CN101365461B - 舒林酸衍生物、其用途和其制备 - Google Patents

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Abstract

本发明提供舒林酸(sulindac)衍生物以及含有其的医药组合物和用于癌前病状和治疗癌症的用途。舒林酸衍生物也适用于治疗慢性炎症性病状。也提供一种制备所述衍生物的方法。

Description

舒林酸衍生物、其用途和其制备
相关申请案的交叉参考
本申请案主张2006年1月4日申请的USSN 60/755,847的优先权，其整个揭示内容是以引用的方式并入本文中。 
技术领域
本发明涉及某些舒林酸(sulindac)衍生物且尤其涉及舒林酸的酰胺衍生物。本发明也涉及包含所揭示舒林酸衍生物的医药组合物，以及一种使用所述化合物来治疗和预防哺乳动物的癌前病状和癌症的方法。本发明也涉及一种制备所揭示化合物的方法。 
背景技术
尽管在癌症治疗方面已出现重大进展，但其仍然是主要的健康关注问题。据报道癌症在美国为主要死亡病因，其中每四名美国人中就有一人可能经诊断患有所述疾病。 
仅举例来说，已知化学治疗药物中包括卡莫司汀(carmustine)、阿霉素(doxorubicin)、甲氨蝶呤(methotrexate)、紫杉醇(paclitaxel)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、甲基苄肼(procarbazine)和长春碱(vinblastine)。然而，许多化学治疗药物也会在患者中产生不良副作用。 
已识别单独和与化学疗法或放射组合的某些非甾体抗炎药(NSAID)在动物模型中具有宽泛抗癌活性。代表性实例包括：Hial等人，“阿司匹林和吲哚美辛对肿瘤生长的改变：关于小鼠中两种可移植肿瘤的研究(Alteration of tumor growth by aspirin and indomethacin：studies with two transplantable tumors in mouse)”，欧洲药理学杂志(Eur.J.Pharm.)，37：367-376，1976；Lynch等人，“阿司匹林和吲哚美辛对肿瘤生长的抑制机制(Mechanism of inhibition of tumor growth by aspiring and indomethacin)”，英国癌症杂志(Br.J.Cancer)，38：503-512，1978；Bennett等人，“经前列腺素合成抑制剂单独或与化学疗法一起治疗的患癌症小鼠的存活增加(Increased survival of cancer-bearing mice treated with inhibitors of prostaglandin synthesis alone or with chemotherapy)”，英国癌症杂志(Br.J.Cancer)，45：762-768，1982；Pollard和Luckert，“吲哚美辛对大鼠内源肠 瘤的延长抗肿瘤作用(Prolonged antitumor effect of indomethacin on autochthonousintestinal tumors in rats)”，美国国家癌症研究所杂志(J.Natl.Cancer Inst.)，70：1103-1105，1983；Fulton，“用吲哚美辛抑制实验癌转移：巨噬细胞和自然杀伤细胞的作用(Inhibitionof experimental metastasis with indomethacin：role of macrophages and natural killer cells)”，前列腺素(Prostaglandins)：35：413-425，1988；Moorghen等人，“舒林酸对经二甲基肼处理的小鼠中结肠肿瘤形成的作用(The effect of sulindac on colonic tumor formation indimethylhydrazine-treated mice)”，组织化学学报(Acta histochemica)，29：195-199，1990；和Moorghen等人，“舒林酸对小鼠中化学诱导的原发性结肠肿瘤的保护性作用(Aprotective effect of sulindac against chemically-induced primary colonic tumours in mice)”，病理学杂志(J.of Path.)，156：341-347。 
舒林酸(ClinorilTM)为已证实具有抗癌活性的NSAID。如对家族性腺瘤性息肉病患者的众多临床试验所证实，已识别舒林酸具有治疗发育异常的益处，所述临床试验已显示舒林酸具有引起现有腺瘤衰退(大小和数目)和抑制新腺瘤(息肉)形成的能力。举例来说，参看Waddell等人，“用于结肠息肉病的舒林酸(Sulindac for polyposis ofthecolon)”，外科学杂志(J.of Surg.)，157：175-179，1989；Labayle等人，“舒林酸在家族性腺瘤性息肉病中引起直肠息肉衰退(Sulindac causes regression of rectal polyps infamilial adenomatous polyposis)”，胃肠病学(Gastroenterology)，101：635-639，1991；Nugent等人，“在患有家族性腺瘤性息肉病的患者中舒林酸对十二指肠和直肠息肉病和细胞增殖的作用的随机化受控试验(Randomized controlled trial of the effect of sulindacon duodenal and rectal polyposis and cell proliferation in patients with familial adenomatouspolyposis)”，英国外科杂志(Br.J.Surg.)，80：1618-1619，1993；Giardiello等人，“在家族性腺瘤性息肉病中用舒林酸来治疗结肠和直肠腺瘤(Treatment of colonic and rectaladenomas with sulindac in familial adenomatous polyposis)”，新英格兰医学杂志(N.Eng.J.Med)，328：1313-6，1993；和Winde等人，“通过直肠低剂量舒林酸维持治疗对患有家族性腺瘤性息肉病的结肠切除术患者中直肠腺瘤的完全复原和预防(Completereversion and prevention of rectal adenomas in colectomized patients with familialadenomatous polyposis by rectal low-dose sulindac maintenance treatment)”，结肠与直肠疾病(Dis.Colon Rectum)，38：813-830，1995。 
已显示负责抗炎功效的机制以及NSAID和COX-2选择性抑制剂(胃肠、肾、血液学、心血管)的毒性涉及环加氧酶(COX)-1或COX-2抑制作用。舒林酸和某些其它NSAID也具有肝毒性。举例来说，参看Vane，“阿司匹林和类似化合物的作用模式(Mode of action of aspirin and similar compounds)”，前列腺素合成酶抑制剂(ProstaglandinSynthetase Inhibitors)，Robinson编，Raven Press，New York，NY，1974；Eaker，“与使用非甾体抗炎药相关的胃肠损伤(Gastrointestinal injury related to the use of nonsteroidalanti-inflammatory drugs)”，今日胃肠病(Gastrointestinal Disease Today)，6：l-8，1997；Wolfe等人，“非甾体抗炎药的胃肠毒性(Gastrointestinal toxicity of nonsteroidalanti-inflammatory drugs)”，新英格兰医学杂志(N.Eng.J.Med)，340：1888-99，1999；Palmer，“与使用非甾体抗炎药有关的肾并发症(Renal complications associated with useof nonsterdoidal anti-inflammatory agents)”，调查性医学杂志(J.Invest.Medicine)，43：516-533，1995；Tarazi等人，“舒林酸相关的肝损伤：对关于食物和药物投与所报道的91个病例的分析(Sulindac-associated hepatic injury：analysis of 91cases reported to theFood and Drug Administration)”，胃肠病学(Gastroenterology)，104：569-574，1993；和Mukherjee等人，“与选择性COX-2抑制剂相关的心血管事件的风险(Risk ofcardiovascular events associated with selective COX-2 inhibitors)”，JAMA 286：954-959，2001。 
大多数研究人员将NSAID的抗癌活性的机制归因于抗炎活性(包括COX抑制作用)，但有证据显示如下文所提及的COX独立性机制。举例来说，已描述舒林酸的砜代谢物活性，其在临床前和临床试验中保持抗癌活性，但并不会抑制环加氧酶且显示较小GI毒性。例如参看Piazza等人，“抗肿瘤药物舒林酸硫化物和砜通过诱发细胞凋亡来抑制细胞生长(Antineoplastic drugs sulindac sulfide and sulfone inhibit cell growth byinducing apoptosis)”，癌症研究(Cancer Res.)，55：3110-3116，1995；Piazza等人，“舒林酸砜抑制大鼠中氧化偶氮甲烷诱发的结肠癌发生而不降低前列腺素水平(Sulindacsulfone inhibits azoxymethane-induced colon carcinogenesis in rats without reducingprostaglandin levels)”，癌症研究(Cancer Res.)，57：2909-2915，1997；Piazza等人，“细胞凋亡主要造成舒林酸代谢物的生长抑制性质且涉及不依赖于环加氧酶抑制、细胞周期阻滞和p53诱导的机制(Apoptosis primarily accounts for the growth inhibitory properties ofsulindac metabolites and involves a mechanism that is independent of cyclooxygenaseinhibition，cell cycle arrest，and p53 induction)”，癌症研究(Cancer Res.)，57：2452-2459，1997；Piazza等人，“新颖促凋亡药物艾克舒林德抑制大鼠膀胱肿瘤发生(Exisulind anovel proapoptotic drug inhibits rat urinary bladder tumorigenesis)”，癌症研究(CancerRes.)，61：3961-3968，2001；和Chan，“非甾体抗炎药、细胞凋亡和结肠癌化学预防(Nonsteroidal antiinflammatory drugs，apoptosis，and colon-cancer chemoprevention)”，柳 叶刀肿瘤学(The Lancet Oncology)，3：166-174，2002。 
有公开案提出对NSAID的羧酸部分的某些化学修饰将产生改良安全性(即作为前药或通过氧化氮的局部释放)。举例来说，参看Mahmud等人，“关于NSAID相关胃肠毒性的机制的统一假设(A unifying hypothesis for the mechanism of NSAID relatedgastrointestinal toxicity)”，风湿病纪事(Ann.Rheumatic Diseases)，55：211-213，1996；Venuti等人，“羧酸的(N，N，N，-三烷基铵)烷酯和硫酯的非甾体抗炎药合成和生物评估(Synthesis and biological evaluation of(N，N，N，-trialkylammonium)alkyl esters andthioesters of carboxylic acid nonsteroidal antiinflammatory drugs)”，医药研究(Pharmaceutical Research)，6：867-873，1989；Salimbeni等人，“N-芳基邻氨基苯甲酸的新颖酯(New esters of N-arylanthranilic acids)”，药物学(Farmaco)，30：276-86，1975；和Elliot等人，“释放氧化氮的非甾体抗炎药促进大鼠胃溃疡愈合(A nitric oxide-releasingnonsteroidal anti-inflammatory drug accelerates gastric ulcer healing in rats)”，胃肠病学(Gastroenterology)，109：524-530，1995。 
另外，美国专利5,401,774、6,166,053和6,200,771提出对舒林酸砜(其不为NSAID)的某些修饰。 
Marnett等人描述吲哚美辛(indomethacin)和甲氯芬那酸(meclofenamic acid)的一系列酰胺和酯衍生物(包括对羧酸部分的修饰)。基于对环加氧酶-2同功酶的选择性，描述这些化合物具有优于母体NSAID的安全性优点。然而，未描述抗癌活性且未描述改良抗癌功效(效力)的修饰。举例而言，参看Kalgutkar等人，“环加氧酶-2(COX-2)抑制剂的基于生物化学的设计：非甾体抗炎药易于转化为有效且高选择性的COX-2抑制剂(Biochemical based design of cyclooxygenase-2(COX-2)inhibitors：facile conversionof nonsteroidal anti-inflammatory drugs to potent and highly selective COX-2 inhibitors)”，美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.)，97：925-930，2000；Kalgutkar等人，“作为选择性环加氧酶-2抑制剂的甲氯芬那酸的酰胺衍生物(Amide derivatives ofmeclofenamic acid as selective cyclooxygenase-2 inhibitors)”，生物有机和药物化学通讯(Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters)，12：52l-524，2002；Kaigutkar等人，“作为选择性环加氧酶-2抑制剂的非甾体抗炎药吲哚美辛的酯和酰胺衍生物(Ester andamide derivatives of the nonsteroidal anti-inflammatory drug，indomethacin，as selectivecyclooxygenase-2 inhibitors)”，医学化学杂志(J.Med.Chem.)，43：2860-2870，2000；Marnett和Kaigutkar的美国专利5,973,191，“前列腺素内过氧化物合成酶-2的选择性抑制剂(Selective inhibitors of prostaglandin endoperoxide synthetase-2)”；和Marnett和 Kaigutkar的美国专利5,475,021，“用于抑制环加氧酶活性的化合物和组合物(Compoundsand compositions for inhibition of cyclooxygenase activity)”。 
不可预测对一个NSAID家族的化学修饰可应用于另一个家族。举例来说，甲氯芬那酸属于芬那酯(fenamate)家族，而舒林酸属于NSAID的乙酸家族且因此彼此结构并不类似。另外，如本发明中所证实，并非所有对羧酸的酰胺修饰都会使得COX-2选择性增加。 
尽管在癌症和其它疾病的治疗中取得进展，但仍有改良药物的余地，所述药物可有效用于所需治疗，且同时显示减少的不良副作用。 
发明内容
本发明涉及由下式表示的舒林酸衍生物： 
Figure DEST_PATH_GA20176958200780001936401D00011
和其医药学上可接受的盐， 
其中X为CH3S＝O、CH3S、HOS(＝O)2或CH3S(＝O)2； 
Z为卤素； 
R1为(CH2)mY；其中Y选自由氢、烷基、氨基、氨基烷基和经取代或未经取代的5元或6元环组成的群组； 
R2为(CH2)mW；其中W选自由氨基、氨基烷基和经取代或未经取代的5元或6元环组成的群组； 
或其中R1与R2互连并与氮连接形成饱和或不饱和5元或6元环，其可视情况含有另一个杂原子且可视情况经取代。 
对于Y和W来说，经取代或未经取代的5元或6元环基团可为饱和或不饱和环且 包括碳和视情况例如N或O的杂原子； 
且m为0到8、更通常1到8且甚至更通常2-4的整数。 
本发明的另一个方面涉及含有上文所揭示化合物的医药组合物。也揭示在哺乳动物的癌前病状和癌症中使用本发明化合物的方法。 
本发明的另一个方面关于使用所述化合物治疗慢性炎症性疾病(例如炎症性肠病)和某些神经退行性疾病(包括阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease))的方法。 
本发明的另一个方面关于一种制备上文所揭示化合物的方法。 
具体来说，本发明化合物可通过使舒林酸与由下式表示的化合物反应来制备：H2N(CH2)mR1R2。 
根据以下详细描述，所属领域的技术人员将变得易于认识到本发明的其它目的和优点，其中仅简单通过最佳模式说明来显示并描述优选实施例。将认识到，本发明能够具有其它和不同实施例，且其若干种细节能够在不偏离本发明的情况下在各个明显方面更改。因此，描述在本质上视作说明性且并非限制性的。 
附图说明
图1A和1B显示根据本发明的衍生物与舒林酸相比对人类HT29结肠肿瘤细胞的生长抑制活性。 
图2显示根据本发明的衍生物抗一组组织学不同肿瘤细胞类型的生长抑制活性。 
图3A及3B分别显示根据本发明的衍生物与舒林酸硫化物相比的抑制细胞活性和细胞毒性活性。 
图4显示根据本发明的衍生物的口服生物可用性。 
图5A和5B显示根据本发明的衍生物在小鼠中相对于舒林酸降低的毒性。 
图6显示根据本发明的衍生物在经皮下方式植入人类结肠HT29结肠肿瘤细胞的无胸腺裸小鼠中的抗肿瘤活性。 
具体实施方式
最佳模式和各种模式 
本发明关于由下式表示的新颖舒林酸衍生物： 
Figure DEST_PATH_GA20176958200780001936401D00021
和其医药学上可接受的盐， 
其中X为CH3S＝O、CH3S、HOS(＝O)2或CH3S(＝O)2；且更通常X为CH3S＝O、CH3S或HOS(＝O)2。 
Z为卤素；且更通常Z为氟； 
R1为(CH2)mY；其中Y选自由氢、烷基、氨基、氨基烷基和经取代或未经取代的5元或6元环组成的群组； 
R2为(CH2)mW；其中W选自由氨基、氨基烷基和经取代或未经取代的5元或6元环组成的群组； 
或其中R1与R2互连并与氮连接形成饱和或不饱和5元或6元环，其可视情况含有另一个杂原子(例如N或O)且可视情况经取代。 
对于Y和W来说，经取代或未经取代的5元或6元环基团可为饱和或不饱和环且包括碳和视情况例如N或O的杂原子； 
m为0到8、更通常1到8且甚至更通常2-4的整数。 
5元和6元环基团的实例为苯基；N-杂环基，例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑基和咪唑烷基；O-杂环基，例如呋喃基和吡喃基；含有N与O的杂环基，例如吗啉基。当经取代时，这些基团通常经烷基、氨基或氨基烷基取代。应了解当Y和/或W部分为经取代5元或6元环基团时，取代是在除与(CH2)m或酰胺基N原子连接的位置之外的位置上。 
烷基通常含有1-12个碳原子。烷基更通常含有1-4个碳原子。适合烷基的实例包括甲基、乙基和丙基。支链烷基的实例包括异丙基和叔丁基。经烷基取代芳香族基团(芳烷基)的实例为苯基C1-3烷基和苄基。氨基烷基的实例为氨基甲基、氨基二甲基、氨基乙基、氨基二乙基、氨基丙基和氨基二丙基。 
医药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自以下酸的盐：无机酸，例如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸；和有机酸，例如酒石酸、乙酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、反丁烯二酸、苯甲酸、乙醇酸、葡糖酸、丁二酸和芳基磺酸(例如对甲苯磺酸)。 
可根据例如March的高等有机化学：反应、机理和结构(Advanced Organic Chemistry，Reactions，Mechanisms and Structure)，第5版，约翰威立出版公司(John Wiley & Sons，Inc)，2001年，第10章，第506-512页中所揭示的已知方法来制备根据本发明的化合物，所述文献的揭示内容是以引用的方式并入本文中。 
根据本发明已发现所揭示的化合物惊人且有利地适用于治疗哺乳动物癌症，尤其人结肠直肠癌。举例来说，舒林酸的二甲基氨基乙基酰胺衍生物(在本文中称作SRI 21004)已显示抗人类结肠肿瘤细胞的有效活体外生长抑制活性。SRI 21004和硫化物衍生物(N-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-氟-2-甲基-1-[[4-(甲基硫化物)苯基]亚甲基]-1H-茚-3-乙酰胺，SRI 21009)分别显示29.18μM和1.47μM的细胞毒性IC50值(50％抑制浓度)，其与分别为479.40μM和71.22μM的舒林酸和其硫化物代谢物的IC50值相比。此观测结果为出人意料的，因为化学修饰使得1型和2型环加氧酶(COX)抑制活性降低，广泛认为其造成舒林酸的抗肿瘤活性。然而，COX抑制作用和生理上重要的前列腺素的缺失造成NSAID和COX-2选择性抑制剂(即塞来考昔(celecoxib)和罗非考昔(rofecoxib))的毒性，且有效抑制其用于需要慢性暴露和高剂量的癌症应用的效用。对于癌症和包括慢性炎症的可能其它适应症来说，认为本文中所揭示的化合物具有优于NSAID和COX-2选择性抑制剂的安全性和功效优势。这些毒性包括由COX-1抑制产生的胃肠、肾和血液学紊乱，以及可能由COX-2抑制产生的心血管毒性。另外，本发明的修饰可显示降低肝毒性，其为舒林酸和舒林酸砜(艾克舒林德(exisulind))的特定问题。 
根据本发明的化学修饰是对舒林酸的羧酸部分的修饰且尤其有用，因为文献教示COX抑制对于NSAID的抗癌活性来说是必需的且COX依赖性毒性是NSAID对于治疗和预防癌症来说具有限制的原因。根据本发明的化学修饰使得负电荷物质带净正电荷，认为其对于环加氧酶抑制活性来说是必要的，但出人意料地发现其通过环加氧酶独立性机制增强抗癌活性。 
可通过以下流程来制备根据本发明的化合物。 
Figure S2007800019364D00091
方法I. PyBoP，吡啶，0℃-室温(化合物1-5和7-8) 
方法II. DCC，NHS，吡啶(化合物6) 
Figure S2007800019364D00092
合成舒林酸衍生物(化合物1-9)的一般程序：化合物1-5和7-9係由方法I合成且化合物6係由方法II合成。 
方法I： 
在氩气下将舒林酸(60mg，0.17mmol)溶解于无水吡啶(5mL)中且将溶液在冰/水浴(0℃)中冷却。将适当胺(0.033mL，0.25mmol)和PyBOP(六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷基鏻；130mg，0.25mmol)添加到反应中。在室温下在氩气下将反应混合物搅拌整夜。添加去离子水(5mL)，且将反应混合物用氯仿(2×30mL)萃取，用H2O(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并用旋转蒸发器浓缩。将所得油再溶解于甲苯中并共蒸发，去除残余吡啶。通过柱色谱(60-200目)进一步纯化粗产物。通过在真空下干燥整夜，随后在78℃下干燥4小时，获得分析纯化合物。 
方法II： 
在氩气下将舒林酸(100mg，0.28mmol)溶解于无水吡啶(5mL)中。将DCC(86.66mg，0.42mmol)、NHS(48.34mg，0.42mmol)和胺(0.044mL，0.34mmol)依次添加到溶液中，且将反应混合物搅拌2天。通过添加去离子水(5mL)来中止反应。通过过滤去除沉淀物质(主要是N，N′-二环己基脲)，且用旋转蒸发器蒸发混合物。将残余物与甲苯共蒸发以去除残余吡啶。通过柱色谱(60-200目)纯化粗产物，且将纯化合物在真空下干燥整夜，随后在78℃下干燥4小时。 
实例1 
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-氟-2-甲基-1-[[4-(甲基亚磺酰基)苯基]亚甲基]-1H-茚-3-乙酰胺(1)： 
使用CHCl3/MeOH+0.2％NH4OH(9∶1)通过柱色谱来纯化粗产物。获得产率为98％的呈黄色固体状的产物。ESI-MS m/z：427[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：δ7.74-7.65(2H，m，2′-H，3′-H)，7.17(1H，dd，J＝5.2Hz，8.4Hz，7-H)，6.88(1H，dd，J＝2.4Hz，8.9Hz，4-H)，6.59(1H，ddd，J＝2.4Hz，9.0Hz，11.0Hz，6-H)，6.19(1H，brs，-NHCH2CH2N(CH3)2)，3.28(2H，dd，J＝5.7Hz，11，2 Hz，-NHCH2CH2N(CH3)2)，3.51(2H，s，3-CH2)，2.81(3H，s，4′-CH3)，2.33(2H，t，J＝6.0Hz，-NHCH2CH2N(CH3)2)，2.13(6H，s，N(CH3)2，2.12(3H，s，2-CH3)。CHN实验值：C，67.99；H，6.45；N，6.60。C24H27FN2O2S的计算值：C，67.59；H，6.38；N，6.57。 
实例2 
5-氟-2-甲基-N-[(1-甲基-2-吡咯烷基)甲基]-1-[[4-(甲基亚磺酰基)苯基]亚甲基]-1H-茚-3-乙酰胺(2)： 
使用CHCl3/MeOH+0.2％NH4OH(8∶1)通过柱色谱来纯化粗产物。黄色固体，91％产率。ESI-MS m/z：467[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)：δ8.10(1H，t，J＝4.2Hz，-NHCH2CH2)，7.79(1H，d，J＝8.4Hz，3′-H)，7.71(1H，d，J＝8.2Hz，2′-H)，7.36(1H，s，8-H)，6.71(1H，dd，J＝5.4Hz，8.5Hz，7-H)，3.41(2H，s，1-CH2)，3.12-3.06(2H，m，-NHCH2CH2)，2.88-2.79(1H，m，″-H)，2.82(3H，s，4′-CH3)，2.18(3H，s，2-CH3)，2.12(3H，s，N-CH3)，2.00-1.91(3H，m，3″-Ha，5″-CH2)，1.91-1.68(2H，m，3″-Hb)，1.68-1.50(2H，m，-NHCH2CHb，4″Hb)，1.40-1.07(2H，m，-NHCH2CHa，4″-Ha)。CHN实验值：C，67.62；H，6.48；N，6.22。C27H31FN2O2S·0.8H2O的计算值：C，67.40；H，6.83；N，5.82。 
实例3 
5-氟-2-甲基-1-[[4-(甲基亚磺酰基)苯基]亚甲基]-N-[2-(1-哌嗪基)乙基]-1H-茚-3-乙酰胺(3)： 
将粗产物通过柱色谱使用CHCl3/MeOH+0.2％NH4OH(4∶1)纯化并通过制备型TLC使用CHCl3/MeOH+0.2％NH4OH(5∶1)进一步纯化。黄色固体，58％产率。ESI-MSm/z：468[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)：δ7.97(1H，t，J＝4.2Hz，-NHCH2CH2)，7.80(2H，d，J＝8.4Hz，3′-H，5′-H)，7.72(2H，d，J＝8.2Hz，2′-H，6′-H)，7.35(1H，s，8-H)，7.15(1H，dd，J＝5.3Hz，8.4Hz，7′-H)，7.10(1H，dd，J＝2.4Hz，9.3Hz，4-H)，6.71(1H，ddd，J＝2.4Hz，9.6Hz，11.8Hz，6-H)，3.43(2H，s，1-CH2)，3.16(2H，dd，J＝5.94Hz，11.9Hz，-NHCH2CH2)，2.66(4H，t，J＝4.7Hz，3″-H和5″-H)，2.51-2.30(6H，m，-NHCH2CH2，2″-H和6″-H)，2.18(3H，s，2-CH3)。CHN实验值：C，63.53；H，6.46；N，8.53。C26H30FN3O2S·1.3H2O的计算值：C，63.60；H，6.69；N，8.55。 
实例4 
5-氟-2-甲基-1-[[4-(甲基亚磺酰基)苯基]亚甲基]-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-1H-茚-3-乙酰胺(4)： 
使用CHCl3/MeOH(9∶1)通过柱色谱来纯化粗产物。黄色固体，89％产率。ESI-MSm/z：467[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)：δ7，95(1H，t，J＝4.4Hz，-NHCH2CH2)，7.80(2H，d，J＝8.4Hz，3′-H，5′-H)，7.71(2H，d，J＝8.4Hz，2′-H，6′-H)，7.35(1H，s，8-H)，7.15(1H，dd，J＝5.4Hz，8.5Hz，7′-H)，7.10(1H，dd，J＝2.5Hz，9.5Hz，4-H)，6.71(1H，ddd，J＝2.4Hz，9.6Hz，11.0Hz，6-H)，3.43(2H，s，1-CH2)，3.16(2H，dd，J＝5.0Hz，11.0Hz，-NHCH2CH2)，2.82(3H，s，4′-CH3)，2.40-2.36(6H，m，-NHCH2CH2，2″-H2，5″-H2)，2.18(3H，s，2-CH3)，1.44-1.31(6H，m，3″-H2，4″-H2，5″-H2)。CHN实验值：C，67.82；H，6.51；N，5.78。C27H31FN2O2S·0.7H2O的计算值：C，67.67；H，6.81；N，5.84。 
实例5 
5-氟-2-甲基-1-[[4-(甲基亚磺酰基)苯基]亚甲基]-N-[2-(3-吡啶基)乙基]-1H-茚-3-乙酰胺(5)： 
将粗产物通过柱色谱使用CHCl3/MeOH(95∶5)纯化并通过制备型TLC使用CHCl3/MeOH(98∶2)进一步纯化。黄色固体，62％产率。ESI-MSm/z：461[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)：δ8.38-8.42(2H，m，4″-H和6″-H)，8.17(1H，t，J＝4.4Hz，-NHCH2CH2)，7.78(2H，d，3′-H和5′-H)，7.72(2H，d，2′-H和6′-H)，7.60-7.56(1H，m，2″-H)，7.34(1H，s，8-H)，7.27-7.23(1H，m，3″-H)，7.16(1H，dd，J＝5.3Hz，8.4Hz，7-H)，6.70(1H，ddd，J＝2.4Hz，9.5Hz，11.0Hz，6-H)，3.40(2H，s，1-CH2)，2.31-3.26(2H，m，-NHCH2CH2)，2.82(3H，s，2-CH3)，2.74(2H，t，J＝6.8Hz，-NHCH2CH2)，2.15(3H，s，4′-CH3)。CHN实验值：C，69.48；H，5.43；N，5.87。C27H25FN2O2S·0.3H2O的计算值：C，69.60；H，5.54；N，6.01。 
实例6 
5-氟-2-甲基-1-[[4-(甲基亚磺酰基)苯基]亚甲基]-N-[2-(4-吗啉基)乙基]-1H-茚-3-乙酰胺(6)： 
使用CHCl3/MeOH(95∶5)通过柱色谱来纯化粗产物。黄色固体，75％产率。ESI-MSm/z：469[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)：δ8.00(1H，t，J＝5.0Hz，NHCH2CH2)，7.79(2H，d，J＝8.5Hz，3′-H，5′-H)，7.71(2H，d，J＝8.2Hz，2′-H和6′-H)，7.35(1H，s，8-H)，7.15(1H，dd，J＝5.2Hz，8.4Hz，7-H)，7.10(1H，dd，J＝2.4Hz，9.4Hz，4-H)，6.71(1H，ddd，J＝2.5Hz，9.6Hz，11.1Hz，6-H)，3.52(4H，t，J＝4.6Hz，3″-H，4″-H)，3.43(2H，s，1-CH2)，3.21-3.15(2H，m，-NHCH2CH2)，2.82(3H，s，4′-CH3)，2.35-2.30(6H，m，2″-H，5″-H，-NHCH2CH2)，2.18(3H，s，2-CH3)。CHN实验值：C，65.81；H，5.95；N，5.83。C26H29FN2O3S·0.4H2O的计算值：C，65.64；H，6.31；N，5.89。 
实例7 
5-氟-2-甲基-1-[[4-(甲基亚磺酰基)苯基]亚甲基]-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-1H-茚-3-乙酰胺(7)： 
使用CHCl3/MeOH(9∶1)+0.2％NH4OH通过柱色谱来纯化粗产物。黄色固体，95％产率。ESI-MSm/z：453[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)：δ8.12(1H，t，J＝5.0Hz，NHCH2CH2)，7.78(2H，d，J＝8.4Hz，3′-H，5′-H)，7.71(2H，d，J＝8.2Hz，2′-H，6′-H)，7.35(1H，s，8-H)，7.18-7.09(2H，m，4-H，7-H)，6.70(1H，ddd，J＝2.5Hz，9.5Hz，10.9Hz，6-H)，3.44(2H，s，1-CH2)，3.20(2H，dd J＝6.6Hz，9.5Hz，-NHCH2CH2)，2.82(3H，s，4′-CH3)，2.54-2.49(4H，m，3-H，4″-H，-NHCH2CH2)，2.18(3H，s，2-CH3)，1.69(4H，s，2″-H和5″-H)。CHN实验值：C，66.59；H，6.22；N，6.04。C26H29FN2O2S·0.8H2O的计算值：C，66.87；H，6.60；N，6.00。 
实例8 
N，2-二甲基-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-氟-1-[[4-乙基亚磺酰基)苯基]亚甲基]-1H-茚-3-乙酰胺(8)： 
使用CHCl3/MeOH(9∶1)通过柱色谱来纯化粗产物。黄色固体，62％产率。ESI-MSm/z：441[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)酰胺键的部分双键特征产生两组共振：δ7.78(2H，d，J＝8.4Hz，3-H，5′-H)，7.72(2H，d，J＝8.5Hz，2′-H，6′-H)，7.35(1H，s，8-H)，7.15(1H，dd，J＝5.5Hz，8.46Hz，7-H)，7.01-6.95(1H，m，4-H)，6.71(1H，ddd，J＝2.5Hz，9.5Hz，10.9Hz，6-H)，3.72和3.65(2H，s，1-CH2)，3.47和3.39(2H，t，J＝5.7Hz，-NHCH2CH2)，3.08和2.84(3H，s，-NCH3)，2.82(3H，s，4′-CH3)，2.42和2.32(2H，t，J＝6.7Hz，-NHCH2CH2s，2-C)，2.20(3H，H3s，-N(C)，2.13(6H，H3)2)。CHN实验值：C，67.41；H，6.51；N，6.29。C25H29FN2O2S·0.3H2O的计算值：C，67.33；H，6.69；N，6.28。 
实例9 
N-(2-氨基乙基)-5-氟-2-甲基-1-[[4-(甲基亚磺酰基)苯基]亚甲基]-1H-茚-3-乙酰胺(9)： 
使用CHCl3/MeOH+0.2％NH4OH(9∶1)通过柱色谱来纯化粗产物。获得产率为95％的呈黄色固体状的产物。ESI-MS m/z：399[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)：δ8.09(1H，t，J＝5.2Hz，NHCH2CH2NH2)，7.78(2H，d，J＝8.5Hz，3′-H，5′-H)，7.72(2H，d，J＝8.1Hz，2′-H，6′-H)，7.35(1H，s，8-H)，7.18-7.10(2H，m，4-H，7-H)，6.70(1H，ddd，J＝2.4Hz，9.7Hz，11.1Hz，6-H)，3.43(2H，s，3-CH2)，3.05(2H，dd，J＝6.1Hz，11.9Hz，-NHCH2CH2NH2)，2.82(3H，s，4′-CH3)，2.57(2H，t，J＝6.3Hz，-NHCH2CH2NH2)，2.18(3H，s，2-CH3)。CHN实验值：C，62.47；H，6.33；N，6.33。C22H23FN2O2S·1.4H2O的计算值：C，62.36；H，6.14；N，6.61。 
实例10 
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-氟-2-甲基-1-[[4-(甲基硫基)苯基]亚甲基]-1H-茚-3-乙酰胺(一般方法：Olah等人，合成(Synthesis)，1978137.)： 
将三苯基膦(0.502g，1.913mmol)和I2(0.486g，1.913mmol)在乙腈(5mL)中一起搅拌，直到获得黄色浆料为止。将来自实例的亚砜(0.068g，0.16mol)于乙腈(5mL)中的溶液添加到所述黄色浆料中，接着添加粉末状NaI(0.358g，2.39mmol)。在氩气下在室温下将反应混合物搅拌整夜。将反应混合物温和加热6小时以试图推动反应完全，且随后在室温下在氩气下静置整夜。将反应物用乙醚(250mL)稀释，用Na2S2O3 饱和溶液、5％NaHCO3、H2O洗涤，浓缩，再溶解于CHCl3中，经Na2SO4干燥并浓缩为黄色残余物。通过柱色谱使用氯仿/甲醇20∶1充填并洗提硅胶(230-400目)柱来纯化粗物质。获得产率为44％(29mg)的黄色固体。FABMS m/z：411(M+H)+。1H NMR：(CDCl3)H29389δ2.11(6H，s，N(CH3)2，2.20(3H，s，2-CH3)，2.31(2H，t，-NHCH2CH2N(CH3)2，J＝5.94Hz)，2.55(3H，s，4′-CH3)，3.27(2H，dd，-NHCH2CH2N(CH3)2，J＝5.82Hz，11.42Hz)，3.51(2H，s，3-CH2)，6.17(1H，br.s，-NHCH2CH2N(CH3)2)，6.60(1H，ddd，6-H)，6.87(1H，dd，4-H，J＝2.41Hz，9.0Hz)，7.16(1H，s，10-H)，7.31-7.26(1H，m，6′-H)，7.38(1H，dd，7-H，J＝5.27Hz，8.46Hz)，7.44(2H，d，3′-H和5′-H)；光谱支持提交结构中存在一些H2O。CHN(C24H27N2OSF)实验值：C，69.84；H，6.77；N，6.89。计算值：C，70.21；H，6.63；N，6.82。 
另外，下列根据本发明的化合物可由以下流程来制备： 
Figure S2007800019364D00141
方法I.PyBoP，吡啶，0℃-室温(化合物1和2) 
方法II、III、IV，PyBoP，吡啶，室温(化合物3、4、5) 
11.R1＝H SR1#21211(K301-61) 
12.R1＝H 
Figure S2007800019364D00143
SR1#21222(K301-63-1) 
13.R1＝H SR1#21229(K301-65-1) 
14.R1＝H 
Figure S2007800019364D00145
SR1#21276(K301-71-1) 
15.R1＝H 
Figure S2007800019364D00146
SR1#21275(K301-79-1) 
合成舒林酸衍生物的一般程序(化合物11-15)： 
化合物11和12是由方法I合成，化合物13是由方法II合成，化合物14是由方法III合成，且化合物15是由方法IV合成。 
方法I： 
在氩气下将舒林酸(100mg，0.28mmol)溶解于无水吡啶(5mL)中且将溶液在冰/水浴(约0℃)中冷却。将胺(0.045mL，0.42mmol)和PyBOP(六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷基鏻；219mg，0.42mmol)依次添加到反应中。在室温下在氩气下将反应混合物搅拌整夜。添加去离子水(5mL)，且将反应混合物用氯仿(2×30mL)萃取，用H2O(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，用旋转蒸发器浓缩。将其再溶解于甲苯中并共蒸发，去除残余吡啶。通过柱色谱(60-200目)纯化粗产物。将纯化合物在真空下干燥至少48小时。 
方法II： 
在氩气下将舒林酸(100mg，0.28mmol)溶解于无水吡啶(5mL)中。将胺(77mg，0.42mmol)和PyBOP(六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷基鏻；219mg，0.42mmol)依次添加到反应中。在室温下在氩气下将反应混合物搅拌整夜。将胺(26mg，0.14mmol)添加到反应中以将舒林酸与胺的比率增加到1∶2。在室温下在氩气下将反应混合物搅拌72小时。向反应混合物中添加去离子水(5mL)以中止反应。将反应混合物与甲苯共蒸发以去除残余吡啶。通过柱色谱(60-200目)纯化粗产物。将纯化合物在真空下干燥至少48小时。 
方法III： 
在氩气下将舒林酸(100mg，0.28mmol)溶解于无水吡啶(5mL)中。将胺(0.06mL，0.42mmol)和PyBOP(六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷基鏻；219mg，0.42mmol)依次添加到反应中。在室温下在氩气下将反应混合物搅拌72小时。添加去离子水(5mL)，且将反应混合物用氯仿(2×30mL)萃取，用H2O(10mL)洗涤，经Na2SO4 干燥，用旋转蒸发器浓缩。将其再溶解于甲苯中并共蒸发以去除残余吡啶。将粗化合物在真空下干燥72小时。通过柱色谱(60-200目)纯化粗产物。将纯化合物与乙醇(3×50mL)共蒸发。将纯化合物于干燥枪上干燥整夜。 
方法IV： 
在氩气下将舒林酸(100mg，0.28mmol)溶解于无水吡啶(5mL)中。将胺(95mg，0.42mmol)和PyBOP(六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷基鏻；219mg，0.42mmol)依次添加到反应中。在室温下在氩气下将反应混合物搅拌两周。将去离子水(5mL)添加到反应混合物中以中止反应。将反应混合物与甲苯共蒸发以去除残余吡啶。通过柱色谱(60-200目)来纯化粗产物。将纯化合物与乙醇(2×50mL)共蒸发。将纯化合物于干燥枪上干燥整夜。 
实例11 
5-氟-2-甲基-1-[[4-(甲基亚磺酰基)苯基]亚甲基]-N-(苯基甲基)-1H-茚-3-乙酰胺(11)： 
使用CHCl3/MeOH(98∶2)通过柱色谱来纯化粗产物。获得产率为91％的呈黄色固体状的产物。ESI-MS m/z：446[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)：δ8.64(1H，t，J＝6.2Hz，-NHCH2)，7.79(2H，d，J＝8.3Hz，3′-H，5′-H)，7.72(2H，d，J＝8.3Hz，2′-H，6′-H)，7.35(1H，s，8-H)，7.32-7.23(5H，m，C6H5)，7.17(1H，dd，J＝5.2Hz，8.4Hz，7-H)，7.13(1H，dd，J＝2.5Hz，9.5Hz，4-H)，6.71(1H，ddd，J＝2.5Hz，8.5Hz，9.4Hz，6-H)，4.29(2H，d，J＝5.8Hz，-NHCH2)，3.51(2H，s，3-CH2)，2.82(3H，s，CH3SO-)，2.20(3H，s，2-CH3)。CHN实验值：C， 71.48；H，5.36；N，3.22。C27H24FNO2S·0.4H2O的计算值：C，71.63；H，5.52；N，3.09。 
实例12 
5-氟-N-(2-呋喃基甲基)-2-甲基-1-[[4-(甲基亚磺酰基)苯基]亚甲基]-1H-茚-3-乙酰胺(12)： 
将粗产物通过柱色谱使用CHCl3/MeOH(95∶5)纯化并通过制备型TLC使用CHCl3/MeOH(95∶5)进一步纯化。黄色固体，34％产率。ESI-MS m/z：436[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)：δ8.61(1H，t，J＝5.3Hz，-NHCH2)，7.79(2H，d，J＝8.3Hz，3′-H，5′-H)，7.72(2H，d，J＝8.3Hz，2′-H，6′-H)，7.57(1H，dd，J＝0.9Hz，1.9Hz，5″-H)，7.35(1H，s，8-H)，7.16(1H，dd，J＝5.3Hz，8.4Hz，7-H)，7.11(1H，dd，J＝2.4Hz，9.4Hz，4-H)，6.71(1H，ddd，J＝2.5Hz，8.4Hz，9.4Hz，6-H)，6.39(1H，dd，J＝1.9Hz，3.2Hz，4″-H)，6.22(1H，dd，J＝0.8Hz，3.2Hz，3″-H)，4.28(2H，d，J＝5.6Hz，-NHCH2)，3.47(2H，s，3-CH2)，2.82(3H，s，CH3SO-)，2.18(3H，s，2-CH3)。CHN实验值：C，66.72；H，4.88；N，3.09。C25H22FNO3S·0.75H2O的计算值：C，66.87；H，5.27；N，3.12。 
实例13 
5-氟-N-[2-(4-咪唑基)乙基]-2-甲基-1-[[4-(甲基亚磺酰基)苯基]亚甲基-1H-茚-3-乙酰胺(13)： 
将粗产物通过柱色谱使用CHCl3/MeOH+0.2％NH4OH(9∶1)纯化并通过制备型TLC使用CHCl3/MeOH+0.2％NH4OH(8∶1)进一步纯化。黄色固体，反应物质之产率为54％，31％产率。ESI-MS m/z：450[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)。咪唑环产生两组共振：δ8.16(1H，brt，J＝5.3Hz，-NHCH2CH2)，7.79(2H，d，J＝8.4Hz，3′-H，5′-H)，7.72(2H，d，J＝8.4Hz，2′-H，6′-H)，7.50(1H，brs，2″-H)，7.35(1H，s，8-H)，7.16(1H，dd，J＝5.3Hz，8.4Hz，7-H)，7.09(1H，dd，J＝2.5Hz，9.4Hz，4-H)，6.83(1H，brs，4″-H)，6.71(1H，ddd，J＝2.5Hz，8.4Hz，9.5Hz，6-H)，3.42(2H，s，3-CH2)，3.26(2H，m，-NHCH2CH2)，2.82(3H，s，CH3SO-)，2.65(2H，m，-NHCH2CH2)，2.17(s，2-CH3)。CHN实验值：C，64.22；H，5.37；N，8.71。C25H24FN3O2S·1.0H2O的计算值：C，64.22；H，5.60；N，8.99。 
实例14 
5-氟-N-[2-(N，N-二乙基氨基)乙基]-2-甲基-1-[[4-(甲基亚磺酰基)苯基]亚甲基-1H-茚-3-乙酰胺(14)： 
将粗产物通过柱色谱使用CHCl3/MeOH(95∶5)纯化并通过制备型TLC使用CHCl3/MeOH+1.0％NH4OH(9∶1)和通过制备型TLC使用CHCl3/MeOH+1.0％NH4OH(7∶1)进一步纯化。黄色固体，28％产率。ESI-MS m/z：455[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6) δ7.92(1H，t，J＝5.3Hz，-NHCH2CH2)，7.79(2H，d，J＝8.4Hz，3′-H，5′-H)，7.71(2H，d，J＝8.4Hz，2′-H，6′-H，7.35(1H，s，8-H)，7.16(1H，dd，J＝5.2Hz，8.4Hz，7-H)，7.10(1H，dd，J＝2.5Hz，9.4Hz，4-H)，6.72(1H，ddd，J＝2.5Hz，8.4Hz，9.4Hz，6-H)，3.43(2H，s，3-CH2)，3.12(2H，m，-NHCH2CH2)，2.82(3H，s，CH3SO-)，2.44(4H，m，-N(CH2CH3)2)，2.41(2H，m，-NHCH2CH2)，2.18(3H，s，2-CH3)，0.91(6H，t，J＝7.1Hz，-N(CH2CH3)2)。CHN实验值：C，66.67；H，6.98；N，5.91。C26H31FN2O2S·0.8H2O的计算值：C，66.58；H，7.01；N，5.97。 
实例15 
N-[[4-(二甲基氨基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲基-1-[[4-(甲基亚磺酰基)苯基]亚甲基]-1H-茚-3-乙酰胺(15)： 
将粗产物通过柱色谱使用CHCl3/MeOH+1.0％NH4OH(95∶5)纯化并通过制备型TLC使用CHCl3/MeOH(9∶1)进一步纯化。黄色固体，反应物质之产率为36％，26％产率。ESI-MSm/z：489[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)δ8.48(1H，t，J＝5.3Hz，-NHCH2)，7.79(2H，d，J＝8.4Hz，3′-H，5′-H)，7.72(2H，d，J＝8.4Hz，2′-H，6′-H)，7.35(1H，s，8-H)，7.16(1H，dd，J＝5.3Hz，8.4Hz，7-H)，7.11(1H，dd，J＝2.6Hz，9.6Hz，4-H)，7.08(2H，m，2″-H)，6.71(1H，ddd，J＝2.4Hz，8.4Hz，9.5Hz，6-H)，6.66(2H，m，3″-H)，4.15(2H，d，J＝5.6Hz，-NHCH2)，3.47(2H，s，1-CH2)，2.85(6H，s，-N(CH3)2)，2.82(3H，s，CH3SO-)，2.19(3H，s，2-CH3)。CHN实验值：C，71.07；H，6.06；N，5.70。C29H29FN2O2S的计算值：C，71.29；H，5.98；N，5.73。 
实例16 
2-[5-氟-2-甲基-1-[[4-(甲基磺酰基)苯基]亚甲基]-1H-茚-3-基]-1-(4-甲基哌嗪基)乙酮使用CHCl3/MeOH+0.2％NH4OH(95∶5)通过柱色谱来纯化粗产物。获得适度产率 的呈黄色固体状的产物。ESI-MS m/z：439.23[M+H]+。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.73-7.64(4H，m，2′-H，3′-H，5′-H，6′-H)，7.16(1H，dd，3J＝8.7Hz，4J＝5.4Hz，7-H)，7.12(1H，s，8-H)，6.90(1H，dd，3J＝9.0Hz，4J＝2.4Hz，4-H)，6.58-6.51(1H，m，6-H)，3.69(2H，m，CH2NCH3)，3.60(2H，s，CH2CO)，3.55(2H，m，CH2NCH3)，2.81(3H，s，SOCH3)，2.42-2.37(4H，m，CONCH2)，2.30(3H，s，NCH3)，2.18(3H，s，2-CH3)。C25H27FN2O2S·0.1CH3COOH的分析计算值：C，65.17；H，5.87；N，5.63。实验值：C，64.80；H，6.15；N，5.74。 
Figure S2007800019364D00182
化合物17、18、19是由方法V合成且化合物20是由方法IV合成。 
方法V 
在室温下在氩气下将六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲(HBTU)(114mg，0.2996mmol)添加到舒林酸硫化物或舒林酸(0.2497mmol)、适当胺(0.2996mmol)和Et3N(0.07mL，0.4994mmol)于无水乙腈(10mL)中的溶液中。在室温下将反应混合物搅拌30分钟。将饱和盐水(30mL)添加到反应混合物中并用CHCl3(2×30 mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥且在减压下蒸发出溶剂。通过快速柱色谱(60-200目)来纯化粗产物。 
方法VI 
在0℃下在氩气下将二苯基磷酰叠氮化物DPPA(0.052mL，0.2417mmol)添加到舒林酸砜(75mg，0.2014mmol)和N，N-二甲基乙二胺(0.026mL，0.2417mmol)于无水DMF(2mL)中的溶液中。使反应混合物达到室温并搅拌整夜。将Na2CO3水溶液(30mL)添加到反应混合物中并用CHCl3(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥且在减压下蒸发出溶剂。通过快速柱色谱(60-200目)来纯化粗产物。 
实例17 
N-[[4-(二甲基氨基)苯基]甲基]-(Z)-5-氟-2-甲基-3-[[4-(甲基硫基)苯基]亚甲基]-1H-茚-3-乙酰胺 
使用CHCl3/石油醚+0.1％NH4OH(4∶1)通过柱色谱来纯化粗产物。获得产率为98％的呈黄色固体状的产物。ESI-MS m/z：473.26[M+H]+。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.45(2H，d，3J＝8.1Hz，3′-H，5′-H)，7.38(1H，dd，3J＝8.4Hz，4J＝5.1Hz，7-H)，7.30(2H，dd，3J＝8.4Hz，2′-H，6′-H)，7.14(1H，s，8-H)，7.03(2H，d，J＝8.7Hz，2″-H，6″-H)，6.87(1H，dd，3J＝9.0Hz，4J＝2.4Hz，4-H)，6.64-6.56(3H，m，6-H，″-H，5″-H)，5.75(1H，bs，NH)，4.32(2H，d，J＝5.6Hz，NH-CH2-)，3.56(2H，s，-CH2-CO)，2.90(6H，s，-N(CH3)2)，2.54(3H，s，-SCH3)，2.17(3H，s，2-CH3)。C29H29FN2OS的分析计算值：C，73.70；H，6.18；N，5.93。实验值：C，73.74；H，6.17；N，5.72。 
实例18 
N，2-二甲基-(Z)-5-氟-2-甲基-N-[2-(甲基氨基)乙基]-3-[[4-(甲基硫基)苯基]亚甲基]]-1H-茚-3-乙酰胺 
使用CHCl3/MeOH+0.1％NH4OH(97∶1)通过柱色谱来纯化粗产物。获得产率为82％的呈黄色固体状的产物。ESI-MS m/z：411.26[M+H]+，821.49[2M+H]+。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.45(2H，d，3J＝8.1Hz，3′-H，5′-H)，7.65(2H，d，J＝8.1Hz，2′-H，6′-H)，7.15-7.10(2H，m′s，4-H，8-H)296.96-6.90(1H，m，7-H)，6.59-6.52(1H，m，6-H)，3.69，3.62(2H，2s，-CH2-CO)，3.55-3.46(2H，m，N(CH3)-CH2)，3.09，2.97(3H，2s，CO-N(CH3))，2.79-2.74(2H，m，CH2-NH(CH3))，2.54(3H，s，-SCH3)，2.45，2.42(3H，2s，NHCH3)，2.18(3H，s，2-CH3)。C24H27FN2OS·0.35H2O的分析计算值：C，69.15；H，6.69；N，6.71。实验值：C，69.00；H，6.50；N，6.29。 
实例19 
N-[[4-(二甲基氨基)苯基]-(Z)-5-氟-2-甲基-3-[[4-(甲基亚磺酰基)苯基]亚甲基]]-1H- 茚-3-乙酰胺 
使用CHCl3/MeOH+0.1％NH4OH(99∶1)通过柱色谱来纯化粗产物。获得产率为98％的呈黄色固体状的产物。ESI-MS m/z：475.21[M+H]+ 949.42[2M+H]+。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.75-7.67(4H，m，2′-H，3′-H，5′-H，6′-H)，7.25(2H，d，3J＝9.0Hz，2″-H，6″-H)，7.22(1H，s，8-H)，7.20(1H，dd，3J＝8.4Hz，4J＝5.1Hz，7-H)，7.13(1H，bs，NH)，6.95(1H，dd，3J＝8.7Hz，4J＝2.4Hz，4-H)，6.66(2H，d，3J＝9.0Hz，3″-H，5″-H)，6.67-6.57(1H，m，6-H)，3.66(2H，s，CH2-CO)，2.89(6H，s，N(CH3)2)，2.82(3H，s，-SOCH3)，2.27(3H，s，2-CH3)。C28H27FN2O2S·1.0H2O的分析计算值：C，68.27；H，5.93；N，5.69。实验值：C，68.34；H，5.66；N，5.80。 
实例20 
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-(Z)-5-氟-2-甲基-3-[[4-(甲基磺酰基)苯基]亚甲基]]-1H-茚-3-乙酰胺 
使用CHCl3/MeOH+0.1％NH4OH(49∶1)通过柱色谱来纯化粗产物。获得产率为94％的呈黄色固体状的产物。ESI-MS m/z：443.22[M+H]+。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.02(2H，d，3J＝8.4Hz，3′-H，5′-H)，7.72(2H，d，3J＝8.7Hz，2′-H，6′-H)，7.13(1H，s，8-H)，7.11(1H，dd，3J＝8.4Hz，4J＝5.1Hz，7-H)，6.90(1H，dd，3J＝9.0Hz，4J＝2.7Hz，4-H)，6.61-6.54(1H，m，6-H)，6.31(1H，bs，NH)，3.50(2H，s，CH2-CO)，3.30(H，q，J＝5.7Hz，NH-CH2)，3.14(3H，s，SO2CH3)，2.36(2H，t，CH2-N(CH3)2)，2.21(3H，s，2-CH3)，2.16(6H，s，N(CH3)2)。C24H27FN2O3S·0.25H2O的分析计算值：C，64.48；H，6.20；N，6.27。实验值：C，64.54；H，6.05；N，6.29。 
实例21 
N-[[4-(二甲基氨基)苯基]-(Z)-5-氟-2-甲基-3-[[4-(甲基硫基)苯基)亚甲基]]-1H-茚-3-乙酰胺 
使用2％MeOH-CHCl3+0.1％NH4OH通过柱色谱来纯化粗产物。获得产率为100％的呈黄色固体状的产物。ESI-MS m/z：459.25[M+H]+，917.49[2M+H]+。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.47(2H，d，3J＝8.2Hz，2′-H，6′-H)，7.44(1H，dd，3J＝8.4Hz，4J＝5.2Hz，7-H)，7.31(2H，d，3J＝8.2Hz，3′-H，5′-H)，7.22(2H，dd，J＝9.0Hz，2″-H，6″-H)，7.21(1H，s，8-H)，7.08(1H，bs，NH)，6.93(1H，dd，3J＝8.8Hz，4J＝2.4Hz，4-H)，6.67-6.60(3H，重叠m′s，3″-H，5″-H，6-H)，3.66(2H，s，CH2-CO)，2.89(6H，s，N(CH3)2)，2.56(3H，s，-SCH3)，2.26(3H，s，2-CH3)。C28H27FN2OS·0.25H2O的分析计算值：C，72.62；H，5.99；N，6.05。实验值：C，72.41；H，5.61；N，5.74。 
实验结果 
使用人类HT29结肠肿瘤细胞系的活体外细胞毒性测试揭示舒林酸衍生物SRI21004(亚砜)和SRI 21009(硫化物)相对于相应形式的舒林酸的显著效力改良。使用氚化胸苷并入分析(左图)或MTS细胞活性分析(右图)测定的SRI衍生物和舒林酸的生长抑制活性显示于图1A和图1B中。注意到与舒林酸和其砜和硫化物代谢物相比，SRI衍生物的效力增加。还注意到与抑制增殖所需的浓度相比，减少活细胞数目需要较高浓度的舒林酸和其代谢物，对于SRI衍生物来说并非如此。这说明SRI衍生物与舒林酸和其代谢物相比杀伤肿瘤细胞的潜力更大。 
图2显示SRI 21009抗一组组织学疾病肿瘤细胞类型的生长抑制活性。注意到与其它肿瘤类型相比，来源于结肠直肠肿瘤的肿瘤细胞的敏感性增强。 
图3A和图3B分别显示SRI 21004与舒林酸硫化物相比的抑制细胞活性和细胞毒性活性。细胞毒性活性定义为将细胞数目降低到开始治疗时的数目以下的治疗能力且其指示化学治疗功效。细胞生长抑制(Cytostasis)定义为相对于未经治疗的细胞降低细胞数目的治疗能力且其指示化学预防功效。注意到SRI 21004显示与舒林酸硫化物相比更大的化学治疗功效潜力且与如图1B中所示的杀伤肿瘤细胞的更大能力相一致。 
图4显示SRI 21009的口服生物可用性。在以200mg/kg的单一剂量经口投与SRI21009后可达到的血浆水平超过活体外生长抑制的IC50值。在SRI 21009投药后在血浆中检测到可忽略量的舒林酸亚砜、砜或硫化物。 
图5A和图5B显示SRI 21009在小鼠中的毒性相对于舒林酸的毒性降低。在每天一次的给药时程后，估计舒林酸的最大耐受剂量为50mg/kg，与之相比，SRI 21009为300mg/kg。 
图6显示SRI 21009在以经皮方式植入人类结肠HT29结肠肿瘤细胞的无胸腺裸小鼠中的抗肿瘤活性。对此研究来说，以700mg/kg的剂量每两天一次经口投与SRI 21009。以300mg/kg投与的SRI 21009与使用每天一次给药时程以50mg/kg投与的舒林酸一样有效。 
下文表A显示与非选择性COX抑制剂(舒林酸硫化物)、COX-1选择性抑制剂(吲哚美辛)和COX-2选择性抑制剂(罗非考昔)相比，SRI 21009的COX-1和COX-2抑制活性降低。以IC50值(50％抑制浓度)来表示化合物的抑制活性。 
表A  已知NSAID和SRI 210009的COX-1和Cox-2抑制活性 
  化合物   COX-1IC50(μM)   COX-2IC50(μM)
  罗非考昔   ＞300   2.7
  吲哚美辛   0.017   1.0
  舒林酸硫化物   1.8   6.3
  SRI 21009   1476   164.5
合成舒林酸亚砜的其它衍生物并测试其对人类HT29结肠肿瘤细胞的生长抑制活性，显示于下文表1中。所有衍生物比舒林酸亚砜活性更强，其中若干种衍生物显示与SRI 21004相比相当或更大的活性。 
表B 
  SRI编号   化学名称   *IC50值   (μM)
  na   舒林酸亚砜   450.5
  na   舒林酸硫化物   45.2
  SRI 21004   N-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-氟-2-甲基-1-[[4-(甲基亚磺酰基)苯基]   亚甲基]-1H-茚-3-乙酰胺   25.1
  SRI 21008   5-氟-2-甲基-N-[(1-甲基-2-吡咯烷基)甲基]-1-[[4-(甲基亚磺酰基)   苯基]亚甲基]-1H-茚-3-乙酰胺   18.7
  SRI 21113   5-氟-2-甲基-1-[[4-(甲基亚磺酰基)苯基]亚甲基]-N-[2-(1-哌嗪基)   乙基]-1H-茚-3-乙酰胺   76.9
  SRI21114   5-氟-2-甲基-1-[[4-(甲基亚磺酰基)苯基]亚甲基]-N-[2-(1-哌啶基)   乙基]-1H-茚-3-乙酰胺   19.7
  SRI 21162   5-氟-2-甲基-1-[[4-(甲基亚磺酰基)苯基]亚甲基]-N-[2-(3-吡啶基)   乙基]-1H-茚-3-乙酰胺   99.8
  SRI21169   5-氟-2-甲基-1-[[4-(甲基亚磺酰基)苯基]亚甲基]-N-[2-(1-吡咯烷   基)乙基]-1H-茚-3-乙酰胺   17.2
  SRI 21178   5-氟-2-甲基-1-[[4-(甲基亚磺酰基)苯基]亚甲基]-N-[2-(4-吗啉基)   乙基]-1H-茚-3-乙酰胺   114
  SRI 21179   N，2-二甲基-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-氟-1-[[4-乙基亚磺酰基)苯   基]亚甲基]-1H-茚-3-乙酰胺   19.8
  SRI21185   N-(2-氨基乙基)-5-氟-2-甲基-1-[[4-(甲基亚磺酰基)苯基]亚甲   基]-1H-茚-3-乙酰胺   85.2
  SRI 21229   5-氟-N-[2-(4-咪唑基)乙基]-2-甲基-1-[[4-(甲基亚磺酰基)苯基]亚   甲基-1H-茚-3-乙酰胺   32.6
  SRI 21275   N-[4-(二甲基氨基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲基-1-[[4-(甲基亚磺酰基)   苯基]亚甲基]-1H-茚-3-乙酰胺   6.3
  SRI 21276   5-氟-N-[2-(N，N-二乙基氨基)乙基]-2-甲基-1-[[4-(甲基亚磺酰基)苯   基]亚甲基-1H-茚-3-乙酰胺   18.2
  SRI 21009   N-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-氟-2-甲基-1-[[4-(甲基硫化物)苯基]亚   甲基]-1H-茚-3-乙酰胺   1.47
[0165] 
  SRI编号   化学名称   IC50值(μM)
  21387   2-[5-氟-2-甲基-1-[[4-(甲基磺酰基)苯基]亚甲基]-1H-茚-3-   基]-1-(4-甲基哌嗪基)乙酮   71
  21540   N-[[4-(二甲基氨基)苯基]甲基]-(Z)-5-氟-2-甲基-3-[[4-(甲基硫   基)苯基]亚甲基]-1H-茚-3-乙酰胺   3.222
  21596   N，2-二甲基-(2)-5-氟-2-甲基-N-[2-(甲基氨基)乙基]-3-[[4-(甲基   硫基)苯基]亚甲基]]-1H-茚-3-乙酰胺   1.625
  21590   N-[[4-(二甲基氨基)苯基]-(Z)-5-氟-2-甲基-3-[[4-(甲基亚磺酰   基)苯基]亚甲基]]-1H-茚-3-乙酰胺   229.9
  21487   N-[2-(二甲基氨基)乙基]-(Z)-5-氟-2-甲基-3-[[4-(甲基磺酰基)苯   基]亚甲基]]-1H-茚-3-乙酰胺   10
  21623   N-[[4-(二甲基氨基)苯基]-(Z)-5-氟-2-甲基-3-[[4-(甲基硫基)苯   基]亚甲基]]-1H-茚-3-乙酰胺   无活性，低于   100μM
上表中为舒林酸和一组SRI衍生物对人类HT29结肠肿瘤细胞系的生长抑制活性。活性通过IC50值(50％抑制浓度)以效力来表示。注意到本发明的4-N，N二甲基苯基酰胺化合物并非尤其优选的，因为其活性小于4-N，N二甲基苄基酰胺化合物。举例来说，分别将化合物21590和21623与21275和21540进行比较。此外，认为SCH3化合物(21623)活性小于相应SOCH3(21590)，此至少部分由于其亲水性较小，在生物测定期间造成显著溶解性问题。 
与本发明一致，舒林酸衍生物可单独或适当联合使用，以及可与医药学上可接受的载剂和其它医药活性化合物(例如各种癌症治疗药物，包括NSAID)和/或与放射一起组合使用。活性剂可以任何适合量存在于医药组合物中。所述医药组合物可包括通常用于这些目的的组分。 
所属领域的技术人员众所周知本文中所述的医药学上可接受的载剂(例如，媒剂、佐剂、赋形剂或稀释剂)。通常，医药学上可接受的载剂对活性化合物呈化学惰性且在使用条件下不具有有害副作用或毒性。医药学上可接受的载剂可包括聚合物和聚合物基质。为增强活性剂的吸收，医药组合物的另一种添加剂可为环糊精。 
载剂的选择将部分由用于投与组合物的特定方法来决定。因此，存在多种本发明的医药组合物的适合调配物。用于以经口、气雾剂、非经肠、皮下、静脉内、动脉内、肌肉内、腹膜内、鞘内、经直肠和经阴道方式投药的以下调配物仅为示范性的且不以任何方式限制。 
适于口服的调配物可包括：(a)液体溶液，例如溶解于稀释剂(例如水、生理食盐水或橙汁)中的有效量化合物；(b)胶囊、药囊、片剂、口含剂和锭剂，各自含有预定量呈固体或颗粒形式的活性成分；(c)散剂；(d)存于适当液体中的悬浮液；和(e) 适合乳液。液体调配物可包括例如以下稀释剂：水、环糊精、二甲亚砜和醇，例如乙醇、苄醇、丙二醇、甘油和聚乙烯醇(包括聚乙二醇)，其中加入或未加入医药学上可接受的表面活性剂、悬浮剂或乳化剂。胶囊形式可为含有(例如)表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂(例如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉)的普通硬壳或软壳明胶型。片剂形式可包括一或多种以下各物：乳糖、蔗糖、甘露糖醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、褐藻酸、微晶纤维素、阿拉伯胶、明胶、瓜尔胶、胶状二氧化硅、交联羧甲纤维素钠、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸，和其它赋形剂、着色剂、稀释剂、缓冲剂、崩解剂、润湿剂、防腐剂、调味剂和医药学相容载剂。口含剂形式可在例如蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶的调味剂中包含活性成分；以及香锭，其在例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶的惰性基质中包含活性成分；乳液和凝胶，其在例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶的惰性基质中含有添加的活性成份，乳液和凝胶，除含有活性成分外，其也含有如所属技术领域中已知的这些载剂。 
单独或与其它适合组分组合的舒林酸衍生物可制成通过吸入投与的气雾剂调配物。可将这些气雾剂调配物置于可接受加压推进剂(例如二氯二氟甲烷、丙烷和氮)中。其也可(例如)于喷雾器或雾化器中经调配为非压力制剂的药物。 
适于非经肠投与的调配物包括水性和非水性等张无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使得调配物与预期接受者的血液等张的溶质；和水性和非水性无菌悬浮液，其可包括悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂。化合物可于生理学上可接受的稀释剂中以例如以下医药载剂投与：无菌液体或液体混合物，包括水；生理食盐水；右旋糖水溶液和相关糖溶液；醇，例如乙醇、异丙醇或十六烷醇；二醇，例如丙二醇或聚乙二醇(例如聚乙二醇400)；甘油缩酮，例如2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇；醚；油；脂肪酸；脂肪酸酯或甘油酯或乙酰化脂肪酸甘油酯，其中加入或未加入医药学上可接受的表面活性剂(例如肥皂或清洁剂)、悬浮剂(例如果胶、卡波姆(carbomer)、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素)或乳化剂和其它医药佐剂。 
可用于非经肠调配物中的油包括石油、动物油、植物油或合成油。油的特定实例包括花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、凡士林油和矿物油。用于非经肠调配物中的适合脂肪酸包括油酸、硬脂酸和异硬脂酸。油酸乙酯和十四烷酸异丙酯为适合脂肪酸酯的实例。用于非经肠调配物中的适合肥皂包括脂肪碱金属盐、铵盐和三乙醇胺盐，且适合清洁剂包括：(a)阳离子型清洁剂，例如卤化二甲基二烷基铵和卤化烷基吡啶；(b)阴离子型清洁剂，例如烷基、芳基和烯烃磺酸酯，烷基烯烃、醚和单甘油酯硫酸酯和磺基丁二酸酯；(c)非离子型清洁剂，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺 和聚氧乙烯聚丙烯共聚物；(d)两性清洁剂，例如β-氨基丙酸烷酯和2-烷基咪唑啉季铵盐；和(e)其混合物。 
非经肠调配物通常于溶液中含有约0.5重量％到约25重量％的活性成分。适合防腐剂和缓冲剂可用于这些调配物中。为最小化或消除注射部位处的刺激，这些组合物可含有一或多种非离子型表面活性剂，其具有约12到约17的亲水-亲脂平衡(HLB)。这些调配物中表面活性剂的量在约5重量％到约15重量％的范围内。适合表面活性剂包括聚乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯(例如脱水山梨糖醇单油酸酯)和环氧乙烷与由环氧丙烷与丙二醇缩合形成的疏水性基质的高分子量加合物。 
所属领域的技术人员也众所周知医药学上可接受的赋形剂。赋形剂的选择将部分由特定化合物以及用于投与组合物的特定方法来决定。因此，存在多种本发明的医药组合物的适合调配物。以下方法和赋形剂仅为示范性的且不以任何方式限制。医药学上可接受的赋形剂优选不会干扰活性成分的作用且不会产生不利副作用。适合载剂和赋形剂包括溶剂(例如水、醇和丙二醇)、固体吸收剂和稀释剂、表面活性剂、悬浮剂、制锭粘合剂、润滑剂、调味剂和着色剂。 
调配物可呈现于单位剂量或多剂量密封容器(例如安瓿和小瓶)中，且可存储在冷冻-干燥(冻干)条件下，其在即将使用之前仅需要加入注射用无菌液体赋形剂(例如，注射用水)。可由无菌散剂、颗粒和片剂来制备临时注射溶液和悬浮液。所属领域的一般技术人员众所周知对于可注射组合物的有效医药载剂的要求。参看药剂学和制药实践(Pharmaceutics and Pharmacy Practice)，宾西法尼亚州费城利平科特公司(J.B.LippincottCo.，Philadelphia，PA)，Banker和Chalmers编，238-250(1982)和关于可注射药物的ASHP手册(ASHP Handbook on Injectable Drugs)，Toissel，第4版，622-630(1986)。 
适于局部投药的调配物包括口含剂，其在例如蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶等调味剂中包含活性成分；香锭，其在例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶等惰性基质中包含活性成分；和漱口液，其在适合液体载剂中包含活性成分；以及乳膏、乳液和凝胶，除含有活性成分外，其还含有如所属技术领域中已知的那些载剂。 
另外，适于经直肠投与的调配物可通过与例如乳化基质或水溶性基质等多种基质混合而呈现为栓剂形式。适于经阴道投与的调配物可呈现为子宫托、棉塞、乳膏、凝胶、糊状物、发泡体或喷雾配方的形式，除含有活性成分外，其还含有如所属技术领域中已知适当的那些载剂。 
所属领域的技术人员应了解，可采用向动物外源投与本发明化合物的适合方法，且尽管可采用一种以上途径投与特定化合物，但特定途径可提供比另一条途径更直接且更 有效的反应。 
本发明进一步提供一种治疗哺乳动物(尤其人类)癌前病状或发育异常(即上皮内瘤)以及癌症的方法。所述方法包含向所述哺乳动物投与有效治疗量的上文所揭示的舒林酸衍生物。 
关于这些应用，本发明的方法包括向动物(尤其哺乳动物且更尤其人类)投与治疗有效量的可有效抑制瘤形成和肿瘤生长和治疗包括癌转移、尤其结肠直肠癌等恶性疾病的化合物。所述方法也包括投与治疗有效量的化合物以治疗癌前病变(例如结肠腺瘤性息肉)和皮肤(光化性角化病)、膀胱、子宫颈、食道、口腔、肺、前列腺和乳房的其它发育异常病变(有时称作上皮内瘤)。 
所揭示化合物和组合物可经投与以治疗多种癌症，其包括白血病和淋巴瘤，例如急性淋巴细胞性白血病、急性非淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞白血病、霍奇金氏病(Hodgkin′s Disease)、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin′s lymphomas)和多发性骨髓瘤；儿童期实体肿瘤，例如脑肿瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、肾母细胞瘤(Wilms Tumor)、骨肿瘤和软组织肉瘤；常见成人实体肿瘤，例如肺癌、乳腺癌、前列腺癌、泌尿系统癌、子宫癌、口腔癌、胰腺癌、黑素瘤和其它皮肤癌、胃癌、卵巢癌、脑肿瘤、肝癌、喉癌、甲状腺癌、食道癌和睾丸癌。 
本发明也涉及治疗其中NSAID已显示益处、但由于环加氧酶抑制显示治疗不当(即炎症性肠病)或似乎不需要环加氧酶功效抑制的某些慢性炎症性病状，例如某些神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病。 
在本发明的上下文中向动物(尤其人类)投与的剂量应足以在合理时间范围内在动物中实现治疗反应。所属领域的技术人员将认识到剂量将视多种因素而定，所述因素包括动物状况、动物的体重以及癌症的严重性和阶段。 
适合剂量为将在肿瘤组织中产生已知会实现所需反应的活性剂浓度的剂量。优选剂量为产生对癌症的最大抑制、而无不可控副作用的量。 
在典型治疗中投与的本发明化合物的总量通常介于每日剂量每公斤小鼠体重约10mg与约1000mg之间，且介于每公斤人类体重约100mg与约500mg之间，且更通常介于每公斤体重200mg与约400mg之间。此总量通常(但未必)在约24个月的时期内约每天一次到约每天三次且更通常在约12个月的时期内每天两次以一系列较小剂量投与。 
剂量大小还将由投药途径、时间选择和频率以及可能伴随化合物投与产生的任何不利副作用的存在、性质和程度和所需生理作用来决定。所属领域的技术人员将认识到各 种病状或疾病状态(尤其慢性病状或疾病状态)可能需要延长治疗(包括多次投药)。 
所揭示的方法也包含进一步投与除本发明衍生物外的化学治疗剂。就此目的来说可使用任何适合化学治疗剂。化学治疗剂通常选自烷基化剂、抗代谢物、天然产物、抗炎药、激素类药物、分子靶向药物、抗血管生成药物和其它药物组成的群组。 
烷基化化学治疗剂的实例包括卡莫司汀(carmustine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、顺铂(cisplatin)、洛莫司汀(lomustine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、美法仑(melphalan)、氮芥(mechlorethamine)、丙卡巴肼(procarbazine)、塞替派(thiotepa)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、曲他胺(triethylenemelamine)、白消安(busulfan)、哌泊溴烷(pipobroman)、链佐星(streptozocin)、异环磷酰胺(ifosfamide)、达卡巴嗪(dacarbazine)、卡铂(carboplatin)和六甲三聚氰胺(hexamethylmelamine)。 
作为抗代谢物的化学治疗剂的实例包括阿糖胞苷氟尿嘧啶(cytosine arabinosidefluorouracil)、吉西他滨(gemcitabine)、巯基嘌呤(mercaptopurine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、硫鸟嘌呤(thioguanine)、氮尿苷(floxuridine)、氟达拉滨(fludarabine)和克拉屈滨(cladribine)。 
作为天然产物的化学治疗剂的实例包括放线菌素D(actinomycin D)、博来霉素(bleomycin)、喜树碱(camptothecins)、道诺霉素(daunomycin)、阿霉素(doxorubicin)、依托泊苷(etoposide)、丝裂霉素C(mitomycin C)、紫杉醇(paclitaxel)、泰素帝多烯紫杉醇(taxoteredocetaxel)、替尼泊苷(tenisposide)、长春新碱(vincristine)、长春碱(vinblastine)、长春瑞宾(vinorelbine)、黄胆素(idarubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、光神霉素(mithramycin)和脱氧助间型霉素(deoxycoformycin)。 
激素类药物的实例包括抗雌激素受体拮抗剂，例如它莫西芬(tamoxifen)和氟维司群(fluvestrant)；芳香酶抑制剂，例如阿那曲唑(anastrozole)；雄激素受体拮抗剂，例如环丙孕酮(cyproterone)和氟他胺(flutamine)，以及促性腺激素释放激素激动剂，例如亮丙立德(leuprolide)。抗炎药的实例包括肾上腺类皮质激素，例如泼尼松(prednisone)和非甾体抗炎药，例如舒林酸或赛利克西(celecoxib)。分子靶向药物的实例包括单克隆抗体，例如利妥昔单抗(rituximab)、西妥昔单抗(cetuximab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)；和小分子，例如伊马替尼(imatinib)、埃罗替尼(erlotinib)、欧替佐米(ortizumib)。抗血管生成药物的实例包括沙立度胺(thalidomide)和贝伐单抗(bevacizimab)。前述其它化学治疗剂的实例包括米托坦(mitotane)、三氧化二砷、维甲酸(tretinoin)、沙立度胺、左旋咪唑(levamisole)、左旋天冬酰胺酶和羟基脲。 
如本文中所用的术语“包含”(和其语法变化形式)是以“具有”或“包括”的包 括性意义使用且并非以“仅由……组成”的排他性意义使用。如本文中所用的术语“一”和“所述”应理解为涵盖复数以及单数。 
先前描述说明且描述本发明。另外，本发明仅显示并描述优选实施例，但如上文所述，应了解其能够以各种其它组合、更改使用且用于其它环境中且其能够在如本文中所表示的本发明概念的范围内改变或更改，此与上述教示和/或相关技术的技能或知识相匹配。上文中所述的实施例进一步打算说明申请人已知的最佳模式且使得所属领域的其它技术人员能够在这些或其它实施例中且在其特定应用或用途所需要的各种更改的情况下利用本发明。因此，描述并不打算将本发明限制为本文中所揭示的形式。此外，希望将随附权利要求理解为包括替代性实施例。 
本说明书中所引用的所有公开案和专利申请案是以引用的方式并入本文中，且对于任何和所有目的来说，如同已特定且个别地将各个公开案或专利申请案以引用的方式并入本文中一样。 

Claims (35)

1.一种由下式表示的化合物：
Figure FSB00001005019800011
和其医药学上可接受的盐，
其中X为CH3S＝O、CH3S、HOS(＝O)2或CH3S(＝O)2；
Z为F；
R1为氢或CH3；
R2为(CH2)mW，其中m为2到4的整数，W选自由氨基、氨基烷基和经取代或未经取代的5元或6元环组成的群组，其中所述5元或6元环选自由下述组成的群组：
苯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、咪唑基、呋喃基、和吗啉基，其中“经取代”是指经选自由烷基、氨基、和氨基烷基组成的群组的成员取代；
或其中R1与R2互连并与氮连接形成哌嗪基，其任选经烷基取代；
其中所述烷基具有1-12个碳原子，且其中所述化合物被使得带有净正电荷。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中X为CH3S(＝O)2。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中X为CH3S。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中X为CH3S＝O。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中所述烷基具有1-4个碳原子。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中所述氨基烷基基团选自由氨基甲基、氨基二甲基、氨基乙基、氨基二乙基、氨基丙基和氨基二丙基组成的群组。
7.根据权利要求1所述的化合物，其为N-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-氟-2-甲基-1-[[4-(甲基亚磺酰基)苯基]亚甲基]-1H-茚-3-乙酰胺或其医药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1所述的化合物，其为5-氟-2-甲基-N-[(1-甲基-2-吡咯烷基)甲基]-1-[[4-(甲基亚磺酰基)苯基]亚甲基]-1H-茚-3-乙酰胺或其医药学上可接受的盐。
9.根据权利要求1所述的化合物，其为5-氟-2-甲基-1-[[4-(甲基亚磺酰基)苯基]亚甲基]-N-[2-(1-哌嗪基)乙基]-1H-茚-3-乙酰胺或其医药学上可接受的盐。
10.根据权利要求1所述的化合物，其为5-氟-2-甲基-1-[[4-(甲基亚磺酰基)苯基]亚甲基]-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-1H-茚-3-乙酰胺或其医药学上可接受的盐。
11.根据权利要求1所述的化合物，其为5-氟-2-甲基-1-[[4-(甲基亚磺酰基)苯基]亚甲基]-N-[2-(3-吡啶基)乙基]-1H-茚-3-乙酰胺或其医药学上可接受的盐。
12.根据权利要求1所述的化合物，其为5-氟-2-甲基-1-[[4-(甲基亚磺酰基)苯基]亚甲基]-N-[2-(4-吗啉基)乙基]-1H-茚-3-乙酰胺或其医药学上可接受的盐。
13.根据权利要求1所述的化合物，其为5-氟-2-甲基-1-[[4-(甲基亚磺酰基)苯基]亚甲基]-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-1H-茚-3-乙酰胺或其医药学上可接受的盐。
14.根据权利要求1所述的化合物，其为N，2-二甲基-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-氟-1-[[4-乙基亚磺酰基)苯基]亚甲基]-1H-茚-3-乙酰胺或其医药学上可接受的盐。
15.根据权利要求1所述的化合物，其为N-(2-氨基乙基)-5-氟-2-甲基-1-[[4-(甲基亚磺酰基)苯基]亚甲基]-1H-茚-3-乙酰胺或其医药学上可接受的盐。
16.根据权利要求1所述的化合物，其为N-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-氟-2-甲基-1-[[4-(甲基硫基)苯基]亚甲基]-1H-茚-3-乙酰胺或其医药学上可接受的盐。
17.根据权利要求1所述的化合物，其为5-氟-2-甲基-1-[[4-(甲基亚磺酰基)苯基]亚甲基]-N-(苯基甲基)-1H-茚-3-乙酰胺或其医药学上可接受的盐。
18.根据权利要求1所述的化合物，其为5-氟-N-(2-呋喃基甲基)-2-甲基-1-[[4-(甲基亚磺酰基)苯基]亚甲基]-1H-茚-3-乙酰胺或其医药学上可接受的盐。
19.根据权利要求1所述的化合物，其为5-氟-N-[2-(4-咪唑基)乙基]-2-甲基-1-[[4-(甲基亚磺酰基)苯基]亚甲基-1H-茚-3-乙酰胺或其医药学上可接受的盐。
20.根据权利要求1所述的化合物，其为5-氟-N-[2-(N，N-二乙基氨基)乙基]-2-甲基-1-[[4-(甲基亚磺酰基)苯基]亚甲基-1H-茚-3-乙酰胺或其医药学上可接受的盐。
21.根据权利要求1所述的化合物，其为N-[[4-(二甲基氨基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲基-1-[[4-(甲基亚磺酰基)苯基]亚甲基]-1H-茚-3-乙酰胺或其医药学上可接受的盐。
22.根据权利要求1所述的化合物，其为2-[5-氟-2-甲基-1-[[4-(甲基磺酰基)苯基]亚甲基]-1H-茚-3-基]-1-(4-甲基哌嗪基)乙酮或其医药学上可接受的盐。
23.根据权利要求1所述的化合物，其为N-[[4-(二甲基氨基)苯基]甲基]-(Z)-5-氟-2-甲基-3-[[4-(甲基硫基)苯基]亚甲基]-1H-茚-3-乙酰胺或其医药学上可接受的盐。
24.根据权利要求1所述的化合物，其为N，2-二甲基-(Z)-5-氟-2-甲基-N-[2-(甲基氨基)乙基]-3-[[4-(甲基硫基)苯基]亚甲基]]-1H-茚-3-乙酰胺或其医药学上可接受的盐。
25.根据权利要求1所述的化合物，其为N-[[4-(二甲基氨基)苯基]-(Z)-5-氟-2-甲基-3-[[4-(甲基亚磺酰基)苯基]亚甲基]]-1H-茚-3-乙酰胺或其医药学上可接受的盐。
26.根据权利要求1所述的化合物，其为N-[2-(二甲基氨基)乙基]-(Z)-5-氟-2-甲基-3-[[4-(甲基磺酰基)苯基]亚甲基]]-1H-茚-3-乙酰胺或其医药学上可接受的盐。
27.根据权利要求1所述的化合物，其为N-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-氟-2-甲基-1-[[4-(甲基硫化物)苯基]亚甲基]-1H-茚-3-乙酰胺或其医药学上可接受的盐。
28.一种医药组合物，其包含至少一种根据权利要求1-27中任一权利要求所述的化合物和医药学上可接受的载剂。
29.一种根据权利要求1-27中任一权利要求所述的化合物的用途，其是用于制备供治疗哺乳动物癌前病状或癌症的药物。
30.根据权利要求29所述的用途，其中所述癌症为结肠癌。
31.根据权利要求29所述的用途，其中所述药物的量为每公斤所述哺乳动物的体重10mg到1000mg。
32.根据权利要求29所述的用途，其中所述药物的量为每公斤所述哺乳动物的体重100mg到500mg。
33.根据权利要求29所述的用途，其中所述药物是在24个月的时期内每天一次到每天3次使用。
34.根据权利要求29所述的用途，其中所述药物是以经口、静脉内或腹膜内方式使用。
35.根据权利要求29所述的用途，其中所述哺乳动物为人类。
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