DE2337610C3

DE2337610C3 - Verfahren zur Herstellung von Acetylsalicylsäure-N,N-dimethylaminoäthylester bzw. dessen Salzen

Info

Publication number: DE2337610C3
Application number: DE19732337610
Authority: DE
Inventors: Gelbert Dr.-Chem. Castres Tarn Mouzin
Original assignee: Pierre Fabre SA
Current assignee: Pierre Fabre SA
Priority date: 1972-07-27
Filing date: 1973-07-24
Publication date: 1982-04-15
Also published as: FR2193581B1; GB1409850A; FR2193581A1; CH576937A5; DE2337610A1; BE802810A; DE2337610B2; ES417263A1

Description

JO

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Acetylsalicylsäure-N.N-dimethylaminoäthylester bzw. dessen Salzen gemäß Oberbegriff des Patentanspruchs.

Acetylsalicylsäure-N.N-dimethylaminoäthylester und dessen Salze sind bekannte, therapeutisch wirksame Verbindungen (vgl. FR-MD 6049 M).

Aus Bull. Soc. Pharm. (Lille) 1967,33 - 36 ist es bereits bekannt, das Säurechlorid der Acetylsalicylsäure durch Umsetzen der freien Acetylsalicylsäure mit Thionylchlorid herzustellen, wobei jedoch in Benzol als Lösungsmittel gearbeitet und insbesondere das Thionylchlorid im Überschuß eingesetzt wird. Das hierbei erhaltene Säurechlorid wird dann außerdem durch Vakuumdestillation gereinigt, was aufgrund seiner geringen thermischen Stabilität zu einer weitgehenden Zersetzung des Produkts führt. Darüber hinaus lassen sich die hier beschriebenen Bedingungen nur schwer auf industrielle Maßstäbe übertragen. Aus diesem Stand der Technik ist weiterhin die Kondensation des Säurechlorids mit Dimethylaminoäthanol in stöchiometrischen Mengen-Verhältnissen in wasserfreiem Äther und in Gegenwart von Pyridin beschrieben, bei welcher Reaktion der Acetylsalicylsäure-N.N-dimethylaminoäthylester in Form der freien, nicht kristallisierbaren Base anfällt. Zur Abtrennung der Verbindung sind daher aufeinanderfolgende Extraktionen mit wäßriger Salzsäure und eine erneute Vakuumrektifikation erforderlich. Schließlich muß die freie Base mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in peroxid- und wasserfreiem Äther in das Salz überführt werden.

Aus der US-PS 28 99 458 ist ein Verfahren zur Herstellung von Acetylsalicylsäurechlorid bekannt, gemäß dem die Acetylsäure mit überschüssigem

(mit π = 1.2 ...)

führt.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht nun darin, ein Verfahren zur Herstellung von Acetylsalicylsäure-N,N-dimethylaminoäthylester und dessen Salzen anzugeben, das den Aminoester in höheren Ausbeuten und mit besserem Reinheitsgrad liefert, bei dem keine Destillation des Säurechlorids erforderlich ist, so daß die Bildung der oben angesprochenen unerwünschten polymeren Produkte vermieden werden kann.

Diese Aufgabe wird nun gelöst durch die kennzeichnenden Merkmale des Verfahrens gemäß Patentanspruch.

Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens erhält man die gewünschte Verbindung in sehr reiner Form mit einer Ausbeute von 90% ohne zwischengeschaltete Reinigungsschritte, während das Verfahren des nächstkommenden Standes der Technik (Bull. Soc. Pharm. [Lille] a. a. O.) lediglich eine Ausbeute von 35% ermöglicht, wobei hier die freie Base nicht in reiner Form isoliert werden kann.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren erhält man in der Stufe a) das reine Säurechlorid ohne Destillation in quantitativer Ausbeute unter Verwendung von Hexan oder Chloroform anstelle des bislang üblichen Benzols als Lösungsmittel. Hierbei wird die Bildung von Nebenprodukten außerordentlich stark unterdrückt.

Die Herstellung des Acetylsalicylsäure-N.N-dimethylaminoäthylester-hydrochlorids erfolgt andererseits in Abwesenheit von Pyridin und unter Verwendung einer stöchiometrischen Menge Dimethylaminoäthanol. Unter diesen Umständen kommt es, anders als gemäß Bull. Soc. Pharm. (Lille) a. a. O. zu einer Salzbildung des im Verlaufe der Kondensation freigesetzten Chlorwasserstoffs mit der Aminogruppe, so daß man direkt das gewünschte Hydrochlorid erhält, das durch Zusatz von Äther oder Äthylacetat aus der Chloroformlösung gewonnen wird. Diese Verfahrensweise vermeidet wiederholtes Auswaschen des Acetylsalicylsäure-dimethylaminoäthylesters, wodurch eine Desacetylierung und damit eine empfindliche Ausbeuteerniedrigung vermieden werden. Außerdem erübrigt sich die Rektifizierung des Acetylsalicylsäure-N.N-dimethylami-

noäthylesters und es ist nicht mehr erforderlich, die Bildung des Hydrochlorids in wasserfreiem Äther durchzuführen.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist daher insbesondere in industriellem Maßstab vorteilhaft, da es das gewünschte Produkt ohne langwierige und kostspielige Verfahrensschritte, wie Rektifikation und wiederholtes Auswaschen mit wäßrigen Lösungen, liefert.

Das folgende Beispiel dient der weiteren Erläuterung der Erfindung.

a) Herstellung von Acetylsalicylsäurechlorid

Man suspendiert 10Ü0 g (5,55 Mol) Acetylsalicylsäure in 2 1 Hexan und versetzt es mit einer katalytischen Menge (1 bis 3 ml) wasserfreiem Pyridin. Dann gibt man in Anteilen von jeweils einigen Millilitern die stöchiometrische Menge Thionylchlorid zu. Nach beendeter Zugabe rührt man während einer Stunde bei Raumtemperatur und erwärmt anschließend 5 Stunden auf 70° C. Das Ende der Reaktion läßt sich an der vollständigen

I) Auflösung der Acetylsalicylsäure ablesen. Daneben kann man den Reaktionsablauf durch Messen der entwickelten Gasmenge oder des Gewichtsverlustes des Reaktionsgemisches verfolgen.

Das beim Einengen im niedrigen Vakuum zurückbleibende Öl ergibt bei der Kristallisation 1105 g (quantitative Ausbeute) einer kristallinen Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 49 bis 50° C.

b) Herstellung von Acetylsalicylsäure-N.N-dimethylaroinoäthylester-hydrochlorid

Zu einer Lösung von 89,13 g (1 Mol) Dimethylaminoäthanol in 600 ml Chloroform gibt man tropfenweise 198,6 g (1 Mol) einer Lösung von Acetylsalicylsäurechlorid in Chloroform. Während der Zugabe des Säurechlorids hält man das Reaktionsmedium bei einer Temperatur von weniger als 50°C. Anschließend erhitzt man während 5 Stunden zum Sieden unter Rückfluß. Dann läßt man auf Zimmertemperatur abkühlen und fügt ein gleich großes Volumen Diäthylätherzu. Das Hydrochlorid des A.cetylsalicylsäure-N.N-dimethylaminoäihylesters kristallisiert aus, wird mit Eis gekühlt und abfiltriert. Man erhält in dieser Weise 257 g (Ausbeute = 90%) der Verbindung in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 127° C.

c) Herstellung anderer Salze des Acetylsalicylsäure-N.N-dimethylaminoäthylesters

Aus der Chloroformlösung des in der obigen Weise hergestellten Hydrochlorids wird die freie Base durch Behandeln mit einem Austauscherharz in der quaternären Ammoniumform oder durch Einleiten von Ammoniak freigesetzt. Hierzu verfährt man wie folgt: Man leitet gasförmiges Ammoniak während 30 Minuten in eine Lösung von einem Mol (287,5 g) des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Acetylsalicylsäure-N,N-dimethylaminoäthylesters in 2 1 Chloroform ein, wobei Ammoniumchlorid ausfällt. Nach dem Filtrieren gibt man eine Lösung von 1 Mol (90 g) Oxalsäure in Chloroform bei Raumtemperatur zu. Man verdampft das organische Lösungsmittel unter vermindertem Druck bis zur Trockene. In dieser Weise erhält man das Oxalat des Acetylsalicylsäure-N.N-dimethylaminoäthylesters in quantitativer Ausbeute.

Die Salzbildung kann hierbei mit Hilfe eines pH-Meters verfolgt werden.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Acetylsalicylsäure-N,N-dimethylaminoäthylester bzw. dessen Salzen ϊ durch Umsetzung vor Acetylsalicylsäure mit Thionylchlorid in einem organischen Lösungsmittel und Behandeln des Säurechlorids mit dem Aminoalkohol in einem organischen Lösungsmittel, dadurch gekennzeichne t, daß man

a) Acetylsalicylsäure mit Thionylchlorid in Hexan oder Chloroform als Lösungsmittel und in Gegenwart von Pyridin als Katalysator in an sich bekannter Weise in das Säurechlorid überführt, und zwar mit der Maßgabe, daß die Acetylsalicylsäure und das Thionylchlorid in stöchiometrischem Verhältnis eingesetzt werden,

b) das so erhaltene Säurechlorid ohne Destillation in stöchiometrischer Menge mit in Chloroform gelöstem Dimethylaminoäthanol umsetzt und

c) das erhaltene Hydrochlorid des Acetylsalicylsäure-N,N-dimethylaminoäthylesters durch Zusatz von Diäthyläther oder Äthylacetat a.isfällt ,. oder das Hydrochlorid durch Behandeln mit einem Austauscherharz in der Ammoniumform oder durch Einleiten von Ammoniak in die freie Base überführt und diese gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in andere Salze umwandelt.

Thionylchlorid umgesetzt wird. Auch nach dem aus Chemical Abstracts 56 (1962) 4744i bekannten Verfahren zur Herstellung von Acetylsalicylsäurechlorid wird Thionylchlorid im Überschuß über die Acetylsalicylsäure verwendet Bei dem aus J. Org. Chem. 13 (1948) 798 bekannten Verfahren zur Herstellung von Acetylsalicylsäurechlorid wird das Thionylchlorid in großem Oberschuß über die Acetylsalicylsäure verwendet Diese vorbekannte Anwendung von überschüssigem Thionylchlorid besitzt den Nachteil, daß das nicht umgesetzte Thionylchlorid nach Beendigung der Reaktion destillativ beseitigt werden muß, was zu der unerwünschten Bildung von polymeren Produkten der Formel