AT245729B

AT245729B - Verfahren zur Gewinnung von sedativ und spasmolytisch wirksamen Estern aus Radix valerianae

Info

Publication number: AT245729B
Application number: AT15664A
Authority: AT
Inventors: Peter Willibrord Dr Thies; Walter Kucaba; Siegfried Dr Funke
Original assignee: Kali Chemie Ag
Priority date: 1963-01-26
Filing date: 1964-01-09
Publication date: 1966-03-10

Description

Verfahren zur Herstellung von 7-Aminocephalosporansäure
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nitril mit Wasser, Dimethylsulfoxyd mit Wasser u. dgl.

Der Anteil von Nitrosylchlorid soll wenigstens äquimolar sein, damit im wesentlichen eine vollständige Umsetzung mit der 5'-Aminogruppe desCephalosporinsCoder des Salzes desselben erzielt wird ; vorzugsweise soll der Anteil etwa 2 : l-molar sein, wenn das Reaktionssystem wasserfrei oder im wesentlichen wasserfrei ist. Enthält das Reaktionssystem wesentliche Anteile Wasser, so besteht jedoch die Tendenz, dass die Reaktion zum gewünschten Nucleus führt und die 5-Aminogruppe des Nucleus ist einem
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wert, den Anteil des Nitrosylchlorids so zu begrenzen, dass eine Zerstörung des Produktes vermieden wird und es muss ein Kompromiss zwischen den Erfordernissen für eine vollständige Umwandlung der 5'-Ami- nogruppe und der Abbautendenz der Reaktionsprodukte bei höheren Anteilen des Nitrosylchlorids geschlos- sen werden.

In einem wässerigen System ist es im allgemeinen zweckmässig, den molaren Anteil des Ni- trosylchlorids zu Cephalosporiu C bzw. des Salzes desselben so zu begrenzen, dass beträchtlich weniger als 2 : I, z. B. etwa 1, 1 : 1 bis 1, 5 : 1 vorliegt.

Die Umwandlung der 5'-Amino-N'-adipamylgruppe wird zweckmässigerweise bei oder nahe Zim- mertemperatur durchgeführt, z. B. im Bereich zwischen etwa 20 bis etwa 300C. Aber auch niedrigere
Temperaturen, wie z. B. -100C oder darunter, können angewendet werden, soweit die Reaktionsmischung flüssig bleibt. Höhere Temperaturen (oberhalb etwa 500C) führen im allgemeinen zu niedrigen Ausbeu- ten durch Abbau der Reaktionsprodukte. Durch eine kurze Reaktionszeit werden höhere Ausbeuten begün- stigt und zu diesem Zweck wird vorzugsweise die Zugabe des Nitrosylchlorids so rasch wie möglich zu
Ende gebracht, vorzugsweise in etwa 1 - 5 min oder in einer noch kürzeren Zeit, wobei dafür gesorgt wird, dass die Reaktionsmischung mit dem unumgesetzten Nitrosylchlorid so kurz wie möglich in Beruhrung bleibt.

Das primäre Reaktionsprodukt, das als Zwischenprodukt mit einem Elektronenmangelzentrum inder 5'-Stellung angesehen wird, cyclisiert, wie angenommen wird, spontan, wobei sich ein cyclisches Lacton durch Wechselwirkung zwischen dem Elektronenmangelzentrum und dem Seitenkettenamidosauerstoff (der vom cyclischen ss-Lactamsauerstoff verschieden ist) bildet. Wenn die Reaktionsmischung Wasser enthält, unterliegt das Lacton spontan einer hydrolytischen Abspaltung vom Iminostickstoff, mit welchem es verbunden ist, wobei die gewünschte 7-Aminocephalosporansäure entsteht. Wenn die Reaktionsmischung kein oder wenig Wasser enthält, wird die Spaltung durch Zugabe von Wasser in einer nachfolgenden Verfahrensstufe bewirkt.

Wenn unumgesetztes Nitrosylchlorid in der Reaktionsmischung nach Vollendung der gewünschten Reaktion zurückbleibt, kann dieses gewünschtenfalls durch Destillation oder durch Zersetzung, indem eine genügende Menge Ammoniak, eines primären Amins oder eines primären Harnstoffes zur Reaktionsmischung zugesetzt wird, entfernt werden. Solche zugesetzte Stoffe, falls sie nicht in hohen Mengen vorhanden sind, stören die nachfolgende Isolierung des Nucleus nicht.

Die Gewinnung der 7-Aminocephalosporansäure aus der Reaktionsmischung kann bequem durch Anwendung einer Anzahl verschiedener Methoden bewirkt werden.

Nach einer Methode wird das Reaktionsmedium bei vermindertem Druck und gewöhnlicher Temperatur weitgehend eingedampft, wobei rohe 7-Aminocephalosporansäure oder das Precursor-Iminolacton in Form eines Öls, Gummis, Schlammes oder Festkörpers zurückbleibt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, wobei vorhandenes Precursor-Iminolacton hydrolysiert wird. Zu der Lösung gibt man eine wässerige Natriumhydroxydlösung oder anderes wässeriges Alkali mit einem pH-Wert zwischen etwa 2, 5 und 5, vorzugsweise etwa 3, 7. Dabei entsteht eine Fällung der 7-Aminocephalosporansäure in Form des Zwitterions. Die Fällung. wird abfiltriert, aufeinanderfolgend mit kaltem Wasser und wässerigem Aceton gewaschen und getrocknet.

Nach einer abgeänderten Ausführungsform dieser Methode wird das Gemisch des Reaktionsproduktes nach hydrolytischer Spaltung mit einer wirksamen Wassermenge mit einem Nichtlösungsmittel für die 7-Aminocephalosporansäureverbinduilg in einer Menge eingesetzt, die ausreichend ist, um letztere auszufällen. Die rohe Fällung wird durch Filtrieren, Zentrifugieren od. dgl. abgetrennt und durch Auflösen in Wasser und erneute Fällung bei einem pH-Wert zwischen etwa 2,5 und S gereinigt. Beispielsweise kann diese Methode angeführt werden, indem das Reaktionsgemisch, das mit 90% figer Ameisensäure als Reaktionsmedium erhalten wird, mit 1-5 Vol.-Teilen Diäthyläther verdünnt wird, wobei rohe 7-Amino- cephalosporansäure aus der Lösung ausgeschieden wird.

Die Fällung wird abgetrennt und in Wasser gelöst, worauf die Lösung auf ein PH von 3, 7 eingestellt und zur Kristallisation gebracht wird. Der Äther wird von der Ameisensäure getrennt und Äther und Ameisensäure werden beim Verfahren erneut eingesetzt.

Nach einer andem Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird eine wässerige Lösung roher 7-Aminocephalosporansäure mit Kohle behandelt, welche die 7-Aminocephalosporansäure absor- biert. Die Kohle wird mit Wasser gewaschen und die 7-Aminocephalosporansäure wird mit wässerigem, 10- bis 400/0igem Aceton eluiert.

Nach einer weiteren Ausführungsform wird eine wässerige Lösung der rohen 7-Aminocephalosporan- säure bei Bearbeiten von PH 6 - 7 durch ein stark absorbierendes Anionenaustauscherharz geführt, das
Harz wird mit Wasser gewaschen und die 7-Aminocephalosporansäure wird daraus mit wässeriger Essig- säure bei zunehmenden Konzentrationen bis zu etwa 1-n eluiert.

Nach einer weiteren Methode zur Gewinnung von 7-Aminocephalosporansäure aus dem rohen Reak- tionsgemisch wird Wasser direkt zugesetzt und das Reaktionsmedium wird durch Destillation des azeo- tropen Gemisches mit Wasser bei vermindertem Druck und gewöhnlicher Temperatur entfernt, wobei eine wässerige Lösung zurückbleibt, aus der 7-Aminocephalosporansäure durch eine der oben angegebenen Verfahrensweisen gewonnen wird.

Eine weitere Methode besteht darin, eine wässerige Lösung des rohen Nucleus einer Acylierung unter üblichen Bedingungen zu unterwerfen, um die entsprechende 7-Acylamidocephalosporansäure zu bilden.

Zu diesem Zweck kann eine Vielzahl von Acylierungsmitteln angewendet werden, einschliesslich Ace- tylchlorid, Phenylacetylchlorid, Phenylmercaptoacetylchlorid, die entsprechenden Bromide u. dgl. Die Acylierung wird zweckmässigerweise durch Zugabe eines entsprechenden Volumens Aceton zu der wässe- rigen Lösung des Nucleus und Zugabe des Acylierungsmittels in acetonischer Lösung, vorzugsweise in äquimolarem Anteil in bezug auf den Nucleus, bewirkt. Die Acylierungsreaktion geht bequem und rasch bei Zimmertemperatur vor sich, wobei der'pH-Wert zwischen etwa 5 und etwa 9 gehalten wird. Das entstehende acylierte Derivat wird zweckmässigerweise in Form einer freien Säure durch Extraktion bei PHWerten um etwa 2 mit einem organischen Lösungsmittel, wie Äthylacetat, gewonnen.

Zur weiteren Reinigung kann das Acylderivat aus dem organischen Lösungsmittel mit verdünnter wässeriger Base bei einem pH-Wert zwischen etwa 5, 5 und 7, 5 rückextrahiert werden, worauf die wässerige Lösung unter vermindertem Druck eingedampft und das Reaktionsprodukt daraus zur Kristallisation gebracht wird. Die Identität des Acylderivates wird durch Infrarot-Analyse, UV-Analyse, Papierelektrophorese und Papierchromatographie mit gleichzeitiger bioautographischer Bestimmungsmethode bestätigt.

Die Erfindung wird nun an Hand von Beispielen näher erläutert.

Beispiel 1 : 40 g Cephalosporin C werden in 150 ml 98%figer Ameisensäure gelöst. Die Lösung wird dann durch Diatomeenerde filtriert und Filter sowie Kolben werden mit 20 ml Ameisensäure gewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer werden vereinigt und unter Rühren in einem Eisbad gekühlt, wobei eine kalte Lösung von 11, 1 g Nitrosylehlorid in 100 ml 98% figer Ameisensäure innerhalb von 2 min zugefügt wird. Die Mischung wird unter Rühren weitere 3 min gekühlt und dann in einem Rotationsverdampfer bei Zimmertemperatur unter vermindertem Druck zu einer dicken Paste eingeengt. Die Paste wird in 150 ml Wasser gelöst, worauf diese Lösung in einem Eisbad gekühlt und konzentriertes Ammoniak unter Rühren bei einem pH-Wert von 3, 5 zugetropft wird, wodurch ein Festkörper anfällt.

Der entstehende Schlamm wird im Eisbad 1/2 h stehengelassen und dann abfiltriert. Die Feststoffe werden zweimal am Filter mit kleinen Anteilen kalten Wassers gewaschen, dann zweimal mit kaltem Aceton und werden
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wa 50 mi Eisessig werden bei gewöhnlicher Temperatur innerhalb 1 min zugegeben. Die Mischung wird 10 min gerührt und dann bei Zimmertemperatur unter vermindertem Druck fast zur Trockne eingedampft.

Es werden etwa 100 ml destilliertes Wasser zugegeben, wobei eine klare, orangerote Lösung entsteht.

Verdünnte wässerige Natronlauge wird bis zur Einstellung eines pH-Wertes von 3, 5 zugegeben. Die Lösung wird dann bei Zimmertemperatur und vermindertem Druck eingeengt, bis das Volumen etwa 20 bis 30 ml beträgt, zu welchem Zeitpunkt sich eine kristallisierte Fällung bildet. Die Fällung wird abfiltriert, erst mit Wasser und dann mit Aceton gewaschen und schliesslich getrocknet. Man erhält 194 mg ; das UVSpektrum dieser Verbindung zeigt ein Maximum bei 263 mit (e = 7820), entsprechend einer Reinheit von 97, 8le und einer Ausbeute von 7% d. Th. Bei dieser Verbindung handelt es sich, wie durch Papierchromatographie und bioautographischen Test festgestellt wurde, um 7-Aminocephalosporansäure.

PATENTANSPRÜCHE :
1.

Verfahren zur Herstellung von 7-Aminocephalosporansäure, dadurch gekennzeichnet, dass man CephalosporinC öder ein Salz desselben mit einem inerten polaren Lösungsmittel hiefür mischt., das Gemisch bei einer Temperatur unter etwa 50 C, vorzugsweise zwischen etwa 20 und etwa 30 C, mit wenigstens einem äquimolaren Anteil Nitrosylchlorid zusammenmischt und das Reaktionsprodukt mit Wasser vermischt, wobei die 5'-Amino-N'-adipamylgruppe vom Cephalosporin C abgespalten und 7-Aminocephalosporansäure gebildet wird, die aus einer sauren, wässerigen Lösung durch Kristallisation gewonnen werden kann.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als inertes polares Lösungsmittel wasserfreie Ameisensäure verwendet und das Molverhältnis von Nitrosylchlorid zu Cephalosporin C auf wenigstens etwa 2 : 1 einstellt. EMI5.1 sungsmittel Ameisensäure verwendet, die eine wesentliche Menge Wasser enthält und das Molverhältnis von Nitrosylchlorid zu Cephalosporin C zwischen etwa 1, 1 : 1 und etwa 1. 5 : 1 einstellt.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man das inerte Lösungsmittel aus der Reaktionsmischung entfernt, die verbleibende Mischung in Wasser löst, die entstehende wässerige Lösung auf einen pH-Wert von etwa 2, 5 bis 5, vorzugsweise 3, 5-4, einstellt und aus der Lösung 7-Aminocephalosporansäure zur Kristallisation bringt.