ES2249253T3 - Metodo y composicion para administrar un inhibidor de la ciclooxigenasa-2. - Google Patents

Abstract

Artículo de fabricación que comprende una composición conformada que tiene dos extremos sustancialmente planos, una dimensión alargada sustancialmente ortogonal a las extremos y un área en sección transversal sustancialmente uniforme, comprendiendo la composición conformada un material alimenticio que tiene distribuido de manera sustancialmente homogénea en él un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2, envasándose la composición conformada en un material de envoltorio que puede cortarse que tiene marcas impresas sobre el mismo equidistantes a lo largo de la dimensión alargada, correspondiendo dichas marcas a incrementos de la cantidad de dosis del inhibidor de la ciclooxigenasa-2 contenido en partes de la composición conformada definidas por las marcas.

Description

Método y composición para administrar un inhibidor de la ciclooxigenasa-2.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a artículos de fabricación que comprenden composiciones para el tratamiento o la prevención de un estado o trastorno mediado por la ciclooxigenasa-2 en un animal no humano, que comprende al menos un inhibidor de la ciclooxigenasa-2.

Antecedentes de la invención

Existen pocos fármacos que puedan utilizarse satisfactoriamente en la medicina veterinaria para el tratamiento o la prevención de la inflamación y estados y trastornos relacionados con la inflamación. Tales opciones limitadas como están disponibles se enumeran en los libros de referencia habituales, por ejemplo, K. Bennett, Compendium of Veterinary Products (segunda edición, 1993) y The Merck Veterinary Manual, págs. 1504-1509 (séptima edición, 1991).

Isakson et al., patente de los EE.UU. número 5.756.529, describen el uso de una clase de pirazolil-bencenosulfonamidas sustituidas en el tratamiento de la inflamación y trastornos relacionados en animales de compañía.

Vasseur et al., J. Am. Vet. Med. Assoc., 206(6), 807-811 (1995), describen el uso de carprofeno para el tratamiento de la osteoartritis en perros. El carprofeno es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) que está disponible en comprimidos masticables que se dice que son agradables para los perros. Véase la información sobre el producto Rimadyl® comprimidos masticables de Pfizer.

Lundry et al., documento WO 98/50033, describen el uso de carprofeno para el tratamiento del dolor y la inflamación en perros.

Knapp et al., J. Vet. Int. Med., 8, 273 (1994) describen el uso de piroxicam para el tratamiento de carcinomas en perros.

No sólo están limitados significativamente los medicamentos veterinarios disponibles para el tratamiento o la prevención de la inflamación y estados y trastornos relacionados con la inflamación, sino que los pocos de que se dispone son difíciles de administrar a un sujeto animal. Cuando se administra un agente terapéutico por el propietario o cuidador del animal, como es el caso frecuente con, por ejemplo, animales de compañía, animales de trabajo, animales de granja y razas de cría, la vía de administración preferida es normalmente la oral.

Sin embargo, la administración de medicación en formas farmacéuticas orales convencionales a animales puede ser extremadamente difícil, en parte porque la mayor parte de los animales, ya sea mediante una conducta instintiva, aprendida o refleja, tienden a rechazar artículos no alimenticios de la boca en lugar de tragar tales artículos. Para formas farmacéuticas unitarias convencionales tales como pastillas, incluyendo cápsulas, comprimidos y similares, normalmente debe mantenerse abierta la boca del animal mientras se inserta la pastilla en la parte posterior de la garganta. Entonces, se mantiene cerrada la boca del animal para fomentar el tragado. A menudo hacen falta dos personas para administrar la medicación y esto puede dar como resultado una lesión o molestias de la persona que administra la medicación, del animal o de ambos. Los propietarios y cuidadores de animales han tratado de ocultar una pastilla y/o enmascarar su sabor envolviendo la pastilla en un producto alimenticio tal como queso o carne y luego alimentando al animal con el producto alimenticio, pero a menudo la pastilla se escapa de su envoltorio o se detecta de otra manera por el animal y la expulsa de la boca del animal.

Varias patentes han propuesto solucionar este problema utilizando materiales comestibles en los que puede esconderse una pastilla con menor riesgo de detección por un sujeto animal. Estas patentes no identifican los agentes terapéuticos específicos que puede administrarse utilizando la invención, sino que en su lugar la aplican a la administración de formas farmacéuticas convencionales de agentes terapéuticos en general.

Harold, patente de los EE.UU. número 4.857.333 describe una golosina alimenticia para animales, tal como una golosina alimenticia para perros, seca y rígida, con forma de hueso o una golosina para perros redondeada conformada, blanda, que contiene una bolsa interna dimensionada para ocultar y guardar una pastilla para el tratamiento o la prevención de enfermedades de los animales.

Durand et al., patente de los EE.UU. número 5.853.757, describen un vehículo para la medicación de animales. El vehículo se forma a partir de un material comestible blando y tiene una cámara interna en la que puede colocarse medicación. El vehículo enmascara el aroma de la medicación y comprende además un lubricante para ayudar en el consumo del vehículo.

Baumgardner, patente de los EE.UU. número 5.792.470, describe un recipiente comestible para administrar una medicación a un animal. El recipiente comprende una longitud de un elemento tubular unido que el animal puede consumir. Este elemento tubular se construye a partir de un material comestible y oculta la medicación dentro del elemento.

Languet et al., patente de los EE.UU. número 5.747.063, describe un sobre que comprende, en mezcla, uno o más "materiales de antojo" y uno o más materiales que aglomeran los "materiales de antojo". El sobre es hueco y puede utilizarse para ocultar una medicación oral cuando se administra el sobre a un animal.

Otras diversas patentes y solicitudes de patente han propuesto la administración oral de ciertos compuestos a animales mediante la incorporación de tales compuestos a una alimentación para animales. Sin embargo, este enfoque está limitado, por ejemplo, por la estabilidad física y química del compuesto incorporado en la alimentación, la interacción del compuesto con otros componentes de la alimentación, y las etapas de tratamiento a las que se somete el compuesto. Algunas de estas patentes y solicitudes de patente han sugerido la incorporación de un agente terapéutico sistémico a una alimentación para animales, y ninguna ha sugerido que debería o podría incorporarse un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) o, más particularmente, un fármaco inhibidor de la ciclooxigenasa-2, a una alimentación para animales.

Garnett, patente de los EE.UU. número 5.759.537 describe un kit que comprende una cepa bacteriana y un sustrato. La cepa bacteriana y el sustrato se añaden a una alimentación para animales en la que la cepa bacteriana produce una enzima que convierte el sustrato en un lisofosfolípido que tiene propiedades que fomentan el crecimiento cuando se alimentan animales.

Richar, patente de los EE.UU. número 5.405.836, describe la preparación de un alimento para mascotas cocido u horneado de base farinácea que comprende una sal de zinc soluble en agua aplicada tópicamente que controla el mal aliento cuando una mascota mastica el alimento para mascotas.

Edwards, patente de los EE.UU. número 5.316.770 describe una composición alimenticia que contiene un derivado hidroxilado de la vitamina D_{3} con que pueden alimentarse animales, particularmente aves de corral, para el aumento de la uso de fósforo como fitato y el tratamiento y la prevención de discondroplasia tibial.

Kealy et al., patente de los EE.UU. número 4.772.476, describe un método para reducir la gravedad de la displasia de cadera en animales en el que se alimentan los animales con una composición equilibrada desde el punto de vista nutritivo, en la que el equilibrio electrolítico alimenticio en la composición se mantiene en un nivel que no sea superior a aproximadamente 20 miliequivalentes/100 g.

Berschneider et al., patente de la República Democrática Alemana DD-88.879, describen la preparación de una alimentación para animales para tratar enfermedades gastrointestinales producidas por patógenos en animales en la que la alimentación comprende antibióticos, sulfonamidas y agentes quimioterápicos.

Weil, patente de la República Democrática Alemana DD-247.843, describe un método para la producción de un diluyente específico para principios fisiológicamente activos administrados a animales. El diluyente comprende un compuesto básico de magnesio, acetato de sodio deshidratado y un ácido dicarboxílico orgánico. El principio activo se mezcla con el diluyente y se administra por vía oral al animal, tal como en combinación con alimentos o bebidas.

Dugger et al., documento WO 98/47392, describen un producto alimenticio para animales que contiene al menos un componente comestible (que puede incluir materiales nutritivos para animales, estimulantes del sistema inmunitario para animales, supresores del apetito para animales, potenciadores del color para animales o agentes terapéuticos para animales) y una matriz vehículo de gel comestible.

Fuller, patente de los EE.UU. número 4.294.857, describe una composición alimenticia para perros preparada incorporando 3,7-dimetil-1,6-octadien-3-ol en la composición en una cantidad de aproximadamente el 0,0001% a aproximadamente el 0,001% para mejorar la palatabilidad de la composición.

Islam, patente de los EE.UU. número 4.346.118, describe la incorporación de ésteres dialquílicos de ácido fumárico en una alimentación para animales como agente antifúngico para resistir el ataque microbiano y que se eche a perder la alimentación.

Kawamori et al., Cancer Research 58, 409-412 (1998) describen un estudio de la actividad quimiopreventiva del inhibidor de la ciclooxigenasa-2 celecoxib en el que se alimentó a ratas que tenían un peso corporal inferior a 500 g con una dieta habitual (AIN-76A modificada) con la que se mezcló el celecoxib.

Sigue habiendo la necesidad de una composición oral barata, fácil de administrar que administre un medicamento a un animal no humano para el tratamiento o la prevención de un estado o trastorno mediado por la ciclooxigenasa-2, particularmente la inflamación o un estado o trastorno relacionado con la inflamación, sin los problemas convencionales que acompañan a la administración de pastillas tales como comprimidos, cápsulas y similares. N particular, sigue habiendo la necesidad de una composición alimenticia o artículo de fabricación que administre un medicamento tal a animales no humanos en unidades de dosis que puedan dosificarse de manera fácil, conveniente y precisa a ojo.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona un artículo de fabricación que comprende una composición conformada que tiene dos extremos sustancialmente planos, una dimensión alargada sustancialmente ortogonal a los extremos y un área en sección transversal sustancialmente uniforme, comprendiendo la composición conformada un material alimenticio que tiene disperso de manera sustancialmente homogénea en él un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2, estando envasada la composición conformada en un material de envoltorio que puede cortarse que tiene marcas impresas sobre el mismo equidistantes a lo largo de la dimensión alargada, correspondiendo estas marcas a incrementos de la cantidad de dosis del inhibidor de la ciclooxigenasa-2 contenido en partes de la composición conformada definidas por las marcas.

Aún en otra realización particular, la presente invención también proporciona un artículo de fabricación que comprende una composición conformada que comprende un material alimenticio frágil que tiene disperso de manera sustancialmente homogénea en él un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2, teniendo la composición conformada medios para proporcionar zonas lineales de resistencia mecánica reducida que permiten la rotura en partes de tamaño sustancialmente uniforme, conteniendo, cada una, una cantidad de dosis medida del inhibidor de la ciclooxigenasa-2.

Otras características de la invención serán en parte evidentes y en parte se señalarán a continuación en el presente documento.

Breve descripción de las figuras

Ciertos aspectos de la invención se entenderán mejor a partir de la descripción que sigue, dada a modo de ejemplo no limitativo, en relación con las figuras adjuntas, en las que:

La figura 1 muestra una vista en perspectiva de un artículo de fabricación de una realización de la invención.

La figura 2 muestra una vista en planta de un artículo de fabricación de una realización de la invención relacionada con la realización mostrada en la figura 1.

La figura 3 muestra una vista en perspectiva de un artículo de fabricación de otra realización de la invención.

La figura 4 muestra una vista en perspectiva de un artículo de fabricación de otra realización de la invención.

Descripción de realizaciones ilustrativas

Se han descubierto composiciones únicas que pueden usarse para administrar una cantidad deseada de un inhibidor de ciclooxigenasa-2 a un animal con, entre otros beneficios, una facilidad y regulación de la dosis mejoradas. Fundamentalmente, la composición es una composición alimenticia, tal como una composición alimenticia para seres humanos o una composición alimenticia para animales, que comprende al menos un inhibidor de la ciclooxigenasa-2. La composición proporciona un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 a un animal a una dosis que es suficiente para proporcionar la inhibición prolongada de la ciclooxigenasa-2 y por tanto confiere el beneficio terapéutico deseado mientras mantiene un tiempo de aclaramiento seguro para el inhibidor.

En particular, las composiciones de la presente invención:

(1) son más fáciles de administrar que las composiciones farmacéuticas convencionales tales como pastillas, comprimidos y similares;

(2) contienen una cantidad constante y distribuida uniformemente de inhibidor de la ciclooxigenasa-2 por volumen unitario de la composición alimenticia;

(3) permiten al dueño del animal hacer una medición relativamente precisa de la dosis del inhibidor de ciclooxigenasa-2 administrada y consumida por el animal. La dosis administrada al animal es proporcional al volumen de una ración de la composición alimenticia consumida por el animal. Si el dueño del animal conoce el peso del animal y la dosis específica (mg de inhibidor/kg de peso corporal del animal) de inhibidor de ciclooxigenasa-2 deseada, el dueño puede administrar de manera fácil y precisa esa dosis alimentando al animal con la ración correspondiente de la composición; y/o

(4) tienen un término de caducidad extendido que las hace apropiadas para venta al por menor de la misma manera que productos alimenticios para animales sin medicación.

Utilidad de las composiciones

Las composiciones de la presente invención serían útiles para, pero sin limitarse a, el tratamiento o la prevención de la inflamación y/o estados y trastornos asociados con la inflamación en un animal, y para el tratamiento o la prevención de otros estados y trastornos mediados por la ciclooxigenasa-2, tales como, el uso como analgésico en el tratamiento del dolor, o como antipirético para el tratamiento de la fiebre. Por ejemplo, las composiciones de la invención serían útiles para tratar la inflamación del sistema musculoesquelético, incluyendo la inflamación crónica de partes duras y blandas, lesión traumática y enfermedad de las articulaciones. Las composiciones serían útiles para tratar la artritis, incluyendo pero sin limitarse a, artritis reumatoide, artritis gotosa, y osteoartritis, miositis y tendinitis. Tales composiciones de la invención serían útiles en el tratamiento de cólico equino, mastitis, peritonitis, y estados relacionados con la piel tales como quemaduras y dermatitis. Las composiciones de la invención también serían útiles para tratar estados gastrointestinales tales como gastritis, colitis ulcerosa, infecciones víricas y bacterianas del tracto gastrointestinal, y para la prevención del cáncer, incluyendo cáncer colorrectal. Las composiciones de la invención serían útiles en el tratamiento de la inflamación en enfermedades tales como enfermedades vasculares, gingivitis, hipersensibilidad, conjuntivitis, y otras inflamaciones oculares, hinchazón que se produce después de una lesión o cirugía, isquemia miocárdica, y similares. Las composiciones también serían útiles para la mejora cognitiva y en el tratamiento de la demencia cognitiva. Las composiciones son útiles como agentes antiinflamatorios, tales como para el tratamiento de la artritis, con el beneficio adicional de tener efectos secundarios significativamente menos perjudiciales.

Sin embargo, los usos preferidos para las composiciones de la presente invención son para el tratamiento o la prevención de la inflamación y estados y trastornos relacionados con la inflamación en animales, particularmente artritis reumatoide, osteoartritis, demencia cognitiva, cáncer y tratamiento del dolor en general.

En otra realización, por ejemplo, se administra una composición de la presente invención a un animal no humano que es propenso a, o padece, inflamación o un trastorno relacionado con la inflamación.

Administración a sujetos no humanos

Estas composiciones se destinan al uso no humano. Son útiles para el tratamiento veterinario de animales, particularmente animales de compañía, animales de zoológicos, animales exóticos y animales de granja, incluyendo mamíferos, roedores, aves, y similares. Los animales de compañía preferidos incluyen, pero no se limitan a, perros, gatos, caballos, conejos, cobayas y hurones. Los animales de granja preferidos incluyen, pero no se limitan a, ganado, cerdos, ovejas, cabras y aves de corral. Más preferiblemente, las composiciones de la presente invención se administran al grupo consistente en perros, gatos y caballos. Todavía más preferiblemente, las composiciones de la presente invención se administran al grupo que consiste en perros y caballos.

Las composiciones de la presente invención se administran a animales no humanos que tienen un peso corporal superior a aproximadamente 1 kg. El animal tiene preferiblemente un peso corporal de entre aproximadamente 1 kg y aproximadamente 5.000 kg, más preferiblemente entre aproximadamente 1,5 kg y aproximadamente 3.000 kg, y aún más preferiblemente entre aproximadamente 2 kg y aproximadamente 2.000 kg. En una realización, por ejemplo, el animal tiene un peso corporal de entre aproximadamente 2 kg y aproximadamente 70 kg. Tales animales incluyen normalmente, pero no se limitan a, perros. En otra realización, por ejemplo, el animal tiene un peso corporal de entre aproximadamente 50 kg y aproximadamente 1.500 kg. Tales animales incluyen normalmente, pero no se limitan a, caballos.

Inhibidores de la ciclooxigenasa-2

El término "inhibidor de la ciclooxigenasa-2" significa cualquier compuesto o combinación de compuestos farmacéuticamente aceptable, incluyendo sales, tautómeros y profármacos de tal(es) compuesto o compuestos, que inhibe la enzima ciclooxigenasa-2 en la ruta del ácido araquidónico/prostaglandinas y se seleccionan de los compuestos que corresponden a la fórmula estructural:

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1

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en la que A es un sustituyente de anillo de 5 o 6 miembros seleccionado de anillos carbocíclicos y heterocíclicos insaturados o parcialmente insaturados;

en la que R^{1} es ciclohexilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres radicales seleccionados de alquilo C_{1-2}, haloalquilo C_{1-2}, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo C_{1-2}, hidroxilo, hidroxialquilo C_{1-2}, haloalcoxilo C_{1-2}, amino, alquilamino C_{1-2}, fenilamino, nitro, alcoxi(C_{1-2})-alquilo C_{1-2}, alquilsulfinilo C_{1-2}, halógeno, (alcoxi C_{1-2})y (alquil C_{1-2})tio;

en la que R^{2} es metilo o amino;

en la que R^{3} es un radical seleccionado de halógeno, alquilo C_{1-2}, alquenilo, alquinilo, oxo, ciano, carboxilo, cianoalquilo, heterocicliloxilo, alquiloxilo C_{1-2}, alquiltio, alquilcarbonilo, cicloalquilo, fenilo, haloalquilo C_{1-2}, heterociclilo, cicloalquenilo, fenilalquilo, heterociclilalquilo, alquiltioalquilo, hidroxialquilo C_{1-2}, alcoxicarbonilo, fenilcarbonilo, fenilalquilcarbonilo, fenilalquenilo, alcoxialquilo, feniltioalquilo, feniloxialquilo, fenilalquiltioalquilo, fenilalcoxialquilo, alcoxifenilalcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilo, N-fenilaminocarbonilo, N-alquil-N-fenilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilalquilo, carboxialquilo, alquilamino, N-arilamino, N-aralquilamino, N-alquil-N-aralquilamino, N-alquil-N-arilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, N-fenilaminoalquilo, N-fenilalquilaminoalquilo, N-alquil-N-fenilalquilaminoalquilo, N-alquil-N-fenilaminoalquilo, feniloxilo, fenilalcoxilo, feniltio, fenilalquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, N-fenilaminosulfonilo, fenilsulfonilo y N-alquil-N-fenilaminosulfonilo; y

en la que R^{4} es hidrido o flúor;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Una clase de inhibidores de la ciclooxigenasa-2 de interés particular consiste en aquellos compuestos de fórmula I:

en la que A es un sustituyente de anillo de 5 o 6 miembros seleccionado de anillos carbocíclicos o heterocíclicos insaturados o parcialmente insaturados seleccionados del grupo que consiste en tienilo, oxazolilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, imidazolilo, benzofurilo, indenilo, benzotienilo, isoxazolilo, pirazolilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, benzoindazolilo, benzopiranopirazolilo, fenilo y piridilo;

en la que R^{1} es ciclohexilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres radicales seleccionados de alquilo C_{1-2}, halógeno, y alcoxilo C_{1-2};

en la que R^{2} es metilo o amino;

en la que R^{3} es un radical seleccionado de halógeno, alquilo C_{1-2}, oxo, ciano, carboxilo, alquiloxilo C_{1-2}, fenilo, haloalquilo C_{1-2} e hidroxialquilo C_{1-2}; y

en la que R^{4} es hidrido o flúor;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Se prefieren inhibidores de la ciclooxigenasa-2 seleccionados del grupo que consiste en:

(1)

el compuesto 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida (también denominado en el presente documento como celecoxib) que tiene la estructura:

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2

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(2)

el compuesto 4-[5-((3-fluoro-4-metoxi)fenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida (también denominado en el presente documento como deracoxib) que tiene la estructura:

3

(3)

el compuesto 4-[5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida que tiene la estructura:

4

(4)

el compuesto que tiene la estructura

5

(5)

el compuesto 4-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-fenilfuran-2(5H)-ona (también denominado en el presente documento como rofecoxib) que tiene la estructura:

6

(6)

el compuesto 4-[5-metil-3-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida (también denominado en el presente documento como valdecoxib) que tiene la estructura:

7

En una realización ilustrativa, el inhibidor de ciclooxigenasa-2 se selecciona del grupo que consiste en celecoxib, deracoxib, valdecoxib y rofecoxib.

En otra realización, el inhibidor de ciclooxigenasa-2 se selecciona del grupo que consiste en deracoxib, valdecoxib y rofecoxib.

Todavía en otra realización, el inhibidor de ciclooxigenasa-2 es deracoxib.

Todavía en otra realización, el inhibidor de ciclooxigenasa-2 es valdecoxib.

Todavía en otra realización, el inhibidor de ciclooxigenasa-2 es rofecoxib.

Todavía en otra realización, el inhibidor de ciclooxigenasa-2 es celecoxib.

Mientras que la selección del inhibidor de la ciclooxigenasa-2 no es apenas crítica, ciertos inhibidores de la ciclooxigenasa-2 pueden ser preferibles en vista de las propiedades físicas y químicas del inhibidor, la composición alimenticia seleccionada, y el procedimiento específico seleccionado para la preparación de la composición alimenticia. Tales consideraciones serán evidentes para un experto en la técnica. Por ejemplo, si el procedimiento para la preparación de la composición alimenticia requiere la uso de temperaturas elevadas, es preferible seleccionar un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 que no se degrade a tales temperaturas.

En general, se prefiere el uso de un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 que minimice o evite los efectos secundarios perjudiciales o no deseados que resultan de la inhibición de la ciclooxigenasa-1. El término "inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2" significa generalmente un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 que tiene una razón de selectividad de la inhibición de la ciclooxigenasa-2 con respecto a la inhibición de la ciclooxigenasa-1 superior a 1. Preferiblemente, el inhibidor tiene una CI_{50} de la ciclooxigenasa-2 inferior a aproximadamente 0,2 \muM, y también tiene una razón de selectividad de la inhibición de la ciclooxigenasa-2 con respecto a la inhibición de la ciclooxigenasa-1 de al menos 50, y más preferiblemente de al menos 100. Incluso más preferiblemente, el inhibidor tiene una CI_{50} de la ciclooxigenasa-1 superior a aproximadamente 1 \muM, y más preferiblemente superior a 10 \muM. Tal selectividad preferida puede indicar una capacidad para reducir la incidencia de efectos secundarios inducidos por fármacos antiinflamatorios no esteroideos comunes.

Dosis del inhibidor de la ciclooxigenasa-2

La cantidad diaria de inhibidor de la ciclooxigenasa-2 administrada al animal es preferiblemente de entre 0,1 mg/kg de peso corporal del animal y 15 mg/kg de peso corporal del animal, más preferiblemente de entre 0,5 mg/kg de peso corporal del animal y 10 mg/kg de peso corporal del animal, y todavía más preferiblemente de entre 1 mg/kg de peso corporal del animal y 5 mg/kg de peso corporal del animal. Las composiciones alimenticias para animales descritas en el presente documento, tales como, por ejemplo, alimentos para mascotas, comprenden una cantidad del inhibidor de la ciclooxigenasa-2 que es proporcional al volumen de una ración de la composición. Por lo tanto, la ración diaria de la composición alimenticia para animales, y por tanto la dosis de inhibidor, que ha de administrarse puede determinarse fácilmente basándose en el peso del animal y la cantidad deseada o recomendada de inhibidor de ciclooxigenasa-2/peso corporal del animal.

Dado que normalmente la cantidad de inhibidor de ciclooxigenasa-2 administrada es relativamente pequeña en comparación con la cantidad de la composición alimenticia que contiene el inhibidor de la ciclooxigenasa-2, pueden mantenerse las raciones diarias convencionales de la composición alimenticia para animales. La cantidad diaria total de la composición con que se alimenta al animal puede estar en forma de una o más porciones individuales, tales como, pero sin limitarse a, de una a cuatro porciones. Preferiblemente, la cantidad diaria total de la composición con que se alimenta al animal está en forma de una o dos porciones individuales.

Adicionalmente, las composiciones alimenticias de la presente invención pueden ser la única fuente de alimento para el animal o pueden combinarse con otras fuentes de alimento que no contienen un inhibidor de la ciclooxigenasa-2. En una realización, por ejemplo, la composición alimenticia es la única fuente de alimento para el animal. Esto permite al dueño del animal garantizar más fácilmente el consumo completo del inhibidor por el animal y monitorizar tal consumo.

El régimen de dosificación, y por tanto la cantidad de composición alimenticia que se administra, para tratar el estado o trastorno pretendido dependerá de una variedad de factores, incluyendo la edad, peso, sexo y estado médico del animal, la gravedad del estado o trastorno, la vía y frecuencia de administración y, por tanto, puede variar.

Materiales de vehículo

La composición de la presente invención puede comprender un material de vehículo comestible, tal como una composición alimenticia para animales, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de inhibidor de la ciclooxigenasa-2 sin formular. En esta realización, el material de vehículo comestible actúa como el único material de vehículo para el inhibidor de la ciclooxigenasa-2. Sin embargo, en muchas aplicaciones es deseable preparar una composición de inhibidor inicial que comprenda una cantidad deseada del inhibidor de la ciclooxigenasa-2 en combinación con uno o más materiales de vehículo farmacéuticamente aceptables adicionales, apropiados para la administración oral. Entonces se combina la composición de inhibidor con el material de vehículo comestible. Por lo tanto, la composición de la presente invención puede comprender el inhibidor de la ciclooxigenasa-2 en una cantidad deseada mezclado, no sólo con el material de vehículo comestible, sino también con uno o más materiales de vehículo seleccionados del grupo que consiste en diluyentes, disgregantes, agentes aglutinantes y adhesivos, agentes humectantes, lubricantes, agentes antiadherentes y/u otros materiales de vehículo farmacéuticamente aceptables.

El término "material de vehículo comestible" tal como se usa en el presente documento significa un material orgánico que pude digerirse o pasar a través del sistema digestivo de un animal sin ningún efecto tóxico o nocivo para el mismo animal. Estos materiales de vehículo comestibles pueden existir o bien como un sólido o bien como un líquido a temperatura ambiente, preferiblemente un líquido. Los materiales de vehículo preferidos tendrán propiedades que permitan la solubilidad de los inhibidores de la ciclooxigenasa-2 en los mismos para una fácil dispersión homogénea de los inhibidores de la ciclooxigenasa-2 en ellos.

Diluyentes

Aunque la composición alimenticia para animales en sí misma pede servir como diluyente, las composiciones de la presente invención pueden comprender opcionalmente uno o más diluyentes farmacéuticamente aceptables adicionales como material de vehículo. Dado que la cantidad de inhibidor de la ciclooxigenasa-2 requerida por kilogramo de composición alimenticia para animales es relativamente pequeña, puede ser deseable usar un diluyente para aumentar el volumen, y por tanto la facilidad de manejo, de la composición de inhibidor de la ciclooxigenasa-2 antes de la adición a la composición alimenticia para animales. Los diluyentes adecuados pueden incluir, ya sea individualmente o en combinación, diluyentes tales como lactosa USP (según la Farmacopea de los EE.UU.); lactosa USP, anhidra; lactosa USP, secada por pulverización; almidón USP; almidón directamente compresible; manitol USP; sorbitol; dextrosa monohidratada; celulosa microcristalina NF (según el Formulario nacional de los EE.UU.); fosfato de calcio dibásico dihidratado NF; diluyentes a base de sacarosa; azúcar glas; sulfato de calcio monobásico monohidratado, sulfato de calcio dihidratado NF; lactato de calcio trihidratado granular NF; dextratos, NF (por ejemplo, Emdex); Celutab; dextrosa (por ejemplo, Cerelose); inositol; sólidos de cereales hidrolizados tales como Maltrons y Mor-Rex; amilosa; Rexcel; celulosa en polvo (por ejemplo, Elcema); carbonato de calcio; glicina; bentonita; polivinilpirrolidona; y similares. La composición de inhibidor antes de la adición a la composición alimenticia para animales puede comprender, por ejemplo, uno o más diluyentes en el intervalo de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 99%, preferiblemente de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 85%, y más preferiblemente de aproximadamente el 20% a aproximadamente el 80%, del peso total de la composición. El diluyente o diluyentes seleccionados presentan preferiblemente propiedades de flujo apropiadas. La lactosa y la celulosa microcristalina, ya sea individualmente o en combinación, son diluyentes representativos. Dado que la composición alimenticia para animales sirve en sí misma como material de vehículo, generalmente no es necesaria la adición de diluyentes adicionales directamente a la composición alimenticia.

Disgregantes

Las composiciones de inhibidor de la presente invención pueden comprender opcionalmente uno o más disgregantes farmacéuticamente aceptables como vehículo. Los disgregantes apropiados pueden incluir, ya sea individualmente o en combinación, disgregantes tales como almidones; glicolato sódico de almidón; arcillas (tales como Veegum HV); celulosas (tales como celulosa purificada, metilcelulosa y carboximetilcelulosa sódica y carboximetilcelulosa); alignatos; almidones de maíz pregelatinizados (tales como National 1551 y National 1550); crospovidona, USP NF; gomas (tales como agar, guar, de semilla de algarroba, karaya, pectina, y tragacanto). La composición de inhibidor antes de la adición a la composición alimenticia para animales puede comprender, por ejemplo, uno o más disgregantes en el intervalo de aproximadamente el 0,2% a aproximadamente el 30%, preferiblemente de aproximadamente el 0,2% a aproximadamente el 10%, y más preferiblemente de aproximadamente el 0,2% a aproximadamente el 5%, del peso total de la composición de inhibidor. La croscarmelosa sódica es un disgregante representativo, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente el 0,2% a aproximadamente el 10%, más preferiblemente en el intervalo de aproximadamente el 0,2% a aproximadamente el 6%, y todavía más preferiblemente en el intervalo de aproximadamente el 0,2% a aproximadamente el 5%, en peso de la composición de inhibidor. Adicionalmente, pueden añadirse disgregantes directamente a la composición alimenticia para animales en cualquier etapa apropiada durante la preparación de la composición alimenticia para animales. Sin embargo, la acción de masticación del animal produce generalmente una disgregación apropiada de la composición alimenticia para animales sin necesidad de la adición de disgregantes a la composición alimenticia para animales.

Agentes aglutinantes y adhesivos

Las composiciones de inhibidor pueden comprender opcionalmente uno o más agentes aglutinantes o adhesivos farmacéuticamente aceptables como vehículo. Tales agentes aglutinantes y adhesivos confieren preferiblemente una cohesión suficiente a los polvos para permitir un tratamiento normal tal como dimensionamiento, lubricación y acondicionamiento, pero permiten todavía que la composición se disgregue y se disuelva con la ingestión. Agentes aglutinantes y adhesivos apropiados pueden incluir, ya sea individualmente o en combinación, agentes aglutinantes y adhesivos tales como goma arábiga; tragacanto; sacarosa; gelatina; glucosa; almidón; materiales de celulosa tales como, pero sin limitarse a, metilcelulosa y carboximetilcelulosa sódica (por ejemplo, Tylose); ácido algínico y sales de ácido algínico; silicato de aluminio y magnesio; polietilenglicol; goma guar; ácidos polisacáridos; bentonitas; polivinilpirrolidona; polimetacrilatos; hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC); hidroxipropilcelulosa (Klucel); etilcelulosa (Ethocel); almidón pregelatinizado (tal como National 1511 y Starch 1500).

La composición de inhibidor antes de la adición a la composición alimenticia para animales puede comprender, por ejemplo, uno o más agentes aglutinantes y/o adhesivos en el intervalo de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 25%, preferiblemente de aproximadamente el 0,75% a aproximadamente el 15%, y más preferiblemente de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 10%, del peso total de la composición. La polivinilpirrolidona es un agente aglutinante representativo usado para conferir propiedades de cohesión a la mezcla en polvo de la composición de inhibidor. La composición de inhibidor puede comprender, por ejemplo, polivinilpirrolidona en un intervalo de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 10%, más preferiblemente de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 7%, y todavía más preferiblemente de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 5%.

También puede ser deseable añadir uno o más agentes aglutinantes o adhesivos directamente a la composición alimenticia para animales para ayudar al mezclado del inhibidor de la ciclooxigenasa-2 con la propia composición alimenticia.

Agentes humectantes

Algunos inhibidores de la ciclooxigenasa-2 son muy insolubles en solución acuosa. En consecuencia, las composiciones de inhibidor de la presente invención pueden comprender opcionalmente uno o más agentes humectantes farmacéuticamente aceptables como material de vehículo. Tales agentes humectantes pueden ayudar a mantener la dispersión del inhibidor de la ciclooxigenasa-2, particularmente en composiciones alimenticias para animales de alta humedad, y pueden mejorar la biodisponibilidad relativa del inhibidor de la ciclooxigenasa-2 con la ingestión por el animal. Los agentes humectantes apropiados pueden incluir, ya sea individualmente o en combinación, agentes humectantes tales como ácido oleico; monoestearato de glicerilo; monooleato de sorbitano; monolaurato de sorbitano; oleato de trietanolamina; monooleato de polioxietilen-sorbitano; monolaurato de polioxietilen-sorbitano; oleato de sodio; y laurilsulfato de sodio. Se prefieren los agentes humectantes que son tensioactivos aniónicos.

La composición de inhibidor antes de la adición a la composición alimenticia para animales puede comprender, por ejemplo, uno o más agentes humectantes en el intervalo de aproximadamente el 0,25% a aproximadamente el 15%, preferiblemente de aproximadamente el 0,4% a aproximadamente el 10%, y más preferiblemente de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 5%, del peso total de la composición. El laurilsulfato de sodio es un agente humectante representativo. Las composiciones de inhibidor comprender preferiblemente laurilsulfato de sodio como el agente humectante en el intervalo de aproximadamente el 0,25% a aproximadamente el 7%, más preferiblemente de aproximadamente el 0,4% a aproximadamente el 6%, y todavía más preferiblemente de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 5%.

Lubricantes

La composición de inhibidor puede comprender uno o más lubricantes y/o deslizantes farmacéuticamente aceptables como material de vehículo. Los lubricantes y/o deslizantes apropiados incluyen, ya sea individualmente o en combinación, lubricantes y/o deslizantes tales como behapato de glicerilo (Compritol 888); estearatos (de magnesio, calcio, sodio); ácido esteárico; aceites vegetales hidrogenados (por ejemplo, Sterotex); talco; ceras; Stearowet; ácido bórico; benzoato de sodio y acetato de sodio; fumarato de sodio; cloruro de sodio; DL-leucina; polietilenglicoles; (por ejemplo, Carbowax 4000 y Carbowax 6000); oleato de sodio; benzoato de sodio; acetato de sodio; laurilsulfato de sodio; y laurilsulfato de magnesio.

La composición de inhibidor antes de la adición a la composición alimenticia para animales puede comprender, por ejemplo, uno o más lubricantes en el intervalo de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 10%, preferiblemente de aproximadamente el 0,2% a aproximadamente el 8%, y más preferiblemente de aproximadamente el 0,25% a aproximadamente el 5%, del peso total de la composición. El estearato de magnesio es un lubricante representativo usado, por ejemplo, para reducir la fricción entre el equipo y la composición de inhibidor durante el mezclado. También puede ser deseable añadir uno o más lubricantes directamente a la composición alimenticia para animales para ayudar al mezclado del inhibidor de la ciclooxigenasa-2 con la propia composición alimenticia.

Se conocen otros materiales de vehículo (tales como agentes antiadherentes, colorantes, aromas, edulcorantes y conservantes) en la técnica farmacéutica y pueden usarse en la preparación de las composiciones de la presente invención. Por ejemplo, puede añadirse óxido de hierro a la composición para proporcionar un color amarillo.

En una realización de la presente invención, la composición de inhibidor se mezcló con la composición alimenticia para animales y comprende al menos un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 en una cantidad deseada y un agente aglutinante, tal como polivinilpirrolidona. La composición de inhibidor puede comprender además uno o más materiales de vehículo seleccionados del grupo que consiste en diluyentes, disgregantes, agentes aglutinantes, agentes humectantes y lubricantes farmacéuticamente aceptables. En otra realización, por ejemplo, la composición de inhibidor comprende uno o más materiales de vehículo seleccionados del grupo que consiste en lactosa, laurilsulfato de sodio, croscarmelosa sódica, estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En otra realización, la composición de inhibidor comprende lactosa monohidratada y croscarmelosa sódica. Todavía en otra realización, la composición de inhibidor comprende además uno o más de los materiales de vehículo laurilsulfato de sodio, estearato de magnesio y celulosa microcristalina.

Preparación de inhibidores de la ciclooxigenasa-2

El (los) inhibidor(es) de la ciclooxigenasa-2 usado(s) en las composiciones alimenticias novedosas de la presente invención puede(n) prepararse de la manera expuesta en el documento WO 00/53149.

Composiciones alimenticias

Las composiciones alimenticias y materiales alimenticios empleados en la presente invención no son apenas críticos. Pueden ser composiciones alimenticias destinadas generalmente al consumo humano o composiciones alimenticias destinadas generalmente al consumo animal, tales como alimentos para mascotas y alimentación para ganado. Estas composiciones no pretenden estar limitadas por ninguna lista de componentes específica. Los términos "alimento", "composición alimenticia" y "material alimenticio" tal como se usan en esta invención se refieren a cualquier material orgánico natural, tratado, fabricado o modificado de otro modo que puede consumirse por seres humanos o animales para su nutrición. Los términos "alimentación", "alimentación para animales" y "composición alimenticia para animales" tal como se usan en esta invención se refieren a cualquier material orgánico natural, tratado, fabricado o modificado de otro modo que puede consumirse por animales para su nutrición.

A modo de ejemplo y no de limitación, las composiciones alimenticias para animales usadas en la invención comprenden alimentos para perros disponibles comercialmente cuando el animal que va a tratarse es un perro. A parte de los aditivos para el equilibrio nutritivo tales como vitaminas y minerales, u otros aditivos tales como conservantes, emulsionantes, y similares, los alimentos para perros consisten generalmente en componentes que pueden denominarse sustancialmente proteicos o componentes que pueden denominarse sustancialmente farináceos. Aunque la siguiente descripción no debe considerarse limitativa para los fines de la presente invención, el componente proteico puede definirse como cualquier material que tiene un contenido en proteínas de al menos el 15% en peso mientras que el compuesto farináceo puede definirse como que tiene un contenido en proteínas inferior a aproximadamente el 15% en peso y una fracción principal de materiales que contienen almidón o hidratos de carbono.

Ejemplos de materiales proteicos usados normalmente en alimentos para mascotas comerciales, incluyendo alimentos para perros, son harinas con proteínas vegetales tales como de soja, semilla de algodón, y cacahuete; proteínas animales tales como caseína, albúmina, y tejido cárnico que incluye carne fresca; así como "harinas" procesadas o secadas tales como harina de pescado, harina de aves de corral, harina de carne, harina de huesos, y similares. Otros tipos de materiales proteicos incluyen proteínas microbianas tales como levadura y otros tipos de proteínas tales como gluten de trigo y gluten de maíz.

Ejemplos de materiales farináceos típicos son granos tales como maíz, sorgo, alfalfa, trigo, cáscaras de soja y otros granos diversos que tienen un contenido relativamente bajo en proteínas.

Pueden añadirse otros materiales numerosos a los alimentos para perros que no pertenecen necesariamente a ninguna de las categorías proteica o farinácea tales como suero desecado y otros subproductos o hidratos de carbono lácteos. La presente invención, tal como se observa, no se pretende que esté limitada por combinaciones específicas de componentes que pueden usarse para formular un material alimenticio para perros.

Normalmente tales alimentos para perros están disponibles en forma de alimentos secos para perros, alimentos de humedad intermedia para perros, o alimentos de alta humedad para perros. Un alimento seco para perros se caracteriza generalmente por un contenido en humedad inferior a aproximadamente el 15% en peso y comprende una mezcla de granos proteicos y farináceos y otros materiales que se extruyen y secan a humedad ambiente para proporcionar un producto que es sumamente apetitoso y conveniente para un consumidor para alimentar a una mascota. Un alimento de humedad intermedia para perros tiene generalmente un contenido en humedad más elevado de aproximadamente el 15% a aproximadamente el 45% en peso. Aunque tal alimento para perros contiene componentes similares a los que se encuentran en alimentos secos para perros, a menudo también incluye carne fresca como componente. Alimentos de humedad intermedia para perros requieren normalmente la adición de varios materiales para proporcionar estabilidad microbiológica y antimicótica al producto. Los alimentos de alta humedad para perros tienen generalmente un contenido en humedad que supera el 45% en peso y la mayor parte contienen carne como componente principal. Normalmente se esterilizan y enlatan estos alimentos para perros.

Aunque no se pretende que lo siguiente sea limitativo porque no es relevante para la función o eficacia del inhibidor de la ciclooxigenasa-2 usado en la presente invención, debe reconocerse que generalmente se propone que el término "composición alimenticia para perros" o "material alimenticio para perros" se pretende generalmente que se aplique a composiciones alimenticias para perros disponibles comercialmente, equilibradas desde un punto de vista nutritivo. Estas composiciones se venden normalmente en forma de partículas diferenciadas de la composición alimenticia para perros. Las composiciones alimenticias para perros que cumplen esta definición pueden, por tanto, caracterizarse por un nivel de proteínas mínimo requerido cuando la composición alimenticia para perros proporciona la única ingesta de alimento para el perro. Las composiciones alimenticias secas para perros disponibles comercialmente tienen normalmente un contenido en proteínas mínimo que depende de la edad del animal que va a alimentarse, o si el animal es adulto, ya participe o no en la cría. Por tanto, mientras que las hembras que participan en la cría, o los cachorros, requerirán un contenido en proteínas mínimo de al menos aproximadamente el 20% en peso y preferiblemente de aproximadamente el 20% a aproximadamente el 25% en peso con respecto a una base de materia seca del 90% en la composición, los perros que no estén en ninguna de las dos categorías anteriores requerirán un nivel de proteínas mínimo de al menos aproximadamente el 15% en peso basado en una base de materia seca del 90% en la composición. Estas cifras se basan en la suposición de que la composición alimenticia para perros supone la única ingesta de alimentos para el perro y, por lo tanto, las composiciones alimenticias para perros comerciales resultantes contienen normalmente un nivel de proteínas mínimo de al menos aproximadamente el 15% en peso con respecto a una base de materia seca del 90% en la composición, con el fin de cumplir las necesidades nutritivas de cualquier tipo de perro.

Se contrasta este nivel de proteínas mínimo en composiciones alimenticias para perros vendidas comercialmente con composiciones alimenticias para gatos disponibles comercialmente, equilibradas desde un punto de vista nutritivo que tienen normalmente composiciones de proteínas que son algo más elevadas que las de los alimentos para perros. Por ejemplo, composiciones alimenticias para gatos que están disponibles comercialmente contienen normalmente un contenido en proteínas mínimo de al menos aproximadamente el 20% en peso con respecto a una base de materia seca del 90% y normalmente son sustancialmente superiores a esto porque los gatos, cuando crían, y sus gatitos requieren un nivel de proteínas mínimo de al menos aproximadamente el 28% en peso con respecto a una base de materia seca del 90%. Los gatos adultos, por otro lado, que no participan en la reproducción, requieren un nivel de proteínas mínimo de al menos aproximadamente el 20% en peso con respecto a una base de materia seca que depende del tipo exacto de fuente proteica empleada. Preferiblemente, el contenido en proteínas será de al menos aproximadamente el 30% en peso con respecto a una base de materia seca en el producto. Estas cifras se basan en la suposición de que la composición alimenticia para gatos supone la única ingesta de alimento para el gato.

Sin embargo, tal como se indicó anteriormente, puede emplearse cualquier composición alimenticia útil en la administración oral de inhibidores de la ciclooxigenasa-2, aunque las composiciones alimenticias disponibles comercialmente serán probablemente las composiciones alimenticias más prácticas y apropiadas.

Composiciones alimenticias adicionales no limitativas que pueden emplearse en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, aquellas composiciones descritas en las siguientes patentes:

Eichelburg, patente de los EE.UU. 3.997.675;

Weyn, patente de los EE.UU. 4.039.687;

Bone, patente de los EE.UU. 4.039.689;

Prussin, patente de los EE.UU. 4.053.647;

Cante et al., documento de los EE.UU. 4.211.797;

Lazarus et al., patente de los EE.UU. 4.296.132;

Nahm et al., patente de los EE.UU. 4.310.558;

Spardlin et al., patente de los EE.UU. 4.393.085;

Friedman et al., patente de los EE.UU. 4.495.208;

Tonyes et al., patente de los EE.UU. 4.713.250;

Scaglione et al., patente de los EE.UU. 4.735.808;

Hogan et al., patente de los EE.UU. 4.800.093;

Hamilton et al., patente de los EE.UU. 4.866.679;

Likuski et al., patente de los EE.UU. 4.971.820;

Lasater et al., patente de los EE.UU. 5.200.218;

Lanter, patente de los EE.UU. 5.217.740;

Spanier et al., patente de los EE.UU. 5.532.010;

Marino, patente de los EE.UU. 5.552.176;

Matsuura et al., patente de los EE.UU. 5.756.088; y

Oglivie et al., patente de los EE.UU. 5.776.913.

Estas patentes, incluidas las composiciones alimenticias para animales específicas descritas en ellas, se incorporan expresamente como referencia en esta solicitud.

Además, si se desea, pueden tratarse y/o envasarse las composiciones alimenticias para formar una conformación tridimensional diferenciada, denominado a continuación en el presente documento "composición conformada". Un ejemplo no limitativo de una composición conformada es una composición alimenticia tratada y envasada para formar una barrita rectangular que comprende tal composición alimenticia usando un envoltorio de papel de tal manera que las barritas envueltas puedan colocarse dentro de envases en forma de caja (similares al envasado de las barras de mantequilla). En otro ejemplo, una composición alimenticia moldeable se coloca dentro de un material de envasado, tal como un envoltorio de plástico cilíndrico, adoptando la composición alimenticia la forma permitida por el material de envasado. Preparar la composición alimenticia en forma de una composición conformada permite una mayor facilidad de envasado, distribución y administración de tales composiciones alimenticias.

También pueden tratarse tales composiciones alimenticias para proporcionar una forma seca, frágil de dicha composición alimenticia, denominada en a continuación en el presente documento "composición alimenticia frágil", de tal manera que la composición alimenticia puede romperse fácilmente en porciones uniformes diferenciadas sin el uso de ninguna herramienta. Se potencia este aspecto de "que puede romperse fácilmente" de una composición alimenticia frágil proporcionando zonas lineales de resistencia mecánica reducida en toda la composición alimenticia frágil. Esto permite al usuario romper cantidades diferenciadas de la composición alimenticia frágil.

En una realización particular, la presente invención también proporciona una composición alimenticia que comprende una o más unidades de dosis que pueden medirse visualmente, comprendiendo cada unidad de dosis un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 en una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz para un animal no humano de peso corporal superior a aproximadamente 1 kg, estando disperso el inhibidor de la ciclooxigenasa-2 de manera sustancialmente homogénea en un material alimenticio.

Una "cantidad medida" o "cantidad de dosis medida" tal como se utiliza en el presente documento se refiere a una cantidad diferenciada de una composición alimenticia determinada mediante la medición volumétrica de la composición alimenticia, en la que dicha cantidad diferenciada puede separarse físicamente de dicha composición alimenticia y dicha composición alimenticia contiene una cantidad sustancialmente uniforme de un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 por volumen unitario de composición alimenticia. Dicha medición volumétrica puede realizarse de cualquier manera apropiada, incluyendo, pero sin limitarse a, medir un volumen diferenciado de una composición alimenticia granular o particulada usando un vaso de medidas estándar, medir un volumen diferenciado de una composición alimenticia que tiene una sección transversal uniforme que se encierra en un envoltorio que puede cortarse basado en incrementos de la cantidad de dosis impresos en el propio envoltorio, o mediante cualquier otro medio apropiado.

El término "unidad de dosis que puede medirse visualmente" tal como se utiliza en el presente documento es una cantidad medida de composición alimenticia en la que dicha cantidad medida se determina mediante la observación, normalmente a simple vista, de las marcas o bien sobre el envase de la composición alimenticia o bien en la propia composición alimenticia, y posteriormente, si es necesario, la separación física de la composición alimenticia tal como se indica mediante las marcas o indicaciones. Un ejemplo no limitativo de una unidad de dosis que puede medirse visualmente es una composición alimenticia en la que la cantidad medida se envasa de manera individual eliminando así la necesidad de separar físicamente la dosis medida del volumen de la composición alimenticia.

Un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 está "distribuido de manera sustancialmente homogénea" o "disperso de manera sustancialmente homogénea" en la composición alimenticia cuando la composición alimenticia se mezcla por completo de tal manera que el inhibidor de la ciclooxigenasa-2 ni se separa en capas diferenciadas en la composición alimenticia ni forma gradientes de concentración dentro de la composición alimenticia.

En otra realización, un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 está distribuido de manera sustancialmente homogénea en una composición alimenticia y se administra una cantidad medida de la composición alimenticia a un animal no humano. La cantidad medida proporciona al animal una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz del inhibidor de la ciclooxigenasa-2 y satisface la ingesta calórica diaria recomendada para el animal.

Aditivos

Las composiciones alimenticias pueden comprender además otros aditivos alimenticios que sean compatibles con el inhibidor de la ciclooxigenasa-2 empleado. Los aditivos preferidos incluyen uno o más elementos del grupo seleccionado de antibióticos, antiparasitarios, quimioterápicos, vitaminas, minerales, bactericidas, nutrientes, agentes terapéuticos compatibles adicionales (tales como diuréticos), antioxidantes (tales como hidroxitolueno butilado e hidroxianisol butilado), quelantes (tales como EDTA y EGTA), estimulantes del sistema inmunitario, estimulantes del apetito, potenciadores del color, potenciadores de la palatabilidad y aportes complementarios dietéticos. Los aditivos pueden estar presentes en las dosis convencionales conocidas por los expertos ordinarios en la técnica.

Sustancias indicadoras

Las composiciones alimenticias pueden comprender además una o más sustancias indicadoras fisiológicamente aceptables que cambian las excreciones del organismo, tales como las heces y la orina, del animal de una manera característica. Por ejemplo, puede añadirse sulfato de hierro (II) al 5% a la composición como indicador. Esta sustancia produce una coloración negra de las heces del animal y hace posible determinar si el animal ha consumido la composición que comprende el inhibidor de la ciclooxigenasa-2, particularmente cuando se está alimentando la composición a más de un animal.

La selección de las composiciones alimenticias y los inhibidores de la ciclooxigenasa-2 es tal como se ha tratado anteriormente. Del mismo modo, el régimen de dosificación para prevenir, aliviar o mejorar el estado o trastorno corresponde preferiblemente a las dosis diarias tratadas anteriormente, pero pueden modificarse de acuerdo con una variedad de factores. Estos incluyen el tipo, edad, peso, sexo, dieta y estado médico del animal y la gravedad de la enfermedad. Por tanto, el régimen de dosificación empleado en realidad puede variar y, por lo tanto, desviarse del régimen de dosificación preferido expuesto anteriormente.

El tratamiento inicial de un animal que padece un estado o trastorno cuando está indicado el tratamiento con un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 puede empezar con las dosis indicadas anteriormente. Generalmente, se continúa el tratamiento según se necesite durante un periodo de varias semanas a varios meses o años hasta que se haya controlado o eliminado el estado o trastorno. Puede monitorizarse de manera rutinaria a los animales que se someten a tratamiento con las composiciones descritas en el presente documento mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica para determinar la eficacia del tratamiento. El análisis continuo de tales datos permite modificaciones del régimen terapéutico durante el tratamiento de manera que se administren cantidades eficaces óptimas de composiciones en cualquier momento, y de manera que también pueda determinarse la duración del tratamiento. De esta manera, puede modificarse racionalmente el régimen terapéutico/programa de dosificación durante el transcurso del tratamiento de manera que se administre la menor cantidad de inhibidor de la ciclooxigenasa-2 que muestra una eficacia satisfactoria, y de manera que se continúe la administración sólo durante el tiempo necesario para tratar satisfactoriamente el estado o trastorno.

Método para la preparación de composiciones

Métodos para la preparación de composiciones alimenticias para animales que comprenden al menos un inhibidor de la ciclooxigenasa-2, en los que la ración diaria de composición alimenticia alimentada al animal es suficiente para proporcionar una cantidad de inhibidor de la ciclooxigenasa-2 al animal de entre aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal del animal y aproximadamente 15 mg/kg de peso corporal del animal son, por ejemplo, métodos tales como:

(1)

aplicar una solución o dispersión de un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 en un material de vehículo líquido a una composición alimenticia para seres humanos o una composición alimenticia para animales que puede absorber o retener de otro modo la solución o dispersión;

(2)

mezclar un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 sin formular con una composición alimenticia para seres humanos o una composición alimenticia para animales;

(3)

mezclar el inhibidor de la ciclooxigenasa-2 en combinación con uno o más materiales de vehículo, tales como un aglutinante, con una composición alimenticia para seres humanos o una composición alimenticia para animales; y

(4)

dispersar o disolver el inhibidor de la ciclooxigenasa-2 en un material tal como un aceite vegetal o una grasa comestible que entonces se pulveriza o se recubre de otro modo sobre la composición alimenticia para animales, mediante lo cual el inhibidor de la ciclooxigenasa-2 se adsorbe sobre, se recubre sobre o se fija de otro modo a la superficie externa de la composición alimenticia, o se absorbe por la composición alimenticia.

En una realización, se mezcla una composición alimenticia para perros durante el tratamiento con una composición de inhibidor que comprende de aproximadamente un 1 a aproximadamente un 95 por ciento en peso de inhibidor de la ciclooxigenasa-2; de aproximadamente un 5 a aproximadamente un 99 por ciento en peso de un diluyente farmacéuticamente aceptable; de aproximadamente un 0,5 a aproximadamente un 30 por ciento en peso de un disgregante farmacéuticamente aceptable; y de aproximadamente un 0,5 a aproximadamente un 25 por ciento en peso de un agente aglutinante farmacéuticamente aceptable. Esta composición puede comprender opcionalmente de aproximadamente un 0,25 a aproximadamente un 15 por ciento en peso de un agente humectante farmacéuticamente aceptable; y/o de aproximadamente un 0,1 a aproximadamente un 10 por ciento en peso de un lubricante farmacéuticamente aceptable. El término "por ciento en peso" tal como se utiliza en el presente documento significa el tanto por ciento en peso de un componente especificado basado en el peso total de todos los componentes de la composición de inhibidor. Preferiblemente, se añade la composición de inhibidor a la composición alimenticia en una fase del procedimiento en el que las etapas de procedimiento restantes no degradarán materialmente el inhibidor de la ciclooxigenasa-2.

En otra realización, se mezcla una composición alimenticia para perros durante el tratamiento con una composición de inhibidor que comprende de aproximadamente un 1 a aproximadamente un 95 por ciento en peso de inhibidor de la ciclooxigenasa-2; de aproximadamente un 5 a aproximadamente un 99 por ciento en peso de lactosa; de aproximadamente un 2 a aproximadamente un 6 por ciento en peso de croscarmelosa sódica; de aproximadamente un 0,5 a aproximadamente un 10 por ciento en peso de polivinilpirrolidona. Esta composición puede comprender opcionalmente de aproximadamente un 0,25 a aproximadamente un 7 por ciento en peso de laurilsulfato de sodio; de aproximadamente un 0,1 a aproximadamente un 10 por ciento en peso de estearato de magnesio; y/o de aproximadamente un 1 a aproximadamente un 99 por ciento en peso de celulosa microcristalina.

En otra realización, se mezcla una composición alimenticia para perros durante el tratamiento con una composición de inhibidor que comprende de aproximadamente un 25 a aproximadamente un 85 por ciento en peso de inhibidor de la ciclooxigenasa-2; de aproximadamente un 5 a aproximadamente un 70 por ciento en peso de lactosa; de aproximadamente un 0,5 a aproximadamente un 7 por ciento en peso de polivinilpirrolidona; y de aproximadamente un 0,2 a aproximadamente un 5 por ciento en peso de croscarmelosa sódica. Esta composición puede comprender opcionalmente de aproximadamente un 0,4 a aproximadamente un 6 por ciento en peso de laurilsulfato de sodio; de aproximadamente un 0,2 a aproximadamente un 8 por ciento en peso de estearato de magnesio; y/o de aproximadamente un 0,1 a aproximadamente un 15 por ciento en peso de celulosa microcristalina.

En otra realización, se usa una grasa comestible que comprende el inhibidor de la ciclooxigenasa-2 para proporcionar un recubrimiento eficaz y uniforme del inhibidor sobre una composición alimenticia para perros. El tipo específico de grasa que es apropiado para su uso en esta realización no es apenas crítico siempre y cuando el inhibidor de la ciclooxigenasa-2 sea lo suficientemente soluble en la grasa. Grasas típicas que pueden emplearse incluyen grasas animales tales como manteca de cerdo y sebo. El nivel particular de grasa empleado depende de las características nutritivas deseadas para el alimento para perros y no es apenas crítico para la eficacia del inhibidor de la ciclooxigenasa-2. Niveles típicos de grasa que se emplean como recubrimiento están entre aproximadamente el 5% y aproximadamente el 20% en peso de la composición alimenticia para perros.

Preferiblemente, se mezcla completamente un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 soluble en grasa con la grasa con el fin de proporcionar una distribución uniforme del inhibidor sobre las superficies de las partículas del alimento para perros. La naturaleza soluble del inhibidor de la ciclooxigenasa-2 en la grasa proporciona una ventaja adicional ya que generalmente se garantiza la aplicación uniforme del inhibidor a las superficies de las partículas.

Alternativamente, podría aplicarse el inhibidor de la ciclooxigenasa-2 como un recubrimiento separado mediante la pulverización de una dispersión del inhibidor en otro material, por ejemplo, una solución del inhibidor en un aceite vegetal, sobre las partículas y luego aplicando un recubrimiento de una grasa comestible sobre las partículas pulverizadas. Sin embrago, es preferible mezclar simplemente la grasa y el inhibidor de la ciclooxigenasa-2 y luego aplicar esta mezcla a las superficies de las partículas de las composiciones alimenticias para perros. Esto elimina la necesidad de dos etapas de pulverización separadas y proporciona un medio uniforme y eficaz para aplicar ambos materiales a la superficie de las partículas. En todo caso, no se pretende que la manera particular en que se aplica el material sea crítica para la práctica de la presente invención y puede obtenerse eficacia de la composición independientemente del orden de adición de grasa o el inhibidor de la ciclooxigenasa-2. Normalmente, se calienta la grasa, o una mezcla de grasa e inhibidor de la ciclooxigenasa-2, para garantizar que la grasa sea completamente líquida antes de su aplicación mediante pulverización ya que esto facilita la pulverización de la grasa sobre la composición alimenticia para perros. Si se desea, pueden transferirse las partículas pulverizadas a un tambor giratorio o aparato similar en el que se hacen girar repetidamente las partículas recubiertas para mejorar la uniformidad del recubrimiento. Entonces pueden retirarse las partículas recubiertas de alimento para perros del tambor giratorio y enfriarse a temperatura ambiente.

En otra realización, se usa la grasa comestible que comprende que comprende el inhibidor de la ciclooxigenasa-2 para proporcionar un recubrimiento eficaz del inhibidor sobre una galleta para perros convencional. Dado que cada galleta para perros individual contiene una cantidad conocida y uniforme del inhibidor de la ciclooxigenasa-2, el dueño del perro puede administrar la dosis deseada de inhibidor alimentando al perro con un número apropiado de galletas para perros.

En otra realización, se mezcla el inhibidor de la ciclooxigenasa-2 con los componentes de una galleta para perros convencional durante la preparación de la galleta, dando de nuevo como resultado una galleta para perros individual que contiene una cantidad conocida y uniforme del inhibidor de la ciclooxigenasa-2, en la que el dueño del perro puede administrar la dosis deseada de inhibidor alimentando al perro con un número apropiado de galletas para perros.

En otra realización, se mezcla el inhibidor de la ciclooxigenasa-2 con un material de vehículo líquido en el que se disolverá o dispersará el inhibidor. Entonces, se aplica la mezcla a una composición alimenticia para seres humanos o para animales que puede absorber la mezcla. El material de vehículo líquido puede ser, por ejemplo, un aceite vegetal disponible comercialmente tal como aceite de oliva. Puede aplicarse a la composición alimenticia mediante cualquier medio apropiado incluyendo, pero sin limitarse a, vertido, pintado o usando un cuentagotas. El uso de un cuentagotas, por ejemplo, permite la administración precisa del inhibidor de la ciclooxigenasa-2 ya que se conocen la cantidad de inhibidor y el volumen de material de vehículo líquido y pueden usarse para calcular la dosis real que va a administrarse. La composición alimenticia puede ser cualquier alimento que absorberá o retendrá de otro modo la mezcla tal como, pero sin limitarse a, panes, galletas y otros productos horneados. Entonces, se alimenta con la composición alimenticia que comprende el inhibidor de la ciclooxigenasa-2 y el material de vehículo líquido al animal, particularmente un perro o un caballo.

En otra realización, el método comprende disolver o dispersar uniformemente un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 en un material comestible líquido a una temperatura inferior al punto de descomposición del inhibidor de la ciclooxigenasa-2, para formar una solución o dispersión, y mezclar la solución o dispersión con un material alimenticio para formar una composición alimenticia en la que el inhibidor de la ciclooxigenasa-2 está distribuido de manera sustancialmente homogénea.

Artículos de fabricación

Las composiciones alimenticias descritas en el presente documento se preparan en forma de artículos de fabricación diferenciados. A continuación se describen ejemplos no limitativos de tales artículos de fabricación.

En una realización, se muestra de manera ilustrativa en la figura 1 un artículo 10 de fabricación de la presente invención. Se encierra una composición 11 conformada, de manera ilustrativa rectilínea, en un envoltorio 12 compuesto por un material que puede cortarse e imprimirse. La composición 11 comprende un material alimenticio, de manera ilustrativa un material de tipo mantequilla para untar, en el que se distribuye de manera sustancialmente homogénea un inhibidor de la ciclooxigenasa-2. Sobre al menos una cara 13 del envoltorio hay marcas 14 impresas que indican líneas a lo largo de las cuales puede cortarse el artículo 10 o la composición 11 conformada para proporcionar una parte que contiene una dosis medida del inhibidor de la ciclooxigenasa-2.

En otra realización, se muestra de manera ilustrativa en la figura 2, en una vista desde arriba, un artículo 10A de fabricación de la presente invención, similar en muchos aspectos al artículo 10. En este artículo, se marca el envoltorio 12 con indicaciones 15 principales e indicaciones 16 secundarias, que indican líneas a lo largo de las cuales puede cortarse el artículo 10A para proporcionar una parte que contiene, respectivamente, una dosis medida grande o pequeña del inhibidor de la ciclooxigenasa-2.

En otra realización, se muestra de manera ilustrativa en la figura 3 un artículo 20 de fabricación de la presente invención. Una composición 21 conformada, de manera ilustrativa cilíndrica, encerrada en un envoltorio 24, tiene dos extremos 22A y 22B sustancialmente planos y una dimensión 23 alargada. La composición 21 comprende un material alimenticio, de manera ilustrativa un material de tipo salchicha con sabor a carne, en el que se distribuye de manera sustancialmente homogénea un inhibidor de la ciclooxigenasa-2. Sobre el envoltorio 24 hay marcas 25 impresas a lo largo de las cuales puede cortarse el artículo 20 o la composición 21 conformada para proporcionar una parte que contiene una dosis medida del inhibidor de la ciclooxigenasa-2.

En otra realización, se muestra de manera ilustrativa en la figura 4 un artículo 30 de fabricación de la presente invención. El artículo comprende un bloque de material 31 alimenticio frágil, de manera ilustrativa un material horneado tal como una galleta o una galleta salada, en el que se distribuye de manera sustancialmente homogénea un inhibidor de la ciclooxigenasa-2. El artículo se rompe con facilidad, por ejemplo con la mano, a lo largo de ranuras 32 lineales para proporcionar porciones 33 de tamaño sustancialmente uniforme, conteniendo, cada una, una dosis medida del inhibidor de la ciclooxigenasa-2. Si se desea pueden sustituirse las ranuras por medios equivalentes para crear zonas lineales de resistencia mecánica reducida, tales como perforaciones o muescas alineadas de manera lineal.

Pueden prepararse distintas versiones de cada artículo de fabricación, por ejemplo, una cantidad de dosis baja, media o alta de inhibidor de la ciclooxigenasa-2 por volumen unitario del material alimenticio. Dependiendo del animal tratado, la gravedad del estado tratado, y otros factores relevantes, el dueño del animal puede seleccionar una versión del artículo de fabricación que contiene la cantidad de dosis unitaria más conveniente y apropiada de inhibidor de la ciclooxigenasa-2 más conveniente y apropiada.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos ilustran aspectos de la presente invención pero no deben interpretarse como limitaciones. Los símbolos y convenciones usados en estos ejemplos concuerdan con los usados en la literatura veterinaria y de composiciones alimenticias para animales contemporánea. A menos que se establezca lo contrario, todos los porcentajes citados en estos ejemplos son tantos por ciento en peso basados en el peso de la composición total.

Ejemplo 1 Preparación de composiciones de celecoxib

Se preparan tres composiciones de celecoxib separadas que tienen las composiciones expuestas en la tabla X-1A para su uso en la preparación de las composiciones alimenticias para animales de los siguientes ejemplos:

TABLA X-1A

Componente	Fracción en peso (%)
	Composición 1A-1	Composición 1A-2	Composición 1A-3
Celecoxib	37,04		74,07		40,00
Lactosa monohidratada	55,46		18,43		40,75
(NF, Farm. Eur.)
Laurilsulfato de sodio	3,00		3,00		3,00
(NF, Farm. Eur.)
Povidone (K29-32 USP)	2,50		2,50		2,50
Croscarmelosa sódica	1,00		1,00		3,00
(NF, Farm. Eur.)
Estearato de magnesio	1,00		1,00		0,75
(NF, Farm. Eur.)
Celulosa microcristalina	0,00		0,00		10,00
(Avicel PH-102 NF)
Total	100,00		100,00		100,00

La lactosa monohidratada está disponible comercialmente de Formost Faros, Baraboo, Wisconsin. La marca Ac-Di-Sol de croscarmelosa sódica está disponible comercialmente de FMC Corporation, Chicago, Illinois. El laurilsulfato de sodio está disponible comercialmente de Henkel Corporation, Cincinnati, Ohio. La marca Povidone de polivinilpirrolidona está disponible comercialmente de International Specialty Products. El estearato de magnesio está disponible comercialmente de Mallinckrodt Inc., St. Louis, Missouri. La marca Avicel de celulosa microcristalina está disponible comercialmente de FMC Corporation, Filadelfia, Pennsylvania.

A continuación, se describe un procedimiento ilustrativo para la preparación de la composición 1A-1. Las composiciones 1A-2 y 1A-3 se preparan de manera similar.

Molienda: Se molió celecoxib con un molino de púas del tipo por impacto con discos que giran en sentido opuesto. Con velocidades de molienda que oscilaban desde aproximadamente 8.960 rpm/5.600 rpm hasta aproximadamente 11.200 rpm/5.600 rpm (rotación en rpm/rotación en sentido opuesto en rpm) el tamaño de partícula varió dentro de intervalos relativamente restringidos (al menos el 90% de las partículas tenían un tamaño de 30 micras o menos) lo que sugiere que la velocidad de molienda no es apenas crítica para el procedimiento de micronización del fármaco a granel.

Mezclado en seco: se transfirieron celecoxib, lactosa, Povidone y croscarmelosa sódica a una granuladora de alta velocidad Niro Fielder PMA-120 de 120 l y se mezclaron durante aproximadamente 3 minutos a velocidades rápidas de la cortadora y el impulsor. Este tiempo de mezclado en seco proporcionó un mezclado adecuado de celecoxib con los materiales de vehículo antes del comienzo de la etapa de granulación en húmedo.

Granulación en húmedo: se disolvió laurilsulfato de sodio (8,1 kg) en agua USP purificada (23,7 kg). Se añadió esta solución progresivamente a la granuladora a una velocidad de aproximadamente 14 kg/minuto. El tiempo de granulación total fue de aproximadamente 6,5 minutos. Durante esta granulación, se ajustaron la hoja principal y la hoja cortadora de la granuladora en el parámetro de velocidad rápida. La mezcla granulada en húmedo tenía aproximadamente un 8,1% de agua en peso.

Secado: se eliminaron los grumos del granulado en húmedo usando un molino de tamizado Quadro Comil Modelo 198 S equipado con un impulsor giratorio y un tamiz grueso. Se usó la molienda en húmedo para eliminar grandes grumos de material que se formaron como subproductos de la operación de granulación en húmedo. Si no se eliminasen, esos grumos habrían prolongado la posterior operación de secado en lecho fluidizado y aumentado la variación con respecto al control de la humedad. Se transfirió la granulación sin grumos a una secadora de lecho fluidizado Aeromatic T-8. Se ajustaron la temperatura del aire de entrada y la velocidad de flujo a aproximadamente 60ºC y aproximadamente de 5.000 a 6.000 pies^{3}/minuto. Se secó la granulación en la secadora de lecho fluidizado para reducir el contenido en humedad hasta entre el 0,5% y el 2,5%. Se monitorizó el contenido en humedad usando un analizador de humedad Computrac. Se continuó el secado hasta que la pérdida por desecación de la granulación fue de no más del 1,0%. Puede desearse combinar dos o más secciones de granulación para esta etapa de secado y posteriores etapas de tratamiento.

Molienda en seco: se hicieron pasar los gránulos secos a través de un molino de impacto Fluid Air Mill modelo 007 (martillo convencional) equipado con un tamiz de 0,028 pulgadas a 0,063 pulgadas, cuchillas delanteras, y una velocidad de 2.400 rpm. Se usó la molienda en seco en combinación con la etapa de granulación en húmedo para controlar la distribución de tamaño final de los gránulos.

Mezclado y lubricación: se situaron los gránulo molidos en una mezcladora de difusión/mezcladora en V, PK Cross-Flow Blender de 75 pies cúbicos. Se añadió estearato de magnesio y se mezcló la mezcla durante aproximadamente 5 minutos. El tiempo de mezclado proporcionó un material mezclado que era uniforme con respecto a la concentración en celecoxib. La velocidad de rotación de la mezcladora era de 10,6 revoluciones por minuto. Se usó la mezcla final para combinar materiales de múltiples secciones de granulación en una única mezcla uniforme y para distribuir uniformemente lubricante en el material.

Ejemplo 2

Se prepara cada una de las composiciones para perros 2A-1, 2A-2, 2A-3, 2B-1 y 2B-2 partiendo de los componentes en las proporciones expuestas en las tablas X-2A y X-2B. Se añade la composición 1A-1 de celecoxib preparada en el ejemplo 1 anterior a esta mezcla de partida que se mezcla entonces meticulosamente con los componentes de partida. La cantidad de composición de celecoxib añadida a los materiales de partida es tal que una ración diaria predeterminada de la composición alimenticia para animales final es suficiente para proporcionar aproximadamente 4 mg de celecoxib/kg de peso corporal del animal a un perro que consuma esa composición.

Se transfiere esta mezcla a un acondicionador de vapor de agua y se somete a vapor de agua y humedad con el fin de ajustar el contenido en humedad a entre aproximadamente el 20% y el 40% en peso. Entonces, se extruye la mezcla acondicionada en condiciones de temperatura y presión elevadas para formar un filamento continuo de producto expandido que se segmenta en partículas o piezas diferenciadas mediante una cuchilla cortadora giratoria a la salida del filamento de la prensa extrusora. Entonces, se transportan las partículas hasta un sistema de secado por aire forzado y se reduce el nivel de humedad hasta inferior a aproximadamente el 10% del peso. Después de la salida del horno de aire forzado y antes del enfriamiento, se transportan las partículas secadas y extruídas de alimento para perros, desde la secadora hasta una cámara de pulverización mediante un transportador a granel. Se dejan caer las partículas desde la cinta transportadora en una lámina y caen a través de la cámara de pulverización. Boquillas de pulverización situadas a ambos lados de la lámina que cae pulverizan una solución de la cantidad indicada de grasa animal sobre las partículas calientes mientras caen a través de la cámara de pulverización.

Entonces se calientan estas composiciones hasta una temperatura de aproximadamente 104ºF para facilitar la pulverización sobre las partículas calientes de la composición alimenticia para perros en la cámara de pulverización. Se recogen las partículas de alimento para perros recubiertas por pulverización en el fondo de la cámara de pulverización y se transportan hasta un tambor giratorio. Se mantiene el tambor giratorio a una temperatura superior al punto de fusión de la grasa y se hacen girar las partículas hasta que tienen un recubrimiento sustancialmente uniforme de la grasa sobre las superficies de las mismas. Entonces se retiran las partículas recubiertas de alimento del tambor y se enfrían hasta temperatura ambiente. La composición alimenticia para perros seca resultante tiene un contenido en humedad inferior a aproximadamente el 12% en peso, y un contenido en proteínas superior a aproximadamente el 15% en peso con respecto a una base de materia seca del 90%.

También pueden prepararse cada una de las composiciones 2A-1, 2A-2, 2A-3, 2B-1 y 2B-2 alimenticias para perros tal como se describió anteriormente, pero usando o bien celecoxib sin formular o bien la composición 1A-2 o 1A-3 de celecoxib (preparadas en el ejemplo 1) en lugar de la composición 1A-1 de celecoxib. Como anteriormente, la cantidad de celecoxib añadida a los materiales de partida es tal que una ración diaria predeterminada de la composición alimenticia para perros final es suficiente para proporcionar aproximadamente 4 mg de celecoxib/kg de peso corporal del animal a un perro que consuma esa composición.

Alternativamente, en lugar de mezclar directamente celecoxib con los materiales de partida, puede dispersarse o disolverse celecoxib en el material de recubrimiento de grasa animal y entonces pulverizarse sobre las partículas extruídas de alimento para perros de la misma manera que el procedimiento de pulverización descrito anteriormente.

TABLA X-2A

Componente	Composición (% en peso)
	2A-1	2A-2	2A-3
Maíz	53,76		53,75		53,83
Harina de gluten de maíz (60%	12,43		12,43		12,43
de proteínas)
Harina de soja (49% de proteínas)	7,83		7,83		7,83
Sal	1,00		0,80
Bicarbonato de sodio	0		0,30		1,45
Oligoelementos	0,20		0,20		0,20
Bicarbonato de potasio			1,00		1,00
Carbonato de calcio	1,29		1,29		1,29
Fosfato de dicalcio	2,58		2,58		2,58
Mezcla previa de vitaminas	0,54		0,54		0,54
Sacarosa	1,68		0,76		0,39
Aislado de proteínas de soja	10,01		10,01		9,85
Cáscaras de arroz	3,50		3,50		3,60
Ácido clorhídrico concentrado	0,17		0		0
Grasa	5,00		5,00		5,00
Aceite de vitaminas A y E	0,01		0,01		0,01

TABLA X-2B

Componente	Composición (% en peso)
	2B-1	2B-2
Maíz	39,49		0
Trigo	0		64,27
Harina de gluten de maíz (60% de proteínas)	8,64		8,70
Harina de soja (49% de proteínas)	18,8		6,50
Cloruro de calcio	0		0,25
Harina de pescado	0		5,00
Harina de carne y huesos	8,80		5,50
Sal	0,74		0,50
Mezcla de minerales	0,20		0,20
Suero	1,47		1,07

TABLA X-2B (continuación)

Componente	Composición (% en peso)
	2B-1	2B-2
Cloruros de colina	0		0,27
Lisina	0,16		0,18
Mezcla previa de vitaminas	0,55		0,55
Grasa	5,49		5,00
Aceite de vitaminas A y E	0,01		0,01
Fosfato desfluorado	0,55		0
Cáscaras de arroz	4,5		0
Maíz sin gluten	10,6		0

Ejemplo 3

Se prepara una biomasa de hongos filamentosos tal como se expone a continuación. Específicamente, se bombean 200 l de suero de soja, que se refrigera y almacena a 7º-10ºC para evitar el crecimiento de microorganismos y tiene un nivel de sólidos de aproximadamente el 1,5% en peso, a un fermentador de acero inoxidable de 300 l (unidad "Chemapee", fabricada por Chemapec, 230 Crossways Park, Woodbury, NY 91797). Esta unidad tiene medios para controlar el pH, el nivel de oxígeno disuelto, la agitación y tiene control de temperatura. Se aumenta la temperatura del suero de soja hasta aproximadamente 121ºC durante un periodo de 10 a 20 minutos y se mantiene durante 15 minutos a 121ºC con agitación para esterilizar el suero de soja.

En una operación separada, se prepara suficiente inóculo para el suero de soja tal como sigue. Se añaden 400 ml de suero de soja a cada uno de siete matraces Erlenmeyer de 2 l. Se esteriliza el suero calentándolo a 121ºC durante 15 minutos. Se añade 1 ml de una suspensión de esporas de Aspergillus oryzae (NRRL 2217) a uno de los siete matraces. Entonces, se agita el matraz al que se añade el moho a 400 rpm y se mantiene a 30ºC durante un periodo de 12 a 24 horas o hasta que se obtiene el crecimiento adecuado del moho. El crecimiento del moho es adecuado cuando el cultivo es blanquecino con aspecto de compota de manzana. Si se ha producido un crecimiento inadecuado, el medio es diluido y acuoso. Entonces se divide el cultivo del matraz individual equitativamente entre los otros seis matraces que contienen suero de soja esterilizado. Entonces, se agitan los matraces a 400 rpm y se mantienen a 30ºC durante un periodo de 12 a 24 horas o hasta que se obtiene un crecimiento adecuado del moho tal como se describió anterior-
mente.

Entonces se divide el cultivo obtenido a partir de los seis matraces entre dos fermentadores de 10 l (unidades "LSL/Biolafitte" fabricadas por LSL/Biolafitte, 719 Alexander Rd., Princeton, NH 08540). Cada uno de esos fermentadores contiene 13 l del suero de soja esterilizado, y entonces se lleva a cabo el crecimiento del moho en el fermentador durante un periodo de 20 a 22 horas. Durante este tiempo, se mantiene el pH del medio inoculado a 4,2 \pm 0,2, y el nivel de oxígeno disuelto a un 80% de saturación. Se agita el medio a 350 rpm y se mantiene a una temperatura de 30ºC \pm 2ºC durante el periodo de tiempo indicado.

Después de transcurrir el periodo de tiempo indicado, se añade el contenido de los dos fermentadores de 20 l al suero de soja esterilizado restante contenido en el fermentador de 300 l. Entonces se permite que continúe el crecimiento del moho durante el periodo de tiempo y en las condiciones descritas anteriormente para producir una cantidad mayor de una biomasa de hongos filamentosos.

Entonces se filtra por gravedad el contenido del fermentador a través de una estopilla para producir un producto de biomasa de hongos filamentosos que tiene un nivel de sólidos de aproximadamente el 10% en peso. Puede congelarse esta biomasa húmeda y usarse después para producir los productos alimenticios para gatos descritos a continuación.

Se preparan cada una de las composiciones 3A-1 y 3A-2 alimenticias para gatos expuestas en la tabla X-3A de a continuación mediante el picado de la carne fresca y, en el caso de la composición 3A-2, la biomasa a una temperatura de aproximadamente 30ºF a través de una picadora equipada con una placa de picado de 1/8 de pulgada. Se sitúa la mezcla picada de carne fresca (y biomasa) en una unidad de calentamiento y se calienta hasta una temperatura de 120ºF. Entonces, se añade el resto de los componentes en las cantidades indicadas en la tabla X-3A junto con la composición 1A-1 de celecoxib preparada en el ejemplo 1 anterior. Se mezcla meticulosamente la mezcla resultante. La cantidad de la composición de celecoxib añadida a los materiales de partida es tal que una ración diaria predeterminada de la composición alimenticia para gatos final es suficiente para proporcionar aproximadamente 2 mg de celecoxib/kg de peso corporal del animal a un gato que consuma esa composición.

Se mantiene la mezcla a una temperatura de 120ºF durante 45 minutos y se transporta hasta un equipo de llenado de latas, punto en el que se llenan y cierran las latas que contienen la mezcla. Se sitúan las latas en cestas que se hacen descender en retortas verticales que se hacen funcionar a una temperatura de aproximadamente 245º-250ºF. Se mantienen las latas a esta temperatura durante aproximadamente 65 minutos. Se enfrían, se enjuagan y se dejan secar las latas.

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TABLA X-3A

Componente	Composición (% en peso)
	3A-1	3A-2
Producto de digestión hepática	2,0 \hskip0,2cm		2,0 \hskip0,2cm
Canal completa de pollo	55,0 \hskip0,2cm		50,0 \hskip0,2cm
Biomasa de hongos filamentosos anterior	0,0 \hskip0,2cm		5,0 \hskip0,2cm
Pulmones de ternera	10,0 \hskip0,2cm		10,0 \hskip0,2cm
Hígado	3,0 \hskip0,2cm		3,0 \hskip0,2cm
Harina de aves de corral	5,0 \hskip0,2cm		5,0 \hskip0,2cm
Gomas vegetales	1,0 \hskip0,2cm		1,0 \hskip0,2cm
Vitaminas y minerales	1,2 \hskip0,2cm		1,2 \hskip0,2cm
Agua	22,8 \hskip0,2cm		22,8 \hskip0,2cm
	100,0%		100,0%

\vskip1.000000\baselineskip

Se produce una biomasa de hongos filamentosos tal como se describió anteriormente excepto en que se añade un 0,5% en peso/volumen del suero de maíz triturado al suero antes de la inoculación con A. oryzae. La biomasa recogida a partir del procedimiento tiene un nivel de sólidos de aproximadamente el 5% en peso. Se preparan las composiciones 3B-1, 3B-2 y 3B-3 alimenticias para gatos expuestas en la tabla X-3B de a continuación mediante el picado de carne fresca y, en el caso de las composiciones 3B-2 y 3B-3, de la biomasa a una temperatura de aproximadamente 30ºF mediante una picadora equipada con una placa de picado de 1/8 de pulgada. Se sitúa la mezcla picada de carne fresca y biomasa en una unidad de calentamiento y se calienta hasta una temperatura de 120ºF. Entonces, se añade el resto de los componentes en las cantidades indicadas en la tabla X-3B junto con la composición 1A-1 de celecoxib preparada en el ejemplo 1 anterior. Se mezcla meticulosamente la mezcla resultante. La cantidad de composición de celecoxib añadida a los materiales de partida es tal que una ración diaria predeterminada de la composición alimenticia para gatos final es suficiente para proporcionar aproximadamente 2 mg de celecoxib/kg de peso corporal del animal a un gato que consuma esa composición.

Se mantiene la temperatura de 120ºF durante 1 hora para las composiciones 3B-1 y 3B-2, y 4 horas para la composición 3B-3. Se transporta la mezcla para cada producto hasta un equipo de llenado de latas, punto en el que se llenan y cierran las latas que contienen la mezcla. Se sitúan las latas en cestas que se hacen descender en retortas verticales que se hacen funcionar a una temperatura de aproximadamente 245º-250ºF. Se mantienen las latas a esta temperatura durante aproximadamente 65 minutos. Se enfrían, se enjuagan y se dejan secar las latas.

TABLA X-3B

Componente	Composición (% en peso)
	3B-1	3B-2	3B-3
Producto de digestión hepática	2,0 \hskip0,2cm		2,0 \hskip0,2cm		2,0 \hskip0,2cm
Canal completa de pollo	55,0 \hskip0,2cm		12,0 \hskip0,2cm		12,0 \hskip0,2cm
Pulmones de ternera	10,0 \hskip0,2cm		0,0 \hskip0,2cm		0,0 \hskip0,2cm
Biomasa fúngica	0,0 \hskip0,2cm		56,8 \hskip0,2cm		56,8 \hskip0,2cm
Hígado	3,0 \hskip0,2cm		4,0 \hskip0,2cm		4,0 \hskip0,2cm
Harina de aves de corral	5,0 \hskip0,2cm		6,0 \hskip0,2cm		6,0 \hskip0,2cm
Harina de soja	0,0 \hskip0,2cm		6,0 \hskip0,2cm		6,0 \hskip0,2cm
Agua	22,3 \hskip0,2cm		8,0 \hskip0,2cm		8,0 \hskip0,2cm
Vitaminas y minerales	1,2 \hskip0,2cm		1,2 \hskip0,2cm		1,2 \hskip0,2cm
Mezcla previa de gomas	1,0 \hskip0,2cm		0,0 \hskip0,2cm		0,0 \hskip0,2cm
Maíz triturado			2,0 \hskip0,2cm		2,0 \hskip0,2cm
Trigo molido	0,0 \hskip0,2cm		2,0 \hskip0,2cm		2,0 \hskip0,2cm
	100,0%		100,0%		100,0%

También pueden prepararse cada una de las composiciones 3A-1, 3A-2, 3B-1, 3B-2 y 3B-3 alimenticias para gatos tal como se describió anteriormente, pero usando o bien celecoxib sin formular o bien la composición 1A-2 o 1A-3 de celecoxib (preparadas en el ejemplo 1) en lugar de la composición 1A-1 de celecoxib. Como anteriormente, la cantidad de celecoxib añadida a los materiales de partida tal que una ración diaria predeterminada de la composición alimenticia para gatos final es suficiente para proporcionar aproximadamente 2 mg de celecoxib/kg de peso corporal del animal a un gato que consuma esa composición.

Ejemplo 4

Se prepara una composición alimenticia para perros partiendo de los componentes en las proporciones expuestas en la tabla X-4A. A esta mezcla de partida se le añade la composición 1A-1 de celecoxib preparada en el ejemplo 1 anterior, que entonces se mezcla meticulosamente con los componentes de partida. La cantidad de composición de celecoxib añadida a los materiales de partida es tal que una ración diaria predeterminada de la composición alimenticia para perros final es suficiente para proporcionar aproximadamente 3 mg de celecoxib/kg de peso corporal del animal a un perro que consuma esa composición.

TABLA X-4A

Componente	Composición (% en peso)
Maíz amarillo triturado	41
Trigo integral triturado	4,3
Alimentación con gluten de maíz	4
Harina de gluten de maíz (60% en proteínas)	9,5
Germen de trigo	0,5
Harina de soja	14
Harina de carne y huesos	18,4
Sal	0,3
Minerales y vitaminas	1,5

Se transfiere la mezcla a un acondicionador de vapor de agua y se somete a vapor de agua y humedad con el fin de ajustar el contenido en humedad hasta entre aproximadamente el 20% y aproximadamente el 40% en peso. Entonces, se extruye la mezcla acondicionada en condiciones de temperatura y presión elevadas para formar una hebra continua de producto expandido que se segmenta en partículas o piezas diferenciadas mediante una cuchilla cortadora rotativa a la salida de la hebra de la prensa extrusora. Entonces se transportan las partículas a un sistema de secado por aire forzado y se reduce el nivel de humedad a menos de aproximadamente el 10% del peso. Si se va a producir una composición de humedad intermedia, se omite esta etapa de secado por aire forzado. Después de la salida del horno de aire forzado y antes del enfriado se transportan las partículas de alimento para perros secadas, extruídas, del secador a una cámara de pulverización mediante un transportador a granel. Se dejan caer las partículas de la cinta transportadora en una lámina y caen a través de la cámara de pulverización. Boquillas de pulverización situadas a ambos lados de la lámina que cae pulverizan una solución de la cantidad aproximadamente un 6,5% de grasa animal sobre las partículas calientes mientras caen a través de la cámara de pulverización.

Se calienta la mezcla hasta una temperatura de aproximadamente 140ºF para facilitar la pulverización sobre las partículas calientes de la composición alimenticia para perros en la cámara de pulverización. Se recogen las partículas de alimento para perros recubiertas por pulverización en el fondo de la cámara de pulverización y se transportan hasta un tambor giratorio. Se mantiene el tambor giratorio a una temperatura superior al punto de fusión de la grasa y se hacen girar las partículas hasta que tienen un recubrimiento sustancialmente uniforme de la grasa sobre las superficies de las mismas. Entonces se retiran las partículas recubiertas de alimento del tambor y se enfrían hasta temperatura ambiente. La composición alimenticia para perros resultante tiene un contenido de humedad inferior a aproximadamente el 12% en peso (o de aproximadamente el 15% a aproximadamente el 45% en peso para la composición de humedad intermedia), y un contenido en proteínas de aproximadamente el 15% en peso con respecto a una base de materia seca del 90%.

También puede prepararse la composición alimenticia para perros de este ejemplo tal como se describió anteriormente, pero usando o bien celecoxib sin formular o bien la composición 1A-2 o 1A-3 de celecoxib (preparadas en el ejemplo 1) en lugar de la composición 1A-1 de celecoxib. Como anteriormente, la cantidad de celecoxib añadida a los materiales de partida es tal que una ración diaria predeterminada de la composición alimenticia para perros final es suficiente para proporcionar aproximadamente 3 mg de celecoxib/kg de peso corporal del animal a un perro que consuma esa composición.

Alternativamente, en lugar de mezclar directamente celecoxib con los materiales de partida, puede dispersarse o disolverse celecoxib en el material de recubrimiento de grasa animal y entonces pulverizarse sobre las partículas extruídas de alimento para perros de la misma manera que el procedimiento de pulverización descrito anteriormente.

Ejemplo 5

Se prepara la composición 5A-1 alimenticia para perros usando harina de soja, pesando 190 libras después de la extracción de aceite con hexano, como uno de los materiales de partida. Preferiblemente, la harina de soja tiene un contenido en proteínas de aproximadamente el 49% en peso de la harina, y un contenido en grasas de aproximadamente el 0,5% en peso. Se mezcla la harina de soja con 10 libras de harina de carne y huesos, se añaden aproximadamente 182 gramos de azufre, un adyuvante de extrusión, a la mezcla, así como 9 gramos de un colorante amarillo, 18 gramos de un colorante rojo, y 32 gramos de un colorante marrón. Entonces se alimenta la mezcla a un preacondicionador en el que se añaden aproximadamente 20 libras de agua y vapor de agua, y entonces a un dispositivo de extrusión convencional que tiene camisas de agua y de vapor de agua. Se hace girar el husillo de la prensa extrusora a 150 rpm. Se trabaja mecánicamente la mezcla dentro de la prensa extrusora a una temperatura de aproximadamente 300ºF, con una presión que varia algo pero que en general es de aproximadamente 300 psig. Se hace pasar de manera continua el material a través de la prensa extrusora, haciéndola pasar a través del tubo alargado y al exterior de una boquilla de la prensa extrusora que tiene un tamaño de 3/8 x 1/8 de pulgada. El tiempo de reacción del material dentro de la prensa extrusora es de aproximadamente 30 segundos. Se extrae de la boquilla, en un flujo continuo, la mezcla y se corta. Se expande la estructura fibrosa coherente del material al pasar a través de la boquilla para formar una estructura porosa. Cuando se retira, el producto tiene una textura fibrosa similar a la de la carne. Se seca el producto hasta un contenido en humedad de aproximadamente el 8%.

Se prepara la composición 5B-1 alimenticia para perros de una manera similar a la descrita para la composición 5A-1 alimenticia para perros anterior, pero se proporciona color verde en piezas alimenticias fibrosas mediante la adición de harina de guisante y un pigmento colorante verde. Se mezclan aproximadamente 179 libras de harina de soja que se extrae con disolventes, que tiene el 49% de proteínas con 20 libras de harina de guisante, aproximadamente 182 gramos de azufre, y 38 gramos de un pigmento colorante verde. Entonces se sitúa la mezcla en un preacondicionador con aproximadamente 20 libras de agua. Se extruye en un aparato de extrusión-cocción convencional en las condiciones enumeradas anteriormente para la composición 5A-1 alimenticia para perros. Se secan las piezas alimenticias fibrosas de color verde resultantes hasta un contenido en humedad de aproximadamente el 9%.

Se prepara la composición 5C-1 alimenticia para perros partiendo de cien libras de un material farináceo-proteico equilibrado desde el punto de vista nutritivo empleado como matriz basal y que tiene la composición expuesta en la tabla X-5C de a continuación.

TABLA X-5C

Componente	Composición (% en peso)
Maíz triturado	31
Trigo	20
Avenas integrales	5
Alimentación con gluten de maíz	8
Harina de gluten de maíz	10
Harina de soja	5
Harina de carne y huesos	18
Aportes complementarios de vitaminas y minerales	3

Se prepara la composición 5C-1 alimenticia para perros mezclando meticulosamente la formulación de matriz basal anterior con (a) las composiciones 5A-1 y 5B-1 alimenticias para perros y arroz para la elaboración de cerveza nº 4 en una proporción tal que hay aproximadamente un 17% en peso de la composición 5A-1, aproximadamente un 3% en peso de la composición 5B-1, y aproximadamente un 5% en peso de granos de arroz basado en el peso de la formulación de la matriz basal, y (b) la composición 1A-1 de celecoxib preparada en el ejemplo 1. La cantidad de composición de celecoxib añadida es tal que una ración diaria predeterminada de la composición alimenticia para perros final es suficiente para proporcionar aproximadamente 2 mg de celecoxib/kg de peso corporal del animal a un perro que consuma esa composición.

Se añade suficiente agua para llevar el contenido en humedad de la mezcla hasta el 25% en peso. Se usa un dispositivo de extrusión convencional, suministrándose agua a las camisas frontal y trasera para mantener una temperatura del agua de salida de 160º a 200ºF. Se hace pasar constantemente el agua de enfriamiento a temperatura ambiente a través de ambas camisas. El orificio en la placa de contención es de 3/8 de pulgada de diámetro, haciéndose girar el husillo a 150 rpm. Se trabaja mecánicamente la mezcla dentro de la prensa extrusora a una temperatura de aproximadamente 250ºF, variando la presión, pero siendo en general de aproximadamente 200 psig. Se hace pasar de manera continua el material a través de la prensa extrusora, haciéndolo pasar a través del tubo alargado y al exterior de una boquilla rectangular de la prensa extrusora que tiene un tamaño de 3/8 x ½ pulgada. El tiempo de retención del material dentro de la prensa extrusora es de aproximadamente 30 segundos. Se extrae la mezcla desde la boquilla en un flujo continuo y se corta y recubre con aproximadamente un 6% de grasa animal. Se seca el producto final hasta un contenido en humedad de aproximadamente el 10% en peso.

Se prepara la composición 5D-1 alimenticia para perros de una manera similar partiendo de una matriz basal que tiene la composición expuesta en la tabla X-5D de a continuación.

TABLA X-5C

Componente	Composición (% en peso)
Maíz	13
Arroz	24
Trigo	35
Harina de gluten de maíz	14
Harina de carne y huesos	5
Aportes complementarios de aromas, vitaminas y	9

Se tritura la harina y se hace pasar a través de un aparato de extrusión-cocción que tiene una temperatura elevada de aproximadamente 275ºF y una presión elevada de aproximadamente 250 psig. Se añade agua a las camisas de la prensa extrusora para controlar la temperatura. Se extruye el producto a través de una boquilla que tiene un tamaño de 3/8 a ½ pulgada como copos y se seca hasta un contenido en humedad de aproximadamente el 10%. Entonces se tritura esta matriz basal a través de un tamiz 4/64 Hammermill® y se mezcla con (a) las composiciones 5A-1 y 5B-1 alimenticias para perros y arroz para la elaboración de cerveza nº 4 en las proporciones de un 17% de composición 5A-1, un 3% de la composición 5B-1 y un 5% de arroz, basado en el peso de la matriz basal, y (b) la composición 1A-1 de celecoxib preparada en el ejemplo 1. La cantidad de composición de celecoxib añadida es tal que una ración diaria predeterminada de la composición alimenticia para perros final es suficiente para proporcionar aproximadamente 2 mg de celecoxib/kg de peso corporal del animal a un perro que consuma esa composición.

Entonces, se preacondiciona la mezcla en una prensa granuladora de piensos California mediante la inyección de vapor de agua y de agua de manera que se lleve el contenido en humedad hasta el 25% en peso. Entonces, se hace pasar la harina acondicionada al interior de los rodillos de la prensa granuladora de piensos, y se conforma a través de un troquel de 5/8 pulgadas x 5/8 pulgadas. Entonces se seca hasta un contenido en humedad del 6% y se pulveriza con aproximadamente un 6% de grasa animal y agentes aromatizantes.

También pueden prepararse cada una de las composiciones 5C-1 y 5D-1 alimenticias para perros tal como se describió anteriormente, pero usando o bien celecoxib sin formular o bien la composición 1A-2 o 1A-3 de celecoxib (preparadas en el ejemplo 1) en lugar de la composición 1A-1 de celecoxib. Como anteriormente, la cantidad de celecoxib añadida a los materiales de partida es tal que una ración diaria predeterminada de la composición alimenticia para perros final es suficiente para proporcionar aproximadamente 2 mg de celecoxib/kg de peso corporal del animal a un perro que consuma esa composición.

Alternativamente, en lugar de mezclar directamente celecoxib con los materiales de partida, puede dispersarse o disolverse celecoxib en el material de recubrimiento de grasa animal y entonces pulverizarse sobre las partículas extruídas de alimento para perros de la misma manera que el procedimiento de pulverización descrito anteriormente.

Ejemplo 6

La composición 6A-1 descrita en la tabla X-6A es un alimento de alta humedad para animales encerrados, tales como perros y gatos que se están transportando, y se prepara tal como se expone a continuación. La goma A es una mezcla de gomas de carragenanos y de semilla de algarroba disponibles bajo la marca registrada "Colloid Cleartic". Se preparan lotes tanto de veinte como de cuatrocientas libras usando los porcentajes en peso enumerados en la tabla X-6A. Se añaden Colloid Cleartic, la mezcla previa de vitaminas y conservantes al agua en una mezcladora Lab Myers, y se calienta la mezcla hasta 180ºF. Se mantiene la temperatura de la mezcla, con agitación, durante tres minutos para formar una solución. Entonces se permite que la mezcla se enfríe, y cuando la temperatura disminuye hasta 160ºF se añaden la harina de arroz, proteínas y agente aromatizante junto con la composición 1A-1 de celecoxib preparada en el ejemplo 1. La mezcla resultante se mezcla meticulosamente. La cantidad de composición de celecoxib añadida es tal que una ración diaria predeterminada de la composición alimenticia para animales final es suficiente para proporcionar aproximadamente 2 mg de celecoxib/kg de peso corporal del animal a un animal que consuma esta composición. La proteína es una proteína de soja aislada disponible como "Supro 620". La mezcla permanece líquida mientras se mantenga a una temperatura de entre 140º y 160ºF. Esto prolonga el tiempo de la reacción de gelificación, el periodo previo a la formación de un sólido, más allá de 30 minutos, extendiendo el periodo de envasado.

TABLA X-6A

Componente	Composición 6A-1 (% en peso)
Harina de arroz	11,100
Vehículo de maíz	1,000
Goma A	1,000
Aroma	0,300
Proteína	3,400
Sal pura	0,100
Fosfato de dicalcio	4,300
Ácido cítrico	0,500
Sorbato de potasio	1,000
Ácido propiónico	0,500
Ácido fumárico	1,500
Vitaminas y minerales	0,289
Agua (el resto)	75,011
	100,000

Se prepara la composición 6B-1 alimenticia para animales de la misma manera que la composición 6A-1 alimenticia para animales excepto en que los materiales de partida empleados son los descritos en la tabla X-6B en lugar de los descritos en la tabla X-6A.

TABLA X-6B

Componente	Composición 6B-1 (% en peso)
Goma A	1,00
Mezcla previa de vitaminas	0,38
Ácido cítrico	0,50
Ácido propiónico	0,50
Sorbato de potasio	1,00
Ácido fumárico	1,50
Aroma	0,30
Supro 620	3,90
Harina de arroz	15,92
Agua (el resto)	75,00
	100,00

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Se prepara la composición 6C-1 alimenticia para perros descrita en la tabla X-6C de la misma manera que la composición 6A-1 alimenticia para perros con las modificaciones tratadas a continuación. Se calientan el agua y la goma hasta 180ºF y se mantiene durante tres minutos. Entonces se añaden todos los componentes excepto la harina de arroz, la sacarosa o la dextrina. Se enfría el producto hasta 165ºF. Entonces se añade ya sea la harina de arroz, la sacarosa o la dextrina junto con celecoxib. Entonces se mezcla el producto, se vierte en 16 bandejas de una onza de líquido y se cierran.

TABLA X-6C

Componente	Composición 6C (tanto por ciento en peso)
Goma A	1,0
Ácido fumárico	1,5
Sorbato de potasio	1,0
Ácido cítrico	0,5
Ácido propiónico	0,5
Aroma	0,3
Fosfato de dicalcio	0,8
Supro 620	3,6
Harina de arroz o sacarosa o dextrina	15,3
Mezcla previa de vitaminas	0,5
Agua (el resto)	75,0
	100,0

Ejemplo 7

Un perro macho castrado, mestizo, Labrador Retriever negro, de 15 años, que pesa aproximadamente 25 kg tiene un historial de síntomas relacionados con la artritis que hace que sea difícil, o imposible, para el perro permanecer sobre sus patas, andar, o subir o bajar escaleras. Se trata a este perro con un tratamiento farmacológico disponible comercialmente (Rimadyl carprofan) durante un periodo de nueve meses sin observarse mejoría en los síntomas relacionados con la artritis del perro y con algún empeoramiento de tales síntomas observado durante el periodo de nueve meses. Durante un periodo posterior de seis meses, se trata este perro con un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 de la manera que se describe a continuación.

Se dispersan aproximadamente 125 mg de un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2, puro en un 95%, en forma de polvo cristalino blanco en una cuchara sopera de aceite de oliva que se unta entonces sobre la superficie de un único trozo de pan de trigo disponible comercialmente. Se corta el pan en cuartos, con todos ellos se alimenta entonces al perro. Se observa que el perro consuma todo el trozo de pan. En un plazo de diez (10) días desde la alimentación inicial de este perro, tal como se describió anteriormente, se observa una mejoría perceptible en el alivio de los síntomas relacionados con la artritis. Por ejemplo, se observa que el perro anda con facilidad, baja escaleras, engorda aproximadamente 4 kg de peso, y está menos aletargado en las actividades diarias.

Ya que se podrían realizar varios cambios en las composiciones y métodos anteriores sin apartarse del alcance de la invención, se pretende que se interprete todo lo contenido en la descripción anterior como ilustrativo y no en un sentido limitativo. Todos los documentos de patentes enumerados en el presente documento se incorporan como referencia.

Cuando se introducen elementos de la presente invención o la(s) realización(es) preferida(s) de la misma, se pretende que los artículos "un", "uno/a", "el/la" y "dicho/a" signifiquen que hay uno o más de los elementos. Se pretende que los términos "que comprende", "que incluye" y "que tiene" sean inclusivos y signifiquen que puede haber elementos adicionales distintos a los elementos enumerados.

Claims (10)

1. Artículo de fabricación que comprende una composición conformada que tiene dos extremos sustancialmente planos, una dimensión alargada sustancialmente ortogonal a las extremos y un área en sección transversal sustancialmente uniforme, comprendiendo la composición conformada un material alimenticio que tiene distribuido de manera sustancialmente homogénea en él un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2, envasándose la composición conformada en un material de envoltorio que puede cortarse que tiene marcas impresas sobre el mismo equidistantes a lo largo de la dimensión alargada, correspondiendo dichas marcas a incrementos de la cantidad de dosis del inhibidor de la ciclooxigenasa-2 contenido en partes de la composición conformada definidas por las marcas,

en el que dicho inhibidor de la ciclooxigenasa-2 se selecciona de una clase de compuestos de la siguiente fórmula:

8

en la que A es un sustituyente de anillo de 5 o 6 miembros seleccionado de anillos carbocíclicos o heterocíclicos insaturados o parcialmente insaturados;

en la que R^{1} es ciclohexilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres radicales seleccionados de alquilo C_{1-2}, haloalquilo C_{1-2}, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo C_{1-2}, hidroxilo, hidroxialquilo C_{1-2}, haloalcoxilo C_{1-2}, amino, alquilamino C_{1-2}, fenilamino, nitro, (alcoxi C_{1-2})-alquilo C_{1-2}, alquilsulfinilo C_{1-2}, halógeno, (alcoxi C_{1-2}) y (alquil C_{1-2})tio;

en la que R^{2} es metilo o amino;

en la que R^{3} es un radical seleccionado de halógeno, alquilo C_{1-2}, alquenilo, alquinilo, oxo, ciano, carboxilo, cianoalquilo, heterocicliloxilo, alquiloxilo C_{1-2}, alquiltio, alquilcarbonilo, cicloalquilo, fenilo, haloalquilo C_{1-2}, heterociclilo, cicloalquenilo, fenilalquilo, heterociclilalquilo, alquiltioalquilo, hidroxialquilo C_{1-2}, alcoxicarbonilo, fenilcarbonilo, fenilalquilcarbonilo, fenilalquenilo, alcoxialquilo, feniltioalquilo, feniloxialquilo, fenilalquiltioalquilo, fenilalcoxialquilo, alcoxifenilalcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilo, N-fenilaminocarbonilo, N-alquil-N-fenilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilalquilo, carboxialquilo, alquilamino, N-arilamino, N-aralquilamino, N-alquil-N-aralquilamino, N-alquil-N-arilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, N-fenilaminoalquilo, N-fenilalquilaminoalquilo, N-alquil-N-fenilalquilaminoalquilo, N-alquil-N-fenilaminoalquilo, feniloxilo, fenilalcoxilo, feniltio, fenilalquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, N-fenilaminosulfonilo, fenilsulfonilo y N-alquil-N-fenilaminosulfonilo; y

en la que R^{4} es hidrido o flúor;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; y

en el que cada incremento de la cantidad de la dosis corresponde a una parte de dicha composición conformada que contiene dicho inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 en una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz para un animal no humano de peso corporal superior a aproximadamente 1 kg.

2. Artículo de fabricación que comprende una composición conformada que comprende un material alimenticio frágil que tiene distribuido de manera sustancialmente homogénea en él un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2, teniendo la composición conformada medios para proporcionar zonas lineales de resistencia mecánica reducida que permiten la rotura en partes de tamaño sustancialmente uniforme, conteniendo, cada una, una cantidad de dosis medida del inhibidor de la ciclooxigenasa-2,

en el que dicho inhibidor de la ciclooxigenasa-2 se selecciona de la clase de compuestos de la siguiente fórmula:

9

en el que A es un sustituyente de anillo de 5 o 6 miembros seleccionado de anillos carbocíclicos o heterocíclicos insaturados o parcialmente insaturados;

en la que R^{1} es ciclohexilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres radicales seleccionados de alquilo C_{1-2}, haloalquilo C_{1-2}, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo C_{1-2}, hidroxilo, hidroxialquilo C_{1-2}, haloalcoxilo C_{1-2}, amino, alquilamino C_{1-2}, fenilamino, nitro, (alcoxi C_{1-2})-alquilo C_{1-2}, alquilsulfinilo C_{1-2}, halógeno, (alcoxi C_{1-2)}y (alquil C_{1-2})tio;

en la que R^{2} es metilo o amino;

en la que R^{3} es un radical seleccionado de halógeno, alquilo C_{1-2}, alquenilo, alquinilo, oxo, ciano, carboxilo, cianoalquilo, heterocicliloxilo, alquiloxilo C_{1-2}, alquiltio, alquilcarbonilo, cicloalquilo, fenilo, haloalquilo C_{1-2}, heterociclilo, cicloalquenilo, fenilalquilo, heterociclilalquilo, alquiltioalquilo, hidroxialquilo C_{1-2}, alcoxicarbonilo, fenilcarbonilo, fenilalquilcarbonilo, fenilalquenilo, alcoxialquilo, feniltioalquilo, feniloxialquilo, fenilalquiltioalquilo, fenilalcoxialquilo, alcoxifenilalcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilo, N-fenilaminocarbonilo, N-alquil-N-fenilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilalquilo, carboxialquilo, alquilamino, N-arilamino, N-aralquilamino, N-alquil-N-aralquilamino, N-alquil-N-arilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, N-fenilaminoalquilo, N-fenilalquilaminoalquilo, N-alquil-N-fenilalquilaminoalquilo, N-alquil-N-fenilaminoalquilo, feniloxilo, fenilalcoxilo, feniltio, fenilalquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, N-fenilaminosulfonilo, fenilsulfonilo y N-alquil-N-fenilaminosulfonilo; y

en la que R^{4} es hidrido o flúor;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos

y en el que cada parte de dicha composición conformada contiene dicho inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 en una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz para un animal no humano de peso corporal superior a aproximadamente 1 kg.

3. Artículo de fabricación según las reivindicaciones 1 a 2, en el que dicho inhibidor de la ciclooxigenasa-2 se selecciona de celecoxib, deracoxib, rofecoxib o valdecoxib.

4. Artículo de fabricación según las reivindicaciones 1 a 2, en el que dicho inhibidor de la ciclooxigenasa-2 es deracoxib.

5. Artículo de fabricación según las reivindicaciones 1 a 2, en el que cada parte de dicha composición conformada contiene dicho inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 en una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz para un animal no humano de peso corporal superior a de aproximadamente 2 kg a aproximadamente 70 kg.

6. Artículo de fabricación según las reivindicaciones 1 a 2, en el que cada parte de dicha composición conformada contiene dicho inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 en una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz para un animal no humano de peso corporal superior a de aproximadamente 50 kg a aproximadamente 1.500 kg.

7. Artículo de fabricación según las reivindicaciones 1 a 2, en el que cada parte de dicha composición conformada contiene dicho inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 en una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz para un perro.

8. Artículo de fabricación según las reivindicaciones 1 a 2, en el que cada parte de dicha composición conformada contiene dicho inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 en una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz para un caballo.

9. Artículo de fabricación según las reivindicaciones 1 a 2, en el que cada parte de dicha composición conformada contiene una cantidad de dosis medida de dicho inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 para su administración a un animal no humano que es de entre aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal del animal y aproximadamente 15 mg/kg de peso corporal del animal.

10. Artículo de fabricación según las reivindicaciones 1 a 2, en el que cada parte de dicha composición conformada contiene una cantidad de dosis medida de dicho inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 para su administración a un animal no humano que es de entre aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal del animal y aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal del animal.