CN1845898A - Ppar活性化合物 - Google Patents
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Abstract
描述了对PPARs具有活性的化合物,包括泛活性化合物。也描述了开发或者鉴定具有期望的选择性性能的化合物的方法。
Description
发明背景
【0001】本发明涉及激动剂领域,所述激动剂为被鉴定为过氧化物酶体增生物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptor)的核受体家族激动剂。
【0002】提供下面的描述仅仅是为了帮助读者理解。在所引用的参考文献中没有一个参考文献或者所提供的信息被承认是本发明的现有技术。此处引用的每一个参考文献被完整地引用于此作为参考,达到如同表明每一个参考文献个别地被完整地引用于此的同一程度。
【0003】过氧化物酶体增殖激活受体(peroxisome proliferator-activated receptor(PPAR))形成核受体超家族中的一个子家族。迄今已经鉴定了三个异构型,它们由不同的基因编码:PPARγ、PPARα和PPARδ。
【0004】在小鼠和人类中有两种在蛋白质水平上表达的PPARγ异构型,即γ1和γ2。它们的不同仅仅在于后者在其N末端有30个额外的氨基酸,这归因于在相同基因中的差别启动子使用(differentialpromoter usage),以及随后的选择性RNA剪接(alternative RNAprocessing)。PPARγ2主要在脂肪组织中表达,而PPARγ1在很多组织中表达。
【0005】鼠PPARα是被克隆的该核受体亚类(subclass)的第一个成员;这是由于它是一直从人类克隆而来的。PPARα在众多的代谢活性组织中表达,包括肝脏、肾脏、心脏、骨骼肌和褐色脂肪。它也存在于单核细胞、血管内皮和血管平滑肌细胞中。在啮齿动物中,PPARα的激活诱导肝过氧化物酶体增殖、肝肿大和肝癌形成。这些毒性效应在人类中会失去作用,尽管相同的化合物跨物种激活PPARα。
【0006】人PPARδ在20世纪90年代早期就已经被克隆,随后从啮齿动物克隆。PPARδ在很多组织和细胞中表达,发现在消化道、心脏、肾脏、肝脏、脂肪和大脑中具有高水平的表达。迄今,还没有鉴定出PPARδ特异性基因靶标。
【0007】PPAR是配体依赖转录因子(ligand-dependenttranscription factor),其通过在被调节基因的增强子位点中与特异的过氧化物酶体增生物应答元件(peroxisome proliferator responseelement(PPRE))的结合来调节靶基因表达。PPAR具有一个由功能域组成的模块结构,该功能域包括DNA结合域(DNA binding domain(DBD))和配体结合域(ligand binding domain(LBD))。DBD在PPAR-响应基因的调节区域中特异性地结合PPRE。DBD,位于受体的C末端半部分中,具有配体依赖激活域(ligand-dependentactivation domain),AF-2。每个受体与其PPRE结合为具有类视黄醇X受体(RXR)的杂二聚体。一旦结合激动剂,PPAR的构型就被改变而且稳定下来,这样就产生了结合裂缝(binding cleft),组成AF-2域的一部分,并且发生转录辅激活物的募集(recruitment)。辅激活物增加核受体起始转录过程的能力。激动剂诱导的PPAR辅激活物在PPRE上的相互作用的结果是增加了基因转录。通过PPAR的基因表达的下调似乎通过间接机制发生。(Bergen & Wagner,2002,DiabetesTech.& Ther.,4:163-174)。
【0008】PPAR(PPARα)的第一次克隆发生在寻找啮齿动物肝过氧化物酶体增殖剂的分子靶标的过程中。其后,很多脂肪酸和它们的衍生物,包括多种的类十二烷酸和前列腺素,已经显示出作为PPAR的配体而起作用。因此,这些受体在营养水平的感觉和它们的新陈代谢的调制中可能起着中心作用。此外,PPAR是合成化合物的选择类群(selected class)的主要靶标,所述合成化合物已经被用于糖尿病和异常脂血症(dyslipidemia)的成功治疗中。这样,对这些受体的分子特征和生理特征的理解,对用于治疗代谢紊乱的药物的开发和应用已经变得非常重要。此外,由于在研究界中的极大兴趣,已经发现了PPAR的大量其它角色;PPARα和PPARγ在涉及脉管系统的大量事件中发挥着作用,包括动脉硬化斑形成和稳定性、血栓症、血管紧张度(vascular tone)、血管发生,和癌症。
【0009】在鉴定为PPAR的合成配体中,有噻唑烷二酮(Thiazolidinedione(TZD))。这些化合物最初是基于在动物药物研究中,它们的胰岛素敏化效应而开发的。随后,发现TZD诱导脂肪细胞分化和脂肪细胞基因的增加表达,包括脂肪细胞的脂肪酸结合蛋白aP2。独立地,发现PPARγ与aP2基因的调节元件相互作用,控制其脂肪细胞特异性表达。基于这些创新性研究结果,进行了实验,确定出TZD是PPARγ配体和激动剂,并且表明了在它们的体外PPARγ活性和它们的体内胰岛素敏化作用之间有一个确定的相关性。(Bergen & Wagner,2002,Diabetes Tech.&Ther.,4:163-174)。
【0010】几种TZD,包括曲格列酮(troglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)和帕格列酮(pioglitazone),在具有II型糖尿病和受损的葡萄糖耐受性的人中,具有胰岛素敏化和抗糖尿病活性。法格列酮(Farglitazar)是一种非常有效力的非TZD的PPAR-γ-选择性激动剂,其最近显示出在人类中具有抗糖尿病以及改变脂质的功效。除了这些有效力的PPARγ配体而外,非甾族抗炎药物(non-steroidalantiinflammatory drug(NSAID))的子集,包括消炎痛、非诺洛芬(fenoprofen)和布洛芬,已经显示出弱的PPARγ和PPARα活性。(Bergen & Wagner,2002,Diabetes Tech.& Ther.,4:163-174)。
【0011】贝特类(fibrates),已经被证明在治疗高甘油三酯血症中有用的两亲性羧酸,是PPARα配体。在鉴定PPAR之前,开发了该化合物种类的原型成员,氯贝特,使用啮齿动物的体内检测来评价降脂功效(lipid-lowering efficacy)。(Bergen & Wagner,2002,Diabetes Tech.& Ther.,4:163-174)。
【0012】Fu等人在Nature,2003,425:9093表明:PPARα结合化合物,油基乙醇酰胺(oleylethanolamide),在小鼠中产生了厌腻并且降低了体重的增加。
【0013】相对于PPARγ,氯贝特和非诺洛芬(fenofibrate)已经显示出以10倍选择性激活PPARα。苯扎贝特(bezafibrate)作为泛激动剂(pan-agonist)发挥作用,其在所有三种PPAR异构型中显示出类似效力。Wy-14643,氯贝特的2-芳基硫代乙酸类似物,是强有力的小鼠PPARα激动剂,也是弱的PPARγ激动剂。在人类中,所有贝特类,必须以高剂量(200-1200mg/天)予以使用,以便获得有效的降脂活性。
【0014】TZD和非TZD也已经被鉴定出是双重PPARγ/α激动剂。由于额外的PPARα激动剂活性,除了在糖尿病和脂质紊乱的动物模型中的抗高血糖活性,该类化合物具有潜在的脂质改变功效。KRP-297是TZD双重PPARγ/α激动剂的一个例子(Fajas,1997,J.Biol.Chem.,272:18779-18789),DRF-2725和AZ-242是非TZD双重PPARγ/α激动剂。(Lohray等人,2001,J.Med.Chem.,44:2675-2678;Cronet等人,2001,Structure(Camb.)9:699-706)。
【0015】为了阐释PPARδ的生理学角色,已经做出努力,来开发出以选择性方式激活该受体的新颖化合物。在先前描述的α-取代羧酸中,有效力的PPARδ配体L-165041表明:相对于PPARγ,对于该受体而言具有大约30倍的激动剂选择性;它对小鼠PPARα是没有活性的(Liebowitz等人,2000,FEBS Lett.,473:33-336)。该化合物被发现在啮齿动物中增加了高密度脂蛋白水平。也报导了GW501516是有效力的、高选择性PPARδ激动剂,其在肥胖的、具有胰岛素抗性的恒河猴中,产生了血清脂质参数的有益变化。(Oliver等人,2001,Proc.Natl.Acad.Sci,98:5306-5311)。
【0016】除了上述化合物,已经描述了对PPAR具有活性的某些噻唑衍生物。(Cadilla等人,国际申请PCT/US01/149320,国际公开WO 02/062774,完整地引入此处作为参考。)
【0017】一些三环-α-烷氧基苯基丙酸被描述为双重PPARa/γ激动剂。Sauerberg等人,2002,J.Med.Chem.45:789-804。)
【0018】在Morgensen等人,2002,Bioorg.& Med.Chem.Lett.13:257-260中,描述了声明对PPARα/γ/δ具有相等活性的一组化合物。
【0019】Oliver等人描述了一种促进反向胆固醇转运的选择性PPARδ激动剂。(Oliver等人,2001,PNAS 98:5306-5311。)
【0020】Yamamoto等人的美国专利3,489,767描述了“1-(苯基磺酰基)-吲哚基脂族酸衍生物”,它们被声明具有“抗炎、止痛和退热作用。”(第1栏,第16-19行。)
【0021】Kato等人,欧洲专利申请94101551.3,公开号0610793 A1,描述了使用3-(5-甲氧基-1-p-甲苯磺酰基吲哚-3-基)丙酸(第6页)和1-(2,3,6-三异丙基苯基磺酰基)-吲哚-3-丙酸(第9页)作为特定四环吗啉衍生物的合成过程中的中间体。
发明概述
【0022】在本发明中,鉴定了对PPARs仅仅有弱活性的化合物。这些化合物的鉴定导致分子骨架(molecular scaffold)的鉴定,允许使用关于PPARS的结构信息,方便地进行配体开发;以及,基于骨架,与最初鉴定的化合物相比,允许制备对PPARs具有极大增强活性的化合物。包括对PPARs、PPARα、PPARδ和PPARγ具有显著泛活性的化合物;以及对单一PPAR或对三种PPARs中的两种,具有显著特异性的化合物(至少大5倍、10倍或20倍的活性)。
【0023】分子骨架通过式I的结构表示如下,但是n=1,Y=CH时,R取代基排除R1为H,而R1为-COOH。也提供了类似的骨架,其具有已表明部分的每一个其它选择(例如Y=N和/或n=0或2,和/或R1为其它已表明取代基中的一个)。本发明涉及式I的分子骨架,和这样的分子骨架的使用,以及具有式I结构的化合物用作PPARs、PPARα、PPARδ和PPARγ的调制剂的用途,其中式I为:
式I
其中:
【0024】U、V、W、X和Y独立地是取代的N或CR8,其中在式I中所示的双环结构中有不超过4个氮原子,优选地不超过3个氮原子;并且在任一个环中有不超过2个氮原子;
【0025】R1是羧基(或其酯),或羧酸等排物(isostere),如任选地取代的噻唑烷并二酮、任选地取代的异羟肟酸、任选地取代的酰基-氨腈、任选地取代的四唑、任选地取代的异噁唑、任选地取代的磺酸酯、任选地取代的氨磺酰,以及任选地取代的酰基氨磺酰;
【0026】R2是氢、任选地取代的低级烷基、-CH2-CR12=CR13R14、-CH2-C≡CR15、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂芳烷基、-C(Z)NR10R11、-C(Z)R20、-S(O)2NR10R11或-S(O)2R21;
【0027】R6和R7独立地是氢、任选地取代的低级烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的杂芳基,或任选地取代的杂芳烷基,或R6和R7组合形成单碳环或单杂环的5-元或6-元环体系;
【0028】R8是氢,卤,任选地取代的低级烷基,-CH2-CR12=CR13R14,任选地取代的环烷基,任选地取代的一氟烷基,任选地取代的二氟烷基,任选地取代的三氟烷基,三氟甲基,-CH2-C≡CR15,任选地取代的杂环烷基,任选地取代的芳基,任选地取代的芳烷基,任选地取代的杂芳基,任选地取代的杂芳烷基,-OR9,-SR9,-NR10R11,-C(Z)NR10R11,-C(Z)R20,-S(O)2NR10R11,或-S(O)2R21;
【0029】R9任选地取代的低级烷基,任选地取代的环烷基,任选地取代的杂环烷基,任选地取代的芳基,任选地取代的芳烷基,任选地取代的杂芳基,或任选地取代的杂芳烷基;
【0030】R10和R11独立地是氢,任选地取代的低级烷基,任选地取代的环烷基,任选地取代的杂环烷基,任选地取代的芳基,任选地取代的芳烷基,任选地取代的杂芳基,或任选地取代的杂芳烷基,或R10和R11组合形成单碳环或单杂环的5-或6-元环体系;
【0031】R12、R13、R14和R15独立地是任选地取代的低级烷基,任选地取代的环烷基,任选地取代的一氟烷基,三氟甲基,任选地取代的二氟烷基,任选地取代的杂环烷基,任选地取代的芳基,任选地取代的芳烷基,任选地取代的杂芳基,或任选地取代的杂芳烷基;
【0032】R20是任选地取代的一氟烷基,三氟甲基,任选地取代的二氟烷基,-CH2-CR12=CR13R14,-CH2-C≡CR15,任选地取代的低级烷基,任选地取代的环烷基,任选地取代的杂环烷基,任选地取代的芳基,任选地取代的芳烷基,任选地取代的杂芳基,或任选地取代的杂芳烷基;
【0033】R21是任选地取代的低级烷氧基,-CH2-CR12=CR13R14,-CH2-C≡CR15,任选地取代的环烷基,任选地取代的杂环烷基,任选地取代的芳基,任选地取代的芳烷基,任选地取代的杂芳基,或任选地取代的杂芳烷基;
【0034】Z是O或S;和
【0035】n=0,1或2。
【0036】在说明式I的一种化合物或多种化合物时,除非指出相反情况,对该化合物或这些化合物的描述包括该化合物或这些化合物的药物上可接受的盐。
【0037】关于式I的化合物,各个不同的化学结构和部分具有如下意思。
【0038】“卤(Halo)”或“卤素(Halogen)”——单独地或在组合使用中的意思是指所有卤素,也就是氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)、碘(I)。
【0039】“羟基”指基团-OH。
【0040】“硫羟”或“巯基”指基团-SH。
【0041】“烷基”——单独地或在组合使用中的意思是指烷衍生的基,其具有1到20碳原子,优选地具有1到15个碳原子(除非特别指明)。烷基是直链烷基、支链烷基或环烷基。在许多实施方式中,烷基是直链或支链烷基基团,具有1-15,1到8,1-6,1-4或1-2个碳原子,如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基以及类似基团。术语“低级烷基”在此处被用于描述1-6,1-4或1-2个碳原子的直链烷基基团。优选地,环烷基基团是每个环具有3-8,更优选地是3-6个环成员的一环、二环或三环体系,如环丙基、环戊基、环己基以及类似基团,但也可以包括更大的环状结构,如金刚烷基(adamantyl)。烷基也包括具有环烷基部分或被环烷基部分中断的直链或支链烷基基团。直链或支链烷基基团附着在任何可用的点上,以产生稳定的化合物。该稳定化合物的实例包括但不限于,4-(异丙基)-环己基乙基或2-甲基-环丙基戊基。取代的烷基是先前定义的直链烷基、支链烷基或环烷基,用如下的1到3个基团或取代基独立地取代:卤,羟基,烷氧基,烷基硫代,烷基亚磺酰基,烷基磺酰基,酰氧基,芳氧基,杂芳氧基,任选地用烷基、芳基或杂芳基进行单取代或双取代的氨基,脒基,任选地用烷基、芳基、杂芳基或杂环基取代的脲,任选地用烷基、芳基或杂芳基进行N-单取代或N,N-双取代的氨基磺酰基,烷基磺酰基氨基,芳基磺酰基氨基,杂芳基磺酰基氨基,烷基羰基氨基,芳基羰基氨基,杂芳基羰基氨基,或类似基团。
【0042】“烯基”——单独或在组合使用中的意思是指直链、支链或环烃,具有2-20个,优选地是2-17,更优选地是2-10,甚至更优选地是2-8,最优选地是2-4个碳原子,以及具有至少1个,优选地是1-3个,更优选地是1-2个,最优选地是1个的碳碳双键。在环烯基基团的情况下,多于一个的碳碳双键的共轭不是如此这样的,以至于给该环赋予了芳香性。碳碳双键可以包括在环烯基部分中,环丙烯基除外,或者可以包括在直链部分或支链部分中。烯基基团的实例包括乙烯基,丙烯基,异丙烯基,丁烯基,环己烯基,环己烯烷基以及类似基团。取代的烯基是先前已经定义的直链烯基、支链烯基或环烯烃基基团,用如下的1到3个基团或取代基独立地取代:卤,羟基,烷氧基,烷基硫代,烷基亚磺酰基,烷基磺酰基,酰氧基,芳氧基,杂芳氧基,任选地用烷基、芳基或杂芳基进行单取代或双取代的氨基,脒基,任选地用烷基、芳基、杂芳基或杂环基取代的脲,任选地用烷基、芳基或杂芳基进行N-单取代或N,N-双取代的氨基磺酰基,烷基磺酰氨基,芳基磺酰氨基,杂芳基磺酰氨基,烷基羰基氨基,芳基羰基氨基,杂芳基羰基氨基,羧基,烷氧基羰基,芳氧基羰基,杂芳氧基羰基,或类似基团,它们附着在任何可用的点上,从而产生稳定的化合物。
【0043】“炔基”——单独或在组合使用中的意思是指直链或支链烃,具有2-20个,优选地是2-17,更优选地是2-10,甚至更优选地是2-8,最优选地是2-4个碳原子;具有至少1个,优选地是1个碳碳三键。炔基基团的实例包括乙炔基,丙炔基,丁炔基以及类似基团。取代的炔基指先前定义的直链炔基或支链炔基,用如下的1到3个基团或取代基独立地取代:卤,羟基,烷氧基,烷基硫代,烷基亚磺酰基,烷基磺酰基,酰氧基,芳氧基,杂芳氧基,任选地用烷基、芳基或杂芳基进行单取代或双取代的氨基,脒基,任选地用烷基、芳基、杂芳基或杂环基取代的脲,任选地用烷基、芳基或杂芳基N-单基或N,N-双取代的氨基磺酰基,烷基磺酰氨基,芳基磺酰氨基,杂芳基磺酰氨基,烷基羰基氨基,芳基羰基氨基,杂芳基羰基氨基,或类似基团,附着在任何可用的点上,从而产生稳定的化合物。
【0044】“烷基烯基”指基团-R-CR’=CR”’R””,其中R是低级亚烷基,或取代的低级亚烷基,R’、R”’、R””可以独立地是氢,卤素,低级烷基,取代的低级烷基,酰基,芳基,取代的芳基,杂芳基(hetaryl),或取代的杂芳基(hetaryl),如下所定义。
【0045】“烷基炔基”指基团-RCCR’,其中R是低级亚烷基或取代的低级亚烷基,R’是氢,低级烷基,取代的低级烷基,酰基,芳基,取代的芳基,杂芳基(hetaryl),或取代的杂芳基(hetaryl),如下所定义。
【0046】“烷氧基”表示基团-OR,其中R是低级烷基,取代的低级烷基,酰基,芳基,取代的芳基,芳烷基,取代的芳烷基,杂烷基,杂芳基烷基,环烷基,取代的环烷基,环杂烷基,或取代的环杂烷基,正如所定义的。
【0047】“烷基硫代”或“硫代烷氧基”表示基团-SR,-S(O)n=1-2-R,其中R是低级烷基,取代的低级烷基,芳基,取代的芳基,芳烷基或取代的芳烷基,正如此处所定义的。
【0048】“酰基”代表基团-C(O)R,其中R是氢,低级烷基,取代的低级烷基,芳基,取代的芳基以及类似基团,正如此处所定义的。
【0049】“芳氧基”表示基团-OAr,其中Ar是芳基,取代的芳基,杂芳基,或取代的杂芳基基团,正如此处所定义的。
【0050】“氨基”或取代氨基表示基团-NRR’,其中R和R’可以独立地是氢,低级烷基,取代的低级烷基,芳基,取代的芳基,杂芳基(hetaryl),或此处所定义的取代的杂芳基(heteroaryl),以及酰基或磺酰基。
【0051】“酰氨基”表示基团-C(O)NRR’,其中R和R’可以独立地是氢,低级烷基,取代的低级烷基,芳基,取代的芳基,杂芳基(hetaryl),取代的杂芳基(hetaryl),如此处所定义的。
【0052】“羧基”表示基团-C(O)OR,其中R是氢,低级烷基,取代的低级烷基,芳基,取代的芳基,杂芳基(hetaryl),和取代的杂芳基(hetaryl),如此处所定义的。
【0053】术语“羧酸等排物(carboxylic acid isostere)”指选自如下的基团:任选地取代的噻唑烷二酮,任选地取代的异羟肟酸,任选地取代的酰基-氨腈,任选地取代的四唑,任选地取代的异噁唑,任选地取代的磺酸酯,任选地取代的氨磺酰,以及任选地取代的酰基氨磺酰。
【0054】“碳环”指饱和的、不饱和的、或芳族的基团,具有单环(例如苯基)或多个稠环,其中所有环原子是碳原子,它们可以任选地是不取代的或者用如下基团取代的,例如卤素,低级烷基,低级烷氧基,烷基硫代,双亚乙基,氨基,酰氨基,羧基,羟基,芳基,芳氧基,杂环,杂芳基(hetaryl),取代的杂芳基(hetaryl),硝基,氰基,硫羟,磺酰氨基(sulfamido)以及类似基团。
【0055】“芳基”——单独或在组合使用中,是指苯基或萘基,任选用优选地具有5-7、更优选地具有5-6个环成员的环烷基进行碳环稠合;和/或,任选用如下1到3个基团或取代基进行取代:卤,羟基,烷氧基,烷基硫代,烷基亚磺酰基,烷基磺酰基,酰氧基,芳氧基,杂芳氧基,任选地用烷基、芳基或杂芳基进行单取代或双取代的氨基,脒基,任选地用烷基、芳基、杂芳基或杂环基取代的脲,任选地用烷基、芳基或杂芳基进行N-单取代或N,N-双取代的氨基磺酰基,烷基磺酰氨基,芳基磺酰氨基,杂芳基磺酰氨基,烷基羰基氨基,芳基羰基氨基,杂芳基羰基氨基,或类似基团。
【0056】“取代的芳基”指用一个或多个官能团任选地取代的芳基,所述官能团例如卤素,低级烷基,低级烷氧基,烷基硫代,双亚乙基,氨基,酰氨基,羧基,羟基,芳基,芳氧基,杂环,杂芳基,取代的杂芳基,硝基,氰基,硫羟,磺酰氨基(sulfamido)以及类似基团。
【0057】“杂环”指饱和的、不饱和的或芳族的基团,其具有单环(例如吗啉代、吡啶基或呋喃基)或多个稠环(例如萘吡啶基、喹握啉基、喹啉基、中氮茚基或苯并[b]噻吩基),以及在环里边具有碳原子和至少一个杂原子,如N、O或S,它们可以任选地不取代或者用如下基团取代,例如卤素,低级烷基,低级烷氧基,烷基硫代,双亚乙基,氨基,酰氨基,羧基,羟基,芳基,芳氧基,杂环,杂芳基(hetaryl),取代的杂芳基(hetaryl),硝基,氰基,硫羟,磺酰氨基以及类似基团。
【0058】“杂芳基”——单独或在组合使用中,指具有5或6个环原子的单环芳环结构,或具有8到10个原子的二环芳香性基团,其具有一个或多个,优选地具有1-4,更优选地1-3,甚至更优选地1-2个杂原子,所述杂原子独立地选自O、S和N,并且用如下的1-3个基团或取代基任选地取代:卤,羟基,烷氧基,烷基硫代,烷基亚磺酰基,烷基磺酰基,酰氧基,芳氧基,杂芳氧基,用烷基、芳基或杂芳基任选地进行单取代或双取代的氨基,脒基,用烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地取代的脲,用烷基、芳基或杂芳基任选地进行N-单取代或N,N-双取代的氨基磺酰基,烷基磺酰氨基,芳基磺酰氨基,杂芳基磺酰氨基,烷基羰基氨基,芳基羰基氨基,杂芳基羰基氨基,或类似基团。杂芳基也意在包括氧化的S或N,如亚磺酰基,磺酰基,和叔环氮的N-氧化物。碳或氮原子是杂芳基环结构的附着点,以便保持稳定的芳香性环。杂芳基团的实例是吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、喹唑啉基、嘌呤基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、噻吩基、异噁唑基、氧噻二唑基、异噻唑基、四唑基、咪唑基、三嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基以及类似基团。取代的杂芳基具有附着在可用的碳或氮上的取代基,以产生稳定的化合物。
【0059】“杂环”——单独或在组合使用中,是指具有5到10个原子的非芳族环烷基,其中环上的1到3个原子被杂原子O、S或N代替,并且是5-6个环成员的任选地苯并稠合的或稠合的杂芳基,和/或正如在环烷基的情况下被任选地取代。杂环也意在包括氧化的S或N,如亚磺酰基、磺酰基和叔环氮的N-氧化物。附着点在碳或氮原子上。杂环基团的实例是四氢呋喃基、二氢吡啶基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基以及类似基团。取代的杂环基团具有附着在可用的碳或氮上的取代的氮,以产生稳定的化合物。
【0060】“取代的杂芳基”指用如下的一个或多个官能团任选地单取代或多取代的杂环,所述官能团例如卤素、低级烷基、低级烷氧基、烷基硫代、双亚乙基、氨基、酰氨基、羧基、羟基、芳基、芳氧基、杂环、取代的杂环、杂芳基(hetaryl)、取代的杂芳基(hetaryl)、硝基、氰基、硫羟,磺酰氨基以及类似基团。
【0061】“芳烷基”指基团-R-Ar,其中Ar是芳基,R是低级烷基或取代的低级烷基。芳基基团可以任选地不被取代,或者被如下基团取代,例如卤素、低级烷基、烷氧基、烷基硫代、双亚乙基、氨基、酰氨基、羧基、羟基、芳基、芳氧基、杂环、取代的杂环、杂芳基(hetaryl)、取代的杂芳基(hetaryl)、硝基、氰基、硫羟,磺酰氨基以及类似基团。
【0062】“杂烷基”指基团-R-Het,其中Het是杂环基团,R是低级亚烷基基团。杂烷基基团可以任选地不被取代,或者被如下基团取代,例如卤素、低级烷基、低级烷氧基、烷基硫代、双亚乙基、氨基、酰氨基、羧基、芳基、芳氧基、杂环、取代的杂环、杂芳基(hetaryl)、取代的杂芳基(hetaryl)、硝基、氰基、硫羟,磺酰氨基以及类似基团。
【0063】“杂芳烷基”指基团-R-HetAr,其中HetAr是杂芳基基团,R是低级亚烷基或取代的低级亚烷基。杂芳烷基基团可以任选地不被取代,或者被如下基团取代,例如卤素、低级烷基、取代的低级烷基、烷氧基、烷基硫代、双亚乙基、芳基、芳氧基、杂环、取代的杂环、杂芳基(hetaryl)、取代的杂芳基(hetaryl)、硝基、氰基、硫羟,磺酰氨基以及类似基团。
【0064】“环烷基”指具有3到15个碳原子的环烷基基团或多环烷基基团。
【0065】“取代的环烷基”指包括一个或多个取代基的环烷基基团,带有例如卤素、低级烷基、取代的低级烷基、烷氧基、烷基硫代、双亚乙基、芳基、芳氧基、杂环、取代的杂环、杂芳基(hetaryl)、取代的杂芳基(hetaryl)、硝基、氰基、硫羟,磺酰氨基以及类似基团。
【0066】“环杂烷基”指其中一个或多个环碳原子被杂原子(例如N、O、S或P)取代的环烷基基团。
【0067】“取代的环杂烷基”指如此处定义的环杂烷基基团,其具有一个或多个取代基,如卤素、低级烷基、低级烷氧基、烷基硫代、双亚乙基、氨基、酰氨基、羧基、羟基、芳基、芳氧基、杂环、取代的杂环、杂芳基(hetaryl)、取代的杂芳基(hetaryl)、硝基、氰基、硫羟,磺酰氨基以及类似基团。
【0068】“烷基环烷基”表示基团-R-环烷基,其中环烷基是环烷基基团,R是低级亚烷基或取代的低级亚烷基。环烷基基团可以任选地不被取代,或者被如下基团取代,例如卤素、低级烷基、低级烷氧基、烷基硫代、双亚乙基、氨基、酰氨基、羧基、羟基、芳基、芳氧基、杂环、取代的杂环、杂芳基(hetaryl)、取代的杂芳基(hetaryl)、硝基、氰基、硫羟、磺酰氨基以及类似基团。
【0069】“烷基环杂烷基”表示基团-R-环杂烷基,其中R是低级亚烷基或取代的低级亚烷基。环杂烷基基团可以任选地不被取代,或者被如下基团取代,例如卤素、低级烷基、低级烷氧基、烷基硫代、氨基、酰氨基、羧基、双亚乙基、羟基、芳基、芳氧基、杂环、取代的杂环、杂芳基(hetaryl)、取代的杂芳基(hetaryl)、硝基、氰基、硫羟,磺酰氨基以及类似基团。
【0070】在涉及式I化合物的某些实施方式中,化合物具有式I的结构,其中式I所示的双环核心具有如下结构之一:
【0071】因此,在涉及式I化合物的特定实施方式中,化合物包括如上所示的双环核心(bicyclic core)。这样的化合物可以包括针对式I所描述的取代基,条件是除了与吲哚结构的位置1相对应的氮而外,其它的环氮没有被取代。在特定的实施方式中,化合物具有上面所描述的双环核心之一,以及此处针对具有吲哚核心的化合物所示的取代选择;化合物具有上面的双环核心之一,并且在5-位上所示的取代基改为附着在6-位上。
【0072】在涉及式I化合物的某些实施方案中,化合物具有式I-1的结构,即
式I-1
其中:
【0073】R3、R4和R5独立地是氢、卤、三氟甲基、任选地取代的低级烷基、-CH2-CR12=CR13R14、任选地取代的一氟烷基、任选地取代的二氟烷基、任选地取代的三氟烷基、-CH2-C≡CR15、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂芳烷基、-OR9、-SR9、-NR10R11、-C(Z)NR10R11、-C(Z)R20、-S(O)2NR10R11或者-S(O)2R21。
【0074】在本发明的不同方面的特定实施方案中,包括在某些实施方案中,式I的化合物是发明详述中所示的式Ia、Ib、Ic、Id、X或XIV的化合物。同样在特定实施方案中,这样的化合物是式I的化合物,以Y=N;以Y=CR8;以Y=CH;除了R1、R2和R4外,将所有R取代基作为H(对于每一个,X作为N、X作为CH、以及X作为CR8);R6和R7作为H(对于每一个,X作为N、X作为CH、以及X作为CR8)。
【0075】在某些实施方案中,n=1;n=1并且X和/或Y是CH;n=1,X和/或Y是CH,并且R6和R7是H;n=1,并且X和/或Y=CR8。
【0076】在某些实施方案中,n=1,R2是-S(O)2R21,其中R21是任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基。在某些实施方案中,其中n=1,并且R2是-S(O)2R21,其中R21是任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基,芳基是5-元环或6-元环;芳基是6-元环;在进一步的实施方案中,其中芳基是6元环,环被一个或两个基团取代,所述一个或两个基团独立地选自卤、烷氧基、环烷基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、芳基或杂芳基取代的烷基、以及芳基或杂芳基取代的烷氧基;在进一步的实施方案中,其中6元环被卤或烷氧基取代,环在3-位(间位),4-位(对位),或3-和4-位(间位和对位)上被取代;在进一步的实施方案中,其中6元环在4-位,或3-和4-位上被取代,4-位取代基是低级烷基,4-位取代基不是烷基,4-位取代基是卤(例如氟或氯),3-和4-位取代基是氟,3-和4-位取代基是氯,3-和4-位取代基之一是氟而另一个是氯,3-位是卤(例如氟或氯)并且4-位是烷氧基(例如甲氧基或乙氧基),3-位是烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)并且4-位是卤(例如氟或氯),3-位是氯并且4-位是烷氧基,3-位是烷氧基和4-位是氯;6元环与第二个5元或6元芳族或非芳族碳环或杂环稠合。在进一步的实施方案中,其中芳基是5元环,该环被位于与连接到-S(O)2-基团上的环原子不相邻的环位置上的一个或两个基团取代;5元环被选自卤、烷氧基、环烷基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、芳基或杂芳基取代的烷基、以及芳基或杂芳基取代的烷氧基的一个或两个环取代基取代;该环被氯取代;该环被烷氧基取代;该环被烷基取代;该环被任选地取代的芳基或杂芳基取代;该环被任选地取代的芳氧基或杂芳氧基取代;5元环与第二个5-元或6-元的芳族或非芳族碳环或杂环稠合。
【0077】在某些实施方案中,其中n=1,R2是-S(O)2R21,其中R21是任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基,R4不同于H和烷氧基,或者R4不同于H和OR9。
【0078】在某些实施方案中,n=2;n=2并且X和/或Y是CH;n=2,X和/或Y是CH,并且R6和R7是H;n=2,并且X和/或Y是CR8;n=2,并且X和/或Y是N。
【0079】在某些实施方案中,其中n=2,R4不同于H、卤、烷基、烷氧基、烷基硫代;R4不同于H、卤、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基硫代;R4不同于C1-3烷氧基;R4不是甲氧基。
【0080】在某些实施方案中,n=2,R2是-S(O)2R21,其中R21是任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基。在某些实施方案中,其中n=2,并且R2是-S(O)2R21,其中R21是任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基,芳基是5元环或6元环;芳基是6元环;在进一步的实施方案中,其中芳基是6元环,该环被一个或两个基团取代,所述一个或两个基团独立地选自卤、烷基、环烷基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、芳基或杂芳基取代的烷基、以及芳基或杂芳基取代的烷氧基;在进一步的实施方案中,其中6元环被卤或烷氧基取代,该环在3-位(间位),4-位(对位),或3-位和4-位(间位和对位)上被取代;在进一步的实施方案中,其中6元环在4-位,或3-和4-位上被取代,4-位取代基是低级烷基,4-位取代基不是烷基,4-位取代基是卤(例如氟或氯),3-和4-位取代基是氟,3-和4-位取代基是氯,3-和4-位取代基之一是氟并且另一个是氯,3-位是卤(例如氟或氯)并且4-位是烷氧基(例如甲氧基或乙氧基),3-位是烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)并且4-位是卤(例如氟或氯),3-位是氯并且4-位是烷氧基,3-位是烷氧基和4-位是氯;6元环与第二个5元或6元芳族或非芳族碳环或杂环稠合。在进一步的实施方案中,其中芳基是5元环,该环被位于与连接到-S(O)2-基团上的环原子不相邻的环位置上的一个或两个基团取代;5元环被选自卤、烷氧基、环烷基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、芳基或杂芳基取代的烷基、以及芳基或杂芳基取代的烷氧基的一个或两个环取代基取代;该环被氯取代;该环被烷氧基取代;该环被烷基取代;该环被任选地取代的芳基或杂芳基取代;该环被任选地取代的芳氧基或杂芳氧基取代;5元环与第二个5-元或6-元的芳族或非芳族碳环或杂环稠合。
【0081】在某些实施方案中,其中n=2,并且R2是-S(O)2R21,其中R21是用6元环取代的芳基,芳基上的取代不是甲氧基,芳基上的取代不是烷氧基;芳基上的取代不是烷氧基;R4和芳基上的取代两者都不是烷氧基;R4和芳基上的取代都不是甲氧基;R4不是烷氧基;R4不是甲氧基。
【0082】某些进一步的实施方案包括正如上面描述的n=1和n=2的相应实施方案所描述的化合物。
【0083】在某些实施方案中,式I的化合物具有如下所示的式Ie的结构:
式Ie
【0084】其中
【0085】R4是氢,卤,任选地取代的低级烷基,任选地取代的环烷基,任选地取代的杂环烷基,任选地取代的芳基,任选地取代的芳烷基,任选地取代的杂芳基,任选地取代的杂芳烷基,-OR9(例如任选地取代的烷氧基,例如甲氧基、乙氧基),-SR9,-NR10R11,-C(Z)NR10R11,-C(Z)R20,-S(O)2NR10R11,或-S(O)2R21;
【0086】R24是H,卤,任选地取代的烷基,任选地取代的烷氧基,或任选地取代的芳氧基,或任选地取代的芳烷氧基(例如芳基-O(CH2)pO-,其中p是1-4);
【0087】R25是H,卤,任选地取代的烷基,任选地取代的烷氧基,任选地取代的芳氧基,或R24和R25一起形成一个带有苯基如苯并呋喃的稠合环。
【0088】在特定实施方案中,R4是任选地取代的烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基),任选地取代的芳氧基,任选地取代的杂芳氧基,任选地取代的烷基(例如甲基或乙基),任选地取代的环烷基,任选地取代的环杂烷基,任选地取代的芳基,任选地取代的杂芳基,或卤。
【0089】在特定实施方案中,R4是任选地取代的烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基),任选地取代的烷基(例如甲基或乙基),任选地取代的芳基,任选地取代的杂芳基,或卤。
【0090】在特定实施方案中,式I的化合物可以是针对式Ie所说明的,但带有苯环,R24和R25作为杂芳环附着在该苯环上。如果杂芳环是5元环,则R24和R25附着在与连接到式Ie中所示的磺酰基上的原子不相邻的环位置上。
【0091】在式Ie的化合物的特定实施方案中,R4是烷氧基,R24和R25是氯;R4是烷氧基,以及R24和R25是氟;R4是烷氧基,及R24是烷氧基;R4是烷氧基,及R24是烷基;R4是甲氧基或乙氧基,以及R24和R25是氯;R4是甲氧基或乙氧基,及R24是烷氧基;R4是甲氧基或乙氧基,及R24是烷基。
【0092】在式Ie化合物的特定实施方案中,R24和R25都不是烷基;R24和R25都非烷基;R24为H,R25不是烷基;R25为H,R24不是烷基。
【0093】示例性的化合物包括在表1和表4中所列的那些化合物。对此处式I化合物的参考,包括对此处描述的式I化合物的子集和种类的具体参考(例如上面所述的特定实施方案),除非指出相反情况。
【0094】在特定实施方案中,式I化合物的任何一个或多个子集,或任何一个或多个示例性化合物,被从式I的特定化合物组群或子集组群之一中排除;否则式I将包括这样的子组群或多个子组群。
【0095】在涉及式I化合物的各个方面的特定实施方案中,化合物对PPARα是特异的;对PPARδ是特异的;对PPARγ是特异的;对PPARα和PPARδ是特异的;对PPARα和PPARγ是特异的;对PPARδ和PPARγ是特异的。这样的特异性意味着,相对于其它PPAR或者PPARs,该化合物对特异的PPAR或者PPARs的活性至少大5倍(优选地,其活性至少大1,20,50或100倍或更高),其中活性使用适合于测定PPAR活性的生物化学测定法来测定,例如此处所描述的测定法。
【0096】本发明的第一个方面涉及式I的新颖化合物,和式I的子组群,例如正如上面所描述的,或者本文的另外描述。
【0097】本发明的相关方面涉及药物组合物,这些组合物包括式I的化合物,和至少一种药物上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。该组合物可以包括多种不同的药理活性化合物。
【0098】在另一个相关方面,式I的化合物可以用于治疗PPAR介导的疾病或状况的药物的制备。
【0099】在另一个方面,本发明涉及一种方法,通过给该哺乳动物施用治疗学上有效量的式I化合物、该化合物的药物前体,或该化合物或药物前体的制药学上可接受的盐,治疗或预防哺乳动物的疾病或状况。该化合物可以是单独的,或可以是药物组合物的一部分。
【0100】在涉及治疗或预防疾病或状况的方面和实施方案中,该疾病或状况是肥胖症、超重状态、高血脂、异常脂血症(dyslipidemia),包括伴随的糖尿病型异常脂血症和混合型异常脂血症,轻度α脂蛋白血症(hypoalphalipoproteinemia),X综合症,II型糖尿病,I型糖尿病,高胰岛素血症(hyperinsulinemia),受损葡萄糖耐受性,胰岛素抗性,糖尿病并发症(例如神经系统疾病、肾病、视网膜病或白内障),高血压,冠心病,心力衰竭,血胆固醇过多,炎症,血栓症,充血性心力衰竭,心血管病(包括动脉硬化症、动脉硬化和高甘油三酯血症(hypertriglyceridemia)),上皮过度增生性疾病(如湿疹和牛皮癣),癌症,与肺和消化道相关的状态,在遭受病症如肥胖症、厌食、贪食和神经性厌食症的对象中调节胃口和食物摄取。
【0101】对PPARs有活性的式I化合物的鉴定也提供了一种方法,用于鉴定或开发对PPARs有活性的其它化合物,例如改进的调制剂,该方法通过如下实现:确定对至少一种PPAR有活性的多种式I测试化合物中的任一种测试化合物,是否提供了,相对于对这样的PPAR有活性的参考化合物而言,在一种或多种期望的药理特性上的改进;如果有改进,然后选择该化合物,该化合物在期望的药理特性上有所改进,从而提供期望的调制剂。
【0102】在调制剂开发方面的特定实施方案中,期望的药理特性是PPAR泛活性,针对任何单个PPAR(PPARα、PPARδ或PPARγ)的PPAR选择性,对任意两种PPARs的选择性(PPARα和PPARδ、PPARα和PPARγ、或PPARδ和PPARγ),血清半衰期长于2小时或长于4小时或长于8小时,水溶性,口服生物利用率高于10%口服生物利用率高于20%。
【0103】而且在调节剂开发的各个方面的特定实施方案中,该参考化合物是式I的化合物。该过程可以被重复多次,即进行多轮的衍生物的制备和/或其它相关化合物的选择,以及相关化合物的此类进一步衍生物的评价,例如再次进行1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多轮。
【0104】在其它方面,使用了与一种或多种PPARs有关的结构信息(structural information),例如与式I化合物或式I的分子骨架(molecular scaffold)或骨架核心(scaffold core)结合使用。
【0105】因此,在另一个方面,本发明提供了一种方法,用于设计与PPAR蛋白家族(PPARα、PPARδ和PPARγ)的至少一个成员结合的配体,该方法通过如下实现:将与PPAR的结合位点以低亲和性结合的一种或多种化合物鉴定为分子骨架;通过获得结合位点上的分子骨架的共结晶结构,确定在PPAR的结合位点上的一种或多种分子骨架的取向;鉴定至少一个骨架分子的一种或多种结构,与骨架分子的结合作用相比,当该骨架分子被修饰时,提供对结合该PPAR具有改变的结合亲和性或结合特异性或两者的配体。然后提供设计的配体或者多种配体,例如通过合成或其它方式获得配体或者多种配体。在特定实施方案中,分子骨架是式I的化合物,或含有如上面针对式I所示的双环核心。
【0106】在特定的实施方案中,测定了多种不同的化合物与PPAR的结合位点的结合;结合到PPAR上的分子骨架的共晶被分离,分子骨架的取向通过在共晶上进行X射线晶体学来确定;该方法进一步涉及鉴定分子骨架的共同化学结构,将分子骨架放置到基于具有至少一个共同化学结构的组群中,并且确定PPAR结合位点上的一种或多种分子骨架针对来自多个组群的至少一种代表性化合物的取向;配体与具有比分子骨架大的结合亲和性或较大的结合特异性或与两者都具有的靶分子结合;分子骨架的取向通过共结晶结构测定中的核磁共振来确定;对多种不同的化合物中的每一种测定与PPAR家族的多个成员的结合作用。
【0107】同样在特定的实施方案中,在鉴定了不同化合物的用于结合的共同化学结构后,基于共同化学结构对化合物进行分类,并且选择来自多个类别的代表性化合物,用于在化合物和靶分子的共晶上进行X射线晶体学;基于选自如下的指标选择不同的化合物:分子量、clogP(疏水性分配系数)、和氢键供体和受体的数量;clogP低于2,氢键供体和受体的数量低于5。
【0108】在某些实施方案中,该不同化合物的分子量在大约100到大约350道尔顿之间,或者更优选地在大约150到大约350道尔顿之间,或150到300道尔顿之间,或200到300道尔顿之间。该不同化合物可以具有多种结构。在一些实施方案中,该不同化合物可以具有环状结构,或者是碳环或者是杂环,诸如例如苯环,吡咯,咪唑,嘧啶,嘌呤或任何环状结构。
【0109】在各种各样的实施方案中,一种化合物或多种化合物以极低的亲和性、非常低的亲和性、低亲和性、中度亲和性或高度亲和性结合;至少大约5%的结合化合物以低亲和性结合(和/或具有低活性),或至少大约10%、15%或20%的化合物以低亲和性结合(或非常低或极低的)。在鉴定了结合的不同化合物的共同化学结构后,基于共同化学结构能将化合物分类成类别,以及来自至少一种或优选地多种类别的至少一种代表性化合物能被选择出,用于进行取向确定,例如通过X射线晶体学和/或NMR分析。
【0110】在本发明中,在选择不同的化合物进行测定时,选择可以基于适合于特定应用的多个指标,如分子量,clogP(或评价亲油性的其它方法),极性表面面积(Polar Surface Area(PSA))(或电荷和极性或相关特性的其它指示),以及氢键供体和受体的数量。也可以使用特定化学部分的存在选择化合物,该特定化学部分基于来自分子家族的信息,可能被表明对该家族的成员具有事先安排的某些亲和性。具有高度相似的结构和/或特性的化合物可以被鉴定,并且使用计算方法进行分类,以便有助于选择该组的代表性子集。正如上面所表明的,在优选的实施方案中,分子量在大约150到大约350道尔顿之间,更优选地在150到300道尔顿之间。clogP优选地小于2,氢键供体和受体的数量优选地小于5,PSA小于100。化合物可以被选择为,其包括具有可接受药理学特性的药物的化学结构,和/或缺乏已知导致不期望的药理学特性的化学结构,例如过量毒性和缺乏可溶性。
【0111】在一些实施方案中,测定法是酶测定法(enzymaticassay),所形成的分子骨架组群的数量合适地是大约500。在一些实施方案中,测定法是竞争测定法(competition assay),例如结合竞争测定法。也可以使用基于细胞的测定法。正如上面所表明的,可以使用在生物化学测定法或以细胞为基础的测定法中具有低、非常低、或极低活性的化合物。
【0112】分子骨架的修饰可以是化学基团的增加、减少或取代。修饰可能期望地导致骨架被积极地运输到或运输进特定细胞和/或特定器官中。在多种不同实施方案中,化合物的修饰包括化学原子、取代基或基团的添加或减少,诸如,例如氢、烷基、烷氧基(alkoxy)、苯氧基、烯基、炔基、苯基烷基、羟基烷基、卤烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基(alkyloxy)、烷基硫代、烯基硫代、苯基、苯基烷基、苯基烷基硫代、羟基烷基硫代、烷基硫代氨基甲酰硫代(alkylthiocarbbamylthio)、环己基、吡啶基、哌啶基、烷基氨基、氨基、硝基、巯基、氰基、羟基、卤素原子、卤甲基、氧原子(例如形成酮、醚或N-氧化物)以及硫原子(例如形成硫羟、硫酮、氨磺酰或二烷基亚砜(砜))。
【0113】在某些实施方案中,将在共晶体上进行X-射线晶体学所提供的信息,提供给计算机程序,其中所述计算机程序提供分子骨架和蛋白质之间相互作用的测量,以及在分子骨架和蛋白质之间的相互作用中的变化的预测,该变化是对分子骨架进行特异性修饰所致;基于对生物化学结果的预测,对分子骨架进行化学修饰。该计算机程序可以提供基于虚拟测定法(virtual assay)的预测,例如化合物与蛋白质的虚拟对接,基于形状的匹配,分子动力学模拟,自由能摄动研究以及三维药效团的相似性。在本技术领域,多种这样的程序是已知的。
【0114】化学易处理结构的化学修饰可以产生,或者被选择以便提供一种或多种物理变化,例如,以便产生填充蛋白质-配体复合物中的空隙体积的配体,或者产生在蛋白质-配体复合物中形成的引力极性相互作用。该修饰也可能产生配体的亚-结构,当形成蛋白质-配体复合物时,其存在于蛋白质结合位点的结合口袋(binding pocket)中。在鉴定了结合的化合物的共同化学结构后,这些化合物可以基于具有共同化学亚结构进行分类,并且可以从每一种类(或多个种类)中选择一种代表性化合物,用于与蛋白质的共结晶以及用于X射线晶体学的性能研究。X射线晶体学优选地在共晶体上进行,在至少20、30、40或50种不同的环境条件下,或更优选地在大约96种不同的环境条件下进行。X射线晶体学和该化合物的化学易处理结构的修饰每一个可以被进行多次,例如2、3、4或更多轮结晶和修饰。
【0115】同样在某些实施方案中,选择一种或多种分子骨架,其具有与PPAR家族的多个成员的结合作用。
【0116】该方法也包括鉴定PPAR蛋白质的结合位点(多个结合位点)上的保守残基(conserved residue),所述残基与分子骨架、配体或其它结合化合物相互作用。保守残基可以,例如,通过PPAR家族的不同成员的序列对比而被鉴定,并且可以鉴定在该家族的多个成员之间相同或至少相似的结合位点残基。相互作用残基可以被表征为在距离结合化合物的选定距离内的那些残基,例如3、3.5、4、4.5或5埃。
【0117】在一个相关方面,本发明提供了一种方法,用于设计与至少一种PPAR结合的配体,该PPAR是PPAR家族的一个成员,该方法通过如下实现:鉴定作为分子骨架的、与PPAR家族的多个成员的结合位点结合的一种或多种化合物;确定一种或多种分子骨架在PPAR或者多种PPAR的结合位点上的取向,以便鉴定骨架或者多个骨架的化学易处理结构,当被修饰时,该结构改变骨架或者多个骨架和PPAR或者多种PPAR之间的结合亲和性或结合特异性;以及合成配体,其中分子骨架(多种分子骨架)的一种或多种化学可处理结构被修饰,以便提供以改变的结合亲和性或结合特异性与PPAR结合的配体。
【0118】特定实施方案包括对前述方面所描述的那些实施方案。
【0119】本发明也提供了一种方法,用于鉴定可能的结合化合物将具有的特性,从而允许,例如,更有效地选择化合物,用于结构活性关系的确定和/或选择筛选。因此,另一个方面涉及一种方法,用于鉴定PPAR蛋白质之配体的结合特性,该方法通过如下实现:鉴定与至少两个结合分子相互作用的、在PPAR中的至少一个保守相互作用残基;和鉴定具有保守残基(或者多个保守残基)的那些结合分子的至少一个共同相互作用特性。关于结合化合物的结构的相互作用特性和位置阐明了结合特性。
【0120】在各种实施方案中,鉴定保守相互作用残基涉及比较(例如通过序列对比)PPAR家族中的多个氨基酸序列,并且鉴定在该家族中保守的结合位点残基;通过确定共结晶结构鉴定结合位点残基;鉴定处于结合化合物的选定距离之内的相互作用残基(优选地是保守残基),例如3、3.5、4、4.5或5埃;相互作用特性涉及疏水相互作用,电荷-电荷相互作用,氢键,电荷-极性相互作用,极性-极性相互作用或其组合。
【0121】另一个相关方面涉及一种方法,通过使用一组骨架,开发针对PPAR的配体。该方法涉及选择一种PPAR或多种PPAR,选择分子骨架,或来自一个骨架群的化合物,来自一组至少3个骨架或骨架群的化合物,其中来自每一个骨架群的每一个骨架或化合物是已知与靶标结合的。在特定实施方案中,骨架或骨架群的集合是至少4个、5个、6个、7个、8个或甚至更多个的骨架或骨架群。
【0122】另一个方面涉及一种方法,用于鉴定结合化合物上的结构和能量允许位点,该位点用于附着其它成分(或者多个成分),该方法通过如下实现:分析结合化合物(多种结合化合物)在PPAR结合位点上的取向(例如通过分析共晶的结构),从而鉴定化合物上用于附着分离成分(separate component)的可接受位点。在特定的实施方案中,所述结合化合物是式I的化合物。
【0123】在不同实施方案中,该方法涉及计算结合能量在一个或多个可接受位点上附着分离成分时的变化;通过共晶体学确定取向;分离成分包括连接物,标记物如荧光团,固相材料如凝胶、珠子、板、芯片或孔。
【0124】在一个相关的方面,本发明提供了一种方法,用于将PPAR结合化合物附着到附着组分(多个附着组分)上,该方法通过如下实现:鉴定能量上允许的位点,将这样的附着组分附着到结合化合物(例如正如前面的方面所描述的)上,并且在能量上允许的位点(多个位点)上,将该化合物或其衍生物附着到附着组分(多个附着组分)上。在特定的实施方案中,结合化合物是式I的化合物。
【0125】在不同的实施方案中,附着组分是附着到固相介质上的连接物(其可以是无痕连接物),该方法也涉及,通过附着在能量上允许的位点上的连接物,将该化合物或其衍生物附着到固相介质上;结合化合物或其衍生物在附着到固相介质上的连接物上被合成;多种化合物或其衍生物在组合合成中被合成;化合物(多种化合物)到固相介质的附着提供了亲和介质。
【0126】一个相关的方面涉及一种方法,用于产生用于PPAR的亲和基质,其中该方法涉及鉴定PPAR结合化合物上的能量允许位点,用于附着到固相基质上;以及通过能量允许位点,将PPAR结合化合物附着到固相基质上。在特定实施方案中,结合化合物是式I的化合物。
【0127】不同的实施方案描述了上述分离组分的附着;鉴定能量上允许的位点,用于附着到固相基质上,是对至少5、10、20、30、50、80或100种不同的化合物进行的;对于分子骨架或具有不同的核心环结构的其它PPAR结合化合物,进行能量上允许位点的鉴定。
【0128】正如此处所用,术语“PPAR”指过氧化物酶体增生物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptor),正如本技术领域所承认的。正如上面所表明的,PPAR家族包括PPARα(也被称作PPARa或PPARalpha),PPARδ(也被称作PPARd或PPARdelta),PPARγ(也被称作PPARg或PPARgamma)。个体PPARs可以通过它们的序列被鉴定,其中示例性的参考序列接受号是:NM_005036(hPPARa的cDNA序列),NP_005027(hPPARa的蛋白质序列),NM_015869(hPPARg异构型2的cDNA序列),NP_056953(hPPARg异构型2的蛋白质序列),NM_006238(hPPARd的cDNA序列)和NP_006229(hPPARd的蛋白质序列)。本技术领域的普通技术人员将意识到,由于等位基因变异(allelic variation),将存在序列差异,并且也将意识到,也可以使用其它动物,尤其是具有相应PPARs的其它哺乳动物,所述动物已经被鉴定,或者可以使用序列对比和活性确认容易地被鉴定。本技术领域的普通技术人员也将意识到可以在PPAR序列中引入修饰,而不会破坏PPAR活性。这样的修饰PPARs也可以在本发明中使用,例如,如果修饰不改变结合位点的构象直至达到被修饰PPAR缺少基本正常的配体结合作用的程度。
【0129】正如此处所用,与配体的设计或开发相关,术语“结合(bind)”和“结合作用(binding)”以及类似术语,是指特定分子(即,结合状态比分离状态具有较低的自由能,这可以量热法测量)之间的非共价键能量上有利的缔合(non-convalent energeticallyfavorable association)。对于与靶标的结合,该结合至少是选择性的,也就是,相比于不具有类似结合位点的非相关蛋白质的非特异性结合,化合物优先与特定靶标或与靶家族的成员在结合位点结合。例如BSA通常被用于评价或控制非特异性结合。此外,对于被认为是结合的缔合,自由能从分离状态到结合状态的降低必须充分,以便该缔合在适合于所涉及分子的生物化学测定法中是可检测到的。
【0130】就“测定(assaying)”来说,意指实验条件的产生,以及关于实验条件下的特定结果的数据的收集。例如,以它们在可检测底物上的作用为基础,可以测定酶。同样地,例如,化合物或配体可以基于其与特定靶分子或多个分子的结合和/或调节靶分子的活性的能力来测定。
【0131】关于结合测定法,就“背景信号”来说,意指在不存在测试化合物、分子骨架或与靶分子结合的配体的情况下,对于特定测定法而言,在标准条件下被记录到的信号。本技术领域的普通技术人员将意识到存在可接受的方法,并且这些方法可以普遍地用于确定背景信号。
【0132】当决策被描述为“基于(based on)”特定指标时,它意指所选择的指标是决策参数并且指导其结果。参数的显著变化很可能导致决策上的变化。
【0133】就“结合位点”来说,意指配体可以与其非共价地结合的靶分子区域。结合位点呈现特定形状,并且通常具有多个存在于结合位点内的结合口袋(binding pocket)。特定形状通常在一类分子中是保守的,如分子家族中。一类中的结合位点也可能含有保守结构,例如化学部分,存在结合口袋,和/或在结合位点或结合位点之一部分的静电电荷,所有这些可以影响结合位点的形状。
【0134】就“结合口袋”来说,意指结合位点中的特定体积。结合口袋是结合位点中的特定空间,所述结合口袋至少部分地与靶分子原子结合。因此,结合口袋是结合位点中的特定形状,锯齿形或空腔。结合口袋可能含有特定化学基团或结构,它们在另一个分子的非共价结合中很重要,该另一个分子诸如,例如提供分子之间的离子键、氢键、范德华或疏水相互作用的基团。
【0135】就“化学结构”或“化学亚结构”来说,意指组成分子的一部分的任何可区分的原子或原子团。通常,骨架或配体的化学亚结构可以在骨架或配体与靶分子的结合中发挥作用,或可以影响骨架或配体的三维形状、静电电荷、和/或构象特性。
【0136】关于与靶分子结合的结合化合物,就“取向”来说,意指结合化合物的空间关系,而且其组成原子的至少一些归于结合口袋和/或靶分子的原子,至少部分地定义结合口袋。
【0137】在本发明的靶分子的上下文中,术语“晶体”是指靶分子的有序复合体,这样当放置在X射线光束下时,复合体就会产生X射线衍射图案。因此,“晶体”与分子的无序或部分有序的复合体或聚集体不同,后者不产生这样的衍射图案。优选地晶体有足够的次序和大小,以便用于X射线晶体学。晶体可以是仅由靶分子(带有溶剂和离子)形成,或可以是多于一种分子的共晶体,例如作为靶分子和结合化合物的共晶体,和/或由蛋白质的复合体(如全酶)构成。
【0138】在本发明的上下文中,除非特别说明,就“共晶体”来说,意指非共价结合到靶分子上的化合物、分子骨架或配体的有序复合体,当放置在X射线光束下时产生衍射图案。优选地,共晶体是适合于通过X射线或蛋白质晶体学进行分析的形式。在优选的实施方案中,靶分子-配体复合体可以是蛋白质-配体复合体。
【0139】就“clogP”来说,意指化合物的计算所得logP,“P”是指化合物在亲油相和水相之间的分配系数,通常在辛醇和水之间。
【0140】就“化学易处理的结构(chemically tractablestructure)”来说,意指分子上的化学结构、亚结构、或位点,它们可以被共价修饰以产生具有更期望特性的配体。期望特性将依赖于特定状态的需求。特性可以是,例如,配体以更大亲和性与靶分子结合,以更大特异性结合,或与分子家族中的更多数量或更少数量的靶分子结合,或需求所要求的其它期望特性。
【0141】就“设计配体”,“制备配体”,“发现配体”以及类似短语来说,意指如下过程:考虑相关数据(特别地,但不限于,结合数据、X射线共晶体学数据、分子量、clogP、以及氢键供体和受体的数量中的单独一种或组合),并对借助分子的具体结构修饰所达到的优点做出决策,以及实施这些决策。收集数据和做出关于可以是有利的结构修饰的决策、执行这些决策,并且确定结果的过程,可以被重复许多次,直到达到获得具有期望特性的配体所需要的次数。
【0142】就“对接(docking)”来说,意指这样的过程,即尝试将一个结合对成员(binding pair member)的三维构型配合(fit)到配偶体(partner)结合对成员的结合位点或结合口袋的三维构型中,该对成员可以是蛋白质;并且,确定所获得的配合(fit)的程度。所获得的配合的程度依赖于在所产生的结合对复合体(或靶分子-配体复合体)中的空体积的量。构型可以是物理的或者结合对成员的代表性构型,例如硅上表现(in silico representation)或其它模式。
【0143】在使用分子骨架开发调制剂的上下文中,就“配体”来说,意指已经在一个或多个化学可处理结构上被进行化学修饰的分子骨架,以便,相对于分子骨架,以改变的或者变化的结合亲和性或结合特异性结合靶分子。相对于分子骨架而言,对于分子家族的成员,配体可以以更大特异性或亲和性结合。配体与靶分子进行非共价结合,靶分子优选地可以是蛋白质或酶。
【0144】就以“低亲和性”结合来说,意指,在标准条件下与离解常数(Kd)大于1μM的靶分子结合。在特定情况下,低亲和性结合的范围为1μM-10mM、1μM-1mM、1μM-500μM、1μM-200μM、1μM-100μM。就以“非常低亲和性”结合来说,意指结合的Kd在标准条件下高于大约100μM,例如范围在100μM-1mM、100μM-500μM、100μM-200μM。就以“极低亲和性”结合来说,意指在标准条件下在高于大约1mM的Kd下结合。就“中度亲和性”来说,意指结合的Kd在标准条件下在大约200nM到大约1μM之间。就“适度高亲和性”来说,意指结合的Kd在大约1nM到大约200nM之间。就“高亲和性”来说,意指结合的Kd在标准条件下低于大约1nM。例如,低亲和性结合可以发生,这是由于较差配合到靶分子的结合位点(binding site)中,或由于较少量的非共价键,或相对于较高亲和性结合作用发生的情形,存在引起骨架或配体与靶分子的结合位点结合的较弱共价键。结合的标准条件为pH 7.2,在37℃下,1小时。例如,可以在pH 7.2的HEPES 50mM缓冲液中使用100μl/孔,其NaCl15mM,ATP 2μM,以及牛血清白蛋白1ug/孔,37℃下,1小时。
【0145】结合化合物也可以通过它们对靶分子活性的影响而被表征。因此,“低活性”化合物在标准条件下具有大于1μM的抑制浓度(IC50)(对于抑制剂或拮抗剂)或有效浓度(EC50)(适用于激动剂)。就“非常低活性”来说,意味着在标准条件下IC50或EC50高于100μM。就“极低活性”来说,意味着在标准条件下IC50或EC50高于1mM。就“中度活性”来说,意味着在标准条件下IC50或EC50在200nM到1μM之间。就“适度高活性”来说,意味着在标准条件下IC50或EC50在1nM到200nM之间。就“高活性”来说,意味着在标准条件下IC50或EC50低于1nM。IC50(或EC50)被定义为化合物的此种浓度,在该浓度下,相对于不存在化合物时的活性,被测量的靶分子(例如酶或其它蛋白质)活性的50%活性被损失(或获得)。活性可以使用本技术领域的普通技术人员已知的方法来测量,例如,通过测量酶反应的发生所产生的任何可检测到的产物或信号,或通过被测量的蛋白质的其它活性。对于PPAR激动剂,活性可以如实施例描述的来确定,或使用本技术领域已知的其它这些测定方法来确定。
【0146】就“分子骨架”或“骨架”来说,意指小的靶结合分子,一个或多个额外的化学部分可以与它共价地结合、修饰或消除,以形成具有共同结构元件的多个分子。这些部分可以包括,但不限于,卤素原子、羟基、甲基、硝基、羧基或任何其它类型的分子基团,包括但不限于本申请中所叙述的那些基团。分子骨架与至少一个靶分子以低或非常低亲和性结合,和/或与靶家族(例如,蛋白质家族)中的多个分子结合,靶分子优选地是酶、受体或其它蛋白质。骨架的优选特征包括分子量低于大约350道尔顿;在靶分子结合位点上结合,以便骨架上的一个或多个取代基处于靶分子结合位点上的结合口袋中;具有可以被化学修饰的,尤其是通过合成反应进行化学修饰的化学可处理结构,从而可以容易地构建组合库;具有化学位置,其中部分可以附着,不干扰骨架与蛋白质结合位点的结合,从而骨架或库成员可以被修饰以形成配体,以获得其它的期望特征,例如,使配体活跃地转运到细胞和/或特定器官中,或使配体附着在层析柱上进行进一步的分析。因此,分子骨架在修饰之前是小的、被鉴定的靶结合分子,该修饰用以改进结合亲和性和/或特异性,或其它药物特性。
【0147】术语“骨架核心”是指分子骨架的核心结构,其上可以附着不同的取代基。因此,对于特定化学分类的多个骨架分子,骨架核心是所有骨架分子共有的。在许多情况下,骨架核心将由一个或多个环状结构组成,或包括一个或多个环状结构。
【0148】术语“骨架组群(scaffold group)”是指一组化合物,它们共有一个骨架核心,从而所有这些化合物可以被认为是一个骨架分子的衍生物。
【0149】就“分子家族”来说,意指基于结构和/或功能相似性分类到一起的分子群体。分子家族的实例包括蛋白质、酶、多肽、受体分子、寡糖、核酸、DNA、RNA、等等。因此,例如蛋白质家族是分子家族。分子也可以一起被分类到一个家族,该分类基于,例如,同源性。本技术领域的普通技术人员将意识到许多其它分子,它们可以基于化学结构或生物学功能上的相似性被分类为一个分子家族的成员。
【0150】就“蛋白质-配体复合体”或“共复合体”来说,意指非共价结合在一起的蛋白质和配体。
【0151】就“蛋白质”来说,意指氨基酸的聚合物。氨基酸可以是天然或非天然发生的。蛋白质也可以含有适应,如被糖基化、磷酸化或其它普通修饰。
【0152】就“蛋白质家族”来说,意指基于结构和/或功能相似性的一类蛋白质。例如,激酶、磷酸酶、蛋白酶和蛋白质的相似分组是蛋白质家族。蛋白质可以被分类为蛋白质家族,该分类基于具有一个或多个共有的蛋白质折叠、在蛋白质的折叠中在形状上的基本相似性、同源性,或基于具有共同的功能。在许多情况下,将详细说明更小的家族,例如,PPAR家族。
【0153】“蛋白质折叠”是由蛋白质表现出的三维形状,由蛋白质中的α螺旋、β片层(beta-sheet)和环的存在、数量和位置所限定,即蛋白质分子的基本二级结构。折叠可以是,例如,特定蛋白质的结构域或部分结构域。
【0154】就“环状结构”来说,意指具有化学环或是化学环的亚结构的分子。在许多情况下,环结构将是碳环或杂环。化学环可以是,但不限于,苯环、芳基环、吡咯环、咪唑、嘌呤或任何环结构。
【0155】就“特异性生物化学效应”来说,意指生物体系中的、导致可检测结果的、在治疗上显著的生物化学变化。该特异性生物化学效应可以是,例如酶的抑制或激活,与期望靶标结合的蛋白质的抑制或激活,或机体生物化学中的相似类型的变化。特异性生物化学效应可以导致疾病或状态的缓和,或引起另一种期望效应。可检测结果也可以通过中间步骤被检测到。
【0156】就“标准条件”来说,意指进行测定以获得在科学上有意义的数据的条件。标准条件依赖于特定测定,通常是主观的。通常,测定的标准条件将是从特定测定法中获得有用数据的最佳的那些条件。标准条件将通常使背景信号最小化,并且使寻求被检测的信号最大化。
【0157】就“标准偏差”而言,意指方差的平方根。方差是分布展开程度的测量值。用每一个数字与其中值的平均方差计算。例如,对于数字1,2和3,中值是2,方差是:
【0158】就一“组(set)”化合物而言,意指化合物的集合。化合物可以在结构上相关或者不相关。
【0159】在本发明的上下文中,就“靶分子”来说,意指化合物、分子骨架或配体被测定与其结合的分子。靶分子具有这样的活性,即分子骨架或配体与靶分子的结合将改变或变化。当其发生在生物体系中时,化合物、骨架或配体与靶分子的结合优选地导致特异性生物化学效应。 “生物体系”包括,但不限于,活的体系,如人、动物、植物或昆虫。在大多数情况下,但不是所有情况下,靶分子将是蛋白质或核酸分子。
【0160】“药效团”意指分子特征的一个代表,被认为对期望活性负责,如与受体的相互作用或结合。药效团包括三维的(疏水基团、带电的/可电离的基团、氢键供体/受体)、2D(亚结构)和1D(物理学的或生物学的)特性。
【0161】正如此处所用,与数值有关,术语“大概(approximately)”和“大约(about)”是指指示值的±10%。
【0162】根据发明详述和权利要求,其它实施方案将是显而易见的。
优选实施方式详述
【0163】正如在上面概述中所表明的,本发明涉及过氧化物酶体增生物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptors(PPARs)),其已经在人类和其它哺乳动物中被鉴定。已经鉴定了与式I相对应的一组化合物,它们对一种或多种PPARs有活性,尤其是对一种或多种的人PPAR有活性的化合物。
【0164】这些化合物的鉴定提供了可以被用作PPARs的激动剂的化合物,以及用于其它活性化合物的鉴定或开发的化合物,例如,式I范围之内的化合物。
I.PPAR激动剂的应用
【0165】PPARs已经被承认可以作为多种不同疾病和状态的合适靶标。下面简单描述了那些应用中的一些。其它应用是已知的,本发明的化合物也用于那些疾病和状态。
【0166】(a)胰岛素抗性和糖尿病:与胰岛素抗性和糖尿病有关的是,PPARγ是必须的,并对体外和体内脂肪细胞的分化是充足的。在脂肪细胞中,PPARγ增加了脂类代谢和脂类摄取中所涉及的多个基因的表达。相反,PPARγ下调苗条蛋白(leptin),苗条蛋白是一种已经显示出抑制进食和增大分解性脂类代谢的分泌型的、脂肪细胞选择性的蛋白质。一旦用PPARγ激动剂治疗,该受体活性就可以解释在体内记录到的增加的热量摄取和储存。临床上,TZDs,包括曲格列酮(troglitazone)、罗格列酮(rogiglitazone)和帕格列酮(pioglitazone),和非TZDs,包括法格列酮(farglitazar),具有胰岛素敏化和抗糖尿病活性。(Berger等人,2002,Diabetes Tech.AndTher.4:163-174。)
【0167】PPARγ与影响胰岛素作用的几个基因有关。TNFα,是一种由脂肪细胞表达的促炎细胞因子,与胰岛素抗性有关。PPARγ激动剂抑制肥胖型啮齿动物的脂肪组织中的TNFα的表达,并且消除TNFα在体外脂肪细胞中的作用。PPARγ激动剂显示出抑制11β-羟基类固醇脱氢酶(11β-HSD-1)的表达,该酶是在2型糖尿病小鼠模型的脂肪细胞和脂肪组织中将可的松转化为糖皮质激素激动剂皮质醇的酶。这是值得注意的,原因在于高皮质-类固醇机制(hypercortico-steroidism)加剧了胰岛素抗性。30kDa(Acrp30或脂连蛋白)的脂肪细胞补体-相关蛋白质是一种分泌型的脂肪细胞特异性蛋白质,其降低了葡萄糖、甘油三酯和游离脂肪酸。与正常人个体相比,患有2型糖尿病的病人具有降低的Acrp30血浆水平。用PPARγ激动剂治疗糖尿病小鼠和非糖尿病的人类个体增加了Acrp30的血浆水平。由PPARγ激动剂对Acrp30的诱导也可能因此在糖尿病的PPARγ激动剂敏化胰岛素机制中起着关键作用。(Berger等人,2002,Diabetes Tech.AndTher.4:163-174。)
【0168】PPARγ主要在脂肪组织中被表达。因此认为,PPARγ激动剂的净体内效力涉及脂肪细胞上的直接作用,以及在关键的胰岛素响应组织如骨骼肌和肝脏中的二级效应。这得到如下支持:在严重的胰岛素抗性的小鼠模型中缺乏罗格列酮(rosiglitazone)的葡萄糖降低功效,这些小鼠模型中基本上缺乏白脂肪组织。进一步,胰岛素抗性大鼠的体内治疗产生了脂肪组织胰岛素作用的急性(<24小时)正常化,尽管直到开始治疗后的几天,肌肉中的胰岛素介导的葡萄糖吸收才有改善。这与如下事实相符:在直接体外培养后,PPARγ激动剂可以使脂肪组织胰岛素作用增加;但是在使用了分离的体外培养的骨骼肌时,没有这样的效果可以表现出来。PPARγ激动剂对肌肉和肝脏的有益代谢效果,可以通过它们的如下能力而被调节:(a)增强游离脂肪酸的胰岛素介导的脂肪组织吸收、储存(以及潜在的分解代谢);(b)诱导具有潜在胰岛素敏化活性(例如Acrp30)的脂肪衍生因子的产生;和/或(c)抑制引起胰岛素抗性的脂肪衍生因子如TNFa或抵抗素的循环水平和/或作用。(Berger等人,2002,DiabetesTech.And Ther.4:163-174.)
【0169】(b)异常脂血症和动脉硬化症:与异常脂血症和动脉硬化症有关的是,PPARα已经显示出在脂肪酸的细胞吸收、激活和β-氧化的调节中起着关键作用。PPARα的激活诱导脂肪酸转运蛋白和过氧化物酶体的β-氧化途径中的酶的表达。在脂肪酸的能量捕获分解代谢中所涉及的几种线粒体酶被PPARα激动剂强烈地上调。过氧化物酶体增殖物也激活CYP4As的表达,CYP4As是细胞色素P450酶的一个子类,其催化脂肪酸的ω-羟基化,这是一种在禁食和糖尿病状态中特别积极的途径。总的来说,很清楚,PPARα是细胞能量捕获分解代谢的一种重要的脂类感测物和调节物。(Berger等人,2002,DiabetesTech.And Ther.4:163-174。)
【0170】动脉硬化症在西方社会是非常普遍的疾病。除了与升高的LDL胆固醇非常相关外,以增高的富含甘油三酯的颗粒和低水平的HDL胆固醇为特征的“异常脂血症(dyslipidemia)”与代谢综合症的其它方面普遍相关,这些综合症包括肥胖症、胰岛素抗性、2型糖尿病和冠状动脉疾病的风险增加。因此,在已知患有冠心病的8500个男性中,发现38%具有低HDL(<35mg/dL)和33%具有增高的甘油三酯(>200mg/dL)。在这些病人中,用贝特类(fibrate)进行治疗导致显著的甘油三酯降低以及适度的HDL增加效果。更重要的是,最近一个很大的有希望的试验表明,用二甲苯胺庚酸(gemfibrozil)治疗可以使心血管事件或死亡降低22%。因此,PPARα激动剂可以有效地改进心血管风险因子,并且具有改进心血管输出量的净益处。事实上,非诺洛芬(fenofibrate)最近在美国获准可以治疗IIA型和IIB型高脂血症。PPARα激活可以导致甘油三酯降低的机制很可能包括:激动剂抑制肝apo-CIII基因表达的效应,同样也刺激脂蛋白脂肪酶基因表达。双重PPARγ/α激动剂,包括KRP-297和DRF 2725,除了在糖尿病和脂质失调的动物模型中的抗高血糖活性而外,还具有强有力的脂质改变功效。
【0171】在血管细胞类型,包括巨噬细胞、内皮细胞和血管平滑肌细胞中,PPARα和/或PPARγ表达的存在表明,直接血管效应可能有助于潜在的抗动脉粥样硬化功效。PPARα和PPARα激活已经表明抑制细胞因子诱导的血管细胞粘合,并且抑制单核细胞-巨噬细胞迁移。几个其它的研究也已经表明:PPARγ-选择性化合物在动脉硬化症动物模型中具有降低动脉损伤大小的能力,并且具有削弱单核细胞-巨噬细胞返回动脉损伤的能力。此外,两个最新的研究已经提示:PPARα或者PPARγ在巨噬细胞中的激活可以诱导胆固醇流出“泵”蛋白(cholesterol efflux“pump”protein)的表达。
【0172】已经发现:在2型糖尿病的小鼠模型中,与有效的PPARγ或PPARα激动剂相比,相对选择性的PPARδ激动剂产生了最小的——如果存在的话——葡萄糖降低活性或甘油三酯降低活性。随后,在db/db小鼠中,用PPARδ激动剂检测到HDL胆固醇水平的适度增加。最近,Oliver等人报导到:有效的、选择性PPARδ激动剂能诱导HDL-胆固醇水平的显著增加,同时减少了肥胖恒河猴的甘油三酯水平和胰岛素抗性。
【0173】因此,通过多因子机制,PPARα、PPARγ和PPARδ激动剂可以被用于动脉硬化症的治疗或预防,这些机制包括在循环脂类、系统性和局部性消炎效应上的改善,以及血管细胞增殖的抑制。(Berger等人,2002,Diabetes Tech.And Ther.4:163-174。)
【0174】(c)炎症:已知,单核细胞和巨噬细胞在炎症过程中起着重要作用,是通过释放炎症细胞因子和利用诱导型氧化氮合酶产生氧化氮起作用。罗格列酮(Rosiglitazone)已经显示出诱导巨噬细胞的凋亡(apoptosis),以与其对PPARγ的亲和性相当的浓度进行诱导。该配体也已经显示出在结肠细胞系中阻断炎症细胞因子的合成。后一发现提示一种机械论解释(mechanistic explanation),用于解释在大肠炎的啮齿动物模型中所观察到的TZDs抗炎作用。
【0175】就PPARα配体,已经描述了抗炎作用,其在维持血管健康中很重要。采用PPARα激动剂所进行的细胞因子激活人巨噬细胞治疗,诱导了这些细胞的凋亡(apoptosis)。据报导,PPARα激动剂抑制大动脉平滑肌的激活,作为对炎症刺激的响应。(Staels等人,1998,Nature 393:790-793。)在高脂血症的病人中,非诺洛芬(fenofibrate)治疗降低了炎症细胞因子白细胞介素-6(interleukin-6)的血浆浓度。
【0176】(d)高血压:高血压是心血管系统的综合病症,该疾病已经显示出与胰岛素抗性有关。2型糖尿病病人表现出:与普通人群相比,其高血压有1.5-2倍的增加。曲格列酮(Troglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)和帕格列酮(pioglitazone)治疗已经显示出降低了糖尿病病人的血压,如同在肥胖的、胰岛素抗性病人中进行的曲格列酮(troglitazone)治疗一样。由于血压的这些降低显示出与胰岛素水平上的降低相关,所以它们可以通过在胰岛素敏感性上的改良来调节。然而,由于TZDs也在单肾的、单剪除的Sprague Dawley大鼠中降低血压,该大鼠不是胰岛素抗性的,所以提出:PPARγ激动剂的低血压作用不仅仅通过它们改进胰岛素敏感性的能力来发挥作用。已经被用来解释PPARγ激动剂的抗高血压效果的其它机制,包括它们的如下能力:(a)下调控制血管紧张度的肽表达,如PAI-I、内皮缩血管肽(endothelin)和c型利尿钠肽C,或(b)改变血管细胞的钙浓度和钙敏感性。(Berger等人,2002,Diabetes Tech.And Ther.4:163-174。)
【0177】根据上面的描述,核受体的PPAR家族的同工型明显地被涉及到脂类代谢的系统调节中,并且用作脂肪酸、前列腺素类代谢产物、类二十烷酸(eicosanoid)和相关分子的“感测物”。这些受体的作用在于以同等模式调节大量基因。调节胰岛素作用、脂类氧化、脂类合成、脂肪细胞分化、过氧化物酶体功能、细胞凋亡(cellapoptosis)和炎症的重要的生物化学途径,可以通过个体的PPAR同工型来调制。PPARα和PPARγ激动剂有利地影响系统脂类水平、葡萄糖体内稳态和动脉硬化症风险(在人类中,在PPARα激活的情况下)的强大治疗效果,最近已经被发现。PPARα和PPARγ激动剂,目前在临床上被分别用于有利地改变系统脂类水平和葡萄糖稳态。使用PPARS配体所做出的最新发现,提示:该同工型也是异常脂血症和胰岛素抗性的一种重要的治疗靶标。
【0178】因此,PPAR激动剂,如此处所描述的那些激动剂,可以在多种不同疾病和状态的预防(prophylaxix)和/或治疗性处理中使用,如肥胖症,超重状态,高血脂,异常脂血症(dyslipidemia),包括伴随的糖尿病型异常脂血症和混合型异常脂血症,轻度α脂蛋白血症(hypoalphalipoproteinemia),X综合症,II型糖尿病,I型糖尿病,高胰岛素血症(hyperinsulinemia),受损葡萄糖耐受性,胰岛素抗性,糖尿病并发症(例如神经系统疾病、肾病、视网膜病或白内障),高血压,冠心病,心力衰竭,血胆固醇过多,炎症,血栓症,充血性心力衰竭,心血管病(包括动脉硬化症、动脉硬化和高甘油三酯血症(hypertriglyceridemia)),上皮过度增生性疾病(如湿疹和牛皮癣),与肺和消化道相关的状态,在遭受病症如肥胖症、厌食、贪食和神经性厌食症的对象中调节胃口和食物摄取。
【0179】(e)癌症:PPAR调制也与癌症治疗有关。(Burstein等人;Breast Cancer Res.Treat.200379(3):391-7;Alderd等人;Oncogene,2003,22(22):3412-6)。
【0180】(f)体重控制:施用PPARα激动剂可以诱导厌腻,因此在体重减轻或体重维持中是有用的。这样的PPARα激动剂可以优先对PPARα发挥作用,或者也可以对另一种PPAR发挥作用,或者可以是PPAR泛激动剂。因此,PPARα激动剂的厌腻诱导效应可以被用于体重控制或减轻。
II.PPAR活性化合物
【0181】正如在概述中所表明的,与可适用的疾病和状态有关,已经鉴定了多种不同的PPAR激动剂。此外,本发明提供了PPAR激动剂化合物,由上面概述中提供的式I进行描述。化合物的亚类包括在式I之内,例如结构Ia、Ib、Ic,Id、X和XIV所表示的亚类,正如在下面的合成方案中所显示。包括在式I的这样化合物之内的是:下面的表1中提供的例证性化合物。式I之内的其它化合物,也可以使用传统方法和此处提供的指导制备,并且进行测试以确认活性。
III.PPAR活性化合物的开发
A.调制剂鉴定和设计
【0182】多种不同的方法可以用于鉴定调制剂,并且用于设计改进型调制剂。一些有用的方法涉及基于结构的设计。
【0183】基于结构的调制剂设计和鉴定方法是强大的技术,这些技术可以涉及含有大量潜在调制剂和化学官能团的计算机数据库的搜索。当计算机数据库含有比化学文库多的化合物,通常多到一个数量级的程度时,调制剂的计算机化设计和鉴定是有用的。关于基于结构的药物设计和鉴定的综述(参见Kuntz等人(1994),Acc.Chem.Res.27:117;Guida(1994)Current Opinion in Struc.Biol.4:777;Colman(1994)Current Opinion in Strue.Biol.4:868)。
【0184】用结构坐标定义的多肽三维结构,可以通过这些设计方法而予以利用,例如PPAR的结构同等物(structural coordinates)。此外,通过同源性、分子置换和NMR技术所确定的PPARs三维结构,也可以被用于调制剂设计和鉴定方法中。
【0185】对于鉴定调制剂,可以使用PPAR的结构信息,尤其是,PPAR的活性位点的结构信息。然而,使用来自具有一种或多种结合化合物的PPAR的一种或多种共晶体的结构信息可能是有利的。如果结合化合物具有一个与测试化合物相同的结构核心,那么也是有利的。
【0186】这样的调制剂鉴定和设计可以,例如,被用于鉴定和/或开发式I中的其它活性化合物(其亚类别)。
1.通过搜索分子数据库进行设计
【0187】一种合理的设计(rational design)方法,通过对接来自分子数据库的化合物之计算机表示,搜索调制剂。可以公开利用的数据库包括,例如:
a)ACD,来自Molecular Designs Limited
b)NCI,来自National Cancer Institute
c)CCDC,来自Cambridge Crystallographic Data Center
d)CAST,来自Chemical Abstract Service
e)Derwent,来自Derwent Information Limited
f)Maybridge,来自Maybridge Chemical Company LTD
g)Aldrich,来自Aldrich Chemical Company
h)Directory of Natural Products,来自Chapman & Hall
【0188】一个这样的数据库(ACD,由Molecular DesignsLimited Information Systems提供),含有是合成来源的或是天然产物的化合物。本技术领域的普通技术人员可以获得的方法,可以将以二维表示的数据集合转化为以三维表示的数据集合。这些方法可以使用这样的计算机程序进行,如来自Tripos Associates的CONCORD,或者,来自Molecular Simulations Limited的DE-Converter。
【0189】基于结构的调制剂设计的多个方法,对本技术领域的技术人员是已知的。(Kuntz等人,(1982),J.Mol.Biol.162:269;Kuntz etaZ.,(1994),Acc.Chern.Res.27:117;Meng等人,(1992),J.Compt.Chem.13:505;Bohm,(1994),J.Comp.AidedMolec.Design 8:623。)
【0190】合理的调制剂设计技术领域中的普通技术人员广泛使用的一种计算机程序是DOCK(对接),来自University of Califomia inSan Francisco(加利福尼亚大学旧金山分校)。该计算机程序以及与该计算机程序的类似程序的一般使用方法被描述在下面的三个申请中。关于这些技术中的一些技术的更详细信息,可以在AccelerysUser Guide,1995中发现。用于该目的的典型计算机程序,可以进行包括如下步骤或功能的过程:
(a)从蛋白质中去除现有化合物;
(b)通过使用计算机程序(如DOCK)或通过将化合物交互式移动到活性位点,将另一种化合物的结构对接到活性位点;
(c)表征化合物和活性位点原子之间的空间;
(d)在文库中搜索分子片段,所述分子片段(i)可以配合进化合物和活性位点之间的空闲空间中,和(ii)可以与化合物相连接;和
(e)将上面发现的片段与化合物连接,并评价新的修饰化合物。
【0191】(c)部分是指表征活性位点的原子和化合物之间形成的几何形状和互补的相互作用。当在化合物和活性位点原子之间共享显著的表面区域时,可以达到有利的几何匹配,而不形成不利的空间相互作用。本技术领域的普通技术人员将注意到:该方法可以通过跳过(d)和(e)部分并且通过筛选许多化合物的数据库来进行。
【0192】对具有PPAR功能的调制物,所进行基于结构的设计和鉴定可以与测定筛选一起使用。由于化合物的大型计算机数据库(大约10000种化合物)可以在数小时或更少的时间内被搜索,所以,基于计算机的方法,可以在生物化学或细胞测定法中将测试化合物缩小为PPAR功能的潜在调制物。
【0193】对于基于结构的调制物设计,上述描述不包括全部所有事项,其它方法在文献中也有所报导,并且可以被使用,例如:
(1)CAVEAT:Bartlett等人,(1989),in Chemical and BiologicalProblems in Molecular Recognition,Roberts,S.M.;Ley,S.V.;Campbell,M.M.编著;Royal Society of Chemistry:Cambridge,182-196页。
(2)FLOG:Miller等人,(1994),J.Comp.Aided Molec.Design8:153。
(3)PRO Modulator:Clark等人,(1995),J.Comp.Aided Molec.Design9:13。
(4)MCSS:Miranker and Karplus,(1991),Proteins:Structure,Function,and Genetics 11:29。
(5)AUTODOCK:Goodsell and Olson,(1990),Proteins:Structure,Function,and Genetics 8:195。
(6)GRID:Goodford,(1985),J.Med.Chem.28:849。
2.通过修饰具有PPAR的复合体中的化合物进行设计
【0194】鉴定作为潜在调制物的化合物的另一种方式,是在多肽的活性位点中修饰已有调制物。例如,调制物的计算机表示(computer representation),可以在PPAR活性位点的计算机表示中被修饰。针对该技术的详细指示性说明可以被找到,例如在LUDI中的Accelerys User Manual,1995中。调制物的计算机表示,典型地是通过删除一个化学基团或多个化学基团,或者通过添加一个化学基团或多个化学基团而被修饰的。
【0195】对化合物的每一次修饰之后,被修饰化合物的原子以及活性位点可以在构象上被变换,调制物和活性位点原子之间的距离可以和两个分子之间形成的任何互补相互作用一起被记分。当达到有利的几何匹配和有利的互补相互作用时,记分完毕。具有有利得分的化合物是潜在的调制物。
3.通过修饰与PPAR结合的化合物的结构进行设计
【0196】基于结构的调制物设计的第三种方法,是筛选由调制物构建或调制物搜索计算机程序所设计的化合物。这些类型的程序的实例可以在Molecular Simulations Package,Catalyst中发现。使用该程序的描述归档在Molecular Simulations User Guide(1995)中。在本申请中使用的其它计算机程序是ISIS/HOST,ISIS/BASE,ISIS/DRAW),来自Molecular Designs Limited;以及来自TriposAssociates的UNITY。
【0197】这些程序可以在化合物的结构上操作,所述化合物是已经从化合物-PPAR复合体的三维结构的活性位点去除的化合物。在这样的化合物上操作程序是优选的,这是由于该化合物处于生物活性构象中。
【0198】调制物构建计算机程序(modulator construction computerprogram)是这样一种计算机程序,其可以被用于在化合物中替换化学基团的计算机表示,所述化合物与PPAR或其它具有来自计算机数据库的基团的生物分子复合。调制物搜索计算机程序(modulatorconstruction computer program)是这样一种计算机程序,其可被用于从计算机数据库中搜索化合物的计算机表示,所述化合物具有类似的三维结构和类似的化学基团,正如与特定生物分子相结合的化合物。
【0199】典型的程序可以通过使用下述一般步骤来操作:
(a)通过化学特征绘制化合物的图谱,化学特征如氢键供体或受体、疏水/亲水位点、可阳性电离位点或可阴性电离位点;
(b)将几何约束附加于图谱特征;和
(c)用(b)中所产生的模型搜索数据库。
【0200】本技术领域的技术人员也将意识到,不是该化合物的所有可能的化学特征都需要存在于(b)的模型中。可以使用该模型的任何子集来产生不同模型,用于数据库搜索。
B.使用PPAR结构和分子骨架鉴定活性化合物
【0201】上述方法通常基于具有显著的活性水平的筛选命中(screening hit)来应用,除了上面描述的方法,包括适于多种不同PPARs的配体结合位点的晶体结构的可用性,提供了一种骨架方法的应用,该方法用于鉴定和开发其它的PPAR活性化合物。作为一个实例,这样的骨架方法可以通过使用式I范围内的分子骨架,或具有式I的骨架核心的分子骨架而予以应用,但也可以被用于鉴定出的其它分子骨架。
【0202】因此,本发明也关于用于设计对PPARs有活性的配体的方法,通过使用关于配体结合位点和被鉴定的PPAR结合化合物的结构信息而进行。尽管这样的方法可以以许多方式被执行(例如上面所描述的方式),但高度优选地是,该过程使用分子骨架。这样的开发过程和相关方法在下面做一般描述,并且,正如通过应用于PPARs所表明的那样,可以单独地和/或以任意对,或作为一个家族使用。
【0203】分子骨架是低分子量分子,其以低或非常低的亲和性与靶标结合,并且典型地对该靶标具有低或非常低的活性,和/或对靶分子家族广泛地发挥作用。骨架或其它化合物对靶家族的多个成员广泛地发挥作用的能力在开发配体中是有利的。例如,骨架或骨架集合可以作为起始化合物,用于开发具有期望特异性的配体,或用于开发对靶家族成员的选择子集具有期望的交叉活性的配体。进一步,鉴定其中每一个都与靶家族的成员结合的一组骨架,为用于特定靶标或靶标子集的配体开发的起始点选择提供了一个有利的基础。在许多情况下,骨架与靶家族的多个成员结合和/或对靶家族的多个成员具有活性的能力,是与在整个靶家族中所存在的活性位点或结合位点同源性有关的。
【0204】在靶家族的多个成员中有活性的骨架与相对高同源性的表面或残基相互作用,即与结合口袋的保守区域结合。与多个成员结合的骨架可以被修饰,以提供更大的特异性或以便具有特定的交叉反应性,例如通过利用靶结合位点之间的差异从而提供特异性,并且利用相似性从而在交叉反应性中进行设计。添加能提供与特定靶标有引力相互作用的取代基,典型地增加结合亲和性,常常增加活性。关于配体开发过程的各种不同部分,在下面的节中有更详细的描述,但下面事项描述了用于基于骨架的配体开发的一种有利方法。
【0205】基于骨架的配体开发(基于骨架的药物发现),可以以多种方式执行,但蛋白质的大规模表达用于提供结晶、共结晶和生物化学筛选(例如结合和活性测定法)的材料。对于结晶,可以针对脱辅基蛋白质(apoprotein)和从那些晶体确定的结构,建立结晶条件。对于筛选,优选地,对选择用于特定靶家族的偏文库(biasedlibrary)是针对靶的结合和/或活性的筛选。高度优选地,筛选来自靶家族的多个成员。这样的筛选,不管是针对单一靶标还是针对靶家族的多个成员,提供了筛选命中。选择低亲和性和/或低活性命中。这样的低亲和性命中可以鉴定骨架分子,或者可以允许通过分析结合分子之间的共同特征鉴定骨架分子。含有共同特征的简单分子然后被测试,以确定它们是否保持了结合和/或活性,从而允许鉴定骨架分子。
【0206】当特定靶家族的多个成员被用于筛选时,在化合物的结合作用和/或活性上的重叠(overlap)可以为将进行结晶的化合物提供一个有用的选择。例如,对于来自一个靶家族的三个靶分子,如果每一个靶标在特定文库的筛选中具有大约200-500个命中,那么这些命中的小得较多的子集将对三个靶标的任意两个是共同的,而更小的子集将对所有三个靶标是共同的,例如100-300。在许多情况下,在对所有三个靶标共同的子集中的化合物将被选出用于共结晶学,原因是它们对配体开发提供最广泛的潜力。
【0207】一旦选择了用于共结晶学的化合物,就可以确定用于形成共晶体的条件,从而允许确定共晶体结构,并且在靶的结合位点中的结合化合物取向被确定,这是通过解析结构来确定的(如果脱辅基蛋白晶体结构已经被确定,或者如果可获得具有密切同源性的结构用于同源性模型中,这可能是非常有帮助的。优选地,共晶体通过直接共结晶形成,而不是通过将化合物浸入到脱辅基蛋白的晶体来形成。
【0208】从共晶体和结合化合物的结构知识出发,可以通过应用选择过滤器(selection filter)来做出骨架或其它结合化合物的进一步选择,该选择过滤器例如针对:(1)结合模式(binding mode),(2)取代的多个位点,和/或(3)易控制化学(tractablechemistry)。结合模式过滤器可以,例如,是基于主要结合模式的示范。也就是,骨架集合的骨架或化合物以一致方向结合,优选地在靶家族的多个成员之间以一致方向结合。过滤用于取代的多个位点的骨架,为开发用于特异性靶标的配体提供了更大的潜力,这归因于适当修饰骨架结构的更大能力。过滤易控制化学也有助于制备来源于骨架的配体,这是因为可得到用于产生衍生化合物的合成途径。执行这样的开发过程提供了骨架,优选地提供了发散结构的骨架。
【0209】在一些情况下,以特定靶标用于一些开发过程或全部开发过程,可能是不切实际或不期望的。例如,特定靶标可能由于易于被降解而难以表达,或难以结晶。在这些情况下,可以使用来自靶家族的代理靶标。期望的是,代理靶标与期望靶标尽可能类似,因此应该使用在结合位点上具有高度同源性的家族成员,或者结合位点可以被修饰到与期望靶标的结合位点更加类似的程度,或者可以在家族成员中插入期望靶标的部分序列,来取代家族成员的相应部分序列。
【0210】对一个靶家族,一旦一个或多个骨架被鉴定,则骨架可以被用于开发对准该家族的特定成员的多个产物,或对准家族成员的特定子集的多个产物。因此,从对靶家族的多个成员发挥作用的骨架开始,衍生的化合物(配体)可以被设计并且被测试,它们具有增加的选择性。此外,这样的配体被典型地开发以具有更大的活性,并且也将典型地具有更大的结合亲和性。在该过程中,以广泛作用的骨架起始,开发了具有改进的选择性和活性曲线的配体,从而导致鉴定用于药物开发的先导化合物,获得药物候选者,以及最终的药物产品。
C.骨架
【0211】典型地,选择具有特定类型特征的骨架(和/或用于骨架或结合化合物鉴定的化合物集合或文库)是有利的,例如以便选择更可能与特定靶标结合的化合物,和/或选择具有物理和/或合成特性的化合物,从而简化衍生物的制备为药物样的,和/或给修饰或合成提供便利的位点和化学。
【0212】分子骨架的有用化学特性可以包括一个或多个如下的特征,但不限于:平均分子量低于大约350道尔顿,或在大约150到大约350道尔顿之间,或在大约150到大约300道尔顿之间;具有的clogP低于3;可转动键的数量低于4;氢键供体和受体的数量低于5或低于4;极性表面面积(Polar Surface Area)低于100_2;在蛋白质结合位点处以如此取向结合,以便附着到骨架上的、来自组合文库的化学取代基可以被突出到位于蛋白质结合位点中的口袋中;并且在其可以被修饰的取代基附着点上具有化学可处理结构,从而可以快速地进行文库构建。
【0213】术语“分子极性表面面积(Molecular Polar Surface Area(PSA))”指分子中的极性原子(通常是氧、氮和附着的氢)的表面贡献的总和。极性表面积已经显示出很好地与药物转运特性相关,如肠内吸收,或者,血-脑屏障穿透。
【0214】在组合库中包含的不同化合物的其它有用化学特性包括将化学部分附着到化合物上的能力,这将不干扰化合物与至少一种相关蛋白的结合作用,并且这将为库成员赋予期望特性,例如,导致库成员被活跃地转运到相关的细胞和/或器官,或者附着到设备如层析柱(例如,通过分子诸如生物素的链霉抗生物素柱)上的能力,用于诸如组织和蛋白质组学序型分析(proteomics profiling)目的的用途中。
【0215】本技术领域的普通技术人员将意识到其它特性,即对于依赖于使用的特定要求的骨架或文库成员所期望的特性,并且也可以寻找具有这些特性的化合物并且以类似方式对其进行鉴定。选择用于测定的化合物的方法,对于本技术领域的普通技术人员是已知的,例如在美国专利6,288,234、6,090,912、5,840,485中所描述的方法和化合物,将每一个专利完整地引入于此作为参考,包括所有的表和附图。
【0216】在不同的实施方案中,本发明提供了设计配体的方法,所述配体与分子家族的多数个成员结合,其中配体含有一个共同的分子骨架。因此,可以对一个化合物组进行测定,测定与分子家族的多数个成员的结合,例如蛋白质家族。与多数个家族成员结合的一种或多种化合物可以被鉴定为分子骨架。当该骨架在靶分子的结合位点上的方向已经被确定,并且化学可处理结构已经被鉴定出时,就可以合成一组配体,合成是用一个或少数几个分子骨架作为起始,来得到多数个配体,其中每一个配体与分子家族的独立靶分子结合,相对于所述骨架,配体具有改变的或变化的结合亲和性或结合特异性。因此,可以针对分子家族的个别靶成员设计多个药物先导分子,该设计基于相同的分子骨架,并且以特定方式对它们发挥作用。
D.结合测定法(Binding Assays)
1.结合测定法的使用
【0217】本发明的方法可以涉及这样的测定法,即在信号是背景信号的标准偏差的至少大约三倍的情况下,或信号是背景信号的标准偏差的至少大约四倍的情况下,该测定法能够检测到化合物与靶分子的结合作用。这些测定法也包括测定化合物与靶分子的低亲和性结合。对于不同的靶类型,已知具有大量可以指示结合作用的测定法,并且可以用于本发明中。广泛地在蛋白质家族中发挥作用的化合物,不可能具有针对个别靶标的高亲和性,这是由于它们结合的广泛性质。因此,高度优选地,测定法(例如,这里所描述的)允许鉴定以低亲和性、非常低亲和性和极低亲和性结合的化合物。因此,效力(或结合亲和性)不是主要的,甚至也不是最主要的鉴定潜在有用的结合化合物的指标。更合适地,即使以低亲和性、非常低亲和性、或极低亲和性结合的化合物,也可以被考虑为继续下一阶段配体设计过程的分子骨架。
【0218】正如上面所表明的,为了设计或发现可以广泛地对蛋白质家族作用的骨架,可以针对化合物集体或集合,测试感兴趣的蛋白质。测定法可以优选地是酶测定法或结合测定法。在一些实施方案中,可能期望增强被筛选的化合物的溶解性,然后分析在测定法中表现出活性的所有化合物,包括以低亲和性结合的那些化合物,或产生具有比背景信号的标准偏差大大约三倍的信号的那些化合物。这些测定法可以是任何合适的测定法,例如测量两种结合配偶体之间的结合亲和性的结合测定法。在本发明的实践中有用的多种类型的筛选测定法,在本技术领域是已知的,如在美国专利5,763,198、5,747,276、5,877,007、6,243,980、6,294,330和6,294,330中描述的那些方法,在此将每一个专利包括所有表和附图完整地引入作为参考。
【0219】在测定法的不同实施方案中,至少一种化合物,该化合物的至少大约5%、至少大约10%、至少大约15%、至少大约20%或至少大约25%可以以低亲和性结合。在许多情况下,高达大约20%的这些化合物可以在筛选测定法中表现出活性,然后,对这些化合物进行直接分析,通过如下进行分析:采用高通量共晶体学、计算分析,将化合物分类为具有共有结构特性的类别(例如,结构核心和/或形状和极性特征),以及在表现出活性的化合物之间鉴定共有化学结构。
【0220】本技术领域的普通技术人员将意识到,决策可以基于适合于特定情况需求的指标,并且决策可以通过计算机软件程序来做出。可以创制含有几乎任意数量骨架的类别,并且所选择的指标可以基于越来越严格的指标,直到对于每一类,达到一个被认定为有利的任意的骨架数量。
2.表面等离子体共振
【0221】可以使用表面等离子体共振测量结合参数,例如,使用涂覆有固定化结合组分的BIAcore_芯片(Biacore,Japan)。表面等离子体共振被用于表征sFv或直接针对靶分子的其它配体之间反应的微观缔合和解离常数。这样的方法通常描述在下述参考文献中,此处将这些参考文献引入作为参考。Vely F.等人,测试磷酸肽-SH2结构域相互作用的BIAcore_分析(BIAcore_analysis to test phosphopeptide-SH2domain interactions),Methods in Molecular Biology.121:313-21,2000;Liparoto等人,Biosensor analysis of the interleukin-2 receptorcomplex,Journal of Molecular Recognition.12:316-21,1999;Lipschultz等人,Experimental design for analysis of complex kineticsusing surface plasmon resonance,Methods.20(3):310-8,2000;Malmqvist.,BIACORE:an affinity biosensor system for characterizationof biomolecular interactions,Biochemical Society Transactions 27:335-40,1999;Alfthan,Surface plasmon resonance biosensors as a tool in antibodyengineering,Biosensors & Bioelectronics.13:653-63,1998;Fivash等人,BIAcore for macromolecular interaction,Current Opinion inBiotechnology.9:97-101,1998;Price等人;Summary report on theISOBM TD-4 Workshop:analysis of 56 monoclonal antibodies against theMUC1 mucin.Tumour Biology 19 Suppl 1:1-20,1998;Malmqvist等人,Biomolecular interaction analysis:affinity biosensor technologies forfunctional analysis of proteins,Current Opinion in Chemical Biology.1:378-83,1997;O’Shannessy等人,Interpretation of deviations frompseudo-first-order kinetic behavior in the characterization of ligand bindingby biosensor technology,Analytical Biochemistry.236:275-83,1996;Malmborg等人,BIAcore as a tool in antibody engineering,Journal ofImmunological Methods.183:7-13,1995;Van Regenmortel,Use ofbiosensors to characterize recombinant proteins,Developments inBiological Standardization.83:143-51,1994;以及O’Shannessy,Determination of kinetic rate and equilibrium binding constants formacromolecular interactions:a critique of the surface plasmon resonanceliterature,Current Opinions in Biotechnology.5:65-71,1994。
【0222】BIAcore_使用表面等离子体共振(surface plasmonresonance(SPR))的光学特性,来检测结合到右旋葡萄糖基质上的蛋白质浓度的改变,该右旋葡萄糖基质铺展在金/玻璃传感器芯片界面的表面上,是一种右旋葡萄糖生物传感器基质。简单来说,蛋白质以一个已知浓度共价结合到右旋葡萄糖基质上,以及将针对该蛋白质的配体注射通过右旋葡萄糖基质。近红外光,被直接射到传感器芯片表面的另一侧,并且被反射;且也在金膜上诱导渐逝波(evanescentwave),反过来,又以特定角度在反射光中导致强度下降,该角度被称为共振角(resonance angle)。如果传感器芯片表面的折射率被改变(例如通过结合到结合蛋白上的配体),那么共振角就会发生改变。该角度的改变可以被测量,并被表示为共振单位(RU),以至1000RU等于表面蛋白质浓度的1ng/mm2的变化。这些变化相对于时间,沿着传感图(sensorgram)的y轴被显示,该图描绘了任何生物反应的缔合和解离。
E.高通量筛选(HTS)测定法
【0223】HTS通常使用自动化测定法,来搜索大量化合物,以寻找期望活性。通常HTS测定法被用于通过筛选对特定酶或分子起作用的化合物而发现新药物。例如,如果一个化学品使酶失活,可能证明防止细胞中导致疾病的过程是有效的。高通量方法,能使研究人员,通过使用机器人处理系统和结果的自动化分析,非常快速地,针对每一种靶分子测定数千种不同的化合物。
【0224】正如此处所用,“高通量筛选”或“HTS”是指快速的体外筛选大量化合物(文库);通常是数万到几十万种化合物,其使用机器人筛选测定法。超高通量筛选(uHTS)通常是指加速到每天超过100000次实验的高通量筛选。
【0225】为了实现高通量筛选,将样品放在多容器载体或平台上是有利的。多容器载体有助于同时测量多个备选化合物的反应。多孔微量平板可以被用作载体。这样的多孔微量平板,以及在许多测定法中使用它们的方法,在本技术领域都是已知的,并且是可以通过商业途径获得的。
筛选测定法可以包括对照物,目的在于对测定法的组件的正确操作进行校准和确认。通常包括含有所有反应物、但没有化学文库成员的空白孔。作为另一个例子,可将酶的已知抑制物(或激活物)与测定法的一个样品一起温育,其中针对该酶寻找调节物;以及,将导致的酶活性降低(或增加)用作比较物或对照物。应该预期到,调节物也可以与酶激活物或抑制物组合在一起,以便寻找抑制酶激活或者酶阻遏的调节物,该激活或阻遏是由于已知的所述酶调节物的存在而另外导致的。相似地,当寻求针对靶标的配体时,该靶标的已知配体可以在对照/校准测定孔中存在。
F.在筛选测定法过程中测量酶反应和结合反应
【0226】在本技术领域,用于测量酶反应和结合反应进程的技术,例如在多容器载体中,是已知的,包括但不限于下述技术。
【0227】分光光度测定法和荧光分光光度测定法在本技术领域是熟知的。这样的测定法的实例包括使用比色测定法来检测过氧化物,正如在Gordon,A.J.和Ford,R.A.,
The Chemist's Companion:A Handbook Of Practical Data,Techniques,And References,John Wiley andSons,N.Y.,1972,第437页中所描述的。
【0228】荧光光谱测定法可以被用于监控反应产物的产生。荧光方法通常比吸附方法更敏感。荧光探针的使用对本技术领域的技术人员是熟知的。有关综述,参见Bashford等人,
Spectrophotometry and Spectrofluorometry:A Practical Approach,91-114页,IRL Press Ltd.(1987);和Bell,
Spectroscopy In Biochemistry,第I卷,155-194页,CRC Press(1981)。
【0229】在荧光分光光度法中,酶被暴露于底物;当被靶酶处理时,这些底物改变它们的固有荧光性。典型地,底物是非荧光的,通过一种或多种反应被转化为荧光团。作为一个非限定性例子,可以使用Amplex_Red试剂(Molecular Probes,Eugene,OR)来检测鞘磷脂酶(SMase)活性。为了使用Amplex_Red测量鞘磷脂酶活性,发生下述反应。首先,SMase水解神经鞘磷脂,以产生神经酰胺和磷酸胆碱。接着,碱性磷酸酶水解磷酸胆碱,产生胆碱。再接着,胆碱通过胆碱氧化酶氧化为甜菜碱。最后,H2O2,在存在辣根过氧化物酶的情况下,与Amplex_Red反应,产生荧光产物试卤灵(Resorufin),并使用荧光发光光度法检测来自该物质的信号。
【0230】荧光偏振(FP)是基于荧光团的分子旋转速率上的降低。一旦与较大的分子如受体蛋白质结合,就会发生荧光团的分子旋转速率上的降低,从而允许结合配体的偏振荧光发射。FP是通过测量在用平面偏振光激发之后的荧光团发射光的垂直和水平分量而经验性地确定的。当荧光团的分子旋转降低时,偏振发射就会增加。当其与较大分子(即受体)结合时,荧光团产生了较大的偏振信号,表明了荧光团的分子旋转程度。偏振信号的数量级在数量上与荧光配体结合的程度相关。因此,“结合”信号的偏振依赖于高亲和性结合的维持。
FP是一种均质技术,反应非常快速,用几秒到几分钟的时间就可以达到平衡。试剂是稳定的,并且可以大批量制备,从而导致高度重复性。由于这些特点,FP已经证明是可高度自动化的,通常使用单一的、预混和的、示踪剂-受体试剂,采用单一温育来进行。对于综述,参见Owicki等人,Application of Fluorescence Polarization Assays inHigh-Throughput Screening,Genetic Engineering News,17:27,1997。
【0231】FP是特别期望的,这是由于其读数独立于发射强度(Checovich,W.J.等人,Nature 375:254-256,1995;Dandliker,W.B.等人,Methods in Enzymology 74:3-28,1981),因此对淬灭荧光发射的有色化合物的存在是不敏感的。FP和FRET(参见下面)非常适合于鉴定阻断神经鞘脂类受体和它们的配体之间的相互作用的化合物。例如,参见Parker等人,Development of high throughput screening assaysusing fluorescence polarization:nuclear receptor-ligand-binding andkinase/phosphatase assays,J Biomol Screen 5:77-88,2000。
【0232】来自神经鞘脂类的、可在FP测定法中使用的荧光团,是可以商业获得的。例如,Molecular Probes(Eugene,OR)目前出售神经鞘磷脂和一种神经酰胺荧光团。这些分别是:N-(4,4-二氟-5,7-二甲基-4-硼-3a,4a-二氮杂-s-indacene-3-正戊酰基)神经氨醇胆碱磷酸(BODIPY_FL C5-神经鞘磷脂);N-(4,4-二氟-5,7-二甲基-4-硼-3a,4a-二氮杂-s-indacene-3-十二烷酰)神经氨醇胆碱磷酸(BODIPY_FL C12-神经鞘磷脂);和N-(4,4-二氟-5,7-二甲基-4-硼-3a,4a-二氮杂-s-indacene-3-正戊酰基)神经鞘氨醇(BODIPY_FL C5-神经酰胺)。美国专利4,150,949,(庆大霉素的免疫测定法),公开了荧光素标记的庆大霉素,包括荧光素硫代羰基庆大霉素(fiuoresceinthiocarbanylgentamicin)。其它的荧光团可以使用熟练技术人员熟知的方法来制备。
【0233】例证性的标准和偏振荧光读数器包括:POLARION_荧光极化系统(Tecan AG,Hombrechtikon,Switzerland)。用于其它测定法的普通多孔平板读数器是可以获得的,如VERSAMAX_读数器和SPECTRAMAX_多孔平板分光光度计(两者都来自MolecularDevices)。
【0234】荧光共振能量转移(FRET)是用于检测相互作用的另一种有用的测定法,该方法已经被描述。例如参见Heim等人,Curr.Biol.6:178-182,1996;Mitra等人,Gene 173:13-17 1996;和Selvin等人,Meth.Enzymol.246:300-345,1995。FRET检测两种密切相邻的荧光物质之间的能量转移,该两种荧光物质具有已知的激发波长和发射波长。作为一个实例,蛋白质可以被表达为带有绿色荧光蛋白质(GFP)的融合蛋白。当两种荧光蛋白质相邻时,如当一种蛋白质与靶分子特异性相互作用时,共振能量从一个被激发的分子转移到另一个分子上。结果是,样本的发射光谱发生变换,其可以通过荧光计测量,如由fMAX多孔荧光计(Molecular Devices,Sunnyvale Calif)来测量。
【0235】闪烁迫近分析法(SPA)是用于检测与靶分子的相互作用的特别有用的一种测定法。SPA被广泛用于药物行业,并且已经被描述(Hanselman等人,J.Lipid Res.38:2365-2373(1997);Kahl等人,Anal.Biochem.243:282-283(1996);Undenfriend等人,Anal.Biochem.161:494-500(1987))。也参见美国专利4,626,513和4,568,649,以及欧洲专利0,154,734。一个可通过商业途径获得的系统使用了FLASHPLATE_闪烁材料涂覆平板(NEN Life Science Products,Boston,MA)。
【0236】靶分子可以与闪烁体平板通过多种熟知的方式结合。闪烁材料平板是可以获得的,它们被衍生化,以便与融合蛋白如GST、His6或Flag融合蛋白相结合。在靶分子是蛋白复合体或多聚体的情况下,首先是一种蛋白或亚单位被附着在平板上,然后是复合体的其它组分随后在结合条件下被添加,从而产生结合的复合体。
【0237】在典型的SPA测定法中,表达池中的基因产物将已经被放射性标记,并且添加到孔中,允许与固相相互作用,所述固相是被固定化的靶分子以及涂覆在孔中的闪烁材料。测定法可以被立即测量,或允许达到平衡。就任一种方式,当放射性标记物与闪烁材料涂覆充分接近时,它就会产生可用设备检测到的信号,该设备例如TOPCOUNT NXT_微量平板闪烁计数器(Packard BioScience Co.,Meriden Conn.)。如果放射性标记的表达产物与靶分子结合,则放射性标记物保持与闪烁体邻近足够长的时间,以产生可检测的信号。
【0238】相反,不与靶分子结合或仅仅短暂结合的标记蛋白质,将不保持与闪烁体邻近足够长的时间,足够长的时间才产生高于背景的信号。花费在由随机布朗运动(Brownian motion)所导致的邻近闪烁体的任何时间,也将不产生显著数量的信号。同样地,在表达步骤过程中使用的残余的未被引入的放射性标记物可以存在,但将不产生重要信号,这是因为它将在溶液中,而不是与靶分子相互作用。因此,这些未结合的相互作用将产生一定水平的背景信号,该信号可以被算术地去除。如果获得了太多的信号,可以将盐或其它修饰物直接加到测定平板上,直到获得期望的特异性(Nichols等人,Anal.Biochem.257:112-119,1998)。
【0239】另外地,测定法可以使用AlphaScreen(amplifiedluminescent proximity homogeneous assay)格式,例如AlphaScreening系统((Packard BioScience)。AlphaScreen通常描述在Seethala andPrabhavathi,Homogenous Assays:AlphaScreen,
Handbook of Drug Screening,Marcel Dekkar Pub.2001,第106-110页中。该技术应用于PPAR受体配体结合测定法已经被描述,例如在Xu等人,2002,Nature 415:813-817中。
G.测定化合物和分子骨架
【0240】正如上面所描述的,骨架的优选特征包括低分子量(例如低于350Da,或从大约100到大约350道尔顿,或从大约150到大约300道尔顿)。优选地,骨架的clogP在-1到8之间,更优选地低于6、5或4,最优选地低于3。在特定实施方案中,clogP在-1到上限为2、3、4、5、6或8之间;或者在0到上限为2、3、4、5、6或8之间。优选地,可转动键的数量低于5,更优选地低于4。优选地,氢键供体和受体的数量低于6,更优选地低于5。可能有用的其它指标是极性表面面积低于100。在鉴定用于特定应用的指标中,有用的指导可以在Lipinski等人,Advanced Drug Delivery Reviews 23(1997)3-25中发现,将其完整地引入于此作为参考。
【0241】骨架将优选地与给定的蛋白质结合位点以一种构型结合,以导致骨架的取代部分将位于蛋白质结合位点的口袋中。而且,具有可以化学修饰,尤其是通过合成反应进行化学修饰的化学易处理基团,以便易于创制组合文库,这可以是骨架的一个优选特征。同样优选的是,可以在骨架上具有附着其它部分于其上的位置,这些其它部分不干预骨架与感兴趣蛋白质(多种蛋白质)的结合,却导致骨架获得期望特性,例如,将骨架主动转运到细胞和/或器官,使骨架被附着在色谱柱上以有助于分析,或另外的期望特性。分子骨架可以与具有任何亲和性的靶分子结合,如以可以测量为背景信号标准偏差的大约三倍的亲和性结合,或以高亲和性、中度亲和性、低亲和性、非常低亲和性、或极低亲和性结合。
【0242】因此,上述指标可用于选择许多化合物,以测试其具有期望属性。具有所描述指标的许多化合物是可以在商业市场上获得的,并且可以根据被应用的方法的特定需要,选择出来用于测定。在一些情况下,足够大量的化合物可能满足特定指标,分类类似化合物的附加方法可能是有用的。已经使用了多种方法来评价分子相似性,如Tanimoto系数,参见Willett等人,Journal of Chemical Informationand Computer Science 38(1998),983-996。这些方法可以被用于选择结构上高度多余的化合物组的更小子集。此外,基于化合物之间或化合物结构组分之间关系的簇分析,也可以被用于同样的目的;关于应用于化学问题的这些方法的综述,参见Lance and Williams ComputerJournal 9(1967)373-380,Jarvis and Patrick IEEE Transactions inComputers C-22(1973)1025-1034 for clustering algorithms,和Downset al.Journal of Chemical Information and Computer Sciences 34(1994)1094-1102。获得一大组潜在骨架的化学组分的一种方法是在可转动键上几乎打碎该化合物,以便产生不少于10个原子的组分。所得到的组分可以基于相似性的一些测量来分簇,例如基于Tanimoto系数,以便在化合物的初始收集中产生共同的组分组群。对于每一组分组群,含有该组分的所有化合物被分簇,所得到的簇被用于选择含有共同化学核心结构的多种不同的化合物集合。以这种方式,甚至可以从数百万的商业化合物中得到有用的骨架文库。
【0243】“化合物文库(compound library)”或“文库(library)”是具有不同化学结构的不同化合物的集体。化合物文库是可筛选的,也就是,其中的化合物文库成员可以进行筛选测定法。在优选的实施方案中,文库成员的分子量从大约100到大约350道尔顿,或从大约150到大约350道尔顿。
【0244】文库可以含有至少一种以低亲和性与靶分子结合的化合物。候选化合物的文库可以通过许多不同的测定法来进行测定,如上面描述的那些测定法,例如荧光偏振测定法。文库可以由化学合成的肽、肽模拟体或组合化学品阵列组成,该组合化学品阵列可大可小,可为聚焦的或非聚焦的。就“聚焦的(focused)”来说,意指化合物的集合是使用预先表征的化合物和/或药效团的结构布置的。
【0245】化合物文库可以含有分离自天然来源的分子,人工合成的分子,或合成、分离或其它方式制备的分子,以便具有一个或多个可变的部分,例如,独立地分离或随机合成的部分。化合物文库中的分子类型包括但不限于有机化合物、多肽和核酸,如此处被使用的那些术语,及其衍生物、轭合物和混合物。
用于本发明的化合物文库可以在在商业市场购得,或通过任何方法来制备或获得,这些方法包括但不限于组合化学技术、发酵方法、植物和细胞提取方法以及类似方法(例如参见Cwirla等,Biochemistry1990,87,6378-6382;Houghten等,Nature 1991,354,84-86;Lam等,Nature 1991,354,82-84;Brenner等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1992,89,5381-5383;R.A.Houghten,Trends Genet.1993,9,235-239;E.R.Felder,Chimia 1994,48,512-541;Gallop等,J.Med.Chem.1994,37,1233-1251;Gordon等,J.Med.Chem.1994,37,1385-1401;Carell等,Chem.Biol.1995,3,171-183;Madden等,Perspectives in Drug Discovery and Design2,269-282;Lebl等,Biopolymers 1995,37177-198);在共享的分子结构周围装配的小分子;已经通过各种不同商业的和非商业的基团、天然产物装配的化学制品的集合;海洋生物、真菌、细菌和植物的提取物。
【0246】优选的文库可以在匀相反应混合物中制备,并且在筛选之前不需要从文库成员中分离未反应的反应物。尽管许多组合化学方法基于固态化学,但是液相组合化学也能产生文库(Sun CM.,Recentadvances in liquid-phase combinatorial chemistry,CombinatorialChemistry & High Throughput Screening.2:299-318,1999)。
【0247】制备多种类型分子的文库,以便从其获得具有一个或多个预先选择属性的成员;可以通过多种技术制备,包括但不限于平行阵列合成(parallel array synthesis)(Houghton,Annu Rev PharmacolToxicol 2000 40:273-82,Parallel array and mixture-based syntheticcombinatorial chemistry;液相组合化学(solution-phase combinatorialchemistry)(Merritt,Comb Chem High Throughput Screen 1998 1(2):57-72,Solution phase combinatorial chemistry,Coe等,Mol Divers 1998-99;4(1):31-8,Solution-phase combinatorial chemistry,Sun,Comb ChemHigh Throughput Screen 1999 2(6):299-318,Recent advances in liquid-phase combinatorial chemistry);在可溶性聚合物上的合成(synthesis onsoluble polymer)(Gravert等,Curr Opin Chem Biol 1997 1(1):107-13,Synthesis on soluble polymers:new reactions and the construction of smallmolecules);和类似方法。参见,例如,Dolle等人,J Comb Chem 19991(4):235-82,Comprehensive survey of cominatorial library synthesis:1998.Freidinger RM.,Nonpeptidic ligands for peptide and protein receptors,Current Opinion in Chemical Biology;和Kundu等人,Prog Drug Res1999;53:89-156,Combinatorial chemistry:polymer supported synthesis ofpeptide and non-peptide libraries)。化合物可以临床地被加上标记,以便易于鉴定(Chabala,Curr Opin Biotechnol 1995 6(6):633-9,Solid-phase combinatorial chemistry and novel tagging methods for identifyingleads)。
【0248】碳水化合物的组合合成和含有寡糖的文库已经被描述(Schweizer等人,Curr Opin Chem Biol 1999 3(3):291-8,Combinatorialsynthesis of carbohydrates)。基于天然产物的化合物文库的合成已经被描述(Wessjohann,Curr Opin Chem Biol 2000 4(3):303-9,Synthesis ofnatural-product based compound libraries)。
【0249】核酸文库可以通过不同的技术制备,包括通过此处描述的非限定性实例的方式,用于分离适配体(aptamer)。抗生物素蛋白链菌素磁珠上展示的包括寡核苷酸和多氨基寡核苷酸的文库(Markiewicz等人,Synthetic oligonucleotide combinatorial libraries andtheir applications,Farmaco.55:174-7,2000)是已知的。核酸文库是已知的,它们可以与平行取样结合使用,不需要复杂方法如自动化质谱分析(Enjalbal C.Martinez J.Aubagnac JL,Mass spectrometry incombinatorial chemistry,Mass Spectrometry Reviews.19:139-61,2000)和平行标记(Perrin DM.,Nucleic acids for recognition and catalysis:landmarks,limitations,and looking to the future,Combinatorial Chemistry& High Throughput Screening 3:243-69),就可以被解卷积。
【0250】使用组合化学和固相合成鉴定肽模拟体(Peptidomimetics)(Kim HO.Kahn M.,A merger of raional drugdesign and combinatorial chemistry:development and application ofpeptide secondary structure mimetics,Combinatorial Chemistry & HighThroughput Screening 3:167-83,2000;al-Obeidi,Mol Biotechnol 19989(3):205-23,Peptide and peptidomimetric libraries.Molecular diversityand drug design)。合成可以是完全随机的,或者部分地基于已知的多肽。
【0251】多肽文库可以根据不同的技术来制备。简单来说,噬菌体展示技术可以被用于产生多肽配体(Gram H.,Phage display inproteolysis and signal transduction,Combinatorial Chemistry & HighThroughput Screening.2:19-28,1999),其可以被用作肽模拟体(peptidomimetics)合成的基础。多肽、约束肽、蛋白质、蛋白质结构域、抗体、单链抗体片段、抗体片段、和抗体组合区域,被展示在丝状噬菌体上,用于选择。
【0252】已经产生了由人单链Fv抗体的个体变异体组成的大文库。例如,参见,Siegel RW.Allen B.Pavlik P.Marks JD.Bradbury A.,Mass spectral analysis of a protein complex using single-chain antibodiesselected on a peptide target:applications to functional genomics,Journal ofMolecular Biology 302:285-93,2000;Poul MA.Becerril B.Nielsen UB.Morisson P.Marks JD.,Selection of tumor-specific internalizing humanantibodies from phage libraries.Source Journal of Molecular Biology.301:1149-61,2000;Amersdorfer P.Marks JD.,Phage libraries forgeneration of anti-botulinum scFv antibodies,Methods in MolecularBiology.145:219-40,2001;Hughes-Jones NC.Bye JM.Gorick BD.MarksJD.Ouwehand WH.,Synthesis of Rh Fv phage-antibodies using VH andVL germline genes,British Journal of Haematology.105:811-6,1999;McCall AM.Amoroso AR.Sautes C.Marks JD.Weiner LM.,Characterization of anti-mouse Fc gamma RII single-chain Fv fragmentsderived from human phage display libraries,Immunotechnology.4:71-87,1998;Sheets MD.Amersdorfer P.Finnern R.Sargent P.Lindquist E.Schier R.Hemingsen G.Wong C.Gerhart JC.Marks JD.Lindquist E.,Effcient construction of a large nonimmune phage antibody library:theproduction of high-affinity human single-chain antibodies to proteinantigens(published erratum appears in Proc Natl Acad Sci USA 199996:795),Proc Natl Acad Sci USA 95:6157-62,1998)。
【0253】可以借助涉及计算化学的复杂策略的帮助,设计聚焦的或智能的化学和药效团文库(例如Kundu B.Khare SK.Rastogi SK.,Combinatorial chemistry:polymer supported synthesis of peptide and non-peptide libraries,Progress in Drug Research 53:89-156,1999),并且使用采用了数据库搜索和对接的结构基配体、配体结合亲和性的再次(de novo)药物设计和评估(Joseph-McCarthy D.,Computationalapproaches to structure-based ligand design,Pharmacology &Therapeutics 84:179-91,1999;Kirkpatrick DL.Watson S.Ulhaq S.,Structure-based drug design:combinatorial chemistry and molecularmodeling,Combinatorial Chemistry & High Throughput Screening.2:211-21,1999;Eliseev AV.Lehn JM.,Dynamic combinatorial chemistry:evolutionary formation and screening of molecular libraries,CurrentTopics in Microbiology & Immunology 243:159-72,1999;Bolger等人,Methods Enz.203:21-45,1991;Martin,Methods Enz.203:587-613,1991;Neidle等人,Methods Enz.203:433-458,1991;美国专利6,178,384)。
【0254】选择一个由潜在骨架组成的文库以及一组用于测量与特定蛋白质家族中的代表性靶标发生结合的测定法,从而允许产生描绘文库与靶蛋白质家族之间的结合作用的数据集。使用该数据集之中的信息,可以鉴定出具有不同组的结合特性的骨架群体。因此,与家族的一个、两个或三个成员结合的骨架群体可以被选出,用于特定应用。
【0255】在许多情况下,表现出与靶蛋白质家族的两个或多个成员结合的一组骨架将含有这样的骨架,其所述结合较大可能地来自与单一靶蛋白的特异性相互作用。这将是被期望的,在于其基本降低了所谓“混杂抑制物(promiscuous inhibitor)”的效应,该混杂抑制物使筛选测定法的解释严重复杂化(参见McGovern等人,Journal ofMedicinal Chemistry 45:1712-22,2002)。因此,在许多优选的应用中,显示出与蛋白质家族中多个靶分子结合的特性可以被用作选择指标,来鉴定具有期望特性的分子。此外,可以选择与一组潜在靶分子的特定子集结合的骨架组群。这样的情况将包括与靶蛋白质家族的三个成员中的任意两个或五个成员中的任意三个结合的骨架子集。
【0256】这样的子集也可以被组合使用,或者对立使用,以便进一步确定一组具有额外期望特性的骨架。在抑制蛋白质家族的一些成员具有已知的期望效果,如抑制肿瘤生长,而抑制被发现对正常细胞功能必需的蛋白质家族其它成员具有不期望的效果的情况下,这将是非常有用的。在这样的情况下有用的指标包括:选择与三个期望靶分子中的任意两个结合的骨架的子集,并且从该群体中除去与任意三种期望靶分子中一种以上结合的骨架。
H.结晶学
【0257】在已经确定结合化合物(binding compound)之后,确定与靶标结合的化合物的取向。优选地,该确定涉及在分子骨架化合物与靶标的共晶体上的结晶学。由于设备的物理参数和方便操作,许多蛋白质结晶学平台可以优选地被设计,以便能分析高达大约500种共复合体,该共复合体由化合物、配体或与蛋白质靶标结合的分子骨架组成。
【0258】如果具有结合活性的骨架的数量超过方便应用结晶学方法的数量,则骨架可以被放置到群体中,该群体是基于具有至少一个共同化学结构或其它期望特性的;并且代表性化合物可以从一个种类或多个种类中进行选择。分类可以用逐渐严格的指标进行,直到获得期望数目的种类(例如10、20、50、100、200、300、400、500)。分类可以基于该类中分子骨架之间的化学结构相似性,例如所有骨架具有一个吡咯环、苯环或其它化学特征。同样地,分类可以基于形状特性,例如空间填充特性。
【0259】共结晶学分析可以通过每一骨架与其靶标的共复合来进行,例如,以在筛选测定法中显示出活性的骨架浓度进行。该共复合过程可以,例如,使用具有靶分子的低百分比有机溶剂,然后用每一种骨架浓缩靶标来完成。在优选的实施方案中,这些溶剂是低于5%的有机溶剂,如二甲基亚砜(DMSO)、乙醇、甲醇或者溶于水中或另一种含水溶剂中的乙二醇。
【0260】然后,在适当温度下,例如4度和20度,用合适数量的结晶筛选条件对与靶分子复合的每一骨架进行筛选。在优选的实施方案中,可以进行大约96种结晶筛选条件,以便获得关于共复合和结晶条件,以及关于靶分子的结合位点上骨架取向的充分信息。然后分析晶体结构,以确定结合的骨架在结合位点内或在分子家族成员的一个或多个结合口袋中如何被物理地定向。
【0261】期望确定与靶蛋白质结合的化合物的原子坐标,以便确定哪一个是蛋白质家族的最合适骨架。因此,对于确定原子坐标,X射线结晶学分析是最优选的。所选择的那些化合物可以应用药物化学做进一步试验。基于它们在靶分子中的结合位置,可以选择用于药物化学试验的化合物。例如,当化合物在结合位点结合时,靶分子的结合位点上的化合物结合位置可以被考虑,考虑的方面是在化学可处理结构或化合物的亚结构上可以被进行的化学,以及化合物上这样的修饰如何被预期与靶标结合位点上的结构或亚结构相互作用。因此,可以研究靶标的结合位点和骨架的化学,以便做出决策:如何修饰骨架以获得具有较高效力和/或选择性的配体。
【0262】与化合物结合的靶分子的结构也可以被叠加,或者与相同蛋白质家族成员的其它结构进行联配。用这种方式,可以对骨架进行修饰,以便总体上增强与靶家族成员的结合,从而提高骨架文库的使用。可以生成不同的有用联配,这使用多个指标,如蛋白质的同源的或结构上相关区域的α碳或骨架原子的最小RMSD重叠。
【0263】这些过程允许更直接的设计配体,这通过使用从共复合体直接获得的结构和化学信息,从而能更有效地并且快速地让人设计出先导化合物来实现,该先导化合物有可能导致有益的药物产品。在不同的实施方案中,可能期望在所有结合的骨架上进行共结晶学,或者只在那些以特定亲和性进行结合的骨架上进行共结晶学,例如只在那些以高亲和性、中度亲和性、低亲和性、非常低亲和性或极低亲和性结合的那些骨架上进行共结晶学。在以亲和性的任意组合进行结合的所选骨架上进行共结晶学,也可能是有利的。
【0264】可以在共晶体上进行标准X射线蛋白衍射研究,如通过使用具有X射线成像板检测器或同步加速器光束线(synchrotronbeam-line)的Rigaku RU-200_(Rigaku,Tokyo,Japan),衍射数据在标准X射线检测器如CCD检测器或X射线成像板检测器上测量。
在大约200个共晶体上进行X射线结晶学,通常应该得到大约50个共晶体结构,其应该为在化学中确认提供大约10个骨架,应该最终为靶分子产生大约5个可选择的先导物。
【0265】促进共结晶的添加剂,理所当然可以包括在靶分子配制物中,以便增强共晶体的形成。在蛋白质或酶的情况下,被试验的骨架可以被加入到蛋白质配制物中,优选地以大约1mg/ml的浓度存在。制备物也可以含有0%-10%(v/v)的有机溶剂,例如DMSO、甲醇、乙醇、丙二醇、或1,3二甲基丙二醇(MPD)或这些有机溶剂的一些组合。化合物可以优选地以大约10mM的浓度在有机溶剂中溶解,并且以大约100mM的浓度加入到蛋白质样品中。然后,将蛋白质-化合物复合物浓缩到蛋白质的终浓度为大约5到大约20mg/ml。复合和浓缩步骤可以便利地使用96孔格式化浓缩仪器(例如AmiconInc.,Piscataway,NJ)进行。在被结晶的配制物中所存在的缓冲液和其它试剂中,可以含有其它组分,这些组分能促进结晶,或与结晶条件具有相容性,如DTT、丙二醇、甘油。
【0266】结晶实验可以如此建立,通过在96孔格式中放置少量浓缩的蛋白质-化合物复合物(例如1μl)并且在96个结晶条件下取样。(其它格式也可以使用,例如具有较少或更多孔的平板)。晶体通常使用标准结晶方法来获得,这些标准结晶方法可以包括将96孔结晶平板放置在不同温度下。如果期望的话,除了温度之外的共结晶变化因子,也可以针对每一蛋白质-化合物复合物予以考虑。例如,气压,光或氧气的存在或不存在,重力的变化,以及许多其它变量都可以被试验。本技术领域的普通技术人员将意识到其它变量,它们可以有利地被改变和被考虑。便利地,可以使用商业可得的晶体筛选平板,这些平板在单一孔中具有特定条件。
I.虚拟测定法(virtual assays)
【0267】正如上面所描述的,虚拟测定法或化合物设计技术可以用于调制物的鉴定和设计;这样的技术也适用于分子骨架方法。商业可得的软件,能从所提供的一组坐标生成复合的靶标和化合物的三维图形表示,这些软件可以用于说明和研究:当化合物与靶标结合时,化合物如何被定向。(例如,InsightII_,Accelerys,San Diego,CA;或Sybyl_,Tripos Associates,St.Louis,MO)。因此,靶标的结合位点上结合口袋的存在,在本发明中特别有用。这些结合口袋通过结晶学结构确定来揭示,并且表明了在化合物与靶标的结合位点的结合中所涉及的精确的化学相互作用。本技术领域的普通计算人员将意识到,通过考虑未被占据的空间在复合体中所处的位置,以及哪种化学亚结构可能具有合适的大小和/或电荷特征以便填充,图解也可以被用于判断:化学基团可能在什么地方被添加、取代、修饰或从骨架上删除,以增强结合或另一种期望的效应。本技术领域的技术人员也将意识到:结合位点内的区域可以是柔性的,它的特性可以作为骨架结合的结果而变化,以及化学基团可以被特异性地靶向到那些区域,以获得期望效果。分子骨架上的特定位置可以参考如下所述来考虑,即合适的化学亚结构可以被附着到的地方,以及以哪一种构象,以及哪个位点具有最有利的化学可用性。
【0268】对化合物与靶蛋白质的结合力的理解表明:哪些化合物可以最有利地用作骨架,以及哪些特性在设计配体中可以最有效地被操纵。本技术领域的普通技术人员将意识到:可以考虑位阻、离子、极性、氢键、和其它力对维持或增强靶-化合物的复合物的贡献。其它数据可以用自动化计算方法获得,如对接和/或分子动态模拟,这些方法可以提供结合能量的测量。此外,为了说明其它效应,如结合熵和去溶剂化罚分(desolvation penalties),可以将提供这些效应的测量的方法整合到自动化计算方法中。所选择的化合物可以被用于产生关于与靶的化学相互作用的信息,或用于说明可以增强化合物结合的选择性的化学修饰。
【0269】蛋白质-配体复合体之间的结合能的例证性计算,可以使用Tripos软件套件(Tripos Associates,St.Louis,MO)中的FlexX记分(执行Bohm记分函数)而实现。方程式的形式表示如下:
ΔGbind=ΔGtr+ΔGhb+ΔGion+ΔGlipo+ΔGarom+ΔGrot
其中:ΔGtr是表示配体的转动和平动熵的总损失的常量项,ΔGhb表示配体和蛋白质之间形成的氢键,ΔGion表示配体和蛋白质之间的离子相互作用,ΔGlipo表示与蛋白质-配体接触表面相对应的亲脂性相互作用,ΔGarom表示蛋白质和配体中的芳香环之间的相互作用,以及,ΔGrot表示一旦结合时限制配体中可转动键的熵罚分(entropic penalty)。与给定靶强烈结合的化合物的计算结合能量,将可能低于-25kcal/mol;而对于良好骨架或未优化化合物的计算结合亲和性,将通常在-15到-20的范围内。限制连接物如乙二醇或己三烯的罚分值(penalty)是估计的,典型地在+5到+15的范围内。
【0270】该方法估计了先导化合物应该具有结合到存在晶体结构的靶蛋白的结合自由能,并且它说明柔性连接物的熵罚分(entropicpenalty)。因此,该方法可以被用于估计将连接物附着到被筛选的分子上所致的罚分值,以及先导化合物为了克服连接物的罚分而必须达到的结合能。该方法没有考虑溶剂化作用;并且当连接物通过其它结合复合体,例如生物素:抗生物素蛋白链菌素复合体,与固相结合时,熵罚分可能被高估。
【0271】用于计算结合能的另一种示范性方法是MM-PBSA技术(Massova and Kollman,Journal of the American Chemical Society121:8133-43,1999;Chong等人,Proceedings of theNational Academy ofSciences 96:14330-5,1999;Donini and Kollman,Journal of MedicinalChemistry 43:4180-8,2000)。该方法使用分子动态方法来产生化合物和复合靶分子的许多样品构型,然后使用熟知的AMBER力场计算相互作用能量(Cornell等人Journal of the American Chemical Society117:5179-97 1995),并从总体上对去溶剂化和结合熵进行校正。
【0272】使用该方法,产生了与通过实验方法所发现的那些结合能高度关联的结合能。用该方法计算的绝对结合能是相当精确的,结合能的变化是近似线性的,斜率为1+/-0.5。因此,与给定靶标强烈地相互作用的化合物的结合能将低于大约-8kcal/mol,而良好骨架或未最优化的化合物的结合能在-3到-7kcal/mol的范围中。
【0273】计算机模型,如同源性模型(homology model)(即基于已知的、实验来源的结构),可以使用共晶体结构的数据来构建。计算机程序如Modeller(Accelrys,San Diego CA),可以被用于将三维坐标分配到蛋白质序列上,使用序列对齐和一组或数组模板坐标进行。当靶分子是蛋白质或酶时,产生同源性模型的优选共结晶结构在被建模的蛋白质序列的结合位点上具有高序列同一性,并且蛋白质也将优先地在同一类别和/或折叠家族内。关于蛋白质类别的活性位点上的保守残基的知识,可以被用于选择精确地代表结合位点的同源性模型。同源性模型也被用于从替代蛋白质对结构信息作图,在替代蛋白质中,对靶蛋白质存在脱辅基(apo)或共结晶结构。
【0274】虚拟筛选方法,如对接(docking),也被用于预测骨架、化合物和/组合文库成员针对同源性模型的结合构型和亲和性。使用该数据,并且使用计算机软件执行“虚拟试验”可以节省物质资源,允许本技术领域的普通技术人员做出关于哪些化合物是合适的骨架或配体的决策,而不必实际上合成配体和进行共结晶。因此,可以做出关于哪些化合物值得实际合成和共结晶的决策。对这样的化学相互作用的理解,有助于药物的发现和设计,所述药物与靶蛋白质更有利地相互作用,和/或对一个蛋白质家族成员而言比其它更有选择性。因此,应用这些原则,可以发现具有优越特性的化合物。
J.配体设计和制备
【0275】配体的设计和制备,可以使用或不使用结构和/或共结晶数据来进行,是通过考虑一组活性骨架之间共有的化学结构而进行的。在该过程中,可以形成结构-活性假设,并且可以假定:被发现存在于非常大量的骨架中的那些化学结构,包括以低亲和性结合的那些化学结构,对骨架的结合作用具有一些影响。当发生在生物系统(例如被处理的哺乳动物)中时,该结合可以被假设诱导期望的生物化学效应。新的或被修饰的骨架或来自骨架的组合文库可以被测试,以证明最大数量的结合假设和/或结构-活性假设是错误的。然后其余的假设被用于设计实现期望的结合和生物化学效应的配体。
【0276】但在许多情况下,优选地具有共结晶学数据,以便考虑如何修饰骨架以获得期望的结合效果(例如以较高亲和性结合或以较高选择性结合)。使用蛋白质和酶的案例来说,共结晶学数据表明具有分子骨架的蛋白质的结合口袋与结合位点结合,并且显而易见的是:可以对骨架上的化学易处理基团进行修饰。例如,在蛋白质结合位点或结合口袋上的小体积空间可能被填充,这通过修饰骨架以包括填充该体积的小化学基团而进行。填充空隙体积可以被预期导致较大的结合亲和性,或与蛋白质家族的另一个成员的不期望结合的损失。类似地,共结晶学数据可能表明在骨架上删除化学基团可能降低结合的障碍,并且导致较大的结合亲和性或特异性。
【0277】多个软件包具有可执行的技术,其有助于从复合体结构或从靶分子的apo结构,即没有结合化合物的靶分子,鉴定和表征潜在的结合位点的相互作用(例如SiteID,Tripos Associates,St.LouisMO and SiteFinder,Chemical Computing Group,Montreal Canada,GRID,Molecular Discovery Ltd.,London UK)。这样的技术可以与感兴趣的骨架和靶分子之间的复合体坐标一起使用,或者这些数据与关于合适地对齐或者叠加相关的靶分子的数据一起结合使用,以便评价骨架的变化,这将增强与期望靶分子结构或多个期望的靶分子结构的结合。分子相互作用场计算技术(Molecular Interaction Field-computingtechniques),如在程序GRID中执行的那些技术,导致不同计算机化学探针的具体阳性和阴性结合相互作用的能量数据,并被作图至靶分子的坐标空间中的矩阵最高点。然后,这些数据被分析,寻找在骨架结合位点周围的取代区域,这些区域被预测具有针对特定靶分子的有利相互作用。骨架上的相容性化学取代,如从疏水探针计算的有利相互作用区域中的甲基、乙基或苯基,将被期望导致骨架的亲和性上的改进。相反地,通过在预测第二个、相关的不期望靶分子中具有不利的疏水相互作用的区域中产生这样的取代,制得对特定靶分子更有选择性的骨架。
【0278】期望利用位于蛋白质的结合位点或结合口袋上的带电化学基团。例如,带正电的基团可以用引入到分子骨架上的带负电基团补充。这期望增加结合亲和性或结合特异性,从而导致更期望的配体。在许多情况下,蛋白质结合位点或结合口袋的区域,已知基于那些区域上的氨基酸差异,从一个家族成员变化到另一个家族成员。在这样区域上,化学添加可能导致某些相互作用的形成或消除(例如疏水的、静电的或熵的),这允许化合物对一个蛋白质靶标相对于另一个蛋白质靶标更加特异,或以更大亲和性结合,从而对于特定的家族成员,能合成具有更大选择性或亲和性的化合物。此外,某些区域能含有已知比其它氨基酸更加有柔性的氨基酸。这通常在蛋白质二级结构的环状连接元件如α螺旋或β链(beta strand)所包括的氨基酸中发生。化学部分的加入也可以被导向到这些柔性区域,以便增加在感兴趣的蛋白质靶标与化合物之间发生的特异性相互作用的可能性。虚拟筛选方法也可以在硅中(in silico)进行,以便评价相对于蛋白质家族或种类的成员,化合物上化学添加、减少、修饰和/或取代的效应。
【0279】对骨架的化学结构或亚结构添加、减少或修饰,可以用任何合适的化学部分进行。例如可以使用下述部分,这些部分通过实施例的方式提供,并不意欲对其进行限定:氢、烷基、烷氧基(alkoxy)、苯氧基、烯基、炔基、苯基烷基、羟烷基、卤烷基、芳基、芳烷基、烷氧基(alkyloxy)、烷基硫代、烯基硫代、苯基、苯基烷基、苯基烷基硫代、羟烷基硫代、烷基硫代氨基甲酰硫代(alkylthiocarbbamylthio)、环己基、吡啶基、哌啶子基(piperidinyl)、烷基氨基、氨基、硝基、巯基、氰基、羟基、卤素原子、卤甲基、氧原子(例如形成酮或N氧化物)或硫原子(例如形成硫羟、硫酮、二烷基亚砜或砜)都是可以使用的部分的实例。
【0280】可以使用的结构或亚结构的其它实例是用一个、两个或三个取代基任选地取代的芳基,所述取代基独立地选自烷基、烷氧基、卤素、三卤甲基、羧酸酯、硝基和酯部分;式-NX2X3的胺,其中X2和X3独立地选自氢、饱和的或不饱和的烃基、以及碳环或杂环部分;卤素或三卤甲基;式-COX4的酮,其中X4选自烷基和碳环或杂环部分;式-(X5)nCOOH的羧酸或式(X6)nCOOX7的酯,其中X5、X6和X7独立地选自烷基和碳环或杂环部分,其中n是0或1;式(X8)nOH的醇,或式-(X8)nOX9的烷氧基部分,其中X8和X9独立地选自饱和的或不饱和的烃基和碳环或杂环部分,其中所述环被一个或多个取代基任选地取代,所述取代基独立地选自烷基、烷氧基、卤素、三卤甲基、羧酸酯、硝基和酯,其中n为0或1;式NHCOX10的酰胺,其中X10选自烷基、羟基和碳环或杂环部分,其中所述环被一个或多个取代基任选地取代,所述取代基独立地选自烷基、烷氧基、卤素、三卤甲基、羧酸酯、硝基和酯;SO2、NX11X12,其中X11和X12选自氢、烷基和碳环或杂环部分;碳环或杂环部分用一个、两个或三个取代基任选地取代,所述取代基独立地选自烷基、烷氧基、卤素、三卤甲基、羧酸酯、硝基和酯部分;式-COH的醛;式-SO2X13的砜,其中X13选自饱和的或不饱和的烃基和碳环或杂环部分;以及式-NO2的硝基。
K.结合化合物的结合特征的鉴定
【0281】首先,鉴定配体应该有利地具有的结合特征,这对于选择用于测试的化合物也是有益的。这可以通过分析多个不同的结合化合物与特定靶标之间的相互作用来实现,例如,与结合位点上一个或多个保守残基的相互作用。这些相互作用通过考虑相互作用部分的性质来鉴定。用这种方式,基于已知的结构和电子因素,鉴定参与氢键合、极性相互作用、电荷-电荷相互作用以及类似作用的原子或基团。
L.鉴定用于附着的能量上允许的位点
【0282】除了鉴定和开发配体,结合位点上的分子骨架或其它结合化合物的方向的确定,允许鉴定用于将结合分子附着到另一个组分上的能量上允许的位点。对于这样的位点,与附着组分的存在相关的任何自由能改变,不应该破坏化合物与靶标结合的稳定,达到破坏结合的程度。优选地,附着作用的结合能至少应该是4kcal/mol,更优选地为至少6、8、10、12、15或20kcal/mol。优选地,在特定位点上存在的附着使结合能降低,其降低量不超过3、4、5、8、10、12或15kcal/mol。
在许多情况下,当结合化合物在结合位点上被结合时,合适的附着位点将是那些暴露于溶剂的位点。在一些情况下,可以使用将导致一部分酶的少量置换而没有过多能量成本的附着位点。被暴露的位点可以用多种方式鉴定。例如,可以使用图像展示或三维模型来鉴定被暴露的位点。在图像展示,如计算机展示中,在结合位点上结合的化合物的图像可以用视觉进行检查,以揭示化合物上被暴露给溶剂或被定向的原子或基团,,使得在这样的原子或基团上的附着将不排除酶与结合化合物的结合。附着的能量代价可以基于附着以及熵变所导致的改变或变形来计算。
【0283】许多不同类型的组分可以被附着。普通技术人员熟悉用于多种附着的化学。可以被附着的组分的实例包括,但不限于:固相组分,如珠子、平板、芯片和孔;直接或间接标记物;连接物,可以是无痕迹连接物(traceless linker);其它类型。这样的连接物本身可以被附着在其它组分上,例如附着在固相介质、标记物、和/或结合部分上。
化合物的结合能量以及将分子附着到另一个组分上对结合能量的效应,可以通过人工计算来近似计算;或通过使用任何可获得的计算虚拟测定技术来近似计算,如对接法(docking)或分子动态模拟。来自组分与特定骨架的附着的化合物虚拟文库,可以使用多种软件程序来装配(诸如Afferent,MDL Information Systems,San Leandro,CA或者CombiLibMaker,Tripos Associates,St.Louis,MO)。该虚拟文库可以使用软件程序(如Concord,Tripos Associates,St.Louis,MO或Omega,Openeye Scientific Software,Santa Fe,NM),被分配给合适的三维坐标。然后,这些结构被提交给适当的计算技术,以评价与特定靶分子结合的结合能。这一信息可以用于如下目的:区分用于合成的化合物的优先次序,选择用于合成的化学易处理化合物的子集,以及提供与合成化合物的实验所测结合能相关的数据。
【0284】在结合位点上的骨架取向的结晶学确定,特别地使更有用的方法可以实施,以评价导致结合能改善的特定组分的附着可能性。这样的一个实例在Haque等人的Journal of Medicinal Chemistry42:1428-40,1999的基于对接的策略中予以显示,其中依赖于较大分子的结晶学确定片段的“锚植”技术(“Anchor and Grow”technique)、有效的和选择性的抑制剂被快速创造出来。在指导选择用于合成的有价值化合物中使用结晶学表征的小分子片段,也已经在Boehm等人的Journal of Medicinal Chemistry 43:2664-74,2000中得到说明。对于在抑制物结合能量的前瞻性评价中使用结晶学数据和分子动态模拟的说明,可以在Pearlman和Charifson,Journal of MedicinalChemistry 44,3417-23,2001中发现。依赖于用于计算设计的良好定义结构起点的另一类重要的技术是:基于组合成长算法的系统(combinatorial growth algorithm based system),如GrowMol程序(Bohacek and McMartin,Journal of the American Chemical Society116:5560-71,1994。这些技术已经被用于进行虚拟抑制物计算结合能的快速计算演变,并且直接导致更有效的合成化合物,其结合模式已经用结晶学确认(参见Organic Letters(2001)3(15):2309-2312)。
(1)连接物
【0285】适合在本发明中使用的连接物可以是许多不同的类型。用于特定应用的连接物可以基于如下因素来选择,例如与附着到结合化合物以及附着到特定应用中所使用的另一种组分相容的连接物化学。其它因素包括,但不限于,连接物长度、连接物稳定性、在适当时间去除连接物的能力。例证性的连接物包括,但不限于,己基、己三烯基、乙二醇和肽连接物。无痕迹连接物也可以使用,例如,正如Plunkett,M.J.,和Ellman,J.A.,1995,J.Org.Chem.,60:6006中描述的。
【0286】用于连接结合化合物(或多个结合化合物)的典型的官能团,包括但不限于,羧酸、胺、羟基和硫醇。(实例可以在Solid-supported combinatorial and parallel synthesis of small molecular weightcompound libraries;Tetrahedron organic chemistry series Vol.17;Pergamon,1998;p85中发现)。
(2)标记物
【0287】正如上面所表明的,标记物可以被附着到结合化合物上,或者连接到附着到结合化合物上的连接物上。这样的附着可以是直接的(直接附着到结合化合物上)或间接的(附着到直接或间接附着到结合化合物上的组分上)。这样的标记物允许直接或者间接地检测化合物。标记物的附着可以使用传统化学方法进行。标记物可以包括,例如荧光标记物、放射性标记物、光散射粒子、光吸收粒子、磁性粒子、酶和特异性结合试剂(例如生物素或抗体靶部分)。
(3)固相介质
【0288】可以直接或间接附着到结合化合物上的组分的其它实例,包括多种固相介质。与连接物和标记物的附着类似,附着到固相介质上可以使用传统化学方法进行。这样的固相介质可以包括,例如小组分,如珠子、纳米颗粒和纤维(例如,在悬液中或在凝胶中或层析基质中)。同样地,固相介质可以包括较大的对象,如板、芯片、载玻片(slide)和管。在许多情况下,结合化合物将仅仅在这样对象的一部分中附着,例如在通常平坦的表面上的一个点中或者其它局部元件中,或者在孔中或在孔的一部分中。
IV.用药
【0289】这些方法和化合物通常用于人类病人的治疗。然而,它们也可以被用于在其它脊椎动物中治疗相似或相同的疾病,例如哺乳动物,如其它灵长类动物、体育动物(sports animals)、牛、马、猪、绵羊,以及宠物如狗和猫。
【0290】合适的剂量形式,部分地,依赖于用途或施用途径,例如口服、经皮、经粘膜或通过注射(肠胃外)。这样的剂量形式应该允许化合物达到靶细胞。其它因素在本技术领域是已知的,包括考虑事项,如毒性和阻碍化合物或组合物发挥其效果的剂量形式。技术和配方通常可以在Remington's Pharmaceutical Sciences,18th ed.,MackPublishing Co.,Easton,PA,1990中发现(将其引入此处作为参考)。
【0291】化合物可以被配制为药物上可接受的盐。药物上可接受的盐在它们被施用的量和浓度上是非毒性盐。通过改变化合物的物理特征,而不阻碍化合物发挥其生理效果,这样的盐的制备可能有助于药理学使用。物理特性的有用改变包括降低熔点,以有助于经粘膜施用,并且包括增加可溶性,从而有助于施用较高浓度的药物。
【0292】药物上可接受的盐包括加酸盐(acid addition salt),如含有如下成分的那些盐:硫酸盐、氯化物、盐酸盐、反丁烯二酸盐、顺丁烯二酸盐、磷酸盐、氨基磺酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、p-甲苯磺酸盐、环己基氨基磺酸盐和奎尼酸盐。药物上可接受的盐可以从酸得到,如盐酸、顺丁烯二酸、硫酸、磷酸、氨基磺酸、醋酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸、环己基氨基磺酸、富马酸和奎尼酸。
【0293】当存在酸性官能团如羧酸或苯酚时,药物上可接受的盐也包括加碱盐(basic addition salt),如含有如下成分的那些盐:苯乍生(benzathine)、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(melgumine)、普鲁卡因、铝、钙、锂、镁、钾、钠、铵、烷基胺和锌。例如,参见
Remington's Pharmaceutical Sciences,19th ed.,Mack Publishing Co.,Easton,PA,第2卷,1457页,1995。这样的盐可以使用适当的相应碱来制备。
【0294】药物上可接受的盐可以通过标准技术来制备。例如,将自由碱形式的化合物溶解在合适的溶剂中,如处于含有适当酸的水溶液或水醇溶液中,然后通过蒸发溶液进行分离。在另一个实施例中,盐通过自由碱和酸在有机溶剂中的反应来制备。
【0295】不同化合物的药物上可接受的盐可以以复合物形式存在。复合物的实例包括8-氯茶碱复合物(类似于,例如,茶苯海明:苯海拉明8-氯茶碱(1∶1)复合物;晕海宁)和多种含环糊精复合物。
【0296】载体或赋形剂可以被用于产生药物组合物。可以对载体或赋形剂进行选择,以有助于化合物的施用。载体的实例包括碳酸钙、磷酸钙、多种糖如乳糖、葡萄糖或蔗糖、或淀粉类型、纤维素衍生物、明胶、植物油、聚乙二醇和生理上相容的溶剂。生理上相容溶剂的实例包括用于注射的无菌水溶液(WFI)、盐溶液和右旋葡萄糖。
【0297】化合物可以通过不同的途径被施用,包括静脉内、腹膜内、皮下、肌肉内、口服、经粘膜、经直肠或经皮。口服施用是优选的。对于口服施用,例如化合物可以被配制成传统的口服剂量形式,如胶囊、片剂和液体制剂如糖浆、酏剂和浓缩滴剂。
【0298】用于口服使用的药物制剂可以如此获得,例如通过将活性化合物与固体赋形剂组合起来,任选地研磨所得的混合物,并且在加入合适的助剂后,加工颗粒混合物,如果期望,以获得片剂或糖衣丸核心。具体地,合适的赋形剂是,填料如糖,包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇;纤维素制备物,如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶(gum tragacanth)、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠(CMC)、和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP:povidone)。如果期望,可以添加崩解剂,如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或褐藻酸,或其盐如藻酸盐。
【0299】糖衣丸核心可以用合适的包衣提供。为了这一目的,可以使用浓缩的糖溶液,所述糖溶液可以任选地含有,例如,阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚碳乙烯胶(carbopol gel)、聚乙二醇(PEG)和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。染料或颜料可以被加入到片剂或者糖衣包衣中,用以区分或表征活性化合物剂量的不同组合情形。
【0300】可以口服使用的药物制剂,包括用明胶制成的拼装胶囊(push-fit capsule)(“胶囊锭(gelcaps)”),以及用明胶以及增塑剂如甘油或山梨糖醇制成的密封软胶囊。拼装胶囊(push-fit capsule)可以含有活性成分,其与如下成分组成预混合物:填料如乳糖,粘合剂如淀粉,和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁,以及任选稳定剂。在软胶囊中,活性化合物可以被溶解或悬浮在合适的液体中,如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇(PEG)。此外,可以添加稳定剂。
【0301】可以选择地,可以使用注射(肠胃外用药),例如肌肉内、静脉内、腹膜内和/或皮下注射。对于注射,本发明的化合物可以配制在无菌液体溶液中,优选地在生理相容的缓冲液或溶液中配制,如盐水溶液、汉克斯液(Hank'ssolution)或林格溶液(Ringer'ssolution)。此外,化合物可以配制为固体形式,并在使用前被立即溶解或悬浮。也可以生产冻干形式。
【0302】施用也可以通过经粘膜或经皮方式。对于经粘膜或经皮施用,在配方中使用了适合于将要被渗透的载体的渗透剂。这样的渗透剂在本技术领域通常是已知的,包括,例如对于经粘膜用药,胆汁盐和梭链孢酸衍生物可以是渗透剂。此外,可以使用去污剂来促进渗透。经粘膜施用,例如可以通过鼻子喷洒或栓剂(经直肠或阴道)。
【0303】将被施用的各种化合物的量可以通过标准程序确定,考虑如下因素,如化合物IC50,化合物的生物半衰期,病人的年龄、大小和体重,以及与病人相关的病症。这些和其它因素的重要性对本技术领域的普通技术人员是熟知的。一般而言,根据接受治疗的病人的体重来说,剂量在大约0.01到50mg/kg之间,优选地在0.1到20mg/kg之间。可以使用多种剂量。
V.式I化合物的合成
【0304】具有式I的化学结构的化合物,可以以许多不同的合成路线制备,包括,例如,此处针对式I内的化合物类别所描述的合成方案。其它的合成路线可以由化学合成领域的熟练人员加以应用。
【0305】某些合成可以使用在本合成中的关键性中间体II。关键的中间体II可以如下制备:
关键中间体II的合成
【0306】下面所示为中间体II化合物的一个合成途径。在这些化合物中,Y和Z(以及U、V和W)可以是C(碳),正如在吲哚中;或可以是如针对式I所详细说明的其它杂原子,R3、R4和R5正如针对式I详细说明的或者针对式I内的亚类描述的。在此处针对化合物组所描述的合成方案1a和其它合成方案中,应该理解,方案中的通式(例如方案Ia中的式III)描述了一组化合物,但是以单数形式在该合成的上下文描述中被提及。
方案1a:
步骤1-式IV化合物的制备:
【0307】通过使商业可得的醛III与活化膦酸酯,在惰性溶剂(例如四氢呋喃)中,在回流条件下,进行反应来制备化合物IV,通常反应16-24小时,正如由Garuti等人在Arch.Pharm,1988,321,377-83)中所描述的。反过来,化合物III可以通过经由化合物V在Vilsmeier(POCl3和DMF)条件下反应来制备,正如在March’sAdvanced Organic Chenistry,5th Edition,715页中所描述的。步骤2-中间体II的制备:
【0308】关键的中间体II是通过在惰性溶剂(即四氢呋喃)中、由催化加氢(典型地,10%钯负载于活性炭和大气压氢)还原IV来制备,正如Garuti等人在Arch.Pharm,1988,321,377-83)中所描述的。
方案1b:
【0309】关键的中间体II化合物也可以根据如下所示的方案1b制备。
步骤1-式VI的制备:
【0310】化合物VI是传统地制备的:在存在甲醛的情况下,加热到通常为接近90℃,将商业可得的式V化合物与N,N-二烷基胺盐酸盐,在极性溶剂(例如异丙醇)中进行反应,典型地反应24小时,正如Snyder等人才在JACS,73, 970中所描述的。
步骤2-式VII的制备
【0311】式VII的化合物的制备过程是:通常在120℃,加热化合物VI以及二乙基丙二酸和催化量的金属钠,,正如Robinson等人在JACS,78,1247中所描述的,随后进行急骤层析纯化。
步骤3-式Ia的制备
【0312】式Ia的化合物的制备过程如下,使用含水碱(例如NaOH)水解化合物VII,随后在回流条件下脱羧(JACS,78,1247)。
步骤4-中间体II的制备
【0313】中间体II的制备过程如下,在回流下,用醇(例如甲醇)和催化量的酸(例如HCl)对化合物Ia进行Fisher酯化作用,通常是16-24小时。
方案1c:
【0314】关键中间体II的化合物也根据如下所示的方案1c制备。
步骤1-式VIII的制备
【0315】化合物VIII通过使商业可得的式V化合物与溴,在惰性溶剂(例如DMF)中进行反应来制备(Bocchi and Palla;Synthesis,1982,p1096)。
步骤2-式IV的制备
【0316】化合物IV通过使式VIII的化合物与甲基丙烯酸酯在Heck耦合条件下反应来制备,正如Sznaidman等人在Bioorg.Med.Chem.Lett.,13,2003,1517中所描述的。
步骤3-中间体II的制备
【0317】关键中间体II是通过在惰性溶剂中,催化加氢(通常是负载于活性碳的10%钯和大气压氢)还原IV而制备,正如Aaruti等人在Arch.Pharm,321,1988,377-83中所描述的。
化合物Ia的合成
【0318】式Ia的化合物是通过水解如方案II中所示的关键中间体II来制备的。
方案2
【0319】式Ia的化合物的制备过程如下:用含水碱(例如含水的NaOH)水解式II的关键中间体,通常是6-15小时,并且通过常规方法分离产物(例如通过含水检查(aqueous work up)和经由层析进行纯化),Jerry March in March’s Advanced Organic Chenistry,5th Edition,P.715。
化合物Ib的合成
【0320】式Ib的化合物,其中吲哚环在3位上(或式I的其它双环的环相应位置上)被取代,可以根据方案3制备。
方案3
步骤1-式IXa化合物的制备:
【0321】式Ixa的化合物的制备过程如下:用碱(例如氢化钠),在惰性溶剂N,N-二甲基甲酰胺中处理式II的中间体,随后加入R2W,其中“W”是离去基团(例如氯、溴),并且在室温(RT)下搅拌,通常是16-24小时(Jerry March in March’s Advanced OrganicChenistry,5th Edition,p576)。在使用常规方法检查(work up)之后,通过柱层析法(例如,硅胶)获得产物。
步骤2-式Ib化合物的制备:
【0322】式Ib的化合物是通过用含水碱(例如含水NaOH)水解式V的化合物,通常是6-15小时,并且通过常规方法分离产物(例如通过含水检查和层析法进行纯化)而制备的。
化合物Ic的合成
【0323】根据方案4制备式Ic的化合物,其中R2是R10R11NCZ。
Scheme-4
步骤1-式Ixb化合物的制备:
【0324】式IXb的化合物的制备过程如下:用碱(例如氢化钠)在惰性溶剂(DMF)中处理式II的中间体,随后加入R16NCZ,其中“Z”是氧或硫,并且在室温(RT)下搅拌,通常是16到24小时(Jerry March in March’s Advanced Organic Chenistry,5th Edition,p1191)。在使用传统方法检查之后,通过柱层析法(例如硅胶)获得产物。
【0325】式IXb的化合物也是通过用R16NCZ在惰性溶剂(THF)中处理式II的中间体,其中“Z”是氧或硫,随后加入催化量的DMAP(N,N,-二甲基胺嘧啶)并且在RT下搅拌,通常是16到24小时来制备的。在使用传统方法检查后,通过柱层析(例如硅胶)获得产物。
步骤2-式Ic化合物的制备:
【0326】式Ic的化合物是通过用含水碱(例如含水NaOH)水解式IXb的化合物,通常是6-15小时,并且用传统方法分离产物(例如含水检查和层析纯化)来制备的。
【0327】在式Ic的化合物中,取代基R2则是R10R11NCZ。
化合物Id的合成
式Id化合物可以根据方案5a制备。
Scheme-5a
步骤1-式IXd化合物的制备
【0328】式IXd的化合物从式IXc的化合物制备而来,是通过使式IXc的化合物与芳基硼酸,在Suzuki反应条件下,进行反应(March’s Advanced Organic Chemistry,5th Edition,p8);并且加热反应混合物,通常是90℃,加热24小时,通过传统方法分离产物(例如含水检查并且通过层析纯化)来进行的。
【0329】反过来,式IXc的化合物从可以商业可得的式V化合物制备而来,其中“R4”是溴,使用方案1b中所描述的合成步骤,随后与“R16W”反应,正如合成方案3的步骤1中所描述的,其中
“R4”是溴。
步骤2-式Id化合物的制备
【0330】式Id化合物,是通过用含水碱(例如含水NaOH)水解式IXd的化合物,通常是6-15小时,并且通过传统方法分离产物(例如含水检查并且通过层析纯化)制备得到的。
方案5b
步骤1-式V化合物的制备
【0331】式V的化合物是从商业可得的式Va化合物制备而来的,是通过使式Va的化合物与硼酸,在Kumada反应条件下反应,正如Hayashi等人JACS,106(1984),158-163中所描述的;并且加热反应混合物,通常是90℃,24小时,以及通过传统方法分离产物(例如含水检查并且通过层析纯化)来进行的。
步骤2-式VI的制备:
【0332】化合物VI通过如下步骤传统地制备:在存在甲醛的情况下,使商业可得的式V化合物与N,N-二烷基胺盐酸盐,在极性溶剂(异丙醇)中反应;并且通常在90℃附近加热,典型地加热24小时,正如先前针对化合物VI所描述的。
步骤3-式VII的制备:
【0333】式VII化合物的制备过程如下:正如先前所描述的,通常在120℃下,加热化合物VI以及二乙基丙二酸和催化量的钠金属,,随后进行急骤层析纯化。
步骤4-式Ia的制备:
【0334】式Ia的化合物,是通过使用含水碱(例如NaOH)水解化合物VII,随后在回流条件下脱羧来制备的,正如先前所描述的。步骤5-中间体II的制备:
【0335】中间体II,是通过使用醇(例如甲醇)和催化量的酸(例如HCl),在回流下,对化合物Ia进行Fisher酯化作用来制备的,通常是16-24小时。
步骤6-式IXa化合物的制备:
【0336】式IXa的化合物的制备,是通过用碱(例如氢化钠,NaH),在惰性溶剂(DMF)中处理式II的中间体,随后加入“R2W”,其中“W”是离去基团(例如氯、溴),并且在室温(RT)下搅拌,通常是16到24小时制备而来。产物在使用常规方法检查后,通过柱层析(例如硅胶)来获得。
步骤7-式Ib化合物的制备
【0337】式Ib化合物,通过用含水碱(例如含水NaOH)水解式IXa的化合物,通常是6-15小时,并且通过常规方法分离产物(例如含水检查并且通过层析纯化)来制备。
化合物X的合成
方案6
步骤1-中间体XI的制备
【0338】化合物XI从化合物V制备而来,通过使γ-丁内酯在惰性溶剂中与氢氧化钾,在回流条件下进行反应而制备,通常是4-24小时,正如Fritz等人所描述的(J.Org.Chem.,1963,28,1384-1385)。
步骤2-中间体XII的制备
【0339】化合物XII由羧酸XI制备,在甲醇中催化量的硫酸中、在回流条件下进行反应;或者在活化的亚甲基部分,如重氮甲烷中进行反应。
步骤3-中间体XIII的制备
【0340】化合物XIII,通过用碱(例如氢化钠)在惰性溶剂(DMF)中处理式XII的中间体,随后加入R2W,其中“W”是离去基团(例如氯、溴),并且在RT下搅拌,通常是16-24小时(JerryMarch in March’s Advanced Organic Chenistry,5th Edition,p576)来制备。产物在使用常规方法检查后,通过柱层析法(例如硅胶)获得。
步骤4-中间体X的制备
【0341】式X的化合物,通过用含水碱(例如含水NaOH)水解式XIII的化合物,通常是6-15小时,并且通过常规方法分离产物(例如含水检查并且通过层析纯化)来制备。
化合物XIV的合成
方案7
步骤1:中间体XV的制备
【0342】化合物XV,是从相应的醛III与还原剂如氢化硼钠,在惰性溶剂(例如四氢呋喃)中进行反应制备而来。
步骤2:中间体XVI的制备
【0343】制备化合物XVI,是通过使甲醇XV与在乙烯酮缩二甲硅醇(silyl ketene acetal),在催化剂如magnesium triflimide或高氯酸镁存在下,在环境温度下,反应1-2小时而进行,正如Grieco等人在Tetrahdron Letts(1997,38,2645-2648)中所描述的。
步骤3:中间体XVII的制备
【0344】制备化合物XVII,是通过用碱(例如氢化钠)在惰性溶剂(DMF)中处理式XVI的中间体,随后加入R2W,其中“W”是离去基团(例如氯、溴),并且在RT下搅拌,通常是16到24小时(Jerry March in March’s Advanced Organic Chenistry,5th Edition,p576)而进行。在使用常规方法检查后,通过柱层析(例如硅胶)获得产物。
步骤4中间体XIV的制备
【0345】式XIV的化合物,通过用含水碱(例如含水NaOH)水解式XVII的化合物,通常是6-15小时,并且通过常规方法分离产物(例如含水检查并且通过层析纯化)来制备。
【0346】使用上面描述的合成方案,制备了一组示例性的化合物。那些化合物包括下面列出的化合物,也在表1中与化学结构式一起被列出,以及包括其它示例性的化合物。
3-[5-甲氧基-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸,
3-[5-乙基-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸,
吲唑-3-丙酸(Indazole-3-propionic acid),
5-异丙氧基-3-(1-苯-磺酰基-吲哚-3基)-丙酸,
吲哚-3-丙酸(Indole-3-propionic acid),
3-(1-苯磺酰基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-丙酸,
3-[5-甲氧基-1-(3-甲氧基-苄基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸,
3-[1-(3-氯-苄基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸,
3-[1-(4-氟-苄基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸,
3-[1-(4-氯-苄基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸,
3-[5-甲氧基-1-(2-甲氧基-苄基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸,
3-[5-甲氧基-1-(2-三氟甲氧基-苄基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸,
3-[5-甲氧基-1-(3-三氟甲氧基-苄基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸,
3-(1-乙基硫代氨基甲酰-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-丙酸,
3-[5-甲氧基-1-(甲苯4-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸,
3-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)-丙酸,
3-[1-(4-异丙基-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯,
3-[1-(4-异丙基-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸,
3-[1-(4-丁氧基-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯,
3-[1-(4-丁氧基-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸,
3-[5-甲氧基-1-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯,
3-[5-甲氧基-1-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸,
3-[5-甲氧基-1-(4-苯氧基-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯,
3-[5-甲氧基-1-(4-苯氧基-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸,
3-[1-(4-氯-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯,
3-[1-(4-氯-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸,
3-[1-(4-氰基-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯,
3-[1-(4-氰基-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸,
3-[1-(3,4-二氯-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯,
3-[1-(3,4-二氯-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸,
3-[5-甲氧基-1-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯,
3-[5-甲氧基-1-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸,
3-[1-(4-氟-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯,
3-[1-(4-氟-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸,
3-[5-甲氧基-1-(3-苯氧基-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯,
3-[5-甲氧基-1-(3-苯氧基-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸,
3-[1-(3-氟-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯,
3-[1-(3-氟-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸,
3-[5-甲氧基-1-(甲苯-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯,
3-[5-甲氧基-1-(甲苯-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸,
3-[1-(3-氯-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯,
3-[1-(3-氯-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸,
3-[5-甲氧基-1-(3-甲氧基-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯,
3-[5-甲氧基-1-(3-甲氧基-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸,
3-[5-甲氧基-1-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯,
3-[5-甲氧基-1-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸,
3-(1-苄基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯,
3-(1-苄基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-丙酸,
3-[5-甲氧基-1-(噻吩-2-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯,
3-[5-甲氧基-1-(噻吩-2-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸,
3-(5-甲氧基-1-苯基硫代氨基甲酰基-1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯,
3-(5-甲氧基-1-苯基硫代氨基甲酰基-1H-吲哚-3-基)-丙酸,
3-[1-(4-丁基-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯,
3-[1-(4-丁基-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸,
3-[5-甲氧基-1-(3-三氟甲氧基-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯,
3-[5-甲氧基-1-(3-三氟甲氧基-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸,
3-(1-苯甲酰基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯,
3-(1-苯甲酰基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-丙酸,
3-(1-苯磺酰基-5-乙氧基-1H-吲哚-3-基)-丙酸,
3-[1-(4-异丙氧基-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸,
3-(5-甲氧基-1-苯氨基甲酰-1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯,
3-(5-甲氧基-1-苯氨基甲酰-1H-吲哚-3-基)-丙酸,
3-[1-(4-乙基-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸,
3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-丙酸,3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯,
3-(1-苯磺酰基-5-溴-1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯,
3-(1-苯磺酰基-5-溴-1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯,
3-(苯磺酰基-5-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯,
3-(苯磺酰基-5-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-基)-丙酸,
3-(1-苯磺酰基-5-苯基-1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯,
3-(1-苯磺酰基-5-苯基-1H-吲哚-3-基)丙酸,
3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-丙酸的制备,
3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-丙酸,
3-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)-丙酸,
3-(1-苯磺酰基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯,
3-[5-甲氧基-1-(噻吩-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸,
(1-苯磺酰基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙酸。
实施例
实施例1:生物化学筛选
【0347】在激动剂模式中使用均匀α筛选测定法(homogenousAlpha screen assay),以确定PPARs(α,δ,r)与共激活剂肽(SRC或DRIP205)之间的配体依赖相互作用。简单地说,将15ul反应混合物(50mM Tris pH 7.5,50mM Kcl,0.05%Tween 20,lmM DTT,0.1%BSA和10nM-200nM PPAR以及10nM-200nM共激活剂肽)加入到试验化合物(DMSO中的1ul化合物)中,并且预温育1-6小时。接着,加入5ul的α筛选珠子(Alpha screen beads)。在Fusionα仪器中进行读数之前,温育反应2小时。在拮抗剂模式中,对每一受体,测定化合物对由对照激动剂所引起的共激活剂结合信号的抑制作用。
【0348】所用的对照组激动剂是WY-14643(PPAR(α))、法格列酮(farglitazar)(PPAR(γ))和苯扎贝特(bezafibrate)(PPAR(δ))。
【0349】使用上面的测定法,分析来自表1的化合物的活性。示例性化合物的结果如表2中所示。表2中报导的数据是通过α筛选测定法产生,并且以uMol/L为单位表示。将Fusionα仪器的数据点转移到Assay Explorer_(MDL)中,以产生曲线,并且计算曲线的拐点,作为EC50。
【0350】在那些化合物中,有几个化合物在低的微摩尔或甚至亚微摩尔水平具有显著的泛活性,例如化合物29、43和53。相反,化合物6对PPARγ是有选择性的,对大约8微摩尔的PPARγ具有活性,对至少200微摩尔的PPARα和δ具有活性。
实施例2:共转染测定法
【0351】使用细胞转染试剂(cell fectin reagent),将293T细胞在不含血清的DMEM培养基中转染4-5小时。每孔用1ug每一份的报告质粒(来自stratagene的pFR-Luc)和PPAR构建物(Gal4-PPAR-LBD)进行转染。在血清培养基中恢复24小时后,用化合物将细胞处理48小时,然后使用荧光素酶报告基因测定试剂盒(Roche)测定荧光素酶的活性。
【0352】该测定法用于证实所观察到的在细胞水平上对指定靶分子的调制作用的生物化学活性。
实施例3:
3-[5-甲氧基-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸1的合成
【0353】吲哚-3-丙酸1是从商业可得的5-甲氧基吲哚-3-羰基醛(5-methoxyindole-3-carboxaldehye)经四步合成的,如方案7中所示。
方案7
步骤1:3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-丙烯酸甲酯3的制备
【0354】在膦羧基乙酸甲酯(13.74g,0.065mol)的四氢呋喃(120mL)冷溶液(冰浴)中,在氮气下,加入一份氢化钠(2.6g,0.065mol,60%),搅拌直到氢的形成终止。将商业可得的5-甲氧基吲哚-3-羧基醛2(5.2g,0.029mol)溶解在四氢呋喃(80mL)中,形成溶液;在60分钟的时间期间上,加入到膦酸盐溶液中。将反应混合物加热到55℃,维持24小时,然后用二氯甲烷(DCM,500mL)稀释该混合物,用水(200mL;3X)洗涤。用盐水将有机层洗涤一次,在无水硫酸钠上干燥,减压下蒸发,以得到带黄色色彩的油,通过硅石塞过滤纯化。将过滤物蒸发,以提供3,为灰白色固体(6.2g;产率78%;M+1=232.0)。
步骤2:3-(5-甲氧基-1H吲哚-3-基)-丙酸甲酯4的制备
【0355】往3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-丙烯酸甲酯3(3g;0.013mol)在四氢呋喃(THF,70mL)的溶液中,加入负载于活性碳上的钯(10%;0.72g)。将溶液在真空下脱氧,并且将氢气从填充了氢气的气球引入反应烧瓶中。将该过程重复三次,并且将混合物在室温下搅拌16小时。通过C盐(celite)过滤混合物,减压下蒸发过滤物,得到酯4,为白色固体(2.78g;产率92%;M+1=234.0)。
步骤3:制备3-[5-甲氧基-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯5
【0356]在由吲哚-3-丙酸甲酯4(0.797g,3.42mmol)溶于DMF(20mL)所形成的冷却溶液(0℃)中,加入氢化钠(60%;0.25g;0.0625mol),以一份加入,搅拌30分钟,随后加入4-甲氧基苯磺酰氯(1.3g;6.31mmol)。允许反应升温至室温,搅拌16小时,经受含水检查(aqueous work up),用乙酸乙酯提取产物。用盐水洗涤乙酸乙酯层,在无水硫酸钠上干燥,减压蒸发,通过急骤-层析(硅胶;80%正己烷-20%乙酸乙酯)纯化,以提供酯5,为白色固体(0.83g;产率61%;M+1=404.1)。
步骤4:制备
3-[5-甲氧基-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸1:
【0357】在甲酯5(830mg,2.06mmol)溶于四氢呋喃(15mL)的溶液中,加入氢氧化钾(5mL,1M)的含水溶液,室温下搅拌5小时。通过用盐酸中和反应混合物,用乙酸乙酯提取产物,在无水硫酸镁上干燥,在减压下蒸发,并使用急骤层析法、用溶于二氯甲烷中的5%甲醇纯化,分离酸1,以提供白色固体(697.5mg,91%;M-1=373.1)。
实施例4:合成
3-[5-乙基-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸6
【0358】吲哚-3-丙酸6是从商业可得的5-溴-吲哚7以八步骤合成,如方案8中所示。
方案8
步骤1:5-溴-1-三异丙基硅烷基-1H-吲哚8的合成
【0359】将5-溴吲哚(2.5g,12.75mmol)溶解在四氢呋喃(THF;50mL)中,冷却到0℃,将氢化钠NaH(920mg,23mmol,60%)分成部分加入。将混合物升温至室温(RT),并搅拌1小时。再次将反应混合物冷却至0℃,将三异丙基甲硅烷基氯(TIPSCl;2.78mL,13.1mmol)滴加到反应混合物中。使混合物升温至室温,搅拌过夜。用2.0NH3PO4洗涤混合物,在MgSO4上干燥有机层,过滤并且蒸发。残余物通过急骤硅石层析纯化,得到化合物8,是一种油(4.3g;产率96%;M+1=353.4)。
步骤2:5-乙基-1-三异丙基硅烷基-1H-吲哚9的制备
【0360】将1-三异丙基-5-溴吲哚(3.0g,8.51mmol)与PdCl2(dppf)在-78℃下组合,搅拌5分钟,然后加入溴化乙基镁(EtMgBr;12.8mL,12.81mmol)。将混合物升温至室温。将甲苯(15mL)加入到反应混合物中,回流加热1小时。使反应混合物冷却到室温,用2N H3PO4终止反应。用EtOAc提取混合物,并且用盐水洗涤,在MgSO4上干燥,过滤并且蒸发,得到化合物9,为一种油(5%EtOAc/己烷),给出(2.3g;产率90%;M+1=302.5)。
步骤3:5-乙基-1H-吲哚10的制备
【0361】将吲哚9(2.2g,7.29mmol)溶解在THF(20mL)中,加入氟化铵(NH4F;1.4g,37.8mmol)溶于MeOH(20mL)的溶液,室温下搅拌72小时。蒸发溶剂,将残余物溶解在乙酸乙酯中。用2NH3PO4洗涤有机层,在MgSO4上干燥,过滤并且蒸发,得到化合物10,为灰白色固体(1.06g;M+1=146.2)。
步骤4:(5-乙基-1H-吲哚-3-基甲基)-二甲基-胺11的制备
【0362】将5-乙基吲哚10(1.0g,6.89mmol)与异丙醇(200mL)、N,N-二甲胺盐酸盐(718mg,6.95mmol)和含水甲醛(37%,589mg,6.95mmol)组合起来,回流加热2小时。使反应混合物冷却到室温,蒸发溶剂,将所得到的残余物溶解在EtOAc中,用饱和NaHCO3洗涤。将有机层在MgSO4上干燥,过滤并且蒸发,得到化合物11,为固体,为(1.35g,对应于97%产率;M+1=203.2)。
步骤5:制备2-(5-乙基-1H-吲哚-3-基甲基)-丙二酸二乙酯12
【0363】将5-乙基芦竹碱(1.25g,6.18mmol)与丙二酸二乙酯(2.85mL,18.54mmol)组合起来,加热到120℃,直到形成均匀的溶液。在该混合物中加入钠金属(100mg,4.36mmol),在120℃将该混合物搅拌24小时。TLC表明反应结束。使反应冷却到室温,将5%HCl(含水)的溶液缓慢地加入到混合物中,用EtOAc提取所得到的产物。用饱和的碳酸氢钠洗涤有机层,在无水硫酸镁上干燥,过滤并且蒸发,得到化合物12,为白色固体(1.67g;产率85%;M+1=318.4)。产物可以无需纯化进入下一步骤。
步骤6:制备2-(5-乙基-1H-吲哚-3-基甲基)-丙二酸13
【0364】将粗二乙基丙二酰吲哚12(1.67g,5.26mmol)溶解在THF(20mL)中,加入NaOH(1.0g,25.5mmol)溶于水(20mL)中的溶液。在反应中,也加入MeOH(5mL),使溶液均匀。将混合物升温至50℃,搅拌过夜。使混合物冷却到室温,蒸发有机层,用2NH3PO4酸化残余物,产物用3∶1/CHCl3∶MeOH的混合物提取。用盐水洗涤有机层,在MgSO4上干燥,过滤并且蒸发,得到粗二酸,为白色固体(1.25g;M-1=260.2)。产物可以无需纯化进入下一步骤。
步骤7:制备3-(5-乙基-1H-吲哚-3-基)-丙酸14
【0365】将粗丙二酸13(250mg,0.957mmol)在真空下放置在圆底烧瓶中,缓慢地加热到150℃到200℃之间,伴随发生CO2的形成。当起泡结束时,将反应再加热2分钟以上,然后冷却到室温。使用处于CHCl3中的0-10%MeOH,通过急骤层析三次,使产物纯化,得到化合物14,为一种固体(120mg;产率57.7%;M-1=216.3)。
步骤8:3-(1-苯磺酰基-5-乙基-1H-吲哚-3-基)-丙酸6的制备
【0366】将吲哚丙酸14(100mg,0.46mmol)溶解在THF(5.0mL)中,冷却到-78℃。在该溶液中滴加入丁基锂(n-BuLi;0.4mL,1.0mmol,2.4M,在己烷中),在-78℃将混合物搅拌1小时。在该混合物中加入苯磺酰氯(0.13mL,1mmol),使反应摇动过夜,升温至室温。将混合物注入到冰冷的H3PO4中,用EtOAc提取。有机层在MgSO4上干燥,过滤并且蒸发。残余物通过急骤层析(5%MeOH/CHCl3)纯化,得到化合物6,为白色固体(10mg;M-1=356.4)。
实施例5:吲唑-3-丙酸16的合成
【0367】吲唑-3-丙酸16从商业可得的吲唑-3-羧酸17以5个步骤制备,如方案9中所描述的。
方案9
步骤1:(1H-吲唑-3-基)-甲醇18的制备
【0368】在氮气下,在吲唑-3-羧酸17(3.95g,24.4mmol)溶解于四氢呋喃(THF,300ml)中的冷却溶液中,一次性地加入氢化铝锂(LAH;1.9g,50.5mmol)。所得到的醇17通过用水淬灭反应性LAH来分离,直到不能观察到氢气放出,然后过滤溶液,用THF洗涤,并且浓缩,得到醇18,为浅褐色固体(2.63g,72%)。
步骤2:吲唑-3-羧基醛19的制备
【0369】将氧化锰(II)(6.4g,73mmol),加入到(1H-吲唑-3-基)-甲醇18(1.08g,7.4mmol)溶于DCM(40ml)和THF(30ml)混合物中所形成的溶液中。将溶液在环境温度下搅拌16小时,通过C盐过滤,减压浓缩,得到白色固体(0.65g,61%)。
步骤3:3-(吲唑-3-基)-丙酸甲酯20的制备
【0370】3-(吲唑-3-基)-丙酸甲酯20从醛19制备,正如实施例3中在步骤1中所描述的。
步骤4:吲唑-3-丙酸甲酯21的制备
【0371】吲唑-3-丙酸甲酯从化合物20制备,正如实施例3中在步骤2中所描述的。
步骤5:吲唑-3-丙酸16的制备
【0372】吲唑-3-丙酸通过化合物21的皂化制备,正如实施例3中的步骤4中所描述的(M-1=197.1)。
实施例6:5-异丙基-3-(1-苯-磺酰-吲哚-3基)-丙酸22的合成
【0373】丙酸22从商业可得的5-羟基-吲哚23以5个步骤制备,正如方案10中所示。
方案10
步骤1:5-异丙基-吲哚24的合成
【0374】在5-羟基吲哚23(2.0g,0.015mol)溶解于20ml乙腈所形成的溶液中,加入无水碳酸钾(4克,0.028摩尔),用力搅拌,然后加入异丙基碘化物(3克,0.018mol)。将反应在室温下搅拌2小时,用乙腈洗涤固体。浓缩过滤物,用急骤-层析(80%正己烷/20%乙酸乙酯)进行纯化,得到期望的产物24,为淡黄色油(1.72g,83%;M+1=176.1)。
步骤2:5-异丙氧基芦竹碱25的合成
【0375】5-异丙氧基芦竹碱25从5-异丙氧基-吲哚24制备,正如在实施例4的步骤2中所描述的(M+1=233.4)。
步骤3:2-(5-异丙氧基-1H-吲哚-3-基甲基)-丙二酸二乙酯26的合成
【0376】化合物26从25制备,正如在实施例4的步骤3中所描述的(M+1=348.5)。
步骤4:5-异丙氧基-吲哚-3-丙酸27的合成
【0377】5-异丙氧基-吲哚-3-丙酸27从化合物26通过与实施例4的步骤4中所描述的相同方案制备(M-1=246.2)。
步骤5:5-异丙氧基-3-(1-苯-磺酰基-吲哚-3-基)-丙酸22的合成
【0378】在丙酸(27)(96.3mg,0.510mmol)溶于四氢呋喃(10ml)中的冷却(-78℃)溶液中,加入丁基锂(1.40ml,2.24mol),接着在-78℃搅拌30分钟。接着加入苯磺酰氯(277mg,1.5mmol),将反应搅拌16-24小时,使温度从-78℃升高到环境温度。然后用乙酸乙酯稀释反应,加入1M HCl,将pH调节到1-2。然后分离层,将有机层放置在硫酸镁上,在减压下浓缩。然后通过急骤层析,用硅石纯化粗产物,用溶于二氯甲烷中的5%甲醇洗脱,得到期望的产物(22),为白色固体。(M-1=386.4)
实施例7:吲哚-3-丙酸28的制备
【0379】吲哚-3-丙酸28通过商业可得的吲哚-3-羧基醛制备,正如在实施例3中所描述的。(M-1,188.2)
实施例8:制备
3-(1-苯磺酰基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-丙酸29
【0380】3-(1-苯磺酰基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-丙酸29使用与实
施例3中相同的方案制备,用苯磺酰氯代替4-甲氧基苯磺酰氯,(M-1=358.4)。
实施例9:合成
3-[5-甲氧基-1-(3-甲氧基-苄基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸30
【0381】3-[5-甲氧基-1-(3-甲氧基-苄基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸30使用与实施例3中相同的方案制备,用3-甲氧基苄基溴代替4-甲氧基苯磺酰氯,(M-1=336.4)。
实施例10:合成
3-[1-(3-氯-苄基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸31
【0382】3-[1-(3-氯-苄基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸31使用与实施例3中相同的方案制备,用3-氯苄基溴代替4-甲氧基苯磺酰氯,(M-1=322.4)。
实施例11:合成
3-[1-(4-氟-苄基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸32
【0383】3-[1-(4-氟-苄基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸32使用与
实施例3中相同的方案制备,用4-氟苄基溴代替4-甲氧基苯磺酰氯,(M-1=326.6)。
实施例12:合成3-[1-(4-氯-苄基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸33
【0384】3-[1-(4-氯-苄基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸33使用与实施例3中相同的方案制备,用4-氯苄基溴代替4-甲氧基苯磺酰氯。(M-1=342.8)
实施例13:合成
3-[5-甲氧基-1-(2-甲氧基-苄基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸34
【0385】3-[5-甲氧基-1-(2-甲氧基-苄基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸34使用与实施例3中相同的方案制备,用2-甲氧基苄基溴代替4-甲氧基苯磺酰氯。(M-1=338.4)
实施例14:合成
3-[5-甲氧基-1-(2-三氟甲氧基-苄基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸35
【0386】3-[5-甲氧基-1-(2-三氟甲氧基-苄基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸35使用与实施例3中相同的方案制备,用2-三氟甲氧基苄基溴代替4-甲氧基苯磺酰氯,(M-1=392.3)。
实施例15:合成
3-[5-甲氧基-1-(3-三氟甲氧基-苄基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸36
【0387】3-[5-甲氧基-1-(3-三氟甲氧基-苄基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸36使用与实施例3中相同的方案制备,用3-三氟甲氧基苄基溴代替4-甲氧基苯磺酰氯,(M-1=392.4)。
实施例16:合成
3-(1-乙基硫代氨基甲酰基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-丙酸37
【0388】3-(1-乙基硫代氨基甲酰基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-丙酸37使用与实施例3中相同的方案制备,用异硫氰酸乙酯代替4-甲氧基苯磺酰氯,(M-1=305.4)。
实施例17:合成
3-[5-甲氧基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸38
【0389】3-[5-甲氧基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸38使用与实施例3中相同的方案制备,用4-甲苯基磺酰氯代替4-甲氧基苯磺酰氯,(M-1=373.4)。
实施例18:合成3-(1-苯磺酰基-1H-吲唑-3-基)-丙酸39
【0390】3-(1-苯磺酰基-1H-吲唑-3-基)-丙酸39通过与实施例6中的步骤5相同的方案制备,(M-1=329.4)。
实施例19:3-[1-(4-异丙基-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯40的合成
【0391】3-[1-(4-异丙基-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯40使用与实施例3中相同的方案制备,用4-异丙基苯磺酰氯代替4-甲氧基苯磺酰氯,(M+1=416.6)。
实施例20:3-[1-(4-异丙基-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸41的合成
【0392】3-[1-(4-异丙基-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸,通过皂化方法,用3-[1-(4-异丙基-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯41制备,正如实施例3中的步骤4所描述的,(M-1=400.5)。
实施例21:3-[1-(4-丁氧基-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯42的合成
【0393】3-[1-(4-丁氧基-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯42使用与实施例3中相同的方案制备,用4-正丁氧基苯磺酰氯代替4-甲氧基苯磺酰氯,(M+1=446.5)。
实施例22:合成
3-[1-(4-丁氧基-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸43
【0394】3-[1-(4-丁氧基-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸,通过皂化方法,用3-[1-(4-丁氧基-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯42制备,正如实施例3步骤4中所描述的,(M-1=430.5)。
实施例23:合成3-[5-甲氧基-1-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯44
【0395】3-[5-甲氧基-1-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯使用与实施例3中相同的方案制备,用4-三氟甲氧基苯磺酰氯代替4-甲氧基苯磺酰氯,(M+1=457.4)。
实施例24:3-[5-甲氧基-1-(4-三氟甲氧基-苯磺酰氯)-1H-吲哚-3-基]-丙酸45的合成
【0396】3-[5-甲氧基-1-(4-三氟甲氧基-苯磺酰氯)-1H-吲哚-3-基]-丙酸,通过皂化方法,用3-[5-甲氧基-1-(4-三氟甲氧基-苯磺酰氯)-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯45制备,正如实施例3中步骤4中所描述的,(M-1=442.4)。
实施例25:3-[5-甲氧基-1-(4-苯氧基-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯46的合成
【0397】3-[5-甲氧基-1-(4-苯氧基-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯45使用与实施例3中相同的方案制备,用4-苯氧基苯磺酰氯替换4-甲氧基苯磺酰氯,(M+1=466.6)。
实施例26:3-[5-甲氧基-1-(4-苯氧基-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸47的合成
【0398】3-[5-甲氧基-1-(4-苯氧基-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸,通过皂化方法,用3-[5-甲氧基-1-(4-苯氧基-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯46制备,正如实施例3中步骤4所描述的,(M-1=450.5)。
实施例27:3-[1-(4-氯-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯48的合成
【0399】3-[1-(4-氯-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯48使用与实施例3中相同的方案制备,用4-氯苯磺酰氯替换4-甲氧基苯磺酰氯,(M+1=406.9)。
实施例28:3-[1-(4-氯-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸49的合成
【0400】3-[1-(4-氯-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸49,通过皂化方法,用3-[1-(4-氯-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯48制备,正如实施例3中步骤4中所描述的,(M-1=392.9)。
实施例29:3-[1-(4-氰基-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯50的合成
【0401】3-[1-(4-氰基-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯50使用与实施例3中相同的方案制备,用4-氰基苯磺酰氯替换4-甲氧基苯磺酰氯,(M+1=399.4)。
实施例30:3-[1-(4-氰基-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸51的合成
【0402】3-[1-(4-氰基-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸51,通过皂化方法,用3-[1-(4-氰基-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯50制备,正如实施例3中步骤4中所描述的,(M-1=383.4)。
实施例31:3-[1-(3,4-二氯-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯52的合成
【0403】3-[1-(3,4-二氯-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯52使用与实施例3中相同的方案制备,用3,4-二氯苯磺酰氯替换4-甲氧基苯磺酰氯,(M+1=443.3)。
实施例32:3-[1-(3,4-二氯-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸53的合成
【0404】3-[1-(3,4-二氯-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸53,通过皂化方法,用3-[1-(3,4-二氯-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯52制备,正如实施例3中步骤4中所描述的,(M-1=427.3)。
实施例33:3-[5-甲氧基-1-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯54的合成
【0405】3-[5-甲氧基-1-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯54使用与实施例3中相同的方案制备,用三氟甲基苯磺酰氯替换4-甲氧基苯磺酰氯,(M+1=442.4)。
实施例34:3-[5-甲氧基-1-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸55的合成
【0406】3-[5-甲氧基-1-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸55,通过3-[5-甲氧基-1-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯54的皂化制备,正如实施例3中步骤3中所描述的,(M+1=404.5)。
实施例35:3-[1-(4-氟-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯56的合成
【0407】3-[1-(4-氟-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯56使用与实施例3中相同的方案制备,用4-氟苯磺酰氯替换4-甲氧基苯磺酰氯,(M+1=392.4)。
实施例36:3-[1-(4-氟-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸57的合成
【0408】3-[1-(4-氟-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸57,通过3-[1-(4-氟-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯56的皂化制备,正如实施例3中步骤4中所描述的,(M-1=376.4)。
实施例37:3-[5-甲氧基-1-(3-苯氧基-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯58的合成
【0409】3-[5-甲氧基-1-(3-苯氧基-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯58使用与实施例3中相同的方案制备,用3-苯氧基苯磺酰氯替换4-甲氧基苯磺酰氯,(M+1=466.5)。
实施例38:3-[5-甲氧基-1-(3-苯氧基-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸59的合成
【0410】3-[5-甲氧基-1-(3-苯氧基-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸59,通过3-[5-甲氧基-1-(3-苯氧基-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯58的皂化制备,正如实施例3中步骤4中所描述的,(M-1=376.4)。
实施例39:3-[1-(3-氟-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯60的合成
【0411】3-[1-(3-氟-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯60使用与实施例3中相同的方案制备,用3-氟苯磺酰氯替换4-甲氧基苯磺酰氯,(M+1=392.3)。
实施例40:3-[1-(3-氟-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸61的合成
【0412】3-[1-(3-氟-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸61,通过3-[1-(3-氟-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯60的皂化制备,正如实施例3中步骤4中所描述的,(M-1=376.4)。
实施例41:3-[5-甲氧基-1-(甲苯-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯62的合成
【0413】3-[5-甲氧基-1-(甲苯-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯使用与实施例3中相同的方案制备,用3-甲苯磺酰氯替换4-甲氧基苯磺酰氯,(M+1=388.5)。
实施例42:3-[5-甲氧基-1-(甲苯-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸63的合成
【0414】3-[5-甲氧基-1-(甲苯-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸63,通过3-[5-甲氧基-1-(甲苯-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯62的皂化制备,正如实施例3中步骤4中所描述的,(M-1=372.4)。
实施例43:3-[1-(3-氯-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯64的合成
【0415】3-[1-(3-氯-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯64使用与实施例3中相同的方案制备,用3-氯苯磺酰氯替换4-甲氧基苯磺酰氯,(M+1=408.9)。
实施例44:3-[1-(3-氯-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸65的合成
【0416】3-[1-(3-氯-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸65,通过3-[1-(3-氯-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯64的皂化制备,正如实施例3中步骤4中所描述的,(M-1=392.7)。
实施例45:3-[5-甲氧基-1-(3-甲氧基-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯66的合成
【0417】3-[5-甲氧基-1-(3-甲氧基-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯66使用与实施例3中相同的方案制备,用3-甲氧基苯磺酰氯替换4-甲氧基苯磺酰氯,(M+1=404.5)。
实施例46:3-[5-甲氧基-1-(3-甲氧基-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸67的合成
【0418】3-[5-甲氧基-1-(3-甲氧基-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸67,通过3-[5-甲氧基-1-(3-甲氧基-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯66的皂化制备,正如实施例3中步骤4中所描述的,(M-1=388.4)。
实施例47:3-[5-甲氧基-1-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯68的合成
【0419】3-[5-甲氧基-1-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯68使用与实施例3中相同的方案制备,用3-三氟甲基苯磺酰氯替换4-甲氧基苯磺酰氯,(M+1=442.4)。
实施例48:3-[5-甲氧基-1-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸69的合成
【0420】3-[5-甲氧基-1-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸69,通过3-[5-甲氧基-1-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯68的皂化制备,正如实施例3中步骤4中所描述的,(M-1=426.4)。
实施例49:3-(1-苄基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯70的合成
【0421】3-(1-苄基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯70使用与实施例3中相同的方案制备,用苄基溴替换4-甲氧基苯磺酰氯,(M+1=324.4)。
实施例50:3-(1-苄基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-丙酸71的合成
【0422】3-(1-苄基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-丙酸71,通过3-(1-苄基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯70的皂化制备,正如实施例3中步骤4中所描述的,(M+1=308.3)。
实施例51:3-[5-甲氧基-1-(噻吩-2-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯72的合成
【0423】3-[5-甲氧基-1-(噻吩-2-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯72使用与实施例3中相同的方案制备,用2-噻吩磺酰氯替换4-甲氧基苯磺酰氯,(M+1=380.5)。
实施例52:3-[5-甲氧基-1-(噻吩-2-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸73的合成
【0424】3-[5-甲氧基-1-(噻吩-2-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸,通过3-[5-甲氧基-1-(噻吩-2-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯的皂化制备,正如实施例3中步骤4中所描述的,(M-1=364.4)。
实施例53:3-(5-甲氧基-1-苯基硫代氨基甲酰基-1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯74的合成
【0425】3-(5-甲氧基-1-苯基硫代氨基甲酰基-1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯74使用与实施例3中相同的方案制备,用异硫氰酸苯酯替换4-甲氧基苯磺酰氯,(M+1=369.5)。
实施例54:3-(5-甲氧基-1-苯基硫代氨基甲酰基-1H-吲哚-3-基)-丙酸75的合成
【0426】3-(5-甲氧基-1-苯基硫代氨基甲酰基-1H-吲哚-3-基)-丙酸75,通过3-(5-甲氧基-1-苯基硫代氨基甲酰基-1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯74的皂化制备,正如实施例3中步骤4中所描述的,(M-1=353.4)。
实施例55:3-[1-(4-丁基-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯76的合成
【0427】3-[1-(4-丁基-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯76使用与实施例3中相同的方案制备,用4-正丁基苯磺酰氯替换4-甲氧基苯磺酰氯,(M+1=430.2)。
实施例56:3-[1-(4-丁基-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸77的合成
【0428】3-[1-(4-丁基-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸77,通过3-[1-(4-丁基-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯76的皂化制备,正如实施例3中步骤4中所描述的,(M-1=414.1)。
实施例57:3-[5-甲氧基-1-(3-三氟甲氧基-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯78的合成
【0429】3-[5-甲氧基-1-(3-三氟甲氧基-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯78使用与实施例3中相同的方案制备,用3-三氟苯磺酰氯替换4-甲氧基苯磺酰氯,(M+1=458.1)。
实施例58:3-[5-甲氧基-1-(3-三氟甲氧基-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸79的合成
【0430】3-[5-甲氧基-1-(3-三氟甲氧基-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸79,通过3-[5-甲氧基-1-(3-三氟甲氧基-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯4的皂化制备,正如实施例3中步骤4中所描述的,(M-1=442.0)。
实施例59:3-(1-苯甲酰基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯80的合成
【0431】3-(1-苯甲酰基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯80使用与实施例3中相同的方案制备,用苯甲酰氯替换4-甲氧基苯磺酰氯,(M+1=338.1)。
实施例60:3-(1-苯甲酰基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-丙酸81的合成
【0432】3-(1-苯甲酰基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-丙酸81,通过3-(1-苯甲酰基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯80的皂化制备,正如实施例3中步骤4中所描述的,(M-1=322.1)。
实施例61:3-(1-苯磺酰基-5-乙氧基-1H-吲哚-3-基)-丙酸82的合成
【0433】3-(1-苯磺酰基-5-乙氧基-1H-吲哚-3-基)-丙酸83使用与实施例6中相同的方案制备,用乙基碘替换2-丙基碘,(M-1=372.4)。
实施例62:3-[1-(4-异丙氧基-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸83的合成
【0434】3-[1-(4-异丙氧基-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸83使用与实施例3中相同的方案制备,用4-异丙氧基苯磺酰氯替换4-甲氧基苯磺酰氯,(M-1=416.5)。
实施例63:3-(5-甲氧基-1-苯氨羰基-1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯84的合成
【0435】3-(5-甲氧基-1-苯氨羰基-1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯84使用与实施例3中相同的方案制备,用异氰酸苯酯替换4-甲氧基苯磺酰氯,(M+1=353.4)。
实施例64:3-(5-甲氧基-1-苯氨羰基-1H-吲哚-3-基)-丙酸85的合成
【0436】3-(5-甲氧基-1-苯氨羰基-1H-吲哚-3-基)-丙酸85,通过3-(5-甲氧基-1-苯氨羰基-1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯84的皂化制备,正如实施例3中步骤4中所描述的,(M-1=337.4)。
实施例65:3-[1-(4-乙基-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸86的合成
【0437】3-[1-(4-乙基-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸86使用与实施例3中相同的方案制备,用4-乙基苯磺酰氯替换4-甲氧基苯磺酰氯,(M-1=386.4)。
实施例66:3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-丙酸87的合成
【0438】3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-丙酸87使用与实施例6中相同的方案从商业可得的5-溴吲哚制备,得到浅褐色固体,(M-1=268.0)。
实施例67:3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯88的合成
【0439】将5-溴吲哚-3-丙酸87(4.0g,14.91mmol)溶解在甲醇中(MeOH,100mL),滴加入氯化三甲基硅烷(TMSCl,33.0mL,32.8mmol,1.0M,在CH2Cl2中)。将混合物搅拌24小时,随后回流1小时。将反应冷却到室温,蒸发溶剂,得到酯,为白色固体,(M+1=284)。
实施例68:3-(1-苯磺酰基-5-溴-1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯89的合成
【0440】3-(1-苯磺酰基-5-溴-1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯89根据实施例3中步骤3中所描述的制备,用苯磺酰氯替换4-甲氧基苯磺酰氯,(M+1=424)。
实施例69:3-(1-苯磺酰基-5-溴-1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯90的合成
【0441】3-(1-苯磺酰基-5-溴-1H-吲哚-3-基)-丙酸90,通过酯89的皂化制备,使用正如实施例3中步骤4中所描述的方法,(M-1=406.0)。
实施例70:3-(苯磺酰基-5-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯91的合成
【0442】将3-(1-苯磺酰基-5-溴-1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯89(200mg,0.474mmol)与3-噻吩基硼酸(67.0mg,0.52mmol),三苯膦(9.0mg,0.03mmol),Pd(OAc)2(4.0mg,0.015mmol),K2CO3(90mg,0.65mmol),1,2-二甲氧基乙烷(DME,4.0mL)和H2O(0.4mL)混合,并且在90℃加热48小时。将反应冷却到室温,蒸发溶剂。将所得到的残余物溶解在EtOAc中,用盐水洗涤。在MgSO4上干燥有机层,过滤并且蒸发。用急骤硅胶层析(20%EtOAc/己烷)纯化残余物,得到酯91,为白色固体,(110mg,M+1=426.1)。
实施例71:3-(苯磺酰基-5-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-基)-丙酸92的合成
【0443】3-(苯磺酰基-5-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-基)-丙酸92,通过甲酯91的皂化制备,正如实施例3中步骤4中所描述的,(M-1=410.1)。
实施例72:3-(1-苯磺酰基-5-苯基-1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯93的合成
【0444】酯93从甲酯89根据实施例70中描述的方案制备,用苯基硼酸替换3-噻吩基硼酸,(M+1=420)。
实施例73:3-(1-苯磺酰基-5-苯基-1H-吲哚-3-基)丙酸94的合成
【0445】3-(1-苯磺酰基-5-苯基-1H-吲哚-3-基)丙酸94,通过甲酯94的皂化制备,正如实施例3中步骤4中所描述的,(M-1=404.5)。
实施例74:3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-丙酸95的合成
【0446】3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-丙酸95使用与实施例4中的步骤4-6中描述的相同方案从商业可得的7-吖吲哚制备,(M-1=189.2)。
实施例75:3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-丙酸96的合成
【0447】3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-丙酸96从3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯4的皂化制备,正如实施例3中步骤4中所描述的。(M-1=218.2)。
实施例76:3-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)-丙酸97的合成
【0448】3-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)-丙酸97使用实施例4中的步骤8中描述的方法从吲哚-3-丙酸28制备,(M-1=329.4)。
实施例77:3-(1-苯磺酰基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯98的合成
【0449】3-(1-苯磺酰基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯98使用与实施例3中相同的方案制备,用苯磺酰氯替换4-甲氧基苯磺酰氯,(M+1=374.4)。
实施例78:3-[5-甲氧基-1-(噻吩-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸99的合成
【0450】3-[5-甲氧基-1-(噻吩-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸99使用与实施例4中的步骤8中所描述的相同方法,从3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-丙酸96和3-噻吩基-磺酰氯制备。(M-1,364.4)。
实施例79:(1-苯磺酰基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙酸100的合成
【0451】(1-苯磺酰基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙酸100使用与实施例4中的步骤8中描述的方法,从商业可得的(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙酸和苯磺酰氯制备。(M-1=344.4)。
方案11:式Ib化合物的替代性合成方法
步骤1-式XVIII化合物的制备:
【0452】化合物XVIII通过化合物III与苯磺酰氯的偶联来制备,反应条件是:在双相溶剂条件例如甲苯和水中;在存在碱与相转移催化剂的情况下,碱例如含水氢氧化钾溶液,催化剂例如四丁基硫酸氢铵,类似于Gribble等人在J.Org.Chem.,2002,63,1001-1003页中描述的条件。
步骤2-化合物XIX的制备:
【0453】化合物XIX传统地通过化合物XVIII与丙二酸哌啶在嘧啶中的Knoevenagel反应来制备,在80℃时进行3-4小时,正如Vangvera等人在J.Med.Chem.,1998,41,4995-5001页中描述的。
步骤3-化合物Ib的制备:
【0454】化合物Ia从化合物XIX制备,通过催化加氢还原来进行(通常用惰性溶剂中的活性碳负载的10%钯(参见中间体II的制备,参看上文)。
实施例80:3-[5-甲氧基-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸1的可选择的合成
方案12
步骤1:1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-羧基醛)(117)的制备
【0455】在一个干燥的圆底烧瓶中,用甲苯(4mL)溶解5-甲氧基吲哚-3-醛2(1.0g,5.7mmol)。接着加入四丁基碘化铵(10mg)和50%KOH溶液(2mL)。在搅拌大约5分钟后,加入4-甲氧基苯磺酰氯(1.7克,8.2mmol)。在2-3小时内,固体开始从溶液中沉淀出来。将该反应在环境温度下搅拌2小时,然后在反应中加入水(50mL)和乙酸乙酯(150ml)。层被分离;用饱和的碳酸氢盐(3×75mL)和水(4×75mL)洗涤有机层,确保去除氢氧化物和磺酸盐,用盐水(1×75ml)洗涤,在无水硫酸钠上干燥。减压蒸发,得到117,为浅褐色固体。(1.86g,94%)1H NMR(CDCl3)δ10.0(s,1H),8.20(s,1H),7.92(d,J=9.2Hz,2H),7.85(d,J=8.8,1H),7.74(d,J=2.4,1H),7.04(dd,J=2.8Hz,9.2Hz,1H),6.97(d,J=9.2Hz,2H),3.85(s,3H)。
步骤2:3-[1-(4-甲氧基-苯磺酰酰)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙烯酸(118)的制备
【0456】在溶解于吡啶(10mL)中的1-(4-甲氧基苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-甲醛5(0.51g,1.5mmol)的溶液中,将丙二酸(0.53g,5.1mmol)和哌啶(1mL)在反应容器中混合起来。将黄色溶液在80℃加热3小时。使反应冷却到环境温度,用150mL的乙酸乙酯稀释。用1N HCl(6×50mL)和饱和氯化钠溶液(1×50mL)洗涤有机层。在硫酸钠上干燥后,通过硫酸钠衬垫过滤有机层,减压蒸发,得到产物118,为灰白色固体。(0.521g,90%)1HNMR(CDCl3)δ7.86(m,5H),7.2(d,J=2.4 Hz,1H),7.0(dd,J=2.8Hz,9.2Hz,1H),6.91(d,J=8.8Hz,2H),6.46(d,J=16,1H),3.87(s,3H,CH3)(M-1=386.2)。
步骤3:3-[1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(1)的制备
【0457】在溶解在THF(14mL)中的3-[1-(4-甲氧基苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙烯酸118(1.0g,2.6mmol)的溶液中,加入一份Pd/C(67mg)。将溶液与Paar氢化器相连。使反应在20-22psi下过夜进行。在C盐上过滤溶液,用乙酸乙酯(40mL)和甲醇(20mL)洗涤钯-C盐垫。减压蒸发混合的洗涤物/溶液,得到淡黄色油,其在高真空下冷却后凝固。用二乙醚研磨粗产物,留下白色固体,作为产物1。(0.620g,62%)1H NMR(DMSO)δ7.86(d,J=9.2Hz,1H),7.75(d,J=8.4Hz,1H),6.92(dd,J=2.4Hz,9.2Hz,1H),6.88(s,1H),6.83(d,J=9.2Hz,2H),3.76(s,3H),2.96(t,J=7.6Hz,14.8Hz,2H),2.74(t,J=7.6Hz,14.8Hz,2H)(M-1=388.6)。
实施例81:3-[5-甲氧基-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-2,2-二甲基-丙酸119的合成
方案13
步骤1——5-甲氧基-1H-吲哚-3基-甲醇141的合成
【0458】在硼氢化钠(2克,0.05mol)的甲醇(15ml)溶液中,组合进溶解在THF(20ml)和甲醇(15ml)中的5-甲氧基-1H-吲哚-3-羧基醛2(1克,0.006mol)的溶液,在环境温度下搅拌16小时。用水和碳酸钾稀释反应(至饱和),并且搅拌,至淬灭未反应的硼氢化钠。用二乙醚从被淬灭溶液中提取产物。在层分离后,用二乙醚进一步提取(2X)含水层。在硫酸钠上干燥混合的有机小块,蒸发至干燥状态,得到浅色固体141(736mg,70%)。
步骤2:3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯142的制备
【0459】在溶解在二氯甲烷(3ml)中的5-甲氧基-1H-吲哚-3基-甲醇141(115mg,0.643mmol)的溶液中,加入(1-甲氧基-2-甲基-丙烯氧基)-三甲基硅烷(200mg,1mmol)和高氯酸镁(164mg,0.74mmol)。在环境温度将反应搅拌3-4小时,然后用水(50ml)和二氯甲烷(DCM,100mL)稀释混合物。分离有机层,用水(50mL;3X)洗涤。用盐水将有机层洗涤一次,在无水硫酸钠上干燥,减压蒸发,得到油,用急骤层析纯化(具有80%己烷、20%乙酸乙酯的硅石,得到142,为浅色油(150mg;88%产率;M+1=262.3)。
步骤3:3-[5-甲氧基-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯120的制备
【0460】在溶解于DMF(3mL)中的吲哚-3-丙酸甲酯142(0.110g,0.42mmol)冷却溶液(0℃)中,加入一份氢化钠(60%;0.030g;0.75mmol),搅拌30分钟,随后加入4-甲氧基苯磺酰氯(0.200g;1.0mmol)。使反应升温至室温,搅拌16小时,经含水检查,用乙酸乙酯提取产物。用盐水洗涤乙酸乙酯层,在无水硫酸钠上干燥,减压蒸发,通过急骤层析(硅胶;85%正己烷-15%乙酸乙酯)纯化,得到甲酯120,为油(M+1=432.4)。然后取出甲酯120,以便产生产物。
步骤4:3-[5-甲氧基-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-2,2-二甲基-丙酸119的制备
【0461】在溶于四氢呋喃(6mL)中的甲酯120溶液中,加入氢氧化钾的含水溶液(2mL,1M),室温下搅拌5小时。通过用含水盐酸中和反应混合物,用乙酸乙酯提取产物,在无水硫酸镁上干燥,减压蒸发,以及使用溶解于二氯甲烷中的5%甲醇进行急骤层析纯化,分离出酸119,得到白色固体(80mg,46%总产率,M-1=416.5)。
实施例82:3-[1-(3,4-二甲氧基-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸101的合成
【0462】3-[1-(3,4-二甲氧基苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸101使用与实施例3中相同的方案制备,用3,4-二甲氧基苯磺酰氯替换4-甲氧基苯磺酰氯,(M-1=418.5)。
实施例83:3-[1-(3,4-二氟-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸102的合成
【0463】3-[1-(3,4-二氟苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸102使用与实施例3中相同的方案制备,用3,4-二氟苯磺酰氯替换4-甲氧基苯磺酰氯,(M-1=395.3)。
实施例84:3-[1-(3-氯-4-甲基-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸103的合成
【0464】3-[1-(3-氯-4-甲基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸103使用与实施例3中相同的方案制备,用3-氯-4-甲基苯磺酰氯替换4-甲氧基苯磺酰氯,(M-1=406.8)。
实施例85:3-[1-(苯磺酰基)-5-氟-1H-吲哚-3-基]-丙酸104的合成
【0465】3-[1-(苯磺酰基)-5-氟-1H-吲哚-3-基]-丙酸104使用与实施例3中相同的方案制备,用苯磺酰氯替换4-甲氧基苯磺酰氯,(M-1=346.5)。
实施例86:3-[1-(苯磺酰基)-5-甲基-1H-吲哚-3-基]-丙酸105的合成
【0466】3-[1-(苯磺酰基)-5-甲基-1H-吲哚-3-基]-丙酸105使用与实施例3中相同的方案制备,用苯磺酰氯替换4-甲氧基苯磺酰氯,(M-1=342.2)。
实施例87:3-[1-(苯磺酰基)-5-氯-1H-吲哚-3-基]-丙酸106的合成
【0467】3-[1-(苯磺酰基)-5-氯-1H-吲哚-3-基]-丙酸106使用与实施例3中相同的方案制备,用苯磺酰氯替换4-甲氧基苯磺酰氯,(M-1=362.7)。
实施例88:3-[1-(3-氟4-甲基-苯磺酰基)-5-氯-1H-吲哚-3-基]-丙酸107的合成
【0468】3-[1-(3-氟-4-甲基-苯磺酰基)-5-氯-1H-吲哚-3-基]-丙酸107使用与实施例3中相同的方案制备,用3-氟-4-甲基-苯磺酰氯替换4-甲氧基苯磺酰氯,(M-1=390.3)。
实施例89:3-[1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸108的合成
【0469】3-[1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸108使用与实施例3中相同的方案制备,用2,3-二氢-苯并呋喃-5-磺酰氯替换4-甲氧基苯磺酰氯,(M-1=400.2)。
实施例90:3-[1-(4-乙基-苯磺酰基)-5-乙氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸109的合成
【0470】3-[1-(4-乙基-苯磺酰基)-5-乙氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸109使用与实施例3中相同的方案制备,用4-乙基-苯磺酰氯替换4-甲氧基苯磺酰氯,(M-1=400.5)。
实施例91:3-[1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-乙氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸110的合成
【0471】3-[1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-乙氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸110使用与实施例3中相同的方案制备,(M-1=402.6)。
实施例92:3-[1-(3-三氟甲氧基-苯磺酰基)-5-乙氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸111的合成
【0472】3-[1-(3-三氟甲氧基-苯磺酰基)-5-乙氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸111使用与实施例3中相同的方案制备,用3-三氟甲氧基-苯磺酰氯替换4-甲氧基苯磺酰氯,(M-1=456.3)。
实施例93:3-[1-(4-丁基-苯磺酰基)-5-乙氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸112的合成
【0473】3-[1-(4-丁基-苯磺酰基)-5-乙氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸112使用与实施例3中相同的方案制备,用4-丁基-苯磺酰氯替换4-甲氧基苯磺酰氯,(M-1=428.4)。
实施例94:3-[1-(4-丁氧基-苯磺酰基)-5-乙氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸113的合成
【0474】3-[1-(4-丁氧基-苯磺酰基)-5-乙氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸113使用与实施例3中相同的方案制备,用4-丁氧基-苯磺酰氯替换4-甲氧基苯磺酰氯,(M-1=444.5)。
实施例95:3-[1-(3,4-二氯-苯磺酰基)-5-乙氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸114的合成
【0475】3-[1-(3,4-二氯-苯磺酰基)-5-乙氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸114使用与实施例3中相同的方案制备,用3,4-二氯-苯磺酰氯替换4-甲氧基苯磺酰氯,(M-1=441.2)。
实施例96:3-[1-(3-甲氧基-苯磺酰基)-5-乙氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸115的合成
【0476】3-[1-(3-甲氧基-苯磺酰基)-5-乙氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸115使用与实施例3中相同的方案制备,用3-甲氧基-苯磺酰氯替换4-甲氧基苯磺酰氯,(M-1=402.5)。
实施例97:3-[1-(4-苯氧基-苯磺酰基)-5-乙氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸116的合成
【0477】3-[1-(4-苯氧基-苯磺酰基)-5-乙氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸116使用与实施例3中相同的方案制备,用4-苯氧基苯磺酰氯替换4-甲氧基苯磺酰氯,(M-1=464.3)。
实施例98:3-[1-(3,4-二氯-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-2,2-二甲基-丙酸甲酯122的合成
【0478】3-[1-(3,4-二氯-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-2,2-二甲基-丙酸甲酯122使用与实施例3步骤3中相同的方案制备,用3,4-二氯苯磺酰氯替换4-甲氧基苯磺酰氯(M+1=457.2)。
实施例99:3-[1-(3,4-二氯-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-2,2-二甲基-丙酸121的合成
【0479】3-[1-(3,4-二氯-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-2,2-二甲基-丙酸甲酯121使用与实施例3中的步骤4相同的方案,从相应的甲酯122制备,(M+1=469.2)。
实施例100:(E)-3-[1-(3,4-二氯-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙烯酸123的合成
【0480】(E)-3-[1-(3,4-二氯-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙烯酸123使用与方案12中相同的方案制备,在步骤1中用3,4-二氯苯磺酰氯替换4-甲氧基苯磺酰氯,(M-1=425.2)。
实施例101:(E)-3-[1-(4-丁基-苯磺酰基)-5-乙氧基-1H-吲哚-3-基]-丙烯酸124的合成
【0481】(E)-3-[1-(4-丁基-苯磺酰基)-5-乙氧基-1H-吲哚-3-基]-丙烯酸124使用与方案12中相同的方案制备,在步骤1中用4-丁基苯磺酰氯替换4-甲氧基苯磺酰氯,(M-1=426.4)。
实施例102:(E)-3-[1-(4-丁氧基-苯磺酰基)-5-乙氧基-1H-吲哚-3-基]-丙烯酸125的合成
【0482】(E)-3-[1-(4-丁氧基-苯磺酰基)-5-乙氧基-1H-吲哚-3-基]-丙烯酸125使用与方案12中相同的方案制备,在步骤1中用4-丁氧基苯磺酰氯替换4-甲氧基苯磺酰氯,(M-1=442.4)。
实施例103:3-[1-(3-氯-4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸126的合成
【0483】3-[1-(3-氯-4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸126使用与方案12中相同的方案制备,在步骤1中用3-氯-4-甲氧基-苯磺酰氯替换4-甲氧基苯磺酰氯,(M-1=423.0)。3-氯-4-甲氧基-苯磺酰氯则通过2-氯代茴香醚与氯磺酸(接近0℃,4h)的反应制备,按照文献方法(Cremlyn,R.J.W.;Hornby,R.;J.Chem.Soc.C;1969;1341-1345)。
实施例104:3-[1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-7-甲基-1H-吲哚-3-基]-丙酸127的合成
【0484】化合物127从商业可得的7-甲基-1吲哚-3-羧基醛,根据方案12中所示的合成步骤来合成。
实施例105:3-[1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-6-甲基-1H-吲哚-3-基]-丙酸128的合成
【0485】化合物128从商业可得的6-甲基-吲哚-3-羧基醛,根据方案12中所示的合成步骤来合成。
实施例106:3-[1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-6-氟-1H-吲哚-3-基]-丙酸129的合成
【0486】化合物129从商业可得的6-氟-吲哚-3-羧基醛,根据方案12中所示的合成步骤来合成。
实施例107:3-[1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-7-氟-1H-吲哚-3-基]-丙酸130的合成
【0484】化合物130从商业可得的7-氟-吲哚-3-羧基醛,根据方案12中所示的合成步骤来合成。
实施例108:3-[1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-4-氯-7-氟-1H-吲哚-3-基]-丙酸131的合成
【0488】化合物131从商业可得的4-氯-7-氟-吲哚-3-羧基醛,根据方案12中所示的合成步骤来合成。
实施例109:3-[1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸132的合成
【0489】化合物132从6-甲氧基-吲哚-3-羧基醛合成,按照方案12中所示的合成步骤;后者则从商业可得的6-甲氧基-吲哚合成,使用Vilsmeier-Haack反应(Advanced organic chemistry,Jerry March,2ndEd.P715)。
实施例110:3-[1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5,6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸133的合成
【0490】化合物133从5,6-二甲氧基-吲哚-3-羧基醛合成,按照方案12中所示的合成步骤;后者则从商业可得的5,6-二甲氧基-吲哚合成,使用Vilsmeier-Haack反应(Advanced organic chemistry,JerryMarch,2nd Ed.P715)。
实施例111:3-[1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-6-溴-1H-吲哚-3-基]-丙酸134的合成
【0491】化合物134从商业可得的6-溴-吲哚-3-羧基醛,根据方案12中所示的合成步骤来合成。
实施例112:3-[1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲唑-3-基]-丙酸135的合成
【0492】化合物135从商业可得的5-甲氧基-吲唑-3-羧酸,根据方案9中所示的合成步骤来合成。
实施例113:3-[1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基]-丙酸136的合成
【0493】化合物136从商业可得的6-甲氧基-吲唑-3-羧酸,根据方案9中所示的合成步骤来合成。
实施例114:3-[1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-7氮杂-吲唑-3-基]-丙酸137的合成
【0494】化合物137从醛138合成,按照方案12中所示的合成步骤。醛138从商业可得的7-吖吲哚制备,如方案14中所示。
方案14
【0495】化合物139,5-溴-7-吖吲哚,从商业可得的7-吖吲哚制备,根据Mazeas,Daniel;Guillaumet,Gerald;Marie-Claude Viaud,Heterocycles,1999,v50(2),1065-1080中公布的方法进行。化合物140通过在溴化亚铜的存在下,加热处于二甲基甲酰胺中的溴化物139和甲醇钠制备,正如由Mazeas,Daniel;Guillaumet,Gerald;Marie-ClaudeViaud,Heterocycles,1999,v50(2),1065-1080所描述的,从该化合物根据Vilsmeier-Haack反应来制备醛138。
实施例115:化合物1的类似物的合成
【0496】化合物1的类似物例如通过使用表3中所示的商业可得的化合物来合成,正如实施例3或实施例109中所描述的。
羧酸生物等排物的合成:
【0497】位于3位上的丙酸部分羧酸官能团,可以有利地被式I化合物中的许多羧酸生物等排物中的任意一个代替。例如,可以使用下述部分,它们结合式I-1予以显示,但它们也可以被整合进式I范围内的其它双环体系中。
噻唑烷二酮(Thiazolidione(TZD))和相关类似物:
方案14
步骤1:
【0498】化合物XX可以通过噻唑烷二酮或相关化合物,在存在惰性溶剂例如甲醇的情况下,用催化量的哌啶,与起始化合物III的诺文葛耳偶合反应(Knoevenagel coupling)来制备。(L.Sun.等人,J.Med Chem.,1999,42,5120-30.)
步骤2:
【0499】化合物XXI可以从化合物XX,通过使用负载钯活性碳的还原过程,或金属还原反应(例如镁)进行制备。(B.C.Cantello,J.Med.Chem.,1994,37,3977-85.)
异羟肟酸:
方案15
【0500】化合物XXII可以通过与Ia或Ib的酰胺键形成反应,或者酯II或IXa的正羟基胺亲核取代来制备。(Hurd等人,J.Am.Chem.Soc.,1954,76,2791 and Dinh,T.Q.,Tet.Lett.1996,37,1161-4)。
四唑:
方案16
【0501】羧酸的四唑等排物可以从相应的乙酸或丙酸(根据连接物的大小)通过3个步骤制备。
步骤1:
【0502】将化合物Ia或Ib的羧酸部分转变为相应的酰胺XXIII,这在惰性溶剂例如氯仿中用多磷酸乙酯和氨(气体)实现(Imamoto,T.等人,Synthesis,1983,142-3)。
步骤2:
【0503】丙酰胺XXIII可以被转化为腈XXIV,是通过用甲基碘化镁处理酰胺(Wilson等人,J.Chem Soc.,1923,123,2615)或用乙腈中的甲酸进行处理(Heck,M.-P.,J.Org.Chem.,1996,61,6486-7)而进行的。
步骤3:
【0504】四唑等排物的制备涉及2-氰基-烷基基团与叠氮化钠在环化反应中的偶合,从而产生期望的化合物XXV。(Juby等人,J.Med.Chem.,1969,12,396-401)。
异唑:
方案17
方法1:
【0505】羟基异唑化合物XXVIII可以用5个步骤得到。使用起始原料吲哚-3-乙酸XXVI,化合物XXVII可以通过实施例4中的反应来制备。用双-咪唑-羰基激活酸基团形成化合物XXVIII(Eils等人,Synthesis,1999,275-81)。与乙基丙二酸反应提供XXIX。用羟基胺环化提供羟基受保护的异唑XXX。羟基官能度的去保护得到期望的化合物XXXI。(Frolund等,J.Med.Chem.,2002,45,2454-2468)
方案18
方法2:
【0506】羟基异唑化合物XXXI可以用4个步骤得到。第一个步骤涉及在醇溶剂(例如甲醇)体系中,使用碱(例如氢氧化钠)的情况下,3-未取代吲哚V与被护羟基异唑甲基卤素(氯化物或溴化物)的直接偶合。(Sholtz等,Chem.Ber.,1913,46,2145)。随后在还原条件下甲氧基基团的去除,保护基的去保护和对吲哚氮的保护,导致期望的化合物XXXI。(Oster,T.A.,等人,J.Org.Chem.1983,48,2454-68)
方案19
方法3:
【0507】化合物XXXI的一种可替代合成方法,是以化合物XXVII(通过3-乙酸的还原制备)开始,产生羟基亚胺XXXIV。XXXIV与氯化试剂(例如NCS)的氯化得到中间体XXXV。从羟基亚胺鎓氯盐(hydroxy iminium chloride),用乙炔环化,提供被护羟基异唑。去保护将提供期望的化合物XXXI。(Weidner-Wells,M.A.等人,Bioorg.& Med Chem.Lett.,2004,14,3069-72)
酰基氨腈:
方案20
【0508】化合物XXXVIII可以通过一个两步过程,从Ia或Ib开始来制备。
步骤1:
【0509】Ia或Ib中的羧酸基团可以被转化为酰卤XXXVII,通过在惰性溶剂(例如二氯甲烷)中,使用试剂(例如亚硫酰氯、五氯化磷或三氯化磷)进行。(Cao,J.等人,J.Med.Chem.,2003,46,2589-98和Kitamura,M.等人,Synthesis,2003,2415-26)
步骤2:
【0510】酰基氨腈官能度可以经由氨腈与化合物XXXVII的偶合来引入,以产生期望的产物XXXVIII。(Belletire,J.L.等人,Syn.Commun.,1988,18,2063-72)
氨磺酰类:
方案21
【0511】羧酸的氨磺酰生物等排物可以从吲哚基-3-乙酸或丙酸(如果连接物将被延伸)用6个步骤制备。
步骤1&2:
【0512】化合物XXVII可以被转变为相应的醇XXXIX,通过用还原试剂如氢化锂铝,在惰性溶剂如THF中处理来实现。相应的醇分别使用适当的试剂如甲磺酰氯或三溴化磷,可以被转化为甲磺酰酯或卤素。
步骤3:
【0513】中间体XL通过用硫化氢钠、六丁基distannathian或1-(2-羟乙基)-4,6-二苯基吡啶-2-硫酮处理XXXIX来制备,得到乙硫醇或丙硫醇。(Gingras等人,Tet.Lett.1990,31,1397-1400,Maercker等人,Justus Liebigs Ann.Chem.,1865,136,88,或者Molina等人,TetrahedronLett.,1985,26 469-472.)
步骤4:
【0514】硫醇XL可以被氧化为相应的磺酸,采用氧化剂如过氧化氢进行氧化,得到中间体XLI。
步骤5:
【0515】化合物XL可以被处理,给予试剂(例如亚硫酰氯或五氯化磷),以便将磺酸转化为相应的磺酰氯,得到中间体XLII。
(方案20,步骤1)
步骤6:
【0516】然后,羧酸的磺酰胺等排物通过磺酰氯XLIIIa与胺试剂(例如氨基钠或甲胺)的偶合反应而产生。
乙酰基-磺酰胺类:
方案22
【0517】乙酰基-磺酰胺XLIV可以通过磺酰氯XLII用两个步骤制备。
步骤1:
【0518】用氨或氨基钠,处理化合物XLII,得到XLIIIb。
步骤2:
【0519】化合物XXXIIIb然后被脱质子化,并且用乙酸酐处理,获得乙酰基-磺酰胺XLIV。
式L化合物的例证性一般合成,其中W、Y和Z独立地是N或CH;n=0、1或2。
方案23a-磺酰氯XLVIII的制备:
步骤1:中间体XLVII的制备:
【0520】商业可得的4-羟基苯磺酸XLV,分别在Buckwald反应条件和SN2反应条件下,能与芳基卤反应,例如与苄基溴化碘代苯等等;或在Mitsunobu反应条件下与醇反应,例如苄基醇,或进行其它偶合反应,以得到XLVII。
步骤2:中间体XLVIII的制备:
【0521】式XLVII的化合物可以用试剂如PCl3、PCl5、POCl3或SOCl2转化为相应的磺酰氯。
方案23b-式L化合物的制备
【0522】式L的化合物,可以通过使磺酰氯XLVIII与5-甲氧基-吲哚-3-丙酸酯,在存在碱例如含水氢氧化钾的情况下,在THF中制备。
实施例116:3-{5-甲氧基-1-[4-(吡啶-3-基氧)-苯磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸143的合成
【0523】化合物143通过方案23中描述的方法制备,使用4-羟基苯磺酸和3-羟基吡啶来制备相应的磺酰氯。磺酰氯与5-甲氧基-吲哚-3-丙酸酯或相应的酸的不同偶合反应,如方案7、10或12中所描述。
实施例117:3-{5-甲氧基-1-[4-(吡啶-4-基氧)-苯磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸144的合成
【0524】化合物144通过方案23中描述的方法制备,使用4-羟基苯磺酸和3-羟基吡啶来制备相应的磺酰氯。磺酰氯与5-甲氧基-吲哚-3-丙酸酯或相应酸的不同偶合,如方案7、10或12中所描述。
实施例118:3-{5-甲氧基-1-[4-(吡啶-4-基甲氧基)-苯磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸145的合成
【0525】化合物145通过方案23中描述的方法制备,使用4-羟基苯磺酸和4-吡啶基甲醇来制备相应的磺酰氯。磺酰氯与5-甲氧基-吲哚-3-丙酸酯或相应酸的不同偶合,如方案7、10或12中所描述。
实施例119:3-[1-(3,5-二氯-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸146的合成
【0526】化合物146通过使5-甲氧基-吲哚-3-丙酸酯或者相应酸,通过方法与3,5-二氯苯磺酰氯反应来制备,正如方案7、10或12中所描述的。
实施例120:3-[1-(3,5-二甲氧基-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸147的合成
【0527】化合物147通过使5-甲氧基-吲哚-3-丙酸酯或者相应酸,通过方法与3,5-二甲氧基苯磺酰氯反应来制备,正如方案7、10或12中所描述的。
式LIV和LV化合物的一般合成
方案24
步骤-1
步骤-2
步骤1:中间体LII的制备
【0528】化合物LII通过吲哚(2或4)与磺酰氯LI的偶合,用方案7或12中所描述的方法制备。
步骤2:化合物LIV或LV的制备
【0529】化合物LIV或LV通过溴甲基基团的亲核取代,在碱性条件下,在惰性溶剂如DMF中来制备。
实施例121:3-{5-甲氧基-1-[4-(喹啉-7-基氨甲基)-苯磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸148的合成
【0530】化合物148,通过化合物LII与相应的醌醇-7-基胺以及方案24中的溴甲基部分之偶合作用来制备。
实施例122:3-{1-[4-(异喹啉-3-基氨甲基)-苯磺酰基]-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸149的合成
【0531】化合物149,通过化合物LII与相应的异喹啉-3-基-胺以及方案24中的溴甲基部分的偶合作用来制备。
实施例123:3-{5-甲氧基-1-[4-(喹啉-6-基氨甲基)-苯磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸150的合成
【0532】化合物149通过化合物LII与相应的喹啉-6-基胺以及方案24中的溴甲基部分的偶合作用来制备。
实施例124:3-[5-甲氧基-1-(4-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基甲基-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸151的合成
151
【0533】化合物151通过化合物LII与相应的7-吖吲哚及方案24中的溴甲基部分的偶合来制备。
实施例125:3-[5-甲氧基-1-(4-苯氧基甲基-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]丙酸152的合成
【0534】化合物152通过化合物LII与相应的苯酚及方案24中的溴甲基部分的偶合来制备。
式LIX、LX或LXI化合物的一般合成
方案25
步骤1:中间体LVII的制备
【0535】中间体LVII可以通过与XLVII制备的步骤1中描述的类似方法制备,或通过氟基团的亲核取代制备。
步骤2:中间体LVIII的制备:
【0536】磺酸可以用PCl3、POCl3、PCl5或SOCl2转化为相应的磺酰氯。
步骤3:中间体LIX的制备
【0537】磺酰氯LVIII可以被偶合到吲哚中间体4上,得到LIX。
步骤4:化合物LX和LXI的制备
【0538】腈部分可以被进一步通过水解转化为酰胺,或通过还原转化为胺。
实施例126:3-{5-甲氧基-1-[4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸153的合成
【0539】化合物153可以通过方案23中描述的方法制备,使用4-羟基苯磺酸和3-吡啶甲醇制备相应的磺酰氯。磺酰氯到吲哚部分的不同偶合描述在方案7、10或12中。
实施例127:3-{1-[4-(4-氨甲基-苄氧基)-苯磺酰基]-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸154的合成
【0540】化合物154通过腈基团的还原制备,正如方案25中描述的。腈官能度可以通过磺酰氯与5-甲氧基吲哚-3-丙酸甲酯的偶合来制备。磺酰氯可以通过4-羟基苯磺酸与4-氰基苄基溴的偶合制备。
实施例128:3-{1-[4-(4-氨基甲酰基-苄氧基)-苯磺酰基]-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸155的合成
【0541】化合物155通过腈基团的水解制备,正如方案25中所描述的。腈官能度通过磺酰氯与5-甲氧基吲哚-3-丙酸甲酯的偶合来制备。磺酰氯可以通过4-羟基苯磺酸与4-氰基苄基溴的偶合制备。
实施例129:化合物162的合成
方案26
步骤1:5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶160的制备
【0542】标题化合物可以通过如下所述进行制备:
1.以158进行还原性环化(M.Mieczyslaw等人,Liebigs Ann.Chem.1988,203-208;D.Mazeas等人,Heterocycles,1999,50,1065-80.)
2.以C-叔丁氧基-四-N-甲基-甲二胺157,在回流条件下,通过催化加氢和环化进行还原(K-H.Buchheit等人,J.Med.Chem.,1995,2331-2338)
3.以159进行还原性环化(S.A.Filla等人,J.Med.Chem.,2003,46,3060-71)
步骤2:5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醛161的制备
【0543】中间体161通过Vilsmeier反应(K-H.Buchheit等人,J.Med.Chem.,1995,2331-2338)或用1,3,5,7-四吖-金刚烷(D.Mazeas等人,Heterocycles,1999,50,1065-80)制备。
【0544】为了引入丙酸侧链和磺酰胺的随后转化,可以使用方案7或12中描述的方法实现。
实施例130:化合物166的合成
方案27
步骤1:中间体164,5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶的制备
【0545】5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶164,通过6-甲氧基-4-三甲基硅烷乙炔基-吡啶-3-基胺163与碘化亚铜,在DMF中的环化来制备(D.Mazeas等人,Heterocycles,1999,50,1065-80)。
步骤2:中间体165,5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-甲醛的制备:
【0546】5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-甲醛,是从165,使用1,3,5,7-四吖-金刚烷,在回流条件下,用DMF(D.Mazeas等人,Heterocycles,1999,50,1065-80)制备而来。
【0547】随后的转化在于引入丙酸侧链和磺酰胺,可以使用方案7或1 2中描述的方法实现。
实施例131:化合物172的合成
方案28
步骤1:168,6-氯-23-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶的制备
【0548】1,2,3,5-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-酮167,可以用氯氧化磷转化为6-氯-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶168(N.N.Bychikhina等人,Chem.Heterocycl.Compds.,1982,18,356-360)。
步骤2:169,6-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶的制备:
【0549】6-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶169,通过用甲醇钠直接取代168中的氯基团而制备。(V.A.Azimov等人,Chem.Heterocycl.Compd.1981,17,1648-1653)
步骤3:170,6-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶的制备:
【0550】6-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶169,是使用MnO2氧化为相应的170(V.A.Azimov等人,Chem.Heterocycl.Compd.1981,17,1648-1653)
步骤4:171,6-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-甲醛的制备
【0551】6-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-甲醛,使用170通过Vilsmeier条件来制备。(N.N.Bychikhina等人,Chem.Heterocycl.Compds.,1982,18,356-360)
【0552】随后的转化以便引入丙酸侧链和磺酰胺,可以使用方案7或12中描述的方法实现。
实施例132:化合物181的合成
方案29
步骤1:175的制备
【0553】2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶175可以从2-氯-5-(2-乙氧基-乙烯基)-嘧啶-4-基胺173或2-氯-5-(2,2-二甲氧基-乙基)-嘧啶-4-基胺174,在回流条件下,使用浓盐酸,在甲醇中制备(M.Cheung等人,Tet.Lett.,2001,42,999-1002)。
步骤2:176的制备
【0554】2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶176中的2-氯基团可以被转化为相应的甲氧基部分176,是由甲醇钠对氯基团的亲核取代实现(F.,Seela等人,Liebigs Ann.Chem.1985,312-320.)。
步骤3:177的制备:
【0555】中间体177通过用碘来碘化176来制备,在环境温度下,使用在N,N-二甲基甲酰胺中的碱进行。(T.,Sakamoto,Takao等人,J.Chem.Soc.Perkin Trans.1,1996;459-464)
步骤4:178的制备
【0556】用4-甲氧基苯磺酰氯保护吡咯并嘧啶177,可以通过双相偶合,使用含水氢氧化钠溶液或用处于DMF中的氢化钠来实现。
步骤5:179的制备
【0557】3-羧酸官能度,通过借助格利雅反应(grignardreaction)的脱质子化作用来制备,随后加入CO2并且酸化,以便从177产生期望的中间体。(Y.Kondo,等人Heterocycles,1996,42,205-8.)
【0558】随后的转化在于引入丙酸侧链和磺酰胺,可以使用方案9中描述的方法实现。
实施例133:化合物190的合成
方案30
步骤1:中间体184的合成
【0559】中间体184从3-乙酰基-2-氯吡啶开始,通过使用甲肼(methylhyrazine)进行环化来制备。(B.M.Lynch等人,CanadianJournal of Chemistry,1988,66,420-8)
步骤2:中间体185的合成
【0560】中间体185通过用硝酸和磺酸硝化5位来制备。(B.M.Lynch等人,Canadian Journal of Chemistry,1988,66,420-8)
步骤3:中间体186的合成
【0561】硝基通过使用试剂如载钯活性碳还原为相应的胺基团。(B.M.Lynch等人,Canadian Journal of Chemistry,1988,66,420-8)
步骤4:中间体187的合成
【0562】然后,胺基团用硝酸钠和浓盐酸转化为重氮盐。重氮离子然后用甲醇淬灭,得到相应的甲氧基官能团。(B.M.Lynch等人,Canadian Journal of Chemistry,1988,66,420-8)
步骤5:中间体188的合成
【0563】3-甲基基团通过KMnO4氧化作用被氧化为羧酸。(B.M.Lynch等人,Canadian Journal ofChemistry,1988,66,420-8)
【0564】随后的转化目标是引入丙酸侧链和磺酰胺,可以使用方案9中描述的方法实现,得到期望的化合物190。
实施例134:PPARs的结晶和晶体结构
【0565】PPARα、PPARδ和PPARγ,每一个都已经被结晶,晶体结构已经确定并且报导。这样的结构和原子坐标(atomic coordinate)在蛋白质数据库(Protein Data Bank(PDB))中是可以得到的(可以通过因特网在互联网上得到,其中在www之后的地址剩余部分为rcsb.org)。对于PPARα,储存的原子坐标可以得到,在PDB下,编号1KKQ,Xu,2001,Nature 415,p813;对于PPARδ,编号为1GWX,Xu,1999,Mol Cell,3,p397;以及,对于PPARγ,编号为1PRG,Notle,等,1998,Nature,395,p137。(每一份所引用的与PPAR结构有关的文件是以其全部引入此处,作为参考的)。其他的原子坐标储存也是可以得到的,其中所储存结构的PDB编号是:对于PPARalpha(PPARα),为1K7L,1I7G,和1KKQ;对于PPARgamma(PPARγ),为1PRG,2PRG,3PRG,4PRG,1K74,1FM6,1FM9,1I7I,和1KNU;以及,对于PPARdelta(PPARδ),为1GWX,2GWX,和3GWX。
【0566】而且,PPARs的高质量晶体是可以通过如下描述的条件结晶得到的。然后,通过使用已经公开的结构作为参考,可以容易地获得这些结构。编码单一PPARs的序列可以容易地获得。编码单一PPAR的序列可以从NCBI LocusLink获得(在网上,其中在www之后的地址剩余部分是ncbi.nih.gov/LocusLink)。序列接受号是:NM_005036(PPARa的cDNA序列)、NP_005027(PPARa的蛋白质序列)、NM_015869(PPARg同工型2的cDNA序列)、NP_056953(PPARg同工型2的蛋白质序列)、NM_006238(PPARd的cDNA序列)和NP_006229(PPARd的蛋白质序列)。使用这些序列,可以从cDNA文库使用传统的克隆技术分离编码序列。然后,通过传统方法,PPAR蛋白质被表达并且纯化。
【0567】在本发明的情况中,PPAR多肽是通过PCR从一个cDNA文库(Invitrogen)获得的,并且进行亚克隆以得到用于表达的构建物。因此,表达那些序列提供了用于结晶的PPAR多肽。
【0568】除了已经出版的用于结晶每一个PPAR的条件,下述结晶条件已经被用于产生每一种PPAR配体结合域和式I化合物的共结晶体。用于PPARα的特定配体结合序列:GenBank接受号:NP_005027(蛋白质序列)和NM_005036(mRNA序列),配体结合域:氨基酸残基196-468。
【0569】对于PPARγ,所用的配体结合域与GenBank接受号:NP_005028(蛋白质选序列)和NM_005037(mRNA序列)的氨基酸残基174_475相对应。
【0570】对于PPARδ,所用的配体结合域与GenBank接受号:NP_006229(蛋白质序列)和NM_006238(mRNA序列)的氨基酸残基165-441相对应。
【0571】用于PPARγ的例证性结晶条件:
1.用过量2x摩尔的SRC-1和1mM化合物
0.2M醋酸铵,0.1M Bistris,pH 6.5,13-25%PEG4k,或
0.2M醋酸铵,0.1M Hepes,pH 7.5,13-25%PEG4k
2.用0.3-1mM化合物
12-22%PEG 8k,0.2M醋酸钠,0.1M Hepes pH 7.5;或
0.6M-1.0M柠檬酸钠,0.1M Hepes pH 7.5;或
0.9-1.4M硫酸铵,0.1M Hepes pH 7.5
【0572】用于PPARα的结晶条件:
1.使用过量2x摩尔的SRC-1和1mM化合物
9-30%PEG 4K,0.2M醋酸铵,0.1M柠檬酸盐,pH 5.6;或
17-30%PEG4k,0.2M硫酸锂,0.1M Tris/HCl,pH 8.5;或
22-30%PEG4k,0.2M醋酸钠,0.1M Tris/HCl,pH 8.5
2.用共浓缩化合物
0.6-1.0M硫酸锂,0.1M Tris/HCl pH 8.5
【0573】用于PPARδ的结晶条件:
1.使用过量2x摩尔的SRC-1和共浓缩化合物
0.2-1.2M酒石酸钠钾,2.5%1,2丙二醇,0.1M Mes pH 5.5-6.5
【0574】然后,从同步加速器辐射设备收集来自这样的共晶体的X射线衍射数据。可用的衍射数据具有高分辨率,如1.9A-3.0A,优选地是2.5A或更高,更优选地是2.2A或更高,最优选地是2.0A或更高。蛋白质的三维结构用共晶体衍射数据确定,通过分子置换法,使用已公开的结构作为起始搜索模型。蛋白质结构的分子置换结果然后被精修,并且用于计算差值傅立叶图谱。差值傅立叶图谱提供用于确定化合物结合几何学的基础。基于从共晶体衍射数据获得的信息,确定蛋白质配体结合位点中的化合物取向和结构。本技术领域的普通技术人员将能根据在共结晶实验中涉及到的化合物结构解释X射线衍射数据。与蛋白质紧密结合的水分子是蛋白质结构的不可分割的组成部分。它们也可以是蛋白质配体相互作用的关键调节物。这样的水分子被称为“结构水”。基于差值傅立叶图谱,通过重复精修过程(iterative refinement process),结构水分子被构建到结构模型中。包括结构水分子的化合物-蛋白质复合体结构针对共晶体衍射数据被精修,以重复方式使用计算结晶学方法,得到准确的原子坐标,其用于进一步的配体设计过程。
实施例135:式I的示例性化合物
【0575】结构式I所示的合成的例证性化合物的结构、IUPAC名称和分子量显示在下面的表1中。
表1
序号 | 结构 | 分子量 | IUPAC名称 |
【0576】确定来自表1的例证性化合物的激动剂活性,如表2中所示,其中“+”表示活性≤10μM,“-”表示>10μM。这些活性按照实施例1的描述确定。
表2
化合物# | PPARα激动剂(μM) | PPARδ激动剂(μM) | PPARγ激动剂(μM) |
29 | + | + | + |
97 | - | - | - |
化合物# | PPARα激动剂(μM) | PPARδ激动剂(μM) | PPARγ激动剂(μM) |
39 | - | - | - |
43 | + | + | + |
49 | + | + | + |
75 | - | - | - |
53 | + | + | + |
71 | + | - | - |
79 | + | + | + |
77 | + | + | + |
81 | + | - | - |
92 | + | - | + |
82 | + | + | + |
85 | - | - | - |
6 | - | - | + |
表3
【0577】表4中描述了式I的其它例证性化合物。表4通过详细说明本文概述中所示的每个双环核心的取代基,描述了例证性化合物,除了6元环上的氮(N)上的取代基不包括在内,6元环包括至少一个位于5或6位上的环氧基或硫醚取代基。因此,例如对于包括5位上的N的双环核心,只有在5位上不具有取代基以及在6位上具有烷氧基或硫醚的那些取代基组合适用于那个双环核心。在对环位置没有指定取代基的情况下,应该理解到:如果该位置上的环原子是N,那么没有取代基;如果该位上的环原子是碳(C),那么是H。所有化合物包括在3位上的-CH2CH2-连接物;因此,表4中3-取代基的说明是附着到该连接物上的部分。
【0578】包括在表4中的、此处所参考的环原子的编号如下述结构中所示。该结构包括吲哚基环结构,但正如此处所使用的,对其它双环结构的编号使用针对相应原子的相同编号。此外,该结构表明了表4所指的1位取代基,其中L是附着到双环核心上的连接物基团,Ar是芳族基团(例如芳基或杂芳基),A表示芳族基团上的一个取代基或多个取代基。
表4
1 | 3 | 5 | 6 |
L1 | Ar | A | |||
SO2 | 苯基 | COOH | 甲氧基 | ||
SO2 | 苯基 | CF3 | COOH | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH2CF3 | COOH | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | 卤素取代的烷基 | COOH | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH3 | COOH | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH3 | COOH | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH3 | COOH | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH2CH3 | COOH | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | COOH | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | C5-C8烷氧基 | COOH | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | 卤素取代的烷氧基 | COOH | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH3 | COOH | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH2CH3 | COOH | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH2CH2CH3 | COOH | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH2CH2CH2CH3 | COOH | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | C5-C8烷基 | COOH | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | F | COOH | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | F,F | COOH | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | F,Cl | COOH | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | Cl | COOH | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | Cl,Cl | COOH | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | -(1到4线性连接的原子连接物)-任选取代的芳基 | COOH | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | -(1到4线性连接的原子连接物)-任选取代的杂芳基 | COOH | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | COOH | 甲氧基 | ||
SO2 | 吡啶基 | CF3 | COOH | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CF3 | COOH | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | 卤素取代的烷基 | COOH | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH3 | COOH | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH3 | COOH | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH3 | COOH | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH3 | COOH | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | COOH | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | C5-C8烷氧基 | COOH | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | 卤素取代的烷氧基 | COOH | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | CH3 | COOH | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH3 | COOH | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH2CH3 | COOH | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH2CH2CH3 | COOH | 甲氧基 |
SO2 | 吡啶基 | C5-C8烷基 | COOH | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | F | COOH | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | F,F | COOH | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | F,Cl | COOH | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | Cl | COOH | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | Cl,Cl | COOH | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | -(1到4线性连接的原子连接物)-任选取代的芳基 | COOH | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | -(1到4线性连接的原子连接物)-任选取代的杂芳基 | COOH | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | COOH | 甲氧基 | ||
CO | 苯基 | CF3 | COOH | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | CH2CF3 | COOH | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | 卤素取代的烷基 | COOH | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | OCH3 | COOH | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | OCH2CH3 | COOH | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH3 | COOH | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH2CH3 | COOH | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | COOH | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | C5-C8烷氧基 | COOH | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | 卤素取代的烷氧基 | COOH | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | CH3 | COOH | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | CH2CH3 | COOH | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | CH2CH2CH3 | COOH | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | CH2CH2CH2CH3 | COOH | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | C5-C8烷基 | COOH | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | F | COOH | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | F,F | COOH | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | F,Cl | COOH | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | Cl | COOH | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | Cl,Cl | COOH | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | -(1到4线性连接的原子连接物)-任选取代的芳基 | COOH | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | -(1到4线性连接的原子连接物)-任选取代的杂芳基 | COOH | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | COOH | 甲氧基 | ||
CO | 吡啶基 | CF3 | COOH | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH2CF3 | COOH | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | 卤素取代的烷基 | COOH | 甲氧基 |
CO | 吡啶基 | OCH3 | COOH | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH3 | COOH | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH3 | COOH | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH3 | COOH | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | COOH | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | C5-C8烷氧基 | COOH | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | 卤素取代的烷氧基 | COOH | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH3 | COOH | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH2CH3 | COOH | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH2CH2CH3 | COOH | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH2CH2CH2CH3 | COOH | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | C5-C8烷基 | COOH | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | F | COOH | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | F,F | COOH | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | F,Cl | COOH | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | Cl | COOH | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | Cl,Cl | COOH | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | -(1到4线性连接的原子连接物)-任选取代的芳基 | COOH | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | -(1到4线性连接的原子连接物)-任选取代的杂芳基 | COOH | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | COOH | 乙氧基 | ||
SO2 | 苯基 | CF3 | COOH | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH2CF3 | COOH | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | 卤素取代的烷基 | COOH | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH3 | COOH | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH3 | COOH | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH3 | COOH | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH2CH3 | COOH | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | COOH | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | C5-C8烷氧基 | COOH | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | 卤素取代的烷氧基 | COOH | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH3 | COOH | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH2CH3 | COOH | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH2CH2CH3 | COOH | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH2CH2CH2CH3 | COOH | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | C5-C8烷基 | COOH | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | F | COOH | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | F,F | COOH | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | F,Cl | COOH | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | Cl | COOH | 乙氧基 |
SO2 | 苯基 | Cl,Cl | COOH | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | -(1到4线性连接的原子连接物)-任选取代的芳基 | COOH | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | -(1到4线性连接的原子连接物)-任选取代的杂芳基 | COOH | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | COOH | 乙氧基 | ||
SO2 | 吡啶基 | CF3 | COOH | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CF3 | COOH | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | 卤素取代的烷基 | COOH | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH3 | COOH | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH3 | COOH | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH3 | COOH | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH3 | COOH | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | COOH | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | C5-C8烷氧基 | COOH | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | 卤素取代的烷氧基 | COOH | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | CH3 | COOH | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH3 | COOH | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH2CH3 | COOH | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH2CH2CH3 | COOH | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | C5-C8烷基 | COOH | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | F | COOH | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | F,F | COOH | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | F,Cl | COOH | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | Cl | COOH | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | Cl,Cl | COOH | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | -(1到4线性连接的原子连接物)-任选取代的芳基 | COOH | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | -(1到4线性连接的原子连接物)-任选取代的杂芳基 | COOH | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | COOH | 乙氧基 | ||
CO | 苯基 | CF3 | COOH | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | CH2CF3 | COOH | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | 卤素取代的烷基 | COOH | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | OCH3 | COOH | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | OCH2CH3 | COOH | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH3 | COOH | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH2CH3 | COOH | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | COOH | 乙氧基 |
CO | 苯基 | C5-C8烷氧基 | COOH | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | 卤素取代的烷氧基 | COOH | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | CH3 | COOH | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | CH2CH3 | COOH | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | CH2CH2CH3 | COOH | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | CH2CH2CH2CH3 | COOH | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | C5-C8烷基 | COOH | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | F | COOH | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | F,F | COOH | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | F,Cl | COOH | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | Cl | COOH | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | Cl,Cl | COOH | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | -(1到4线性连接的原子连接物)-任选取代的芳基 | COOH | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | -(1到4线性连接的原子连接物)-任选取代的杂芳基 | COOH | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | COOH | 乙氧基 | ||
CO | 吡啶基 | CF3 | COOH | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH2CF3 | COOH | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | 卤素取代的烷基 | COOH | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH3 | COOH | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH3 | COOH | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH3 | COOH | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH3 | COOH | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | COOH | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | C5-C8烷氧基 | COOH | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | 卤素取代的烷氧基 | COOH | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH3 | COOH | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH2CH3 | COOH | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH2CH2CH3 | COOH | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH2CH2CH2CH3 | COOH | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | C5-C8烷基 | COOH | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | F | COOH | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | F,F | COOH | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | F,Cl | COOH | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | Cl | COOH | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | Cl,Cl | COOH | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | -(1到4线性连接的原子连接物)-任选取代的芳基 | COOH | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | -(1到4线性连接的 | COOH | 乙氧基 |
原子连接物)-任选取代的杂芳基 | |||||
SO2 | 苯基 | COOH | 丙氧基 | ||
SO2 | 苯基 | CF3 | COOH | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH2CF3 | COOH | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | 卤素取代的烷基 | COOH | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH3 | COOH | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH3 | COOH | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH3 | COOH | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH2CH3 | COOH | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | COOH | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | C5-C8烷氧基 | COOH | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | 卤素取代的烷氧基 | COOH | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH3 | COOH | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH2CH3 | COOH | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH2CH2CH3 | COOH | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH2CH2CH2CH3 | COOH | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | C5-C8烷基 | COOH | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | F | COOH | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | F,F | COOH | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | F,Cl | COOH | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | Cl | COOH | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | Cl,Cl | COOH | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | COOH | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | COOH | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | COOH | 丙氧基 | ||
SO2 | 吡啶基 | CF3 | COOH | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CF3 | COOH | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | 卤素取代的烷基 | COOH | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH3 | COOH | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH3 | COOH | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH3 | COOH | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH3 | COOH | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | COOH | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | C5-C8烷氧基 | COOH | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | 卤素取代的烷氧基 | COOH | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | CH3 | COOH | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH3 | COOH | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH2CH3 | COOH | 丙氧基 |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH2CH2CH3 | COOH | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | C5-C8烷基 | COOH | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | F | COOH | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | F,F | COOH | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | F,Cl | COOH | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | Cl | COOH | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | Cl,Cl | COOH | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | COOH | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | COOH | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | COOH | 丙氧基 | ||
CO | 苯基 | CF3 | COOH | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | CH2CF3 | COOH | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | 卤素取代的烷基 | COOH | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | OCH3 | COOH | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | OCH2CH3 | COOH | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH3 | COOH | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH2CH3 | COOH | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | COOH | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | C5-C8烷氧基 | COOH | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | 卤素取代的烷氧基 | COOH | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | CH3 | COOH | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | CH2CH3 | COOH | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | CH2CH2CH3 | COOH | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | CH2CH2CH2CH3 | COOH | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | C5-C8烷基 | COOH | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | F | COOH | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | F,F | COOH | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | F,Cl | COOH | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | Cl | COOH | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | Cl,Cl | COOH | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | COOH | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | COOH | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | COOH | 丙氧基 | ||
CO | 吡啶基 | CF3 | COOH | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH2CF3 | COOH | 丙氧基 |
CO | 吡啶基 | 卤素取代的烷基 | COOH | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH3 | COOH | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH3 | COOH | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH3 | COOH | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH3 | COOH | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | COOH | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | C5-C8烷氧基 | COOH | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | 卤素取代的烷氧基 | COOH | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH3 | COOH | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH2CH3 | COOH | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH2CH2CH3 | COOH | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH2CH2CH2CH3 | COOH | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | C5-C8烷基 | COOH | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | F | COOH | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | F,F | COOH | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | F,Cl | COOH | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | Cl | COOH | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | Cl,Cl | COOH | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | COOH | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | COOH | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | COOH | -SCH3 | ||
SO2 | 苯基 | CF3 | COOH | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | CH2CF3 | COOH | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | 卤素取代的烷基 | COOH | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | OCH3 | COOH | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH3 | COOH | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH3 | COOH | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH2CH3 | COOH | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | COOH | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | C5-C8烷氧基 | COOH | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | 卤素取代的烷氧基 | COOH | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | CH3 | COOH | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | CH2CH3 | COOH | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | CH2CH2CH3 | COOH | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | CH2CH2CH2CH3 | COOH | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | C5-C8烷基 | COOH | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | F | COOH | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | F,F | COOH | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | F,Cl | COOH | -SCH3 |
SO2 | 苯基 | Cl | COOH | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | Cl,Cl | COOH | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | COOH | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | COOH | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | COOH | -SCH3 | ||
SO2 | 吡啶基 | CF3 | COOH | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CF3 | COOH | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | 卤素取代的烷基 | COOH | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH3 | COOH | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH3 | COOH | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH3 | COOH | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH3 | COOH | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | COOH | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | C5-C8烷氧基 | COOH | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | 卤素取代的烷氧基 | COOH | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | CH3 | COOH | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH3 | COOH | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH2CH3 | COOH | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH2CH2CH3 | COOH | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | C5-C8烷基 | COOH | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | F | COOH | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | F,F | COOH | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | F,Cl | COOH | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | Cl | COOH | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | Cl,Cl | COOH | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | COOH | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | COOH | -SCH3 | |
CO | 苯基 | COOH | -SCH3 | ||
CO | 苯基 | CF3 | COOH | -SCH3 | |
CO | 苯基 | CH2CF3 | COOH | -SCH3 | |
CO | 苯基 | 卤素取代的烷基 | COOH | -SCH3 | |
CO | 苯基 | OCH3 | COOH | -SCH3 | |
CO | 苯基 | OCH2CH3 | COOH | -SCH3 | |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH3 | COOH | -SCH3 | |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH2CH3 | COOH | -SCH3 |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | COOH | -SCH3 | |
CO | 苯基 | C5-C8烷氧基 | COOH | -SCH3 | |
CO | 苯基 | 卤素取代的烷氧基 | COOH | -SCH3 | |
CO | 苯基 | CH3 | COOH | -SCH3 | |
CO | 苯基 | CH2CH3 | COOH | -SCH3 | |
CO | 苯基 | CH2CH2CH3 | COOH | -SCH3 | |
CO | 苯基 | CH2CH2CH2CH3 | COOH | -SCH3 | |
CO | 苯基 | C5-C8烷基 | COOH | -SCH3 | |
CO | 苯基 | F | COOH | -SCH3 | |
CO | 苯基 | F,F | COOH | -SCH3 | |
CO | 苯基 | F,Cl | COOH | -SCH3 | |
CO | 苯基 | Cl | COOH | -SCH3 | |
CO | 苯基 | Cl,Cl | COOH | -SCH3 | |
CO | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | COOH | -SCH3 | |
CO | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | COOH | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | COOH | -SCH3 | ||
CO | 吡啶基 | CF3 | COOH | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | CH2CF3 | COOH | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | 卤素取代的烷基 | COOH | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | OCH3 | COOH | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH3 | COOH | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH3 | COOH | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH3 | COOH | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | COOH | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | C5-C8烷氧基 | COOH | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | 卤素取代的烷氧基 | COOH | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | CH3 | COOH | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | CH2CH3 | COOH | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | CH2CH2CH3 | COOH | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | CH2CH2CH2CH3 | COOH | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | C5-C8烷基 | COOH | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | F | COOH | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | F,F | COOH | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | F,Cl | COOH | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | Cl | COOH | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | Cl,Cl | COOH | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | COOH | -SCH3 |
CO | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | COOH | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | COOH | -SCH2CH3 | ||
SO2 | 苯基 | CF3 | COOH | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | CH2CF3 | COOH | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | 卤素取代的烷基 | COOH | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | OCH3 | COOH | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH3 | COOH | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH3 | COOH | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH2CH3 | COOH | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | COOH | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | C5-C8烷氧基 | COOH | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | 卤素取代的烷氧基 | COOH | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | CH3 | COOH | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | CH2CH3 | COOH | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | CH2CH2CH3 | COOH | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | CH2CH2CH2CH3 | COOH | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | C5-C8烷基 | COOH | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | F | COOH | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | F,F | COOH | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | F,Cl | COOH | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | Cl | COOH | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | Cl,Cl | COOH | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | COOH | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | COOH | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | COOH | -SCH2CH3 | ||
SO2 | 吡啶基 | CF3 | COOH | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CF3 | COOH | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | 卤素取代的烷基 | COOH | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH3 | COOH | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH3 | COOH | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH3 | COOH | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH3 | COOH | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | COOH | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | C5-C8烷氧基 | COOH | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | 卤素取代的烷氧基 | COOH | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | CH3 | COOH | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH3 | COOH | -SCH2CH3 |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH2CH3 | COOH | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH2CH2CH3 | COOH | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | C5-C8烷基 | COOH | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | F | COOH | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | F,F | COOH | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | F,Cl | COOH | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | Cl | COOH | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | Cl,Cl | COOH | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | COOH | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | COOH | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | COOH | -SCH2CH3 | ||
CO | 苯基 | CF3 | COOH | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | CH2CF3 | COOH | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | 卤素取代的烷基 | COOH | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | OCH3 | COOH | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | OCH2CH3 | COOH | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH3 | COOH | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH2CH3 | COOH | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | COOH | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | C5-C8烷氧基 | COOH | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | 卤素取代的烷氧基 | COOH | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | CH3 | COOH | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | CH2CH3 | COOH | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | CH2CH2CH3 | COOH | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | CH2CH2CH2CH3 | COOH | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | C5-C8烷基 | COOH | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | F | COOH | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | F,F | COOH | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | F,Cl | COOH | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | Cl | COOH | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | Cl,Cl | COOH | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | COOH | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | COOH | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | COOH | -SCH2CH3 | ||
CO | 吡啶基 | CF3 | COOH | -SCH2CH3 |
CO | 吡啶基 | CH2CF3 | COOH | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | 卤素取代的烷基 | COOH | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | OCH3 | COOH | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH3 | COOH | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH3 | COOH | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH3 | COOH | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | COOH | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | C5-C8烷氧基 | COOH | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | 卤素取代的烷氧基 | COOH | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | CH3 | COOH | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | CH2CH3 | COOH | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | CH2CH2CH3 | COOH | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | CH2CH2CH2CH3 | COOH | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | C5-C8烷基 | COOH | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | F | COOH | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | F,F | COOH | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | F,Cl | COOH | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | Cl | COOH | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | Cl,Cl | COOH | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | COOH | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | COOH | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | 四唑 | 甲氧基 | ||
SO2 | 苯基 | CF3 | 四唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH2CF3 | 四唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | 卤素取代的烷基 | 四唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH3 | 四唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH3 | 四唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH3 | 四唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH2CH3 | 四唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | 四唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | C5-C8烷氧基 | 四唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | 卤素取代的烷氧基 | 四唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH3 | 四唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH2CH3 | 四唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH2CH2CH3 | 四唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH2CH2CH2CH3 | 四唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | C5-C8烷基 | 四唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | F | 四唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | F,F | 四唑 | 甲氧基 |
SO2 | 苯基 | F,Cl | 四唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | Cl | 四唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | Cl,Cl | 四唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | 四唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | 四唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | 四唑 | 甲氧基 | ||
SO2 | 吡啶基 | CF3 | 四唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CF3 | 四唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | 卤素取代的烷基 | 四唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH3 | 四唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH3 | 四唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH3 | 四唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH3 | 四唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | 四唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | C5-C8烷氧基 | 四唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | 卤素取代的烷氧基 | 四唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | CH3 | 四唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH3 | 四唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH2CH3 | 四唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH2CH2CH3 | 四唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | C5-C8烷基 | 四唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | F | 四唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | F,F | 四唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | F,Cl | 四唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | Cl | 四唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | Cl,Cl | 四唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | 四唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | 四唑 | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | 四唑 | 甲氧基 | ||
CO | 苯基 | CF3 | 四唑 | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | CH2CF3 | 四唑 | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | 卤素取代的烷基 | 四唑 | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | OCH3 | 四唑 | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | OCH2CH3 | 四唑 | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH3 | 四唑 | 甲氧基 |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH2CH3 | 四唑 | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | 四唑 | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | C5-C8烷氧基 | 四唑 | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | 卤素取代的烷氧基 | 四唑 | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | CH3 | 四唑 | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | CH2CH3 | 四唑 | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | CH2CH2CH3 | 四唑 | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | CH2CH2CH2CH3 | 四唑 | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | C5-C8烷基 | 四唑 | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | F | 四唑 | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | F,F | 四唑 | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | F,Cl | 四唑 | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | Cl | 四唑 | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | Cl,Cl | 四唑 | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | 四唑 | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | 四唑 | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | 四唑 | 甲氧基 | ||
CO | 吡啶基 | CF3 | 四唑 | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH2CF3 | 四唑 | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | 卤素取代的烷基 | 四唑 | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH3 | 四唑 | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH3 | 四唑 | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH3 | 四唑 | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH3 | 四唑 | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | 四唑 | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | C5-C8烷氧基 | 四唑 | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | 卤素取代的烷氧基 | 四唑 | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH3 | 四唑 | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH2CH3 | 四唑 | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH2CH2CH3 | 四唑 | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH2CH2CH2CH3 | 四唑 | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | C5-C8烷基 | 四唑 | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | F | 四唑 | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | F,F | 四唑 | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | F,Cl | 四唑 | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | Cl | 四唑 | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | Cl,Cl | 四唑 | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代 | 四唑 | 甲氧基 |
的芳基 | |||||
CO | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | 四唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | 四唑 | 乙氧基 | ||
SO2 | 苯基 | CF3 | 四唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH2CF3 | 四唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | 卤素取代的烷基 | 四唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH3 | 四唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH3 | 四唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH3 | 四唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH2CH3 | 四唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | 四唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | C5-C8烷氧基 | 四唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | 卤素取代的烷氧基 | 四唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH3 | 四唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH2CH3 | 四唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH2CH2CH3 | 四唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH2CH2CH2CH3 | 四唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | C5-C8烷基 | 四唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | F | 四唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | F,F | 四唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | F,Cl | 四唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | Cl | 四唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | Cl,Cl | 四唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | 四唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | 四唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | 四唑 | 乙氧基 | ||
SO2 | 吡啶基 | CF3 | 四唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CF3 | 四唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | 卤素取代的烷基 | 四唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH3 | 四唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH3 | 四唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH3 | 四唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH3 | 四唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | 四唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | C5-C8烷氧基 | 四唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | 卤素取代的烷氧基 | 四唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | CH3 | 四唑 | 乙氧基 |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH3 | 四唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH2CH3 | 四唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH2CH2CH3 | 四唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | C5-C8烷基 | 四唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | F | 四唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | F,F | 四唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | F,Cl | 四唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | Cl | 四唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | Cl,Cl | 四唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | 四唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | 四唑 | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | 四唑 | 乙氧基 | ||
CO | 苯基 | CF3 | 四唑 | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | CH2CF3 | 四唑 | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | 卤素取代的烷基 | 四唑 | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | OCH3 | 四唑 | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | OCH2CH3 | 四唑 | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH3 | 四唑 | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH2CH3 | 四唑 | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | 四唑 | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | C5-C8烷氧基 | 四唑 | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | 卤素取代的烷氧基 | 四唑 | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | CH3 | 四唑 | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | CH2CH3 | 四唑 | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | CH2CH2CH3 | 四唑 | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | CH2CH2CH2CH3 | 四唑 | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | C5-C8烷基 | 四唑 | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | F | 四唑 | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | F,F | 四唑 | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | F,Cl | 四唑 | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | Cl | 四唑 | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | Cl,Cl | 四唑 | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | 四唑 | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | 四唑 | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | 四唑 | 乙氧基 |
CO | 吡啶基 | CF3 | 四唑 | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH2CF3 | 四唑 | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | 卤素取代的烷基 | 四唑 | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH3 | 四唑 | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH3 | 四唑 | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH3 | 四唑 | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH3 | 四唑 | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | 四唑 | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | C5-C8烷氧基 | 四唑 | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | 卤素取代的烷氧基 | 四唑 | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH3 | 四唑 | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH2CH3 | 四唑 | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH2CH2CH3 | 四唑 | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH2CH2CH2CH3 | 四唑 | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | C5-C8烷基 | 四唑 | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | F | 四唑 | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | F,F | 四唑 | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | F,Cl | 四唑 | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | Cl | 四唑 | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | Cl,Cl | 四唑 | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | 四唑 | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | 四唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | 四唑 | 丙氧基 | ||
SO2 | 苯基 | CF3 | 四唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH2CF3 | 四唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | 卤素取代的烷基 | 四唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH3 | 四唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH3 | 四唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH3 | 四唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH2CH3 | 四唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | 四唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | C5-C8烷氧基 | 四唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | 卤素取代的烷氧基 | 四唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH3 | 四唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH2CH3 | 四唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH2CH2CH3 | 四唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH2CH2CH2CH3 | 四唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | C5-C8烷基 | 四唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | F | 四唑 | 丙氧基 |
SO2 | 苯基 | F,F | 四唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | F,Cl | 四唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | Cl | 四唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | Cl,Cl | 四唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | 四唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | 四唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | 四唑 | 丙氧基 | ||
SO2 | 吡啶基 | CF3 | 四唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CF3 | 四唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | 卤素取代的烷基 | 四唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH3 | 四唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH3 | 四唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH3 | 四唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH3 | 四唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | 四唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | C5-C8烷氧基 | 四唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | 卤素取代的烷氧基 | 四唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | CH3 | 四唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH3 | 四唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH2CH3 | 四唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH2CH2CH3 | 四唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | C5-C8烷基 | 四唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | F | 四唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | F,F | 四唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | F,Cl | 四唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | Cl | 四唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | Cl,Cl | 四唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | 四唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | 四唑 | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | 四唑 | 丙氧基 | ||
CO | 苯基 | CF3 | 四唑 | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | CH2CF3 | 四唑 | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | 卤素取代的烷基 | 四唑 | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | OCH3 | 四唑 | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | OCH2CH3 | 四唑 | 丙氧基 |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH3 | 四唑 | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH2CH3 | 四唑 | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | 四唑 | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | C5-C8烷氧基 | 四唑 | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | 卤素取代的烷氧基 | 四唑 | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | CH3 | 四唑 | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | CH2CH3 | 四唑 | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | CH2CH2CH3 | 四唑 | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | CH2CH2CH2CH3 | 四唑 | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | C5-C8烷基 | 四唑 | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | F | 四唑 | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | F,F | 四唑 | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | F,Cl | 四唑 | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | Cl | 四唑 | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | Cl,Cl | 四唑 | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | 四唑 | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | 四唑 | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | 四唑 | 丙氧基 | ||
CO | 吡啶基 | CF3 | 四唑 | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH2CF3 | 四唑 | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | 卤素取代的烷基 | 四唑 | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH3 | 四唑 | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH3 | 四唑 | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH3 | 四唑 | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH3 | 四唑 | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | 四唑 | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | C5-C8烷氧基 | 四唑 | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | 卤素取代的烷氧基 | 四唑 | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH3 | 四唑 | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH2CH3 | 四唑 | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH2CH2CH3 | 四唑 | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH2CH2CH2CH3 | 四唑 | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | C5-C8烷基 | 四唑 | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | F | 四唑 | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | F,F | 四唑 | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | F,Cl | 四唑 | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | Cl | 四唑 | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | Cl,Cl | 四唑 | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | -(1到4线性连接原 | 四唑 | 丙氧基 |
子连接物)-任选取代的芳基 | |||||
CO | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | 四唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | 四唑 | -SCH3 | ||
SO2 | 苯基 | CF3 | 四唑 | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | CH2CF3 | 四唑 | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | 卤素取代的烷基 | 四唑 | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | OCH3 | 四唑 | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH3 | 四唑 | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH3 | 四唑 | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH2CH3 | 四唑 | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | 四唑 | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | C5-C8烷氧基 | 四唑 | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | 卤素取代的烷氧基 | 四唑 | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | CH3 | 四唑 | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | CH2CH3 | 四唑 | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | CH2CH2CH3 | 四唑 | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | CH2CH2CH2CH3 | 四唑 | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | C5-C8烷基 | 四唑 | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | F | 四唑 | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | F,F | 四唑 | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | F,Cl | 四唑 | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | Cl | 四唑 | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | Cl,Cl | 四唑 | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | 四唑 | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | 四唑 | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | 四唑 | -SCH3 | ||
SO2 | 吡啶基 | CF3 | 四唑 | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CF3 | 四唑 | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | 卤素取代的烷基 | 四唑 | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH3 | 四唑 | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH3 | 四唑 | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH3 | 四唑 | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH3 | 四唑 | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | 四唑 | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | C5-C8烷氧基 | 四唑 | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | 卤素取代的烷氧基 | 四唑 | -SCH3 |
SO2 | 吡啶基 | CHx | 四唑 | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH3 | 四唑 | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH2CH3 | 四唑 | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH2CH2CH3 | 四唑 | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | C5-C8烷基 | 四唑 | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | F | 四唑 | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | F,F | 四唑 | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | F,Cl | 四唑 | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | Cl | 四唑 | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | Cl,Cl | 四唑 | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | 四唑 | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | 四唑 | -SCH3 | |
CO | 苯基 | 四唑 | -SCH3 | ||
CO | 苯基 | CF3 | 四唑 | -SCH3 | |
CO | 苯基 | CH2CF3 | 四唑 | -SCH3 | |
CO | 苯基 | 卤素取代的烷基 | 四唑 | -SCH3 | |
CO | 苯基 | OCH3 | 四唑 | -SCH3 | |
CO | 苯基 | OCH2CH3 | 四唑 | -SCH3 | |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH3 | 四唑 | -SCH3 | |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH2CH3 | 四唑 | -SCHx | |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | 四唑 | -SCH3 | |
CO | 苯基 | C5-C8烷氧基 | 四唑 | -SCH3 | |
CO | 苯基 | 卤素取代的烷氧基 | 四唑 | -SCH3 | |
CO | 苯基 | CH3 | 四唑 | -SCH3 | |
CO | 苯基 | CH2CH3 | 四唑 | -SCH3 | |
CO | 苯基 | CH2CH2CH3 | 四唑 | -SCH3 | |
CO | 苯基 | CH2CH2CH2CH3 | 四唑 | -SCH3 | |
CO | 苯基 | C5-C8烷基 | 四唑 | -SCH3 | |
CO | 苯基 | F | 四唑 | -SCH3 | |
CO | 苯基 | F,F | 四唑 | -SCH3 | |
CO | 苯基 | F,Cl | 四唑 | -SCH3 | |
CO | 苯基 | Cl | 四唑 | -SCH3 | |
CO | 苯基 | Cl,Cl | 四唑 | -SCH3 | |
CO | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | 四唑 | -SCH3 | |
CO | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | 四唑 | -SCH3 |
CO | 吡啶基 | 四唑 | -SCH3 | ||
CO | 吡啶基 | CF3 | 四唑 | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | CH2CF3 | 四唑 | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | 卤素取代的烷基 | 四唑 | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | OCH3 | 四唑 | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH3 | 四唑 | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH3 | 四唑 | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH3 | 四唑 | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | 四唑 | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | C5-C8烷氧基 | 四唑 | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | 卤素取代的烷氧基 | 四唑 | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | CH3 | 四唑 | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | CH2CH3 | 四唑 | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | CH2CH2CH3 | 四唑 | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | CH2CH2CH2CH3 | 四唑 | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | C5-C8烷基 | 四唑 | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | F | 四唑 | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | F,F | 四唑 | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | F,Cl | 四唑 | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | Cl | 四唑 | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | Cl,Cl | 四唑 | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | 四唑 | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | 四唑 | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | 四唑 | -SCH2CH3 | ||
SO2 | 苯基 | CF3 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | CH2CF3 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | 卤素取代的烷基 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | OCH3 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH3 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH3 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH2CH3 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | C5-C8烷氧基 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | 卤素取代的烷氧基 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | CH3 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | CH2CH3 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | CH2CH2CH3 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | CH2CH2CH2CH3 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | C5-C8烷基 | 四唑 | -SCH2CH3 |
SO2 | 苯基 | F | 四唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | F,F | 四唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | F,Cl | 四唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | Cl | 四唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | Cl,Cl | 四唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | 四唑 | -SCH2CH3 | ||
SO2 | 吡啶基 | CF3 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CF3 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | 卤素取代的烷基 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH3 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH3 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH3 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH3 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | C5-C8烷氧基 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | 卤素取代的烷氧基 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | CH3 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH3 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH2CH3 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH2CH2CH3 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | C5-C8烷基 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | F | 四唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | F,F | 四唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | F,Cl | 四唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | Cl | 四唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | Cl,Cl | 四唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | 四唑 | -SCH2CH3 | ||
CO | 苯基 | CF3 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | CH2CF3 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | 卤素取代的烷基 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | OCH3 | 四唑 | -SCH2CH3 |
CO | 苯基 | OCH2CH3 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH3 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH2CH3 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | C5-C8烷氧基 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | 卤素取代的烷氧基 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | CH3 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | CH2CH3 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | CH2CH2CH3 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | CH2CH2CH2CH3 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | C5-C8烷基 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | F | 四唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | F,F | 四唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | F,Cl | 四唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | Cl | 四唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | Cl,Cl | 四唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | 四唑 | -SCH2CH3 | ||
CO | 吡啶基 | CF3 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | CH2CF3 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | 卤素取代的烷基 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | OCH3 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH3 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH3 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH3 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | C5-C8烷氧基 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | 卤素取代的烷氧基 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | CH3 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | CH2CH3 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | CH2CH2CH3 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | CH2CH2CH2CH3 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | C5-C8烷基 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | F | 四唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | F,F | 四唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | F,Cl | 四唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | Cl | 四唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | Cl,Cl | 四唑 | -SCH2CH3 |
CO | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | ||
SO2 | 苯基 | CF3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH2CF3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | 卤素取代的烷基 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | C5-C8烷氧基 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | 卤素取代的烷氧基 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | C5-C8烷基 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | F | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | F,F | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | F,Cl | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | Cl | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | Cl,Cl | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | ||
SO2 | 吡啶基 | CF3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CF3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | 卤素取代的烷基 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | C5-C8烷氧基 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 |
SO2 | 吡啶基 | 卤素取代的烷氧基 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | CH3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | C5-C8烷基 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | F | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | F,F | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | F,Cl | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | Cl | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | Cl,Cl | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | ||
CO | 苯基 | CF3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | CH2CF3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | 卤素取代的烷基 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | OCH3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | OCH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | C5-C8烷氧基 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | 卤素取代的烷氧基 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | CH3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | CH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | C5-C8烷基 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | F | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | F,F | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | F,Cl | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | Cl | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | Cl,Cl | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 |
的杂芳基 | |||||
CO | 吡啶基 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | ||
CO | 吡啶基 | CF3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH2CF3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | 卤素取代的烷基 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | C5-C8烷氧基 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | 卤素取代的烷氧基 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | C5-C8烷基 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | F | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | F,F | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | F,Cl | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | Cl | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | Cl,Cl | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | ||
SO2 | 苯基 | CF3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH2CF3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | 卤素取代的烷基 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | C5-C8烷氧基 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | 卤素取代的烷氧基 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 |
SO2 | 苯基 | C5-C8烷基 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | F | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | F,F | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | F,Cl | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | Cl | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | Cl,Cl | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | ||
SO2 | 吡啶基 | CF3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CF3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | 卤素取代的烷基 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | C5-C8烷氧基 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | 卤素取代的烷氧基 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | CH3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | C5-C8烷基 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | F | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | F,F | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | F,Cl | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | Cl | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | Cl,Cl | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | ||
CO | 苯基 | CF3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | CH2CF3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | 卤素取代的烷基 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 |
CO | 苯基 | OCH3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | OCH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | C5-C8烷氧基 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | 卤素取代的烷氧基 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | CH3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | CH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | C5-C8烷基 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | F | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | F,F | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | F,Cl | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | Cl | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | Cl,Cl | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | ||
CO | 吡啶基 | CF3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH2CF3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | 卤素取代的烷基 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | C5-C8烷氧基 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | 卤素取代的烷氧基 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | C5-C8烷基 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | F | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | F,F | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | F,Cl | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | Cl | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 |
CO | 吡啶基 | Cl,Cl | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | ||
SO2 | 苯基 | CF3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH2CF3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | 卤素取代的烷基 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | C5-C8烷氧基 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | 卤素取代的烷氧基 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | C5-C8烷基 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | F | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | F,F | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | F,Cl | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | Cl | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | Cl,Cl | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | ||
SO2 | 吡啶基 | CF3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CF3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | 卤素取代的烷基 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 |
SO2 | 吡啶基 | C5-C8烷氧基 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | 卤素取代的烷氧基 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | CH3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | C5-C8烷基 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | F | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | F,F | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | F,Cl | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | Cl | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | Cl,Cl | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | ||
CO | 苯基 | CF3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | CH2CF3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | 卤素取代的烷基 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | OCH3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | OCH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | C5-C8烷氧基 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | 卤素取代的烷氧基 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | CH3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | CH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | C5-C8烷基 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | F | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | F,F | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | F,Cl | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | Cl | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | Cl,Cl | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | -(1到4线性连接原 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 |
子连接物)-任选取代的杂芳基 | |||||
CO | 吡啶基 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | ||
CO | 吡啶基 | CF3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH2CF3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | 卤素取代的烷基 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | C5-C8烷氧基 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | 卤素取代的烷氧基 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | C5-C8烷基 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | F | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | F,F | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | F,Cl | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | Cl | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | Cl,Cl | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | ||
SO2 | 苯基 | CF3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | CH2CF3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | 卤素取代的烷基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | OCH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | C5-C8烷氧基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | 卤素取代的烷氧基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 |
SO2 | 苯基 | CH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | C5-C8烷基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | F | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | F,F | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | F,Cl | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | Cl | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | Cl,Cl | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | ||
SO2 | 吡啶基 | CF3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CF3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | 卤素取代的烷基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | C5-C8烷氧基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | 卤素取代的烷氧基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | C5-C8烷基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | F | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | F,F | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | F,Cl | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | Cl | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | Cl,Cl | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
CO | 苯基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | ||
CO | 苯基 | CF3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
CO | 苯基 | CH2CF3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 |
CO | 苯基 | 卤素取代的烷基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
CO | 苯基 | OCH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
CO | 苯基 | OCH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
CO | 苯基 | C5-C8烷氧基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
CO | 苯基 | 卤素取代的烷氧基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
CO | 苯基 | CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
CO | 苯基 | CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
CO | 苯基 | CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
CO | 苯基 | CH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
CO | 苯基 | C5-C8烷基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
CO | 苯基 | F | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
CO | 苯基 | F,F | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
CO | 苯基 | F,Cl | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
CO | 苯基 | Cl | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
CO | 苯基 | Cl,Cl | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
CO | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
CO | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | ||
CO | 吡啶基 | CF3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | CH2CF3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | 卤素取代的烷基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | OCH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | C5-C8烷氧基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | 卤素取代的烷氧基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | CH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | C5-C8烷基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | F | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | F,F | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | F,Cl | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 |
CO | 吡啶基 | Cl | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | Cl,Cl | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | ||
SO2 | 苯基 | CF3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | CH2CF3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | 卤素取代的烷基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | OCH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | C5-C8烷氧基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | 卤素取代的烷氧基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | CH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | C5-C8烷基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | F | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | F,F | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | F,Cl | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | Cl | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | Cl,Cl | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | ||
SO2 | 吡啶基 | CF3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CF3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | 卤素取代的烷基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | C5-C8烷氧基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | 卤素取代的烷氧基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | C5-C8烷基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | F | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | F,F | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | F,Cl | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | Cl | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | Cl,Cl | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | ||
CO | 苯基 | CF3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | CH2CF3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | 卤素取代的烷基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | OCH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | OCH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | C5-C8烷氧基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | 卤素取代的烷氧基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | CH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | C5-C8烷基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | F | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | F,F | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | F,Cl | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | Cl | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | Cl,Cl | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 |
CO | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | ||
CO | 吡啶基 | CF3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | CH2CF3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | 卤素取代的烷基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | OCH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | C5-C8烷氧基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | 卤素取代的烷氧基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | CH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | C5-C8烷基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | F | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | F,F | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | F,Cl | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | Cl | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | Cl,Cl | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | COOH | 甲氧基 | ||
SO2 | 苯基 | CF3 | COOH | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH2CF3 | COOH | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | 卤素取代的烷基 | COOH | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH3 | COOH | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH3 | COOH | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH3 | COOH | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH2CH3 | COOH | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | COOH | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | C5-C8烷氧基 | COOH | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | 卤素取代的烷氧基 | COOH | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH3 | COOH | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH2CH3 | COOH | 甲氧基 |
SO2 | 苯基 | CH2CH2CH3 | COOH | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH2CH2CH2CH3 | COOH | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | C5-C8烷基 | COOH | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | F | COOH | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | F,F | COOH | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | F,Cl | COOH | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | Cl | COOH | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | Cl,Cl | COOH | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | COOH | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | COOH | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | COOH | 甲氧基 | ||
SO2 | 吡啶基 | CF3 | COOH | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CF3 | COOH | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | 卤素取代的烷基 | COOH | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH3 | COOH | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH3 | COOH | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH3 | COOH | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH3 | COOH | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | COOH | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | C5-C8烷氧基 | COOH | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | 卤素取代的烷氧基 | COOH | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | CH3 | COOH | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH3 | COOH | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH2CH3 | COOH | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH2CH2CH3 | COOH | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | C5-C8烷基 | COOH | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | F | COOH | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | F,F | COOH | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | F,Cl | COOH | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | Cl | COOH | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | Cl,Cl | COOH | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | COOH | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | COOH | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | COOH | 甲氧基 | ||
CO | 苯基 | CF3 | COOH | 甲氧基 |
CO | 苯基 | CH2CF3 | COOH | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | 卤素取代的烷基 | COOH | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | OCH3 | COOH | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | OCH2CH3 | COOH | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH3 | COOH | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH2CH3 | COOH | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | COOH | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | C5-C8烷氧基 | COOH | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | 卤素取代的烷氧基 | COOH | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | CH3 | COOH | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | CH2CH3 | COOH | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | CH2CH2CH3 | COOH | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | CH2CH2CH2CH3 | COOH | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | C5-C8烷基 | COOH | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | F | COOH | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | F,F | COOH | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | F,Cl | COOH | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | Cl | COOH | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | Cl,Cl | COOH | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | COOH | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | COOH | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | COOH | 甲氧基 | ||
CO | 吡啶基 | CF3 | COOH | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH2CF3 | COOH | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | 卤素取代的烷基 | COOH | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH3 | COOH | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH3 | COOH | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH3 | COOH | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH3 | COOH | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | COOH | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | C5-C8烷氧基 | COOH | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | 卤素取代的烷氧基 | COOH | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH3 | COOH | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH2CH3 | COOH | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH2CH2CH3 | COOH | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH2CH2CH2CH3 | COOH | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | C5-C8烷基 | COOH | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | F | COOH | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | F,F | COOH | 甲氧基 |
CO | 吡啶基 | F,Cl | COOH | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | Cl | COOH | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | Cl,Cl | COOH | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | COOH | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | COOH | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | COOH | 乙氧基 | ||
SO2 | 苯基 | CF3 | COOH | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH2CF3 | COOH | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | 卤素取代的烷基 | COOH | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH3 | COOH | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH3 | COOH | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH3 | COOH | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH2CH3 | COOH | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | COOH | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | C5-C8烷氧基 | COOH | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | 卤素取代的烷氧基 | COOH | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH3 | COOH | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH2CH3 | COOH | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH2CH2CH3 | COOH | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH2CH2CH2CH3 | COOH | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | C5-C8烷基 | COOH | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | F | COOH | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | F,F | COOH | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | F,Cl | COOH | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | Cl | COOH | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | Cl,Cl | COOH | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | COOH | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | COOH | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | COOH | 乙氧基 | ||
SO2 | 吡啶基 | CF3 | COOH | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CF3 | COOH | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | 卤素取代的烷基 | COOH | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH3 | COOH | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH3 | COOH | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH3 | COOH | 乙氧基 |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH3 | COOH | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | COOH | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | C5-C8烷氧基 | COOH | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | 卤素取代的烷氧基 | COOH | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | CH3 | COOH | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH3 | COOH | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH2CH3 | COOH | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH2CH2CH3 | COOH | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | C5-C8烷基 | COOH | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | F | COOH | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | F,F | COOH | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | F,Cl | COOH | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | Cl | COOH | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | Cl,Cl | COOH | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | COOH | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | COOH | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | COOH | 乙氧基 | ||
CO | 苯基 | CF3 | COOH | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | CH2CF3 | COOH | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | 卤素取代的烷基 | COOH | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | OCH3 | COOH | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | OCH2CH3 | COOH | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH3 | COOH | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH2CH3 | COOH | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | COOH | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | C5-C8烷氧基 | COOH | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | 卤素取代的烷氧基 | COOH | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | CH3 | COOH | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | CH2CH3 | COOH | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | CH2CH2CH3 | COOH | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | CH2CH2CH2CH3 | COOH | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | C5-C8烷基 | COOH | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | F | COOH | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | F,F | COOH | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | F,Cl | COOH | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | Cl | COOH | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | Cl,Cl | COOH | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代 | COOH | 乙氧基 |
的芳基 | |||||
CO | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | COOH | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | COOH | 乙氧基 | ||
CO | 吡啶基 | CF3 | COOH | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH2CF3 | COOH | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | 卤素取代的烷基 | COOH | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH3 | COOH | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH3 | COOH | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH3 | COOH | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH3 | COOH | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | COOH | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | C5-C8烷氧基 | COOH | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | 卤素取代的烷氧基 | COOH | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH3 | COOH | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH2CH3 | COOH | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH2CH2CH3 | COOH | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH2CH2CH2CH3 | COOH | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | C5-C8烷基 | COOH | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | F | COOH | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | F,F | COOH | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | F,Cl | COOH | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | Cl | COOH | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | Cl,Cl | COOH | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | COOH | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | COOH | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | COOH | 丙氧基 | ||
SO2 | 苯基 | CF3 | COOH | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH2CF3 | COOH | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | 卤素取代的烷基 | COOH | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH3 | COOH | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH3 | COOH | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH3 | COOH | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH2CH3 | COOH | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | COOH | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | C5-C8烷氧基 | COOH | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | 卤素取代的烷氧基 | COOH | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH3 | COOH | 丙氧基 |
SO2 | 苯基 | CH2CH3 | COOH | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH2CH2CH3 | COOH | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH2CH2CH2CH3 | COOH | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | C5-C8烷基 | COOH | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | F | COOH | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | F,F | COOH | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | F,Cl | COOH | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | Cl | COOH | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | Cl,Cl | COOH | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | COOH | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | COOH | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | COOH | 丙氧基 | ||
SO2 | 吡啶基 | CF3 | COOH | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CF3 | COOH | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | 卤素取代的烷基 | COOH | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH3 | COOH | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH3 | COOH | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH3 | COOH | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH3 | COOH | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | COOH | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | C5-C8烷氧基 | COOH | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | 卤素取代的烷氧基 | COOH | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | CH3 | COOH | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH3 | COOH | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH2CH3 | COOH | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH2CH2CH3 | COOH | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | C5-C8烷基 | COOH | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | F | COOH | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | F,F | COOH | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | F,Cl | COOH | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | Cl | COOH | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | Cl,Cl | COOH | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | COOH | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | COOH | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | COOH | 丙氧基 |
CO | 苯基 | CF3 | COOH | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | CH2CF3 | COOH | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | 卤素取代的烷基 | COOH | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | OCH3 | COOH | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | OCH2CH3 | COOH | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH3 | COOH | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH2CH3 | COOH | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | COOH | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | C5-C8烷氧基 | COOH | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | 卤素取代的烷氧基 | COOH | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | CH3 | COOH | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | CH2CH3 | COOH | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | CH2CH2CH3 | COOH | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | CH2CH2CH2CH3 | COOH | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | C5-C8烷基 | COOH | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | F | COOH | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | F,F | COOH | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | F,Cl | COOH | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | Cl | COOH | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | Cl,Cl | COOH | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | COOH | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | COOH | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | COOH | 丙氧基 | ||
CO | 吡啶基 | CF3 | COOH | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH2CF3 | COOH | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | 卤素取代的烷基 | COOH | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH3 | COOH | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH3 | COOH | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH3 | COOH | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH3 | COOH | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | COOH | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | C5-C8烷氧基 | COOH | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | 卤素取代的烷氧基 | COOH | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH3 | COOH | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH2CH3 | COOH | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH2CH2CH3 | COOH | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH2CH2CH2CH3 | COOH | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | C5-C8烷基 | COOH | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | F | COOH | 丙氧基 |
CO | 吡啶基 | F,F | COOH | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | F,Cl | COOH | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | Cl | COOH | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | Cl,Cl | COOH | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | COOH | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | COOH | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | COOH | -SCH3 | ||
SO2 | 苯基 | CF3 | COOH | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | CH2CF3 | COOH | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | 卤素取代的烷基 | COOH | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | OCH3 | COOH | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH3 | COOH | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH3 | COOH | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH2CH3 | COOH | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | COOH | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | C5-C8烷氧基 | COOH | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | 卤素取代的烷氧基 | COOH | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | CH3 | COOH | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | CH2CH3 | COOH | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | CH2CH2CH3 | COOH | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | CH2CH2CH2CH3 | COOH | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | C5-C8烷基 | COOH | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | F | COOH | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | F,F | COOH | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | F,Cl | COOH | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | Cl | COOH | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | Cl,Cl | COOH | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | COOH | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | COOH | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | COOH | -SCH3 | ||
SO2 | 吡啶基 | CF3 | COOH | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CF3 | COOH | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | 卤素取代的烷基 | COOH | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH3 | COOH | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH3 | COOH | -SCH3 |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH3 | COOH | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH3 | COOH | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | COOH | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | C5-C8烷氧基 | COOH | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | 卤素取代的烷氧基 | COOH | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | CH3 | COOH | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH3 | COOH | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH2CH3 | COOH | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH2CH2CH3 | COOH | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | C5-C8烷基 | COOH | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | F | COOH | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | F,F | COOH | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | F,Cl | COOH | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | Cl | COOH | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | Cl,Cl | COOH | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | COOH | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | COOH | -SCH3 | |
CO | 苯基 | COOH | -SCH3 | ||
CO | 苯基 | CF3 | COOH | -SCH3 | |
CO | 苯基 | CH2CF3 | COOH | -SCH3 | |
CO | 苯基 | 卤素取代的烷基 | COOH | -SCH3 | |
CO | 苯基 | OCH3 | COOH | -SCH3 | |
CO | 苯基 | OCH2CH3 | COOH | -SCH3 | |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH3 | COOH | -SCH3 | |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH2CH3 | COOH | -SCH3 | |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | COOH | -SCH3 | |
CO | 苯基 | C5-C8烷氧基 | COOH | -SCH3 | |
CO | 苯基 | 卤素取代的烷氧基 | COOH | -SCH3 | |
CO | 苯基 | CH3 | COOH | -SCH3 | |
CO | 苯基 | CH2CH3 | COOH | -SCH3 | |
CO | 苯基 | CH2CH2CH3 | COOH | -SCH3 | |
CO | 苯基 | CH2CH2CH2CH3 | COOH | -SCH3 | |
CO | 苯基 | C5-C8烷基 | COOH | -SCH3 | |
CO | 苯基 | F | COOH | -SCH3 | |
CO | 苯基 | F,F | COOH | -SCH3 | |
CO | 苯基 | F,Cl | COOH | -SCH3 | |
CO | 苯基 | Cl | COOH | -SCH3 | |
CO | 苯基 | Cl,Cl | COOH | -SCH3 | |
CO | 苯基 | -(1到4线性连接原 | COOH | -SCH3 |
子连接物)-任选取代的芳基 | |||||
CO | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | COOH | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | COOH | -SCH3 | ||
CO | 吡啶基 | CF3 | COOH | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | CH2CF3 | COOH | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | 卤素取代的烷基 | COOH | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | OCH3 | COOH | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH3 | COOH | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH3 | COOH | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH3 | COOH | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | COOH | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | C5-C8烷氧基 | COOH | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | 卤素取代的烷氧基 | COOH | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | CH3 | COOH | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | CH2CH3 | COOH | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | CH2CH2CH3 | COOH | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | CH2CH2CH2CH3 | COOH | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | C5-C8烷基 | COOH | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | F | COOH | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | F,F | COOH | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | F,Cl | COOH | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | Cl | COOH | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | Cl,Cl | COOH | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | COOH | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | COOH | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | COOH | -SCH2CH3 | ||
SO2 | 苯基 | CF3 | COOH | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | CH2CF3 | COOH | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | 卤素取代的烷基 | COOH | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | OCH3 | COOH | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH3 | COOH | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH3 | COOH | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH2CH3 | COOH | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | COOH | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | C5-C8烷氧基 | COOH | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | 卤素取代的烷氧基 | COOH | -SCH2CH3 |
SO2 | 苯基 | CH3 | COOH | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | CH2CH3 | COOH | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | CH2CH2CH3 | COOH | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | CH2CH2CH2CH3 | COOH | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | C5-C8烷基 | COOH | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | F | COOH | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | F,F | COOH | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | F,Cl | COOH | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | Cl | COOH | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | Cl,Cl | COOH | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | COOH | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | COOH | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | COOH | -SCH2CH3 | ||
SO2 | 吡啶基 | CF3 | COOH | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CF3 | COOH | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | 卤素取代的烷基 | COOH | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH3 | COOH | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH3 | COOH | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH3 | COOH | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH3 | COOH | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | COOH | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | C5-C8烷氧基 | COOH | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | 卤素取代的烷氧基 | COOH | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | CH3 | COOH | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH3 | COOH | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH2CH3 | COOH | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH2CH2CH3 | COOH | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | C5-C8烷基 | COOH | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | F | COOH | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | F,F | COOH | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | F,Cl | COOH | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | Cl | COOH | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | Cl,Cl | COOH | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | COOH | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | COOH | -SCH2CH3 |
CO | 苯基 | COOH | -SCH2CH3 | ||
CO | 苯基 | CF3 | COOH | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | CH2CF3 | COOH | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | 卤素取代的烷基 | COOH | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | OCH3 | COOH | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | OCH2CH3 | COOH | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH3 | COOH | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH2CH3 | COOH | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | COOH | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | C5-C8烷氧基 | COOH | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | 卤素取代的烷氧基 | COOH | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | CH3 | COOH | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | CH2CH3 | COOH | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | CH2CH2CH3 | COOH | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | CH2CH2CH2CH3 | COOH | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | C5-C8烷基 | COOH | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | F | COOH | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | F,F | COOH | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | F,Cl | COOH | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | Cl | COOH | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | Cl,Cl | COOH | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | COOH | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | COOH | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | COOH | -SCH2CH3 | ||
CO | 吡啶基 | CF3 | COOH | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | CH2CF3 | COOH | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | 卤素取代的烷基 | COOH | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | OCH3 | COOH | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH3 | COOH | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH3 | COOH | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH3 | COOH | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | COOH | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | C5-C8烷氧基 | COOH | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | 卤素取代的烷氧基 | COOH | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | CH3 | COOH | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | CH2CH3 | COOH | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | CH2CH2CH3 | COOH | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | CH2CH2CH2CH3 | COOH | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | C5-C8烷基 | COOH | -SCH2CH3 |
CO | 吡啶基 | F | COOH | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | F,F | COOH | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | F,Cl | COOH | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | Cl | COOH | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | Cl.Cl | COOH | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | COOH | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | COOH | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | 四唑 | 甲氧基 | ||
SO2 | 苯基 | CF3 | 四唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH2CF3 | 四唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | 卤素取代的烷基 | 四唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH3 | 四唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH3 | 四唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH3 | 四唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH2CH3 | 四唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | 四唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | C5-C8烷氧基 | 四唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | 卤素取代的烷氧基 | 四唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH3 | 四唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH2CH3 | 四唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH2CH2CH3 | 四唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH2CH2CH2CH3 | 四唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | C5-C8烷基 | 四唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | F | 四唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | F,F | 四唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | F,Cl | 四唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | Cl | 四唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | Cl,Cl | 四唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | 四唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | 四唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | 四唑 | 甲氧基 | ||
SO2 | 吡啶基 | CF3 | 四唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CF3 | 四唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | 卤素取代的烷基 | 四唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH3 | 四唑 | 甲氧基 |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH3 | 四唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH3 | 四唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH3 | 四唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | 四唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | C5-C8烷氧基 | 四唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | 卤素取代的烷氧基 | 四唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | CH3 | 四唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH3 | 四唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH2CH3 | 四唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH2CH2CH3 | 四唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | C5-C8烷基 | 四唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | F | 四唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | F,F | 四唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | F,Cl | 四唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | Cl | 四唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 毗啶基 | Cl,Cl | 四唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | 四唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | 四唑 | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | 四唑 | 甲氧基 | ||
CO | 苯基 | CF3 | 四唑 | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | CH2CF3 | 四唑 | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | 卤素取代的烷基 | 四唑 | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | 0CH3 | 四唑 | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | OCH2CH3 | 四唑 | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH3 | 四唑 | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH2CH3 | 四唑 | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | 四唑 | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | C5-C8烷氧基 | 四唑 | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | 卤素取代的烷氧基 | 四唑 | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | CH3 | 四唑 | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | CH2CH3 | 四唑 | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | CH2CH2CH3 | 四唑 | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | CH2CH2CH2CH3 | 四唑 | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | C5-C8烷基 | 四唑 | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | F | 四唑 | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | F,F | 四唑 | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | F,Cl | 四唑 | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | Cl | 四唑 | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | Cl,Cl | 四唑 | 甲氧基 |
CO | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | 四唑 | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | 四唑 | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | 四唑 | 甲氧基 | ||
CO | 吡啶基 | CF3 | 四唑 | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH2CF3 | 四唑 | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | 卤素取代的烷基 | 四唑 | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH3 | 四唑 | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH3 | 四唑 | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH3 | 四唑 | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH3 | 四唑 | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | 四唑 | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | C5-C8烷氧基 | 四唑 | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | 卤素取代的烷氧基 | 四唑 | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH3 | 四唑 | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH2CH3 | 四唑 | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH2CH2CH3 | 四唑 | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH2CH2CH2CH3 | 四唑 | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | C5-C8烷基 | 四唑 | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | F | 四唑 | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | F,F | 四唑 | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | F,Cl | 四唑 | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | Cl | 四唑 | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | Cl,Cl | 四唑 | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | 四唑 | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | 四唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | 四唑 | 乙氧基 | ||
SO2 | 苯基 | CF3 | 四唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH2CF3 | 四唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | 卤素取代的烷基 | 四唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH3 | 四唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH3 | 四唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH3 | 四唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH2CH3 | 四唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | 四唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | C5-C8烷氧基 | 四唑 | 乙氧基 |
SO2 | 苯基 | 卤素取代的烷氧基 | 四唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH3 | 四唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH2CH3 | 四唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH2CH2CH3 | 四唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH2CH2CH2CH3 | 四唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | C5-C8烷基 | 四唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | F | 四唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | F,F | 四唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | F,Cl | 四唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | Cl | 四唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | Cl,Cl | 四唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | 四唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | 四唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | 四唑 | 乙氧基 | ||
SO2 | 吡啶基 | CF3 | 四唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CF3 | 四唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | 卤素取代的烷基 | 四唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH3 | 四唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH3 | 四唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH3 | 四唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH3 | 四唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | 四唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | C5-C8烷氧基 | 四唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | 卤素取代的烷氧基 | 四唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | CH3 | 四唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH3 | 四唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH2CH3 | 四唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH2CH2CH3 | 四唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | C5-C8烷基 | 四唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | F | 四唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | F,F | 四唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | F,Cl | 四唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | Cl | 四唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | Cl,Cl | 四唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | 四唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代 | 四唑 | 乙氧基 |
的杂芳基 | |||||
CO | 苯基 | 四唑 | 乙氧基 | ||
CO | 苯基 | CF3 | 四唑 | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | CH2CF3 | 四唑 | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | 卤素取代的烷基 | 四唑 | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | OCH3 | 四唑 | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | OCH2CH3 | 四唑 | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH3 | 四唑 | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH2CH3 | 四唑 | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | 四唑 | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | C5-C8烷氧基 | 四唑 | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | 卤素取代的烷氧基 | 四唑 | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | CH3 | 四唑 | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | CH2CH3 | 四唑 | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | CH2CH2CH3 | 四唑 | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | CH2CH2CH2CH3 | 四唑 | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | C5-C8烷基 | 四唑 | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | F | 四唑 | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | F,F | 四唑 | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | F,Cl | 四唑 | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | Cl | 四唑 | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | Cl,Cl | 四唑 | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | 四唑 | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | 四唑 | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | 四唑 | 乙氧基 | ||
CO | 吡啶基 | CF3 | 四唑 | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH2CF3 | 四唑 | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | 卤素取代的烷基 | 四唑 | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH3 | 四唑 | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH3 | 四唑 | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH3 | 四唑 | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH3 | 四唑 | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | 四唑 | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | C5-C8烷氧基 | 四唑 | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | 卤素取代的烷氧基 | 四唑 | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH3 | 四唑 | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH2CH3 | 四唑 | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH2CH2CH3 | 四唑 | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH2CH2CH2CH3 | 四唑 | 乙氧基 |
CO | 吡啶基 | C5-C8烷基 | 四唑 | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | F | 四唑 | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | F,F | 四唑 | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | F,Cl | 四唑 | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | Cl | 四唑 | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | Cl,Cl | 四唑 | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | 四唑 | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | 四唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | 四唑 | 丙氧基 | ||
SO2 | 苯基 | CF3 | 四唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH2CF3 | 四唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | 卤素取代的烷基 | 四唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH3 | 四唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH3 | 四唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH3 | 四唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH2CH3 | 四唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | 四唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | C5-C8烷氧基 | 四唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | 卤素取代的烷氧基 | 四唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH3 | 四唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH2CH3 | 四唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH2CH2CH3 | 四唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH2CH2CH2CH3 | 四唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | C5-C8烷基 | 四唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | F | 四唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | F,F | 四唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | F,Cl | 四唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | Cl | 四唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | Cl,Cl | 四唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | 四唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | 四唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | 四唑 | 丙氧基 | ||
SO2 | 吡啶基 | CF3 | 四唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CF3 | 四唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | 卤素取代的烷基 | 四唑 | 丙氧基 |
SO2 | 吡啶基 | OCH3 | 四唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH3 | 四唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH3 | 四唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH3 | 四唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | 四唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | C5-C8烷氧基 | 四唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | 卤素取代的烷氧基 | 四唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | CH3 | 四唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH3 | 四唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH2CH3 | 四唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH2CH2CH3 | 四唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | C5-C8烷基 | 四唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | F | 四唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | F,F | 四唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | F,Cl | 四唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | Cl | 四唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | Cl,Cl | 四唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | 四唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | 四唑 | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | 四唑 | 丙氧基 | ||
CO | 苯基 | CF3 | 四唑 | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | CH2CF3 | 四唑 | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | 卤素取代的烷基 | 四唑 | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | OCH3 | 四唑 | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | OCH2CH3 | 四唑 | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH3 | 四唑 | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH2CH3 | 四唑 | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | 四唑 | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | C5-C8烷氧基 | 四唑 | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | 卤素取代的烷氧基 | 四唑 | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | CH3 | 四唑 | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | CH2CH3 | 四唑 | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | CH2CH2CH3 | 四唑 | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | CH2CH2CH2CH3 | 四唑 | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | C5-C8烷基 | 四唑 | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | F | 四唑 | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | F,F | 四唑 | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | F,Cl | 四唑 | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | Cl | 四唑 | 丙氧基 |
CO | 苯基 | Cl,Cl | 四唑 | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | 四唑 | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | 四唑 | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | 四唑 | 丙氧基 | ||
CO | 吡啶基 | CF3 | 四唑 | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH2CF3 | 四唑 | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | 卤素取代的烷基 | 四唑 | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH3 | 四唑 | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH3 | 四唑 | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH3 | 四唑 | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH3 | 四唑 | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | 四唑 | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | C5-C8烷氧基 | 四唑 | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | 卤素取代的烷氧基 | 四唑 | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH3 | 四唑 | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH2CH3 | 四唑 | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH2CH2CH3 | 四唑 | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH2CH2CH2CH3 | 四唑 | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | C5-C8烷基 | 四唑 | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | F | 四唑 | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | F,F | 四唑 | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | F,Cl | 四唑 | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | Cl | 四唑 | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | Cl,Cl | 四唑 | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | 四唑 | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | 四唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | 四唑 | -SCH3 | ||
SO2 | 苯基 | CF3 | 四唑 | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | CH2CF3 | 四唑 | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | 卤素取代的烷基 | 四唑 | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | OCH3 | 四唑 | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH3 | 四唑 | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH3 | 四唑 | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH2CH3 | 四唑 | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | 四唑 | -SCH3 |
SO2 | 苯基 | C5-C8烷氧基 | 四唑 | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | 卤素取代的烷氧基 | 四唑 | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | CH3 | 四唑 | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | CH2CH3 | 四唑 | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | CH2CH2CH3 | 四唑 | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | CH2CH2CH2CH3 | 四唑 | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | C5-C8烷基 | 四唑 | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | F | 四唑 | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | F,F | 四唑 | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | F,Cl | 四唑 | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | Cl | 四唑 | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | Cl,Cl | 四唑 | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | 四唑 | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | 四唑 | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | 四唑 | -SCH3 | ||
SO2 | 吡啶基 | CF3 | 四唑 | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CF3 | 四唑 | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | 卤素取代的烷基 | 四唑 | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH3 | 四唑 | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH3 | 四唑 | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH3 | 四唑 | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH3 | 四唑 | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | 四唑 | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | C5-C8烷氧基 | 四唑 | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | 卤素取代的烷氧基 | 四唑 | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | CH3 | 四唑 | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH3 | 四唑 | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH2CH3 | 四唑 | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH2CH2CH3 | 四唑 | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | C5-C8烷基 | 四唑 | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | F | 四唑 | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | F,F | 四唑 | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | F,Cl | 四唑 | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | Cl | 四唑 | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | Cl,Cl | 四唑 | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | 四唑 | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | -(1到4线性连接原 | 四唑 | -SCH3 |
子连接物)-任选取代的杂芳基 | |||||
CO | 苯基 | 四唑 | -SCH3 | ||
CO | 苯基 | CF3 | 四唑 | -SCH3 | |
CO | 苯基 | CH2CF3 | 四唑 | -SCH3 | |
CO | 苯基 | 卤素取代的烷基 | 四唑 | -SCH3 | |
CO | 苯基 | OCH3 | 四唑 | -SCH3 | |
CO | 苯基 | OCH2CH3 | 四唑 | -SCH3 | |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH3 | 四唑 | -SCH3 | |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH2CH3 | 四唑 | -SCH3 | |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | 四唑 | -SCH3 | |
CO | 苯基 | C5-C8烷氧基 | 四唑 | -SCH3 | |
CO | 苯基 | 卤素取代的烷氧基 | 四唑 | -SCH3 | |
CO | 苯基 | CH3 | 四唑 | -SCH3 | |
CO | 苯基 | CH2CH3 | 四唑 | -SCH3 | |
CO | 苯基 | CH2CH2CH3 | 四唑 | -SCH3 | |
CO | 苯基 | CH2CH2CH2CH3 | 四唑 | -SCH3 | |
CO | 苯基 | C5-C8烷基 | 四唑 | -SCH3 | |
CO | 苯基 | F | 四唑 | -SCH3 | |
CO | 苯基 | F,F | 四唑 | -SCH3 | |
CO | 苯基 | F,Cl | 四唑 | -SCH3 | |
CO | 苯基 | Cl | 四唑 | -SCH3 | |
CO | 苯基 | Cl,Cl | 四唑 | -SCH3 | |
CO | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | 四唑 | -SCH3 | |
CO | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | 四唑 | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | 四唑 | -SCH3 | ||
CO | 吡啶基 | CF3 | 四唑 | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | CH2CF3 | 四唑 | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | 卤素取代的烷基 | 四唑 | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | OCH3 | 四唑 | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH3 | 四唑 | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH3 | 四唑 | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH3 | 四唑 | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | 四唑 | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | C5-C8烷氧基 | 四唑 | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | 卤素取代的烷氧基 | 四唑 | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | CH3 | 四唑 | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | CH2CH3 | 四唑 | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | CH2CH2CH3 | 四唑 | -SCH3 |
CO | 吡啶基 | CH2CH2CH2CH3 | 四唑 | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | C5-C8烷基 | 四唑 | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | F | 四唑 | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | F,F | 四唑 | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | F,Cl | 四唑 | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | Cl | 四唑 | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | Cl,Cl | 四唑 | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | 四唑 | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | 四唑 | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | 四唑 | -SCH2CH3 | ||
SO2 | 苯基 | CF3 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | CH2CF3 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | 卤素取代的烷基 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | OCH3 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH3 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH3 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH2CH3 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | C5-C8烷氧基 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | 卤素取代的烷氧基 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | CH3 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | CH2CH3 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | CH2CH2CH3 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | CH2CH2CH2CH3 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | C5-C8烷基 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | F | 四唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | F,F | 四唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | F,Cl | 四唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | Cl | 四唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | Cl,Cl | 四唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | 四唑 | -SCH2CH3 | ||
SO2 | 吡啶基 | CF3 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CF3 | 四唑 | -SCH2CH3 |
SO2 | 吡啶基 | 卤素取代的烷基 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH3 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH3 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH3 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH3 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | C5-C8烷氧基 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | 卤素取代的烷氧基 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | CH3 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH3 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH2CH3 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH2CH2CH3 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | C5-C8烷基 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | F | 四唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | F,F | 四唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | F,Cl | 四唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | Cl | 四唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | Cl,Cl | 四唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | 四唑 | -SCH2CH3 | ||
CO | 苯基 | CF3 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | CH2CF3 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | 卤素取代的烷基 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | OCH3 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | OCH2CH3 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH3 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH2CH3 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | C5-C8烷氧基 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | 卤素取代的烷氧基 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | CH3 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | CH2CH3 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | CH2CH2CH3 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | CH2CH2CH2CH3 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | C5-C8烷基 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | F | 四唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | F,F | 四唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | F,Cl | 四唑 | -SCH2CH3 |
CO | 苯基 | Cl | 四唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | Cl,Cl | 四唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | 四唑 | -SCH2CH3 | ||
CO | 吡啶基 | CF3 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | CH2CF3 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | 卤素取代的烷基 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | OCH3 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH3 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH3 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH3 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | C5-C8烷氧基 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | 卤素取代的烷氧基 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | CH3 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | CH2CH3 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | CH2CH2CH3 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | CH2CH2CH2CH3 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | C5-C8烷基 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | F | 四唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | F,F | 四唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | F,Cl | 四唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | Cl | 四唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | Cl,Cl | 四唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | -(l到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | 四唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | ||
SO2 | 苯基 | CF3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH2CF3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | 卤素取代的烷基 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | C5-C8烷氧基 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | 卤素取代的烷氧基 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | C5-C8烷基 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | F | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | F,F | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | F,Cl | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | Cl | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | Cl,Cl | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | ||
SO2 | 吡啶基 | CF3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CF3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | 卤素取代的烷基 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | C5-C8烷氧基 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | 卤素取代的烷氧基 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | CH3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | C5-C8烷基 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | F | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | F,F | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | F,Cl | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | Cl | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | Cl,Cl | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 |
SO2 | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | ||
CO | 苯基 | CF3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | CH2CF3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | 卤素取代的烷基 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | OCH3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | OCH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | C5-C8烷氧基 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | 卤素取代的烷氧基 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | CH3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | CH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | C5-C8烷基 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | F | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | F,F | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | F,Cl | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | Cl | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | Cl,Cl | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
CO | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | ||
CO | 吡啶基 | CF3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH2CF3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | 卤素取代的烷基 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | C5-C8烷氧基 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | 卤素取代的烷氧基 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 |
CO | 吡啶基 | CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | C5-C8烷基 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | F | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | F,F | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | F,Cl | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | Cl | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | Cl,Cl | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
CO | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | 3-羟基异噁唑 | 甲氧基 | |
SO2 | 苯基 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | ||
SO2 | 苯基 | CF3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH2CF3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | 卤素取代的烷基 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | C5-C8烷氧基 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | 卤素取代的烷氧基 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | C5-C8烷基 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | F | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | F,F | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | F,Cl | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | Cl | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | Cl,Cl | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | ||
SO2 | 吡啶基 | CF3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 |
SO2 | 吡啶基 | CH2CF3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | 卤素取代的烷基 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | C5-C8烷氧基 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | 卤素取代的烷氧基 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | CH3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | C5-C8烷基 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | F | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | F,F | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | F,Cl | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | Cl | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | Cl,Cl | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | ||
CO | 苯基 | CF3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | CH2CF3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | 卤素取代的烷基 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | OCH3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | OCH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | C5-C8烷氧基 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | 卤素取代的烷氧基 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | CH3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | CH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | C5-C8烷基 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | F | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | F,F | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 |
CO | 苯基 | F,Cl | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | Cl | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | Cl,Cl | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
CO | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | ||
CO | 吡啶基 | CF3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH2CF3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | 卤素取代的烷基 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | C5-C8烷氧基 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | 卤素取代的烷氧基 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | C5-C8烷基 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | F | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | F,F | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | F,Cl | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | Cl | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | Cl,Cl | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
CO | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | 3-羟基异噁唑 | 乙氧基 | |
SO2 | 苯基 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | ||
SO2 | 苯基 | CF3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH2CF3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | 卤素取代的烷基 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | C5-C8烷氧基 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | 卤素取代的烷氧基 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | CH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | C5-C8烷基 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | F | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | F,F | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | F,Cl | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | Cl | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | Cl,Cl | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | ||
SO2 | 吡啶基 | CF3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CF3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | 卤素取代的烷基 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | C5-C8烷氧基 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | 卤素取代的烷氧基 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | CH3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | C5-C8烷基 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | F | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | F,F | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | F,Cl | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | Cl | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | Cl,Cl | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 |
的芳基 | |||||
SO2 | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | ||
CO | 苯基 | CF3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | CH2CF3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | 卤素取代的烷基 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | OCH3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | OCH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | C5-C8烷氧基 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | 卤素取代的烷氧基 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | CH3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | CH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | C5-C8烷基 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | F | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | F,F | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | F,Cl | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | Cl | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | Cl,Cl | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
CO | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | ||
CO | 吡啶基 | CF3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH2CF3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | 卤素取代的烷基 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | C5-C8烷氧基 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | 卤素取代的烷氧基 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 |
CO | 吡啶基 | CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | CH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | C5-C8烷基 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | F | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | F,F | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | F,Cl | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | Cl | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | Cl,Cl | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
CO | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | 3-羟基异噁唑 | 丙氧基 | |
SO2 | 苯基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | ||
SO2 | 苯基 | CF3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | CH2CF3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | 卤素取代的烷基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | OCH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | C5-C8烷氧基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | 卤素取代的烷氧基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | CH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | C5-C8烷基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | F | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | F,F | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | F,Cl | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | Cl | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | Cl,Cl | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 |
SO2 | 吡啶基 | CF3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CF3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | 卤素取代的烷基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | C5-C8烷氧基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | 卤素取代的烷氧基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | C5-C8烷基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | F | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | F,F | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | F,Cl | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | Cl | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | Cl,Cl | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
SO2 | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
CO | 苯基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | ||
CO | 苯基 | CF3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
CO | 苯基 | CH2CF3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
CO | 苯基 | 卤素取代的烷基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
CO | 苯基 | OCH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
CO | 苯基 | OCH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
CO | 苯基 | C5-C8烷氧基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
CO | 苯基 | 卤素取代的烷氧基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
CO | 苯基 | CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
CO | 苯基 | CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
CO | 苯基 | CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
CO | 苯基 | CH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
CO | 苯基 | C5-C8烷基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
CO | 苯基 | F | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 |
CO | 苯基 | F,F | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
CO | 苯基 | F,Cl | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
CO | 苯基 | Cl | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
CO | 苯基 | Cl,Cl | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
CO | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
CO | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | ||
CO | 吡啶基 | CF3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | CH2CF3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | 卤素取代的烷基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | OCH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | C5-C8烷氧基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | 卤素取代的烷氧基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | CH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | C5-C8烷基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | F | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | F,F | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | F,Cl | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | Cl | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | Cl,Cl | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
CO | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH3 | |
SO2 | 苯基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | ||
SO2 | 苯基 | CF3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | CH2CF3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | 卤素取代的烷基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | OCH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | C5-C8烷氧基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | 卤素取代的烷氧基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | CH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | C5-C8烷基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | F | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | F,F | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | F,Cl | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | Cl | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | Cl,Cl | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | ||
SO2 | 吡啶基 | CF3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CF3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | 卤素取代的烷基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | C5-C8烷氧基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | 卤素取代的烷氧基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | CH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | C5-C8烷基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | F | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | F,F | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | F,Cl | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | Cl | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | Cl,Cl | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
SO2 | 吡啶基 | -(1到4线性连接原 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 |
子连接物)-任选取代的芳基 | |||||
SO2 | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | ||
CO | 苯基 | CF3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | CH2CF3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | 卤素取代的烷基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | OCH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | OCH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | C5-C8烷氧基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | 卤素取代的烷氧基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | CH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | C5-C8烷基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | F | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | F,F | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | F,Cl | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | Cl | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | Cl,Cl | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 苯基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | ||
CO | 吡啶基 | CF3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | CH2CF3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | 卤素取代的烷基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | OCH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | OCH2CH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | C5-C8烷氧基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | 卤素取代的烷氧基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 |
CO | 吡啶基 | CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | CH2CH2CH2CH3 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | C5-C8烷基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | F | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | F,F | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | F,Cl | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | Cl | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | Cl,Cl | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的芳基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
CO | 吡啶基 | -(1到4线性连接原子连接物)-任选取代的杂芳基 | 3-羟基异噁唑 | -SCH2CH3 | |
【0579】参考表4中所描述的化合物(以及参考对于每一个双环核心的描述),在此描述了针对每一取代基组合的其它化合物,其中表4中所示的5位上取代基被替换为芳基;杂芳基;单环芳基;单环杂芳基;双环芳基;双环杂芳基;取代的芳基;取代的杂芳基;吡啶基;嘧啶基;哒嗪基(pyradazinyl group);吡咯基;噻吩基。
【0580】参考表4和前述段落中描述的化合物,描述了其它化合物,其中L是CH2。
【0581】参考表4和前面2个段落中描述的化合物,描述了其它化合物,其中部分A是酰基氨磺酰(-C(=O)-N-SO2CH3)。
【0582】说明书中所引用的所有专利和其它参考文献,表示本发明所属的技术领域的普通技术人员的技术水平,它们被完整地引用于此作为参考,包括任何表格和图,其引用程度如同每一参考文献已经被完整地单独作为参考文献引入。
【0583】本技术领域的普通技术人员容易理解,本发明非常适合于获得所提及的目标和优点,以及那些其中固有的目标和优点。此处描述的目前作为代表性的优选实施方案的方法、变化和组合物是例证性的,目的不在于限制本发明的范围。其中的改变和其它使用将被本技术领域的普通技术人员想到,它们包括在本发明的精神范围内,通过权利要求的范围定义。
【0584】对本技术领域的普通技术人员非常显而易见的是,可以对此处公开的本发明进行各种的取代和修饰,只要不背离本发明范围和精神。例如,可以对式I的例证性化合物进行变化,以提供其它的活性化合物。因此,这样的其它实施方案在本发明的范围内和所附的权利要求内。
【0585】此处说明性地描述的本发明可以适宜地在不存在此处具体公开的任意一个因素或多个因素、任意一个限制或多个限制的情况下实践。因此,例如,在此处的每一种情况下,术语“包括”、“基本上由---组成”和“由---组成”中任一个可以用其它两个术语中的任意一个取代。被使用的术语和表达被用作描述性术语,不是限制性术语,在这样的术语和表达的使用中,并不意欲将所示的和所描述的特征的任何等价物或其部分排除在外。但应该认识到,在要求保护的本发明的范围内,多种修饰是可能的。因此,应该理解到,尽管本发明已经由优选实施方案和任选的特征具体公开,但对此处公开的概念进行修饰和变化可以被本技术领域的普通技术人员采取,并且应当理解,这样的修饰和变化被认为在所附权利要求所定义的本发明范围内。
【0586】此外,在本发明的特征或方案按照马库什(Markush)基团或其它可选分组来描述的地方,本技术领域的普通技术人员将认识到,本发明从而也根据Markush基团或其它基团的任何单一成员或子组成员来描述。
【0587】而且,除非相反地指明,在为实施方案提供了多个数字值的地方,其它实施方案通过采用任意2个不同的值作为范围的终点来描述。这样的范围也在所描述的发明的范围内。
【0588】因此,其它实施方案在本发明的范围内,以及在所述权利要求的范围内。
Claims (147)
1.一种化合物,具有式I的化学结构,即
式I
其中
U、V、W、X和Y独立地是N或CR8,其中在式I所示的双环结构中有不超过4个氮原子,并且在所述双环结构的任一个环中有不超过2个氮原子;
R1是羧基或其酯,或羧酸等排物;
R2是氢、任选地取代的低级烷基、-CH2-CR12=CR13R14、-CH2-C≡CR15、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的杂芳基,任选地取代的杂芳烷基、-C(Z)NR10R11、-C(Z)R20、-S(O)2NR10R11或-S(O)2R21;
R6和R7独立地是氢、任选地取代的低级烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的杂芳基,或任选地取代的杂芳烷基,或R6和R7组合起来形成单碳环的或单杂环的五元或六元的环体系;
R8是氢、卤、任选地取代的低级烷基、-CH2-CR12=CR13R14,任选地取代的环烷基、任选地取代的一氟烷基、任选地取代的二氟烷基、任选地取代的三氟烷基、三氟甲基、-CH2-C≡CR15、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂芳烷基、-OR9、-SR9、-NR10R11、-C(Z)NR10R11、-C(Z)R20、-S(O)2NR10R11或-S(O)2R21;
R9是任选地取代的低级烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的杂芳基或任选地取代的杂芳烷基;
R10和R11独立地是氢、任选地取代的低级烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的杂芳基或任选地取代的杂芳烷基,或R10和R11组合形成单碳环的或单杂环的五元或六元的环体系;
R12、R13、R14和R15独立地是任选地取代的低级烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的杂芳基或任选地取代的杂芳烷基;
R20是任选地取代的一氟烷基、三氟甲基、任选地取代的二氟烷基、-CH2-CR12=CR13R14、-CH2-C≡CR15、任选地取代的低级烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的杂芳基或任选地取代的杂芳烷基;
R21是任选地取代的低级烷氧基、-CH2-CR12=CR13R14、-CH2-C≡CR15、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的杂芳基或任选地取代的杂芳烷基;
Z是O或S;和
n=0,1或2,
其中所述化合物不同于3-(5-甲氧基-1-p-甲苯磺酰基吲哚-3-基)丙酸和1-(2,4,6-三异丙基苯磺酰基)吲哚-3-丙酸。
2.如权利要求1所述的化合物,其中所述化合物具有式I-1的结构,即
式I-1
其中
X和Y独立地是N或CR8;
R1是-COOH,或其酯,或羧酸等排物;
R2是-S(O)2R21;
R3、R4和R5独立地是氢、卤、任选地取代的烷基、-CH2-CR12=CR13R14、-CH2-C≡CR15、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂芳烷基、-OR9、-SR9、-NR10R11、-C(Z)NR10R11、-C(Z)R20、-S(O)2NR10R11或者-S(O)2R21;
R6和R7独立地是氢、任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的杂芳基或任选地取代的杂芳烷基;
R8是氢、任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂芳烷基、-OR9、-SR9、-NR10R11、-C(Z)NR10R11、-C(Z)R20、-S(O)2NR10R11或-S(O)2R21;和n=1。
3.如权利要求1所述的化合物,其中R21是任选地取代的芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的杂芳基或任选地取代的杂芳烷基。
4.如权利要求3所述的化合物,其中R21选自取代的芳基、任选地取代的芳烷基、取代的杂芳基、或任选地取代的杂芳烷基,其中在R21上的所述取代是1到3个基团或取代基,所述1到3个基团或取代基独立地选自卤,羟基,低级烷氧基,烷基硫代,乙炔,氨基,酰胺基,羧基,任选地取代的芳基,芳氧基,杂环,任选地取代的杂环,硝基,氰基,硫醇,磺酰胺基,烷基亚磺酰基,烷基磺酰基,酰氧基,芳氧基,杂芳氧基,用烷基、芳基或杂芳基任选地单基取代或双取代的氨基,脒基,用烷基、芳基、杂芳基或杂环基团任选地取代的脲,用烷基、芳基或杂芳基任选地N-单基取代或N,N-双取代的氨基磺酰基,烷基磺酰氨基,芳基磺酰氨基,杂芳基磺酰氨基,烷基羰基氨基,芳基羰基氨基,杂芳基羰基氨基。
5.如权利要求3所述的化合物,其中所述R21选自:取代的芳基、任选地取代的芳烷基、取代的杂芳基、或任选地取代的杂芳烷基,其中在R21上的所述取代是1到3个基团或取代基,所述1到3个基团或取代基独立地选自卤、羟基、低级烷氧基、烷基硫代、氨基、酰胺基和羧基。
6.如权利要求1所述的化合物,其中所述化合物具有式Ie的结构,即
式Ie
其中
R4是氢、卤、任选地取代的低级烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂芳烷基、-OR9、-SR9、-NR10R11、-C(Z)NR10R11、-C(Z)R20、-S(O)2NR10R11或者-S(O)2R21;
R24是H、卤、任选地取代的烷基、任选地取代的烷氧基、或任选地取代的芳氧基、或任选地取代的芳烷氧基;
R25是H、卤、任选地取代的烷基、任选地取代的烷氧基、或任选地取代的芳氧基、或R24和R25一起与苯环形成稠环。
7.如权利要求6所述的化合物,其中R4是任选地取代的烷氧基、任选地取代的芳氧基、任选地取代的杂芳氧基、任选地取代的芳基、任选地取代的环烷基、任选地取代的环杂烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、或卤。
8.如权利要求6所述的化合物,其中R4是任选地取代的烷氧基、任选地取代的烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、或卤。
9.如权利要求6所述的化合物,其中R4是烷氧基以及R24和R25是氯。
10.如权利要求6所述的化合物,其中R4是烷氧基以及R24和R25是氟。
11.如权利要求6所述的化合物,其中R4是烷氧基以及R24是烷氧基。
12.如权利要求6所述的化合物,其中R4是烷氧基及R24是烷基。
13.如权利要求6所述的化合物,其中R24或R25或两者是乙基、丙基、丁基或戊基。
14.如权利要求6所述的化合物,其中R4是甲氧基或乙氧基,以及R24和R25是氯。
15.如权利要求6所述的化合物,其中R4是甲氧基或乙氧基,以及R24是烷氧基。
16.如权利要求6所述的化合物,其中R4是甲氧基或乙氧基,以及R24是烷基。
17.如权利要求6所述的化合物,其中R24和R25并不都是烷基。
18.如权利要求1所述的化合物,其中
Y和X是CH;
R2是R21,其中R21是任选地取代的杂芳基、或任选地取代的杂芳烷基;
R3、R5、R6和R7是H;和
n=1。
19.如权利要求18所述的化合物,其中R21是任选地取代的杂芳基。
20.如权利要求19所述的化合物,其中所述任选地取代的杂芳基用1-3个取代基基团取代,所述取代基基团选自卤、低级烷基、低级烷氧基、或所述取代基基团一起形成一个与所述杂芳基稠合的环。
21.如权利要求1所述的化合物,其中所述化合物是式Ia、Ib、Ic、Id、X或者XIV的化合物。
22.一种药物组合物,所述药物组合物包括
化合物和药物学上可接受的载体,所述化合物具有式I的化学结构,即
式I
其中
U、V、W、X和Y独立地是N或CR8,其中在式I中所示的双环结构中有不超过4个氮原子,并且在所述双环结构的任一个环中有不超过2个氮原子;
R1是羧基或其酯,或羧酸等排物;
R2是氢、任选地取代的低级烷基、-CH2-CR12=CR13R14、-CH2-C≡CR15、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂芳烷基、-C(Z)NR10R11、-C(Z)R20、-S(O)2NR10R11或-S(O)2R21;
R6和R7独立地是氢、任选地取代的低级烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的杂芳基或任选地取代的杂芳烷基;或者,R6和R7组合起来形成单碳环或单杂环的5-元或6-元的环体系;
R8是氢、卤、任选地取代的低级烷基、-CH2-CR12=CR13R14、任选地取代的环烷基、任选地取代的一氟烷基、任选地取代的二氟烷基、任选地取代的三氟烷基、三氟甲基、-CH2-C≡CR15、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂芳烷基、-OR9、-SR9、-NR10R11、-C(Z)NR10R11、-C(Z)R20、-S(O)2NR10R11或-S(O)2R21;
R9是任选地取代的低级烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的杂芳基或任选地取代的杂芳烷基;
R10和R11独立地是氢、任选地取代的低级烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的杂芳基或任选地取代的杂芳烷基,或者,R10和R11组合起来形成单碳环或单杂环的5-元或6-元的环体系;
R12、R13、R14和R15独立地是任选地取代的低级烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的杂芳基或任选地取代的杂芳烷基;
R20是任选地取代的一氟烷基、三氟甲基、任选地取代的二氟烷基、-CH2-CR12=CR13R14、-CH2-C≡CR15、任选地取代的低级烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的杂芳基或任选地取代的杂芳烷基;
R21是任选地取代的低级烷氧基、-CH2-CR12=CR13R14、-CH2-C≡CR15、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的杂芳基或任选地取代的杂芳烷基;
Z是O或S;和
n=0,1或2,
其中所述化合物不同于3-(5-甲氧基-1-p-甲苯磺酰基吲哚-3-基)丙酸和1-(2,4,6-三异丙基苯磺酰基)吲哚-3-丙酸。
23.如权利要求22所述的药物组合物,其中R2是SO2R21;并且R21是任选地取代的芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的杂芳基或任选地取代的杂芳烷基。
24.如权利要求23所述的药物组合物,其中R21选自取代的芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的杂芳基或任选地取代的杂芳烷基,其中R21上的所述取代是1到3个基团或取代基,所述1到3个基团或取代基独立地选自卤,羟基,低级烷基,低级烷氧基,烷基硫代,乙炔,氨基,酰胺基,羧基,任选地取代的芳基,芳氧基,杂环,任选地取代的杂芳基,硝基,氰基,硫醇,磺酰胺基,烷基亚磺酰基,烷基磺酰基,酰氧基,芳氧基,杂芳氧基,用烷基、芳基或杂芳基任选地单基取代或双取代的氨基,脒基,用烷基、芳基、杂芳基或杂环基团任选地取代的脲,用烷基、芳基或杂芳基任选地N-单取代或N,N-双取代的氨基磺酰基,烷基磺酰氨基,芳基磺酰氨基,杂芳基磺酰氨基,烷基羰基氨基,芳基羰基氨基,杂芳基羰基氨基。
25.如权利要求23所述的药物组合物,其中所述R21选自取代的芳基、任选地取代的芳烷基、取代的杂芳基或任选地取代的杂芳烷基,其中R21上的所述取代是1到3个基团或取代基,所述1到3个基团或取代基独立地选自卤、羟基、低级烷基、低级烷氧基、烷基硫代、氨基、酰胺基和羧基。
27.如权利要求26所述的药物组合物,其中R4是烷氧基,以及R24和R25是氯。
28.如权利要求26所述的药物组合物,其中R4是烷氧基,以及R24和R25是氟。
29.如权利要求26所述的药物组合物,其中R4是烷氧基,以及R24是烷氧基。
30.如权利要求26所述的药物组合物,其中R4是烷氧基,以及R24是烷基。
31.如权利要求26所述的药物组合物,其中R24或R25或两者是甲基、乙基、丙基、丁基或戊基。
32.如权利要求26所述的药物组合物,其中R4是甲氧基或乙氧基,以及R24和R25是氯。
33.如权利要求26所述的药物组合物,其中R4是甲氧基或乙氧基,以及R24是烷氧基。
34.如权利要求26所述的药物组合物,其中R4是甲氧基或乙氧基,以及R24是烷基。
35.如权利要求26所述的药物组合物,其中R24和R25不都是烷基。
36.如权利要求22所述的药物组合物,其中
Y和X是CH;
R21是任选地取代的杂芳基、或任选地取代的杂芳烷基;
R3、R5、R6和R7是H;和
n=1。
37.如权利要求36所述的化合物,其中R21是任选地取代的杂芳基。
38.如权利要求37所述的药物组合物,其中所述任选地取代的杂芳基用1-3个取代基取代,所述取代基选自卤、低级烷基、低级烷氧基,或者,所述取代基一起形成与所述杂芳基稠合的环。
39.如权利要求36所述的药物组合物,其中所述化合物是式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、X或者XIV的化合物。
40.一种方法,用于治疗遭受或处于疾病或状态风险中的病人,对于所述疾病或状态,PPAR调节提供了一种治疗益处,所述方法包括
给所述病人施用PPAR调节物,所述PPAR调节物具有式I的化学结构,即
式I
其中
U、V、W、X和Y独立地是N或CR8,其中在式I中所示的双环结构中有不超过4个氮原子,并且在所述双环结构的任一个环中有不超过2个氮原子;
R1是羧基或其酯,或羧酸等排物;
R2是氢、任选地取代的低级烷基、-CH2-CR12=CR13R14、-CH2-C≡CR15、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂芳烷基、-C(Z)NR10R11、-C(Z)R20、-S(O)2NR10R11;或-S(O)2R21;
R6和R7独立地是氢、任选地取代的低级烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的杂芳基或任选地取代的杂芳烷基,或者R6和R7组合起来形成单碳环或单杂环的五元或六元的环体系;
R8是氢、卤、任选地取代的低级烷基、-CH2-CR12=CR13R14、任选地取代的环烷基、任选地取代的一氟烷基、任选地取代的二氟烷基、任选地取代的三氟烷基、三氟甲基、-CH2-C≡CR15、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂芳烷基、-OR9、-SR9、-NR10R11、-C(Z)NR10R11、-C(Z)R20、-S(O)2NR10R11或-S(O)2R21;
R9是任选地取代的低级烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的杂芳基或任选地取代的杂芳烷基;
R10和R11独立地是氢、任选地取代的低级烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的杂芳基或任选地取代的杂芳烷基,或者,R10和R11组合起来形成单碳环或单杂环的五元或六元的环体系;
R12、R13、R14和R15独立地是任选地取代的低级烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的杂芳基或任选地取代的杂芳烷基;
R20是任选地取代的一氟烷基、三氟甲基、任选地取代的二氟烷基、-CH2-CR12=CR13R14、-CH2-C≡CR15、任选地取代的低级烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的杂芳基或任选地取代的杂芳烷基;
R21是任选地取代的低级烷氧基、-CH2-CR12=CR13R14、-CH2-C≡CR15、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的杂芳基或任选地取代的杂芳烷基;
Z是O或S;和
n=0,1或2,
其中所述化合物不同于3-(5-甲氧基-1-p-甲苯磺酰基吲哚-3-基)丙酸和1-(2,4,6-三异丙基苯磺酰基)吲哚-3-丙酸。
41.如权利要求40所述的方法,其中所述化合物是式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、X或者XIV的化合物。
42.如权利要求40所述的方法,其中所述化合物是表1中所列的化合物。
43.如权利要求40所述的方法,其中所述化合物经批准施用给人。
44.如权利要求40所述的方法,其中所述疾病或状态是PPAR调节的疾病或状态。
45.如权利要求40所述的方法,其中所述疾病或状态选自肥胖症,超重状态,高血脂症,相关伴随的糖尿病异常脂血症,混合型异常脂血症,低α脂蛋白血症,X综合症,II型糖尿病,I型糖尿病,高胰岛素血症,受损的葡萄糖耐受性,胰岛素抗性,神经系统疾病、肾病、视网膜病或白内障的糖尿病并发症,高血压,冠心病,心力衰竭,血胆固醇过多,炎症,血栓,充血性心力衰竭,心血管病,粥样硬化,动脉硬化,高甘油三脂血症,湿疹,牛皮癣,癌症,以及与遭受失调如肥胖症、厌食、贪食和神经性厌食症的对象的肺、消化道、胃口调节和食物摄取相关的状态。
46.如权利要求40所述的方法,其中所述疾病或状态选自充血性心力衰竭,粥样硬化,动脉硬化,肥胖症,超重状态,高血脂症,伴随的糖尿病异常脂血症,混合型脂血症,低α脂蛋白血症,X综合症,II型糖尿病,I型糖尿病,高胰岛素血症,受损的葡萄糖耐受性,胰岛素抗性,以及癌症。
47.一种试剂盒,包括根据权利要求22所述的药物组合物。
48.如权利要求47所述的试剂盒,其中所述化合物是式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、X或者XIV的化合物。
49.如权利要求47所述的试剂盒,其中所述化合物是表1中所列的化合物。
50.如权利要求47所述的试剂盒,进一步包括书面说明:所述组合物经批准给人类施用。
51.如权利要求50所述的试剂盒,其中所述组合物经批准用于选自如下所述的医学适应症:肥胖症,超重状态,高血脂症,伴随的糖尿病异常脂血症,混合型异常脂血症,低α脂蛋白血症,X综合症,II型糖尿病,I型糖尿病,高胰岛素血症,受损的葡萄糖耐受性,胰岛素抗性,神经系统疾病、肾病、视网膜病或白内障的糖尿病并发症,高血压,冠心病,心力衰竭,血胆固醇过多,炎症,血栓,充血性心力衰竭,心血管病,粥样硬化,动脉硬化,高甘油三脂血症,湿疹,牛皮癣,癌症,以及与遭受失调如肥胖症、厌食、贪食和神经性厌食症的对象的肺、消化道、胃口调节和食物摄取相关的状态。
52.如权利要求50所述的试剂盒,其中所述疾病或状态选自充血性心力衰竭,粥样硬化,动脉硬化,肥胖症,超重状态,高血脂症,伴随的糖尿病异常脂血症,混合型脂血症,低α脂蛋白血症,X综合症,II型糖尿病,I型糖尿病,高胰岛素血症,受损的葡萄糖耐受性,胰岛素抗性,以及癌症。
53.一种方法,用于开发对PPAR有活性的改进型调节物,所述方法包括
确定多种测试化合物中的任一种是否具有式I的化学结构,即
式I
其中
U、V、W、X和Y独立地是N或CR8,其中在式I中所示的双环结构中有不超过4个氮原子,并且在所述双环结构的任一个环中有不超过2个氮原子;
R1是羧基或其酯,或羧酸等排物;
R2是氢、任选地取代的低级烷基、-CH2-CR12=CR13R14、-CH2-C≡CR15、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂芳烷基、-C(Z)NR10R11、-C(Z)R20、-S(O)2NR10R11或-S(O)2R21;
R6和R7独立地是氢、任选地取代的低级烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的杂芳基或任选地取代的杂芳烷基,或者R6和R7组合起来形成单碳环或单杂环的五元或六元的环体系;
R8是氢、卤、任选地取代的低级烷基、-CH2-CR12=CR13R14、任选地取代的环烷基、任选地取代的一氟烷基、任选地取代的二氟烷基、任选地取代的三氟烷基、三氟甲基、-CH2-C≡CR15、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂芳烷基、-OR9、-SR9、-NR10R11、-C(Z)NR10R11、-C(Z)R20、-S(O)2NR10R11或-S(O)2R21;
R9是任选地取代的低级烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的杂芳基或任选地取代的杂芳烷基;
R10和R11独立地是氢、任选地取代的低级烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的杂芳基或任选地取代的杂芳烷基,或者,R10和R11组合起来形成单碳环或单杂环的五元或六元的环体系;
R12、R13、R14和R15独立地是任选地取代的低级烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的杂芳基或任选地取代的杂芳烷基;
R20是任选地取代的一氟烷基、三氟甲基、任选地取代的二氟烷基、-CH2-CR12=CR13R14、-CH2-C≡CR15、任选地取代的低级烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的杂芳基或任选地取代的杂芳烷基;
R21是任选地取代的低级烷氧基、-CH2-CR12=CR13R14、-CH2-C≡CR15、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的杂芳基或任选地取代的杂芳烷基;
Z是O或S;和
n=0,1或2,
其中所述化合物不同于3-(5-甲氧基-1-p-甲苯磺酰基吲哚-3-基)丙酸和1-(2,4,6-三异丙基苯磺酰基)吲哚-3-丙酸;
提供了在一种或多种期望的药理学性质上的改进,所述改进相对于对所述PPAR具有活性的参考化合物而言;和
如果有的话,选择那些化合物,它们在期望的药理学性质上有所改进,从而提供改进型调节物。
54.如权利要求53所述的方法,其中所述期望的药理学性质是PPAR泛活性。
55.如权利要求54所述的方法,其中所述期望性质是PPAR泛激动剂活性。
56.如权利要求55所述的方法,其中所述参考化合物是式I-1的化合物。
57.如权利要求56所述的方法,其中所述改进型调节物的至少一种衍生物被用作测试化合物,并且所述确定和选择被重复。
58.一种设计配体的方法,所述配体与PPAR蛋白家族的至少一个成员结合,所述方法包括
将以低亲和性与PPAR的结合位点结合的一种或多种化合物鉴定为分子骨架;
通过获得结合位点中的分子骨架的共晶体结构,确定PPAR的结合位点上的一个或多个分子骨架的取向;
鉴定至少一个骨架分子的一个或多个结构,所述一个或多个结构当被修饰时,与所述骨架分子的结合作用相比较,其提供具有改变的与PPAR结合的结合亲和性或结合特异性或两者的配体。
59.如权利要求58所述的方法,其中所述一个或多个分子骨架以低亲和性与多个PPAR结合。
60.如权利要求58所述的方法,其中所述一个或多个分子骨架以非常低的亲和性与多个PPAR结合。
61.如权利要求58所述的方法,其中所述配体至少部分地通过化学合成制备。
62.如权利要求58所述的方法,进一步包括测定与PPAR的结合位点结合的多个不同的化合物。
63.如权利要求58所述的方法,进一步包括分离结合到PPAR上的分子骨架的共晶体,并且通过在共晶体上进行X射线晶体学来确定分子骨架的取向。
64.如权利要求58所述的方法,进一步包括鉴定分子骨架的共同化学结构,并且将分子骨架放入基于具有至少一个共同化学结构的群体中;和
确定PPAR结合位点上的一个或多个分子骨架针对来自多个群体的至少一种代表性化合物的取向。
65.如权利要求58所述的方法,其中所述配体以比分子骨架更大的结合亲和性或更大的结合特异性或两者,与靶分子结合。
66.如权利要求58所述的方法,其中分子骨架的取向是由共晶体结构确定中的核磁共振来确定的。
67.如权利要求58所述的方法,其中对所述多种不同的化合物中的每一种,测定与PPAR家族的多个成员的结合作用。
68.如权利要求62所述的方法,其中所述不同化合物的分子量在大约100到大约350道尔顿之间。
69.如权利要求62所述的方法,其中所述不同化合物的分子量在大约150到大约350道尔顿之间。
70.如权利要求62所述的方法,其中所述不同化合物包括环状结构。
71.如权利要求64所述的方法,进一步包括,在鉴定了结合的所述不同化合物的共同化学结构之后,基于共同化学结构对化合物进行分类,并且选择来自多个类别的一种代表性化合物,用于在化合物和靶分子的共晶体上进行X射线晶体学。
72.如权利要求69所述的方法,其中所述不同化合物基于如下的指标进行选择,所述指标选自:分子量、clogP、氢键供体和受体的数量。
73.如权利要求72所述的方法,其中所述clogP小于2,以及氢键供体和受体的数量低于5。
74.如权利要求62所述的方法,其中所述测定法是酶测定法。
75.如权利要求71所述的方法,其中所述类别的数量是至少200个。
76.如权利要求58所述的方法,其中所述修饰是化学基团的增加、减少或取代。
77.如权利要求58所述的方法,其中所述修饰导致配体被积极地转运到特定细胞和/或特定器官中。
78.如权利要求58所述的方法,其中所述化合物的修饰包括化学基团的添加或减少,所述化学基团选自氢、烷基、烷氧基、苯氧基、烯基、炔基、苯基烷基、羟基烷基、氟烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基、烷基硫代、烯基硫代、苯基、苯基烷基、苯基烷基硫代、羟基烷基硫代、烷基硫代氨基甲酰硫代、环烷基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、morphinolinyl、烷基氨基、氨基、氨磺酰、脲、硫脲、硝基、巯基、氰基、羟基、卤素原子、卤甲基、氧原子(形成酮或N-氧化物)以及硫原子(形成硫酮)。
79.如权利要求63所述的方法,进一步包括将在共晶体上进行X射线晶体学所提供的信息提供给计算机程序,其中所述计算机程序提供对分子骨架和PPAR之间的相互作用上的变化的预测,所述变化由对分子骨架的特异性修饰产生;以及基于生物化学结果的预测,对分子骨架进行化学修饰。
80.如权利要求79所述的方法,其中所述计算机程序提供基于虚拟测定法的预测,所述虚拟测定法选自化合物与蛋白质的虚拟对接、基于形状的匹配、自由能微扰、和三维药效团。
81.如权利要求58所述的方法,其中,当化合物的化学可处理结构被修饰时,提供填充蛋白质-配体复合物中空隙体积的配体。
82.如权利要求58所述的方法,其中,当化合物的化学可处理结构被修饰时,在蛋白质-配体复合物中产生有吸引力的离子电荷。
83.如权利要求58所述的方法,其中,当形成蛋白质-配体复合物时,所述修饰导致配体的亚结构存在于所述蛋白质结合位点的结合口袋中。
84.如权利要求63所述的方法,进一步提供,在鉴定了结合的化合物的共同化学结构后,这些化合物被基于包括共同化学亚结构进行分类,并且从多个类别中选择一种代表性化合物,用于与蛋白质的共结晶和用于X射线晶体学的进行。
85.如权利要求63所述的方法,其中,所述X射线晶体学和化合物的化学可处理结构的修饰,每一个被进行多次。
86.如权利要求58所述的方法,其中所述分子骨架以非常低的亲和性与所述PPAR结合。
87.如权利要求58所述的方法,进一步包括鉴定所述结合位点中的、与所述分子骨架相互作用的保守残基。
88.如权利要求87所述的方法,其中所述鉴定保守残基包括鉴定结合位点残基,所述结合位点残基对所述PPAR家族的多个成员来说,在所述多个成员的序列比对中是同一的。
89.如权利要求88所述的方法,其中所述鉴定与所述分子骨架相互作用的保守残基包括:在所述分子骨架和PPAR的共晶体中,鉴定在所述分子骨架的5埃之内的保守残基。
90.如权利要求58所述的方法,进一步包括提供至少一个所述配体。
91.一种设计配体的方法,所述配体与至少一种PPAR结合,所述PPAR是PPAR家族的一个成员,所述方法包括,
鉴定与PPAR家族的多个成员的结合位点进行结合的一种或多种化合物作为分子骨架;
确定一种或多种分子骨架在PPAR的结合位点上的取向,以便鉴定所述骨架的化学可处理结构,所述骨架当被修饰时,改变所述骨架和PPAR之间的结合亲和性或结合特异性;
合成配体,其中分子骨架的一种或多种化学可处理结构被修饰,以便提供以改变的结合亲和性或结合特异性与PPAR结合的配体。
92.如权利要求91所述的方法,其中所述分子骨架以低亲和性与所述PPAR结合。
93.如权利要求91所述的方法,其中所述分子骨架以非常低的亲和性与所述PPAR结合。
94.如权利要求91所述的方法,其中所述分子骨架以极低的亲和性与所述PPAR结合。
95.如权利要求91所述的方法,其中所述分子骨架以中度亲和性与所述PPAR结合。
96.如权利要求91所述的方法,所述方法进一步包括分离结合到PPAR上的分子骨架的共晶体,并且通过在共晶体上进行X射线晶体学来确定分子骨架在蛋白质的结合位点上的取向。
97.如权利要求91所述的方法,所述方法进一步包括鉴定业已鉴定出的分子骨架的共同化学结构,以及将分子骨架放入基于具有至少一个共同化学结构的组群中;并且
针对每一组群的至少一种代表性化合物,确定PPAR结合位点上的一种或多种分子骨架。
98.如权利要求91所述的方法,其中,所述配体,以比所述分子骨架更大的结合亲和性或更大的结合特异性,与PPAR结合。
99.如权利要求91所述的方法,其中分子骨架的取向通过核磁共振确定。
100.如权利要求91所述的方法,其中,对多种不同的化合物中的每一种,测定与PPAR家族的多个成员的结合作用。
101.如权利要求100所述的方法,其中所述不同化合物的分子量在大约100到大约350道尔顿之间。
102.如权利要求100所述的方法,其中所述不同化合物的分子量在大约150到大约350道尔顿之间。
103.如权利要求100所述的方法,其中所述不同化合物包括环结构。
104.如权利要求100所述的方法,其中至少大约5%的化合物以低亲和性结合。
105.如权利要求100所述的方法,其中至少大约10%的化合物以低亲和性结合。
106.如权利要求97所述的方法,进一步包括,在鉴定了结合的所述不同化合物的共同化学结构之后,基于共同化学结构将化合物分类成类别;以及选择来自多种类别的一种代表性化合物,用于进行X射线晶体学。
107.如权利要求100所述的方法,其中所述不同化合物基于选自分子量、clogP、以及氢键供体和受体的数量的指标进行选择。
108.如权利要求107所述的方法,其中分子量在大约150到大约350道尔顿之间,clog P小于2,氢键供体和受体的数量小于5。
109.如权利要求91所述的方法,所述方法进一步包括测定所述配体的活性。
110.如权利要求106所述的方法,其中组群的数量是至少200个。
111.如权利要求91所述的方法,其中所述修饰是化学基团的增加、减少或取代。
112.如权利要求91所述的方法,其中所述修饰导致骨架被积极地转运到特定细胞或特定器官中或转运到两者中。
113.如权利要求91所述的方法,其中化合物的修饰包括化学基团的添加或减少,所述化学基团选自氢、烷基、烷氧基、苯氧基、烯基、炔基、苯基烷基、羟基烷基、卤烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基、烷基硫代、烯基硫代、苯基、苯基烷基、苯基烷基硫代、羟基烷基硫代、烷基硫代氨基甲酰硫代、环己基、吡啶基、哌啶基、烷基氨基、氨基、硝基、巯基、氰基、羟基、卤素原子、卤甲基、氧原子(形成酮或N-氧化物)以及硫原子(形成硫酮)。
114.如权利要求96所述的方法,所述方法进一步包括,将在共晶体上进行X射线晶体学所提供的信息提供给计算机程序,其中所述计算机程序提供对分子骨架和PPAR之间的相互作用上的变化的预测,所述变化由对分子骨架的特异性修饰产生;以及基于生物化学结果的预测,对分子骨架进行化学修饰。
115.如权利要求114所述的方法,其中所述计算机程序提供基于虚拟测定法的预测,所述虚拟测定法选自化合物与蛋白质的虚拟对接、基于形状的匹配、自由能摄动研究以及三维药效团。
116.如权利要求91所述的方法,其中,当化合物的化学可处理结构被修饰时,提供填充蛋白质-配体复合物中的空隙体积的配体。
117.如权利要求91所述的方法,其中当化合物的化学可处理结构被修饰时,在蛋白质-配体复合物中产生有吸引力的离子电荷。
118.如权利要求91所述的方法,其中当形成蛋白质-配体复合物时,所述修饰导致配体的亚-结构存在于蛋白质结合位点的结合口袋中。
119.如权利要求97所述的方法,其中在鉴定了结合的化合物的共同化学结构后,这些化合物被基于包括共同化学亚-结构进行分类,以及从每一类中选择一种代表性化合物,用于与蛋白质的共结晶以及用于X射线晶体学的进行。
120.如权利要求97所述的方法,其中所述X射线晶体学和化合物的化学可处理结构的修饰每一个被进行多次。
121.如权利要求91所述的方法,所述方法进一步包括鉴定所述结合位点中的、与所述分子骨架相互作用的保守残基。
122.如权利要求91所述的方法,其中所述鉴定保守残基包括鉴定结合位点残基,所述结合位点残基对所述PPAR家族的多个成员来说,在所述多个成员的序列比对中是同一的。
123.如权利要求121所述的方法,其中鉴定与所述分子骨架相互作用的保守残基包括:在所述分子骨架和PPAR的共晶体中,鉴定在所述分子骨架的5埃之内的保守残基。
124.一种方法,用于鉴定PPAR之配体的结合特性,所述方法包括
鉴定与至少两个结合分子相互作用的、在所述PPAR中的至少一个保守相互作用残基;和
鉴定具有所述保守残基的所述至少两个结合分子的至少一个共同相互作用特性,从而鉴定至少一种所述特性。
125.如权利要求124所述的方法,其中所述鉴定至少一个保守相互作用残基包括比较PPAR家族中的多个氨基酸序列,和鉴定在所述家族中保守的结合位点残基。
126.如权利要求124所述的方法,其中所述鉴定至少一个保守相互作用残基包括:在所述结合分子和PPAR的共晶体中,鉴定在所述至少两个结合分子的5埃之内的保守残基。
127.如权利要求124所述的方法,其中所述相互作用特性选自疏水相互作用、电荷-电荷相互作用、氢键、电荷-极性相互作用、极性-极性相互作用及其组合。
128.一种方法,用于鉴定PPAR结合化合物上的能量允许位点,用于附着其它成分,所述方法包括
分析所述结合化合物在PPAR结合位点上的取向,从而鉴定所述其它成分在所述化合物上的可接受位点。
129.如权利要求128所述的方法,所述方法进一步包括计算在一个或多个可接受位点上,所述其它成分进行附着的自由能成本。
130.如权利要求128所述的方法,其中所述取向是通过共晶体学确定的。
131.如权利要求128所述的方法,其中所述其它成分包括连接物。
132.如权利要求128所述的方法,其中所述其它成分包括标记物。
133.如权利要求128所述的方法,其中所述其它成分包括固相材料。
134.一种方法,用于在能量上允许的位点上、将PPAR结合化合物附着到附着组分上,所述方法包括
鉴定能量上允许的位点,将所述附着组分附着到结合化合物上;以及
在所述能量上允许的位点上,将所述化合物或其衍生物附着到所述附着组分上。
135.如权利要求134所述的方法,其中所述附着组分是连接物,用于附着到固相介质上,并且所述方法进一步包括,通过附着在能量上允许位点上的所述连接物,将所述化合物或其衍生物附着到固相介质上。
136.如权利要求135所述的方法,其中所述连接物是无痕连接物。
137.如权利要求134所述的方法,其中所述结合化合物或其衍生物在附着到所述固相介质上的所述连接物上被合成。
138.如权利要求137所述的方法,其中多种所述化合物或衍生物在组合合成中被合成。
139.如权利要求135所述的方法,其中所述化合物到所述固相介质的附着提供了亲和介质。
140.如权利要求134所述的方法,其中所述附着组分包括标记物。
141.如权利要求140所述的方法,其中所述标记物包括荧光团。
142.一种方法,用于产生包括PPAR结合化合物的亲和基质,所述方法包括
鉴定PPAR结合化合物上的能量允许位点,用于附着到固相基质上;以及
通过所述能量允许位点,将所述PPAR结合化合物附着到所述固相基质上。
143.如权利要求142所述的方法,所述方法进一步包括确定所述PPAR结合化合物在所述化合物与其结合的PPAR之中的结合位点中的取向。
144.如权利要求142所述的方法,其中所述鉴定能量允许位点包括:计算用于将所述PPAR结合化合物附着到所述固相基质上的自由量变化。
145.如权利要求142所述的方法,其中所述PPAR结合化合物通过连接物被附着到所述固相基质上。
146.如权利要求142所述的方法,其中所述固相基质选自凝胶、珠子、板、芯片和孔。
147.如权利要求142所述的方法,其中所述为附着到固相基质上而进行的鉴定能量上允许位点,是针对至少10种不同的化合物进行的。
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