ES2249253T3 - Metodo y composicion para administrar un inhibidor de la ciclooxigenasa-2. - Google Patents
Metodo y composicion para administrar un inhibidor de la ciclooxigenasa-2.Info
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Abstract
Artículo de fabricación que comprende una composición conformada que tiene dos extremos sustancialmente planos, una dimensión alargada sustancialmente ortogonal a las extremos y un área en sección transversal sustancialmente uniforme, comprendiendo la composición conformada un material alimenticio que tiene distribuido de manera sustancialmente homogénea en él un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2, envasándose la composición conformada en un material de envoltorio que puede cortarse que tiene marcas impresas sobre el mismo equidistantes a lo largo de la dimensión alargada, correspondiendo dichas marcas a incrementos de la cantidad de dosis del inhibidor de la ciclooxigenasa-2 contenido en partes de la composición conformada definidas por las marcas.
Description
Método y composición para administrar un
inhibidor de la ciclooxigenasa-2.
La presente invención se refiere a artículos de
fabricación que comprenden composiciones para el tratamiento o la
prevención de un estado o trastorno mediado por la
ciclooxigenasa-2 en un animal no humano, que
comprende al menos un inhibidor de la
ciclooxigenasa-2.
Existen pocos fármacos que puedan utilizarse
satisfactoriamente en la medicina veterinaria para el tratamiento o
la prevención de la inflamación y estados y trastornos relacionados
con la inflamación. Tales opciones limitadas como están disponibles
se enumeran en los libros de referencia habituales, por ejemplo, K.
Bennett, Compendium of Veterinary Products (segunda edición,
1993) y The Merck Veterinary Manual, págs.
1504-1509 (séptima edición, 1991).
Isakson et al., patente de los EE.UU.
número 5.756.529, describen el uso de una clase de
pirazolil-bencenosulfonamidas sustituidas en el
tratamiento de la inflamación y trastornos relacionados en animales
de compañía.
Vasseur et al., J. Am. Vet. Med. Assoc.,
206(6), 807-811 (1995), describen el uso de
carprofeno para el tratamiento de la osteoartritis en perros. El
carprofeno es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) que
está disponible en comprimidos masticables que se dice que son
agradables para los perros. Véase la información sobre el producto
Rimadyl® comprimidos masticables de Pfizer.
Lundry et al., documento WO 98/50033,
describen el uso de carprofeno para el tratamiento del dolor y la
inflamación en perros.
Knapp et al., J. Vet. Int. Med., 8, 273
(1994) describen el uso de piroxicam para el tratamiento de
carcinomas en perros.
No sólo están limitados significativamente los
medicamentos veterinarios disponibles para el tratamiento o la
prevención de la inflamación y estados y trastornos relacionados con
la inflamación, sino que los pocos de que se dispone son difíciles
de administrar a un sujeto animal. Cuando se administra un agente
terapéutico por el propietario o cuidador del animal, como es el
caso frecuente con, por ejemplo, animales de compañía, animales de
trabajo, animales de granja y razas de cría, la vía de
administración preferida es normalmente la oral.
Sin embargo, la administración de medicación en
formas farmacéuticas orales convencionales a animales puede ser
extremadamente difícil, en parte porque la mayor parte de los
animales, ya sea mediante una conducta instintiva, aprendida o
refleja, tienden a rechazar artículos no alimenticios de la boca en
lugar de tragar tales artículos. Para formas farmacéuticas unitarias
convencionales tales como pastillas, incluyendo cápsulas,
comprimidos y similares, normalmente debe mantenerse abierta la boca
del animal mientras se inserta la pastilla en la parte posterior de
la garganta. Entonces, se mantiene cerrada la boca del animal para
fomentar el tragado. A menudo hacen falta dos personas para
administrar la medicación y esto puede dar como resultado una lesión
o molestias de la persona que administra la medicación, del animal o
de ambos. Los propietarios y cuidadores de animales han tratado de
ocultar una pastilla y/o enmascarar su sabor envolviendo la pastilla
en un producto alimenticio tal como queso o carne y luego
alimentando al animal con el producto alimenticio, pero a menudo la
pastilla se escapa de su envoltorio o se detecta de otra manera por
el animal y la expulsa de la boca del animal.
Varias patentes han propuesto solucionar este
problema utilizando materiales comestibles en los que puede
esconderse una pastilla con menor riesgo de detección por un sujeto
animal. Estas patentes no identifican los agentes terapéuticos
específicos que puede administrarse utilizando la invención, sino
que en su lugar la aplican a la administración de formas
farmacéuticas convencionales de agentes terapéuticos en general.
Harold, patente de los EE.UU. número 4.857.333
describe una golosina alimenticia para animales, tal como una
golosina alimenticia para perros, seca y rígida, con forma de hueso
o una golosina para perros redondeada conformada, blanda, que
contiene una bolsa interna dimensionada para ocultar y guardar una
pastilla para el tratamiento o la prevención de enfermedades de los
animales.
Durand et al., patente de los EE.UU.
número 5.853.757, describen un vehículo para la medicación de
animales. El vehículo se forma a partir de un material comestible
blando y tiene una cámara interna en la que puede colocarse
medicación. El vehículo enmascara el aroma de la medicación y
comprende además un lubricante para ayudar en el consumo del
vehículo.
Baumgardner, patente de los EE.UU. número
5.792.470, describe un recipiente comestible para administrar una
medicación a un animal. El recipiente comprende una longitud de un
elemento tubular unido que el animal puede consumir. Este elemento
tubular se construye a partir de un material comestible y oculta la
medicación dentro del elemento.
Languet et al., patente de los EE.UU.
número 5.747.063, describe un sobre que comprende, en mezcla, uno o
más "materiales de antojo" y uno o más materiales que aglomeran
los "materiales de antojo". El sobre es hueco y puede
utilizarse para ocultar una medicación oral cuando se administra el
sobre a un animal.
Otras diversas patentes y solicitudes de patente
han propuesto la administración oral de ciertos compuestos a
animales mediante la incorporación de tales compuestos a una
alimentación para animales. Sin embargo, este enfoque está limitado,
por ejemplo, por la estabilidad física y química del compuesto
incorporado en la alimentación, la interacción del compuesto con
otros componentes de la alimentación, y las etapas de tratamiento a
las que se somete el compuesto. Algunas de estas patentes y
solicitudes de patente han sugerido la incorporación de un agente
terapéutico sistémico a una alimentación para animales, y ninguna ha
sugerido que debería o podría incorporarse un fármaco
antiinflamatorio no esteroideo (AINE) o, más particularmente, un
fármaco inhibidor de la ciclooxigenasa-2, a una
alimentación para animales.
Garnett, patente de los EE.UU. número 5.759.537
describe un kit que comprende una cepa bacteriana y un sustrato. La
cepa bacteriana y el sustrato se añaden a una alimentación para
animales en la que la cepa bacteriana produce una enzima que
convierte el sustrato en un lisofosfolípido que tiene propiedades
que fomentan el crecimiento cuando se alimentan animales.
Richar, patente de los EE.UU. número 5.405.836,
describe la preparación de un alimento para mascotas cocido u
horneado de base farinácea que comprende una sal de zinc soluble en
agua aplicada tópicamente que controla el mal aliento cuando una
mascota mastica el alimento para mascotas.
Edwards, patente de los EE.UU. número 5.316.770
describe una composición alimenticia que contiene un derivado
hidroxilado de la vitamina D_{3} con que pueden alimentarse
animales, particularmente aves de corral, para el aumento de la uso
de fósforo como fitato y el tratamiento y la prevención de
discondroplasia tibial.
Kealy et al., patente de los EE.UU. número
4.772.476, describe un método para reducir la gravedad de la
displasia de cadera en animales en el que se alimentan los animales
con una composición equilibrada desde el punto de vista nutritivo,
en la que el equilibrio electrolítico alimenticio en la composición
se mantiene en un nivel que no sea superior a aproximadamente 20
miliequivalentes/100 g.
Berschneider et al., patente de la
República Democrática Alemana DD-88.879, describen
la preparación de una alimentación para animales para tratar
enfermedades gastrointestinales producidas por patógenos en animales
en la que la alimentación comprende antibióticos, sulfonamidas y
agentes quimioterápicos.
Weil, patente de la República Democrática Alemana
DD-247.843, describe un método para la producción de
un diluyente específico para principios fisiológicamente activos
administrados a animales. El diluyente comprende un compuesto básico
de magnesio, acetato de sodio deshidratado y un ácido dicarboxílico
orgánico. El principio activo se mezcla con el diluyente y se
administra por vía oral al animal, tal como en combinación con
alimentos o bebidas.
Dugger et al., documento WO 98/47392,
describen un producto alimenticio para animales que contiene al
menos un componente comestible (que puede incluir materiales
nutritivos para animales, estimulantes del sistema inmunitario para
animales, supresores del apetito para animales, potenciadores del
color para animales o agentes terapéuticos para animales) y una
matriz vehículo de gel comestible.
Fuller, patente de los EE.UU. número 4.294.857,
describe una composición alimenticia para perros preparada
incorporando
3,7-dimetil-1,6-octadien-3-ol
en la composición en una cantidad de aproximadamente el 0,0001% a
aproximadamente el 0,001% para mejorar la palatabilidad de la
composición.
Islam, patente de los EE.UU. número 4.346.118,
describe la incorporación de ésteres dialquílicos de ácido fumárico
en una alimentación para animales como agente antifúngico para
resistir el ataque microbiano y que se eche a perder la
alimentación.
Kawamori et al., Cancer Research 58,
409-412 (1998) describen un estudio de la actividad
quimiopreventiva del inhibidor de la
ciclooxigenasa-2 celecoxib en el que se alimentó a
ratas que tenían un peso corporal inferior a 500 g con una dieta
habitual (AIN-76A modificada) con la que se mezcló
el celecoxib.
Sigue habiendo la necesidad de una composición
oral barata, fácil de administrar que administre un medicamento a un
animal no humano para el tratamiento o la prevención de un estado o
trastorno mediado por la ciclooxigenasa-2,
particularmente la inflamación o un estado o trastorno relacionado
con la inflamación, sin los problemas convencionales que acompañan a
la administración de pastillas tales como comprimidos, cápsulas y
similares. N particular, sigue habiendo la necesidad de una
composición alimenticia o artículo de fabricación que administre un
medicamento tal a animales no humanos en unidades de dosis que
puedan dosificarse de manera fácil, conveniente y precisa a ojo.
La presente invención proporciona un artículo de
fabricación que comprende una composición conformada que tiene dos
extremos sustancialmente planos, una dimensión alargada
sustancialmente ortogonal a los extremos y un área en sección
transversal sustancialmente uniforme, comprendiendo la composición
conformada un material alimenticio que tiene disperso de manera
sustancialmente homogénea en él un inhibidor selectivo de la
ciclooxigenasa-2, estando envasada la composición
conformada en un material de envoltorio que puede cortarse que tiene
marcas impresas sobre el mismo equidistantes a lo largo de la
dimensión alargada, correspondiendo estas marcas a incrementos de la
cantidad de dosis del inhibidor de la
ciclooxigenasa-2 contenido en partes de la
composición conformada definidas por las marcas.
Aún en otra realización particular, la presente
invención también proporciona un artículo de fabricación que
comprende una composición conformada que comprende un material
alimenticio frágil que tiene disperso de manera sustancialmente
homogénea en él un inhibidor selectivo de la
ciclooxigenasa-2, teniendo la composición conformada
medios para proporcionar zonas lineales de resistencia mecánica
reducida que permiten la rotura en partes de tamaño sustancialmente
uniforme, conteniendo, cada una, una cantidad de dosis medida del
inhibidor de la ciclooxigenasa-2.
Otras características de la invención serán en
parte evidentes y en parte se señalarán a continuación en el
presente documento.
Ciertos aspectos de la invención se entenderán
mejor a partir de la descripción que sigue, dada a modo de ejemplo
no limitativo, en relación con las figuras adjuntas, en las que:
La figura 1 muestra una vista en perspectiva de
un artículo de fabricación de una realización de la invención.
La figura 2 muestra una vista en planta de un
artículo de fabricación de una realización de la invención
relacionada con la realización mostrada en la figura 1.
La figura 3 muestra una vista en perspectiva de
un artículo de fabricación de otra realización de la invención.
La figura 4 muestra una vista en perspectiva de
un artículo de fabricación de otra realización de la invención.
Se han descubierto composiciones únicas que
pueden usarse para administrar una cantidad deseada de un inhibidor
de ciclooxigenasa-2 a un animal con, entre otros
beneficios, una facilidad y regulación de la dosis mejoradas.
Fundamentalmente, la composición es una composición alimenticia, tal
como una composición alimenticia para seres humanos o una
composición alimenticia para animales, que comprende al menos un
inhibidor de la ciclooxigenasa-2. La composición
proporciona un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 a un
animal a una dosis que es suficiente para proporcionar la inhibición
prolongada de la ciclooxigenasa-2 y por tanto
confiere el beneficio terapéutico deseado mientras mantiene un
tiempo de aclaramiento seguro para el inhibidor.
En particular, las composiciones de la presente
invención:
(1) son más fáciles de administrar que las
composiciones farmacéuticas convencionales tales como pastillas,
comprimidos y similares;
(2) contienen una cantidad constante y
distribuida uniformemente de inhibidor de la
ciclooxigenasa-2 por volumen unitario de la
composición alimenticia;
(3) permiten al dueño del animal hacer una
medición relativamente precisa de la dosis del inhibidor de
ciclooxigenasa-2 administrada y consumida por el
animal. La dosis administrada al animal es proporcional al volumen
de una ración de la composición alimenticia consumida por el animal.
Si el dueño del animal conoce el peso del animal y la dosis
específica (mg de inhibidor/kg de peso corporal del animal) de
inhibidor de ciclooxigenasa-2 deseada, el dueño
puede administrar de manera fácil y precisa esa dosis alimentando al
animal con la ración correspondiente de la composición; y/o
(4) tienen un término de caducidad extendido que
las hace apropiadas para venta al por menor de la misma manera que
productos alimenticios para animales sin medicación.
Las composiciones de la presente invención serían
útiles para, pero sin limitarse a, el tratamiento o la prevención de
la inflamación y/o estados y trastornos asociados con la inflamación
en un animal, y para el tratamiento o la prevención de otros estados
y trastornos mediados por la ciclooxigenasa-2, tales
como, el uso como analgésico en el tratamiento del dolor, o como
antipirético para el tratamiento de la fiebre. Por ejemplo, las
composiciones de la invención serían útiles para tratar la
inflamación del sistema musculoesquelético, incluyendo la
inflamación crónica de partes duras y blandas, lesión traumática y
enfermedad de las articulaciones. Las composiciones serían útiles
para tratar la artritis, incluyendo pero sin limitarse a, artritis
reumatoide, artritis gotosa, y osteoartritis, miositis y tendinitis.
Tales composiciones de la invención serían útiles en el tratamiento
de cólico equino, mastitis, peritonitis, y estados relacionados con
la piel tales como quemaduras y dermatitis. Las composiciones de la
invención también serían útiles para tratar estados
gastrointestinales tales como gastritis, colitis ulcerosa,
infecciones víricas y bacterianas del tracto gastrointestinal, y
para la prevención del cáncer, incluyendo cáncer colorrectal. Las
composiciones de la invención serían útiles en el tratamiento de la
inflamación en enfermedades tales como enfermedades vasculares,
gingivitis, hipersensibilidad, conjuntivitis, y otras inflamaciones
oculares, hinchazón que se produce después de una lesión o cirugía,
isquemia miocárdica, y similares. Las composiciones también serían
útiles para la mejora cognitiva y en el tratamiento de la demencia
cognitiva. Las composiciones son útiles como agentes
antiinflamatorios, tales como para el tratamiento de la artritis,
con el beneficio adicional de tener efectos secundarios
significativamente menos perjudiciales.
Sin embargo, los usos preferidos para las
composiciones de la presente invención son para el tratamiento o la
prevención de la inflamación y estados y trastornos relacionados con
la inflamación en animales, particularmente artritis reumatoide,
osteoartritis, demencia cognitiva, cáncer y tratamiento del dolor en
general.
En otra realización, por ejemplo, se administra
una composición de la presente invención a un animal no humano que
es propenso a, o padece, inflamación o un trastorno relacionado con
la inflamación.
Estas composiciones se destinan al uso no humano.
Son útiles para el tratamiento veterinario de animales,
particularmente animales de compañía, animales de zoológicos,
animales exóticos y animales de granja, incluyendo mamíferos,
roedores, aves, y similares. Los animales de compañía preferidos
incluyen, pero no se limitan a, perros, gatos, caballos, conejos,
cobayas y hurones. Los animales de granja preferidos incluyen, pero
no se limitan a, ganado, cerdos, ovejas, cabras y aves de corral.
Más preferiblemente, las composiciones de la presente invención se
administran al grupo consistente en perros, gatos y caballos.
Todavía más preferiblemente, las composiciones de la presente
invención se administran al grupo que consiste en perros y
caballos.
Las composiciones de la presente invención se
administran a animales no humanos que tienen un peso corporal
superior a aproximadamente 1 kg. El animal tiene preferiblemente un
peso corporal de entre aproximadamente 1 kg y aproximadamente 5.000
kg, más preferiblemente entre aproximadamente 1,5 kg y
aproximadamente 3.000 kg, y aún más preferiblemente entre
aproximadamente 2 kg y aproximadamente 2.000 kg. En una realización,
por ejemplo, el animal tiene un peso corporal de entre
aproximadamente 2 kg y aproximadamente 70 kg. Tales animales
incluyen normalmente, pero no se limitan a, perros. En otra
realización, por ejemplo, el animal tiene un peso corporal de entre
aproximadamente 50 kg y aproximadamente 1.500 kg. Tales animales
incluyen normalmente, pero no se limitan a, caballos.
El término "inhibidor de la
ciclooxigenasa-2" significa cualquier compuesto o
combinación de compuestos farmacéuticamente aceptable, incluyendo
sales, tautómeros y profármacos de tal(es) compuesto o
compuestos, que inhibe la enzima ciclooxigenasa-2 en
la ruta del ácido araquidónico/prostaglandinas y se seleccionan de
los compuestos que corresponden a la fórmula estructural:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A es un sustituyente de
anillo de 5 o 6 miembros seleccionado de anillos carbocíclicos y
heterocíclicos insaturados o parcialmente
insaturados;
en la que R^{1} es ciclohexilo o fenilo
opcionalmente sustituido con uno, dos o tres radicales seleccionados
de alquilo C_{1-2}, haloalquilo
C_{1-2}, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo
C_{1-2}, hidroxilo, hidroxialquilo
C_{1-2}, haloalcoxilo C_{1-2},
amino, alquilamino C_{1-2}, fenilamino, nitro,
alcoxi(C_{1-2})-alquilo
C_{1-2}, alquilsulfinilo
C_{1-2}, halógeno, (alcoxi
C_{1-2})y (alquil
C_{1-2})tio;
en la que R^{2} es metilo o amino;
en la que R^{3} es un radical seleccionado de
halógeno, alquilo C_{1-2}, alquenilo, alquinilo,
oxo, ciano, carboxilo, cianoalquilo, heterocicliloxilo, alquiloxilo
C_{1-2}, alquiltio, alquilcarbonilo, cicloalquilo,
fenilo, haloalquilo C_{1-2}, heterociclilo,
cicloalquenilo, fenilalquilo, heterociclilalquilo, alquiltioalquilo,
hidroxialquilo C_{1-2}, alcoxicarbonilo,
fenilcarbonilo, fenilalquilcarbonilo, fenilalquenilo, alcoxialquilo,
feniltioalquilo, feniloxialquilo, fenilalquiltioalquilo,
fenilalcoxialquilo, alcoxifenilalcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo,
aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilo,
N-fenilaminocarbonilo,
N-alquil-N-fenilaminocarbonilo,
alquilaminocarbonilalquilo, carboxialquilo, alquilamino,
N-arilamino, N-aralquilamino,
N-alquil-N-aralquilamino,
N-alquil-N-arilamino,
aminoalquilo, alquilaminoalquilo,
N-fenilaminoalquilo,
N-fenilalquilaminoalquilo,
N-alquil-N-fenilalquilaminoalquilo,
N-alquil-N-fenilaminoalquilo,
feniloxilo, fenilalcoxilo, feniltio, fenilalquiltio,
alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo,
alquilaminosulfonilo, N-fenilaminosulfonilo,
fenilsulfonilo y
N-alquil-N-fenilaminosulfonilo;
y
en la que R^{4} es hidrido o flúor;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
Una clase de inhibidores de la
ciclooxigenasa-2 de interés particular consiste en
aquellos compuestos de fórmula I:
en la que A es un sustituyente de anillo de 5 o 6
miembros seleccionado de anillos carbocíclicos o heterocíclicos
insaturados o parcialmente insaturados seleccionados del grupo que
consiste en tienilo, oxazolilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo,
imidazolilo, benzofurilo, indenilo, benzotienilo, isoxazolilo,
pirazolilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, benzoindazolilo,
benzopiranopirazolilo, fenilo y piridilo;
en la que R^{1} es ciclohexilo o fenilo
opcionalmente sustituido con uno, dos o tres radicales seleccionados
de alquilo C_{1-2}, halógeno, y alcoxilo
C_{1-2};
en la que R^{2} es metilo o amino;
en la que R^{3} es un radical seleccionado de
halógeno, alquilo C_{1-2}, oxo, ciano, carboxilo,
alquiloxilo C_{1-2}, fenilo, haloalquilo
C_{1-2} e hidroxialquilo
C_{1-2}; y
en la que R^{4} es hidrido o flúor;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
Se prefieren inhibidores de la
ciclooxigenasa-2 seleccionados del grupo que
consiste en:
- (1)
- el compuesto 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida (también denominado en el presente documento como celecoxib) que tiene la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- (2)
- el compuesto 4-[5-((3-fluoro-4-metoxi)fenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida (también denominado en el presente documento como deracoxib) que tiene la estructura:
- (3)
- el compuesto 4-[5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida que tiene la estructura:
- (4)
- el compuesto que tiene la estructura
- (5)
- el compuesto 4-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-fenilfuran-2(5H)-ona (también denominado en el presente documento como rofecoxib) que tiene la estructura:
- (6)
- el compuesto 4-[5-metil-3-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida (también denominado en el presente documento como valdecoxib) que tiene la estructura:
En una realización ilustrativa, el inhibidor de
ciclooxigenasa-2 se selecciona del grupo que
consiste en celecoxib, deracoxib, valdecoxib y rofecoxib.
En otra realización, el inhibidor de
ciclooxigenasa-2 se selecciona del grupo que
consiste en deracoxib, valdecoxib y rofecoxib.
Todavía en otra realización, el inhibidor de
ciclooxigenasa-2 es deracoxib.
Todavía en otra realización, el inhibidor de
ciclooxigenasa-2 es valdecoxib.
Todavía en otra realización, el inhibidor de
ciclooxigenasa-2 es rofecoxib.
Todavía en otra realización, el inhibidor de
ciclooxigenasa-2 es celecoxib.
Mientras que la selección del inhibidor de la
ciclooxigenasa-2 no es apenas crítica, ciertos
inhibidores de la ciclooxigenasa-2 pueden ser
preferibles en vista de las propiedades físicas y químicas del
inhibidor, la composición alimenticia seleccionada, y el
procedimiento específico seleccionado para la preparación de la
composición alimenticia. Tales consideraciones serán evidentes para
un experto en la técnica. Por ejemplo, si el procedimiento para la
preparación de la composición alimenticia requiere la uso de
temperaturas elevadas, es preferible seleccionar un inhibidor de la
ciclooxigenasa-2 que no se degrade a tales
temperaturas.
En general, se prefiere el uso de un inhibidor
selectivo de la ciclooxigenasa-2 que minimice o
evite los efectos secundarios perjudiciales o no deseados que
resultan de la inhibición de la ciclooxigenasa-1. El
término "inhibidor selectivo de la
ciclooxigenasa-2" significa generalmente un
inhibidor de la ciclooxigenasa-2 que tiene una razón
de selectividad de la inhibición de la
ciclooxigenasa-2 con respecto a la inhibición de la
ciclooxigenasa-1 superior a 1. Preferiblemente, el
inhibidor tiene una CI_{50} de la ciclooxigenasa-2
inferior a aproximadamente 0,2 \muM, y también tiene una razón de
selectividad de la inhibición de la ciclooxigenasa-2
con respecto a la inhibición de la ciclooxigenasa-1
de al menos 50, y más preferiblemente de al menos 100. Incluso más
preferiblemente, el inhibidor tiene una CI_{50} de la
ciclooxigenasa-1 superior a aproximadamente 1
\muM, y más preferiblemente superior a 10 \muM. Tal selectividad
preferida puede indicar una capacidad para reducir la incidencia de
efectos secundarios inducidos por fármacos antiinflamatorios no
esteroideos comunes.
La cantidad diaria de inhibidor de la
ciclooxigenasa-2 administrada al animal es
preferiblemente de entre 0,1 mg/kg de peso corporal del animal y 15
mg/kg de peso corporal del animal, más preferiblemente de entre 0,5
mg/kg de peso corporal del animal y 10 mg/kg de peso corporal del
animal, y todavía más preferiblemente de entre 1 mg/kg de peso
corporal del animal y 5 mg/kg de peso corporal del animal. Las
composiciones alimenticias para animales descritas en el presente
documento, tales como, por ejemplo, alimentos para mascotas,
comprenden una cantidad del inhibidor de la
ciclooxigenasa-2 que es proporcional al volumen de
una ración de la composición. Por lo tanto, la ración diaria de la
composición alimenticia para animales, y por tanto la dosis de
inhibidor, que ha de administrarse puede determinarse fácilmente
basándose en el peso del animal y la cantidad deseada o recomendada
de inhibidor de ciclooxigenasa-2/peso corporal del
animal.
Dado que normalmente la cantidad de inhibidor de
ciclooxigenasa-2 administrada es relativamente
pequeña en comparación con la cantidad de la composición alimenticia
que contiene el inhibidor de la ciclooxigenasa-2,
pueden mantenerse las raciones diarias convencionales de la
composición alimenticia para animales. La cantidad diaria total de
la composición con que se alimenta al animal puede estar en forma de
una o más porciones individuales, tales como, pero sin limitarse a,
de una a cuatro porciones. Preferiblemente, la cantidad diaria total
de la composición con que se alimenta al animal está en forma de una
o dos porciones individuales.
Adicionalmente, las composiciones alimenticias de
la presente invención pueden ser la única fuente de alimento para el
animal o pueden combinarse con otras fuentes de alimento que no
contienen un inhibidor de la ciclooxigenasa-2. En
una realización, por ejemplo, la composición alimenticia es la única
fuente de alimento para el animal. Esto permite al dueño del animal
garantizar más fácilmente el consumo completo del inhibidor por el
animal y monitorizar tal consumo.
El régimen de dosificación, y por tanto la
cantidad de composición alimenticia que se administra, para tratar
el estado o trastorno pretendido dependerá de una variedad de
factores, incluyendo la edad, peso, sexo y estado médico del animal,
la gravedad del estado o trastorno, la vía y frecuencia de
administración y, por tanto, puede variar.
La composición de la presente invención puede
comprender un material de vehículo comestible, tal como una
composición alimenticia para animales, que comprende una cantidad
terapéuticamente eficaz de inhibidor de la
ciclooxigenasa-2 sin formular. En esta realización,
el material de vehículo comestible actúa como el único material de
vehículo para el inhibidor de la ciclooxigenasa-2.
Sin embargo, en muchas aplicaciones es deseable preparar una
composición de inhibidor inicial que comprenda una cantidad deseada
del inhibidor de la ciclooxigenasa-2 en combinación
con uno o más materiales de vehículo farmacéuticamente aceptables
adicionales, apropiados para la administración oral. Entonces se
combina la composición de inhibidor con el material de vehículo
comestible. Por lo tanto, la composición de la presente invención
puede comprender el inhibidor de la ciclooxigenasa-2
en una cantidad deseada mezclado, no sólo con el material de
vehículo comestible, sino también con uno o más materiales de
vehículo seleccionados del grupo que consiste en diluyentes,
disgregantes, agentes aglutinantes y adhesivos, agentes humectantes,
lubricantes, agentes antiadherentes y/u otros materiales de vehículo
farmacéuticamente aceptables.
El término "material de vehículo comestible"
tal como se usa en el presente documento significa un material
orgánico que pude digerirse o pasar a través del sistema digestivo
de un animal sin ningún efecto tóxico o nocivo para el mismo animal.
Estos materiales de vehículo comestibles pueden existir o bien como
un sólido o bien como un líquido a temperatura ambiente,
preferiblemente un líquido. Los materiales de vehículo preferidos
tendrán propiedades que permitan la solubilidad de los inhibidores
de la ciclooxigenasa-2 en los mismos para una fácil
dispersión homogénea de los inhibidores de la
ciclooxigenasa-2 en ellos.
Aunque la composición alimenticia para animales
en sí misma pede servir como diluyente, las composiciones de la
presente invención pueden comprender opcionalmente uno o más
diluyentes farmacéuticamente aceptables adicionales como material de
vehículo. Dado que la cantidad de inhibidor de la
ciclooxigenasa-2 requerida por kilogramo de
composición alimenticia para animales es relativamente pequeña,
puede ser deseable usar un diluyente para aumentar el volumen, y por
tanto la facilidad de manejo, de la composición de inhibidor de la
ciclooxigenasa-2 antes de la adición a la
composición alimenticia para animales. Los diluyentes adecuados
pueden incluir, ya sea individualmente o en combinación, diluyentes
tales como lactosa USP (según la Farmacopea de los EE.UU.); lactosa
USP, anhidra; lactosa USP, secada por pulverización; almidón USP;
almidón directamente compresible; manitol USP; sorbitol; dextrosa
monohidratada; celulosa microcristalina NF (según el Formulario
nacional de los EE.UU.); fosfato de calcio dibásico dihidratado NF;
diluyentes a base de sacarosa; azúcar glas; sulfato de calcio
monobásico monohidratado, sulfato de calcio dihidratado NF; lactato
de calcio trihidratado granular NF; dextratos, NF (por ejemplo,
Emdex); Celutab; dextrosa (por ejemplo, Cerelose); inositol; sólidos
de cereales hidrolizados tales como Maltrons y
Mor-Rex; amilosa; Rexcel; celulosa en polvo (por
ejemplo, Elcema); carbonato de calcio; glicina; bentonita;
polivinilpirrolidona; y similares. La composición de inhibidor antes
de la adición a la composición alimenticia para animales puede
comprender, por ejemplo, uno o más diluyentes en el intervalo de
aproximadamente el 5% a aproximadamente el 99%, preferiblemente de
aproximadamente el 10% a aproximadamente el 85%, y más
preferiblemente de aproximadamente el 20% a aproximadamente el 80%,
del peso total de la composición. El diluyente o diluyentes
seleccionados presentan preferiblemente propiedades de flujo
apropiadas. La lactosa y la celulosa microcristalina, ya sea
individualmente o en combinación, son diluyentes representativos.
Dado que la composición alimenticia para animales sirve en sí misma
como material de vehículo, generalmente no es necesaria la adición
de diluyentes adicionales directamente a la composición
alimenticia.
Las composiciones de inhibidor de la presente
invención pueden comprender opcionalmente uno o más disgregantes
farmacéuticamente aceptables como vehículo. Los disgregantes
apropiados pueden incluir, ya sea individualmente o en combinación,
disgregantes tales como almidones; glicolato sódico de almidón;
arcillas (tales como Veegum HV); celulosas (tales como celulosa
purificada, metilcelulosa y carboximetilcelulosa sódica y
carboximetilcelulosa); alignatos; almidones de maíz pregelatinizados
(tales como National 1551 y National 1550); crospovidona, USP NF;
gomas (tales como agar, guar, de semilla de algarroba, karaya,
pectina, y tragacanto). La composición de inhibidor antes de la
adición a la composición alimenticia para animales puede comprender,
por ejemplo, uno o más disgregantes en el intervalo de
aproximadamente el 0,2% a aproximadamente el 30%, preferiblemente de
aproximadamente el 0,2% a aproximadamente el 10%, y más
preferiblemente de aproximadamente el 0,2% a aproximadamente el 5%,
del peso total de la composición de inhibidor. La croscarmelosa
sódica es un disgregante representativo, preferiblemente en el
intervalo de aproximadamente el 0,2% a aproximadamente el 10%, más
preferiblemente en el intervalo de aproximadamente el 0,2% a
aproximadamente el 6%, y todavía más preferiblemente en el intervalo
de aproximadamente el 0,2% a aproximadamente el 5%, en peso de la
composición de inhibidor. Adicionalmente, pueden añadirse
disgregantes directamente a la composición alimenticia para animales
en cualquier etapa apropiada durante la preparación de la
composición alimenticia para animales. Sin embargo, la acción de
masticación del animal produce generalmente una disgregación
apropiada de la composición alimenticia para animales sin necesidad
de la adición de disgregantes a la composición alimenticia para
animales.
Las composiciones de inhibidor pueden comprender
opcionalmente uno o más agentes aglutinantes o adhesivos
farmacéuticamente aceptables como vehículo. Tales agentes
aglutinantes y adhesivos confieren preferiblemente una cohesión
suficiente a los polvos para permitir un tratamiento normal tal como
dimensionamiento, lubricación y acondicionamiento, pero permiten
todavía que la composición se disgregue y se disuelva con la
ingestión. Agentes aglutinantes y adhesivos apropiados pueden
incluir, ya sea individualmente o en combinación, agentes
aglutinantes y adhesivos tales como goma arábiga; tragacanto;
sacarosa; gelatina; glucosa; almidón; materiales de celulosa tales
como, pero sin limitarse a, metilcelulosa y carboximetilcelulosa
sódica (por ejemplo, Tylose); ácido algínico y sales de ácido
algínico; silicato de aluminio y magnesio; polietilenglicol; goma
guar; ácidos polisacáridos; bentonitas; polivinilpirrolidona;
polimetacrilatos; hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC);
hidroxipropilcelulosa (Klucel); etilcelulosa (Ethocel); almidón
pregelatinizado (tal como National 1511 y Starch 1500).
La composición de inhibidor antes de la adición a
la composición alimenticia para animales puede comprender, por
ejemplo, uno o más agentes aglutinantes y/o adhesivos en el
intervalo de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 25%,
preferiblemente de aproximadamente el 0,75% a aproximadamente el
15%, y más preferiblemente de aproximadamente el 1% a
aproximadamente el 10%, del peso total de la composición. La
polivinilpirrolidona es un agente aglutinante representativo usado
para conferir propiedades de cohesión a la mezcla en polvo de la
composición de inhibidor. La composición de inhibidor puede
comprender, por ejemplo, polivinilpirrolidona en un intervalo de
aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 10%, más
preferiblemente de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 7%,
y todavía más preferiblemente de aproximadamente el 0,5% a
aproximadamente el 5%.
También puede ser deseable añadir uno o más
agentes aglutinantes o adhesivos directamente a la composición
alimenticia para animales para ayudar al mezclado del inhibidor de
la ciclooxigenasa-2 con la propia composición
alimenticia.
Algunos inhibidores de la
ciclooxigenasa-2 son muy insolubles en solución
acuosa. En consecuencia, las composiciones de inhibidor de la
presente invención pueden comprender opcionalmente uno o más agentes
humectantes farmacéuticamente aceptables como material de vehículo.
Tales agentes humectantes pueden ayudar a mantener la dispersión del
inhibidor de la ciclooxigenasa-2, particularmente en
composiciones alimenticias para animales de alta humedad, y pueden
mejorar la biodisponibilidad relativa del inhibidor de la
ciclooxigenasa-2 con la ingestión por el animal. Los
agentes humectantes apropiados pueden incluir, ya sea
individualmente o en combinación, agentes humectantes tales como
ácido oleico; monoestearato de glicerilo; monooleato de sorbitano;
monolaurato de sorbitano; oleato de trietanolamina; monooleato de
polioxietilen-sorbitano; monolaurato de
polioxietilen-sorbitano; oleato de sodio; y
laurilsulfato de sodio. Se prefieren los agentes humectantes que son
tensioactivos aniónicos.
La composición de inhibidor antes de la adición a
la composición alimenticia para animales puede comprender, por
ejemplo, uno o más agentes humectantes en el intervalo de
aproximadamente el 0,25% a aproximadamente el 15%, preferiblemente
de aproximadamente el 0,4% a aproximadamente el 10%, y más
preferiblemente de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 5%,
del peso total de la composición. El laurilsulfato de sodio es un
agente humectante representativo. Las composiciones de inhibidor
comprender preferiblemente laurilsulfato de sodio como el agente
humectante en el intervalo de aproximadamente el 0,25% a
aproximadamente el 7%, más preferiblemente de aproximadamente el
0,4% a aproximadamente el 6%, y todavía más preferiblemente de
aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 5%.
La composición de inhibidor puede comprender uno
o más lubricantes y/o deslizantes farmacéuticamente aceptables como
material de vehículo. Los lubricantes y/o deslizantes apropiados
incluyen, ya sea individualmente o en combinación, lubricantes y/o
deslizantes tales como behapato de glicerilo (Compritol 888);
estearatos (de magnesio, calcio, sodio); ácido esteárico; aceites
vegetales hidrogenados (por ejemplo, Sterotex); talco; ceras;
Stearowet; ácido bórico; benzoato de sodio y acetato de sodio;
fumarato de sodio; cloruro de sodio; DL-leucina;
polietilenglicoles; (por ejemplo, Carbowax 4000 y Carbowax 6000);
oleato de sodio; benzoato de sodio; acetato de sodio; laurilsulfato
de sodio; y laurilsulfato de magnesio.
La composición de inhibidor antes de la adición a
la composición alimenticia para animales puede comprender, por
ejemplo, uno o más lubricantes en el intervalo de aproximadamente el
0,1% a aproximadamente el 10%, preferiblemente de aproximadamente el
0,2% a aproximadamente el 8%, y más preferiblemente de
aproximadamente el 0,25% a aproximadamente el 5%, del peso total de
la composición. El estearato de magnesio es un lubricante
representativo usado, por ejemplo, para reducir la fricción entre el
equipo y la composición de inhibidor durante el mezclado. También
puede ser deseable añadir uno o más lubricantes directamente a la
composición alimenticia para animales para ayudar al mezclado del
inhibidor de la ciclooxigenasa-2 con la propia
composición alimenticia.
Se conocen otros materiales de vehículo (tales
como agentes antiadherentes, colorantes, aromas, edulcorantes y
conservantes) en la técnica farmacéutica y pueden usarse en la
preparación de las composiciones de la presente invención. Por
ejemplo, puede añadirse óxido de hierro a la composición para
proporcionar un color amarillo.
En una realización de la presente invención, la
composición de inhibidor se mezcló con la composición alimenticia
para animales y comprende al menos un inhibidor de la
ciclooxigenasa-2 en una cantidad deseada y un agente
aglutinante, tal como polivinilpirrolidona. La composición de
inhibidor puede comprender además uno o más materiales de vehículo
seleccionados del grupo que consiste en diluyentes, disgregantes,
agentes aglutinantes, agentes humectantes y lubricantes
farmacéuticamente aceptables. En otra realización, por ejemplo, la
composición de inhibidor comprende uno o más materiales de vehículo
seleccionados del grupo que consiste en lactosa, laurilsulfato de
sodio, croscarmelosa sódica, estearato de magnesio y celulosa
microcristalina. En otra realización, la composición de inhibidor
comprende lactosa monohidratada y croscarmelosa sódica. Todavía en
otra realización, la composición de inhibidor comprende además uno o
más de los materiales de vehículo laurilsulfato de sodio, estearato
de magnesio y celulosa microcristalina.
El (los) inhibidor(es) de la
ciclooxigenasa-2 usado(s) en las
composiciones alimenticias novedosas de la presente invención
puede(n) prepararse de la manera expuesta en el documento WO
00/53149.
Las composiciones alimenticias y materiales
alimenticios empleados en la presente invención no son apenas
críticos. Pueden ser composiciones alimenticias destinadas
generalmente al consumo humano o composiciones alimenticias
destinadas generalmente al consumo animal, tales como alimentos para
mascotas y alimentación para ganado. Estas composiciones no
pretenden estar limitadas por ninguna lista de componentes
específica. Los términos "alimento", "composición
alimenticia" y "material alimenticio" tal como se usan en
esta invención se refieren a cualquier material orgánico natural,
tratado, fabricado o modificado de otro modo que puede consumirse
por seres humanos o animales para su nutrición. Los términos
"alimentación", "alimentación para animales" y
"composición alimenticia para animales" tal como se usan en
esta invención se refieren a cualquier material orgánico natural,
tratado, fabricado o modificado de otro modo que puede consumirse
por animales para su nutrición.
A modo de ejemplo y no de limitación, las
composiciones alimenticias para animales usadas en la invención
comprenden alimentos para perros disponibles comercialmente cuando
el animal que va a tratarse es un perro. A parte de los aditivos
para el equilibrio nutritivo tales como vitaminas y minerales, u
otros aditivos tales como conservantes, emulsionantes, y similares,
los alimentos para perros consisten generalmente en componentes que
pueden denominarse sustancialmente proteicos o componentes que
pueden denominarse sustancialmente farináceos. Aunque la siguiente
descripción no debe considerarse limitativa para los fines de la
presente invención, el componente proteico puede definirse como
cualquier material que tiene un contenido en proteínas de al menos
el 15% en peso mientras que el compuesto farináceo puede definirse
como que tiene un contenido en proteínas inferior a aproximadamente
el 15% en peso y una fracción principal de materiales que contienen
almidón o hidratos de carbono.
Ejemplos de materiales proteicos usados
normalmente en alimentos para mascotas comerciales, incluyendo
alimentos para perros, son harinas con proteínas vegetales tales
como de soja, semilla de algodón, y cacahuete; proteínas animales
tales como caseína, albúmina, y tejido cárnico que incluye carne
fresca; así como "harinas" procesadas o secadas tales como
harina de pescado, harina de aves de corral, harina de carne, harina
de huesos, y similares. Otros tipos de materiales proteicos incluyen
proteínas microbianas tales como levadura y otros tipos de proteínas
tales como gluten de trigo y gluten de maíz.
Ejemplos de materiales farináceos típicos son
granos tales como maíz, sorgo, alfalfa, trigo, cáscaras de soja y
otros granos diversos que tienen un contenido relativamente bajo en
proteínas.
Pueden añadirse otros materiales numerosos a los
alimentos para perros que no pertenecen necesariamente a ninguna de
las categorías proteica o farinácea tales como suero desecado y
otros subproductos o hidratos de carbono lácteos. La presente
invención, tal como se observa, no se pretende que esté limitada por
combinaciones específicas de componentes que pueden usarse para
formular un material alimenticio para perros.
Normalmente tales alimentos para perros están
disponibles en forma de alimentos secos para perros, alimentos de
humedad intermedia para perros, o alimentos de alta humedad para
perros. Un alimento seco para perros se caracteriza generalmente por
un contenido en humedad inferior a aproximadamente el 15% en peso y
comprende una mezcla de granos proteicos y farináceos y otros
materiales que se extruyen y secan a humedad ambiente para
proporcionar un producto que es sumamente apetitoso y conveniente
para un consumidor para alimentar a una mascota. Un alimento de
humedad intermedia para perros tiene generalmente un contenido en
humedad más elevado de aproximadamente el 15% a aproximadamente el
45% en peso. Aunque tal alimento para perros contiene componentes
similares a los que se encuentran en alimentos secos para perros, a
menudo también incluye carne fresca como componente. Alimentos de
humedad intermedia para perros requieren normalmente la adición de
varios materiales para proporcionar estabilidad microbiológica y
antimicótica al producto. Los alimentos de alta humedad para perros
tienen generalmente un contenido en humedad que supera el 45% en
peso y la mayor parte contienen carne como componente principal.
Normalmente se esterilizan y enlatan estos alimentos para
perros.
Aunque no se pretende que lo siguiente sea
limitativo porque no es relevante para la función o eficacia del
inhibidor de la ciclooxigenasa-2 usado en la
presente invención, debe reconocerse que generalmente se propone que
el término "composición alimenticia para perros" o "material
alimenticio para perros" se pretende generalmente que se aplique
a composiciones alimenticias para perros disponibles comercialmente,
equilibradas desde un punto de vista nutritivo. Estas composiciones
se venden normalmente en forma de partículas diferenciadas de la
composición alimenticia para perros. Las composiciones alimenticias
para perros que cumplen esta definición pueden, por tanto,
caracterizarse por un nivel de proteínas mínimo requerido cuando la
composición alimenticia para perros proporciona la única ingesta de
alimento para el perro. Las composiciones alimenticias secas para
perros disponibles comercialmente tienen normalmente un contenido en
proteínas mínimo que depende de la edad del animal que va a
alimentarse, o si el animal es adulto, ya participe o no en la cría.
Por tanto, mientras que las hembras que participan en la cría, o los
cachorros, requerirán un contenido en proteínas mínimo de al menos
aproximadamente el 20% en peso y preferiblemente de aproximadamente
el 20% a aproximadamente el 25% en peso con respecto a una base de
materia seca del 90% en la composición, los perros que no estén en
ninguna de las dos categorías anteriores requerirán un nivel de
proteínas mínimo de al menos aproximadamente el 15% en peso basado
en una base de materia seca del 90% en la composición. Estas cifras
se basan en la suposición de que la composición alimenticia para
perros supone la única ingesta de alimentos para el perro y, por lo
tanto, las composiciones alimenticias para perros comerciales
resultantes contienen normalmente un nivel de proteínas mínimo de al
menos aproximadamente el 15% en peso con respecto a una base de
materia seca del 90% en la composición, con el fin de cumplir las
necesidades nutritivas de cualquier tipo de perro.
Se contrasta este nivel de proteínas mínimo en
composiciones alimenticias para perros vendidas comercialmente con
composiciones alimenticias para gatos disponibles comercialmente,
equilibradas desde un punto de vista nutritivo que tienen
normalmente composiciones de proteínas que son algo más elevadas que
las de los alimentos para perros. Por ejemplo, composiciones
alimenticias para gatos que están disponibles comercialmente
contienen normalmente un contenido en proteínas mínimo de al menos
aproximadamente el 20% en peso con respecto a una base de materia
seca del 90% y normalmente son sustancialmente superiores a esto
porque los gatos, cuando crían, y sus gatitos requieren un nivel de
proteínas mínimo de al menos aproximadamente el 28% en peso con
respecto a una base de materia seca del 90%. Los gatos adultos, por
otro lado, que no participan en la reproducción, requieren un nivel
de proteínas mínimo de al menos aproximadamente el 20% en peso con
respecto a una base de materia seca que depende del tipo exacto de
fuente proteica empleada. Preferiblemente, el contenido en proteínas
será de al menos aproximadamente el 30% en peso con respecto a una
base de materia seca en el producto. Estas cifras se basan en la
suposición de que la composición alimenticia para gatos supone la
única ingesta de alimento para el gato.
Sin embargo, tal como se indicó anteriormente,
puede emplearse cualquier composición alimenticia útil en la
administración oral de inhibidores de la
ciclooxigenasa-2, aunque las composiciones
alimenticias disponibles comercialmente serán probablemente las
composiciones alimenticias más prácticas y apropiadas.
Composiciones alimenticias adicionales no
limitativas que pueden emplearse en la presente invención incluyen,
pero no se limitan a, aquellas composiciones descritas en las
siguientes patentes:
Eichelburg, patente de los EE.UU. 3.997.675;
Weyn, patente de los EE.UU. 4.039.687;
Bone, patente de los EE.UU. 4.039.689;
Prussin, patente de los EE.UU. 4.053.647;
Cante et al., documento de los EE.UU.
4.211.797;
Lazarus et al., patente de los EE.UU.
4.296.132;
Nahm et al., patente de los EE.UU.
4.310.558;
Spardlin et al., patente de los EE.UU.
4.393.085;
Friedman et al., patente de los EE.UU.
4.495.208;
Tonyes et al., patente de los EE.UU.
4.713.250;
Scaglione et al., patente de los EE.UU.
4.735.808;
Hogan et al., patente de los EE.UU.
4.800.093;
Hamilton et al., patente de los EE.UU.
4.866.679;
Likuski et al., patente de los EE.UU.
4.971.820;
Lasater et al., patente de los EE.UU.
5.200.218;
Lanter, patente de los EE.UU. 5.217.740;
Spanier et al., patente de los EE.UU.
5.532.010;
Marino, patente de los EE.UU. 5.552.176;
Matsuura et al., patente de los EE.UU.
5.756.088; y
Oglivie et al., patente de los EE.UU.
5.776.913.
Estas patentes, incluidas las composiciones
alimenticias para animales específicas descritas en ellas, se
incorporan expresamente como referencia en esta solicitud.
Además, si se desea, pueden tratarse y/o
envasarse las composiciones alimenticias para formar una
conformación tridimensional diferenciada, denominado a continuación
en el presente documento "composición conformada". Un ejemplo
no limitativo de una composición conformada es una composición
alimenticia tratada y envasada para formar una barrita rectangular
que comprende tal composición alimenticia usando un envoltorio de
papel de tal manera que las barritas envueltas puedan colocarse
dentro de envases en forma de caja (similares al envasado de las
barras de mantequilla). En otro ejemplo, una composición alimenticia
moldeable se coloca dentro de un material de envasado, tal como un
envoltorio de plástico cilíndrico, adoptando la composición
alimenticia la forma permitida por el material de envasado. Preparar
la composición alimenticia en forma de una composición conformada
permite una mayor facilidad de envasado, distribución y
administración de tales composiciones alimenticias.
También pueden tratarse tales composiciones
alimenticias para proporcionar una forma seca, frágil de dicha
composición alimenticia, denominada en a continuación en el presente
documento "composición alimenticia frágil", de tal manera que
la composición alimenticia puede romperse fácilmente en porciones
uniformes diferenciadas sin el uso de ninguna herramienta. Se
potencia este aspecto de "que puede romperse fácilmente" de una
composición alimenticia frágil proporcionando zonas lineales de
resistencia mecánica reducida en toda la composición alimenticia
frágil. Esto permite al usuario romper cantidades diferenciadas de
la composición alimenticia frágil.
En una realización particular, la presente
invención también proporciona una composición alimenticia que
comprende una o más unidades de dosis que pueden medirse
visualmente, comprendiendo cada unidad de dosis un inhibidor de la
ciclooxigenasa-2 en una cantidad terapéutica o
profilácticamente eficaz para un animal no humano de peso corporal
superior a aproximadamente 1 kg, estando disperso el inhibidor de la
ciclooxigenasa-2 de manera sustancialmente homogénea
en un material alimenticio.
Una "cantidad medida" o "cantidad de dosis
medida" tal como se utiliza en el presente documento se refiere a
una cantidad diferenciada de una composición alimenticia determinada
mediante la medición volumétrica de la composición alimenticia, en
la que dicha cantidad diferenciada puede separarse físicamente de
dicha composición alimenticia y dicha composición alimenticia
contiene una cantidad sustancialmente uniforme de un inhibidor
selectivo de la ciclooxigenasa-2 por volumen
unitario de composición alimenticia. Dicha medición volumétrica
puede realizarse de cualquier manera apropiada, incluyendo, pero sin
limitarse a, medir un volumen diferenciado de una composición
alimenticia granular o particulada usando un vaso de medidas
estándar, medir un volumen diferenciado de una composición
alimenticia que tiene una sección transversal uniforme que se
encierra en un envoltorio que puede cortarse basado en incrementos
de la cantidad de dosis impresos en el propio envoltorio, o mediante
cualquier otro medio apropiado.
El término "unidad de dosis que puede medirse
visualmente" tal como se utiliza en el presente documento es una
cantidad medida de composición alimenticia en la que dicha cantidad
medida se determina mediante la observación, normalmente a simple
vista, de las marcas o bien sobre el envase de la composición
alimenticia o bien en la propia composición alimenticia, y
posteriormente, si es necesario, la separación física de la
composición alimenticia tal como se indica mediante las marcas o
indicaciones. Un ejemplo no limitativo de una unidad de dosis que
puede medirse visualmente es una composición alimenticia en la que
la cantidad medida se envasa de manera individual eliminando así la
necesidad de separar físicamente la dosis medida del volumen de la
composición alimenticia.
Un inhibidor de la
ciclooxigenasa-2 está "distribuido de manera
sustancialmente homogénea" o "disperso de manera
sustancialmente homogénea" en la composición alimenticia cuando
la composición alimenticia se mezcla por completo de tal manera que
el inhibidor de la ciclooxigenasa-2 ni se separa en
capas diferenciadas en la composición alimenticia ni forma
gradientes de concentración dentro de la composición
alimenticia.
En otra realización, un inhibidor de la
ciclooxigenasa-2 está distribuido de manera
sustancialmente homogénea en una composición alimenticia y se
administra una cantidad medida de la composición alimenticia a un
animal no humano. La cantidad medida proporciona al animal una
cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz del inhibidor de la
ciclooxigenasa-2 y satisface la ingesta calórica
diaria recomendada para el animal.
Las composiciones alimenticias pueden comprender
además otros aditivos alimenticios que sean compatibles con el
inhibidor de la ciclooxigenasa-2 empleado. Los
aditivos preferidos incluyen uno o más elementos del grupo
seleccionado de antibióticos, antiparasitarios, quimioterápicos,
vitaminas, minerales, bactericidas, nutrientes, agentes terapéuticos
compatibles adicionales (tales como diuréticos), antioxidantes
(tales como hidroxitolueno butilado e hidroxianisol butilado),
quelantes (tales como EDTA y EGTA), estimulantes del sistema
inmunitario, estimulantes del apetito, potenciadores del color,
potenciadores de la palatabilidad y aportes complementarios
dietéticos. Los aditivos pueden estar presentes en las dosis
convencionales conocidas por los expertos ordinarios en la
técnica.
Las composiciones alimenticias pueden comprender
además una o más sustancias indicadoras fisiológicamente aceptables
que cambian las excreciones del organismo, tales como las heces y la
orina, del animal de una manera característica. Por ejemplo, puede
añadirse sulfato de hierro (II) al 5% a la composición como
indicador. Esta sustancia produce una coloración negra de las heces
del animal y hace posible determinar si el animal ha consumido la
composición que comprende el inhibidor de la
ciclooxigenasa-2, particularmente cuando se está
alimentando la composición a más de un animal.
La selección de las composiciones alimenticias y
los inhibidores de la ciclooxigenasa-2 es tal como
se ha tratado anteriormente. Del mismo modo, el régimen de
dosificación para prevenir, aliviar o mejorar el estado o trastorno
corresponde preferiblemente a las dosis diarias tratadas
anteriormente, pero pueden modificarse de acuerdo con una variedad
de factores. Estos incluyen el tipo, edad, peso, sexo, dieta y
estado médico del animal y la gravedad de la enfermedad. Por tanto,
el régimen de dosificación empleado en realidad puede variar y, por
lo tanto, desviarse del régimen de dosificación preferido expuesto
anteriormente.
El tratamiento inicial de un animal que padece un
estado o trastorno cuando está indicado el tratamiento con un
inhibidor de la ciclooxigenasa-2 puede empezar con
las dosis indicadas anteriormente. Generalmente, se continúa el
tratamiento según se necesite durante un periodo de varias semanas a
varios meses o años hasta que se haya controlado o eliminado el
estado o trastorno. Puede monitorizarse de manera rutinaria a los
animales que se someten a tratamiento con las composiciones
descritas en el presente documento mediante cualquiera de los
métodos bien conocidos en la técnica para determinar la eficacia del
tratamiento. El análisis continuo de tales datos permite
modificaciones del régimen terapéutico durante el tratamiento de
manera que se administren cantidades eficaces óptimas de
composiciones en cualquier momento, y de manera que también pueda
determinarse la duración del tratamiento. De esta manera, puede
modificarse racionalmente el régimen terapéutico/programa de
dosificación durante el transcurso del tratamiento de manera que se
administre la menor cantidad de inhibidor de la
ciclooxigenasa-2 que muestra una eficacia
satisfactoria, y de manera que se continúe la administración sólo
durante el tiempo necesario para tratar satisfactoriamente el estado
o trastorno.
Métodos para la preparación de composiciones
alimenticias para animales que comprenden al menos un inhibidor de
la ciclooxigenasa-2, en los que la ración diaria de
composición alimenticia alimentada al animal es suficiente para
proporcionar una cantidad de inhibidor de la
ciclooxigenasa-2 al animal de entre aproximadamente
0,1 mg/kg de peso corporal del animal y aproximadamente 15 mg/kg de
peso corporal del animal son, por ejemplo, métodos tales como:
- (1)
- aplicar una solución o dispersión de un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 en un material de vehículo líquido a una composición alimenticia para seres humanos o una composición alimenticia para animales que puede absorber o retener de otro modo la solución o dispersión;
- (2)
- mezclar un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 sin formular con una composición alimenticia para seres humanos o una composición alimenticia para animales;
- (3)
- mezclar el inhibidor de la ciclooxigenasa-2 en combinación con uno o más materiales de vehículo, tales como un aglutinante, con una composición alimenticia para seres humanos o una composición alimenticia para animales; y
- (4)
- dispersar o disolver el inhibidor de la ciclooxigenasa-2 en un material tal como un aceite vegetal o una grasa comestible que entonces se pulveriza o se recubre de otro modo sobre la composición alimenticia para animales, mediante lo cual el inhibidor de la ciclooxigenasa-2 se adsorbe sobre, se recubre sobre o se fija de otro modo a la superficie externa de la composición alimenticia, o se absorbe por la composición alimenticia.
En una realización, se mezcla una composición
alimenticia para perros durante el tratamiento con una composición
de inhibidor que comprende de aproximadamente un 1 a aproximadamente
un 95 por ciento en peso de inhibidor de la
ciclooxigenasa-2; de aproximadamente un 5 a
aproximadamente un 99 por ciento en peso de un diluyente
farmacéuticamente aceptable; de aproximadamente un 0,5 a
aproximadamente un 30 por ciento en peso de un disgregante
farmacéuticamente aceptable; y de aproximadamente un 0,5 a
aproximadamente un 25 por ciento en peso de un agente aglutinante
farmacéuticamente aceptable. Esta composición puede comprender
opcionalmente de aproximadamente un 0,25 a aproximadamente un 15 por
ciento en peso de un agente humectante farmacéuticamente aceptable;
y/o de aproximadamente un 0,1 a aproximadamente un 10 por ciento en
peso de un lubricante farmacéuticamente aceptable. El término "por
ciento en peso" tal como se utiliza en el presente documento
significa el tanto por ciento en peso de un componente especificado
basado en el peso total de todos los componentes de la composición
de inhibidor. Preferiblemente, se añade la composición de inhibidor
a la composición alimenticia en una fase del procedimiento en el que
las etapas de procedimiento restantes no degradarán materialmente el
inhibidor de la ciclooxigenasa-2.
En otra realización, se mezcla una composición
alimenticia para perros durante el tratamiento con una composición
de inhibidor que comprende de aproximadamente un 1 a aproximadamente
un 95 por ciento en peso de inhibidor de la
ciclooxigenasa-2; de aproximadamente un 5 a
aproximadamente un 99 por ciento en peso de lactosa; de
aproximadamente un 2 a aproximadamente un 6 por ciento en peso de
croscarmelosa sódica; de aproximadamente un 0,5 a aproximadamente un
10 por ciento en peso de polivinilpirrolidona. Esta composición
puede comprender opcionalmente de aproximadamente un 0,25 a
aproximadamente un 7 por ciento en peso de laurilsulfato de sodio;
de aproximadamente un 0,1 a aproximadamente un 10 por ciento en peso
de estearato de magnesio; y/o de aproximadamente un 1 a
aproximadamente un 99 por ciento en peso de celulosa
microcristalina.
En otra realización, se mezcla una composición
alimenticia para perros durante el tratamiento con una composición
de inhibidor que comprende de aproximadamente un 25 a
aproximadamente un 85 por ciento en peso de inhibidor de la
ciclooxigenasa-2; de aproximadamente un 5 a
aproximadamente un 70 por ciento en peso de lactosa; de
aproximadamente un 0,5 a aproximadamente un 7 por ciento en peso de
polivinilpirrolidona; y de aproximadamente un 0,2 a aproximadamente
un 5 por ciento en peso de croscarmelosa sódica. Esta composición
puede comprender opcionalmente de aproximadamente un 0,4 a
aproximadamente un 6 por ciento en peso de laurilsulfato de sodio;
de aproximadamente un 0,2 a aproximadamente un 8 por ciento en peso
de estearato de magnesio; y/o de aproximadamente un 0,1 a
aproximadamente un 15 por ciento en peso de celulosa
microcristalina.
En otra realización, se usa una grasa comestible
que comprende el inhibidor de la ciclooxigenasa-2
para proporcionar un recubrimiento eficaz y uniforme del inhibidor
sobre una composición alimenticia para perros. El tipo específico de
grasa que es apropiado para su uso en esta realización no es apenas
crítico siempre y cuando el inhibidor de la
ciclooxigenasa-2 sea lo suficientemente soluble en
la grasa. Grasas típicas que pueden emplearse incluyen grasas
animales tales como manteca de cerdo y sebo. El nivel particular de
grasa empleado depende de las características nutritivas deseadas
para el alimento para perros y no es apenas crítico para la eficacia
del inhibidor de la ciclooxigenasa-2. Niveles
típicos de grasa que se emplean como recubrimiento están entre
aproximadamente el 5% y aproximadamente el 20% en peso de la
composición alimenticia para perros.
Preferiblemente, se mezcla completamente un
inhibidor de la ciclooxigenasa-2 soluble en grasa
con la grasa con el fin de proporcionar una distribución uniforme
del inhibidor sobre las superficies de las partículas del alimento
para perros. La naturaleza soluble del inhibidor de la
ciclooxigenasa-2 en la grasa proporciona una ventaja
adicional ya que generalmente se garantiza la aplicación uniforme
del inhibidor a las superficies de las partículas.
Alternativamente, podría aplicarse el inhibidor
de la ciclooxigenasa-2 como un recubrimiento
separado mediante la pulverización de una dispersión del inhibidor
en otro material, por ejemplo, una solución del inhibidor en un
aceite vegetal, sobre las partículas y luego aplicando un
recubrimiento de una grasa comestible sobre las partículas
pulverizadas. Sin embrago, es preferible mezclar simplemente la
grasa y el inhibidor de la ciclooxigenasa-2 y luego
aplicar esta mezcla a las superficies de las partículas de las
composiciones alimenticias para perros. Esto elimina la necesidad de
dos etapas de pulverización separadas y proporciona un medio
uniforme y eficaz para aplicar ambos materiales a la superficie de
las partículas. En todo caso, no se pretende que la manera
particular en que se aplica el material sea crítica para la práctica
de la presente invención y puede obtenerse eficacia de la
composición independientemente del orden de adición de grasa o el
inhibidor de la ciclooxigenasa-2. Normalmente, se
calienta la grasa, o una mezcla de grasa e inhibidor de la
ciclooxigenasa-2, para garantizar que la grasa sea
completamente líquida antes de su aplicación mediante pulverización
ya que esto facilita la pulverización de la grasa sobre la
composición alimenticia para perros. Si se desea, pueden
transferirse las partículas pulverizadas a un tambor giratorio o
aparato similar en el que se hacen girar repetidamente las
partículas recubiertas para mejorar la uniformidad del
recubrimiento. Entonces pueden retirarse las partículas recubiertas
de alimento para perros del tambor giratorio y enfriarse a
temperatura ambiente.
En otra realización, se usa la grasa comestible
que comprende que comprende el inhibidor de la
ciclooxigenasa-2 para proporcionar un recubrimiento
eficaz del inhibidor sobre una galleta para perros convencional.
Dado que cada galleta para perros individual contiene una cantidad
conocida y uniforme del inhibidor de la
ciclooxigenasa-2, el dueño del perro puede
administrar la dosis deseada de inhibidor alimentando al perro con
un número apropiado de galletas para perros.
En otra realización, se mezcla el inhibidor de la
ciclooxigenasa-2 con los componentes de una galleta
para perros convencional durante la preparación de la galleta, dando
de nuevo como resultado una galleta para perros individual que
contiene una cantidad conocida y uniforme del inhibidor de la
ciclooxigenasa-2, en la que el dueño del perro puede
administrar la dosis deseada de inhibidor alimentando al perro con
un número apropiado de galletas para perros.
En otra realización, se mezcla el inhibidor de la
ciclooxigenasa-2 con un material de vehículo líquido
en el que se disolverá o dispersará el inhibidor. Entonces, se
aplica la mezcla a una composición alimenticia para seres humanos o
para animales que puede absorber la mezcla. El material de vehículo
líquido puede ser, por ejemplo, un aceite vegetal disponible
comercialmente tal como aceite de oliva. Puede aplicarse a la
composición alimenticia mediante cualquier medio apropiado
incluyendo, pero sin limitarse a, vertido, pintado o usando un
cuentagotas. El uso de un cuentagotas, por ejemplo, permite la
administración precisa del inhibidor de la
ciclooxigenasa-2 ya que se conocen la cantidad de
inhibidor y el volumen de material de vehículo líquido y pueden
usarse para calcular la dosis real que va a administrarse. La
composición alimenticia puede ser cualquier alimento que absorberá o
retendrá de otro modo la mezcla tal como, pero sin limitarse a,
panes, galletas y otros productos horneados. Entonces, se alimenta
con la composición alimenticia que comprende el inhibidor de la
ciclooxigenasa-2 y el material de vehículo líquido
al animal, particularmente un perro o un caballo.
En otra realización, el método comprende disolver
o dispersar uniformemente un inhibidor de la
ciclooxigenasa-2 en un material comestible líquido a
una temperatura inferior al punto de descomposición del inhibidor de
la ciclooxigenasa-2, para formar una solución o
dispersión, y mezclar la solución o dispersión con un material
alimenticio para formar una composición alimenticia en la que el
inhibidor de la ciclooxigenasa-2 está distribuido de
manera sustancialmente homogénea.
Las composiciones alimenticias descritas en el
presente documento se preparan en forma de artículos de fabricación
diferenciados. A continuación se describen ejemplos no limitativos
de tales artículos de fabricación.
En una realización, se muestra de manera
ilustrativa en la figura 1 un artículo 10 de fabricación de la
presente invención. Se encierra una composición 11 conformada, de
manera ilustrativa rectilínea, en un envoltorio 12 compuesto por un
material que puede cortarse e imprimirse. La composición 11
comprende un material alimenticio, de manera ilustrativa un material
de tipo mantequilla para untar, en el que se distribuye de manera
sustancialmente homogénea un inhibidor de la
ciclooxigenasa-2. Sobre al menos una cara 13 del
envoltorio hay marcas 14 impresas que indican líneas a lo largo de
las cuales puede cortarse el artículo 10 o la composición 11
conformada para proporcionar una parte que contiene una dosis medida
del inhibidor de la ciclooxigenasa-2.
En otra realización, se muestra de manera
ilustrativa en la figura 2, en una vista desde arriba, un artículo
10A de fabricación de la presente invención, similar en muchos
aspectos al artículo 10. En este artículo, se marca el envoltorio 12
con indicaciones 15 principales e indicaciones 16 secundarias, que
indican líneas a lo largo de las cuales puede cortarse el artículo
10A para proporcionar una parte que contiene, respectivamente, una
dosis medida grande o pequeña del inhibidor de la
ciclooxigenasa-2.
En otra realización, se muestra de manera
ilustrativa en la figura 3 un artículo 20 de fabricación de la
presente invención. Una composición 21 conformada, de manera
ilustrativa cilíndrica, encerrada en un envoltorio 24, tiene dos
extremos 22A y 22B sustancialmente planos y una dimensión 23
alargada. La composición 21 comprende un material alimenticio, de
manera ilustrativa un material de tipo salchicha con sabor a carne,
en el que se distribuye de manera sustancialmente homogénea un
inhibidor de la ciclooxigenasa-2. Sobre el
envoltorio 24 hay marcas 25 impresas a lo largo de las cuales puede
cortarse el artículo 20 o la composición 21 conformada para
proporcionar una parte que contiene una dosis medida del inhibidor
de la ciclooxigenasa-2.
En otra realización, se muestra de manera
ilustrativa en la figura 4 un artículo 30 de fabricación de la
presente invención. El artículo comprende un bloque de material 31
alimenticio frágil, de manera ilustrativa un material horneado tal
como una galleta o una galleta salada, en el que se distribuye de
manera sustancialmente homogénea un inhibidor de la
ciclooxigenasa-2. El artículo se rompe con
facilidad, por ejemplo con la mano, a lo largo de ranuras 32
lineales para proporcionar porciones 33 de tamaño sustancialmente
uniforme, conteniendo, cada una, una dosis medida del inhibidor de
la ciclooxigenasa-2. Si se desea pueden sustituirse
las ranuras por medios equivalentes para crear zonas lineales de
resistencia mecánica reducida, tales como perforaciones o muescas
alineadas de manera lineal.
Pueden prepararse distintas versiones de cada
artículo de fabricación, por ejemplo, una cantidad de dosis baja,
media o alta de inhibidor de la ciclooxigenasa-2 por
volumen unitario del material alimenticio. Dependiendo del animal
tratado, la gravedad del estado tratado, y otros factores
relevantes, el dueño del animal puede seleccionar una versión del
artículo de fabricación que contiene la cantidad de dosis unitaria
más conveniente y apropiada de inhibidor de la
ciclooxigenasa-2 más conveniente y apropiada.
Los siguientes ejemplos ilustran aspectos de la
presente invención pero no deben interpretarse como limitaciones.
Los símbolos y convenciones usados en estos ejemplos concuerdan con
los usados en la literatura veterinaria y de composiciones
alimenticias para animales contemporánea. A menos que se establezca
lo contrario, todos los porcentajes citados en estos ejemplos son
tantos por ciento en peso basados en el peso de la composición
total.
Se preparan tres composiciones de celecoxib
separadas que tienen las composiciones expuestas en la tabla
X-1A para su uso en la preparación de las
composiciones alimenticias para animales de los siguientes
ejemplos:
| Componente | Fracción en peso (%) | |||||
| Composición 1A-1 | Composición 1A-2 | Composición 1A-3 | ||||
| Celecoxib | 37,04 | 74,07 | 40,00 | |||
| Lactosa monohidratada | 55,46 | 18,43 | 40,75 | |||
| (NF, Farm. Eur.) | ||||||
| Laurilsulfato de sodio | 3,00 | 3,00 | 3,00 | |||
| (NF, Farm. Eur.) | ||||||
| Povidone (K29-32 USP) | 2,50 | 2,50 | 2,50 | |||
| Croscarmelosa sódica | 1,00 | 1,00 | 3,00 | |||
| (NF, Farm. Eur.) | ||||||
| Estearato de magnesio | 1,00 | 1,00 | 0,75 | |||
| (NF, Farm. Eur.) | ||||||
| Celulosa microcristalina | 0,00 | 0,00 | 10,00 | |||
| (Avicel PH-102 NF) | ||||||
| Total | 100,00 | 100,00 | 100,00 |
La lactosa monohidratada está disponible
comercialmente de Formost Faros, Baraboo, Wisconsin. La marca
Ac-Di-Sol de croscarmelosa sódica
está disponible comercialmente de FMC Corporation, Chicago,
Illinois. El laurilsulfato de sodio está disponible comercialmente
de Henkel Corporation, Cincinnati, Ohio. La marca Povidone de
polivinilpirrolidona está disponible comercialmente de International
Specialty Products. El estearato de magnesio está disponible
comercialmente de Mallinckrodt Inc., St. Louis, Missouri. La marca
Avicel de celulosa microcristalina está disponible comercialmente de
FMC Corporation, Filadelfia, Pennsylvania.
A continuación, se describe un procedimiento
ilustrativo para la preparación de la composición
1A-1. Las composiciones 1A-2 y
1A-3 se preparan de manera similar.
Molienda: Se molió celecoxib con un molino de
púas del tipo por impacto con discos que giran en sentido opuesto.
Con velocidades de molienda que oscilaban desde aproximadamente
8.960 rpm/5.600 rpm hasta aproximadamente 11.200 rpm/5.600 rpm
(rotación en rpm/rotación en sentido opuesto en rpm) el tamaño de
partícula varió dentro de intervalos relativamente restringidos (al
menos el 90% de las partículas tenían un tamaño de 30 micras o
menos) lo que sugiere que la velocidad de molienda no es apenas
crítica para el procedimiento de micronización del fármaco a
granel.
Mezclado en seco: se transfirieron celecoxib,
lactosa, Povidone y croscarmelosa sódica a una granuladora de alta
velocidad Niro Fielder PMA-120 de 120 l y se
mezclaron durante aproximadamente 3 minutos a velocidades rápidas de
la cortadora y el impulsor. Este tiempo de mezclado en seco
proporcionó un mezclado adecuado de celecoxib con los materiales de
vehículo antes del comienzo de la etapa de granulación en
húmedo.
Granulación en húmedo: se disolvió laurilsulfato
de sodio (8,1 kg) en agua USP purificada (23,7 kg). Se añadió esta
solución progresivamente a la granuladora a una velocidad de
aproximadamente 14 kg/minuto. El tiempo de granulación total fue de
aproximadamente 6,5 minutos. Durante esta granulación, se ajustaron
la hoja principal y la hoja cortadora de la granuladora en el
parámetro de velocidad rápida. La mezcla granulada en húmedo tenía
aproximadamente un 8,1% de agua en peso.
Secado: se eliminaron los grumos del granulado en
húmedo usando un molino de tamizado Quadro Comil Modelo 198 S
equipado con un impulsor giratorio y un tamiz grueso. Se usó la
molienda en húmedo para eliminar grandes grumos de material que se
formaron como subproductos de la operación de granulación en húmedo.
Si no se eliminasen, esos grumos habrían prolongado la posterior
operación de secado en lecho fluidizado y aumentado la variación con
respecto al control de la humedad. Se transfirió la granulación sin
grumos a una secadora de lecho fluidizado Aeromatic
T-8. Se ajustaron la temperatura del aire de entrada
y la velocidad de flujo a aproximadamente 60ºC y aproximadamente de
5.000 a 6.000 pies^{3}/minuto. Se secó la granulación en la
secadora de lecho fluidizado para reducir el contenido en humedad
hasta entre el 0,5% y el 2,5%. Se monitorizó el contenido en humedad
usando un analizador de humedad Computrac. Se continuó el secado
hasta que la pérdida por desecación de la granulación fue de no más
del 1,0%. Puede desearse combinar dos o más secciones de granulación
para esta etapa de secado y posteriores etapas de tratamiento.
Molienda en seco: se hicieron pasar los gránulos
secos a través de un molino de impacto Fluid Air Mill modelo 007
(martillo convencional) equipado con un tamiz de 0,028 pulgadas a
0,063 pulgadas, cuchillas delanteras, y una velocidad de 2.400 rpm.
Se usó la molienda en seco en combinación con la etapa de
granulación en húmedo para controlar la distribución de tamaño final
de los gránulos.
Mezclado y lubricación: se situaron los gránulo
molidos en una mezcladora de difusión/mezcladora en V, PK
Cross-Flow Blender de 75 pies cúbicos. Se añadió
estearato de magnesio y se mezcló la mezcla durante aproximadamente
5 minutos. El tiempo de mezclado proporcionó un material mezclado
que era uniforme con respecto a la concentración en celecoxib. La
velocidad de rotación de la mezcladora era de 10,6 revoluciones por
minuto. Se usó la mezcla final para combinar materiales de múltiples
secciones de granulación en una única mezcla uniforme y para
distribuir uniformemente lubricante en el material.
Se prepara cada una de las composiciones para
perros 2A-1, 2A-2,
2A-3, 2B-1 y 2B-2
partiendo de los componentes en las proporciones expuestas en las
tablas X-2A y X-2B. Se añade la
composición 1A-1 de celecoxib preparada en el
ejemplo 1 anterior a esta mezcla de partida que se mezcla entonces
meticulosamente con los componentes de partida. La cantidad de
composición de celecoxib añadida a los materiales de partida es tal
que una ración diaria predeterminada de la composición alimenticia
para animales final es suficiente para proporcionar aproximadamente
4 mg de celecoxib/kg de peso corporal del animal a un perro que
consuma esa composición.
Se transfiere esta mezcla a un acondicionador de
vapor de agua y se somete a vapor de agua y humedad con el fin de
ajustar el contenido en humedad a entre aproximadamente el 20% y el
40% en peso. Entonces, se extruye la mezcla acondicionada en
condiciones de temperatura y presión elevadas para formar un
filamento continuo de producto expandido que se segmenta en
partículas o piezas diferenciadas mediante una cuchilla cortadora
giratoria a la salida del filamento de la prensa extrusora.
Entonces, se transportan las partículas hasta un sistema de secado
por aire forzado y se reduce el nivel de humedad hasta inferior a
aproximadamente el 10% del peso. Después de la salida del horno de
aire forzado y antes del enfriamiento, se transportan las partículas
secadas y extruídas de alimento para perros, desde la secadora hasta
una cámara de pulverización mediante un transportador a granel. Se
dejan caer las partículas desde la cinta transportadora en una
lámina y caen a través de la cámara de pulverización. Boquillas de
pulverización situadas a ambos lados de la lámina que cae pulverizan
una solución de la cantidad indicada de grasa animal sobre las
partículas calientes mientras caen a través de la cámara de
pulverización.
Entonces se calientan estas composiciones hasta
una temperatura de aproximadamente 104ºF para facilitar la
pulverización sobre las partículas calientes de la composición
alimenticia para perros en la cámara de pulverización. Se recogen
las partículas de alimento para perros recubiertas por pulverización
en el fondo de la cámara de pulverización y se transportan hasta un
tambor giratorio. Se mantiene el tambor giratorio a una temperatura
superior al punto de fusión de la grasa y se hacen girar las
partículas hasta que tienen un recubrimiento sustancialmente
uniforme de la grasa sobre las superficies de las mismas. Entonces
se retiran las partículas recubiertas de alimento del tambor y se
enfrían hasta temperatura ambiente. La composición alimenticia para
perros seca resultante tiene un contenido en humedad inferior a
aproximadamente el 12% en peso, y un contenido en proteínas superior
a aproximadamente el 15% en peso con respecto a una base de materia
seca del 90%.
También pueden prepararse cada una de las
composiciones 2A-1, 2A-2,
2A-3, 2B-1 y 2B-2
alimenticias para perros tal como se describió anteriormente, pero
usando o bien celecoxib sin formular o bien la composición
1A-2 o 1A-3 de celecoxib (preparadas
en el ejemplo 1) en lugar de la composición 1A-1 de
celecoxib. Como anteriormente, la cantidad de celecoxib añadida a
los materiales de partida es tal que una ración diaria
predeterminada de la composición alimenticia para perros final es
suficiente para proporcionar aproximadamente 4 mg de celecoxib/kg de
peso corporal del animal a un perro que consuma esa composición.
Alternativamente, en lugar de mezclar
directamente celecoxib con los materiales de partida, puede
dispersarse o disolverse celecoxib en el material de recubrimiento
de grasa animal y entonces pulverizarse sobre las partículas
extruídas de alimento para perros de la misma manera que el
procedimiento de pulverización descrito anteriormente.
| Componente | Composición (% en peso) | |||||
| 2A-1 | 2A-2 | 2A-3 | ||||
| Maíz | 53,76 | 53,75 | 53,83 | |||
| Harina de gluten de maíz (60% | 12,43 | 12,43 | 12,43 | |||
| de proteínas) | ||||||
| Harina de soja (49% de proteínas) | 7,83 | 7,83 | 7,83 | |||
| Sal | 1,00 | 0,80 | ||||
| Bicarbonato de sodio | 0 | 0,30 | 1,45 | |||
| Oligoelementos | 0,20 | 0,20 | 0,20 | |||
| Bicarbonato de potasio | 1,00 | 1,00 | ||||
| Carbonato de calcio | 1,29 | 1,29 | 1,29 | |||
| Fosfato de dicalcio | 2,58 | 2,58 | 2,58 | |||
| Mezcla previa de vitaminas | 0,54 | 0,54 | 0,54 | |||
| Sacarosa | 1,68 | 0,76 | 0,39 | |||
| Aislado de proteínas de soja | 10,01 | 10,01 | 9,85 | |||
| Cáscaras de arroz | 3,50 | 3,50 | 3,60 | |||
| Ácido clorhídrico concentrado | 0,17 | 0 | 0 | |||
| Grasa | 5,00 | 5,00 | 5,00 | |||
| Aceite de vitaminas A y E | 0,01 | 0,01 | 0,01 |
| Componente | Composición (% en peso) | |||
| 2B-1 | 2B-2 | |||
| Maíz | 39,49 | 0 | ||
| Trigo | 0 | 64,27 | ||
| Harina de gluten de maíz (60% de proteínas) | 8,64 | 8,70 | ||
| Harina de soja (49% de proteínas) | 18,8 | 6,50 | ||
| Cloruro de calcio | 0 | 0,25 | ||
| Harina de pescado | 0 | 5,00 | ||
| Harina de carne y huesos | 8,80 | 5,50 | ||
| Sal | 0,74 | 0,50 | ||
| Mezcla de minerales | 0,20 | 0,20 | ||
| Suero | 1,47 | 1,07 |
| Componente | Composición (% en peso) | |||
| 2B-1 | 2B-2 | |||
| Cloruros de colina | 0 | 0,27 | ||
| Lisina | 0,16 | 0,18 | ||
| Mezcla previa de vitaminas | 0,55 | 0,55 | ||
| Grasa | 5,49 | 5,00 | ||
| Aceite de vitaminas A y E | 0,01 | 0,01 | ||
| Fosfato desfluorado | 0,55 | 0 | ||
| Cáscaras de arroz | 4,5 | 0 | ||
| Maíz sin gluten | 10,6 | 0 |
Se prepara una biomasa de hongos filamentosos tal
como se expone a continuación. Específicamente, se bombean 200 l de
suero de soja, que se refrigera y almacena a 7º-10ºC para evitar el
crecimiento de microorganismos y tiene un nivel de sólidos de
aproximadamente el 1,5% en peso, a un fermentador de acero
inoxidable de 300 l (unidad "Chemapee", fabricada por Chemapec,
230 Crossways Park, Woodbury, NY 91797). Esta unidad tiene medios
para controlar el pH, el nivel de oxígeno disuelto, la agitación y
tiene control de temperatura. Se aumenta la temperatura del suero de
soja hasta aproximadamente 121ºC durante un periodo de 10 a 20
minutos y se mantiene durante 15 minutos a 121ºC con agitación para
esterilizar el suero de soja.
En una operación separada, se prepara suficiente
inóculo para el suero de soja tal como sigue. Se añaden 400 ml de
suero de soja a cada uno de siete matraces Erlenmeyer de 2 l. Se
esteriliza el suero calentándolo a 121ºC durante 15 minutos. Se
añade 1 ml de una suspensión de esporas de Aspergillus oryzae
(NRRL 2217) a uno de los siete matraces. Entonces, se agita el
matraz al que se añade el moho a 400 rpm y se mantiene a 30ºC
durante un periodo de 12 a 24 horas o hasta que se obtiene el
crecimiento adecuado del moho. El crecimiento del moho es adecuado
cuando el cultivo es blanquecino con aspecto de compota de manzana.
Si se ha producido un crecimiento inadecuado, el medio es diluido y
acuoso. Entonces se divide el cultivo del matraz individual
equitativamente entre los otros seis matraces que contienen suero de
soja esterilizado. Entonces, se agitan los matraces a 400 rpm y se
mantienen a 30ºC durante un periodo de 12 a 24 horas o hasta que se
obtiene un crecimiento adecuado del moho tal como se describió
anterior-
mente.
mente.
Entonces se divide el cultivo obtenido a partir
de los seis matraces entre dos fermentadores de 10 l (unidades
"LSL/Biolafitte" fabricadas por LSL/Biolafitte, 719 Alexander
Rd., Princeton, NH 08540). Cada uno de esos fermentadores contiene
13 l del suero de soja esterilizado, y entonces se lleva a cabo el
crecimiento del moho en el fermentador durante un periodo de 20 a 22
horas. Durante este tiempo, se mantiene el pH del medio inoculado a
4,2 \pm 0,2, y el nivel de oxígeno disuelto a un 80% de
saturación. Se agita el medio a 350 rpm y se mantiene a una
temperatura de 30ºC \pm 2ºC durante el periodo de tiempo
indicado.
Después de transcurrir el periodo de tiempo
indicado, se añade el contenido de los dos fermentadores de 20 l al
suero de soja esterilizado restante contenido en el fermentador de
300 l. Entonces se permite que continúe el crecimiento del moho
durante el periodo de tiempo y en las condiciones descritas
anteriormente para producir una cantidad mayor de una biomasa de
hongos filamentosos.
Entonces se filtra por gravedad el contenido del
fermentador a través de una estopilla para producir un producto de
biomasa de hongos filamentosos que tiene un nivel de sólidos de
aproximadamente el 10% en peso. Puede congelarse esta biomasa húmeda
y usarse después para producir los productos alimenticios para gatos
descritos a continuación.
Se preparan cada una de las composiciones
3A-1 y 3A-2 alimenticias para gatos
expuestas en la tabla X-3A de a continuación
mediante el picado de la carne fresca y, en el caso de la
composición 3A-2, la biomasa a una temperatura de
aproximadamente 30ºF a través de una picadora equipada con una placa
de picado de 1/8 de pulgada. Se sitúa la mezcla picada de carne
fresca (y biomasa) en una unidad de calentamiento y se calienta
hasta una temperatura de 120ºF. Entonces, se añade el resto de los
componentes en las cantidades indicadas en la tabla
X-3A junto con la composición 1A-1
de celecoxib preparada en el ejemplo 1 anterior. Se mezcla
meticulosamente la mezcla resultante. La cantidad de la composición
de celecoxib añadida a los materiales de partida es tal que una
ración diaria predeterminada de la composición alimenticia para
gatos final es suficiente para proporcionar aproximadamente 2 mg de
celecoxib/kg de peso corporal del animal a un gato que consuma esa
composición.
Se mantiene la mezcla a una temperatura de 120ºF
durante 45 minutos y se transporta hasta un equipo de llenado de
latas, punto en el que se llenan y cierran las latas que contienen
la mezcla. Se sitúan las latas en cestas que se hacen descender en
retortas verticales que se hacen funcionar a una temperatura de
aproximadamente 245º-250ºF. Se mantienen las latas a esta
temperatura durante aproximadamente 65 minutos. Se enfrían, se
enjuagan y se dejan secar las latas.
\vskip1.000000\baselineskip
| Componente | Composición (% en peso) | |||
| 3A-1 | 3A-2 | |||
| Producto de digestión hepática | 2,0 \hskip0,2cm | 2,0 \hskip0,2cm | ||
| Canal completa de pollo | 55,0 \hskip0,2cm | 50,0 \hskip0,2cm | ||
| Biomasa de hongos filamentosos anterior | 0,0 \hskip0,2cm | 5,0 \hskip0,2cm | ||
| Pulmones de ternera | 10,0 \hskip0,2cm | 10,0 \hskip0,2cm | ||
| Hígado | 3,0 \hskip0,2cm | 3,0 \hskip0,2cm | ||
| Harina de aves de corral | 5,0 \hskip0,2cm | 5,0 \hskip0,2cm | ||
| Gomas vegetales | 1,0 \hskip0,2cm | 1,0 \hskip0,2cm | ||
| Vitaminas y minerales | 1,2 \hskip0,2cm | 1,2 \hskip0,2cm | ||
| Agua | 22,8 \hskip0,2cm | 22,8 \hskip0,2cm | ||
| 100,0% | 100,0% |
\vskip1.000000\baselineskip
Se produce una biomasa de hongos filamentosos tal
como se describió anteriormente excepto en que se añade un 0,5% en
peso/volumen del suero de maíz triturado al suero antes de la
inoculación con A. oryzae. La biomasa recogida a partir del
procedimiento tiene un nivel de sólidos de aproximadamente el 5% en
peso. Se preparan las composiciones 3B-1,
3B-2 y 3B-3 alimenticias para gatos
expuestas en la tabla X-3B de a continuación
mediante el picado de carne fresca y, en el caso de las
composiciones 3B-2 y 3B-3, de la
biomasa a una temperatura de aproximadamente 30ºF mediante una
picadora equipada con una placa de picado de 1/8 de pulgada. Se
sitúa la mezcla picada de carne fresca y biomasa en una unidad de
calentamiento y se calienta hasta una temperatura de 120ºF.
Entonces, se añade el resto de los componentes en las cantidades
indicadas en la tabla X-3B junto con la composición
1A-1 de celecoxib preparada en el ejemplo 1
anterior. Se mezcla meticulosamente la mezcla resultante. La
cantidad de composición de celecoxib añadida a los materiales de
partida es tal que una ración diaria predeterminada de la
composición alimenticia para gatos final es suficiente para
proporcionar aproximadamente 2 mg de celecoxib/kg de peso corporal
del animal a un gato que consuma esa composición.
Se mantiene la temperatura de 120ºF durante 1
hora para las composiciones 3B-1 y
3B-2, y 4 horas para la composición
3B-3. Se transporta la mezcla para cada producto
hasta un equipo de llenado de latas, punto en el que se llenan y
cierran las latas que contienen la mezcla. Se sitúan las latas en
cestas que se hacen descender en retortas verticales que se hacen
funcionar a una temperatura de aproximadamente 245º-250ºF. Se
mantienen las latas a esta temperatura durante aproximadamente 65
minutos. Se enfrían, se enjuagan y se dejan secar las latas.
| Componente | Composición (% en peso) | |||||
| 3B-1 | 3B-2 | 3B-3 | ||||
| Producto de digestión hepática | 2,0 \hskip0,2cm | 2,0 \hskip0,2cm | 2,0 \hskip0,2cm | |||
| Canal completa de pollo | 55,0 \hskip0,2cm | 12,0 \hskip0,2cm | 12,0 \hskip0,2cm | |||
| Pulmones de ternera | 10,0 \hskip0,2cm | 0,0 \hskip0,2cm | 0,0 \hskip0,2cm | |||
| Biomasa fúngica | 0,0 \hskip0,2cm | 56,8 \hskip0,2cm | 56,8 \hskip0,2cm | |||
| Hígado | 3,0 \hskip0,2cm | 4,0 \hskip0,2cm | 4,0 \hskip0,2cm | |||
| Harina de aves de corral | 5,0 \hskip0,2cm | 6,0 \hskip0,2cm | 6,0 \hskip0,2cm | |||
| Harina de soja | 0,0 \hskip0,2cm | 6,0 \hskip0,2cm | 6,0 \hskip0,2cm | |||
| Agua | 22,3 \hskip0,2cm | 8,0 \hskip0,2cm | 8,0 \hskip0,2cm | |||
| Vitaminas y minerales | 1,2 \hskip0,2cm | 1,2 \hskip0,2cm | 1,2 \hskip0,2cm | |||
| Mezcla previa de gomas | 1,0 \hskip0,2cm | 0,0 \hskip0,2cm | 0,0 \hskip0,2cm | |||
| Maíz triturado | 2,0 \hskip0,2cm | 2,0 \hskip0,2cm | ||||
| Trigo molido | 0,0 \hskip0,2cm | 2,0 \hskip0,2cm | 2,0 \hskip0,2cm | |||
| 100,0% | 100,0% | 100,0% |
También pueden prepararse cada una de las
composiciones 3A-1, 3A-2,
3B-1, 3B-2 y 3B-3
alimenticias para gatos tal como se describió anteriormente, pero
usando o bien celecoxib sin formular o bien la composición
1A-2 o 1A-3 de celecoxib (preparadas
en el ejemplo 1) en lugar de la composición 1A-1 de
celecoxib. Como anteriormente, la cantidad de celecoxib añadida a
los materiales de partida tal que una ración diaria predeterminada
de la composición alimenticia para gatos final es suficiente para
proporcionar aproximadamente 2 mg de celecoxib/kg de peso corporal
del animal a un gato que consuma esa composición.
Se prepara una composición alimenticia para
perros partiendo de los componentes en las proporciones expuestas en
la tabla X-4A. A esta mezcla de partida se le añade
la composición 1A-1 de celecoxib preparada en el
ejemplo 1 anterior, que entonces se mezcla meticulosamente con los
componentes de partida. La cantidad de composición de celecoxib
añadida a los materiales de partida es tal que una ración diaria
predeterminada de la composición alimenticia para perros final es
suficiente para proporcionar aproximadamente 3 mg de celecoxib/kg de
peso corporal del animal a un perro que consuma esa composición.
| Componente | Composición (% en peso) | |
| Maíz amarillo triturado | 41 | |
| Trigo integral triturado | 4,3 | |
| Alimentación con gluten de maíz | 4 | |
| Harina de gluten de maíz (60% en proteínas) | 9,5 | |
| Germen de trigo | 0,5 | |
| Harina de soja | 14 | |
| Harina de carne y huesos | 18,4 | |
| Sal | 0,3 | |
| Minerales y vitaminas | 1,5 |
Se transfiere la mezcla a un acondicionador de
vapor de agua y se somete a vapor de agua y humedad con el fin de
ajustar el contenido en humedad hasta entre aproximadamente el 20% y
aproximadamente el 40% en peso. Entonces, se extruye la mezcla
acondicionada en condiciones de temperatura y presión elevadas para
formar una hebra continua de producto expandido que se segmenta en
partículas o piezas diferenciadas mediante una cuchilla cortadora
rotativa a la salida de la hebra de la prensa extrusora. Entonces se
transportan las partículas a un sistema de secado por aire forzado y
se reduce el nivel de humedad a menos de aproximadamente el 10% del
peso. Si se va a producir una composición de humedad intermedia, se
omite esta etapa de secado por aire forzado. Después de la salida
del horno de aire forzado y antes del enfriado se transportan las
partículas de alimento para perros secadas, extruídas, del secador a
una cámara de pulverización mediante un transportador a granel. Se
dejan caer las partículas de la cinta transportadora en una lámina y
caen a través de la cámara de pulverización. Boquillas de
pulverización situadas a ambos lados de la lámina que cae pulverizan
una solución de la cantidad aproximadamente un 6,5% de grasa animal
sobre las partículas calientes mientras caen a través de la cámara
de pulverización.
Se calienta la mezcla hasta una temperatura de
aproximadamente 140ºF para facilitar la pulverización sobre las
partículas calientes de la composición alimenticia para perros en la
cámara de pulverización. Se recogen las partículas de alimento para
perros recubiertas por pulverización en el fondo de la cámara de
pulverización y se transportan hasta un tambor giratorio. Se
mantiene el tambor giratorio a una temperatura superior al punto de
fusión de la grasa y se hacen girar las partículas hasta que tienen
un recubrimiento sustancialmente uniforme de la grasa sobre las
superficies de las mismas. Entonces se retiran las partículas
recubiertas de alimento del tambor y se enfrían hasta temperatura
ambiente. La composición alimenticia para perros resultante tiene un
contenido de humedad inferior a aproximadamente el 12% en peso (o de
aproximadamente el 15% a aproximadamente el 45% en peso para la
composición de humedad intermedia), y un contenido en proteínas de
aproximadamente el 15% en peso con respecto a una base de materia
seca del 90%.
También puede prepararse la composición
alimenticia para perros de este ejemplo tal como se describió
anteriormente, pero usando o bien celecoxib sin formular o bien la
composición 1A-2 o 1A-3 de celecoxib
(preparadas en el ejemplo 1) en lugar de la composición
1A-1 de celecoxib. Como anteriormente, la cantidad
de celecoxib añadida a los materiales de partida es tal que una
ración diaria predeterminada de la composición alimenticia para
perros final es suficiente para proporcionar aproximadamente 3 mg de
celecoxib/kg de peso corporal del animal a un perro que consuma esa
composición.
Alternativamente, en lugar de mezclar
directamente celecoxib con los materiales de partida, puede
dispersarse o disolverse celecoxib en el material de recubrimiento
de grasa animal y entonces pulverizarse sobre las partículas
extruídas de alimento para perros de la misma manera que el
procedimiento de pulverización descrito anteriormente.
Se prepara la composición 5A-1
alimenticia para perros usando harina de soja, pesando 190 libras
después de la extracción de aceite con hexano, como uno de los
materiales de partida. Preferiblemente, la harina de soja tiene un
contenido en proteínas de aproximadamente el 49% en peso de la
harina, y un contenido en grasas de aproximadamente el 0,5% en peso.
Se mezcla la harina de soja con 10 libras de harina de carne y
huesos, se añaden aproximadamente 182 gramos de azufre, un adyuvante
de extrusión, a la mezcla, así como 9 gramos de un colorante
amarillo, 18 gramos de un colorante rojo, y 32 gramos de un
colorante marrón. Entonces se alimenta la mezcla a un
preacondicionador en el que se añaden aproximadamente 20 libras de
agua y vapor de agua, y entonces a un dispositivo de extrusión
convencional que tiene camisas de agua y de vapor de agua. Se hace
girar el husillo de la prensa extrusora a 150 rpm. Se trabaja
mecánicamente la mezcla dentro de la prensa extrusora a una
temperatura de aproximadamente 300ºF, con una presión que varia algo
pero que en general es de aproximadamente 300 psig. Se hace pasar de
manera continua el material a través de la prensa extrusora,
haciéndola pasar a través del tubo alargado y al exterior de una
boquilla de la prensa extrusora que tiene un tamaño de 3/8 x 1/8 de
pulgada. El tiempo de reacción del material dentro de la prensa
extrusora es de aproximadamente 30 segundos. Se extrae de la
boquilla, en un flujo continuo, la mezcla y se corta. Se expande la
estructura fibrosa coherente del material al pasar a través de la
boquilla para formar una estructura porosa. Cuando se retira, el
producto tiene una textura fibrosa similar a la de la carne. Se seca
el producto hasta un contenido en humedad de aproximadamente el
8%.
Se prepara la composición 5B-1
alimenticia para perros de una manera similar a la descrita para la
composición 5A-1 alimenticia para perros anterior,
pero se proporciona color verde en piezas alimenticias fibrosas
mediante la adición de harina de guisante y un pigmento colorante
verde. Se mezclan aproximadamente 179 libras de harina de soja que
se extrae con disolventes, que tiene el 49% de proteínas con 20
libras de harina de guisante, aproximadamente 182 gramos de azufre,
y 38 gramos de un pigmento colorante verde. Entonces se sitúa la
mezcla en un preacondicionador con aproximadamente 20 libras de
agua. Se extruye en un aparato de extrusión-cocción
convencional en las condiciones enumeradas anteriormente para la
composición 5A-1 alimenticia para perros. Se secan
las piezas alimenticias fibrosas de color verde resultantes hasta un
contenido en humedad de aproximadamente el 9%.
Se prepara la composición 5C-1
alimenticia para perros partiendo de cien libras de un material
farináceo-proteico equilibrado desde el punto de
vista nutritivo empleado como matriz basal y que tiene la
composición expuesta en la tabla X-5C de a
continuación.
| Componente | Composición (% en peso) | |
| Maíz triturado | 31 | |
| Trigo | 20 | |
| Avenas integrales | 5 | |
| Alimentación con gluten de maíz | 8 | |
| Harina de gluten de maíz | 10 | |
| Harina de soja | 5 | |
| Harina de carne y huesos | 18 | |
| Aportes complementarios de vitaminas y minerales | 3 |
Se prepara la composición 5C-1
alimenticia para perros mezclando meticulosamente la formulación de
matriz basal anterior con (a) las composiciones 5A-1
y 5B-1 alimenticias para perros y arroz para la
elaboración de cerveza nº 4 en una proporción tal que hay
aproximadamente un 17% en peso de la composición
5A-1, aproximadamente un 3% en peso de la
composición 5B-1, y aproximadamente un 5% en peso de
granos de arroz basado en el peso de la formulación de la matriz
basal, y (b) la composición 1A-1 de celecoxib
preparada en el ejemplo 1. La cantidad de composición de celecoxib
añadida es tal que una ración diaria predeterminada de la
composición alimenticia para perros final es suficiente para
proporcionar aproximadamente 2 mg de celecoxib/kg de peso corporal
del animal a un perro que consuma esa composición.
Se añade suficiente agua para llevar el contenido
en humedad de la mezcla hasta el 25% en peso. Se usa un dispositivo
de extrusión convencional, suministrándose agua a las camisas
frontal y trasera para mantener una temperatura del agua de salida
de 160º a 200ºF. Se hace pasar constantemente el agua de
enfriamiento a temperatura ambiente a través de ambas camisas. El
orificio en la placa de contención es de 3/8 de pulgada de diámetro,
haciéndose girar el husillo a 150 rpm. Se trabaja mecánicamente la
mezcla dentro de la prensa extrusora a una temperatura de
aproximadamente 250ºF, variando la presión, pero siendo en general
de aproximadamente 200 psig. Se hace pasar de manera continua el
material a través de la prensa extrusora, haciéndolo pasar a través
del tubo alargado y al exterior de una boquilla rectangular de la
prensa extrusora que tiene un tamaño de 3/8 x ½ pulgada. El tiempo
de retención del material dentro de la prensa extrusora es de
aproximadamente 30 segundos. Se extrae la mezcla desde la boquilla
en un flujo continuo y se corta y recubre con aproximadamente un 6%
de grasa animal. Se seca el producto final hasta un contenido en
humedad de aproximadamente el 10% en peso.
Se prepara la composición 5D-1
alimenticia para perros de una manera similar partiendo de una
matriz basal que tiene la composición expuesta en la tabla
X-5D de a continuación.
| Componente | Composición (% en peso) | |
| Maíz | 13 | |
| Arroz | 24 | |
| Trigo | 35 | |
| Harina de gluten de maíz | 14 | |
| Harina de carne y huesos | 5 | |
| Aportes complementarios de aromas, vitaminas y | 9 |
Se tritura la harina y se hace pasar a través de
un aparato de extrusión-cocción que tiene una
temperatura elevada de aproximadamente 275ºF y una presión elevada
de aproximadamente 250 psig. Se añade agua a las camisas de la
prensa extrusora para controlar la temperatura. Se extruye el
producto a través de una boquilla que tiene un tamaño de 3/8 a ½
pulgada como copos y se seca hasta un contenido en humedad de
aproximadamente el 10%. Entonces se tritura esta matriz basal a
través de un tamiz 4/64 Hammermill® y se mezcla con (a) las
composiciones 5A-1 y 5B-1
alimenticias para perros y arroz para la elaboración de cerveza nº 4
en las proporciones de un 17% de composición 5A-1,
un 3% de la composición 5B-1 y un 5% de arroz,
basado en el peso de la matriz basal, y (b) la composición
1A-1 de celecoxib preparada en el ejemplo 1. La
cantidad de composición de celecoxib añadida es tal que una ración
diaria predeterminada de la composición alimenticia para perros
final es suficiente para proporcionar aproximadamente 2 mg de
celecoxib/kg de peso corporal del animal a un perro que consuma esa
composición.
Entonces, se preacondiciona la mezcla en una
prensa granuladora de piensos California mediante la inyección de
vapor de agua y de agua de manera que se lleve el contenido en
humedad hasta el 25% en peso. Entonces, se hace pasar la harina
acondicionada al interior de los rodillos de la prensa granuladora
de piensos, y se conforma a través de un troquel de 5/8 pulgadas x
5/8 pulgadas. Entonces se seca hasta un contenido en humedad del 6%
y se pulveriza con aproximadamente un 6% de grasa animal y agentes
aromatizantes.
También pueden prepararse cada una de las
composiciones 5C-1 y 5D-1
alimenticias para perros tal como se describió anteriormente, pero
usando o bien celecoxib sin formular o bien la composición
1A-2 o 1A-3 de celecoxib (preparadas
en el ejemplo 1) en lugar de la composición 1A-1 de
celecoxib. Como anteriormente, la cantidad de celecoxib añadida a
los materiales de partida es tal que una ración diaria
predeterminada de la composición alimenticia para perros final es
suficiente para proporcionar aproximadamente 2 mg de celecoxib/kg de
peso corporal del animal a un perro que consuma esa composición.
Alternativamente, en lugar de mezclar
directamente celecoxib con los materiales de partida, puede
dispersarse o disolverse celecoxib en el material de recubrimiento
de grasa animal y entonces pulverizarse sobre las partículas
extruídas de alimento para perros de la misma manera que el
procedimiento de pulverización descrito anteriormente.
La composición 6A-1 descrita en
la tabla X-6A es un alimento de alta humedad para
animales encerrados, tales como perros y gatos que se están
transportando, y se prepara tal como se expone a continuación. La
goma A es una mezcla de gomas de carragenanos y de semilla de
algarroba disponibles bajo la marca registrada "Colloid
Cleartic". Se preparan lotes tanto de veinte como de
cuatrocientas libras usando los porcentajes en peso enumerados en la
tabla X-6A. Se añaden Colloid Cleartic, la mezcla
previa de vitaminas y conservantes al agua en una mezcladora Lab
Myers, y se calienta la mezcla hasta 180ºF. Se mantiene la
temperatura de la mezcla, con agitación, durante tres minutos para
formar una solución. Entonces se permite que la mezcla se enfríe, y
cuando la temperatura disminuye hasta 160ºF se añaden la harina de
arroz, proteínas y agente aromatizante junto con la composición
1A-1 de celecoxib preparada en el ejemplo 1. La
mezcla resultante se mezcla meticulosamente. La cantidad de
composición de celecoxib añadida es tal que una ración diaria
predeterminada de la composición alimenticia para animales final es
suficiente para proporcionar aproximadamente 2 mg de celecoxib/kg de
peso corporal del animal a un animal que consuma esta composición.
La proteína es una proteína de soja aislada disponible como "Supro
620". La mezcla permanece líquida mientras se mantenga a una
temperatura de entre 140º y 160ºF. Esto prolonga el tiempo de la
reacción de gelificación, el periodo previo a la formación de un
sólido, más allá de 30 minutos, extendiendo el periodo de
envasado.
| Componente | Composición 6A-1 (% en peso) | |
| Harina de arroz | 11,100 | |
| Vehículo de maíz | 1,000 | |
| Goma A | 1,000 | |
| Aroma | 0,300 | |
| Proteína | 3,400 | |
| Sal pura | 0,100 | |
| Fosfato de dicalcio | 4,300 | |
| Ácido cítrico | 0,500 | |
| Sorbato de potasio | 1,000 | |
| Ácido propiónico | 0,500 | |
| Ácido fumárico | 1,500 | |
| Vitaminas y minerales | 0,289 | |
| Agua (el resto) | 75,011 | |
| 100,000 |
Se prepara la composición 6B-1
alimenticia para animales de la misma manera que la composición
6A-1 alimenticia para animales excepto en que los
materiales de partida empleados son los descritos en la tabla
X-6B en lugar de los descritos en la tabla
X-6A.
| Componente | Composición 6B-1 (% en peso) | |
| Goma A | 1,00 | |
| Mezcla previa de vitaminas | 0,38 | |
| Ácido cítrico | 0,50 | |
| Ácido propiónico | 0,50 | |
| Sorbato de potasio | 1,00 | |
| Ácido fumárico | 1,50 | |
| Aroma | 0,30 | |
| Supro 620 | 3,90 | |
| Harina de arroz | 15,92 | |
| Agua (el resto) | 75,00 | |
| 100,00 |
\newpage
Se prepara la composición 6C-1
alimenticia para perros descrita en la tabla X-6C de
la misma manera que la composición 6A-1 alimenticia
para perros con las modificaciones tratadas a continuación. Se
calientan el agua y la goma hasta 180ºF y se mantiene durante tres
minutos. Entonces se añaden todos los componentes excepto la harina
de arroz, la sacarosa o la dextrina. Se enfría el producto hasta
165ºF. Entonces se añade ya sea la harina de arroz, la sacarosa o la
dextrina junto con celecoxib. Entonces se mezcla el producto, se
vierte en 16 bandejas de una onza de líquido y se cierran.
| Componente | Composición 6C (tanto por ciento en peso) | |
| Goma A | 1,0 | |
| Ácido fumárico | 1,5 | |
| Sorbato de potasio | 1,0 | |
| Ácido cítrico | 0,5 | |
| Ácido propiónico | 0,5 | |
| Aroma | 0,3 | |
| Fosfato de dicalcio | 0,8 | |
| Supro 620 | 3,6 | |
| Harina de arroz o sacarosa o dextrina | 15,3 | |
| Mezcla previa de vitaminas | 0,5 | |
| Agua (el resto) | 75,0 | |
| 100,0 |
Un perro macho castrado, mestizo, Labrador
Retriever negro, de 15 años, que pesa aproximadamente 25 kg tiene un
historial de síntomas relacionados con la artritis que hace que sea
difícil, o imposible, para el perro permanecer sobre sus patas,
andar, o subir o bajar escaleras. Se trata a este perro con un
tratamiento farmacológico disponible comercialmente (Rimadyl
carprofan) durante un periodo de nueve meses sin observarse mejoría
en los síntomas relacionados con la artritis del perro y con algún
empeoramiento de tales síntomas observado durante el periodo de
nueve meses. Durante un periodo posterior de seis meses, se trata
este perro con un inhibidor de la ciclooxigenasa-2
de la manera que se describe a continuación.
Se dispersan aproximadamente 125 mg de un
inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2, puro en
un 95%, en forma de polvo cristalino blanco en una cuchara sopera de
aceite de oliva que se unta entonces sobre la superficie de un único
trozo de pan de trigo disponible comercialmente. Se corta el pan en
cuartos, con todos ellos se alimenta entonces al perro. Se observa
que el perro consuma todo el trozo de pan. En un plazo de diez (10)
días desde la alimentación inicial de este perro, tal como se
describió anteriormente, se observa una mejoría perceptible en el
alivio de los síntomas relacionados con la artritis. Por ejemplo, se
observa que el perro anda con facilidad, baja escaleras, engorda
aproximadamente 4 kg de peso, y está menos aletargado en las
actividades diarias.
Ya que se podrían realizar varios cambios en las
composiciones y métodos anteriores sin apartarse del alcance de la
invención, se pretende que se interprete todo lo contenido en la
descripción anterior como ilustrativo y no en un sentido limitativo.
Todos los documentos de patentes enumerados en el presente documento
se incorporan como referencia.
Cuando se introducen elementos de la presente
invención o la(s) realización(es) preferida(s)
de la misma, se pretende que los artículos "un", "uno/a",
"el/la" y "dicho/a" signifiquen que hay uno o más de los
elementos. Se pretende que los términos "que comprende", "que
incluye" y "que tiene" sean inclusivos y signifiquen que
puede haber elementos adicionales distintos a los elementos
enumerados.
Claims (10)
1. Artículo de fabricación que comprende una
composición conformada que tiene dos extremos sustancialmente
planos, una dimensión alargada sustancialmente ortogonal a las
extremos y un área en sección transversal sustancialmente uniforme,
comprendiendo la composición conformada un material alimenticio que
tiene distribuido de manera sustancialmente homogénea en él un
inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2,
envasándose la composición conformada en un material de envoltorio
que puede cortarse que tiene marcas impresas sobre el mismo
equidistantes a lo largo de la dimensión alargada, correspondiendo
dichas marcas a incrementos de la cantidad de dosis del inhibidor de
la ciclooxigenasa-2 contenido en partes de la
composición conformada definidas por las marcas,
en el que dicho inhibidor de la
ciclooxigenasa-2 se selecciona de una clase de
compuestos de la siguiente fórmula:
en la que A es un sustituyente de
anillo de 5 o 6 miembros seleccionado de anillos carbocíclicos o
heterocíclicos insaturados o parcialmente
insaturados;
en la que R^{1} es ciclohexilo o fenilo
opcionalmente sustituido con uno, dos o tres radicales seleccionados
de alquilo C_{1-2}, haloalquilo
C_{1-2}, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo
C_{1-2}, hidroxilo, hidroxialquilo
C_{1-2}, haloalcoxilo C_{1-2},
amino, alquilamino C_{1-2}, fenilamino, nitro,
(alcoxi C_{1-2})-alquilo
C_{1-2}, alquilsulfinilo
C_{1-2}, halógeno, (alcoxi
C_{1-2}) y (alquil
C_{1-2})tio;
en la que R^{2} es metilo o amino;
en la que R^{3} es un radical seleccionado de
halógeno, alquilo C_{1-2}, alquenilo, alquinilo,
oxo, ciano, carboxilo, cianoalquilo, heterocicliloxilo, alquiloxilo
C_{1-2}, alquiltio, alquilcarbonilo, cicloalquilo,
fenilo, haloalquilo C_{1-2}, heterociclilo,
cicloalquenilo, fenilalquilo, heterociclilalquilo, alquiltioalquilo,
hidroxialquilo C_{1-2}, alcoxicarbonilo,
fenilcarbonilo, fenilalquilcarbonilo, fenilalquenilo, alcoxialquilo,
feniltioalquilo, feniloxialquilo, fenilalquiltioalquilo,
fenilalcoxialquilo, alcoxifenilalcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo,
aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilo,
N-fenilaminocarbonilo,
N-alquil-N-fenilaminocarbonilo,
alquilaminocarbonilalquilo, carboxialquilo, alquilamino,
N-arilamino, N-aralquilamino,
N-alquil-N-aralquilamino,
N-alquil-N-arilamino,
aminoalquilo, alquilaminoalquilo,
N-fenilaminoalquilo,
N-fenilalquilaminoalquilo,
N-alquil-N-fenilalquilaminoalquilo,
N-alquil-N-fenilaminoalquilo,
feniloxilo, fenilalcoxilo, feniltio, fenilalquiltio,
alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo,
alquilaminosulfonilo, N-fenilaminosulfonilo,
fenilsulfonilo y
N-alquil-N-fenilaminosulfonilo;
y
en la que R^{4} es hidrido o flúor;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos; y
en el que cada incremento de la cantidad de la
dosis corresponde a una parte de dicha composición conformada que
contiene dicho inhibidor selectivo de la
ciclooxigenasa-2 en una cantidad terapéutica o
profilácticamente eficaz para un animal no humano de peso corporal
superior a aproximadamente 1 kg.
2. Artículo de fabricación que comprende una
composición conformada que comprende un material alimenticio frágil
que tiene distribuido de manera sustancialmente homogénea en él un
inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2, teniendo
la composición conformada medios para proporcionar zonas lineales de
resistencia mecánica reducida que permiten la rotura en partes de
tamaño sustancialmente uniforme, conteniendo, cada una, una cantidad
de dosis medida del inhibidor de la
ciclooxigenasa-2,
en el que dicho inhibidor de la
ciclooxigenasa-2 se selecciona de la clase de
compuestos de la siguiente fórmula:
en el que A es un sustituyente de
anillo de 5 o 6 miembros seleccionado de anillos carbocíclicos o
heterocíclicos insaturados o parcialmente
insaturados;
en la que R^{1} es ciclohexilo o fenilo
opcionalmente sustituido con uno, dos o tres radicales seleccionados
de alquilo C_{1-2}, haloalquilo
C_{1-2}, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo
C_{1-2}, hidroxilo, hidroxialquilo
C_{1-2}, haloalcoxilo C_{1-2},
amino, alquilamino C_{1-2}, fenilamino, nitro,
(alcoxi C_{1-2})-alquilo
C_{1-2}, alquilsulfinilo
C_{1-2}, halógeno, (alcoxi
C_{1-2)}y (alquil
C_{1-2})tio;
en la que R^{2} es metilo o amino;
en la que R^{3} es un radical seleccionado de
halógeno, alquilo C_{1-2}, alquenilo, alquinilo,
oxo, ciano, carboxilo, cianoalquilo, heterocicliloxilo, alquiloxilo
C_{1-2}, alquiltio, alquilcarbonilo, cicloalquilo,
fenilo, haloalquilo C_{1-2}, heterociclilo,
cicloalquenilo, fenilalquilo, heterociclilalquilo, alquiltioalquilo,
hidroxialquilo C_{1-2}, alcoxicarbonilo,
fenilcarbonilo, fenilalquilcarbonilo, fenilalquenilo, alcoxialquilo,
feniltioalquilo, feniloxialquilo, fenilalquiltioalquilo,
fenilalcoxialquilo, alcoxifenilalcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo,
aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilo,
N-fenilaminocarbonilo,
N-alquil-N-fenilaminocarbonilo,
alquilaminocarbonilalquilo, carboxialquilo, alquilamino,
N-arilamino, N-aralquilamino,
N-alquil-N-aralquilamino,
N-alquil-N-arilamino,
aminoalquilo, alquilaminoalquilo,
N-fenilaminoalquilo,
N-fenilalquilaminoalquilo,
N-alquil-N-fenilalquilaminoalquilo,
N-alquil-N-fenilaminoalquilo,
feniloxilo, fenilalcoxilo, feniltio, fenilalquiltio,
alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo,
alquilaminosulfonilo, N-fenilaminosulfonilo,
fenilsulfonilo y
N-alquil-N-fenilaminosulfonilo;
y
en la que R^{4} es hidrido o flúor;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos
y en el que cada parte de dicha composición
conformada contiene dicho inhibidor selectivo de la
ciclooxigenasa-2 en una cantidad terapéutica o
profilácticamente eficaz para un animal no humano de peso corporal
superior a aproximadamente 1 kg.
3. Artículo de fabricación según las
reivindicaciones 1 a 2, en el que dicho inhibidor de la
ciclooxigenasa-2 se selecciona de celecoxib,
deracoxib, rofecoxib o valdecoxib.
4. Artículo de fabricación según las
reivindicaciones 1 a 2, en el que dicho inhibidor de la
ciclooxigenasa-2 es deracoxib.
5. Artículo de fabricación según las
reivindicaciones 1 a 2, en el que cada parte de dicha composición
conformada contiene dicho inhibidor selectivo de la
ciclooxigenasa-2 en una cantidad terapéutica o
profilácticamente eficaz para un animal no humano de peso corporal
superior a de aproximadamente 2 kg a aproximadamente 70 kg.
6. Artículo de fabricación según las
reivindicaciones 1 a 2, en el que cada parte de dicha composición
conformada contiene dicho inhibidor selectivo de la
ciclooxigenasa-2 en una cantidad terapéutica o
profilácticamente eficaz para un animal no humano de peso corporal
superior a de aproximadamente 50 kg a aproximadamente 1.500 kg.
7. Artículo de fabricación según las
reivindicaciones 1 a 2, en el que cada parte de dicha composición
conformada contiene dicho inhibidor selectivo de la
ciclooxigenasa-2 en una cantidad terapéutica o
profilácticamente eficaz para un perro.
8. Artículo de fabricación según las
reivindicaciones 1 a 2, en el que cada parte de dicha composición
conformada contiene dicho inhibidor selectivo de la
ciclooxigenasa-2 en una cantidad terapéutica o
profilácticamente eficaz para un caballo.
9. Artículo de fabricación según las
reivindicaciones 1 a 2, en el que cada parte de dicha composición
conformada contiene una cantidad de dosis medida de dicho inhibidor
selectivo de la ciclooxigenasa-2 para su
administración a un animal no humano que es de entre aproximadamente
0,1 mg/kg de peso corporal del animal y aproximadamente 15 mg/kg de
peso corporal del animal.
10. Artículo de fabricación según las
reivindicaciones 1 a 2, en el que cada parte de dicha composición
conformada contiene una cantidad de dosis medida de dicho inhibidor
selectivo de la ciclooxigenasa-2 para su
administración a un animal no humano que es de entre aproximadamente
0,5 mg/kg de peso corporal del animal y aproximadamente 10 mg/kg de
peso corporal del animal.
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