CN108623520A

CN108623520A - 阿立哌唑缩醛月桂酸酯的制备方法

Info

Publication number: CN108623520A
Application number: CN201710155798.0A
Authority: CN
Inventors: 全继平; 邹益品; 刘勇; 詹晓勇; 唐远富; 邹春兰; 周雪梅; 姜芳; 袁珂; 曾巧
Original assignee: Chongqing Pharmaceutical Research Institute Co Ltd
Current assignee: Chongqing Pharmaceutical Research Institute Co Ltd
Priority date: 2017-03-16
Filing date: 2017-03-16
Publication date: 2018-10-09

Abstract

本发明涉及一种制备阿立哌唑缩醛月桂酸酯即（7‑（4‑（4‑（2,3二氯苯基）‑1‑哌嗪基）丁氧基）‑2‑氧‑3,4‑二氢喹啉‑1（2H）‑基）甲基月桂酸酯的方法，该方法采用月桂酸酰氯代替月桂酸酐，经4‑二甲氨基吡啶催化，不但可以提高收率，减少副产物的生成，提高产品纯度，还可以缩短反应时间，操作简便，降低成本，适合工业化生产。

Description

阿立哌唑缩醛月桂酸酯的制备方法

技术领域

本发明涉及有机化学及药物化学技术领域，具体涉及一种制备阿立哌唑缩醛月桂酸酯即(7-(4-(4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基)丁氧基)-2-氧-3,4二氢喹啉-1(2H)-基)甲基月桂酸酯的方法。

背景技术

现代社会生活节奏越来越快，各种压力与心理刺激处处存在，一旦超过人的心理承受极限，就会出现精神和躯体症状，形成心理疾病。当机体受到内、外有害刺激使脑功能失调或精神活动完整性和统一性受到破坏，就会表现为精神疾病。在精神疾病的临床治疗中，精神药物的应用目前被认为是既简单、安全、比较有效的治疗方法。

日本Otsuka Pharmaceutical公司开发的阿立哌唑，于2002年11月在美国上市，作为在精神分裂症、双相障碍、抑郁症和其它CNS疾病的治疗中有用的非典型抗精神病药物。其临床疗效得到高度认可。但是许多精神疾病患者对服用药物的依从性很差。而患者对药物治疗依从性的好与坏直接影响到疾病的预后效果。鉴于精神疾病患者的认知能力较差，临床上经常出现患者抗拒服药的现象。

2015年10月，FDA批准了Alkermes公司的阿立哌唑的月桂酸衍生物aripiprazolelauroxil上市，用于治疗长效精神病药。阿立哌唑缩醛月桂酸酯是阿立哌唑的前药，通过“缓释”制剂技术，达到每月给药一次的长效药物。有效缓解上述患者用药依从性问题，其具有以下化学结构：

。

目前，已有文献资料报道了式Ⅰ化合物的制备方法。

PCT专利WO 2010151689描述了一种式Ⅰ化合物的制备方法，如下反应式：

该方法以羟甲基阿立哌唑为原料，三乙胺作为敷酸剂与月桂酸酐在溶剂四氢呋喃中60℃反应16h，经后处理再通过柱层析纯化、盐析结晶得到式Ⅰ化合物。该方法由于反应条件选择不佳，原料转化率很低，后处理过程繁琐、且需要柱层析纯化后再盐析结晶，收率报道仅21%。

由上可知，现有的式Ⅰ化合物制备技术中，一则存在反应条件不佳原料转化率低的问题；二则存在后处理操作繁琐、需要使用柱层析纯化等不利于工业化生产等问题，因此，有必要对式Ⅰ化合物的制备工艺进行进一步的改进。在对该工艺的改进过程中，本发明人惊奇地的发现，使用月桂酸酰氯代替月桂酸酐，经4-二甲氨基吡啶催化，在三乙胺为缚酸剂，二氯甲烷作为溶剂条件下，反应时间缩短至1~2小时，反应转化率到达95%以上，后处理简便，经重结晶后即得符合要求产品。为此，本发明人提供了一种高效高质易操作的工业化制备(7-(4-(4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基)丁氧基)-2-氧-3,4二氢喹啉-1(2H)-基)甲基月桂酸酯的方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种制备 (7-(4-(4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基)丁氧基)-2-氧-3,4二氢喹啉-1(2H)-基甲基月桂酸酯（式I化合物）的方法。

本发明提供了一种制备式Ⅰ化合物的方法，包括：将含有羟甲基阿立哌唑（式II化合物）、月桂酸酰氯、催化剂、缚酸剂和溶剂的混合物在一定温度下反应，得到式Ⅰ化合物，其中，催化剂选自4-二甲氨基吡啶和4-吡咯烷基吡啶。

其中，缚酸剂选自三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺和氮甲基吗啉、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、氢氧化钠和氢氧化钾，优选为三乙胺。

其中，投料摩尔配比是羟甲基阿立哌唑:月桂酸酰氯:缚酸剂:催化剂=1:1~5:1~10:0.05~5，优选羟甲基阿立哌唑:月桂酸酰氯:缚酸剂:催化剂=1:3:5:0.2。

其中，溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、丙酮、乙腈，优选二氯甲烷。

其中，反应温度是-20℃至回流温度，优选15~20℃。

其中，反应时间是0.5~5小时，优选1.5小时。

本发明中涉及的含量或纯度是用高效液相色谱(HPLC)面积归一法测定的，每个组份的检测限不低于0.02%，定量限不低于0.05%。含量或纯度的数值是经测量数据四舍五入所得。

本发明的积极效果在于：在式Ⅰ化合物的制备工艺中，增加吡啶衍生物类催化剂，使得反应时间缩短，反应副产物减少，反应转化率大幅度提高，通过简单后处理和重结晶产品纯度不低于99%。因此，本发明的方法有效解决了现有技术中存在反应过程原料转化率低、后处理操作繁琐和需要使用柱层析纯化等不利于工业化生产等问题，该工艺反应简单，操作控制容易，产品质量好，收率较高，更适应于工业化生产。

具体实施例方式

下面的实施例用于进一步解释本发明，而不是对本发明范围的限制。

实施例1

式Ⅰ化合物的制备

式II化合物可参考WO2010151689A1第106页实施例1的描述制备得到。

向500ml三口瓶中依次加入THF200ml、式II化合物20g(0.042mol)、三乙胺23.4ml(0.168mol)和二甲氨基吡啶1.04g (0.0084mol)，开启磁力搅拌。冰浴降温至0℃开始滴加预先配置好的月桂酸酰氯溶液{其中月桂酰氯27.5g(0.126mol)溶于10ml THF中},滴毕冰浴反应15分钟。撤去冰浴，升温至15~20℃，反应1.5小时。向反应液中加入8ml乙醇，搅拌0.5h淬灭反应。抽滤，滤液减压浓缩得黄色油状物。向油状物中加入80ml乙醇，升温至溶清，降至室温搅拌析晶2小时。抽滤，滤饼用30ml乙醇洗涤，抽干得粗品。将粗品置于250ml单口瓶中，加入二氯甲烷40ml和乙醇80ml，升温至溶清。降至室温析晶2h，抽滤，滤饼重复上述重结晶操作一次，所得固体于40~45℃真空(真空度0.090~0.095MPa)干燥12小时，得到式Ⅰ化合物14.0g。收率：50.7%， HPLC纯度为：99.4％。

实施例2

式Ⅰ化合物的制备

向3L三口瓶中依次加入THF1L、式II化合物100g(0.21mol)、三乙胺117ml (0.84mol)和二甲氨基吡啶5.2g (0.042mol)，开启磁力搅拌。冰浴降温至0℃开始滴加预先配置好的月桂酸酰氯溶液{其中月桂酰氯137.5g(0.63mol)溶于50ml THF中},滴毕冰浴反应15分钟。撤去冰浴，升温至15~20℃，反应1.5小时。向反应液中加入40ml乙醇，搅拌0.5h淬灭反应。抽滤，滤液减压浓缩得黄色油状物。向油状物中加入400ml乙醇，升温至溶清，降至室温搅拌析晶2小时。抽滤，滤饼用150ml乙醇洗涤，抽干得粗品。将粗品置于1L单口瓶中，加入二氯甲烷200ml和乙醇400ml，升温至溶清。降至室温析晶2h，抽滤，滤饼重复上述重结晶操作一次，所得固体于40~45℃真空(真空度0.090~0.095MPa)干燥12小时，得到式Ⅰ化合物70.8g。收率：51.2%， HPLC纯度为：99.6％。

质谱[ESI-MS，m/z]中MH＋峰为660。

用KBr压片法测得红外光谱主要吸收峰为2822~2950 cm-1、1737 cm-1、1694 cm-1、1615 cm-1、1557 cm-1、1466 cm-1、1161 cm-1、1068 cm-1、868 cm-1、837 cm-1、813 cm-1、754 cm-1、674 cm-1。

13C NMR(400MHz, CDCl3) δ (ppm)：173.259，170.998，158.759，151.210，139.867，133.981，128.517，127.459，127.390，124.516，118.523，118.079，108.683，102.667，67.880，67.152，58.124，53.249，51.249，34.135，32.143，31.859，29.047~29.560，27.200，24.770，24.425，22.632，14.071；

1H NMR(400MHz, CDCl3) δ (ppm)： 7.129~7.142 (2H, m)，7.050~7.064(1H, d)，6.941~6.956 (1H, m)，6.603 (1H, s)，6.573~6.587 (1H, d)，5.909 (2H, s)，3.956~3.977 (2H, t)，3.074 (4H, m)，2.840~2.864 (2H, m)，2.661~2.685 (6H, m)，2.494(2H, m)，2.334~2.359 (2H, t)，1.808~1.843(2H, m)，1.718~1.728 (2H, m)，1.602~1.639 (2H, m)，1.233~1.280 (16H,m)，0.855~0.878 (3H, t)。

Claims

1.一种制备式Ⅰ化合物的方法，包括：将含有羟甲基阿立哌唑（式II化合物）、月桂酸酰氯、催化剂、缚酸剂和溶剂的混合物在一定温度下反应，得到式Ⅰ化合物，其特征在于：所述催化剂选自4-二甲氨基吡啶和4-吡咯烷基吡啶

。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：缚酸剂选自三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺和氮甲基吗啉、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、氢氧化钠和氢氧化钾，优选为三乙胺。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：投料摩尔配比是羟甲基阿立哌唑:月桂酸酰氯:缚酸剂:催化剂=1:1~5:1~10:0.05~5，优选羟甲基阿立哌唑:月桂酸酰氯:缚酸剂:催化剂=1:3:5:0.2。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、丙酮、乙腈，优选为二氯甲烷。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的反应温度是-20℃至回流温度，优选为15~20℃。

6.如权利要求1所述的方法，其特征在于：反应时间是0.5~5小时，优选为1.5小时。