JP2001504118A - Ｃｏｘ―２のインデン阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、関節炎障害、結腸直腸癌およびアルツハイマー病の治療に有用な構造（Ｉ）を有する式（Ｉ）の化合物［式中：Ｒ¹は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、フロオロアルコキシ、トリフルオロメチル、アルキルチオまたはＳＣＦ₃；Ｒ²およびＲ³は、各々独立して、水素またはアルキル、あるいはＲ²およびＲ³は一緒になって、飽和シクロアルキル環を形成してもよい；Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は、各々独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロゲン、フルオロアルコキシ、ＣＦ₃またはＳＣＦ₃を意味する］を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 ＣＯＸ−２のインデン阻害剤 発明の分野 本発明は、抗炎症および抗癌医薬の分野に属するもので、特に、関節炎のよう な炎症および炎症を伴う疾患およびアルツハイマー病の治療用、ならびに糖尿病 性網膜症および腫瘍血管形成誘導で起こり得るようなシクロオキシゲナーゼ介在 疾患の治療および／または予防用の化合物、組成物および方法に関する。とりわ け、これらは、結腸直腸癌のような、ある種のタイプの癌の増殖およびアルツハ イマー病の治療に有用であることを証明できる。 発明の背景 プロスタグランジンは、従来から、炎症の進行において重要な役割を演じてい ることが知られており、幾つかの慢性ヒト疾患の病態生理学に関与していること が証明されている。これらは、慢性関節リウマチおよび変形性関節症のような関 節炎障害の痛み、水腫および血管透過性のメディエターとして関与する(Lewisお よびKreft，Immunopharmacol．Immunotoxicol.，17，607-663(1995))。加えて、 プロスタグランジンは、結腸直腸癌の病態生理学に関与していると仮定されてい る(Marcus，New Eng．J．Med.，333，656-657(1995);HuangおよびHeimbrook，Ex p．Opin．Invest．Drugs.，4(3)，243-249(1995))。かくして、プロスタグラン ジン合成を阻害する薬剤は、これらの疾患の治療に有用であり得る。 プロスタグランジンの生合成は、従前、単一シクロオキシゲナーゼ酵素がアラ キドン酸に作用してプロスタグランジンＨ₂を生ずることによるものと考えられ ていた(Vane et al.，Postgrad．Med．J.，66(Suppl 4)，S2-S17(1990);Lewisお よびKreft，Immunopharmacol．Immunotoxicol.，17，607-663(1995))。この中間 体は、ついで、さらに末端の酵素により、プロスタグランジン・ファミリーの種 々のメンバーに変形される。シクロオキシゲナーゼ阻害剤（しばしば、ＮＳＡ ＩＤ；非ステロイド性抗炎症薬と称される）の臨床的な用途は、関節炎障害にお いてよく確立されている(Brooks et al.，New Eng．J．Med.，324，1716-1725(1 991))。しかしながら、これらの化合物は、プロスタグランジンＧ／Ｈシンター ゼまたはシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）の阻害を含む機序を介して、炎症を伴 わない、むしろ消化管の完全性（gastrointestinal integrity）および腎血流を 維持する他のプロスタグランジン調節過程にも影響する(Dajani et al.，J．Phy siol．Pharmacol.，46，3-16(1995);Somasundaram et al.，Scand．J．Gastroen terol.，30，289-299(1995))。したがって、治療効果を示すためにしばしば必要 とされる高い用量で、大部分のＮＳＡＩＤは、生命を脅かすような潰瘍を包含す る重篤な胃および腎副作用を示し、その治療用途が制限される。ＮＳＡＩＤに対 する代替は、コルチコステロイドの使用であり、これはむしろ、特に長期の治療 を含む場合、より重篤となる問題を有する。 単一シクロオキシゲナーゼ酵素の古いパラダイムの下、Ｇ．Ｉ．（胃腸管）組 織におけるプロスタグランジン合成の抑制に対して、炎症組織におけるプロスタ グランジン合成の選択的抑制は、組織特異性が達成されない限り、ありそうもな いように考えられていた。 近年、アラキドン酸／プロスタグランジン経路における２つの異なるシクロオ キシゲナーゼが存在するという発見が、Ｇ．Ｉ．組織におけるプロスタグランジ ン合成の抑制から炎症組織におけるプロスタグランジン合成の抑制を区別させる 化合物を導くことができる新たなパラダイムを提起した(Hayllar，Lancet，346 ，521-522(1995)，LewisおよびKreft，Immunopharmacol．Immunotoxicol.，17， 607-663(1995))。この新しいパラダイムにおいて、Ｇ．Ｉ．組織におけるプロス タグランジン合成に関与する構成シクロオキシゲナーゼ酵素はＣＯＸ−１と称さ れ、炎症組織におけるプロスタグランジン合成に関与する誘導シクロオキシゲナ ーゼ酵素(HlaおよびNielson，Proc．Natl．Acad．Sci．USA，89，7384(1992)に より報告されている)は、ＣＯＸ−２と称されている。ＣＯＸ−１は、消化管の 完全性および腎血流の維持に関与する生理的役割を有し、一方、ＣＯＸ−２は、 主としてプロスタグランジンの病理的影響に関与していると考えられる。 幾つかのグループが、ＮＳＡＩＤは、それらのＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２阻 害能に変動があり、選択的阻害が可能でありうることを報告している(O'Neil et al，Molec．Pharmacol.，45，245-254(1994);Laneuville et al，J．Pharmacol ．Exp．Ther.，271，927-934(1994);Mitchell et al，Proc．Natl，Acad．Sci． USA，90，11693-11697(1993))。最近の意見は、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤が炎 症疾患において、消化管毒性および腎副作用の可能性が減少した臨床的効能を有 することを示唆している。この仮説を支持する動物実験からの証拠がある(Chan et al，J．Pharmacol．Exp．Ther.，274，1531-1537(1995);Masferrer et al，p roc．Natl．Acad．Sci．USA，91，3228-3232(1994);Seibert et al，Proc．Natl ．Acad．Sci．USA，91，12013-1217(1994))。さらに、ＮＳＡＩＤエトドラク（e todolac）の改良されたＧ．Ｉ．安全性の裏にその機序があり得、ＣＯＸ−２阻 害に１０倍の選択性を示すことが報告されている(Glaser et al，Eur．J．Pharm acol.，281，107-111(1995))。 ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２の比較的非選択性阻害剤であるインドメタシンは 、アルツハイマー病の治療に有用であることが示されている(Rogers et al，Neu rology，43，1609-1611(1993))。これらの知見は、新規ＣＯＸ−２阻害剤が、消 化管毒性および腎副作用の可能性が減じたアルツハイマー病および関節炎治療の 魅力的な標的であることを示唆している。また、ＣＯＸ−２酵素は、結腸直腸癌 においてアップレギュレート（upregulate）されることが示され、選択的ＣＯＸ −２阻害剤はまた、これらの疾患においても使用できる(Sano et al，Cancer Re s.，55，3785-3789(1995);HuangおよびHeimbrook，Exp．Opin．Invest．Drugs，4 (3)，243-249(1995))。 ある種のテトロン酸、チオテトロン酸およびテトラミン酸(tetramic acid)誘 導体が、抗炎症特性を有するホスホリパーゼＡ₂阻害剤および避妊薬として有用 なＰＡＦ−介在生物過程のモジュレーターとして米国特許５,４２０,１５３号に 記載されている。 ある種の置換インデニル酢酸が、抗炎症、解熱および鎮痛特性と共に米国特許 ３,６５４,３４９号および３,６４７,８５８号に記載されている。 上記の特許は、本発明の化合物とは構造的に異なる化合物を開示している。ま た、本発明の化合物はシクロオキゲナーゼ阻害剤であり、意外にも、ＣＯＸ−１ よりもＣＯＸ−２の阻害に著しい選択性を示す。上記の各特許に開示されている 化合物は、本発明の化合物とは異なり、ＣＯＸ−２の優先的な阻害剤としては作 用せず、これらは本発明化合物のいずれかの利点を示すとは期待できず、すなわ ち、これらは副作用を減少することが期待できない。 発明の説明 本発明によれば、式１： ［式中、Ｒ¹は、水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のア ルコキシ、炭素数１〜６のフロオロアルコキシ、トリフルオロメチル、炭素数１ 〜３のアルキルチオまたはＳＣＦ₃；Ｒ²およびＲ³は、各々独立して、水素また は炭素数１〜６のアルキル、あるいはＲ²およびＲ³は一緒になって、炭素数３〜 ７の飽和シクロアルキル環を形成してもよい；Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は 、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、 炭素数１〜３のアルキルチオ、炭素数１〜３のアルキルスルフィニル、炭素数１ 〜３のアルキルスルホニル、ハロゲン、炭素数１〜６のフルオロアルコキシ、Ｃ Ｆ₃またはＳＣＦ₃を意味する］ で表される、抗関節炎剤、抗癌剤および抗アルツハイマー剤として有用なＣＯＸ −２阻害剤が提供される。 Ｒ¹は、好ましくは、炭素数１〜６の低級アルコキシまたはハロゲンであり、 Ｒ²およびＲ³は、好ましくは、水素であり、好ましくは、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷お よびＲ⁸は、各々独立して、水素、ハロゲン、炭素数１〜３のチオアルキル、炭 素数１〜３のアルキルスルフィニル、炭素数１〜３のアルキルスルホニル、ＣＦ₃ または炭素数１〜６のフルオロアルキルであり、さらに好ましくは、Ｒ⁴、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は、各々独立して、塩素、水素またはチオメチルである。 特に好ましい具体例は、Ｒ⁷およびＲ⁵が共に水素であり、より好ましい具体例は 、Ｒ⁴、Ｒ⁶およびＲ⁸が塩素またはＲ⁴およびＲ⁸が水素で、Ｒ⁶がチオメチルであ る。 本発明の好ましい化合物は、式２： ［式中、Ｒ¹は、炭素数１〜６の低級アルコキシまたはハロゲン；Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷およびＲ⁸は、各々独立して、水素、ハロゲン、炭素数１〜３のチオアルキ ル、炭素数１〜３のアルキルスルフィニル、炭素数１〜３のアルキルスルホニル 、ＣＦ₃または炭素数１〜６のフルオロアルコキシを意味する］ で表される化合物である。 本発明のさらに好ましい化合物は、式３：［式中、Ｒ⁴、Ｒ⁶およびＲ⁸は塩素、またはＲ⁴およびＲ⁸が水素で、Ｒ⁶がチオメ チルを意味する］ で表される化合物である。 本発明の化合物の幾つかは、１個またはそれ以上の不整中心を含み、光学異性 体およびジアステレオマーを生じ得る。本発明は、そのような光学異性体および ジアステレオマーならびにラセミ体および分割されたエナンチオマー的に純粋な ＲおよびＳ立体異性体ならびにＲおよびＳ立体異性体の他の混合物を包含する。 本明細書において、不整中心における絶対配置を示さない場合は、ＲおよびＳエ ナンチオマーの両方およびそれら２つの混合物を含めることを意図するものであ る。 本発明の範疇のある種の化合物は、ＥおよびＺ立体異性体として存在し、個々 の異性体は、許容されている配列規則手法により付された接頭語ＥおよびＺによ って区別できる。したがって、本発明は、この形の立体異性体として存在する最 終生成物化合物のＥ、Ｚおよび混合形を含む。 「アルキル」なる語は、直鎖および分枝鎖の両方を包含する。これには、アルコ キシ、チオアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フルオロア ルコキシ等のような置換基のアルキル部分が包含される。アルキルの例としては 、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ − ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルが挙げられる。「ハロ」な る語にはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素が包含される。フルオロアルコキシに は、−ＯＣＦ₃、−ＯＣＨ₂Ｆ、−ＯＣＦ₂、−ＯＣＨ₂ＣＦ₃等のようなモノ−、 ジ−、トリ−およびポリフッ化アルコキシ基が包含される。 本発明はまた、上記した化合物の医薬としての使用および関節炎障害、結腸直 腸癌またはアルツハイマー病の治療用の医薬の製造におけるそれらの使用にも関 する。さらに、本発明は、例えば、以下の記載に従って、式４の置換インデン３ −酢酸をテトロン酸と反応させることからなる該化合物の製造方法にも関する。 本発明のテトロン酸誘導体は、常套の方法を用いる種々の合成経路で製造でき る。１つの調製図（スキームＩ）に従って、式４の適宜に置換されたインデン３ −酢酸をテトロン酸と反応させて式１の所望の最終生成物を得る。 スキームＩ 式４の置換インデン３−酢酸出発物質は、米国特許３,６５４,３４９号の記載 に従って製造できる。好ましい経路をスキームＩＩに示す。適宜に置換された芳 香族アルデヒドを酸無水物および同じ酸のナトリウム塩と縮合させて対応する桂 皮酸を得る。この中間体桂皮酸をパラジウム触媒の存在下に水素添加して対応す るヒドロ桂皮酸とする。ヒドロ桂皮酸中間体を熱ポリリン酸中で環化し、生じた インダノンをシアノ酢酸と縮合させて該置換インデン３−酢酸を得る。ついで、 中間体インデン３−酢酸を、アルコキシドの存在下に適宜に置換された芳香族と 縮合させて式４の中間体インデニル酢酸を得る。 スキームＩＩ 本発明の化合物は、炎症および結腸直腸癌のようなある種のタイプの癌におけ る高いレベルのプロスタグランジンの産生に関与すると考えられるＣＯＸ−２酵 素を阻害する（表１）。ＣＯＸ−１阻害に対してＣＯＸ−２酵素阻害の優先的阻 害が実質的に減少したＧ．Ｉ．毒性の抗炎症効果をもたらす(Chan et al，J．Ph armacol．Exp．Ther．274，1531-1537(1995);Masferrer et al，Proc．Natl．Ac ad．Sci．USA，91，3228-3232(1994);Seibert et al，Proc．Natl．Acad．Sci． USA，91，12013-12017(1994))。Futaki et al（Gen．Pharmac.，24，105-110，1 993）は、選択的ＣＯＸ−２阻害剤Ｎ−（２−シクロヘキシルオキシ−４−ニト ロフェニル）メタンスルホンアミドが有効な抗炎症剤であり、胃副作用を欠くこ とを報告している。したがって、本発明の化合物は、それらのシクロオキシゲナ ーゼ−２の阻害および／またはシクロオキシゲナーゼ−１よりもシクロオキシゲ ナーゼ−２に対する特異性から、その安全性故、慢性関節リウマチのような炎症 およびアルツハイマー病の治療用のものであり、また、ある種のタイプの癌、特 に、消化性潰瘍、胃病変および他の胃障害の治療用のものである。 本発明の代表的化合物のＣＯＸ−２およびＣＯＸ−１酵素の阻害を以下のとお り評価した。ヒトＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２ｃＤＮＡを、公知のｈＣＯＸ−１ およびｈＣＯＸ−２配列(Jones et al，J．Biol.，Chem.，268，9049(1993))に 基づくオリゴヌクレオチドプライマーを用いるＲＴ−ＰＣＲにより、各々、非処 理およびＬＰＳ−処理ヒト単球からクローンした。このｃＤＮＡをGlaser et al (Eur．J．Pharmacol．281，107-111(1995))による記載に従ってＳｆ９またはＣ ＨＯのいずれかにトランスフェクトし、ついでミクロソーム調製物に変換した。 このミクロソーム・ヒト組換体酵素を０．５ｍＭフェノールを含有する緩衝液（ １００ｍＭトリス、ｐＨ７．８、３７℃）で希釈した（総量９６４μｌ）。この 酵素調製物をビヒクル（ＤＭＳＯ）またはＤＭＳＯ中の化合物（最終分析におい て１％ＤＭＳＯ）と共に３７℃で３０分間プレインキュベートした。３０μＭア ラキドン酸（ナトリウム塩）との反応開始１分前に過剰のヘマチンを加えた（最 終ヘマチン１．２５μＭ）。最終分析容量は１．０ｍｌであった（１００ｍＭト リス（ｐＨ７．８）、０．５ｍＭフェノール、１．２５μＭヘマチンおよび ３０μＭアラキドン酸、３７℃）。 反応混合物を３５秒間インキュベートし（経時的研究により決定したＰＧＨ₂ 蓄積の最高レベル）、０．１Ｎ ＨＣｌ中、５０〜６０ｍｌのＳｎＣｌ₂の添加 により、停止した。この反応によりＰＧＨ₂は、定量的にＰＧＨ_2aに変換される （総変換の５０％効率）。各試験管を１Ｎ ＮａＯＨでｐＨ３．０〜３．５に調 整し、１．５ｍｌの酢酸エチルで２回抽出する（抽出毎に７５〜９０％効率）。 酢酸エチル抽出物を合し、Ｎ₂（ｇ）下で乾燥し、ＥＩＡ緩衝液（２．０ｍｌ） に再溶解し、ＥＩＡでＰＧＦ_{2 α}を定量した。 全ての場合において、文献に報告されているように(R.A．Copeland et al，Pr oc．Natl．Acad．Sci．USA，91，11202(1994))、組換ヒトＣＯＸ−１または精製 ヒツジＣＯＸ−１酵素のいずれにおいても、同様な結果が得られることが判明し た。したがって、本明細書に記載するＣＯＸ−１のデータは、Cayman Chemicals (Ann Arbor，MI)から購入した精製ヒツジＣＯＸ−１についてのものである。 上記の標準的薬理テスト方法の結果を以下に示す。 この標準的薬理テスト方法の結果は、ヒトＣＯＸ−２アイソザイムの高い阻害 を示した。このテストで得られた結果に基づいて、本発明の化合物は、関節炎障 害、アルツハイマー病および結腸直腸癌の治療に有用である。また、本発明の化 合物は、ヒトＣＯＸ−２の阻害に高度の選択性を有することが期待され、関節炎 障害、アルツハイマー病および結腸直腸癌の治療におけるＧ．Ｉ．安全性の大き な利点が期待される。 本発明の化合物は、経口および非経口で、単味または通常の医薬担体と組み合 わせて投与できる。用いることのできる固体担体には、フレーバー、潤滑剤、可 溶化剤、沈澱防止剤、充填剤、滑剤、圧縮助剤、結合剤もしくは錠剤崩壊剤また はカプセル化剤として働く１種以上の物質を包含できる。粉末においては、担体 は、微粉砕した固体で、これを微粉砕した活性成分と混合混合する。錠剤では、 活性成分を、必要な圧縮特性を有する担体と適当な割合で混合し、所望の形およ び大きさに打錠する。粉末および錠剤は、好ましくは、９９％までの活性成分を 含有する。適当な固体担体の例としては、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグ ネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セルロ ース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニル ピロリドン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が挙げられる。 溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップおよびエリキシルの製造には液体担体 が使用できる。本発明の化合物は、水、有機溶媒、これらの混合液または医薬上 許容される油脂のような医薬上許容される液体単体に溶解または懸濁することが えきる。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存料、甘味料、フレーバー 、沈澱防止剤、増粘剤、着色料、粘度調整剤、安定化剤または浸透圧調整剤のよ うな他の適当な製剤添加物を含むことができる。経口および非経口投与用の液体 担体の適当な例としては、水（特に、例えば、セルロース誘導体、好ましくは、 カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液のような上記した添加剤を含有する ）、アルコール（１価アルコールおよびグリコール類のような多価アルコールを 包含する）およびそれらの誘導体および油（例えば、分画ココナッツ油および落 花生油）が挙げられる。非経口投与用には、担体は、オレイン酸エチルおよびミ リスチン酸イソプロピルのような油性エステルであってもよい。滅菌液体担体が 、非経口投与用の滅菌液体形組成物に使用される。 滅菌溶液または懸濁液である液体医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内また は皮下注射によって利用される。滅菌溶液は、静脈内投与もできる。経口投与に は、液体または固体組成物形のいずれかが使用できる。 好ましくは、医薬組成物は、例えば、錠剤やカプセルのような単位用量形とす る。そのような剤形においては、組成物は、活性成分の適当な量を含有する単位 用量にさらに分割でき、単位用量形は、例えば、包装粉末、液体を入れたバイア ル、アンプル、プレフィルシリンジまたはサシェのような包装組成物とすること ができる。この単位用量形は、例えば、カプセル、錠剤そのものとすることがで き、また、包装形の組成物の適当な数とすることができる。 投与される治療活性化合物の量および本発明の化合物および／または組成物で 個々の関節炎障害または結腸直腸癌を治療するための用量処方は、体重、年齢、 性別、患者の医学的状態、疾患の重篤度、投与の経路と頻度および実際に用いる 化合物を包含する種々のファクターに依存し、広範に変動しうる。医薬組成物は 、 ０．１〜２０００ｍｇ、好ましくは０．５〜５００ｍｇ、最も好ましくは１〜１ ００ｍｇの活性成分を含有することができる。計画される活性化合物の１日用量 は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重である。この１日量は、１日１回〜４回で 投与できる。 以下の実施例は、本発明の代表的化合物の製造を説明するものである。 実施例１ （Ｚ）−３−［［５−フルオロ−２−メチル−１−［［４−（メチルチオ）フ ェニル］メチレン］−１Ｈ−インデン−３−イル］アセチル］−４−ヒドロキシ −２（５Ｈ）−フラノン ０℃に保ったＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．５ｍｌ）中のテトロン酸（ ０．２６４ｇ、２．６４ミリモル）の撹拌懸濁液に、窒素雰囲気下、トリエチル アミン（０．３９５ｍｌ）、ついで４−ジメチルアミノピリジン（０．１３８ｍ ｌ、０．９７４ミリモル）を加えた。この溶液を５分間撹拌し、０℃にて、５− フルオロ−２−メチル−１−（４−メチルチオベンジリデン）−３−酢酸（１ｇ 、２．９３ミリモル、ここに参照として組み入れる米国特許３,６５４,３４９号 の記載に従って調製）、ついで１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ ルカルボジイミド塩酸塩（０．６０７ｇ、３．１６ミリモル）を加えた。氷浴を 外し、室温で撹拌を一夜続けた。さらに、トリメチルアミン（０．３９ｍｌ） および４−ジメチルアミノピリジン（０．１３８ｇ）を加え、混合物を、さらに ２日撹拌した。真空下で溶媒を蒸発させ、残渣を水で希釈し、残渣１Ｎ ＨＣｌ でｐＨ４の酸性にした。沈澱した生成物を集め、濾液を蒸発乾固した。残渣をフ ラッシュクロマトグラフィー（酸処理シリカMerck-60上、溶離液：トルエン−Ｅ ｔＯＡｃ ７：３）に付し、さらに標記化合物を得た。この物質を上記で得られ た沈澱と合し、トルエン（酢酸エチル）−エーテルから再結晶させて明黄色固体 （収率４５％）を得た。融点１７８〜１８１℃（分解）。 元素分析（Ｃ₂₄Ｈ₁₉ＦＯ₄Ｓとして） 計算値：Ｃ，６８．２３；Ｈ，４．５３ 実測値：Ｃ，６８．１３；Ｈ，４．３７ マススペクトル（＋ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：４２３［Ｍ＋Ｈ］⁺， ４４５［Ｍ＋Ｎａ］⁺ ＩＲ（ＫＢｒ）：２９２０，１７６０，１７３５，１６５０，１６００ｃｍ^-1Ｎ ＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ２．１０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃），２． ５２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃），４．０６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂），４．４６（ｓ，２Ｈ ，ＣＨ₂），４．２−４．７（ブロードシグナル，exchangeable），６．６８（ ｍ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１ Ｈ），７．３５および７．４９（ｍ，４Ｈ）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式１： ［式中、Ｒ¹は、水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のア ルコキシ、炭素数１〜６のフロオロアルコキシ、トリフルオロメチル、炭素数１ 〜３のアルキルチオまたはＳＣＦ₃；Ｒ²およびＲ³は、各々独立して、水素また は炭素数１〜６のアルキル、あるいはＲ²およびＲ³は一緒になって、炭素数３〜 ７の飽和シクロアルキル環を形成してもよい；Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は 、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、 炭素数１〜３のアルキルチオ、炭素数１〜３のアルキルスルフィニル、炭素数１ 〜３のアルキルスルホニル、ハロゲン、炭素数１〜６のフルオロアルコキシ、Ｃ Ｆ₃またはＳＣＦ₃を意味する］ で表される構造を有する化合物。 ２．式２：［式中、Ｒ¹は、炭素数１〜６の低級アルコキシまたはハロゲン；Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷およびＲ⁸は、各々独立して、水素、ハロゲン、炭素数１〜３のチオアルキ ル、炭素数１〜３のアルキルスルフィニル、炭素数１〜３のアルキルスルホニル 、ＣＦ₃または炭素数１〜６のフルオロアルコキシを意味する］ で表される構造を有する化合物。 ３．式３： ［式中、Ｒ⁴、Ｒ⁶およびＲ⁸は塩素、またはＲ⁴およびＲ⁸が水素で、Ｒ⁶がチオメ チルを意味する］ で表される構造を有する請求項２記載の化合物。 ４．（Ｚ）−３−［［５−フルオロ−２−メチル−１−［［４−（メチルチオ ）フェニル］メチレン］−１Ｈ−インデン−３−イル］アセチル］−４−ヒドロ キシ−２（５Ｈ）−フラノンである請求項１記載の化合物。 ５．有効量の式１： ［式中、Ｒ¹は、水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のア ルコキシ、炭素数１〜６のフロオロアルコキシ、トリフルオロメチル、炭素数１ 〜３のアルキルチオまたはＳＣＦ₃；Ｒ²およびＲ³は、各々独立して、水素また は炭素数１〜６のアルキル、あるいはＲ²およびＲ³は一緒になって、炭素数３〜 ７の飽和シクロアルキル環を形成してもよい；Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は 、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、 炭素数１〜３のアルキルチオ、炭素数１〜３のアルキルスルフィニル、炭素数１ 〜３のアルキルスルホニル、ハロゲン、炭素数１〜６のフルオロアルコキシ、Ｃ Ｆ₃またはＳＣＦ₃を意味する］ で表される構造を有する化合物を、治療の必要な哺乳動物に投与することを特徴 とする哺乳動物における関節炎障害の治療方法。 ６．有効量の式１：［式中、Ｒ¹は、水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のア ルコキシ、炭素数１〜６のフロオロアルコキシ、トリフルオロメチル、炭素数１ 〜３のアルキルチオまたはＳＣＦ₃；Ｒ²およびＲ³は、各々独立して、水素また は炭素数１〜６のアルキル、あるいはＲ²およびＲ³は一緒になって、炭素数３〜 ７の飽和シクロアルキル環を形成してもよい；Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は 、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、 炭素数１〜３のアルキルチオ、炭素数１〜３のアルキルスルフィニル、炭素数１ 〜３のアルキルスルホニル、ハロゲン、炭素数１〜６のフルオロアルコキシ、Ｃ Ｆ₃またはＳＣＦ₃を意味する］ で表される構造を有する化合物を、治療の必要な哺乳動物に投与することを特徴 とする哺乳動物における結腸直腸癌の治療方法。 ７．有効量の式１： ［式中、Ｒ¹は、水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のア ルコキシ、炭素数１〜６のフロオロアルコキシ、トリフルオロメチル、炭素数１ 〜３のアルキルチオまたはＳＣＦ₃；Ｒ²およびＲ³は、各々独立して、水素また は炭素数１〜６のアルキル、あるいはＲ²およびＲ³は一緒になって、炭素数３〜 ７の飽和シクロアルキル環を形成してもよい；Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は 、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、 炭素数１〜３のアルキルチオ、炭素数１〜３のアルキルスルフィニル、炭素数１ 〜３のアルキルスルホニル、ハロゲン、炭素数１〜６のフルオロアルコキシ、Ｃ Ｆ₃またはＳＣＦ₃を意味する］ で表される構造を有する化合物を、治療の必要な哺乳動物に投与することを特徴 とする哺乳動物におけるアルツハイマー病の治療方法。 ８．式１： ［式中、Ｒ¹は、水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のア ルコキシ、炭素数１〜６のフロオロアルコキシ、トリフルオロメチル、炭素数１ 〜３のアルキルチオまたはＳＣＦ₃；Ｒ²およびＲ³は、各々独立して、水素また は炭素数１〜６のアルキル、あるいはＲ²およびＲ³は一緒になって、炭素数３〜 ７の飽和シクロアルキル環を形成してもよい；Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は 、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、 炭素数１〜３のアルキルチオ、炭素数１〜３のアルキルスルフィニル、炭素数１ 〜３のアルキルスルホニル、ハロゲン、炭素数１〜６のフルオロアルコキシ、Ｃ Ｆ₃またはＳＣＦ₃を意味する］ で表される構造を有する化合物を含有することを特徴とする医薬組成物。 ９．請求項１〜４いずれか１項記載の化合物の医薬としての使用。 １０．請求項１〜４いずれか１項記載の化合物の、関節炎障害、結腸直腸癌ま たはアルツハイマー病治療用の医薬の製造における使用。 １１．式４の置換インデン３−酢酸をテトロン酸と反応させることを特徴とす る請求項１〜４いずれか１項記載の化合物の製造方法：