ES2258988T3

ES2258988T3 - Composiciones de liberacion dual de un inhibidor de la ciclooxigenasa-2.

Info

Publication number: ES2258988T3
Application number: ES00989357T
Authority: ES
Inventors: Subhash Desai; Sreekant Nadkarni; Randy J. Wald; Gary A. De Brincat
Original assignee: Pharmacia LLC
Current assignee: Pharmacia LLC
Priority date: 1999-12-22
Filing date: 2000-12-20
Publication date: 2006-09-16
Anticipated expiration: 2020-12-20
Also published as: ATE323485T1; PL201409B1; AU780774B2; TWI286073B; NZ519467A; US20040242640A1; AU2586801A; KR100717549B1; CN1230167C; AU780774C; IL150353A0; DK1239857T3; BR0016705A; PT1239857E; EP1239857B1; NO20022987L; HK1055677A1; CA2394232A1; MXPA02006151A; DE60027464T2

Abstract

Una composicion farmaceutica que comprende una o mas unidades de dosificacion suministrables por via oral, cada una de las cuales comprende una primera fraccion de un farmaco inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 de solubilidad baja en agua en una cantidad de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 400 mg, encontrandose dicha primera fraccion en solucion en un disolvente farmaceuticamente aceptable y/o presente en particulas solidas de liberacion inmediata que tienen un tamano de particula D90 menor que aproximadamente 1 micram; y una segunda fraccion del farmaco en una cantidad de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 400 mg, estando presente dicha segunda fraccion en particulas solidas que tienen un tamano de particula D90 mayor que aproximadamente 25 micram y/o en particulas de liberacion controlada, liberacion lenta, liberacion programada, liberacion temporizada, liberacion pulsatil, liberacion sostenida o liberacion prolongada; en donde dicha primera fraccion y dicha segunda fraccion del farmaco estan presentes en una relacion en peso de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1:10.

Description

Composiciones de liberación dual de un inhibidor de la ciclooxigenasa-2.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas suministrables por vía oral que contienen un fármaco inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) como ingrediente activo, a procesos para preparar tales composiciones, y al uso de tales composiciones en la fabricación de medicamentos.

Antecedentes de la invención

Se han publicado numerosos compuestos que tienen efecto inhibidor selectivo de la COX-2 terapéutica y/o profilácticamente útil, y que tienen utilidad en el tratamiento o la prevención de trastornos específicos mediados por COX-2 o de tales trastornos en general. Entre dichos compuestos se encuentran un gran número de pirazolil-bencenosulfonamidas sustituidas como se informa en la Patente U.S. No. 5.760.068 otorgada a Talley et al., con inclusión, por ejemplo, del compuesto 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida, a la que se hace referencia también en esta memoria como celecoxib (I), y el compuesto 4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-bencenosulfonamida, al que se hace referencia también en esta memoria coma
deracoxib (II).

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Otros compuestos que, según se informa, tienen efecto inhibidor selectivo de la COX-2 terapéutica y/o profilácticamente útil son isoxazolil-bencenosulfonamidas sustituidas como se informa en la Patente U.S. No. 5.633.272 otorgada a Talley et al., con inclusión del compuesto 4-[5-metil-3-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida, al que se hace referencia también en esta memoria como valdecoxib (III).

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Otros compuestos adicionales que se ha comunicado tienen efecto inhibidor selectivo de la COX-2 terapéutica y/o profilácticamente útil son (metilsulfonil)fenil-furanonas sustituidas como se comunica en la Patente U.S. No. 5.474.995 otorgada a Ducharme et al., con inclusión del compuesto 3-fenil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-5H-furan-2-ona, al que se hace referencia también en esta memoria como rofecoxib (IV).

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La Patente U.S. No. 5.981.576 otorgada a Belley et al. describe una serie adicional de (metilsulfonil)fenil-furanonas que se dice son útiles como fármacos inhibidores selectivos de COX-2, con inclusión de 3-(1-ciclopropilmetoxi)-5,5-dimetil-4-[4-(metilsulfonil)-fenil]-5H-furan-2-ona y 3-(1-ciclopropiletoxi)-5,5-dimetil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-5H-furan-2-ona.

La Patente U.S. No. 5.861.419 otorgada a Dube et al. da a conocer piridinas sustituidas que se dice son útiles como fármacos inhibidores selectivos de COX-2, que incluyen por ejemplo el compuesto 5-cloro-3-(4-metilsulfonil)fenil-2-(2-metil-5-piridinil)piridina (V).

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La Solicitud de Patente Europea No. 0 863 134 da a conocer el compuesto 2-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-ciclopenten-1-ona, que se dice es útil como fármaco inhibidor selectivo de la COX-2.

La Patente U.S. No. 6.034.256 da a conocer una serie de benzopiranos que se dice son útiles como fármacos inhibidores selectivos de COX-2, que incluyen el compuesto ácido (S)-6,8-dicloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (VI).

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Muchos fármacos inhibidores selectivos de COX-2, con inclusión de celecoxib, deracoxib, valdecoxib y rofecoxib, son hidrófobos y tienen solubilidad baja en agua. Esto ha ocasionado dificultades prácticas en las formulaciones de tales fármacos para administración oral, particularmente donde se desea o requiere un comienzo rápido del efecto terapéutico.

Ilustrativamente, la formulación de celecoxib para administración oral eficaz a un individuo se ha visto complicada hasta ahora por las propiedades físicas y químicas singulares de celecoxib, particularmente su solubilidad baja y factores asociados con su estructura cristalina, que incluyen cohesividad, baja densidad aparente y baja compresibilidad. El celecoxib es extraordinariamente insoluble en medios acuosos. El celecoxib no formulado no se disuelve y dispersa fácilmente para absorción rápida en el tracto gastrointestinal cuando se administra por vía oral, por ejemplo en forma de cápsulas. Adicionalmente, el celecoxib no formulado, que tiene una morfología cristalina que tiende a formar agujas cohesivas largas, se fusiona típicamente en una masa monolítica cuando se comprime en una matriz de fabricación de tabletas. Incluso cuando están mezclados con otras sustancias, los cristales de celecoxib tienden a separarse de las otras sustancias y aglomerarse unos con otros durante la mezcladura de la composición, dando como resultado una composición mezclada de manera no uniforme que contiene agregados indeseablemente grandes de celecoxib. Por esta razón, es difícil preparar una composición farmacéutica que contenga celecoxib y que tenga la uniformidad de mezcla deseada. Adicionalmente, problemas de manipulación debidos por ejemplo a la baja densidad aparente de celecoxib se presentan durante la preparación de composiciones de celecoxib. De acuerdo con ello, existe necesidad de soluciones a los numerosos problemas asociados con la preparación de composiciones y formas de dosificación que comprenden celecoxib, particularmente unidades de dosificación suministrables por vía oral.

En general, existe necesidad de formulaciones suministrables por vía oral de un fármaco inhibidor selectivo de la COX-2 que tengan solubilidad baja en agua, poseyendo tales formulaciones una o más de las características siguientes relativas al fármaco no formulado o a otras composiciones del fármaco:

(1): solubilidad aumentada;

(2): tiempo de desintegración más corto;

(3): tiempo de disolución más corto;

(4): menor friabilidad de las tabletas;

(5): mayor dureza de las tabletas;

(6): humectabilidad mejorada;

(7): compresibilidad mejorada;

(8): propiedades de flujo mejoradas de las composiciones líquidas y sólidas particuladas;

(9): estabilidad física mejorada de la composición acabada;

(10): tamaño reducido de las tabletas o cápsulas;

(11): uniformidad de mezcla mejorada;

(12): uniformidad de dosificación mejorada;

(13): control mejorado de la variación de peso durante la encapsulación y/o la fabricación de las tabletas;

(14): densidad incrementada de los gránulos para las composiciones granuladas en húmedo;

(15): requerimiento de agua reducido para la granulación en húmedo;

(16): tiempo de granulación en húmedo reducido; y

(17): tiempo de secado reducido para las mezclas granuladas en húmedo.

De modo más específico, existe una necesidad especial de formulaciones suministrables por vía oral de un fármaco inhibidor selectivo de la COX-2 que tengan solubilidad baja en agua tales como celecoxib, proporcionando tales formulaciones a la vez un comienzo rápido del efecto terapéutico y una mayor duración del efecto terapéutico que el fármaco no formulado o las formulaciones conocidas del fármaco. En la extensión en que el comienzo rápido del efecto terapéutico está relacionado con parámetros farmacocinéticos tales como concentración máxima alta del fármaco en el suero sanguíneo (C_{max}) y con un tiempo breve desde la administración oral hasta alcanzar dicha concentración máxima en suero sanguíneo (T_{max}), existe una necesidad especial de formulaciones del fármaco suministrables por vía oral que proporcionen un valor C_{max} mayor y/o un valor T_{max} más breve que el fármaco no formulado o las formulaciones conocidas del fármaco. Al mismo tiempo, en la medida en que la larga duración del efecto terapéutico está relacionada con parámetros farmacocinéticos tales como una semi-vida larga de la concentración en suero sanguíneo del fármaco después que se alcanza el valor C_{max}, conocido también como semi-vida terminal (T_{1/2}), existe una necesidad especial de formulaciones del fármaco suministrables por vía oral que proporcionen un valor T_{1/2} más largo que el fármaco no formulado o las formulaciones conocidas del fármaco. Una composición simple que satisfaga tanto la necesidad de un valor C_{max} mayor y/o un valor T_{max} más corto y la necesidad de un valor T_{1/2} mayor aumentaría espectacularmente la utilidad terapéutica de los fármacos inhibidores selectivos de COX-2 en una gran diversidad de situaciones.

Como se indica más adelante en esta memoria, el tratamiento con fármacos inhibidores selectivos de COX-2 está indicado o potencialmente indicado en un conjunto muy amplio de afecciones y trastornos mediados por COX-2. Sería ventajoso proporcionar formulaciones que exhiban farmacocinéticas consistentes con un comienzo rápido y una duración larga del efecto terapéutico, especialmente para el tratamiento de trastornos en los cuales se desea o se requiere un alivio temprano del dolor u otros síntomas y donde se requiere o prefiere administración una sola vez al día.

Los fármacos inhibidores selectivos de COX-2 que incluyen celecoxib que tienen una solubilidad baja en agua se formulan convenientemente en forma de partículas sólidas. Las partículas individuales o primarias del fármaco pueden dispersarse en un medio líquido, como en una formulación de suspensión, o pueden agregarse para formar partículas o gránulos secundarios que pueden encapsularse para proporcionar una forma de dosificación en cápsulas, o comprimirse o moldearse para proporcionar una forma de dosificación en tabletas.

Se conocen y se utilizan en la técnica numerosos procesos para la preparación de formulaciones de fármacos que tengan tamaños de partícula primaria comprendidos en un intervalo deseado, o que tengan un tamaño medio de partícula deseado, o tengan una distribución de tamaños de partícula caracterizada por un parámetro tal como D_{90}, que se define en esta memoria como una medida lineal del diámetro que tiene un valor tal que el 90% en volumen de las partículas de la formulación, en la dimensión más larga de las partículas, son menores que dicho diámetro. Para propósitos prácticos, es generalmente adecuada una determinación de D_{90} basada en el 90% en peso en lugar de volumen.

Para consistencia con publicaciones anteriores, los términos "micropartícula" y "nanopartícula" se definen en esta memoria como en la Patente U.S. No. 5.384.124 otorgada a Courteille et al., para hacer referencia a partículas que tienen respectivamente un diámetro comprendido entre 1 mm y 2000 \mum, y un diámetro menor que 1 \mum (1000 nm). La preparación de micropartículas y nanopartículas, de acuerdo con la Patente U.S. No. 5.384.124, "se utiliza principalmente para retardar la disolución de los principios activos". Sin embargo, la Patente U.S. No. 5.145.684 otorgada a Liversidge et al. describe composiciones de nanopartículas que se dice proporcionan una "biodisponibilidad inesperadamente alta" de los fármacos, particularmente fármacos que tienen solubilidad baja en un medio líquido tal como el agua. La Publicación Internacional No. WO 93/25190 proporciona datos farmacocinéticos procedentes de un estudio en ratas que indican una tasa de absorción aparente más alta por la administración oral de una dispersión de nanopartículas (tamaño medio de partícula 240-300 nm) que por la administración oral de una dispersión de micropartículas (intervalo de tamaños de partícula 20-30 \mum) de naproxeno.

Procesos ilustrativos que se han contemplado para preparar fármacos escasamente solubles en agua en forma de nanopartículas se dan a conocer en las patentes y publicaciones que se enumeran a continuación:

: Patente U.S. No. 4.826.689 otorgada a Violanto & Fischer.

: Patente U.S. No. 5.145.684 arriba citada.

: Patente U.S. No. 5.298.262 otorgada a Na & Rajagopalan.

: Patente U.S. No. 5.302.401 otorgada a Liversidge et al.

: Patente U.S. No. 5.336.507 otorgada a Na & Rajagopalan.

: Patente U.S. No. 5.340.564 otorgada a Illig & Sarpotdar.

: Patente U.S. No. 5.346.702 otorgada a Na & Rajagopalan.

: Patente U.S. No. 5.352.459 otorgada a Hollister et al.

: Patente U.S. No. 5.354.560 otorgada a Lovrecich.

: Patente U.S. No. 5.384.124 arriba citada.

: Patente U.S. No. 5.429.824 otorgada a June.

: Patente U.S. No. 5.503.723 otorgada a Ruddy et al.

: Patente U.S. No. 5.510.118 otorgada a Bosch et al.

: Patente U.S. No. 5.518.187 otorgada a Bruno et al.

: Patente U.S. No. 5.518.738 otorgada a Eickhoff et al.

: Patente U.S. No. 5.534.270 otorgada a De Castro.

: Patente U.S. No. 5.536.508 otorgada a Canal et al.

: Patente U.S. No. 5.552.160 otorgada a Liversidge et al.

: Patente U.S. No. 5.560.931 otorgada a Eickhoff et al.

: Patente U.S. No. 5.560.932 otorgada a Bagchi et al.

: Patente U.S. No. 5.565.188 otorgada a Wong et al.

: Patente U.S. No. 5.569.448 otorgada a Wong et al.

: Patente U.S. No. 5.571.536 otorgada a Eickhoff et al.

: Patente U.S. No. 5.573.783 otorgada a Desieno & Stetsko.

: Patente U.S. No. 5.580.579 otorgada a Ruddy et al.

: Patente U.S. No. 5.585.108 otorgada a Ruddy et al.

: Patente U.S. No. 5.587.143 otorgada a Wong.

: Patente U.S. No. 5.591.456 otorgada a Franson et al.

: Patente U.S. No. 5.622.938 otorgada a Wong.

: Patente U.S. No. 5.662.883 otorgada a Bagchi et al.

: Patente U.S. No. 5.665.331 otorgada a Bagchi et al.

: Patente U.S. No. 5.718.919 otorgada a Ruddy et al.

: Patente U.S. No. 5.747.001 otorgada a Wiedmann et al.

: Publicación de Patente Internacional No. WO 93/25190 arriba citada.

: Publicación de Patente Internacional No. WO 96/24336.

: Publicación de Patente Internacional No. WO 97/14407.

: Publicación de Patente Internacional No. WO 98/35666.

: Publicación de Patente Internacional No. WO 99/65469.

: Publicación de Patente Internacional No. WO 00/18374.

: Publicación de Patente Internacional No. WO 00/27369.

: Publicación de Patente Internacional No. WO 00/30615.

Alternativamente, fármacos con solubilidad baja en agua se han formulado a veces en solución en un disolvente farmacéuticamente aceptable tal como polietilenglicol. Las formulaciones en solución permiten típicamente una absorción rápida del fármaco disuelto, proporcionando en algunos casos un comienzo del efecto terapéutico aún más rápido que el que es posible con las formulaciones de nanopartículas.

Las soluciones y suspensiones de nanopartículas y/o micropartículas pueden formularse como formas de dosificación líquidas, midiéndose la dosis requerida, por ejemplo utilizando una copa, en un momento de la administración. Alternativamente, las soluciones y suspensiones pueden formularse como líquidos capaces de fluir o como geles en artículos de dosificación unitaria tales como papelillos o cápsulas blandas. Los papelillos se abren y se administran únicamente sus contenidos por vía oral al individuo; las cápsulas blandas son una forma de dosificación más conveniente dado que se administra por vía oral la cápsula entera. Típicamente, las paredes de las cápsulas blandas están compuestas predominantemente por gelatina y a veces se utilizan los términos "gel blando" o "cápsula de gel" para describir estas formulaciones.

Los fármacos anti-inflamatorios, antipiréticos y analgésicos, por ejemplo fármacos anti-inflamatorios no esteroidales (NSAIDs) y opioides no se han formulado frecuentemente como soluciones, geles o cápsulas blandas de liberación rápida para administración oral. Sin embargo, procesos ilustrativos para preparar tales formulaciones se dan a conocer en las patentes y publicaciones enumeradas a continuación:

Patente U.S. No. 5.859.060 otorgada a Platt.

Solicitud de Patente Europea No. 0 945 131.

Solicitud de Patente Japonesa Expuesta al Público No. 03/106815.

La prolongación de la semi-vida de un fármaco administrable por vía oral puede conseguirse por una diversidad de tecnologías de liberación controlada, liberación lenta, liberación programada, liberación temporizada, liberación pulsátil, liberación sostenida o liberación prolongada conocidas en la técnica. Típicamente, dichas tecnologías implican formular el fármaco en una matriz de polímero a partir de la cual se libera gradualmente el fármaco, o proteger el fármaco contra la liberación inmediata por medio de una capa de barrera que se degrada a lo largo del tiempo en el tracto gastrointestinal. Ejemplos de capas de barrera incluyen liposomas, nanocápsulas, microcápsulas y recubrimientos sobre gránulos, cuentas o tabletas. Las formas de dosificación pueden ser líquidos (v.g., suspensiones) o artículos de dosificación unitaria (v.g., tabletas, cápsulas, cápsulas blandas).

Procesos ilustrativos que se han contemplado para la preparación de formulaciones de liberación controlada, liberación lenta, liberación programada, liberación temporizada, liberación pulsátil, liberación sostenida o liberación prolongada de opioides, NSAIDs y otros fármacos analgésicos, antipiréticos y anti-inflamatorios se exponen en las patentes y publicaciones enumeradas a continuación:

: Patente U.S. No. 3.362.880 otorgada a Jeffries.

: Patente U.S. No. 4.308.251 otorgada a Dunn & Lampard.

: Patente U.S. No. 4.316.884 otorgada a Alam & Eichel.

: Patente U.S. No. 4.571.333 otorgada a Hsias & Kent.

: Patente U.S. No. 4.601.894 otorgada a Hanna & Vadino.

: Patente U.S. No. 4.708.861 otorgada a Popescu et al.

: Patente U.S. No. 4.749.575 otorgada a Rotman.

: Patente U.S. No. 4.765.989 otorgada a Wong et al.

: Patente U.S. No. 4.795.641 otorgada a Kashdan.

: Patente U.S. No. 4.803.079 otorgada a Hsias & Kent.

: Patente U.S. No. 4.847.093 otorgada a Ayer & Wong.

: Patente U.S. No. 4.867.985 otorgada a Heafield et al.

: Patente U.S. No. 4.892.778 otorgada a Theeuwes et al.

: Patente U.S. No. 4.940.588 otorgada a Sparks & Geoghegan.

: Patente U.S. No. 4.975.284 otorgada a Stead & Nabahi.

: Patente U.S. No. 4.980.175 otorgada a Chavkin & Mackles.

: Patente U.S. No. 5.055.306 otorgada a Barry et al.

: Patente U.S. No. 5.082.668 otorgada a Wong et al.

: Patente U.S. No. 5.160.742 otorgada a Mazer et al.

: Patente U.S. No. 5.160.744 otorgada a Jao et al.

: Patente U.S. No. 5.190.765 otorgada a Jao et al.

: Patente U.S. No. 5.273.760 otorgada a Oshlack et al.

: Patente U.S. No. 5.275.820 otorgada a Chang.

: Patente U.S. No. 5.292.534 otorgada a Valentine & Valentine.

: Patente U.S. No. 5.296.236 otorgada a Santus & Golzi.

: Patente U.S. No. 5.415.871 otorgada a Pankhania et al.

: Patente U.S. No. 5.427.799 otorgada a Valentine & Valentine.

: Patente U.S. No. 5.451.409 otorgada a Rencher et al.

: Patente U.S. No. 5.455.046 otorgada a Baichwal.

: Patente U.S. No. 5.460.825 otorgada a Roche.

: Patente U.S. No. 5.472.711 otorgada a Baichwal.

: Patente U.S. No. 5.472.712 otorgada a Oshlack et al.

: Patente U.S. No. 5.478.574 otorgada a Mendell.

: Patente U.S. No. 5.518.730 otorgada a Fuisz.

: Patente U.S. No. 5.523.095 otorgada a Modi.

: Patente U.S. No. 5.527.545 otorgada a Santus et al.

: Patente U.S. No. 5.536.505 otorgada a Wilson et al.

: Patente U.S. No. 5.571.533 otorgada a Santus et al.

: Patente U.S. No. 5.674.533 otorgada a Santus et al.

: Patente U.S. No. 5.773.025 otorgada a Baichwal.

: Patente U.S. No. 5.858.344 otorgada a Müller & Cremer.

: Patente U.S. No. 6.093.420 otorgada a Baichwal.

: Publicación de Patente Internacional No. WO 87/00044.

: Publicación de Patente Internacional No. WO 89/08119.

: Publicación de Patente Internacional No. WO 91/16920.

: Publicación de Patente Internacional No. WO 92/13547.

: Publicación de Patente Internacional No. WO 93/10760.

: Publicación de Patente Internacional No. WO 93/10769.

: Publicación de Patente Internacional No. WO 93/12765.

: Publicación de Patente Internacional No. WO 93/17673.

: Publicación de Patente Internacional No. WO 95/14460.

: Publicación de Patente Internacional No. WO 96/16638.

: Publicación de Patente Internacional No. WO 98/01117.

: Publicación de Patente Internacional No. WO 99/12524.

: Publicación de Patente Internacional No. WO 99/51209.

: Publicación de Patente Internacional No. WO 99/61005.

: Solicitud de Patente Belga No. 900 824.

: Solicitud de Patente Europea No. 0 147 780.

: Solicitud de Patente Europea No. 0 438 249.

: Solicitud de Patente Europea No. 0 516 141.

: Solicitud de Patente Europea No. 0 875 245.

: Solicitud de Patente Europea No. 0 945 137.

: Solicitud de Patente Francesa No. 2 584 604.

: Solicitud de Patente Japonesa Expuesta al Público No. 56/030402.

: Solicitud de Patente Japonesa Expuesta al Público No. 60/072813.

: Solicitud de Patente Japonesa Expuesta al Público No. 63/174925.

: Solicitud de Patente Japonesa Expuesta al Público No. 10/298064.

Se han realizado intentos para formular ciertos NSAIDs, opioides u otros fármacos analgésicos, antipiréticos o anti-inflamatorios en composiciones simples de liberación dual que tienen una fracción de liberación inmediata y una fracción de liberación controlada, liberación lenta, liberación programada, liberación temporizada, liberación pulsátil, liberación prolongada o liberación prolongada del fármaco. Tales composiciones han sido descritas, por ejemplo, para NSAIDs generalmente en las patentes y publicaciones que se citan a continuación:

Patente U.S. No. 4.980.170 otorgada a Schneider et al.

Publicación Internacional No. WO 99/12524.

Tales composiciones de liberación dual se han expuesto ilustrativamente para ibuprofeno en las patentes y publicaciones que se enumeran a continuación:

Patente U.S. No. 5.681.583 otorgada a Conte et al.

Publicación Internacional No. WO 96/42617.

Tales composiciones de liberación dual han sido descritas ilustrativamente para naproxeno en las patentes enumeradas a continuación:

Patente U.S. No. 4.888.178 otorgada a Rotini & Marchi.

Patente U.S. No. 5.609.884 otorgada a Desai.

Varios factores influyen en la disolución de un fármaco en un medio disolvente a partir de su vehículo, con inclusión de la superficie del fármaco presentada al medio disolvente, la solubilidad del fármaco en el medio disolvente, y las fuerzas impulsoras de la concentración de saturación de los materiales disueltos en el medio disolvente. A pesar de estos factores, se ha establecido una correlación estrecha entre el tiempo de disolución in vitro determinado para una forma de dosificación y la tasa de liberación del fármaco in vivo. Esta correlación está establecida tan firmemente en la técnica, que el tiempo de disolución ha sido generalmente descriptivo del potencial de liberación del fármaco para el componente activo de la composición de dosificación unitaria particular. Teniendo en cuenta esta relación, está claro que el tiempo de disolución determinado para una composición es una de las características fundamentales importantes a considerar cuando se evalúan composiciones de liberación dual.

Los fármacos inhibidores selectivos de COX-2 no han sido formulados previamente en formas de dosificación de liberación dual. Ciertos fármacos de esta clase tienen una semi-vida suficientemente larga, incluso cuando se formulan convencionalmente para suministro oral, para ser adecuados para administración una sola vez al día. Por ejemplo, la Solicitud de Patente de Canadá No. 2.254.061 expone que rofecoxib tiene una semi-vida suficiente para proporcionar beneficio terapéutico a lo largo de un periodo de 24 horas.

La publicación de patente internacional No. WO 01/78724 describe una composición farmacéutica suministrable por vía oral que comprende un fármaco inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 con solubilidad baja en agua, por ejemplo celecoxib, y un glicol-éter, por ejemplo dietilenglicol-monoetiléter. Al menos una parte sustancial del fármaco se encuentra en forma disuelta o solubilizada en un líquido disolvente que comprende el glicol-éter. La composición tiene propiedades de comienzo rápido y es útil en el tratamiento de afecciones y trastornos mediados por la ciclooxigenasa-2, particularmente el dolor.

Sumario de la invención

De acuerdo con la presente invención, un fármaco inhibidor selectivo de la COX-2 con solubilidad baja en agua se formula en una forma de dosificación suministrable por vía oral que tiene propiedades de liberación dual tales que el comienzo del efecto terapéutico es más rápido, pero al mismo tiempo la duración del efecto terapéutico es más larga, que los que se alcanzan con las formulaciones conocidas del fármaco.

Se contempla que un fármaco de este tipo, por ejemplo celecoxib, proporciona un comienzo más rápido del efecto terapéutico si, después de la administración oral de una composición que comprende el fármaco, dicho fármaco exhibe propiedades farmacocinéticas que conducen a una concentración máxima mayor (C_{max}) en el suero sanguíneo y/o un tiempo más corto después de la administración para alcanzar dicho valor máximo (T_{max}) o para alcanzar una concentración umbral para el efecto terapéutico.

En el caso de celecoxib, la concentración umbral en suero sanguíneo consistente con el efecto terapéutico depende del sujeto individual, de la naturaleza del trastorno que se esté tratando y de otros factores, pero para los presentes propósitos es aproximadamente 50 ng/ml. Para los fármacos inhibidores selectivos de COX-generalmente, la concentración umbral es aquélla que proporciona un efecto terapéutico equivalente al de celecoxib a una concentración en suero sanguíneo de aproximadamente 50 ng/ml.

Una realización de la invención es una composición que comprende un fármaco inhibidor selectivo de la COX-2 con solubilidad baja en agua, preferiblemente celecoxib, que, después de la administración oral del mismo a un individuo, exhibe propiedades farmacocinéticas que conducen a (a) una concentración máxima mayor (C_{max}) de celecoxib en suero sanguíneo y/o un tiempo más corto después de la administración para alcanzar una concentración umbral para el efecto terapéutico, y (b) una semi-vida terminal más larga de la concentración del fármaco en suero sanguíneo (T_{1/2}), que las composiciones anteriores.

Se contempla que un valor C_{max} mayor y/o un tiempo más corto para alcanzar la concentración umbral (es decir, propiedades de liberación inmediata) se obtienen proporcionando una primera fracción del fármaco en la composición (i) en la forma de partículas sólidas que tienen un tamaño de partícula D_{50} menor que aproximadamente 5 \mum, o (ii) en solución en un disolvente farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, la composición exhibe también un valor T_{max} más corto que las composiciones anteriores.

Se contempla que se obtiene un valor T_{1/2} más largo proporcionando una segunda fracción del fármaco en la composición (i) en la forma de partículas sólidas que tienen un tamaño de partícula D_{90} mayor que aproximadamente 25 \mum, o (ii) en la forma de partículas de cualquier tamaño de partícula D_{90} conveniente que proporcione liberación controlada, liberación lenta, liberación programada, liberación temporizada, liberación pulsátil, liberación sostenida o liberación prolongada de celecoxib. Preferiblemente, el valor T_{1/2} obtenido de este modo da como resultado el mantenimiento de una concentración terapéuticamente eficaz de fármaco en suero sanguíneo durante al menos aproximadamente 24 horas después de la administración oral.

De acuerdo con ello, se proporciona ahora una composición farmacéutica que comprende una o más unidades de dosificación suministrables por vía oral, comprendiendo cada una una primera fracción de un fármaco inhibidor selectivo de la COX-2 con solubilidad baja en agua, ilustrativamente celecoxib en una cantidad de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 400 mg, encontrándose esta primera fracción en solución en un disolvente farmacéuticamente aceptable y/o presente en partículas sólidas de liberación inmediata que tienen un tamaño de partícula D_{90} menor que aproximadamente 1 \mum; y una segunda fracción del fármaco, ilustrativamente celecoxib en una cantidad de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 400 mg, estando presente esta segunda fracción en partículas sólidas que tienen un tamaño de partícula D_{90} mayor que aproximadamente 25 \mum y/o en partículas de liberación controlada, liberación lenta, liberación programada, liberación temporizada, liberación pulsátil, liberación sostenida o liberación prolongada; en donde la primera fracción y la segunda fracción del fármaco están presentes en una relación en peso de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1:10. Donde el fármaco es distinto de celecoxib, la cantidad del fármaco en cada una de las fracciones primera y segunda es una cantidad que es terapéuticamente equivalente a aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 400 mg de celecoxib.

En una realización, las partículas de liberación inmediata tienen un tamaño de partícula D_{90} menor que aproximadamente 1 \mum. En otra realización, las partículas de liberación inmediata tienen un tamaño de partícula D_{50} de aproximadamente 0,45 a aproximadamente 5 \mum.

Las unidades de dosificación que comprenden la composición pueden encontrarse en la forma de artículos sólidos discretos tales como tabletas, píldoras, cápsulas duras o blandas, rótulas, papelillos o pastillas; alternativamente, la composición puede encontrarse en la forma de una masa capaz de fluir sustancialmente homogénea, tal como un sólido particulado o granular o una suspensión líquida, de la cual pueden separarse de forma susceptible de medición unidades de dosificación simples.

En una realización particularmente preferida, las unidades de dosificación son tabletas, cada una de las cuales comprende una primera fracción de un fármaco inhibidor selectivo de la COX-2 con solubilidad baja en agua, ilustrativamente celecoxib, en una cantidad de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 400 mg, estando presente esta primera fracción en partículas sólidas de liberación inmediata que tienen un tamaño de partícula D_{50} menor que aproximadamente 5 \mum; y una segunda fracción del fármaco, ilustrativamente celecoxib en una cantidad de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 400 mg, estando distribuida esta segunda fracción en una matriz de liberación sostenida que comprende hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) que tiene una viscosidad, al 2% en agua, de aproximadamente 100 a aproximadamente 8000 cP; en donde la primera fracción y la segunda fracción están presentes en una relación en peso de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1:10. Las dos fracciones del fármaco pueden estar distribuidas más o menos homogéneamente en cada tableta, pero preferiblemente las dos fracciones están contenidas individualmente en capas o zonas discretas de cada tableta. De nuevo, donde el fármaco es distinto de celecoxib, la cantidad del fármaco en cada una de las fracciones primera y segunda es una cantidad que es terapéuticamente equivalente a aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 400 mg de celecoxib.

En otra realización particularmente preferida, las unidades de dosificación son tabletas o, más preferiblemente, cápsulas, cada una de las cuales comprende una primera fracción de un fármaco inhibidor selectivo de la COX-2, con solubilidad baja en agua, ilustrativamente celecoxib en una cantidad de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 400 mg, estando presente esta primera fracción en partículas sólidas de liberación inmediata que tienen un tamaño de partícula D_{50} menor que aproximadamente 5 \mum; y una segunda fracción del fármaco, ilustrativamente en una cantidad de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 400 mg, estando presente esta segunda fracción en una multiplicidad de cuentas sólidas cada una de las cuales tiene un recubrimiento de liberación sostenida que comprende uno o más polímeros farmacéuticamente aceptables e hinchables o erosionables; en donde la primera fracción y la segunda fracción están presentes en una relación en peso de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1:10. Un polímero hinchable es un polímero que, cuando se pone en un medio acuoso, absorbe agua y se hincha. Un polímero erosionable se define en esta memoria como un polímero que, cuando se pone en un medio acuoso, se disuelve o se dispersa en el medio progresivamente desde el exterior de la tableta o cuenta hacia el centro de la misma.

En una realización afín, el polímero no es ni altamente hinchable ni erosionable como se ha definido arriba, pero, cuando está presente como un recubrimiento sobre una tableta o cuenta que comprende un fármaco, tiene propiedades prolongadoras de la liberación. Un polímero de este tipo se utiliza preferiblemente en combinación con un polímero soluble en agua de tal modo que cuando la tableta o cuenta recubierta se pone en un medio acuoso, el recubrimiento se vuelve poroso y permite una liberación lenta del fármaco.

Polímeros preferidos son etilcelulosa y polímeros y copolímeros de ácido acrílico, ácido metacrílico y ésteres de los mismos. Preferiblemente, la primera fracción del fármaco está presente en una multiplicidad de cuentas sólidas similares en tamaño a las cuentas que contienen la segunda fracción, pero que no tienen recubrimiento alguno o que tienen un recubrimiento que no es un recubrimiento de liberación sostenida. De nuevo, cuando el fármaco es distinto de celecoxib, la cantidad del fármaco en cada una de las fracciones primera y segunda es una cantidad que es terapéuticamente equivalente a aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 400 mg de celecoxib.

Se proporciona también un método de tratamiento de una afección o trastorno médico en un individuo en el cual está indicado el tratamiento con un inhibidor de COX-2, que comprende administrar por vía oral una o más unidades de dosificación, típicamente una a aproximadamente 4 unidades de dosificación, de una composición de la invención una sola vez al día.

Se proporciona también (pero no se reivindica como tal) un método de utilización de una composición de la invención en la fabricación de un medicamento útil en el tratamiento y/o la profilaxis de una afección o trastorno mediado por COX-2, en particular una afección o trastorno de este tipo en la cual se desea o se requiere una combinación de comienzo rápido y larga duración del efecto terapéutico.

Otras características de esta invención resultarán evidentes en parte y en parte se indicarán más adelante en esta memoria.

Breve descripción de los dibujos

Fig. 1 muestra perfiles de disolución in vitro de cuatro formulaciones de cápsulas de celecoxib A-D por comparación con una cápsula de celecoxib comercial.

Descripción detallada de la invención

El término "administración oral" en esta memoria incluye cualquier forma de suministro de un agente terapéutico o una composición del mismo a un individuo en la cual el agente o la composición se pone en la boca del individuo, tanto si el agente o la composición se debe tragar como en caso contrario. Por tanto, "administración oral" incluye la administración bucal y sublingual, así como la administración esofágica. La absorción del agente puede ocurrir en cualquier parte o partes del tracto gastrointestinal con inclusión de la boca, el esófago, el estómago, el duodeno, el íleon y el colon.

El término "suministrable por vía oral" en esta memoria significa adecuado para administración oral.

Un "individuo" al que puede administrarse un agente terapéutico o composición del mismo incluye en esta memoria un paciente humano de cualquier sexo y de cualquier edad, e incluye también cualquier animal no humano, particularmente un animal doméstico o de compañía, ilustrativamente un gato, perro o caballo.

El término "unidad de dosificación" en esta memoria significa una porción de una composición farmacéutica que contiene una cantidad de un agente terapéutico, en el caso presente un fármaco inhibidor selectivo de la COX-2, adecuada para administración oral simple a fin de proporcionar un efecto terapéutico. Típicamente, una unidad de dosificación, o una pequeña pluralidad de unidades de dosificación (hasta aproximadamente 4), proporciona una cantidad suficiente del agente que da como resultado el efecto deseado.

El término "presente en partículas sólidas" tal como se aplica a un fármaco en esta memoria, abarca composiciones en las cuales las partículas sólidas están constituidas esencialmente por el fármaco y composiciones en las cuales las partículas sólidas comprenden el fármaco en mezcla íntima con uno o más ingredientes distintos. Estos otros ingredientes pueden incluir uno o más agentes terapéuticos distintos del fármaco y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

Los términos "liberación controlada", "liberación lenta", "liberación programada", "liberación temporizada", "liberación pulsátil", "liberación sostenida" y "liberación prolongada" en relación con las partículas o formulaciones de esta memoria tienen significados que están de acuerdo con las referencias citadas anteriormente. Procesos adecuados para la preparación de tales partículas de "liberación controlada", "liberación lenta", "liberación programada", "liberación temporizada", "liberación pulsátil", "liberación sostenida" o "liberación prolongada" que comprenden celecoxib útiles en composiciones de la presente invención incluyen los descritos para otros fármacos en las referencias citadas anteriormente.

El término "excipiente" significa en esta memoria cualquier sustancia, que no es en sí misma un agente terapéutico, utilizada como portador o vehículo para el suministro de un agente terapéutico a un individuo o añadida a una composición farmacéutica para mejorar sus propiedades de manipulación, almacenamiento, desintegración, dispersión, disolución, liberación u organolépticas o para permitir o facilitar la formación de una unidad de dosificación de la composición en un artículo discreto tal como una cápsula o tableta adecuada para administración oral. Los excipientes pueden incluir, a modo de ilustración y no de limitación, diluyentes, desintegradores, agentes aglomerantes, adhesivos, agentes humectantes, polímeros, lubricantes, deslizantes, sustancias añadidas para enmascarar o contrarrestar un sabor u olor desagradable, saborizantes, colorantes, perfumes, y sustancias añadidas para mejorar el aspecto de la composición.

El término "sustancialmente homogénea" con referencia a una composición farmacéutica que comprende varios componentes, significa que los componentes están mezclados suficientemente de tal modo que los componentes individuales no están presentes como capas discretas y no forman gradientes de concentración en la composición.

Las composiciones farmacéuticas nuevas de acuerdo con la presente invención comprenden una o más unidades de dosificación suministrables por vía oral. Cada unidad de dosificación comprende un fármaco inhibidor selectivo de la COX-2 de solubilidad baja en agua, ilustrativamente celecoxib en una cantidad total terapéuticamente eficaz de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 800 mg, distribuido entre dos fracciones, cada una de ellas de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 400 mg como se describe en esta memoria. En los casos en que el fármaco es distinto de celecoxib, la cantidad del fármaco en cada una de las fracciones primera y segunda es una cantidad que es terapéuticamente equivalente a aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 400 mg de celecoxib.

Las composiciones de la invención comprenden una o más unidades de dosificación suministrables por vía oral. Cada unidad de dosificación comprende el fármaco en una cantidad terapéuticamente eficaz que es con preferencia de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 1000 mg, de modo más preferible aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg.

Se comprenderá que una cantidad terapéuticamente eficaz de un fármaco inhibidor selectivo de la COX-2 para un individuo depende, inter alia, del peso corporal del individuo. Donde el fármaco es celecoxib, y el individuo es un niño o un animal pequeño (v.g., un perro), por ejemplo, una cantidad de celecoxib relativamente baja en el intervalo preferido de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg proporcionará probablemente concentraciones bajas en suero sanguíneo consistentes con la eficacia terapéutica. En los casos en que el individuo es un humano adulto o un animal de gran tamaño (v.g., un caballo), el alcance de tales concentraciones de celecoxib en suero sanguíneo es probable que requiera unidades de dosificación que contengan una cantidad relativamente mayor de celecoxib. Para un adulto humano, una cantidad terapéuticamente eficaz de celecoxib por unidad de dosificación en una composición de la presente invención es por lo general aproximadamente 50 mg a aproximadamente 400 mg. Cantidades especialmente preferidas de celecoxib por unidad de dosificación son aproximadamente 100 mg a aproximadamente 200 mg, por ejemplo aproximadamente 100 mg o aproximadamente 200 mg.

Para otros fármacos inhibidores selectivos de COX-2, una cantidad de fármaco por unidad de dosificación puede estar comprendida en un intervalo conocido que sea terapéuticamente eficaz para tales fármacos. Preferiblemente, la cantidad por unidad de dosificación está comprendida en un intervalo que proporciona equivalencia terapéutica a celecoxib en los intervalos de dosificación indicados inmediatamente arriba.

En una realización, la primera fracción del fármaco en una composición de la invención, que es la fracción que proporciona liberación inmediata, se encuentra en la forma de partículas que tienen un tamaño de partícula D_{50} menor que aproximadamente 5 \mum, y preferiblemente que tienen un tamaño de partícula D_{90} menor que aproximadamente 5 \mum.

En otra realización, las partículas de liberación inmediata tienen un tamaño de partícula D_{90} menor que aproximadamente 1 \mum. Por regla general, en esta realización sustancialmente todas las partículas son nanopartículas, es decir, partículas sólidas de diámetro menor que 1 \mum en la dimensión más larga de las partículas. En tales partículas, el fármaco puede estar presente solo o en mezcla íntima con uno o más excipientes.

Los efectos sobre las propiedades farmacocinéticas de la reducción del tamaño de partícula desde el campo de las micropartículas (mayores que 1 \mum de diámetro) al campo de las nanopartículas es por regla general impredecible para cualquier fármaco o clase de fármacos particular. De acuerdo con la presente invención, un fármaco inhibidor selectivo de la COX-2 de solubilidad baja en agua, ilustrativamente celecoxib, exhibe en forma de nanopartículas mayor C_{max}, T_{max} más corto y/o tiempo más corto para la concentración umbral que el mismo fármaco en forma de micropartículas que tengan un tamaño de partícula D_{90} mayor que aproximadamente 5 \mum.

Considerando sólo el componente de nanopartículas de una composición de esta realización de la invención, el tamaño medio de partícula es de manera preferible aproximadamente 100 nm a aproximadamente 900 nm, por ejemplo aproximadamente 200 nm a aproximadamente 400 nm, o aproximadamente 500 nm a aproximadamente 900 nm. El fármaco puede encontrarse en las nanopartículas en forma cristalina o amorfa. Los procesos para preparación de nanopartículas que implican molienda o trituración proporcionan típicamente el fármaco en forma cristalina, mientras que los procesos que implican precipitación a partir de una solución proporcionan típicamente el fármaco en forma amorfa.

En una realización, las nanopartículas del fármaco tienen un agente modificador de la superficie adsorbido en la superficie de las mismas. En otra realización, las nanopartículas del fármaco están contenidas en una matriz formada por un polímero. Preferiblemente, están presentes excipientes y muy preferiblemente incluyen un diluyente o agente humectante soluble en agua. Se cree que un agente diluyente o humectante soluble en agua de este tipo favorece la dispersión y disolución del fármaco cuando se ingiere la composición. Preferiblemente están presentes a la vez un diluyente soluble en agua y un agente humectante.

Las nanopartículas que comprenden o están constituidas esencialmente por un fármaco inhibidor selectivo de la COX-2 de solubilidad baja en agua pueden prepararse de acuerdo con cualquier proceso aplicado previamente a la preparación de otros fármacos poco solubles en agua en forma de nanopartículas. Los procesos adecuados, sin restricción, se exponen ilustrativamente para dichos otros fármacos en las referencias citadas anteriormente.

En otra realización, la primera fracción del fármaco inhibidor selectivo de la COX-2 en una composición de la invención, que es la fracción que proporciona liberación inmediata, se encuentra en solución en un disolvente farmacéuticamente aceptable. Se ha encontrado que el polietilenglicol, por ejemplo polietilenglicol que tiene un peso molecular medio de aproximadamente 400 (PEG-400), es un disolvente adecuado, sea solo o en mezcla con agua. Ilustrativamente, se ha encontrado que una mezcla de 2 partes de PEG-400 para una parte de agua es una base de disolvente útil para una solución de celecoxib suministrable por vía oral. De acuerdo con la presente invención, un fármaco inhibidor selectivo de la COX-2 administrable por vía oral en forma disuelta exhibe C_{max} mayor, T_{max} más corto y/o tiempo más corto para la concentración umbral que el mismo fármaco en otras formas administradas por vía oral evaluadas hasta ahora.

Aunque una solución de fármaco inhibidor selectivo de la COX-2 puede presentarse a un individuo en forma líquida a granel, la misma se puede presentar alternativamente en forma de unidades de dosificación previamente medidas, por ejemplo como una cápsula blanda. Opcionalmente, puede añadirse a la solución un agente gelificante farmacéuticamente aceptable para formar un gel. Geles blandos o cápsulas de gel, que son cápsulas blandas que contienen un gel, son por tanto formas de dosificación adecuadas para las composiciones de la invención.

Cuando se administra oralmente a un individuo adulto humano en ayunas, una unidad de dosificación de 100 mg de una composición de la invención exhibe preferiblemente un valor T_{max} menor que aproximadamente 1,5 h, de modo más preferible menor que aproximadamente 1 h y de modo muy preferible menor que aproximadamente 0,75 h, y un valor C_{max} de la menos aproximadamente 100 ng/ml, de modo más preferible al menos aproximadamente 200 ng/ml. Típicamente, una composición de celecoxib de la invención proporciona una concentración de celecoxib en suero sanguíneo de la menos aproximadamente 50 ng/ml dentro de 30 minutos de la administración oral; las composiciones preferidas alcanzan dicha concentración en un tiempo tan breve como 15 minutos. Se cree que este aumento temprano de la concentración en suero sanguíneo está asociado con el comienzo rápido del efecto terapéutico alcanzado por las composiciones de la presente invención.

Además de la primera fracción del fármaco inhibidor selectivo de la COX-2, que como se ha explicado arriba es la fracción de liberación inmediata, una composición de la invención comprende adicionalmente una segunda fracción del fármaco que es la fracción de liberación controlada, liberación lenta, liberación programada, liberación temporizada, liberación pulsátil, liberación sostenida o liberación prolongada. En una realización, esta fracción comprende micropartículas del fármaco inhibidor selectivo de la COX-2 que tienen un tamaño de partícula D_{90} mayor que aproximadamente 25 \mum. Preferiblemente, el tamaño de partícula D_{90} de esta fracción es aproximadamente 25 \mum a aproximadamente 200 \mum, de modo más preferible aproximadamente 25 \mum a aproximadamente 100 \mum, por ejemplo aproximadamente 40 \mum a aproximadamente 75 \mum.

Las partículas primarias, generadas por ejemplo por molienda o trituración, o por precipitación a partir de una solución, pueden aglomerarse para formar partículas secundarias de agregados. El término "tamaño de partícula", tal como se utiliza en esta memoria, hace referencia al tamaño, en la dimensión más larga, de las partículas primarias, a no ser que el contexto demande otra cosa.

Preferiblemente, los excipientes están asociados con o están presentes en las micropartículas primarias, y estos excipientes incluyen más preferiblemente un diluyente soluble en agua o agente humectante o ambos.

En otra realización, la segunda fracción del fármaco inhibidor selectivo de la COX-2 se encuentra en la forma de partículas de cualquier tamaño conveniente que son partículas de liberación controlada, liberación lenta, liberación programada, liberación temporizada, liberación pulsátil, liberación sostenida o liberación prolongada preparadas por cualquier proceso descrito para fármacos en las referencias citadas anteriormente, adaptándose dicho proceso en caso necesario para las propiedades específicas del fármaco particular.

Las partículas que comprenden la segunda fracción del fármaco inhibidor selectivo de la COX-2 pueden dispersarse opcionalmente como una suspensión en un diluyente líquido. En una realización de la invención, las partículas que comprenden la segunda fracción se encuentran en suspensión estable en una solución matriz que comprende la primera fracción del fármaco. Esta suspensión puede presentarse como un líquido a granel o puede encontrarse en una forma de dosificación previamente medida tal como cápsulas blandas, opcionalmente como geles blandos o cápsulas de gel como se ha descrito arriba.

Cuando se administra por vía oral a un adulto humano en ayunas, una unidad de dosificación de 100 mg de una composición de la invención exhibe preferiblemente un valor T_{1/2} de la menos aproximadamente 9 h, de modo más preferible al menos aproximadamente 12 h, y de modo muy preferible al menos aproximadamente 15 h. El valor T_{1/2} es preferiblemente tal que mantenga una concentración en suero sanguíneo del fármaco inhibidor selectivo de la COX-2 superior al umbral para efecto terapéutico durante aproximadamente 18 h, de modo más preferible durante aproximadamente 24 h, después de la administración. Por ejemplo, cuando el fármaco es celecoxib, el valor T_{1/2} es preferiblemente tal que mantenga una concentración en suero sanguíneo de la menos aproximadamente 50 ng/ml, de modo más preferible al menos aproximadamente 100 ng/ml, durante aproximadamente 18 h, de modo más preferible durante aproximadamente 24 h, después de la administración. Se cree que este mantenimiento de la concentración en suero sanguíneo está asociado con la larga duración del efecto terapéutico alcanzado por la administración oral de una dosis simple en una composición de la presente invención. En particular, se cree que este mantenimiento de la concentración en suero sanguíneo es lo que hace posible un régimen de administración de una sola vez al día para las composiciones preferidas de la invención.

Una realización de la invención es una composición farmacéutica que comprende una o más unidades de dosificación administrables por vía oral, cada una de las cuales comprende una primera fracción de un fármaco inhibidor selectivo de la COX-2, preferiblemente celecoxib, en una forma de liberación inmediata en una cantidad de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 400 mg, y una segunda fracción del fármaco en forma de liberación controlada, liberación lenta, liberación programada, liberación temporizada, liberación pulsátil, liberación sostenida o liberación prolongada en una cantidad de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 400 mg, proporcionando esta composición, después de una sola administración de 1 a aproximadamente 4 unidades de dosificación a un individuo, (a) un valor C_{max} mayor que aproximadamente 100 ng/ml, (b) un tiempo hasta la concentración umbral para efecto terapéutico no mayor que aproximadamente 30 minutos, y (c) un valor T_{1/2} mayor que aproximadamente 9 h.

Una composición de celecoxib preferida proporciona, después de una sola administración de 1 a aproximadamente 4 unidades de dosificación a un individuo, (a) un valor C_{max} mayor que aproximadamente 200 ng/ml, (b) un valor T_{max} más corto que aproximadamente 90 minutos, con preferencia más corto que aproximadamente 60 minutos, (c) una concentración en suero sanguíneo de la menos 50 ng/ml, preferiblemente al menos 100 ng/ml, dentro de aproximadamente 15 minutos después de dicha administración, y (d) un valor T_{1/2} tal que la concentración en suero sanguíneo se mantiene por encima de aproximadamente 50 ng/ml, de modo preferible por encima de aproximadamente 100 ng/ml durante al menos 18 h, de modo preferible durante aproximadamente 24 h, después de dicha administración. Se prefiere que la concentración en suero sanguíneo disminuya hasta un nivel bajo alrededor o poco después de las 24 h siguientes a la administración, o dicho de otro modo, que la composición proporcione un tiempo de aclaramiento para el fármaco consistente con la administración una sola vez al día.

Una composición preferida tiene propiedades farmacocinéticas suficientes para proporcionar un comienzo rápido del efecto terapéutico dentro de aproximadamente 1 h, y una duración del efecto terapéutico de aproximadamente 24 h, después de administración oral del mismo a un individuo que padezca un trastorno mediado por COX-2.

Una composición particularmente preferida tiene la primera fracción del fármaco en una forma de liberación inmediata y la segunda fracción del fármaco en un forma de liberación pulsátil que libera un pulso del fármaco aproximadamente 8 h a aproximadamente 12 h después de la administración. Una composición de este tipo es especialmente útil para el tratamiento de afecciones tales como osteoartritis. Por ejemplo, la administración de una composición de este tipo a la hora de acostarse proporciona un comienzo rápido del alivio del dolor y permite un sueño sin dolor, y la característica de liberación pulsátil se temporiza para proporcionar disminución del agarrotamiento matinal.

La relación en peso de la primera a la segunda fracción del fármaco en una composición de la invención es aproximadamente 1:10 a aproximadamente 10:1, de modo preferible aproximadamente 1:5 a aproximadamente 5:1, por ejemplo aproximadamente 1:1 o aproximadamente 1:2.

La bibliografía de patentes y otra bibliografía relacionada con composiciones de fármacos en nanopartículas enseña que, en general, cuanto más pequeño es el tamaño de partícula del fármaco, tanto mayor es la ventaja en la velocidad de comienzo del efecto terapéutico, u otro beneficio farmacodinámico, obtenido después de la administración oral. Por ejemplo, al menos las patentes siguientes proponen reducción del tamaño de partícula hasta aproximadamente 400 nm o menor.

: Patente U.S. No. 5.145.684 arriba citada.

: Patente U.S. No. 5.298.262 arriba citada.

: Patente U.S. No. 5.302.401 arriba citada.

: Patente U.S. No. 5.336.507 arriba citada.

: Patente U.S. No. 5.340.564 arriba citada.

: Patente U.S. No. 5.346.702 arriba citada.

: Patente U.S. No. 5.352.459 arriba citada.

: Patente U.S. No. 5.429.824 arriba citada.

: Patente U.S. No. 5.503.723 arriba citada.

: Patente U.S. No. 5.510.118 arriba citada.

: Patente U.S. No. 5.534.270 arriba citada.

: Patente U.S. No. 5.552.160 arriba citada.

: Patente U.S. No. 5.573.783 arriba citada.

: Patente U.S. No. 5.585.108 arriba citada.

: Patente U.S. No. 5.591.456 arriba citada.

: Patente U.S. No. 5.662.883 arriba citada.

: Patente U.S. No. 5.665.331 arriba citada.

En general, sin embargo, cuanto menor es el tamaño de partícula del fármaco, tanto más tiempo de trituración o molienda, energía y mano de obra se requiere para producir las partículas y por consiguiente tanto más costoso y menos eficiente es el proceso. Así, las partículas de fármaco de tamaño nanométrico más pequeñas son por regla general significativamente más costosas e intensivas en mano de obra de producir en gran escala que las partículas de fármaco de tamaño nanométrico mayores.

Sorprendentemente, se ha descubierto que una composición de fármaco inhibidor selectivo de la COX-2 que tiene un tamaño de partícula medio ponderal de aproximadamente 0,45 \mum a aproximadamente 5 \mum (a lo que se hace referencia en esta memoria como formulación y tamaño de partícula "peri-micrométrico") exhibe un tiempo de comienzo y una biodisponibilidad sustancialmente iguales a los de una composición comparativa que tenga un tamaño de partícula medio ponderal de aproximadamente 0,2 \mum a aproximadamente 0,4 \mum, medido in vitro e in vivo. La formulación peri-micrométrica requiere menos tiempo de molienda y energía que la formulación que comprende nanopartículas más pequeñas con un tamaño de partícula medio ponderal comprendido en el intervalo de 0,2 a 0,4 \mum.

Se contempla adicionalmente que pueden obtenerse ciertas ventajas además del ahorro en costes con los tamaños de partícula peri-micrométricos en oposición a los tamaños más pequeños. Por ejemplo, en situaciones en las cuales las partículas ultra-finas tienden a aglomerarse o no llegan a dispersarse en el fluido gastrointestinal, las partículas peri-micrométricas ligeramente mayores pueden exhibir una dispersión mejorada.

De acuerdo con ello, en una realización particularmente preferida de la presente invención, la fracción de liberación inmediata del fármaco inhibidor selectivo de la COX-2 está presente en partículas sólidas que tienen un tamaño de partícula D_{50} de aproximadamente 0,45 \mum a aproximadamente 5 \mum, proporcionando la fracción de liberación inmediata al menos un valor C_{max} sustancialmente similar y/o como máximo un valor T_{max} sustancialmente similar por comparación con una composición similar por lo demás que tenga una fracción de liberación inmediata con un tamaño de partícula D_{50} menor que 0,4 \mum, y/o proporcionando un valor C_{max} sustancialmente mayor y/o un valor T_{max} sustancialmente más corto en comparación con otra composición similar por lo demás que tenga una fracción de liberación inmediata con un tamaño de partícula D_{50} mayor que 1,0 \mum.

En un aspecto de esta realización, la fracción de liberación inmediata tiene un tamaño de partícula D_{25} de aproximadamente 0,45 \mum a aproximadamente 1 \mum, preferiblemente un tamaño de partícula D_{50} de aproximadamente 0,45 \mum a aproximadamente 1 \mum, por ejemplo aproximadamente 0,5 \mum a aproximadamente 0,9 \mum.

Una composición de la invención puede ser una masa capaz de fluir sustancialmente homogénea tal como un sólido particulado o granular o un líquido, o puede encontrarse en forma de artículos discretos tales como cápsulas o tabletas cada uno de las cuales comprende una sola unidad de dosificación.

En una composición que es una masa capaz de fluir sustancialmente homogénea, las unidades de dosificación simples pueden separarse de manera susceptible de medida utilizando un dispositivo de medida volumétrico adecuado tal como una cuchara o una copa. Masas capaces de fluir adecuadas incluyen, pero sin carácter limitante, polvos y gránulos. Alternativamente, la masa capaz de fluir puede ser una suspensión fluida como se ha descrito arriba. En la preparación de una suspensión de este tipo, es probable que resulte beneficioso el uso de un agente humectante tal como polisorbato 80. puede prepararse Una suspensión dispersando el fármaco en forma de nanopartículas y/o micropartículas en la fase líquida; alternativamente, el fármaco particulado puede precipitarse a partir de una solución en un disolvente tal como un alcohol, preferiblemente etanol. La fase líquida comprende preferiblemente un vehículo agradable al paladar tal como agua, jarabe o zumo de frutas, por ejemplo zumo de manzana.

El fármaco inhibidor selectivo de la COX-2 puede ser cualquier fármaco de este tipo conocido en la técnica, que incluya, sin carácter limitante, compuestos descritos en las patentes y publicaciones enumeradas a continuación:

: Patente U.S. No. 5.344.991 otorgada a Reitz & Li.

: Patente U.S. No. 5.380.738 otorgada a Norman et al.

: Patente U.S. No. 5.393.790 otorgada a Reitz et al.

: Patente U.S. No. 5.401.765 otorgada a Lee.

: Patente U.S. No. 5.418.254 otorgada a Huang & Reitz.

: Patente U.S. No. 5.420.343 otorgada a Koszyk & Weier.

: Patente U.S. No. 5.434.178 otorgada a Talley & Rogier.

: Patente U.S. No. 5.436.265 otorgada a Black et al.

: Patente U.S. No. 5.466.823 arriba citada.

: Patente U.S. No. 5.474.995 otorgada a Ducharme et al.

: Patente U.S. No. 5.475.018 otorgada a Lee & Bertenshaw.

: Patente U.S. No. 5.486.534 otorgada a Lee et al.

: Patente U.S. No. 5.510.368 otorgada a Lau et al.

: Patente U.S. No. 5.521.213 otorgada a Prasit et al.

: Patente U.S. No. 5.536.752 otorgada a Ducharme et al.

: Patente U.S. No. 5.543.297 otorgada a Cromlish et al.

: Patente U.S. No. 5.547.975 otorgada a Talley et al.

: Patente U.S. No. 5.550.142 otorgada a Ducharme et al.

: Patente U.S. No. 5.552.422 otorgada a Gauthier et al.

: Patente U.S. No. 5.585.504 otorgada a Desmond et al.

: Patente U.S. No. 5.593.992 otorgada a Adams et al.

: Patente U.S. No. 5.596.008 otorgada a Lee.

: Patente U.S. No. 5.604.253 otorgada a Lau et al.

: Patente U.S. No. 5.604.260 otorgada a Guay & Li.

: Patente U.S. No. 5.616.458 otorgada a Lipsky et al.

: Patente U.S. No. 5.616.601 otorgada a Khanna et al.

: Patente U.S. No. 5.620.999 otorgada a Weier et al.

: Patente U.S. No. 5.633.272 arriba citada.

: Patente U.S. No. 5.639.780 otorgada a Lau et al.

: Patente U.S. No. 5.643.933 otorgada a Talley et al.

: Patente U.S. No. 5.658.903 otorgada a Adams et al.

: Patente U.S. No. 5.668.161 otorgada a Talley et al.

: Patente U.S. No. 5.670.510 otorgada a Huang & Reitz.

: Patente U.S. No. 5.677.318 otorgada a Lau.

: Patente U.S. No. 5.681.842 otorgada a Dellaria & Gane.

: Patente U.S. No. 5.686.460 otorgada a Nicolai et al.

: Patente U.S. No. 5.686.470 otorgada a Weier et al.

: Patente U.S. No. 5.696.143 otorgada a Talley et al.

: Patente U.S. No. 5.710.140 otorgada a Ducharme et al.

: Patente U.S. No. 5.716.955 otorgada a Adams et al.

: Patente U.S. No. 5.723.485 otorgada a Güngör & Teulon.

: Patente U.S. No. 5.739.166 otorgada a Reitz et al.

: Patente U.S. No. 5.741.798 otorgada a Lazer et al.

: Patente U.S. No. 5.756.499 otorgada a Adams et al.

: Patente U.S. No. 5.756.529 otorgada a Isakson & Talley.

: Patente U.S. No. 5.776.967 otorgada a Kreft et al.

: Patente U.S. No. 5.783.597 otorgada a Beers & Wachter.

: Patente U.S. No. 5.789.413 otorgada a Black et al.

: Patente U.S. No. 5.807.873 otorgada a Nicolaï & Teulon.

: Patente U.S. No. 5.817.700 otorgada a Dube et al.

: Patente U.S. No. 5.830.911 otorgada a Failli et al.

: Patente U.S. No. 5.849.943 otorgada a Atkinson & Wang.

: Patente U.S. No. 5.859.036 otorgada a Sartori et al.

: Patente U.S. No. 5.861.419 otorgada a Dube et al.

: Patente U.S. No. 5.866.596 otorgada a Sartori & Teulon.

: Patente U.S. No. 5.869.524 otorgada a Failli.

: Patente U.S. No. 5.869.660 otorgada a Adams et al.

: Patente U.S. No. 5.883.267 otorgada a Rossen et al.

: Patente U.S. No. 5.892.053 otorgada a Zhi et al.

: Patente U.S. No. 5.922.742 otorgada a Black et al.

: Patente U.S. No. 5.929.076 otorgada a Adams & Garigipati.

: Patente U.S. No. 5.932.598 otorgada a Talley et al.

: Patente U.S. No. 5.935.990 otorgada a Khanna et al.

: Patente U.S. No. 5.945.539 otorgada a Haruta et al.

: Patente U.S. No. 5.958.978 otorgada a Yamazaki et al.

: Patente U.S. No. 5.968.958 otorgada a Guay et al.

: Patente U.S. No. 5.972.950 otorgada a Nicolaï & Teulon.

: Patente U.S. No. 5.973.191 otorgada a Marnett & Kalgutkar.

: Patente U.S. No. 5.981.576 otorgada a Belley et al.

: Patente U.S. No. 5.994.381 otorgada a Haruta et al.

: Patente U.S. No. 6.002.014 otorgada a Haruta et al.

: Patente U.S. No. 6.004.960 otorgada a Li et al.

: Patente U.S. No. 6.005.000 otorgada a Hopper et al.

: Patente U.S. No. 6.020.343 otorgada a Belley et al.

: Patente U.S. No. 6.020.347 otorgada a DeLaszlo & Hagmann.

: Patente U.S. No. 6.034.256 otorgada a Carter et al.

: Patente U.S. No. 6.040.319 otorgada a Corley et al.

: Patente U.S. No. 6.040.450 otorgada a Davies et al.

: Patente U.S. No. 6.046.208 otorgada a Adams et al.

: Patente U.S. No. 6.046.217 otorgada a Friesen et al.

: Patente U.S. No. 6.057.319 otorgada a Black et al.

: Patente U.S. No. 6.063.804 otorgada a De Nanteuil et al.

: Patente U.S. No. 6.063.807 otorgada a Chabrier de Lassauniere & Broquet.

: Patente U.S. No. 6.071.954 otorgada a LeBlanc et al.

: Patente U.S. No. 6.077.868 otorgada a Cook et al.

: Patente U.S. No. 6.077.869 otorgada a Sui & Wachter.

: Patente U.S. No. 6.083.969 otorgada a Ferro et al.

: Patente U.S. No. 6.096.753 otorgada a Spohr et al.

: Patente U.S. No. 6.133.292 otorgada a Wang et al.

: Publicación de Patente Internacional No. WO 94/15932.

: Publicación de Patente Internacional No. WO 96/19469.

: Publicación de Patente Internacional No. WO 96/26921.

: Publicación de Patente Internacional No. WO 96/31509.

: Publicación de Patente Internacional No. WO 96/36623.

: Publicación de Patente Internacional No. WO 96/38418.

: Publicación de Patente Internacional No. WO 97/03953.

: Publicación de Patente Internacional No. WO 97/10840.

: Publicación de Patente Internacional No. WO 97/13755.

: Publicación de Patente Internacional No. WO 97/13767.

: Publicación de Patente Internacional No. WO 97/25048.

: Publicación de Patente Internacional No. WO 97/30030.

: Publicación de Patente Internacional No. WO 97/34882.

: Publicación de Patente Internacional No. WO 97/46524.

: Publicación de Patente Internacional No. WO 98/04527.

: Publicación de Patente Internacional No. WO 98/06708.

: Publicación de Patente Internacional No. WO 98/07425.

: Publicación de Patente Internacional No. WO 98/17292.

: Publicación de Patente Internacional No. WO 98/21195.

: Publicación de Patente Internacional No. WO 98/22457.

: Publicación de Patente Internacional No. WO 98/32732.

: Publicación de Patente Internacional No. WO 98/41516.

: Publicación de Patente Internacional No. WO 98/43966.

: Publicación de Patente Internacional No. WO 98/45294.

: Publicación de Patente Internacional No. WO 98/47871.

: Publicación de Patente Internacional No. WO 99/01130.

: Publicación de Patente Internacional No. WO 99/01131.

: Publicación de Patente Internacional No. WO 99/01452.

: Publicación de Patente Internacional No. WO 99/01455.

: Publicación de Patente Internacional No. WO 99/10331.

: Publicación de Patente Internacional No. WO 99/10332.

: Publicación de Patente Internacional No. WO 99/11605.

: Publicación de Patente Internacional No. WO 99/12930.

: Publicación de Patente Internacional No. WO 99/14195.

: Publicación de Patente Internacional No. WO 99/14205.

: Publicación de Patente Internacional No. WO 99/15505.

: Publicación de Patente Internacional No. WO 99/23087.

: Publicación de Patente Internacional No. WO 99/24404.

: Publicación de Patente Internacional No. WO 99/25695.

: Publicación de Patente Internacional No. WO 99/35130.

: Publicación de Patente Internacional No. WO 99/61016.

: Publicación de Patente Internacional No. WO 99/61436.

: Publicación de Patente Internacional No. WO 99/62884.

: Publicación de Patente Internacional No. WO 99/64415.

: Publicación de Patente Internacional No. WO 00/01380.

: Publicación de Patente Internacional No. WO 00/08024.

: Publicación de Patente Internacional No. WO 00/10993.

: Publicación de Patente Internacional No. WO 00/13684.

: Publicación de Patente Internacional No. WO 00/18741.

: Publicación de Patente Internacional No. WO 00/18753.

: Publicación de Patente Internacional No. WO 00/23426.

: Publicación de Patente Internacional No. WO 00/24719.

: Publicación de Patente Internacional No. WO 00/26216.

: Publicación de Patente Internacional No. WO 00/31072.

: Publicación de Patente Internacional No. WO 00/40087.

: Publicación de Patente Internacional No. WO 00/56348.

: Solicitud de Patente Europea No. 0 799 823.

: Solicitud de Patente Europea No. 0 846 689.

: Solicitud de Patente Europea No. 0 863 134.

: Solicitud de Patente Europea No. 0 985 666.

Las composiciones de la invención son especialmente útiles para compuestos que tienen la fórmula (VI):

6

donde R^{3} es un grupo metilo o amino, R^{4} es hidrógeno o un grupo alquilo o alcoxi C_{1-4}, X es N o CR^{5}, donde R^{5} es hidrógeno o halógeno, e Y y Z son independientemente átomos de carbono o nitrógeno que definen átomos adyacentes de un anillo de cinco a seis miembros que está insustituido o sustituido en una o más posiciones con grupos oxo, halo, metilo o halometilo. Anillos preferidos de cinco a seis miembros de este tipo son ciclopentenona, furanona, metilpirazol, isoxazol y anillos de piridina sustituidos en no más de una posición.

Ilustrativamente, las composiciones de la invención son adecuadas para celecoxib, deracoxib, valdecoxib, rofecoxib, 5-cloro-3-(4-metilsulfonil)fenil-2-(2-metil-5-piridinil)piridina, 2-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-ciclopenten-1-ona y ácido (S)-6,8-dicloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, más particularmente celecoxib y valdecoxib, y muy particularmente celecoxib.

La invención se ilustra en esta memoria con referencia particular a celecoxib, y debe entenderse que se puede emplear cualquier otro compuesto inhibidor selectivo de la COX-2 que tenga solubilidad baja en agua, en caso deseado, en sustitución total o parcial de celecoxib en las composiciones descritas en esta memoria.

Las composiciones de la invención son útiles en el tratamiento y la prevención de una gama muy extensa de trastornos mediados por COX-2, que incluyen, pero sin carácter limitante, trastornos caracterizados por inflamación, dolor y/o fiebre. Tales composiciones son especialmente útiles como agentes anti-inflamatorios, por ejemplo en el tratamiento de la artritis, con la ventaja adicional de exhibir significativamente menos efectos secundarios perjudiciales que las composiciones de fármacos anti-inflamatorios no esteroidales (NSAIDs) convencionales que carecen de selectividad para COX-2 en comparación con COX-1. En particular, las composiciones de la invención tienen potencial reducido de toxicidad gastrointestinal e irritación gastrointestinal con inclusión de ulceración y hemorragias gastrointestinales superiores, potencial reducido de efectos secundarios renales tales como reducción de la función renal que conduce a retención de fluidos y exacerbación de la hipertensión, efecto reducido sobre los tiempos de hemorragia que incluyen inhibición de la función plaquetaria, y posiblemente una capacidad reducida de inducción de ataques de asma para inducir ataques de asma en los individuos asmáticos sensibles a la aspirina, por comparación con las composiciones de NSAIDs convencionales. Así pues, las composiciones de la invención son particularmente útiles como alternativa a los NSAIDs convencionales donde tales NSAIDs están contraindicados, por ejemplo en pacientes con úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, diverticulitis o con una historia recurrente de lesiones gastrointestinales; hemorragia gastrointestinal, trastornos de la coagulación con inclusión de anemia tales como hipoprotrombinemia, hemofilia u otros problemas de sangrado; enfermedad renal; o en pacientes antes de cirugía o pacientes que toman anticoagulantes.

Las composiciones contempladas son útiles para tratar una diversidad de trastornos artríticos, con inclusión pero sin carácter limitante de artritis reumatoide, espondiloartropatías, artritis gotosa, osteoartritis, lupus eritematoso sistémico y artritis juvenil.

Tales composiciones son útiles en el tratamiento de asma, bronquitis, retortijones menstruales, parto antes de término, tendinitis, bursitis, neuritis alérgica, infectividad por citomegalovirus, apoptosis con inclusión de apoptosis inducida por HIV, lumbago, enfermedad hepática con inclusión de hepatitis, afecciones relacionadas con la piel tales como psoriasis, eczema, acné, quemaduras, dermatitis y deterioro por radiación ultravioleta con inclusión de quemaduras solares, e inflamación post-operatoria con inclusión de la subsiguiente a cirugía oftálmica tal como cirugía de cataratas o cirugía refractiva.

Dichas composiciones son útiles para tratar afecciones gastrointestinales tales como enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome de colon irritable, y colitis ulcerosa.

Tales composiciones son útiles en el tratamiento de la inflamación en enfermedades tales como dolores de cabeza de tipo migraña, periarteritis nodosa, tiroiditis, anemia aplástica, enfermedad de Hodgkín, esclerodoma, fiebre reumática, diabetes tipo I, enfermedad neuromuscular de las articulaciones con inclusión de miastenia grave, enfermedad de la materia blanca con inclusión de esclerosis múltiple, sarcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de Behcet, polimiositis, gingivitis, nefritis, hipersensibilidad, hinchamiento producido después de lesiones con inclusión de edema cerebral, isquemia miocárdica, etcétera.

Tales composiciones son útiles en el tratamiento de enfermedades oftálmicas, tales como retinitis, conjuntivitis, retinopatías, uveítis, fotofobia ocular, y de lesiones agudas de los tejidos del ojo.

Tales composiciones son útiles en el tratamiento de inflamación pulmonar, tal como la asociada con infecciones víricas y fibrosis quística, y en la resorción ósea tal como la asociada con la osteoporosis.

Tales composiciones son útiles para tratamiento de ciertos trastornos del sistema nervioso central, tales como demencias corticales que incluyen enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración, y deterioro del sistema nervioso central resultante de accidente cerebrovascular, isquemia y traumatismos. El término "tratamiento", en el presente contexto, incluye la inhibición parcial o total de las demencias, con inclusión de enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, demencia por infartos múltiples, demencia pre-senil, demencia alcohólica y demencia senil.

Dichas composiciones son útiles en el tratamiento de rinitis alérgica, síndrome de dificultad respiratoria, síndrome de choque por endotoxinas y enfermedad hepática.

Tales composiciones son útiles en el tratamiento del dolor, con inclusión, pero sin carácter limitante, de dolor postoperatorio, dolor dental, dolor muscular, y dolor resultante de cáncer. Por ejemplo, tales composiciones son útiles para alivio del dolor, fiebre e inflamación en una diversidad de afecciones que incluyen fiebre reumática, gripe y otras infecciones víricas que incluyen resfriado común, dolor en la parte baja de la espalda y en el cuello, dismenorrea, dolor de cabeza, dolor de muelas, torceduras y distensiones, miositis, neuralgia, sinovitis, artritis, con inclusión de artritis reumatoide, enfermedades degenerativas de las articulaciones (osteoartritis), gota y espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras, y traumatismos subsiguientes a procedimientos quirúrgicos y dentales.

Tales composiciones son útiles para el tratamiento y la prevención de trastornos cardiovasculares relacionados con inflamación, que incluyen enfermedades vasculares, enfermedad de las arterias coronarias, aneurisma, rechazo vascular, arterioesclerosis, ateroesclerosis con inclusión de ateroesclerosis por trasplante cardiaco, infarto de miocardio, embolia, derrame cerebral, trombosis con inclusión de trombosis venosa, angina con inclusión de angina inestable, inflamación de la placa coronaria, inflamación inducida por bacterias con inclusión de inflamación inducida por
Chlamydia, inflamación inducida por virus, e inflamación asociada con procedimientos quirúrgicos tales como injerto vascular con inclusión de cirugía de derivación arterial coronaria, procedimientos de revascularización que incluyen angioplastia, colocación de dilatadores ("stents"), endarterectomía, u otros procedimientos invasivos que implican arterias, venas, y capilares.

Tales composiciones son útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con la angiogénesis en un individuo, por ejemplo para inhibir la angiogénesis tumoral. Tales composiciones son útiles en el tratamiento de neoplasias, con inclusión de metástasis; afecciones oftalmológicas tales como rechazo de injertos de córnea, neovascularización ocular, neovascularización retinal con inclusión de neovascularización siguiente a lesión o infección, retinopatía diabética, degeneración macular, fibroplasia retrolental y glaucoma neovascular; enfermedades ulcerosas tales como úlcera gástrica; afecciones patológicas, pero no malignas, tales como hemangiomas, con inclusión de hemangiomas infantiles, angiofibroma de la nasofaringe y necrosis avascular de los huesos; y trastornos del sistema reproductor femenino tales como endometriosis.

Tales composiciones son útiles en la prevención y el tratamiento de tumores benignos y malignos y neoplasias con inclusión de cáncer, tales como cáncer colorrectal, cáncer cerebral, cáncer de huesos, neoplasia derivada de las células epiteliales (carcinoma epitelial) tal como carcinoma de las células basales, adenocarcinoma, cáncer gastrointestinal tal como cáncer de los labios, cáncer de la boca, cáncer esofágico, cáncer de intestino delgado, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovarios, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de piel tal como los cánceres de células escamosas y de células basales, cáncer de próstata, carcinoma de las células renales, y otros cánceres conocidos que afectan a las células epiteliales en todo el cuerpo. Neoplasias para las cuales se consideran particularmente útiles las composiciones de la invención son cáncer gastrointestinal, esófago de Barrett, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer pancreático, cáncer de ovarios, cáncer de próstata, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de mama, y cáncer de piel. Tales composiciones pueden utilizarse también para tratar la fibrosis que ocurre con la terapia de radiación. Tales composiciones pueden utilizarse para tratar individuos que padecen pólipos adenomatosos, con inclusión de aquéllos con poliposis adenomatosa familiar (FAP). Adicionalmente, dichas composiciones pueden utilizarse para prevenir la formación de pólipos en pacientes que corren el riesgo de padecer FAP.

Tales composiciones inhiben la contracción de la musculatura lisa inducida por prostanoides por inhibir la síntesis de prostanoides contráctiles y por consiguiente pueden ser útiles en el tratamiento de dismenorrea, parto prematuro, asma y trastornos relacionados con los eosinófilos. Las mismas pueden ser útiles también para reducir la pérdida ósea particularmente en mujeres post-menopáusicas (es decir, tratamiento de la osteoporosis), y para el tratamiento del glaucoma.

Usos preferidos para las composiciones de la invención son para el tratamiento de artritis reumatoide y osteoartritis, para tratamiento del dolor en general (particularmente dolor posterior a cirugía oral, dolor posterior a cirugía general, dolor posterior a cirugía ortopédica, y ataques repentinos agudos de osteoartritis), para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, y para la quimioprevención del cáncer de colon.

Para el tratamiento de la artritis reumatoide u osteoartritis, las composiciones de la invención pueden utilizarse a fin de proporcionar una dosificación diaria de celecoxib de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1000 mg, con preferencia aproximadamente 100 mg a aproximadamente 600 mg, de modo más preferible aproximadamente 150 mg a aproximadamente 500 mg, de modo todavía más preferible aproximadamente 175 mg a aproximadamente 400 mg, por ejemplo aproximadamente 200 mg. Una dosis diaria de celecoxib de aproximadamente 0,7 a aproximadamente 13 mg/kg de peso corporal, con preferencia aproximadamente 1,3 a aproximadamente 8 mg/kg de peso corporal, de modo más preferible aproximadamente 2 a aproximadamente 6,7 mg/kg de peso corporal, y de modo todavía más preferible aproximadamente 2,3 a aproximadamente 5,3 mg/kg de peso corporal, por ejemplo aproximadamente 2,7 mg/kg de peso corporal, es apropiada generalmente cuando se administra en una composición de la invención. La dosis diaria puede administrarse en una a aproximadamente cuatro dosis al día, preferiblemente una o dos dosis al día.

Para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer o el cáncer, las composiciones de la invención pueden utilizarse de modo que proporcionen una dosificación diaria de celecoxib de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1000 mg, con preferencia aproximadamente 100 mg a aproximadamente 800 mg, de modo más preferible aproximadamente 150 mg a aproximadamente 600 mg, y de modo todavía más preferible aproximadamente 175 mg a aproximadamente 400 mg, por ejemplo aproximadamente 400 mg. Una dosis diaria de aproximadamente 0,7 a aproximadamente 13 mg/kg de peso corporal, con preferencia aproximadamente 1,3 a aproximadamente 10,7 mg/kg de peso corporal, de modo más preferible aproximadamente 2 a aproximadamente 8 mg/kg de peso corporal, y de modo todavía más preferible aproximadamente 2,3 a aproximadamente 5,3 mg/kg de peso corporal, por ejemplo aproximadamente 5,3 mg/kg de peso corporal, es apropiada generalmente cuando se administra en una composición de la invención. La dosis diaria puede administrarse en una a aproximadamente cuatro dosis al día, preferiblemente una o dos dosis al día.

Para el tratamiento del dolor, las composiciones de la invención pueden utilizarse de modo que proporcionen una dosificación diaria de celecoxib de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1000 mg, con preferencia aproximadamente 100 mg a aproximadamente 600 mg, de modo más preferible aproximadamente 150 mg a aproximadamente 500 mg, y de modo todavía más preferible aproximadamente 175 mg a aproximadamente 400 mg, por ejemplo aproximadamente 200 mg. Una dosis diaria de celecoxib de aproximadamente 0,7 a aproximadamente 13 mg/kg de peso corporal, con preferencia aproximadamente 1,3 a aproximadamente 8 mg/kg de peso corporal, de modo más preferible aproximadamente 2 a aproximadamente 6,7 mg/kg de peso corporal, y de modo todavía más preferible aproximadamente 2,3 a aproximadamente 5,3 mg/kg de peso corporal, por ejemplo aproximadamente 2,7 mg/kg de peso corporal, es apropiada generalmente cuando se administra en una composición de la invención. La dosis diaria puede administrarse en una a aproximadamente cuatro dosis al día. Se prefiere la administración a una tasa de una sola unidad de dosificación de 50 mg cuatro veces al día, una sola unidad de dosificación de 100 mg o dos unidades de dosificación de 50 mg dos veces al día o una sola unidad de dosificación de 200 mg, dos unidades de dosificación de 100 mg o cuatro unidades de dosificación de 50 mg una vez al día.

Para fármacos inhibidores selectivos de COX-2 distintos de celecoxib, pueden seleccionarse dosis apropiadas por referencia a la bibliografía de patentes citada anteriormente en esta memoria.

Además de ser útiles para el tratamiento humano, las composiciones de la invención son útiles para el tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos, animales de granja, etcétera, particularmente mamíferos. De modo más particular, las composiciones de la invención son útiles para el tratamiento de trastornos mediados por COX-2 en caballos, perros y gatos.

El régimen de dosificación para prevenir, proporcionar alivio de, o mejorar la afección o el trastorno corresponde preferiblemente al tratamiento una sola vez al día o dos veces al día, pero puede modificarse de acuerdo con una diversidad de factores. Éstos incluyen el tipo, edad, peso, sexo, dieta y estado médico del individuo y la naturaleza y gravedad del trastorno. Así, el régimen de dosificación empleado realmente puede variar entre límites amplios y puede desviarse por consiguiente de los regímenes de dosificación preferidos expuestos anteriormente.

El tratamiento inicial puede comenzar con un régimen de dosificación como se ha indicado arriba. El tratamiento se continúa generalmente en caso necesario a lo largo de un periodo de varias semanas hasta varios meses o años hasta que la afección o el trastorno se ha controlado o eliminado. Los individuos que se someten a tratamiento con una composición de la invención pueden vigilarse rutinariamente por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica para determinar la eficacia de la terapia. El análisis continuo de los datos de dicha observación permite la modificación del régimen de tratamiento durante la terapia a fin de administrar dosis óptimamente eficaces en cualquier momento, y a fin de que pueda determinarse la duración del tratamiento. De este modo, el régimen de tratamiento y el protocolo de dosificación pueden modificarse racionalmente a lo largo del curso de la terapia a fin de administrar la cantidad mínima de la composición que exhiba una eficacia satisfactoria, y a fin de que la administración se continúe solamente durante el tiempo necesario para tratar con éxito la afección o el trastorno.

Debido al rápido comienzo del efecto terapéutico exhibido por las composiciones de la invención, estas composiciones presentan ventajas particulares sobre formulaciones anteriores de celecoxib para el tratamiento de trastornos agudos mediados por COX-2, especialmente para el alivio del dolor. Al mismo tiempo, debido a la larga duración del efecto terapéutico exhibido por las composiciones de la invención, estas composiciones presentan ventajas particulares sobre las formulaciones anteriores de celecoxib para el tratamiento de trastornos crónicos mediados por COX-2, en los casos es que es especialmente deseable el tratamiento una sola vez al día. Las composiciones de la invención son singularmente ventajosas en los casos en que se requiere una combinación de comienzo rápido y larga duración del efecto terapéutico.

Las presentes composiciones pueden utilizarse en terapias de combinación con opioides y otros analgésicos, con inclusión de analgésicos narcóticos, antagonistas del receptor Mu, antagonistas del receptor Kappa, analgésicos no narcóticos (es decir, no adictivos), inhibidores de la absorción de monoaminas, agentes reguladores de la adenosina, derivados cannabinoides, antagonistas de la Sustancia P, antagonistas del receptor de neuroquinina-1 y bloqueadores de los canales de sodio, entre otros. Terapias de combinación preferidas comprenden el uso de una composición de la invención con uno o más compuestos seleccionados de aceclofenaco, acemetacín, ácido e-acetamidocaproico, acetaminofeno, acetaminosalol, acetanilida, ácido acetilsalicílico (aspirina), S-adenosilmetionina, alclofenaco, alfentanil, alilprodina, alminoprofeno, aloxiprín, alfaprodina, bis(acetilsalicilato) de aluminio), amfenaco, aminoclortenoxazín, ácido 3-amino-4-hidroxibutírico, 2-amino-4-picolina, aminopropilón, aminopirina, amixetrina, salicilato de amonio, ampiroxicam, amtolmetin guacil, anileridina, antipirina, salicilato de antipirina, antrafenina, apazona, bendazac, benorilato, benoxaprofeno, benzpiperilón, benzidamina, bencilmorfina, bermoprofeno, bezitramida, a-bisabolol, bromfenaco, p-bromoacetanilida, acetato del ácido 5-bromosalicílico, bromosaligenina, bucetina, ácido buclóxico, bucoloma, bufexamac, bumadizón, buprenorfina, butacetín, butibufeno, butofanol, acetilsalicilato de calcio, carbamazepina, carbifeno, carprofeno, carsalam, clorobutanol, clortenoxazín, salicilato de colina, cinchofeno, cinmetacín, ciramadol, clidanac, clometacín, clonitazeno, clonixín, clopirac, clavo, codeína, metil-bromuro de codeína, fosfato de codeína, sulfato de codeína, cropropamida, crotetamida, desomorfina, dexoxadrol, dextromoramida, dezocina, diampromida, diclofenac-sodio, difenamizol, difenpiramida, diflunisal, dihidrocodeína, enol-acetato de dihidrocodeinona, dihidromorfina, acetilsalicilato de dihidroxialuminio, dimenoxadol, dimep-heptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetil, dipipanona, diprocetil, dipirona, ditazol, droxicam, emorfazona, ácido enfenámico, epirizol, eptazocina, etersalato, etenzamida, etoheptazina, etoxazeno, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etodolac, etofenamato, etonitazeno, eugenol, felbinac, fenbufeno, ácido fenclózico, fendosal, fenoprofeno, fentanil, fentiazac, fepradinol, feprazona, floctafenina, ácido flufenámico, flunoxaprofeno, fluoresona, flupirtina, fluproquazona, flurbiprofeno, fosfosal, ácido gentisic, glafenina, glucametacín, salicilato de glicol, guayazuleno, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, ibufenaco, ibuprofeno, ibuproxam, salicilato de imidazol, indometacina, indoprofeno, isofezolac, isoladol, isometadona, isonixina, isoxepac, isoxicam, cetobemidona, cetoprofeno, cetorolac, p-lactofenetida, lefetamina, levorfanol, lofentanil, lonazolac, lornoxicam, doxoprofeno, acetilsalicilato de lisina, acetilsalicilato de magnesio, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, meperidina, meptazinol, mesalamina, metazocina, hidrocloruro de metadona, metotrimeprazina, ácido metiazínico, metofolina, metopón, mofebutazona, mofezolac, morazona, morfina, hidrocloruro de morfina, sulfato de morfina, salicilato de morfolina, mirofina, nabumetona, nalbufina, salicilato de 1-naftilo, naproxeno, narceína, nefopam, nicomorfina, nifenazona, ácido niflúmico, nimesulida, 5'-nitro-2'-propoxiacetanilida, norlevorfanol, normetadona, normorfina, norpipanona, olsalazina, opio, oxaceprol, oxametacina, oxaprozina, oxicodona, oximorfona, oxifenbutazona, papaveretum, paranilina, parsalmida, pentazocina, perisoxal, fenacetina, fenadoxona, fenazocina, hidrocloruro de fenazopiridina, fenocol, fenoperidina, fenopirazona, acetilsalicilato de fenilo, fenilbutazona, salicilato de fenilo, feniramidol, picetoprofeno, piminodina, pipebuzona, piperilona, piprofeno, pirazolac, piritramida, piroxicam, pranoprofeno, proglumetacina, proheptazina, promedol, propacetamol, propiram, propoxifeno, propifenazona, proquazona, ácido protizínico, ramifenazona, remifentanil, metilsulfato de rimazolio, salacetamida, salicina, salicilamida, ácido salicilamida o-acético, ácido salicilsulfúrico, salsalte, salverina, simefrida, salicilato de sodio, sufentanil, sulfasalazina, sulindac, superoxido-dismutasa, suprofeno, suxibuzona, talniflumato, tenidap, tenoxicam, terofenamato, tetrandrina, tiazolinobutazona, ácido tiaprofénico, tiaramida, tilidina, tinoridina, ácido tolfenámico, tolmetina, tramadol, tropesina, viminol, xenbucina, ximoprofeno, zaltoprofeno y zomepirac (véase The Merck Index, edición 12ª (1996), Therapeutic Category and Biological Activity Index, listas encabezadas en dicha publicación "Analgesic", "Anti-inflammatory" y "Antipiretic").

Terapias de combinación particularmente preferidas comprenden el uso de una composición de la invención con un compuesto opioida, más particularmente donde el compuesto opioide es codeína, meperidina, morfina o un derivado de los mismos.

El compuesto a administrar en combinación con un fármaco inhibidor selectivo de la COX-2 puede formularse por separado del fármaco o co-formulado con el fármaco en una composición de la invención. Cuando se co-formula un fármaco inhibidor selectivo de la COX-2 con un segundo fármaco, por ejemplo un fármaco opioida, el segundo fármaco puede formularse en forma de liberación inmediata, de comienzo rápido, de liberación sostenida o de liberación dual.

Una unidad de dosificación que contiene una cantidad particular de un fármaco inhibidor selectivo de la COX-2, preferiblemente celecoxib, puede seleccionarse para admitir cualquier frecuencia deseada de administración utilizada para conseguir una dosificación diaria deseada. La dosificación diaria y la frecuencia de administración, y por tanto la selección de una unidad de dosificación apropiada, depende de una diversidad de factores, que incluyen la edad, el peso, el sexo y el estado médico del individuo, así como la naturaleza y gravedad de la afección o trastorno, y por tanto pueden variar ampliamente.

La composición contiene de modo preferible aproximadamente 1% a aproximadamente 95%, con preferencia aproximadamente 10% a aproximadamente 90%, de modo más preferible aproximadamente 25% a aproximadamente 85%, y de modo todavía más preferible aproximadamente 30% a aproximadamente 80%, en peso del fármaco inhibidor selectivo de la COX-2.

Una composición de la invención se prepara preferiblemente en la forma de unidades de dosificación discretas, cada una de las cuales contiene una cantidad predeterminada del fármaco inhibidor selectivo de la COX-2, tales como tabletas, píldoras, cápsulas duras o blandas, rótulas, sellos, polvos dosificables, gránulos, suspensiones, elixires u otros líquidos, o cualquier otra forma adaptada razonablemente para administración oral. Las tabletas, píldoras y análogas pueden prepararse adicionalmente con o sin revestimientos.

Las composiciones de la invención adecuadas para administración bucal o sublingual incluyen, por ejemplo, rótulas que comprenden un fármaco inhibidor selectivo de la COX-2 en una base saborizada, tal como sacarosa, y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden celecoxib en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga.

Formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes utilizados comúnmente en la técnica, tales como agua. Tales composiciones pueden comprender también, por ejemplo, agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, así como agentes edulcorantes, saborizantes, y perfumantes.

Los excipientes útiles en las composiciones de la invención pueden ser líquidos, semi-sólidos, sólidos o combinaciones de los mismos. Composiciones que contienen excipientes de la invención pueden prepararse por cualquier método adecuado de la farmacia que incluye el paso de poner en asociación uno o más excipientes con el fármaco inhibidor selectivo de la COX-2, en una combinación de formas disueltas, en suspensión, de nanopartículas, de micropartículas o de liberación controlada, liberación lenta, liberación programada, liberación temporizada, liberación pulsátil, liberación sostenida o liberación prolongada del mismo. En general, tales composiciones se preparan por mezcla de forma uniforme e íntima del fármaco con un diluyente líquido o finamente dividido, o ambos, y luego, en caso necesario o deseado, encapsulación o conformación del producto. Por ejemplo, una tableta puede prepararse por compresión o moldeo de un polvo o gránulos de un fármaco inhibidor selectivo de la COX-2, junto con uno o más excipientes. Pueden prepararse tabletas comprimidas por compresión, en una máquina adecuada, de una composición que fluye libremente, tal como polvo o gránulos, que comprende el fármaco mezclado opcionalmente con uno o más agentes aglomerantes, lubricantes, diluyentes inertes, agentes humectantes y/o agentes dispersantes. Pueden prepararse tabletas moldeadas por moldeo, en una máquina adecuada, del fármaco humedecido con un diluyente líquido inerte.

Las composiciones de la invención comprenden típicamente un fármaco inhibidor selectivo de la COX-2 en una cantidad deseada mezclado con uno o más excipientes seleccionados del grupo constituido por diluyentes, desintegradores, agentes aglomerantes, adhesivos, agentes humectantes, lubricantes, y agentes anti-adherentes farmacéuticamente aceptables. Adicionalmente, las nanopartículas, micropartículas y/o partículas de liberación controlada, liberación lenta, liberación programada, liberación temporizada, liberación pulsátil, liberación sostenida o liberación prolongada del fármaco, en caso de estar presentes, pueden contener opcionalmente uno o más polímeros de matriz y/o agentes modificadores de la superficie. Las partículas de fármaco pueden agregarse en cuentas que se envuelven en un recubrimiento que confiere propiedades de liberación controlada, liberación lenta, liberación programada, liberación temporizada, liberación pulsátil, liberación sostenida o liberación prolongada al fármaco en dichas cuentas.

Por selección y combinación de los excipientes, pueden proporcionarse composiciones que exhiben una eficiencia mejorada con respecto a, entre otras propiedades, eficacia, biodisponibilidad, tiempo de aclaramiento, estabilidad, compatibilidad de fármaco y excipientes, seguridad, perfil de disolución, perfil de desintegración, y/u otras propiedades farmacocinéticas, químicas y/o físicas. En los casos en que la composición se formula como una tableta, la combinación de excipientes seleccionados proporciona tabletas que pueden exhibir mejora, entre otras propiedades, en perfil de disolución, dureza, resistencia al aplastamiento, y/o friabilidad.

Las composiciones de la invención comprenden opcionalmente uno o más diluyentes farmacéuticamente aceptables como excipientes. Diluyentes adecuados incluyen ilustrativamente, sea individualmente o en combinación, lactosa, con inclusión de lactosa anhidra y lactosa monohidratada; almidones, con inclusión de almidón directamente compresible y almidones hidrolizados (v.g., Celutab^{TM} y Emdex^{TM}); manitol; sorbitol; xilitol; dextrosa (v.g., Cerelose^{TM} 2000) y dextrosa monohidratada; fosfato de calcio dibásico dihidratado; diluyentes basados en sacarosa; azúcar glas; sulfato de calcio monobásico monohidratado; sulfato de calcio dihidratado; lactato de calcio trihidratado granular; dextratos; inositol; sólidos de cereales hidrolizados; amilosa; celulosas, con inclusión de celulosa microcristalina, fuentes de grado alimentario de celulosa \alpha y amorfa (v.g., Rexcel^{TM}) y celulosa en polvo; carbonato de calcio; glicina; bentonita; polivinilpirrolidona; y análogos. Tales diluyentes, en caso de estar presentes, constituyen en total aproximadamente 5% a aproximadamente 99%, con preferencia aproximadamente 10% a aproximadamente 85%, y de modo más preferible aproximadamente 20% a aproximadamente 80%, del peso total de la composición. El diluyente o diluyentes seleccionados exhiben preferiblemente propiedades de flujo adecuadas y, cuando se desean tabletas, compresibilidad.

La lactosa y la celulosa microcristalina, sea individualmente o en combinación, son diluyentes preferidos. Ambos diluyentes son químicamente compatibles con celecoxib. El uso de celulosa microcristalina extragranular (es decir, celulosa microcristalina añadida a una composición granulada en húmedo después de un paso de secado) puede utilizarse para mejorar la dureza (en el caso de las tabletas) y/o el tiempo de desintegración. La lactosa, especialmente lactosa monohidratada, es particularmente preferida. La lactosa proporciona típicamente composiciones que tienen tasas de liberación adecuadas de celecoxib, estabilidad, susceptibilidad de flujo antes de la compresión, y/o propiedades de secado con un coste de diluyente relativamente bajo. La misma proporciona un sustrato de alta densidad que favorece la densificación durante la granulación (cuando se emplea granulación en húmedo) y por consiguiente mejora las propiedades de flujo de la mezcla.

Las composiciones de la invención comprenden opcionalmente uno o más desintegradores farmacéuticamente aceptables como excipientes, particularmente para formulaciones de tabletas. Desintegrantes adecuados incluyen, sea individualmente o en combinación, almidones, con inclusión de almidón-glicolato de sodio (v.g., Explotab^{TM} de PenWest) y almidones de maíz pregelatinizados (v.g., National^{TM} 1551, National^{TM} 1550, y Colorcon^{TM} 1500), arcillas (v.g., Veegum^{TM} HV), celulosas tales como celulosa purificada, celulosa microcristalina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa y carboximetilcelulosa sódica, croscarmelosa sódica (v.g., Ac-Di-Sol^{TM} de FMC), alginatos, crospovidona, y gomas tales como las gomas agar, guar, goma de algarrobilla, karaya, pectina y tragacanto.

Pueden añadirse desintegradores en cualquier paso adecuado durante la preparación de la composición, particularmente antes de la granulación o durante un paso de lubricación antes de la compresión. Tales desintegradores, en caso de estar presentes, constituyen en total aproximadamente 0,2% a aproximadamente 30%, con preferencia aproximadamente 0,2% a aproximadamente 10%, y de modo más preferible aproximadamente 0,2% a aproximadamente 5%, del peso total de la composición.

La croscarmelosa sódica es un desintegrador preferido para la desintegración de tabletas o cápsulas, y, en caso de estar presente, constituye con preferencia aproximadamente 0,2% a aproximadamente 10%, de modo más preferible aproximadamente 0,2% a aproximadamente 7%, y de modo todavía más preferible aproximadamente 0,2% a aproximadamente 5%, del peso total de la composición. La croscarmelosa sódica confiere capacidades de desintegración intragranular excelentes a las composiciones granuladas de la presente invención.

Las composiciones de la invención comprenden opcionalmente uno o más agentes aglomerantes o adhesivos farmacéuticamente aceptables como excipientes, particularmente para formulaciones de tabletas. Tales agentes aglomerantes y adhesivos imparten preferiblemente una cohesión suficiente al polvo que se transforma en tabletas para permitir las operaciones normales de procesamiento tales como clasificación por tamaños, lubricación, compresión y empaquetamiento, pero permiten todavía que la tableta se desintegre y la composición sea absorbida después de su ingestión. Agentes aglomerantes y adhesivos adecuados incluyen, individualmente o en combinación, goma arábiga; tragacanto; sacarosa; gelatina; glucosa; almidones tales como, pero sin carácter limitante, almidones pregelatinizados (v.g., National^{TM} 1511 y National^{TM} 1500); celulosas tales como, pero sin carácter limitante, metilcelulosa y carmelosa sódica (v.g., Tilose^{TM}); ácido algínico y sales de ácido algínico; silicato de magnesio y aluminio; PEG; goma guar; ácidos polisacáridos; bentonitas; povidona, por ejemplo povidona K-15, K-30 y K-29/32; polimetacrilatos; HPMC; hidroxipropilcelulosa (v.g., Klucel^{TM}); y etilcelulosa (v.g., Ethocel^{TM}). Tales agentes aglomerantes y/o adhesivos, en caso de estar presentes, constituyen en total aproximadamente 0,5% a aproximadamente 25%, con preferencia aproximadamente 0,75% a aproximadamente 15%, y de modo más preferible aproximadamente 1% a aproximadamente 10%, del peso total de la composición.

Las composiciones de la invención comprenden opcionalmente uno o más agentes humectantes farmacéuticamente aceptables como excipientes. Tales agentes humectantes se seleccionan preferiblemente para mantener el fármaco inhibidor selectivo de la COX-2 en asociación estrecha con agua, una condición que se cree mejora la biodisponibilidad de la composición.

Ejemplos no limitantes de agentes tensioactivos que pueden utilizarse como agentes humectantes en composiciones de la invención incluyen compuestos de amonio cuaternario, por ejemplo cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio y cloruro de cetilpiridinio, sulfosuccinato de dioctil-sodio, éteres de polioxietileno-alquilfenilo, por ejemplo nonoxinol 9, nonoxinol 10, y octoxinol 9, poloxámeros (copolímeros de bloques de polioxietileno y polipoxipropileno), glicéridos de ácidos grasos con polioxietileno y aceites, por ejemplo mono- y diglicéridos de polioxietileno(8)-caprílico/cápricos (v.g., Labrasol^{TM} de Gattefossé), polioxietileno(35)-aceite de ricino y polioxietileno(40)-aceite de ricino hidrogenado; alquil-éteres de polioxietileno, por ejemplo cetoestearil-éter de polioxietileno(20), ésteres de ácidos grasos con polioxietileno, por ejemplo estearato de polioxietileno(40), ésteres de polioxietileno-sorbitán, por ejemplo polisorbato 20 y polisorbato 80 (v.g., Tween^{TM} 80 de ICI), ésteres de ácidos grasos con propilen-glicol, por ejemplo laurato de propilen-glicol (v.g., Lauroglicol^{TM} de Gattefossé), lauril-sulfato de sodio, ácidos grasos y sales de los mismos, por ejemplo ácido oleico, oleato de sodio y oleato de trietanolamina, ésteres de ácidos grasos con glicerilo, por ejemplo monoestearato de glicerilo, ésteres de sorbitán, por ejemplo monolaurato de sorbitán, monooleato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán y monoestearato de sorbitán, tiloxapol, y mezclas de los mismos. Tales agentes humectantes, en caso de estar presentes, constituyen en total aproximadamente 0,25% a aproximadamente 15%, con preferencia aproximadamente 0,4% a aproximadamente 10%, y de modo más preferible aproximadamente 0,5% a aproximadamente 5%, del peso total de la composición.

Se prefieren agentes humectantes que son agentes tensioactivos aniónicos. El lauril-sulfato de sodio es un agente humectante particularmente preferido. El lauril-sulfato de sodio, en caso de estar presente, constituye aproximadamente 0,25% a aproximadamente 7%, de modo más preferible aproximadamente 0,4% a aproximadamente 4%, y de modo todavía más preferible aproximadamente 0,5% a aproximadamente 2%, del peso total de la composición.

Las composiciones de la invención comprenden opcionalmente uno o más lubricantes farmacéuticamente aceptables (con inclusión de anti-adherentes y/o deslizantes) como excipientes. Lubricantes adecuados incluyen, individualmente o en combinación, behapato de glicerilo (v.g., Compritol^{TM} 888); ácido esteárico y sales del mismo, con inclusión de estearatos de magnesio, calcio y sodio; aceites vegetales hidrogenados (v.g. Sterotex^{TM}); sílice coloidal; talco; ceras; ácido bórico; benzoato de sodio; acetato de sodio; fumarato de sodio; cloruro de sodio; DL-leucina; PEG (v.g., Carbowax^{TM} 4000 y Carbowax^{TM} 6000); oleato de sodio, lauril-sulfato de sodio; y lauril-sulfato de magnesio. Tales lubricantes, en caso de estar presentes, constituyen en total aproximadamente 0,1% a aproximadamente 10%, con preferencia aproximadamente 0,2% a aproximadamente 8%, y de modo más preferible aproximadamente 0,25% a aproximadamente 5%, del peso total de la composición.

El estearato de magnesio es un lubricante preferido utilizado, por ejemplo, para reducir la fricción entre el equipo y la mezcla granulada durante la compresión de las formulaciones de tabletas.

Anti-adherentes adecuados incluyen talco, almidón de maíz, DL-leucina, lauril-sulfato de sodio y estearatos metálicos. El talco es un anti-adherente o deslizante preferido utilizado, por ejemplo, para reducir la adherencia de la formulación a las superficies del equipo y también para reducir la electricidad estática en la mezcla. El talco, si está presente, constituye aproximadamente 0,1% a aproximadamente 10%, de modo más preferible aproximadamente 0,25% a aproximadamente 5%, y de modo todavía más preferible aproximadamente 0,5% a aproximadamente 2%, del peso total de la composición.

Otros excipientes tales como colorantes, saborizantes y edulcorantes se conocen en la técnica farmacéutica y pueden utilizarse en las composiciones de la presente invención. Las tabletas pueden estar recubiertas, por ejemplo, con un recubrimiento entérico, o carecer de recubrimiento. Las composiciones de la invención pueden comprender adicionalmente, por ejemplo, agentes tampón.

Opcionalmente, pueden utilizarse uno o más agentes efervescentes como desintegradores y/o para mejorar las propiedades organolépticas de las composiciones de la invención. Cuando están presentes en composiciones de la invención para promover la desintegración de la forma de dosificación, están presentes preferiblemente uno o más agentes efervescentes en una cantidad total de aproximadamente 30% a aproximadamente 75%, y con preferencia aproximadamente 45% a aproximadamente 70%, por ejemplo aproximadamente 60%, en peso de la composición.

Aunque las composiciones de dosificación en cápsulas duras y tabletas de la invención pueden prepararse, por ejemplo, por encapsulación directa o compresión directa, las mismas se granulan preferiblemente en húmedo antes de la encapsulación o compresión. La granulación en húmedo, entre otros efectos, densifica las composiciones molidas dando como resultado propiedades de flujo mejoradas, características de compresión mejoradas y una dosificación o dispensación en peso más fácil de las composiciones para encapsulación o fabricación de tabletas. El tamaño de las partículas secundarias resultante de la granulación (es decir, el tamaño de los gránulos) no es especialmente crítico, siendo únicamente importante que el tamaño medio de los gránulos sea preferiblemente tal que permita una manipulación y procesamiento convenientes y, en el caso de las tabletas, permita la formación de una mezcla directamente compresible que forma tabletas farmacéuticamente aceptables.

Las densidades después de vibración y aparente deseadas de los gránulos son por lo general aproximadamente 0,3 g/ml a aproximadamente 1,0 g/ml.

Para las formulaciones de tabletas, la mezcla completa en una cantidad suficiente para fabricar un lote uniforme de tabletas se somete a transformación en tabletas en una máquina convencional de fabricación de tabletas en escala de producción a la presión de compresión normal (por ejemplo, aplicando una fuerza de aproximadamente 1 kN a aproximadamente 50 kN en una matriz típica de fabricación de tabletas). Puede emplearse cualquier dureza de tableta conveniente con respecto a la manipulación, fabricación, almacenamiento e ingestión. Para tabletas de 100 mg, la dureza es preferentemente al menos 4 kP, de modo más preferible al menos aproximadamente 5 kP, y de modo todavía más preferible al menos aproximadamente 6 kP. Para tabletas de 200 mg, la dureza es preferiblemente al menos 7 kP, de modo más preferible al menos aproximadamente 9 kP, y de modo todavía más preferible al menos aproximadamente 11 kP. Sin embargo, la mezcla no debe comprimirse en un grado tan alto que sea posteriormente difícil de conseguir la hidratación cuando se expone al fluido gástrico.

Para formulaciones de tableta, la friabilidad de las tabletas es preferiblemente menor que aproximadamente 1,0%, de modo más preferible menor que 0,8%, y de modo todavía más preferible menor que aproximadamente 0,5% en un ensayo estándar.

Las fracciones primera y segunda del fármaco inhibidor selectivo de la COX-2 pueden coformularse íntimamente, por ejemplo dentro de gránulos individuales que se encapsulan o comprimen en tabletas posteriormente. Alternativamente, las fracciones primera y segunda pueden estar separadas espacialmente en una composición de la invención. Ilustrativamente, dentro de una sola cápsula dura pueden existir gránulos o cuentas separados, por ejemplo cuentas recubiertas, que contengan el fármaco en forma de liberación inmediata o en forma de liberación controlada, liberación lenta, liberación programada, liberación temporizada, liberación pulsátil, liberación sostenida o liberación prolongada. Dentro de una sola tableta de dosificación unitaria, pueden existir capas separadas que contengan el fármaco en forma de liberación inmediata o en forma de liberación controlada, liberación lenta, liberación programada, liberación temporizada, liberación pulsátil, liberación sostenida o liberación prolongada. Por ejemplo, puede prepararse una tableta de fármaco inhibidor selectivo de la COX-2 de dos capas similar a la descrita para naproxeno en la Patente U.S. No. 5.609.884 citada anteriormente.

En una realización particularmente preferida de la presente invención, la segunda fracción del fármaco inhibidor selectivo de la COX-2 se distribuye en una matriz de liberación sostenida que comprende HPMC que tiene una viscosidad, al 2% en agua, de aproximadamente 100 a aproximadamente 800 cP. Las composiciones de esta realización de la invención se conocen por conveniencia en esta memoria como "composiciones de matriz de liberación dual". Cuando se formulan como tabletas, que son una forma de dosificación preferida para esta realización, se hace referencia en esta memoria a tales composiciones como "tabletas de matriz de liberación dual".

Una composición de matriz de la invención comprende HPMC en una cantidad suficiente para extender el perfil de liberación del fármaco inhibidor selectivo de la COX-2. Por regla general, una cantidad de este tipo es aproximadamente 0,1% a aproximadamente 40%, con preferencia aproximadamente 5% a aproximadamente 30%, por ejemplo aproximadamente 10% en peso de la composición. Preferiblemente, la relación en peso de HPMC a la segunda fracción del fármaco inhibidor selectivo de la COX-2 es aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:12, de modo más preferible aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:6.

Las HPMCs varían en la longitud de cadena de su columna vertebral celulósica. Esto afecta directamente a la viscosidad de una dispersión acuosa de la HPMC. La viscosidad se mide normalmente a una concentración de 2% en peso de la HPMC en agua. HPMCs que tienen viscosidad, al 2% en agua, menor que aproximadamente 100 cP, pueden ser útiles, por ejemplo como agentes aglomerantes, pero tienden a no tener propiedades útiles prolongadoras de la liberación para medicamentos. Se dice que tales HPMCs tienen propiedades aglomerantes satisfactorias y propiedades de sostenimiento menos deseables. El término "propiedades aglomerantes" hace referencia en esta memoria a la idoneidad como agente aglomerante para la producción de tabletas por granulación en húmedo, en donde, por ejemplo, HPMC se disuelve en agua para pulverización sobre los polvos secos a granular. El término "propiedades de sostenimiento" en esta memoria hace referencia a la idoneidad como matriz extendedora de la liberación. Las HPMCs con propiedades de sostenimiento satisfactorias son típicamente demasiado viscosas para uso como agente aglomerante en las técnicas de granulación en húmedo. De acuerdo con la presente invención, la(s) HPMC(s) utilizada(s) para formar la matriz extendedora de la liberación de una composición de celecoxib de liberación dual deberían tener una viscosidad, al 2% en agua, de aproximadamente 100 a aproximadamente 8000 cP, con preferencia aproximadamente 1000 a aproximadamente 8000 cP, por ejemplo aproximadamente 4000 cP.

Las HPMCs varían también en el grado de sustitución de los grupos hidroxilo disponibles en la cadena principal celulósica por grupos metoxilo y por grupos hidroxipropoxilo. Con la sustitución de hidroxipropoxilo creciente, la HPMC resultante se vuelve de naturaleza más hidrófila. En las composiciones de matriz de liberación dual de la presente invención se prefiere utilizar HPMCs que tengan aproximadamente 15% a aproximadamente 35%, de modo más preferible aproximadamente 19% a aproximadamente 30%, y de modo muy preferible aproximadamente 19% a aproximadamente 24%, de sustitución con metoxilo, y que tengan aproximadamente 3% a aproximadamente 15%, de modo más preferible aproximadamente 4% a aproximadamente 12%, y de modo muy preferible aproximadamente 7% a aproximadamente 12%, de sustitución con hidroxipropoxilo.

HPMCs que son de naturaleza relativamente hidrófila y son útiles en composiciones de la invención están disponibles ilustrativamente bajo los nombres comerciales Metocel^{TM} de Dow Chemical Co. y Metolose^{TM} de Shin-Etsu Chemical Co. Ejemplos de HPMCs de grado de viscosidad baja, generalmente inadecuadas en las composiciones de la presente invención excepto como agentes aglomerantes, incluyen Metocel^{TM} E5, Metocel^{TM} E15 LV, Metocel^{TM} E50 LV, Metocel^{TM} K100 LV y Metocel^{TM} F50 LV, cuyas soluciones acuosas al 2% en peso tienen viscosidades de 5 cP, 15 cP, 50 cP, 100 cP y 50 cP, respectivamente. Ejemplos de HPMCs que tienen viscosidad media incluyen Metocel^{TM} E4M y Metocel^{TM} K4M, cuyas soluciones acuosas al 2% en peso tienen en ambos casos una viscosidad de 4000 cP. Ejemplos de HPMCs que tienen viscosidad alta incluyen Metocel^{TM} E10M, Metocel^{TM} K15M y Metocel^{TM} K100M, cuyas soluciones acuosas al 2% en peso tienen viscosidades de 10.000 cP, 15.000 cP y 100.000 cP, respectivamente. Diversos productos de HPMC se describen en Anon. (1997) Formulating for Controlled Release with Metocel Premium Cellulose Ethers, Dow Chemical Co. El tipo y el contenido de sustitución con metoxilo e hidroxipropoxilo para productos seleccionados de HPMC se proporcionan a continuación en la Tabla 1.

TABLA 1 Propiedades de productos de HPMC seleccionados

Metocel^{TM} E4MP	Viscosidad nominal, 2% en agua	4.000 cP
(USP 2910)	Metoxilo, %	28-30
	Hidroxipropoxilo, %	7-12
Metocel^{TM} K4MP	Viscosidad nominal, 2% en agua	4.000 cP
(USP 2208)	Metoxilo, %	19-24
	Hidroxipropoxilo, %	7-12
Metocel^{TM} E10MP	Viscosidad nominal, 2% en agua	10.000 cP
(USP 2910)	Metoxilo, %	28-30
	Hidroxipropoxilo, %	7-12
Metocel^{TM} K15MP	Viscosidad nominal, 2% en agua	15.000 cP
(USP 2208)	Metoxilo, %	19-24
	Hidroxipropoxilo, %	7-12

Una HPMC ilustrativa preferida actualmente con propiedades de sostenimiento es una con tipo de sustitución 2208, que designa aproximadamente 19% a aproximadamente 24% de sustitución con metoxilo y aproximadamente 7% a aproximadamente 12% de sustitución con hidroxipropoxilo, y con una viscosidad nominal, al 2% en agua, de aproximadamente 4000 cP. Es especialmente preferido un grado "de liberación controlada" que tiene un tamaño de partícula tal que al menos 90% pasa a través de un tamiz de malla 100. Un ejemplo de una HPMC disponible comercialmente que cumple estas especificaciones es Metocel^{TM} K4M de Dow Chemical Co.

Sin quedar ligado por ninguna hipótesis particular en cuanto al modo en que la matriz de HPMC de acuerdo con la invención proporciona característica superiores de liberación sostenida, se cree que después de la ingestión oral y el contacto con los fluidos gastrointestinales, la HPMC en o próxima a la superficie de las tabletas se hidrata parcialmente y se hincha con ello para formar una capa de gel que tiene el ingrediente activo, v.g., celecoxib, distribuido en una matriz tri-dimensional en ella. Adicionalmente, se cree que esta capa matriz de gel tri-dimensional exterior ralentiza la disolución de la tableta. A media que la capa de gel exterior se disuelve, dispersa o erosiona lentamente, el celecoxib se libera de dicha capa pasando al fluido gastrointestinal, en el cual está disponible para la absorción. Entretanto, la hidratación de la matriz de HPMC avanza gradualmente hacia el centro de la tableta, permitiendo la liberación ulterior del celecoxib a lo largo del tiempo por el mismo proceso descrito hipotéticamente arriba. Dado que el ingrediente activo está distribuido en toda la tableta a una concentración más o menos uniforme por toda la matriz de HPMC, una cantidad prácticamente constante de ingrediente activo puede, de acuerdo con la presente teoría no limitante, liberarse por unidad de tiempo in vivo por disolución, dispersión o erosión de las porciones exteriores de la tableta.

La tasa de liberación global y por consiguiente la disponibilidad del fármaco dependen de la tasa de difusión del fármaco a través de la capa de gel exterior y la tasa de erosión de esta capa de la tableta. Preferiblemente, T-90% (el tiempo requerido para la liberación del 90% del fármaco) in vivo es menor que 24 horas, de tal modo que existe un tiempo de aclaramiento, con lo cual la tableta es adecuada para administración una sola vez al día.

Las tabletas de matriz de liberación dual de la invención pueden prepararse por ejemplo por co-compresión de una primera mezcla granulada que contiene un fármaco inhibidor selectivo de la COX-2 en forma de nanopartículas con una segunda mezcla granulada que contiene un fármaco inhibidor selectivo de la COX-2 en una matriz de HPMC. La primera mezcla granulada puede prepararse de acuerdo con la información proporcionada anteriormente en esta memoria. La segunda mezcla granulada puede prepararse ilustrativamente como sigue.

Un mezclador (v.g., un mezclador Baker Perkins de 60 litros) se carga con lactosa, el fármaco inhibidor selectivo de la COX-2 micronizado, celulosa microcristalina (v.g., un producto Avicel^{TM}), HPMC (v.g., Metocel^{TM} K4M), y un aglomerante (v.g., Pharmacoat^{TM} 603), preferiblemente en este orden. Estos materiales se mezclan, por ejemplo durante 3 minutos con un ajuste lento de la cuchilla principal lento y un ajuste lento de la cuchilla desmenuzadora lento, para formar una mixtura seca en polvo.

La mixtura seca en polvo se somete a granulación en húmedo, convenientemente en el mismo mezclador con la cuchilla principal y la cuchilla desmenuzadora ajustadas a velocidad rápida. Se añade agua en una cantidad y a una tasa apropiadas para la cantidad de mixtura seca en polvo, de modo ilustrativo a aproximadamente 1-1,5 kg/minuto durante aproximadamente 3 minutos. La mixtura granulada en húmedo resultante se mezcla durante un periodo de tiempo adicional para asegurar la distribución uniforme del agua en el granulado. La mixtura granulada húmeda contiene aproximadamente 30% de agua en peso.

La mixtura granulada húmeda se seca, por ejemplo en un secador de lecho fluido Aeromatic con la temperatura de entrada de aire ajustada a aproximadamente 60ºC, para reducir el contenido de humedad a aproximadamente 1% hasta aproximadamente 3% en peso. El contenido de humedad de los gránulos puede observarse, utilizando por ejemplo un Analizador de Humedad Computrac.

Los gránulos secos resultantes se muelen y tamizan, por ejemplo haciéndolos pasar a través de un molino Fitzpatrick (D6A) con tamiz de malla 20, cuchillas hacia delante y ajuste de velocidad media (1500-2500 rpm).

Los gránulos tamizados resultantes se ponen en un mezclador, por ejemplo un mezclador en V Paterson-Kelley de 2 pies cúbicos (56,6 litros). Se añade talco a los gránulos y se mezclan éstos durante aproximadamente 5 minutos. Se añade luego estearato de magnesio a los gránulos y se mezclan los mismos durante aproximadamente 3 minutos. Los gránulos lubricados resultantes están listos para co-compresión junto con la mixtura granulada primeramente para formar tabletas con matriz de liberación dual.

En otra realización particularmente preferida de la presente invención, la segunda fracción del fármaco inhibidor selectivo de la COX-2 está presente en una multiplicidad de cuentas, pelets o gránulos sólidos, cada uno de los cuales tiene un recubrimiento que comprende un polímero, preferiblemente un polímero extendedor de la liberación. Tales cuentas, pelets o gránulos se conocen en esta memoria como "cuentas" o "cuentas recubiertas" y son típicamente densos, duros, sustancialmente esféricos y de friabilidad baja. Las composiciones de esta realización de la invención se conocen por conveniencia de esta memoria como "composiciones de cuentas con recubrimiento de liberación dual". Cuando se formulan como cápsulas, que son una forma de dosificación preferida para esta realización, se hace referencia en esta memoria a tales composiciones como "cápsulas de cuentas recubiertas de liberación dual". En tales cápsulas de cuentas recubiertas de liberación dual pueden existir cuentas separadas de liberación sostenida y liberación inmediata, o cada cuenta puede contener a la vez fracciones de liberación inmediata y de liberación sostenida y tener con ello propiedades de liberación dual. Tales cuentas de liberación dual se describen con mayor detalle más adelante.

En una composición de cuentas recubiertas de liberación dual de la presente invención, tanto si están encapsuladas como si se encuentran en forma de tableta, la primera fracción del fármaco inhibidor selectivo de la COX-2 puede estar presente en cualquier forma adecuada de liberación inmediata, pero preferiblemente se encuentra en forma de nanopartículas y está formulada preferiblemente en cuentas de tamaño similar a las cuentas recubiertas que contienen la segunda fracción de liberación sostenida de celecoxib. Dichas cuentas que contienen la primera fracción de liberación inmediata carecen de recubrimiento o están recubiertas con un material que no ralentiza o prolonga la liberación del celecoxib. Las demandas de una composición de fármaco inhibidor selectivo de la COX-2 de liberación dual se cumplen de modo sorprendentemente satisfactorio por una preparación de cuentas recubiertas de liberación dual en la cual las cuentas que contienen la fracción de liberación sostenida del fármaco inhibidor selectivo de la COX-2 están recubiertas con una capa de barrera que comprende al menos un polímero que prolonga la liberación. Las cuentas contienen opcionalmente excipientes farmacéuticamente aceptables tales como lactosa y celulosa microcristalina, y tienen de modo preferible aproximadamente 0,1 mm a aproximadamente 1,0 mm, de modo más preferible aproximadamente 0,15 mm a aproximadamente 0,5 mm de diámetro. Por ejemplo, las cuentas pueden tener un intervalo de tamaños tal que las mismas pasan a través de un tamiz de 0,425 mm pero son retenidas por un tamiz de 0,18 mm. Las cuentas pueden prepararse por mezcla y granulación del fármaco inhibidor selectivo de la COX-2 con uno o más excipientes, seguido por extrusión, esferonización, secado y tamizado de las partículas al intervalo de tamaños deseado, seguido por aplicación de un polímero, preferiblemente un polímero extendedor de la liberación que recubre las cuentas que contienen dicha fracción del fármaco inhibidor selectivo de la COX-2 que se desea exhiba liberación sostenida.

En otra realización, las cuentas tienen un núcleo que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable tal como almidón o sacarosa, rodeado por una o más envolturas cada una de las cuales comprende una capa interior que contiene el fármaco y una capa exterior de barrera de polímero, preferiblemente una capa de polímero de barrera extendedora de la liberación. Las cuentas de acuerdo con esta realización tienen con preferencia un diámetro de aproximadamente 0,5 mm a aproximadamente 2 mm, de modo más preferible aproximadamente 0,5 mm a aproximadamente 1 mm.

En un recubrimiento de liberación sostenida preferido de acuerdo con la presente invención, las cuentas que contienen la segunda fracción del fármaco inhibidor selectivo de la COX-2 junto con uno o más excipientes están recubiertas con uno o más polímeros seleccionados de HPMC, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilhidroxietilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa (v.g., Surelease^{TM} de Colorcon), acetato de celulosa, carboximetilcelulosa sódica, polímeros y copolímeros de ácido acrílico y ácido metacrílico y ésteres de los mismos (v.g., Eudragit^{TM} RL, Eudragit^{TM} RS, Eudragit^{TM} L100, Eudragit^{TM} S100, Eudragit^{TM} NE), polivinilpirrolidona y polietilenglicoles. Los polímeros pueden combinarse con sustancias solubles en agua tales como azúcar, lactosa y sales para formar un recubrimiento que proporciona una tasa de liberación independiente del pH o dependiente del pH.

Eudragit^{TM} de Rohm Pharma es un nombre comercial aplicado a una gama de productos útiles para recubrimiento con película de partículas de liberación sostenida. Estos productos tienen una solubilidad variable en los fluidos gastrointestinales. Eudragit^{TM} RL y Eudragit^{TM} RS son copolímeros sintetizados a partir de ésteres acrílicos y metacrílicos con un bajo contenido de grupos amonio cuaternarios. Eudragit^{TM} RL y Eudragit^{TM} RS difieren en las relaciones molares de tales grupos amonio a los ésteres neutros de ácido (met)acrílico restantes (1:20 y 1:40 respectivamente). Eudragit^{TM} NE es una dispersión acuosa de un copolímero neutro basado en acrilato de etilo y metacrilato de metilo. Las características de los polímeros Eudragit^{TM} se describen en Eudragit: Sustained-release Formulations for Oral Dosage Forms, Rohm Basic Info 2.

La etilcelulosa, disponible como una dispersión acuosa, por ejemplo bajo el nombre comercial Surelease^{TM}, es otro material adecuado que está disponible en grados diferentes y en calidades especiales para preparación de recubrimientos de barrera. De acuerdo con la invención, se prefiere utilizar etilcelulsoa que tenga una viscosidad de aproximadamente 5 cP a aproximadamente 15 cP, pero pueden utilizarse otros tipos de polímeros basados en celulosa. Se prefiere especialmente utilizar etilcelulosa en combinación con HPMC.

El procedimiento de recubrimiento puede realizarse por medios convencionales empleando, por ejemplo, equipo de pulverización, un lecho fluidizado y equipo para secado y fraccionamiento por tamaños. El líquido utilizado en el procedimiento de recubrimiento contiene uno o más componentes formadores de capa de barrera y uno o más disolventes, tales como etanol, acetona, metil-isobutil-cetona (MIBK), agua y otros bien conocidos en este campo técnico. El líquido de recubrimiento puede encontrarse en la forma de una solución, una dispersión, una emulsión o una masa fundida, dependiendo de la naturaleza específica de los constituyentes del recubrimiento.

Pueden utilizarse opcionalmente plastificantes y pigmentos para modificar las propiedades técnicas o cambiar la permeabilidad del recubrimiento. El recubrimiento tiene de modo preferible propiedades de permeabilidad virtualmente independientes del pH a lo largo de un intervalo de pH de 1,0 a 7,0. A pH más alto, puede observarse una reducción en la tasa de liberación de ciertos fármacos tales como celecoxib, pero esto no se debe a las propiedades de la capa de polímero sino a la solubilidad reducida del fármaco a valores de pH elevados.

Una composición de recubrimiento ilustrativa adecuada de acuerdo con la invención comprende etilcelulosa y HPMC junto con un plastificante tal como citrato de tri-etilo o aceite de coco. Un ejemplo específico de una composición de recubrimiento de este tipo contiene 90% de polímero constituido por etilcelulosa y HPMC en una relación en peso de 55:35 a 80:10, con 10% de citrato de trietilo.

Cada cuenta recubierta que contiene un fármaco inhibidor selectivo de la COX-2 representa una unidad individual de liberación controlada, que libera el fármaco a una tasa predeterminada, preferiblemente independiente de su posición en el tracto gastrointestinal. El perfil de disolución global y la disponibilidad del fármaco dependen de la tasa de difusión del fármaco a través del recubrimiento de liberación sostenida y/o de la tasa de erosión del recubrimiento en el tracto gastrointestinal.

En un proceso para preparación de una composición de cuentas recubiertas, un fármaco inhibidor selectivo de la COX-2 y diluyentes, preferiblemente lactosa y/o celulosa microcristalina, se mezclan y granulan por el método ilustrativo siguiente. El fármaco se añade a una mixtura de lactosa y celulosa microcristalina (v.g., Avicel^{TM} PH-101, Avicel^{TM} RC-581, Avicel^{TM} RC-591 o una mezcla de las mismas) en una cantidad total de 1000-4000 g y se mezcla en seco en un mezclador de cizallamiento alto (v.g., mezclador Niro-Fielder) a una velocidad de mezcladura alta durante 2-5 minutos. Se añade agua (300-700 gramos) y la masa resultante se granula durante 2-5 minutos a velocidad alta.

La extrusión del material resultante puede realizarse por ejemplo en un extrusor NICA E-140 (Lejus Medical AB, Suecia) a través de un tamiz perforado con orificios taladrados de 0,25-1,0 mm de diámetro. La velocidad del agitador y el alimentador se ajustan preferiblemente a los valores mínimos.

La esferonización del material extruido resultante puede conducirse por ejemplo en un Marumerizer NICA (Ferro Mecano AB, Suecia). La velocidad de la placa del Manumerizer se ajusta preferiblemente a 500-10000 rpm. La esferonización continúa durante 2-10 minutos, con aproximadamente 1000 g de material extruido húmedo en la placa durante cada operación.

El secado de las cuentas esferonizadas resultantes puede realizarse en un secador de lecho fluidizado (v.g., Aeromatic AG, Alemania Occidental) a una temperatura de entrada de 50-90ºC. Un dispositivo neto puede colocarse en la parte superior del lecho fluidizado para evitar la pérdida de cuentas a la salida del ciclón. El lote se divide preferiblemente en sub-lotes de 200-800 g. Cada sub-lote se seca durante 10-60 minutos con un volumen de aire de 100-400 m^{3}/h a fin de obtener cuentas individuales en lugar de agregados. En caso necesario, los sub-lotes se mezclan luego y el lote total se seca durante 5-30 minutos a una temperatura final del producto de 40-60ºC. Puede esperarse un rendimiento de cuentas secas de 1600-2000 g.

El tamizado de las cuentas secas resultantes puede realizarse utilizando tamices analíticos. Se seleccionan dos tamices de una serie de aberturas de tamiz, por ejemplo de 850 \mum, 600 \mum, 425 \mum, 300 \mum, 250 \mum y 180 \mum.

Las cuentas del fármaco inhibidor selectivo de la COX-2 fabricadas como anteriormente pueden recubrirse con polímeros, preferiblemente polímeros extendedores de la liberación para preparar cuentas recubiertas de liberación sostenida. Las cuentas de liberación inmediata no se recubren de este modo. Cuentas tanto de liberación sostenida como de liberación inmediata están presentes en una composición de liberación dual de la invención. Por ejemplo, Surelease^{TM} o Eudragit^{TM} RS pueden aplicarse como una dispersión de sólidos al 10-20% en peso, utilizando equipo de recubrimiento por pulverización (v.g., Wurster). La pistola de pulverización se monta a una altura de 0,25 cm a 5 cm por encima del fondo del lecho. Las cuentas preparadas como se ha indicado anteriormente se someten preferiblemente a pre-calentamiento. El recubrimiento se aplica utilizando los parámetros de proceso típicos siguientes: presión de atomización 1,0-3,0 bar, temperatura del aire 50-80ºC, velocidad del aire 100-400 m^{3}/h y flujo de la solución aproximadamente 10-80 ml/minuto.

Las cuentas recubiertas fabricadas como anteriormente, junto con cuentas de liberación inmediata se encapsulan por un proceso convencional de encapsulación.

En un proceso ilustrativo para preparar una composición de la invención que tiene cuentas de liberación dual, la primera fracción de fármaco se dispersa en un medio líquido en el cual el fármaco es sustancialmente insoluble, preferiblemente un medio acuoso, para formar una primera suspensión de fármaco, la cual se muele luego en húmedo. Las condiciones de molienda pueden ser optimizadas fácilmente por una persona con experiencia en la técnica a fin de proporcionar partículas de fármaco con un intervalo de tamaños deseado. La suspensión de fármaco sometida a molienda húmeda se aplica luego en forma de capa por pulverización sobre esferas de azúcar. A continuación, se prepara un recubrimiento de polímero líquido que comprende uno o más polímeros extendedores de la liberación y agua. El recubrimiento de polímero se pulveriza luego encima de las cuentas de azúcar recubiertas con fármaco utilizando cualquier aparato de pulverización adecuado para formar cuentas de liberación sostenida.

A continuación, se prepara una segunda suspensión de fármaco que comprende la segunda fracción del fármaco, de manera similar a la primera suspensión del fármaco. Adicionalmente, se prepara y se somete a molienda húmeda una suspensión desintegradora, que comprende por ejemplo un desintegrador (v.g., croscarmelosa sódica) y agua. La segunda suspensión de fármaco y la suspensión de desintegrador molida se mezclan luego juntas para formar una suspensión fármaco/desintegrador. La suspensión fármaco/desintegrador se pulveriza luego encima de las cuentas de liberación sostenida preparadas como anteriormente utilizando cualquier equipo adecuado de recubrimiento por pulverización. Todas las condiciones de recubrimiento por pulverización pueden ser optimizadas fácilmente por una persona con experiencia en la técnica a fin de proporcionar una tasa deseada de recubrimiento y espesor de capa.

Las cuentas de liberación dual fabricadas como anteriormente se encapsulan por un proceso convencional de encapsulación.

Ejemplos Ejemplo 1 Preparación de polvo de celecoxib de liberación inmediata secado por pulverización

1.: Se preparó una suspensión acuosa de fármaco que comprendía 13,8% de celecoxib, 2,8% de povidona K30, 0,1% de lauril-sulfato de sodio y 83,3% de agua desionizada.

2.: La suspensión de fármaco se sometió a molienda húmeda utilizando un molino húmedo Wily A Bachofen DynoMill modelo KDL en las condiciones siguientes: (a) cámara de molienda: 0,15 litros, modo de lotes; (b) medios de molienda: perlas de vidrio exento de plomo de 0,7-1,0 mm; (c) volumen de los medios de molienda: 125 ml (volumen aparente); (d) velocidad de agitación: 3000 rpm; (e) duración: 60 minutos. El tamaño de partícula mediano en volumen de la suspensión molida se determinó por difracción de la luz, encontrándose un valor de 0,8 \mum.

3.: Se disolvió lactosa anhidra (11% en peso) en la suspensión de fármaco molida.

4.: La suspensión molida se secó luego por pulverización en un secador de pulverización Yamato GB-21 en las condiciones siguientes: (a) recogida del polvo: ciclón; (b) temperatura de entrada: 110-130ºC; (c) temperatura de salida: 60-70ºC; (d) tasa de pulverización: 3-5 ml/min; (e) caudal de aire: 30-50% de la escala total; (f) presión de atomización: 1 bar.

La composición teórica final del polvo secado por pulverización (% del total) era como sigue: 48,3% celecoxib, 41,5% lactosa, 9,7% povidona y 0,5% lauril-sulfato de sodio.

Ejemplo 2 Preparación de cuentas de celecoxib de liberación sostenida recubiertas de película

1.: Se preparó una suspensión acuosa de fármaco que comprendía 30% de celecoxib, 1,1% de povidona K30 y 68,9% de agua desionizada.

2.: La suspensión de fármaco se sometió a molienda húmeda utilizando un molino húmedo Wily A Bachofen DinoMill modelo KDL en las condiciones siguientes: (a) cámara de molienda: 0,3 litros, modo de lotes; (b) medios de molienda: perlas de vidrio exento de plomo de 0,7-1,0 mm; (c) volumen de medios de molienda: 240 ml (volumen aparente); (d) tasa de agitación: 3000 rpm; (e) caudal: 40 ml/min.

3.: Se preparó una dispersión acuosa que comprendía Surelease^{TM} E-7-19010 Clear (Colorcon) (41,2%), HPMC 2910 USP (4,5%) y agua desionizada (53,5%).

4.: La suspensión de fármaco se aplicó en forma de capa por pulverización sobre esferas de azúcar (25 g de esferas de azúcar NF de mallas 20-25) utilizando un procesador rotativo fabricado de encargo, de pulverización tangencial de 3,5 pulgadas (8,75 cm) de acuerdo con las condiciones siguientes: (a) tobera: Paasche VLS, boquilla de la tobera de tamaño 5; (b) presión de atomización: 17 psi (1,20 kg/cm^{2}); (c) velocidad de rotación: 300 rpm; (d) volumen del aire de secado: 3 cfm (84,9 dm^{3}/min); (e) temperatura del aire de secado: 70ºC; (f) tasa de pulverización: 0,2-0,4 g/min.

5.: Se aplicó luego el recubrimiento de polímero encima del recubrimiento de la suspensión de fármaco utilizando el mismo aplicador de lecho fluidizado, la misma configuración, y las mismas condiciones de proceso que en el Paso 4. Se aplicó un nivel de recubrimiento teórico de 6% (basado en el peso de las cuentas recubiertas finales). Las composiciones finales de las cuentas recubiertas de película, basadas en una eficiencia de recubrimiento de 95%, eran como sigue (% del total): 52,5% esfera de azúcar; 40,0% celecoxib; 1,5% povidona; 4,0% sólidos de Surelease^{TM}; 1,5% HPMC.

Ejemplo 3 Preparación de cuentas de celecoxib de liberación dual

1.: Se preparó una suspensión acuosa de desintegrador que comprendía 5,0% de croscarmelosa sódica NF y 95% de agua desionizada.

2.: La suspensión de desintegrador se sometió a molienda húmeda en un molino micronizador McCrone (modelo 232) en las condiciones siguientes: (a) cámara de molienda: polietileno, modelo 232J de McCrone con cápsula 232P; (b) medios de molienda: 48 cilindros de ágata, modelo 232A; (c) cantidad molida: 3 g de croscarmelosa sódica, 20 ml de agua; (d) cantidad de agua para lavado: 57 ml (mezclada con la suspensión molida); (e) duración de molienda: 10 minutos.

3.: Se preparó una suspensión acuosa de fármaco que comprendía 30% de celecoxib, 1,1% de povidona K30 y 68,9% de agua desionizada, y se molió de acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 2.

4.: La suspensión de desintegrador preparada en el paso 2 se mezcló con la suspensión de fármaco preparada en el paso 3 para formar una suspensión fármaco/desintegrador. La composición de la suspensión fármaco/desintegrador, en peso, era como sigue: 22,6% de celecoxib, 0,9% de povidona, 1,3% de croscarmelosa sódica y 75,2% de agua desionizada.

5.: La suspensión fármaco/desintegrador se aplicó por pulverización sobre cuentas recubiertas de película (preparadas como en el Ejemplo 2) utilizando un procesador rotativo fabricado de encargo, de pulverización tangencial de 3,5 pulgadas (8,75 cm) en las condiciones siguientes: (a) tobera: Paasche VLS, boquilla de la tobera de tamaño 5, (b) presión de atomización: 17 psi (1,20 kg/cm^{2}); (c) velocidad de rotación: 300 rpm; (d) volumen del aire de secado: 3 cfm (84,9 dm^{3}/min); (e) temperatura del aire de secado: 70ºC; (f) tasa de pulverización: 0,2-0,4 g/min.

La composición final de las cuentas de liberación dual, suponiendo 90% a 95% de eficiencia de recubrimiento, era como sigue (% del total): 40,8% esfera de azúcar; 31,3% celecoxib (capa de liberación sostenida); 1,1% povidona; 3,1% sólidos de Surelease^{TM}; 1,3% HPMC; 20,5% celecoxib (capa de liberación inmediata); 0,8% povidona (capa de liberación inmediata); 1,1% croscarmelosa sódica (capa de liberación inmediata).

Ejemplo 4

Se prepararon cuatro formulaciones de cápsulas de gelatina dura prototipo diferentes (Cápsulas de liberación dual A y B, Cápsula de liberación sostenida C y Cápsula de liberación inmediata D) que contenían cuantas y/o polvo producidos en los Ejemplos 1-3, anteriores. Todas las cápsulas se prepararon utilizando cápsulas de gelatina dura opacas blancas Capsugel^{TM} tamaño #0 ConiSnap^{TM}.

Los diseños de formulación se muestran a continuación en la Tabla 2. Las Cápsulas A y B contenían cada una un componente de liberación inmediata y un componente de liberación sostenida. La Cápsula C contenía solamente un componente de liberación sostenida, mientras que la Cápsula D contenía solamente un componente de liberación inmediata.

TABLA 2 Diseño de formulación de las Cápsulas A-D

Formulación de Cápsula	Componente de	Componente de	Componente de
	Liberación Inmediata	Liberación Sostenida	Liberación Dual
A	Polvo secado por	Cuentas recubiertas	-
	pulverización (160 mg)	de película (300 mg)
B	-	-	Cuentas de liberación
			dual (400 mg)
C	-	Cuentas recubiertas	-
		de película (500 mg)
D	Polvo secado por	-	-
	pulverización (400 mg)

Como se muestra en la Tabla 2, la Cápsula A contenía 160 mg de polvo de liberación inmediata secado por pulverización (que contenía aproximadamente 80 mg de celecoxib) preparado como se describe en el Ejemplo 1 y 300 mg de cuentas de liberación sostenida recubiertas de película (que contenían aproximadamente 120 mg de celecoxib) preparadas como se describe en el Ejemplo 2. La Cápsula B contenía 400 mg de cuentas de liberación dual preparadas como se describe en el Ejemplo 3. La Cápsula C contenía 500 mg de cuentas recubiertas de película preparadas como se describe en el Ejemplo 2. La Cápsula D contenía 400 mg de polvo secado por pulverización preparado como se describe en el Ejemplo 1. La carga total de celecoxib de cada una de las cuatro formulaciones de cápsula era aproximadamente 200 mg.

Ejemplo 5

Las cápsulas A-D y una cápsula comercial de celecoxib de 200 mg (liberación inmediata) se ensayaron en un ensayo de disolución estándar USP realizado utilizando un auto-muestreador Hanson modelo SIP en las condiciones siguientes: (a) el medio de disolución era 1 litro de fosfato de sodio 0,05M con 1% de lauril-sulfato de sodio; (b) las paletas se hicieron girar a 50 rpm; (c) se cargó una sola cápsula por matraz utilizando sumersores de cápsulas de alambre de cobre (3-5 vueltas); (d) se utilizó filtración manual de 45 \mum desde 0 a 1 h y se utilizó automuestreo Hanson desde 2 a 24 h; y (e) se utilizó HPMC con detección UV para analizar el filtrado.

Los resultados del ensayo de disolución, representados en la Figura 1, demuestran que se consigue una liberación dual de celecoxib a partir tanto de la Cápsula A que comprende polvo secado por pulverización y cuentas recubiertas de película, como de la Cápsula B que comprende cuentas de liberación dual. Debe indicarse que el medio de disolución se seleccionó para proporcionar disolución en menos de 30 minutos, no necesariamente para reflejar la disolución in vivo.

Claims

1. Una composición farmacéutica que comprende una o más unidades de dosificación suministrables por vía oral, cada una de las cuales comprende una primera fracción de un fármaco inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 de solubilidad baja en agua en una cantidad de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 400 mg, encontrándose dicha primera fracción en solución en un disolvente farmacéuticamente aceptable y/o presente en partículas sólidas de liberación inmediata que tienen un tamaño de partícula D_{90} menor que aproximadamente 1 \mum; y una segunda fracción del fármaco en una cantidad de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 400 mg, estando presente dicha segunda fracción en partículas sólidas que tienen un tamaño de partícula D_{90} mayor que aproximadamente 25 \mum y/o en partículas de liberación controlada, liberación lenta, liberación programada, liberación temporizada, liberación pulsátil, liberación sostenida o liberación prolongada; en donde dicha primera fracción y dicha segunda fracción del fármaco están presentes en una relación en peso de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1:10.

2. Una composición farmacéutica que comprende una o más unidades de dosificación suministrables por vía oral, comprendiendo cada una una primera fracción de un fármaco inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 de solubilidad baja en agua en una cantidad de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 400 mg, encontrándose dicha primera fracción en solución en un disolvente farmacéuticamente aceptable y presente en partículas sólidas de liberación inmediata que tienen un tamaño de partícula D_{50} menor que aproximadamente 5 \mum; y una segunda fracción del fármaco en una cantidad de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 400 mg, estando presente dicha segunda fracción en partículas sólidas que tienen un tamaño de partícula D_{90} mayor que aproximadamente 25 \mum y/o en partículas de liberación controlada, liberación lenta, liberación programada, liberación temporizada, liberación pulsátil, liberación sostenida o liberación prolongada; en donde dicha primera fracción y dicha segunda fracción del fármaco están presentes en una relación en peso de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1:10.

3. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, en la cual dicha segunda fracción del fármaco se encuentra en forma de partículas de liberación controlada, liberación lenta, liberación programada, liberación temporizada, liberación pulsátil, liberación sostenida o liberación prolongada.

4. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, en la cual dicha segunda fracción del fármaco está presente en partículas sólidas que tienen un tamaño de partícula D_{90} mayor que aproximadamente 25 \mum y en forma de partículas de liberación controlada, liberación lenta, liberación programada, liberación temporizada, liberación pulsátil, liberación sostenida o liberación prolongada.

5. Una composición farmacéutica que comprende una o más unidades de dosificación suministrables por vía oral, comprendiendo cada una una primera fracción de un fármaco inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 de solubilidad baja en agua en una cantidad de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 400 mg, estando presente dicha primera fracción en partículas sólidas de liberación inmediata que tienen un tamaño de partícula D_{50} menor que aproximadamente 5 \mum; y una segunda fracción del fármaco en una cantidad de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 400 mg, estando presente dicha segunda fracción en partículas sólidas que tienen un tamaño de partícula D_{90} mayor que aproximadamente 25 \mum y/o en forma de partículas de liberación controlada, liberación lenta, liberación programada, liberación temporizada, liberación pulsátil, liberación sostenida o liberación prolongada; en donde dicha primera fracción y dicha segunda fracción del fármaco están presentes en una relación en peso de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1:10.

6. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la cual el fármaco inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 es un compuesto de fórmula

7

en donde R^{3} es un grupo metilo o amino, R^{4} es hidrógeno o un grupo alquilo o alcoxi C_{1-4}, X es N o CR^{5} donde R^{5} es hidrógeno o halógeno; e Y y Z son independientemente átomos de carbono o nitrógeno que definen átomos adyacentes de un anillo de 5 a 6 miembros que está insustituido o sustituido en una o más posiciones con grupos oxo, halo, metilo o halometilo.

7. La composición de la reivindicación 6, en la cual el anillo de 5 a 6 miembros se selecciona del grupo constituido por anillos de ciclopentenona, furanona, metilpirazol, isoxazol y piridina sustituidos en no más de una posición.

8. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la cual el fármaco inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 se selecciona de celecoxib, deracoxib, valdecoxib, rofecoxib, 5-cloro-3-(4-metilsulfonil)fenil-2-(2-metil-5-piridinil)piridina, 2-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-ciclopenten-1-ona y ácido (S)-6,8-dicloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico.

9. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la cual el fármaco inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 es celecoxib.

10. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la cual dicha primera fracción del fármaco se encuentra en solución en un disolvente farmacéuticamente aceptable.

11. La composición de la reivindicación 10, en la cual el disolvente comprende polietilenglicol.

12. La composición de la reivindicación 10, en la cual las partículas que comprenden dicha segunda fracción del fármaco se encuentran en suspensión estable en una solución matriz que comprende dicha primera fracción del fármaco.

13. La composición de la reivindicación 12 que se encuentra en la forma de cápsulas blandas de dosis unitaria.

14. La composición de la reivindicación 1, en la cual dicha primera fracción del fármaco está presente en partículas sólidas de liberación inmediata que tienen un tamaño de partícula D_{50} menor que aproximadamente 5 gm.

15. La composición de la reivindicación 14, que se encuentra en la forma de cápsulas duras de dosis unitaria.

16. La composición de la reivindicación 15, en la cual dicha primera fracción y dicha segunda fracción del fármaco están presentes en gránulos o cuentas separados dentro de las cápsulas.

17. La composición de la reivindicación 16, en la cual dicha segunda fracción del fármaco está presente en una multiplicidad de cuentas recubiertas que tienen propiedades de liberación controlada, liberación lenta, liberación programada, liberación temporizada, liberación pulsátil, liberación sostenida o liberación prolongada.

18. La composición de la reivindicación 17, en la cual las cuentas tienen cada una un recubrimiento de liberación sostenida que comprende uno o más polímeros farmacéuticamente aceptables extendedores de la liberación.

19. La composición de la reivindicación 18, en la cual dicha primera fracción del fármaco está presente en una multiplicidad de cuentas similares en tamaño a las cuentas que contienen dicha segunda fracción del fármaco, pero que carecen de recubrimiento o tienen un recubrimiento que no es un recubrimiento de liberación controlada, liberación lenta, liberación programada, liberación temporizada, liberación pulsátil, liberación sostenida o liberación prolongada.

20. La composición de la reivindicación 18, en la cual los polímeros extendedores de la liberación se seleccionan de etilcelulosa y polímeros y copolímeros de ácido acrílico, ácido metacrílico y ésteres de los mismos.

21. La composición de la reivindicación 15, en la cual dicha primera fracción y dicha segunda fracción del fármaco están presentes juntas en cuentas, teniendo cada cuenta individual propiedades de liberación dual.

22. La composición de la reivindicación 21, en la cual cada cuenta tiene un capa interior de liberación sostenida que contiene dicha segunda fracción del fármaco y una capa exterior de liberación inmediata que contiene dicha primera fracción del fármaco.

23. La composición de la reivindicación 14 que se encuentra en la forma de tabletas de dosis unitaria.

24. La composición de la reivindicación 23, en la cual dicha primera fracción y dicha segunda fracción del fármaco están presentes en capas separadas dentro de las tabletas.

25. La composición de la reivindicación 24, en la cual dicha segunda fracción del fármaco está presente en partículas que tienen propiedades de liberación controlada, liberación lenta, liberación programada, liberación temporizada, liberación pulsátil, liberación sostenida o liberación prolongada.

26. La composición de la reivindicación 25, en la cual dicha segunda fracción del fármaco está distribuida en una matriz de liberación sostenida que comprende hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad, al 2% en agua, de aproximadamente 100 a aproximadamente 8000 cP.

27. La composición de la reivindicación 1, en la cual la composición está adaptada para administración oral de una a aproximadamente cuatro unidades de dosificación una sola vez al día.