DE2527993C2 - - Google Patents

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Description

Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche und somit bestimmte labile quaternäre Ammoniumsalze, die als Zwischenstufen gekennzeichnet sind. Spezieller betrifft die Erfindung bestimmte Zwischen­ stufenderivate, die chemisch als labile quaternäre Ammoniumsalze gekennzeichnet werden können, welche extreme Löslichkeit besitzen und ihre Komponenten (d. h. tertiäres Amin, Aldehyd und Carbonsäure) gegen Oxydation, Dealkylierung und Protonierung schützen, dennoch aber voraus bestimmbar "gespalten" werden und dabei einen aktiven Rest und/oder aktive Reste freigeben.
Im Text bezeichnet der Ausdruck "labil" ein quaternäres Ammoniumsalz eines tertiären aliphatischen Amins oder eines aromatischen Amins, welches im reinen Zustand stabil ist, in wäßriger oder alkoholischer Umgebung (bevorzugt in leicht basischer oder saurer Umgebung) oder in biologischen Systemen (wie in Serum, Blut oder Leberhomogenat) aber enzymatischer und/oder saurer oder basischer Spaltung unterliegt und dabei das ursprüngliche tertiäre aliphatische Amin ode aromatische Amin oder das Protonsalz abgibt.
Der Ausdruck "Zwischenstufe" meint ein quaternäres Ammonium­ salz, wie es oben beschrieben ist und das nach chemischer und/oder enzymatischer Hydrolyse in äquimolaren Mengen in drei Reste "aufgespalten" wird (tertiäres aliphatisches Amin oder aromatisches Amin oder Salz derselben, Aldehyd und Carbonsäure). Das heißt, diese Zwischenstufenderivate sind geeignet zum Schützen und/oder zum Löslichmachen tertiärer aliphatischer Amine oder aromatischer Amine, von Aldehyden und Carbonsäuren, bevor diese für die beabsichtigte Verwendung chemisch und/oder enzymatisch freigesetzt werden. Die Freisetzung erfolgt in der Weise, daß eine aus­ reichende Menge der freizusetzenden Verbindung für die beabsichtigte Verwendung vorliegt.
Beispielsweise auf dem Gebiet der Arzneimittelchemie, und speziell bei Arzneimitteln, die die Funktion eines tertiären aliphatischen Amins oder eines aromatischen Amins ent­ halten, wie sie in der allgemeinen Formel später beschrieben ist, wird ein solches Arzneimittel in ein sehr viel stärker lösliches stabiles quaternäres Ammoniumsalz umge­ wandelt, das nach Verabreichung gegen übermäßigen Abbau an oder nahe der tertiären oder aromatischen Aminfunktion beständig ist, während das aktive tertiäre oder aromatische Amin nach der chemischen und/oder enzymatischen Hydrolyse an seiner therapeutischen Wirkungsstelle freigesetzt wird.
Eine der Grundmethoden der Synthese für die Verbindungen nach der nachfolgend beschriebenen allgemeinen Formel besteht in der Umsetzung einer Verbindung der allgmeinen Formel (A), worin R und R₁ wie nachfolgend definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (B), worin R, R₁,
sowie X nachfolgend definiert sind:
Die Erfindung der Formel (A) sind nach dem Stand der Technik bekannt und werden durch die Umsetzung zwischen einem Aldehyd (R-CHO) und einem Acylhalogenid
gebildet (siehe R. Adams und E.H. Vollweiler, J.Amer.Chem.Soc. 40, Seite 1732 (1918), H.E. French und R. Adams, aaO, 43, Seite 651 (1921) und L.H. Ulich und R. Adams, aaO, 43, Seite 660 (1921)).
So kann die Herstellung der Verbindungen der Formel (A) unter Bezugnahme auf die folgende Gleichung beschrieben werden, worin R und R₁ wie nachfolgend definiert sind:
Die Verbindungen der Formel (A) wurden in der Vergangenheit verwendet, um eine Carboxyfunktion in folgender Weise zu schützen:
In der obigen Gleichung sind R und R₁ wie nachfolgend definiert, R₂ bedeutet den Rest von Ampicillin oder eines Sali­ cylsäurederivates, und M bedeutet ein Alkalimetallsalz (Na oder K). Siehe "Acyloxymethyl Esters of Amplicillin" W.V. Daehne, E. Fredriksen, G. Gundersen, F. Lund, P. Morch, H.J. Petersen, K. Roholt, L. Tybring und W.V. Godfredsen, J.Med.Chem. 13, Seite 607 (1970) oder britische Patentschrift 12 20 457. Obwohl jene Verbindungen der Formel (A) in der angegebenen Weise benützt wurden, d. h. zum Schützen der Carb­ oxyfunktion, hat dies nichts mit der Erfindung zu tun. Andererseits ist es allgemein bekannt, daß eine aktivierte Halogenalkylverbindung (wie Benzylbromid oder -chlorid) mit einem tertiären aliphatischen Amin unter Bildung des ent­ sprechenden quaternären Ammoniumsalzes reagiert. Dieses Salz unterliegt jedoch nicht einer hydrolytischen Spaltung, die ein notwendiges erfinderisches Merkmal der labilen quaternären Ammoniumsalze ist.
Es ist also ein Ziel der Erfindung, bestimmte labile quaternäre Ammoniumsalze als Zwischenstufen- oder Übergangsderivate zu bekommen, die durch ihre extreme Wasser­ löslichkeit gekennzeichnet sind. Ein anderes Ziel der Erfin­ dung besteht darin, labile quaternäre Ammoniumsalze, wie so oben beschrieben sind, zu erhalten, welche gegen Oxydation, Dealkylierung und Protonierung von ihrer chemischen und/oder enzymatischen Hydrolyse geschützt sind.
Noch ein anderes Ziel der Erfindung besteht darin, labile quaternäre Ammoniumsalze, wie sie oben beschrieben sind, zu erhalten, welche die obigen Kriterien erfüllen und dennoch einer chemischen und/oder enzymatischen Spaltung unterliegen und dabei einerseits das ursprüngliche tertiäre aliphatische Amin oder aromatische Amin und andererseits einen Aldehyd und eine Carbonsäure freisetzen.
Die quaternären Ammoniumsalze nach der Erfindung besitzen die allgemeine Formel (I)
worin
ein tertiäres Amin bedeutet, R ein Wasserstoffatom, eine offenkettige C₁-C₈-Alkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe, mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, eine C₁-C₈- Alkoxyalkylgruppe, eine C₁-C₈-Acyloxyalkylgruppe, eine C₁-C₈-Halogenalkylgruppe, eine C₁-C₈-Carboxyalkylgruppe, eine Alkylgruppe oder eine substituierte Arylgruppe bedeutet, deren Substituenten Halogenatome, O-Niederalkylgruppen (C₁-C₄-), O-Acylgruppen, Nitrogruppen, Carboxylgruppen oder Carboäthoxygruppen bedeuten, R₁ mit Ausnahme der Bedeutung eines Wasserstoffatoms die gleiche Bedeutung wie R hat und gleich oder verschieden sein kann, und X ein Halogenatom oder ein anderes äquivalentes Anion bedeutet. Dabei bedeutet vorzugs­ weise
nicht Trimethylamin, Pyridin oder Chinolin, wenn R ein Wasserstoffatom und R₁ eine Methylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet.
In den obigen Formeln bedeutet "Aryl" einen Phenylrest oder Naphthylrest, "Halogen" bedeutet bei jedem Vorkommen irgendein Glied aus der Halogenreihe, wie Chlor, Brom oder Jod, und "Acyl" in dem Ausdruck O-Acyl bedeutet irgendeine bequeme Acylgruppe, wie eine Formylgruppe, eine Acetylgruppe, eine Propionylgruppe oder eine Benzoylgruppe. Weiterhin sei festgestellt, daß der Ausdruck "substituiert", soweit er substituiertes Aryl betrifft, die Tatsache bedeutet, daß die Arylfunktion mit irgendeinem oder mehreren jener Substituenten substituiert sein können, die hier speziell benannt sind.
Wie oben ausgeführt, sind die Verbindungen nach der Erfindung äußerst brauchbar, wo man ein tertiäres Amin, aromatisches Amin, einen Aldehyd oder eine Carbonsäure vor ihrer chemischen und/oder enzymatischen Freigabe für ihre beab­ sichtigte Verwendung benützen will.
Obwohl alle Verbindungen innerhalb der obigen allgemeinen Formeln die Kriterien der Erfindung erfüllen, sind doch die nachfolgend aufgeführten bestimmten Verbindungen besonders bevorzugt. Weitere bevorzugte Verbindungen finden sich in den Beispielen:
 (1) 1-(Benzoyloxymethyl)-3-carbamoyl-pyridiniumchlorid
 (2) 1-(α-Benzoyloxybenzyl)-3-carbamoyl-pyridiniumchlorid
 (3) 1-(Cinnamoyloxymethyl)-3-carbamoyl-pyridiniumchlorid
 (4) 1-(α-Benzoyloxyäthyl)-3-carbamoyl-pyridiniumchlorid
 (5) 1-(α-Cinnamoyloxyäthyl)-3-carbamoyl-pyridiniumchlorid
 (6) 1-(Benzoyloxymethyl)-äthylnicotinatchlorid
 (7) 1-(α-Benzoyloxybenzyl)-äthylnicotinatchlorid
 (8) 1-(Cinnamoyloxymethyl)-äthylnicotinatchlorid
 (9) 1-(α-Benzoyloxybenzyl)-äthylnicotinatchlorid
(10) 1-(α-Cinnamoyloxybenzyl)-äthylnicotinatchlorid
(11) Benzoyloxymethyl-triäthylammoniumchlorid
(12) α-Benzoyloxybenzyl-triäthylammoniumchlorid
(13) Cinnamoyloxymethyl-triäthylammoniumchlorid
(14) α-Benzoyloxyäthyl-triäthylammoniumchlorid
(15) α-Cinnamoyloxyäthyl-triäthylammoniumchlorid
(16) ω-(Diäthyl-benzoyloxymethyl-ammonium)-2,6-dimethylacetanilidchlorid
(17) ω-(Diäthyl-d-benzoyloxybenzyl-ammonium)-2,6-dimethylacetanilidchlorid-
(18) ω-(Diäthyl-cinnamoyloxymethyl-ammonium)-2,6-dimethylacetanilidchlorid-
(19) ω-[Diäthyl-(α-benzoyloxyäthyl)-ammonium]-2,6-dimethylacetanilidchlorid
(20) ω-[Diäthyl-(α-cinnamoyloxyäthyl)-ammonium]-2,6-dimethylacetanilidchlorid
(21) N,N-Dimethylglycinmethylester-N-benzoyloxymethylchlorid
(22) N,N-Diäthylglycinäthylester-N-benzoyloxymethylchlorid
(23) ω-(Diäthyl-pivaloyloxymethyl)-ammonium)-2,6-dimethylacetanilidchlorid-
(24) N,N-Dimethylglycinmethylester-N-pivaloyloxymethylchlorid
(25) N,N-Diäthylglycinpyridinmethanolester-N-pivaloyloxymethylchlorid
Die Verbindungen nach der Erfindung können bequem in der folgenden Weise hergestellt werden:
Methode A
Man setzt einen α-Halogenester der allgemeinen Formel
worin R, R₁ und X wie oben definiert sind, direkt mit einem tertiären
in etwa äquimolaren Mengenverhältnissen in Gegen­ wart eines inerten Lösungsmittels (Äther, Acetonitril oder CH₂Cl₂) bei Raumtemperatur oder bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels während 2 bis 24 Stunden um. Alternativ kann die obige Umsetzung auch in Abwesenheit eines Lösungs­ mittels durchgeführt werden, indem man die beiden obigen Reaktionspartner miteinander vermischt und auf Raumtemperatur oder zwischen 20 bis 70°C bis 24 Stunden hält. In beiden Fällen kann das gebildete kristalline Salz durch Umkristallisation aus einem Äther-Äthanolgemisch gereinigt werden.
Methode B
Die gleichen Verbindungen können erhalten werden, indem man zunächst das tertiäre
mit einer äquimolaren Menge des entsprechenden Acylhalogenids
vermischt und das Gemisch 2 bis 24 Stunden auf Raumtemperatur hält. Sodann setzt man zu dem Reaktionsgemisch eine äquimolare Menge des Aldehyds (R₁-CHO) zu. Das Gemisch wird dann bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur (bis zu 75°C), 2 bis 48 Stunden gerührt. Reinigung des Endproduktes erfolgt wie nach Methode A.
In der obigen Beschreibung der Methode B sind X, R und R₁ wie oben definiert.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen.
Beispiel 1 1-Benzoyloxymethyl-3-äthylcarboxylpyridiniumchlorid (Äthylnicotinat-benzoylmethylchlorid)
Ein Gemisch von 3,00 g (0,02 Mol) Äthylnicotinat und 3,50 g (0,02 Mol) Chlormethylbenzoat wurde unter einem langsamen Stickstoffstrom 10 Stunden auf 70°C erhitzt. Nach 1,5 Stunden wurde die Lösung hellgelb, und es konnten Kristalle festge­ stellt werden, die zur Mitte des Kolbens hin wuchsen. Erhitzen der Lösung wurde fortgesetzt, bis sich offensichtlich keine Kristalle mehr bildeten. Das Gemisch wurde gekühlt und mit Äther titriert. Der Feststoff wurde durch Filtration entfernt, getrocknet und aus einem Äthanol-Äthergemisch umkristallisiert. Nach dem Trocknen erhielt man 2,18 g 1-Benzoyl­ oxymethyl-3-äthylcarboxylpyridiniumchlorid.
F.=138 bis 141°C,
Analyse für C₁₆H₁₆NO₄Cl:
berechnet:C 60,47, H 5,08, N 4,41; gefunden:C 60,02, H 5,05, N 4,41.
Spectren: IR (KBr) 1730 cm-1 (s) (C=C); (CDCl₃); δ 1,43 (t, 3, CH₃CH₂); 4,47 (q, 2, CH₃CH₂O); 7,7-7,3 (m, 5, -N-CH₂-O₂C und 3-4- und 5-H am Benzoatring); 9,17-8,50 (m, 4- und 5-H Nicotinatring), 10,0 (breit s, 1,2-H am Nicotinatring) und 10,17 (breit d, 1,3=5 Hz, 6-H am Nicotinat­ ring).
Beispiel 2 1-Methyl-3-(α-benzoyloxybenzyl)-imidazoliumchlorid (1-Methylimidazol-3-α-benzoyloxybenzylchlorid Methode A
Ein Gemisch von 1,67 g (0,02 Mol) 1-Methylimidazol und 4,93 g (0,02 Mol) α-Chlorbenzylbenzoat wurde über Nacht in einem gut verschlossenen Kolben bei 65 bis 70°C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde mit Äther (etwa 150 ml) titriert und das feste Material abfiltriert. Das rohe Material (etwa 5 g, F.=165 bis 175°C) wurde aus Äthanol-Äther oder Dichlor­ methan-Dioxangemisch umkristallisiert und ergab 4,2 g (63%ige Ausbeute) an 1-Methyl-3-(α-benzyloxybenzyl)- imidazoliumchlorid.
F.=199 bis 201°C (unkorrigiert). Spectren: IR (KBr) 1740 cm-1 (s) (C=C); NMR (CDCl₃) δ 4,17 (s, 3, N-CH₃); 8,18-7,25 (m, 12, 4- und 5-H an Imidazol und aromatisches H-5); 8,50 (s, 1, CO₂CH-N⊗) und 11,1 (breit s, 1,2-H an Imidazol).
Analyse für C₁₈H₁₇N₂O₂Cl:
berechnet:C 65,74, H 5,21, N 8,52; gefunden:C 65,49, H 5,22, N 8,68.
Methode B
Zu einer Ätherlösung von Benzoylchlorid (2,81 g, 0,02 Mol) wurden tropfenweise 1,67 g (0,02 Mol) 1-Methylimidazol unter Rühren zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde in Vakuum eingedampft, und den Rückstand ließ man mit 2,12 g (0,02 Mol) Benzaldehyd bei 70°C über Nacht reagieren, wobei eine CaCl₂-Trockenröhre verwendet wurde, um gegen Feuchtigkeit zu schützen. Nach dem Kühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Äther titriert und der Feststoff durch Filtration abgetrennt, wobei man 5,28 g (F.=163 bis 178°C, 80% Ausbeute) rohes 1-Methyl-3-(α-benzoyloxybenzyl)-imidazoliumchlorid erhielt. Nach dem Umkristallisieren aus Dichlormethan-Dioxan wurde reines 1-Methyl-3-(α-benzoyloxybenzyl)-imidazolinchlorid erhalten. Der Schmelzpunkt der Verbindung lag bei 199 bis 201°C. Das IR- und NMR-Spectrum waren identisch mit jenen der Verbindung, die man nach der Methode A erhalten hatte.
Methode C (Variante der Methode B)
Die gleiche Verbindung, 1-Methyl-3-(α-benzoyloxybenzyl)- chlorid wurde auch durch Umsetzung der ersten beiden Kompo­ nenten, 1-Methylimidazol und Benzoylchlorid, bei Raumtemperatur über Nacht in Abwesenheit von Lösungsmittel und anschließende Umsetzung des gebildeten Zwischenproduktes mit Benzaldehyd, wie oben beschrieben, erhalten.
Beispiel 3 1-Benzoyloxymethyl-1,4-diazabicyclo-[2.2.2]-octanchlorid (1,4-Diazabicyclo-[2.2.2]-octanbenzoyloxymethylchlorid
Ein Gemisch von 2,24 g (0,02 Mol) 1,4-Diazabicyclo-[2.2.2]- octan und 3,50 g (0,02 Mol) Chlormethylbenzoat ließ man bei Raumtemperatur 48 Stunden reagieren. Das kristalline Gemisch wurde dann mit Äther titriert, abfiltriert und aus Äthanol- Äther umkristallisiert. Nach dem Trocknen wurden 4,32 g (75%ige Ausbeute) 1-Benzoyloxymethyl-1,4-diazabicyclo- [2.2.2]-octanchlorid erhalten.
Der Schmelzpunkt der Verbindung lag bei 208 bis 209°C (unter Zersetzung).
Analyse für C₁₄H₁₉O₂NCl:
berechnet:C 59,46, H 6,79, N 9,91; gefunden:C 59,03, H 6,80, N 9,73.
Spektrum: NMR (D₂O) δ 3,50 (q, 12, -NCH₂-N⊗), 7,5-7,9 (m, 3,3,4- und 5-H oder am Benzoatring), 8,1-8,3 (m, 2,2,2- und 6 H am Benzoatring).
Beispiel 4 ω-(Diäthylbenzoyloxymethyl)-ammonium-2,6-dimethylacetanilidchlorid (Lidocainbenzoyloxymethylchlorid)
Ein Gemisch von 4,68 g (0,02 Mol) Lidocain (ω-Diäthylamino- 2,6-dimethylacetanilid) und 3,50 g (0,02 Mol) Dichlormethyl­ benzoat wurde unter Stickstoff 24 Stunden in einem Ölbad von 65 bis 70°C gehalten. Die erhaltene kristalline Masse wurde mit Äther titriert, durch Filtration isoliert und aus Äthanol- Äther umkristallisiert. Es wurden 7,0 g (70%ige Ausbeute) von ω-Diäthylbenzoyloxymethyl-ammonium-2,6-dimethylacetani­ lidchlorid erhalten.
Der Schmelzpunkt der Verbindung lag bei 153 bis 153,5°C (unter Zersetzung).
Analyse für C₂₂H₂₉O₃N₂Cl:
berechnet:C 65,25, H 7,23, N 6,92; gefunden:C 65,53, H 7,50, N 6,84.
Spectren: NMD 1,60 (t, 6, CH₂-CH₃); 2,33 (s, 6, Aryl- CH₃), 3,82 (q, 4, CH₂-CH₃); 2,33 (s, 6, Aryl-CH₃), 3,82 (q, 4, CH₂-CH₃);
6,08 (s, 2, -OCH₂-N); 7,05 (s, 3,3,4 und 5 H-s am Lido­ cain-Benzolring); 7,5 ä7,8 (m, 3,3,4- und 5 H am Benzoatring); 8,1-8,3 (m, 2,2- und 6 H am Benzoatring; 11,25 (5,1, -NH).
Die in der folgenden Tabelle (Beispiele 5 bis 22) beschrie­ benen quaternären Salze wurden nach den gleichen Methoden erhalten, wie sie in den obigen Beispielen 1 bis 4 beschrieben sind. Die Bedeutung der Symbole R, R₁,
und X sind in der Tabelle angegeben.
Tabelle
Beispiel 23 Spaltung von 1-Methylimidazol-3-benzoyloxybenzylchlorid in vitro
1 Methylimidazol-3-benzoyloxybenzylchlorid wurde in Wasser gelöst. Einige Tropfen einer 1 n Nitronlauge wurden zugesetzt, um den pH-Wert auf etwa 100 bis 11 zu steigern. Der Geruch von Benzaldehyd konnte festgestellt werden, und nach dem Ansäuern der Lösung fiel Benzoesäure aus. Die dritte Komponente, 1-Methyllimidazol, konnte durch Extraktion der basisch gemachten Lösung mit Äther isoliert werden.
Das quaternäre Salz spaltet sich somit in die ursprünglichen Komponenten auf.
Beispiel 24 Enzymatische Freisetzung von Lidocain aus Lidocainbenzoyloxymethylchlorid
Lidocainbenzoyloxymethylchlorid (siehe Beispiel 4) wurde in Wasser gelöst. 0,5 ml dieser Lösung (mit einem Gehalt von 50 mg der Verbindung) wurden bei 37°C mit 5 ml menschlichem Serum inkubiert. Analyse der Lösung nach 30 Minuten zeigte eine voll­ ständige Spaltung des quaternären Salzes durch 100%ige Gewinnung des Lidocains.
Die obigen Beispiele (1 bis 22) können mit ähnlichem Erfolg wiederholt werden, indem man einfach die allgemeine oder speziell beschriebenen Reaktionspartner und/oder Verfahrensbedingungen durch jene in den vorausgehenden Beispielen ersetzt.
Ähnliche Ergebnisse, wie sie mit den labilen quaternären Salzen der Beispiele 23 und 24 erhalten wurden, bekommt man auch für die restlichen Verbindungen nach der Erfindung, wenn man diese in vitro oder in vivo testet.

Claims (4)

1. Labile quaternäre Ammoniumsalze der allgemeinen Formel (I) worin ein tertiäres Amin bedeutet, R ein Wasserstoffatom, eine offenkettige C₁-C₈-Alkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe, mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, eine C₁-C₈- Alkoxyalkylgruppe, eine C₁-C₈-Acyloxyalkylgruppe, eine C₁-C₈- Halogenalkylgruppe, eine C₁-C₈-Carboxyalkylgruppe, einen Arylrest oder einen substituierten Arylrest bedeutet, wobei die Substituenten Halogenatome, O-Niederalkylgruppen (C₁-C₄), O-Acylgruppen, Nitrogruppen, Carboxylgruppen oder Carboäth­ oxygruppen bedeuten, R₁ mit Ausnahme der Bedeutung Wasserstoff die gleiche Bedeutung wie R hat und gleich wie diese oder von diesem verschieden ist und X ein Halogenatom oder ein anderes äquivalentes Anion bedeutet.
2. Quaternäre Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß nicht Trimethylamin, Pyridin oder Chinolin bedeuten, wenn R ein Wasserstoffatom und R₁ eine Methylgruppe oder einen Phenylrest bedeuten.
3. Quaternäre Verbindungen nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß R, wenn es ein Arylrest ist, einen Phenyl­ rest oder einen Naphthylrest bedeutet.
4. Quaternäre Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3, worin im Falle von O-Acyl-substituiertem R₁ R₁ ein Arylrest ist, der durch eine Formylgruppe, Acetylgruppe, Propionylgruppe oder Benzoylgruppe substituiert ist.
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