BRPI0620236A2

BRPI0620236A2 - péletes dilacerantes

Info

Publication number: BRPI0620236A2
Application number: BRPI0620236-5A
Authority: BR
Inventors: Polonca Kuhar; Peter Svete; Judita Sirca
Original assignee: Lek Pharmaceuticals
Priority date: 2005-12-23
Filing date: 2006-12-21
Publication date: 2011-11-01
Also published as: AU2006328880A1; US20100034887A1; CN101340894A; CN101340894B; JP2009520732A; CA2632039A1; WO2007071420A1; EP1978934A1; EA200801449A1

Abstract

PéLETES DI LACERANTES. Na presente invenção, descreve-se uma nova formulação farmacêutica de péletes dilacerantes que compreendem no núcleo uma altadose de uma substância ativa de baixa potência que é parcamente solúvel em água. A liberação da substância ativa a partir do núcleo ocorre dentro de minutos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PELETES DILACERANTES".

Campo Técnico da Invenção

A presente invenção pertence ao campo de tecnologia farma- cêutica e refere-se a uma formulação farmacêutica com uma desintegração muito rápida.

Mais particularmente, a invenção refere-se a uma formulação farmacêutica de péletes dilacerantes que compreendem no núcleo uma alta dose de uma substância ativa que é poucamente solúvel em água. A Iibera- ção da substância ativa a partir do núcleo ocorre dentro de minutos. Antecedentes da Invenção

Há uma constante necessidade de formulações farmacêuticas seguras e convenientemente administráveis com liberação imediata do in- grediente ativo e rápido início da ação terapêutica.

As formulações convencionais são usualmente econômicas, re- lativamente fáceis de produzir e bem apropriadas particularmente para fár- macos cuja dose eficaz pode ser solubilizada prontamente no trato gastroin- testinal. Os compostos passíveis desta abordagem de desenho de formula- ção incluem fármacos altamente solúveis ou fármacos altamente potentes e poucamente solúveis cuja dose é suficientemente pequena para permitir uma solubilização rápida e completa no trato gastrointestinal.

Ocorrem problemas no caso de compostos com uma pouca so- lubilidade aquosa que requerem um alto nível de exposição sistêmica para atingir a eficácia clínica.

Os péletes que se desintegram a partir de um derivado de pecti- na insolúvel em água, produzidos por extrusão/esferonização demonstraram ser melhores, particularmente quanto a uma liberação rápida, em compara- ção com péletes de celulose microcristalina para doses mais altas de fárma- cos com baixa solubilidade em água, tal como riboflavina (Tho, I. et ai, Eur. J. Pharm. Biopharm. 56:371-80 (2003)). Neles um polímero expande e con- secutivamente o pélete se desintegra.

Nenhuma referência pôde ser encontrada na literatura de paten- tes e científica deste campo científico para solucionar o problema de dispo- nibilizar uma formulação farmacêutica (particularmente na forma de pélete) que permitiria a liberação rápida de substâncias ativas em altas doses e ao mesmo tempo poucamente solúveis em água.

Assim sendo, a presente invenção objetiva preparar uma formu- lação eficaz para liberação dentro de minutos de uma substância ativa em altas doses e parcamente solúvel em água. Sumário da Invenção

No primeiro aspecto, a invenção refere-se a uma formulação farmacêutica que compreende um núcleo de pélete a partir do qual uma alta dose de uma substância ativa que é parcamente solúvel em água pode ser liberada rapidamente.

Em outro aspecto, a invenção refere-se a uma formulação far- macêutica que compreende uma pluralidade de péletes dilacerantes que compreendem pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo que tem pouca solubilidade em água e baixa potência, e outros excipientes farmacêuticos que se desintegram imediatamente depois da exposição a um meio de dis- solução.

Em outro aspecto, a invenção refere-se a uma formulação far- macêutica que se desintegra para formar uma suspensão dentro de 5 min, de preferência dentro de 2 min, e mais preferivelmente, dentro de 1 min, de- pois da exposição ao fluido fisiológico, água ou outro meio de dissolução.

Em outro aspecto, a invenção refere-se a uma formulação far- macêutica que tem uma área superficial específica dos péletes maior do que 0,5 m2/g, de preferência maior do que 1,0 m2/g, e mais preferivelmente, mai- or do que 1,5 m2/g.

Em outro aspecto, a invenção refere-se a uma formulação far- macêutica que compreende um núcleo de pélete que compreende pelo me- nos um excipiente de cada um dos seguintes grupos: um polímero geleifi- cante, uma carga e um tensoativo.

Em outro aspecto, a invenção refere-se a um processo para a preparação de tais formulações farmacêuticas, compreendendo a prepara- ção da mistura dos ingredientes para o núcleo de pélete, granulação com água desmineralizada, e esferonização, secagem e preenchimento dentro de cápsulas ou sachês.

Em outro aspecto, a invenção refere-se ao uso de tais formula- ções farmacêuticas com inibidores de COX-2, particularmente celecoxib, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, para o tratamento de osteoartrite, artrite reumatóide ou outras doenças ou distúrbios tratáveis com inibidores de COX-2, seja isoladamente ou em combinação com outros princípios ati- vos.

Descrição Detalhada da Invenção

Fármacos parcamente solúveis com uma baixa potência, os quais têm de ser, portanto, administrados em uma alta dose, são um grande desafio para desenhar uma formulação com liberação imediata, pois uma rápida e completa dissolução de tais fármacos no trato gastrointestinal é pio- 15 rada. Uma parca solubilidade aquosa e uma lenta velocidade de dissolução resultam freqüentemente e uma absorção baixa e errática, a qual, especial- mente para compostos com um índice terapêutico estreito, resulta em uma toxicidade inesperada ou falha do tratamento.

De acordo com o "Biopharmaceuticals Classification System" (BCS), os fármacos são considerados altamente solúveis quando a concen- tração (dose) mais alta é solúvel em 250 mL ou menos de um meio aquoso na faixa de pH de 1,0-7,5. Senão, a substância farmacológica é considerada poucamente solúvel.

Um produto farmacológico com liberação imediata caracteriza-se como um produto de dissolução rápida quando não menos do que 85% da quantidade marcada da substância farmacológica se dissolvem dentro de 30 min, usando o Aparelho USP I (Aparelho de Cesta) a 100 rpm ou o Aparelho USP II (Aparelho com Pá) a 50 rpm, em um volume de 900 mL, ou Líquido Gástrico (SGF) USP sem enzimas; (ii) um tampão de pH 4,5; e (iii) um tam- pão de pH 6,8 ou Líquido Intestinal Simulado (SIF) USP sem enzimas. Se- não, o produto farmacológico é considerado como sendo um produto com dissolução lenta. Caso a substância farmacológica ativa contribua com uma alta porcentagem para a composição da forma de dosagem final, a implementação de abordagens tradicionais para aumentar a solubilidade também é limitada.

A mais apropriada entre estas técnicas é reconhecidamente a redução do tamanho de partícula, que aumenta eficazmente a razão da área superficial para o volume, aumentando desta forma a velocidade de dissolu- ção no trato gastrointestinal e promovendo a absorção. As várias tecnologias usadas para reduzir o tamanho de partícula incluem micronização, nanoni- zação, e tecnologia de fluidos supercríticos. A micronização, como um méto- do mais comumente usado, pode ter duas desvantagens importantes: agre- gação, que freqüentemente anula qualquer melhora na dissolução, e em se- guida, redução do tamanho de partícula e baixa fluidez das articulas moídas, que aumentam as dificuldades durante a prensagem direta de comprimidos ou o preenchimento de cápsulas. Portanto, a formulação que consiste em uma substância ativa micronizada, que mantém o efeito positivo da moagem, tal como uma grande área superficial específica, e ao mesmo tempo, supera as dificuldades potenciais resultantes da micronização, seria a solução ideal dos problemas supramencionados.

Descobriu-se surpreendentemente que os péletes, caso formu- lados usando uma mistura apropriada de excipientes, podem ser a forma de dosagem perfeita para liberação imediata de fármacos com pouca solubili- dade aquosa e baixa potência. Devido aos seus tempos de desintegração extremamente curtos, tais péletes foram denominados péletes dilacerantes.

Os péletes dilacerantes têm uma composição específica que permite que eles se desintegrem para formar uma suspensão dentro de 5 min, de preferência dentro de 2 min, e mais preferivelmente, dentro de 1 min, depois da exposição ao fluido fisiológico, água ou outro meio de dissolução.

Devido a um aumento quase imediato da superfície de contato, uma rápida dissolução do ingrediente ativo, e portanto, um rápido início do efeito terapêutico são conseguidos. Como os péletes têm um formato subs- tancialmente redondo e com um diâmetro relativamente grande, tal como 0,5 a 1 mm, eles têm uma excelente fluidez e podem ser facilmente encapsula- dos dentro de cápsulas, tais como cápsulas de gelatina duras.

Tal formulação (péletes) é particularmente benéfica no caso de partículas que apresentam uma fluidez deficiente devido ao seu formato (por exemplo, cristais em forma de agulhas) ou às propriedades físicas da super- fície das partículas (morfologia, coesividade, eletrostática, etc.).

Outra vantagem dos péletes dilacerantes em comparação com outras formulações disponíveis atualmente é sua superfície porosa que per- mite uma rápida penetração do meio de dissolução para dentro do pélete, e consecutivamente, um tempo de desintegração extremamente curto dos pé- letes.

Além disso, descobriu-se surpreendentemente que os péletes dilacerantes têm uma grande área superficial específica que é comparável à do ingrediente ativo micronizado dentro deles. A área superficial específica dos péletes significa a soma da área superficial específica da superfície e dos poros dentro dos péletes. Uma grande área superficial específica signifi- ca que ela é maior do que 0,5 m2/g, de preferência maior do que 1,0 m2/g, e mais preferivelmente, maior do que 1,5 m2/g.

Por causa da grande área superficial específica dos péletes, o meio de dissolução que penetra dentro do pélete tem uma grande área su- perficial de contato com o ingrediente ativo disponível e começa imediata- mente a dissolvê-lo. Portanto, a dissolução do ingrediente ativo no pélete começa mesmo antes de o pélete ser desintegrado. Devido a este fato, a dissolução do ingrediente ativo é mesmo mais rápida do que seria quando se usa péletes com uma área específica menor, e portanto, um rápido início do efeito terapêutico é acelerado.

Em vez de um componente insolúvel, como relatado nas técni- cas anteriores, usa-se um excipiente solúvel, isto é, um polímero geleifican- te. Com esta diferença, o seguinte efeito é conseguido: depois de um seu contato com um meio aquoso, a dissolução do polímero é iniciada, e desta forma, a estrutura do pélete é destruída, e consegue-se uma aceleração adi- cional da desintegração do pélete.

Os exemplos de fármacos com parca solubilidade que poderiam ser usados na presente invenção incluem, porém sem limitações, ziprasido- na, raloxifeno, fenobarbital, danazol, cetoconazol, sertralina, claritomicina, e similares. A formulação descrita acima é apropriada também para inibidores de COX-2, tais como nimessulida, etoricoxib, e especialmente apropriada para celecoxib.

A quantidade do fármaco na composição farmacêutica pode ser 50-90%, de preferência 60-85%, e mais preferivelmente, 70-80%.

Assim sendo, a dose do ingrediente farmacêutico ativo nessa composição farmacêutica poderia ser tão grande quanto 500 mg.

Além da substância ativa, o núcleo do pélete pode compreender os seguintes excipientes: uma carga um polímero geleificante (qualquer um deles pode ter também a função de um auxiliar de extrusão/esferonização, um tensoativo, e opcionalmente, um aglutinante.

Mais comumente, a celulose microcristalina pode ser usada co- mo um auxiliar de extrusão/esferonização. Ela pode ter qualquer forma co- mercializada no mercado, bem como celulose microcristalina silicificada, e similares. A quantidade do auxiliar de extrusão/esferonização pode ser de pelo menos 5%, de preferência 6-10%, e mais preferivelmente 8-15%.

A carga pode ser escolhida entre celulose em pó, sorbitol, mani- tol, vários tipos de lactose, fosfatos, e similares. De preferência, lactose mo- noidratada pode ser usada. A quantidade da carga pode ser de pelo menos 2%, de preferência 4-12%, e mais preferivelmente 6-8%.

Os tensoativos podem ser não-iônicos tais como polioxietileno- alquil-éteres, derivados de óleo de mamona com polioxietilenos, ésteres de ácidos graxos de sorbitano com polioxietilenos (= Polissorbato 80) e mono- ésteres de sorbitano, ou iônicos tais como docusato de sódio, sais docusato, lauril-sulfato de sódio, e similares. De preferência, pode ser usado o Iauril- sulfato de sódio. A quantidade do surfactante pode ser 1-10%, de preferên- cia 3-7%, e mais preferivelmente 4-6%.

O efeito dilacerante da dita formulação deve-se ao polímero ge- leificante. Pelo menos um dos seguintes pode ser considerado: carbóxi- metil-celulose sódica, carragenina, hidróxi-propil-celulose, hidróxi-etil- celulose, hidróxi-propil-metil-celulose, ácido algínico, alginato de sódio', po- li(óxido de etileno), e similares. De preferência, pode ser usada a carrageni- na. A quantidade total do polímero geleificante pode ser 1-20%, de preferên- cia 1-10%, e mais preferivelmente 1-5%.

O aglutinante pode ser selecionado entre poli(vinil-pirolidona) (= Povidone), copolímero de poli(vinil-pirrolidona) e acetato de vinila, ácido al- gínico, goma guar, hidróxi-propil-amido, amido pré-gelatinizado, maltodextri- na, e similares. A parte do aglutinante pode ser menos do que 5%, de prefe- rência menos do que 3%, e mais preferivelmente, menos do que 1%.

Os núcleos dos péletes podem ser preparados por processos convencionais na tecnologia farmacêutica. Por exemplo, o ingrediente farma- cêutico ativo (por exemplo, celecoxib), celulose microcristalina, lactose, carra- genina e lauril-sulfato de sódio, podem ser combinados e misturados. A mistu- ra de pós peneirada pode ser granulada com água desmineralizada. A partir da mistura homogênea, os núcleos dos péletes podem ser fabricados usando o método de extrusão e esferonização. Os péletes secos podem ser encapsu- lados dentro de cápsulas de um tamanho apropriado, particularmente cápsu- las de gelatina dura ou cápsulas de HPMC, ou embalados dentro de sachês.

Opcionalmente, os péletes descritos acima podem ser adicio- nalmente revestidos. O revestimento seria particularmente benéfico no caso de um fármaco lábil a ácidos, pois ele proporcionaria uma proteção completa dos núcleos dos péletes contra o suco gástrico ácido. Depois da transição dos péletes revestidos para dentro do intestino delgado, o revestimento se dissolveria e o efeito dilacerante dos péletes poderia ocorrer. O revestimento seria vantajoso também no caso de fármacos com uma janela de absorção estreita, onde ele permitiria a distribuição para o local de absorção por disso- lução disparado pelo pH do revestimento, e liberação da substância ativa.

A formulação farmacêutica de acordo com a presente invenção, que compreende inibidores de COX-2 ou seus sais farmaceuticamente acei- táveis, pode ser usada para o tratamento de osteoartrite, artrite reumatóide ou outras doenças ou distúrbios tratáveis com inibidores de COX-2, seja iso- ladamente ou em combinação com outros princípios ativos. Exemplos

A presente invenção será ilustrada, porém de forma alguma a título Iimitativo1 pelos seguintes exemplos:

Exemplo 1

<table>table see original document page 9</column></row><table>

Celecoxib, celulose microcristalina, lactose, carragenina e lauril-sulfato de sódio, são combinados e misturados. A mistura de pós peneirada é granula- da com água desmineralizada. A partir da mistura homogênea, os núcleos dos péletes são fabricados usando o método de extrusão e esferonização. Os péletes secos são encapsulados dentro de cápsulas de um tamanho a- propriado, particularmente cápsulas de gelatina duras ou cápsulas de HPMC, ou embalados dentro de sachês.

Exemplo 2

<table>table see original document page 9</column></row><table>

O metodo de preparacao pode ser igual ao do Exemplo 1.

Exemplo 3

<table>table see original document page 9</column></row><table> O método de preparação pode ser igual ao do Exemplo 1.

Exemplo 4

<table>table see original document page 10</column></row><table>

O método de preparação pode ser igual ao do Exemplo 1.

Exemplo 5

<table>table see original document page 10</column></row><table>

O método de preparação pode ser igual ao do Exemplo 1.

Claims

1. Formulação farmacêutica, caracterizado pelo fato de que ela compreende uma pluralidade de péletes dilacerantes que se desintegram após exposição a um meio de dissolução e compreendem pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo com uma parca solubilidade aquosa e uma baixa potência, e outros excipientes farmacêuticos.

2. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, onde a formu- lação se desintegra para formar uma suspensão dentro de 5 minutos depois da exposição ao fluido fisiológico, água ou outro meio de dissolução.

3. Formulação, de acordo com a reivindicação 2, onde a formu- lação se desintegra para formar uma suspensão dentro de 2 minutos depois da exposição ao fluido fisiológico, água ou outro meio de dissolução.

4. Formulação, de acordo com a reivindicação 3, onde a formu- lação se desintegra para formar uma suspensão dentro de 1 minuto depois da exposição ao fluido fisiológico, água ou outro meio de dissolução.

5. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, tendo uma área superficial específica dos péletes maior do que -0,5 m2/g, de preferência maior do que 1,0 m2/g, e mais preferivelmente, mai- or do que 1,5 m2/g.

6. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, onde os ditos excipientes compreendem pelo menos um com- posto entre os seguintes grupos: um polímero geleificante, uma carga e um tensoativo.

7. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, onde o dito ingrediente farmacêutico ativo é selecionado no grupo de inibidores de COX-2.

8. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7, onde o dito ingrediente farmacêutico ativo selecionado no grupo de inibido- res de COX-2 é celecoxib.

9. Processo para a preparação de formulações farmacêuticas de acordo com as reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que compre- ende as seguintes etapas: preparação da mistura dos ingredientes para o núcleo dos péletes, granulação com água desmineralizada, extrusão e esfe- ronização, secagem e enchimento dentro de cápsulas ou sachês.

10. Uso da formulação farmacêutica como definida nas reivindi- cações 7-8, para a preparação de um medicamento para o tratamento de osteoartrite, artrite reumatóide ou outras doenças ou distúrbios tratáveis com inibidores de COX-2.