CN103491772A - 舒林酸衍生物、其用途及其制备 - Google Patents

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Abstract

本发明提供缺少环加氧酶抑制活性的舒林酸衍生物，以及含有它们的药物组合物，和用于治疗或预防癌症的用途。舒林酸衍生物也适于治疗慢性炎性病症。还提供制备该衍生物的方法。

Description

舒林酸衍生物、其用途及其制备
说明书
联邦赞助的研究和开发
本发明接受来自National Cancer Institute of the NationalInstitutes of Health的基金CA131378，CA128021和CA148817的支持，并且美国政府对本发明具有某些权利。
技术领域
本发明涉及某些舒林酸衍生物和特别是氨基舒林酸衍生物。本发明也涉及包含所公开的舒林酸衍生物的药物组合物，以及用所公开的舒林酸衍生物治疗和预防哺乳动物中的癌症前期病症和癌症的方法。所公开的舒林酸衍生物也适于治疗慢性炎性病症。本发明也涉及产生所公开的化合物的方法。
背景技术
尽管对于癌症的治疗已有显著进展，其仍是一种主要的健康问题。癌症已在美国报告为领先的死因，1/4的美国人可能被诊断患有该病。比如说，结直肠癌是世界第三普遍诊断的癌症，导致大约600,000例死亡/年。虽然结肠镜检查可以早期检测该病并且鉴定疾病进展高风险的个体，结直肠癌的死亡率在过去二十年仅仅边际性地降低(1)。额外地，某些损伤比如扁平腺瘤不能通过结肠镜检查(2)容易地检测，并且腺瘤高风险个体，比如患有家族性腺瘤息肉病(FAP)的个体，的外科治理常常需要完全或部分除去结肠(3)。见于致癌作用的缓慢进展和结肠镜检查的局限，许多研究集中于癌症化学预防以减慢结直肠癌的发展和进展。
已知化疗药物包括卡莫司汀，多柔比星，甲氨蝶呤，紫杉醇，环磷酰胺，丙卡巴肼，和长春碱，仅举数例。然而，许多化疗药物也在患者中产生不希望的副作用。
已认识到某些非甾族抗炎性药物(NSAIDs)单独地具有在动物模型中的宽谱抗癌活性并且与化学疗法或辐射组合。代表性实例包括：Hial etal.,"Alteration of tumor growth by aspirin and indomethacin:studieswith two transplantable tumors in mouse"Eur.J.Pharm.37:367-376,1976;Lynch et al.,"Mechanism of inhibition of tumor growth by aspirinand indomethacin"Br.J.Cancer38:503-512,1978;Bennett et al.,"Increased survival of cancer-bearing mice treated with inhibitors ofprostaglandin synthesis alone or with chemotherapy"Br.J.Cancer45:762-768,1982;Pollard和Luckert"Prolonged antitumor effect ofindomethacin on autochthonous intestinal tumors in rats"J.Natl.Cancer Inst.70:1103-1105,1983;Fulton,"Inhibition of experimentalmetastasis with indomethacin:role of macrophages and natural killercells"Prostaglandins:35:413-425,1988;Moorghen et al.,"The effect ofsulindac on colonic tumor formation in dimethylhydrazine-treated mice"Acta histochemica29:195-199,1990；和Moorghen et al.,"A protectiveeffect of sulindac against chemically-induced primary colonic tumours inmice"J.of Path.156:341-347。
流行病学研究显示长期使用NSAIDs能够显著降低结直肠癌导致的死亡的发生率和风险(4)。此外，某些处方强度NSAIDs，比如舒林酸能够导致腺瘤在FAP个体中的消退以及预防其复发(5)。NSAIDs的抗肿瘤活性宽泛地归因于其环加氧酶(COX)抑制活性，原因是前列腺素在结肠肿瘤中升高(6)并且显著百分比的结肠肿瘤表达高水平的可诱导COX-2同工酶(7)。然而，有证据表明各备择机理有助于或完全导致NSAIDs的结直肠癌化学防癌活性(8-10)。例如，已报告非COX抑制性的舒林酸砜代谢物在体外抑制结肠肿瘤细胞的生长和诱导细胞凋亡(11，12)并且在动物模型中抑制结肠肿瘤发生(13-15)。舒林酸砜(依昔舒林)也显示抑制FAP或散发腺瘤个体中的腺瘤形成(16，17)，但由于肝毒性未获FDA许可。NSAIDs的使用与抑制前列腺素合成的胃肠道、肾和心血管毒性有关(18，19)。
先前的研究显示某些NSAIDs能够通过诱导蛋白体降解来降低β-连环蛋白的核水平，从而抑制提供生存优势允许赘生细胞克隆扩展的基因(例如周期蛋白D，免死蛋白(survivin))转录(20-22)。数个小组报告舒林酸砜还能够诱导致瘤性β-连环蛋白的降解，这表明NSAIDs抑制β-连环蛋白信号转导的生物化学机理可以不需要COX抑制(22-24)。
如上文所提及，舒林酸(ClinorilTM)是展示抗癌活性的NSAID。已经认识到用于治疗癌症前期病症的益处：在家族性腺瘤息肉病患者中进行的许多临床试验显示舒林酸导致现有腺瘤消退的(尺寸和数目)和抑制新腺瘤(息肉)形成的能力。例如，参见Waddell et al,"Sulindac forpolyposis of the colon".J.of Surg.157:175-179,1989;Labayle et al.,"Sulindac causes regression of rectal polyps in familial adenomatouspolyposis"Gastroenterology101:635-639,1991;Nugent et al.,"Randomized controlled trial of the effect of sulindac on duodenal andrectal polyposis and cell proliferation in patients with familialadenomatous polyposis"Br.J.Surg.80:1618-1619,1993;Giardiello,etal.,"Treatment of colonic and rectal adenomas with sulindac in familialadenomatous polyposis"N.Eng.J.Med328:1313-6,1993；和Winde etal.,"Complete reversion and prevention of rectal adenomas incolectomized patients with familial adenomatous polyposis by rectallow-dose sulindac maintenance treatment."Dis.Colon Rectum38:813-830,1995。
已显示，负责NSAIDs和COX-2选择性抑制剂的抗炎性效力和毒性(胃肠道、肾、血液、心血管)的机理牵涉环加氧酶COX-1或COX-2抑制。舒林酸和某些其它NSAIDs也具有肝毒性。例如，参见Vane,"Modeof action of aspirin and similar compounds"In Prostaglandin SynthetaseInhibitors,Eds Robinson,Raven Press,New York,NY,1974;Eaker"Gastrointestinal injury related to the use of nonsteroidalanti-inflammatory drugs"Gastrointestinal Disease Today6:1-8,1997;Wolfe et al.,"Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal anti-inflammatorydrugs"N.Eng.J.Med340:1888-99,1999;Palmer"Renal complicationsassociated with use of nonsteroidal anti-inflammatory agents"J.Invest.Medicine43:516-533,1995;Tarazi et al.,"Sulindac-associated hepaticinjury:analysis of91cases reported to the Food and DrugAdministration"Gastroenterology104:569-574,1993；和Mukherjee etal."Risk of cardiovascular events associated with selective COX-2inhibitors"JAMA286:954-959,2001。
大多数研究者将NSAIDs抗癌活性的机理归因于牵涉COX抑制的抗炎活性，但是下文提及COX-独立性机理的某些证据。例如，已描述舒林酸砜代谢物的活性，其临床前和临床试验中保留抗癌活性但不抑制环加氧酶并且显示较少的GI毒性。参见例如，Piazza et al.,"Antineoplastic drugs sulindac sulfide and sulfone inhibit cell growth byinducing apoptosis"Cancer Res.55:3110-3116,1995;Piazza et al.,"Sulindac sulfone inhibits azoxymethane-induced colon carcinogenesisin rats without reducing prostaglandin levels"Cancer Res.57:2909-2915,1997;Piazza et al.,"Apoptosis primarily accounts for the growthinhibitory properties of sulindac metabolites and involves a mechanismthat is independent of cyclooxygenase inhibition,cell cycle arrest,andp53induction"Cancer Res.57:2452-2459,1997;Piazza et al,"Exisulinda novel proapoptotic drug inhibits rat urinary bladder tumorigenesis"Cancer Res.,61:3961-3968,2001；和Chan"Nonsteroidalanti-inflammatory drugs,apoptosis,and colon-cancer chemoprevention"The Lancet Oncology3:166-174,2002。
先前已报告，负责舒林酸砜抗肿瘤活性的机理牵涉环状鸟苷一磷酸(cGMP)磷酸二酯酶(PDE)抑制(23，25)。最近，已报告COX抑制性舒林酸硫化物代谢物和某些其它NSAIDs也抑制cGMP PDE，并且该活性与其肿瘤细胞生长抑制性和细胞凋亡诱导特性密切相关(26-28)。环状核苷酸PDEs是负责通过水解cGMP和/或cAMP的3’,5’-磷酸二酯键调节第二信使信号转导的一大总类酶。存在至少11种PDE同工酶家族成员，其具有不同的底物特异性，调节特性，组织区域化，和抑制剂敏感性(29)。PDE1、2、3、10和11是双功能底物降解同工酶，而PDE5、6和9是cGMP选择性的，并且PDE4、7和8是cAMP选择性的。此外，各同工酶家族含有多个同种型或剪接变种。取决于靶标细胞群体的PDE同工酶含量和抑制剂选择性，PDE抑制剂能够增加cAMP和/或cGMP细胞内信号的强度和/或持续时间。增加环状核苷酸水平能够诱导特定的信号转导途径，其在cGMP的情况下能够活化蛋白质激酶G(PKG)以调节细胞活性(30)。
还有公开物表明对NSAIDs羧酸部分的某些化学修饰将引起改善的安全(也即，作为前药或通过局部释放氧化氮)。例如，参见Mahmud etal.,"A unifying hypothesis for the mechanism of NSAID relatedgastrointestinal toxicity".Ann.Rheumatic Diseases55:211-213,1996;Venuti et al.,"Synthesis and biological evaluation of(N,N,N,-trialkylammonium)alkyl esters and thioesters of carboxylic acidnonsteroidal anti-inflammatory drugs"Pharmaceutical Research6:867-873,1989;Salimbeni et al.,"New esters of N-arylanthranilic acids"Farmaco30:276-86,1975；和Elliot et al."A nitric oxide-releasingnonsteroidal anti-inflammatory drug accelerates gastric ulcer healing inrats"Gastroenterology109:524-530,1995。
此外，US专利5,401,774，6,166,053和6,200,771表明对舒林酸砜的某些修饰，其不是NSAID。
作为又一实例，Marnett等人描述吲哚美辛和甲氯芬那酸的一系列的酰胺和酯衍生物牵涉对羧酸部分的修饰。根据描述，基于对环加氧酶-2同工酶的选择性，这些化合物相对母体NSAIDs具有安全优势。然而，并未描述抗癌活性，并且并未描述改善抗癌效力(效能)所进行的修饰。例如，参见Kalgutkar et al.,"Biochemical based design ofcyclooxygenase-2(COX-2)inhibitors:facile conversion of nonsteroidalanti-inflammatory drugs to potent and highly selective COX-2inhibitors"Proc.Natl.Acad.Sci.97:925-930,2000;Kalgutkar et al."Amide derivatives of meclofenamic acid as selective cyclooxygenase-2inhibitors"Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters12:521-524,2002;Kalgutkar et al.,"Ester and amide derivatives of the nonsteroidalanti-inflammatory drug,indomethacin,as selective cyclooxygenase-2inhibitors"J.Med.Chem.43:2860-2870,2000;Marnett和Kalgutkar的US Patent5,973,191"Selective inhibitors of prostaglandin endoperoxidesynthetase-2";和Marnett和Kalgutkar的US Patent5,475,021"Compounds and compositions for inhibition of cyclooxygenaseactivity"。
最近，各种酰胺舒林酸衍生物已公开于2006年1月4日提交的US专利申请号60/755,847和2007年1月4日提交的US专利申请号11/649,373，目前的Piazza等人的且让予本申请的受让者SouthernResearch Institute的US专利8,044,048。然而，在动物测试期间注意到酰胺舒林酸衍生物中至少一种的酰胺连接的适度代谢，产生舒林酸硫化物，其是已知的COX1和COX2抑制剂。该产物的产生可能是称为酰胺酶的非特异性酶的结果，其能够再生羧酸并且能够导致COX抑制所导致的副作用。酰胺代谢为羧酸已预先报告于Piazza et al,"A novelsulindac derivative that does not inhibit cyclooxygenases but potentlyinhibits tumor cell growth and induces apoptosis with antitumoractivity"Cancer Prev.Res.2:574-580,2009。
虽然癌症和其它疾病的治疗已有进展，仍然存在尚未满足的对改善药物的医学需求，所述药物有效预防和治疗癌症，同时展示减轻的不利副作用。
发明概要
本申请涉及下式代表的化合物：
Figure BDA0000389581280000071
其中R4和R5各自选自H，烷基，取代的或未经取代的5或6元环，条件是R4和R5中至少一个不是H；和在R4和R5均是取代的或未经取代的5或6元环的情况下，则R4和R5均是取代的或未经取代的吡啶基环；
R6是取代的或未经取代的5或6元环；和
X是卤素；和
其药学上可接受的盐，其前药，其溶剂化物及其混合物。
R4，R5和R6的取代的或未经取代的5或6元环基团能够是饱和的或不饱和的环并且包括碳和任选地杂原子比如N或O。
本申请也涉及化合物，其由下式代表：
Figure BDA0000389581280000072
其药学上可接受的盐，其前药，其溶剂化物及其混合物。
本申请的又一方面涉及药物组合物，其含有下式代表的化合物：
Figure BDA0000389581280000073
其中R4和R5各自选自H，烷基，取代的或未经取代的5或6元环；和在R4和R5均是取代的或未经取代的5或6元环的情况下，则R4和R5均是取代的或未经取代的吡啶基环；
R6是取代的或未经取代的5或6元环；和
X是卤素；和
其药学上可接受的盐，其前药，其溶剂化物及其混合物。
还公开用下式代表的本申请化合物在哺乳动物中治疗或预防癌症的方法：
Figure BDA0000389581280000081
其中R4和R5各自选自H，烷基，取代的或未经取代的5或6元环;和在R4和R5均是取代的或未经取代的5或6元环的情况下，则R4和R5均是取代的或未经取代的吡啶基环；
R6是取代的或未经取代的5或6元环；和
X是卤素；和
其药学上可接受的盐，其前药，其溶剂化物及其混合物。
本申请的又一方面涉及用下式代表的化合物治疗慢性炎性疾病比如炎性肠病和某些神经变性疾病包括阿尔茨海默氏病的方法：
Figure BDA0000389581280000082
其中R4和R5各自选自H，烷基，取代的或未经取代的5或6元环，条件是R4和R5中至少一个不是H；和在R4和R5均是取代的或未经取代的5或6元环的情况下，则R4和R5均是取代的或未经取代的吡啶基环；
R6是取代的或未经取代的5或6元环；和
X是卤素；和
其药学上可接受的盐，其前药，其溶剂化物及其混合物。
所公开的舒林酸衍生物的独特特性是它们缺少对环加氧酶类型1和2酶的抑制性效果，否则将会引起生理学重要的前列腺素的耗尽从而导致胃肠道、肾和心血管毒性。
又一方面，发现所公开的舒林酸衍生物显示对衍生自实体肿瘤和血液学恶性的各种肿瘤细胞类型的有效肿瘤细胞生长抑制活性。
本申请的又一方面涉及制备上述公开的化合物的方法。
某些化合物根据本发明能够这样制备：转化下式代表的舒林酸或其衍生物的酯：
Ar是取代的或未经取代的5或6元环。Ar的非限制性实例包括
Figure BDA0000389581280000092
其中各R1，R2和R3单独地选自H，S烷基，烷基和烷氧基；
根据上述过程步骤获得下式代表的醛；
Figure BDA0000389581280000093
醛与氨或R4R5NH代表的胺反应。各R4和R5单独地选自H，烷基，取代的或未经取代的5或6元环；和在R4和R5均是取代的或未经取代的5或6元环的情况下，则R4和R5均是取代的或未经取代的吡啶基环。R4和R5的非限制性实例包括
Figure BDA0000389581280000101
通过上述过程步骤获得下式代表的化合物：
Figure BDA0000389581280000102
根据本申请的其它化合物能够通过下述方案制备：
Figure BDA0000389581280000103
通过下述详细描述，本申请的其它目的和优势对本领域技术人员变得明显，其中仅以优选实施方式通过示例最佳模式显示和描述本发明。应当了解，本申请可以具有其它和不同的实施方式，并且其某些细节能够以各种明显的方式修饰而不背离本发明。相应地，详细描述应视为示例性质而非限制性的。
附图说明
图1说明NSAID，舒林酸硫化物(SS)的环加氧酶(COX)-1和-2抑制活性，以及(Z)-N-苄基-2-(5-氟-2-甲基-1-(4-(甲基亚磺酰基)亚苄基)-1H-茚-3-基)乙胺(下文公开的化合物6)，一种氨基舒林酸衍生物，缺少该效果。
图2说明三甲氧基氨基舒林酸衍生物(化合物6)和舒林酸硫化物(SS)对人类MDA-MB-231乳腺肿瘤细胞系的肿瘤细胞生长抑制活性。
最佳模式和各种模式
本申请涉及下式代表的新的舒林酸衍生物：
Figure BDA0000389581280000111
其中R4和R5各自选自H，烷基，取代的或未经取代的5或6元环条件是R4和R5中至少一个不是H；和在R4和R5均是取代的或未经取代的5或6元环的情况下，则R4和R5均是取代的或未经取代的吡啶基环；
R6是取代的或未经取代的5或6元环；和
X是卤素；和
其药学上可接受的盐，其前药，其溶剂化物及其混合物。
R4，R5和R6的取代的或未经取代的5或6元环基团能够是饱和的或不饱和的环并且包括碳和任选地杂原子比如N或O；各取代包括至少一个烷基，卤代基团，烷氧基，氨基或氨基烷基；
烷基一般地含有1-12个碳原子。烷基更一般地含有1-4个碳原子。适宜的烷基的实例包括甲基，乙基和丙基。支化烷基的实例包括异丙基和叔丁基。烷基取代的芳族基团(芳烷基)的实例是苯基C1-3烷基和苄基。
典型的烷基取代的芳族基团在芳族环中含有7至10个碳原子。在取代的情况下，烷基一般地含有1-6个碳原子。
卤代基团的实例是Cl，F，Br和I。
术语"芳基"是指环部分中具有6至12个碳原子的单环或双环芳烃基团，比如苯基，萘基，联苯基，和二苯基，其各自可以是取代的比如用卤代或烷基取代的。
5和6元环基团的实例是苯基；N-杂环基团比如吡啶基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吡啶基，吡咯基，吡唑基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，咪唑基和咪唑烷基；O-杂环基团比如呋喃基和吡喃基；杂环基团均含有N和O比如吗啉基。在取代的情况下，这些基团一般用至少一个烷基，卤代，烷氧基，氨基或氨基烷基取代。各环能够用多于一个取代基例如三甲氧基取代。
当然应理解本申请化合物涉及分子中各种可能原子处的全部旋光异构体和立体异构体，除非另有指定。
根据本申请的化合物可以在羟基或氨基官能团处用作为前药形成部分的烷氧基、氨基酸等基团形成前药。例如，羟基甲基位置可以形成一、二或三个磷酸盐/酯而这些磷酸盐/酯又能够形成前药。
所述前药衍生物的制剂在各种文献来源(实例：Alexander等人，J.Med.Chem.1988，31，318；Aligas-Martin等人，PCT WO pp/41531，p.30)中有所讨论。在制备这些衍生物中转化的氮官能团是本申请化合物的氮原子中的一个(或多个)。
"药学上可接受的盐"是指本申请化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸或碱盐得以修饰。本申请化合物与各式各样的有机和无机酸形成酸加成盐，并且包括药物化学中常用的生理学上可接受的盐。所述盐也是本申请的一部分。用来形成所述盐的典型的无机酸包括盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硝酸，硫酸，磷酸，连二磷酸等。还可以使用衍生自有机酸的盐，比如脂族一和二羧酸，苯基取代的烷酸，羟基烷酸和羟基烷二酸，芳族酸，脂族和芳族磺酸。从而，所述药学上可接受的盐包括乙酸盐，苯基乙酸盐，三氟乙酸盐，丙烯酸盐，抗坏血酸盐，苯甲酸盐，氯苯甲酸盐，二硝基苯甲酸盐，羟基苯甲酸盐，甲氧基苯甲酸盐，甲基苯甲酸盐，邻-乙酰氧基苯甲酸盐，萘-2-苯甲酸盐，溴化物，异丁酸盐，苯基丁酸盐，β-羟基丁酸盐，丁炔-1,4-二酸盐，己炔-1,4-二酸盐，癸酸盐，辛酸盐，氯化物，肉桂酸盐，柠檬酸盐，甲酸盐，富马酸盐，乙醇酸盐，庚酸盐，马尿酸盐，乳酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，羟基马来酸盐，丙二酸盐，扁桃酸盐，甲磺酸盐，烟酸盐，异烟酸盐，硝酸盐，草酸盐，邻苯二甲酸盐，对苯二甲酸盐，磷酸盐，磷酸一氢盐，二氢磷酸盐，偏磷酸盐，焦磷酸盐，丙炔酸盐，丙酸盐，苯基丙酸盐，水杨酸盐，癸二酸盐，琥珀酸盐，辛二酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，焦硫酸盐，亚硫酸盐，亚硫酸氢盐，磺酸盐，苯-磺酸盐，对-溴苯磺酸盐，氯苯磺酸盐，乙烷磺酸盐，2-羟基乙烷磺酸盐，甲磺酸盐，萘-1-磺酸盐，萘-2-磺酸盐，对-甲苯磺酸盐，二甲苯磺酸盐，酒石酸盐，等。
"溶剂化物"是指通过溶剂和溶质相互作用形成的化合物，并且包括水合物。溶剂化物通常是在晶体结构中以化学计量或非化学计量比例含有溶剂分子的结晶态固体加合物。
术语"包含"(及其语法等价语)如本文所用包括下述意义："具有"或"包括"，并且不排除"仅由......组成。"术语"一个"和"一种"如本文所用应理解为涵盖复数以及单数。
术语"癌症前期病症"是指患者具有罹患癌症的倾向。
根据本申请的化合物能够例如通过下述方法制备。
Figure BDA0000389581280000131
某些示范性化合物通过下述方案制备。
根据本申请的各种化合物也能够如下制备：
Figure BDA0000389581280000143
PPh3是指三苯基膦和Tf2O是指三氟甲磺酸酐。
方法A
在-70℃在氩气氛下，向酯(1当量)的无水甲苯溶液缓慢加入甲苯(1.2当量)中的二异丁基氢化铝(1M)，所得混合物在-70℃搅拌1-2小时。在-70℃，将甲醇(10mL)缓慢加入，让其温热至室温。反应混合物用1N含水HCl洗涤和用CH2Cl2(2x20mL)萃取。经合并的有机级分在无水Na2SO4上干燥，在真空中蒸发。粗制醛不加进一步纯化地用于后续步骤。
方法B
在室温下在氩气氛下，将醛(1当量)和胺(1.5当量)混合于无水MeOH中。在室温下搅拌反应混合物，通过TLC监测反应进程。在醛亚胺(3-5小时)完全形成之后，在室温下缓慢加入NaBH4(1.5当量)。搅拌反应混合物15分钟，用1N NaOH淬灭。产品用CH2Cl2(3x20mL)萃取，在无水Na2SO4上干燥。在真空中蒸发溶剂，通过柱色谱法纯化，提供舒林酸胺，是黄色粘稠的液体。
方法C
在氩气氛下，将醛(1当量)和胺(1.5当量)混合于无水1,2-二氯乙烷中，然后用三乙酰氧基硼氢化钠(1.5当量)处理。在室温下搅拌反应混合物直至醛完全消失(3-5小时)。反应混合物用含水饱和的NaHCO3淬灭，产品用CH2Cl2(3x20mL)萃取。经合并的有机级分在无水Na2SO4上干燥，在真空中蒸发。产品通过柱色谱法纯化，提供舒林酸胺，是黄色粘稠的液体。方法B&C典型的反应收率是50至90%。
方法D
将草酰氯加至舒林酸(1.0当量)的CH2Cl2(50mL)溶液，随后加入2滴DMF。在室温下搅拌所得反应混合物1小时。在真空中除去溶剂，粗制酰氯不加任何进一步纯化用于后续步骤。将粗制酰氯悬浮于CCl4(25mL)，在室温下加入三甲基甲硅烷基叠氮化物(1.5当量)。在室温下搅拌反应混合物15分钟。在搅拌下缓慢地加热直至氮停止生产。减压除去溶剂，提供异氰酸酯，是粘稠的黄色液体。向乙酸(80mL)中的粗制异氰酸酯加入浓HCl(20mL)。在50℃的蒸气浴上，将反应混合物加热30分钟。用冷H2O(100mL)稀释反应混合物，过滤。过滤的固体用水然后醚洗涤，形成舒林酸甲胺，是盐酸盐。
方法E
在氩气氛下，将醛(2.0当量)和胺(1.0当量)混合于无水1,2-二氯乙烷中，然后用三乙酰氧基硼氢化钠(1.5当量)处理。在室温下搅拌反应混合物直至胺完全消失(3-5小时)。反应混合物用含水饱和的NaHCO3淬灭，产品用CH2Cl2(3x20mL)萃取。经合并的有机级分在无水Na2SO4上干燥，在真空中蒸发。用Isco Teledyne色谱仪纯化产品，提供舒林酸胺，是黄色粘稠的液体。
方法F
在0℃在氮气氛下，向舒林酸硫化物(1当量)的THF溶液加入硼烷的THF(1.2当量)溶液，将反应混合物冷搅拌30分钟，然后在室温下搅拌2小时。缓慢加水至反应混合物，用CH2Cl2(3x20mL)萃取。粗制醇通过柱色谱法纯化。在-78℃，向上述醇和碘化四丁基铵(2当量)的吡啶(2.2当量)和CH2Cl2溶液缓慢加入三氟甲烷磺酸酐(1.8当量)，持续15分钟，然后在室温下持续1小时。然后将其用CH2Cl2(50mL)稀释和依次用10%含水硫代硫酸钠，1N含水HCl，饱和NaHCO3，和盐水洗涤。色谱分离得自有机相蒸发的粗制残余物，获得舒林酸碘化物。上述碘化物化合物与叠氮化钠(1.5当量)在CH3CN中回流10小时。在室温下，将三苯基膦(PPh3)(1当量)加入上述溶液，在氮气氛下搅拌反应混合物3小时。将CH2Cl2(50mL)加至反应混合物，用饱和的NaHCO3洗涤。减压除去溶剂，产品通过硅胶柱色谱法纯化，提供舒林酸胺，是黄色粘稠的液体。
实施例1
(Z)-N-苄基-2-(5-氟-2-甲基-1-(4-(甲基亚磺酰基)亚苄基)-1H-茚-3-基)乙胺(1)：
按照方法A&C，获得标题化合物1，是黄色粘稠的液体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.72-7.63(4H，m，2’-H，3’-H，5’-H，6’-H)，7.32-7.22(5H，m，Ph-H)，7.15(1H，dd，J=5.4Hz，8.4Hz，7-H)，7.08(1H，s，8-H)，6.85(1H，dd，J=2.7Hz，9.3Hz，4-H)，6.57(1H，ddd，J=2.4Hz，9.3Hz，11.1Hz，6-H)，3.84(2H，s，-CH2-Ph)，2.90-2.75(4H，m，-CH2-CH2-NH)，2.80(3H，s，-SOCH3)，2.17(3H，s，2-CH3)。HRMS计算[C27H26FNOS+H]+：432.17919，实测：432.17990。分析计算[C27H26FNOS+0.5H2O]：C，73.61；H，6.18；N，3.18。实测：C，73.74；H，5.95；N，3.08。
实施例2
(Z)-2-(5-氟-2-甲基-1-(4-(甲基亚磺酰基)亚苄基)-1H-茚-3-基)-N-(呋喃-2-基甲基)乙胺(2)
按照方法A&B，获得标题化合物2，是黄色粘稠的液体。
ESI-MS m/z：422[M+H]+.1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.72-7.64(4H，m，2’-H，3’-H，5’-H，6’-H)，7.35(1H，dd，J=0.6Hz，1.8Hz，5’’-H)，7.14(1H，dd，J=5.1Hz，8.1Hz，7-H)，7.08(1H，s，8-H)，6.85(1H，dd，J=2.4Hz，9.0Hz，4-H)，6.57(1H，ddd，J=2.4Hz，9.0Hz，10.8Hz，6-H)，6.31(1H，dd，J=2.1Hz，3.3Hz，4’’-H)，6.17(1H，dd，J=0.6Hz，3.0Hz，3’’-H)，3.83(2H，s，-CH2-呋喃)，2.84-2.76(4H，m，-CH2-CH2-NH)，2.80(3H，s，-SOCH3)，2.16(3H，s，2-CH3)。分析计算[C25H24FNO2S+0.4H2O]：C，70.04；H，5.83；N，3.27。实测：C，70.05；H，5.95；N，3.26。
实施例3
(Z)-N-苄基-2-(5-氟-2-甲基-1-(4-(甲硫基)亚苄基)-1H-茚-3-基)乙胺(3)
按照方法A&B，获得标题化合物3，是黄色粘稠的液体。
ESI-MS m/z：416[M+H]+.1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.44(2H，d，J=8.1Hz，3’-H，5’-H)，7.35-7.21(8H，m，2’-H，6’-H，7-H，Ph-H)，7.06(1H，s，8-H)，6.84(1H，dd，J=2.4Hz，9.0Hz，4-H)，6.59(1H，ddd，J=2.4Hz，9.3Hz，10.8Hz，6-H)，3.83(2H，s，-CH2-Ph)，2.89-2.75(4H，m，-CH2-CH2-NH)，2.54(3H，s，-SCH3)，2.16(3H，s，2-CH3)。HRMS计算[C27H26FNS+H]+：416.18428，实测：416.18452。分析计算[C27H26FNS+0.2H2O]：C，77.36；H，6.35；N，3.34。实测：C，77.40；H，6.48；N，3.21。
实施例4
(Z)-2-(5-氟-2-甲基-1-(4-(甲硫基)亚苄基)-1H-茚-3-基)-N-(呋喃-2-基甲基)乙胺(4)
按照方法A&B，获得标题化合物4，是黄色粘稠的液体。
ESI-MS m/z：406[M+H]+.1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.44(2H，d，J=8.4Hz，3’-H，5’-H)，7.36-7.26(4H，m，2’-H，6’-H，7-H，5’’-H),7.06(1H，s，8-H)，6.84(1H，dd，J=2.4Hz，9.0Hz，4-H)，6.59(1H，ddd，J=2.4Hz，9.3Hz，10.8Hz，6-H)，6.31(1H，dd，J=1.8Hz，3.3Hz，4’’-H)，6.16(1H，dd，J=0.6Hz，3.0Hz，3’’-H)，3.82(2H，s，-CH2-呋喃)，2.86-2.73(4H，m，-CH2-CH2-NH)，2.54(3H，s，-SCH3)，2.16(3H，s，2-CH3)。HRMS计算[C25H24FNOS+H]+：406.16354，实测：406.16388。分析计算[C25H24FNOS+0.2H2O]：C，73.39；H，6.01；N，3.42。实测：C，73.25；H，5.97；N，3.20。
实施例5
(Z)-2-(5-氟-2-甲基-1-(4-(甲硫基)亚苄基)-1H-茚-3-基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)乙胺(5)
按照方法A&B，获得标题化合物5，是黄色粘稠的液体。
ESI-MS m/z：437[M+H]+.1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.43(2H，d，J=8.4Hz，3’-H，5’-H)，7.36(1H，dd，J=5.4Hz，8.4Hz，7-H)，7.29(2H，d，J=8.4Hz，2’-H，6’-H)，7.09(1H，s，8-H)，6.87(1H，dd，J=2.4Hz，9.0Hz，4-H)，6.60(1H，ddd，J=2.4Hz，9.0Hz，11.7Hz，6-H)，2.88-2.77(6H，m，-CH2-CH2-NH-CH2-)，2.54(3H，s，-SCH3)，2.51(2H，t，J=6.0Hz，CH2-N<)，2.38(4H，t，J=5.1Hz，2’’-H，6’’-H)，2.19(3H，s，2-CH3)，1.51-1.48(4H，m，3’’-H，5’’-H)，1.41-1.35(2H，m，4’’-H)。分析计算[C27H33FN2S+0.8H2O]：C，71.90；H，7.73；N，6.21。实测：C，72.04；H，8.08；N，5.81。
实施例6
(Z)-N1-(2-(5-氟-2-甲基-1-(4-(甲硫基)亚苄基)-1H-茚-3-基)乙基)-N2,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(6)
按照方法A&B，获得标题化合物6，是黄色粘稠的液体。
ESI-MS m/z：397[M+H]+.1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.44(2H，d，J=8.1Hz，3’-H，5’-H)，7.35(1H，dd，J=5.1Hz，8.4Hz，7-H)，7.29(2H，d，J=8.4Hz，2’-H，6’-H)，7.07(1H，s，8-H)，6.88(1H，dd，J=2.4Hz，9.3Hz，4-H)，6.59(1H，ddd，J=2.4Hz，9.3Hz，11.1Hz，6-H)，2.86-2.72(6H，m，-CH2-CH2-NH-CH2-)，2.54(3H，s，-SCH3)，2.45(2H，t，J=6.3Hz，CH2-N<)，2.22(6H，s，-N(CH3)2)，2.17(3H，s，2-CH3)。HRMS计算[C24H29FN2S+H]+：397.21082，实测：397.21066。
实施例7
(Z)-N-苄基-2-(5-氟-2-甲基-1-(4-(甲磺酰基)亚苄基)-1H-茚-3-基)乙胺(7)
按照方法A&C，获得标题化合物7，是黄色粘稠的液体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.00(2H，d，J=8.4Hz，3’-H，5’-H)，7.69(2H，d，J=8.4Hz，2’-H，6’-H)，7.32-7.22(5H，m，Ph-H)，7.09(1H，dd，J=5.2Hz，8.4Hz，7-H)，7.04(1H，s，8-H)，6.84(1H，dd，J=2.4Hz，8.8Hz，4-H)，6.57(1H，ddd，J=2.4Hz，8.8Hz，11.2Hz，6-H)，3.84(2H，s，-CH2-Ph)，3.13(3H，s，-SO2CH3)，2.89(2H，t，J=6.8Hz，-CH2-CH 2 -NH)，2.79(2H，t，J=6.4Hz，-CH 2 -CH2-NH)，2.16(3H，s，2-CH3)。HRMS计算[C27H26FNO2S+H]+：448.17410，实测：448.17467。分析计算[C27H26FNO2S+0.5H2O]：C，71.03；H，5.96；N，3.07。实测：C，70.82；H，5.71；N，2.93。
实施例8
(Z)-N-苄基-2-(5-氟-2-甲基-1-(3,4,5-三甲氧基亚苄基)-1H-茚-3-基)乙胺(8)
按照方法A&C，获得标题化合物8，是黄色粘稠的液体(LCMS纯度：100%)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.41(1H，dd，J=5.2Hz，8.4Hz，7-H)，7.32-7.22(5H，m，Ph-H)，7.07(1H，s，8-H)，6.86(1H，dd，J=2.4Hz，9.2Hz，4-H)，6.73(2H，s，2’-H，6’-H)，6.60(1H，ddd，J=2.4Hz，9.2Hz，11.6Hz，6-H)，3.92(3H，s，4’-OCH3)，3.87(2H，s，-CH2-Ph)，3.84(6H，s，3’-OCH3，5’-OCH3)，2.89(2H，t，J=6.8Hz，-CH2-CH 2 -NH)，2.80(2H，t，J=6.8Hz，-CH 2 -CH2-NH)，2.16(3H，s，2-CH3)。HRMS计算[C29H30FNO3+H]+：460.22825，实测：460.22836。
实施例9
(Z)-N-苄基-2-(5-氟-2-甲基-1-(吡啶-4-基亚甲基)-1H-茚-3-基)乙胺(9)
按照方法A&B，获得标题化合物9，是黄色粘稠的液体。
ESI-MS m/z：371[M+H]+.1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.68(2H，d，J=5.7Hz，3’-H，5’-H)，7.38(2H，d，J=5.4Hz，2’-H，6’-H)，7.33-7.21(5H，m，Ph-H)，7.11(1H，dd，J=5.1Hz，8.4Hz，7-H)，6.95(1H，s，8-H)，6.85(1H，dd，J=2.4Hz，9.0Hz，4-H)，6.57(1H，ddd，J=2.4Hz，9.0Hz，11.4Hz，6-H)，3.87(2H，s，-CH2-Ph)，2.89-2.79(4H，m，-CH2-CH2-NH)，2.15(3H，s，2-CH3)。分析计算[C25H23FN2+0.5H2O]：C，75.89；H，6.57；N，7.08。实测：C，75.87；H，5.87；N，6.25。
实施例10
(Z)-(5-氟-2-甲基-1-(4-(甲硫基)亚苄基)-1H-茚-3-基)甲胺(10)
按照方法D，获得标题化合物10，是黄色粘稠的液体，收率70%(HPLC纯度：98.7%)。
1H NMR(DMSO，400MHz)：δ7.48(2H，d，J=8.4Hz，2’-H，6’-H)，7.35(2H，d，J=8.4Hz，3’-H，5’-H)，7.32(1H，dd，J=5.6Hz，8.4Hz，7-H)，7.24(1H，s，10-H)，7.20(1H，dd，J=2.0Hz，9.2Hz，4-H)，6.71(1H，td，J=2.0Hz，9.2Hz，6-H)，3.65(2H，s，CH2-NH2)，2.53(3H，s，-SCH3)，2.15(3H，s，2-CH3)，1.64(2H，s，NH2)。
实施例11
(Z)-(5-氟-2-甲基-1-(3,4,5-三甲氧基亚苄基)-1H-茚-3-基)甲胺(12)
按照方法D，获得标题化合物11，是黄色固体，收率88%(HPLC纯度：90.5%)。
M.P.108.8℃。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.45(1H，dd，J=4.8Hz，8.0Hz，7-H)，7.14(1H，s，10-H)，6.96(1H，dd，J=2.4Hz，8.4Hz，4-H)，6.74(2H，s，2’-H，6’-H)，6.61(1H，td，J=2.8Hz，9.6Hz，6-H)，3.93(3H，s，4’-OCH3)，3.84(6H，s，3’-OCH3，5’-OCH3)，3.82(2H，s，CH2-NH2)，2.73(2H，s，NH2)，2.21(3H，s，2-CH3)。
实施例12
(Z)-1-(5-氟-2-甲基-1-(4-(甲硫基)亚苄基)-1H-茚-3-基)-N,N-二(吡啶-4-基甲基)甲胺(12)
按照方法D和E，获得标题化合物11，是黄色粘稠的液体，收率84%(HPLC纯度：95.9%)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.56(4H，dd，J=1.6Hz，4.8Hz，2’’-H，6’’-H)，7.41(2H，d，J=8.4Hz，2’-H，6’-H)，7.32(1H，dd，J=5.2Hz，8.4Hz，7-H)，7.28-7.26(6H，m，3’-H，5’-H，3’’-H，5’’-H)，7.09(1H，s，10-H)，6.98(1H，dd，J=2.4Hz，9.6Hz，4-H)，6.58(1H，td，J=2.4Hz，9.2Hz，6-H)，3.55(4H，s，CH2-Ar)，3.51(2H，s，3-CH2)，2.53(3H，s，-SCH3)，2.18(3H，s，2-CH3)。HRMS计算[C31H28FN3S+H]+：494.20607，实测：494.20636。
实施例13
(Z)-1-(5-氟-2-甲基-1-(3,4,5-三甲氧基亚苄基)-1H-茚-3-基)-N,N-二(吡啶-4-基甲基)甲胺(13)
按照方法D和E，获得标题化合物13，是黄色固体，收率75%(HPLC纯度：100%)。
M.P.66.4℃
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.56(4H，dd，J=1.6Hz，4.4Hz，2’’-H，6’’-H)，7.39(1H，dd，J=5.2Hz，8.4Hz，7-H)，7.28(4H，dd，J=1.6Hz，4.8Hz，3’’-H，5’’-H)，7.09(1H，s，10-H)，7.00(1H，dd，J=2.0Hz，9.2Hz，4-H)，6.71(2H，s，2’-H，6’-H)，6.60(1H，td，J=2.4Hz，9.2Hz，6-H)，3.92(3H，s，4’-OCH3)，3.83(6H，s，3’-OCH3，5’-OCH3)，3.56(4H，s，CH2Ar)，3.51(2H，s，3-CH2)，2.19(3H，s，2-CH3)。HRMS计算[C33H32FN3O3+H]+：538.25005，实测：538.25017。
实施例14
(Z)-2-(5-氟-2-甲基-1-(4-(甲硫基)亚苄基)-1H-茚-3-基)乙胺
按照方法F，获得标题化合物14，是黄色粘稠的液体。
ESI-MS m/z：326.18[M+H]+.1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.43(2H，d，J=8.1Hz，3’-H，5’-H)，7.34(1H，dd，J=5.4Hz，8.4Hz，7-H)，7.28(2H，d，J=8.1Hz，2’-H，6’-H)，7.08(1H，s，10-H)，6.84(1H，dd，J=2.4Hz，9.0Hz，4-H)，6.56(1H，td，J=2.4Hz，9.0Hz，6-H)，2.94(2H，t，J=6.3Hz，CH 2 -NH2)，2.71(2H，t，J=6.9Hz，3-CH2)，2.54(3H，s，-SCH3)，2.18(3H，s，2-CH3)。HRMS计算[C20H20FNS+H]+：326.13732，实测：326.13805。
根据本申请已发现，本申请化合物令人惊讶地且有利地用于治疗哺乳动物癌。
下表展示本发明可实现的改善的特性。
表1.舒林酸胺衍生物和还原胺化产品的结肠肿瘤细胞生长抑制活性。来自3个人类结肠肿瘤细胞系的结果示于如下所示的表中。
Figure BDA0000389581280000241
Figure BDA0000389581280000251
-=未测试
Figure BDA0000389581280000252
Figure BDA0000389581280000261
Figure BDA0000389581280000271
-=未测试
如上文提及，本申请化合物的独特特性是它们缺少对环加氧酶类型1和2酶的抑制性效果，否则将会引起生理学重要的前列腺素耗尽，从而导致胃肠道、肾和心血管毒性。该特性在图1中通过比较NSAID比如舒林酸硫化物抑制环氧化酶类型1和2酶活性的能力进行说明，而具有前述特性的本申请中称为化合物6的三甲氧基苄基氨基舒林酸衍生物缺少该活性。图1展示NSAID，舒林酸硫化物(SS)的环加氧酶COX-1和-2抑制活性，以及化合物6氨基舒林酸衍生物缺少该效果。酶活性用比色测试采用重组COX酶来测量。对于各COX同工酶列出IC50值(50%抑制性浓度)。图2显示三甲氧基氨基舒林酸衍生物(化合物6)和舒林酸硫化物(SS)对人类MDA-MB-231乳腺肿瘤细胞系的肿瘤细胞生长抑制活性。治疗72小时之后用标准细胞存活率测试(细胞滴定度Glo，PromegaCorp)测定生长抑制活性。
与舒林酸硫化物相比，化合物6抑制肿瘤细胞生长效能的出乎意料改善是上述化合物的又一优势，如图2和表2和3所示。又一方面，发现本申请化合物对衍生自实体肿瘤和血液学恶性的各种肿瘤细胞类型显示有效的肿瘤细胞生长抑制活性，在表2中通过来自"NCI-60"名单的人类肿瘤细胞系对化合物6的敏感性进行展示。衍生自腺瘤(癌症前期损伤)或腺癌症(恶性损伤)的人类结肠肿瘤细胞系对各种氨基舒林酸衍生物的敏感性示于表3。
表2.化合物6在来自"NCI-60名单"的人类肿瘤细胞系中的广谱肿瘤细胞生长抑制活性
Figure BDA0000389581280000291
将细胞接种在96-孔组织培养物处理的微量滴定板中，密度为5000-20000细胞/孔(取决于细胞系),总体积50μl。用含有10%胎牛血清的RPMI-1640充当全部细胞系的测试培养基。在温育过夜之后，将细胞用SRI21882处理72小时：将50μl的2X储备溶液加入适当的孔，其中已经含有50μl细胞和将细胞至所需最终化合物浓度的培养基。用细胞滴定度Glo测试(Promega)测量细胞存活率。
表3.一系列的氨基舒林酸衍生物的肿瘤细胞生长抑制活性。
在处理72小时之后，抑制肿瘤细胞生长的效能通过用标准细胞存活率测试(细胞滴定度Glo，Promega Corp.)计算IC50值确定。人类结肠肿瘤细胞系HT-29，SW480，HCT116，和Colo741衍生自结肠腺癌，而LT97衍生自腺瘤。胎儿人类结肠细胞(FHC)代表普通结肠细胞。还显示缺少抑制环氧化酶1和2(COX-1和-2)的效果。显示舒林酸硫化物，用于比较。
Figure BDA0000389581280000301
Figure BDA0000389581280000311
根据本申请还注意到，根据本申请的氨基衍生物具有在肿瘤细胞中活化cGMP信号转导并抑制致瘤β-连环蛋白转录活性的能力，并且在小鼠中显示希望的药代动力学特性。
在本申请中，舒林酸衍生物能够单独使用或在适当组合中使用，并且可以与药学上可接受的载体和其它药学上活性的化合物比如各种癌症治疗药物包括NSAIDs和/或辐射组合使用。活性剂可以在药物组合物中以任意适宜的量存在。
本文描述的药学上可接受的载体例如媒介物、助剂、赋形剂或稀释剂是本领域技术人员所熟知的。一般地，药学上可接受的载体是对活性化合物化学惰性并且在使用条件下不具有有害副作用或毒性。药学上可接受的载体能够包括聚合物和聚合物基质。
载体的选择部分决定于用来给予组合物的特定方法。相应地，存在本发明药物组合物的各式各样的适宜配制剂。下述口服、气雾剂、肠胃外、皮下、静脉内、动脉内、肌内、腹腔内、鞘内、直肠和阴道给药的配制剂仅是示范性并不用于限制。
适于口服给药的配制剂能够由下述组成：(a)液体溶液，比如有效量的溶于稀释剂比如水、盐水或橙汁的化合物；(b)胶囊，小袋，片剂，糖锭，和含锭，各自含有预先确定量的活性成分，是固体或颗粒剂；(c)粉末；(d)适当液体中的悬浮液；和(e)适宜的乳液。液体配制剂可以包括稀释剂，比如水，环糊精，二甲亚砜和醇例如乙醇、苯甲醇、丙二醇、甘油和聚乙烯醇包括聚乙二醇，加或不加药学上可接受的表面活性剂、助悬剂或乳化剂。胶囊形式可以是普通的硬壳或软壳明胶类型，含有例如表面活性剂，润滑剂，和惰性填料比如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。片剂形式能够包括下述中的一种或多种：乳糖，蔗糖，甘露醇，玉米淀粉，马铃薯淀粉，藻酸，微晶纤维素，阿拉伯胶，明胶，瓜耳胶，胶体二氧化硅，交联羧甲纤维素钠，滑石，硬脂酸镁，硬脂酸钙，硬脂酸锌，硬脂酸，和其它赋形剂，着色剂，稀释剂，缓冲剂，崩解剂，润湿剂，防腐剂，矫味剂，和药理学相容的载体。糖锭形式能够包含香料，通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶，中的活性成分；以及软锭包含惰性基质比如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分；乳液和凝胶除活性成分外还含有惰性基质比如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶；乳液和凝胶除了活性成分之外还含有本领域已知的载体。
舒林酸衍生物单独或与其它适宜的组分组合，能够制成待经由吸入给予的气雾配制剂。这些气雾配制剂能够置于加压的可接受的推进剂比如二氯二氟甲烷、丙烷和氮中。它们还可以配制为用于不加压制剂，比如在喷雾器或雾化器中的药物。
适于肠胃外给药的配制剂包括含水和非水的等渗无菌注射溶液，其能够含有抗氧化剂，缓冲液，抑菌剂，和使得配制剂与期望接受者的血液等渗的溶质；以及含水和非水无菌悬浮液，其能够包括助悬剂，增溶剂，增稠剂，稳定剂，和防腐剂。本申请化合物能够在生理学上可接受的稀释剂中于药物载体中给予，比如无菌液体或液体混合物，包括水，盐水，葡萄糖和有关的糖水溶液，醇比如乙醇，异丙醇，或十六烷醇，二醇比如丙二醇或聚乙二醇比如聚(乙二醇)400，甘油缩酮，比如2,2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-甲醇，醚，油，脂肪酸，脂肪酸酯或甘油酯，或乙酰化的脂肪酸甘油酯，加入或不加入药学上可接受的表面活性剂，比如皂或清洁剂，助悬剂比如果胶，卡波姆，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，或羧甲基纤维素，或乳化剂和其它药物助剂。
能够用于肠胃外配制剂的油包括石油，动物油，植物油，或合成油。油类的特定实施例包括花生油，大豆油，芝麻油，棉籽油，玉米油，橄榄油，凡士林油，和矿物油。用于肠胃外配制剂的适宜的脂肪酸包括油酸、硬脂酸和异硬脂酸。油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯是适宜脂肪酸酯的实例。用于肠胃外配制剂的适宜的皂包括脂肪酸碱金属盐、铵盐，和三乙醇胺盐，而适宜的清洁剂包括(a)阳离子清洁剂比如，例如卤化二甲基二烷基铵，和卤化烷基吡啶鎓，(b)阴离子清洁剂比如，例如，烷基、芳基和烯烃磺酸盐，烷基、烯烃、醚和甘油单酯硫酸盐，和磺基琥珀酸盐，(c)非离子清洁剂比如，例如，脂肪胺氧化物，脂肪酸烷醇酰胺，和聚氧乙烯聚丙烯共聚物，(d)两性清洁剂比如，例如，烷基β-氨基丙酸酯，和2-烷基咪唑啉季铵盐，和(e)其混合物。
肠胃外配制剂在溶液中一般地含有约0.5%至约25%重量的活性成分。适宜的防腐剂和缓冲液能够用于所述配制剂中。为了最小化或消除注射位置的刺激，所述组合物可以含有一种或多种非离子表面活性剂，其具有约12至约17的亲水-亲油平衡值(HLB)。配制剂中表面活性剂的量是约5%至约15%重量。适宜的表面活性剂包括聚乙烯去水山梨糖醇脂肪酸酯，比如去水山梨糖醇单油酸酯和环氧乙烷与氧化丙烯与丙二醇缩合形成的疏水基质的高分子量加合物。
药学上可接受的赋形剂为本领域技术人员所熟知。赋形剂的选择部分取决于特定化合物，以及用来给予组合物的特定方法。相应地，存在本申请药物组合物的各式各样的适宜的配制剂。下述方法和赋形剂仅是示范性的，并非意在限制。药学上可接受的赋形剂优选不干扰活性成分的作用且不导致不利副作用。适宜的载体和赋形剂包括溶剂比如水，醇，和丙二醇，固体吸收剂和稀释剂，表面活性剂，助悬剂，压片粘合剂，润滑剂，香料，和着色剂。
配制剂能够置于单元剂量或多剂量的密封容器比如安瓿和小瓶中，并且能够储存在冷冻-干燥(冻干)条件下，仅需在临使用前加入无菌液体赋形剂例如注射用水。临时型注射溶液和悬浮液能够制备自无菌粉末，颗粒剂，和片剂。对于可注射组合物的有效药物载体的要求是本领域普通技术人员熟知的。参见Pharmaceutics and Pharmacy Practice,J.B.Lippincott Co.,Philadelphia,PA,Banker and Chalmers,Eds.,238-250(1982)和ASHP Handbook on Injectable Drugs,Toissel,4th ed.,622-630(1986)。
适于局部给药的配制剂包括糖锭，其包含香料，通常蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中的活性成分；软锭，其包含惰性基质比如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分；和漱口剂，其包含适宜的液体载体中的活性成分；以及霜剂、乳液和凝胶，其除了活性成分之外还含有本领域已知的载体。
额外地，适于直肠给药的配制剂可以与各种基质比如乳化基质或水可溶基质混合作为栓剂存在。适于阴道给药的配制剂可以是子宫托，棉塞，霜剂，凝胶，糊剂，泡沫，或喷雾，其除了活性成分之外还含有本领域已知的适宜载体。
本领域技术人员将理解向动物外源给予本申请化合物的适宜方法，并且尽管能够用多于一种途径来给予特定化合物，特定途径能够提供比其它途径更快捷和更有效的反应。
本申请还提供治疗哺乳动物特别是人类中的癌症前期病症或发育异常(也即-上皮内瘤形成)以及癌症的方法。该方法包括向哺乳动物给予上文公开的有效治疗量的舒林酸衍生物。
虑及这些应用，本申请方法包括向动物，特别是哺乳动物，更特别是人类，给药治疗有效量的化合物，其有效抑制瘤形成和肿瘤生长和治疗恶性疾病包括转移，特别是结直肠癌。本申请方法也包括给药治疗有效量的化合物，用于治疗癌症前期损伤比如结肠的腺瘤息肉病和皮肤，膀胱，宫颈，食管，口腔，肺，前列腺和乳腺的其它发育异常性损伤(光化性角化病)，有时称为上皮内瘤形成。
本申请化合物和组合物能够被给予以治疗许多癌症，包括白血病和淋巴瘤比如急性淋巴细胞白血病，急性非淋巴细胞白血病，慢性淋巴细胞白血病，慢性髓性白血病，霍奇金病，非霍奇金淋巴瘤，和多发性骨髓瘤，儿童期实体肿瘤比如脑肿瘤，成神经细胞瘤，成视网膜细胞瘤，Wilms肿瘤，骨肿瘤，和软组织肉瘤，成人的一般实体肿瘤比如肺癌，乳腺癌，前列腺癌，尿道癌，子宫癌，口腔癌，胰腺癌，黑色素瘤和其它皮肤癌，胃癌，卵巢癌，脑肿瘤，肝癌，喉癌，甲状腺癌，食管癌，和睾丸癌。
本申请也涉及治疗NSAIDs显示益处但由于环加氧酶抑制可以是禁忌的某些慢性炎性病症(也即炎性肠病)，或者显得不需要环加氧酶抑制发挥效力的某些慢性炎性病症比如某些神经变性疾病，包括阿尔茨海默氏病。还存在得益于NSAIDs处理的额外疾病适应症，其也能够用本申请化合物治疗或预防。
在本发明的上下文中，给予至动物特别是人类的剂量应足以在合理的时间框架内影响动物中的治疗反应。本领域技术人员将认识到剂量取决于各种因素，包括动物的病症，动物体重，以及癌症的严重性和阶段。
适宜剂量将引起已知影响所希望的反应的肿瘤组织中的活性剂浓度。优选剂量是引起最大癌症抑制而无难以治理的副作用的量。
在典型治疗中给予的本申请化合物的每日剂量总量对于小鼠优选是约10mg/kg至约1000mg/kg体重，而对于人类是约100mg/kg至约500mg/kg体重，更优选200mg/kg至约400mg/kg体重。该总量一般但不一定地作为一系列较小剂量，以一次每天至约三次每天给予约24个月，和优选两次每天给予约12个月。
剂量规模也取决于给药的途径、时机和频率以及可能伴随化合物给药的任意不利副作用的存在、性质和程度和所希望的生理学效果。本领域技术人员应认识到各种病症或疾病状态，尤其是慢性病症或疾病状态，可以需要牵涉多次给药的延长治疗。
本申请方法包括进一步给予不同于本发明衍生物的化疗药剂。任意适宜的化疗药剂能够用于本申请该意图。化疗药剂一般选自烷基化剂，抗代谢药，天然产品，抗炎性剂，激素试剂，分子靶向药，抗血管生成药，和其它试剂。
烷基化化疗药剂的实施例包括卡莫司汀，苯丁酸氮芥，顺铂，洛莫司汀，环磷酰胺，美法仑，氮芥，丙卡巴肼，塞替派，乌拉莫司汀，曲他胺，白消安，哌泊溴烷，链佐星，异环磷酰胺，达卡巴嗪，卡铂，和六甲蜜胺。
抗代谢药化疗药剂的实施例包括阿糖胞苷氟尿嘧啶，吉西他滨，巯嘌呤，甲氨蝶呤，硫鸟嘌呤，氟尿苷，氟达拉滨，和克拉屈滨。
天然产品化疗药剂的实施例包括放线菌素D，博来霉素，喜树碱，道诺霉素，多柔比星，依托泊苷，丝裂霉素C，紫杉醇，紫衫特尔多西他赛，替尼泊苷，长春新碱，长春碱，长春瑞滨，伊达比星，米托蒽醌，普卡霉素和脱氧助间型霉素。
激素试剂的实施例包括雌激素受体拮抗剂比如他莫昔芬和氟维司群，芳香酶抑制剂比如阿那曲唑，雄激素受体拮抗剂比如环丙孕酮和氟他胺(flutamine)，以及促性腺激素释放激素激动剂比如亮丙立德。抗炎性药的实施例包括肾上腺类皮质激素比如泼尼松，和非甾族抗炎性药物比如舒林酸或塞来考昔。分子靶向药物的实施例包括单克隆抗体比如利妥昔单抗，西妥昔单抗，曲妥珠单抗和小分子比如伊马替尼，厄洛替尼，ortizumib。抗血管生成药的实施例包括沙利度胺和贝伐珠单抗。前述其它化疗药剂的实施例包括米托坦，三氧化二砷，维A酸，沙利度胺，左旋咪唑，L-天冬酰胺酶和羟基脲。
本申请的示范性实施方式包括：
实施方式A：下式代表的化合物：
其中R4和R5各自选自H，烷基，取代的或未经取代的5或6元环，条件是R4和R5中至少一个不是H；和在R4和R5均是取代的或未经取代的5或6元环的情况下，则R4和R5均是取代的或未经取代的吡啶基环；
R6是取代的或未经取代的5或6元环；
X是卤素；和
其药学上可接受的盐，其前药，其溶剂化物及其混合物。
实施方式B：下式代表的实施方式A的化合物：
Figure BDA0000389581280000371
，其药学上可接受的盐，其前药，其溶剂化物及其混合物。
实施方式C：下式代表的实施方式A的化合物：
Figure BDA0000389581280000372
其药学上可接受的盐，其前药，其溶剂化物及其混合物。
实施方式D：下式代表的实施方式A的化合物：
Figure BDA0000389581280000381
，其药学上可接受的盐，其前药，其溶剂化物及其混合物。
实施方式E：下式代表的实施方式A的化合物：
Figure BDA0000389581280000382
其药学上可接受的盐，其前药，其溶剂化物及其混合物。
实施方式F：下式代表的实施方式A的化合物：
Figure BDA0000389581280000391
其药学上可接受的盐，其前药，其溶剂化物及其混合物。
实施方式G：下式代表的实施方式A的化合物：
Figure BDA0000389581280000392
其药学上可接受的盐，其前药，其溶剂化物及其混合物。
实施方式H：下式代表的实施方式A的化合物：
Figure BDA0000389581280000401
其药学上可接受的盐，其前药，其溶剂化物及其混合物。
实施方式I：下式代表的实施方式A的化合物：
Figure BDA0000389581280000402
其药学上可接受的盐，其前药，其溶剂化物及其混合物。
实施方式J：下式代表的实施方式A的化合物：
Figure BDA0000389581280000411
其药学上可接受的盐，其前药，其溶剂化物及其混合物。
实施方式K：下式代表的实施方式A的化合物：
Figure BDA0000389581280000412
其药学上可接受的盐，其前药，其溶剂化物及其混合物。
实施方式L：化合物，其由下式代表：
Figure BDA0000389581280000421
其药学上可接受的盐，其前药，其溶剂化物及其混合物。
实施方式M：下式代表的实施方式A的化合物：
Figure BDA0000389581280000422
其药学上可接受的盐，其前药，其溶剂化物及其混合物。
实施方式N：药物组合物，包含下式代表的化合物：
Figure BDA0000389581280000423
其中R4和R5各自选自H，烷基，取代的或未经取代的5或6元环，条件是R4和R5中至少一个不是H；和在R4和R5均是取代的或未经取代的5或6元环的情况下，则R4和R5均是取代的或未经取代的吡啶基环；
R6是取代的或未经取代的5或6元环；和
X是卤素；和/或根据A-M中任一实施方式的化合物，
其药学上可接受的盐，其前药，其溶剂化物及其混合物；
和药学上可接受的载体。
实施方式O：治疗哺乳动物中的癌症前期病症或癌症的方法，包括向哺乳动物给药有效治疗量的下式代表的化合物：
Figure BDA0000389581280000431
其中R4和R5各自选自H，烷基，取代的或未经取代的5或6元环，条件是R4和R5中至少一个不是H；和在R4和R5均是取代的或未经取代的5或6元环的情况下，则R4和R5均是取代的或未经取代的吡啶基环；
R6是取代的或未经取代的5或6元环；和
X是卤素；和/或根据A-M中任一实施方式的化合物，
其药学上可接受的盐，其前药，其溶剂化物及其混合物。
实施方式P：用于治疗罹患慢性炎性疾病的患者的方法，其包括向患者给予有效治疗量的下式代表的化合物：
Figure BDA0000389581280000432
其中R4和R5各自选自H，烷基，取代的或未经取代的5或6元环，条件是R4和R5中至少一个不是H；和在R4和R5均是取代的或未经取代的5或6元环的情况下，则R4和R5均是取代的或未经取代的吡啶基环；
R6是取代的或未经取代的5或6元环；和
X是卤素；和/或根据A-M中任一实施方式化合物，
其药学上可接受的盐，其前药，其溶剂化物及其混合物。
实施方式Q：根据实施方式P的方法，其中所述慢性炎性疾病是炎性肠病。
实施方式R：用于治疗患有神经变性疾病的患者的方法，其包括向患者给予有效治疗量的下式代表的化合物：
其中R4和R5各自选自H，烷基，取代的或未经取代的5或6元环，条件是R4和R5中至少一个不是H；和在R4和R5均是取代的或未经取代的5或6元环的情况下，则R4和R5均是取代的或未经取代的吡啶基环；
R6是取代的或未经取代的5或6元环；和
X是卤素；和/或根据A-M中任一实施方式的化合物，
其药学上可接受的盐，其前药，其溶剂化物及其混合物。
实施方式S：根据实施方式R的方法，其中所述神经变性疾病是阿尔茨海默氏病。
实施方式T：制备根据A-K和M中任一实施方式的化合物的方法，其包括转化下式代表的舒林酸或其衍生物的酯：
Figure BDA0000389581280000442
其中Ar是取代的或未经取代的5或6元环化合物，获得下式代表的醛；
Figure BDA0000389581280000451
将醛与氨或R4R5NH代表的胺反应，其中各R4和R5是选自H，烷基，取代的或未经取代的5或6元环的至少一个成员；和在R4和R5均是取代的或未经取代的5或6元环的情况下，则R4和R5均是取代的或未经取代的吡啶基环。
术语"包含"(及其语法变化)如本文所用包括下述含义："具有"或"包括"，并且不排除"由......组成。"术语"一个"、"一种"和"该"如本文所用应理解为涵盖复数以及单数，除非另有指定。
前述描述说明且描述本申请。额外地，本申请的公开仅显示且描述优选实施方式，但如上文所提及，应理解其能够使用于各种其它的组合、修饰和环境中，并且能够在本文所述的本发明概念的范围内变化或修饰，与上述教导和/或有关领域的技术或知识相称。本申请描述的实施方式进一步期望用于解释申请人已知的最佳模式，并且使得本领域其它技术人员可以运用所述或其它实施方式中的公开，并且进行特定施用或用途所需要的各种修饰。相应地，本申请的描述并不期望将本发明限制于本文所公开的形式。另外，所附权利要求期望解释为包括各备择实施方式。
本说明书引用的全部公开和专利申请通过援引并入本文，并用于任意各种意图，正如指出各单独公开或专利申请特别且单独地通过援引并入。在本申请与通过援引并入本文的任意公开或专利申请之间存在不一致的情况下，以本申请为准。
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Claims (22)

1.下式代表的化合物：
Figure FDA0000389581270000011
其中R4和R5各自选自H，烷基，取代的或未经取代的5或6元环，条件是R4和R5中至少一个不是H；和在R4和R5均是取代的或未经取代的5或6元环的情况下，则R4和R5均是取代的或未经取代的吡啶基环；
R6是取代的或未经取代的5或6元环；
X是卤素；和
其药学上可接受的盐，其前药，其溶剂化物及其混合物。
2.权利要求1的化合物，其由下式代表：
Figure FDA0000389581270000012
其药学上可接受的盐，其前药，其溶剂化物及其混合物。
3.权利要求1的化合物，其由下式代表：
Figure FDA0000389581270000021
其药学上可接受的盐，其前药，其溶剂化物及其混合物。
4.权利要求1的化合物，其由下式代表：
Figure FDA0000389581270000031
，其药学上可接受的盐，其前药，其溶剂化物及其混合物。
5.权利要求1的化合物，其由下式代表：
Figure FDA0000389581270000032
其药学上可接受的盐，其前药，其溶剂化物及其混合物。
6.权利要求1的化合物，其由下式代表：
Figure FDA0000389581270000041
其药学上可接受的盐，其前药，其溶剂化物及其混合物。
7.权利要求1的化合物，其由下式代表：
其药学上可接受的盐，其前药，其溶剂化物及其混合物。
8.权利要求1的化合物，其由下式代表：
Figure FDA0000389581270000051
其药学上可接受的盐，其前药，其溶剂化物及其混合物。
9.权利要求1的化合物，其由下式代表：
Figure FDA0000389581270000052
其药学上可接受的盐，其前药，其溶剂化物及其混合物。
10.权利要求1的化合物，其由下式代表：
Figure FDA0000389581270000061
其药学上可接受的盐，其前药，其溶剂化物及其混合物。
11.权利要求1的化合物，其由下式代表：
Figure FDA0000389581270000062
其药学上可接受的盐，其前药，其溶剂化物及其混合物。
12.由下式代表的化合物：
Figure FDA0000389581270000071
其药学上可接受的盐，其前药，其溶剂化物及其混合物。
13.权利要求1的化合物，其由下式代表：
Figure FDA0000389581270000072
其药学上可接受的盐，其前药，其溶剂化物及其混合物。
14.药物组合物，包含下式代表的化合物：
Figure FDA0000389581270000073
其中R4和R5各自选自H，烷基，取代的或未经取代的5或6元环，条件是R4和R5中至少一个不是H；和在R4和R5均是取代的或未经取代的5或6元环的情况下，R4和R5均是取代的或未经取代的吡啶基环；
R6是取代的或未经取代的5或6元环；和
X是卤素；和
其药学上可接受的盐，其前药，其溶剂化物及其混合物；和药学上可接受的载体。
15.治疗哺乳动物中的癌症前期病症或癌症的方法，包括向哺乳动物给药有效治疗量的下式代表的化合物：
其中R4和R5各自选自H，烷基，取代的或未经取代的5或6元环，条件是R4和R5中至少一个不是H；和在R4和R5均是取代的或未经取代的5或6元环的情况下，R4和R5均是取代的或未经取代的吡啶基环；
R6是取代的或未经取代的5或6元环；和
X是卤素；和
其药学上可接受的盐，其前药，其溶剂化物及其混合物。
16.权利要求15的方法，其中所述衍生物口服、经静脉内或经腹膜内给予。
17.权利要求15的方法，其中所述哺乳动物是人类。
18.用于治疗患有慢性炎性疾病的患者的方法，其包括向患者给予有效治疗量的下式代表的化合物：
Figure FDA0000389581270000091
其中R4和R5各自选自H，烷基，取代的或未经取代的5或6元环，条件是R4和R5中至少一个不是H；和在R4和R5均是取代的或未经取代的5或6元环的情况下，则R4和R5均是取代的或未经取代的吡啶基环；
R6是取代的或未经取代的5或6元环；和
X是卤素；和
其药学上可接受的盐，其前药，其溶剂化物及其混合物。
19.根据权利要求18的方法，其中所述慢性炎性疾病是炎性肠病。
20.用于治疗患有神经变性疾病的患者的方法，其包括向患者给予有效治疗量的下式代表的化合物：
Figure FDA0000389581270000092
其中R4和R5各自选自H，烷基，取代的或未经取代的5或6元环，条件是R4和R5中至少一个不是H；和在R4和R5均是取代的或未经取代的5或6元环的情况下，则R4和R5均是取代的或未经取代的吡啶基环；
R6是取代的或未经取代的5或6元环；和
X是卤素；和
其药学上可接受的盐，其前药，其溶剂化物及其混合物。
21.根据权利要求20的方法，其中所述神经变性疾病是阿尔茨海默氏病。
22.制备权利要求1的化合物的方法，其包括转化下式代表的舒林酸或其衍生物的酯：
Figure FDA0000389581270000101
其中Ar是取代的或未经取代的5或6元环化合物，以获得下式代表的醛；
Figure FDA0000389581270000102
将该醛与氨或R4R5NH代表的胺反应，其中R4和R5各自是选自H，烷基，取代的或未经取代的5或6元环的至少一个成员；和在R4和R5均是取代的或未经取代的5或6元环的情况下，则R4和R5均是取代的或未经取代的吡啶基环。
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