DE1011887B

DE1011887B - Verfahren zur Herstellung von in 10-Stellung basisch substituierten Phenthiazinabkoemmlingen

Info

Publication number: DE1011887B
Application number: DEB37494A
Authority: DE
Inventors: Dr Herbert Friederich; Dr Dietrich Lausberg
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1955-10-12
Filing date: 1955-10-12
Publication date: 1957-07-11
Also published as: GB831091A; CH342956A; LU34349A1

Description

DEUTSCHES

Es ist bekannt, daß man durch basische Gruppen substituierte Phenthiazine erhält, wenn man Phenthiazin oder dessen kernsubstituierte Halogenderivate nach Überführung in eine Alkalimetallverbindung in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels mit Halogenalkylaminen umsetzt. Dieses Verfahren hat jedoch den Nachteil, daß die Halogenalkylamine verhältnismäßig unbeständig sind und erst durch Chlorierung aus den technisch leicht zugänglichen Aminoalkoholen hergestellt werden müssen.

Ferner ist bekannt, Phenthiazin durch Behandeln mit Phosgen in das N-Carbonsäurechlorid zu überführen, aus dem man durch Umsetzen mit Aminoalkoholen Aminourethane bzw. deren Hydrochloride erhält (vgl. Journal of the American Chemical Society, Bd. 75 [1953], S. 4006).

Schließlich ist Gegenstand des Patents 939630 eine Arbeitsweise, nach der man durch basische Gruppen substituierte N-substituierte Derivate von ringständige Iminogruppen enthaltenden heterocyclischen Verbindungen erhält, wenn man Aminourethane oder deren Hydrochloride, wie sie aus den die Iminogruppe enthaltenden heterocyclischen Verbindungen durch Umsetzen mit Phosgen und Kondensation mit Aminoalkoholen erhalten werden, in der Wärme Kohlendioxyd abspaltet. Läßt man in der bekannten Weise auf 3-Chlorphenthiazin Phosgen einwirken, so erhält man jedoch das zu erwartende 3-Chlorphenthiazin-l 0-carbonsäurechlorid.

Es wurde nun gefunden, daß man N-Aminoalkyl-3-chlorphenthiazine erhält, wenn man 3-Chlorphenthiazin mit Phosgen bei erhöhter Temperatur und unter erhöhtem Druck behandelt, das so erhaltene, bisher nicht bekannte 3-Chlorphenthiazin-10-carbonsäurechlorid mit einem Aminoalkohol zu dem ebenfalls neuen aminosubstituierten S-Chlorphenthiazin-lO-carbonsäureesterbzw. dessen Hydrochlorid umsetzt und dieses oder den Ester auf Temperaturen zwischen etwa 150 und 220° erhitzt.

Die Umsetzung mit Phosgen in der ersten Verfahrensstufe wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen etwa60 und 170°, insbesondere bei 100 bis 130°, und unter einem Druck von mindestens 2 at, insbesondere 4 bis 6 at, durchgeführt. Zweckmäßig arbeitet man in Gegenwart von Lösungsmitteln, z. B. von Kohlenwasserstoffen. Zum Beispiel kann man einer Lösung von Phosgen in einem Lösungsmittel 3-Chlorphenthiazin zusetzen und die Mischung dann in einem Druckgefäß erhitzen. Man kann aber auch eine Lösung des 3-Chlorphenthiazins vorlegen und durch Einpressen von flüssigem Phosgen bei der Arbeitstemperatur in das geschlossene Gefäß den Druck einstellen. Das Phosgen wendet man dabei in mindestens der dem 3-Chlorphenthiazin äquivalenten Menge an. Zweckmäßig arbeitet man mit einem Überschuß an Phosgen, z. B. dem I¹Z₂- bis 3fachen der erforderlichen Menge.

Das neue S-Chlorphenthiazincarbonsäurechlorid ist eine Verfahren zur Herstellung

von in 10-Stellung basisch substituierten

Phenthiazinabkömmlingen

Anmelder:

Badische Anilin- & Soda-Fabrik
Aktiengesellschaft, Ludwigshafen/Rhein

Dr. Herbert Friederich, Worms,

und Dr. Dietrich Lausberg, Ludwigshafen/Rhein,

sind als Erfinder genannt worden

grünliche, kristalline Verbindung. Es schmilzt bei 99 bis 100,5°. Mit Aminoalkoholen der allgemeinen Formel

HO-R-N''

,R'

'R"

wobei R einen zweiwertigen Alkylenrest von mindestens zwei Kohlenstoffatomen bedeutet, der auch weiter z. B. durch Alkylgruppen und bzw. oder Halogenatome substituiert sein kann und R' und R" gleiche oder verschiedene Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylgruppen bedeuten oder R' und R" auch mit dem Stickstoffatom zu einem gesättigten Ring geschlossen sein können, läßt es sich unter den üblichen Bedingungen in das Hydrochlorid der aminosubstituierten 3-Chlorphenthiazin-lO-carbonsäureester überführen. Diese bisher ebenfalls nicht bekannten Ester sind pharmakologisch wirksam. Sie können durch Behandeln mit starken Basen, z. B. mit Alkalihydroxyden, in üblicher Weise in die freien Aminourethane übergeführt werden. Beim Erhitzen auf Temperaturen von 150 bis 220° gehen die Aminourethane bzw. deren Hydrochloride unter Kohlendioxydentwicklung in die N-Aminoalkyl-3-chlorphenthiazine bzw. deren Hydrochloride über. In manchen Fällen erfolgt die Abspaltung des Kohlendioxyds bereits beim Destillieren der freien Aminourethane oder es bilden sich die Endstoffe bereits bei der Umsetzung des 3-Chlorphenthiazin-10-carbonsäurechlorids mit dem Aminoalkohol bei entsprechend hoher Temperatur.

Die in den Beispielen angegebenen Teile sind, soweit nichts anderes gesagt ist, Gewichtsteile. Die Gewichts-

709/587/401

1 Oil

teile stehen zu den Volumteilen dabei im Verhältnis von g zu cm⁸.

Beispiel 1

45 Teile 3-Chlorphenthiazin werden mit 125 Teilen 25%iger Phosgenlösung in Toluol in einem Druckgefäß aus Edelstahl mit Platinauskleidung von 250 Volumteilen Inhalt auf 130° erhitzt. Der Druck beträgt 4 at. Nach 10 Stunden läßt man' erkalten. Die tiefgrüne, klare Reäktionslösung wird im Vakuum eingeengt und zur Kristallisation 24 Stunden auf etwa 2 bis 5° abgekühlt. Die leicht grünlichen, nadelartigen Kristalle des 3-Chlorphenthiazin-10-carbonsäurechlorids werden abgesaugt und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 48 Teile, entsprechend 85% der Theorie, bezogen auf eingesetztes Chlorphenthiazin (F. 99 bis 100,5°). Durch Einengen der Mutterlauge werden weitere 5 Teile des 3-Chlorphenthiazin-10-carbonsäurechlorids gewonnen.

57 Teile des erhaltenen 3-Chlorphenthiazin-lO-carbonsäurechlorids werden mit 46 Teilen Diäthylammoäthanol und 600 Teilen Toluol 30 Stunden unter Rückflußkühlung gekocht. Vom ausgefallenen Diäthylaminohydrochlorid wird abgesaugt und die Toluollösung unter Rühren in eiskalte halbkonzentrierte Salzsäure getropft. Das weiße Hydrochlorid wird abgesaugt und feucht aus Essigester umkristallisiert. Man erhält 67 Teile 3-Chlorphenthiazin-N-carbonsäure-(2'-diäthylamino)-äthylester in Form des Hydrochlorids. Die Verbindung schmilzt bei 182 bis 183°. Die Ausbeute beträgt etwa 80 °/₀ der Theorie.

67 Teile von Hydrochlorid des 3-Chlorphenthiazin-10-carbonsäure-(2'-diäthylamino)-äthylesters werden in 20%ige wäßrige Natriumhydroxydlösung eingetragen und die freie Base ausgeäthert. Nach Verdampfen des Äthers wird die freie Base unter vermindertem Druck bei 150 bis 180° zersetzt und destilliert. Man erhält 49 Teile N-(2'-Diäthylaminoäthyl)-3-chlorphenthiazin als schwach gelbes Öl vom Kp._{o 6}182 bis 183°.

Beispiel 2

90 Teile des nach Beispiel 1, Absatz 1, erhaltenen S-Chlorphenthiazin-lO-carbonsäurechlorids werden mit 54 Teilen Dimethylaminoäthanol in 600 Teilen Toluol 20 Stunden unter Rückflußkühlung gekocht. Die Aufarbeitung erfolgt in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise. Man erhält nach dem Umkristallisieren des Produktes aus Essigester 100 Teile des Hydrochlorids des 3-Chlorphenthiazin -10 - carbonsäure - (2'- dimethylamine) - äthylesters. Der in feinen weißen Nadeln erhaltene Ester schmilzt bei F. 220 bis 222°. Die Ausbeute beträgt 76 % der Theorie.

90 Teile des vorstehend beschriebenen Hydrochlorids werden mit einer Spur Kupfer unter vermindertem Druck 1 Stunde auf 220 bis 230° erhitzt. Der schwarze Rückstand wird mit Natronlauge stark alkalisch gemacht und anschließend mit Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte werden vereinigt und destilliert. Man erhält 27 Teile . N-(2'-Dimethylaminoäthyl)-3-chlorphenthiazin als gelbes Öl vom Kp.-t 198 bis 202°. Die Ausbeute, bezogen auf das Hydrochlorid, beträgt 40 % der Theorie.

Beispiel 3

90 Teile des nach Beispiel 1, Absatz 1, erhaltenen S-Chlorphenthiazm-lO-carbonsäurechlorids werden mit 67 Teilen - l-Dimethylaminopropanol-(3) in 700 Teilen Toluol 20 Stunden unter Rückflußkühlung zum Sieden erhitzt. Man filtriert vom ausgefallenen Dimethylarninopropanolhydrochlorid ab, wäscht die Toluollösung mit Wasser neutral und destilliert das Toluol. Der gelbe Rückstand wird im Vakuum auf 210 bis 220° erhitzt, bis die Gasentwicklung beendet ist. Dann wird destilliert. Man erhält 82 Teile N-(3'-Dimethylaminopropyl)-3-chlorphenthiazin als fast farbloses Öl vom Kp._O8 208 bis 210°, das in der Vorlage sofort erstarrt. Die Ausbeute, bezogen auf 3-Chlorphenthiazin, beträgt 76,5 °/₀ der Theorie.

Um das Hydrochlorid zu erhalten, löst man das N-(3'-Dimethylaminopropyl)-3-chlorphenthiazin inÄther und leitet in die Lösung Chlorwasserstoff ein. Das Hydrochlorid hat nach dem Umkristallisieren aus Chlorbenzol einen Schmelzpunkt von 191 bis 192°.

Beispiel 4

30 Teile S-Chlorphenthiazin-lO-carbonsäurechlorid, die in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt wurden, und 23 Teile N-(ß-Hydroxyäthyl)-pyrrolidin werden in 300 Teilen Toluol 10 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach demAbkühlen saugt man den entstandenen Niederschlag ab, wäscht das Filtrat mit Wasser neutral und verdampft dann dasToluol. Der dabei hinterbleibende Rückstand, der im wesentlichen aus dem Ester der ForiM

Cl

/ CH₂-

N — COO-CH₂-CH₂-N;

CH₂-CS₂ ¥

besteht, wird bei vermindertem Druck so lange auf 200 bis 210° erhitzt, bis die Abspaltung von Kohlendiöxyd beendet ist. Bei der Destillation unter 1,2 mm Druck geht bei 220 bis 223° das N-(/^Pyrrolidinoäthyl)-3-chlorphenthiazin über. Die Ausbeute beträgt 28 Teile. Das in üblicher Weise daraus hergestellte Hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Chlorbenzol bei 179 bis 180°.

Claims

PATENTANSPKüCH:

Verfahren zur Herstellung von in 10-Stellungbasisch substituierten Phenthiazinabkömmlingen durch Umsetzung von Phenthiazinen mit Phosgen im Molverhältnis 1:1, Kondensation des erhaltenen N-Carbonsäurechlorids mit Aminoalkoholen zu den entsprechenden Aminourethanen bzw. deren Hydrohalogenlden und thermische Behandlung dieser Aminourethane bzw. deren Hydrohalogeniden bei Temperaturen voti 150 bis 220°, dadurch gekennzeichnet, daß mart 3-Chlorphenthiazin mit Phosgen bei erhöhter Temperatur und unter erhöhtemDruck behandelt, das erhaltene S-Chlorphenthiazin-lO-carbonsäurechlorid mit einem Aminoalkohol zu dem basisch substituierten 3-Chlorphenthiazin-10-carbonsäureester bzw. dessen Hydrochlorid umsetzt und dieses oder denEster aufTemperar turen von 150 bis 220° erhitzt.

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