CN103044310B - 二氢吲哚-3-乙酸衍生物、其制备方法以及在药物中的应用 - Google Patents
二氢吲哚-3-乙酸衍生物、其制备方法以及在药物中的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103044310B CN103044310B CN201310018892.3A CN201310018892A CN103044310B CN 103044310 B CN103044310 B CN 103044310B CN 201310018892 A CN201310018892 A CN 201310018892A CN 103044310 B CN103044310 B CN 103044310B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- indole
- dihydro
- acetic acid
- methyl isophthalic
- isophthalic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 0 CC(C(C*)c1c2)N(*)c1ccc2OI Chemical compound CC(C(C*)c1c2)N(*)c1ccc2OI 0.000 description 7
- VCTCRLYDBSXORQ-UHFFFAOYSA-N CC(C(CC(OC)=O)c1c2)N(C(c(cc3)ccc3Cl)=O)c1ccc2OCc1ccccc1 Chemical compound CC(C(CC(OC)=O)c1c2)N(C(c(cc3)ccc3Cl)=O)c1ccc2OCc1ccccc1 VCTCRLYDBSXORQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTPJTDLAYZLENV-UHFFFAOYSA-N CC(c1ccccc1)Oc1ccc2N(Cc(cc3)ccc3Cl)C(C)C(CC(O)=O)c2c1 Chemical compound CC(c1ccccc1)Oc1ccc2N(Cc(cc3)ccc3Cl)C(C)C(CC(O)=O)c2c1 ZTPJTDLAYZLENV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKMTUFZZDYWUQB-UHFFFAOYSA-N CC(c1ccccc1)Oc1ccc2NC(C)C(CC(O)=O)c2c1 Chemical compound CC(c1ccccc1)Oc1ccc2NC(C)C(CC(O)=O)c2c1 WKMTUFZZDYWUQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZBFKKMFOATXOW-UHFFFAOYSA-N CC1(C=CC(C(O)=O)=CC1)Cl Chemical compound CC1(C=CC(C(O)=O)=CC1)Cl UZBFKKMFOATXOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Abstract
本发明公开了一种二氢吲哚-3-乙酸衍生物、其制备方法,用下述通式(I)表示: ()其中,R1代表下列基团之一:R2代表下列基团之一:
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域,具体涉及二氢吲哚-3-乙酸衍生物,还涉及该二氢吲哚-3-乙酸衍生物的制备方法,及二氢吲哚-3-乙酸衍生物在制备抗2型糖尿病药物中的应用。
背景技术
糖尿病(Diabetes mellitus, DM)是一种与遗传因素相关联的全身性慢性分泌代谢疾病,是由于体内胰岛素分泌的绝对或相对不足而引起糖、脂肪、蛋白质的代谢紊乱。其主要特点是高血糖和尿糖,临床上常伴有动脉粥样硬化性心脑血管疾病、糖尿病性肾病、神经系统病变及眼部病变如白内障、视网膜病变等多种并发症。随着生活水平的提高以及生活习惯的改变,2型糖尿病的发病率在逐年地增加。根据世界卫生组织预测,到2025年,全世界2型糖尿病患者人数将达到3.8亿人。因此,糖尿病的防治是国际糖尿病界研究的重大课题。
胰岛素抵抗是指正常剂量胰岛素产生低于正常水平生物学效应的一种效应缺陷状态,也就是指机体对胰岛素的反应下降,主要表现为胰岛素敏感组织(肌肉、肝脏、脂肪组织)葡萄糖摄取减少、抑制肝葡萄糖输出作用减弱 。胰岛素抵抗是2型糖尿病的重要病因和显著特征,它在糖耐量异常、肥胖、高血压、异常脂质血症、动脉粥样硬化等的病理生理过程中也发挥着重要作用。因此,改善胰岛素抵抗或增加胰岛素敏感性的药物学研究具有重要的临床意义。
胰岛素增敏剂是一类针对胰岛素抵抗的2型糖尿病治疗药物,也是目前降糖药物开发的重点方向。近年上市销售的噻唑烷二酮类药物是一类得到公认的胰岛素增敏剂,代表药物包括罗格列酮(rosiglitazone)和匹格列酮(pioglitazone)。该类药物是过氧化物酶体增生物激活受体γ(PPARγ)激动剂,通过对肝脏、肌肉以及脂肪组织中的细胞核受体结合,调节一系列胰岛素敏感基因的转录过程,提高机体对胰岛素的敏感性,极大地改善胰岛素抵抗,从而有效降低餐后血糖、血液循环中胰岛素及甘油三酯的水平。然而,随着噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂在临床上的长期广泛使用,其体重增加、脂肪蓄积、水钠潴留、骨质疏松以及心血管疾病方面的副作用使其的临床地位备受争议。
在胰岛素增敏剂候选化合物当中,有一类是以吲哚环为母核进行结构修饰得到的化合物。例如:专利CN1724519公开的吲哚-3-乙酸类化合物。这一类化合物的降糖作用不通过激活PPARγ产生作用,且没有噻唑烷二酮类结构,因此极有可能避开噻唑烷二酮类机制和化学基团相关的不良反应的发生,在调节机体糖脂代谢、改善胰岛素抵抗的同时不会出现噻唑烷二酮类药物所引起的体重增加等副作用(pharmacological research, 2007, 56, 335-343)。因此,从吲哚类化合物中寻找胰岛素增敏剂成为抗2型糖尿病药物研究的一个方向。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用于治疗和控制增加胰岛素对血糖调节作用敏感性的二氢吲哚-3-乙酸衍生物。
本发明的另一目的在于提供该二氢吲哚-3-乙酸衍生物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供该二氢吲哚-3-乙酸衍生物在制备抗2型糖尿病药物中的应用。
本发明的一种二氢吲哚-3-乙酸衍生物,用下述通式(I)表示:
()
其中,R1代表下列基团之一:
R2代表下列基团之一:
本发明通式(I)代表的化合物的制备方法,包括:
其中,R1代表下列基团之一:
;
R2代表下列基团之一:
。
本发明通式(I)代表的化合物的制备方法,包括:
其中,R1,R1代表下列基团之一:
R2代表下列基团之一:
通式(I)所述的二氢吲哚乙酸类化合物中,具有代表性的化合物列举如下:
(1) 2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-苄氧基-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸;
(2) 2-甲基-1-(4-氟苯甲酰基)-5-苄氧基-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸;
(3) 2-甲基-1-(4-三氟甲基苯甲酰基)-5-苄氧基-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸;
(4) 2-甲基-1-(4-甲基苯甲酰基)-5-苄氧基-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸;
(5) 2-甲基-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-苄氧基-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸;
(6) 2-甲基-1-(4-氰基苯甲酰基)-5-苄氧基-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸;
(7) 2-甲基-1-苯甲酰基-5-苄氧基-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸;
(8) 2-甲基-1-(2-氯苯甲酰基)-5-苄氧基-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸;
(9) 2-甲基-1-(1-金刚烷甲酰基)-5-苄氧基-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸;
(10) 2-甲基-1-(反式-4-异丙基环己甲酰基)-5-苄氧基-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸;
(11) 2-甲基-1-(4-氯苯乙酰基)-5-苄氧基-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸;
(12) 2-甲基-1-(3,4-二甲氧基苯乙酰基)-5-苄氧基-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸;
(13) 2-甲基-1-(吡啶-4-甲酰基)-5-苄氧基-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸;
(14) 2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-(吡啶-3-甲氧基)-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸;
(15) 2-甲基-1-(4-氟苯甲酰基)-5-(吡啶-3-甲氧基)-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸;
(16) 2-甲基-1-(4-三氟甲基苯甲酰基)-5-(吡啶-3-甲氧基)-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸;
(17) 2-甲基-1-(4-甲基苯甲酰基)-5-(吡啶-3-甲氧基)-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸;
(18) 2-甲基-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-(吡啶-3-甲氧基)-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸;
(19) 2-甲基-1-(4-氰基苯甲酰基)-5-(吡啶-3-甲氧基)-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸;
(20) 2-甲基-1-苯甲酰基-5-(吡啶-3-甲氧基)-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸;
(21) 2-甲基-1-(2-氯苯甲酰基)-5-(吡啶-3-甲氧基)-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸;
(22) 2-甲基-1-(1-金刚烷甲酰基)-5-(吡啶-3-甲氧基)-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸;
(23) 2-甲基-1-(反式-4-异丙基环己甲酰基)-5-(吡啶-3-甲氧基)-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸;
(24) 2-甲基-1-(4-氯苯乙酰基)-5-(吡啶-3-甲氧基)-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸;
(25) 2-甲基-1-(3,4-二甲氧基苯乙酰基)-5-(吡啶-3-甲氧基)-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸;
(26) 2-甲基-1-(吡啶-4-甲酰基)-5-(吡啶-3-甲氧基)-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸;
(27) 2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-(2-苯基乙氧基)-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸;
(28) 2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-(1-苯基乙氧基)-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸;
(29) 2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-(4-苯基丁氧基)-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸;
(30) 2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-(吡啶-4-甲氧基)-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸;
(31) 2-甲基-1-(4-氯苄基)-5-苄氧基-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸;
(32) 2-甲基-1-(4-甲氧基苄基)-5-苄氧基-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸;
(33) 2-甲基-1-(4-氯苄基)-5- (2-苯基乙氧基)-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸;
(34) 2-甲基-1-(4-氯苄基)-5- (1-苯基乙氧基) -2,3-二氢-吲哚-3-乙酸;
(35) 2-甲基-1-(4-氯苄基)-5-(4-苯基丁氧基)-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸;
(36) 2-甲基-1-(4-氯苄基)-5-(吡啶-4-甲氧基)-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸;
(37) 2-甲基-1-(4-氯苄基)-5-(吡啶-3-甲氧基)-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸。
以上化合物的结构式见表1。
通过以下实验来说明通式(I)代表的化合物的在制备抗2型糖尿病药物中的应用。
生物活性测定:
HepG2细胞是一种与人肝细胞表型极为相似的肝胚胎瘤细胞株,它基本保留了正常肝细胞的胰岛素受体和胰岛素样生长因子的代谢反应,能全面模拟肝细胞对周围环境中葡萄糖的摄入和消耗。胰岛素增敏剂可增加HepG2细胞的葡萄糖消耗量。因此,可利用受试药物影响HepG2细胞葡萄糖消耗能力评价其胰岛素增敏活性。
HepG2细胞接种于96孔板,并设无细胞空白对照孔。待细胞生长至80~90%融合,弃去原培养基,用PBS缓冲液洗2遍,换上含0.2%BSA的无血清1640培养液,分组加药。设溶剂DMSO对照组,罗格列酮(Ros)对照组(终浓度为10μmol/L)和不同受试化合物组。作用24 h后,用葡萄糖氧化酶法测定每孔培养液的葡萄糖含量,计算葡萄糖消耗量,并用SRB法测定细胞相对数量,对结果进行校正,最后计算各组葡萄糖消耗量与溶剂对照组比较的增加百分率。同样实验重复3次。受试化合物的细胞葡萄糖消耗率增加百分率见表2。
由表2可知,罗格列酮和受试化合物作用于人肝HepG2细胞24h后,与溶剂对照组比较,罗格列酮组的葡萄糖消耗增加了52.9%;受试化合物1、化合物2、化合物10、化合物13、化合物29、化合物36增加葡萄糖消耗的最大作用强于阳性药罗格列酮;受试化合物5、化合物6、化合物16、化合物19、化合物20、化合物21、化合物23、化合物26、化合物27、化合物32、化合物35增加葡萄糖消耗的最大作用与阳性药罗格列酮相似;其余化合物也表现出一定的降糖活性。
表2. 受试化合物对人肝HepG2细胞24h葡萄糖消耗的影响 (, n=3)
本发明与现有技术相比,具有明显的有益效果,从以上技术方案可知: 通式(I)代表的化合物的制备方法是二氢吲哚乙酸甲酯类衍生物与相应的卤代烷(R2X)缩合,再水解得到(I)所示化合物。或者二氢吲哚乙酸甲酯类衍生物与相应的羧酸在缩合剂1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺(EDC)和N-甲基吗啉(NMM)存在下缩合生成酰胺,再水解得到(I)所示化合物:本发明的代表化合物在生物活性筛选实验中表现出较好的胰岛素增敏活性,因此可以用于制备抗糖尿病药物,降低糖尿病病人的血糖浓度及抑制糖尿病病人并发症的产生。另外本发明的二氢吲哚乙酸主体结构有别与目前临床上使用的噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂,因此可能避免现有胰岛素增敏剂存在的不良反应,为开发安全性较高的抗糖尿病胰岛素增敏剂药物奠定了一定的物质基础。
下面通过本发明的具体实施例来进一步说明本发明的有益效果。
具体实施方式
实施例1:
2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-苄氧基-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸(化合物1)的制备方法,包括以下步骤:
化合物1合成路线
(1):2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-苄氧基-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸甲酯(1-1)
2-甲基-5-苄氧基-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸甲酯(0.205g,0.66mmol)溶解于乙酸乙酯5ml和乙腈10ml,溶液中分别加入对氯苯甲酸(0.207g,1.32mmol),1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.278g,1.45mmol)N-甲基吗啉(0.16ml,1.45mmol)室温搅拌反应12h。反应毕,反应液分别用1N盐酸(20ml×3)、饱和碳酸氢钠(20ml×3)、蒸馏水20ml、饱和氯化钠20ml洗涤,无水硫酸钠干燥,蒸除溶剂,残留物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯=3:1)得标题化合物(1-1)0.153g,收率51.5%。
(2):2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-苄氧基-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸(化合物1)
化合物(1-1)(0.153g,0.34mmol)溶解于四氢呋喃9ml和甲醇3ml中,反应液于冰盐浴下加入1N氢氧化锂(1.7ml,1.7mmol),反应液在冰盐浴下搅拌10min后室温搅拌反应3h。反应液用1N盐酸调pH3-4,减压蒸除溶剂,残留物乙酸乙酯(20ml×1)萃取。乙酸乙酯层依次用水10ml、饱和氯化钠10ml洗涤,无水硫酸钠干燥,减压蒸除溶剂,残留物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯:甲醇=10:10:1)得标题化合物0.1g,收率67.6%。1H NMR (CDCl3): δ= 1.39 (d, 3H); 2.65 (m, 2H); 3.18 (m, 1H); 4.12 (m, 1H); 5.00 (s, 2H); 6.79 (dd, 1H); 7.33 (d,1H); 7.38-7.41 (m, 5H); 7.65 (d, 2H); 7.69 (d, 1H); 7.90 (d, 2H)。元素分析,C25H22ClNO4,实测值(计算值),%:C 68.87 (68.88); H 5.03 (5.09); N 3.25 (3.21)。
实施例2:
2-甲基-1-(4-氟苯甲酰基)-5-苄氧基-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸(化合物2)的制备方法,包括:
以对氟苯甲酸代替对氯苯甲酸,按照实施例1的方法制备得标题化合物,收率39.2%。1H NMR (CDCl3): δ=1.34 (d, 3H); 2.71 (d, 2H); 3.06 (m, 1H); 4.18 (m, 1H); 5.01 (s, 2H); 6.80 (dd, 1H); 7.90 (d, 1H); 7.36-7.40 (m, 5H); 7.40 (d, 2H); 7.60 (d, 1H); 8.10 (d, 2H)。元素分析,C25H22FNO4,实测值(计算值),%:C 71.54 (71.59); H 5.23 (5.29); N 3.30 (3.34)。
实施例3:
2-甲基-1-(4-三氟甲基苯甲酰基)-5-苄氧基-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸(化合物3)的制备方法,包括:
以4-三氟甲基苯甲酸代替对氯苯甲酸,按照实施例1的方法制备得标题化合物,收率32.3%。1H NMR (CDCl3): δ=1.26 (d, 3H); 2.65 (d, 2H); 3.19 (m, 1H); 4.15 (m, 1H); 5.01 (s, 2H); 6.91 (d, 2H); 7.33-7.40 (m, 6H); 7.60 (d, 2H); 7.70 (d, 2H)。元素分析,C26H22F3NO4,实测值(计算值),%:C 66.50 (66.52); H 4.69 (4.72); N 2.97 (2.98)。
实施例4:
2-甲基-1-(4-甲基苯甲酰基)-5-苄氧基-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸(化合物4)的制备方法,包括:
以对甲基苯甲酸代替对氯苯甲酸,按照实施例1的方法制备得标题化合物,收率42.1%。1H NMR (d 6-DMSO): δ=1.25 (d, 3H); 2.30 (s, 3H); 2.62 (m, 2H); 3.51 (m, 1H); 4.12 (m, 1H); 5.11 (s, 2H); 6.83 (dd, 1H); 7.00 (d,1H); 7.33-7.44 (m, 7H); 7.59 (d, 1H); 7.90 (d, 2H)。元素分析,C26H25NO4,实测值(计算值),%:C 75.12 (75.16); H 6.03 (6.06); N 3.27 (3.37)。
实施例5:
2-甲基-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-苄氧基-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸(化合物5)的制备方法,包括:
以4-甲氧基苯甲酸代替对氯苯甲酸,按照实施例1的方法制备得标题化合物,收率36.8%。1H NMR (d 6-DMSO): δ=1.29(d, 3H); 2.62 (d, 2H); 3.10 (m, 1H); 3.81 (s, 3H); 4.31 (m, 1H); 5.05 (s, 2H); 6.83 (dd, 1H); 7.02 (d, 1H); 7.10 (d, 2H); 7.30-7.39 (m, 5H); 7.56 (d, 1H); 7.93 (d, 2H)。元素分析,C26H25NO5,实测值(计算值),%:C 72.35 (72.37); H 5.81 (5.84); N 3.22 (3.25)。
实施例6:
2-甲基-1-(4-氰基苯甲酰基)-5-苄氧基-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸(化合物6)的制备方法,包括:
以4-氰基苯甲酸代替对氯苯甲酸,按照实施例1的方法制备得标题化合物,收率31.5%。1H NMR (d 6-DMSO): δ=1.21 (d, 3H); 2.43 (d, 2H); 3.10 (m, 1H); 4.10 (m, 1H); 5.04 (s, 2H); 7.00 (d,2H); 7.33-7.37 (m, 5H); 7.74 (d, 1H); 8.08 (d, 2H); 8.20 (d, 2H)。元素分析,C26H22N2O4,实测值(计算值),%:C 73.20 (73.23); H 5.18 (5.20); N 6.53 (6.57)。
实施例7:
2-甲基-1-苯甲酰基-5-苄氧基-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸(化合物7)的制备方法,包括:
以苯甲酸代替对氯苯甲酸,按照实施例1的方法制备得标题化合物,收率51.2%。1H NMR (d 6-DMSO): δ=1.17 (d, 3H); 2.60 (d, 2H); 3.05 (m, 1H); 3.98 (m, 1H); 5.07 (s, 2H); 6.83 (dd, 1H); 7.05 (d,1H); 7.32-7.40 (m, 7H); 7.58 (d, 1H); 7.65-7.71 (m, 3H)。元素分析,C25H23NO4,实测值(计算值),%:C 74.73 (74.79); H 5.71 (5.77); N 3.47 (3.49)。
实施例8:
2-甲基-1-(2-氯苯甲酰基)-5-苄氧基-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸(化合物8)的制备方法,包括:
以邻氯苯甲酸代替对氯苯甲酸,按照实施例1的方法制备得标题化合物,收率34.7%。1H NMR (CDCl3): δ=1.21 (d, 3H); 2.57 (m, 2H); 3.16 (m, 1H); 4.11 (m, 1H); 5.06 (s, 2H); 6.87 (dd, 1H); 6.95 (d, 1H); 7.36-7.45 (m,7H); 7.55 (d, 1H); 7.67 (m, 2H)。元素分析,C25H22ClNO4,实测值(计算值),%:C 65.90 (68.88); H 4.81 (4.74); N 3.18 (3.21)。
实施例9:
2-甲基-1-(金刚烷-1-甲酰基)-5-苄氧基-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸(化合物9)的制备方法,包括:
以1-金刚烷甲酸代替对氯苯甲酸,按照实施例1的方法制备得标题化合物,收率44.9%。1H NMR (d 6-DMSO): δ=1.18 (d, 3H); 1.69 (m, 6H); 1.91-2.04 (m, 8H); 2.33-2.48 (m, 2H); 3.07 (m, 1H); 4.82 (m, 1H); 5.06 (s, 2H); 6.83 (dd, 1H); 7.00 (d,1H); 7.33-7.45 (m, 5H); 7.88 (d, 1H)。元素分析,C29H33NO4,实测值(计算值),%:C 75.70 (75.79); H 7.21 (7.24); N 3.02 (3.05)。
实施例10:
2-甲基-1-(反式-4-异丙基环己甲酰基)-5-(吡啶-3-甲氧基)-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸(化合物10)的制备方法,包括:
以反式-4-异丙基环己甲酸代替对氯苯甲酸,按照实施例1的方法制备得标题化合物,收率41.3%。1H NMR (CDCl3): δ=0.95 (d, 6H); 1.32 (d, 3H); 1.41 (m, 1H); 1.53 (m, 4H); 1.55 (m, 4H); 1.79 (m,1H); 1.93 (m, 1H); 2.66 (m, 2H); 3.05 (m, 1H); 4.48 (m, 1H); 5.06 (s, 2H); 6.65 (d, 1H); 7.06 (d, 2H); 7.34-7.41 (m, 5H)。元素分析,C28H35NO4,实测值(计算值),%:C 74.88 (74.80); H 7.69 (7.85); N 3.19 (3.12)。
实施例11:
2-甲基-1-(4-氯苯乙酰基)-5-苄氧基-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸(化合物11)的制备方法,包括:
以对氯苯乙酸代替对氯苯甲酸,按照实施例1的方法制备得标题化合物,收率54.8%。1H NMR (CDCl3): δ=1.28 (d, 3H); 2.49 (m, 2H); 3.10 (m, 1H); 3.70 (s, 2H); 4.35 (m, 1H); 5.00 (s, 2H); 6.83 (dd, 1H); 7.00 (d,1H); 7.35 (d, 2H); 7.40 (d, 2H); 7.33-7.40 (m, 5H); 7.69 (d, 1H)。元素分析,C26H24ClNO4,实测值(计算值),%: C 69.40 (69.41); H 5.31 (5.38); N 3.07 (3.11)。
实施例12:
2-甲基-1-(3,4-二甲氧基苯乙酰基)-5-苄氧基-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸(化合物12)的制备方法,包括:
以对3,4-二甲氧基苯乙酸代替对氯苯甲酸,按照实施例1的方法制备得标题化合物,收率46.9%。1H NMR (CDCl3): δ=1.22 (d, 3H); 2.35 (m, 2H); 3.10 (m, 1H); 3.61 (s, 2H); 3.84 (s, 6H); 4.35 (m, 1H); 5.01 (s, 2H); 6.76-6.88 (m, 3H); 6.81 (dd, 1H); 7.00 (d, 1H); 7.36-7.43 (m, 5H); 7.62 (d, 1H)。元素分析,C28H29NO6,实测值(计算值),%:C 70.70 (70.72); H 6.11 (6.15); N 2.84 (2.95)。
实施例13:
2-甲基-1-(吡啶-4-甲酰基)-5-苄氧基-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸(化合物13)的制备方法,包括:
以吡啶-4-甲酸代替对氯苯甲酸,按照实施例1的方法制备得标题化合物,收率21.7%。1H NMR (d 6-DMSO): δ=1.13 (d, 3H); 2.68 (d, 2H); 3.07 (m, 1H); 4.05 (m, 1H); 5.05 (s, 2H); 6.93 (dd, 1H); 7.07 (d,1H); 7.32-7.39 (m, 5H); 7.48 (d, 1H); 8.03 (d, 2H); 8.72 (d, 2H)。元素分析,C24H22N2O4,实测值(计算值),%:C 71.53 (71.63); H 4.41 (5.51); N 6.91 (6.96)。
实施例14:
2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-(吡啶-3-甲氧基)-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸(化合物14)的制备方法,包括以下步骤:
化合物14合成路线
(1):2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-(吡啶-3-甲氧基)-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸甲酯(14-1)
2-甲基-5-(吡啶-3-甲氧基)-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸甲酯(0.312g,1mmol)溶解于乙酸乙酯8ml和乙腈16ml,溶液中分别加入对氯苯甲酸(0.312g,2mmol),1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.383g,2mmol),N-甲基吗啉(0.22ml,2mmol),室温搅拌反应12h。反应毕,向反应液中加入饱和碳酸氢钠20ml,搅拌10分钟后分出有机层,分别用蒸馏水20ml、饱和氯化钠20ml洗涤,无水硫酸钠干燥,蒸除溶剂,残留物经硅胶柱层析得(乙酸乙酯:石油醚=3:1)得标题化合物(14-1)0.18g,收率40.0%。
(2):2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-(吡啶3-甲氧基)--2,3-二氢-吲哚-3-乙酸(化合物14)
化合物(14-1)(0.18g,0.4mmol)溶解于甲醇6ml 中,反应液于冰盐浴下加入1N氢氧化钠(2.0ml,2mmol),自然升至室温反应过夜。反应液用冰醋酸调pH3-4,减压蒸除溶剂,残留物用乙酸乙酯(20ml×3)萃取。乙酸乙酯层依次用水10ml、饱和氯化钠10ml洗涤,无水硫酸钠干燥,减压蒸除溶剂,残留物经硅胶柱层析得(乙酸乙酯:甲醇=2:1)得标题化合物45mg,收率25.8%。1H NMR (d 6-DMSO): δ=1.21 (d, 3H); 2.69 (d, 2H); 3.08 (m, 1H); 4.11 (m, 1H); 5.07 (s, 2H); 6.83 (dd, 1H); 7.07 (d,1H); 7.60 (d, 1H); 7.71 (d, 2H); 7.84 (d, 1H); 7.86 (d, 1H); 7.95 (d, 2H); 8.54 (d, 1H) 8.64 (d, 1H)。元素分析,C24H21ClN2O4,实测值(计算值),%:C 65.90 (65.98); H 4.81 (4.84); N 6.37 (6.41)。
实施例15:
2-甲基-1-(4-氟苯甲酰基)-5-(吡啶-3-甲氧基)-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸(化合物15)的制备方法,包括:
以对氟苯甲酸代替对氯苯甲酸,按照实施例14的方法制备得标题化合物,收率9.7%。1H NMR (CDCl3): δ=1.28 (d, 3H); 2.62 (d, 2H); 3.17 (m, 1H); 4.13 (m, 1H); 5.09 (s, 2H); 6.75 (dd, 1H); 7.00 (d,1H); 7.44 (m, 3H); 7.66 (d, 1H); 7.84 (d, 1H); 8.06 (d, 2H); 8.49 (d, 1H) 8.62 (d, 1H)。元素分析,C24H21FN2O4,实测值(计算值),%:C 68.50 (68.56); H 5.91 (5.03); N 6.57 (6.66)。
实施例16:
2-甲基-1-(4-三氟甲基苯甲酰基)-5-(吡啶-3-甲氧基)-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸(化合物16)的制备方法,包括:
以4-三氟甲基苯甲酸代替对氯苯甲酸,按照实施例14的方法制备得标题化合物,收率12.6%。1H NMR (CDCl3): δ=1.25 (m, 3H); 2.60 (d, 2H); 3.18 (m, 1H); 4.18 (m, 1H); 5.05 (s, 2H); 6.82 (dd, 1H); 7.09 (d,1H); 7.33-7.38 (m, 3H); 7.49(d, 1H); 7.93 (m, 3H) ; 8.20 (d, 1H); 8.39 (d, 1H)。元素分析,C25H21F3N2O4,实测值(计算值),%:C 63.79 (63.83); H 4.41 (4.50); N 5.83 (5.95)。
实施例17:
2-甲基-1-(4-甲基苯甲酰基)-5-(吡啶-3-甲氧基)-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸(化合物17)的制备方法,包括:
以对甲基苯甲酸代替对氯苯甲酸,按照实施例14的方法制备得标题化合物,收率14.5%。1H NMR (CDCl3): δ=1.28 (d, 3H); 2.32(s, 3H); 2.56 (m, 2H); 3.13 (m, 1H); 4.17 (m, 1H); 5.21 (s, 2H); 6.89 (dd, 1H); 7.05 (d,1H);7.35-7.40 (m, 4H); 7.67 (d, 1H); 7.98 (d, 2H); 8.18 (d, 1H); 8.45 (d, 1H)。元素分析,C25H24N2O4,实测值(计算值),%:C 72.03 (72.10); H 5.74 (5.81); N 6.68 (6.73)。
实施例18:
2-甲基-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-(吡啶-3-甲氧基)-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸(化合物18)的制备方法,包括:
以4-甲氧基苯甲酸代替对氯苯甲酸,按照实施例14的方法制备得标题化合物,收率11.9%。1H NMR (d 6-DMSO): δ=1.24 (d, 3H); 2.62 (d, 2H); 3.08 (m, 1H); 3.83 (s, 3H); 4.15 (m, 1H); 5.16 (s, 2H); 6.83 (dd, 1H); 7.07-7.10 (m, 3H); 7.44 (m, 2H); 7.88-7.92 (m, 3H); 8.08 (d, 1H); 8.39 (d, 1H)。元素分析,C25H24N2O5,实测值(计算值),%:C 69.40 (69.43); H 5.51 (5.59); N 6.37 (6.48)。
实施例19:
2-甲基-1-(4-氰基苯甲酰基)-5-(吡啶-3-甲氧基)-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸(化合物19)的制备方法,包括:
以4-氰基苯甲酸代替对氯苯甲酸,按照实施例14的方法制备得标题化合物,收率9.3%。1H NMR (CDCl3): δ=1.28 (d, 3H); 2.48 (d, 2H); 3.68 (m, 1H); 4.15 (m, 1H); 5.01 (s, 2H); 6.73 (dd, 1H); 7.01 (d,1H); 7.38 (m, 1H); 7.59 (m, 2H); 8.10 (m, 3H); 8.20 (d, 2H); 8.41 (d, 1H)。元素分析,C25H21N3O4,实测值(计算值),%:C 70.13 (70.25); H 4.81 (4.95); N 9.82 (9.83)。
实施例20:
2-甲基-1-苯甲酰基-5-(吡啶-3-甲氧基)-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸(化合物20)的制备方法,包括:
以苯甲酸代替对氯苯甲酸,按照实施例14的方法制备得标题化合物,收率15.3%。1H NMR (CDCl3): δ=1.29 (d, 3H); 2.68 (d, 2H); 3.48 (m, 1H); 4.14 (m, 1H); 5.15 (s, 2H); 6.89 (dd, 1H); 7.11 (d,1H); 7.26-7.33 (m, 3H); 7.73-7.79 (m, 5H); 8.39 (d, 1H); 8.47 (d, 1H)。元素分析,C24H22N2O4,实测值(计算值),%:C 71.58 (71.63); H 4.41 (5.51); N 6.87 (6.96)。
实施例21:
2-甲基-1-(2-氯苯甲酰基)-5-(吡啶-3-甲氧基)-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸(化合物21)的制备方法,包括:
以邻氯苯甲酸代替对氯苯甲酸,按照实施例14的方法制备得标题化合物,收率10.4%。1H NMR (CDCl3): δ=1.26 (d, 3H); 2.69 (d, 2H); 3.71 (m, 1H); 4.19 (m, 1H); 5.16 (s, 2H); 6.83 (dd, 1H); 7.11 (d,1H); 7.41 (m, 2H); 7.69 (m, 4H); 7.78 (d,1H); 8.37 (d, 1H); 8.53 (d, 1H)。元素分析,C24H21ClN2O4,实测值(计算值),%:C 65.90 (65.98); H 4.81 (4.84); N 6.37 (6.41)。
实施例22:
2-甲基-1-(金刚烷-1-甲酰基)-5-(吡啶-3-甲氧基)-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸(化合物22)的制备方法,包括:
以1-金刚烷甲酸代替对氯苯甲酸,按照实施例14的方法制备得标题化合物,收率16.9%。1H NMR (CDCl3): δ=1.23 (d, 3H); 1.66 (t, 6H); 2.01 (d, 6H); 2.21 (m, 2H); 2.62 (d, 2H); 3.67 (m, 1H); 4.15 (m, 1H); 5.02 (s, 2H); 6.88 (dd, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.38 (m, 2H); 7.89 (d,1H); 8.29 (d, 1H); 8.56 (d, 1H)。元素分析,C28H3lN2O4,实测值(计算值),%:C 72.98 (73.02); H 6.81 (7.00); N 6.07 (6.08)。
实施例23:
2-甲基-1-(反式-4-异丙基环己甲酰基)-5-(吡啶-3-甲氧基)-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸(化合物23)的制备方法,包括:
以反式-4-异丙基环己甲酸代替对氯苯甲酸,按照实施例14的方法制备得标题化合物,收率11.3%。1H NMR (CDCl3): δ=0.97 (d, 6H); 1.26 (d, 3H); 1.38 (m, 1H); 1.48 (m, 4H); 1.54 (m, 4H); 1.69 (m,1H); 1.85 (m, 1H); 2.62 (d, 2H); 3.22 (m, 1H); 4.18 (m, 1H); 5.14 (s, 2H); 6.75 (d, 1H); 6.90 (dd, 1H); 7.31 (m, 1H); 7.54 (m, 1H); 7.91 (m, 1H); 8.39 (d, 1H); 8.66 (s, 1H)。元素分析,C27H34N2O4,实测值(计算值),%:C 71.68 (71.97); H 7.73 (7.61); N 6.14 (6.22)。
实施例24:
2-甲基-1-(4-氯苯乙酰基)-5-(吡啶-3-甲氧基)-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸(化合物24)的制备方法,包括:
以对氯苯乙酸代替对氯苯甲酸,按照实施例14的方法制备得标题化合物,收率12.9%。1H NMR (CDCl3): δ=1.23 (d, 3H); 2.62 (m, 2H); 3.27 (m, 1H); 3.40 (s, 2H); 4.07 (m, 1H); 5.13 (s, 2H); 6.78 (dd, 1H); 7.09 (d, 1H); 7.22 (d,1H); 7.38 (m, 3H); 7.64 (m, 3H); 8.25 (d, 1H); 8.57 (d, 1H)。元素分析,C25H23ClN2O4,实测值(计算值),%:C 66.57 (66.59); H 5.12 (5.14); Cl 7.83 (7.86);N 6.17 (6.21); O 14.18 (14.19)。
实施例25:
2-甲基-1-(3,4-二甲氧基苯乙酰基)-5-(吡啶-3-甲氧基)-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸(化合物25)的制备方法,包括:
以3,4-二甲氧基苯乙酸代替对氯苯甲酸,按照实施例14的方法制备得标题化合物,收率12.4%。1H NMR (CDCl3): δ=1.27 (d, 3H); 2.62 (m, 2H); 3.40 (s, 2H); 3.58 (m, 1H); 3.80 (s, 6H); 4.14 (m, 1H); 5.12 (s, 2H); 6.60-6.90 (m, 3H); 6.83 (dd, 1H); 7.05 (d, 1H); 7.10 (d,1H); 7.33 (m, 1H); 7.78 (m, 1H); 8.23 (d, 1H); 8.54 (d, 1H)。元素分析,C27H28N2O6,实测值(计算值),%:C 68.03 (68.05); H 5.91 (5.92); N 5.77 (5.88)。
实施例26:
2-甲基-1-(吡啶-4-甲酰基)-5-(吡啶-3-甲氧基)-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸(化合物26)的制备方法,包括:
以吡啶-4-甲酸代替对氯苯甲酸,按照实施例14的方法制备得标题化合物,收率7.6%。1H NMR (CDCl3): δ=1.22 (d, 3H); 2.67 (m, 2H); 3.49 (m, 1H); 4.18 (m, 1H); 5.10 (s, 2H); 6.83 (dd, 1H); 7.12 (d,1H); 7.31 (dd,1H);7.66 (d, 1H); 7.80 (m, 3H); 8.43-8.46 (m, 2H); 8.90 (d, 2H)。元素分析,C23H21N3O4,实测值(计算值,%:C 68.63 (68.47); H 5.21 (5.25); N 10.49 (10.42)。
实施例27:
2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-(2-苯基乙氧基)-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸(化合物27)的制备方法,包括:
以2-甲基-5-(2-苯基乙氧基)-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸甲酯代替2-甲基-5-(吡啶-3-甲氧基)-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸甲酯,按照实施例14的方法制备得标题化合物,收率39.5%。1H NMR (CDCl3): δ=1.23 (d, 3H); 2.59 (d, 2H); 3.01 (t, 2H); 3.68 (m, 1H); 4.14 (m, 1H); 4.23 (t, 2H); 6.83 (dd, 1H); 7.00 (d,1H); 7.33-7.39 (m, 5H); 7.59 (d, 1H); 7.70 (d, 2H); 7.90 (d, 2H)。元素分析,C26H24ClNO4,实测值(计算值),%:C 69.53 (69.41); H 5.45 (5.38); N 3.05 (3.11)。
实施例28:
2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-(1-苯基乙氧基)-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸(化合物28)的制备方法,包括:
以2-甲基-5-(1-苯基乙氧基)-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸甲酯代替2-甲基-5-(吡啶-3-甲氧基)-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸甲酯,按照实施例14的方法制备得标题化合物,收率27.7%。1H NMR (CDCl3): δ=1.28 (d, 3H); 1.46 (d, 3H); 2.55 (d, 2H); 3.28 (m, 1H); 4.16 (m, 1H); 5.21 (q, 1H); 6.83 (dd, 1H); 7.12 (d,1H); 7.39-7.44 (m, 5H); 7.66 (m, 3H); 7.94 (d, 2H)。元素分析,C26H24ClNO4,实测值(计算值),%:C 69.53 (69.41); H 5.45 (5.38); N 3.05 (3.11)。
实施例29:
2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-(4-苯基丁氧基)-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸(化合物29)的制备方法,包括:
以2-甲基-5-(4-苯基丁氧基)-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸甲酯代替2-甲基-5-(吡啶-3-甲氧基)-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸甲酯,按照实施例14的方法制备得标题化合物,收率32.5%。1H NMR (CDCl3): δ=1.26 (d, 3H); 1.50 (m,2H); 1.79 (m,2H); 2.63 (m, 4H); 3.16 (m, 1H); 3.91 (m, 1H); 4.26 (t, 2H); 6.80 (dd, 1H); 7.16 (d,1H); 7.26-7.34 (m, 5H); 7.65-7.70 (m, 3H); 7.88 (d, 2H)。元素分析,C28H28ClNO4,实测值(计算值),%:C 70.28 (70.36); H 5.85 (5.90); N 2.86 (2.93)。
实施例30:
2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-(吡啶-4-甲氧基)-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸(化合物30)的制备方法,包括:
以2-甲基-5-(吡啶-4-甲氧基)-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸甲酯代替2-甲基-5-(吡啶-3-甲氧基)-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸甲酯,按照实施例14的方法制备得标题化合物,收率11.3%。1H NMR (d 6-DMSO): δ=1.29 (d, 3H); 2.65 (m, 2H); 3.06 (m, 1H); 4.09 (m, 1H); 5.11 (s, 2H); 6.85 (dd, 1H); 7.07 (d,1H); 7.52 (d, 2H); 7.68 (m, 3H); 7.95 (d, 2H); 8.57 (d, 2H)。元素分析,C24H21ClN2O4,实测值(计算值),%:C 65.90 (65.98); H 4.81 (4.84); N 6.37 (6.41)。
实施例31:
2-甲基-1-(4-氯苄基)-5-苄氧基-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸(化合物31)的制备方法,包括以下步骤:
化合物31合成路线
(1):2-甲基-1-(4-氯苄基)-5-苄氧基-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸甲酯(31-1)
2-甲基-5-苄氧基-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸甲酯(100mg,0.32mmol)溶解于3mL无水N,N-二甲基乙酰胺中,冰浴下,加入60%氢化钠(25.6mg,0.64mmol),搅拌20min后,加入对氯溴苄(66mg,0.32mmol),反应自然升至室温,搅拌24h,将反应液倒入1N盐酸(0.6ml,0.6mmol)和5ml乙酸乙酯的混合液中,分出有机相,用饱和氯化钠溶液(5ml×4)洗涤,无水硫酸钠干燥,蒸除溶剂,残留物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯=5:1)得标题化合物(31-1)99mg,收率71.3%。
(2):2-甲基-1-(4-氯苄基)-5-苄氧基-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸(化合物31)
31-1(99mg,0.23mmol)溶解于四氢呋喃5ml中,加入1N氢氧化锂(0.4ml,0.4mmol),室温搅拌40h。冰醋酸调pH4-5,蒸除溶剂,残留物以乙酸乙酯20mL溶解,分别用水(20mL×2),饱和氯化钠溶液(20mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,减压蒸除溶剂,残留物用乙酸乙酯重结晶得标题化合物92.7mg,收率95.7%。1H NMR (CDCl3); δ=1.27 (d, 3H); 2.62 (m, 2H); 3.15 (m, 1H); 3.30 (m, 1H); 4.52 (s, 2H); 5.01 (s, 2H); 6.59 (d, 1H); 6.73 (dd, 1H); 7.00 (d,1H); 7.33-7.38 (m, 7H); 7.48 (d, 2H)。元素分析,C25H24ClNO3,实测值(计算值),%:C 71.15 (71.17); H 5.72 (5.73); N 3.29 (3.32)。
实施例32:
2-甲基-1-(4-甲氧基苄基)-5-苄氧基-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸(化合物32)的制备方法,包括:
以4-甲氧基溴化苄代替对氯溴苄,按照实施例31的方法制备得标题化合物,收率62.6%。1H NMR (CDCl3): δ=1.22 (d, 3H); 2.57 (m, 2H); 3.12 (m, 1H); 3.48 (m, 1H); 3.83 (s, 3H); 4.60 (s, 2H); 5.09 (s, 2H); 6.55 (d, 1H); 6.70 (dd, 1H); 6.86 (m, 3H); 7.05 (d, 2H); 7.34-7.42 (m, 5H);。元素分析,C26H27NO4,实测值(计算值),%:C 74.77 (74.80); H 6.50 (6.52); N 3.25 (3.35)。
实施例33:
2-甲基-1-(4-氯苄基)--5-(2-苯基乙氧基)-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸(化合物33)的制备方法,包括:
以2-甲基-5-(2-苯基乙氧基)-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸甲酯代替2-甲基-5-苄氧基-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸甲酯,按照实施例31的方法制备得标题化合物,收率39.7%。1H NMR (CDCl3): δ=1.27 (d, 3H); 2.62 (d, 2H); 2.98 (t, 2H); 3.32 (m, 1H); 4.07 (m, 1H); 4.51 (t, 2H); 4.63 (s, 2H); 6.59 (d, 1H); 6.83 (dd, 1H); 6.97 (d,1H); 7.30 (d, 2H); 7.33-7.44 (m, 7H)。元素分析,C26H26ClNO3,实测值(计算值),%:C 71.58 (71.63); H 5.98 (6.01); N 3.20 (3.21)。
实施例34:
2-甲基-1-(4-氯苄基)-5-(1-苯基乙氧基)-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸(化合物34)的制备方法,包括:
以2-甲基-5-(1-苯基乙氧基)-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸甲酯代替2-甲基-5-苄氧基-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸甲酯,按照实施例31的方法制备得标题化合物,收率51.4%。1H NMR (CDCl3): δ=1.28 (d, 3H); 1.59 (d, 3H); 2.54 (m, 2H); 3.30 (m, 1H); 4.15 (m, 1H); 4.55 (s, 2H); 5.21 (q, 1H); 6.83 (dd, 1H); 6.89 (d, 1H); 7.04 (d,1H); 7.30 (d, 2H); 7.33-7.41 (m, 7H)。元素分析,C26H26ClNO3,实测值(计算值),%:C 71.58 (71.63); H 5.98 (6.01); N 3.20 (3.21);。
实施例35:
2-甲基-1-(4-氯苄基)-5-(4-苯基丁氧基)-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸(化合物35)的制备方法,包括:
以2-甲基-5-(4-苯基丁氧基)-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸甲酯代替2-甲基-5-苄氧基-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸甲酯,按照实施例31的方法制备得标题化合物,收率47.8%。1H NMR (CDCl3): δ=1.24 (d, 3H); 1.50 (m,2H); 1.79 (m,2H); 2.59 (m, 4H); 3.36 (m, 1H); 3.91 (m, 1H); 4.06 (t, 2H); 4.58 (s, 2H); 6.57 (d, 1H); 6.63 (dd, 1H); 7.00 (d,1H); 7.20 (m, 2H); 7.25 (d, 2H) ; 7.36-7.44 (m, 5H)。元素分析,C28H30ClNO3,实测值(计算值),%:C 72.62 (72.48); H 6.51 (6.52); N 2.99 (3.02)。
实施例36:
2-甲基-1-(4-氯苄基)-5- (吡啶-4-甲氧基)-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸(化合物36)的制备方法,包括:
以2-甲基-5- (吡啶-4-甲氧基)-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸甲酯代代替2-甲基-5-苄氧基-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸甲酯,按照实施例31的方法制备得标题化合物,收率22.9%。1H NMR (d 6-DMSO): δ=1.21 (d, 3H); 2.73 (m, 2H); 3.36 (m, 1H); 4.07 (m, 1H); 4.58 (s, 2H); 5.11 (s, 2H); 6.54 (d, 1H); 6.65 (dd, 1H); 7.09 (d,1H); 7.30 (d, 2H); 7.42 (d, 2H); 7.48 (d, 2H); 8.65 (d, 2H)。元素分析,C24H23ClN2O3,实测值(计算值),%:C 68.22 (68.16); H 5.61 (5.48); N 6.57 (6.62)。
实施例37:
2-甲基-1-(4-氯苄基)-5-(吡啶-3-甲氧基)-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸(化合物37)的制备方法,包括:
以2-甲基-5-(吡啶-3-甲氧基)-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸甲酯代替2-甲基-5-苄氧基-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸甲酯,按照实施例31的方法制备得标题化合物,收率28.5%。1H NMR (DMSO): δ=1.21 (d, 3H); 2.59 (d, 2H); 3.38 (m, 1H); 4.02 (m, 1H); 4.53 (s, 2H); 5.07 (s, 2H); 6.60 (d, 1H); 6.69 (dd, 1H); 7.07 (d,1H); 7.35-7.40 (m, 5H); 7.80 (d, 1H); 8.41 (d, 1H); 8.57 (s, 1H)。元素分析,C24H23ClN2O3,实测值(计算值),%:C 68.12 (68.16); H 5.43 (5.48); N 6.57 (6.62)。
以上所述,仅是本发明的较佳实施例而已,并非对本发明作任何形式上的限制,任何未脱离本发明技术方案内容,依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰,均仍属于本发明技术方案的范围内。
Claims (5)
1.二氢吲哚-3-乙酸衍生物,用下述通式(I)表示:
()
其中,R1代表下列基团之一:
R2代表下列基团之一:
。
2.根据权利要求1所述的二氢吲哚-3-乙酸衍生物,其中优选下述化合物:
2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-苄氧基-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸;
2-甲基-1-(4-氟苯甲酰基)-5-苄氧基-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸;
2-甲基-1-(4-三氟甲基苯甲酰基)-5-苄氧基-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸;
2-甲基-1-(4-甲基苯甲酰基)-5-苄氧基-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸;
2-甲基-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-苄氧基-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸;
2-甲基-1-(4-氰基苯甲酰基)-5-苄氧基-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸;
2-甲基-1-苯甲酰基-5-苄氧基-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸;
2-甲基-1-(2-氯苯甲酰基)-5-苄氧基-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸;
2-甲基-1-(1-金刚烷甲酰基)-5-苄氧基-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸;
2-甲基-1-(反式-4-异丙基环己甲酰基)-5-苄氧基-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸;
2-甲基-1-(4-氯苯乙酰基)-5-苄氧基-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸;
2-甲基-1-(3,4-二甲氧基苯乙酰基)-5-苄氧基-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸;
2-甲基-1-(吡啶-4-甲酰基)-5-苄氧基-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸;
2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-(吡啶-3-甲氧基)-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸;
2-甲基-1-(4-氟苯甲酰基)-5-(吡啶-3-甲氧基)-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸;
2-甲基-1-(4-三氟甲基苯甲酰基)-5-(吡啶-3-甲氧基)-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸;
2-甲基-1-(4-甲基苯甲酰基)-5-(吡啶-3-甲氧基)-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸;
2-甲基-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-(吡啶-3-甲氧基)-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸;
2-甲基-1-(4-氰基苯甲酰基)-5-(吡啶-3-甲氧基)-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸;
2-甲基-1-苯甲酰基-5-(吡啶-3-甲氧基)-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸;
2-甲基-1-(2-氯苯甲酰基)-5-(吡啶-3-甲氧基)-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸;
2-甲基-1-(1-金刚烷甲酰基)-5-(吡啶-3-甲氧基)-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸;
2-甲基-1-(反式-4-异丙基环己甲酰基)-5-(吡啶-3-甲氧基)-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸;
2-甲基-1-(4-氯苯乙酰基)-5-(吡啶-3-甲氧基)-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸;
2-甲基-1-(3,4-二甲氧基苯乙酰基)-5-(吡啶-3-甲氧基)-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸;
2-甲基-1-(吡啶-4-甲酰基)-5-(吡啶-3-甲氧基)-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸;
2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-(2-苯基乙氧基)-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸;
2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-(1-苯基乙氧基)-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸;
2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-(4-苯基丁氧基)-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸;
2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-(吡啶-4-甲氧基)-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸;
2-甲基-1-(4-氯苄基)-5-苄氧基-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸;
2-甲基-1-(4-甲氧基苄基)-5-苄氧基-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸;
2-甲基-1-(4-氯苄基)-5- (2-苯基乙氧基)-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸;
2-甲基-1-(4-氯苄基)-5- (1-苯基乙氧基) -2,3-二氢-吲哚-3-乙酸;
2-甲基-1-(4-氯苄基)-5-(4-苯基丁氧基)-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸;
2-甲基-1-(4-氯苄基)-5-(吡啶-4-甲氧基)-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸;
2-甲基-1-(4-氯苄基)-5-(吡啶-3-甲氧基)-2,3-二氢-吲哚-3-乙酸。
3.根据权利要求1或2所述的二氢吲哚-3-乙酸衍生物的制备方法,包括:
其中,R1代表下列基团之一:
;
R2代表下列基团之一:
。
4.根据权利要求1或2所述的二氢吲哚-3-乙酸衍生物的制备方法,包括:
其中, R1代表下列基团之一:
R2代表下列基团之一:
。
5.如权利要求1或2所述的二氢吲哚-3-乙酸衍生物在制备抗2型糖尿病药物中的应用。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201310018892.3A CN103044310B (zh) | 2013-01-18 | 2013-01-18 | 二氢吲哚-3-乙酸衍生物、其制备方法以及在药物中的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201310018892.3A CN103044310B (zh) | 2013-01-18 | 2013-01-18 | 二氢吲哚-3-乙酸衍生物、其制备方法以及在药物中的应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN103044310A CN103044310A (zh) | 2013-04-17 |
CN103044310B true CN103044310B (zh) | 2015-02-04 |
Family
ID=48057195
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201310018892.3A Active CN103044310B (zh) | 2013-01-18 | 2013-01-18 | 二氢吲哚-3-乙酸衍生物、其制备方法以及在药物中的应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN103044310B (zh) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105753764A (zh) * | 2016-01-13 | 2016-07-13 | 贵州医科大学 | 二氢吲哚-3-羧酸衍生物及其在药物中的应用 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1231209A1 (en) * | 2000-12-19 | 2002-08-14 | Specialized Pharmaceutical Research Ltd. Co. | Prodrugs of non-steroidal anti-inflammatory and carboxylic acid containing compound |
WO2005049606A1 (en) * | 2003-11-05 | 2005-06-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Heteroaryl derivatives as ppar activators |
CN1688574A (zh) * | 2002-10-03 | 2005-10-26 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 作为葡糖激酶(gk)激活剂的吲哚-3-甲酰胺 |
CN1724519A (zh) * | 2005-07-20 | 2006-01-25 | 贵阳医学院 | 具胰岛素增敏活性的吲哚类化合物及其制备方法和用途 |
CN1845898A (zh) * | 2003-07-17 | 2006-10-11 | 普莱希科公司 | Ppar活性化合物 |
WO2009053440A1 (en) * | 2007-10-25 | 2009-04-30 | Ferrer Internacional S.A. | Indoline compounds |
-
2013
- 2013-01-18 CN CN201310018892.3A patent/CN103044310B/zh active Active
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1231209A1 (en) * | 2000-12-19 | 2002-08-14 | Specialized Pharmaceutical Research Ltd. Co. | Prodrugs of non-steroidal anti-inflammatory and carboxylic acid containing compound |
CN1688574A (zh) * | 2002-10-03 | 2005-10-26 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 作为葡糖激酶(gk)激活剂的吲哚-3-甲酰胺 |
CN1845898A (zh) * | 2003-07-17 | 2006-10-11 | 普莱希科公司 | Ppar活性化合物 |
WO2005049606A1 (en) * | 2003-11-05 | 2005-06-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Heteroaryl derivatives as ppar activators |
CN1724519A (zh) * | 2005-07-20 | 2006-01-25 | 贵阳医学院 | 具胰岛素增敏活性的吲哚类化合物及其制备方法和用途 |
WO2009053440A1 (en) * | 2007-10-25 | 2009-04-30 | Ferrer Internacional S.A. | Indoline compounds |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
NEW FINDINGS IN THE SYNTHESIS OF N-ACYLATED DERIVATIVES OF INDOLE;R.Pakula,等;《Scientia Pharmaceutica》;19851231;第53卷(第3期);第139-146页 * |
二氢吲哚类化合物的合成及其抑酶活性;王明亮,等;《药学学报》;19910228;第26卷(第02期);第103-110页 * |
吲哚、二氢吲哚的研究进展;吴旭,等;《化工中间体》;20110131(第01期);第9-14页 * |
吲哚及其类似物的药理活性和固相合成研究进展;杨天明,等;《药学学报》;20060812;第41卷(第08期);第694-701页 * |
吲哚衍生物的设计、合成及胰岛素增敏活性;汤磊,等;《药学学报》;20060312;第41卷(第3期);第225-229页 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN103044310A (zh) | 2013-04-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN103347510B (zh) | 溶血磷脂酸受体拮抗剂及其在治疗纤维化中的用途 | |
CN104093716B (zh) | 联芳醚磺酰胺化合物及其作为治疗剂的用途 | |
US10618893B2 (en) | GPR120 agonists for the treatment of type II diabetes | |
TWI522348B (zh) | 脂質合成之雜環調節劑 | |
WO2007015744A1 (en) | Disubstituted thienyl compounds and their use as pharmaceuticals | |
JP2010254715A (ja) | ケモカインレセプタのモジュレータとしての3−(4−ヘテロアリールシクロヘキシルアミノ)シクロペンタンカルボキサミド | |
CN105439946A (zh) | 羧酸化合物及其制备方法和用途 | |
EP1971576A2 (en) | 3-aminocyclopentanecarboxamides as modulators of chemokine receptors | |
US7994202B2 (en) | Bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compounds | |
TW201114761A (en) | Compounds that modulate intracellular calcium | |
CN105308040B (zh) | 1,3-二氨基环戊烷甲酰胺衍生物 | |
CN103044310B (zh) | 二氢吲哚-3-乙酸衍生物、其制备方法以及在药物中的应用 | |
WO2016206604A1 (zh) | 一种c, o-螺环芳基糖苷类化合物及其制备和应用 | |
CN100453533C (zh) | 一类胰高血糖样肽-1受体激动剂及其制备方法和用途 | |
CN101460493A (zh) | 杂环g蛋白偶联受体激动剂 | |
CN103936650B (zh) | 酰亚胺类苯基哌嗪衍生物及其盐、制备方法和用途 | |
CN106414434A (zh) | 异噻唑衍生物作为用于治疗ii型糖尿病的gpr120激动剂 | |
CN105777718B (zh) | 潜在ezh2小分子抑制剂及其合成方法 | |
CN110903224A (zh) | 一种芳基磺酰胺类化合物、其制备方法、药物组合物及用途 | |
CN106397207A (zh) | 树豆酮酸a结构类似物、其组合物及其在药物中的应用 | |
CN107814795A (zh) | 作为urat1抑制剂的化合物 | |
CN108239068A (zh) | 一种烟酰胺类衍生物及其制备方法和用途 | |
KR20100107469A (ko) | 당뇨병 치료용 옥타하이드로퀴놀리진 | |
CN106279023A (zh) | 3,4,5-三取代吡唑类化合物、制备方法、药物组合物及用途 | |
CN101341123A (zh) | 作为趋化因子受体调节剂的3-氨基环戊烷甲酰胺 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
TR01 | Transfer of patent right | ||
TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20220421 Address after: 551100 No. 11, 6th floor, Xifeng e-commerce operation center, Pingshang Park, Yongjing Town, Xifeng County, Guiyang City, Guizhou Province Patentee after: Guizhou Zhongsen Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 550004 No. 9, Beijing Road, Yunyan District, Guizhou, Guiyang Patentee before: GUIYANG MEDICAL University |