ES2331274B1 - Compuesto de indolina. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de indolina.
Consiste en nuevas indolinas, sus usos para el
tratamiento o la prevención de las alteraciones melatoninérgicas y
sus composiciones.
Description
Compuestos de indolina.
La presente invención pertenece al sector de la
técnica de los compuestos con actividad sobre los receptores de la
melatonina, específicamente indolinas
(2,3-dihidro-1H-indoles),
y más específicamente 6-(alcoxi o
fenilalcoxi)-2,3-dihidro-indol-1-il-alquilaminas
aciladas.
El insomnio es el desorden del sueño más común,
afectando al 20-40% de los adultos, con una
incidencia creciente con la edad. El insomnio posee muchas causas.
Una de ellas es la interrupción del ciclo normal de
vigilia-sueño. Esta asincronía puede resultar en
cambios patológicos. Un tratamiento terapéutico potencial que
permita subsanar dicho efecto consiste en la resincronización del
ciclo vigilia-sueño mediante la modulación del
sistema melatoninérgico (Li-Qiang Sun, Bioorganic
& Medicinal Chemistry Letters 2005, 15,
1345-49).
La melatonina es una hormona segregada en la
glándula pineal responsable de la información fotoperiódica, del
control del ciclo circadiano en mamíferos y de la modulación de la
fisiología de la retina. La síntesis de la melatonina y su
secreción durante la noche están controladas por el núcleo
supraquiasmático y sincronizadas por la luz medioambiental (Osamu
Uchikawa et al., J. Med. Chem. 2002, 45,
4222-39; Pandi-Perumal et
al., Nature Clinical Practice 2007, 3 (4),
221-228).
La segregación de la melatonina en humanos
ocurre simultáneamente al sueño nocturno, y el incremento en los
niveles de melatonina se correlaciona con el incremento en la
propensión al sueño durante el anochecer.
En humanos, las aplicaciones clínicas de la
melatonina van desde el tratamiento del síndrome del retraso en el
sueño hasta el tratamiento del "jet lag", pasando por el
tratamiento aplicado a trabajos nocturnos y como hipnótico
propiamente dicho.
Los receptores de melatonina se han clasificado
como MT1, MT2 y MT3, basándose en perfiles farmacológicos. El
receptor MT1 está localizado en el Sistema Nervioso Central
hipotalámico, mientras que el receptor MT2 se distribuye en el
Sistema Nervioso Central y en la retina. Se ha descrito la
presencia de receptores MT1 y MT2 a nivel periférico. Los receptores
MT1 y MT2 están involucrados en gran cantidad de patologías, siendo
las más representativas la depresión, el stress, las alteraciones
del sueño, la ansiedad, los trastornos afectivos estacionales, la
patología cardiovascular, la patología del sistema digestivo, el
insomnio o la fatiga debidos al "jet lag", la esquizofrenia,
los ataques de pánico, la melancolía, las alteraciones del apetito,
la obesidad, el insomnio, las enfermedades psicóticas, la epilepsia,
la diabetes, la enfermedad de Parkinson, la demencia senil, las
alteraciones asociadas con el envejecimiento normal o patológico,
la migraña, la pérdida de memoria, la enfermedad de Alzheimer y las
alteraciones de la circulación cerebral. El receptor MT3 ha sido
recientemente caracterizado como el homólogo del enzima quinona
reductasa-2 (QR_{2}). MT1 y MT2 son receptores
acoplados a proteína G (GPCR) cuya estimulación por un agonista
conduce a una disminución en la actividad adenilato ciclasa y una
consecuente disminución en el cAMP intracelular.
Las patentes US 4600723 y US 4665086 preconizan
el uso de la melatonina para minimizar las alteraciones de los
ritmos circadianos que se producen por el cambio de horarios
laborales del día a la noche o del paso rápido a través de varias
zonas horarias en avión ("jet lag"). Diversas familias de
compuestos con actividad melatoninérgica han sido descritas en los
documentos de patente EP 848699B1, US 5276051, US 5308866, US
5708005, US 6034239 (ramelteón), US 6143789, US 6310074, US 6583319,
US 6737431, US 6908931, US 7235550, WO 8901472 y WO 2005062992.
La patente US 5633276 describe compuestos para
el tratamiento de las alteraciones del sistema melatoninérgico
pertenecientes a la fórmula:
donde los sustituyentes R_{1} y
R_{2} y la variable n tienen los significados allí descritos,
siendo el compuesto preferido el del ejemplo 7 (R_{1} = H, R_{2}
= (CH_{2})_{2}-NHCOCH_{3}, n =
2).
El ramelteón,
N-[2-[(8S)-1,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)etil]propionamida,
ha sido el primer agonista de melatonina introducido en
terapéutica. Está indicado en insomnio y su mecanismo de acción se
basa en el agonismo de los receptores MT1 y MT2.
El ramelteón es un compuesto no selectivo frente
a MT1 y MT2, y selectivo frente a otros receptores a nivel central
y periférico. La Ki es de 0.014 nM para MT1 y 0.045 nM para MT2.
Presenta una buena absorción pero experimenta un efecto metabólico
de primer paso importante. Se biotransforma en cuatro metabolitos,
siendo uno de ellos, el M-II, activo y con un
volumen de distribución importante. La eliminación del ramelteón es
del 88%.
La investigación de nuevos agonistas de la
melatonina útiles en el tratamiento del insomnio responde a una
necesidad sanitaria fundamental, estando justificado por
consiguiente seguir con la investigación de compuestos con
propiedades mejoradas.
Así, la presente invención se dirige a nuevas
6-(alcoxi o
fenilalcoxi)-2,3-dihidro-indol-1-il-alquilaminas
aciladas activas frente a los receptores de la melatonina, en
particular los receptores MT1 y MT2. En consecuencia, los
compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento y
prevención de todas aquellas enfermedades mediadas por los
receptores MT1 y MT2. Son ejemplos no limitativos de las
alteraciones melatoninérgicas la depresión, el stress, las
alteraciones del sueño, la ansiedad, los trastornos afectivos
estacionales, la patología cardiovascular, la patología del sistema
digestivo, el insomnio o la fatiga debidos al "jet lag", la
esquizofrenia, los ataques de pánico, la melancolía, las
alteraciones del apetito, la obesidad, el insomnio, las
enfermedades psicóticas, la epilepsia, la diabetes, la enfermedad de
Parkinson, la demencia senil, las alteraciones asociadas con el
envejecimiento normal o patológico, la migraña, la pérdida de
memoria, la enfermedad de Alzheimer y las alteraciones de la
circulación cerebral.
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La presente invención se refiere a compuestos de
indolina de fórmula general I:
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donde:
R_{1} es un radical seleccionado del grupo
consistente en alquil lineal o ramificado
(C_{1}-C_{6}), cicloalquil
(C_{3}-C_{6}) y CF_{3};
R_{2} es hidrógeno o un radical alquil lineal
o ramificado (C_{1}-C_{6});
R_{3} es hidrógeno o un radical alquil lineal
o ramificado (C_{1}-C_{6});
R_{4} es un radical seleccionado del grupo
consistente en hidrógeno, halógeno, fenil y piridil;
R_{5} es un radical seleccionado del grupo
consistente en alquil lineal o ramificado
(C_{1}-C_{6}) y
(CH_{2})_{n}-Ph; y
n es un entero de 1 a 6; y sus sales e hidratos
farmacéuticamente aceptables.
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Las sales farmacéuticamente aceptables son las
sales que pueden administrarse a un paciente, tal como un mamífero
(por ejemplo, sales que tienen seguridad aceptable en mamíferos
para una pauta de dosificación dada). Tales sales se pueden obtener
de bases inorgánicas y orgánicas farmacéuticamente aceptables y de
ácidos inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente aceptables. Las
sales obtenidas de bases inorgánicas farmacéuticamente aceptables
incluyen sales de amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, de
litio, magnesio, mangánicas, manganosas, de potasio, sodio, cinc y
similares. Se prefieren particularmente las sales de amonio, calcio,
magnesio, potasio y sodio. Las sales obtenidas de bases orgánicas
farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias,
secundarias y terciarias, incluyendo aminas sustituidas, aminas
cíclicas, aminas naturales y similares, tales como arginina,
betaína, cafeína, colina,
N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina,
2-dietilaminoetanol,
2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina,
N-etilmorfolina, N-etilpiperidina,
glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina,
lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas
de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina,
trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares. Sales
obtenidas a partir de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen
ácido acético, ascórbico, bencenosulfónico, benzoico,
canfosulfónico, cítrico, etanosulfónico, edisílico, fumárico,
gentísico, glucónico, glucurónico, glutámico, hipúrico,
bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, lactobiónico,
maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico,
naftalenosulfónico,
naftaleno-1,5-disulfónico,
naftaleno-2,6-disulfónico,
nicotínico, nítrico, orótico, pamoico, pantoténico, fosfórico,
succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico,
xinafoico y similares. Se prefieren particularmente los ácidos
cítrico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, maleico,
naftaleno-1,5-disulfónico,
fosfórico, sulfúrico y tartárico.
Los compuestos específicos de fórmula I se
seleccionan del grupo consistente en:
1)
N-[2-(6-metoxi-2,3-dihidro-indol-1-il)-etil]-acetamida;
2)
N-[2-(6-metoxi-2,3-dihidro-indol-1-il)-etil]-propionamida;
3)
[2-(6-metoxi-2,3-dihidro-indol-1-il)-etil]-ciclopropancarboxamida;
4)
2,2,2-trifluoro-N-[2-(6-metoxi-2,3-dihidro-indol-1-il)-etil]-acetamida;
5)
N-[2-(6-metoxi-2,3-dihidro-indol-1-il)-propil]-acetamida;
6)
N-[2-(6-metoxi-3-metil-2,3-dihidro-indol-1-il)-etil]-acetamida;
7)
N-[2-(5-bromo-6-metoxi-2,3-dihidro-indol-1-il)-etil]-acetamida;
8)
N-[2-(6-metoxi-5-piridin-4-i1-2,3-dihidro-indol-1-il)-etil]-acetamida;
9)
N-[2-(6-metoxi-5-fenil-2,3-dihidro-indol-1-il)-etil]-acetamida;
10)
N-[2-(6-fenetiloxi-2,3-dihidro-indol-1-il)-etil]-acetamida;
11)
[2-(6-fenetiloxi-2,3-dihidro-indol-1-il)-etil]-ciclopropancarboxamida;
12)
N-[2-(6-fenetiloxi-2,3-dihidro-indol-1-il)-etil]-propionamida;
13)
N-{2-[6-(3-fenil-propoxi)-2,3-dihidro-indol-1-il]-etil}-acetamida;
14)
N-{2-[6-(3-fenil-propoxi)-2,3-dihidro-indol-1-il]-etil}-butiramida;
15)
N-{2-[6-(3-fenil-propoxi)-2,3-dihidro-indol-1-il]-etil}-propionamida;
16)
{2-[6-(3-fenil-propoxi)-2,3-dihidro-indol-1-il]-etil}-ciclopropancarboxamida;
17)
2,2,2-trifluoro-N-{2-[6-(3-fenil-propoxi)-2,3-dihidro-indol-1-il]-etil}-acetamida;
y
18)
N-{2-[6-(4-fenil-butoxi)-2,3-dihidro-indol-1-il]-etil}-acetamida.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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La Tabla 1 recoge el significado de los
sustituyentes para cada compuesto:
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Otro aspecto de la presente invención es aportar
el uso de un compuesto específico de la Tabla 1 para la preparación
de un medicamento para el tratamiento o la prevención de las
alteraciones melatoninérgicas. Dichas alteraciones melatoninérgicas
se seleccionan de la depresión, el stress, las alteraciones del
sueño, la ansiedad, los trastornos afectivos estacionales, la
patología cardiovascular, la patología del sistema digestivo, el
insomnio o la fatiga debidos al "jet lag", la esquizofrenia,
los ataques de pánico, la melancolía, las alteraciones del apetito,
la obesidad, el insomnio, las enfermedades psicóticas, la
epilepsia, la diabetes, la enfermedad de Parkinson, la demencia
senil, las alteraciones asociadas con el envejecimiento normal o
patológico, la migraña, la pérdida de memoria, la enfermedad de
Alzheimer y las alteraciones de la circulación cerebral.
Otro aspecto de la presente invención es aportar
composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto específico
de la Tabla 1 y uno o más excipientes farmacéuticamente
aceptables.
Otro aspecto de la presente invención es aportar
el uso de dichas composiciones farmacéuticas en la preparación de
un medicamento para el tratamiento o la prevención de las
alteraciones melatoninérgicas. Dichas alteraciones melatoninérgicas
se seleccionan de la depresión, el stress, las alteraciones del
sueño, la ansiedad, los trastornos afectivos estacionales, la
patología cardiovascular, la patología del sistema digestivo, el
insomnio o la fatiga debidos al "jet lag", la esquizofrenia,
los ataques de pánico, la melancolía, las alteraciones del apetito,
la obesidad, el insomnio, las enfermedades psicóticas, la
epilepsia, la diabetes, la enfermedad de Parkinson, la demencia
senil, las alteraciones asociadas con el envejecimiento normal o
patológico, la migraña, la pérdida de memoria, la enfermedad de
Alzheimer y las alteraciones de la circulación cerebral.
La obtención de compuestos de fórmula general I
se describe en los siguientes esquemas, donde los sustituyentes
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} han sido
descritos anteriormente.
En el Esquema 1 se describe la estrategia
sintética correspondiente a la introducción del sustituyente
R_{1}, ilustrándose para R_{2} = R_{3} = R_{4} = H y R_{5}
= Me.
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Esquema
1
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En primer lugar, partiendo del indol II
comercialmente asequible, mediante la utilización de borano en
tetrahidrofurano (THF) se obtiene la indolina III. Dicha indolina
es alquilada con 2-bromoetilamina protegida con
Boc, en carbonato potásico en acetonitrilo (ACN). Una vez obtenidos
los compuestos protegidos IV, por reacción con tetrahidrofurano
(TEA) en diclorometano (DCM) se obtienen las correspondientes
aminas intermedias V. Finalmente el último paso de síntesis
consiste en un acoplamiento habitual entre las aminas V y cloruros
de ácido, para rendir los compuestos I.
Para la introducción de sustituyentes R_{2} en
la cadena lateral es preciso la utilización de bromoacetonitrilos
sustituidos. El Esquema 2 muestra la ruta de síntesis
correspondiente, ilustrándose para R_{3} = R_{4} = H y R_{5} =
Me.
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Esquema
2
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La diferencia con el Esquema 1 anterior radica
en la etapa de alquilación. En esta ocasión el agente alquilante es
un bromoacetonitrilo sustituido. Para el caso en que R_{2} es
metilo, dicho derivado es asequible comercialmente. Tras la
obtención de VI, por reducción con hidruro de litio y aluminio es
posible llegar a las aminas VII. Dichas aminas siguen el mismo
procedimiento de acoplamiento que el descrito en el Esquema 1.
\newpage
Cuando R_{3} es distinto de hidrógeno, es
necesario seguir la ruta sintética descrita en el Esquema 3. En él
se describe el caso particular cuando R_{2} = R_{4} = H y
R_{3} = R_{5} = Me.
Esquema
3
El indol VIII de partida es comercialmente
asequible. Para grupos R_{3} diferentes a metilo también es
probable que los correspondientes indoles sean asequibles
comercialmente. En caso contrario, puede realizarse una alquilación
selectiva en posición 3 del indol II con el correspondiente derivado
halogenado, empleando una base fuerte tal como hidruro sódico.
La introducción de sustituyentes R_{4}
distintos de hidrógeno se detalla en el Esquema 4, ilustrándose
para R_{1} = R_{5} = Me y R_{2} = R_{3} = H.
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Esquema
4
Tal como puede observarse, por reacción de la
indolina I de partida (R_{4} hidrógeno) con perbromuro de
piridinio en diclorometano se obtienen los compuestos bromados
selectivamente en la posición 5 del anillo de indolina. Dichos
derivados bromados, por reacción de Suzuki empleando los
correspondientes ácidos borónicos, permiten la obtención de las
indolinas I sustituidas en la posición 5.
Finalmente en el Esquema 5 se muestra la ruta
sintética para acceder a las indolinas I
O-sustituidas por R_{5}, ilustrándose para R_{2}
= R_{3} = R_{4} = H.
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Esquema
5
La única diferencia con los procedimientos
sintéticos descritos anteriormente en los esquemas
1-3 radica en el primer paso. Se debe partir del
6-hidroxiindol XII, que por alquilación de
Williamson selectiva en el átomo de oxígeno rinde los alcoxiindoles
XIII. Una vez obtenidos los alcoxiindoles XIII, siguiendo la
química ya descrita previamente, es decir, reducción a indolina,
N-alquilación p ara introducir la cadena lateral,
desprotección y posterior acoplamiento con cloruros de ácido, se
puede acceder a las indolinas I.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden
los compuestos de la presente invención incluyen aquéllas que son
adecuadas para la administración oral, rectal y parenteral
(incluyendo las vías subcutánea, intramuscular e intravenosa), si
bien la vía más adecuada dependerá de la naturaleza y severidad de
la patología que está siendo tratada. Con frecuencia, la vía de
administración preferida para los compuestos de la presente
invención es la vía oral.
Los principios activos se pueden mezclar con uno
o más excipientes farmacéuticos siguiendo las técnicas
farmacéuticas convencionales de formulación. Se pueden utilizar
diversos excipientes en función de la forma farmacéutica a
preparar. En las composiciones orales líquidas (tales como, por
ejemplo, suspensiones, soluciones, emulsiones, aerosoles y elixires)
se pueden emplear, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes,
saborizantes, conservantes, colorantes y similares. En el caso de
las composiciones orales sólidas se utilizan, por ejemplo,
almidones, azúcares (tales como, por ejemplo, lactosa, sacarosa y
sorbitol), celulosas (tales como, por ejemplo, hidroxipropil
celulosa, carboximetil celulosa, etil celulosa y celulosa
microcristalina), talco, ácido esteárico, estearato magnésico,
fosfato dicálcico, gomas, copovidona, surfactantes como el
monooleato de sorbitano y el polietilenglicol, óxidos metálicos
(tales como, por ejemplo, el dióxido de titanio y el óxido férrico)
y otros diluyentes farmacéuticos como el agua. Se forman así
preformulaciones homogéneas que contienen los compuestos de la
presente invención.
En el caso de las preformulaciones las
composiciones son homogéneas, de modo que el principio activo se
dispersa uniformemente en la composición, con lo que ésta se puede
dividir en dosis unitarias iguales como son los comprimidos, las
grageas, los polvos y las cápsulas.
Debido a su facilidad de administración, los
comprimidos y cápsulas representan las formas orales más
ventajosas. Si se desea, los comprimidos pueden recubrirse
empleando técnicas convencionales acuosas o no acuosas. Se puede
utilizar una gran variedad de materiales para formar los
recubrimientos. Tales materiales incluyen gran número de ácidos
poliméricos y de sus mezclas con otros componentes como, por
ejemplo, el shellac, el cetil alcohol y el acetato de celulosa.
Las formas líquidas en las que los compuestos de
la presente invención pueden incorporarse para la administración
oral o inyectable incluyen soluciones acuosas, cápsulas rellenas de
líquido o gel, jarabes con saborizantes, suspensiones acuosas o en
aceite y emulsiones saborizadas con aceites comestibles como, por
ejemplo, aceite de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o
aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos
similares. Los agentes dispersantes o de suspensión adecuados para
preparar suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas y naturales
tales como el tragacanto, la acacia, los alginatos, los dextranos,
la carboximetilcelulosa sódica, la metilcelulosa, el
polietilenglicol, la polivinilpirrodidona o la gelatina.
Un rango de dosificación adecuado para usar es
una dosis total diaria de 0.1 a 500 mg aproximadamente, más
preferentemente de l mg a 100 mg, ya sea en una administración
única o en dosis divididas si es necesario.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se ilustra adicionalmente
mediante los siguientes ejemplos, que no pretenden ser limitativos
de su alcance.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de evaluación farmacológica
1
Para el cribado de compuestos sobre el receptor
MT1 se utiliza una línea celular que se caracteriza por
sobreexpresar de manera estable el receptor recombinante MT1 humano
en una línea celular que a su vez co-expresa
apoaequorina mitocondrial y la subunidad G\alpha16.
La subunidad G\alpha16 pertenece a la familia
de proteínas G, constituida por GPCR en las que la transducción de
señal intracelular se produce a través de fosfolipasa (PLC). La
activación de PLC produce un incremento en los niveles de
inositol-trifosfato que conducen a un incremento en
el calcio intracelular. La sobreexpresión de G\alpha16 permite
por lo tanto, un incremento en los niveles de calcio intracelular
de manera independiente y compatible con la vía de transducción de
señal propia del receptor en estudio.
La apoaequorina es la forma inactiva de la
aequorina, una fosfoproteína que precisa de un grupo prostético
hidrofóbico, la coelenterazina, para dar la forma activa. Tras la
unión a calcio, la aequorina oxida la coelenterazina a
coelenteramida, reacción que libera CO_{2} y luz.
El protocolo del ensayo para el cribado de
posibles agonistas consiste en recoger las células y mantenerlas en
suspensión toda la noche en presencia de coelenterazina para
reconstituir la aequorina. Al día siguiente se inyectan las células
sobre una placa donde se hallan diluidos los compuestos a cribar y
se lee inmediatamente la luminiscencia emitida. En el caso de
querer analizar el posible antagonismo de los mismos compuestos,
tras 15-30 min de la primera inyección, se añade el
compuesto agonista de referencia en el mismo pocillo, y se evalúa
la luminiscencia emitida.
La actividad de los agonistas se calcula como
porcentaje de actividad respecto al agonista de referencia a la
concentración correspondiente a su EC100. La actividad de los
antagonistas se expresa como porcentaje de inhibición sobre la
actividad del agonista de referencia a la concentración
correspondiente a su EC80.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de evaluación farmacológica
2
Para estudiar el agonismo frente a receptores
MT2 se utiliza una línea celular recombinante que expresa dichos
receptores y co-expresa apoaequorina mitocondrial y
la subunidad G\alpha16 al igual que el modelo utilizado para el
cribado sobre MT1. Se comprueba en este modelo que los compuestos
de la presente invención también muestran agonismo de los receptores
MT2.
La Tabla 2 recoge los resultados de agonismo
sobre los receptores MT1 comparativamente frente al estándar
N-[2-(2,3,7,8-tetrahidro-1
H-furo[2,3-g]indol-1-il)-etil]-acetamida
(US 5633276, ejemplo 7).
En definitiva, la presente invención aporta
nuevos compuestos que, a pesar de tener una cierta semejanza
estructural con compuestos del estado de la técnica,
sorprendentemente muestran una mayor actividad agonista sobre el
receptor MT1, lo cual implica superiores propiedades
terapéuticas.
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Ejemplo de referencia
1
Esquema
6
Se disuelven a 0ºC 3 g (20 mmol) de
6-metoxiindol II en 30 mL de disolución de borano
en THF 1M (30 mmol). Se purga con atmósfera de nitrógeno y se agita
durante 30 min a 0ºC. Se añaden 30 mL de TFA y se agita durante 30
min a 0ºC. Finalizada la agitación se termina la reacción añadiendo
NaOH 6M hasta alcanzar un pH básico. Se extrae el crudo con DCM. Se
obtienen 2.90 g (Rendimiento = 100%) de la indolina III en forma de
aceite amarillento.
HPLC-MS: Pureza 99.9%, M+1=
150.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
2
Esquema
7
Se disuelven 0.67 g (4.99 mmol) de la indolina
III en 15 mL de acetonitrilo. Se añaden 2.01 g (8.98 mmol) del
bromoderivado y 1.86 g (13.47 mmol) de carbonato potásico. Se
calienta a 80ºC durante 12 h. Se deja enfriar y se elimina el
disolvente a presión reducida. Se añaden 50 mL de agua y 50 mL de
DCM y se extrae la fase orgánica. La fase orgánica se seca sobre
sulfato magnésico anhidro y se filtra. Se evapora y se obtienen 629
mg (Rendimiento = 43%) de la indolina IV en forma de aceite
amarillento.
HPLC-MS: Pureza 99.9%, M+1=
293.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
3
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
8
Se disuelven 0.25 g (0.85 mmol) de la indolina
IV en 5 mL de DCM. Se añaden 0.69 mL (8.5 mmol) de TFA. Se agita a
temperatura ambiente durante 2 h. Se elimina el disolvente a
presión reducida. El residuo así obtenido se suspende en DCM y se
lava con solución saturada de carbonato sódico. La fase orgánica se
seca sobre sulfato magnésico anhidro y se filtra. Se evapora y se
obtienen 160 mg (Rendimiento = 100%) de la amina V en forma de
aceite amarillento.
HPLC-MS: Pureza 99.9%, M+1=
193.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
4
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
9
Se disuelven 160 mg de la amina V (0.85 mmol) en
20 mL de DCM anhidro. Se adicionan lentamente 0.339 mL de
trietilamina (TEA) (2.436 mmol) y posteriormente se adicionan
lentamente 0.93 mmol del correspondiente cloruro de ácido. Se agita
a temperatura ambiente durante 2 h 30 min. Se añaden 5 mL de HCl 1N
y se agita durante 10 min. Se separa la fase orgánica y se seca. Se
evapora a sequedad y se obtienen las correspondientes amidas I.
Ejemplo para R_{1}= CF_{3}: Se obtienen 220
mg (Rendimiento = 90%).
HPLC-MS: Pureza 94%, M+1=
289.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos así obtenidos se detallan en la
siguiente Tabla 3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
5
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
10
Se disuelven 0.51 g (3.4 mmol) de la indolina
III en 10 mL de acetonitrilo. Se añaden 0.59 mL (16.8 mmol) del
bromoderivado y 1.41 g (10 mmol) de carbonato potásico. Se calienta
a 80ºC durante 12 h. Se deja enfriar y se elimina el disolvente a
presión reducida. Se añaden 50 mL de agua y 50 mL de DCM y se
extrae la fase orgánica. La fase orgánica se seca sobre sulfato
magnésico anhidro y se filtra. El residuo así obtenido se purifica
por cromatografía de columna utilizando hexano/acetato de etilo
como eluyente. Se obtienen 0.27 mg (Rendimiento = 39%) de la
indolina VI en forma de aceite amarillento.
HPLC-MS: Pureza 99.9%, M+1=
203.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
6
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
11
Bajo atmósfera de nitrógeno y en baño de hielo
se disuelven 76 mg (2 mmol) del hidruro de litio y aluminio en 5 mL
de THF anhidro. Se añade gota a gota una disolución de 0.27 g (1.33
mmol) de la indolina VI en 5 mL de THF. Se agita a 0ºC durante 1 h,
se retira el baño de hielo y se agita nuevamente durante 1 h a
temperatura ambiente. Se añade agua y NaOH 1N hasta pH básico. Se
filtra la alúmina formada sobre Celite®. Se extrae el filtrado con
DCM. La fase orgánica se seca sobre sulfato magnésico anhidro y se
filtra. Se obtienen 0.21 mg (Rendimiento = 78%) de la indolina VII
en forma de aceite amarillento.
HPLC-MS: Pureza 99.9%, M+1=
207.
El último paso de síntesis corresponde al
acoplamiento con cloruro de ácido, ya descrito previamente. De esta
forma, se ejemplifica un compuesto de esta subfamilia,
correspondiente al caso particular en que R_{2} es metilo. Los
detalles se reúnen en la Tabla 4.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga se procede cuando R_{3} es
distinto de hidrógeno (Tabla 5).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
7
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
12
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 70 mg (0.30 mmol) del compuesto
inicial I en 10 mL de DCM y se añaden 96 mg (0.30 mmol) de
perbromuro de piridinio. Se agita a temperatura ambiente durante 1
h. Se evapora el crudo de reacción y se purifica mediante
cromatografía flash utilizando DCM/MeOH como eluyente. Se obtienen
80 mg (Rendimiento = 85%) de un aceite amarillo que se identifica
como I (R_{5} = Br).
HPLC-MS: Pureza 96%,
M+1=314.
\newpage
Ejemplo de referencia
8
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
13
Se disuelven 0.15 g (0.48 mmol) de la amida
bromada I en 20 mL de dimetoxietano y se purga con atmósfera inerte
de argón. Se añade una punta de espátula de
paladio-dicloro-bis(trifenilfosfina)
y se añaden 0.86 mmol del ácido borónico correspondiente y 0.43 mL
de una disolución de 0.86 mmol de carbonato sódico en 1 mL de agua.
Se agita a 75ºC durante 3 h. Se deja enfriar y se añaden 100 mL de
agua. Se extrae con 50 mL de DCM. La fase orgánica se seca, filtra
y evapora. El residuo así obtenido se purifica mediante
cromatografía preparativa en fase reversa, utilizando
acetonitrilo/agua como eluyentes. Se obtienen de esta forma los
productos de tipo I en forma de aceite amarillo.
Los compuestos así obtenidos se detallan en la
siguiente Tabla 6.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
9
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
14
Se disuelve el 6-hidroxiindol
XII (2.85 g, 21 mmol) en 50 mL de DMF. Se añaden 7.67 g (23 mmol)
de carbonato de cesio y 23 mmol del derivado halogenado
correspondiente. Se calienta a 80ºC durante 2 h. Se deja enfriar y
se filtra el crudo de reacción. Se evapora a sequedad a presión
reducida y se disuelve en DCM. Se lava con NaOH 1N. La fase
orgánica se separa, filtra y evapora. Se obtienen de esta manera
los derivados XIII en forma de sólidos.
Ejemplo cuando R_{6} =
PhCH_{2}CH_{2}CH_{2}: Se obtienen 3.10 g (Rendimiento:
59%).
HPLC-MS: Pureza 99.9%, M+1=
251.
Los compuestos de tipo XIII siguen a partir de
aquí las reacciones descritas en el Esquema 1.
Los compuestos así obtenidos se detallan en la
siguiente Tabla 7.
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (6)
1. Compuestos de indolina seleccionados del
grupo consistente en:
1)
N-[2-(6-metoxi-2,3-dihidro-indol-1-il)-etil]-acetamida;
2)
N-[2-(6-metoxi-2,3-dihidro-indol-1-il)-etil]-propionamida;
3)
[2-(6-metoxi-2,3-dihidro-indol-1-il)-etil]-ciclopropancarboxamida;
4)
2,2,2-trifluoro-N-[2-(6-metoxi-2,3-dihidro-indol-1-il)-etil]-acetamida;
5)
N-[2-(6-metoxi-2,3-dihidro-indol-1-il)-propil]-acetamida;
6)
N-[2-(6-metoxi-3-metil-2,3-dihidro-indol-1-il)-etil]-acetamida;
7)
N-[2-(5-bromo-6-metoxi-2,3-dihidro-indol-1-il)-etil]-acetamida;
8)
N-[2-(6-metoxi-5-piridin-4-il-2,3-dihidro-indol-1-il)-etil]-acetamida;
9)
N-[2-(6-metoxi-5-fenil-2,3-dihidro-indol-1-il)-etil]-acetamida;
10)
N-[2-(6-fenetiloxi-2,3-dihidro-indol-1-il)-etil]-acetamida;
11)
[2-(6-fenetiloxi-2,3-dihidro-indol-1-il)-etil]-ciclopropancarboxamida;
12)
N-[2-(6-fenetiloxi-2,3-dihidro-indol-1-il)-etil]-propionamida;
13)
N-{2-[6-(3-fenil-propoxi)-2,3-dihidro-indol-1-il]-etil}-acetamida;
14)
N-{2-[6-(3-fenil-propoxi)-2,3-dihidro-indol-1-il]-etil}-butiramida;
15)
N-{2-[6-(3-fenil-propoxi)-2,3-dihidro-indol-1-il]-etil}-propionamida;
16)
{2-[6-(3-fenil-propoxi)-2,3-dihidro-indol-1-il]-etil}-ciclopropancarboxamida;
17)
2,2,2-trifluoro-N-{2-[6-(3-fenil-propoxi)-2,3-dihidro-indol-1-il]-etil}-acetamida;
y
18)
N-{2-[6-(4-fenil-butoxi)-2,3-dihidro-indol-1-il]-etil}-acetamida;
y sus sales e hidratos farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El uso de un compuesto de la reivindicación 1
para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la
prevención de las alteraciones melatoninérgicas.
3. El uso de un compuesto como el de la
reivindicación 2 donde las alteraciones melatoninérgicas se
seleccionan de la depresión, el stress, las alteraciones del sueño,
la ansiedad, los trastornos afectivos estacionales, la patología
cardiovascular, la patología del sistema digestivo, el insomnio o la
fatiga debidos al "jet lag", la esquizofrenia, los ataques de
pánico, la melancolía, las alteraciones del apetito, la obesidad, el
insomnio, las enfermedades psicóticas, la epilepsia, la diabetes,
la enfermedad de Parkinson, la demencia senil, las alteraciones
asociadas con el envejecimiento normal o patológico, la migraña, la
pérdida de memoria, la enfermedad de Alzheimer y las alteraciones
de la circulación cerebral.
4. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de la reivindicación 1 y uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables.
5. El uso de la composición farmacéutica de la
reivindicación 4 para la preparación de un medicamento para el
tratamiento o la prevención de las alteraciones
melatoninérgicas.
6. El uso de la composición farmacéutica de la
reivindicación 5 donde las alteraciones melatoninérgicas se
seleccionan de la depresión, el stress, las alteraciones del sueño,
la ansiedad, los trastornos afectivos estacionales, la patología
cardiovascular, la patología del sistema digestivo, el insomnio o la
fatiga debidos al "jet lag", la esquizofrenia, los ataques de
pánico, la melancolía, las alteraciones del apetito, la obesidad,
el insomnio, las enfermedades psicóticas, la epilepsia, la
diabetes, la enfermedad de Parkinson, la demencia senil, las
alteraciones asociadas con el envejecimiento normal o patológico,
la migraña, la pérdida de memoria, la enfermedad de Alzheimer y las
alteraciones de la circulación cerebral.
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