DE60023119T2

DE60023119T2 - Zusammensetzungen zur verabreichung eines cyclooxygenase-2-hemmers an tiere

Info

Publication number: DE60023119T2
Application number: DE60023119T
Authority: DE
Inventors: Timothy J. KEANE; R. Joseph SCHUH; L. Alan SCRIVNER
Original assignee: GD Searle LLC
Current assignee: GD Searle LLC
Priority date: 1999-03-10
Filing date: 2000-03-09
Publication date: 2006-07-20
Anticipated expiration: 2020-03-10
Also published as: EP1158977A2; WO2000053149A2; EP1158977A4; ES2249253T3; DE60023119D1; EP1637137A2; JP2002538189A; AU3732600A; EP1158977B1; WO2000053149A3; AU778538B2; EP1637137A3; NZ513965A; ATE306263T1; CA2363590A1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft Herstellungsgegenstände, umfassend Zusammensetzungen zur Behandlung oder Prophylaxe von einem Cyclooxygenase-2-vermittelten Zustand oder einer Cyclooxygenase-2-vermittelten Störung in einem nicht-menschlichen Tier, umfassend wenigstens einen Cyclooxygenase-2-Inhibitor.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Es gibt wenige Arzneimittel, die erfolgreich in der Veterinärmedizin zur Behandlung oder Prophylaxe von Entzündung und Entzündungs-bedingten Zuständen und Störungen verwendet werden können. Solche begrenzten Optionen sind, wie sie verfügbar sind, in Standard-Referenzarbeiten, z.B. K. Bennett, Compendium of Veterinary Products (Zweite Ausgabe, 1993), und The Merck Veterinary Manual, S. 1504–1509 (Siebte Ausgabe, 1991), aufgelistet.
Isakson et al., US-Patent Nr. 5 756 529, beschreiben die Verwendung einer Klasse substituierter Pyrazolylbenzolsulfonamide bei der Behandlung von Entzündung und Entzündungs-bedingten Störungen bei Begleiter-Tieren.
Vasseur et al., J. Am. Vet. Med. Assoc., 206(6), 807–811 (1995), beschreiben die Verwendung von Carprofen für die Behandlung von Osteoarthritis in Hunden. Carprofen ist ein nicht-steroidales antiinflammatorisches Arzneimittel (NSAID, "non-steroidal anti-inflammmatory drug"), das in Kautabletten erhältlich ist, von denen gesagt wird, dass sie für Hunde schmackhaft sind. Siehe Produktliteratur über Rimadyl^®-Kautabletten von Pfizer.
Lundy et al., WO 98/50033, beschreiben die Verwendung von Carprofen zur Behandlung von Schmerzen und Entzündung bei Hunden.
Knapp et al., J. Vet. Int. Med., 8, 273 (1994), beschreiben die Verwendung von Piroxicam zur Behandlung von Karzinomen in Hunden.
Die verfügbaren Veterinär-Arzneimittel zur Behandlung oder Prophylaxe von Entzündung und Entzündungs-bedingten Zuständen und Störungen sind nicht nur signifikant begrenzt, jene wenigen, die verfügbar sind, sind außerdem schwierig an ein Tiersubjekt zu verabreichen. Wo ein therapeutisches Mittel von dem Besitzer oder Halter des Tiers verabreicht wird, wie es häufig der Fall ist bei beispielsweise Begleiter-Tieren, Arbeitstieren, Vieh auf dem Bauernhof und Zuchtvieh, ist die bevorzugte Verabreichungsroute typischerweise oral.
Jedoch kann die Verabreichung einer Medikation an Tiere in gewöhnlichen oralen Dosierungsformen extrem schwierig sein, teilweise weil die meisten Tiere, ob durch Instinktangelerntes oder Reflexverhalten, dazu neigen, Nicht-Nahrungsmittelgegenstände eher aus dem Mund zurückzuweisen, als solche Gegenstände zu schlucken. Für gewöhnliche Einheitsdosierungsformen, wie z.B. Pillen, einschließlich Kapseln, Tabletten und dergleichen, muss das Maul des Tiers typischerweise offengehalten werden, während die Pille hinten in die Kehle eingefügt wird. Das Maul des Tiers wird dann geschlossen gehalten, um Schlucken zu ermuti gen. Es erfordert oft zwei Menschen, um die Medikation zu verabreichen und kann in Verletzung oder Stress für die Person, die die Medikation verabreicht, für das Tier oder für beide resultieren. Tierbesitzer und -halter haben versucht, eine Pille zu verstecken und/oder ihren Geschmack zu maskieren, indem sie die Pille in ein Nahrungsmittelprodukt, wie z.B. Käse oder Fleisch, einwickelten und dann das Tier mit dem Nahrungsmittelprodukt fütterten, jedoch entkommt die Pille oft ihrer Umhüllung oder wird vom Tier auf andere Weise entdeckt und aus dem Maul des Tiers ausgestoßen.
Es sind mehrere Patente vorgeschlagen worden, die dieses Problem überwinden, indem sie essbare Materialien verwenden, in welchen eine Pille mit weniger Risiko für Detektion durch ein Tiersubjekt versteckt werden kann. Diese Patente zeigen keine spezifischen therapeutischen Mittel auf, die unter Verwendung der Erfindung verabreicht werden können, sondern betreffen eher die Verabreichung konventioneller Dosierungsformen therapeutischer Mittel im Allgemeinen.
Harold, US-Patent Nr. 4 857 333, beschreibt eine Nahrungsmittel-Leckerei für Tiere, wie z.B. eine knochenförmige, steife, trockene Hundefutter-Leckerei oder eine weich-geformte, gerundete Hunde-Leckerei, die eine innere Tasche enthält, die so bemessen ist, dass sie eine Pille zur Behandlung oder Prävention von Tierkrankheiten verbirgt und zurückbehält.
Durand et al., US-Patent Nr. 5 853 757, beschreiben einen Träger für Tiermedizin. Der Träger ist aus einem weichen, essbaren Material geformt und weist eine innere Kammer auf, in welche die Medizin platziert werden kann. Der Träger maskiert den Geruch der Medizin und umfasst ferner ein Gleitmittel, um den Verzehr des Trägers zu unterstützen.
Baumgardner, US-Patent Nr. 5 792 470, beschreibt einen essbaren Behälter für die Verabreichung von Medizin an ein Tier. Der Behälter umfasst eine Länge eines gestauchten ("swaged"), röhrenförmigen Teils, den das Tier konsumieren kann. Dieses röhrenförmige Teil ist aus einem essbaren Material konstruiert und verbirgt die Medizin innerhalb des Teils.
Languet et al., US-Patent Nr. 5 747 063, beschreiben einen Umschlag, umfassend, in Mischung, ein oder mehrere "ersehnte Materialien" ("craved for materials") und ein oder mehrere Materialien, die die "ersehnten Materialien" anhäufen. Der Umschlag ist hohl und kann verwendet werden, eine orale Medizin zu verbergen, wenn der Umschlag an ein Tier verabreicht wird.
Mehrere andere Patente und Patentanmeldungen haben orale Verabreichung gewisser Verbindungen an Tiere durch Inkorporieren solcher Verbindungen in ein Tierfutter vorgeschlagen. Diese Herangehensweise ist jedoch beispielsweise durch die chemische und physikalische Stabilität der in das Futter inkorporierten Verbindung, die Wechselwirkung der Verbindung mit anderen Bestandteilen des Futters und die Prozessierungsstufen, welchen die Verbindung unterworfen wird, begrenzt. Wenige dieser Patente und Patentanmeldungen haben die Aufnahme eines systemischen therapeutischen Mittels in ein Tierfutter vorgeschlagen, und keines/keine hat vorgeschlagen, dass ein nicht-steroidales anti-inflammatorisches Arzneimittel (NSAID, "non-steroidal anti-inflammatory drug") oder, genauer, ein selektives Cyclooxygenase-2-inhibitorisches Arzneimittel, in ein Tierfutter inkorporiert bzw. aufgenommen werden sollte oder könnte.
Garnett, US-Patent Nr. 5 759 537, beschreibt einen Kit, umfassend einen Bakterienstamm und ein Substrat. Der Bakterienstamm und das Substrat werden zu einem Tierfutter gegeben, wobei der Bakterienstamm ein Enzym produziert, das das Substrat in ein Lysophospholipid umwandelt, das wachstumsfördernde Eigenschaften hat, wenn es an Tiere verfüttert wird.
Richar, US-Patent Nr. 5 405 836, beschreibt die Herstellung eines Stärkemehl ("farinaceous")-basierten, gebackenen oder gekochten Haustierfutters, umfassend ein topisch appliziertes, wasserlösliches Zinksalz, das übelriechenden Atem kontrolliert, wenn das Haustierfutter von einem Haustier gekaut wird.
Edwards, US-Patent Nr. 5 316 770, beschreibt eine Futterzusammensetzung, enthaltend ein hydroxyliertes Vitamin D₃-Derivat, das an Tiere, insbesondere Geflügel, zur Verstärkung von Phytat-Phosphor-Verwertung und zur Behandlung und Prävention von Tibial-Dyschondroplasie gefüttert werden kann.
Kealy et al., US-Patent Nr. 4 772 476, beschreiben ein Verfahren zum Reduzieren des Schweregrads von Hüftdysplasie in Tieren, wobei den Tieren eine Nährstoff-technisch ausgewogene Zusammensetzung, in welcher das Nahrungselektrolytgleichgewicht in der Zusammensetzung auf einem Level aufrecht erhalten wird, der nicht größer als etwa 20 Milliäquivalente/100 g ist, gefüttert wird.
Berschneider et al., Deutsche Demokratische Republik-Patent DD-88 879, beschreiben die Herstellung eines Tierfutters zur Behandlung Pathogen-verursachter Gastrointestinalkrankheiten bei Tieren, wobei das Futter Antibiotika, Sulfonamide und chemotherapeutische Mittel umfasst.
Weil, Deutsche Demokratische Republik-Patent DD-247 843, beschreibt ein Verfahren zur Herstellung eines spezifischen Verdünnungsmittels für physiologisch aktive Bestandteile, verabreicht an Tiere. Das Verdünnungsmittel umfasst eine basische Magnesiumverbindung, die dehydratisiertes Natriumacetat und eine organische Dicarbonsäure. Der aktive Bestandteil wird mit dem Verdünnungsmittel vermischt und dem Tier oral verabreicht, wie z.B. in Kombination mit Futter oder einem Getränk.
Dugger et al., WO 98/47392, beschreiben ein Tierfutterprodukt, enthaltend wenigstens eine essbare Komponente (welche Nährstoffmaterialien für Tiere, Immunsystemstimulantien für Tiere, Appetitzügler für Tiere, Farbverstärker für Tiere oder therapeutische Mitte für Tiere einschließen kann) und eine essbare Gelträgermatrix.
Fuller, US-Patent Nr. 4 294 857, beschreibt eine Hundefutterzusammensetzung, hergestellt durch Einarbeiten von 3,7-Dimethyl-1,6-octadien-3-ol in die Zusammensetzung in einer Menge von etwa 0,0001% bis etwa 0,001%, um die Schmackhaftigkeit der Zusammensetzung zu verbessern.
Islam, US-Patent Nr. 4 346 118, beschreibt die Einarbeitung von Dialkylestern von Fumarsäure als ein Anti-Pilzmittel in ein Tierfutter, um mikrobiellem Angriff und verderbendem Futter zu widerstehen.
Kawamori et al., Cancer Research 58, 409–412 (1998), beschreiben eine Studie über die chemopräventive Aktivität des Cyclooxygenase-2-Inhibitors Celecoxib, bei welcher Ratten, die ein Körpergewicht von weniger als 500 g aufwiesen, eine Standardnahrung (modifiziertes AIN-76A), mit welcher Celecoxib vermischt war, gefüttert wurden.
Es bleibt ein Bedarf nach einer preiswerten, leicht zu verabreichenden oralen Zusammensetzung, die eine Medizin an ein nicht-menschliches Tier zur Behandlung oder Prophylaxe eines Cyclooxygenase-2-vermittelten Zustands oder Cyclooxygenase-2-vermittelten Störung, insbesondere Entzündung oder ein Entzündungs-bedingter Zustand oder eine Entzündungs-bedingte Störung, ohne die gewöhnlichen Probleme, die bei Verabreichung von Pillen, wie z.B. Tabletten, Kapseln und dergleichen, auftreten, abgibt. Insbesondere verbleibt ein Bedarf nach einer Nahrungsmittelzusammensetzung oder einem Herstellungsgegenstand, die/der solch eine Medizin an ein nicht-menschliches Tier in Dosiseinheiten, die mittels des Auges einfach, bequem und akkurat messbar sind, abgibt.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung stellt einen Herstellungsgegenstand bereit, der eine geformte Zusammensetzung umfasst, die zwei im Wesentlichen ebene Enden, eine im Wesentlichen zu den Enden orthogonale, ausgedehnte Dimension und eine im Wesentlichen gleichförmige Querschnittsfläche aufweist, wobei die geformte Zusammensetzung ein Nahrungsmittelmaterial umfasst, das im Wesentlichen homogen darin verteilt einen selektiven Cyclooxygenase-2-Inhibitor aufweist, wobei die geformte Zusammensetzung in einem schneidbaren Hüllmaterial verpackt ist, das in gleich großen Abständen entlang der ausgedehnten Dimension aufgedruckte Markierungen aufweist, wobei die Markierungen Inkrementen der Dosierungsmenge des Cyclooxygenase-2-Inhibitors entsprechen, der in durch die Markierungen definierten Teilen enthalten ist.
In einer noch weiteren besonderen Ausführungsform liefert die vorliegende Erfindung außerdem einen Herstellungsgegenstand, umfassend eine geformte Zusammensetzung, die ein brüchiges Nahrungsmittelmaterial umfasst, das im Wesentlichen homogen darin verteilt einen selektiven Cyclooxygenase-2-Inhibitor aufweist, wobei die geformte Zusammensetzung Mittel zum Bereitstellen linearer Zonen reduzierter mechanischer Festigkeit aufweist, die das Brechen in Teile von im Wesentlichen gleichmäßiger Größe, die jeweils eine abgemessene Dosierungsmenge des Cyclooxygenase-2-Inhibitors enthalten, erlauben.
Andere Eigenschaften der Erfindung werden zum Teil ersichtlich sein und zum Teil nachfolgend aufgezeigt werden.
KURZE BESCHREIBUNG DER FIGUREN
Gewisse Aspekte der Erfindung werden von der folgenden Beschreibung her besser verstanden werden, die mittels nicht-limitierendem Beispiel gegeben wird, mit Bezugnahme auf die begleitenden Zeichnungen, bei welchen:
1 eine perspektivische Ansicht eines Herstellungsgegenstands einer Ausführungsform der Erfindung zeigt.
2 eine schematische Ansicht eines Herstellungsgegenstands einer Ausführungsform der Erfindung, bezogen auf die Ausführungsform, die in 1 gezeigt ist, zeigt.
3 eine perspektivische Ansicht eines Herstellungsgegenstands einer anderen Ausführungsform der Erfindung zeigt.
4 eine perspektivische Ansicht eines Herstellungsgegenstands einer weiteren Ausführungsform der Erfindung zeigt.
BESCHREIBUNG ILLUSTRIERENDER AUSFÜHRUNGSFORMEN
Einzigartige Zusammensetzungen sind aufgefunden worden, die verwendet werden können, um eine gewünschte Menge eines Cyclooxygenase-2-Inhibitors einem Tier mit, neben anderen Vorteilen, verbesserter Leichtigkeit und Dosierungsregulierung zu verabreichen. Im Wesentlichen ist die Zusammensetzung eine Nahrungsmittelzusammensetzung, wie z.B. eine Human-Nahrungsmittelzusammensetzung oder eine Tiernahrungsmittelzusammensetzung, umfassend wenigstens einen Cyclooxygenase-2-Inhibitor. Die Zusammensetzung stellt einem Tier einen Cyclooxygenase-2-Inhibitor in einer Dosierung bereit, die ausreichend ist, um verlängerte Inhibition von Cyclooxygenase-2 bereitzustellen und so den gewünschten therapeutischen Nutzen zu verleihen, während eine sichere Clearance-Zeit für den Inhibitor aufrecht erhalten wird. Insbesondere:

(1) sind die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen leichter zu verabreichen als gewöhnliche pharmazeutische Zusammensetzungen, wie z.B. Pillen, Tabletten und dergleichen;
(2) enthalten die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen eine gleichmäßig verteilte und konstante Menge eines Cyclooxygenase-2-Inhibitors pro Einheits-Volumen der Nahrungsmittelzusammensetzung;
(3) erlauben die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen dem Tierbesitzer, eine relativ präzise Messung der Dosierung des Cyclooxygenase-2-Inhibitors durchzuführen, der dem Tier verabreicht und von dem Tier konsumiert wird. Die Dosierung, die dem Tier verabreicht wird, ist proportional zu dem Volumen einer Ration der Nahrungsmittelzusammensetzung, konsumiert von dem Tier. Wo der Tierbesitzer das Gewicht des Tiers und die spezifische Dosierung (mg Inhibitor/kg Körpergewicht des Tiers) des gewünschten Cyclooxygenase-2-Inhibitors kennt, kann der Besitzer die Dosierung leicht und akkurat verabreichen, indem er das Tier mit einer entsprechenden Ration der Zusammensetzung füttert; und/oder
(4) haben die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen eine erweiterte Lagerzeit, was sie auf dieselbe Weise wie nicht mit Arzneistoffen versehene Tiernahrungsmittelprodukte für den Einzelhandelsverkauf geeignet macht.

Nützlichkeit der Zusammensetzungen
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung wären verwendbar für, sind aber nicht limitiert auf, die Behandlung oder Prophylaxe von Entzündung und/oder Entzündungs-assoziierten Zuständen und -Störungen bei einem Tier und zur Behandlung oder Prophylaxe anderer Cyclooxygenase-2-vermittelter Zustände und -Störungen, wie z.B. die Verwendung als ein Analgetikum bei der Behandlung von Schmerz oder als ein Antipyretikum zur Behandlung von Fieber. Beispielsweise wären Zusammensetzungen der Erfindung verwendbar zum Behandeln von Entzündung des muskulo-skelettalen Systems, einschließlich chronischer Entzündung von Hart- und Weichgeweben, Gelenkerkrankung und traumatischer Verletzung. Die Zusammensetzungen wären auch verwendbar zum Behandeln von Arthritis, einschließlich, aber nicht limitiert auf, rheumatoide Arthritis, Gichtarthritis und Osteoarthritis, Myositis und Tendonitis. Solche Zusammensetzungen der Erfindung wären verwendbar bei der Behandlung von equiner Kolik, Mastitis, Peritonitis und Haut-betreffender Zustände, wie z.B. Verbrennungen und Dermatitis. Erfindungsgemäße Zusammensetzungen wären außerdem verwendbar, um gastrointestinale Zustände, wie z.B. Gastritis, Colitis ulcerosa, virale und bakterielle Infektionen des Gastrointestinaltrakts, zu behandeln, und zur Prävention von Krebs, einschließlich colorektalem Krebs. Erfindungsgemäße Zusammensetzungen wären verwendbar beim Behandeln von Entzündung bei Krankheiten, wie z.B. Gefäßkrankheiten, Gingivitis, Hypersensitivität, Konjunktivitis und anderer Augenentzündung, Schwellung, die nach Verletzung oder Operation auftritt, Myokardischämie, und dergleichen. Die Zusammensetzungen wären auch verwendbar für Wahrnehmungsverstärkung und beim Behandeln kognitiver Demenz. Die Zusammensetzungen sind verwendbar als anti-inflammatorische Mittel, wie z.B. zur Behandlung von Arthritis, mit dem zusätzlichen Nutzen, dass sie signifikant weniger schädliche Nebenwirkungen aufweisen.
Bevorzugte Verwendungen der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind jedoch Verwendungen zur Behandlung oder Prophylaxe von Entzündung und Entzündungs-bedingten bzw. Entzündungs-verwandten Zuständen und -Störungen in Tieren, insbesondere von rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, kognitiver Demenz, Krebs und Schmerzbehandlung im Allgemeinen.
In einer Ausführungsform wird beispielsweise eine Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung einem nicht-menschlichen Tier verabreicht, das empfänglich ist für eine Entzündung oder eine Entzündungs-bedingte Störung oder unter einer Entzündung oder einer Entzündungs-bedingten Störung leidet.
Verabreichung an nicht-menschliche Subjekte
Diese Zusammensetzungen sind für nicht-menschliche Verwendung bestimmt. Sie sind verwendbar für die Veterinärbehandlung von Tieren, insbesondere Haustieren bzw. Begleiter- Tieren, Zootieren, exotischen Tieren und Bauernhoftieren, einschließlich Säugern, Nagern, Vögeln und dergleichen. Bevorzugte Haustiere schließen ein, sind aber nicht limitiert auf, Hunde, Katzen, Pferde, Kaninchen, Meerschweinchen und Frettchen. Bevorzugte Bauernhoftiere schließen ein, sind aber nicht limitiert auf, Rinder, Schweine, Schafe, Ziegen und Geflügel. Stärker bevorzugt werden die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung an die Gruppe, bestehend aus Hunden, Katzen und Pferden, verabreicht. Noch stärker bevorzugt werden die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung der Gruppe, bestehend aus Hunden und Pferden, verabreicht.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung werden nicht-menschlichen Tieren verabreicht, die ein Körpergewicht von größer als etwa 1 kg haben. Das Tier hat vorzugsweise ein Körpergewicht zwischen etwa 1 kg bis etwa 5000 kg, stärker bevorzugt zwischen etwa 1,5 kg und etwa 3000 kg, und noch stärker bevorzugt zwischen etwa 2 kg und etwa 2000 kg. In einer Ausführungsform hat das Tier beispielsweise ein Körpergewicht zwischen etwa 2 kg und etwa 70 kg. Solche Tiere schließen typischerweise Hunde ein, sind aber nicht darauf limitiert. In einer anderen Ausführungsform hat das Tier beispielsweise ein Körpergewicht zwischen etwa 50 kg und etwa 1500 kg. Solche Tiere schließen typischerweise Pferde ein, sind aber nicht darauf limitiert.
Cyclooxygenase-2-Inhibitoren
Der Ausdruck "Cyclooxygenase-2-Inhibitor" bedeutet eine beliebige pharmazeutisch annehmbare Verbindung oder Kombination an Verbindungen, einschließlich Salzen, Tautomeren und Prodrugs einer solchen Verbindung oder von solchen Verbindungen, die das Enzym Cyclooxygenase-2 im Arachidonsäure/Prostaglandin-Weg inhibiert und ausgewählt sind aus den Verbindungen, entsprechend der Strukturformel:
wobei A ein 5- oder 6-gliedriger Ringsubstituent, ausgewählt aus teilweise ungesättigten oder ungesättigten heterocyclischen und carbocyclischen Ringen, ist;
wobei R¹ Cyclohexyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem, zwei oder drei Rest(en), ausgewählt aus C_1-2-Alkyl, C_1-2-Halogenalkyl, Cyano, Carboxyl, C_1-2-Alkoxycarbonyl, Hydroxyl, C_1-2-Hydroxyalkyl, C_1-2-Halogenalkoxy, Amino, C_1-2-Alkylamino, Phenylamino, Nitro, C_1-2-Alkoxy-C_1-2-alkyl, C_1-2-Alkylsulfinyl, Halogen, C_1-2-Alkoxy und C_1-2-Alkylthio, ist;
wobei R² Methyl oder Amino ist;
wobei R³ ein Rest, ausgewählt aus Halogen, C_1-2-Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Oxo, Cyano, Carboxyl, Cyanoalkyl, Heterocyclyloxy, C_1-2-Alkyloxy, Alkylthio, Alkylcarbonyl, Cycloalkyl, Phenyl, C_1-2-Halogenalkyl, Heterocyclo, Cycloalkenyl, Phenylalkyl, Heterocyclylalkyl, Alkylthioalkyl, C_1-2-Hydroxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Phenylcarbonyl, Phenylalkylcarbonyl, Phenylalkenyl, Alkoxyalkyl, Phenylylthioalkyl, Phenylyloxyalkyl, Phenylalkylthioalkyl, Phenylalkoxyalkyl, Alkoxyphenylalkoxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Aminocarbonyl, Aminocarbonylalkyl, Alkylaminocarbonyl, N-Phenylaminocarbonyl, N-Alkyl-N-phenylaminocarbonyl, Alkyl-aminocarbonylalkyl, Carboxyalkyl, Alkylamino, N-Arylamino, N-Aralkylamino, N-Alkyl-N-aralkylamino, N-Alkyl-N-arylamino, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, N-Phenylaminoalkyl, N-Phenylalkylaminoalkyl, N-Alkyl-N-phenylalkylaminoalkyl, N-Alkyl-N-phenylaminoalkyl, Phenyloxy, Phenylalkoxy, Phenylthio, Phenylalkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, Alkylaminosulfonyl, N-Phenylaminosulfonyl, Phenylsulfonyl und N-Alkyl-N-phenylaminosulfonyl, ist;
oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon.
Eine Klasse von Cyclooxygenase-2-Inhibitoren von besonderem Interesse besteht aus jenen Verbindungen der Formel I:
wobei A ein 5- oder 6-gliedriger Ringsubstituent, ausgewählt aus teilweise ungesättigten oder ungesättigten heterocyclischen und carbocyclischen Ringen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Thienyl, Oxazolyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Benzofuryl, Indenyl, Benzothienyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Cyclopentenyl, Cyclopentadienyl, Benzindazolyl, Benzopyranopyrazolyl, Phenyl und Pyridyl, ist;
wobei R¹ Cyclohexyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem, zwei oder drei Rest(en), ausgewählt aus C_1-2-Alkyl, Halogen und C_1-2-Alkoxy, ist;
wobei R² Methyl oder Amino ist;
wobei R³ ein Rest, ausgewählt aus Halogen, C_1-2-Alkyl, Oxo, Cyano, Carboxyl, C_1-2-Alkyloxy, Phenyl, C_1-2-Halogenalkyl und C_1-2-Hydroxyalkyl, ist; und
wobei R⁴ Hydrido oder Fluor ist;
oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon.
Bevorzugt sind Cyclooxygenase-2-Inhibitoren, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:

(1) der Verbindung 4-[5-(4-Methylphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid (hierin auch als Celecoxib bezeichnet), welche die folgende Struktur aufweist:
(2) der Verbindung 4-[5-((3-Fluor-4-methoxy)phenyl)-3-(difluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid (hierin auch als Deracoxib bezeichnet), welche die folgende Struktur aufweist:
(3) der Verbindung 4-[5-(4-Chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid, welche die folgende Struktur aufweist:
(4) der Verbindung, die die folgende Struktur aufweist:
(5) der Verbindung 4-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-3-phenylfuran-2(5H)-on (hierin auch als Rofecoxib bezeichnet), welche die folgende Struktur aufweist:
und
(6) der Verbindung 4-[5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid (hierin auch als Valdecoxib bezeichnet), welche die folgende Struktur aufweist:

In einer illustrativen Ausführungsform ist der Cyclooxygenase-2-Inhibitor aus der Gruppe, bestehend aus Celecoxib, Deracoxib, Valdecoxib und Rofecoxib, ausgewählt.
In einer anderen Ausführungsform ist der Cyclooxygenase-2-Inhibitor ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Deracoxib, Valdecoxib und Rofecoxib.
In einer noch weiteren Ausführungsform ist der Cyclooxygenase-2-Inhibitor Deracoxib.
In einer noch weiteren Ausführungsform ist der Cyclooxygenase-2-Inhibitor Valdecoxib.
In einer noch weiteren Ausführungsform ist der Cyclooxygenase-2-Inhibitor Rofecoxib.
In einer noch weiteren Ausführungsform ist der Cyclooxygenase-2-Inhibitor Celecoxib.
Während die Auswahl des Cyclooxygenase-2-Inhibitors nicht eng kritisch ist, können gewisse Cyclooxygenase-2-Inhibitoren hinsichtlich der physikalischen und chemischen Eigenschaften des Inhibitors, der ausgewählten Nahrungsmittelzusammensetzung und des spezifischen, für die Herstellung der Nahrungsmittelzusammensetzung ausgewählten Prozesses bevorzugt sein. Solche Überlegungen werden einem Fachmann offensichtlich sein. Beispielsweise ist es, wo der Prozess der Herstellung der Nahrungsmittelzusammensetzung die Verwendung erhöhter Temperaturen erfordert, vorzuziehen, einen Cyclooxygenase-2-Inhibitor auszuwählen, der sich bei solchen Temperaturen nicht zersetzt.
Die Verwendung eines selektiven Cyclooxygenase-2-Inhibitors, der die schädlichen oder unerwünschten Nebenwirkungen, die von Cyclooxygenase-1-Inhibition resultieren, minimiert, ist im Allgemeinen bevorzugt. Der Ausdruck "selektiver Cyclooxygenase-2-Inhibitor" bedeutet im Allgemeinen einen Cyclooxygenase-2-Inhibitor, der ein Selektivitätsverhältnis von Cyclooxygenase-2-Inhibition gegenüber Cyclooxygenase-1-Inhibition von größer als 1 aufweist. Vorzugsweise weist der Inhibitor eine Cyclooxygenase-2-IC₅₀ von weniger als etwa 0,2 μM auf und weist außerdem ein Selektivitätsverhältnis von Cyclooxygenase-2-Inhibition gegenüber Cyclooxygenase-1-Inhibition von wenigstens 50, und stärker vorzuziehen von wenigstens 100, auf. Noch stärker bevorzugt weist der Inhibitor eine Cyclooxygenase-1-IC₅₀ von größer als etwa 1 μM auf, und stärker bevorzugt weist er eine auf, die größer als etwa 10 μM ist. Solch bevorzugte Selektivität kann eine Fähigkeit, das Auftreten gewöhnlicher, von einem nicht-steroidalen anti-inflammatorischen Arzneimittel induzierte Nebenwirkungen zu reduzieren, anzeigen.
Cyclooxygenase-2-Inhibitor-Dosierungen
Die tägliche Menge eines Cyclooxygenase-2-Inhibitors, verabreicht an das Tier, ist vorzugsweise zwischen 0,1 mg/kg Tierkörpergewicht bis 15 mg/kg Tierkörpergewicht, stärker vorzuziehen zwischen 0,5 mg/kg Tierkörpergewicht und 10 mg/kg Tierkörpergewicht, und noch stärker vorzuziehen zwischen 1 mg/kg Tierkörpergewicht und 5 mg/kg Tierkörpergewicht. Die Tiernahrungsmittelzusammensetzungen, die hierin beschrieben sind, wie beispielsweise Haustierfutter, umfassen eine Menge des Cyclooxygenase-2-Inhibitors, die proportional ist zu dem Volumen einer Ration der Zusammensetzung. Deshalb kann die tägliche Ration der Tiernahrungsmittelzusammensetzung, und folglich die Dosierung des Inhibitors, der verabreicht werden soll, basierend auf dem Gewicht des Tiers und der erwünschten oder empfohlenen Menge des Cyclooxygenase-2-Inhibitors/Tierkörpergewicht leicht bestimmt werden.
Weil die Menge verabreichten Cyclooxygenase-2-Inhibitors typischerweise im Vergleich zur Menge der Nahrungsmittelzusammensetzung, die den Cyclooxygenase-2-Inhibitor enthält, relativ klein ist, können konventionelle tägliche Rationen der Tierfutterzusammensetzung aufrecht erhalten werden. Die Gesamt-Tagesmenge der an das Tier verfütterten Zusammensetzung kann in der Form einer oder mehrerer individueller Portionen bzw. Gaben sein, wie z.B., jedoch nicht limitiert auf, eine bis vier Portionen. Vorzugsweise ist die Gesamt- Tagesmenge der Zusammensetzung, die an das Tier verfüttert wird, in der Form von einer oder zwei individuellen Portionen.
Zusätzlich dazu können die Nahrungsmittelzusammensetzungen der vorliegenden Erfindung die einzige Quelle an Futter für das Tier sein, oder sie können mit anderen Nahrungsmittelquellen kombiniert sein, die keinen Cyclooxygenase-2-Inhibitor enthalten. In einer Ausführungsform ist die Nahrungsmittelzusammensetzung z.B. die einzige Nahrungsquelle für das Tier. Dies erlaubt dem Tierbesitzer, den vollständigen Konsum des Inhibitors durch das Tier einfacher sicherzustellen und solch einen Konsum zu überwachen.
Das Dosierungsschema, und folglich die Menge der Nahrungsmittelzusammensetzung, die verabreicht wird, zur Behandlung des bestimmten Zustands oder der bestimmten Störung, wird von einer Vielfalt von Faktoren, einschließlich dem Alter, Gewicht, Geschlecht und dem medizinischen Zustand des Tiers, dem Schweregrad des Krankheitsbildes oder der Störung, der Verabreichungsroute und Verabreichungshäufigkeit abhängen und kann folglich variieren.
Trägermaterialien
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können ein essbares Trägermaterial, wie z.B. eine Tierfutterzusammensetzung, umfassen, die eine therapeutisch wirksame Menge von unformuliertem Cyclooxygenase-2-Inhibitor umfasst. In dieser Ausführungsform wirkt das essbare Trägermaterial als das einzige Trägermaterial für den Cyclooxygenase-2-Inhibitor. In vielen Anwendungen ist es jedoch wünschenswert, eine anfängliche Inhibitorzusammensetzung herzustellen, die eine gewünschte Menge des Cyclooxygenase-2-Inhibitors in Kombination mit einem oder mehreren zusätzlichen pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterial(ien), geeignet für orale Verabreichung, umfasst. Die Inhibitorzusammensetzung wird dann mit dem essbaren Trägermaterial kombiniert. Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können folglich den Cyclooxygenase-2-Inhibitor in einer gewünschten Menge, vermischt mit nicht nur dem essbaren Trägermaterial, sondern auch einem Trägermaterial oder mehreren Trägermaterialien, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln, Abbaumitteln, Bindungsmitteln und Haftmitteln, Benetzungsmitteln, Gleitmitteln, Anti-Adhärenzmitteln und/oder anderen Trägermaterialien, umfassen.
Der Ausdruck "essbares Trägermaterial" bedeutet, wie hierin verwendet, ein organisches Material, das verdaut werden kann oder durch das Verdauungssystem eines Tiers geleitet werden kann, wobei dies ohne irgendwelche toxischen oder schädlichen Effekte für das gleiche Tier geschieht. Diese essbaren Trägermaterialien können bei Raumtemperatur entweder als Feststoff oder Flüssigkeit existieren, vorzugsweise als Flüssigkeit. Bevorzugte Trägermaterialien werden Eigenschaften aufweisen, die für die Löslichkeit von Cyclooxygenase-2-Inhibitoren darin, für eine leichte homogene Dispersion von Cyclooxygenase-2-Inhibitoren darin sorgen.
Verdünnungmittel
Obwohl die Tiernahrungsmittelzusammensetzung selbst als ein Verdünnungsmittel dienen kann, können die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung optional ein oder meh rere zusätzliches/zusätzliche pharmazeutisch annehmbares/pharmazeutisch annehmbare Verdünnungsmittel als ein Trägermaterial umfassen. Weil die Menge von Cyclooxygenase-2-Inhibitor, erforderlich pro Kilogramm Tiernahrungsmittelzusammensetzung, relativ klein ist, kann es wünschenswert sein, ein Verdünnungsmittel zu verwenden, um die Masse, und deshalb die Handhabungsleichtigkeit, der Cyclooxygenase-2-Inhibitor-Zusammensetzung vor Addition zu der Tiernahrungsmittelzusammensetzung zu erhöhen. Geeignete Verdünnungsmittel können, entweder individuell oder in Kombination, derartige Verdünnungsmittel, wie Lactose USP; Lactose USP, wasserfrei; Lactose USP, sprühgetrocknet; Stärke USP; direkt komprimierbare Stärke; Mannit USP; Sorbit; Dextrosemonohydrat; mikrokristalline Cellulose NF; Calciumhydrogenphosphatdihydrat NF; Saccharose-basierte Verdünnungsmittel; Puderzucker; Calciumdihydrogensulfatmonohydrat; Calciumsulfatdihydrat NF; Calciumlactattrihydrat, granulär, NF; Dextrate, NF (z.B. Emdex); Celutab; Dextrose (z.B. Cerelose); Inositol; hydrolysierte Getreidefeststoffe, wie z.B. die Maltrons und Mor-Rex; Amylose; Rexcel; gepulverte Cellulose (z.B. Elcema); Calciumcarbonat; Glycin; Bentonit; Polyvinylpyrrolidon; und dergleichen, einschließen. Die Inhibitorzusammensetzung kann vor der Zugabe zu der Tiernahrungsmittelzusammensetzung beispielsweise ein oder mehrere Verdünnungsmittel im Bereich von etwa 5% bis etwa 99%, vorzugsweise etwa 10% bis etwa 85%, und stärker bevorzugt etwa 20% bis etwa 80% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung umfassen. Das ausgewählte Verdünnungsmittel oder die ausgewählten Verdünnungsmittel weisen vorzugsweise geeignete Fließeigenschaften auf. Lactose und mikrokristalline Cellulose, entweder individuell oder in Kombination, sind repräsentative Verdünnungsmittel. Weil die Tiernahrungsmittelzusammensetzung selbst als ein Trägermaterial dient, ist die Zugabe weiterer Verdünnungsmittel direkt zu der Nahrungsmittelzusammensetzung im Allgemeinen nicht notwendig.
Abbaumittel bzw. Zerfallsmittel
Die Inhibitorzusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können optional ein oder mehrere pharmazeutisch annehmbares) Abbaumittel als einen Träger umfassen. Geeignete Abbaumittel können, entweder individuell oder in Kombination, solche Abbaumittel, wie Stärken, Natriumstärkeglykolat; Tonerden (wie z.B. Veegum HV); Cellulosen (wie z.B. gereinigte Cellulose, Methylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose, und Carboxymethylcellulose); Alginate; prä-gelatinisierte Maisstärken (wie z.B. National 1551 und National 1550); Crospovidon, USP NF; Gummis (wie z.B. Agar, Guarmehl, Johannesbrotkernmehl, Karaya, Pectin und Traganthgummi) einschließen. Die Inhibitorzusammensetzung kann vor der Addition zu der Tiernahrungsmittelzusammensetzung beispielsweise ein oder mehrere Abbaumittel im Bereich von etwa 0,2% bis etwa 30%, vorzugsweise etwa 0,2% bis etwa 10%, und stärker bevorzugt etwa 0,2% bis etwa 5% des Gesamtgewichts der Inhibitorzusammensetzung umfassen. Croscarmellose-Natrium ist ein repräsentatives Abbaumittel, vorzugsweise im Bereich von etwa 0,2% bis etwa 10%, stärker bevorzugt im Bereich von etwa 0,2% bis etwa 6%, und noch stärker bevorzugt im Bereich von etwa 0,2% bis etwa 5% in Gewichtsprozent der Inhibitorzusammen setzung. Zusätzlich können Abbaumittel direkt zu der Tiernahrungsmittelzusammensetzung bei irgendeinem geeigneten Schritt während der Herstellung der Tiernahrungsmittelzusammensetzung zugegeben werden. Jedoch erzeugt das Kauen des Tiers im Allgemeinen einen geeigneten Abbau der Tiernahrungsmittelzusammensetzung ohne die Notwendigkeit nach der Zugabe von Abbaumitteln zur Tierfutterzusammensetzung.
Bindemittel und Haftmittel
Die Inhibitorzusammensetzungen können optional ein oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Bindemittel oder Haftmittel als einen Träger umfassen. Solche Bindemittel und Haftmittel verleihen vorzugsweise den Pulvern ausreichende Kohäsion, um normales Prozessieren, wie z.B. Größengebung, Schmierung und Verpackung, zu ermöglichen, erlauben jedoch immer noch, dass sich die Inhibitorzusammensetzung bei der Aufnahme zersetzt und auflöst. Geeignete Bindemittel und Haftmittel können, entweder individuell oder in Kombination, derartige Bindemittel und Haftmittel, wie Akaziengummi; Traganthgummi; Saccharose; Gelatine; Glucose; Stärke; Cellulose-Materialien, wie z.B., nicht aber beschränkt auf, Methylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose (z.B. Tylose); Alginsäure und Salze von Alginsäure; Magnesiumaluminiumsilikat; Polyethylenglykol; Guargummi; Polysaccharidsäuren; Bentonite; Polyvinylpyrrolidon; Polymethacrylate; Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC); Hydroxypropylcellulose (Klucel); Ethylcellulose (Ethocel); prägelatinisierte Stärke (wie z.B. National 511 und Starch 1500), einschließen.
Die Inhibitorzusammensetzung kann, vor Addition zu der Tiernahrungsmittelzusammensetzung, beispielsweise ein oder mehrere Bindemittel und/oder Haftmittel im Bereich von etwa 0,5% bis etwa 25%, vorzugsweise etwa 0,75% bis etwa 15%, und stärker bevorzugt etwa 1% bis etwa 10% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung umfassen. Polyvinylpyrrolidon ist ein repräsentativ verwendetes Bindemittel, das dem Pulvergemisch der Inhibitorzusammensetzung kohäsive Eigenschaften verleiht. Die Inhibitorzusammensetzung kann beispielsweise Polyvinylpyrrolidon in einem Bereich von etwa 0,5% bis etwa 10%, stärker bevorzugt etwa 0,5% bis etwa 7%, und noch stärker bevorzugt etwa 0,5% bis etwa 5%, umfassen.
Es kann auch wünschenswert sein, ein oder mehrere Bindemittel oder Haftmittel der Tiernahrungsmittelzusammensetzung direkt zuzusetzen, um beim Vermischen des Cyclooxygenase-2-Inhibitors mit der Nahrungsmittelzusammensetzung selbst zu assistieren.
Benetzungsmittel
Manche Cyclooxygenase-2-Inhibitoren sind in wässriger Lösung stark unlöslich. Dementsprechend können die Inhibitorzusammensetzungen der vorliegenden Erfindung optional ein oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Benetzungsmittel als ein Trägermaterial umfassen. Solche Benetzungsmittel können helfen, die Dispersion des Cyclooxygenase-2-Inhibitors, insbesondere in Tiernahrungsmittelzusammensetzungen mit hohem Feuchtigkeitsgehalt, aufrecht zu erhalten, und können die relative Bioverfügbarkeit des Cyclooxygenase-2-Inhibitors bei Einnahme durch das Tier verbessern. Geeignete Benetzungsmittel können, entweder individuell oder in Kombination, derartige Benetzungsmittel, wie Ölsäure; Glycerylmonostearat; Sorbitanmonooleat; Sorbitanmonolaurat; Triethanolaminoleat; Polyoxyethylensorbitanmonooleat; Polyoxyethylensorbitanmonolaurat; Natriumoleat; und Natriumlaurylsulfat, einschließen. Benetzungsmittel, die anionische Tenside sind, sind bevorzugt.
Die Inhibitorzusammensetzung kann vor der Addition zu der Tiernahrungsmittelzusammensetzung beispielsweise ein oder mehrere Benetzungsmittel im Bereich von etwa 0,25% bis etwa 15%, vorzugsweise etwa 0,4% bis etwa 10%, und stärker bevorzugt etwa 0,5% bis etwa 5% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung umfassen. Natriumlaurylsulfat ist ein repräsentatives Benetzungsmittel. Die Inhibitorzusammensetzungen umfassen vorzugsweise Natriumlaurylsulfat als das Benetzungsmittel im Bereich von etwa 0,25% bis etwa 7%, stärker bevorzugt etwa 0,4% bis etwa 5%, und noch stärker bevorzugt etwa 0,5 bis etwa 5%.
Schmiermittel
Die Inhibitorzusammensetzungen können ein oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Schmiermittel und/oder Gleitmittel als ein Trägermaterial umfassen. Geeignete Schmiermittel und/oder Gleitmittel können, entweder individuell oder in Kombination, derartige Schmiermittel und/oder Gleitmittel, wie Glycerylbehapat (Compritol 888); Stearate (Magnesium, Calcium, Natrium); Stearinsäure; hydrierte Pflanzenöle (z.B. Sterotex); Talkum; Wachse; Stearowet; Borsäure; Natriumbenzoat und Natriumacetat; Natriumfumarat; Natriumchlorid; DL-Leucin; Polyethylenglykole (z.B. Carbowax 4000 und Carbowax 6000); Natriumoleat; Natriumbenzoat; Natriumacetat; Natriumlaurylsulfat; und Magnesiumlaurylsulfat, einschließen.
Die Inhibitorzusammensetzung kann vor der Zugabe zu der Tiernahrungsmittelzusammensetzung beispielsweise ein oder mehrere Schmiermittel im Bereich von etwa 0,1% bis etwa 10%, vorzugsweise etwa 0,2% bis etwa 8%, und stärker bevorzugt etwa 0,25% bis etwa 5% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung umfassen. Magnesiumstearat ist ein repräsentatives verwendetes Schmiermittel, beispielsweise, um Reibung zwischen der Gerätschaft und der Inhibitorzusammensetzung während dem Mischen zu reduzieren. Es kann auch wünschenswert sein, ein oder mehrere Schmiermittel direkt zu der Tiernahrungsmittelzusammensetzung zuzugeben, um bei dem Vermischen des Cyclooxygenase-2-Inhibitors mit der Nahrungsmittelzusammensetzung selbst zu assistieren.
Andere Trägermaterialien (wie z.B. Anti-Adhärenzmittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Süßstoffe und Konservierungsstoffe) sind im pharmazeutischen Fachgebiet bekannt und können bei der Herstellung der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Beispielsweise kann Eisenoxid zu der Zusammensetzung gegeben werden, um eine gelbe Farbe bereitzustellen.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Inhibitorzusammensetzung mit der Tiernahrungsmittelzusammensetzung vermischt und umfasst wenigstens einen Cyclooxygenase-2-Inhibitor in einer gewünschten Menge und ein Bindemittel, wie z.B. Polyvinylpyrrolidon. Die Inhibitorzusammensetzung kann ferner ein oder mehrere Trägermaterialien, aus gewählt aus der Gruppe, bestehend aus pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln, Abbaumitteln, Bindemitteln, Benetzungsmitteln und Schmiermitteln, umfassen. In einer Ausführungsform umfasst die Inhibitorzusammensetzung z.B. ein oder mehrere Trägermaterialien, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Lactose, Natriumlaurylsulfat, Croscarmellosenatrium, Magnesiumstearat und mikrokristalliner Cellulose. In einer anderen Ausführungsform umfasst die Inhibitorzusammensetzung Lactosemonohydrat und Croscarmellosenatrium. In einer noch weiteren Ausführungsform umfasst die Inhibitorzusammensetzung ferner ein oder mehrere der Trägermaterialien Natriumlaurylsulfat, Magnesiumstearat und mikrokristalline Cellulose.
Herstellung von Cyclooxygenase-2-Inhibitoren
Der/die bei den neuen Nahrungsmittelzusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendete(n) Cyclooxygenase-2-Inhibitor oder -Inhibitoren können auf eine Art und Weise hergestellt werden, wie sie in WO 60/53149 offenbart ist.
Nahrungsmittelzusammensetzungen
Die Nahrungsmittelzusammensetzungen und Nahrungsmittelmaterialien, die in der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, sind nicht eng kritisch. Sie können Nahrungsmittelzusammensetzungen sein, die gewöhnlich für menschlichen Konsum vorgesehen sind, oder Nahrungsmittelzusammensetzungen, die gewöhnlich für Konsum durch Tiere vorgesehen sind, wie z.B. Haustiernahrungsmittel und Viehfutter. Diese Zusammensetzungen sollen nicht beschränkt sein durch irgendeine spezifische Auflistung von Bestandteilen. Die Ausdrücke "Nahrungsmittel", "Nahrungsmittelzusammensetzung" und "Nahrungsmittelmaterial" betreffen, wie sie in dieser Erfindung verwendet werden, irgendein natürliches, prozessiertes, hergestelltes oder anderweitig modifiziertes organisches Material, das von Menschen oder Tieren zur Ernährung konsumiert werden kann. Die Ausdrücke "Futter", "Tierfutter" und "Tiernahrungsmittelzusammensetzung" betreffen, wie in dieser Erfindung verwendet, irgendein natürliches, prozessiertes, hergestelltes oder anderweitig modifiziertes organisches Material, das von Tieren zur Ernährung konsumiert werden kann.
Als ein Beispiel und nicht zur Beschränkung, umfassen die in der Erfindung verwendeten Tiernahrungsmittelzusammensetzungen kommerziell erhältliche Hundenahrungsmittel, wo das zu behandelnde Tier ein Hund ist. Abgesehen von Nährstoff-balancierenden Additiven, wie z.B. Vitaminen und Mineralstoffen, oder anderen Zusätzen, wie z.B. Konservierungsmitteln, Emulgatoren und dergleichen, bestehen Hundenahrungsmittel im Allgemeinen aus Bestandteilen, die man entweder im Wesentlichen proteinhaltig nennen kann, oder Bestandteilen, die man im Wesentlichen stärkehaltig nennen kann. Obwohl die folgende Beschreibung für die Zwecke der vorliegenden Erfindung nicht als limitierend erachtet werden sollte, kann der proteinhaltige Bestandteil als irgendein Material definiert werden, das einen Proteingehalt von wenigstens 15 Gew.-% aufweist, wohingegen der stärkehaltige Bestandteil über die Tatsache definiert werden kann, dass er einen Proteingehalt unterhalb von etwa 15 Gew.-% und einen Hauptanteil von Stärke- oder Kohlenhydrat-enthaltenden Materialien aufweist.
Beispiele proteinhaltiger Materialien, die typischerweise in kommerziellen Tierfuttern, einschließlich Hundefuttern, verwendet werden, sind Pflanzenproteinmehle, wie z.B. Sojabohne, Baumwolle und Erdnuss; Tierproteine, wie z.B. Casein, Albumin ("albumen"), und Fleischgewebe, einschließlich Frischfleisch; sowie ausgelassene oder getrocknete "Mehle" ("meals"), wie z.B. Fischmehl, Geflügelmehl, Fleischmehl, Knochenmehl, und dergleichen. Andere Arten proteinhaltiger Materialien schließen mikrobielle Proteine, wie z.B. Hefe-Proteine, und andere Proteinarten, wie z.B. Weizengluten oder Maisgluten, ein.
Beispiele typischer stärkehaltiger Materialien sind Getreide, wie z.B. Mais, Sorghum ("milo"), Alfalfa, Weizen, Sojahüllen und verschiedene andere Getreide bzw. Körner, welche einen relativ geringen Proteingehalt haben.
Zahlreiche andere Materialien können Hundefuttern zugesetzt werden, die nicht notwendigerweise in entweder die proteinhaltige oder stärkehaltige Kategorie fallen, wie z.B. getrocknete Molke und andere Milch- bzw. Molkerei-Nebenprodukte, oder Kohlenhydrate. Die vorliegende Erfindung soll, wie angemerkt, nicht durch spezifische Kombinationen von Bestandteilen beschränkt werden, die verwendet werden können, um ein Hundenahrungsmittelmaterial zu formulieren.
Solche Hundenahrungsmittel sind typischerweise in der Form von getrockneten Hundenahrungsmitteln, von Hundenahrungsmittel mit mittlerem Feuchtigkeitsgehalt oder von Hundenahrungsmittel mit hohem Feuchtigkeitsgehalt erhältlich. Ein trockenes Hundenahrungsmittel ist im Allgemeinen durch einen Feuchtigkeitsgehalt unterhalb von etwa 15 Gew.-% gekennzeichnet und umfasst ein Gemisch proteinhaltiger und stärkehaltiger Getreide bzw. Körper und anderer Materialien, die extrudiert und bis zu Umgebungsfeuchtigkeit getrocknet werden, um ein Produkt bereitzustellen, das hochschmackhaft ist und für einen Verbraucher zum Füttern eines Haustiers praktisch ist. Ein Hundenahrungsmittel mit mittlerem Feuchtigkeitsgehalt weist im Allgemeinen einen höheren Feuchtigkeitsgehalt von etwa 15 Gew.-% bis etwa 45 Gew.-% auf. Obwohl ein solches Hundenahrungsmittel Bestandteile enthält, die jenen ähneln, die in trockenem Hundefutter gefunden werden, enthält es oft außerdem frisches Fleisch als einen Bestandteil. Hundenahrungsmittel mit mittlerem Feuchtigkeitsgehalt erfordern typischerweise die Addition verschiedener Materialien, um mikrobiologische und antimykotische Stabilität für das Produkt bereitzustellen. Hundenahrungsmittel mit hohem Feuchtigkeitsgehalt weisen im Allgemeinen einen Feuchtigkeitsgehalt auf, der 45 Gew.-% übertrifft, und enthalten zum größten Teil Fleisch als den Hauptbestandteil. Typischerweise werden diese Hundenahrungsmittel sterilisiert und in Dosen verpackt.
Obwohl das Folgende, dadurch, dass es nicht für die Funktion und Wirksamkeit des in der vorliegenden Erfindung verwendeten Cyclooxygenase-2-Inhibitors relevant ist, nicht begrenzend sein soll, sollte erkannt werden, dass der Ausdruck "Hundenahrungsmittelzusammensetzung" oder "Hundenahrungsmittelmaterial" im Allgemeinen auf kommerziell erhältliche Hundenahrungsmittelzusammensetzungen, deren Nährstoffe balanciert sind, Anwendung finden soll. Diese Zusammensetzungen werden typischerweise in der Form diskreter Partikel der Hundenahrungsmittelzusammensetzung verkauft. Hundenahrungsmittelzusammensetzungen, die diese Definition erfüllen, können deshalb durch einen minimalen Proteinlevel gekennzeichnet sein, der erforderlich ist, wenn die Hundenahrungsmittelzusammensetzung die einzige Nahrungsaufnahme für den Hund bereitstellt. Kommerziell erhältliche trockene Hundenahrungsmittelzusammensetzungen weisen typischerweise einen minimalen Proteingehalt auf, der vom Alter des Tiers, an welches sie verfüttert werden soll, abhängt, oder ob das Tier voll entwickelt ist und ob es an Züchtung bzw. Aufziehen beteiligt ist oder nicht. Folglich würden, während Weibchen, involviert in Züchten bzw. Aufzucht, oder Welpen ("puppies") einen minimalen Proteingehalt von wenigstens etwa 20 Gew.-%, und vorzugsweise etwa 20 Gew.-% bis 25 Gew.-%, auf einer 90%-Trockenmasse-Basis in der Zusammensetzung erfordern, würden Hunde, die in keiner der beiden obigen Kategorien sind, einen minimalen Proteingehalt von wenigstens etwa 15 Gew.-%, basierend auf einer 90%-Trockenmasse-Basis in der Zusammensetzung, erfordern. Diese Zahlen basieren auf der Annahme, dass die Hundenahrungsmittelzusammensetzung die einzige Nahrungsaufnahmequelle für die Hunde bereitstellt, und deshalb enthalten die resultierenden kommerziellen Hunde-Futterzusammensetzungen typischerweise einen minimalen Proteingehalt von wenigstens etwa 15 Gew.-% auf einer 90%-Trockenmasse-Basis in der Zusammensetzung, um die Nährstofferfordernisse jeder Hundeart zu erfüllen.
Dieser minimale Proteinlevel in kommerziell verkauften Hundenahrungsmittelzusammensetzungen wird kommerziell erhältlichen, Nährstoff-balancierten Katzen-Futterzusammensetzungen gegenübergestellt, die normalerweise Proteinzusammensetzungen aufweisen, die etwas höher als bei Hundefutter sind. Beispielsweise enthalten Katzen-Futterzusammensetzungen, die kommerziell erhältlich sind, typischerweise einen minimalen Proteingehalt von wenigstens etwa 20 Gew.-% auf einer 90%-Trockenmasse-Basis und liegen für gewöhnlich wesentlich darüber, weil Katzen, wenn sie in der Aufzucht sind, und Kätzchen einen minimalen Proteinlevel von wenigstens etwa 28 Gew.-% auf einer 90%-Trockenmasse-Basis erfordern. Reife bzw. voll entwickelte Katzen, die nicht an Reproduktion beteiligt sind, erfordern auf der anderen Seite die minimalen Proteinlevel von wenigstens etwa 20 Gew.-% auf einer Trockenmasse-Basis, abhängig von der exakten Art der eingesetzten proteinhaltigen Quelle. Vorzugsweise wird der Proteingehalt wenigstens etwa 30 Gew.-% auf einer Trockenmassebasis im Produkt sein. Diese Zahlen basieren auf der Annahme, dass die Katzennahrungsmittelzusammensetzung die einzige Nahrungsmittelaufnahme für die Katzen bereitstellt.
Wie oben angemerkt, kann jedoch eine beliebige Nahrungsmittelzusammensetzung, verwendbar beim oralen Verabreichen von Cyclooxygenase-2-Inhibitoren, eingesetzt werden, obwohl kommerziell erhältliche Nahrungsmittelzusammensetzungen wahrscheinlich die praktischsten und geeignetsten Nahrungsmittelzusammensetzungen sein werden. Zusätzliche nichtbeschränkende Tiernahrungsmittelzusammensetzungen, die in der vorliegenden Erfindung ein gesetzt werden können, schließen ein, sind aber nicht limitiert auf jene Zusammensetzungen, die in den folgenden Patenten offenbart sind:

Eichelburg, US-Patent 3 997 675;
Weyn, US-Patent 4 039 687;
Bone, US-Patent 4 039 689;
Prussin, US-Patent 4 053 647;
Cante et al., US 4 211 797 ;
Lazarus et al., US-Patent 4 296 132;
Nahm et al., US-Patent 4 310 558;
Spradlin et al., US-Patent 4 393 085;
Friedman et al., US-Patent 4 495 208;
Tonyes et al., US-Patent 4 713 250;
Scaglione et al., US-Patent 4 735 808;
Hogan et al., US-Patent 4 800 093;
Hamilton et al., US-Patent 4 886 679;
Likuski et al., US-Patent 4 971 820;
Lasater et al., US-Patent 5 200 218;
Lanter, US-Patent 5 217 740;
Spanier et al., US-Patent 5 532 010;
Marino, US-Patent 5 552 176;
Matsuura et al., US-Patent 5 756 088; und
Ogilvie et al., US-Patent 5 776 913.

Diese Patente, einschließlich der spezifischen Tiernahrungsmittelzusammensetzungen, die darin beschrieben sind, sind ausdrücklich durch Referenz in diese Anmeldung inkorporiert.
Ferner können, wo es wünschenswert ist, die Nahrungsmittelzusammensetzungen prozessiert werden und/oder verpackt werden, um eine eindeutige dreidimensionale Form zu bilden, die hierin als eine "geformte Zusammensetzung" bezeichnet wird. Ein nichtbeschränkendes Beispiel einer geformten Zusammensetzung ist eine Nahrungsmittelzusammensetzung, prozessiert und verpackt, um einen rechteckigen Stick zu bilden, der eine solche Nahrungsmittelzusammensetzung unter Verwendung einer Papierhülle umfasst, so dass die verpackten Sticks in Schachteln platziert werden können (ähnlich zu der Verpackung von Butter-Sticks). In einem anderen Beispiel wird eine formbare Nahrungsmittelzusammensetzung innerhalb eines Verpackungsmaterials platziert, wie z.B. einer zylindrischen Plastikhülle, wobei die Nahrungsmittelzusammensetzung die Form annimmt, die von diesem Verpackungsmaterial geschaffen wird. Das Präparieren der Nahrungsmittelzusammensetzung in der Form einer geformten Zusammensetzung erlaubt eine größere Leichtigkeit beim Verpacken, Verteilen und Verabreichen solcher Nahrungsmittelzusammensetzungen.
Solche Nahrungsmittelzusammensetzungen können auch prozessiert werden, um eine trockene, bröckelige Form der Nahrungsmittelzusammensetzung bereitzustellen, die hierin als "bröckelige Nahrungsmittelzusammensetzung" bezeichnet wird, so dass die Nahrungsmittelzusammensetzung leicht in einzelne, gleichförmige Portionen gebrochen werden kann, ohne dass dabei irgendwelche Werkzeuge verwendet werden. Dieser Aspekt "leicht brechbar" einer bröckeligen Nahrungsmittelzusammensetzung wird gesteigert, indem man lineare Zonen reduzierter mechanischer Festigkeit überall in der bröckeligen bzw. brüchigen Nahrungsmittelzusammensetzung bereitstellt. Dies ermöglicht dem Anwender, separate Mengen der brüchigen Nahrungsmittelzusammensetzung abzubrechen.
In einer speziellen Ausführungsform liefert die vorliegende Erfindung außerdem eine Nahrungsmittelzusammensetzung, die eine oder mehrere visuell messbare Dosiseinheiten umfasst, wobei jede Dosiseinheit einen Cyclooxygenase-2-Inhibitor in einer therapeutisch oder prophylaktisch wirksamen Menge für ein nicht-menschliches Tier mit einem Körpergewicht größer als etwa 1 kg umfasst, wobei der Cyclooxygenase-2-Inhibitor im Wesentlichen homogen in einem Nahrungsmittelmaterial verteilt ist.
Eine "abgemessene Menge" oder "abgemessene Dosierungsmenge", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine diskrete Menge einer Nahrungsmittelzusammensetzung, bestimmt durch volumetrische Messung der Nahrungsmittelzusammensetzung, wobei die diskrete Menge von der Nahrungsmittelzusammensetzung physikalisch trennbar ist, und wobei die Nahrungsmittelzusammensetzung eine im Wesentlichen gleichförmige Menge eines selektiven Cyclooxygenase-2-Inhibitors pro Einheitsvolumen der Nahrungsmittelzusammensetzung enthält. Die besagte volumetrische Messung kann auf irgendeine geeignete Weise erreicht werden, einschließlich, aber nicht limitiert auf, das Messen eines diskreten Volumens einer granulären oder partikulären Nahrungsmittelzusammensetzung unter Verwendung eines Standard-Messbechers, das Messen eines diskreten Volumens einer Nahrungsmittelzusammensetzung, die einen gleichförmigen Querschnitt aufweist und die von einer schneidbaren Hülle umgeben ist, basierend auf Inkrementen der Dosierungsmenge, die auf die Hülle selbst gedruckt sind, oder durch beliebige andere geeignete Mittel.
Der Ausdruck "visuell messbare Dosiseinheit", wie hierin verwendet, ist eine abgemessene Menge einer Nahrungsmittelzusammensetzung, wobei die abgemessene Menge bestimmt wird, indem man, gewöhnlich durch Sicht, die Markierungen entweder auf der Verpackung der Nahrungsmittelzusammensetzung oder innerhalb der Nahrungsmittelzusammensetzung selbst beobachtet, und nachfolgend, wenn notwendig, die Nahrungsmittelzusammensetzung, wie durch die Markierung oder markante Markierungen ("indicia") angezeigt, physikalisch trennt. Ein nicht-beschränkendes Beispiel einer visuell messbaren Dosiseinheit ist eine Nahrungsmittelzusammensetzung, wobei die abgemessene Menge individuell verpackt ist, wodurch die Notwendigkeit eliminiert wird, die abgemessene Menge von der Hauptmasse der Nahrungsmittelzusammensetzung physikalisch zu trennen.
Ein Cyclooxygenase-2-Inhibitor ist in der Nahrungsmittelzusammensetzung "im Wesentlichen homogen verteilt" oder "im Wesentlichen homogen dispergiert", wenn die Nahrungsmittelzusammensetzung vollständig vermischt ist, so dass der Cyclooxygenase-2-Inhibitor sich weder in diskrete Schichten in der Nahrungsmittelzusammensetzung trennt, noch Konzentrationsgradienten innerhalb der Nahrungsmittelzusammensetzung ausbildet.
In einer weiteren Ausführungsform ist ein Cyclooxygenase-2-Inhibitor im Wesentlichen homogen in einer Nahrungsmittelzusammensetzung verteilt und es wird eine abgemessene Menge der Nahrungsmittelzusammensetzung an ein nicht-menschliches Tier verabreicht. Die abgemessene Menge versorgt das Tier mit einer therapeutisch oder prophylaktisch wirksamen Menge des Cyclooxygenase-2-Inhibitors und wird der täglichen empfohlenen Kalorienaufnahme des Tiers gerecht.
Additive
Die Nahrungsmittelzusammensetzungen können ferner andere Nahrungsmittel-Additive umfassen, die mit dem eingesetzten Cyclooxygenase-2-Inhibitor kompatibel sind. Bevorzugte Additive schließen ein oder mehrere Gruppenmitglieder, ausgewählt aus Antibiotika, Antiparasitika, Chemotherapeutika, Vitaminen, Mineralstoffen, Bakteriziden, Nährstoffen, zusätzlichen kompatiblen therapeutischen Mitteln (wie z.B. Diuretika), Antioxidantien (wie z.B. butyliertes Hydroxytoluol und butyliertes Hydroxyanisol), Chelatoren (wie z.B. EDTA und EGTA), Immunsystemstimulantien, Appetitstimulantien, Farbverstärker, Geschmacksverstärker und Nahrungsergänzungsmittel, ein. Die Additive können in konventionellen Dosierungen vorhanden sein, die dem Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet bekannt sind.
Indikatorsubstanzen
Die Nahrungsmittelzusammensetzungen können ferner ein oder mehrere physikalisch annehmbare Indikatorsubstanz(en) umfassen, die die Körperexkrete, wie z.B. Fäzes und Urin, des Tiers auf eine charakteristische Weise ändert/ländern. Beispielsweise können der Zusammensetzung 5% Eisen(II)-sulfat als ein Indikator zugesetzt werden. Diese Substanz verursacht eine schwarze Verfärbung der Tier-Fäzes und macht es möglich zu bestimmen, ob das Tier die Zusammensetzung, die den Cyclooxygenase-2-Inhibitor umfasst, konsumiert hat, insbesondere, wo die Zusammensetzung an mehr als ein Tier verfüttert wird.
Die Auswahl von Nahrungsmittelzusammensetzungen und Cyclooxygenase-2-Inhibitoren ist wie zuvor oben diskutiert. Gleichermaßen entspricht das Dosierungsschema, um den Zustand oder die Störung zu verhindern, ihn/sie zu lindern oder ihn/sie zu verbessern, vorzugsweise den oben diskutierten täglichen Dosierungen, es kann jedoch in Übereinstimmung mit einer Vielfalt von Faktoren modifiziert werden. Diese schließen die Art, das Alter, das Gewicht, das Geschlecht, die Ernährung und den medizinischen Zustand des Tiers sowie den Schweregrad der Krankheit ein. Folglich kann das tatsächlich eingesetzte Dosierungsschema variieren, und deshalb von dem oben dargelegten bevorzugten Dosierungsschema abweichen.
Die anfängliche Behandlung eines Tiers, das unter einem Zustand oder einer Störung leidet, kann, wo Behandlung mit einem Cyclooxygenase-2-Inhibitor angezeigt ist, mit den oben angezeigten Dosierungen beginnen. Die Behandlung wird im Allgemeinen, wie erforderlich, über einen Zeitraum von mehreren Wochen bis mehreren Monaten oder Jahren fortgesetzt, bis der Zustand oder die Störung kontrolliert oder eliminiert worden ist. Tiere, die eine Behandlung mit den hierin offenbarten Zusammensetzungen durchlaufen, können routinemäßig durch irgendeines der gut im Fachgebiet bekannten Verfahren überwacht werden, um die Effektivität der Therapie zu bestimmen. Kontinuierliche Analyse von solchen Daten erlaubt die Modifikation des Behandlungsschemas während der Therapie, so dass zu jedem Zeitpunkt optimale wirksame Mengen an Zusammensetzungen verabreicht werden, und so dass die Dauer der Behandlung ebenfalls bestimmt werden kann. Auf diese Weise kann das Behandlungsschema/der Dosierungszeitplan über den Verlauf der Therapie rationell modifiziert werden, so dass die geringste Menge an Cyclooxygenase-2-Inhibitor, die zufriedenstellende Wirksamkeit bietet, verabreicht wird, und so dass die Verabreichung nur so lange fortgesetzt wird, wie es notwendig ist, um den Zustand oder die Störung erfolgreich zu behandeln.
Verfahren zur Herstellung von Zusammensetzungen
Verfahren zur Herstellung von Tiernahrungsmittelzusammensetzungen, die wenigstens einen Cyclooxygenase-2-Inhibitor umfassen, wobei die tägliche Ration der Nahrungsmittelzusammensetzung, die an das Tier verfüttert wird, ausreichend ist, um dem Tier eine Menge an Cyclooxygenase-2-Inhibitor zwischen etwa 0,1 mg/kg Tierkörpergewicht bis etwa 15 mg/kg Tierkörpergewicht zu liefern, sind, beispielsweise, derartige Verfahren, wie:

(1) Applizieren einer Lösung oder Dispersion eines Cyclooxygenase-2-Inhibitors in einem flüssigen Trägermaterial auf eine Human-Nahrungsmittelzusammensetzung oder Tiernahrungsmittelzusammensetzung, die fähig ist, die Lösung oder Dispersion zu absorbieren oder auf andere Weise zurückzubehalten;
(2) Vermischen eines unformulierten Cyclooxygenase-2-Inhibitors mit einer Human-Nahrungsmittelzusammensetzung oder Tiernahrungsmittelzusammensetzung;
(3) Vermischen des Cyclooxygenase-2-Inhibitors in Kombination mit einem oder mehreren Trägermaterial(ien), wie z.B. einem Bindemittel, mit einer Human-Nahrungsmittelzusammensetzung oder Tiernahrungsmittelzusammensetzung; und
(4) Dispergieren oder Auflösen des Cyclooxygenase-2-Inhibitors in einem Material, wie z.B. einem Pflanzenöl oder einem essbaren Fett, welches dann auf die Tiernahrungsmittelzusammensetzung gesprüht wird oder auf andere Weise darauf aufgetragen wird, wobei der Cyclooxygenase-2-Inhibitor auf der äußeren Oberfläche der Nahrungsmittelzusammensetzung adsorbiert wird, auf die äußere Oberfläche der Nahrungsmittelzusammensetzung geschichtet oder darauf anderweitig fixiert wird, oder von Nahrungsmittelzusammensetzung absorbiert wird.

In einer Ausführungsform wird eine Hundenahrungsmittelzusammensetzung während Prozessieren mit einer Inhibitorzusammensetzung, umfassend etwa 1 bis etwa 95 Gew.-% Cyclooxygenase-2-Inhibitor; etwa 5 bis etwa 99 Gew.-% eines pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittels; etwa 0,5 bis etwa 30 Gew.-% eines pharmazeutisch annehmbaren Abbaumittels; und etwa 0,5 bis etwa 25 Gew.-% eines pharmazeutisch annehmbaren Bindemittels, vermischt. Diese Zusammensetzung kann optional etwa 0,25 bis etwa 15 Gew.-% eines pharmazeutisch annehmbaren Benetzungsmittels; und/oder etwa 0,1 bis etwa 10 Gew.-% eines pharmazeutisch annehmbaren Schmiermittels, umfassen. Der Ausdruck "Gewichtsprozent" bedeutet, wie hierin verwendet, die Gewichtsprozente eines spezifizierten Bestandteils, basierend auf dem Gesamtgewicht aller Bestandteile der Inhibitorzusammensetzung. Vorzugsweise wird die Inhibitorzusammensetzung der Nahrungsmittelzusammensetzung bei einer Stufe des Prozesses zugesetzt, wobei die verbleibenden Prozess-Schritte den Cyclooxygenase-2-Inhibitor nicht wesentlich abbauen werden.
In einer weiteren Ausführungsform wird eine Hundenahrungsmittelzusammensetzung während Prozessieren mit einer Inhibitorzusammensetzung, umfassend etwa 1 bis etwa 95 Gew.-% Cyclooxygenase-2-Inhibitor; etwa 5 bis etwa 99 Gew.-% Lactose; etwa 2 bis etwa 6 Gew.-% Croscarmellosenatrium; und etwa 0,5 bis etwa 10 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon, vermischt. Diese Zusammensetzung kann optional etwa 0,25 bis etwa 7 Gew.-% Natriumlaurylsulfat; etwa 0,1 bis etwa 10 Gew.-% Magnesiumstearat; und/oder etwa 1 bis etwa 99 Gew.-% mikrokristalline Cellulose umfassen.
In einer weiteren Ausführungsform wird eine Hundenahrungsmittelzusammensetzung während Prozessieren mit einer Inhibitorzusammensetzung, umfassend etwa 25 bis etwa 85 Gew.-% Cyclooxygenase-2-Inhibitor; etwa 5 bis etwa 70 Gew.-% Lactose; etwa 0,5 bis etwa 7 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon; und etwa 0,2 bis etwa 5 Gew.-% Croscarmellosenatrium, vermischt. Diese Zusammensetzung kann optional etwa 0,4 bis etwa 6 Gew.-% Natriumlaurylsulfat; etwa 0,2 bis etwa 8 Gew.-% Magnesiumstearat; und/oder etwa 0,1 bis etwa 15 Gew.-% mikrokristalline Cellulose umfassen.
In einer weiteren Ausführungsform wird ein essbares Fett, das den Cyclooxygenase-2-Inhibitor umfasst, verwendet, um eine wirksame und gleichförmige Beschichtung des Inhibitors auf einer Hundenahrungsmittelzusammensetzung bereitzustellen. Die spezifische Art von Fett, die zur Verwendung in dieser Ausführungsform geeignet ist, ist nicht eng kritisch, solange der Cyclooxygenase-2-Inhibitor in dem Fett ausreichend löslich ist. Typische Fette, die eingesetzt werden können, schließen Tierfette, wie z.B. Schmalz und Talk, ein. Der spezielle Level an eingesetztem Fett ist von den Nährstoffcharakteristika abhängig, die für das Hundefutter gewünscht sind, und ist für die Wirksamkeit des Cyclooxygenase-2-Inhibitors nicht eng kritisch. Typische Level an Fett, die als eine Beschichtung eingesetzt werden, sind zwischen etwa 5 Gew.-% und etwa 20 Gew.-% der Hundenahrungsmittelzusammensetzung.
Vorzugsweise wird ein Fett-löslicher Cyclooxygenase-2-Inhibitor mit dem Fett gründlich vermischt, um eine gleichförmige Verteilung des Inhibitors auf den Oberflächen der Hundefutter-Partikel bereitzustellen. Die lösliche Natur des Cyclooxygenase-2-Inhibitors in dem Fett sorgt für einen zusätzlichen Vorteil, weil die gleichförmige Applikation des Inhibitors auf die Oberflächen der Partikel im Allgemeinen gewährleistet ist.
Alternativ könnte der Cyclooxygenase-2-Inhibitor als eine separate Beschichtung appliziert werden, indem eine Dispersion des Inhibitors in einem anderen Material, z.B. einer Lösung des Inhibitors in einem Pflanzenöl, auf die Partikel gesprüht wird und dann eine Beschichtung eines essbaren Fetts über den gesprühten Partikeln appliziert wird. Es ist jedoch bevorzugt, das Fett und den Cyclooxygenase-2-Inhibitor einfach zu vermischen und dann dieses Gemisch auf die Oberflächen der Partikel der Hundenahrungsmittelzusammensetzungen zu applizieren. Dies eliminiert die Notwendigkeit für zwei getrennte Sprühschritte und liefert ein gleichförmiges und effizientes Mittel zum Applizieren beider Materialien auf die Oberfläche der Partikel. Auf jeden Fall ist die spezielle Art und Weise, auf welche das Material appliziert wird, nicht beabsichtigt, kritisch für die Praxis der vorliegenden Erfindung zu sein, und die Effektivität der Zusammensetzung kann unabhängig von der Reihenfolge der Zugabe von Fett oder Cyclooxygenase-2-Inhibitor erreicht werden. Typischerweise wird das Fett oder das Fett-und-Cyclooxygenase-2-Inhibitor-Gemisch erwärmt, um sicher zu stellen, dass das Fett vor der Applikation durch Sprühen vollständig flüssig ist, weil dies das Sprühen des Fetts auf die Hundenahrungsmittelzusammensetzung erleichtert. Falls es erwünscht ist, können die besprühten Partikel in eine Taumeltrommel oder einen ähnlichen Apparat überführt werden, in welchem die beschichteten Partikel wiederholt umhergerollt werden, um die Gleichförmigkeit der Beschichtung zu verbessern. Die beschichteten Hundefutterpartikel können dann aus der Taumeltrommel entfernt werden und auf Umgebungstemperatur abgekühlt werden.
In einer weiteren Ausführungsform wird ein essbares Fett, das den Cyclooxygenase-2-Inhibitor umfasst, verwendet, um eine effektive Beschichtung des Inhibitors auf einem gewöhnlichen Hundekuchen ("dog biscuit") bereitzustellen. Weil jeder individuelle Hundekuchen eine bekannte und gleichförmige Menge des Cyclooxygenase-2-Inhibitors enthält, kann der Hundebesitzer die gewünschte Dosierung des Inhibitors verabreichen, indem er den Hund mit einer geeigneten Anzahl an Hundekuchen füttert.
In einer weiteren Ausführungsform wird der Cyclooxygenase-2-Inhibitor mit den Bestandteilen eines gewöhnlichen Hundekuchens während der Herstellung des Hundekuchens vermischt, was wiederum in einem individuellen Hundekuchen resultiert, der eine bekannte und gleichförmige Menge des Cyclooxygenase-2-Inhibitors enthält, wobei der Hundebesitzer die gewünschte Dosierung an Inhibitor durch Verfüttern einer geeigneten Anzahl an Hundekuchen an den Hund verabreichen kann.
In einer weiteren Ausführungsform wird der Cyclooxygenase-2-Inhibitor mit einem flüssigen Trägermaterial vermischt, in welchem sich der Inhibitor auflösen oder dispergieren wird. Das Gemisch wird dann auf eine Human- oder Tiernahrungsmittelzusammensetzung appliziert, die in der Lage ist, das Gemisch zu absorbieren. Das flüssige Trägermaterial kann beispielsweise ein kommerziell erhältliches Pflanzenöl, wie z.B. Olivenöl, sein. Es kann auf irgendeine geeignete Weise auf die Nahrungsmittelzusammensetzung appliziert werden, die Gießen, Bürsten oder die Verwendung einer Pipette ("eyedropper") einschließt, aber nicht darauf limitiert ist. Die Verwendung einer Pipette erlaubt beispielsweise die präzise Verabreichung des Cyclooxygenase-2-Inhibitors, weil die Menge an Inhibitor und das Volumen an flüssigem Trägermaterial bekannt sind und verwendet werden können, um die tatsächliche, zu verabreichende Dosierung zu berechnen. Die Nahrungsmittelzusammensetzung kann ein beliebiges Nahrungsmittel sein, das die Mischung absorbieren wird oder auf andere Weise zurückbehalten wird, wie z.B., aber nicht limitiert auf, Brote, Kekse und andere Backwaren. Die Nahrungsmittelzusammensetzung, die den Cyclooxygenase-2-Inhibitor und das flüssige Trägermaterial umfasst, wird dann an das Tier, vorzugsweise einen Hund oder ein Pferd, verfüttert.
In einer weiteren Ausführungsform umfasst das Verfahren das Auflösen oder gleichförmige Dispergieren eines Cyclooxygenase-2-Inhibitors in einem flüssigen, essbaren Material bei einer Temperatur unterhalb des Zersetzungspunkts des Cyclooxygenase-2-Inhibitors, um eine Lösung oder Dispersion zu bilden, und Vermischen der Lösung oder Dispersion mit einem Nahrungsmittelmaterial, um eine Nahrungsmittelzusammensetzung zu bilden, worin der Cyclooxygenase-2-Inhibitor im Wesentlichen homogen verteilt ist.
Herstellungsgegenstände
Die Nahrungsmittelzusammensetzungen, die hierin offenbart sind, werden in der Form diskreter Herstellungsgegenstände hergestellt. Nicht-limitierende Beispiele solcher Herstellungsgegenstände sind unten beschrieben.
In einer Ausführungsform ist ein Herstellungsgegenstand 10 der vorliegenden Erfindung illustrativ in 1 gezeigt. Eine geformte, illustrativ geradlinige Zusammensetzung 11 wird in einer Hülle 12 eingeschlossen, die aus einem schneidbaren, bedruckbaren Material zusammengesetzt ist. Die Zusammensetzung 11 umfasst ein Nahrungsmittelmaterial, illustrativ ein streichbares, Butter-ähnliches Material, worin im Wesentlichen homogen verteilt ein Cyclooxygenase-2-Inhibitor ist. Auf wenigstens einer Fläche 13 der Hülle sind gedruckte Markierungen 14, die Linien anzeigen, entlang welcher der Artikel 10 oder die geformte Zusammensetzung 11 geschnitten werden kann, um eine Scheibe zu liefern, die eine abgemessene Dosis des Cyclooxygenase-2-Inhibitors enthält.
In einer anderen Ausführungsform ist ein Herstellungsgegenstand 10A der vorliegenden Erfindung, in vielerlei Hinsicht ähnlich zu Artikel 10, illustrativ in Aufsicht in 2 gezeigt. In diesem Artikel ist die Hülle 12 mit Hauptmarkierungen 15 ("major indicia") und Nebenmarkierungen 16 ("minor indicia") markiert, die Linien anzeigen, entlang welcher der Artikel 10A geschnitten werden kann, um eine Scheibe zu liefern, die entsprechend eine abgemessene große oder kleine Dosis des Cyclooxygenase-2-Inhibitors enthält.
In einer anderen Ausführungsform ist ein Herstellungsgegenstand 20 der vorliegenden Erfindung illustrativ in 3 gezeigt. Eine geformte, illustrativ zylindrische Zusammensetzung 21, eingeschlossen in eine Hülle 24, weist zwei im Wesentlichen planare Enden 22A und 22B und eine ausgedehnte Dimension 23 auf. Die Zusammensetzung 21 umfasst ein Nahrungsmittelmaterial, illustrativ ein Wurst-ähnliches Material mit Fleischgeschmack, worin sich im Wesentlichen homogen verteilt ein Cyclooxygenase-2-Inhibitor befindet. Auf der Hülle 24 sind gedruckte Markierungen 25, entlang welcher der Artikel 20 oder die geformte Zusammensetzung 21 geschnitten werden kann, um eine Scheibe zu liefern, die eine abgemessene Dosis des Cyclooxygenase-2-Inhibitors enthält.
In einer weiteren Ausführungsform ist ein Herstellungsgegenstand 30 der vorliegenden Erfindung illustrativ in 4 gezeigt. Der Artikel umfasst eine Scheibe aus brüchigem Nahrungsmittelmaterial 31, illustrativ ein gebackenes Material, wie z.B. ein Keks oder Cracker, worin im Wesentlichen homogen verteilt ein Cyclooxygenase-2-Inhibitor ist. Der Artikel ist entlang linearer Rillen 32 leicht brechbar, beispielsweise von Hand, um im Wesentlichen gleich große Portionen 33 zu liefern, die jeweils eine abgemessene Dosis des Cyclooxygenase-2-Inhibitors enthalten. Wenn erwünscht, können die Rillen durch äquivalente Mittel zum Erzeugen linearer Zonen reduzierter mechanischer Festigkeit ersetzt werden, wie z.B. linear angeordnete Perforationen oder Einkerbungen.
Verschiedene Versionen jedes Herstellungsgegenstands können hergestellt werden, um beispielsweise eine niedrige, mittlere oder hohe Dosismenge des Cyclooxygenase-2-Inhibitors pro Einheitsvolumen des Nahrungsmittelmaterials bereitzustellen. Abhängig von dem behandelten Tier, dem Schweregrad des behandelten Zustands bzw. Krankheitsbildes und anderen relevanten Faktoren kann der Tierbesitzer eine Version des Herstellungsgegenstands auswählen, die die praktischste und geeignetste Einheitsdosismenge des Cyclooxygenase-2-Inhibitors enthält.
BEISPIELE
Die folgenden Beispiele veranschaulichen Aspekte der vorliegenden Erfindung, sollten jedoch nicht als Begrenzungen ausgelegt werden. Die in diesen Beispielen verwendeten Symbole und Konventionen sind mit jenen konsistent, die in der zeitgemäßen Tiernahrungsmittelzusammensetzungs- und Veterinär-Literatur verwendet werden. Wenn nicht anderweitig angegeben, sind alle in diesen Beispielen vorgetragenen Prozentangaben Gewichtsprozente, basierend auf dem Gewicht der Gesamtzusammensetzung.
Beispiel 1: Herstellung von Celecoxib-Zusammensetzungen
Drei separate Celecoxib-Zusammensetzungen, die die in Tabelle X-1A dargelegten Zusammensetzungen aufweisen, werden zur Verwendung bei der Herstellung der Tiernahrungsmittelzusammensetzungen der nachfolgenden Beispiele hergestellt:
TABELLE X-1A
Lactosemonohydrat ist von Formost Farms, Baraboo, Wisconsin, kommerziell erhältlich. Die Ac-Di-Sol-Marke von Croscarmellosenatrium ist kommerziell von FMC Corporation, Chicago, Illinois, erhältlich. Natriumlaurylsulfat ist kommerziell von Henkel Corporation, Cincinnati, Ohio, erhältlich. Die Povidon-Marke von Polyvinylpyrrolidon ist kommerziell von International Specialty Products erhältlich. Magensiumstearat ist kommerziell von Mallinckrodt Inc., St. Louis, Missouri, erhältlich. Die Avicel-Marke von mikrokristalliner Cellulose ist kommerziell von FMC Corporation, Philadelphia, Pennsylvania, erhältlich.
Ein illustrativer Prozess zur Herstellung der Zusammensetzung 1A-1 ist unten beschrieben. Die Zusammensetzungen 1A-2 und 1A-3 werden auf eine ähnliche Weise hergestellt.
Vermahlen: Das Celecoxib wurde in einer Stiftmühle ("pin mill") vom Schlag-Typ mit gegenläufig rotierenden Scheiben vermahlen. Bei Mahlgeschwindigkeiten im Bereich von etwa 8960 UpM/5600 UpM bis etwa 11200 UpM/5600 UpM (Rotations-UpM/Gegenrotations-UpM) variierte die Teilchengröße innerhalb eines relativ engen Bereichs (wenigstens 90% der Partikel waren 30 μm groß oder kleiner), was nahe legt, dass die Mahlgeschwindigkeit für den Massen-Arzneimittel-Mikronisierungs-Prozess nicht eng kritisch ist.
Trockenvermischen: Das Celecoxib, die Lactose, das Povidon und Croscarmellosenatrium wurden in einen 120 l Niro Fielder PMA-120-Hochgeschwindigkeitsgranulator transferiert und etwa 3 Minuten lang bei schnellen Hack- und Laufradgeschwindigkeiten vermischt. Diese Trockenvermischungszeit lieferte adäquates Vermischen von Celecoxib mit den Trägermaterialien vor dem Beginn des Feuchtgranulierungsschritts.
Feuchtgranulierung: Natriumlaurylsulfat (8,1 kg) wurde in gereinigtem USP-Wasser (23,7 kg) aufgelöst. Diese Lösung wurde bei einer Rate von etwa 14 kg/Minute zu dem Granulator progressiv zugegeben. Die Gesamt-Granulierungszeit war etwa 6,5 Minuten. Während dieser Granulierung wurden die Hauptklinge und Häckslerklinge des Granulators auf die Hochgeschwindigkeitseinstellung gestellt. Das feucht-granulierte Gemisch war etwa 8,1 Gew.-% Wasser.
Trocknen: Die Feuchtgranulierung wurde unter Verwendung einer Quadro Comil Modell 1985-Screening-Mühle, ausgestattet mit einem rotierenden Laufrad und einem groben Sieb, entklumpt. Feuchtvermahlen wurde verwendet, um große Materialklumpen zu beseitigen, die sich als ein Nebenprodukt der Feuchtgranulierungsoperation gebildet hatten. Wenn diese Klumpen nicht entfernt worden wären, hätten sie die nachfolgende Fließbetttrocknungs-Operation verlängert und die Schwankung hinsichtlich der Feuchtigkeitskontrolle erhöht. Die entklumpte Granulierung wurde zu einem Aeromatic Fluid Bed Dryer T-8 transferiert. Die Einlass-Lufttemperatur und Flussrate wurden auf etwa 60°C und etwa 5000 bis 6000 ft³/Minute eingestellt. Die Granulierung wurde in dem Fließbetttrockner getrocknet, um den Feuchtigkeitsgehalt auf zwischen 0,5% und 2,5% zu reduzieren. Der Feuchtigkeitsgehalt wurde unter Verwendung eines Computrac Moisture Analyzer überwacht. Das Trocknen wurde fortgesetzt, bis der Verlust der Granulierung beim Trocknen nicht mehr als 1,0% war. Es kann wünschenswert sein, zwei oder mehrere Granulierungssektionen für diesen Trocknungsschritt und nachfolgende Prozessierungsschritte zu kombinieren.
Trockenvermahlen: Die trockenen Körnchen wurden durch eine Fluid Air Mill Model 007-Aufprallmühle ("impact mill") (gewöhnlicher Hammer), ausgestattet mit einem 0,028 Inch-bis 0,063 Inch-Sieb, die Messer vorwärts, und 2400 UpM Geschwindigkeit, hindurchgeführt. Das Trockenvermahlen wurde in Kombination mit dem Feuchtgranulierungsschritt verwendet, um die endgültige Größenverteilung der Körnchen zu kontrollieren.
Mischen und Schmierung: Die gemahlenen Körnchen wurden dann in einen PK Cross-Flow Blender 75 Cubic Foot-Diffusionsmixer/V-Mischer gegeben. Das Magnesiumstearat wurde zugegeben und das Gemisch etwa 5 Minuten lang gemischt. Die Mischungszeit lieferte gemischtes Material, das gleichförmig hinsichtlich der Konzentration von Celecoxib war. Die Rotationsgeschwindigkeit des Mischers war 10,6 Umdrehungen pro Minute. Die endgültige Mischung wurde verwendet, um Materialien aus mehreren Granulierungssektionen in eine einzelne gleichförmige Mischung zu kombinieren und Schmiermittel gleichmäßig in das Material zu verteilen.
Beispiel 2
Jede der Hundenahrungsmittelzusammensetzungen 2A-1, 2A-2, 2A-3, 2B-1 und 2B-2 wird, ausgehend von den Bestandteilen in den Verhältnissen, die in den Tabellen X-2A und X-2B dargelegt sind, hergestellt. Zu diesem Startgemisch wird die Celecoxib-Zusammensetzung 1A-1, hergestellt in Beispiel 1 oben, zugegeben, welche dann gründlich mit den Ausgangsbestandteilen vermischt wird. Die Menge von Celecoxib-Zusammensetzung, die zu den Ausgangsmaterialien zugegeben wird, ist derart, dass eine vorherbestimmte tägliche Ration der endgültigen Hundenahrungsmittelzusammensetzung ausreichend ist, um etwa 4 mg Celecoxib/kg Tierkörpergewicht einem Hund bereitzustellen, der diese Zusammensetzung konsumiert.
Dieses Gemisch wird in ein Dampf-Konditioniergerät transferiert und Dampf und Feuchtigkeit ausgesetzt, um den Feuchtigkeitsgehalt auf zwischen etwa 20 Gew.-% und 40 Gew.-% einzustellen. Das konditionierte Gemisch wird dann unter Bedingungen erhöhter Temperatur und erhöhten Drucks extrudiert, um einen kontinuierlichen Strang eines ausgedehnten Produkts zu bilden, das beim Austritt des Strangs aus dem Extruder mittels eines rotierenden Schneidmessers in diskrete Partikel oder Stücke segmentiert wird. Die Partikel werden dann an ein Umluft-Trocknungssystem geleitet und der Feuchtigkeitsgehalt auf unterhalb von etwa 10 Gew.-% reduziert. Die getrockneten extrudierten Hundenahrungsmittel-Partikel werden nach dem Austreten aus dem Umluft-Ofen und vor dem Kühlen von dem Trockner mittels einer Massenförderanlage zu einer Sprühkammer transportiert. Die Partikel werden von dem Förderband in ein Sheet fallen gelassen und fallen durch die Sprühkammer. Sprühköpfe, die auf beiden Seiten des fallenden Sheets lokalisiert sind, sprühen eine Lösung der indizierten Menge an Tierfett auf die heißen Partikel, so wie diese durch die Sprühkammer fallen.
Diese Zusammensetzungen werden dann auf eine Temperatur von etwa 104°F erwärmt, um das Besprühen der heißen Teilchen der Hundenahrungsmittelzusammensetzung in der Sprühkammer zu erleichtern. Die sprühbeschichteten Hundenahrungsmittel-Partikel werden am Unterteil der Sprühkammer gesammelt und zu einer Taumeltrommel transportiert. Die Taumeltrommel wird bei einer Temperatur oberhalb des Schmelzpunktes des Fetts gehalten, und die Teilchen werden umhergerollt, bis sie eine im Wesentlichen gleichförmige Beschichtung des Fetts auf ihren Oberflächen aufweisen. Die beschichteten Nahrungsmittel-Partikel werden dann aus der Trommel entfernt und auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Die resultierende getrocknete Hundenahrungsmittelzusammensetzung weist einen Feuchtigkeitsgehalt von weniger als etwa 12 Gew.-% auf und weist einen Proteingehalt oberhalb von etwa 15 Gew.-% auf einer 90%-Trockenmasse-Basis auf.
Jede der Hundenahrungsmittelzusammensetzungen 2A-1, 2A-2, 2A-3, 2B-1 und 2B-2 kann auch, wie oben beschrieben, statt dessen jedoch unter Verwendung von entweder unformuliertem Celecoxib oder Celecoxib-Zusammensetzung 1A-2 oder 1A-3 (hergestellt in Beispiel 1) anstelle von Celecoxib-Zusammensetzung 1A-1 hergestellt werden. Wie oben ist die zu den Ausgangsmaterialien zugegebene Menge an Celecoxib dergestalt, dass eine vorherbestimmte tägliche Ration der endgültigen Hundenahrungsmittelzusammensetzung ausreichend ist, um etwa 4 mg Celecoxib/kg Tierkörpergewicht an einen Hund bereitzustellen, der diese Zusammensetzung konsumiert.
Alternativ kann, anstelle des direkten Vermischens des Celecoxibs mit den Ausgangsmaterialien, das Celecoxib in dem Tierfett-Beschichtungsmaterial dispergiert oder aufgelöst werden und dann auf die extrudierten Hundenahrungsmittel-Partikel auf dieselbe Weise, wie der oben beschriebene Sprühprozess, gesprüht werden.
TABELLE X-2A
TABELLE X-2B
Beispiel 3
Eine Fadenpilz-Biomasse wird wie unten dargelegt hergestellt. Spezifisch werden 2001 Sojabohnenmolke, welche gekühlt ist und bei 7°–10°C gelagert wird, um das Wachstum von Mikroorganismen zu verhindern, und welche einen Feststoffgehalt von etwa 1,5 Gew.-% aufweist, in einen 300 l-Edelstahlfermenter ("Chemapee"-Einheit, hergestellt von Chemapec, 230 Crossways Park, Woodbury, NY 91797) gepumpt. Dieses Gerät weist Mittel zum Kontrollieren des pH, aufgelösten Sauerstofflevels und der Agitation auf und weist eine Temperaturkontrolle auf. Die Temperatur der Sojabohnenmolke wird auf etwa 121°C über einen Zeitraum von 10 bis 20 Minuten erhöht und 15 Minuten lang bei 121°C unter Bewegung gehalten, um die Sojabohnenmolke zu sterilisieren.
In einem getrennten Arbeitsgang wird ein ausreichendes Inokulum für die Sojabohnenmolke wie folgt hergestellt. Zu jedem von sieben 2 l-Erlenmeyer-Kolben werden 400 ml Sojabohnenmolke gegeben. Die Molke wird durch 15-minütiges Erhitzen bei 121°C sterilisiert. Zu einem der sieben Kolben wird 1 ml einer Suspension von Aspergillus oryzae-Sporen (NRRL 2217) gegeben. Der Kolben, zu welchem der Schimmelpilz gegeben wurde, wird dann bei 400 UpM geschüttelt und für einen Zeitraum von 12 bis 24 Stunden, oder bis angemessenes Wachstum des Schimmelpilzes erreicht wurde, bei 30°C gehalten. Das Schimmelpilzwachstum ist angemessen, wenn die Kultur weißlich mit dem Aussehen von Apfelmus ist. Wenn unangemessenes Wachstum aufgetreten ist, ist das Medium dünn und wässrig. Die Kultur von dem einzelnen Kolben wird dann gleichmäßig unter den anderen sechs Kolben, die sterilisierte Sojabohnenmolke enthalten, aufgeteilt. Die Kolben werden dann bei 400 UpM geschüttelt und für einen Zeitraum von 12 bis 24 Stunden oder bis, wie oben beschrieben, angemessenes Wachstum des Schimmelpilzes erreicht wurde, bei 30°C gehalten.
Die von den sechs Kolben erhaltene Kultur wird dann zwischen zwei 10 l-Fermentern ("LSL/Biolafitte"-Elemente, hergestellt von LSL/Biolafitte, 719 Alexander Rd., Princeton, NH 08540) aufgeteilt. Jeder dieser Fermenter enthält 13 l der sterilisierten Sojabohnenmolke, und das Wachstum des Schimmelpilzes wird dann über einen Zeitraum von 20 bis 22 Stunden in dem Fermenter durchgeführt. Während dieser Zeit wird der pH des inokulierten Mediums bei 4,2 ± 0,2 gehalten und wird der Level an aufgelöstem Sauerstoff bei 80% Sättigung gehalten. Das Medium wird bei 350 UpM bewegt und bei einer Temperatur von 30°C ± 2°C für die notierte Zeitspanne gehalten.
Nach dem Ablaufen der notierten Zeitspanne werden die Inhalte der zwei 20 l-Fermenter zu der verbleibenden sterilisierten Sojabohnenmolke, enthalten in dem 300 l-Fermenter, gegeben. Das Wachstum des Schimmelpilzes wird dann einen Zeitraum lang unter den oben beschriebenen Bedingungen fortschreiten gelassen, um eine größere Menge einer Fadenpilz-Biomasse zu produzieren.
Die Inhalte des Fermenters werden dann mittels Schwerkraft durch "Gaze" filtriert, um ein Fadenpilz-Biomasse-Produkt mit einem Feststoffgehalt von etwa 10 Gew.-% zu ergeben. Diese feuchte Biomasse kann eingefroren werden und später verwendet werden, um die unten beschriebenen Katzennahrungsmittelprodukte herzustellen.
Jede der Katzennahrungsmittelzusammensetzungen 3A-1 und 3A-2, dargelegt. in Tabelle X-3A unten, wird durch Mahlen des frischen Fleisches und, im Falle von Zusammensetzung 3A-2, der Biomasse bei einer Temperatur von etwa 30°F durch einen Fleischwolf ("grinder"), ausgestattet mit einer 1/8-Inch-Mahlplatte, hergestellt. Das gemahlene Gemisch von Frischfleisch (und Biomasse) wird in ein Heizelement gestellt und auf eine Temperatur von 120°F erwärmt. Der Rest der Bestandteile wird dann in den in Tabelle X-3A angezeigten Mengen zusammen mit der Celecoxib-Zusammensetzung 1A-1, hergestellt in Beispiel 1 oben, zugegeben. Das resultierende Gemisch wird gründlich gemischt. Die Menge an Celecoxib-Zusammensetzung, zugegeben zu den Ausgangsmaterialien, ist dergestalt, dass eine vorherbestimmte tägliche Ration der fertigen Katzen-Nahrungsmittelzusammensetzung ausreichend ist, um etwa 2 mg Celecoxib/kg Tierkörpergewicht einer Katze bereitzustellen, die die Zusammensetzung konsumiert.
Das Gemisch wird bei einer Temperatur von 120°F 45 Minuten lang gehalten und zu einer Dosenfüllvorrichtung transportiert, an welchem Punkt die Dosen, enthaltend das Gemisch, gefüllt und versiegelt werden. Die Dosen werden in Körbe gesetzt, welche in vertikale Reaktoren abgesenkt werden, die bei einer Temperatur von etwa 245°–250°F betrieben werden. Die Dosen werden bei dieser Temperatur etwa 65 Minuten lang gehalten. Die Dosen werden gekühlt, gespült und trocknen gelassen.
TABELLE X-3A
Eine Fadenpilz-Biomasse wird wie oben beschrieben hergestellt, mit der Ausnahme, dass 0,5 Gew.-%/Volumen der Molke an gemahlenem Mais der Molke vor Inokulation mit dem A. oryzae zugegeben werden. Die von dem Prozess geerntete Biomasse hat einen Feststoffgehalt von etwa 5 Gew.-%. Die Katzenfutterzusarmmensetzungen 3B-1, 3B-2 und 3B-3, dargelegt in Tabelle X-3B unten, werden durch Mahlen des frischen Fleisches und, im Falle von Zusammensetzungen 3B-2 und 3B-3, der Biomasse, bei einer Temperatur von etwa 30°F, durch einen Fleischwolf bzw. eine Mühle, ausgestattet mit einer 1/8-Inch-Mahlplatte, hergestellt. Das gemahlene Gemisch von frischem Fleisch und Biomasse wird in eine Heizeinheit platziert und auf eine Temperatur von 120°F erwärmt. Der Rest der Bestandteile wird dann in den in Tabelle X-3B angegebenen Mengen zusammen mit der Celecoxib-Zusammensetzung 1A-1, hergestellt in Beispiel 1 oben, zugegeben. Das resultierende Gemisch wird gründlich gemischt. Die Menge der zu den Ausgangsmaterialen zugegebenen Celecoxib-Zusammensetzung ist dergestalt, dass eine vorherbestimmte tägliche Ration der fertigen Katzennahrungsmittelzusammensetzung ausreichend ist, um einer Katze, die diese Zusammensetzung konsumiert, etwa 2 mg Celecoxib/kg Tierkörpergewicht zur Verfügung zu stellen.
Die Temperatur von 120°F wird für die Zusammensetzungen 3B-1 und 3B-2 1 Stunde lang aufrecht erhalten und 4 Stunden lang für Zusammensetzung 3B-3. Das Gemisch für jedes Produkt wird zu einer Dosenfüllvorrichtung transportiert, bei welchem Punkt die Dosen, enthaltend die Mischung, gefüllt und versiegelt werden. Die Dosen werden dann in Körbe platziert und in vertikale Reaktoren ("retorts"), betrieben bei einer Temperatur von etwa 245°–250°F, abgesenkt. Die Dosen werden bei dieser Temperatur etwa 65 Minuten lang gehalten. Die Dosen werden gekühlt, gespült und trocknen gelassen.
TABELLE X-3B
Jede der Katzennahrungsmittelzusammensetzungen 3A-1, 3A-2, 3B-1, 3B-2 und 3B-3 kann außerdem wie oben beschrieben, jedoch statt dessen unter Verwendung von entweder unformuliertem Celecoxib oder Celecoxib-Zusammensetzung 1A-2 oder 1A-3 (hergestellt in Beispiel 1) anstelle von Celecoxib-Zusammensetzung 1A-1 hergestellt werden. Wie oben ist die Menge von zu den Ausgangsmaterialien zugegebenem Celecoxib dergestalt, dass eine vorherbestimmte tägliche Ration der fertigen Katzennahrungsmittelzusammensetzung ausreichend ist, um einer Katze, die diese Zusammensetzung konsumiert, etwa 2 mg Celecoxib/kg Tierkörpergewicht bereitzustellen.
Beispiel 4
Eine Hundenahrungsmittelzusammensetzung wird hergestellt, wobei mit den Bestandteilen in den in Tabelle X-4A angegebenen Proportionen begonnen wird. Zu diesem Startgemisch wird die Celecoxib-Zusammensetzung 1A-1, hergestellt in Beispiel 1 oben, gegeben, welche dann gründlich mit den Startbestandteilen vermischt wird. Die Menge der zu den Startmaterialien zugegebenen Celecoxib-Zusammensetzung ist dergestalt, dass eine vorherbestimm te tägliche Ration der fertigen Hundenahrungsmittelzusammensetzung ausreichend ist, um einem Hund, der diese Zusammensetzung konsumiert, etwa 3 mg Celecoxib/kg Tierkörpergewicht bereitzustellen.
TABELLE X-4A
Das Gemisch wird in ein Dampfkonditioniergerät transferiert und Dampf und Feuchtigkeit unterzogen, um den Feuchtigkeitsgehalt auf zwischen etwa 20 Gew.-% und etwa 40 Gew.-% einzustellen. Das konditionierte Gemisch wird dann unter Bedingungen erhöhter Temperatur und erhöhten Drucks extrudiert, um einen kontinuierlichen Strang expandierten Produkts auszubilden, der beim Austritt des Strangs aus dem Extruder mittels eines rotierenden Schneidmessers in diskrete Partikel oder Stücke segmentiert wird. Die Partikel werden dann an ein erzwungenes Lufttrockensystem geleitet, und der Feuchtigkeitsspiegel wird auf unterhalb von etwa 10 Gew.-% reduziert. Wenn eine Zusammensetzung mittlerer Feuchtigkeit hergestellt werden soll, wird dieser Schritt des erzwungenen Lufttrocknens weggelassen. Die getrockneten extrudierten Hundefutter-Partikel werden nach dem Austritt aus dem erzwungenen Luftofen und vor dem Kühlen von dem Trockner mittels eines Massenfördergeräts zu einer Sprühkammer transportiert. Die Partikel werden von dem Förderband in ein Sheet fallen gelassen und fallen durch die Sprühkammer. Sprühköpfe, die auf beiden Seiten des fallenden Sheets lokalisiert sind, sprühen eine Lösung von etwa 6,5% Tierfett auf die heißen Partikel, so wie diese durch die Sprühkammer fallen.
Das Gemisch wird auf eine Temperatur von etwa 140°F erwärmt, um das Sprühen auf die heißen Partikel der Hundenahrungsmittelzusammensetzung in der Sprühkammer zu erleichtern. Die sprühbeschichteten Hundenahrungsmittelpartikel werden am Unterteil der Sprühkammer gesammelt und zu einer Taumeltrommel transportiert. Die Taumeltrommel wird bei einer Temperatur oberhalb des Schmelzpunktes des Fettes gehalten, und die Partikel werden umhergerollt, bis sie eine im Wesentlichen gleichförmige Beschichtung des Fettes auf ihren Oberflächen aufweisen. Die beschichteten Nahrungsmittelpartikel werden aus der Trommel entfernt und auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Die resultierende Hundenahrungsmittelzusammensetzung weist einen Feuchtigkeitsgehalt von weniger als etwa 12 Gew.-% (oder etwa 15 Gew.-% bis etwa 45 Gew.-% für die Zusammensetzung mit mittlerer Feuchtigkeit) auf und weist einen Proteingehalt von etwa 15 Gew.-% auf einer 90%-Trockenmasse-Basis auf.
Die Hundenahrungsmittelzusammensetzung dieses Beispiels kann außerdem wie oben beschrieben, jedoch statt dessen unter Verwendung von entweder unformuliertem Celecoxib oder Celecoxib-Zusammensetzung 1A-2 oder 1A-3 (hergestellt in Beispiel 1) anstelle von Celecoxib-Zusammensetzung 1A-1 hergestellt werden. Wie oben ist die Menge an Celecoxib, die den Ausgangsmaterialien zugegeben wird, dergestalt, dass eine vorherbestimmte tägliche Ration der fertigen Hundenahrungsmittelzusammensetzung ausreichend ist, um einem Hund, der diese Zusammensetzung konsumiert, etwa 3 mg Celecoxib/kg Tierkörpergewicht bereitzustellen.
Alternativ kann anstelle des direkten Vermischens des Celecoxibs mit den Ausgangsmaterialien das Celecoxib in dem Tierfettbeschichtungsmaterial dispergiert oder aufgelöst werden und dann auf die extrudierten Hundenahrungsmittel-Partikel auf dieselbe Weise wie der oben beschriebene Sprühprozess gesprüht werden.
Beispiel 5
Hundenahrungsmittelzusammensetzung 5A-1 wird unter Verwendung von Sojabohnenmehl, das nach Ölextraktion mittels Hexan 190 Pfund wiegt, als eines der Ausgangsmaterialien hergestellt. Das Sojabohnenmehl weist vorzugsweise einen Proteingehalt von etwa 49% pro Gewicht des Mehls und einen Fettgehalt von etwa 0,5 Gew.-% auf. Das Sojabohnenmehl wird mit 10 Pfund Fleisch- und Knochenmehl vermischt, etwa 182 Gramm Schwefel, eine Extrusionshilfe, werden zu dem Gemisch zugegeben, sowie 9 Gramm einer gelben Farbe, 18 Gramm einer roten Farbe und 32 Gramm einer braunen Farbe. Das Gemisch wird dann in einen Präkonditionierer gegeben, wo etwa 20 Pfund Wasser und Dampf vermischt werden, und dann in eine gewöhnliche Extrusionsvorrichtung, die Dampf- und Wassermäntel aufweist. Die Schraube des Extruders wird bei 150 UpM rotiert. Das Gemisch wird innerhalb des Extruders bei einer Temperatur von um die 300°F mechanisch bearbeitet, wobei der Druck etwas variiert, jedoch im Allgemeinen über 300 psig ist. Das Material wird kontinuierlich durch den Extruder geleitet, wobei es durch die ausgedehnte Röhre läuft, und aus einer Extruder-Düse, die eine Größe von 3/8 × 1/8 Inch aufweist. Die Reaktionszeit des Materials innerhalb des Extruders ist etwa 30 Sekunden. Das Gemisch wird aus der Düse in einem kontinuierlichen Strom ausgestoßen und wird geschnitten. Die kohärente, faserige Struktur des Materials wird beim Durchtreten durch die Düse ausgedehnt, um eine poröse Struktur zu bilden. Wenn es entfernt ist, hat das Produkt eine faserige, Fleisch-ähnliche Beschaffenheit. Das Produkt wird bis zu einem Feuchtigkeitsgehalt von etwa 8% getrocknet.
Hundenahrungsmittelzusammensetzung 5B-1 wird auf eine ähnliche Weise hergestellt, wie die, die für Hundenahrungsmittelzusammensetzung 5A-1 oben beschrieben wurde, jedoch wird eine grüne Farbe in den faserartigen Nahrungsmittelstücken durch Addition von Erbsenmehl und eines grünen Farbstoffes bereitgestellt. Etwa 179 Pfund Lösungsmittel-Extraktionsmittel Sojabohnenmehl, das 49% Protein hat, werden mit 20 Pfund Erbsenmehl, etwa 182 Gramm Schwefel und 38 Gramm eines grünen Farbstoffs vermischt. Das Gemisch wird dann in einem Präkonditionierer mit etwa 20 Pfund Wasser platziert. Es wird in einem konventionellen Extruder-Kocher bei Bedingungen extrudiert, die oben für Hundenahrungsmittelzusammensetzung 5A-1 zitiert ist. Die resultierenden, grün gefärbten, faserartigen Nahrungsmittelstücke werden auf einen Feuchtigkeitsgehalt von etwa 9% getrocknet.
Hundenahrungsmittelzusammensetzung 5C-1 wird, beginnend mit 100 Pfund eines Nährstoff-ausgewogenen, stärkehaltigen/proteinhaltigen Materials, eingesetzt als Grundmatrix, und mit der in Tabelle X-5C, unten, angegebenen Zusammensetzung hergestellt.
TABELLE X-5C
Hundenahrungsmittelzusammensetzung 5C-1 wird durch gründliches Vermischen der obigen Grundmatrix-Formulierung mit (a) Hundenahrungsmittelzusammensetzungen 5A-1 und 5B-1 und #4-Brauer-Reis ("#4 brewers rice") in einem Verhältnis, so dass dort etwa 17 Gew.-% Zusammensetzung 5A-1, etwa 3 Gew.-% Zusammensetzung 5B-1 und etwa 5 Gew.-% Reisstücke, basierend auf dem Gewicht der Grundmatrix-Formulierung, sind, und (b) der Celecoxib-Zusammensetzung 1A-1, hergestellt in Beispiel 1, hergestellt. Die Menge an zugegebener Celecoxib-Zusammensetzung ist dergestalt, dass eine vorbestimmte tägliche Ration der fertigen Hundenahrungsmittelzusammensetzung ausreichend ist, um einem Hund, der die Zusammensetzung konsumiert, etwa 2 mg Celecoxib/kg Tierkörpergewicht bereitzustellen.
Es wird genug Wasser zugesetzt, um den Feuchtigkeitsgehalt des Gemisches auf 25 Gew.-% zu bringen. Ein konventionelles Extrusionsgerät wird verwendet, wobei den Vorder- und Rückseitenmänteln Wasser geliefert wird, um eine Austritts-Wassertemperatur von 160° bis 200°F aufrecht zu erhalten. Das Kühlwasser bei Raumtemperatur wird ständig durch beide Mäntel geleitet. Die Öffnung der Rückhalteplatte ist 3/8 Inch im Durchmesser, wobei die Schraube bei 150 Upm rotiert wird. Das Gemisch wird innerhalb des Extruders bei einer Temperatur um die 250°F mechanisch bearbeitet, wobei der Druck variiert, aber im Allgemeinen etwa 200 psig ist. Das Material wird kontinuierlich durch den Extruder geleitet, wobei es durch das ausgedehnte Rohr tritt und aus einer rechteckigen Extruder-Düse tritt, die eine Größe von 3/8 × 1/2 Inch aufweist. Die Retentionszeit des Materials innerhalb des Extruders ist etwa 30 Sekunden. Das Gemisch wird aus der Düse in einem kontinuierlichen Strom ausgestoßen und wird geschnitten und mit etwa 6% Tierfett beschichtet. Das Endprodukt wird auf einen Feuchtigkeitsgehalt von etwa 10 Gew.-% getrocknet.
Hundenahrungsmittelzusammensetzung 5D-1 wird auf eine ähnliche Weise, ausgehend von der Grundmatrix und mit der in Tabelle X-5D, unten, dargelegten Zusammensetzung, hergestellt.
TABELLE X-5D
Das Mehl wird gemahlen und durch einen Extruder-Kocher mit einer erhöhten Temperatur von etwa 275°F und einem erhöhten Druck von etwa 250 psig geleitet. Wasser wird zur Temperaturkontrolle zu den Extrudermänteln gegeben. Das Produkt wird durch eine Düse mit der Größe von 3/8 bis 1/2 Inch in Flocken extrudiert und zu einem Feuchtigkeitsgehalt von etwa 10% getrocknet. Diese Grundmatrix wird dann durch ein 4/64 Hammermill^®-Sieb gemahlen und mit (a) den Hundenahrungsmittelzusammensetzungen 5A-1 und 5B-1 und einem #4 Rau-Reis in Verhältnissen von 17% Zusammensetzung 5A-1, 3% Zusammensetzung 5B-1 und 5% Reis, basierend auf dem Gewicht der Grundmatrix, und (b) der Celecoxib-Zusammensetzung 1A-1, hergestellt in Beispiel 1, vermischt. Die Menge an Celecoxib-Zusammensetzung, die zugegeben wird, ist dergestalt, dass eine vorherbestimmte tägliche Ration der fertigen Hundenahrungsmittelzusammensetzung ausreichend ist, um einem Hund, der diese Zusammensetzung konsumiert, etwa 2 mg Celecoxib/kg Tierkörpergewicht bereitzustellen.
Alternativ kann anstelle des direkten Vermischens des Celecoxibs mit den Startmaterialien das Celecoxib in dem Tierfettbeschichtungsmaterial dispergiert oder aufgelöst werden und dann auf die extrudierten Hundefutterpartikel auf dieselbe Weise wie der oben beschriebene Sprühprozess gesprüht werden.
Beispiel 6
Zusammensetzung 6A-1, offenbart in Tabelle X-6A, ist ein Futter mit hoher Feuchtigkeit für eingeengte Tiere, wie z.B. Hunde und Katzen, die verschickt werden, und wird wie unten dargelegt hergestellt. Gummi A ist ein Gemisch von Carragen und Johannesbrotkernmeh len, erhältlich unter der Marke "Colloid Cleartic". Sowohl die Zwanzig- als auch Vierhundert-Pfund-Chargen werden unter Verwendung der in Tabelle X-6A aufgelisteten Gewichtsprozentangaben hergestellt. In einem Lab Myers-Mixer werden das Colloid Cleartic, der Vitamin-Prämix und die Konservierungsstoffe zu dem Wasser gegeben, und das Gemisch wird auf 180°F erwärmt. Die Temperatur des Gemisches wird unter Rühren 3 Minuten lang aufrecht erhalten, um eine Lösung zu bilden. Die Lösung wird dann abkühlen gelassen, und wenn die Temperatur unter 160°F fällt, werden das Reismehl, Protein und Geschmacksmittel zusammen mit der Celecoxib-Zusammensetzung 1A-1, hergestellt in Beispiel 1, zugegeben. Das resultierende Gemisch wird gründlich gemischt. Die Menge zugegebener Celecoxib-Zusammensetzung ist dergestalt, dass eine vorherbestimmte tägliche Ration der fertigen Tiernahrungsmittelzusammensetzung ausreichend ist, um einem Tier, das diese Zusammensetzung konsumiert, etwa 2 mg Celecoxib/kg Tierkörpergewicht bereitzustellen. Das Protein ist ein isoliertes Sojaprotein, erhältlich als "Supro 620". Das Gemisch verbleibt flüssig, solange es bei einer Temperatur zwischen 140° und 160°F gehalten wird. Dies verlängerte die Gelatinierungsreaktionszeit, den Zeitraum vor der Ausbildung eines Feststoffs, über 30 Minuten hinaus, was den Zeitraum für das Verpacken übertrifft.
TABELLE X-6A
Tiernahrungsmittelzusammensetzung 6B-1 wird auf dieselbe Weise wie Tiernahrungsmittelzusammensetzung 6A-1 hergestellt, außer dass die eingesetzten Startmaterialien anstelle jener, die in Tabelle X-6A offenbart sind, jene sind, die in Tabelle X-6B offenbart sind.
TABELLE X-6B
Hundenahrungsmittelzusammensetzung 6C-1, offenbart in Tabelle X-6C, wird auf dieselbe Weise wie Hundenahrungsmittelzusammensetzung 6A-1 mit den unten diskutierten Modifikationen hergestellt. Das Wasser und der Gummi werden auf 180°F erwärmt und 3 Minuten lang gehalten. Alle Bestandteile, außer Reismehl, Saccharose oder Dextrin, werden dann zugegeben. Das Produkt wird auf 165°F abgekühlt. Entweder Reismehl, Saccharose oder Dextrin wird dann zusammen mit dem Celecoxib zugegeben. Das Produkt wird dann gemischt, in Schalen von 16 Flüssig-Unzen gegossen und versiegelt.
TABELLE X-6C
Beispiel 7
Ein 15 Jahre alter, schwarzer Labrador-Retriever, Mischling, kastrierter Rüde, mit einem Gewicht von etwa 25 kg, hat eine Geschichte Arthritis-verwandter Symptome, die es schwierig oder unmöglich für den Hund macht, zu stehen, zu gehen oder Treppen hinauf- oder herabzusteigen. Dieser Hund wird mit einer kommerziell erhältlichen Arzneimitteltherapie (Rimadylcarprofan) über einen Zeitraum von neun Monaten behandelt, ohne dass bei den Arthritis-verwandten Symptomen eine Verbesserung beobachtet wurde, und mit einem gewissen Verschlimmern solcher Symptome, bemerkt über den neunmonatigen Zeitraum. Über eine nachfolgende Periode von sechs Monaten wird dieser Hund mit einem Cyclooxygenase-2-Inhibitor auf die wie folgt beschriebene Weise behandelt.
Etwa 125 mg eines 95% reinen, selektiven Cyclooxygenase-2-Inhibitors in weißer, kristalliner Pulverform werden in einem Teelöffel Olivenöl dispergiert, was dann über die Oberfläche einer einzelnen Scheibe kommerziell erhältlichen Weizenbrots verteilt wird. Das Brot wird in Viertel geschnitten, von welchen alle an den Hund verfüttert werden. Der Hund wird überwacht, die gesamte Scheibe Brot zu konsumieren. Innerhalb von zehn (10) Tagen nach dem ursprünglichen Füttern dieses Hundes, wie oben beschrieben, wird eine merkliche Verbesserung bei der Linderung Arthritis-verwandter Symptome beobachtet. Beispielsweise beobachtet man, dass der Hund ohne Umstände geht, Treppen steigt, etwa 4 kg Gewicht zulegt und bei täglichen Aktivitäten weniger lethargisch ist.
Weil verschiedene Änderungen bei den obigen Zusammensetzungen und Verfahren durchgeführt werden könnten, ohne von dem Bereich der Erfindung abzuweichen, ist beabsichtigt, dass alles, was in der obigen Beschreibung enthalten ist, als veranschaulichend interpretiert wird und nicht auf eine limitierende Weise interpretiert wird. Alle hierin aufgelisteten Patentdokumente sind mittels Referenz inkorporiert.
Wenn Elemente der vorliegenden Erfindung oder der bevorzugten Ausführungsform(en) davon eingeführt werden, sollen die Artikel "einer/eine/ein" und "der/die/das" und "der besagte/die besagte/das besagte" bedeuten, dass es ein Element oder mehrere Elemente gibt. Die Ausdrücke "umfassend", "einschließend" und "aufweisend" bzw. "mit" sollen einschließlich bzw. einschließend sein und bedeuten, dass es außer der aufgelisteten Elemente zusätzliche Elemente geben kann.

Claims

Herstellungsgegenstand umfassend eine geformte Zusammensetzung, die zwei im Wesentlichen ebene Enden, eine im Wesentlichen zu den Enden orthogonale ausgedehnte Dimension und eine im Wesentlichen gleichförmige Querschnittsfläche aufweist, wobei die geformte Zusammensetzung ein Nahrungsmittelmaterial umfasst, das im Wesentlichen homogen darin verteilt einen selektiven Cyclooxygenase-2-Inhibitor aufweist, wobei die geformte Zusammensetzung in einem schneidbaren Hüllmaterial verpackt ist, das in gleich großen Abständen entlang der ausgedehnten Dimension aufgedruckte Markierungen aufweist, wobei die Markierungen Inkrementen der Dosierungsmenge des Cyclooxygenase-2-Inhibitors entsprechen, der in durch die Markierungen definierten Teilen der geformten Zusammensetzung enthalten ist, wobei der Cyclooxygenase-2-Inhibitor ausgewählt ist aus einer Klasse an Verbindungen der folgenden Formel:
wobei A ein 5- oder 6-gliedriger Ringsubstituent, ausgewählt aus teilweise ungesättigten oder ungesättigten heterocyclischen und carbocyclischen Ringen, ist; wobei R¹ Cyclohexyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem, zwei oder drei Resten, ausgewählt aus C_1-2-Alkyl, C_1-2-Halogenalkyl, Cyano, Carboxyl, C_1-2-Alkoxycarbonyl, Hydroxyl, C_1-2-Hydroxyalkyl, C_1-2-Halogenalkoxy, Amino, C_1-2- Alkylamino, Phenylamino, Nitro, C_1-2-Alkoxy-C_1-2-Alkyl, C_1-2-Alkylsulfinyl, Halogen, C_1-2-Alkoxy und C_1-2-Alkylthio, ist; wobei R² Methyl oder Amino ist; wobei R³ ein Rest, ausgewählt aus Halogen, C_1-2-Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Oxo, Cyano, Carboxyl, Cyanoalkyl, Heterocyclyloxy, C_1-2-Alkyloxy, Alkylthio, Alkylcarbonyl, Cycloalkyl, Phenyl, C_1-2-Halogenalkyl, Heterocyclo, Cycloalkenyl, Phenylalkyl, Heterocyclylalkyl, Alkylthioalkyl, C_1-2-Hydroxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Phenylcarbonyl, Phenylalkylcarbonyl, Phenylalkenyl, Alkoxyalkyl, Phenylthioalkyl, Phenyloxyalkyl, Phenylalkylthioalkyl, Phenylalkoxyalkyl, Alkoxyphenylalkoxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Aminocarbonyl, Aminocarbonylalkyl, Alkylaminocarbonyl, N-Phenylaminocarbonyl, N-Alkyl-N-Phenylaminocarbonyl, Alkylaminocarbonylalkyl, Carboxyalkyl, Alkylamino, N-Arylamino, N-Aralkylamino, N-Alkyl-N-Aralkylamino, N-Alkyl-N-Arylamino, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, N-Phenylaminoalkyl, N-Phenylalkylaminoalkyl, N-Alkyl-N-Phenylalkylaminoalkyl, N-Alkyl-N-Phenylaminoalkyl, Phenyloxy, Phenylalkoxy, Phenylthio, Phenylalkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, Alkylaminosulfonyl, N-Phenylaminosulfonyl, Phenylsulfonyl und N-Alkyl-N-Phenylaminosulfonyl, ist; und wobei R⁴ Hydrido oder Fluor ist; oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon, und wobei jedes Inkrement der Dosierungsmenge einem Teil der geformten Zusammensetzung entspricht, der den selektiven Cyclooxygenase-2-Inhibitor in einer für ein nicht-menschliches Tier mit Körpergewicht größer als etwa 1 kg therapeutisch oder prophylaktisch wirksamen Menge enthält.
Herstellungsgegenstand, umfassend eine geformte Zusammensetzung, die ein brüchiges Nahrungsmittelmaterial umfasst, das im Wesentlichen homogen darin verteilt eine selektiven Cyclooxygenase-2-Inhibitor aufweist, wobei die geformte Zusammensetzung Mittel zum Bereitstellen linearer Zonen redu zierter mechanischer Festigkeit aufweist, die das Brechen in Teile von im Wesentlichen gleichmäßiger Größe, die jeweils eine abgemessene Dosierungsmenge des Cyclooxygenase-2-Inhibitors enthalten, erlauben, wobei der Cyclooxygenase-2-Inhibitor ausgewählt ist aus einer Klasse an Verbindungen der folgenden Formel:
wobei A ein 5- oder 6-gliedriger Ringsubstituent, ausgewählt aus teilweise ungesättigten oder ungesättigten heterocyclischen und carbocyclischen Ringen, ist; wobei R¹ Cyclohexyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem, zwei oder drei Resten, ausgewählt aus C_1-2-Alkyl, C_1-2-Halogenalkyl, Cyano, Carboxyl, C_1-2-Alkoxycarbonyl, Hydroxyl, C_1-2-Hydroxyalkyl, C_1-2-Halogenalkoxy, Amino, C_1-2-Alkylamino, Phenylamino, Nitro, C_1-2-Alkoxy-C_1-2-Alkyl, C_1-2-Alkylsulfinyl, Halogen, C_1-2-Alkoxy und C_1-2-Alkylthio, ist; wobei R² Methyl oder Amino ist; wobei R³ ein Rest, ausgewählt aus Halogen, C_1-2-Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Oxo, Cyano, Carboxyl, Cyanoalkyl, Heterocyclyloxy, C_1-2-Alkyloxy, Alkylthio, Alkylcarbonyl, Cycloalkyl, Phenyl, C_1-2-Halogenalkyl, Heterocyclo, Cycloalkenyl, Phenylalkyl, Heterocyclylalkyl, Alkylthioalkyl, C_1-2-Hydroxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Phenylcarbonyl, Phenylalkylcarbonyl, Phenylalkenyl, Alkoxyalkyl, Phenylthioalkyl, Phenyloxyalkyl, Phenylalkylthioalkyl, Phenylalkoxyalkyl, Alkoxyphenylalkoxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Aminocarbonyl, Aminocarbonylalkyl, Alkylaminocarbonyl, N-Phenylaminocarbonyl, N-Alkyl-N-Phenylaminocarbonyl, Alkylaminocarbonylalkyl, Carboxyalkyl, Alkyl amino, N-Arylamino, N-Aralkylamino, N-Alkyl-N-Aralkylamino, N-Alkyl-N-Arylamino, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, N-Phenylaminoalkyl, N-Phenylalkylaminoalkyl, N-Alkyl-N-Phenylalkylaminoalkyl, N-Alkyl-N-Phenylaminoalkyl, Phenyloxy, Phenylalkoxy, Phenylthio, Phenylalkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, Alkylaminosulfonyl, N-Phenylaminosulfonyl, Phenylsulfonyl und N-Alkyl-N-Phenylaminosulfonyl, ist; und wobei R⁴ Hydrido oder Fluor ist; oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon und wobei jeder Teil der geformten Zusammensetzung den selektiven Cyclooxygenase-2-Inhibitor in einer für ein nicht-menschliches Tier mit Körpergewicht größer als etwa 1 kg therapeutisch oder prophylaktisch wirksamen Menge enthält.
Herstellungsgegenstand nach Ansprüchen 1 bis 2, wobei der Cyclooxygenase-2-Inhibitor ausgewählt ist aus Celecoxib, Deracoxib, Rofecoxib und Valdecoxib.
Herstellungsgegenstand nach Ansprüchen 1 bis 2, wobei der Cyclooxygenase-2-Inhibitor Deracoxib ist.
Herstellungsgegenstand nach Ansprüchen 1 bis 2, wobei jeder Teil der geformten Zusammensetzung den selektiven Cyclooxygenase-2-Inhibitor in einer für ein nicht-menschliches Tier mit Körpergewicht größer als etwa 2 kg bis etwa 70 kg therapeutisch oder prophylaktisch wirksamen Menge enthält.
Herstellungsgegenstand nach Ansprüchen 1 bis 2, wobei jeder Teil der geformten Zusammensetzung den selektiven Cyclooxygenase-2-Inhibitor in einer für ein nicht-menschliches Tier mit Körpergewicht größer als etwa 50 kg bis etwa 1500 kg therapeutisch oder prophylaktisch wirksamen Menge enthält.
Herstellungsgegenstand nach Ansprüchen 1 bis 2, wobei jeder Teil der geformten Zusammensetzung den selektiven Cyclooxygenase-2-Inhibitor in einer für einen Hund therapeutisch oder prophylaktisch wirksamen Menge enthält.
Herstellungsgegenstand nach Ansprüchen 1 bis 2, wobei jeder Teil der geformten Zusammensetzung den selektiven Cyclooxygenase-2-Inhibitor in einer für ein Pferd therapeutisch oder prophylaktisch wirksamen Menge enthält.
Herstellungsgegenstand nach Ansprüchen 1 bis 2, wobei jeder Teil der geformten Zusammensetzung eine abgemessene Dosierungsmenge des selektiven Cyclooxygenase-2-Inhibitors zur Verabreichung an ein nicht-menschliches Tier enthält, die zwischen etwa 0,1 mg/kg Tierkörpergewicht bis etwa 15 mg/kg Tierkörpergewicht beträgt.
Herstellungsgegenstand nach Ansprüchen 1 bis 2, wobei jeder Teil der geformten Zusammensetzung eine abgemessene Dosierungsmenge des selektiven Cyclooxygenase-2-Inhibitors zur Verabreichung an ein nicht-menschliches Tier enthält, die zwischen etwa 0,5 mg/kg Tierkörpergewicht bis etwa 10 mg/kg Tierkörpergewicht beträgt.