ES2885698T3 - Profármacos de compuestos nh-ácidos - Google Patents

Profármacos de compuestos nh-ácidos Download PDF

Info

Publication number
ES2885698T3
ES2885698T3 ES10792691T ES10792691T ES2885698T3 ES 2885698 T3 ES2885698 T3 ES 2885698T3 ES 10792691 T ES10792691 T ES 10792691T ES 10792691 T ES10792691 T ES 10792691T ES 2885698 T3 ES2885698 T3 ES 2885698T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
optionally substituted
aryl
compound
aliphatic
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES10792691T
Other languages
English (en)
Inventor
Laura BLUMBERG
Julius Remenar
Örn Almarsson
Tarek Zeidan
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Alkermes Pharma Ireland Ltd
Original Assignee
Alkermes Pharma Ireland Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Alkermes Pharma Ireland Ltd filed Critical Alkermes Pharma Ireland Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2885698T3 publication Critical patent/ES2885698T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/553—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with halogen atoms or nitro radicals directly attached to ring carbon atoms, e.g. fluorouracil
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Un compuesto profármaco de Fórmula XVII o XX: **(Ver fórmula)** y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables; en las que F1 se selecciona entre ausente y R5-A-Cy1-B-D-; en las que A se selecciona entre ausente, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, -S-, -O-, -S(O)-, -S(O)2-, -S[C(R30)(R31)]U-, -S(O)[C(R30)(R31)]U-, -S(O)2[C(R30)(R31)]U-, -O[C(R30)(R31)]U-, -N(R30)-, -N(R30)[C(R31)(R32)]U-, -[C(R30)(R31)]U, y -C(O)[C(R30)(R31)]U-; donde cada u es independientemente 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7; Cy1 está ausente o es un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; o se selecciona entre **(Ver fórmula)** B está ausente, o un enlazador; D se selecciona entre ausente, -O-, -NR33, -C(R34)(R35)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, y -C(O)-; cada R30, R31, R32 R33, R34 y R35 se selecciona independientemente entre ausente, hidrógeno, halógeno, - OR10, -SR10, -NR10R11-, -C(O)R10, alifático opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heterociclilo opcionalmente sustituido; cada R10 y R11 es independientemente hidrógeno, halógeno, alifático, alifático sustituido, arilo o arilo sustituido; alternativamente dos R10 y R11 junto con los átomos a los que están unidos y cualquier átomo intermedio pueden formar un anillo adicional opcionalmente sustituido de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros; R5 se selecciona entre ausente, hidrógeno, halógeno, -OR10, -SR10, -NR10R11-, -C(O)R10, alifático opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heterociclilo opcionalmente sustituido; o se selecciona entre **(Ver fórmula)** y R100 y R101 representan cada uno de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C8 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C8 opcionalmente sustituido, alquilamino C1-C8 opcionalmente sustituido y arilo C1-C8 opcionalmente sustituido; R103 se selecciona de entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C8 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C8 opcionalmente sustituido, alquilamino C1-C8 opcionalmente sustituido y arilo C1-C8 opcionalmente sustituido; Cy2 es un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido; X5 se selecciona entre ausente, -S-, -O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R10)-, -C(O)-, -C(OR10)(R11)-, -[C(R10)(R11)]v-, - O[C(R10)(R11)]v-, -O[C(R10)(R11)]vO-,-S[C(R10)(R11)]vO-, -NR12[C(R10)(R11)]vO-, - NR12[C(R10)(R11)]v,S-, - S[C(R10)(R11)]v-, -C(O)[C(R10)(R11)v-, y -C(R10)(R11)=C(R10)(R11)-; en la que v es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10; R1 se selecciona entre -C(RA)(RB)-OC(O)OR20, y -C(RA)(RB)-OC(O)NR20R21; donde cada RA y RB se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, alifático, alifático sustituido, arilo y arilo sustituido; R20 se selecciona entre alquilo C7-C24, alquenilo C7-C24 y alquinilo C7-C24; R21 se selecciona entre hidrógeno, alifático, alifático sustituido, arilo y arilo sustituido; y en la que el término "sustituido" se refiere a la sustitución de uno o más radicales de hidrógeno en una estructura dada por el radical de un sustituyente especificado, incluyendo, pero no limitado a halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, tiol, alquiltio, ariltio, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, arilsulfonilalquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, haloalquilo, amino, trifluorometilo, ciano, nitro, alquilamino, arilamino, alquilaminoalquilo, arilaminoalquilo, aminoalquilamino, hidroxi, alcoxialquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilalquilo, acilo, aralcoxicarbonilo, ácido carboxílico, ácido sulfónico, sulfonilo, ácido fosfónico, arilo, heteroarilo, heterocíclico y alifático.

Description

DESCRIPCIÓN
Profármacos de compuestos nh-ácidos
Antecedentes de la invención
(i) Campo de la invención.
La presente invención se refiere a profármacos de lactamas, amidas, imidas, sulfonamidas, carbamatos, ureas, benzamidas y acilanilinas que contienen farmacóforos.
(ii) Antecedentes de la invención.
Los sistemas de administración de fármacos son a menudo críticos para la administración segura y eficaz de un agente biológicamente activo. Tal vez, la importancia de estos sistemas se comprenda mejor cuando se tiene en cuenta el cumplimiento por parte del paciente y una dosificación constante. Por ejemplo, reducir el requisito de dosificación de un medicamento de cuatro veces al día a una sola dosis al día tendría un valor significativo en términos de garantizar el cumplimiento del paciente y optimizar la terapia.
La optimización de la biodisponibilidad de un fármaco tiene muchos beneficios potenciales. Para la comodidad del paciente y para mejorar el cumplimiento, se reconoce generalmente que es deseable una dosificación menos frecuente. Al prolongar el periodo de liberación del fármaco, se espera una mayor duración de la acción por dosis. Esto conducirá a una mejora general de los parámetros de dosificación, como por ejemplo tomar un medicamento una vez al día cuando antes se requerían cuatro dosis diarias o dosificar una vez a la semana o incluso con menos frecuencia cuando antes se requería una dosis diaria. En la actualidad, muchos fármacos se dosifican una vez al día, pero no todos tienen propiedades farmacocinéticas adecuadas para intervalos de dosificación de exactamente veinticuatro horas. También sería beneficioso ampliar el periodo de liberación de estos fármacos.
Una de las consideraciones fundamentales en la terapia farmacológica es la relación entre los niveles sanguíneos y la actividad terapéutica. Para la mayoría de los fármacos, es primordial que los niveles séricos se mantengan entre una concentración mínimamente eficaz y un nivel potencialmente tóxico. En términos farmacocinéticos, los picos y valles de los niveles sanguíneos de un fármaco se ajustan idealmente a la ventana terapéutica de las concentraciones séricas. Para ciertos agentes terapéuticos, esta ventana es tan estrecha que la formulación de la dosis se vuelve crítica.
En un intento de abordar la necesidad de mejorar la biodisponibilidad, se han desarrollado varias tecnologías de modulación de la liberación de fármacos. Por ejemplo, las 5,5 difenilimidazolidinas-2,4-dionas poco solubles se han derivado en profármacos de ésteres de fosfato para mejorar su solubilidad. (Stella et. al., Patente de US n° 4.260.769, 1981 y Patente US n° 4.163.058). Los profármacos de ésteres se divulgan en los documentos EP 0207581 y en EP 0590793. Los recubrimientos entéricos se han utilizado como protectores de los productos farmacéuticos en el estómago y la microencapsulación de agentes activos mediante microesferas proteicas, liposomas o polisacáridos ha sido eficaz para reducir la degradación enzimática del agente activo. También se han utilizado adyuvantes inhibidores de enzimas para evitar la degradación enzimática.
Una amplia gama de formulaciones farmacéuticas proporciona una liberación sostenida mediante la microencapsulación del agente activo en amidas de ácidos dicarboxílicos, aminoácidos modificados o aminoácidos condensados térmicamente. Los aditivos de liberación lenta también pueden mezclarse con una gran variedad de agentes activos en formulaciones de comprimidos.
Aunque las tecnologías de microencapsulación y de recubrimiento entérico confieren una mayor estabilidad y propiedades de liberación de tiempo a las sustancias activas, estas tecnologías adolecen de varias deficiencias. La incorporación del agente activo depende, a menudo, de la difusión en la matriz de microencapsulación, que puede no ser cuantitativa y complicar la reproducibilidad de la dosis. Además, los fármacos encapsulados dependen de la difusión fuera de la matriz o de la degradación de la misma, o de ambas, lo que depende en gran medida de las propiedades químicas y la solubilidad en agua del agente activo. Por el contrario, las microesferas hidrosolubles se hinchan en un grado infinito y, desgraciadamente, pueden liberar el agente activo en ráfagas con una disponibilidad limitada de agente activo para la liberación sostenida. Además, en algunas tecnologías, el control del proceso de degradación necesario para la liberación del agente activo no es fiable. Por ejemplo, debido a que un agente activo recubierto entéricamente depende del pH para liberar el agente activo y el pH y el tiempo de residencia varían, la tasa de liberación es difícil de controlar.
Varios sistemas de administración de fármacos implantables han utilizado la fijación de polipéptidos a los fármacos. Además, otros portadores poliméricos de gran tamaño que incorporan fármacos en sus matrices se utilizan como implantes para la liberación gradual del fármaco. Otra tecnología combina las ventajas de la fijación covalente del fármaco con la formación de liposomas, en los que el principio activo se fija a películas lipídicas muy ordenadas.
Sin embargo, sigue existiendo la necesidad de un sistema de administración de agentes activos que sea capaz de administrar ciertos agentes activos que hasta ahora no se han formulado o que son difíciles de formular en una formulación de liberación sostenida para que se liberen durante un período de tiempo sostenido y que sea conveniente para la dosificación del paciente.
Existe la necesidad generalmente reconocida de una administración sostenida de fármacos que reduzca el requisito de dosificación diaria y permita la liberación controlada y sostenida del fármaco principal y también evite las irregularidades de la liberación y las formulaciones engorrosas que se encuentran con los métodos típicos de liberación sostenida controlada por disolución.
Sumario de la invención
La presente invención lo logra al extender el período durante el cual una lactama, amida, imida, sulfonamida, carbamato, urea, benzamida, acylanilina y amida cíclica que contiene el fármaco principal se libera y absorbe después de la administración al paciente y proporciona una mayor duración de acción por dosis que el propio fármaco principal. En una realización, los compuestos adecuados para su uso en los métodos de la invención son derivados de fármacos parentales que contienen lactamas, amidas, imidas, sulfonamidas, carbamatos, ureas, benzamidas, acetilanilinas y amidas cíclicas que están sustituidas en el átomo de nitrógeno u oxígeno de la amida con moléculas de profármacos enlazadas con aldehídos lábiles. Preferiblemente, las moléculas del profármaco son hidrofóbicas y reducen la polaridad y la solubilidad del fármaco original en condiciones fisiológicas. En una realización, la invención proporciona un compuesto profármaco de Fórmula XVII o XX:
Figure imgf000003_0001
y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables;
en las que Fi se selecciona entre ausente y R5-A-Cyi-B-D-;
en las que A se selecciona entre ausente, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, -S-, -O-, -S(O)-, -S(O)2-, -S[C(R3o)(R31)]u-, -S(O)[C(R3o)(R31)]U-, -S(O)2[C(R3o)(R3i)]u-, -O[C(R3o)(R3i)]u-, -N(R3o)-, -N(R3o)[C(R3i)(R32)]u-, -[C(R3o)(R3i)]u, y -C(O)[C(R30)(R31)]U-
en la que cada u es independientemente i, 2, 3, 4, 5, 6 o 7;
Cyi está ausente o es un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; o se selecciona entre
Figure imgf000004_0001
B está ausente, o un enlazador;
D se selecciona entre ausente, -O-, -NR33, -C(R34)(R35)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, y -C(O)-;
cada R30, R31, R32 R33, R34 y R35 se selecciona independientemente entre ausente, hidrógeno, halógeno, -OR10, -SR10, -NR10R11-, -C(O)R10, alifático opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heterociclilo opcionalmente sustituido;
cada R10 y R11 es independientemente hidrógeno, halógeno, alifático, alifático sustituido, arilo o arilo sustituido; alternativamente dos R10 y R11 junto con los átomos a los que están unidos y cualquier átomo intermedio pueden formar un anillo adicional opcionalmente sustituido de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros;
R5 se selecciona entre ausente, hidrógeno, halógeno, -OR10, -SR10, -NR10R11-, -C(O)R10, alifático opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heterociclilo opcionalmente sustituido; o se selecciona entre
Figure imgf000005_0001
R100 y R101 representan cada uno de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C8 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C8 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C8 opcionalmente sustituido, alquilamino C1-C8 opcionalmente sustituido y arilo C1-C8 opcionalmente sustituido;
R103 se selecciona de entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C8 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C8 opcionalmente sustituido, alquilamino C1-C8 opcionalmente sustituido y arilo C1-C8 opcionalmente sustituido;
Cy2 es un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido;
X5 se selecciona entre ausente, -S-, -O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R10)-, -C(O)-, -C(OR10)(R11)-, -[C(R10)(R11)]v-, -O[C(R10)(R11)]v-, -O[C(R10)(R11)]vo-,-S[C(R10)(R11)]vo-, -NR12[C(R10)(Rn)]vo-, - NR1 2 [C(R10)(Rn)]v,S-, -S[C(R10)(Rn)]v-, -C(O)[C(R10)(Rn}v-, y -C(R10)(Rn)=C(R10)(Rn)-; en la que v es 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10; R1 se selecciona entre -C(RA)(RB)-OC(O)OR20, y -C(RA)(RB)-OC(O)NR20R21;
En la que cada RAy RB se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, alifático, alifático sustituido, arilo y arilo sustituido;
R20 se selecciona entre C7-C24 alquilo, C7-C24 alquenilo y C7-C24 alquinilo;
R21 se selecciona entre hidrógeno, alifático, alifático sustituido, arilo y arilo sustituido; y
en la que el término "sustituido" se refiere a la sustitución de uno o más radicales de hidrógeno en una estructura dada por el radical de un sustituyente especificado, incluyendo, pero no limitado a halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, tiol, alquiltio, ariltio, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, arilsulfonilalquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, haloalquilo, amino, trifluorometilo, ciano, nitro, alquilamino, arilamino, alquilaminoalquilo, arilaminoalquilo, aminoalquilamino, hidroxi, alcoxialquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilalquilo, acilo, aralcoxicarbonilo, ácido carboxílico, ácido sulfónico, sulfonilo, ácido fosfónico, arilo, heteroarilo, heterocíclico y alifático.
La invención proporciona además un compuesto profármaco de Fórmula XVII o XX para su uso en el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo 2.
La invención proporciona además un compuesto para su uso en un método de administración sostenida de un fármaco principal mediante la administración de un conjugado del fármaco principal con un resto lábil, en el que el conjugado es un compuesto profármaco de Fórmula XVII o XX.
Breve descripción de los dibujos
Los objetos anteriores, así como otros objetos, características y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción más particular de las realizaciones preferentes de la invención, como se ilustra en los dibujos adjuntos en los que los caracteres de referencia similares se refieren a las mismas partes a través de las diferentes vistas. Los dibujos no están necesariamente a escala, sino que se hace hincapié en la ilustración de los principios de la invención.
La Figura 1: Espectro PXRD del Compuesto-7
La Figura 2: Espectro IR del Compuesto-7
La Figura 3: Espectro Raman del Compuesto-7
La Figura 4: Termograma TGA del Compuesto-7
La Figura 5: Termograma DSC del Compuesto-7
La Figura 6: Estudio farmacodinámico (PD) del compuesto-4 en el modelo de locomoción inducido por AMPH. La Figura 7: Estudio farmacodinámico (PD) del compuesto-7 en el modelo de locomoción inducido por AMPH. La Figura 8: Concentración plasmática de aripiprazol tras la administración intravenosa del compuesto 7 (0,5 mg/kg) a ratas.
La Figura 9: Concentración plasmática de aripiprazol, dehidroaripiprazol y del compuesto 7 tras la administración intramuscular de 30 mg/kg de compuesto 7 a perros.
La Figura 10: Perfil farmacocinético de la pioglitazona, el compuesto-1002 y el compuesto-1008 tras su administración intravenosa (20 mg de pioglitazona equivalente) a ratas.
Descripción detallada de la invención
Un aspecto de la presente invención proporciona un compuesto profármaco de Fórmula XVII o XX:
Figure imgf000006_0001
y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
También se divulga en la presente memoria un compuesto que tiene la fórmula general I, II o III:
Figure imgf000006_0002
Fórmula I Fórmula II Fórmula I I I
o sus isómeros geométricos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos; en las que A y B, junto con el grupo -N(C=X)- o -N=C-X- o -S(O)2-N. al que están unidos, forman un fármaco madre;
X es -S- o -O-;
R1 se selecciona entre -C(Ra)(Rb)-OR20, -C(Ra)(Rb)-OC(O)OR20, -C(Ra)(Rb)-OC(O)R20, -C(Ra)(Rb)-OC(O)NR20R21, -(C(Ra)(Rb))-OPO3MY, -(C(Ra)(Rb))-OP(O)(OR2o)(OR21) -[C(Ra)(Rb)O]z-R20, -[C(Ra)(Rb)O]z-C(O)OR20, -[C(Ra)(Rb)O]z-C(O)R2o, -[C(Ra)(Rb)O]z-C(O)NR2oR21, -[C(Ra)(Rb)O]z-OPO3MY, -[C(Ra)(Rb)O]z-P(O)2(OR2o)M y -[C(Ra)(Rb)O]z-P(O)(OR2o)(OR21);
en la que z es 2 o 3;
en la que cada RAy Rb se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, alifático, alifático sustituido, arilo o arilo sustituido;
cada R20 y R21 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alifático, alifático sustituido, arilo o arilo sustituido;
Y y M son iguales o diferentes y cada uno es un catión monovalente; o M e Y juntos son un catión divalente; y,
en la que cuando dicho fármaco madre contiene un resto de 5,5 difenilimidazolidina-2,4-diona de fórmula I, R1 es distinto de -CH(Ra)OPOsMY, CH(Ra)OP(O)(OH)2, o - CH(Ra)OC(O)R20.
En una realización, los compuestos que tienen las Fórmulas I, II y III son menos solubles, y son preferentemente al menos un orden de magnitud menos soluble, en comparación con el fármaco madre del que se derivaron. En una realización, los profármacos de las fórmulas I, II y III tienen una solubilidad acuosa de menos de aproximadamente 0,5 mg/ml, preferiblemente menos de aproximadamente 0,1 mg/mL, preferiblemente menos de aproximadamente 0,01 mg/mL, preferiblemente menos de aproximadamente 0,001 mg/mL, preferiblemente menos de aproximadamente 0,0001 mg/mL e incluso más preferiblemente menos de aproximadamente 0,00001 mg/ml cuando la solubilidad se mide en un tampón fosfato (pH 7,4) a temperatura ambiente.
En una realización preferente, un compuesto de la invención proporciona un suministro sostenido del fármaco principal durante horas, días, semanas o meses cuando se administra, por ejemplo, por vía oral o parenteral, a un sujeto. Por ejemplo, los compuestos pueden proporcionar un suministro sostenido del fármaco principal durante al menos 8, 12, 24, 36 o 48 horas o al menos 4, 7, 15, 30, 60, 75 o 90 días o más. Sin querer quedar ligado a teoría alguna, se cree que los compuestos de la invención forman un depósito insoluble tras la administración parenteral, por ejemplo, inyección subcutánea, intramuscular o intraperitoneal. En una realización, un profármaco de la invención puede comprender además un sistema de liberación sostenida para proporcionar una protección adicional del profármaco frente a la degradación enzimática o química.
También se divulga en el presente documento un método para la administración sostenida de un fármaco que contenga lactama, amida, imida, sulfonamida, carbamato, urea, benzamida o acylanilina a un sujeto que lo necesite. Cada uno de estos grupos comprende un grupo N-H amídico. El método comprende la administración al sujeto de una cantidad eficaz de un profármaco formado por la sustitución en el grupo NH de un resto de profármaco lábil e hidrofóbica ligada a un aldehído, en el que el profármaco tiene una solubilidad reducida en condiciones fisiológicas en comparación con el fármaco principal y proporciona niveles terapéuticos sostenidos más largos del fármaco principal tras su administración que los niveles observados tras la administración del fármaco principal. El grupo N-H amídico puede tener un pKa de aproximadamente 5 a aproximadamente 22, preferiblemente de 5 a aproximadamente 21, y preferiblemente de 5 a aproximadamente 20.
R1 puede seleccionarse de la Tabla-1.
Tabla 1
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
R1 puede seleccionarse de la Tabla 2
Tabla 2
Figure imgf000025_0002
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
Tabla 3
Figure imgf000027_0002
Figure imgf000028_0001
R1 puede seleccionarse de la Tabla 4
Figure imgf000028_0002
Figure imgf000029_0001
Profármacos de lactamas, ureas cíclicas, imidas y carbamatos que contienen farmacóforos
Se divulgan en la presente memoria los compuestos representados por la fórmula IV o V como se ilustra a continuación, o sus isómeros geométricos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, sales farmacéuticamente aceptables, cocristales y solvatos de los mismos:
Figure imgf000030_0001
en las que
representa un enlace simple o doble; X y Ri son como se ha definido anteriormente; cada Xi, X2 y X3 se selecciona independientemente entre ausente, -S-, -O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R10)-, -C(O)-, -C(OR10)(R11)-, -[C(R1o)(R11)]v-, -C(R1o)=C(R10)-; en la que v es 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10, en la que cada R10 y R11 está independientemente ausente, es hidrógeno, halógeno, alifático, alifático sustituido, arilo o arilo sustituido; alternativamente dos R10 y R11 junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo adicional opcionalmente sustituido de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros; y t es 0, 1,2 o 3.
Los compuestos pueden estar representados por la fórmula VI o VII como se ilustra a continuación, y los isómeros geométricos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos
Figure imgf000030_0002
Fórmula V I Fórmula V II
en las que
representa un enlace simple o doble; X, X1, X2 y R1 son como se han definido anteriormente; el anillo Y es un cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo o arilo opcionalmente sustituido que contiene uno, dos o tres anillos; cada F1 y F2 se selecciona independientemente entre ausente y R5-A-Cy1-B-D-;
en la que A se selecciona entre ausente, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, -S-, -O-, -S(O)-, -S(O)2-, - S[C(R30)(R31)]u-, -S(O)[C(R30)(R31)]u-, -S(O)2[C(R30)(R31)]u-, -O[C(R30)(R31)]u-, -N(R30)-, -N(R30)[C(R31)(R32)]u-, -[C(R30)(R31)]u, -C(O)[C(R31)(R31)]u-; en la que cada u es independientemente 1,2, 3, 4, 5, 6 o 7;
Cy1 está ausente o es un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido;
B está ausente, o un enlazador;
D se selecciona entre ausente, -O-, -NR33, -C(R34)(R35)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, y -C(O)-;
cada G1 y G2 se selecciona independientemente entre ausente, -S-, -O-, -S(O)-, -S(O)2-, - SC(R40)(R41)-, -S(O) C(R40)(R41)-, -S(O)2C(R40)(R41)-, -C(O)-, -C(OR40)(R41)-, - OC(R40)(R41)-, -N(R40)-, -C(R40)=C(R41)-, -N(R40)-C(R41)(R42) , y -[C(R4o)(R4 i)]u-; cada uno de los grupos R3 , R4, R5 , R30, R31, R32 R33, R34, R35, R40, R41 y R42 independientemente entre ausente, hidrógeno, halógeno, -OR10, -SR10, -NR10R11-, -C(O)R10, alifático opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido alternativamente, dos grupos R3 o dos grupos R4 o un grupo R3 con un grupo R4 junto con los átomos a los que están unidos y cualquier átomo intermedio forman un anillo opcionalmente sustituido; m y q se seleccionan independientemente entre 0, 1 y 2.
En una realización preferente, G2 se selecciona entre -N- o -C(R10)-.
En una realización preferente, el resto R5 es un grupo arilo o heteroarilo seleccionado entre
Figure imgf000031_0001
en las que R100 y R101 representan cada uno de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C8 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C8 opcionalmente sustituido, alquilamino Ci-C8 opcionalmente sustituido y arilo Ci-C8 opcionalmente sustituido; y, Ri 03 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C8 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C8 opcionalmente sustituido, alquilamino C1-C8 opcionalmente sustituido y arilo C1-C8 opcionalmente sustituido.
En una realización preferente, Cy1 se selecciona entre
Figure imgf000032_0001
En una realización preferente, el bivalente B es un enlace directo, un alquilo C1-C10 de cadena lineal, un alquenilo C1-C10, un alquilo C1-C10, un alcoxi C1-C10, un alcoxi C1-C10, un alquil C1-C10 amino, un alcoxi C1-C10, un alquila C1-C10 amino, un alquil C1-C10 carbonilamino, un alquil C1-C1oaminocarbonilo , un ariloxiC1-C1o, ariloxi alquilC1-C1oamino, ariloxi alquil C1-C10amino carbonilo, alquilC1-C10 aminoalquilaminocarbonilo, alquilC1-C10 l(N-alquil)aminoalquilaminocarbonilo, alquilaminoalquilamino, alquilcarbonilaminoalquilamino, alquil(N-alquil)aminoalquilamino, (N-alquil)alquilcarbonilaminoalquilamino, alquilaminoalquilo, alquilaminoalquilamino, alquilpiperazinoalquilo, piperazinoalquilo, alquilpiperazino, alquenililoxiC1-C10alcoxi, alquenilC1-C10 aminoalcoxi, alquenilalquilC1-C10aminoalcoxi, alquenilaloxialquilC1-C10amino, alquenilaloxialquilC1-C10amino, alquenilaloxi alquilC1-C10aminocarbonilo, piperazinoalquilamino, heteroarilalquilC1-C10, heteroarilalquenilC2-C10, heteroarilalquinilC2-C10, heteroarilalquilC1-C10amino, heteroarilC1-C10alcoxi, heteroariloxialquilC1-C10, heteroariloxialquenilC2-C10, heteroariloxialquinilC2-C10, heteroariloxialquilC1-C10amino o heteroariloxiC1-C10alcoxi.
Los compuestos pueden estar representados por la fórmula VIII o VIIIA como se ilustra a continuación, y los isómeros geométricos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos:
Figure imgf000033_0001
en las que el anillo Y, R1, R3, R4, G1, G2, X, F2, m y q son como se han definido anteriormente.
Los compuestos pueden estar representados por la fórmula IX o X como se ilustra a continuación, y los isómeros geométricos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos:
Figure imgf000033_0002
en las que R1, R3, F2 y q son como se han definido anteriormente.
Los compuestos pueden seleccionarse de la Tabla IX-X. Una realización más preferente es un compuesto de la Tabla IX-X en el que R1 se selecciona de las Tablas 1-4.
Tabla IX-X
Figure imgf000033_0003
Figure imgf000034_0001
En una realización más preferente, se divulgan profármacos de domperidona. (Fórmula 4 y 11 de la Tabla IX-X). Una realización más preferente es un compuesto de Fórmula 4 de la Tabla IX-X, en la que Ri se selecciona de la Tabla 1. En una realización más preferente, se divulga un compuesto de Fórmula 4 de la Tabla IX-X, en la que R1 se selecciona de las Tablas 2-4.
En una realización más preferente, se divulgan profármacos de droperidol. (Fórmula 6 y 13, de la Tabla IX-X). En una realización más preferente, se divulga un compuesto de Fórmula 6 de la Tabla IX-X en la que Ri se selecciona de la Tabla 1. Una realización más preferente es un compuesto de Fórmula 6 de la Tabla IX-X en la que Ri se selecciona de las Tablas 2-4.
En una realización más preferente, se divulgan profármacos de pimozida. (Fórmula 7 y 14 de la Tabla IX-X). En una realización más preferente, se divulga un compuesto de Fórmula 7 de la Tabla IX-X en la que R1 se selecciona de la Tabla 1. En una realización más preferente, se divulga un compuesto de Fórmula 7 de la Tabla IX-X en la que R1 se selecciona de las Tablas 2-4.
Los compuestos pueden estar representados por la Fórmula XI o XII como se ilustra a continuación, y los isómeros geométricos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos:
Figure imgf000035_0001
en las que el anillo Y, R1, R3, R4, X, F1, G1, G2, m y q son como se han definido anteriormente.
Los compuestos pueden estar representados por la Fórmula XIA o XIIA como se ilustra a continuación, y los isómeros geométricos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos
Figure imgf000035_0002
en las que R1, R3, R4, R5, R™, R11, A, D, m y q son como se han definido anteriormente; R2 se selecciona entre ausente, hidrógeno, halógeno, -OR10, -SR10, -NR10R11-, alifático opcionalmente sustituido, arilo o arilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido; r es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11; cada G3 y G4 se selecciona independientemente entre -N-, y -C(R10)-[C(R10)(R11)]a-, en la que a es 0, 1 o 2; X20 es -C(R10)- o -N-; y, p es 0, 1,2 o 3.
Los compuestos pueden estar representados por la Fórmula XIB o XIIB, como se ilustra a continuación, y los isómeros geométricos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos
Figure imgf000036_0001
en las que Ri, R2 , R3, R4, R5, R10, R11, A, D, m, p y q son como se definen anteriormente.
Los compuestos pueden estar representados por la Fórmula XIC o XIIC como se ilustra a continuación, y los isómeros geométricos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos:
Figure imgf000036_0002
en las que R1, es como se ha definido anteriormente; y, w es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11.
Los compuestos pueden estar representados por la Fórmula XID o XIID como se ilustra a continuación, y los isómeros geométricos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos:
Figure imgf000036_0003
en las que, X1, R1, R2 , R3 , R5, A, B, D, G3, G4 , p, q, R10 y R11 son como se han definido anteriormente.
Los compuestos pueden estar representados por la Fórmula XIE o XIIE como se ilustra a continuación, y los isómeros geométricos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos:
Figure imgf000037_0001
en las que, X, R1, R2 , R3 , R4 , A, D, G3, G4, m, q, r, R10 y R11 son como se han definido anteriormente.
Los compuestos pueden estar representados por la Fórmula XIE o XIIE como se ilustra a continuación, y los isómeros geométricos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos:
Figure imgf000037_0002
en las que, X, R1, R2 , D, r, R10 y R11 son como se definieron anteriormente.
Los compuestos pueden estar representados por la Fórmula XIG o XIIG como se ilustra a continuación, o sus isómeros geométricos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos:
Figure imgf000037_0003
en las que R1, es como se ha definido anteriormente.
Los compuestos pueden estar representados por la Fórmula XIH o XIIH como se ilustra a continuación, y los isómeros geométricos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos:
Figure imgf000038_0001
en las que, X, Ri, R2 , R5 , A, D, G3, G4 y p, son como se definieron anteriormente.
Los compuestos pueden estar representados por la Fórmula XI-I o XII-I como se ilustra a continuación, y los isómeros geométricos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos:
Figure imgf000038_0002
en las que R1, es como se ha definido anteriormente.
Los compuestos pueden estar representados por la Fórmula XIJ o XIIJ como se ilustra a continuación, y los isómeros geométricos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos:
Figure imgf000038_0003
en las que, X, R1, R2 , R3 , R4 , R5, A, D, G3, G4 , p, R10 y R11 son como se han definido anteriormente.
Los compuestos pueden estar representados por la Fórmula XIK o XIIK como se ilustra a continuación, o sus isómeros geométricos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos:
Figure imgf000039_0001
en las que R1, es como se ha definido anteriormente.
El compuesto puede seleccionarse de la Tabla XI-XII. Una realización más preferente es un compuesto de la Tabla XI-XII en la que R1 se selecciona de la Tabla 1-4.
Tabla XI-XII
Figure imgf000039_0002
Figure imgf000040_0001
En una realización más preferente, se divulgan profármacos de aripiprazol. (Fórmula 1 y 7 de la Tabla XI-XII). En una realización más preferente, se divulga un compuesto de Fórmula 1 en la que Ri se selecciona de la Tabla 1. En una realización más preferente, se divulga un compuesto de Fórmula 1 en la que R1 se selecciona de las Tablas 2-4. En una realización más preferente, se divulgan profármacos de dehidroaripiprazol. (Fórmula 2 y 8 de la Tabla XI-XII). En una realización más preferente, se divulga un compuesto de Fórmula 2 en la que R1 se selecciona de la Tabla 1. En una realización más preferente, se divulga un compuesto de Fórmula 2 en la que R1 se selecciona de las tablas 2­ 4.
En una realización más preferente, se divulgan profármacos de ziprasidona. (Fórmula 3 y 9 de la Tabla XI-XII). En una realización más preferente, se divulga un compuesto de Fórmula 3 en el que R1 se selecciona de la tabla 1. En una realización más preferente, se divulga un compuesto de Fórmula 3 en el que R1 se selecciona de las Tablas 2-4. En una realización más preferente, se divulgan profármacos de bifeprunox. (Fórmula 4 y 11 de la Tabla XI-XII). En una realización más preferente, se divulga un compuesto de Fórmula 4 en la que R1 se selecciona de la Tabla 1. En una realización más preferente, se divulga un compuesto de Fórmula 4 en la que R1 se selecciona de las Tablas 2-4. Los compuestos representativos divulgados en el presente documento son los seleccionados de las Tablas A-I, dada a continuación y los isómeros geométricos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos:
Tabla A
Figure imgf000040_0002
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
Tabla B
Figure imgf000050_0002
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0001
Tabla C
Figure imgf000060_0002
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000063_0001
Tabla D
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000068_0002
También se divulga en la presente memoria un compuesto de fórmula LI y LII
Figure imgf000068_0001
Los compuestos de fórmula LI y LII pueden seleccionarse de la Tabla E y F:
Tabla E
Figure imgf000068_0003
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000080_0001
Tabla F
Figure imgf000080_0002
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000086_0002
Los compuestos de fórmula IX, X, XI, XII y en particular los compuestos de las Tablas A-D son útiles para el tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos, incluyendo la esquizofrenia, la manía, la ansiedad y la enfermedad bipolar. Estos compuestos proporcionan una liberación sostenida de los farmacóforos madre mediante la escisión de la resto lábil, R1. Como tal, los compuestos de fórmula IX, X, XI, XII y en particular los compuestos de las Tablas A-D son útiles para el tratamiento de los trastornos neurológicos al proporcionar una liberación sostenida de los fármacos principales.
Los compuestos pueden estar representados por la fórmula XIII o XIV como se ilustra a continuación, o sus isómeros geométricos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos:
Figure imgf000086_0001
en las que R10o, R101, R102 y R1o3 se seleccionan independientemente entre ausente, hidrógeno, halógeno, -OR10, -SR10, -NR10R11-, alifático opcionalmente sustituido, arilo o arilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido; alternativamente, dos R100, y R101 junto con los átomos a los que están unidos y cualquier átomo intermedio forman un anillo opcionalmente sustituido; y, X100 es -CH- o -N-.
Una realización preferente es un compuesto seleccionado de la Tabla XIII-XIV. Una realización más preferente es un compuesto de la Tabla XIII-XIV en las que R1 se selecciona de las Tablas 1-4.
Tablas XIII-XIV
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000088_0001
Figure imgf000089_0002
Profármacos de las acilanilinas
También se divulgan en la presente memoria los compuestos representados por la fórmula XV o XVI como se ilustra a continuación, o sus isómeros geométricos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos:
Figure imgf000089_0001
en las que Ri es como se ha definido anteriormente; cada R5o, R51, R52, R53, R54 y R55 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, - OR10, -SR10, -NR10R11-, alifático opcionalmente sustituido, arilo o arilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido; alternativamente, dos o más R50, R51, R52, R53, R54 y R55 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo opcionalmente sustituido.
Una realización preferente es un compuesto seleccionado de la Tabla XV-XVI. Una realización más preferente es un compuesto de la tabla XV-XVI en las que R1 se selecciona de las Tablas 1-4.
Tabla XV-XVI
Figure imgf000089_0003
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000093_0001
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000095_0002
Tiazolidinonas
Los compuestos pueden estar representados por la fórmula XVII, XVIII o XIX como se ilustra a continuación, y los isómeros geométricos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos:
Figure imgf000095_0001
en las que F1 y R1 son como se definen anteriormente.
Una realización preferente es un compuesto de fórmula XX, XXI o XXII como se ilustra a continuación, y los isómeros geométricos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos
Figure imgf000096_0001
en las que Ri es como se ha definido anteriormente; Cy2 es un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido y, X5 se selecciona entre ausente, -S-, -O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R10)-, -C(O)-, -C(OR10)(Rn)-, -[C(R10)(Rh )]v-, -O[C(R10)(Rh )]v-, -O[C(R10)(Rh )]vo-, -S[C(R10)(Rn)]vO-, -NR12[C(R10)(Rh )]vo-, -NR12[C(R10)(Rh )], S-, -S[C(R10)(Rh )]v, -C(O)[C(R10)(Rn)]V-, y -C(R10)=C(R10)-; en las que v es 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10.
Una realización preferente es un compuesto de fórmula XXIV como se ilustra a continuación, y los isómeros geométricos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos
Figure imgf000096_0002
En una realización más preferente de la fórmula XXIV, R1 se selecciona de las Tablas 1-4.
Una realización preferente es un compuesto de fórmula XXV como se ilustra a continuación, y los isómeros geométricos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos
Figure imgf000096_0003
En una realización más preferente de la fórmula XXV, R1 se selecciona de las Tablas 1-4.
Una realización preferente es un compuesto de fórmula XXVI como se ilustra a continuación, y los isómeros geométricos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos
Figure imgf000097_0001
En una realización más preferente de la fórmula XXVI, Ri se selecciona de las Tablas 1-4.
Una realización preferente es un compuesto de fórmula XXVII como se ilustra a continuación, y los isómeros geométricos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos
Figure imgf000097_0002
En una realización más preferente de la fórmula XXVII, R1 se selecciona de las Tablas 1-4.
Una realización preferente es un compuesto de fórmula XXVIII como se ilustra a continuación, y los isómeros geométricos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos
Figure imgf000097_0003
En una realización más preferente de la fórmula XXVIII, R1 se selecciona de las Tablas 1-4.
Una realización preferente es un compuesto de fórmula XXIX como se ilustra a continuación, y los isómeros geométricos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos
Figure imgf000097_0004
En una realización más preferente de la fórmula XXIX, R1 se selecciona de las Tablas 1-4.
Una realización preferente es un compuesto de fórmula XXX como se ilustra a continuación, y los isómeros geométricos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos
Figure imgf000098_0001
En una realización más preferente de la fórmula XXX, R1 se selecciona de la Tabla 1.
Una realización preferente es un compuesto de fórmula XXXI como se ilustra a continuación, y los isómeros geométricos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos
Figure imgf000098_0002
En una realización más preferente de la fórmula XXXI, R1 se selecciona de la Tabla 1.
Una realización preferente es un compuesto de fórmula XXXII como se ilustra a continuación, y los isómeros geométricos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos
Figure imgf000098_0003
En una realización más preferente de la fórmula XXXII, R1 se selecciona de la Tabla 1.
En una realización preferente, un compuesto de fórmula XX-XXII se selecciona de la Tabla XX-XXII a continuación, en la que R1 es como se ha descrito anteriormente. Una realización más preferente es un compuesto de la Tabla XX-XXII en la que R1 se selecciona de las Tablas 1-4.
Tabla XX-XXII
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000100_0001
Los profármacos de tiazolidinediona de fórmula XVII a XXXII son útiles para el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo 2. Se proporciona un compuesto para su uso en un método de tratamiento de la diabetes mellitus de tipo 2 mediante la administración de un profármaco de fórmula XVII a XXXII, en particular un compuesto de la Tabla XX-XXII anterior, en la que el profármaco proporciona una liberación sostenida del fármaco principal. El fármaco principal resulta de la escisión de la resto lábil de Ri.
En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula XXVII se selecciona de la Tabla G:
Tabla G
Figure imgf000100_0002
Figure imgf000101_0001
Figure imgf000102_0001
Figure imgf000103_0001
Figure imgf000104_0001
Tabla H
Figure imgf000104_0002
Figure imgf000105_0001
Figure imgf000106_0001
Figure imgf000107_0001
Figure imgf000108_0001
Figure imgf000109_0001
Figure imgf000110_0001
Tabla I
Figure imgf000111_0001
Figure imgf000112_0001
Figure imgf000113_0001
Figure imgf000114_0001
Figure imgf000115_0001
Figure imgf000116_0001
Figure imgf000117_0001
Barbituratos
Los compuestos pueden estar representados por la fórmula XXXNI-XXXVN como se ilustra a continuación, y los isómeros geométricos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos
en las que, X, X 1, X2, Ri00, R101, y Ri son como se definieron anteriormente; X i0 es -S o -O.
En una realización preferente se proporciona un compuesto de la Tabla XXXNI-XXXVN. Una realización más preferente es un compuesto de la Tabla XXXNI-XXXVN en la que R1 se selecciona de las Tablas 1-4.
Tabla XXXIII-XXXIV
Figure imgf000118_0001
Figure imgf000119_0001
Fármacos de piridona y pirim idiona
Los compuestos pueden estar representados por la fórmula XXXVIII o XXXIX como se ilustra a continuación, y los isómeros geométricos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos:
Figure imgf000120_0001
en las que X, R1, R3, R4, m y q son como se definen anteriormente; X 11 es -N- o -C(R10)-; X 12 es -C(O)-, -C(S)-, -C(Rio)(Ri i )- o -C(R10)(ORn)-; y, X 13 es -O, -S, -N(R10)(Rn)-, -OR10.
Una realización preferente es un compuesto seleccionado de la Tabla XXXVIII-XXXIX. Una realización más preferente es un compuesto de la Tabla XXXVIII- XXXVIX en la que R1 se selecciona de las Tablas 1-4.
Tabla XXXVIII
Figure imgf000120_0002
Figure imgf000121_0001
Figure imgf000122_0002
Profármacos de farmacóforos de benzamida
Los compuestos pueden estar representados por la fórmula XL o XLI como se ilustra a continuación, y los isómeros geométricos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos:
Figure imgf000122_0001
Fórmula X L Fórmula X L I
en las que R1, R50, R51, R52, R53, R54 y R55 son como se definen anteriormente.
Tabla XL-XLI
Figure imgf000122_0003
Figure imgf000123_0001
Figure imgf000124_0001
Figure imgf000125_0001
Figure imgf000126_0002
Profármacos de farmacóforos de imidas
Los compuestos pueden estar representados por la fórmula XLII, XLIII o XLIV como se ilustra a continuación, y los isómeros geométricos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos:
X X
Figure imgf000126_0001
Fórmula X L II Fórmula X L I I I Fórmula X L IV
en las que R1, R100, R101, X, X1 y X2 son como se definen anteriormente; alternativamente R100 y R101 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido.
Una realización preferente es un compuesto seleccionado de la Tabla XLII-XLIV. Una realización más preferente es un compuesto de la Tabla XLII- XLIV en la que R1 se selecciona de las Tablas 1-4.
Tabla XLII-XLIV
Figure imgf000127_0001
Figure imgf000128_0001
Figure imgf000129_0001
Los compuestos pueden tener la fórmula IV-VII, seleccionada de la Tabla IV-V.
Tabla IV-VII
Figure imgf000130_0001
Figure imgf000131_0001
Figure imgf000132_0001
Figure imgf000133_0001
Figure imgf000134_0001
Profármacos de farmacóforos de sulfonamidas
Los compuestos pueden estar representados por la fórmula III como se ilustra a continuación, o sus isómeros geométricos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos
Una realización preferente es un compuesto seleccionado de la Tabla III. Una realización más preferente es un compuesto de la Tabla III en la que Ri se selecciona de las Tablas 1-4.
Tabla III
Figure imgf000135_0001
Figure imgf000136_0001
Figure imgf000137_0001
Figure imgf000138_0001
Figure imgf000139_0001
Figure imgf000140_0001
Figure imgf000141_0001
Figure imgf000142_0001
Los compuestos de clorotiazida e hidroclorotiazida de la fórmula III y, en particular, de la Tuadro III, son útiles para el tratamiento de la hipertensión, la insuficiencia cardíaca congestiva, la osteoporosis, el edema sintomático periférico, los cálculos renales, la diabetes, la diabetes insípida nefrogénica, la hipercalcemia, la enfermedad de Dent y la enfermedad de Meniere. Los compuestos de la fórmula III y de la Tabla III proporcionan una liberación sostenida de los fármacos madre por escisión de la resto Ri lábil. Los compuestos de fórmula III, por ejemplo 111-63 a 111-71 son útiles como profármacos para el tratamiento de la diabetes.
Se proporciona un método general para convertir compuestos de fórmula XLV con amidas secundarias en amidas terciarias sustituidas (Esquema 1)
Esquema 1
Figure imgf000143_0001
Además de la reacción del aldehido o de la cetona a los compuestos de fórmula XLV, se pueden utilizar otros procesos para convertir los grupos lactámicos secundarios. Por ejemplo, puede utilizarse la alquilación seguida de la adición de sodio en disolventes inertes, o la adición de hidróxido de potasio o hidróxido de sodio seguida de la adición de haluro de alquilo. Los procedimientos sintéticos basados en microondas también pueden utilizarse para convertir las lactamas secundarias en compuestos de lactamas terciarias sustituidas de la presente solicitud. (Para una revisión general, véase March J. Advanced Organic Chemistry, Wiley, 1992 Inoue et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 58, 2721-2722, 1985 Mijin et al., J.Serb. Chem. Soc., 73(10) 945-950, 2008 Bogdal et al. Moléculas, 1999, 4, 333-337. Patente US n° 5.041.659).
La invención se refiere además al suministro sostenido de un compuesto de fórmula XLV mediante la administración de un compuesto de fórmula I-III. Tras la administración de un compuesto de fórmula I-III, la resto R1 lábil puede escindirse enzimáticamente, químicamente o a través del metabolismo de primera fase dando un compuesto de fórmula XLV. Sin querer quedar ligado ninguna teoría, se postula que para algunos de los compuestos de fórmula I-III, la liberación de un compuesto de fórmula XLV al escindir la resto R1 resulta en un agente terapéuticamente activo. Por ejemplo, dicho principio activo puede ser aripiprazol, ziprasidona o bifeprunox. En una realización, la liberación sostenida comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula XLV en el torrente sanguíneo del paciente durante un periodo de al menos unas 8, preferiblemente al menos unas 12, más preferiblemente al menos unas 24 e incluso más preferiblemente al menos unas 36 horas después de la administración de un compuesto de fórmula I-III. En una realización, el compuesto de fórmula XLV está presente en el torrente sanguíneo del paciente durante un período seleccionado entre: al menos 48 horas, al menos 4 días, al menos una semana y al menos un mes. En una realización, un compuesto de fórmula I-III se administra por inyección.
Los compuestos de fórmula IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XXXIII, XXXIV, XXXV, XXXVI y XXXVII son útiles para el tratamiento de trastornos neurológicos y psicológicos. Los trastornos neurológicos y psiquiátricos incluyen, pero no se limitan a, trastornos como el déficit cerebral subsiguiente a la cirugía de bypass cardíaco e injerto, accidente cerebrovascular, isquemia cerebral, traumatismo medular, traumatismo craneal, hipoxia perinatal, paro cardíaco, daño neuronal por hipoglucemia, demencia (incluida la inducida por el SIDA), enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, daño ocular, retinopatía, trastornos cognitivos enfermedad de Parkinson idiopática e inducida por fármacos, espasmos musculares y trastornos asociados a la espasticidad muscular, incluidos los temblores, epilepsia, convulsiones, déficits cerebrales secundarios al estado epiléptico prolongado, migraña (incluida la cefalea migrañosa), incontinencia urinaria, tolerancia a sustancias, abstinencia de sustancias (incluidas sustancias como opiáceos, nicotina, productos del tabaco, alcohol, benzodiazepinas, cocaína, sedantes, hipnóticos, etc.), psicosis, esquizofrenia, ansiedad (incluidos el trastorno de ansiedad generalizada, el trastorno de pánico, la fobia social, el trastorno obsesivo compulsivo y el trastorno de estrés postraumático (TEPT)), trastornos del estado de ánimo (incluidos la depresión, la manía y los trastornos bipolares), trastornos del ritmo circadiano (incluidos el jet lag y el trabajo por turnos), neuralgia del trigémino, pérdida de audición tinnitus, degeneración macular del ojo, emesis, edema cerebral, dolor (incluidos los estados de dolor agudo y crónico, el dolor intenso, el dolor intratable, el dolor neuropático, el dolor inflamatorio y el dolor postraumático), discinesia tardía, trastornos del sueño (incluida la narcolepsia), trastorno por déficit de atención/hiperactividad, trastornos de la alimentación y trastorno de la conducta.
Definiciones
A continuación, se enumeran las definiciones de varios términos utilizados para describir la presente invención. Estas definiciones se aplican a los términos como se utilizan en la presente memoria y de las reivindicaciones, a menos que se limiten a casos específicos, ya sea individualmente o como parte de un grupo más amplio.
El término "grupo alifático" o "alifático" se refiere a un resto no aromático que puede estar saturado (por ejemplo, un enlace simple) o contener una o más unidades de insaturación, por ejemplo, dobles y/o triples enlaces. Un grupo alifático puede ser de cadena lineal, ramificada o cíclica, contener carbono, hidrógeno u, opcionalmente, uno o más heteroátomos y puede estar sustituido o no. Además de los grupos de hidrocarburos alifáticos, los grupos alifáticos incluyen, por ejemplo, los polialquilos, como los polialquilenglicoles, las poliaminas y las poliiminas, por ejemplo. Dichos grupos alifáticos pueden estar además sustituidos. Se entiende que los grupos alifáticos pueden incluir alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, y grupos cicloalquilo sustituidos o no sustituidos como se describe en el presente documento.
El término "acilo" se refiere a un carbonilo sustituido con hidrógeno, alquilo, cicloalquilo parcialmente saturado o totalmente saturado, heterociclo parcialmente saturado o totalmente saturado, arilo o heteroarilo. Por ejemplo, el acilo incluye grupos como el alcaniílo(C1-C6)(por ejemplo, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, valerilo, caproilo, t-butilacetilo, etc.), cicloalquil(C3-C6)carbonilo (por ejemplo, ciclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo, etc.), carbonilo heterocíclico (por ejemplo, pirrolidinilcarbonilo, pirrolid-2-uno-5-carbonilo, piperidinilcarbonilo, piperazinilcarbonilo, tetrahidrofuranoilcarbonilo, etc.), aroilo (por ejemplo, benzoilo) y heteroaroilo (por ejemplo, tiofenil-2-carbonilo, tiofenil-3-carbonilo, furanil-2-carbonilo, furanil-3-carbonilo, 1H-pirroil-2-carbonilo, 1H-pirroil-3-carbonilo, benzo[b]tiofenil-2-carbonilo, etc.). Además, la porción alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo del grupo acilo puede ser cualquiera de los grupos descritos en las respectivas definiciones. Cuando se indica que está "opcionalmente sustituido", el grupo acilo puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes (típicamente, de uno a tres sustituyentes) seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes que se enumeran a continuación en la definición de "sustituido" o la porción de alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo del grupo acilo puede estar sustituida como se ha descrito anteriormente en la lista preferente y más preferente de sustituyentes, respectivamente.
El término "alquilo" pretende incluir los radicales/grupos de hidrocarburos alifáticos saturados, tanto ramificados como de cadena lineal, sustituidos o no sustituidos, que tengan el número de carbonos especificado. Los grupos alquilos preferentes comprenden entre 1 y 24 átomos de carbono ("C1-C24"), preferentemente entre 7 y 24 átomos de carbono ("C7-C24"), preferentemente entre 8 y 24 átomos de carbono ("C8-C24"), preferentemente entre 9 y 24 átomos de carbono ("C9-C24"). Otros grupos alquilo preferentes comprenden de 1 a 8 átomos de carbono ("C1-C8"), como de 1 a 6 átomos de carbono ("C1-C6"), o de 1 a 3 átomos de carbono ("C1-C3"). Los ejemplos de radicales alquilo C1-C6 incluyen, pero no se limitan a, los radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, tert-butilo, n-pentilo, neopentilo y n-hexilo.
El término "alquenilo" se refiere a los radicales lineales o ramificados que tienen al menos un doble enlace carbonocarbono. Dichos radicales contienen preferentemente de unos dos a unos veinticuatro átomos de carbono ("C2-C24"), preferentemente de unos 7 a unos 24 átomos de carbono ("C7-C24"), preferentemente de unos 8 a unos 24 átomos de carbono ("C8-C24"), y preferentemente de unos 9 a unos 24 átomos de carbono ("C9-C24"). Otros radicales de alquenilo preferentes son los radicales de "alquenilo inferior" que tienen de dos a unos diez átomos de carbono ("C2-C10"), como el etenilo, el alilo, el propenilo, el butenilo y el 4-metilbutenilo. Los radicales alquenilo inferiores preferentes incluyen de 2 a unos 6 átomos de carbono ("C2-C6"). Los términos "alquenilo" y "alquenilo inferior" abarcan los radicales que tienen orientaciones "cis" y "trans", o alternativamente, orientaciones "E" y "Z".
El término "alquinilo" se refiere a los radicales lineales o ramificados que tienen al menos un triple enlace carbonocarbono. Dichos radicales contienen preferentemente de unos dos a unos veinticuatro átomos de carbono ("C2-C24"), preferentemente de unos 7 a unos 24 átomos de carbono ("C7-C24"), preferentemente de unos 8 a unos 24 átomos de carbono ("C8-C24"), y preferentemente de unos 9 a unos 24 átomos de carbono ("C9-C24"). Otros radicales alquilos preferentes son los radicales "alquilos inferiores" que tienen de dos a unos diez átomos de carbono, como el propargilo, el 1 -propinilo, el 2-propinilo, el 1 -butilo, el 2-butilo y el 1-pentilo. Los radicales alquilos inferiores preferentes incluyen de 2 a unos 6 átomos de carbono ("C2-C6").
El término "cicloalquilo" se refiere a los radicales carbocíclicos saturados que tienen de tres a unos doce átomos de carbono ("C3-C12"). El término "cicloalquilo" abarca los radicales carbocíclicos saturados que tienen de tres a unos doce átomos de carbono. Ejemplos de estos radicales son el ciclopropilo, el ciclobutilo, el ciclopentilo y el ciclohexilo.
El término "cicloalquenilo" se refiere a los radicales carbocíclicos parcialmente insaturados que tienen de tres a doce átomos de carbono. Los radicales cicloalquilos que son radicales carbocíclicos parcialmente insaturados que contienen dos dobles enlaces (que pueden estar conjugados o no) pueden denominarse "cicloalquilos". Los radicales cicloalquenilo más preferentes son los radicales "cicloalquenilo inferior" que tienen de cuatro a unos ocho átomos de carbono. Ejemplos de estos radicales son el ciclobutenilo, el ciclopentenilo y el ciclohexenilo.
El término "alquileno", como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un grupo divalente derivado de una cadena lineal o ramificada de hidrocarburos saturados que tiene el número especificado de átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilenos incluyen, pero no se limitan a, etileno, propileno, butileno, 3-metil-pentilo y 5-etil-hexileno.
El término "alquenileno", como se utiliza en el presente documento, denota un grupo divalente derivado de una cadena lineal o un resto de hidrocarburo ramificada que contiene el número especificado de átomos de carbono y que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Los grupos alquenileno incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, etenileno, 2-propenileno, 2-butenileno, 1-metil-2-buten-1-ileno, y similares.
El término "alquileno", como se utiliza en este documento, denota un grupo divalente derivado de una cadena lineal o un resto de hidrocarburo ramificado que contiene el número especificado de átomos de carbono con al menos un triple enlace carbono-carbono. Los grupos alquilenos representativos incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, propinileno, 1 -butileno, 2-metil-3-hexinileno y similares.
El término "alcoxi" se refiere a los radicales lineales o ramificados que contienen óxido, cada uno de los cuales tiene porciones de alquilo de uno a unos veinticuatro átomos de carbono o, preferentemente, de uno a unos doce átomos de carbono. Los radicales alcoxi más preferentes son los radicales "alcoxi inferiores" que tienen de uno a unos diez átomos de carbono y, más preferentemente, de uno a unos ocho átomos de carbono. Ejemplos de estos radicales son el metoxi, el etoxi, el propoxi, el butoxi y el tert-butoxi.
El término "alcoxialquilo" se refiere a los radicales alquilo que tienen uno o más radicales alcoxilos unidos al radical alquilo, es decir, para formar radicales monoalcoxialquilo y dialcoxialquilo.
El término "arilo", solo o en combinación, significa un sistema aromático carbocíclico que contiene uno, dos o tres anillos en los que dichos anillos pueden estar unidos de forma colgante o pueden estar fusionados. El término "arilo" abarca los radicales aromáticos como el fenilo, el naftilo, el tetrahidro-naftilo, el indano y el bifenilo.
Los términos "heterociclilo", "heterociclo", "heterocíclico" o "heterociclo" se refieren a radicales en forma de anillo que contienen heteroátomos saturados, parcialmente insaturados e insaturados, que también pueden denominarse "heterociclilo", "heterocicloalquenilo" y "heteroarilo" respectivamente, donde los heteroátomos pueden seleccionarse entre nitrógeno, azufre y oxígeno. Entre los ejemplos de radicales heterociclilos saturados se encuentran los grupos heteromonociclicos saturados de 3 a 6 miembros que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno (por ejemplo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidino, piperazinilo, etc.); grupo heterocíclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno (por ejemplo, morfolinilo, etc.); grupo heterocíclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno (por ejemplo, tiazolidinilo, etc.). Algunos ejemplos de radicales heterocíclicos parcialmente insaturados son el dihidrotiofeno, el dihidropirano, el dihidrofurano y el dihidrotiazol. Los radicales heterocíclicos pueden incluir un nitrógeno pentavalente, como en los radicales de tetrazolio y piridinio. El término "heterociclo" también abarca los radicales en los que los radicales heterocíclicos se fusionan con radicales arilo o cicloalquilo. Ejemplos de tales radicales bicíclicos fusionados son el benzofurano, el benzotiofeno y similares.
El término "heteroarilo" se refiere a los radicales heterocíclicos aromáticos insaturados. Los ejemplos de radicales heteroarilo incluyen grupos heteromonociclicos insaturados de 3 a 6 miembros que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo (p. ej, 4H-1,2,4-triazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-tiiazolilo, etc.) tetrazolilo (por ejemplo, 1H-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, etc.), etc.; grupo heterociclilo condensado insaturado que contenga de 1 a 5 átomos de nitrógeno, por ejemplo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, benzimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo (p. ej, tetrazolo[1,5-b]piridazinilo, etc.), etc.; grupo heterocíclico insaturado de 3 a 6 miembros que contenga un átomo de oxígeno, por ejemplo, piranilo, furilo, etc.; grupo heterocíclico insaturado de 3 a 6 miembros que contenga un átomo de azufre, por ejemplo, tienilo, etc.grupo heteromonociclico insaturado de 3 a 6 miembros que contenga de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo (p. ej, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, etc.), etc.; grupo heterociclilo condensado insaturado que contenga de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno (por ejemplo benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, etc.); grupo heterocíclico insaturado de 3 a 6 miembros que contenga de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, tiazolilo, tiadiazolilo (p. ej, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, etc.), etc.; grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno (por ejemplo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, etc.) y similares.
El término "heterocicloalquilo" se refiere a los radicales alquilo heterociclo-sustituidos. Los radicales heterocíclicos más preferentes son los radicales "heterocíclicos inferiores" que tienen de uno a seis átomos de carbono en el radical heterocíclico.
El término "alquiltio" se refiere a los radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, de uno a unos diez átomos de carbono unido a un átomo de azufre divalente. Los radicales alquiltio preferentes tienen radicales alquilo de uno a unos veinticuatro átomos de carbono o, preferentemente, de uno a unos doce átomos de carbono. Los radicales alquiltio más preferentes tienen radicales alquilo que son radicales "alquiltio inferiores" que tienen de uno a unos diez átomos de carbono. Los más preferentes son los radicales alquiltio que tienen radicales alquilo inferiores de uno a unos ocho átomos de carbono. Ejemplos de estos radicales alquiltio inferiores son el metiltio, el etiltio, el propiltio, el butiltio y el hexiltio.
Los términos "aralquilo" o "arilalquilo" se refieren a los radicales alquilo sustituidos por arilo, como el bencilo, el difenilmetilo, el trifenilmetilo, el feniletilo y el difeniletilo.
El término "ariloxi" se refiere a los radicales arilo unidos a través de un átomo de oxígeno a otros radicales.
Los términos "aralcoxi" o "arilcoxi" se refieren a los radicales aralquilos unidos mediante un átomo de oxígeno a otros radicales.
El término "aminoalquilo" se refiere a los radicales alquilo sustituidos con radicales amino. Los radicales aminoalquilos preferentes tienen radicales alquilos que tienen entre uno y veinticuatro átomos de carbono o, preferiblemente, entre uno y doce átomos de carbono. Los radicales aminoalquilos más preferentes son los "aminoalquilos inferiores" que tienen radicales alquilos de uno a unos diez átomos de carbono. Los más preferentes son los radicales aminoalquilos que tienen de uno a ocho átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales son el aminometilo, el aminoetilo y similares.
El término "alquilamino" denota grupos amino que están sustituidos con uno o dos radicales alquilo. Los radicales alquilamino preferentes tienen radicales alquilo que tienen entre uno y veinte átomos de carbono o, preferiblemente, entre uno y doce átomos de carbono. Los radicales alquilaminos más preferentes son los "alquilaminos inferiores" que tienen radicales alquilos que tienen de uno a unos diez átomos de carbono. Los más preferentes son los radicales alquilamino que tienen radicales alquilo inferiores con uno a unos ocho átomos de carbono. Un alquilamino inferior adecuado puede ser un N-alquilamino monosustituido o un N,N-alquilamino disustituido, como el N-metilamino, el N-etilamino, el N,N-dimetilamino, el N,N-dietilamino o similares.
El término "sustituido" se refiere a la sustitución de uno o más radicales de hidrógeno en una estructura dada por el radical de un sustituyente especificado, incluyendo, pero sin limitarse a: halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, tiol, alquiltio, ariltio, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, arilsulfonilalquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, haloalquilo, amino, trifluorometilo, ciano, nitro, alquilamino, arilamino, alquilaminoalquilo, arilaminoalquilo, aminoalquilamino, hidroxi, alcoxialquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilalquilo, acilo, aralcoxicarbonilo, ácido carboxílico, ácido sulfónico, sulfonilo, ácido fosfónico, arilo, heteroarilo, heterocíclico y alifático. Se entiende que el sustituyente puede estar más sustituido.
Para simplificar, las moléculas químicas que se definen y a las que se hace referencia a lo largo del presente documento pueden ser moléculas químicas univalentes (por ejemplo, alquilo, arilo, etc.) o moléculas multivalentes en las circunstancias estructurales apropiadas y claras para los expertos en la materia. Por ejemplo, un resto de "alquilo" puede referirse a un radical monovalente (por ejemplo, CH3-CH2-), o en otros casos, un resto de enlace bivalente puede ser "alquilo", en cuyo caso los expertos en la materia entenderán que el alquilo es un radical divalente (por ejemplo, -CH2-CH2-), que equivale al término "alquileno" Del mismo modo, en circunstancias en las que se requieren motivos divalentes y se declaran como "alcoxi", "alquilamino", "ariloxi", "alquiltio", "arilo", "heteroarilo", "heterocíclico", "alquilo" "alquenilo", "alquino", "alifático" o "cicloalquilo", los expertos en la materia entenderán que los términos alcoxi", "alquilamino", "ariloxi", "alquiltio", "arilo", "heteroarilo", "heterocíclico", "alquilo", "alquenilo", "alquinilo", "alifático" o "cicloalquilo" se refieren al correspondiente resto divalente.
Los términos "halógeno" o "halo", como se utilizan en la presente memoria, se refieren a un átomo seleccionado entre el flúor, el cloro, el bromo y el yodo.
Los términos "compuesto", "fármaco" y "profármaco" utilizados en el presente documento incluyen sales, cocristales, solvatos, hidratos, polimorfos, enantiómeros, diastereoisómeros, racematos y similares de los compuestos, fármacos y profármacos que tienen las fórmulas establecidas en el presente documento.
Los sustituyentes indicados como unidos a través de puntos de unión variables pueden estar unidos a cualquier posición disponible en la estructura del anillo.
Como se utiliza en el presente documento, el término "cantidad eficaz de los compuestos del sujeto", con respecto al método de tratamiento del sujeto, se refiere a una cantidad del compuesto del sujeto que, cuando se administra como parte del régimen de dosis deseado, produce el manejo de la enfermedad o el trastorno según estándares clínicamente aceptables.
"Tratamiento" o "tratar" se refiere a un enfoque para obtener resultados clínicos beneficiosos o deseados en un paciente. A efectos de la presente invención, los resultados clínicos beneficiosos o deseados incluyen, pero no se limitan a, uno o más de los siguientes: alivio de los síntomas, disminución de la extensión de una enfermedad, estabilización (es decir, no empeoramiento) de un estado de la enfermedad, prevención de la propagación (es decir, metástasis) de la enfermedad, prevención de la aparición o recurrencia de la enfermedad, retraso o ralentización de la progresión de la enfermedad, mejora del estado de la enfermedad y remisión (ya sea parcial o total).
El término "lábil", como se utiliza en la presente memoria, se refiere a la capacidad del profármaco de la invención de sufrir una escisión enzimática y/o química in vivo , formando así el fármaco madre. El término "profármaco" se refiere a un compuesto, como se describe en el presente documento, que es un compuesto derivado lábil de un fármaco madre que contiene NH heteroaromático y que, cuando se administra a un paciente in vivo , se escinde por hidrólisis química y/o enzimática, formando así el fármaco madre, de manera que una cantidad suficiente del compuesto que se pretende administrar al paciente está disponible para su uso terapéutico previsto de forma sostenida.
Composiciones farmacéuticas
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención formulado junto con uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Como se utiliza en la presente memoria, el término "portador o excipiente farmacéuticamente aceptable" significa una carga sólida, semisólida, gel o líquida no tóxica, diluyente, material de encapsulación o auxiliar de formulación de cualquier tipo. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables son azúcares como la lactosa, la glucosa y la sacarosa; ciclodextrinas como las ciclodextrinas alfa (a), beta (p) y gamma (Y); almidones como el almidón de maíz y el almidón de patata; celulosa y sus derivados, como la carboximetilcelulosa sódica, la etilcelulosa y el acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes, como la manteca de cacao y las ceras para supositorios; aceites, como el aceite de cacahuete, el aceite de semilla de algodón, el aceite de cártamo, el aceite de sésamo, el aceite de oliva, el aceite de maíz y el aceite de soja glicoles como el propilenglicol; ésteres como el oleato de etilo y el laurato de etilo; agar; agentes tamponantes como el hidróxido de magnesio y el hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer alcohol etílico, y soluciones tampón de fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos como lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes liberadores, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes también pueden estar presentes en la composición, según el criterio del formulador.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse por vía oral, parenteral, por aerosol de inhalación, por vía tópica, lineall, nasal, bucal, vaginal o a través de un depósito implantado. En una realización preferente, la administración es parenteral por inyección.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden contener cualquier portador, adyuvante o vehículo convencional no tóxico y farmacéuticamente aceptable. En algunos casos, el pH de la formulación puede ajustarse con ácidos, bases o tampones farmacéuticamente aceptables para mejorar la estabilidad del compuesto formulado o su forma de administración. El término parenteral, como se utiliza en la presente memoria, incluye las técnicas de inyección o infusión subcutánea, intracutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intraarterial, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intralesional e intracraneal.
Las formas de dosificación líquida para la administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, de cacahuete, de maíz, de germen, de oliva, de ricino y de sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y sus mezclas. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes como agentes humectantes, emulsionantes y suspensores, edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, las suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables, pueden formularse según la técnica conocida utilizando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una suspensión o emulsión inyectable estéril, como INTRALIPID®, LIPOSYN® u OMEGAVEN®, o una solución, en un diluyente o disolvente no tóxico aceptable parentalmente, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanediol. INTRALIPID® es una emulsión grasa intravenosa que contiene 10-30% de aceite de soja, 1-10% de fosfolípidos de yema de huevo, 1-10% de glicerina y agua. LIPOSYN® es también una emlusión grasa intravenosa que contiene un 2-15% de aceite de cártamo, un 2-15% de aceite de soja, un 0,5-5% de fosfátidos de huevo, un 1-10% de glicerina y agua. OMEGAVEN® es una emulsión para infusión que contiene aproximadamente un 5-25% de aceite de pescado, un 0,5-10% de fosfátidos de huevo, un 1-10% de glicerina y agua. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, la solución de Ringer, USP y la solución isotónica de cloruro sódico. Además, los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como disolvente o medio de suspensión. Para ello, se puede emplear cualquier aceite fijo insípido, incluidos los monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos como el ácido oleico se utilizan en la preparación de inyectables.
Las formulaciones inyectables pueden ser esterilizadas, por ejemplo, por filtración a través de un filtro que retenga bacterias, o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden ser disueltas o dispersadas en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de su uso.
La liberación sostenida adicional de acuerdo con la invención puede lograrse mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con poca solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco depende entonces de su velocidad de disolución, que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma farmacéutica administrada por vía parenteral se logra disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo oleoso. Las formas de depósito inyectables se fabrican formando matrices de microencápsulas del fármaco en polímeros biodegradables como la polilactida-poliglicolida. Dependiendo de la proporción entre el fármaco y el polímero y de la naturaleza del polímero empleado, se puede controlar la tasa de liberación del fármaco. Algunos ejemplos de otros polímeros biodegradables son los poli(ortoésteres) y los poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales.
En una realización preferente, la formulación proporciona un sistema de liberación sostenida que es capaz de minimizar la exposición del profármaco al agua. Esto puede lograrse formulando el profármaco con un sistema de liberación sostenida que sea una matriz polimérica capaz de minimizar la difusión del agua en la matriz. Los polímeros adecuados que componen la matriz incluyen los polímeros de polilactida (PLA) y los copolímeros de lactida/glicolida (PLGA).
Alternativamente, el sistema de liberación sostenida puede comprender moléculas o resinas poli-aniónicas que son adecuadas para la inyección o la administración oral. Entre las moléculas polianiónicas adecuadas se encuentran las ciclodextrinas y los polisulfonatos formulados para formar una masa poco soluble que minimice la exposición del profármaco al agua y de la que salga lentamente el profármaco.
Las composiciones para la administración rectal o vaginal son preferentemente supositorios que pueden prepararse mezclando los compuestos de la presente invención con excipientes o portadores no irritantes adecuados, como la manteca de cacao, el polietilenglicol o una cera para supositorios, que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a temperatura corporal y, por tanto, se funden en el recto o la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Las formas de dosificación sólidas para la administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En dichas formas farmacéuticas sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o portador inerte, farmacéuticamente aceptable, como el citrato de sodio o el fosfato dicálcico y/o: a) cargas o extensores como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona c) humectantes como el glicerol, d) agentes desintegradores como el agar-agar, el carbonato de calcio, el almidón de patata o de tapioca, el ácido algínico, ciertos silicatos y el carbonato de sodio, e) agentes retardadores de la disolución, como la parafina, f) aceleradores de la absorción, como los compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes, como, por ejemplo, el alcohol cetílico y el monoestearato de glicerol, h) absorbentes, como el caolín y la arcilla bentonita, e i) lubricantes, como el talco, el estearato de calcio, el estearato de magnesio, los polietilenglicoles sólidos, el lauril sulfato de sodio y sus mezclas. En el caso de las cápsulas, los comprimidos y las píldoras, la forma farmacéutica también puede incluir agentes tamponantes.
Las composiciones sólidas de tipo similar también pueden emplearse como cargas en cápsulas de gelatina blandas y duras utilizando excipientes como la lactosa o el azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y envolturas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en el técnica de la formulación farmacéutica. Pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y también pueden tener una composición que libere el o los ingredientes activos sólo, o preferentemente, en una determinada parte del tracto intestinal, opcionalmente, de forma retardada. Algunos ejemplos de composiciones de incrustación que pueden utilizarse son las sustancias poliméricas y las ceras.
Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de la presente invención incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, aerosoles, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y los conservantes o tampones necesarios. La formulación oftálmica, las gotas para los oídos, las pomadas para los ojos, los polvos y las soluciones también se contemplan dentro del alcance de la presente invención.
Las pomadas, pastas, cremas y geles pueden contener, además de un compuesto activo de la presente invención, excipientes como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de la celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc, o mezclas de los mismos.
Los polvos y los aerosoles pueden contener, además de los compuestos de la presente invención, excipientes como la lactosa, el talco, el ácido silícico, el hidróxido de aluminio, los silicatos de calcio y el polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Los aerosoles pueden contener además los propulsores habituales, como los clorofluorohidrocarburos.
Los parches transdérmicos tienen la ventaja añadida de proporcionar un suministro controlado de un compuesto en el cuerpo. Dichas formas de dosificación pueden realizarse disolviendo o dispensando el compuesto en el medio adecuado. También pueden utilizarse potenciadores de la absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad puede controlarse proporcionando una membrana de control de velocidad o dispersando el compuesto en una matriz polimérica o un gel.
Para la administración pulmonar, una composición terapéutica de la invención se formula y se administra al paciente en forma de partículas sólidas o líquidas por administración directa, por ejemplo, por inhalación en el sistema respiratorio. Las formas de partículas sólidas o líquidas del compuesto activo preparado para la práctica de la presente invención incluyen partículas de tamaño respirable: es decir, partículas de un tamaño suficientemente pequeño para pasar a través de la boca y la laringe al ser inhaladas y llegar a los bronquios y alvéolos de los pulmones. El suministro de terapias en aerosol, en particular de antibióticos en aerosol, es conocido en la técnica (véase, por ejemplo la Pat. US N° 5.767.068de VanDevanter et al., la Pat. US N° 5.508.269, de Smith et al.y el documento WO 98/43650, de Montgomery). También se encuentra una discusión sobre la administración pulmonar de antibióticos en la Pat. US N° 6.014.969.
Por "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto profármaco de la invención se entiende una cantidad del compuesto que confiere un efecto terapéutico al sujeto tratado, con una relación beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico. El efecto terapéutico puede ser objetivo (es decir, medible mediante alguna prueba o marcador) o subjetivo (es decir, el sujeto da una indicación o siente un efecto).
De acuerdo con la invención, la cantidad terapéuticamente eficaz de un profármaco de la invención se basa típicamente en la cantidad terapéutica objetivo del fármaco principal. La información relativa a la dosificación y la frecuencia de dosificación está fácilmente disponible para muchos fármacos madre de los que se derivan los profármacos de la invención y la cantidad terapéutica objetivo puede calcularse para cada profármaco de la invención. De acuerdo con la invención, la misma dosis de un profármaco de la invención proporciona una mayor duración del efecto terapéutico en comparación con el fármaco principal. Así, si una dosis única del fármaco principal proporciona 12 horas de eficacia terapéutica, se considerará que un profármaco de ese mismo fármaco principal de acuerdo con la invención que proporcione eficacia terapéutica durante más de 12 horas consigue una "liberación sostenida".
La dosis precisa de un profármaco de la invención depende de varios factores, como la naturaleza y la dosis del fármaco principal y las características químicas de la fracción del profármaco unida al fármaco principal. En última instancia, la dosis efectiva y la frecuencia de la dosis de un profármaco de la invención serán decididas por el médico que lo atienda dentro del ámbito del buen juicio médico. El nivel de la dosis terapéutica específica y la frecuencia de la dosis para cualquier paciente en particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo el trastorno que se está tratando y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; el momento de la administración, la vía de administración y la tasa de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los medicamentos utilizados en combinación o contemporáneamente con el compuesto específico empleado; y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas.
Ejemplos
Los compuestos y procesos de la presente invención se entenderán mejor en relación con los siguientes ejemplos, que pretenden ser únicamente ilustrativos y no limitantes del ámbito de la invención. Diversos cambios y modificaciones a las realizaciones divulgadas serán evidentes para los expertos en la materia y tales cambios y modificaciones, incluyendo, sin limitación, los relativos a las estructuras químicas, sustituyentes, derivados, formulaciones y/o métodos de la invención, pueden realizarse sin apartarse del alcance de las reivindicaciones adjuntas. La metodología general para la preparación de compuestos lactámicos puede encontrarse en las siguientes publicaciones: Patente US n° 7.160.888; Patente US n° 5.462.934; Patente US n° 4.914.094; Patente US n° 4.234.584; Patente US n° 4.514.401; Patente US n° 5.462.934; Patente US n° 4.468.402; documentos WO 2006/090273 A2; WO 2008/150848 A1; WO 2006/112464 A1 y WO 2008/132600 A1.
Algunos ejemplos se proporcionan sólo a modo de referencia
Figure imgf000150_0001
Preparación de 7-(4-(2,3-didorofeml)piperazm-1-il)butoxi)-1-(hidroximetil)-3,4-dihidroqumolm-2(1H)-ona (Ejemplo 1: Compuesto A1)
Una mezcla de Aripiprazol (20g, 45 mmol), trietilamina (1mL, 7,1 mmol), formaldehído (solución acuosa al 37%, 70 mL) y dimetilformamida (200 mL) se calentó a 80°C durante 20 h. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (400 mL) y se lavó con agua/salmuera (1:1, 3 x 500 mL). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 , se filtró y se evaporó a sequedad bajo vacío para dar el hemi-aminal A1 como un sólido blanco (18,6 g, que contiene 25% de Aripiprazol, 65% de rendimiento basado en A1). 1HNMR (CDCh, 300MHz) mezcla compleja de señales debido a la contaminación con Aripiprazol, señal principal 85,34 (s, 2H, OHCH2N); m/z (M+H) 478 y 480.
(7-(4-(2,3-didorofeml)piperazm-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroqumolm-1(2H)-il)benzilcarbamato de metilo (Ejemplo 2: Compuesto 28)
A una solución de hemi-aminal, A1, del Ejemplo 1 (4 g, 8,4 mmol), 4-dimetilaminopiridina (0,15 g, 1,3 mmol) y trietilamina (1,1 mL, 7,5 mmol) en diclorometano (30 mL) se añadió bencilisocianato (1,03 mL, 8,3 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 24 horas. La mezcla de reacción se calentó a 35°C durante 20 horas, se enfrió y se lavó con agua/salmuera (1:1, 50 mL). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con acetato de etilo/diclorometano/metanol (1:1:0,1) para dar el producto deseado como una espuma blanca (530 mg, 14% de rendimiento). 1HNMR (CDCh, 300MHz) 81,58-1,88 (m, 4H), 2,48 (t, 2H), 2,60-2,72 (m, 6H), 2,85 (m, 2H), 300-3,12 (m, 4H), 3,96 (t, 2H), 4,40 (d, 2H), 5.13 (NH), 5,96 (s, 2H), 6,58 (dd, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,92-6,98 (m, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,12-7,16 (m, 1H), 7,23-7,35 (m, 6H); m/z (M+H) 611,12 y 613,10.
Los siguientes compuestos se prepararon de forma análoga al Ejemplo 2. (7-(4-(2,3-didorofeml)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metilcarbonato de etilo (Ejemplo 3: Compuesto 79) El producto deseado se aisló como un aceite amarillo (830 mg, 24% de rendimiento). 1HNMR (d6-DMSO, 300MHz) 81,78 (t, 3H), 1,52-1,61 (m, 2H), 1,63-1,76 (m, 2H), 2,31-2,40 (m, 2H), 2,40-2,60 (m, 6H), 2,73-2,80 (m, 2H), 2,91-2,99 (m, 4H), 3,96 (t, 3H), 4,11 (q, 2H), 5,87(s, 2H), 6,60-6,70 (m, 2H), 7,07-7,12 (m, 2H), 7,24-7,30 (m, 2H); m/z (M+H) 550,48 y 552,40. (7-(4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)carbonato de butilo (Ejemplo 4: Compuesto 80) El producto deseado se aisló como un aceite amarillo (750 mg, 21% de rendimiento). 1HNMR (CDCla, 300MHz) 80,92 (t, 3H), 1,33-1,45 (m, 2H), 1,59-1,80 (m, 4H), 1,80-1,92 (m, 2H), 2,49 (t, 2H), 2,58-2,75 (m, 6H), 2,85 (t, 2H), 3,00-3.13 (m, 4H), 3,98 (t, 2H), 4,18 (t, 2H), 5,92 (s, 2H), 6,58 (dd, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,92-6,99 (m, 1H), 7,03 (dd, 1H), 7,10-7,20 (m, 2H); m/z (M+H) 578,10 y 580,08.
(7-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)hexilcarbonato de metilo (Ejemplo 5: Compuesto 81) El producto deseado se aisló como un aceite amarillo (1,77g, 62% de rendimiento). 1HNMR (d6-DMSO, 300MHz) 8 0,80 (t, 3H), 1,15-1,30 (m, 6H), 1,50-1,60 (m, 4H), 1,65-1,73 (m, 2H), 2.35 (t, 2H), 2,41-2,60 (m, 6H), 2,78 (t, 2H), 2,88-3,00 (m, 4H), 3,95 (t, 2H), 4,06 (t, 2H), 5,86 (s, 2H), 6,60-6,70 (m, 2H), 7,05-7,15 (m, 2H), 7,22-7,28 (m 2H); m/z (M+H) 606,15 y 608,15.(7-(4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il) carbonato de metilo (Ejemplo 6: Compuesto 82) El producto deseado se aisló como un aceite amarillo (1,42g, 46% de rendimiento). 1HNMR (d6-DMSO, 300MHz) 80,79 (m, 3H), 1,13-1,30 (m, 14H), 1,48-1,60 (m, 4H), 1,65-1,75 (m, 2H), 2,33 (t, 2H), 2,41-2,60 (m, 6H), 2,72-2,80 (m, 2H), 2,89-2,98 (m, 4H), 3,95 (t, 2H), 4,05 (t, 2H), 5,86 (s, 2H), 6,60-6,70 (m, 2H), 7,05-7,13 (m, 2H), 7,22-7,28 (m, 2H); m/z (M+H) 662,56 y 664,54.
(7-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)carbonato de metilo dehexadecilo (Ejemplo 7: Compuesto 83) El producto deseado se aisló como un aceite amarillo (1,55g, 44% de rendimiento). 1HNMR (d6-DMSO, 300MHz) 80,80 (t, 3H), 1,10-1,29 (m, 26H), 1,49-1,60 (m, 4H), 1,65-1,75 (m, 2H), 2,33 (t, 2H), 2,43-2,55 (m, 6H), 2,78 (t, 2H), 2.90-2.95 (m, 4H), 3.95 (t, 2H), 4.05 (t, 2H), 5.84 (s, 2H), 6.60-6.68 (m, 2H), 7.05-7.12 (m, 2H), 7.24-7.29 (m, 2H); m/z (M-C10H20)+ 606.52 y 608.54.
(7-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)morfolin-4-carboxilato de metilo (Ejemplo 8: Compuesto 49) El producto deseado se aisló como un aceite amarillo (1,52g, 55% de rendimiento). 1HNMR (d6-DMSO, 300MHz) 8 1,50-1,75 (m, 4H), 2,35 (t, 2H), 2,42-2,61 (m, 6H), 2,70-2,82 (m, 2H), 2,88-3,00 (m, 4H), 3,26-3,40 (m, 4H), 3,40-3,60 (m, 4H), 3,94 (t, 2H), 5,81 (s, 2H), 6,61 (dd, 1H), 6,68 (d, 1H), 7,05­ 7,13 (m, 2H), 7,20-7,30 (m, 2H); m/z (M+H) 591,11 y 593,15. (7-(4-(2,3-diclorofeml)piperazm-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)dietilcarbamato de metilo (Ejemplo 9: Compuesto 84) El producto deseado se aisló como un aceite amarillo (0,83g, 31% de rendimiento). 1HNMR (CDCk, 300MHz) 81,00-1,20 (m, 6H), 1,65-1,88 (m, 4H), 2,45­ 2,52 (m, 2H), 2,58-2,83 (m, 6H), 2,82-2,90 (m, 2H), 3,00-3,12 (m, 4H), 3,18-3.38 (m, 4H), 3,97 (t, 2H), 5,91 (s, 2H), 6,58 (dd, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,94-6,98 (m, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,15-7,20 (m, 2H); m/z (M+H) 577,48 y 579,46.
Carbonato de (7-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)isopentilmetilo (Ejemplo 10: Compuesto 85) A una solución de fosgeno (20% en tolueno, 54 mL, 110 mmol) en tetrahidrofurano (100 mL) se añadió una solución de 3-metil-1-butanol (1,7 mL, 15,7 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) durante 1 hora. Después de 4 horas, los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se añadió a una solución del hemi-aminal A1 (3 g, 4,7 mmol), 4-dimetilaminopiridina (0,3 g, 1,9 mmol), piridina (10 mL) y trietilamina (1,3 mL, 9,4 mmol) en diclorometano (30 mL). Tras agitar durante 72 horas, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y se lavó con NaHCO3 acuoso al 5%/salmuera (1:1, 100 mL). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 , se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó aún más por cromatografía sobre sílice eluyendo con acetato de etilo/diclorometano/metanol (1:1:0,1) para dar el producto deseado como un aceite amarillo (1,54 g, 55% de rendimiento). 1HNMR (CDCl3, 300MHz) 81,90-1,95 (m, 6H), 1,50-1,60 (m, 4H), 1,65-1,79 (m, 2H), 1,79-1,89 (m, 2H), 2,50 (t, 2H), 2,60-2,72 (m, 6H), 2,82-2,90 (m, 2H), 3,02-3,11 (m, 4H), 3,98 (t, 2H), 4,21 (t, 2H), 5,92 (s, 2H), 6,56 (dd, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,95-7,00 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,13-7,19 (m, 2H); m/z (M+H) 592,48 y 594,46.
(7-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il) acetato de metilo (Ejemplo 11: Compuesto 1)
Figure imgf000151_0001
Una solución del Compuesto-Al del Ejemplo-1, (50,63 g, 0,105 mol) en tetrahidrofurano anhidro (THF, 80 mL) se trató con anhídrido acético (15,3 mL, 0,16 mol) y se calentó durante 2,0 horas a 60°C (baño de aceite). A la solución anterior se añadió trietilamina (2,0 mL, 0,014 mol) y se agitó durante 16 horas a 60°C. El disolvente se eliminó utilizando un evaporador rotatorio. A la mezcla cruda resultante se le añadió acetato de etilo (150 mL) y heptano (50 mL). La solución se lavó con NaHCO3 (solución acuosa al 5%, 250 mL). Tras la separación de las dos capas, el pH de la capa acuosa se ajustó por encima de 7. La capa acuosa se extrajo de nuevo con la mezcla orgánica. La capa orgánica se separó y se lavó con una solución de NaHCO3 al 5%, seguida de agua desionizada y salmuera. La solución se secó con MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó al vacío. El producto resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando etanol: acetato de etilo (5:95) como eluyente. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se añadió ácido d-tartárico (12,5 g disueltos en 60:5 de etanol: agua), dando lugar a la precipitación del producto deseado (48,78 g, 89% de rendimiento). 1HNMR (CDCl3, 300MHz) 81,73 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,50 (t, 2H), 2,68 (m, 6H), 2.87 (dd, 2H), 3,08 (m, 4H), 3,98 (t, 2H), 5,91 (s, 2H), 6,59 (m, 2H), 6,96 (dd, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,15 (m, 2H).
Los siguientes compuestos se prepararon de forma análoga al Ejemplo 11. (7-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)dodecanoato de metilo (Ejemplo 12: Compuesto 7) El producto deseado se aisló como un sólido cristalino (0,3 g, 21 % de rendimiento). El peso molecular se confirmó mediante el análisis del espectrómetro de masas. La figura 2-6 muestra el espectro PXRD, IR, Raman, TGA del producto deseado. 1HNMR (CDCk, 300MHz) 80,87 (t, 3H), 1,24 (m, 16H), 1,62 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 2,36 (t, 2H), 2,49 (t, 2H), 2,68 (m, 6H), 2,86 (dd, 2H), 3,08 (m, 4H), 3,97 (t, 2H), 5,91 (s, 2H), 6,59 (m, 2H), 6,96 (dd, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,14 (m, 2H). Véanse las figuras x-y para una mayor caracterización (espectros PXRD, IR, Raman, TGA y DSC) del compuesto 7.
(7-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)palmitato de metilo (Ejemplo 13: Compuesto 10)
Figure imgf000152_0001
El producto deseado se aisló como un sólido cristalino (4,2 g, 70 % de rendimiento). El peso molecular (716,6) fue confirmado por el análisis del espectrómetro de masas. 1HNMR (CDCh, 300MHz) 80,88 (t, 3H),1,25 (m, 24 H), 1,64 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 2,36 (t, 2H), 2,49 (t, 2H), 2,68 (m, 6H), 2.86 (dd, 2H), 3,08 (m, 4H), 3,97 (t, 2H), 5,92 (br s, 2H), 6,59 (dd, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,96 (dd, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,14 (m, 2H).
(7-(4-(2,3-didorofeml)piperazm-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroqumolm-1(2H)-il)decanoato de metilo (Ejemplo 14: Compuesto 6)
Figure imgf000152_0002
El éster clorometálico anterior se seca sobre tamices moleculares de 4 A. Se sonicó una solución de aripiprazol (45 gramos, 0,1 mol) en 1,4-dioxano (800 mL) para disolver completamente el aripiprazol, y luego se trató con NaH (38 g, 0,95 mol, 60% de dispersión) en una porción. Tras agitar esta mezcla de reacción durante 15 minutos a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se trató gota a gota con éster de clorometilo (0,3 mol.) y una cantidad catalítica de yoduro de sodio (0,05 mol.). La mezcla turbia resultante se calentó a 90°C durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua. El producto se extrajo con acetato de etilo, y las capas combinadas de acetato de etilo se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La cromatografía en columna sobre gel de sílice proporcionó el producto deseado (12,5 gramos, rendimiento del 70%). 1HNMR (CDCla, 300MHz) 80,87 (t, 3H), 1,20 (m, 12H), 1,63 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 2,35 (t, 2H), 2,50 (t, 2H), 2,68 (m, 6H), 2,86 (t, 2H), 3,08 (m, 4H), 3,97 (t, 2H), 5,92 (s, 2H), 6,58 (dd, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,94 (dd, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,14-7,17 (m, 2H); m/z (M+H) 632,88.
Los siguientes compuestos (Ejemplos 15-29) se prepararon de forma análoga al Ejemplo 2: (7-(4-(2,3-didorofeml)piperazm-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroqumolm-1(2H)-il)benzoato de metilo (Ejemplo 15, Compuesto 31 ) El producto deseado se aisló como un aceite amarillo.
1HNMR (CDCla, 300MHz) 81,60-1,85 (m, 4H), 2,45 (t, 2H), 2,55-2,70 (m, 4H), 2,70-2,78 (m, 2H), 2,85-2,92 (m, 2H), 3,00-3,10 (m, 4H), 3,94 (t, 2H), 6.16 (s, 2H), 6,60 (d, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,90-6,95 (m, 1H), 7,05-7,18 (m, 2H), 7,35­ 7,42 (m, 2H), 7,52-7,60 (m, 1H), 8,00-8,08 (m, 2H). m/z (M+H) 582,3.
(7-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)butirato de metilo (Ejemplo 16, Compuesto 2 ) El producto deseado se aisló por cromatografía sobre sílice eluyendo con acetato de etilo/diclorometano/metanol (1:1:0,1) para dar un aceite amarillo (2,0g, 87% de rendimiento). 1HNMR (CDCl3, 300MHz) 8 0,94 (t, 3H), 1,60-1,90 (m, 6H), 2,34 (t, 2H), 2,51 (t, 2H), 2,61-2,73 (m, 6H), 2,82-2,90 (m, 2H), 3,02-3.12 (m, 4H), 3,96 (t, 2H), 5,91 (s, 1H), 6,55-6,61 (m, 2H), 6,93-6,98 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,11-7,18 (m, 2H). m/z (M+H) 548,2 y 550,2.
(7-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)hexanoato de metilo (Ejemplo 17, Compuesto 4 ) El producto deseado se aisló como un sólido amarillo (3,69g, 87% de rendimiento). 1HNMR (CDCl3, 300MHz) 80,78 (t, 3H), 1,11-1,28 (m, 4H), 1,40-1,78 (m, 6H), 2,20-2,40 (m, 4H), 2,40-2,60 (m, 6H), 2,73-2,81 (m, 2H), 2,85-3,00 (m, 4H), 3,88-4,00 (m, 2H), 5,75-5,83 (m, 2H), 6,55-6,62 (m, 2H), 7,03-7,12 (m, 2H), 7,20-7,26 (m, 2H). m/z (M+H) 576,4 y 578,4.
(7-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)tetradecanoato de metilo (Ejemplo 18, Compuesto 8 ) El producto deseado se aisló como un sólido amarillo pálido (5,3g, rendimiento del 74%). 1HNMR (CDCls, 300MHz) 80,87 (t, 3H), 1,07-1,37 (m, 22H), 1,55-1,70 (m, 2H), 1,70-1,90 (m, 4H), 2,34 (t, 2H), 2,53 (t, 2H), 2,65-2,78 (m, 6H), 2,82-2.90 (m, 2H), 3,02-3,12 (m, 4H), 3,96 (t, 2H), 5,91 (s, 2H), 6,55-6,62 (m, 2H), 6,92­ 6,98 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,11-7,18 (m, 2H). m/z (M+H) 688,4 y 690,4.
(7-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)octanoato de metilo (Ejemplo 19, Compuesto 5 ) El producto deseado se aisló como un aceite amarillo (2,2g, 87% de rendimiento). 1h NMr (CDCh, 300MHz) 80,82 (t, 3H), 1,15-1,35 (m, 10H, 1,55-1,87 (m, 6H), 2,34 (t, 2H), 2,53 (t, 2H), 2,65-2,73 (m, 4H), 2,85 (dd, 2H), 3,01-3,11 (m, 4H), 3,95 (t, 2H), 5,85-5,92 (m, 2H), 2,53-2,60 (m, 2H), 6,91-6,97 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,10-7,16 (m, 2H), m/z (M+H) 604,3 y 606,3.
(7-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)carbonato de isopropilo (Ejemplo 20, Compuesto 48) El producto deseado se aisló como un aceite naranja (2,4g, 6 8 % de rendimiento). 1HNMR (CDCI3 , 300MHz) 6 1,31 (d, 6 H), 1,62-1,77 (m, 2H), 1,77-1,89 (m, 2H), 2,48 (t, 2H), 2,60-2,71 (m, 6 H), 2,81-2,90 (m, 2H), 3,01-3,11 (m, 4H), 3.98 (t, 2H), 4,89-4,97 (m, 1H), 5,92 (s, 2H), 6,57 (d, 1H), 6 , 6 8 (d, 1H), 6,91-7,00 (m, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,11-7,18 (m, 2H). m/z (M+H) 564,3 y 566,3.
(7-(4-(2,3-diclorofeml)piperazm-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroqumolm-1(2H)-il)metilcarbamato de metilo (Ejemplo 21, Compuesto 47 ) El producto deseado se aisló como un sólido amarillo (1,3g, rendimiento del 52%). 1HNMR (CDCla, 300MHz) 6 1,68-1,88 (m, 4H), 2,49 (dd, 2H), 2,60-2,73 (m, 6 H), 2,80-2,90 (m, 5H), 3,02-3,12 (m, 4H), 3,95-4.02 (m, 2H), 5,90 (s, 2H), 6,57 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,93-6,70 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,10-7,19 (m, 2H). m/z (M+H) 535,5 y 537,5.
(7-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)decilcarbamato de metilo (Ejemplo 22, Compuesto 46) El producto deseado se aisló como un sólido amarillo (0,50g, 14% de rendimiento). 1HNMR (CDCla, 300MHz) 6 0,86 (t, 3H), 1,18-1,35 (m, 16H), 1,42-1,53 (m, 2H), 1,67-1,79 (m, 2H), 1,79­ 1,87 (m, 2H), 2,48 (t, 2H), 2,58-2,72 (m, 4H), 2,80-2,90 (m, 2H), 3,01-3.12 (m, 4H), 3,15-3,22 (m, 2H), 3,98 (t, 2H), 4,78 (NH), 5,90 (s, 2H), 6,58 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,93-7,00 (m, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,10-7,16 (m, 2H). m/z (M+H) 661,6 y 663,6.
(7-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)isobutirato de metilo (ejemplo 23, compuesto 32)
1HNMR (CDCls, 300MHz) 6 1,18 (d, 6 H), 1,68-1,88 (m, 4H), 2,45-2,73 (m, 9H), 2,87 (dd, 2H), 3,03-3,12 (m, 2H), 3.95 (t, 2H), 5,91 (s, 2H), 6,55-6,60 (m, 2H), 6,93-6,97 (m, 1H), 7,04-7,09 (m, 1H), 7,12-7,19 (m, 2H). m/z (M+H) 548,15.
(7-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)ciclopentancarboxilato de metilo (ejemplo 24, compuesto 33)
1HNMR (CDCls, 300MHz) 6 1,47-1,93 (m, 13H), 2,50-2,60 (m, 2H), 2,60-2,90 (m, 8 H), 3,02-3,15 (m, 4H), 3,95 (t, 2H), 5,89 (s, 2H), 6,50-6,60 (m, 2H), 6,90-6,95 (m, 1H), 7,02-7,07 (m, 1H), 7,10-7,19 (m, 2H). m/z (M+H) 574,15.
(7-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)ciclobutanocarboxilato de metilo (ejemplo 25, compuesto 34)
1HNMR (CDCls, 300MHz) 6 1,82-1,91 (m, 3H), 1,22-1,30 (m, 2H), 1,75-2,05 (m, 6 H), 2,05-2,40 (m, 6 H), 2,68-2,73 (m, 2H), 2,84-2.90 (m, 2H), 3,06-3,22 (m, 4H), 3,96 (t, 2H), 5,91 (s, 2H), 6,55-6,59 (m, 2H), 6,97 (dd, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,12-7,18 (m, 2H). m/z (M+H) 560,19.
(7-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)ciclohexanocarboxilato de metilo (ejemplo 26, compuesto 35)
1HNMR (CDCls, 300MHz) 6 1,15-1,35 (m, 3H), 1,35-1,55 (m, 2H), 1,55-1,95 (m, 10H), 2,21-2,40 (m, 1H), 2,52-2,60 (m, 1H), 2,62-3,00 (m, 8 H), 3,02-3,12 (m, 4H), 3,95 (t, 2H), 5,89 (s, 2H), 6,50-6,60 (m, 2H), 6,93-6,97 (m, 1H), 7,02-7,06 (m, 1H), 7,10-7,15 (m, 2H), m/z (M+H) 588,24.
(7-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metilacetato de 2-(2-metoxietoxi) (ejemplo 27, compuesto 40)
1HNMR (CDCls, 300MHz) 6 1,56-1,90 (m, 6 H), 2,43-2,55 (m, 2H), 2,55-2,80 (m, 4H), 2,81-2,90 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,55-3,61 (m, 2H), 3.72-3.79 (m, 2H), 4,20 (s, 2H), 5,97 (s, 2H), 6,55-6,59 (m, 2H), 6,91-6,98 (m, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,11-7,15 (m, 2H), m/z (M+H) 594,17.
(7-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)2-(2-(2-metoxietoxi)acetato de metilo (Ejemplo 28, Compuesto 41)
1HNMR (CDCls, 300MHz) 6 1,65-1,93 (m, 6 H), 2,49-2,60 (m, 2H), 2,61-2,77 (m, 4H), 2,81-2,90 (m, 2H), 3,02-3,20 (m, 4H), 3,36 (s, 3H), 3,51-3,57 (m, 2H), 3,60-3.70 (m, 4H), 3,72-3,78 (m, 2H), 3,92-3,99 (m, 2H), 4,20 (s, 2H), 5,97 (s, 2H), 6,55-6,59 (m, 2H), 6,95-6,99 (m, 1H), 7,05-7,09 (m, 1H), 7,11-7,18 (m, 2H). m/z (M+H) 638,30.
(7-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)pivalato de metilo (Ejemplo 29, Compuesto 42)
1HNMR (CDCls, 300MHz) 6 1,21 (s, 9H), 1,65-1,88 (m, 4H), 2,45-2,55 (m, 2H), 2,60-2,73 (m, 6 H), 2,82-2,91 (m, 2H), 3,02-3.13 (m, 4H), 3,95 (t, 2H), 5,89 (s, 2H), 6,54-6,60 (m, 2H), 6,92-6,99 (m, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,13-7,17 (m, 2H); m/z (M+H) 562,39.
(7-(4-(2,3-didorofeml)piperazm-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroqumolm-1(2H)-il) 2-hidroxietilcarbamato de metilo(Ejemplo 30, Compuesto 36)
Se sintetizó 2-((7-(4-(2,3-didorofenil)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metoxi)carbonilamino) metacrilato de etilo (2,0g) de manera similar al Ejemplo 2. Esto se hizo reaccionar con NH3/MeOH al 16% a temperatura ambiente durante 18 horas y luego se concentró a 40°C. El residuo se purificó por cromatografía de sílice eluyendo con 1:1:0.1 a 1:1:0.2 DCM/EtOAc/MeOH. El aceite amarillo resultante se recristalizó de EtOAc/heptano para dar el compuesto del título como un sólido blanco (1,2g, 67%).
1HNMR (CDCl3 , 300MHz) 81,60-1,88 (m, 4H), 2,40-2,50 (m, 2H), 2,50-2,75 (m, 6H), 2,75-2,89 (m, 2H), 2,95-3,15 (m, 4H), 3,20-3,40 (m, 2H), 2,58-3.78 (m, 2H), 3,89-4,05 (m, 2H), 5,30-5,45 (m, NH), 5,91 (s, 2H), 6,55 (dd, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,91-6,96 (m, 1H), 6,98-7,03 (m, 1H), 7,04-7,18 (m, 2H). m/z (M+H) 565,16.
(7-(4-(2,3-didorofeml)piperazm-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroqumolm-1(2H)-il)bis(2-hidroxietil)carbamato de metilo (ejemplo 31, compuesto 37)
A una solución de hemiaminal A1 (2g, 0,0042mol) en diclorometano (30mL) a temperatura ambiente se añadió piridina (0,68mL), seguida de p-nitrofenilcloroformato(1,27g, 0,0063mol). Después de 90 minutos se añadió dietanolamina (3,5g, 0,0334mol) y trietilamina (1,2mL, 0,084mol). Después de 3h, la reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua sat. NaHCO3, se secó sobre MgSO4 y se evaporó. El residuo se purificó sobre sílice eluyendo con 1:1:0.1 a 1:1:0.2 DCM/EtOAc/MeOH para dar el compuesto del título como una goma incolora (0,83g, 33%).
1HNMR (CDCla, 300MHz) 81,70-1,82 (m, 4H), 2,42-2,52 (m, 2H), 2,59-2,79 (m, 6H), 2,80-2,90 (m, 2H), 3,00-3,12 (m, 4H), 3,40-3,48 (m, 2H), 3,50-3,58 (m, 2H), 3,61-3,70 (m, 2H), 3,85-3,90 (m, 2H), 3,99-4,06 (m, 2H), 5,90 (m, 2H), 6,57 (d, 1H), 6,70 (dd, 1H), 6,92-6,98 (m, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,10-7,20 (m, 2H), m/z (M+H) 609,21.
4-metilpiperazina-1-carboxilato de (7-(4-(2,3-didorofeml)piperazm-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroqumolm-1(2H)-il) metilo (ejemplo 32, compuesto 38)
El compuesto 141 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 28. 1HNMR (CDCl3, 300MHz) 81,68-1,88 (m, 4H), 2,25­ 2,42 (m, 7H), 2,45-2,55 (m, 2H), 2,61-2,76 (m, 6H), 2,85 (dd, 2H), 3,02-3,16 (m, 4H), 3,40-3.60 (m, 4H), 3,97 (t, 2H), 5,92 (s, 2H), 6,59 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,92-6,98 (m, 1H), 7,02-7,07 (m, 1H), 7,10-7,16 (m, 2H). m/z (M+H) 604,24.
1,4'-bipiperidina-1'-carboxilato de (7-(4-(2,3-didorofeml)piperazm-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroqumolm-1(2H)-il) metilo (Ejemplo 33, Compuesto 39)
El compuesto 142 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 28. 1HNMR (CDCl3 , 300MHz) 81,26-2,06 (m, 14H), 2,31­ 2,91 (m, 17H), 2,95-3,18 (m, 4H), 3,97 (t, 2H), 4,0-4,37 (m, 2H), 5.91 (s, 2H), 6,58 (dd, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,90-6,99 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,11-7,18 (m, 2H); m/z (M+H) 672,25.
7-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butoxi)-1-(metoximetil)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (ejemplo 34, compuesto 100)
A una mezcla de hemiaminal A1 (2,0g, 4,2mmol) en diclorometano (20mL) se añadió cloruro de tionilo (1,5mL, 12,6mmol) y se agitó durante 2h a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadió metanol (10mL) y se agitó otras 2h. La reacción se vertió en NaHCO3 (aq) y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 , se evaporó y el residuo se purificó sobre sílice eluyendo con 1:1:0,1 diclorometano/acetato de etilo/metanol para dar el compuesto del título como un sólido de color crema (1,3g, 63%).
1HNMR (CDCla, 300MHz) 81,65-1,83 (m, 4H), 2,47 (t, 2H), 2,58-2,70 (m, 6H), 2,82 (dd, 2H), 2,99-3,01 (m, 4H), 3,38 (s, 3H), 3.96 (t, 2H), 5,27 (s, 2H), 6,55 (dd, 1H), 6,88 (dd, 1H), 6,91-6,96 (m, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,08-7,15 (m, 2H). m/z (M+H) 492,05.
Decanato de 1-(7-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-2-etoxi-2-oxoetilo (Ejemplo 35, Compuesto 111)
Una mezcla de Aripiprazol (2,0g, 4,5mmol), glioxilato de etilo (50% soln. en tolueno, 2,7mL), K2CO3 (0,49g, 3,6mmol), bromuro de tetrabutilamonio (0,57g, 1,8mmol) y diclorometano (20mL) se calentó a reflujo durante 4h. La mezcla de reacción se enfrió y se lavó rápidamente con agua, se secó sobre MgSO4 y se filtró. La solución resultante se trató con piridina (1,8mL, 22,2mmol) y luego con cloruro de decanoilo (4,6mL, 22,2mmol). Después de agitar durante 3h, se añadió metanol (1mL) y se agitó otros 10min. La mezcla de reacción se lavó con NaHCO3 sat. (aq), se secó sobre MgSO4 y se evaporó. El residuo se purificó sobre sílice eluyendo con 1:1:0,1 diclorometano/acetato de etilo/metanol para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (1,2g, 38%).
1HNMR (CDCl3 , 300MHz) 80,86 (t, 3H), 1,11 (t, 3H), 1,05-1,40 (m, 12H), 1,59-1,75 (m, 2H), 1,75-1,98 (m, 4H), 2,40­ 2,54 (m, 2H), 2,60-3,07 (m, 10H), 3,15-3.32 (m, 4H), 3,89-3,99 (m, 2H), 4,09-4,21 (m, 2H), 6,57 (dd, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,95-7,00 (m, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,12-7,20 (m, 2H), 7,27-7,32 (m, 1H). m/z (M+H) 704,38.
4-acetamidobutanoato de (7-(4-(2,3-diclorofeml)piperazm-1 -il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metilo (ejemplo 36, compuesto 44)
A una suspensión de hemiaminal A1 (2,6g, 5,5mmol) en diclorometano (30mL) se añadió trietilamina (2,3mL, 16,4mmol), seguida de la adición de cloruro de metanosulfonilo (0,47g, 6,0mmol) durante 3min. La mezcla de reacción se agitó durante 25min y a continuación el ácido N-acetil-4-aminobutírico (1,6g, 10,1mmol) añadido. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18h, se enfrió y se lavó con agua sat. NaHCO3 (aq). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó de nuevo sobre sílice eluyendo con 1:1:0,1 a 1:1:0,2 diclorometano/acetato de etilo/metanol para dar el compuesto del título como un sólido blanco (1,1g, 34%).
1HNMR (CDCh, 300MHz) 51,70-1,80 (m, 2H), 1,80-1,90 (m, 4H), 1,97 (s, 3H), 2,41 (t, 2H), 2,50-2,57 (m, 2H), 2,60­ 2,75 (m, 6H), 2,83-2,88 (m, 2H), 3,03-3,12 (m, 4H), 3,24-3,32 (m, 2H), 3,95-4,00 (m, 2H), 5,85-5,92 (m, 3H), 6,58 (d, 2H), 6,92-6,96 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,12-7,16 (m, 2H), m/z (M+H) 605,08.
4-octanamidobutanoato de (7-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il) metilo (Ejemplo 37, compuesto 45) El compuesto 149 (1,4g) se sintetizó de forma sim ilar al compuesto 148.
1HNMR (d6-DMSO, 300MHz) 50,79 (t, 3H), 1,10-1,28 (m, 8H), 1,38-1,48 (m, 2H), 1,50-1,77 (m, 6H), 1,93-2,00 (m, 2H), 2,25-2,40 (m, 4H), 2,40-2.60 (m, 6H), 2,72-2,81 (m, 2H), 2,87-3,02 (m, 6H), 3,90-4,00 (m, 2H), 5,82 (s, 2H), 6,58­ 6,63 (m, 2H), 7,04-7,02 (m, 2H), 7,20-7,30 (m, 2H). m/z (M+H) 689,47.
(5-(2-(4-(benzo[d]isotiazol-3-il)piperazin-1-il)etil)-6-cloro-2-oxoindolin-1-il)hexanoato de metilo (ejemplo 38, compuesto 322)
Figure imgf000155_0001
Paso 1: Se añadió cloruro de tionilo (12,31 g, 103 mmol) seguido de una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida (DMF, 0,1 mL) a una solución de ácido hexanoico (10 g, 86 mmol) en diclorometano (DCM, 100 mL) a 25-30 °C. La solución de reacción se agitó a la misma temperatura durante 2 horas bajo atmósfera de nitrógeno, una vez completado el material de partida por análisis de TLC. Los volátiles se evaporaron a presión reducida por debajo de 40 °C, lo que proporcionó un material líquido viscoso, el cloruro de hexanoilo (unos 10,5 g).
Paso 2: Al cloruro de hexanoilo anterior se le añadió paraformaldehído (3,8 g, 128 mmol) y ZnCh anhidro (0,232 g, 17 mmol) a 25-30 °C bajo atmósfera inerte y luego se calentó a 90 °C. La masa espesa se agitó a 90-95 °C durante 5 horas, lo que tras el enfriamiento proporcionó el producto bruto, hexanoato de clorometilo, que se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice. 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): 55,70 (s, 2H), 2,39-2,33 (m, 2H), 1,69-1,61(m, 2H), 1,33-1,28 (m, 4H), 0,90-0,88 (t, J=7, 3H)
Figure imgf000155_0002
Paso 3: Se añadió hexanoato de clorometilo (3,18 g, 19,0 mmol) en diclorometano (6 mL) a una suspensión de base libre de ziprasidona (4,0 g, 9,6 mmol), trietilamina (4,0 mL, 27 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (DMAP, 0,708 g, 5 mmol) en diclorometano (240 mL) a 25-30 °C. La solución de reacción se agitó durante 24 h a la misma temperatura. La mezcla cruda se lavó con agua (100 mL) seguida de una solución de salmuera (100 mL), y tras la evaporación del disolvente al vacío por debajo de 40 °C se obtuvo el producto bruto del título, el compuesto 322, que se purificó además por cromatografía en columna de gel de sílice. (1,4 g, 27% de rendimiento)
1H-NMR(CDCls, 500 MHz) : 57,92-7,90 (d, J=7,5,1H), 7,82-7,80 (d, J=7,5,1H) ,7,48-7,45 (t, J=7,5,1H), 7,37-7,34 (t, J=7,5,1H), 7,17 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,72 (s, 2H), 3,60-3,55 (m, 6H), 2,98-2,95 (t, J=7,5,2H), 2,79-2,78 (m, 4H),2,68-2,65 (t, J=8,5, 2H),2,35-2,32 (t, J=7,5,2H), 1,64-1,61 (t, J=7,5, 2H), 1,29-1,25 (m, 4H), 0,88-0,85 (t, J=7, 3H). Masa (m/z) = 541 [M++1].
(5-(2-(benzo[d]isotiazol-3-il)piperazm-1-il)etil)-6-cloro-2-oxomdolm-1-il)dodecanoato de metilo (ejemplo 39, compuesto 324)
El compuesto 324 se sintetizó de manera similar al compuesto 322, Ejemplo 38. 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): 57,92­ 7,90 (d, J=7,5, 1H), 7,82-7,80 (d, J=7,5,1H), 7,48-7,45 (t, J=7,5, 1H), 7,37-7,34 (t, J=7,5, 1H), 7,17 (s, 1H),7,05 (s, 1H), 5,72 (s, 2H), 3,60-3,55 (m, 6H), 2,98-2,95 (t, J=8, 2H), 2,79-2,77 (m, 4H),2,68-2,65 (t, J=8, 2H),2,34-2,31 (t, J=7,2H), 1,63-1,60 (m, ,2H), 1,24(s, 16H), 0,89-0,86 (t, J=7, 3H). Masa (m/z) = 625,5 [M+ 1].
(5-(2-(benzo[d]isotiazol-3-il)piperazin-1-il)etil)-6-cloro-2-oxoindolin-1-il)palmitato de metilo (ejemplo 40, compuesto 326)
1H-NMR (CDCls, 500 MHz): 57,92-7,90 (d, J=7,5, 1H), 7,82-7,80 (d, J=7,5, 1H), 7,48-7,45 (t, J=7,5, 1H), 7,37-7,34 (t, J=7,5, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 3,60-3,55 (m, 6H), 2,98-2,95 (t, J=8, 2H), 2,79-2,77 (m, 4H), 2,68­ 2,65 (t, J=8, 2H), 2,34-2,31 (t, J=8, 2H), 1,63-1,56 (m, 2H), 1,25-1,23 (m, 24H), 0,88-0,86 (t, J=7, 2H). Masa (m/z) = 681,5 [M+ 1].
(7-[(4-bifenil-3-metil)piperazin-1-il]-2-oxobenzo[d]oxazol-3(2H)-il) acetato de metilo (Ejemplo 41, Compuesto 416).
Figure imgf000156_0001
Paso 1: Síntesis de acetato de clorometilo: El cloruro de acetilo (5 g, 0,06 mol) se añadió gota a gota a una mezcla de paraformaldehído (8,5 g, 0,06 mol) y cloruro de zinc anhidro (0,175 g, 0,02 mol) a 0°C bajo argón. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora, y luego se calentó a 90°C durante 18 horas. El sólido se filtró y se lavó con diclorometano, y el filtrado se concentró al vacío a 37°C para proporcionar el producto deseado (6,6 g, 94% de rendimiento). El producto se utilizó directamente (sin purificación) en el siguiente paso y se almacenó con tamices moleculares activados (4°A).
Paso 2: Síntesis del acetato de yodometilo: Se añadió yoduro de sodio (27,6 g, 0,18 mol) a una solución de acetato de clorometilo (6,6 g, 0,06 mol) en acetonitrilo (66 mL). El matraz de reacción se cubrió con papel de aluminio para excluir la luz y se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se dividió entre diclorometano y agua, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Los orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado, solución acuosa de sulfito de sodio al 10% y salmuera, luego se secó con sulfato de sodio y se concentró para dar el producto (1,13 g, 12% de rendimiento) como un aceite amarillo.
Paso 3: Se añadió gota a gota desde una jeringa a una solución agitada de bifeprunox (1,46 g, 0,003 mol) en tetrahidrofurano a -78°C. Después de 1 hora, se añadió gota a gota una solución de acetato de yodometilo (1,13 g, 0,005 mol) a -70°C. La mezcla de reacción se agitó durante 15 horas. La mezcla de reacción se volcó en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución IN de NaOH y salmuera, luego se secaron con sulfato de sodio y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía flash proporcionó el compuesto 416. (0,25 g, 14% de rendimiento). 1HNMR (DMSO, 400MHz) 52,034 (s, 3H), 2,565 (s, 4H), 3,183 (s, 4H), 3,597 (s, 2H), 5,765 (s, 2H), 6,696-6,717 (d, 1H), 6,882-6,901 (d, 1H), 7,091-7,182 (t, 1H), 7,315-7,370 (q, 2H), 7,404-7,473 (m, 3H), 7,515-7,555 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,639-7,657 (d, 2H). m/z (M+H) 457.
(7-[(4-bifenil-3-metil)piperazin-1-il]-2-oxobenzo[d]oxazol-3(2H)-il)butirato de metilo (Ejemplo 42, Compuesto 417).
El compuesto 417 se preparó de manera similar al Ejemplo 41 utilizando cloruro de butanoilo. La purificación por cromatografía flash proporcionó el producto deseado (1,25 g, 45% de rendimiento). 1H NMR (DMSO, 400MHz) 51,065 (t, 3H), 1,448-1,54 (m, 2H), 2,284-2,320 (t, 2H), 2,564 (s, 4H), 3,184 (s, 4H), 3,597 (s, 2H), 5,787(s, 2H), 6,694-6,713 (d, 1H), 6,878-6,896 (d, 1H), 7,092-7,133 (t, 1H), 7,315-7,370 (q, 2H), 7,422-7,533 (m, 3H), 7,535-7,555 (d, 1H), 7,639 (d, 1H), 7,657-7,660 (d, 2H). m/z (M+H)485.
(7-[(4-bifenil-3-metil)piperazin-1-il]-2-oxobenzo[d]oxazol-3(2H)-il)hexanoato de metilo (ejemplo 43, compuesto 413).
El compuesto 413 se preparó de manera similar al Ejemplo 41 utilizando cloruro de hexanoilo. La purificación por cromatografía flash proporcionó el producto deseado (0,6 g, 60% de rendimiento). 1H NMR (DMSO, 400MHz) 50,774 (t, 3H),1,114-1,187 (m, 4H), 1,433-1,506 (m , 2H), 2,291-2,328(t, 2H), 2,564 (s, 4H), 3,182 (s, 4H), 3,597 (s, 2H), 5,783(s, 2H), 6,693-6,713 (d, 1H), 6,870-6,890 (d, 1H), 7,090-7,130 (t, 1H), 7,314-7,351 (q, 2H), 7,422-7,472 (m, 3H), 7,535-7,554 (d, 1H), 7,589 (d, 1H), 7,638-7,656 (d, 2H). m/z (M+H)513.
(7-[(4-bifenil-3-metil)piperazin-1-il]-2-oxobenzo[d]oxazol-3(2H)-il)palmitato de metilo (ejemplo 44, compuesto 422).
El compuesto 422 se preparó de manera similar al Ejemplo 41 utilizando cloruro de palmitoilo. La purificación por cromatografía flash proporcionó el producto deseado (0,5 g, 47% de rendimiento). 1H NMR (DMSO, 400MHz) 80,819 (t, 3H),1,127-1,302 (m, 22H), 1,437-1,454 (t, 2H), 2,287-2,305(t, 2H), 2,564 (s, 4H), 3,182 (s, 4H), 3,596 (s, 2H), 5,784(s, 2H), 6,688-6,708 (d, 1H), 6,863-6,882 (d, 1H), 7,083-7,124 (t, 1H), 7,331-7,368 (q, 2H), 7,400-7,470 (m, 3H), 7,534-7,553 (d, 1H), 7,587 (d, 1H), 7,635-7,653 (d, 2H). m/z (M+H)653.
(7-[(4-bifenil-3-metil)piperazin-1-il]-2-oxobenzo[d]oxazol-3(2H)-il) decanoato de metilo (Ejemplo 45, Compuesto 419).
El compuesto 419 se preparó de manera similar al Ejemplo 41 utilizando cloruro de decanilo. La purificación por cromatografía flash proporcionó el producto deseado (0,8 g, 77% de rendimiento). 1H NMR (DMSO, 400MHz) 80,795­ 0,829 (t, 3H), 1,140-1,211 (m, 12H), 1,438-1,471 (t, 2H), 2,288-2,324(t, 2H), 2,562 (s, 4H), 3,181 (s, 4H), 3,595 (s, 2H), 5,783(s, 2H), 6,689-6,709 (d, 1H), 6,856-6,884 (d, 1H), 7,083-7,124 (t, 1H), 7,311-7,367 (q, 2H), 7,400-7,470 (m, 3H), 7,533-7,552 (d, 1H), 7,587 (d, 1H), 7,635-7,653 (d, 2H). m/z (M+H)569.
(7-[(4-bifenil-3-metil)piperazin-1-il]-2-oxobenzo[d]oxazol-3(2H)-il)isobutirato de metilo (ejemplo 46, compuesto 414).
El compuesto 414 se preparó de manera similar al Ejemplo 41 utilizando cloruro de isobutilo. La purificación por cromatografía flash proporcionó el producto deseado (0,3 g, 15% de rendimiento). 1H NMR (DMSO, 400MHz) 81,027­ 1,044 (d, 6H),2,478-2,553 (m, 1H), 2,562 (s, 4H), 3,185 (s, 4H), 3,597 (s, 2H), 5,785(s, 2H), 6,692-6,713 (d, 1H), 6,873­ 6,892 (d, 1H), 7,093-7,134 (t, 1H), 7,315-7,369 (q, 2H), 7,403-7,472 (m, 3H), 7,533-7,555 (d, 1H), 7,590 (d, 1H), 7,657­ 7,660 (d, 2H). m/z (M+H)485.
(7-(4-(2.3-diclorofenil)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxoquinolin-1(2H)-il)butirato de metilo (Ejemplo 47, Compuesto 151).
El (7-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)butirato de metilo (Compuesto 2) se preparó como se describe en el Ejemplo 16, supra.
Figure imgf000157_0001
A una solución agitada de (7-(4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il) butirato de metilo (3,26 g, 5.94 mmol) en THF (100 mL) se añadió TFA (2,74 mL, 35,63 mmol) seguido de 2,3-dicloro-5,6-dicyanobenzoquinona (DDQ; 7,01 g, 30,88 mmol) en THF (40 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. La reacción se apagó con agua (100 mL) y luego se vertió en agua (600 mL) y diclorometano (100 mL). Se añadió NaHCO3 sólido (100 g) y la mezcla se agitó durante aproximadamente 30 minutos. Se añadió diclorometano (200 mL) y se filtró la mezcla. El filtrado recogido se transfirió a un embudo de separación y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 100 mL) y los orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 100 mL, salmuera (100 mL) y se secaron sobre MgSO4. Tras la filtración, se eliminaron los volátiles. El material crudo se purificó por cromatografía de sílice eluyendo 0-4% de metanol / (1:1 acetato de etilo / diclorometano). El aceite se recristalizó del metanol para dar el compuesto 151. (2,03 g, 3,72 mmol, rendimiento del 63%).
1H-NMR(300MHz, CDCla) 87,63 (1H, d), 7,45 (1H, d), 7,19-7,06 (2H, m), 6,99-6,90 (1H, m), 6,88-6,78 (2H, m), 6.52 (1H, d), 6,33 (2H, s), 4,06 (2H, t), 3,17-2,99 (4H, bs), 2,74-2,43 (6H, m), 2,35 (2H, t), 1,94-1,54 (6H, m), 0,93 (3H, t).
Los siguientes compuestos se sintetizaron de manera sim ilar al Ejemplo 47 a partir de sus correspondientes precursores 3,4 dihidro:
(7-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxoquinolin-1(2H)-il)palmitato de metilo (Ejemplo 48, Compuesto 159)
El compuesto 159 se sintetizó de manera similar al ejemplo 47 a partir del compuesto 10. 2.04 g. 1H-NMR(400MHz, CDCla) 87,62 (1H, d), 7,44 (1H, d), 7,18-7,10 (2H, m), 6,98-6,91 (1H, m), 6,87-6,80 (2H, m), 6,52 (1H, d), 6,32 (2H, s), 4.05 (2H, t), 3,15-2,99 (4H, bs), 2,74-2,44 (6H, m), 2,35 (2H, t), 1,92-1,83 (2H, m), 1,80-1,68 (2H, m) 1,66-1,55 (2H, m), 1,32-1,14 (24H, m), 0,87 (3H, t).
(7-(4-(2,3-diclorofeml)piperazm-1-il)butoxi)-2-oxoqumolm-1(2H)-N)laurato de metilo (ejemplo 49, compuesto 156)
El compuesto 156 se sintetizó de manera similar al ejemplo 47 a partir del compuesto 7. 1.37 g. 1H-NMR(400MHz, CDCla) 57,62 (1H, d), 7,43 (1H, d), 7,17-7,10 (2H, m), 6,96-6,92 (1H, m), 6,87-6,80 (2H, m), 6,51 (1H, d), 6,33 (2H, s), 4.06 (2H, t), 3,12-3,01 (4H, bs), 2,71-2,59 (4H, bs), 2,50 (2H, t), 2,35 (2H, t), 1,92-1,83 (2H, m), 1,78-1,69 (2H, m) 1,66­ 1,55 (2H, m), 1,32-1,16 (16H, m), 0,86 (3H, t).
(7-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxoquinolin-1(2H)-il) estearato de metilo (Ejemplo 50, Compuesto 160)
El compuesto 160 se sintetizó de manera similar al ejemplo 47 a partir del compuesto 11. 1,38 g 1H-NMR (400MHz, CDCla) 57,62 (1H, d), 7,44 (1H, d), 7,17-7,11 (2H, m), 6,97-6,92 (1H, m), 6,87-6,79 (2H, m), 6,51 (1H, d), 6,32 (2H, s), 4.05 (2H, t), 3,13-3,00 (4H, bs), 2,73-2,58 (4H, bs), 2,50 (2H, t), 2,35 (2H, t), 1,92-1,83 (2H, m), 1,79-1,69 (2H, m) 1,66­ 1,55 (2H, m), 1,32-1,14 (28H, m), 0,87 (3H, t).
(7-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxoquinolin-1(2H)-il) acetato de metilo (Ejemplo 51, Compuesto 150)
El compuesto 150 se sintetizó de manera similar al ejemplo 47 a partir del compuesto 1. 1,61 g 1H-NMR(300MHz, CDCh) 57,63 (1H, d), 7,45 (1H, d), 7,18-7,11 (2H, m), 6,98-6,92 (1H, m), 6,90-6,80 (2H, m), 6,52 (1H, d), 6.32 (2H, s), 4.07 (2H, t), 3,14-3,01 (4H, bs), 2,73-2,59 (4H, bs), 2,51 (2H, t), 2,12 (3H, s), 1,95-1,82 (2H, m), 1,82-1,68 (2H, m).
2,2-Dimetilbutanoato de (7-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxoquinolin-1(2H)-il)metilo (Ejemplo 52, Compuesto 165)
El compuesto 165 se sintetizó de manera similar al ejemplo 47 a partir del compuesto 16. 1,02 g 1H-NMR(400MHz, CDCh) 57,61 (1H, d), 7,43 (1H, d), 7,17-7,10 (2H, m), 6,97-6,92 (1H, m), 6,83-6,79 (2H, m), 6,51 (1H, d), 6,31 (2H, s), 4.05 (2H, t), 3,12-3,02 (4H, bs), 2,71-2,60 (4H, bs), 2,50 (2H, t), 1,92-1,83 (2H, m), 1,78-1,68 (2H, m) 1,55 (2H, q), 1,15 (6H, s), 0,81 (3H, t).
(2-(N-(1-(4-fluorobencil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-4-il)-N-metilamino)-6-oxopirimidin-1(6H)-il)octanoato de metilo (ejemplo 53, compuesto 704)
Paso 1:
Figure imgf000158_0001
El cloruro de octanoilo (10 g, 0,06 mol) se añadió gota a gota a una mezcla de paraformaldehído (8,07 g, 0,06 mol) y cloruro de zinc anhidro (0,163 g, 0,0012 mol) a 0 °C bajo argón. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 1 hora y luego se calentó a 900Cdurante 16 horas. El sólido se filtró y se lavó con diclorometano. El filtrado se concentró al vacío a 37 °C para proporcionar el octanoato de clorometilo deseado (9,5 g, 84% de rendimiento), que se utilizó directamente (sin purificación) en el siguiente paso. Este producto se almacenó sobre tamices moleculares activados (4 °A) para mantenerlo seco.
Paso 2:
Figure imgf000158_0002
Se añadió yoduro de sodio (21,7 g, 0,1449 mol) a una solución de octanoato de clorometilo (9,5 g, 0,0483 mol) en acetonitrilo (100 ml). El matraz se cubrió con papel de aluminio para protegerlo de la luz y se agitó a 25°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se dividió entre diclorometano y agua, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado, solución acuosa de sulfito de sodio al 10% y salmuera, y finalmente se secaron con sulfato de sodio y se concentraron al vacío para proporcionar el producto (8,4 g, 71 % de rendimiento) como un aceite amarillo. Este producto se llevó al siguiente paso sin más purificación.
Paso 3:
Figure imgf000159_0001
Se añadió gota a gota n-butil litio(1,5 M en hexano; 14,6 ml, 0,0042 mol) a una solución agitada de 2-(N-(1-(4-fluorobencil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-4-il)-N-metilamino)pirimidin-4(3H)-ona (Mizolastina, 14.3 g, 0,00696 mol) en tetrahidrofurano (50 ml) a -78 °C. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se trató gota a gota con un octanoato de yodometilo (2,5 g, 0,0231 mol) a -70 °C. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. El orgánico combinado se lavó con hidróxido de sodio acuoso (IN) y salmuera, y luego se secó con sulfato de sodio y se concentró al vacío. La cromatografía flash proporcionó el producto deseado (0,45 g, 17% de rendimiento).
1HNMR (DMSO, 400MHz) 50,815 (t, 3H),1,117-1,235 (m, 10H), 1,474-1,491 (t, 2H), 1,638-1,665 (d, 2H), 1,992-2,010 (m, 2H), 2,292-2,230 (t, 2H), 2,992 (s, 3H), 3,027-3,088 (t, 2H), 3,55-3,62 (t, 2H), 4,625 (s, 1H) 5,311 (s, 2H), 6,040 (s, 2H), 6,110-6,124 (d, 1H), 7,014-7,076 (m, 2H), 7,148-7,253 (m, 5H), 7,442-7,460 (d, 1H), 8,187-8,201 (d, 1H), m/z (M+H) 589.
(2-(N-(1-(4-fluorobenzvl)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-4-il)-N-metilamino)-6-oxopirimidin-1(6H)-il)laurato de metilo (ejemplo 54, compuesto 706)
El compuesto 706 se sintetizó mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 53, utilizando cloruro de lauroilo. 1HNMR (DMSO, 400MHz) 50,791-0,826 (t, 3H),1,134-1,210 (m, 16H), 1,446 (t, 2H), 1,642-1,925 (d, 2H), 1,956-2,008 (m, 2H), 2,266-2,301 (t, 2H), 2,968 (s, 3H), 3,003-3,063 (t, 2H), 3,31-3,62 (t, 2H), 4,625 (s, 1H) 5,286 (s, 2H), 6,015 (s, 2H), 6,085-6,099 (d, 1H), 7,015-7,072 (m, 2H), 7,122-7,215 (m, 5H), 7,418-7,436 (d, 1H), 8,159-8,172 (d, 1H), m/z (M+H) 645,5.
(5-(4-(5-etilpiridin-2-il)etoxi)bencilo)-2,4-dioxiazolidin-3-il)hexanoato de metilo (Ejemplo 55, Compuesto 1003) Paso 1: El hexanoato de clorometilo se sintetizó a partir de cloruro de hexanoilo en un proceso similar al descrito anteriormente en el Ejemplo 53, paso 1.
Paso 2: El hexanoato de yodometilo se sintetizó a partir del hexanoato de clorometilo en un proceso similar al descrito anteriormente en el Ejemplo 53, paso 2.
Paso 3: Una solución de Pioglitazona (3,0 g, 0,0084 mol) en dimetilformamida se trató con K2CO3 seco (3,48 g, 0,0252) a 25 °C. Después de 40 minutos se añadió gota a gota una solución de hexanoato de yodo (4,29 g, 0,0168 mol). La mezcla de reacción se agitó durante 15 horas, luego se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico y se concentraron al vacío. El producto se purificó por cromatografía flash para obtener el producto deseado (1,9 g, 44% de rendimiento).
1HNMR (CDCla, 400MHz) 8 0,86-0,90 (t, 3H), 1,22-1,29 (m, 8 H), 1,58-1,62 (t, 2H), 2,27-2,31 (t, 2H), 2,62-2,64 (d, 2H), 3,04-3,099 (q, 1H), 3,21-3,25 (t, 2H), 3,452-3,497 (q, 1H), 4,30-4,34 (t, 2H), 4,46-4,48 (d, 1H),5,513-5,51(d, 2H), 6,81­ 6,85 (t, 2H), 7,09-7,11 (d, 2H), 7,18-7,20 (d,1H),7,46-7,48(q,1H),8,38-8,39(d,1H) m/z (M+H) 485.
(5-(4-(5-etilpiridin-2-il)etoxi)bencilo)-2,4-dioxiazolidin-3-il)laurato de metilo (Ejemplo 56, Compuesto 1006) El compuesto 1006 se sintetizó mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 55, utilizando cloruro de lauroilo.
1HNMR (CDCl3, 400MHz) 8 0,802-0,836 (t, 3H), 1,133-1,171 (t, 4H), 1,197-1,235 (d, 15H), 1,308 (s, 1H), 1,419-1,452 (t, 2H), 2,172,254(q, 2H), 2,533-2,590 (q, 2H), 3,044-3,118 (m, 3H), 4,251-4,284 (t, 2H), 4,97-5,005 (q, 1H), 5,345­ 5,413 (q, 2H), 6,82-6,841 (d, 2H), 7,09-7,11 (d, 2H) ,7,23-7,25 (d, 1H), 7,53-7,55(q, 1H), 8,33-8,34 (d, 1H) m/z (M+H) 569.
(5-(4-(5-etilpiridin-2-il)etoxi)bencilo)-2,4-dioxiazolidin-3-il)palmitoato de metilo (ejemplo 57, compuesto 1008) El compuesto 1008 se sintetizó mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 55, utilizando cloruro de palmitoilo.
1HNMR (CDCl3, 400MHz) 8 0,870 (s, 3H), 1,23-1,26 (t, 27H), 1,57-1,61 (t, 2H),2,27-2,31 (t, 2H), 2,61,265(t, 2H), 3,06­ 310 (t, 1H), 3,22-3,25 (t, 2H), 3,45-3,46 (d, 1H), 4,31-4,34 (t, 2H), 4,45-4,49 (q, 1H), 5,487-5,541 (q, 2H),6,83-6,85 (d, 2H), 7,09-7,11 (d, 2H) ,7,19-7,26 (t, 1H), 7,47-7,49(q, 1H), 8,393-8,397 (d, 1H) m/z (M+H) 625.
(5-(4-(5-etilpiridin-2-il)etoxi)bencilo)-2,4-dioxiazolidin-3-il)estearoato de metilo (Ejemplo 58, Compuesto 1009) El compuesto 1009 se sintetizó mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 55, utilizando cloruro de estearoilo.
1HNMR (CDCl3, 400MHz) 8 0,874-0,894 (t, 3H), 1,222-1,260 (t, 30H), 1,570-1,603 (d, 1H),2,27-2,31 (t, 2H), 2,609-2,266(q, 2H), 3,04-3,10 (q, 1H), 3,20-3,24 (t, 2H), 3,46-3.50 (q, 1H), 4,302-4,335 (t, 2H), 4,453-4,487 (q, 1H), 5,488­ 5,552 (q, 2H),6,83-6,86 (d, 2H), 7,09-7,11 (d, 2H) ,7,17-7,19 (d, 1H), 7,44-7,47(d, 1H), 8,386-8,391 (d, 1H) m/z (M+H) 653.
(5-(4-(5-etilpiridin-2-il)etoxi)bencilo)-2,4-dioxiazolidin-3-il)miristoato de metilo (Ejemplo 59, Compuesto 1007) El compuesto 1007 se sintetizó mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 55, utilizando cloruro de miristoilo.
1HNMR (CDCl3, 400MHz) 8 0,854-0,887 (t, 3H), 1,226-1,262 (t, 24H), 1,57-1,604 (t, 2H),2,27-2,308 (t, 2H), 2,609-2,265(t, 2H), 3,035-3,094 (q, 1H), 3,223-3,256 (t, 2H), 3,456-3,500 (q, 1H), 4,307-4,340 (t, 2H), 4,463-4,487 (t, 1H), 5,487-5,540 (q, 2H),6,832-6,852 (d, 2H), 7,092-7,114 (d, 2H) ,7,198-7,217 (d, 1H), 7,475-7,491(d, 1H), 8,393-8,397 (d, 1H) m/z (M+H) 596.
(5-(4-(5-etilpiridin-2-il)etoxi)bencilo)-2,4-dioxiazolidin-3-il)butirato de metilo (Ejemplo 60, Compuesto 1002) El compuesto 1002 se sintetizó mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 55, utilizando cloruro de butiroilo.
1HNMR (CDCl3, 400MHz) 8 0,798-0,835 (t, 3H), 1,133-1,212 (q, 4H), 1,417-1,509 (m, 2H), 2,210-2,246 (t, 2H), 2,482-2,2591(q, 2H), 3,047-3,118 (q, 3H), 4,253-4.286 (t, 2H), 4,983-5,016 (q, 1H), 5,353-5,415 (q, 2H), 6,824-6,845 (d, 2H), 7,097-7,118 (d, 2H), 7,239-7,258 (d, 1H), 7,538-7,563 (d, 1H), 8,340-8,365 (d, 1H) m/z (M+H) 458.
(5-(4-(5-etilpiridin-2-il)etoxi)bencilo)-2,4-dioxiazolidin-3-il)ciclohexanocarboxilato de metilo (ejemplo 60, compuesto 1015)
El compuesto 1015 se sintetizó mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 55, utilizando cloruro de ciclohexanocarbonilo.1
1HNMR (CDCla, 400MHz) 8 1,181-1,293 (m, 7H), 1,359-1,449 (m, 2H), 2,624 (s, 1H), 1,714-1,738 (t, 2H), 1,843-1,874(q,2H),2,244-2,319(m,1H),2,607-2,664(q,2H),3,049-3,107(q,1H),3,22,-3,253(t,2H),3,340-3,485(q,1H), 5,481­ 5,534 (q, 2H), 6,831-6,853 (d, 2H), 7,091-7,113 (d, 2H) ,7,193-7,213 (d, 1H), 7,465-7,590 (q,1H), 8,392-8,396 (d, 1H) m/z (M+H) 497.
Esquema general de síntesis
Figure imgf000161_0001
((7-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butoxi)quinolin-2-il)oxi)hexilcarbonato de metilo (Ejemplo 61, Compuesto 1240)
A una solución de dehidro-aripiprazol (1,5 g, 3,36 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (30 mL) se añadió carbonato de plata (1,853 g, 6,72 mmol) y carbonato de hexilo yodometilo (2,021 g, 7,05 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (4 mL) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 4,5 días. La reacción se apagó con H2O (30 mL) y se filtró a través de celita. La reacción se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL), se lavó con salmuera (20 mL), se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto se purificó por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con 1 : 1 acetato de etilo a diclorometano a 2% MeOH en 1 : 1 acetato de etilo a diclorometano para proporcionar el Compuesto-1240 (1,08 g) como un aceite amarillo.
ih-n m r ( 30 0 MHz, CDCl3) 57,96 (1H, d), 7,60 (1H, d), 7,21 (1H, m), 7,14 (2H, m), 7,03 (1H, dd), 6,94 (1H, m), 6,81 (1H, d), 6,26 (2H, s), 4.18 (2H, m), 4,12 (2H, t), 3,09 (4H, m), 2,68 (4H, m), 2,53 (2H, m), 1,91 (2H, m), 1,78 (2H, m), 1,63 (2H, m), 1,28 (6 H, m), 0,86 (3H, t). [M+H]+ = 604,2
((7-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butoxi)quinolin-2-il)oxi)octanoato de metilo (Ejemplo 62, Compuesto 1206)
A una solución de dehidro-aripiprazol (1,0 g, 2,24 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (25 mL) se añadió carbonato de plata (0,864 g, 3,13 mmol) y octanoato de yodometilo (0,764 g, 2,68 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 5 días. La reacción se apagó con H2O (30 mL) y se filtró a través de celita. La reacción se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL), se lavó con solución de sulfito de sodio al 5% p/v (15 mL), salmuera (20 mL), se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con 0 - 70% de acetato de etilo en heptano para proporcionar el Compuesto 1206 (0,602 g) como un aceite naranja pálido.
1H-NMR(300 MHz, CDCls) 57,95 (1H, d), 7,60 (1H, d), 7,21 (1H, m), 7,14 (2H, m), 7,07 (1H, dd), 6,95 (1H, m), 6,79 (1H, d), 6,24 (2H, s), 4.12 (2H, m), 3,09 (4H, m), 2,68 (4H, m), 2,54 (2H, m), 2,36 (2H, t), 1,90 (2H, m), 1,77 (2H, m), 1,61 (4H, m), 1,23 (6 H, m), 0,83 (3H, t). [M+H]+ = 602,2
((7-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butoxi)quinolin-2-il)oxi)dodecanoato de metilo (Ejemplo 63, Compuesto 1208)
El procedimiento experimental se llevó a cabo de la misma manera que para el Compuesto-1206 del Ejemplo 62, para dar 1208 (0,738 g) como un aceite amarillo.
1H-NMR(300 MHz, CDCls) 57,95 (1H, d), 7,60 (1H, d), 7,20 (1H, d), 7,14 (2H, m), 7,05 (1H, dd), 6,95 (1H, m), 6,80 (1H, d), 6,24 (2H, s), 4.13 (2H, m), 3,09 (4H, m), 2,68 (4H, m), 2,54 (2H, m), 2,36 (2H, t), 1,93 (2H, m), 1,80 (2H, m), 1,60 (4H, m), 1,23 (14H, m), 0,86 (3H, t). [M+H]+=658,4.
((7-(4-(2,3-didorofenil)piperazin-1-il)butoxi)quinolin-2-il)oxi)butirato de metilo (Ejemplo 64, Compuesto 1202)
El procedimiento experimental se llevó a cabo de la misma manera que para el Compuesto-1206 del Ejemplo 62, para dar 1202 (0,695 g) como un aceite amarillo.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) 57,95 (1H, d), 7,61 (1H, d), 7,20 (1H, d), 7,14 (2H, m), 7,04 (1H, dd), 6,96 (1H, m), 6,79 (1H, d), 6.25 (2H, s), 4,13 (2H, m), 3,09 (4H, m), 2,69 (4H, m), 2,54 (2H, m), 2,35 (2H, t), 1,91 (2H, m), 1,78 (2H, m), 1,66 (2H, m), 0,94 (3H, t). [M+H]+ = 546,1.
Ejemplo 65: 2,2-dimetiltetradecanoato de ((7-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butoxi)quinolin-2-il)oxi)metilo (compuesto 1213) y 2,2-dimetiltetradecanoato de (7-(4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxoquinolin-1(2H)-il)metilo (compuesto 255)
El procedimiento experimental se llevó a cabo de la misma manera que para el Compuesto-1206 del Ejemplo 62 para dar tanto el Compuesto-255 como el Compuesto-1212. El compuesto-1213 se aisló (0,586 g) como un aceite amarillo, y el compuesto-255 se aisló (0,156 g) como un aceite amarillo.
Compuesto-1213: 1H-NMR(300 MHz, CDCI3) 57,93 (1H, d), 7,59 (1H, d), 7,16 (3H, m), 7,03 (1H, dd), 6,97 (1H, m), 6,78 (1H, d), 6,22 (2H, s), 4.12 (2H, m), 3,10 (4H, m), 2,73 (4H, m), 2,57 (2H, t), 1,91 (2H, m), 1,80 (2H, m), 1,46 (2H, d), 1,01 - 1,33 (26H, m), 0,87 (3H, t). [M+H]+ = 714,3.
Compuesto-255: 1H-NMR(300 MHz, CDCh) 57,60 (1H, d), 7,42 (1H, d), 7,15 (2H, m), 6,96 (1H, m), 6,82 (2H, m), 6,51 (1H, d), 6,32 (2H, s), 4.04 (2H, t), 3,07 (4H, m), 2,66 (4H, m), 2,49 (2H, m), 1,87 (2H, m), 1,76 (2H, m), 1,45 (2H, m), 1,01 - 1,36 (26H, m), 0,87 (3H, t). [M+H]+ = 714,3.
((7-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butoxi)quinolin-2-il)oxi)dietilcarbamato de metilo (ejemplo 66, compuesto 1247)
El procedimiento experimental se llevó a cabo de la misma manera que para el Compuesto-1206 del Ejemplo 62. La reacción fue incompleta después de 5 días a temperatura ambiente. La reacción se calentó a 60 °C durante dos días antes de seguir los mismos procedimientos de trabajo y purificación que en el Ejemplo-62 para dar el Compuesto-1247 (0,053 g) como aceite amarillo.
1H-NMR(300 MHz, CDCh) 57,94 (1H, d), 7,60 (1H, d), 7,20 (1H, m), 7,15 (2H, m), 7,04 (1H, dd), 6,95 (1H, m), 6,81 (1H, d), 6.24 (2H, s), 4,11 (2H, m), 3,28 (4H, m), 3,09 (4H, m), 2,70 (4H, m), 2,54 (2H, m), 1,90 (2H, m), 1,78 (2H, m), 1,13 (3H, q), 1,03 (3H, q). [M+H]+ = 575,2.
((7-(4-(2,3-diclorofenM)piperazin-1-N)butoxi)qumoMn-2-N)oxi)pivalato de metilo (Ejemplo 67, Compuesto 1215)
El procedimiento experimental se llevó a cabo de la misma manera que para el Compuesto-1206 del Ejemplo-62 para dar el Compuesto 1215 (0,555 g) como un aceite amarillo.
1H-NMR(300 MHz, CDCla) 57,95 (1H, d), 7,60 (1H, d), 7,15 (3H, m), 7,05 (1H, dd), 6,97 (1H, m), 6,79 (1H, d), 6.22 (2H, s), 4,12 (2H, m), 3,10 (4H, m), 2,68 (4H, m), 2,54 (2H, m), 1,91 (2H, m), 1,78 (2H, m), 1,19 (9H, s). [M+H]+= 560,1.
Ejemplo 68: Evaluación farmacocinética en ratas
Evaluación farmacocinética de fármacos en ratas tras su inyección intramuscular
Animales: Se obtuvieron ratas macho Sprague-Dawley (Charles River Laboratories, Wilmington, MA). Se utilizaron aproximadamente 24 ratas en cada estudio. Las ratas pesaban aproximadamente 350-375 g en el momento de su llegada. Se alojaron 2 ratas por jaula con comida y agua adlibitum . Condiciones ambientales en la sala de alojamiento: 17,7-19,4 °C, 30% a 70% de humedad relativa, y ciclo de luz y oscuridad de 12:12-h. Todos los experimentos fueron aprobados por el comité institucional de cuidado y uso de animales.
Estudio farmacocinético: Las ratas fueron dosificadas por vía IM por medio de una aguja de calibre 25, 5/8 de pulgada con una jeringa de 1 cc. Se extrajo una suspensión de 0,3mL del vial que contenía el compuesto de prueba (ver Tabla E). El ratón fue inyectado en los músculos de la extremidad posterior tras ser anestesiado con isoflourane. Las muestras de sangre se recogieron a través de una vena lateral de la cola tras una breve anestesia con isoflurano. Para la extracción de sangre se utilizó una aguja de 27^G y una jeringa de 1cc sin anticoagulante. Se recogieron aproximadamente 350pl de sangre total en cada punto de muestreo de 6 horas, 24 horas y 2, 5, 7, 9, 12, 14, 21, 28, 35 días después de la administración. Una vez recogida, la sangre total se transfirió inmediatamente a tubos que contenían k2 EDTA, se invirtió 10-15 veces y se colocó inmediatamente en hielo. Los tubos se centrifugaron durante 2 minutos a >14.000 g's (11500 RPM utilizando la centrífuga Eppendorf 5417C, rotor F45-30-11) a temperatura ambiente para separar el plasma. Las muestras de plasma se transfirieron a tubos lisos etiquetados (MICROTAlNER®) y se almacenaron congeladas a < -70°C.
Análisis de datos: Las concentraciones de fármacos en las muestras de plasma se analizaron mediante cromatografía líquida-espectroscopia de masas utilizando los parámetros adecuados para cada compuesto. La vida media, el volumen de distribución, el aclaramiento, la concentración máxima y el AUC se calcularon utilizando el software WinNonlin Versión 5.2 (Pharsight, St. Louis, MO).
Resultados y discusión: Los resultados se muestran en la Tabla J. Como se muestra en la Tabla J, cada uno de los compuestos probados proporciona una concentración plasmática que se amplía en comparación con el fármaco principal cuando se administra solo.
Tabla J
Figure imgf000163_0001
Figure imgf000164_0001
Ejemplo 69: Estudio farmacocinético para la pioglitazona, los compuestos 1002 y 1008 El perfil PK de los compuestos 1 00 2 y 1008 se comparó con el de la pioglitazona utilizando un modelo similar al descrito anteriormente. Se administraron 20 mg de pioglitazona o 20 mg equilibrados de profármaco de pioglitazona por vía intramuscular. Los resultados se presentan en el cuadro J, supra. La figura 10 muestra el perfil PK y la comparación con la pioglitazona.
Ejemplo 70- Estudios farmacodinámicos con un modelo de locomoción inducido por anfetaminas
Introducción: Los fármacos de la invención, útiles en el tratamiento de la esquizofrenia y el trastorno bipolar, muestran validez predictiva en modelos de hiperlocución en roedores. Se postula que la locomoción inducida por la D-anfetamina imita la hiperactividad dopaminérgica que constituye la base de la "hipótesis de la dopamina" de la esquizofrenia. El modelo de hiperactividad inducida por AMPH proporciona una pantalla inicial sencilla de la eficacia de los compuestos antipsicóticos. Véase, Fell et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2008) 326:209-217. Se utilizó la hiperactividad inducida por la anfetamina para evaluar varias dosis de formulaciones de profármacos de aripiprazol administrados por vía oral (PO) para medir la eficacia farmacodinámica en un paradigma de hiperlocución aguda. La hipótesis del estudio es que la administración por vía oral de formulaciones de profármacos de aripiprazol, que dan lugar a concentraciones plasmáticas de - 1 0 0 - 2 0 0 ng/ml, producirá una atenuación significativa de la locomoción inducida por AMPH.
El comportamiento y la actividad general pueden medirse en animales de experimentación (típicamente ratas y ratones) para evaluar las propiedades estimulantes psicomotoras, ansiógenas / ansiolíticas o sedantes de un fármaco. Por ello, los estudios en campo abierto pueden proporcionar información sobre los efectos conductuales de los compuestos de prueba. Algunos profármacos de la presente invención son útiles en el tratamiento de la esquizofrenia y el trastorno bipolar. El aripiprazol es un fármaco que contiene lactamas de los cuales se derivan algunos de los profármacos de la invención que son útiles en el tratamiento de la esquizofrenia y el trastorno bipolar. Dichos profármacos de aripiprazol de la invención muestran validez predictiva en modelos de hiperlocución en roedores. Se postula que la locomoción inducida por la D-anfetamina imita la hiperactividad dopaminérgica que constituye la base de la "hipótesis de la dopamina" de la esquizofrenia. Asimismo, se postula que la locomoción inducida por un antagonista del receptor NMDA del glutamato (MK-801, PCP, etc.) imita la hipótesis de hipoactividad del NMDA en la esquizofrenia (Fell et al., supra). Estas pruebas de hiperactividad inducida por el fármaco proporcionan pantallas sencillas e iniciales de la eficacia de los compuestos antipsicóticos. La hiperactividad inducida por la anfetamina se utilizará para examinar varios profármacos de aripiprazol, administrados por vía oral en soluciones oleosas, para medir la eficacia farmacodinámica. Los resultados de la locomoción inducida por D-AMPH realizados en este estudio se compararán con los resultados históricos de la administración de aripiprazol subcutáneo (S.C.) sobre D-AMPH. La hipótesis del estudio es que la exposición por vía oral a los profármacos de aripiprazol, que da lugar a concentraciones de aripiprazol de 1 00 -2 0 0 ng/ml en la prueba locomotora, mostrará la eficacia en las medidas in vivo de la eficacia antipsicótica.
Materiales: Animales de experimentación: 12, las ratas Sprague Dawley se adquirieron en el laboratorio Charles River. Las ratas tenían aproximadamente 90 días de edad y pesaban entre 350 y 275 gramos al recibirlas del proveedor. Se colocó una rata en una jaula y se le permitió aclimatarse durante aproximadamente 1 semana. Las ratas recibieron comida y agua ad libitum.
Solución dosificadora de D-anfetamina (D-AMPH): La D-AMPH se adquirió en Sigma Aldrich. E1HCl de D-anfetamina se preparó en solución salina al 0,9% a una concentración de 1,5mg/ml. Se administró D-Anfetamina I.P. por peso corporal a una dosis de 1ml/kg (=1,5mg/kg). La corrección de la forma de la sal no se utilizó de acuerdo con la literatura histórica. La D-anfetamina se preparó en fresco a partir de la forma sólida 30 minutos antes de cada periodo de prueba.
Soluciones de dosificación de los derivados profármacos del aripiprazol:
Tabla K:
Figure imgf000165_0001
Caja de comportamiento: Las cámaras de comportamiento se compraron a Med Associates, Inc. de St. Albans, VT, modelo ENV-515. El software para medir el movimiento de los animales es suministrado por el proveedor con la cámara de comportamiento.
Métodos: Tras una semana de habituación a la instalación de los animales, se iniciaron las evaluaciones de la actividad. Los animales fueron inicialmente aclimatados a la caja de comportamiento durante unos 15 minutos antes de ser retirados de la caja e inyectados por vía oral con 1,5 ml de un compuesto profármaco de aripiprazol de la invención, a concentraciones que producen niveles de PK de 100-200 ng/ml aproximadamente 1 hora después de la administración. Después de 15 minutos adicionales, los animales fueron colocados de nuevo en la caja de comportamiento para una sesión adicional de 30 minutos de prueba con el fármaco. A continuación, se administró a los ratones, por inyección IP, D-AMPH (1,5 mg/kg), seguido de un período de medición del comportamiento experimental de 60 minutos. Los parámetros que se midieron fueron a) la distancia total medida (medida principal), b) el número total de movimientos ambulatorios (segunda medida), c) el número total de movimientos verticales (medida secundaria) y d) el tiempo de inmovilidad (medida secundaria).
Muestra de sangre: Los días del experimento se tomó sangre de la vena de la cola inmediatamente después de las mediciones de la actividad locomotora ( 2 horas después de la administración del fármaco) y de nuevo al día siguiente en un momento correspondiente a las 22 horas después de la administración del fármaco. Las muestras de sangre se recogieron a través de una vena lateral de la cola después de la anestesia con isoflurano. Se utilizó una jeringa de 271^ G sin anticoagulante para la extracción de sangre, y la sangre total se transfirió a tubos previamente enfriados (con hielo húmedo) que contenían K2 EDTA. 0.Se recogieron 5 ml de sangre por animal y por punto de tiempo. Los tubos se invirtieron entre 15 y 20 veces y se devolvieron inmediatamente al hielo húmedo hasta ser centrifugados durante 2 minutos > 14.000g para separar el plasma. Las muestras de plasma preparadas de este modo se transfirieron a tubos lisos etiquetados (MICROTAINER®) y se almacenaron congeladas a < -70°C.
Adquisición de datos de comportamiento: Los datos de comportamiento fueron capturados electrónicamente por el paquete de software asociado a las cámaras de comportamiento. Los datos se transformaron y analizaron mediante el software GRAPHPAD PRISM® 5 (GraphPad Software, Inc., La Jolla, CA). Los datos se analizaron mediante un ANOVA de medidas repetidas de 2 vías. Resultados y discusión: Los resultados se muestran en las figuras 6 y 7. Los resultados indican que la administración oral de D-AMPH provocó un aumento significativo de la distancia total recorrida por los ratones en comparación con los ratones a los que se les administró sólo solución salina. Los resultados también indican que el profármaco aripiprazol compuesto 4 de la invención inhibió significativamente los aumentos de la distancia recorrida causados por la D-AMPH. La inhibición de la distancia recorrida por el compuesto 4 no parecía depender de la dosis. Asimismo, los compuestos profármacos de aripiprazol 7 y 47 parecían inhibir significativamente los aumentos de la distancia recorrida causados por la D-AMPH a la dosis más alta de 20 mg. Estos datos indican que, de acuerdo con la invención, los compuestos profármacos se escinden in vivo para liberar el fármaco principal (aripiprazol en este ejemplo) y proporcionar los efectos farmacológicos esperados en el animal.
La literatura científica y de patentes a la que se hace referencia en el presente documento establece los conocimientos disponibles para los expertos en la materia.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto profármaco de Fórmula XVII o XX:
    Figure imgf000167_0001
    y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables;
    en las que F1 se selecciona entre ausente y R5-A-Cy1-B-D-;
    en las que A se selecciona entre ausente, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, -S-, -O-, -S(O)-, -S(O)2-, -S[C(R30)(R31)]u-, -S(O)[C(R3o)(R31)]u-, -S(O)2[C(R30)(R31)]u-, -O[C(R30)(R31)]u-, -N(R3o)-, -N(R30)[C(R31)(R32)]u-, -[C(R30)(R31)]u, y -C(O)[C(R3o)(R31)]U-; donde cada u es independientemente 1,2, 3, 4, 5, 6 o 7;
    Cy1 está ausente o es un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; o se selecciona entre
    Figure imgf000167_0002
    B está ausente, o un enlazador;
    D se selecciona entre ausente, -O-, -NR33, -C(R34)(R35)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, y -C(O)-;
    cada R30, R31, R32 R33, R34 y R35 se selecciona independientemente entre ausente, hidrógeno, halógeno, -OR10, -SR10, -NR10R11-, -C(O)R1o, alifático opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heterociclilo opcionalmente sustituido;
    cada R10 y R11 es independientemente hidrógeno, halógeno, alifático, alifático sustituido, arilo o arilo sustituido; alternativamente dos R10 y R11 junto con los átomos a los que están unidos y cualquier átomo intermedio pueden formar un anillo adicional opcionalmente sustituido de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros; R5 se selecciona entre ausente, hidrógeno, halógeno, -OR10, -SR10, -NR10R11-, -C(O)Ri0, alifático opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heterociclilo opcionalmente sustituido; o se selecciona entre
    Figure imgf000168_0001
    R100 y R101 representan cada uno de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C8 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C8 opcionalmente sustituido, alquilamino C1-C8 opcionalmente sustituido y arilo C1-C8 opcionalmente sustituido;
    R103 se selecciona de entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C8 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C8 opcionalmente sustituido, alquilamino C1-C8 opcionalmente sustituido y arilo C1-C8 opcionalmente sustituido;
    Cy2 es un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido;
    X5 se selecciona entre ausente, -S-, -O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R10)-, -C(O)-, -C(OR10)(Rn)-, -[C(R10)(Rn)]v-, -O[C(R10)(Rn)]v-, -O[C(R10)(R11)]vo-,-S[C(R10)(R11)]vo-, -NR1 2 [C(R10)(Rn)]vG-, - NR1 2 [C(R10)(Rn)]v,S-, -S[C(R10)(Rn)]v-, -C(O)[C(R10)(Rn)v-, y -C(R10)(Rn)=C(R10)(Rn)-; en la que v es 0 , 1 , 2 , 3, 4, 5, 6 , 7, 8 , 9 o 1 0 ; R1 se selecciona entre -C(RA)(RB)-OC(O)OR20, y -C(RA)(RB)-OC(O)NR20R21;
    donde cada RA y RB se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, alifático, alifático sustituido, arilo y arilo sustituido;
    R20 se selecciona entre alquilo C7-C24, alquenilo C7-C24 y alquinilo C7-C24;
    R21 se selecciona entre hidrógeno, alifático, alifático sustituido, arilo y arilo sustituido; y
    en la que el término "sustituido" se refiere a la sustitución de uno o más radicales de hidrógeno en una estructura dada por el radical de un sustituyente especificado, incluyendo, pero no limitado a halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, tiol, alquiltio, ariltio, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, arilsulfonilalquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, haloalquilo, amino, trifluorometilo, ciano, nitro, alquilamino, arilamino, alquilaminoalquilo, arilaminoalquilo, aminoalquilamino, hidroxi, alcoxialquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilalquilo, acilo, aralcoxicarbonilo, ácido carboxílico, ácido sulfónico, sulfonilo, ácido fosfónico, arilo, heteroarilo, heterocíclico y alifático.
    2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R5 se selecciona entre
    Figure imgf000169_0001
    Figure imgf000170_0001
    en las que R100 y R101 representan cada uno de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C8 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C8 opcionalmente sustituido, alquilamino C1-C8 opcionalmente sustituido y arilo C1-C8 opcionalmente sustituido; y, R103 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C8 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C8 opcionalmente sustituido, alquilamino C1-C8 opcionalmente sustituido y arilo C1-C8 opcionalmente sustituido.
    3. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que Cy1 se selecciona de
    Figure imgf000170_0002
    4. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula:
    Figure imgf000171_0001
    en la que Cy2 es un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido; y, X5 se selecciona entre ausente, -S-, -O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R-i0)-, -C(O)-, -C(OR1q)(R11)-, -[C(R1q)(R11)]v-,-O[C(R1q)(R11)]v-, -O[C(R1q)(R11)]vO.,-S[C(R1q)(R11)]vO., -NR12[C(R1q)(R11)]vO., - NRi 2[C(Rio)(Ri i )]vS-, -S[C(R1q)(R11)]v-, -C(O)[C(R1q)(R11)v-, y -C(R1q)(R11)=C(R1q)(R11)-; en la que v es 0, 1,2, 3, 4, 5, 6 , 7, 8 , 9 o 10.
    5. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula XXIV
    Figure imgf000171_0002
    6. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula XXVII
    Figure imgf000171_0003
    7. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula XXX
    Figure imgf000171_0004
    8. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre
    Figure imgf000172_0001
    9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 , en el que Ri se selecciona de la tabla 1 Tabla 1
    Figure imgf000173_0001
    Figure imgf000174_0001
    Figure imgf000175_0001
    Figure imgf000176_0001
    Figure imgf000177_0001
    Figure imgf000178_0001
    10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 , en el que Ri se selecciona de las Tablas 3 o 4 5
    Tabla 3
    Figure imgf000179_0001
    5
    Figure imgf000179_0002
    Figure imgf000180_0002
    11. Un compuesto profármaco según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2.
    12. Un compuesto profármaco para su uso en la administración sostenida de un fármaco parental, en el que el fármaco parental está representado por:
    Figure imgf000180_0001
    y el profármaco está representado por la fórmula XVII:
    y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables;
    en la queFi se selecciona entre ausente y R5-A-Cyi-B-D-;
    en el que A se selecciona entre ausente, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, -S-, -O-, -S(O)-, -S(O)2-, -S[C(R30)(R31)]u-, -S(O)[C(R30)(R31)]u-, -S(O)2[C(R3ü)(R31)]u-, -O[C(R30)(R31)]u-, -N(R30)-, -N(R30)[C(R31)(R32)]u-, -[C(R30)(R31)]u, y -C(O)[C(R30)(R31)]u-; en la que cada u es independientemente 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7;
    Cy1 está ausente o es un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido;
    B está ausente, o un enlazador;
    D se selecciona entre ausente, -O-, -NR33, -C(R34)(R35)-, -S-, -S(O)-, -S(O)s-, y -C(O)-;
    cada R5, R30, R31, R32 R33, R34 y R35 se selecciona independientemente entre ausente, hidrógeno, halógeno, -OR10, -SR10, -NR10R11-, -C(O)R10, alifático opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heterociclo opcionalmente sustituido;
    cada R10 y R11 es independientemente hidrógeno, halógeno, alifático, alifático sustituido, arilo o arilo sustituido; alternativamente dos R10 y R11 junto con los átomos a los que están unidos y cualquier átomo intermedio pueden formar un anillo adicional opcionalmente sustituido de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros;
    R1 se selecciona entre, -C(Ra)(Rb)-OC(O)OR20, y -C(Ra)(Rb)-OC(O)NR20R21;
    en la que cada RAy Rb se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, alifático, alifático sustituido, arilo y arilo sustituido;
    R20 se selecciona entre alquilo C7-C24, alquenilo C7-C24 y alquinilo C7-C24;
    R21 se selecciona entre hidrógeno, alifático, alifático sustituido, arilo y arilo sustituido; y
    en el que el término "sustituido" se refiere a la sustitución de uno o más radicales de hidrógeno en una estructura dada por el radical de un sustituyente especificado, incluyendo, pero no limitado a halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, tiol, alquiltio, ariltio, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, arilsulfonilalquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, haloalquilo, amino, trifluorometilo, ciano, nitro, alquilamino, arilamino, alquilaminoalquilo, arilaminoalquilo, aminoalquilamino, hidroxi, alcoxialquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilalquilo, acilo, aralcoxicarbonilo, ácido carboxílico, ácido sulfónico, sulfonilo, ácido fosfónico, arilo, heteroarilo, heterocíclico y alifático.
    13. El compuesto profármaco para uso de la reivindicación 12, en el que dicho profármaco es un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 2 - 1 0.
ES10792691T 2009-06-25 2010-06-24 Profármacos de compuestos nh-ácidos Active ES2885698T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22048009P 2009-06-25 2009-06-25
US29313310P 2010-01-07 2010-01-07
US29308710P 2010-01-07 2010-01-07
PCT/US2010/039878 WO2010151711A1 (en) 2009-06-25 2010-06-24 Prodrugs of nh-acidic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2885698T3 true ES2885698T3 (es) 2021-12-15

Family

ID=43386901

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10792691T Active ES2885698T3 (es) 2009-06-25 2010-06-24 Profármacos de compuestos nh-ácidos

Country Status (11)

Country Link
US (6) US8686009B2 (es)
EP (1) EP2445343B1 (es)
JP (3) JP5732453B2 (es)
AR (1) AR077239A1 (es)
AU (1) AU2010266040B2 (es)
CA (2) CA2766033C (es)
ES (1) ES2885698T3 (es)
NZ (1) NZ597108A (es)
SA (1) SA110310539B1 (es)
TW (1) TWI483935B (es)
WO (1) WO2010151711A1 (es)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ597107A (en) * 2009-06-25 2013-12-20 Alkermes Pharma Ireland Ltd Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders
ES2885698T3 (es) * 2009-06-25 2021-12-15 Alkermes Pharma Ireland Ltd Profármacos de compuestos nh-ácidos
WO2011084846A1 (en) * 2010-01-07 2011-07-14 Alkermes, Inc. Quaternary ammonium salt prodrugs
US20110166194A1 (en) * 2010-01-07 2011-07-07 Alkermes, Inc. Asenapine Prodrugs
US20110166128A1 (en) * 2010-01-07 2011-07-07 Alkermes, Inc. Diaryldiazepine Prodrugs for the Treatment of Neurological and Psychological Disorders
US20110166156A1 (en) * 2010-01-07 2011-07-07 Alkermes, Inc. Prodrugs for the Treatment of Schizophrenia and Bipolar Disease
US9107911B2 (en) 2010-01-07 2015-08-18 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of heteraromatic compounds
JP5857040B2 (ja) 2010-05-04 2016-02-10 アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド 酸化ラクタム化合物の合成方法
ES2691671T3 (es) 2010-06-24 2018-11-28 Alkermes Pharma Ireland Limited Profármacos de compuestos NH-acídicos: derivados de éster, carbonato, carbamato y fosfonato
EP2685979B1 (en) * 2011-03-18 2016-08-24 Alkermes Pharma Ireland Limited Injectable pharmaceutical compositions comprising a water-insoluble anti-psychotic, sorbitan laurate and polysorbate 20
US9359376B2 (en) * 2011-04-08 2016-06-07 Sphaera Pharma Pte. Ltd Substituted methylformyl reagents and method of using same to modify physicochemical and/or pharmacokinetic properties of compounds
JO3227B1 (ar) * 2011-09-08 2018-03-08 Otsuka Pharma Co Ltd مشتقات بنزو ثيوفين بها استبدال ببرازين كعوامل مضادة للذهان
UA108713C2 (xx) 2011-11-11 2015-05-25 2-тіопіримідинони
ES2715562T3 (es) 2011-12-15 2019-06-04 Alkermes Pharma Ireland Ltd Profármacos de compuestos de amina secundaria
WO2013142198A1 (en) 2012-03-19 2013-09-26 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaaceutical compositions comprising fatty acid esters
JP6219918B2 (ja) 2012-03-19 2017-10-25 アルカームス ファーマ アイルランド リミテッド グリセロールエステルを含む医薬組成物
EP2827866B1 (en) 2012-03-19 2023-05-03 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising benzyl alcohol
AU2013279021C1 (en) 2012-06-19 2017-03-16 Debiopharm International Sa Prodrug derivatives of (E)-N-methyl-N-((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-3-yl)acrylamide
AU2013305938B2 (en) 2012-08-21 2017-08-17 Saladax Biomedical Inc. Antibodies to paliperidone haptens and use thereof
EP2888284B1 (en) 2012-08-21 2022-07-06 Janssen Pharmaceutica NV Antibodies to risperidone haptens and use thereof
CN104736561B (zh) 2012-08-21 2018-06-12 詹森药业有限公司 帕潘立酮的抗体及其用途
EP2888285B1 (en) 2012-08-21 2024-04-17 Janssen Pharmaceutica NV Antibodies to aripiprazole haptens and use thereof
CN104822660A (zh) 2012-08-21 2015-08-05 詹森药业有限公司 阿立哌唑半抗原及其在免疫测定中的应用
ES2666000T3 (es) 2012-08-21 2018-04-30 Janssen Pharmaceutica, N.V. Anticuerpos para aripiprazol y uso de los mismos
ES2691092T3 (es) 2012-08-21 2018-11-23 Janssen Pharmaceutica Nv Anticuerpos contra la risperidona y uso de los mismos
WO2014080285A2 (en) 2012-09-19 2014-05-30 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions having improved storage stability
EP3054616B1 (en) * 2013-10-04 2018-04-18 LG Electronics Inc. Method whereby terminal transmits ack/nack in wireless communication system, and device therefor
EP3392244A1 (en) 2014-02-13 2018-10-24 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
WO2015123424A1 (en) 2014-02-13 2015-08-20 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
CN106164066B (zh) 2014-02-13 2020-01-17 因赛特公司 作为lsd1抑制剂的环丙胺
WO2015123437A1 (en) 2014-02-13 2015-08-20 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
US9452131B2 (en) 2014-03-20 2016-09-27 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole formulations having increased injection speeds
TWI687419B (zh) 2014-07-10 2020-03-11 美商英塞特公司 作為ｌｓｄ１抑制劑之咪唑并吡啶及咪唑并吡嗪
WO2016007736A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Imidazopyrazines as lsd1 inhibitors
US9695167B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted triazolo[1,5-a]pyridines and triazolo[1,5-a]pyrazines as LSD1 inhibitors
US9758523B2 (en) 2014-07-10 2017-09-12 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as LSD1 inhibitors
US10016415B2 (en) 2014-08-18 2018-07-10 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole prodrug compositions
ES2757948T3 (es) 2015-04-03 2020-04-30 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inhibidores LSD1
EP3292109A1 (en) 2015-05-05 2018-03-14 Pfizer Inc 2-thiopyrimidinones
CR20180152A (es) 2015-08-12 2018-08-09 Incyte Corp Sales de un inhibidor de lsd1
WO2017106501A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Janssen Pharmaceutica Nv Antibodies to risperidone and use thereof
KR20180114177A (ko) 2016-02-26 2018-10-17 데비오팜 인터네셔날 에스 에이 당뇨병성 족부 감염의 치료제
KR102664509B1 (ko) 2016-04-22 2024-05-10 인사이트 코포레이션 Lsd1 억제제의 제제
CA3026149A1 (en) 2016-06-02 2017-12-07 Cadent Therapeutics, Inc. Potassium channel modulators
DK3571193T3 (da) 2017-01-23 2022-01-17 Cadent Therapeutics Inc Potassium Channel Modulators
CN108623520A (zh) * 2017-03-16 2018-10-09 重庆医药工业研究院有限责任公司 阿立哌唑缩醛月桂酸酯的制备方法
WO2019010094A1 (en) * 2017-07-06 2019-01-10 Promega Corporation STERILE SERIES PRO-COELENTERAZINE ANALOGS
ES2903278T3 (es) * 2017-07-28 2022-03-31 Interquim Sa Procedimiento para la preparación de aripiprazol lauroxil
CN112423754A (zh) 2018-03-05 2021-02-26 奥克梅斯制药爱尔兰有限公司 阿立哌唑的给药策略
CN110790704A (zh) * 2018-08-01 2020-02-14 北京万全德众医药生物技术有限公司 一种月桂酰阿立哌唑的制备方法
CN110790703A (zh) * 2018-08-01 2020-02-14 北京万全德众医药生物技术有限公司 月桂酰阿立哌唑的制备方法
US10968200B2 (en) 2018-08-31 2021-04-06 Incyte Corporation Salts of an LSD1 inhibitor and processes for preparing the same
US20200115389A1 (en) 2018-09-18 2020-04-16 Nikang Therapeutics, Inc. Fused tricyclic ring derivatives as src homology-2 phosphatase inhibitors
WO2020077038A1 (en) * 2018-10-13 2020-04-16 Biohaven Pharmaceutical Holding Company Ltd. Prodrugs of cgrp antagonists
CA3116339A1 (en) 2018-10-22 2020-04-30 Cadent Therapeutics, Inc. Crystalline forms of potassium channel modulators
WO2021026257A1 (en) * 2019-08-06 2021-02-11 Empirico Inc. Prodrugs of alox-15 inhibitors and methods of using the same
WO2024067783A1 (zh) * 2022-09-28 2024-04-04 上海济煜医药科技有限公司 含磷类化合物及其制备方法和医药应用

Family Cites Families (126)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE104526C (es) 1900-01-01
US404065A (en) 1889-05-28 Stove-top
US2418499A (en) * 1944-06-20 1947-04-08 Du Pont 2-alkoxymethylmercapto-thiazoles and thiazolines and a process for preparing the same
GB849541A (en) * 1956-02-23 1960-09-28 Rohm & Haas Preparation of unsaturated cyclic urea derivatives
DE1273533B (de) * 1962-09-08 1968-07-25 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von N-(ª‡-Alkoxy-alkyl)-carbonsaeureamiden
NL128370C (es) * 1964-08-28
US3523121A (en) * 1967-03-09 1970-08-04 Rohm & Haas Certain 2-carbamoyl-3-isothiazolenes
US3573308A (en) 1969-04-03 1971-03-30 Hoffmann La Roche 3-lower alkoxy methyl-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-aryl quinazolin-2(1h) ones and related compounds
US3957808A (en) * 1969-09-03 1976-05-18 Rohm And Haas Company 3-alkoxyisothiazoles
US3798219A (en) * 1971-10-18 1974-03-19 Warner Lambert Co 3-(methylsulfinyl)cinnolinones and their derivatives
US4727151A (en) 1974-06-24 1988-02-23 Interx Research Corporation Labile quaternary ammonium salts as prodrugs
US3998815A (en) 1974-06-24 1976-12-21 Interx Research Corporation 1-hydrocarbonoyloxymethyl-3-carbamoyl or 3-carboethoxy-pyridinium salts
US4204065A (en) 1975-09-22 1980-05-20 Interx Research Corporation Soft quaternary surface active agents and method of using same
JPS5331676A (en) 1976-09-06 1978-03-25 Mitsui Toatsu Chem Inc Uracil derivatives and their preparation
US4260769A (en) 1977-04-22 1981-04-07 Interx Research Corporation 5,5-Diphenylhydantoins
US4163058A (en) * 1977-04-22 1979-07-31 Interx Research Corporation Derivatives of 5,5-diphenylhydantoin exhibiting enhanced solubility and the therapeutic use thereof
GB2050355A (en) 1979-04-27 1981-01-07 Sumitomo Chemical Co 3,5-dioxo-1,2,4-triazine derivatives and their use and production
DE3149010A1 (de) * 1981-12-10 1983-07-07 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln (+)-2-(1-(2,6-dichlorphenoxy)-ethyl)-1,3- diazacyclopent-2-en, dessen herstellung und seine verwendung in pharamazeutischen praeparaten
US4428935A (en) 1982-05-24 1984-01-31 Pfizer Inc. Penicillanic acid dioxide prodrug
US4448906A (en) 1982-06-16 1984-05-15 Nuodex Inc. Surface-coating compositions
IT1212743B (it) 1983-05-17 1989-11-30 Dompe Farmaceutici Spa Sali quaternari di derivati di benzo[ 1,4 ]diazepinonici,pirido [1,4]benzodiazepinonici,prido [1,5]benzodiazepinonici e loro atti vita' farmacologica
US4760057A (en) 1983-06-23 1988-07-26 Merck & Co., Inc. (Acyloxyalkoxy)carbonyl derivatives as bioreversible prodrug moieties for primary and secondary amine functions in drugs
DK302883D0 (da) 1983-06-30 1983-06-30 Hans Bundgaard Allopurinol prodrugs
WO1985001729A1 (en) * 1983-10-20 1985-04-25 Terumo Kabushiki Kaisha 5-fluorouracil derivatives and medicinal preparation containing same
JPS6097963A (ja) * 1983-10-31 1985-05-31 Zenyaku Kogyo Kk ビス−ジオキソピペラジン誘導体，その製造方法及びそれからなる抗腫瘍剤
US4500708A (en) 1984-04-23 1985-02-19 G. D. Serle & Co. Benzothiazine derivatives
JPS61171467A (ja) * 1985-01-23 1986-08-02 Mitsubishi Chem Ind Ltd Ｎ−（α−アルコキシエチル）ピロリドンの製造方法
DE3544134A1 (de) 1984-12-15 1986-06-19 Mitsubishi Chemical Industries Ltd., Tokio/Tokyo Verfahren zur herstellung von n-((alpha)-alkoxyethyl) pyrrolidon
AR240698A1 (es) * 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
DK173350B1 (da) * 1985-02-26 2000-08-07 Sankyo Co Thiazolidinderivater, deres fremstilling og farmaceutisk paæparat indeholdende dem
FR2587029B1 (fr) * 1985-09-11 1987-10-30 Synthelabo Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
DK588486A (da) 1985-12-09 1987-06-10 Otsuka Pharma Co Ltd Anvendelse af en forbindelse til behandling af hypoxi
JPS63284165A (ja) 1987-05-14 1988-11-21 Sankyo Co Ltd ５−フルオロウラシル誘導体
US4925860A (en) 1987-08-05 1990-05-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Stable pharmaceutical composition of 3-(hydroxymethyl)-5,5-diphenylhydantoin disodium phosphate ester
JP2608788B2 (ja) * 1988-10-31 1997-05-14 大塚製薬 株式会社 精神分裂病治療剤
US5006528A (en) 1988-10-31 1991-04-09 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
DK24089D0 (da) * 1989-01-20 1989-01-20 Hans Bundgaard Novel prodrug derivatives of biologically active agents containing hydroxyl groups or nh-acidic groups
WO1991000863A1 (en) * 1989-07-07 1991-01-24 Pfizer Inc. Heteroaryl piperazine antipsychotic agents
US5350747A (en) 1989-07-07 1994-09-27 Pfizer Inc Heteroaryl piperazine antipsychotic agents
GB9007569D0 (en) * 1990-04-04 1990-05-30 Nycomed As Carbo-nucleoside derivatives
DK238190D0 (da) * 1990-10-03 1990-10-03 Lundbeck & Co As H Depotderivater
US5206386A (en) * 1991-03-20 1993-04-27 Isp Investments Inc. Controlled release N-substituted pyrrolidone esters and process for the use thereof
IL101722A (en) 1991-05-02 1996-05-14 Wyeth John & Brother Ltd History of piperazine, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
TW226016B (es) 1991-12-30 1994-07-01 Sterling Winthrop Inc
JPH05194517A (ja) * 1992-01-16 1993-08-03 Tanabe Seiyaku Co Ltd ６−メルカプトプリン誘導体及びその製法
US5462934A (en) 1992-03-09 1995-10-31 Takeda Chemical Industries Condensed heterocyclic ketone derivatives and their use
AU4534593A (en) 1992-06-12 1994-01-04 Affymax Technologies N.V. Compositions and methods for enhanced drug delivery
DE69326736T2 (de) * 1992-08-31 2000-06-08 Sankyo Co Oxazolidin-Derivate mit Antidiabetika und Anti-Fettleibigkeit-Eigenschaften, ihre Herstellung und therapeutische Verwendung
JPH0692987A (ja) * 1992-09-17 1994-04-05 Tanabe Seiyaku Co Ltd ウリジン誘導体およびその製法
JP3526575B2 (ja) 1993-03-08 2004-05-17 エーザイ株式会社 ホスホン酸誘導体
DE4439493A1 (de) 1994-10-25 1996-05-02 Schering Ag Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
SK281879B6 (sk) * 1995-02-28 2001-08-06 H. Lundbeck A/S 4-aminotetrahydrobenzizoxazolové alebo -izotiazolové zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
JP3571795B2 (ja) 1995-04-18 2004-09-29 株式会社日本触媒 Ｎ−（１−アルキルオキシアルキル）カルバメート類の気相分子内脱アルコール反応用触媒およびｎ−ビニルカルバメート類の製造方法
EP0889889B1 (en) * 1996-03-29 2006-09-20 Duphar International Research B.V Piperazine and piperidine compounds
WO1997041132A1 (en) * 1996-04-30 1997-11-06 Warner-Lambert Company Improved process for the synthesis of diesters of phosphoric acid 2,5-dioxo-4,4-diphenyl-imidazolidin-1-ylmethyl ester
DE19619819A1 (de) * 1996-05-16 1997-11-20 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Thiazolidindione, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltenden Arzneimittel
PT986403E (pt) 1997-06-13 2004-04-30 Cydex Inc Composicao com um tempo de vida de armazenagem prolongado compreendendo a ciclodextrina e drogas ou prodrogas que se decompoem em compostos insoluveis em agua
US6180095B1 (en) 1997-12-17 2001-01-30 Enzon, Inc. Polymeric prodrugs of amino- and hydroxyl-containing bioactive agents
CA2317008C (en) 1997-12-31 2009-01-20 The University Of Kansas Water soluble prodrugs of tertiary amine containing drugs and methods of making thereof
US6150366A (en) * 1998-06-15 2000-11-21 Pfizer Inc. Ziprasidone formulations
CA2341677A1 (en) 1998-08-26 2000-03-23 Aventis Pharma Limited Aza-bicycles which modulate the inhibition of cell adhesion
GB9818641D0 (en) * 1998-08-26 1998-10-21 Rh Ne Poulenc Rorer Limited Chemical compounds
FR2783519B1 (fr) 1998-09-23 2003-01-24 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'amidines, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
GB9904275D0 (en) * 1999-02-24 1999-04-21 Cancer Res Campaign Tech Anti-cancer compounds
TR200200460T2 (tr) * 1999-08-23 2002-06-21 Solvay Pharmaceuticals B.V. Yeni fenilpiperazinler
DK1224181T3 (da) * 1999-10-12 2004-04-13 Hoffmann La Roche Substituerede pyrroler som antiproliferative midler til behandling af cancer
IL150929A0 (en) 2000-01-28 2003-06-24 Rohm & Haas Pharmaceutical compounds comprising a pharmaceutically active moiety and a moiety comprising a substituent that enhances its properties
TWI270545B (en) * 2000-05-24 2007-01-11 Sugen Inc Mannich base prodrugs of 3-(pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives
US20020176841A1 (en) 2001-03-19 2002-11-28 Praecis Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical formulations for sustained release
US20060293217A1 (en) 2001-03-19 2006-12-28 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for sustained release
JP2005503351A (ja) 2001-04-03 2005-02-03 アリックス セラピューティクス 経皮適用のための超短時間作用性オピオイド
WO2002100861A1 (en) 2001-06-13 2002-12-19 Akzo Nobel N.V. 1-(3-phenyloxypropyl)piperidine derivatives
ES2316777T3 (es) 2002-02-15 2009-04-16 Glaxo Group Limited Moduladores de receptores vainilloides.
UA77296C2 (en) * 2002-03-20 2006-11-15 Bristol Myers Squibb Co Phosphate prodrugs of fluoro-oxindols
WO2003084572A1 (fr) * 2002-04-05 2003-10-16 Sankyo Company, Limited Composition médicale comprenant un inhibiteur de l'acat et agent améliorant la résistance à l'insuline
ES2322953T3 (es) 2002-08-20 2009-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Formulacion del complejo de aripiprazol y procedimiento.
AP2005003250A0 (en) * 2002-09-17 2005-03-31 Warner Lambert Co Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia.
JP4768263B2 (ja) * 2002-09-27 2011-09-07 大日本住友製薬株式会社 新規アデニン化合物及びその用途
RU2005112254A (ru) * 2002-10-24 2006-01-20 Пфайзер Продактс Инк. (Us) Ацильные производные 5-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)этил)-6-хлор-1,3-дигидро-2н-индол-2-она, обладающие нейролептической активностью
DE10303669A1 (de) 2003-01-28 2004-07-29 Hans-Knöll-Institut für Naturstoff-Forschung e.V. Tetraalkylammoniumsalze vom Kohlensäureestertyp, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
KR20070087266A (ko) 2003-04-03 2007-08-28 세마포르 파머슈티컬즈, 아이엔씨. 피아이-3 키나아제 억제제 프로드러그
EP2601953A1 (en) * 2003-05-23 2013-06-12 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives and mood stabilizers for treating mood disorders
US20050032811A1 (en) * 2003-08-06 2005-02-10 Josiah Brown Methods for administering aripiprazole
US7160888B2 (en) 2003-08-22 2007-01-09 Warner Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
CA2551346A1 (en) 2003-12-31 2005-07-21 Warner-Lambert Company Llc N-substituted piperidine and piperazine derivatives
JP2007522200A (ja) 2004-02-13 2007-08-09 ファイザー・プロダクツ・インク 非定型抗精神病薬とコルチコトロピン放出因子拮抗薬の治療的組合せ
US7169803B2 (en) 2004-03-15 2007-01-30 Bristol-Myers Squibb Company N-substituted prodrugs of fluorooxindoles
US7745625B2 (en) * 2004-03-15 2010-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Prodrugs of piperazine and substituted piperidine antiviral agents
GB2413795A (en) 2004-05-05 2005-11-09 Cipla Ltd Process for the preparation of rosiglitazone
WO2005120577A2 (en) * 2004-06-09 2005-12-22 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Derivatives of chemotherapeutic agents with a formaldehyde releasing moeity
US7405216B2 (en) * 2004-08-18 2008-07-29 Solvay Pharmaceuticals, B.V. Stable crystalline form of bifeprunox mesylate (7-[4-([1,1′-biphenyl]-3-ylmethyl)-1-piperazinyl]-2(3H)-benzoxazolone monomethanesulfonate)
WO2006037090A2 (en) 2004-09-28 2006-04-06 Purdue Research Foundation Drug-phosphate conjugates as prodrugs
GB0502573D0 (en) 2005-02-08 2005-03-16 Topotarget As Therapeutic compounds
WO2006090273A2 (en) * 2005-02-22 2006-08-31 Warner-Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds with keto or hydroxyl linkers for the treatment of schizophrenia
JP4315393B2 (ja) * 2005-04-14 2009-08-19 大塚製薬株式会社 複素環化合物
JP4866349B2 (ja) 2005-06-13 2012-02-01 大日本住友製薬株式会社 可溶化型製剤
EP1777222A1 (en) 2005-09-22 2007-04-25 Galantos Pharma GmbH Cholinergic enhancers with improved blood-brain barrier permeability for the treatment of diseases accompanied by cognitive impairment
WO2007059111A2 (en) 2005-11-14 2007-05-24 Entremed, Inc. Anti-angiogenic activity of 2-methoxyestradiol in combination with anti-cancer agents
BRPI0708644A2 (pt) 2006-03-07 2011-06-07 Bristol-Myers Squibb Company compostos de pró-fármaco de anilina de pirrolotriazina úteis como inibidores de cinase
US20090068290A1 (en) 2006-08-31 2009-03-12 Michel Bourin Bifeprunox doses for treating schizophrenia
CL2007002684A1 (es) 2006-09-15 2008-06-27 Astrazeneca Ab Targacept Inc Combinacion que comprende un antipsicotico y (2s)-(4e)-n-metil-5-[3-(5-isopropoxipiridin)il]-4-penten-2-amina; composicion farmaceutica que la comprende; kit farmaceutico; y uso para tratar perjuicio cognitivo y/o trastorno psicoticos.
MX2009006007A (es) 2006-12-05 2009-07-17 Neurogesx Inc Profarmacos y metodos para hacer y usar los mismos.
RU2009126633A (ru) * 2006-12-13 2011-01-20 Джилид Сайэнс, Инк. (US) Монофосфатные соединения, способ их получения, аэрозольный препарат (варианты) и способ профилактики и/или лечения бронхостеноза посредством указанных соединений
TWI325694B (en) 2006-12-15 2010-06-01 Ind Tech Res Inst All digital delay locked loop
AU2007334343A1 (en) 2006-12-15 2008-06-26 Ordway Research Institute, Inc. Treatments of therapy-resistant diseases comprising drug combinations
US20080186971A1 (en) 2007-02-02 2008-08-07 Tarari, Inc. Systems and methods for processing access control lists (acls) in network switches using regular expression matching logic
ES2423485T3 (es) 2007-03-19 2013-09-20 Acadia Pharmaceuticals Inc. Asociaciones de agonistas y antagonistas inversos 5-HT2A con antipsicóticos
US20090012045A1 (en) * 2007-06-26 2009-01-08 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of Treating Cell Proliferative Disorders
WO2009012096A2 (en) 2007-07-18 2009-01-22 Research Development Foundation Improved therapeutic methods and compositions comprising chroman ring compounds
TW200924746A (en) 2007-09-07 2009-06-16 Xenoport Inc Complex pantoic acid ester neopentyl sulfonyl ester cyclization release prodrugs of acamprosate, compositions thereof, and methods of use
US8076334B2 (en) * 2007-09-20 2011-12-13 Hoffmann-La Roche Inc. Prodrugs of thyroid hormone analogs
WO2009052467A1 (en) 2007-10-19 2009-04-23 Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods of identifying pi-3-kinase inhibitor resistance
EP2219646A4 (en) 2007-12-21 2010-12-22 Univ Rochester METHOD FOR MODIFYING THE LIFETIME OF EUKARYOTIC ORGANISMS
HUE026315T2 (en) * 2009-01-23 2016-06-28 Rigel Pharmaceuticals Inc Preparations and methods for inhibiting the JAK pathway
RU2530348C2 (ru) * 2009-02-06 2014-10-10 Эппл Инк Способ и обурудование управления областью слежения для долгосрочного развития телекоммуникационных систем (lte)
TW201105667A (en) 2009-05-08 2011-02-16 Cytopathfinder Inc Dihydronaphthyridinyl and related compounds for use in treating ophthalmological disorders
ES2885698T3 (es) * 2009-06-25 2021-12-15 Alkermes Pharma Ireland Ltd Profármacos de compuestos nh-ácidos
NZ597107A (en) * 2009-06-25 2013-12-20 Alkermes Pharma Ireland Ltd Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders
US20110166128A1 (en) 2010-01-07 2011-07-07 Alkermes, Inc. Diaryldiazepine Prodrugs for the Treatment of Neurological and Psychological Disorders
US20110166194A1 (en) 2010-01-07 2011-07-07 Alkermes, Inc. Asenapine Prodrugs
WO2011084846A1 (en) 2010-01-07 2011-07-14 Alkermes, Inc. Quaternary ammonium salt prodrugs
US9107911B2 (en) 2010-01-07 2015-08-18 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of heteraromatic compounds
US20110166156A1 (en) 2010-01-07 2011-07-07 Alkermes, Inc. Prodrugs for the Treatment of Schizophrenia and Bipolar Disease
JP5857040B2 (ja) 2010-05-04 2016-02-10 アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド 酸化ラクタム化合物の合成方法
MX353209B (es) 2010-06-18 2018-01-08 Altos Therapeutics Llc Antagonistas d2, metodos de sintesis y metodos de uso.
ES2691671T3 (es) 2010-06-24 2018-11-28 Alkermes Pharma Ireland Limited Profármacos de compuestos NH-acídicos: derivados de éster, carbonato, carbamato y fosfonato

Also Published As

Publication number Publication date
JP5732453B2 (ja) 2015-06-10
EP2445343A4 (en) 2012-12-26
TW201103912A (en) 2011-02-01
AR077239A1 (es) 2011-08-10
JP2016172742A (ja) 2016-09-29
EP2445343B1 (en) 2021-08-04
US20190284181A9 (en) 2019-09-19
US20170015659A1 (en) 2017-01-19
WO2010151711A1 (en) 2010-12-29
SA110310539B1 (ar) 2015-03-15
AU2010266040B2 (en) 2015-01-15
JP6261643B2 (ja) 2018-01-17
CA2766033C (en) 2016-09-20
US8686009B2 (en) 2014-04-01
US10723728B2 (en) 2020-07-28
US10428058B2 (en) 2019-10-01
JP2012531434A (ja) 2012-12-10
US20150376143A1 (en) 2015-12-31
CA2766033A1 (en) 2010-12-29
US20140221653A1 (en) 2014-08-07
AU2010266040A1 (en) 2012-01-19
NZ597108A (en) 2014-04-30
US9102618B2 (en) 2015-08-11
US20110003828A1 (en) 2011-01-06
CA2937222C (en) 2019-06-04
TWI483935B (zh) 2015-05-11
CA2937222A1 (en) 2010-12-29
US20190367501A1 (en) 2019-12-05
JP2015071641A (ja) 2015-04-16
US10040787B2 (en) 2018-08-07
EP2445343A1 (en) 2012-05-02
US20190031648A1 (en) 2019-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2885698T3 (es) Profármacos de compuestos nh-ácidos
ES2639065T5 (es) Compuestos heterocíclicos para el tratamiento de trastornos neurológicos y psicológicos
JP5848761B2 (ja) Ｎｈ酸性化合物のプロドラッグ：エステル、カルボネート、カルバメートおよびホスホネートの誘導体
AU2016204605B2 (en) Prodrugs of nh-acidic compounds
CA3035442C (en) Prodrugs of nh-acidic compounds
AU2014265021A1 (en) Prodrugs of nh-acidic compounds