TWI286073B - Dual-release compositions of a cyclooxygenase-2 inhibitor - Google Patents
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Description
1286073
發明說明( 量jg範圍 發明係關於可經口傳輸之醫藥組合物,其含有選擇性 環氧合酶-2抑制藥物作爲活性成份,製備此種組合物之方 法,治療環氧合酶-2所媒介病症之方法,其包括將此種組 合物經口投予病患,及此種組合物在藥劑製造上之用途。 t明背景 已報告許多化合物具有治療上及/或預防上有用之選擇 性環氧合酶-2 (COX-2)抑制作用,且已揭示其在特定c〇x_2所 媒介病症之治療或預防上,或一般此種病症之治療或預防 上具有利用性。其中此種化合物係爲大數目之經取代?比峻 基苯續醒胺類’如在頒予Talley等人之農里 所報告者,包括例如化合物4_[5_(4_甲n脅士三終甲綦γ 1H-峨峻-1-基]苯磺醯芦,梦本文中亦森爲蠢拉“西「比讀幻 ^ --—^ ’入(化合物氟基-4-甲氧苯基)各二氟甲基)-ΐΗ-吡唑-1-基] 冬㈣醯胺’於本文中亦稱爲德拉庫西比(deracoxib)(II)。 h2n、 h2n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) f -ϋ n ϋ ϋ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
cf3 (I)
cf2h (Π) 經報告具有治療上及/或預防上有用選擇性COX-2抑制作 4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 訂 . 1286073
A7 B7 五、發明說明(2 ) 用之其他化合物,爲經取代之異嘮唑基苯磺醯胺類,如在 頒予Talley等人之美國專利5,633,272中牲報告者,包括化合 物4-[5-甲基-3-表基異α号峻冰基]苯續g盛胺,於本文中亦稱爲 维叙丄」 (III) 經報告具有治療上及/或預防上有用選擇性COX-2抑制作 用之又其他化合物,爲經取代之(甲磺醯基)苯基呋喃酮類 ’如在頒予Ducharme等人之美國專利5,474,99言中所報告者, 包括化合物3-苯基-4-[4-(甲磺醯基)苯基]-5H-呋喃-2-酮,於本 文中亦稱爲維費庫西比(r〇fec〇xib)(iV) (命先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
p (IV) 頒予Belley等人之美國專利5,981,576揭示另一系列之(甲磺 酿基)苯基呋喃酮類,據稱可作爲選擇性COXJ抑制藥物使 用’包括3-(1-環丙基甲氧基)_5,5·二甲基冬[4_(甲磺醯基)苯基]_ -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公爱) !286〇73
五 Ν發明說明(3 5H-呋喃-2-酮,與3-(1-環丙基乙氧基)-5,5-二甲基冰[4-(甲磺醯 基)苯基]-5Η-呋喃-2-酮。 頒予Dube等人之美國專利5,861,419揭示經取代之吡啶類, 據稱可作爲選擇性C0X-2抑制藥物使用,包括例如化合物5-氣基-3-(4-甲磺醯基)苯基-2-(2-甲基_5·吡啶基)说啶(V)。 H3C\ /〇/ΤΊ
歐洲專利申請案Ο 863 134揭示化合物2-(3,5-二氟苯基)-3·[4-( 甲磺醯基)苯基]-2_環戊晞-1-酮,據稱可作爲選擇性c〇X-2抑 制藥物使用。 美國專利6,034,256揭tf *系列冬开喊喃類,據稱可作爲選 擇性COX-2抑制藥物使用,包括化合物(s)_6,8-二氣-2-(三氟甲 基>2Η-1-苯幷哌喃-3-羧酸(VI)。 ------------—.——^---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _Λ.;. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇
許多選擇性COX-2抑制藥物’包括塞拉庫西比、德拉庫西 比、維德庫西比及羅費庫西比,係爲疏水性,且在水中具 有低-溶―蘇I-。這在調配此種藥物以供口服投藥上,特別是 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) •WT . 1286073 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明(4 ) 在想要或需要早期展開療效之情況中,已呈現實用上 難。 、説明上而言,對病患有效口服投藥之塞拉庫西比配方, 迄今已因塞拉庫西比之獨特物理與化學性質而被複雜化, 特別是其低溶解度,及與其晶體結構有關聯之因素,包括 内聚性、低體密度及低可壓縮性。塞拉庫西比係不尋常地 不溶於水性媒質中。當經口投予時,例如以膠囊形式,未 經調配之塞拉庫西比不容易溶解與分散,以致不能在胃腸 道中迅速吸收。此外,未經調配之塞拉庫西比,其具有易 於形成長内聚針狀物之結晶形態學,在製藥片孔模中,典 型上會於壓縮下熔合成整塊狀團塊。即使當與其他物質摻 合時,在組合物混合期間,塞拉庫西比結晶仍易於與該其 他物質分離,且黏聚在一起,而造成含有不想要之塞拉庫 西比大聚集體之不均勻地摻合之組合物。因此,難以製備 具有所要摻合物均勻性之含塞拉皋西比醫藥組合物。再者 ’由於例如塞拉庫西比之低體密度所發生之處理問題,係 在塞拉庫西比組合物製備期間遭遇到。因此,仍需要解決 「)與製備包含塞拉庫西比之版直^量开I式,特別是可經 口傳輸之劑量單位,有關聯之許多問題。 一般而g ’仍需要低水溶解度之選擇性C〇x_2抑制藥物之 可經口傳輸配方,相對於此種藥物在未經調配時或此種藥 ^物之其他組合物,此種配方具有一或多種下列特性: … ⑴經改良之溶解度; ^Λ (2)較短崩解時間; 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) --------.---r ---.-----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1286073 A7
五、發明說明(5 ) (3) 較短溶解時間; (4) 降低片劑易碎性; (5) 增加片劑硬度; (6) 經改良之可潤濕性; (7) 經改良之可壓縮性; (8) 液體與微粒子固體組合物之經改良流動性質; (9) 最後芫成組合物之經改良物理安定性; (1〇)降低之片劑或膠囊大小; (11) 經改良之捧合物均勻性; (12) 經改良之劑量均勻性; (13) 在包膠及/或製藥片期間重量偏差之經改良控制; (14) 增加濕式造粒組合物之顆粒密度; (15) 降低濕式造粒之水需要量; (16) 降低濕式造粒時間;及 (17) 降低濕式造粒混合物之乾燥時間。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 更明確言之,對於包含塞拉庫西比之低水溶解度選擇性 COX-2抑制藥物之可經口傳輸配方,有特別需要,此種配 方比未經調配之選擇性COX-2抑制藥物或此種藥物之已知 配方,提供迅速展開之療效,及較長期療效。迅速展開療 效之程度,係與藥物動力學參數有關聯,譬如該藥物之高 最大血清濃度(Cmax),及短的從口服投藥至達到此種最大 血清濃度之時間(Tmax),故對於例如塞拉庫西比之低水溶 解度之選擇性COX-2抑制藥物之可經口傳輸配方,特別需 要此種配方能夠比未經調配之選擇性COX-2抑制藥物或此 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ297公釐) ' 1286073 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 Β7 五、發明說明(6 ) 種藥物之已知配方,提供較大cmax及/或較早丁max。同時 ’達到長期療效之程度係與藥物動力學參數有關聯,譬如 ,在達到。^後之藥物血清濃度之長半生期,亦稱爲末端 半生期(T1/2),故對於選擇性COX-2抑制藥物之可經口傳輸 配方’特別需要此種配方能夠比未經調配之選擇性C〇X-2 抑制藥物或此種藥物之已知配方,提供較長丁1 /2。滿足需 要較大Cmax及/或較早Tmax,與需要較大Τ1/2兩者之單一 組合物’將會顯著地加強此種藥物在極多種狀況中之治療 利用性。 如於下文所指出者,以選擇性COX-2抑制藥物始療,於極 廣泛陣列之環氧合酶-2所媒介之症狀與病症上,係爲所需 要或潛在地需要的。可有利地提供會顯示與迅速展開療效 及長期療效一致之藥物動力學之配方,尤其是用於名 中想要或需要早期減輕疼痛或其他病徵,及其中需要或較 佳爲一天一次投藥之病症。 包含在水中具有低溶解度之塞拉庫西比之環氧合酶_2抑 制藥物,可合宜地被調配成固體微粒子形式。可將此藥物 之個別或初生粒子分散於液體媒質中,譬如在懸浮液配方 中或可使其聚集’以形成次生粒子或顆粒,其可經包膠 以提供膠囊劑量形式,或經壓縮或模製以提供片劑劑量形 式。 在此項技藝中已知且使用許多方法以製備藥物配方,其 具有初生粒子大小在所要之範圍内,或具有所要之平均粒 子大小’或具有以譬如Dp 〇之參數表現其特徵之粒子大小分 -9 · 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 裝--------tr--------- (請先閱讀背面之注Jk-思事項再填寫本頁) 1286073 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明(7 ) 佈,該參數於本文中係被定義爲直徑之線性度量値,其具 有之數値係致使配方中之90體積%粒子,在粒子之最長尺 寸上,係小於該直徑。對實用目的而言,測定以9〇%重量 比而非體積比爲基礎之D9 〇’通常是適當的。 爲與先前之公告一致,π微粒子”與”毫微粒子”術語,於 本文中係如在頒予Courteille等人之美國專利5,384,124中之定 義,係指個別具有直徑在約1微米與約2000微米之間,及直 徑小於約1微米(1000毫微米)之粒子。根據美國專利5,384,124 ,微粒子與毫微粒子之製備,”主要是用以阻滯活性成份 之溶解”。但是,頒予Liversidge等人之美國專利5,145,684揭示 之毫微粒子組合物,據稱其係提供藥物之”令人意外地高 之生物利用率π,特別是在液體媒質譬如水中,具有低溶 解度之藥物。國際公告WO 93/25190係提供來自老鼠研究之 藥物動力學數據,其顯示來自那丙新(naproxen)分散液之毫 微粒子(平均粒子大小240-300毫微米)之口服投藥,係比來 自其彳政粒子(粒子大小範圍20-30微米)之口服投藥,具有較 高表觀吸收速率。 包含或基本上包含低水溶解度之選擇性C0X-2抑制藥物之 毫微粒子’可根據先前被應用於製備其他呈毫微粒子形式 之不良水溶性藥物之任何方法製備。適當方法(並非限制) 於説明上而言,係針對此種其他藥物揭示於下文所列示之 專利與公告中,且併於本文供參考。 頒予 Violanto & Fischer 之美國專利 4,826,689。 上文引述之美國專利5,145,684。 -10 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -----I--訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286073 A7 _B7_ 五、發明說明(8 ) 頒予 Na & Rajagopalan 之美國專利 5,298,262 〇 頒予Liversidge等人之美國專利5,302,401。 頒予 Na & Rajagopalan 之美國專利 5,336,507。 頒予 Illig & Sarpotdar 之美國專利·5,340,564。 頒予 Na & Rajagopalan 之美國專利 5,346,702 〇 頒予Hollister等人之美國專利5,352,459。 頒予Lovrecich之美國專利5,354,560。 上文引述之美國專利5,384,124。 頒予June之美國專利5,429,824。 頒予Ruddy等人之美國專利5,503,723。 頒予Bosch等人之美國專利5,510,118。 頒予Bruno等人之美國專利5,518,187。 頒予Eickhoff等人之美國專利5,518,738。 頒予De Castro之美國專利5,534,270。 頒予Canal等人之美國專利5,536,508。 頒予Liversidge等人之美國專利5,552,160。 頒予Eickhoff等人之美國專利5,560,931。 頒予Bagchi等人之美國專利5,560,932。 頒予Wong等人之美國專利5,565,188。 頒予Wong等人之美國專利5,569,448。 頒予Eickhoff等人之美國專利5,571,536。 頒予 Desieno & Stetsko 之美國專利 5,573,783。 頒予Ruddy等人之美國專利5,580,579。 頒予Ruddy等人之美國專利5,585,108。 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) t--------tr--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1286073 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 五、發明說明(9 ) 頒予Wong之美國專利5,587,143。 頒予Franson等人之美國專利5,591,456。 頒予Wong之美國專利5,622,938。 頒予Bagchi等人之美國專利5,662,883。 頒予Bagchi等人之美國專利5,665,33卜 頒予Ruddy等人之美國專利5,718,919。 頒予Wiedmann等人之美國專利5,747,001。 上文引述之國際專利公告WO 93/25190。 國際專利公告WO 96/24336。 國際專利公告WO 97/14407。 國際專利公告WO 98/35666。 國際專利公告WO 99/65469。 國際專利公告WO 00/18374。 國際專利公告WO 00/27369。 國際專利公告WO 00/30615。 一般熟諳此藝者可容易地修改其中所述之方法,以製備 呈毫微粒子形式之不良水溶性選擇性COX-2抑制藥物。或 者,低水溶解度之選擇性COX-2抑制藥物,可在藥學上可 接受之溶劑中,調配成溶液,該溶劑譬如具有平均分子量 ^ 約400之聚乙二醇(f’PEG-400n)。溶液配方典型上允許快速吸 收已溶解之藥物,在一些情況中,甚至獲得更迅速展開之 療效,勝過比使用毫微粒子配方所可能達到之情況,。 毫微粒子及/或微粒子之溶液與懸浮液,可被調配成液 體劑量形式,所需要之劑量係在投藥時度量,例如使用杯 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------^---------♦ 1286073 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明(10) 子。或者,可將溶液與懸浮液調配成可流動液體或調配成 凝膠,在單位劑量物件中,譬如小藥囊或軟膠囊。將小藥 囊打開,只將其内容物經口投予病患;軟膠囊係爲較方便 之劑量形式,因爲係將整個膠囊經口投予。典型上,軟膠 囊壁主要係由明膠所組成,故有時使用,,軟凝膠,,或,,凝膠 蓋狀物π術語,以描述此等配方。 消炎、退熱及止痛藥物,例如非類固醇消炎藥物MSAjd) 與類阿片,並未經常被調配成供口服投藥之迅速釋放之溶 液、凝膠或軟膠囊。但是,關於製備此種配方之説明性方 法’係揭示在緊接於下文所個別引述之參考資料中。 頒予Platt之美國專利5,859,060。 歐洲專利申請案0 945 131。 曰本特許公開專利申請案03/106815。 延長經口投予藥物之半生期,可藉由此項技藝中已知之 夕種受控釋放、緩慢釋放、按程序釋放、按時釋放、脈衝 釋放、持續釋放或長期釋放技術達成。典型上,此種技術 係涉及將藥物調配在聚合體基質中,藥物係自其慢慢釋放 ’或利用障壁層保護藥物免於立即釋放,該障壁層會隨著 時間在胃腸道中降解。障壁層之實例包括脂質體、毫微膠 囊、微膠囊,及在顆粒、珠粒或片劑上之塗層。劑量形式 可爲液體(例如懸浮液)或單位劑量物件(例如片劑、膠囊、 軟膠囊)。 已意欲用於製備類阿片、NSAID及其他止痛、退熱及消炎 藥物之受控釋放、緩慢釋放、按程序釋放、按時釋放、脈 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) r衣------- —訂--------- 1286073 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7__ 五、發明說明(11 ) 衝釋放、持續釋放或長期釋放配方之説明性方法,係揭示 於下文所列示之專利與公告中,其中每一案件均個別併於 本文供參考。 頒予Jeffries之美國專利3,362,880。 頒予 Dunn & Lampard 之美國專利 4,308,251。 頒予Alam & Eichel之美國專利4,316,884。 頒予Hsias & Kent之美國專利4,571,333。 頒予 Hanna & Vadino 之美國專利 4,601,894。 頒予Popescu等人之美國專利4,708,861。 頒予Rotman之美國專利4,749,575。 頒予Wong等人之美國專利4,765,989。 頒予Kashdan之美國專利4,795,641。 頒予Hsias & Kent之美國專利4,803,079。 頒予Ayer & Wong之美國專利4,847,093。 頒予Heafield等人之美國專利4,867,985。 頒予Theeuwes等人之美國專利4,892,778。 頒予 Sparks & Geoghegan 之美國專利 4,94〇,588。 頒予 Stead & Nabahi 之美國專利 4,975,284。 頒予 Chavkin & Mackles 之美國專利 4,980,175。 頒予Barry等人之美國專利5,055,306。 頒予Wong等人之美國專利5,082,668。 頒予Mazer等人之美國專利5,160,742。 頒予Jao等人之美國專利5,160,744。 頒予Jao等人之美國專利5,190,765。 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝--------訂-------- 1286073 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ____B7_ 五、發明說明(12 ) 頒予Oshlack等人之美國專利5,273,760。 頒予Chang之美國專利5,275,820。 頒予 Valentine & Valentine 之美國專利 5,292,534 〇 頒予 Santus & Golzi 之美國專利 5,296,236。 頒予Pankhania等人之美國專利5,415,871。 頒予 Valentine & Valentine 之美國專利 5,427,799 〇 頒予Rencher等人之美國專利5,451,409。 頒予Baichwal之美國專利5,455,046。 頒予Roche之美國專利5,460,825。 頒予Baichwal之美國專利5,472,711。 頒予Oshlack等人之美國專利5,472,712。 頒予Mendell之美國專利5,478,574。 頒予Fuisz之美國專利5,518,730。 頒予Modi之美國專利5,523,095。 頒予Santus等人之美國專利5,527,545。 頒予Wilson等人之美國專利5,536,505。 頒予Santus等人之美國專利5,571,533。 頒予Santus等人之美國專利5,674,533。 頒予Baichwal之美國專利5,773,025。 頒予 Muller & Cremer 之美國專利 5,858,344。 頒予Baichwal之美國專利6,093,420。 國際專利公告WO 87/00044。 國際專利公告WO 89/08119。 國際專利公告WO 91/16920。 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -----訂--------- 1286073 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明(13) 國際專利公告W0 92/13547。 國際專利公告W0 93/10760。 國際專利公告WO 93/10769。 國際專利公告WO 93/12765。 國際專利公告WO 93/17673。 國際專利公告WO 95/14460。 國際專利公告WO 96/16638。 國際專利公告WO 98/01117。 國際專利公告WO 99/12524。 國際專利公告WO 99/51209。 國際專利公告WO 99/61005。 比利時專利申請案900824。 歐洲專利申請案0 147 780。 歐洲專利申請案0 438 249。 歐洲專利申請案0 516 141。 歐洲專利申請案0 875 245。 歐洲專利申請案0 945 137。 法國專利申請案2 584 604。 曰本特許公開專利申請案56/030402。 曰本特許公開專利申請案60/072813。 曰本特許公開專利申請案63/174925。 曰本特許公開專利申請案10/298064。 已嘗試在單一雙釋放組合物中調配某些NSAID、類阿片或 其他止痛、退熱或消炎藥物,其具有該藥物之立即釋放部 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) „ —------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1286073 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 五、發明說明(14 ) 份,及受控釋放、緩慢釋放、按程序釋放、按時釋放、脈 衝釋放、持續釋放或長期釋放部份。此種組合物已針對例 如NSAID,一般性地揭示在緊接於下文個別引述之參考資 料中。 頒予Schneider等人之美國專利4,980,170。 國際公告WO 99/12524。 此種雙釋放組合物,於説明上而言,已針對異丁苯丙酸 (ibuprofen)揭示在緊接於下文個別引述之參考資料中。 頒予Conte等人之美國專利5,681,583。 國際公告WO 96/41617。 此種雙釋放組合物,於説明上而言,已針對那丙新 (naproxen)揭示在緊接於下文個別引述之參考資料中。 頒予 Rotini & Marchi 之美國專利 4,888,178。 頒予Desai之美國專利5,609,884。 會影嚮藥物自 <載體,在溶劑媒質之數項因素, 包括藥物對溶劑媒質所呈現之表面精,藥物在溶劑媒質中 之j容m度,及已溶解物質在溶劑媒質中飽和濃度之驅動力 。儘管此等因素,一種強烈相互關係已被建立在對於劑量 形式所測得之活體外溶解時間與活體内藥物釋放速率之間 。此項相互關係係如此牢固地建立在此項技藝中,以致溶 解時間已變成關於特定單位劑量組合物之活性成份藥物釋 放潛力之一般性描述。鑒於此項關係,顯然對於一種組合 物所測得之溶解時間,係爲當評估雙釋放組合物時,供考 量之重要基本特性之一。 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286073 A7
p-~-----BI 五、發明說明(15 ) 選擇性環氧合酶、2抑制藥物,尚未於先前被調配成雙釋 放劑量形Λ。某些此類型之藥物,具有足夠長之半生期, 即使當:習用方式調配以供口服傳輸時,亦適合用於一天 人才又蕖例如,加拿大專利申請案2,254,061係揭示選擇性 環氧合酶2制劑’ 苯基邻甲續酿基)苯基卿咬喃么 酮’亦私馬羅費庫西比(r〇fec〇xib),其具有足以提供治療利 益超過24-小時期間之半生期。 發明摘述 根據本發明,係將一種低水溶解度之選擇性c〇x_2抑制藥 物#1配成具有雙釋放性質之可經口傳輸劑量形式,以致與 使用此種樂物足已知配方所達成者相較,療效之展開更爲 快速,而同時,治療作用之延續時間輕長。 本發明之一項具體實施例爲一種組合物,其包含低水溶 解度之選擇性COX-2抑制藥物,較佳爲塞拉庫西比,在其 口服投藥至病患時,顯示之藥物動力學性質,與先前組合 物相較,係導致⑻較大之最大血清塞拉庫西比濃度(Cmax) 及/或在投藥後較短時間達到該最大(Tmax),及⑻較長之 血清藥物濃度之末端半生期(丁丨/ 2)。預期較大a χ及/或較 短Tmax(意即,立即釋放性質)係以下述方式獲得,提供藥 物之第一部份在組合物中,⑴呈固體粒子形式,其包含具 有D9 G粒子大小低於約1微米之藥物,或⑼呈藥物在藥學上 可接受溶劑中之溶液形式。預期較長乃/2係以下述方式獲 得’提供藥物之第二邵份在組合物中,(i)呈固體粒子形式 ,其包含具有D90粒子大小高於約25微米之藥物,或⑼呈 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -裝---- f請先閱讀背面之注音?事項再填寫本頁} 訂--------- 五、 1286073 發明說明(16) 任何合苴D9〇粒子大小之粒子形式,提供塞拉庫西比之受控 釋放、緩慢釋放、按程序釋放、定時釋放、脈衝釋放:ς 續釋放或長期釋放。藉以獲得之τ1/2較佳係造成維持藥物 之治療血清濃度在口服投藥後至少約24小時。 因此,現在提供一種醫藥組合物,其包含一或多個可經 口傳輸之劑量單位,各包含低水溶解度之選擇性cox_2抑 制藥物(較佳爲塞拉庫西比)之第一部份,其量爲約10毫克 至約400毫克,此第一部份係溶解於藥學上可接受之溶劑中 ,及/或存在於具有Dm粒子大小低於約丨微米之立即釋放 固體粒子中;及藥物之第二部❾,其量爲約1〇亳克至約· 毫克,此第二部份係存在於具有Ο”粒子大小高於約%微米 <固體粒子中,及/或在受控釋放、緩慢釋放、按程序釋 放、按時釋放、脈衝釋放、持續釋放或長期釋放粒子中; 其中藥物之第一部份與第二部份,係以約1〇 : 1至約1 :⑺ 之比例’存在於組合物中。 包含此組合物之劑量單位,可呈不連續固體物件形式, 譬如片劑、丸劑、硬或軟膠囊、錠劑、小藥囊或軟錠劑; 或者,此組合物可呈實質上均勻可流動物質之形式,譬如 微粒子或粒狀固體或液體懸浮液,單一劑量單位可自其以 可度量方式移除。 在項特佳具體實施例中,劑量單位爲片劑,各包含低 水溶解度之選擇性COX-2抑制藥物(較佳爲塞拉庫西比)之第 一部份,其量爲約10毫克至約400毫克。此第一部份係存在 於具有〇粒子大小低於约1微米之立即釋放固體粒子中; ^---*丨#裝--------訂---------^^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -19
1286073 五、發明說明(17) 及藥物(第二部{分,其量爲約10毫克至約400毫克,此第二 π伤係被刀佈在持續釋放基質中,此基質包含約1⑽至約 8_cP之經㈣I纖維素(HPMC),具有在水中之黏度爲2〇。 ;其中藥物足第一部份與第二部份係以約10 ·· i至約1:⑴ 之比例,存在於組合物中。此兩個藥物部份可大致上均勻 地分佈於每一個整體片劑中,但此兩個部份較佳係個別包 含在各片劑之不連續層或區帶中。 在另一項特佳具體實施例中,劑量單位係爲片劑,或更 佳爲膠囊,各包含低水溶解度選擇性cox_2抑制藥物(較佳 爲蟇拉庫西比)之第一部份,其量爲約10亳克至約400毫克 ,此第一部份係存在於具有D9 0粒子大小低於約丨微米之立 即釋放固體粒子中;及藥物之第二部份,其量爲約ι〇毫克 至約400亳克,此第二部份係存在於許多固體珠粒中,各具 有持續釋放塗層,其包含一或多種藥學上可接受之可溶脹 或可侵蝕之聚合體;其中藥物之第一部份與第二部份係以 約10 : 1至約1 : 10之比例,存在於組合物中。較佳可溶脹 或可侵姓之聚合體,係爲乙基纖維素,及丙晞酸、甲基丙 晞酸及其酯類之聚合體與共聚物。藥物之第一部份較佳係 存在於許多固體珠粒中,於大小上類似含有第二部份之珠 粒’但未具有塗層,或具有之塗層並非持續釋放塗層。 亦提供一種在其中需要以環氧合酶-2抑制劑治療之病患 中’治療醫療症狀或病症之方法,其包括經口投予一或多 個本發明組合物之劑量單位,典型上爲1至約4個劑量單位 ,一天一次。 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) #裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 !286〇73 A7 五、發明說明(18 ) 本發明之其他特徵,一部份 e Ί刀册疋顯而易見的,一 將於後文指出。 M77 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 圖1顯示四種塞拉庫西比膠囊配方之活體外溶解形態,並 與一種市售塞拉庫西比膠囊配方比較。 ’,口服投藥”-詞,於本文中係包括傳輸治療劑或其組合 物至病患之任何形式,其中該藥劑或組合物係置於病患口 中,無論該藥劑或組合物是否被吞服。因此,,,口服投藥,, 係包括面頰與舌下,以及食管投藥。此藥劑之吸收可發生 於胃腸道之任一部份或一些部份中,包括嘴巴、食道、胃 、十二指腸、迴腸及結腸。 ’’可經口傳輸”一詞,於本文中係意謂適於口服投藥。 治療劑或組合物可對其投藥之”病患,,,於本文中係包括 任一性別及任何年齡之人類病人,且亦包括任何非人類動 物’特別是家庭或伴侣動物,説明例爲貓、狗或馬。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ”劑量單位”一詞,於本文中係意謂一部份醫藥組合物, 其含有一數量之治療劑,在本發明之情沉中爲塞拉庫西比 ’其適合單次口服投藥,以提供療效。典型上,一個劑量 單位或小的多個(至高約4個)劑量單位,係提供足量藥劑 ,以造成所要之作用。 以固體粒子存在π —詞,當應用於此處之塞拉庫西比時 ,係涵蓋其中固體粒子基本上由塞拉庫西比所組成之組合 物,及其中固體粒子包含塞拉庫西比,並與一或多種其他 21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ^286073
五、發明說明(19 成份密切混合之组人弘 , 、口物。此寺其他成份可包括塞拉庫西比 ::::或多種治療劑,及/或-或多種藥學上可接受之 與本文之粒子或配Γ 0日> 丁必配万有關聯之”受控釋放”、”緩慢釋放,, 、”按程序釋放"、”按時釋放,,、”脈衝釋放" 及:長期釋放,,等術語,均具有與上文引述之參考資料一致 〈思我。所有其相關揭示内容係併於本文供參考。關於製 備此種包含塞拉庫西比而可用於本發明組合物中之"受控 釋放"、"緩慢釋放”、”按程序釋放"、"按時釋放"、”脈衝 釋放”、”持續釋放,,或,,長期釋放”粒子之適當方法,係包 括在上文引述之參考資料中關於其他藥物所揭示者。 、’賦形劑"-詞,於本文中係意謂任何物質,其本身不是 治療劑,而是作爲載劑或媒劑使用,以傳輸治療劑至病患 ’或被加入醫藥組合物中’以改良其處理與儲存性質,或 允許,幫助劑量單位組合物形成不連續物件,譬如適於口 服投藥之膠囊或片@。賦形劑可以下列作爲説明而非眼制 ,其包括稀釋劑、崩解劑、黏合劑、黏著劑、潤濕劑、聚 合體、潤滑劑、助流劑,被添加以掩蓋或中和不愉快味道 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I裝——I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 或氣味之物質,矯味劑、染料'芳香劑,及被添加以改良 組合物外觀之物質。 用以指稱包含數種成份之醫藥組合物之”實質上均勻,· / 詞’係意謂諸成份經充分混合,以致個別成份並未以不連 績層存在,且未在組合物中形成濃度梯度。 根據本發明之新穎醫藥組合物包含一或多個可經口傳輸 22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1286073 A7 五、發明說明(20 ) 之劑量單位。夂 3 "圳量單位包含塞拉庫西比,以治療上有效 總1E*約20愛身空& 、 I d 800毫克,被分配於如本文中所述之兩部 伤之門各爲約10亳克至約400毫克。 本發明之組人从—人 0物包含一或多個可經口傳輸之劑量單位。 各劑量單位包本供 —、 0低水洛解度之選擇性COX-2抑制藥物,以 I拉庫西比爲説明例,呈治療上有效量,其較佳爲約$毫 克至勺1000笔克,更佳爲約1〇毫克至約1000毫克。 t月瞭的疋,供病患用之治療上有效量之選擇性COX-2抑 制藥物’係特別依病患之體重而定。在藥物爲塞拉庫西比 A ^爲例如小孩或小動物(例如狗)之情況中,塞拉庫 西比^里相對較低,在約毫克至約ι_毫克之較佳範圍 内可月匕才疋供與治療有效性一致之血清濃度。在病患爲成 11頮或大動物(例如馬)之情況中,塞拉庫西比之此種血 =t度之達成,可能需要含有相對較大量塞拉庫西比之劑 里單位。對成年人類而言,在本發明組合物中,每劑量單 位'塞拉庫西比之治療上有效量,典型上爲約50毫克至約 400芜克。每劑量單位之塞拉庫西比之尤佳量,爲約觸亳 克至約200毫克,例如約100毫克或約200毫克。 對其他選擇性COX.2抑制藥物而言,每劑量單位之藥物量 二在關於此種藥物所已知於治療上有效之範圍内。每劑 里單位4里,較佳係在提供與上文所示劑量範圍中之塞拉 庫西比治療等效之範圍内。在一項具體實施例中,選擇性 COX_2抑制藥物在本發明組合物中之第一部份,係爲提供 互即釋放之部份,其係呈具有Ο”粒子大小低於約1微米之 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝---------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 23· 1286073 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明(21) 粒子形式。典型上,在此具體實施例中,實質上所有粒子 均爲毫微粒子,意即,在粒子之最長尺寸上,直徑低於1 微米之固體粒子。在此種粒子中,選擇性c〇X-2抑制藥物 可單獨存在,或與一或多種賦形劑呈密切混合物。 降低粒子大小,從微粒子範圍(大於1微米直徑)至毫微粒 子範圍,對於藥物動力學性質之作用,對於任何特定藥物 或藥物種類,通常是不可預測的。根據本發明,低水溶解 度之選擇性C0X-2抑制藥物,較佳爲塞拉庫西比,呈毫微 粒子形式,係比呈微粒子形式之塞拉庫西比,顯示較高 Cm a X及/或較短Tm a χ。 僅就本發明此項具體實施例之組合物之毫微粒子成份而 論’平均粒子大小較佳爲約0.1至約0.8微米(約100至約800 毫微米),更佳爲約〇·15至約0.6微米(約150至約600毫微米) ’且最佳爲約〇·2至約〇·4微米(約200至約400毫微米)。此選 擇性COX-2抑制藥物在毫微粒子中,可呈結晶性或非晶質 形式。製備毫微粒子而涉及粉碎或研磨之方法,典型上係 提供呈結晶形式之藥物,然而涉及自溶液沉澱之方法,典 型上係提供呈非晶質形式之藥物。 在一項具體實施例中,選擇性COX-2抑制藥物毫微粒子具 有一種表面改質劑被吸附在其表面上。於另一項具體實施 例中’選擇性COX-2抑制藥物毫微粒子係被包含在由聚合 體所形成之基質中。較佳係有賦形劑存在,而最佳係包括 水溶性稀釋劑或潤濕劑。當毫微粒子組合物被攝取時,此 種水溶性稀釋劑或潤濕劑,有助於塞拉庫西比之分散與溶 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 裝--------訂---------^M_wl (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1286073 A7 B7 五、發明說明(22 ) 解。較佳情況是,水溶性稀釋劑與潤濕劑兩者均存在。 > ="或基本上包含低水落解度之選擇性cox-2抑制藥物之 毫微粒子,可根據先前應用於製備其他呈毫微粒子形式之 不艮水溶性藥物之任何方法製備。適當方法(而非限制), 於;明上而言,料對此種其他藥物揭示於上文引述之參 考貝料中’所有其相關揭示内容均併於本文供參考。 於另一項具體實施例中,選擇性C⑽抑制藥物在本發明 組合,中之第-部份’係爲提供立即釋放之部份,其係溶 解在藥學上可接受之溶射。已發現聚乙三醇,例如舰· ,爲適當溶劑,無論是單獨或與水呈混合物。説明上而 言]已發現2份?£匕400對1份水之混合物,對於可經口傳輸 之塞拉庫西比溶液,係爲有用之溶劑基料。根據本發明, 呈洛解形式之經口投予之選擇性c〇x_2抑制藥物,與至目 前爲,所評估之呈任何其他經口投予形式之類似藥物比較 ’係顯不較高Cmax及/或較短Tmax 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 雖然選擇性㈣2抑制藥物溶液可對病患以整體液體形式 主現,但其可替代地以預度量單位劑量形式呈現,例如作 成軟膠囊。可視情況將一種藥學上可接受之膠凝劑添加至 溶液中,以形成凝膠。軟凝膠或凝膠蓋狀物,係爲含有凝 膠之軟膠囊,因此爲本發明組合物之適當劑量形式。 當經口投予斷食中之成年人類時,1〇〇毫克劑量單位之本 發明組合物,較佳係顯示Tmax低於約15小時,更佳係低於 約1小時,且最佳係低於約〇·75小時,&Cmax爲至少約1〇'〇 毫微克/毫升,更佳爲至少約2〇〇亳微克/毫升。本發明之 -25 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公爱 1286073 A7 B7 五、發明說明(23 ) 組合物典型上係提供選擇性c〇x_2抑制藥物之血清濃度, 在口服投藥〈30分鐘内,爲至少約5〇毫微克/毫升;較佳 組合物係在低達15分鐘内達成此種濃度。此種在血清濃度 上之早期上升,咸認係與藉由本發明組合物所達成之迅速 展開療效有關聯。 除了選擇性COX-2抑制藥物之第一部份以外,其正如上文 所解釋者,係爲a即釋放邵I,本發明之組合物進—步包 含藥物之第二部份,其係爲受控釋放、緩慢釋放、按程序 釋放、按時釋放、脈衝釋放、持續釋放或長㈣放部份。 在-項具體實施例中,此部份係包含藥物之微粒子,具有 〇9〇粒子大小高於約25微米。此部份之d9〇粒子大小較佳爲 約25微米至約200微米,更佳爲約25微米至約⑽微米,例 如约40微米至約75微米。 子刀生粒子,例如藉由粉碎或研磨,或經由自溶液沉殿所 產生者,可黏聚而形成次生聚集體粒子。於本文中使用之 ’’粒子大小” 一詞,係指初生粒子在最長尺寸中之大小,除 非内文另有要求。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 賦形劑較佳係與初生微粒子缔合,或存在於其中,且此 等賦形劑更佳係包括水溶性稀釋劑或潤濕劑或兩者。 於另一項具體實施例中,選擇性C〇X-2抑制藥物之第二部 $,係呈任何合宜大小之粒子形式,其係爲受控釋放、緩 慢釋放、按程序釋放、按時釋放、脈衝釋放、持續釋放或 長期釋放粒子,藉由上文所引述參考資料中關於藥物所揭 不之任何方法製成,此種方法係針對特定藥物之特殊性質 -26 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1286073 員 A7 五、發明說明(24 ’按需要作修改。 包含選擇性COX-2抑制藥物第二部份之粒子,可視情況以 ^液分散㈣體稀釋劑中1本發明之—項具體實施例 所包3此弟-邵份疋粒子,係在包含第-部份藥物之基 貝落液中,呈安定懸浮液。此懸浮液可以整體液體呈現, 或Y預度量之劑量形式,譬如軟膠囊,視情況爲如上述 '^軟凝膠或凝膠蓋狀物。 當經口投予斷食中之成年人類時,本發明組合物之刚毫 克劑量單位,較佳係顯示A。爲至少約9小時,更佳爲至少 、、勺12小時,且最佳爲至少約15小時。於投藥後,此丁較 佳係爲譬如保持選擇性cox_2抑制藥物之血清濃度爲至少 =50亳微克/毫升,較佳爲至少約觸毫微克/亳升,歷經 、’二8小時’更佳爲約24小時。此血清濃度之維持,咸認係 〃藉由本發明組合物單一劑量之口服投藥所達成療效之長 ,續時間有關聯。特定言之,咸認此血清濃度之維持,係 ^使得本發明之較佳組合物能夠進行一天一次投藥服用法 本發明之一項具體貫施例係爲一種醫藥組合物,其包含 一f多個可經π傳輸之劑量單位,各包含選擇性c〇x讀 制藥物(較佳爲塞拉庫西比)之第一部份,呈立即釋放形式 :其量爲約10毫克至約4〇〇毫克,及此藥物之第二部份,呈 文控釋放、緩慢釋放、按程序釋放、按時釋放、脈衝釋放 、持續釋放或長期釋放形式,其量爲约〗〇毫克至約4〇〇毫克 ,在對病患單次投予丨至約4個劑量單位時,此組合物提供 _ -27- 本紙張巧刺ϋϋΒ (CNS)A4規格(210 X 297公釐) 請 先 閱 讀 背 S 之 注 意
1286073 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明(25 ) ⑻Cmax大於約100亳微克/毫升,⑻Tmax比約1.5小時短, 及(c) T1 / 2比約9小時長。 一種較佳组合物係在對病患單次投予1至約4個劑量單位 時’提供⑻cm a X大於約200毫微克/毫升,⑻Tm a x比約0.75 小時短,(c)在此種投藥約15分鐘後,血清濃度爲至少5〇毫 微克/毫升,較佳爲至少100毫微克/毫升,及⑷1/2係致 使血清濃度仍然保持高於約50毫微克/毫升,較佳係高於 約100毫微克/毫升,在此種投藥後,歷經至少18小時,較 佳爲約24小時。此血清濃度較佳係在投藥後24小時附近或 不久,衰退至低含量,換言之,此組合物係提供與一天一 次投藥一致之藥物清除時間。 一種較佳組合物係在對具有環氧合酶所媒介病症之病 患口服投藥後,具有足以在約i小時内提供迅速展開療效 ’且療效之延續時間爲約24小時之藥物動力學性質。 一種特佳組合物係具有選擇性COX-2抑制藥物之第一部份 ,呈立即釋放形式,及藥物之第二部份,呈脈衝釋放形式 ’於投藥後約8小時至約12小時釋放藥物之脈衝。此種組 合物對於譬如骨關節炎症狀之治療,尤其有利。例如,此 種組合物在就寝時間之投藥,係提供疼痛減輕之快速展開 ’且使得能夠有毫無疼痛之睡眠,及脈衝釋放特性係被定 時’以提供減少早晨之僵硬性。 在本發明組合物中,選擇性c〇x_2抑制藥物之第一對第二 部份 < 重量比,係爲約1 : 10至約10 ·· 1,較佳爲約1 : 5至 約5 : 1,例如約丨·· 1或約丨·· 2。 -28- 本紙張尺度翻標準(CNS)^?S_·⑵〇 x 297公釐) -----------裝---------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁> 1286073 A7 B7 26 五、發明說明( 關於毫微粒子樂物組合物之專利及其他文獻係陳述,一 般而言,藥物i于尺土盘二 (請先閱讀背面之注音?事項再填寫本頁} 或在口服投藥時所獲得之其他藥效利益上愈大。例如 少下列專利提議降低粒子大小至約400毫微米或較小。i 上文引述之美國專利5,145,684。 上文引述之美國專利5,298,262。 上文引述之美國專利5,302,401。 上文引述之美國專利5,336,507。 上文引述之美國專利5,340,564。 上文引述之美國專利5,346,702。 上文引述之美國專利5,352,459。 上文引述之美國專利5,429,824。 上文引述之美國專利5,503,723。 上文引述之美國專利5,510,118。 上文引述之美國專利5,534,270。 上文引述之美國專利5,552,160。 上文引述之美國專利5,573,783。 上文引述之美國專利5,585,108。 上文引述之美國專利5,591,456。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 上文引述之美國專利5,662,883。 上文引述之美國專利5,665,331。 但是,一般而言,藥物粒子尺寸愈小,需要更多辦磨。、 勒:石卒時間、能量及勞力以產生粒子,及因此,此方法幹f ί貴^較毛ϋ/。因此,較小毫微尺寸之藥物粒子,在二外 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1286073 五、發明說明(27 ) 生產上’通常係比起較大毫微尺寸之藥物粒子,顯著地較 昂貴且勞力密集。 ' ,令人驚訝的是,吾人已發現具有重量平均粒子大小爲約 ^50耄微米至約1000毫微 選擇性COX-2抑制藥物組合物( 於本又中稱爲”亞微米”配方與粒子大小),顯示之展開時 =與生物利用率,當於活體外與活體内度量時,係實質上 等於具有重量平均粒子大小爲約2〇〇至約4〇〇毫微米之比較 、、且口物。此亞微米配方比包含具有重量平均粒子大小在2〇〇_ 頁 400毫微米範圍内之較小毫微粒子配方,需要較少研磨時間 與能量。 除了節約成本以外,進一步預期某些與較小粒子尺寸不 同之议點,可以亞微米獲得。例如,在其中超微細粒子易 於黏禾或未能分散在胃腸流體中之狀況下,稍微較大之亞 微米粒子可顯示提高之分散性。 餐 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 因此,在本發明之一項特佳具體實施例中,選擇性C〇x_2 抑制IQ物之乂即釋放邵份,係存在於固體粒子中,其具有 5粒子大小爲約450毫微米至約1〇〇〇毫微米,且更佳爲約 500耄微米至約900毫微米,此立即釋放部份,經由與其他 方面頮似而具有〇2 5粒子大小低於4〇〇毫微米之立即釋放部 份,,合物比較,係提供至少實質上類似之,及/或 至夕實貝上類似之丁max,及/或經由與其他方面類似而具 有D2 5粒子大小鬲於1〇〇〇毫微米之立即釋放部份之組合物比 較,係提供實質上較大之^以及/或實質上較短之丁mu。 本發明t組合物可爲實質上均勻可流動物質,譬如微粒子 _ ___-30- 本紙張尺度適用+國S家標準(CNS)A4規格(210 X 297公爱) 1286073
五、發明說明(28) 或粒狀固體或液體,或其可呈不連續物件形式,譬如膠囊 或片劑,各包含單一劑量單位。 在貝貝上均勻可動物貝之組合物中,單_劑量單位可 使用適當體積度量裝置,譬如湯匙或杯子,以可度量方式 移除。適當可流動物質包括但不限於粉末與顆粒。或者, 此可流動物質可爲如上述之流體懸浮液。在製備此種懸浮 ut,使用潤濕劑,譬如聚戈楸驚酿和,同樣、厂的一7 此懸浮液可經由使毫微粒#微塞拉庫西比分散 於液相中而製成;或者,此微粒子選擇性c〇x_2抑制藥物 可在劑中,譬如醇,較佳爲乙醇,自溶液沉澱。此液相 較佳係包含可口之媒劑,譬如水、糖漿或果汁,例如蘋果 汁。 選擇性C0X-2抑制藥物可爲此項技藝中已知之任何此種藥 物,包括但不限於在下文列示之專利與公告中所揭示之化 合物,其中每一案件均個別併於本文供參考。 頒予Reitz & Li之美國專利5,344,991。 頒予Norman等人之美國專利5,380,738。 頒予Reitz等人之美國專利5,393,790。 頒予Lee之美國專利5,401,765。 頒予Huang & Reitz之美國專利5,418,254。 頒予 Koszyk & Weier 之美國專利 5,420,343。 頒予 Talley & Rogier 之美國專利 5,434,178。 頒予Black等人之美國專利5,436,265。 上文引述之美國專利5,466,823。 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐) 裝· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
I H ϋ I ·ϋ^OJ ϋ n «ϋ ϋ ·1 I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286073 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7_五、發明說明(29 ) 頒予Ducharme等人之美國專利5,474,995。 頒予 Lee & Bertenshaw 之美國專利 5,475,018 〇 頒予Lee等人之美國專利5,486,534。 頒予Lau等人之美國專利5,510,368。 頒予Prasit等人之美國專利5,521,213。 頒予Ducharme等人之美國專利5,536,752。 頒予Cromlish等人之美國專利5,543,297。 頒予Talley等人之美國專利5,547,975。 頒予Ducharme等人之美國專利5,550,142。 頒予Gauthier等人之美®專利5,552,422。 頒予Desmond等人之美國專利5,585,504。 頒予Adams等人之美國專利5,593,992。 頒予Lee之美國專利5,596,008。 頒予Lau等人之美國專利5,604,253。 頒予Guay & Li之美國專利5,604,260。 頒予Lipsky等人之美國專利5,616,458。 頒予Khanna等人之美國專利5,616,60卜 頒予Weier等人之美國專利5,620,999。 上文引述之美國專利5,633,272。 頒予Lau等人之美國專利5,639,780。 頒予Talley等人之美國專利5,643,933。 頒予Adams等人之美國專利5,658,903。 頒予Talley等人之美國專利5,668,161。 頒予Huang & Reitz之美國專利5,670,510 0 -32- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂-------- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1286073 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 五、發明說明(3Q) 頒予Lau之美國專利5,677,318。 頒予 Dellaria & Gane 之美國專利 5,681,842。 頒予Nicolai等人之美國專利5,686,460。 頒予Weier等人之美國專利5,686,470。 頒予Talley等人之美國專利5,696,143。 頒予Ducharme等人之美國專利5,710,140。 頒予Adams等人之美國專利5,716,955。 頒予 Gungor & Teulon 之美國專利 5,723,485 ° 頒予Reitz等人之美國專利5,739,166。 頒予Lazei*等人之美國專利5,741,798。 頒予Adams等人之美國專利5,756,499。 頒予 Isakson & Talley 之美國專利 5,756,529 〇 頒予Kreft等人之美國專利5,776,967。 頒予 Beers & Wachter 之美國專利 5,783,597。 頒予Black等人之美國專利5,789,413。 頒予 Nicolai & Teulon 之美國專利 5,807,873。 頒予Dube等人之美國專利5,817,700。 頒予Failli等人之美國專利5,830,9n。 頒予 Atkinson & Wang 之美國專利 5,849,943 0 頒予Sartori等人之美國專利5,859,036。 頒予Dube等人之美國專利5,861,419。 頒予 Sartori & Teulon 之美國專利 5,866,596。 頒予Failli之美國專利5,869,524。 頒予Adams等人之美國專利5,869,660。 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ^---------1T--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1286073 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 __B7__ 五、發明說明(31 ) 頒予Rossen等人之美國專利5,883,267。 頒予Zhi等人之美國專利5,892,053。 頒予Black等人之美國專利5,922,742。 頒予 Adams & Garigipati 之美國專利 5,929,076。 頒予Talley等人之美國專利5,932,598。 頒予Khanna等人之美國專利5,935,990。 頒予Haruta等人之美國專利5,945,539。 頒予Yamazaki等人之美國專利5,958,978。 頒予Guay等人之美國專利5,968,958。 頒予 Nicolai & Teulon 之美國專利 5,972,950。 頒予 Marnett & Kalgutkar 之美國專利 5,973,191。 頒予Belley等人之美國專利5,981,576。 頒予Haruta等人之美國專利5,994,381。 頒予Haruta等人之美國專利6,002,014。 頒予Li等人之美國專利6,004,960。 頒予Hopper等人之美國專利6,005,000。 頒予Belley等人之美國專利6,020,343。 頒予 DeLaszlo & Hagmann 之美國專利 6,020,347 0 頒予Carter等人之美國專利6,034,256。 頒予Corley等人之美國專利6,040,319。 頒予Davies等人之美國專利6,040,450。 頒予Adams等人之美國專利6,046,208。 頒予Friesen等人之美國專利6,046,217。 頒予Black等人之美國專利6,057,319。 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂--------- 1286073 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明(32 ) 頒予De Nanteuil等人之美國專利6,063,804。 頒予 Chabrier de Lassauniere & Broquet 之美國專利 6,063,807。 頒予LeBlanc等人之美國專利6,071,954。 頒予Cook等人之美國專利6,077,868。 頒予Sui & Wachter之美國專利6,077,869。 頒予Ferro等人之美國專利6,083,969。 頒予Spohr等人之美國專利6,096,753。 頒予Wang等人之美國專利6,133,292。 國際專利公告WO 94/15932。 國際專利公告WO 96/19469。 國際專利公告WO 96/26921。 國際專利公告WO 96/31509。 國際專利公告WO 96/36623。 國際專利公告WO 96/38418。 國際專利公告WO 97/03953。 國際專利公告WO 97/10840。 國際專利公告WO 97/13755。 國際專利公告WO 97/13767。 國際專利公告WO 97/25048。 國際專利公告WO 97/30030。 國際專利公告WO 97/34882。 國際專利公告WO 97/46524。 國際專利公告WO 98/04527。 國際專利公告WO 98/06708。 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝--------訂---------. 1286073 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7 五、發明說明(33 ) 國際專利公告WO 98/07425。 國際專利公告WO 98/17292。 國際專利公告WO 98/21195。 國際專利公告WO 98/22457。 國際專利公告WO 98/32732。 國際專利公告WO 98/41516。 國際專利公告WO 98/43966。 國際專利公告WO 98/45294。 國際專利公告WO 98/47871。 國際專利公告WO 99/01130。 國際專利公告WO 99/01131。 國際專利公告WO 99/01452。 國際專利公告WO 99/01455。 國際專利公告WO 99/10331。 國際專利公告WO 99/10332。 國際專利公告WO 99/11605。 國際專利公告WO 99/12930。 國際專利公告WO 99/14195。 國際專利公告WO 99/14205。 國際專利公告WO 99/15505 〇 國際專利公告WO 99/23087。 國際專利公告WO 99/24404。 國際專利公告WO 99/25695。 國際專利公告WO 99/35130。 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ^ —-----^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1286073 A7 B7 五、發明說明(Μ) 國際專利公告WO 99/61016。 國際專利公告WO 99/61436。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 國際專利公告WO 99/62884。 國際專利公告WO 99/64415。 國際專利公告WO 00/01380。 國際專利公告WO 00/08024。 國際專利公告WO 00/10993。 國際專利公告WO 00/13684。 國際專利公告WO 00/1874卜 國際專利公告WO 00/18753。 國際專利公告WO 00/23426。 國際專利公告WO 00/24719。 國際專利公告WO 00/26216。 國際專利公告WO 00/31072。 國際專利公告WO 00/40087。 國際專利公告WO 00/56348。 歐洲專利申請案0 799 823。 歐洲專利申請案0 846 689。 歐洲專利申請案0 863 134。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 歐洲專利申請案0 985 666。 本發明之組合物尤其可用於具有式(VI)之化合物·· -37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) !286〇73 A7 五、發明說明(35 ) R〆、 ο
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 (VI) 其中R3馬甲基或胺基,R4爲氫或CH烷基或烷氧基,MN 或eR5 ’其中R5爲氫或_ t ’且Y與z係獨立爲碳或氮原子 用X限足五-至六員環之相鄰原子,該環爲未經取代,或 在或多個位置上被酮基、卣基、甲基或ή甲基取代。此 種五-至7Τ員環,較佳爲在不超過一個位置上經取代之環戊 烯酮、呋喃酮、甲基吡唑、異呤唑及吡啶環。 发月上而5,本發明之組合物係適用於塞拉庫西比、德 j庫西比、維德庫西比、羅費庫西比、5_氣基斗(4_甲磺醯基) 冬基-2-(2-甲基_5-吡啶基)吡啶、2_(3,5-二氟苯基)各甲磺醯 基)苯基]-2-環戊晞+酮及(s>6各二氣士(三氟甲基苯幷哌 喃冬羧酸,更特別是塞拉庫西比與維德庫西比,且最特別 是塞拉庫西比。 =發明於文中係特別參考塞拉庫西比作説明,而應明瞭 勺是在水中具有低落解度之任何其他選擇性c〇x_2抑制 化合物,#需要可在本文所述組合物中全部&一部份取代 塞拉來西比。 本發明之組合物可用於治療與預防極廣範圍之被⑺似所 媒介之病症,包括但不限於其特徵爲發炎、疼痛及/或發 熱之病症。此種組合物尤其可作爲消炎劑使用,譬如在關 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1286073 A7 -------------—B7__ 五、發明說明(36 ) 即炎心治療上,而另一項利益是比缺乏對cox_2之選擇性 勝過C0X-1 4習用非類固醇消炎藥物(NSAID)組合物,具有 顯者較少有害副作用。特定言之,經由與習用nsaid組合 物比車乂’本發明組合物具有降低胃腸毒性與胃腸刺激(包括 上胃腸潰瘍與出血)之可能性,降低腎副作用之可能性,避 如降低會導致流體滯留及高血壓惡化之腎功能,降低對ς 泥血時間(作用’包括抑制血小板功能,及可能減少在對 阿斯匹靈敏感足氣喘病患中引致氣喘發作之能力。因此, 本發明組合物特別可在NSAID爲禁忌之情況中,作爲習用 NSAID〈替代物使用,例如在具有消化性潰瘍、胃炎、區 域性腸火、㊉瘍性結腸炎、憩室炎,或具有胃腸損害再發 生病歷;胃腸出血,凝固病症,包括貧血,譬如血内凝血 酶原過少、血友病或其他出血問題;腎臟疾病之病人;或 在手術前之病人,或採用抗凝血劑之病人中。 意欲涵蓋之組合物可用以治療多種關節炎病症,包括但 不限於風濕性關節炎、脊椎關節病、痛風性關節炎、骨關 節炎、全身性紅斑狼瘡及幼年關節炎。 此種組合物可用於治療氣喘、枝氣管炎、月經痛性痙攣 、早期分娩、腱炎、黏液囊炎、過敏性神經炎、巨細胞病 毒感染,分離脱出,包括HIV-所引致之分離脫出,腰痛, 肝臟疾病,包括肝炎,皮膚相關症狀,譬如牛皮癬、濕疹 、粉刺、灼傷、皮炎,及紫外線輻射傷害,包括晒斑,及 手術後發炎’包括在眼部手術後,譬如白内障手術或折光 手術。 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 壯衣-----訂--------- 〈靖先閱讀背面之、注意事項再填寫本頁> 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286073 A7 —________B7______ 五、發明說明(37 ) 此種’、且6物用以治療胃腸症狀’譬如炎性腸疾病、克 隆氏病、胃炎、刺激性腸徵候簇及潰瘍性結腸炎。 此種组合物可用於治療一些疾病上之發炎,譬如偏頭痛 、即結性動脈外層炎、慢性甲狀腺炎、再生障礙性貧血、
Hodgkin氏疾病、硬皮病、風濕熱、第I型糖尿病,神經肌肉 接合處疾病’包括重症肌無力,白質疾病,包括多發性硬 化、結節病、腎病徵候簇、Behcet氏徵候簇、多肌炎、齒齦 炎、腎炎、過敏性,於傷害後發生之膨脹,包括腦部水腫 、心肌絕血等。 此種組合物可用於治療眼部疾病,譬如視網膜炎、結合 膜炎、視網膜病、葡萄膜炎、眼睛畏光,及對眼睛組織之 急性傷害。 此種組合物可用於治療肺發炎,譬如與病毒感染及膽囊 纖維變性有關聯者,及在骨質耗損上,譬如與骨質疏鬆症 有關聯者。 此種組合物可用於治療某些中樞神經系統病症,譬如皮 貝痴呆症,包括阿耳滋海默氏疾病,神經變性,及由於中 風、絕血及外傷所造成之中樞神經系統傷害。,,治療”一詞 ,於本文中係包括痴呆症之部份或全部抑制,該痴呆症包 括阿耳滋海默氏疾病、血管痴呆症、多梗塞痴呆症、初老 期病呆症、酒精性痴呆症及老年痴呆症。 此種組合物可用於治療過敏性鼻炎、呼吸困難徵候簇、 内毒素休克徵候簇及肝臟疾病。 此種組合物可用於治療疼痛,包括但不限於手術後疼痛 -40 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公爱) t---------IT--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 381286073 A7 五、發明說明( 牙痛月几肉疼痛及癌症所造成之疼痛。例如,此種 :可多種症狀中之疼痛、發熱及發炎,包括風濕 熱、泥订性感冒及其他病毒感染,包括-般感冒、下背斑 頸邵疼痛、痛經、頭痛、牙痛、扭傷與勞傷、肌炎、神經 =膜广,關節炎,包括風濕性關節炎、變性關節疾病( 風及關節黏連脊椎炎,黏液囊炎、灼傷及在 外科與牙科程序後之損傷。 訂 此種組口物可用於治療與預防和心與血管病症有關聯之 發炎,包括血管疾病、冠狀動脈疾病、動脈瘤、血管排斥 &更化^脈粥瘤硬化’包括心臟移植動脈粥瘤硬化 ,:肌梗塞、插塞、中風,血栓形成,包括靜脈血检形成 ’紋蹋’包括不安定絞痛,冠狀斑發炎,細菌引致之發炎 2括衣原體屬引致之發炎、病毒引致之發炎及與㈣程 ,2聯〈發炎:譬如血管移植,包括冠狀動脈分流手術 二Γ::成程序,包括血管造形術,移植膜安置,動脈 吴刀p<、術,或涉及動脈、靜脈及微血管之其他侵入程序 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 、、、且口物可用於治療在病患中與血管生成有關聯之病 :广抑制腫瘤血管生成。此種組合物可用於治療細胞 ::包括轉移;眼科學症狀’譬如角膜移植排斥、眼睛 生成、視網膜新血管生成,包括在傷害或感染後之 蝴心糖尿病患者之視網膜病、斑點變性、後晶狀 ’,、、、且織形成及新血管青光眼;潰瘍疾病,譬如胃潰瘍 A里予但非惡性之症狀,譬如血管瘤,包括幼兒血管瘤 I_— -41 - 本紙張尺度翻(CNS)Ari:irE,b x 297 公髮) 1286073
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(39) 、鼻咽之血管纖維瘤及骨頭之無血管壞死;及女性生殖系 統之病症,譬如子宮内膜組織異位形成。 此種組合物可用於預防與治療良性與惡性腫瘤及細胞增 生’包括癌症,譬如結腸直腸癌、腦癌、骨癌、上皮細胞 衍生之細胞增生(上皮癌),譬如基底細胞癌、腺癌、胃腸 癌,譬如唇癌、口癌、食管癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、 肝癌、膀胱癌、胰臟癌、卵巢癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌 ’皮膚癌’譬如鱗狀細胞與基底細胞癌,前列腺癌、腎細 胞癌’及其他已知會影嚮全身上皮細胞之癌症。預期本發 明組合物可特別對其使用之細胞增生,係爲胃腸癌、Barrett 氏食迢癌、肝癌、膀胱癌、胰癌、卵巢癌、前列腺癌、子 宮頸癌、肺癌、乳癌及皮膚癌。此種組合物亦可用以治療 隨著放射療法而發生之纖維變性。此種組合物可用以治療 具有腺瘤息肉之病患,包括具有家族腺瘤息肉病(FAp)者。 此外’此種組合物可用以預防息肉在處於FAp危險下之病 人中形成。 此種組合物係藉由抑制能收縮類前列腺素之合成,抑制 類前列腺素所引致之平滑肌收縮作用,因此可用於治療痛 經、早產、氣喘及與嗜伊紅血球有關聯之病症。其亦可用 以減少骨質耗損,特別是在斷經後婦女中(意即治療骨質疏 鬆症),及治療青光眼。 本發明組合物之較佳用途,係爲用於治療風濕性關節炎 與骨關節炎,用於一般疼痛處理(特別是,口腔手術後疼痛 、一般手術後疼痛、整形手術後疼痛及骨關節炎之令丨生展 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------tr--------- 1286073 A7 ________ B7 ' ' 一 ------ 五、發明說明(4Q) 開),用於治療阿耳滋海默氏疾病,及用於結腸癌化學預防 〇 對於風濕性關節炎或骨關節炎之治療而言,本發明之板 合物可用以提供塞拉庫西比之日服劑量爲約50毫克至約 1000毫克,較佳爲約100毫克至約600毫克,更佳爲約15〇亳 克至約500耄克,又更佳爲約175毫克至約4〇〇毫克,例如約 200耄克。當以本發明組合物投藥時,塞拉庫西比之日服劑 量爲約〇_7至約13毫克/公斤體重,較佳爲約u至約8亳1 /公斤體重,更佳爲約2至約6·7毫克/公斤體重,且又更 佳爲約2.3至約5·3毫克/公斤體重,例如約2 7毫克/公斤 體重,通常是適當的。此日服劑量可以每天一至約四份劑 量投藥,較佳爲每天一或兩份劑量。 對於阿耳滋海默氏疾病或癌症之治療而言,本發明之組 合物可用以提供塞拉庫西比之日服劑量爲約5〇毫克至約 1000毫克,較佳爲約100毫克至約8〇〇亳克,更佳爲約15〇毫 克至約600亳克,且又更佳爲約175毫克至約4〇〇毫克,例如 約400毫克。當以本發明組合物投藥時,曰服劑量爲約〇.7 至約13笔克/公斤體重,較佳爲約13至約ι〇·7毫克/公斤 體重,更佳爲約2至約8毫克/公斤體重,且又更佳爲約2·3 至約5.3笔克/公斤體重,例如約5·3亳克/公斤體重,通常 是適當的。此日服劑量可以每天一至約四份劑量投藥,較 佳爲每天一或兩份劑量。 對於疼痛處理,本發明之組合物可用以提供塞拉庫西比 之日服劑量爲約50毫克至約1〇〇〇毫克,較佳爲約1〇〇毫克至 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公复) (靖先閱讀背面之注音?事項再填寫本頁)
· ϋ ϋ I. ·ϋ ϋ ·1 ϋ 一^a ϋ_1 m I n l n I I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286073 A7 _________ B7__ 五、發明說明(41 ) 約600毫克,更佳爲約150亳克至約5〇〇毫克,且又更佳爲約 175毫克至約400毫克’例如約200毫克。當以本發明組合物 投藥時,塞拉庫西比之曰服劑量爲約0.7至約13毫克/公斤 體重,較佳爲約1·3至約8毫克/公斤體重,更佳爲約2至約 6.7毫克/公斤體重’且又更佳爲約2.3至約5.3亳克/公斤 體重’例如約2.7當克/公斤體重,通常是適當的。此曰服 劑量可以每天一至約四次劑量投藥。在一份5〇毫克劑量單 位一天四次,一份100 ^:克劑量單位或兩份5〇毫克劑量單位 一天兩次,或一份200耄克劑量單位、兩份1〇〇毫克劑量單 位或四份50毫克劑量單位一天一次之速率下投藥,係爲較 佳的。 對於塞拉庫西比以外身制藥物而言,適當 〔/劑量可參考上文引述之專利文獻作選擇。 '一 P会了可用於人類治療之外,本發明之組合物可用於伴侣 動物、外來動物、農場動物等,特別是哺乳動物之獸醫治 療。更特定g之,本發明之組合物可在馬、狗及貓中,用 於治療COX-2所媒介之病症。 本發明進一步針對治療其中需要以c〇x_2抑制藥物治療之 症狀或病症之治療方法,此方法包括本發明組合物對需要 其治療之病患之口服投藥。爲預防、獲得舒解或改善症狀 或病症之劑量服法,較佳係相當於一天_次或一天兩次治 療,但可根據多種因素作修正。其包括病患之類型、年^ 、體重、性別、飲食及醫療狀態,以及病症之性質與嚴重 性。因此,實際上採用之劑量服法可廣泛地改變,且因此 -44- 本紙張尺f適用中國國家標準(CNS)A4規格(21G X 297公髮)~---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
_ j^A ϋ I ϋ· 1· n n n 一 0、 n I I >ϋ ϋ I 1286073 A7 B7 五、發明說明(42 ) 可曰偏離上文所提出之較佳劑量服用法。 取初治療可由如上子$ 、 ^ y 上又所扣出^劑量服用法n # “系按需要持續數週至數個月或數年期間療通 症已被控制或消除爲止。以本發明組合直=症狀或病 丄可例行性地藉任何此项技藝中所習知之方二療之病患 定治療之有效料。彡曰a , 古| ’則,以測 a 仵自此種監測之數據之連缋八也 知正治療期間之治療服用法,因此最適宜有=析,允許 了時點及時投予,-因此可測定治療之延續::;量:t任 式’治療服用法與服藥時間表可在治療:二万 ,因此係投予會顯示令人滿意有效性之最低量二,正 因此投藥僅持鲭會成功妯、A成、u 低I組合物,且 由於藉本發明組合物顯示 ^寺間。 訂 ^ f+ ^ 5 ^ ^ - Λ ^連展開,故此等組合 物對於急性每氧合酶·2所媒介病 : 輕疼痛,具有特殊利益,優於 :、尤其疋對於減 陆士、人一 4 久於基拉庫西比之先前配方。同 争由於猎本發明組合物顯示之療效之長 等組合物對於其中特別需要* α蚊、,時間,故此 2所媒介病症之治::有要二:次治療之慢性環氧合酶-. ^、八特殊和显’優於塞拉庫西比之 先則配万。在其中需要療效 ^^ ^ 戈縻欢迅連展開及長延續時間組合之 炀況中,本發明組合物係特別有利。 部 智 慧 員 工 消 費
人組:物可與類阿片及其他止痛劑,一起使用於組 中〜中特別是包括麻醉止痛劑、Μ X受體拮抗劑、非廒醉立PB dfc L 此如射,, 即非上瘾性)止痛劑、單胺吸 、·Φ 節劑 '類大Μ衍生物、物質P括抗劑 肽.15:體拮抗劑及納通道阻斷劑。較佳組合療法 社 印 製 -45- 本紙張尺度適R國國家標準(CWS)A4規格(21〇 x 297公爱· 1286073 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明(43) 包括使用本發明組合物與一或多種化合物,選自阿謝可洛 吩拿克(aceclofenac)、阿謝美塔辛(acemetacin)、e-乙醯胺基己 酸、乙醯胺吩(acetaminophen)、乙醯胺薩蘿、乙醯苯胺、乙 醯柳酸(阿斯匹靈)、S-腺:甲硫胺酸、阿可洛吩拿克 (alclofenac)、阿粉它尼爾(alfentanil)、晞丙基普洛丁(allylprodine) 、阿米諾丙吩、氧化鋁縮乙醯柳酸、π普洛汀、雙(乙醯柳 酸)铭、胺吩拿克(amfenac)、胺氯新 口号呼(aminochlorthenoxazin) 、3-胺基-4-¾ 丁酸、2-胺基冰甲基p比咬、胺丙隆(aminopropylon) 、胺基比林、阿米克西林(amixetrine)、柳酸铵、安比洛西肯 (ampiroxicam)、安托美叮瓜西爾(amtolmetin guacil)、胺苄峰替啶 、安替比林、柳酸安替比林、安搓非寧(antrafenine)、炎爽痛 (apazone)、苯達傑克(bendazac)、苯諾里酸酯、苯氧丙吩、苯 幷哌里隆(benzpiperylon)、炎痛靜(benzydamine)、芊嗎啡、伯墨 丙吩(bermoprofen)、苯吉搓醯胺(bezitramide)、…沒藥醇、溴吩 拿克(bromfenac)、對-溴乙醯苯胺、5-溴基柳酸醋酸鹽、溴柳 醇、布西叮(bucetin)、布可洛西酸、布可洛美(buc〇i〇me)、布 非沙美克(bufexamac)、丁丙二苯耕、丁 潑諾吩(buprenorphine) 、丁醋苯胺、布提布吩(butibufen)、布托吩醇(butophanol)、乙 醯柳酸#5、酿胺咪_、卡必芬、卡丙吩、苯今p井二酮、氯 丁醇、氯新0号畊(chlorthenoxazin)、柳酸膽驗、2-苯基-峻琳-4-幾酸、辛美塔辛(cinmetacin)、西拉馬多(ciramadol)、克利達拿 克(clidanac)、克羅美塔辛(clometacin)、克羅尼塔津(ci〇nitazene) 、氯胺煙酸、克羅皮拉克(clopirac)、丁香、可待因、可待因 溴化甲奴、可待因鱗酸鹽、可待因硫酸鹽、克羅丙酿胺 -46 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一 ----I---訂------I--· 1286073 A7 B7 五、發明說明(Μ) (cropropamide)、克羅特乙醯胺(crotethamide)、去氧嗎啡、迪克 梭沙醇(dexoxadrol)、右旋嗎醯胺、迪坐辛(dezocine)、二胺丙 醯胺(diampromide)、二氯苯胺苯乙酸鈉、二吩胺峻(difenamizole) 、二吩比酿胺(difenpiramide)、二氟苯柳酸、二氫可待因、二 氫可待因酮醋酸烯醇酯、二氫嗎啡、乙醯柳酸二經基鋁、 二門 p号醇(dimenoxadol)、二美吩坦醇(dimepheptanol)、二甲基 p塞 姆丁晞、丁酸二氧非替基g旨、二皮盼酮(dipipanone)、二普羅 些替(diprocetyl)、二p比隆(dipyrone)、雙苯唑醇、卓克西肯 (droxicam)、耶莫法宗(emorfazone)、恩滅酸(enfenamicacid)、甲 嘧啶嗤、耶塔坐辛(eptazocine)、耶特沙列特(etersalate)、乙柳 醯胺、乙氧庚辛(ethoheptazine)、乙氧津(ethoxazene)、乙基甲基 嘧姆丁晞、乙基嗎啡、依托多拉克(etodolac)、依托滅酸酯、 依托尼塔津(etonitazene)、丁香酚、非賓拿克(felbinac)、聯苯 丁酮酸、氣苯ρ塞嗤乙酸、吩多索(fendosal)、菲諾丙吩 (fenoprofen)、芬太尼(fentanyl)、吩提查克(fentiazac)、非普拉汀 醇(fepradinol)、戊烯保泰松、弗可塔非寧(floctafenine)、氟滅酸 、弗蘭氧丙吩(flunoxaprofen)、螢光嗣(fluoresone)、弗柏汀 (flupirtine)、弗丙奎宗(flUpr〇quazone)、氟雙丙吩、弗斯弗薩 (fosfosal)、龍膽酸、葛拉非寧(giafenine)、葡卡美塔辛 (glucametacin)、柳酸二醇酯、癒創莫、二氫可待因酮、氫莫 風(hydromorphone)、羥基佩西汀(hydroxypethidine)、對異 丁基苯 乙酸、異丁苯丙酸(ibuprofen)、異丁丙肯(ibuproxam)、咪吐柳 酸鹽、啕哚美薩辛(indomethacin)、吲哚丙吩(indoprofen)、異非 坐拉克(isofezolac)、異拉醇(isdadol)、異美沙東(isomethadone)、 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝---------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286073 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A7 ^_ B7_ 五、發明說明(45 ) 異尼克辛(isonixin)、異克西百克(isoxepac)、異氧胺、酮基貝 米酮(ketobemidone)、酮基丙吩(ketoprofen)、酮洛拉克(ketorolac) 、對-乳酸酷替乙氧基苯胺、列非特胺(lefetamine)、輕甲左 嗎南(levo^hanol)、若吩塔尼爾(lofentanil)、隆那左拉克 (lonazolac)、洛喏克西肯(lomoxicam)、若克梭丙吩(loxoprofen)、 離胺酸乙醯柳酸鹽、乙醯柳酸鎂、甲氣滅酸、甲滅酸、唪 症、美塔p井醇(meptazinol)、美沙胺(mesalamine)、美塔坐辛 (metazocine)、美沙酮鹽酸鹽、甲氧三美拉啡(meth〇trimeprazine) 、美替畊酸(metiazinic acid)、美托弗林(metofoline)、5-甲基二 氫嗎啡酮、莫非布塔宗(mofebutazone)、莫非坐拉克(mofezolac) 、莫拉宗(morazone)、嗎啡、鹽酸嗎啡、嗎啡硫酸鹽、嗎福 11林柳酸鹽、麥洛吩(myrophine)、那布美東(nabumetone)、那布 吩(nalbuphine)、1-柳酸莕酚、那丙新(naproxen)、那碎因、内 弗片(nefopam)、於莫吩(nicomorphine)、於吩酮(nifenazone)、尼 滅酸酸、尼美沙利得(nimesulide)、5’-硝基-2f-丙氧基乙驢苯胺 、去甲經甲左嗎南(norlevorphanol)、去甲美沙酮(normethadone) 、去甲嗎钟、去甲皮目分酮(norpipanone)、歐沙令(olsalazine)、 阿片、4西普羅(oxaceprol)、吟美塔辛(oxametacine)、吟普羅 辛(oxaprozin)、羥基二氫待因酮、氧基莫風(oxymorphone)、氧 基苯基保泰松、巴巴維瑞坦(papaveretum)、巴拉尼林(paranyline) 、巴沙醯胺(parsalmide)、戊唑星(pentazocine)、培利索克沙 (perisoxal)、非那西汀、苯那多宗(phenadoxone)、苯那坐辛 (phenazocine)、苯偶氮基吡啶鹽酸鹽、胺基乙醯對胺基苯乙 醚、苯:阿柏尼丁(phenoperidine)、苯 p比拉宗(phenopyrazone)、乙 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -·1111111 « — — — — — — — I. 1286073 A7 B7 五、發明說明() 醯柳酸苯酯、苯基保泰松、柳酸苯酯、苯尼醯胺醇 (phenyramidol)、皮酮基丙吩(piketoprofen)、皮密語定(piminodine) 、皮佩布嗣(pipebuzone)、喊培利酮(piperylone)、皮普洛吩 (piprofen)、皮拉坐克(pirazolac)、皮利搓驢胺(piritramide)、p比氧 胺(piroxicam)、普南丙吩(pranoprofen)、普羅葡美塔辛 (proglumetacin)、普羅庚 _ (proheptazine)、二甲嗓替徒、普羅乙 醯摩(propacetamol)、丙 p比胺、丙氧吩、丙吩宗(propyphenazone) 、普羅奎宗(proquazone)、普羅提p井酸(protizinicacid)、瑞米吩那 宗(ramifenazone)、瑞米吩塔尼爾(remifentanil)、利馬嗤#美替 硫酸鹽(rimazolium metilsulfate)、乙醯柳醯胺、柳嘗、柳醯胺、 柳醯胺鄰-醋酸、柳酸硫酸醋、柳沙特(salsalte)、沙活靈 (salverine)、西美賴得(simetride)、柳酸鋼、硫吩塔尼爾 (sufentanil)、硫酸沙卩井(sulfasalazine)、沙林達克(sulindac)、超氧 化歧化酶、蘇丙吩(suprofen)、蘇克西布宗(suxibuzone)、塔尼 弗滅特(talniflumate)、天尼達普(tenidap)、天氧胺(tenoxicam)、 天羅吩美特(terofenamate)、漢防己驗、p塞峻4 丁宗 (thiazolinobutazone)、提普若吩克酸(tiaprofenic acid)、提芳 St 胺 (tiaramide)、痛立定、提諾利定(tinoridine)、甲苯滅酸、四苯 醯叶!: p各乙酸(tolmetin)、搓馬嗓(tramadol)、搓培新(tropesin)、托 美汀(tolmetin)、先布辛(xenbucin)、克西莫丙吩(ximoprofen)、薩 托丙吩(zaltoprofen)及周美皮克(zomepirac)(參閱Merck索引,第12 版(1996),治療種類與生物活性指數,其中列示之標題”止痛劑 ’’、π消炎劑”及’’退熱藥”)。 特佳組合療法包括使用本發明之組合物與類阿片化合物 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) *裝----- 訂-------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1286073 五、發明說明(47) ’更特別是其中類阿片化合物爲可待因、唪啶、嗎啡或其 衍生物。 欲與選擇性COX-2抑制藥物合併投藥之化合物,可與該藥 物個別調配,或與該藥物共同調配在本發明組合物中。在 將選擇性COX-2抑制藥物與第二種藥物(例如類阿片藥物)共 同調配之情況中,可將該第二種藥物以立即釋放、迅速展 開、持續釋放或雙釋放形式調配。 含有特定量選擇性C0X_2抑制藥物(較佳爲塞拉庫西比)之 劑1單位可經選擇,以順應用以達成所要日服劑量之任何 所要之投藥頻率。日服劑量與投藥頻率,及因此是適當劑 量單位之選擇,係依多種因素而定,包括病患之年齡、體 重、性別及醫療狀態,以及症狀或病症之性質與嚴重性, 因此可廣泛地改變。 對於風濕性關節炎或骨關節炎之治療而言,本發明之組 合物可用以提供塞拉庫西比之曰服劑量爲約5〇毫克至約 1000毫克,較佳爲約100毫克至約600毫克,更佳爲約15〇毫 克至約500毫克,且又更佳爲約175至約400毫克,例如約 200毫克。當以本發明組合物投藥時,塞拉庫西比之曰服劑 量爲約0.67至約13.3毫克/公斤體重,較佳爲約133至約8 〇〇 毫克/么斤fa重’更佳爲約2.00至約6.67毫克/公斤體重, 且又更佳爲約2.33至約5.33毫克/公斤體重,例如約2.67毫 克/公斤體重,通常是適當的。此日服劑量可以每天一或 兩份劑量投藥,但以本發明之較佳組合物每天一份劑量係 爲有效的。本發明組合物之投藥,在一份2〇〇亳克劑量單位 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286073 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 --------______一一 五、發明說明(48) 一 或兩份100毫克劑量單位一天一次之速率下,對大部份病 係爲較佳的,但有些病人可得利於高達兩倍該劑量^ 對於阿耳H默氏疾病或癌症之治療而言,本發明之# 合物可用以提供塞拉庫西比之日服劑量爲約50亳克至2 麵毫克,較佳爲約卿毫克至約㈣亳克,更佳爲約150: 克至約600 ί克,且又更佳爲、約175毫克至约4〇〇毫克,例= 約400毫當以本發明組合物投藥時,日服劑量爲約〇·^ 至約13.3毫克/公斤體重,較佳爲約U3至約ι〇·67毫克/公
斤體重,更佳爲約2.00至約8.00毫克/公斤體重,且又更I 爲約2.33至約5.33毫克/公斤體重,例如約5·33亳克/公斤 體重’通常是適當的。&日服劑量可以每天一或兩份劑量 投藥,但以本發明之較佳、组合物每天一份劑量係爲有效的 。本^發明組合物之投藥,在一份4〇〇亳克劑量單位或兩份 200毫克劑量單位一天一次之速率下,對大部份病人係爲較 佳的。 對於疼痛處理,本發明之組合物可用以提供塞拉庫西比 之日服劑量爲約50毫克至約1000毫克,較佳爲約1〇〇毫克至 約600毫克,更佳爲約15〇毫克至約5〇〇亳克,且又更佳爲約 175毫克至約400毫克,例如約2〇〇毫克。當以本發明組合物 投藥時,塞拉庫西比之日服劑量爲約〇·67至約13 3毫克/公 斤體重,較佳爲約1.33至約8·〇〇毫克/公斤體重,更佳爲約 2.00至約6.67毫克/公斤體重,且又更佳爲約2 33至约5·33毫 克/公斤體重,例如約2.67毫克/公斤體重,通常是適當 的。此日服劑I可以每天一或兩份劑量投藥,但以本發明 -51 - 本紙張尺度適用中關家標準(CNS)A4規格(21Q χ 297公- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1286073 A7 B7 49 五、發明說明( 之較佳組合物每天一份劑量 ^ _ 馬有效的。本發明組合物夕 才又樂,在一份2〇〇毫克劑量單介 _ h , 乂或兩份100毫克劑量單位_ 天一;人足速率下,係爲較佳的。 3 ’本發明之組合物較佳係於適合在病患中,於 =後歷經約24小時㈣,提供塞拉庫西比之平均血清濃 度馬至y約100毫微克/毫升之劑量下投藥。 雖然塞拉庫西比在本發明組“中之量,㈣係在 中所揭示之範圍内,伸此菩紐人 人 囷円仁此寺、、且合物亦可用於投予落在所揭 不劑f範圍外之塞拉庫西比量。 於本發明組合物中所梭用士 〇Jk 口初甲所休用〈η形劑,可爲固ff或液體 兩者。此組合物較佳係含有約1%至約95%,較佳爲約· 至約90%,更佳爲約25%至約85%,且又更佳爲約磨。。 80%重量比之塞拉庫西比。 本發明之組合物較佳係以不連續劑量單位形式製成,久 含有預定量之選擇性C0X-2抑制藥物,譬如片齊卜丸劑: 硬或軟膠囊、錠劑、爲囊劑、可分配粉末、顆粒、縣浮液 、酏劑或其他液體,或任何其他合理地適合口服投藥之步 式。此種口服劑量形式可進-步包含例如緩衝劑。另外 製備具有或未具有塗層之片劑、丸劑等。 適合面頓或舌下投藥之本發明組合物,包括例如錠劑, 其包含選擇性COX-2抑制藥物,在矯味基質中,譬如蔗糖 與阿拉伯膠或西黃蓍樹膠,及軟錠劑,其包含藥物在惰性 基質中,譬如明膠與甘油或蔗糖與阿拉伯膠。 供口服投藥之液體劑量形式,包括藥學上可接受之縣浮 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) _-----^---------itr---------Aw (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286073 A7 B7 50 五、發明說明( 液、糖漿及馳劑,其含有此項技藝中常用之惰 譬如水。此種組合㈣可包含例如潤濕劑、乳化_ = ,以及增甜、矯味及芳香劑。 … 含賦形劑之本發明組合物,可藉任何適當製藥 ,其包括使賦形劑與選擇性C0X_2抑制藥物產生結合之+ 驟’呈溶解、懸浮、亳微粒子、微粒子或受控釋放 : 釋放、按程序釋放、按時釋放、脈衝釋放、持續釋放或^ 期釋放形式之組合。-般而t,此種組合物係經由將藥物 與液體或細分稀釋劑或兩者均勻且密切地混合,然後若必 要或有需要,則將產物包膠或定形而製成。例如,片劑可 經由將塞扭庫西比之粉末或顆粒與一或多種賦形劑一起壓 縮或模製而製成。壓縮片劑可經由將自由流動之組合物, 譬如粉末或顆粒,包含選擇性c〇x_2抑制藥物,視情況與 一或多種黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、潤濕劑及/或分 散劑混合,在適當機器中壓縮而製成。模製片劑可經由將 已使用惰性液體稀釋劑濕潤之塞拉庫西比,在適當機器中 模製而製成。 本發明組合物較佳係包含選择煙ς〇χ_2抑制藥物,以所要 之量與一或多種賦形劑混合,(^賦形遵愚j自包括藥學上可接 受之廉释劑、崩解劑、黏合劑、黏著劑、潤濕劑、潤滑劑 尽防ϋ。此外,塞拉庫西比毫微粒子、微粒子及/或受 控釋放、緩慢釋放、按程序釋放、按時釋放、脈衝釋放、 持續釋放或長期釋放之粒子,若存在時,可視情況含有一 或多種基質聚合體及/或表面改質劑。選擇性COX-2抑制 -53 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS)A4規格(21〇 X 297公髮 裝--------訂---------^w. (請先閱讀背面之注音?事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 086073 A7 發明說明(51 ) ==子可聚集成珠粒,其係被包封在對於此㈣㈣之 釋:_予受㈣放、緩慢料、按程序釋放、桉時 7月氏衝釋放、持續釋放或長期釋放性質之塗層中。 、:由賦形劑之適當選擇與組合,可提供組合二其顯示 :改艮之性能,在其他性質之中,特別是關…、這 —1疲產時間、安定性、選擇性COX-2抑制藥物盥裁 之相容性、安全性 '溶解形態、崩解形態及/或ί :樂:動力學、化學及/或物理性質。此等賦形劑較佳係 肖f±或水可分散性’並具有潤濕性質,以補償塞拉庫 、之低水/合解度與疏水性。在組合物經調配成片劑之情 況中,所選擇賦形劑之組合,係提供片劑,在其他性質中 ,其可特別顯示經改良之溶解與崩解形態、硬度、抗碎強 度及/或碎度。 本發明足組合物視情況包含一或多種藥學上可接受之知 〖釋劑作爲賦形劑。説明性之適當稀釋劑包括,無論是個別/ 或合併使用’乳糖,包括無水乳糖與乳糖單水合物;澱粉 ’包括可直接壓縮澱粉與水解澱粉(例如celutabTM與 EmdexTM);甘露醇;花楸醇;木糖醇;右旋糖㈠列如 Cerelose M2〇〇〇)與右旋糖單水合物;二鹽基性磷酸鈣二水合 物;蔗糖系稀釋劑;糖粉;單鹽基性硫酸鈣單水合物;硫 酸鈣一水合物;粒狀乳酸鈣三水合物;右旋糖水合物;肌 醇;經水解之穀類固體;直鏈澱粉;纖維素,包括微晶性 纖維素’…與非晶質纖維素之食品級來源(例如RexcelTM) ,及粉末狀纖維素;碳酸鈣;甘胺酸;膨土;聚乙烯基四 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 —訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286073
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 氫吡咯酮’及其類似物。此種稀釋劑,若存在時,總計係 構成組合物總重量之約5。。至約99%,較佳爲約1〇%至约85 〇、且更佳爲約20〇’〇至約8〇%。所選擇之一或多種稀谓劑 ’較佳係顯示適當流動性質,而在需要片劑之情況中,爲 可壓縮性。 乳糖與微晶性纖維素,無論是個別或合併使用,係爲較 佳稀釋劑。兩種稀釋劑於化學上可與塞拉庫西比相容。顆 粒外微晶性纖維素(意即,於乾燥步驟後被加入濕式造粒組 合物中之微晶性纖維素)可用以改良硬度(對片劑而言)及/ 或崩解時間。乳糖,尤其是乳糖單水合物,係爲特:的。 乳糖典型上係在相對較低稀釋劑成本下,提供組合物具有 塞拉庫西比之適當釋放速率、安定性、預壓縮流動性及/ 或乾燥性質。其係提供高密度基質,在造粒期間幫助密緻 化(於採用濕式造粒之情況中),及因此改良摻合物流動性 質。 本發明之組合物視情況包含一或多種藥學上可接受之崩 解劑作爲賦形劑’特別是對片劑配方而言。適當崩解劑包‘ 括’操論疋個別或合併使用’澱粉,包括澱粉輕基醋酸鈉( 例如PenWest之ExplotabTM)與預凝膠化玉米澱粉(例如 Nati〇nalTM1551,Nati〇nalTM 1550 及 Col〇comTM15〇〇),黏土(例如 VeegumTMHV),纖維素,譬如純纖維素、微晶性纖維素、 甲基纖維素、羧甲基纖維素與羧甲基纖維素鈉、交聯羧曱 基纖維素鈉(例如FMC之Ac-Di-SolT M),海蕩酸鹽,交聯波威 酮,及膠質,譬如瓊脂、瓜爾膠、刺槐豆膠、刺梧桐膠、 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) --— II I--訂--------I . 1286073 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(53)果膠及西黃蓍樹膠。 。料劑可在組合物製備期間之任何適當步驟下添加,特 f疋在造粒之前,或在壓縮前之潤滑步驟期間。此種崩解 劑,若存在時,總計係構成組合物總重量之約〇2。。至㈣ %二較佳爲約〇.2%至約1〇%,且更佳爲約〇2%至約%。 又聯1甲基纖維素鈉爲供片劑或膠囊崩解用之較佳崩解‘ 劑,且若存在時,較佳係構成組合物總重量之約〇.2%至約 肌,更佳爲約〇.2%至約,且又更佳爲職2。/。至約5〇/。 。交聯羧甲基纖維素鈉係對本發明之粒狀組合物賦予優越 顆粒内崩解能力。 本發明之組合物視情況包含一或多種藥學上可接受之黏 合劑或黏著劑作爲賦形劑,特別是對片劑配方。此種黏合 劑與黏著劑較佳係對欲被壓片之粉末賦予足夠内聚力,以 允許正常處理操作,譬如上膠、潤滑、壓縮及包裝,但仍 然允4片劑崩解及組合物在攝食時被吸收。適杳黏合劑與 黏著劑包括’無論是個別或合併使用,阿拉伯膠;西黃蓍 树膠;蔗糖;明膠;葡萄糖;澱粉,譬如但不限於預凝膠 化澱粉(例如NationalTM1511與NationalTM 1500);纖維素,譬如 但不限於甲基纖維素與羧甲基纖維素鈉(例如Tyl〇serM);海 藻酸及海藻酸鹽;矽酸鎂鋁;PEG ;瓜爾膠;多醣酸;膨土 ;波威酮(povidone),例如波威酮K-15, K-30及K-29/32 ;聚甲基 丙晞酸酯;HPMC ;羥丙基纖維素(例如KlucelTM);及乙基纖 維素(例如EthocelTM)。此種黏合劑及/或黏著劑,若存在 時,總計係構成組合物總重量之約0.5。/◦至約25%,較佳爲 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂--------- t.
• V 54 1286073 五、發明說明( 約0.75。'。至約15%,且更佳爲約1。。至約1〇%。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明之,组合物視情況包含—或多種藥學上可接a、、 濕劑作爲賦形劑。此種潤濕劑較佳係經選擇,以保==潤 性COX-2抑制藥物與水呈密切結人, 、選擇 ,A 口 此局一種咸信會改良 組合物生物利用率之狀態。 良 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 可在本發明組合物中作爲凰i氣使㈤之界面活性叫 限制性實例,包括四級按化合物,例如氯化爷垸氧铵 化,乙氧銨,及氣化料基讀,丁二酸:辛基續酸^ 聚氧化乙晞烷基苯基醚類,例如壬苯醇醚9、壬苯醇醚⑺ 及辛苯醇醚9,聚氧體(p〇l〇xamer)(聚氧化乙缔與聚氧化丙缔 嵌段共聚物)’聚氧化乙晞脂肪酸甘油酯與油類,例如聚氧 化乙晞⑻辛酸/癸酸甘油單酉旨與二酉旨(例如—之 ^阳,),聚氧化乙晞⑼萬麻油與聚氧化乙晞(4〇)氫化 蓖麻油;f氧化乙烯烷基醚類’例如聚氧化乙烯⑽鯨蠟 硬脂基醚,聚氧化乙晞脂肪酸醋类員,例如聚氧化乙稀⑽ 硬脂酸S& ’聚氧化乙缔花楸聚糖㈣’例如聚花楸酸醋2〇 與聚花楸酸酯80 (例如ICI之I>eenTM80),丙二醇脂肪酸酯類 ,例如月桂酸丙二醇酯(例如Gattefosse之LauroglyC〇lTM),月 桂基硫酸納,脂肪酸類及其鹽,例如油酸、油酸鈉及三乙 醇胺油酸目旨,甘油基脂肪酸酯類,例如單硬脂酸甘油酯, 花揪聚糖醋類’例如單月桂酸花楸聚糖酯、單油酸花楸聚 糖醋、單棕搁酸花楸聚糖酯及單硬脂酸花楸聚糖酯,提洛 沙波(tyloxapol)及其混合物。此種潤濕劑若存在時,總計係 構成組合物總重量之約0.25。,。至約15。。,較佳爲約〇 4%至約 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1286073 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 Β7 五、發明說明(55 ) 10。。,且更佳爲約0.5°。至約5。/〇。 陰離子性界面活性劑之潤濕劑係爲較佳的。月桂基硫酸 鈉爲特佳潤濕劑。月桂基硫酸鈉若存在時,係構成組合物 總重量之約0·25。/。至約7。。,更佳爲約0.4%至約4。。,且又更 佳爲約0.5%至約2%。 本發明之組合物視情況包含一或多種藥學上可接受之潤 /月劑(包括防黏劑及/或助 >見劑)作爲賦形劑。適當潤滑劑 包括’無論是個別或合併使用,比哈皮酸甘油醋(例如 C〇mprit〇lTM888);硬脂酸及其鹽,包括硬脂酸之鎂、鈣及鈉 鹽;氫化植物油(例如SterotexTM);膠態二氧化矽;滑石; 蠟類;硼酸;苯甲酸鈉;醋酸鈉;反丁烯二酸鈉;氣化鈉 ;DL-白胺酸;PEG (例如 CarbowaxTM4000 與 Carb〇waxTM6_); 油酸鈉;月桂基硫酸鈉;及月桂基硫酸鎂。此種潤滑劑, 若存在時,總計係構成組合物總重量之約〇1%至約1〇%, 較佳爲約0.2。/。至約8。’。,且更佳爲約0.25。/。至約5。,0。 硬脂酸鎂爲較佳潤滑劑,例如在片劑配方壓縮期間,用 以降低設備與粒狀混合物間之摩擦。 適萬防黏劑包括滑石、玉米殿粉、DL-白胺酸、月桂基石充 酸鋼及金屬硬脂酸鹽。滑石係爲較佳防黏劑或助流劑,例 如用以減少配方黏附至設備表面,以及降低摻合物中之靜 笔 β石’右存在時’係構成組合物總重量之約0.1。/。至約 10°。,更佳爲約0.25。/。至約5。,。,且又更佳爲約〇·5%至約2%。 其他賦形劑,譬如著色劑、橋味劑及增甜劑,係爲醫藥 技藝上所已知,並可使用於本發明之組合物中。片劑可經 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝---------訂--------- 1286073 A7
垩覆,例如使用腸溶性含 你^ ^ ^ Ζ層,或未經塗覆。本發明之組八 物Τ進一步包含例如緩衝劑。 、、且泛 視情況可使用一或玄#丄 鉻日日4人仏 一種起泡劑作爲崩解劑及/或加強太 發明組合物之功能性質。 刀強本 組合物中時,係用以促、佳/種起泡劑當存在於本發明 …“ 進劑量形式崩解作用,其較佳係以 組合物重量之約3〇%至 , 往係以 例如約,。之總量存在、:較佳爲約45°°至約7°。。, 亩:==位劑量膠囊與片劑組合物,可藉由例如 直接壓縮製成’但其較佳係在包膠^^前 :,、::::濕式造粒’在其他作用之中,特別會使經研 “化而造成經改良之流動性質、經改良之 壓縮特性及組合物較以計量或重量分配,以供包膠或製 1劑。造粒所形成之次生粒子大小(意即,粒度大小)並不 嚴被精確’重要的僅只是平均粒度大小,較佳係允許擘如 万,處理與加工’且對片劑而言,係允許形成可直接屢縮 <混合物,其係形成藥學上可接受之片劑。 顆粒所要之敲緊與體密度通常爲約0.3克/毫升至約10克 /亳升。 對片劑配方而言,係使其量足以製造均勻片劑批料之完 整混合物,在習用生產規模之製藥片機中,於正常壓縮壓 力下接受製藥片(例如,在一典型製藥片孔模中,施加约 1 kN至約50 kN之力)。對於處理、製造、儲存及攝食合宜之 任何片劑硬度,均可採用。對1〇〇亳克片劑而言,硬度較佳 爲至少4kP,更佳爲至少約5kp,丑又更佳爲至少約6妙。 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規袼(2J0 X 297公釐) 1286073 A7 五、發明說明(57 ) 對200毫克片劑而言,硬度較佳爲至少7 kP,更佳爲至少約 9 kP ’且又更佳爲至少約11 kP。但是,並未將混合物壓縮 至F过後‘曝私於a /ifl fa時,在達成水合作用上有困難之程 度。 對片劑配方而言,片劑脆度在標準試驗中較佳係低於約 1.0。’更佳係低於0.8°。’且又更佳係低於約〇.5〇/。。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 選擇性COX-2抑制藥物之第一與第二部份,可經密切地共 同調配,例如在個別顆粒内,其係接著被包膠或壓縮成片 劑。或者,選擇性COX-2抑制藥物之第一與第二部份,可 於本發明組合物中,在空間上分離。説明上而言,在單一 硬膠囊中,可以有個別之顆粒或珠粒,例如經塗覆珠粒, 其含有選擇性COX-2抑制藥物,呈立即釋放形式,或呈受 控釋放、緩慢釋放、按程序釋放、按時釋放、脈衝釋放、 持續釋放或長期釋放形式。在單一單位劑量片劑内,可以 有個別層,含有選擇性COX-2抑制藥物,呈立即釋放形式 ,或呈受控釋放、緩慢釋放、按程序釋放、按時釋放、脈 衝釋放、持續釋放或長期釋放形式。例如,可製備兩層選 擇性COX-2抑制藥物片劑,其係類似在上文引述之美國專 利5,609,884中關於那丙新(naproxen)所述者。 在本發明之一項特佳具體實施例中,選擇性c〇x_2抑制藥 物之第二部份係被分佈在持續釋放基質中,其包 具有黏度(在水中2% )爲約100至約8000厘泊。本發明此㊄ 具體實施例之組合物,爲方便起見於此處係稱爲”雙釋放 基質組合物”。當被調配成片劑時,其係爲此項具^實1
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X -60- I286073 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明(58 ) 例之較佳劑量形式,此種組合物於本文中係被稱爲,,雙釋 放基質片劑”。 本/&明之基貝組合物^係—包·含HPMC,其量足以延長選擇性 C0X-2抑制藥物之釋放分佈形態。典型上,此種量爲組合 物重量之約0.1%至約40%,較佳爲約5%至約3〇%,例如約 10%。HPMC對選擇性COX-2抑制藥物第二部份之重量比, 較佳爲約1 : 1至約1 ·· 12,更佳爲約1 : 1至約i : 6。 HPMC係在其纖維素主鏈之鏈長上改變。這會直接影嚮 HPMC含水分散液之黏度。黏度通常係在HpMC於水中之2重 量α。濃度下度量。具有黏度(在水中2 % )小於約1〇〇 cp之 HPMC,可作爲例如黏合劑使用,但對藥劑不易具有有用之 釋放延長性質。此種HPMC據稱具有良好黏結性質,及較不 令人滿意之持續性質。”黏結性質”一詞,於本文中係指適 合作爲黏合劑,以藉由濕式造粒製造片劑,其中例如,9使 HPMC溶於水中,以供噴霧在欲被造粒之乾粉上。,,持續性 貝一碉,於本文中係指適合作爲延長釋放基質。具有良 好持續性質之HPMC,對於作爲黏合劑使用於濕式造粒技術 上,典型上太黏。根據本發明,用以形成雙釋放塞拉庫西 比組合物之延長釋放基質之HPMC,應具有黏度(在水中2%) 爲約100至約麵CP,較佳爲約1000至約麵cp,例如約4_ cP 〇 HPMC亦會錢料主鏈上之可取料基被甲氧基及被幾 丙氧基之取代度上改變。隨著增加超丙氧基取代,所形成 之HPMC變得較具親水性。在本發明之雙釋放基質組合物中 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝----- 訂 · 61 - 1286073 A7 B7_ 五、發明說明(59 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,較佳係使用具有約15°。至約35。◦,更佳爲約19°◦至約30°。 ,且最佳爲約19°。至約24。/。之甲氧基取代度,及具有約3。。 至約15°〇,更佳爲約4α/◦至約12%,且最佳爲約7°。至約120。 之輕丙氧基取代度之HPMC。 於本性上相對較具親水性且可使用於本發明之HPMC,説 明上而言,可以品牌名稱MethocelTM(Dow化學公司)與 MetoloseTM(Shin Etsu化學公司)取得^。低黏度級HPMC之實例 ,其除了作爲黏合劑之外,通常不適用於本發明組合物中 ,其包括 MethocelT M E5, MethocelT MEl5 LV,MethocelT M E50 LV, MethocelTMK100 LV 及 MethocelTMF50 LV,其 2 重量。。水溶液個 別具有黏度爲5cP,15 cP,50 cP,100 cP及50 cP。具有中等黏度之 HPMC 實例,包括 MethocelTME4M 與 MethocelTMK4M,兩者之 2 重量。/。水溶液具有黏度爲4000 cP。具有較高黏度之HPMC實 例,其通常不適用於本發明之組合物中,其包括 MethocelTME10M、MethocelTMK15M 及 MethocelTMK100M,其 2% 水溶液個別具有黏度爲10,000 cP、15,000 cP及100,000 cP。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 各種HPMC產物係描述於以Methocel特製纖維素醚類調配受 控釋放劑,Dow化學公司,1997。關於所選擇HPMC產物之甲 氧基與羥丙氧基取代類型與含量,係提供於下表1中。 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公髮了 1286073 A7 B7 五、發明說明(% ) 表1. 所選擇HPMC產物之性質 Methocel™E4MP 額定黏度,2Q/。在水中 4,000 cP (USP2910) 甲氧基,α/。 28-30 羥基丙氧基,σ。 7-12 Methocel™K4MP 額定黏度,2%在水中 4,000 cP (USP 2208) 甲氧基,% 19-24 輕基丙氧基,% 7-12 Methocel™E10MP 額定黏度,2%在水中 10,000 cP (USP 2910) 甲氧基,% 28-30 羥基丙氧基,% 7-12 Methocel™K15MP 額定黏度,2%在水中 15,000 cP (USP 2208) 甲氧基,% 19-24 羥基丙氧基,% 7-12 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一種目前較佳而具有持續釋放性質之HPMC,其説明例爲 具有取代類型2208,顯示約19%至約24%甲氧基取代度,及 約7%至約12%羥基丙氧基取代度,且具有額定黏度(在水 中2°'/。)約4000厘泊者。”受控釋放”級係爲尤佳的,其具有 之粒子大小係致使至少90Q/。通過# 100 USS網目篩網。符合 此等規格之一種市購可得HPMC實例,係爲MethocelTMK4M (Dow化學公司)。 在未受任何特定假説束縛下,關於根據本發明之HPMC基 質是如何提供優越持續釋放特性,咸信是在口腔攝食及與 胃腸流體接觸時,在於或接近片劑表面之HPMC會部份水合 ,於是溶脹而形成凝膠層,於三次元基質中具有塞拉庫西 比分佈於其中。進一步認爲此外部三次元凝膠基質層會減 緩片劑之溶解。當此外部凝膠層慢慢溶解、分散或侵蚀時 ,塞拉庫西比係自此層釋放至胃腸流體中,於此處其可用 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐) 1286073 A7 _______B7______ — 五、發明說明(61 ) 於吸收。此時,HPMC基質之水合作用逐漸進展朝向片劑中 央,藉由以假設方式描述於上文之相同過程,允許隨著時 間進一步釋放塞拉庫西比。由於塞拉庫西比係被分佈於整 個片劑中,以大致上均勻濃度在整個HPMC基質中,故相當 恒定量之塞拉庫西比,可根據本發明之非限制性理論,於 活體内,藉由片劑外部之溶解、分散或侵蝕,每單位時間 釋放。 整體釋放速率及因此是藥物利用性,係依藥物經過外部 凝膠層之擴散速率,及此層片劑之侵蝕速率而定。在活體 内之T-90% (90%塞拉庫西比釋放所需要之時間)較佳係低於 24小時,因此有清除時間存在,於是此片劑適用於一天一 次投藥。 本發明之雙釋放基質片劑,可經由例如將呈亳微粒子形 式之含有選擇性COX-2抑制藥物之第一種經粒化混合物, 與在HPMC基質中含有該藥物之第二種經粒化混合物共壓縮 而製成。第一種經粒化之混合物可根據上文所提供之訊息 製成。第二種經粒化之混合物,於説明上而言,可按下述 製成。 於混合器(例如,60 L Baker Perkins摻合器)中裝填乳糖、經 微粉化之選擇性C0X-2抑制藥物、微晶性纖維素(例如 AvicelTM產物)、HPMC (例如Meth〇CelTMK4M)及黏合劑(例如
PharmacoatTM6〇3),較佳係依此順序進行。將此等物質使用 緩慢主葉片設定與緩慢阻隔器葉片設定,混合例如三分鐘 ,以形成乾粉混合物。 -64- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ί請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝—-----訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286073 A7 B7 五、發明說明(62 ) 將此乾,混合物濕式造粒,可合宜地在相同摻合器中, 王葉片與阻隔器葉片,在快速設定下進行。添加水, 〃 I ’、速率係通合乾粉混合物之量,於説明上而言,係在 斤/刀1里下,歷經約3分鐘。將所形成之濕式造粒 混合物摻合另-段時間,以確保水在造粒中之均勾分佈。 此濕式造粒混合物含有約3〇重量。/◦水。 =此,式造粒混合物乾燥,例如在一ic流體化床乾燥 〇〇 ’、中入口艾氣溫度係被設定在約6(TC下,以降低水 伤口!至約1%到約3%重量比。顆粒之水份含量,可使用 例如Compmrac水份分析器監測。 將所,成之乾燥顆粒研磨與篩選,例如藉由通過具有2〇_ .条罔刮刀向W及中等速度設定(1500-2500 ipm)之 Fitzpatrick 磨機(D6A)。 t ::形成而經筛選之顆粒置於混合器中,例如pate_-方η型摻合器。添加滑石至顆粒中,並將顆粒 分鐘。然後將硬脂酸鎂添加至顆粒中,並將顆粒 :3刀1里。所形成之經潤滑顆粒,係準備與第-種經 吧合物一起共壓縮,以形成雙釋放基質片劑。 :本_項特佳具體實施例中,選擇性⑺位抑制 =〈第二部份〔係存在於許多固體珠粒、丸粒或顆粒中 :有包含可溶脹或可侵蝕聚合體之塗層。此種珠粒、 ::顆粒:於本文中係被稱爲,f珠粒,,或"經塗覆珠粒”, 項具體實施例之组合物,形及低脆度。本發明此 、口物馬万便起見,於本文中係稱爲,, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286073 Α7 Β7 五、發明說明(63) 雙釋放經塗覆珠粒組合物,,。當被調配成膠囊時,其係爲 此項具體實施例之較佳劑量形式,此種組合物於本文中係 稱爲雙釋放經塗覆珠粒膠囊’’。 在本發明之雙釋放經塗覆珠粒組合物中,無論是經包膠 或製成片劑,選擇性C0X-2抑制藥物之第一部份均可以任 何適當立即釋放形式存在,但較佳係呈毫微粒子形式,且 較佳係被調配成與含有塞拉庫西比之第二個持續釋放部份 之經k覆珠粒類似大小之珠粒。此種含有第一個立即釋放 部份之珠粒,係爲無論是未經塗覆,或被不會減緩或延長 基拉庫西比釋放之物質塗覆。雙釋放選擇性抑制藥 物組合物之要求,係令人驚訝地良好地藉由雙釋放經塗覆 珠粒製劑而符合,其中含有藥物之持續釋放部份之珠粒, 係被可侵蝕障壁層塗覆,其包含至少一種可溶脹聚合體, 其實質上不溶於胃腸流體中。此等珠粒視情況含有藥學上 可接受之賦形劑,譬如乳糖與微晶性纖維素,且其直徑較 佳爲約0.1毫米至約1.0毫米,更佳爲約015毫米至約0 5毫米 。例如,此等珠粒可具有一範圍之大小,以致其會通過 0.425毫米篩網,但被保留在〇·18毫米篩網上。此等珠粒可 以下述方式製成,將選擇性COX-2抑制藥物與一或多種賦 形劑混合與造粒,接著壓出、球體化、乾燥及篩選粒子, 至所要之大小範圍,接著塗敷可溶脹或可侵餘聚合體塗層 至含有想要顯示持續釋放之選擇性C〇X-2抑制藥物部份之 珠粒。 在根據本發明較佳之持續釋放塗層中,係將含有選擇性 -66 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 广請先閲讀背¢之法意事頊存填寫本頁}
1286073 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明(Μ) COX-2抑制藥物之第二部份以及一或多種賦形劑之珠粒, 以一或多種可溶脹或可侵蝕聚合體塗覆,:其係選自幾丙甲 基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、乙基纖 維素(例如SureleaseT Μ)、經乙基甲基纖維素、甲基纖維素, 及丙烯酸與甲基丙烯酸及其酯類之聚合體與共聚物(例如, Eudragit1 M RL? EudragitT M RS3 EudragitT M L1005 EudragitT M S1005 Eudragit TMNE)。可將該可溶脹或可侵蝕聚合體與一或多種水溶性 物質(譬如糖、乳糖及鹽)合併,以形成部份可侵蝕薄膜, 具有與pH値無關或pH値依賴性之釋放速率。
Rohm Pharma之EudragitTM爲一種商標名,被應用於一範圍 之產品,其可用於持續釋放粒子之薄膜塗層。此等產物在 胃腸流體中具有不同溶解度。EudragitTMRL與EudragitTMRs爲 由丙烯酸與甲基丙晞酸酯類合成之共聚物,具有低含量之 四級銨基團。EudragitTM^與咫之差異在於此種銨基對其餘 中性(甲基)丙烯酸酯類之莫耳比(個別爲丨:2〇與】:4〇)。 Eudragit mne爲以丙晞酸乙酯與甲基丙烯酸甲酯爲基料之中 性共聚物之含水分散液。EudragitTM聚合體之特性,係描述 於gH尘糞形式之Rohm基本訊息2。 乙基纖維素,可以例如商標名SurdeaseTM取得,其係爲另 一種適當物質,其可以不同等級及以特殊品質採用於水系 障壁塗層中。根據本發明,較佳係使用具有黏度約5至約 15 cP <乙基纖維素,但其他類型之纖維素系可溶脹或可侵 I虫聚合體,亦可使用。 在塗覆#序史,係使可溶脹或可侵蝕聚合體溶解或分散 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---------. -67 1286073
五、發明說明(65) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於溶劑或溶劑混合物中,譬如乙醇、丙酮、甲基異丁基酉同 (MIBK)及水。增塑劑及/或顏料可視情況用以修改技術性 質或改變塗層之滲透性。此塗層較佳係在約1〇至約7〇之整 個pH値範圍内,具有實質上與阳値無關之滲透性質。在較 高pH値下,可發現降低塞拉庫西比之釋放速率;但是,這 並非由於來合體層之性質所致,而是由於在高阳値下降低 選擇性COX-2抑制藥物之溶解度所造成。 根據本發明之一種説明性適當塗料組合物,係包含乙基 纖維素與HPMC,伴隨著檸檬酸三乙酯作爲增塑劑。此種塗 層組合物之實例,係含有90%聚合體,其包含乙基纖維素 與HPMC,重量比爲55 : 35至80 : 1〇,且具有1〇%檸檬酸三 乙酯。 每一個含有選擇性COX-2抑制藥物之經塗覆珠粒,係代表 個別之持績釋放單位,在較佳係與其在胃腸道中之位置無 關之速率下釋放藥物。整體溶解形態及藥物可利用性,係 依藥物擴散經過持續釋放塗層之速率,及依塗層在胃腸道 中之侵蝕速率而定。 在製備經塗覆珠粒組合物之方法中,係將選擇性c〇x_2抑 制藥物與稀釋劑,較佳爲乳糖及/或微晶性纖維素,藉下 述説明性方法混合與造粒。將選擇性COX-2抑制藥物添加 至乳糖與微晶性纖維素(^WAvicelTMpH-lOlAvicelTMRC-581,AvicelTMRC-591或其混合物)之混合物中,其總量爲1〇〇〇· 4000克,並在高剪切混合器(例如Niro-Fielder*混合器)中,於 高混合速度下乾混2-5分鐘。添加水(300-700克),並使所形 -68- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝
n n ϋ ^dJI J ϋ n ϋ ϋ 1- ϋ I 9 1286073 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7__ 五、發明說明(66 ) 成之團料於高速下粒化2-5分鐘。 所形成物質之壓出,可在例如NICAE-140壓出機(Lejus Medical AB,Sweden)中,經過具有0.25-1.0毫米直徑鑽孔之多孔 篩網進行。攪拌器與進料器之速度,較佳係被設定在最低 値0 所形成壓出物之球體化,可在例如NICAMarumerizer (Ferro Mecano AB,Sweden)中進行。幸交佳係將 Marumerizer 板之速 度,調整至500-10,000 φΐη。球體化作用係連續進行2-10分鐘 ,其中在每一次操作下,約有1000克濕壓出物在板上。 所形成球體化珠粒之乾燥,可在流化床乾燥器(例如 Aeromatic AG,West Germany)中,於入 口溫度 50_90°C 下進行。可 將網狀物裝置放置在流體化床頂部,以避免珠粒損失至旋 風器輸出處。較佳係將批料區分成200-800克之亞批料。使 各亞批料在100-400立方米/小時之空氣體積下,乾燥10-60 分鐘,以獲得個別珠粒,而非聚集體。若必要則接著將亞 批料混合,並使全體批料乾燥5-30分鐘,至最終產物溫度 爲40-60°C。可預期乾燥珠粒之產量爲1600-2000克。 所形成乾燥珠粒之篩選尺寸,可使用分析級篩網進行。 兩個篩網係選自一組篩網大小,例如850微米、600微米、 425微米、300微米、250微米及180微米。 可將按上述製成之選擇性COX-2抑制藥物珠粒,以可溶脹 或可侵蝕聚合體塗覆,以製備持續釋放之經塗覆珠粒。立 即釋放珠粒並未經如此塗覆。持續釋放與立即釋放珠粒均 存在於本發明之雙釋放組合物中。例如,可將SureleaseT M或 -69- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) A_w ^--------1T--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1286073 A7 67 五、發明說明(
EudragitTMRS以10_20重量%固體分散液,使用噴塗設備(例 如Wurster)進行塗敷。噴槍係裝載在此床底部上方〇 25公分 至5公分之鬲度處。在塗覆操作開始之前,將乙醇/ MIBK 混合物泵送經過此系統。將塞拉庫西比珠粒在5〇_8(rc下, 使用100-400立方米/小時之空氣速度預熱3〇,分鐘。塗層 係使用下列典型製程參數進行塗敷:霧化壓力1〇_3 〇巴,空 氣溫度50-80°C,空氣速度100_4〇〇立方米/小時,及溶液流 量約10-80毫升/分鐘。 將按上述製成之經塗覆珠粒,與立即釋放珠粒一起,藉 習用包膠方法進行包膠。 、本發明亦針對治療其中需要以環氧合酶_2抑制劑治療之 症狀或病症之治療方法,此方法包括將本發明組合物之一 或多個劑量單位,經口投予需要其治療之病患。爲預防' 獲得舒解或改善症狀或病症之劑量服法,較佳係相當於上 文所討論之一天一次治療,但可根據多種因素作修1。並 包括病患之類型、年齡、體重、性別'飲食及醫療狀態, 及病症之性質與嚴重性。因&,實際上採用之劑量服法可 廣二也:變,且因此可偏離上文所提出之較佳劑量服用法。 :u需要心氧合酶_2抑制劑治療之症狀或病症之 病一其最初治療可由上文所指示之劑量開始 係按需要持續數週至數個月或數年期間,直到 已被控制或消除爲止。以本發明組合物進行户療之二串、正 :例行性地藉任何此項技藝中所習知之方法監測,=定 …療〈有政性。此種數據之連續分析,允許修正治療期間 -70 ‘紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 _χ 297公髮丁 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^--------β---------Aw' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286073
五、發明說明(68 之治療服用法,因此异、奋A + 藥物,#劑量之選擇性cox-2抑带 头物,係在任何時點及時投 婧睡Μ α 6、上 了仅丁,且因此吓可測定治療之超 ρ由人L , 潦服用法/服樂時間表可在治療遇 矛王中合理地修正,因此係投 /田 曰,·肩不+人滿思有效性之最 低I* k擇性C0X-2抑制藥物曰阴 一 n 和柒物且因此投藥僅持續會成功地 >口燎1¾症狀或病症所必須之時間。 本發明亦針對本發明組合物在藥劑製備上之用途,該藥 劑可用於治療及/或預防環氧合酶_2所媒介之症狀與病症 特別疋其中想要或需要療效快速展開與長延續時間之組 合之症狀與病症。 、 ’ 實例 實例1 快速展開噴霧乾燥粉末之製備 1.製備一種含水藥物懸浮液,其包含13·8%塞拉庫西比、 2·8%波威^同Κ30 (BASF)、0.1%月桂基硫醪鈉及83·3%去離 2·將此藥物懸浮液,使用Wily A Bachofen DynoMill KDL型濕磨 機,在下列條件下濕磨··⑻研磨室·· 0.15升,批料模式 ;(b)研磨介質0.7-1.0毫米無鉛玻璃珠;(c)研磨介質體積 ·· 125毫升(鬆容積);⑹攪拌速度·· 3000 rpm ; (e)延續時 間:60分鐘。藉光繞射測定該經研磨懸浮液之中間値體 積粒子大小,係爲0.8微米。 3. 使無水乳糖(11重量。/。)溶於該經研磨之藥物懸浮液中。 4. 然後,將該經研磨之懸浮液,在Yamat0 GB-21嘴霧乾燥器 71 - 尺度適i中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公麓) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ----訂-----I--- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286073 A7 B7 五、發明說明(69) 中=下歹J條件下。貪霧乾燥⑻粉末收集·旋風器;⑼ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 入口服度:1HM30 C ; (c)出口溫度·⑽賓;⑷喷霧速 率:3-5毫升/分鐘;⑹命气 、 里⑼二虱况I ·· 30_50%滿刻度;⑴霧 化:1巴。 經喷霧乾燥粉末之最後理論組成(全部之。,。)如下: P 48.3%塞拉庫西比,41.5%乳糖,9·7%波威嗣,及〇.5%月 桂基硫酸鋼。 實例2 持續釋放薄膜塗覆珠粒之製備 1·製備一種含水藥物|浮液,其包含30%塞拉庫西比,1:1 。。波威酮Κ30 (BASF),及68.9%去離子水。 2·將此藥物蟠浮液,使用Wily A Bachofen DynoMill KDL型濕磨 機’在下列條件下濕磨:⑷研磨室^ 〇3升,批料模式 ;(b)研磨介質0.7-1.0毫米無鉛玻璃珠;⑷研磨介質體積 • 240毫升(鬆容積);⑷揽拌速度:3〇〇〇 rpm ; (e)流率: 4〇毫升/分鐘;(f)延續時間:3.6分鐘。 3.製備一種含水分散液,其包含SureleaseTME-7-19010透明 (Colorcon,USA)(41.2% )、羥丙甲基纖維素 2910 USP 5 cP (4.5〇〇 ) 及去離子水(53.5% )。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4·將此藥物懸浮液噴霧塗覆於糖球體(25克,20-25網目糖 球體NF)上,使用定製之切線喷霧3.5英吋迴轉式處理器 ,按下列條件進行:⑻噴嘴:Paasche VLS,(b) 5號嘴嘴 端,(c)17PSI霧化;(d)旋轉速度:300φΓη; (e)乾燥空氣 體積:3 cfm ; (f)乾燥空氣溫度:70°C ;喷霧速率:〇·2-〇·4 . -72- 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS)A4規格(21〇 X 297公釐) 1286073 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7______ 五、發明說明(7Q) 克/分鐘。 5.然後,使用與步驟4相同之流體化床塗覆機、型態及處 理條件,將此聚合體塗層塗敷於該藥物懸浮液塗層上方 。塗敷6°/。之理論塗層含量(以最後塗覆珠粒重量爲基準) 。薄膜塗覆珠粒之最後組成,以95%塗覆豉率爲基準, 係如下述(全部之。/。): 52.5%糖球體;40.0%塞拉庫西比 f ; 1.5% 波威酮;4.0% SureleaseTM 固體;1.5% HgMS 0 實例3 雙釋放珠粒之製備 1·製備一種含水崩解劑懸浮液,其包含5.0%交聯羧甲基纖 維素鈉NF與95%去離子水。 2.將此崩解劑懸浮液,在McCrone微粉化磨機(232型)中, 於下列條件下濕磨:⑻研磨室:聚乙烯,McCrone 232 J型 W/232P罩蓋;⑼研磨介質·· 48瑪瑙圓柱體,232A型;⑷ 研磨量:3克交聯羧甲基纖維素鈉,20毫升水;沖洗 用之水量:57毫升(與經研磨之懸浮液混合);⑷研磨延 續時間:10分鐘。 3· —種含水藥物懸浮液,其包含30%塞拉庫西比’ 1.1。'。波 威酮K30 (BASF)及68.9%去離子水,根據實例2中所述之 相同程序製備與研磨。 4.將步驟2中製成之崩解劑懸浮液與步驟3中製成之藥物 懸浮液混合,以形成藥物/崩解劑懸浮液。此藥物/崩 解劑懸浮液之組成,以重量計,如下述:22·6σ/。塞拉庫 西比,0.9〇/。波威酮USP/NF K30、1.30/。交聯羧甲基纖維素 -73- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 一-— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------. 1286073 A7 〜----—____B7_____ 五、發明說明(71 ) 鈉NF及75.2%去離子水。 5.將此藥物/崩解劑懸浮液噴霧塗覆於薄膜塗覆之珠粒( 按實例2製成)上,使用定製之切線噴霧35英忖迴轉式 處理器’在下列條件下進行:⑻噴嘴·· paasche VLS, (b)5號噴嘴端,(C)17PSI霧化;(d)旋轉速度:300 rpm;⑻ 乾燥S氣體積:3 cfm ;⑴乾燥空氣溫度:70°C ;噴霧速 率:0.2-0.4克/分鐘。 之最後組成,假設90°/。至95Q/。塗覆效率, 如下述(全部之。: 40.8%糖球體;31.3%塞拉庫西比(持 續釋放層);1.1%波威酮;3.1% SureleaseTM固體;1.3% HPMC ; 20·5°。塞拉庫西比(立即釋放層);〇·8。/。波威酮(IR 層);1.1°/。交聯羧甲基纖維素鈉NF (立即釋放層)。 實例4 製備四種不同之標準硬明膠膠囊配方(雙釋放膠囊配方A 與B ;持續釋放膠囊配方C ;及立即釋放膠囊配方D),其含 有上文實例1-3中製成之珠粒及/或粉末。所有膠囊係使用 不透明白色CapsugelTM,0號ConiSnapTM硬明膠膠囊製成。 配方設計係示於下表2中。膠囊配方A與B各含有立即釋 放成份與持續釋放成份兩者。膠囊配方C僅含有持續釋放 成份,而膠囊配方D僅含有立即釋放成份。 -74- _本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事頊存填寫本貢) ----1---1T--------•應 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286073 A7 B7 五、發明說明(72) 表2·膠囊配方A-D之組成 膠囊配方 乂即釋放成份 持續釋放成份 雙釋放成份 A 經噴務乾燥粉末 (160毫克) 薄膜塗覆之珠粒 (300毫克) B 麵 雙釋放珠粒 (400愛克) C 一 薄膜塗覆之珠粒 (500毫克) D 經噴霧乾燥粉末 (400毫克) - - 如表2中所不,膠囊A含有120毫克按實例1中所述製成之 互即釋放噴霧乾燥粉末(大約8〇毫克塞拉庫西比),及3〇〇毫 克按貫例2中所述製成之持續釋放薄膜塗覆之珠粒(大約16〇 毫克塞拉庫西比)。 膠囊B含有400毫克按實例3中所述製成之雙釋放珠粒(大 約200毫克塞拉庫西比)。膠囊c含有500毫克按實例2中所 述製成之薄膜塗覆珠粒,而膠囊D含有400毫克按實例1中 所述製成之經噴霧乾燥粉末。 實例5 將膠囊配方A · D及200毫克市售塞拉庫西比膠囊,在標準 USP溶解檢測中分析,使用Hanson w/SIP型自動取樣器,在下 列條件下進行:⑻使用1升0.05M磷酸鈉與1%月桂基硫酸鈉 ,作爲媒質;(b)槳係在50 rpm下旋轉;(c)每一個燒瓶裝載1 個膠囊,使用銅絲膠囊沉降片(3-5次扭轉);(d)使用45微米 手動過遽’從0至1小時,及使用Hanson自動取樣,從2至24 小時;及(e)使用具有UV檢測之HPLC,以分析濾液。 示於下文圖1中之溶解檢測結果,証實塞拉庫西比之雙釋 -75- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-----I--訂--------I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286073 A7 B7 五、發明說明(73 放,係 由包含噴霧乾燥粉末與薄膜塗您 之膠 ,及包含雙釋放珠粒之膠囊配方B兩者括上〜勝嚢酡方A 、 運成。應注音#’夸解試驗媒質係經設計,一以在3〇分鐘内提供溶鮮了未 反映出活體内性能。 — 褒---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 76 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐)
Claims (1)
12860綠9127698號專利申請案 A8 j文申請專利範園替換本(95年〗? 、邊申請專利範圍
種;有選擇性環氧合酶 2抑制藥物之雙釋放組合物, 其包含-或多個可經口傳輸之劑量單位,各包含低水溶 解度线擇性環氧合酶_2抑賴物之第—部份,其量為 約10毫克至約400毫克,該第一部份係溶解於藥學上可 接受之溶劑中’及/或存在於具有D9〇粒子大小低於約i 微米之立即釋放固體粒予中;及該藥物之第二部份,其 里為約10毫克至約400毫克,該第二部份係存在於具有 〇9〇粒子大小高於約25微米之固體粒子中,及/或在受 控釋放、緩慢釋放、按程序釋放、按時釋放、脈衝釋 放、持續釋放或長期釋放之粒子中;其中該第一部份與 該第二部份係以約1〇:丨至約1: 1〇之比例存在於該組合 物中。 - 2.根據申請專利範圍第丨項之雙釋放組合物,其中選擇性 環氧合酶-2抑制藥物為下式化合物
其中R3為甲基或胺基,r4為氫4ci-4烷基或烷氧基,χ 為Ν或CR5,其中R5為氫或函素,及γ與ζ係獨立為碳或 氮原子,用以限定五·至六員環之相鄰原子,該環係為 未經取代,或在一或多個位置處,被酮基、卣基、甲基 或鹵甲基取代^ 68398-951215.DOC Ί 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) ABCD 1286073 /、、申請專利範圍 3· 根據由JL 士 J. 。=甲%專利範園第2項之雙釋放組合物,其中五-至六 ""晨係選自包括環戊烯酮、吱喃酮、甲基吡唑、異$唑 匕足環’在不超過一個位置處經取代。 據申叫專利範圍第1項之雙釋放組合物,其中選擇性 %氧合酶-2抑制藥物為塞拉庫西比。 5·根,申請專利範圍第)項之雙釋放組合物,其中該藥物 心第—部份係溶解於藥學上可接受之溶劑中。 6·根據申請專利範圍第5項之雙釋放組合物,其中該溶劑 包括聚乙二醇。 7·根據申請專利範圍第5項之雙釋放組合物,其中包含該 藥物第二部份之粒子,係安定懸浮在包含該第一部份之 基質溶液中。 8·根據申請專利範圍第7項之雙釋放組合物,其係呈單位 劑量軟膠囊之形式。 9·根據申請專利範圍第1項之雙釋放組合物,其中該藥物 之第一邵份係存在於具有ho粒子大小低於約i微米之立 即釋放固體粒子中。 丄 10·根據申請專利範圍第9項之雙釋放組合物,其係呈單位 劑量硬膠囊之形式。 11·根據申請專利範圍第10項之雙釋放組合物,並由 '、丁琢藥物 之第一部份與第二部份係存在於該膠囊内之個別顆粒咬 珠粒中。 12·根據申請專利範圍第11項之雙釋放組合物,並由> _ 丹〒孩藥物 之第二部份,係存在於具有受控釋放、緩慢釋放、。 按程 -2 - 68398-951215.DOC 本紙張尺度適用中國國家摞準(CNS) A4規格(210X 297公嫠)_ 1286073
序釋放、按時釋放、脈衝釋放、持續釋放或長期釋放性 質之經塗覆顆粒或珠粒中。 13.根據申請專利範圍第9項之雙釋放組合物,其係呈單位 劑量片劑之形式。 14·根據申請專利範圍第13項之雙釋放組合物,其中該藥物 之第一邵份與第二邵份,係存在於該片劑内之個別層 中。 15·根據申請專利範圍第14項之雙釋放組合物,其中該藥物 之第二部份係存在於具有受控釋放、緩慢釋放、按程序 釋放、按時釋放、脈衝釋放、持續釋放或長期釋放性質 之粒子中。 16·根據申請專利範圍第!項之雙釋放組合物,其中各該劑 量單位含有該藥物,其量為約5〇毫克至約4〇〇亳克。 17·根據申請專利範圍第1項之雙釋放組合物,其包含一或 多個可經口傳輸之劑量單位,各包含塞拉庫西比之第一 部份,呈立即釋放形式,其量為約1〇毫克至約4〇〇毫 克,該第一部份係溶解於藥學上可接受之溶劑中,及/ 或存在於具有D 9〇粒子大小低於約1微米之立即釋放固 體粒子中;及塞拉庫西比之第二部份,呈受控釋放、緩 慢釋放、按程序釋放、按時釋放、脈衝釋放、持續釋放 或長期釋放形式,其量為約1〇毫克至約4⑻毫克,該第 二邵份係存在於具有Dm粒子大小高於約25微米之固體 粒子中,及/或在受控釋放、緩慢釋放、按程序釋放、 按時釋放、脈衝釋放、持續釋放或長期釋放之粒子中; 68398-951215.DOC _ 3 本紙張尺度適财目目家標準(CNS) A4規格(21GX297公釐). : - A8 B8 C8 D8 !286〇73 —- __! 六、申請專利範園 其中該第一邵份與該第二部份係以約1 〇 ·· 1至約1 ·· j 〇 之比例存在於該組合物中,·在對病患單次口服投予1至 約4份劑量單位時,該組合物提供大於約1〇〇毫微 克/毫升,(b)Tmax比約L5小時短,及⑹Τι/2比約9小時 長。 18. 根據申請專利範圍第17項之雙釋放組合物,其在對病患 單次口服投予1至約4份劑量單位時,提供⑷大於 約200毫微克/毫升,(b) Tmax比約〇 75小時短,⑻於該投 藥後’在約15分鐘内,血清濃度為至少5〇亳微克/亳 升’及(d) Α η係致使血清濃度保持高於約5〇毫微克/毫 升’於該投藥後,達至少18小時。 19. 根據申請專利範圍第17項之雙釋放組合物,在其經口投 予具有環氧合酶-2所媒介病症之病患後,其具有之藥物 動力學性質,足以提供在約i小時内展開療效,及至少 約24小時之療效延續時間。 20. —種含有選擇性環氧合酶_ 2抑制藥物之雙釋放組合物, 其包含一或多個可經口傳輸之劑量單位,各包含低水溶 解度之選擇性環氧合酶_2抑制藥物之第一部份,呈立即 釋放形式,其量為約10亳克至約4〇〇毫克,該第一部份 係存在於具有Dpo粒子大小低於約1微米之立即釋放固體 粒子中,及該藥物之第二部份,其量為約1〇毫克至約 400毫克,該第二部份係分佈在持績釋放基質中,此基 質包含幾丙甲基纖維素,於水中2%下,具有黏度為約 100至約8000 cP ;其中該第一部份與該第二部份係以約 68398-951215.DOC _ < _ 本紙張尺度適用中關家料(CNS) M規格(21GX挪公嫠
訂
1286073 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範園 10: 1至約1: 10之比例存在於該組合物中。 21·根據申請專利範圍第20項之雙釋放組合物,其中選擇性 環氧合酶-2抑制藥物為下式化合物
其中R3為甲基或胺基,R4為氳或Ci_4烷基或烷氧基,χ 為N或CR5,其中R5為氫或由素,及¥與2係獨立為碳或 氮原子,用以限定五_至六員環之相鄰原子,該環係為 未經取代,或在一或多個位置處,被酮基、卣基、甲基 或鹵甲基取代。 22·根據申請專利範圍第21項之雙釋放組合物,其中五-至 穴員環係選自包括環戊缔酮、呋喃酮、甲基吡唑、異崎 峻及p比淀環’在不超過一個位置處經取代。 23.根據申請專利範圍第2〇項之雙釋放組合物,其中選擇性 環氧合酶-2抑制藥物為塞拉庫西比。 24·根據申請專利範圍第2〇項之雙釋放組合物,其中該劑量 早位為片劑。 25.根據申請專利範圍第2〇項之雙釋放組合物,其中該藥物 之第一部份與第二部份係個別包含在各片劑之不連續層 或區帶中。 68398-951215.DOC 5 _ 本紙張又度適财s @家標準(CNS) Α4》Λ格(21GX297公爱)— A8 B8 C8
1286073 種:有選擇性環氧舍酶_ 2抑制藥物之雙釋放組合物, ^包含-或多個可經口傳輸之劑量單位,各包含低水溶 解度 < 選擇性環氧合酶_2抑制藥物之第_部份,其量為 約10亳克至約_亳克,該第—部份係存在於具有〜。粒 子大小低於約1微米之立即釋放固體粒子中;及該藥物 《第一邵份,其量為約10亳克至約4⑻毫克,該第二部 伤係存在於許多固體珠粒中,各具有持續釋放塗層,此 塗層包含一或多種藥學上可揍受之可溶脹或可侵蝕聚合 月Α ’其中該第一邵份與該第二部份係以約10 : 1至約1 : 10之比例存在於該組合物中。 27·根據申請專利範圍第26項之雙釋放組合物,其中選擇性 環氧合酶-2抑制藥物為下式化合物
其中R3為甲基或胺基,R4為氫或C14烷基或烷氧基,X 為N或CR5,其中R5為氫或鹵素,及γ與z係獨立為碳或 氮原子,用以限定五-至六員環之相鄰原子,該環係為 未經取代’或在一或多個位置處,被酮基、齒基、甲基 或鹵甲基取代。 28·根據申請專利範圍第27項之雙釋放組合物,其中五-至 68398-951215.DOC - 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) ΐ2δ6〇73 Α8 Β8 ----______ D8 、、申請專利範園 Κ貝環係選自包括環戊烯酮、呋喃酮、甲基吡唑、異$ $ 及Ρ比咬環’在不超過一個位置處經取代。 根據申凊專利範圍第26項之雙釋放組合物,其中選擇性 5衣氧合酶_2抑制藥物為塞拉庫西比。 根據申請專利範圍第26項之雙釋放組合物,其中該劑量 單位為膠囊。 1 31·根據申請專利範圍第26項之雙釋放組合物,其中該藥物 、弟 4伤係存在於許多固體珠粒中,於其大小上係類 似含有該藥物第二部份之珠粒,但未具有塗層,或具有 塗層而並非持續釋放塗層。 32·根據申請專利範圍第26項之雙釋放組合物,其中該可溶 脹或可侵触之聚合體係選自乙基纖維素,及丙烯酸、甲 基丙埽酸及其酯類之聚合體與共聚物。 33·根據申請專利範圍第1,17, 20及26項中任—項之雙釋放組 合物,係用於在需要以環氧合酶-2抑制劑洽療之病患中 治療醫療症狀或病症,其中該組合物之1至約4份劑量 單位係一天一次經口投予。 .34.根據申請專利範圍第U7, 20及26項中任—受之雙釋放組 合物’係用於製造可用於治療環氧合酶·2所媒介之病症 之藥劑。 68398-951215.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐)-
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