JP2011500763A

JP2011500763A - インドリン化合物

Info

Publication number: JP2011500763A
Application number: JP2010530462A
Authority: JP
Inventors: ファルコ、ホセ; パロマー、アルベルト; ググリエッタ、アントニオ
Original assignee: フエルレルインターナショナル，ソシエダッドアノニマ
Priority date: 2007-10-25
Filing date: 2008-10-23
Publication date: 2011-01-06
Also published as: WO2009053440A1; ES2331274B1; UY31423A1; KR20100075518A; ES2331274A1; RU2010120847A; CL2008003139A1; AU2008316472A1; CA2703453A1; AR069003A1; TW200934760A; MX2010004463A; US20110112148A1; BRPI0818850A2; EP2203423A1; CN101878200A

Abstract

本発明は、新規な２，３−ジヒドロ−インドール化合物、メラトニン作動系障害の治療又は予防のためのこれらの使用及びその組成物を提供する。

Description

本発明はメラトニン受容体に対する活性を有する化合物の分野、具体的にはインドリン（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）、より具体的にはアシル化された６−（アルコキシ又はフェニルアルコキシ）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル−アルキルアミンに関する。

不眠症は最も一般的な睡眠障害であり、成人の２０〜４０％が年齢と共に増加する頻度で罹患する。不眠症には多くの原因がある。これらの１つは正常な覚醒睡眠サイクルの中断である。この非同期は病理学的変化をもたらし得る。前記の影響の修正を可能にする可能性のある治療法は、メラトニン作動系を調節することによる覚醒睡眠サイクルの再同期化にある（Ｌｉ−ＱｉａｎｇＳｕｎ、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＬｅｔｔｅｒｓ２００５年、１５巻、１３４５〜４９頁）。

メラトニンは、明暗サイクルに関する情報、哺乳動物における概日リズムの制御及び網膜の生理の調節に関与する、松果体によって分泌されるホルモンである。メラトニンの合成及び夜間分泌は視交叉上核によって制御されており、環境光によって同期させられる（ＯｓａｍｕＵｃｈｉｋａｗａら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２年、４５巻、４２２２〜３９頁；Ｐａｎｄｉ−Ｐｅｒｕｍａｌら、ＮａｔｕｒｅＣｌｉｎｉｃａｌＰｒａｃｔｉｃｅ２００７年、３巻（４号）、２２１〜２２８頁）。

ヒトにおけるメラトニンの分泌は夜間の睡眠と同時に起こり、メラトニンレベルの増加は夕方の眠気の増加と相関する。

ヒトでは、メラトニンの臨床応用は、夜間勤務労働者に適用される治療や催眠療法としての治療を含めて、睡眠相後退症候群の治療から時差ボケの治療までにおよぶ。

メラトニン受容体は、薬理学的プロファイルに基づいてＭＴ１、ＭＴ２及びＭＴ３に分類される。ＭＴ１受容体は視床下部の中枢神経系にあるが、ＭＴ２受容体は中枢神経系全体及び網膜に分布している。ＭＴ１及びＭＴ２受容体の存在は末梢レベルにおいて記載されてきた。ＭＴ１及びＭＴ２受容体は、多くの疾患に関与しており、これらの内で最も代表的なものは、うつ病、ストレス、睡眠障害、不安症、季節性情動障害、心臓血管疾患、消化器系疾患、時差ボケに起因する不眠症又は疲労、統合失調症、パニック発作、メランコリー、食欲障害、肥満、不眠症、精神疾患、てんかん、糖尿病、パーキンソン病、老人性認知症、正常な老化又は病的老化に付随する障害、片頭痛、記憶喪失、アルツハイマー病及び脳循環障害である。ＭＴ３受容体は最近、キノンレダクターゼ−２（ＱＲ２）酵素の同族体として特徴付けられた。ＭＴ１及びＭＴ２はＧタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）であり、作動薬によってこの受容体を刺激するとアデニル酸シクラーゼ活性が低下し、その結果の細胞内ｃＡＭＰが減少する。

米国特許第４６００７２３号及び米国特許第４６６５０８６号は、勤務時間が日中から夜間に替わることによって又は航空機内でいくつかの時間帯を迅速に通過すること（時差ボケ）から起こる概日リズムの変化を最小限度に抑えるためのメラトニンの使用を提言している。メラトニン作動性活性を有するいくつかの化合物のファミリーが欧州特許第８４８６９９号、米国特許第５２７６０５１号、米国特許第５３０８８６６号、米国特許第５７０８００５号、米国特許第６０３４２３９号（ラメルテオン）、米国特許第６１４３７８９号、米国特許第６３１００７４号、米国特許第６５８３３１９号、米国特許第６７３７４３１号、米国特許第６９０８９３１号、米国特許第７２３５５５０号、国際公開第８９０１４７２号及び国際公開第２００５０６２９９２号に記載されている。

米国特許第５６３３２７６号は次式に属するメラトニン作動系の変化の治療のための次式に属する化合物を記載している：

式中、置換基Ｒ_１及びＲ_２及び変数ｎは前記特許明細書に記載されている意味を有し、好ましい化合物は実施例７の化合物である（Ｒ_１＝Ｈ、Ｒ_２＝（ＣＨ_２）_２−ＮＨＣＯＣＨ_３、ｎ＝２）。

ラメルテオン、Ｎ−［２−［（８Ｓ）−１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル］エチル］プロピオンアミドは治療に導入された最初のメラトニン作動薬である。ラメルテオンは不眠症を適応とし、その作用機序はＭＴ１及びＭＴ２受容体のアゴニズムに基づく。

ラメルテオンはＭＴ１及びＭＴ２に対しては非選択的な化合物であり、他の受容体に対しては中枢及び末梢レベルにおいて選択的である。ラメルテオンのＫｉは、ＭＴ１については０．０１４ｎＭであり、ＭＴ２については０．０４５ｎＭである。これは良好な吸収を示すが、重要な初回通過代謝効果を受ける。これは４つの代謝産物に生体内変換され、これらの１つが活性であり、重要な分布容積を有するＭ−ＩＩである。ラメルテオンのクリアランスは８８％である。

不眠症の治療において使用され得る新規のメラトニン作動薬の研究は基礎的な健康上の必要性に応えており、したがって向上した特性を有する化合物を求める継続的な研究を正当化している。

したがって、本発明はメラトニン受容体、特にＭＴ１及びＭＴ２受容体に対して活性を有する新規なアシル化された６−（アルコキシ又はフェニルアルコキシ）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル−アルキルアミンを目的としている。結果として、本発明の化合物は、ＭＴ１及びＭＴ２受容体によって仲介されるこれらすべての疾患の治療及び予防において有用である。メラトニン作動系障害のいくつかの非限定的な例はうつ病、ストレス、睡眠障害、不安症、季節性情動障害、心臓血管疾患、消化器系疾患、時差ボケに起因する不眠症又は疲労、統合失調症、パニック発作、メランコリー、食欲障害、肥満、不眠症、精神疾患、てんかん、糖尿病、パーキンソン病、老人性認知症、正常な老化又は病的老化に付随する障害、片頭痛、記憶喪失、アルツハイマー病及び脳循環障害である。

本発明は、一般式Ｉのインドリン化合物

［式中、
Ｒ_１は、直鎖又は分岐鎖（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル及びＣＦ_３から成る群から選択される基であり；
Ｒ_２は、水素又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基であり；
Ｒ_３は、水素又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基であり；
Ｒ_４は、水素、ハロゲン原子、フェニル及びピリジルから成る群から選択される基であり；
Ｒ_５は、直鎖又は分岐鎖アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）及び（ＣＨ_２）_ｎ−Ｐｈから成る群から選択される基であり；
ｎは、１から６までの整数である。］
並びに薬剤として許容されるこれらの塩及び水和物に関する。

薬剤として許容される塩は、哺乳動物などの患者に対して投与することができる塩（例えば、所与の投与計画で哺乳動物において許容される安全性を有する塩）である。かかる塩は、薬剤として許容される無機及び有機の塩基から並びに薬剤として許容される無機及び有機の酸から得ることができる。薬剤として許容される無機塩基から得られる塩は、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）及び鉄（ＩＩ）塩、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）及びマンガン（ＩＩ）塩、カリウム、ナトリウム、亜鉛の塩などを含む。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩が特に好ましい。薬剤として許容される有機塩基から得られる塩は、第一級、第二級、第三級アミンの塩を含み、置換アミン、環状アミン、天然アミンなど、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどを含む。薬剤として許容される酸から得られる塩は、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、エジシル酸、フマル酸、ゲンチシン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２，６−ジスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オロチン酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、キシナホ酸などの塩を含む。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、リンゴ酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸の塩が特に好ましい。

具体的な式（Ｉ）の化合物は以下のものから成る群から選択される：
１）Ｎ−［２−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エチル］−アセトアミド；
２）Ｎ−［２−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エチル］−プロピオンアミド；
３）［２−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エチル］−シクロプロパンカルボキサミド；
４）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エチル］−アセトアミド；
５）Ｎ−［２−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−プロピル］−アセトアミド；
６）Ｎ−［２−（６−メトキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エチル］−アセトアミド；
７）Ｎ−［２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エチル］−アセトアミド；
８）Ｎ−［２−（６−メトキシ−５−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エチル］−アセトアミド；
９）Ｎ−［２−（６−メトキシ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エチル］−アセトアミド；
１０）Ｎ−［２−（６−フェネチルオキシ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エチル］−アセトアミド；
１１）［２−（６−フェネチルオキシ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エチル］−シクロプロパンカルボキサミド；
１２）Ｎ−［２−（６−フェネチルオキシ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エチル］−プロピオンアミド；
１３）Ｎ−｛２−［６−（３−フェニル−プロポキシ）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−エチル｝−アセトアミド；
１４）Ｎ−｛２−［６−（３−フェニル−プロポキシ）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−エチル｝−ブチルアミド；
１５）Ｎ−｛２−［６−（３−フェニル−プロポキシ）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−エチル｝−プロピオンアミド；
１６）｛２−［６−（３−フェニル−プロポキシ）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−エチル｝−シクロプロパンカルボキサミド；
１７）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛２−［６−（３−フェニル−プロポキシ）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−エチル｝−アセトアミド；及び
１８）Ｎ−｛２−［６−（４−フェニル−ブトキシ）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−エチル｝−アセトアミド。

表１は、それぞれの化合物に対する置換基の意味を示す：

本発明のもう１つの態様は、メラトニン作動系障害の治療又は予防のための医薬品を調製するための、表１からの１つの特定の化合物の使用を提供することである。前記メラトニン作動系障害は、うつ病、ストレス、睡眠障害、不安症、季節性情動障害、心臓血管疾患、消化器系疾患、時差ボケに起因する不眠症又は疲労、統合失調症、パニック発作、メランコリー、食欲障害、肥満、不眠症、精神疾患、てんかん、糖尿病、パーキンソン病、老人性認知症、正常な老化又は病的老化に付随する障害、片頭痛、記憶喪失、アルツハイマー病及び脳循環障害から選択される。

本発明のもう１つの態様は、表１からの１つの特定の化合物及び１つ又は複数の薬剤として許容される賦形剤を含む、医薬組成物を提供することである。

本発明のもう１つの態様は、メラトニン作動系障害の治療又は予防のための医薬品の調製における前記医薬組成物の使用を提供することである。前記メラトニン作動系障害は、うつ病、ストレス、睡眠障害、不安症、季節性情動障害、心臓血管疾患、消化器系疾患、時差ボケに起因する不眠症又は疲労、統合失調症、パニック発作、メランコリー、食欲障害、肥満、不眠症、精神疾患、てんかん、糖尿病、パーキンソン病、老人性認知症、正常な老化又は病的老化に付随する障害、片頭痛、記憶喪失、アルツハイマー病及び脳循環障害から選択される。

一般式Ｉの化合物を得る方法は以下のダイアグラムに記載されており、置換基Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６は上記した通りである。

ダイアグラム１は、Ｒ_２＝Ｒ_３＝Ｒ_４＝Ｈ及びＲ_５＝Ｍｅについて示された、置換基Ｒ_１の導入に対応する合成戦略を記載している。

まず、市販のインドールＩＩからテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のボランを使用することによってインドリンＩＩＩが得られる。前記インドリンは炭酸カリウムを含むアセトニトリル（ＡＣＮ）中でＢｏｃで保護された２−ブロモエチルアミンでアルキル化される。保護されている化合物ＩＶを得たなら、対応する中間体アミンＶはジクロロメタン（ＤＣＭ）中のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）との反応によって得られる。最後に、最後のステップは化合物ＩをもたらすためのアミンＶと酸塩化物との間の通常のカップリングにある。

側鎖中のＲ_２置換基の導入のためには置換ブロモアセトニトリルの使用が必要である。ダイアグラム２は、Ｒ_３＝Ｒ_４＝Ｈ及びＲ_５＝Ｍｅについて示された対応する合成経路を示している。

上記のダイアグラム１との違いはアルキル化ステップにある。この場合は、アルキル化剤は置換ブロモアセトニトリルである。Ｒ_２がメチルである場合、前記誘導体は市販されている。アミンＶＩＩは、ＶＩを得た後で水素化リチウムアルミニウム及びアルミニウムを用いる還元によって生成することができる。前記アミン類はダイアグラム１において記載された手順と同じカップリング手順に従う。

Ｒ_３が水素とは異なる場合は、ダイアグラム３に記載されている合成経路に従うことが必要である。この経路は、Ｒ_２＝Ｒ_４＝Ｈ及びＲ_３＝Ｒ_５＝Ｍｅである特定の場合を記載している。

出発のインドールＶＩＩＩは市販されている。メチルとは異なるＲ_３基についてもおそらく相当するインドールが市販されている。さもなくば、インドールＩＩの３位における選択的アルキル化を、対応するハロゲン化されている誘導体を用いて、水素化ナトリウムなどの強塩基を使用して行なうことができる。

水素以外のＲ_４置換基の導入は、Ｒ_１＝Ｒ_５＝Ｍｅ及びＲ_２＝Ｒ_３＝Ｈについて示されているダイアグラム４に詳しく示されている。

上記に示される通り、インドリン環の５位において選択的に臭素化されている化合物は、出発のインドリンＩ（Ｒ_４は水素）のピリジニウムパーブロミドとのジクロロメタン中での反応によって得られる。前記臭素化誘導体は、対応するボロン酸を使用する鈴木反応によって、５位において置換されているインドリンＩを得ることを可能にする。

最後に、ダイアグラム５は、Ｒ_５においてＯ−置換されているインドリンＩを生成するための、Ｒ_２＝Ｒ_３＝Ｒ_４＝Ｈについて示されている合成経路を示している。

上記のダイアグラム１〜３において記載された合成手順との唯一の相違は第１ステップにある。６−ヒドロキシインドールＸＩＩから出発しなければならず、これが酸素原子での選択的ウイリアムソンアルキル化によってアルコキシインドールＸＩＩＩを生成する。アルコキシインドールＸＩＩＩを得ると、インドリンＩは、上記の化学すなわちインドリンへの還元、側鎖を導入するためのＮ−アルキル化、脱保護及び続く酸塩化物とのカップリングに従って得ることができる。

本発明の化合物を含む医薬組成物には、経口、直腸内及び非経口投与（皮下、筋肉内及び静脈内経路を含めて）のために適切なものが含まれるが、最も適当な経路は治療されている病状の性質及び重症度に依存する。本発明の化合物のための好ましい投与経路は経口経路であることが多い。

有効成分は、１つ又は複数の薬剤用賦形剤と、製剤のための従来的な製薬技法に従って混合することができる。調製するべき医薬形態に従っていくつかの賦形剤を使用することができる。液体の経口組成物（例えば、懸濁液、溶液、エマルジョン、エアロゾル及び洗口液など）は、例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味向上剤、保存料、着色料などを使用することができる。固形の経口組成物は、例えば、デンプン、糖類（例えば、乳糖、蔗糖及びソルビトールなど）セルロース（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、及び微結晶セルロースなど）、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、ゴム、コポビドン、界面活性剤、例えばモノオレイン酸ソルビタン及びポリエチレングリコールなど、金属酸化物（例えば二酸化チタン及び酸化鉄など）及び水などの他の医薬用希釈剤を使用する。こうして本発明の化合物を含有している均質な予備製剤が形成される。

予備製剤の場合は、組成は均一であり、有効成分は組成物中に均一に分散されており、それ故に組成物は錠剤、コーティング錠、粉末及びカプセルなどの均等な単位投与量に分割され得る。

錠剤及びカプセルは、投与の容易さの故に最も好都合な経口形態である。錠剤は所望であれば水性又は非水性の従来の技法を使用してコーティングすることができる。コーティングを形成するためには広範な材料を使用し得る。かかる材料は、多くのポリマー酸及びこれらの、例えばシェラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースなどの他の成分との混合物を含む。

経口投与又は注入可能な投与のために本発明の化合物が組み込まれ得る液体形態は、水溶液、流体又はゲルで満たされたカプセル、香味向上剤入りシロップ、油中の水性懸濁物及び例えば綿実油、ゴマ油、ココナッツ油又はピーナッツ油などの食用油で香味を付けられたエマルジョンに加えて洗口液及び類似の医薬用担体を含む。水性懸濁液の調製のための適当な分散剤又は懸濁化剤は、合成及び天然のガム、例えばトラガント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン又はゼラチンなどを含む。

使用される適当な投与量範囲は、必要に応じて単回の投与で又は必要であれば別々の複数の投与でのどちらかで約０．１から約５００ｍｇまで、より好ましくは１ｍｇから１００ｍｇまでの１日合計投与量である。

本発明は、加えて以下の例によって例示されるが、例は本発明の範囲を限定することを目的としていない。

薬理学的評価例１
ＭＴ１受容体に対する作動薬活性の決定
化合物をＭＴ１受容体に関してスクリーニングするために、ヒト組換えＭＴ１受容体の安定な過発現によって特徴付けられる１つの細胞系を、代わって次にミトコンドリアのアポエクオリン及びＧα１６サブユニットを共発現する細胞系中において使用する。

Ｇａ１６サブユニットはＧＰＣＲによって形成されるＧタンパク質ファミリーに属し、細胞内シグナルの伝達はホスホリパーゼ（ＰＬＣ）を介して生じる。ＰＬＣ活性化はイノシトール三リン酸レベルの増加を生じ、これは細胞内カルシウムの増加に導く。こうしてＧａ１６の過発現は細胞内カルシウムレベルの増加を可能にし、この増加は研究対象の受容体自体のシグナル伝達経路と独立であり、両立する。

アポエクオリンはエクオリンの不活性な形態であり、活性形態を生じるためには疎水性の補綴基、コエレンテラジンを必要とするリンタンパク質である。カルシウムに結合した後、エクオリンはコエレンテラジンをコエレンテラミドへ酸化するが、これはＣＯ_２及び光を放出する反応である。

有望な作動薬をスクリーニングするための試験プロトコールは、細胞を集めること及びエクオリンを再構成するためにコエレンテラジンの存在下において一晩これらの細胞を懸濁状態に保持することにある。翌日、スクリーニングされる化合物が希釈されているプレート上に細胞を注入し、放出される発光を直ちに読み取る。同じ化合物のあり得る拮抗作用を調べることを望む場合は、同じウエルに最初の注入から１５〜３０分後に参照作動薬化合物を加えて放出される発光を評価する。

作動薬活性は、ＥＣ１００に相当する濃度にある参照作動薬に対する活性のパーセンテージとして計算する。拮抗薬活性は、ＥＣ８０に相当する濃度での参照作動薬活性に対する阻害のパーセンテージとして表現する。

薬理学的評価例２
ＭＴ２受容体に対する作動薬活性の決定
ＭＴ２受容体に対する活性化作用を試験するために、これらの受容体を発現し、ミトコンドリアのアポエクオリン及びＧα１６サブユニットを共発現する組換え細胞系を、ＭＴ１に対するスクリーニングのために使用されたモデルにおけると同様に使用する。本発明の化合物は、このモデルにおいて、これらがＭＴ２受容体に対しても活性化作用を有することを示す。

表２は、ＭＴ１受容体に対する活性化作用に関する結果を標準的なＮ−［２−（２，３，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−フルオロ［２，３−ｇ］インドール−１−イル）−エチル］アセトアミド（米国特許第５６３３２７６号、例７）と対比して示している。

簡単に述べると、本発明は、最新技術の化合物とある程度の構造的類似性を有するにも拘わらず、意外にもより大きいＭ１受容体に対する作動薬活性を示し、優れた治療特性を暗示する新規な化合物を提供する。

（参照例１）
インドリンＩＩＩを得るための一般的手順

６−メトキシインドールＩＩ３ｇ（２０ｍｍｏｌ）を０℃においてボランの１ＭＴＨＦ溶液３０ｍＬ（３０ｍｍｏｌ）中に溶解させる。これを窒素雰囲気でパージし、０℃において３０分間撹拌する。ＴＦＡ３０ｍｌを加え、これを０℃において３０分間撹拌する。撹拌が終了したら、これが塩基性ｐＨに達するまで６ＭＮａＯＨを加えることによって反応を終了させる。粗製の生成物をＤＣＭで抽出する。インドリンＩＩＩ２．９０ｇ（収率＝１００％）を黄色がかったオイルとして得る。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：純度９９．９％、Ｍ＋１＝１５０

（参照例２）
インドリン類ＩＶを得るための一般的手順

インドリンＩＩＩ０．６７ｇ（４．９９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１５ｍＬ中に溶解させる。臭素誘導体２．０１ｇ（８．９８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム１．８６ｇ（１３．４７ｍｍｏｌ）を加える。これを８０℃において１２時間加熱する。これを冷まし、低圧力下において溶媒を除去する。水５０ｍＬ及びＤＣＭ５０ｍＬを加え、有機相を抽出する。有機相に無水硫酸マグネシウムを投入して乾燥し、ろ過する。これを蒸発させてインドリンＩＶ６２９ｍｇ（収率＝４３％）を黄色がかったオイルを得る。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：純度９９．９％、Ｍ＋１＝２９３

（参照例３）
脱保護されたインドリンＶを得るための一般的手順

インドリンＩＶ０．２５ｇ（０．８５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ５ｍＬ中に溶解させる。ＴＦＡ０．６９ｍＬ（８．５ｍｍｏｌ）を加える。これを室温において２時間撹拌する。低圧力下において溶媒を除去する。こうして得られた残留物をＤＣＭ中に懸濁させ炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄する。有機相に無水硫酸マグネシウムを投入して乾燥し、ろ過する。これを蒸発させてアミンＶ１６０ｍｇ（収率＝１００％）を黄色がかったオイルとして得る。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：純度９９．９％、Ｍ＋１＝１９３

（参照例４）
インドリンＩを得るための一般的手順

アミンＶ１６０ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ２０ｍＬ中に溶解させる。トリエチルアミン（ＴＥＡ）０．３３９ｍＬ（２．４３６ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、続いて対応する酸塩化物０．９３ｍｍｏｌもゆっくり加える。室温において２時間３０分撹拌する。１ＮのＨＣｌ５ｍＬを加え、これを１０分間撹拌する。有機相を分離して乾燥する。これを乾燥するまで蒸発させて対応するアミドＩを得る。
Ｒ_１＝ＣＦ_３に対する例：２２０ｍｇ（収率＝９０％）が得られる
ＨＰＬＣ−ＭＳ：純度９４％、Ｍ＋１＝２８９

こうして得られた化合物は次の表３に詳細が記載されている。

（参照例５）
インドリンＶＩを得るための一般的手順

インドリンＩＩＩ０．５１ｇ（３．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍＬ中に溶解させる。臭素誘導体０．５９ｍＬ（１６．８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム１．４１ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加える。これを８０℃において１２時間加熱する。これを冷まして溶媒を低圧力下において除去する。水５０ｍＬ及びＤＣＭ５０ｍＬを加えて有機相を抽出する。有機相に無水硫酸マグネシウムを投入して乾燥し、ろ過する。こうして得た残留物をカラムクロマトグラフィーによって溶離液としてヘキサン／酢酸エチルを使用して精製する。インドリンＶＩ０．２７ｍｇ（収率＝３９％）を黄色がかったオイルとして得る。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：純度９９．９％、Ｍ＋１＝２０３

（参照例６）
インドリンＶＩＩを得るための一般的手順

アイスバス中の窒素雰囲気下において水素化リチウムアルミニウム７６ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ５ｍＬ中に溶解させる。インドールＶＩ０．２７ｇ（１．３３ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ５ｍＬに滴加する。これを０℃において１時間撹拌し、アイスバスから取り出し、再度室温において１時間撹拌する。水及び１ＮのＮａＯＨを塩基性のｐＨに至るまで加える。セライト（登録商標）上に形成されたアルミナをろ過する。ろ液をＤＣＭで抽出する。有機相に無水硫酸マグネシウムを投入して乾燥し、ろ過する。インドリンＶＩＩ０．２１ｍｇ（収率＝７８％）を黄色がかったオイルとして得る。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：純度９９．９％、Ｍ＋１＝２０７

合成における最後のステップは、上記の酸塩化物とのカップリングに相当する。したがって、本発明はＲ_２がメチルである特定のケースに相当するこの部分群の化合物の一例を提供する。詳細を表４に示す。

Ｒ_３が水素以外である場合も手順は同じである（表５）。

（参照例７）
臭素化されたインドリンＩを得るための一般的手順

出発化合物１７０ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ１０ｍＬ中に溶解させ、過臭素酸ピリジニウム９６ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）を加える。これを室温において１時間撹拌する。反応粗生成物を蒸発させ、これをフラッシュクロマトグラフィーによってＤＣＭ／ＭｅＯＨを溶離液として使用して精製する。Ｉ（Ｒ_５＝Ｂｒ）として同定された黄色オイル８０ｍｇ（収率＝８５％）を得る。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：純度９６％、Ｍ＋１＝３１４

（参照例８）
化合物Ｉを得るための一般的手順

臭素化されたアミドＩ０．１５ｇ（０．４８ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン２０ｍＬ中に溶解させ、これを不活性アルゴン雰囲気でパージする。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムのスパチュラ先端分量を加え、対応するボロン酸０．８６ｍｍｏｌ及び炭酸ナトリウム０．８６ｍｍｏｌの水１ｍＬ中溶液０．４３ｍＬも加える。７５℃で３時間撹拌する。冷却して、水１００ｍＬを加える。ＤＣＭ５０ｍＬで抽出する。有機相を乾燥し、ろ過して蒸発させる。こうして得た残留物を逆相分取クロマトグラフィーによってアセトニトリル／水を溶離液として使用して精製する。こうしてタイプＩの生成物を黄色がかったオイルの形態として得る。

こうして得られた化合物の詳細を次の表６に示す。

（参照例９）
Ｏ−アルキル化されたインドリンＸＩＩＩを得るための一般的手順

６−ヒドロキシインドールＸＩＩ（２．８５ｇ、２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５０ｍＬ中に溶解させる。炭酸セシウム７．６７ｇ（２３ｍｍｏｌ）及び対応するハロゲン化された誘導体２３ｍｍｏｌを加える。これを８０℃において２時間加熱する。冷却して、反応粗製物をろ過する。低圧下において乾燥するまで蒸発させてＤＣＭ中に溶解させる。１ＮのＮａＯＨで洗浄する。有機相を分離し、ろ過して蒸発させる。こうしてＸＩＩＩ誘導体を固体形態で得る。
Ｒ_６＝ＰｈＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２である場合の例：３．１０ｇを得る（収率：５９％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：純度９９．９％、Ｍ＋１＝２５１

タイプＸＩＩＩの化合物はここからはダイアグラム１において記載された反応に従う。

こうして得られた化合物の詳細を次の表７に示す。

Claims

１）Ｎ−［２−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エチル］−アセトアミド；
２）Ｎ−［２−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エチル］−プロピオンアミド；
３）［２−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エチル］−シクロプロパンカルボキサミド；
４）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エチル］−アセトアミド；
５）Ｎ−［２−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−プロピル］−アセトアミド；
６）Ｎ−［２−（６−メトキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エチル］−アセトアミド；
７）Ｎ−［２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エチル］−アセトアミド；
８）Ｎ−［２−（６−メトキシ−５−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エチル］−アセトアミド；
９）Ｎ−［２−（６−メトキシ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エチル］−アセトアミド；
１０）Ｎ−［２−（６−フェネチルオキシ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エチル］−アセトアミド；
１１）［２−（６−フェネチルオキシ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エチル］−シクロプロパンカルボキサミド；
１２）Ｎ−［２−（６−フェネチルオキシ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エチル］−プロピオンアミド；
１３）Ｎ−｛２−［６−（３−フェニル−プロポキシ）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−エチル｝−アセトアミド；
１４）Ｎ−｛２−［６−（３−フェニル−プロポキシ）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−エチル｝−ブチルアミド；
１５）Ｎ−｛２−［６−（３−フェニル−プロポキシ）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−エチル｝−プロピオンアミド；
１６）｛２−［６−（３−フェニル−プロポキシ）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−エチル｝−シクロプロパンカルボキサミド；
１７）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛２−［６−（３−フェニル−プロポキシ）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−エチル｝−アセトアミド；及び
１８）Ｎ−｛２−［６−（４−フェニル−ブトキシ）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−エチル｝−アセトアミド；
から成る群から選択されたインドリン化合物及び薬剤として許容されるこれらの塩及び水和物。
メラトニン作動系障害の治療又は予防のための医薬品を調製するための、請求項１に記載の化合物の使用。
前記メラトニン作動系障害が、うつ病、ストレス、睡眠障害、不安症、季節性情動障害、心臓血管疾患、消化器系疾患、時差ボケに起因する不眠症又は疲労、統合失調症、パニック発作、メランコリー、食欲障害、肥満、不眠症、精神疾患、てんかん、糖尿病、パーキンソン病、老人性認知症、正常な老化又は病的老化に付随する障害、片頭痛、記憶喪失、アルツハイマー病及び脳循環障害から選択される、請求項２に記載の使用。
請求項１に記載の化合物及び１つ又は複数の薬剤として許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
メラトニン作動系障害の治療又は予防のための医薬品を調製するための、請求項４に記載の医薬組成物の使用。
前記メラトニン作動系障害が、うつ病、ストレス、睡眠障害、不安症、季節性情動障害、心臓血管疾患、消化器系疾患、時差ボケに起因する不眠症又は疲労、統合失調症、パニック発作、メランコリー、食欲障害、肥満、不眠症、精神疾患、てんかん、糖尿病、パーキンソン病、老人性認知症、正常な老化又は病的老化に付随する障害、片頭痛、記憶喪失、アルツハイマー病及び脳循環障害から選択される、請求項５に記載の使用。
１つ又は複数の請求項１に記載の化合物の有効量を患者に投与することを含む、メラトニン作動系障害を治療又は予防する方法。