RO118585B1

RO118585B1 - Procedeu pentru prepararea unor derivati de furanona folositi ca inhibitori de ciclooxigenaza - 2

Info

Publication number: RO118585B1
Application number: RO97-00484A
Authority: RO
Inventors: Richard Desmond; Ulf Dolling; Ben Marcune; Richard Tillyer; David Tschaen
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1994-09-16
Filing date: 1995-09-12
Publication date: 2003-07-30
Also published as: US5585504A; RU2160257C2; BR9508927A; FI971104A0; UA49809C2; TW325468B; SK282789B6; CN1065533C; CZ79297A3; CZ288797B6; AU3510595A; SK31697A3; WO1996008482A1; FI971104A; CN1159191A; FI106376B

Abstract

Inventia se refera la un procedeu pentru prepararea unor derivati de furanona cu formula I: folositi in tratamentul bolilor mediate de ciclooxigenaza - 2.

Description

Prezenta invenție se referă la un procedeu pentru prepararea unor derivați de furanonă și la un intermediar pentru realizarea procedeului; derivații de furanonă obținuți prin procedeul, conform invenției, pot fi folosiți ca inhibitori de ciclooxigenază-2.

Este cunoscut un procedeu de preparare a diaril-furanilor pornind de la diaril-lactone (în mai multe etape), procedeu care utilizează o ciclizare internă a ceto-esterului la lactonă (WO 9415932). S-a constatat că o cantitate semnificativă de produse secundare nedorite se produc prin utilizarea schemei de proces descris, datorită reacțiilor de ciclizare externă care concură cu ciclizarea internă dorită. în timp ce aceste produse secundare pot fi îndepărtate prin tehnici corespunzătoare de separare și purificare, s-a căutat să se identifice procedee alternative pentru a preîntâmpina dificultățile.

Invenția se referă la un procedeu pentru prepararea derivaților de furanonă cu formula I, folosiți ca inhibitori de ciclooxigenază-2, cu formula I:

Ra

în care: Ra și Rb sunt fiecare, în mod independent, selectați din grupul constând din (1) hidrogen și (2) halogen;

care cuprinde:

cuplarea unui compus cu formula C1:

în care: X₂ este o grupare scindabilă potrivită, cum ar fi, fluorosulfonat, mesilat, tosilat, Br, Cl, OP(O)(PhO)₂ și OSO₂CF₃, cu un compus cu formula D2:

RO 118585 Β1 în care: n este 0, 1 sau 2; R₃ și R₂ sunt fiecare, în mod independent, selectați dintre H sau 50 alchil 0,_₄ sau R₃ și R₂ sunt uniți, astfel, încât împreună cu atomii de care sunt atașați, să formeze compusul cu formula:

în care: G este un monociclu saturat sau nesaturat cu 5,6 sau 7 atomi de carbon, etapa de cuplare fiind condusă într-un solvent de cuplare în prezența unei baze de cuplare și a unui 65 catalizator de metal tranzițional pentru a da un compus cu formula D3:

în care: n este 0 sau 1, oxidând compusul cu formula D3 la un compus cu formula I.

Invenția constă și în intermediarul pentru realizarea procedeului conform invenției, care prezintă formula C1: 80

în care: X₂ este brom sau clor și Ra și Rb sunt fiecare, în mod independent, selectați din grupul constând din (1) hidrogen, și 95 (2) fluor, brom sau clor.

Avantajul pe care îl reprezintă invenția constă în aceea că, spre deosebire de procedeele cunoscute, prezentul procedeu înlătură dezavantajul formării produselor secundare.

R0118585 Β1

Medicamentele antiinflamatorii, nesteroidice exercită cele mai bune activității antiinflamatorii, analgezice și antipiretice și inhibă contracțiile uterine induse de hormoni și anumite tipuri de culturi de cancer prin inhibarea prostaglandin sintazei G/H, cunoscută de asemenea, ca ciclooxigenază.

Până recent, numai o formă de ciclooxigenază a fost caracterizată, aceasta corespunzând ciclooxigenazei-1 sau enzimei constitutive, care inițial a fost identificată în vezicule seminale bovine. Recent, gena pentru o a doua formă, producătoare de ciclooxigenază (ciclooxigenază-2) a fost donată, secvențializată și caracterizată de la pui, murină și surse umane. Această enzimă este diferită de ciclooxigenază-1, care acum a fost, de asemenea, donată, secvențializată și caracterizată din oaie, murină și surse umane. Cea de-a doua formă de ciclooxigenază, ciclooxigenază-2, este rapid și prompt indusă de un număr de agenți incluzând mitogene, endotoxină, hormoni, citochine și factori de creștere. Așa cum prostaglandinele ambele roluri fiziologice și patologice, se concluzionează că enzirria constitutivă, ciclooxigenază-1, este responsabilă, în mare parte, de eliberarea endogenă bazată de prostaglandine și pornind de la aceasta este importantă în funcțiile lor fiziologice cum ar fi, menținerea integrității gastrointestinale și a fluxului renal de sânge. Comparativ, s-a concluzionat că forma indusă, ciclooxigenaza-2, este responsabilă în principal pentru efectele patologice ale prostglandinelor în care inducerea rapidă a enzimei va avea loc ca răspuns la astfel de agenți, cum sunt agenții inflamatori, hormoni, factori de creștere și citochine. Astfel, un inhibitor selectiv al ciclooxigenazei-2 va avea proprietăți antiinflamatorii, antipiretice și analgezice similare cu un medicament antiinflamator nesteroid convențional și în plus, va inhiba contracțiile uterine, induse hormonal și va avea potențiale efecte anticancer, dar va avea o capacitate diminuată de a induce câteva efecte secundare bazate pe mecanism. în principal, un astfel de compus ar trebui să aibă un potențial redus pentru toxicitatea gastrointestinală, un potențial redus pentru efecte secundare renale, un efect redus asupra timpilor de sângerare și posibil o capacitate diminuată de inducere a atacurilor astmatice la pacienții astmatici sensibili la aspirină.

Procedeul, conform invenției, de preparare a derivaților de furanonă cu formula I:

Ra

în care: Ra și Rb sunt fiecare, în mod independent, selectați din grupul constând din (1) hidrogen și (2) halogen, în care halogen este definit ca incluzând fluor, brom și clor, cuprinde:

(a) reacția unui compus cu formula A1:

X

C-alchil A

R0118585 Β1 în care: X este clor sau brom, într-un solvent nereactiv și în prezența unei baze corespunzătoare, cu un compus cu formula A2:

150

O

Rb 155 pentru a da un compus cu formula A3:

160

Pentru realizarea procedeului, conform invenției, solvenții nereactivi includ solvenți 165 alchilhalogenați cum ar fi, solvenți ca mono sau di-haloalchil incluzând diclormetan; solvenți eterici cum ar fi dietil eter, di-n-butil și diizopropil eteri, eteri ciclici cum ar fi, tetrahidropiran și tetrahidrofuran; solvenți aromatici cum ar fi benzen, toluen și xilen și solvenți alchilici C₆.₁₀ cu structură liniară, ramificată sau ciclică incluzând hexan. Pentru această etapă, solvenții nereactivi preferabili sunt acetonitril sau tetrahidrofuran. Bazele 170 corespunzătoare includ, dar nu se limitează la acestea, pirol, piridină, pirolidină, imidazol și lutidină, dialchil C_v3 amină, cum ar fi, diizopropilamină și trialchil C,.₃ amină, cum ar fi, trietilamină și diizopropil etil amină, amide metalice, în care metalul este definit ca sodiu, potasiu sau litiu, incluzând dialchil amide, cum ar fi, diizopropilamidă de litiu; compuși alchil C_lJt metalici, cum ar fi, n-butil litiu; alcoxizi C^, cum ar fi, t-butoxid de potasiu; hidruri 175 de metale, cum ar fi, hidrură de sodiu sau potasiu și carbonați de metale cum ar fi, carbonați de sodiu și potasiu. Pentru această etapă, bazele corespunzătoare preferabile sunt trietilamină sau diizopropiletilamină.

Raportul molar dintre compusul cu formula A1 și compusul cu formula A2 poate varia în mod caracteristic de la 1:1,5 până la 1,5:1, de preferință, 1:1 la 1:1,2. Poate fi folosit în 180 exces compusul cu formula A2. în mod asemănător, raportul molar dintre compusul cu formula A1 și bază poate varia în mod caracteristic de la 1:1,5 până la 1,5:1. De preferință, raportul molar dintre compusul cu formula A1 și bază este 1:1 la 1:1,5. Etapa de reacție, în mod obișnuit, poate fi condusă într-un domeniu de temperatură de la 0 la 50°C, de preferință la 25°C și se lasă să se desfășoare complet, timp de 2 la 18 h; în mod caracteristic 5 la 185 10 h.

(b) reacția unui compus cu formula A3 într-un solvent organic polar, în prezența unei baze tari pentru a da compusul cu formula B1:

190

195

RO 118585 Β1

Pentru realizarea acestui procedeu, solventul organic polar este definit pentru a include, dar nu se limitează la acesta, Ν,Ν-dimetilformamidă, alcool te/ț-butilic, tetrahidrofuran și dimetilsulfoxid. Sunt de preferat Ν,Ν-dimetil-formamidă sau alcool te/ț-butilic. în mod asemănător, baza tare este definită pentru a include, dar nu se limitează la acestea, amide metalice, în care metalul este definit ca sodiu, potasiu sau litiu, incluzând dialchil C_w amide cum ar fi, diizopropilamidă de litiu; alcoxizi de metale, cum ar fi, t-butoxid de potasiu și hidruri de metale cum ar fi, hidrură de sodiu sau potasiu. Sunt de preferat te/ț-butoxid (cum ar fi, te/ț-butoxid de potasiu) sau 1,8-diaza-biciclo[5,4,0]undeca-7-enă.

în mod caracteristic, raportul molar dintre compusul cu formula A3 și baza puternică este, de preferință, aproximativ 1:1, dar poate varia în fiecare direcție cu 10%. Etapa de reacție poate fi condusă în domeniul de temperatură de la 25 la 80°C, de preferință 70°C și se lasă să se desfășoare complet, timp de 30 min la 5 h; în mod caracteristic 45 min la 1 h.

(c) reacția unui compus cu formula B1 într-un solvent nereactiv (definit ca mai sus), cu un agent de activare pentru a da compusul cu formula C1:

în care: X₂ este o grupă scindabilă potrivită.

Pentru realizarea procedeului, conform invenției, agentul de activare este definit pentru a include, dar nu se limitează la aceștia, PBr₃, PCI₅, POCIg, (PhOJgPțOjCI, MeSO₂CI, 4-MePhSO₂CI, în prezența unei trialchil amine, cum ar fi, trietilamină și (CF₃SO₂)₂O, (FSO₂)₂O, în prezența unei trialchil C_lJt amine, cum ar fi, trietilamină. în concordanță, Xg este definit pentru a include, dar nu se limitează la acestea, fluorsulfonat, mesilat, tosilat, Br, CI, OP(O)(PhO)₂ și OSO₂CF₃. De aceea, agentul de activare este selectat pentru a încorpora una dintre grupele scindabile dorite în compusul cu formula C1. în această etapă solventul nereactiv preferabil este diclormetan, acetonitril sau tetrahidrofuran.

în mod caracteristic, raportul molar dintre compusul cu formula B1 și compusul agentului de activare, în mod obișnuit, poate varia de la aproximativ 1,2:1 la 1:1,2, dar agentul de activare poate fi folosit în plus. Similar, raportul molar dintre compusul cu formula B1 și bază poate, în mod obișnuit, să varieze de la 1:1 la 1:1,5, preferabil 1:1,2. Etapa de reacție poate fi condusă în domeniul de temperatură de la -10 la 50°C, de preferință 0 la 25°C și se lasă să se desfășoare complet, timp de 5 min la 5 h, în mod caracteristic 30 min la 2 h.

(d) cuplarea unui compus cu formula C1 cu un compus cu formula D2:

RO 118585 Β1 în care: n este 0,1 sau 2; R, și R2 sunt fiecare independent selectați dintre H sau alchil C₁₄ sau R, și R₂ sunt legați, astfel, încât împreună cu atomii de care sunt atașați să formeze compusul cu formula:

250

255

260 în care: G este un inel de carbon monociclic saturat sau nesaturat, cu 5, 6 sau 7 atomi, etapa de cuplare fiind condusă într-un solvent de cuplare în prezența unei baze de cuplare și a unui catalizator de metal tranzițional pentru a da un compus cu formula D3:

265

270 și în care, n este 0 sau 1, oxidând compusul cu formula D3 la un compus cu formula I. 275

Bazele de cuplare utilizate în acest procedeu includ, dar nu se limitează la acestea, hidroxizi metalici incluzând hidroxizi de bariu, potasiu, sodiu sau litiu, taliu; alcoxizi C_V4 de metale cum ar fi Fbutoxid de sodiu, potasiu sau litiu și carbonat de metal cum ar fi, carbonați de potasiu sau sodiu. Solventul de cuplare include dialchil C₁₃ formamidă cum ar fi, dimetilformamidă, dialchil C^, sulfoxid cum ar fi, dimetil sulfoxid, N-metilpirolidonă, N-etilpirolidonă 280 și sulfolan, precum și solvenți alchilhalogenați cum ar fi, solvenți ca mono- sau di-haloalchil C₁₄ incluzând diclorometan; solvenți eterici cum ar fi, dietileter, di-n-butil- și diizopropileteri, eteri ciclici cum ar fi, tetrahidropiran și tetrahidrofuran; solvenți aromatici cum ar fi, benzen, toluen și xilen și solvenți alchilici cu structura C₆.₁₀ liniară, ramificată sau ciclică incluzând hexan. 285 în procedeul, conform invenției, catalizatorul de metal tranzițional este definit pentru a include catalizatori de Pd° incluzând Pd(dba)₂, Pd₂(dba)₃ · CHCIg, în care, dba este definit ca dibenziledinacetonă și Pd(trifenilfosforos)₄. După cum au apreciat specialiștii din domeniu, pot fi folosiți de asemenea, și alți liganzi obișnuiți de coordinare. De asemenea, pot fi folosiți catalizatorii de Pd care includ Pd(OAc)₂ și PdCI₂. De asemenea, pot fi folosiți și catalizatorii 290 de nichel.

în mod caracteristic, raportul molar dintre compusul cu formula C1 și compusul cu formula D2, în mod obișnuit, poate varia de la aproximativ 1,5:1 la 1:1,5, de preferință, 1:1,2. D2 poate fi folosit în exces. în mod asemănător, raportul dintre compusul cu formula C1 și catalizatorul de metal tranzițional este în mod obișnuit 1:0,02 la 1:0,1, de preferință, circa 295

RO 118585 Β1

1:0,05. Etapa de reacție poate fi condusă în domeniul de temperatură de la 30 la 80°C, de preferință 57 la 62°C și se lasă să se desfășoare complet, timp de 2 la 20 h, în mod obișnuit la 5 h.

Ilustrativ, compusul cu formula D2, când R₁ și R₂ sunt legați, este:

Oxidarea poate fi realizată printr-un număr de mijloace prezente în literatură. De exemplu, a se vedea Can. J. Chem. 59, 720(1981), Can. J. Chem. 60, 618(1982), J. Chem. Soc. (C) 1969,233, J. Org. Chem., 28,1140 (1963), Org. Prep. Proceed. Int. 13,137(1981), J. Org. Chem., 50,1544 (1985), Chem. Ber., 119,269 (1986) și Synthesis, 1015,1987. S-a constatat că oxidarea cu oxonă într-un solvent în 2 faze este surprinzător superioară prin aceea că reacțiile secundare de oxidare nedorite sunt minime. în această etapă pot fi folosiți 2 la 5 echivalenți sau mai mulți de oxidant per mol de compus cu formula D3. Solvenții în 2 faze includ, dar nu se limitează la aceștia, metanol în apă, clorură de metilen în apă și toluen în apă. în plus, când se folosește un sistem de solvent în 2 faze, un catalizator de transfer de fază cum ar fi o halogenură de tetra alchil C^ amoniu sau o altă sare (cum ar fi, săruri de tetra-n-butilamoniu, Aliquat 336, triton B) sau reactivi de polietilenglicoli (cum ar fi, TWEEN 40) se poate adăuga la amestecul de reacție (0 la 5% din volumul total). Etapa de reacție (a) poate fi condusă în domeniul de temperatură de la 10 la 35°C, de preferință 25°C și se lasă să se desfășoare complet, timp de 5 la 15 h, în mod obișnuit 4 la 5 h.

De preferință, Ra și Rb sunt fiecare independent hidrogen sau fluor. Alte opțiuni sunt descrise în tabelul 1.

Compușii cu formula I cei mai preferați sunt:

3-(3,4-difluorfenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanonă și 3-fenil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanonă.

Compusul reactiv cu formula D2 se prepară prin reacția unui compus cu formula E1 :

în care: X₃ este clor sau brom, într-un solvent nereactiv (după cum s-a definit mai sus) cu alchil C₍,₄ litiu pentru a da un compus cu formula D2, după cum se arată în următoarea schemă.

R0118585 Β1

345

Schema 1

Ε1

E2

350

355 h₃o⁺

RțOH -H₂O

B(O-C1-4 alchil )₃

E3

E4

360

365

370 r₂oh -h₂o

E5

375

Referitor la schemă, E1 suferă metalare cu n-butil litiu, apoi se boronează, de 380 exemplu cu B(O-i-propil)₃ și apoi se acidulează pentru a forma E4. Reacția următoare cu RjOH și R₂OH, în care R, și 1¾ sunt definiți ca mai sus, produce esterii boronici intermediari.

Derivații de furanonă cu formula I sunt folosiți pentru alinarea durerii, febrei și inflamației unei varietăți de stări de boală incluzând febră reumatică, simptome asociate cu gripă sau alte infecții virale, răceală obișnuită, dureri de gât și de spate, dismenoree, durere de 385 cap, durere de dinți, luxație și entorsă, miozită, nevralgie, sinovită, artrită, incluzând artrite reumatoide degenerative ale încheieturilor (osteoartrite), gută și spondilită anchilozantă, bursită, arsuri, vătămări, consecutive procedurilor chirurgicale și dentare. în plus, acești compuși pot inhiba transformări neoplastice celulare și creșterea de tumori metastatice și astfel pot fi utilizați în tratamentul cancerului. De asemenea, derivații de furanonă cu formula I pot 390 fi folosiți pentru tratamentul demenței incluzând demența presenilă și senilă și în special, demența asociată cu boala Alzheimer (de exemplu, demența lui Alzheimer).

R0118585 Β1

Prin activitatea ridicată a ciclooxigenazei-2 (COX-2) și/sau selectivitatea pentru ciclooxigenază-2 față de ciclooxigenază-1 (COX-1) după cum s-a definit mai sus, compușii cu formula I se vor dovedi folositori ca o alternativă la medicamentele antiinfiamatorii nesteroide obișnuite (NSAID), în special, când astfel de medicamente antiinfiamatorii nesteroide pot fi contraindicate pacienților cu ulcere peptice, gastrite, enterite locale, colite ulcerative, diverticulită sau cu recidive de leziuni gastrointestinale; sângerare Gl, tulburări de coagulare incluzând anemie cum ar fi, hipoprotrombinemie, hemofilie sau alte probleme de sângerare (incluzându-se pe acelea legate de funcția redusă sau diminuată plachetară; boală de rinichi (de exemplu, funcția renală diminuată); acelea premergătoare intervenției chirurgicale sau luării de anticoagulanți și acelea influențabile de astm indus de NSAID.

Compușii obținuți prin procedeul prezentei invenții sunt inhibitori ai ciclooxigenazei-2 și sunt folosiți în tratamentul bolilor mediate de ciclo-oxtgenază-2, după cum s-a enumerat mai sus. Această activitate este ilustrată prin capacitatea acestora de a inhiba selectiv ciclooxigenaza-2 față de ciclo-oxigenaza-1. Prin urmare, într-un test, capacitatea compușilor acestei invenții să trataze bolile mediate de ciclooxigenază poate fi demonstrată prin măsurarea cantității de prostaglandină E₂ (PGE₂) sintetizată în prezența acidului arachidonic, ciclooxigenazei-1 sau ciclooxigenazei-2 și a unui compus cu formula I. Valorile IC50 reprezintă concentrația de inhibitor necesară pentru a întoarce în sinteză PGE₂ până la 50% din ceea ce se obține comparativ cu controlul neinhibat. S-a constatat că compușii din exemple sunt eficienți de 100 de ori mai mult în inhibarea COX-2 decât aceia din inhibarea COX-1. în plus, toți au un IC50 al COX-2 de 1 nM la 1 μΜ. Comparativ, ibuprofenul are un IC50 pentru COX-2 de 1 μΜ și indometacinul are un IC50 pentru COX-2 de aproximativ 100 nM.

Pentru tratarea oricăror boli mediate de aceste ciclooxigenaze, compușii cu formula I pot fi administrați oral, local, parenteral, prin pulverizare inhalativă sau rectal, în formulări unitare de dozare conținând purtători, adjuvanți și vehicule, obișnuiți, netoxici, acceptabili din punct de vedere farmaceutic. Termenul de parenteral după cum s-a folosit mai sus include injecții subcutanate, injecție intravenoasă, intramusculară, intrasternală sau tehnici de infuzie. Pe lângă tratarea animalelor cu sânge cald, cum ar fi șoareci, șobolani, cai, ovine, câini, pisici, compusul invenției este eficace și în tratarea oamenilor.

După cum s-a indicat mai sus, compozițiile farmaceutice pentru tratarea bolilor mediate de ciclooxigenază-2, după cum s-a definit, pot include opțional unul sau mai mulți ingredienți după cum s-au enumerat mai sus.

Compozițiile farmaceutice incluzând ingredientul activ pot fi într-o formă corespunzătoare pentru uz oral, de exemplu ca, tablete, comprimate destinate dizolvării în gură, pastile, suspensii apoase sau uleioase, granule sau pulberi dispersabile, emulsii, capsule moi sau tari sau siropuri sau elixiruri. Compozițiile pentru uz oral pot fi preparate conform cu oricare metodă cunoscută în literatură pentru fabricarea compozițiilor farmaceutice și astfel de compoziții pot conține unul sau mai mulți agenți aleși din grupul constând din îndulcitori, arome, coloranți și conservanți cu scopul de a produce preparate farmaceutice cu gust plăcut și estetice. Tabletele conțin ingredientul activ în amestec cu excipientele acceptabile din punct de vedere farmaceutic, netoxice care sunt corespunzători pentru fabricarea tabletelor. Aceste excipiente pot fi, de exemplu, diluanți inerți, cum ar fi, carbonat de calciu, carbonat de sodiu, lactoză, fosfat de calciu sau fosfat de sodiu; agenți de granulare și dezintegrare, de exemplu, amidon de porumb sau acid alginic; lianți, de exemplu, amidon, gelatină sau gumă de acacia și agenți de lubrifiere, de exemplu, stearat de magneziu, acid stearic sau talc. Tabletele pot fi neacoperite sau acoperite prin tehnici cunoscute pentru a întârzia dezintegrarea și absorbția în tractul gastrointestinal și astfel produc o acțiune controlată pentru o perioadă mai lungă. De exemplu, poate fi folosit un material cu timp de întârziere cum ar fi, monostearat de gliceril sau distearat de gliceril. De asemenea, pot fi acoperite prin tehnici descrise în brevetele US 4256108,4166452 și 4265874 pentru a forma tablete terapeutice osmotice cu eliberare controlată.

RO 118585 Β1

Formulările pentru uz oral pot fi prezentate, de asemenea, sub formă de capsule tari de gelatină, în care ingredientul activ este amestecat cu un diluant solid inert, de exemplu, carbonat de calciu, fosfat de calciu sau caolin sau sub formă de capsule moi de gelatină, în care ingredientul activ este amestecat cu apă sau un mediu uleios, de exemplu, ulei de alune, parafină lichidă sau ulei de măsline.

Suspensiile apoase conțin material activ în amestec cu excipientele corespunzătoare pentru fabricarea suspensiilor apoase. Astfel de excipiente sunt agenți de suspendare, de exemplu, carboximetilceluloză de sodiu, metilceluloză, hidroxipropilceluloză, alginat de sodiu, polivinilpirolidonă, gumă de tragacantă și gumă de acacia; agenți de dispersie sau umectare care pot fi o fosfatidă obținută natural, de exemplu, lecitină, sau produse de condensare cum ar fi, oxid de alchilenă și acizi grași, de exemplu, stearat de polioxietilenă, sau produse de condensare dintre oxid de etilenă și alcooli alifatici cu catenă lungă, de exemplu, heptadecaetilenoxicetanol, sau produse de condensare dintre oxid de etilenă și esteri parțiali derivați ai acizilor grași și un hexitol cum ar fi, sorbitol monooleat de polioxietilenă, sau produse de condensare cum ar fi, oxid de etilenă și esteri parțiali derivați ai acizilor grași și anhidride ale hexitolului, de exemplu, sorbitan monooleat de polietilenă. De asemenea, suspensiile apoase pot conține unul sau mai mulți conservanți, de exemplu, etil sau n-propil, phidroxibenzoat, unul sau mai mulți coloranți, unul sau mai mulți aromatizanți și unul sau mai mulți îndulcitori, cum ar fi zaharoză, zaharină și aspartam.

Suspensiile uleioase pot fi formulate prin suspendarea ingredientului activ într-un ulei vegetal, de exemplu, ulei de arahide, ulei de măsline, ulei de susan sau ulei de nucă de cocos, sau în ulei mineral cum ar fi, parafina lichidă. Suspensiile uleioase pot conține un agent de îngroșare, de exemplu, ceară de albine, parafină grea sau alcool cetilic. îndulcitorii, cum sunt aceia prezentați mai sus și aromatizanții pot fi adăugați pentru a obține un preparat sub formă de tabletă pentru uz oral. Aceste compoziții pot fi conservate prin adăugarea unui antioxidant cum este acidul ascorbic.

Pulberile dispersabile și granulele corespunzătoare pentru prepararea unei suspensii apoase prin adăugarea apei produc un ingredient activ în amestec cu un agent de dispersie sau umectare, agent de suspendare și unul sau mai mulți conservanți. Agenții de dispersie și de suspendare sunt exemplificați prin aceia deja menționați mai sus. De asemenea, pot fi prezente excipiente suplimentare, de exemplu, agenți de îndulcire, aromatizare și colorare.

Compozițiile farmaceutice ale invenției pot fi, de asemenea, sub forma unor emulsii ulei în apă. Faza uleioasă poate fi un ulei vegetal, de exemplu ulei de măsline sau ulei de arahide sau un ulei mineral, de exemplu, parafină lichidă sau amestecuri ale acestora. Agenții de emulsifiere corespunzători pot fi fosfatide naturale, de exemplu, ulei de soia, lecitină și esteri sau esteri parțiali derivați de la acizi grași și anhidridele hexitolului, de exemplu, monooleat de sorbitan și produse de condensare a esterilor parțiali, menționate, cu oxid de etilenă, de exemplu, monooleat de polioxietilen sorbitan; de asemenea, emulsiile pot conține agenți de îndulcire și aromatizare.

Siropurile și elixirurile pot fi formulate cu agenți de îndulcire, de exemplu, glicerină, propilenglicol, sorbitol sau zaharoză. De asemenea, astfel de formulări pot conține un degelifiant, un conservant și agenți de aromatizare și colorare. Compozițiile farmaceutice pot fi sub forma unei suspensii apoase și oleaginoase, sterilă, injectabilă. Această suspensie poate fi formulată conform cu literatura cunoscută folosind agenți corespunzători de dispersie și umec-tare, care au fost menționați mai sus. De asemenea, preparatul injectabil steril poate fi o soluție sau o suspensie injectabilă sterilă într-un diluant sau solvent acceptabil parenteral, netoxic, de exemplu, ca o soluție de 1,3-butandiol. Printre vehiculele și solvenții acceptabili care pot fi folosiți se numără apa, soluția Ringer și soluția izotonică de clorură de sodiu, în plus, uleiurile fixate, sterile pot fi folosite în mod obișnuit ca solvenți sau mediu de suspendare. Pentru acest scop poate fi folosit orice ulei fixat incluzând mono- sau digliceridele sintetice. în plus, acizii grași cum este acidul oleic își găsesc utilitatea în prepararea de compoziții injectabile.

445

450

455

460

465

470

475

480

485

490

495

RO 118585 Β1

De asemenea, compușii cu formula I pot fi administrați sub formă de supozitoare pentru administrarea rectală a medicamentului. Aceste compoziții pot fi preparate prin amestecarea medicamentului cu un excipient netoxic corespunzător care este solid la temperaturi obișnuite, dar lichid la temperatură rectală și prin urmare se va topi în rect pentru a elibera medicamentul. Astfel de materiale sunt untul de cacao și polietilenglicolii.

Pentru uz local sunt folosite creme, unguente, substanțe gelatinoase, soluții sau suspensii, conținând compusul cu formula I. (Pentru scopurile acestei cereri, aplicarea locală va include spălături bucale și gargare).

Nivelurile de dozaj de ordinul a circa 0,01 mg până la circa 140 mg/kg de greutate corporală per zi sunt folosite în tratamentul bolilor indicate mai sus, sau alternativ circa 0,5 mg până la circa 7 g per pacient per zi. De exemplu, inflamația poate fi tratată eficient prin administrarea a circa 0,01 la 50 mg de compus per kg de greutate corporală per zi, sau alternativ circa 0,5 mg la circa 3,5 g per pacient per zi.

Cantitatea de ingredient activ care poate fi combinată cu materiale purtătoare, pentru a produce o singură formă de dozaj, va varia în funcție de gazda tratată și în particular de modul de administrare. De exemplu, o formulare pentru administrare orală la oameni poate conține de la 0,5 mg la 5 g de agent activ compoundat cu o cantitate corespunzătoare și obișnuită de material purtător, care poate varia de la 5 la circa 95 procente din compoziția totală. Formele unitare de dozaj vor conține în general, de la circa 1 la circa 500 mg dintr-un ingredient activ, în mod obișnuit 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg sau 1000 mg.

în continuare, invenția va fi ilustrată prin următoarele exemple nelimitative, fără alte mențiuni: (i)-toate operațiile se realizează la temperatura camerei sau a mediului ambiant, care este, la o temperatură în domeniul de 18...25°C; evaporarea solventului se realizează folosind un evaporator rotativ sub presiune redusă (0,592152-10^-3 ...3,94768-10‘³ at) cu o temperatură a băii de până la 60°C; mersul reacțiilor este urmărit prin cromatografie în strat subțire (TLC), sau prin cromatografi lichidă de înaltă presiune (HPLC) și timpii de reacție sunt dați numai pentru ilustrare; punctele de topire sunt necorectate și “d” indică descompunerea; punctele de topire date sunt acelea obținute pentru materialele preparate după cum s-a descris; polimorfismul poate rezulta în izolarea materialelor cu diferite puncte de topire în câteva preparări; structura și puritatea produselor finale sunt asigurate prin cel puțin una din tehnicile următoare: TLC, spectrometrie de masă, rezonanță magnetică nucleară (RMN), spectometrie sau rezultate microanalitice; randamentele sunt date numai pentru ilustrare, când sunt date, rezultatele RMN sunt sub forma valorilor delta (δ) pentru protonii majori de diagnostic, date în părți per milion (ppm) raportat la tetrametilsilan (TMS) ca standard intern, determinate la 300 MHz sau 400 MHz, folosind solventul indicat; abrevierile convenționale folosite pentru forma semnalului sunt: s (singlet); d (dublet); t (triplet); m (multiplei); I (larg); în plus, “ΑΓ înseamnă un semnal aromatic; simbolurile chimice au semnificațiile lor uzuale; de asemenea, se folosesc următoarele abrevieri: v (volum), g (greutate), p.f. (punct de fierbere), p.t. (punct de topire), I (litru(i)), ml (mililitri), g (gram(e)), mg (miligram(e)), mol (moli), mmol (milimoli), echiv (echivalent(ți)).

Următoarele abrevieri au semnificațiile indicate:

Ac - acetil

Bn - benzii

DBU -1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-enă

DMF - N,N-dimetilformamidă

Et₃N - trietilamină

LDA - diizopropilamidă de litiu

Ms - metansulfonil-mesil-SO₂Me

MsO - metansulfonat-mesilat

NSAID - medicament antiinflamator nesteroid

OXONĂO - 2KHSO₅.KHSO₄.K₂SO₄

RO 118585 Β1

Ph	- fenil
t.c.	- temperatura camerei
rac	- racemic	550
THF	- tetrahidrofuran
TLC	- cromatografie în strat subțire
Pd(trifenil-P)₄	- Pd(trifenilfosfor)₄
Abrevieri pentru qrupele alchil
Me	- metil	555
Et	- etil
n-Pr	- normal propil
i-Pr	- izopropil
n-Bu	- normal-butil
i-Bu	- izobutil	560
s-Bu	- butii secundar
f-Bu	- butii terțiar
c-Pr	- ciclopropil
c-Bu	- ciclobutil
c-Pen	- ciclopentil	565
c-Hex	- ciclohexil

Exemplul 1. 3-fenil-4-(4-metilsulfonil)fenil-2(5H)-furanonă

570

NaBr sau

Me₄N’Cl575

580

585

590

B(OHh

2N, Na₂CO₃Toluen. EtOH

MeS

595

RO 118585 Β1

Etapa A. Prepararea esterului

La 100 g (1 echiv.) de soluție de acid fenilacetic, sub agitare și 77,4 ml (0,95 echiv.) de bromoacetat de etil în 1000 ml de THF se adaugă 107,5 ml (1,05 echiv) de trietilamină și amestecul care rezultă se încălzește la 60°C timp de 1 h (atmosferă de azot). Amestecul de răcește la 25°C și apoi se toarnă, sub agitare, într-un amestec de 1000 ml acetat de etil și 1000 ml apă. Straturile se separă, stratul apos se extrage cu 600 ml de acetat de etil și straturile organice combinate se spală cu 500 ml de soluție saturată de bicarbonat de sodiu și cu 300 ml saramură. Solventul se îndepărtează sub presiune redusă pentru a da 145 g (94%) de ester.

¹H RMN (300 MHz, CDCI₃), 1,25(3H, t, J=7 Hz), 3,75(2H, s), 4,2(2H, q, J=7 Hz), 4,6(2H, s), 7,2-7,4(5H, m).

Etapa B. Prepararea acidului tetronic

HO

La 10 g (1 echiv.) dintr-o soluție de terț-butoxid de potasiu în 80 ml de te/ț-butanol la 25°C (atmosferă de azot) se adaugă, sub agitare, 19 g (1 echiv.) de ester. Amestecul se încălzește la 70°C, timp de 60 min și apoi se adaugă 100 ml de apă și 100 ml de metil-fe/țbutil eter. Straturile se separă și stratul organic se extrage cu 50 ml de H₂O. Extractele apoase combinate se spală cu 50 ml de metil-terț-butileter și apoi se acidulează până la pH=4 cu HCI apos 2N. Precipitatul alb astfel obținut se filtrează și se usucă prin absorbție pentru a da 5,65 g (72%) de acid tetronic.

¹H RMN (300 MHz, DMSO), 4,75(s, 2H), 7,22(1 H, t, J=8 Hz), 7,45(2H, t, J=8 Hz), 7,9(2H, d, J=8 Hz).

RO 118585 Β1

Etapa C. Prepararea înfiatului

645

650

La 680 mg (1 echiv.) dintr-o soluție agitată la rece (0°C) de acid tetronic în 10 ml de CH_zCI₂ se adaugă, sub agitare, 0,74 ml (1,1 echiv.) de Ν,Ν-diizopropiletilamină, urmată de 0,65 ml (1 echiv.) de anhidridă de trifluor-metansulfonil (atmosferă de azot). Soluția se agită timp de 10 min la 0°C și se toarnă apoi într-un amestec agitat de 10 ml apă și 20 ml acetat 655 de etil. Straturile se separă și stratul organic se spală cu 10 ml de HCI 1N și apoi cu T0 ml de apă. Solventul se îndepărtează pentru a da triflat ca un ulei galben (care se solidifică prin depozitare la -10°C).

¹H RMN (300 MHz, CDCI₃), 5,08(2H, s), 7,4-7,5(3H, m), 7,7-7,8(2H, m).

Etapa D. Prepararea bromurii 660

665

Un amestec de 15,3 g (1 echiv.) de triflat și 25 g (5 echiv.) de bromură de litiu în 100 ml acetonă se încălzește la 50°C timp de 30 min (atmosferă de azot). Amestecul se răcește la 25°C și apoi se extrage cu 200 ml de acetat de etil și 100 ml de H₂O. Stratul apos se extrage cu 50 ml de acetat de etil și extractele organice combinate se spală cu 50 ml saramură și se concentrează apoi pentru a da 11,28 g (90%) de bromură.

¹H RMN (300 MHz, CDCI₃), 4,85(2H, s), 7,4-7,5(3H, m), 7,7-7,8(2H, m).

Etapa E. Prepararea acidului 4-metiltio-fenilboric

670

675

SMe

680

B(OH)₂

La 20 g (1 echiv.) dintr-o soluție agitată la rece (-75 la -78°C) de 4-bromotioanisol și ml (1,45 echiv.) de triizopropil borat în 350 ml de THF uscat se adaugă lent o soluție de

N-butil litiu (1,5 M în hexani) timp de 3 h (atmosferă de azot). Amestecul care rezultă se 685 agită apoi la -78°C, timp de 30 min și apoi se lasă să se încălzească la 25°C, timp de 1 h.

Se adaugă lent 200 ml de soluție apoasă 2M de acid sulfuric (temperatura internă crește la 30°C în timpul adăugării) și amestecul se agită la 25°C, timp de 2 h. Straturile se separă și stratul apos se extrage cu 2 x 100 ml de acetat de etil. Extractele organice combinate se concentrează la aproximativ 30 ml și la suspensia rezultată se adaugă 100 ml de apă. 690 Amestecul se agită timp de 10 h și solidul se filtrează și se spală cu toluen și se usucă sub vid pentru a da 15,9 g (95%) de acid boronic.

Ή RMN (300 MHz, DMSO), 2,5(3H, s), 7,18(2H, d, J=8 Hz), 7,7(2H, d, J=8 Hz), 7,95(2H, s I).

RO 118585 Β1

Etapa F. Prepararea de 3-fenil-4-(metiltio)fenil-2-(5H)-furanonă prin intermediul triflatului

La o soluție de 465 mg (1 echiv.) de triflat, 87 mg (0,05 echiv. de Pd(trifenil-P)₄ în 3 ml de toluen degazat (atmosferă de azot) se adaugă 1,6 ml (2,1 echiv.) soluție apoasă 2M de carbonat de sodiu și amestecul agitat se încălzește la 60°C. Se adaugă într-o singură fază o soluție de 304 mg (1,2 echiv.) de acid boronic în 1,6 ml de etanol și amestecul care rezultă se încălzește la 60°C, timp de 2 h. Amestecul se răcește la 25°C și apoi se extrage cu 10 ml de acetat de etil și 5 ml de apă. Stratul organic se concentrează apoi pentru a da un ulei brut care se cromatografiază pe silicagel (30% EtOAc - 70% hexani) pentru a da 317 mg (70%) de furanonă.

¹H RMN (300 MHz, CDCI₃), 2,5(3H, s), 5,17(2H, s), 7,16(2H, d, J=8 Hz), 7,23(2H, d, J=8Hz), 7,35-7,45(5H, m).

Prepararea de 3-fenil-4-(metiltio)fenil-2-(5H)-furanonă prin intermediul bromurii

La o soluție de 234 mg (1 echiv.) de bromură, 55 mg (0,05 echiv.) de Pd(PPh₃)₄ în 2 ml de toluen degazat (atmosferă de azot) se adaugă 1 ml (2,1 echiv.) de soluție apoasă 2M de carbonat de sodiu și 1 ml de apă și amestecul agitat se încălzește la 60°C. Se adaugă într-o singură fază o soluție de 198 mg (1,2 echiv.) acid boronic în 0,75 ml de etanol și amestecul care rezultă se încălzește la 60°C, timp de 9 h. Amestecul se răcește la 25°C și apoi se extrage cu 10 ml de acetat de etil și 5 ml de apă. Stratul organic se concentrează apoi pentru a da un ulei brut care se cromatografiază pe silicagel (30% EtOAc - 70% hexani) pentru a da 265 mg (90%) de furanonă.

Etapa G. Prepararea 3-fenil-4-(4-metilsulfonil)fenil-2-(5H)-furanonei g de sulfura și 0,034 g de bromură de tetrabutilamoniu se dizolvă în 15 ml de clorură de metilen la 25°C. Se adaugă 25 ml de apă și 2,7 de oxonă și temperatura se menține la 25...30°C, timp de 24 h. Straturile se separă și stratul organic se spală cu 20 ml de apă. Faza organică se concentrează la sec în vid pentru a da 0,9 g din sulfona dorită.

Exemplul 2. 3-(3,4-difluorfenil-4-(4-metilsulfonil)fenil-2-(5H)-furanonă

Compusul din titlu se prepară după cum s-a descris în exemplul 1, prin înlocuirea esterului descris în exemplul 1, etapa A cu esterul 3,4-di-fluor:

în continuare, sunt prezentate teste pentru determinarea activității biologice a derivaților de furanonă obținuți prin procedeul conform invenției.

RO 118585 Β1

Teste pentru determinarea activității bilogice

Protocolul de testare al edemului reprezentativ al labei de șobolan

Șobolanilor masculi de tip Sprague-Dawley (150...200 g) li se suprimă hrana peste noapte și li se administrează fiecăruia, oral, fie vehicul (5% de tween 80 sau 1% metocel), fie un compus de testare la orele 9...10 am. O oră mai târziu, se trasează o linie cu un marcator permanent deasupra gleznei, la o labă posterioară pentru a defini zona de labă care este monitorizată. Volumul labei (V_Oh) se măsoară folosind un pletismometru (UgoBasile, Italia) bazat pe principiul deplasării apei. Apoi, animalele se injectează subplantar cu 50 μΙ dintr-o soluție 1% de caragenină în soluție salină (FMC Corp, Mâine) în labă folosind o seringă de insulină cu un calibru al acelor de 25 (de exemplu 500 pg de carageină per labă). După trei ore, se măsoară volumul labei (V_3h) și se calculează creșterea în volum a labei (V^ - V_Oh) Animalele sunt eutanasiate prin axfisiere cu CC^ și se înregistrează absența sau prezența leziunilor în stomac. Rezultatele respective se exprimă ca o sumă a leziunilor totale, în mm. Rezultatele edemului labei sunt comparate cu grupa martor căreia i s-a administrat vehicul, iar procentul de inhibare se calculează considerând valorile din grupa martor ca fiind 100%. întrucât s-a obținut un maximum de 60...70% grad de inhibare (edem al labei) cu NSAID standard, valorile ED^ s-au folosit pentru comparație. Toate grupele tratate sunt codificate pentru a elimina subiectivismul observatorului. Cu acest protocol, valoarea lui ED₃₀ pentru indometacin este 1 mg/kg. Rezultatele reprezentative sunt prezentate în tabelul 1.

Tabelul 1

745

750

755

760

EDjo	STRUCTURA
0,35	^-\^SO₂Me °vL I F F
0,38	^\^SO₂Me
~ζ00	^^j^SO₂Me Vy^z^Br F

765

770

775

780

785

790

RO 118585 Β1

830

0,46	°\X χι T ch₃Br
0,76	^X^SOjMe °\ 1 Vv^Br ° <1 Br
0,48	ζχΧΧ °vL F

835

840

845

850

855

860

RO 118585 Β1

0,46

0,26

0,55

Claims

Revendicări

1. Procedeu pentru prepararea unor derivați de furanonă folosiți ca inhibitori de ciclooxigenază-2, cu formula I:

Ra CH₃S(O)_2>^ 1 z^Rb Y u

O

RO 118585 Β1

915 în care: Ra și Rb sunt fiecare, în mod independent, selectați din grupul constând din:

(1) hidrogen și (2) halogen; caracterizat prin aceea că, cuprinde: cuplarea unui compus cu formula C1:

920 în care: X₂ este o grupare scindabilă potrivită, cum ar fi fluorosulfonat, mesilat, tosilat, Br, CI, OP(O)(PhO)₂ și OSO₂CF₃, cu un compus cu formula D2:

925 în care: n este 0,1 sau 2; R, și R₂ sunt fiecare, în mod independent, selectați dintre H sau alchil C_1-4 sau R₁ și R₂ sunt uniți, astfel, încât împreună cu atomii de care sunt atașați, să formeze compusul cu formula:

930

935 în care: G este un monociclu saturat sau nesaturat cu 5, 6 sau 7 atomi de carbon, etapa de cuplare fiind condusă într-un solvent de cuplare în prezența unei baze de cuplare și a unui catalizator de metal tranzițional pentru a da un compus cu formula D3:

940 în care: n este 0 sau 1, oxidând compusul cu formula D3 la un compus cu formula I.

945

RO 118585 Β1
2. Procedeu, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, solventul de cuplare este toluenul sau dietoximetanul; baza de cuplare este carbonatul de potasiu sau sodiu; iar catalizatorul de metal tranzițional este Pd(trifenil-P)₄.
3. Procedeu, conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că, n este 0; R, și R₂sunt fiecare, în mod independent, selectați dintre H sau alchil C_w, iar cuplarea este condusă de la 55 până la 62° C.
4. Procedeu, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, cuprinde etapele: reacția unui compus cu formula B1:

într-un solvent inert, cu un agent de activare pentru a da un compus cu formula C1:

Ra în care: X₂ este o grupare scindabilă potrivită, așa cum este definită în revendicarea 1; și cuplarea unui compus cu formula C1 cu un compus cu formula D2:

RO 118585 Β1 în care: n este 0, 1 sau 2; R, și R₂ sunt fiecare, în mod independent, selectați dintre H sau alchil C,.₄ sau R, și R₂ sunt uniți, astfel, încât împreună cu atomii de care sunt atașați să formeze compusul cu formula:

995

1000

1005 în care: G este un monociclu saturat sau nesaturat cu 5,6 sau 7 atomi de carbon, etapa de cuplare fiind condusă într-un solvent de cuplare în prezența unei baze de cuplare și a unui catalizator de metal tranzițional pentru a da un compus cu formula D3:

1010

1015

1020 în care: n este 0 sau 1, oxidând compusul cu formula D3 la un compus cu formula I.
5. Procedeu, conform revendicării 4, caracterizat prin aceea că, solventul de cuplare este toluenul sau dietoximetanul; baza de cuplare este carbonatul de potasiu sau sodiu; catalizatorul de metal tranzițional este Pd(trifenil-P)₄; solventul inert este acetonitrilul sau tetrahidrofuranul, iar agentul de activare este PBr₃ sau PCI₅ sau POCI₃ sau (PhO)₂P(O)CI sau MeSO₂ CI sau 4-MePhSO₂ CI în prezența unei trialchil C^-amine sau (CF₃ SC^ O sau (FSO₂)O în prezența unei trialchil C^-amine.
6. Procedeu, conform revendicării 4, caracterizat prin aceea că, n este 0; X₂ este clor sau brom; R, și R₂ sunt fiecare, în mod independent, selectați dintre H sau alchil C^, iar cuplarea este condusă de la 55 până la 62°C, și reacția compusului B1 cu agentul de activare este condusă de la 0 până la 25°C.
7. Procedeu, conform revendicării 4, caracterizat prin aceea că, cuprinde etapele: reacția unui compus cu formula A3:

1025

1030

1035

A3

1040

RO 118585 Β1 într-un solvent organic polar, în prezența unei baze tari pentru a da un compus cu formula

B1:

reacția unui compus cu formula B1 într-un solvent inert, cu un agent de activare pentru a da un compus cu formula C1 :

în care: X₂ este o grupare scindabilă potrivită, așa cum este definită în revendicarea 1; și cuplarea unui compus cu formula C1 cu un compus cu formula D2:

d₂ în care: n este 0, 1 sau 2; R, și R₂ sunt fiecare, în mod independent, selectați dintre H sau alchil C,.₄ sau R, și R₂ sunt uniți, astfel încât, împreună cu atomii de care sunt atașați, să formeze un compus cu formula:

G

RO 118585 Β1 în care: G este un monociclu saturat sau nesaturat cu 5, 6 sau 7 atomi de carbon, etapa de cuplare fiind condusă într-un solvent de cuplare în prezența unei baze de cuplare și a unui catalizator de metal tranzițional pentru a da un compus cu formula D3:

1095

1100 în care: n este 0 sau 1, oxidând compusul cu formula D3 la un compus cu formula I.
8. Procedeu, conform revendicării 7, caracterizat prin aceea că, solventul de cuplare este toluenul sau dietoximetanul; baza de cuplare este carbonatul de potasiu sau sodiu; catalizatorul de metal tranzițional este Pd(trifenil-P)₄; oxidarea este condusă cu oxonă; solventul inert este acetonitrilul sau tetrahidrofuranul; agentul de activare este PBr₃ sau PCI₅sau POCI₃ sau (PhO)₂ P(O)CI sau MeSO₂CI sau 4-MePhSO₂ CI în prezența unei trialchil etamine sau (CF₃ SO₂)₂ O sau (FSO₂)O în prezența unei trialchil -amine; solventul organic polar este N,N-dimetilformamida sau terț-butil alcoolul; iar baza tare este un alcoxid C_w de sodiu sau potasiu.
9. Procedeu, conform revendicării 8, caracterizat prin aceea că, n este 0; X₂ este brom sau clor; R₁ și R₂ sunt fiecare, în mod independent, selectați dintre H sau alchil C^, iar cuplarea este condusă de la 55 până la 62°C, reacția compusului B1 cu un agent de activare este condusă de la 0 până la 25°C, și reacția compusului A3 cu o bază tare este condusă de la 68 până la 72°C.
10. Procedeu, conform revendicării 7, caracterizat prin aceea că, cuprinde etapele: reacția unui compus cu formula A1:

O

X^A₀/C,.₄a^|chil A,

1105

1110

1115

1120

1125 în care: X este clor sau brom, într-un solvent inert și în prezența baze potrivite, cu un compus cu formula A2:

O

Rb

1130 pentru a da un compus cu formula A3:

1135

A3

1140

RO 118585 Β1 reacția unui compus cu formula A3 într-un solvent organic polar, în prezența unei baze pentru a da un compus cu formula B1:

Ra reacția unui compus cu formula B1 într-un solvent inert, cu un agent de activare pentru a da un compus cu formula C1:

în care: X₂ este o grupare scindabilă potrivită, așa cum este definită în revendicarea 1; și cuplarea unui compus cu formula C1 cu un compus cu formula D2:

în care: n este 0, 1 sau 2; R, și R₂ sunt fiecare, în mod independent, selectați dintre H sau alchil C_V4 sau R, și R₂ sunt uniți, astfel, încât împreună cu atomii de care sunt atașați să formeze compusul cu formula:

G

RO 118585 Β1 în care: G este un monociclu saturat sau nesaturat cu 5, 6 sau 7 atomi de carbon, etapa de cuplare fiind condusă într-un solvent de cuplare în prezența unei baze de cuplare și a unui catalizator de metal tranzițional pentru a da un compus cu formula D3:

1195

1200 în care: n este 0 sau 1, oxidând compusul cu formula D3 la un compus cu formula I.
11. Procedeu, conform revendicării 10, caracterizat prin aceea că, solventul de cuplare este toluenul sau dietoximetanul; baza de cuplare este carbonatul de potasium sau sodiu; catalizatorul de metal tranzițional este Pd(trifenil-P)₄; solventul inert este acetonitrilul sau tetrahidrofuranul; agentul de activare este PBr₃ sau PCI_S sau POCI₃ sau (PhO)₂ P(O)CI sau MeSO₂ Cl sau 4-MePhSO₂ Cl în prezența unei trialchil C_M -amine sau (CF₃ SQ,^ O sau (FSO₂)O în prezența unei trialchil C_v4-amine; solvent organic polar este N,N-dimetilformamida sau te/ț-butil alcoolul; iar baza tare este un alcoxid C^ de sodiu sau potasiu.
12. Procedeu, conform revendicării 11, caracterizat prin aceea că, n este 0; X₂ este brom sau clor; R, și R₂ sunt fiecare, în mod independent, selectați dintre H sau alchil C_M, iar cuplarea este condusă de la 55 până la 62°C, reacția compusului B1 cu agentul de activare este condusă de la 0 până la 25°C, reacția compusului A3 cu baza tare este condusă de la 68 până la 72°C, iar reacția compusului A1 cu A2 este condusă de la 0 până la 25°C.
13. Intermediar pentru realizarea procedeului, descris în revendicarea 1, caracterizat prin aceea că, prezintă formula C1:

1205

1210

1215

1220 în care: X₂ este brom sau clor; și Ra și Rb sunt fiecare, în mod independent, selectați din grupul constând din (1) hidrogen, și (2) fluor, brom sau clor.
14. intermediar, conform revendicării 13, caracterizat prin aceea că, Ra și Rb sunt amândoi hidrogen sau amândoi fluor.