AT222806B - Verfahren zur Herstellung von Aminoestern des Penicillins und von Salzen derselben - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von Aminoestern des Penicillins und von Salzen derselben 
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Aminoester des Penicillins der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 worin Pen-COO das Penicillinsäureradikal bezeichnet und R eine geradekettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 oder drei Kohlenstoffatomen in der geraden Kette und    Rl und R2 Alkylgruppen   mit 1-12 Kohlenstoffatomen bedeuten, welche gegebenenfalls mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring 
 EMI1.2 
 Salzen dieser Penicillinester. 



   Erfindungsgemäss hat es sich überraschenderweise als möglich erwiesen, zu diesen Penicillinestern zu kommen, wenn man einen basischen Sulfonsäureester der allgemeinen Formel 
 EMI1.3 
 worin R, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben und zeine Alkyl-, eine Aryl- oder eine Aralkylgruppe bedeuten, oder ein Salz davon, mit einemPenicillinsalz reagieren lässt, wobei der gebildete Penicillinester gegebenenfalls in ein Salz derselben übergeführt wird. 



   Es war nicht vorauszusehen, dass man in dieser Weise zu Penicillinestem obiger Formel kommen konnte, da man bisher nicht oder jedenfalls nur mit ganz geringen Ausbeuten die erwähnten Sulfonsäureester in gleicherWeise mit Salzen anderer   Carbonsäuren, wie Phenylessigsäure,   Salicylsäure oder p-Aminobenzoesäure zurReaktion bringen konnte. Gemäss dem Verfahren nach der Erfindung kann man nicht nur zufriedenstellende Ausbeuten erreichen, sondern verläuft die Reaktion auch ohne Mühe, insbesondere wenn man, wie es erfindungsgemäss zweckmässig ist, die Umsetzung in Gegenwart eines Katalysators durchführt. 



  Beispiele solcher Katalysatoren sind Kaliumjodid, Kaliumeyanid und Aluminiumisopropylat. Ein Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens liegt darin, dass die Umsetzung bei Raumtemperatur erfolgen kann. 



   Die Umsetzung verläuft nach dem folgenden Schema : 
 EMI1.4 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 worin R,   R,R und R,   die oben angeführte Bedeutung haben, während Pen-COOM ein Penicillinsalz be- zeichnet. 



   Es ist zweckmässig, die Umsetzung in einem, organischen Lösungsmittel,   z. B.   in einem aliphatischen
Alkohol   oderKeton   vorzunehmen, in welchem das gebildete Sulfonsäuresalz und gegebenenfalls auch der gebildete Penicillinester schwer löslich sind. Es ist weiters vorzuziehen, als Penicillinsalz ein Alkalisalz oder das Ammoniumsalz zu benutzen. 



     DerSulfonsäureester   kann als solcher oder in der Form eines Salzes,   z. B. des   Hydrochlorids, benutzt werden. 



   Zur Erläuterung des   erfindungsgemässen   Verfahrens dienen die untenstehenden Beispiele, in welchen als Sulfonsäureester   Methansulfonsäureester   verwendet werden. 



    Beispiel l : BenzylpenicilIin-dimethylaminoäthylester-hydrojodid.    



   10,7 g (0, 03 Mol) des Natriumsalzes von Benzylpenicillin werden in einem 250 ml Kolben in 70 ml
Isopropanol   aufgeschlämmt, und   es werden etwa 7 g (etwa 0,05 Mol)   Methansulfonsäure-dimethylamino-   äthylester, der in ein wenig Isopropanol gelöst ist, und 1 ml Isopropanol, das 0,   5 - 1   Mol Aluminiumlso- propylat enthält, zugesetzt. Es wird bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt und danach zwei Stunden unter   Rückflusskühlung   erhitzt. Nach Kühlung bis auf Raumtemperatur werden die unlöslichen Salze ab- filtriert, und das Filtrat wird auf dem Wasserbad bei   500C   und einem Druck von 15 mm Hg zur Trockene eingeengt. 



   Der gebildete Eindampfungsrückstand wird in 50 ml   99% igen Methanols   gelöst, und es wird verdünnte alkoholische Salzsäure zugesetzt, bis ein Tropfen der Lösung auf mit Wasser durchnässtem Indikatorpapier einen pH-Wert von 4 bis 5 ergibt. Danach wird die Lösung auf dem Wasserbad bei   300C   und einem Druck von 15 mm Hg zur Trockene eingeengt. Der Eindampfungsrückstand wird in 10 ml Wasser gelöst, und es werden 10 ml einer   10% igen wässerigenKaIIumjodidlösung   zugesetzt. Dadurch scheiden sich Kristalle des Benzylpenicillin-dimethylaminoäthylester-hydrojodids aus, die abfiltriert, mit ein wenig kaltem Wasser gewaschen und luftgetrocknet werden. Die Kristalle schmelzen bei 188 - 1890C und weisen eine biologische Aktivität von 1000 bis 1100 Penicillineinheiten je mg auf. 



    Beispiel 2 : Benzylpenicillin-diäthylaminoäthylester-hydrojodid.    



     11, 2   g (0, 03 Mol) des Kaliumsalzes von Benzylpenicillin, 5, 1 g (0, 031 Mol) pulverisiertes Kaliumjodid und 7, 0 g(0,03Mol) Methansulfonsäure-diäthylaminoäthylester-hydrochlorid werden mit 60 ml Isopropanol in einem 250 ml Kolben gemischt und 24 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt. Die gebildete Kristalline Mischung von Benzylpenicillin-diäthylaminoäthylester-hydrojodid und dem Kaliumsalz der Methansulfonsäure wird abfiltriert und mit 10 ml Isopropanol gewaschen. Das Kaliumsalz der Methansulfonsäure wird dadurch entfernt, dass man die Kristallmischung zweimal mit 25 ml Wasser verrührt und absaugt, worauf die Kristalle des   Pencillinestersalzes   luftgetrocknet werden. Die Ausbeute beträgt etwa 12 g   (72%).

   Die Kristallehaben einenSchmelzpunkt   von 174 bis 1760C und eine biologische Aktivität von etwa 920 Penicillineinheiten je mg. 



   Beispiel3 :Benzylpenicillin-dimethylaminoisopropylester-hydrochlorid. 



   7, 14 g (0, 02 Mol) Natriumsalz des Benzylpenicillins werden in einem 100 ml Kolben in 60 ml Isopropanol aufgeschlämmt. Es werden etwa 4,6 g (rund 0,025 Mol) Methansulfonsäure-dimethylaminoisopropylester zugesetzt, und die Mischung wird eine Stunde bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Benzyl-   penicillin-dimethylaminoisopropylester-hydrochlorid   wird in der gleichen Weise wie im Beispiel 1 isoliert. Nach Auflösen in wenig Wasser und Filtrieren der   Lösung   wird diese auf dem Wasserbad bei   300C   und einem Druck von 15 mm Hg zur Trockene eingeengt. Die Ausbeute beträgt etwa 7,-9 g   (870/0)   und der Stoff schmilzt unscharf bei   1020C.   Er hat eine biologische Aktivität von etwa 620 Penicillineinheiten je 
 EMI2.1 
 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von Aminoestem des Penicillins der allgemeinen Formel EMI2.2 in welcher Pen-COO das Penicillinsäureradikal bezeichnet, und R eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen in der geraden Kette und R. und R2 Alkylgruppen mit <Desc/Clms Page number 3> 1 - 12 Kohlenstoffatomen bedeuten, welche gegebenenfalls mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden,oderR.

   Wasserstoff ist,undRR eine Alkylgruppe mit 1 - 12 Kohlenstoffatomen bedeutet. sowie wn Salzen dieser Penicillinester, dadurch gekennzeichnet, dass man einen basischen Sulfonsäureester der allgemeinen Formel EMI3.1 worin R, R und R, die oben erwähnte Bedeutung haben und R eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeuten oder ein Salz davon, mit einem Penicillinsalz reagieren lässt, wobei der gebildete Penicillinester gegebenenfalls in ein Salz desselben übergeführt wird.

   2. Verfahren nachAnspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man als Sulfonsäureester einen Methansulfonsäureester benutzt.

   3. Verfahren nach Anspruch. 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart eines Katalysators, wie Kalium jodid, Kaliumcyanid oder Aluminiumisopropylat, erfolgt.