KR20120036840A - １?（２?알킬?２，３?디하이드로?벤조푸란?４?일）?피롤리딘?３?일아민 아실 화합물 - Google Patents

１?（２?알킬?２，３?디하이드로?벤조푸란?４?일）?피롤리딘?３?일아민 아실 화합물 Download PDF

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페레르 인터내쇼날 에스.에이.
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Abstract

본 발명은 신규한 1-(2-알킬-2,3-디하이드로-벤조푸란-4-일)-피롤리딘-3-일아민 아실 화합물, 멜라토닌작용계 장애의 치료 또는 예방을 위한 그들의 용도 및 그것의 조성물을 제공한다.

Description

１？（２？알킬？２，３？디하이드로？벤조푸란？４？일）？피롤리딘？３？일아민 아실 화합물{1-(2-ALKYL-2,3-DIHYDRO-BENZOFURAN-4-YL)-PYRROLIDIN-3-YLAMINE ACYL COMPOUNDS}
본 발명은 멜라토닌 수용체에 대해 높은 친화력을 갖는 화합물, 특히 1-(2-알킬-2,3-디하이드로-벤조푸란-4-일)-피롤리딘-3-일아민 화합물, 및 더 구체적으로 1-(2-알킬-2,3-디하이드로-벤조푸란-4-일)-피롤리딘-3-일아민 아실 화합물의 분야에 속한다.
불면증은 노년층에서 증가하는 발생률을 갖는, 성인 인구의 20에서 40%까지 영향을 미치는, 매우 일반적인 장애이다. 불면증은 많은 원인 때문일 수 있다. 그들 중 하나는 정상 조절 수면-각성 사이클들의 방해이다. 이러한 비동시성(asynchrony)은 병리학적 변화들을 초래할 수 있다. 이러한 효과를 완화하기 위한 잠재적 치료법상 치료는 멜라토닌작용계(melatonergic) 시스템을 조절하는 것에 의해 수면-각성 주기들을 동기화하는 것으로 구성된다(Sun L. Q. et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2005, 15, 1345-49).
멜라토닌은 수면-각성 주기들을 조절하는데 있어서 신체를 돕기 위해 밤에 생성되는 포유류에서의 송과선(pineal gland)에 의해 분비되는 호르몬이고, 광주기 정보, 및 망막 생리(retina physiology)의 조절을 책임진다. 인간에서의 멜라토닌의 분비는 야간 수면과 동시에 발생하고, 멜라토닌 레벨의 증가는 해질녘에 졸림의 증가와 상관된다. 신체가 생성하는 멜라토닌의 양은 나이와 함께 감소하고, 그것은 왜 노년층이 일반 인구보다 더 자주 불면증을 겪는지를 설명할 수 있다. 인간에서의 멜라토닌의 치료적 용도는 그 자체로 졸음을 유발하는 바와 같이, 야간 근로자들의 치료를 포함하여, 수면 지연 증상 및 시차증의 치료를 포함한다. 그러나 그것의 짧은 반감기(수분)는 그것의 치료적 용도를 제한한다. 멜라토닌의 합성 및 그것의 야간 분비가 수프라퀴아즈마틱 뉴클리어스(supraquiasmatic nucleus)에 의해 제어되고, 환경 광에 의해 동기화된다(Osamu Uchikawa et al., J. Med. Chem. 2002, 45, 4222-39; Pandi-Perumal et al., Nature Clinical Practice 2007, 3(4), 221-228).
멜라토닌 수용체들은 약리적 프로파일에 기초해서 MT1, MT2, 및 MT3로 분류되어왔다. MT1 수용체는 시상하부 중추 신경계에 위치되는 반면에, MT2 수용체는 중추 신경계 및 망막에 분포된다. MT1 및 MT2 수용체의 존재 역시 주변적인 수준에서 개시되어왔다. MT1 및 MT2 수용체는 우울증, 스트레스, 수면 장애, 불안, 계절성 정서 장애, 심혈관계 병리, 소화기 계통의 병리, 시차증으로 인한 불면증 또는 피로, 정신분열증, 공황 발작, 멜랑콜리아, 식욕 장애, 비만, 불면증, 정신 이상, 간질, 당뇨병, 파킨슨병, 노인성 치매, 정상 또는 병리적 노화와 연관된 장애, 편두통, 기억 손실, 알츠하이머병 및 뇌순환 장애와 같은 매우 많은 상태들에 포함된다. MT3 수용체는 퀴논 환원효소-2(QR2)엔자임에 상응하는 바와 같이 특징화되어왔다. MT1 y MT2 수용체는 G-프로테인-결합된 수용체(GPCR)에 결합되고 작용제에 의한 그것의 자극은 아데닐레이트 시클라아제 활성에서의 감소 및 세포내의 cAMP에서의 뒤이은 감소를 야기한다.
합성 멜라토닌 수용체 작용제는 최근에 진지한 연구의 대상이 되었다. 불면증에 대한 그것의 제 1 용도에 더해서, 그들은 많은 다른 것들 가운데 장애가 있는 서캐디안(circadian) 리듬의 동기화, 노년층에서의 수면 장애, 계절성 우울증 및 시차증에서의 잠재적 어플리케이션을 가질 수 있다. 또한, 멜라토닌 수용체 작용제는 인간에서의 멜라토닌에 의해 야기되는 저체온, 저혈압 또는 심동지완 효과 중 어느 하나도 유도하지 않는 것으로 나타났다.
라멜테온, N-[2-[(8S)-1,6,7,8-테트라하이드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드(US 6034239, 실시예 19 및 20)는 시간 제약 없는 불면증에서의 치료적 용도를 위한 미국 식품의약청(FDA)에 의해 승인된 제 1 멜라토닌 수용체 작용제이다.
라멜테온의 승인은 멜라토닌 타겟의 개념의 증거에 관한 중요한 이정표를 나타내고, 연구를 위한 새로운 가능성을 열었다. 그러나 멜라토닌 수용체에 의해 조정된 상태의 더 효율적인 치료를 제공하기 위해서 더 지속적인 플라즈마 레벨과 같은 개선된 특징을 갖는 신규한 화합물에 대한 요구가 증가하고 있다.
특허 EP1189900B1 및 Sun L. Q. et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2003), 13(24), 4381-4384는 멜라토닌작용계 활성을 갖는 다수의 1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-4-일)-피롤리딘-3-일아민 화합물을 개시한다.
본 발명은 멜라토닌작용계 장애에 효과적인 화합물 및 그를 포함하는 조성물을 제공하려고 한다.
본 발명은 멜라토닌 수용체에 대해 높은 친화력을 갖는 화합물, 즉, 1-(2-알킬-2,3-디하이드로-벤조푸란-4-일)-피롤리딘-3-일아민 아실 화합물을 제공한다.
본 발명은 신규한 1-(2-알킬-2,3-디하이드로-벤조푸란-4-일)-피롤리딘-3-일아민 아실 화합물, 멜라토닌작용계 장애의 치료 또는 예방을 위한 그들의 용도 및 그것의 조성물을 제공할 수 있다. 이러한 본 발명의 화합물은 멜라토닌 수용체에 의해 조정되는 모든 질병의 치료 또는 예방에 유용하다.
본 발명은 일반식 Ⅰ의 유리 1-(2-알킬-2,3-디하이드로-벤조푸란-4-일)-피롤리딘-3-일아민 아실 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 솔베이트, 하이드레이트, 및 거울상이성질체 형태에 관한 것이다:
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 수소 및 할로겐으로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
R2는 선형 또는 분지 (1-6C)알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
R3는 1 내지 3 F 원자에 의해 임의 치환되는, 선형 또는 분지 (1-6C)알킬, 및 (3-6C)사이클로알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되고,
Z은 NH 또는 O로 구성되는 그룹으로부터 선택되고; 그리고
n은 0 또는 1이다.
약학적으로 허용가능한 염은 포유류와 같은 환자에게 투여될 수 있는 것들이다(예. 정해진 투여량 약물요법에 대해 포유동물에 허용가능한 안전성을 갖는 염). 그러한 염은 약학적으로 허용가능한 무기 및 유기 염기로부터 그리고 약학적으로 허용가능한 무기 및 유기 산으로부터 얻어질 수 있다. 약학적으로 허용가능한 무기 염기로부터 얻어진 염은 암모늄, 칼슘, 구리, 제 2 철 및 제 1 철 염, 리튬, 마그네슘, 망간 및 제 1 망간 염, 칼륨, 나트륨, 아연 염 및 그와 유사한 것을 포함한다. 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염이 특히 바람직하다. 약학적으로 허용가능한 유기 염기로부터 얻어진 염은 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민(hydrabamine), 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 레진, 프로카인, 푸린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 및 그와 유사한 것과 같은, 치환된 아민, 고리형 아민, 천연 아민 및 그와 유사한 것을 포함하는, 1차, 2차 및 3차 아민 염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 산으로부터 얻어진 염은 아세트산, 아스코르브산, 벤젠 설폰산, 벤조산, 캠포설폰산(camphosulphonic acid), 시트르산, 에탄설폰산, 에디실산(edisylic acid), 푸마르산, 겐티신산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루타민산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 락토바이온산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 점액산, 나프탈렌설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 나프탈렌-2,6-디설폰산, 니코틴산, 질산, 오로트산, 파모산(pamoic acid), 판토텐산, 인산, 석신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 시나포산(xinafoic acid) 및 그와 유사한 것을 포함한다. 시트르산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 말레산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 인산, 황산 및 타르타르산이 특히 바람직하다.
식 Ⅰ의 소정 화합물은:
(ⅰ) N-((3S)-1-(7-플루오로-2-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-4-일)피롤리딘-3-일)아세트아미드;
(ⅱ) 2,2,2-트리플루오로-N-((3S)-1-(7-플루오로-2-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-4-일)피롤리딘-3-일)아세트아미드;
(ⅲ) N-((3S)-1-(7-플루오로-2-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-4-일)피롤리딘-3-일)프로피온아미드;
(ⅳ) 2-플루오로-N-((3S)-1-(7-플루오로-2-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-4-일)피롤리딘-3-일)프로판아미드;
(ⅴ) N-((3S)-1-(7-플루오로-2-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-4-일)피롤리딘-3-일)부티르아미드;
(ⅵ) N-((3S)-1-(7-플루오로-2-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-4-일)피롤리딘-3-일)이소부티르아미드;
(ⅶ) N-((3S)-1-(7-플루오로-2-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-4-일)피롤리딘-3-일)사이클로프로판카르복사미드;
(ⅷ) N-((3S)-1-(7-플루오로-2-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-4-일)피롤리딘-3-일)펜탄아미드;
(ⅸ) N-((3S)-1-(7-플루오로-2-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-4-일)피롤리딘-3-일)-2-메틸부탄아미드;
(ⅹ) 메틸(3S)-1-(7-플루오로-2-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-4-일)피롤리딘-3-일카르바메이트;
(ⅹⅰ) 에틸(3S)-1-(7-플루오로-2-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-4-일)피롤리딘-3-일카르바메이트;
(ⅹⅱ) 1-에틸-3-((3S)-1-(7-플루오로-2-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-4-일)피롤리딘-3-일)우레아;
(ⅹⅲ) N-((3S)-1-(2-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-4-일)피롤리딘-3-일)아세트아미드;
(ⅹⅳ) 2,2,2-트리플루오로-N-((3S)-1-(2-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-4-일)피롤리딘-3-일)아세트아미드;
(ⅹⅴ) N-((3S)-1-(2-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-4-일)피롤리딘-3-일)프로피온아미드;
(ⅹⅵ) N-((3S)-1-(2-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-4-일)피롤리딘-3-일)이소부티르아미드;
(ⅹⅶ) N-((3S)-1-(2-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-4-일)피롤리딘-3-일)사이클로프로판카르복사미드;
(ⅹⅷ) 3-메틸-N-((3S)-1-(2-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-4-일)피롤리딘-3-일)부탄아미드;
(ⅹⅸ) N-((3S)-1-(2-에틸-2,3-디하이드로벤조푸란-4-일)피롤리딘-3-일)아세트아미드;
(ⅹⅹ) N-((3S)-1-(2-에틸-2,3-디하이드벤조푸란-4-일)피롤리딘-3-일)프로피온아미드; 및
(ⅹⅹⅰ) N-((3S)-1-(2-프로필-2,3-디하이드로벤조푸란-4-일)피롤리딘-3-일)프로피온아미드; 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 솔베이트, 하이드레이트, 및 거울상이성질체 형태로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
표 1은 각각의 화합물의 치환기들의 의미를 나타낸다.
Figure pct00002
식 Ⅰ로부터 본 발명의 화합물들이 그들의 구조, 즉 R2 치환기를 베어링하는 탄소 원자, 및 피롤리딘 링의 위치 3에서 적어도 두개의 비대칭 탄소 원자를 가진다는 것이 명백하다. 이 중심의 절대 배열이 입체화학적 디스크립터(stereochemical descriptor) R 및 S에 의해 표시된다. 다르게 언급되거나 또는 표시되지 않는다면, 화합물의 화학적 명칭은 모든 가능한 입체화학적 이성체 형태의 혼합물을 나타내고, 언급된 혼합물들은 기본적인 분자 구조의 모든 부분입체이성질체 및 거울상이성질체를 포함한다. 식 Ⅰ의 화합물의 입체화학적 이성체 형태는 본 발명의 범위 내에 포함되도록 명백히 의도된다.
본 발명의 또 다른 측면은 멜라토닌작용계 장애의 치료 또는 예방을 위한 의약품을 제조하기 위해 표 1의 소정 화합물의 용도를 제공하는 것이다. 언급된 멜라토닌작용계 장애는 우울증, 스트레스, 수면 장애, 불안, 계절성 정서 장애, 심혈관계 병리, 소화기 계통의 병리, 시차증으로 인한 불면증 또는 피로, 정신분열증, 공황 발작, 멜랑콜리아, 식욕 장애, 비만, 불면증, 정신 이상, 간질, 당뇨병, 파킨슨병, 노인성 치매, 정상 또는 병리적 노화와 연관된 장애, 편두통, 기억 손실, 알츠하이머병 및 뇌순환 장애로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 측면은 표 1로부터의 소정 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 멜라토닌작용계 장애의 치료 또는 예방을 위한 의약품의 제조에서 언급된 약학적 조성물의 용도를 제공하는 것이다. 언급된 멜라토닌작용계 장애는 우울증, 스트레스, 수면 장애, 불안, 계절성 정서 장애, 심혈관계 병리, 소화기 계통의 병리, 시차증으로 인한 불면증 또는 피로, 정신분열증, 공황 발작, 멜랑콜리아, 식욕 장애, 비만, 불면증, 정신 이상, 간질, 당뇨병, 파킨슨병, 노인성 치매, 정상 또는 병리적 노화와 연관된 장애, 편두통, 기억 손실, 알츠하이머병 및 뇌순환 장애로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자에게 표 1로부터의 소정 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 멜라토닌작용계 질병을 치료하거나 또는 예방하는 방법을 제공하는 것이다.
일반식 Ⅰ의 화합물은
ⅰ) a) 식 Ⅹ의 화합물을 a) 식 R3-COCl의 염화 아실; b) 식 R3-O-COCl의 클로로포르메이트; 및 c) 식 R3-N=CO의 이소시아네이트로 구성되는 그룹에서 선택된 결합제와 반응시키는 단계,
Figure pct00003
ⅱ) 유리 또는 약학적으로 허용가능한 염, 솔베이트, 하이드레이트, 및 거울상이성질체 형태의 식 Ⅰ의 결과 화합물을 회수하는 단계;에 의해 제조될 수 있으며,
상기 식에서, R1 및 R2는 본 명세서에서 정의된 바와 같고, R3는 본 명세서에서 설명된 바와 같다.
본 발명의 화합물은 스킴 1에 따라서, 2-플루오로-4-니트로-페놀로부터(R1=F에 있어서) 제조될 수 있다. R1=H일 때 본 발명의 화합물은 동일한 스킴을 따라서 상업적으로 이용가능한 N-(3-메톡시페닐)피발아미드(pivalamide)(Ⅳ, R1=H)로부터 제조될 수 있고, 최종 단계가 여기서 설명된 바와 같이 R1, R2, Z, n 및 R3의 모든 의미들에 대해 일반화된다.
Figure pct00004
1-플루오로-2-메톡시-4-니트로벤젠 Ⅱ로부터, 니트로 그룹의 환원 및 형성된 아닐린의 보호에 의해 화합물 Ⅳ가 얻어진다. Ⅳ로부터 생성된 음이온과 BuLi는 에틸하이드록시 유도체 Ⅴ를 형성하기 위해 필요한 에폭시드와 반응한다. 원-포트(one-pot) 메톡시 벽개(cleavage) 및 고리-닫기 에테르 형성은 벤조푸란 유도체 Ⅵ를 생성한다. 디아조늄 염 매개 반응은 트리플레이트 유도체 Ⅷ로의 활성화를 하는 페놀 유도체 Ⅶ를 생성한다. 이 트리플레이트 유도체는 아민 Ⅹ를 생성하도록 HCl로 탈보호되는 중간체 Ⅸ로 부흐발트(Buchwald) 반응에 의해 반응한다. 최종적으로, X는 일반 구조 Ⅰ의 최종 산물을 수득하도록 여러 결합제와 반응된다.
적합한 결합제들은 a) 식 R3-COCl의 염화 아실, b) 식 R3-O-COCl의 클로로포르메이트, 및 c) 식 R3-N=C=O의 이소시아네이트를 포함하고, 따라서 식 Ⅰ의 화합물을 제공하고, 여기서 R3-(Z)n- 은 각각 a) 선형 또는 분지 (1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, CHFCH3, 및 CF3와 같은 R3; b) OR3, R3는 여기서 설명된 바와 같고; c) NHR3를 나타내며, R3는 여기서 설명된 바와 같다.
단계 (ⅱ)에서 결과 화합물을 회수하기 위한 유용한 프로세스는 결정화 및 크로마토그래피 프로세스, 키랄 고정상을 사용하는 크로마토그래피 분리에 의한 라세미 형의 분할, 및 또한 분별 결정화를 포함하는 프로세스와 같은 해당 기술분야에서 당업자에게 알려진 종래의 방법을 포함한다. 이것은 특히 예를 들어, (+)-타르타르산, (-)-타르타르산, 또는 (+)-10-캠포설폰 산과 같이, 키랄 산과 함께 형성된 부분입체이성질체 염과 같은 각각의 거울상이성질체의 분리를 포함한다.
식 Ⅰ의 화합물은 보다 지속적인 플라즈마 레벨에서 유지되고 따라서 오래 작용하는 놀라운 이점을 나타낸다. 이것은 예를 들어, 경구 투여 후 15 내지 60분에서의 쥐에 대해 경구 투여 후에 플라즈마 레벨을 측정하고, 본 발명의 화합물에 대해 더 낮은 비율 값을 초래하는 것에 의해 입증될 수 있다. 따라서 R2가 알킬 라디칼인 것을 특징으로 하는 식 Ⅰ의 화합물이 선행 기술 화합물(EP1189900B1)보다 더 지속적인 플라즈마 레벨을 나타내고, 이때 R2는 수소이다. 그에 따라, 본 발명의 화합물이 더 긴 수면 지속기간(duration)을 제공한다. 결과적으로, 본 화합물은 더 효율적인 치료를 가능하게 한다: 느린 제거는 무-독성의, 효과적인 레벨에서 안정적인 플라즈마 농도를 유지하는 것을 용이하게 하고, 지속되는 효과는 처방된 약물로 치료되는 대상의 더 나은 순응도(compliance)를 초래할 것으로 기대될 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 가장 적합한 루트가 치료되는 병리의 성질(nature) 및 심각성에 의존할 것임에도, 경구 투여, 직장 투여 및 비경구 투여(피하 루트, 근육내 루트 및 정맥 루트를 포함)에 적절한 것들을 포함한다. 본 발명의 화합물을 위한 바람직한 투여 루트는 자주 경구 루트이다.
활성 성분은 제제를 위해 종래의 약학적 기법을 따르는 하나 이상의 약학적 첨가제와 혼합될 수 있다. 여러 첨가제가 제조되도록 약학적 형태에 따라서 사용될 수 있다. 액상 경구용 조성물(예를 들어, 현탁액, 용액, 에멀전, 에어로졸 및 구강청결제와 같은 것)은 예를 들어, 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향미 증진제, 방부제, 착색제 및 그와 유사한 것을 사용할 수 있다. 고형 경구용 조성물은 예를 들어, 전분, 설탕(예를 들어, 락토스, 수크로오스 및 소르비톨과 같은 것) 셀룰로오스(예를 들어, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 마이크로크리스탈린 셀룰로오스와 같은 것), 탈크, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 디칼슘 포스페이트, 고무, 코포비돈, 소르비탄 모노올레이트 및 폴리에틸렌글리콜과 같은 계면활성제, 금속 산화물(예를 들어, 티타니움 다이옥사이드 및 페릭(ferric) 옥사이드와 같은 것) 및 물과 같은 다른 약학적 희석제를 사용한다. 따라서 본 발명의 화합물을 포함하는 균질의 프리포뮬레이션(preformulation)이 형성된다.
프리포뮬레이션의 경우에, 조성물은 활성 성분이 조성물에서 균일하게 분포되는 바와 같이 균질이고, 그러므로 정제, 코팅된 정제, 파우더 및 캡슐과 같은 동일한 단위 용량으로 나누어질 수 있다.
정제 및 캡슐은 투여의 용이함 때문에 대개 유리한 경구 형태이다. 정제는 필요에 따라 수성 또는 비수성의 종래 기법을 사용하여 코팅될 수 있다. 매우 다양한 물질이 코팅을 형성하도록 사용될 수 있다. 그러한 물질은 매우 많은 수의 폴리머 산(polymeric acid) 및 예를 들어, 셸락, 세틸 알코올 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 다른 성분들과 그들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물이 경구 또는 주사 투여를 위해 포함될 수 있는 액체 형태는 구강세정제 및 유사한 약학적 캐리어는 물론 수용액, 플루이드 또는 겔로 채워진 캡슐, 향미 증진제를 갖는 시럽, 오일 중 수성 현탁액들 및 예를 들어, 면실유, 세사미 오일, 코코넛 오일 또는 피넛 오일과 같은 식용 오일로 가미된(flavoured) 에멀전들을 포함한다. 수성 현탁액들의 제조를 위한 적합한 분산제 또는 현탁제는 트래거캔스, 아카시아, 알기네이트, 덱스트란, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrodidone) 또는 젤라틴과 같은 합성 및 천연 검을 포함한다.
사용되기에 적합한 복용량 범위는 필요에 따라 단일 투여 또는 분리 복용량으로서 0.1 내지 500mg, 더 바람직하게는 1mg 내지 100mg이 총 일일 복용량이다.
본 발명의 구현예
본 발명은 다음의 실시예들의 수단에 의해 부가적으로 도시되고, 그것의 범위를 한정하도록 의도되지 않는다.
식 Ⅳ의 중간체의 제조
N-(4- 플루오로 -3- 메톡시페닐 ) 피발아미드
단계 1: 4-플루오로-3-메톡시아닐린
Figure pct00005
니트로 화합물Ⅱ(6.5g, 0.038mol) 및 철 파우더(10.6g, 0.19mol)를 0℃에서 에탄올(90ml)에 현탁하였다. HCl conc.(120ml)를 반응 혼합물에 적하 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 20℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 에탄올로 반복적으로 세정하였다. 그리고나서 에탄올을 농축시키고 잔류물을 고형 Na2CO3로 염기화시켰다. 그런 후 그것을 에틸 아세테이트로 추출하고 물과 브라인으로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시켜 생성물(5g, Y=93%)을 얻었다. HPLC-MS: 순도 97%, M+1=142.1
단계 2: N-(4-플루오로-3-메톡시페닐)피발아미드
Figure pct00006
화합물 Ⅲ(8.9g, 0.063mol)을 드라이 디클로로메탄(DCM)(90ml)에서 용해시켰다. 피리딘(10.2ml)을 20℃에서 반응 혼합물에 적하 첨가하였다. 그런 후 피발로일 클로라이드(8.3g, 0.069mol) 및 4-디메틸아미노피리딘(76mg, 0.0006mol)을 0℃에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 10시간 동안 20℃에서 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 수성 시트르산 용액으로 세정하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2CO3 및 브라인 용액으로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 크루드 생성물을 얻었다. 크루드 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. HPLC-MS: 순도 80%, M+1=226.2
식 Ⅴ의 중간체의 제조
Figure pct00007
N-(4-플루오로-2-(2- 하이드록시프로필 )-3- 메톡시페닐 ) 피발아미드
Figure pct00008
N-(4-플루오로-3-메톡시페닐)피발아미드(2.4g, 0.01mol)를 0℃에서의 질소 분위기 하에서 드라이 테트라하이드로푸란(40ml)에서 얻었다. 그런 후에 n-BuLi(핵산에서 1.2 M 용액, 23.3ml, 0.028mol)를 반응 혼합물에 적하 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈프로톤화(deprotonation)가 보장되도록 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 프로필렌 옥사이드(1.18ml, 0.0169mol)를 0℃에서 적하 첨가하고 0℃에서 추가 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10시간 동안 환류하도록 두었다. 그런 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고 NH4Cl 용액으로 퀀칭시켰다. 그런 후 크루드를 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 브라인으로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시켜 최종적으로 생성물(350mg, Y=12%)을 얻었다. HPLC-MS: 순도 75%, M+1=284.3
N-(2-(2- 하이드록시프로필 )-3- 메톡시페닐 ) 피발아미드
Figure pct00009
표제 화합물을 위에서 설명된 합성 절차에 따라서 N-(3-메톡시페닐)피발아미드 및 프로필렌 옥사이드로부터 얻었다. Y=44%, HPLC-MS: 순도 80%, M+1=266.3
N-(2-(2- 하이드록시부틸 )-3- 메톡시페닐 ) 피발아미드
Figure pct00010
표제 화합물을 위에서 설명된 합성 절차에 따라서 N-(3-메톡시페닐)피발아미드 및 2-에틸옥시란으로부터 얻었다. Y=50%, HPLC-MS: 순도 88%, M+1=280.3
N-(2-(2- 하이드록시펜틸 )-3- 메톡시페닐 ) 피발아미드
Figure pct00011
표제 화합물을 위에서 설명된 합성 절차에 따라서 N-(3-메톡시페닐)피발아미드 및 2-프로필옥시란으로부터 얻었다. Y=30%, HPLC-MS: 순도 80%, M+1=294.4
식 Ⅵ의 중간체의 제조
Figure pct00012
7-플루오로-2- 메틸 -2,3- 디하이드로벤조푸란 -4-아민
Figure pct00013
N-(4-플루오로-2-(2-하이드록시프로필)-3-메톡시페닐)피발아미드(1g, 3.52mmol) 및 47% HBr(10ml)을 실링된 튜브에서 얻고 질소를 5분 동안 흘렸다. 반응 혼합물을 16시간 동안 100℃에서 가열하였다. 그런 후에, 반응 혼합물을 아이스-쿨링된 물에 붓고 NaHCO3로 중화시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 화합물 Ⅵa(400mg, Y=68%)를 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리하였다. HPLC-MS: 순도 95.33%, M+1=168.1
2- 메틸 -2,3- 디하이드로벤조푸란 -4-아민
Figure pct00014
표제 화합물을 위에서 설명된 합성 절차에 따라서 N-(2-(2-하이드록시프로필)-3-메톡시페닐)피발아미드로부터 얻었다. Y=69%, HPLC-MS: 순도 93%, M+1=150.2
2-에틸-2,3- 디하이드로벤조푸란 -4-아민
Figure pct00015
표제 화합물을 위에서 설명된 합성 절차에 따라서 N-(2-(2-하이드록시부틸)-3-메톡시페닐)피발아미드로부터 얻었다. Y=49%, HPLC-MS: 순도 90%, M+1=164.2
2-프로필-2,3- 디하이드로벤조푸란 -4-아민
Figure pct00016
표제 화합물을 위에서 설명된 합성 절차에 따라서 N-(2-(2-하이드록시펜틸)-3-메톡시페닐)피발아미드로부터 얻었다. Y=30%, HPLC-MS: 순도 80%, M+1=178.2
식 Ⅶ의 중간체의 제조
Figure pct00017
7-플루오로-2- 메틸 -2,3- 디하이드로벤조푸란 -4- 올
Figure pct00018
7-플루오로-2-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-4-아민(69mg, 0.41mmol)을 HCl conc(0.18ml) 및 물(5ml)에서 얻었다. 용액을 0℃로 냉각시켰다. NaNO2(31mg, 0.44mmol)의 수용액을 적하 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 100℃에서 교반하고 그리고나서 HCl conc.와 물의 15ml(1:1) 혼합물에 적하 첨가하고, 100℃에서 예열하였다. 혼합물을 100℃에서 추가로 5분 동안 교반하였다. 그런 후에 그것을 냉각시키고 NaCO3로 중화시키고, 그리고나서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 증발시켜 최종 생성물 Ⅶa(69mg, Y=99%)를 얻었다. HPLC-MS: 순도 95%, M+1=169.1
2- 메틸 -2,3- 디하이드로벤조푸란 -4- 올
Figure pct00019
표제 화합물을 위에서 설명된 합성 절차에 따라서 2-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-4-아민으로부터 얻었다. Y=69%, HPLC-MS: 순도 89%, M+1=151.17
2-에틸-2,3- 디하이드로벤조푸란 -4- 올
Figure pct00020
표제 화합물을 위에서 설명된 합성 절차에 따라서 2-에틸-2,3-디하이드로벤조푸란-4-아민으로부터 얻었다. Y=65%, HPLC-MS: 순도 82%, M+1=165.2
2-프로필-2,3- 디하이드로벤조푸란 -4- 올
Figure pct00021
표제 화합물을 위에서 설명된 합성 절차에 따라서 2-프로필-2,3-디하이드로벤조푸란-4-아민으로부터 얻었다. Y=62%, HPLC-MS: 순도 78%, M+1=179.2
식 Ⅷ의 중간체의 제조
Figure pct00022
7-플루오로-2- 메틸 -2,3- 디하이드로벤조푸란 -4-일 트리플루오로메탄설포네이트
Figure pct00023
질소 분위기 하에서 7-플루오로-2-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-4-올(1.2g, 7.13mmol)을 DCM(90ml)에 용해시켰다. 그런 후에 피리딘(1.15ml)을 0℃에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 10분 후에, 트리플릭 무수물(triflic anhydride)(1.44ml)을 반응 혼합물에 천천히 첨가하고 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 후에, 물(200ml)을 반응 혼합물에 첨가하고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 진공 하에서 농축시켜 크루드 생성물(1.35g, Y=64%)을 얻었다. 생성물을 다음 합성 단계에서 추가 정제 없이 사용했다. HPLC-MS: 순도 90%, M+1=301.2
2- 메틸 -2,3- 디하이드로벤조푸란 -4-일 트리플루오로메탄설포네이트
Figure pct00024
표제 화합물을 위에서 설명된 합성 절차에 따라서 2-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-4-올로부터 얻었다. Y=53%, HPLC-MS: 순도 95%, M+1=283.2
2-에틸-2,3- 디하이드로벤조푸란 -4-일 트리플루오로메탄설포네이트
Figure pct00025
표제 화합물을 위에서 설명된 합성 절차에 따라서 2-에틸-2,3-디하이드로벤조푸란-4-올로부터 얻었다. Y=60%, HPLC-MS: 순도 90%, M+1=297.2
2-프로필-2,3- 디하이드로벤조푸란 -4-일 트리플루오로메탄설포네이트
Figure pct00026
표제 화합물을 위에서 설명된 합성 절차에 따라서 2-프로필-2,3-디하이드로벤조푸란-4-올로부터 얻었다. Y=55%, HPLC-MS: 순도 87%, M+1=311.3
식 Ⅸ의 중간체의 제조
Figure pct00027
tert -부틸(3S)-1-(7- 플루오로 -2- 메틸 -2,3- 디하이드로벤조푸란 -4-일) 피롤리딘 -3-일 카르바메이 트
Figure pct00028
Pd(OAc)2(8.8mg, 0.039mmol) 및 [1,1'-바이나프탈렌]-2,2'-디일비스(diylbis)[디페닐포스핀](BINAP)(37mg, 0.058mmol)을 N2 분위기 하에서 드라이 톨루엔(7ml)에 현탁시키고 혼합물을 탈가스(degas)시켰다. 그런 후에 (S)-3-(Boc-아미노)피롤리딘(60mg, 0.326mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 그런 후에 Cs2CO3(213mg, 0.65mmol)를 첨가하고 혼합물을 다시 탈가스시켰다. 10분 동안 더 교반하고 톨루엔에서 7-플루오로-2-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-4-일 트리플루오로메탄-설포네이트(98mg, 0.32mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 그런 후에 반응 혼합물을 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과시켰다. 셀라이트 베드를 EtOAc로 두번 세정하였다. 그런 후 유기층을 증발시켜 크루드 생성물(100mg, Y=91%)을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. HPLC-MS: 순도 96%, M+1=337.4
tert -부틸 (3S)-1-(2- 메틸 -2,3- 디하이드로벤조푸란 -4-일) 피롤리딘 -3- 일카르바메이트
Figure pct00029
표제 화합물을 위에서 설명된 합성 절차에 따라서 2-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-4-일-트리플루오로메탄설포네이트로부터 얻었다. Y=31%, HPLC-MS: 순도 95%, M+1=319.4
tert -부틸 (3S)-1-(2-에틸-2,3- 디하이드로벤조푸란 -4-일) 피롤리딘 -3- 일카르바메이트
Figure pct00030
표제 화합물을 위에서 설명된 합성 절차에 따라서 2-에틸-2,3-디하이드로벤조푸란-4-일-트리플루오로메탄설포네이트로부터 얻었다. Y=30%, HPLC-MS: 순도 93%, M+1=333.4
tert -부틸 (3S)-1-(2-프로필-2,3- 디하이드로벤조푸란 -4-일) 피롤리딘 -3- 일카르바메이트
Figure pct00031
표제 화합물을 위에서 설명된 합성 절차에 따라서 2-프로필-2,3-디하이드로벤조푸란-4-일-트리플루오로메탄설포네이트로부터 얻었다. Y=30%, HPLC-MS: 순도 90%, M+1=347.4
식 Ⅹ의 중간체의 제조
Figure pct00032
(3S)-1-(7-플루오로-2- 메틸 -2,3- 디하이드로벤조푸란 -4-일) 피롤리딘 -3-아민
Figure pct00033
tert-부틸 (3S)-1-(7-플루오로-2-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-4-일)피롤리딘-3-일카르바메이트(1g, 0.002mol)를 드라이 DCM(20ml)에 용해시켰다. HCl 가스를 15분 동안 그것을 통해 통과시키고 그런 후에 15분 동안 교반 하였다. DCM을 증발시키고 크루드를 에테르로 세정하였다. 최종적으로 크루드를 DCM-헥산-에테르 혼합물로부터 결정화시켜 생성물(484mg, Y=69%)을 얻었다. HPLC-MS: 순도 98%, M+1=237.3
(3S)-1-(2- 메틸 -2,3- 디하이드로벤조푸란 -4-일) 피롤리딘 -3-아민
Figure pct00034
표제 화합물을 위에서 설명된 합성 절차에 따라서 tert-부틸 (3S)-1-(2-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-4-일)피롤리딘-3-일카르바메이트로부터 얻었다. Y=100%, HPLC-MS: 순도 95%, M+1=219.3
(3S)-1-(2-에틸-2,3- 디하이드로벤조푸란 -4-일) 피롤리딘 -3-아민
Figure pct00035
표제 화합물을 위에서 설명된 합성 절차에 따라서 tert-부틸 (3S)-1-(2-에틸-2,3-디하이드로벤조푸란-4-일)피롤리딘-3-일카르바메이트로부터 얻었다. Y=98%, HPLC-MS: 95%, M+1=233.3
(3S)-1-(2-프로필-2,3- 디하이드로벤조푸란 -4-일) 피롤리딘 -3-아민
Figure pct00036
표제 화합물을 위에서 설명된 합성 절차에 따라서 tert-부틸 (3S)-1-(2-프로필-2,3-디하이드로벤조푸란-4-일)피롤리딘-3-일카르바메이트로부터 얻었다. Y=85%, HPLC-MS: 순도 95%, M+1=247.4
실시예
실시예 1: N-((3S)-1-(7- 플루오로 -2- 메틸 -2,3- 디하이드로벤조푸란 -4-일) 피롤리딘 -3-일) 아세트아미드
Figure pct00037
화합물 Ⅹa(133mg, 0.56mmol)이 질소 분위기 하에서 DCM(20ml)에 용해시켰다. 그런 후에 Et3N(2ml)를 첨가하고 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 10분 후에, 아세틸 클로라이드(0.04ml, 0.56mmol)를 첨가하였다. 그런 후에 반응물을 12시간 동안 20℃에서 교반하였다. 그런 후에 용매를 증류시켰다. 물을 첨가하고 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 NaHCO3로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 크루드 물질을 칼럼 정제하여 최종 생성물(36mg, Y=22%)을 얻었다. HPLC-MS: 순도 92%, M+1=279.3.
실시예 2-9: N-((3S)-1-(7- 플루오로 -2- 메틸 -2,3- 디하이드로벤조푸란 -4-일) 피롤리딘 -3-일)- 카르복사미드
Figure pct00038
화합물 2-9를 실시예 1에서 설명된 합성 절차에 따라서 적합한 아실 클로라이드로부터 얻었다. 얻어진 결과를 표 2에 요약한다.
Figure pct00039
실시예 10: 메틸 (3S)-1-(7- 플루오로 -2- 메틸 -2,3- 디하이드로벤조푸란 -4-일) 피롤리딘 -3- 일카르바메이트
Figure pct00040
표제 화합물을 실시예 1에서 설명된 합성 절차에 따라서 메틸 클로로포르미에이트(methyl chloroformiate) 및 중간체 Ⅹa로부터 얻었다. Y=28%, HPLC-MS: 순도 94%, M+1=295.3.
실시예 11: 에틸 (3S)-1-(7- 플루오로 -2- 메틸 -2,3- 디하이드로벤조푸란 -4-일)피롤리딘-3- 일카르바메이트
Figure pct00041
표제 화합물을 실시예 1에서 설명된 합성 절차에 따라서 에틸 클로로포르미에이트 및 중간체 Ⅹa로부터 얻었다. Y=19%, HPLC-MS: 순도 91%, M+1=309.35.
실시예 12: 1-에틸-3-((3S)-1-(7- 플루오로 -2- 메틸 -2,3- 디하이드로벤조푸란 -4-일) 피롤리딘 -3-일) 우레아
Figure pct00042
표제 화합물을 실시예 1에서 설명된 합성 절차에 따라서 에틸 이소시아네이트 및 중간체 Xa로부터 얻었다. Y=27%, HPLC-MS: 순도 96%, M+1=308.3.
실시예 13-18: N-((3S)-1-(2- 메틸 -2,3- 디하이드로벤조푸란 -4-일)- 피롤리딘 -3-일)- 카르복사미드
Figure pct00043
화합물 13-18을 출발 물질로서 Ⅹa 대신에 (3S)-1-(2-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-4-일)피롤리딘-3-아민을 사용하여 실시예 1에서 설명된 합성 절차에 따라서 적합한 아실 클로라이드로부터 얻었다. 얻어진 결과물을 표 3에 요약한다.
Figure pct00044
실시예 19: N-((3S)-1-(2-에틸-2,3- 디하이드로벤조푸란 -4-일) 피롤리딘 -3-일)아세트아미드
Figure pct00045
화합물 19를 출발 물질로서 Ⅹa 대신에 (3S)-1-(2-에틸-2,3-디하이드로벤조푸란-4-일)피롤리딘-3-아민을 사용하여 실시예 1에서 설명된 합성 절차에 따라서 아세틸 클로라이드로부터 얻었다. Y=60%, HPLC-MS: 순도=98%, M+1=275.3.
실시예 20: N-((3S)-1-(2-에틸-2,3- 디하이드로벤조푸란 -4-일) 피롤리딘 -3-일)프로피온아미드
Figure pct00046
화합물 20을 출발 물질로서 Ⅹa 대신에 (3S)-1-(2-에틸-2,3-디하이드로벤조푸란-4-일)피롤리딘-3-아민을 사용하여 실시예 1에서 설명된 합성 절차에 따라서 프로피오닐 클로라이드로부터 얻었다. Y=56%, HPLC-MS: 순도 95%, M+1=289.3.
실시예 21: N-((3S)-1-(2-프로필-2,3- 디하이드로벤조푸란 -4-일) 피롤리딘 -3-일) 프로피온아미드
Figure pct00047
화합물 21을 출발 물질로서 Ⅹa 대신에 (3S)-1-(2-프로필-2,3-디하이드로벤조푸란-4-일)피롤리딘-3-아민을 사용하여 실시예 1에서 설명된 합성 절차에 따라서 프로피오닐 클로라이드로부터 얻었다. Y=31%, HPLC-MS: 순도 94.33%, M+1=303.4.
실시예 22: 인 비트로 MT1 스크리닝
MT1 수용체에 대한 화합물 스크리닝을 계속하기 위해, 재조합형 인간-MT1 수용체의 안정적인 과발현에 의해 특징화되는 셀 라인을 사용했다. 이 라인은 미토콘드리아 아포에쿼린(apoaequorin) 및 서브유니트 Gα16을 동시발현(co-express)한다.
서브 유니트 Gα16은 GPCR 수퍼패밀리에 속하고, 여기서 세포내의 신호 전달은 포스포리파아제(PLC)를 통해 초래된다. PLC의 활성화는 이노시톨-트리포스페이트 레벨 및 세포내 칼슘 레벨의 증가를 초래한다. 따라서 칼슘 레벨에서의 이러한 증가는 독립적이고 MT1 수용체의 신호 전달과 완전히 양립가능하다.
아포에쿼린은 에쿼린의 비활성 형태이고, 활성 형태를 얻기 위해 프로스세틱 하이드로포빅 그룹(prosthethic hydrophobic group), 콜렌테라진(colenterazine)을 필요로 하는 인단백질이다. 칼슘을 결합시킨 후에, 에쿼린은 콜렌테라미드로의 콜렌데라진의 산화, 발광 반응(luminescence reaction)을 수행한다.
작용제 스크리닝을 위한 어세이 프로토콜(assay protocol)은 AequoScreenTM system instrument, PerkinElmer, USA에 의해 수행되는, 셀 및 콜렌테라진의 오버나이트 인큐베이션(overnight incubation)에 있다. 그런 후에, 이 혼합물을 스크리닝하기 위해 화합물의 용액을 함유하는 플레이트 위로 주입하고 발광을 즉각적으로 판독하였다. 오직 길항작용 스크리닝의 경우에만, 제 1 주입의 15-30분 후에, 참조(reference) 작용제를 동일한 웰에 첨가하고, 그런 후에 발광을 측정하였다.
작용제 활성을 EC100 농도에서 참조 작용제에 대한 활성 퍼센트로서 계산하였다. 표 4는 화합물(1-21)의 MT1 수용체의 작용성(agonism)%를 요약한다.
Figure pct00048
실시예 23: 플라즈마 드러그 레벨( plasma drug level )
수컷 Sprague-Dawley 랫(rat)들에서의 3mg/Kg의 경구 투여 후에 15 내지 60분에서 측정된 플라즈마 드러그 레벨은 본 발명의 화합물에 대해 더 낮은 비율 값을 초래했고, 따라서 선행 기술 화합물들보다 더 지속적인 플라즈마 레벨을 나타내고 있다. 데이터 결과를 표 5에 요약한다.
Figure pct00049
결론적으로, 멜라토닌 작용 활성은 본 발명의 화합물이 참조 약물들과 거의 동일한 활성을 나타낸다는 것을 보여준다. 그러나 신규한 화합물들이 더 지속적인 플라즈마 레벨과 같은, 우수한 약학적 효과 때문에 임상용으로 매우 유용한 약인 것이 명백하다.

Claims (9)

1-(2-알킬-2,3-디하이드로-벤조푸란-4-일)-피롤리딘-3-일아민 아실 화합물로서,
상기 화합물은:
(ⅰ) N-((3S)-1-(7-플루오로-2-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-4-일)피롤리딘-3-일)아세트아미드;
(ⅱ) 2,2,2-트리플루오로-N-((3S)-1-(7-플루오로-2-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-4-일)피롤리딘-3-일)아세트아미드;
(ⅲ) N-((3S)-1-(7-플루오로-2-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-4-일)피롤리딘-3-일)프로피온아미드;
(ⅳ) 2-플루오로-N-((3S)-1-(7-플루오로-2-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-4-일)피롤리딘-3-일)프로피온아미드;
(ⅴ) N-((3S)-1-(7-플루오로-2-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-4-일)피롤리딘-3-일)부티르아미드;
(ⅵ) N-((3S)-1-(7-플루오로-2-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-4-일)피롤리딘-3-일)이소부티르아미드;
(ⅶ) N-((3S)-1-(7-플루오로-2-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-4-일)피롤리딘-3-일)사이클로프로판카르복사미드;
(ⅷ) N-((3S)-1-(7-플루오로-2-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-4-일)피롤리딘-3-일)펜탄아미드;
(ⅸ) N-((3S)-1-(7-플루오로-2-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-4-일)피롤리딘-3-일)-2-메틸부탄아미드;
(ⅹ) 메틸(3S)-1-(7-플루오로-2-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-4-일)피롤리딘-3-일카르바메이트;
(ⅹⅰ) 에틸(3S)-1-(7-플루오로-2-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-4-일)피롤리딘-3-일카르바메이트;
(ⅹⅱ) 1-에틸-3-((3S)-1-(7-플루오로-2-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-4-일)피롤리딘-3-일)우레아;
(ⅹⅲ) N-((3S)-1-(2-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-4-일)피롤리딘-3-일)아세트아미드;
(ⅹⅳ) 2,2,2-트리플루오로-N-((3S)-1-(2-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-4-일)피롤리딘-3-일)아세트아미드;
(ⅹⅴ) N-((3S)-1-(2-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-4-일)피롤리딘-3-일)프로피온아미드;
(ⅹⅵ) N-((3S)-1-(2-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-4-일)피롤리딘-3-일)이소부티르아미드;
(ⅹⅶ) N-((3S)-1-(2-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-4-일)피롤리딘-3-일)사이클로프로판카르복사미드;
(ⅹⅷ) 3-메틸-N-((3S)-1-(2-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-4-일)피롤리딘-3-일)부탄아미드;
(ⅹⅸ) N-((3S)-1-(2-에틸-2,3-디하이드로벤조푸란-4-일)피롤리딘-3-일)아세트아미드;
(ⅹⅹ) N-((3S)-1-(2-에틸-2,3-디하이드로벤조푸란-4-일)피롤리딘-3-일)프로피온아미드; 및
(ⅹⅹⅰ) N-((3S)-1-(2-프로필-2,3-디하이드로벤조푸란-4-일)피롤리딘-3-일)프로피온아미드; 및
약학적으로 허용가능한 염, 솔베이트, 하이드레이트, 또는 그들의 거울상이성질체 형태;로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
멜라토닌작용계 장애들의 치료 또는 예방을 위한 의약품을 제조하기 위한 제 1항의 화합물의 용도.
제 2항에 있어서,
상기 멜라토닌작용계 장애들은 우울증, 스트레스, 수면 장애들, 불안, 계절성 정서 장애들, 심혈관계 병리들, 소화기 계통의 병리들, 시차증으로 인한 불면증 또는 피로, 정신분열증, 공황 발작들, 멜랑콜리아, 식욕 장애들, 비만, 불면증, 정신 이상들, 간질, 당뇨병들, 파킨슨병, 노인성 치매, 정상 또는 병리적 노화와 연관된 장애들, 편두통, 기억 손실, 알츠하이머병 및 뇌순환 장애들로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
제 1항의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제들을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
멜라토닌작용계 장애들의 치료 또는 예방을 위한 의약품을 제조하기 위한 제 4항의 약학적 조성물의 용도.
제 5항에 있어서,
상기 멜라토닌 작용계 장애들은 우울증, 스트레스, 수면 장애들, 불안, 계절성 정서 장애들, 심혈관계 병리들, 소화기 계통의 병리들, 시차증으로 인한 불면증 또는 피로, 정신분열증, 공황 발작들, 멜랑콜리아, 식욕 장애들, 비만, 불면증, 정신 이상들, 간질, 당뇨병들, 파킨슨병, 노인성 치매, 정상 또는 병리적 노화와 연관된 장애들, 편두통, 기억 손실, 알츠하이머병 및 뇌순환 장애들로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
환자에게 하나 이상의 제 1항의 화합물들의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 멜라토닌작용계 질병들을 치료 또는 예방하는 방법.
멜라토닌작용계 질병들을 치료 또는 예방하는 방법에서의 사용을 위한 제 1항에 정의된 화합물.
제 8항에 있어서,
상기 멜라토닌작용계 장애들은 우울증, 스트레스, 수면 장애들, 불안, 계절성 정서 장애들, 심혈관계 병리들, 소화기 계통의 병리들, 시차증으로 인한 불면증 또는 피로, 정신분열증, 공황 발작들, 멜랑콜리아, 식욕 장애들, 비만, 불면증, 정신 이상들, 간질, 당뇨병들, 파킨슨병, 노인성 치매, 정상 또는 병리적 노화와 연관된 장애들, 편두통, 기억 손실, 알츠하이머병 및 뇌순환 장애들로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
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