CN1582281A - Mch受体拮抗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)新化合物，用作MCH受体拮抗剂。这些组分可用于药用组合物，所述药用组合物的应用包括预防或治疗肥胖、肥胖相关性疾病、焦虑症或抑郁症。

Description

MCH受体拮抗剂
发明领域
本发明涉及用作MCH受体拮抗剂的化合物以及这些化合物在药用组合物中的应用。
发明背景
黑色素聚集激素(MCH)是一种环肽，已经确定其为孤儿G-蛋白偶联受体SLC-1的内源性配体。参见例如Shimomura等，Biochem.Biophys.Res.Commun.261，622-26(1999)。各种研究表明，MCH的作用是作为神经递质/神经调节剂改变许多行为反应，例如饮食习惯。例如，已经报道给大鼠注射MCH增加食物摄取量。报道表明，缺乏MCH的遗传工程小鼠体重降低而代谢升高。参见Saito等，TEM，vol.11，299(2000)。因此，文献表明，发现与SCL-1表达细胞互作的MCH拮抗剂可用于开发肥胖疗法。参见Shimomura等，Biochem.Biophys.Res.Commun.261，622-26(1999)。
G蛋白偶联受体(GPCR)具有共同结构基序。所有这些受体具有的7个序列(含有22-24个疏水氨基酸)，所述7个序列形成7个α螺旋，每个α螺旋均跨越细胞膜。第4个和第5个跨细胞螺旋在膜外侧通过一条氨基酸链(形成一个较大的环)连接起来。另一个主要由疏水氨基酸组成的较大的环在膜外侧连接第5个和第6个跨膜螺旋。受体的羧基末端位于细胞内，氨基末端位于细胞外间隙。人们认为，连接第5个和第6个螺旋的环以及羧基末端与G蛋白相互作用。目前，G蛋白包括Gq、Gs、Gi和Go，认为它们是与GPCR互作的可能蛋白。
在生理条件下，GPCR在细胞膜上存在处于平衡的两种不同状态或构象：“失活”态和“活性”态。失活状态的受体不能参与细胞内转导途径产生生理反应。受体构象变为活性状态则可参与转导途径并产生生物反应。
受体可以通过内源性配体或外源性激动剂配体稳定在活性状态。最新的发现，包括但不限于对受体氨基酸序列的修饰，提供了稳定活性状态构象的非配体替代机制。这些方法通过刺激配体结合受体的效应有效稳定受体处于活性状态。这种配体非依赖性方法的稳定称为“组成型受体激活”。相反，拮抗剂在激动剂结合的相同位点竟争性结合受体，但是并不激活活性型受体始动的细胞内反应，因此，抑制激动剂的细胞内反应。
已经报道一些2-氨基喹唑啉衍生物为NPY拮抗剂，认为它们可有效治疗多种NPY受体亚型Y5相关性病症和疾病。参见PCT专利申请97/20823。还发现喹唑啉衍生物因为增强抗肿瘤活性而非常有用。参见PCT专利申请92/07844。
近来，我们对人类肥胖的认识取得了很大进展。以前，肥胖被认为是在存在食品诱人条件下不恰当摄食的有害反应。关于动物肥胖模型、人类和动物的生物化学变化、人类接受肥胖的心理和文化因素的复杂相互作用的研究表明，这种人类疾病存在多个层面，而且有生物学体系作为基础。因此，几乎可以肯定的是，肥胖是多因素的，存在不同类型肥胖。MCHR1拮抗剂不仅在啮齿类动物具有有效持久的抗肥胖作用，而且也有令人惊奇的抗抑郁和抗焦虑特性(Borowsky等，Nature Medicine，8，825-830，2002)。已经报道MCHR1拮抗剂在啮齿动物模型(例如社会交往、强迫游泳试验和超声发声)中具有抗抑郁和抗焦虑作用。这些发现表明，MCHR1拮抗剂可用于治疗多种原因性肥胖患者。而且，MCHR1拮抗剂不仅可用于治疗肥胖患者，而且可用于治疗抑郁和焦虑患者。这些优势使其不同于NPY受体拮抗剂，可以预见NPY受体拮抗剂具有致焦虑样作用，因为NPY本身具有抗焦虑样作用。
此外，认为肥胖是一种慢性疾病，可能长期治疗是一种更引人注目的观点。在这方面，引人注目的是，去除MCH导致hypophagia和消瘦(Shimada等，Nature，396，670-674，1998)。相反，NPY(Erickson等，Nature，381，415-418，1996)以及Y1(Pedrazzini等，NatureMedicine，4，722-726，1998)和Y5受体(Marsh等，Nature Medicine，4，718-721，1998)破坏的小鼠保持体重稳定或者稍微肥胖。鉴于以上报道，MCHR1拮抗剂较Y1或Y5受体拮抗剂在长期治疗肥胖患者上更富有吸引力。
越来越多的儿童和青少年超重。尽管不是所有超重儿童一定会成为超重成人，但是，儿童肥胖不断增加可能使得成年人肥胖越来越多。成年人群高肥胖率和国民越来越多肥胖的可能性要求重新考查这种疾病的健康影响作用。参见，Health Implications of Obesity，NIH Consens.Statement Online 1985 Feb 11-13；5(9)：1-7。
“临床肥胖”的指标为相对于瘦体重的超重，定义为体重超过理想体重的20％。最近的评估研究提示，2个美国成年人中就有1人是临床肥胖，与过去10年相比增加了25％。Flegal M.D等，22 Int.J.Obes.Relat.Metab.Disor.39(1998)。超重和临床肥胖是全球性主要健康问题，尤其是因为临床肥胖常常伴有许多并发症，即高血压和II型糖尿病，它们又可引起冠状动脉疾病、中风、糖尿病晚期并发症和早逝。(参见例如，Nishina P.M.等，43 Metab.554(1994))。
尽管肥胖的病因性机制需要进一步阐明，但是这种机制的最终作用是导致能量摄入和消耗失衡。遗传因素和环境因素均可能与肥胖发生有关，包括过量能量摄入、体力活动减少、代谢及内分泌异常。
药物治疗超重和临床肥胖不仅对它们本身非常重要，而且可能预防例如肥胖相关性其它疾病以及增强良好的“自我”感觉，这是超重或临床肥胖个体在体重明显降低后常有的良好感觉。根据以上论述，显而易见的是，帮助治疗这类疾病的化合物是有用的，而且可以促进研究和临床医学。本发明涉及以上目标以及其它重要目标。
发明概述
本发明一方面涉及下式I化合物或其药学上可接受的盐或前体药物：
其中Q为
或
R1为
(i)C1-C16烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C16烷基：
卤素；羟基；氧代；C1-C3烷氧基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C3烷氧基：碳环芳基、杂环基、C1-C3烷基取代的杂环基；C1-C3烷基羰氧基；碳环基氧基；碳环芳氧基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳氧基：
卤素；硝基；碳环芳基；C1-C3烷氧基取代的碳环芳基；C1-C4烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C4烷基：
氧代；单-或二-C1-C3烷基氨基；碳环芳基取代的单-或二-C1-C3烷基氨基；卤化碳环芳基取代的单-或二-C1-C3烷基氨基；碳环芳基羰基氨基；卤化碳环芳基羰基氨基；
杂环基氧基；C1-C3烷基取代的杂环基氧基；取代的杂环基-亚乙基氨基氧基；C1-C3烷氧基羰基；碳环芳基取代的C1-C3烷氧基羰基；单-或二-C1-C3烷基氨基羰基；单-或二-C1-C3烷基氨基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的单-或二-C1-C3烷基氨基：氰基、碳环芳基、杂环基；单-或二-碳环芳基氨基；被独立选自羟基和C1-C3烷基的一个或多个取代基取代的单-或二-碳环芳基氨基；C1-C3烷基羰基氨基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C3烷基羰基氨基：C1-C3烷基羰基氨基、碳环芳基羰基氨基、杂环基；C1-C4烷氧基羰基氨基；杂环基羰基氨基；碳环芳基磺酰基氨基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基磺酰基氨基：硝基、C1-C3烷基、单-或二-C1-C3烷基氨基；C1-C3烷硫基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C3烷硫基：
单-或二-碳环芳基氨基羰基；卤化单-或二-碳环芳基氨基羰基；单-或二-碳环芳基氨基；卤化单-或二-碳环芳基氨基；碳环芳基；被独立选自卤素和C1-C3烷氧基的一个或多个取代基取代的碳环芳基；
碳环芳硫基；被独立选自卤素和C1-C3烷基的一个或多个取代基取代的碳环芳硫基；碳环芳基磺酰基；卤化碳环芳基磺酰基；杂环基硫基；被独立选自硝基和C1-C3烷基的一个或多个取代基取代的杂环基硫基；C3-C6环烷基；C1-C3烷基取代的C3-C6环烷基；C3-C6环烯基；碳环基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环基：
卤素；C1-C3烷基；C1-C3烷氧基；C2-C3烯基；碳环芳基
取代的C2-C3烯基；被C1-C3烷基亚硫酰基取代的碳环芳基取代的C2-C3烯基；
碳环芳基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：
卤素；羟基；硝基；C1-C4烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C4烷基：
卤素；羟基；氧代；碳环芳基；杂环基；单-或二-碳环芳基氨基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的单-或二-碳环芳基氨基：卤素、硝基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和卤化C1-C3烷氧基；
C1-C4烷氧基；被一个或多个独立选自卤素和碳环芳基的取代基取代的C1-C4烷氧基；碳环芳氧基；C1-C3烷氧基羰基；C1-C3烷基羰氧基；单-或二-C1-C3烷基氨基；单-或二-碳环芳基氨基；卤化单-或二-碳环芳基氨基；单-或二-碳环芳基氨基羰基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的单-或二-碳环芳基氨基羰基：
卤素、硝基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和卤化C1-C3烷氧基；
巯基；C1-C3烷硫基；卤化C1-C3烷硫基；C1-C3烷基磺酰基；C3-C6环烷基；碳环芳基；杂环基；
杂环基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基：
羟基；C1-C3烷基；碳环芳基取代的C1-C3烷基；C1-C3烷氧基；碳环芳基取代的C1-C3烷氧基；碳环芳基；卤化碳环芳基；
(ii)C2-C8烯基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C2-C8烯基：
卤素；氧代；C1-C3烷氧基；碳环芳基取代的C1-C3烷氧基；
碳环芳基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：
卤素；羟基；硝基；C1-C3烷基；卤化C1-C3烷基；C1-C3烷氧基；卤化C1-C3烷氧基；
杂环基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基：
羟基；硝基；C1-C3烷基；C1-C3烷氧基；
(iii)C2-C4炔基；碳环芳基取代的C2-C4炔基；
(iv)C3-C6环烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C3-C6环烷基：
C1-C3烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C3烷基：羟基、氧代和碳环芳基；单-或二-C1-C3烷基氨基；碳环芳基取代的单-或二-C1-C3烷基氨基；碳环芳基羰基氨基；碳环芳基；
(V)C3-C6环烯基；C1-C3烷基取代的C3-C6环烯基；
(vi)碳环基；被一个或多个独立选自羟基和硝基的取代基取代的碳环基；
(vii)碳环芳基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：
卤素；羟基；氰基；硝基；C1-C9烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C9烷基：
卤素；羟基；氧代；C1-C3烷氧基；碳环芳氧基；单-或二-C1-C3烷基氨基-N-氧基；单-或二-C1-C3烷基氨基；碳环芳基取代的单-或二-C1-C3烷基氨基；单-或二-碳环芳基氨基；碳环基亚氨基；碳环芳基取代的碳环基亚氨基；单-或二-碳环芳基氨基；C1-C3烷氧基取代的单-或二-碳环芳基氨基；单-或二-碳环芳基氨基羰基；C1-C3烷氧基取代的单-或二-碳环芳基氨基羰基；碳环芳基；被一个或多个独立选自卤素、C1-C3烷基和卤化C1-C3烷基的取代基取代的碳环芳基；杂环基；C1-C3烷基取代的杂环基；
C2-C3烯基；碳环芳基取代的C2-C3烯基；C1-C9烷氧基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C9烷氧基：
羟基；卤素；羧基；单-或二-C1-C3烷基氨基；碳环芳基；卤化碳环芳基；杂环基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基：
卤素；杂环基；被一个或多个独立选自卤素、C1-C3烷基和卤化C1-C3烷基的取代基取代的杂环基；
C2-C3烯基氧基；C1-C3烷基羰氧基；碳环芳氧基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳氧基：卤素、硝基、C1-C4烷基、卤化C1-C4烷基和C1-C3烷氧基；杂环基氧基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基氧基：卤素、C1-C3烷基和卤化C1-C3烷基；(碳环芳基)S(O)2O；羧基；C1-C3烷氧基羰基；单-或二-C1-C3烷基氨基羰基；碳环芳基取代的单-或二-C1-C3烷基氨基羰基；单-或二-碳环芳基氨基羰基；C1-C3烷基取代的单-或二-碳环芳基氨基羰基；氨基；单-或二-C1-C4烷基氨基；氰基取代的单-或二-C1-C4烷基氨基；单-或二-碳环芳基氨基；C1-C3炔基羰基氨基；碳环芳基取代的C1-C3炔基羰基氨基；碳环芳基磺酰基氨基；C1-C3烷基取代的碳环芳基磺酰基氨基；(碳环芳基)NHC(O)NH；C1-C3烷氧基取代的(碳环芳基)NHC(O)NH；卤化C1-C3烷氧基取代的(碳环芳基)NHC(O)NH；碳环芳基重氮基；单-或二-C1-C3烷基氨基取代的碳环芳基重氮基；C1-C3烷硫基；卤化C1-C3烷硫基；碳环芳硫基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳硫基：卤素、氰基和C1-C3烷基；杂环基硫基；C1-C3烷基磺酰基；单-或二-C1-C3烷基氨基磺酰基；碳环芳基；被一个或多个独立选自C1-C7烷基和卤化C1-C7烷基的取代基取代的碳环芳基；杂环基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基：C1-C3烷基、碳环芳基和卤化碳环芳基；
(viii)杂环基；或被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基：
卤素；羟基；氰基；硝基；C1-C4烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C4烷基：
卤素；羟基；氧代；C1-C3烷基羰氧基；碳环芳基羰基氨基；卤化碳环芳基羰基氨基；C1-C3烷氧基羰基；C1-C3烷硫基；碳环芳基取代的C1-C3烷硫基；卤化碳环芳基取代的C1-C3烷硫基；碳环芳基；被一个或多个独立选自卤素和硝基的取代基取代的碳环芳基；杂环基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基：卤素、C1-C3烷基和卤化C1-C3烷基；
C1-C3烷氧基；碳环芳基取代的C1-C3烷氧基；碳环芳氧基；被一个或多个独立选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代的碳环芳氧基；单-或二-C1-C3烷基氨基；C1-C4烷基羰基氨基；C1-C3烷硫基；C1-C3烯硫基；碳环芳硫基；卤化碳环芳硫基；C1-C3烷氧基羰基取代的碳环芳硫基；杂环基硫基；C1-C3烷基取代的杂环基硫基；C1-C3烷基磺酰基；碳环芳基磺酰基；卤化碳环芳基磺酰基；C1-C4烷基取代的碳环芳基磺酰基；C1-C3烷氧基羰基；碳环芳基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：卤素、硝基、C1-C3烷基、卤化C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和卤化C1-C3烷氧基；杂环基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基：卤素、C1-C3烷基、卤化C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和C1-C3烷氧基羰基；
R2为-NHNH2、-NHNHBoc、-N(R2a)(R2b)、吗啉代、4-乙酰基-哌嗪基或4-苯基-哌嗪基；
其中R2a为H或C1-C3烷基；
R2b为C1-C4烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C4烷基：
羟基；C1-C3烷氧基；氨基；-NHBoc；C3-C6环烷基；碳环芳基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和-SO2NH2；杂环基；C3-C6环烷基；碳环芳基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：卤素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；
或下式IV的基团；
其中Boc为氨基甲酸叔丁酯；R3为C1-C3烷基或被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C3烷基：碳环芳基、卤化碳环芳基和C1-C3烷氧基取代的碳环芳基；
L选自式V-XIX的基团；
Figure A0282394000981
Figure A0282394000991
其中R4为H或C1-C3烷基；
R5为H、C1-C3烷基或取代的碳环芳基取代的C1-C3烷基；Y为-S(O)2-、-C(O)-或-(CH2)m；
m为0或1；
其中碳环芳基为苯基、萘基、蒽基、联苯基或菲基；
碳环基为10，11-二氢-5-氧代-二苯并[a，d]环庚基、1-氧代-茚满基、7,7-二甲基-2-氧代-二环[2.2.1]庚基、9H-芴基、9-氧代-芴基、苊基、蒽醌基、C-芴-9-叉、茚满基、茚基、1，2，3，4-四氢-萘基或二环[2.2.1]庚烯基(hepteny)；
杂环基为1，2，3，4-四氢-异喹啉基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2-二氢-3-氧代-吡唑基、1，3，4-噻二唑基、1，3-二氧代-异吲哚基、1，3-二氧戊环基、1H-吲哚基、1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基、1H-吡咯基、1-氧代-3H-异苯并呋喃基、2，2′，5′，2″-三联噻吩基、2，2′-联噻吩基、2，3-二氢-1-氧代-异吲哚基、2，3-二氢苯并[1，4]二噁英基、2，3-二氢-苯并呋喃基、2，4-二氢-3-氧代-吡唑基、2H-苯并吡喃基、2-氧代-苯并吡喃基、2-氧代-吡咯烷基、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂庚因基、4H-苯并[1，3]二噁英基、4H-苯并吡喃基、4-氧代-1，5，6，7-四氢-吲哚基、4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘基、4-氧代-苯并吡喃基、9，10，10-三氧代-噻吨基、9H-咔唑基、9H-呫吨基、氮杂环丁烷基、苯并咪唑基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、苯并[2，1，3]噁二唑基、苯并[b]噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、肉啉基、呋喃基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、咪唑基、异噁唑基、吗啉代、(2-或3-)吗啉基、噁唑基、噁茂烷基、哌嗪基、哌啶基、piridyl、吡唑并[5，1-b]噻唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、喹啉基、喹喔啉基、噻唑烷基、噻唑基、噻吩基、硫杂茂烷基、2，3-二氢-苯并呋喃基、四氢-噻吩基或苯并呋喃基；
卤素为氟、氯、溴或碘。
本发明优选的化合物为这样的式I化合物，其中：
Q为式II的基团；
R1为
(i)C1-C10烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C10烷基：
卤素；氧代；C1-C3烷氧基；碳环芳基取代的C1-C3烷氧基；C1-C3烷基羰氧基；碳环基氧基；碳环芳氧基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳氧基：
卤素；硝基；C1-C4烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C4烷基：氧代、碳环芳基羰基氨基和卤化碳环芳基羰基氨基；
杂环基氧基；C1-C3烷基取代的杂环基氧基；取代的杂环基-亚乙基氨基氧基；C1-C3烷氧基羰基；碳环芳基取代的C1-C3烷氧基羰基；单-或二-C1-C3烷基氨基羰基；单-或二-碳环芳基氨基；羟基取代的单-或二-碳环芳基氨基；C1-C3烷基羰基氨基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C3烷基羰基氨基：C1-C3烷基羰基氨基、碳环芳基羰基氨基和杂环基；C1-C4烷氧基羰基氨基；杂环基羰基氨基；碳环芳基磺酰基氨基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基磺酰基氨基：硝基、C1-C3烷基和单-或二-C1-C3烷基氨基；C1-C3烷硫基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C3烷硫基：
单-或二-碳环芳基氨基羰基；卤化单-或二-碳环芳基氨基羰基；碳环芳基；被一个或多个独立选自卤素和C1-C3烷氧基的取代基取代的碳环芳基；
碳环芳硫基；被一个或多个独立选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代的碳环芳硫基；碳环芳基磺酰基；卤化碳环芳基磺酰基；杂环基硫基；被一个或多个独立选自硝基和C1-C3烷基的取代基取代的杂环基硫基；C3-C6环烷基；C1-C3烷基取代的C3-C6环烷基；C3-C6环烯基；碳环基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环基：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C2-C3烯基、碳环芳基取代的C2-C3烯基、被C1-C3烷基亚硫酰基取代的碳环芳基取代的C2-C3烯基；碳环芳基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：卤素；羟基；硝基；C1-C4烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C4烷基：氧代、碳环芳基和杂环基；C1-C4烷氧基；被一个或多个独立选自卤素和碳环芳基的取代基取代的C1-C4烷氧基；碳环芳氧基；C1-C3烷基羰氧基；单-或二-碳环芳基氨基；卤化单-或二-碳环芳基氨基；单-或二-碳环芳基氨基羰基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的单-或二-碳环芳基氨基羰基：卤素、硝基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和卤化C1-C3烷氧基；巯基；C1-C3烷硫基；卤化C1-C3烷硫基；C1-C3烷基磺酰基；C3-C6环烷基；碳环芳基；杂环基；
杂环基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基：
羟基；C1-C3烷基；碳环芳基取代的C1-C3烷基；C1-C3烷氧基；碳环芳基取代的C1-C3烷氧基；碳环芳基；卤化碳环芳基；
(ii)C2-C6烯基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C2-C6烯基：
氧代；碳环芳基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：卤素、硝基、C1-C3烷基、卤化C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和卤化C1-C3烷氧基；杂环基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基：羟基、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；
(iii)C3-C6环烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C3-C6环烷基：
C1-C3烷基；被一个或多个独立选自氧代和碳环芳基的取代基取代的C1-C3烷基；碳环芳基羰基氨基；碳环芳基；
(iv)碳环基；硝基取代的碳环基；
(V)碳环芳基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：
卤素；羟基；氰基；硝基；C1-C9烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C9烷基：
卤素；氧代；碳环芳氧基；碳环基亚氨基；碳环芳基取代的碳环基亚氨基；单-或二-碳环芳基氨基羰基；C1-C3烷氧基取代的单-或二-碳环芳基氨基羰基；碳环芳基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：
卤素、C1-C3烷基和卤化C1-C3烷基；杂环基；C1-C3烷基取代的杂环基；
C1-C7烷氧基；被一个或多个独立选自卤素和碳环芳基的取代基取代的C1-C7烷氧基；C1-C3烷基羰氧基；碳环芳氧基；C1-C3烷氧基取代的碳环芳氧基；C1-C3烷氧基羰基；单-或二-C1-C3烷基氨基羰基；碳环芳基取代的单-或二-C1-C3烷基氨基羰基；单-或二-碳环芳基氨基羰基；C1-C3烷基取代的单-或二-碳环芳基氨基羰基；氨基；单-或二-C1-C3烷基氨基；C1-C3炔基羰基氨基；碳环芳基取代的C1-C3炔基羰基氨基；碳环芳基磺酰基氨基；C1-C3烷基取代的碳环芳基磺酰基氨基；(碳环芳基)NHC(O)NH；C1-C3烷氧基取代的(碳环芳基)NHC(O)NH；卤化C1-C3烷氧基取代的(碳环芳基)NHC(O)NH；C1-C3烷硫基；卤化C1-C3烷硫基；碳环芳硫基；氰基取代的碳环芳硫基；C1-C3烷基磺酰基；单-或二-C1-C3烷基氨基磺酰基；碳环芳基；被一个或多个独立选自C1-C7烷基和卤化C1-C7烷基的取代基取代的碳环芳基；杂环基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基：C1-C3烷基、碳环芳基和卤化碳环芳基；
(vi)杂环基；或被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基：卤素；硝基；C1-C4烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C4烷基：
卤素；氧代；C1-C3烷硫基；碳环芳基取代的C1-C3烷硫基；卤化碳环芳基取代的C1-C3烷硫基；碳环芳基；卤化碳环芳基；杂环基；
C1-C3烷氧基；碳环芳氧基；被一个或多个独立选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代的碳环芳氧基；C1-C3烷硫基；C1-C3烯硫基；碳环芳硫基；C1-C3烷基磺酰基；碳环芳基磺酰基；卤化碳环芳基磺酰基；C1-C4烷基取代的碳环芳基磺酰基；
碳环芳基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：卤素、硝基、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；杂环基；被一个或多个独立选自C1-C3烷基和卤化C1-C3烷基的取代基取代的杂环基；
R2为-NHNH2、-NHNHBoc、-N(R2a)(R2b)、吗啉代、4-乙酰基-哌嗪基或4-苯基-哌嗪基；
其中R2a为H或C1-C3烷基；
R2b为C1-C4烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C4烷基：
羟基；C1-C3烷氧基；氨基；-NHBoc；C3-C6环烷基；碳环芳基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和-SO2NH2；杂环基；
C3-C6环烷基；碳环芳基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：卤素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；
或式IV的基团；
其中Boc为氨基甲酸叔丁酯；R3为C1-C3烷基或被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C3烷基：碳环芳基、卤化碳环芳基和C1-C3烷氧基取代的碳环芳基；
L选自式V-XIX的基团；
其中R4为H或C1-C3烷基；
R5为H、C1-C3烷基或取代的碳环芳基取代的C1-C3烷基；Y为-C(O)-；
其中碳环芳基为苯基、萘基、蒽基或联苯基；
碳环基为10，11-二氢-5-氧代-二苯并[a，d]环庚基、1-氧代-茚满基、9H-芴基、9-氧代-芴基、苊基、蒽醌基、C-芴-9-叉、茚满基、茚基、1，2，3，4-四氢-萘基或二环[2.2.1]庚烯基(hepteny)；
杂环基为1，2，3-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2-二氢-3-氧代-吡唑基、1，3-二氧代-异吲哚基、1H-吲哚基、1H-吡咯基、1-氧代-3H-异苯并呋喃基、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基、2，3-二氢-苯并呋喃基、2，4-二氢-3-氧代-吡唑基、2H-苯并吡喃基、2-氧代-苯并吡喃基、2-氧代-吡咯烷基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂庚因基、4-氧代-1，5，6，7-四氢-吲哚基、4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘基、4-氧代-苯并吡喃基、9，10，10-三氧代-噻吨基、9H-呫吨基、氮杂环丁烷基、苯并咪唑基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、苯并[2，1，3]噁二唑基、苯并[b]噻吩基、肉啉基、呋喃基、咪唑基、异噁唑基、吗啉代、(2-或3-)吗啉基、噁唑基、噁茂烷基、哌啶基、piridyl、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、喹啉基、喹喔啉基、噻唑烷基、噻唑基、噻吩基、硫杂茂烷基、四氢-噻吩基、苯并呋喃基或苯并噻唑基；
卤素为氟、氯、溴或碘。
本发明的其它优选化合物为这样的式I化合物，其中：
Q为式II的基团；
R1为
(i)C1-C10烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C10烷基：
氧代；二丙基氨基羰基；碳环芳基取代的甲氧基；甲基羰氧基；碳环芳氧基；卤化碳环芳氧基；硝基取代的碳环芳氧基；甲基取代的杂环基氧基；取代的杂环基-亚乙基氨基氧基；叔丁氧基羰基氨基；碳环芳基羰基氨基；C1-C2烷硫基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C2烷硫基：卤化碳环芳基、甲氧基取代的碳环芳基；碳环芳硫基；硝基取代的杂环基硫基；甲基取代的杂环基硫基；C5-C6环烷基；
C5-C6环烯基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环基：卤素、甲基、甲氧基和被甲基亚硫酰基取代的碳环芳基取代的乙烯基；碳环芳基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：
卤素；羟基；硝基；C1-C4烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C4烷基：氧代、碳环芳基和杂环基；C1-C4烷氧基；卤化C1-C4烷氧基；碳环芳基取代的C1-C4烷氧基；碳环芳氧基；卤化单碳环芳基氨基羰基；碳环芳基；杂环基；
杂环基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基：
C1-C2烷基；碳环芳基取代的C1-C2；甲氧基；碳环芳基取代的甲氧基；碳环芳基；卤化碳环芳基；
(ii)被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C2-C3烯基：
碳环芳基；卤化碳环芳基；硝基取代的碳环芳基；
(iii)C3-C6环烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C3-C6环烷基：
氧代取代的甲基；碳环芳基取代的甲基；碳环芳基；
(iv)碳环基；
(v)碳环芳基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：
卤素；羟基；氰基；硝基；C1-C9烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C9烷基：
卤素；氧代；碳环芳基；甲基取代的碳环芳基；碳环芳氧基；
C1-C7烷氧基；卤化C1-C7烷氧基；碳环芳基取代的C1-C7烷氧基；甲基羰氧基；碳环芳氧基；甲氧基取代的碳环芳氧基；氨基；二甲基氨基；碳环芳基取代的炔丙基羰基氨基；甲基取代的碳环芳基磺酰基氨基；卤化甲氧基取代的(碳环芳基)NHC(O)NH；卤化甲硫基；氰基取代的碳环芳硫基；二丙基氨基磺酰基；碳环芳基取代的单-或二-乙基氨基羰基；碳环芳基；甲基取代的杂环基；卤化碳环芳基取代的杂环基；
(vi)杂环基；或被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基：
卤素；硝基；C1-C4烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C4烷基：
卤素；卤化碳环芳基取代的甲硫基；碳环芳基；卤化碳环芳基；杂环基；
甲氧基；碳环芳氧基；甲基取代的碳环芳氧基；C1-C3烷硫基；丙烯硫基；碳环芳硫基；C1-C3烷基磺酰基；C1-C4烷基取代的碳环芳基磺酰基；碳环芳基；卤化碳环芳基；甲基取代的碳环芳基；硝基取代的碳环芳基；杂环基；
R2为甲基氨基或二甲基氨基；
L为式Va、VIIIa或IXa的基团；
其中R4和R5独立选自H或C1-C3烷基；Y为-C(O)-；
其中碳环芳基为苯基、萘基、蒽基或联苯基；
碳环基为1-氧代-茚满基、9-氧代-芴基、茚基、蒽醌基、C-芴-9-叉、1，2，3，4-四氢-萘基或二环[2.2.1]庚烯基(hepteny)；
杂环基为1，2，3-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2-二氢-3-氧代-吡唑基、1，3-二氧代-异吲哚基、1H-吲哚基、1H-吡咯基、1-氧代-3H-异苯并呋喃基、2，3-二氢苯并[1，4]二噁英基、2，4-二氢-3-氧代-吡唑基、2H-苯并吡喃基、2-氧代-苯并吡喃基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂庚因基、4-氧代-3，4-二氢-2，3-氮杂萘基、4-氧代-苯并吡喃基、9，10，10-三氧代-噻吨基、9H-呫吨基、氮杂环丁烷基、苯并咪唑基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、苯并[2，1，3]噁二唑基、苯并[b]噻吩基、呋喃基、咪唑基、异噁唑基、吗啉代、(2-或3-)吗啉基、噁茂烷基、哌啶基、piridyl、吡唑基、吡啶基、喹啉基、喹喔啉基、噻唑烷基、噻唑基、噻吩基、硫杂茂烷基、2，3-二氢-1-氧代-异吲哚基、2，3-二氢-苯并呋喃基、2-氧代-吡咯烷基、4-氧代-1，5，6，7-四氢-吲哚基、肉啉基、嘧啶基、吡咯烷基、四氢-噻吩基、苯并呋喃基或苯并噻唑基；
卤素为氟、氯、溴或碘。
本发明的其它更优选化合物为这样的式I化合物，其中：Q为式II的基团；
R1为
(i)被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C10烷基：
氧代；二丙基氨基羰基；碳环芳基取代的甲氧基；甲基羰氧基；碳环芳氧基；卤化碳环芳氧基；硝基取代的碳环芳氧基；甲基取代的杂环基氧基；叔丁氧基羰基氨基；碳环芳基羰基氨基；C1-C2烷硫基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C2烷硫基：卤化碳环芳基、甲氧基取代的碳环芳基；碳环芳硫基；硝基取代的杂环基硫基；甲基取代的杂环基硫基；C5-C6环烯基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环基：
卤素；甲基；甲氧基；被甲基亚硫酰基取代的碳环芳基取代的乙烯基；
被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：
卤素；羟基；硝基；C1-C4烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C4烷基：氧代、碳环芳基和杂环基；C1-C4烷氧基；卤化C1-C4烷氧基；碳环芳基取代的C1-C4烷氧基；碳环芳氧基；卤化单碳环芳基氨基羰基；碳环芳基；杂环基；
被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基：
C1-C2烷基；碳环芳基取代的C1-C2；甲氧基；碳环芳基取代的甲氧基；碳环芳基；卤化碳环芳基；
(ii)被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C2-C3烯基：
碳环芳基；卤化碳环芳基；硝基取代的碳环芳基；
(iii)被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C3-C6环烷基：
氧代取代的甲基；碳环芳基取代的甲基；碳环芳基；
(iv)碳环基；
(v)被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：
卤素；羟基；氰基；硝基；C1-C9烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C9烷基：
卤素；氧代；碳环芳基；甲基取代的碳环芳基；碳环芳氧基；
C1-C7烷氧基；卤化C1-C7烷氧基；碳环芳基取代的C1-C7烷氧基；甲基羰氧基；碳环芳氧基；甲氧基取代的碳环芳氧基；氨基；二甲基氨基；碳环芳基取代的炔丙基羰基氨基；甲基取代的碳环芳基磺酰基氨基；卤化甲氧基取代的(碳环芳基)NHC(O)NH；卤化甲硫基；氰基取代的碳环芳硫基；二丙基氨基磺酰基；碳环芳基取代的单-或二-乙基氨基羰基；碳环芳基；甲基取代的杂环基；卤化碳环芳基取代的杂环基；
(vi)或被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基：
卤素；硝基；C1-C4烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C4烷基：卤素、卤化碳环芳基取代的甲硫基、碳环芳基、卤化碳环芳基和杂环基；甲氧基；碳环芳氧基；甲基取代的碳环芳氧基；C1-C3烷硫基；丙烯硫基；碳环芳硫基；C1-C3烷基磺酰基；碳环芳基磺酰基；C1-C4烷基取代的碳环芳基磺酰基；碳环芳基；卤化碳环芳基；甲基取代的碳环芳基；硝基取代的碳环芳基；杂环基；
R2为甲基氨基或二甲基氨基；
L选自式XX-XXII的基团；
Figure A0282394001101
Y为-C(O)-；
其中碳环芳基为苯基、萘基或联苯基；
碳环基为1-氧代-茚满基、9-氧代-芴基、茚基、蒽醌基、C-芴-9-叉、1，2，3，4-四氢-萘基或二环[2.2.1]庚烯基(hepteny)；
杂环基为1，2，3-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2-二氢-3-氧代-吡唑基、1H-吲哚基、1H-吡咯基、2，4-二氢-3-氧代-吡唑基、2H-苯并吡喃基、4-氧代-苯并吡喃基、氮杂环丁烷基、苯并[b]噻吩基、呋喃基、异噁唑基、(2-或3-)吗啉基、哌啶基、piridyl、吡唑基、吡啶基、喹啉基、噻唑烷基、噻唑基、噻吩基、硫杂茂烷基、2，3-二氢-1-氧代-异吲哚基、2，3-二氢-苯并呋喃基、2-氧代-苯并吡喃基、2-氧代-吡咯烷基、4-氧代-1，5，6，7-四氢吲哚基、9H-呫吨基、肉啉基、咪唑基、吗啉代、嘧啶基、吡咯烷基、四氢噻吩基、苯并呋喃基或苯并噻唑基；
卤素为氟、氯、溴或碘。
本发明进一步的其它优选化合物为这样的式I化合物，其中：Q为式II的基团；
R1为
(i)被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C5烷基：
氧代；二丙基氨基羰基；碳环芳基取代的甲氧基；甲基羰氧基；碳环芳氧基；卤化碳环芳氧基；硝基取代的碳环芳氧基；甲基取代的杂环基氧基；取代的杂环基-亚乙基氨基氧基；叔丁氧基羰基氨基；碳环芳基羰基氨基；C1-C2烷硫基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C2烷硫基：卤化碳环芳基、甲氧基取代的碳环芳基；碳环芳硫基；硝基取代的杂环基硫基；甲基取代的杂环基硫基；环己烯基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环基：
卤素；甲基；甲氧基；被甲基亚硫酰基取代的碳环芳基取代的乙烯基；
被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：
卤素；羟基；硝基；C1-C4烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C4烷基：氧代、碳环芳基和杂环基；C1-C2烷氧基；卤化C1-C2烷氧基；碳环芳基取代的C1-C2烷氧基；碳环芳氧基；卤化单碳环芳基氨基羰基；碳环芳基；杂环基；
被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基：
C1-C2烷基；碳环芳基取代的C1-C2；甲氧基；碳环芳基取代的甲氧基；碳环芳基；卤化碳环芳基；
(ii)被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C2-C3烯基：
碳环芳基；卤化碳环芳基；硝基取代的碳环芳基；
(iii)被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C3-C6环烷基：
氧代取代的甲基；碳环芳基取代的甲基；碳环芳基；
(iv)碳环基；
(v)被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：
卤素；羟基；氰基；硝基；C1-C4烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C2烷基：
卤素；氧代；碳环芳基；甲基取代的碳环芳基；碳环芳氧基；
C1-C2烷氧基；卤化C1-C2烷氧基；碳环芳基取代的C1-C2烷氧基；甲基羰氧基；碳环芳氧基；甲氧基取代的碳环芳氧基；氨基；二甲基氨基；碳环芳基取代的炔丙基羰基氨基；甲基取代的碳环芳基磺酰基氨基；卤化甲氧基取代的(碳环芳基)NHC(O)NH；卤化甲硫基；氰基取代的碳环芳硫基；二丙基氨基磺酰基；碳环芳基取代的单-或二-乙基氨基羰基；碳环芳基；甲基取代的杂环基；卤化碳环芳基取代的杂环基；
(vi)或被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基：
卤素；硝基；C1-C4烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C4烷基：
卤素；卤化碳环芳基取代的甲硫基；碳环芳基；卤化碳环芳基；杂环基；
甲氧基；碳环芳氧基；甲基取代的碳环芳氧基；C1-C3烷硫基；丙烯硫基；碳环芳硫基；C1-C3烷基磺酰基；碳环芳基磺酰基；甲基取代的碳环芳基磺酰基；碳环芳基；卤化碳环芳基；甲基取代的碳环芳基；硝基取代的碳环芳基；杂环基；
R2为甲基氨基或二甲基氨基；
L选自式XX-XXII的基团；
Y为-C(O)-；
其中碳环芳基为苯基、萘基或联苯基；
碳环基为1-氧代-茚满基、茚基、9-氧代-芴基、1，2，3，4-四氢-萘基或二环[2.2.1]庚烯基(hepteny)；
杂环基为1H-吲哚基、2，4-二氢-3-氧代-吡唑基、呋喃基、吡唑基、吡啶基、噻吩基、1，2，3-三唑基、1H-吡咯基、2，3-二氢-1-氧代-异吲哚基、2，3-二氢-苯并呋喃基、2H-苯并吡喃基、2-氧代-苯并吡喃基、4-氧代-1，5，6，7-四氢-吲哚基、咪唑基、异噁唑基、吗啉代、(2-或3-)吗啉基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、噻唑基、四氢噻吩基、苯并呋喃基或苯并噻唑基；
卤素为氟、氯、溴或碘。
特别优选以下的化合物或其可能的盐：
Figure A0282394001171
Figure A0282394001181
Figure A0282394001191
Figure A0282394001201
Figure A0282394001211
Figure A0282394001231
Figure A0282394001241
Figure A0282394001291
Figure A0282394001301
Figure A0282394001321
Figure A0282394001341
Figure A0282394001351
Figure A0282394001361
Figure A0282394001421
和
本发明的其它更优选化合物为这样的式I化合物，其中：Q为式II的基团；
R1为
(i)C1-C10烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C10烷基：C5-C6环烷基、碳环芳基和杂环基；
(ii)C3-C6环烷基；
(iii)碳环芳基；
(iv)或杂环基；
R2为甲基氨基或二甲基氨基；
L选自式XX-XXII的基团；
Y为-C(O)-；
其中碳环芳基为苯基、萘基、蒽基或联苯基；
杂环基为1，3-二氧代-异吲哚基、1H-吲哚基、1-氧代-3H-异苯并呋喃基、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂庚因基、4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘基、9，10，10-三氧代-噻吨基、9H-呫吨基、苯并咪唑基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、苯并[2，1，3]噁二唑基、苯并[b]噻吩基、呋喃基、咪唑基、异噁唑基、吗啉代、噁茂烷基、哌啶基、吡啶基、喹喔啉基、噻吩基、喹啉基或苯并噻唑基；
卤素为氟、氯、溴或碘。
本发明进一步的其它更优选化合物为这样的式I化合物，其中：Q为式II的基团；
R1为
(i)C1-C4烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C4烷基：环戊基；碳环芳基；杂环基；
(ii)碳环芳基；
(iii)或杂环基；
R2为甲基氨基或二甲基氨基；
L选自式XX-XXII的基团；
Y为-C(O)-；
其中碳环芳基为苯基、萘基、蒽基或联苯基；
杂环基为9H-呫吨基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、苯并[2，1，3]噁二唑基、苯并[b]噻吩基、噻吩基、1H-吲哚基、喹喔啉基、喹啉基或苯并噻唑基；
卤素为氟、氯、溴或碘。
特别优选以下的化合物或其可能的盐：
Figure A0282394001451
Figure A0282394001461
Figure A0282394001481
Figure A0282394001482
和
本发明的优选化合物为这样的式I化合物，其中：Q为式II的基团；
R1为
(i)C1-C10烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C10烷基：
卤素；羟基；氧代；C1-C3烷氧基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C3烷氧基：
碳环芳基；杂环基；C1-C3烷基取代的杂环基；
碳环芳氧基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳氧基：
卤素；硝基；碳环芳基；C1-C3烷氧基取代的碳环芳基；
C1-C4烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C4烷基：单-或二-C1-C3烷基氨基、碳环芳基取代的单-或二-C1-C3烷基氨基和卤化碳环芳基取代的单-或二-C1-C3烷基氨基；
单-或二-C1-C3烷基氨基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的单-或二-C1-C3烷基氨基：氰基、碳环芳基和杂环基；
单-或二-碳环芳基氨基；C1-C3烷基取代的单-或二-碳环芳基氨基；C1-C3烷基羰基氨基；C1-C4烷氧基羰基氨基；碳环芳基磺酰基氨基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基磺酰基氨基：硝基、C1-C3烷基和单-或二-C1-C3烷基氨基；C1-C3烷硫基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C3烷硫基：
单-或二-碳环芳基氨基；卤化单-或二-碳环芳基氨基；碳环芳基；被一个或多个独立选自卤素和C1-C3烷氧基的取代基取代的碳环芳基；
碳环芳硫基；被一个或多个独立选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代的碳环芳硫基；碳环芳基磺酰基；卤化碳环芳基磺酰基；杂环基硫基；C3-C6环烷基；C1-C3烷基取代的C3-C6环烷基；碳环基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环基：
卤素；C1-C3烷基；C2-C3烯基；碳环芳基取代的C2-C3烯基；被C1-C3烷基亚硫酰基取代的碳环芳基取代的C2-C3烯基；
碳环芳基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：
卤素；羟基；硝基；C1-C4烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C4烷基：
卤素；羟基；碳环芳基；单-或二-碳环芳基氨基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的单-或二-碳环芳基氨基：卤素、硝基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和卤化C1-C3烷氧基；
C1-C3烷氧基；被一个或多个独立选自卤素和碳环芳基的取代基取代的C1-C3烷氧基；碳环芳氧基；C1-C3烷氧基羰基；单-或二-C1-C3烷基氨基；C1-C3烷硫基；卤化C1-C3烷硫基；C1-C3烷基磺酰基；C3-C6环烷基；碳环芳基；杂环基；
杂环基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基：
C1-C3烷基；C1-C3烷氧基；碳环芳基取代的C1-C3烷氧基；碳环芳基；卤化碳环芳基；
(ii)C2-C8烯基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C2-C8烯基：
卤素；C1-C3烷氧基；碳环芳基取代的C1-C3烷氧基；碳环芳基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：
卤素、羟基、C1-C3烷氧基和卤化C1-C3烷氧基；杂环基；硝基取代的杂环基；
(iii)C2-C4炔基；碳环芳基取代的C2-C4炔基；
(iv)C3-C6环烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C3-C6环烷基：
C1-C3烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C3烷基：羟基、氧代和碳环芳基；单-或二-C1-C3烷基氨基；
碳环芳基取代的单-或二-C1-C3烷基氨基；碳环芳基；
(v)C3-C6环烯基；C1-C3烷基取代的C3-C6环烯基；
(vi))碳环基；被一个或多个独立选自羟基和硝基的取代基取代的碳环基；
(vii)碳环芳基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：
卤素；羟基；氰基；硝基；C1-C9烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C9烷基：
卤素；羟基；氧代；C1-C3烷氧基；碳环芳氧基；单-或二-C1-C3烷基氨基-N-氧基；单-或二-C1-C3烷基氨基；碳环芳基取代的单-或二-C1-C3烷基氨基；单-或二-碳环芳基氨基；C1-C3烷氧基取代的单-或二-碳环芳基氨基；碳环芳基；卤化碳环芳基；杂环基；C1-C3烷基取代的杂环基；
C2-C3烯基；碳环芳基取代的C2-C3烯基；C1-C9烷氧基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C9烷氧基：
羟基；卤素；羧基；单-或二-C1-C3烷基氨基；碳环芳基；
卤化碳环芳基；杂环基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基：
杂环基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基：卤素、C1-C3烷基和卤化C1-C3烷基；
C2-C3烯基氧基；C1-C3烷基羰氧基；碳环芳氧基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳氧基：卤素、C1-C4烷基、卤化C1-C4烷基和C1-C3烷氧基；杂环基氧基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基氧基：卤素、C1-C3烷基和卤化C1-C3烷基；(碳环芳基)S(O)2O；羧基；C1-C3烷氧基羰基；单-或二-C1-C3烷基氨基羰基；碳环芳基取代的单-或二-C1-C3烷基氨基羰基；氨基；单-或二-C1-C4烷基氨基；氰基取代的单-或二-C1-C4烷基氨基；单-或二-碳环芳基氨基；C1-C3烷基羰基氨基；碳环芳基磺酰基氨基；C1-C3烷基取代的碳环芳基磺酰基氨基；(碳环芳基)NHC(O)NH；C1-C3烷氧基取代的(碳环芳基)NHC(O)NH；
卤化C1-C3烷氧基取代的(碳环芳基)NHC(O)NH；C1-C3烷硫基；卤化C1-C3烷硫基；碳环芳硫基；卤化碳环芳硫基；C1-C3烷基取代的碳环芳硫基；杂环基硫基；C1-C3烷基磺酰基；
单-或二-C1-C3烷基氨基磺酰基；碳环芳基；被一个或多个独立选自C1-C7烷基和卤化C1-C7烷基的取代基取代的碳环芳基；杂环基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基：C1-C3烷基、碳环芳基和卤化碳环芳基；
(viii)杂环基；或被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基：
卤素；羟基；氰基；硝基；C1-C4烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C4烷基：
卤素；羟基；氧代；C1-C3烷基羰氧基；C1-C3烷氧基羰基；C1-C3烷硫基；碳环芳基取代的C1-C3烷硫基；卤化碳环芳基取代的C1-C3烷硫基；碳环芳基；被一个或多个独立选自卤素和硝基的取代基取代的碳环芳基；杂环基；
C1-C3烷氧基；碳环芳基取代的C1-C3烷氧基；碳环芳氧基；
C1-C3烷基取代的碳环芳氧基；单-或二-C1-C3烷基氨基；C1-C4烷基羰基氨基；C1-C3烷硫基；碳环芳硫基；卤化碳环芳硫基；C1-C3烷氧基羰基取代的碳环芳硫基；杂环基硫基；
C1-C3烷基取代的杂环基硫基；C1-C3烷基磺酰基；碳环芳基磺酰基；C1-C4烷基取代的碳环芳基磺酰基；C1-C3烷氧基羰基；碳环芳基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：
卤素；硝基；C1-C3烷基；卤化C1-C3烷基；C1-C3烷氧基；卤化C1-C3烷氧基；
杂环基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基：C1-C3烷基、卤化C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和C1-C3烷氧基羰基；
R2为-NHNH2、-NHNHBoc、-N(R2a)(R2b)、吗啉代、4-乙酰基-哌嗪基或4-苯基-哌嗪基；
其中R2a为H或C1-C3烷基；
R2b为C1-C4烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C4烷基：
羟基；C1-C3烷氧基；氨基；-NHBoc；C3-C6环烷基；碳环芳基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和-SO2NH2；杂环基；
C3-C6环烷基；碳环芳基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：卤素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；
或式IV的基团；
其中Boc为氨基甲酸叔丁酯；R3为C1-C3烷基或被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C3烷基：碳环芳基、卤化碳环芳基和C1-C3烷氧基取代的碳环芳基；
L选自式V-XIX的基团；
其中R4为H或C1-C3烷基；
R5为H、C1-C3烷基或取代的碳环芳基取代的C1-C3烷基；Y为-(CH2)m，m为0或1；
其中碳环芳基为苯基、萘基、联苯基或菲基；
碳环基为9H-芴基、9-氧代-芴基、苊基、蒽醌基、茚满基或茚基；
杂环基为1，2，3-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2-二氢-3-氧代-吡唑基、1，3，4-噻二唑基、1，3-二氧代-异吲哚基、1，3-二氧戊环基、1H-吲哚基、1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基、1H-吡咯基、2，2′，5′，2″-三联噻吩基、2，2′-联噻吩基、2，3-二氢-1-氧代-异吲哚基、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基、2，3-二氢-苯并呋喃基、2，4-二氢-3-氧代-吡唑基、2H-苯并吡喃基、2-氧代-吡咯烷基、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂庚因基、4H-苯并[1，3]二噁英基、4H-苯并吡喃基、4-氧代-1，5，6，7-四氢-吲哚基、4-氧代-苯并吡喃基、9H-咔唑基、9H-呫吨基、氮杂环丁烷基、苯并咪唑基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、苯并[b]噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、呋喃基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、咪唑基、异噁唑基、吗啉代、(2-或3-)吗啉基、噁茂烷基、哌嗪基、哌啶基、吡唑并[5，1-b]噻唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、喹啉基、喹喔啉基、噻唑烷基、噻唑基、噻吩基或硫杂茂烷基；
卤素为氟、氯、溴或碘。
本发明的其它优选化合物为这样的式I化合物，其中：Q为式II的基团；
R1为
(i)被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C10烷基：
甲氧基；碳环芳基取代的甲氧基；碳环芳氧基；卤化碳环芳氧基；氰基取代的单C1-C2烷基氨基；碳环芳基取代的单-或二-C1-C2烷基氨基；单碳环芳基氨基；甲基取代的单碳环芳基氨基；甲基取代的碳环芳基磺酰基氨基；碳环芳基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：
卤素；硝基；C1-C4烷基；碳环芳基取代的C1-C4烷基；
羟基取代的C1-C4烷基；C1-C2烷氧基；卤化C1-C2烷氧基；
碳环芳基取代的杂环基；
(ii)被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C2-C8烯基：
碳环芳基取代的甲氧基；碳环芳基；甲氧基取代的碳环芳基；
(iii)碳环芳基取代的C2-C4炔基；
(iv)碳环芳基甲基取代的环己基；
(v)碳环基；
(vi)碳环芳基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：
卤素；羟基；氰基；氨基；C1-C9烷基；卤化C1-C9烷基；C1-C9烷氧基；被一个或多个独立选自卤素和卤化碳环芳基的取代基取代的C1-C9烷氧基；丙烯氧基；甲基氨基；二-C1-C2烷基氨基；氰基取代的二-C1-C2烷基氨基；甲硫基；卤化甲硫基；
(vii)杂环基；或被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基：
卤素；C1-C4烷基；羟基取代的C1-C4烷基；碳环芳基取代的C1-C4烷基；甲氧基；C1-C2烷氧基羰基；甲氧基羰基取代的碳环芳硫基；碳环芳基；被一个或多个独立选自卤素和卤化甲基的取代基取代的碳环芳基；杂环基；
R2为甲基氨基或二甲基氨基；
L为式Va、VIIIa或IXa的基团；
其中R4和R5独立选自H或C1-C3烷基；
Y为-(CH2)m，m为0或1；
其中碳环芳基为苯基、萘基、联苯基或菲基；
碳环基为9H-芴基、苊基或蒽醌基；
杂环基为1，2，3-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2-二氢-3-氧代-吡唑基、1，3-二氧戊环基、1H-吲哚基、1H-吡咯基、2，2′，5′，2″-三联噻吩基、，2′-联噻吩基、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基、4-氧代-苯并吡喃基、9H-咔唑基、9H-呫吨基、苯并咪唑基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、苯并[b]噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噁茂烷基、吡唑并[5，1-b]噻唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、喹喔啉基、噻唑烷基、噻唑基、噻吩基、2H-苯并吡喃基、4H-苯并[1，3]二噁英基、氮杂环丁烷基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、(2-或3-)吗啉基或2，3-二氢-苯并呋喃基；
卤素为氟、氯、溴或碘。
本发明的其它更优选化合物为这样的式I化合物，其中：Q为式II的基团；
R1为
(i)被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C7烷基：
甲氧基；碳环芳基取代的甲氧基；碳环芳氧基；卤化碳环芳氧基；氰基取代的单乙基氨基；碳环芳基取代的二甲基氨基；
单碳环芳基氨基；甲基取代的单碳环芳基氨基；甲基取代的碳环芳基磺酰基氨基；碳环芳基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：
卤素；硝基；C1-C4烷基；碳环芳基取代的C1-C4烷基；
羟基取代的C1-C4烷基；甲氧基；卤化甲氧基；
碳环芳基取代的杂环基；
(ii)被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C2-C7烯基：
碳环芳基取代的甲氧基；碳环芳基；甲氧基取代的碳环芳基；
(iii)碳环芳基取代的丁炔基；
(iv)碳环芳基甲基取代的环己基；
(v)碳环基；
(vi)碳环芳基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：
卤素；羟基；氰基；氨基；C1-C2烷基；卤化甲基；C1-C3烷氧基；被一个或多个独立选自卤素和卤化碳环芳基的取代基取代的C1-C3烷氧基；丙烯氟基；二-C1-C2烷基氨基；氰基取代的二-C1-C2烷基氨基；甲硫基；卤化甲硫基；
(vii)杂环基；或被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基：
卤素；C1-C3烷基；羟基取代的C1-C3烷基；碳环芳基取代的C1-C3烷基；甲氧基；乙氧基羰基；甲氧基羰基取代的碳环芳硫基；碳环芳基；被一个或多个独立选自卤素和卤化甲基的取代基取代的碳环芳基；杂环基；
R2为甲基氨基或二甲基氨基；
L选自式XX-XXII的基团；
Y为-(CH2)m，m为0或1；
其中碳环芳基为苯基、萘基或联苯基；
碳环基为苊基；
杂环基为1H-吲哚基、1H-吡咯基、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基、9H-咔唑基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、呋喃基、吡唑基、噻吩基、4-氧代-苯并吡喃基、氮杂环丁烷基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、吡啶基、咪唑基、2，3-二氢-苯并呋喃基或苯并[b]噻吩基；
卤素为氟、氯、溴或碘。
特别优选以下的化合物或其可能的盐：
Figure A0282394001601
Figure A0282394001611
Figure A0282394001651
Figure A0282394001701
Figure A0282394001711
Figure A0282394001721
和
Figure A0282394001743
本发明的优选化合物为这样的式I化合物，其中：
Q为式II的基团；
R1为
(i)C1-C16烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C16烷基：
卤素；碳环基；碳环芳基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：卤素、硝基、C1-C3烷基和卤化C1-C3烷基；
(ii)C2-C3烯基；碳环芳基取代的C2-C3烯基；
(iii)碳环芳基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：
卤素；氰基；硝基；C1-C5烷基；被一个或多个独立选自卤素和氧代的取代基取代的C1-C5烷基；C2-C3烯基；C1-C4烷氧基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C4烷氧基：卤素、杂环基和卤化杂环基；碳环芳氧基；被一个或多个独立选自卤素和硝基的取代基取代的碳环芳氧基；杂环基氧基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基氧基：卤素、C1-C3烷基和卤化C1-C3烷基；C1-C3烷氧基羰基；单-或二-C1-C4烷基氨基；C1-C3烷基羰基氨基；碳环芳基重氮基；单-或二-C1-C3烷基氨基取代的碳环芳基重氮基；
C1-C3烷基磺酰基；碳环芳基；
(iv)杂环基或被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基：
卤素；C1-C3烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C3烷基：
卤素；氧代；碳环芳基羰基氨基；卤化碳环芳基羰基氨基；杂环基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基：卤素、C1-C3烷基和卤化C1-C3烷基；
C1-C3烷氧基；C1-C3烷基羰基氨基；碳环芳基磺酰基；C1-C3烷氧基羰基；碳环芳基；卤化碳环芳基；杂环基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基：卤素、C1-C3烷基和卤化C1-C3烷基；
R2为-NHNH2、-NHNHBoc、-N(R2a)(R2b)、吗啉代、4-乙酰基-哌嗪基或4-苯基-哌嗪基；
其中R2a为H或C1-C3烷基；
R2b为C1-C4烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C4烷基：
羟基；C1-C3烷氧基；氨基；-NHBoc；C3-C6环烷基；碳环芳基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和-SO2NH2；杂环基；
C3-C6环烷基；碳环芳基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：卤素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；
或式IV的基团；
其中Boc为氨基甲酸叔丁酯；R3为C1-C3烷基或被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C3烷基：碳环芳基、卤化碳环芳基和C1-C3烷氧基取代的碳环芳基；
L选自式V-XIX的基团；
其中R4为H或C1-C3烷基；
R5为H、C1-C3烷基或取代的碳环芳基取代的C1-C3烷基；
Y为-S(O)2-；
其中碳环芳基为苯基、联苯基或萘基；
碳环基为7，7-二甲基-2-氧代-二环[2.2.1]庚基；
杂环基为1，2，3，4-四氢-异喹啉基、1，2，3-噻二唑基、1H-吡咯基；苯并[2，1，3]噁二唑基、苯并[b]噻吩基、呋喃基、咪唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、噻唑基或噻吩基；
卤素为氟、氯、溴或碘。
特别优选以下的化合物或其可能的盐：
和
Figure A0282394001772
本发明的优选化合物为这样的式I化合物或其盐，其中：
Q为式II的基团；
R1选自H、-CO2 tBu或-CO2Bn(Bn为苄基)；
R2为甲基氨基或二甲基氨基；
L选自式XX-XXlI的基团；
Y为单键。
本发明还提供调节G-蛋白受体SLC-1的方法，该方法包括使SLC-1受体与本发明化合物接触。
本发明进一步提供包含本发明MCH受体拮抗剂的药用组合物。
                        附图简介
图1说明与内源型MCH受体相比，非内源性组成激活型MCH受体的IP3产生。
                        具体说明
本发明涉及MCH受体拮抗剂化合物以及通过MCH受体与一种或多种本发明化合物接触调节所述受体的方法。
术语“拮抗剂”是指这样的物质：在激动剂(例如内源性配体)结合的相同位点竞争性结合受体，但是并不激活活性型受体始动的细胞内反应，因此，可抑制激动剂或部分激动剂的细胞内反应。拮抗剂不会消除不存在激动剂或部分激动剂时的基础细胞内反应。本文使用的术语“激动剂”是指当它们结合受体后激活细胞内反应的物质，或增强GTP结合膜的物质。在本发明中，含本发明MCH受体拮抗剂的药用组合物可以用于调节MCH受体活性、减轻体重和/或影响代谢(由此减轻和/或保持接受者的体重)。这样的药用组合物可以用于其一个要素是体重增加的疾病和/或病症，例如肥胖。
本文使用的术语“接触”是指在体外系统或体内系统中使指定的各部分聚集在一起。因此，MCH受体和本法明化合物的“接触”包括将本发明化合物给予有MCH受体的动物以及例如将本发明化合物引入含MCH受体的细胞或更纯净制剂的样品。
本发明化合物包括具有下式I结构的化合物：
Figure A0282394001791
其中Q可以为式II或III：
或
R1为
(i)C1-C16烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C16烷基：
卤素；羟基；氧代；C1-C3烷氧基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C3烷氧基：碳环芳基、杂环基、C1-C3烷基取代的杂环基；C1-C3烷基羰氧基；碳环基氧基；碳环芳氧基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳氧基：
卤素；硝基；碳环芳基；C1-C3烷氧基取代的碳环芳基；
C1-C4烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C4烷基：
氧代；单-或二-C1-C3烷基氨基；碳环芳基取代的单-或二-C1-C3烷基氨基；卤化碳环芳基取代的单-或二-C1-C3烷基氨基；碳环芳基羰基氨基；卤化碳环芳基羰基氨基；
杂环基氧基；C1-C3烷基取代的杂环基氧基；取代的杂环基-亚乙基氨基氧基；C1-C3烷氧基羰基；碳环芳基取代的C1-C3烷氧基羰基；单-或二-C1-C3烷基氨基羰基；单-或二-C1-C3烷基氨基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的单-或二-C1-C3烷基氨基：氰基、碳环芳基、杂环基；单-或二-碳环芳基氨基；被独立选自羟基和C1-C3烷基的一个或多个取代基取代的单-或二-碳环芳基氨基；C1-C3烷基羰基氨基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C3烷基羰基氨基：C1-C3烷基羰基氨基、碳环芳基羰基氨基、杂环基；C1-C4烷氧基羰基氨基；杂环基羰基氨基；碳环芳基磺酰基氨基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基磺酰基氨基：硝基、C1-C3烷基、单-或二-C1-C3烷基氨基；C1-C3烷硫基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C3烷硫基：
单-或二-碳环芳基氨基羰基；卤化单-或二-碳环芳基氨基羰基；单-或二-碳环芳基氨基；卤化单-或二-碳环芳基氨基；碳环芳基；被独立选自卤素和C1-C3烷氧基的一个或多个取代基取代的碳环芳基；
碳环芳硫基；被独立选自卤素和C1-C3烷基的一个或多个取代基取代的碳环芳硫基；碳环芳基磺酰基；卤化碳环芳基磺酰基；杂环基硫基；被独立选自硝基和C1-C3烷基的一个或多个取代基取代的杂环基硫基；C3-C6环烷基；C1-C3烷基取代的C3-C6环烷基；C3-C6环烯基；碳环基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环基：
卤素；C1-C3烷基；C1-C3烷氧基；C2-C3烯基；碳环芳基
取代的C2-C3烯基；被C1-C3烷基亚硫酰基取代的碳环芳基取代的C2-C3烯基；
碳环芳基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：
卤素；羟基；硝基；C1-C4烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C4烷基：
卤素；羟基；氧代；碳环芳基；杂环基；单-或二-碳环芳基氨基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的单-或二-碳环芳基氨基：卤素、硝基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和卤化C1-C3烷氧基；
C1-C4烷氧基；被一个或多个独立选自卤素和碳环芳基的取代基取代的C1-C4烷氧基；碳环芳氧基；C1-C3烷氧基羰基；C1-C3烷基羰氧基；单-或二-C1-C3烷基氨基；单-或二-碳环芳基氨基；卤化单-或二-碳环芳基氨基；单-或二-碳环芳基氨基羰基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的单-或二-碳环芳基氨基羰基：
卤素、硝基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和卤化C1-C3烷氧基；
巯基；C1-C3烷硫基；卤化C1-C3烷硫基；C1-C3烷基磺酰基；C3-C6环烷基；碳环芳基；杂环基；
杂环基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基：
羟基；C1-C3烷基；碳环芳基取代的C1-C3烷基；C1-C3烷氧基；碳环芳基取代的C1-C3烷氧基；碳环芳基；卤化碳环芳基；
(ii)C2-C8烯基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C2-C8烯基：
卤素；氧代；C1-C3烷氧基；碳环芳基取代的C1-C3烷氧基；
碳环芳基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：
卤素；羟基；硝基；C1-C3烷基；卤化C1-C3烷基；C1-C3烷氧基；卤化C1-C3烷氧基；
杂环基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基：
羟基；硝基；C1-C3烷基；C1-C3烷氧基；
(iii)C2-C4炔基；碳环芳基取代的C2-C4炔基；
(iv)C3-C6环烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C3-C6环烷基：
C1-C3烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C3烷基：羟基、氧代和碳环芳基；单-或二-C1-C3烷基氨基；
碳环芳基取代的单-或二-C1-C3烷基氨基；碳环芳基羰基氨基；碳环芳基；
(v)C3-C6环烯基；C1-C3烷基取代的C3-C6环烯基；
(vi)碳环基；被一个或多个独立选自羟基和硝基的取代基取代的碳环基；
(vii)碳环芳基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：
卤素；羟基；氰基；硝基；C1-C9烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C9烷基：
卤素；羟基；氧代；C1-C3烷氧基；碳环芳氧基；单-或二-C1-C3烷基氨基-N-氧基；单-或二-C1-C3烷基氨基；碳环芳基取代的单-或二-C1-C3烷基氨基；单-或二-碳环芳基氨基；碳环基亚氨基；碳环芳基取代的碳环基亚氨基；
单-或二-碳环芳基氨基；C1-C3烷氧基取代的单-或二-碳环芳基氨基；单-或二-碳环芳基氨基羰基；C1-C3烷氧基取代的单-或二-碳环芳基氨基羰基；碳环芳基；被一个或多个独立选自卤素、C1-C3烷基和卤化C1-C3烷基的取代基取代的碳环芳基；杂环基；C1-C3烷基取代的杂环基；
C2-C3烯基；碳环芳基取代的C2-C3烯基；C1-C9烷氧基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C9烷氧基：
羟基；卤素；羧基；单-或二-C1-C3烷基氨基；碳环芳基；
卤化碳环芳基；杂环基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基：
卤素；杂环基；被一个或多个独立选自卤素、C1-C3烷基和卤化C1-C3烷基的取代基取代的杂环基；
C2-C3烯基氧基；C1-C3烷基羰氧基；碳环芳氧基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳氧基：卤素、硝基、C1-C4烷基、卤化C1-C4烷基和C1-C3烷氧基；杂环基氧基；
被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基氧基：卤素、C1-C3烷基和卤化C1-C3烷基；(碳环芳基)S(O)2O；羧基；
C1-C3烷氧基羰基；单-或二-C1-C3烷基氨基羰基；碳环芳基取代的单-或二-C1-C3烷基氨基羰基；单-或二-碳环芳基氨基羰基；C1-C3烷基取代的单-或二-碳环芳基氨基羰基；氨基；
单-或二-C1-C4烷基氨基；氰基取代的单-或二-C1-C4烷基氨基；单-或二-碳环芳基氨基；C1-C3炔基羰基氨基；碳环芳基取代的C1-C3炔基羰基氨基；碳环芳基磺酰基氨基；C1-C3烷基取代的碳环芳基磺酰基氨基；(碳环芳基)NHC(O)NH；C1-C3烷氧基取代的(碳环芳基)NHC(O)NH；卤化C1-C3烷氧基取代的(碳环芳基)NHC(O)NH；碳环芳基重氮基；单-或二-C1-C3烷基氨基取代的碳环芳基重氮基；C1-C3烷硫基；卤化C1-C3烷硫基；碳环芳硫基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳硫基：卤素、氰基和C1-C3烷基；杂环基硫基；C1-C3烷基磺酰基；单-或二-C1-C3烷基氨基磺酰基；
碳环芳基；被一个或多个独立选自C1-C7烷基和卤化C1-C7烷基的取代基取代的碳环芳基；杂环基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基：C1-C3烷基、碳环芳基和卤化碳环芳基；
(viii)杂环基；或被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基：
卤素；羟基；氰基；硝基；C1-C4烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C4烷基：
卤素；羟基；氧代；C1-C3烷基羰氧基；碳环芳基羰基氨基；卤化碳环芳基羰基氨基；C1-C3烷氧基羰基；C1-C3烷硫基；碳环芳基取代的C1-C3烷硫基；卤化碳环芳基取代的C1-C3烷硫基；碳环芳基；被一个或多个独立选自卤素和硝基的取代基取代的碳环芳基；杂环基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基：卤素、C1-C3烷基和卤化C1-C3烷基；
C1-C3烷氧基；碳环芳基取代的C1-C3烷氧基；碳环芳氧基；被一个或多个独立选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代的碳环芳氧基；单-或二-C1-C3烷基氨基；C1-C4烷基羰基氨基；
C1-C3烷硫基；C1-C3烯硫基；碳环芳硫基；卤化碳环芳硫基；
C1-C3烷氧基羰基取代的碳环芳硫基；杂环基硫基；C1-C3烷基取代的杂环基硫基；C1-C3烷基磺酰基；碳环芳基磺酰基；
卤化碳环芳基磺酰基；C1-C4烷基取代的碳环芳基磺酰基；
C1-C3烷氧基羰基；碳环芳基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：卤素、硝基、C1-C3烷基、卤化C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和卤化C1-C3烷氧基；杂环基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基：卤素、C1-C3烷基、卤化C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和C1-C3烷氧基羰基；
R2为-NHNH2、-NHNHBoc、-N(R2a)(R2b)、吗啉代、4-乙酰基-哌嗪基或4-苯基-哌嗪基；
其中R2a为H或C1-C3烷基；
R2b为C1-C4烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C4烷基：
羟基；C1-C3烷氧基；氨基；-NHBoc；C3-C6环烷基；碳环芳基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和-SO2NH2；杂环基；C3-C6环烷基；碳环芳基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：卤素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；
或下式IV的基团；
其中Boc为氨基甲酸叔丁酯；R3为C1-C3烷基或被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C3烷基：碳环芳基、卤化碳环芳基、C1-C3烷氧基取代的碳环芳基；
L选自式V-XIX的基团；
Figure A0282394001861
其中R4为H或C1-C3烷基；
R5为H、C1-C3烷基或取代的碳环芳基取代的C1-C3烷基；Y为-S(O)2-、-C(O)-或-(CH2)m；
m为0或1；
其中碳环芳基为苯基、萘基、蒽基、联苯基或菲基；
碳环基为10，11-二氢-5-氧代-二苯并[a，d]环庚基、1-氧代-茚满基、7，7-二甲基-2-氧代-二环[2.2.1]庚基、9H-芴基、9-氧代-芴基、苊基、蒽醌基、C-芴-9-叉、茚满基、茚基、1，2，3，4-四氢-萘基或二环[2.2.1]庚烯基(hepteny)；
杂环基为1，2，3，4-四氢-异喹啉基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2-二氢-3-氧代-吡唑基、1，3，4-噻二唑基、1，3-二氧代-异吲哚基、1，3-二氧戊环基、1H-吲哚基、1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基、1H-吡咯基、1-氧代-3H-异苯并呋喃基、2，2′，5′，2″-三联噻吩基、2，2′-联噻吩基、2，3-二氢-1-氧代-异吲哚基、2，3-二氢苯并[1，4]二噁英基、2，3-二氢-苯并呋喃基、2，4-二氢-3-氧代-吡唑基、2H-苯并吡喃基、2-氧代-苯并吡喃基、2-氧代-吡咯烷基、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂庚因基、4H-苯并[1，3]二噁英基、4H-苯并吡喃基、4-氧代-1，5，6，7-四氢-吲哚基、4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘基、4-氧代-苯并吡喃基、9，10，10-三氧代-噻吨基、9H-咔唑基、9H-呫吨基、氮杂环丁烷基、苯并咪唑基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、苯并[2，1，3]噁二唑基、苯并[b]噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、肉啉基、呋喃基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、咪唑基、异噁唑基、吗啉代、(2-或3-)吗啉基、噁唑基、噁茂烷基、哌嗪基、哌啶基、piridyl、吡唑并[5，1-b]噻唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、喹啉基、喹喔啉基、噻唑烷基、噻唑基、噻吩基、硫杂茂烷基、2，3-二氢-苯并呋喃基、四氢-噻吩基或苯并呋喃基；
卤素为氟、氯、溴或碘。
本发明优选的化合物为这样的式I化合物，其中：Q为式II的基团；
R1为
(i)C1-C10烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C10烷基：
卤素；氧代；C1-C3烷氧基；碳环芳基取代的C1-C3烷氧基；
C1-C3烷基羰氧基；碳环基氧基；碳环芳氧基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳氧基：
卤素；硝基；C1-C4烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C4烷基：氧代、碳环芳基羰基氨基和卤化碳环芳基羰基氨基；
杂环基氧基；C1-C3烷基取代的杂环基氧基；取代的杂环基-亚乙基氨基氧基；C1-C3烷氧基羰基；碳环芳基取代的C1-C3烷氧基羰基；单-或二-C1-C3烷基氨基羰基；单-或二-碳环芳基氨基；羟基取代的单-或二-碳环芳基氨基；C1-C3烷基羰基氨基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C3烷基羰基氨基：C1-C3烷基羰基氨基、碳环芳基羰基氨基和杂环基；C1-C4烷氧基羰基氨基；杂环基羰基氨基；碳环芳基磺酰基氨基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基磺酰基氨基：硝基、C1-C3烷基和单-或二-C1-C3烷基氨基；C1-C3烷硫基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C3烷硫基：
单-或二-碳环芳基氨基羰基；卤化单-或二-碳环芳基氨基羰基；碳环芳基；被一个或多个独立选自卤素和C1-C3烷氧基的取代基取代的碳环芳基；
碳环芳硫基；被一个或多个独立选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代的碳环芳硫基；碳环芳基磺酰基；卤化碳环芳基磺酰基；杂环基硫基；被一个或多个独立选自硝基和C1-C3烷基的取代基取代的杂环基硫基；C3-C6环烷基；C1-C3烷基取代的C3-C6环烷基；C3-C6环烯基；碳环基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环基：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C2-C3烯基、碳环芳基取代的C2-C3烯基、被C1-C3烷基亚硫酰基取代的碳环芳基取代的C2-C3烯基；碳环芳基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：
卤素；羟基；硝基；C1-C4烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C4烷基：氧代、碳环芳基和杂环基；C1-C4烷氧基；被一个或多个独立选自卤素和碳环芳基的取代基取代的C1-C4烷氧基；碳环芳氧基；
C1-C3烷基羰氧基；单-或二-碳环芳基氨基；卤化单-或二-碳环芳基氨基；单-或二-碳环芳基氨基羰基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的单-或二-碳环芳基氨基羰基：卤素、硝基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和卤化C1-C3烷氧基；巯基；C1-C3烷硫基；卤化C1-C3烷硫基；C1-C3烷基磺酰基；C3-C6环烷基；碳环芳基；杂环基；
杂环基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基：
羟基；C1-C3烷基；碳环芳基取代的C1-C3烷基；C1-C3烷氧基；碳环芳基取代的C1-C3烷氧基；碳环芳基；卤化碳环芳基；
(ii)C2-C6烯基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C2-C6烯基：
氧代；碳环芳基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：卤素、硝基、C1-C3烷基、卤化C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和卤化C1-C3烷氧基；杂环基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基：羟基、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；
(iii)C3-C6环烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C3-C6环烷基：
C1-C3烷基；被一个或多个独立选自氧代和碳环芳基的取代基取代的C1-C3烷基；碳环芳基羰基氨基；碳环芳基；
(iv)碳环基；硝基取代的碳环基；
(v)碳环芳基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：
卤素；羟基；氰基；硝基；C1-C9烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C9烷基：
卤素；氧代；碳环芳氧基；碳环基亚氨基；碳环芳基取代的碳环基亚氨基；单-或二-碳环芳基氨基羰基；C1-C3烷氧基取代的单-或二-碳环芳基氨基羰基；碳环芳基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：卤素、C1-C3烷基和卤化C1-C3烷基；杂环基；C1-C3烷基取代的杂环基；
C1-C7烷氧基；被一个或多个独立选自卤素和碳环芳基的取代基取代的C1-C7烷氧基；C1-C3烷基羰氧基；碳环芳氧基；
C1-C3烷氧基取代的碳环芳氧基；C1-C3烷氧基羰基；单-或二-C1-C3烷基氨基羰基；碳环芳基取代的单-或二-C1-C3烷基氨基羰基；单-或二-碳环芳基氨基羰基；C1-C3烷基取代的单-或二-碳环芳基氨基羰基；氨基；单-或二-C1-C3烷基氨基；
C1-C3炔基羰基氨基；碳环芳基取代的C1-C3炔基羰基氨基；碳环芳基磺酰基氨基；C1-C3烷基取代的碳环芳基磺酰基氨基；(碳环芳基)NHC(O)NH；C1-C3烷氧基取代的(碳环芳基)NHC(O)NH；卤化C1-C3烷氧基取代的(碳环芳基)NHC(O)NH；C1-C3烷硫基；卤化C1-C3烷硫基；碳环芳硫基；氰基取代的碳环芳硫基；C1-C3烷基磺酰基；单-或二-C1-C3烷基氨基磺酰基；碳环芳基；被一个或多个独立选自C1-C7烷基和卤化C1-C7烷基的取代基取代的碳环芳基；杂环基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基：
C1-C3烷基、碳环芳基和卤化碳环芳基；
(vi)杂环基；或被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基：
卤素；硝基；C1-C4烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C4烷基：
卤素；氧代；C1-C3烷硫基；碳环芳基取代的C1-C3烷硫基；卤化碳环芳基取代的C1-C3烷硫基；碳环芳基；卤化碳环芳基；杂环基；
C1-C3烷氧基；碳环芳氧基；被一个或多个独立选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代的碳环芳氧基；C1-C3烷硫基；C1-C3烯硫基；碳环芳硫基；C1-C3烷基磺酰基；碳环芳基磺酰基；卤化碳环芳基磺酰基；C1-C4烷基取代的碳环芳基磺酰基；碳环芳基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：卤素、硝基、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；杂环基；被一个或多个独立选自C1-C3烷基和卤化C1-C3烷基的取代基取代的杂环基；
R2为-NHNH2、-NHNHBoc、-N(R2a)(R2b)、吗啉代、4-乙酰基-哌嗪基或4-苯基-哌嗪基；
其中R2a为H或C1-C3烷基；
R2b为C1-C4烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C4烷基：
羟基；C1-C3烷氧基；氨基；-NHBoc；C3-C6环烷基；碳环芳基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和-SO2NH2；杂环基；
C3-C6环烷基；碳环芳基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：卤素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；
或式IV的基团；
其中Boc为氨基甲酸叔丁酯；R3为C1-C3烷基或被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C3烷基：碳环芳基、卤化碳环芳基和C1-C3烷氧基取代的碳环芳基；
L选自式V-XIX的基团；
其中R4为H或C1-C3烷基；
R5为H、C1-C3烷基或取代的碳环芳基取代的C1-C3烷基；Y为-C(O)-；
其中碳环芳基为苯基、萘基、蒽基或联苯基；
碳环基为10，11-二氢-5-氧代-二苯并[a，d]环庚基、1-氧代-茚满基、9H-芴基、9-氧代-芴基、苊基、蒽醌基、C-芴-9-叉、茚满基、茚基、1，2，3，4-四氢-萘基或二环[2.2.1]庚烯基(hepteny)；
杂环基为1，2，3-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2-二氢-3-氧代-吡唑基、1，3-二氧代-异吲哚基、1H-吲哚基、1H-吡咯基、1-氧代-3H-异苯并呋喃基、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基、2，3-二氢-苯并呋喃基、2，4-二氢-3-氧代-吡唑基、2H-苯并吡喃基、2-氧代-苯并吡喃基、2-氧代-吡咯烷基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂庚因基、4-氧代-1，5，6，7-四氢-吲哚基、4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘基、4-氧代-苯并吡喃基、9，10，10-三氧代-噻吨基、9H-呫吨基、氮杂环丁烷基、苯并咪唑基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、苯并[2，1，3]噁二唑基、苯并[b]噻吩基、肉啉基、呋喃基、咪唑基、异噁唑基、吗啉代、(2-或3-)吗啉基、噁唑基、噁茂烷基、哌啶基、piridyl、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、喹啉基、喹喔啉基、噻唑烷基、噻唑基、噻吩基、硫杂茂烷基、四氢-噻吩基、苯并呋喃基或苯并噻唑基；
卤素为氟、氯、溴或碘。
本发明的其它优选化合物为这样的式I化合物，其中：Q为式II的基团；
R1为
(i)C1-C10烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C10烷基：
氧代；二丙基氨基羰基；碳环芳基取代的甲氧基；甲基羰氧基；碳环芳氧基；卤化碳环芳氧基；硝基取代的碳环芳氧基；
甲基取代的杂环基氧基；取代的杂环基-亚乙基氨基氧基；
叔丁氧基羰基氨基；碳环芳基羰基氨基；C1-C2烷硫基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C2烷硫基：卤化碳环芳基、甲氧基取代的碳环芳基；碳环芳硫基；硝基取代的杂环基硫基；甲基取代的杂环基硫基；C5-C6环烷基；
C5-C6环烯基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环基：卤素、甲基、甲氧基和被甲基亚硫酰基取代的碳环芳基取代的乙烯基；碳环芳基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：
卤素；羟基；硝基；C1-C4烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C4烷基：氧代、碳环芳基和杂环基；C1-C4烷氧基；卤化C1-C4烷氧基；碳环芳基取代的C1-C4烷氧基；碳环芳氧基；卤化单碳环芳基氨基羰基；碳环芳基；杂环基；
杂环基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基：
C1-C2烷基；碳环芳基取代的C1-C2；甲氧基；碳环芳基取代的甲氧基；碳环芳基；卤化碳环芳基；
(ii)被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C2-C3烯基：
碳环芳基；卤化碳环芳基；硝基取代的碳环芳基；
(iii)C3-C6环烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C3-C6环烷基：
氧代取代的甲基；碳环芳基取代的甲基；碳环芳基；
(iv)碳环基；
(v)碳环芳基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：
卤素；羟基；氰基；硝基；C1-C9烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C9烷基：
卤素；氧代；碳环芳基；甲基取代的碳环芳基；碳环芳氧基；C1-C7烷氧基；卤化C1-C7烷氧基；碳环芳基取代的C1-C7烷氧基；甲基羰氧基；碳环芳氧基；甲氧基取代的碳环芳氧基；氨基；二甲基氨基；碳环芳基取代的炔丙基羰基氨基；甲基取代的碳环芳基磺酰基氨基；卤化甲氧基取代的(碳环芳基)NHC(O)NH；卤化甲硫基；
氰基取代的碳环芳硫基；二丙基氨基磺酰基；碳环芳基取代的单-或二-乙基氨基羰基；碳环芳基；甲基取代的杂环基；卤化碳环芳基取代的杂环基；
(vi)杂环基；或被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基：
卤素；硝基；C1-C4烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C4烷基：
卤素；卤化碳环芳基取代的甲硫基；碳环芳基；卤化碳环芳基；杂环基；
甲氧基；碳环芳氧基；甲基取代的碳环芳氧基；C1-C3烷硫基；丙烯硫基；碳环芳硫基；C1-C3烷基磺酰基；C1-C4烷基取代的碳环芳基磺酰基；碳环芳基；卤化碳环芳基；甲基取代的碳环芳基；硝基取代的碳环芳基；杂环基；
R2为甲基氨基或二甲基氨基；
L为式Va、VIIIa或IXa的基团；
其中R4和R5独立选自H或C1-C3烷基；
Y为-C(O)-；
其中碳环芳基为苯基、萘基、蒽基或联苯基；
碳环基为1-氧代-茚满基、9-氧代-芴基、茚基、蒽醌基、C-芴-9-叉、1，2，3，4-四氢-萘基或二环[2.2.1]庚烯基(hepteny)；
杂环基为1，2，3-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2-二氢-3-氧代-吡唑基、1，3-二氧代-异吲哚基、1H-吲哚基、1H-吡咯基、1-氧代-3H-异苯并呋喃基、2，3-二氢苯并[1，4]二噁英基、2，4-二氢-3-氧代-吡唑基、2H-苯并吡喃基、2-氧代-苯并吡喃基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂庚因基、4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘基、4-氧代-苯并吡喃基、9，10，10-三氧代-噻吨基、9H-呫吨基、氮杂环丁烷基、苯并咪唑基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、苯并[2，1，3]噁二唑基、苯并[b]噻吩基、呋喃基、咪唑基、异噁唑基、吗啉代、(2-或3-)吗啉基、噁茂烷基、哌啶基、piridyl、吡唑基、吡啶基、喹啉基、喹喔啉基、噻唑烷基、噻唑基、噻吩基、硫杂茂烷基、2，3-二氢-1-氧代-异吲哚基、2，3-二氢-苯并呋喃基、2-氧代-吡咯烷基、4-氧代-1，5，6，7-四氢-吲哚基、肉啉基、嘧啶基、吡咯烷基、四氢-噻吩基、苯并呋喃基或苯并噻唑基；
卤素为氟、氯、溴或碘。
本发明的其它更优选化合物为这样的式I化合物，其中：Q为式II的基团；
R1为
(i)被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C10烷基：
氧代；二丙基氨基羰基；碳环芳基取代的甲氧基；甲基羰氧基；碳环芳氧基；卤化碳环芳氧基；硝基取代的碳环芳氧基；甲基取代的杂环基氧基；取代的杂环基-亚乙基氨基氧基；叔丁氧基羰基氨基；碳环芳基羰基氨基；C1-C2烷硫基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C2烷硫基：卤化碳环芳基、甲氧基取代的碳环芳基；碳环芳硫基；硝基取代的杂环基硫基；甲基取代的杂环基硫基；C5-C6环烯基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环基：
卤素；甲基；甲氧基；被甲基亚硫酰基取代的碳环芳基取代的乙烯基；
被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：
卤素；羟基；硝基；C1-C4烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C4烷基：氧代、碳环芳基和杂环基；C1-C4烷氧基；卤化C1-C4烷氧基；碳环芳基取代的C1-C4烷氧基；碳环芳氧基；卤化单碳环芳基氨基羰基；碳环芳基；杂环基；
被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基：
C1-C2烷基；碳环芳基取代的C1-C2；甲氧基；碳环芳基取代的甲氧基；碳环芳基；卤化碳环芳基；
(ii)被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C2-C3烯基：
碳环芳基；卤化碳环芳基；硝基取代的碳环芳基；
(iii)被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C3-C6环烷基：
氧代取代的甲基；碳环芳基取代的甲基；碳环芳基；
(iv)碳环基；
(v)被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：
卤素；羟基；氰基；硝基；C1-C9烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C9烷基：
卤素；氧代；碳环芳基；甲基取代的碳环芳基；碳环芳氧基；
C1-C7烷氧基；卤化C1-C7烷氧基；碳环芳基取代的C1-C7烷氧基；甲基羰氧基；碳环芳氧基；甲氧基取代的碳环芳氧基；氨基；二甲基氨基；碳环芳基取代的炔丙基羰基氨基；甲基取代的碳环芳基磺酰基氨基；卤化甲氧基取代的(碳环芳基)NHC(O)NH；卤化甲硫基；氰基取代的碳环芳硫基；二丙基氨基磺酰基；碳环芳基取代的单-或二-乙基氨基羰基；碳环芳基；甲基取代的杂环基；卤化碳环芳基取代的杂环基；
(vi)或被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基：
卤素；硝基；C1-C4烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C4烷基：卤素、卤化碳环芳基取代的甲硫基、碳环芳基、卤化碳环芳基和杂环基；甲氧基；碳环芳氧基；甲基取代的碳环芳氧基；C1-C3烷硫基；丙烯硫基；碳环芳硫基；C1-C3烷基磺酰基；碳环芳基磺酰基；C1-C4烷基取代的碳环芳基磺酰基；碳环芳基；卤化碳环芳基；甲基取代的碳环芳基；硝基取代的碳环芳基；杂环基；
R2为甲基氨基或二甲基氨基；
L选自式XX-XXII的基团；
Y为-C(O)-；
其中碳环芳基为苯基、萘基或联苯基；
碳环基为1-氧代-茚满基、9-氧代-芴基、茚基、蒽醌基、C-芴-9-叉、1，2，3，4-四氢-萘基或二环[2.2.1]庚烯基(hepteny)；
杂环基为1，2，3-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2-二氢-3-氧代-吡唑基、1H-吲哚基、1H-吡咯基、2，4-二氢-3-氧代-吡唑基、2H-苯并吡喃基、4-氧代-苯并吡喃基、氮杂环丁烷基、苯并[b]噻吩基、呋喃基、异噁唑基、(2-或3-)吗啉基、哌啶基、piridyl、吡唑基、吡啶基、喹啉基、噻唑烷基、噻唑基、噻吩基、硫杂茂烷基、2，3-二氢-1-氧代-异吲哚基、2，3-二氢-苯并呋喃基、2-氧代-苯并吡喃基、2-氧代-吡咯烷基、4-氧代-1，5，6，7-四氢吲哚基、9H-呫吨基、肉啉基、咪唑基、吗啉代、嘧啶基、吡咯烷基、四氢噻吩基、苯并呋喃基或苯并噻唑基；
卤素为氟、氯、溴或碘。
本发明进一步的其它优选化合物为这样的式I化合物，其中：Q为式II的基团；
R1为
(i)被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C5烷基：
氧代；二丙基氨基羰基；碳环芳基取代的甲氧基；甲基羰氧基；碳环芳氧基；卤化碳环芳氧基；硝基取代的碳环芳氧基；甲基取代的杂环基氧基；取代的杂环基-亚乙基氨基氧基；
叔丁氧基羰基氨基；碳环芳基羰基氨基；C1-C2烷硫基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C2烷硫基：卤化碳环芳基、甲氧基取代的碳环芳基；碳环芳硫基；硝基取代的杂环基硫基；甲基取代的杂环基硫基；环己烯基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环基：
卤素；甲基；甲氧基；被甲基亚硫酰基取代的碳环芳基取代的乙烯基；
被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：
卤素；羟基；硝基；C1-C4烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C4烷基：氧代、碳环芳基和杂环基；C1-C2烷氧基；卤化C1-C2烷氧基；碳环芳基取代的C1-C2烷氧基；碳环芳氧基；卤化单碳环芳基氨基羰基；碳环芳基；杂环基；
被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基：
C1-C2烷基；碳环芳基取代的C1-C2；甲氧基；碳环芳基取代的甲氧基；碳环芳基；卤化碳环芳基；
(ii)被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C2-C3烯基：
碳环芳基；卤化碳环芳基；硝基取代的碳环芳基；
(iii)被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C3-C6环烷基：
氧代取代的甲基；碳环芳基取代的甲基；碳环芳基；
(iv)碳环基；
(v)被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：
卤素；羟基；氰基；硝基；C1-C4烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C2烷基：
卤素；氧代；碳环芳基；甲基取代的碳环芳基；碳环芳氧基；
C1-C2烷氧基；卤化C1-C2烷氧基；碳环芳基取代的C1-C2烷氧基；甲基羰氧基；碳环芳氧基；甲氧基取代的碳环芳氧基；氨基；二甲基氨基；碳环芳基取代的炔丙基羰基氨基；甲基取代的碳环芳基磺酰基氨基；卤化甲氧基取代的(碳环芳基)NHC(O)NH；卤化甲硫基；氰基取代的碳环芳硫基；二丙基氨基磺酰基；碳环芳基取代的单-或二-乙基氨基羰基；碳环芳基；甲基取代的杂环基；卤化碳环芳基取代的杂环基；
(vi)或被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基：
卤素；硝基；C1-C4烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C4烷基：
卤素；卤化碳环芳基取代的甲硫基；碳环芳基；卤化碳环芳基；杂环基；
甲氧基；碳环芳氧基；甲基取代的碳环芳氧基；C1-C3烷硫基；丙烯硫基；碳环芳硫基；C1-C3烷基磺酰基；碳环芳基磺酰基；甲基取代的碳环芳基磺酰基；碳环芳基；卤化碳环芳基；甲基取代的碳环芳基；硝基取代的碳环芳基；杂环基；
R2为甲基氨基或二甲基氨基；
L选自式XX-XXII的基团；
Y为-C(O)-；
其中碳环芳基为苯基、萘基或联苯基；
碳环基为1-氧代-茚满基、茚基、9-氧代-芴基、1，2，3，4-四氢-萘基或二环[2.2.1]庚烯基(hepteny)；
杂环基为1H-吲哚基、2，4-二氢-3-氧代-吡唑基、呋喃基、吡唑基、吡啶基、噻吩基、1，2，3-三唑基、1H-吡咯基、2，3-二氢-1-氧代-异吲哚基、2，3-二氢-苯并呋喃基、2H-苯并吡喃基、2-氧代-苯并吡喃基、4-氧代-1，5，6，7-四氢-吲哚基、咪唑基、异噁唑基、吗啉代、(2-或3-)吗啉基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、噻唑基、四氢噻吩基、苯并呋喃基或苯并噻唑基；
卤素为氟、氯、溴或碘。
特别优选以下的化合物或其可能的盐：
Figure A0282394002001
Figure A0282394002051
Figure A0282394002061
Figure A0282394002101
Figure A0282394002111
Figure A0282394002171
Figure A0282394002181
Figure A0282394002231
Figure A0282394002241
Figure A0282394002251
Figure A0282394002261
Figure A0282394002281
Figure A0282394002291
和
Figure A0282394002293
本发明的其它更优选化合物为这样的式I化合物，其中：Q为式II的基团；
R1为
(i)C1-C10烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C10烷基：C5-C6环烷基、碳环芳基和杂环基；
(ii)C3-C6环烷基；
(iii)碳环芳基；
(iv)或杂环基；
R2为甲基氨基或二甲基氨基；
L选自式XX-XXII的基团；
Y为-C(O)-；
其中碳环芳基为苯基、萘基、蒽基或联苯基；
杂环基为1，3-二氧代-异吲哚基、1H-吲哚基、1-氧代-3H-异苯并呋喃基、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂庚因基、4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘基、9，10，10-三氧代-噻吨基、9H-呫吨基、苯并咪唑基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、苯并[2，1，3]噁二唑基、苯并[b]噻吩基、呋喃基、咪唑基、异噁唑基、吗啉代、噁茂烷基、哌啶基、吡啶基、喹喔啉基、噻吩基、喹啉基或苯并噻唑
本发明进一步的其它更优选化合物为这样的式I化合物，其中：Q为式II的基团；
R1为
(i)C1-C4烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C4烷基：环戊基；碳环芳基；杂环基；
(ii)碳环芳基；
(iii)或杂环基；
R2为甲基氨基或二甲基氨基；
L选自式XX-XXII的基团；
Y为-C(O)-；
其中碳环芳基为苯基、萘基、蒽基或联苯基；
杂环基为9H-呫吨基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、苯并[2，1，3]噁二唑基、苯并[b]噻吩基、噻吩基、1H-吲哚基、喹喔啉基、喹啉基或苯并噻唑基；
卤素为氟、氯、溴或碘。
特别优选以下的化合物或其可能的盐：
Figure A0282394002311
Figure A0282394002341
和
Figure A0282394002343
本发明的优选化合物为这样的式I化合物，其中：Q为式II的基团；
R1为
(i)C1-C10烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C10烷基：
卤素；羟基；氧代；C1-C3烷氧基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C3烷氧基：
碳环芳基；杂环基；C1-C3烷基取代的杂环基；
碳环芳氧基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳氧基：
卤素；硝基；碳环芳基；C1-C3烷氧基取代的碳环芳基；
C1-C4烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C4烷基：单-或二-C1-C3烷基氨基、碳环芳基取代的单-或二-C1-C3烷基氨基和卤化碳环芳基取代的单-或二-C1-C3烷基氨基；
单-或二-C1-C3烷基氨基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的单-或二-C1-C3烷基氨基：氰基、碳环芳基和杂环基；
单-或二-碳环芳基氨基；C1-C3烷基取代的单-或二-碳环芳基氨基；C1-C3烷基羰基氨基；C1-C4烷氧基羰基氨基；碳环芳基磺酰基氨基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基磺酰基氨基：硝基、C1-C3烷基和单-或二-C1-C3烷基氨基；C1-C3烷硫基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C3烷硫基：
单-或二-碳环芳基氨基；卤化单-或二-碳环芳基氨基；碳环芳基；被一个或多个独立选自卤素和C1-C3烷氧基的取代基取代的碳环芳基；
碳环芳硫基；被一个或多个独立选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代的碳环芳硫基；碳环芳基磺酰基；卤化碳环芳基磺酰基；杂环基硫基；C3-C6环烷基；C1-C3烷基取代的C3-C6环烷基；碳环基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环基：
卤素；C1-C3烷基；C2-C3烯基；碳环芳基取代的C2-C3烯基；被C1-C3烷基亚硫酰基取代的碳环芳基取代的C2-C3烯基；
碳环芳基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：
卤素；羟基；硝基；C1-C4烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C4烷基：
卤素；羟基；碳环芳基；单-或二-碳环芳基氨基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的单-或二-碳环芳基氨基：卤素、硝基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和卤化C1-C3烷氧基；
C1-C3烷氧基；被一个或多个独立选自卤素和碳环芳基的取代基取代的C1-C3烷氧基；碳环芳氧基；C1-C3烷氧基羰基；单-或二-C1-C3烷基氨基；C1-C3烷硫基；卤化C1-C3烷硫基；C1-C3烷基磺酰基；C3-C6环烷基；碳环芳基；杂环基；
杂环基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基：
C1-C3烷基；C1-C3烷氧基；碳环芳基取代的C1-C3烷氧基；碳环芳基；卤化碳环芳基；
(ii)C2-C8烯基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C2-C8烯基：
卤素；C1-C3烷氧基；碳环芳基取代的C1-C3烷氧基；碳环芳基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：
卤素、羟基、C1-C3烷氧基和卤化C1-C3烷氧基；杂环基；硝基取代的杂环基；
(iii)C2-C4炔基；碳环芳基取代的C2-C4炔基；
(iv)C3-C6环烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C3-C6环烷基：
C1-C3烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C3烷基：羟基、氧代和碳环芳基；单-或二-C1-C3烷基氨基；
碳环芳基取代的单-或二-C1-C3烷基氨基；碳环芳基；
(v)C3-C6环烯基；C1-C3烷基取代的C3-C6环烯基；
(vi)碳环基；被一个或多个独立选自羟基和硝基的取代基取代的碳环基；
(vii)碳环芳基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：
卤素；羟基；氰基；硝基；C1-C9烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C9烷基：
卤素；羟基；氧代；C1-C3烷氧基；碳环芳氧基；单-或二-C1-C3烷基氨基-N-氧基；单-或二-C1-C3烷基氨基；碳环芳基取代的单-或二-C1-C3烷基氨基；单-或二-碳环芳基氨基；C1-C3烷氧基取代的单-或二-碳环芳基氨基；碳环芳基；卤化碳环芳基；杂环基；C1-C3烷基取代的杂环基；
C2-C3烯基；碳环芳基取代的C2-C3烯基；C1-C9烷氧基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C9烷氧基：
羟基；卤素；羧基；单-或二-C1-C3烷基氨基；碳环芳基；
卤化碳环芳基；杂环基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基：
杂环基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基：卤素、C1-C3烷基和卤化C1-C3烷基；
C2-C3烯基氧基；C1-C3烷基羰氧基；碳环芳氧基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳氧基：卤素、C1-C4烷基、卤化C1-C4烷基和C1-C3烷氧基；杂环基氧基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基氧基：卤素、C1-C3烷基和卤化C1-C3烷基；(碳环芳基)S(O)2O；羧基；C1-C3烷氧基羰基；单-或二-C1-C3烷基氨基羰基；碳环芳基取代的单-或二-C1-C3烷基氨基羰基；氨基；单-或二-C1-C4烷基氨基；氰基取代的单-或二-C1-C4烷基氨基；单-或二-碳环芳基氨基；C1-C3烷基羰基氨基；碳环芳基磺酰基氨基；C1-C3烷基取代的碳环芳基磺酰基氨基；(碳环芳基)NHC(O)NH；C1-C3烷氧基取代的(碳环芳基)NHC(O)NH；卤化C1-C3烷氧基取代的(碳环芳基)NHC(O)NH；C1-C3烷硫基；卤化C1-C3烷硫基；碳环芳硫基；卤化碳环芳硫基；C1-C3烷基取代的碳环芳硫基；杂环基硫基；C1-C3烷基磺酰基；
单-或二-C1-C3烷基氨基磺酰基；碳环芳基；被一个或多个独立选自C1-C7烷基和卤化C1-C7烷基的取代基取代的碳环芳基；杂环基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基：C1-C3烷基、碳环芳基和卤化碳环芳基；
(viii)杂环基；或被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基：
卤素；羟基；氰基；硝基；C1-C4烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C4烷基：
卤素；羟基；氧代；C1-C3烷基羰氧基；C1-C3烷氧基羰基；C1-C3烷硫基；碳环芳基取代的C1-C3烷硫基；卤化碳环芳基取代的C1-C3烷硫基；碳环芳基；被一个或多个独立选自卤素和硝基的取代基取代的碳环芳基；杂环基；
C1-C3烷氧基；碳环芳基取代的C1-C3烷氧基；碳环芳氧基；
C1-C3烷基取代的碳环芳氧基；单-或二-C1-C3烷基氨基；C1-C4烷基羰基氨基；C1-C3烷硫基；碳环芳硫基；卤化碳环芳硫基；C1-C3烷氧基羰基取代的碳环芳硫基；杂环基硫基；
C1-C3烷基取代的杂环基硫基；C1-C3烷基磺酰基；碳环芳基磺酰基；C1-C4烷基取代的碳环芳基磺酰基；C1-C3烷氧基羰基；碳环芳基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：
卤素；硝基；C1-C3烷基；卤化C1-C3烷基；C1-C3烷氧基；卤化C1-C3烷氧基；
杂环基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基：C1-C3烷基、卤化C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和C1-C3烷氧基羰基；
R2为-NHNH2、-NHNHBoc、-N(R2a)(R2b)、吗啉代、4-乙酰基-哌嗪基或4-苯基-哌嗪基；
其中R2a为H或C1-C3烷基；
R2b为C1-C4烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C4烷基：
羟基；C1-C3烷氧基；氨基；-NHBoc；C3-C6环烷基；碳环芳基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和-SO2NH2；杂环基；
C3-C6环烷基；碳环芳基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：卤素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；
或式IV的基团；
其中Boc为氨基甲酸叔丁酯；R3为C1-C3烷基或被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C3烷基：碳环芳基、卤化碳环芳基和C1-C3烷氧基取代的碳环芳基；
L选自式V-XIX的基团；
其中R4为H或C1-C3烷基；
R5为H、C1-C3烷基或取代的碳环芳基取代的C1-C3烷基；Y为-(CH2)m，m为0或1；
其中碳环芳基为苯基、萘基、联苯基或菲基；
碳环基为9H-芴基、9-氧代-芴基、苊基、蒽醌基、茚满基或茚基；
杂环基为1，2，3-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2-二氢-3-氧代-吡唑基、1，3，4-噻二唑基、1，3-二氧代-异吲哚基、1，3-二氧戊环基、1H-吲哚基、1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基、1H-吡咯基、2，2′，5′，2″-三联噻吩基、2，2′-联噻吩基、2，3-二氢-1-氧代-异吲哚基、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基、2，3-二氢-苯并呋喃基、2，4-二氢-3-氧代-吡唑基、2H-苯并吡喃基、2-氧代-吡咯烷基、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂庚因基、4H-苯并[1，3]二噁英基、4H-苯并吡喃基、4-氧代-1，5，6，7-四氢-吲哚基、4-氧代-苯并吡喃基、9H-咔唑基、9H-呫吨基、氮杂环丁烷基、苯并咪唑基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、苯并[b]噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、呋喃基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、咪唑基、异噁唑基、吗啉代、(2-或3-)吗啉基、噁茂烷基、哌嗪基、哌啶基、吡唑并[5，1-b]噻唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、喹啉基、喹喔啉基、噻唑烷基、噻唑基、噻吩基或硫杂茂烷基；
卤素为氟、氯、溴或碘。
本发明的其它优选化合物为这样的式I化合物，其中：Q为式II的基团；
R1为
(i)被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C10烷基：
甲氧基；碳环芳基取代的甲氧基；碳环芳氧基；卤化碳环芳氧基；氰基取代的单C1-C2烷基氨基；碳环芳基取代的单-或二-C1-C2烷基氨基；单碳环芳基氨基；甲基取代的单碳环芳基氨基；甲基取代的碳环芳基磺酰基氨基；碳环芳基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：
卤素；硝基；C1-C4烷基；碳环芳基取代的C1-C4烷基；
羟基取代的C1-C4烷基；C1-C2烷氧基；卤化C1-C2烷氧基；
碳环芳基取代的杂环基；
(ii)被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C2-C8烯基：
碳环芳基取代的甲氧基；碳环芳基；甲氧基取代的碳环芳基；
(iii)碳环芳基取代的C2-C4炔基；
(iv)碳环芳基甲基取代的环己基；
(v)碳环基；
(vi)碳环芳基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：
卤素；羟基；氰基；氨基；C1-C9烷基；卤化C1-C9烷基；C1-C9烷氧基；被一个或多个独立选自卤素和卤化碳环芳基的取代基取代的C1-C9烷氧基；丙烯氧基；甲基氨基；二-C1-C2烷基氨基；氰基取代的二-C1-C2烷基氨基；甲硫基；卤化甲硫基；
(vii)杂环基；或被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基：
卤素；C1-C4烷基；羟基取代的C1-C4烷基；碳环芳基取代的C1-C4烷基；甲氧基；C1-C2烷氧基羰基；甲氧基羰基取代的碳环芳硫基；碳环芳基；被一个或多个独立选自卤素和卤化甲基的取代基取代的碳环芳基；杂环基；
R2为甲基氨基或二甲基氨基；
L为式Va、VIIIa或IXa的基团；
其中R4和R5独立选自H或C1-C3烷基；
Y为-(CH2)m，m为0或1；
其中碳环芳基为苯基、萘基、联苯基或菲基；
碳环基为9H-芴基、苊基或蒽醌基；
杂环基为1，2，3-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2-二氢-3-氧代-吡唑基、1，3-二氧戊环基、1H-吲哚基、1H-吡咯基、2，2′，5′，2″-三联噻吩基、2，2′-联噻吩基、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基、4-氧代-苯并吡喃基、9H-咔唑基、9H-呫吨基、苯并咪唑基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、苯并[b]噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噁茂烷基、吡唑并[5，1-b]噻唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、喹喔啉基、噻唑烷基、噻唑基、噻吩基、2H-苯并吡喃基、4H-苯并[1，3]二噁英基、氮杂环丁烷基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、(2-或3-)吗啉基或2，3-二氢-苯并呋喃基；
卤素为氟、氯、溴或碘。
本发明的其它更优选化合物为这样的式I化合物，其中：Q为式II的基团；
R1为
(i)被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C7烷基：
甲氧基；碳环芳基取代的甲氧基；碳环芳氧基；卤化碳环芳氧基；氰基取代的单乙基氨基；碳环芳基取代的二甲基氨基；
单碳环芳基氨基；甲基取代的单碳环芳基氨基；甲基取代的碳环芳基磺酰基氨基；碳环芳基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：
卤素；硝基；C1-C4烷基；碳环芳基取代的C1-C4烷基；
羟基取代的C1-C4烷基；甲氧基；卤化甲氧基；
碳环芳基取代的杂环基；
(ii)被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C2-C7烯基：
碳环芳基取代的甲氧基；碳环芳基；甲氧基取代的碳环芳基；
(iii)碳环芳基取代的丁炔基；
(iv)碳环芳基甲基取代的环己基；
(v)碳环基；
(vi)碳环芳基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：
卤素；羟基；氰基；氨基；C1-C2烷基；卤化甲基；C1-C3烷氧基；被一个或多个独立选自卤素和卤化碳环芳基的取代基取代的C1-C3烷氧基；丙烯氧基；二-C1-C2烷基氨基；氰基取代的二-C1-C2烷基氨基；甲硫基；卤化甲硫基；
(vii)杂环基；或被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基：
卤素；C1-C3烷基；羟基取代的C1-C3烷基；碳环芳基取代的C1-C3烷基；甲氧基；乙氧基羰基；甲氧基羰基取代的碳环芳硫基；碳环芳基；被一个或多个独立选自卤素和卤化甲基的取代基取代的碳环芳基；杂环基；
R2为甲基氨基或二甲基氨基；
L选自式XX-XXII的基团；
Y为-(CH2)m，m为0或1；
其中碳环芳基为苯基、萘基或联苯基；
碳环基为苊基；
杂环基为1H-吲哚基、1H-吡咯基、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基、9H-咔唑基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、呋喃基、吡唑基、噻吩基、4-氧代-苯并吡喃基、氮杂环丁烷基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、吡啶基、咪唑基、2，3-二氢-苯并呋喃基或苯并[b]噻吩基；
卤素为氟、氯、溴或碘。
特别优选以下的化合物或其可能的盐：
Figure A0282394002441
Figure A0282394002471
Figure A0282394002491
Figure A0282394002531
Figure A0282394002541
Figure A0282394002561
Figure A0282394002571
Figure A0282394002602
和
本发明的优选化合物为这样的式I化合物，其中：Q为式II的基团；
R1为
(i)C1-C16烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C16烷基：
卤素；碳环基；碳环芳基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：卤素、硝基、C1-C3烷基和卤化C1-C3烷基；
(ii)C2-C3烯基；碳环芳基取代的C2-C3烯基；
(iii)碳环芳基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：
卤素；氰基；硝基；C1-C5烷基；被一个或多个独立选自卤素和氧代的取代基取代的C1-C5烷基；C2-C3烯基；C1-C4烷氧基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C4烷氧基：卤素、杂环基和卤化杂环基；碳环芳氧基；被一个或多个独立选自卤素和硝基的取代基取代的碳环芳氧基；杂环基氧基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基氧基：卤素、C1-C3烷基和卤化C1-C3烷基；C1-C3烷氧基羰基；单-或二-C1-C4烷基氨基；C1-C3烷基羰基氨基；碳环芳基重氮基；单-或二-C1-C3烷基氨基取代的碳环芳基重氮基；
C1-C3烷基磺酰基；碳环芳基；
(iv)杂环基或被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基：
卤素；C1-C3烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C3烷基：
卤素；氧代；碳环芳基羰基氨基；卤化碳环芳基羰基氨基；杂环基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基：卤素、C1-C3烷基和卤化C1-C3烷基；
C1-C3烷氧基；C1-C3烷基羰基氨基；碳环芳基磺酰基；C1-C3烷氧基羰基；碳环芳基；卤化碳环芳基；杂环基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基：卤素、C1-C3烷基和卤化C1-C3烷基；
R2为-NHNH2、-NHNHBoc、-N(R2a)(R2b)、吗啉代、4-乙酰基-哌嗪基或4-苯基-哌嗪基；
其中R2a为H或C1-C3烷基；
R2b为C1-C4烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C4烷基：
羟基；C1-C3烷氧基；氨基；-NHBoc；C3-C6环烷基；碳环芳基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和-SO2NH2；杂环基；
C3-C6环烷基；碳环芳基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：卤素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；
或式IV的基团；
其中Boc为氨基甲酸叔丁酯；R3为C1-C3烷基或被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C3烷基：碳环芳基、卤化碳环芳基和C1-C3烷氧基取代的碳环芳基；
L选自式V-XIX的基团；
其中R4为H或C1-C3烷基；
R5为H、C1-C3烷基或取代的碳环芳基取代的C1-C3烷基；Y为-S(O)2-；
其中碳环芳基为苯基、联苯基或萘基；
碳环基为7，7-二甲基-2-氧代-二环[2.2.1]庚基；
杂环基为1，2，3，4-四氢-异喹啉基、1，2，3-噻二唑基、1H-吡咯基；苯并[2，1，3]噁二唑基、苯并[b]噻吩基、呋喃基、咪唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、噻唑基或噻吩基；
卤素为氟、氯、溴或碘。
特别优选以下的化合物或其可能的盐：
和
Figure A0282394002632
本发明的优选化合物为这样的式I化合物或其盐，其中：Q为式II的基团；
R1选自H、-CO2 tBu或-CO2Bn(Bn为苄基)；
R2为甲基氨基或二甲基氨基；
L选自式XX-XXII的基团；
Y为单键。
本发明的一个实施方案包括选择性结合MCH受体的任何化合物，所述选择性结合优选经以下的事实证实：一种或多种其它GPCR(优选NPY)的Ki比任何特定MCH受体(优选MCHR1)的Ki大至少10倍。
本文使用的术语“烷基”是指包括直链和支链的烃类化合物，包括但不限于例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、正己基等。
术语“烷氧基”是指式-O-烷基的取代基。
在本说明书的不同位置，本发明化合物的取代基以取代基组形式公开。具体是指本发明包括这样的取代基组的各个取代基以及取代基的所有独立的亚组合。
G-蛋白偶联受体(GPCR)为一大类细胞表面受体，许多神经递质与此类受体相互作用介导它们的作用。预期GPCR具有7个跨膜结构域，并且GPCR通过G-蛋白连结受体活化的细胞内生物化学作用(例如腺苷酸环化酶的刺激作用)与它们的效应物偶联。黑色素聚集激素(MCH)是一种环肽，已经确定其为孤儿G-蛋白偶联受体SLC-1的内源性配体。参见例如Shimomura等，Biochem.Biophys.Res.Commun.261，622-26(1999)。各种研究表明，MCH的作用是作为神经递质/调节剂改变许多行为反应。
哺乳动物的MCH(19个氨基酸)大量存在于大鼠、小鼠和人体中，具有100％氨基酸同一性，但是其生理作用不太清楚。已有报道MCH参与各种过程，包括进食、水平衡、能量代谢、一般唤醒/注意力状态、记忆和认知功能以及精神障碍。综述参见1.Baker，Iht.Rev.Cytol.126：1-47(1991)；2.Baker，TEM 5：120-126(1994)；3.Nahon，CriticalRev.in Neurobiol 221：221-262，(1994)；4.Knigge等，Peptides 18(7)：1095-1097，(1996)。Qu等(Nature 380：243-247，1996)证实了MCH在进食或体重调节中的作用，与ob/+小鼠相比，MCH在ob/ob小鼠的下丘脑过度表达，并且禁食使得肥胖和正常小鼠的MCH mRNA在禁食期间都进一步增加。Rossi等(Endocrinology 138：351-355，(1997))报道MCH在侧脑室注射到正常大鼠后也刺激其进食。有报道指出MCH还可功能化拮抗α-MSH的行为作用；参见：Miller等，Peptides14：1-10，(1993)；Gonzalez等，Peptides 17：171-177，(1996)；Sanchez等，Peptides 18：3933-396，(1997)。此外，已经证明压力使得POMCmRNA水平提高，同时降低MCH前体preproMCH(ppMCH)mRNA水平；Presse等，Endocrinology 131：1241-1250，(1991)。因此，MCH可以用作参与压力反应的结合神经肽以及用于调节进食和性欲活动；Baker，Int.Rev.Cytol.126：1-47，(1991)；Knigge等，Peptides17：1063-1073，(1996)。
MCH肽的定位作用和生物活性说明调节MCH受体活性可以用于许多治疗应用。MCH在涉及调节渴感和饥饿的脑区域侧下丘脑表达：Grillon等，Neuropeptides 31：131-136，(1997)；最近，有效的开胃剂阿立新A和B已被证实在侧下丘脑具有与MCH非常类似的定位作用；Sakurai等，Cell 92：573-585(1998)。大鼠禁食24小时后，在上述大脑区域的MCH mRNA水平提高；Herve and Fellmann，Neurpeptides 31：237-242(1997)；在注射胰岛素后，观测到MCH免疫反应性核周体和纤维的丰度及染色强度显著增加，同时MCH mRNA水平也显著提高；Bahjaoui-Bouhaddi等，Neuropeptides 24：251-258(1994)。与MCH刺激大鼠进食能力一致(Rossi等，Endocrinology138：351-355(1997))的观察结果是肥胖ob/ob小鼠下丘脑的MCHmRNA水平上调；Qu等，Nature 380：243-247，(1996)；而用瘦素处理的大鼠下丘脑MCH mRNA水平下降，大鼠的食物摄取和体重增量也都下降；Sahu，Endocrinology 139：795-798，(1998)。似乎MCH扮演黑质皮素系统的在食物摄取以及HPA(下丘脑-垂体-肾上腺轴)内激素分泌影响方面的功能拮抗剂；Ludwig等，Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.274：E627-E633，(1998)。所有这些数据说明内源性MCH在调节能量平衡以及压力反应方面的作用，并且提供在开发用于治疗肥胖和压力相关性疾病的作用于MCH受体的特性化合物方面的基本原理。
因此，需要预防或治疗肥胖或肥胖相关性疾病的MCH受体拮抗剂。肥胖相关性疾病是与肥胖直接或间接相关的疾病，例如II型糖尿病、X综合症、葡萄糖耐量降低、血脂异常、高血压、冠心病和其它心血管病(包括动脉粥样硬化)、肥胖性胰岛素抵抗以及牛皮癣，用于治疗糖尿病并发症以及其它疾病，例如多囊卵巢综合症(PCOS)、某些肾病(包括糖尿病性肾病、肾小球性肾炎、肾小球硬化、肾病综合征、高血压性肾硬化、晚期肾病和微量白蛋白尿)以及某些饮食障碍。
在迄今为止研究的各种物种中，大部分MCH细胞群神经元占据它们所处的侧下丘脑和丘脑底部区域的相当恒定的位置，而且其可能为某些所谓“锥体束外”运动回路的一部分。这些回路包括涉及丘脑和大脑皮质、下丘脑区域以及丘脑下部核、黑质与中脑中枢的相互连接的离纹状体(striatofugal)和离苍白球途径；Bittencourt等，J.Comp.Neurol.319：218-245，(1992)。在它们的位置，MCH细胞群可以提供表现下丘脑内脏活性的桥梁或机制，具有适当协调的运动活性。在临床上，考虑上述MCH系统在已知涉及锥体束外回路的运动疾病(例如帕金森氏病和杭廷顿氏舞蹈病)中的作用可能有一定价值。
人基因连锁研究已经将真正的hMCH基因座定位于染色体12(12q23-24)，变异hMCH loci定位于染色体5(5q12-13)(Pedeutour等，1994)。基因座12q23-24与已经绘制出常染色体显性遗传小脑性共济失调II型(SCA2)的基因座一致；Auburger等，Cytogenet.Cell.Genet.61：252-256，(1992)；Twells等，Cytogenet.Cell.Genet.61：262-265，(1992)。该疾病包括神经变性疾病，包括橄榄体小脑脑桥萎缩。此外，达里埃氏病的基因已经绘制至基因座12q23-24；Craddock等，Hum.Mol.Genet.2：1941-1943，(1993)。达里埃氏病的特征是某些家族的I型角化细胞粘着异常和精神病。根据大鼠和人的大脑中MCH神经系统的功能和神经解剖学模型，MCH基因可以为SCA2或达里埃氏病的良好候选基因。有趣的是具有高度社会影响的疾病已经绘入此基因座。实际上，造成慢性或急性形式脊柱肌肉萎缩的基因已经用基因连锁分析技术赋予染色体5q12-13；Melki等，Nature(London)344：767-768，(1990)；Westbrook等，Cytogenet.Cell. Genet.61：225-231，(1992)。此外，独立的证据链支持主要的精神分裂症基因座分配至染色体5q11.2-13.3；Sherrington等，Nature(London)336：164-167，(1998)；Bassett等，Lancet 1：799-801，(1998)；Gilliam等，Genomics5：940-944，(1998)。上述研究说明MCH在神经变性疾病和情绪障碍方面具有某种作用。
MCH相关性化合物的其它治疗应用可由观察MCH在其它生物学系统的影响确定。例如，MCH可以调节雄性和雌性大鼠的繁殖功能。在测试成年大鼠时，在生殖细胞发现MCH转录和MCH肽，说明MCH可能参与干细胞更新和/或早期精母细胞分化；Hervieu等，Biology of Reduction 54：1161-1172，(1996)。直接注射到视前中区(MPOA)或腹内侧核(VMN)的MCH刺激雌性大鼠的性欲活动；Gonzalez等，Peptides 17：171-177，(1996)。在灌注了雌二醇的切除卵巢大鼠中，MCH刺激黄体化激素(LH)释放，而抗-MCH抗血清抑制LH释放；Gonzalez等，Neuroendocrinology 66：254-262，(1997)。包含大量MCH细胞体的未定区早已被鉴定为排卵前LH高峰的调节位置；MacKenzie等，Neuroendocrinology 39：289-295，(1984)。据报道MCH影响垂体激素(包括ACTH和催产素)的释放。MCH类似物也可用于治疗癫痫。在PTZ癫痫发作模型中，在癫痫发作诱导前注射MCH防止了大鼠以及豚鼠的癫痫发作活动，说明含MCH的神经元可能参与PTZ诱导性癫痫发作的神经回路；Knigge和Wagner，Peptides18：1095-1097，(1997)。还观测到MCH影响与认知功能有关的行为。MCH治疗加速大鼠被动回避反应的消退；McBride等，Peptides15：757-759，(1994)；MCH受体拮抗剂可有益于记忆贮存和/或滞留的可能性提高。MCH在疼痛的调节或知觉中的可能作用的支持证据是MCH-阳性纤维在导水管灰质(PAG)的密集神经分布。最后，MCH可能参与液体摄入的调节。ICV输注MCH到清醒绵羊使得响应血浆体积增加而产生利尿、尿钠排泄以及尿钾排泄变化；Parkes，J.Neuroendocrinol.8：57-63，(1996)。联合存在MCH的大脑液体调节区域的解剖学数据，结果指出MCH可能为参与哺乳动物中枢控制液体体内平衡的重要肽。
令人惊奇的是，在最新的文献中证明了MCHR1拮抗剂作为抗抑郁药和/或抗焦虑药的用途。据报道MCHR1拮抗剂在啮齿动物模型(例如社会交往、强迫游泳试验以及超声发声)上具有抗抑郁活性和抗焦虑活性。因此，MCHR1拮抗剂可以用于独立治疗抑郁症和/或焦虑症患者。另外，MCHR1拮抗剂可以用于治疗患有抑郁症和/或焦虑症以及肥胖症的患者。
本发明提供治疗患者异常的方法，其中所述异常通过降低哺乳动物MCHR1受体活性缓解，所述方法包括给予患者一定量的化合物，该化合物为可有效治疗所述异常的哺乳动物MCHR1受体拮抗剂。在独立的实施方案中，所述异常为类固醇激素或垂体激素的调节障碍、肾上腺素释放障碍、焦虑症、genta胃肠疾病、心血管疾病、电解质平衡障碍、高血压、糖尿病、呼吸障碍、哮喘、生殖功能疾病、免疫障碍、内分泌疾病、肌与骨骼疾病、神经内分泌疾病、认知障碍、记忆障碍、感觉调节和传递障碍、运动协调障碍、感觉统合障碍、运动统合障碍、多巴胺能功能障碍、感觉传递障碍、嗅觉障碍、交感神经支配障碍、情感障碍、压力相关性疾病、液体平衡障碍、癫痫发作、疼痛、精神病行为、吗啡耐药性、鸦片制剂成瘾性或偏头痛。
本发明组合物可以方便地以单位剂型给药，可以通过药学领域任何众所周知的方法制备，例如参见Remington′s PharmaceuticalSciences(Mack Pub.Co.，Easton，PA，1980)。
本发明化合物可以在药学中用作单独的活性药物或可以联合有助本发明化合物治疗效果的其它活性成分。
本发明化合物或其溶剂化物或生理学功能衍生物可用作药用组合物的活性成分，特别是作为MCH受体拮抗剂。术语“活性成分”被限定在“药用组合物”的情况下，应该是指药用组合物中提供主要药物效果的组分，它与“非活性成分”相反，通常认为非活性成分不提供药物效果。术语“药用组合物”应该是指包含至少一种活性成分和至少一种非活性成分(例如但不限于填充剂、染剂或缓释结构)，由此，组合物易用于哺乳动物(例如但不限于人)产生特定的效果。
药用组合物包括但不限于含至少一种作为活性成分的本发明化合物和/或其可接受盐或溶剂化物(例如药学上可接受的盐或溶剂化物)以及至少一种载体或赋形剂(例如药用载体或赋形剂)的药用组合物，它们可用于治疗需要MCH受体拮抗剂的临床疾病。本发明的至少一种化合物可联合固体或液体形式的载体制成单位剂量制剂。药用载体必须与组合物的其它成分相容，并且必须为个体患者耐受。如果需要并且这样的成分与组合物中其它成分相容，则其它生理活性成分可以掺混到本发明药用组合物中。制剂可用任何合适方法制备，通常将一种或多种活性化合物与液体、微细固体载体或这两种形式的载体以需要的比例均匀混合，然后如果需要，将所得混合物制成需要的形状。
常规赋形剂例如粘合剂、填充剂、可接受的润湿剂、制片润滑剂以及崩解剂可以用于口服片剂和胶囊剂。口服液体制剂可以为溶液剂、乳剂、水性或油性混悬剂以及糖浆剂的形式。或者，口服制剂可以为干燥粉末形式，它可以用水或另外的合适液体溶媒在临用前复原。其它添加剂例如悬浮剂、乳化剂、非水性溶媒(包括食用油)、防腐剂、调味剂以及着色剂可以加入液体制剂中。胃肠外剂型可以如下制备：将本发明化合物溶于合适的液体溶媒中，过滤灭菌所得溶液，然后填充到合适的小瓶或安瓿并密封。以上仅是本领域制备剂型的众所周知方法中的几个例子。
注意在MCH受体拮抗剂用作药用组合物的活性成分时，并不意味着仅用于人，而且也可用于非人类哺乳动物。实际上，最新动物保健领域要求考虑使用MCH受体拮抗剂治疗家畜(例如猫和狗)肥胖以及将MCH受体拮抗剂用于其它没有明显疾病或症状的家畜(例如食物定向型(food-oriented)动物，例如牛、鸡、鱼等)。本领域普通技术人员很容易立理解在这样的环境中使用这样的化合物。
本发明化合物的药学上可接受的盐可以如下制备：使上述化合物的游离酸或游离碱形式与适当的碱或酸在水、有机溶剂或这两种溶剂的混合物中反应；通常，优选非水溶液介质例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、二噁烷或乙腈。举例来讲，当化合物(I)具有酸性官能团，它可以形成无机盐，例如碱金属盐(例如钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(例如钙盐、镁盐、钡盐等)以及铵盐。当化合物(I)具有碱性官能团，它可以形成无机盐(例如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐等)或有机盐(例如乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐等)。
当本发明化合物包含旋光异构体、立体异构体、位置异构体、旋转异构体时，包括单一物质以及它们的混合物作为本发明化合物。例如，当某个化学式没有显示立体化学构型标志，例如式IX，则认为该结构体包括所有可能的立体异构体、旋光异构体及其混合物。所以，式XXII特别规定环己基环上两个氨基为顺式关系，因此式IX完全包括该结构式。
本发明的新的取代喹唑啉很容易根据不同的合成方法制备，本领域熟练技术人员熟悉所有的合成方法。制备本发明化合物的优选方法包括但不限于流程1-31介绍的方法。
新的取代喹唑啉的常用中间体(E)可以如流程1所示制备。使用或不用碱通过卤化剂将市售1H，3H-喹唑啉-2，4-二酮(A)转化为2，4-二卤代-喹唑啉(B)(其中X为卤素，例如氯、溴或碘)。所述卤化剂包括三氯氧化磷(POCl3)、三溴氧化磷(POBr3)或五氯化磷(PCl5)。所述碱包括叔胺(优选N，N-二异丙基乙胺等)或芳族胺(优选N，N-二甲基苯胺等)。反应温度范围为约100℃至200℃、优选约140℃至180℃。使用或不用碱在惰性溶剂中，用伯胺或仲胺(HNR2aR2b，其中R2a和R2b同上定义)选择性取代2，4-二卤代-喹唑啉(B)的4位卤素获得相应的4-取代的氨基加合物(C)。所述碱包括碱金属碳酸盐(优选碳酸钠或碳酸钾等)、碱金属氢氧化物(优选氢氧化钠等)或叔胺(优选N，N-二异丙基乙胺、三乙胺或N-甲基吗啉等)。惰性溶剂包括低级烷基醇溶剂(优选甲醇、乙醇、2-丙醇或丁醇等)、醚类溶剂(优选四氢呋喃或二噁烷等)或酰胺溶剂(优选N，N-二甲基甲酰胺或1-甲基-吡咯烷-2-酮等)。反应温度范围为约0℃至200℃、优选约10℃至150℃。
然后，用或不用碱在惰性溶剂中将其用单保护的二胺(R4HN-A-NR5P，其中R4HN-A-NR5P如下定义，R4和R5同上定义，P为保护基团)取代获得2，4-二取代的氨基喹唑啉(D)。所述碱包括碱金属碳酸盐(优选碳酸钠或碳酸钾等)、碱金属氢氧化物(优选氢氧化钠等)或叔胺(优选N，N-二异丙基乙胺、三乙胺或N-甲基吗啉等)。惰性溶剂包括低级烷基醇溶剂(优选甲醇、乙醇、2-丙醇或丁醇等)或酰胺溶剂(优选N，N-二甲基甲酰胺或1-甲基-吡咯烷-2-酮等)。反应温度范围为约50℃至200℃、优选约80℃至150℃。另外，此反应可以在微波条件下进行。以下文献公开了适合很多合成转化的代表性保护基团：Greene和Wuts，Protective Groups in Organic synthesis，第二版，John Wiley&Sons，New York，1991，该文献的公开内容通过引用全部结合到本文。脱除保护基团获得新的取代喹唑啉的常用中间体(E)。
流程1
R4HN-A-NR5P是：
Figure A0282394002722
或
R4HN-A-NR5P为：
常用中间体(E)转化为本发明新的取代喹唑啉(F-H)在流程2中概述。
将胺(E)与磺酰氯(R1SO2Cl)和碱在惰性溶剂中反应获得新的本发明磺酰胺(F)。所述碱包括碱金属碳酸盐(优选碳酸钠或碳酸钾等)、碱金属碳酸氢盐(优选碳酸氢钠或碳酸氢钾等)、碱金属氢氧化物(优选氢氧化钠或氢氧化钾等)、叔胺(优选N，N-二异丙基乙胺、三乙胺或N-甲基吗啉等)或芳族胺(优选吡啶或咪唑等)。惰性溶剂包括低级烃类溶剂(优选二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿等)、醚类溶剂(优选四氢呋喃或二噁烷等)、醇溶剂(优选2-丙醇等)或芳族溶剂(优选甲苯或吡啶等)。反应温度范围为约-20℃至50℃、优选约0℃至40℃。
用或不用碱在惰性溶剂中，将胺(E)与羧酸(R1CO2H)和脱水缩合剂反应获得新的本发明酰胺(G)。脱水缩合剂包括二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)、溴-三-吡咯烷基-磷鎓六氟磷酸盐(PyBroP)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)或1-环己基-3-甲基聚苯乙烯-碳二亚胺。所述碱包括叔胺(优选N，N-二异丙基乙胺或三乙胺等)。惰性溶剂包括低级烃类溶剂(优选二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿等)，乙醚类溶剂(优选四氢呋喃或二噁烷)、腈类溶剂(优选乙腈等)或酰胺溶剂(优选N，N-二甲基甲酰胺等)。如果需要，1-羟基苯并三唑(HOBT)，HOBT-6-甲酰胺基甲基聚苯乙烯或1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT)可以用作反应试剂。反应温度范围为约-20℃至50℃、优选约0℃至约40℃。
或者，本发明的新酰胺(G)可以通过用酰氯(R1COCl)和碱在惰性溶剂中酰胺化反应获得。所述碱包括碱金属碳酸盐(优选碳酸钠或碳酸钾等)、碱金属碳酸氢盐(优选碳酸氢钠或碳酸氢钾等)、碱金属氢氧化物(优选氢氧化钠或氢氧化钾等)、叔胺(优选N，N-二异丙基乙胺、三乙胺或N-甲基吗啉等)或芳族胺(优选吡啶、咪唑或聚(4-乙烯基吡啶)等)。惰性溶剂包括低级烃类溶剂(优选二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿等)、醚类溶剂(优选四氢呋喃或二噁烷等)、酰胺溶剂(优选N，N-二甲基甲酰胺等)或芳族溶剂(优选甲苯或吡啶等)。反应温度范围为约-20℃至50℃、优选约0℃至40℃。
将本发明的新酰胺(G)与还原剂在惰性溶剂中反应获得本发明的新胺(H)。还原剂包括碱金属氢化铝(优选氢化铝锂)、碱金属硼氢化物(优选硼氢化锂)、碱金属三烷氧基氢化铝(优选三叔丁氧基氢化铝锂)、二烷基氢化铝(优选二异丁基氢化铝)、硼烷、二烷基硼烷(优选二异戊基硼烷)、碱金属三烷基硼氢化物(优选三乙基硼氢化锂)。惰性溶剂包括乙醚类溶剂(优选四氢呋喃或二噁烷)或芳族溶剂(优选甲苯等)。反应温度范围为约-78℃至200℃、优选约50℃至约120℃。
或者，本发明的新胺(H)可以如下获得：用或不用酸在惰性溶剂中，用醛(R1CHO)和还原剂进行还原性氨化反应。所述还原剂包括三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钠或硼烷-吡啶络合物，优选三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠。惰性溶剂包括低级烷基醇溶剂(优选甲醇或乙醇等)、低级烃类溶剂(优选二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿等)、乙醚类溶剂(优选四氢呋喃或二噁烷)或芳族溶剂(优选甲苯等)。所述酸包括无机酸(优选盐酸或硫酸)或有机酸(优选乙酸)。反应温度范围为约-20℃至120℃、优选约0℃至100℃。此反应还可在微波条件下进行。
                            流程2
式(I)化合物可以如流程3所示制备。市售胺反式-4-氨基甲基-环己烷甲酸保护为氨基甲酸叔丁酯。将所述羧酸经由混酐通过硼氢化钠还原为醇。将所得醇用甲苯磺酰氯进行甲苯磺酰化反应，然后叠氮化反应获得叠氮化物，将其通过氢化铝锂还原转化为胺。再将胺与流程1中合成的喹唑啉中心部分(C)偶合得到2，4-二取代的氨基喹唑啉。通过酸脱去Boc保护基团获得式(I)化合物。
                             流程3
式(K)化合物可以如流程4所示制备。根据流程3的方法用已知的顺式-(4-氨基甲基-环己基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(J)(WO 01/72710中描述了它的合成方法)可以获得式(K)化合物。
                        流程4
式(L)化合物可以如流程5所示制备。将顺式-[4-(2-氨基-乙基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯的胺保护为氨基甲酸苄基酯。通过酸脱去Boc-基团的保护获得胺。将所得胺与流程1中合成的喹唑啉中心部分(C)偶合反应得到2，4-二取代的氨基喹唑啉。通过氢还原反应脱去Z保护基团得到式(L)化合物。
                        流程5
式(N)化合物可以如流程6所示制备。将市售的反式-4-氨基甲基-环己烷甲酸的胺保护为氨基甲酸叔丁酯。通过库尔修斯重排反应将所得甲酸转化为氨基甲酸苄基酯(M)。通过氢还原反应脱去Z保护基团得到胺。根据流程3的方法将胺转化式(N)化合物。
                         流程6
Figure A0282394002771
式(O)化合物可以用流程6中介绍的式(M)化合物按照流程7制备。根据流程5的方法用式(M)化合物可以获得式(O)化合物。
                         流程7
式(Q)化合物可以如流程8所示制备。根据流程5的方法用[4-(苄氧基羰基氨基-甲基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(P)(WO 01/72710中介绍了它的合成方法)可以获得式(Q)化合物。
                         流程8
或者，式(Q)化合物可以如流程9所示制备。市售顺式-4-氨基-环己烷甲酸的胺可以保护为氨基甲酸叔丁酯。经由混酐通过氨水溶液将所得甲酸(R)转化为酰胺(S)。通过酸脱去Boc保护基团得到胺。将所得胺与流程1中合成的喹唑啉中心部分(C)偶合反应得到2，4-二取代的氨基喹唑啉。将酰胺还原为式(Q)化合物。
                          流程9
Figure A0282394002782
式(T)化合物可以用流程8介绍的式(P)化合物按照流程10的方法制备。根据流程6的方法用式(P)化合物可以获得式(T)化合物。
                        流程10
Figure A0282394002791
或者，式(T)化合物可以如流程11所示制备。将流程9介绍的酰胺(S)还原为胺。可以由所得胺根据流程3的方法得到式(T)化合物。
                        流程11
式(V)化合物可以如流程12所示制备。市售的反式-环己烷-1，4-二胺可以按照Synthetic communications，20，2559-2564(1990)介绍的方法进行单保护反应。可以根据流程3的方法实现转化为式(V)化合物的反应。
                       流程12
式(X)化合物可以如流程13所示制备。通过库尔修斯重排反应将市售顺式-环己烷-1，4-二甲酸的二羧酸转化为二氨基甲酸苄基酯。通过氢还原反应脱去Z保护基团得到二胺。可以根据流程12的方法实现二胺的单保护反应获得化合物(W)。根据流程3的方法可以完成转化为式(X)化合物的反应。
                        流程13
或者，式(W)化合物可以如流程14所示制备。通过库尔修斯重排反应将流程9介绍的甲酸(R)转化为氨基甲酸苄基酯。通过氢还原反应脱去Z保护基团得到式(W)化合物。
                            流程14
式(Y)化合物可以根据流程12介绍的方法用市售4-基甲基-苄胺作初始原料制备(流程15)。
                            流程15
式(A′)化合物可以如流程16所示制备。市售4-氨基甲基-苯胺的单保护反应可以用等摩尔量(Boc)2O实现，得到单氨基甲酸叔丁酯(Z)。用所得胺根据流程3的方法可以获得式(A′)化合物。
                             流程16
式(B′)化合物可以用流程16介绍的式(Z)化合物按照流程17的方法制备。用式(Z)化合物根据流程5的方法可以获得式(B′)化合物。
                                 流程17
式(C′)化合物可以根据流程3介绍的方法用市售(4-氨基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯作初始原料制备(流程18)。
                                 流程18
Figure A0282394002822
式(E′)化合物可以如流程19所示制备。在市售4-(氨基甲基)哌啶的伯胺存在下，其仲胺的选择性保护反应可以按照以下文献介绍的方法进行得到胺(D′)：Synthetic communications，22，2357-2360(1992)。将所得胺根据流程3的方法转化为式(E′)化合物。
                                  流程19
Figure A0282394002823
式(F′)化合物可以用流程19介绍的式(D′)化合物按照流程20的方法制备。根据流程5的方法用式(D′)化合物可以获得式(F′)化合物。
                              流程20
式(G′)化合物可以根据流程5介绍的方法用市售1-苄基-哌啶-4-基胺作初始原料制备(流程21)。
                              流程21
Figure A0282394002832
式(H′)化合物可以如流程22所示制备。将市售1-苄基-哌啶-4-基胺的胺保护为氨基甲酸叔丁酯。通过氢还原反应脱去苄基保护基团得到胺。根据流程3的方法用所得胺可以获得式(H′)化合物。
                              流程22
式(I′)化合物可以根据流程3介绍的方法用市售吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯作初始原料制备(流程23)。
                             流程23
或者，本发明的新磺酰胺(F)、新酰胺(G)和新胺(H)直接用流程1中合成的喹唑啉中心部分(C)按照流程24的方法制备。用或不用碱在惰性溶剂中进行此偶合反应。所述碱包括碱金属碳酸盐(优选碳酸钠或碳酸钾等)、碱金属氢氧化物(优选氢氧化钠等)或叔胺(优选N，N-二异丙基乙胺、三乙胺或N-甲基吗啉等)。惰性溶剂包括低级烷基醇溶剂(优选甲醇、乙醇、2-丙醇或丁醇等)或酰胺溶剂(优选N，N-二甲基甲酰胺或1-甲基-吡咯烷-2-酮等)。反应温度范围为约50℃至200℃、优选约80℃至180℃。此反应还可在微波条件下进行。
                             流程24
式(K′)化合物可以如流程25所示制备。市售反式-4-氨基甲基-环己烷甲酸与磺酰氯(R1SO2Cl)反应得到磺酰胺。经由混酐将羧酸转化为酰胺。通过硼烷还原反应将酰胺还原为胺(J′)。胺与流程1中合成的喹唑啉中心部分(C)的偶合反应得到本发明的新磺酰胺(K′)。
                         流程25
式(L′)化合物可以用流程12介绍的式(U)化合物按照流程26的方法反应。将胺(U)与磺酰氯(R1SO2Cl)反应获得磺酰胺。用酸脱去Boc保护基团得到胺。所得胺与流程1合成的喹唑啉中心部分(C)偶合得到本发明的新磺酰胺(L′)。
                          流程26
Figure A0282394002852
可以根据流程26介绍的方法用流程19的式(D′)化合物作初始原料制备式(M′)化合物(流程27)。
                           流程27
可以根据流程26介绍的方法用市售吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯作初始原料制备式(N′)化合物(流程28)。
                           流程28
Figure A0282394002862
式(O)化合物可以用流程16介绍的式(Z)化合物按照流程29的方法制备。苯胺(Z)与羧酸(R1CO2H)反应获得酰胺。用酸脱去Boc保护基团得到胺。将所得胺与流程1中合成的喹唑啉中心部分(C)偶合反应得到本发明的新磺酰胺(O′)。
                         流程29
Figure A0282394002871
式(P′)化合物可以如流程30所示制备。将流程13合成的胺(W)用醛(R1CHO)进行还原性氨化反应。用酸脱去Boc保护基团得到胺。将所得胺与流程1中合成的喹唑啉中心部分(C)偶合反应得到本发明的新胺(P′)。
                          流程30
Figure A0282394002872
流程31指出了本发明化合物(Q′)的制备方法，其中式I的Q具有式III结构。将流程25合成的化合物(J′)与(1-叔丁氧基羰基氨基-1-三氟甲磺酰基亚氨基-甲基)-氨基甲酸叔丁酯反应。用酸脱去Boc保护基团得到本发明的新胍(Q′)。
                           流程31
Figure A0282394002881
                           实施例
本发明化合物及其合成方法进一步通过以下实施例说明。以下实施例进一步详细说明本发明，但并不是将本发明限制于这些具体的实施例。以下实施例中提到“室温”是指所涉及的温度在0℃至40℃之间。
以下为本说明书中、特别是流程和实施例中使用的缩写词：
1H NMR：        质子核磁共振谱
AcOH：         乙酸
APCI：          大气压化学电离
(Boc)2O：     二碳酸二叔丁酯
BuLi：         丁基锂
BuOH：         丁醇
CaCl2：        氯化钙
CDCl3：        氘化氯仿
CF3CO2H：    三氟乙酸
CH2Cl2：      二氯甲烷
CHCl3：        氯仿
CI：            化学电离
CuCl：         氯化铜(I)
D2O：              氧化氘
DMAP：              4-二甲基氨基吡啶
DMF：               N，N-二甲基甲酰胺
DMSO：              二甲亚砜
EDC：               1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
ESI：               电喷雾电离
Et2O：             乙醚
EtOAc：             乙酸乙酯
EtOH：              乙醇
FAB：               快速原子轰击
H2SO4：          硫酸
HATU：              O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲
                    鎓-六氟磷酸盐
HCHO：             甲醛
HCl：              氯化氢
HOAt：             1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HOBt：             1-羟基苯并三唑
HPLC：              高效液相色谱
K2CO3：           碳酸钾
KHSO4：            硫酸氢钾
Me2NH：            二甲胺
MeNH2：            甲胺
MeOH：              甲醇
MgSO4：            硫酸镁
Na2CO3：         碳酸钠
Na2SO4·10H2O：硫酸钠十水合物
NaBH(OAc)3：       三乙酰氧基硼氢化钠
NaBH3CN：         氰基硼氢化钠
NaBH4：            硼氢化钠
NaHCO3：           碳酸氢钠
NaN3：             叠氮化钠
NaNO2：            硝酸钠
Pd(OH)2：          氢氧化钯
Pd/C：           碳载钯
POCl3：            三氯氧化磷
PVP：               聚(4-乙烯基吡啶)
PyBroP：           溴-三-吡咯烷基磷鎓六氟磷酸盐
SOCl2：            亚硫酰氯
t-BuOH：           叔丁醇
TFA：               三氟乙酸
THF：               四氢呋喃
WSC：              水溶性碳二亚胺
ZCl：              苄氧基羰基氯
s：                 单峰
d：                 双峰
t：                 三重峰
q：                 四重峰
dd：                双峰双峰
dt：                双峰三重峰
ddd：               双峰双峰双峰
brs：               宽单峰
m：                 多重峰
J：                 偶合常数
Hz：                赫兹
高效液相色谱法的分析条件如下：
溶剂A：含0.050％TFA的水
溶剂B：含0.035％TFA的乙腈
5-100％B，5min，流速3.5ml/min
实施例1
Figure A0282394002911
反式-4-溴-N-{4-[(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-环己基甲基}-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺
步骤A：合成2，4-二氯-喹唑啉
1H-喹唑啉-2，4-二酮(150g，925mmol)的POCl3(549mL，5.89mol)悬浮液中加入二甲基-苯基-胺(123mL，962mmol)。将混合物在回流下搅拌7hr，然后浓缩。将溶液倾入冰水中，水层用CHCl3萃取(三次)。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，然后用快速色谱法提纯(硅胶，50％CHCl3的己烷溶液至10％EtOAc的CHCl3溶液)获得浅黄色固体2，4-二氯-喹唑啉(159g，86％)。
CI MS m/e 199，M+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.27(dt，J＝8.3，1.1Hz，1H)，7.95-8.04(m，2H)，7.71-7.81(m，1H)。
步骤B：合成(2-氯-喹唑啉-4-基)-二甲基-胺
2，4-二氯-喹唑啉(102g，530mmol)的THF(1.2 L)溶液冷却至4℃，加入50％Me2NH水溶液(139mL，1.33mol)。在室温下搅拌混合物80min。用饱和碳酸氢钠水溶液碱化所得溶液(pH＝9)，水层用CHCl3萃取(三次)。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩。将残余物悬浮于50％Et2O的己烷溶液(250mL)，在室温下搅拌30min。过滤收集固体，用50％乙醚的己烷溶液洗涤，在80℃干燥获得浅黄色固体(2-氯-喹唑啉-4-基)-二甲基-胺(104g，94％)。
ESI MS m/e 207，M+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.00(d，J＝8.4Hz，1H)，7.73-7.78(m，2H)，7.68(ddd，J＝8.4，6.9，1.4Hz，1H)，3.41(s，6H)。
步骤C：合成反式-4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-环己烷甲酸
向反式-4-氨基甲基-环己烷甲酸(150g，954mmol)在1.32M氢氧化钠水溶液(750mL)的溶液加入t-BuOH(1680mL)和(Boc)2O(215g，985mmol)。在室温下搅拌反应混合物18h。向反应混合物中加入H2O(2.8L)，在5℃冷却。水层用饱和KHSO4水溶液酸化(pH＝3)，用EtOAc萃取(三次)。合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，然后减压干燥获得白色固体反式-4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-环己烷甲酸(165g，67％)。
ESI MSm/e 280，M+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.60(brs，1H)，2.98(t，J＝6.3Hz，2H)，2.19-2.33(m，1H)，1.99-2.11(m，2H)，1.77-1.90(m，2H)，1.44(s，9H)，1.34-1.52(m，3H)，0.86-1.05(m，2H)。
步骤D：合成反式-(4-羟基甲基-环己基甲基)-氨基甲酸叔丁酯
将反式-4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-环己烷-甲酸(155g，603mmol)的二氯甲烷(1.35L)悬浮液在-65℃冷却，在-60℃以下加入三乙胺(126mL，904mmol)和氯甲酸乙酯(58mL，751mmol)的CH2Cl2(200mL)溶液。在0℃搅拌反应混合物50min。混合物用饱和硫酸氢钾水溶液酸化(pH＝3)，水层用CHCl3萃取(三次)。合并的有机层用饱和碳酸钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩获得无色油状物。将以上油状物的THF(1.5L)溶液在-65℃冷却，加入NaBH4(26.6g，703mmol)和MeOH(45mL)。在-40℃搅拌混合物25min，然后在4℃搅拌3h。混合物用饱和硫酸氢钾水溶液酸化(pH＝3)，水层用EtOAc萃取(三次)。合并的有机层用饱和碳酸钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩，再用快速色谱法提纯(硅胶，含17％MeOH的CHCl3)获得白色固体反式-(4-羟基甲基-环己基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(123g，84％)。
ESI MS m/e 266，M+Na+；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 4.59(brs，1H)，3.46(d，J＝6.4Hz，2H)，2.98(t，J＝6.3Hz，2H)，1.75-1.94(m，4H)，1.45(s，9H)，1.24-1.70(m，3H)，0.81-1.12(m，4H)。
步骤E：合成反式-(4-叠氮基甲基-环己基甲基)-氨基甲酸叔丁酯
将反式-(4-羟基甲基-环己基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(123g，505mmol)的吡啶(1L)溶液在4℃冷却，在10℃以下加入对甲苯磺酰氯(125g，657mmol)的吡啶(200ml)溶液。在室温下搅拌混合物15h，然后浓缩。在用EtOAc和H2O溶解后，分离出有机层。水层用EtOAc萃取(三次)，合并的有机层用H2O洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩获得浅黄色油状物。以上油状物的DMF(1.6L)溶液中加入NaN3(98.8g，1.52mol)。在室温下搅拌反应混合物14h，然后浓缩。在用CHCl3和饱和NaHCO3水溶液溶解后，分离出有机层。水层用CHCl3萃取(三次)，合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，然后用快速色谱法提纯(硅胶，17％EtOAc的己烷溶液)获得无色油状反式-(4-叠氮基甲基-环己基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(124g，91％)。
ESI MS m/e 291，M+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.59(brs，1H)，3.13(d，J＝6.5Hz，2H)，2.98(t，J＝6.4Hz，2H)，1.70-1.90(m，4H)，1.44(s，9H)，1.25-1.65(m，2H)，0.87-1.07(m，4H)。
步骤F：合成反式-(4-氨基甲基-环己基甲基)-氨基甲酸叔丁酯
将氢化铝锂(2.76g，72.6mmol)的THF(225mL)悬浮液在0℃冷却，在1h内加入反式-(4-叠氮基甲基-环己基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(15.0g，55.9mmol)的THF(75mL)溶液。在室温下搅拌反应混合物6h。反应物用Na2SO4·10H2O猝灭，通过硅藻土垫过滤，然后浓缩。残余物用快速色谱法提纯(硅胶，50％MeOH的CHCl3溶液)获得浅黄色油状反式-(4-氨基甲基-环己基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(12.3g，91％)。
ESI MS m/e 243，M+H+，；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.60(brs，1H)，2.97(t，J＝6.3Hz，2H)，2.53(d，J＝6.4Hz，2H)，1.70-1.92(m，4H)，1.44(s，9H)，1.08-1.54(m，4H)，0.81-1.02(m，4H)。
步骤G：合成反式-{4-[(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-环己基甲基}-氨基甲酸叔丁酯
将(2-氯-喹唑啉-4-基)-二甲基-胺(15.2g，73.3mmol)和反式-(4-氨基甲基-环己基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(14.8g，61.0mmol)的2-丙醇(80mL)混合物在回流下搅拌4天，倾入饱和碳酸氢钠水溶液中，水层用三氯甲烷萃取(三次)。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，然后用快速色谱法提纯(NH-硅胶，33％EtOAc的己烷溶液)获得浅黄色固体反式-{4-[(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-环己基甲基}-氨基甲酸叔丁酯(20.4g，81％)。
ESI MS m/e 414，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.81(d，J＝8.2Hz，1H)，7.40-7.52(m，2H)，6.98-7.06(m，1H)，4.93(brs，1H)，4.59(brs，1H)，3.35(t，J＝6.2Hz，2H)，3.26(s，6H)，2.97(t，J＝6.2Hz，2H)，1.72-1.95(m，4H)，1.44(s，9H)，1.30-1.62(m，2H)，0.84-1.12(m，4H)。
步骤H：合成反式-4-溴-N-{4-[(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-环己基甲基}-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺盐酸盐
反式-{4-[(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]环己基甲基}-氨基甲酸叔丁酯(3.84g，9.28mmol)的EtOAc(50mL)悬浮液中加入4M氯化氢的EtOAc(38mL)溶液。在室温下搅拌混合物40min，然后浓缩获得白色固体。固体的二氯甲烷(50mL)悬浮液中加入二异丙基乙胺(6.46mL，37.1mmol)。将混合物在4℃冷却，在5℃以下加入4-溴-2-三氟甲氧基-苯磺酰氯(3.31g，9.75mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。在4℃搅拌反应混合物1.5h。反应物用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。水层用CHCl3萃取(三次)。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，然后用快速色谱法提纯(NH-硅胶，20％EtOAc的己烷溶液)获得浅黄色固体反式-4-溴-N-{4-[(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-环己基甲基}-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺(3.45g，60％)。
ESI MS m/e 616，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.89(d，J＝8.9 Hz，1H)，7.81(d，J＝7.6Hz，1H)，7.35-7.61(m，4H)，7.02(t，J＝6.8 Hz，1H)，4.96(brs，1H)，3.35(t，I＝6.1Hz，2H)，3.26(s，6H)，2.79(d，J＝6.7Hz，2H)，1.32-1.98(m，6H)，0.72-1.12(m，4H)。
实施例2
反式-4-溴-N-{4-[(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-环己基甲基}-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺盐酸盐
步骤A：合成反式-4-溴-N-{4-[(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-环己基甲基}-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺盐酸盐
实施例1步骤H获得的反式-4-溴-N-{4-[(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-环己基甲基}-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺(3.45g，5.61mmol)的EtOAc(100mL)溶液用冰浴冷却，加入4M氯化氢的EtOAc(1.66mL)溶液。在室温下搅拌混合物1h，然后浓缩获得白色固体。固体用16％EtOH的Et2O溶液重结晶，减压干燥获得白色固体反式-4-溴-N-{4-[(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-环己基甲基}-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺盐酸盐(2.76g，75％)。
ESI MS m/e 616，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 13.50(brs，1H)，8.42(t，J＝6.0Hz，1H)，7.86-7.94(m，2H)，7.51-7.68(m，4H)，7.21-7.28(m，1H)，4.83(d，J＝6.4Hz，1H)，3.51(s，6H)，3.35(t，J＝6.0Hz，2H)，2.78(t，J＝6.4Hz，2H)，1.73-1.95(m，4H)，1.35-1.65(m，2H)，0.81-1.12(m，4H)。
实施例3
反式-4-溴-N-{4-[(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-环己基}-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺
步骤A：合成反式-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-环己基]-氨基甲酸苄基酯
反式-4-氨基甲基-环己烷甲酸(15.0g，95.4mnol)的CHCl3(150mL)悬浮液中依次加入1M氢氧化钠水溶液(150mL)和(Boc)2O(21.9g，100mmol)。在室温下搅拌反应混合物15h，然后在三氯甲烷和水间分配。水层用饱和硫酸氢钾水溶液酸化(pH＝3)，用三氯甲烷萃取(三次)。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩获得白色固体。以上固体的苯(75mL)悬浮液中加入叠氮磷酸二苯酯(16.2g，58.9mmol)和三乙胺(5.94g，58.7mmol)。在回流下搅拌反应混合物3h(注意！反应中大量放热)。加入苄基醇(6.65g，61.5mmol)，在回流下搅拌反应混合物24h，浓缩。在用EtOAc和水溶解后，分离出有机层。水层用EtOAc萃取(两次)，合并的有机层用1M硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，然后用快速色谱法提纯(硅胶，33％EtOAc的己烷溶液)获得白色固体。将以上固体的Et2O悬浮液在室温下搅拌30min，然后过滤。滤液用乙醚洗涤，减压干燥获得白色固体反式-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-环己基]-氨基甲酸苄基酯(17.4g，50％)。
ESI MS m/e 385，M+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.22-7.41(m，5H)，5.09(s，2H)，4.20-4.68(m，2H)，3.23-3.60(m，1H)，2.96(t，2 H，J＝6.4Hz)，1.62-2.18(m，4H)，1.44(s，9H)，1.30-1.60(m，1H)，0.90-1.23(m，4H)。
步骤B：合成反式-(4-氨基甲基-环己基)-氨基甲酸苄基酯盐酸盐
反式-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-环己基]-氨基甲酸苄基酯(4.00g，11.0mmol)的EtOAc(40mL)悬浮液中加入4M氯化氢的EtOAc溶液(10mL)。向反应混合物中加入CHCl3(10mL)，在室温下搅拌混合物3h。反应混合物中加入4M氯化氢的EtOAc溶液(20mL)，在室温下搅拌混合物1.5h，过滤，用EtOAc洗涤，然后减压干燥获得白色固体反式-(4-氨基甲基-环己基)-氨基甲酸苄基酯盐酸盐(2.96g，90％)。
ESI MS m/e 263，M(游离)+H+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.12(brs，3H)，7.25-7.40(m，5H)，7.21(d，1H，J＝7.8Hz)，5.00(s，2H)，3.17-3.30(m，1H)，2.62(d，2H，J＝7.0Hz)，1.64-1.88(m，4H)，1.42-1.60(m，1H)，0.90-1.21(m，4H)。
步骤C：合成反式-{4-[(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-环己基}-氨基甲酸苄基酯
将(2-氯-喹唑啉-4-基)-二甲基-胺(1.50g，7.22mmol)和反式-(4-氨基甲基-环己基)-氨基甲酸苄基酯盐酸盐(2.59g，8.67mmol)的2-丙醇(15mL)混合物在回流下搅拌8天，再溶于CHCl3和MeOH。将混合物倾入饱和碳酸氢钠水溶液中，水层用CHCl3萃取(三次)。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，然后用快速色谱法提纯(NH-硅胶，33％EtOAc的己烷溶液)获得浅黄色固体反式-{4-[(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-环己基}-氨基甲酸苄基酯(1.20g，38％)。
ESI MS m/e 434，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.76-7.82(m，1H)，7.40-7.50(m，2H)，7.25-7.40(m，5H)，6.95-7.04(m，1H)，5.08(s，2H)，4.82-5.05(m，1H)，4.40-4.70(m，1H)，3.40-3.60(m，1H)，3.35(t，2H，J＝6.3Hz)，3.26(s，6H)，1.96-2.18(m，2H)，1.80-1.96(m，2H)，1.45-1.61(m，1H)，1.00-1.20(m，4H)。
步骤D：合成反式-4-溴-N-{4-[(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-环己基}-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺
反式-{4-[(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-环己基}-氨基甲酸苄基酯(500mg，1.15mmol)的MeOH(5mL)悬浮液中加入5％Pd/C(50mg)。将混合物在室温氢气氛下搅拌2h，在50℃搅拌8h，然后在室温搅拌10.5h，过滤，再浓缩获得无色油状物。以上油状物的二氯甲烷(5mL)溶液中加入二异丙基乙胺(420μL，2.41mmol)。将混合物冷却至4℃，在5℃以下加入4-溴-2-三氟甲氧基-苯磺酰氯(431mg，1.27mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液。在4℃搅拌反应混合物1.5h。反应物用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。水层用CHCl3萃取(三次)。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，然后用快速色谱法提纯(NH-硅胶，33％-50％EtOAc的己烷溶液)获得浅黄色固体反式-4-溴-N-{4-[(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-环己基}-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺(560mg，81％)。
ESI MS m/e 602，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.90(d，1H，J＝8.9Hz)，7.80(dd，1H，J＝8.4，0.9Hz)，7.38-7.58(m，4H)，7.01(ddd，1H，J＝8.4，6.7，1.6Hz)，4.85-5.04(m，1H)，3.31(t，2H，J＝6.3Hz)，3.24(s，6H)，3.07-3.20(m，1H)，1.70-1.90(m，4H)，1.42-1.58(m，1H)，0.90-1.28(m，4H)。
实施例4
N2-[1-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺
步骤A：合成N2-(1-苄基-哌啶-4-基)-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺
按照实施例1步骤G的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 362，M+H+；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 7.80(d，J＝7.6Hz，1H)，7.20-7.52(m，7H)，6.97-7.05(m，1H)，4.74-4.90(m，1H)，3.90-4.05(m，1H)，3.53(s，2H)，3.26(s，6H)，2.78-2.90(m，2H)，2.02-2.24(m，4H)，1.48-1.62(m，2H)。
步骤B：合成N2-[1-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺
N2-(1-苄基-哌啶-4-基)-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺(500mg，1.38mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入20％Pd(OH)2(100mg)。将混合物在室温氢气氛下搅拌1.5h，在50℃搅拌8h，在室温搅拌16.5h，通过硅藻土垫过滤，然后浓缩。残余物的二氯甲烷(5mL)溶液中加入二异丙基乙胺(510μL，2.93mmol)。将混合物冷却至4℃，在5℃以下加入4-溴-2-三氟甲氧基-苯磺酰氯(493mg，1.45mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液。在4℃搅拌反应混合物2h。反应物用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。水层用CHCl3萃取(三次)。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，然后用快速色谱法提纯(NH-硅胶，33％EtOAc的己烷溶液)获得浅黄色固体N2-[1-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺(339mg，43％)。
ESI MS m/e 596，M+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.87(d，J＝8.2Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.3，1.0Hz，1H)，7.36-7.61(m，4H)，7.04(ddd，J＝8.3，6.8，1.4Hz，1H)，4.77(d，J＝7.8Hz，1H)，3.97-4.14(m，1H)，3.68-3.86(m，2H)，3.25(s，6H)，2.87-3.01(m，2H)，2.10-2.23(m，2H)，1.51-1.70(m，2H)。
实施例5
Figure A0282394003001
反式-4-溴-N-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基]-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺
步骤A：合成反式-(4-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
在4小时内向反式-环己烷-1，4-二胺(15.0g，131mmol)的1，4-二噁烷(85mL)溶液滴加(Boc)2O(3.61g，16.5mmol)。在室温下搅拌混合物19h，然后浓缩。残余物中加入H2O，过滤除去不溶物。用CHCl3萃取滤液(三次)。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩获得白色固体反式-(4-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(3.15g，基于二胺的收率11％，基于(Boc)2O的收率89％)。
ESI MS m/e 215，M+H+；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 4.43(brs，1H)，3.36(brs，1H)，2.57-2.70(m，1H)，1.78-2.04(m，4H)，1.44(s，9H)，1.05-1.38(m，4H)。
步骤B：合成反式-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例1步骤G的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 408，M+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.80(d，J＝8.2Hz，1H)，7.39-7.52(m，2H)，7.02(ddd，1H，J＝8.3，6.3，1.9Hz，1H)，4.68-4.78(m，1H)，4.43(brs，1H)，3.89(brs，1H)，3.46(brs，1H)，3.25(s，6H)，2.15-2.24(m，2H)，1.97-2.10(m，2H)，1.45(s，9H)，1.21-1.35(m，4H)。
步骤C：合成反式-4-溴-N-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基]-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺
反式-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基]氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.30mmol)的EtOAc(5mL)溶液中加入4M氯化氢的EtOAc溶液(5mL)。在室温下搅拌混合物1h，然后浓缩获得白色固体。以上固体的二氯甲烷(7mL)悬浮液中加入二异丙基乙胺(905μL，5.20mmol)。混合物冷却至4℃，在5℃以下加入4-溴-2-三氟甲氧基-苯磺酰氯(462mg，1.36mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液。在4℃搅拌反应混合物1.5h。反应混合物中加入4-溴-2-三氟甲氧基-苯磺酰氯(88mg，0.26mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液，将混合物在4℃搅拌1h。反应混合物中加入二异丙基乙胺(230μL，1.32mmol)，将混合物在4℃搅拌1.5h。反应物用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。水层用CHCl3萃取(三次)。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，然后用快速色谱法提纯(NH-硅胶，50％EtOAc的己烷溶液)获得白色固体反式-4-溴-N-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基]-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺(339 mg，44％)。
ESI MS m/e 588，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.92(d，J＝8.9Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.3，0.7Hz，1H)，7.37-7.59(m，4H)，6.99-7.06(m，1H)，4.64-4.75(m，1H)，3.78-3.94(m，1H)，3.17-3.30(m，7H)，2.09-2.20(m，2H)，1.85-1.97(m，2H)，1.12-1.47(m，4H)。
实施例6
Figure A0282394003021
反式-4-溴-N-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基甲基]-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺
步骤A：合成反式-(4-氨基-环己基甲基)-氨基甲酸叔丁酯
反式-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-环己基]-氨基甲酸苄基酯(4.00g，11.0mmol)的MeOH(40mL)悬浮液中加入5％Pd/C(400mg)。将混合物在室温氢气氛下搅拌1h，通过硅藻土垫过滤，然后浓缩获得白色固体。将以上固体的己烷(15mL)悬浮液在室温下搅拌30min。过滤收集固体，用己烷洗涤，减压干燥获得白色固体反式-(4-氨基-环己基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(2.52g，100％)。
ESI MS m/e 229，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 4.56-4.88(m，1H)，3.00(t，J＝6.5Hz，2H)，2.54-2.65(m，1H)，1.70-1.94(m，4H)，1.44(s，9H)，1.18-1.50(m，1H)，0.92-1.15(m，4H)。
步骤B：合成反式-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例1步骤G的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 422，M+Na+，1H NMR(300 MHz，CDCl3)7.81(d，J＝7.9Hz，1H)，7.38-7.52(m，2H)，6.96-7.07(m，1H)，4.55-4.84(m，2H)，3.75-3.97(m，1H)，3.26(s，6H)，3.01(t，J＝6.4 Hz，2H)，2.15-2.30(m，2H)，1.75-1.88(m，2H)，1.45(s，9H)，1.35-1.54(m，1H)，1.00-1.30(m，4H)。
步骤C：合成反式-4-溴-N-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基甲基]-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺
反式-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.25mmol)的EtOAc(5mL)悬浮液中加入4M氯化氢的EtOAc溶液(5mL)。在室温下搅拌混合物1h，然后浓缩获得白色固体。以上固体的二氯甲烷(7mL)悬浮液中加入二异丙基乙胺(905μL，5.20mmol)。将混合物冷却至4℃，在5℃以下加入4-溴-2-三氟甲氧基-苯磺酰氯(446mg，1.31mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液。在4℃搅拌反应混合物1.5h。反应混合物中加入4-溴-2-三氟甲氧基-苯磺酰氯(85mg，0.25mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液，在4℃搅拌混合物1h。反应混合物中加入二异丙基乙胺(220μL，1.26mmol)，在4℃搅拌混合物1h。反应物用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。水层用CHCl3萃取(三次)。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，然后用快速色谱法提纯(NH-硅胶，50％EtOAc的己烷溶液)获得浅黄色固体反式-4-溴-N-[4-(4--二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基甲基]-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺(624mg，83％)。
ESI MS m/e 602，M+H+；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.89(d，J＝8.9Hz，1H)，7.80(d，J＝8.5Hz，1H)，7.39-7.60(m，4H)，7.04(ddd，J＝8.2，6.8，1.6Hz，1H)，3.71-3.92(m，1H)，3.30(s，6H)，2.85(d，J＝6.5Hz，2H)，2.10-2.22(m，2H)，1.70-1.86(m，2H)，1.37-1.53(m，1H)，0.98-1.32(m，4H)。
实施例7
N2-[1-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺
步骤A：合成4-氨基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
C-哌啶-4-基-甲基胺(15.0g，131mmol)的甲苯(165mL)溶液中加入苯甲醛(13.9g，131mmol)，在氮气下并用Dean-Stark捕集器，将混合物在回流下搅拌3h，然后用冰浴冷却。在15min内向反应混合物滴加(Boc)2O(31.5g，144mmol)。在室温下搅拌混合物2.5天，然后浓缩。残余物中加入1M硫酸氢钾水溶液，在室温下搅拌混合物7h，水层用Et2O洗涤(两次)，用氢氧化钠碱化，用三氯甲烷萃取(5次)。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。将沉淀悬浮于己烷(10mL)，在室温下搅拌悬浮液10min。过滤收集固体，减压干燥获得白色固体4-氨基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(25.8g，92％)。
ESI MS m/e 215，M+H+，1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ3.85-4.22(m，2H)，2.90(d，J＝6.8Hz，2H)，2.50-2.80(m，2H)，1.70-2.02(m，3H)，1.45(s，9H)，1.10-1.28(m，2H)。
步骤B：合成4-[(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
按照实施例1步骤G的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 386，M+H；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.41-7.53(m，2H)，6.99-7.06(m，1H)，5.16(brs，1H)，4.00-4.20(m，2H)，3.41(t，J＝6.1Hz，2H)，3.26(s，6H)，2.60-2.77(m，2H)，1.67-1.84(m，3H)，1.45(s，9H)，1.11-1.28(m，2H)。
步骤C：合成N2-[1-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺
4-[(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.30mmol)的EtOAc(5mL)悬浮液中加入4M氯化氢的EtOAc溶液(5mL)。在室温下搅拌混合物1h，然后浓缩获得白色固体。以上固体的二氯甲烷(5mL)悬浮液中加入二异丙基乙胺(480μL，2.76mmol)。将混合物冷却至4℃，在5℃以下加入4-溴-2-三氟甲氧基-苯磺酰氯(462mg，1.36mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液。在4℃搅拌反应混合物3h。反应物用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。水层用三氯甲烷萃取(三次)。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，然后用快速色谱法提纯(NH-硅胶，14％-20％EtOAc的己烷溶液)获得黄色固体N2-[1-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺(420mg，55％)。
ESI MS m/e 588，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.85(d，J＝8.9Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.7，0.9Hz，1H)，7.40-7.56(m，4H)，7.04(ddd，J＝8.2，6.7，1.6Hz，1H)，5.10-5.46(brs，1H)，3.85(d，J＝12.4Hz，2H)，3.40(t，J＝6.4Hz，2H)，3.27(s，6H)，2.56-2.67(m，2H)，1.64-1.91(m，3H)，1.23-1.43(m，2H)。
实施例8
Figure A0282394003051
4-溴-N-[1-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基)-哌啶-4-基甲基]-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺
步骤A：合成4-(苄氧基羰基氨基-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
4-氨基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(7.00g，32.7mmol)的CHCl3(70mL)溶液中加入三乙胺(3.64g，36.0mmol)。将所得溶液冷却至4℃，在8℃以下于15min内加入ZCl(6.13g，35.9mmol)。在室温下搅拌反应混合物18h，倾入饱和碳酸氢钠水溶液中。水层用CHCl3萃取(三次)，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，然后用快速色谱法提纯(硅胶，33％-50％EtOAc的己烷溶液)获得无色油状4-(苄氧基羰基氨基-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(10.7g，94％)。
ESI MS m/e 371，M+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.26-7.37(m，5H)，5.09(s，2H)，4.84-5.01(m，1H)，3.95-4.22(m，2H)，2.98-3.16(m，2H)，2.66(t，J＝12.4Hz，2H)，1.58-1.72(m，3H)，1.45(s，9H)，0.98-1.18(m，2H)。
步骤B：合成哌啶-4-基甲基-氨基甲酸苄基酯盐酸盐
4-(苄氧基羰基氨基-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(10.2g，29.3mmol)的EtOAc(100mL)溶液用冰浴冷却，加入4M氯化氢的EtOAc溶液(100mL)。在室温下搅拌混合物1h，然后浓缩。将残余物悬浮于己烷(30mL)，在室温下搅拌混合物30min。过滤收集固体，用己烷洗涤，减压干燥获得白色固体哌啶-4-基甲基-氨基甲酸苄基酯盐酸盐(7.24g，87％)。
ESI MS m/e 271，M(游离)+Na+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.10(brs，2H)，7.20-7.50(m，6H)，5.02(s，2H)，3.15-3.28(m，2H)，2.68-3.02(m，4H)，1.56-1.82(m，3H)，1.20-1.52(m，2H)。
步骤C：合成[1-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酸苄基酯
按照实施例3步骤C的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 420，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.78(d，J＝8.2Hz，1H)，7.21-7.49(m，7H)，6.95-7.04(m，1H)，5.06-5.17(m，2H)，4.83-4.98(m，3H)，3.24(s，6H)，3.00-3.16(m，2H)，2.77-2.91(m，2H)，1.58-1.97(m，3H)，1.12-1.33(m，2H)。
步骤D：合成4-溴-N-[1-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基)-哌啶-4-基甲基]-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺
按照实施例3步骤D的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 588，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.87(d，J＝8.7Hz，1H)，7.78(d，J＝8.2Hz，1H)，7.44-7.59(m，4H)，6.97-7.06(m，1H)，4.94-5.04(m，1H)，4.89(d，J＝13.2Hz，2H)，3.25(s，6H)，2.75-2.88(m，4H)，1.64-1.82(m，3H)，1.05-1.28(m，2H)。
实施例9
顺式-4-溴-N-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基]-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺
步骤A：合成顺式-(4-苄氧基羰基氨基-环己基)-氨基甲酸苄基酯
顺式-环己烷-1，4-二甲酸(25.0g，145mmol)的苯(125mL)悬浮液中加入叠氮磷酸二苯酯(81.9g，298mmol)和三乙胺(30.1g，297mmol)。在回流下搅拌反应混合物2.5h(注意！反应中大量放热)。加入苄基醇(32.2g，298mmol)，将混合物在回流下搅拌24h。浓缩反应混合物，将残余物溶于EtOAc和H2O。分离出有机层，水层用EtOAc萃取(两次)。合并的有机层用1M硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，然后用快速色谱法提纯(硅胶，33％EtOAc的己烷溶液)获得无色油状顺式-(4-苄氧基羰基氨基-环己基)-氨基甲酸苄基酯(52.0g，94％)。
ESI MS m/e 405，M+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.15-7.40(m，10H)，5.07(s，4H)，4.70-5.00(m，2H)，3.52-3.80(m，2H)，1.60-1.80(m，4H)，1.45-1.60(m，4H)。
步骤B：合成顺式-(4-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
顺式-(4-苄氧基羰基氨基-环己基)-氨基甲酸苄基酯(91.7g，240mmol)的MeOH(460mL)溶液中加入5％Pd/C(9.17g)。在室温、氢气氛下搅拌反应混合物2.5天，通过硅藻土垫过滤，然后浓缩获得无色油状二胺。在4小时内向所得二胺的MeOH(550mL)溶液滴加(Boc)2O(6.59g，30.2mmol)的MeOH(80mL)溶液。在室温下搅拌反应混合物1.5天，然后浓缩。在用水溶解后，水层用三氯甲烷萃取(三次)。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩获得无色油状顺式-(4-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(7.78g，15％，粗制产物)。将水层浓缩，残余物溶于MeOH，用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩获得回收的无色油状物二胺(32.9g)。在5小时内向回收的二胺(32.9g，288mmol)的MeOH(660mL)溶液滴加(Boc)2O(6.29g，28.8mmol)的MeOH(80mL)溶液。在室温下搅拌反应混合物10h，然后浓缩。在用水溶解后，水层用CHCl3萃取(三次)。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩获得无色油状物顺式-(4-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(8.16g，16％，粗制产物)。将水层浓缩，残余物溶于MeOH，用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩获得回收的无色油状物二胺(23.1g)。在4小时内向回收的二胺(23.1g，202mmol)的MeOH(462mL)溶液滴加(Boc)2O(4.42g，20.3mmol)的MeOH(56mL)溶液。在室温下搅拌反应混合物3.5天，然后浓缩。在用水溶解后，水层用三氯甲烷萃取(三次)。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩获得无色油状物顺式-(4-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(5.01g，基于初始原料的收率10％)。将水层浓缩，残余物溶于MeOH，用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩获得回收的无色油状物二胺(16.0g)。在4小时内向回收的二胺(16.0g，140mmol)的MeOH(320mL)溶液滴加(Boc)2O(3.06g，14.0mmol)的MeOH(40mL)溶液。在室温下搅拌反应混合物13h，然后浓缩。在用水溶解后，水层用三氯甲烷萃取(三次)。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩获得无色油状物顺式-(4-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(3.53g，基于初始原料的收率7％)。将水层浓缩，残余物溶于MeOH，用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩获得回收的无色油状物二胺(11.1g)。
ESI MS m/e 215，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.30-4.82(m，1H)，3.50-3.80(m，1H)，2.78-2.95(m，1H)，1.44(s，9H)，1.20-1.80(m，8H)。
步骤C：合成顺式-N2-(4-氨基-环己基)-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺
将实施例1步骤B获得的(2-氯-喹唑啉-4-基)-二甲基-胺(3.00g，14.4mmol)和顺式-(4-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(3.72g，17.4mmol)的2-丙醇(10mL)混合物在回流下搅拌5.5天，倾入饱和碳酸氢钠水溶液中，水层用CHCl3萃取(三次)。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，快速色谱法提纯(NH-二氧化硅，20％EtOAc的己烷溶液)获得包含溶剂的无色油状物顺式-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(5.44g)。以上产物(5.44g)的EtOAc(10mL)溶液中加入4M氯化氢的EtOAc溶液(50mL)。在室温下搅拌反应混合物2h，然后浓缩。残余物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，过滤收集沉淀获得白色固体顺式-N2-(4-氨基-环己基)-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺(2.26g，55％)。水层用三氯甲烷萃取(三次)。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩获得白色固体顺式-N2-(4-氨基-环己基)-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺(687mg，17％)。
ESI MS m/e 285，M+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.86(d，J＝7.5Hz，1H)，7.47(t，J＝8.3Hz，1H)，7.29(d，J＝8.3Hz，1H)，7.01(t，J＝7.6Hz，1H)，6.56(d，J＝7.5Hz，1H)，3.83-4.06(m，1H)，3.38-3.52(m，1H)，3.20(s，6H)，1.22-1.82(m，8H)。
步骤D：合成顺式-4-溴-N-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基]-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺
顺式-N2-(4-氨基-环己基)-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺(680mg，2.38mmol)的二氯甲烷(7mL)悬浮液中加入二异丙基乙胺(620μL，3.56mmol)。混合物用冰浴冷却，滴加4-溴-2-三氟甲氧基-苯磺酰氯(849mg，2.50mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液。反应混合物在冰浴中搅拌6.5h。反应物用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。水层用CHCl3萃取(三次)。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，然后用快速色谱法提纯(NH-硅胶，33％EtOAc的己烷溶液)获得浅黄色固体顺式-4-溴-N-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基]-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺(782 mg，56％)。
ESI MS m/e 588，M+；1H NMR(300MHz，(CDCl3)δ 7.92(d，J＝8.9Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.3，1.2Hz，1H)，7.41-7.58(m，4H)，7.04(ddd，J＝8.3，6.6，1.6Hz，1H)，4.00-4.12(m，1H)，3.36-3.45(m，1H)，3.31(s，6H)，1.54-1.84(m，8H)。
实施例10
反式-N-{4-[(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-环己基甲基}甲磺酰胺
步骤A：合成反式-N-{4-[(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-环己基甲基}-甲磺酰胺
按照实施例1步骤H的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 392，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.81(d，J＝7.8 Hz，1H)，7.38-7.53(m，2H)，7.02(ddd，J＝8.3，6.6，1.6Hz，1H)，5.07(brs，1H)，4.61(brs，1H)，3.36(t，J＝6.2Hz，2H)，3.27(s，6H)，2.94(s，3H)，2.91-3.01(m，2H)，1.76-1.98(m，4H)，1.37-1.64(m，2H)，0.85-1.12(m，4H)。
实施例11
Figure A0282394003111
反式-N-{4-[(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-环己基甲基}-2-三氟甲氧基-苯甲酰胺
步骤A：合成反式-N-{4-[(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-环己基甲基}-2-三氟甲氧基-苯甲酰胺
实施例1步骤G获得的反式-{4-[(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]环己基甲基}-氨基甲酸叔丁酯(800mg，1.93mmol)的EtOAc(10mL)悬浮液中加入4M氯化氢的EtOAc溶液(10mL)。在室温下搅拌混合物60min，然后浓缩获得白色固体。所得固体的二氯甲烷(10mL)悬浮液中加入二异丙基乙胺(706μL，4.05mmol)。将混合物在4℃冷却，在5℃以下加入2-(三氟甲氧基)苯甲酰氯(455mg，2.03mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液。在4℃搅拌反应混合物90min。反应物用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。水层用CHCl3萃取(三次)。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，然后用快速色谱法提纯(NH-硅胶，33％EtOAc的己烷溶液)获得浅黄色固体反式-N-{4-[(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-环己基甲基}-2-三氟甲氧基-苯甲酰胺(772mg，80％)。
ESI MS m/e 502，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.90(dd，J＝7.4，1.6，Hz，1H)，7.81(d，J＝8.1Hz，1H)，7.33-7.55(m，4H)，7.29(d，J＝8.8，Hz，1H)，6.96-7.08(m，1H)，6.55(brs，1H)，4.97(brs，1H)，3.28-3.43(m，4H)，3.26(s，6H)，1.76-2.10(m，4H)，1.44-1.72(m，2H)，0.90-1.21(m，4H)。
实施例12
Figure A0282394003121
反式-N-{4-[(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-环己基甲基}-丁烷-1-磺酰胺
步骤A：合成反式-N-{4-[(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-环己基甲基}-丁烷-1-磺酰胺
按照实施例1步骤H的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 434，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.81(d，J＝8.2Hz，1H)，7.35-7.54(m，2H)，6.97-7.07(m，1H)，4.41(t，J＝6.1Hz，1H)，3.36(t，J＝6.1Hz，2H)，3.27(s，6H)，2.89-3.05(m，4H)，1.71-1.97(m，，6H)，1.37-1.65(m，4H)，0.82-1.12(m，7H)。
实施例13
Figure A0282394003122
反式-4-溴-N-{4-[(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-环己基甲基}-2-三氟甲氧基-苯甲酰胺
步骤A：合成4-溴-2-三氟甲氧基-苯甲醛
将4-溴-1-碘-2-三氟甲氧基-苯(1.00g，2.72mmol)的THF(15mL)溶液冷却至-78℃，滴加2.66M BuLi的己烷溶液(2.05mL，5.44mmol)。在-78℃搅拌反应混合物1.5h，加入N-甲酰基吗啉(0.57mL，5.63mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌15min，在室温搅拌80min。反应物用0.25 M柠檬酸水溶液(10mL)猝灭，所得混合物用EtOAc萃取(三次)。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，然后用快速色谱法提纯(硅胶，2％-5％EtOAc的己烷溶液)获得浅褐色固体4-溴-2-三氟甲氧基-苯甲醛(560mg，77％)。
CI MS m/e 269，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 10.33(s，1H)，7.85(d，J＝8.1Hz，1H)，7.50-7.67(m，2H)。
步骤B：合成4-溴-2-三氟甲氧基-苯甲酸
将4-溴-2-三氟甲氧基-苯甲醛(550mg，2.04mmol)的1，4-二噁烷(27mL)和水(9mL)溶液在4℃冷却。向溶液中加入氨基磺酸(296mg，3.05mmol)和磷酸二氢钠二水合物(1.4g，8.98mmol)。将混合物在4℃搅拌15min。反应混合物中加入亚氯酸钠(238mg，2.63mmol)的水(1.5mL)溶液，在4℃搅拌15min。向反应混合物中加入Na2CO3(304mg，2.41mmol)，在4℃搅拌15min。混合物用浓HCl酸化(pH＝1)，水层用三氯甲烷萃取(三次)。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，然后用快速色谱法提纯(硅胶，1％MeOH的CHCl3溶液)获得白色固体4-溴-2-三氟甲氧基-苯甲酸(471mg，81％)。
ESI MS m/e 284，M+；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 7.98(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53-7.62(m，2H)。
步骤C：合成反式-4-溴-N-{4-[(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-环己基甲基}-2-三氟甲氧基-苯甲酰胺
4-溴-2-三氟甲氧基-苯甲酸(454mg，1.59mmol)的CH2Cl2(6mL)溶液中加入DMF(1.5μL，0.02mmol)和SOCl2(158μL，2.17mmol)。将混合物在回流下搅拌1h，然后浓缩获得浅黄色油状酰氯。实施例1步骤G获得的反式-{4-[(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]环己基甲基}-氨基甲酸叔丁酯(624mg，1.51mmol)的EtOAc(10mL)悬浮液中加入4M氯化氢的EtOAc溶液(8mL)。在室温下搅拌混合物40min，然后浓缩获得白色固体。所得固体的二氯甲烷(6mL)悬浮液中加入二异丙基乙胺(552μL，3.17mmol)。在4℃冷却混合物，在5℃以下加入酰氯的二氯甲烷(6mL)溶液。在4℃搅拌反应混合物2.5h。反应物用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。水层用CHCl3萃取(三次)。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，然后用快速色谱法提纯(NH硅胶，33％EtOAc的己烷溶液)获得浅黄色固体反式-4-溴-N-{4-[(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-环己基甲基}-2-三氟甲氧基-苯甲酰胺(309mg，35％)。
ESI MS m/e 580，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.89(d，J＝8.4Hz，1H)，7.81(d，J＝8.2Hz，1H)，7.39-7.67(m，4H)，7.02(ddd，J＝8.2，6.4，1.9Hz，1H)，6.53(brs，1H)，4.99(brs，1H)，3.37(t，J＝6.5 Hz，2H)，3.32(t，J＝6.3Hz，2H)，3.27(s，6H)，1.76-2.02(m4H)，1.48-1.67(m，2H)，0.94-1.16(m，4H)。
实施例14
Figure A0282394003141
反式-N-{4-[(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-环己基甲基}-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺
步骤A：合成反式-N-{4-[(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-环己基甲基}-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺
实施例1步骤G获得的反式-{4-[(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]环己基甲基}-氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.21mmol)的EtOAc(8mL)悬浮液中加入4M氯化氢的EtOAc溶液(7mL)。在室温下搅拌混合物40min，然后浓缩获得白色固体。所得固体的二氯甲烷(7mL)悬浮液中加入吡啶(215μL，2.66mmol)。在4℃冷却混合物，在5℃以下加入2-三氟甲氧基-苯磺酰氨(331mg，1.27mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液。在4℃搅拌反应混合物2h。反应物用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。水层用CHCl3萃取(三次)。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，然后用快速色谱法提纯（NH-硅胶，20％EtOAc的己烷溶液)获得浅黄色固体反式-N-{4-[(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-环己基甲基}-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺(231mg，36％)。
ESI MS m/e 538，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.03(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.81(d，J＝8.2Hz，1H)，7.57-7.66(m，1H)，7.36-7.52(m，4H)，7.02(ddd，J＝8.3，6.5，1.7Hz，1H)，4.94(brs，1H)，4.66(brs，1H)，3.34(t，J＝6.4Hz，2H)，3.26(s，6H)，2.78(t，J＝6.2Hz，2H)，1.68-2.01(m，4H)，1.29-1.60(m，2H)，0.79-1.07(m，4H)。
实施例15
Figure A0282394003151
反式-N2-{4-[(4-溴-2-三氟甲氧基-苄基氨基)-甲基]-环己基甲基}-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺
步骤A：合成反式-N2-(4-氨基甲基-环己基甲基)-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺
反式-{4-[(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-环己基甲基}-氨基甲酸叔丁酯(20.1g，48.6mmol)的EtOAc(200mL)悬浮液中加入4M氯化氢的EtOAc溶液(200mL)。在室温下搅拌混合物90min，然后浓缩获得固体。固体用饱和碳酸氢钠水溶液碱化(pH＝9)，浓缩，然后用快速色谱法提纯(NH硅胶，33％MeOH的CHCl3溶液)获得白色固体反式-N2-(4-氨基甲基环己基甲基)-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺(14.7g，97％)。
ESI MS m/e 314，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.81(d，J＝8.2Hz，1H)，7.42-7.52(m，2H)，7.01(ddd，J＝8.2，6.2，0.9Hz，1H)，4.95(brs，1H)，3.36(t，J＝6.3 Hz，2H)，3.26(s，6H)，2.52(d，J＝6.4Hz，2H)，1.75-1.96(m，5H)，1.48-1.66(m，1H)，0.82-1.40(m，6H)。
步骤B：合成反式-N2-4-[(4-溴-2-三氟甲氧基-苄基氨基)-甲基]-环己基甲基}-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺
反式-N2-(4-氨基甲基-环己基甲基)-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺(500mg，1.59mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入实施例13步骤A获得的4-溴-2-三氟甲氧基-苯甲醛(428mg，1.59mmol)、乙酸(95mg，1.59mmol)和NaBH(OAc)3(505mg，2.38mmol)。在室温下搅拌反应混合物4h。反应物用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。水层用CHCl3萃取(三次)。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，然后用快速色谱法提纯(NH-硅胶，50％EtOAc的己烷溶液)获得浅黄色固体反式-N2-{4-[(4-溴-2-三氟甲氧基-苄基氨基)-甲基]-环己基甲基}-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺(783mg，89％)。
ESI MS m/e 566，M+H+；1HNMR(300MHz，CDCl3)7.80(d，J＝8.2Hz，1H)，7.34-7.52(m，5H)，7.01(ddd，J＝8.3，6.2，2.0Hz，1H)，5.00(brs，1H)，3.77(s，2H)，3.36(t，J＝6.3Hz，2H)，3.26(s，6H)，2.43(d，J＝6.7Hz，2H)，1.76-1.95(m，，4H)，1.34-1.65(m，2H)，0.83-1.12(m，4H)。
实施例16
Figure A0282394003161
反式-4-溴-{N-4-[(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]环己基甲基}-N-甲基-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺
步骤A：合成反式-4-溴-N-{4-[(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-环己基甲基}-N-甲基-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺
实施例1步骤H获得的反式-4-溴-N-{4-[(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-环己基甲基}-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺(380mg，0.61mmol)的DMF(2mL)溶液中加入60％分散于油中的氢化钠(24.6mg，0.61mmol)。在室温下搅拌反应混合物80min。在0℃冷却反应混合物，加入碘代甲烷(38.3μL，0.61mmol)，在室温下搅拌3h。反应物用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。水层用EtOAc萃取(三次)。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，快速色谱法提纯(NH-硅胶，25％EtOAc的己烷溶液；硅胶，5％MeOH的CHCl3溶液)获得浅黄色固体反式-4-溴-N-{4-[(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-环己基甲基}-N-甲基-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺(268mg，69％)。
ESI MS m/e 630，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.88(d，J＝9.2Hz，1H)，7.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.41-7.57(m，4H)，7.03(ddd，J＝8.4，6.3，1.8Hz，1H)，3.37(t，J＝6.2Hz，2H)，3.27(s，6H)，2.97(d，J＝7.5Hz，2H)，2.81(s，3H)，1.73-1.97(m，4H)，1.46-1.66(m，2H)，0.83-1.12(m，4H)。
实施例17
反式-N2-(4-{[(4-溴-2-三氟甲氧基-苄基)-甲基-氨基]-甲基}-环己基甲基)-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺
步骤A：合成反式-N2-(4-{[(4-溴-2-三氟甲氧基-苄基)-甲基氨基]-甲基}-环己基甲基)-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺
实施例15步骤B获得的反式-N2-{4-[(4-溴-2-三氟甲氧基-苄基氨基)-甲基]-环己基甲基}-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺(290mg，0.52mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入37％甲醛水溶液(42mg，0.52mmol)、乙酸(31mg，0.52mmol)和NaBH(OAc)3(165mg，0.78mmol)。在室温下搅拌反应混合物19h。反应物用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。水层用三氯甲烷萃取(三次)。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，然后用快速色谱法提纯(NH-硅胶，25％EtOAc的己烷溶液)获得浅黄色固体反式-N2-(4-{[(4-溴-2-三氟甲氧基-苄基)-甲基-氨基]-甲基}-环己基甲基)-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺(153mg，51％)。
ESI MS m/e 580，M+H+；1H MR(300MHz，CDCl3)δ 7.81(d，J＝7.6Hz，1H)，7.34-7.53(m，5H)，7.02(ddd，J＝8.3，6.2，2.0Hz，1H)，3.44(s，2H)，3.36(t，J＝6.3Hz，2H)，3.27(s，6H)，2.14(s，3H)，2.11-2.18(m，2H)，1.81-1.96(m，4H)，1.36-1.66(m，2H)，0.73-1.13(m，4H)。
实施例18
Figure A0282394003181
反式-N-{4-[(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-环己基甲基}-3-三氟甲氧基-联苯基-4-磺酰胺
步骤A：合成反式-N-{4-[(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-环己基甲基}-3-三氟甲氧基-联苯基-4-磺酰胺
实施例1步骤H获得的反式-4-溴-N-{4-[(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-环己基甲基}-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺(122mg，0.198mmol)的甲苯(2.7mL)溶液中加入MeOH(0.9mL)、2M碳酸钾水溶液(0.9mL )、苯基硼酸(29.0mg，0.237mmol)和四(三苯基膦)钯(23.0mg，0.02mmol)。在130℃搅拌反应混合物10h。将混合物倾入水中，水层用三氯甲烷萃取(三次)。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，然后用快速色谱法提纯(NH-硅胶，25％EtOAc的己烷溶液；硅胶，9％MeOH的CHCl3溶液)获得白色固体反式-N-{4-[(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-环己基甲基}-3-三氟甲氧基-联苯基-4-磺酰胺(77mg，0.125mmol)。
ESI MS m/e 614，M+H+；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ 8.07(d，J＝8.4Hz，1H)，7.82(d，J＝8.8Hz，1H)，7.38-7.67(m，9H)，7.03(ddd，J＝8.4，6.2，2.2Hz，1H)，5.11(brs，1H)，4.71(brs，1H)，3.35(t，J＝6.2Hz，2H)，3.27(s，6H)，2.73-2.90(m，2H)，1.67-2.03(m，4H)，1.30-1.64(m，2H)，0.75-1.16(m，4H)。
实施例19
Figure A0282394003191
反式-N-{4-[(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]环己基甲基}-辛烷-1-磺酰胺
步骤A：合成反式-N-{4-[(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-环己基甲基}-辛烷-1-磺酰胺
按照实施例1步骤H的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 490，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.81(d，J＝7.8Hz，1H)，7.38-7.54(m，2H)，7.02(ddd，J＝8.3，6.6，1.7Hz，1H)，5.01(brs，1H)，4.45(t，J＝6.2Hz，1H)，3.36(t，J＝6.2Hz，2H)，3.26(s，6H)，2.86-3.04(m，4H)，1.70-1.96(m，6H)，1.12-1.65(m，11H)，0.76-1.11(m，8H)。
实施例20
反式-N-{4-[(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-环己基甲基}-丙烷-2-磺酰胺
步骤A：合成反式-N-{4-[(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-环己基甲基}-丙烷-2-磺酰胺
实施例15步骤A获得的反式-N2-(4-氨基甲基-环己基甲基)-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺(227mg，0.72mmol)的二氯甲烷(4mL)悬浮液中加入二异丙基乙胺(263μL，1.51mmol)。在4℃冷却混合物，在5℃以下加入2-丙烷磺酰氯(108mg，0.76mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液。在室温下搅拌反应混合物12h。反应物用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。水层用CHCl3萃取(三次)。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，然后用快速色谱法提纯(NH-硅胶，66％EtOAc的己烷溶液)获得浅黄色固体反式-N-{4-[(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-环己基甲基}-丙烷-2-磺酰胺(135mg，45％)。
ESI MS m/e 420，M+H+，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.81(d，J＝7.8Hz，1H)，7.39-7.52(m，2H)，7.02(ddd，J＝8.3，6.5，1.7Hz，1H)，5.02(brs，1H)，4.22(t，J＝6.2Hz，1H)，3.36(t，J＝6.2Hz，2H)，3.27(s，6H)，3.09-3.21(m，1H)，2.97(t，J＝6.5Hz，2H)，1.75-1.97(m，4H)，1.39-1.64(m，2H)，1.37(d，J＝6.8Hz，6H)，0.85-1.12(m，4H)。
实施例21
N2-[1-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-吡咯烷-3-基]-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺
步骤A：合成1-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-吡咯烷-3-基胺盐酸盐
吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯(1.00g，5.37mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入二异丙基乙胺(1.96mL，5.92mmol)。在0℃冷却混合物，在10℃以下加入4-溴-2-三氟甲氧基-苯磺酰氯(2.01g，5.92mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。在4℃搅拌反应混合物15min，溶于CHCl3和饱和碳酸氢钠水溶液。将两相分离，水层用三氯甲烷萃取(两次)。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，减压干燥获得浅褐色固体。以上固体的CHCl3(50mL)溶液中加入4M氯化氢的EtOAc溶液(50mL)。在室温下搅拌混合物1h，过滤，用EtOAc洗涤，减压干燥获得白色固体1-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-吡咯烷-3-基胺盐酸盐(1.83g，80％)。
ESI MS m/e 388，M+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.44(brs，3H)，7.82-7.94(m，3H)，3.76-3.84(m，1H)，3.42-3.58(m，2H)，3.23-3.40(m，2H)，2.10-2.23(m，1H)，1.88-2.02(m，1H)。
步骤B：合成N2-[1-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-吡咯烷-3-基]-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺
按照实施例3步骤C的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 560，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.82-7.89(m，2H)，7.40-7.75(m，4H)，7.08(ddd，J＝8.3，6.8，1.5Hz，1H)，4.83(brs，1H)，4.53-4.64(m，1H)，3.75(dd，J＝10.3，5.8Hz，1H)，3.48-3.64(m，2H)，3.44(dd，J＝10.3，4.4Hz，1H)，3.27(s，6H)，2.21-2.36(m，1H)，1.86-2.00(m，1H)。
实施例22
Figure A0282394003221
顺式-4-溴-N-{4-[(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-环己基甲基}-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺
步骤A：合成顺式-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯
在10℃以下于2.5小时内，向在0℃冷却的MeOH(220mL)中加入亚硫酰氯(52mL)，在0℃搅拌溶液1h。反应混合物中加入顺式-环己烷-1，4-二甲酸(30.0g，174mmol)，在室温下搅拌混合物14h，然后浓缩。将残余物溶于CHCl3，倾入饱和碳酸氢钠水溶液中，水层用CHCl3萃取(三次)。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。将氢化铝锂(13.2g，348mmol)的THF(400mL)悬浮液在-20℃冷却。滴加以上残余物的THF(200mL)溶液，将混合物在室温下搅拌3h。反应物用Na2SO4·10H2O猝灭，通过硅藻土垫过滤，然后浓缩。以上残余物的甲苯(500mL)溶液中加入三苯基膦(37.2g，142mmol)。在25min内，在4℃冷却的混合物中加入邻苯二甲酰亚胺(20.9g，142mmol)和40％偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)的甲苯溶液(61.7mL，136mmol)。在室温下搅拌反应混合物12h，倾入水中。水层用三氯甲烷萃取(三次)。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。将沉淀悬浮于乙醚中，过滤，用MeOH和Et2O洗涤，减压干燥获得白色固体(16.5g)。以上固体(16.5g，41.0mmol)的EtOH(735mL)悬浮液中加入肼水合物(20.5g，410mmol)。将混合物在回流下搅拌2.5h，冷却，然后浓缩。将沉淀溶于10％氢氧化钠水溶液(120mL)和1，4-二噁烷(160mL)。向冰浴冷却的混合物中加入(Boc)2O(30.4g，139mmol)，在室温下搅拌混合物2.5h，然后倾入水中。水层用三氯甲烷萃取(10次)。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩。将沉淀悬浮于己烷，过滤，用己烷洗涤，减压干燥获得白色固体顺式-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(5.10g，9％)。
ESI MS m/e 365，M+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 4.49-4.59(m，2H)，3.05(t，J＝6.6Hz，4H)，1.29-1.69(m，28H)。
步骤C：合成顺式-(4-氨基甲基-环己基甲基)-氨基甲酸叔丁酯
顺式-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(2.55g，7.45mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中加入4M氯化氢的EtOAc溶液(4mL)。在室温下搅拌反应混合物5h，然后浓缩。将残余物溶于1，4-二噁烷(20mL)和10％氢氧化钠水溶液(40mL)，所得溶液用冰浴冷却。滴加(Boc)2O(829mg，3.80mmol)，在室温下搅拌混合物3h。水层用三氯甲烷萃取(三次)。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩，然后用快速色谱法提纯(硅胶，9％MeOH的CHCl3溶液)获得浅黄色油状物顺式-(4-氨基甲基-环己基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(255mg，14％)。
ESI MS m/e 243，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 4.58(brs，1H)，3.06(t，J＝6.7Hz，2H)，2.60(d，J＝5.9Hz，2H)，1.28-1.70(m，19H)。
步骤D：合成顺式-{4-[(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-环己基甲基}-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例1步骤G的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 414，M+H+，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.81(d，J＝7.8Hz，1H)，7.42-7.52(m，2H)，7.02(ddd，J＝8.3，6.3，1.9Hz，1H)，4.52(brs，1H)，3.45(t，J＝6.6Hz，2H)，3.27(s，6H)，3.08(t，J＝6.5Hz，2H)，1.34-1.86(m，19H)。
步骤E：合成顺式-4-溴-N-{4-[(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-环己基甲基}-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺
按照实施例1步骤H的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 616，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.90(d，J＝8.9Hz，1H)，7.81(d，J＝7.8Hz，1H)，7.41-7.58(m，4H)，7.03(ddd，J＝8.2，6.6，1.5Hz，1H)，3.41(t，J＝6.5Hz，2H)，3.50(s，6H)，2.90(d，J＝7.3Hz，2H)，1.32-1.86(m，10H)。
实施例23
顺式-4-溴-N-{4-[(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-环己基}-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺
步骤A：合成顺式-(4-羟基甲基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
将顺式-4-氨基-环己烷甲酸(244g，1.70mol)的MeOH(2.45L)悬浮液冷却至-8℃。滴加亚硫酰氯(45.0mL，617mmol)。将所得溶液在室温下搅拌4.5h，然后浓缩获得白色固体。以上固体的CHCl3(3.00L)悬浮液中依次加入三乙胺(261mL，1.87mol)和(Boc)2O(409g，1.87mol)。在室温下搅拌反应混合物5h，然后倾入水中。水层用三氯甲烷萃取(三次)。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，然后用快速色谱法提纯(硅胶，仅用CHCl3至含10％MeOH的CHCl3溶液)获得无色油状物(531g)。在0℃以下，向在-4℃冷却的氢化铝锂(78.3g，2.06mol)的Et2O(7.9L)悬浮液中加入以上油状物(530.9g)的Et2O(5.3L)溶液。将所得悬浮液在室温下搅拌2h。反应混合物用冰浴冷却，用冷水猝灭，通过硅藻土垫过滤。滤液用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩。将沉淀悬浮于己烷(300mL)，过滤，用己烷洗涤，然后减压干燥获得白色固体顺式-(4-羟基甲基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(301g，77％)。
ESI MS m/e 252，M+Na+，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 4.30-4.82(m，1H)，3.75(brs，1H)，3.51(d，J＝6.2Hz，1H)，1.52-1.77(m，7H)，1.45(s，9H)，1.16-1.36(m，2H)。
步骤B：合成顺式-[4-(苄氧基羰基氨基-甲基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯
顺式-(4-羟基甲基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(17.7g，77.2mmol)的THF(245mL)溶液中依次加入三苯基膦(20.2g，77.0mmol)和邻苯二甲酰亚胺(11.4g，77.5mmol)。所得悬浮液用冰浴冷却，在1小时内加入40％偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)的甲苯溶液。在室温下搅拌反应混合物2.5天，浓缩，然后用快速色谱法提纯(硅胶，33％EtOAc的己烷溶液)获得白色固体。以上固体(27.5g)的EtOH(275mL)悬浮液中加入肼水合物(5.76g，115mmol)。将混合物在回流下搅拌2.25h，冷却，浓缩。将沉淀溶于10％氢氧化钠水溶液(350mL)。水层用CHCl3萃取(三次)。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩。以上残余物的CHCl3(275mL)溶液中加入三乙胺(8.54g，84.4mmol)。将所得溶液冷却至0℃，在5℃以下加入ZCl(14.4g，84.4mmol)。在室温下搅拌反应混合物16h，倾入饱和碳酸氢钠水溶液中。水层用CHCl3萃取(三次)。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，然后用快速色谱法提纯(硅胶，2％MeOH的CHCl3溶液)获得无色油状顺式-[4-(苄氧基羰基氨基-甲基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(25.3g，91％)。
ESI MS m/e 385，M+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.27-7.38(m，5H)，5.09(s，2H)，4.76-4.92(m，1H)，4.42-4.76(m，1H)，3.72(brs，1H)，3.10(t，J＝6.4Hz，2H)，1.48-1.75(m，7H)，1.44(s，9H)，1.13-1.31(m，2H)。
步骤C：合成顺式-{4-[(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯
在室温、氢气氛下，将顺式-[4-(苄氧基羰基氨基-甲基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(4.00g，11.0mmol)和5％Pd/C(400mg)的MeOH(40mL)混合物搅拌8.5h，在50℃搅拌12h，通过硅藻土垫过滤，然后浓缩。将沉淀悬浮于己烷，在室温下搅拌悬浮液30min。过滤收集固体，用己烷洗涤，然后干燥(3.03g)。将实施例1步骤B获得的(2-氯-喹唑啉-4-基)-二甲基-胺(1.00g，4.82mmol)和以上固体(1.65g，7.23mmol)的2-丙醇(10mL)混合物在回流下搅拌5天，倾入饱和碳酸氢钠水溶液中，水层用三氯甲烷萃取(三次)。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，然后快速色谱法提纯(NH-硅胶，20％EtOAc的己烷溶液)获得浅黄色固体顺式-{4-[(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(629mg，43％)。
ESI MS m/e 400，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.81(d，J＝8.2Hz，1H)，7.42-7.56(m，2H)，6.98-7.06(m，1H)，4.64-4.75(m，1H)，3.67-3.82(m，1H)，3.29-3.44(m，2H)，3.28(s，6H)，1.50-1.78(m，7H)，1.45(s，9H)，1.21-1.42(m，2H)。
步骤D：合成顺式-4-溴-N-{4-[(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-环己基}-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺
按照实施例1步骤H的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 602，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.91(d，J＝8.9Hz，1H)，7.82(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.42-7.56(m，4H)，7.04(ddd，J＝8.3，6.6，1.6Hz，1H)，3.44-3.50(m，1H)，3.40(t，J＝6.0Hz，2H)，3.28(s，6H)，1.22-1.78(m，9H)。
实施例24
Figure A0282394003271
顺式-4-溴-N-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基甲基]-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺
步骤A：合成顺式-(4-氨基-环己基甲基)-氨基甲酸苄基酯
实施例23步骤C获得的顺式-[4-(苄氧基羰基氨基-甲基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(12.9g，35.6mmol)的EtOAc(129mL)溶液中加入4M氯化氢的EtOAc溶液(129mL)。在室温下搅拌反应混合物3h，过滤，用EtOAc洗涤，然后减压干燥。将固体溶于饱和碳酸氢钠水溶液。水层用CHCl3萃取(5次)，用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩，然后减压干燥获得无色油状物顺式-(4-氨基-环己基甲基)-氨基甲酸苄基酯(8.88g，95％)。
ESI MS m/e 263，M+H+；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 7.36(s，5H)，5.12(brs，3H)，2.96-3.32(m，3H)，1.36-1.98(m，9H)。
步骤B：合成顺式-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基甲基]-氨基甲酸苄基酯
按照实施例1步骤G的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 434，M+H+，；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.81(d，J＝9.0Hz，1H)，7.26-7.52(m，7H)，7.01(ddd，J＝8.2，6.5，1.7Hz，1H)，5.10(s，2H)，4.93-5.06(m，1H)，4.82-4.93(m，1H)，4.18-4.28(m，1H)，3.26(s，6H)，3.11(t，J＝6.3Hz，2H)，1.80-1.93(m，2H)，1.52-1.73(m，5H)，1.23-1.40(m，2H)。
步骤C：合成顺式-4-溴-N-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基甲基]-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺
按照实施例3步骤D的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 602，M+H+；1H MR(300MHz，CDCl3)δ7.90(d，J＝8.9Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.3，1.3Hz，1H)，7.38-7.59(m，4H)，7.02(ddd，J＝8.2，6.8，1.2Hz，1H)，4.75-5.24(m，1H)，4.16-4.27(m，1H)，3.27(s，6H)，2.86(d，J＝6.4Hz，2H)，1.78-1.91(m，2H)，1.51-1.70(m，5H)，1.21-1.38(m，2H)。
实施例25
4-溴-N-[ 1-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基)-吡咯烷-3-基]-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺
步骤A：合成[1-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例1步骤G的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 358，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.81(d，J＝8.2Hz，1H)，7.45-7.54(m，2H)，6.98-7.05(m，1H)，4.67-4.80(m，1H)，4.25-4.40(m，1H)，3.85-3.94(m，1H)，3.68-3.79(m，2H)，3.52-3.62(m，1H)，3.27(s，6H)，2.16-2.28(m，1H)，1.86-2.01(m，1H)，1.45(s，9H)。
步骤B：合成4-溴-N-[1-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基)-吡咯烷-3-基]-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺
按照实施例1步骤H的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 560，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.94(d，J＝8.4Hz，1H)，7.81(d，J＝8.1Hz，1H)，7.44-7.58(m，4H)，7.03(ddd，J＝8.4，5.7，2.6Hz，1H)，4.76-5.04(m，1H)，3.96-4.11(m，1H)，3.70-3.82(m，2H)，3.58-3.68(m，1H)，3.45-3.54(m，1H)，3.25(s，6H)，2.11-2.24(m，1H)，1.86-1.99(m，1H)。
实施例26
Figure A0282394003291
4-溴-N-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-苄基]-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺
步骤A：合成(4-氨基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯
4-氨基甲基-苯胺(1.00g，8.19mmo1)的CHCl3(10mL)溶液中加入三乙胺(870mg，8.60mmol)。在冰浴中冷却后，滴加(Boc)2O(1.88g，8.61mmol)。在室温下搅拌反应混合物55min，倾入饱和碳酸氢钠水溶液中。水层用三氯甲烷萃取(三次)。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，然后用快速色谱法提纯(硅胶，含9％MeOH的CHCl3)获得黄色固体(4-氨基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(1.79g，99％)。
ESI MS m/e 245，M+Na+，1H NMR(200MHz，CDCl3)δ 7.07(d，J＝8.4Hz，2H)，6.63(d，J＝8.4Hz，2H)，4.76(brs，1H)，4.18(d，J＝5.3Hz，2H)，3.65(brs，2H)，1.45(s，9H)。
步骤B：合成4-溴-N-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-苄基]-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺
将实施例1步骤B获得的(2-氯-喹唑啉-4-基)-二甲基-胺(1.00g，4.82mmol)和(4-氨基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(1.28g，5.76mmol)的2-丙醇(10mL)混合物在回流下搅拌3h，冷却，倾入饱和碳酸氢钠水溶液中，水层用CHCl3萃取(三次)。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，然后用快速色谱法提纯(NH-硅胶，20％EtOAc的己烷溶液)获得浅黄色固体(2.32g)。以上固体(750mg，1.91mmol)的EtOAc(7mL)溶液中加入4M氯化氢的EtOAc溶液(7mL)。在室温下搅拌混合物2h，浓缩获得白色固体。以上固体的二氯甲烷(5mL)悬浮液中加入二异丙基乙胺(730μL，4.19mmol)。混合物用冰浴冷却，滴加4-溴-2-三氟甲氧基-苯磺酰氯(777mg，2.29mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液。将反应混合物在冰浴中搅拌9h，倾入饱和碳酸氢钠水溶液中。水层用CHCl3萃取(三次)。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，然后通过中压液相色谱法提纯(NH-硅胶，20％EtOAc的己烷溶液)获得浅黄色固体4-溴-N-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-苄基]-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺(519mg，56％)。
ESI MS m/e 618，M+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.88(t，J＝9.0Hz，2H)，7.64(d，J＝8.6Hz，2H)，7.48-7.61(m，4H)，6.98-7.20(m，4H)，4.96(brs，1H)，4.13(s，2H)，3.34(s，6H)。
实施例27
4-溴-N-{4-[(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-苄基}-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺
步骤A：合成(4-氨基甲基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯
在3.5小时内，向4-氨基甲基-苄胺(15.0g，110mmol)的CHCl3(85mL)溶液中滴加(Boc)2O(3.03g，13.9mmol)的CHCl3(45mL)溶液。在室温下搅拌反应混合物13h，然后浓缩。在用水溶解后，水层用EtOAc萃取(三次)。合并的有机层用水洗涤(三次)，用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩获得白色固体(4-氨基甲基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(3.20g，12％)。
ESI MS m/e 237，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.21-7.30(m，4H)，4.86-5.02(m，1H)，4.29(d，J＝5.8Hz，2H)，3.84(s，2H)，1.46(s，9H)。
步骤B：合成{4-[(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-苄基}-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例1步骤G的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 408，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.85(d，J＝8.2Hz，1H)，7.47-7.55(m，2H)，7.37(d，J＝8.0Hz，2H)，7.24(d，J＝8.0Hz，2H)，7.05-7.10(m，1H)，5.35-5.45(m，1H)，4.90-5.04(m，1H)，4.72(d，J＝5.8Hz，2H)，4.31(d，J＝5.8Hz，2H)，3.27(s，6H)，1.49(s，9H)。
步骤C：合成4-溴-N-{4-[(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-苄基}-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺
按照实施例1步骤H的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 610，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.83(d，J＝8.4Hz，2H)，7.44-7.54(m，4H)，7.29(d，J＝7.9Hz，2H)，7.11(d，J＝8.1Hz，2H)，7.06(ddd，J＝8.3，6.3，2.0Hz，1H)，4.67(d，J＝5.9Hz，2H)，4.15(s，2H)，3.26(s，6H)。
实施例28
顺式-N2-[4-(4-溴-2-三氟甲氧基-苄基氨基)-环己基]-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺
步骤A：合成顺式-N2-[4-(4-溴-2-三氟甲氧基-苄基氨基)-环己基]-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺
按照实施例15步骤B的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 560，M+Na+；1H MR(300MHz，CDCl3)δ7.80(dd，J＝7.9，0.9Hz，1H)，7.36-7.51(m，5H)，7.01(ddd，J＝8.3，6.4，1.9Hz，1H)，4.95-5.18(m，1H)，4.08-4.22(m，1H)，3.81(s，2H)，3.25(s，6H)，2.55-2.70(m，1H)，1.65-1.90(m，6H)，1.29-1.65(m，2H)。
实施例29
Figure A0282394003321
顺式-N-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基]-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺
步骤A：合成顺式-N-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基]-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺
按照实施例20步骤A的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 532，M+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.06(dd，J＝8.1，1.9Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H)，7.36-7.66(m，5H)，7.03(ddd，J＝8.3，6.7，1.5Hz，1H)，4.72-5.07(m，2H)，3.95-4.10(m，1H)，3.32-3.48(m，1H)，3.25(s，6H)，1.37-2.17(m，8H)。
实施例30
N2-[1-(4-溴-2-三氟甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺
步骤A：合成N2-(1-苄基-哌啶-4-基)-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺
按照实施例1步骤G的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 362，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.80(d，J＝7.6Hz，1H)，7.20-7.52(m，7H)，6.97-7.05(m，1H)，4.74-4.90(m，1H)，3.90-4.05(m，1H)，3.53(s，2H)，3.26(s，6H)，2.78-2.90(m，2H)，2.02-2.24(m，4H)，1.48-1.62(m，2H)。
步骤B：合成N4，N4-二甲基-N2-哌啶-4-基-喹唑啉-2，4-二胺
N2-(1-苄基-哌啶-4-基)-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺(1.80g，4.98mmol)的MeOH(18mL)溶液中加入20％Pd(OH)2(360mg)。将混合物在氢气氛下于50℃搅拌3天，通过硅藻土垫过滤，然后浓缩获得浅黄色固体N4，N4-二甲基-N2-哌啶-4-基-喹唑啉-2，4-二胺(1.33g，99％)。
ESI MS m/e 272，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.86(d，J＝8.6Hz，1H)，7.43-7.62(m，2H)，7.15(t，J＝8.2Hz，1H)，4.12-4.29(m，1H)，3.29-3.47(m，2H)，3.37(s，6H)，2.96-3.12(m，2H)，2.20-2.34(m，2H)，1.79-1.97(m，2H)。
步骤C：合成N2-[1-(4-溴-2-三氟甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺
按照实施例15步骤B的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 546，M+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.80(dd，J＝8.7，0.9Hz，1H)，7.34-7.54(m，5H)，7.01(ddd，J＝8.3，6.6，1.6Hz，1H)，4.76-4.95(m，1H)，3.87-4.06(m，1H)，3.52(s，2H)，3.25(s，6H)，2.71-2.86(m，2H)，2.17-2.33(m，2H)，1.97-2.12(m，2H)，1.44-1.61(m，2H)。
实施例31
N4，N4-二甲基-N2-[1-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-喹唑啉-2，4-二胺
步骤A：合成N4，N4-二甲基-N2-[1-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-喹唑啉-2，4-二胺
按照实施例20步骤A的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 518，M+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.02(dd，J＝7.9，1.9Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.4，0.7Hz，1H)，7.34-7.67(m，5H)，7.04(ddd，J＝8.3，6.7，1.5Hz，1H)，4.81(brs，1H)，3.95-4.12(m，1H)，3.78(d，J＝12.8Hz，2H)，3.25(s，6H)，2.85-3.05(m，2H)，2.05-2.28(m，2H)，1.50-1.71(m，2H)。
实施例32
Figure A0282394003342
4-溴-N-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-苯基]-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺
步骤A：合成[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例1步骤G的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 402，M+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.05(brs，1H)，7.94(d，J＝8.4Hz，1H)，7.50-7.66(m，4H)，7.23-7.38(m，3H)，6.57-6.64(m，1H)，3.48(s，6H)，1.53(s，9H)。
步骤B：合成4-溴-N-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-苯基]-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺
[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(380mg，1.00mmol)的EtOAc(4mL)和二氯甲烷(4mL)悬浮液中加入4M氯化氢的EtOAc溶液(4mL)。在室温下搅拌混合物4h，然后浓缩获得白色固体。固体用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，过滤，用H2O和己烷洗涤，然后在50℃减压干燥。4-溴-2-三氟甲氧基-苯磺酰氯(680mg，2.00mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入PVP(8mL)。所得悬浮液中加入以上固体的二氯甲烷(5mL)溶液。在室温下搅拌混合物10.5h，然后过滤。滤液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，然后通过中压液相色谱法提纯(NH-硅胶，EtOAc)获得固体。所得固体用Et2O洗涤，在50℃减压干燥获得浅黄色固体4-溴-N-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-苯基]-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺(202mg，35％)。
ESI MS m/e 582，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.88(d，J＝8.4Hz，1H)，7.73(d，J＝8.4Hz，1H)，7.64(d，J＝8.9Hz，2H)，7.51-7.58(m，3H)，7.44(dd，J＝8.4，1.7Hz，1H)，7.07-7.24(m，1H)，7.02(d，J＝8.9Hz，2H)，3.32(s，6H)。
实施例33
4-溴-N-{4-[(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-苯基}-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺
步骤A：合成[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯基]-氨基甲酸苄基酯
4-氨基甲基-苯胺(3.00g，24.6mmo1)的CHCl3(30mL)溶液中加入三乙胺(2.61g，25.8mmol)。在冰浴中冷却后，滴加(Boc)2O(5.63g，25.8mmol)。在室温下搅拌反应混合物55min，倾入饱和碳酸氢钠水溶液中。水层用CHCl3萃取(三次)，合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩获得浅黄色油状物。以上油状物的CHCl3(30mL)溶液中加入二异丙基乙胺(3.33g，25.8mmol)。将所得溶液冷却至4℃，在10℃以下于5分钟内加入ZCl(4.40g，25.8mmol)。在室温下搅拌反应混合物12h，倾入饱和碳酸氢钠水溶液中。水层用三氯甲烷萃取(三次)。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，然后用快速色谱法提纯(硅胶，2％MeOH的CHCl3溶液)获得白色固体[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯基]-氨基甲酸苄基酯(2.64g，30％)。
ESI MS m/e 379，M+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.11-7.44(m，9H)，6.76(brs，1H)，5.19(s，2H)，4.81(brs，1H)，4.25(d，J＝5.1Hz，2H)，1.45(s，9H)。
步骤B：合成(4-氨基甲基-苯基)-氨基甲酸苄基酯盐酸盐
将[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯基]-氨基甲酸苄基酯(1.25g，3.51mmol)的EtOAc(20mL)溶液用冰浴冷却，加入4M氯化氢的EtOAc溶液(20mL)。在室温下搅拌混合物20min。过滤收集沉淀，用EtOAc洗涤，然后减压干燥获得白色固体(4-氨基甲基-苯基)-氨基甲酸苄基酯盐酸盐(957mg，93％)。
ESI MS m/e 279，M+Na+，1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.90(s，1H)，8.37(brs，3H)，7.29-7.55(m，9H)，5.15(s，2H)，3.85-4.01(m，2H)。
步骤C：合成{4-[(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸苄基酯
按照实施例3步骤C的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 428，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.82(d，J＝7.5Hz，1H)，7.25-7.52(m，11H)，6.98-7.07(m，1H)，6.74(brs，1H)，5.28(brs，1H)，5.19(s，2H)，4.65(d，J＝5.9Hz，2H)，3.25(s，6H)。
步骤D：合成4-溴-N-{4-[(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-苯基}-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺
{4-[(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸苄基酯(318mg，0.744mmol)的MeOH(3mL)溶液中加入5％Pd/C(30mg)。将混合物在氢气氛下于50℃搅拌41.5h，通过硅藻土垫过滤，然后浓缩。4-溴-2-三氟甲氧基-苯磺酰氯(505mg，1.49mmol)的二氯甲烷(12mL)溶液中加入PVP(6mL)。所得悬浮液中加入以上残余物的二氯甲烷(10mL)溶液。在室温下搅拌混合物1.5天，过滤，倾入饱和碳酸氢钠水溶液中。水层用三氯甲烷萃取(三次)。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，然后通过中压液相色谱法提纯(NH-硅胶，33％EtOAc的己烷溶液)获得浅褐色固体4-溴-N-{4-[(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-苯基}-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺(330mg，74％)。
ESI MS m/e 596，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.83(d，J＝8.4Hz，1H)，7.77(d，J＝8.4Hz，1H)，7.41-7.60(m，4H)，7.22(d，J＝8.6Hz，2H)，7.08-7.18(m，1H)，6.99(d，J＝8.6Hz，2H)，4.56(d，J＝5.6Hz，2H)，3.34(s，6H)。
实施例34
反式-N4，N4-二甲基-N2-{4-[(2-三氟甲氧基-苄基氨基)-甲基]-环己基甲基}-喹唑啉-2，4-二胺
步骤A：合成反式-N4，N4-二甲基-N2-{4-[(2-三氟甲氧基-苄基氨基)-甲基]-环己基甲基}-喹唑啉-2，4-二胺
按照实施例15步骤B的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 510，M+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.80(d，J＝8.2Hz，1H)，7.39-7.57(m，3H)，7.15-7.35(m，3H)，7.02(ddd，J＝8.3，6.0，2.2Hz，1H)，3.83(s，2H)，3.35(t，J＝6.3Hz，2H)，3.27(s，6H)，2.45(d，J＝6.5Hz，2H)，1.69-2.04(m，4H)，1.37-1.69(m，2H)，0.84-1.12(m，4H)。
实施例35
N4，N4-二甲基-N2-[1-(2-三氟甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹唑啉-2，4-二胺
步骤A：合成N4，N4-二甲基-N2-[1-(2-三氟甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹唑啉-2，4-二胺
按照实施例15步骤B的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 468，M+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.80(d，J＝7.8Hz，1H)，7.37-7.63(m，3H)，7.17-7.35(m，3H)，7.02(ddd，J＝8.3，6.4，1.9Hz，1H)，5.12(brs，1H)，3.86-4.07(m，1H)，3.60(s，2H)，3.26(s，6H)，2.74-2.94(m，2H)，2.18-2.37(m，2H)，1.98-2.15(m，2H)，1.45-1.69(m，2H)。
实施例36
Figure A0282394003391
反式-N4，N4-二甲基-N2-(4-{[(3-三氟甲氧基-联苯基-4-基甲基)-氨基]-甲基}-环己基甲基)-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
步骤A：合成反式-N4，N4-二甲基-N2-(4-{[(3-三氟甲氧基-联苯基-4-基甲基)-氨基]-甲基}-环己基甲基)-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
实施例15步骤B获得的反式-N2-{4-[(4-溴-2-三氟甲氧基-苄基氨基)-甲基]-环己基甲基}-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺(300mg，0.529mol)的甲苯(6.6mL)溶液中加入MeOH(2.2mL)、2M碳酸钾水溶液(2.2mL)，苯基硼酸(77mg，0.635mmol)和四(三苯基膦)钯(61mg，0.053mmol)。在130℃搅拌反应混合物12h。将混合物倾入水中，水层用三氯甲烷萃取(三次)。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，然后快速色谱法提纯(NH-硅胶，33％CHCl3的己烷溶液；硅胶，9％MeOH的CHCl3溶液)获得浅黄色油状物。以上油状物的EtOAc(2mL)溶液中加入4M氯化氢的EtOAc溶液(0.1mL)。在室温下搅拌混合物20min，然后浓缩。将残余物的Et2O(2mL)溶液在室温下搅拌30min。过滤收集沉淀，用Et2O洗涤，然后减压干燥获得白色固体反式-N4，N4-二甲基-N2-(4-{[(3-三氟甲氧基-联苯基-4-基甲基)-氨基]-甲基}-环己基甲基)-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐(70mg，21％)。
ESI MS m/e 564，M(游离)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ13.27(s，1H)，9.96(brs，2H)，8.17-8.32(m，2H)，7.89(d，J＝7.9Hz，1H)，7.34-7.64(m，9H)，7.20(t，J＝7.7Hz，1H)，4.29(brs，2H)，3.50(s，6H)，3.28(t，J＝6.1Hz，2H)，2.69(brs，2H)，1.79-2.11(m，4H)，1.44-1.68(m，2H)，0.91-1.16(m，4H)。
实施例37
顺式-N2{4-[2-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-环己基}-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
步骤A：合成(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-乙醛
(甲氧基甲基)三苯基氯化磷鎓(5.29g，14.9mol)的Et2O(50mL)悬浮液中加入1.8M苯基锂的含30％Et2O的环己烷溶液(8.58mL，15.5mmol)。在室温下搅拌混合物10min。反应混合物中加入4-溴-2-三氟甲氧基-苯甲醛(4g，14.9mmol)的Et2O(18mL)溶液。在室温下搅拌混合物4h，过滤，然后浓缩。以上残余物中加入含10％H2SO4的AcOH(40mL)。在室温下搅拌混合物90min。将溶液倾入水中，水层用三氯甲烷萃取(三次)。合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，然后用快速色谱法提纯(硅胶，9％EtOAc的己烷溶液)获得浅褐色油状物(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-乙醛。(1.25g，30％)。
ESI MS m/e 284，M+H+；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ9.74(t，J＝1.5Hz，1H)，7.41-7.51(m，2H)，7.16(d，J＝8.4Hz，1H)，3.75(d，J＝1.5Hz，2H)。
步骤B：合成顺式-N2-{4-[2-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-环己基}-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
实施例9步骤C获得的顺式-N2-(4-氨基-环己基)-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺(300mg，1.05mmol)的二氯甲烷(3mL)悬浮液中加入(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-乙醛(357mg，1.26mmol)、AcOH(76mg，1.26mmol)和NaBH(OAc)3(334mg，1.57mmol)。在室温下搅拌反应混合物4.5h。反应物用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。水层用三氯甲烷萃取(三次)。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，然后用快速色谱法提纯(NH-硅胶，50％EtOAc的己烷溶液)获得浅黄色固体。以上固体的EtOAc(0.8mL)溶液中加入4M氯化氢的EtOAc溶液(0.25mL)。在室温下搅拌混合物30min，然后浓缩。将残余物的Et2O(2mL)溶液在室温下搅拌30min。过滤收集沉淀，用Et2O洗涤，然后减压干燥获得白色固体顺式-N2-{4-[2-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-环己基}-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐(161mg，25％)。
ESI MS m/e 552，M(游离)+；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ12.66(brs，1H)，9.91(brs，2H)，8.71(brs，1H)，7.93(d，J＝6.6Hz，1H)，7.19-7.77(m，6H)，4.31(brs，1H)，3.54(s，6H)，3.09-3.78(m，5H)，2.00-2.48(m，6H)，1.62-1.96(m，2H)。
实施例38
顺式-N4，N4-二甲基-N2-[4-(2-三氟甲氧基-苄基氨基)-环己基]-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
步骤A：合成顺式-N4，N4-二甲基-N2-[4-(2-三氟甲氧基-苄基氨基)-环己基]-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
按照实施例37步骤B的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 460，M(游离)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.68(d，J＝7.6Hz，1H)，8.19-8.33(m，1H)，7.95(d，J＝8.2Hz，1H)，7.66(t，J＝7.7Hz，1H)，7.47(d，J＝8.1Hz，1H)，7.18-7.44(m，4H)，4.35(s，2H)，4.15-4.47(m，1H)，3.53(s，6H)，3.02-3.31(m，1H)，1.95-2.37(m，6H)，1.51-1.85(m，2H)。
实施例39
顺式-N2-[4-(4-溴-2-三氟甲氧基-苄基氨基)-环己基]-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
步骤A：合成顺式-N2-[4-(4-溴-2-三氟甲氧基-苄基氨基)-环己基]-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
按照实施例2步骤A的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 538，M(游离)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.77(d，J＝7.5Hz，1H)，8.11(d，J＝8.4Hz，1H)，7.92(d，J＝8.6Hz，1H)，7.67(t，J＝7.7Hz，1H)，7.41-7.53(m，2H)，7.37(s，1H)，7.28(t，J＝7.8Hz，1H)，4.19-4.40(m，1H)，4.26(s，2H)，3.52(s，7H)，3.07-3.25(m，1H)，2.00-2.39(m，6H)，1.61-1.88(m，2H)。
实施例40
Figure A0282394003422
顺式-N-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基甲基]-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺盐酸盐
步骤A：合成顺式-N-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基甲基]-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺盐酸盐
实施例24步骤B获得的顺式-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基甲基]-氨基甲酸苄基酯(4.57g，10.5mmol)的MeOH(46mL)溶液中加入5％Pd/C(460mg)。将混合物在氢气氛下于50℃搅拌3天，过滤，然后浓缩获得白色固体(3.79g)。以上固体(500mg，1.67mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入二异丙基乙胺(440μL，2.53mmol)。混合物用冰浴冷却，滴加2-三氟甲氧基-苯磺酰氯(457mg，1.75mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液。反应混合物在冰浴中搅拌10h。反应物用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。水层用三氯甲烷萃取(三次)。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，通过中压液相色谱法提纯(NH-硅胶，33％EtOAc的己烷溶液)，然后浓缩。残余物的EtOAc(1mL)溶液中加入4M氯化氢的EtOAc溶液(5mL)。在室温下搅拌反应混合物30min，然后浓缩。将残余物的Et2O(10mL)溶液在室温下搅拌1h，过滤收集沉淀获得白色固体顺式-N-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基甲基]-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺盐酸盐(262mg，34％)。
ESI MS m/e 524，M(游离)+H+，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ13.18(s，1H)，8.75(d，J＝7.6Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.0，1.7Hz，1H)，7.89(d，J＝8.2Hz，1H)，7.56-7.71(m，2H)，7.34-7.55(m，3H)，7.24(t，J＝7.5Hz，1H)，4.99(t，J＝6.5Hz，1H)，4.20-4.33(m，1H)，3.50(s，6H)，2.88(t，J＝6.3Hz，2H)，1.78-1.99(m，2H)，1.38-1.77(m，7H)。
实施例41
顺式-N2-{4-[(4-溴-2-三氟甲氧基-苄基氨基)-甲基]-环己基}-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
步骤A：合成顺式-N2-{4-[(4-溴-2-三氟甲氧基-苄基氨基)-甲基]-环己基}-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
实施例24步骤B获得的顺式-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基甲基]-氨基甲酸苄基酯(4.57g，10.5mmol)的MeOH(46mL)溶液中加入5％Pd/C(460mg)。将混合物在氢气氛下于50℃搅拌3天，过滤，然后浓缩获得无色固体(3.79g)。以上固体(500mg，1.67mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入实施例13步骤A获得的4-溴-2-三氟甲氧基-苯甲醛(449mg，1.67mmol)、AcOH(100mg，1.67mmol)和NaBH(OAc)3(531g，2.51mmol)。将反应混合物用CaCl2管在室温下搅拌9h，倾入饱和碳酸氢钠水溶液中，水层用三氯甲烷萃取(三次)。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，通过中压液相色谱法提纯(NH-硅胶，25％EtOAc的己烷溶液)，然后浓缩。残余物的EtOAc(1mL)溶液中加入4M氯化氢的EtOAc溶液(5mL)。在室温下搅拌反应混合物30min，然后浓缩。将残余物的Et2O(10mL)溶液在室温下搅拌1h，过滤收集沉淀获得白色固体顺式-N2-{4-[(4-溴-2-三氟甲氧基-苄基氨基)-甲基]-环己基}-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐(147mg，34％)。
ESI MS m/e 552，M(游离)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ12.62(s，1H)，10.07(brs，2H)，8.66(d，J＝7.6Hz，1H)，8.22(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.65(t，J＝7.6Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，7.33-7.48(m，2H)，7.26(t，J＝7.5Hz，1H)，4.11-4.36(m，3H)，3.51(s，6H)，2.76-2.97(m，2H)，1.51-2.27(m，9H)。
实施例42
Figure A0282394003451
顺式-N4，N4-二甲基-N2-{4-[(2-三氟甲氧基-苄基氨基)-甲基]-环己基}-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
步骤A：合成顺式-N4，N4-二甲基-N2-{4-[(2-三氟甲氧基-苄基氨基)-甲基]-环己基}-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
按照实施例41步骤A的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 474，M(游离)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ12.81(s，1H)，9.97(brs，1H)，8.69(d，J＝7.5Hz，1H)，8.16-8.28(m，1H)，7.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.63(t，J＝7.6Hz，1H)，7.18-7.51(m，4H)，4.31(brs，2H)，4.15-4.30(m，1H)，3.50(s，6H)，2.70-2.94(m，2H)，1.41-2.28(m，10H)。
实施例43
顺式-N-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基]-3-三氟甲氧基-联苯基-4-磺酰胺盐酸盐
步骤A：合成顺式-N-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基]-3-三氟甲氧基-联苯基-4-磺酰胺盐酸盐
按照实施例36步骤A的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 586，M(游离)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ13.20(brs，1H)，8.82(d，J＝8.1Hz，1H)，8.09(d，J＝8.6Hz，1H)，7.88(d，J＝7.8Hz，1H)，7.40-7.73(m，8H)，7.25(t，J＝8.4Hz，1H)，5.41(d，J＝8.6Hz，1H)，4.07-4.22(m，1H)，3.49(s，6H)，3.37-3.62(m，1H)，1.57-2.01(m，8H)。
实施例44
顺式-N2-{4-[双-(4-溴-2-三氟甲氧基-苄基)-氨基]-环己基}-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
步骤A：合成顺式-N2-{4-[双-(4-溴-2-三氟甲氧基-苄基)-氨基]-环己基}-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
按照实施例37步骤B的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 790，M(游离)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ12.50-12.82(m，2H)，9.50-9.69(m，1H)，8.39(d，J＝8.1Hz，2H)，7.91(d，J＝8.1Hz，1H)，7.66(t，J＝7.8Hz，1H)，7.48(t，J＝8.7Hz，2H)，7.07-7.43(m，4H)，4.06-4.67(m，5H)，3.51(s，6H)，2.97-3.27(m，1H)，2.21-2.59(m，4H)，1.89-2.17(m，2H)，1.36-1.82(m，2H)。
实施例45
顺式-N4，N4-二甲基-N2-{4-[(3-三氟甲氧基-联苯基-4-基甲基)-氨基]-环己基}-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
步骤A：合成顺式-N4，N4-二甲基-N2-{4-[(3-三氟甲氧基-联苯基-4-基甲基)-氨基]-环己基}-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
按照实施例43步骤A的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 536，M(游离)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ12.63(brs，1H)，10.07(brs，2H)，8.68(d，J＝7.3Hz，1H)，8.33(d，J＝8.1Hz，1H)，7.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.17-7.68(m，10H)，4.40(s，2H)，4.19-4.33(m，1H)，3.50(s，6H)，3.16-3.37(m，1H)，2.03-2.48(m，6H)，1.64-1.88(m，2H)。
实施例46
反式-N2-[4-(4-溴-2-三氟甲氧基-苄基氨基)-环己基]-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
步骤A：合成反式-N2-[4-(4-溴-2-三氟甲氧基-苄基氨基)-环己基]-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
按照实施例37步骤B的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 537，M(游离)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ13.00(brs，1H)，10.08(brs，2H)，8.40(d，J＝7.2Hz，1H)，8.05(d，J＝8.2Hz，1H)，7.91(d，J＝8.4Hz，1H)，7.65(t，J＝7.7Hz，1H)，7.38-7.57(m，3H)，7.26(t，J＝7.6Hz，1H)，4.17(s，2H)，3.83-4.06(m，1H)，3.53(s，6H)，2.76-2.99(m，1H)，2.09-2.46(m，4H)，1.74-2.00(m，2H)，1.28-1.58(m，2H)。
实施例47
1-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-1-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-哌啶-1-基]-甲酮盐酸盐
步骤A：合成(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-哌啶-1-基]-甲酮盐酸盐
实施例13步骤B获得的4-溴-2-三氟甲氧基-苯甲酸(440mg，1.47mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入DMF(1.1μL，15μmol)和SOCl2(175μL，2.09mmol)。将混合物在回流下搅拌30min，然后浓缩获得浅黄色油状酰氯。实施例30步骤B获得的N4，N4-二甲基-N2-哌啶-4-基-喹唑啉-2，4-二胺(400mg，1.47mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入二异丙基乙胺(538μL，3.08mmol)。将混合物在4℃冷却，在5℃以下加入以上酰氯的二氯甲烷(3mL)溶液。在4℃搅拌反应混合物3h。反应物用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭，水层用三氨甲烷萃取(三次)。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，然后快速色谱法提纯(NH-硅胶，25％EtOAc的己烷溶液)获得浅黄色油状物。以上油状物的EtOAc(1mL)溶液中加入4M氯化氢的EtOAc溶液(0.26mL)。在室温下搅拌混合物50min，然后浓缩。将残余物的Et2O(5mL)溶液在室温下搅拌30min。过滤收集沉淀，用Et2O洗涤，然后减压干燥获得白色固体(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-哌啶-1-基]-甲酮盐酸盐(126mg，16％)。
ESI MS m/e 538，M(游离)+H+；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ13.35(brs，1H)，9.06(d，J＝7.5Hz，1H)，7.93(d，J＝8.4Hz，1H)，7.67(dt，J＝7.7，0.9Hz，1H)，7.43-7.61(m，3H)，7.18-7.41(m，2H)，4.00-4.44(m，2H)，3.54(s，6H)，3.03-3.78(m，3H)，1.52-2.24(m，4H)。
实施例48
Figure A0282394003491
顺式-4-溴-N-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基]-2-三氟甲氧基-苯甲酰胺二盐酸盐
步骤A：合成4-溴-N-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基]-2-三氟甲氧基-苯甲酰胺二盐酸盐
按照实施例47步骤A的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 551，M(游离)+；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ13.24(brs，1H)，8.95(d，J＝7.9Hz，1H)，7.92(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71(d，J＝8.4Hz，1H)，7.60-7.67(m，1H)，7.44-7.58(m，3H)，7.20-7.34(m，1H)，6.57(d，J＝8.4Hz，1H)，4.00-4.41(m，2H)，3.53(s，6H)，1.66-2.04(m，8H)。
实施例49
顺式-4-溴-N-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基甲基]-2-三氟甲氧基-苯甲酰胺盐酸盐
步骤A：合成4-溴-N-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基甲基]-2-三氟甲氧基-苯甲酰胺盐酸盐
按照实施例47步骤A的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 565，M(游离)+；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ13.20(brs，1H)，8.93(d，J＝7.9Hz，1H)，7.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.84(d，J＝8.4Hz，1H)，7.42-7.70(m，4H)，7.18-7.34(m，1H)，6.87(t，J＝5.5Hz，1H)，4.34(brs，1H)，3.51(s，6H)，3.43(t，J＝5.7Hz，2H)，1.52-2.17(m，9H)。
实施例50
顺式-N2-[4-(4-溴-2-三氟甲氧基-苄基氨基)-环己基]-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
步骤A：合成(2-氨-喹唑啉-4-基)-甲基-胺
将实施例1步骤A获得的2，4-二氯-喹唑啉(125g，628mmol)的THF(1L)溶液冷却至4℃，加入40％MeNH2的水溶液(136mL，1.57mol)。在室温下搅拌混合物80min。用饱和碳酸氢钠水溶液碱化所得溶液(pH＝9)，然后浓缩。过滤收集沉淀，用水和己烷洗涤，然后在80℃干燥获得白色固体(2-氯-喹唑啉-4-基)-甲基-胺(114g，94％)。
ESI MS m/e 193，M+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.68-7.78(m，3H)，7.39-7.48(m，1H)，6.34(brs，1H)，3.22(d，J＝4.8Hz，3H)。
步骤B：合成顺式-[4-(4-甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例1步骤G的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 372，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.36-7.56(m，3H)，7.06(ddd，J＝8.2，6.8，1.3Hz，1H)，5.71(brs，1H)，5.10(brs，1H)，4.45-4.72(m，1H)，4.00-4.26(m，1H)，3.49-3.76(m，1H)，3.12(d，J＝4.8Hz，3H)，1.50-1.93(m，8H)，1.46(s，9H)。
步骤C：合成顺式-N2-[4-(4-溴-2-三氟甲氧基-苄基氨基)-环己基]-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
顺式-[4-(4-甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(1.75g，4.71mmol)的EtOAc(5mL)和CHCl3(10mL)悬浮液中加入4M氯化氢的EtOAc溶液(15mL)。在室温下搅拌反应混合物2h，然后浓缩。残余物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，水层用CHCl3萃取(三次)。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩(2.15g)。以上残余物(300mg，1.11mmol)的二氯甲烷(3mL)悬浮液中加入实施例13步骤A获得的4-溴-2-三氟甲氧基-苯甲醛(297mg，1.10mmol)、AcOH(66mg，1.10mmol)和NaBH(OAc)3(351mg，1.66mmol)。将反应混合物用CaCl2管在室温下搅拌4h，倾入饱和碳酸氢钠水溶液中，水层用三氯甲烷萃取(三次)。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，通过中压液相色谱法提纯(NH-硅胶，50％EtOAc的己烷溶液)，然后浓缩获得浅黄色油状物(91mg)。残余物(71mg)的EtOAc(1mL)溶液中加入4M氯化氢的EtOAc溶液(5mL)。在室温下搅拌反应混合物30min，然后浓缩。将残余物的Et2O(10mL)溶液在室温下搅拌1h，过滤收集沉淀获得白色固体顺式-N2-[4-(4-溴-2-三氟甲氧基-苄基氨基)-环己基]-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐(62mg，20％)。
ESI MS m/e 524，M(游离)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.34-7.57(m，6H)，7.05(ddd，J＝8.2，6.8，1.4Hz，1H)，5.52(brs，1H)，4.09-4.27(m，1H)，3.82(s，2H)，3.12(d，J＝4.8Hz，3H)，2.57-2.72(m，1H)，1.41-1.94(m，8H)。
实施例51
顺式-N2-{4-[2-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-环己基}-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
步骤A：合成顺式-N2-{4-[2-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-环己基}-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
按照实施例50步骤C的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 538，M(游离)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ12.18(brs，1H)，9.93(brs，3H)，8.74(d，J＝6.2Hz，1H)，7.71-7.94(m，1H)，7.60(t，1H，J＝7.7Hz，1H)，7.21-7.45(m，5H)，3.94-4.26(m，1H)，3.35-3.58(m，2H)，3.08-3.33(m，3H)，2.94(brs，3H)，1.64-2.42(m，8H)。
实施例52
Figure A0282394003522
顺式-N4-甲基-N2-[4-(2-三氟甲氧基-苄基氨基)-环己基]-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
步骤A：合成顺式-N4-甲基-N2-[4-(2-三氟甲氧基-苄基氨基)-环己基]-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
按照实施例50步骤C的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 446，M(游离)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.36-7.56(m，4H)，7.17-7.33(m，3H)，7.04(ddd，1H，J＝8.2，6.8，1.4Hz，1H)，5.66(brs，1H)，5.18(brs，1H)，4.11-4.27(m，1H)，3.87(s，2H)，3.10(d，J＝4.8Hz，3H)，2.60-2.74(m，1H)，1.45-1.95(m，8H)。
实施例53
Figure A0282394003531
顺式-4-溴-N-[4-(4-甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基]-2-三氟甲氧基-苯甲酰胺盐酸盐
步骤A：合成顺式-4-溴-N-[4-(4-甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基]-2-三氟甲氧基-苯甲酰胺盐酸盐
实施例50步骤B获得的顺式-[4-(4-甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(1.75g，4.71mmol)的EtOAc(5mL)和CHCl3(10mL)悬浮液中加入4M氯化氢的EtOAc溶液(15mL)。在室温下搅拌反应混合物2h，然后浓缩。残余物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，水层用三氯甲烷萃取(三次)。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。实施例13步骤B获得的4-溴-2-三氟甲氧基-苯甲酸(331mg，1.16mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入DMF(1μL，0.01mmol)和SOCl2(120μL，1.65mmol)。将混合物在回流下搅拌30min，然后浓缩获得浅黄色油状酰氯。顺式-N2-(4-氨基-环己基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺(300mg，1.11mmol)的CH2Cl2(3mL)悬浮液中加入二异丙基乙胺(410μL，2.35mmol)。混合物用冰浴冷却，滴加以上残余物的二氯甲烷(3mL)溶液。在冰浴中搅拌反应混合物3.5h。用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应物。水层用CHCl3萃取(三次)。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，然后用快速色谱法提纯(NH-硅胶，50％EtOAc的己烷溶液)获得浅黄色固体。残余物(116mg)的EtOAc(1mL)溶液中加入4M氯化氢的EtOAc溶液(5mL)。在室温下搅拌反应混合物30min，然后浓缩。将残余物的Et2O(10mL)溶液在室温下搅拌1h，过滤收集沉淀获得白色固体4-溴-N-[4-(4-甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基]-2-三氟甲氧基-苯甲酰胺(102mg，16％)。
ESI MS m/e 538，M(游离)+H+，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ12.72(s，1H)，8.66(d，J＝7.1Hz，1H)，8.35(brs，1H)，8.16(d，J＝7.7Hz，1H)，7.74(d，J＝8.4Hz，1H)，7.48-7.60(m，2H)，7.40-7.43(m，1H)，7.30(d，J＝8.4Hz，1H)，7.19(t，J＝7.8Hz，1H)，6.57(d，J＝8.1Hz，1H)，4.34(brs，1H)，4.15(brs，1H)，3.22(d，J＝3.9Hz，3H)，1.90(m，8H)。
实施例54
Figure A0282394003541
顺式-N-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基甲基]-2-三氟甲氧基-苯甲酰胺盐酸盐
步骤A：合成顺式-N-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基甲基]-2-三氟甲氧基-苯甲酰胺盐酸盐
实施例24步骤B获得的顺式-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基甲基]-氨基甲酸苄基酯(4.57g，10.5mmol)的MeOH(46mL)溶液中加入5％Pd/C(460mg)。将混合物在氢气氛下于50℃搅拌3天，过滤，然后浓缩获得白色固体(3.79g)。以上固体(300mg，1.00mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入三乙胺(280μL，2.01mmol)。混合物用冰浴冷却，滴加2-三氟甲氧基-苯甲酰氯(236mg，1.05mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液。将反应混合物在冰浴中搅拌5h。反应物用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。水层用CHCl3萃取(三次)。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，快速色谱法提纯(NH-硅胶，33％EtOAc的己烷溶液；硅胶，10％MeOH的CHCl3溶液)，然后浓缩。残余物的EtOAc(1mL)溶液中加入4M氯化氢的EtOAc溶液(5mL)。在室温下搅拌反应混合物30min，然后浓缩。将残余物的Et2O(10mL)溶液在室温下搅拌1h，过滤收集沉淀获得白色固体顺式-N-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基甲基]-2-三氟甲氧基-苯甲酰胺盐酸盐(134mg，31％)。
ESI MS m/e 510，M(游离)+Na+，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ13.29(s，1H)，8.89(d，J＝7.9Hz，1H)，7.93(dd，J＝7.7，1.8Hz，1H)，7.89(d，J＝8.4Hz，1H)，7.63(t，J＝7.3Hz，1H)，7.52(d，J＝7.9Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.1，1.9Hz，1H)，7.39(t，J＝7.6Hz，1H)，7.29(d，J＝9.0Hz，1H)，7.23(d，J＝7.3Hz，1H)，6.77(t，J＝5.6Hz，1H)，4.1 8-4.36(m，1H)，3.51(s，6H)，3.42(t，J＝6.3Hz，2H)，1.35-2.02(m，9H)。
实施例55
顺式-N-[4-(4-甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基]-2-三氟甲氧基-苯甲酰胺盐酸盐
步骤A：合成顺式-N-[4-(4-甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基]-2-三氟甲氧基-苯甲酰胺盐酸盐
按照实施例54步骤A的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 460，M(游离)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ12.61(s，1H)，8.70(d，J＝4.4Hz，1H)，8.57(d，J＝7.6Hz，1H)，8.26(d，J＝8.1Hz，1H)，7.82(dd，J＝7.7，1.8Hz，1H)，7.08-7.57(m，6H)，6.60(d，J＝8.1Hz，1H)，4.25-4.45(m，1H)，4.01-4.25(m，1H)，3.20(d，J＝4.5Hz，3H)，1.53-2.18(m，8H)。
实施例56
Figure A0282394003561
顺式-N-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基]-2-三氟甲氧基-苯甲酰胺盐酸盐
步骤A：合成顺式-N-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基]-2-三氟甲氧基-苯甲酰胺盐酸盐
聚合物支撑的DMAP(2.45g，7.35mmol)的二氯甲烷(6mL)悬浮液中加入2-三氟甲氧基-苯甲酰氯(472mg，2.10mmol)和实施例9步骤C获得的顺式-N2-(4-氨基-环己基)-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺(300mg，1.05mmol)。在室温下搅拌混合物24h，过滤，倾入饱和碳酸氢钠水溶液中。水层用三氯甲烷萃取(三次)。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，通过中压液相色谱法提纯(NH-硅胶，25％EtOAc的己烷溶液)，然后浓缩。残余物的EtOAc(1mL)溶液中加入4M氯化氢的EtOAc溶液(10mL)。在室温下搅拌反应混合物1h，然后浓缩。将残余物的Et2O(10mL)溶液在室温下搅拌1h，过滤收集沉淀获得白色固体顺式-N-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基]-2-三氟甲氧基-苯甲酰胺盐酸盐(145mg，27％)。
ESI MS m/e 474，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ13.22(s，1H)，8.88(d，J＝7.5Hz，1H)，7.90(d，J＝8.2Hz，1H)，7.79(dd，J＝7.6，1.9Hz，1H)，7.64(t，J＝7.5Hz，1H)，7.52(d，J＝8.7Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.1，1.9Hz，1H)，7.37(dt，J＝7.5，1.2Hz，1H)，7.20-7.33(m，2H)，6.66(d，J＝8.4Hz，1H)，4.06-4.36(m，2H)，3.52(s，6H)，1.55-2.21(m，8H)。
实施例57
顺式-N2-[4-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基氨基)-环己基]-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
步骤A：合成顺式-N2-[4-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基氨基)-环己基]-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
在玻璃烧瓶中加入18-冠-6(647mg，2.45mmol)、4-溴-1-碘-2-三氟甲氧基-苯(770mg，2.10mmol)、实施例9步骤C获得的顺式-N2-(4-氨基-环己基)-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺(500mg，1.75mmol)、叔丁醇钠(235mg，2.45mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(160mg，0.175mmol)、(R)-(+)-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(160mg，0.175mmol)和THF(3.5mL)。在回流下搅拌反应混合物18h。将混合物通过硅藻土垫过滤，浓缩，然后用快速色谱法提纯(NH-硅胶，33％EtOAc的己烷溶液)获得浅黄色油状物。以上油状物的Et2O(2mL)溶液中加入4M氯化氢的EtOAc溶液(0.3mL)。在室温下搅拌混合物30min，然后浓缩。残余物的Et2O(2mL)溶液在室温下搅拌15min。过滤收集沉淀，用乙醚洗涤，然后减压干燥获得白色固体顺式-N2-[4-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基氨基)-环己基]-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐(189mg，18％)。
ESI MS m/e 524，M(游离)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ13.04(s，1H)，8.85(d，J＝7.9Hz，1H)，7.90(d，J＝8.1Hz，1H)，7.61-7.70(m，1H)，7.53(d，J＝7.6Hz，1H)，7.22-7.31(m，1H)，6.94(s，1H)，6.79(s，1H)，6.65(s，1H)，4.28(brs，1H)，3.52(s，6H)，3.30-3.45(m，2H)，1.64-2.08(m，8H)。
实施例58
Figure A0282394003581
顺式-N-[4-(4-甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基甲基]-2-三氟甲氧基-苯甲酰胺盐酸盐
步骤A：合成顺式-[4-(4-甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基甲基]-氨基甲酸苄基酯
按照实施例1步骤G的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 420，M(游离)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.20-7.59(m，8H)，7.04(ddd，J＝8.2，6.8，1.3Hz，1H)，5.54-5.76(m，1H)，5.10(s，2H)，4.78-5.24(m，2H)，4.18-4.36(m，1H)，3.11(d，J＝4.8Hz，3H)，2.92-3.16(m，2H)，1.06-1.94(m，9H)。
步骤B：合成顺式-N-[4-(4-甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基甲基]-2-三氟甲氧基-苯甲酰胺盐酸盐
顺式-[4-(4-甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基甲基]-氨基甲酸苄基酯(2.73g，6.50mmol)的MeOH(27mL)溶液中加入10％Pd/C(273mg)。将混合物在氢气氛下于50℃搅拌14h，过滤，然后浓缩获得无色固体(1.95g)。聚合物支撑的DMAP(2.45g，7.35mmol)的二氯甲烷(10mL)悬浮液中加入2-三氟甲氧基-苯甲酰氯(472mg，2.10mmol)和以上固体(300mg，1.05mmol)。在室温下搅拌混合物2.5天，过滤，倾入饱和碳酸氢钠水溶液中。水层用CHCl3萃取(三次)。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，通过中压液相色谱法(NH-硅胶，50％EtOAc的己烷溶液)和快速色谱法(硅胶，20％MeOH的CHCl3溶液)提纯，然后浓缩。残余物的EtOAc(1mL)溶液中加入4M氯化氢的EtOAc溶液(5mL)。在室温下搅拌反应混合物30min，然后浓缩。将残余物的Et2O(5mL)溶液在室温下搅拌1h，过滤收集沉淀获得白色固体顺式-N-[4-(4-甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基甲基]-2-三氟甲氧基-苯甲酰胺盐酸盐(20mg，4％)。
ESI MS m/e 474，M+H+；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ12.82(s，1H)，8.63(d，J＝7.3Hz，1H)，7.97-8.12(m，2H)，7.91(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，7.54(t，J＝7.6Hz，1H)，7.48(dt，J＝7.9，1.8Hz，1H)，7.38(t，J＝7.0Hz，1H)，7.26-7.35(m，2H)，7.19(t，J＝7.6Hz，1H)，6.77(t，J＝5.8Hz，1H)，4.30-4.41(m，1H)，3.41(t，J＝6.4Hz，2H)，3.20(d，J＝3.7Hz，3H)，1.48-2.01(m，9H)。
实施例59
Figure A0282394003591
顺式-N4-甲基-N2-{4-[(2-三氟甲氧基-苄基氨基)-甲基]-环己基}-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
步骤A：合成顺式-N4-甲基-N2-{4-[(2-三氟甲氧基-苄基氨基)-甲基]-环己基}-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
实施例58步骤A获得的顺式-[4-(4-甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基甲基]-氨基甲酸苄基酯(2.73g，6.50mmol)的MeOH(27mL)溶液中加入10％Pd/C(273mg)。将混合物在氢气氛下于50℃搅拌14h，过滤，然后浓缩获得无色固体(1.95g)。以上固体(300mg，1.05mmol)的MeOH(3mL)溶液中加入2-三氟甲氧基-苯甲醛(200mg，1.05mmol)、AcOH(63mg，1.05mmol)和NaBH3CN(99mg，1.58mmol)。将反应混合物用CaCl2管在室温下搅拌4h，倾入1M氢氧化钠水溶液中，水层用三氯甲烷萃取(三次)。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，通过中压液相色谱法(NH硅胶，50％EtOAc的己烷溶液)和快速色谱法(硅胶，10％MeOH的CHCl3溶液)提纯，然后浓缩。残余物的EtOAc(1mL)溶液中加入4M氯化氢的EtOAc溶液(5mL)。在室温下搅拌反应混合物30min，然后浓缩。将残余物的Et2O(10mL)溶液在室温下搅拌1h，过滤收集沉淀获得白色固体顺式-N4-甲基-N2-{4-[(2-三氟甲氧基-苄基氨基)-甲基]-环己基}-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐(175mg，33％)。
ESI MS m/e 460，M(游离)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.49(brs，1H)，9.74(brs，1H)，9.57(d，J＝4.4Hz，1H)，8.43(d，J＝8.4Hz，1H)，8.27(d，J＝8.4Hz，1H)，8.13(dd，J＝7.5，1.8Hz，1H)，7.24-7.51(m，4H)，6.95-7.16(m，2H)，4.28(s，2H)，4.13-4.38(m，1H)，2.99(d，J＝4.5Hz，3H)，2.92(d，J＝4.8Hz，2H)，1.41-2.19(m，9H)。
实施例60
Figure A0282394003601
顺式-N2-{4-[(4-溴-2-三氟甲氧基-苄基氨基)-甲基]-环己基}-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
步骤A：合成顺式-N2-{4-[(4-溴-2-三氟甲氧基-苄基氨基)-甲基]-环己基}-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
按照实施例59步骤A的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 538，M(游离)+H+；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ11.23(brs，1H)，9.75(brs，2H)，9.46(brs，1H)，8.43(d，J＝7.9Hz，1H)，8.29(d，J＝8.5Hz，1H)，8.08(d，J＝8.5Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H)，7.44-7.52(m，2H)，7.14(t，J＝7.3Hz，1H)，7.07(d，J＝7.9Hz，1H)，4.24(s，2H)，4.19-4.30(m，1H)，2.88-3.05(m，5H)，1.38-1.84(m，9H)。
实施例61
顺式-4-溴-N-[4-(4-甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基甲基]-2-三氟甲氧基-苯甲酰胺盐酸盐
步骤A：合成顺式-4-溴-N-[4-(4-甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基甲基]-2-三氟甲氧基-苯甲酰胺盐酸盐
实施例58步骤A获得的顺式-[4-(4-甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基甲基]-氨基甲酸苄基酯(2.73g，6.50mmol)的MeOH(27mL)溶液中加入10％Pd/C(273mg)。将混合物在氢气氛下于50℃搅拌14h，过滤，然后浓缩获得白色固体顺式-N2-(4-氨基甲基-环己基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺(1.95g)。实施例13步骤B获得的4-溴-2-三氟甲氧基-苯甲酸(599mg，2.10mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入DMF(1μL，14.7μmol)和SOCl2(190μL，2.60mmol)。将混合物在回流下搅拌30min，然后浓缩获得浅黄色油状酰氯。聚合物支撑的DMAP(2.45g，7.35mmol)的二氯甲烷(6mL)悬浮液中加入以上酰氯和顺式-N2-(4-氨基甲基-环己基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺(300mg)。在室温下搅拌混合物24h，过滤，倾入饱和碳酸氢钠水溶液中。水层用三氯甲烷萃取(三次)。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，通过中压液相色谱法提纯(NH-硅胶，50％EtOAc的己烷溶液)，然后浓缩。残余物的EtOAc(1mL)溶液中加入4M氯化氢的EtOAc溶液(10mL)。在室温下搅拌反应混合物1h，然后浓缩。将残余物的Et2O(10mL)溶液在室温下搅拌1h，过滤收集沉淀获得白色固体顺式-4-溴-N-[4-(4-甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基甲基]-2-三氟甲氧基-苯甲酰胺盐酸盐(47mg，8％)。
ESI MS m/e 551，M(游离)+；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ12.61(s，1H)，8.56(d，J＝7.3Hz，1H)，8.40(brs，1H)，8.15(d，J＝8.5Hz，1H)，7.78(d，J＝8.5Hz，1H)，7.45-7.55(m，2H)，7.42(t，J＝1.5Hz，1H)，7.26(d，J＝8.5Hz，1H)，7.17(t，J＝7.6Hz，1H)，6.88(t，J＝5.8Hz，1H)，4.32-4.44(m，1H)，3.40(t，J＝6.1Hz，2H)，3.20(d，J＝4.3Hz，3H)，1.49-2.00(m，8H)。
实施例62
顺式-N2-{4-[3-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-丙基氨基]-环己基}-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
步骤A：合成(E)-3-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酸乙酯
(乙氧基-甲氧基甲基-氧膦基)-乙酸乙酯(3.45g，15.4mmol)的THF(230mL)溶液中加入60％分散于油中的氢化钠(370mg，15.4mmol)。在室温下搅拌反应混合物50min，然后在4℃冷却。反应混合物中加入4-溴-2-三氟甲氧基-苯甲醛(3g，11.2mmol)的THF(100ml)溶液。在室温下搅拌混合物15h。将溶液倾入水中，水层用EtOAc萃取(三次)。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，然后快速色谱法提纯(硅胶，5％EtOAc的己烷溶液)获得无色油状物(E)-3-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酸乙酯(2.98g，79％)。
CI MS m/e 339，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.85(d，J＝15.8Hz，1H)，7.42-7.58(m，3H)，6.48(d，J＝15.8Hz，1H)，4.29(q，J＝7.0Hz，2H)，1.35(t，J＝7.0Hz，3H)。
步骤B：合成3-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-丙-1-醇
将氢化铝锂(834mg，22.0mmol)的乙醚(20mL)悬浮液在4℃冷却。滴加(E)-3-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酸乙酯(2.98g，8.79mmol)的乙醚(9mL)溶液，将混合物在室温下搅拌90分钟。反应物用EtOAc(6ml)猝灭，滴加饱和氯化铵水溶液。水层用EtOAc萃取(三次)。合并的有机层用1M盐酸水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，然后通过快速色谱法(硅胶，25％EtOAc的己烷溶液)提纯获得无色油状物3-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-丙-1-醇(1.14g，43％)。
ESI MS m/e 298，M+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.10-7.43(m，3H)，3.68(t，J＝6.4Hz，2H)，2.67-2.80(m，2H)，1.75-1.94(m，2H)。
步骤C：合成3-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-丙醛
将3-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-丙-1-醇(1.03g，3.44mmol)的二氯甲烷(47ml)溶液在4℃冷却，加入硅藻土(1.4g)和氯代铬酸吡啶鎓(1.11g，5.16mmol)。将反应混合物在室温下搅拌6小时，通过硅藻土垫过滤，浓缩，然后通过快速色谱法(硅胶，16％EtOAc的己烷溶液)提纯获得无色油状物3-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-丙醛(659mg，64％)。
CI MS m/e 297，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.80(t，J＝1.1Hz，1H)，7.32-7.42(m，2H)，7.17(t，J＝8.4Hz，1H)，2.96(t，J＝7.4Hz，2H)，2.72-2.81(m，2H)。
步骤D：合成顺式-N2-{4-[3-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-丙基氨基]-环己基}-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
按照实施例37步骤B的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 566，M(游离)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.81(d，J＝7.2Hz，1H)，7.91(d，J＝7.9Hz，1H)，7.60-7.70(m，1H)，7.49(d，J＝8.4Hz，1H)，7.12-7.42(m，5H)，4.31(brs，1H)，3.52(s，6H)，3.23(brs，1H)，3.02-3.14(m，2H)，2.78(d，J＝7.8Hz，2H)，19.7-2.36(m，8H)，1.59-1.85(m，2H)。
实施例63
Figure A0282394003641
顺式-N2-{4-[4-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-丁基氨基]-环己基}-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
步骤A：合成(E)-4-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-丁-2-烯酸乙酯
按照实施例62步骤A的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 352，M+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.33-7.53(m，3H)，6.64(d，J＝16.2Hz，1H)，6.37(dt，J＝16.2，7.1Hz，1H)，4.18(q，J＝7.2Hz，2H)，3.28(dd，J＝7.1，1.5Hz，2H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤B：合成4-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-丁-1-醇
按照实施例62步骤B的方法获得标题化合物。
EI MS m/e 312，M+；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.10-7.42(m，3H)，3.68(t，J＝5.1Hz，2H)，2.60-2.82(m，2H)，1.50-1.79(m，4H)，1.10-1.50(brs，1H)。
步骤C：合成4-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-丁醛
按照实施例62步骤C的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 311，M+H+；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ9.79(s，1H)，7.02-7.22(m，3H)，2.60-2.84(m，2H)，2.49(t，J＝5.9Hz，2H)，1.81-2.03(m，2H)。
步骤D：合成顺式-N2-{4-[4-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-丁基氨基]-环己基}-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
实施例9步骤C获得的顺式-N2-(4-氨基-环己基)-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺(240mg，0.84mmol)的甲醇(3mL)悬浮液中加入4-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-丁醛(262mg，0.84mmol)、AcOH(79mg，1.26mmol)和NaBH3CN(79mg，1.26mmol)。在室温下搅拌反应混合物8h。反应物用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。水层用三氯甲烷萃取(三次)。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，然后用中压液相色谱法提纯(NH-硅胶，50％EtOAc的己烷溶液)获得浅黄色固体。以上固体的EtOAc(2mL)溶液中加入4M氯化氢的EtOAc溶液(10mL)。在室温下搅拌混合物1h，然后浓缩。将残余物的Et2O(20mL)溶液在室温下搅拌1h。过滤收集固体，用Et2O洗涤，然后减压干燥获得白色固体顺式-N2-{4-[4-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-丁基氨基]-环己基}-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐(220mg，40％)。
ESI MS m/e 580，M(游离)+H+；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ12.73(brs，1H)，9.55(brs，2H)，8.66-8.88(m，1H)，7.92(d，J＝7.9Hz，1H)，7.66(t，J＝7.3Hz，1H)，7.48(d，J＝7.7Hz，1H)，7.12-7.40(m，3H)，4.20-4.42(m，1H)，3.52(s，6H)，2.92-3.42(m，3H)，2.60-2.78(m，2H)，1.58-2.59(m，12H)。
实施例64
顺式-N2-(4-{[2-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-甲基}-环己基)-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
步骤A：合成N2-(4-氨基甲基-环己基)-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺
实施例24步骤B获得的顺式-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基甲基]-氨基甲酸苄基酯(12.1g，27.9mmol)的MeOH(120mL)溶液中加入10％Pd/C(1.21g)。将混合物在氢气氛下于50℃搅拌19小时，过滤，浓缩，然后通过快速色谱法(NH-硅胶，66％EtOAc的己烷溶液至15％MeOH的氯仿溶液)提纯获得黄色固体N2-(4-氨基甲基-环己基)-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺(6.9g，83％)。
CI MS m/e 300，M+H+，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.40-7.51(m，2H)，6.98-7.04(m，1H)，5.04(d，J＝7.3Hz，1H)，4.24-4.30(m，1H)，3.27(s，6H)，2.60(d，J＝6.4Hz，2H)，1.81-1.96(m，2H)，1.57-1.76(m，4H)，0.90-1.51(m，5H)。
步骤B：合成顺式-N2-(4-{[2-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-甲基}-环己基)-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
按照实施例37步骤B的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 566，M(游离)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ12.45(s，1H)，9.74(brs，2H)，8.70(d，J＝7.6Hz，1H)，7.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.66(t，J＝7.6Hz，1H)，7.17-7.52(m，4H)，4.30(brs，1H)，3.52(s，6H)，3.32-3.50(m，2H)，3.17(brs，2H)，3.01(brs，2H)，1.56-2.10(m，9H)。
实施例65
顺式-N2-(4-{[2-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-甲基}-环己基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
步骤A：合成顺式-N2-(4-{[2-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-甲基}-环己基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
按照实施例59步骤A的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 552，M(游离)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.66(s，1H)，9.62(brs，1H)，9.40(brs，1H)，8.05-8.50(m，2H)，7.21-7.58(m，4H)，6.96-7.21(m，2H)，4.26(brs，1H)，3.41(brs，2H)，2.75-3.31(m，7H)，1.30-2.24(m，9H)。
实施例66
顺式-N4，N4-二甲基-N2-{4-[2-(2-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-环己基}-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
步骤A：合成顺式-N4，N4-二甲基-N2-{4-[2-(2-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-环己基}-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
实施例37步骤B获得的顺式-N2-{4-[2-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-环己基}-N4，N4-二甲基]-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐(250mg，0.4mmol)的EtOH(5mL)溶液中加入10％Pd/C(75mg)。将混合物在氢气氛、室温下搅拌17h，过滤，倾入饱和碳酸氢钠水溶液中。水层用三氯甲烷萃取(三次)。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，通过快速色谱法提纯(NH-硅胶，50％EtOAc的己烷溶液)获得无色油状物。以上油状物的EtOAc(4mL)溶液中加入4M氯化氢的EtOAc溶液(0.25mL)。在室温下搅拌混合物1h，然后浓缩。将残余物悬浮于Et2O(15mL)，在室温下搅拌1h。过滤收集固体，用乙醚洗涤，减压干燥获得白色固体顺式-N4，N4-二甲基-N2-{4-[2-(2-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-环己基}-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐(104mg，48％)。
ESI MS m/e 474，M(游离)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ12.62(s，1H)，9.78(brs，2H)，8.71(brs，1H)，7.93(d，J＝8.4Hz，1H)，7.39-7.77(m，3H)，7.14-7.37(m，4H)，4.33(brs，1H)，3.15-3.71(m，11H)，1.93-2.53(m，6H)，1.62-1.89(m，2H)。
实施例67
顺式-2-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基]-乙酰胺盐酸盐
步骤A：合成(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-乙酸
按照实施例13步骤B的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 298，M+，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.39-7.47(m，2H)，7.22(d，J＝8.1Hz，1H)，3.70(s，2H)。
步骤B：合成顺式-2-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基]-乙酰胺盐酸盐
按照实施例47步骤A的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 566，M(游离)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ13.15(s，1H)，8.91(d，J＝7.7Hz，1H)，7.89(d，J＝8.4Hz，1H)，7.61-7.70(m，1H)，7.48-7.56(m，1H)，7.39-7.45(m，1H)，7.21-7.33(m，2H)，6.02(d，J＝8.8Hz，1H)，4.19-4.33(m，1H)，3.82-4.03(m，1H)，3.53(s，2H)，3.51(s，6H)，1.64-1.97(m，8H)。
实施例68
Figure A0282394003691
顺式-2-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基甲基]-乙酰胺盐酸盐
步骤A：合成顺式-2-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基甲基]-乙酰胺盐酸盐
按照实施例47步骤A的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 580，M(游离)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ12.85(brs，1H)，9.08(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(d，J＝8.8Hz，1H)，7.58-7.72(m，1H)，7.19-7.54(m，5H)，6.81-6.98(m，1H)，4.28-4.51(m，1H)，3.83(s，2H)，3.51(s，6H)，3.29-3.34(m，2H)，1.42-2.03(m，9H)。
实施例69
Figure A0282394003692
顺式-3-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基]-丙酰胺盐酸盐
步骤A：合成3-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-丙酸
在4℃向实施例62步骤B获得的3-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-丙-1-醇(1g，3.34mmol)的丙酮(15mL)溶液中加入Jones试剂(4mL)。在室温下搅拌混合物2h。将溶液倾入水(50ml)中，水层用乙醚萃取(三次)。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，然后用快速色谱法提纯(硅胶，25％EtOAc的己烷溶液)获得无色油状物3-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-丙酸(930mg，89％)。
ESI MS m/e 313，M+，1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.31-7.50(m，2H)，7.10-7.29(m，1H)，2.97(t，J＝7.7Hz，2H)，2.65(t，J＝7.7Hz，2H)。
步骤B：合成顺式-3-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基]-丙酰胺盐酸盐
按照实施例47步骤A的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 580，M(游离)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ13.12(brs，1H)，8.92(d，J＝7.9Hz，1H)，7.90(d，J＝8.3Hz，1H)，7.47-7.73(m，2H)，7.15-7.44(m，3H)，5.92(d，J＝8.4Hz，1H)，4.18-4.38(m，1H)，3.76-4.03(m，1H)，3.51(s，6H)，2.98(t，J＝7.7Hz，2H)，2.44(t，J＝7.7Hz，2H)，1.55-1.96(m，9H)。
实施例70
顺式-N-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基]-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-乙酰胺盐酸盐
步骤A：合成顺式-N-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基]-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-乙酰胺盐酸盐
按照实施例47步骤A的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 488，M(游离)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ13.20(s，1H)，8.84(d，J＝7.6Hz，1H)，7.89(d，J＝8.7Hz，1H)，7.60-7.70(m，1H)，7.49-7.56(m，1H)，7.20-7.43(m，5H)，5.98(d，J＝7.6Hz，1H)，4.23(brs，1H)，3.84-4.03(m，1H)，3.59(s，2H)，3.50(s，6H)，1.62-1.98(m，8H)。
实施例71
Figure A0282394003711
顺式-N-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基甲基]-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-乙酰胺盐酸盐
步骤A：合成顺式-N-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基甲基]-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-乙酰胺盐酸盐
按照实施例47步骤A的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 502，M(游离)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ12.99(s，1H)，8.99(d，J＝8.5Hz，1H)，7.90(d，J＝8.2Hz，1H)，7.63(t，J＝7.62Hz，1H)，7.38-7.54(m，2H)，7.16-7.34(m，4H)，6.55(brs，1H)，4.28-4.43(m，1H)，3.81(s，2H)，3.51(s，6H)，3.27(s，2H)，1.46-1.99(m，9H)。
实施例72
Figure A0282394003712
顺式-N4，N4-二甲基-N2-(4-{[2-(2-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-甲基}-环己基)-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
步骤A：合成顺式-N4，N4-二甲基-N2-(4-{[2-(2-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-甲基}-环己基)-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
实施例71步骤A获得的顺式-N-[4-(4-二甲基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基甲基]-2-(2-三氟甲氧基-苯基)乙酰胺(游离的)(246mg，0.5mmol)的THF(3.5mL)溶液中加入1M硼烷-THF络合物(2.45ml，2.45mmol)。在回流下搅拌混合物2.5h，然后浓缩。以上残余物的THF(3.5mL)溶液中加入1M盐酸(4.41mL，4.41mmol)。在回流下搅拌混合物1h，然后冷却至室温。反应混合物中加入2M氢氧化钠水溶液，水层用三氯甲烷萃取(三次)。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，通过中压液相色谱法(NH-硅胶，50％EtOAc的己烷溶液)提纯获得无色油状物。以上油状物的EtOAc(4mL)溶液中加入4M氯化氢的EtOAc溶液(0.25mL)。在室温下搅拌混合物1h，然后浓缩。将残余物的Et2O(15mL)溶液在室温下搅拌1h，过滤收集沉淀，用乙醚洗涤，然后减压干燥获得白色固体顺式-N4，N4-二甲基-N2-{4-[2-(2-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-环己基}-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐(81mg，30％)。
FAB MS m/e 488，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ12.56(s，1H)，9.72(brs，1H)，8.72(d，J＝7.7Hz，1H)，7.90(d，J＝8.2Hz，1H)，7.66(t，J＝7.7Hz，1H)，7.42-7.54(m，2H)，7.15-7.32(m，4H)，4.22-4.35(m，1H)，3.51(s，6H)，3.38-3.59(m，2H)，3.11-3.30(m，2H)，2.92-3.07(m，2H)，2.21(brs，1H)，1.50-2.01(m，8H)。
实施例73
顺式-N4-甲基-N2-(4-{[2-(2-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-甲基}-环己基)-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
步骤A：合成顺式-N4-甲基-N2-(4-{[2-(2-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-甲基}-环己基)-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
按照实施例66步骤A的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 474，M(游离)+H+；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ11.72(s，1H)，9.23-9.94(m，3H)，8.00-8.66(m，2H)，6.64-7.66(m，7H)，4.26(brs，1H)，2.73-3.65(m，9H)，1.27-2.44(m，9H)。
实施例74
Figure A0282394003731
顺式-N4-甲基-N2-{4-[2-(2-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-环己基}-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
步骤A：合成顺式-N4甲基-N2-{4-[2-(2-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-环己基}-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
按照实施例66步骤A的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 460，M(游离)+H+；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ12.20(brs，1H)，9.84(brs，3H)，8.59-8.79(m，1H)，7.79-8.02(m，1H)，7.10-7.70(m，7H)，3.95-4.26(m，1H)，3.09-3.54(m，5H)，2.82-3.03(m，3H)，1.57-2.43(m，8H)。
实施例75
顺式-3-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基甲基]-丙酰胺盐酸盐
步骤A：合成顺式-3-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基甲基]-丙酰胺盐酸盐
按照实施例47步骤A的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 594，M(游离)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ12.72(s，1H)，9.01(d，J＝8.7Hz，1H)，7.90(d，J＝8.2Hz，1H)，7.65(t，J＝7.6Hz，1H)，7.47(d，J＝7.6Hz，1H)，7.21-7.41(m，3H)，6.96(brs，1H)，4.31-4.44(m，1H)，3.51(s，6H)，3.23-3.35(m，2H)，3.03(t，J＝7.6Hz，2H)，2.76(t，J＝7.6Hz，2H)，1.38-1.98(m，9H)。
实施例76
Figure A0282394003741
顺式-N2-(4-{[3-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-丙基氨基]-甲基}-环己基)-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
步骤A：合成顺式-N2-(4-{[3-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-丙基氨基]-甲基}-环己基)-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
按照实施例72步骤A的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 580，M(游离)+H+；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ12.56(s，1H)，9.40-9.71(m，2H)，8.56-8.76(m，1H)，7.91(d，J＝8.4Hz，1H)，7.66(t，J＝7.6Hz，1H)，7.13-7.47(m，5H)，4.17-4.39(m，1H)，3.51(s，6H)，2.83-3.16(m，4H)，2.67-2.82(m，2H)，1.38-2.53(m，11H)。
实施例77
顺式-N2-[4-(4-氨基-2-三氟甲氧基-苄基氨基)-环己基]-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺三盐酸盐
步骤A：合成顺式-N2-[4-(4-氨基-2-三氟甲氧基-苄基氨基)-环己基]-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺三盐酸盐
实施例28步骤A获得的顺式-N2-[4-(4-溴-2-三氟甲氧基-苄基氨基)-环己基]-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺(1.5g，2.79mmol)的EtOH(25mL)溶液中加入铜粉末(443mg，6.93mmol)、CuCl(690mg，2.79mmol)和28％氨水溶液(25ml)。在回流下搅拌反应混合物3.5h。将混合物倾入水中，水层用三氯甲烷萃取(三次)。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，通过中压液相色谱法(NH-硅胶，50％EtOAc的己烷溶液)提纯获得无色油状物。以上油状物的EtOAc(4mL)溶液中加入4M氯化氢的EtOAc溶液(0.25mL)。在室温下搅拌混合物1h，然后浓缩。将残余物的Et2O(15mL)溶液在室温下搅拌1h，过滤收集沉淀，用乙醚洗涤，然后减压干燥获得白色固体顺式-N2-[4-(4-氨基-2-三氟甲氧基-苄基氨基)-环己基]-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺三盐酸盐(104mg，6％)。
ESI MS m/e 475，M(游离)+H+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.08(brs，1H)，9.15(brs，2H)，8.32-8.48(m，1H)，8.19(d，J＝8.1Hz，1H)，7.73-7.85(m，1H)，7.46(d，J＝8.4Hz，1H)，7.37(t，J＝7.4Hz，2H)，6.56-6.71(m，2H)，3.94-4.26(m，3H)，3.49(s，6H)，3.02-3.24(m，1H)，1.59-2.09(m，8H)。
实施例78
Figure A0282394003751
顺式-N2-(4-{[3-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-丙基氨基]-甲基}-环己基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
步骤A：合成N2-(4-氨基甲基-环己基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺
按照实施例64步骤A的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 286，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.35-7.59(m，3H)，6.97-7.11(m，1H)，5.59(brs，1H)，5.00-5.18(m，1H)，4.21-4.39(m，1H)，3.13(d，J＝4.8Hz，3H)，2.61(d，J＝6.2Hz，2H)，1.57-1.99(m，5H)，1.04-1.52(m，4H)。
步骤B：合成顺式-N2-(4-{[3-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-丙基氨基]-甲基}-环己基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
按照实施例63步骤D的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 566，M(游离)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.63(s，1H)，9.45(brs，3H)，8.41(d，J＝8.5Hz，1H)，8.32(d，J＝7.9Hz，1H)，7.46(t，J＝7.54Hz，1H)，7.24-7.39(m，3H)，6.99-7.17(m，2H)，4.13-4.35(m，1H)，2.85-3.12(m，7H)，2.75(t，J＝7.6Hz，2H)，2.27-2.47(m，2H)，1.97-2.18(m，1H)，1.37-1.91(m，8H)。
实施例79
Figure A0282394003761
顺式-N2-{4-[3-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-丙基氨基]-环己基}-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
步骤A：合成顺式-N2-{4-[3-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-丙基氨基]-环己基}-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
实施例50步骤B获得的顺式-[4-(4-甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(8.68g，23.4mmol)的CHCl3(87mL)悬浮液中加入4M氯化氢的EtOAc溶液(100mL)。在室温下搅拌反应混合物2h，然后浓缩。残余物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，水层用三氯甲烷萃取(三次)。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩(10.57g)。以上残余物(594mg)的MeOH(6ml)悬浮液中加入实施例62步骤C获得的3-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-丙醛(650mg，2.19mmol)、AcOH(132mg，2.19mmol)和NaBH3CN(207mg，3.29mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，倾入饱和碳酸氢钠水溶液中，水层用CHCl3萃取(三次)。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，然后用中压液相色谱法提纯(NH-硅胶，50％EtOAc的己烷溶液和硅胶，16％MeOH的CHCl3溶液)获得黄色油状物。残余物的EtOAc(6mL)溶液中加入4M氯化氢的EtOAc溶液(0.14mL)。在室温下搅拌反应混合物30min，然后浓缩。将残余物的Et2O(10mL)溶液在室温下搅拌1h，过滤收集沉淀获得白色固体顺式-N2-{4-[3-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-丙基氨基]-环己基}-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐(59mg，7％)。
ESI MS m/e 552，M(游离)+H+，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ12.37(s，1H)，9.78(brs，1H)，9.59(brs，2H)，8.68(d，J＝8.2Hz，1H)，7.55-7.67(m，2H)，7.27-7.43(m，5H)，3.78-3.96(m，1H)，2.94-3.24(m，3H)，2.50-2.89(m，5H)，2.09-2.50(m，6H)，1.60-1.98(m，4H)。
实施例80
顺式-N2-[4-(4-氨-2-三氟甲氧基-苄基氨基)-环己基]-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
步骤A：合成顺式-N2-[4-(4-氯-2-三氟甲氧基-苄基氨基)-环己基]-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
将浓盐酸(420μL)和NaNO2(44mg，0.64mmol)的混合物在70℃搅拌10min。反应混合物中加入实施例77步骤A获得的顺式-N2-[4-(4-氨基-2-三氟甲氧基-苄基氨基)-环己基]-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺(游离)的AcOH(15mL)溶液，在室温下搅拌10分钟。反应混合物中加入CuCl(146mg，1.47mmol)的浓盐酸(1mL)溶液，在80℃搅拌6小时。反应混合物饱和碳酸氢钠水溶液碱化，水层用三氯甲烷萃取(三次)。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，然后用中压液相色谱法提纯(NH-硅胶，50％EtOAc的己烷溶液)获得黄色油状物。以上油状物的EtOAc(2mL)溶液中加入4M氯化氢的EtOAc溶液(10mL)。在室温下搅拌混合物1h，然后浓缩。将残余物的Et2O(20mL)溶液在室温下搅拌1h。过滤收集沉淀，用乙醚洗涤，然后减压干燥获得白色固体顺式-N2-[4-(4-氯-2-三氟甲氧基-苄基氨基)-环己基]-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐(70mg，29％)。
ESI MS m/e 494，M(游离)+H+，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ12.66(s，1H)，9.82-10.28(m，2H)，8.78(d，J＝7.6Hz，1H)，8.24(d，J＝8.3Hz，1H)，7.92(d，J＝8.2Hz，1H)，7.67(t，J＝7.6Hz，1H)，7.47(d，J＝8.1Hz，1H)，7.18-7.41(m，3H)，4.20-4.44(m，3H)，3.52(s，6H)，3.23(brs，1H)，2.02-2.65(m，6H)，1.75(t，J＝12.8Hz，2H)。
实施例81
反式-N2-{4-[(4-溴-2-三氟甲氧基-苄基氨基)-甲基]-环己基}-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
步骤A：合成N2-(4-氨基甲基-环己基)-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺
实施例6步骤B获得的反式-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(400mg，1.00mmol)的EtOAc(10mL)悬浮液中加入4M氯化氢的EtOAc溶液(5mL)。在室温下搅拌混合物80分钟，反应混合物用2M氢氧化钠水溶液碱化，水层用三氯甲烷萃取(三次)。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，然后用中压液相色谱法提纯(NH-硅胶，33％EtOAc的己烷溶液至3％MeOH的CHCl3溶液)获得浅黄色油状物N2-(4-氨基甲基-环己基)-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺(250mg，83％)。
ESI MS m/e 300，M+H+，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.80(d，J＝9.3Hz，1H)，7.38-7.53(m，2H)，6.97-7.05(m，1H)，4.77(d，J＝9.3Hz，1H)，3.73-4.02(m，1H)，3.26(s，6H)，2.57(d，J＝6.2Hz，2H)，2.13-2.31(m，2H)，1.75-1.96(m，2H)，0.92-1.45(m，7H)。
步骤B：合成反式-N2-{4-[(4-溴-2-三氟甲氧基-苄基氨基)-甲基]-环己基}-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
按照实施例37步骤B的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 552，M(游离)+H+，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ12.72(s，1H)，10.19(brs，2H)，8.18(d，J＝8.9Hz，1H)，8.06(d，J＝7.9Hz，1H)，7.91(d，J＝8.3Hz，1H)，7.42-7.65(m，3H)，7.35(d，J＝8.3Hz，1H)，7.23(t，J＝7.5Hz，1H)，4.18-4.29(m，2H)，3.69-3.89(m，1H)，3.52(s，6H)，2.64-2.81(m，2H)，1.90-2.24(m，5H)，1.02-1.56(m，4H)。
实施例82
反式-N2-[4-(4-溴-2-三氟甲氧基-苄基氨基)-环己基甲基]-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
步骤A：合成反式-N2-(4-氨基-环己基甲基)-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺
实施例3步骤C获得的反式-{4-[(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-环己基}-氨基甲酸苄基酯(330mg，0.76mmol)的MeOH(3.3mL)溶液中加入10％Pd/C(33mg)。在室温、氢气氛下搅拌混合物25小时，过滤，浓缩，然后用快速色谱法提纯(NH-硅胶，50％EtOAc的己烷溶液)获得浅黄色油状物反式-N2-(4-氨基-环己基甲基)-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺(250mg，98％)。
ESI MS m/e 300，M+H+，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.80(d，J＝8.1Hz，1H)，7.40-7.55(m，2H)，6.95-7.07(m，1H)，4.86-5.02(m，1H)，3.36(t，J＝6.3Hz，2H)，3.26(s，6H)，2.53-2.70(m，1H)，1.77-1.98(m，4H)，0.93-1.64(m，7H)。
步骤B：合成反式-N2-[4-(4-溴-2-三氟甲氧基-苄基氨基)-环己基甲基]-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
按照实施例37步骤B的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 552，M(游离)+，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ13.21(s，1H)，10.03(brs，2H)，8.34-8.47(m，1H)，8.07(d，J＝8.4Hz，1H)，7.91(d，J＝8.4Hz，1H)，7.38-7.71(m，4H)，7.20-7.34(m，1H)，4.03-4.20(m，2H)，3.51(s，6H)，3.28-3.42(m，2H)，2.65-2.92(m，1H)，2.16-2.35(m，2H)，1.86-2.05(m，2H)，1.56-1.83(m，3H)，0.89-1.16(m，2H)。
实施例83
Figure A0282394003811
顺式-N2-[4-(2，2-二苯基-乙基氨基)-环己基]-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
步骤A：合成顺式-N2-[4-(2，2-二苯基-乙基氨基)-环己基]-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
按照实施例37步骤B的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 466，M(游离)+H+，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ12.60(brs，1H)，8.76-9.28(m，3H)，7.91(d，J＝8.3Hz，1H)，7.59-7.71(m，2H)，7.14-7.51(m，10H)，5.00(t，J＝7.7Hz，1H)，4.30-4.40(m，1H)，3.72(d，J＝7.4Hz，2H)，3.51(s，6H)，3.19-3.43(m，1H)，1.85-2.31(m，6H)，1.52-1.76(s，2H)。
实施例84
{2-[3-(4-溴-2-三氟甲氧基-苄基氨基)-吡咯烷-1-基]-喹唑啉-4-基}-二甲基-胺二盐酸盐
步骤A：合成[2-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-喹唑啉-4-基]-二甲基-胺
按照实施例81步骤A的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 258，M+H+，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.80(d，J＝8.2Hz，1H)，7.41-7.57(m，2H)，6.93-7.06(m，1H)，3.61-4.02(m，4H)，3.40(dd，J＝11.0，4.97Hz，1H)，3.26(s，6H)，2.09-2.30(m，1H)，1.68-1.87(m，1H)，1.22-1.63(m，2H)。
步骤B：合成{2-[3-(4-溴-2-三氟甲氧基-苄基氨基)-吡咯烷-1-基]-喹唑啉-4-基}-二甲基-胺二盐酸盐
按照实施例37步骤B的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 510，M(游离)+H+，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.05-8.61(m，2H)，7.61-7.96(m，2H)，7.33-7.57(m，2H)，7.17-7.31(m，1H)，4.42-4.64(m，2H)，4.34(s，2H)，3.58-4.24(m，3H)，3.46(s，6H)，2.81(brs，1H)，2.31-2.60(m，1H)。
实施例85
(2-{3-[2-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-吡咯烷-1-基}-喹唑啉-4-基)-二甲基-胺二盐酸盐
步骤A：合成(2-{3-[2-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-吡咯烷-1-基}-喹唑啉-4-基)-二甲基-胺二盐酸盐
按照实施例37步骤B的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 524，M(游离)+H+，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.15-8.53(m，1H)，7.70-7.93(m，1H)，7.62(t，J＝7.6Hz，1H)，7.11-7.46(m，4H)，3.60-4.70(m，5H)，3.45(s，6H)，3.04-3.59(m，4H)，2.29-2.98(m，2H)。
实施例86
Figure A0282394003831
N2-[1-(2，2-二苯基-乙基)-哌啶-4-基]-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
步骤A：合成N2-[1-(2，2-二苯基-乙基)-哌啶-4-基]-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
按照实施例37步骤B的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 452，M(游离)+H+，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ12.54(brs，1H)，12.42(s，1H)，9.82(d，J＝8.4Hz，1H)，7.92(d，J＝8.1Hz，1H)，7.66-7.74(m，1H)，7.40-7.54(m，5H)，7.27-7.39(m，5H)，7.14-7.26(m，2H)，5.17(t，J＝6.3Hz，1H)，4.39-4.56(m，1H)，3.70-3.87(m，2H)，3.34-3.60(m，7H)，3.07-3.25(m，2H)，2.55-2.87(m，2H)，1.61-1.94(m，4H)。
实施例87
1-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-哌啶-1-基]-3，3-二苯基-丙-1-酮盐酸盐
步骤A：合成1-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-哌啶-1-基]-3，3-二苯基-丙-1-酮盐酸盐
按照实施例47步骤A的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 502，M+Na+，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ13.45(brs，1H)，8.73(d，J＝6.9Hz，1H)，7.89(d，J＝8.2Hz，1H)，7.61-7.70(m，1H)，7.56(d，J＝7.6Hz，1H)，7.25-7.39(m，11H)，4.67(t，J＝7.5Hz，1H)，3.97-4.14(m，2H)，3.70-3.89(m，1H)，3.50(s，6H)，3.13-3.30(m，2H)，2.99-3.12(m，2H)，1.31-1.99(m，4H)。
实施例88
顺式-N-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基]-3，3-二苯基-丙酰胺盐酸盐
步骤A：合成顺式-N-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基]-3，3-二苯基-丙酰胺盐酸盐
按照实施例47步骤A的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 494，M(游离)+H+，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ13.20(s，1H)，8.77(d，J＝8.2Hz，1H)，7.88(d，J＝7.7Hz，1H)，7.60-7.69(m，1H)，7.53(d，J＝17.1Hz，1H)，7.12-7.33(m，11H)，5.72(d，J＝9.2Hz，1H)，4.57(t，J＝8.0Hz，1H)，4.11-4.23(m，1H)，3.72-3.87(m，1H)，3.49(s，6H)，2.88(d，J＝7.9Hz，1H)，1.47-1.85(m，8H)。
实施例89
(2-{4-[(4-溴-2-三氟甲氧基-苄基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-喹唑啉-4-基)-二甲基-胺二盐酸盐
步骤A：合成[2-(4-氨基甲基-哌啶-1-基)-喹唑啉-4-基]-二甲基-胺
按照实施例64步骤A的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 286，M+H+，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.79(d，J＝8.3Hz，1H)，7.42-7.52(m，1H)，7.23-7.36(m，1H)，6.94-7.07(m，1H)，4.94(d，J＝12.7Hz，2H)，3.26(s，6H)，2.74-3.01(m，2H)，2.61(d，J＝6.6Hz，2H)，1.46-1.99(m，4H)，1.01-1.39(m，3H)。
步骤B：(2-{4-[(4-溴-2-三氟甲氧基-苄基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-喹唑啉-4-基)-二甲基-胺二盐酸盐
按照实施例37步骤B的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 538，M(游离)+H+，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ12.66(s，1H)，8.50(d，J＝8.1Hz，1H)，8.23(d，J＝8.6Hz，1H)，7.88(d，J＝8.4Hz，1H)，7.66(t，J＝7.9Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.4，1.9Hz，1H)，7.36-7.41(m，1H)，7.24-7.34(m，1H)，5.01(brs，2H)，4.27(s，2H)，3.49(s，6H)，3.05-3.37(m，2H)，2.44-2.92(m，3H)，1.82-2.37(m，2H)，1.14-1.62(m，2H)。
实施例90
[2-(4-{[2-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-甲基}-哌啶-1-基)-喹唑啉-4-基]-二甲基-胺二盐酸盐
步骤A：[2-(4-{[2-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-甲基}-哌啶-1-基)-喹唑啉-4-基]-二甲基-胺二盐酸盐
按照实施例37步骤B的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 552，M(游离)+H+，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ12.63(s，1H)，8.48(d，J＝8.2Hz，1H)，7.79-7.97(d，J＝7.5Hz，1H)，7.58-7.73(m，1H)，7.19-7.48(m，4H)，5.02(brs，2H)，3.49(s，6H)，2.82-3.69(m，6H)，1.98-2.79(m，5H)，1.52(brs，2H)。
实施例91
Figure A0282394003862
N2-{1-[2-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-哌啶-4-基}-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
步骤A：合成N2-{1-[2-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-哌啶-4-基}-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
按照实施例37步骤B的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 538，M(游离)+H+，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ12.61(brs，1H)，12.43(s，1H)，9.97(d，J＝8.1Hz，1H)，7.94(d，J＝7.9Hz，1H)，7.65-7.76(m，1H)，7.28-7.52(m，5H)，4.48-4.62(m，1H)，3.12-3.73(m，14H)，2.68-2.92(m，2H)，1.96-2.13(m，2H)。
实施例92
N2-[1-(3，3-二苯基-丙基)-哌啶-4-基]-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
步骤A：合成N2-[1-(3，3-二苯基-丙基)-哌啶-4-基]-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
按照实施例72步骤A的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 466，M(游离)+H+，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ12.42(s，1H)，12.26(brs，1H)，9.87(d，J＝8.2Hz，1H)，7.93(d，J＝8.2Hz，1H)，7.65-7.74(m，1H)，7.47(d，J＝8.2Hz，1H)，7.13-7.37(m，11H)，4.44-4.60(m，1H)，3.98(t，J＝7.9Hz，1H)，3.28-3.65(m，10H)，2.93-3.09(m，2H)，2.63-2.88(m，4H)，1.84-2.02(m，2H)。
实施例93
顺式-N2-[4-(3，3-二苯基-丙基氨基)-环己基]-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
步骤A：合成顺式-N2-[4-(3，3-二苯基-丙基氨基)-环己基]-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
按照实施例72步骤A的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 480，M(游离)+H+，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ12.58(s，1H)，9.53(s，2H)，8.58(d，J＝7.9Hz，1H)，7.91(d，J＝8.1Hz，1H)，7.64(t，J＝7.7Hz，1H)，7.48(d，J＝7.9Hz，1H)，7.08-7.33(m，11H)，4.18-4.33(m，1H)，4.11(t，J＝7.7Hz，1H)，3.50(s，6H)，3.16(brs，1H)，2.96(brs，2H)，2.64-2.84(m，2H)，1.87-2.25(m，6H)，1.53-1.75(m，2H)。
实施例94
Figure A0282394003881
顺式-N2-{4-[(2，2-二苯基-乙基氨基)-甲基]-环己基}-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
步骤A：合成顺式-N2-{4-[(2，2-二苯基-乙基氨基)-甲基]-环己基}-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
按照实施例37步骤B的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 480，M(游离)+H+，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ12.78(s，1H)，8.94(brs，2H)，8.80(d，J＝8.4Hz，1H)，7.89(d，J＝8.1Hz，1H)，7.60-7.69(m，1H)，7.44-7.58(m，2H)，7.18-7.42(m，9H)，4.91(t，J＝8.0Hz，1H)，4.19-4.34(m，1H)，3.61-3.76(m，2H)，3.50(s，6H)，2.81-2.97(m，2H)，2.04-2.19(m，1H)，1.74-1.91(m，2H)，1.45-1.69(m，6H)。
实施例95
Figure A0282394003891
N2-[1-(4-溴-2-三氟甲氧基-苄基)-哌啶-4-基甲基]-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
步骤A：合成N4，N4-二甲基-N2-哌啶-4-基甲基-喹唑啉-2，4-二胺
按照实施例81步骤A的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 408，M+Na+，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.82(d，J＝8.3Hz，1H)，7.39-7.59(m，2H)，6.96-7.12(m，1H)，4.79-5.11(m，1H)，3.94-4.31(m，2H)，3.42(t，J＝5.9Hz，2H)，3.27(s，6H)，2.70(t，J＝12.1Hz，2H)，1.63-1.92(m，3H)，1.46(s，9H)，0.99-1.37(m，2H)。
步骤B：合成N2-[1-(4-溴-2-三氟甲氧基-苄基)-哌啶-4-基甲基]-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
按照实施例37步骤B的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 538，M(游离)+H+，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ13.13(s，1H)，12.69(brs，1H)，8.73(d，J＝6.3Hz，1H)，8.19(d，J＝8.2Hz，1H)，7.90(d，J＝7.6Hz，1H)，7.45-7.73(m，4H)，7.22-7.33(m，1H)，4.10-4.24(m，2H)，3.36-3.67(m，10H)，2.61-2.86(m，2H)，1.80-2.33(m，5H)。
实施例96
N2-{1-[2-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-哌啶-4-基甲基}-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
步骤A：合成N2-{1-[2-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-哌啶-4-基甲基}-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
按照实施例37步骤B的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 552，M(游离)+H+，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ13.16(brs，1H)，8.74(m，1H)，7.92(d，J＝8.2Hz，1H)，7.67(t，J＝7.5Hz，1H)，7.53(d，J＝7.6Hz，1H)，7.22-7.46(m，5H)，3.44-3.71(m，10H)，3.26-3.39(m，2H)，3.01-3.15(m，2H)，2.63-2.86(m，2H)，1.87-2.33(m，5H)。
实施例97
Figure A0282394003902
N2-[1-(4-溴-2-三氟甲氧基-苄基)-吡咯烷-3-基]-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
步骤A：合成N2-(1-苄基-吡咯烷-3-基)-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺
将实施例1步骤B获得的(2-氯-喹唑啉-4-基)-二甲基-胺(5.1g，28.9mmol)和1-苄基-吡咯烷-3-基胺(5.1g，28.9mmol)的BuOH(8ml)混合物在回流下搅拌26小时，倾入饱和碳酸氢钠水溶液中，水层用三氯甲烷萃取(三次)。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，然后快速色谱法(NH-硅胶，含10％-16％EtOAc的己烷)提纯获得浅黄色固体N2-(1-苄基-吡咯烷-3-基)-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺(3.37g，50％)。
ESI MS m/e 348，M+H+，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.80(d，J＝9.0Hz，1H)，7.46(m，2H)，7.18-7.38(m，5H)，7.02(ddd，J＝8.3，6.3，1.9Hz，1H)，5.30(brs，1H)，4.59-4.75(m，1H)，3.63(d，J＝2.5Hz，2H)，3.25(s，6H)，2.88(dd，J＝9.6，6.6Hz，1H)，2.70-2.81(m，1H)，2.28-2.60(m，3H)，1.64-1.78(m，1H)。
步骤B：合成N4，N4-二甲基-N2-吡咯烷-3-基-喹唑啉-2，4-二胺
N2-(1-苄基-吡咯烷-3-基)-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺(3.3g，9.5mmol)的甲醇(33mL)溶液中加入Pd(OH)2(660mg)。在室温、氢气氛下搅拌混合物13小时，在50℃搅拌6小时。将混合物过滤，浓缩，然后用中压液相色谱法(NH-硅胶，含1％-3％MeOH的CHCl3)提纯获得黄色油状物N4，N4-二甲基-N2-吡咯烷-3-基-喹唑啉-2，4-二胺(2.3g，93％)。
ESI MS m/e 258，M+H+，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.82(d，J＝7.8Hz，1H)，7.42-7.54(m，2H)，7.03(ddd，J＝8.3，6.4，1.8Hz，1H)，5.03(brs，1H)，4.52(brs，1H)，3.26(s，6H)，2.83-3.24(m，4H)，1.97-2.30(m，2H)，1.57-1.77(m，1H)。
步骤C：合成N2-[1-(4-溴-2-三氟甲氧基-苄基)-吡咯烷-3-基]-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
按照实施例37步骤B的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 510，M(游离)+H+，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ13.22(brs，1H)，12.87(s，1H)，9.68(d，J＝7.4Hz，1H)，8.11(d，J＝8.4Hz，1H)，7.95(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71(t，J＝8.3Hz，1H)，7.43-7.63(m，3H)，7.28-7.38(m，1H)，4.94-5.15(m，1H)，4.41(s，2H)，4.00-4.17(m，1H)，3.26-3.82(m，8H)，3.00-3.16(m，1H)，2.59-2.82(m，1H)，2.18-2.37(m，1H)。
实施例98
N2-{1-[2-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-吡咯烷-3-基}-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
步骤A：合成N2-{1-[2-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-吡咯烷-3-基}-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
按照实施例37步骤B的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 524，M(游离)+H+，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.61-9.78(m，1H)，7.96(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71(t，J＝7.7Hz，1H)，7.55(d，J＝8.2Hz，1H)，7.29-7.47(m，4H)，4.89-5.12(m，1H)，4.07-4.28(m，1H)，2.99-3.97(m，13H)，2.55-2.79(m，1H)，2.22-2.42(m，1H)。
实施例99
Figure A0282394003922
1-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-1-{4-[(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-甲酮盐酸盐
步骤A：合成1-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-1-{4-[(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-甲酮盐酸盐
按照实施例47步骤A的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 552，M(游离)+H+，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ13.44(brs，1H)，8.53-8.77(m，1H)，7.90(d，J＝8.5Hz，1H)，7.66(t，J＝7.7Hz，1H)，7.43-7.61(m，3H)，7.19-7.37(m，1H)，4.69-4.85(m，1H)，3.20-3.63(m，10H)，2.61-3.13(m，2H)，1.76-2.14(m，3H)，1.08-1.48(m，2H)。
实施例100
Figure A0282394003931
顺式-3-(3，4-二氟-苯基)-N-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基]-丙酰胺盐酸盐
步骤A：合成顺式-3-(3，4-二氟-苯基)-N-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基]-丙酰胺盐酸盐
按照实施例47步骤A的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 454，M(游离)+H+，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ13.05(s，1H)，8.87(d，J＝8.1Hz，1H)，7.89(d，J＝8.2Hz，1H)，7.65(t，J＝7.7Hz，1H)，7.51(d，J＝7.3Hz，1H)，7.20-7.27(m，1H)，6.88-7.09(m，3H)，5.97(d，J＝8.5Hz，1H)，4.26(brs，1H)，3.91(brs，1H)，3.51(s，1H)，2.92(t，J＝7.6Hz，2H)，2.44(t，J＝7.6Hz，2H)，1.61-1.93(brs，8H)。
实施例101
Figure A0282394003941
顺式-N2-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙基氨基]-环己基}-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
步骤A：合成顺式-N2-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙基氨基]-环己基}-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
按照实施例72步骤A的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 440，M(游离)+H+，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ12.62(s，1H)，9.54(s，2H)，8.72(d，J＝7.6Hz，1H)，7.91(d，J＝8.4Hz，1H)，7.62-7.70(m，1H)，7.48(d，J＝7.6Hz，1H)，7.24-7.33(m，1H)，6.90-7.06(m，3H)，4.29(brs，1H)，3.52(s，6H)，3.00-3.42(m，3H)，2.67-2.81(m，2H)，1.93-2.43(m，8H)，1.60-1.80(m，2H)。
实施例102
Figure A0282394003942
反式-4-溴-N-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基甲基]-2-三氟甲氧基-苯甲酰胺盐酸盐
步骤A：合成N2-(4-氨基甲基-环己基)-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺
按照实施例81步骤A的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 300，M+H+，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.79(d，J＝8.4Hz，1H)，7.45(m，2H)，7.00(ddd，J＝8.4，6.3，1.9Hz，1H)，4.80(d，J＝8.2Hz，1H)，3.82-3.94(m，1H)，3.24(s，6H)，2.56(d，J＝6.2Hz，1H)，2.14-2.28(m，2H)，1.78-1.92(m，2H)，0.95-1.42(m，7H)。
步骤B：合成反式-4-溴-N-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基甲基]-2-三氟甲氧基-苯甲酰胺盐酸盐
按照实施例47步骤A的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 566，M+H+，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ13.48(s，1H)，8.34(d，J＝7.5Hz，1H)，7.83-7.94(m，2H)，7.43-7.69(m，4H)，7.20-7.29(m，1H)，6.49-6.62(m，1H)，3.72-3.93(m，1H)，3.50(s，6H)，3.39(t，J＝6.3Hz，2H)，2.09-2.22(m，2H)，1.85-1.98(m，2H)，1.37-1.69(m，3H)，1.08-1.28(m，2H)。
实施例103
4-溴-N-[1-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基)-哌啶-4-基甲基]-2-三氟甲氧基-苯甲酰胺盐酸盐
步骤A：合成4-溴-N-[1-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基)-哌啶-4-基甲基]-2-三氟甲氧基-苯甲酰胺盐酸盐
按照实施例47步骤A的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 552，M(游离)+，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ13.50(s，1H)，8.73(d，J＝8.5Hz，1H)，7.86(d，J＝8.4Hz，1H)，7.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.62-7.71(m，1H)，7.53(dd，J＝8.4，1.87Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.23-7.32(m，1H)，6.77-6.87(m，1H)，3.30-3.55(m，10H)，2.96-3.27(m，2H)，1.89-2.15(m，3H)，1.28-1.57(m，2H)。
实施例104
Figure A0282394003961
顺式-2-(3，4-二氟-苯基)-N-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基甲基]-乙酰胺盐酸盐
步骤A：合成顺式-2-(3，4-二氟-苯基)-N-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基甲基]-乙酰胺盐酸盐
按照实施例47步骤A的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 454，M(游离)+H+，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ12.66(s，1H)，9.08(d，J＝8.9Hz，1H)，7.90(d，J＝8.1Hz，1H)，7.66(ddd，J＝8.4，7.2，1.2Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.4，0.9Hz，1H)，7.32-7.41(m，1H)，7.12-7.31(m，3H)，6.97-7.08(m，1H)，4.35-4.48(m，1H)，3.78(s，2H)，3.52(s，6H)，3.28-3.36(m，2H)，1.42-2.05(m，9H)。
实施例105
Figure A0282394003962
顺式-N-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基甲基]-3，4-二氟-苯甲酰胺盐酸盐
步骤A：合成顺式-N-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基甲基]-3，4-二氟-苯甲酰胺盐酸盐
按照实施例47步骤A的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 440，M(游离)+H+，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ12.89(s，1H)，9.11(d，J＝8.2Hz，1H)，7.88(m，3H)，7.64(ddd，J＝8.4，7.2，1.2Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.4，0.9Hz，1H)，7.18-7.29(m，2H)，6.96-7.07(m，1H)，4.29-4.44(m，1H)，3.51(s，8H)，1.55-2.02(m，9H)。
实施例106
Figure A0282394003971
顺式-N2-(4-{[2-(3，4-二氟-苯基)-乙基氨基]-甲基}-环己基)-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
步骤A：合成顺式-N2-(4-{[2-(3，4-二氟-苯基)-乙基氨基]-甲基}-环己基)-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
按照实施例72步骤A的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 440，M(游离)+H+，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ12.43(s，1H)，9.64(brs，2H)，8.66(d，J＝8.3Hz，1H)，7.91(d，J＝8.3Hz，1H)，7.67(t，J＝7.8Hz，1H)，7.46(d，J＝8.3Hz，1H)，7.28(t，J＝7.8Hz，1H)，6.97-7.17(m，3H)，4.24-4.37(m，1H)，3.52(s，6H)，3.30-3.44(m，2H)，2.94-3.25(m，4H)，1.57-2.28(m，9H)。
实施例107
顺式-N2-{4-[(3，4-二氟-苯基氨基)-甲基]-环己基}-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
步骤A：合成顺式-N2-{4-[(3，4-二氟-苯基氨基)-甲基]-环己基}-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
按照实施例72步骤A的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 426，M(游离)+H+，1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.39(s，2H)，8.44(m，1H)，8.17(d，J＝8.4Hz，1H)，7.72-7.88(m，2H)，7.27-7.61(m，4H)，4.11-4.31(m，3H)，3.48(s，6H)，2.81(d，J＝6.1Hz，2H)，1.32-2.03(m，9H)。
实施例108
2-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-1-{4-[(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-乙酮盐酸盐
步骤A：合成2-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-1-{4-[(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-乙酮盐酸盐
按照实施例47步骤A的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 566，M(游离)+H+，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ13.48(s，1H)，8.65(t，J＝5.8Hz，1H)，7.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53-7.70(m，2H)，7.37-7.44(m，2H)，7.20-7.32(m，2H)，4.59-4.72(m，1H)，3.80-3.94(m，1H)，3.68(d，J＝6.1Hz，2H)，3.25-3.58(m，8H)，2.94-3.12(m，1H)，2.50-2.68(m，1H)，1.75-2.03(m，3H)，1.06-1.32(m，2H)。
实施例109
Figure A0282394003991
反式-2-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基甲基]-乙酰胺
步骤A：合成反式-2-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基甲基]-乙酰胺
按照实施例47步骤A的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 580，M(游离)+，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.28(d，J＝6.7Hz，1H)，7.87-7.90(d，J＝8.5Hz，1H)，7.52-7.66(m，2H)，7.39-7.44(m，2H)，7.20-7.33(m，2H)，5.85-5.98(m，1H)，3.70-3.91(m，1H)，3.58(s，2H)，3.50(s，6H)，3.16(t，J＝6.5Hz，2H)，2.03-2.20(m，2H)，1.28-1.88(m，5H)，0.96-1.18(m，2H)。
实施例110
Figure A0282394003992
顺式-N-[4-4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基]-3，4-二氟-苯甲酰胺盐酸盐
步骤A：合成顺式-N-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基]-3，4-二氟-苯甲酰胺盐酸盐
按照实施例47步骤A的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 448，M(游离)+Na+，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ13.01(s，1H)，8.96(d，J＝8.1Hz，1H)，7.91(d，J＝8.2Hz，1H)，7.55-7.79(m，4H)，7.49-7.54(m，1H)，7.15-7.32(m，2H)，6.76(d，J＝8.4Hz，1H)，4.30-4.41(m，1H)，4.03-4.22(m，1H)，3.52(s，6H)，1.67-2.07(m，8H)。
实施例111
顺式-3-(3，4-二氟-苯基)-N-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基甲基]-丙酰胺盐酸盐
步骤A：合成顺式-3-(3，4-二氟-苯基)-N-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基甲基]-丙酰胺盐酸盐
按照实施例47步骤A的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 468，M(游离)+H+，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ12.70(s，1H)，9.00(d，J＝8.3Hz，1H)，7.90(d，J＝8.3Hz，1H)，7.66(ddd，J＝8.3，7.2，1.0Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.3，1.0Hz，1H)，7.11-7.31(m，2H)，6.84-7.06(m，3H)，4.32-4.44(m，1H)，3.51(s，6H)，3.26-3.33(m，2H)，2.96(t，J＝7.5Hz，2H)，2.76(t，J＝7.4Hz，2H)，1.34-1.94(m，9H)。
实施例112
Figure A0282394004002
顺式-N2-[4-(3，4-二氟-苄基氨基)-环己基]-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
步骤A：合成顺式-N2-[4-(3，4-二氟-苄基氨基)-环己基]-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
按照实施例72步骤A的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 434，M(游离)+Na+，1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.03(s，1H)，9.50(brs，2H)，8.31-8.40(m，1H)，8.19(d，J＝8.2Hz，1H)，7.73-7.90(m，2H)，7.29-7.60(m，4H)，4.04-4.28(m，3H)，3.46(s，6H)，3.06-3.22(m，1H)，1.61-2.10(m，8H)。
实施例113
顺式-N2-(4-{[3-(3，4-二氟-苯基)-丙基氨基]-甲基}-环己基)-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
步骤A：合成顺式-N2-(4-{[3-(3，4-二氟-苯基)-丙基氨基]-甲基}-环己基)-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
按照实施例72步骤A的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 454，M(游离)+H+，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ12.50(s，1H)，9.43(brs，2H)，8.60(d，J＝7.93Hz，1H)，7.90(d，J＝8.2Hz，1H)，7.65(ddd，J＝8.2，7.2，1.1Hz，1H)，7.46(d，J＝8.6Hz，1H)，7.23-7.30(m，1H)，6.91-7.08(m，3H)，4.22-4.34(m，1H)，3.51(s，6H)，2.87-3.07(m，4H)，2.68(t，J＝7.7Hz，2H)，1.53-2.43(m，11H)。
实施例114
Figure A0282394004021
2-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-N-[1-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基)-哌啶-4-基甲基]-乙酰胺盐酸盐
步骤A：合成2-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-N-[1-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基)-哌啶-4-基甲基]-乙酰胺盐酸盐
按照实施例47步骤A的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 588，M(游离)+Na+，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ13.32(s，1H)，8.68(d，J＝8.4Hz，1H)，7.86(d，J＝7.4Hz，1H)，7.65(ddd，J＝8.4，7.1，1.2Hz，1H)，7.23-7.42(m，4H)，6.59-6.69(m，1H)，3.60(s，2H)，3.48(s，7H)，2.90-3.37(m，5H)，1.78-2.08(m，3H)，1.19-1.46(m，2H)。
实施例115
反式-2-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-N-{4-[(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-环己基甲基}-乙酰胺盐酸盐
步骤A：合成反式-2-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-N-{4-[(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-环己基甲基}-乙酰胺盐酸盐
按照实施例47步骤A的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 616，M(游离)+Na+，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.37-8.49(m，1H)，7.89(d，J＝8.5Hz，1H)，7.53-7.68(m，2H)，7.40-7.45(m，2H)，7.20-7.32(m，2H)，5.60-5.71(m，1H)，3.55(s，2H)，3.50(s，6H)，3.35(t，J＝6.1Hz，2H)，3.08(t，J＝6.4Hz，2H)，0.77-2.00(m，10H)。
实施例116
Figure A0282394004031
顺式-2-(3，4-二氟-苯基)-N-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基]-乙酰胺盐酸盐
步骤A：合成顺式-2-(3，4-二氟-苯基)-N-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基]-乙酰胺盐酸盐
按照实施例47步骤A的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 440，M(游离)+H+，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ13.01(s，1H)，8.85(d，J＝8.2Hz，1H)，7.89(d，J＝8.2Hz，1H)，7.65(ddd，J＝8.2，7.2，1.2Hz，1H)，7.52(d，J＝8.2Hz，1H)，6.95-7.33(m，4H)，6.32(d，J＝7.6Hz，1H)，4.19-4.34(m，1H)，3.82-4.01(m，1H)，3.51(s，6H)，3.47(s，2H)，1.61-2.01(m，8H)。
实施例117
Figure A0282394004032
顺式-N2-{4-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙基氨基]-环己基}-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
步骤A：合成顺式-N2-{4-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙基氨基]-环己基}-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺二盐酸盐
按照实施例72步骤A的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 426，M(游离)+H+，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ12.51(s，1H)，9.70(brs，2H)，8.67(d，J＝7.5Hz，1H)，7.92(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68(t，J＝8.0Hz，1H)，7.52(d，J＝8.4Hz，1H)，7.30(t，J＝7.8Hz，1H)，6.97-7.22(m，3H)，4.34(brs，1H)，3.53(s，6H)，3.12-3.41(m，5H)，1.62-2.40(m，8H)。
实施例118
Figure A0282394004041
4-溴-N-[1-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基)-哌啶-4-基]-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺
步骤A：合成[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-喹唑啉-4-基]-二甲基-胺
1-苄基-哌啶-4基胺(2.00g，10.5mmol)的THF(20mL)溶液中加入(Boc)2O(2.52g 11.5mmol)。在室温下搅拌混合物40min，然后浓缩。残余物的MeOH(20mL)溶液中加入20％Pd(OH)2(400mg)。将混合物在室温、氢气氛下搅拌20h。再加入20％Pd(OH)2(400mg)，将混合物在室温、氢气氛下搅拌7h，在50℃搅拌4.5h，在室温搅拌12h，通过硅藻土垫过滤，然后浓缩获得白色固体。实施例1步骤B获得的(2-氯-喹唑啉-4-基)-二甲基-胺(1.10g，5.30mmol)和以上固体(1.27g，6.34mmol)的2-丙醇(11mL)混合物在回流下搅拌20小时。过滤收集沉淀，用2-丙醇洗涤，溶于含50％甲醇的三氯甲烷(60ml)。将溶液倾入饱和碳酸氢钠水溶液中，水层用三氯甲烷萃取(三次)。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，然后快速色谱法提纯(NH-硅胶，EtOAc至CHCl3)获得无色油状物[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-喹唑啉-4-基]-二甲基-胺(864mg，68％)。
ESI MS m/e 272，M+H+，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.79(d，J＝8.2Hz，1H)，7.45-7.55(m，2H)，6.96-7.05(m，1H)，4.83(d，J＝13.4Hz，1H)，3.26(s，6H)，2.84-3.03(m，3H)，1.85-1.95(m，2H)，1.20-1.50(m，4H)。
步骤B：合成4-溴-N-[1-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基)-哌啶-4-基]-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺
按照实施例20步骤A的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 574，M+H+，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.94(d，J＝8.7Hz，1H)，7.80(d，J＝8.2Hz，1H)，7.39-7.61(m，4H)，6.98-7.07(m，1H)，4.60-4.81(m，3H)，3.39-3.61(m，1H)，3.25(s，6H)，2.98-3.08(m，2H)，1.73-1.92(m，2H)，1.33-1.54(m，2H)。
实施例119
{2-[4-(4-溴-2-三氟甲氧基-苄基氨基)-哌啶-1-基]-喹唑啉-4-基}-二甲基-胺二盐酸盐
步骤A：合成{2-[4-(4-溴-2-三氟甲氧基-苄基氨基)-哌啶-1-基]-喹唑啉-4-基}-二甲基-胺二盐酸盐
按照实施例37步骤B的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 524，M(游离)+H+，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.43(d，J＝8.1Hz，1H)，8.20(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.67(t，J＝7.5Hz，1H)，7.26-7.49(m，3H)，5.13(brs，2H)，4.27(s，2H)，3.08-3.60(s，9H)，2.08-2.78(m，4H)。
实施例120
Figure A0282394004061
4-溴-N-[1-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基)-哌啶-4-基]-2-三氟甲氧基-苯甲酰胺盐酸盐
步骤A：合成4-溴-N-[1-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基)-哌啶-4-基]-2-三氟甲氧基-苯甲酰胺盐酸盐
按照实施例47步骤A的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 560，M(游离)Na+，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ13.68(s，1H)，8.73(d，J＝7.8Hz，1H)，7.80-7.91(m，2H)，7.68(ddd，J＝8.4，7.1，1.3Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.4，1.9Hz，1H)，7.42-7.46(m，1H)，7.29(ddd，J＝8.4，7.1，1.3Hz，1H)，6.67(d，J＝7.3Hz，1H)，5.04(brs，2H)，4.23-4.42(m，1H)，3.27-3.61(m，8H)，2.19-2.36(m，2H)，1.57-1.81(m，2H)。
实施例121
Figure A0282394004062
2-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-N-[1-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基)-哌啶-4-基]-乙酰胺盐酸盐
步骤A：合成2-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-N-[1-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基)-哌啶-4-基]-乙酰胺盐酸盐
按照实施例47步骤A的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 574，M(游离)+Na+，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ13.08(s，1H)，8.61(d，J＝8.4Hz，1H)，7.86(d，J＝7.5Hz，1H)，7.56-7.68(m，2H)，7.21-7.39(m，4H)，4.70-5.10(m，2H)，4.04-4.22(m，1H)，3.68(s，2H)，3.34-3.61(m，8H)，1.59-2.19(m，4H)。
实施例122-301
在25℃，实施例15步骤A获得的胺(30μmol)和吡啶(120μmol)的二氯甲烷(400μL)溶液中加入合适的磺酰氯(60μmol)的二氯甲烷(200μL)溶液。在相同温度搅拌20小时后，在无水氮气流下浓缩混合物。残余物在三氯甲烷和饱和氯化铵水溶液间分配。水层用CHCl3萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥。在无水氮气流下浓缩后，将无水二氯甲烷(600μL)和PSA(300μL)加入残余物中。在25℃搅拌20小时后，过滤反应混合物，然后用快速色谱法提纯(NH-硅胶，含33％甲醇的三氯甲烷)获得所需产物。
实施例302-588
在25℃，向实施例9步骤C或实施例64步骤A获得的胺(30μmol)的二氯甲烷(200μL)溶液中加入聚(4-乙烯基吡啶)(75μL)的二氯甲烷(200μL)溶液以及酰氯(60μmol)的二氯甲烷(200μL)溶液。在相同温度搅拌20小时后，在无水氮气流下过滤并浓缩反应混合物。将无水二氯甲烷(600μL)和PSA(300μL)加入残余物中。在25℃搅拌20小时后，过滤反应混合物，然后用快速色谱法提纯(NH-硅胶，含33％甲醇的三氯甲烷)获得所需产物。
实施例589-1136
在25℃，羧酸(200μL，60μmol)的二氯甲烷(200μL)溶液中加入1-环己基-3-甲基聚苯乙烯-碳二亚胺(150μL，126μmol)的二氯甲烷(200μL)溶液以及实施例9步骤C或实施例64步骤A获得的胺(30μmol)的二氯甲烷(200μL)溶液。在相同温度搅拌20小时后，反应混合物通过NH-硅胶过滤，在无水氮气流下浓缩。将无水二氯甲烷(700μL)和聚苯乙烯链接的苯甲醛(75μL，60μmol)加入残余物中。在50℃搅拌20小时后，过滤反应混合物，然后在无水氮气流下浓缩获得所需产物。
实施例1137-1745
酰胺产物的THF(200μL)溶液中加入1M硼烷-THF络合物的THF溶液(300μL，300μmol)。将混合物在80℃搅拌1小时，在无水氮气流下浓缩。残余物中加入1M HCl水溶液(300μL)和THF(300μL)。将混合物在80℃搅拌1小时，在无水氮气流下浓缩。残余物在三氯甲烷和2M氢氧化钠水溶液间分配。水层用三氯甲烷萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥。混合物在无水氮气流下浓缩，通过快速色谱法(硅胶，2％-7％ 2M NH3/MeOH的CHCl3溶液)提纯获得所需产物。
实施例1746-2184
在25℃，向实施例9步骤C或实施例64步骤A获得的胺(36μmol)的MeOH(200μL)溶液中加入醛(30μmol)的MeOH(200μL)和AcOH(90μmol)溶液。将反应混合物在相同温度搅拌1小时。混合物中加入NaBH3CN(120μmol)的MeOH(200μL)溶液。在相同温度搅拌20小时后，在无水氮气流下浓缩反应混合物。残余物在三氯甲烷和2M氢氧化钠水溶液间分配。水层用三氯甲烷萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥。混合物在无水氮气流下浓缩，通过快速色谱法(硅胶，2％-7％ 2M NH3/MeOH的CHCl3溶液)提纯获得所需产物。
实施例2185-2328
在25℃，向醇(35μmol)的二氯甲烷(200μL)溶液中加入Dess-Martin periodinane(30μmol)的二氯甲烷(200μL)溶液，将反应混合物在相同温度搅拌20小时。反应混合物中加入实施例9步骤C或实施例64步骤A获得的胺(36μmol)的MeOH(200μL)和AcOH(90μL)溶液，将混合物在相同温度搅拌1小时。混合物中加入NaBH3CN(120μmol)的MeOH(200μL)溶液。在相同温度搅拌20小时后，在无水氮气流下浓缩反应混合物。残余物在三氯甲烷和2M氢氧化钠水溶液间分配。水层用三氯甲烷萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥。混合物在无水氮气流下浓缩，通过快速色谱法(硅胶，2％-7％ 2MNH3/MeOH的CHCl3溶液)提纯获得所需产物。
Figure A0282394004101
Figure A0282394004121
Figure A0282394004131
Figure A0282394004141
Figure A0282394004151
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Figure A0282394006951
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实施例2329
反式-4-溴-N-{4-[(4-甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-环己基甲基}-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺盐酸盐
步骤A：合成反式-4-[(4-溴-2-三氟甲氧基-苯磺酰基氨基)-甲基]-环己烷甲酸
反式-4-氨基甲基-环己烷甲酸(3.14g，20mmol)在THF(20mL)和1M氢氧化钠水溶液(42mL)的溶液中加入4-溴-2-三氟甲氧基苯磺酰氯(6.9g，20.4mmol)的THF(20mL)溶液，将混合物在室温下搅拌2小时。浓缩所得混合物，加入1M HCl水溶液(45mL)。过滤所得沉淀，用水和己烷洗涤获得白色粉末反式-4-[(4-溴-2-三氟甲氧基-苯磺酰基氨基)-甲基]-环己烷甲酸(7.18g，78％)。
ESI MS m/e 460/462 M+H+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.00(brs，1H)，7.99(brs，1H)，7.84-7.80(m，3H)，2.72(d，J＝6.3Hz，2H)，2.10(m，1H)，1.86(m，2H)，1.71(m，2H)，1.31(m，1H)，1.23(m，2H)，0.87(m，2H)。
步骤B：合成反式-4-[(4-溴-2-三氟甲氧基-苯磺酰基氨基)-甲基]-环己烷甲酰胺
将反式-4-[(4-溴-2-三氟甲氧基-苯磺酰基氨基)-甲基]-环己烷甲酸(7.14g，15.5mmol)和三乙胺(2.35mL，16.9mmol)的THF(25mL)溶液冷却至0℃。在10分钟内向混合物中加入氯甲酸乙酯(1.62mL，17mmol)的THF(5mL)溶液。在0℃搅拌15min，滴加氨水(27mL)，在室温下搅拌混合物2h。减压浓缩混合物，用水处理浓缩物获得固体。过滤所得固体，用水和己烷洗涤获得白色固体反式-4-[(4-溴-2-三氟甲氧基-苯磺酰基氨基)-甲基]-环己烷甲酰胺(4.2g，59％)。
ESI MS m/e 459/461 M+H+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.98(brs，1H)，7.84-7.80(m，3H)，7.13(s，1H)，6.62(s，1H)，2.72(d，J＝6.5Hz，2H)，1.98(m，1H)，1.70(m，4H)，1.29(m，1H)，1.23(m，2H)，0.83(m，2H)。
步骤C：合成反式-N-(4-氨基甲基-环己基甲基)-4-溴-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺
在40min内，反式-4-[(4-溴-2-三氟甲氧基-苯磺酰基氨基)-甲基]-环己烷甲酰胺(4.2g，9.2mmol)的THF(40mL)溶液中加入1M BH3的THF(32mL，32mmol)溶液。将混合物回流2h。在冷却至0℃后，将混合物用水(7mL)猝灭。所得混合物中加入4M HCl的EtOAc(28mL)和MeOH(28mL)溶液，浓缩混合物。残余物中加入MeOH(28mL)，再次浓缩混合物。所得盐酸盐用乙醚重结晶，随后用1M氢氧化钠水溶液中和。水层用三氯甲烷萃取(两次)，将有机层合并，用硫酸钠干燥，然后减压浓缩获得白色固体反式-N-(4-氨基甲基-环己基甲基)-4-溴-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺(3.0g，74％)。
ESI MS m/e 445/447 M+H+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.84-7.79(m，3H)，3.42(brs，2H)，2.72(d，J＝6.8Hz，2H)，2.33(d，J＝6.5Hz，2H)，1.73(m，4H)，1.27(m，1H)，1.09(m，1H)，0.80(m，4H)。
步骤D：合成反式-4-溴-N-{4-[(4-甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-环己基甲基}-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺盐酸盐
将实施例50步骤A获得的(2-氯-喹唑啉-4-基)-甲基胺(58mg，0.3mmol)和反式-N-(4-氨基甲基-环己基甲基)-4-溴-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺酰胺(133mg，0.3mmol)的2-丙醇(0.5mL)混合物在回流下搅拌24h。将混合物冷却，过滤收集所得白色固体，用2-丙醇洗涤获得白色固体反式-4-溴-N-{4-[(4-甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-环己基甲基}-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺盐酸盐(121mg，67％)。
ESI MS m/e 602/604 M+H+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.61(brs，1H)，9.70(brs，1H)，8.26(d，J＝8.1Hz，1H)，8.15(brs，1H)，8.02(t，J＝5.7Hz，1H)，7.84-7.74(m，4H)，7.41(m，1H)，3.32(m，2H)，3.07(d，J＝3.5Hz，3H)，2.73(t，J＝6.2Hz，2H)，1.77(m，4H)，1.53(m，1H)，1.32(m，1H)，0.96(m，2H)，0.82(m，2H)。
实施例2330
反式-N-{4-[(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-环己基甲基}-2，5-双-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰胺盐酸盐
步骤A：合成反式-4-{[2，5-双-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基氨基]-甲基}-环己烷甲酸
反式-4-氨基甲基-环己烷甲酸(1.5g，10mmol)在THF(10mL)和1M氢氧化钠水溶液(27mL)的溶液中滴加2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯磺酰氯(3.8g，10.25mmol)的THF(10mL)溶液，在室温下搅拌混合物2h。浓缩所得混合物，加入1M HCl水溶液(22.5mL)。过滤所得沉淀，用水和己烷洗涤获得白色粉末反式-4-{[2，5-双-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基氨基]-甲基}-环己烷甲酸(2.8g，57％)。
ESI MS m/e 494 M+H+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.36(m，3H)，7.23(brs，1H)，4.88(m，4H)，2.73(m，2H)，2.10(m，1H)，1.87(m，2H)，1.72(m，2H)，1.30(m，1H)，1.23(m，2H)，0.87(m，2H)。
步骤B：合成反式-4-{[2，5-双-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基氨基]-甲基}-环己烷甲酰胺
将反式-4-{[2，5-双-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基氨基]-甲基}-环己烷甲酸(2.78g，5.63mmol)和三乙胺(1.9mL，13.6mmol)的THF(25mL)溶液冷却至0℃。在10min内向混合物中加入氯甲酸乙酯(0.586mL，6.2mmol)的THF(5mL)溶液。在0℃搅拌15min后，滴加25％氨水(10mL)。在室温下搅拌混合物2h。减压浓缩所得混合物，浓缩物用水稀释获得固体。过滤所得固体，用水和己烷洗涤获得白色固体反式-4-{[2，5-双-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基氨基]-甲基}-环己烷甲酰胺(2.7g，98％)。
ESI MS m/e 493 M+H+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.36(m，3H)，7.23(t，J＝6.1Hz，1H)，7.13(s，1H)，6.62(s，1H)，4.88(m，4H)，2.74(t，J＝6.4Hz，2H)，1.99(m，1H)，1.75(m，4H)，1.28(m，1H)，1.23(m，2H)，0.83(m，2H)。
步骤C：合成反式-N-(4-氨基甲基-环己基甲基)-2，5-双-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰胺
在40min内向反式-4-{[2，5-双-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基氨基]-甲基}-环己烷甲酰胺(2.7g，5.5mmol)的THF(20mL)溶液中加入1M BH3的THF溶液(20mL，20mmol)。将混合物在回流下搅拌2h。在冷却至0℃后，将混合物用水(7mL)猝灭。混合物中加入4M HCl的EtOAc(28mL)和MeOH(50mL)溶液，浓缩混合物。残余物中加入MeOH(50mL)，再次浓缩混合物。所得盐酸盐用乙醚重结晶，随后用1M氢氧化钠水溶液中和。水层用二氯甲烷萃取(两次)，合并的有机层用硫酸钠干燥，然后减压浓缩获得白色固体反式-N-(4-氨基甲基-环己基甲基)-2，5-双-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰胺(1.5g，57％)。
ESI MS m/e 479 M+H+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.36-7.32(m，3H)，6.62(brs，1H)，4.88-4.78(m，4H)，3.42(b，2H)，2.73(d，J＝6.6Hz，2H)，2.34(d，J＝6.3Hz，2H)，1.73(m，4H)，1.27(m，1H)，1.10(m，1H)，0.77(m，4H)。
步骤D：合成反式-N-{4-[(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-环己基甲基}-2，5-双-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰胺盐酸盐
将实施例1步骤B获得的(2-氯-喹唑啉-4-基)-二甲基-胺(41.4mg，0.2mmol)和反式-N-(4-氨基甲基-环己基甲基)-2，5-双-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰胺(95.6mg，0.2mmol)的2-丙醇混合物在回流下搅拌24h。浓缩反应混合物，残余物通过柱色谱法提纯(硅胶)获得白色泡沫状产物。将产物溶于二氯甲烷，用1M HCl的Et2O溶液处理。浓缩混合物获得白色泡沫状反式-N-{4-[(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-环己基甲基}-2，5-双-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰胺盐酸盐(101mg，78％)。
ESI MS m/e 650 M+H+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.16(d，J＝8.2Hz，1H)，8.00(brs，1H)，7.78(t，J＝7.9，1H)，7.44(brs，1H)，7.34(m，4H)，7.24(t，J＝5.9Hz，1H)，4.88(m，4H)，3.32(s，6H)，3.29(m，2H)，2.75(t，J＝6.2Hz，2H)，1.74(m，4H)，1.52(m，1H)，1.32(m，1H)，0.94(m，2H)，0.83(m，2H)。
实施例2331
反式-4-溴-N-(4-胍基甲基-环己基甲基)-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺二盐酸盐
步骤A：合成反式-[({4-[(4-溴-2-三氟甲氧基-苯磺酰基氨基)-甲基]-环己基甲基}-氨基)-叔丁氧基羰基氨基-甲基]-氨基甲酸叔丁酯
实施例2329步骤C获得的反式-N-(4-氨基甲基-环己基甲基)-4-溴-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺(45mg，0.1mmol)和三乙胺(14μL，0.1mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入(叔丁氧基羰基氨基-三氟甲磺酰基亚氨基-甲基)-氨基甲酸叔丁酯(39.1mg，0.1mmol)。在室温下搅拌反应混合物2h，然后浓缩。残余物通过柱色谱法提纯(硅胶，二氯甲烷至含10％ MeOH的二氯甲烷)获得白色固体反式-[({4-[(4-溴-2-三氟甲氧基-苯磺酰基氨基)-甲基]环己基甲基}-氨基)-叔丁氧基羰基氨基-甲基]-氨基甲酸叔丁酯(63mg，92％)。
ESI MS m/e 687/689 M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.45(s，1H)，8.22(t，J＝5.6Hz，1H)，7.97(t，J＝5.6Hz，1H)，7.99-7.79(m，3H)，3.13(t，J＝6.4Hz，2H)，2.72(t，J＝6Hz，2H)，1.70(m，4H)，1.46(s，9H)，1.38(s，9H)，1.31(m，2H)，0.83(m，4H)。
步骤B：合成反式-4-溴-N-(4-胍基甲基-环己基甲基)-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺二盐酸盐
将反式-[({4-[(4-溴-2-三氟甲氧基-苯磺酰基氨基)-甲基]-环己基甲基}-氨基)-叔丁氧基羰基氨基-甲基]-氨基甲酸叔丁酯(53mg，0.077mmol)在含50％ TFA的二氯甲烷(2mL)溶液在室温下搅拌3h，浓缩反应混合物。残余物中加入1M HCl的Et2O溶液(0.5mL)，浓缩混合物获得白色固体反式-4-溴-N-(4-胍基甲基-环己基甲基)-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺二盐酸盐(29mg，68％)。
ESI MS m/e 487/489 M+H+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.01(t，J＝5.5Hz，1H)，7.84(m，3H)，7.68(m，1H)，7.30(m，2H)，6.85(m，2H)，2.94(t，J＝6.1Hz，2H)，2.74(t，J＝6.1Hz，2H)，1.71(m，2H)，1.31(m，4H)，0.86(m，4H)。
实施例2332
Figure A0282394008571
顺式-N4，N4-二甲基-N2-{4-[(2-三氟甲基-苄基氨基)-甲基]-环己基}-喹唑啉-2，4-二胺二(三氟-乙酸)
步骤A：合成顺式-4-叔丁氧基羰基氨基-环己烷甲酸
顺式-4-氨基-环己烷甲酸(50g，350mmol)在THF(200mL)和1M氢氧化钠水溶液(380mL，380mmol)的溶液中加入(Boc)2O(83.5g，360mmol)。在室温下搅拌反应混合物2h，然后浓缩。残余物冷却至0℃，随后用1M HCl酸化(pH＝3)。过滤所得白色固体，用水和己烷洗涤获得白色固体顺式-4-叔丁氧基羰基氨基-环己烷甲酸(71g，83％)。
ESI MS m/e 244 M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.00(brs，1H)，6.74(d，J＝4.25，1H)，3.30(brs，1H)，2.35(m，1H)，1.87(m，2H)，1.55-1.37(m，15H)。
步骤B：合成顺式-(4-氨基甲酰基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
在0℃冷却的顺式-4-叔丁氧基羰基氨基-环己烷甲酸(68.0g，280mmol)和三乙胺(31.1g，307mmol)的THF(300mL)溶液中滴加氯甲酸乙酯(29.3mL，308mmol)。在0℃搅拌30min后，滴加25％氨水(168mL)。在室温下搅拌反应混合物2h，然后浓缩。残余物用EtOAc萃取(三次)。合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、1M HCl、盐水和水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩获得白色固体顺式-(4-氨基甲酰基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(62.0g，88％)。
ESI MS m/e 243 M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.10(brs，1H)，6.69(b，2H)，3.41(brs，1H)，2.14(m，1H)，1.79(m，2H)，1.59(m，2H)，1.45-1.37(m，13H)。
步骤C：合成顺式-4-氨基-环己烷甲酰胺盐酸盐
顺式-(4-氨基甲酰基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(62g，256mmol)的二氯甲烷(250mL)溶液中加入TFA(250mL)，在室温下搅拌混合物1h。浓缩混合物，加入2M HCl的Et2O溶液(150mL)获得白色沉淀。浓缩混合物获得白色固体顺式-4-氨基-环己烷甲酰胺盐酸盐(45g，98％)。
ESI MS m/e 143 M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.08(m，3H)，7.28(s，1H)，6.78(s，1H)，3.10(m，1H)，2.24(m，1H)，1.90(m，2H)，1.66(m，4H)，1.50(m，2H)。
步骤D：合成顺式-4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己烷甲酰胺
将实施例1步骤B获得的(2-氯-喹唑啉-4-基)-二甲基-胺(31.05g，150mmol)和顺式-4-氨基-环己烷甲酰胺盐酸盐(26.7g，150mmol)的吡啶(150mL)溶液在回流下搅拌过夜。浓缩反应混合物，将残余物溶于二氯甲烷。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，水层用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩。残余物通过柱色谱法提纯(硅胶，2％至10％ 2M NH3/MeOH的二氯甲烷溶液)获得微褐色固体，所得固体用二氯甲烷重结晶获得黄色晶体顺式-4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己烷甲酰胺(20.6g，44％)。
ESI MS m/e 314 M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.19(brs，1H)，8.15(d，J＝8.4Hz，1H)，7.77(t，J＝8.0Hz，1H)，7.42(d，J＝7.2Hz，1H)，7.35(t，J＝8.4Hz，1H)，7.21(s，1H)，6.74(s，1H)，4.12(m，1H)，3.46(m，6H)，2.24(m，1H)，1.79-1.61(m，8H)。
步骤E：合成顺式-N2-(4-氨基甲基-环己基)-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺
顺式-4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)环己烷甲酰胺(18.78g，60mmol)的THF(200mL)溶液中加入1M BH3的THF溶液(300mL，300mmol)。将混合物在回流下搅拌2h。在反应混合物冷却至0℃后，加入4M HCl的EtOAc(100mL)溶液和MeOH(200mL)。浓缩混合物。将混合物用1M氢氧化钠水溶液处理，水层用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸钠干燥，浓缩，然后通过柱色谱法提纯(硅胶，10％ 2MNH3/MeOH的二氯甲烷溶液)获得白色固体顺式-N2-(4-氨基甲基-环己基)-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺(10.6g，59％)。
ESI MS m/e 300 M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.84(d，J＝8.4Hz，1H)，7.46(t，J＝6.8Hz，1H)，7.26(d，J＝8.4Hz，1H)，6.99(t，J＝6.8Hz，1H)，6.28(brs，1H)，4.02(m，1H)，3.19(m，6H)，2.47(d，J＝6.89Hz，2H)，2.73(m 2H)，1.68-1.33(m，9H)。
步骤F：合成顺式-N4，N4-二甲基-N2-(4-[(2-三氟甲基-苄基氨基)-甲基]-环己基}-喹唑啉-2，4-二胺二(三氟-乙酸)
将顺式-N2-(4-氨基甲基-环己基)-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺(33mg，0.11mmol)和2-三氟甲基苯甲醛(17.41mg，0.1mmol)的MeOH(1mL)溶液在室温下搅拌3h。混合物中加入NaBH(OAc)3(85mg，0.4mmol)，在室温下搅拌混合物过夜。所得混合物用50％ DMSO的水溶液(2mL)猝灭，溶液用制备型HPLC提纯。合并纯净部分并冷冻干燥获得白色固体顺式-N4，N4-二甲基-N2-{4-[(2-三氟甲基-苄基氨基)-甲基]-环己基}-喹唑啉-2，4-二胺二(三氟-乙酸)(41.4mg，60％)。
ESI MS m/e 458 M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.12(brs，1H)，8.94(b，2H)，8.65(d，J＝6.8Hz，1H)，8.16(d，J＝8.8Hz，1H)，7.77-7.66(m，5H)，7.41(d，J＝8.4Hz，1H)，7.35(t，J＝8Hz，1H)，4.22(s，2H)，4.17(m，1H)，3.46(b，6H)，2.94(m，2H)，1.87-1.44(m，9H)。
实施例2333
顺式-N-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基甲基]-5-(4-氯-苯基)-2-三氟甲基-呋喃-3-甲酰胺三氟-乙酸
步骤A：合成顺式-N-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基甲基]-5-(4-氯-苯基)-2-三氟甲基-呋喃-3-甲酰胺三氟乙酸
将实施例2332步骤E获得的顺式-N2-(4-氨基甲基-环己基)-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺(30mg，0.1mmol)、5-(4-氯-苯基)-2-三氟甲基-呋喃-3-酰氯(37mg，0.12mmol)和吡啶(12μL，0.15mmol)的DMF(0.5mL)溶液在室温下搅拌过夜。所得混合物用DMSO(0.8mL)稀释，将混合物用制备型HPLC提纯。合并纯净部分并冷冻干燥获得白色固体顺式-N-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基甲基]-5-(4-氯-苯基)-2-三氟甲基-呋喃-3-甲酰胺三氟-乙酸(17.5mg，26％)。
ESI MS m/e 572 M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.30(brs，1H)，8.65(t，J＝6.8Hz，1H)，8.19(brs，1H)，8.14(d，J＝8.0Hz，1H)，7.83-7.30(m，8H)，4.1(m，1H)，3.46(b，6H)，3.09(m，2H)，1.77-1.38(m，9H)。
实施例2334
Figure A0282394008611
顺式-N-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基甲基]-3，4，5-三甲氧基-苯甲酰胺三氟-乙酸
步骤A：合成顺式-N-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基甲基]-3，4，5-三甲氧基-苯甲酰胺三氟-乙酸
HOBt-6-甲酰胺基甲基聚苯乙烯200-400目(77mg，0.1mmol)中加入0.3M PyBroP的DMF溶液(1mL，0.3mmol)、3，4，5-三甲氧基苯甲酸(63mg，0.3mmol)和二异丙基乙胺(85μL，0.5mmol)。在室温下搅拌混合物5h。将树脂用DMF(3次)、二氯甲烷(3次)、MeOH(3次)、二氯甲烷(2次)和DMF(2次)洗涤。在树脂中加入实施例2332步骤E获得的顺式-N2-(4-氨基甲基-环己基)-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺(28mg，0.09mmol)的DMF(0.5mL)溶液，在室温下搅拌混合物过夜。过滤树脂，用0.5mL DMSO洗涤(2次)。合并的滤液用制备型HPLC提纯。合并纯净部分并冷冻干燥获得白色固体顺式N-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基甲基]-3，4，5-三甲氧基-苯甲酰胺三氟-乙酸(7.4mg，12％)。
ESI MS m/e 494 M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.25(brs，1H)，8.45(t，J＝5.6Hz，1H)，8.17(brs，1H)，8.14(d，J＝8.0Hz，1H)，7.76(t，J＝8.4Hz，1H)，7.42(d，J＝7.2Hz，1H)，7.34(t，J＝7.6Hz，1H)，7.15(s，2H)，4.13(m，1H)，3.44(s，3H)，3.39(s，3H)，3.20(m，2H)，1.77-1.37(m，9H)。
实施例2335
Figure A0282394008621
N-{4-[(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]苯基}-联苯基-4-甲酰胺
步骤A：合成(4-氨基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯
将4-氨基甲基-苯胺(12.2g，100mmol)和(Boc)2O(21.8g，100mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液在室温下搅拌过夜。浓缩混合物，残余物通过柱色谱法提纯(硅胶，二氯甲烷至含10％ MeOH的二氯甲烷)获得微黄色固体(4-氨基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(11.6g，52％)。
ESI MS m/e 223 M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.27(t，J＝6.0Hz，1H)，6.86(d，J＝8.0Hz，2H)，6.47(d，J＝6.4Hz，2H)，4.89(s，2H)，3.91(d，J＝6.0Hz，2H)，1.39(s，9H)。
步骤B：合成N-(4-氨基甲基-苯基)-联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
(4-氨基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(1.11g，5mmol)、联苯基甲酸(0.99g，5mmol)、EDC(1.2g，6.25mmol)和HOAt(0.82g，6mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三乙胺(pH＝10)，在室温下搅拌混合物过夜。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、1M HCl水溶液和水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩。将残余物溶于含50％ TFA的二氯甲烷(10mL)，在室温下搅拌混合物。在30分钟后，浓缩混合物，用1M HCl的Et2O溶液(5mL)稀释。浓缩混合物获得N-(4-氨基甲基-苯基)-联苯基-4-甲酰胺盐酸盐(828mg，49％)。
ESI MS m/e 303 M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.40(s，1H)，8.34(b，3H)，8.07(d，J＝8.0Hz，2H)，7.83-7.73(m，6H)，7.51-738(m，5H)，4.0(q，J＝5.6Hz，2H)。
步骤C：合成N-{4-[(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-苯基}-联苯基-4-甲酰胺
将实施例1步骤B获得的(2-氯-喹唑啉-4-基)-二甲基-胺(42mg，0.2mmol)和N-(4-氨基甲基-苯基)-联苯基-4-甲酰胺盐酸盐(49mg，0.14mmol)的2-丙醇(1mL)和三乙胺(200μL)混合物在回流下搅拌2天。浓缩所得混合物，然后通过柱色谱法提纯(硅胶，二氯甲烷至10％ 2MNH3/MeOH的二氯甲烷溶液)获得白色固体N-{4-[(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-苯基}-联苯基-4-甲酰胺(10mg，15％)。
ESI MS m/e 474 M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.19(s，1H)，8.02(d，J＝7.2Hz，2H)，7.86(d，J＝8.4Hz，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.73(d，J＝7.2Hz，2H)，7.68(d，J＝7.6Hz，2H)，7.50-7.15(m，8H)，7.01(t，J＝8.4Hz，1H)，4.51(d，J＝6.4Hz，2H)，3.30(s，3H)，3.2(s，3H)。
实施例2336
顺式-N2-{4-[2-(4-溴-2-三氟甲氧基-苄基氨基)-乙基]-环己基}-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺二(三氟-乙酸)
步骤A：合成顺式-[4-(2-苄氧基羰基氨基-乙基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯
顺式-[4-(2-氨基-乙基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(4.84g，20mmol)的二氯甲烷(50mL)和三乙胺(3.06mL，22mmol)溶液中加入氯甲酸苄基酯(3.13mL，22mmol)，将混合物搅拌4h。所得混合物用水、1M HCl水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩。残余物通过柱色谱法提纯(硅胶，二氯甲烷至含10％ MeOH的二氯甲烷)获得无色油状物顺式-[4-(2-苄氧基羰基氨基-乙基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(5.46g，73％)。
ESI MS m/e 377 M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.36-7.24(m，5H)，7.19(t，J＝5.6Hz，1H)，6.76(d，J＝6.8Hz，1H)，4.91(s，2H)，3.40(m，1H)，2.99(m，2H)，1.44-1.33(m，20H)。
步骤B：合成顺式-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯
将顺式-[4-(2-苄氧基羰基氨基-乙基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(5.26g，14mmol)在含50％ TFA的二氯甲烷(60mL)溶液在室温下搅拌1h。浓缩混合物，残余物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释。水层用二氯甲烷萃取(3次)。有机层用硫酸钠干燥，然后浓缩获得无色油状物顺式-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯(3.5g，91％)。
ESI MS m/e 277 M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.72(b，2H)，7.34-7.27(m，5H)，7.21(t，J＝5.2Hz，1H)，4.97(s，2H)，3.14(m，1H)，2.99(q，J＝6.4Hz，2H)，1.58-1.34(m，11H)。
步骤C：合成顺式2-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基]-乙基}-氨基甲酸苄基酯
用Smith Microwave Synthesizer将实施例1步骤B获得的(2-氯-喹唑啉-4-基)-二甲基-胺(2.45g，10.2mmol)和顺式-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯(3.3g，10.2mmol)和三乙胺(1.65mL，10.2mmol)的2-丙醇(15mL)混合物在170℃加热45min。浓缩混合物，残余物通过柱色谱法提纯(硅胶，二氯甲烷至10％ 2M NH3/MeOH的二氯甲烷溶液)获得黄色油状物顺式{2-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基]-乙基}-氨基甲酸苄基酯(4.48g，85％)。
ESI MS m/e 448 M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.07-7.20(m，11H)，4.98(s，2H)，4.08(m，1H)，3.39(b，6H)，3.04(m，2H)，1.7-1.3(m，11H)。
步骤D：合成顺式-N2-[4-(2-氨基-乙基)-环己基]-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺
顺式-{2-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基]-乙基}-氨基甲酸苄基酯(4.47g，10mmol)的EtOH(20mL)溶液中加入1，4-环己二烯(20mL)和200mg 10％ Pd/C。在室温下搅拌反应混合物18h，通过硅藻土垫过滤，然后浓缩。残余物通过柱色谱法提纯(硅胶，含5％至15％ 2M NH3/MeOH的二氯甲烷)获得黄色油状物顺式-N2-[4-(2-氨基-乙基)-环己基]-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺(2.41g，77％)。
ESI MS m/e 314 M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.82(d，J＝8.0Hz，1H)，7.44(t，J＝6.8Hz，1H)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，6.97(t，J＝6.8Hz，1H)，6.31(brs，1H)，3.97(m，1H)，3.37(b，2H)，3.17(s，3)，3.14(s，3H)，2.62(t，J＝7.6Hz，2H)，1.68-1.31(m，11H)。
步骤E：合成顺式-N2-{4-[2-(4-溴-2-三氟甲氧基-苄基氨基)-乙基]-环己基}-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺二(三氟-乙酸)
将顺式-N2-[4-(2-氨基-乙基)-环己基]-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺(31.4mg，0.1mmol)和4-溴-2-三氟甲氧基苯甲醛(26.9mg，0.1mmol)的MeOH(1mL)溶液在室温下搅拌。在3h后，加入NaBH(OAc)3(85mg，0.4mmol)，将所得混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用含50％ DMSO的水(2mL)猝灭。浓缩混合物，用制备型HPLC提纯。合并纯净部分并冷冻干燥获得白色固体顺式-N2-{4-[2-(4-溴-2-三氟甲氧基-苄基氨基)-乙基]-环己基}-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺二(三氟-乙酸)(32.2mg，41％)。
ESI MS m/e 566/568 M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.76(brs，1H)，8.81(b，2H)，8.43(m，1H)，8.09(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71-7.56(m，4H)，7.35(d，J＝8.0Hz，1H)，7.29(t，J＝8.0Hz，1H)，4.15(m，3H)，3.39(m，6H)，2.97(m，2H)，1.67-1.30(m，11H)。
实施例2337
顺式-2，6-二氯-N-{2-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基]-乙基}-苯甲酰胺三氟-乙酸
步骤A：合成顺式-2，6-二氯-N-{2-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基]-乙基}-苯甲酰胺三氟-乙酸
顺式-N2-[4-(2-氨基-乙基)-环己基]-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺(31.4mg，0.1mmol)和2，6-二氯苯甲酰氯(20.7mg，0.1mmol)的DMF(0.5mL)溶液中加入三乙胺(20μL，0.14mmol)。混合物在室温搅拌6h后，加入DMSO(0.5mL)，将混合物用制备型HPLC提纯。合并纯净部分并冷冻干燥获得白色固体顺式-2，6-二氯-N-{2-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基]-乙基}-苯甲酰胺三氟-乙酸(17.6mg，29％)。
ESI MS m/e 486 M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.93(brs，1H)，8.26(t，J＝5.2Hz，1H)，8.14(d，J＝8.0Hz，1H)，7.95(brs，1H)，7.76(t，J＝8.4Hz，1H)，7.52-7.31(m，5H)，4.15(m，1H)，3.45(b，6H)，3.29(m，2H)，1.76-1.31(m，11H)。
实施例2338
顺式-N2-[4-(2-乙氧基-苄基氨基)-环己基甲基]-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺二(三氟-乙酸)
步骤A：合成顺式-(4-氨基甲基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
在30min内，向实施例2332步骤B获得的顺式-(4-氨基甲酰基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(9.68g，40mmol)的THF(100mL)溶液中加入1M BH3的THF溶液(80mL，80mmol)。将混合物在回流下搅拌2h。在将反应混合物冷却至室温后，小心加入1M氢氧化钠水溶液。减压除去溶剂，水层用二氯甲烷萃取(两次)。有机层用硫酸钠干燥，然后减压浓缩获得无色油状物顺式-(4-氨基甲基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(5.16g，57％)。
ESI MS m/e 229 M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.67(d，J＝6.8Hz，1H)，3.43(m，1H)，2.41(d，J＝6.4Hz，2H)1.49-1.22(m，18H)。
步骤B：合成顺式-{4-[(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯
用Smith Microwave Synthesizer将顺式-(4-氨基甲基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(1.14g，5mmol)、实施例1步骤B获得的(2-氯-喹唑啉-4-基)-二甲基-胺(1.035g，5mmol)和三乙胺(1.5mL，11mmol)的2-丙醇(2.5mL)混合物在170℃加热35min。浓缩混合物，残余物通过柱色谱法提纯(硅胶，二氯甲烷至10％ 2M NH3/MeOH的二氯甲烷溶液)获得白色固体顺式-{4-[(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(1.28g，80％)。
ESI MS m/e 400 M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.04-7.06(m，4H)，6.77(d，J＝6.0Hz，1H)，3.40-3.16(m，9H)，1.70-1.37(m，18H)。
步骤C：合成顺式-N2-(4-氨基-环己基甲基)-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺
将顺式-{4-[(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(1.2g，3mmol)在含50％ TFA的二氯甲烷(20mL)中的溶液在室温下搅拌。在30分钟后，浓缩混合物，残余物用1M氢氧化钠水溶液稀释。水层用二氯甲烷萃取(两次)。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩获得白色固体顺式-N2-(4-氨基-环己基甲基)-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺(0.88g，98％)。
ESI MS m/e 300 M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.85(d，J＝7.6Hz，1H)，7.47(t，J＝6.8Hz，1H)，7.27(brs，1H)，7.0(t，J＝7.2Hz，1H)，6.66(brs，1H)，3.33-3.14(m，9H)，1.69-1.48(m，9H)。
步骤D：合成顺式-N2-[4-(2-乙氧基-苄基氨基)-环己基甲基]-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺二(三氟-乙酸)
将顺式-N2-(4-氨基-环己基甲基)-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺(30mg，0.1mmol)和2-乙氧基苯甲醛(15mg，0.1mmol)的MeOH(1mL)溶液在室温下搅拌。在3h后，加入NaBH(OAc)3(85mg，0.4mmol)，在室温下搅拌混合物过夜。所得混合物用含50％ DMSO的水(2mL)猝灭，用制备型HPLC提纯溶液。合并纯净部分并冷冻干燥获得白色固体顺式-N2-[4-(2-乙氧基-苄基氨基)-环己基甲基]-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺二(三氟-乙酸)(33mg，50％)。
ESI MS m/e 434 M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.03(brs，1H)，8.79(brs，1H)，8.49(m，2H)，8.15(d，J＝8.4Hz，1H)，7.77(t，J＝7.6Hz，1H)，7.40-7.33(m，4H)，7.07(d，J＝7.6Hz，1H)，6.99(t，J＝7.2Hz，1H)，4.11-4.06(m，4H)，3.47-3.41(m，8H)，3.15(m，1H)，1.90-1.60(m，9H)，1.37(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例2339
Figure A0282394008691
顺式-3，5-二氯-N-{4-[(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-环己基}-苯甲酰胺三氟-乙酸
步骤A：合成顺式-3，5-二氯-N-{4-[(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-环己基}-苯甲酰胺三氟-乙酸
将顺式-N2-(4-氨基-环己基甲基)-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺(30mg，0.1mmol)、3，5-二氯苯甲酰氯(20.9mg，0.1mmol)和吡啶(12μL，0.25mmol)的DMSO(1mL)溶液在室温下搅拌过夜。将混合物用制备型HPLC提纯。合并纯净部分并冷冻干燥获得白色固体顺式-3，5-二氯-N-{4-[(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-环己基}-苯甲酰胺三氟-乙酸。(18mg，31％)。
ESI MS m/e 472 M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.13(brs，1H)，8.34(d，J＝7.2Hz，1H)，8.15(d，J＝8.8Hz，1H)，8.06(brs，1H)，7.82-7.73(m，4H)，7.45(d，J＝7.6Hz，1H)，7.36(t，J＝7.6Hz，1H)，3.9(m，1H)，3.47-3.25(m，8H)，1.83-1.56(m，9H)。
实施例2340
反式-N2-{4-[(2，3-二甲氧基-苄基氨基)-甲基]-环己基}-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺二(三氟-乙酸)
步骤A：合成反式-4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-环己烷甲酸
将反式-4-氨基-环己烷甲酸(37.7g，0.24mol)在二噁烷(250ml)和水(200ml)的混合物中的溶液用冰浴冷却，向其中加入1M氢氧化钠水溶液(10.07g，0.25mol)和(Boc)2O(57.6g，0.26mol)。在室温下搅拌反应混合物。在3h后，浓缩混合物，将残余物溶于水。水层用Et2O洗涤(3次)。水层用冰浴冷却并用1M HCl水溶液酸化(pH＝2)，干燥所得白色沉淀获得白色固体反式-4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-环己烷甲酸(47.4g，76.8％)。
ESI MS m/e 258 M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.95(brs，1H)，6.79(t，J＝6.0Hz，1H)，2.76(t，J＝6.0Hz，2H)，2.11(m，1H)，1.87(m，2H)，1.69(m，2H)，1.36(s，9H)，1.27(m，3H)，0.9(m，2H)。
步骤B：合成反式-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-环己基]-氨基甲酸苄基酯
反式-4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)环己烷甲酸(46.9g，0.18mol)的苯(300mL)溶液中加入三乙胺(24.2g，0.24mol)和叠氮磷酸二苯酯(55.9g，0.20mol)。在80℃搅拌反应混合物1h。混合物中加入苄基醇(25.9g，0.24mol)，在100℃搅拌4h。随后将混合物冷却至室温过夜，浓缩，然后将所得浅橙色固体溶于EtOAc。有机层用水洗涤(三次)，浓缩，残余物通过柱色谱法提纯(硅胶，含50％ EtOAc的己烷)获得白色固体反式-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-环己基]-氨基甲酸苄基酯(66.7g，100％)。
ESI MS m/e 363 M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24-7.23(m，5H)，5.06(s，2H)，4.57(m，2H)，3.44(brs，1H)，2.97(t，J＝6.4Hz，2H)，2.04(m，2H)，1.79(m，2H)，1.43(s，9H)，1.08-0.76(m，5H)。
步骤C：合成反式-(4-氨基-环己基甲基)-氨基甲酸叔丁酯
反式-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-环己基]-氨基甲酸苄基酯(5.32g，0.015mol)的EtOH(200mL)溶液中加入10％ Pd/C(50mg)。将混合物在室温、氢气氛下搅拌4h。所得混合物通过硅藻土垫过滤，然后浓缩。残余物通过柱色谱法提纯(硅胶，含3％ 2M NH3/MeOH的二氯甲烷)获得无色固体反式-(4-氨基-环己基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(3.197g，95.4％)。
ESI MS m/e 229 M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.44(brs，1H)，4.59(b，1H)，2.96(m，2H)，2.08(m，2H)，1.83(m，2H)，1.43(s，9H)，1.08(m，5H)。
步骤D：合成反式-N2-(4-氨基甲基-环己基)-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺二(三氟-乙酸)
用Smith Microwave Synthesizer将反式-(4-氨基-环己基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(0.24g，1mmol)和实施例1步骤B获得的(2-氯-喹唑啉-4-基)-二甲基-胺(0.32g，1.4mmol)的2-丙醇(5mL)混合物加热至170℃ 30min。将此过程重复19次。合并反应混合物，然后通过柱色谱法提纯(硅胶)获得1.13g黄色固体。将黄色固体溶于含50％ TFA的二氯甲烷(20mL)，在室温下搅拌混合物。在10h后，浓缩混合物，残余物用制备型HPLC提纯。合并纯净部分并冷冻干燥获得白色固体反式-N2-(4-氨基甲基-环己基)-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺二(三氟-乙酸)(0.49g，5％)。
ESI MS m/e 300 M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.16(d，J＝5.6Hz，1H)，8.11(m，2H)，7.86(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51(t，J＝7.6Hz，1H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，7.18(t，J＝6.8Hz，1H)，3.8(brs，1H)，3.47(s，6H)，2.10(m，2H)，1.92(m，2H)，1.42-1.12(m，5H)。
步骤E：合成反式-N2-{4-[(2，3-二甲氧基-苄基氨基)-甲基]-环己基}-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺二(三氟-乙酸)
用Smith Microwave Synthesizer将2，3-二甲氧基苯甲醛(15mg，0.09mmol)、反式-N2-(4-氨基甲基-环己基)-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺二(三氟-乙酸)(28mg，0.053mmol)、NaBH(OAc)3(76mg，0.36mmol)和MeOH(2mL)的混合物在100℃加热40秒。所得混合物用制备型HPLC提纯。合并纯净部分并冷冻干燥获得反式-N2-{4-[(2，3-二甲氧基-苄基氨基)-甲基]-环己基}-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺二(三氟-乙酸)(10.2mg，28％)。
ESI MS m/e 450 M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.68(d，J＝6.0Hz，1H)，9.41(brs，1H)，7.85(d，J＝7.6Hz，1H)，7.52(t，J＝7.2Hz，1H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.19(t，J＝7.2Hz，1H)，7.09(t，J＝8.0Hz，1H)，6.98(d，J＝7.2Hz，1H)，6.90(d，J＝7.6Hz，1H)，4.16(s，2H)，3.96(s，3H)，3.87(s，3H)，3.75(m，1H)，3.47(m，6H)，2.80(m，2H)，2.11(m，2H)，1.86(m，2H)，1.48-1.50(m，5H)。
实施例2341
Figure A0282394008731
顺式-N2-[4-(3，5-二氯-苄基氨基)-环己基]-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺二(三氟-乙酸)
步骤A：合成顺式-(4-叔丁氧基羰基氨基-环己基)-氨基甲酸苄基酯
顺式-4-叔丁氧基羰基氨基-环己烷甲酸(50.0g，206mmol)的苯悬浮液中加入三乙胺(26.9g，266mmol)和叠氮磷酸二苯酯(62.2g，226mmol)。在80℃搅拌反应混合物1h。加入苄基醇(31.4g，290mmol)，将混合物在回流下搅拌24h。浓缩反应混合物，将残余物溶于EtOAc和水。分离出有机层，水层用EtOAc萃取(两次)。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，然后用快速色谱法提纯(硅胶，含30％ EtOAc的己烷)获得无色油状物顺式-(4-叔丁氧基羰基氨基-环己基)-氨基甲酸苄基酯(54.1g，76％)。
ESI MS m/e 349 M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.34-7.28(m，5H)，7.12(d，J＝5.6Hz，1H)，6.62(brs，1H)，4.98(s，2H)，3.39-3.37(m，2H)，1.60-1.45(m，8H)，1.37(s，9H)。
步骤B：合成顺式-(4-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例2340步骤C的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 215 M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.60(d，J＝6.0Hz，1H)，3.30-3.28(m，1H)，2.74(s，1H)，1.59-1.51(m，2H)，1.45-1.37(m，15H)。
步骤C：合成顺式-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯
用Smith Microwave Synthesizer将顺式-(4-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(0.5g，2.3mmol)、实施例1步骤B获得的(2-氯-喹唑啉-4-基)-二甲基-胺(0.53，2.6mmol)、二异丙基乙胺(1.22mL，7.0mmol)和2-丙醇(1.0mL)溶液在170℃加热1h。将此反应过程再重复39次，合并所得反应混合物。浓缩混合物，残余物通过柱色谱法提纯(硅胶，含2％至4％ 2M NH3/MeOH的二氯甲烷)获得无色油状物顺式-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(22.1g，0.057mol，61％)。
ESI MS m/e 386 M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.85(d，J＝8.0Hz，1H)，7.47(t，J＝8.4Hz，1H)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，7.00(t，J＝7.6Hz，1H)，6.60(brs，1H)，6.18(brs，1H)，3.89-3.88(m，1H)，3.39(brs，1H)，3.19(s，6H)，1.77-1.71(m，2H)，1.68-1.52(m，6H)，1.38(s，9H)。
步骤D：合成顺式-N2-(4-氨基-环己基)-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺
按照实施例2338步骤C的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 286 M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.84(d，J＝8.4Hz，1H)，7.45(t，J＝6.8Hz，1H)，7.26(d，J＝8.4Hz，1H)，6.99(t，J＝7.6Hz，1H)，6.20(brs，1H)，3.90-3.89(m，1H)，3.18(s，6H)，2.79(s，1H)，1.74-1.71(m，2H)，1.57-1.41(m，8H)。
步骤E：合成顺式-N2-[4-(3，5-二氯-苄基氨基)-环己基]-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺二(三氟-乙酸)
顺式-N2-(4-氨基-环己基)-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺(31.4mg，0.11mmol)的MeOH(0.5mL)溶液中加入3，5-二氯苯甲醛(17.5mg，0.10mmol)。在室温下搅拌混合物0.5h，加入三乙酰氧基硼氢化钠(85mg，0.40mmol)。将混合物搅拌过夜，反应物用含50％ DMSO的水(1.0mL)猝灭。将混合物用制备型HPLC提纯。合并纯净部分并冷冻干燥获得白色固体顺式-N2-[4-(3，5-二氯-苄基氨基)-环己基]-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺二(三氟-乙酸)(23mg，0.041mmol，37％)。
ESI MS m/e 444 M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.55(s，1H)，8.90(brs，3H)，8.17(d，J＝8.0Hz，1H)，7.79(t，7.6Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.61(s，2H)，7.41(d，J＝7.6Hz，1H)，7.36(t，J＝7.6Hz，1H)，4.23(s，2H)，4.07(s，1H)，3.48(s，6H)，2.00-1.92(m，4H)，1.82-1.74(m，4H)。
实施例2342
Figure A0282394008751
顺式-N-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基]-3，4-二氟-苯甲酰胺三氟-乙酸
步骤A：合成顺式-N-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基]-3，4-二氟-苯甲酰胺三氟-乙酸
按照实施例2333步骤A的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 426 M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.46(brs，1H)，8.36(s，1H)，8.15(d，J＝8.0Hz，1H)，7.97(brs，1H)，7.94-7.89(m，1H)，7.77-7.73(m，2H)，7.56-7.49(m，1H)，7.41(brs，1H)，7.36(t，J＝7.6Hz，1H)，4.07(m，1H)，3.87(m，1H)，3.47(brs，6H)，1.89(m，2H)，1.74(m，6H)。
实施例2343
顺式-4-二甲基氨基-N-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基]-苯甲酰胺二(三氟-乙酸)
步骤A：合成顺式-4-二甲基氨基-N-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基]-苯甲酰胺二(三氟-乙酸)
4-二甲基氨基苯甲酸(16.5mg，0.10mmol)的DMF(0.5mL)溶液中加入HATU(45.6mg，0.12mmol)、二异丙基乙胺(34.8μL，0.20mmol)和实施例2341步骤D获得的顺式-N2-(4-氨基-环己基)-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺(28.5mg，0.10mmol)，在室温下搅拌过夜。所得混合物用DMSO(0.5mL)稀释，用制备型HPLC提纯。合并纯净部分并冷冻干燥获得白色固体顺式-4-二甲基氨基-N-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基]-苯甲酰胺二(三氟-乙酸)(34.1mg，0.052mmol，52％)。
ESI MS m/e 433 M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.73(s，1H)，8.34(s，1H)，8.16(d，J＝8.0Hz，1H)，7.78-7.70(m，4H)，7.43(d，J＝7.6Hz，1H)，7.35(t，J＝8.0Hz，1H)，6.67(d，J＝8.8Hz，2H)，4.05(m，1H)，3.86(m，1H)，3.47(s，6H)，2.95(s，3H)，2.53(s，3H)，1.91(m，2H)，1.75-1.72(m，6H)。
实施例2344
Figure A0282394008762
反式-4-溴-N-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基]-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺
步骤A：合成反式-(4-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
在30min内向反式-1，4-二氨基-环己烷(10g，0.088mol)的1，4-二噁烷(400mL)溶液中加入(Boc)2O(4.78g，0.022mol)的1，4-二噁烷(100ml)溶液。在室温下搅拌混合物过夜，然后真空除去二噁烷。将所得沉淀溶于H2O(500mL)，静置1h。在此期间，析出白色结晶沉淀二-Boc-保护的二氨基-环己烷。将其从溶剂水中滤出。水层用EtOAc萃取(三次)。合并有机层，用水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，然后浓缩获得反式-(4-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(4g，0.019mol，85％)。
ESI MS m/e 215 M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.63(d，J＝8.0Hz，1H)，3.11-3.09(m，1H)，2.44-2.37(m，1H)，1.70-1.67(m，4H)，1.41-1.31(m，11H)，1.20-0.95(m，4H)。
步骤B：合成反式-[4-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯磺酰基氨基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯
反式-(4-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(1g，0.0047mol)的二氯甲烷溶液中加入二异丙基乙胺(1.63mL，0.0093mol)和4-溴-2-三氟甲氧基-苯磺酰氯(1.03mL，0.0051mol)。在室温下搅拌反应混合物1h，然后用水洗涤。水层用二氯甲烷萃取(两次)，合并有机层，用硫酸镁干燥，然后浓缩。将所得沉淀用二氯甲烷和己烷重结晶获得反式-[4-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯磺酰基氨基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(2.39g，0.0046mol，99％)。
ESI MS m/e 517 M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.99(d，J＝7.6Hz，1H)，7.85(d，J＝8.0Hz，1H)，7.79-7.77(m，1H)，6.67(d，J＝8.0Hz，1H)，3.14-2.94(m，2H)，1.70-1.60(m，4H)，1.34(s，9H)，1.30-1.18(m，2H)，1.14-1.03(m，2H)。
步骤C：合成反式-N-(4-氨基-环己基)-4-溴-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺
按照实施例2338步骤C的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 417/419 M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.85(d，J＝8.4Hz，1H)，7.79-7.76(m，3H)，3.32(brs，2H)，3.03-2.95(m，1H)，2.41-2.36(m，1H)，1.67-1.57(m，4H)，1.28-1.18(m，2H)，0.99-0.89(m，2H)。
步骤D：合成反式-4-溴-N-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基]-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺
反式-N-(4-氨基-环己基)-4-溴-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺(100mg，0.24mmol)的2-丙醇(0.5mL)溶液中加入实施例1步骤B获得的(2-氯-喹唑啉-4-基)-二甲基-胺(54.7mg，0.26mmol)。用Smith MicrowaveSynthesizer将混合物在170℃加热15min。浓缩混合物，残余物用色谱法提纯(含2％-4％ 2M NH3/MeOH的二氯甲烷)获得白色固体反式-4-溴-N-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基]-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺(42mg，0.71mmol，30％)。
ESI MS m/e 588/590 M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.02(d，J＝7.6Hz，1H)，7.88(d，J＝8.4Hz，1H)，7.82-7.77(m，3H)，7.45-7.41(m，1H)，7.25-7.41(m，1H)，6.99(t，J＝7.2Hz，1H)，6.37(brs，1H)，3.68-3.67(m，1H)，3.16(s，6H)，3.09-3.02(m，1H)，1.89-1.86(m，2H)，1.69-1.67(m，2H)，1.40-1.17(m，4H)。
实施例2345
Figure A0282394008781
反式-N-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基]-4′-氟-联苯基-4-甲酰胺
步骤A：合成4′-氟-联苯基-4-甲酸
在氩气氛下，向4-溴苯甲酸(5g，0.025mol)的THF(150mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(862mg，0.75mmol)、2M碳酸钠水溶液(30mL)和4-氟苯基硼酸(3.48g，0.025mol)的最少量乙醇(～10mL)溶液。将所得反应混合物在氩气氛回流下搅拌过夜。冷却反应混合物至室温，加入1M HCl水溶液酸化。水层用Et2O萃取(三次)。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩。将所得沉淀用Et2O和己烷结晶获得白色固体4′-氟-联苯基-4-甲酸(4.4g，0.020mol，82％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.96(s，1H)，8.00-7.98(m，2H)，7.78-7.75(m，4H)，7.34-7.31(m，2H)。
步骤B：合成反式-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例2344步骤D的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 386 M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.83(d，J＝8.0Hz，1H)，7.46(t，J＝6.8Hz，1H)，7.27-7.25(m，1H)，6.99(t，J＝7.2Hz，1H)，6.71(d，J＝8.4Hz，1H)，6.38(brs，1H)，3.72(m，1H)，3.17(s，6H)，1.92-1.90(m，2H)，1.79-1.76(m，2H)，1.37(s，9H)，1.34-1.23(m，4H)。
步骤C：合成反式-N-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基]-4′-氟-联苯基-4-甲酰胺
反式-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(0.76g，0.20mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入TFA(304μL，0.39mmol)。在室温下搅拌溶液4h。浓缩所得混合物，将残余物溶于二氯甲烷。有机层用NaOH稀水溶液和碳酸氢钠水溶液洗涤。水层用二氯甲烷萃取(两次)，合并有机层，用硫酸镁干燥，然后浓缩。残余物(0.1g)和4-氟-联苯基-4-甲酸(76mg，0.35mmol)的二氯甲烷溶液中加入HOAt(62mg，0.46mmol)、WSC·HCl(87mg，0.46mmol)和二异丙基乙胺(31μL，0.18mmol)。将混合物在室温搅拌1h，反应物用水猝灭。水层用二氯甲烷萃取(两次)。合并有机层，用硫酸镁干燥，浓缩，残余物通过柱色谱法提纯(硅胶，含2％-4％ 2M NH3/MeOH的二氯甲烷)获得白色固体反式-N-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基]-4′-氟-联苯基-4-甲酰胺(35mg，0.072，21％)。
ESI MS m/e 484 M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.30(brs，1H)，8.12(brs，2H)，7.92(d，J＝8.4Hz，2H)，7.77-7.72(m，5H)，7.44(brs，1H)，7.34-7.28(m，3H)，3.82(brs，2H)，3.47(brs，6H)，2.04(m，2H)，1.94(m，2H)，1.54-1.48(m，4H)。
实施例2346
顺式-N2-[4-(4-溴-2-三氟甲氧基-苄基氨基)-环己基]-N4-叔丁基-喹唑啉-2，4-二胺二(三氟-乙酸)
步骤A：合成叔丁基-(2-氯-喹唑啉-4-基)-胺
实施例1步骤B获得的2，4-二氯-喹唑啉(4g，20mmol)的THF(50mL)溶液中加入叔丁基胺(2.15mL，20.5mmol)和二异丙基乙胺(3.5mL，21mmol)。在室温下搅拌混合物2h。浓缩混合物，将残余物溶于EtOAc。有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，然后过滤。浓缩混合物获得白色固体叔丁基-(2-氯-喹唑啉-4-基)-胺(3g，64％)。
ESI MS m/e 236 M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.40(d，J＝8.4Hz，1H)，7.75-7.36(m，2H)，7.58(d，J＝8.4Hz，1H)，7.48(t，J＝7.2Hz，1H)，1.52(s，9H)。
步骤B：合成顺式-N2-(4-氨基-环己基)-N4-叔丁基-喹唑啉-2，4-二胺
顺式-(4-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(122mg，0.57mmol)的2-丙醇(2mL)悬浮液中加入叔丁基-(2-氯-喹唑啉-4-基)-胺(100mg，0.42mmol)和二异丙基乙胺(180μL，1mmol)，用Smith MicrowaveSynthesizer将混合物在170℃加热1h。浓缩所得溶液，然后通过柱色谱法提纯(硅胶，含3％ MeOH的二氯甲烷)获得黄色固体[4-(4-叔丁基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(112mg，65％)。顺式-[4-(4-叔丁基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(95mg，0.23mmol)的二氯甲烷(3mL)悬浮液中滴加三氟乙酸(2mL)。在室温下搅拌反应混合物2h。浓缩溶液，用饱和碳酸氢钠水溶液和1M氢氧化钠水溶液碱化(pH＝9)，水层用二氯甲烷萃取(三次)。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩。过滤收集固体获得黄色固体顺式-N2-(4-氨基-环己基)-N4-叔丁基-喹唑啉-2，4-二胺(44.6mg，53％)。
ESI MS m/e 314 M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48(t，J＝6.8Hz，1H)，7.38(m，2H)，7.04(t，J＝8.0Hz，1H)，5.42(brs，1H)，4.15(m，1H)，2.85(m，1H)，1.2-1.9(m，17H)。
步骤C：合成顺式-N2-[4-(4-溴-2-三氟甲氧基-苄基氨基)-环己基]-N4-叔丁基-喹唑啉-2，4-二胺二(三氟-乙酸)
按照实施例2341步骤C的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 566 M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.36(d，J＝8.0Hz，1H)，7.67-7.64(m，2H)，7.53-7.48(m，3H)，7.43(s，1H)，7.33(m，1H)，6.17(s，1H)，4.45(m，1H)，4.28(s，2H)，335(m，1H)，2.14-1.6(m，17H)。
实施例2347
4-溴-N-{4-[(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-苄基}-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺
步骤A：合成{4-[(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-苄基}-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例2330步骤D的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 377 M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.38(brs，1H)，8.08(brs，1H)，7.70(brs，1H)，7.47(brs，1H)，7.36(t，J＝6.2Hz，1H)，7.30(d，J＝8.0Hz，3H)，7.16(d，J＝7.6Hz，2H)，4.60(d，J＝6.4Hz，2H)，4.07(d，J＝6.0Hz，2H)，3.39(s，6H)，1.37(s，9H)。
步骤B：合成N2-(4-氨基甲基-苄基)-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺盐酸盐
{4-[(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-苄基}-氨基甲酸叔丁酯(3.90g，9.57mmol)的MeOH冷溶液中加入含1M HCl的Et2O(67.0ml，67.0mmol)，将溶液搅拌过夜。浓缩所得混合物获得白色结晶固体N2-(4-氨基甲基-苄基)-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺盐酸盐(3.48g，95.6％)。
ESI MS m/e 308.2 M+H+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.16(d，J＝7.2Hz，1H)，7.75(brs，1H)，7.48(m，5H)，7.39(brs，1H)，4.76(s，2H)，4.12(s，2H)，3.51(m，6H)。
步骤C：合成4-溴-N-{4-[(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-苄基}-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺
将N2-(4-氨基甲基-苄基)-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺盐酸盐(50.0mg，0.131mmol)、4-溴-2-三氟甲氧基-苯磺酰氯(53.3mg，0.157mmol)和二异丙基乙胺(91μl，0.524mmol)的2-丙醇(1.5mL)溶液在室温下搅拌2h。浓缩所得混合物，残余物通过柱色谱法提纯(硅胶，含10％ MeOH的二氯甲烷)获得白色结晶化合物4-溴-N-{4-[(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-苄基}-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺(40mg，50％)。
ESI MS m/e 612 M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.51(t，J＝6.4Hz，1H)，8.06(brs，1H)，7.76-7.67(m，4H)，7.54-7.41(m，2H)，7.24(d，J＝7.6Hz，3H)，7.14(d，J＝8.0Hz，2H)，4.56(d，J＝6.0Hz，2H)，4.08(d，J＝6.0Hz，2H)，3.36(s，6H)。
实施例2348
4-溴-N-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-苯基]-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺
步骤A：合成(4-氨基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例2344步骤A的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 209 M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.75(s，1H)，7.03(d，J＝7.6Hz，2H)，6.43(dt，J＝9.5，2.7Hz，2H)，4.71(s，2H)，1.43(s，9H)。
步骤B：合成N2-(4-氨基-苯基)-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺盐酸盐
用Smith Synthesizer将实施例1步骤B获得的(2-氯-喹唑啉-4-基)-二甲基-胺(0.5g，2.6mmol)和(4-氨基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(0.5g，2.6mmol)的二氯甲烷(2mL)混合物在130℃加热20min。浓缩混合物获得浅黄色固体[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(0.86g，87％)。重复以上反应6次，全部产物有8.5g。以上产物(8.5g，22.4mmol)的MeOH(250mL)溶液中滴加含4M HCl的二噁烷溶液(8.4ml，33.6mmol)，在室温下搅拌混合物过夜。浓缩混合物获得浅粉红色固体N2-(4-氨基-苯基)-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺盐酸盐(6.2g，87.5％)。
ESI MS m/e 280 M+H+；1H NMR(400MHz，D2O)δ7.84(d，J＝8.8Hz，1H)，7.54(td，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.46(dt，J＝9.5，2.7Hz，2H)，7.27-7.16(m，4H)，3.35(b，3H)，3.12(b，3H)。
步骤C：合成4-溴-N-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-苯基]-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺
按照实施例2347步骤C的方法获得标题化合物。
ESI MS m/e 584 M+H+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.27(brs，1H)，9.14(brs，1H)，7.98(d，J＝8.4Hz，1H)，7.80-7.71(m，5H)，7.60-7.56(m，1H)，7.44(d，J＝8.4Hz，1H)，7.15(t，J＝7.4Hz，1H)，6.95(d，J＝16.8Hz，2H)，9.29(s，6H)。
实施例2349
Figure A0282394008841
N-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-苯基]-4′-氯-联苯基-4-甲酰胺三氟-乙酸
合成N-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-苯基]-4′-氯-联苯基-4-甲酰胺三氟-乙酸
将实施例2348步骤B获得的N2-(4-氨基-苯基)-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺盐酸盐(81.6mg，0.258mmol)、4′-氯-联苯基-4-甲酸(50.0mg，0.215mmol)、HATU(106mg，0.280mmol)和二异丙基乙胺(150μL，0.860mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液在室温下搅拌过夜，浓缩混合物。残余物通过HPLC提纯获得白色固体N-[4-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基氨基)-苯基]-4′-氯-联苯基-4-甲酰胺三氟-乙酸(10mg，9％)。
ESI MS m/e 494 M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，8.17(d，J＝8.0Hz，1H)，8.80(d，J＝8.8Hz，2H)，7.85-7.75(m，7H)，7.63-7.53(m，6H)，7.36(t，J＝7.6Hz，1H)，3.46(s，6H)。
实施例2350
Figure A0282394008851
N-[1-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基)-哌啶-4-基甲基]-2-氟-苯磺酰胺
步骤A：合成N-[1-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基)-哌啶-4-基甲基]-2-氟-苯磺酰胺
4-氨基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(60mg，0.28mmol)和二异丙基乙胺(49mL，0.28mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入2-氟苯磺酰氯(54mg，0.28mmol)，在室温下搅拌混合物18h。所得混合物中加入三氟乙酸(0.70mL)，在室温下搅拌18h。浓缩反应混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液中和。水层用EtOAc萃取，浓缩有机层获得浅黄色固体2-氟-N-哌啶-4-基甲基-苯磺酰胺。以上固体(0.076g，0.28mmol)和二异丙基乙胺(0.072mL，0.42mmol)的2-丙醇(3mL)溶液中加入实施例1步骤B获得的(2-氯-喹唑啉-4-基)-二甲基-胺(0.044g，0.21mmol)，将所得混合物在100℃搅拌18h。浓缩混合物，残余物通过柱色谱法提纯(硅胶，含5％ MeOH的二氯甲烷)获得浅黄色固体N-[1-(4-二甲基氨基-喹唑啉-2-基)-哌啶-4-基甲基]-2-氟-苯磺酰胺(0.024g，26％)。
ESI MS m/e 444 M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.98(m，1H)，7.86(m，1H)，7.77(m 1H)，7.67(m，1H)，7.47-7.29(m，4H)，7.02(m，1H)，4.69(m，2H)，3.21(s，6H)，2.76(m，4H)，1.66(m，3H)，1.00(m，2H)。
按照实施例2329的方法并通过制备型HPLC提纯获得实施例2351-2819的化合物。
按照实施例2331的方法并通过制备型HPLC提纯获得实施例2820-2842的化合物。
按照实施例2332的方法获得实施例2843-3003的化合物。
按照实施例2333的方法获得实施例3004-3090的化合物。
按照实施例2334的方法获得实施例3091-3161的化合物。
按照实施例2335的方法并通过制备型HPLC提纯获得实施例3162-3178的化合物。
按照实施例2336的方法获得实施例3179-3208的化合物。
按照实施例2337的方法获得实施例3209的化合物。
按照实施例2338的方法获得实施例3210-3225的化合物。
按照实施例2339的方法获得实施例3226-3228的化合物。
按照实施例2340的方法获得实施例3229-3231的化合物。
按照实施例2341的方法获得实施例3232-3393的化合物。
按照实施例2342的方法获得实施例3394-3472的化合物。
按照实施例2343的方法获得实施例3473-3527的化合物。
按照实施例2346的方法获得实施例3528-3535的化合物。
按照实施例2347的方法并通过制备型HPLC提纯获得实施例3536-3545的化合物。
按照实施例2348的方法并通过制备型HPLC提纯获得实施例3546-3548的化合物。
按照实施例2349的方法获得实施例3549-3567的化合物。
按照实施例2350的方法并通过制备型HPLC提纯获得实施例3568-3579的化合物。
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检测方法
根据共同未决专利申请美国序号09/826,509(通过引用结合到本文中)中方法，检测本专利文件中鉴定和公开的化合物。
实施例3580
制备内源性MCH受体
内源性人类MCH受体通过PCRT获得，使用基因组DNA作为模板，生产商提供的rTth聚合酶(Perkin Elmer)和缓冲系统，0.25μM各引物，0.2mM各核苷酸(4种核苷酸)。循环条件是30个以下循环：94℃1分钟，56℃1分钟，72℃1分钟和20钞。5’PCR引物包含HindIII位点，其序列为：
5’-GTGAAGCTTGCCTCTGGTGCCTGCAGGAGG-3’(SEQ.ID.NO.：1)
3’引物包含EcoRI位点，其序列为：
5’-GCAGAATTCCCGGTGGCGTGTTGTGGTGCCC-3’(SEQ.ID.NO.：2).
1.3kb PCR片段用HindIII和EcoRI消化，将其克隆入CMVp表达载体的HindIII-EcoRI位点。之后，Lakaye等的克隆工作表明，在该基因的编码区中存在内含子。因此，cDNA的5’末端使用Clontech’smarathon-ready hypothalamus cDNA作为模板和生产商建议的循环条件方案通过5’RACE PCR获得。第一轮和第二轮PCR的5’RACE PCR如下：
5’-CATGAGCTGGTGGATCATGAAGGG-3’(SEQ.ID.NO.：3)
5’-ATGAAGGGCATGCCCAGGAGAAAG-3’(SEQ.ID.NO.：4).
然后，测定核酸序列和氨基酸序列，用登录号U71092的GenBank公开序列进行确证。
实施例3581
制备非内源性组成活性MCH受体
通过产生MCH-IC3-SST2突变制备非内源型人MCH受体(参见，SEQ.ID.NO.：7核酸序列，SEQ.ID.NO.：8氨基酸序列)。Blast结果表明，MCH受体与已知SST2受体具有最大序列同源性。因此，将MCH受体的第3个细胞内环(“IC3”)用SST2受体的IC3环代替，了解这种嵌合体是否具有组成活性。
包含MCH受体IC3的BamHI-BstEII片段用包含SST2的IC3的合成寡核苷酸代替。所用的PCR有义诱变引物的序列如下：
5’-GATCCTGCAGAAGGTGAAGTCCTCTGGAATCCGAGTGGGCTCCTCTAAGAG
GAAGAAGTCTGAGAAGAAG-3’(SEQ.ID.NO.：9)
反义引物的序列如下：
5’-GTGACCTTCTTCTCAGACTTCTTCCTCTTAGAGGAGCCCACTCGGATTCCAG
AGGACTTCACCTTCTGCAG-3’(SEQ.ID.NO.：10).
内源性MCH受体cDNA用作模板。
实施例3582
GPCR融合蛋白制备
如下制备MCH受体-Giα融合蛋白构建物：内源性MCH受体的引物设计如下：
5’-GTGAAGCTTGCCCGGGCAGGATGGACCTCG-3’(SEQ.ID.NO.：11；有义)
5’-ATCTAGAGGTGCCTTTGCTTTCTG-3’(SEQ.ID.NO.：12；反义).
有义和反义引物分别包含KB4和XbaI限制位点。
使用PCR将用于的融合的相应受体序列加入以上公开的Giα通用载体中，对其分别使用以下方案：将100ng MCH受体cDNA加入装有以下组分的各试管中：2μl各引物(有义和反义)、3μL 10mMdNTPs、10μL 10XTaqPlusTM Precision缓冲液、1μL TaqPlusTM Precision聚合酶(Stratagene：#600211)、80μL水。MCH受体的反应温育和循环时间如下：开始的变性步骤在94℃进行5分钟，以及如下循环：94℃30秒；55℃30秒；72℃2分钟。最后延长时间为于72℃10分钟。PCR产物在1％琼脂糖凝胶上电泳，然后纯化(数据未显示)。纯化产物用KB4和XbaI(New England Biolabs)消化，分离所需要的插入物，然后纯化，之后在相应的限制位点连接入Gi通用载体。转化后分离阳性克隆，利用限制酶消化检测；按照以下方案使用293细胞表达。对MCH受体：Gi-融合蛋白的每个阳性克隆测序，然后用于直接鉴定候选化合物。(参见，SEQ.ID.NO.：13核酸序列和SEQ.ID.NO.：14氨基酸序列)。
内源型MCH受体融合在G蛋白Gi的上游，位于核苷酸1-1059(参见SEQ.ID.NO.：13)和氨基酸残基1-353(参见SEQ.ID.NO.：14)。关于MCH受体，2个氨基酸残基(等于6个核苷酸)位于内源性(或非内源性)GPCR与G蛋白Gi起始密码子之间。因此，Gi蛋白位于核苷酸1066-2133(参见SEQ.ID.NO.：13)和氨基酸残基356-711(参见SEQ.ID.NO.：14)。相信本领域技术人员能够选择构建GPCR融合蛋白的技术，其中G蛋白融合到目的GPCR的3’末端。
实施例3583
检测非内源性GPCR的组成活性的方法
A.细胞内IP3累积测定
第1天将包含所述受体(内源和/或非内源)的细胞接种到24孔板，通常为1×105细胞/孔(不过可以优化细胞数)。第2天，如下转染细胞：首先将0.25μg DNA的50μL无血清DMEM/孔与2μl脂质转染胺的50μl无血清DMEM/孔混合。将溶液温和混合，在室温下温育15-30分钟。用0.5ml PBS洗涤细胞，将400μl无血清培养基与转染介质混合，然后加入细胞。之后在37℃/5％CO2下温育细胞3-4小时，然后去除转染介质，加入1ml/孔调节生长培养基。第3天，用3H-肌醇标记细胞。简而言之，去除培养基，用0.5ml PBS洗涤细胞。然后，每孔加入0.5ml无肌醇/无血清培养基(GIBCO BRL)和0.25μCi 3H-肌醇，将细胞于37℃/5％二氧化碳下温育16-18小时(过夜)。第4天，用0.5mlPBS洗涤细胞，加入0.45ml检测培养基，其为包含以下组分的无肌醇/无血清培养基：10μM优降灵、10mM氯化锂，或者加入0.4ml检测培养基和50μ 10x酮色林(ket)(终浓度10μM)。然后于37℃温育细胞30分钟。之后用0.5ml PBS洗涤细胞，每孔加入200μl新鲜/冰冷的终止液(1M KOH；18mM硼酸钠；3.8mM EDTA)。将溶液保持在冰上5-10min或者直到细胞裂解，然后加入200μl新鲜/冰冷的中和溶液(7.5％盐酸)。将裂解液转移到1.5ml塑料离心管，每管加入1ml氯仿/甲醇(1∶2)。涡旋溶液15秒，将上层相加样于Biorad AG1-X8TM离子交换树脂(100-200目)。首先用水以1∶1.25 W/V洗涤树脂，然后将0.9ml上层相加样于柱。用10ml的5mM肌醇和10ml的5mM硼酸钠/60mM甲酸钠洗涤柱。用2ml的0.1M甲酸/1M甲酸铵将三磷酸肌醇洗脱入装有10ml闪烁液的闪烁瓶中。用10ml的0.1M甲酸/3M甲酸铵洗涤柱使其再生，用水洗涤2次，于4℃保藏于水中。
参见图1。图1说明与内源型MCH受体相比，非内源性组成激活型MCH受体的IP3产生。当与内源型MCH受体(“MCH-R wt”)比较时，MCH-IC3-SST2的IP3累积量增加约27％。
实施例3584
使用[35S]GTPγS方法检测化合物
使用[35S]GTPγS方法开始筛选直接鉴定的候选化合物(参见共同未决专利申请09/826,509的实施例6)。优选根据共同未决专利申请09/826,509的实施例6(2)使用MCH受体∶Gi融合蛋白。使用[35S]GTPγS方法鉴定了几种前导化合物。
实施例3585
高通量功能性筛选：FLIPRTM
随后，使用功能型测定确证前导化合物，其称之为FLIPRTM(Fluorometric Imaging Plate Reader)和FDSS6000TM(FunctinalDrug Screening System)。这种测定使用非内源型MCH受体，使MCH受体的第3个细胞内环与SST2受体的第3个细胞内环交换制备所述非内源型MCH受体(参见专利申请序号09/826,509的实施例2(B)(2))。
FLIPR和FDSS测定能够检测细胞中的细胞内钙离子浓度，细胞内钙离子浓度可用来评价受体激活情况，从而确定候选化合物是例如Gq偶联受体的拮抗剂、反向激动剂还是激动剂。任何细胞细胞溶胶的游离钙浓度极低，而其细胞外体液和内质网(ER)的浓度非常高。因此，高浓度梯度驱使钙离子跨越质膜和ER进入细胞溶胶。FLIPRTM和FDSS6000TM系统(Molecular Devices Corporation，HAMAMATSUPhotonics K.K.)用于进行功能细胞型检测，例如检测细胞内钙，以便进行高通量筛选。荧光检测结果与Gq偶联受体激活时释放的钙有关。Gi或Go偶联受体不容易通过FLIPRTM和FDSS6000TM系统监测，因为这两种G蛋白不与钙信号途径偶联。
为了证实使用[35S]GTPγS方法鉴定的前导化合物，使用Fluorometric Imaging Plate Reader系统可快速动态检测96孔微量板(或者384孔微量板)中的细胞内荧光。使用FLIPRTM或FDSS6000TM以高灵敏度和准确性每秒钟同时检测所有孔的荧光。这两种系统对于检测细胞型功能测定是理想的，例如监测激活Gq偶联受体后在几秒钟内的细胞内钙流量。
简而言之，将细胞用完全培养基(Dubecco’s Modified EagleMedium，其含有10％胎牛血清、2mM L-谷胺酰胺、1mM丙酮酸钠和0.5mg/ml G418，pH7.4)以5.5×104细胞/孔接种入96孔板，第2天进行检测。检测当天，去除培养基，将细胞与100μl加样缓冲液(4μMFluo4-AM的完全培养基(含2.5mM Probenicid、0.5mg/ml和0.2％牛血清白蛋白))在5％二氧化碳培养箱中于37℃温育1小时。去除加样缓冲液，用洗涤缓冲液(Hank’s平衡盐溶液，含有2.5mM Probenicid、20mMHEPES、0.5mg/ml和0.2％牛血清白蛋白，pH7.4))洗涤细胞。在细胞中加入150μl含不同浓度受试化合物的洗涤缓冲液，在5％二氧化碳培养箱中于37℃培养30分钟。每孔加入50μl含不同浓度MCH的洗涤缓冲液。使用FLIPR或FDSS在96孔板中监测MCH刺激的瞬间[Ca2+]i变化，Ex.为488nm，Em.为530nm，检测时间290秒。当测试化合物拮抗活性时，使用50nM MCH。
按照生产商的指示使用FLIPRTM和FDSS6000TM(Molecular DevicesCorporation and HAMAMATSU Photonics K.K.)。
结果如下：
化合物编号  IC50值(nM)
实施例41  6
实施例62  19
本说明书中提及的各个专利、申请、印刷出版物和其它公开文献通过引用整体结合到本文中。
本领域技术人员知道，可以对本发明优选实施方案进行无数改变和改进，而所做出这类改变或改进并未偏离本发明精神。因此，所附权利要求书包括所有这类属于本发明实质精神和范畴的等同变化方案。
                              序列表
                              序列表
<110>Arena Pharmaceuticals，Inc.
<120>MCH受体拮抗剂
<130>AREN-0238
<160>12
<170>PatentIn version 3.0
<210>1
<211>30
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>新序列
<400>1
gtgaagcttg cctctggtgc ctgcaggagg                                   30
<210>2
<211>31
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>新序列
<400>2
gcagaattcc cggtggcgtg ttgtggtgcc c                                 31
<210>3
<211>24
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>新序列
<400>3
catgagctgg tggatcatga aggg                                          24
<210>4
<211>24
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>新序列
<400>4
atgaagggca tgcccaggag aaag                                          24
<210>5
<211>1349
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>新序列
<400>5
atggacctgg aagcctcgct gctgcccact ggtcccaatg ccagcaacac ctctgatggc   60
cccgataacc tcacttcggc aggatcacct cctcgcacgg ggagcatctc ctacatcaac  120
atcatcatgc cttcggtgtt cggcaccatc tgcctcctgg gcatcatcgg gaactccacg  180
gtcatcttcg cggtcgtgaa gaagtccaag ctgcactggt gcaacaacgt ccccgacatc  240
ttcatcatca acctctcggt agtagatctc ctctttctcc tgggcatgcc cttcatgatc  300
caccagctca tgggcaatgg ggtgtggcac tttggggaga ccatgtgcac cctcatcacg  360
gccatggatg ccaatagtca gttcaccagc acctacatcc tgaccgccat ggccattgac  420
cgctacctgg ccactgtcca ccccatctct tccacgaagt tccggaagcc ctctgtggcc  480
accctggtga tctgcctcct gtgggccctc tccttcatca gcatcacccc tgtgtggctg  540
tatgccagac tcatcccctt cccaggaggt gcagtgggct gcggcatacg cctgcccaac  600
ccagacactg acctctactg gttcaccctg taccagtttt tcctggcctt tgccctgcct  660
tttgtggtca tcacagccgc atacgtgagg atcctgcaga aggtgaagtc ctctggaatc     720
cgagtgggct cctctaagag gaagaagtct gagaagaagg tcacccgcac agccatcgcc     780
atctgtctgg tcttctttgt gtgctgggca ccctactatg tgctacagct gacccagttg     840
tccatcagcc gcccgaccct cacctttgtc tacttataca atgcggccat cagcttgggc     900
tatgccaaca gctgcctcaa cccctttgtg tacatcgtgc tctgtgagac gttccgcaaa     960
cgcttggtcc tgtcggtgaa gcctgcagcc caggggcagc ttcgcgctgt cagcaacgct    1020
cagacggctg acgaggagag gacagaaagc aaaggcacct gatacttccc ctgccaccct    1080
gcacacctcc aagtcagggc accacaacac gccaccggga gagatgctga gaaaaaccca    1140
agaccgctcg ggaaatgcag gaaggccggg ttgtgagggg ttgttgcaat gaaataaata    1200
cattccatgg gctcacacgt tgctggggag gcctggagtc aggtttgggg ttttcagata    1260
tcagaaatcc cttgggggag caggatgaga cctttggata gaacagaagc tgagcaagag    1320
aacatgttgg tttggataac cggttgcac                          1349
<210>6
<211>446
<212>PRT
<213>智人
<220>
<223>新序列
<400>6
Met Asp Leu Glu Ala Ser Leu Leu Pro Thr Gly Pro Asn Ala Ser Asn
  1          5            10              15
Thr Ser Asp Gly Pro Asp Asn Leu Thr Ser Ala Gly Ser Pro Pro Arg
         20             25             30
Thr Gly Ser Ile Ser Tyr Ile Asn Ile Ile Met Pro Ser Val Phe Gly
       35            40             45
Thr Ile Cys Leu Leu Gly Ile Ile Gly Asn Ser Thr Val Ile Phe Ala
    50            55             60
Val Val Lys Lys Ser Lys Leu His Trp Cys Asn Asn Val Pro Asp Ile
 65            70             75             80
Phe Ile Ile Asn Leu Ser Val Val Asp Leu Leu Phe Leu Leu Gly Met
            85             90            95
Pro Phe Met Ile His Gln Leu Met Gly Asn Gly Val Trp His Phe Gly
         100           105            110
Glu Thr Met Cys Thr Leu Ile Thr Ala Met Asp Ala Asn Ser Gln Phe
      115            120            125
Thr Ser Thr Tyr Ile Leu Thr Ala Met Ala Ile Asp Arg Tyr Leu Ala
  130             135            140
Thr Val His Pro Ile Ser Ser Thr Lys Phe Arg Lys Pro Ser Val Ala
145            150            155            160
Thr Leu Val Ile Cys Leu Leu Trp Ala Leu Ser Phe Ile Ser Ile Thr
           165            170            175
Pro Val Trp Leu Tyr Ala Arg Leu Ile Pro Phe Pro Gly Gly Ala Val
         180            185            190
Gly Cys Gly Ile Arg Leu Pro Asn Pro Asp Thr Asp Leu Tyr Trp Phe
      195            200            205
Thr Leu Tyr Gln Phe Phe Leu Ala Phe Ala Leu Pro Phe Val Val Ile
   210            215            220
Thr Ala Ala Tyr Val Arg Ile Leu Gln Lys Val Lys Ser Ser Gly Ile
225            230            235            240
Arg Val Gly Ser Ser Lys Arg Lys Lys Ser Glu Lys Lys Val Thr Arg
           245            250            255
Thr Ala Ile Ala Ile Cys Leu Val Phe Phe Val Cys Trp Ala Pro Tyr
         260            265            270
Tyr Val Leu Gln Leu Thr Gln Leu Ser Ile Ser Arg Pro Thr Leu Thr
      275            280            285
Phe Val Tyr Leu Tyr Asn Ala Ala Ile Ser Leu Gly Tyr Ala Asn Ser
   290            295            300
Cys Leu Asn Pro Phe Val Tyr Ile Val Leu Cys Glu Thr Phe Arg Lys
305            310            315            320
Arg Leu Val Leu Ser Val Lys Pro Ala Ala Gln Gly Gln Leu Arg Ala
           325            330             335
Val Ser Asn Ala Gln Thr Ala Asp Glu Glu Arg Thr Glu Ser Lys Gly
         340            345            350
Thr Tyr Phe Pro Cys His Pro Ala His Leu Gln Val Arg Ala Pro Gln
      355            360            365
His Ala Thr Gly Arg Asp Ala Glu Lys Asn Pro Arg Pro Leu Gly Lys
   370            375            380
Cys Arg Lys Ala Gly Leu Gly Val Val Ala Met Lys Ile His Ser Met
385            390            395            400
Gly Ser His Val Ala Gly Glu Ala Trp Ser Gln Val Trp Gly Phe Gln
           405            410             415
Ile Ser Glu Ile Pro Trp Gly Ser Arg Met Arg Pro Leu Asp Arg Thr
        420             425            430
Glu Ala Glu Gln Glu Asn Met Leu Val Trp Ile Thr Gly Cys
    435            440            445
<210>7
<211>70
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>新序列
<400>7
gatcctgcag aaggtgaagt cctctggaat ccgagtgggc tcctctaaga ggaagaagtc    60
tgagaagaag                                          70
<210>8
<211>71
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>新序列
<400>8
gtgaccttct tctcagactt cttcctctta gaggagccca ctcggattcc agaggacttc    60
accttctgca g                                         71
<210>9
<211>30
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>新序列
<400>9
gtgaagcttg cccgggcagg atggacctgg                       30
<210>10
<211>24
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>新序列
<400>10
atctagaggt gcctttgctt tctg                                 24
<210>11
<211>2133
<212>DNA
<213>智人
<400>11
atggacctgg aagcctcgct gctgcccact ggtcccaatg ccagcaacac ctctgatggc  60
cccgataacc tcacttcggc aggatcacct cctcgcacgg ggagcatctc ctacatcaac  120
atcatcatgc cttcggtgtt cggcaccatc tgcctcctgg gcatcatcgg gaactccacg  180
gtcatcttcg cggtcgtgaa gaagtccaag ctgcactggt gcaacaacgt ccccgacatc  240
ttcatcatca acctctcggt agtagatctc ctctttctcc tgggcatgcc cttcatgatc  300
caccagctca tgggcaatgg ggtgtggcac tttggggaga ccatgtgcac cctcatcacg  360
gccatggatg ccaatagtca gttcaccagc acctacatcc tgaccgccat ggccattgac  420
cgctacctgg ccactgtcca ccccatctct tccacgaagt tccggaagcc ctctgtggcc  480
accctggtga tctgcctcct gtgggccctc tccttcatca gcatcacccc tgtgtggctg  540
tatgccagac tcatcccctt cccaggaggt gcagtgggct gcggcatacg cctgcccaac  600
ccagacactg acctctactg gttcaccctg taccagtttt tcctggcctt tgccctgcct  660
tttgtggtca tcacagccgc atacgtgagg atcctgcagc gcatgacgtc ctcagtggcc  720
cccgcctccc agcgcagcat ccggctgcgg acaaagaggg tgacccgcac agccatcgcc  780
atctgtctgg tcttctttgt gtgctgggca ccctactatg tgctacagct gacccagttg  840
tccatcagcc gcccgaccct cacctttgtc tacttataca atgcggccat cagcttgggc  900
tatgccaaca gctgcctcaa cccctttgtg tacatcgtgc tctgtgagac gttccgcaaa  960
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agcgctgagg acaaggcggc cgtggagcgc agcaagatga tcgaccgcaa cctccgggag  1140
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aataacctaa aagactgtgg tctcttctaa tct                     2133
<210>12
<211>709
<212>PRT
<213>智人
<400>12
Met Asp Leu Glu Ala Ser Leu Leu Pro Thr Gly Pro Asn Ala Ser Asn
 1           5             10             15
Thr Ser Asp Gly Pro Asp Asn Leu Thr Ser Ala Gly Ser Pro Pro Arg
         20             25             30
Thr Gly Ser Ile Ser Tyr Ile Asn Ile Ile Met Pro Ser Val Phe Gly
       35            40             45
Thr Ile Cys Leu Leu Gly Ile Ile Gly Asn Ser Thr Val Ile Phe Ala
   50             55             60
Val Val Lys Lys Ser Lys Leu His Trp Cys Asn Asn Val Pro Asp Ile
 65            70             75             80
Phe Ile Ile Asn Leu Ser Val Val Asp Leu Leu Phe Leu Leu Gly Met
            85             90            95
Pro Phe Met Ile His Gln Leu Met Gly Asn Gly Val Trp His Phe Gly
         100           105             110
Glu Thr Met Cys Thr Leu Ile Thr Ala Met Asp Ala Asn Ser Gln Phe
      115            120            125
Thr Ser Thr Tyr Ile Leu Thr Ala Met Ala Ile Asp Arg Tyr Leu Ala
   130            135            140
Thr Val His Pro Ile Ser Ser Thr Lys Phe Arg Lys Pro Ser Val Ala
145            150            155            160
Thr Leu Val Ile Cys Leu Leu Trp Ala Leu Ser Phe Ile Ser Ile Thr
           165            170            175
Pro Val Trp Leu Tyr Ala Arg Leu Ile Pro Phe Pro Gly Gly Ala Val
         180           185            190
Gly Cys Gly Ile Arg Leu Pro Asn Pro Asp Thr Asp Leu Tyr Trp Phe
      195            200            205
Thr Leu Tyr Gln Phe Phe Leu Ala Phe Ala Leu Pro Phe Val Val Ile
   210            215            220
Thr Ala Ala Tyr Val Arg Ile Leu Gln Arg Met Thr Ser Ser Val Ala
225            230            235            240
Pro Ala Ser Gln Arg Ser Ile Arg Leu Arg Thr Lys Arg Val Thr Arg
           245            250             255
Thr Ala Ile Ala Ile Cys Leu Val Phe Phe Val Cys Trp Ala Pro Tyr
         260            265            270
Tyr Val Leu Gln Leu Thr Gln Leu ser Ile ser Arg Pro Thr Leu Thr
      275            280            285
Phe Val Tyr Leu Tyr Asn Ala Ala Ile Ser Leu Gly Tyr Ala Asn Ser
   290            295            300
Cys Leu Asn Pro Phe Val Tyr Ile Val Leu Cys Glu Thr Phe Arg Lys
305            310            315            320
Arg Leu Val Leu Ser Val Lys Pro Ala Ala Gln Gly Gln Leu Arg Ala
           325             330            335
Val Ser Asn Ala Gln Thr Ala Asp Glu Glu Arg Thr Glu Ser Lys Gly
         340           345            350
Thr Ser Arg Met Gly Cys Thr Leu Ser Ala Glu Asp Lys Ala Ala Val
      355            360            365
Glu Arg Ser Lys Met Ile Asp Arg Asn Leu Arg Glu Asp Gly Glu Lys
   370            375            380
Ala Ala Arg Glu Val Lys Leu Leu Leu Leu Gly Ala Gly Glu Ser Gly
385            390            395            400
Lys Ser Thr Ile Val Lys Gln Met Lys Ile Ile His Glu Ala Gly Tyr
           405            410            415
Ser Glu Glu Glu Cys Lys Gln Tyr Lys Ala Val Val Tyr Ser Asn Thr
         420           425            430
Ile Gln Ser Ile Ile Ala Ile Ile Arg Ala Met Gly Arg Leu Lys Ile
      435            440            445
Asp Phe Gly Asp Ala Ala Arg Ala Asp Asp Ala Arg Gln Leu Phe Val
   450            455            460
Leu Ala Gly Ala Ala Glu Glu Gly Phe Met Thr Ala Glu Leu Ala Gly
465           470             475             480
Val Ile Lys Arg Leu Trp Lys Asp Ser Gly Val Gln Ala Cys Phe Asn
           485            490             495
Arg Ser Arg Glu Tyr Gln Leu Asn Asp Ser Ala Ala Tyr Tyr Leu Asn
         500            505            510
Asp Leu Asp Arg Ile Ala Gln Pro Asn Tyr Ile Pro Thr Gln Gln Asp
      515            520            525
Val Leu Arg Thr Arg Val Lys Thr Thr Gly Ile Val Glu Thr His Phe
  530             535            540
Thr Phe Lys Asp Leu His Phe Lys Met Phe Asp Val Gly Gly Gln Arg
545            550            555            560
Ser Glu Arg Lys Lys Trp Ile His Cys Phe Glu Gly Val Thr Ala Ile
           565            570             575
Ile Phe Cys Val Ala Leu Ser Asp Tyr Asp Leu Val Leu Ala Glu Asp
         580           585             590
Glu Glu Met Asn Arg Met His Glu Ser Met Lys Leu Phe Asp Ser Ile
      595            600            605
Cys Asn Asn Lys Trp Phe Thr Asp Thr Ser Ile Ile Leu Phe Leu Asn
   610            615            620
Lys Lys Asp Leu Phe Glu Glu Lys Ile Lys Lys Ser Pro Leu Thr Ile
625            630            635             640
Cys Tyr Pro Glu Tyr Ala Gly Ser Asn Thr Tyr Glu Glu Ala Ala Ala
           645             650            655
Tyr Ile Gln Cys Gln Phe Glu Asp Leu Asn Lys Arg Lys Asp Thr Lys
         660           665             670
Glu Ile Tyr Thr His Phe Thr Cys Ala Thr Asp Thr Lys Asn Val Gln
      675            680            685
Phe Val Phe Asp Ala Val Thr Asp Val Ile Ile Lys Asn Asn Leu Lys
   690            695            700
Asp Cys Gly Leu Phe
705

Claims (20)

1.一种下式I化合物或其盐：
其中Q为
或
Figure A028239400002C3
R1为
(i)C1-C16烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C16烷基：
卤素；羟基；氧代；C1-C3烷氧基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C3烷氧基：碳环芳基、杂环基、C1-C3烷基取代的杂环基；C1-C3烷基羰氧基；碳环基氧基；碳环芳氧基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳氧基：
卤素；硝基；碳环芳基；C1-C3烷氧基取代的碳环芳基；C1-C4烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C4烷基：
氧代；单-或二-C1-C3烷基氨基；碳环芳基取代的单-或二-C1-C3烷基氨基；卤化碳环芳基取代的单-或二-C1-C3烷基氨基；碳环芳基羰基氨基；卤化碳环芳基羰基氨基；
杂环基氧基；C1-C3烷基取代的杂环基氧基；取代的杂环基-亚乙基氨基氧基；C1-C3烷氧基羰基；碳环芳基取代的C1-C3烷氧基羰基；单-或二-C1-C3烷基氨基羰基；单-或二-C1-C3烷基氨基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的单-或二-C1-C3烷基氨基：氰基、碳环芳基、杂环基；单-或二-碳环芳基氨基；被独立选自羟基和C1-C3烷基的一个或多个取代基取代的单-或二-碳环芳基氨基；C1-C3烷基羰基氨基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C3烷基羰基氨基：C1-C3烷基羰基氨基、碳环芳基羰基氨基、杂环基；C1-C4烷氧基羰基氨基；杂环基羰基氨基；碳环芳基磺酰基氨基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基磺酰基氨基：硝基、C1-C3烷基、单-或二-C1-C3烷基氨基；C1-C3烷硫基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C3烷硫基：
单-或二-碳环芳基氨基羰基；卤化单-或二-碳环芳基氨基羰基；单-或二-碳环芳基氨基；卤化单-或二-碳环芳基氨基；碳环芳基；被独立选自卤素和C1-C3烷氧基的一个或多个取代基取代的碳环芳基；
碳环芳硫基；被独立选自卤素和C1-C3烷基的一个或多个取代基取代的碳环芳硫基；碳环芳基磺酰基；卤化碳环芳基磺酰基；杂环基硫基；被独立选自硝基和C1-C3烷基的一个或多个取代基取代的杂环基硫基；C3-C6环烷基；C1-C3烷基取代的C3-C6环烷基；C3-C6环烯基；碳环基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环基：
卤素；C1-C3烷基；C1-C3烷氧基；C2-C3烯基；碳环芳基取代的C2-C3烯基；被C1-C3烷基亚硫酰基取代的碳环芳基取代的C2-C3烯基；
碳环芳基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：
卤素；羟基；硝基；C1-C4烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C4烷基：
卤素；羟基；氧代；碳环芳基；杂环基；单-或二-碳环芳基氨基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的单-或二-碳环芳基氨基：卤素、硝基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和卤化C1-C3烷氧基；
C1-C4烷氧基；被一个或多个独立选自卤素和碳环芳基的取代基取代的C1-C4烷氧基；碳环芳氧基；C1-C3烷氧基羰基；C1-C3烷基羰氧基；单-或二-C1-C3烷基氨基；单-或二-碳环芳基氨基；卤化单-或二碳环芳基氨基；单-或二-碳环芳基氨基羰基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的单-或二-碳环芳基氨基羰基：
卤素、硝基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和卤化C1-C3烷氧基；
巯基；C1-C3烷硫基；卤化C1-C3烷硫基；C1-C3烷基磺酰基；C3-C6环烷基；碳环芳基；杂环基；
杂环基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基：
羟基；C1-C3烷基；碳环芳基取代的C1-C3烷基；C1-C3烷氧基；碳环芳基取代的C1-C3烷氧基；碳环芳基；卤化碳环芳基；
(ii)C2-C8烯基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C2-C8烯基：
卤素；氧代；C1-C3烷氧基；碳环芳基取代的C1-C3烷氧基；碳环芳基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：
卤素；羟基；硝基；C1-C3烷基；卤化C1-C3烷基；C1-C3烷氧基；卤化C1-C3烷氧基；
杂环基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基：
羟基；硝基；C1-C3烷基；C1-C3烷氧基；
(iii)C2-C4炔基；碳环芳基取代的C2-C4炔基；
(iv)C3-C6环烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C3-C6环烷基：
C1-C3烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C3烷基：羟基、氧代和碳环芳基；单-或二-C1-C3烷基氨基；碳环芳基取代的单-或二-C1-C3烷基氨基；碳环芳基羰基氨基；碳环芳基；
(v)C3-C6环烯基；C1-C3烷基取代的C3-C6环烯基；
(vi)碳环基；被一个或多个独立选自羟基和硝基的取代基取代的碳环基；
(vii)碳环芳基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：
卤素；羟基；氰基；硝基；C1-C9烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C9烷基：
卤素；羟基；氧代；C1-C3烷氧基；碳环芳氧基；单-或二-C1-C3烷基氨基-N-氧基；单-或二-C1-C3烷基氨基；碳环芳基取代的单-或二-C1-C3烷基氨基；单-或二-碳环芳基氨基；碳环基亚氨基；碳环芳基取代的碳环基亚氨基；单-或二-碳环芳基氨基；C1-C3烷氧基取代的单-或二-碳环芳基氨基；单-或二-碳环芳基氨基羰基；C1-C3烷氧基取代的单-或二-碳环芳基氨基羰基；碳环芳基；被一个或多个独立选自卤素、C1-C3烷基和卤化C1-C3烷基的取代基取代的碳环芳基；杂环基；C1-C3烷基取代的杂环基；
C2-C3烯基；碳环芳基取代的C2-C3烯基；C1-C9烷氧基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C9烷氧基：
羟基；卤素；羧基；单-或二-C1-C3烷基氨基；碳环芳基；卤化碳环芳基；杂环基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基：
卤素；杂环基；被一个或多个独立选自卤素、C1-C3烷基和卤化C1-C3烷基的取代基取代的杂环基；
C2-C3烯基氧基；C1-C3烷基羰氧基；碳环芳氧基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳氧基：卤素、硝基、C1-C4烷基、卤化C1-C4烷基和C1-C3烷氧基；杂环基氧基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基氧基：卤素、C1-C3烷基和卤化C1-C3烷基；(碳环芳基)S(O)2O；羧基；C1-C3烷氧基羰基；单-或二-C1-C3烷基氨基羰基；碳环芳基取代的单-或二-C1-C3烷基氨基羰基；单-或二-碳环芳基氨基羰基；C1-C3烷基取代的单-或二-碳环芳基氨基羰基；氨基；单-或二-C1-C4烷基氨基；氰基取代的单-或二-C1-C4烷基氨基；单-或二-碳环芳基氨基；C1-C3炔基羰基氨基；碳环芳基取代的C1-C3炔基羰基氨基；碳环芳基磺酰基氨基；C1-C3烷基取代的碳环芳基磺酰基氨基；(碳环芳基)NHC(O)NH；C1-C3烷氧基取代的(碳环芳基)NHC(O)NH；卤化C1-C3烷氧基取代的(碳环芳基)NHC(O)NH；碳环芳基重氮基；单-或二-C1-C3烷基氨基取代的碳环芳基重氮基；C1-C3烷硫基；卤化C1-C3烷硫基；碳环芳硫基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳硫基：卤素、氰基和C1-C3烷基；杂环基硫基；C1-C3烷基磺酰基；单-或二-C1-C3烷基氨基磺酰基；碳环芳基；被一个或多个独立选自C1-C7烷基和卤化C1-C7烷基的取代基取代的碳环芳基；杂环基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基：C1-C3烷基、碳环芳基和卤化碳环芳基；
(viii)杂环基；或被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基：
卤素；羟基；氰基；硝基；C1-C4烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C4烷基：
卤素；羟基；氧代；C1-C3烷基羰氧基；碳环芳基羰基氨基；卤化碳环芳基羰基氨基；C1-C3烷氧基羰基；C1-C3烷硫基；碳环芳基取代的C1-C3烷硫基；卤化碳环芳基取代的C1-C3烷硫基；碳环芳基；被一个或多个独立选自卤素和硝基的取代基取代的碳环芳基；杂环基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基：卤素、C1-C3烷基和卤化C1-C3烷基；
C1-C3烷氧基；碳环芳基取代的C1-C3烷氧基；碳环芳氧基；被一个或多个独立选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代的碳环芳氧基；单-或二-C1-C3烷基氨基；C1-C4烷基羰基氨基；C1-C3烷硫基；C1-C3烯硫基；碳环芳硫基；卤化碳环芳硫基；C1-C3烷氧基羰基取代的碳环芳硫基；杂环基硫基；C1-C3烷基取代的杂环基硫基；C1-C3烷基磺酰基；碳环芳基磺酰基；卤化碳环芳基磺酰基；C1-C4烷基取代的碳环芳基磺酰基；C1-C3烷氧基羰基；碳环芳基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：卤素、硝基、C1-C3烷基、卤化C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和卤化C1-C3烷氧基；杂环基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基：卤素、C1-C3烷基、卤化C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和C1-C3烷氧基羰基；
R2为-NHNH2、-NHNHBoc、-N(R2a)(R2b)、吗啉代、4-乙酰基-哌嗪基或4-苯基-哌嗪基；
其中R2a为H或C1-C3烷基；
R2b为C1-C4烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C4烷基：
羟基；C1-C3烷氧基；氨基；-NHBoc；C3-C6环烷基；碳环芳基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和-SO2NH2；杂环基；C3-C6环烷基；碳环芳基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：卤素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；或下式IV的基团；
Figure A028239400008C1
其中Boc为氨基甲酸叔丁酯；R3为C1-C3烷基或被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C3烷基：碳环芳基、卤化碳环芳基、C1-C3烷氧基取代的碳环芳基；
L选自式V-XIX的基团；
Figure A028239400009C1
其中R4为H或C1-C3烷基；
R5为H、C1-C3烷基或取代的碳环芳基取代的C1-C3烷基；Y为-S(O)2-、-C(O)-或-(CH2)m；
m为0或1；
其中碳环芳基为苯基、萘基、蒽基、联苯基或菲基；
碳环基为10，11-二氢-5-氧代-二苯并[a，d]环庚基、1-氧代-茚满基、7，7-二甲基-2-氧代-二环[2.2.1]庚基、9H-芴基、9-氧代-芴基、苊基、蒽醌基、C-芴-9-叉、茚满基、茚基、1，2，3，4-四氢-萘基或二环[2.2.1]庚烯基；
杂环基为1，2，3，4-四氢-异喹啉基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2-二氢-3-氧代-吡唑基、1，3，4-噻二唑基、1，3-二氧代-异吲哚基、1，3-二氧戊环基、1H-吲哚基、1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基、1H-吡咯基、1-氧代-3H-异苯并呋喃基、2，2′，5′，2″-三联噻吩基、2，2′-联噻吩基、2，3-二氢-1-氧代-异吲哚基、2，3-二氢苯并[1，4]二噁英基、2，4-二氢-3-氧代-吡唑基、2H-苯并吡喃基、2-氧代-苯并吡喃基、2-氧代-吡咯烷基、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂庚因基、4H-苯并[1，3]二噁英基、4H-苯并吡喃基、4-氧代-1，5，6，7-四氢-吲哚基、4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘基、4-氧代-苯并吡喃基、9，10，10-三氧代-噻吨基、9H-咔唑基、9H-呫吨基、氮杂环丁烷基、苯并咪唑基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、苯并[2，1，3]噁二唑基、苯并[b]噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、肉啉基、呋喃基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、咪唑基、异噁唑基、吗啉代、(2-或3-)吗啉基、噁唑基、噁茂烷基、哌嗪基、哌啶基、piridyl、吡唑并[5，1-b]噻唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、喹啉基、喹喔啉基、噻唑烷基、噻唑基、噻吩基、硫杂茂烷基、2，3-二氢-苯并呋喃基、四氢-噻吩基或苯并呋喃基；
卤素为氟、氯、溴或碘。
2.权利要求1的化合物或其盐，其中Q为式II的基团；
R1为
(i)C1-C10烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C10烷基：
卤素；氧代；C1-C3烷氧基；碳环芳基取代的C1-C3烷氧基；C1-C3烷基羰氧基；碳环基氧基；碳环芳氧基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳氧基：
卤素；硝基；C1-C4烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C4烷基：氧代、碳环芳基羰基氨基和卤化碳环芳基羰基氨基；
杂环基氧基；C1-C3烷基取代的杂环基氧基；取代的杂环基-亚乙基氨基氧基；C1-C3烷氧基羰基；碳环芳基取代的C1-C3烷氧基羰基；单-或二-C1-C3烷基氨基羰基；单-或二-碳环芳基氨基；羟基取代的单-或二-碳环芳基氨基；C1-C3烷基羰基氨基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C3烷基羰基氨基：C1-C3烷基羰基氨基、碳环芳基羰基氨基和杂环基；C1-C4烷氧基羰基氨基；杂环基羰基氨基；碳环芳基磺酰基氨基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基磺酰基氨基：硝基、C1-C3烷基和单-或二-C1-C3烷基氨基；C1-C3烷硫基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C3烷硫基：
单-或二-碳环芳基氨基羰基；卤化单-或二-碳环芳基氨基羰基；碳环芳基；被一个或多个独立选自卤素和C1-C3烷氧基的取代基取代的碳环芳基；
碳环芳硫基；被一个或多个独立选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代的碳环芳硫基；碳环芳基磺酰基；卤化碳环芳基磺酰基；杂环基硫基；被一个或多个独立选自硝基和C1-C3烷基的取代基取代的杂环基硫基；C3-C6环烷基；C1-C3烷基取代的C3-C6环烷基；C3-C6环烯基；碳环基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环基：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C2-C3烯基、碳环芳基取代的C2-C3烯基、被C1-C3烷基亚硫酰基取代的碳环芳基取代的C2-C3烯基；碳环芳基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：卤素；羟基；硝基；C1-C4烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C4烷基：氧代、碳环芳基和杂环基；C1-C4烷氧基；被一个或多个独立选自卤素和碳环芳基的取代基取代的C1-C4烷氧基；碳环芳氧基；C1-C3烷基羰氧基；单-或二-碳环芳基氨基；卤化单-或二-碳环芳基氨基；单-或二-碳环芳基氨基羰基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的单-或二-碳环芳基氨基羰基：卤素、硝基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和卤化C1-C3烷氧基；巯基；C1-C3烷硫基；卤化C1-C3烷硫基；C1-C3烷基磺酰基；C3-C6环烷基；碳环芳基；杂环基；
杂环基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基：
羟基；C1-C3烷基；碳环芳基取代的C1-C3烷基；C1-C3烷氧基；碳环芳基取代的C1-C3烷氧基；碳环芳基；卤化碳环芳基；
(ii)C2-C6烯基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C2-C6烯基：
氧代；碳环芳基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：卤素、硝基、C1-C3烷基、卤化C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和卤化C1-C3烷氧基；杂环基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基：羟基、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；
(iii)C3-C6环烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C3-C6环烷基：
C1-C3烷基；被一个或多个独立选自氧代和碳环芳基的取代基取代的C1-C3烷基；碳环芳基羰基氨基；碳环芳基；
(iv)碳环基；硝基取代的碳环基；
(v)碳环芳基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：
卤素；羟基；氰基；硝基；C1-C9烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C9烷基：
卤素；氧代；碳环芳氧基；碳环基亚氨基；碳环芳基取代的碳环基亚氨基；单-或二-碳环芳基氨基羰基；C1-C3烷氧基取代的单-或二-碳环芳基氨基羰基；碳环芳基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：卤素、C1-C3烷基和卤化C1-C3烷基；杂环基；C1-C3烷基取代的杂环基；
C1-C7烷氧基；被一个或多个独立选自卤素和碳环芳基的取代基取代的C1-C7烷氧基；C1-C3烷基羰氧基；碳环芳氧基；C1-C3烷氧基取代的碳环芳氧基；C1-C3烷氧基羰基；单-或二-C1-C3烷基氨基羰基；碳环芳基取代的单-或二-C1-C3烷基氨基羰基；单-或二-碳环芳基氨基羰基；C1-C3烷基取代的单-或二-碳环芳基氨基羰基；氨基；单-或二-C1-C3烷基氨基；C1-C3炔基羰基氨基；碳环芳基取代的C1-C3炔基羰基氨基；碳环芳基磺酰基氨基；C1-C3烷基取代的碳环芳基磺酰基氨基；(碳环芳基)NHC(O)NH；C1-C3烷氧基取代的(碳环芳基)NHC(O)NH；卤化C1-C3烷氧基取代的(碳环芳基)NHC(O)NH；C1-C3烷硫基；卤化C1-C3烷硫基；碳环芳硫基；氰基取代的碳环芳硫基；C1-C3烷基磺酰基；单-或二-C1-C3烷基氨基磺酰基；碳环芳基；被一个或多个独立选自C1-C7烷基和卤化C1-C7烷基的取代基取代的碳环芳基；杂环基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基：C1-C3烷基、碳环芳基和卤化碳环芳基；
(vi)杂环基；或被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基：
卤素；硝基；C1-C4烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C4烷基：
卤素；氧代；C1-C3烷硫基；碳环芳基取代的C1-C3烷硫基；卤化碳环芳基取代的C1-C3烷硫基；碳环芳基；卤化碳环芳基；杂环基；
C1-C3烷氧基；碳环芳氧基；被一个或多个独立选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代的碳环芳氧基；C1-C3烷硫基；C1-C3烯硫基；碳环芳硫基；C1-C3烷基磺酰基；碳环芳基磺酰基；卤化碳环芳基磺酰基；C1-C4烷基取代的碳环芳基磺酰基；碳环芳基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：卤素、硝基、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；杂环基；被一个或多个独立选自C1-C3烷基和卤化C1-C3烷基的取代基取代的杂环基；
Y为-C(O)-；
其中碳环芳基为苯基、萘基、蒽基或联苯基；
碳环基为10，11-二氢-5-氧代-二苯并[a，d]环庚基、1-氧代-茚满基、9H-芴基、9-氧代-芴基、苊基、蒽醌基、C-芴-9-叉、茚满基、茚基、1，2，3，4-四氢-萘基或二环[2.2.1]庚烯基；
杂环基为1，2，3-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2-二氢-3-氧代-吡唑基、1，3-二氧代-异吲哚基、1H-吲哚基、1H-吡咯基、1-氧代-3H-异苯并呋喃基、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基、2，3-二氢-苯并呋喃基、2，4-二氢-3-氧代-吡唑基、2H-苯并吡喃基、2-氧代-苯并吡喃基、2-氧代-吡咯烷基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂庚因基、4-氧代-1，5，6，7-四氢-吲哚基、4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘基、4-氧代-苯并吡喃基、9，10，10-三氧代-噻吨基、9H-呫吨基、氮杂环丁烷基、苯并咪唑基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、苯并[2，1，3]噁二唑基、苯并[b]噻吩基、肉啉基、呋喃基、咪唑基、异噁唑基、吗啉代、(2-或3-)吗啉基、噁唑基、噁茂烷基、哌啶基、piridyl、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、喹啉基、喹喔啉基、噻唑烷基、噻唑基、噻吩基、硫杂茂烷基、四氢-噻吩基、苯并呋喃基或苯并噻唑基；
卤素为氟、氯、溴或碘。
3.权利要求2的化合物或其盐，其中
R1为
(i)C1-C10烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C10烷基：
氧代；二丙基氨基羰基；碳环芳基取代的甲氧基；甲基羰氧基；碳环芳氧基；卤化碳环芳氧基；硝基取代的碳环芳氧基；甲基取代的杂环基氧基；取代的杂环基-亚乙基氨基氧基；叔丁氧基羰基氨基；碳环芳基羰基氨基；C1-C2烷硫基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C2烷硫基：卤化碳环芳基、甲氧基取代的碳环芳基；碳环芳硫基；硝基取代的杂环基硫基；甲基取代的杂环基硫基；C5-C6环烷基；C5-C6环烯基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环基：卤素、甲基、甲氧基和被甲基亚硫酰基取代的碳环芳基取代的乙烯基；碳环芳基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：
卤素；羟基；硝基；C1-C4烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C4烷基：氧代、碳环芳基和杂环基；C1-C4烷氧基；卤化C1-C4烷氧基；碳环芳基取代的C1-C4烷氧基；碳环芳氧基；卤化单碳环芳基氨基羰基；碳环芳基；杂环基；
杂环基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基：
C1-C2烷基；碳环芳基取代的C1-C2；甲氧基；碳环芳基取代的甲氧基；碳环芳基；卤化碳环芳基；
(ii)被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C2-C3烯基：
碳环芳基；卤化碳环芳基；硝基取代的碳环芳基；
(iii)C3-C6环烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C3-C6环烷基：
氧代取代的甲基；碳环芳基取代的甲基；碳环芳基；
(iv)碳环基；
(v)碳环芳基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：
卤素；羟基；氰基；硝基；C1-C9烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C9烷基：
卤素；氧代；碳环芳基；甲基取代的碳环芳基；碳环芳氧基；
C1-C7烷氧基；卤化C1-C7烷氧基；碳环芳基取代的C1-C7烷氧基；甲基羰氧基；碳环芳氧基；甲氧基取代的碳环芳氧基；氨基；二甲基氨基；碳环芳基取代的炔丙基羰基氨基；甲基取代的碳环芳基磺酰基氨基；卤化甲氧基取代的(碳环芳基)NHC(O)NH；卤化甲硫基；氰基取代的碳环芳硫基；二丙基氨基磺酰基；碳环芳基取代的单-或二-乙基氨基羰基；碳环芳基；甲基取代的杂环基；卤化碳环芳基取代的杂环基；
(vi)杂环基；或被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基：
卤素；硝基；C1-C4烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C4烷基：
卤素；卤化碳环芳基取代的甲硫基；碳环芳基；卤化碳环芳基；杂环基；
甲氧基；碳环芳氧基；甲基取代的碳环芳氧基；C1-C3烷硫基；丙烯硫基；碳环芳硫基；C1-C3烷基磺酰基；C1-C4烷基取代的碳环芳基磺酰基；碳环芳基；卤化碳环芳基；甲基取代的碳环芳基；硝基取代的碳环芳基；杂环基；
R2为甲基氨基或二甲基氨基；
L为式Va、VIIIa或IXa的基团；
其中R4和R5独立选自H或C1-C3烷基；
其中碳环芳基为苯基、萘基、蒽基或联苯基；
碳环基为1-氧代-茚满基、9-氧代-芴基、茚基、蒽醌基、C-芴-9-叉、1，2，3，4-四氢-萘基或二环[2.2.1]庚烯基；
杂环基为1，2，3-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2-二氢-3-氧代-吡唑基、1，3-二氧代-异吲哚基、1H-吲哚基、1H-吡咯基、1-氧代-3H-异苯并呋喃基、2，3-二氢苯并[1，4]二噁英基、2，4-二氢-3-氧代-吡唑基、2H-苯并吡喃基、2-氧代-苯并吡喃基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂庚因基、4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘基、4-氧代-苯并吡喃基、9，10，10-三氧代-噻吨基、9H-呫吨基、氮杂环丁烷基、苯并咪唑基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、苯并[2，1，3]噁二唑基、苯并[b]噻吩基、呋喃基、咪唑基、异噁唑基、吗啉代、(2-或3-)吗啉基、噁茂烷基、哌啶基、piridyl、吡唑基、吡啶基、喹啉基、喹喔啉基、噻唑烷基、噻唑基、噻吩基、硫杂茂烷基、2，3-二氢-1-氧代-异吲哚基、2，3-二氢-苯并呋喃基、2-氧代-吡咯烷基、4-氧代-1，5，6，7-四氢-吲哚基、肉啉基、嘧啶基、吡咯烷基、四氢-噻吩基、苯并呋喃基或苯并噻唑基；
卤素为氟、氯、溴或碘。
4.权利要求3的化合物或其盐，其中
R1为
(i)被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C10烷基：氧代；二丙基氨基羰基；碳环芳基取代的甲氧基；甲基羰氧基；碳环芳氧基；卤化碳环芳氧基；硝基取代的碳环芳氧基；甲基取代的杂环基氧基；取代的杂环基-亚乙基氨基氧基；叔丁氧基羰基氨基；碳环芳基羰基氨基；C1-C2烷硫基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C2烷硫基：卤化碳环芳基、甲氧基取代的碳环芳基；碳环芳硫基；硝基取代的杂环基硫基；甲基取代的杂环基硫基；C5-C6环烯基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环基：
卤素；甲基；甲氧基；被甲基亚硫酰基取代的碳环芳基取代的乙烯基；
被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：卤素；羟基；硝基；C1-C4烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C4烷基：氧代、碳环芳基和杂环基；C1-C4烷氧基；卤化C1-C4烷氧基；碳环芳基取代的C1-C4烷氧基；碳环芳氧基；卤化单碳环芳基氨基羰基；碳环芳基；杂环基；
被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基：C1-C2烷基；碳环芳基取代的C1-C2；甲氧基；碳环芳基取代的甲氧基；碳环芳基；卤化碳环芳基；
(ii)被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C2-C3烯基：
碳环芳基；卤化碳环芳基；硝基取代的碳环芳基；
(iii)被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C3-C6环烷基：
氧代取代的甲基；碳环芳基取代的甲基；碳环芳基；
(iv)碳环基；
(v)被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：
卤素；羟基；氰基；硝基；C1-C9烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C9烷基：
卤素；氧代；碳环芳基；甲基取代的碳环芳基；碳环芳氧基；
C1-C7烷氧基；卤化C1-C7烷氧基；碳环芳基取代的C1-C7烷氧基；甲基羰氧基；碳环芳氧基；甲氧基取代的碳环芳氧基；氨基；二甲基氨基；碳环芳基取代的炔丙基羰基氨基；甲基取代的碳环芳基磺酰基氨基；卤化甲氧基取代的(碳环芳基)NHC(O)NH；卤化甲硫基；氰基取代的碳环芳硫基；二丙基氨基磺酰基；碳环芳基取代的单-或二-乙基氨基羰基；碳环芳基；甲基取代的杂环基；卤化碳环芳基取代的杂环基；
(vi)或被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基：
卤素；硝基；C1-C4烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C4烷基：卤素、卤化碳环芳基取代的甲硫基、碳环芳基、卤化碳环芳基和杂环基；甲氧基；碳环芳氧基；甲基取代的碳环芳氧基；C1-C3烷硫基；丙烯硫基；碳环芳硫基；C1-C3烷基磺酰基；碳环芳基磺酰基；C1-C4烷基取代的碳环芳基磺酰基；碳环芳基；卤化碳环芳基；甲基取代的碳环芳基；硝基取代的碳环芳基；杂环基；
L选自式XX-XXII的基团；
其中碳环芳基为苯基、萘基或联苯基；
碳环基为1-氧代-茚满基、9-氧代-芴基、茚基、蒽醌基、C-芴-9-叉、1，2，3，4-四氢-萘基或二环[2.2.1]庚烯基；
杂环基为1，2，3-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2-二氢-3-氧代-吡唑基、1H-吲哚基、1H-吡咯基、2，4-二氢-3-氧代-吡唑基、2H-苯并吡喃基、4-氧代-苯并吡喃基、氮杂环丁烷基、苯并[b]噻吩基、呋喃基、异噁唑基、(2-或3-)吗啉基、哌啶基、piridyl、吡唑基、吡啶基、喹啉基、噻唑烷基、噻唑基、噻吩基、硫杂茂烷基、2，3-二氢-1-氧代-异吲哚基、2，3-二氢-苯并呋喃基、2-氧代-苯并吡喃基、2-氧代-吡咯烷基、4-氧代-1，5，6，7-四氢吲哚基、9H-呫吨基、肉啉基、咪唑基、吗啉代、嘧啶基、吡咯烷基、四氢噻吩基、苯并呋喃基或苯并噻唑基；
卤素为氟、氯、溴或碘。
5.权利要求4的化合物或其盐，其中
R1为
(i)被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C5烷基：
氧代；二丙基氨基羰基；碳环芳基取代的甲氧基；甲基羰氧基；碳环芳氧基；卤化碳环芳氧基；硝基取代的碳环芳氧基；甲基取代的杂环基氧基；取代的杂环基-亚乙基氨基氧基；叔丁氧基羰基氨基；碳环芳基羰基氨基；C1-C2烷硫基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C2烷硫基：卤化碳环芳基、甲氧基取代的碳环芳基；碳环芳硫基；硝基取代的杂环基硫基；甲基取代的杂环基硫基；环己烯基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环基：
卤素；甲基；甲氧基；被甲基亚硫酰基取代的碳环芳基取代的乙烯基；
被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：
卤素；羟基；硝基；C1-C4烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C4烷基：氧代、碳环芳基和杂环基；C1-C2烷氧基；卤化C1-C2烷氧基；碳环芳基取代的C1-C2烷氧基；碳环芳氧基；卤化单碳环芳基氨基羰基；碳环芳基；杂环基；
被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基：
C1-C2烷基；碳环芳基取代的C1-C2；甲氧基；碳环芳基取代的甲氧基；碳环芳基；卤化碳环芳基；
(ii)被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C2-C3烯基：
碳环芳基；卤化碳环芳基；硝基取代的碳环芳基；
(iii)被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C3-C6环烷基：
氧代取代的甲基；碳环芳基取代的甲基；碳环芳基；
(iv)碳环基；
(v)被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：
卤素；羟基；氰基；硝基；C1-C4烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C2烷基：
卤素；氧代；碳环芳基；甲基取代的碳环芳基；碳环芳氧基；
C1-C2烷氧基；卤化C1-C2烷氧基；碳环芳基取代的C1-C2烷氧基；甲基羰氧基；碳环芳氧基；甲氧基取代的碳环芳氧基；氨基；二甲基氨基；碳环芳基取代的炔丙基羰基氨基；甲基取代的碳环芳基磺酰基氨基；卤化甲氧基取代的(碳环芳基)NHC(O)NH；卤化甲硫基；氰基取代的碳环芳硫基；二丙基氨基磺酰基；碳环芳基取代的单-或二-乙基氨基羰基；碳环芳基；甲基取代的杂环基；卤化碳环芳基取代的杂环基；
(vi)或被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基：
卤素；硝基；C1-C4烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C4烷基：
卤素；卤化碳环芳基取代的甲硫基；碳环芳基；卤化碳环芳基；杂环基；
甲氧基；碳环芳氧基；甲基取代的碳环芳氧基；C1-C3烷硫基；丙烯硫基；碳环芳硫基；C1-C3烷基磺酰基；碳环芳基磺酰基；甲基取代的碳环芳基磺酰基；碳环芳基；卤化碳环芳基；甲基取代的碳环芳基；硝基取代的碳环芳基；杂环基；其中碳环芳基为苯基、萘基或联苯基；
碳环基为1-氧代-茚满基、茚基、9-氧代-芴基、1，2，3，4-四氢-萘基或二环[2.2.1]庚烯基；
杂环基为1H-吲哚基、2，4-二氢-3-氧代-吡唑基、呋喃基、吡唑基、吡啶基、噻吩基、1，2，3-三唑基、1H-吡咯基、2，3-二氢-1-氧代-异吲哚基、2，3-二氢-苯并呋喃基、2H-苯并吡喃基、2-氧代-苯并吡喃基、4-氧代-1，5，6，7-四氢-吲哚基、咪唑基、异噁唑基、吗啉代、(2-或3-)吗啉基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、噻唑基、四氢噻吩基、苯并呋喃基或苯并噻唑基；
卤素为氟、氯、溴或碘。
6.权利要求5的式I化合物，所述化合物选自以下的化合物或其可能存在的盐：
Figure A028239400023C1
Figure A028239400024C1
Figure A028239400025C1
Figure A028239400029C1
Figure A028239400032C1
Figure A028239400033C1
Figure A028239400034C1
Figure A028239400035C1
Figure A028239400037C1
Figure A028239400038C1
Figure A028239400039C1
Figure A028239400044C1
Figure A028239400046C1
Figure A028239400047C1
Figure A028239400048C1
Figure A028239400050C1
Figure A028239400051C1
和
Figure A028239400052C3
7.权利要求3的化合物或其盐，其中
R1为
(i)C1-C10烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C10烷基：C5-C6环烷基、碳环芳基和杂环基；
(ii)C3-C6环烷基；
(iii)碳环芳基；
(iv)或杂环基；
L选自式XX-XXII的基团；
其中碳环芳基为苯基、萘基、蒽基或联苯基；
杂环基为1，3-二氧代-异吲哚基、1H-吲哚基、1-氧代-3H-异苯并呋喃基、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂庚因基、4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘基、9，10，10-三氧代-噻吨基、9H-呫吨基、苯并咪唑基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、苯并[2，1，3]噁二唑基、苯并[b]噻吩基、呋喃基、咪唑基、异噁唑基、吗啉代、噁茂烷基、哌啶基、吡啶基、喹喔啉基、噻吩基、喹啉基或苯并噻唑基。
8.权利要求7的化合物或其盐，其中
R1为
(i)C1-C4烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C4烷基：环戊基；碳环芳基；杂环基；
(ii)碳环芳基；
(iii)或杂环基；
其中碳环芳基为苯基、萘基、蒽基或联苯基；
杂环基为9H-呫吨基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、苯并[2，1，3]噁二唑基、苯并[b]噻吩基、噻吩基、1H-吲哚基、喹喔啉基、喹啉基或苯并噻唑基。
9.权利要求8的式I化合物，所述化合物选自以下的化合物或其可能存在的盐：
Figure A028239400056C1
Figure A028239400058C1
10.权利要求1的化合物或其盐，其中Q为式II的基团
R1为
(i)C1-C10烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C10烷基：
卤素；羟基；氧代；C1-C3烷氧基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C3烷氧基：
碳环芳基；杂环基；C1-C3烷基取代的杂环基；
碳环芳氧基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳氧基：
卤素；硝基；碳环芳基；C1-C3烷氧基取代的碳环芳基；C1-C4烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C4烷基：单-或二-C1-C3烷基氨基、碳环芳基取代的单-或二-C1-C3烷基氨基和卤化碳环芳基取代的单-或二-C1-C3烷基氨基；
单-或二-C1-C3烷基氨基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的单-或二-C1-C3烷基氨基：氰基、碳环芳基和杂环基；单-或二-碳环芳基氨基；C1-C3烷基取代的单-或二碳环芳基氨基；C1-C3烷基羰基氨基；C1-C4烷氧基羰基氨基；碳环芳基磺酰基氨基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基磺酰基氨基：硝基、C1-C3烷基和单-或二-C1-C3烷基氨基；C1-C3烷硫基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C3烷硫基：
单-或二-碳环芳基氨基；卤化单-或二-碳环芳基氨基；碳环芳基；被一个或多个独立选自卤素和C1-C3烷氧基的取代基取代的碳环芳基；
碳环芳硫基；被一个或多个独立选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代的碳环芳硫基；碳环芳基磺酰基；卤化碳环芳基磺酰基；杂环基硫基；C3-C6环烷基；C1-C3烷基取代的C3-C6环烷基；碳环基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环基：
卤素；C1-C3烷基；C2-C3烯基；碳环芳基取代的C2-C3烯基；被C1-C3烷基亚硫酰基取代的碳环芳基取代的C2-C3烯基；
碳环芳基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：
卤素；羟基；硝基；C1-C4烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C4烷基：
卤素；羟基；碳环芳基；单-或二-碳环芳基氨基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的单-或二-碳环芳基氨基：卤素、硝基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和卤化C1-C3烷氧基；
C1-C3烷氧基；被一个或多个独立选自卤素和碳环芳基的取代基取代的C1-C3烷氧基；碳环芳氧基；C1-C3烷氧基羰基；单-或二-C1-C3烷基氨基；C1-C3烷硫基；卤化C1-C3烷硫基；C1-C3烷基磺酰基；C3-C6环烷基；碳环芳基；杂环基；
杂环基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基：
C1-C3烷基；C1-C3烷氧基；碳环芳基取代的C1-C3烷氧基；碳环芳基；卤化碳环芳基；
(ii)C2-C8烯基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C2-C8烯基：
卤素；C1-C3烷氧基；碳环芳基取代的C1-C3烷氧基；碳环芳基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：卤素、羟基、C1-C3烷氧基和卤化C1-C3烷氧基；杂环基；硝基取代的杂环基；
(iii)C2-C4炔基；碳环芳基取代的C2-C4炔基；
(iv)C3-C6环烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C3-C6环烷基：
C1-C3烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C3烷基：羟基、氧代和碳环芳基；单-或二-C1-C3烷基氨基；碳环芳基取代的单-或二-C1-C3烷基氨基；碳环芳基；
(v)C3-C6环烯基；C1-C3烷基取代的C3-C6环烯基；
(vi)碳环基；被一个或多个独立选自羟基和硝基的取代基取代的碳环基；
(vii)碳环芳基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：
卤素；羟基；氰基；硝基；C1-C9烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C9烷基：
卤素；羟基；氧代；C1-C3烷氧基；碳环芳氧基；单-或二-C1-C3烷基氨基-N-氧基；单-或二-C1-C3烷基氨基；碳环芳基取代的单-或二-C1-C3烷基氨基；单-或二-碳环芳基氨基；C1-C3烷氧基取代的单-或二碳环芳基氨基；碳环芳基；卤化碳环芳基；杂环基；C1-C3烷基取代的杂环基；
C2-C3烯基；碳环芳基取代的C2-C3烯基；C1-C9烷氧基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C9烷氧基：
羟基；卤素；羧基；单-或二-C1-C3烷基氨基；碳环芳基；卤化碳环芳基；杂环基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基：
杂环基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基：卤素、C1-C3烷基和卤化C1-C3烷基；
C2-C3烯基氧基；C1-C3烷基羰氧基；碳环芳氧基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳氧基：卤素、C1-C4烷基、卤化C1-C4烷基和C1-C3烷氧基；杂环基氧基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基氧基：卤素、C1-C3烷基和卤化C1-C3烷基；(碳环芳基)S(O)2O；羧基；C1-C3烷氧基羰基；单-或二-C1-C3烷基氨基羰基；碳环芳基取代的单-或二-C1-C3烷基氨基羰基；氨基；单-或二-C1-C4烷基氨基；氰基取代的单-或二-C1-C4烷基氨基；单-或二-碳环芳基氨基；C1-C3烷基羰基氨基；碳环芳基磺酰基氨基；C1-C3烷基取代的碳环芳基磺酰基氨基；(碳环芳基)NHC(O)NH；C1-C3烷氧基取代的(碳环芳基)NHC(O)NH；卤化C1-C3烷氧基取代的(碳环芳基)NHC(O)NH；C1-C3烷硫基；卤化C1-C3烷硫基；碳环芳硫基；卤化碳环芳硫基；C1-C3烷基取代的碳环芳硫基；杂环基硫基；C1-C3烷基磺酰基；单-或二-C1-C3烷基氨基磺酰基；碳环芳基；被一个或多个独立选自C1-C7烷基和卤化C1-C7烷基的取代基取代的碳环芳基；杂环基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基：C1-C3烷基、碳环芳基和卤化碳环芳基；
(viii)杂环基；或被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基：
卤素；羟基；氰基；硝基；C1-C4烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C4烷基：
卤素；羟基；氧代；C1-C3烷基羰氧基；C1-C3烷氧基羰基；C1-C3烷硫基；碳环芳基取代的C1-C3烷硫基；卤化碳环芳基取代的C1-C3烷硫基；碳环芳基；被一个或多个独立选自卤素和硝基的取代基取代的碳环芳基；杂环基；
C1-C3烷氧基；碳环芳基取代的C1-C3烷氧基；碳环芳氧基；C1-C3烷基取代的碳环芳氧基；单-或二-C1-C3烷基氨基；C1-C4烷基羰基氨基；C1-C3烷硫基；碳环芳硫基；卤化碳环芳硫基；C1-C3烷氧基羰基取代的碳环芳硫基；杂环基硫基；C1-C3烷基取代的杂环基硫基；C1-C3烷基磺酰基；碳环芳基磺酰基；C1-C4烷基取代的碳环芳基磺酰基；C1-C3烷氧基羰基；碳环芳基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：
卤素；硝基；C1-C3烷基；卤化C1-C3烷基；C1-C3烷氧基；卤化C1-C3烷氧基；
杂环基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基：C1-C3烷基、卤化C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和C1-C3烷氧基羰基；
Y为-(CH2)m，m为0或1；
其中碳环芳基为苯基、萘基、联苯基或菲基；
碳环基为9H-芴基、9-氧代-芴基、苊基、蒽醌基、茚满基或茚基；
杂环基为1，2，3-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2-二氢-3-氧代-吡唑基、1，3，4-噻二唑基、1，3-二氧代-异吲哚基、1，3-二氧戊环基、1H-吲哚基、1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基、1H-吡咯基、2，2′，5′，2″-三联噻吩基、2，2′-联噻吩基、2，3-二氢-1-氧代-异吲哚基、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基、2，3-二氢-苯并呋喃基、2，4-二氢-3-氧代-吡唑基、2H-苯并吡喃基、2-氧代-吡咯烷基、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂庚因基、4H-苯并[1，3]二噁英基、4H-苯并吡喃基、4-氧代-1，5，6，7-四氢-吲哚基、4-氧代-苯并吡喃基、9H-咔唑基、9H-呫吨基、氮杂环丁烷基、苯并咪唑基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、苯并[b]噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、呋喃基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、咪唑基、异噁唑基、吗啉代、(2-或3-)吗啉基、噁茂烷基、哌嗪基、哌啶基、吡唑并[5，1-b]噻唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、喹啉基、喹喔啉基、噻唑烷基、噻唑基、噻吩基或硫杂茂烷基；
卤素为氟、氯、溴或碘。
11.权利要求10的化合物或其盐，其中
R1为
(i)被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C10烷基：甲氧基；碳环芳基取代的甲氧基；碳环芳氧基；卤化碳环芳氧基；氰基取代的单C1-C2烷基氨基；碳环芳基取代的单-或二-C1-C2烷基氨基；单碳环芳基氨基；甲基取代的单碳环芳基氨基；甲基取代的碳环芳基磺酰基氨基；碳环芳基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：
卤素；硝基；C1-C4烷基；碳环芳基取代的C1-C4烷基；羟基取代的C1-C4烷基；C1-C2烷氧基；卤化C1-C2烷氧基；
碳环芳基取代的杂环基；
(ii)被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C2-C8烯基：碳环芳基取代的甲氧基；碳环芳基；甲氧基取代的碳环芳基；
(iii)碳环芳基取代的C2-C4炔基；
(iv)碳环芳基甲基取代的环己基；
(v)碳环基；
(vi)碳环芳基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：
卤素；羟基；氰基；氨基；C1-C9烷基；卤化C1-C9烷基；C1-C9烷氧基；被一个或多个独立选自卤素和卤化碳环芳基的取代基取代的C1-C9烷氧基；丙烯氧基；甲基氨基；二-C1-C2烷基氨基；氰基取代的二-C1-C2烷基氨基；甲硫基；卤化甲硫基；
(vii)杂环基；或被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基：
卤素；C1-C4烷基；羟基取代的C1-C4烷基；碳环芳基取代的C1-C4烷基；甲氧基；C1-C2烷氧基羰基；甲氧基羰基取代的碳环芳硫基；碳环芳基；被一个或多个独立选自卤素和卤化甲基的取代基取代的碳环芳基；杂环基；
R2为甲基氨基或二甲基氨基；
L为式Va、VIIIa或IXa的基团；
其中碳环芳基为苯基、萘基、联苯基或菲基；
碳环基为9H-芴基、苊基或蒽醌基；
杂环基为1，2，3-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2-二氢-3-氧代-吡唑基、1，3-二氧戊环基、1H-吲哚基、1H-吡咯基、2，2′，5′，2″-三联噻吩基、2，2′-联噻吩基、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基、4-氧代-苯并吡喃基、9H-咔唑基、9H-呫吨基、苯并咪唑基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、苯并[b]噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噁茂烷基、吡唑并[5，1-b]噻唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、喹喔啉基、噻唑烷基、噻唑基、噻吩基、2H-苯并吡喃基、4H-苯并[1，3]二噁英基、氮杂环丁烷基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、(2-或3-)吗啉基或2，3-二氢-苯并呋喃基；
卤素为氟、氯、溴或碘。
12.权利要求11的化合物或其盐，其中
R1为
(i)被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C7烷基：
甲氧基；碳环芳基取代的甲氧基；碳环芳氧基；卤化碳环芳氧基；氰基取代的单乙基氨基；碳环芳基取代的二甲基氨基；单碳环芳基氨基；甲基取代的单碳环芳基氨基；甲基取代的碳环芳基磺酰基氨基；碳环芳基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：
卤素；硝基；C1-C4烷基；碳环芳基取代的C1-C4烷基；羟基取代的C1-C4烷基；甲氧基；卤化甲氧基；
碳环芳基取代的杂环基；
(ii)被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C2-C7烯基：
碳环芳基取代的甲氧基；碳环芳基；甲氧基取代的碳环芳基；
(iii)碳环芳基取代的丁炔基；
(iv)碳环芳基甲基取代的环己基；
(v)碳环基；
(vi)碳环芳基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：
卤素；羟基；氰基；氨基；C1-C2烷基；卤化甲基；C1-C3烷氧基；被一个或多个独立选自卤素和卤化碳环芳基的取代基取代的C1-C3烷氧基；丙烯氧基；二-C1-C2烷基氨基；氰基取代的二-C1-C2烷基氨基；甲硫基；卤化甲硫基；
(vii)杂环基；或被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基：
卤素；C1-C3烷基；羟基取代的C1-C3烷基；碳环芳基取代的C1-C3烷基；甲氧基；乙氧基羰基；甲氧基羰基取代的碳环芳硫基；碳环芳基；被一个或多个独立选自卤素和卤化甲基的取代基取代的碳环芳基；杂环基；
L选自式XX-XXII的基团；
其中碳环芳基为苯基、萘基或联苯基；
碳环基为苊基；
杂环基为1H-吲哚基、1H-吡咯基、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基、9H-咔唑基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、呋喃基、吡唑基、噻吩基、4-氧代-苯并吡喃基、氮杂环丁烷基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、吡啶基、咪唑基、2，3-二氢-苯并呋喃基或苯并[b]噻吩基；
卤素为氟、氯、溴或碘。
13.权利要求12的式I化合物，所述化合物选自以下化合物或其可能的盐：
Figure A028239400067C1
Figure A028239400069C1
Figure A028239400071C1
Figure A028239400074C1
Figure A028239400077C1
Figure A028239400078C1
Figure A028239400079C1
Figure A028239400080C1
Figure A028239400083C2
和
14.权利要求1的化合物或其盐，其中Q为式II的基团；
R1为
(i)C1-C16烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C16烷基：
卤素；碳环基；碳环芳基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：卤素、硝基、C1-C3烷基、卤化C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和卤化C1-C3烷氧基；
(ii)C2-C3烯基；碳环芳基取代的C2-C3烯基；
(iii)碳环芳基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：
卤素；氰基；硝基；C1-C5烷基；被一个或多个独立选自卤素和氧代的取代基取代的C1-C5烷基；C2-C3烯基；C1-C4烷氧基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C4烷氧基：卤素、杂环基和卤化杂环基；碳环芳氧基；被一个或多个独立选自卤素和硝基的取代基取代的碳环芳氧基；杂环基氧基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基氧基：卤素、C1-C3烷基和卤化C1-C3烷基；C1-C3烷氧基羰基；单-或二-C1-C4烷基氨基；C1-C3烷基羰基氨基；碳环芳基重氮基；单-或二-C1-C3烷基氨基取代的碳环芳基重氮基；C1-C3烷基磺酰基；碳环芳基；
(iv)杂环基或被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基：
卤素；C1-C3烷基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C3烷基：
卤素；氧代；碳环芳基羰基氨基；卤化碳环芳基羰基氨基；杂环基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基：卤素、C1-C3烷基和卤化C1-C3烷基；
C1-C3烷氧基；C1-C3烷基羰基氨基；碳环芳基磺酰基；C1-C3烷氧基羰基；碳环芳基；卤化碳环芳基；杂环基；被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂环基：卤素、C1-C3烷基和卤化C1-C3烷基；
Y为-S(O)2-；
其中碳环芳基为苯基、联苯基或萘基；
碳环基为7，7-二甲基-2-氧代-二环[2.2.1]庚基；
杂环基为1，2，3，4-四氢-异喹啉基、1，2，3-噻二唑基、1H-吡咯基；苯并[2，1，3]噁二唑基、苯并[b]噻吩基、呋喃基、咪唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、噻唑基或噻吩基；
卤素为氟、氯、溴或碘。
15.权利要求14的式I化合物，所述化合物选自以下的化合物或其可能的盐：
Figure A028239400086C1
和
16.权利要求1的化合物或其盐，其中Q为式II的基团；
R1选自H、-CO2 tBu或-CO2Bn(Bn为苄基)；
R2为甲基氨基或二甲基氨基；
L选自式XX-XXII的基团；
Y为单键。
17.一种调节G-蛋白受体SLC-1的方法，该方法包括使所述SLC-1与MCH受体拮抗剂接触的步骤。
18.一种调节G-蛋白受体SLC-1的方法，该方法包括使所述SLC-1与权利要求1-16的化合物接触的步骤。
19.一种预防或治疗需要这种治疗的哺乳动物肥胖、肥胖相关性疾病、焦虑症或抑郁症的方法，该方法包括给予哺乳动物治疗有效量的权利要求1-16任一项的化合物。
20.一种药用组合物，该组合物包含治疗有效量的权利要求1-16任一项的化合物以及药学上可接受的载体。
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