CN101035770A - 可用作β－分泌酶(BACE)抑制剂的新的2－氨基－喹唑啉衍生物 - Google Patents

可用作β－分泌酶(BACE)抑制剂的新的2－氨基－喹唑啉衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新的2－氨基－3，4－二氢－喹唑啉衍生物，包含该衍生物的药物组合物以及它们在治疗阿尔茨海默氏病(AD)和相关病症中的应用。本发明的化合物是β－分泌酶(又名β－位点裂解酶和BACE)的抑制剂。

Description

可用作β-分泌酶(BACE)抑制剂的新的2-氨基-喹唑啉衍生物
相关申请交叉参考
本申请要求2004年8月6日提交的美国临时申请序列号60/599,811、2004年8月6日提交的美国临时申请序列号60/599,317和2004年8月6日提交的美国临时申请序列号60/599,810的权益，所述文献以全文并入本文作为参考。
技术领域
本发明涉及新型的2-氨基-3，4-二氢-喹唑啉衍生物，含有它们的药物组合物以及它们在治疗阿尔茨海默氏病(AD)、轻度认知损伤、衰老和/或痴呆中的应用。本发明的化合物是β-分泌酶(还称为β-位点淀粉状蛋白裂解酶、BACE、BACE1、Asp2或memapsin2)的抑制剂。
背景技术
阿尔茨海默氏病(AD)是一类与衰老有关的神经变性疾病。AD患者患有认知缺陷和记忆丧失以及诸如焦虑的行为问题。患有AD的患者中超过90％具有散发性的疾病形式，而低于10％的病例是家族性或遗传性的。在美国，在年龄为65岁的10人中约有1人患有AD，而在年龄为85岁的人中，每2人有1人受到AD的影响。自最初诊断的预期平均寿命为7-10年，并且AD患者需要以非常昂贵的辅助性生活设施或由家庭成员进行广泛护理。随着人群中老年人口数目的日渐增加，AD逐渐成为医学关注点。目前可获得的AD治疗仅仅是治疗该疾病的各症状，并且包括乙酰胆碱酯酶抑制剂用来改善认知特性以及包括抗焦虑药和抗精神病药用来控制与该疾病有关的行为问题。
AD患者脑中的标志性病理学特征是由Tau蛋白过度磷酸化产生的神经原纤维缠结和通过β-淀粉状蛋白1-42(Aβ1-42)肽聚集形成的淀粉样斑点。Aβ1-42形成低聚物，然后形成小纤维并最终形成淀粉样斑块。据信，小纤维具有特别的神经毒性并且可引起与AD有关的大部分神经病学损伤。防止Aβ1-42形成的药剂具有作为AD治疗用的疾病调修药剂的潜力。Aβ1-42由淀粉样前体蛋白(APP)形成，由770个氨基酸组成。Aβ1-42的N末端被β-分泌酶(BACE)裂解，然后γ-分泌酶裂解C末端。除了Aβ1-42之外，γ-分泌酶还释放Aβ1-40，其与Aβ1-38和Aβ1-43一起作为占主导的裂解产物。因此，BACE的抑制剂可期待用于防止Aβ1-42的形成并在AD的治疗中成为潜在治疗剂。
发明内容
本发明涉及式(I)的化合物：
Figure A20058003401100231
其中
R0选自氢、甲基和CF3；
R1选自氢、羟基、甲基、乙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、甲氧基、乙氧基和甲基-羰基；
A1选自C1-4烷基；其中C1-4烷基任选被一个或多个RX取代基取代；
其中每个RX独立地选自羟基、氧代、C1-8烷基、C1-8烷氧基、羟基取代的C1-6烷基、氨基取代的C1-6烷基、环烷基、环烷基-C1-4烷基-、联苯基、芳基、C1-4芳烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基、杂环烷基-C1-4烷基-、螺-杂环基和-(C1-4烷基)n-Q2-R4；
其中环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，无论单独地或作为取代基的一部分，任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氟、氯、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(O)O-(C1-4烷基)、羟基取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷氧基、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)；
其中n为0-1的整数；
其中Q2选自-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NRG-、-NRG-C(O)-、-C(O)-NRG-、-NRG-SO2-、-SO2-NRG-、-NRG-SO-、-SO-NRG、-NRG-C(O)O-、-OC(O)-NRG、-O-SO2-NRG、-NRG-SO2-O-、-NRG-C(O)-NRH-、-NRG-C(S)-NRH-和-NRG-SO2-NRH；
其中每个RG和RH独立地选自氢、C1-8烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4芳烷基氧基取代的C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；
其中环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，无论单独地或作为取代基的一部分，任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-SO2-N(RJRK)、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)；
其中每个RJ和RK独立地选自氢和C1-4烷基；
其中R4选自氢、C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、环烷基、芳基、联苯基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；
其中环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，无论单独地或作为取代基的一部分，任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氧代、羧基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基和苯基；
其中苯基任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氧代、羧基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基和-SO2-N(RERF)；
其中每个RE和RF独立地选自氢和C1-4烷基；
Q1选自-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NRA-、-NRA-C(O)-、-C(O)-NRA-、-NRA-C(S)-、-C(S)-NRA-、-NRA-SO2-、-SO2-NRA-、-NRA-SO-、-SO-NRA、-NRA-C(O)O-、-OC(O)-NRA-、-O-SO2-NRA-、-NRA-SO2-O-、-NRA-C(O)-NRB-、-NRA-C(S)-NRB-和-NRA-SO2-NRB-；
其中每个RA和RB独立地选自氢、C1-8烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4芳烷基氧基取代的C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；
其中环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，无论单独地或作为取代基的一部分，任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-SO2-N(RCRD)、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)；
其中每个RC和RD独立地选自氢和C1-4烷基；
R2选自C1-10烷基、环烷基、芳基、联苯基、部分不饱和的碳环基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、部分不饱和的碳环基-C1-4烷基-、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；
其中C1-10烷基、环烷基、芳基、部分不饱和的碳环基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，无论单独地或作为取代基的一部分，任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氧代、羧基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-C1-4芳烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4芳烷基、-C1-4烷基-C(O)O-C1-4烷基、-C1-4烷基-S-C1-4烷基、-C(O)-N(RLRM)、-C1-4烷基-C(O)-N(RLRM)、-NRL-C(O)-C1-4烷基、-SO2-N(RLRM)、-C1-4烷基-SO2-N(RLRM)、C1-6烷基、氟取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、羧基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、-O-C1-4芳烷基、-O-(四氢吡喃基)、-NH-C(O)O-CH2-(四氢吡喃基)、-N(CH3)-C(O)O-CH2-(四氢吡喃基)、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、苯基、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)；
其中苯基或四氢吡喃基任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氧代、羧基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、-OC(O)-C1-4烷基、-C1-4烷基-OC(O)-C1-4烷基、-O-C1-4芳烷基、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；
其中每个RL和RM独立地选自氢和C1-4烷基；
b为0-1的整数；
L1选自-O-、-S(O)0-2-、-NRN-、-C(O)-、-C(S)-、-C1-4烷基-、-(羟基取代的C1-4烷基)-和-(C2-4烯基)-；
其中RN选自氢和C1-4烷基；
R3选自C1-6烷基、C2-6烯基、环烷基、部分不饱和的碳环基、芳基、联苯基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；
其中C1-6烷基、环烷基、部分不饱和的碳环基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，无论单独地或作为取代基的一部分，任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷氧基、硝基、氰基、-R5、-O-R5、-S-R5、-SO2-R5、-SO2-NRP-R5、-NRP-SO2-R5、-NH2、-N(RP)-R5、-C(O)-R5、-C(O)-NH2、-C(O)-NRP-R5、-NRP-C(O)-R5和-NRP-C(O)O-R5；
其中R5选自C1-4烷基、芳基、C1-4芳烷基、部分不饱和的碳环基、环烷基、环烷基-C1-4烷基-、部分不饱和的碳环基-C1-4烷基-、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基和杂环基-C1-4烷基-；
其中芳基、部分不饱和的碳环基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，无论单独地或作为取代基的一部分，任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氰基和硝基；
其中RP选自氢、C1-8烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4芳烷基氧基取代的C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；
其中环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，无论单独地或作为取代基的一部分，任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-SO2-N(RSRT)、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)；
其中每个RS和RT独立地选自氢和C1-4烷基；
a为0-3的整数；
每个R10独立地选自羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷氧基、-C(O)-NRVRW、-SO2-NRVRW、-C(O)-C1-4烷基和-SO2-C1-4烷基；
其中每个RV和RW独立地选自氢和C1-4烷基；或者，RV和RW与它们所连接的N原子一起形成5-6元饱和的、部分不饱和的或芳香环结构；
条件是在卤素取代的C1-4烷基或卤素取代的C1-4烷氧基上的卤素选自氯和氟；
条件是当R0为氢，R1为氢，b为1，L1为-O-，R3为C3烷基，其中C3烷基被-C(O)-NRP-R5取代，其中RP为甲基和R5为环己基，A1为-CH2-且Q1为-C(O)-O-时，则R2不是C1-6烷基、环烷基或C1-4芳烷基；
进一步的条件是当R0为氢，R1为氢，b为1，L1为-O-，R3为C3烷基，其中C3烷基被-C(O)-NRP-R5取代，其中RP为甲基和R5为环己基，A1为-CH2-且Q1为-C(O)-时，则R2不是吗啉基或哌啶基；
进一步的条件是当R0为氢，R1为氢，b为1，L1为-O-，R3为C3烷基，其中C3烷基被-C(O)-NRP-R5取代，其中RP为甲基和R5为环己基，A1为-CH2-且Q1为-C(O)-NH-时，则R2不是苯基；
及其可药用盐。
本发明进一步涉及下式(II)的化合物：
Figure A20058003401100271
其中：
R0选自氢、甲基、和CF3；
R1选自氢、羟基、甲基、乙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、甲氧基、乙氧基和甲基-羰基；
c为0-1的整数；
A2选自C1-4烷基；其中C1-4烷基任选被一个或多个RY取代基取代；
其中每个RY独立地选自羟基、氧代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基取代的C1-4烷基、氨基取代的C1-6烷基、环烷基、环烷基-C1-4烷基-、联苯基、芳基、C1-4芳烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；
其中环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，无论单独地或作为取代基的一部分，任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氟、氯、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(O)O-(C1-4烷基)、羟基取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷氧基、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)；
Figure A20058003401100281
选自芳基、C1-4芳烷基、环烷基、部分不饱和的碳环基、杂芳基、杂环烷基和螺-杂环基；
其中芳基、环烷基、部分不饱和的碳环基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，无论单独地或作为取代基的一部分，任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷氧基、羟基取代的C1-4烷基、羟基、羧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；
条件是当c为0(即A1不存在)时，则
Figure A20058003401100282
不是芳基或杂芳基；
Q3选自-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)-NRA-、-NRA-C(O)-、-C(S)-NRA、-SO2-NRA-、-SO-NRA、-OC(O)-NRA-、-NRA-C(O)O-和-O-SO2-NRA-；
其中每个RA独立地选自氢、C1-8烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4芳烷基氧基取代的C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；
其中环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，无论单独地或作为取代基的一部分，任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基-、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-SO2-N(RCRD)、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)；
其中每个RC和RD独立地选自氢和C1-4烷基；
R2选自C1-10烷基、环烷基、芳基、联苯基、部分不饱和的碳环基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、部分不饱和的碳环基-C1-4烷基-、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；
其中C1-10烷基、环烷基、芳基、部分不饱和的碳环基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，无论单独地或作为取代基的一部分，任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氧代、羧基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-C1-4芳烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4芳烷基、-C1-4烷基-C(O)O-C1-4烷基、-C1-4烷基-S-C1-4烷基、-C(O)-N(RLRM)、-C1-4烷基-C(O)-N(RLRM)、-NRL-C(O)-C1-4烷基、-SO2-N(RLRM)、-C1-4烷基-SO2-N(RLRM)、C1-6烷基、氟取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、羧基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、-O-C1-4芳烷基、-O-(四氢吡喃基)、-NH-C(O)O-CH2-(四氢吡喃基)、-N(CH3)-C(O)O-CH2-(四氢吡喃基)、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、苯基、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)；
其中苯基或四氢吡喃基任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氧代、羧基、C(O)O-C1-4烷基、C(O)-C1-4烷基、-O-C(O)-C1-4烷基、-C1-4烷基-OC(O)-C1-4烷基、-O-C1-4芳烷基、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；
其中每个RL和RM独立地选自氢和C1-4烷基；
b为0-1的整数；
L1选自-O-、-S(O)0-2-、-NRN-、-C(O)-、-C(S)-、-C1-4烷基-、-(羟基取代的C1-4烷基)-和-(C2-4烯基)-；
其中RN选自氢和C1-4烷基；
R3选自C1-6烷基、C2-6烯基、环烷基、部分不饱和的碳环基、芳基、联苯基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；
其中C1-6烷基、环烷基、部分不饱和的碳环基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，无论单独地或作为取代基的一部分，任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷氧基、硝基、氰基、-R5、-O-R5、-S-R5、-SO2-R5、-SO2-NRP-R5、-NRA-SO2-R5、-NH2、-N(RP)-R5、-C(O)-R5、-C(O)-NH2、-C(O)-NRP-R5、-NRP-C(O)-R5和-NRP-C(O)O-R5；
其中R5选自C1-4烷基、芳基、C1-4芳烷基、部分不饱和的碳环基、环烷基、环烷基-C1-4烷基-、部分不饱和的碳环基-C1-4烷基-、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基和杂环基-C1-4烷基-；
其中芳基、部分不饱和的碳环基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，无论单独地或作为取代基的一部分，任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氰基和硝基；
其中RP选自氢、C1-8烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4芳烷基氧基取代的C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；
其中环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，无论单独地或作为取代基的一部分，任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-SO2-N(RSRT)、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)；
其中每个RS和RT独立地选自氢和C1-4烷基；
a为0-3的整数；
每个R10独立地选自羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷氧基、-C(O)-NRVRW、-SO2-NRVRW、-C(O)-C1-4烷基和-SO2-C1-4烷基；
其中每个RV和RW独立地选自氢和C1-4烷基；或者，RV和RW与它们所连接的N原子一起形成5-6元饱和的、部分不饱和的或芳香环结构；
条件是在卤素取代的C1-4烷基和卤素取代的C1-4烷氧基上的卤素选自氯和氟；
条件是当R0为氢，R1为氢，A1为-CH2-，
Figure A20058003401100301
为苯基，Q3为-O-，R2为甲基，b为选自0-1的整数且L1选自-O-，-NH-或-N(CH3)-时，则R3不是甲基；
及其可药用盐。
本发明进一步涉及下式(III)的化合物：
Figure A20058003401100311
其中：
R0选自氢、甲基和CF3；
R1选自氢、羟基、甲基、乙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、甲氧基、乙氧基和甲基-羰基；
R6选自C1-6烷基和羟基取代的C1-8烷基；
d为0-1的整数；
L2选自-O-、-S(O)0-2-、-NRQ-；
其中RQ选自氢和C1-4烷基；
R7选自环烷基、环烷基-C1-4烷基、芳基、C1-4烷基-芳基、芳基-C1-4烷基、部分不饱和的碳环基、部分不饱和的碳环基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、杂环烷基和杂环烷基-C1-4烷基；
其中芳基、环烷基、部分不饱和的碳环基、杂芳基或杂环烷基，无论单独地或作为取代基的一部分，任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷氧基、羟基取代的C1-4烷基、羟基、羧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)；
L3选自-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NRA-、-N(CN)-、-NRA-C(O)-、-C(O)-NRA-、-NRA-C(S)-、-C(S)-NRA-、-NRA-SO2-、-SO2-NRA-、-NRA-SO-、-SO-NRA、-NRA-C(O)O-、-OC(O)-NRA-、-O-SO2-NRA-、-NRA-SO2-O-、-NRA-C(O)-NRB-、-NRA-C(S)-NRB-和-NRA-SO2-NRB-；
其中每个RA和RB独立地选自氢、C1-8烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4芳烷基氧基取代的C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；
其中环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，无论单独地或作为取代基的一部分，任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-SO2-N(RCRD)、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)；
其中每个RC和RD独立地选自氢和C1-4烷基；
R8选自C1-10烷基、环烷基、芳基、联苯基、部分不饱和的碳环基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、部分不饱和的碳环基-C1-4烷基-、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；
其中C1-10烷基、环烷基、芳基、部分不饱和的碳环基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，无论单独地或作为取代基的一部分，任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氧代、羧基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-C1-4芳烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4芳烷基、-C1-4烷基-C(O)O-C1-4烷基、-C1-4烷基-S-C1-4烷基、-C(O)-N(RLRM)、-C1-4烷基-C(O)-N(RLRM)、-NRL-C(O)-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、-SO2-芳基、-SO2-N(RLRM)、-C1-4烷基-SO2-N(RLRM)、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、羧基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟取代的C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、苯基和杂芳基；
其中苯基或杂芳基任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氧代、羧基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；
其中每个RL和RM独立地选自氢，C1-4烷基和环烷基；
a为0-3的整数；
每个R10独立地选自羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷氧基、-C(O)-NRVRW、-SO2-NRVRW、-C(O)-C1-4烷基和-SO2-C1-4烷基；
其中每个RV和RW独立地选自氢和C1-4烷基；或者，RV和RW与它们所连接的N原子一起形成5-6元饱和的、部分不饱和的或芳香环结构；
条件是在卤素取代的C1-4烷基和卤素取代的C1-4烷氧基上的卤素选自氯和氟；
或其可药用盐。
本发明的示例是包括可药用载体和任何的上述化合物的药物组合物。本发明的示例是通过将任何的上述化合物和可药用载体混合制备的药物组合物。本发明的示例是制备药物组合物的方法，包括将任何的上述化合物和可药用载体混合。
本发明的示例是治疗由β-分泌酶介导的病症的方法，包括对有需要的受试者给用治疗有效量的任何的上述化合物或药物组合物。
本发明的示例是治疗选自阿尔茨海默氏病(AD)、轻度认知损伤、衰老、痴呆、卢伊体痴呆(dementia with Lewy bodies)、唐氏综合症、与帕金森氏病有关的痴呆和与β-淀粉状蛋白有关的痴呆的病症的方法，包括对有需要的受试者给用治疗有效量的任何的上述化合物或药物组合物。
本发明的另一个示例是任何的上述化合物在制备用于在有需要的受试者中治疗以下的病症的药物中的应用：(a)阿尔茨海默氏病(AD)、(b)轻度认知损伤、(c)衰老、(d)痴呆、(e)卢伊体痴呆、(f)唐氏综合症、(g)与帕金森氏病有关的痴呆和(h)与β-淀粉状蛋白有关的痴呆。
发明详述
本发明涉及式(I)、(II)和(III)的化合物：
Figure A20058003401100331
Figure A20058003401100341
其中R0、R1、R2、R3、R6、R7、R8、R10、L1、L2、L3、a、b、c、d、A1、A2、Q1、Q3和
Figure A20058003401100342
如本文定义。式(I)、式(II)和式(III)的化合物是β-分泌酶(又名β-位点裂解酶、BACE、BACE1、Asp2或memapsin2)的抑制剂，并且可用于治疗阿尔茨海默氏病(AD)、轻度认知损伤(MCI)、衰老、痴呆、卢伊体痴呆、唐氏综合症、与帕金森氏病有关的痴呆和与β-淀粉状蛋白有关的痴呆，优选用于治疗阿尔茨海默氏病。
本领域的技术人员将承认一些变量(例如R0、R1、L1、R2、R10等)出现在式(I)、式(II)和/或式(III)的化合物中。本领域的技术人员将另外承认当选择特定取代基用于式(I)化合物的给定变量时，所述选择不意在限制对于式(II)和/或式(III)化合物的所述变量的范围。类似地，选择特定取代基用于式(II)化合物的给定变量时，所述选择不意在限制对于式(I)和/或式(III)化合物的所述变量的范围。类似地，选择特定取代基用于式(III)化合物的给定变量时，所述选择不意在限制对于式(I)和/或式(II)化合物的所述变量的范围。
在一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物：
Figure A20058003401100351
其中：
R0选自氢、甲基和CF3；
R1选自氢、羟基、甲基、乙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、甲氧基、乙氧基和甲基-羰基；
A1选自C1-4烷基；其中C1-4烷基任选被一个或多个RX取代基取代；
其中每个RX独立地选自羟基、氧代、C1-8烷基、C1-8烷氧基、羟基取代的C1-6烷基、氨基取代的C1-6烷基、环烷基、环烷基-C1-4烷基-、联苯基、芳基、C1-4芳烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基、杂环烷基-C1-4烷基-、螺-杂环基和-(C1-4烷基)n-Q2-R4；
其中环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，无论单独地或作为取代基的一部分，任选被选自以下的取代基取代：氟、氯、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(O)-(C1-4烷氧基)、羟基取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷氧基、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)；
其中n为0-1的整数；
其中Q2选自-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NRG-、-NRG-C(O)-、-C(O)-NRG、-NRG-SO2-、-SO2-NRG、-NRG-SO-、-SO-NRG、-NRG-C(O)O-、-OC(O)-NRG、-O-SO2-NRG、-NRG-SO2-O-、-NRG-C(O)-NRH-、-NRG-C(S)-NRH-和-NRG-SO2-NRH-；
其中每个RG和RH独立地选自氢、C1-8烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4芳烷基氧基取代的C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；
其中环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，无论单独地或作为取代基的一部分，任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-SO2-N(RJRK)、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)；
其中每个RJ和RK独立地选自氢和C1-4烷基；
其中R4选自氢、C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、环烷基、芳基、联苯基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；
其中环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，无论单独地或作为取代基的一部分，任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氧代、羧基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基和苯基；
其中苯基任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氧代、羧基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基和-SO2-N(RERF)；
其中每个RE和RF独立地选自氢和C1-4烷基；
Q1选自-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NRA-、-NRA-C(O)-、-C(O)-NRA-、-NRA-C(S)-、-C(S)-NRA-、-NRA-SO2-、-SO2-NRA-、-NRA-SO-、-SO-NRA、-NRA-C(O)O-、-OC(O)-NRA-、-O-SO2-NRA-、-NRA-SO2-O-、-NRA-C(O)-NRB-、-NRA-C(S)-NRB-和-NRA-SO2-NRB-；
其中每个RA和RB独立地选自氢、C1-8烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4芳烷基氧基取代的C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；
其中环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，无论单独地或作为取代基的一部分，任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-SO2-N(RCRD)、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)；
其中每个RC和RD独立地选自氢和C1-4烷基；
R2选自C1-10烷基、环烷基、芳基、联苯基、部分不饱和的碳环基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、部分不饱和的碳环基-C1-4烷基-、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；
其中C1-10烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，无论单独地或作为取代基的一部分，任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氧代、羧基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-C1-4芳烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4芳烷基、-C1-4烷基-C(O)O-C1-4烷基、-C1-4烷基-S-C1-4烷基、-C(O)-N(RLRM)、-C1-4烷基-C(O)-N(RLRM)、-NRL-C(O)-C1-4烷基、-SO2-N(RLRM)、-C1-4烷基-SO2-N(RLRM)、C1-6烷基、氟取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、羧基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、苯基、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)；
其中苯基任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氧代、羧基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；
其中每个RL和RM独立地选自氢和C1-4烷基；
b为0-1的整数；
L1选自-O-、-S(O)0-2-、-NRN-、-C(O)-、-C(S)-、-C1-4烷基-、-(羟基取代的C1-4烷基)和-(C2-4烯基)-；
其中RN选自氢和C1-4烷基；
R3选自C1-6烷基、C2-6烯基、环烷基、部分不饱和的碳环基、芳基、联苯基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；
其中C1-6烷基、环烷基、部分不饱和的碳环基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，无论单独地或作为取代基的一部分，任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷氧基、硝基、氰基、-R5、-O-R5、-S-R5、-SO2-R5、-SO2-NRP-R5、-NRP-SO2-R5、-NH2、-N(RP)-R5、-C(O)-R5、-C(O)-NH2、-C(O)-NRP-R5、-NRP-C(O)-R5和-NRP-C(O)O-R5；
其中R5选自C1-4烷基、芳基、C1-4芳烷基、部分不饱和的碳环基、环烷基、环烷基-C1-4烷基-、部分不饱和的碳环基-C1-4烷基-、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基和杂环基-C1-4烷基-；
其中芳基、C1-4芳烷基、部分不饱和的碳环基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，无论单独地或作为取代基的一部分，可任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氰基和硝基；
其中RP选自氢、C1-8烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4芳烷基氧基取代的C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；
其中环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，无论单独地或作为取代基的一部分，任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-SO2-N(RSRT)、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)；
其中每个RS和RT独立地选自氢和C1-4烷基；
a为0-3的整数；
每个R10独立地选自羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤化C1-4烷基、卤化C1-4烷氧基、-C(O)-NRVRW、-SO2-NRVRW、-C(O)-C1-4烷基和-SO2-C1-4烷基；
其中每个RV和RW独立地选自氢和C1-4烷基；或者，RV和RW与它们所连接的N原子一起形成5-6元饱和的、部分不饱和的或芳香环结构；
条件是在卤化C1-4烷基或卤化C1-4烷氧基上的卤素选自氯或氟；
条件是当R0为氢，R1为氢，b为1，L1为-O-，R3为C3烷基，其中C3烷基被-C(O)-NRP-R5取代，其中RP为甲基和R5为环己基，A1为-CH2-，Q1为-C(O)-O-时，则R2不是C1-6烷基，环烷基或C1-4芳烷基；
进一步的条件是当R0为氢，R1为氢，b为1，L1为-O-，R3为C3烷基，其中C3烷基被-C(O)-NRP-R5取代，其中RP为甲基和R5为环己基，A1为-CH2-，Q1为-C(O)-时，则R2不是吗啉基或哌啶基；
进一步的条件是当R0为氢，R1为氢，b为1，L1为-O-，R3为C3烷基，其中C3烷基被-C(O)-NRP-R5取代，其中RP为甲基和R5为环己基，A1为-CH2-，Q1为-C(O)-NH-时，则R2不是苯基；
及其可药用盐。
在一实施方案中，本发明涉及式(II)的化合物：
Figure A20058003401100391
其中：
R0选自氢，甲基、和CF3；
R1选自氢、羟基、甲基、乙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、甲氧基、乙氧基和甲基-羰基；
c为0-1的整数；
A2选自C1-4烷基；其中C1-4烷基任选被一个或多个RY取代基取代；
其中每个RY独立地选自羟基、氧代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基取代的C1-4烷基、氨基取代的C1-6烷基、环烷基、环烷基-C1-4烷基-、联苯基、芳基、C1-4芳烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；
其中环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，无论单独地或作为取代基的一部分，任选被选自以下的取代基取代：氟、氯、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(O)-(C1-4烷氧基)、羟基取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷氧基、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)；
Figure A20058003401100392
选自芳基、芳基-C1-4烷基、环烷基、部分不饱和的碳环基、杂芳基、杂环烷基和螺-杂环基；
其中芳基、环烷基、部分不饱和的碳环基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷氧基、羟基取代的C1-4烷基、羟基、羧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；
条件是当c为0(即A1不存在)时，则
Figure A20058003401100401
不是芳基或杂芳基；
Q3选自-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)-NRA-、-NRA-C(O)-、-C(S)-NRA、-SO2-NRA-、-SO-NRA、-OC(O)-NRA-、-NRA-C(O)O-和-O-SO2-NRA-；
其中每个RA独立地选自氢、C1-8烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4芳烷基氧基取代的C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；
其中环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，无论单独地或作为取代基的一部分，任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基-、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-SO2-N(RCRD)、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)；
其中每个RC和RD独立地选自氢和C1-4烷基；
R2选自C1-10烷基、环烷基、芳基、联苯基、部分不饱和的碳环基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、部分不饱和的碳环基-C1-4烷基-、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；
其中C1-10烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，无论单独地或作为取代基的一部分，任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氧代、羧基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-C1-4芳烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4芳烷基、-C1-4烷基-C(O)O-C1-4烷基、-C1-4烷基-S-C1-4烷基、-C(O)-N(RLRM)、-C1-4烷基-C(O)-N(RLRM)、-NRL-C(O)-C1-4烷基、-SO2-N(RLRM)、-C1-4烷基-SO2-N(RLRM)、C1-6烷基、氟取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、羧基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、苯基、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)；
其中苯基任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氧代、羧基、C(O)O-C1-4烷基、C(O)-C1-4烷基、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；
其中每个RL和RM独立地选自氢和C1-4烷基；
b为0-1的整数；
L1选自-O-、-S(O)0-2-、-NRN-、-C(O)-、-C(S)-、-C1-4烷基-、-(羟基取代的C1-4烷基)-和-(C2-4烯基)-；
其中RN选自氢和C1-4烷基；
R3选自C1-6烷基、C2-6烯基、环烷基、部分不饱和的碳环基、芳基、联苯基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；
其中C1-6烷基、环烷基、部分不饱和的碳环基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，无论单独地或作为取代基的一部分，任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷氧基、硝基、氰基、-R5、-O-R5、-S-R5、-SO2-R5、-SO2-NRP-R5、-NRA-SO2-R5、-NH2、-N(RP)-R5、-C(O)-R5、-C(O)-NH2、-C(O)-NRP-R5、-NRP-C(O)-R5和-NRP-C(O)O-R5；
其中R5选自C1-4烷基、芳基、C1-4芳烷基、部分不饱和的碳环基、环烷基、环烷基-C1-4烷基-、部分不饱和的碳环基-C1-4烷基-、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基和杂环基-C1-4烷基-；
其中芳基、C1-4芳烷基、部分不饱和的碳环基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，无论单独地或作为取代基的一部分，可任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氰基和硝基；
其中RP选自氢、C1-8烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4芳烷基氧基取代的C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；
其中环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，无论单独地或作为取代基的一部分，任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-SO2-N(RSRT)、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)；
其中每个RS和RT独立地选自氢和C1-4烷基；
a为0-3的整数；
每个R10独立地选自羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤化C1-4烷基、卤化C1-4烷氧基、-C(O)-NRVRW、-SO2-NRVRW、-C(O)-C1-4烷基和-SO2-C1-4烷基；
其中每个RV和RW独立地选自氢和C1-4烷基；或者，RV和RW与它们所连接的N原子一起形成5-6元饱和的、部分不饱和的或芳香环结构；
条件是在卤化C1-4烷基和卤化C1-4烷氧基上的卤素选自氯或氟；
条件是当R0为氢，R1为氢，A1为-CH2-，
Figure A20058003401100421
为苯基，Q3为-O-，R2为甲基，b为选自0-1的整数且L1选自-O-，-NH-或-N(CH3)-时，则R3不是甲基；
及其可药用盐。
在一实施方案中，本发明涉及式(I-AA)的化合物：
Figure A20058003401100422
其中A1、RA、R2、b、L1和R3如本文定义。优选地，在式(I-AA)的化合物中，A1在与喹唑啉核的氮原子连接的碳原子处(即在α碳原子处)被取代。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I-BB)的化合物：
Figure A20058003401100431
其中A1、RA和R2如本文定义。优选地，在式(I-BB)的化合物中，A1在与喹唑啉核的氮原子连接的碳原子处(即在α碳原子处)被取代。
在一实施方案中，本发明涉及式(II-AA)的化合物：
Figure A20058003401100432
其中R3、Q3和R2如本文定义。
本发明的一个实施方案是其中-(L1)b-R3取代基在6或7位、优选在6位连接的式(I)的化合物。
本发明的一个实施方案是其中-(L1)b-R3取代基在6或7位、优选在6位连接的式(II)的化合物。本发明的另一个实施方案是其中-Q3-R2取代基在
Figure A20058003401100433
取代基的2-、3-、4-或5-位、优选在 取代基的3-位连接的式(II)的化合物。
本发明的一个实施方案是其中-(L2)d-R7-L3-R8取代基在6或7位、优选在6位连接的式(III)的化合物。本发明的另一个实施方案是其中-L3-R8取代基在R7取代基的2-、3-或4-位、优选在R7取代基的3-位连接的式(III)的化合物。
在本发明的一个实施方案中，R0选自氢和甲基。在本发明的另一个实施方案中，R0为氢。
在本发明的一个实施方案中，R1选自氢、羟基、甲基、三氟甲基、甲氧基和甲基-羰基。在本发明的另一个实施方案中，R1选自氢、羟基和甲氧基。在本发明的又一个实施方案中，R1为氢。
在本发明的一个实施方案中，A1选自C1-4烷基；其中C1-4烷基任选被1-2个RX取代基取代；其中每个RX独立地选自羟基、氧代、C1-8烷基、C1-8烷氧基、羟基取代的C1-4烷基、环烷基、环烷基-C1-4烷基、联苯基、芳基、C1-4芳烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基、杂环烷基-C1-4烷基-、螺-杂环基和-(C1-4烷基)n-Q2-R4；并且其中环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基，无论单独地或作为取代基的一部分，任选被氟、氯、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷氧基、5-四唑基或1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)取代。
在本发明的另一个实施方案中，A1选自C1-4烷基；其中C1-4烷基任选被1-2个RX取代基取代；其中每个RX独立地选自C1-8烷基、羟基取代的C1-4烷基、环烷基、芳基、C1-4芳烷基、联苯基、杂环烷基、螺-杂环基和-(C1-4烷基)n-Q2-R4；其中环烷基、芳基，无论单独地或作为取代基的一部分，任选被氟、氯、羟基、氧代、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代。
在本发明的另一个实施方案中，A1选自甲基、乙基、1-甲基-乙基、(1)-(R)-甲基-乙基、(1)-(S)-甲基-乙基、1-正丙基-乙基、(1)-(R)-正丙基-乙基、(1)-(S)-正丙基-乙基、1-异丙基-乙基、(1)-(R)-异丙基-乙基、(1)-(S)-异丙基-乙基、1-环己基-乙基、(1)-(R)-环己基-乙基、(1)-(S)-环己基-乙基、1-苯基-乙基、1-(4-羟基苄基)-乙基、(1)-(R)-(4-羟基苄基)-乙基、(1)-(S)-(4-羟基苄基)-乙基、1-(1-羧基-2-羟基-乙基)、1-(S)-(1-羧基-2-羟基-乙基)、1-(R)-(1-羧基-2-羟基-乙基)、1-(1-羧基-2-叔丁氧基-乙基)、1-(R)-(1-羧基-2-叔丁氧基-乙基)、1-(1-羧基-2-苄基氧基-乙基)、1-(S)-(1-羧基-2-苄基氧基-乙基)、1-(R)-(1-羧基-2-苄基氧基-乙基)、1-(1-甲氧基-羰基-2-苄基氧基-乙基)、1-(S)-(1-甲氧基-羰基-2-苄基氧基-乙基)、1-(R)-(1-甲氧基-羰基-2-苄基氧基-乙基)、正丙基、1-羟基甲基-正丙基、(1)-(R)-羟基甲基-正丙基、(1)-(S)-羟基甲基-正丙基、1-(二甲基)-正丙基、1-(正丙基)-正丙基、1-异丙基-正丙基、(1)-(S)-异丙基-正丙基、(1)-(R)-异丙基-正丙基、1-(正戊基)-正丙基、1-正辛基-正丙基、1-环己基-正丙基、(1)-(R)-环己基-正丙基、(1)-(S)-环己基-正丙基、1-苯基-正丙基、1-(4-氯苯基)-正丙基、1-(4-甲基苯基)-正丙基、1-(4-甲氧基苯基)-正丙基、1-(4-联苯基)-正丙基、1-(N-哌啶基-羰基-正丙基)-正丙基、1-(4-四氢吡喃基)-正丙基、(1)-(R)-(4-四氢吡喃基)-正丙基、(1)-(S)-(4-四氢吡喃基)-正丙基、1-(4-羟基-环己基)-正丙基、1-(N-甲基-N-环己基-氨基羰基)-正丙基、(1)-(R)-(N-甲基-N-环己基-氨基羰基)-正丙基、(1)-(S)-(N-甲基-N-环己基-氨基羰基)-正丙基、1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷)-正丙基、(1)-(R)-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷)-正丙基、(1)-(S)-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-正丙基、(1)-(R)-((4R)-羟基环己基)-正丙基、1-(环己-4-酮)-正丙基、(1)-(R)-(环己-4-酮)-正丙基、(1)-(S)-(环己-4-酮)-正丙基、1-吡喃基-正丙基、(1)-(S)-吡喃基-正丙基、正丁基、1-丙基-正丁基、1-苯基-正丁基、1-(环己基羰基氨基甲基)-乙基、1-(N-环己基-N-甲基-氨基羰基乙基)-正丙基、1-(2-甲基-哌啶基羰基-正丙基)-正丙基和1-(4-甲基-哌啶基羰基-正丙基)-正丙基。
在本发明的另一个实施方案中，A1选自甲基、乙基、1-甲基-乙基、(1)-(R)-甲基-乙基、(1)-(S)-甲基-乙基、1-正丙基-乙基、(1)-(R)-正丙基-乙基、(1)-(S)-正丙基-乙基、1-异丙基-乙基、(1)-(R)-异丙基-乙基、(1)-(S)-异丙基-乙基、1-环己基-乙基、(1)-(R)-环己基-乙基、(1)-(S)-环己基-乙基、1-苯基-乙基、1-(4-羟基苄基)-乙基、(1)-(R)-(4-羟基苄基)-乙基、(1)-(S)-(4-羟基苄基)-乙基、正丙基、1-羟基甲基-正丙基、(1)-(R)-羟基甲基-正丙基、(1)-(S)-羟基甲基-正丙基、1-(二甲基)-正丙基、1-(正丙基)-正丙基、1-异丙基-正丙基、(1)-(S)-异丙基-正丙基、(1)-(R)-异丙基-正丙基、1-(正戊基)-正丙基、1-正辛基-正丙基、1-环己基-正丙基、(1)-(R)-环己基-正丙基、(1)-(S)-环己基-正丙基、1-苯基-正丙基、1-(4-氯苯基)-正丙基、1-(4-甲基苯基)-正丙基、1-(4-甲氧基苯基)-正丙基、1-(4-联苯基)-正丙基、1-(N-哌啶基-羰基-正丙基)-正丙基、1-(4-四氢吡喃基)-正丙基、(1)-(R)-(4-四氢吡喃基)-正丙基、(1)-(S)-(4-四氢吡喃基)-正丙基、1-(4-羟基-环己基)-正丙基、1-(N-甲基-N-环己基-氨基羰基)-正丙基、(1)-(R)-(N-甲基-N-环己基-氨基羰基)-正丙基、(1)-(S)-(N-甲基-N-环己基-氨基羰基)-正丙基、1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷)-正丙基、(1)-(R)-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷)-正丙基、(1)-(S)-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-正丙基、(1)-(R)-((4R)-羟基环己基)-正丙基、1-(环己-4-酮)-正丙基、(1)-(R)-(环己-4-酮)-正丙基、(1)-(S)-(环己-4-酮)-正丙基、1-吡喃基-正丙基、(1)-(S)-吡喃基-正丙基、正丁基、1-丙基-正丁基、1-苯基-正丁基、1-(环己基羰基氨基甲基)-乙基、1-(N-环己基-N-甲基-氨基羰基乙基)-正丙基、1-(2-甲基-哌啶基羰基-正丙基)-正丙基和1-(4-甲基-哌啶基羰基-正丙基)-正丙基。
在本发明的一个实施方案中，A1选自-乙基-、-正丁基-、-正丙基-、1-(R)-甲基-乙基-、1-正丙基-乙基-、1-环己基-乙基-、1-(R)-环己基-乙基-、1-环己基-正丙基、1-(S)-环己基-正丙基、1-(R)-环己基-正丙基、1-(正丙基)-正丙基、1-(正丙基)-正丁基-、1-(R)-异丙基-正丙基、1-(S)-异丙基-正丙基、1-(4-氯苯基)-正丙基、1-(4-甲基苯基)-正丙基、1-(4-甲氧基苯基)-正丙基、1-(苯基)-乙基-、1-(环己基-羰基-氨基-甲基)-乙基和1-(N-环己基-N-甲基-氨基-羰基-乙基)-正丙基。
在本发明的另一个实施方案中，A1选自-乙基-、-正丁基-、1-(R)-甲基-乙基-、1-正丙基-乙基-、1-环己基-乙基-、1-(R)-环己基-乙基-、1-环己基-正丙基、1-(S)-环己基-正丙基、1-(正丙基)-正丙基、1-(正丙基)-正丁基-、1-(R)-异丙基-正丙基、1-(S)-异丙基-正丙基、1-(4-氯苯基)-正丙基、1-(4-甲基苯基)-正丙基和1-(4-甲氧基苯基)-正丙基。
在本发明的另一个实施方案中，A1选自-乙基-、1-正丙基-乙基-、1-环己基-乙基-、1-(R)-环己基-乙基-、1-环己基-正丙基、1-(S)-环己基-正丙基、1-(正丙基)-正丙基、1-(R)-异丙基-正丙基和1-(S)-异丙基-正丙基。
在本发明的另一个实施方案中，A1选自-乙基-、-正丁基-、-正丙基-、1-(R)-甲基-乙基、1-正丙基-乙基、1-(R)-正丙基-乙基-、1-(正丙基)-正丙基-、1-(正丙基)-正丁基-、1-异丙基-乙基-、1-(正戊基)-正丙基-、1-环己基-乙基-、1-(R)-环己基-乙基、1-(S)-环己基-乙基、1-苯基-乙基、1-(4-氯苯基)-正丙基-、1-(4-甲氧基苯基)-正丙基、1-环己基-正丙基-、1-苯基-正丙基-、1-(R)-异丙基-正丙基、1-(S)-异丙基-正丙基、1-(R)-环己基-正丙基-、1-(S)-(环己基)-正丙基-、1-(S)-(羟基甲基)-正丙基-、1-(4-四氢吡喃基)-正丙基-、1-(S)-(4-四氢吡喃基)-正丙基-、1-(4-羟基-环己基)-正丙基-、1-(S)-(4-氧代-环己基)-正丙基、1-(S)-(顺式-4-羟基-环己基)-正丙基、1-(S)-(N-环己基-N-甲基-氨基-羰基)-正丙基-、1-(N-环己基-N-甲基-氨基-羰基-乙基)-正丙基-和1-(S)-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-正丙基。
在本发明的另一个实施方案中，A1选自-乙基-、-正丙基-、1-(R)-甲基-乙基、1-正丙基-乙基、1-(R)-正丙基-乙基-、1-(正丙基)-正丙基-、1-(正丙基)-正丁基-、1-(正戊基)-正丙基-、1-环己基-乙基-、1-(R)-环己基-乙基、1-苯基-乙基、1-(4-氯苯基)-正丙基-、1-(4-甲氧基苯基)-正丙基、1-环己基-正丙基-、1-苯基-正丙基-、1-(R)-异丙基-正丙基、1-(S)-异丙基-正丙基、1-(R)-环己基-正丙基-、1-(S)-(环己基)-正丙基-、1-(S)-(羟基甲基)-正丙基-、1-(4-四氢吡喃基)-正丙基-、1-(S)-(4-四氢吡喃基)-正丙基-、1-(4-羟基-环己基)-正丙基-、1-(S)-(4-氧代-环己基)-正丙基、1-(S)-(顺式-4-羟基-环己基)-正丙基、1-(S)-(N-环己基-N-甲基-氨基-羰基)-正丙基-和1-(S)-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-正丙基。
在本发明的另一个实施方案中，A1选自-乙基-、1-环己基-乙基-、1-(R)-环己基-乙基、1-环己基-正丙基-、1-(R)-异丙基-正丙基、1-(S)-异丙基-正丙基、1-(R)-环己基-正丙基-、1-(S)-(环己基)-正丙基-、1-(4-四氢吡喃基)-正丙基-、1-(S)-(4-四氢吡喃基)-正丙基-、1-(4-羟基-环己基)-正丙基-和1-(S)-(4-氧代-环己基)-正丙基。
在本发明的一个实施方案中，Q2选自-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NRG、-NRG-C(O)-和-C(O)-NRG-；其中RG选自氢、C1-8烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4芳烷基氧基取代的C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基和C1-4芳烷基；其中环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，无论单独地或作为取代基的一部分，任选被1-2个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-SO2-N(RJRK)、5-四唑基或1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)；并且其中每个RJ和RK独立地选自氢或C1-4烷基。
在本发明的另一个实施方案中，Q2选自-C(O)-、-C(O)-NRG-和-NRG-C(O)-；其中RG选自氢和C1-4烷基。
在本发明的一个实施方案中，R4选自C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、环烷基、芳基、联苯基、杂芳基、杂环烷基和C1-4芳烷基；其中环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基，无论单独地或作为取代基的一部分，任选被1-2个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氧代、羧基、C(O)O-C1-4烷基、C(O)-C1-4烷基、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基或苯基；其中苯基任选被1-2个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氧代、羧基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基。
在本发明的另一个实施方案中，R4选自环烷基和杂环烷基。
在本发明的一个实施方案中，Q1选自-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)-NH-、-C(O)-N(CH3)-、-C(O)-N(CH2CH3)-、-C(O)-N(CH2CH2OH)-、-C(O)-N(C1-4烷基)-、-C(O)-N(环烷基)-、-C(O)-N(CH2CH2-O-C1-4芳烷基)-、-NH-、-N(C1-4烷基)-、-NH-C(O)-、-N(C1-4烷基)-C(O)-、-NH-C(O)O-、-N(C1-4烷基)-C(O)O-、-NH-SO2-、-SO2-NH-、-NH-C(O)-NH-、NH-C(S)-NH-和-NH-SO2-NH-。
在本发明的另一个实施方案中，Q1选自-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)-NH-、-C(O)-N(CH3)-、-C(O)-N(CH2CH3)-、-C(O)-N(CH2CH2OH)-、-C(O)-N(C1-4烷基)-、-C(O)-N(环烷基)-、-C(O)-N(CH2CH2-O-C1-4芳烷基)-、-NH-、-N(C1-4烷基)-、-NH-C(O)-、-N(C1-4烷基)-C(O)-、-NH-C(O)O-、-N(C1-4烷基)-C(O)O-、-NH-SO2-、-NH-C(O)-NH-和NH-C(S)-NH-。
在本发明的另一个实施方案中，Q1选自-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)-NH-、-C(O)-N(CH3)-、-C(O)-N(CH2CH3)-、-C(O)-N(CH2CH2OH)-、-C(O)-N(异丙基)-、-C(O)-N(环己基)-、-C(O)-N(CH2CH2-O-苄基)-、-NH-、-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-、-NH-C(O)-、-N(CH3)-C(O)-、-NH-C(O)O-、-N(CH3)-C(O)O-、-NH-SO2-、-NH-C(O)-NH-和NH-C(S)-NH-。
在本发明的一个实施方案中，Q1选自-C(O)-NH-、-C(O)-N(CH3)-、-C(O)-N(环己基)-、-NH-C(O)-、-NH-C(O)O-、-N(CH3)-C(O)O-、-NH-C(O)-NH-、-NH-C(S)-NH和-NH-SO2-。在本发明的另一个实施方案中，Q1选自-C(O)-NH-、-C(O)-N(CH3)-、-C(O)-N(环己基)-、-NH-C(O)-、-NH-C(O)O-、-N(CH3)-C(O)O-、-NH-C(O)-NH-和-NH-C(S)-NH。在本发明的又一个实施方案中，Q1选自-C(O)-NH-、-C(O)-N(CH3)-和-NH-C(O)-。
在本发明的一个实施方案中，Q1选自-C(O)-NH-、-C(O)-N(CH3)-、-C(O)-N(乙基)-、-C(O)-N(环己基)-、-C(O)-N(羟基乙基)-、-C(O)-N(苄基氧基-乙基)-、-N(CH3)-、-NH-C(O)-、-N(CH3)-C(O)-、-NH-C(O)O-、-N(CH3)-C(O)O-、-NH-C(O)-NH、-NH-C(S)-NH和-NH-SO2-。在本发明的另一个实施方案中，Q1选自-C(O)-NH-、-C(O)-N(CH3)-、-C(O)-N(乙基)-、-C(O)-N(羟基乙基)-、-C(O)-N(苄基氧基-乙基)-、-N(CH3)-、-NH-C(O)-、-NH-C(O)O-、-N(CH3)-C(O)O-和-NH-C(S)-NH。在本发明的又一个实施方案中，Q1选自-C(O)-NH-、-C(O)-N(CH3)-、-C(O)-N(羟基乙基)-、-C(O)-N(苄基氧基-乙基)-和-NH-C(O)-。
在本发明的另一个实施方案中，Q1选自-C(O)-NH-、-C(O)-N(CH3)-、-C(O)-N(乙基)-、-C(O)-N(CH2CH2OH)-、-C(O)-N(环己基)-、-C(O)-N(羟基乙基)-、-C(O)-N(苄基氧基-乙基)-、-N(CH3)-、-NH-C(O)-、-N(CH3)-C(O)-、-NH-C(O)O-、-N(CH3)-C(O)O-、-NH-C(O)-NH、-NH-C(S)-NH和-NH-SO2-。
在本发明的另一个实施方案中，Q1选自-C(O)-NH-、-C(O)-N(CH3)-、-C(O)-N(乙基)-、-C(O)-N(CH2CH2OH)-、-C(O)-N(羟基乙基)-、-C(O)-N(苄基氧基-乙基)-、-N(CH3)-、-NH-C(O)-、-NH-C(O)O-、-N(CH3)-C(O)O-和-NH-C(S)-NH。
在本发明的另一个实施方案中，Q1选自-C(O)-NH-、-C(O)-N(CH3)-、-C(O)-N(羟基乙基)-、-C(O)-N(苄基氧基-乙基)-、-C(O)-N(环己基)-和-NH-C(O)-。
在本发明的一个实施方案中，R2选自C1-10烷基、环烷基、芳基、联苯基、部分不饱和的碳环基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、部分不饱和的碳环基-C1-4烷基-、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；
其中C1-10烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，无论单独地或作为取代基的一部分，任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氧代、羧基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-C1-4芳烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4芳烷基、-C1-4烷基-C(O)O-C1-4烷基、-C1-4烷基-S-C1-4烷基、-C(O)-N(RLRM)、-C1-4烷基-C(O)-N(RLRM)、-NRL-C(O)-C1-4烷基、-SO2-N(RLRM)、-C1-4烷基-SO2-N(RLRM)、C1-6烷基、氟取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、羧基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、苯基、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)；
其中苯基任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氧代、羧基、C(O)O-C1-4烷基、C(O)-C1-4烷基、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；
其中每个RL和RM独立地选自氢和C1-4烷基；
在本发明的另一个实施方案中，R2选自C1-10烷基、环烷基、芳基、联苯基、部分不饱和的碳环基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、部分不饱和的碳环基-C1-4烷基-、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；
其中C1-10烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，无论单独地或作为取代基的一部分，任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氧代、羧基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-C1-4芳烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4芳烷基、-C(O)-N(RLRM)、-C1-4烷基-C(O)O-C1-4烷基、-C1-4烷基-C(O)-N(RLRM)、-NRL-C(O)-C1-4烷基、C1-6烷基、氟取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、羧基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、-O-C1-4芳烷基、-O-(四氢吡喃基)、-NH-C(O)-O-CH2-(四氢吡喃基)、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基苯基和5-四唑基；
其中苯基或四氢吡喃基任选被1-2个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氧代、羧基、-OC(O)-C1-4烷基、-C1-4烷基-OC(O)-C1-4烷基、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；
其中每个RL和RM独立地选自氢和C1-4烷基。
在本发明的另一个实施方案中，R2选自C1-10烷基、环烷基、芳基、联苯基、部分不饱和的碳环基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、部分不饱和的碳环基-C1-4烷基-、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；其中C1-10烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，无论单独地或作为取代基的一部分，任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氧代、羧基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-C1-4芳烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4芳烷基、-C(O)-N(RLRM)、-C1-4烷基-C(O)-N(RLRM)、-NRL-C(O)-C1-4烷基、C1-6烷基、氟取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、羧基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基或苯基；其中苯基任选被1-2个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基；并且其中每个RL和RM独立地选自氢和C1-4烷基。
在本发明的另一个实施方案中，R2选自C1-10烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、C1-4芳烷基、杂芳基、杂环烷基、螺-杂环基和杂芳基-C1-4烷基-；
其中C1-10烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，无论单独地或作为取代基的一部分，任选被1-2个独立地选自以下的取代基取代：C1-5烷基、C1-4烷氧基、-O-C1-2芳烷基、-O-(四氢吡喃基)、-NH-C(O)-O-CH2-(四氢吡喃基)、卤素、三氟甲基、氨基、氰基、羟基、氧代、羧基、苯基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)O-C1-2芳烷基、-C(O)-N(RLRM)、-C(O)-N(C1-4烷基)(环烷基)、-NH-C(O)-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-C1-2烷基-C(O)O-C1-4烷基、羧基取代的C1-2烷基和5-四唑基；
其中苯基或四氢吡喃基任选被1-2个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基取代的C1-2烷基、-OC(O)-C1-2烷基、-C1-2烷基-OC(O)-C1-2烷基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；
其中RL和RM各自独立地选自氢、甲基和乙基。
在本发明的另一个实施方案中，R2选自C1-10烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、C1-4芳烷基、杂芳基、杂环烷基和螺-杂环基；其中C1-10烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，无论单独地或作为取代基的一部分，任选被1-2个独立地选自以下的取代基取代：C1-5烷基、C1-4烷氧基、卤素、三氟甲基、氨基、氰基、羟基、氧代、羧基、苯基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-N(C1-4烷基)(环烷基)、-NH-C(O)-C1-4烷基或-C(O)O-C1-4烷基；其中苯基任选被1-2个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基。
在本发明的另一个实施方案中，R2选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、异戊基、3-正庚基、正壬基、氨基-甲基、羧基-甲基-、2-氨基-乙基、2-氰基-乙基、4-羧基-正丁基、3-正庚基、4-正庚基、3-氨基-正丙基、3，3，3-三氟-正丙基、3，3，3-三氟-异丁基、1-(1-羧基-2-羟基-乙基)、1-(1-(S)-羧基-2-羟基-乙基)、1-(1-(R)-羧基-2-羟基-乙基)、1-(1-羧基-2-叔丁氧基-乙基)、1-(1-(R)-羧基-2-叔丁氧基-乙基)、1-(1-羧基-2-苄基氧基-乙基)、1-(1-(S)-羧基-2-苄基氧基-乙基)、1-(1-(R)-羧基-2-苄基氧基-乙基)、1-(1-甲氧基-羰基-2-苄基氧基-乙基)、1-(1-(S)-甲氧基-羰基-2-苄基氧基-乙基)、1-(1-(R)-甲氧基-羰基-2-苄基氧基-乙基)、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、2-苯基-环丙基、环戊基-甲基、环戊基-乙基、1-(1-氨基羰基-环丙基)、4-羟基-环己基、4-羧基-环己基、顺式-(4-羧基)-环己基、反式-(4-羧基)-环己基、3-羧基-环己基、顺式-(3-羧基)-环己基、4-氰基-环己基、4-甲氧基-羰基-环己基、3-甲氧基-羰基-环己基、顺式-(3-甲氧基-羰基)-环己基、4-乙氧基-羰基-环己基、(1)-(S)-((4R)-甲氧基-羰基-环己基)、(1)-(R)-((4S)-甲氧基-羰基-环己基)、2-甲基-环己基、4-甲基-环己基、4-正戊基-环己基、4-叔丁基-环己基、(1)-(S)-2-(R)-甲基-环戊基、3-甲氧基-环己基、1-(1-(4-氯苯基)-环戊基)、4-三氟甲基-环己基、4-氧代-环己基、1-(4-苄基氧基-羰基-环己基)、1-(S)-(4-(S)-苄基氧基-羰基-环己基)、1-(4-氨基-羰基-环己基)、1-(S)-(4-(S)-氨基-羰基-环己基)、1-(4-甲基氨基-羰基-环己基)、1-(S)-(4-(S)-甲基氨基-羰基-环己基)、1-(4-(5-四唑基)-环己基)、苯基、苄基、苯基-乙基、3-羧基-甲基-苄基、3-甲氧基-羰基-甲基-苄基、4-羧基-苯基、3-氰基-苯基、4-甲基-苯基、4-叔丁基-苯基、4-正丁基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-二甲基氨基-苯基、4-(甲基羰基氨基)-苯基、1-萘基-甲基、1-(1，2，3，4-四氢-萘基)、4-联苯基、二苯甲基、1-金刚烷基、2-金刚烷基、2-(R)-金刚烷基、2-(S)-金刚烷基、N-哌啶基、1-(2-羧基-哌啶基)、1-(S)-(2-羧基-哌啶基)、1-(2-甲氧基-羰基-哌啶基)、1-(S)-(2-甲氧基-羰基-哌啶基)、1-(2-甲基-哌啶基)、1-(4-甲基-哌啶基)、1-(4-异丙基-哌啶基)、4-(1-甲基羰基-哌啶基)、3-(2，5-二甲基-呋喃基)、4-四氢吡喃基、4-(2-苯基-噻唑基)-甲基、4-(1-苯基-吡唑基)-甲基、5-(3-甲基-异_唑基)-甲基、3-(5-苯基-异_唑基)-甲基、1-(2-羧基-吡咯烷基)、1-(S)-(2-羧基-吡咯烷基)、1-(2-(N-甲基-N-环己基氨基羰基)-吡咯烷基)、1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基、2-(双环[2.2.1]庚基)、1-(3-正戊基-双环[2.2.2]-辛基、2-双环[2.2.2]辛基、2-(R)-双环[2.2.2]辛基、2-(S)-双环[2.2.2]辛基、5-四唑基-甲基、2-咪唑基-甲基、5-咪唑基-甲基、4-吡啶基-甲基、3-(1，2，4-三唑基)-甲基、1-(2-羧基-八氢吲哚基)、1-(S)-(2-羧基-八氢吲哚基)、1-(2-甲氧基-羰基-八氢吲哚基)、1-(S)-2-甲氧基-羰基-八氢吲哚基)、2R-(3R，4S，5R-三(甲基-羰基氧基)-6R-(甲基-羰基氧基-甲基)-四氢吡喃基)氧基-乙基、2R-(3S，4S，5R-三羟基-6R-(羟基-甲基)-四氢吡喃基)氧基-乙基和3-(2R-(3S，4S，5R，6R-四羟基-四氢吡喃基(pyrantl))-甲氧基-羰基-氨基)-正丙基。
在本发明的另一个实施方案中，R2选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、异戊基、3-正庚基、正壬基、氨基-甲基、2-氨基-乙基、2-氰基-乙基、4-羧基-正丁基、3-正庚基、4-正庚基、3-氨基-正丙基、3，3，3-三氟-正丙基、3，3，3-三氟-异丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、2-苯基-环丙基、环戊基-甲基、环戊基-乙基、1-(1-氨基羰基-环丙基)、4-羟基-环己基、4-羧基-环己基、顺式-(4-羧基)-环己基、反式-(4--羧基)-环己基、4-甲氧基-羰基-环己基、4-乙氧基-羰基-环己基、(1)-(S)-((4R)-甲氧基-羰基-环己基)、(1)-(R)-((4S)-甲氧基-羰基-环己基)、2-甲基-环己基、4-甲基-环己基、4-正戊基-环己基、4-叔丁基-环己基、(1)-(S)-2-(R)-甲基-环戊基、3-甲氧基-环己基、1-(1-(4-氯苯基)-环戊基)、4-三氟甲基-环己基、4-氧代-环己基、苯基、苄基、苯基-乙基、3-氰基-苯基、4-甲基-苯基、4-叔丁基-苯基、4-正丁基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-二甲基氨基-苯基、4-(甲基羰基氨基)-苯基、1-萘基-甲基、1-(1，2，3，4-四氢-萘基)、4-联苯基、二苯甲基、1-金刚烷基、2-金刚烷基、2-(R)-金刚烷基、2-(S)-金刚烷基、N-哌啶基、1-(2-甲基-哌啶基)、1-(4-甲基-哌啶基)、1-(4-异丙基-哌啶基)、4-(1-甲基羰基-哌啶基)、3-(2，5-二甲基-呋喃基)、4-四氢吡喃基、4-(2-苯基-噻唑基)-甲基、4-(1-苯基-吡唑基)-甲基、5-(3-甲基-异_唑基)-甲基、3-(5-苯基-异_唑基)-甲基、1-(2-(N-甲基-N-环己基氨基羰基)-吡咯烷基)、1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基、2-(双环[2.2.1]庚基)、1-(3-正戊基-双环[2.2.2]-辛基、2-双环[2.2.2]辛基、2-(R)-双环[2.2.2]辛基和2-(S)-双环[2.2.2]辛基。
在本发明的一个实施方案中，R2选自异丙基、正丁基、叔丁基、1-乙基-正戊基、异戊基、3-正庚基、4-正庚基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊基-甲基-、2-甲基-环己基、3-甲氧基-环己基、苯基、苯基乙基-、4-(1-甲基-哌啶基)、1-(1-(4-氯苯基)-环戊基)、1-金刚烷基和2-金刚烷基。
在本发明的另一个实施方案中，R2选自异丙基、叔丁基、1-乙基-正戊基、异戊基、3-正庚基、4-正庚基、环戊基、环己基、环庚基、环戊基-甲基-、2-甲基-环己基、苯基、4-(1-甲基-哌啶基)、1-(1-(4-氯苯基)-环戊基)、1-金刚烷基和2-金刚烷基。
在本发明的另一个实施方案中，R2选自异戊基、4-正庚基、环戊基、环己基、环戊基-甲基-、1-(1-(4-氯苯基)-环戊基)、1-金刚烷基和2-金刚烷基。
在本发明的另一个实施方案中，R2选自羧基-甲基、2-氰基乙基-、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、3-正庚基、4-正庚基、4-羧基-正丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊基-甲基-、环戊基-乙基-、1-(S)-(1-羧基-2-羟基-乙基)、1-(R)-(1-羧基-2-羟基-乙基)、1-(R)-(1-羧基-2-叔丁氧基-乙基)、1-(S)-(1-甲氧基-羰基-2-苄基氧基-乙基)、1-(R)-(1-甲氧基-羰基-2-苄基氧基-乙基)、1-(S)-(1-羧基-2-苄基氧基-乙基)、1-(R)-(1-羧基-2-苄基氧基-乙基)、反式-2-甲基-环己基-、1-(1-(4-氯苯基)-环戊基)、3-甲氧基-环己基、4-羟基-环己基、1-顺式-(3-羧基-环己基)、4-羧基-环己基、(1)-(S)-((4R)-羧基-环己基)、(1)-(R)-((4S)-羧基-环己基)、4-(乙氧基-羰基)-环己基、顺式-(4-甲氧基-羰基)-环己基、反式-(4-甲氧基-羰基)-环己基、1-4-氧代-环己基、1-顺式-(4-氨基-羰基-环己基)、苯基、2-甲氧基苯基、2-甲基苯基、苄基、苯基乙基-、二苯甲基、4-(1-异丙基)-哌啶基、4-(1-甲基-哌啶基)、1-金刚烷基、2-金刚烷基、4-(四氢吡喃基)、5-(3-甲基-异_唑基)-甲基、1，4-氧杂螺[4.5]癸-8-基和5-四唑基-甲基。
在本发明的一个实施方案中，R2选自2-氰基乙基-、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、3-正庚基、4-正庚基、4-羧基-正丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊基-甲基-、环戊基-乙基-、反式-2-甲基-环己基-、1-(1-(4-氯苯基)-环戊基)、3-甲氧基-环己基、4-羟基-环己基、4-羧基-环己基、(1)-(S)-((4R)-羧基-环己基)、(1)-(R)-((4S)-羧基-环己基)、4-(乙氧基-羰基)-环己基、顺式-(4-甲氧基-羰基)-环己基、反式-(4-甲氧基-羰基)-环己基、1-4-氧代-环己基、苯基、2-甲氧基苯基、2-甲基苯基、苄基、苯基乙基-、二苯甲基、4-(1-异丙基)-哌啶基、4-(1-甲基-哌啶基)、1-金刚烷基、2-金刚烷基、4-(四氢吡喃基)、5-(3-甲基-异_唑基)-甲基和1，4-氧杂螺[4.5]癸-8-基。
在本发明的另一个实施方案中，R2选自羧基-甲基、异丙基、异丁基、叔丁基、异戊基、3-正庚基、4-正庚基、4-羧基-正丁基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊基-甲基-、环戊基-乙基-、1-(S)-(1-羧基-2-羟基-乙基)、1-(R)-(1-羧基-2-羟基-乙基)、1-(R)-(1-羧基-2-叔丁氧基-乙基)、1-(S)-(1-甲氧基-羰基-2-苄基氧基-乙基)、1-(R)-(1-甲氧基-羰基-2-苄基氧基-乙基)、1-(S)-(1-羧基-2-苄基氧基-乙基)、反式-2-甲基-环己基-、1-(1-(4-氯苯基)-环戊基)、3-甲氧基-环己基、4-羟基-环己基、1-顺式-(3-羧基-环己基)、4-羧基-环己基、(1)-(S)-((4R)-羧基-环己基)、(1)-(R)-((4S)-羧基-环己基)、顺式-(4-甲氧基-羰基)-环己基、反式-(4-甲氧基-羰基)-环己基、1-顺式-(4-氨基-羰基-环己基)、苯基、2-甲基苯基、苯基乙基-、4-(1-甲基-哌啶基)、1-金刚烷基、2-金刚烷基、4-(四氢吡喃基)、5-(3-甲基-异_唑基)-甲基和5-四唑基-甲基。
在本发明的另一个实施方案中，R2选自异丙基、异丁基、叔丁基、异戊基、3-正庚基、4-正庚基、4-羧基-正丁基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊基-甲基-、环戊基-乙基-、反式-2-甲基-环己基-、1-(1-(4-氯苯基)-环戊基)、3-甲氧基-环己基、4-羟基-环己基、4-羧基-环己基、(1)-(S)-((4R)-羧基-环己基)、(1)-(R)-((4S)-羧基-环己基)、顺式-(4-甲氧基-羰基)-环己基、反式-(4-甲氧基-羰基)-环己基、苯基、2-甲基苯基、苯基乙基-、4-(1-甲基-哌啶基)、1-金刚烷基、2-金刚烷基、4-(四氢吡喃基)和5-(3-甲基-异_唑基)-甲基。
在本发明的另一个实施方案中，R2选自羧基-甲基、异丁基、异戊基、1-(1-(R)-羧基-2-羟基-乙基)、1-(1-(R)-羧基-2-叔丁氧基-乙基)、1-(1-(S)-羧基-2-苄基氧基-乙基)、环戊基、环己基、4-羧基-环己基、(1)-(S)-((4R)-羧基-环己基)、1-金刚烷基和2-金刚烷基。
在本发明的另一个实施方案中，R2选自异丁基、异戊基、环戊基、环己基、4-羧基-环己基、(1)-(S)-((4R)-羧基-环己基)、1-金刚烷基和2-金刚烷基。
在本发明的一个实施方案中，L1选自-O-、-S(O)0-2-、-C(O)-、-C(S)-、-C1-4烷基-和(羟基取代的C1-4烷基)-。在本发明的另一个实施方案中，L1选自-O-、-C(O)-、-CH2-和-C(OH)-。在本发明的另一个实施方案中，L1选自-O-、-C(O)-、-CH2-和-C(OH)-。
在本发明的一个实施方案中，L1选自-C(O)-和-O-。在本发明的另一个实施方案中，L1为-O-。
在本发明的一个实施方案中，L1选自-C(O)-和-(O)-。在本发明的另一个实施方案中，L1为-(O)-。
在本发明的一个实施方案中，R3选自C1-6烷基、C2-6烯基、环烷基、部分不饱和的碳环基、芳基、C1-4芳烷基、联苯基、杂芳基和杂环烷基；其中环烷基、部分不饱和的碳环基、芳基、杂芳基或杂环烷基，无论单独地或作为取代基的一部分，任选被1-2个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷氧基、硝基、氰基、-R5、-O-R5、-S-R5、-NH2、-N(RP)-R5、-C(O)-R5、-C(O)-NH2、-C(O)-NRP-R5、-NRP-C(O)-R5、-NRP-C(O)O-R5和-SO2-NRP-R5。
在本发明的另一个实施方案中，R3选自C2-6烯基、芳基、联苯基、部分不饱和的碳环基和杂芳基；其中芳基或杂芳基任选被1-2个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-S-C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-C1-4烷基、-NH-C1-4烷基-环烷基、-NH-C(O)-C1-4烷基、-NH-C(O)-O-C1-4芳烷基、-SO2-NH-C1-4烷基或-SO2-NH-苯基。
在本发明的另一个实施方案中，R3选自正戊烯-1-基、苯基、2-羟基-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、2-氟-苯基、4-氟苯基、2，6-二氟-苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、3，5-二甲氧基-苯基、2，6-二甲氧基-苯基、2-异丙基-苯基、2-甲基硫基-苯基、2-氟-6-甲氧基-苯基、2-甲氧基-5甲基-苯基、2-甲氧基-5-氟-苯基、3-(羟基甲基)-苯基、3-三氟甲基-苯基、2-(甲基羰基氨基)-苯基、2-(叔丁基氨基磺酰基)-苯基、2-(氨基羰基)-苯基、2-(甲基磺酰基氨基)-苯基、3-(甲基羰基)-苯基、3-(苄基氧基羰基氨基)-苯基、3-(N-(环己基甲基)-氨基)-苯基、3-(苯基磺酰基氨基)-苯基、2-萘基、1-环己烯基、1-环戊烯基、2-联苯基、5-嘧啶基、4-吡啶基、3-喹啉基和3-(6-氟-苯并[d]异_唑基)。
在本发明的一个实施方案中，R3选自苯基、2-甲氧基苯基、3-(苄基氧基-羰基-氨基)-苯基、3-(N-(环己基-甲基)-氨基)-苯基和3-(苯基-磺酰基-氨基)-苯基。在本发明的另一个实施方案中，R3选自苯基、2-甲氧基苯基、3-(苄基氧基-羰基-氨基)-苯基和3-(苯基-磺酰基-氨基)-苯基。在本发明的又一个实施方案中，R3选自苯基和2-甲氧基苯基。
在本发明的一个实施方案中，R3选自苯基、2-羟基苯基、2-氟苯基、2，6-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲氧基-苯基、2-氟-6-甲氧基苯基、3-羟基甲基-苯基和3-(苯基-磺酰基-氨基)-苯基。在本发明的另一个实施方案中，R3选自苯基、2-氟苯基、2，6-二氟苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲氧基-苯基和2-氟-6-甲氧基苯基。在本发明的另一个实施方案中，R3选自苯基、2-氟苯基和2-甲氧基-苯基。
在本发明的一个实施方案中，R5选自C1-4烷基、芳基、C1-4芳烷基、环烷基和环烷基-C1-4烷基-；其中芳基，无论单独地或作为取代基的一部分，任选被1-2个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氰基或硝基。
在本发明的一个实施方案中，RP选自氢、C1-8烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4芳烷基氧基取代的C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基和C1-4芳烷基；其中环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，无论单独地或作为取代基的一部分，任选被1-2个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-SO2-N(RSRT)、5-四唑基或1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)；并且其中每个RS和RT独立地选自氢或C1-4烷基。
在本发明的一个实施方案中，R10选自羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷氧基；条件是在卤素取代的C1-4烷基和卤素取代的C1-4烷氧基上的卤素选自氟或氯。在本发明的另一个实施方案中，R10选自卤素。在本发明的另一个实施方案中，R10为氟。
在本发明的一个实施方案中，R1选自氢、甲基和甲基羰基。在本发明的另一个实施方案中，R1为氢。在本发明的另一个实施方案中，R1选自氢和甲氧基。
在本发明的一个实施方案中，c为0-1的整数。在本发明的另一个实施方案中，c为1。
在本发明的一个实施方案中，A2选自C1-4烷基；其中C1-4烷基任选被RY取代基取代，其中RY选自C1-4烷基、芳基、C1-4芳烷基和环烷基-C1-4烷基-。在本发明的另一个实施方案中，A2选自-CH2-、-CH(CH2CH3)-、-CH(苯基)-、-CH(苄基)-和-CH(环己基甲基)-。
在本发明的另一个实施方案中，A2选自-CH2-和-CH(CH2CH3)-。在本发明的另一个实施方案中，A2为-CH2-。
在本发明的另一个实施方案中，A2选自-CH2-、-CH(CH2CH3)-、-CH(苯基)-和-CH(环己基)-。在本发明的又一个实施方案中，A2选自-CH2-、-CH(CH2CH3)-和-CH(环己基)-。在本发明的另一个实施方案中，A2为-CH2-。
在本发明的一个实施方案中， 选自芳基、芳基-C1-4烷基-、环烷基、杂芳基和杂环烷基；其中芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，无论单独地或作为取代基的一部分，任选被1-2个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷氧基、羟基取代的C1-4烷基、羟基、羧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基；条件是当c为0时，则
Figure A20058003401100582
不是芳基或杂芳基。
在本发明的一个实施方案中，
Figure A20058003401100583
选自环烷基、芳基、芳基-C1-4烷基-、杂芳基、和杂环烷基；其中芳基、杂芳基或杂环烷基，无论单独地或作为取代基的一部分，任选被1-2个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基或C1-4烷氧基；条件是当c为0时，则 不是芳基或杂芳基。
在本发明的另一个实施方案中，
Figure A20058003401100585
选自环戊基、(S)-环戊基、(R)-环戊基、环己基、(R)-环己基、(S)-环己基、反式-环己基、苯基、苄基、9-芴基、3-吡咯烷基、1-(2，3-二氢化茚基)、1-(5-甲氧基-(2，3-二氢化茚基))-甲基、3-哌啶基、4-哌啶基、3-氮杂_基、2-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、2-噻吩基和5-_唑基；条件是当c为0时，则
Figure A20058003401100586
不是苯基。
在本发明的一个实施方案中，
Figure A20058003401100591
选自苯基、4-哌啶基和4-吡啶基；条件是当c为0时，则 不是苯基。在本发明的另一个实施方案中，
Figure A20058003401100593
选自苯基和4-哌啶基；条件是当c为0时，则
Figure A20058003401100594
为4-哌啶基。在本发明的又一个实施方案中，c为1且 为苯基。
在本发明的一个实施方案中，
Figure A20058003401100596
选自苯基，2-吡啶基和2-呋喃基。在本发明的另一个实施方案中， 选自苯基和2-吡啶基。
在本发明的一个实施方案中，Q3选自-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)-NH-、-C(O)-N(C1-8烷基)-、-C(O)-N(环烷基)-、-NH-C(O)-和-NH-C(O)O-；其中环烷基任选被C1-4烷基取代。
在本发明的另一个实施方案中，Q3选自-C(O)-、-C(O)-NH-、-C(O)-N(CH3)-、-(R)-C(O)-N(CH3)、-(S)-C(O)-N(CH3)、-C(O)-N(异丙基)-、-C(O)-N(正丙基)-、-C(O)-N(异丁基)-、-C(O)-N(2-乙基-正己基)-、-C(O)-N(环己基)-、-C(O)-N(4-甲基-环己基)-、-C(O)O-、-NH-C(O)-和-NH-C(O)O-。
在本发明的一个实施方案中，Q3选自-1-C(O)O-、-3-C(O)O-、-2-C(O)-N(CH3)-和-3-C(O)-N(CH3)-。在本发明的另一个实施方案中，Q3选自-1-C(O)O-、-3-C(O)O-和-3-C(O)-N(CH3)-。在本发明的另一个实施方案中，Q3为-3-C(O)-N(CH3)-。
在本发明的一个实施方案中，Q3选自-3-C(O)-N(CH3)-、-3-C(O)-N(异丙基)-、-3-C(O)-N(异丁基)-、-3-C(O)-N(环己基)-、-4-C(O)-N(CH3)-和5-C(O)-N(CH3)-。在本发明的另一个实施方案中，Q3选自-3-C(O)-N(CH3)-、-3-C(O)-N(异丙基)-、-3-C(O)-N(环己基)-和-4-C(O)-N(CH3)-。在本发明的另一个实施方案中，Q3为-3-C(O)-N(CH3)-。
在本发明的一个实施方案中，R2选自C1-8烷基、环烷基、环烷基-C1-4烷基-、芳基、C1-4芳烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基和杂环烷基-C1-4烷基-；其中C1-8烷基、环烷基、芳基或杂环烷基，无论单独地或作为取代基的一部分，任选被1-3个卤素、C1-4烷基、-SO2-NH2或苯基取代。
在本发明的另一个实施方案中，R2选自三氟甲基、甲基、乙基、异丁基、叔丁基、3-正庚基、4-正庚基、2-乙基-正己基、环戊基、环己基、4-甲基-环己基、环丙基-甲基、4-氨基磺酰基-苯基乙基、二苯甲基、1-金刚烷基、2-金刚烷基、2-(R)-金刚烷基、2-(S)-金刚烷基、2-十氢-异喹啉基、2-(1-甲基-吡咯烷基)-乙基、1-哌啶基和4-(1-甲基-哌啶基)。
在本发明的另一个实施方案中，R2选自甲基、乙基、叔丁基和环己基。在本发明的一个实施方案中，R2选自异丁基和环己基。在本发明的另一个实施方案中，R2为环己基。
在本发明的一个实施方案中，L1选自-O-、-S-、-NH-、-C1-4烷基-和-C2-4烯基-。在本发明的另一个实施方案中，L1选自-O-、-S-、-NH-、-CH(CH3)-和-CH＝CH-。在本发明的另一个实施方案中，L1选自-O-、-S-和-NH-。在本发明的另一个实施方案中，L1选自-O-和-S-。
在本发明的一个实施方案中，R3选自C1-4烷基、环烷基、环烷基-C1-4烷基-、芳基、杂芳基和杂环烷基；其中环烷基或芳基，无论单独地或作为取代基的一部分，任选被1-2个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、羧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基氨基)、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、羟基取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷氧基、-O-芳基、-O-C1-4芳烷基、-S-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-NH(C1-4烷基)、-C(O)-N(C1-4烷基)2、-NH-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-NH-C1-4烷基、-NH-SO2-C1-4烷基、-NH-SO2-苯基、芳基、C1-4芳烷基、环烷基、环烷基-C1-4烷基-、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基或杂环烷基-C1-4烷基-；并且其中芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基取代基，无论单独地或作为取代基的一部分，任选被1-3个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基或C1-4烷氧基。
在本发明的另一个实施方案中，R3选自正戊基、异戊基、异丁基、异丙基、环戊基、环戊基-甲基、苯基、2-羟基-苯基、3-羧基-苯基、2-氰基-苯基、2-硝基-苯基、2-溴-苯基、2-氟-苯基、2-氯-苯基、2，6-二氯-苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、2-乙基-苯基、4-异丙基-苯基、3，4-二甲基-苯基、3，5-二甲基-苯基、2，6-二甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、3，4-二甲氧基-苯基、2，6-二甲氧基-苯基、2-乙氧基-苯基、3-乙氧基-苯基、2-异丙氧基-苯基、2-甲氧基-5-甲基-苯基、2-甲氧基-6-甲基-苯基、2-三氟甲基-苯基、2-三氟甲氧基-苯基、2-甲基硫基-苯基、4-甲基硫基-苯基、2-羟基甲基-苯基、2-氰基甲基-苯基、2-(氨基羰基)-苯基、4-(氨基羰基)-苯基、2-(二甲基氨基羰基)-苯基、3-(二甲基氨基)-苯基、4-(二甲基氨基)-苯基、2-烯丙基-6-甲基-苯基、2-烯丙基-6-乙氧基-苯基、2-甲基-6-正丙基-苯基、3-(甲基羰基氨基)-苯基、2-(甲基氨基羰基)-苯基、2-(甲基羰基)-苯基、4-(甲基羰基氨基)-苯基、2-(氨基羰基甲基)-苯基、2-(甲基磺酰基)-苯基、(3-(2-甲氧基-4-甲基-苯基)-磺酰基氨基)-苯基、3-(2，4，6-三甲基苯基磺酰基氨基)-苯基、3-(苯基磺酰基氨基)-苯基、2-(叔丁基氨基磺酰基)-苯基、2-(叔丁基羰基氨基)-5-甲氧基-苯基、3-(苯基磺酰基氨基)-苯基、2-苯氧基-苯基、3-苯氧基-苯基、2-苄基氧基-苯基、2-(2-苯并噻唑基)-5-甲氧基-苯基、2-(2-苯并噻唑基)-苯基、2-(1-吡咯基)-苯基、3-(2-喹啉基)-苯基、2-(1-吡咯烷基-甲基)-苯基、2-环戊基-苯基、4-环己基-苯基、4-(4-吗啉基)-苯基、3-甲氧基-苄基、1-萘基、2-萘基、2-(5，6，7，8-四氢-萘基)、2-联苯基、3-联苯基、2-联苯基-甲基、3-吡啶基、3，4-亚甲二氧基苯基、4(3，5-二甲基-异_唑基)、4-吡唑基、3-噻吩基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吲哚基和3-苯并噻吩基。
在本发明的一个实施方案中，R3选自苯基、2-溴苯基、2-氯苯基、2，6-二氯苯基、2-羟基-苯基、2-羟基甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、2-乙氧基-苯基、2-甲基硫基-苯基、2-氰基甲基-苯基、3-(苯基-磺酰基-氨基)-苯基、3-(2，4，6-三甲基苯基-磺酰基-氨基)-苯基、(3-(2-甲氧基-4-甲基-苯基)-磺酰基-氨基)-苯基、2-(叔丁基-羰基-氨基)-5-甲氧基-苯基、1-萘基、3-噻吩基和4-(3，5-二甲基异_唑基)。
在本发明的另一个实施方案中，R3选自苯基、2-溴苯基、2-氯苯基、2，6-二氯苯基、2-羟基-苯基、2-羟基甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、2-乙氧基-苯基、2-甲基硫基-苯基、2-氰基甲基-苯基、3-(苯基-磺酰基-氨基)-苯基、1-萘基和3-噻吩基。在本发明的另一个实施方案中，R3选自苯基、2-甲氧基-苯基、2-乙氧基-苯基和1-萘基。
在本发明的一个实施方案中，R3选自苯基、2-溴苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2，6-二氯苯基、2-羟基苯基、2-羟基甲基-苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、2-三氟甲基苯基、2-三氟甲氧基苯基、2-甲基硫基-苯基、2-硝基苯基、2-氰基苯基、2-氰基甲基-苯基、2-苯氧基-苯基、2-(甲基-羰基-氨基)-苯基、2-(氨基-羰基)-苯基、3-(苯基-磺酰基-氨基)-苯基、2-(叔丁基-氨基-磺酰基)-苯基、2-(叔丁基-羰基-氨基)-5-甲氧基-苯基、4-(3，5-二甲基-异_唑基)、1-萘基、3-噻吩基和3-吡啶基。
在本发明的另一个实施方案中，R3选自苯基、2-溴苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-羟基苯基、2-羟基甲基-苯基、3-甲基苯基、2-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、2-氰基甲基-苯基、2-(叔丁基-羰基-氨基)-5-甲氧基-苯基、1-萘基和3-噻吩基。
在本发明的另一个实施方案中，R3选自2-甲氧基苯基和2-乙氧基苯基。
在本发明的一个实施方案中，R6选自C1-6烷基和羟基取代的C1-6烷基。在本发明的另一个实施方案中，R6选自正丙基、4-羟基-正丁基和5-羟基-正戊基。
在本发明的一个实施方案中，R6选自正丙基、4-羟基-正丁基和5-羟基-正戊基。在本发明的另一个实施方案中，R6选自正丙基和4-羟基-正丁基。在本发明的另一个实施方案中，R6为正丙基。
在本发明的一个实施方案中，d为0-1的整数。在本发明的另一个实施方案中，d为1。
在本发明的一个实施方案中，L2选自-O-、-S(O)0-2-和-NH-。在本发明的另一个实施方案中，L2选自-O-、-S-、-SO-和-SO-。在本发明的又一个实施方案中，L2选自-O-、-S-和-SO-。在本发明的另一个实施方案中，L2选自-O-和-S-。在本发明的又一个实施方案中，L2为-O-。
在本发明的一个实施方案中，R7选自环烷基、环烷基-C1-4烷基、芳基、C1-4烷基-芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、杂环烷基和杂环烷基-C1-4烷基；其中芳基、环烷基、部分不饱和的碳环基、杂芳基或杂环烷基任选被1-2个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷氧基、羟基取代的C1-4烷基、羟基、羧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基。
在本发明的另一个实施方案中，R7选自芳基、C1-4烷基-芳基和芳基-C1-4烷基。在本发明的另一个实施方案中，R7选自苯基、-CH2-苯基-、-苯基-3-CH2-和-苯基-2-CH2-CH2-。
在本发明的一个实施方案中，R7选自-苯基-、-苯基-3-CH2-和苯基-2-CH2-CH2-。在本发明的另一个实施方案中，R7选自-苯基-和-苯基-3-CH2-。在本发明的另一个实施方案中，R7为苯基。
在本发明的一个实施方案中，L3选自-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NRA-、-N(CN)-、-NRA-C(O)-、-C(O)-NRA-、-NRA-SO2-、-SO2-NRA-、-NRA-C(O)O-和-OC(O)-NRA。
在本发明的另一个实施方案中，L3选自-NH-、-N(CN)-、-N(C1-4烷基)-、-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、-NH-SO2-、-N(C1-4烷基)-C(O)O-和-N(环烷基)-C(O)O-。在本发明的又一个实施方案中，L3选自-NH-、-N(CN)-、-N(CH3)-、-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、-NH-SO2-和-N(环己基)-C(O)O-；其中L3基团在R7基团的3-位连接。
在本发明的一个实施方案中，L3选自-NH-、-N(CN)-、-NH-C(O)-、-NH-C(O)O-、-N(环己基)-C(O)O-和-NH-SO2-；其中L3在3-位连接于R7苯基。在本发明的另一个实施方案中，L3选自-NH-、-NH-C(O)-和-NH-SO2-；其中L3在3-位连接于R7苯基。在本发明的另一个实施方案中，L3为-NH-SO2-；其中L3在3-位连接于R7苯基。
在本发明的一个实施方案中，L3选自-NH-C(O)O-、-N(环己基)-C(O)O-、-NH-、-N(CN)-和-NH-SO2；其中L3在3-位连接于R7苯基。
在本发明的一个实施方案中，RA选自氢、C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4芳烷基氧基取代的C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-和杂环烷基-C1-4烷基-；其中环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基，无论单独地或作为取代基的一部分，任选被1-2个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基。
在本发明的一个实施方案中，R8选自C1-6烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-和杂环烷基-C1-4烷基-；其中C1-6烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基，无论单独地或作为取代基的一部分，任选被1-2个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、羧基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-C1-4芳烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4芳烷基、-C(O)-N(RLRM)、-NRL-C(O)-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、-SO2-芳基、-SO2-N(RLRM)、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、羧基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟取代的C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、苯基或杂芳基；其中苯基或杂芳基取代基任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、羧基、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基；并且其中每个RL和RM独立地选自氢、C1-4烷基和C5-8环烷基。
在本发明的另一个实施方案中，R8选自C1-4烷基、环烷基、环烷基-C1-4烷基、芳基、C1-4芳烷基、杂芳基和杂环烷基；其中芳基或杂芳基，无论单独地或作为取代基的一部分，任选被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷氧基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)-N(RLRM)-SO2-C1-4烷基、-SO2-芳基、-NH-C(O)-C1-4烷基、苯基或杂芳基；其中苯基或杂芳基取代基任选被选自以下的取代基取代：氟取代的C1-4烷基；并且其中每个RL和RM独立地选自氢、C1-4烷基或C5-6环烷基。
在本发明的又一个实施方案中，R8选自甲基、异丙基、正丁基、环己基、环己基-甲基、苯基、苯基-乙基、苯基-正丙基、3-(N-甲基-N-环己基-氨基-羰基)-正丙基、3-溴-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、2-甲氧基-4-甲基-苯基、2，4，6-三甲基-苯基、2，5-二甲氧基-苯基、3，4-二甲氧基-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、3-氰基-苯基、2-(甲基-磺酰基)-苯基、4-(甲基-羰基-氨基)-苯基、5-羧基-2-甲氧基-苯基、苄基、3-羟基-苄基、4-甲基-苄基、2-甲氧基-苄基、4-甲氧基-苄基、2，6-二甲氧基-苄基、2，4，6-三甲基-苄基、1-萘基(nahthyl)、2-萘基、1-萘基-甲基、1-(5-二甲基氨基)-萘基、4-联苯基、2-噻吩基、3-噻吩基、4-(3，5-二甲基-异_唑基)、3-苯并噻吩基、4-苯并[2，3，1]噻二唑基、2-(5-(2-吡啶基)-噻吩基)、2-(5-(3-(2-甲基-噻唑基)-噻吩基))、2-(5-(3-(5-三氟甲基)-异_唑基)-噻吩基)、6-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己基)、3-(2-甲氧基-羰基)-噻吩基、2-(5-(5-异_唑基)-噻吩基))、2-(5-溴-噻吩基)和2-(4-苯基-磺酰基)-噻吩基。
在本发明的一个实施方案中，R8选自正丁基、3-(N-甲基-N-环己基-氨基-羰基)-正丙基、环己基、环己基-甲基-、苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲氧基苯基、3-氰基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲氧基-4-甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、苄基、2-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、2，4，6-三甲基苄基、苯基乙基-、2-噻吩基、3-噻吩基、2-(5-溴-噻吩基)和3-苯并噻吩基。在本发明的另一个实施方案中，R8选自3-(N-甲基-N-环己基-氨基-羰基)-正丙基、苯基、2-甲氧基-4-甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、苄基、2-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、2，4，6-三甲基苄基和3-苯并噻吩基。在本发明的又一个实施方案中，R8为2，4，6-三甲基苯基。
在本发明的一个实施方案中，R8选自3-(N-甲基-N-环己基-氨基-羰基)-正丙基、环己基、环己基-甲基-、苯基和苄基。
在本发明的一个实施方案中，R10选自羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基和卤素取代的C1-4烷氧基；条件是在卤素取代的C1-4烷基或卤素取代的C1-4烷氧基上的卤素选自氯和氟。
本发明的一个实施方案是其中R3不是C1-6烷基的式(I)的化合物。在本发明的另一个实施方案中，R3不是C1-6烷基，其中C1-6烷基被-C(O)-NRP-环烷基取代，优选地，R3不是C1-6烷基，其中C1-6烷基被-C(O)-NRP-R5取代。在本发明的另一个实施方案中，R3是未取代的环烷基、部分不饱和的碳环基、芳基、杂芳基或杂环烷基。在本发明的另一个实施方案中，R3是取代的或未取代的芳基或杂芳基，其中所述取代基如本文定义。
本发明的一个实施方案是选自下表1-6中所列化合物的式(I)的化合物。在本发明的另一个实施方案中，是选自下表9-13中所列化合物的式(II)的化合物。在本发明的另一个实施方案中，是选自下表7-8中所列化合物的式(III)的化合物。
本发明的一个实施方案是其Ki(根据实施例159所述过程测量)小于或等于约1μM，优选小于或等于约250nM，更优选小于或等于约100nM，仍旧更优选小于或等于约50nM的式(I)的化合物。在本发明的另一个实施方案中是其Ki(根据实施例159所述过程测量)小于或等于约1μM，优选小于或等于约250nM，更优选小于或等于约100nM，仍旧更优选小于或等于约50nM的式(II)的化合物。在本发明的另一个实施方案中，是其Ki(根据实施例159所述过程测量)小于或等于约1μM，优选小于或等于约250nM，更优选小于或等于约100nM，仍旧更优选小于或等于约50nM的式(III)的化合物。
本发明的一个实施方案是其IC50(根据实施例158中所述过程测量)小于或等于约1μM，优选小于或等于约250nM，更优选小于或等于约50nM的式(I)的化合物。在本发明的另一个实施方案中，是其IC50(根据实施例158中所述过程测量)小于或等于约1μM，优选小于或等于约250nM，更优选小于或等于约50nM的式(II)的化合物。在本发明的另一个实施方案中，是其IC50(根据实施例158中所述过程测量)小于或等于约1μM，优选小于或等于约250nM，更优选小于或等于约50nM的式(III)的化合物。
本发明的另外的实施方案包括那些其中对于本文定义的一个或多个变量所选择的取代基(例如R0、R1、R2、R3、R6、R7、R8、R10、L1、L2、L3、a、b、c、d、A1、A2、Q1、Q3、
Figure A20058003401100661
等)独立地选择为是选自本文定义的一览表中的任何单独的取代基或取代基的任何子集者。
本发明的典型化合物在下表1-13中列举。除非另作说明，所有的化合物作为立体异构体的混合物制得。典型的式(I)化合物在下表1-6中列举；式(III)的化合物在下表7和8中列举；以及式(II)的化合物在下表9-13中列举。
对于通过下表中结构内的两个点连接的取代基，例如R7、A1、A2、Q1、Q3、L1、L2、L3等，确定取代基为其被引入表头所示的结构内。因此，例如，在表1中，当A1为1-(环己基)-正丙基-时，正丙基的1-位和3-位的碳原子分别连接于氮和Q1基团，并且环己基连接于正丙基的1-位碳。类似地，当Q1为-C(O)-N(CH3)-时，则羰基连接于A1且甲基氨基的氮连接于R2基团。类似地，在表7中，当R7为-CH2-苯基-时，CH2-的碳连接于L3基团并且苯基连接于(L2)d基团，而当R7为-苯基-3-CH2-时，苯基连接于L3基团且CH2-的碳连接于(L2)d基团。另外，除非另作说明，否则任何的末端取代基连接在1-位。因此，例如，4-氟苯基相当于在1-位连接并在4-位被氟基团取代的苯基，并且或者可称为1-(4-氟苯基)。另外，对于表9-13中列举的式(II)的化合物，除非另作说明，否则 取代基应该被假定为在1-位连接，除非另作说明，Q3取代基通过在Q3取代基行上列举的编号所示连接。
表1：式(I)的化合物
Figure A20058003401100672
  24   -乙基-   -C(O)-N(CH3)-   环戊基   苯基
  25   -乙基-   -C(O)-N(CH3)-   环戊基   4-氟-苯基
  27   -正丁基-   -C(O)-N(CH3)-   环己基   苯基
  30   -正丁基-   -NH-C(O)-   环己基   苯基
  31   -正丁基-   -C(O)-NH-   环己基   苯基
  39   -乙基-   -C(O)-N(环己基)-   环己基   苯基
  40   -乙基-   -C(O)-N(CH3)-   苯基乙基-   苯基
  41   -乙基-   -C(O)-N(CH3)-   1-金刚烷基   苯基
  42   -乙基-   -C(O)-N(CH3)-   1-萘基-甲基-   苯基
  43   -乙基-   -C(O)-N(CH3)-   苄基   苯基
  45   -乙基-   -C(O)-N(CH3)-   1-(1，2，3，4-四氢-萘基)   苯基
  46   -正丁基-   -C(O)-N(环己基)-   环己基   苯基
  47   -正丁基-   -C(O)-N(CH3)-   苄基   苯基
  48   -正丁基-   -C(O)-N(CH3)-   1-金刚烷基   苯基
  50   -正丁基-   -C(O)-N(CH3)-   苯基乙基-   苯基
  51   -正丁基-   -C(O)-N(CH3)-   1-萘基-甲基-   苯基
  54   -正丁基-   -C(O)-N(CH3)-   1-(1，2，3，4-四氢-萘基)   苯基
  57   -乙基-   -SO2-N(CH3)-   环己基   苯基
表2：式(I)的化合物
Figure A20058003401100691
表3：式(I)的化合物
Figure A20058003401100692
  80   -乙基-   -NH-C(O)O-   叔丁基   苯基
  84   1-(N-环己基-N-甲基-氨基-羰基-乙基)-正丙基-   -C(O)-N(CH3)-   环己基   苯基
  85   1-环己基-正丙基-   -C(O)-N(CH3)-   环己基   苯基
  86   1-(正丙基)-正丙基-   -C(O)-N(CH3)-   环己基   苯基
  88   -甲基-   -C(O)-   1-(2-(S)-(N-甲基-N-环己基-氨基羰基)-吡咯烷基)   苯基
  90   1-(正丙基)-正丁基-   -C(O)-N(CH3)-   环己基   苯基
  91   1-(正丙基)-正丁基-   -C(O)-NH-   环己基   苯基
  96   -正丁基-   -C(O)-N(CH3)-   环己基   3-(N-(环己基-甲基)-氨基)-苯基
  101   -正丁基-   -NH-C(O)O-   叔丁基   苯基
  103   -正丙基-   -NH-C(O)O-   叔丁基   苯基
  105   1-(正丙基)-正丁基-   -C(O)-N(乙基)-   环己基   苯基
  106   1-(正丙基)-正丁基-   -C(O)-N(CH3)-   4-(1-甲基-哌啶基)   苯基
  107   1-(环己基-羰基氨基-甲基)-乙基-   -NH-C(O)-   环己基   苯基
  108   -正丙基-   -NH-C(O)-   环己基   苯基
  109   -乙基-   -NH-SO2-   4-甲基-苯基   苯基
  111   -乙基-   -NH-C(O)-   环己基   苯基
  112   -乙基-   -NH-C(O)-   环戊基   苯基
  113   -正丁基-   -C(O)-N(环己基)-   环己基   3-(苯基-磺酰基-氨基)-苯基
  114   -正丁基-   -C(O)-N(CH3)-   环己基   3-(苯基-磺酰基-氨基)-苯基
  115   -正丁基-   -NH-C(O)-   环己基   苯基
  116   -正丁基-   -NH-C(O)-   环戊基   苯基
  121   -乙基-   -NH-C(O)-   异丙基   苯基
  122   -乙基-   -NH-C(O)-   1-乙基-正戊基   苯基
  123   -乙基-   -NH-C(O)-   环丙基   苯基
  127   1-(正丙基)-正丙基-   -C(O)-N(乙基)-   环己基   苯基
  128   1-(正丙基)-正丙基-   -C(O)-NH-   环庚基   苯基
  129   1-(正丙基)-正丙基-   -C(O)-NH-   环己基   苯基
  130   -乙基-   -NH-C(O)-   环丁基   苯基
  131   -乙基-   -NH-C(O)-   1-金刚烷基   苯基
  133   -正丁基-   -C(O)-N(CH3)-   环己基   3-(苄基氧基-羰基-氨基)-苯基
  134   -乙基-   -NH-SO2-   正丙基   苯基
  135   -乙基-   -NH-SO2-   正丁基   苯基
  137   1-(正丙基)-正丁基-   -C(O)-NH-   环庚基   苯基
  139   -乙基-   -NH-C(O)-   2-苯基-环丙基   苯基
  140   -乙基-   -NH-C(O)-   环戊基-乙基-   苯基
  141   -乙基-   -NH-C(O)-   叔丁基   苯基
  142   -乙基-   -NH-C(O)-   正壬基   苯基
  143   -正丙基-   -NH-C(O)-   环丙基   苯基
  144   -正丙基-   -NH-C(O)-   环丁基   苯基
  148   1-(正戊基)-正丙基-   -C(O)-N(CH3)-   环己基   苯基
  149   1-(正戊基)-正丙基-   -C(O)-NH-   环己基   苯基
  150   1-(正戊基)-正丙基-   -C(O)-NH-   环庚基   苯基
  151   1-苯基-正丙基-   -C(O)-N(CH3)-   环己基   苯基
  152   1-苯基-正丁基-   -C(O)-N(CH3)-   环己基   苯基
  154   -乙基-   -NH-C(O)-   苯基   苯基
  155   -乙基-   -NH-C(O)-   苯基乙基-   苯基
  156   -乙基-   -NH-C(O)-   4-叔丁基-苯基   苯基
  157   -乙基-   -NH-C(O)-   4-正丁基-苯基   苯基
  177   -正丙基-   -C(O)-N(CH3)-   环己基   苯基
  178   -乙基-   C(O)-NH-   环己基   苯基
  179   -乙基-   -C(O)-N(异丙基)-   环己基   苯基
  180   -乙基-   -C(O)-N(环己基)-   环己基   苯基
  181   -乙基-   -C(O)-N(异丙基)-   异丙基   苯基
  182   -乙基-   -NH-C(O)-   4-正戊基-环己基   苯基
  183   -乙基-   -NH-C(O)-   4-正庚基   苯基
  184   -乙基-   -NH-C(O)-   4-叔丁基-环己基   苯基
  189   -乙基-   -NH-C(O)-   4-二甲基氨基-苯基   苯基
  190   -乙基-   -NH-C(O)-   异丁基   苯基
  191   -乙基-   -NH-C(O)-   4-甲基-环己基   苯基
  194   -乙基-   -NH-C(O)-   1-(3-正戊基-双环[2.2.2]-辛基)   苯基
  195   -乙基-   -NH-C(O)-   4-联苯基   苯基
  196   -乙基-   -NH-C(O)-   1-(1-(4-氯苯基)-环戊基)   苯基
  199   1-环己基-乙基-   -C(O)-N(CH3)-   环己基   苯基
  200   1-环己基-乙基-   -C(O)-N(异丙基)-   环己基   苯基
  201   1-异丙基-乙基-   -C(O)-N(CH3)-   环己基   苯基
  202   1-异丙基-乙基-   -C(O)-N(异丙基)-   环己基   苯基
  205   -乙基-   -NH-C(O)-NH-   苯基   苯基
  206   -乙基-   -NH-C(O)-NH-   1-金刚烷基   苯基
  207   -乙基-   -NH-C(O)-   二苯甲基   苯基
  208   1-(正辛基)-正丙基-   -C(O)-NH-   环庚基   苯基
  210   1-(正辛基)-正丙基-   -C(O)-N(CH3)-   环己基   苯基
  214   -乙基-   -NH-C(S)-NH-   1-金刚烷基   苯基
  215   -乙基-   -NH-C(O)-NH-   环己基   苯基
  216   -乙基-   -NH-C(O)-   2-甲氧基-苯基   苯基
  217   -乙基-   -NH-C(O)-   3-甲氧基-苯基   苯基
  218   -乙基-   -NH-C(O)-   2-甲基-环己基   苯基
  219   -乙基-   -NH-C(O)-   3-甲氧基-环己基   苯基
  220   -乙基-   -NH-C(O)O-   异丙基   苯基
  221   -乙基-   -C(O)-NH-   2-金刚烷基   苯基
  257   1-环己基-乙基-   -NH-C(O)O-   叔丁基   苯基
  258   1-苯基-乙基-   -NH-C(O)O-   叔丁基   苯基
  288   -正丁基-   -C(O)-N(CH3)-   环己基   3，5-二甲氧基-苯基
  294   1-环己基-乙基-   -NH-C(O)-   环己基   苯基
  295   1-环己基-乙基-   -NH-C(O)-   环戊基   苯基
  297   1-(4-氯-苯基)-正丙基-   -C(O)-N(CH3)-   环己基   苯基
  298   1-(4-甲氧基-苯基)-正丙基-   -C(O)-N(CH3)-   环己基   苯基
  299   1-苯基-乙基-   -C(O)-NH-   环己基   苯基
  300   1-环己基-乙基-   -C(O)-NH-   环己基   苯基
  301   1-环己基-乙基-   -NH-C(O)-   异丙基   苯基
  302   1-环己基-乙基-   -NH-C(O)-   4-正庚基   苯基
  303   1-环己基-乙基-   -NH-C(O)-   3-正庚基   苯基
  304   1-环己基-乙基-   -NH-C(O)-   二苯甲基   苯基
  311   1-环己基-乙基-   -NH-C(O)-   环戊基-甲基-   苯基
  312   1-环己基-乙基-   -NH-C(O)-   1-金刚烷基   苯基
  313   1-环己基-乙基-   -C(O)-NH-   环己基   2-异丙基-苯基
  314   1-环己基-乙基-   -C(O)-NH-   2-金刚烷基   苯基
  317   1-环己基-乙基-   -NH-C(O)-   叔丁基   苯基
  318   1-(正丙基)-乙基-   -NH-C(O)O-   叔丁基   苯基
  319   1-环己基-乙基-   -NH-C(O)-   苯基   苯基
  341   1-苯基-乙基-   -NH-C(O)-   3-正庚基   苯基
  342   1-苯基-乙基-   -NH-C(O)-   环己基   苯基
  343   1-(正丙基)-乙基   -NH-C(O)-   环己基   苯基
  346   1-(S)-环己基-正丙基-   -C(O)-N(CH3)-   环己基   苯基
  365   -乙基-   -C(O)-NH-   1-金刚烷基   苯基
  366   1-环己基-乙基-   -NH-C(O)-   环戊基-乙基-   苯基
  367   1-环己基-乙基-   -NH-C(O)O-   叔丁基   苯基
  386   1-(R)-环己基-正丙基-   -C(O)-N(CH3)-   环己基   苯基
  388   1-环己基-乙基   NH-C(O)   异戊基   苯基
  389   1-环己基-乙基-   -NH-C(O)-   异丁基   苯基
  390   1-环己基-乙基-   -NH-C(O)-   1-(1-(4-氯-苯基)-环戊基)   苯基
  391   1-环己基-正丙基-   -NH-C(O)-   环己基   苯基
  392   1-环己基-正丙基-   -NH-C(O)-   环戊基   苯基
  393   1-环己基-正丙基-   -NH-C(O)-   环戊基-甲基-   苯基
  394   -乙基-   -NH-C(O)O-   叔丁基   3-(苯基-磺酰基-氨基)-苯基
  400   1-环己基-乙基-   -C(O)-NH-   2-(双环[2.2.1]庚基)   苯基
  401   1-异丙基-乙基-   -C(O)-NH-   环己基   苯基
  402   1-异丙基-乙基-   -C(O)-NH-   2-金刚烷基   苯基
  403   -正丙基-   -NH-   环己基   苯基
  420   1-(4-联苯基)-正丙基-   -C(O)-N(CH3)-   环己基   苯基
  421   1-(4-甲基-苯基)-正丙基-   -C(O)-N(CH3)-   环己基   苯基
  425   -乙基-   -N(CH3)-C(O)O-   叔丁基   苯基
  426   -乙基-   -N(CH3)-C(O)-   环己基   苯基
  427   -乙基-   -NH-   环己基-甲基-   苯基
  428   -正丙基-   -N(CH3)-   环己基   苯基
  429   -乙基-   -N(CH3)-   环己基   苯基
  444   1-(R)-异丙基-正丙基-   -C(O)-N(CH3)-   环己基   苯基
  450   1-(S)-异丙基-正丙基-   -C(O)-N(CH3)-   环己基   苯基
  452   1-(1-哌啶基-羰基-正丙基)-正丙基-   -C(O)-   N-哌啶基   苯基
  465   -乙基-   -C(O)-NH-   2-金刚烷基   2，6-二甲氧基-苯基
  466   -乙基-   -C(O)-NH-   2-金刚烷基   2-异丙基-苯基
  484   1-(S)-环己基-乙基-   -NH-C(O)-   环己基   苯基
  485   1-(R)-环己基-乙基-   -NH-C(O)-   环己基   苯基
  486   1-(S)-甲基-乙基-   -NH-C(O)-   环己基   苯基
  495   1-(R)-甲基-乙基-   -NH-C(O)-   环己基   苯基
  504   1-(2-甲基-哌啶基-羰基-正丙基)-正丙基-   -C(O)-   2-甲基-哌啶基   苯基
  511   -乙基-   -C(O)-NH-   反式-2-甲基-环己基-   苯基
  528   1-(S)-异丙基-乙基-   -NH-C(O)-   环己基   苯基
  529   -乙基-   -C(O)-NH-   2-金刚烷基   2，6-二氟-苯基
  532   1-(4-甲基-哌啶基-羰基-正丙基)-正丙基-   -C(O)-   4-甲基-哌啶基   苯基
  553   1-(S)-异丙基-乙基-   -NH-C(O)-   1-金刚烷基   苯基
  554   1-(S)-正丙基-乙基-   -NH-C(O)-   环己基   苯基
  555   1-(S)-正丙基-乙基-   -NH-C(O)-   1-金刚烷基   苯基
  557   1-(R)-羟基-甲基-正丙基-   -C(O)-N(CH3)-   环己基   苯基
  558   1-(S)-羟基-甲基)-正丙基-   -C(O)-N(CH3)-   环己基   苯基
  561   1-(R)-异丙基-乙基-   -NH-C(O)-   环己基   苯基
  562   1-(R)-异丙基-乙基-   -NH-C(O)-   1-金刚烷基   苯基
  563   1-(R)-异丙基-乙基-   -NH-C(O)-   异丁基   苯基
  564   1-(R)-异丙基-乙基-   -NH-C(O)-   异戊基   苯基
  601   1-(R)-正丙基-乙基-   -NH-C(O)-   环己基   苯基
  602   1-(R)-正丙基-乙基-   -NH-C(O)-   1-金刚烷基   苯基
  603   1-(R)-正丙基-乙基-   -NH-C(O)-   异戊基   苯基
  614   1-(R)-(4-羟基-苄基)-乙基-   -NH-C(O)-   环己基   苯基
  615   1-(R)-(4-羟基-苄基)-乙基-   -NH-C(O)-   异戊基   苯基
  616   1-(S)-(4-羟基-苄基)-乙基-   -NH-C(O)-   环己基   苯基
  618   -乙基-   -C(O)-N(CH3)-   2-金刚烷基   苯基
  619   1-(4-四氢-吡喃基)-正丙基-   -C(O)-N(CH3)-   环己基   苯基
  632   1-(4-羟基-环己基)-正丙基-   -C(O)-N(CH3)-   环己基   苯基
  633   1-(R)-环己基-正丙基-   -C(O)-N(CH3)-   4-四氢-吡喃基   苯基
  634   1-(S)-(N-甲基-N-环己基-氨基羰基)-正丙基-   -C(O)-N(CH3)-   环己基   苯基
  636   2-(S)-环己基-乙基-   -NH-C(O)-   环己基   苯基
  637   2-(R)-环己基-乙基-   -NH-C(O)-   环己基   苯基
  638   1-(S)-环己基-正丙基-   -C(O)-N(CH3)-   4-四氢-吡喃基   苯基
  639   1-(R)-环己基-正丙基-   -C(O)-N(CH3)-   4-羟基-环己基   苯基
  709   1-(S)-四氢-吡喃基-正丙基-   -C(O)-N(CH3)-   环己基   苯基
  710   1-(S)-环己基-正丙基-   -C(O)-N(CH3)-   1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基   苯基
  711   1-(S)-环己基-正丙基-   -C(O)-N(CH3)-   1-4-氧代-环己基   苯基
  712   1-(S)-环己基-正丙基-   -C(O)-N(CH3)-   4-羟基-环己基   苯基
  714   1-(S)-环己基-正丙基-   -C(O)-N(CH3)-   4-羧基-环己基   苯基
  728   1-(S)-环己基-正丙基-   -C(O)-N(CH3)-   4-(1-异丙基)-哌啶基   苯基
  730   1-(S)-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-正丙基-   -C(O)-N(CH3)-   环己基   苯基
  731   1-(S)-(顺式-4-羟基-环己基)-正丙基-   -C(O)-N(CH3)-   环己基   苯基
  732   1-(S)-(4-氧代-环己基)-正丙基-   -C(O)-N(CH3)-   环己基   苯基
  736   1-(S)-环己基-正丙基-   -C(O)-N(羟基乙基)-   环己基   苯基
  737   1-(S)-环己基-正丙基-   -C(O)-N(CH3)-   4-乙氧基-羰基-环己基   苯基
  738   1-(二甲基)-正丙基-   -C(O)-N(CH3)-   环己基   苯基
  739   1-(S)-环己基-正丙基-   -C(O)-N(CH3)-   顺式-(4-羧基)-环己基   苯基
  740   1-(S)-环己基-正丙基-   -C(O)-N(CH3)-   反式-(4-羧基)-环己基   苯基
  741   1-(S)-环己基-正丙基-   -C(O)-N(CH3)-   1-羧基-环己基   苯基
  742   1-(S)-(4-四氢吡喃基)-正丙基-   -C(O)-N(CH3)-   4-(乙氧基-羰基)-环己基   苯基
  743   1-(S)-(4-四氢吡喃基)-正丙基-   -C(O)-N(CH3)-   4-羧基-环己基   苯基
  744   1-(S)-(4-四氢吡喃基)-正丙基-   -C(O)-N(CH3)-   顺式-(4-甲氧基-羰基)-环己基   苯基
  745   1-(S)-(4-四氢吡喃基)-正丙基-   -C(O)-N(CH3)-   顺式-(4-羧基)-环己基   苯基
  746   1-(S)-(4-四氢吡喃基)-正丙基-   -C(O)-N(CH3)-   反式-(4-羧基)-环己基   苯基
  747   1-(S)-(4-四氢吡喃基)-正丙基-   -C(O)-NH-   反式-(4-甲氧基-羰基)-环己基   苯基
  748   1-(S)-(4-四氢吡喃基)-正丙基-   -C(O)-N(CH3)-   顺式-(4-羧基)-环己基   苯基
  749   1-(S)-(环己基)-正丙基-   -C(O)-N(羟基乙基)-   顺式-(4-羧基)-环己基   苯基
  750   1-(S)-(4-四氢吡喃基)-正丙基-   -C(O)-N(羟基乙基)-   顺式-(4-羧基)-环己基   苯基
  751   1-(S)-(4-四氢吡喃基)-正丙基-   -C(O)-N(苄基氧基-乙基)-   顺式-(4-羧基)-环己基   苯基
  752   1-(S)-(环己基)-正丙基-   -C(O)-N(CH3)-   4-(羧基)-正丁基   苯基
  760   1-(S)-(环己基)-正丙基   -C(O)-N(CH3)-   1-顺式-(4-苄基氧基-羰基-环己基)   苯基
  761   1-(S)-(环己基)-正丙基   -C(O)-N(CH3)-   1-顺式-(4-甲氧基-羰基-环己基)   苯基
  762   1-(S)-(环己基)-正丙基   -C(O)-N(CH2CH2OH)-   1-顺式-(4-甲氧基-羰基-环己基)   苯基
  763   1-(S)-(环己基)-正丙基   -C(O)-N(CH3)-   1-顺式-(4-乙氧基-羰基-环己基)   苯基
  764   1-(S)-(环己基)-正丙基   -C(O)-N(CH3)-   1-顺式-(4-氨基-羰基-环己基)   苯基
  765   1-(S)-(环己基)-正丙基   -C(O)-N(CH3)-   1-顺式-(4-甲基氨基-羰基-环己基)   苯基
  766   1-(S)-(环己基)-正丙基   -C(O)-N(CH3)-   1-(4-羧基-苯基)   苯基
  767   1-(S)-(环己基)-正丙基   -C(O)-N(CH3)-   羧基-甲基-   苯基
  768   1-(S)-(环己基)-正丙基   -C(O)-N(环己基)-   羧基-甲基-   苯基
  769   1-(S)-(环己基)-正丙基   -C(O)-N(CH3)-   1-(4-氰基-环己基)   苯基
  770   1-(S)-(环己基)-正丙基   -C(O)-N(CH3)-   1-(4-(5-四唑基)-环己基)   苯基
  771   1-(S)-(4-四氢-吡喃基)-正丙基   -C(O)-NH-   1-(S)-(1-羧基-2-羟基-乙基)   苯基
  773   1-(S)-(4-四氢-吡喃基)-正丙基   -C(O)-NH-   1-(R)-(1-羧基-2-羟基-乙基)   苯基
  774   1-(S)-(4-四氢-吡喃基)-正丙基   -C(O)-NH-   1-(R)-(1-羧基-2-叔丁氧基-乙基)   苯基
  775   1-(S)-(环己基)-正丙基   -C(O)-N(CH3)-   3-(甲氧基-羰基-甲基)-苄基   苯基
  776   1-(S)-(环己基)-正丙基   -C(O)-N(CH3)-   1-顺式-(3-羧基)-环己基   苯基
  777   1-(S)-(环己基)-正丙基   -C(O)-N(CH3)-   1-顺式-(3-甲氧基-羰基)-环己基   苯基
  778   1-(S)-(环己基)-正丙基   -C(O)-N(CH3)-   3-(羧基-甲基)-苄基   苯基
  779   1-(S)-(环己基)-正丙基   -C(O)-N(CH3)-   1-(R)-(1-甲氧基-羰基-2-苄基氧基-乙基)   苯基
  780   1-(S)-(环己基)-正丙基   -C(O)-N(CH3)-   1-(S)-(1-甲氧基-羰基-2-苄基氧基-乙基)   苯基
  781   1-(S)-(环己基)-正丙基   -C(O)-N(CH3)-   1-(S)-(1-羧基-2-苄基氧基-乙基)   苯基
  782   1-(S)-(4-四氢-吡喃基)-正丙基   -C(O)-NH-   1-(S)-(1-羧基-2-苄基氧基-乙基)   苯基
  783   1-(S)-(4-四氢-吡喃基)-正丙基   -C(O)-N(CH3)-   1-(R)-(1-甲氧基-羰基-2-苄基氧基-乙基)   苯基
  784   1-(S)-(4-四氢-吡喃基)-正丙基   -C(O)-N(CH3)-   1-(R)-(1-羧基-2-苄基氧基-乙基)   苯基
  785   1-(S)-(4-四氢-吡喃基)-正丙基   -C(O)-NH-   1-(S)-(1-甲氧基-羰基-2-苄基氧基-乙基)   苯基
  786   1-(S)-(4-四氢-吡喃基)-正丙基   -C(O)-N(CH3)-   1-(S)-(1-甲氧基-羰基-2-苄基氧基-乙基)   苯基
  787   1-(S)-(环己基-正丙基)   -C(O)-N(环己基)-   5-四唑基-甲基-   苯基
  788   1-(S)-(环己基)-正丙基   -C(O)-N(环己基)-   2-咪唑基-甲基-   苯基
  789   1-(S)-(环己基)-正丙基   -C(O)-N(环己基)-   4-吡啶基-甲基-   苯基
  790   1-(S)-(环己基)-正丙基   -C(O)-N(环己基)-   3-(1，2，4-三唑基)-甲基-   苯基
  791   1-(S)-(环己基)-正丙基   -C(O)-   1-(S)-(2-羧基-吡咯烷基)   苯基
  792   1-(S)-(环己基)-正丙基   -C(O)-   1-(S)-(2-甲氧基-羰基-哌啶基)   苯基
  793   1-(S)-(环己基)-正丙基   -C(O)-   1-(S)-(2-甲氧基-羰基-八氢吲哚基)   苯基
  794   1-(S)-(环己基)-正丙基   -C(O)-   1-(S)-(2-羧基-哌啶基)   苯基
  795   1-(S)-(环己基)-正丙基   -C(O)-   1-(S)-(2-羧基-八氢吲哚基)   苯基
  796   1-(S)-(环己基)-正丙基   -C(O)-N(环己基)-   5-咪唑基-甲基-   苯基
  797   1-(S)-(环己基)-正丙基   -C(O)-N(环己基)-   2R-(3R，4S，5R-三(甲基-羰基氧基)-6R-(甲基-羰基氧基-甲基)-四氢-吡喃基)氧基-乙基-   苯基
  798   1-(S)-(环己基)-正丙基   -C(O)-N(环己基)-   2R-(3S，4S，5R-三羟基-6R-(羟基-甲基)-四氢-吡喃基)氧基-乙基-   苯基
  799   1-(S)-(环己基)-正丙基   -C(O)-N(环己基)-   3-(2R-(3S，4S，5R，6R-四羟基-四氢-吡喃基)-甲氧基-羰基-氨基)-正丙基-   苯基
表4：式(I)的化合物
Figure A20058003401100841
  539   -乙基-   -NH-C(O)-   环己基   2-(甲基-磺酰基-氨基)-苯基
  540   -乙基-   -NH-C(O)-   环己基   2-甲基硫基-苯基
  541   -乙基-   -NH-C(O)-   环己基   2-(甲基-羰基-氨基)-苯基
  542   -乙基-   -NH-C(O)-   环己基   2-(叔丁基-氨基-磺酰基)-苯基
  543   -乙基-   -NH-C(O)-   环己基   2-(氨基-羰基)-苯基
  544   -乙基-   -NH-C(O)-   环己基   2-联苯基
  545   -乙基-   -NH-C(O)-   环己基   2-氟-6-甲氧基-苯基
  556   -乙基-   -C(O)-NH-   2-金刚烷基   2-甲氧基-苯基
  567   -乙基-   -NH-C(O)-   3-氰基-苯基   5-嘧啶基
  568   -乙基-   -NH-C(O)-   3-氰基-苯基   正戊烯-1-基
  569   -乙基-   -NH-C(O)-   正丙基   5-嘧啶基
  570   -乙基-   -NH-C(O)-   正丙基   4-吡啶基
  571   -乙基-   -NH-C(O)-   正丙基   正戊烯-1-基
  572   -乙基-   -NH-C(O)-   叔丁基   5-嘧啶基
  573   -乙基-   -NH-C(O)-   叔丁基   4-吡啶基
  574   -乙基-   -NH-C(O)-   叔丁基   正戊烯-1-基
  575   -乙基-   -NH-C(O)-   环己基   5-嘧啶基
  576   -乙基-   -NH-C(O)-   环己基   4-吡啶基
  577   -乙基-   -NH-C(O)-   环己基   正戊烯-1-基
  578   -乙基-   -NH-C(O)-   环戊基-甲基-   苯基
  580   -乙基-   -NH-C(O)-   环戊基-甲基-   正戊烯-1-基
  582   -乙基-   -NH-C(O)-   环戊基-甲基-   3-(甲基-羰基)-苯基
  583   -乙基-   -NH-C(O)-   环戊基-甲基-   3-羟基甲基-苯基
  584   -乙基-   -NH-C(O)-   环戊基-甲基-   3-三氟甲基-苯基
  586   -乙基-   -NH-C(O)-   3-(2，5-二甲基-呋喃基)   苯基
  587   -乙基-   -NH-C(O)-   3-(2，5-二甲基-呋喃基)   正戊烯-1-基
  588   -乙基-   -NH-C(O)-   3-(2，5-二甲基-呋喃基)   3-(甲基-羰基)-苯基
  589   -乙基-   -NH-C(O)-   3-(2，5-二甲基-呋喃基)   3-羟基甲基-苯基
  590   -乙基-   -NH-C(O)-   3-(2，5-二甲基-呋喃基)   3-三氟甲基-苯基
  591   -乙基-   -NH-C(O)-   4-(甲基-羰基-氨基)-苯基   苯基
  592   -乙基-   -NH-C(O)-   4-(甲基-羰基-氨基)-苯基   正戊烯-1-基
  593   -乙基-   -NH-C(O)-   4-(甲基-羰基-氨基)-苯基   3-羟基甲基-苯基
  594   -乙基-   -NH-C(O)-   4-(甲基-羰基-氨基)-苯基   3-三氟甲基-苯基
  595   -乙基-   -NH-C(O)-   苄基   苯基
  596   -乙基-   -NH-C(O)-   苄基   正戊烯-1-基
  598   -乙基-   -NH-C(O)-   苄基   3-(甲基-羰基)-苯基
  599   -乙基-   -NH-C(O)-   苄基   3-羟基甲基-苯基
  600   -乙基-   -NH-C(O)-   苄基   3-三氟甲基-苯基
  610   -乙基-   -C(O)-NH-   环己基   2-甲氧基-苯基
  623   -乙基-   -NH-C(O)-   环己基   4-氟-苯基
  624   -乙基-   -NH-C(O)-   环己基   4-氟-苯基
  625   -乙基-   -NH-C(O)-   环己基   3-氯-苯基
  626   -乙基-   -NH-C(O)-   环己基   4-氯-苯基
  627   -乙基-   -NH-C(O)-   环己基   3-甲基-苯基
  628   -乙基-   -NH-C(O)-   环己基   4-甲基-苯基
  629   -乙基-   -NH-C(O)-   环己基   2，6-二氟-苯基
  630   -乙基-   -NH-C(O)-   环己基   2-甲氧基-5-甲基-苯基
  631   -乙基-   -NH-C(O)-   环己基   2-甲氧基-5-氟-苯基
  635   -乙基-   -C(O)-NH-   2-金刚烷基   2-氟-苯基
  642   -乙基-   -NH-C(O)-   环丁基   2-氟-苯基
  643   -乙基-   -NH-C(O)-   环戊基   2-氟-苯基
  644   -乙基-   -NH-C(O)-   1-金刚烷基   2-氟-苯基
  645   -乙基-   -NH-C(O)-   正丙基   2-氟-苯基
  646   -乙基-   -NH-C(O)-   叔丁基   2-氟-苯基
  647   -乙基-   -NH-C(O)-   异戊基   2-氟-苯基
  648   -乙基-   -NH-C(O)-   3-正庚基   2-氟-苯基
  649   -乙基-   -NH-C(O)-   环丁基   2-氯-苯基
  650   -乙基-   -NH-C(O)-   环戊基   2-氯-苯基
  651   -乙基-   -NH-C(O)-   1-金刚烷基   2-氯-苯基
  652   -乙基-   -NH-C(O)-   正丙基   2-氯-苯基
  653   -乙基-   -NH-C(O)-   叔丁基   2-氯-苯基
  654   -乙基-   -NH-C(O)-   异戊基   2-氯-苯基
  655   -乙基-   -NH-C(O)-   3-正庚基   2-氯-苯基
  656   -乙基-   -NH-C(O)-   环丁基   2-甲基-苯基
  657   -乙基-   -NH-C(O)-   环戊基   2-甲基-苯基
  658   -乙基-   -NH-C(O)-   1-金刚烷基   2-甲基-苯基
  659   -乙基-   -NH-C(O)-   正丙基   2-甲基-苯基
  660   -乙基-   -NH-C(O)-   叔丁基   2-甲基-苯基
  661   -乙基-   -NH-C(O)-   异戊基   2-甲基-苯基
  662   -乙基-   -NH-C(O)-   3-正庚基   2-甲基-苯基
  663   -乙基-   -NH-C(O)-   环丁基   2-萘基
  664   -乙基-   -NH-C(O)-   环戊基   2-萘基
  665   -乙基-   -NH-C(O)-   1-金刚烷基   2-萘基
  666   -乙基-   -NH-C(O)-   正丙基   2-萘基
  667   -乙基-   -NH-C(O)-   叔丁基   2-萘基
  668   -乙基-   -NH-C(O)-   异戊基   2-萘基
  669   -乙基-   -NH-C(O)-   3-正庚基   2-萘基
  670   -乙基-   -NH-C(O)-   环丁基   3-喹啉基
  671   -乙基-   -NH-C(O)-   环戊基   3-喹啉基
  672   -乙基-   -NH-C(O)-   1-金刚烷基   3-喹啉基
  673   -乙基-   -NH-C(O)-   正丙基   3-喹啉基
  674   -乙基-   -NH-C(O)-   叔丁基   3-喹啉基
  675   -乙基-   -NH-C(O)-   异戊基   3-喹啉基
  676   -乙基-   -NH-C(O)-   3-正庚基   3-喹啉基
  678   -乙基-   -NH-C(O)-   3，3，3-三氟-正丙基   2-甲基-苯基
  679   -乙基-   -NH-C(O)-   3，3，3-三氟-异丁基   2-甲基-苯基
  680   -乙基-   -NH-C(O)-   3，3，3-三氟-正丙基   2-氟-苯基
  681   -乙基-   -NH-C(O)-   3，3，3-三氟-异丁基   2-氟-苯基
  682   -乙基-   -NH-C(O)-   3，3，3-三氟-正丙基   2-氯-苯基
  683   -乙基-   -NH-C(O)-   3，3，3-三氟-异丁基   2-氯-苯基
  684   -乙基-   -NH-C(O)-   3，3，3-三氟-正丙基   苯基
  685   -乙基-   -NH-C(O)-   3，3，3-三氟-异丁基   苯基
  686   -乙基-   -NH-C(O)-   3，3，3-三氟-正丙基   2-萘基
  687   -乙基-   -NH-C(O)-   4-四氢-吡喃基   2-氟-苯基
  688   -乙基-   -NH-C(O)-   4-三氟-甲基-环己基   2-氟-苯基
  689   -乙基-   -NH-C(O)-   4-四氢-吡喃基   2-氯-苯基
  690   -乙基-   -NH-C(O)-   4-三氟-甲基-环己基   2-氯-苯基
  691   -乙基-   -NH-C(O)-   4-(1-甲基羰基)-哌啶基   2-氯-苯基
  692   -乙基-   -NH-C(O)-   1-(3-甲氧基-环己基)   2-氯-苯基
  693   -乙基-   -NH-C(O)-   4-四氢-吡喃基   2-甲基-苯基
  694   -乙基-   -NH-C(O)-   4-三氟-甲基-环己基   2-甲基-苯基
  695   -乙基-   -NH-C(O)-   4-(1-甲基羰基)-哌啶基   2-甲基-苯基
  696   -乙基-   -NH-C(O)-   3-甲氧基-环己基   2-甲基-苯基
  697   -乙基-   -NH-C(O)-   4-四氢-吡喃基   2-甲氧基-苯基
  698   -乙基-   -NH-C(O)-   4-三氟-甲基-环己基   2-甲氧基-苯基
  699   -乙基-   -NH-C(O)-   4-四氢-吡喃基   2-氟-6-甲氧基-苯基
  700   -乙基-   -NH-C(O)-   4-三氟-甲基-环己基   2-氟-6-甲氧基-苯基
  701   -乙基-   -NH-C(O)-   4-三氟-甲基-环己基   苯基
  702   -乙基-   -NH-C(O)-   4-(1-甲基羰基)-哌啶基   苯基
  703   -乙基-   -NH-C(O)-   3-甲氧基-环己基   苯基
  704   -乙基-   -NH-C(O)-   4-三氟-甲基-环己基   1-环己烯基
  705   -乙基-   -NH-C(O)-   4-(1-甲基羰基)-哌啶基   1-环己烯基
  706   -乙基-   -NH-C(O)-   3-甲氧基-环己基   1-环戊烯基
  707   -乙基-   -NH-C(O)-   4-三氟-甲基-环己基   1-环戊烯基
  716   1-(S)-环己基-正丙基-   -C(O)-N(CH3)-   4-(2-苯基-噻唑基)-甲基-   2-甲氧基-苯基
  717   1-(S)-环己基-正丙基-   -C(O)-N(CH3)-   4-(1-苯基-吡唑基)-甲基-   2-甲氧基-苯基
  718   1-(S)-环己基-正丙基-   -C(O)-N(CH3)-   5-(3-甲基-异_唑基)-甲基-   2-甲氧基-苯基
  719   1-(S)-环己基-正丙基-   -C(O)-N(CH3)-   3-(5-苯基-异_唑基)-甲基-   2-甲氧基-苯基
  720   1-(S)-环己基-正丙基-   -C(O)-N(CH3)-   2-氰基乙基-   2-甲氧基-苯基
  721   1-(S)-环己基-正丙基-   -C(O)-N(CH3)-   苯基乙基-   2-甲氧基-苯基
  722   1-(S)-环己基-正丙基-   -C(O)-N(CH3)-   4-(2-苯基-噻唑基)-甲基-   2-氟-苯基
  723   1-(S)-环己基-正丙基-   -C(O)-N(CH3)-   5-(3-甲基-异_唑基)-甲基-   2-氟-苯基
  724   1-(S)-环己基-正丙基-   -C(O)-N(CH3)-   3-(5-苯基-异_唑基)-甲基-   2-氟-苯基
  725   1-(S)-环己基-正丙基-   -C(O)-N(CH3)-   2-氰基乙基-   2-氟-苯基
  726   1-(S)-环己基-正丙基-   -C(O)-N(CH3)-   4-甲基-哌啶基   2-氟-苯基
  727   1-(S)-环己基-正丙基-   -C(O)-N(CH3)-   苯基乙基-   2-氟-苯基
表5：式(I)的化合物
Figure A20058003401100911
表6：式(I)的化合物
Figure A20058003401100912
典型的式(III)的化合物列于下表7-8中。
表7：式(III)的化合物
Figure A20058003401100921
  244   正丙基   -苯基-   -3-NH-SO2-   2-萘基
  245   正丙基   -苯基-   -3-NH-SO2-   3-苯并噻吩基
  246   正丙基   -苯基-   -3-NH-SO2-   4-(甲基-羰基-氨基)-苯基
  247   正丙基   -苯基-   -3-NH-SO2-   4-苯并[2，3，1]-噻二唑基
  248   正丙基   -苯基-   -3-NH-SO2-   2，5-二甲氧基-苯基
  249   正丙基   -苯基-   -3-NH-SO2-   3，4-二甲氧基-苯基
  250   正丙基   -苯基-   -3-NH-SO2-   2-(甲基-磺酰基)-苯基
  251   正丙基   -苯基-   -3-NH-SO2-   2-(5-(2-吡啶基)-噻吩基)
  252   正丙基   -苯基-   -3-NH-SO2-   3-三氟甲氧基-苯基
  253   正丙基   -苯基-   -3-NH-SO2-   1-(5-(二甲基-氨基)-萘基)
  254   正丙基   -苯基-   -3-NH-SO2-   2-(5-(3-(2-甲基-噻唑基)-噻吩基))
  255   正丙基   -苯基-   -3-NH-SO2-   2-(5-(3-(5-三氟-甲基)-异_唑基)-噻吩基)
  269   正丙基   -苯基-   -3-NH-SO2-   苄基
  270   正丙基   -苯基-   -3-NH-SO2-   3-氰基-苯基
  271   正丙基   -苯基-   -3-NH-SO2-   3-甲氧基-苯基
  272   正丙基   -苯基-   -3-NH-SO2-   4-甲氧基-苯基
  273   正丙基   -苯基-   -3-NH-SO2-   2-甲氧基-4-甲基-苯基
  274   正丙基   -苯基-   -3-NH-SO2-   1-萘基
  275   正丙基   -苯基-   -3-NH-SO2-   6-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己基)
  276   正丙基   -苯基-   -3-NH-SO2-   3-(2-甲氧基-羰基)-噻吩基)
  277   正丙基   -苯基-   -3-NH-SO2-   2-三氟甲基-苯基
  278   正丙基   -苯基-   -3-NH-SO2-   2-(5-(5-异_唑基)-噻吩基))
  279   正丙基   -苯基-   -3-NH-SO2-   5-羧基-2-甲氧基-苯基
  280   正丙基   -苯基-   -3-NH-SO2-   4-联苯基
  281   正丙基   -苯基-   -3-NH-SO2-   1-萘基-乙基-
  282   正丙基   -苯基-   -3-NH-SO2-   3-溴-苯基
  283   正丙基   -苯基-   -3-NH-SO2-   4-三氟甲氧基-苯基
  284   正丙基   -苯基-   -3-NH-SO2-   2-(5-溴-噻吩基)
  285   正丙基   -苯基-   -3-NH-SO2-   2-(4-苯基-磺酰基)-噻吩基
  296   正丙基   -苯基-3-CH2-   -NH-   苄基
  305   正丙基   -苯基-3-CH2-   -NH-   3-羟基-苄基
  335   正丙基   -苯基-3-CH2-   -NH-   2-甲氧基-苄基
  340   正丙基   -苯基-3-CH2-   -NH-   2，6-二甲氧基-苄基
  344   正丙基   -苯基-3-CH2-   -NH-   2，4，6-三甲基-苄基
  355   5-羟基-正戊基   -苯基-   -3-NH-SO2-   2-甲氧基-4-甲基-苯基
  380   5-羟基-正戊基   -苯基-   -3-NH-SO2-   苯基
  383   5-羟基-正戊基   -苯基-   -3-NH-SO2-   2，4，6-三甲基-苯基
  423   正丙基   -苯基-   -3-C(O)-NH-   2，4，6-三甲基-苄基
  430   正丙基   -苯基-3-CH2-   -NH-   苯基-正丙基-
  431   正丙基   -苯基-3-CH2-   -NH-   苯基乙基-
  464   正丙基   -苯基-3-CH2-   -N(CH3)-   2，4，6-三甲基-苄基
  500   正丙基   -苯基-   -3-NH-   2，4，6-三甲基-苄基
  501   正丙基   -苯基-   -3-NH-   2，6-二甲氧基-苄基
  502   正丙基   -苯基-   -3-NH-   4-甲氧基-苄基
  507   正丙基   -苯基-   -3-NH-   苄基
  533   正丙基   -苯基-3-CH2-   -NH-C(O)-   2，4，6-三甲基-苯基
  729   正丙基   -苯基-   -3-NH-   4-甲基-苄基
  755   正丙基   -苯基-   -3-NH-C(O)-   3-(N-甲基-N-环己基-氨基-羰基)-正丙基
表8：式(III)的化合物
Figure A20058003401100961
典型的式(II)的化合物列于下表9-13中。
表9：式(II)的化合物
  81   -(R)-环己基-   -2-(S)-C(O)-N(CH3)-   环己基   苯基
  87   -(S)-环己基-   -2-(R)-C(O)-N(CH3)-   环己基   苯基
  93   -3-吡咯烷基-   -1-C(O)O-   叔丁基   苯基
  94   -苯基-   -3-C(O)-N(CH3)-   环己基   苯基
  118   -9-芴基-   -2-C(O)-N(CH3)-   环己基   苯基
  119   -3-吡咯烷基-   -1-C(O)-   环己基   苯基
  120   -3-吡咯烷基-   -1-C(O)-   环戊基   苯基
  124   -9-芴基-   -1-C(O)-N(环己基)-   环己基   苯基
  125   -9-芴基-   -4-C(O)-N(CH3)-   环己基   苯基
  145   -1-(2，3-二氢化茚基)-   -6-C(O)-N(CH3)-   环己基   苯基
  146   -1-(5-甲氧基-(2，3-二氢化茚基))-   -3-CH2-C(O)-N(CH3)-   环己基   苯基
  147   -9-芴基-   -4-C(O)-N(环己基)-   环己基   苯基
  353   -4-哌啶基-   -1-C(O)O-   乙基   (3-(2-甲氧基-4-甲基-苯基)-磺酰基-氨基)-苯基
  362   -4-哌啶基-   -1-C(O)O-   乙基   3-(2，4，6-三甲基-苯基-磺酰基氨基)-苯基
  376   -4-哌啶基-   -1-C(O)O-   乙基   3-(苯基-磺酰基-氨基-苯基)
  499   -4-哌啶基-   -1-C(O)O-   叔丁基   苯基
  510   -3-氮杂_基-   -1-C(O)O-   叔丁基   苯基
  522   -4-哌啶基-   -1-C(O)-   环己基   苯基
  523   -4-哌啶基-   -1-C(O)-   4-正庚基   苯基
  524   -4-哌啶基-   -1-C(O)-   1-金刚烷基   苯基
  550   -3-氮杂_基-   -1-C(O)-   1-金刚烷基   苯基
  551   -3-氮杂_基-   -1-C(O)-   环己基   苯基
  552   -3-氮杂_基-   -1-C(O)-   4-正庚基   苯基
  611   -3-哌啶基-   -1-C(O)-   环己基   苯基
  612   -3-哌啶基-   -1-C(O)-   4-正庚基   苯基
  613   -3-哌啶基-   -1-C(O)-   异戊基   苯基
表10：式(II)的化合物
Figure A20058003401100981
  136   -CH(苯基)-   -苯基-   -3-C(O)-N(CH3)-   环己基   苯基
  187   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)-N(4-甲基-环己基)-   4-甲基-环己基   苯基
  188   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)-NH-   4-(氨基-磺酰基)-苯基-乙基-   苯基
  192   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)-N(异丙基)-   环己基   苯基
  193   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)-   2-十氢-异喹啉基   苯基
  197   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)-N(正丙基)-   环丙基-甲基-   苯基
  198   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)-N(2-乙基-正己基)-   2-乙基-正己基   苯基
  204   -1-乙基-甲基-   -苯基-   -3-C(O)-N(CH3)-   环己基   苯基
  209   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)-N(CH3)-   环己基   3-甲基-苯基
  211   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)-N(异丁基)-   异丁基   苯基
  212   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)-   1-十氢-喹啉基   苯基
  213   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)-NH-   4-甲基-环己基   苯基
  222   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)-NH-   2-(1-甲基-吡咯烷基)-乙基-   苯基
  223   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)-N(CH3)-   4-(1-甲基-哌啶基)   苯基
  224   -甲基-   -苯基-   -3-NH-C(O)O-   叔丁基   苯基
  228   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)-N(CH3)-   环己基   3，5-二甲基-苯基
  229   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)-N(CH3)-   环己基   3-(甲基-羰基-氨基)-苯基
  230   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)-N(CH3)-   环己基   3-吡啶基
  231   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)-N(CH3)-   环己基   3-联苯基
  232   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)-N(CH3)-   环己基   2-甲氧基-苯基
  233   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)-N(CH3)-   环己基   2-(5，6，7，8-四氢-萘基)
  234   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)-N(CH3)-   环己基   2-联苯基
  235   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)-N(CH3)-   环己基   2-(氨基-羰基-甲基)-苯基
  236   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)-N(CH3)-   环己基   3-(苯基氧基)-苯基
  286   -甲基   -苯基-   -3-NH-C(O)-   环己基   苯基
  290   -甲基-   -苯基-   -3-NH-C(O)-   叔丁基   苯基
  292   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)-N(CH3)-   环己基   3-甲氧基-苯基
  293   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)-N(CH3)-   环己基   2-甲基-苯基
  306   -甲基-   -苯基-3-CH2-   -NH-C(O)-   环己基   苯基
  307   -甲基-   -苯基-3-CH2-   -NH-C(O)-   三氟-甲基   苯基
  310   -CH(环己基-甲基)-   -苯基-   -C(O)-N(CH3)-   环己基   苯基
  315   -甲基-   -苯基-3-CH2-   -NH-C(O)O-   叔丁基   苯基
  316   -1-苯基-甲基-   -苯基-   -3-C(O)-N(CH3)-   4-(1-甲基-哌啶基)   苯基
  336   -甲基-   -苯基-3-CH2-   -NH-C(O)-   1-金刚烷基   苯基
  337   -甲基-   -苯基-3-CH2-   -NH-C(O)-   二苯甲基   苯基
  338   -甲基-   -苯基-3-CH2-   -NH-C(O)-   4-正庚基   苯基
  339   -甲基-   -苯基-3-CH2-   -NH-C(O)-   3-正庚基   苯基
  384   -甲基-   -4-哌啶基-   -1-C(O)O-   叔丁基   3-(苯基-磺酰基-氨基)-苯基
  396   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)O-   甲基   3-(苯基-磺酰基-氨基)-苯基
  419   -1-乙基-甲基-   -苯基-   -3-C(O)-N(环己基)-   环己基   苯基
  424   -甲基-   -2-呋喃基-   -5-C(O)-N(CH3)-   环己基   苯基
  443   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)-   1-哌啶基   苯基
  451   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)-NH-   环己基   苯基
  463   -甲基-   -苯基-   -2-C(O)-N(CH3)-   环己基   苯基
  467   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)-N(CH3)-   环己基   2-甲氧基-5-甲基-苯基
  468   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)-N(CH3)-   环己基   2-甲氧基-6-甲基-苯基
  469   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)-N(CH3)-   环己基   2-(2-苯并噻唑基)-5-甲氧基-苯基
  470   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)-N(CH3)-   环己基   2-(2-苯并噻唑基)-苯基
  471   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)-N(CH3)-   环己基   2-(1-吡咯基)-苯基
  472   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)-N(CH3)-   环己基   2-(甲基-磺酰基)-苯基
  473   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)-N(CH3)-   环己基   3-(2-喹啉基)-苯基
  474   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)-N(CH3)-   环己基   2-甲基硫基-苯基
  475   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)-N(CH3)-   环己基   2，6-二甲基-苯基
  477   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)-N(CH3)-   环己基   2，6-二甲氧基-苯基
  478   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)-N(CH3)-   环己基   2-异丙氧基-苯基
  479   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)-N(CH3)-   环己基   3-(二甲基-氨基)-苯基
  480   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)-N(CH3)-   环己基   2-烯丙基-6-甲基-苯基
  481   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)-N(CH3)-   环己基   2-烯丙基-6-甲氧基-苯基
  482   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)-N(CH3)-   环己基   2-甲基-6-正丙基-苯基
  483   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)-N(CH3)-   环己基   2-(1-吡咯烷基-羰基)-苯基
  503   -甲基-   -2-噻吩基-   -5-C(O)-N(CH3)-   环己基   苯基
  508   -甲基-   -2-吡啶基-   -4-C(O)-N(CH3)-   环己基   苯基
  509   -甲基-   -4-哌啶基-   -1-C(O)O-   叔丁基   苯基
  512   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)-N(CH3)-   环己基   2-环戊基-苯基
  513   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)-N(CH3)-   环己基   2-联苯基-甲基-
  514   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)-N(CH3)-   环己基   3-甲氧基-苄基
  516   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)-N(CH3)-   环己基   正戊基
  517   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)-N(CH3)-   环己基   异戊基
  518   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)-N(CH3)-   环己基   异丁基
  519   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)-N(CH3)-   环己基   异丙基
  520   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)-N(CH3)-   环己基   环戊基
  521   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)-N(CH3)-   环己基   环戊基-甲基-
  525   -甲基-   -4-哌啶基-   -1-C(O)-   环己基   苯基
  526   -甲基-   -4-哌啶基-   -1-C(O)-   4-正庚基   苯基
  527   -甲基-   -4-哌啶基-   -1-C(O)-   1-金刚烷基   苯基
  534   -1-环己基-甲基-   -苯基-   -3-C(O)-N(CH3)-   环己基   苯基
  559   -1-苄基-甲基-   -5-_唑基-   -4-C(O)-N(CH3)-   环己基   苯基
  606   -1-苄基-甲基-   -5-_唑基-   -4-C(O)-NH-   环己基   苯基
  640   -甲基-   -5-_唑基-   -4-C(O)-NH-   环己基   苯基
  641   -甲基-   -5-_唑基-   -4-C(O)-N(CH3)-   环己基   苯基
表11：式(II)的化合物
Figure A20058003401101041
  438   -NH-   4-(二甲基氨基)-苯基
  439   -NH-   4-(4-吗啉基)-苯基
  440   -NH-   3-乙氧基-苯基
  441   -NH-   3，4-亚甲二氧基-苯基
  442   -NH-   4-甲基硫基-苯基
  476   -S-   苯基
  549   -SO-   苯基
  735   -SO2-   苯基
表12：式(II)的化合物
  163   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)-N(CH3)-   环己基   3-羧基-苯基
  164   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)-N(CH3)-   环己基   3-噻吩基
  165   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)-N(CH3)-   环己基   3-甲氧基-苯基
  166   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)-N(CH3)-   环己基   3-(甲基-羰基-氨基)-苯基
  167   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)-N(CH3)-   环己基   2-甲氧基-苯基
  168   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)-N(CH3)-   环己基   4-吡啶基
  169   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)-N(CH3)-   环己基   2-羟基-苯基
  170   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)-N(CH3)-   环己基   3-吡啶基
  171   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)-N(CH3)-   环己基   3-联苯基
  172   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)-N(CH3)-   环己基   2-(二甲基氨基-甲基)-苯基
  173   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)-N(CH3)-   环己基   2-(氨基-羰基)-苯基
  174   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)-N(CH3)-   环己基   2-羟基甲基-苯基
  175   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)-N(CH3)-   环己基   5-吲哚基
  176   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)-N(CH3)-   环己基   3-甲基-苯基
  259   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)-N(CH3)-   环己基   2，6-二氯-苯基
  260   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)-N(CH3)-   环己基   2-氯-苯基
  261   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)-N(CH3)-   环己基   2-甲基-苯基
  262   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)-N(CH3)-   环己基   2，6-二甲基-苯基
  263   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)-N(CH3)-   环己基   2-氰基-苯基
  264   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)-N(CH3)-   环己基   2，6-二甲氧基-苯基
  265   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)-N(CH3)-   环己基   3-苯并噻吩基
  267   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)-N(CH3)-   环己基   4-环己基-苯基
  268   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)-N(CH3)-   环己基   2-三氟-甲基-苯基
  320   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)-N(CH3)-   环己基   2-乙基-苯基-
  321   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)-N(CH3)-   环己基   2-联苯基
  322   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)-N(CH3)-   环己基   2-甲基硫基-苯基
  323   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)-N(CH3)-   环己基   2-(甲基-羰基)-苯基
  324   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)-N(CH3)-   环己基   2-三氟-甲氧基-苯基
  325   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)-N(CH3)-   环己基   2-氰基甲基-苯基
  326   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)-N(CH3)-   环己基   2-(苯基氧基)-苯基
  327   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)-N(CH3)-   环己基   2-苄基氧基-苯基
  328   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)-N(CH3)-   环己基   2-(甲基-羰基-氨基)-苯基
  329   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)-N(CH3)-   环己基   2-乙氧基-苯基
  330   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)-N(CH3)-   环己基   1-萘基
  331   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)-N(CH3)-   环己基   2-溴-苯基
  333   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)-N(CH3)-   环己基   2-硝基-苯基
  334   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)-N(CH3)-   环己基   2-氟-苯基
  395   -1-乙基-甲基-   -苯基-   -3-C(O)-N(CH3)-   环己基   2-甲氧基-苯基
  396   -甲基-   -苯基-   -3-C(O)O-   甲基   3-(苯基-磺酰基-氨基)-苯基
  418   -1-乙基-甲基-   -苯基-   -3-C(O)-N(环己基)-   环己基   2-甲氧基-苯基
表13：式(II)的化合物
Figure A20058003401101081
下表14列出了在制备本发明的式(I)、式(II)和/或式(III)的化合物中的典型的中间体和副产物。
表14：中间体或副产物
Figure A20058003401101101
本发明进一步涉及式(CI)的化合物、式(CII)的化合物和式(CII)的化合物：
Figure A20058003401101102
其中R0、R1、R2、R3、R6、R7、R8、R10、L1、L2、L3、a、b、c、d、A1、A2、Q1、Q3和
Figure A20058003401101103
如本文定义。式(CI)/(CII)和(CIII)的化合物可用作制备本发明的式(I)、(II)和/或(III)的化合物的中间体。
除非另作说明，本文使用的术语“卤素”是指氯、溴、氟和碘。
除非另作说明，本文使用的术语“烷基”，无论单独使用或作为取代基的一部分，包括直链和支链。例如，烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基，等等。类似地，术语“C1-8烷基”包括含1-8个碳原子的直链和支链。术语“烷基”还可包括在说明书和权利要求中指出的多价基团。(例如A1和A2如化学式所示被称作C1-4烷基，本领域的普通技术人员可理解其是可被进一步取代的二价连接基，例如-CH2-、-CH2CH2-、-CH2-CH(CH3)-等)。
除非另作说明，本文使用的“烷氧基”代表上述的直链或支链烷基的氧醚基团。例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正己基氧基等。
除非另作说明，本文使用的术语“卤素取代的C1-4烷基”和“卤化C1-4烷基”是指含有1-4个碳原子的直链或支链烷基，其中烷基被一个或多个、优选被1-5个、更优选被1-3个卤素原子取代。优选卤素选自氯和氟。
类似地，术语“卤素取代的C1-4烷氧基”和“卤化C1-4烷氧基”是指包括1-4个碳原子的直链或烷氧基，其中烷氧基被一个或多个、优选被1-5个、更优选被1-3个卤素原子取代。优选卤素选自氯和氟。
除非另作说明，本文使用的术语“羟基取代的C1-4烷基”是指直链或支链C1-4烷基，其中C1-4烷基被一个或多个、优选被1-3个羟基取代，更优选被1-2个羟基取代。最优选地，C1-4烷基被1个羟基取代。优选地，其中C1-4烷基具有末端碳原子，所述羟基连接在所述的末端碳原子上。
除非另作说明，本文使用的术语“羧基取代的C1-4烷基”是指直链或支链C1-4烷基，其中C1-4烷基被一个或多个、优选被1-3个羧基取代，更优选被1-2个羧基取代。最优选地，C1-4烷基被1个羧基取代。优选地，其中C1-4烷基具有末端碳原子，所述羧基连接在所述的末端碳原子上。
除非另作说明，本文使用的术语“芳基”是指完全共轭的芳环结构，如苯基、萘基等。
除非另作说明，本文使用的术语“C1-4芳烷基”是指任何被芳基如苯基、萘基等取代的C1-4烷基。例如，苄基、苯基乙基、苯基丙基、萘基甲基等。除非另作说明，“C1-4芳烷基”基团通过烷基部分连接。例如，苯基乙基-通过乙基的末端碳原子连接(即苯基-CH2-CH2-)。
除非另作说明，本文使用的术语“环烷基”是指任何稳定的单环、双环、多环、桥接或螺连的饱和环状体系。适当的例子包括但是不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片烷基(norboranyl)、金刚烷基、螺戊烷、2，2，2-双环辛基，等等。除非另作说明，“环烷基”基不含N、O或S杂原子。
除非另作说明，本文使用的术语“部分不饱和的碳环基”是指任何含有至少一个不是不饱和键(即双键或三键)的一部分的碳原子的稳定的单环、双环、多环、桥接或螺接的环状系统，或任何双环、多环、桥接或螺接的部分芳香(例如苯并稠和的)环状系统。适当的例子包括但是不限于1，2，3，4-四氢-萘基、芴基、9，10-二氢蒽基、2，3-二氢化茚基，等等。除非另作说明，“部分不饱和的碳环基”基团不含N、O或S杂原子。
除非另作说明，本文使用的术语“杂芳基”表示任何含有至少一个选自O、N和S的杂原子并任选含有1-3个独立地选自O、N和S的附加杂原子的5元或6元单环芳环结构；或表示含有至少一个选自O、N和S的杂原子并任选含有1-4个独立地选自O、N和S的附加杂原子的9元或10元双环芳环结构。杂芳基可以在环的任何杂原子或碳原子处连接，使得得到稳定的结构。
杂芳基的适当的例子包括但是不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、_唑基、咪唑基、吡唑基、异_唑基、异噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、呋咱基、中氮茚基、吲哚基、二氢异吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、异噻唑基、1，2-二氮杂萘基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮杂萘基、喋啶基、四唑基、三唑基，等等。优选的杂芳基包括呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基和四唑基。
本文使用的术语“杂环烷基”表示任何含有至少一个选自O、N和S的杂原子并任选含有1-3个独立地选自O、N和S的附加杂原子的5-7元单环的饱和或部分不饱和的环状结构；或表示含有至少一个选自O、N和S的杂原子并任选含有1-4个独立地选自O、N和S的附加杂原子的9-10元饱和的、部分不饱和的或部分芳香的(例如苯并稠和)双环体系。杂环烷基可以在环的任何杂原子或碳原子处连接，使得得到稳定的结构。
杂环烷基的适当的例子包括但是不限于吡咯啉基、吡咯烷基、1，3二氧杂环戊基(dioxalanyl)、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、二氧杂环己基、吗啉基、对二硫杂环己基、硫代吗啉基、哌嗪基、三硫杂环己基、二氢吲哚基、苯并吡喃基、3，4-亚甲二氧基苯基、2，3-二氢苯并呋喃基、四氢吡喃基、氮杂_基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己基，等等。优选的杂环烷基包括哌啶基、吗啉基、四氢吡喃基(优选四氢吡喃-2-基或四氢吡喃-6-基)和氮杂_基。
除非另作说明，本文使用的术语“螺-杂环基”是指任何螺接环状结构，其中该螺接环状结构含有至少一个选自O、S或N的杂原子。适当的例子包括但不限于1，4-二氧杂螺[4.5]癸基、1-氧杂-4-氮杂螺[4.5]癸基、1-硫杂-4氮杂螺[4.5]癸基、1，4-二氮杂螺[4.5]癸基、1，3-二氮杂螺[4.5]dec-2-2nyl和1-氧杂-氮杂螺[4.5]癸-2-烯基。优选的螺-杂环基包括(即1，4-二氧杂螺[4.5]癸基)。
本文使用的符号“*”表示存在立体异构(stereogenic)中心。
当特定基团被取代时(例如环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基等)，该基团可具有一个或多个取代基，优选具有1-5个取代基，更优选具有1-3个取代基，最优选具有1-2个取代基，所述取代基独立地选自所列举的取代基。
当提及取代基时，术语“独立地”是指当可能具有超过一个的所述取代基时，所述取代基可以彼此相同或不同。
为了提供更简明的描述，本文给出的一些数量表达语没有用术语“约”限定。可以理解，无论是否明确地使用术语“约”，本文给出的每个数量都是指真实的给定值，并且其还意味着是指这些给定值的近似值，这些近似值可基于本领域的普通技术知识合理地导出，包括这些给定值的实验条件和/或测量条件造成的近似。
除非另作说明，本文使用的术语“非质子溶剂”是指任何不提供质子的溶剂。适当的例子包括但不限于DMF、二氧杂环己烷、THF、乙腈、吡啶、二氯乙烷、二氯甲烷、MTBE、甲苯，等等。
除非另作说明，本文使用的术语“离去基团”是指在取代或置换反应过程中离去的带电或不带电的原子或基团。适当的例子包括但不限于Br、Cl、I、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯，等等。
除非另作说明，本文使用的术语“氮保护基”是指可与氮原子连接以保护所述氮原子在反应期间不参与反应并且可在反应后被容易除去的基团。适当的氮保护基包括但不限于式-C(O)O-R的基团-氨基甲酸酯，其中R为例如甲基、乙基、叔丁基、苄基、苯基乙基、CH2＝CH-CH2-等；式-C(O)-R′的基团-酰胺，其中R′为例如甲基、苯基、三氟甲基等；式-SO2-R”的基团-N-磺酰基衍生物，其中R”为例如甲苯基、苯基、三氟甲基、2，2，5，7，8-五甲基色满-6-基-、2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯，等等。其它适当的氮保护基可见于教科书中，如T.W.Greene & P.G.M.Wuts， Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1999。
除非另作说明，本文使用的术语“氧保护基”是指可与氧原子连接以保护所述氧原子在反应期间不参与反应并且可在反应后被容易除去的基团。适当的例子包括但不限于甲基、苄基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、乙酸酯、1-乙氧基乙基等。其它适当的氧保护基可见于教科书中，如T.W.Greene & P.G.M.Wuts， Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991。
在本公开全文中的统一命名中，首先描述指定的侧链的末端部分，然后朝着连接点的方向描述相邻官能团。因此，例如，“苯基-(C1-C6烷基)-氨基羰基-(C1-C6烷基)-”取代基是指下式所示基团：
Figure A20058003401101141
除非另作说明，所述式(I)、式(II)和式(III)化合物上的取代基与2-氨基-喹唑啉核连接的位置如下所示：
Figure A20058003401101151
说明书中，特别是图解和实施例中使用的缩写如下所示：
Ac                 ＝   乙酰基(即-C(O)-CH3)
ACN                ＝   乙腈
AD                 ＝   阿尔茨海默氏病
AgOAc              ＝   乙酸银
BACE               ＝   β-分泌酶
BH(OAc)3          ＝   三乙酰氧基硼氢化物
BOC或Boc           ＝   叔丁氧基羰基
(Boc)2O           ＝   Boc酐
Cbz                ＝   苄氧羰基
DBU                ＝   1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1，8-
                        iazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene)
DCC                ＝   N，N′-二环己基碳二亚胺
DCE                ＝   1，2-二氯乙烷
DCM                ＝   二氯甲烷
DEA                ＝   二乙胺
DEAD               ＝   偶氮二羧酸二乙酯
DIAD               ＝   偶氮二羧酸二异丙酯
DIPE               ＝   二异丙基醚
DIPCDI             ＝   1，3-二异丙基碳二亚胺
DIPEA或DIEA        ＝   二异丙基乙胺
DMA                ＝   N，N-二甲基乙酰胺
DMAP               ＝   4-N，N-二甲基氨基吡啶
DME                ＝   二甲氧基乙烷
DMF                ＝   N，N-二甲基甲酰胺
DMSO               ＝   二甲基亚砜
dppf               ＝   1，1′-双(二苯基膦)二茂铁
EDC                ＝   1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐
                        酸盐
EDCI               ＝   1-(3-二甲基氨基丙基)3-乙基碳二亚胺盐
                         酸盐
Et                 ＝   乙基(-CH2CH3)
Et3N              ＝   三乙胺
Et2O              ＝   二乙醚
EtOAc              ＝   乙基乙酸酯
EtOH               ＝   乙醇
HOAc               ＝   乙酸
HATU               ＝   O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N，N，N”，N”-四甲
                        基脲_六氟磷酸盐
HBTU               ＝   O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲_六
                        氟磷酸盐
HEPES              ＝   4-(2-羟基乙基)-1-哌啶乙磺酸
HOBT或HOBt         ＝   1-羟基苯并三唑
HPLC               ＝   高压液相色谱
LAH                ＝   氢化锂铝
μwave             ＝   微波
MCPBA              ＝   2-(4-氯-2-甲基苯氧基)乙酸
Me                 ＝   甲基
MeCN               ＝   乙腈
MeOH               ＝   甲醇
MeONH2HCl         ＝   O-甲基羟胺盐酸盐
MTBE               ＝   甲基-叔丁基醚
Na(OAc)3BH        ＝   三乙酰氧基硼氢化钠
NH4OAc            ＝   乙酸铵
NMR                ＝   核磁共振
OXONE_           ＝   单过硫酸钾三合盐
Pd-C或Pd/C         ＝   炭载钯催化剂
Pt-C或Pt/C         ＝   炭载铂催化剂
Pd2(OAc)2       ＝   乙酸钯(II)
Pd2(dba)3       ＝   三(二亚苄基丙酮)二钯(O)
Pd(dppf)Cl2      ＝   二氯[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]钯
Pd(PPh3)4       ＝   四(三苯基膦)钯(O)
Pd(PCy3)2Cl2   ＝   二氯双(三环己基膦)钯
PTSA或p-TsOH       ＝   对甲苯磺酸一氢化物
q.s.               ＝   适量(足量)
RP-HPLC            ＝   反相高压液相色谱
RT或rt             ＝   室温
SPE                ＝   固相提取
t-BOC或Boc         ＝   叔丁氧基羰基
TDA-1              ＝   三(3，6-二氧杂庚基)胺
TEA                ＝   三乙胺
TEMPO              ＝   2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基自由基
TFA                ＝   三氟乙酸
THF                ＝   四氢呋喃
TLC                ＝   薄层色谱
本文使用的术语“受试者”是指动物，优选哺乳动物，最优选人，它们是治疗、观察或实验的对象或者已经成为所述对象。
本文使用的术语“治疗有效量”是指由研究人员、兽医、医生或其它临床医师所探求的活性化合物或药剂在组织系统、动物或人中引起生物或医学应答(包括被治疗疾病或病症的症状减轻)的量。
本文使用的术语“组合物”包括特定量的特定组分的产品，以及可直接或间接得自特定量的特定组分的组合的任何产品。
当本发明的化合物具有至少一个手性中心时，它们可相应地作为对映体存在。当本发明的化合物具有两个或多个手性中心时，它们又可作为非对映体存在。可以理解所有的这些异构体及其混合物都包括在本发明的范围内。优选地，当本发明的化合物以对映体存在时，所述对映体以大于或等于约80％的对映体过量存在，更优选以大于或等于约90％的对映体过量存在，仍旧更优选以大于或等于约95％的对映体过量存在，仍旧更优选以大于或等于约98％的对映体过量存在，最优选以大于或等于约99％的对映体过量存在。同样地，当本发明的化合物以非对映体存在时，所述非对映体以大于或等于约80％的非对映体过量存在，更优选以大于或等于约90％的非对映体过量存在，仍旧更优选以大于或等于约95％的非对映体过量存在，仍旧更优选以大于或等于约98％的非对映体过量存在，最优选以大于或等于约99％的非对映体过量存在。
化合物的一些结晶形式可作为多晶型物存在并且因此意在包含在本发明的范围内。另外，一些化合物可与水形成溶剂合物(即水合物)或与常用有机溶剂形成溶剂合物，并且这些溶剂合物也意在包含在本发明的范围内。
本领域的技术人员能够理解，当本发明的反应步骤可在各种溶剂或溶剂体系中进行时，所述反应步骤还可在适当的溶剂的混合物或溶剂体系中进行。
当用于制备本发明化合物的方法得到立体异构体的混合物时，这些异构体可通过常规方法如制备色谱法或重结晶进行分离。化合物可制备为外消旋形式，或者可通过对映体选择性(enantiospecific)合成或通过拆分制备单独的对映体。例如，化合物可通过标准技术被拆分为它们的组分对映体，如通过与光学活性酸如(-)-二-对甲苯甲酰基-D-酒石和/或(+)-二-对甲苯甲酰基-L-酒石酸形成盐、然后通过分步结晶和再生成游离碱形成非对映体对。化合物还可通过形成非对映酯或酰胺、然后通过色谱分离并除去手性助剂进行拆分。或者，化合物可使用手性HPLC柱进行拆分。
在制备本发明化合物的任何方法中，可能有必要和/或希望保护所涉及的任何分子上的敏感基团或活性基团。这可借助于常规保护基团完成，所述基团在诸如 Protective Groups in Organic Chemistry，ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；和T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1999中描述。保护基使用本领域已知方法在随后的方便的阶段中除去。
本发明的范围内还包括本发明化合物的前药。通常，所述前药将作为所述化合物的官能衍生物，其在体内可容易地转变成所需化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“给用”包括使用本发明特别公开的或未特别公开的、但是在对患者给用后在体内转化为特定化合物的化合物治疗各种所述病症。用于选择和制备适当的前药衍生物的常规方法在例如 Design of Prodrugs，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985中描述。
关于药物应用，本发明化合物的盐是指无毒的“可药用盐”。然而，其它盐可用于本发明化合物或其可药用盐的制剂中。化合物的适当的可药用盐包括酸加成盐，其可以例如通过将化合物的溶液与可药用酸如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸的溶液混合制成。另外，当本发明的化合物携带酸性部分时，其适当的可药用盐可以包括碱金属盐如钠或钾盐；碱土金属盐如钙或镁盐；以及与适当的有机配体形成的盐如季铵盐。因此，典型的可药用盐包括以下：
乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、洒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙、樟磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸化物、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰对氨苯基胂酸盐、己基间苯二酚盐、哈胺(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、双羟萘酸盐(恩波酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐(diphosphate)、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物(triethiodide)和戊酸盐。
可用于制备可药用盐的典型的酸和碱包括以下：
酸，包括乙酸、2，2-二氯乙酸、酰化氨基酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰胺基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、α-氧代-戊二酸、羟基乙酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、尼克酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、palmitric酸、双羟萘酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸(sebaic acid)、硬脂酸、丁二酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸和十一碳烯酸；和
碱，包括氨、L-精氨酸、苯乙苄胺、N，N′-二苄基乙二胺(benzathine)、氢氧化钙、胆碱、二甲氨乙醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、哈胺、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟基乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟基乙基)-吡咯烷、仲胺、氢氧化钠、三乙醇胺、氨基丁三醇和氢氧化锌。
本发明进一步包括含有一种或多种式(I)和/或式(II)和/或式(III)的化合物和可药用载体的药物组合物。含有本文所述的一种或多种本发明化合物作为活性成分的药物组合物可以通过将一种或多种化合物与药物载体根据常规的药物混配技术密切混合而制备。所述载体根据所需的给药途径(例如经口、非肠道途径)可以采取任何形式。因此，对于液体口服制剂如混悬剂、酏剂和溶液剂，适当的载体和添加剂包括水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等等；对于固体口服制剂如粉末剂、胶囊和片剂，适当的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。固体口服制剂还可用诸如糖或肠溶物质包衣，从而调节主要吸收位置。对于非肠道给药，载体通常包括无菌水和其它可添加以提高溶解性或防腐性的成分。可注射悬浮剂或溶液剂还可使用水性载体与适当的添加剂一起被制备。
为了制备本发明的药物组合物，根据常规的药物混配技术将作为活性成分的一种或多种本发明的化合物与药物载体密切混合，所述载体根据给药所需的制剂形式如用于口服或非肠道如肌内给药而具有各种形式。在制备口服剂型的组合物中，可使用任何常用的药物介质。因此，对于液体口服制剂，诸如例如混悬剂、酏剂和溶液剂，适当的载体和添加剂包括水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等等；对于固体口服制剂，诸如例如粉末、胶囊、胶囊形片剂、软胶囊和片剂，适当的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于片剂和胶囊容易给药，它们代表最有利的口服剂型单位形式，在这种情况下，显然可使用固体药物载体。如果需要，片剂可通过标准技术进行糖包衣或肠溶包衣。对于非肠道途径，载体通常包括无菌水，可包括其它组分用于例如诸如辅助溶解和防腐性的目的。还可制备可注射混悬剂，在这种情况下，可使用适当的液体载体、助悬剂等。本文的药物组合物，每个计量单位如片剂、胶囊、粉末剂、注射剂、茶匙剂等将含有一定量的递送上述有效剂量所必需的活性成分。本文的药物组合物，每个单位剂量单位，例如片剂、胶囊、粉末剂、注射剂、栓剂、茶匙剂等，将含有约0.1-1000mg，并且可以给出约0.1-500mg/kg/天的剂量。然而，所述剂量可根据患者的需要、被治疗病况的严重性和使用的化合物而定。可使用每日给药方案或后周期(post-periodic)给药方案。
优选这些组合物以单位剂型，如片剂、丸剂、胶囊、粉末剂、粒剂、无菌非肠道溶液剂或混悬剂、计量式气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、自动注射装置或栓剂，用于口服非肠道途径，为鼻内、舌下或直肠给药，或者用于吸入或吹入给用。或者，组合物可以以适合每周给药一次或每月给药一次的形式存在；例如，可采用活性化合物的不溶性盐如癸酸盐以提供用于肌肉注射的储库型制剂。对于制备固体组合物如片剂，基本活性成分与药物载体如常规的制片成分如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸氢钙或树胶，以及其它药物稀释剂例如水混合，从而形成固体预配合组合物，其含有本发明的化合物或其可药用盐的均匀混合物。当提及这些预配合组合物为均匀状态时，其是指活性成分均匀地分散在整个组合物中，使得组合物可容易地再分成等效剂型，如片剂、丸剂和胶囊。然后将该固体预配合组合物再分成上述类型的含有0.1到约1000毫克，优选约0.1到约500毫克的本发明的活性成分的单位剂型。新型组合物的片剂或丸剂可包衣或以其它方式混配以提供赋予延长起作用的优点的剂型。例如，片剂或丸剂可以包括内部剂量和外部剂量组分，后者为在前者上的包层形式。两种组分可通过肠溶层分离，该肠溶层用于抵抗在胃内的崩解并允许内部组分完好地进入十二指肠或延迟释放。可使用各种物质用于所述的肠溶层或肠溶包衣，这些物质包括许多的高分子酸类以及诸如虫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素的物质。
其中可引入本发明的新型组合物用于口服给药或经注射给药的液体形式包括水溶液，适当加香的糖浆剂，水混悬剂或油混悬剂，和采用食用油如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油的调味乳剂，以及酏剂和类似药剂媒介物。用于水混悬剂的适当的分散剂或助悬剂包括合成或天然的树胶如黄蓍胶、阿拉伯树胶、海藻酸盐、右旋糖酐、羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
还可使用包括本文所述的任何化合物和可药用载体的药物组合物治疗本发明所述的中枢神经系统病症。药物组合物可含有约0.1毫克到1000毫克，优选约50毫克到500毫克的所述化合物，并且可构建为任何适合所选给药方式的形式。载体包括必要的惰性的药物赋形剂，包括但不限于，粘合剂、助悬剂、润滑剂、调味剂、甜味料、防腐剂、染料和包衣。适用于口服给药的组合物包括固体形式如丸剂、片剂、胶囊形片剂、胶囊(各自包括立即释放、定时释放和持续释放制剂)、粒剂和粉末剂；和液体形式如溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂。可用于非肠道给药的形式包括无菌溶液剂、乳剂和混悬剂。
有利地，本发明的一种或多种化合物可以每日单次剂量给药，或将总的每日剂量分成每天2、3或4次给药的分剂量给药。另外，本发明的化合物还可以鼻内形式通过局部使用适当的鼻内媒介物被给用，或经本领域普通技术人员公知的那些透皮贴片的形式被给用。为了以透皮递送系统的形式给用，剂量给药当然是连续地而非间歇地贯穿于整个剂量给药方案。
例如，对于用于口服给药的片剂或胶囊形式，活性药物组分可与无毒的口服用可药用惰性载体如乙醇、甘油、水等组合。另外，当希望或必要时，还可在混合物中引入适当的粘合剂，润滑剂，崩解剂和着色剂。适当的粘合剂包括但不限于淀粉、明胶、天然糖类如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成的树胶如阿拉伯树胶、黄蓍胶或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
对于适当加香的助悬剂或分散剂的液体形式，诸如合成和天然的树胶例如黄蓍胶、阿拉伯树胶、甲基纤维素等。对于非肠道投药，需要无菌的混悬剂和溶液剂。当需要静脉内给药时，使用通常含有适当的防腐剂的等渗制剂。
本发明的化合物还可以脂质体递送系统的形式给药，例如小单层脂质体、大单层脂质体和多层脂质体。脂质体可以从各种磷脂如胆固醇、硬脂胺或卵磷脂形成。
本发明的化合物还可使用单克隆抗体作为有结合化合物分子的单独的载体进行递送。本发明的化合物还可与作为靶标药物载体的可溶性聚合物结合。这些聚合物可包括聚乙烯基吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羟基-乙基天冬酰胺苯酚、或被棕榈酰基残基取代的聚氧化乙烯聚赖氨酸。另外，本发明的化合物可与用于实现药物控释的可生物降解的聚合物结合，例如聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸(butyeric acid)、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交联的或两亲性的水凝胶嵌段共聚物。
只要当需要治疗中枢神经系统的病症时，本发明的化合物可以任何上述组合物的形式并根据本领域中确认的给药方案给药。
每个成年人每天的所述产物的每日剂量可在0.01毫克到1,000毫克的宽范围内改变。对于口服给药，组合物优选以片剂形式提供，该片剂含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250、500和1000毫克的活性成分，用于对待治疗患者的剂量根据症状调节。药物的有效量通常以约0.01mg/kg体重/天到约1000mg/kg体重/天的剂量提供，优选地，该范围为约0.5mg/kg体重/天到约500mg/kg体重/天，最优选为约1.0mg/kg体重/天到约250mg/kg体重/天。所述化合物可以每天1-4次的方案给用。
本领域的技术人员可容易地确定最佳的给药剂量，并且该剂量将根据所使用的特定化合物、给药方式、制剂的浓度、给药方式和疾病状况的发展而改变。另外，与所治疗的特定患者有关的各因素，包括患者年龄、体重、饮食和给药时间，将导致需要剂量调节。
式(I)的化合物可根据图解1中所述的一般过程制备。
Figure A20058003401101241
                       图解1
因此，式(X)的适当取代的化合物(其是已知化合物或根据已知方法制备的化合物)与式(XI)的适当取代的化合物(其是已知化合物或根据已知方法制备的化合物)，在还原剂如NaBH(OAc)3等存在下，在有机溶剂如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、THF、乙腈等中反应；或在还原剂如反应NaBH3CN、NaBH4等存在下，在有机溶剂如甲醇、乙腈等中反应；得到相应的式(XII)的化合物。
式(XII)的化合物与氢气，在催化剂如炭载钯(Pd/C)等存在下，在质子溶剂如甲醇、乙醇等中反应，得到式(XIII)的相应的化合物。或者，式(XII)的化合物与还原剂如氯化亚锡等，在有机溶剂如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、THF等中，或在酸如浓HCl等中反应；或者，式(XII)的化合物与还原剂如锌，在酸源如氯化铵、氯化钙、HBr等存在下，在有机溶剂如甲醇、乙醇、乙酸乙酯等中，或在有机溶剂和作为共溶剂的水的混合物中，或在含水酸如乙酸等中反应，得到式(XIII)的相应的化合物。
式(XIII)的化合物与溴化氰等，在有机溶剂如甲醇、乙醇、甲苯等中反应，得到相应的式(Ia)的化合物。或者，式(XIII)的化合物与2-甲基-2-硫代假脲，在酸如盐酸、硫酸等存在下，在有机溶剂如丁醇等中反应，得到相应的式(Ia)的化合物。
本领域的技术人员可理解，其中在核结构的2-位结合的胺被甲基-羰基-取代的式(I)的化合物，可从上式(Ia)的相应化合物开始，通过与适当取代的酐或氯甲酸酯，在碱如TEA、DIPEA、吡啶、DMAP等存在下，在有机溶剂如DCM、氯仿、THF等中反应制备。
本领域的技术人员可进一步理解，其中在核结构的2-位结合的胺被羟基或甲氧基取代的式(I)的化合物，可从式(Ia)的相应的化合物开始制备，通过使式(XIII)的化合物与试剂如二硫化碳、1，1′-硫羰基二咪唑、硫光气等，在碱如NaOH、KOH、DIPEA等存在下，在有机溶剂如甲醇、乙醇、乙腈、DMF等中，或在有机溶剂和水的混合物中反应，以将式(XIII)的化合物的2-位胺基转化为相应的硫脲。然后所述硫脲与甲基化试剂如碘甲烷、二甲硫醚等，在碱如NaOH、NaH、DMAP等存在下，在有机溶剂如DMF、丙酮、THF、二乙醚等中反应，以将硫脲转化为相应的硫甲基化合物。然后所述硫甲基化合物与N-羟基胺或N-甲氧基胺，在碱如TEA、DIPEA、吡啶等存在下，在有机溶剂如DMF、乙腈、THF、甲醇等中，任选在亲硫试剂如HgCl2、AgOAc等存在下反应，得到相应的其中R1为羟基或甲氧基的式(I)的化合物。
其中R0为甲基或三氟甲基的式(I)的化合物可根据上述图解1中所述的过程制备，其中用式(XIV)适当取代的化合物
代替式(X)的化合物。
其中Q1为-NH-C(O)-的式(I)的化合物可选择性地根据图解2中所述的过程制备。
Figure A20058003401101261
                        图解2
因此，其中Pg1为适当的氮保护基如Cbz、BOC等、优选为BOC的式(XV)的适当取代的化合物(其是已知化合物或根据已知方法制备的化合物，例如通过使上述的式(X)的化合物与式NH2-A1-NHPg1的化合物反应、然后将硝基还原成相应的胺)与溴化氰，在有机溶剂如甲醇、乙醇、甲苯等中反应，得到相应的式(XVI)的化合物。或者，式(XV)的化合物与2-甲基-2-硫代假脲，在酸如盐酸、硫酸等存在下，在有机溶剂如乙醇、丁醇、二甲苯或二氧杂环己烷中，或在含水溶剂如水中反应，得到相应的式(XVI)的化合物。
式(XVI)的化合物根据已知方法脱保护，得到相应的式(XVII)的化合物，例如，当Pg1为BOC时，式(XVI)的化合物通过与酸如TFA、HCl、甲酸等反应而脱保护；当Pg1为Cbz时，式(XVI)的化合物通过与氢气源如H2(g)在催化剂存在下反应而脱保护(例如参见， Protective Groups in Organic Chemistry，ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；或T.W.Greene & P.G.M.Wuts， Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1999)。
式(XVII)的化合物与适当取代的酰氯(式(XVIII)化合物，其是已知化合物或根据已知方法制备的化合物)，在碱如TEA、DIPEA、吡啶等存在下，在有机溶剂如二氧杂环己烷、DCM、氯仿等中反应；得到相应的式(Ib)的化合物。
本领域的技术人员可理解，其中Q为-NH-C(S)-NH-的式(I)的化合物可根据上述图解2中所述的过程类似地制备，通过使式(XVII)的化合物与适当取代的异硫氰酸酯(式R2-NCS的化合物，其是已知化合物或根据已知方法制备的化合物)，在有机溶剂如二氧杂环己烷、二氯甲烷、氯仿等中反应进行。
本领域的技术人员可进-步理解，其中Q为-NH-C(O)-NH-的式(I)的化合物可根据上述图解2中所述的过程类似地制备，通过使式(XVII)的化合物与适当取代的异氰酸酯(式R2-NCO的化合物，其是已知化合物或根据已知方法制备的化合物)，在有机溶剂如二氧杂环己烷、DCM、氯仿等中反应进行。
本领域的技术人员可进一步理解，其中Q为-NH-C(O)-O-的式(I)的化合物可根据上述图解2中所述的过程类似地制备，通过使式(XVII)的化合物与适当取代的氯甲酸酯(式R2-O-C(O)-Cl的化合物，其是已知化合物或根据已知方法制备的化合物)，在碱如TEA、DIPEA、吡啶等存在下，在有机溶剂如二氧杂环己烷、DCM、氯仿等中反应进行。
本领域的技术人员可进一步理解，其中Q为-NH-SO2-的式(I)的化合物可根据上述图解2中所述的过程类似地制备，通过使式(XVII)的化合物与适当取代的磺酰氯(式R2-SO2-Cl的化合物，其是已知化合物或根据已知方法制备的化合物)，在碱如TEA、DIPEA、吡啶等存在下，在有机溶剂如二氧杂环己烷、DCM、氯仿等中反应进行。
其中Q1为-NH-并且其中R2选自C1-8烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、部分不饱和的碳环基-C1-4烷基-、杂芳基-C1-4烷基-和杂环烷基-C1-4烷基-的式(I)的化合物可选择性地根据图解3中所述过程制备。
Figure A20058003401101281
                      图解3
因此，式(XVII)的适当取代的化合物与适当取代的醛(即式(XIX)的化合物，其中R2a为C1-7烷基、环烷基-C0-3烷基-、C0-3芳烷基、部分不饱和的碳环基-C0-3烷基-、杂芳基-C0-3烷基-或杂环烷基-C0-3烷基-，其是已知化合物或根据已知方法制备的化合物)，在还原剂如NaBH(OAc)3等存在下，在非质子溶剂如DCM、DCE、THF等中反应；或者在还原剂如NaCNBH3等存在下，在有机溶剂如甲醇、乙醇、THF、乙腈等中反应，得到相应的式(Ic)的化合物。
本领域的技术人员可理解，其中R2选自-CH(C1-4烷基)-(C1-4烷基)、环烷基-CH(C1-4烷基)-、芳基-CH(C1-4烷基)-、部分不饱和的碳环基-CH(C1-3烷基)-、杂芳基-CH(C1-4烷基)-和杂环烷基-CH(C1-4烷基)-的式(I)的化合物可根据图解4中所述过程制备。
Figure A20058003401101282
                      图解4
因此，式(XVII)的适当取代的化合物与适当取代的酮(即式(XX)的化合物，其中R2b选自(C1-3烷基)、环烷基、芳基、部分不饱和的碳环基、杂芳基或杂环烷基，其是已知化合物或根据已知方法制备的化合物)，在还原剂如NaBH(OAc)3等存在下，在非质子溶剂如DCM、DCE、THF等中反应；或者在还原剂如NaCNBH3等存在下，在有机溶剂如甲醇、乙醇、THF、乙腈等中反应，得到相应的式(Id)的化合物。
本领域的技术人员可进一步理解，其中Q1为NH且R2选自环烷基、部分不饱和的碳环基和杂环烷基的式(I)的化合物可根据上述图解4中所述过程类似地制备，通过用适当取代的酮(即环烷基酮如环己酮；部分不饱和的碳环基酮；或杂环烷基酮)代替式(XX)的化合物进行。
式(II)的化合物可根据上述过程制备，通过选择和用适当取代的试剂和中间体代替在所述图解中公开的那些进行。
例如，式(II)的化合物可根据上述图解1中所述过程制备，通过选择和用式(XXI)的适当取代的化合物(其是已知化合物或根据已知方法制备的化合物)
Figure A20058003401101291
代替(XI)的化合物进行。
其中d为1的式(III)的化合物可根据图解5中所述过程制备。
Figure A20058003401101292
                      图解5
因此，式(XXII)的适当取代的化合物(其是已知化合物或根据已知方法制备的化合物)与式(XXIII)的适当取代的化合物(其是已知化合物或根据已知方法制备的化合物，其中W选自-L3-R8或反应基团如NH2、CN、Br、OH等)，在碱如K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、TEA、DIPEA、吡啶等存在下，在极性有机溶剂如DMF、DMA等中，在约70℃到约150℃的高温下，优选在约80℃到约100℃的高温下反应，得到相应的式(XXIV)的化合物。
本领域的技术人员可理解，在上述过程步骤内，在式(XXII)的化合物中，Cl可被F代替并且如上所述进行反应，得到式(XXIV)的化合物。
式(XXIV)的化合物与式(XXV)的适当取代的化合物(其是已知化合物或根据已知方法制备的化合物)，在有机溶剂如DCE、DCM、THF等中，在还原剂如BH(OAc)3、NaCNBH3等存在下反应，得到相应的式(XXVI)的化合物。
或者，式(XXII)的化合物(或其中Cl被F代替的式(XXII)的化合物)根据已知方法被保护起来，例如以式(XXIX)的缩醛的形式被保护起来，
Figure A20058003401101301
和然后与式(XXIII)的适当取代的化合物反应，得到相应的被保护的形式的式(XXIV)的化合物，其脱保护并与式(XXV)的化合物反应，得到相应的式(XXVI)的化合物。
式(XXVI)的化合物与氢气，在催化剂如炭载钯(Pd/C)等存在下，在质子溶剂如甲醇、乙醇等中反应，得到相应的式(XXVII)的化合物。或者，式(XXVI)的化合物与还原剂如氯化亚锡等，在有机溶剂如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、THF等中，或在酸如浓HCl等中反应；或者与还原剂如锌，在酸源如氯化铵、氯化钙、HBr等存在下，在有机溶剂如甲醇、乙醇、乙酸乙酯等中，或在有机溶剂和作为共溶剂的水的混合物中，或在含水酸如乙酸等中反应，得到相应的式(XXVII)的化合物。
式(XXVII)的化合物与溴化氰等，在有机溶剂如甲醇、乙醇、甲苯等中反应，得到相应的式(XXVIII)的化合物。或者，式(XXVII)的化合物与2-甲基-2-硫代假脲，在酸如盐酸、硫酸等存在下，在有机溶剂如丁醇等中反应，得到相应的式(XXVIII)的化合物。
本领域的技术人员可理解，当W为-L3-R2时，式(XXVIII)的化合物为相应的式(III)的化合物。
在式(XXVIII)的化合物中，当W不是-L3-R2时，式(XXVIII)的化合物根据已知方法进一步反应，得到相应的式(III)的化合物。
例如，当W为NH2时，式(XXVIII)的化合物与适当取代的醛或环状酮，例如醛即式R8-CHO的化合物或环状酮如环己酮反应，得到其中L3为-NH-的相应的式(III)的化合物。
或者，当W为NH2时，式(XXVIII)的化合物与适当取代的酸即式R8-C(O)-OH的化合物根据已知方法反应，得到相应的其中L3为-NH-C(O)-的式(III)的化合物。
或者，当W为NH2时，式(XXVIII)的化合物与适当取代的磺酰氯即式R8-SO2-Cl的化合物，或适当取代的酰氯即式R8-C(O)-Cl的化合物根据已知方法反应，分别得到其中L3为-NH-SO2-或-NH-C(O)-的相应的式(III)的化合物。
或者，当W为CN时，式(XXVIII)的化合物上的氰基根据已知方法被还原，得到相应的胺，然后进一步根据已知方法例如上述方法官能化。
其中d为1的式(III)的化合物可选择性地根据图解6中所述过程制备。
Figure A20058003401101311
                      图解6
因此，式(XXIVa)的适当取代的化合物(即式(XXIV)的化合物，其中W为反应基团如CN、NH2、Br、OH等)根据已知方法反应，得到相应的式(XXX)的化合物。
例如，当W为NH2时，式(XXIVa)的化合物与适当取代的醛或环状酮例如醛即式R8-CHO的化合物或环状酮如环己酮反应，得到其中L3为-NH-的相应的式(XXX)的化合物。
或者，当W为NH2时，式(XXIVa)的化合物与适当取代的酸即式R8-C(O)-OH的化合物根据已知方法反应，得到其中L3为-NH-C(O)-的相应的式(XXX)的化合物。
或者，当W为NH2时，式(XXIVa)的化合物与适当取代的磺酰氯即式R8-SO2-Cl的化合物或适当取代的酰氯即式R8-C(O)-Cl的化合物根据已知方法反应，分别得到其中L3为-NH-SO2-或-NH-C(O)-的相应的式(XXX)的化合物。
或者，当W为CN时，式(XXIVa)的化合物上的氰基根据已知方法被还原，得到相应的胺，然后进一步根据已知方法例如上述方法官能化。
或者，当W为Br时，式(XXIVa)的化合物与适当取代的胺即式R8-NH2的化合物或式R8-NH-RB的化合物根据已知方法反应，分别得到其中L3为-NH-R8或R8-(RB)N-的相应的式(XXX)的化合物。
或者，当W为OH时，式(XXIVa)的化合物转化为相应的三氟甲磺酸酯，然后与适当取代的胺即式R8-NH2的化合物或式R8-NH-RB的化合物反应，分别得到其中L3为-NH-R8或R8-(RB)N-的相应的式(XXX)的化合物。
在式(XXIV)的化合物中，当W为Br或OH时，优选的式(XXIV)的化合物根据图解6所述过程反应。
然后在上述图解5所述过程中用式(XXX)的化合物代替式(XXIV)的化合物，并如上述图解5所述进行反应，得到相应的式(III)的化合物。
其中d为0的式(III)的化合物可根据上述图解5和6中所述过程制备，通过用式(XXXI)的适当取代的化合物
代替式(XXIV)的化合物(其是已知化合物或根据已知方法制备的化合物)进行。例如，式(XXXI)的化合物可根据图解7中所述过程制备。
Figure A20058003401101332
                      图解7
因此，其中T选自Cl、Br或I的式(XXXII)的适当取代的化合物(其是已知化合物或根据已知方法制备的化合物)与频哪醇二硼烷(又名4，4，5，5，4′，4′，5′，5′-八甲基-[2，2′]二[[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷基]，是已知化合物)，在催化剂如Pd(dppf)Cl2、Pd2(dba)3等存在下，使用碱如碳酸钾、乙酸钾等，在有机溶剂如DMSO、DME等中，在不存在或存在水性共溶剂如水的条件下，在约50℃到约130℃的高温下，优选在约80℃到约110℃的高温下反应，得到相应的式(XXXIII)的化合物。
式(XXXIII)的化合物与式(XXXIV)的适当取代的化合物(其中E为Br或I，并且其中W为-L3-R8或适当的反应基团如NH2、CN、Br、OH等，其是已知化合物或根据已知方法制备的化合物，例如根据Miyaura，N.；Suzuki，A.Chem.Rev.1995，95，2457；Suzuki，A.J.Organomet.Chem.1999，576，147中所述制备)，在催化剂如Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2等存在下，在碱如Na2CO3、K2CO3、NaHCO3等存在下，在有机溶剂如甲苯、DME、THF、MeOH等和质子溶剂如水等的混合物中，在约60℃到约150℃的高温下，优选在约100℃到约120℃的高温下，任选在微波照射的存在下反应，得到相应的式(XXXI)的化合物。
式(X)的化合物是已知化合物或可以根据已知方法制备的化合物。以下的图解8-12说明了式(X)的典型化合物的制备过程。
例如，其中(L1)b为-O-且R3为例如芳基或杂芳基的式(X)的化合物可根据图解8中所述的任何过程制备。
Figure A20058003401101341
                      图解8
因此，式(XXXV)的适当取代的化合物(其是已知化合物或根据已知方法制备的化合物，其中苯基环可进一步任选被1-3个R10基团取代并且其中F与在所需的式(I)的化合物中-(L1)b-R3基团要结合的苯基环的碳连接)与式(XXXVI)的适当取代的化合物(其是已知化合物或根据已知方法制备的化合物)，在碱如K2CO3、Cs2CO3等存在下，在有机溶剂如DMF、DMA等中，优选在DMF中，在约25℃到约150℃的高温下，优选在约100℃到约120℃的高温下，任选在微波照射的存在下反应，得到相应的式(XXXVII)的化合物。
式(XXXVII)的化合物与亲电性甲酰基源如DMF缩二甲醇、DMF缩二乙醇等，在有机溶剂如DMF、DMA等中，优选在DMF中反应；或与纯三哌啶基甲烷，优选在真空下反应；或与纯叔丁氧基-双(二甲基)氨基甲烷，在约100℃到约150℃的高温下，优选在约130℃到约140℃的高温下反应，随后与NaIO4等，在有机溶剂如THF、DME等中，在作为共溶剂的水存在下反应，得到相应的式(Xa)的化合物。
或者，其中J为F的式(XXXVIII)的适当取代的化合物(其是已知化合物或根据已知方法制备的化合物，其中苯基环可进一步任选被1-3个R10基团取代并且其中F与在所需的式(I)的化合物中-(L1)b-R3基团要结合的苯基环的碳连接)与式(XXXVI)的适当取代的化合物(其是已知化合物或根据已知方法制备的化合物)，在碱如K2CO3、Cs2CO3等存在下，在有机溶剂如DMF、DMA等中，在约100℃到约170℃的高温下，优选在约140℃到约160℃的高温下反应，得到相应的式(Xa)的化合物。
或者，其中J为OH的式(XXXVIII)的适当取代的化合物(其是已知化合物或根据已知方法制备的化合物，其中苯基环可进一步任选被1-3个R10基团取代并且其中OH与在所需的式(I)的化合物中-(L1)b-R3基团要结合的苯基环的碳连接)与式(XXXVI)的适当取代的化合物，在Mitsonobu条件下，例如在膦试剂如三苯基膦、三丁基膦等存在下并在乙炔二羧酸盐如DEAD、DIAD等存在下，在有机溶剂如THF、DMF等中反应，得到相应的式(Xa)的化合物。优选Mitsonobu条件用于制备其中R3为C1-4烷基的式(Xa)的化合物。
或者，其中J为Cl或F的式(XXXVIII)的适当取代的化合物(其是已知化合物或根据已知方法制备的化合物，其中苯基环可进一步任选被1-3个R10基团取代并且其中Cl或F与在所需的式(I)的化合物中-(L1)b-R3基团要结合的苯基环的碳连接)与CH(OCH3)3，在酸催化剂如p-TsOH、NH4Cl、AlCl3等存在下，在有机溶剂如甲醇、THF等中，在高温下，优选在约回流温度下反应，得到相应的式(XXXIX)的化合物。
式(XXXIX)的化合物与式(XXVI)的适当取代的化合物(其是已知化合物或根据已知方法制备的化合物)，在碱如K2CO3、Cs2CO3等存在下，在有机溶剂如DMF、DMA等中，在约25℃到约150℃的高温下，优选在约100℃到约120℃的高温下反应，得到相应的式(XXXX)的化合物。
式(XXXX)的化合物通过与酸如HCl、H2SO4、三氟乙酸等，在有机溶剂如THF、DCM、二乙醚等中，在水存在下反应而水解，得到相应的式(Xa)的化合物。
其中(L1)b为-S-的式(X)的化合物可根据上述过程类似地制备，通过使其中J为F的式(XXXVIII)的化合物与替代的式R3-SH的适当取代的化合物(即用式R3-SH的化合物代替式(XXXVI)的化合物)反应来进行。然后，得到的化合物任选进行选择性氧化，得到的其中-S-被氧化成-SO-和/或-SO2-的相应的式(X)的化合物。
其中(L1)b为-NRN-的式(X)的化合物可根据上述图解7中所述过程类似地制备，通过使其中J为Br的式(XXXVIII)的化合物与式R3-NHRN的适当取代的化合物，在催化剂或催化剂混合物如1∶3的Pd2(dba)3和dppf的混合物等存在下，在有机溶剂如DMF、DME、甲苯等中反应；或在催化剂如Pd2(dba)3或Pd(dppf)Cl2存在下，在碱如Cs2CO3、NaOC(CH3)3等存在下，在有机溶剂如甲苯等中反应，得到相应的其中(L1)b为-NRN-的式(X)的化合物。
其中(L1)b为-C(O)-的式(X)的化合物可根据欧洲专利EP 0 371 564B1；Katritzky，A.R.，Chassaing，C.，Toader，D.and Gill，K.， J.Chem. Research，(S)，1999，pp 504-505；Katritzky，A.R.，Lang，H.，Wang，Z.，Zhang，Z.and Song，H.， J.Org.Chem.，60，1990，pp 7619-7624；和/或Vetelino，M.G.and Coe，J.W.， Tetrahedron Lett.，35(2)，1994，pp 219-22中所述过程制备，但是是使用对于本领域的普通技术人员是显而易见的适当的改进过程制备。
其中(L1)b为-C(S)-的式(X)的化合物可通过使其中(L1)b为-C(O)-的式(X)的相应化合物与适当选择的硫化(thionating)试剂如P2S5、韦拉松试剂等，在有机溶剂如甲苯、苯、二甲苯等中，在约70℃到约150℃的高温下，优选在约80℃到约110℃的高温下反应而制备。
其中(L1)b为-C2-4烯基-的式(X)的化合物可通过使其中J为Br或I的式(XXXVIII)的化合物与适当取代的锡烷或适当取代的硼酸化物(boronate)，在催化剂如Pd(PPh3)4等存在下，根据已知方法(例如Miyaura，N.；Suzuki，A.Chem.Rev.1995，95，2457；Suzuki，A.J.Organomet.Chem.1999，576，147中所述方法)反应而制备。
或者，其中(L1)b为-C2-4烯基-的式(X)的化合物可根据图解9中所述过程制备。
Figure A20058003401101371
                      图解9
因此，式(XXXVIIIa)的适当取代的化合物(即其中J为Br的式(XXXVIII)的化合物，其是已知化合物或根据已知方法制备的化合物)，与其中R3如上定义，优选其中R3为芳基或烷基的式(XXXXI)的适当取代的化合物(其是已知化合物或根据已知方法制备的化合物，例如根据Miyaura，N.；Suzuki，A.Chem.Rev.1995，95，2457；Suzuki，A.J.Organomet.Chem.1999，576，147中所述制备)，在催化剂如Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2等存在下，在碱如Na2CO3、K2CO3、NaHCO3等存在下，在有机溶剂如甲苯、DME、THF、MeOH等和质子溶剂如水等的混合物中，在约60℃到约150℃的高温下，优选在约100℃到约120℃的高温下，任选在微波照射的存在下反应，得到相应的式(Xb)的化合物。
其中(L1)b为-C2-4烷基-的式(X)的化合物可通过氢化其中(L1)b为-(C2-4烯基)-的式(X)的相应化合物制备。
其中(L1)b为-CH2-或-CH(OH)-的式(X)的化合物可根据已知方法，例如，通过使用适当选择的还原剂，根据已知方法还原其中(L1)b为-C(O)-的式(X)的相应化合物而制备。
其中(L1)b为-CH(OH)的式(X)的化合物可选择性地根据图解10中所述过程制备。
                      图解10
因此，式(XXXXII)的适当取代的化合物(其是已知化合物或根据已知方法制备的化合物)与适当选择的还原剂如硼氢化钠等，在有机溶剂如甲醇、异丙醇等中，在约室温到约100℃的温度，优选在约室温反应，得到相应的式(XXXXIII)的化合物。
式(XXXXIII)的化合物通过与适当选择的酸如HCl、H2SO4、三氟乙酸等，在有机溶剂如THF、DCM、二乙醚等中，在水存在下反应被水解，得到相应的式(Xc)的化合物。
其中(L1)b为-(羟基取代的C2-4烷基)-的式(X)的化合物可根据图解11中所述过程制备。
Figure A20058003401101391
                      图解11
因此，其中G选自氯、溴或碘的式(XXXXIV)的适当取代的化合物(其是已知化合物或根据已知方法制备的化合物)与适当取代的乙烯基硼酸酯(即式(XXXXV)的化合物，其中Rz选自芳基或杂芳基，其是已知化合物或根据已知方法制备的化合物(例如，根据Lhermitte，F.；Carboni，B.SYNLETT 1996，377；Matsubara，S.；Otake，Y.；Hashimoto，Y.；Utimoto，K.Chem.Lett.1999，747；Takai，K.；Shinomiya，N.；Kaihara，H.；Yoshida，N.；Moriwake，T.SYNLETT1995，963；Deloux，L.；Srebnik，M.J.Org.Chem.1994，59，6871所述制备)，在催化剂如Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2等存在下(Miyaura，N.；Suzuki，A.Chem.Rev.1995，95，2457；Suzuki，A.J.Organomet.Chem.1999，576，147)，在碱如Na2CO3、K2CO3、NaHCO3等存在下，在有机溶剂如甲苯、DME、THF、MeOH等和质子溶剂如水的混合物中，在约60℃到约150℃的高温下，优选在约100℃到约120℃的高温下，任选在微波照射的存在下反应，得到相应的式(XXXXVI)的化合物。
式(XXXXVI)的化合物与适当选择的氧化剂如OXONE_等(Yang，D.；Yip，Y.-C.；Jiao，G.-S.；Wong，M.-K.Org.Synth.2000，78，225)在催化剂如四氢噻喃-4-酮等存在下，在碱如Na2CO3、K2CO3、NaHCO3等存在下，在有机溶剂如MeCN、THF等和质子溶剂如水的混合物中反应，得到相应的式(XXXXVII)的化合物。
或者，式(XXXXVI)的化合物与氧化剂如MCPBA，(Jung，M.E.；Lam，P.Y.-S.；Mansuri，M.M.；Speltz，L.M.J.Org.Chem.1985，50，1087)、过氧化氢等，在碱如Na2CO3、K2CO3、NaHCO3等存在下之中，在有机溶剂如DCM、DCE等中，在约室温到约100℃的温度，优选在约室温反应，得到相应的式(XXXXVII)的化合物。
式(XXXXVII)的化合物与质子酸如对甲苯磺酸、甲磺酸等(Bakke，J.M.；Lorentzen，G.B.Acta Chem.Scand.B 1974，28，650)，在有机溶剂如苯、甲苯等中，在约80℃到约150℃的高温下，优选在约80℃到约100℃的高温下反应，得到相应的式(XXXXVIII)的化合物。
或者，式(XXXXVII)的化合物与路易斯酸如BF3·Et2O等，(Baumgarth，M.；Beier，N.；Gericke，R.J.Med.Chem.1998，41，3736)，在有机溶剂如DCM、二乙醚等中，在约40℃到约100℃的高温下，优选在约40℃到约60℃的高温下反应，得到相应的式(XXXXVIII)的化合物。
式(XXXXVIII)的化合物与适当选择的还原剂如硼氢化钠等，在有机溶剂如MeOH、异丙醇等中，在约0℃到约100℃的温度，优选在约10℃到约40℃的温度反应，得到相应的式(Xd)的化合物。本领域的技术人员可理解，在式(XXXXVIII)的化合物与适当选择的还原剂反应期间，式(XXXXVIII)的化合物上的醛优选被保护起来以避免被还原成相应的醇。
其中(L1)b不存在(即b为0)的式(X)的化合物可根据图解12中所述过程制备。
Figure A20058003401101411
                      图解12
因此，式(XXXVIIIa)的适当取代的化合物(即其中J为Br的式(XXXVIII)的化合物，其是已知化合物或根据已知方法制备的化合物(例如，4-溴-2-硝基-苯甲醛，其可根据Jung，M.E.and Dansereau，S.M.K.， Heterocycles，Vol.39，1994，p.767中所公开的制备；或5-溴-2-硝基-苯甲醛，可根据Hu，Y.-Z.，Zhang，G.，and Thummel，R.P.， Org.Lett.，Vol.5，2003，p.2251中所公开的制备))与其中R3为芳基或杂芳基的式(XXXXIX)的适当取代的化合物(其是已知化合物或根据已知方法制备的化合物)，在催化剂如Pd(PPh3)4、Pd(dPPf)Cl2等存在下，在碱如Na2CO3、K2CO3、NaHCO3等存在下，在有机溶剂如甲苯、DME、THF、MeOH等和质子溶剂如水等的混合物中，在约60℃到约150℃的高温下，优选在约100℃到约120℃的高温下，任选在微波照射的存在下反应，得到相应的式(Xe)的化合物。
式(XI)的化合物是已知化合物或可根据已知方法制备的化合物。以下的图解13-17说明制备式(XI)的典型化合物的代表性过程。
例如，其中Q1为-C(O)-NRA-的式(XI)的化合物可根据图解13中所述过程制备。
Figure A20058003401101421
                      图解13
因此，式(D)的适当取代的化合物(其是已知化合物或根据已知方法制备的化合物)与式(DI)的适当取代的化合物(其是已知化合物或根据已知方法制备的化合物)，在碱如TEA、DIPEA、吡啶等存在下，在有机溶剂如THF、DCM、氯仿等中反应，得到相应的式(DII)的化合物。
式(DII)的化合物与NaCN，在有机溶剂如DMSO、DMF、NMP等中，在约50到约160℃的高温下，优选在约80到约125℃的高温下反应，得到相应的式(DIV)的化合物。
式(DIV)的化合物根据已知方法被还原，例如通过与氢气在阮内镍或铑存在下，在有机溶剂如甲醇、乙醇、水等中反应，得到相应的式(XIa)的化合物。
或者，式(DIII)的适当取代的化合物(其是已知化合物或根据已知方法制备的化合物)与式(DI)的适当取代的化合物(其是已知化合物或根据已知方法制备的化合物)，在肽偶联剂如HATU、HOBT、DIPCDI、HBTU等存在下，在碱如TEA、DIPEA、吡啶等存在下，在有机溶剂如THF、DMF等中反应，得到相应的式(DIV)的化合物。
式(DIV)的化合物根据已知方法被还原，例如通过与H2气，在阮内镍或铑存在下，在有机溶剂如甲醇、乙醇、水等中反应，得到相应的式(XIa)的化合物。
或者，其中Pg1为适当的氮保护基如Cbz、BOC等的式(DV)的适当取代的化合物(其是已知化合物或根据已知方法制备的化合物)与式(DI)的适当取代的化合物(其是已知化合物或根据已知方法制备的化合物)，在肽偶联剂如HATU、HOBT、DIPCDI、HBTU等存在下，在碱如TEA、DIPEA、吡啶等存在下，在有机溶剂如THF、DMF等中反应，得到相应的式(DVI)的化合物。
式(DVI)的化合物根据已知方法脱保护，例如通过氢解(其中PG1为Cbz)或通过酸裂解(其中PG1为BOC)，得到相应的式(XIa)的化合物。
本领域的技术人员可理解，对于其中Q1为-C(O)-NRA-且其中A1基团(即-(C1-4烷基)-基团)如本文所定义被取代的式(XI)的化合物，可根据图解12中所述过程类似地制备。
例如，其中-(C1-4烷基)-(A1基团)在与所需式(I)的化合物的核直接连接的碳原子处被取代的式(XI)的化合物可通过用式(DVII)的适当取代的化合物
Figure A20058003401101431
其中RX为本文定义的在A1基团上的取代基，代替上述的式(DV)的化合物制备。
类似地，其中A1基团的交替碳原子被取代的式(XI)的化合物可通过选择适当取代的起始试剂用其代替式(D)、(DIII)或(DV)的化合物而类似地制备。
或者，其中Q1为-C(O)-NRA-且A1基团(即-(C1-4烷基)-基团)在与所需式(I)的化合物的核上的氮原子直接连接的碳原子处被取代的式(XI)的化合物可根据图解14中所述过程制备。
Figure A20058003401101441
                      图解14
因此，式(DVIII)的适当取代的化合物(其是已知化合物或根据已知方法制备的化合物(例如通过二氢-呋喃-2，5-二酮或二氢-吡喃-2，6-二酮与式RX-MgCl或RX-MgBr的化合物，任选在催化剂如CuI存在下，在有机溶剂如THF中反应制备))与式(DI)的适当取代的化合物(其是已知化合物或根据已知方法制备的化合物)，在肽偶联剂如HATU、HOBT、DIPCDI、HBTU等存在下，在碱如TEA、DIPEA、吡啶等存在下，在有机溶剂如THF、DMF等中反应，得到相应的式(DIX)的化合物。
然后用式(DIX)的化合物代替式(XI)的化合物，并且进一步根据上述过程反应，得到相应的式(I)的化合物。
其中Q1为-NRA-的式(XI)的化合物可根据已知方法制备，例如根据图解15中所述过程制备。
Figure A20058003401101442
                      图解15
因此，式(DX)的适当取代的化合物(其是已知化合物或根据已知方法制备的化合物)与式(DI)的适当取代的化合物(其是已知化合物或根据已知方法制备的化合物)，在碱如TEA、DIPEA、吡啶等存在下，在有机溶剂如THF、DMF等中反应，得到相应的式(DXI)的化合物。
式(DXI)的化合物与N2H4等，在有机溶剂如乙醇、DMF等中反应，得到相应的式(XIc)的化合物。
本领域的技术人员可理解，其中Q1为-NRA-C(O)-的式(XI)的化合物可从相应的其中-A1-Q1-H为-(C1-4烷基)-NRA-H的式(DXI)的化合物，通过与适当取代的式R2-C(O)Cl的酰氯，在碱如TEA、DIPEA、吡啶等存在下，优选碱的存在量等于约1当量，在有机溶剂如二氧杂环己烷、DCM、THF等中反应而制备。
本领域的技术人员可进一步理解，其中-Q1-R2选自-NRA-R2，-NRA-C(O)-R2或-NRA-C(O)-R2并且其中A1基团(即(C1-4烷基)基团))任选被取代的式(XI)的化合物可根据上述图解15中所述过程类似地制备，通过选择和替换适当取代的起始试剂来进行。
或者，其中Q1-R2为-NRA-R2并且其中A1基团(即(C1-4烷基)基团))任选被取代的式(XI)的化合物可根据图解16中所述过程类似地制备。
Figure A20058003401101451
                      图解16
因此，式(DXII)的适当取代的化合物(其是已知化合物或根据已知方法制备的化合物)与NH(CH3)(OCH3)，在偶联剂如(CH3)3Al(对于其中W为C1-4烷基的式(DXII)的化合物)或偶联剂如DCC、EDC等存在下，在有机溶剂如DCM、DMF等中反应，得到相应的式(DXIII)的化合物。
式(DXIII)的化合物与式(DXIV)的适当取代的化合物(其是已知化合物或根据已知方法制备的化合物)，在有机溶剂如THF、二乙醚等中反应，得到相应的式(DXV)的化合物。
式(DXV)的化合物与NH4OAc、NH4Cl等，在还原剂如NaBH3CN等存在下，在有机溶剂如甲醇、乙醇等中反应；或与NH4O2CCF3、NH4OAc等，在还原剂如NaBH(OAc)3等存在下，在有机溶剂如DCE、THF、乙腈等中反应；得到相应的式(DXVI)的化合物。
然后式(DXVI)的化合物根据本文公开的过程(例如图解1所述实施例)反应并脱保护，得到相应的所需化合物。
本领域的技术人员可理解，式(XId)的化合物可进一步任选地根据已知方法反应(例如通过与式的适当取代的化合物反应)，以根据需要进一步替代脱保护的胺。
本领域的技术人员可理解，其中-Q1-R2为-NH-C(O)-R2并且其中A1基团(即(C1-4烷基)基团)任选被取代的式(XI)的化合物可根据图解17中所述过程从相应的式(DXV)的化合物制备。
Figure A20058003401101461
                      图解17
因此，式(DXV)的适当取代的化合物按照已知方法脱保护，得到相应的式(DXVII)的化合物。
式(DXVII)的化合物与适当取代的酰氯(即式(DXVIII)的化合物，其是已知化合物或根据已知方法制备的化合物)，在碱如TEA、DIPEA、吡啶等存在下，在有机溶剂如二氧杂环己烷、DCM、THF等中反应，得到相应的式(DXIX)的化合物。
式(DXIX)的化合物与NH4OAc，NH4Cl等，在还原剂如NaBH3CN等存在下，在有机溶剂如甲醇、乙醇等中反应；或与NH4O2CCF3、NH4OAc等，在还原剂如NaBH(OAc)3等存在下，在有机溶剂如DCE、THF、乙腈等中反应；得到式(XIe)的相应的化合物。
本领域的技术人员可进-步理解，其中-A1-Q1-R2为-(C1-4烷基)-NH-C(O)-OR2的式(XI)的化合物，其中-A1-Q1-R2为-(C1-4烷基)-NH-C(S)-NH-R2的式(XI)的化合物，其中-A1-Q1-R2为-(C1-4烷基)-NH-C(O)-NH-R2的式(XI)的化合物可根据已知方法，通过修改图解2中所述过程制备。
本领域的技术人员可进一步理解，其中Q1不是上述具体举例说明的取代基之一的式(XI)的化合物，例如其中Q1选自-O-、-S-、-OC(O)-、-NRA-SO-、-NRA-SO2-、-SO-NRA-、-SO2-NRA-，-OC(O)-NRA-，-NRA-SO2-O-、-O-SO2-NRA-or-NRA-SO2-NRB-，可类似地根据已知方法制备。
其中A1基团(即-(C1-4烷基)-基团)在与核结构最近的碳原子处被取代并且其中需要单一对映体(或其中需要单一对映体的对映体过量)的式(XI)的化合物可选择性地通过手性分离相应的外消旋混合物制备。
其中A1基团(即-(C1-4烷基)-基团)在与核结构最近的碳原子处被取代并且其中需要单一对映体(或其中需要单一对映体的对映体过量)的式(XI)的化合物可选择性地根据Burk，M.J.；Gross，M.F.；Martinez，J.P.J.Am.Chem.Soc.1995，117，9375；Smrcina，M.；Majer，P.；Majerová，E.；Guerassina，T.A.；Eissenstat，M.A.Tetrahedron 1997，53，12867；和/或Hintermann，T.；Gademann，K.；Jaun，B.Seebach，D.Helv.Chim.Acta 1998，81，983中所述的任何方法制备。
本领域的技术人员可进一步理解，图解8-17中所述过程可被改变，例如，通过选择和替换适当的起始原料和/或试剂，得到相应的化合物，用于制备式(II)的化合物和/或式(III)的化合物。
以下阐述的实施例的目的在于帮助理解本发明，而不以任何方式试图或将对本发明构成限制，本发明的范围由权利要求进行限定。
在以下的实施例中，一些列举的合成产物以残余物的形式被分离，本领域的技术人员可以理解，术语“残余物”不限制产物在分离时的物理状态，例如所述状态可包括固体、油状物、泡沫、胶状物、糊浆等。
实施例1
3-氨基-N-环己基-N-甲基-丙酰胺
Figure A20058003401101481
2-氰基-N-环己基-N-甲基-乙酰胺(3.96g，0.022mol)，其是已知化合物(其可根据Osdene，Thomas S.等，Journal of Medicinal Chemistry(1967)，10(2)，165-7；Osdene，Thomas S.；Santilli，Arthur A.US Patent3138595中所公开的制备)和阮内镍(3g)在NH3/MeOH(300mL)中的混合物在常压氢化。在消耗2当量的氢后，过滤除去催化剂。蒸发滤液，添加甲苯到残余物中，然后蒸发得到残余物。
实施例2
3-(5-苯甲酰基-2-硝基-苄基氨基)-N-环己基-N-甲基-丙酰胺
Figure A20058003401101482
5-苯甲酰基-2-硝基-苯甲醛(10g，0.0390mol)，其是已知化合物(其可根据欧洲专利EP 371564中所公开的制备)和3-氨基-N-环己基-N-甲基-丙酰胺(7.5g，0.0410mol)在1，2-二氯乙烷(250mL)中的混合物在室温在氮气下搅拌。添加三乙酰氧基硼氢化钠(8.7g，0.0410mol)，反应混合物在室温搅拌6小时。然后添加饱和NaHCO3溶液(200mL)。分离有机层、干燥并蒸发。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：99∶1的CH2Cl2∶MeOH)。合并最纯的级分，并蒸发溶剂以得到残余物。
实施例3
3-(2-氨基-5-苯甲酰基-苄基氨基)-N-环己基-N-甲基-丙酰胺
Figure A20058003401101491
3-(5-苯甲酰基-2-硝基-苄基氨基)-N-环己基-N-甲基-丙酰胺(9g，0.02mol)，10％碳载钯(2g)和噻吩溶液(2mL)在MeOH(250mL)中的混合物进行氢化，直到消耗3当量的氢气，反应混合物通过Dicalite硅藻土填料过滤，滤液浓缩以得到残余物。
实施例4
3-(2-氨基-6-苯甲酰基-4H-喹唑啉-3-基)-N-环己基-N-甲基-丙酰胺(化合物#1)
Figure A20058003401101492
向3-(2-氨基-5-苯甲酰基-苄基氨基)-N-环己基-N-甲基-丙酰胺(3.94g，0.0100mol)在甲醇(200mL)中的溶液中添加溴化氰(1.16g，0.0110mol)。得到的混合物在室温搅拌过周末然后加热回流5小时。蒸发溶剂得到残余物，其从EtOAc(100mL)结晶。得到的沉淀物经过滤和干燥，得到粗品，其从2-丙醇(50mL)重结晶，得到标题化合物，3-(2-氨基-6-苯甲酰基-4H-喹唑啉-3-基)-N-环己基-N-甲基-丙酰胺。
mp 198.1℃
实施例5
2-(二甲氧基甲基)-1-硝基-4-苯氧基-苯
Figure A20058003401101501
4-氯-2-二甲氧基甲基-1-硝基苯(11.55g，0.0500mol)、苯酚(4.70g，0.0500mol)和碳酸钾(8.16g，0.0600mol)在DMA(100mL)中的混合物在150℃搅拌6小时，冷却后，反应混合物被倾入水中并用二异丙醚处理。分离有机层，用10％KOH水溶液洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化，使用CH2Cl2∶石油醚(40∶60，60∶40，100∶0梯度)作为洗脱液。合并含有产物的级分并蒸发得到残余物，将其溶于CH2Cl2并用10％KOH水溶液洗涤以除去残余的苯酚，干燥并蒸发得到残余物。
实施例6
2-硝基-5-苯氧基-苯甲醛
Figure A20058003401101502
向2-(二甲氧基甲基)-1-硝基-4-苯氧基-苯(7.4g，0.0256mol)在THF(80mL)中的溶液中添加12N HCl(10mL)和水(20mL)。得到的混合物在室温搅拌2天。然后添加水，混合物用二异丙醚提取。分离有机层，用10％NaHCO3水溶液洗涤然后用水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并浓缩，得到黄色固体。
实施例7
N-甲基-3-(2-硝基-5-苯氧基-苄基氨基)-N-苯基-丙酰胺
向3-氨基-N-环己基-N-甲基-丙酰胺(1.5g，0.00882mol)在100mL的1，2-二氯乙烷中的溶液中添加2-硝基-5-苯氧基-苯甲醛(2.14g，0.00882mol)，混合物在80℃搅拌1小时。在室温添加三乙酰氧基硼氢化钠(2.87g，0.00882mol)，反应混合物搅拌15小时。添加另外的三乙酰氧基硼氢化钠(1g)，反应混合物在室温搅拌另外的20小时。向反应混合物中添加10％NaOH水溶液(50mL)，混合物用CH2Cl2提取。有机层经分离、干燥(MgSO4)、过滤并浓缩，得到残余物。其通过硅胶柱色谱法纯化，使用97∶3CH2Cl2∶MeOH作为洗脱液。合并含有产物的级分并蒸发，得到副产物(MW 638)。残余物进一步通过硅胶柱色谱法纯化，使用97∶3CH2Cl2∶MeOH作为洗脱液。合并含有产物的级分并蒸发以得到残余物。合并含有不纯产物的级分并蒸发，得到第二残余物，其通过硅胶色谱法纯化，得到附加的所需产物。
实施例8
3-(2-氨基-5-苯氧基-苄基氨基)-N-甲基-N-苯基-丙酰胺
Figure A20058003401101512
N-甲基-3-(2-硝基-5-苯氧基-苄基氨基)-N-苯基-丙酰胺(2g，0.0049mol)、10％碳载钯(1g)和噻吩溶液(1mL)在150mL的MeOH中的混合物进行氢化，直到消耗3当量的氢气，反应混合物经过滤，并浓缩滤液。得到的残余物通过Biotage上的柱色谱法纯化。含有产物的级分经收集并浓缩以得到残余物。
实施例9
3-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-N-环己基-N-甲基-丙酰胺(化合物#20)
Figure A20058003401101521
3-(2-氨基-5-苯氧基-苄基氨基)-N-甲基-N-苯基-丙酰胺(二胺)(1.4g，0.0037mol)和溴化氰(0.58g，0.0055mol)在70mL的乙醇中的溶液回流3小时。蒸发溶剂得到残余物，其从EtOAc(100mL)结晶。得到的沉淀物溶于乙醇并搅拌3小时。得到的沉淀物通过过滤进行收集，用乙醇洗涤并干燥，得到标题化合物，纯3-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-N-环己基-N-甲基-丙酰胺。
实施例10
(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯基)-吗啉-4-基-苯基-乙腈
Figure A20058003401101522
NaH(0.975mol)用己烷洗涤。在倾析掉己烷后，在DMF(1950mL)中在室温搅拌NaH。在氮气下滴加在DMF(300mL)中的吗啉-4-基-苯基-乙腈(0.70mol)。反应混合物在室温搅拌2小时。反应混合物在冰浴中冷却并滴加在DMF(150mL)中的4-氯-2-二甲氧基甲基-1-硝基苯(0.86mol)。反应混合物在0℃搅拌2小时，在室温过夜。反应混合物被倾入到冰/水上并用二异丙醚提取。有机层用水洗涤、干燥(MgSO4)并蒸发，得到标题化合物，为固体。
实施例11
(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯基)-苯基-甲酮
Figure A20058003401101531
根据实施例10制备的残余物(0.7mol)在70％乙酸(1500mL)中的溶液搅拌并回流30分钟。反应混合物被倾入到冰/水上并用二异丙醚提取。有机层用碱水和水洗涤。有机层经干燥(MgSO4)并蒸发，得到残余物。含有产物的水层进一步用DCM提取。有机层经干燥(MgSO4)并蒸发，得到残余物。得自以上的残余物通过硅胶玻璃过滤器纯化(洗脱液：DCM)。收集并蒸发纯级分，得到标题化合物，为固体。
实施例12
5-苯甲酰基-2-硝基苯甲醛
Figure A20058003401101532
根据实施例11制备的固体(0.0659mol)和5N HCl(40mL)在氯仿(80mL)中的混合物在室温搅拌过夜。然后，反应混合物回流4小时。冷却后，分离有机层。有机层通过滴加NH4OH呈碱性。有机层用水洗涤、干燥(MgSO4)和蒸发。残余物从二异丙醚/乙酸乙酯(50mL/20mL)结晶。滤出沉淀物，用二异丙醚/乙酸乙酯和二异丙醚洗涤并在50℃真空干燥，得到标题化合物，为米色固体。
mp 96.7℃
注意：该标题化合物还可根据EP 0371564 A2中公开的过程制备。
实施例13
2-氨基-5-苯甲酰基苯甲醛
Figure A20058003401101541
5-苯甲酰基-2-硝基苯甲醛(0.01mol)在甲苯中的混合物在室温和常压下，使用5％Pd/C(2g)作为催化剂，在4％噻吩溶液(2mL)的存在下进行氢化。在吸收H2气(3当量)后，催化剂被滤出，蒸发滤液(50℃水浴)。残余物溶于二乙醚(10mL)中并在室温析晶。滤出结晶，用少量二乙醚和二异丙醚洗涤，然后干燥(真空，40℃)，得到标题化合物，为固体。
mp 124.9℃
实施例14
环己烷羧酸[2-(2-氨基-5-苯甲酰基-苄基氨基)-乙基]-酰胺
Figure A20058003401101542
2-氨基-5-苯甲酰基苯甲醛(0.007mol)和环己烷羧酸(2-氨基-乙基)-酰胺(0.007mol)在甲醇中的混合物在50℃，使用10％Pd/C(0.5g)作为催化剂，在噻吩溶液(1mL)的存在下进行氢化。在吸收氢气(1当量)后，催化剂被滤出，蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(Biotage柱)(洗脱液：CH2Cl2∶甲醇 梯度)。收集所需级分并蒸发溶剂，得到标题化合物，为残余物。
实施例15
环己烷羧酸[2-(2-氨基-6-苯甲酰基-4H-喹唑啉-3-基)-乙基]-酰胺(化合物#7)
Figure A20058003401101551
环己烷羧酸[2-(2-氨基-5-苯甲酰基-苄基氨基)-乙基]-酰胺(0.0032mol)在乙醇(30mL)中的混合物在室温搅拌。添加溴化氰(0.0048mol)。反应混合物搅拌并回流2小时，然后冷却并在室温搅拌过夜得到沉淀物。滤出沉淀物，用二异丙醚洗涤并干燥，得到标题化合物，为残余物。
实施例16
2-硝基-5-苯氧基-苯甲醛
Figure A20058003401101552
步骤A：
向5-氟-2-硝基-甲苯(38.2g，0.25mol)在200mL的DMF中的溶液中添加苯酚(23.5g，0.25mol)和K2CO3(43.0g，0.31mol)，混合物在140℃加热过夜。混合物冷却到室温，然后真空蒸发大部分的DMF。残余物溶于EtOAc，用水(2x)和盐水洗涤，然后干燥(K2CO3)。将溶液过滤并真空蒸发溶剂，得到黑褐色的油状物。粗品通过Kugelrohr蒸馏纯化，在初馏(80-90℃)后，收集4-苯氧基-2-硝基甲苯，其为粘性黄色油状物(mp 120-130℃)，在放置时结晶。
步骤B：
在上述步骤A中制备的2-硝基-5-苯氧基甲苯(57.3g，0.25mol)和二甲基甲酰胺缩二甲醇(43.1mL，0.324mol)在DMF(259mL)中的混合物在140℃加热过夜。将混合物冷却到室温，并真空蒸发溶剂。将残余物溶于THF(500mL)中，并转移到装备有高架搅拌器的3L的3-颈烧瓶中。混合物用500mL的水稀释，并分份添加NaIO4(160g，0.75mol)(轻微放热)。混合物在室温搅拌过夜。固体经过滤并用EtOAc充分洗涤。滤液用饱和NaHCO3水溶液洗涤3次，然后干燥(MgSO4)。溶液进行过滤并真空蒸发溶剂。粗品通过色谱法纯化(10-40％CH2Cl2∶己烷)，得到2-硝基-5-苯氧基-苯甲醛，为黄色结晶固体。
实施例17
2-硝基-5-苯氧基-苯甲醛
Figure A20058003401101561
5-氟-2-硝基苯甲醛(15.00g，0.089mol)、苯酚(9.12g，0.098mol)和K2CO3(13.5g，0.089mol)在200mL的DMF中的混合物在120℃加热50分钟。反应混合物冷却并真空浓缩。向残余物中添加EtOAc(500mL)和H2O(500mL)。将层分离，浓缩EtOAc提取液。残余物在硅胶上纯化，使用20％EtOAc-己烷作为洗脱液。合并含有产物的级分并浓缩，得到黄色油状物，其在放置时固化。将该物质溶于最小量的EtOAc和己烷中，得到的溶液在干冰丙酮浴中冷却。过滤得到2-硝基-5-苯氧基-苯甲醛，为浅黄色固体。滤液真空浓缩，得到另外的2-硝基-5-苯氧基-苯甲醛。
实施例18
环己烷羧酸[2-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-乙基]-酰胺(化合物#111)
Figure A20058003401101562
步骤A
2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(1.4g，5.8mmol)和N-叔丁氧基羰基乙二胺(1.4g，8.75mmol)在60mL的DCE中的溶液在室温搅拌40分钟。然后，添加NaBH(OAc)3(1.86g，8.75mmol)，混合物在室温搅拌过夜。反应通过添加3N NaOH猝灭。有机层用盐水洗涤、然后真空浓缩，得到粗品。粗品通过急骤色谱法纯化(40％EtOAc/己烷)，得到残余物。
MH+＝388
步骤B
在上述步骤A中制备的化合物(2.0g，5.2mmol)在100mL的EtOH中的溶液使用10％Pd/C氢化(40psi)过夜。过滤除去催化剂，滤液真空浓缩，得到残余物。
步骤C
向在上述步骤B中制备的残余物(0.44g，1.18mmol)在EtOH(15mL)中的溶液中添加BrCN(0.13g，1.3mmol)。反应混合物在室温搅拌1小时然后加热回流3小时。真空蒸发溶剂，残余物通过反相HPLC纯化，得到白色固体。
MH+＝383
步骤D
在上述步骤C中制备的白色固体(0.13g，0.28mmol)在10mL的TFA中的溶液在室温搅拌过夜。真空蒸发溶剂，得到残余物。
步骤E
向在上述步骤D中制备的残余物(0.088g，0.17mmol)在5mL的二氧杂环己烷中的溶液中添加TEA(0.14g，0.41mmol)，然后添加环己基碳酰氯(0.02g 0.14mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜。真空蒸发溶剂，产物通过反相HPLC纯化，得到标题化合物，环己烷羧酸[2-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-乙基]-酰胺，为白色固体。
MH+＝393
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.15-1.64(m，10H)，2.04(m，1H)，3.50(m，4H)，4.57(s，2H)，6.88-7.41(m，8H)，7.87-7.90(m，3H)。
实施例19
环己烷羧酸[2-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-2-环己基-乙基]-酰胺(化合物#294)
Figure A20058003401101581
步骤A
向冷却到-10℃的N，O-二甲基羟胺HCl(0.443g，4.5mmol)在100mL的CH2Cl2中的悬浮液中添加1.2M的Al(CH3)3的己烷(2.19mL，4.39mmol)溶液。得到的反应混合物升温到室温并搅拌30分钟，然后再次冷却到0℃。然后添加N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸甲酯(0.23g 1.46mmol)在2mL的CH2Cl2中的溶液。反应混合物升温到室温并搅拌过夜。反应通过添加1M KHSO4(5mL)猝灭，水层用另外两份CH2Cl2提取。合并的提取液用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。过滤溶液，并真空蒸发溶剂，得到白色固体。
步骤B
向在冰浴中冷却的根据步骤A制备的白色固体(2.8g，12.8mmol)在50mL的THF中的溶液中添加2.0M的在二乙醚(38.4mL，76.8mmol)中的环己基氯化镁溶液，反应混合物升温到室温并搅拌1小时。反应混合物用饱和NH4Cl猝灭并用EtOAc(3x)提取。合并的有机层用盐水洗涤并用MgSO4干燥。过滤溶液并真空蒸发溶剂得到粗品，其无需进一步纯化直接用于后面步骤中。
步骤C
向在上述步骤B中制备的粗品(3.5g)在40mL的MeOH中的溶液中添加NH4OAc(24.0g，0.33mol)，混合物在室温搅拌5小时。然后，添加NaCNBH3(1.2g，19.0mmol)并在室温搅拌反应过夜。真空蒸发溶剂，残余物溶于水并用Et2O(3x)提取。合并的提取液用盐水洗涤并真空蒸发溶剂，得到油状物。
步骤D
向2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(1.56g，6.4mmol)和在上述步骤C中制备的粗品在100mL的CH2Cl2中的溶液中添加NaBH(OAc)3(2.0g，9.6mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜。反应用2N NaOH猝灭，将层分离。水层用CH2Cl2(2x)提取。合并的提取液用盐水洗涤并用MgSO4干燥。过滤溶液并真空蒸发溶剂，得到油状物。油状物进行急骤色谱法(1到10％EtOAc，在CH2Cl2中)得到残余物。
MH+＝470
步骤E
在上述步骤D中制备的产物(1.03g，2.19mmol)和Pd/C(200mg)在100mL的EtOH中的溶液在40psi氢化3小时，溶液通过Dicalite硅藻土填料过滤，滤液浓缩到30mL溶液。
步骤F
向在步骤E中制备的溶液中添加BrCN(0.26g，2.5mmol)，反应混合物在室温搅拌过夜。第二天，反应混合物加热回流90分钟，然后真空蒸发溶剂。粗品通过反相HPLC纯化，得到灰白色固体。
MH+＝465
步骤G
在上述步骤F中制备的灰白色固体(0.86g，1.49mmol)在15mL的TFA中的溶液在室温搅拌5小时。蒸发过量的TFA，得到油状物。
步骤H
向在上述步骤G中制备的油状物(0.06g，0.12mmol)在7mL的二氧杂环己烷中的溶液中添加TEA(37.6mg，0.37mmol)，然后添加环己基碳酰氯(0.018g，0.12mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜。真空蒸发溶剂得到标题化合物，环己烷羧酸[2-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-2-环己基-乙基]-酰胺，为白色固体。
MH+＝475
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.13-2.51(m，22H)，3.43(m，2H)，3.86(m，1H)，4.40(d，J＝15.2Hz，1H)，4.41(d，J＝15.5Hz，1H)，6.93-7.41(m，8H)，7.77(m，3H)。
实施例20
环己烷羧酸[2-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-2-(R)-环己基-乙基]-酰胺(化合物#485)
步骤A
向叔丁氧基羰基氨基-(R)-环己基-乙酸(2.57g，10.0mmol)、(Boc)2O(2.83g，13.0mmol)和NH4CO3(1.0g，12.6mmol)在50mL的乙腈中的溶液中添加0.05mL的吡啶，反应混合物在室温搅拌过夜。添加水(50mL，反应混合物浓缩到初始体积的_。悬浮液经过滤，收集白色固体并用水洗涤。
步骤B
将在上述步骤A中制备的白色固体(0.65g)悬浮在CH2Cl2(20mL)中，添加10mL的TFA。反应混合物在室温搅拌3小时。真空蒸发溶剂，得到残余物。
步骤C
在上述步骤B中制备的残余物(0.66g，2.44mmol)和2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(0.4g，1.63mmol)在40mL的THF中的溶液搅拌30分钟。然后添加NaBH(OAc)3(0.521g，2.44mmol)，反应混合物在室温搅拌过夜。反应混合物用1N NaOH猝灭并用EtOAc(3x)提取。合并的提取液用盐水洗涤并用MgSO4干燥。过滤溶液，真空蒸发滤液，得到残余物。
步骤D
向在上述步骤C中制备的残余物(0.31g，0.8mmol)在10mL的THF中的溶液中添加4.0mL的BH3·THF，混合物加热回流过夜。反应在冰中冷却，用1.5mL的HCl猝灭，得到的混合物加热回流90分钟。溶液用3N NaOH碱化并用CH2Cl2(3x)提取。合并的提取液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并然后真空蒸发，得到油状物。急骤色谱法(3-5％MeOH，在CHCl3中)，得到黄色油状物。
MH+＝370
步骤E
向在上述步骤D制备的黄色油状物(0.44g，1.2mmol)和TEA(0.35mL，2.5mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中添加环己烷碳酰氯(0.21g，1.4mmol)。得到的混合物在室温搅拌过夜。然后，反应混合物用另外的CH2Cl2稀释并用水洗涤，然后用盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。过滤溶液，并真空蒸发溶剂，得到粗品。粗品的急骤色谱法(5-15％EtOAc，在CH2Cl2中)，得到黄色泡沫。
MH+＝480
步骤F
在上述步骤E中制备的黄色泡沫(0.78g，1.63mmol)在100mL的EtOH和30mL的THF中的溶液使用10％Pd/C氢化(40psi)过夜。过滤除去催化剂并添加BrCN(0.19g，1.63mmol)。反应混合物在室温搅拌。真空蒸发溶剂，残余物通过反相HPLC纯化，得到标题化合物，为褐色固体。
MH+＝475
实施例21
4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4，N-二环己基-N-甲基-丁酰胺(化合物#85)
Figure A20058003401101611
步骤A
琥珀酸酐(1g，0.01mol)和CuI(0.2g，0.001mol)在THF(20mL)中的溶液冷却到-20℃。慢慢向反应混合物中添加环己基氯化镁(2.0M，在二乙醚中，6mL，0.012mol)(形成紫色，但是其在添加完成后消失)，除去冷却浴，反应混合物在室温搅拌1小时。然后向反应混合物中添加H2O(50mL)和HCl(1N，30mL)。通过过滤收集形成的沉淀物。向滤液中添加CH2Cl2(200mL)。将层分离；有机层用饱和Na2SO3溶液和NaCl溶液洗涤。有机层用MgSO4干燥并蒸发，得到无色油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.23-1.33(m，6H)，1.65-1.88(m，4H)，2.40(m，1H)，2.59-2.64(m，4H)。
步骤B
在0℃，向在上述步骤A中制备的无色油状物(1.1g，6mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液中添加氯甲酸异丁酯(1mL，6.3mmol)，然后添加TEA(2.5mL，18mmol)和N-甲基环己基胺(1mL，6.6mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜。然后添加NaCl溶液(100mL)。将层分离，水层用CH2Cl2提取。合并有机层，用MgSO4干燥并蒸发。通过急骤色谱法纯化(1∶1的己烷∶EtOAc)，得到褐色油状物。
MH+280.1
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.23-1.78(m，21H)，2.5(m，1H)，2.58-2.8(m，4H)，2.85(s，3H)，3.66(m，0.4×1H)，4.39(m，0.6×1H)。
步骤C
向NH4OAc(0.83g，11mmol)和氰基硼氢化钠(0.045g，8mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中慢慢添加在上述步骤B中制备的褐色油状物(0.2g，0.7mmol)在MeOH(5mL)中的溶液。反应混合物然后在室温搅拌过夜。蒸发MeOH，添加CH2Cl2(100mL)，然后添加1N HCl(5mL)。混合物搅拌5分钟，然后用1N NaOH(6mL)碱化。CH2Cl2层用MgSO4干燥并然后蒸发，得到油状物。
MH+281.1
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.0-1.75(m，21H)，2.2-2.3(m，1H)，2.4-2.7(m，4H)，2.77(s，3H)，3.6(m，0.4×1H)，4.3(m，0.6×1H)。
步骤D
向在上述步骤C中制备的油状物(0.3g，1.1mmol)、2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(0.27g，1.1mmol)和乙酸(0.07mL，1.1mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中添加NaCNBH3(0.07g，1.2mmol)。反应混合物然后在室温搅拌8小时。然后添加1N HCl(10mL)，反应混合物搅拌5分钟，然后用1N NaOH(15mL)碱化。溶液用CH2Cl2(50mL×2)提取。有机层用MgSO4干燥并蒸发，得到油状物，其在柱上纯化(1∶1己烷∶EtOAc)，得到黄色油状物。
MH+508.5
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.0-1.8(m，24H)，2.2-2.3(m，2H)，2.78(s，0.4×3H)，2.80(s，0.6×3H)，3.57(m，0.4×1H)，4.0(m，2H)，4.5(m，1H)，4.37(m，0.6×1H)，6.86(m，1H)，7.07(d，J＝8.33Hz，2H)，7.2-7.38(m，2H)，7.42-7.44(m，2H)，7.97(d，J＝8.9Hz，1H)。
步骤E
在氮气下，向在上述步骤D中制备的黄色油状物(0.34g，6.7mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加0.05g的10％的活性炭载钯。混合物在30psi经历氢化1小时。滤出催化剂，蒸发MeOH，得到油状物。
MH+478.4
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.1-1.77(m，24H)，2.05-2.19(m，2H)，2.78(s，0.4×3H)，2.79(s，0.6×3H)，3.5(m，0.4×1H)，3.75(s，2H)，4.44(m，0.6×1H)，6.7(d，J＝8.04Hz，1H)，6.8(m，2H)，6.93(d，J＝7.9Hz，1H)，7.02(t，J＝7.3Hz，1H)，7.3(m，3H)。
步骤F
在上述步骤E中制备的油状物(0.2g，0.4mmol)和BrCN(0.044g，0.4mmol)的混合物在EtOH(10mL)中回流过夜。蒸发EtOH。向残余物中添加二乙醚(1mL)和己烷(5mL)，混合物在室温搅拌30分钟。悬浮液经过滤，收集标题化合物，为固体HBr盐。
MH+503.7
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ1.1-1.9(m，22H)，2.15-2.28(m，2H)，2.5(m，1H)2.74(s，0.4×3H)，2.78(s，0.6×3H)，3.47(m，0.4×1H)，3.97(m，1H)，4.3(m，0.6×1H)，4.4(m，2H)，6.9-7.1(m，5H)，7.12(m，1H)，7.35(t，J＝7.76Hz，2H)。
实施例22
4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4-(S)-，N-二环己基-N-甲基-丁酰胺(化合物#346)
Figure A20058003401101631
步骤A
向用冰冷却的Boc-D-环己基甘氨酸(3.7g，0.014mol)、HOBT(2.5g，0.018mol)和N，O-二甲基羟胺HCl(1.8g，0.019mol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液中添加TEA(3.9mL，0.028mol)，然后添加1，3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺(EDC，3.6g，0.018mol)。混合物升温到室温并搅拌过夜。然后向反应混合物中添加EtOAc(300mL)。反应混合物用柠檬酸溶液、NaHCO3水溶液和NaCl溶液洗涤。有机层用MgSO4干燥并蒸发，得到油状物。粗品油状物无需进一步纯化直接用于后面的步骤中。
MH+301.1
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.93-1.07(m，4H)，1.36(s，9H)，1.54-1.68(m，6H)，3.15(s，3H)，3.71(s，3H)，4.51(m，1H)，5.06(m，1H)。
步骤B
向用冰冷却的在上述步骤A中制备的油状物(4.6g，0.015mol)在THF(200mL)中的溶液中慢慢添加LiAlH4(1M，在THF中，18mL)。除去冰浴，反应混合物在室温搅拌30分钟，然后再次冷却到0℃。然后慢慢向反应混合物添加NaHSO4在水(5mL)中的溶液并同时保持温度低于5℃。混合物用EtOAc(200mL×2)提取，合并的有机层用稀柠檬酸溶液、饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，然后用Na2SO4干燥并蒸发，得到无色油状物。粗品油状物无需进一步纯化直接用于后面的步骤中。
MH+242.1
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.93-1.07(m，4H)，1.38(s，9H)，1.54-1.68(m，6H)，4.16(m，1H)，5.02(m，1H)，9.7(m，1H)。
步骤C
向用冰冷却的膦酰乙酸三乙酯(6.3mL，0.039mol)在THF(300mL)中的溶液中分份添加NaH(60％的在矿物油中的分散体，1g，0.025mol)。得到的混合物在室温搅拌30分钟，然后再次冷却到0℃。然后添加在上述步骤B中制备的油状物(3.1g，0.013mol)在THF(50mL)中的溶液。反应混合物在0℃搅拌5分钟，然后在室温搅拌20分钟。反应混合物用水猝灭，添加NaCl水溶液。反应混合物用EtOAc(200mL×2)提取、用MgSO4干燥并蒸发。粗品通过柱色谱法纯化(1∶1EtOAc∶庚烷)，得到油状物，其在放置时变成白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.93-1.07(m，4H)，1.3(t，J＝7.3Hz，3H)，1.40(s，9H)，1.6-1.85(m，6H)，4.1(m，1H)，4.2(m，2H)，4.5(m，1H)，5.86(dd，J＝15.6Hz，J＝1.57Hz，1H)，5.86(dd，J＝15.6，5.5Hz，1H)。
步骤D
在氮气下，向在上述步骤C中制备的白色固体(4.0g，0.013mol)在MeOH(50mL)中的溶液中添加0.4g的10％Pd/C。反应混合物在10psi氢化1小时。过滤除去催化剂并蒸发MeOH，得到固体。
MH+314.2
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.96-1.2(m，6H)，1.25(t，J＝7.1Hz，3H)，1.43(s，9H)，1.55-1.85(m，6H)，2.2(m，2H)，3.4(m，1H)，4.1(m，2H)，4.32(m，1H)。
步骤E
在上述步骤D中制备的固体(3.5g，0.012mol)和LiOH(0.29g，0.012mol)在THF∶H2O(30mL∶30mL)中的溶液在室温搅拌过夜。添加在H2O(10mL)中的柠檬酸(2.8g，0.014mol)。反应混合物用EtOAc(100mL×2)提取，用MgSO4干燥并蒸发，得到固体。
M-284.1
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.96-1.1(m，6H)，1.36(s，9H)，1.5-1.8(m，6H)，2.3(m，2H)，3.33(m，1H)，4.22(m，1H)。
步骤F
向用冰冷却的在上述步骤E中制备的固体(3.4g，0.012mol)、HOBT(2.1g，0.015mol)和N-甲基环己基胺(2mL，0.015mol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液中添加TEA(3.3mL，0.024mol)，然后添加EDC(2.9g，0.015mol)。反应混合物升温到室温并搅拌过夜。向反应混合物中添加EtOAc(300mL)。得到的溶液用柠檬酸水溶液、NaHCO3水溶液和NaCl水溶液洗涤。有机层用MgSO4干燥并蒸发，得到浅褐色油状物。粗品油状产物无需进一步纯化用于后面的步骤中。
MH+381.3
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.96-1.37(m，12H)，1.42(d，J＝1.7Hz，9H)，1.63-1.84(m，13H)，2.8(s，3H)，3.4(m，1H)，3.52(m，0.4×1H)，4.48(m，0.6×1H)。
步骤G
在上述步骤F中制备的油状物(1g，2.6mmol)在20％TFA∶CH2Cl2(50mL)中的溶液在室温搅拌1小时。减压蒸发溶剂和大部分的TFA。向残余物中添加EtOAc(100mL)。得到的溶液用NaHCO3水溶液和NaCl溶液洗涤，然后用MgSO4干燥并蒸发，得到褐色油状物。
MH+281.2
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.1-1.9(m，25H)，2.5(m，1H)，2.79(s，0.4×3H)，2.85(s，0.6×3H)，3.5(m，0.4×1H)，4.3(m，0.6×1H)。
步骤H
向在上述步骤G中制备的油状物(0.6g，2.1mmol)、2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(0.6g，2.3mmol)和乙酸(0.15mL，2.1mmol)在DCE(50mL)中的溶液中添加NaBH3CN(0.2g，3.2mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜，然后添加1N NaOH(10mL)。反应混合物用CH2Cl2(50mL×2)提取。合并的有机层用MgSO4干燥并蒸发，得到残余物，其通过柱色谱法纯化(1∶1己烷∶EtOAc)，得到油状物。
MH+508.5
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.96-1.99(m，23H)，2.34(m，3H)，2.79(s，0.4×3H)，2.79(s，0.6×3H)，3.59(m，0.4×1H)，4.0(m，2H)，4.4(m，0.6×1H)，6.83(m，1H)，7.07(d，J＝8.28Hz，2H)，7.2(d，J＝7.5Hz，2H)，7.43(t，J＝8.24Hz，2H)，7.97(d，J＝8.25Hz，1H)。
步骤I
在氮气下，向在上述步骤H中制备的油状物(0.78g，1.5mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中添加0.1g 10％Pd/C。反应混合物在30psi氢化1小时。过滤除去催化剂并蒸发MeOH。制备性TLC得到油状物。
MH+478.6
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.96-2.0(m，23H)，2.3(m，3H)，2.78(s，0.4×3H)，2.79(s，0.6×3H)，3.75(m，0.4×1H)，3.75(s，2H)，4.42(m，0.6×1H)，6.64(dd，J＝1.5Hz，J＝8.27Hz，1H)，6.78(m，2H)，6.89(d，J＝7.84Hz，2H)，6.97(t，J＝6.43Hz，1H)，7.25(m，2H)。
步骤J
在上述步骤I中制备的油状物(0.56g，1.2mmol)和BrCN(0.13g，1.23mmol)在EtOH(20mL)中的混合物在室温搅拌过夜。蒸发EtOH，添加二乙醚(50mL)。反应混合物在室温搅拌30分钟然后经过滤，得到标题化合物，为其HBr盐形式，为浅褐色固体。
MH+503.7
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.9-2.18(m，25H)，2.5-2.6(m，1H)，2.81(s，0.4×3H)，2.87(s，0.6×3H)，3.51(m，0.4×1H)，4.16(m，2H)，4.3(m，0.6×1H)，6.72(s，1H)，6.91-6.97(m，2H)，7.11(t，J＝7.4Hz，1H)，7.25(d，J＝10Hz，2H)，7.31(t，J＝7.6Hz，2H)。
实施例23
4-[2-氨基-6-(2-甲氧基-苯基)-4H-喹唑啉-3-基]-4-(S)-环己基-N-甲基-N-苯乙基-丁酰胺(化合物#721)
Figure A20058003401101671
步骤A
在搅拌下将D-苄基氧基羰基氨基-环己基-乙酸(13.3g，45.6mmol)、HOBT(6.8g，50.1mmol)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(4.9g，50.1mmol)溶于CH2Cl2(50mL)中。得到的溶液在冰浴中冷却，然后添加TEA(13.3mL，95.7mmol)和DCC(50.1mL，50.1mmol，1M，在CH2Cl2中)。反应混合物在0℃搅拌1小时，然后在室温搅拌4小时，再次冷却到0℃。得到的白色沉淀物(二环己基脲)经过滤，滤液用1NNaOH(2x)、10％柠檬酸(水溶液)(2x)和盐水洗涤。有机层经干燥(Na2SO4)和浓缩。柱色谱法(10％EtOAc∶庚烷到60％EtOAc∶庚烷)得到白色固体。
(M+H)：355.2
步骤B
向用冰冷却的在上述步骤A中制备的固体(14.1g，0.042mol)在Et2O(300mL)中的溶液中添加LiAlH4(53mL，0.053mmol，1M，在THF中)。反应混合物搅拌5分钟。然后除去冷却浴，反应混合物搅拌另外的30分钟的同时升温到室温，然后添加NaHSO4(8.9g，73.8mmol)在H2O(0.33M)中的溶液。将层分离，水层用Et2O(3×100mL)提取。有机层用1N HCl(3×50mL)、饱和NaHCO3水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)和浓缩。得到产物，为油状物，其在-20℃储存，并且在1小时内无需进一步纯化而使用。
(M+H)：276.2
步骤C
在搅拌下将(二甲氧基-磷酰基)-乙酸叔丁基酯(25mL，126mmol)溶于THF(400mL)并在冰浴中冷却。添加NaH(3.4g，84mmol，60％的在矿物油中的分散体)得到胶状物质。除去冷却浴，然后将淤浆在30℃加热并搅拌20分钟。反应混合物在冰浴中再次冷却，添加在上述步骤B中制备的产物(～42mmol)在THF(250mL)中的溶液。反应混合物在0℃搅拌5分钟，然后在搅拌35分钟的同时升温到室温。反应混合物用盐水(250mL)猝灭。然后添加EtOAc(250mL)，分离有机层。水层用EtOAc(2×100mL)提取、干燥(Na2SO4)和浓缩。柱色谱法(庚烷到30％EtOAc∶庚烷)得到白色固体。
(M+H)：374.2
步骤D
向在上述步骤C中制备的白色固体(9.55g，25.5mmol)在MeOH(200mL)中的经氮脱气/氮保护的溶液中添加在水(1.5mL)中的10％Pd/C(1g)。反应混合物被抽真空并用氢气冲洗三次，然后在室温在Parr装置中在氢气下(38psi)振摇3小时。反应混合物经硅藻土(Celite_)过滤并减压浓缩，得到白色固体，其无需进一步纯化即可使用。
(M+H)：242.2
步骤E
向含有在上述步骤D中制备的白色固体(5.5g，22.8mmol)在DCE(150mL)中的圆底烧瓶中添加5-溴-2-硝基苯甲醛(5.24g，22.8mmol)。在室温搅拌30分钟后，添加NaBH(OAc)3(9.7g，45.6mmol)，反应混合物在室温搅拌18小时。反应用1N NaOH(100mL)猝灭。将层分离，水层用DCM(3×25mL)提取。合并的有机层用MgSO4干燥、过滤并真空浓缩到恒定重量。柱色谱法(庚烷到15％EtOAc/庚烷)得到黄色油状物。
(M+H)：455.2
步骤F
向在上述步骤E中制备的黄色油状物(4g，8.8mmol)在DCM(50mL)中的搅拌溶液中添加TFA(50mL)。得到的溶液在室温搅拌2小时，浓缩得到残余物，在＜1mmHg条件下储存2小时，无需进一步纯化即可用于后面的步骤中。
(M+H)：399.1
步骤G
向在上述步骤F中制备的残余物(8.8mmol)在THF(50mL)和水(30mL)中的-10℃的溶液中添加4N NaOH(10mL，40mmol)和二碳酸二叔丁基酯(8.1mL，35.2mmol)。除去冷却浴，溶液加热到40℃并同时搅拌20小时。溶液浓缩得到水层，冷却到0℃，使用2N HCl调节pH 2。水层用DCM(3×30mL)提取，合并的有机层干燥并浓缩。柱色谱法(庚烷到30％的EtOAc∶庚烷)得到灰白色固体，其无需进一步纯化即可用于后面的步骤中。
(M+H)：499.1
步骤H
向含有在上述步骤G中制备的灰白色固体(50mg，0.1mmol)在DCM(0.5mL)中的微波容器中添加在DCM(0.5mL)中的TEA(0.11mL，0.8mmol)、N-甲基苯乙基胺(27mg，0.2mmol)和2-氯-1，3-二甲基咪唑_氯化物(43mg，0.25mol)。得到的溶液在室温搅拌24小时，用水(0.1mL)猝灭，然后真空浓缩，得到残余物，其无需进一步纯化直接使用。
步骤I
向在上述步骤H中制备的残余物中添加在EtOH(0.5mL)中的2-甲氧基苯基硼酸(23mg，0.15mmol)、在水(0.05mL)中的碳酸钾(21mg，0.15mmol)和双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(8.2mg，0.01mmol)。反应混合物用氮气脱气1分钟，然后在120℃照射(微波)6分钟。将残余物悬浮在EtOAc中，装载到1g的硅胶SPE柱上，然后用15mL的EtOAc洗脱。真空浓缩洗脱液，得到残余物，其无需进一步纯化直接用于后面的步骤中。
步骤J
向在上述步骤I中制备的残余物中添加在EtOH(0.65mL)中的NH4Cl(27mg，0.5mmol)和锌粉(131mg，2.0mmol)。反应混合物在80℃照射(微波)10分钟，冷却到室温，并通过70微米聚丙烯过滤器板过滤，并作为溶液直接用于后面的步骤中。
步骤K
向在上述步骤J中制备的EtOH溶液中添加溴化氰(0.1mL，0.5mmol，5M，在乙腈中)，得到的溶液在室温搅拌36小时。反应用3MNaOH(0.1mL)猝灭，搅拌5分钟，然后真空浓缩。得到的残余物悬浮在含有1％TEA的EtOAc中，并且装载到2g硅胶SPE柱上，然后用15mL的含有1％TEA的EtOAc洗脱。真空浓缩洗脱液。得到的残余物通过制备性RP-HPLC纯化，得到标题化合物，为棕黄色固体，为相应的TFA盐。
(M+H)：539.3
实施例24
环戊烷羧酸[2-(2-氨基-6-邻甲苯基-4H-喹唑啉-3-基)-乙基]-酰胺(化合物#657)
Figure A20058003401101701
步骤A
向单颈1-L圆底烧瓶中添加浓硫酸(440mL)。烧瓶在冰-水浴中急冷，并一次性慢慢添加硝酸钾(57.3g，0.567mol)，反应混合物搅拌10分钟。然后在15分钟内添加3-溴代苯甲醛(100g，0.540mol)，反应混合物在冰-水浴中搅拌45分钟。将反应混合物倾入到2L的碎冰上，在搅拌的同时使冰融化。含水淤浆用二氯己烷(3×400mL)提取，合并的有机相用盐水(200mL)洗涤、干燥(MgSO4)和真空浓缩，得到固体(所需的产物以及其它硝化异构体的混合物)。将该物质分成二份，每份溶于二氯甲烷/庚烷(2∶1，400mL)并装载到Biotage 75L(800g硅胶)柱上。所述柱用庚烷(2L)和1∶19乙酸乙酯-庚烷(10L)洗脱，得到所需产物，为固体。
mp 69-71℃。
C7H4BrNO3的元素分析：
计算值：％C 36.55，％H 1.74，％N 6.09，％Br 34.74
实测值：％C 36.68，％H 1.68，％N 5.88，％Br 35.01
HPLC：Rt＝3.273min；ABZ+PLUS，3μm，2.1×50mm.梯度：A＝水(0.1％ TFA)，B＝MeCN(0.1％TFA)@0.75mL/min.初始：A∶B，90∶10.t＝0.00-4.00分钟(A∶B，10∶90)，t＝4.00-4.10分钟(A∶B，0∶100)，t＝4.10-6.00分钟(A∶B，0∶100)。
步骤B
向三颈的2-L圆底烧瓶中添加在上述步骤A中制备的固体(30g，0.130mol)、2-(氨基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(20.9g，0.130mol)和DCE(700mL)。反应混合物搅拌1小时，然后添加NaBH(OAc)3(68.9g，0.325mol)。反应混合物在40℃加热(观察到放热，47℃)持续3.5小时。反应混合物然后被冷却到30℃，用3M氢氧化钠猝灭(观察到放热，39℃)。反应混合物用水(500mL)稀释，将层分离。水相用二氯甲烷(3×400mL)提取，合并的有机相干燥(MgSO4)和真空浓缩，得到粗品，为残余的油状物。将该残余的油状物溶于1∶2的庚烷-二氯甲烷(400mL)中并装载到Biotage 75L柱(800g硅胶)上。该柱用庚烷(4L)洗脱，然后用乙酸乙酯-庚烷，1∶9(2L)、1∶4(4L)、2∶3(2L)和1∶1(4L)洗脱，首先得到未鉴定的副产物(4g，18514-163B)，然后得到所需产物，为油状物，其在放置时固化成黄色固体。
mp 43-46℃
质谱(电喷射，正离子模式)：m/z＝373/375(M+)
HPLC：Rt＝2.321min；ABZ+PLUS，3μm，2.1×50mm.梯度：A＝水(0.1％TFA)，B＝MeCN(0.1％TFA)@0.75mL/min.初始：A∶B，90∶10.t＝0.00-4.00分钟(A∶B，10∶90)，t＝4.00-4.10分钟(A∶B，0∶100)，t＝4.10-6.00分钟(A∶B，0∶100)
步骤C
向2-L的Parr振荡器瓶中添加3.0g的5％碳载铂(硫化物)在四氢呋喃(25mL)中的淤浆，然后添加在上述步骤B中制备的黄色固体(27.9g，74.5mmol)在THF(600mL)中的溶液。瓶子在氢气下(20-25psi)振荡5小时。该体系在反应的最初30分钟内需要频繁的再次增压。通过硅藻土(Celite_)过滤除去催化剂，滤液浓缩以得到残余物。残余物无需进一步纯化即可使用。
质谱(电喷射，正离子模式)：m/z＝343/345(M+)
HPLC：Rt＝2.426min；ABZ+PLUS，3μm，2.1×50mm.梯度：A＝水(0.1％TFA)，B＝MeCN(0.1％TFA)@0.75mL/min.初始：A∶B，90∶10.t＝0.00-4.00分钟(A∶B，10∶90)，t＝4.00-4.10分钟(A∶B，0∶100)，t＝4.10-6.00分钟(A∶B，0∶100)
步骤D
向装备有磁力搅拌器和氮入口的3-L的单颈烧瓶中添加在EtOH(600mL)中的在上述步骤C中制备的残余物(26g，75.5mmol)。反应混合物在冰浴中冷却，一次性添加溴化氰在MeCN中的溶液(5M，15.1mL，75.5mmol)。反应混合物升温到室温，搅拌4天，然后回流3小时。反应混合物冷却到室温，倾入到水(1.2L)中，用3M氢氧化钠水溶液碱化，并在冰-水浴中搅拌2小时。通过过滤收集得到的固体，用1∶9水∶EtOH(250mL)洗涤并干燥，得到固体。
mp 199-205℃，分解点
质谱(电喷射，正离子模式)：m/z＝368/370(M+)
元素分析：(C15H21BrN4O2)：
计算值：％C 48.79，％H 5.73，％N 15.17，％Br 21.64
实测值：％C 49.63，％H 5.81，％N 15.30，％Br 21.22
卡尔·费希尔：0.14％(w/w)水
HPLC：Rt＝7.967min；Agilent Eclipse XDB-C8，5μm，4.6×150mm.梯度：A＝水(0.1％TFA)，B＝MeCN(0.1％TFA)@1.0mL/min.初始：A∶B，90∶10.t＝0.00-0.50分钟(A∶B，90∶10)，t＝0.50-11.50分钟(A∶B，5∶95)，t＝11.50-12.50分钟(A∶B，5∶95)
步骤E
向含有在上述步骤D中制备的固体(66mg，0.18mmol)的反应容器中添加50％TFA∶DCM(1.4mL)。反应混合物在40℃搅拌2小时，然后真空浓缩，得到残余物，其无需进一步纯化即可用于后面的步骤中。
步骤F
向在步骤E中分离的残余物中添加氯仿(0.5mL)、TEA(138μL，0.99mmol)和在氯仿(0.2mL)中的环戊烷碳酰氯(24mg，0.18mmol)。混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩。向残余物中添加甲醇(0.2mL)，溶液浓缩得到残余物。
步骤G
向含有在上述步骤F中制备的残余物的反应容器中添加在EtOH(1mL)中的邻甲苯基硼酸(37mg，0.27mmol)、在水(0.2mL)中的K2CO3(50mg，0.36mmol)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(7mg，0.008mmol)。反应混合物在120℃照射(微波)6分钟然后真空浓缩。将残余物承载在1％TEA∶EtOAc(0.8mL)和水(0.35mL)中。将溶液吸收到硅藻土上，用1％TEA∶EtOAc洗脱。将洗脱液浓缩，得到残余物，然后通过反相色谱法纯化，得到标题化合物，环戊烷羧酸[2-(2-氨基-6-邻甲苯基-4H-喹唑啉-3-基)-乙基]-酰胺，为三氟乙酸盐，为油状物。
MS m/z(MH+)计算值：377.23，实测值377.4
实施例25
3-[2-氨基-6-(2-甲氧基-苯基)-4H-喹唑啉-3-基甲基]-N-环己基-N-甲基-苯甲酰胺(化合物#167)
步骤A
在搅拌下，向含有在DCM(300mL)中的3-氰基苯甲酸(10g，0.068mol)的烧瓶中添加DIEA(47mL，0.27mol)和N-甲基环己基胺(13.3mL，0.1mol)。得到的溶液冷却到约0℃，然后在搅拌下添加2-氯-1，3-二甲基咪唑_氯化物(23g，0.14mol)。在5分钟后，除去冷却浴，溶液在4小时内升温到室温。反应混合物用100mL的水猝灭，转移到分液漏斗中、振摇和将层分离。水层用DCM(2×100mL)提取，合并的有机物用Na2SO4干燥、过滤并浓缩，得到残余物，放置在真空下(～1mmHg)1小时。
步骤B
使用EtOH(250mL)将在上述步骤A中制备的残余物转移到Parr瓶子中，然后用氮气脱气和保护，然后添加12N HCl水溶液(28mL，0.34mol)和10％Pd/C(1.6g)的水淤浆。使用标准的Parr技术将得到的淤浆在室温下暴露在50psi的H2下14小时，然后用氮气脱气5分钟并通过硅藻土(Celite_)垫过滤。得到的溶液浓缩得到水层，并用水(100mL)和DCM(50mL)转移到分液漏斗中。将层分离，水层用DCM(2×25mL)提取。合并的有机层用0.5N HCl(25mL)提取和将层分离。合并的水层使用3N NaOH调节为pH＞9并用DCM(5×50mL)提取。合并的有机层用Na2SO4干燥、过滤并浓缩，得到残余物，放置在真空下(～1mmHg)1天。
MS m/z(MH+)计算值：247.2，实测值247.3
步骤C
向含有在上述步骤B中制备的残余物(6.7g，0.032mol)在DCE(175mL)中的圆底烧瓶中添加5-溴-2-硝基苯甲醛(7.4g，0.032mol)。在室温搅拌30分钟后，添加NaBH(OAc)3(13.7g，0.065mol)，反应混合物在室温搅拌18小时。反应混合物用1N NaOH(100mL)猝灭，将层分离，水层用DCM(3×25mL)提取。合并的有机层用MgSO4干燥、过滤并真空浓缩到恒定重量，得到残余物，其无需进一步纯化即可用于后面步骤中。
MS m/z(MH+)计算值：460.1，实测值460.4
步骤D
向在上述步骤C中制备的残余物(27mg，0.059mmol)在EtOH(0.5mL)中的溶液中添加在水(0.025mL)中的K2CO3(12.3mg，0.089mmol)、2-甲氧基苯基硼酸(13.5mg，0.089mmol)和双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(4.9mg，0.006mmol)。反应混合物在100℃照射(微波)10分钟。在冷却到室温后，溶液直接用于后面的步骤中。
MS m/z(MH+)计算值：488.3，实测值488.6
步骤E
向在上述步骤D中制备的溶液中添加在EtOH(0.2mL)中的SnCl2(56mg，0.30mmol)，得到的溶液在室温搅拌36小时。反应混合物用水(0.1mL)和TEA(0.2mL)猝灭，搅拌5分钟并浓缩得到残余物。将残余物悬浮在含1％TEA的EtOAc中并装载到2g硅胶SPE柱上，然后用15mL的含1％TEA的EtOAc洗脱。真空浓缩洗脱液，得到残余物，其无需进一步纯化直接用于后面的步骤中。
MS m/z(MH+)计算值：458.3，实测值458.7
步骤F
将在上述步骤E中制备的残余物溶于EtOH(0.75mL)并添加溴化氰(0.047mL，0.24mmol，5M，在MeCN中)。得到的溶液在室温搅拌18小时。反应混合物用3M NaOH(0.1mL)猝灭，搅拌5分钟，并真空浓缩。将残余物悬浮在DCM∶水(1mL∶0.1mL)中，无机物通过SLE(固液提取)柱被除去。浓缩后，得到的残余物通过制备性RP-HPLC纯化，得到标题化合物，3-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基甲基)-N-环己基，N-甲基-苯甲酰胺，为油状物。
MS m/z(MH+)计算值：483.3，实测值483.6
实施例26
3-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基甲基)-N-环己基-N-甲基-苯甲酰胺(化合物#62)
Figure A20058003401101751
步骤A
向3-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯甲酸(1.00g，3.98mmol)在21mL的DMF中的溶液中添加1，1′-羰基二咪唑(0.645g，3.98mmol)。在室温搅拌1.5小时后，添加N-甲基环己基胺(0.98mL，7.50mmol)。在搅拌另外的2小时后，向反应混合物中添加50mL的水。反应混合物然后用二乙醚提取。合并二乙醚提取液，用水(2x)和盐水(2x)洗涤，用Na2SO4干燥。过滤后，真空浓缩二乙醚溶液，得到油状物。
MS m/z(MH+)＝347
步骤B
向在上述步骤A中制备的油状物(0.402g，1.17mmol)在CH2Cl2(40mL)中的溶液中添加TFA(4.0mL)。反应混合物搅拌过夜，然后在剧烈搅拌下添加3N NaOH溶液(35-40mL)。分离有机层、用Na2SO4干燥、过滤并蒸发，得到油状物。
MS m/z(MH+)＝247
步骤C
在上述步骤B中制备的油状物(0.051g，0.21mmol)和2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(0.051g，0.21mmol)在1mL的DCE中的溶液搅拌10分钟。然后添加NaBH(OAc)3(0.062g，0.29mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜，然后在剧烈搅拌下添加3N NaOH溶液。分离有机层、用Na2SO4干燥、过滤并蒸发，得到浓稠的油状物。
MS m/z(MH+)＝474
步骤D
在上述步骤C中制备的油状物(0.049g，0.10mmol)和二水合二氯化锡(II)(0.124g，0.55mmol)在0.4mL的EtOH中的混合物回流1小时。反应混合物冷却并在充分搅拌下添加饱和NaHCO3溶液和EtOAc。分离有机层、用Na2SO4干燥、过滤并蒸发，得到玻璃样固体。
MS m/z(MH+)＝444
步骤E
在上述步骤D中制备的玻璃样固体(0.037g，0.084mmol)和溴化氰(0.013g，0.12mmol)在2mL的EtOH中的溶液回流2小时。反应混合物冷却并蒸发。残余物与二乙醚一起研磨并过滤，得到标题化合物，为褐色固体。
MS m/z(MH+)＝468
实施例27
4-{[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4-(S)-环己基-丁酰基]-甲基-氨基}-环己烷羧酸(化合物#714)
Figure A20058003401101771
步骤A
4-环己酮羧酸乙酯(6g，35mmol)、甲基胺HCl盐(2.4g，35mmol)、三乙胺(0.15mL，3mol％)和湿的5％Pd/C(0.18g，3％wt)在MeOH(100mL)中的溶液置于氢化瓶中。反应混合物在60psi和50℃进行氢化过夜。过滤除去催化剂并蒸发MeOH。残余物在EtOAc∶己烷(1∶1)中搅拌30分钟。悬浮液经过滤，收集白色固体，为其HCl盐的形式。
MS m/z(MH+)＝186.2
步骤B
向用冰冷却的4-叔丁氧基羰基氨基-4-(S)-环己基-丁酸(3.8g，0.014mol；根据实施例22步骤A-E制备的)在CH2Cl2(200mL)中的溶液中添加在步骤A中制备的胺(3.2g，0.0144mol)、HOBT(2.4g，0.017mol)和TEA(5.5mL，0.042mol)，然后添加1，3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺(EDC)(3.3g，0.017mol)。反应混合物升温到室温并搅拌过夜。然后向反应混合物中添加EtOAc(300mL)。得到的混合物用柠檬酸溶液、NaHCO3水溶液和盐水洗涤。收集有机层、干燥(MgSO4)和蒸发，得到油状物。粗品油状物无需进一步纯化即可用于后面的步骤中。
MS m/z(MH+)＝453.1
步骤C
在步骤B中分离的物质(6g，13mmol)在20％TFA-CH2Cl2(100mL)中的溶液在室温搅拌3小时。蒸发溶剂和大部分TFA，向残余物中添加EtOAc(200mL)。EtOAc提取液用NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)和蒸发，得到浅褐色油状物。
MS m/z(MH+)＝353.3
步骤D
向得自步骤C的油状物(4.8g，13.6mmol)在DCE(200mL)中的溶液中添加2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(3.9g，16mmol)、乙酸(0.9mL)和NaBH(OAc)3(4.7g，20mmol)。反应混合物搅拌过夜，然后用EtOAc(2×200mL)提取。合并有机层、干燥(Mg2SO4)和蒸发。在硅胶柱上纯化(1∶1庚烷∶EtOAc)得到油状物。
MS m/z(MH+)＝580.4
步骤E
在氮气下，向在步骤D中分离的油状物(2.9g，5mmol)在MeOH(100mL)中的溶液中添加10％的活性炭载的Pd/C(0.29g)。反应混合物在5psi经历氢化2小时后。过滤除去催化剂，然后蒸发MeOH。急骤硅胶纯化(100％EtOAc)得到固体。
MS m/z(MH+)＝550.7
步骤F
在步骤E中分离的固体(2.2g，4.1mmol)和BrCN(3M，在CH2Cl2中，1.4mL，4.3mmol)在EtOH(50mL)中的溶液在室温搅拌过夜。蒸发EtOH得到残余物，其在硅胶上纯化(10％1M NH3(在MeOH中)∶CH2Cl2)，得到固体。
MS m/z(MH+)＝575.3
步骤G
在步骤F中分离的固体(1.75g，3mmol)在MeOH(20mL)中的溶液和1N NaOH(3.2mL，3.2mmol)在室温搅拌过周末。质谱分析指出起始原料仍然存在，因此添加另外的1N NaOH(3mL)。溶液在室温搅拌6小时。添加柠檬酸(1.4g，6.6mmol)，反应混合物搅拌1小时。蒸发溶剂，得到粗产物。1.2g的粗品通过HPLC纯化，得到标题化合物，4-{[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4-环己基-丁酰基]-甲基-氨基}-环己烷羧酸，为白色固体。
MS m/z(MH+)＝547.4
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ0.91-1.25(m，4H)，1.51-1.76(m，10H)，2.02-2.21(m，8H)，2.57-2.76(m，1H)，2.81(s，3H)，3.5(m，0.4×1H)，3.73(s，2H)，4.15(m，2H)，4.4(m，0.6×1H)，6.72(s，1H)，6.94(d，J＝7.78Hz，2H)，7.10(t，J＝7.44Hz，1H)，7.2-7.36(m，4H)。
实施例28
4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4，N-二环己基-N-(2-羟基-乙基)-丁酰胺的(S)-对映体(化合物#736)
Figure A20058003401101791
步骤A
向用冰冷却的Boc-D-环己基甘氨酸(10g，39mmol)、N，O-二甲基羟基胺HCl盐(4.6g，46mmol)和HOBT(7g，51mmol)在CH2Cl2(200mL)中的溶液中添加TEA(11mL)、然后添加EDC(10g，51mmol)。反应混合物升温到室温，然后搅拌过夜。添加EtOAc(300mL)。反应混合物然后用柠檬酸溶液、NaHCO3溶液和NaCl溶液洗涤。收集有机层，用MgSO4干燥并蒸发，得到无色油状物。粗品无需进一步纯化而使用。
MH+301.2
步骤B
向用冰冷却的在上述步骤A中分离的油状物(12.3g，40mmol)在THF(100mL)中的溶液中慢慢添加LAH(1M的THF溶液，45mL)，从而使反应温度低于约5℃。除去冰浴，反应混合物在室温搅拌20分钟。慢慢添加NaHSO4(7.3g)在水(10mL)中的溶液以猝灭反应。反应混合物然后通过硅藻土(Celite_)过滤。向滤液中添加EtOAc(300mL)，有机层用NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥并蒸发，得到油状物。粗品无需进一步纯化而使用。
MH+242.2
步骤C
向用冰冷却的膦酰乙酸三甲酯(19mL，0.11mol)在THF(200mL)中的溶液中分份添加60％NaH(3.1g，0.08mol)。除去冰浴，反应混合物在室温搅拌30分钟。反应混合物再次冷却到0℃，然后添加在步骤B中分离的油状物(9g，37mmol)在THF(200mL)中的溶液。反应混合物在室温搅拌另外的20分钟。添加水(100mL)，蒸发大部分的THF。将产物提取到EtOAc(400mL)中，有机层用NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥。柱色谱法(1∶1庚烷∶EtOAc)得到白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.1-1.3(m，7H)，1.44(s，9H)，1.6-1.8(m，5H)，3.73(s，3H)，4.17(m，0.6×1H)，4.58(m，0.4×1H)，5.9(dd，J＝1.4Hz，J＝15.6Hz，1H)，6.88(dd，J＝5.6Hz，J＝15.6Hz，1H)。
步骤D
在氮气下，向在步骤C中分离的白色固体(9g，30mmol)在MeOH(100mL)中的溶液中添加10％的活性炭载Pd(1g)。反应混合物在20psi氢化4小时。过滤除去催化剂并蒸发MeOH，得到白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.9-1.3(m，7H)，1.43(s，9H)，1.5-1.8(m，6H)，2.37(t，J＝7.52Hz，2H)，3.4(m，1H)，3.67(s，3H)，4.29(m，1H)。
步骤E
向在步骤D中分离的固体(9g)在MeOH(100mL)中的溶液中添加1N NaOH(31mL)。反应混合物在室温搅拌过夜。添加柠檬酸(7g)，并真空除去MeOH。产物被提取到EtOAc(300mL)中。有机层用NaCl溶液洗涤，然后用MgSO4干燥，得到白色固体。
MH-284.1
步骤F
向用冰冷却的N-环己基乙醇胺(0.55g，3.9mmol)在CH2Cl2(200mL)中的溶液中添加在步骤E中分离的固体(1.0g，3.5mmol)、HOBT(0.62g，4.5mmol)、TEA(1.0mL)，然后添加EDC(0.87g，4.5mmol)。反应混合物升温到室温并搅拌过夜。向反应混合物中添加EtOAc(300mL)。反应混合物用柠檬酸溶液、NaHCO3溶液和NaCl溶液洗涤。收集有机层、用MgSO4干燥并蒸发，得到油状物。粗品油状产物无需进一步纯化而使用。
MH+411.4
步骤G
在步骤F中分离的油状物(1.5g，3.6mmol)在20％TFA∶CH2Cl2(60mL)中的溶液在室温搅拌1小时。蒸发溶剂和大部分的TFA，添加EtOAc(200mL)。反应混合物用NaHCO3溶液和NaCl溶液洗涤。有机层用MgSO4干燥并蒸发，得到浅褐色油状物。
MH+311.0
步骤H
向在步骤G中分离的油状物(0.4g，1.3mmol)和2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(0.31g，1.3mmol)在1，2-二氯乙烷(50mL)中的溶液中添加NaBH(OAc)3(0.37g，2.0mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜。添加1NNaOH的溶液，反应混合物用EtOAc(2×200mL)提取。有机层用MgSO4干燥和蒸发。通过柱色谱法纯化(1∶1庚烷/EtOAc)得到油状物。
MH+538.4
步骤I
在氮气下，向在步骤H中分离的油状物(0.07gm，0.13mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加催化量的10％的活性炭载钯。反应混合物在5psi经历氢化1小时。过滤除去催化剂并蒸发MeOH，得到残余物。通过制备性TLC纯化(100％EtOAc)得到油状物。
MH+508.3
步骤J
向在步骤I中分离的油状物(0.03g，0.06mmol)的溶液中添加在EtOH(5mL)中的BrCN(3M，在CH2Cl2中，0.02mL)。反应混合物在室温搅拌过夜。蒸发EtOH，得到油状物，其在二乙醚(50mL)中搅拌30分钟。形成固体，并通过过滤进行收集。产物作为固体分离，为其相应的HBr盐。
MH+533.3
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.9-1.9(m，22H)，2.0-2.2(m，1H)，2.3-2.5(m，2H)，3.3-3.8(m，5H)，4.1-4.3(m，3H)，6.72(s，1H)，6.91(d，J＝8.54Hz，2H)，7.15(d，J＝8.25MHz，1H)，7.2(m，2H)7.34(t，J＝7.8Hz，2H)。
实施例29
4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-N-环己基-4-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-N-甲基-丁酰胺的S-对映体(化合物#730)
步骤A
N-苄基氧基羰基-α-膦酰甘氨酸三甲酯(5g，15mmol)和DBU(2.3mL，15mmol)在THF(50mL)中的溶液在室温搅拌10分钟，然后滴加1，4-环己烷二酮单缩亚乙基二醇(2.4g，15mmol)在THF(20mL)中的溶液。反应混合物在室温搅拌过夜，然后添加5％HCl(50mL)。反应混合物用EtOAc(3×100mL)提取。合并的有机层用NaCl水溶液洗涤、用MgSO4干燥并蒸发。柱色谱法(1∶1己烷∶EtOAc)得到浅黄色油状物，其放置时变成固体。
MH+362.1
步骤B
在步骤B中分离的固体(3.2g，8.8mmol)和R，R-(+)-BPE(1，2-双磷杂环戊烷基乙烷)-Rh催化剂(0.03g)在MeOH(60mL)中的溶液置于Parr高压反应器中并在410psi下进行氢化3天。除去MeOH，柱色谱法(1∶1己烷∶EtOAc)得到油状物，其过夜后变成固体。
MH+364.2
步骤C
向在步骤B中分离的固体(2.8g，8mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中添加1N NaOH(8mL，8mmol)。溶液在室温搅拌过夜。添加柠檬酸(3.1g，17mmol)，反应混合物搅拌另外的10分钟。蒸发MeOH，得到的溶液用EtOAc(200mL)提取。有机层用NaHCO3水溶液和NaCl水溶液洗涤，然后用MgSO4干燥。蒸发得到油状物，其在放置时变成固体。
MH-348.1
步骤D
向用冰冷却的在步骤C中分离的固体(2.8g，8mmol)、N，O-二甲基羟胺HCl盐(0.86gm，8.8mmol)和HOBT(1.5g，11mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液中添加TEA(3mL)，然后添加EDC(2.2g，11mmol)。反应混合物升温到室温并搅拌过夜。向反应混合物添加EtOAc(100mL)，然后用柠檬酸溶液、NaHCO3溶液和NaCl溶液洗涤。有机层然后用MgSO4干燥并蒸发，得到油状物。粗品油状产物无需进一步纯化而使用。
MH+393.3
步骤E
向用冰冷却的在步骤D中分离的油状物(2.8g，7.1mmol)在THF(50mL)中的溶液中慢慢添加LAH(1M的THF溶液，7.2mL)以保持反应温度低于5℃。除去冰浴，反应混合物在室温搅拌20分钟。慢慢添加NaHSO4(1.1g)在水(3mL)中的溶液以猝灭反应。反应混合物然后通过硅藻土(Celite_)过滤。添加EtOAc(100mL)，有机层用NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥并蒸发，得到油状物。粗品油状产物无需进一步纯化而使用。
MH+334.1
步骤F
向用冰冷却的磷酰乙酸三甲酯(3.5mL，21mmol)在THF(200mL)中的溶液中分份添加60％NaH(0.6g，14mmol)。除去冰浴，反应混合物在室温搅拌30分钟。反应混合物再次冷却到0℃，然后添加在步骤E中分离的油状物(2.3g，7mmol)在THF(100mL)中的溶液。除去冰浴，反应混合物在室温搅拌另外的20分钟。添加水(50mL)，蒸发大部分的THF。水溶液用EtOAc(200mL)提取，有机层用NaCl溶液洗涤并用MgSO4干燥。通过柱色谱法纯化(1∶1庚烷/EtOAc)得到白色固体。
MH+390.2
步骤G
在步骤F中分离的白色固体(1.7g，4.4mmol)、10％Pd/C(1.1g)，Boc酐(1.0g，4.4mmol)、1，4-环己二烯(3mL，44mmol)在EtOH(50mL)中的溶液在室温搅拌3小时。过滤除去催化剂并蒸发EtOH，得到无色油状物。
MH+358.2
步骤H
在步骤G中分离的油状物(1.1g)溶于MeOH(20mL)，然后添加1NNaOH(3.0mL)。反应混合物在室温搅拌过夜，然后用柠檬酸(1.2g)酸化。真空除去MeOH。产物被提取到EtOAc(100mL)中。有机层用NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥并浓缩，得到黄色油状物。
MH-342.1
步骤I
向用冰冷却的在步骤H中分离的油状物(0.82g，2.4mmol)、N-甲基环己基胺(0.35mL，2.7mmol)、HOBT(0.42g，3.1mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液中添加TEA(0.7mL)，然后添加EDC(0.62g，3.1mmol)。反应混合物升温到室温并搅拌过夜。添加EtOAc(100mL)。反应溶液用柠檬酸溶液、NaHCO3溶液，和NaCl溶液洗涤。分离有机层，用MgSO4干燥并蒸发，得到褐色油状物，其无需进一步纯化而使用。
MH+439.3，MH+339.1(M-Boc)
步骤J
在步骤I中分离的油状物(1.0g，2.3mmol)在20％TFA-CH2Cl2(60mL)中的溶液在室温搅拌1小时。蒸发溶剂以及大部分的TFA，添加EtOAc(100mL)。反应混合物用NaHCO3溶液和NaCl溶液洗涤。有机层用MgSO4干燥并蒸发，得到褐色油状物。
MH+339.0
步骤K
向在步骤J中分离的油状物(0.4g，1.1mmol)和2-硝基-5-苯氧基-苯甲醛(0.3g，1.2mmol)在1，2-二氯乙烷(20mL)中的溶液中添加NaBH(OAc)3(0.44g，2.1mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜。然后添加1N NaOH的溶液。反应混合物用EtOAc(100mL)提取。有机层用MgSO4干燥和蒸发。柱色谱法(1∶1庚烷∶EtOAc)得到油状物。
MH+566.5
步骤L
在氮气下，向在步骤K中分离的油状物在MeOH(10mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.02g)。反应混合物在5psi经历氢化1小时。过滤除去催化剂并蒸发MeOH，得到残余物。通过制备性TLC(100％EtOAc)纯化得到油状物。
MH+536.4
步骤M
向在步骤L中分离的油状物(0.06g，0.1mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中添加BrCN(3M，在CH2Cl2中，0.04mL)。反应混合物在室温搅拌过夜。蒸发EtOH，得到油状物，其在二乙醚(50mL)中搅拌30分钟。形成沉淀物并将悬浮液过滤，得到标题化合物，为固体，为其HBr盐的形式。
MH+561.3
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ0.9-1.8(m，22H)，2.3-2.5(m，6H)，3.21(s，3H)，3.81(s，2H)，6.86(m，4H)，7.03(m，2H)，7.24(m，2H)
实施例30
4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-N-环己基-N-甲基-4-(4-氧代-环己基)-丁酰胺的(S)-对映体(化合物#732)
根据实施例29制备的化合物(0.06g，0.1mmol)在1N HCl(1mL)和THF(1mL)中的溶液在室温搅拌过夜。蒸发THF，粗品溶于少量MeOH中。通过制备性HPLC纯化得到标题化合物，为固体，为其相应的TFA盐的形式。
MH+517.2
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.2-1.8(m，20H)，2.1-2.4(m，4H)，2.8(d，J＝15Hz，3H)，3.44(m，0.4×1H)，4.23(s，2H)，4.4(m，0.6×1H)，6.72(s，1H)，6.95(d，J＝7.61Hz，2H)，7.12(d，1H)，7.27-7.34(m，4H)。
实施例31
4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-N-环己基-4-(4-羟基-环己基)-N-甲基-丁酰胺(化合物#632)
Figure A20058003401101861
步骤A
根据实施例29，步骤A制备的化合物(4.0g，11mmol)、10％Pd/C(4g)、Boc酐(3.6g，16mmol)和1，4-环己二烯(10.4mL，0.1mol)在EtOH(60mL)中的溶液在室温搅拌2小时。过滤除去催化剂并蒸发EtOH以得到残余物。残余物通过柱色谱法(1∶1己烷∶EtOAc)纯化，得到无色油状物。
MH+330.0，MH+230.2(M-Boc)
步骤B
向在步骤A中分离的油状物(1g，3mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加1N NaOH(5mL，5mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜。蒸发MeOH，产物被提取到EtOAc(200mL)中。有机层用稀HCl溶液、NaHCO3溶液、NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥并蒸发，得到油状物。
MH-314
步骤C
向用冰冷却的在步骤B中分离的油状物(1.0g，3mmol)、N，O-二甲基羟基胺HCl盐(0.6g，6mmol)和HOBT(0.78g，6mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液中添加TEA(1.3mL)，然后添加EDC(1.2g，6mmol)。反应混合物升温到室温然后搅拌过夜。添加EtOAc(100mL)，反应混合物用柠檬酸溶液、NaHCO3溶液和NaCl溶液洗涤。有机层用MgSO4干燥并蒸发，得到油状物。粗品油状产物无需进一步纯化而使用。
MH+359.1，MH+259.1(M-Boc)
步骤D
向用冰冷却的在步骤C中分离的油状物(1.2g，3.3mmol)在THF(50mL)中的溶液中慢慢添加LAH(1M的THF溶液，4mL)并同时保持温度低于5℃。除去冰浴，反应混合物在室温搅拌20分钟。慢慢添加NaHSO4(0.9g)在水(3mL)中的溶液以猝灭反应。反应混合物然后通过硅藻土(Celite_)过滤。添加EtOAc(100mL)，有机层用NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥并蒸发，得到油状物。粗品无需进一步纯化而使用。
MH+300.1，MH+200.1(M-Boc)
步骤E
向用冰冷却的磷酰乙酸三甲酯(5.5mL，33mmol)在THF(200mL)中的溶液中分份添加60％NaH(1.4g，22mmol)。除去冰浴，反应混合物在室温搅拌30分钟。反应混合物再次冷却到0℃，然后添加在步骤D中分离的油状物(3.4g，11mmol)在THF(100mL)中的溶液。除去冷却浴，反应混合物在室温搅拌另外的20分钟。然后添加水(50mL)，蒸发大部分的THF。产物被提取到EtOAc(200mL)中，有机层用NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥并蒸发。通过柱色谱法(1∶1庚烷∶EtOAc)纯化得到白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.1-1.8(m，12H)，3.73(s，3H)，3.93(m，1H)，4.25(m，0.6×1H)，4.68(m，0.4×1H)，5.9(dd，J＝1.6Hz，J＝14Hz，1H)，6.85(dd，J＝5.1Hz，J＝15Hz，1H)。
步骤F
在氮气下，向在步骤E中分离的白色固体(2.0g)在MeOH(50mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.2g)，反应混合物在30psi氢化3小时。过滤除去催化剂并蒸发MeOH，得到油状物。
MH+358.2，MH+258.1(M-Boc)
步骤G
向在步骤F中分离的油状物(1.15g，3.2mmol)在MeOH(15mL)中的溶液中添加1N NaOH(5mL，5mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜。蒸发MeOH，产物被提取到EtOAc(100mL)中。有机层用稀HCl溶液、NaHCO3溶液和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥并蒸发，得到无色油状物。
MH+344.1，MH-342.0
步骤H
向用冰冷却的N-甲基环己基胺(0.4mL，3.0mmol)、在步骤G中分离的油状物(0.95g，2.8mmol)和HOBT(0.41g，3.0mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液中添加TEA(0.77mL)，然后添加EDC(0.58g，3.0mmol)。反应混合物升温到室温，然后搅拌过夜。添加EtOAc(100mL)。有机溶液用柠檬酸溶液、NaHCO3溶液和NaCl溶液洗涤。分离有机层并用MgSO4干燥，然后蒸发，得到褐色油状物。粗品油状产物无需进一步纯化而使用。
MH+439.3，MH+339.2(M-Boc)
步骤I
在步骤H中分离的油状物(1.1g，2.5mmol)在20％TFA∶CH2Cl2(50mL)中的溶液在室温搅拌1小时。蒸发溶剂和大部分的TFA并添加EtOAc(100mL)。EtOAc溶液用NaHCO3溶液和NaCl溶液洗涤。有机层用MgSO4干燥并蒸发，得到褐色油状物。
MH+339.2
步骤J
向在步骤I中分离的油状物(0.74g，2.1mmol)、2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(0.55g，2.2mmol)和HOAc(0.15mL)在1，2-二氯乙烷(20mL)中的溶液中添加NaBH3CN(0.20g，3.2mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜。反应混合物被倾入到1N NaOH(10mL)中并用EtOAc(100mL)提取。有机层用MgSO4干燥和蒸发。通过柱色谱法(1∶1庚烷∶EtOAc)纯化得到无色油状物。
MH+566.2
步骤K
在步骤J中分离的油状物(0.41g，0.72mmol)在含1N HCl(2mL)的THF(5mL)中的溶液在室温搅拌过夜。向反应混合物中添加EtOAc(50mL)和NaHCO3溶液(20mL)。分离有机层，用MgSO4干燥并蒸发，得到无色油状物。
MH+522.3
步骤L
向在步骤K中分离的油状物(0.14g，0.27mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中添加NaBH4(0.01g，0.27mmol)。反应混合物在室温搅拌1小时。蒸发MeOH，向残余物中添加EtOAc(50mL)。EtOAc溶液然后用NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥并蒸发，得到无色油状物。
MH+524.6
步骤M
在氮气下，向在步骤L中分离的油状物(0.14g)在MeOH(10mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.01g)。混合物在5psi氢化1小时。过滤除去催化剂并蒸发MeOH，得到油状物。
MH+494.3
步骤N
在步骤M中分离的油状物(0.1g)再次溶于EtOH(5mL)。添加BrCN(3M，在CH2Cl2中，0.02mL)，反应混合物在室温搅拌过夜。蒸发EtOH，得到油状物，其在二乙醚(50mL)中搅拌30分钟。收集得到的固体并从乙醚/乙酸乙酯(3∶1)重结晶，得到标题化合物，为灰白色固体，为其HBr盐的形式。
MH+519.5
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.9-2.1(m，22H)，2.6-2.7(m，1H)，2.84(s，0.63×3H)，3.3-3.5(m，2H)，4.19(d，J＝5.7Hz，2H)，6.72(s，1H)，6.98(d，J＝7.7Hz，2H)，7.12(m，1H)，7.2-7.3(m，3H)，8.18(s，1H)
实施例32
4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-N-环己基-N-甲基-4-(四氢-吡喃-4-基)-丁酰胺的(S)-对映体
(化合物#709)
步骤A
向N-苄基氧基羰基-α-膦酸甘氨酸三甲酯(6.6g，20mmol)和1，1，3，3-四甲基胍(3.3mL，27mmole)在THF(50mL)中的溶液中滴加四氢-4H-吡喃-4-酮(2g，20mmol)在THF(30mL)中的溶液。反应混合物在室温搅拌过夜，然后添加5％HCl(50mL)。反应混合物然后用EtOAc(200mL和然后100mL部分)提取。合并的有机层用NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥并蒸发。残余物从从EtOAc和己烷中重结晶两次，得到白色固体。
MH+306.0
步骤B
在步骤A中分离的固体(4g，13mmol)和R，R-(+)-BPE(1，2-双(磷杂环戊烷基)乙烷)-Rh催化剂(0.08g)在MeOH(60mL)中的溶液置于Parr高压反应器中并在410psi下经历氢化持续3天。蒸发除去MeOH，残余物在柱上纯化(1∶1己烷∶EtOAc)，得到油状物，其在放置过夜时变成固体。
MH+308.1
步骤C
向在步骤B中分离的固体(4.5g，14.5mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中添加1N NaOH(14.5mL，14.5mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜。蒸发MeOH，得到的溶液用EtOAc(200mL)提取。有机层用稀HCl水溶液、NaHCO3溶液和NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥并蒸发，得到无色油状物。
MH+394.1，MH-392.0
步骤D
向用冰冷却的在步骤C中分离的油状物(3.8g，13mmol)、N，O-二甲基羟胺HCl盐(1.4g，15mmol)和HOBT(2g，16mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液中添加TEA(3.6mL)，然后添加EDC(3.0g，16mmol)。反应混合物升温到室温并搅拌过夜。添加EtOAc(100mL)，反应混合物然后用柠檬酸溶液、NaHCO3溶液和NaCl溶液洗涤。分离有机层，用MgSO4干燥并蒸发，得到无色油状物。粗品油状产物无需进一步纯化而使用。
MH+337.1
步骤E
向用冰冷却的在步骤D中分离的油状物(4.3g，13mmol)在THF(200mL)中的溶液中慢慢添加LAH(1M的THF溶液，14mL)并同时保持温度低于5℃。除去冰浴，反应混合物在室温搅拌20分钟。慢慢添加NaHSO4(1.5g)在水(5mL)中的溶液以猝灭反应。反应混合物然后通过硅藻土(Celite_)过滤。然后，添加EtOAc(200mL)，有机层用NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥并蒸发，得到油状物。粗品油状产物无需进一步纯化而使用。
MH+278.0
步骤F
向用冰冷却的磷酰乙酸三甲酯(6.4mL，13mmol)在THF(200mL)中的溶液中分份添加60％NaH(在矿物油中，1.1g，26mmol)。除去冰浴，反应混合物在室温搅拌30分钟。将溶液再次冷却到0℃，然后添加在步骤E中分离的油状物(3.8g，13mmol)在THF(100mL)中的溶液。除去冷却浴，反应混合物在室温搅拌另外的20分钟。添加水(50mL)，蒸发大部分的THF。产物被提取到EtOAc(200mL)中，有机层用NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥和蒸发，得到残余物。通过柱色谱法(1∶1庚烷∶EtOAc)纯化得到油状物，其在放置时变成白色固体。
MH+334.1
步骤H
在步骤G中分离的固体(2.7g，8mmol)、10％Pd/C(2.7g)、Boc酐(1.83g，8mmol)和1，4-环己二烯(7.5mL，80mmol)在EtOH(50mL)中的溶液在室温搅拌3小时。过滤除去催化剂并蒸发EtOH，得到油状物。
MH+302.2，MH+202.2(M-Boc)
步骤I：
在步骤H中分离的油状物(2.5g，8mmol)在MeOH(20mL)中的溶液和1N NaOH(8.0mL)在室温搅拌过夜。然后通过添加稀HCl溶液调节pH到约pH 2。真空除去MeOH，产物被提取到EtOAc(100mL)中。有机层用NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥并蒸发，得到油状物。
MH-286.1
步骤J
向用冰冷却的N-甲基环己基胺(1.1mL，8mmol)、在步骤I中分离的油状物(2.1g，7.3mmol)和HOBT(1.1g，8mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液中添加TEA(2mL)，然后添加EDC(1.5g，8mmol)。反应混合物升温到室温，然后搅拌过夜。然后，添加EtOAc(100mL)。有机溶液用柠檬酸溶液、NaHCO3溶液和NaCl溶液洗涤。有机层用MgSO4干燥并蒸发，得到褐色油状物。粗品油状产物无需进一步纯化而使用。
MH+383.2，MH+283.1(M-Boc)
步骤K
在步骤J中分离的油状物(2.44g，6.4mmol)在20％TFA∶CH2Cl2(50mL)中的溶液在室温搅拌30分钟。蒸发溶剂和大部分的TFA得到残余物，向该残余物中添加EtOAc(100mL)。反应混合物用NaHCO3溶液和NaCl溶液洗涤。有机层用MgSO4干燥并蒸发，得到褐色油状物。
MH+283.2
步骤L
向在步骤K中分离的油状物(1.3g，4.6mmol)、2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(1.2g，4.9mmol)和HOAc(0.28mL)在1，2-二氯乙烷(20mL)中的溶液中添加NaBH(OAc)3(0.57g，9mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜。反应混合物被倾入到1N NaOH(10mL)，得到的混合物用EtOAc(100mL)提取。有机层用MgSO4干燥和蒸发，得到残余物。残余物通过柱色谱法(1∶1庚烷/EtOAc)纯化，得到无色油状物。
MH+510.1
步骤M
在氮气下，向在步骤L中分离的油状物(0.6g，1.2mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.06g)。混合物在10psi氢化2小时。过滤除去催化剂并蒸发MeOH。通过制备性TLC(100％EtOAc)纯化得到无色油状物。
(MH+480.2)
步骤N
在步骤M中分离的油状物溶于EtOH(5mL)中并添加BrCN(3M的CH2Cl2溶液，0.16mL)。反应混合物在室温搅拌过夜，然后蒸发EtOH。得到的残余物在二乙醚(50mL)中搅拌30分钟。收集得到的固体并从二乙醚/乙酸乙酯(4∶1)重结晶，得到标题化合物，为黄色固体，为其HBr盐的形式。
MH+519.5
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.1-2.0(m，18H)，2.15-2.21(m，1H)，2.60-2.71(m，1H)，2.82(s，0.37×3H)，2.90(s，0.63×3H)，3.18-3.51(m，3H)，3.83-4.00(m，2H)，6.77(s，1H)，6.91(d，J＝8Hz，2H)，7.11(t，J＝5.8Hz，1H)，7.27(m，3H)，8.22(s，1H)。
实施例33
4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-5-羟基-戊酸环己基-甲基-酰胺的(S)-对映体(化合物#558)
Figure A20058003401101931
步骤A
向用冰冷却的N-甲基环己基胺(3.4mL，26mmol)、N-苄氧羰基-D-谷氨酸甲酯(6g，20mmol)和HOBT(3.6g，26mmol)在CH2Cl2(200mL)中的溶液中添加TEA(6mL)，然后添加EDC(6.0g，30mmol)。反应混合物升温到室温并搅拌过夜。向反应混合物中添加EtOAc(200mL)。得到的溶液用柠檬酸溶液、NaHCO3溶液和NaCl溶液洗涤。分离有机层，用MgSO4干燥并蒸发，得到油状物。粗品油状产物无需进一步纯化而使用。
MH+391.2
步骤B
向在步骤A中分离的油状物(8g，20mmol)在THF(100mL)中的溶液中添加LiBH4(2M的THF溶液，20mL，40mmol)。得到的溶液在氮气下回流8小时，然后在室温搅拌过夜。真空除去大部分的THF，向残余物中添加EtOAc(300mL)。EtOAc层用NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥并蒸发，得到无色油状物。
MH+363.1
步骤C
在氮气下，向在步骤B中分离的油状物(7.5g，20mmol)在MeOH(100mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.8g)。反应混合物在5psi氢化20小时。过滤除去催化剂并蒸发MeOH，得到无色油状物。
MH+229.2
步骤D
向在步骤C中分离的油状物(6g，26mmol)、2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(6.4g，26mmol)和HOAc(1.6mL)在1，2-二氯乙烷(150mL)中的溶液中添加NaBH3CN(2.5g，40mmol)。反应混合物在室温搅拌过周末。然后反应混合物被倾入到1N NaOH(50mL)中并用EtOAc(2×100mL)提取。合并有机提取液，用MgSO4干燥并蒸发，得到残余物。通过柱色谱法(1∶1庚烷∶EtOAc)纯化，得到黄色油状物。
MH+456.1
步骤E
在氮气下，向在步骤D中分离的油状物(6.3g，20mmol)在MeOH(100mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.6g)。反应混合物在5psi氢化3小时。过滤除去催化剂并蒸发MeOH，得到褐色油状物。
MH+426.3
步骤F
在步骤E中分离的油状物(0.5g，1.2mmol)和BrCN(3M的CH2Cl2溶液，0.4mL)在EtOH(50mL)中的溶液在室温搅拌过夜。蒸发EtOH，得到油状物，其在二乙醚(100mL)中搅拌1小时。收集得到的固体，得到标题化合物，为固体，为其HBr盐的形式。
MH+451.2
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.0-1.9(m，12H)、2.35(m，2H)、2.75(d，J＝3.22Hz，3H)，3.4(m，1H)，3.6-3.8(m，2H)，4.27-4.36(m，2H)，4.6(d，J＝14.5Hz，1H)，6.73(d，J＝2.15Hz，1H)，6.83(m，1H)，6.94(d，J＝7.7Hz，2H)，7.1(m，2H)，7.3(t，J＝8.04Hz，2H)。
实施例34
2-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-戊二酸双-(环己基-甲基-酰胺)的(S)-对映体(化合物#634)
步骤A
向根据实施例33，步骤A制备的物质(7.5g，19mmol)在MeOH(40mL)中的溶液中添加1N NaOH(24mL，24mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜，然后用柠檬酸(10g)酸化。真空除去MeOH。得到的溶液用EtOAc(2×200mL)提取。合并的有机层用NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥并浓缩，得到油状物。
MH-375.0
步骤B
向用冰冷却的N-甲基环己基胺(0.31mL，2.2mmol)、在步骤A中分离的油状物(0.8g，2.1mmol)和HOBT(0.4g，3mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液中添加TEA(0.6mL)，然后添加EDC(0.6g，3mmol)。反应混合物升温到室温，然后搅拌过夜。然后添加EtOAc(100mL)，反应混合物用柠檬酸溶液、NaHCO3溶液和NaCl溶液洗涤。有机层用MgSO4干燥并蒸发，得到油状物。粗品油状产物无需进一步纯化而使用。
MH+472.5
步骤C
在氮气下，向在步骤B中分离的油状物(1.0g，2.1mmol)在MeOH(40mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.1g)。混合物在5psi氢化过夜。过滤除去催化剂并蒸发MeOH，得到无色油状物。
MH+338.3
步骤D
向在步骤D中分离的油状物(0.7g，21mmol)、2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(0.5g，21mmol)和HOAc(0.12mL)在1，2-二氯乙烷(20mL)中的溶液中添加NaBH3CN(0.25g，4mmol)。反应混合物在室温搅拌过周末。反应混合物被倾入到1N NaOH(50mL)中并用EtOAc(100mL)提取。有机层用MgSO4干燥并蒸发，得到残余物。残余物在柱上纯化(1∶1庚烷∶EtOAc)，得到油状物。
MH+565.6
步骤E
向在步骤D中分离的油状物(0.56g，1mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.05g)。反应混合物在5psi氢化2小时。过滤除去催化剂并蒸发MeOH通过制备性TLC纯化得到无色油状物。
MH+535.3
步骤F
在步骤E中分离的油状物(0.15g，0.3mmol)和BrCN(3M的CH2Cl2溶液，0.1mL)在EtOH(10mL)中的溶液在室温搅拌过夜。蒸发EtOH，得到的油状物在二乙醚(50mL)中搅拌1小时。收集得到的固体，得到标题化合物，为固体，为其HBr盐的形式。
MH+560.3
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.0-2.1(m，22H)、2.35(m，2H)、2.63(s，3H)、2.82(s，3H)、2.7-2.9(m，2H)，3.4(m，1H)，3.99(m，1H)，4.3(m，2H)，4.86(m，1H)，6.6-7.3(m，8H)。
实施例35
3-[2-氨基-6-(3-甲基-丁氧基)-4H-喹唑啉-3-基甲基]-N-环己基-N-甲基-苯甲酰胺(化合物#517)
Figure A20058003401101961
步骤A
在0℃，向含有异戊醇(44mg，0.5mmol)、在THF(1mL)中的三苯膦(197mg，0.75mmol)和在THF(1mL)中的5-羟基-2-硝基苯甲醛(125mg，0.75mmol)的反应容器中添加偶氮二羧酸二异丙酯(148μL，0.75mmol)。反应混合物升温到室温，然后在25℃搅拌3小时。真空除去溶剂，得到的残余物通过反相色谱法纯化，得到油状物。
步骤B
向在步骤A中分离的油状物(62mg，0.26mmol)在DCE(0.75mL)中的溶液中添加在DCE(0.75mL)中的3-氨基甲基-N-环己基-N-甲基-苯甲酰胺(79mg，0.32mmol)，然后添加HOAc(15μL)。反应混合物在25℃搅拌30分钟，然后添加在DMF(0.3mL)中的NaBH(OAc)x(93mg，0.44mmol)。反应混合物在25℃搅拌20小时。在用H2O猝灭后，真空除去溶剂，得到粗产物。
步骤C
向在步骤B中分离的粗品在乙醇(2mL)中的溶液中添加锌粉(588mg，9mmol)和NH4Cl(120mg，2.25mmol)。反应混合物在85℃照射(微波)10分钟。过滤除去不溶物并用乙醇(1mL)洗涤。
步骤D
向在步骤C中分离的滤液中添加溴化氰(0.36mL，1.8mmol，5M的CH3CN溶液)。反应混合物在25℃搅拌18小时。在用3M NaOH(0.4mL)猝灭后，反应混合物进行浓缩。得到的残余物承载在1％TEA∶CH2Cl2(0.8mL)和H2O(0.35mL)中。溶液吸收到硅藻土上并用1％三乙胺/乙酸乙酯洗脱。将洗脱液浓缩，得到残余物，通过反相色谱法纯化，得到标题化合物，为油状物，为其相应的三氟乙酸盐。
MS m/z(MH+)计算值：463.3，实测值463.5
实施例36
N-环己基-3-[2-甲氧基氨基-6-(2-甲氧基-苯基)-4H-喹唑啉-3-基甲基]-N-甲基-苯甲酰胺(化合物#605)
Figure A20058003401101971
步骤A
在15分钟内，在0℃，向含有在H2SO4(109mL)中的KNO3(14.3g，0.14mol)的圆底烧瓶中添加3-溴苯甲醛(25g，0.14mol)。反应混合物在0℃剧烈搅拌20分钟，倾入到碎冰(600mL)上并用DCM(3x)提取。合并的有机层经过干燥，过滤和真空浓缩。残余物从EtOAc/己烷重结晶，得到黄色固体。
步骤B
在搅拌下，向含有在DCM(300mL)中的3-氰基苯甲酸(10g，0.068mol)的烧瓶中添加二异丙基乙胺(47mL，0.27mol)和N-甲基环己基胺(13.3mL，0.1mol)。得到的溶液冷却到约0℃，然后在搅拌下添加2-氯-1，3-二甲基咪唑_氯化物(23g，0.14mol)。在5分钟后除去冷却浴，反应混合物在4小时内搅拌达到室温。反应用100mL的水猝灭，转移到分液漏斗中，混合并将层分离。水层用DCM(2×100mL)提取，合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，在真空下放置(～1mm Hg)1小时，得到残余物。
步骤C
在步骤B中制备的残余物使用EtOH(250mL)转移到Parr瓶中，然后用氮气脱气和保护处理，然后添加12N HCl(aq)(28mL，0.34mol)和10％Pd/C(1.6g)在水中的淤浆。使用标准的Parr技术使淤浆在室温下暴露于50psi的H2下14小时，然后用氮气脱气5分钟，并通过硅藻土(Celite_)垫过滤。反应混合物然后浓缩得到水层并用水(100mL)和DCM(50mL)转移到分液漏斗中。将层分离，水层用DCM(2×25mL)提取。合并的有机层用0.5N HCl(25mL)提取。将层分离，合并的水层用3N NaOH调节到pH＞9并用DCM(5×50mL)提取。合并的有机物用Na2SO4干燥、过滤并浓缩，得到残余物，在真空(～1mm Hg)下放置1天。该两步骤过程得到被二异丙基乙胺污染但是具有足够用于随后化学转化的纯度的残余物。
MS m/z(MH+)计算值：247.2，实测值247.3
步骤D
向含有在步骤C中分离的残余物(6.7g，0.032mol)在DCE(175mL)中的圆底烧瓶中添加在步骤A中分离的物质(7.4g，0.032mol)。在室温搅拌30分钟后，添加NaBH(OAc)3(13.7g，0.065mol)，反应混合物在室温搅拌18小时。反应用1N NaOH(100mL)猝灭。将层分离，水层用DCM(3×25mL)提取。合并的有机层用MgSO4干燥、过滤并真空浓缩到恒定重量。得到的残余物(14.7g)通过LC/MS分析具有大于95％的纯度并且无需进一步纯化而用于后面的反应。
MS m/z(MH+)计算值：460.1，实测值460.4
步骤E
向在步骤D中分离的残余物(543mg，1.18mmol)在乙醇(5mL)中的溶液中添加在水(0.25mL)中的碳酸钾(245mg，1.77mmol)、2-甲氧基苯基硼酸(269mg，1.77mmol)和双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(96mg，0.118mmol)。反应混合物在100℃照射(微波)10分钟。在冷却到室温后，得到的溶液直接用于后面的步骤中。
MS m/z(MH+)计算值：488.3，实测值488.6
步骤F
向上述得自步骤E的过滤溶液中添加NH4Cl(0.63g，11.8mmol)和Zn(1.5g，23.6mmol)。反应淤浆在80℃照射(微波)15分钟。在冷却到室温后，反应混合物经过滤，并浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(10％EtOAc/庚烷，含有1％Et3N到60％EtOAc/庚烷，含有1％Et3N)，得到白色固体。
MS m/z(MH+)计算值：458.3，实测值458.7
步骤G
向装备有回流冷凝器的圆底烧瓶中添加溶于乙醇(4mL)中的在步骤F中分离的固体(0.122g，0.267mmol)和二硫化碳(6mL)。得到的溶液加热回流4小时，冷却到室温，并浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(2％EtOAc/庚烷到30％EtOAc/庚烷)，得到白色固体。
HRMS(ES-TOF)C30H34N3O2S m/z的计算值：500.2372(M+H)，实测值：500.2
步骤H
向在步骤G中分离的固体(42.7mg，0.09mmol)在CH3CN(0.2mL)中的溶液中添加CH3I(0.021mL，0.34mmol)。得到的溶液在室温搅拌3小时，浓缩得到残余物，在＜1mmHg干燥1小时，得到残余物。
步骤I
向溶于MeOH(0.2mL)中的在步骤H中分离的残余物中添加MeONH2·HCl(0.016g，0.19mmol)、NaHCO3(0.016g，0.19mmol)和AgOAc(0.016mg，0.10mmol)。得到的溶液在70℃搅拌2小时，冷却到室温，并浓缩。得到的残余物悬浮在水(1mL)中并用EtOAc(4×0.5mL)提取。合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。得到的残余物通过制备性RP-HPLC纯化，得到油状物，其经过测定是纯产物，还得到另外的残余物，其经过测定具有70％的纯度。
HRMS(ES-TOF)C31H37N4O3m/z的计算值：513.2866(M+H)，实测值：513.3
实施例37
丁烷-1-磺酸[2-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-乙基]-酰胺(化合物#135)
Figure A20058003401102001
向根据实施例18，步骤D制备的中间体(0.16mmol)在5mL的二氧杂环己烷中的溶液中添加TEA(42mg，0.48mmol)，然后添加正丁基磺酰氯(22mg，0.14mmol)。反应混合物在室温搅拌3天。真空除去溶剂，得到的残余物在Gilson上纯化，得到标题化合物，为黄色固体。
MH+430.2
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.86(t，J＝7.21Hz，3H)，1.36(q，J＝7.20Hz，2H)，3.00(t，J＝7.67Hz，2H)，3.23-3.55(m，4H)，4.62(s，2H)，6.90-7.41(m，9H)，7.80(br s，2H)。
实施例38
1-金刚烷-1-基-3-[2-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-乙基]-脲(化合物#206)
Figure A20058003401102002
向根据实施例18，步骤D制备的中间体(16.3mg，0.137mmol)在二氧杂环己烷(5mL)中的溶液中添加TEA(0.28mL，0.41mmol)，然后添加异氰酸1-金刚烷基酯(26.3mg，0.137mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜。真空除去溶剂，得到的残余物通过HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体。
MH+430.2
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.58-1.96(m，15H)，3.24-3.43(m，4H)，4.59(s，2H)，5.83(s，1H)，5.88(t，1H)，6.87-7.41(m，8H)，7.90(s，2H)。
实施例39
1-金刚烷-1-基-3-[2-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-乙基]-硫脲(化合物#214)
Figure A20058003401102011
向根据实施例18，步骤D制备的中间体(0.133mmol)在二氧杂环己烷(5mL)中的溶液中添加TEA(0.27mL，0.40mmol)，然后添加异硫氰酸1-金刚烷基酯(25.7mg，0.133mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜。真空除去溶剂，得到的残余物的HLPC分析显示主要存在未反应的胺。将该物质再次溶于二氧杂环己烷(5mL)中，然后添加TEA(0.27mL，0.40mmol)，然后添加异硫氰酸1-金刚烷基酯(25.7mg，0.133mmol)。反应混合物回流3小时，然后在室温搅拌过夜。真空除去溶剂，得到的残余物通过HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体。
MH+476.2
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.59-2.06(m，15H)，3.69(m，4H)，4.61(s，2H)，6.89-7.40(m，10H)，7.82(s，2H)。
实施例40
[2-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-乙基]-氨基甲酸异丙酯(化合物#220)
向根据实施例18，步骤D制备的中间体(0.133mmol)在二氧杂环己烷(5mL)中的溶液中添加TEA(40.3mg，0.40mmol)，然后添加氯甲酸异丙酯(0.133mL，0.133mmol)，氯甲酸异丙酯为1.0M的甲苯溶液。反应混合物在室温搅拌过夜。真空除去溶剂得到残余物，其通过HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体。
MH+369.1
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.11(d，J＝6.22Hz，6H)，3.29(m，4H)，4.58(s，3H)，4.64(m，1H)，6.88-7.41(m，9H)，7.85(s，2H)。
实施例41
3-[3-(环己基-甲基-氨基)-丙基]-6-苯氧基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基胺(化合物#428)
Figure A20058003401102022
步骤A
向N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺(1.61g，6mmol)在10mL的DMF中的溶液中添加N-甲基环己基胺(2.04g，18mmol)。反应混合物在100℃加热4小时。反应混合物冷却到室温，并真空浓缩。向得到的残余物中添加水(10mL)。得到的溶液用EtOAc(3×30mL)提取。合并有机提取液，用盐水洗涤并蒸发，得到褐色油状物。
MH+301.1
步骤B
在步骤A中分离的油状物(1.61g，5.32mmol)和一水合肼(0.532g，10.64mmol)在甲醇中的溶液回流3小时。反应混合物进行浓缩，向残余物中添加水(50mL)。得到的溶液用1N HCl酸化。反应混合物然后用EtOAc(4×50mL)提取。水层用NaHCO3碱化，然后用EtOAc(3×50mL)提取。合并EtOAc提取液、干燥(Na2SO4)并浓缩得到残余物。残余物不具有所需产物的分子量，因此用氨水使水层用碱化。得到的溶液用EtOAc(3×50mL)提取。合并有机提取液，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)和浓缩，得到无色油状物。
MH+171.3
步骤C
在步骤B中分离的油状物(0.28g，1.6mmol)和2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(0.27g，1.1mmol)在DCE中的溶液搅拌30分钟。然后添加NaBH(OAc)3(0.34g，1.6mmol)，反应混合物搅拌过夜。反应混合物用1N NaOH(4mL)猝灭然后添加水(10mL)。得到的溶液用CH2Cl2(3×15mL)提取。合并CH2Cl2提取液，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩得到残余物。通过急骤色谱法纯化，使用5％的(2N NH3，在MeOH中)在CHCl3中，得到黄色油状物。
MH+398.3
步骤D
在步骤C中分离的油状物(0.31g)和炭载钯(60mg)在EtOH(50mL)中的溶液在Parr振荡器中在40psi氢化3小时。反应混合物经过滤，滤液减压浓缩，得到残余物。
MH+368.3
步骤E
向在步骤D中分离的残余物(0.78mmol)在EtOH(20mL)中的溶液中添加在1mL的EtOH中的溴化氰。反应混合物在室温搅拌过夜，然后回流3小时。反应混合物冷却并过滤，得到标题化合物，为灰白色固体。
MH+393.2
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.90-2.00(m，12H)、2.70(d，3H)、2.90-3.40(m，5H)，4.61(s，2H)，6.90-7.42(m，8H)，7.89(br s，2H)。
实施例42
[2-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯(化合物#425)
Figure A20058003401102041
步骤A
N-(2-氨基乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯(0.33g，1.90mmol)和2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(0.31g，1.27mmol)在DCE中的溶液搅拌30分钟。然后添加NaBH(OAc)3(0.40g，1.90mmol)，反应混合物搅拌过夜。反应混合物用1N NaOH(4mL)猝灭，然后添加水(10mL)。得到的溶液用CH2Cl2(3×15mL)提取。合并CH2Cl2提取液，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩得到残余物。通过急骤色谱法纯化得到油状物。
MH+401.5
步骤B
在步骤A中分离的油状物(0.40g)和炭载钯(80mg)在EtOH中的溶液在Parr振荡器中在45psi氢化3小时。反应混合物经过滤，滤液减压浓缩，得到残余物。
MH+372.3
步骤C
向在步骤B中分离的残余物(0.36g，0.97mmol)在EtOH(20mL)中的溶液中添加在1mL的EtOH中的溴化氰(0.113g，1.07mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜，然后回流3小时。反应混合物冷却并浓缩得到残余物。通过反相HPLC纯化得到标题化合物，为白色固体。
MH+397.2
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.20(d，9H)、2.81(s，3H)，3.30(m，4H)，4.56(s，2H)，6.92-7.40(m，8H)，7.84(br s，2H)
实施例43
环己烷羧酸[2-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-乙基]-甲基-酰胺(化合物#426)
Figure A20058003401102051
步骤A
根据实施例40，步骤C制备的固体(0.153g)在TFA(15mL)中的溶液在室温搅拌3小时。得到的溶液真空浓缩，得到残余物。
步骤B
向在步骤A中分离的残余物(0.26mmol)和TEA(80mg，0.79mmol)在二氧杂环己烷(10mL)中的溶液中添加环己烷碳酰氯(38.0mg，0.26mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜。得到的溶液真空浓缩，得到残余物。残余物通过HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体。
MH+407.3
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.00-2.00(m，11H)，3.01(br s，3H)，3.5(m，4H)，4.60(s，2H)，6.80-7.40(m，8H)，7.9(br s，2H)
实施例44
4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(化合物#499)
Figure A20058003401102052
步骤A
4-氨基-1-Boc-哌啶(0.60g，3.0mmol)和2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(0.48g，2.0mmol)在DCE中的溶液搅拌30分钟。然后添加NaBH(OAc)3(0.64g，3.0mmol)，反应混合物搅拌过夜。反应混合物用1N NaOH(10mL)猝灭，得到的溶液用CH2Cl2(2×20mL)提取。合并CH2Cl2提取液，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩得到残余物。通过急骤色谱法纯化(10％-40％EtOAc-己烷)得到油状物。
步骤B
在步骤A中分离的油状物(0.67g)和炭载钯(130mg)在EtOH中的溶液在Parr振荡器中在40psi氢化3小时。反应混合物经过滤，滤液减压浓缩，得到残余物。
步骤C
向在步骤B中分离的残余物(0.97mmol)在EtOH中的溶液中添加溴化氰(0.183g，1.73mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜，然后回流1小时。反应混合物冷却并浓缩得到残余物。残余物从EtOH重结晶得到标题化合物，为灰白色固体。
MH+423.2
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.41(s，9H)，1.69(m，4H)、2.81(m，2H)，4.09(m，3H)，4.48(s，2H)，6.95-7.42(m，8H)，7.88(s，2H)
实施例45
[[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-环己基-甲酮(化合物#522)
Figure A20058003401102061
步骤A
根据实施例44，步骤C制备的固体(0.350g)在TFA(20mL)中的溶液在室温搅拌5小时。得到的溶液真空浓缩，得到残余物。
步骤B
向在步骤A中分离的残余物(0.23mmol)和TEA(70mg)在二氧杂环己烷(5mL)中的溶液中添加环己烷碳酰氯(34mg)。反应混合物在室温搅拌过夜。得到的溶液真空浓缩，得到标题化合物，为黄色固体。
MH+433.2
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.00-2.01(m，15H)，3.4(m，2H)，4.1(m，2H)，4.5(m，3H)，6.9-7.4(m，8H)，7.9(br s，2H)
实施例46
环己烷羧酸[2-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-1-环己基-乙基]-酰胺的(R)-对映体(化合物#636)
Figure A20058003401102071
步骤A
向5-氟-2-硝基苯甲酸(6.1g，33.0mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(8.0mL，110.mmol)。反应混合物回流3.5小时。然后蒸发溶剂，得到的残余物被倾入到28％氨水溶液(30mL)中。形成的黄色固体被提取到乙酸乙酯中。乙酸乙酯溶液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)和浓缩，得到残余物。残余物从乙酸乙酯和己烷重结晶，得到黄色固体。
步骤B
在步骤A中分离的黄色固体(6.13g，33.3mmol)、苯酚(3.14g，33.4mmol)和K2CO3(5.52g，40.0mmol)在DMF(30mL)中的溶液在130℃加热2小时。蒸发DMF得到黄色固体，其用己烷洗涤。通过HPLC纯化得到黄色固体。
步骤C
向在步骤B中分离的黄色固体(4.0g，15.5mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加BH3·THF(1M的THF溶液，80mL)。反应混合物回流过夜。反应混合物冷却到0℃，然后添加浓HCl(20mL)。得到的溶液回流1小时然后冷却。蒸发THF，并添加NaOH溶液(100mL)。得到的溶液用CH2Cl2(3×100mL)提取。合并有机提取液，用盐水(100mL)洗涤和干燥(MgSO4)。浓缩得到粗产物，其通过柱色谱法纯化(100％EtOAc)得到残余物。
步骤D
向N-Boc-D-环己基甘氨酸(2.40g，9.33mmol)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(0.91g，9.4mmol)的混合物中添加DMF(10mL)和TEA(1.9g，18.66mmol)，然后添加HBTU(3.6g，9.4mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜。反应用水(50mL)猝灭，然后用EtOAc(3×50mL)提取。合并有机提取液，用盐水洗涤(3×50mL)并浓缩得到油状物，其含有一些固体。1H NMR指示该产物被HBTU污染。将该粗物质溶于EtOAc(60mL)并用1N HCl(10mL)、水(3×10mL)和盐水(30mL)洗涤。得到的溶液经干燥并浓缩得到残余物。
步骤E
LAH(0.37g，9.6mmol)在20mL的THF中的溶液冷却到约0℃。然后添加在步骤D中分离的残余物(2.23g，7.4mmol)在THF(20mL)中的溶液，反应混合物升温到室温。反应混合物在室温搅拌20分钟，然后再次冷却到0℃。反应用NaHSO4(1.8g)在水(10mL)中的溶液猝灭。反应混合物然后用EtOAc(3×50mL)提取。合并有机提取液，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩得到残余物。
步骤F
在步骤E中分离的残余物(1.54g，7.4mmol)和在步骤C中分离的残余物(1.82g，7.4mmol)在DCE中的溶液搅拌30分钟。然后添加NaBH(OAc)3(1.57g，7.4mmol)，反应混合物搅拌过夜。反应混合物用1N NaOH(10mL)猝灭。得到的溶液用CH2Cl2(3×30mL)提取。合并CH2Cl2提取液，用盐水(1×30mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩得到残余物。通过急骤色谱法纯化(30％EtOAc-己烷)得到橙色油状物。
MH+470.2
步骤G
在步骤F中分离的油状物(1.88g)和炭载钯(20mg)在EtOH中的溶液在Parr振荡器中在45psi氢化3小时。反应混合物通过硅藻土(Celite_)过滤，滤液减压浓缩，得到残余物。
MH+440
步骤H
向在步骤G中分离的残余物(2.5mmol)在EtOH(30mL)中的溶液中添加溴化氰(0.278g，2.6mmol)。反应混合物在室温搅拌1小时，然后回流3小时。反应混合物冷却并浓缩得到残余物。残余物从EtOH重结晶得到固体。进行第二次重结晶，得到第二批产物。
步骤I
在步骤H中分离的固体(0.24g)在TFA(10mL)中的溶液在室温搅拌5小时。溶液真空浓缩，得到残余物。
步骤J
向在步骤I中分离的残余物(0.22mmol)和TEA(55.1mg，0.55mmol)在二氧杂环己烷(10mL)中的溶液中添加环己烷碳酰氯(33mg，0.22mol)。反应混合物在室温搅拌2小时。溶液真空浓缩，得到标题化合物，为白色固体。
MH+475.5
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.00-2.00(m，22H)，3.4(m，2H)，4.0(m，1H)，4.5(d，J＝15.2Hz，2H)，4.6(d，J＝15.2Hz，2H)，6.8-7.4(m，9H)，7.83(br s，2H)
实施例47
3-[1-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-丙基]-N-环己基-N-甲基-苯甲酰胺(化合物#204)
Figure A20058003401102091
步骤A
3-丙酰基苯甲酸(0.194g，1.09mmol)、HBTU(0.413g，1.09mmol)和N-乙基吗啉(0.38g，3.38mmol)在DMF(20mL)中的混合物搅拌15分钟。然后添加N-甲基环己基胺(0.351g，3.11mmol)，反应混合物搅拌过周末。在充分搅拌下添加75mL的1N HCl和EtOAc。将层分离，有机层用饱和NaCl水溶液洗涤三次。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤得到浓稠的油状物。
MH+274.2
步骤B
在步骤A中分离的油状物(0.34g，1.25mmol)和羟胺(0.062g，1.88mmol，50％的水溶液)在EtOH(10mL)中的溶液回流2.5小时。反应混合物然后冷却并用水(75mL)稀释。得到的混合物用EtOAc提取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤和蒸发，得到残余物。
步骤C
在步骤B中分离的残余物(0.388g，1.35mmol)和锌(4.39g)在HOAc(35mL)中的溶液搅拌过夜。在搅拌过夜后，反应混合物通过Dicalite硅藻土填料过滤。蒸发滤液得到残余物。残余物用过量的3NNaOH处理，得到的溶液用二乙醚提取。二乙醚提取液经干燥(Na2SO4)，过滤和蒸发，得到油状物。
MH+275.2
步骤D
在步骤C中分离的油状物(0.187g，0.68mmol)和2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(0.165g，0.68mmol)在DCE(3.5mL)中的溶液搅拌15分钟。然后添加NaBH(OAc)3(0.200g，0.94mmol)，反应混合物搅拌过夜。向反应混合物中添加3N NaOH直到pH呈碱性。得到的溶液与CH2Cl2充分混合。将层分离，有机层经干燥(Na2SO4)，过滤和蒸发，得到浓稠的残余物。
MH+502.5
步骤E
在步骤D中分离的残余物(0.337g，0.67mmol)和氯化亚锡一水合物(0.833g，3.69mmol)在EtOH(4mL)中的溶液回流2小时。溶液经冷却并添加碳酸氢钠水溶液。向该混合物中添加EtOAc，混合物通过Dicalite硅藻土填料过滤。分离有机层、干燥(Na2SO4)、过滤和蒸发，得到浓稠的褐色油状物。
MH+427.5
步骤F
向在步骤E中制备的油状物(0.068g，0.14mmol)在EtOH(4mL)中的溶液中添加溴化氰(0.025g，0.24mmol)。反应混合物回流2小时。冷却后，蒸发反应混合物，得到透明的褐色玻璃状物质。将该玻璃状物质与二乙醚一起研磨三次。过滤，得到标题化合物，为棕黄色固体。
实施例48
2-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基甲基)-N-环己基-N-甲基-异烟酰胺(化合物#508)
Figure A20058003401102111
步骤A
2-氰基-4-吡啶羧酸(0.500g，3.38mmol)、HBTU(1.28g，3.38mmol)和N-乙基吗啉(1.21g，10.48mmol)在DMF(35mL)中的混合物搅拌15分钟。然后添加N-甲基环己基胺(1.089g，9.64mmol)，反应混合物搅拌过夜。向反应混合物中添加水(300mL)。得到的溶液用EtOAc提取。将层分离，有机层用饱和NaCl水溶液洗涤三次。有机层经干燥(Na2SO4)、过滤和蒸发，得到黑色油状物。
MH+244.1
步骤B
根据J.Med.Chem.1985，28，164中所述过程，在步骤A中分离的油状物(0.77g)、10％炭载钯(0.260g)和浓HCl(0.680mL)在EtOH(30mL)中的溶液在Parr振荡器上在35psi氢化。2小时后，停止氢气的吸取，反应停止。反应混合物经过滤，并蒸发，得到棕黄色固体。棕黄色固体在CH2Cl2中成淤浆，然后在充分混合下添加3N NaOH。将层分离，有机层经干燥(K2CO3)，过滤和蒸发，得到浅褐色油状物。
MH+248.2
步骤C
在步骤B中分离的油状物(0.242g，1.0mmol)和2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(0.238g，1.0mmol)在DCE(10mL)中的溶液搅拌15分钟。然后添加NaBH(OAc)3(0.317g，1.5mmol)，反应混合物搅拌过夜。在充分混合下向反应混合物中添加3N NaOH。分离CH2Cl2层，有机层经干燥(Na2SO4)，过滤和蒸发，得到浓稠的橙色油状物。
MH+475.2
步骤D
在步骤C中分离的油状物(0.484g，1.02mmol)和10％炭载钯(0.081g)在EtOH(60mL)中的溶液在Parr振荡器上在35psi氢化。在2.5小时后，反应混合物经过滤，并蒸发，得到浓稠的褐色油状物。
MH+445.2
步骤E
向在步骤D中制备的油状物(0.404g，0.91mmol)在EtOH(13mL)中的溶液中添加溴化氰(0.551mL，2.76mmol)，溴化氰为5M的MeCN溶液。反应混合物在室温搅拌过夜，然后蒸发以得到残余物。残余物与二乙醚一起研磨几次，得到棕黄色固体。将该物质中的100mg在急骤硅胶上纯化，使用90∶10CH2Cl2∶(0.5M NH3，在MeOH中)得到残余物。将该残余物溶于CH2Cl2，得到的溶液用3N NaOH溶液洗涤。有机层经干燥(Na2SO4)并过滤。向滤液中添加TFA(1mL)并蒸发溶液，得到标题化合物，为黑色残余物。
MH+470.0
实施例49
5-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基甲基)-呋喃-2-羧酸环己基-甲基-酰胺(化合物#424)
Figure A20058003401102131
步骤A
5-甲酰基-2-呋喃羧酸(0.153g，1.09mmol)、HBTU(0.413g，1.09mmol)和N-乙基吗啉(0.38g，3.38mmol)在DMF(20mL)中的混合物搅拌15分钟。然后添加N-甲基环己基胺(0.351g，3.11mmol)，反应混合物搅拌过夜。在充分混合下，添加75mL的1N HCl和EtOAc。将层分离，有机层用饱和NaCl水溶液洗涤三次。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤和蒸发，得到浓稠的油状物。
MH+236.1
步骤B
在步骤A中分离的油状物(0.257g，1.25mmol)和羟胺(0.062g，1.88mmol，50％的水溶液)在EtOH(10mL)中的溶液回流2小时。反应混合物冷却并用水(75mL)稀释。得到的混合物用EtOAc提取。分离有机层、干燥(Na2SO4)、过滤和蒸发，得到黑色油状物。
MH+251.1
步骤C
在步骤B中分离的油状物(0.235g)和锌(3.06g)在HOAc(25mL)中的溶液搅拌过夜。在搅拌过夜后，反应混合物通过Dicalite硅藻土填料过滤。蒸发滤液得到残余物。在充分混合物下，残余物用3N NaOH和CH2Cl2处理。分离有机层、干燥(Na2SO4)、过滤和蒸发，得到浓稠的残余物。
MH+237.1
步骤D
在步骤C中分离的残余物(0.240g，1.02mmol)和2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(0.248g，1.02mmol)在DCE(5.5mL)中的溶液搅拌15分钟。然后添加NaBH(OAc)3(0.300g，1.42mmol)，反应混合物搅拌过夜。在充分混合下向反应混合物中添加3N NaOH和CH2Cl2。将层分离，有机层经干燥(Na2SO4)，过滤和蒸发，得到浓稠的油状物。
MH+464.2
步骤E
在步骤D中分离的油状物(0.500g，1.08mmol)和10％炭载钯(0.086g)在EtOH(50mL)中的溶液在Parr振荡器上在34psi氢化。在2小时后，反应混合物经过滤，并蒸发，得到半固体。
MH+434.2
步骤F
向在步骤E中制备的半固体(0.175g，0.4mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中添加溴化氰(0.242mL，1.21mmol)，添加的溴化氰为5M的MeCN溶液。反应混合物搅拌过周末，然后蒸发得到残余物。残余物与二乙醚一起研磨几次然后过滤，得到白色固体。将该物质的90mg在急骤硅胶上纯化，使用98∶2到90∶10的CH2Cl2∶(0.5M NH3，在MeOH中)得到残余物。将该残余物溶于CH2Cl2中，并添加TFA(0.5mL)。蒸发得到的溶液并与二乙醚一起研磨几次，得到标题化合物，为奶油色固体。
MH+459.4
实施例50
9-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-9H-芴-2-羧酸环己基-甲基-酰胺(化合物#125)
Figure A20058003401102141
步骤A
9-氧代-9H-芴-2-羧酸(0.448g，2.18mmol)、HBTU(0.826g，2.18mmol)和N-乙基吗啉(0.780g，6.76mmol)在DMF(22mL)中的混合物搅拌30分钟。然后添加N-甲基环己基胺(0.702g，6.22mmol)，反应混合物搅拌3小时。在充分混合下，添加50mL的1N HCl和EtOAc，将层分离，有机层用水和饱和NaCl水溶液洗涤，然后再次用水和NaCl水溶液洗涤。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤和蒸发，得到固体。
MH+319.9
步骤B
在步骤A中分离的固体(0.682g，3.13mmol)和羟胺(0.155g，4.70mmol，50％的水溶液)在EtOH(24mL)中的溶液回流4小时。反应混合物冷却并用水(130mL)稀释。得到的混合物用EtOAc提取。分离有机层、干燥(Na2SO4)、过滤和蒸发，得到固体。
MH+335.13
步骤C
在步骤B中分离的固体(0.562g，1.68mmol)和锌(5.47g)在HOAc(30mL)中的溶液搅拌过夜。在搅拌过夜后，反应混合物借助过滤助剂经过滤。蒸发滤液得到残余物。向该残余物中添加3N NaOH(30mL)，得到的溶液用二乙醚提取。二乙醚提取液经干燥(Na2SO4)，过滤和蒸发，得到浓稠的浅绿色残余物。
MH+321.2
步骤D
在步骤C中分离的残余物(0.378g，1.18mmol)和2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(0.287g，1.18mmol)在DCE(5mL)中的溶液搅拌15分钟。然后添加NaBH(OAc)3(0.380g，1.79mmol)，反应混合物搅拌过夜。在充分混合下向反应混合物中添加3N NaOH和CH2Cl2。将层分离，有机层用饱和NaCl水溶液洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤和蒸发，得到透明绿色油状物。
MH+548.5
步骤E
在步骤D中分离的油状物(0.707g，1.29mmol)和氯化亚锡一水合物(1.60g，7.10mmol)在EtOH(6mL)中的溶液回流3小时。得到的溶液经冷却并添加过量的碳酸氢钠水溶液和EtOAc，得到的混合物借助过滤助剂经过滤。分离有机层、干燥(Na2SO4)、过滤和蒸发，得到浓稠的透明残余物。
MH+518.3
步骤F
向在步骤E中制备的残余物(0.450g，0.87mmol)在EtOH(4mL)中的溶液中添加溴化氰(0.136g，1.29mmol)。反应混合物回流2.5小时。冷却后，蒸发反应混合物，得到浓稠的黑色残余物。将该残余物与二乙醚一起研磨5次，过滤得到棕黄色固体。将该物质的0.200g在GilsonHPLC上纯化，得到标题化合物，为白色固体。
MH+543.6
实施例51
3-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-N-双环[2.2.1]庚-2-基-3-环己基-丙酰胺(化合物#400)
Figure A20058003401102161
步骤A
丙二酸(10.4g，0.1mol)、环己烷甲醛(11.2g，0.1mol)和乙酸铵(11.6g，0.15mol)在EtOH(100mL)中的混合物回流过夜。反应冷却到室温，收集的产物，为白色固体。
步骤B
在步骤A中分离的固体(1.4g，5.0mmol)、2-降冰片基胺(0.6g，5.0mmol)、HBTU(1.9g，5.0mmol)和TEA(0.5g，5.0mmol)在DMF中的溶液搅拌3天。反应混合物用水稀释，形成沉淀物。通过过滤收集白色固体并使其空气干燥过夜。将该固体溶于CH2Cl2，干燥(Na2SO4)并过滤。向该得到的溶液中添加TFA(5mL)。真空蒸发溶剂得到残余物，将其溶于异丙醇中。向该溶液中添加过量的K2CO3。悬浮液经过滤，滤液真空浓缩，得到黄色油状物。
步骤C
在步骤B中分离的油状物(1.1g，4.1mmol)和2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(0.98g，4.0mmol)在DCE(40mL)中的溶液搅拌1小时。然后添加NaBH(OAc)3(1.3g，6.0mmol)，反应混合物搅拌3天。反应混合物用3N NaOH猝灭。得到的溶液用CH2Cl2提取。合并CH2Cl2提取液，干燥(K2CO3)和浓缩，得到残余物。通过急骤色谱法纯化，使用0-2％的(1.0M NH3，在MeOH中)在CH2Cl2中，得到残余物。
步骤D
在步骤C中分离的残余物(0.15g)和炭载钯在EtOH中的溶液在Parr振荡器中在50psi氢化90分钟。过滤除去催化剂，滤液减压浓缩到10mL体积。
步骤E
向在步骤D中制备的溶液中添加溴化氰(0.05g，0.4mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜。悬浮液经过滤，得到标题化合物，固体。
MH+487
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.55-0.70(br d，0.5H)，0.75-0.85(brd，0.5H)，0.90-1.82(m，20.5H)，1.98(br d，J＝14.7Hz，1H)、2.11(br s，0.5H)，3.15-4.0(br m，2H)，4.10-4.25(br m，1H)，4.21-4.50(m，2H)，6.93(s，1H)，6.95-7.05(m，4H)，7.15(br t，J＝7.2Hz，1H)，7.40(t，7.3Hz，2H)，7.78(br s，3H)。
实施例52
己烷羧酸[2-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-丙基]-酰胺的(R)-对映体(化合物#495)
Figure A20058003401102171
步骤A
L-丙氨酸酰胺(0.93g，7.5mmol)和2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(1.2g，5.0mmol)在THF中的溶液搅拌1小时。然后添加NaBH(OAc)3(1.6g，7.5mmol)，反应混合物搅拌过夜。反应混合物用EtOAc和3N NaOH稀释。将层分离，EtOAc提取液用盐水洗涤，干燥(K2CO3)并浓缩得到残余物。通过急骤色谱法纯化，使用1.0-2.0％的(0.5M NH3，在MeOH中)在CH2Cl2中，得到残余物。
步骤B
向在步骤B中分离的残余物(0.54g，1.7mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加BH3·THF(1.0M的THF溶液，7.6mL)，混合物加热回流过夜。在加热24小时后，向反应混合物中添加另外的BH3·THF(1.0M的THF溶液，5mL)。在16小时后，反应混合物经冷却并添加1N HCl。得到的混合物用Na2CO3碱化并用EtOAc提取。合并的提取液用盐水洗涤、干燥(K2CO3)、过滤然后真空蒸发，得到油状物。急骤色谱法，使用2.5-7.5％的(0.5N NH3，在MeOH中)在CH2Cl2中，得到油状物。
步骤C
在步骤B中分离的油状物(0.27g，0.9mmol)和TEA(0.125mL，0.9mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液冷却到0℃。然后，添加环己烷碳酰氯(0.13g，0.9mmol)。反应混合物升温到室温并搅拌过夜。添加另外的环己烷碳酰氯(20μL)。反应混合物搅拌2小时。然后添加3N NaOH溶液。将层分离，有机层经干燥(K2CO3)，过滤，并真空蒸发得到残余物。急骤色谱法，使用5-25％的(0.5N NH3，在MeOH中)在CH2Cl2中，得到残余物。
步骤D
在步骤C中分离的残余物(0.25g)和10％炭载钯在EtOH中的溶液在Parr振荡器中在50psi氢化3小时。过滤除去催化剂，滤液减压浓缩到5mL的体积。
步骤E
向在步骤D中制备的溶液中添加溴化氰(0.1g)。反应混合物在室温搅拌4天。蒸发溶剂得到残余物，将其分成两份，并通过反相HPLC纯化，使用30∶70MeCN∶水，含0.1％TFA，作为洗脱液，得到标题化合物，为白色粉末。
MH+407
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.98-1.38(m，6H)，1.20(d，J＝6.5Hz，3H)，1.40-1.72(m，5H)，1.90-2.10(br m，1H)，3.08(dt，J＝4.8Hz，1H)，4.12-4.32(br m，1H)，4.43(s，2H)，6.90(s，1H)，6.92-7.02(m，4H)，7.13(t，J＝7.4Hz，1H)，7.38(t，7.6Hz，2H)，7.38(br t，1H)，8.06(br s，2H)
实施例53
N-金刚烷-2-基-3-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-丙酰胺(化合物#221)
Figure A20058003401102191
步骤A
向N-Bocβ-丙氨酸(4.7g，25.0mmol)、2-金刚烷胺盐酸盐(4.7g，25.0mmol)和TEA(5.0g，50.0mmol)在DMF(75mL)中的溶液中添加HBTU(9.5g，55.0mmol)。反应混合物搅拌过夜。反应混合物用水稀释并用EtOAc(2x)提取。合并有机层并用水和盐水洗涤，用K2CO3干燥。蒸发得到残余物。
步骤B
向在步骤A中分离的残余物(4.7g，25.0mmol)在CH2Cl2中的溶液中添加TFA(10mL)。反应混合物浓缩得到残余物。向残余物中添加EtOAc和水，然后添加固体Na2CO3。将层分离，水层用EtOAc提取两次。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(K2CO3)，过滤和蒸发，得到残余物。
步骤C
在步骤B中分离的残余物(0.55g，2.5mmol)和2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(0.49g，2.0mmol)在DCE中的溶液搅拌1小时。然后添加NaBH(OAc)3(0.63g，3.0mmol)，反应混合物搅拌过夜。反应混合物用3N NaOH猝灭。得到的溶液用CH2Cl2提取。合并CH2Cl2提取液，干燥(K2CO3)并浓缩得到残余物。通过急骤色谱法纯化，使用0.5-2.0％(0.5M NH3，在MeOH中)在CH2Cl2中，得到残余物。
步骤D
在步骤E中分离的残余物(0.8g)和10％炭载钯在EtOH中的溶液在Parr振荡器中在55psi氢化过夜。过滤除去催化剂，滤液减压浓缩到20mL的体积。
步骤E
向在步骤D中制备的溶液中添加溴化氰(0.26g，2.5mmol)。反应混合物搅拌过夜。反应混合物经过滤，得到白色固体。蒸发滤液得到残余物，其从MeCN重结晶，得到固体，将其与从反应混合物中收集的固体合并。将其合并和从CH3CN重结晶，得到标题化合物，为白色固体。
MH+445
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.41(d，J＝12.2Hz，1H)，1.55-1.92(m，13H)、2.61(t，J＝6.0Hz，2H)，3.69(t，J＝5.5Hz，2H)，3.82(d，J＝6.6Hz，1H)，4.55(s，2H)，6.67(s，1H)，6.90-7.05(m，4H)，7.13(t，J＝7.3Hz，1H)，7.39(t，7.9Hz，2H)，7.96(d，J＝7.4Hz，1H)，8.00(br s，2H)
C27H32N4O2·1.0HBr的元素分析：
计算值：C，61.71；H，6.33；N，10.66
实测值：C，61.77；H，6.36；N，10.57
实施例54
N-金刚烷-2-基-3-[2-氨基-7-(2-甲氧基-苯基)-4H-喹唑啉-3-基]-丙酰胺(化合物#617)
步骤A
向4-溴-2-硝基甲苯(2.16g，10.0mmol)和2-甲氧基苯基硼酸在EtOH(50mL)中的溶液中添加在水(1.8mL)中的K2CO3(1.8g，13.0mmol)，然后添加Pd(dppf)Cl2(0.5g，0.065mmol)。反应混合物回流4小时。反应混合物经冷却，通过Dicalite硅藻土填料过滤并浓缩得到残余物。残余物通过急骤色谱法纯化，使用5％-20％的CH2Cl2在庚烷中，得到黄色固体。
步骤B
在步骤A中分离的固体(0.82g，3.4mmol)、二甲基甲酰胺缩二甲醇(0.6mL，4.4mmol)在DMF(4mL)中的混合物在210℃加热2小时。混合物冷却到室温，并真空蒸发溶剂，得到残余物。
步骤C
将在步骤B中分离的残余物溶于THF(75mL)，混合物用水(75mL)稀释，并添加NaIO4(4.3g，20.4mol)。反应混合物在室温搅拌过夜。固体经过滤并用EtOAc充分洗涤。滤液用饱和NaHCO3水溶液洗涤三次，然后干燥(MgSO4)。过滤溶液并真空蒸发溶剂。粗品通过色谱分离，得到灰白色固体。
步骤D
在步骤C中分离的固体(0.32g，1.25mmol)、在实施例53，步骤B中分离的残余物(为其TFA盐的形式，0.50g，1.5mmol)和TEA(1.25mmol)在DCE中的溶液搅拌1小时。然后添加NaBH(OAc)3(0.33g，32.5mmol)，反应混合物搅拌过夜。反应混合物用3N NaOH猝灭。得到的溶液用CH2Cl2提取。合并CH2Cl2提取液，干燥(K2CO3)并浓缩得到残余物。通过急骤色谱法纯化，使用1.0-2.5％的(0.5M NH3，在MeOH中)在CH2Cl2中，得到黄色玻璃状物质。
步骤E
在步骤D中分离的黄色玻璃状物质(0.24g，0.51mmol)和10％炭载钯在EtOH中的溶液在Parr振荡器中在55psi氢化3小时。过滤除去催化剂，滤液减压浓缩到5mL的体积。
步骤F
向在步骤F中制备的溶液中添加溴化氰(0.08g，0.75mmol)。反应混合物搅拌过夜。反应混合物经过滤，得到白色固体。蒸发滤液得到残余物，其通过反相HPLC纯化(35％MeCN，在H2O中，含0.1％TFA)，得到标题化合物，为白色粉末。
MH+459
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.42(d，J＝12.7Hz，1H)，1.60-1.85(m，11H)，1.88(d，J＝12.0Hz，2H)、2.64(br t，2H)，3.65-3.80(m，2H)，3.76(s，3H)，3.80-3.90(m，1H)，4.61(s，2H)，7.00-7.28(m，6H)，7.37(t，6.9Hz，2H)，7.97(d，J＝7.5Hz，1H)，8.03(br s，2H)。
实施例55
4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-庚烷二酸双-(环己基-甲基-酰胺)(化合物#84)
Figure A20058003401102221
步骤A
向4-酮庚二酸(1.7415g 10.0mmol)和三乙胺(7.00mL，50.2mmol)在DMF(10mL)中的冷却的混合物中添加叠氮化磷酸二苯酯(5.1mL，23.7mmol)和N-甲基环己基胺。反应混合物在环境温度搅拌40小时。反应用H2O(50mL)稀释并用EtOAc(2×100mL)提取。有机提取液用水(4×50mL)、1N HCl水溶液(2×50mL)、H2O(2×50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到油状物。粗品油状物与1mmol的先前合成的产物合并，并通过硅胶急骤色谱法纯化(2％MeOH，在CHCl3中)得到残余物。
MH+365
步骤B
向在步骤A中分离的残余物(1.1449g，3.14mmol)和乙酸铵(2.4874g，32.3mmol)在无水甲醇(30mL)中的搅拌的溶液中添加氰基硼氢化钠(196.7mg，3.13mmol)。得到的混合物搅拌72小时，然后用1NHCl水溶液处理以破坏过量的硼氢化物反应物。反应混合物用3N NaOH水溶液碱化，含水混合物用CHCl3(2×50mL)提取。有机提取液干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到无色油状物，其无需进一步纯化而使用。
步骤C
2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(760.2mg，3.13mmol)和在步骤B中分离的油状物(1.1421g，3.12mmol)在MeOH(30mL)中的混合物在室温搅拌2天，然后冷却到0℃并用NaBH4(0.12g，3.17mmol)处理，然后在室温搅拌另外的20小时。添加NH4Cl水溶液以破坏过量的硼氢化物反应物。含水混合物被提取到CHCl3(2×50mL)中。有机溶液经干燥(Na2SO4)、过滤并真空浓缩，得到黄色油状物。粗品油状物通过柱色谱法纯化(硅胶，2％MeOH，在CHCl3中)得到残余物。
步骤D
在步骤C中分离的油状物(162.5mg，0.27mmol)和10％Pd/C(20mg)在EtOH(25mL)中的非均匀混合物在室温在55psi的氢气下振摇20小时。反应混合物通过硅藻土(Celite_)垫过滤，滤饼用EtOH(25mL)漂洗。蒸发有机滤液。残余物通过制备性TLC纯化(2斜板(tapered plate)；90∶10∶1的CHCl3∶MeOH∶浓NH4OH)，得到黄色油状物。
步骤E
在步骤D中分离的油状物(69.7mg，0.124mmol)和溴化氰(19.2mg，0.181mmol)在EtOH(5mL)中的混合物搅拌回流6小时，然后在室温搅拌60小时。真空除去溶剂，剩余的残余物与Et2O一起研磨。倾析掉溶剂并将剩余的HBr盐在室温下在高真空下干燥过夜，得到标题化合物，为棕黄色无定形固体。
MH+＝588
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.00-2.10(m，24H)、2.20-2.35(m，4H)、2.60-2.80(m，6H)，3.30-3.45(m，1H)，4.10-4.25(m，3H)，4.30-4.45(m，1H)，6.70(s，1H)，7.05-7.15(m，1H)，7.20-7.30(m，2H)，7.35-7.50(m，2H)，11.5(br s，1H)。
实施例56
3-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-戊二酸双-(环己基-甲基-酰胺)(化合物#107)
Figure A20058003401102241
步骤A
向1，3-二氨基-2-羟基丙烷(947.1mg，10.0mmol)和三乙胺(3.5mL，25.1mmol)在4∶1的THF∶CH2Cl2混合物(50mL)中的冷却的(-60℃)溶液中添加环己烷碳酰氯(2.90mL，21.7mmol)。反应在2小时内升温到室温。非均匀的混合物用CH2Cl2(20mL)稀释并搅拌过夜。然后，混合物用H2O(50mL)、Na2CO3水溶液(50mL)和H2O(50mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，6％MeOH，在CHCl3中)，得到白色固体。
步骤B
向在步骤A中分离的固体(2.1783g，7.03mmol)和三乙胺(10.0mL，71.7mmol)在DMSO(20mL)中的搅拌的混合物中，在氮气氛下添加在DMSO(20mL)中的三氧化硫-吡啶复合物(3.3662g，21.1mmol)。反应混合物搅拌60小时，然后用冰水(100mL)稀释并被提取到CHCl3(2×75mL)中。合并有机提取液并用柠檬酸水溶液(2×125mL)、Na2CO3水溶液(1×150mL)、H2O(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到灰白色固体。
步骤C
向在步骤B中分离的固体(924.2mg.3.00mmol)在MeOH(40mL)中的溶液中添加NH4OAc(4.7890g，62.1mmol)。混合物在室温搅拌1小时然后用NaBH3CN(185.6mg，2.95mmol)处理。反应混合物然后搅拌1天，然后用1N HCl水溶液(25mL)猝灭，然后用Na2CO3碱化到pH 9.0并被提取到CHCl3(2×50mL)中。有机溶液干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，8％MeOH，在CHCl3中，到90∶10∶1的CHCl3∶MeOH∶浓NH4OH)，得到灰白色固体。
步骤D
5-苯氧基-2-硝基苯甲醛(217.1mg，0.893mmol)和在步骤C中分离的固体(274.8mg，0.889mmol)的混合物在MeOH(15mL)中在室温下搅拌18小时。得到的悬浮液用MeOH(5mL)稀释，轻微加热使其溶解并用NaBH4(38.8mg，1.02mmol)处理。反应混合物搅拌另外的1小时，然后用NH4Cl水溶液猝灭，然后提取到CHCl3(2×50mL)中。干燥有机溶液(Na2SO4)、过滤和蒸发得到残余物，其用于后面的化学反应步骤。
步骤E
在步骤D中分离的残余物(274.5mg)和10％Pd/C(31.4mg)在绝对EtOH(30mL)在55psi的氢气下在室温振摇3小时。反应过滤通过硅藻土(Celite_)垫，滤饼用溶剂(50mL)漂洗。蒸发有机滤液并通过制备性TLC纯化(3斜硅胶板，3-5％MeOH，在CHCl3中)，得到棕褐色无定形固体。
步骤F
在步骤E中分离的固体(109.2mg，0.215mmol)和BrCN(25.8mg，0.243mmol)在EtOH(6mL)中的混合物搅拌回流18小时。真空除去溶剂，剩余的残余物与Et2O一起研磨。倾析掉溶剂，得到的HBr盐在高真空下在室温干燥过夜，得到标题化合物，为棕黄色无定形固体。
MH+＝532
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.00-1.35(m，10H)，1.50-1.70(m，2H)，1.90-2.10(m，2H)，3.15-3.25(m，2H)，3.45-3.55(m，2H)，4.25-4.35(m，1H)，4.40(s，2H)，6.85(s，1H)，6.90-7.05(m，4H)，7.10-7.15(m，1H)，7.35-7.45(m，2H)，7.75-7.80(m，2H)，7.85-7.95(m，2H)、10.5(s，1H)
实施例57
5-[1-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-2-苯基-乙基]-_唑-4-羧酸环己基酰胺(化合物#606)
Figure A20058003401102261
步骤A
向DL-N-Cbz-苯基丙氨酸(12.02g，40.0mmol)和碳酸钾倍半水合物(26.50g，160mmol)在无水DMF中的冷却的(0℃)混合物中添加叠氮化磷酸二苯酯(13.5mL，62.6mmol)和异氰基乙酸甲酯(7.5mL，82.5mmol)。得到的混合物在室温搅拌96小时，然后用H2O(600mL)稀释。通过过滤收集沉淀的固体。粗品固体溶于CHCl3(200mL)并用NaCl水溶液洗涤。有机溶液经干燥(Na2SO4)，过滤和蒸发，得到固体。固体无需进一步纯化可用于后面的步骤。
MH+＝381
步骤B
向在步骤A中分离的固体(7.60g，20.0mmol)在2∶1的THF∶H2O(300mL)中的冷却的(0℃)溶液中添加LiOH(526.3mg，21.9mmol)。混合物搅拌18小时，使用柠檬酸水溶液酸化到约pH 3，并被提取到CHCl3(2×150mL)中。有机溶液经干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到白色无定形固体，其无需进一步纯化可用于后面的步骤。
步骤C
向在步骤B中分离的固体(1.8339g，5.00mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(4.4mL，25.2mmol)在DMF(12mL)中的冷却的(0℃)混合物中添加叠氮化磷酸二苯酯(1.3mL，6.03mmol)和环己基胺(0.74mL，6.47mmol)。反应混合物在室温搅拌20小时，然后用NaCl水溶液稀释并被提取到CHCl3(2×100mL)中。有机溶液用H2O(5×100mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，3％MeOH，在CHCl3中)，得到的胶状物与Et2O一起研磨得到白色固体。
步骤D
在步骤C中分离的固体(1.6532g，3.70mmol)和10％Pd/C(332.4mg)在MeOH(120mL)中的混合物在55psi的氢气下在室温振摇5小时。反应混合物通过硅藻土(Celite_)垫过滤。滤饼用MeOH(50mL)漂洗。滤液经过浓缩，残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，6％MeOH，在CHCl3中)，得到浅黄色油状物。
步骤E
向5-苯氧基-2-硝基苯甲醛(267.0mg，1.10mmol)和在步骤D中分离的油状物(381.0mg，1.22mmol)在1，2-二氯乙烷中的溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(362.1mg，1.71mmol)。反应混合物在室温搅拌18小时，然后用NaHCO3水溶液猝灭并被提取到CHCl3(2×40mL)中。有机溶液经干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，3％MeOH，在CHCl3中)，得到浅黄色胶状物。
步骤F
在步骤E中分离的胶状物(532.6mg，0.970mmol)和10％Pd/C(110.4mg)在EtOH(70mL)中的混合物在55psi的氢气下在室温振摇4小时。反应混合物通过硅藻土(Celite_)垫过滤。滤饼用MeOH(50mL)漂洗。滤液经过浓缩，残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，2％MeOH，在CHCl3中)，得到片状的褐色固体。
步骤G
向在步骤F中分离的固体(304.1mg，0.596mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中添加溴化氰(83.1mg，0.784mmol)。得到的混合物在室温搅拌1.5天，回流1小时，然后浓缩得到残余物。残余物通过制备性薄层色谱法纯化(5斜硅胶板；90∶10∶1的CHCl3∶MeOH∶浓NH4OH)，得到标题化合物，为游离的碱。
将该游离碱溶于CHCl3(3mL)，经在Et2O中1N HCl(0.6mL)酸化，并且进一步用Et2O(75mL)稀释。通过过滤收集HCl盐并在室温真空干燥，得到标题化合物，为无定形固体，为其HCl盐的形式。
MH+＝536
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.10-1.80(m，10H)，3.30-3.60(m，2H)，3.65-3.85(m，1H)，4.25-4.35(m，1H)，5.05-5.15(m，1H)，5.90-6.10(m，1H)，6.90-7.10(m，4H)，7.15-7.30(m，7H)，7.50-7.60(m，2H)，8.35-8.50(br s，2H)，8.65-8.75(m，2H)，11.1(s，1H)
实施例58
4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-N-环己基-4-(顺式-4-羟基-环己基)-N-甲基-丁酰胺(化合物#731)
Figure A20058003401102281
步骤A
根据PCT公开WO 02/76450中所述过程，向500mL圆底烧瓶中添加无水MeOH(200mL)。将该烧瓶置于冰浴中，冷却到0℃，并用乙酰氯(10mL，140mmol)处理，然后用D-(+)-4-羟基苯基甘氨酸(10.01g，59.8mmol)处理。反应混合物在室温搅拌18小时，然后在40℃搅拌5小时，然后浓缩得到油状物。将该油状物再次溶于MeOH(250mL)中，溶液经过浓缩，得到固体。湿固体用Et2O洗涤，在真空炉中在40℃干燥5小时，得到灰白色固体。该物质直接用于后面的步骤中。
步骤B
D-(+)-4-羟基苯基甘氨酸甲酯(12.9620g，59.8mmol)在CH2Cl2(150mL)中的悬浮液用二异丙醚(15mL，86.0mmol)、在DCM(50mL)中的二碳酸二叔丁基酯(15.1740g，69.5mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(12.0mL，68.8mmol)处理。得到的混合物在室温搅拌60小时，然后浓缩得到残余物。将残余物溶于EtOAc(250mL)，用H2O(2×100mL)、饱和NaHCO3(1×100mL)、盐水(1×100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到胶状残余物。将该胶状物与1∶4的Et2O∶己烷(200mL)一起研磨，得到固体。
步骤C
在轻微加热下制备在步骤B中分离的固体(5.0550g，0.018mol)在HOAc(90mL)中的溶液。然后添加PtO2(403.2mg)，反应在50psi的氢气下在室温振摇2小时。使用苯作为共溶剂通过共沸蒸发除去乙酸。将油状残余物用EtOAc(100mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(100mL)、盐水(100mL)和H2O(100mL)洗涤。有机溶液经干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到浓稠的油状物，其在放置时固化。该固体通过以Isco的梯度柱色谱法纯化(硅胶；10％-60％EtOAc，在庚烷中)，得到叔丁氧基羰基氨基-(4-羟基-环己基)-乙酸甲酯的顺式和反式异构体，为固体。
步骤D
在步骤C中分离的顺式异构体(998.0mg，3.48mmol)和氢氧化锂(179.5mg，7.49mmol)在70∶33的THF∶H2O(103mL)中的混合物在室温搅拌6小时。反应混合物通过添加柠檬酸(1.61g)呈酸性，然后添加H2O(25mL)。反应混合物用CHCl3(2×75mL)提取。有机溶液经干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到泡沫，其无需进一步纯化直接用于后面的化学步骤。
步骤E
向在步骤D中制备的泡沫(887.7mg，3.25mmol)、N，O-二甲基羟胺·HCl(438.2mg，4.49mmol)和N-羟基苯并三唑水合物(607.9mg，4.50mmol)在CH2Cl2(30mL)中的冷却的(10℃)悬浮液中添加三乙胺(2.0mL，14.3mmol)和1-[(3-二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺·HCl(866.2mg，4.52mmol)。反应升温到室温，然后搅拌过夜。反应混合物用CH2Cl2(125mL)稀释，用盐水(3×50mL)、柠檬酸水溶液(2×50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(硅胶；7％MeOH，在CHCl3中)得到残余物。
步骤F
在6分钟内，向在步骤E中分离的残余物(500.3mg，1.58mmol)在THF(22mL)中的冷却的(0℃)的溶液中滴加在THF中的1MLiAlH4(3.8mL，3.8mmol)。得到的混合物在0℃搅拌10分钟，然后在20分钟内升温到室温，然后在冰浴中再次冷却20分钟。冷却的反应混合物用在H2O(10mL)中的NaHSO4(602.4mg)和柠檬酸水溶液(30mL)处理。反应混合物被提取到EtOAc(2×50mL)中，有机溶液用H2O(50mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，得到粗品残余物，其用于后面的步骤中。
步骤G
向磷酰乙酸三甲酯(0.90mL，6.24mmol)在THF(20mL)中的用冰冷却的(0℃)溶液中分三次添加60％NaH(在矿物油中，未洗涤；194.6mg，4.86mmol)。该非均匀的混合物进一步用THF(10mL)稀释并在室温搅拌2.5小时。反应混合物在冰浴中冷却15分钟，然后用在THF(30mL)中的在步骤F中分离的残余物(530.5mg)处理。除去冰浴，使反应混合物在45分钟内升温到室温。反应用柠檬酸水溶液(50mL)猝灭并被提取到EtOAc(2×50mL)中。有机溶液经干燥(Na2SO4)，滤并浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(硅胶；70％EtOAc，在庚烷中)，得到白色固体。
步骤H
在步骤G中分离的固体(286.5mg，0.915mmol)和10％Pd/C(72mg)在MeOH(65mL)中的非均匀的混合物在50psi的氢气下在室温振摇4小时。反应混合物通过硅藻土(Celite_)垫过滤，滤饼用CHCl3/MeOH(50mL)漂洗。有机滤液进行浓缩，得到固体。使用根据步骤G制备的另外的固体(177.4mg)重复反应，得到另外的固体产物，合并两批料并无需进一步纯化可用于后面的步骤。
步骤I
在步骤H中分离的化合物(400.0mg，1.27mmol)和氢氧化锂(65.8mg，2.75mmol)在7∶3的THF∶H2O(40mL)中的混合物搅拌3小时，然后使其在室温放置20小时。反应混合物用柠檬酸(764.2mg，3.98mmol)和水(25ml)处理，然后搅拌15分钟，然后被提取到CHCl3(3×50mL)中。有机溶液用H2O(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到白色固体。
步骤J
向在步骤I中分离的固体(331.6mg，1.10mmol)、三乙胺(0.21mL，1.50mmol)和N-羟基苯并三唑水合物(204.6mg，1.51mmol)在DMF(10mL)中的冷却的(10℃)悬浮液中添加N-甲基-环己基胺(0.20mL，1.52mmol)、三乙胺(0.29mL，2.08mmol)和1-[(3-二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺·HCl(289.3mg，1.51mmol)。反应在0℃搅拌1小时后，除去冰浴，使反应升温到室温，然后搅拌另外的18小时。反应混合物用CHCl3(75mL)稀释，用H2O(4×75mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(硅胶；6％MeOH，在CHCl3中)得到残余物。
步骤K
在步骤J中分离的残余物(382.4mg，0.966mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液用三氟乙酸(3mL)处理并在室温搅拌2小时。反应混合物浓缩得到残余物，其用NaHCO3水溶液碱化，并被提取到CHCl3(12×40mL)中。有机提取液干燥(Na2SO4)，过滤和蒸发，得到油状物。
步骤L
2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(189.9mg，0.781mmol)和在步骤K中分离的油状物(231.2mg，0.781mmol)在MeOH(15mL)中的混合物在室温搅拌40小时，然后在冰浴中冷却30分钟。反应混合物用NaBH4(65.5mg，1.73mmol)处理并在室温搅拌1小时。反应用NH4Cl(50mL)水溶液猝灭，然后被提取到CHCl3(2×50mL)中。有机溶液经干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，6％MeOH，在CHCl3中)，得到黄色胶状物。
步骤M
在步骤L中分离的黄色胶状物(345.7mg，0.660mmol)和10％Pd/C(74.5mg)在EtOH(70mL)中的非均匀的混合物在53psi的氢气下在室温振摇4小时。反应混合物通过硅藻土(Celite_)垫过滤，滤饼用EtOH(50mL)漂洗。有机滤液浓缩得到黄色的片状固体，其无需进一步纯化可用于后面的步骤。
步骤N
在室温，向在步骤M中分离的固体(290.2mg，0.5886mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中添加在CH2Cl2中的3M溴化氰(200μL，0.600mmol)。得到的混合物在室温搅拌20小时，然后用另外的溴化氰溶液(25μL)处理，并在55℃加热4小时。反应混合物浓缩得到残余物，其通过制备性TLC纯化(4斜硅胶板；80∶18∶2 CHCl3∶MeOH∶NH4OH)，得到标题化合物，为米色固体，为其游离碱的形式。
将该游离碱(135.0mg)在CHCl3(3mL)中的溶液，经在Et2O中1NHCl(0.5mL)酸化，并且进一步用Et2O(75mL)稀释。通过过滤收集HCl盐并在50℃的真空炉中干燥，得到标题化合物，为残余物，是旋转异构体的6∶4的混合物，为HCl盐的形式。
MH+＝519
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.00-2.10(m，21H)、2.15-2.25(m，1H)、2.40-2.60(m，1H)、2.75(s，0.4×1H)、2.85(s，0.6×1H)，3.40-3.50(m，1H)，4.00(br s，1H)，4.20-4.45(m，4H)，6.65(s，1H)，6.80-6.90(m，3H)，7.10-7.15(m，1H)，7.20-7.25(m，1H)，7.35-7.40(m，2H)，8.25(brs，2H)，11.70-11.75(m，1H)
实施例59
4-顺式-{[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4-环己基-丁酰基]-甲基-氨基}-环己烷羧酸的(S)-对映体(化合物#739)
Figure A20058003401102321
步骤A
在0℃向顺式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己烷羧酸(7.19g，29.6mmole)在THF(100mL)中的搅拌的溶液中慢慢添加氢化锂铝小球(6.73g，177mmole)。在添加氢化锂铝后，该溶液在室温搅拌2小时。然后，将该溶液加热回流过夜。在冷却到室温后，添加酒石酸钾钠四水合物和水以终止反应。溶液通过硅藻土(Celite_)垫过滤。使用乙醇洗涤垫。蒸发滤液，将残余物溶于6N盐酸(50mL)。溶液经浓缩，得到无色油状物，其无需进一步纯化直接用于后面的步骤。
MH+＝144.0
步骤B
向4-叔丁氧基羰基氨基-4-环己基-丁酸的(S)-对映体(根据实施例28，步骤E制备的)(10.07g，35.3mmole)、在步骤A中分离的油状物(9.51g，52.9mmole)和DIPEA(18.5mL，106.2mmole)在DMF(100mL)中的搅拌的溶液中添加HBTU(9.51g，25.1mmole)。在室温搅拌过夜后，该溶液用二乙醚(300mL)稀释。溶液用1N HCl(80mL)提取三次，用水提取一次，并用硫酸镁干燥。溶液经浓缩，得到无色油状物。
MH+＝411.1
步骤C
将在15％的碳酸氢钠水溶液(150mL)中的在步骤B中分离的油状物(13.20g，32.1mmole)、溴化钠(0.661g，6.4mmole)和TEMPO(0.1005g，6.4mmole)在丙酮(400mL)中的搅拌的混合物冷却到0℃，在30分钟内慢慢添加三氯异氰脲酸(14.94g，64.3mmole)。然后使溶液升温到室温并在该温度搅拌24小时。溶液通过硅藻土(Celite_)过滤。蒸发有机溶剂。添加碳酸钠(5.0g)。溶液用乙酸乙酯洗涤一次，然后用1N HCl酸化。得到的溶液用乙酸乙酯提取三次。合并的有机提取液用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到无色油状物。
MH+＝425.3
步骤D
向在步骤C中分离的油状物(7.4g，17.4mmole)在二氯甲烷(100mL)中的搅拌的溶液中添加三氟乙酸(100mL)。溶液在室温搅拌1小时，然后经浓缩。添加水(50mL)。添加碳酸氢钠直到不从溶液鼓泡。得到的混合物用乙酸乙酯提取三次。合并的有机相用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到白色固体，其直接用于后面的反应。
步骤E
向在步骤D中分离的固体在二氯甲烷(100mL)中的搅拌的溶液中添加2-硝基-5-苯氧基-苯甲醛(3.85g，15.8mmole)、乙酸(4.0mL)和4_分子筛(5.0g)。在室温搅拌20分钟后，溶液冷却到0℃，向该溶液中慢慢添加三乙酰氧基硼氢化钠(3.36g，15.8mmole)。溶液在该温度搅拌7-8小时，然后使其升温过夜。溶液通过硅藻土(Celite_)垫过滤。滤液经浓缩。残余物用1N HCl(30mL)处理。溶液用乙酸乙酯提取两次。合并的有机相用1N NaOH水溶液洗涤两次。合并的水性提取液通过添加1N HCl酸化。溶液用乙酸乙酯提取两次。合并的有机相用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到略带颜色的固体。
MH+＝552.3
步骤F
向在步骤E中分离的固体(2.80g，3.6mmole)在THF(40mL)和乙醇(60mL)的溶剂混合物中的溶液中添加10％炭载钯(1.24g)。溶液在30psi经历氢化1小时。溶液通过硅藻土(Celite_)垫过滤，得到溶液。
步骤G
向步骤F中获得的溶液中添加溴化氰(3M，在二氯甲烷中，2.5mL，7.6mmole)。溶液在室温搅拌过夜，然后进行浓缩。添加水(100mL)。添加碳酸氢钠直到不再观察到鼓泡。溶液用乙酸乙酯提取两次。合并的有机相用硫酸镁干燥。在除去溶剂后，残余物在硅胶柱上纯化，用二氯甲烷和甲醇的99∶1到70∶30的混合物洗脱，得到标题化合物，为白色固体。
MH+＝547.5
1H NMR(300MHz，DMSO)，δ0.83-2.27(m，24H)、2.54(s，3H)，3.32(s，2H)，3.79(m，1H)，4.35-4.41(m，3H)，6.95-7.16(m，6H)，7.35-7.41(m，2H)，8.04(br s，1H)
实施例60
4-顺式-{[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4-(四氢-吡喃-4-基)-丁酰基]-甲基-氨基}-环己烷羧酸的(S)-对映体(化合物#745)
Figure A20058003401102341
步骤A
在实施例59，步骤A中分离的油状物(6.69g，27.5mmole)在15％碳酸氢钠水溶液(80mL)中、溴化钠(0.566g，5.5mmole)和TEMPO(0.0859g，5.5mmole)在丙酮(200mL)中的搅拌的溶液冷却到0℃，在30分钟内慢慢添加三氯异氰脲酸(12.78g，55.0mmole)。然后使反应混合物升温到室温并在该温度搅拌24小时，然后通过硅藻土(Celite_)过滤。蒸发有机溶剂。添加碳酸钠(5.0g)。溶液用乙酸乙酯洗涤一次，然后用1N HCl酸化。得到的溶液用乙酸乙酯提取三次。合并的有机提取液用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到白色固体。
MH-＝256.1
步骤B
在0℃将乙酰氯(4.0mL，55mmole)添加慢慢到甲醇中，混合物在该温度搅拌30分钟。添加在步骤A中分离的固体(7.31g，28.4mmole)。溶液升温到室温。在室温搅拌1小时后，溶液加热回流过夜。蒸发溶剂。残余物从丙酮和二乙醚重结晶，得到白色固体。
MH+＝172.2
步骤C
向4-叔丁氧基羰基氨基-4-(四氢-吡喃-4-基)-丁酸的(S)-对映体(实施例32，步骤I)(0.74g，2.57mmole)、在步骤B中分离的固体(0.59g，2.84mmole)和DIPEA(1.8mL，10.3mmole)在DMF(10mL)中的搅拌的溶液中添加HBTU(1.27g，3.3mmole)。在室温搅拌过夜后，溶液用二乙醚(50mL)稀释。溶液用1N HCl(20mL)洗涤三次和用水洗涤一次，并用硫酸镁干燥。溶液经浓缩，得到略带颜色的油状物。
MH+＝441.2
步骤D
向在步骤C中分离的油状物(1.23g，2.8mmole)在二氯甲烷(25mL)中的搅拌的溶液中添加三氟乙酸(25mL)。溶液在室温搅拌2小时，然后进行浓缩。添加水(50mL)。添加碳酸氢钠直到不再从溶液中鼓泡。得到的混合物用乙酸乙酯提取三次。合并的有机相用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到黑色油状物。
步骤E
向在步骤D中分离的固体(0.28g，1.15mmole)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌的溶液中添加2-硝基-5-苯氧基-苯甲醛(0.39g，1.15mmole)、乙酸(0.2mL)和4_分子筛(0.9g)。在室温搅拌1小时后，将溶液冷却到0℃，慢慢添加三乙酰氧基硼氢化钠到该溶液中。溶液在该温度搅拌8小时，然后使其升温过夜。溶液通过硅藻土(Celite_)垫过滤，滤液浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯，溶液用1N NaOH水溶液洗涤两次和用水洗涤一次，然后用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到略带颜色的固体。
MH+＝568
步骤F
向在步骤E中分离的固体(0.47g，0.83mmole)在乙醇(50mL)中的溶液中添加10％炭载钯(0.37g)。混合物在30psi经历氢化1小时。反应混合物通过硅藻土(Celite_)垫过滤，得到溶液。
步骤G
向在步骤F中获得溶液中添加溴化氰(3M，在二氯甲烷中，0.42mL，1.26mmole)。溶液在室温搅拌过夜，然后进行浓缩。残余物在HPLC上纯化，得到白色固体，为其TFA盐的形式。
MH+＝563.2
步骤H
向在步骤G中分离的固体(0.045g，0.066mmole)在THF(1.0mL)、甲醇(1.0mL)和水(1.0mL)的溶剂混合物中的搅拌的溶液中添加1NNaOH水溶液(0.6mL)。溶液在室温搅拌58小时。反应混合物用1N HCl中和，然后通过HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体，为其TFA盐的形式。
MH+＝549.3
1H NMR(300MHz，DMSO)，δ1.30-2.27(m，18H)、2.55(m，4H)，3.24(m，2H)，3.88(m，3H)，4.39-4.45(m，2H)，6.96-7.04(m，5H)，7.11-7.16(m，1H)，7.36-7.39(m，2H)，7.93(s，2H)、10.76(s，1H)，12.1(s，1H).
实施例61
4-顺式-[[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4-环己基-丁酰基]-(2-羟基-乙基)-氨基]-环己烷羧酸的(S)-对映体(化合物#749)
Figure A20058003401102361
步骤A
顺式-4-氨基环己烷羧酸HCl盐(10.27g，71.7mmole)、苄醇(36.4mL，351.7mmole)和对-甲苯磺酸一水合物(16.37g，86.0mmole)在甲苯(500mL)中的溶液在装备有冷凝器和Dean-Stark气水分离器的圆底烧瓶中回流24小时。然后将反应混合物冷却到0℃，并添加二乙醚。生成白色沉淀物，通过过滤收集该沉淀物。将该沉淀物溶于乙酸乙酯(400mL)。有机溶液用碳酸钠水溶液洗涤三次并用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，然后用硫酸镁干燥。除去溶剂，得到无色油状物。
MH+＝234.0
步骤B
向在步骤A中分离的油状物(6.25g，26.8mmole)在甲醇(100mL)中的搅拌的溶液中添加苄基氧基乙醛(3.76mL，26.8mmole)。在室温搅拌1小时后，将溶液冷却到0℃。向该溶液中慢慢添加硼氢化钠(1.01g，26.7mmole)。在0℃搅拌该溶液1小时后，添加2N HCl(30mL)。溶液用二乙醚洗涤两次，然后通过添加固体碳酸钠碱化。水相用乙酸乙酯提取两次。合并的有机相用饱和碳酸氢钠洗涤两次并用饱和氯化钠洗涤一次，然后用硫酸镁干燥。除去溶剂，得到无色油状物。
MH+＝368.3
步骤C
向4-叔丁氧基羰基氨基-4-环己基-丁酸(S)-对映体(根据实施例28，步骤E制备的)(2.67g，10.3mmole)、在步骤B中分离的油状物(3.78g，10.3mmole)和DIPEA(3.3mL，34.5mmole)在DMF(50mL)中的搅拌的溶液中添加HBTU(4.61g，12.1mmole)。在室温搅拌过夜后，该溶液用二乙醚(200mL)稀释。溶液用1N HCl(20mL)提取三次和用水提取一次并用硫酸镁干燥。该物质在硅胶柱上纯化，使用10∶90到60∶40的乙酸乙酯∶庚烷，得到无色油状物。
MH+＝635.4
步骤D
向在步骤C中分离的油状物(4.34g，6.8mmole)在二氯甲烷(20mL)中的搅拌的溶液中添加三氟乙酸(20mL)。溶液在室温搅拌2小时，然后进行浓缩。添加水(50mL)。添加碳酸氢钠直到不从溶液鼓泡。得到的混合物用乙酸乙酯提取三次。合并的有机相用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到无色油状物，其直接用于后面的反应。
步骤E
向在步骤D中分离的固体在乙醇(60mL)中的溶液中添加10％炭载钯(1.2g)，溶液在50psi经历氢化4小时。溶液通过硅藻土(Celite_)垫过滤，得到白色固体。
MH+＝355.2
步骤F
向在步骤E中分离的固体(0.47g，1.3mmole)和2-硝基-5-苯氧基-苯甲醛(0.29g，1.2mmole)在二氯甲烷(40mL)中的搅拌的溶液中添加乙酸(0.2mL)和4_分子筛(1.0g)。在室温搅拌30分钟后，溶液冷却到0℃，向溶液中慢慢添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.51g，2.4mmole)。溶液在该温度搅拌8小时，然后使其升温过夜。滤液经浓缩，残余物用乙酸乙酯(100mL)处理。溶液通过硅藻土(Celite_)垫过滤。滤液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤三次并用盐水洗涤一次，然后用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到无色油状物。
MH+＝582.3
步骤G
向在步骤F中分离的固体(1.36g，2.3mmole)在THF(10mL)和乙醇(60mL)的溶剂混合物中的溶液中添加10％炭载钯(1.4g)。溶液在30psi经历氢化30分钟。溶液通过硅藻土(Celite_)垫过滤，得到溶液。除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯。溶液用饱和碳酸氢钠溶液提取两次并用硫酸镁干燥。除去溶剂得到残余物，其直接用于后面的步骤。
步骤H
向在步骤G中获得的残余物中添加溴化氰(3M，在二氯甲烷中，0.42mL，1.26mmole)。溶液在室温搅拌过夜，然后进行浓缩。残余物通过HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体，为其TFA盐的形式。
MH+＝577.3
1H NMR(300MHz，DMSO)，δ1.30-2.49(m，25H)，3.28(m，2H)，3.30(m，3H)，3.82(m，1H)，4.34-4.49(m，2H)，6.97-7.07(m，5H)，7.14-7.16(m，1H)，7.36-7.40(m，2H)，7.93(s，2H)、10.77(s，1H)，12.1(s，1H)
实施例62
4-顺式-[[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4-(四氢-吡喃-4-基)-丁酰基]-(2-羟基-乙基)-氨基]-环己烷羧酸的(S)-对映体(化合物#750)
Figure A20058003401102391
步骤A
向4-叔丁氧基羰基氨基-4-(四氢-吡喃-4-基)-丁酸的(S)-对映体(2.4g，8mmol，根据实施例32，步骤I制备的)、顺式-4-(2-苄基氧基乙基氨基)环己烷羧酸苄酯(3.0g，8.1mmol，根据实施例61，步骤B制备的)、HOBT(1.4g，10mmol)在CH2Cl2(100mL)中的用冰冷却的溶液中添加TEA(2.3mL，16mmol)，然后添加1，3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺(2.0g，10mmol)。混合物升温到室温，然后搅拌过夜。然后，添加EtOAc(200mL)，该溶液用柠檬酸溶液、NaHCO3溶液和NaCl溶液洗涤。分离有机层，用MgSO4干燥并蒸发，得到油状物。粗品(油状物)通过柱色谱法纯化(1∶1己烷∶EtOAc)，得到无色油状物。
MH+637.3
步骤B
在步骤A中分离的无色油状物(4.8g，7.5mmol)在5％TFA∶CH2Cl2(100mL)中的溶液在室温搅拌过夜。添加另外的2mL的TFA，溶液在室温搅拌另外1小时。蒸发溶剂和大部分的TFA得到残余物。向该残余物添加EtOAc(300mL)。得到的溶液用NaHCO3和NaCl水溶液洗涤。分离有机层，用MgSO4干燥并蒸发，得到浅褐色油状物。
MH+537.2
步骤C
在步骤B中分离的油状物(1.9g，3.5mmol)、2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(0.86g，3.5mmol)在1，2-二氯乙烷(100mL)中的溶液在室温搅拌4小时。然后，添加NaBH(OAc)3(1.3g，6.1mmol)，反应混合物在室温搅拌过夜。溶液被倾入到饱和NaHCO3溶液中，然后用EtOAc(2×200mL)提取。有机层用MgSO4干燥并蒸发。经柱色谱法(1∶1庚烷∶EtOAc)得到黄色油状物。
MH+764.1
步骤D
向在步骤C中分离的油状物(1.45g，1.9mmol)在MeOH(250mL)中的溶液中添加锌粉(16.7g)和NH4Cl(2.0g，38mmol)。得到的混合物回流4小时。通过硅藻土(Celite_)过滤除去残留的锌粉。在除去MeOH后，添加EtOAc(300mL)，该溶液用NaHCO3和NaCl水溶液洗涤。有机层用MgSO4干燥并蒸发，得到浅褐色油状物。
MH+734.4
步骤E
在步骤D中分离的油状物(0.67g，0.9mmol)和BrCN(3M，在CH2Cl2中，0.31mL，0.93mmol)在EtOH(20mL)中的溶液在室温搅拌过夜。蒸发EtOH，得到粗品残余物，为其HBr盐的形式，其直接用于后面的反应。
MH+759.9
步骤F
在步骤E中分离的残余物(0.35g，0.42mmol)和10％的炭载Pd(0.18g)在EtOH(100mL)中的溶液在10psi经历氢化48小时。然后反应混合物通过硅藻土(Celite_)过滤，滤液浓缩得到残余物。通过HPLC纯化得到标题化合物，为残余物，为其TFA盐的形式。
MH+579.1
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ0.91-1.25(m，4H)，1.51-1.76(m，10H)、2.02-2.21(m，8H)，3.3-3.61(m，8H)，3.9-3.99(m，2H)，4.05-4.15(m，2H)，6.74(s，1H)，6.95(d，J＝7.84Hz，2H)，6.99-7.06(m，2H)，7.11(m，1H)，7.35(m，2H)。
除了所需的标题化合物之外，HPLC分离得到4-[[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4-(四氢-吡喃-4-基)-丁酰基]-(2-苄基氧基-乙基)-氨基]-环己烷羧酸的(S)-对映体(化合物#751)：
Figure A20058003401102411
MH+669.2，MH-667.4
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ1.17-1-33(m，4H)，1.46-1.68(m，6H)，1.76-1.89(m，4H)、2.18-2.27(m，2H)、2.6-2.8(m，6H)，3.13-3.29(m，2H)，3.43-3.54(m，1H)，3.53-3.54(d，J＝5.16Hz，2H)，3.94-4.02(m，1H)，4.06(d，J＝5.16Hz，2H)，4.46(s，2H)，6.68(d，J＝2.33Hz，1H)，6.94(d，J＝7.03Hz，2H)，7.10-7.21(m，2H)，7.28-7.3(m，8H)。
实施例63
(S)-4-叔丁氧基羰基氨基-5-甲基-己酸
(Smrcina，M.，Majer，P.，Majerová，E.，Guerassina，T.A.，Eissenstat，M.A.，Tetrahedron，1997，53(38)，12867)
Figure A20058003401102413
步骤A：(R)-[1-(2，2-二甲基-4，6-二氧代-[1，3]二氧杂环己烷-5-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸，叔丁基酯
向5L的四颈烧瓶中(装备有机械搅拌器、氮气入口、热电偶、和玻璃塞)添加Boc-D-缬氨酸(143.6g，0.661mol)和二氯甲烷(2.8L)。反应在冰浴中冷却到～3℃，然后向该反应中添加4-N，N-二甲基氨基吡啶(124.6g，1.02mol)和Meldrum′s酸(104.8g，0.727mol)。然后在5分钟内向该反应混合物中添加1-[3-(二甲基氨基丙基)]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，139.4g，0.727mol)，然后使该反应混合物在18小时内升温到室温(过夜)。反应混合物用5％(w/w)硫酸氢钾水溶液(4×600mL)洗涤，干燥(MgSO4)，该溶液无需浓缩或纯化直接用于后面的步骤。将少部分进行浓缩，并显示以下的分析数据。
质谱(电喷射，负离子模式)：m/z＝342(M-1)。
HPLC：Rt＝5.051min；ABZ+PLUS，3μm，2.1×50mm
梯度：A＝水(0.1％TFA)，B＝ACN(0.1％TFA)@0.75mL/min
初始：A∶B，90∶10.t＝0.00-4.00分钟(A∶B，10∶90)，t＝4.00-4.10分钟(A∶B，0∶100)，t＝4.10-6.00分钟(A∶B，0∶100)
步骤B：(S)-[1-(2，2-二甲基-4，6-二氧代-[1，3]二氧杂环己-5-基甲基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸，叔丁基酯
在5L的四颈烧瓶(装备有机械搅拌器、氮气入口、热电偶、和玻璃塞)中添加在上述步骤A中制备的(R)-[1-(2，2-二甲基-4，6-二氧代-[1，3]二氧杂环己烷-5-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯在二氯甲烷中的溶液(～3.2L)。反应在冰浴中冷却到～3℃，添加乙酸(437g，7.27mol)。然后将该反应混合物用硼氢化钠小粒(62.5g，1.65mol)处理，硼氢化钠小粒在1小时内分份添加。在添加期间，反应温度升高到～9℃并在该温度搅拌1.5小时，然后将其分成两份。将每份倾入到盐水(1L)中，搅拌(磁力搅拌)20分钟，并分配。将每份有机相用盐水(3×750mL)和蒸馏水(2×500mL)洗涤。合并的有机相干燥(MgSO4)和浓缩，得到粗产物。将该粗品溶于庚烷-二氯甲烷(～1∶1)并装载到Biotage 150M柱(2.5kg硅胶)上，然后用庚烷(2L)、5∶85(14L)、3∶7(16L)和1∶1(8L)的乙酸乙酯-庚烷洗脱，得到两个主要的级分，第一个级分得到被少量杂质污染的所需物质。
熔点：108-112℃
旋光度：[α]D＝-10.2°(c 4.15，MeOH，23℃)
第二个级分得到另外的产物，其显示以下的分析数据：
熔点：115-117℃
旋光度：[α]D＝-11.2°(c 4.18，MeOH，23℃)
质谱(电喷射，负离子模式)：m/z＝328(M-1)
HPLC：Rt＝3.700min；ABZ+PLUS，3μm，2.1×50mm
梯度：A＝水(0.1％TFA)，B＝ACN(0.1％TFA)@0.75mL/min
初始：A∶B，90∶10.t＝0.00-4.00分钟(A∶B，10∶90)，t＝4.00-4.10分钟(A∶B，0∶100)，t＝4.10-6.00分钟(A∶B，0∶100)
步骤C：(S)-2-异丙基-5-氧代-吡咯烷-1-羧酸，叔丁基酯
在3L的单颈烧瓶(装备有磁力搅拌棒和具有氮气入口的冷凝器)中添加在上述步骤B中制备的(S)-[1-(2，2-二甲基-4，6-二氧代-[1，3]二氧杂环己-5-基甲基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯(147g，0.446mol)和甲苯(1.4L)。反应混合物加热回流4小时，然后冷却到室温并真空浓缩得到粗品，为残余的油状物。将该粗品溶于庚烷(～200mL)并装载到Biotage 75L(800g硅胶)上，用庚烷(1L)、1∶9(7L)和1∶3(2L)乙酸乙酯-庚烷洗脱，得到产物，为油状物。
旋光度：[α]D＝-71.9°(c 1.05，CHCl3，23℃)；
文献值(R)+77.4°(c 1.4，CHCl3)
旋光度：[α]D＝-72.2°(c 0.983，MeOH，23℃)
元素分析：C12H21NO3：
计算值：％C＝63.41，％H＝9.31，％N＝6.16
实测值：％C＝63.51，％H＝9.35，％N＝6.41
步骤D：(S)-4-叔丁氧基羰基氨基-5-甲基-己酸
向2L的单颈烧瓶(装备有磁力搅拌棒和氮气入口)中添加在上述步骤C中制备的(S)-2-异丙基-5-氧代-吡咯烷-1-羧酸，叔丁基酯(77.4g，0.341mol)和丙酮(260mL)。向该溶液中添加1M的氢氧化钠水溶液(408mL，0.408mol)，反应混合物搅拌30分钟。真空除去丙酮，在剧烈搅拌下通过添加固体硫酸氢钠(55g，0.45mol)将得到的水性淤浆酸化，并用去离子水稀释到1L。淤浆搅拌2小时，通过过滤收集得到的白色固体，用去离子水洗涤并在真空烘箱中干燥，得到产物，为白色固体。
熔点：107-109℃
旋光度：[α]D＝-6.40°(c 4.13，MeOH，23℃)；
文献值(R)+2.9°(c 1.4，EtOH)
质谱(电喷射，正离子模式)：m/z＝267.9(M+Na)
元素分析：C12H23NO4：
计算值：％C＝58.75，％H＝9.45，％N＝5.71
实测值：％C＝58.84，％H＝9.21，％N＝5.60
从Boc-L-缬氨酸开始，以相同的方式制备相反的对映体，得到以下的分析数据。
熔点：91-95℃
旋光度：[α]D＝+5.49°(c 3.16，MeOH，23℃)
质谱(电喷射，正离子模式)：m/z＝268.0(M+Na)
卡尔·费希尔滴定：0.20％(w/w)；指示为0.3摩尔当量的水合物
元素分析：C12H23NO4·0.3H2O：
计算值：％C＝57.49，％H＝9.49，％N＝5.59
实测值：％C＝57.78，％H＝10.04，％N＝5.21
实施例64
(S)-4-叔丁氧基羰基氨基-5-甲基-己酸，苄酯
向50mL的单颈圆底烧瓶(装备有磁力搅拌器和氮气入口)中添加根据上述实施例63制备的(S)-4-叔丁氧基羰基氨基-5-甲基-己酸(500mg，2.04mmol)、碳酸铯(1.99g，6.11mmol)、苄基氯(773mg，6.11mmol)和四氢呋喃(15mL)。反应在室温搅拌3天(周末)，然后加热到温和回流持续6小时。反应混合物被倾入到饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)中并用乙醚(2×100mL)提取。合并的有机物干燥并浓缩得到1g的粗产物。将残余物溶于庚烷-二氯甲烷(9∶1，～7mL)中并通过12g Isco硅胶柱洗脱，得到标题化合物，为固体。
熔点：94-96℃
旋光度：[α]D＝-8.52°(c 4.08，MeOH，23℃)
质谱(电喷射，正离子模式)：m/z＝357.9(M+Na)
元素分析：C19H29NO4：
计算值：％C＝68.03，％H＝8.71，％N＝4.18
实测值：％C＝68.06，％H＝8.97，％N＝4.07
HPLC：Rt＝4.157min；ABZ+PLUS，3μm，2.1×50mm
梯度：A＝水(0.1％TFA)，B＝ACN(0.1％TFA)@0.75mL/min。
初始：A∶B，90∶10
t＝0.00-4.00分钟(A∶B，10∶90)，t＝4.00-4.10分钟(A∶B，0∶100)，t＝4.10-6.00分钟(A∶B，0∶100)
手性HPLC：Rt＝5.865min；Chiralpak AD，10μm，4.6×250mm
无梯度：己烷∶异丙醇(9∶1)
合成少量的对映体作为参考并具有以下特征(19415-84A)。
熔点：94-96℃。
质谱(电喷射，正离子模式)：m/z＝357.9(M+Na)
HPLC：Rt＝4.208min；ABZ+PLUS，3μm，2.1×50mm
梯度：A＝水(0.1％TFA)，B＝ACN(0.1％TFA)@0.75mL/min
初始：A∶B，90∶10
t＝0.00-4.00分钟(A∶B，10∶90)，t＝4.00-4.10分钟(A∶B，0∶100)，t＝4.10-6.00分钟(A∶B，0∶100)
手性HPLC：Rt＝11.376min；Chiralpak AD，10μm，4.6×250mm。
无梯度：己烷∶异丙醇(9∶1)
手性HPLC的评价指示每种异构体为～97.3％的对映体过量。这表明在该合成路线中发生很少的外消旋作用甚至没有外消旋作用。
实施例65
3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-苯基胺
Figure A20058003401102451
将3-氨基苯酚(0.050mol)溶于DMA(100mL)中。添加K2CO3(0.060mol)。添加4-氯-2-二甲氧基甲基-1-硝基苯(0.050mol)，反应混合物在100℃搅拌过夜，然后在120℃搅拌2小时。反应混合物被倾入水中，该混合物用二异丙醚提取。分离的有机层经干燥、过滤并蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH2Cl2∶CH3OH 100∶0(以除去未反应的4-氯-2-二甲氧基甲基-1-硝基苯)直到70∶30)。收集所需级分并蒸发溶剂以得到残余物。
实施例66
N-[3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-苯基]-苯磺酰胺
Figure A20058003401102461
3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)苯基胺(0.013mol)在THF(100mL)和TEA(200mL)中的混合物在室温搅拌，滴加苯磺酰氯(0.013mol)在THF(50mL)中的混合物，然后反应混合物在室温搅拌过夜，并在60℃搅拌过夜。蒸发溶剂，将残余物在H2O中搅拌。在用CH2Cl2提取后，分离有机层，干燥，过滤并蒸发溶剂。残余物通过Biotage柱色谱法纯化(洗脱液：CH2Cl2 100％)。收集最纯的产物级分并蒸发溶剂得到标题化合物，为残余物。
实施例67
N-[3-(3-甲酰基-4-硝基-苯氧基)-苯基]-苯磺酰胺
Figure A20058003401102462
N-[3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基苯氧基)-苯基]-苯磺酰胺(0.0083mol)在THF(12mL)中的混合物在室温搅拌，然后添加12N HCl(6mL)和水(6mL)，反应混合物在室温搅拌48小时。混合物在H2O中搅拌并用二异丙醚提取。分离有机层，用10％NaHCO3溶液洗涤，再次分离，干燥，过滤并蒸发溶剂。得到的残余物在二异丙醚中搅拌，然后滤出所需的产物并干燥，得到标题化合物，为固体。
实施例68
N-[3-(4-硝基-3-丙基氨基甲基-苯氧基)-苯基]-苯磺酰胺
Figure A20058003401102471
在氮气下，N-[3-(3-甲酰基-4-硝基苯氧基)-苯基]-苯磺酰胺(0.0060mol)和丙基胺(0.0085mol)在DCE(50mL)中的混合物在室温搅拌，然后添加NaBH(OAc)3(0.0080mol)，反应混合物在室温搅拌过夜。添加饱和NaHCO3溶液(50mL)并将层分离。干燥有机层，过滤并蒸发溶剂。残余物通过硅胶过滤器纯化(洗脱液：98∶2的CH2Cl2∶CH3OH)。收集最纯的产物级分并蒸发溶剂得到标题化合物，为残余物。
实施例69
N-[3-(4-氨基-3-丙基氨基甲基-苯氧基)-苯基]-苯磺酰胺
Figure A20058003401102472
N-[3-(4-硝基-3-丙基氨基甲基-苯氧基)-苯基]-苯磺酰胺(0.0045mol)在甲醇(100mL)中的混合物使用10％Pd/C(0.5g)作为催化剂在噻吩溶液(1mL)存在下进行氢化。在吸收氢气(3当量)后，反应混合物经Dicalite硅藻土填料过滤，蒸发滤液得到标题化合物，为残余物。
实施例70
N-[3-(2-氨基-3-丙基-3，4-二氢-喹唑啉-6-基氧基)-苯基]-苯磺酰胺
Figure A20058003401102481
N-[3-(4-氨基-3-丙基氨基甲基-苯氧基)-苯基]-苯磺酰胺(0.0044mol)在乙醇(50mL)中的混合物在室温搅拌并添加溴化氰(0.0064mol)，然后反应混合物搅拌并回流4小时。冷却后，滤出沉淀物并在含有的CH3OH的沸腾CH3CN中搅拌。滤出得到的固体，用二异丙醚洗涤并干燥，得到标题化合物，为固体。
实施例71
3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基苯氧基)-苄腈
Figure A20058003401102482
3-羟基苄腈(0.129mol)在N，N-二甲基-乙酰胺(200mL)中的混合物在室温搅拌并添加K2CO3(0.147mol)，然后添加4-氯-2-二甲氧基甲基-1-硝基苯(0.086mol)，反应混合物在130℃搅拌24小时。蒸发溶剂，将残余物在H2O中搅拌。在用CH2Cl2提取后，分离有机层，干燥，过滤并蒸发溶剂。残余物在硅胶过滤器上纯化(洗脱液：CH2Cl2100％)。收集最纯的产物级分并蒸发溶剂得到标题化合物，为残余物。
实施例72
3-(3-甲酰基-4-硝基苯氧基)-苄腈
Figure A20058003401102491
3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-苄腈(0.068mol)在水(55mL)中的混合物在室温搅拌，然后添加12N HCl(55mL)和THF(140mL)，反应混合物在室温搅拌过夜。混合物在H2O中搅拌并用二异丙醚提取。分离有机层，用10％NaHCO3溶液洗涤，再次分离，干燥，过滤并蒸发溶剂。获得的残余物在二异丙醚中搅拌，然后滤出所需的产物并干燥，得到标题化合物，为固体。
实施例73
3-(4-硝基-3-丙基氨基甲基-苯氧基)-苄腈
在氮气下，3-(3-甲酰基-4-硝基苯氧基)-苄腈(0.056mol)和丙基胺(0.059mol)在DCE(450mL)中的混合物在室温搅拌，然后添加NaBH(OAc)3(0.063mol)，反应混合物在室温搅拌过夜。添加饱和NaHCO3溶液，将层分离。有机层经过干燥，过滤并蒸发溶剂。残余物在硅胶过滤器上纯化(洗脱液：99∶1的CH2Cl2∶CH3OH)。收集最纯的产物级分并蒸发溶剂得到标题化合物，为残余物。
实施例74
3-(4-氨基-3-丙基氨基甲基-苯氧基)-苄腈
Figure A20058003401102501
3-(4-硝基-3-丙基氨基甲基-苯氧基)-苄腈(0.045mol)在甲醇(250mL)中的混合物使用10％Pd/C(2g)作为催化剂在噻吩溶液(2mL)存在下氢化。在吸收氢气(3当量)后，反应混合物经Dicalite硅藻土填料过滤，蒸发滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：98∶2的CH2Cl2∶CH3OH)。收集最纯的产物级分并蒸发溶剂得到标题化合物，为残余物。
实施例75
3-(2-氨基-3-丙基-3，4-二氢-喹唑啉-6-基氧基)-苄腈
Figure A20058003401102502
3-(4-氨基-3-丙基氨基甲基-苯氧基)-苄腈(0.032mol)在乙醇(400mL)中的混合物在室温搅拌，添加溴化氰(0.038mol)，然后反应混合物搅拌并回流2小时。冷却后，滤出沉淀物，用二异丙醚洗涤并干燥，得到粗品，为固体。
蒸发滤液，获得的残余物从CH3CN:二异丙醚结晶，然后滤出沉淀物，用异丙醚洗涤并干燥，得到另外一批标题化合物，为固体。
实施例76
[6-(3-氰基-苯氧基)-3-丙基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-氨基甲酸叔丁基酯
Figure A20058003401102511
3-(2-氨基-3-丙基-3，4-二氢-喹唑啉-6-基氧基)-苄腈(0.021mol)和TEA(2.5g)在THF(400mL)中的混合物在5℃搅拌，然后添加叔丁氧基羰基酐(0.023mol)，反应混合物在室温搅拌过周末。蒸发溶剂，然后残余物在H2O中搅拌，混合物用CH2Cl2提取。分离有机层，干燥，过滤并蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：99∶1的CH2Cl2∶CH3OH)。收集最纯的产物级分并蒸发溶剂得到标题化合物，为残余物。
实施例77
[6-(3-氨基甲基-苯氧基)-3-丙基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-氨基甲酸叔丁基酯
Figure A20058003401102512
[6-(3-氰基-苯氧基)-3-丙基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-氨基甲酸叔丁基酯(0.0197mol)在氨的甲醇溶液(250mL)中的混合物在14℃使用阮内镍(1g)作为催化剂进行氢化。在吸收氢气(2当量)后，反应混合物经Dicalite硅藻土填料过滤，并蒸发滤液，得到标题化合物，为残余物。
实施例78
(3-丙基-6-{3-[(2，4，6-三甲基-苄基氨基)-甲基]-苯氧基}-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-氨基甲酸叔丁基酯
Figure A20058003401102521
在氮气下，[6-(3-氨基甲基-苯氧基)-3-丙基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-氨基甲酸叔丁基酯(0.0007mol)和2，4，6-三甲基-苯甲醛(0.0007mol)在DCE(10mL)中的混合物在室温搅拌，然后添加NaBH(OAc)3(0.2g)，反应混合物在室温搅拌过夜。添加饱和NaHCO3溶液，将层分离。有机层经干燥，过滤并蒸发溶剂。残余物通过Biotage柱色谱法纯化(梯度洗脱液：CH2Cl2∶CH3OH)。收集最纯的产物级分并蒸发溶剂得到标题化合物，为残余物。
实施例79
3-丙基-6-{3-[(2，4，6-三甲基-苄基氨基)-甲基]-苯氧基}-3，4-二氢-喹唑啉-2-基胺
Figure A20058003401102522
(3-丙基-6-{3-[(2，4，6-三甲基-苄基氨基)-甲基]-苯氧基}-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-氨基甲酸叔丁基酯(0.00041mol)在三氟乙酸(1mL)和DCM(10mL)中的混合物在室温搅拌过夜并蒸发溶剂。获得的残余物在二异丙醚/CH3CN中分解，然后滤出所需的产物并干燥，得到标题化合物，为固体。
mp 184.5℃
实施例80
3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯基硫烷基)-苯基胺
Figure A20058003401102531
将K2CO3(0.085mol)添加到3-氨基苯硫酚(0.075mol)在DMA(150mL)中的混合物中，然后添加4-氯-2-二甲氧基甲基-1-硝基苯(0.050mol)，反应混合物在80℃搅拌2小时。添加H2O，混合物用二异丙醚提取。粗品通过柱色谱法纯化(洗脱液：70∶30的CH2Cl2∶己烷，直到99∶1的CH2Cl2∶CH3OH)。收集产物级分并蒸发溶剂得到标题化合物，为残余物。其含有约10％的杂质。(该产物无需进一步纯化可用于后面的步骤)
实施例81
N-[3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯基硫烷基)-苯基]-苯磺酰胺
Figure A20058003401102532
3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯基硫烷基)-苯基胺(0.0384mol)和TEA(0.0576mol)在THF(适量)中的混合物在5℃搅拌，在5℃滴加苯磺酰氯(0.0384mol)，然后反应混合物在室温反应，并通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH2Cl2)。收集产物级分并蒸发溶剂得到标题化合物，为残余物。(产物无需进一步纯化可用于后面的步骤)
实施例82
N-[3-(3-甲酰基-4-硝基-苯基硫烷基)-苯基]-苯磺酰胺
Figure A20058003401102541
N-[3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯基硫烷基)-苯基]-苯磺酰胺(0.027mol)在12N HCl(25mL)、THF(75mL)和水(50mL)中的混合物在室温搅拌过夜，然后混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和饱和Na2CO3水溶液洗涤。蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH2Cl2)。收集产物级分并蒸发溶剂，得到标题化合物，为残余物。
实施例83
N-[3-(4-硝基-3-丙基氨基甲基-苯基硫烷基)-苯基]-苯磺酰胺
Figure A20058003401102542
N-[3-(3-甲酰基-4-硝基-苯基硫烷基)-苯基]-苯磺酰胺(0.0027mol)、丙基胺(0.003mol)和NaBH(OAc)3(0.0041mol)在DCE(60mL)中的混合物在室温反应过夜。然后添加10％NaOH溶液，混合物用CH2Cl2提取。提取液经干燥(MgSO4)，然后通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：1∶0到7∶1 CH2Cl2∶CH3OH)。收集产物级分并蒸发溶剂得到标题化合物，为残余物。
实施例84
N-[3-(4-氨基-3-丙基氨基甲基-苯基硫烷基)-苯基]-苯磺酰胺
Figure A20058003401102551
N-[3-(4-硝基-3-丙基氨基甲基-苯基硫烷基)-苯基]-苯磺酰胺(0.0016mol)在甲醇(50mL)中的混合物使用10％Pd/C(0.1g)作为催化剂进行氢化。在吸收氢气(3当量)后，滤出催化剂并蒸发滤液，得到标题化合物，为残余物。(产物无需进一步纯化可用于后面的步骤)
实施例85
N-[3-(2-氨基-3-丙基-3，4-二氢-喹唑啉-6-基硫烷基)-苯基]-苯磺酰胺
N-[3-(4-氨基-3-丙基氨基甲基-苯基硫烷基)-苯基]-苯磺酰胺(0.0016mol)和溴化氰(0.0020mol)在乙醇(适量)的混合物在室温反应过夜，然后蒸发有机溶剂(EtOH)。获得的浓缩物在EtOH中温热，然后冷却。混合物经过滤，收集的残余物从EtOH重结晶，得到标题化合物，为固体。
mp 196.8-274℃
实施例86
N-[2-(2-溴-苯基)-乙基]-苯磺酰胺
Figure A20058003401102553
在室温，将苯磺酰氯(0.011mol)慢慢滴加到2-溴苯基乙基胺(0.01mol)和TEA(0.013mol)在THF(50mL)中的混合物中。然后反应混合物在室温搅拌过夜，并蒸发溶剂。获得的残余物用H2O洗涤并用CH2Cl2提取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。残余物在二乙醚中搅拌，然后滤出所需的产物并干燥(真空)，得到标题化合物，为油状物。
实施例87
2-硝基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲醛
Pd2(dba)3(0.0007mol)和三环己基膦(0.0029mol)在无水二氧杂环己烷(200mL)中的混合物在氮气下搅拌30分钟，然后添加2-硝基-4-溴代苯甲醛(0.040mol)、频哪醇二硼烷(4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(0.044mol)和乙酸钾(0.060mol)，反应混合物在氮气下在80℃搅拌16小时。混合物冷却到室温，并蒸发溶剂。获得的残余物用H2O洗涤并用CH2Cl2提取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。残余物通过短的硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：100％CH2Cl2)。收集最纯的产物级分并蒸发溶剂。残余物在己烷中搅拌，然后滤出得到的沉淀物并干燥，得到标题化合物，为残余物。
实施例88
N-[2-(3′-甲酰基-4′-硝基-联苯-2-基)-乙基]-苯磺酰胺
2-硝基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲醛(0.001mol)、N-[2-(2-溴-苯基)-乙基]-苯磺酰胺(0.0012mol)和Pd(PCy3)2Cl2(0.00005mol)在DME(5mL)和1M Na2CO3(2mL)中的混合物在反应小瓶中在80℃搅拌3小时，然后在氮气流下除去DME，得到的混合物用CH2Cl2提取。混合物通过Extrelut过滤，有机层吹干，然后通过FAST-合成分离所需的产物，得到标题化合物，为残余物。
实施例89
N-[2-(4′-硝基-3′-丙基氨基甲基-联苯-2-基)-乙基]-苯磺酰胺
Figure A20058003401102572
将NaBH(OAc)3(0.0031mol)添加到N-[2-(3′-甲酰基-4′-硝基-联苯-2-基)-乙基]-苯磺酰胺(0.0021mol)和丙基胺(0.0023mol)在DCE(2mL)中的混合物中，反应混合物在氮气下搅拌过夜。过量NaBH(OAc)3使用CH3OH分解，并蒸发溶剂。残余物通过Biotage柱色谱法纯化(洗脱液：95∶5的CH2Cl2∶CH3OH)。收集最纯的产物级分，然后蒸发溶剂并与甲苯共蒸发，得到标题化合物，为残余物。
实施例90
N-[2-(4′-氨基-3′-丙基氨基甲基-联苯-2-基)-乙基]-苯磺酰胺
N-[2-(4′-硝基-3′-丙基氨基甲基-联苯-2-基)-乙基]-苯磺酰胺(0.00031mol)在甲醇(50mL)中的混合物使用10％Pd/C(0.100g)作为催化剂在噻吩溶液(0.5mL)存在下进行氢化。在吸收氢气(3当量)后，反应混合物经Dicalite硅藻土填料过滤，并蒸发滤液，得到标题化合物，为残余物。(化合物无需进一步纯化而立刻用于后面的步骤)
实施例91
N-{2-[2-(2-氨基-3-丙基-3，4-二氢-喹唑啉-6-基)-苯基]-乙基}-苯磺酰胺
Figure A20058003401102582
将溴化氰(0.00034mol)添加到在Fast-管中的N-[2-(4′-氨基-3′-丙基氨基甲基-联苯-2-基)-乙基]-苯磺酰胺(0.00031mol)在乙醇(1mL)中的混合物中，然后反应混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂，残余物通过高效液相色谱法纯化。收集最纯的产物级分并蒸发溶剂得到标题化合物，为残余物。
实施例92
[3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-苯基]-氨基甲酸苄酯
Figure A20058003401102591
根据实施例65制备的3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-苯基胺(0.14mol)和二异丙醚(0.16mol)在DCM(1000mL)中的混合物冷却到10℃，滴加氯甲酸(carbonochloridic acid)苯甲酯(还称为氯甲酸苄酯)(0.16mol)，然后反应混合物在室温搅拌过夜并用H2O洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。残余物通过柱色谱法纯化(洗脱液：100％CH2Cl2)。收集产物级分并蒸发溶剂得到标题化合物，为残余物。
实施例93
[3-(3-甲酰基-4-硝基-苯氧基)-苯基]-氨基甲酸苄酯
Figure A20058003401102592
将12N HCl(33mL)和水(66mL)添加到[3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-苯基]-氨基甲酸苄酯(0.14mol)在THF(400mL)中的混合物中，反应混合物在室温搅拌48小时。混合物用H2O(500mL)稀释，并用二异丙醚提取两次。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。用刮铲清理得到的产物，并真空干燥，得到标题化合物，为残余物。
实施例94
[3-(4-硝基-3-丙基氨基甲基-苯氧基)-苯基]-氨基甲酸苄酯
Figure A20058003401102601
[3-(3-甲酰基-4-硝基-苯氧基)-苯基]-氨基甲酸苄酯(0.038mol)在DCE(300mL)中的混合物在冰浴中冷却到15℃，然后分批添加丙基胺(0.042mol)，然后分批添加NaBH(OAc)3(0.057mol)。反应混合物在室温搅拌过夜，混合物用饱和NaHCO3溶液洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：90∶10的CH2Cl2∶CH3OH)。收集产物级分并蒸发溶剂然后与甲苯共蒸发，得到标题化合物，为残余物。
实施例95
[3-(4-氨基-3-丙基氨基甲基-苯氧基)-苯基]-氨基甲酸苄酯
Figure A20058003401102602
[3-(4-硝基-3-丙基氨基甲基-苯氧基)-苯基]-氨基甲酸苄酯(0.033mol)在THF(200mL)中的混合物使用10％Pt/C(2g)作为催化剂在噻吩溶液(2mL)存在下进行氢化。在吸收氢气(3当量)后，反应混合物通过Dicalite硅藻土填料过滤，蒸发滤液。残余物通过柱色谱法纯化(洗脱液：90∶10的CH2Cl2∶(CH3OH:NH3))。收集产物级分并蒸发溶剂得到标题化合物，为油状物。
实施例96
[3-(2-氨基-3-丙基-3，4-二氢-喹唑啉-6-基氧基)-苯基]-氨基甲酸苄酯
Figure A20058003401102611
[3-(4-氨基-3-丙基氨基甲基-苯氧基)-苯基]-氨基甲酸苄酯(0.032mol)和溴化氰(0.035mol)在乙醇(250mL)中的混合物搅拌并回流2小时，然后反应混合物冷却到室温，并蒸发溶剂。使用NaOH溶液将残余物转化为其游离碱，得到的混合物用CH2Cl2提取。分离有机层并蒸发溶剂，然后残余物在二异丙醚中搅拌，过滤并真空干燥，得到标题化合物，为固体。
实施例97
[6-(3-苄基氧基羰基氨基-苯氧基)-3-丙基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-氨基甲酸叔丁基酯
Figure A20058003401102612
[3-(2-氨基-3-丙基-3，4-二氢-喹唑啉-6-基氧基)-苯基]-氨基甲酸苄酯(0.011mol)在DCM(100mL)中的混合物冷却到5℃。然后，滴加叔-丁氧基羰基酐(0.013mol)在DCM(20mL)中的溶液，反应混合物在室温搅拌过夜。添加额外的叔-丁氧基羰基酐(适量)，得到的混合物在30℃搅拌3小时。蒸发溶剂，获得的残余物在二异丙醚中搅拌。最后，滤出得到的沉淀物并真空干燥，得到标题化合物，为固体。
实施例98
[6-(3-氨基-苯氧基)-3-丙基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-氨基甲酸叔丁基酯
Figure A20058003401102621
[6-(3-苄基氧基羰基氨基-苯氧基)-3-丙基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-氨基甲酸叔丁基酯(0.008mol)在甲醇(150mL)中的混合物使用10％Pd/C(1g)作为催化剂进行氢化。在吸收氢气(1当量)后，反应混合物经Dicalite硅藻土填料过滤，并蒸发滤液。残余物在二异丙醚中搅拌，滤出得到的沉淀物并干燥，得到标题化合物，为固体。
实施例99
{3-丙基-6-[3-(2，4，6-三甲基-苄基氨基)-苯氧基]-3，4-二氢-喹唑啉-2-基}-氨基甲酸叔丁基酯
Figure A20058003401102622
将2，4，6-三甲基-苯甲醛(0.0005mol)添加到[6-(3-氨基-苯氧基)-3-丙基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-氨基甲酸叔丁基酯(0.0005mol)在DCE(3mL)中的混合物，该混合物在室温搅拌5分钟，然后添加NaBH(OAc)3(0.0006mol)，反应混合物在室温搅拌过夜。过量的NaBH(OAc)3用CH3OH分解，并蒸发溶剂。获得的残余物通过Biotage柱色谱法纯化(洗脱液：100％CH2Cl2)。收集最纯的产物级分，然后蒸发溶剂并与甲苯共蒸发，得到标题化合物，为残余物。
实施例100
3-丙基-6-[3-(2，4，6-三甲基-苄基氨基)-苯氧基]-3，4-二氢-喹唑啉-2-基胺
Figure A20058003401102631
{3-丙基-6-[3-(2，4，6-三甲基-苄基氨基)-苯氧基]-3，4-二氢-喹唑啉-2-基}-氨基甲酸叔丁基酯(0.0001mol)在含10％TFA的DCM(6mL)中的混合物在反应小瓶中在室温搅拌1小时，然后蒸发溶剂。获得的残余物从CH3CN结晶，然后滤出所需的产物，用二异丙醚洗涤并真空干燥，得到标题化合物，为固体。
mp 238℃
实施例101
4-氯-2-二甲氧基甲基-1-硝基-苯
Figure A20058003401102641
5-氯-2-硝基-苯甲醛(0.0792mol)、三甲氧基-甲烷(0.126mol)和PTSA(0.00079mol)在甲醇(80mL)中的混合物回流，直到5-氯-2-硝基-苯甲醛完全反应。混合物经冷却，添加Na2CO3，反应混合物搅拌5分钟。混合物经过滤，并减压蒸发滤液，得到标题化合物，为残余物。
实施例102
(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯基)-苯基-甲酮
Figure A20058003401102642
苯基-乙腈(0.0793mol)在DMA(100ml)中在室温搅拌并分批添加50％NaH(0.0793mol)。混合物在室温搅拌，直到氢气的放出停止。添加TDA-1(0.004mol)，并滴加在DMA(30mL)中的4-氯-2-二甲氧基甲基-1-硝基-苯(0.0793mol)。混合物在60℃搅拌并在100℃搅拌过夜。再次添加50％NaH(0.0793mol)，混合物在室温进一步搅拌。小心地将混合物倾入到冰/水上并使用CH3COOH调节到约pH 6-7。产物用CH2Cl2提取。有机层经干燥(MgSO4)和蒸发。通过使用高真空泵蒸发DMA，得到标题化合物，为残余物。
将如上制备的标题化合物和K2CO3(0.0939mol)在DMA(420mL)中的混合物在室温搅拌过夜，伴有经溶液中鼓空气泡。将混合物倾入到水中并用CH2Cl2提取。有机层经干燥(MgSO4)和蒸发。残余物(26.4g)借助硅胶玻璃过滤器纯化(洗脱液：己烷∶CHCl3 20∶80)。收集并蒸发纯级分，得到标题化合物，为残余物。
实施例103
5-苯甲酰基-2-硝基-苯甲醛
Figure A20058003401102651
(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯基)-苯基-甲酮(0.0659mol)和5NHCl(40mL)在CH3Cl(80mL)中的混合物在室温搅拌过夜。然后混合物回流4小时。冷却后，分离有机层。有机层通过滴加NH4OH碱化。有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)和蒸发。残余物(14.6g)从二异丙醚/EtOAc(50mL∶20mL)结晶。滤出沉淀物，用二异丙醚/EtOAc、二异丙醚洗涤，并在50℃真空干燥，得到标题化合物，为残余物。
实施例104
(4-氨基-3-{[3-(环己基-甲基-氨基)-丙基氨基]-甲基}-苯基)-苯基-甲酮
Figure A20058003401102652
5-苯甲酰基-2-硝基苯甲醛(0.0058mol)在THF(100ml)中的混合物使用10％Pd/C(1g)作为催化剂在4％噻吩溶液(1mL)存在下进行氢化。在吸收氢气(3当量)后，将混合物置于高压釜内。添加N-环己基，N-甲基-丙烷-1，3-二胺(0.01mol)和CaH2(0.5g)，混合物在10atm的CO2和50atm的H2下在50℃反应16小时。当反应完成后，混合物在玻璃过滤器上使用硅胶纯化(洗脱液：90∶10的CH2Cl2∶(CH3OH:NH3))。收集产物级分并蒸发溶剂，得到标题化合物，为残余物。
实施例105
{2-氨基-3-[3-(环己基-甲基-氨基)-丙基]-3，4-二氢-喹唑啉-6-基}-苯基-甲酮(化合物#15)
Figure A20058003401102661
(3-{[3-(环己基-甲基-氨基)-丙基氨基]-甲基}-4-硝基-苯基)-苯基-甲酮(0.0037mol)在乙醇(40mL)中的混合物在室温搅拌。添加溴化氰(0.0055mol)，反应混合物搅拌并回流4小时，然后冷却，滤出得到的沉淀物并干燥，该级分从CH3CN重结晶，然后过滤并从甲醇重结晶，过滤，用二异丙醚洗涤，然后干燥，得到标题化合物，为固体。
实施例106
3-(2-氨基-6-苯甲酰基-4H-喹唑啉-3-基)-N-环己基-N-甲基-丙酰胺
Figure A20058003401102662
如实施例3所述制备的3-(2-氨基-5-苯甲酰基-苄基氨基)-N-环己基-N-甲基-丙酰胺(0.017)在乙醇(250mL)中的混合物在室温搅拌，并添加溴化氰(0.027mol)。反应混合物搅拌并回流3小时，然后冷却。蒸发溶剂，残余物从CH3CN结晶。滤出沉淀物并干燥，得到标题化合物，为残余物。
实施例107
3-(2-氨基-6-苯甲酰基-4H-喹唑啉-3-基)-N-环己基-N-甲基-丙酰胺
将溴化氰(0.011mol)添加到在室温下搅拌的3-(2-氨基-5-苯甲酰基-苄基氨基)-N-环己基-N-甲基-丙酰胺(0.01mol)在甲醇(200mL)中的溶液中。反应溶液在室温搅拌过周末，然后搅拌并回流另外的5小时。蒸发溶剂，得到残余物。残余物从乙酸乙酯(100mL)结晶。滤出得到的沉淀物并干燥。产物级分从2-丙醇(50mL)重结晶。滤出结晶并干燥，得到标题化合物，为残余物。
实施例108
3-[2-氨基-6-(羟基-苯基-甲基)-4H-喹唑啉-3-基]-N-环己基-N-甲基-丙酰胺
Figure A20058003401102672
3-(2-氨基-6-苯甲酰基-4H-喹唑啉-3-基)-N-环己基-N-甲基-丙酰胺(0.0056mol)在甲醇(60mL)和THF(30mL)中的混合物在室温搅拌。然后，添加NaBH4(0.0056mol)，反应混合物在室温搅拌30分钟。蒸发溶剂，残余物在H2O中搅拌，然后用CH2Cl2提取。分离有机层并干燥，蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：94∶6的CH2Cl2∶(CH3OH:NH3))。收集最纯的产物级分并蒸发溶剂得到标题化合物，为残余物。
实施例109
3-(2-氨基-6-苄基-4H-喹唑啉-3-基)-N-环己基-N-甲基-丙酰胺
3-[2-氨基-6-(羟基-苯基-甲基)-4H-喹唑啉-3-基]-N-环己基-N-甲基-丙酰胺(0.0012mol)在甲醇(40mL)和HCl/2-丙醇(0.5mL)中的混合物在50℃使用10％Pd/C(0.4g)作为催化剂进行氢化。在吸收氢气(1当量)后，反应混合物经Dicalite硅藻土填料过滤，并蒸发溶剂。残余物借助二异丙醚进行研磨，然后滤出得到的固体并干燥，得到标题化合物，为固体。
实施例110
3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-苯基胺
Figure A20058003401102682
将K2CO3(0.17mol)，然后将4-氯-2-二甲氧基甲基-1-硝基-苯(0.1mol)添加到3-氨基-苯酚(0.15mol)在DMA(200mL)中的溶液中，反应混合物在130℃搅拌24小时。将混合物倾入到水中并用二异丙醚提取。提取液通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH2Cl2∶CH3OH 100∶0到65∶35)。收集产物级分并蒸发溶剂得到标题化合物，为残余物。
实施例111
3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-苯基胺
Figure A20058003401102691
将3-氨基-苯酚(0.050mol)溶于DMA(100ml)。添加K2CO3(0.050mol)。添加4-氯-2-二甲氧基甲基-1-硝基-苯(0.050mol)，反应混合物在100℃搅拌过夜，然后在120℃搅拌2小时。将反应混合物倾入到水中，该混合物用二异丙醚提取。分离的有机层经干燥，过滤并蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH2Cl2∶CH3OH 100∶0(以除去起始物质)直到70∶30)。收集所需级分并蒸发溶剂得到标题化合物，为残余物。
实施例112
环己基-[3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-苯基]-胺
Figure A20058003401102692
将3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-苯基胺(0.0125mol)溶于DCE(150mL)并添加环己酮(0.0125mol)，然后添加NaBH(OAc)3(0.0187mol)。反应混合物在室温搅拌过夜。添加一些额外的NaBH(OAc)3，反应混合物在室温搅拌过夜。添加10％NaOH溶液(150mL)，该混合物用二异丙醚提取。分离的有机层经干燥(MgSO4)和过滤并蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：20∶80直到5∶95己烷∶CH2Cl2)。收集产物级分并蒸发溶剂得到标题化合物，为残余物。
实施例113
环己基-[3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-苯基]-氨基甲酸苄酯
Figure A20058003401102701
环己基-[3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-苯基]-胺(0.00868mol)和Na2CO3(0.02083mol)在H2O(15mL)和THF(75mL)中的混合物在5℃搅拌。在15分钟内在5℃滴加氯甲酸苄基酯(0.0104mol)在THF(25mL)中的溶液。得到的反应混合物在室温搅拌21小时。该混合物用二异丙醚提取。分离的有机层经干燥(MgSO4)和过滤并蒸发溶剂。残余物(0.00633mol A)再次与氯甲酸苄酯(1.3g，0.0076mol)和TEA(1.53g，0.0152mol)在DCM(70mL)中在上述相同条件下反应。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：95∶5的CH2Cl2∶己烷)。收集产物级分并蒸发溶剂得到标题化合物，为残余物。
实施例114
环己基-[3-(3-甲酰基-4-硝基-苯氧基)-苯基]-氨基甲酸苄酯
Figure A20058003401102702
将环己基-[3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-苯基]-氨基甲酸苄酯(0.0027mol)溶于THF(12mL)。添加水(6mL)和12N HCl(3mL)，反应混合物在室温搅拌42小时。添加水。该混合物用二异丙醚提取。分离有机层，用10％NaHCO3水溶液洗涤，然后用水洗涤，干燥(MgSO4)并过滤。然后蒸发溶剂，得到残余物，其无需进一步纯化而用于后面的反应步骤。
实施例115
环己基-[3-(4-硝基-3-丙基氨基甲基-苯氧基)-苯基]-氨基甲酸苄酯
Figure A20058003401102711
丙基胺(0.00356mol)在DCE(70mL)中的混合物在室温搅拌。添加环己基-[3-(3-甲酰基-4-硝基-苯氧基)-苯基]-氨基甲酸苄酯(0.00274mol)。添加NaBH(OAc)3(0.00438mol)。反应混合物在室温搅拌过夜。添加10％NaOH溶液，该混合物用二异丙醚提取。分离的有机层经干燥(MgSO4)，过滤蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：100∶0到96∶4CH2Cl2∶CH3OH)。收集产物级分并蒸发溶剂得到标题化合物，为残余物。
实施例116
[3-(4-氨基-3-丙基氨基甲基-苯氧基)-苯基]-环己基-氨基甲酸苄酯
Figure A20058003401102712
环己基-[3-(4-硝基-3-丙基氨基甲基-苯氧基)-苯基]-氨基甲酸苄酯(0.00181mol)在甲醇(50mL)中的混合物使用5％Pt/C(0.5g)作为催化剂在噻吩溶液(1mL)存在下进行氢化。在吸收氢气(3当量)后，滤出催化剂并蒸发滤液，得到标题化合物，为残余物，其无需进一步纯化可用于后面的反应。
实施例117
[3-(2-氨基-3-丙基-3，4-二氢-喹唑啉-6-基氧基)-苯基]-环己基-氨基甲酸苄酯
Figure A20058003401102721
[3-(4-氨基-3-丙基氨基甲基-苯氧基)-苯基]-环己基-氨基甲酸苄酯(0.0018mol)和溴化氰(0.00234mol)在乙醇(60mL)中的混合物搅拌并回流3小时，然后冷却。蒸发乙醇溶剂。残余物借助二异丙醚和乙醇进行研磨，过滤并干燥，得到标题化合物，为固体。
实施例118
环己基甲基-[3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-苯基]-胺
该反应在氮气下完成。将环己烷甲醛(0.01mol)，然后将NaBH(OAc)3(0.015mol)添加到3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-苯基胺(0.01mol)在DCE(130mL)中的溶液中。反应混合物在室温搅拌过夜并用饱和NaHCO3溶液洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)和过滤并蒸发溶剂得到标题化合物，为残余物。
实施例119
5-[3-(环己基甲基-氨基)-苯氧基]-2-硝基-苯甲醛
Figure A20058003401102731
将12N HCl(2mL)和H2O(4mL)添加到环己基甲基-[3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-苯基]-胺(0.0055mol)在THF(17mL)中的混合物中，反应混合物在室温搅拌过夜。添加H2O，混合物用二异丙醚提取。有机层用10％NaHCO3溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。残余物通过短柱色谱法纯化(洗脱液：100％CH2Cl2)。收集最纯的产物级分并蒸发溶剂得到标题化合物，为残余物。
实施例120
环己基甲基-[3-(4-硝基-3-丙基氨基甲基-苯氧基)-苯基]-胺
Figure A20058003401102732
将NaBH(OAc)3(0.0080mol)添加到丙基胺(0.0054mol)和5-[3-(环己基甲基-氨基)-苯氧基]-2-硝基-苯甲醛(0.00054mol)在DCE(100mL)中的混合物。然后反应混合物在室温搅拌过夜并用饱和NaHCO3溶液洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)和过滤并蒸发溶剂。残余物通过柱色谱法纯化(洗脱液：100％CH2Cl2)。收集最纯的产物级分并蒸发溶剂得到标题化合物，为残余物。
实施例121
2-氨基-5-[3-[(环己基甲基)氨基]苯氧基]-正丙基-苯甲胺
Figure A20058003401102733
环己基甲基-[3-(4-硝基-3-丙基氨基甲基-苯氧基)-苯基]-胺(0.0037mol)在甲醇(50mL)中的混合物使用10％Pd/C(0.5g)作为催化剂在噻吩溶液(0.5mL)存在下进行氢化。在吸收氢气(3当量)后，反应混合物经Dicalite硅藻土填料过滤，蒸发滤液。残余物通过柱色谱法纯化(洗脱液：98∶2的CH2Cl2∶CH3OH)。收集最纯的产物级分并蒸发溶剂得到标题化合物，为残余物。
实施例122
6-[3-(环己基甲基-氨基)-苯氧基]-3-丙基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基胺和[3-(2-氨基-3-丙基-3，4-二氢-喹唑啉-6-基氧基)-苯基]-环己基甲基-氰胺
Figure A20058003401102741
将溴化氰(0.0030mol)添加到2-氨基-5-[3-[(环己基甲基)氨基]苯氧基]-正丙基-苯甲胺(0.0027mol)在乙醇(100mL)中的混合物，反应混合物搅拌2小时，并蒸发溶剂。残余物使用NaHCO3水溶液转化为游离碱，混合物用CH2Cl2提取。分离有机层，干燥(MgSO4)和过滤，并蒸发溶剂。残余物通过在RP-18上进行反相高效液相色谱法分离，然后收集两种产物级分并蒸发溶剂得到标题化合物，每个化合物为白色固体。
实施例123
3-(2-氨基-5-苯甲酰基-苄基氨基)-N-环己基-N-甲基-丙酰胺
Figure A20058003401102751
将3-(5-苯甲酰基-2-硝基-苄基氨基)-N-环己基-N-甲基-丙酰胺(0.01mol)转化成其相应的游离碱。游离碱(0.01mol)在甲醇(200mL)中的混合物在大气条件下使用5％Pt/C(2g)作为催化剂在4％噻吩溶液(1mL)存在下进行氢化。在吸收氢气(3当量)后，催化剂被滤出并蒸发滤液。向残余物中添加甲苯，然后再次蒸发，得到标题化合物，为残余物。
实施例124
(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯基)-苯基-甲酮
(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯基)-吗啉-4-基-苯基-乙腈(0.7mol)在CH3CO2H(1500ml)中搅拌并回流30分钟。混合物被倾入到冰/水上并用二异丙醚提取。有机层用碱水和水洗涤。有机层经干燥(MgSO4)并蒸发，得到残余物。含有产物的水层用CH2Cl2提取。有机层经干燥(MgSO4)并蒸发，得到残余物。合并的残余物借助硅胶玻璃过滤器进行纯化(洗脱液：CH2Cl2)。收集并蒸发纯级分，得到标题化合物，为残余物。
实施例125
3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-苯基胺
Figure A20058003401102753
将K2CO3(0.34mol)，然后将4-氯-2-二甲氧基甲基-1-硝基-苯(0.2mol)添加到3-氨基-苯酚(0.3mol)在DMA(400mL)中的溶液中，反应混合物在130℃搅拌过夜。混合物冷却到室温，并蒸发溶剂。残余物承载在H2O中，混合物用CH2Cl2提取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。残余物通过柱色谱法纯化(洗脱液：CH2Cl2 100％)。收集产物级分并蒸发溶剂得到标题化合物，为残余物。
实施例126
3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-苯基胺
Figure A20058003401102761
将K2CO3(0.076mol)添加到3-氨基-苯酚(0.069mol)在乙醇(200mL)中的混合物中，混合物在室温搅拌10分钟，然后添加4-氯-2-二甲氧基甲基-1-硝基-苯(0.046mol)，反应混合物在回流温度下搅拌16小时。混合物达到室温并蒸发溶剂。残余物用水洗涤，并用CH2Cl2提取两次。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH2Cl2 100％)。收集最纯的产物级分并蒸发溶剂得到标题化合物，为残余物。
实施例127
N-[3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-苯基]-苯磺酰胺
Figure A20058003401102762
3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-苯基胺(0.013mol)在THF(100mL)和TEA(200mL)中的混合物在室温搅拌，滴加苯磺酰氯(0.013mol)在THF(50mL)中的混合物，然后反应混合物在室温搅拌过夜，然后再在60℃搅拌过夜。蒸发溶剂，残余物在H2O中搅拌。在用CH2Cl2提取后，分离有机层，干燥，过滤并蒸发溶剂。残余物通过Biotage柱色谱法纯化(洗脱液：CH2Cl2100％)。收集最纯的产物级分并蒸发溶剂得到标题化合物，为残余物。
实施例128
乙烯磺酸环己基-甲基-酰胺
Figure A20058003401102771
N-甲基环己基胺(0.048mol)和TEA(0.053mol)在DCM(200mL)中的混合物在冰浴中冷却到5℃，然后滴加2-氯-乙烷磺酰氯(0.048mol，97％)在DCM(20mL)中的溶液。反应混合物在室温搅拌2小时，然后用H2O洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)和过滤，并蒸发溶剂得到标题化合物，为残余物。
实施例129
2-氨基-乙烷磺酸环己基-甲基-酰胺
Figure A20058003401102772
乙烯磺酸环己基-甲基-酰胺(0.0167mol)与甲醇/氨(10mL)的混合物在高压釜中在室温反应16小时，然后蒸发溶剂。残余物通过柱色谱法纯化(洗脱液：90∶10的CH2Cl2∶(CH3OH:NH3))。收集最纯的产物级分并蒸发溶剂得到标题化合物，为残余物。
实施例130
2-(5-苯甲酰基-2-硝基-苄基氨基)-乙烷磺酸环己基-甲基-酰胺
Figure A20058003401102781
将NaBH(OAc)3(0.014mol)添加到2-氨基-乙烷磺酸环己基-甲基-酰胺(0.0091mol)和5-苯甲酰基-2-硝基-苯甲醛(0.0091mol)在DCE(150mL)中的混合物中。反应混合物然后在室温搅拌过夜。然后用饱和NaHCO3溶液洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)和过滤，并蒸发溶剂。残余物通过柱色谱法纯化(洗脱液：100％CH2Cl2)。收集最纯的产物级分并蒸发溶剂得到标题化合物，为残余物。
实施例131
2-(2-氨基-5-苯甲酰基-苄基氨基)-乙烷磺酸环己基-甲基-酰胺
Figure A20058003401102782
2-(5-苯甲酰基-2-硝基-苄基氨基)-乙烷磺酸环己基-甲基-酰胺(0.009mol)在甲醇(150mL)中的混合物使用10％Pd/C(1g)作为催化剂在噻吩溶液(1mL)存在下进行氢化。在吸收氢气(3当量)后，催化剂被滤出并蒸发滤液。残余物通过Biotage的柱色谱法纯化(洗脱液：98∶2的CH2Cl2∶CH3OH)。收集最纯的产物级分并蒸发溶剂得到标题化合物，为残余物。
实施例132
2-(2-氨基-6-苯甲酰基-4H-喹唑啉-3-基)-乙烷磺酸环己基-甲基-酰胺
Figure A20058003401102791
2-(2-氨基-5-苯甲酰基-苄基氨基)-乙烷磺酸环己基-甲基-酰胺(0.0054mol)和溴化氰(0.0080mol)在乙醇(100mL)中的混合物搅拌并回流2小时，然后将反应混合物冷却到室温。过滤后，将过滤残余物用二异丙醚洗涤并真空干燥，得到标题化合物，为固体。
实施例133
3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-苄腈
Figure A20058003401102792
3-氰基苯酚(0.38mol)在乙醇(600mL)中的混合物在室温搅拌，并添加K2CO3(0.29mol)。添加5-氟-2-硝基苯甲醛(0.18mol)，反应混合物搅拌并回流4小时。蒸发溶剂，残余物在水中搅拌并用CH2Cl2提取。分离有机层，干燥，过滤并蒸发溶剂。残余物借助二异丙醚进行研磨，然后形成的固体经过过滤和干燥，得到标题化合物。
实施例134
3-(3-甲酰基-4-硝基-苯氧基)-苄腈
Figure A20058003401102793
3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-苄腈(0.068mol)在THF(140ml)中的混合物在室温搅拌，添加然后12N HCl(55ml)和水(55ml)，反应混合物在室温搅拌过夜。混合物在H2O中搅拌并用DIPE提取。分离有机层，用10％NaHCO3溶液洗涤，再次分离，干燥，过滤并蒸发溶剂。获得的残余物在DIPE中搅拌，然后滤出所需的产物并干燥，得到标题化合物，为残余物。
实施例135
3-(4-硝基-3-丙基氨基甲基-苯氧基)-苄腈
Figure A20058003401102801
后面的反应在氮气下完成。3-(3-甲酰基-4-硝基-苯氧基)-苄腈(0.056mol)和丙基胺(0.059mol)在DCE(450ml)中的混合物在室温搅拌，然后添加NaBH(OAc)3(0.063mol)。反应混合物在室温搅拌过夜。添加饱和NaHCO3溶液并将层分离。有机层经干燥，过滤并蒸发溶剂。残余物在硅胶过滤器上纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 99/1)。收集最纯的产物级分并蒸发溶剂得到标题化合物，为残余物。
实施例136
3-(4-氨基-3-丙基氨基甲基-苯氧基)-苄腈
Figure A20058003401102802
3-(4-硝基-3-丙基氨基甲基-苯氧基)-苄腈(0.045mol)在甲醇(250ml)中的混合物使用10％Pd/C(2g)作为催化剂在噻吩溶液(2ml)存在下进行氢化。在吸收氢气(3当量)后，反应混合物经Dicalite硅藻土填料过滤，蒸发滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH98/2)。收集最纯的产物级分并蒸发溶剂得到标题化合物，为残余物。
实施例137
3-(2-氨基-3-丙基-3，4-二氢-喹唑啉-6-基氧基)-苄腈
Figure A20058003401102811
3-(4-氨基-3-丙基氨基甲基-苯氧基)-苄腈(0.032mol)在乙醇(400ml)中的混合物在室温搅拌，并添加溴化氰(0.038mol)。反应混合物搅拌并回流2小时。冷却后，滤出沉淀物，用DIPE洗涤并干燥，得到标题化合物。
蒸发滤液，获得的残余物从CH3CN/DIPE结晶，然后滤出沉淀物，用DIPE洗涤并干燥，得到残余物。
实施例138
3-(2-氨基-3-丙基-3，4-二氢-喹唑啉-6-基氧基)-苯甲酸
Figure A20058003401102812
根据实施例75所述制备的3-(2-氨基-3-丙基-3，4-二氢-喹唑啉-6-基氧基)-苄腈(0.0013mol)在浓H2SO4(5mL)和水(5mL)中的混合物搅拌并回流2小时。反应混合物然后冷却，滤出得到的固体。获得的过滤残余物用冰-水洗涤并干燥，得到标题化合物，为固体。
实施例139
3-(2-氨基-3-丙基-3，4-二氢-喹唑啉-6-基氧基)-苯甲酰氯
Figure A20058003401102813
3-(2-氨基-3-丙基-3，4-二氢-喹唑啉-6-基氧基)-苯甲酸(0.0009mol)在SOCl2(2mL)和DCM(10mL)中的混合物在室温搅拌2小时，然后蒸发溶剂。获得的残余物在甲苯中搅拌并再次蒸发溶剂，得到标题化合物，为残余物。
实施例140
3-(2-氨基-3-丙基-3，4-二氢-喹唑啉-6-基氧基)-N-(2，4，6-三甲基-苄基)-苯甲酰胺
Figure A20058003401102821
3-(2-氨基-3-丙基-3，4-二氢-喹唑啉-6-基氧基)-苯甲酰氯(0.0008mol)在DCM(20mL)中的混合物在0℃搅拌，并添加2，4，6-三甲基苄基胺(0.0013mol)。然后添加TEA(适量)，反应混合物在室温搅拌。混合物在H2O中搅拌，分离有机层。剩余的层再次用H2O洗涤，然后分离有机层，干燥，过滤并蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(梯度洗脱液：CH2Cl2∶(CH3OH:NH3))。收集最纯的产物级分并蒸发溶剂。残余物借助二异丙醚：CH3CN进行研磨，然后滤出得到的固体并干燥，得到标题化合物，为固体。
实施例141
4-氯-2-二甲氧基甲基-1-硝基-苯
Figure A20058003401102822
5-氯-2-硝基-苯甲醛(0.0792mol)、三甲氧基-甲烷(0.126mol)和PTSA(0.00079mol)在甲醇(80m)中的混合物回流，直到5-氯-2-硝基-苯甲醛完全反应。混合物经冷却，添加Na2CO3并搅拌5分钟。过滤混合物并减压蒸发滤液，得到标题化合物，为残余物。
实施例142
3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯基硫烷基)-苯基胺
Figure A20058003401102831
将K2CO3(0.085mol)添加到3-氨基苯硫醇(0.075mol)在DMA(150mL)中的混合物中。然后添加4-氯-2-二甲氧基甲基-1-硝基苯(0.050mol)，反应混合物在80℃搅拌2小时。添加H2O，混合物用二异丙醚提取。粗品通过柱色谱法纯化(洗脱液：70∶30的CH2Cl2/己烷，直到99∶1CH2Cl2∶CH3OH)。收集产物级分并蒸发溶剂得到标题化合物，为残余物。
实施例143
N-[3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯基硫烷基)-苯基]-苯磺酰胺
Figure A20058003401102832
3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯基硫烷基)-苯基胺(0.0384mol)和TEA(0.0578mol)在THF(适量)中的混合物冷却到5℃，在5℃滴加苯磺酰氯(0.0384mol)。然后，反应混合物在室温反应并通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH2Cl2)。收集产物级分并蒸发溶剂得到标题化合物，为残余物。
实施例144
N-[3-(3-甲酰基-4-硝基-苯基硫烷基)-苯基]-苯磺酰胺
Figure A20058003401102833
N-[3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯基硫烷基)-苯基]-苯磺酰胺(0.027mol)在12N HCl(25mL)、THF(75mL)和水(50mL)中的混合物在室温搅拌过夜，然后混合物用EtOAc提取。提取液用H2O洗涤，然后用饱和Na2CO3溶液洗涤。蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH2Cl2)。收集产物级分并蒸发溶剂得到标题化合物，为残余物。
实施例145
N-[3-(3-甲酰基-4-硝基-苯亚磺酰基)-苯基]-苯磺酰胺
N-[3-(3-甲酰基-4-硝基-苯基硫烷基)-苯基]-苯磺酰胺(0.0034mol)和3-氯-苯过氧甲酸(benzenecarboperoxoic acid)(又名MCPBA或间氯过氧苯甲酸)(0.7g；75％)在CHCl3(适量)中的混合物在室温搅拌4小时，然后添加NaHCO3溶液，搅拌反应混合物。分离有机层，干燥并过滤，并蒸发溶剂。残余物通过Biotage柱色谱法纯化(梯度洗脱液：CH2Cl2∶CH3OH)。收集最纯的产物级分并蒸发溶剂得到标题化合物，为残余物。
实施例146
N-[3-(4-硝基-3-丙基氨基甲基-苯亚磺酰基)-苯基]-苯磺酰胺
Figure A20058003401102842
后面的反应在氮气下进行。N-[3-(3-甲酰基-4-硝基-苯亚磺酰基)-苯基]-苯磺酰胺(0.0023mol)和丙基胺(0.0025mol)在DCE(50mL)中的混合物在室温搅拌并添加NaBH(OAc)3(0.8g)。反应混合物在室温搅拌过夜，然后添加NaHCO3溶液。分离有机层，干燥并过滤，并蒸发溶剂得到标题化合物，为残余物。
实施例147
N-[3-(4-氨基-3-丙基氨基甲基-苯亚磺酰基)-苯基]-苯磺酰胺
Figure A20058003401102851
N-[3-(4-硝基-3-丙基氨基甲基-苯亚磺酰基)-苯基]-苯磺酰胺(0.0019mol)在甲醇(100mL)中的混合物使用10％Pd/C(0.5g)作为催化剂进行氢化。在吸收氢气(3当量)后，反应混合物经Dicalite硅藻土填料过滤，蒸发滤液。残余物通过硅胶过滤(洗脱液：95∶5的CH2Cl2∶CH3OH)，然后收集最纯的产物级分并蒸发溶剂得到标题化合物，为残余物。
实施例148
N-[3-(2-氨基-3-丙基-3，4-二氢-喹唑啉-6-亚磺酰基)-苯基]-苯磺酰胺
Figure A20058003401102852
N-[3-(4-氨基-3-丙基氨基甲基-苯亚磺酰基)-苯基]-苯磺酰胺(0.00090mol)和溴化氰(0.00094mol)在乙醇(30mL)中的混合物在室温搅拌过夜，然后蒸发溶剂。残余物借助二异丙醚进行研磨，滤出固体。使用NaOH溶液将残余物转化为游离碱。混合物用CH2Cl2提取，但是产物保留在水层中，因此混合物用NaCl脱盐，得到油状物。倾析掉溶剂，剩余的油状物借助CH3CN进行研磨。滤出得到的固体，用二异丙醚洗涤并干燥，得到标题化合物，为固体。
实施例149
2-[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4S-(四氢-吡喃-4-基)-丁酰基氨基]-3R-叔丁氧基-丙酸和2-[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4S-(四氢-吡喃-4-基)-丁酰基氨基]-3R-羟基-丙酸
Figure A20058003401102861
步骤A：
向H-D-丝氨酸(叔丁基)OCH3·HCl、4-叔丁氧基羰基氨基-4-(4-四氢吡喃基)-丁酸(0.5g，1.8mmol)和HOBT(0.32g，2.4mmol)在CH2Cl2(50mL)中的用冰冷却的溶液中添加TEA(0.7mL)，然后添加1，3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺(EDC，0.45g，2.4mmol)。反应混合物升温到室温并搅拌过夜。添加乙酸乙酯(200mL)。溶液用稀HCl酸溶液(约0.1N，50mL)、饱和NaHCO3水溶液和NaCl水溶液洗涤。有机层用MgSO4干燥。过滤后，蒸发EtOAc，得到3-(R)-叔丁氧基-2-[4-叔丁氧基羰基氨基-4S-(四氢-吡喃-4-基)-丁酰基氨基]-丙酸甲酯，为粗品油状物。
MH+444.9
步骤B：
在步骤A中分离的油状物(0.8g，1.8mmol)在TFA(5％，在CH2Cl2中，50mL)中的溶液在室温搅拌4小时。蒸发溶剂和大部分的TFA，并添加EtOAc(100mL)。有机提取液用NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤和蒸发，得到2-[4-氨基-4-(S)-(四氢-吡喃-4-基)-丁酰基氨基]-3-(R)-叔丁氧基-丙酸甲酯，为油状物。
MH+345.0
步骤C：
在步骤C中分离的油状物(0.5g，1.4mmol)和2-硝基-5-苯氧基-苯甲醛(0.35g，1.4mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液在室温搅拌5小时，然后添加NaBH(OAc)3(0.6g，2.8mmol)。反应混合物在室温搅拌3小时。反应混合物然后被倾入到EtOAc(100mL)中。有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和蒸发。通过柱色谱法纯化(1∶1的庚烷/EtOAc)，得到3-(R)-叔丁氧基-2-[4-(2-硝基-5-苯氧基-苄基氨基)-4-(S)-(四氢-吡喃-4-基)-丁酰基氨基]-丙酸甲酯，为油状物。
MH+571.9
步骤D：
在氮气下，向在步骤C中分离的油状物(0.37g，0.65mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加0.05g的10％的活性炭载钯。反应混合物在5psi下经历氢化2小时。过滤除去催化剂并蒸发滤液，得到2-[4-(2-氨基-5-苯氧基-苄基氨基)-4-(S)-(四氢-吡喃-4-基)-丁酰基氨基]-3-(R)-叔丁氧基-丙酸甲酯，为油状物。
MH+542.0
步骤E：
向在步骤D中分离的油状物(0.29g，0.53mmol)的溶液中添加在EtOH(20mL)中的BrCN(3M，在CH2Cl2中，0.18mL)，在室温搅拌过夜。蒸发EtOH，得到油状物，其在二乙醚(50mL)中搅拌30分钟。收集形成的沉淀物，得到2-[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4-(S)-(四氢-吡喃-4-基)-丁酰基氨基]-3-(R)-叔丁氧基-丙酸甲酯，为固体，为其相应的HBr盐的形式。
MH+567.9
步骤F：
向在步骤E中分离的固体(0.4g，0.7mmol)在MeOH(20mL)和水(1mL)中的溶液中添加LiOH(0.04g，1.7mmol)。溶液在室温搅拌过夜，然后用柠檬酸酸化(pH＝2)。真空除去MeOH，得到粗品油状物，其通过Gilson HPLC纯化，得到2-[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4-(S)-(四氢-吡喃-4-基)-丁酰基氨基]-3-(R)-叔丁氧基-丙酸，为TFA盐的形式。
MH+553.8
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.17(s，9H)，1.60-2.40(m，9H)，3.28-3.36(m，2H)，3.62(m，1H)，3.83-3.97(m，4H)，4.14(d，J＝14.4Hz，1H)，4.32(d，J＝14.4Hz，1H)，4.48(m，1H)，6.73(d，J＝2.3Hz，1H，)，6.95(m，3H)，7.1(m，2H)，7.30(t，J＝7.6Hz，2H)
步骤G：
在步骤H中分离的盐(0.4g)在30％TFA/CH2Cl2(5mL)中的溶液在室温搅拌过夜。蒸发溶剂，得到粗品油状物，其通过Gilson HPLC纯化，得到2-[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4S-(四氢-吡喃-4-基)-丁酰基氨基]-3R-羟基-丙酸，为TFA盐的形式。
MH+497.9
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.27-1.36(m，4H)，1.67-1.78(m，4H)、2.17-2.46(m，3H)，3.23-3.34(m，2H)，3.85-3.95(m，5H)，3.83-3.97(m，4H)，4.15(d，J＝14.3Hz，1H)，4.33(d，J＝14.3Hz，1H)，4.48(m，1H)，6.73(d，J＝2.0Hz，1H)，6.95(m.4H)，7.11(t，J＝7.38Hz，1H)，7.3(m，2H)。
实施例150
2-{[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4S-(四氢-吡喃-4-基)-丁酰基]-甲基-氨基}-3R-苄基氧基-丙酸
Figure A20058003401102881
步骤A：
将Boc-D-丝氨酸(苄基)-OH(1g，3.4mmol)、CH3I(2M，在二乙醚中，16mL)在DMF(16mL)中的溶液冷却到0℃，然后添加NaH(60％wt.，0.31g，7.2mmol)。反应混合物在0℃搅拌5小时，然后在冷冻机中储存过夜。添加另外的CH3I(2M，在二乙醚中，5mL)并继续搅拌5小时。反应用水猝灭，并用HCl酸化到pH 3，然后用二乙醚(4×100mL)提取。有机层用MgSO4干燥并蒸发，得到3R-苄基氧基-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酸，为粗品油状物。
MH+210.0(MH+-Boc)
步骤B：
在步骤A中分离的油状物(1.1g，3.4mmol)、浓H2SO4(0.7mL)在MeOH(50mL)中的溶液回流24小时。添加另外的H2SO4(1mL)，反应混合物回流另外的5小时。真空除去MeOH。然后向反应混合物中添加CH2Cl2(100mL)，水层用NH4OH碱化。将层分离，水层用CH2Cl2(2×100mL)提取。合并有机层、用MgSO4干燥、过滤和蒸发，得到3R-苄基氧基-2-甲基氨基-丙酸甲酯，为油状物。
MH+223.9
步骤C：
向在步骤C中分离的油状物(0.7g，3mmol)、4-叔丁氧基羰基氨基-4-环己基-丁酸(0.76g，3mmol)和HOBT(0.6g，4.4mmol)在CH2Cl2(100mL)中的用冰冷却的溶液中添加TEA(0.87mL，7mmol)，然后添加1，3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺(EDC，0.8g，4.2mmol)。反应混合物升温到室温并搅拌过夜。反应混合物通过添加柠檬酸水溶液酸化。然后该混合物用EtOAc(2×100mL)提取。合并有机层，用MgSO4干燥并蒸发，得到3R-苄基氧基-2-{[4-叔丁氧基羰基氨基-4S-(四氢-吡喃-4-基)-丁酰基]-甲基-氨基}-丙酸甲酯，为油状物。
MH+492.9
步骤D：
在步骤C中分离的油状物(1.5g，3mmol)在TFA(10％，在CH2Cl2中，100mL)中的溶液在室温搅拌5小时。蒸发溶剂和大部分的TFA，得到溶液，其用饱和NaHCO3水溶液碱化，并用CH2Cl2(2×100mL)提取。合并有机层，用MgSO4干燥并蒸发，得到2-{[4-氨基-4S-(四氢-吡喃-4-基)-丁酰基]-甲基-氨基}-3R-苄基氧基-丙酸甲酯，为油状物。
MH+392.9
步骤E：
在步骤D中分离的油状物(0.5g，1.3mmol)、2-硝基-5-苯氧基-苯甲醛(0.33g，1.3mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液在室温搅拌过夜。添加NaBH(OAc)3(0.58g，2.6mmol)，反应混合物在室温搅拌5小时。反应混合物然后被倾入到EtOAc(100mL)中。有机层用盐水洗涤、用MgSO4干燥、过滤并蒸发。柱色谱法(1∶1的庚烷∶EtOAc)得到3R-苄基氧基-2-{甲基-[4-(2-硝基-5-苯氧基-苄基氨基)-4S-(四氢-吡喃-4-基)-丁酰基]-氨基}-丙酸甲酯，为油状物。
MH+620.8
步骤F：
在氮气下，向在步骤E中分离的油状物(0.5g，0.8mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加0.1g的10％的活性炭载钯。反应混合物在5psi下经历氢化2小时。过滤除去催化剂并蒸发滤液，得到2-{[4-(2-氨基-5-苯氧基-苄基氨基)-4S-(四氢-吡喃-4-基)-丁酰基]-甲基-氨基}-3R-苄基氧基-丙酸甲酯，为油状物。
MH+590.8
步骤G：
在步骤F中分离的油状物(0.48g，0.8mmol)、BrCN(3M，在CH2Cl2中，0.41mL)在EtOH(50mL)中的溶液在室温搅拌过夜。蒸发EtOH。得到的油状物在二乙醚(50mL)中搅拌30分钟，收集形成的沉淀物，得到2-{[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4S-(四氢-吡喃-4-基)-丁酰基]-甲基-氨基}-3R-苄基氧基-丙酸甲酯，为固体，为其相应的HBr盐的形式。
MH+615.8
步骤H：
向在步骤G中分离的固体(0.24g，0.4mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中添加1N NaOH(0.6mL)。反应混合物在室温搅拌过夜，然后用柠檬酸酸化。蒸发甲醇，得到粗品油状物，其通过Gilson HPLC纯化，得到2-{[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4S-(四氢-吡喃-4-基)-丁酰基]-甲基-氨基}-3R-苄基氧基-丙酸，为其TFA盐的形式。
MH+601.7
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.18-2.18(m，11H)、2.9(s，3H)，3.27-3.36(m，2H)，3.8-4.0(m，4H)，4.18-4.25(m，2H)，4.50(d，J＝11.87Hz，1H)，4.55(d，J＝11.87Hz，1H)，6.7(d，1H，J＝2.6Hz)，6.8-7.0(m，4H)，7.1-7.2(m，2H)，7.28-7.33(m，6H)。
实施例151
4-{[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4S-环己基-丁酰基]-甲基-氨基}-S，R-环己烷羧酸酰胺
Figure A20058003401102911
步骤A：
向4-{[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4S-环己基-丁酰基]-甲基-氨基}-S，R-环己烷羧酸(1.51g，2.3mmol)和三乙胺(0.95mL，6.8mmol)在二氯甲烷(50mL)中的搅拌的溶液中添加二碳酸二叔丁基酯(1.25g，5.7mmol)。然后反应混合物在室温搅拌过夜。添加N，N-二异丙基乙基胺(1.0mL，5.8mmol)。反应混合物在室温搅拌另外的48小时。添加二氯甲烷(50mL)。反应混合物用氢氯酸水溶液(1.0M)洗涤两次并用水洗涤一次，然后用硫酸镁干燥。过滤溶液并浓缩，得到白色固体。将固体溶于THF(20mL)。添加氢氧化钠(1N，3.8mL，3.8mmol)。溶液在室温搅拌过夜。该溶液通过添加氢氯酸水溶液(1.0N)被酸化到pH4。溶液用乙酸乙酯提取两次。合并的乙酸乙酯提取液用水洗涤并用硫酸镁干燥。过滤溶液并浓缩，得到4-{[4-(2-叔丁氧基羰基氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4S-环己基-丁酰基]-甲基-氨基}-S，R-环己烷羧酸，为白色固体。
MH+＝647.4。
步骤B：
向在步骤A中分离的白色固体(0.104g，0.16mmole)、氯化铵(0.017g，0.32mmole)和N，N-二异丙基乙基胺(0.08mL，0.48mmole)在DMF(1.0mL)中的搅拌的溶液中添加HBTU(0.073g，0.19mmole)。在室温搅拌过夜后，反应混合物用二乙醚(3.0mL)稀释。反应混合物用氢氯酸水溶液(1.0N)提取两次并用水提取一次，并用硫酸钠干燥。反应混合物经过滤，并浓缩得到残余物。将残余物溶于二氯甲烷(1.0mL)。添加三氟乙酸(1.0mL)。得到的溶液在室温搅拌1小时。然后浓缩溶液得到残余物。残余物通过HPLC纯化，得到4-{[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4S-环己基-丁酰基]-甲基-氨基}-S，R-环己烷羧酸酰胺，为白色固体。
MH+＝546.7。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.83(s，1H)，7.39(m，1H)，6.90-7.20(m，5H)，6.74(m，1H)，4.30-4.47(m，2H)，3.50-3.90(宽的m，3H)、2.00-2.40(m，5H)，1.00-2.00(m，21H)。
实施例152
4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4S，N-二环己基-N-(1H-四唑-5-基甲基)-丁酰胺
Figure A20058003401102921
步骤A：
在室温下，向N-邻苯二甲酰基甘氨酸(11.92g，58mmol)在二氯甲烷(200mL)中的搅拌的溶液中添加草酰氯(7.5mL，87mmol)。然后添加DMF(两滴)。得到的溶液在室温搅拌4小时后浓缩。然后向该残余物中添加二氯甲烷(100mL，干燥)。向得到的溶液中慢慢添加苄基胺(9.5mL，87mmol)。然后向溶液中慢慢添加三乙胺(12mL，87mmol)。在添加三乙胺完成后30分钟添加二氯甲烷(200mL)和甲醇(50mL)。得到的溶液用2N HCl溶液提取两次，用1N NaOH溶液提取一次，用1NHCl提取一次，然后用MgSO4干燥。过滤溶液并浓缩，得到N-苄基-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰胺，为白色固体。
MH+＝294.9。
步骤B：
将在步骤A中分离的白色固体(8.02g，27.2mmol)溶于乙腈(100mL)中通过加热回流完成。在将溶液冷却到0℃后，添加NaN3(2.30g，35.4mmol)和三氟甲烷磺酸酐(10g，35.4mmol)。得到的溶液然后在室温搅拌过夜。添加二氯甲烷(200mL)。得到的溶液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤三次并用盐水洗涤一次，然后用MgSO4干燥。过滤溶液并浓缩，得到2-(1-苄基-1H-四唑-5-基甲基)-异吲哚-1，3-二酮，为白色固体。
MH+＝320.0。
步骤C：
向在步骤B中分离的固体(7.88g，24.7mmol)在乙醇(300mL)中的搅拌的溶液中添加肼(1.58g，49.3mmol)。反应混合物然后回流小时。在冷却到室温后，通过过滤从溶液中除去白色固体。滤液经浓缩。向残余物中添加乙腈(50mL)。通过过滤从溶液中除去沉淀物。滤液经浓缩，得到无色油状物，其经在二乙醚中1N HCl处理，得到C-(1-苄基-1H-四唑-5-基)-甲基胺，为白色固体，为其相应的HCl盐的形式。
MH+＝190.1。
步骤D：
向在步骤C中分离的固体(3.27g，14.5mmol)在甲醇(100mL)中的搅拌的溶液中添加乙酸钠(1.43g，17.4mmol)和环己酮(1.65mL，15.9mmol)。得到的溶液经浓缩，然后添加THF(50mL)和二氯甲烷(50mL)。溶液冷却到0℃，并添加三乙酰氧基硼氢化钠(6.14g，29mmol)。得到的溶液在该温度搅拌6小时，然后在室温搅拌6小时。浓缩反应混合物得到残余物。将残余物溶于1N盐酸溶液(50mL)中。得到的溶液用二乙醚提取一次。向该水溶液中慢慢添加碳酸氢钠，直到观察不到从溶液中鼓泡的现象。该溶液用乙酸乙酯提取三次。合并的乙酸乙酯提取液用MgSO4干燥。溶液经浓缩，得到(1-苄基-1H-四唑-5-基甲基)-环己基-胺，为无色油状物。
MH+＝272.1。
步骤E：
向4-叔丁氧基羰基氨基-4-环己基-丁酸(2.63g，9.2mmole)、在步骤D中分离的油状物(2.50g，9.2mmole)和N，N-二异丙基乙基胺(3.2mL，18.4mmole)在DMF(50mL)中的搅拌的溶液中添加HBTU(4.19g，11.0mmole)。在室温搅拌过夜后，溶液用二乙醚(200mL)稀释。溶液用水提取三次并用硫酸镁干燥。溶液然后浓缩，得到{3-[(1-苄基-1H-四唑-5-基甲基)-环己基-氨基甲酰基]-1S-环己基-丙基}-氨基甲酸叔丁基酯，为无色油状物。
MH+＝539.2。
步骤F：
向在步骤E中分离的油状物(2.34g，4.3mmol)在THF(50mL)和乙醇(50mL)中的搅拌的溶液中添加Pd(OH)2(3.25g，20％炭载钯)。溶液在50psi下在室温氢化5小时。过滤溶液并浓缩，得到白色固体。MH+＝449.0。向白色固体(1.29g，2.9mmole)在二氯甲烷(21mL)中的溶液中添加三氟乙酸(21mL)。得到的溶液在室温搅拌1小时，然后浓缩，得到4-氨基-4S，N-二环己基-N-(1H-四唑-5-基甲基)-丁酰胺，为残余物，为其相应的TFA盐的形式。
步骤G：
向在步骤G中分离的物质(0.66g)在甲醇(30mL)中的搅拌的溶液中添加2-硝基-5-苯氧基-苯甲醛(0.318g，1.3mmole)和乙酸钠(0.32g，3.9mmol)。得到的溶液浓缩至干。添加二氯甲烷(30mL)、THF(30mL)和4_分子筛(4g)。在室温搅拌1小时，得到的溶液冷却到0℃。向溶液中慢慢添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.55g，2.6mmol)。溶液在0℃搅拌8小时，然后升温到室温过夜。添加二乙醚(200mL)。得到的溶液经过滤并用饱和碳酸氢钠溶液提取三次并用硫酸镁干燥。过滤溶液并浓缩，得到4S，N-二环己基-4-(2-硝基-5-苯氧基-苄基氨基)-N-(1H-四唑-5-基甲基)-丁酰胺，为略带颜色的油状物。
MH+＝575.8。
步骤H：
向在步骤H中分离的油状物(0.35g，0.6mmole)在乙醇(20mL)和THF(20mL)中的溶液中添加10％炭载钯(0.27g)。得到的溶液在20psi经历氢化1小时。得到的溶液经过滤。添加溴化氰(3M，在二氯甲烷中，0.30mL，0.9mmole)。溶液在室温搅拌过夜。然后浓缩溶液得到残余物。残余物通过HPLC纯化，得到4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4S，N-二环己基-N-(1H-四唑-5-基甲基)-丁酰胺，为白色固体，为其相应的TFA盐的形式。
MH+＝570.9
1H NMR(300MHz，DMSO)，δ7.85(s，2H)，6.73-7.41(m，8H)，4.63(s，2H)，4.35-4.50(m，2H)，3.79-3.82(m，2H)、2.00-2.45(m，3H)，1.00-2.00(m，23H)。
实施例153
{[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4S-环己基-丁酰基]-环己基-氨基}-乙酸
步骤A：
根据实施例152，步骤D的过程，除了用氨基乙腈盐酸盐代替实施例152，步骤C的产物之外，制备环己基氨基-乙腈，为白色固体。
MH+＝139.1。
步骤B：
根据实施例152，步骤E的过程，除了用实施例153，步骤A的产物代替实施例152，步骤D的产物之外，制备[3-(氰基甲基-环己基-氨基甲酰基)-1S-环己基-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯，为略带颜色的油状物。
MH+＝406.4。
步骤C：
向在步骤B中分离的油状物(6.10g，15.0mmole)在二氯甲烷(20mL)中的搅拌的溶液中添加三氟乙酸(20mL)。得到的溶液在室温搅拌2小时。然后浓缩溶液。向残余物中添加盐酸溶液(1N，10mL)。得到的溶液用二乙醚提取一次。添加碳酸氢钠，直到未观察到从水溶液鼓泡。水溶液用乙酸乙酯提取三次。合并的乙酸乙酯提取液用硫酸镁干燥。得到的溶液经过滤并浓缩，得到[(4-氨基-4S-环己基-丁酰基)-环己基-氨基]-乙酸，为灰色固体。
MH+＝324.0
步骤D：
向在步骤C中分离的固体(3.40g，10.5mmole)、2-硝基-5-苯氧基-苯甲醛(2.71g，11.1mmole)在THF(20mL)中的搅拌的溶液中添加二氯甲烷(40mL)和4_分子筛(6g)。在室温搅拌1小时后，将溶液冷却到0℃。向溶液中慢慢添加三乙酰氧基硼氢化钠(4.72g，22.3mmol)。得到的溶液在0℃搅拌8小时，然后升温到室温过夜。添加二乙醚(200mL)。得到的溶液通过硅藻土(Celite)垫过滤。滤液用1N HCl溶液提取三次。合并的HCl水性提取液通过添加固体碳酸氢钠被中和。水溶液用乙酸乙酯提取两次。合并的乙酸乙酯提取液用硫酸镁干燥。过滤溶液并浓缩，得到{环己基-[4-S环己基-4-(2-硝基-5-苯氧基-苄基氨基)-丁酰基]-氨基}-乙酸，为略带颜色的油状物。
MH+＝551.0。
步骤E：
根据实施例152，步骤H的过程，除了用上述步骤D的产物代替实施例152，步骤G的产物之外，制备{[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4S-环己基-丁酰基]-环己基-氨基}-乙酸，为白色固体。
MH+＝546.0
1H NMR(300MHz，DMSO)，δ10.80(s，1H)，7.91(s，1H)，6.96-7.47(m，8H)，4.35-4.50(m，2H)，3.81-3.87(m，3H)、2.00-2.45(m，5H)，1.00-2.00(m，23H)。
实施例154
3-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-N-(4-氰基-环己基)-3S-环己基-N-甲基-丙酰胺
Figure A20058003401102971
步骤A：
在0℃向Boc-D-环己基甘氨酸(4.25g，16.5mmol)和三乙胺(2.7ml，19.8mmol)在THF(100mL)中的搅拌的溶液中添加氯甲酸乙酯。得到的溶液在该温度搅拌1小时。向该溶液中慢慢添加从N-甲基-N-亚硝基脲(6.0g，58.2mmol)新制备的在二乙醚中的二偶氮甲烷。溶液在0℃搅拌2小时，然后在室温过夜。添加乙酸乙酯(100mL)。溶液用盐酸水溶液(1.0N)洗涤一次，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，然后用硫酸镁干燥。过滤溶液并浓缩，得到白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ5.40(br s，1H)，5.12(br m，1H)，4.04(br m，1H)，0.98-1.76(m，11H)，1.43(s，9H)。
步骤B
在0℃，向在步骤A中分离的白色固体(4.99g，17.6mmol)在THF(100mL)和水(10mL)的溶剂混合物中的搅拌的溶液中添加在三乙胺(7.3mL，52.7mmol)中的三氟乙酸银(0.78g，3.5mmol)。得到的溶液在室温在黑暗中搅拌4小时。然后添加二乙醚(100mL)。得到的溶液用氢氧化钠水溶液(1.0N)提取三次。合并的水相用2N HCl溶液酸化。得到的溶液用乙酸乙酯提取三次。合并的乙酸乙酯提取液用硫酸镁干燥。过滤溶液并浓缩，得到3-叔丁氧基羰基氨基-3-环己基-丙酸，为略带颜色的固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ5.63(宽的s，1H)，3.74(宽的m，1H)、2.57(宽的m，2H)，0.98-1.76(m，11H)，1.44(s，9H)。
步骤C：
根据实施例152，步骤E的过程，除了用得自上述步骤B的固体代替4-叔丁氧基羰基氨基-4-环己基-丁酸，和用N-(4-氰基环己基)，N-甲基胺盐酸盐代替在实施例152，步骤D中分离的油状物之外，制备略带颜色的油状物。
MH+＝292.0
根据实施例153，步骤C，除了用略带颜色的油状物代替在实施例153，步骤B中分离的固体之外，制备了3-氨基-N-(4-氰基-环己基)-3S-环己基-N-甲基-丙酰胺，为略带颜色的油状物。
步骤D：
根据实施例153，步骤D的过程，除了用在上述步骤C中分离的油状物代替在实施例153，步骤C中分离的固体之外，制备了(1.63g，89％)N-(4-氰基-环己基)-3S-环己基-N-甲基-3-(2-硝基-5-苯氧基-苄基氨基)-丙酰胺，为略带颜色的固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ8.14(m，1H)，6.90-7.50(m，7H)，4.96(s，2H)、2.89(s，3H)、2.50-2.83(m，3H)、2.07(m，2H)，1.08-1.79(m，15H)。
步骤E：
根据实施例152，步骤H的过程，除了用在上述步骤D中分离的油状物代替在实施例152，步骤G中分离的油状物之外，制备了3-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-N-(4-氰基-环己基)-3S-环己基-N-甲基-丙酰胺，为白色固体。
MH+＝513.9
1H NMR(300MHz，DMSO)，δ8.00(宽的s，2H)，6.89-7.43(m，8H)，4.09-4.51(m，3H)、2.77(s，3H)、2.60-2.95(m，4H)，1.00-2.00(m，19H)。
实施例155
1-[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4S-环己基-丁酰基]-八氢-吲哚-2S-羧酸
步骤A：
在0℃，向Boc-L-八氢吲哚-2S-羧酸(0.98g，3.64mmol)在二氯甲烷(20mL)和甲醇(3.0mL)的溶剂混合物中的搅拌的溶液中添加(三甲基甲硅烷基)二偶氮甲烷(2.0M，在己烷中，5.5mL，10.9mmol)。得到的溶液在室温搅拌2小时。然后浓缩溶液得到残余物。将残余物溶于二氯甲烷(11mL)。然后添加TFA(11mL)。得到的溶液在室温搅拌1小时。然后浓缩溶液。添加水(20mL)，然后添加过量的固体碳酸氢钠。得到的溶液用乙酸乙酯提取三次。合并的有机提取液用硫酸镁干燥。过滤溶液并浓缩，得到八氢-吲哚-2S-羧酸甲酯，为无色油状物。
MH+＝184.1
步骤B：
根据实施例152，步骤E的过程，除了用在上述步骤A中分离的油状物代替在实施例152，步骤D中分离的油状物之外，制备了1-(4-叔丁氧基羰基氨基-4-环己基-丁酰基)-八氢-吲哚-2S-羧酸甲酯，为略带颜色的油状物。
MH+＝450.9。
步骤C：
根据实施例153，步骤C的过程，除了用在上述步骤B中分离的油状物代替在实施例153，步骤B中分离的油状物之外，制备了1-(4-氨基-4-环己基-丁酰基)-八氢-吲哚-2S-羧酸甲酯，为灰色固体。
MH+＝351.2
步骤D：
根据实施例153，步骤D的过程，用在上述步骤C中分离的固体代替在实施例3，步骤C中分离的固体之外，制备了1-[4-S-环己基-4-(2-硝基-5-苯氧基-苄基氨基)-丁酰基]-八氢-吲哚-2S-羧酸甲酯，为略带颜色的油状物。
MH+＝578.2。
步骤E：
根据实施例152，步骤H的过程，除了用在上述步骤D中分离的油状物代替在实施例152，步骤G中分离的油状物之外，制备了1-[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4S-环己基-丁酰基]-八氢-吲哚-2S-羧酸甲酯，为白色固体。
MH+＝573.3。
步骤F：
向在步骤E中分离的固体(0.1365g，0.20mmol)在THF(1.0mL)和甲醇(1.0mL)的溶剂混合物中的搅拌的溶液中添加氢氧化钠水溶液(1.0M，0.6mL，0.60mmol)。得到的溶液在室温搅拌3小时。然后该溶液用盐酸水溶液(2.0M)酸化，溶液通过HPLC纯化，得到1-[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4S-环己基-丁酰基]-八氢-吲哚-2S-羧酸，为白色固体。
MH+＝559.3
1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.96(s，1H)，8.03(s，2H)，7.34-7.62(m，2H)，6.95-7.23(m，6H)，4.10-4.50(m，3H)，3.71-3.81(m，1H)，3.05-3.09(m，1H)，0.73-2.34(m，28H)。
实施例156
4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4S，N-二环己基-N-[2R-(3R，4S，5S-三羟基-6R-羟基甲基-四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-丁酰胺
Figure A20058003401103001
步骤A：
将2-环己基氨基-乙醇(11.6g，81mmol)承载在1∶1的二氧杂环己烷∶水的混合物(200mL)中，然后添加碳酸钠(8.6g，81mmol)。得到的溶液用冰浴冷却，并添加在二氧杂环己烷(50mL)中的Boc-酐(18.6mL，81mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜，然后用水猝灭并用乙酸乙酯提取。有机层用1N HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，得到无色油状物。
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ1.0-1.3(m，4H)，1.4(s，9H)，1-45-1.8(m，6H)，3.1(s，2H)，3.4(m，2H)，3.7(s，1H)，4.6(m，1H)。
步骤B：
将得自骤A的油状物(4.67g，19.2mmol)和五乙酸β-D-葡萄糖酯(15g，38mmol)承载在无水DCM(50mL)中。反应混合物用冰浴冷却并慢慢添加三氟化硼-乙醚化物(23.86mL，190mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜。反应完成后，除去Boc基团。将反应混合物倾入到冰水中并用DCM提取。合并DCM提取液并用冷的饱和NaHCO3和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到残余物，其在正相柱上使用95/5的DCM/MeOH纯化，得到油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.0-1.3(m，5H)，1.6-1.9(m，6H)，1.95(s，3H)，1.98(s，3H)、2.05(s，3H)、2.1(s，3H)、2.38(m，1H)、2.75(m，2H)，3.64(m，2H)，3.94(m，1H)，4.12(m，1H)，4.26(m，1H)，4.55(d，1H)，4.98(t，1H)，5.1(t，1H)，5.2(t，1H)。
步骤C：
向得自步骤B的油状物(3.0g，6.3mmol)在DMF(35mL)中的溶液中添加4-叔丁氧基羰基氨基-4-环己基-丁酸(1.85g，6.3mmol)、HOBt(1.06g，7.9mmol)、EDC(1.5g，7.9mmol)和DIPEA(1.6mL，9.5mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜。反应用水猝灭，反应混合物用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯提取液用饱和NaHCO3和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，残余物通过正相柱用95/5的DCM/MeOH纯化，得到浅黄色油状物。
MH+741.0
步骤D：
将得自步骤C的油状物(2.0g，2.7mmol)承载在DCM(20mL)中，然后添加TFA(10mL)。反应混合物在室温搅拌2小时。反应混合物用饱和NaHCO3猝灭并用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯提取液用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到残余物，其步骤无需进一步纯化可用于后面的步骤。
MH+641.0
步骤E：
将得自步骤D的产物(1.0g，1.56mmol)和2-硝基-5-苯氧基-苯甲醛(0.42g，1.56mmol)承载在甲醇(20mL)中，并在室温搅拌过夜。反应混合物用冰浴冷却。添加硼氢化钠颗粒(0.18g，4.8mmol)，反应混合物鼓泡。在1小时后，反应用乙酸猝灭，达到中性pH。添加乙酸乙酯，得到的溶液用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到残余物，其在正相柱上用98/2的DCM/MeOH纯化，得到残余物。
MH+867.9
步骤F：
将得自E的残余物(0.5g，0.57mmol)承载在乙醇(15mL)中并添加10％Pd/C(0.10g)。反应混合物在氢气下搅拌4小时。反应混合物然后通过硅藻土(Celite)过滤。除去溶剂得到残余物，为粗物质。
MH+837.9
步骤G：
将得自步骤F的粗物质(0.5g，0.57mmol)承载在乙醇(8mL)中，然后添加3M的在DCM中的溴化氰(0.288mL，0.86mmol)。反应混合物在80℃搅拌2.5小时。反应混合物用饱和NaHCO3溶液猝灭然后用乙酸乙酯提取。有机提取液用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到残余物，其在正相柱上用97.5/2.5的DCM/MeOH纯化，得到白色固体。
MH+863.0
步骤H：
向在步骤G中制备的白色固体(0.10g，0.12mmol)在甲醇(4mL)中的溶液中添加一水合肼(75μL，2.4mmol)。反应混合物在室温搅拌2.5小时。真空除去溶剂，残余物在HPLC上纯化。用饱和NaHCO3使所需级分成为碱性并用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯提取液用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，将残余物承载在异丙醇(4mL)中并添加1N HCl，然后添加水(8mL)。得到的溶液冻干，得到标题化合物，为白色粉末。
MH+695.4
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.8-1.3(m，10H)，1.32-1.75(m，12H)，1.8-2.8(m，5H)，3.2-4.5(m，16H)，6.65(s，1H)，6.8(m，3H)，7.1(m，2H)，7.30(m，2H)，7.9(s，2H)、10.6(s，1H)
实施例157
(3-{[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4S-环己基-丁酰基]-环己基-氨基}-丙基)-氨基甲酸3R，4R，S5，6S-四羟基-四氢-吡喃-2R-基甲酯
步骤A：
在氮气下，将根据Org.Biomol.Chem.，2003，1，767-771公开的程序合成的咪唑-1-羧酸3，4，5，6-四-苄基氧基-四氢-吡喃-2-基甲酯(0.114g，0.18mmol)承载在THF(10mL)中。添加1，3-二氨基丙烷(0.067mL，0.72mmol)和三乙胺(0.278mL，1.8mmol)，反应混合物在室温搅拌1小时。反应用水猝灭，得到的溶液用乙酸乙酯提取。有机提取液用水和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到黄色油状物，其无需进一步纯化可用于后面的步骤。
MH+641.0
步骤B：
将得自步骤A的黄色油状物(0.10g，0.16mmol)和环己酮(0.032mL，0.32mmol)承载在THF(10mL)中。反应混合物然后在室温搅拌1小时。添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.135g，0.64mmol)，反应混合物在室温搅拌过夜。添加乙酸乙酯，得到的溶液用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到油状物，其无需进一步纯化可用于后面的步骤。
MH+723.0
步骤C：
向得自步骤B的油状物(2.58g，3.6mmol)在DMF(35mL)中的溶液中添加(S)-4-叔-丁氧基羰基氨基-4-环己基丁酸(1.27g，4.5mmol)、HOBT(0.73g 5.4mmol)、EDC(1.0g，5.4mmol)和DIPEA(1.25mL，7.2mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜。反应用水猝灭，得到的混合物用乙酸乙酯提取。有机提取液用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物在正相柱上用99∶1的DCM∶MeOH纯化，得到浅黄色油状物。
MH+989.9
步骤D：
将得自步骤C的油状物(1.58g，0.16mmol)承载在DCM(20mL)中，然后添加TFA(10mL)。溶液在室温搅拌2小时，然后用饱和NaHCO3水溶液猝灭。得到的混合物用乙酸乙酯提取。有机提取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到粗品，其无需进一步纯化可用于后面的步骤。
MH+890.0
步骤E：
将得自步骤D的粗品(1.4g，1.6mmol)和2-硝基-5-苯氧基-苯甲醛(0.48g，2.0mmol)承载在甲醇(20mL)中，并在室温搅拌2小时。添加硼氢化钠颗粒(0.30g，6.7mmol)，观察到反应鼓泡。30分钟后，反应用水猝灭。得到的溶液用乙酸乙酯提取。有机提取液用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩以得到残余物。残余物通过正相柱用98∶2的DCM∶MeOH纯化，得到产物。
MH+1116.8
步骤F：
将得自步骤E的产物(0.35g，0.3mmol)承载在50∶50的乙醇/乙酸乙酯的溶剂混合物(15mL)中，然后添加10％Pd/C(0.080g)。反应在氢气球下搅拌1小时。溶液通过硅藻土(Celite)过滤。滤液经浓缩，得到粗产物。
MH+1086.8
步骤G：
将得自步骤F的粗品(0.32g，0.3mmol)溶解在乙醇(4mL)中，然后添加3M的在DCM中的溴化氰(0.157mL，0.45mmol)。反应在80℃搅拌2.5小时。反应用饱和NaHCO3水溶液猝灭，得到的混合物用乙酸乙酯提取。有机提取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩以得到残余物。该残余物在正相柱上用97.5∶2.5的DCM∶MeOH纯化，得到产物。
MH+1111.8
步骤H：
将得自步骤G的产物(0.40g，0.36mmol)承载在4∶3∶3的EtOAc∶甲苯∶MeOH的溶剂混合物(20mL)中，然后添加10％Pd/C(200mg)。添加H2，反应混合物在50psi下振摇过夜。催化剂被滤出并真空除去溶剂。反应再重复5次，催化剂被滤出并真空除去溶剂以得到残余物。残余物通过HPLC纯化，得到相应的TFA盐。其用饱和NaHCO3水溶液碱化，然后添加HCl，得到标题化合物，为白色粉末。
MH+752.0
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ0.9-1.3(m，8H)，1.4-1.85(m，16H)、2.0-2.4(m，3H)、2.85-3.6(m，13H)，3.75-4.5(m，5H)，4.85(s，1H)，6.97(m，5H)，7.15(t，1H)，7.40(t，2H)，7.98(s，2H)、10.9(m，1H)
实施例158
BACE试验-1
以下的标准物是在该试验中使用的试剂：柠檬酸钠三钠盐二水合物(Sigma)、柠檬酸一水合物(Merek)、PEG8000(Sigma)、MCA-底物(Bachem)、β-分泌酶(BACE)(Panvera)、96-孔板zwart(Costar(Elscolab))，StatVal(Bachem)。
以下的标准试验缓冲溶液被制备并用于该试验中：0.05M，pH 5.0柠檬酸钠三钠盐二水合物(9.56g)、柠檬酸一水合物(3.68g)和PEG8000(0.50g)的混合物。
通过混合10mg的MCA-底物与5mL的DMSO，使得最终溶液浓度为2.0mg/mL而制备MCA-底物储备溶液。通过在1.90mL的测定缓冲液中混合0.1mL的底物，使得最终浓度为0.05mM而制备底物操作溶液。通过在2mL的测定缓冲液中混合8μL的BACE，使得最终浓度为10μg/mL而制备β-分泌酶(BACE)操作溶液。
将试验化合物以在3.3×10-3M到1.5×10-6M范围内的各种浓度溶解DMSO中。
该试验的筛选过程如下。将60μL的测定缓冲液吸移到96孔板的每个孔中。然后向每个孔中吸移1μL的在选定浓度下的试验化合物。然后向每个孔中添加20μL的β-分泌酶操作溶液和20μL的MCA-底物储备溶液。每个孔混合几秒并用fluoroscan Ex320/Em405测量T0。然后将板在室温下培养1小时并用fluoroscan Ex320/Em405测量T60。
空白试验的过程如下。将80μL的测定缓冲液吸移到要用作空白对照的每个孔中。然后向每个孔中添加1μL的DMSO和20μL的MCA-底物溶液。用fluoroscan Ex320/Em405测量T0。然后将板在室温下培养1小时并用fluoroscan Ex320/Em405测量T60。
阳性对照的过程如下。将60μL的测定缓冲液吸移到要用作阳性对照的每个孔中。然后向每个孔中添加1μL的DMSO、20μL的BACE操作溶液和20μL的MCA-底物储备溶液。用fluoroscan Ex320/Em405测量T0。然后将板在室温下培养1小时并用fluoroscan Ex320/Em405测量T60。
对于在多个浓度下测量的试验化合物，使用测量的T0和T60值，使用Graphpad软件(或PIR)计算IC50值。
实施例159
BACE试验-2
在该试验中使用以下试剂：乙酸钠、PEG8000(Sigma)、DMSO、HEPES、FS1底物[R(AedensE)EEVNLDAEFK-(DabcylK)R]、β-分泌酶(BACE)(Panvera)和96-孔板(HE microplate，Molecular Devices)。
以下的测定缓冲液被制备并用于该试验中：(1)酶测定缓冲液(0.05M乙酸钠，pH5，0.1％PEG8000(w/v))，(2)底物测定缓冲液(0.05M乙酸钠，pH5)和(3)化合物媒介物(30％DMSO，在50mM HEPES中，pH 7.4)。
在DMSO中制备作为10mg/mL溶液的FS1-底物储备溶液。通过使用底物测定缓冲液稀释10mg/mL的储备溶液到最终浓度为300μg/mL而制备FS1-底物操作溶液。通过使用酶测定缓冲液稀释0.83mg/mL BACE储备溶液到最终浓度为4μg/mL而制备β-分泌酶(BACE)操作溶液。
将试验化合物以10mM溶于DMSO。化合物进一步在化合物媒介物中被稀释到在675μM到13.5nM范围内的各种浓度(在Ki板中为13.5x最终化合物浓度)。
该试验的过程如下：将15μL的BACE操作溶液吸移到96-孔板的每个孔中。然后向每个孔中吸移2μL的在选定浓度下的试验化合物。然后使用移液管将试验化合物和BACE混合并在室温下培养20分钟。然后向每个孔中添加10μL的FS1底物操作溶液。然后在室温下在Polarstar荧光计(Ex 390nm/Em 520nm)上测量每个孔的荧光20分钟，以1分钟为间隔读取荧光。
阳性对照的过程如下。将15μL的BACE操作溶液吸移到要用作阳性对照的每个孔中。然后向每个孔中吸移2μL的媒介物。然后使用移液管将媒介物和BACE混合并在室温下培养20分钟。然后向每个孔中添加10μL的FS1底物操作溶液。然后在室温下在Polarstar荧光计(Ex 390nm/Em 520nm)上测量荧光20分钟，以1分钟为间隔读取荧光。
对于在多个浓度下测量的试验化合物，使用测量的T0和T60值，使用Graphpad软件(或PIR)计算IC50值。对于试验化合物，Ki抑制的测量如下：对于每个化合物浓度和阳性对照，确定底物的裂解速率(Vi，其中i＝化合物浓度，μM)为Δ荧光/Δ时间(分钟)。将裂解速率(Vi)作为抑制剂浓度[I](μM)的函数绘制曲线。然后通过将以下方程拟合到[I]对VI的曲线测量Ki：
Y＝aVmax/(50+24*(1+X/Ki))，
其中50＝底物浓度(μM)和24＝底物的Km(μM)。
根据上述实施例158和159所述过程测量本发明的典型化合物，IC50和Ki的测量值列于下表15中。用于测量特定值的过程在表头中在括号内被定义(如实施例(158)表示在该列中的IC50值使用实施例158所述过程测定)。
表15：BACE体外试验结果
  编号.   IC50μM(158)   IC50μM(159)   KiμM(159)
  1   2.1   6.1   0.91
  2   26
  3   4.0
  4   2.5
  5   5.1
  6   9.1
  7   1.4   5.3   0.24
  8   3.1   15   1.2
  10   3.7
  12   10
  13   16
  15   2.3   4.0
  18   91
  19   0.18   1.6   0.38
  20   0.48   2.1   0.34
  22   12
  23   4.9   10   1.1
  24   1.8
  25   5.5
  27   1.2   3.0   0.66
  30   11   20   2.3
  31   2.3
  32   14
  35   33
  36   2.3
  37   12
  39   1.3
  40   9.8
  41   5.1
  42   15
  43   7.2
  44   6.1   3.3
  45   2.7
  46   0.60   2.1   0.6
  47   4.2
  48   4.0
  49   0.80   2.8   0.84
  50   1   11   0.53
  51   2.2   13   1.2
  53   1.0   6.8   0.82
  54   2.3
  55   0.28   2.4   0.79
  56   0.97   5.4   0.77
  57   1.4
  60   5.6
  61   0.20   0.44   0.23
  62   0.52   0.14
  62   0.055   0.37   0.18
  65
  67   0.68   3.9   0.81
  71   2.6
  75   0.66
  80   0.94   0.12
  80   0.11
  84   0.47   3.1   0.76
  85   0.021   0.025
  85   0.030
  86   0.048   0.13
  89   0.4
  90   0.074   0.22
  91   0.60   0.32
  95   0.31
  96   0.78
  98   0.20   2.3   1.1
  101   11
  103   3.6   4.0
  106   0.15   0.23
  107   0.82   4.581   1.2
  108   0.32   0.954   0.076
  110   0.053   1.239   0.4
  111   0.10   0   0.082
  111   0.067
  112   0.12   0   0.59
  113   0.99
  114   0.079   0.27
  121   0.58   0.32
  122   0.19   0.17
  123   1.2   0.3
  126   0.24
  127   0.16   0.18
  128   0.072   0.13
  129   0.10   0.12
  130   0.45   0.21
  131   0.10   0.17
  133   0.15
  134   0.37
  135   0.89   0.29
  136   0.5
  137   0.73
  138   0.023   0.06
  140   0.32
  141   0.15   0.08
  148   0.25
  149   0.21
  150   0.46
  151   0.23
  152   0.3
  154   0.61
  158   0.81
  159   0.89   0.28
  160   0.54   0.12
  164   0.11   0.1
  165   0.19   0.28
  167   0.03
  167   0.014   0.05
  169   0.058   0.08
  170   0.77
  173   0.47
  174   0.085   0.07
  176   0.2
  177   0.56
  178   0.19   0.11
  179   1.04
  183   0.058   0.19
  192   0.22
  196   0.015   0.11
  199   0.51
  201   0.4
  203   4.7
  204   0.062   0.23
  205   0.32
  206   0.078   0.27
  209   0.29
  211   0.69
  214   0.19   0.1
  215   0.23   0.4
  216   0.52
  218   0.13   0.1
  219   0.31   0.17
  220   0.45   0.2
  221   0.023   0.025
  221   0.011   0.029
  225   2.9
  227   0.043   0.065
  231   3.8
  237   ＞10
  238   8.9
  239   0.35
  240   0.89
  241   0.49
  242   ＞10
  243   0.033
  244   2.1
  245   0.17
  246   ＞10
  247   1.7
  248   6.9
  249   5.2
  250   ＞10
  251   ＞10
  252   1.0
  253   ＞10
  254   ＞10
  255   ＞10
  257   0.083   0.056
  258   0.39   0.33
  259   0.25   0.25
  260   0.15   0.21
  261   0.42
  262   0.66
  263   0.77
  264   0.78
  265   1.1
  268   0.65
  269   0.35
  270   2.37
  271   0.39
  272   0.52
  273   0.17
  274   ＞10
  275   ＞10
  276   ＞10
  277   0.70
  278   ＞10
  279   ＞10
  280   11
  281   1.6
  282   ＞10
  283   ＞10
  284   0.87
  285   ＞10
  288   ＞10
  292   1.0
  293   1.1
  294   0.016   0.020
  295   0.016   0.030
  296   0.90
  297   0.066   0.12
  298   0.22   0.23
  301   0.15   0.21
  302   0.050   0.14
  303   0.062   0.24
  304   0.56
  305   1.4
  311   0.020   0.05
  312   0.039   0.039
  317   0.39   0.18
  318   0.25   0.19
  319   0.053   0.074
  322   0.14   0.29
  324   0.52
  325   0.089   0.1
  326   0.42
  328   0.33
  329   0.012   0.02
  330   0.048   0.21
  331   0.089   0.19
  333   0.49
  334   0.068
  335   0.24
  340   2.0
  342   0.082   0.19
  343   0.041   0.065
  344   0.058
  345   0.028
  346   0.021   0.013
  346   0.027   0.0082
  346   0.021   0.012
  353   0.35
  355   2.6
  362   0.53
  365   0.10
  366   0.067
  367   0.12
  376   0.17
  380   0.71
  383   0.65
  384   0.13
  385   0.28
  386   0.033
  386   0.41   0.17
  387   3.3
  388   0.063
  389   0.028
  390   0.57
  391   0.054   0.10
  392   0.093   0.16
  393   0.15   0.29
  394   0.87
  396   0.20
  397   3.98
  404   0.78
  418   0.035
  419   0.29
  421   0.054
  423   5.8
  424   0.40
  425   0.14   0.074
  426   0.53
  428   0.23
  430   2.8
  431   0.80
  432   0.86
  444   0.58
  450   0.011   0.019
  464   1.3
  476   0.067   0.28
  484   1.1   0.74
  485   0.012   0.017
  487   0.36   0.26
  487   0.36
  495   0.25   0.10
  497   0.011
  500   0.16
  501   3.4
  502   0.18
  506   0.030   0.018
  506   0.030   0.0075
  507   0.081
  508   0.15
  511   0.10
  515   0.13
  530   0.13
  533   0.17
  534   0.18
  535   0.076
  536   0.086
  537   0.041
  538   0.44
  545   0.14
  556   0.044
  558   0.16
  561   0.016
  562   0.026
  563   0.020
  564   0.018   0.011
  578   0.18
  583   0.49
  595   0.33
  601   0.027
  602   0.056
  603   0.033
  605   0.54
  610   0.076
  618   0.19
  619   0.011
  625   0.27
  627   0.16
  629   0.13
  632   0.0084
  634   0.054
  635   0.014
  638   0.23
  647   0.033
  654   0.046
  657   0.032
  692   0.13
  693   0.17
  709   0.0065
  710   0.30
  711   0.45
  712   0.10
  714   0.029
  714   0.022
  720   0.30
  721   0.22
  723   0.23
  725   0.45
  727   0.43
  728   0.38
  729   0.33
  730   0.054
  731   0.087
  732   0.010
  736   0.013
  739   0.005
  740   0.037
  742   0.168
  744   0.031
  745   0.01
  746   0.035
  747   0.088
  748   0.372
  749   0.017
  750   0.005
  751   0.025
  752   0.221
  753   0.656
  755   0.21   1.9   0.270
  761   0.175
  762   0.111
  764   0.061
  768   0.013
  771   0.173
  773   0.028
  774   0.003
  776   0.107
  779   0.045
  781   0.038
  782   0.015
  783   0.301
  784   0.298
  785   0.198
  786   0.101
  787   0.038
  800   17
实施例160
BACE FS1抑制％试验
在该试验中使用以下的试剂：乙酸钠、PEG8000(Sigma)、DMSO、HEPES、FS1底物[R(AedensE)EEVNLDAEFK-(DabcylK)R]、β-分泌酶(BACE)(Panvera)和96-孔板(HE microplate，Molecular Devices)。
以下的测定缓冲液被制备并用于该试验中：(1)酶测定缓冲液(0.05M乙酸钠，pH5，0.1％PEG8000(w/v))，(2)底物测定缓冲液(0.05M乙酸钠，pH5)和(3)化合物媒介物(30％DMSO，在50mM HEPES中，pH7.4)。
在DMSO中制备作为10mg/mL溶液的FS1-底物储备溶液。通过使用底物测定缓冲液稀释10mg/mL储备溶液到最终浓度为300μg/mL而制备FS1-底物操作溶液。通过使用酶测定缓冲液稀释0.83mg/mLBACE储备溶液到最终浓度为4μg/mL而制备β-分泌酶(BACE)操作溶液。
将试验化合物溶于DMSO至10mM。化合物进一步在媒介物中被稀释到在405μM到4.05μM范围内的各种浓度(在筛选板中为13.5x最终化合物浓度)。
该试验的筛选过程如下：将15μL的BACE操作溶液吸移到96-孔板的每个孔中。然后向每个孔中吸移2μL的在选定浓度下的试验化合物。然后使用移液管将试验化合物和BACE混合并在室温下培养20分钟。然后向每个孔中添加10μL的FS1底物操作溶液。然后将板在室温下培养1小时。然后在LJL分析仪(Ex 360nm/Em 530nm)上测量每个孔的荧光。
空白试验的过程如下。将15μL的测定缓冲液吸移到要用作空白对照的每个孔中。然后向每个孔中添加2μL的媒介物和10μL的FS1-底物操作溶液。然后将板在室温下培养1小时。在LJL分析仪(Ex360nm/Em 530nm)上测量荧光。
阳性对照的过程如下：将15μL的BACE操作溶液吸移到要用作阳性对照的每个孔中。然后向每个孔中吸移2μL的媒介物。然后使用移液管将媒介物和BACE混合并在在室温下培养20分钟。然后向每个孔中添加10μL的FS1底物操作溶液。然后将板在室温下培养1小时。然后在LJL分析仪(Ex 360nm/Em 530nm)上测量荧光(Fl)。
对于试验化合物，按如下所示求出在每个浓度下的抑制％：
Figure A20058003401103201
低于30％的抑制％值与对照难以区别开来并在下表中以≤30％列出。大于100％的抑制％值在测量误差范围内与100％难以区别开来。
根据上述实施例160所述的过程测量本发明的典型化合物，测量结果列于下表16中。
表16：抑制％(FS)
  编号.   30μM   10μM   3μM   1μM   0.3μM
  1   108   81   59   ＜30   ＜30
  85   117   112   96
  90   124   106
  91   117   68
  98   114   93   49
  105   ＜30   ＜30   ＜30
  106   114   103
  110   84   30   ＜30
  114   126   109
  115   105   40
  116   81   39
  118   91   48
  119   75   42
  120   34   ＜30
  121   117   103
  122   123   101
  123   116   71
  124   67   56
  125   80   42
  127   102   79
  128   108   97
  129   113   113
  130   123   101
  131   130   115
  132   118   54
  134   104   70
  135   118   89
  136   133   85
  137   107   82
  138   114   113   98
  139   61   ＜30
  140   101   79
  141   102   100
  142   38   ＜30
  143   32   ＜30
  144   59   39
  145   37   ＜30
  146   39   ＜30
  147   71   ＜30
  148   114   62   35
  149   111   71   32
  150   90   ＜30   ＜30
  151   104   79
  152   107   85
  154   79   56
  155   49   ＜30
  156   40   ＜30
  157   50   ＜30
  158   60   ＜30   ＜30
  158   79   53   ＜30
  159   92   65   34
  160   102   78   51
  161   ＜30   ＜30   ＜30
  162   ＜30   ＜30   ＜30
  163   ＜30   33   ＜30
  164   109   96   67
  165   101   72   ＜30
  166   74   37   ＜30
  167   113   112   100
  167   118   110   91
  168   ＜30   ＜30   ＜30
  169   109   104   80
  170   67   49   ＜30
  171   42   31   ＜30
  172   ＜30   ＜30   ＜30
  173   76   53   ＜30
  174   111   106   85
  175   37   ＜30   ＜30
  176   111   97   66
  177   102   80   ＜30
  178   107   93   50
  179   85   54   ＜30
  180   77   ＜30   ＜30
  181   32   ＜30   ＜30
  182   38   ＜30   ＜30
  183   106   93   48
  184   31   ＜30   ＜30
  187   39   ＜30   ＜30
  188   ＜30   ＜30   ＜30
  189   ＜30   ＜30   ＜30
  190   101   86   51
  191   88   46   ＜30
  192   110   92   38
  193   67   34   ＜30
  194   38   42   ＜30
  195   ＜30   ＜30   ＜30
  196   120   96   65
  197   32   ＜30   ＜30
  198   ＜30   ＜30   ＜30
  199   82   ＜30   ＜30
  200   ＜30   ＜30   ＜30
  201   66   ＜30   ＜30
  202   ＜30   ＜30   ＜30
  204   107   66   ＜30
  204   115   97   54
  205   90   47   ＜30
  206   106   62   ＜30
  207   108   90   48
  208   67   ＜30   ＜30
  209   103   58   ＜30
  210   ＜30   ＜30   ＜30
  211   68   ＜30   ＜30
  212   32   ＜30   ＜30
  213   ＜30   ＜30   ＜30
  214   101   70   ＜30
  215   106   71   39
  216   91   45   ＜30
  217   56   ＜30   ＜30
  218   114   101   75
  219   108   85   51
  220   102   72   103
  221   118   115   100
  221   121   119   110
  222   ＜30   ＜30   ＜30
  223   ＜30   ＜30   ＜30
  224   ＜30   ＜30   ＜30
  226   54   ＜30   ＜30
  227   116   109   86
  228   40   49   ＜30
  229   ＜30   35   ＜30
  230   ＜30   33   ＜30
  231   75   71   ＜30
  232   31   ＜30   ＜30
  233   36   32   ＜30
  234   43   57   ＜30
  235   ＜30   46   ＜30
  236   49   37   ＜30
  257   111   105   67
  258   72   46   ＜30
  259   97   66   ＜30
  260   112   86   53
  261   110   87   51
  262   95   63   39
  263   92   60   20
  264   92   63   26
  265   92   55   ＜30
  266   ＜30   34   ＜30
  267   38   39   ＜30
  268   71   ＜30   ＜30
  286   36   ＜30   ＜30
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  578   97   64   31
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695 54 ＜30 ＜30
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  741   -25   -38   -48
  742   101   63   17
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  748   97   71   20
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  751   116   112   112
  752   109   81   45
  753   93   47   13
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  755   79   59
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  777   123   97   38
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  782   113   107   104
  783   121   110   109
  784   120   108   107
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  786   114   105   97
  787   121   109   108
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  789   106   99   80
  801   ＜30   ＜30   ＜30
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  810   ＜30   ＜30   ＜30
  811   ＜30   ＜30   ＜30
实施例161
BACE抑制％试验
在该试验中使用以下的试剂：乙酸钠、PEG8000(Sigma)、DMSO、HEPES、(Aedens)-EVNLDAEF-(Dabcyl K-酰胺)底物、β-分泌酶(BACE)(Panvera)和96-孔板(HE microplate，Molecular Devices)。
以下的测定缓冲液被制备并用于该试验中：(1)酶测定缓冲液(0.05M乙酸钠，pH5，0.1％PEG8000(w/v))，(2)底物测定缓冲液(0.05M乙酸钠，pH5)和(3)化合物媒介物(30％DMSO，在50mM HEPES中，pH7.4)。
在DMSO中制备作为10mg/mL溶液的底物储备溶液。通过使用底物测定缓冲液稀释10mg/mL储备溶液到最终浓度为300μg/mL而制备底物操作溶液。通过使用酶测定缓冲液稀释0.83mg/mL BACE储备溶液到最终浓度为4μg/mL而制备β-分泌酶(BACE)操作溶液。
将试验化合物溶于DMSO至10mM。化合物进一步在媒介物中被稀释到在405μM到4.05μM范围内的各种浓度(在筛选板中为13.5x最终化合物浓度)。
该试验的筛选过程如下：将15μL的BACE操作溶液吸移到96-孔板的每个孔中。然后向每个孔中吸移2μL的在选定浓度下的试验化合物。然后使用移液管将试验化合物和BACE混合并在室温下培养20分钟。然后向每个孔中添加10μL的底物操作溶液。然后将板在室温下培养1小时。然后在LJL分析仪(Ex 360nm/Em 530nm)上测量每个孔的荧光。
空白试验的过程如下。将15μL的测定缓冲液吸移到要用作空白对照的每个孔中。然后向每个孔中添加2μL的媒介物和10μL的底物操作溶液。然后将板在室温下培养1小时。在LJL分析仪(Ex 360nm/Em530nm)上测量荧光。
阳性对照的过程如下：将15μL的BACE操作溶液吸移到要用作阳性对照的每个孔中。然后向每个孔中吸移2μL的媒介物。然后使用移液管将媒介物和BACE混合并在室温培养20分钟。然后向每个孔中添加10μL的底物操作溶液。然后将板在室温培养1小时。然后在LJL分析仪(Ex 360nm/Em 530nm)上测量荧光(Fl)。
对于试验化合物，按如下所示求出在每个浓度下的抑制％：
低于30％的抑制％值与对照难以区别开来并在下表中以≤30％列出。
根据上述实施例161所述的过程测量本发明的典型化合物，测量结果列于下表17中。测量的误差％为±10％。
表17：抑制％
  编号.   30μM   10μM   3μM   1μM   0.3μM
  1   61   44   24
  1   61   38   31   ＜30
  7   87   76
  15   69   42
  19   92   67
  20   83   68
  23   76   47
  27   81   63
  30   48   32
  44   31   ＜30
  46   82   66
  49   90   56
  50   34   ＜30
  51   56   ＜30
  53   82   34
  55   95   62
  56   79   35
  61   87   75
  62   82   62
  62   82   73
  65   ＜30   ＜30
  67   71   44
  72   ＜30   ＜30
  77   ＜30   ＜30
  79   ＜30   ＜30
  80   80   61
  81   ＜30   ＜30
  84   63   38
  85   93   81
  86   80   72
  87   ＜30   ＜30
  88   ＜30   ＜30
  89   81   77
  93   ＜30   ＜30
  94   ＜30   ＜30
  97   53   ＜30
  98   99   76
  100   ＜30   ＜30
  101   64   45
  103   74   56
  105   ＜30   ＜30
  107   78   48
  108   90   73
  109   58   ＜30
  110   96   75
  111   94   84
  111   115   96   63
  112   92   88
  317   107   66   ＜30
  318   103   70   32
  319   120   95   61
  336   ＜30   ＜30   ＜30
  337   ＜30   ＜30   ＜30
  338   ＜30   ＜30   ＜30
  339   ＜30   ＜30   ＜30
  341   72   ＜30   ＜30
  342   119   93   50
  343   118   101   81
  346   126   121   110
  346   123   122   115
  365   113   86   ＜30
  366   119   113   64
  367   111   80   ＜30
  386   122   112   80
  386   107   53   ＜30
  388   119   119   107
  389   120   112   85
  390   102   50   ＜30
  391   115   93   35
  392   120   116   75
  393   113   52   ＜30
实施例162
BACE试验(CEREP)
该试验通过CEREP进行(产品编号：761-B，称作SOP No.1C131；ERMOLIEFF，J.，LOY，J.A.，KOELSCH，G.and TANG，J.，Proteolyticactivation of recombinant pro-memapsin 2(pro-β-secretase)studied withnew fluorogenic substrates，Biochemistry，(2000)Vol.39，p.12450)。
更具体地，以50μL在96孔板中进行的试验评价了试验化合物对人BACE-1活性的效力，该效力通过使用重组酶测量从Mca-S-E-V-N-L-D-A-E-F-R-K(Dnp)-R-R-NH2向Mca-S-E-V-N-L-NH2的形成而进行定量。
将试验化合物、参考化合物或水(对照)添加到含有0.09M乙酸钠(pH 4.5)的缓冲液和0.25μg BACE-1中。然后，通过在指定波长下进行测量核对化合物由于自身荧光而对荧光检测方法的干涉评价酶活性。然后，通过添加7.5μM的底物Mca-S-E-V-N-L-D-A-E-F-R-K(Dnp)-R-R-NH2引发反应，混合物在37℃培养60分钟。对于对照基础测量，在反应混合物中省略底物。在培养后立刻使用微板读出器(Ultra，Tecan)在λex＝320nm和λem＝405nm下测量由反应产物Mca-S-E-V-N-L-NH2发射的荧光密度。标准的抑制性参考化合物为OM99-2，其在每个实验中在几种浓度下进行检测以获得抑制曲线，由该曲线计算IC50值。
根据上述实施例162所述的过程测量本发明的典型化合物，测量结果列于下表18中。
表18：抑制％和IC50
  编号.   1μM   0.3μM   IC50(μM)
  62   0.38
  154   ＞1.0
  346   99   0.18
  788   97   0.16
  789   94   0.078
  790   98   0.093
  795   98   0.15
  796   97   0.19
  797   95   0.12
  798   95   0.074
实施例163
作为口服组合物的特定实施方案，将根据实施例22制备的100mg的化合物#346与足够细碎的乳糖进行配制，以提供580到590mg的总量，用于填充0号硬胶囊。
尽管上述说明书教导了本发明的原理，同时出于示例性的目的提供了实施例，应当理解的是，本发明的实践包括所有处在权利要求书及其等价内容的范围下的常用的变体、修改和/或改进。

Claims (20)

1.下式(II)的化合物：
Figure A2005800340110002C1
其中
R0选自氢、甲基、和CF3；
R1选自氢、羟基、甲基、乙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、甲氧基、乙氧基和甲基-羰基；
c为0-1的整数；
A2选自C1-4烷基；其中C1-4烷基任选被一个或多个RY取代基取代；
其中每个RY独立地选自羟基、氧代、C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氨基取代的C1-6烷基、环烷基、环烷基-C1-4烷基-、联苯基、芳基、C1-4芳烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基、杂环烷基-C1-4烷基-或螺-杂环基；
其中环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，无论单独地或作为取代基的一部分，任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氟、氯、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(O)O-(C1-4烷基)、羟基取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷氧基、5-四唑基或1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)；
Figure A2005800340110002C2
选自芳基、芳基-C1-4烷基、环烷基、部分不饱和的碳环基、杂芳基、杂环烷基和螺-杂环基；
其中芳基、环烷基、部分不饱和的碳环基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，无论单独地或作为取代基的一部分，任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷氧基、羟基取代的C1-4烷基、羟基、羧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；
条件是当c为0时，则
Figure A2005800340110003C1
不是芳基或杂芳基；
Q3选自-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)-NRA-、-NRA-C(O)-、-C(S)-NRA、-SO2-NRA-、-SO-NRA、-OC(O)-NRA-、-NRA-C(O)O-和-O-SO2-NRA-；
其中每个RA独立地选自氢、C1-8烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4芳烷基氧基取代的C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；
其中环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，无论单独地或作为取代基的一部分，任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-SO2-N(RCRD)、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)；
其中每个RC和RD独立地选自氢和C1-4烷基；
R2选自C1-8烷基、环烷基、芳基、联苯基、部分不饱和的碳环基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、部分不饱和的碳环基-C1-4烷基-、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；
其中C1-8烷基、环烷基、芳基、部分不饱和的碳环基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，无论单独地或作为取代基的一部分，任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氧代、羧基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-C1-4芳烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4芳烷基、-C1-4烷基-C(O)O-C1-4烷基、-C1-4烷基-S-C1-4烷基、-C(O)-N(RLRM)、-C1-4烷基-C(O)-N(RLRM)、-NRL-C(O)-C1-4烷基、-SO2-N(RLRM)、-C1-4烷基-SO2-N(RLRM)、C1-6烷基、氟取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、羧基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、-O-C1-4芳烷基、-O-(四氢吡喃基)、-NH-C(O)O-CH2-(四氢吡喃基)、-N(CH3)-C(O)O-CH2-(四氢吡喃基)、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、苯基、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)；
其中苯基或四氢吡喃基任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氧代、羧基、C(O)O-C1-4烷基、C(O)-C1-4烷基、OC(O)-C1-4烷基、-C1-4烷基-OC(O)-C1-4烷基、-O-C1-4芳烷基、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；
其中每个RL和RM独立地选自氢和C1-4烷基；
b为0-1的整数；
L1选自-O-、-S(O)0-2-、-NRN-、-C(O)-、-C(S)-、-C1-4烷基-、-(羟基取代的C1-4烷基)-和-(C2-4烯基)-；
其中RN选自氢和C1-4烷基；
R3选自C1-6烷基、C2-6烯基、环烷基、部分不饱和的碳环基、芳基、联苯基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；
其中C1-6烷基、环烷基、部分不饱和的碳环基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，无论单独地或作为取代基的一部分，任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷氧基、硝基、氰基、-R5、-O-R5、-S-R5、-SO2-R5、-SO2-NRP-R5、-NRP-SO2-R5、-NH2、-N(RP)-R5、-C(O)-R5、-C(O)-NH2、-C(O)-NRP-R5、-NRP-C(O)-R5和-NRP-C(O)O-R5；
其中R5选自C1-4烷基、芳基、C1-4芳烷基、部分不饱和的碳环基、环烷基、环烷基-C1-4烷基-、部分不饱和的碳环基-C1-4烷基-、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基和杂环基-C1-4烷基-；
其中芳基、部分不饱和的碳环基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，无论单独地或作为取代基的一部分，任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氰基和硝基；
其中RP选自氢、C1-8烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4芳烷基氧基取代的C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；
其中环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，无论单独地或作为取代基的一部分，任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-SO2-N(RSRT)、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)；
其中每个RS和RT独立地选自氢和C1-4烷基；
a为0-3的整数；
每个R10独立地选自羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷氧基、-C(O)-NRVRW、-SO2-NRVRW、-C(O)-C1-4烷基和-SO2-C1-4烷基；
其中每个RV和RW独立地选自氢和C1-4烷基；或者，RV和RW与它们所连接的N原子一起形成5-6元饱和的、部分不饱和的或芳香环结构；
条件是在卤素取代的C1-4烷基或卤素取代的C1-4烷氧基上的卤素选自氯和氟；
条件是当R0为氢，R1为氢，A1为-CH2-，
Figure A2005800340110005C1
为苯基，Q3为-O-，R2为甲基，b为选自0-1的整数且L1选自-O-、-NH-或-N(CH3)-时，则R3不是甲基；
或其可药用盐。
2.权利要求1的化合物，其中：
R0选自氢和甲基；
R1选自氢、甲基、三氟甲基、甲氧基和甲基羰基；
c为0-1的整数；
A2选自C1-4烷基；其中C1-4烷基任选被1-2个RY取代基取代；
其中每个RY独立地选自羟基、C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氨基取代的C1-6烷基、环烷基、环烷基-C1-4烷基-、芳基、C1-4芳烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基和杂环烷基-C1-4烷基-；
其中环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基，无论单独地或作为取代基的一部分，任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氟、氯、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(O)O-(C1-4烷基)、羟基取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基和氟取代的C1-4烷氧基；
Figure A2005800340110006C1
选自芳基、芳基-C1-4烷基-、环烷基、杂芳基和杂环烷基；
其中芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，无论单独地或作为取代基的一部分，任选被1-2个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷氧基、羟基取代的C1-4烷基、羟基、羧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；
条件是当c为0时，则 不是芳基或杂芳基；
Q3选自-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)-NRA-、-NRA-C(O)-和-NRA-C(O)O-；
其中每个RA独立地选自氢、C1-8烷基、羟基取代的C1-4烷基、环烷基、芳基、C1-4芳烷基、杂芳基和杂环烷基；
其中环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基，无论单独地或作为取代基的一部分，任选被1-2个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；
R2选自C1-8烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、部分不饱和的碳环基-C1-4烷基-、杂芳基-C1-4烷基-和杂环烷基-C1-4烷基-；
其中C1-8烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，无论单独地或作为取代基的一部分，任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、羧基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-C1-4芳烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4芳烷基、-C(O)-N(RLRM)、-NRL-C(O)-C1-4烷基、-SO2-N(RLRM)C1-6烷基、氟取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、羧基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基和苯基；
其中苯基任选被1-2个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、羧基、-C(O)-C1-4烷基、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；
其中每个RL和RM独立地选自氢和C1-4烷基；
b为选自0-1的整数；
L1选自-O-、-S(O)0-2-、-NRN-、-C1-4烷基-、-(羟基取代的C1-4烷基)-和-(C2-4烯基)-；
其中RN选自氢和C1-4烷基；
R3选自C1-6烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-和杂环烷基-C1-4烷基-；
其中C1-6烷基、环烷基、部分不饱和的碳环基、芳基、杂芳基或杂环烷基，无论单独地或作为取代基的一部分，任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、羧基、C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷氧基、硝基、氰基、-R5、-O-R5、-S-R5、-SO2-R5、-SO2-NRP-R5、-NRP-SO2-R5、-NH2、-N(RP)-R5、-C(O)-R5、-C(O)-NH2、-C(O)-NRP-R5和-NRP-C(O)-R5；
其中R5选自C1-4烷基、芳基、C1-4芳烷基、环烷基、环烷基-C1-4烷基-、部分不饱和的碳环基-C1-4烷基-、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基和杂环基-C1-4烷基-；
其中芳基、C1-4芳烷基、部分不饱和的碳环基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，无论单独地或作为取代基的一部分，任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氰基和硝基；
其中RP选自氢、C1-8烷基、羟基取代的C1-4烷基、环烷基、芳基、C1-4芳烷基、杂芳基和杂环烷基；
其中环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基，无论单独地或作为取代基的一部分，任选被1-2个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；
a为0-1的整数；
R10选自羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷氧基；
条件是在卤素取代的C1-4烷基和卤素取代的C1-4烷氧基上的卤素选自氟和氯；
条件是当R0为氢，R1为氢，A1为-CH2-，
Figure A2005800340110008C1
为苯基，Q3为-O-，R2为甲基，b为选自0-1的整数且L1选自-O-，-NH-或-N(CH3)-时，则R3不是甲基；
或其可药用盐。
3.权利要求2的化合物，其中：
R0为氢；
R1选自氢、甲基和甲基羰基；
c为0-1的整数；
A2选自C1-4烷基；其中C1-4烷基任选被RY取代基取代；
其中RY选自C1-4烷基、芳基、C1-4芳烷基和环烷基-C1-4烷基-；
Figure A2005800340110008C2
选自环烷基、芳基、芳基-C1-4烷基-、杂芳基、和杂环烷基；
其中芳基、杂芳基或杂环烷基，无论单独地或作为取代基的一部分，任选被1-2个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基和C1-4烷氧基；
条件是当c为0时，则
Figure A2005800340110008C3
不是芳基或杂芳基；
Q3选自-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)-NH-、-C(O)-N(C1-8烷基)-、-C(O)-N(环烷基)-、-NH-C(O)-和-NH-C(O)O-；其中环烷基任选被C1-4烷基取代；
R2选自C1-8烷基、环烷基、环烷基-C1-4烷基-、芳基、C1-4芳烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基和杂环烷基-C1-4烷基-；
其中C1-8烷基、环烷基、芳基或杂环烷基，无论单独地或作为取代基的一部分，任选被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷基、-SO2-NH2和苯基；
b为选自0-1的整数；
L1选自-O-、-S-、-NH-、-C1-4烷基-和-C2-4烯基-；
R3选自C1-4烷基、环烷基、环烷基-C1-4烷基-、芳基、杂芳基和杂环烷基；
其中环烷基或芳基，无论单独地或作为取代基的一部分，任选被1-2个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、羧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基氨基)、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、羟基取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷氧基、-O-芳基、-O-C1-4芳烷基、-S-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-NH(C1-4烷基)、-C(O)-N(C1-4烷基)2、-NH-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-NH-C1-4烷基、-NH-SO2-C1-4烷基、-NH-SO2-苯基、芳基、C1-4芳烷基、环烷基、环烷基-C1-4烷基-、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基和杂环烷基-C1-4烷基-；
其中芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，无论单独地或作为取代基的一部分，任选被1-3个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基和C1-4烷氧基；
a为0；
或其可药用盐。
4.权利要求3的化合物，其中：
R0为氢；
R1选自氢、甲基和甲基羰基；
c为0-1的整数；
A2选自-CH2-、-CH(CH2CH3)-、-CH(苯基)-、-CH(苄基)-和-CH(环己基甲基)-；
Figure A2005800340110009C1
选自环戊基、(S)-环戊基、(R)-环戊基、环己基、(R)-环己基、(S)-环己基、反式-环己基、苯基、苄基、9-芴基、3-吡咯烷基、1-(2，3-二氢化茚基)、1-(5-甲氧基-(2，3-二氢化茚基))-甲基、3-哌啶基、4-哌啶基、3-氮杂_基、2-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、2-噻吩基和5-_唑基；
条件是当c为0时，则
Figure A2005800340110009C2
不是苯基；
Q3选自-C(O)-、-C(O)-NH-、-C(O)-N(CH3)-、-(R)-C(O)-N(CH3)、-(S)-C(O)-N(CH3)、-C(O)-N(异丙基)-、-C(O)-N(正丙基)-、-C(O)-N(异丁基)-、-C(O)-N(2-乙基-正己基)-、-C(O)-N(环己基)-、-C(O)-N(4-甲基-环己基)-、-C(O)O-、-NH-C(O)-和-NH-C(O)O-；
R2选自三氟甲基、甲基、乙基、异丁基、叔丁基、3-正庚基、4-正庚基、2-乙基-正己基、环戊基、环己基、4-甲基-环己基、环丙基-甲基、4-氨基磺酰基-苯基乙基、二苯甲基、1-金刚烷基、2-金刚烷基、2-(R)-金刚烷基、2-(S)-金刚烷基、2-十氢-异喹啉基、2-(1-甲基-吡咯烷基)-乙基、1-哌啶基和4-(1-甲基-哌啶基)；
b为选自0-1的整数；
L1选自-O-、-S-、-NH-、-CH(CH3)-和-CH＝CH-；
R3选自正戊基、异戊基、异丁基、异丙基、环戊基、环戊基-甲基、苯基、2-羟基-苯基、3-羧基-苯基、2-氰基-苯基、2-硝基-苯基、2-溴-苯基、2-氟-苯基、2-氯-苯基、2，6-二氯-苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、2-乙基-苯基、4-异丙基-苯基、3，4-二甲基-苯基、3，5-二甲基-苯基、2，6-二甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、3，4-二甲氧基-苯基、2，6-二甲氧基-苯基、2-乙氧基-苯基、3-乙氧基-苯基、2-异丙氧基-苯基、2-甲氧基-5-甲基-苯基、2-甲氧基-6-甲基-苯基、2-三氟甲基-苯基、2-三氟甲氧基-苯基、2-甲基硫基-苯基、4-甲基硫基-苯基、2-羟基甲基-苯基、2-氰基甲基-苯基、2-(氨基羰基)-苯基、4-(氨基羰基)-苯基、2-(二甲基氨基羰基)-苯基、3-(二甲基氨基)-苯基、4-(二甲基氨基)-苯基、2-烯丙基-6-甲基-苯基、2-烯丙基-6-乙氧基-苯基、2-甲基-6-正丙基-苯基、3-(甲基羰基氨基)-苯基、2-(甲基氨基羰基)-苯基、2-(甲基羰基)-苯基、4-(甲基羰基氨基)-苯基、2-(氨基羰基甲基)-苯基、2-(甲基磺酰基)-苯基、(3-(2-甲氧基-4-甲基-苯基)-磺酰基氨基)-苯基、3-(2，4，6-三甲基苯基磺酰基氨基)-苯基、3-(苯基磺酰基氨基)-苯基、2-(叔丁基氨基磺酰基)-苯基、2-(叔丁基羰基氨基)-5-甲氧基-苯基、3-(苯基磺酰基氨基)-苯基、2-苯氧基-苯基、3-苯氧基-苯基、2-苄基氧基-苯基、2-(2-苯并噻唑基)-5-甲氧基-苯基、2-(2-苯并噻唑基)-苯基、2-(1-吡咯基)-苯基、3-(2-喹啉基)-苯基、2-(1-吡咯烷基-甲基)-苯基、2-环戊基-苯基、4-环己基-苯基、4-(4-吗啉基)-苯基、3-甲氧基-苄基、1-萘基、2-萘基、2-(5，6，7，8-四氢-萘基)、2-联苯基、3-联苯基、2-联苯基-甲基、3-吡啶基、3，4-亚甲二氧基苯基、4(3，5-二甲基-异_唑基)、4-吡唑基、3-噻吩基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吲哚基和3-苯并噻吩基；
a为0；
或其可药用盐。
5.权利要求4的化合物，其中：
R0为氢；
R1为氢；
c为0-1的整数；
A2选自-CH2-和-CH(CH2CH3)-；
Figure A2005800340110011C1
选自苯基、4-哌啶基和4-吡啶基；条件是当c为0时，则不是苯基；
Q3选自-1-C(O)O-、-3-C(O)O-、-2-C(O)-N(CH3)-和-3-C(O)-N(CH3)-；
R2选自甲基、乙基、叔丁基和环己基；
b为0-1的整数；
L1选自-O-和-S-；
R3选自苯基、2-溴苯基、2-氯苯基、2，6-二氯苯基、2-羟基-苯基、2-羟基甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、2-乙氧基-苯基、2-甲基硫基-苯基、2-氰基甲基-苯基、3-(苯基-磺酰基-氨基)-苯基、3-(2，4，6-三甲基苯基-磺酰基-氨基)-苯基、(3-(2-甲氧基-4-甲基-苯基)-磺酰基-氨基)-苯基、2-(叔丁基-羰基-氨基)-5-甲氧基-苯基、1-萘基、3-噻吩基和4-(3，5-二甲基异_唑基)；
a为0；
或其可药用盐。
6.权利要求5的化合物，其中：
R0为氢；
R1为氢；
c为0-1的整数；
A2选自-CH2-和-CH(CH2CH3)-；
Figure A2005800340110011C3
选自苯基和4-哌啶基；条件是当c为0时，则
Figure A2005800340110011C4
为4-哌啶基；
Q3选自-1-C(O)O-、-3-C(O)O-和-3-C(O)-N(CH3)-；
R2选自甲基、乙基、叔丁基和环己基；
b为0-1的整数；
L1选自-O-和-S-；
R3选自苯基、2-溴苯基、2-氯苯基、2，6-二氯苯基、2-羟基-苯基、2-羟基甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、2-乙氧基-苯基、2-甲基硫基-苯基、2-氰基甲基-苯基、3-(苯基-磺酰基-氨基)-苯基、1-萘基和3-噻吩基；
a为0；
或其可药用盐。
7.权利要求6的化合物，其中：
R0为氢；
R1为氢；
c为1；
A2为-CH2-；
Figure A2005800340110012C1
为苯基；
Q3为-3-C(O)-N(CH3)-；
R2选自甲基、乙基、叔丁基和环己基；
b为0；
R3选自苯基、2-甲氧基-苯基、2-乙氧基-苯基和1-萘基；
a为0；
或其可药用盐。
8.权利要求4的化合物，其中：
R0为氢；
R1选自氢和甲氧基；
c为1；
A2选自-CH2-、-CH(CH2CH3)-、-CH(苯基)-和-CH(环己基)-；
Figure A2005800340110012C2
选自苯基、2-吡啶基和2-呋喃基；
Q3选自-3-C(O)-N(CH3)-、-3-C(O)-N(异丙基)-、-3-C(O)-N(异丁基)-、-3-C(O)-N(环己基)-、-4-C(O)-N(CH3)-和5-C(O)-N(CH3)-；
R2选自异丁基和环己基；
b为0-1的整数；
L1选自-O-、-S-和-NH-；
R3选自苯基、2-溴苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2，6-二氯苯基、2-羟基苯基、2-羟基甲基-苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、2-三氟甲基苯基、2-三氟甲氧基苯基、2-甲基硫基-苯基、2-硝基苯基、2-氰基苯基、2-氰基甲基-苯基、2-苯氧基-苯基、2-(甲基-羰基-氨基)-苯基、2-(氨基-羰基)-苯基、3-(苯基-磺酰基-氨基)-苯基、2-(叔丁基-氨基-磺酰基)-苯基、2-(叔丁基-羰基-氨基)-5-甲氧基-苯基、4-(3，5-二甲基-异_唑基)、1-萘基、3-噻吩基和3-吡啶基；
a为0；
或其可药用盐。
9.权利要求8的化合物，其中：
R0为氢；
R1为氢；
c为1；
A2选自-CH2-、-CH(CH2CH3)-和-CH(环己基)-；
Figure A2005800340110013C1
选自苯基和2-吡啶基；
Q3选自-3-C(O)-N(CH3)-、-3-C(O)-N(异丙基)-、-3-C(O)-N(环己基)-和-4-C(O)-N(CH3)-；
R2为环己基；
b为0-1的整数；
L1为-O-；
R3选自苯基、2-溴苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-羟基苯基、2-羟基甲基-苯基、3-甲基苯基、2-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、2-氰基甲基-苯基、2-(叔丁基-羰基-氨基)-5-甲氧基-苯基、1-萘基和3-噻吩基；
a为0；
或其可药用盐。
10.权利要求9的化合物，其中：
R0为氢；R1为氢；c为1；A2为-CH2-；
Figure A2005800340110014C1
为苯基；Q3为-3-C(O)-N(CH3)-；R2为环己基；b为0；R3选自2-甲氧基苯基和2-乙氧基苯基；a为0；
或其可药用盐。
11.下式(II)的化合物：
Figure A2005800340110014C2
其中：
R0选自氢、甲基、和CF3；
R1选自氢、羟基、甲基、乙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、甲氧基、乙氧基和甲基-羰基；
c为0-1的整数；
A2选自C1-4烷基；其中C1-4烷基任选被一个或多个RY取代基取代；
其中每个RY独立地选自羟基、氧代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基取代的C1-4烷基、氨基取代的C1-6烷基、环烷基、环烷基-C1-4烷基-、联苯基、芳基、C1-4芳烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；
其中环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，无论单独地或作为取代基的一部分，任选被选自以下的取代基取代：氟、氯、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(O)-(C1-4烷氧基)、羟基取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷氧基、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)；
Figure A2005800340110014C3
选自芳基、芳基-C1-4烷基、环烷基、部分不饱和的碳环基、杂芳基、杂环烷基和螺-杂环基；
其中芳基、环烷基、部分不饱和的碳环基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷氧基、羟基取代的C1-4烷基、羟基、羧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；
条件是当c为0(即A1不存在)时，则
Figure A2005800340110015C1
不是芳基或杂芳基；
Q3选自-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)-NRA-、-NRA-C(O)-、-C(S)-NRA、-SO2-NRA-、-SO-NRA、-OC(O)-NRA-、-NRA-C(O)O-和-O-SO2-NRA-；
其中每个RA独立地选自氢、C1-8烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4芳烷基氧基取代的C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；
其中环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，无论单独地或作为取代基的一部分，任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基-、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-SO2-N(RCRD)、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)；
其中每个RC和RD独立地选自氢和C1-4烷基；
R2选自C1-10烷基、环烷基、芳基、联苯基、部分不饱和的碳环基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、部分不饱和的碳环基-C1-4烷基-、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；
其中C1-10烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，无论单独地或作为取代基的一部分，任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氧代、羧基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-C1-4芳烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4芳烷基、-C1-4烷基-C(O)O-C1-4烷基、-C1-4烷基-S-C1-4烷基、-C(O)-N(RLRM)、-C1-4烷基-C(O)-N(RLRM)、-NRL-C(O)-C1-4烷基、-SO2-N(RLRM)、-C1-4烷基-SO2-N(RLRM)、C1-6烷基、氟取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、羧基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、苯基、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)；
其中苯基任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氧代、羧基、C(O)O-C1-4烷基、C(O)-C1-4烷基、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；
其中每个RL和RM独立地选自氢和C1-4烷基；
b为0-1的整数；
L1选自-O-、-S(O)0-2-、-NRN-、-C(O)-、-C(S)-、-C1-4烷基-、-(羟基取代的C1-4烷基)-和-(C2-4烯基)-；
其中RN选自氢和C1-4烷基；
R3选自C1-6烷基、C2-6烯基、环烷基、部分不饱和的碳环基、芳基、联苯基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；
其中C1-6烷基、环烷基、部分不饱和的碳环基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，无论单独地或作为取代基的一部分，任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷氧基、硝基、氰基、-R5、-O-R5、-S-R5、-SO2-R5、-SO2-NRP-R5、-NRA-SO2-R5、-NH2、-N(RP)-R5、-C(O)-R5、-C(O)-NH2、-C(O)-NRP-R5、-NRP-C(O)-R5和-NRP-C(O)O-R5；
其中R5选自C1-4烷基、芳基、C1-4芳烷基、部分不饱和的碳环基、环烷基、环烷基-C1-4烷基-、部分不饱和的碳环基-C1-4烷基-、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基和杂环基-C1-4烷基-；
其中芳基、C1-4芳烷基、部分不饱和的碳环基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，无论单独地或作为取代基的一部分，可任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氰基和硝基；
其中RP选自氢、C1-8烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4芳烷基氧基取代的C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；
其中环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，无论单独地或作为取代基的一部分，任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-SO2-N(RSRT)、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)；
其中每个RS和RT独立地选自氢和C1-4烷基；
a为0-3的整数；
每个R10独立地选自羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤化C1-4烷基、卤化C1-4烷氧基、-C(O)-NRVRW、-SO2-NRVRW、-C(O)-C1-4烷基和-SO2-C1-4烷基；
其中每个RV和RW独立地选自氢和C1-4烷基；或者，RV和RW与它们所连接的N原子一起形成5-6元饱和的、部分不饱和的或芳香环结构；
条件是在卤化C1-4烷基和卤化C1-4烷氧基上的卤素选自氯或氟；
条件是当R0为氢，R1为氢，A1为-CH2-，
Figure A2005800340110017C1
为苯基，Q3为-O-，R2为甲基，b选自0-1的整数且L1选自-O-、-NH-或-N(CH3)-时，则R3不是甲基；
或其可药用盐。
12.一种包括可药用载体和权利要求1的化合物的药物组合物。
13.一种通过混合权利要求1的化合物和可药用载体制备的药物组合物。
14.一种制备药物组合物的方法，包括将权利要求1的化合物和可药用载体混合。
15.一种治疗由β-分泌酶介导的病症的方法，包括对有需要的受试者给用治疗有效量的权利要求1的化合物。
16.权利要求15的方法，其中由β-分泌酶介导的病症选自：阿尔茨海默氏病(AD)、轻度认知损伤、衰老、痴呆、卢伊体痴呆、唐氏综合症、与帕金森氏病有关的痴呆和与β-淀粉状蛋白有关的痴呆。
17.一种治疗由β-分泌酶介导的病症的方法，包括对有需要的受试者给用治疗有效量的权利要求12的组合物。
18.一种治疗选自以下的病况的方法：阿尔茨海默氏病(AD)、轻度认知损伤、衰老、痴呆、卢伊体痴呆、唐氏综合症、与帕金森氏病有关的痴呆和与β-淀粉状蛋白有关的痴呆，该方法包括对有需要的受试者给用治疗有效量的权利要求1的化合物。
19.权利要求1的化合物在制备用于在有需要的受试者中治疗以下病症的药物中的应用：(a)阿尔茨海默氏病(AD)、(b)轻度认知损伤、(c)衰老、(d)痴呆、(e)卢伊体痴呆、(f)唐氏综合症、(g)与帕金森氏病有关的痴呆和(h)与β-淀粉状蛋白有关的痴呆。
20.下式(CII)的化合物：
Figure A2005800340110018C1
其中：
R0选自氢、甲基、和CF3；
c为0-1的整数；
A2选自C1-4烷基；其中C1-4烷基任选被一个或多个RY取代基取代；
其中每个RY独立地选自羟基、氧代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基取代的C1-4烷基、氨基取代的C1-6烷基、环烷基、环烷基-C1-4烷基-、联苯基、芳基、C1-4芳烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；
其中环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，无论单独地或作为取代基的一部分，任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氟、氯、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(O)O-(C1-4烷基)、羟基取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷氧基、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)；
Figure A2005800340110018C2
选自芳基、芳基-C1-4烷基、环烷基、部分不饱和的碳环基、杂芳基、杂环烷基和螺-杂环基；
其中芳基、环烷基、部分不饱和的碳环基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，无论单独地或作为取代基的一部分，任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷氧基、羟基取代的C1-4烷基、羟基、羧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；
条件是当c为0时，则
Figure A2005800340110019C1
不是芳基或杂芳基；
Q3选自-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)-NRA-、-NRA-C(O)-、-C(S)-NRA、-SO2-NRA-、-SO-NRA、-OC(O)-NRA-、-NRA-C(O)O-和-O-SO2-NRA-；
其中每个RA独立地选自氢、C1-8烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4芳烷基氧基取代的C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；
其中环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，无论单独地或作为取代基的一部分，任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-SO2-N(RCRD)、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)；
其中每个RC和RD独立地选自氢和C1-4烷基；
R2选自C1-8烷基、环烷基、芳基、联苯基、部分不饱和的碳环基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、部分不饱和的碳环基-C1-4烷基-、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；
其中C1-8烷基、环烷基、芳基、部分不饱和的碳环基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，无论单独地或作为取代基的一部分，任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氧代、羧基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-C1-4芳烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4芳烷基、-C1-4烷基-C(O)O-C1-4烷基、-C1-4烷基-S-C1-4烷基、-C(O)-N(RLRM)、-C1-4烷基-C(O)-N(RLRM)、-NRL-C(O)-C1-4烷基、-SO2-N(RLRM)、-C1-4烷基-SO2-N(RLRM)、C1-6烷基、氟取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、羧基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、-O-C1-4芳烷基、-O-(四氢吡喃基)、-NH-OC(O)-CH2-(四氢吡喃基)、-N(CH3)-OC(O)-CH2-(四氢吡喃基)、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、苯基、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)；
其中苯基或四氢吡喃基任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氧代、羧基、C(O)O-C1-4烷基、C(O)-C1-4烷基、OC(O)-C1-4烷基、-C1-4烷基-OC(O)-C1-4烷基、-O-C1-4芳烷基、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；
其中每个RL和RM独立地选自氢和C1-4烷基；
b为0-1的整数；
L1选自-O-、-S(O)0-2-、-NRN-、-C(O)-、-C(S)-、-C1-4烷基-、-(羟基取代的C1-4烷基)-和-(C2-4烯基)-；
其中RN选自氢和C1-4烷基；
R3选自C1-6烷基、C2-6烯基、环烷基、部分不饱和的碳环基、芳基、联苯基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；
其中C1-6烷基、环烷基、部分不饱和的碳环基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，无论单独地或作为取代基的一部分，任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷氧基、硝基、氰基、-R5、-O-R5、-S-R5、-SO2-R5、-SO2-NRP-R5、-NRP-SO2-R5、-NH2、-N(RP)-R5、-C(O)-R5、-C(O)-NH2、-C(O)-NRP-R5、-NRP-C(O)-R5和-NRP-C(O)O-R5；
其中R5选自C1-4烷基、芳基、C1-4芳烷基、部分不饱和的碳环基、环烷基、环烷基-C1-4烷基-、部分不饱和的碳环基-C1-4烷基-、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基和杂环基-C1-4烷基-；
其中芳基、部分不饱和的碳环基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，无论单独地或作为取代基的一部分，任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氰基和硝基；
其中RP选自氢、C1-8烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4芳烷基氧基取代的C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；
其中环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，无论单独地或作为取代基的一部分，任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-SO2-N(RSRT)、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)；
其中每个RS和RT独立地选自氢和C1-4烷基；
a为0-3的整数；
每个R10独立地选自羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷氧基、-C(O)-NRVRW、-SO2-NRVRW、-C(O)-C1-4烷基和-SO2-C1-4烷基；
其中每个RV和RW独立地选自氢和C1-4烷基；或者，RV和RW与它们所连接的N原子一起形成5-6元饱和的、部分不饱和的或芳香环结构；
条件是在卤素取代的C1-4烷基或卤素取代的C1-4烷氧基上的卤素选自氯和氟；
或其可药用盐。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105189469A (zh) * 2013-02-25 2015-12-23 默克专利股份公司 2-氨基-3,4-二氢喹唑啉衍生物及其作为组织蛋白酶d抑制剂的用途
CN114349649A (zh) * 2021-04-26 2022-04-15 镇江微电智能科技有限公司 两种同时含甲氧基芴和甲基结构的芳香二胺单体及其制备方法

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7763609B2 (en) 2003-12-15 2010-07-27 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
US7700603B2 (en) 2003-12-15 2010-04-20 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
US7592348B2 (en) 2003-12-15 2009-09-22 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
US8436006B2 (en) 2004-08-06 2013-05-07 Jansssen Pharmaceutica N.V. 2-amino-quinazoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE)
US8383637B2 (en) 2004-08-06 2013-02-26 Jansssen Pharmaceutica N.V. 2-amino-quinazoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE)
US8426429B2 (en) 2004-08-06 2013-04-23 Jansssen Pharmaceutica N.V. 2-amino-quinazoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE)
EP1896032B1 (en) 2005-06-14 2012-10-31 Merck Sharp & Dohme Corp. The preparation and use of compounds as protease inhibitors
US7868000B2 (en) 2005-06-14 2011-01-11 Schering Corporation Aspartyl protease inhibitors
US8686002B2 (en) 2005-08-21 2014-04-01 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Heterocyclic compounds and their use as binding partners for 5-HT5 receptors
PL1966198T3 (pl) 2005-10-25 2011-07-29 Janssen Pharmaceutica Nv Pochodne 2-amino-3,4-dihydropirydo[3,4-d]pirymidyny do zastosowania jako inhibitory beta-sekretazy (BACE)
WO2007092854A2 (en) 2006-02-06 2007-08-16 Janssen Pharmaceutica N.V. 2-AMINO-QUINOLINE DERIVATIVES USEFUL AS INHIBITORS OF β-SECRETASE (BACE)
US7932261B2 (en) 2006-02-06 2011-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Macrocycle derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE)
WO2007092846A2 (en) 2006-02-06 2007-08-16 Janssen Pharmaceutica N.V. 2-AMINO-3,4-DIHYDRO-QUINOLINE DERIVATIVES USEFUL AS INHIBITORS OF β-SECRETASE (BACE)
AU2007258435A1 (en) 2006-06-12 2007-12-21 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
WO2008073365A1 (en) 2006-12-12 2008-06-19 Schering Corporation Aspartyl protease inhibitors
US8222264B2 (en) 2007-07-06 2012-07-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted amino-quinazolinones, medicaments comprising said compound, their use and their method of manufacture
NZ586831A (en) 2008-01-28 2012-02-24 Janssen Pharmaceutica Nv 6-substituted-thio-2-amino-quinoline derivatives useful as inhibitors of beta-secretase (bace)
US7786116B2 (en) 2008-01-29 2010-08-31 Janssen Pharmaceutica N.V. 2-amino-quinoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE)
PE20091834A1 (es) 2008-04-22 2009-12-19 Schering Corp Compuestos de 2-imino-3-metilpirrolopirimidinona tiofenilo-sustituida como inhibidores de bace-1 y composiciones que los contienen
EP2504315A1 (en) 2009-11-23 2012-10-03 Amgen Inc. Amino heteroaryl compounds as beta-secretase modulators and methods of use
JP2022547707A (ja) * 2019-09-12 2022-11-15 ディスアーム セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｓａｒｍ１の阻害剤

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA826088B (en) * 1981-08-28 1983-04-27 Hoffmann La Roche Novel imidazoquinazoline derivatives
JPH08151377A (ja) * 1994-11-25 1996-06-11 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd キナゾリン誘導体
AU1462101A (en) 1999-11-22 2001-06-04 Warner-Lambert Company Quinazolines and their use for inhibiting cyclin-dependent kinase enzymes
EP1407774A1 (en) * 2002-09-10 2004-04-14 LION Bioscience AG 2-Amino-4-quinazolinones as LXR nuclear receptor binding compounds
WO2004082616A2 (en) * 2003-03-18 2004-09-30 Merck & Co. Inc. Tetrahydropyranyl cyclopentyl heterocylic amide modulators of chemokine receptor activity

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105189469A (zh) * 2013-02-25 2015-12-23 默克专利股份公司 2-氨基-3,4-二氢喹唑啉衍生物及其作为组织蛋白酶d抑制剂的用途
CN105189469B (zh) * 2013-02-25 2018-09-25 默克专利股份公司 2-氨基-3,4-二氢喹唑啉衍生物及其作为组织蛋白酶d抑制剂的用途
CN114349649A (zh) * 2021-04-26 2022-04-15 镇江微电智能科技有限公司 两种同时含甲氧基芴和甲基结构的芳香二胺单体及其制备方法

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