AT236982B

AT236982B - Verfahren zur Herstellung von Estern

Info

Publication number: AT236982B
Application number: AT175862A
Authority: AT
Inventors: Joao Villax
Original assignee: Joao Villax
Priority date: 1961-03-03
Filing date: 1962-03-02
Publication date: 1964-11-25

Description

Verfahren zur Herstellung von Estern
Die Veresterung komplizierter und nicht stabiler Verbindungen, die gegenüber hohen Temperaturen oder einem sauren PH empfindlich sind, bietet oft unüberwindliche Schwierigkeiten, zumal für die meisten Veresterungsverfahren über Raumtemperatur liegende Temperaturen, eine lange Reaktionszeit von vielen Stunden und manchmal auch die Gegenwart freier Mineralsäuren erforderlich sind, wodurch die meisten biologischen Verbindungen, wie Antibiotica, Hormone usw., wenigstens teilweise zerstört werden. Als Beispiel sei die Veresterung von Penicillinsäuren und die Phosphorylierung von Steroiden angegeben.

Gemäss der Erfindung erfolgt die Herstellung von Estern der allgemeinen Formeln ACOOR bzw. A, OR, in der Weise, dass man die zu veresternde organische Säure ACOOH oder anorganische Sauerstoffsäure Al0H mit einem niederen Alkylchlor-,-brom-oder-jodcarbonat der Formel R2OCOHal zu Verbindungen der Formeln
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wenn organische Säuren verwendet werden bzw.
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wenn organische Sauerstoffsäuren verwendet werden, umsetzt, und hierauf die erhaltenen Verbindungen mit dem zu veresternden Alkohol ROH reagieren lässt, wobei A einen Kohlenwasserstoffrest, Al den Rest einer anorganischen Sauerstoffsäure, R1 einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest und R 2 eine niedere Alkylgruppe bedeuten.

Die Säure kann in Form eines Metallsalzes oder eines tertiären Aminsalzes eingesetzt, als Reaktions-
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Das erfindungsgemässe Verfahren hat den Vorteil, dass die Veresterung schnell bei niedrigen Temperaturen von vorzugsweise-20 bis 500C durchgeführt werden kann ; die Veresterung als solche irreversibel ist, innerhalb eines grossen pH-Bereiches verläuft-wenn auch ein neutraler oder leicht alkalischer pH- Wert vorzuziehen ist, und kein Wasser freigesetzt wird.

Die Umsetzung eines gemischtenCarbonsäure-kohlensäure-monoesteranhydridsdervorstehend angegebenen Formel mit dem zu veresternden Alkohol verläuft wie folgt

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Wenn R gleich R ist, dann nähert sich die Ausbeute 100%. Wenn R ungleich R ist, dann beläuft sich die Ausbeute auf 40-50%. Wenn R ungleich R2 und der zu veresternde Alkohol der teure, die Säure dagegen der billige Reaktant ist, kann die auf den Alkohol bezogene Umsetzung dadurch wesentlich verbessert werden, dass man einen Überschuss an einem der oben angegebenen Kohlensäure-monoester-anhydride verwendet.

Wenn die Säure der teure Reaktant und R ungleich R2 ist, dann wird die Umsetzung so durchgeführt, dass man eine abgekühlte Lösung einer der beiden Kohlensäure-monoester-anhydride langsam dem zu veresternden Alkohol zusetzt, der mit einem inerten Lösungsmittel gemischt ist, dessen Siedepunkt höher ist als der des während der Umsetzung gebildeten Alkohols (R-OH), der nach seiner Bildung im Vakuum sofort entfernt wird. Man stellt das Vakuum derart ein, dass das Lösungsmittel, in dem sich die Umsetzung vollzieht, nicht siedet, aber'das RpOH, bei dem es sich im allgemeinen um Methanol oder Äthanol handelt. Auf diese Weise können Ausbeuten von 60 bis 90% erhalten werden.

Die erfindungsgemässe Veresterung kann durch tertiäre Amine katalytisch beeinflusst werden, so dass die Umsetzung, wenn sie wegen der für die Durchführung der Veresterung gewählten sehr niedrigen Temperatur nicht spontan einsetzt, durch einige wenige Tropfen von mit dem Lösungsmittel verdünntem Tri- äthylamin sofort ausgelöst werden kann.

Die Isolierung des Endproduktes erfolgt auf bekannte Weise im allgemeinen durch Destillation, Fällung durch Zusetzen eines Lösungsmittels, wenn das Endprodukt unlöslich ist, oder durch Extraktion mittels eines nicht mischbaren Lösungsmittels usw.
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Mono- oderchlorcarbonat in 10 cms Aceton werden langsam zugesetzt und das Reaktionsgemisch 1/2 h gerührt, worauf 23, 4 g Diäthylaminoäthanol in 25 cm ? Aceton zugegeben werden. DasDiäthylaminoäthylbenzoat wird in Form eines Niederschlages erhalten ; die Ausbeute beträgt 48%.

Beispiel6 :Eswerden10,9cm3Äthylchlorcarbonat,diemit15cm3Dimethylformamidgemischt sind, bei-25 C langsam 14, 5 g Natriumbenzoat in 100 cm 3Dimethylformamid zugesetzt. Das während 1 h auf -250C gehaltene Reaktionsgemisch wird dann tropfenweise zu 23, 4 g Diäthylaminoäthanolin 25 ca Dimethylformamid bei 100 C in ein mit einem Destillationsaufsatz versehenes Reaktionsgefäss gegeben und das freigesetzte Äthanol durch Destillation entfernt. Die Ausbeute an Dimethylaminobenzoat beträgt 89%.

Beispiel 7 : Es wird eine konzentrierte Lösung von 10, 4 g Malonsäure in Tetrahydrofuran tropfenweise mit 21, 4 g Äthylchlorcarbonat in 42 cm3 Tetrahydrofuran bei -l00C versetzt. Es werden dann 15,8 g Pyridin und 30 min später 23 g Äthanol zugesetzt. Nach dem Rühren während 1 h bei Raumtemperatur wird in einem Ölbad destilliert und die zwischen 192 - 2000C übergehende Fraktion aufgesammelt. Ausbeute 87% Diäthylmalonat.
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Der Niederschlag wird filtriert, mit Aceton und Äther gewaschen, dann getrocknet und wieder zweimal mit Wasser gewaschen. Es wird das Jodat des Diäthylaminoäthylesters des Penicillins G erhalten. Ausbeute 74%. Schmelzpunkt 170-178 C.

Beispiel 9 : Es werden 12 g Calciumpantothenat in 75 en warmem Dimethylformamid gelöst und dann auf 25 - 300C gekühlt. Es werden 5,5 en Äthylchlorcarbonat in 10 cmS Dimethylformamid, gekühlt auf-5 C, zugesetzt. 1/4 h später werden 17 g Chloramphenicol in 30 en Dimethylformamid und 1 ca Pyridin in 5 en Dimethylformamid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann 1 h erwärmt und destilliert, bis ein Öl erhalten ist, das in 50 cms Chloroform aufgelöst wird. Es werden 150 cm ? Petrol- äther zugesetzt. Nach dem Stehenlassen über Nacht werden die Lösungsmittel langsam verdampft, wobei das Reaktionsprodukt zu kristallisieren beginnt.

Die Kristalle haben noch einen etwas bitteren Geschmack, was auf das Vorliegen freien Chloroforms hinweist. Durch Chromatographie des Produktes über eine Säule von Aluminiumoxyd"Brockmann", der eine Eluierung mit einer Mischung aus Chloroform und Petroläther (3 : 8) folgt, wird Chloramphenicolpantothenat in reinem Zustand erhalten.

Beispiel 10 : Das Beispiel 8 wird wiederholt, indes an Stelle von Penicillin G werden 24 g des Kaliumsalzes der 6-Aminopenicillansäure
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umgesetzt. Die Ausbeute beläuft sich auf 40% des Iodats des Diäthylaminoäthylesters der 6-Aminopeni- cillansäure.

Beispiel 11: Das Beispiel 9 wird wiederholt, indes an Stelle des Caleiumpantothenats werden 13 g Kaliumpalmitat umgesetzt und als Lösungsmittel Aceton verwendet. Nach der Beendigung der Umsetzung werden dem Reaktionsgemisch mehrere Vol.-Teile Wasser zugesetzt. Der gebildete Niederschlag wird filtriert, getrocknet und mit Benzol und Petroläther gewaschen. Das erhaltene Chloramphenicol- palmitat schmilzt bei 89-90 C.

Beispiel 12 : Es werden 1,4 cm3 Triäthylamin in 20 cm3 Aceton und 1,1 cm3 Äthylchlorcarbonat bei -100C 3, 5 g Gibberellinsäure zugesetzt, l Omin später werden 1, 8 g Methanol zugegeben und das Reaktionsgemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wird dann destilliert, bis ein Öl erhalten ist, das aus
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wird. SchmelzpunktBeispiel 13 : Das Beispiel 12 wird wiederholt, jedoch 1,8 g Indolessigsäure und 1 cm3 Methylchlorcarbonat umgesetzt. Die Abscheidung erfolgt durch Zusetzen von Wasser. Ausbeute an Methylester der Indolessigsäure 87%.

Beispiel 14 : 2. 5cmso-Phosphorsäure (85%) werden bei 1500CunterVakuumgetrocknet, dann gekühlt und mit 21,5 cm Acetonitril und 5, 3 cm Triäthylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf -200C abgekühlt und mit 4,3 cm Äthylchlorcarbonat in 5 cm Acetonitril versetzt. Es wird 1/4 h ge- rührt, dann 3,6 g Prednisolon in 16,5 en Acetonitril und dann 5,3 cms Triäthylamin zugesetzt. Das Re- aktionsgemisch wird so lange gerührt, bis kein Gas mehr entsteht, und dann wird es 1 h unter Rücklauf erhitzt. Es werden 28,6 cm Methanol und 38,5 cm 2. N-Natriummethylat in Methanol zugesetzt und fil- triert. Das Filtrat wird bis auf 133 en konzentriert und 400 cm3 Äthyl zugesetzt, wodurch das Natriumsalz des Prednisolon-21-phosphats gefällt wird.

Zum Trocknen dient ein Exsikkator, Ausbeute 66%.

Beispiel 15 : Das Beispiel 14 wird wiederholt, jedoch an Stelle von Prednisolon werden 4 g 9-&alpha;-Fluor-16-ss-methylprednisolon umgesetzt. Ausbeute 75% 9-&alpha;-Fluor-16-ss-methylprednisolon-21- - phosphatnatrium.

- Beispiel 16 : Das Beispiel 14 wird wiederholt, jedoch an Stelle von o-Phosphorsäure werden 3,9 g konzentrierte Schwefelsäure ohne vorherige Trocknung angewendet. Es wird das Natriumsalz des Predni- solon-21-sulfats erhalten.

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

Beispiel 17 : Das Beispiel 16 wird wiederholt, jedoch an Stelle von Prednisolon werden4g EMI4.1 et- Fluor-16- ex-methylprednisolonPATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von Estern der allgemeinen Formeln ACOOR1 bzw. A10R1'dadurch gekennzeichnet, dass man die zu veresternde organische Säure ACOOH oder anorganische Sauerstoffsäure A OH mit einem niederen Alkylchlor-, -brom- oder -jodcarbonat der Formel R2OCOHal zu Verbindungen der Formeln EMI4.2 wenn organische Säuren verwendet werden bzw. EMI4.3 wenn anorganische sauerstoffsäuren verwendet werden, umsetzt, und hierauf die erhaltenen Verbindungen mit dem zu veresternden Alkohol R OH reagieren lässt, wobei A einen Kohlenwasserstoffrest, Al den Rest EMI4.4 <Desc/Clms Page number 5>

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Säure in Form eines Metallsalzes oder eines tertiären Aminsalzes eingesetzt, als Reaktionsmedium ein inertes Lösungsmittel, wie Dime- thylformamid, Acetonitril, Aceton, verwendet und die Umsetzung bei -20 bis +IOO C durchgeführt wird.