PL201409B1 - Kompozycja farmaceutyczna zawierająca celekoksyb - Google Patents

Kompozycja farmaceutyczna zawierająca celekoksyb

Info

Publication number
PL201409B1
PL201409B1 PL355715A PL35571500A PL201409B1 PL 201409 B1 PL201409 B1 PL 201409B1 PL 355715 A PL355715 A PL 355715A PL 35571500 A PL35571500 A PL 35571500A PL 201409 B1 PL201409 B1 PL 201409B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
fraction
celecoxib
composition
release
composition according
Prior art date
Application number
PL355715A
Other languages
English (en)
Other versions
PL355715A1 (pl
Inventor
Subhash Desai
Sreekant Nadkarni
Randy J. Wald
Brincat Gary A. De
Original Assignee
Pharmacia Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia Corp filed Critical Pharmacia Corp
Publication of PL355715A1 publication Critical patent/PL355715A1/pl
Publication of PL201409B1 publication Critical patent/PL201409B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Ujawniono kompozycje farmaceutyczne zawieraj ace jedn a lub wi ecej podawanych doustnie dawek jednostkowych, z których ka zda zawiera pierwsz a frakcj e celekoksybu w ilo sci od 10 mg do 400 mg, przy czym pierwsza frakcja znajduje si e w roztworze w farmaceutycznie dopuszczalnym roz- puszczalniku i/lub wyst epuje w sta lych cz astkach o natychmiastowym uwalnianiu maj acych wymiar D 90 poni zej 1 µm; i drug a frakcj e celekoksybu w ilo sci od 10 mg do 400 mg, przy czym druga frakcja wyst epuje w sta lych cz astkach maj acych wymiar D 90 powy zej 25 µm i/lub w cz astkach o kontrolowa- nym, powolnym, zaprogramowanym, czasowym, pulsacyjnym, przed lu zonym lub opó znionym uwal- nianiu; przy czym pierwsza frakcja i druga frakcja celekoksybu wyst epuj a w wagowym stosunku od 10:1 do 1:10. Kompozycje s a przydatne do leczenia lub profilaktyki schorze n i zaburze n, którym po- sredniczy cyklooksygenaza-2. PL PL PL PL PL PL

Description

RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (21) Numer zgłoszenia: 355715 (11) 201409 (13) B1
(22) Data zgłoszenia: 20.12.2000 (51) Int.Cl. A61K 31/415 (2006.01)
(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 20.12.2000, PCT/US00/34754 A61K 9/52 (2006.01)
Urząd Patentowy (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
Rzeczypospolitej Polskiej 28.06.2001, WO01/45706 PCT Gazette nr 26/01
(54)
Kompozycja farmaceutyczna zawierająca celekoksyb
(73) Uprawniony z patentu:
(30) Pierwszeństwo: 22.12.1999,US,60/171,738 10.02.2000,US,60/181,604 PHARMACIA CORPORATION,Chicago,US
05.05.2000,US,60/202,270 (72) Twórca(y) wynalazku: Subhash Desai,Wilmette,US Sreekant Nadkarni,Gurnee,US
(43) Zgłoszenie ogłoszono: Randy J. Wald,Portage,US
17.05.2004 BUP 10/04 Gary A. De Brincat,Plainwell,US
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono: (74) Pełnomocnik:
30.04.2009 WUP 04/09 Wojasińska Ewa, POLSERVICE, Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o.
(57) Ujawniono kompozycje farmaceutyczne zawierające jedną lub więcej podawanych doustnie dawek jednostkowych, z których każda zawiera pierwszą frakcję celekoksybu w ilości od 10 mg do 400 mg, przy czym pierwsza frakcja znajduje się w roztworze w farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalniku i/lub występuje w stałych cząstkach o natychmiastowym uwalnianiu mających wymiar
D90 poniżej 1 μm; i drugą frakcję celekoksybu w ilości od 10 mg do 400 mg, przy czym druga frakcja występuje w stałych cząstkach mających wymiar D90 powyżej 25 um i/lub w cząstkach o kontrolowanym, powolnym, zaprogramowanym, czasowym, pulsacyjnym, przedłużonym lub opóźnionym uwalnianiu; przy czym pierwsza frakcja i druga frakcja celekoksybu występują w wagowym stosunku od 10:1 do 1:10. Kompozycje są przydatne do leczenia lub profilaktyki schorzeń i zaburzeń, którym pośredniczy cyklooksygenaza-2.
PL 201 409 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca celekoksyb, czyli środek leczniczy selektywnie hamujący cyklooksygenazę-2 (COX-2).
Opisano liczne związki o terapeutycznie i/lub profilaktycznie przydatnym działaniu selektywnego hamowania COX-2, i o użyteczności do leczenia lub zapobiegania specyficznym zaburzeniom, którym pośredniczy COX-2 lub ogólnie takim zaburzeniom. Wśród takich związków znajduje się wiele podstawionych pirazolilobenzenosulfonoamidów, co ujawniono w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 5760068, Talley i in., obejmujących np. 4-[5-(4-metylofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonoamid, określany w tym opisie także jako celekoksyb o wzorze (I), i 4-[5-(3-fluoro-4-metoksyfenylo)-3-difluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonoamid, określany w tym opisie także jako derakoksyb o wzorze (II).
Stwierdzono, że innymi związkami o terapeutycznie i/lub profilaktycznie przydatnym działaniu selektywnie hamującym COX-2 są podstawione izoksazolilobenzenosulfonoamidy, co ujawniono w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 5633272, Talley i in., obejmujące 4-[5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]benzenosulfonoamid, określany w tym opisie także jako waldekoksyb o wzorze (III).
Jeszcze inne związki, o których wiadomo, że mają terapeutycznie i/lub profilaktycznie przydatne działanie selektywnie hamujące COX-2 obejmują podstawione (metylosulfonylo)fenylofuranony, co ujawniono w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 5474995, Ducharme i in., obejmujące 3-fenylo-4-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-5H-furan-2-on, określany w tym opisie także jako rofekoksyb o wzorze (IV).
PL 201 409 B1
Opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 5981576, Belley i in., ujawnia kolejny szereg (metylosulfonylo)fenylofuranonów, o których wiadomo, że są przydatne jako środki lecznicze selektywnie hamujące COX-2, obejmujących 3-(1-cyklopropylometoksy)-5,5-dimetylo-4-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-5H-furan-2-on i 3-(1-cyklopropyletoksy)-5,5-dimetylo-4-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-5H-furan-2-on.
Opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 5861419, Dube i in., ujawnia podstawione pirydyny, o których wiadomo, że są przydatne jako środki lecznicze selektywnie hamujące COX-2, obejmujące np. 5-chloro-3-(4-metylosulfonylo)fenylo-2-(2-metylo-5-pirydynylo)pirydynę o wzorze (V).
Europejskie zgłoszenie patentowe nr 0863134 ujawnia 2-(3,5-difluorofenylo)-3-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-2-cyklopenten-1-on, o którym wiadomo, że jest przydatny jako środek leczniczy selektywnie hamujący COX-2.
Opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 6034256 ujawnia szereg benzopiranów, o których wiadomo, że są przydatne jako środki lecznicze selektywnie hamujące COX-2, obejmujących kwas (S)-6,8-dichloro-2-(trifluorometylo)-2H-1-benzopirano-3-karboksylowy o wzorze (VI).
Wiele środków leczniczych selektywnie hamujących COX-2, obejmujących celekoksyb, derakoksyb, waldekoksyb i rofekoksyb, jest hydrofobowych i ma małą rozpuszczalność w wodzie. Stwarza to trudności w praktycznym komponowaniu takich środków leczniczych do podawania doustnego, szczególnie, gdy jest pożądany lub wymagany szybki początek efektu terapeutycznego.
Przykładowo, komponowanie celekoksybu do skutecznego podawania doustnego pacjentowi komplikowały dotychczas unikatowe fizyczne i chemiczne właściwości celekoksybu, szczególnie jego mała rozpuszczalność i czynniki związane z jego strukturą krystaliczną, obejmujące kohezyjność, małą gęstość nasypową i małą prasowalność. Celekoksyb jest niezwykle trudno rozpuszczalny w środowisku wodnym. Celekoksyb nie przetworzony, po podaniu doustnym trudno rozpuszcza się i dysperguje bez szybkiej absorpcji w przewodzie pokarmowym jak rys. w postaci kapsułki. Pohadto, celekoksyb nie przetworzony, który ma strukturę krystaliczną o tendencji do tworzenia długich spójnych igieł, typowo zlepia się w litą masę po tabletkowaniu na matrycy do tabletkowania. Nawet po zmieszaniu z innymi substancjami, kryształy celekoksybu mają tendencję do oddzielania się od innych substancji i łączenia się ze sobą podczas mieszania kompozycji, co w efekcie prowadzi do nierównomiernego mieszania kompozycji zawierającej niepożądane duże skupiska celekoksybu. Zatem, trudne jest przygotowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej celekoksyb o pożądanej jednolitości. Ponadto, podczas wytwarzania kompozycji celekoksybu występują problemy z obsługą wynikające np. z mał ej gę stości nasypowej celekoksybu. Zgodnie z tym istnieje potrzeba rozwią zania tych licznych problemów związanych z wytwarzaniem kompozycji i postaci dawkowania zawierających celekoksyb, szczególnie dawek jednostkowych do podawania doustnie.
PL 201 409 B1
Na ogół, istnieje zapotrzebowanie na podawane doustnie preparaty zawierające środek leczniczy selektywnie hamujący COX-2 o małej rozpuszczalności w wodzie. Takie preparaty, w porównaniu do środka leczniczego nie przetworzonego lub innych kompozycji środka leczniczego, charakteryzuje jedna lub więcej z następujących właściwości:
(1) ulepszona rozpuszczalność;
(2) krótszy czas rozpadu;
(3) krótszy czas uwalniania;
(4) zmniejszona kruchość tabletki;
(5) zwiększona twardość tabletki;
(6) ulepszona zwilżalność;
(7) ulepszona prasowalność;
(8) ulepszone właściwości płynięcia kompozycji ciekłej i stałych cząstek;
(9) ulepszona trwałość fizyczna gotowej kompozycji;
(10) zmniejszona wielkość tabletki lub kapsułki;
(11) ulepszona jednolitość mieszanki;
(12) ulepszona jednolitość dawki;
(13) ulepszona kontrola zmiany masy podczas powlekania i/lub tabletkowania;
(14) zwiększona gęstość granulatu kompozycji granulowanych na mokro;
(15) zmniejszona ilość wody wymaganej do mokrej granulacji;
(16) skrócony czas mokrej granulacji; i (17) skrócony czas suszenia zgranulowanej na mokro mieszaniny.
Dokładniej, istnieje zapotrzebowanie zwłaszcza na podawane doustnie preparaty zawierające środek leczniczy selektywnie hamujący COX-2 o małej rozpuszczalności w wodzie, taki jak celekoksyb. Takie preparaty zapewniają zarówno szybki początek efektu terapeutycznego i dłuższy czas trwania efektu terapeutycznego niż środek leczniczy nie przetworzony lub znane preparaty środka leczniczego. Ponieważ szybki początek efektu terapeutycznego jest związany z parametrami farmakokinetycznymi, takimi jak wysokie maksymalne stężenie środka leczniczego w osoczu krwi (Cmax) i krótki okres czasu od podania doustnego do osiągnięcia tego maksymalnego stężenia w osoczu krwi (Tmax), istnieje szczególne zapotrzebowanie na podawane doustnie preparaty środka leczniczego zapewniające wyższe Cmax i/lub krótszy Tmax niż środek leczniczy nie przetworzony lub znane preparaty środka leczniczego. Jednocześnie, ponieważ długi czas trwania efektu terapeutycznego jest związany z parametrami farmakokinetycznymi, takimi jak długi okres półtrwania stężenia środka leczniczego w osoczu krwi po osiągnięciu Cmax, także znany jako ostateczny okres półtrwania (T1/2), istnieje szczególne zapotrzebowanie na podawane doustnie preparaty środka leczniczego zapewniające dłuższy T1/2 niż środek leczniczy nie przetworzony lub znane preparaty środka leczniczego. Pojedyncza kompozycja, która spełnia wymagania zarówno wyższego Cmax i/lub krótszego Tmax oraz dłuższego T1/2 będzie bardzo istotnie zwiększać terapeutyczną użyteczność środków leczniczych selektywnie hamujących COX-2 w wielu różnych przypadkach.
Jak wskazano w dalszej części opisu, leczenie z zastosowaniem środków leczniczych selektywnie hamujących COX-2 jest wskazane lub potencjalnie wskazane w bardzo wielu schorzeniach i zaburzeniach, którym pośredniczy COX-2. Korzystne byłoby uzyskanie preparatów o farmakokinetyce z szybkim początkiem i długim czasem trwania efektu terapeutycznego, szczególnie do leczenia zaburzeń, gdy pożądana lub wymagana jest szybka ulga w bólu lub innych objawach i gdy wymagane lub korzystne jest podawanie raz dziennie.
Środki lecznicze selektywnie hamujące COX-2 obejmujące celekoksyb o małej rozpuszczalności w wodzie dogodnie komponuje się w postaci stałych cząstek. Indywidualne lub podstawowe cząstki środka leczniczego można zawiesić w ciekłym medium, jako preparat w zawiesinie, lub można połączyć w skupiska w celu uzyskania drugorzędowych cząstek lub granulatu, które można zamknąć w kapsuł kach w celu uzyskania kapsuł ki jako postaci dawkowania, lub wytł oczyć albo uformować w celu uzyskania tabletki jako postaci dawkowania.
W tej dziedzinie znane są i stosowane liczne sposoby wytwarzania preparatów środka leczniczego o wymiarach podstawowych cząstek w pożądanym zakresie, lub o pożądanym średnim wymiarze cząstek, lub o rozkładzie wymiaru cząstek charakteryzującym się parametrem, takim jak D90, który jest tu zdefiniowany jako liniowa miara średnicy o takiej wartości, że 90% objętościowo cząstek w preparacie, w najdłuższym wymiarze cząstek, jest mniejszych niż ta średnica. Dla praktycznych celów określania D90 na ogół odpowiedni stosuje się oznaczenie 90% wagowych, a nie objętościowych.
PL 201 409 B1
Zgodnie z wcześniejszymi publikacjami, terminy „mikrocząstka” i „nanocząstka” mają znaczenia zdefiniowane w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 5384124, Courteille i in., i odnoszą się do cząstek o średnicy odpowiednio pomiędzy 1 μm i 2000 pm, i średnicy poniżej 1 μm (1000 nm). Wytwarzanie mikrocząstek i nanocząstek, według opisu patentowego St. Zjedn. Ameryki nr 5384124, „głównie znajduje zastosowanie do opóźniania uwalniania substancji czynnych”. Jednakże, opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 5145684, Liversidge i in., ujawnia kompozycje nanocząstek zapewniające „nieoczekiwanie dużą biodostępność” środka leczniczego, szczególnie środków leczniczych o małej rozpuszczalności w ciekłym medium, takim jak woda. Międzynarodowe zgłoszenie patentowe nr WO 93/25190 ujawnia dane farmakokinetyczne z badania na szczurach, wskazujące na większą rzeczywistą szybkość absorpcji z podawanej doustnie zawiesiny nanocząstek (średni wymiar cząstek 240-300 nm) niż mikrocząstek (wymiar cząstek w zakresie 20-30 μm) naproksenu.
Alternatywnie, środki lecznicze o małej rozpuszczalności w wodzie czasem komponuje się jako roztwór w farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalniku, takim jak glikol polietylenowy. Preparaty w roztworze typowo umożliwiają szybką absorpcję rozpuszczonego środka leczniczego, w pewnych przypadkach dając nawet szybszy początek efektu terapeutycznego niż preparaty nanocząstek.
Roztwory i zawiesiny nanocząstek i/lub mikrocząstek można komponować jako ciekłe postacie dawkowania, z odmierzaniem wymaganej dawki, np. z zastosowaniem filiżanki, w czasie podawania. Alternatywnie, roztwory i zawiesiny można komponować jako wodne ciecze lub żele w jednostkowych postaciach dawkowania, takich jak saszetki lub miękkie kapsułki. Saszetki otwiera się i ich zawartość podaje się doustnie pacjentowi; miękkie kapsułki są bardziej dogodną postacią dawkowania, jako że całą kapsułkę podaje się doustnie. Typowo ścianki miękkiej kapsułki składają się w przeważającej mierze z żelatyny i do opisu tych preparatów czasem stosuje się terminy „soft-gel” lub „gelcap”.
Wydłużenie okresu półtrwania doustnie podawanego środka leczniczego uzyskuje się dzięki zastosowaniu rozmaitych technologii kontrolowanego, powolnego, zaprogramowanego, czasowego, pulsacyjnego, przedłużonego lub opóźnionego uwalniania znanych w tej dziedzinie. Typowo takie technologie wymagają komponowania środka leczniczego w polimerycznej matrycy, z której środek leczniczy jest stopniowo uwalniany, lub zabezpieczenia środka leczniczego przed natychmiastowym uwolnieniem za pomocą warstwy barierowej, która ulega degradacji w czasie w przewodzie pokarmowym. Przykłady warstw barierowych obejmują liposomy, nanokapsułki, mikrokapsułki i otoczki na granulacie, peletkach lub tabletkach. Postacie dawkowania mogą obejmować ciecze (np. zawiesiny) lub jednostkowe postacie dawkowania (np. tabletki, kapsułki, miękkie kapsułki).
Na uwalnianie środka leczniczego z nośnika do medium rozpuszczającego wpływa kilka czynników, obejmujących wielkość powierzchni środka leczniczego poddanego działaniu medium rozpuszczającego, rozpuszczalność środka leczniczego w medium rozpuszczającym i siły napędowe stężenia wysycającego rozpuszczonych substancji w medium rozpuszczającym. Pomimo tych czynników, ustalono silną korelację pomiędzy czasem uwalniania in vitro określonym dla postaci dawkowania i szybkością uwalniania środka leczniczego in vivo. Ta korelacja ma tak duże znaczenie w tej dziedzinie, że czas uwalniania stał się wielkością powszechnie stosowaną do opisu potencjału uwalniania aktywnego składnika z leku dla poszczególnych jednostkowych dawek kompozycji. Z uwagi na to powiązanie oczywiste jest, że czas uwalniania określony dla kompozycji jest jedną spośród ważnych podstawowych właściwości do oceny podczas badania kompozycji o przedłużonym uwalnianiu.
Środków leczniczych selektywnie hamujących COX-2 nie komponowano wcześniej w postacie dawkowania o podwójnym uwalnianiu. Niektóre środki lecznicze z tej klasy mają dostatecznie długi okres półtrwania, nawet po typowym skomponowaniu do podawania doustnie, aby można je było podawać raz dziennie. Np. kanadyjskie zgłoszenie patentowe nr 2254061 ujawnia, że rofekoksyb ma okres półtrwania wystarczający do uzyskania korzystnego efektu terapeutycznego w 24-godzinnym okresie czasu.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca celekoksyb, charakteryzująca się tym, że zawiera jedną lub więcej podawanych doustnie dawek jednostkowych, z których każda zawiera pierwszą frakcję celekoksybu w ilości od 10 mg do 400 mg, przy czym pierwsza frakcja znajduje się w roztworze w farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalniku i/lub występuje w stałych cząstkach o natychmiastowym uwalnianiu mających wymiar D90 poniżej 1 μm; i drugą frakcję celekoksybu w ilości od 10 mg do 400 mg, przy czym druga frakcja występuje w stałych cząstkach mających wymiar D90 powyżej 25 μm i/lub w cząstkach o kontrolowanym, powolnym, zaprogramowanym, czasowym, pulsacyjnym, przedłużonym lub opóźnionym uwalnianiu; przy czym pierwsza frakcja i druga frakcja celekoksybu występują w wagowym stosunku od 10:1 do 1:10.
PL 201 409 B1
Korzystnie pierwsza frakcja znajduje się w roztworze w farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalniku i/lub występuje w stałych cząstkach o natychmiastowym uwalnianiu mających wymiar
D50 poniżej 5 μm.
Korzystnie druga frakcja celekoksybu występuje w stałych cząstkach o kontrolowanym, powolnym, zaprogramowanym, czasowym, pulsacyjnym, przedłużonym lub opóźnionym uwalnianiu, korzystniej druga frakcja celekoksybu występuje w stałych cząstkach mających wymiar D90 powyżej 25 μm.
Korzystnie pierwsza frakcja znajduje się w stałych cząstkach o natychmiastowym uwalnianiu mających wymiar D50 poniżej 5 μm.
Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera pierwszą frakcję celekoksybu w roztworze w farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalniku.
Korzystnie kompozycja według wynalazku jako rozpuszczalnik zawiera poliglikol etylenowy.
Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera cząstki, w których znajduje się druga frakcja celekoksybu w trwałej zawiesinie w roztworze polimeru matrycowego zawierającym pierwszą frakcję celekoksybu.
Korzystnie kompozycja według wynalazku jako postać dawki jednostkowej ma miękkie kapsułki.
Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera pierwszą frakcję celekoksybu w stałych cząstkach o natychmiastowym uwalnianiu mających wymiar cząstek D50 poniżej 5 μ^ι.
Korzystnie kompozycja według wynalazku jako postać dawki jednostkowej ma twarde kapsułki.
Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera pierwszą frakcję i drugą frakcję celekoksybu w osobnych granulkach lub peletkach wewnątrz kapsułek.
Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera drugą frakcję celekoksybu w wielu powleczonych peletkach o kontrolowanym, powolnym, zaprogramowanym, czasowym, pulsacyjnym, przedłużonym lub opóźnionym uwalnianiu.
Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera peletki posiadające otoczki o przedłużonym uwalnianiu zawierające jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych polimerów przedłużających uwalnianie.
Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera pierwszą frakcję celekoksybu w wielu peletkach o wymiarze podobnym do peletek zawierających drugą frakcję celekoksybu, lecz bez otoczek lub w otoczkach, które mają inne właściwości niż powolne, kontrolowane, zaprogramowane, czasowe, pulsacyjne, przedłużone lub opóźnione uwalnianie.
Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera polimery przedłużające uwalnianie wybrane z grupy obejmującej etylocelulozę oraz polimery i kopolimery kwasu akrylowego, kwasu metakrylowego i ich estry.
Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera pierwszą frakcję i drugą frakcję celekoksybu razem w peletkach, przy czym każda poszczególna peletka posiada właściwości podwójnego uwalniania.
Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera peletki, z których każda ma wewnętrzną warstwę o przedłużonym uwalnianiu zawierającą drugą frakcję celekoksybu i zewnętrzną warstwę o natychmiastowym uwalnianiu zawierającą pierwszą frakcję celekoksybu.
Korzystnie kompozycja według wynalazku jako postać dawki jednostkowej ma tabletki.
Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera pierwszą frakcję i drugą frakcję celekoksybu w oddzielnych warstwach wewnątrz tabletek.
Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera drugą frakcję celekoksybu w cząstkach o kontrolowanym, powolnym, zaprogramowanym, czasowym, pulsacyjnym, przedłużonym lub opóźnionym uwalnianiu.
Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera drugą frakcję celekoksybu rozprowadzoną w matrycy o przedłużonym uwalnianiu obejmującej hydroksypropylometylocelulozę o lepkości od 0,1 do 8 Pa^s, przy 2% stężeniu w wodzie.
Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera od 1 do 4 podawanych doustnie dawek jednostkowych.
Środek leczniczy selektywnie hamujący COX-2 o małej rozpuszczalności w wodzie komponuje się w podawaną doustnie postać dawkowania o właściwościach podwójnego uwalniania tak, aby początek efektu terapeutycznego był wcześniejszy, ale jednocześnie czas trwania efektu terapeutycznego dłuższy niż uzyskiwany przy zastosowaniu znanych preparatów środka leczniczego.
Przyjmuje się, że taki środek leczniczy, celekoksyb, zapewnia szybszy początek efektu terapeutycznego, jeśli po podaniu doustnym kompozycji zawierającej środek leczniczy, ten środek leczniczy wykazuje właściwości farmakokinetyczne prowadzące do wyższego maksymalnego stężenia w osoczu
PL 201 409 B1 krwi (Cmax) i/lub krótszego czasu po podaniu osiągania tego maksimum (Tmax), lub osiągnięcia stężenia progowego dla efektu terapeutycznego.
W przypadku celekoksybu, stężenie progowe w osoczu krwi odpowiadające efektowi terapeutycznemu zależy od konkretnego pacjenta, własności leczonego zaburzenia i innych czynników, ale dla celów niniejszego wynalazku wynosi około 50 ng/ml. W przypadku środków leczniczych selektywnie hamujących COX-2, stężenie progowe na ogół zapewnia efekt terapeutyczny równoważny celekoksybowi przy stężeniu w osoczu krwi około 50 ng/ml.
Kompozycja według wynalazku zawiera środek leczniczy selektywnie hamujący COX-2 o małej rozpuszczalności w wodzie, celekoksyb, który, po podaniu doustnym pacjentowi, wykazuje farmakokinetyczne właściwości prowadzące do (a) wyższego maksymalnego stężenia celekoksybu w osoczu krwi (Cmax) i/lub krótszego czasu po podawaniu osiągania stężenia progowego dla efektu terapeutycznego, i (b) przedłużonego ostatecznego okresu półtrwania stężenia środka leczniczego w osoczu krwi (T1/2), niż poprzednie kompozycje.
Przyjmuje się, że wyższe Cmax i/lub krótszy czas osiągania stężenia progowego (tj. właściwości uwalniania natychmiastowego) uzyska się stosując pierwszą frakcję środka leczniczego w kompozycji (i) w postaci stałych cząstek o wymiarze D50 poniżej około 5 μm, lub (ii) w postaci roztworu w farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalniku. Korzystnie kompozycja wykazuje także krótszy Tmax niż poprzednie kompozycje.
Przyjmuje się, że przedłużony T1/2 uzyska się stosując drugą frakcję środka leczniczego w kompozycji (i) w postaci stałych cząstek o wymiarze D90 powyżej około 25 μm, lub (ii) w postaci cząstek o dowolnym dogodnym wymiarze D90 zapewniającym kontrolowane, powolne, zaprogramowane, czasowe, pulsacyjne, przedłużone lub opóźnione uwalnianie celekoksybu. Korzystnie tak uzyskany T1/2 zapewnia utrzymanie terapeutycznie skutecznego stężenia środka leczniczego w osoczu krwi przez co najmniej około 24 godziny po podaniu doustnym.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera jedną lub więcej podawanych doustnie dawek jednostkowych, z których każda zawiera pierwszą frakcję środka leczniczego selektywnie hamującego COX-2 o małej rozpuszczalności w wodzie, celekoksybu, w ilości 10 mg do 400 mg, ta pierwsza frakcja występuje w roztworze w farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalniku i/lub występuje w stałych cząstkach o natychmiastowym uwalnianiu o wymiarze D50 poniżej 5 μm i korzystnie wymiarze D90 poniżej 5 μm; i drugą frakcję środka leczniczego, celekoksybu, w ilości 10 mg do 400 mg, ta druga frakcja występuje w stałych cząstkach o wymiarze D90 powyżej 25 μm i/lub w cząstkach o kontrolowanym, powolnym, zaprogramowanym, czasowym, pulsacyjnym, przedłużonym lub opóźnionym uwalnianiu; przy czym pierwsza frakcja i druga frakcja środka leczniczego występują w stosunku wagowym 10:1 do 1:10.
W jednym rozwiązaniu, cząstki o natychmiastowym uwalnianiu mają wymiar D90 poniżej 1 μm. W innym rozwiązaniu, cząstki o natychmiastowym uwalnianiu mają wymiar D90 0,45 do 5 μ^ι.
Dawki jednostkowe kompozycji mogą mieć postać oddzielnych stałych dawek jednostkowych, takich jak tabletki, pigułki, twarde lub miękkie kapsułki, pastylki do ssania, saszetki lub pastylki; alternatywnie kompozycja może mieć postać zasadniczo homogenicznej swobodnie płynącej masy, takiej jak złożonej z cząstek lub ziarnistego ciała stałego lub ciekłej zawiesiny którą można dzielić na pojedyncze dawki jednostkowe.
W szczególnie korzystnym rozwiązaniu dawki jednostkowe obejmują tabletki, z których każda zawiera pierwszą frakcję środka leczniczego selektywnie hamującego COX-2 o małej rozpuszczalności w wodzie, celekoksybu, w ilości 10 mg do 400 mg, ta pierwsza frakcja występuje w stałych cząstkach o natychmiastowym uwalnianiu o wymiarze D50 poniżej 5 μ^ι; i drugą frakcję środka leczniczego, przykładowo celekoksybu, w ilości 10 mg do 400 mg, ta druga frakcja jest rozprowadzona w matrycy o przedłużonym uwalnianiu obejmującej hydroksypropylometylocelulozę (HPMC) o lepkości, przy 2% stężeniu w wodzie, 0,1 Pa^s do 8 Pa^s; przy czym pierwsza frakcja i druga frakcja występuje w stosunku wagowym 10:1 do 1:10. Dwie frakcje środka leczniczego mogą być bardziej lub mniej homogenicznie rozprowadzone w każdej tabletce, ale korzystnie dwie frakcje występują w oddzielnych warstwach lub częściach każdej tabletki.
W innym szczególnie korzystnym rozwiązaniu dawki jednostkowe obejmują tabletki lub, korzystniej, kapsułki, z których każda zawiera pierwszą frakcję środka leczniczego selektywnie hamującego COX-2 o małej rozpuszczalności w wodzie, celekoksybu, w ilości 10 mg do 400 mg, ta pierwsza frakcja występuje w stałych cząstkach o natychmiastowym uwalnianiu o wymiarze D50 poniżej 5 μ^ι;
i drugą frakcję środka leczniczego, przykładowo w ilości 10 mg do 400 mg, ta druga frakcja występuje
PL 201 409 B1 w wielu stałych peletkach, z których każda ma otoczkę o przedłużonym uwalnianiu, która obejmuje jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych polimerów pęczniejących lub erodujących; przy czym pierwsza frakcja i druga frakcja występują w stosunku wagowym 10:1 do 1:10. Pęczniejącym polimerem jest polimer, który po umieszczeniu w środowisku wodnym absorbuje wodę i pęcznieje. Polimer erodujący ma zdefiniowane tu znaczenie polimeru, który po umieszczeniu w wodnym środowisku stopniowo rozpuszcza się lub dysperguje do medium począwszy od zewnętrznej części tabletki lub peletki w kierunku jej centrum.
W rozwią zaniu pokrewnym, polimer ani silnie nie pęcznieje, ani nie eroduje, jak to zdefiniowano powyżej, ale jeśli występuje jako otoczka na tabletce lub peletce zawierającej środek leczniczy to ma właściwości przedłużające uwalnianie. Taki polimer korzystnie stosuje się w połączeniu z polimerem rozpuszczalnym w wodzie tak, aby po umieszczeniu powleczonej tabletki lub peletki w środowisku wodnym, otoczka stała się porowata i umożliwiła powolne uwalnianie środka leczniczego.
Korzystne polimery obejmują etylocelulozę oraz polimery i kopolimery kwasu akrylowego, kwasu metakrylowego i ich estry. Korzystnie pierwsza frakcja środka leczniczego występuje w wielu stałych peletkach o wymiarze podobnym do peletek zawierających drugą frakcję, ale bez otoczki lub w otoczce, która nie charakteryzuje się przedł u ż onym uwalnianiem.
Kompozycję według wynalazku stosuje się do otrzymywania leku przydatnego do leczenia i/lub profilaktyki schorzenia lub zaburzenia, któremu pośredniczy COX-2, w szczególności takiego schorzenia lub zaburzenia, w którym pożądana lub wymagana jest kombinacja szybkiego początku i długiego czasu trwania efektu terapeutycznego. Doustnie podaje się jedną lub więcej dawek jednostkowych, typowo 1 do 4 dawek jednostkowych kompozycji według wynalazku raz dziennie.
Krótki opis rysunków
Figura 1 przedstawia profile uwalniania in vitro czterech preparatów celekoksybu w kapsułkach A-D w porównaniu z dostępną w handlu kapsułką celekoksybu.
Stosowany tu termin „podawanie doustne” obejmuje dowolny sposób dostarczania środka terapeutycznego lub jego kompozycji pacjentowi, w którym środek lub kompozycję umieszcza się w jamie ustnej pacjenta, niezależnie od tego czy środek lub kompozycja są połykane. Zatem „podawanie doustne obejmuje też podawanie podpoliczkowe i podjęzykowe, jak również do przełyku. Absorpcja środka może nastąpić w dowolnej części lub częściach przewodu pokarmowego, obejmujących jamę ustną, przełyk, żołądek, dwunastnicę, jelito cienkie i okrężnicę.
Termin „podawany doustnie” oznacza w tym opisie odpowiedni do podawania doustnego.
Termin „pacjent”, któremu można podawać środek terapeutyczny lub kompozycję, obejmuje człowieka o dowolnej płci i w dowolnym wieku, a także obejmuje dowolne inne zwierzę, szczególnie zwierzę domowe lub hodowlane, przykładowo kota, psa lub konia.
Termin „dawka jednostkowa” oznacza tu część kompozycji farmaceutycznej, która zawiera ilość środka terapeutycznego, w tym przypadku środka leczniczego selektywnie hamującego COX-2, odpowiednią do pojedynczego podania doustnego w celu uzyskania efektu terapeutycznego. Typowo jedna dawka jednostkowa lub niewielka liczba (do około 4) dawek jednostkowych zapewnia wystarczającą ilość środka do uzyskania pożądanego efektu.
Termin „występuje w stałych cząstkach” stosowany tu w odniesieniu do środka leczniczego obejmuje kompozycje, w których stałe cząstki składają się ze środka leczniczego i kompozycje, w których stałe cząstki zawierają środek leczniczy w mieszance z jednym lub więcej innymi składnikami. Te inne składniki mogą obejmować jeden lub więcej terapeutycznych środków innych niż środek leczniczy i/lub jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych rozczynników.
Terminy „kontrolowane uwalnianie”, „powolne uwalnianie”, „zaprogramowane uwalnianie”, „czasowe uwalnianie”, „pulsacyjne uwalnianie”, „przedłużone uwalnianie” i „opóźnione uwalnianie” w odniesieniu do cząstek lub preparatów mają tu znaczenia, jak w stanie techniki. Odpowiednie sposoby uzyskiwania takiego „kontrolowanego uwalniania”, „powolnego uwalniania”, „zaprogramowanego uwalniania”, „czasowego uwalniania”, „pulsacyjnego uwalniania”, „przedłużonego uwalniania” lub „opóźnionego uwalniania” cząstek zawierających celekoksyb w kompozycjach według wynalazku obejmują ujawnione dla innych środków leczniczych w cytowanych powyżej odsyłaczach litraturowych.
Termin „rozczynnik” oznacza tu dowolną substancję, nie sam środek terapeutyczny, stosowaną jako nośnik lub rozczynnik do podawania środka terapeutycznego pacjentowi, lub dodaną do kompozycji farmaceutycznej w celu poprawienia jej obsługi, przechowywania, rozpadu, zawieszania, uwalniania, rozpuszczania lub właściwości organoleptycznych, lub w celu umożliwienia lub ułatwienia formowania dawki jednostkowej kompozycji w oddzielny produkt, taki jak kapsułka lub tabletka odpowiedni do
PL 201 409 B1 podawania doustnego. Rozczynniki mogą przykładowo obejmować rozcieńczalniki, substancje dezintegrujące, środki wiążące, spoiwa, środki zwilżające, polimery, lubrikanty, środki poślizgowe, substancje maskujące lub przeciwdziałające przykremu smakowi lub zapachowi, środki smakowe, barwniki, środki aromatyczne i substancje dodawane w celu poprawienia wyglądu kompozycji.
Termin „w zasadzie homogeniczna” w odniesieniu do kompozycji farmaceutycznej, która zawiera kilka składników, oznacza, że składniki są zmieszane w stopniu dostatecznym tak, aby poszczególne składniki nie występowały jako oddzielne warstwy i nie tworzyły gradientów stężenia w kompozycji.
Nowe kompozycje farmaceutyczne według wynalazku obejmują jedną lub więcej podawanych doustnie dawek jednostkowych. Każda dawka jednostkowa zawiera środek leczniczy selektywnie hamujący COX-2 o małej rozpuszczalności w wodzie, celekoksyb, w terapeutycznie skutecznej ilości łącznej 20 mg do 800 mg, podzielonej pomiędzy dwie frakcje po 10 mg do 400 mg każda, jak to tu opisano.
Kompozycje według wynalazku obejmują jedną lub więcej podawanych doustnie dawek jednostkowych. Każda dawka jednostkowa zawiera środek leczniczy w terapeutycznie skutecznej ilości, tj. korzystnie 5 mg do 1000 mg, korzystniej 10 mg do 1000 mg.
Zrozumiałe będzie, że terapeutycznie skuteczna ilość środka leczniczego selektywnie hamującego COX-2 dla pacjenta zależy od między innymi masy ciała pacjenta. Gdy środkiem leczniczym jest celekoksyb, a pacjentem jest dziecko lub małe zwierzę (np. pies), np. już względnie mała w korzystnym zakresie 10 mg do 1000 mg ilość celekoksybu prawdopodobnie zapewni stężenia w osoczu krwi zgodne z terapeutyczną skutecznością. Gdy pacjentem jest dorosły człowiek lub duże zwierzę (np. koń), uzyskanie takich stężeń celekoksybu w osoczu krwi prawdopodobnie będzie wymagać dawek jednostkowych zawierających względnie większą ilość celekoksybu. W przypadku dorosłego człowieka, terapeutycznie skuteczna ilość celekoksybu na dawkę jednostkową w kompozycji według wynalazku typowo wynosi 50 mg do 400 mg. Szczególnie korzystne ilości celekoksybu na dawkę jednostkową obejmują 100 mg do 200 mg, np. 100 mg lub 200 mg.
W jednym rozwiązaniu, pierwsza frakcja środka leczniczego w kompozycji według wynalazku, która jest frakcją zapewniającą natychmiastowe uwalnianie, ma postać cząstek o wymiarze D50 poniżej 5 μm, a korzystnie o wymiarze D50 poniżej 5 μm.
W innym rozwiązaniu, cząstki o natychmiastowym uwalnianiu mają wymiar D90 poniżej 1 μm. Typowo w tym rozwiązaniu w zasadzie wszystkie cząstki są nanocząstkami, tj. stałymi cząstkami o średnicy poniżej 1 μm w najdłuższym wymiarze. W takich cząstkach, środek leczniczy może występować sam lub w mieszance z jednym lub więcej rozczynnikami.
Wpływ zmniejszenia wymiaru cząstek od zakresu mikrocząstek (średnica powyżej 1 μm) do zakresu nanocząstek na właściwości farmakokinetyczne jest na ogół nieprzewidywalny dla konkretnego leku lub grupy leków. Według wynalazku, środek leczniczy selektywnie hamujący COX-2 o małej rozpuszczalności w wodzie, celekoksyb, w postaci nanocząstek wykazuje większe Cmax, krótszy Tmax i/lub krótszy czas do uzyskania stężenia progowego niż taki sam lek w postaci mikrocząstek o wymiarze D90 powyżej 5 μιτι.
Biorąc pod uwagę tylko nanocząsteczkowy składnik kompozycji zgodnie z tym rozwiązaniem według wynalazku, średni wymiar cząstek korzystnie wynosi 100 nm do 900 nm, np. 200 nm do 400 nm, lub 500 nm do 900 nm. Środek leczniczy w nanocząstkach może być w formie krystalicznej lub bezpostaciowej. Sposoby wytwarzania nanocząstek, które wymagają mielenia lub rozdrabniania, typowo umożliwiają uzyskanie środka leczniczego w formie krystalicznej, jednocześnie sposoby, które wymagają wytrącania z roztworu typowo umożliwiają uzyskanie środka leczniczego w formie bezpostaciowej.
W jednym rozwiązaniu, nanocząsteczkowy środek leczniczy zawiera modyfikator powierzchni zaadsorbowany na jego powierzchni. W innym rozwiązaniu, nanocząsteczkowy środek leczniczy znajduje się w matrycy utworzonej przez polimer. Korzystnie obecne są rozczynniki, a najkorzystniej rozpuszczalny w wodzie rozcieńczalnik lub środek zwilżający. Przyjmuje się, że taki rozpuszczalny w wodzie rozcieńczalnik lub środek zwilżający ułatwia zawieszanie i uwalnianie środka leczniczego podczas przyjmowania kompozycji. Korzystnie występuje i rozpuszczalny w wodzie rozcieńczalnik i środek zwilżający.
Zawierający lub składający się z nanocząstek środek leczniczy selektywnie hamujący COX-2 o małej rozpuszczalności w wodzie można wytorzyć dowolnym sposobem stosowanym do wytwarzania innych słabo rozpuszczalnych w wodzie środków leczniczych w postaci nanocząstek.
PL 201 409 B1
W innym rozwią zaniu, pierwsza frakcja ś rodka leczniczego selektywnie hamują cego COX-2 w kompozycji według wynalazku, którą jest frakcja zapewniająca natychmiastowe uwalnianie, występuje w roztworze w farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalniku. Stwierdzono, że odpowiednim rozpuszczalnikiem jest glikol polietylenowy, np. glikol polietylenowy o średniej masie cząsteczkowej 400 (PEG-400), albo sam lub w mieszaninie z wodą. Przykładowo stwierdzono, że mieszanina 2 części PEG-400 na 1 część wody jest przydatnym rozpuszczalnikiem do podawanego doustnie roztworu celekoksybu. Według wynalazku, doustnie podawany środek leczniczy selektywnie hamujący COX-2 w formie rozpuszczonej wykazuje większy Cmax, krótszy Tmax i/lub krótszy czas do uzyskania stężenia progowego niż taki sam środek leczniczy w innych formach podawanych doustnie.
Chociaż roztwór środka leczniczego selektywnie hamującego COX-2 może podawać pacjentowi jako ciecz w opakowaniu zbiorczym, może on alternatywnie mieć postać wstępnie odmierzonej dawki jednostkowej, np. w miękkiej kapsułce. Ewentualnie do roztworu można dodać farmaceutycznie dopuszczalny środek żelujący w celu uzyskania żelu. „Softgel” lub „gelcap”, które są miękkimi kapsułkami zawierającymi żel, są zatem odpowiednimi postaciami dawkowania kompozycji według wynalazku.
Po podaniu doustnym dorosłemu człowieku na czczo, 100 mg dawka jednostkowa kompozycji według wynalazku korzystnie wykazuje Tmax poniżej 1,5 godziny, korzystniej poniżej 1 godziny, a najkorzystniej poniżej 0,75 godziny, i Cmax co najmniej 100 ng/ml, korzystniej co najmniej 200 ng/ml. Typowo kompozycja celekoksybu według wynalazku zapewnia stężenie celekoksybu w osoczu krwi co najmniej 50 ng/ml w czasie 30 minut od podania doustnie; korzystne kompozycje zapewniają takie stężenie w czasie zaledwie 15 minut. Przyjmuje się, że szybki wzrost stężenia w osoczu krwi jest związany z szybkim początkiem efektu terapeutycznego zapewnianym przez kompozycje według wynalazku.
Oprócz pierwszej frakcji środka leczniczego selektywnie hamującego COX-2, która jak to wyjaśniono powyżej, jest frakcją o natychmiastowym uwalnianiu, kompozycja według wynalazku ponadto zawiera drugą frakcję środka leczniczego o kontrolowanym, powolnym, zaprogramowanym, czasowym, pulsacyjnym, przedłużonym lub opóźnionym uwalnianiu. W jednym rozwiązaniu, ta frakcja zawiera środek leczniczy selektywnie hamujący COX-2 w mikrocząstkach o wymiarze D90 powyżej 25 μm. Korzystnie wymiar D90 cząstek tej frakcji wynosi 25 μυι do 200 μm, korzystniej 25 μm do 100 μυι, np. 40 μm do 75 μυι.
Podstawowe cząstki, wytwarzane np. metodą mielenia lub rozdrabniania, lub wytrącania z roztworu, mogą łączyć się w skupiska, tworząc cząstki drugorzędowe. Stosowany tu termin „wymiar cząstek” dotyczy najdłuższego wymiaru cząstek podstawowych, jeśli z kontekstu nie wynika inaczej.
Korzystnie rozczynniki są związane lub występuje w podstawowych mikrocząstkach i korzystniej obejmują rozpuszczalny w wodzie rozcieńczalnik lub środek zwilżający, lub oba.
W innym rozwiązaniu, druga frakcja środka leczniczego selektywnie hamującego COX-2 ma postać cząstek o dowolnym dogodnym wymiarze do kontrolowanego, powolnego, zaprogramowanego, czasowego, pulsacyjnego, przedłużonego lub opóźnionego uwalniania, otrzymanych dowolnym sposobem ujawnionym dla środków leczniczych w stanie techniki, taki sposób modyfikuje się w zakresie koniecznym do dopasowania do specyficznych właściwości konkretnego środka leczniczego.
Zawierającą cząstki drugą frakcję środka leczniczego selektywnie hamującego COX-2 można ewentualnie zawiesić w ciekłym rozcieńczalniku. W jednym rozwiązaniu według wynalazku, zawierająca cząstki druga frakcja występuje jako trwała zawiesina w roztworze matrycowym zawierającym pierwszą frakcję środka leczniczego. Ta zawiesina może występować jako płyn w opakowaniu zbiorczym lub może mieć postać wcześniej odmierzonych dawek, takich jak miękkie kapsułki, opisane powyżej jako „softgel” lub „gelcap”.
Po podaniu doustnym dorosłemu człowiekowi na czczo, 100 mg dawka jednostkowa kompozycji według wynalazku korzystnie wykazuje T1/2 co najmniej 9 godzin, korzystniej co najmniej 12 godzin, a najkorzystniej co najmniej 15 godzin. T1/2 jest korzystnie taki, aby utrzymać stężenie środka leczniczego selektywnie hamującego COX-2 w osoczu krwi powyżej progowego dla efektu terapeutycznego przez 18 godzin, korzystniej przez 24 godziny, po podaniu. Gdy środkiem leczniczym jest celekoksyb, T1/2 korzystnie umożliwia utrzymanie stężenia w osoczu krwi na poziomie co najmniej 50 ng/ml, korzystniej co najmniej 100 ng/ml, przez 18 godzin, korzystniej przez 24 godziny, po podaniu. Przyjmuje się, że takie utrzymanie stężenia w osoczu krwi jest związane z długim czasem trwania efektu terapeutycznego po podaniu doustnym pojedynczej dawki kompozycji według wynalazku. W szczególności przyjmuje się, że utrzymanie stężenia w osoczu krwi umożliwia zastosowanie reżimu podawania raz dziennie w przypadku korzystnych kompozycji według wynalazku.
PL 201 409 B1
Jednym z rozwiązań według wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna obejmująca jedną lub więcej podawanych doustnie dawek jednostkowych, z których każda zawiera pierwszą frakcję środka leczniczego selektywnie hamującego COX-2, celekoksybu, w postaci o natychmiastowym uwalnianiu w ilości 10 mg do 400 mg, i drugą frakcję środka leczniczego w postaci o kontrolowanym, powolnym, zaprogramowanym, czasowym, pulsacyjnym, przedłużonym lub opóźnionym uwalnianiu w ilości 10 mg do 400 mg, ta kompozycja zapewnia, po pojedynczym podaniu 1 do 4 dawek jednostkowych pacjentowi: (a) Cmax powyżej 100 ng/ml, (b) czas do uzyskania stężenia progowego dla efektu terapeutycznego nie dłuższy niż 30 minut i (c) T1/2 ponad 9 godzin.
Korzystna kompozycja celekoksybu zapewnia, po pojedynczym podaniu pacjentowi 1 do 4 dawek jednostkowych, (a) Cmax powyżej 200 ng/ml, (b) Tmax krótszy niż 90 minut, korzystnie krótszy niż 60 minut, (c) stężenie w osoczu krwi co najmniej 50 ng/ml, korzystnie co najmniej 100 ng/ml, w czasie 15 minut od takiego podania, i (d) T1/2 takie, aby stężenie w osoczu krwi pozostawało powyżej 50 ng/ml, korzystnie powyżej 100 ng/ml, przez co najmniej 18 godzin, korzystnie przez 24 godziny, od takiego podania. Korzystne jest, aby stężenie w osoczu krwi spadało do niskiego poziomu około lub krótko po 24 godzinach po podaniu, innymi słowy, aby kompozycja zapewniała czas oczyszczania środka leczniczego odpowiadający podawaniu raz dziennie.
Korzystna kompozycja ma właściwości farmakokinetyczne umożliwiające uzyskanie szybkiego początku efektu terapeutycznego w czasie 1 godziny i czasu trwania efektu terapeutycznego przez 24 godziny po podaniu doustnym pacjentowi z zaburzeniem, któremu pośredniczy COX-2.
Szczególnie korzystna kompozycja zawiera pierwszą frakcję środka leczniczego w postaci o natychmiastowym uwalnianiu i drugą frakcję środka leczniczego postaci o pulsacyjnym uwalnianiu, która uwalnia pulsacyjnie środek leczniczy 8 godzin do 12 godzin po podaniu. Taka kompozycja jest szczególnie przydatna do leczenia schorzenia, takiego jak zapalenie kości i stawów. Podawanie takiej kompozycji przed snem szybko przynosi ulgę w bólu i umożliwia spokojny sen bez odczuwania bólu, a charakterystykę pulsacyjnego uwalniania w czasie ustala się tak, aby zmniejszyć sztywność poranną.
Wagowy stosunek pierwszej do drugiej frakcji środka leczniczego w kompozycji według wynalazku wynosi 1:10 do 10:1, korzystnie 1:5 do 5:1, np. 1:1 lub 1:2.
Z literatury patentowej i innej dotyczącej nanocząsteczkowych kompozycji środka leczniczego wynika, że na ogół im mniejszy jest wymiar cząstek środka leczniczego, tym szybciej następuje początek efektu terapeutycznego, lub innej właściwości farmakodynamicznej, po podaniu doustnym, przykładowo, zmniejszenie wymiaru cząstek do 400 nm lub mniej.
Jednakże, na ogół im mniejszy jest wymiar cząstek środka leczniczego, tym dłuższy czas rozdrabniania lub mielenia, więcej energii i pracy jest wymaganych do wytworzenia cząstek, a w konsekwencji proces jest droższy i mniej efektywny. Zatem, środek leczniczy o mniejszych nanocząstkach jest na ogół droższy i bardziej pracochłonny do wytworzenia niż środek leczniczy o większych nanocząstkach.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że kompozycja środka leczniczego selektywnie hamującego COX-2 o wagowo średnim wymiarze cząstek 0,45 μm do 5 μm (w tym opisie pod nazwą preparatu i wymiaru cząstek „okołomikronowego”) wykazuje początek działania i biodostępność w zasadzie taką samą, jak porównawcza kompozycja o wagowo średnim wymiarze cząstek 0,2 μm do 0,4 μυι, co zmierzono in vitro i in vivo. Okołomikronowy preparat wymaga krótszego czasu mielenia i mniej energii niż preparat zawierający mniejsze nanocząstki o wagowo średnim wymiarze cząstek w zakresie 0,2-0,4 μυι.
Ponadto stwierdzono, że okołomikronowe wymiary cząstek w przeciwieństwie do mniejszych wymiarów zapewniają dodatkowe korzyści oprócz zmniejszenia kosztów. Np. w sytuacjach, gdy ultradrobne cząstki mają tendencję do łączenia się w skupiska lub opadania w płynach przewodu pokarmowego, nieco większe cząstki okołomikronowe tworzą lepsze zawiesiny.
Zgodnie z tym, w szczególnie korzystnym rozwiązaniu według wynalazku, frakcja o natychmiastowym uwalnianiu środka leczniczego selektywnie hamującego COX-2 występuje w stałych cząstkach o wymiarze D50 0,45 μm do 5 μιτι, frakcja o natychmiastowym uwalnianiu zapewnia co najmniej zasadniczo podobne Cmax i/lub zasadniczo podobny lub krótszy Tmax w porównaniu z podobną kompozycją zawierającą frakcję o natychmiastowym uwalnianiu o wymiarze cząstek D50 poniżej 0,4 μm, i/lub zapewnia zasadniczo wyższe Cmax i/lub zasadniczo krótszy Tmax w porównaniu z podobną kompozycją zawierającą frakcję o natychmiastowym uwalnianiu o wymiarze cząstek D50 powyżej 1,0 μm.
W jednym aspekcie tego rozwiązania, frakcja o natychmiastowym uwalnianiu ma wymiar cząstek D25 0,45 μm do 1 μm, korzystnie wymiar cząstek D50 0,45 μm do 1 μm, np. 0,5 μm do 0,9 μm.
PL 201 409 B1
Kompozycja według wynalazku może mieć w zasadzie postać homogenicznej swobodnie płynącej masy, takiej jak cząstki lub krystaliczne ciało stałe lub ciecz, lub może mieć postać oddzielnych dawek jednostkowych, takich jak kapsułki lub tabletki, z których każda zawiera pojedynczą dawkę jednostkową.
W kompozycji będącej w zasadzie homogeniczną swobodnie płynącą masą, pojedyncze dawki jednostkowe odmierza się stosując odpowiednie urządzenie odmierzające objętościowo, takie jak łyżeczka lub filiżanka. Odpowiednie swobodnie płynące masy obejmują między innymi proszki i granulaty. Alternatywnie, swobodnie płynącą masą może być płynna zawiesina opisana powyżej. Do przygotowania takiej zawiesiny korzystnie stosuje się środek zwilżający, taki jak polisorbat 80. Zawiesinę można przygotować przez zdyspergowanie środka leczniczego w nanocząstkach i/lub mikrocząstkach w fazie ciekłej; alternatywnie cząstki środka leczniczego można wytrącić z roztworu w rozpuszczalniku, takim jak alkohol, korzystnie etanol. Faza ciekła korzystnie zawiera rozczynnik smakowy, taki jak woda, syrop lub sok owocowy, np. jabłkowy.
Kompozycje według wynalazku są przydatne do leczenia i zapobiegania bardzo wielu zaburzeniom, którym pośredniczy COX-2, obejmującym, ale nie ograniczającym się do nich, zaburzenia charakteryzujące się zapaleniem, bólem i/lub gorączką. Takie kompozycje są szczególnie przydatne jako środki przeciwzapalne, np. do leczenia zapalenia stawów, mając dodatkową zaletę wywołania znacznie mniejszych szkodliwych efektów ubocznych niż kompozycje typowych niesteroidowych przeciwzapalnych środków leczniczych (NSAID), które nie wykazują selektywności wobec COX-2 w porównaniu z COX-1. W szczególności, kompozycje według wynalazku wykazują zmniejszoną potencjalną toksyczność wobec przewodu pokarmowego i drażnienie przewodu pokarmowego, w tym owrzodzenie i krwawienie z górnej części przewodu pokarmowego, zmniejszone potencjalne efekty uboczne wobec nerek, takie jak upośledzenie pracy nerek prowadzące do zatrzymania płynów i zaostrzenia nadciśnienia, zmniejszony wpływ na czasy krwawienia, obejmujący hamowanie pracy płytek krwi, i prawdopodobnie zmniejszoną zdolność do indukowania ataków astmy u pacjentów astmatycznych wrażliwych na aspirynę, w porównaniu z kompozycjami typowych NSAID. Zatem kompozycje według wynalazku są szczególnie przydatne jako alternatywa typowych NSAID, gdy takie NSAID są przeciwwskazane, np. u pacjentów z wrzodami żołądka, zapaleniem żołądka, chorobą Crohna, wrzodziejącym zapaleniem okrężnicy, zapaleniem uchyłka lub nawracającymi uszkodzeniami przewodu pokarmowego; krwawieniem z przewodu pokarmowego, zaburzeniami koagulacji obejmującymi anemię, takimi jak hipoprotrombinemia, hemofilia lub inne typy krwawienia; chorobą nerek; lub u pacjentów przed zabiegiem operacyjnym lub pacjentów przyjmujących antykoagulanty.
Rozważane kompozycje są przydatne do leczenia rozmaitych zaburzeń artretycznych obejmujących, lecz nie ograniczających się do nich, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenia stawów kręgosłupa, dnawe zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów, układowy toczeń rumieniowaty i młodzieńcze zapalenie stawów.
Takie kompozycje są przydatne do leczenia astmy, zapalenia oskrzeli, bolesnych skurczów miesiączkowych macicy, przedwczesnego porodu, zapalenia ścięgien, zapalenia kaletek, alergicznego zapalenia nerwów, zakażenia wirusem cytomegalii, apoptozy obejmującej apoptozę wywołaną przez HIV, lumbaga, choroby wątroby obejmującej zapalenie wątroby, schorzeń skóry, takich jak łuszczyca, egzema, trądzik, oparzenia, zapalenie skóry i uszkodzenie skóry przez promieniowanie ultrafioletowe w tym oparzenie słoneczne, i zapalenia pooperacyjnego obejmującego powstałe po zabiegu operacyjnym oka, takie jak po zabiegu operacyjnym zaćmy lub soczewki.
Takie kompozycje są przydatne do leczenia schorzeń przewodu pokarmowego, takich jak choroba zapalna jelit, choroba Crohna, zapalenie żołądka, zespół nadwrażliwości jelita grubego i wrzodziejące zapalenie okrężnicy.
Takie kompozycje są przydatne w leczeniu zapalenia w takich chorobach, jak bóle migrenowe głowy, guzkowe zapalenie okołotętnicze, zapalenie tarczycy, niedokrwistość aplastyczna, choroba Hodgkina, twardzina skóry, gorączka reumatyczna, cukrzyca typu I, choroba połączeń nerwowo-mięśniowych, obejmująca miastenię, chorobę istoty białej obejmującą stwardnienie rozsiane, sarkoidozę, zespół nerczycowy, zespół Behcet'a, zapalenie wielomięśniowe, zapalenie dziąseł, zapalenie nerek, nadwrażliwość, opuchliznę występującą po uszkodzeniu, w tym obrzęk mózgu, niedokrwienie mięśnia sercowego itp.
Takie kompozycje są przydatne do leczenia chorób oczu, takich jak zapalenie siatkówki, zapalenie spojówek, retinopatie, zapalenie błony naczyniowej oka, światłowstręt, i ostre uszkodzenie tkanki oka.
PL 201 409 B1
Takie kompozycje są przydatne do leczenia zapalenia płuc, np. związanego z infekcjami wirusowymi i zwłóknieniem pęcherzyków płuc, i resorpcji kości np. związanej z osteoporozą.
Takie kompozycje są przydatne do leczenia niektórych zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, takich jak otępienia korowe obejmujące chorobę Alzheimera, zwyrodnienie nerwów i uszkodzenie ośrodkowego układu nerwowego powstałe na skutek udaru, niedokrwienia i urazu. Termin „leczenie w niniejszym kontekście obejmuje częściowe lub całkowite hamowanie otępień, w tym choroby Alzheimera, otępienia naczyniowego, otępienia wielozawałowego, otępienia przedstarczego, otępienia alkoholowego i otępienia starczego.
Takie kompozycje są przydatne do leczenia alergicznego nieżytu nosa, zespołu ostrego wyczerpania oddechowego, zespołu wstrząsu anafilaktycznego i choroby wątroby.
Takie kompozycje są przydatne do leczenia bólu obejmującego, lecz nie ograniczającego się do nich, ból pooperacyjny, ból zęba, ból mięśni i ból na skutek choroby rakowej. Takie kompozycje są np. przydatne do zmniejszania bólu, gorączki i zapalenia w rozmaitych schorzeniach obejmujących gorączkę reumatyczną, grypę i inne infekcje wirusowe w tym przeziębienia, ból lędźwiowo-krzyżowy i ból szyi, bolesne miesiączkowanie, ból głowy, ból zęba, ból po skręceniu stawu i uszkodzeniu powysiłkowym, zapalenie mięśni, nerwoból, zapalenie błony maziowej, zapalenie stawów, w tym reumatoidalne zapalenie stawów, zwyrodnieniowe choroby stawów (zapalenie kości i stawów), dna i zesztywniające zapalenie kręgosłupa, zapalenie kaletek, oparzenia i uraz po zabiegu chirurgicznym i dentystycznym.
Takie kompozycje są przydatne do leczenia i zapobiegania zaburzeniom sercowo-naczyniowym powstałym w wyniku zapalenia obejmującym choroby naczyniowe, chorobę wieńcową, tętniaka, odrzucenie przeszczepu naczynia, stwardnienie tętnic, miażdżycę naczyń w tym miażdżycę naczyń po przeszczepie serca, zawał mięśnia sercowego, zator, udar, zakrzepicę w tym zakrzepicę żył, dusznicę w tym dusznicę bolesną, zapalenie płytki wieńcowej, zapalenie wywołane przez bakterie obejmujące zapalenie wywołane Chlamydią, zapalenie wywołane wirusami i zapalenie związane z zabiegami chirurgicznymi, takimi jak przeszczepy naczyń w tym zabieg operacyjny wszczepienia bajpasu tętnicy wieńcowej, zabieg ponownego unaczyniania obejmujący plastykę naczynia, umieszczenie stentu, endarterektomię lub inne inwazyjne zabiegi na tętnicach, żyłach i naczyniach włosowatych.
Takie kompozycje są przydatne do leczenia u pacjenta zaburzeń wywołanych angiogenezą, np. do hamowania rozwoju naczyń guza. Takie kompozycje są przydatne do leczenia nowotworu w trakcie jego tworzenia, w tym przerzutów; schorzeń okulistycznych, takich jak odrzucenie przeszczepu rogówki, neowaskularyzacja dna oka, neowaskularyzacja siatkówki obejmująca neowaskularyzację w następstwie uszkodzenia lub infekcji, retinopatia cukrzycowa, zwyrodnienie plamki żółtej, fibroplazja pozasoczewkowa i jaskra; chorób wrzodowych, takich jak wrzód żołądka; patologicznych, ale nie złośliwych, schorzeń, takich jak naczyniaki, w tym białaczka dziecięca, naczyniako-włókniak części nosowej gardła i martwica kości wywołana brakiem unaczynienia; i zaburzeń żeńskiego układu rozrodczego, takich jak endometrioza.
Takie kompozycje są przydatne do zapobiegania i leczenia łagodnych i złośliwych guzów oraz nowotworów w tym raka, takich jak rak jelita grubego, rak mózgu, rak kości, nowotwór pochodzenia nabłonkowego (rak nabłonka), taki jak rak podstawnokomórkowy, gruczolakorak, rak przewodu pokarmowego, taki jak rak wargi, rak jamy ustnej, rak przełyku, rak jelita cienkiego, rak żołądka, rak okrężnicy, rak wątroby, rak pęcherza, rak trzustki, rak jajnika, rak szyjki macicy, rak płuca, rak sutka, rak skóry, taki jak rak płaskokomórkowy i rak podstawnokomórkowy, rak prostaty, rak komórek nerkowych i inne znane raki, które działają na komórki nabłonka poprzez organizm. Nowotwory, do których leczenia rozpatruje się jako szczególnie przydatne kompozycje według wynalazku obejmują raka przewodu pokarmowego, przełyk Barren'a, raka wątroby, raka pęcherza, raka trzustki, raka jajnika, raka prostaty, raka szyjki macicy, raka płuca, raka sutka i raka skóry. Takie kompozycje można także stosować do leczenia zwłóknienia, które występuje po leczeniu promieniami. Takie kompozycje można stosować do leczenia pacjentów mających polipy gruczolakowate, w tym wrodzoną polipowatość gruczolakowatą (FAP). Ponadto, takie kompozycje można stosować do zapobiegania tworzeniu polipów u pacjentów z ryzykiem FAP.
Takie kompozycje hamują wywołany prostanoidem skurcz mięśni gładkich poprzez hamowanie syntezy kurczliwych prostanoidów i zatem można je stosować do leczenia bolesnego miesiączkowania, przedwczesnego porodu, astmy i zaburzeń wywołanych przez eozynofile. Można je także stosować do zmniejszania ubytku kości szczególnie u kobiet w okresie pomenopauzalnym (tj. do leczenia osteoporozy) i do leczenia jaskry.
PL 201 409 B1
Korzystne zastosowania kompozycji według wynalazku obejmują leczenie reumatoidalnego zapalenia stawów i zapalenia kości i stawów, zwalczanie ogólnego bólu (szczególnie bólu po zabiegu operacyjnym w jamie ustnej, bólu po zabiegu operacyjnym ogólnym, bólu po ortopedycznym zabiegu operacyjnym i ostrych nawrotów zapalenia kości i stawów), do leczenia choroby Alzheimera i do chemicznego zapobiegania rakowi okrężnicy.
Do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów lub zapalenia kości i stawów, kompozycje według wynalazku można stosować tak, aby uzyskać dzienną dawkę celekoksybu 50 mg do 1000 mg, korzystnie 100 mg do 600 mg, korzystniej 150 mg do 500 mg, jeszcze korzystniej 175 mg do 400 mg, np. 200 mg. Dawka dzienna celekoksybu 0,7 do 13 mg/kg masy ciała, korzystnie 1,3 do 8 mg/kg masy ciała, korzystniej 2 do 6,7 mg/kg masy ciała, a jeszcze korzystniej 2,3 do 5,3 mg/kg masy ciała, np. 2,7 mg/kg masy ciała, jest na ogół odpowiednia do podawania w kompozycji według wynalazku. Dawkę dzienną można podawać jako jedną do czterech dawek na dzień, korzystnie jedną lub dwie dawki na dzień.
Do leczenia choroby Alzheimera lub raka, kompozycje według wynalazku można stosować tak, aby uzyskać dawkę dzienną celekoksybu 50 mg do 1000 mg, korzystnie 100 mg do 800 mg, korzystniej 150 mg do 600 mg, a jeszcze korzystniej 175 mg do 400 mg, np. 400 mg. Dawka dzienna 0,7 do 13 mg/kg masy ciała, korzystnie 1,3 do 10,7 mg/kg masy ciała, korzystniej 2 do 8 mg/kg masy ciała, a jeszcze korzystniej 2,3 do 5,3 mg/kg masy ciała, np. 5,3 mg/kg masy ciała, jest na ogół odpowiednia do podawania w kompozycji według wynalazku. Dawkę dzienną można podawać jako jedną do czterech dawek na dzień, korzystnie jako jedną lub dwie dawki na dzień.
W celu zwalczania bólu, kompozycje według wynalazku można stosować tak, aby uzyskać dawkę dzienną celekoksybu 50 mg do 1000 mg, korzystnie 100 mg do 600 mg, korzystniej 150 mg do 500 mg, a jeszcze korzystniej 175 mg do 400 mg, np. 200 mg. Dawka dzienna celekoksybu 0,7 do 13 mg/kg masy ciała, korzystnie 1,3 do 8 mg/kg masy ciała, korzystniej 2 do 6,7 mg/kg masy ciała, a jeszcze korzystniej 2,3 do 5,3 mg/kg masy ciała, np. 2,7 mg/kg masy ciała, jest na ogół odpowiednia do podawania w kompozycji według wynalazku. Dawkę dzienną można podawać jako jedną do czterech dawek na dzień. Korzystne jest podawanie jednej 50 mg dawki jednostkowej cztery razy dziennie, jednej 100 mg dawki jednostkowej lub dwóch 50 mg dawek jednostkowych dwa razy dziennie lub jednej 200 mg dawki jednostkowej, dwóch 100 mg dawek jednostkowych lub czterech 50 mg dawek jednostkowych raz dziennie.
Oprócz zastosowania do leczenia ludzi, kompozycje według wynalazku są przydatne do leczenia weterynaryjnego zwierząt domowych, zwierząt egzotycznych, zwierząt hodowlanych itp., szczególnie ssaków. Dokładniej, kompozycje według wynalazku są przydatne do leczenia zaburzeń, którym pośredniczy COX-2 u koni, psów i kotów.
Kompozycje według wynalazku stosuje się ponadto do leczenia schorzenia lub zaburzenia, gdy wskazane jest leczenie z zastosowaniem środka leczniczego hamującego COX-2, obejmującego podawanie doustne kompozycji według wynalazku wymagającemu tego pacjentowi. Reżim dawkowania do zapobiegania, zmniejszania lub łagodzenia schorzeń lub zaburzeń korzystnie obejmuje podawanie raz dziennie lub dwa razy dziennie, ale można to zmodyfikować uwzględniając wiele czynników. Obejmują one np. rodzaj, wiek, wagę, płeć, dietę i leczone schorzenia pacjenta oraz własności i stan zaawansowania zaburzenia. Zatem, stosowany reżim dawkowania może zmieniać się w szerokim zakresie, a zatem może różnić się od korzystnych reżimów dawkowania przedstawionych powyżej.
Początkowo leczenie można rozpocząć od reżimu dawkowania wskazanego powyżej. Leczenie na ogół prowadzi się jeszcze, jeśli to konieczne, przez okres kilku tygodni do kilku miesięcy lub lat, aż do opanowania lub usunięcia schorzenia lub zaburzenia. Pacjentów poddawanych leczeniu kompozycją według wynalazku można rutynowo monitorować dowolną z metod dobrze znanych w tej dziedzinie w celu określenia skuteczności leczenia. Ciągła analiza danych z takiego monitoringu umożliwia modyfikację reżimu leczenia w czasie jego trwania tak, aby podawać optymalnie skuteczne dawki w dowolnym punkcie w czasie, i aby można było określić czas trwania leczenia. W ten sposób, reżim leczenia i harmonogram dawkowania można racjonalnie modyfikować w czasie leczenia tak, aby podawać najmniejszą ilość kompozycji zapewniającej zadowalającą skuteczność oraz tak, aby podawanie prowadzić jeszcze tylko tak długo, jak jest to konieczne do udanego wyleczenia schorzenia lub zaburzenia.
Dzięki szybkiemu wystąpieniu efektu terapeutycznego wykazywanemu przez kompozycje według wynalazku, kompozycje te mają szczególne zalety w stosunku do stosowanych dotychczas dawek jednostkowych celekoksybu do leczenia ostrych zaburzeń, którym pośredniczy COX-2, szczególnie pod względem ulgi w bólu. Jednocześnie, dzięki długiemu czasowi trwania efektu terapeutycznego
PL 201 409 B1 wykazanemu przez kompozycje według wynalazku, te kompozycje mają szczególne zalety w stosunku do stosowanych dotychczas preparatów celekoksybu do leczenia zaburzeń przewlekłych, którym pośredniczy COX-2, gdy szczególnie pożądane jest leczenie raz dziennie. Kompozycje według wynalazku są wyjątkowo korzystne, gdy jest wymagana kombinacja szybkiego rozpoczęcia i długiego czasu trwania efektu terapeutycznego.
Kompozycje według wynalazku można stosować w leczeniu skojarzonym z opioidami i innymi środkami przeciwbólowymi, w tym m.in. narkotycznymi środkami przeciwbólowymi, antagonistami receptora Mu, antagonistami receptora Kappa, nienarkotycznymi (tj. nieuzależniającymi) środkami przeciwbólowymi, inhibitorami wychwytu monoamin, środkami regulacji adenozyny, pochodnymi kannabinoidu, antagonistami substancji P, antagonistami receptora neurokininy-1 i blokerami kanału sodowego.
Korzystny model leczenia skojarzonego obejmuje zastosowanie kompozycji według wynalazku z jednym lub więcej związkami wybranymi spośród takich jak aceklofenak, acemetacyna, kwas ε-acetamidokapronowy, acetaminofen, acetaminosalol, acetanilid, kwas acetylosalicylowy (aspiryna), S-adenozylometionina, alklofenak, alfentanyl, allilprodyna, alminoprofen, aloksyprin, alfaprodyna, bis(acetylosalicylan) glinu, amfenak, aminochlortienoksazyna, kwas 3-amino-4-hydroksymasłowy, 2-amino-4-pikolina, aminopropylon, aminopiryna, amiksetryna, salicylan amoniowy, ampiroksykam, amtolmetyna guacyl, anilerydyna, antypiryna, salicylan antypiryny, antrafenina, apazon, bendazak, benorylan, benoksaprofen, benzpiperylon, benzydamina, benzylomorfina, bermoprofen, bezytramid, α-bisabolol, bromfenak, p-bromoacetanilid, octan kwasu 5-bromosalicylowego, bromosaligenina, bucetyn, kwas bukloksymowy, bukolom, bufeksamak, bumadizon, buprenorfina, butacetyna, butibufen, butofanol, acetylosalicylan wapnia, karbamazepina, karbifen, karprofen, karsalam, chlorobutanol, chlortienoksazyna, salicylan choliny, cynchofen, cynmetacyna, cyramadol, klidanak, klometacyna, klonitazen, kloniksyna, klopirak, goździk, kodeina, metylobromek kodeiny, fosforan kodeiny, siarczan kodeiny, kropropamid, krotetamid, desomorfina, deksoksadrol, dekstromoramid, dezocyna, diampromid, diklofenak sodu, difenamizol, difenpiramid, diflunizal, dihydrokodeina, octan enolanu dihydrokodeinonu, dihydromorfina, acetylosalicylan dihydroksyglinu, dimenoksadol, dimefeptanol, dimetylotiambuten, maślan dioksafetylu, dipipanon, diprocetyl, dipiron, ditazol, droksykam, emorfazon, kwas enfenamowy, epiryzol, eptazocyna, etersalan, etenzamid, etoheptazyna, etoksazen, etylometylotiambuten, etylomorfina, etodolak, etofenamat, etonitazen, eugenol, felbinak, fenbufen, kwas fenklozynowy, fendosal, fenoprofen, fentanyl, fentiazak, fepradinol, feprazon, floktafenina, kwas flufenamowy, flunoksaprofen, fluorezon, flupirtyna, fluprokwazon, flurbiprofen, fosfosal, kwas gentysamowy, glafenina, glukametacyna, salicylan glikolu, gwajazulen, hydrokodon, hydromorfon, hydroksypetydyna, ibufenak, ibuprofen, ibuproksam, salicylan imidazolu, indometacyna, indoprofen, izofezolak, izoladol, izometadon, izoniksyna, izoksepak, izoksykam, ketobemidon, ketoprofen, ketorolak, p-laktofenetyd, lefetamina, leworfanol, lofentanyl, lonazolak, lomoksykam, loksoprofen, acetylosalicylan lizyny, acetylosalicylan magnezu, kwas meklofenamowy, kwas mefenamowy, meperydyna, meptazynol, mezalamina, metazocyna, chlorowodorek metadonu, metotrimeprazyna, kwas metiazynowy, metofolina, metopon, mofebutazon, mofezolak, morazon, morfina, chlorowodorek morfiny, siarczan morfiny, salicylan morfoliny, myrofina, nabumeton, nalbufina, salicylan-1-naftylu, naproksen, narkeina, nefopam, nikomorfina, nifenazon, kwas niflumowy, nimesulid, 5'-nitro-2'-propoksyacetanilid, norleworfanol, normetadon, normorfina, norpipanon, olsalazyna, opium, oksaceprol, oksametacyna, oksaprozyna, oksykodon, oksymorfon, oksyfenbutazon, papaweretum, paranylina, parsalmid, pentazocyna, perizoksal, fenaketyna, fenadokson, fenazocyna, chlorowodorek fenazopirydyny, fenokol, fenoperydyna, fenopirazon, acetylosalicylan fenylu, fenylbutazon, salicylan fenylu, fenyramidol, piketoprofen, piminodyna, pipebuzon, piperylon, piprofen, pirazolak, pirytramid, piroksykam, pranoprofen, proglumetacyna, proheptazyna, promedol, propacetamol, propiram, propoksyfen, propyfenazon, prokwazon, kwas protyzynowy, ramifenazon, remifentanyl, metylosiarczan rimazolium, salacetamid, salicyna, salicyloamid, salicyloamid kwasu o-octowego, kwas salicylosiarkowy, salsalt, salweryna, simetryd, salicylan sodu, sufentanyl, sulfasalazyna, sulindak, dysmutaza ponadtlenkowa, suprofen, suksybuzon, talniflumat, tenidap, tenoksykam, terofenamat, tetrandryna, tiazolinobutazon, kwas tiaprofenowy, tiaramid, tylidyna, tinorydyna, kwas tolfenamowy, tolmetyna, tramadol, tropesyna, wiminol, ksenbucyna, ksymoprofen, zaltoprofen i zomepirak (patrz The Merck Index., wydanie 12-te (1996), Therapeutic Category and Biological Activity Index, wykazy opatrzone nagłówkami „Analgesic”, „Anti-inflammatory” i „Antipyretic”).
Szczególnie korzystne leczenie skojarzone obejmuje zastosowanie kompozycji według wynalazku ze związkiem opioidowym, dokładniej kodeiną, meperydyną, morfiną lub ich pochodną.
PL 201 409 B1
Związek do podawania w połączeniu ze środkiem leczniczym selektywnie hamującym COX-2 można komponować niezależnie od środka leczniczego lub współkomponować ze środkiem leczniczym w kompozycji według wynalazku. Gdy współkomponuje się środek leczniczy selektywnie hamujący COX-2 z drugim środkiem leczniczym, np. opioidowym środkiem leczniczym, wówczas drugi środek leczniczy można komponować w formie o natychmiastowym uwalnianiu, szybkim uwalnianiu początkowym, o przedłużonym uwalnianiu lub o podwójnym uwalnianiu.
Dawka jednostkowa zawierająca poszczególną ilość środka leczniczego selektywnie hamującego COX-2, celekoksybu, można wybrać w celu dostosowania dowolnej pożądanej częstotliwości podawania zastosowanego do osiągnięcia pożądanej dawki dziennej. Dawka dzienna i częstotliwość podawania, a zatem wybór odpowiedniej dawki jednostkowej, zależy od rozmaitych czynników, obejmujących wiek, wagę, płeć i schorzenie pacjenta, oraz własności i stan zaawansowania schorzenia lub zaburzenia, a zatem może różnić się w szerokim zakresie.
Kompozycja korzystnie zawiera 1% do 95%, korzystnie 10% do 90%, korzystniej 25% do 85%, a jeszcze korzystniej 30% do 80%, wagowych środka leczniczego selektywnie hamującego COX-2.
Kompozycję według wynalazku korzystnie wytwarza się w postaci oddzielnych dawek jednostkowych, każda zawierająca wstępnie określoną ilość środka leczniczego, selektywnie hamującego COX-2, takich jak tabletki, pigułki, twarde lub miękkie kapsułki, pastylki do ssania, kapsułki z opłatka, przystosowanego do dawkowania proszków, granulaty, zawiesiny, eliksiry lub inne ciecze, albo dowolnych innych form właściwie przystosowanych do podawania doustnego. Tabletki, pigułki itp. można ponadto wytwarzać z lub bez otoczki.
Kompozycje według wynalazku odpowiednie do podawania podpoliczkowo lub podjęzykowo obejmują np. pastylki do ssania zawierające środek leczniczy selektywnie hamujący COX-2 w bazie smakowej, takiej jak sacharoza i guma arabska lub guma tragankowa, oraz pastylki zawierające celekoksyb w obojętnej bazie, takiej jak żelatyna i gliceryna lub sacharoza i guma arabska.
Ciekłe postacie dawkowania do podawania doustnego obejmują farmaceutycznie dopuszczalne zawiesiny, syropy i eliksiry zawierające obojętne rozcieńczalniki stosowane powszechnie w tej dziedzinie, takie jak woda. Takie kompozycje mogą także zawierać np. środki zwilżające, emulgujące i emulgatory oraz środki słodzące, smakowe i zapachowe.
Rozczynniki przydatne w kompozycjach według wynalazku mogą być ciekłe, półstałe, stałe lub mogą to być ich kombinacje. Kompozycje zawierające rozczynnik według wynalazku można wytwarzać stosując dowolny odpowiedni sposób w farmacji, który obejmuje etap przeprowadzenia asocjacji jednego lub więcej rozczynników ze środkiem leczniczym selektywnie hamującym COX-2, w kombinacji jego form rozpuszczonych, zawieszonych, nanocząstek, mikrocząstek lub kontrolowanego, powolnego, zaprogramowanego, czasowego, pulsacyjnego, przedłużonego lub opóźnionego uwalniania. Na ogół takie kompozycje wytwarza się metodą równomiernego i dokładnego zmieszania środka leczniczego z ciekłym lub silnie rozdrobnionym rozcieńczalnikiem, lub z obydwoma i ponadto, jeśli to konieczne lub pożądane, powlekanie lub formowanie produktu. Np. tabletkę można wytwarzać metodą tabletkowania lub formowania proszku lub granulatu środka leczniczego selektywnie hamującego COX-2, razem z jednym lub więcej rozczynnikami. Uformowane tabletki można wytwarzać metodą tabletkowania, w odpowiednim urządzeniu, łatwo płynącej kompozycji, takiej jak proszek lub granulat, zawierającej środek leczniczy, ewentualnie zmieszany z jednym lub więcej środkiem wiążącym, lubrikantem (lubrikantami), rozcieńczalnikiem obojętnym (rozcieńczalnikami obojętnymi), środkiem zwilżającym (środkami zwilżającymi) i/lub środkiem dyspergującym (środkami dyspergującymi). Formowane tabletki można wykonać metodą formowania, w odpowiednim urządzeniu, środka leczniczego nawilżonego obojętnym ciekłym rozcieńczalnikiem.
Kompozycje według wynalazku typowo zawierają środek leczniczy selektywnie hamujący COX-2 w pożądanej ilości zmieszany z jednym lub więcej rozczynnikami wybranymi z grupy obejmującej farmaceutycznie dopuszczalne rozcieńczalniki, substancje dezintegrujące, środki wiążące, spoiwa, środki zwilżające, lubrikanty i środki przeciw podklejaniu. Ponadto, jeśli występują nanocząstki, mikrocząstki i/lub kontrolowane, powolne, zaprogramowane, czasowe, pulsacyjne, przedłużone lub opóźnione uwalnianie cząstek środka leczniczego, wówczas kompozycja może ewentualnie zawierać jeden lub więcej polimerów matrycowych i/lub modyfikatorów powierzchni. Cząstki środka leczniczego można łączyć w peletki, które powleka się otoczką zapewniającą kontrolowane, powolne, zaprogramowane, czasowe, pulsacyjne, przedłużone lub opóźnione uwalnianie środka leczniczego z takich peletek.
PL 201 409 B1
Poprzez wybór i kombinację rozczynników można uzyskać kompozycje o ulepszonym działaniu, oprócz innych właściwości, pod względem efektywności, biodostępności, czasu oczyszczania, trwałości, kompatybilności środka leczniczego i rozczynników, bezpieczeństwa, profilu uwalniania, profilu rozdrobnienia i/lub innych właściwości farmakokinetycznych, chemicznych i/lub fizycznych. Gdy kompozycję komponuje się w postać tabletki, wybrana kombinacja rozczynników zapewnia tabletki, które mogą wykazać poprawę, oprócz innych właściwości, profilu uwalniania, twardości, wytrzymałości na zgniatanie i/lub kruchości.
Kompozycje według wynalazku ewentualnie zawierają jako rozczynniki jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych rozcieńczalników. Odpowiednie rozcieńczalniki przykładowo obejmują, albo indywidualnie lub w kombinacji, laktozę, w tym bezwodną laktozę i monohydrat laktozy; skrobie, w tym skrobię do bezpoś redniego tabletkowania i skrobie zhydrolizowane (np. Celutab™ i Emdex™); mannitol; sorbitol; ksylitol; dekstrozę (np. Cerelose™ 2000) i monohydrat dekstrozy; dihydrat dwuzasadowego fosforanu wapnia; rozcieńczalniki na bazie sacharozy; cukier cukierniczy; monohydrat jednozasadowego siarczanu wapnia; dihydrat siarczanu wapnia; krystaliczny trihydrat mleczanu wapnia;
dekstrany; inozytol; zhydrolizowane części stałe zbóż; amylozę; celulozy w tym celulozę mikrokrystaliczną, spożywcze źródła celulozy bezpostaciowej i α-celulozy (np. Rexcel™) i sproszkowaną celulozę; węglan wapnia; glicynę; bentonit; poliwinylopirolidon; itp. Takie rozcieńczalniki, jeśli występują, stanowią łącznie 5% do 99%, korzystnie 10% do 85%, a korzystniej 20% do 80%, całkowitej masy kompozycji. Wybrany rozcieńczalnik lub rozcieńczalniki korzystnie wykazują odpowiednie właściwości płynięcia i, gdy są pożądane tabletki, prasowalność.
Laktoza i mikrokrystaliczna celuloza, albo indywidualnie lub w kombinacji, są korzystnymi rozcieńczalnikami. Oba rozcieńczalniki są chemicznie kompatybilne z celekoksybem. Zastosowanie ekstrakrystalicznej celulozy mikrokrystalicznej (tj. celulozy mikrokrystalicznej dodawanej do kompozycji zgranulowanej na mokro po etapie suszenia) może poprawić twardość (dla tabletek) i/lub czas rozpadu. Szczególnie korzystna jest laktoza, szczególnie monohydrat laktozy. Laktoza typowo daje kompozycje o odpowiedniej szybkości uwalniania celekoksybu, trwałości, zdolności płynięcia przed tabletkowaniem, i/lub właściwości suszenia przy względnie małym koszcie rozcieńczalnika. Zapewnia to podłoże o dużej gęstości, które wspomaga zagęszczanie podczas granulacji (gdy stosowana jest mokra granulacja), a zatem poprawia właściwości płynięcia mieszanki.
Kompozycje według wynalazku ewentualnie zawierają jedną lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych substancji dezintegrujących, szczególnie jako rozczynniki dla tabletek. Odpowiednie substancje dezintegrujące obejmują, albo indywidualnie lub w kombinacji, skrobie, w tym sól sodową glikolanu skrobi (np. Explotab™ z firmy PenWest) i wstępnie zżelowane skrobie kukurydziane (np. National™ 1551, National™ 1550 i Colorcon™ 1500), glinki (np. Veegum™ HV), celulozy, takie jak oczyszczona celuloza, mikrokrystaliczna celuloza, metyloceluloza, karboksymetyloceluloza i sól sodowa karboksymetylocelulozy, kroskarmeloza sodu (np. Ac-di-Sol™ z firmy FMC), alginiany, krospowidon i gumy, takie jak agar, guar, z grochodrzewu, karaja, pektynę i guma tragankowa.
Substancje dezintegrujące można dodawać na dowolnym odpowiednim etapie podczas przygotowywania kompozycji, szczególnie przed granulacją lub podczas etapu zwilżania przed tabletkowaniem. Takie substancje dezintegrujące, jeśli występują, stanowią łącznie 0,2% do 30%, korzystnie 0,2% do 10%, a korzystniej 0,2% do 5%, całkowitej masy kompozycji.
Kroskarmeloza sodu jest korzystną substancją dezintegrującą do rozpadu tabletki lub kapsułki i, jeśli występuje, korzystnie stanowi 0,2% do 10%, korzystniej 0,2% do 7%, a jeszcze korzystniej 0,2% do 5%, całkowitej masy kompozycji. Kroskarmeloza sodu zapewnia lepsze możliwości rozpadu wewnątrzkrystalicznego w porównaniu z granulowanymi kompozycjami według wynalazku.
Kompozycje według wynalazku ewentualnie zawierają jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych środków wiążących lub spoiw, szczególnie jako rozczynniki dla tabletek. Takie środki wiążące i spoiwa korzystnie nadają wystarczającą spójność tabletkowanemu proszkowi do przeprowadzenia normalnych operacji przetwarzania, takich jak przesiewanie, zwilżanie, tabletkowanie i pakowanie, jednocześnie umożliwiając rozpad tabletki i zabsorbowanie kompozycji po połknięciu. Odpowiednie środki wiążące i spoiwa obejmują, albo indywidualnie lub w kombinacji, gumę arabską; gumę tragankową; sacharozę; żelatynę; glukozę; skrobie takie jak, lecz nie ograniczając się do nich, wstępnie zżelowane skrobie (np. National™ 1511 i National™ 1500); celulozy takie jak, lecz nie ograniczając się do nich, metyloceluloza i karmeloza sodu (np. Tylose™); kwas alginowy i sole kwasu alginowego; glinokrzemian magnezu; PEG; gumę guar; kwasy polisacharydowe; bentonity; powidon, np. powidon K-15, K-30 i K-29/32; polimetakrylany; HPMC; hydroksypropylcelulozę (np. Klucel™);
PL 201 409 B1 i etylocelulozę (np. Ethocel™). Takie środki wiążące i/lub spoiwa, jeśli występują, stanowią łącznie 0,5% do 25%, korzystnie 0,75% do 15%, a korzystniej 1% do 10%, całkowitej masy kompozycji.
Kompozycje według wynalazku ewentualnie zawierają jako rozczynniki jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych środków zwilżających. Takie środki zwilżające korzystnie wybiera się, aby utrzymać środek leczniczy selektywnie hamujący COX-2 w bliskim połączeniu z wodą, przyjmuje się, że taki stan poprawia biodostępność kompozycji.
Nieograniczające przykłady środków powierzchniowo czynnych, które można stosować jako środki zwilżające w kompozycjach według wynalazku obejmują czwartorzędowe związki amoniowe, np. chlorek benzalkoniowy, chlorek benzetoniowy i chlorek cetylopirydyniowy, sól sodowa sulfobursztynianu dioktylu, polietoksylowane etery alkilofenylowe, np. nonoksynol 9, nonoksynol 10 i oktoksynol 9, poloksamery (polietoksylowane i polipropoksylowane kopolimery blokowe), polietoksylowane glicerydy kwasów tłuszczowych i oleje, np. polietoksylowane (8) kaprylowo/kaprynowe mono- i diglicerydy (np. Labrasol™ z firmy Gattefosse), polietoksylowany (35) olej rycynowy i polietoksylowany (40) uwodorniany olej rycynowy; polietoksylowane etery alkilowe, np. polietoksylowany (20) eter cetylowostearylowy, polietoksylowane estry kwasów tłuszczowych, np. polietoksylowany (40) stearynian, polietoksylowane estry sorbitolu, np. polisorbat 20 i polisorbat 80 (np. Tween™ 80 z firmy ICI), estry kwasów tłuszczowych z glikolem propylenowym, np. laurynian glikolu propylenowego (np. Lauroglikol™ z firmy Gattefosse), laurylosiarczan sodu, kwasy tłuszczowe i ich sole, np. kwas oleinowy, oleinian sodu i oleinian trietanoloaminy, estry kwasów tłuszczowych i glicerolu, np. monostearynian glicerylu, estry sorbitolu, np. monolaurynian sorbitolu, monooleinian sorbitolu, monopalmitynian sorbitolu i monostearynian sorbitolu, tyloksapol i ich mieszaniny. Takie środki zwilżające, jeśli występują, stanowią łącznie 0,25% do 15%, korzystnie 0,4% do 10%, a korzystniej 0,5% do 5%, całkowitej masy kompozycji.
Korzystne są środki zwilżające, którymi są anionowe środki powierzchniowo czynne. Laurylosiarczan sodu jest szczególnie korzystnym środkiem zwilżającym. Laurylosiarczan sodu, jeśli występuje, stanowi 0,25% do 7%, korzystniej 0,4% do 4%, a jeszcze korzystniej 0,5% do 2%, całkowitej masy kompozycji.
Kompozycje według wynalazku ewentualnie zawierają jako rozczynniki jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych środków smarujących (obejmujących środki przeciw podklejaniu i/lub poślizgowe). Odpowiednie środki smarujące obejmują, albo indywidualnie lub w kombinacji, behaptan glicerylu (np. Compritol™ 888); kwas stearynowy i jego sole, w tym stearyniany magnezu, wapnia i sodu; uwodornione oleje roślinne (np. Sterotex™); koloidalną krzemionkę; talk; woski; kwas borowy; benzoesan sodu; octan sodu; fumaran sodu; chlorek sodu; DL-leucynę; PEG (np. Karbowax™ 4000 i Karbowax™ 6000); oleinian sodu; laurylosiarczan sodu; i laurylosiarczan magnezu. Takie środki smarujące, jeśli występują, stanowią łącznie 0,1% do 10%, korzystnie 0,2% do 8%, a korzystniej 0,25% do 5%, całkowitej masy kompozycji.
Stearynian magnezu jest korzystnym stosowanym środkiem smarującym np. w celu zmniejszenia tarcia pomiędzy elementami urządzenia i granulowaną mieszaniną podczas tabletkowania.
Odpowiednie środki przeciw podklejaniu obejmują talk, skrobię kukurydzianą, DL-leucynę, laurylosiarczan sodu i stearyniany metali. Talk jest korzystnym środkiem przeciw podklejaniu lub poślizgowym stosowanym np. w celu zmniejszenia przywierania preparatu do powierzchni elementów urządzenia, a także w celu zmniejszenia elektryzowania się mieszanki. Talk, jeśli występuje, stanowi 0,1% do 10%, korzystniej 0,25% do 5%, a jeszcze korzystniej 0,5% do 2%, całkowitej masy kompozycji.
Inne rozczynniki, takie jak barwniki, środki smakowe i środki słodzące są znane w dziedzinie farmacji i można je stosować w kompozycjach według wynalazku. Tabletki można powlekać, np. otoczką dojelitową, lub pozostawić niepowleczone. Kompozycje według wynalazku mogą ponadto zawierać, np. bufory.
Ewentualnie można stosować jeden lub więcej środków musujących jako substancje dezintegrujące i/lub w celu ulepszenia właściwości organoleptycznych kompozycji według wynalazku. Gdy występują w kompozycjach według wynalazku, w celu ułatwienia rozpadu postaci dawkowania, jeden lub więcej środków musujących korzystnie występuje w ogólnej ilości 30% do 75% i korzystnie 45% do 70%, np. 60%, wagowo kompozycji.
Chociaż kompozycje dawki jednostkowej według wynalazku w twardej kapsułce i tabletce można wytwarzać np. metodą bezpośredniego powlekania lub bezpośredniego tabletkowania, korzystnie poddaje się je granulacji na mokro przed powlekaniem lub tabletkowaniem. Mokra granulacja, oprócz innych efektów, zagęszcza zmieloną kompozycję prowadząc w efekcie do ulepszenia właściwości płynięcia, ulepszenia zdolności do tabletkowania i łatwiejszego odmierzania lub dystrybucji masy
PL 201 409 B1 kompozycji do powlekania lub tabletkowania. Wtórny wymiar cząstek uzyskanych z granulacji (tj. wymiar granulek) nie jest tak krytyczny, ważne jest tylko, aby średni wymiar granulek korzystnie był taki, że umożliwia dogodną obsługę i przetwarzanie i, w przypadku tabletek pozwala na prowadzenie bezpośredniego tabletkowania mieszaniny, z której powstają farmaceutycznie dopuszczalne tabletki.
Pożądana gęstość nasypowa i gęstość nasypowa granulatu z usadem normalnie wynosi 0,3 g/ml do 1,0 g/ml.
W przypadku tabletek, pełną mieszaninę, w ilości wystarczającej do wytworzenia jednorodnej partii tabletek, poddaje się tabletkowaniu w typowej produkcyjnej tabletkarce przy normalnym ciśnieniu tabletkowania (np. użycie siły 1 kN do 50 kN w typowym stemplu). Można przyjąć dowolną twardość tabletki, dogodną dla obsługi, wytwarzania, przechowywania i połykania. Dla tabletek o masie 100 mg, twardość korzystnie wynosi co najmniej 4 kP, korzystniej co najmniej 5 kP, a jeszcze korzystniej co najmniej 6 kP. Dla tabletek o masie 200 mg twardość korzystnie wynosi co najmniej 7 kP, korzystniej co najmniej 9 kP, a jeszcze korzystniej co najmniej 11 kP. Jednakże mieszaniny nie poddaje się tabletkowaniu z taką siłą, ponieważ występują później trudności z uzyskaniem hydratacji pod wpływem płynu żołądkowego.
Dla tabletek, kruchość tabletki korzystnie wynosi poniżej 1,0%, korzystniej poniżej 0,8%, a jeszcze korzystniej poniżej 0,5% w standardowym badaniu.
Pierwsza i druga frakcja środka leczniczego selektywnie hamującego COX-2 można dokładnie współkomponować np. w poszczególnym granulacie, który później zamyka się w kapsułkach lub prasuje się na tabletki. Alternatywnie pierwszą i drugą frakcję można rozdzielić w przestrzeni w kompozycji według wynalazku. Przykładowo, w pojedynczej twardej kapsułce można rozdzielić granulat lub peletki, np. powleczone peletki, zawierające środek leczniczy w formie o natychmiastowym lub kontrolowanym, powolnym, zaprogramowanym, czasowym, pulsacyjnym, przedłużonym lub opóźnionym uwalnianiu. W pojedynczej dawce jednostkowej w tabletce można rozdzielać warstwy zawierające środek leczniczy w formie o natychmiastowym lub kontrolowanym, powolnym, zaprogramowanym, czasowym, pulsacyjnym, przedłużonym lub opóźnionym uwalnianiu. Np. można wytwarzać dwuwarstwową tabletkę zawierającą środek leczniczy selektywnie hamujący COX-2 podobną do opisanej dla naproksenu w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 5609884.
W szczególnie korzystnym rozwiązaniu według wynalazku, druga frakcja środka leczniczego selektywnie hamującego COX-2 rozprowadzona jest w matrycy o przedłużonym uwalnianiu zawierającej HPMC o lepkości, przy 2% stężeniu w wodzie, 0,1 Pa^s do 8 Pa^s. Kompozycje według tego rozwiązania według wynalazku noszą w tym opisie nazwę „kompozycje matrycowe o podwójnym uwalnianiu”. Po wytworzeniu w formie tabletek, które są korzystną postacią dawkowania dla tego rozwiązania, takie kompozycje noszą w tym opisie nazwę „tabletki matrycowe o podwójnym uwalnianiu”.
Kompozycja matrycowa według wynalazku zawiera HPMC w ilości wystarczającej do wydłużenia czasu uwalniania środka leczniczego selektywnie hamującego COX-2. Typowo taka ilość stanowi 0,1% do 40%, korzystnie 5% do 30%, np. 10%, kompozycji wagowo. Korzystnie wagowy stosunek HPMC do drugiej frakcji środka leczniczego selektywnie hamującego COX-2 wynosi 1:1 do 1:12, korzystniej 1:1 do 1:6.
HPMC różnią się długością celulozowego łańcucha głównego. Wpływa to bezpośrednio na lepkość wodnej zawiesiny HPMC. Lepkość normalnie mierzy się przy 2% wagowym stężeniu HPMC w wodzie. 2% HPMC w wodzie o lepkościach poniżej 0,1 Pa^s są przydatne np. jako środki wiążące, ale nie mają przydatnych właściwości przedłużania uwalniania do leków. Przyjmuje się, że takie HPMC mają dobre właściwości wiązania i mniej pożądane właściwości zatrzymywania. Termin „właściwości wiązania” w tym opisie dotyczy przydatności jako środka wiążącego do produkcji tabletek metodą mokrej granulacji, w której np. HPMC rozpuszcza się w wodzie do natryskiwania na suchy proszek do granulowania. Termin „właściwości zatrzymywania” w tym opisie dotyczy przydatności jako matrycy przedłużającej uwalnianie. HPMC o dobrych właściwościach zatrzymywania są typowo zbyt lepkie do zastosowania jako środki wiążące w mokrej granulacji. Według wynalazku, HPMC stosowane do uzyskania matrycy przedłużającej uwalnianie kompozycji celekoksybu o podwójnym uwalnianiu powinny mieć lepkość, w 2% stężeniu w wodzie, 0,1 Pa^s do 8 Pa^s, korzystnie 1 Pa^s do 8 Pa^s, np. 4 Pa^s.
HPMC także różnią się stopniem podstawienia dostępnych grup hydroksylowych w celulozowych łańcuchu głównym przez grupy metoksylowe i grupy hydroksypropoksylowe. Wraz ze zwiększaniem się stopnia podstawienia grupami hydroksypropoksylowymi, uzyskana HPMC zyskuje bardziej hydrofilowe własności. W kompozycjach matrycowych o podwójnym uwalnianiu według wynalazku korzystne jest zastosowanie HPMC o 15% do 35%, korzystniej 19% do 30% i najkorzystniej 19% do 24%,
PL 201 409 B1 podstawieniu grupami metoksylowymi i 3% do 15%, korzystniej 4% do 12% i najkorzystniej 7% do 12%, podstawieniu grupami hydroksypropoksylowymi.
HPMC, które mają względnie hydrofilowe własności i są przydatne w kompozycjach według wynalazku przykładowo są dostępne pod nazwami handlowymi Methocel™ z Dow Chemical Co. i Metolose™ z Shin-Etsu Chemical Co. Przykłady HPMC o małej lepkości, na ogół nie przydatne w kompozycjach według wynalazku, z wyjątkiem zastosowania jako środki wiążące, obejmują Methocel™ E5, Methocel™ E15 LV, Methocel™ E50 LV, Methocel™ K100 LV i Methocel™ F50 LV, których 2% wagowo roztwory wodne mają odpowiednio lepkości 0,005 Pa-s, 0,015 Pa-s, 0,050 Pa-s, 0,1 Pa-s i 0,050 Pa-s. Przykłady HPMC o średniej lepkości obejmują Methocel™ E4M i Methocel™ K4M, ich 2% wagowo roztwory wodne mają lepkość 4 Pa-s. Przykłady HPMC o dużej lepkości obejmują Methocel™ E10M, Methocel™ K15M i Methocel™ K100M, których 2% wagowo roztwory wodne odpowiednio mają lepkości 10 Pa-s, 15 Pa-s i 100 Pa-s. Różne produkty HPMC opisano w Anon. (1997) Formulating for Controlled Release with Methocel Premium Cellulose Ethers, Dow Chemical Co. Podstawienie typu metoksylowego i hydroksypropoksylowego i jego wielkość dla wybranych produktów HPMC przedstawiono poniżej w Tablicy 1.
T a b l i c a 1. Właściwości wybranych produktów HPMC
Methocel™ E4MP (USP 2910) Lepkość Nominalna, przy 2% stężeniu w wodzie 4 Pa-s
Grupy Metoksylowe, % 28-30
Grupy Hydroksypropoksylowe, % 7-12
Methocel™ K4MP (USP 2208) Lepkość Nominalna, przy 2% stężeniu w wodzie 4 Pa-s
Grupy Metoksylowe, % 19-24
Grupy Hydroksypropoksylowe, % 7-12
Methocel™ El OMP (USP 2910) Lepkość Nominalna, przy 2% stężeniu w wodzie 10 Pa-s
Grupy Metoksylowe, % 28-30
Grupy Hydroksypropoksylowe, % 7-12
Methocel™ K15MP (USP 2208) Lepkość Nominalna, przy 2% stężeniu w wodzie 15 Pa-s
Grupy Metoksylowe, % 19-24
Grupy Hydroksypropoksylowe, % 7-12
Przykładem korzystnego HPMC o właściwościach opóźniających uwalnianie jest o podstawieniu typ 2208, co oznacza podstawienie przez 19% do 24% grup metoksylowych i 7% do 12% grup hydroksypropoksylowych i o lepkości nominalnej, dla 2% stężenia w wodzie, 4 Pa-s. Szczególnie korzystny jest profil „kontrolowanego uwalniania”, przy takim wymiarze cząstek, aby co najmniej 90% przechodziło przez sito (100 mesh) 0,149 mm. Przykładem dostępnego w handlu HPMC spełniającego te wymagania jest Methocel™ K4M z Dow Chemical Co.
Nie wiążąc się jakąkolwiek konkretną hipotezą jak matryce HPMC poprawiają właściwości przedłużonego uwalniania, przyjmuje się, że po połknięciu i zetknięciu z płynami przewodu pokarmowego, HPMC na lub w pobliżu powierzchni tabletki częściowo uwadnia się i tym samym pęcznieje, tworząc warstwę żelową z aktywnym składnikiem, celekoksybem, rozprowadzonym w trójwymiarowej matrycy. Ponadto przyjmuje się, że ta zewnętrzna warstwa żelowa trójwymiarowej matrycy spowalnia uwalnianie z tabletki. W miarę jak zewnętrzna żelowa warstwa powoli rozpuszcza się, dysperguje lub eroduje, celekoksyb jest uwalniany z tej warstwy do płynów przewodu pokarmowego, w których jest on dostępny do absorpcji. Tymczasem, hydratacja matrycy HPMC stopniowo postępuje w kierunku centrum tabletki, umożliwiając ponadto uwalnianie celekoksybu w czasie na drodze takiego samego procesu hipotetycznie opisanego powyżej. Ponieważ aktywny składnik rozprowadzony jest w tabletce bardziej lub mniej jednorodnie w całej matrycy HPMC, względnie stała ilość aktywnego składnika, według tej nieograniczającej teorii, może być uwalniana na jednostkę czasu in vivo przez rozpuszczanie, dyspersję lub erozję zewnętrznej części tabletki.
Ogólna szybkość uwalniania i w konsekwencji dostępność środka leczniczego zależy od szybkości dyfuzji środka leczniczego poprzez zewnętrzną warstwę żelową i szybkości erozji tej warstwy
PL 201 409 B1 tabletki. Korzystnie T-90% (czas wymagany do uwolnienia 90% środka leczniczego) in vivo wynosi poniżej 24 godzin tak, że czas klirensu umożliwia podawanie tabletki raz dziennie.
Tabletki matrycowe o podwójnym uwalnianiu według wynalazku można wytwarzać np. metodą współtabletkowania pierwszej granulowanej mieszaniny zawierającej środek leczniczy selektywnie hamujący COX-2 w formie nanocząstek z drugą granulowaną mieszaniną zawierającą środek leczniczy selektywnie hamujący COX-2 w matrycy HPMC. Pierwszą granulowaną mieszaninę można wytwarzać według powyższego opisu. Drugą granulowaną mieszaninę można wytwarzać przykładowo w następujący sposób.
Mieszalnik (np. mieszalnik typu Baker Perkins o pojemności 60 litrów) napełnia się laktozą, mikronizowanym środkiem leczniczym selektywnie hamującym COX-2, makrokrystaliczną celulozą (np. produktem Avicel™), HPMC (np. Methocel™ K4M) i spoiwem (np. Pharmacoat™ 603), korzystnie w tej kolejności. Te substancje miesza się np. przez trzy minuty przy pomocy mieszadła łopatkowego ustawionego na wolne obroty i mieszadła śmigłowego ustawionego na wolne obroty, w celu uzyskania mieszaniny suchego proszku.
Mieszaninę suchego proszku poddaje się granulacji na mokro, dogodnie w takim samym mieszalniku, z głównym mieszadłem łopatkowym i mieszadłem śmigłowym nastawionym na szybkie obroty. Dodaje się wodę w ilości i z szybkością odpowiednią do ilości mieszaniny suchego proszku, przykładowo z szybkością 1-1,5 kg/minutę przez 3 minuty. Uzyskaną mieszaninę zgranulowaną na mokro miesza się jeszcze przez pewien czas w celu zapewnienia jednorodnego rozkładu wody w granulacie. Mieszanina zgranulowana na mokro zawiera 30% wagowych wody.
Zgranulowaną na mokro mieszaninę osusza się np. w suszarce fluidalnej typu Aeromatic przy temperaturze powietrza wlotowego ustawionej na 60°C, w celu zmniejszenia zawartości wilgoci do 1% do 3% wagowych. Zawartość wilgoci w granulacie można monitorować, np. stosując Computrac Moisture Analyzer.
Uzyskany suchy granulat mieli się i przesiewa, np. przez przepuszczenie poprzez młynek Fitzpatrick'a (D6A) z sitem (20 mesh) 0,841 mm, współbieżnymi ostrzami i średnią prędkością ustawioną na 1500-2500 obrotów na minutę.
Uzyskany przesiany granulat umieszcza się w mieszalniku, np. Paterson-Kelley typu V o pojemności (2 stóp sześciennych) 0,0566 m3. Do granulatu dodaje się talk i granulat miesza się przez 5 minut. Następnie do granulatu dodaje się stearynian magnezu i granulat miesza się przez 3 minuty. Uzyskany zwilżony granulat jest gotowy do współtabletkowania razem z pierwszą granulowaną mieszaniną, w celu uzyskania tabletek matrycowych o podwójnym uwalnianiu.
W innym szczególnie korzystnym rozwiązaniu według wynalazku, druga frakcja środka leczniczego selektywnie hamującego COX-2 występuje w wielu stałych peletkach, peletkach lub granulacie, każdy mający otoczkę zawierającą polimer, korzystnie polimer przedłużający uwalnianie. Takie peletki lub granulat noszą w tym opisie nazwę „peletki” lub „powleczone peletki” i typowo są ścisłe, twarde, głównie sferyczne i o małej kruchości. Kompozycje tego rozwiązania według wynalazku noszą w tym opisie nazwę „kompozycje powleczonej peletki o podwójnym uwalnianiu”. Jeśli wytwarza się kapsułki, które są korzystną postacią dawkowania według tego rozwiązania, takie kompozycje noszą w tym opisie nazwę „kapsułki z powleczoną peletką o podwójnym uwalnianiu”. W takich kapsułkach z powleczonymi peletkarni o podwójnym uwalnianiu, mogą występować oddzielnie peletki o przedłużonym uwalnianiu i o natychmiastowym uwalnianiu lub każda peletka może zawierać zarówno frakcje o natychmiastowym uwalnianiu i o przedłużonym uwalnianiu i tym samym mieć właściwości podwójnego uwalniania. Takie peletki o podwójnym uwalnianiu opisano bardziej szczegółowo poniżej.
W kompozycji według wynalazku powleczonej peletki o podwójnym uwalnianiu, jeśli zamyka się ją w kapsułkach lub tabletkuje, pierwsza frakcja środka leczniczego selektywnie hamującego COX-2 może występować w dowolnej odpowiedniej formie o natychmiastowym uwalnianiu, lecz korzystnie w formie nanocząstek i korzystnie jest skomponowana w peletki o podobnym wymiarze do powleczonych peletek zawierających drugą frakcję celekoksybu o przedłużonym uwalnianiu. Takie peletki zawierające pierwszą frakcję o natychmiastowym uwalnianiu są albo niepowleczone lub powleczone z zastosowaniem substancji, która nie spowalnia lub wydłuża uwalniania celekoksybu. Wymagania dla kompozycji o podwójnym uwalnianiu środka leczniczego selektywnie hamującego COX-2 są nieoczekiwanie dobrze spełnione przez powlekaną peletkę o podwójnym uwalnianiu, przy czym peletki zawierające frakcję o przedłużonym uwalnianiu środka leczniczego selektywnie hamującego COX-2 są powlekane warstwą barierową zawierającą co najmniej jeden polimer wydłużający uwalnianie. Peletki ewentualnie zawierają farmaceutycznie dopuszczalne rozczynniki, takie jak laktoza i mikrokrystaliczna
PL 201 409 B1 celuloza i korzystnie mają średnicę 0,1 mm do 1,0 mm, korzystniej 0,15 mm do 0,5 mm. Np. peletki mogą mieć taki zakres wielkości, że przechodzą poprzez sito 0,425 mm, lecz zatrzymują się na sicie 0,18 mm. Peletki można otrzymać przez zmieszanie i granulację środka leczniczego selektywnie hamującego COX-2 z jednym lub więcej rozczynników, następnie przez wytłaczanie, sferonizację, suszenie i przesiewanie cząstek do pożądanego zakresu wymiaru, po czym metodą zastosowanie polimeru, korzystnie powlekanie polimerem przedłużającym uwalnianie w peletki zawierające frakcję środka leczniczego selektywnie hamującego COX-2, która ma wykazywać przedłużone uwalnianie.
W innym rozwiązaniu, peletki mają rdzeń zawierający farmaceutycznie dopuszczalny rozczynnik, taki jak skrobia lub sacharoza, otoczony jedną lub więcej warstw, każda zawierająca wewnętrzną warstwę zawierającą lek i zewnętrzną warstwę barierową z polimeru, korzystnie warstwę barierową z polimeru przedłużającego uwalnianie. Peletki według tego rozwiązania korzystnie mają średnicę 0,5 mm do 2 mm, korzystniej 0,5 mm do 1 mm.
W korzystnej otoczce o przedłużonym uwalnianiu według wynalazku, peletki zawierające drugą frakcję środka leczniczego selektywnie hamującego COX-2, razem z jednym lub więcej rozczynników powleka się z zastosowaniem jednego lub więcej polimerów wybranych z grupy obejmującej HPMC, hydroksypropylcelulozę, hydroksyetylocelulozę, metylohydroksyetylocelulozę, metylocelulozę, etylocelulozę (np. Surelease™ od Colorcon), octan celulozy, sól sodową karboksymetylocelulozy, polimery i kopolimery kwasu akrylowego i kwasu metakrylowego i ich estry (np. Eudragit™ RL, Eudragit™ RS, Eudragit™ LI00, Eudragit™ S100, Eudragit™ NE), poliwinylopirolidon i poli(glikole etylenowe). Polimery można łączyć z substancjami rozpuszczalnymi w wodzie, takimi jak cukier, laktoza i sole, w celu uzyskania otoczki zapewniającej szybkość uwalniania niezależną od pH lub zależną od pH.
Eudragit™ z firmy Rohm Pharma jest nazwą handlową stosowaną do zakresu produktów przydatnych do powlekania cząstek o przedłużonym uwalnianiu. Te produkty mają zmienną rozpuszczalność w płynach przewodu pokarmowego. Eudragit™ RL i Eudragit™ RS są kopolimerami zsyntetyzowanymi z estrów kwasu akrylowego i metakrylowego o małej zawartości czwartorzędowych grup amoniowych. Eudragit™ RL i Eudragit™ RS różnią się stosunkami molowymi grup amoniowych do pozostałych obojętnych estrów kwasu (met)akrylowego (odpowiednio 1:20 i 1:40). Eudragit™ NE jest wodną zawiesiną obojętnego kopolimeru na bazie akrylan etylu i metakrylanu metylu. Właściwości polimerów Eudragit™ opisano w Eudragit: Sustained-release Formulation for Oral Dosage Forms, Rohm Basic Info 2.
Etyloceluloza, dostępna jako zawiesina w wodzie, np. pod nazwą handlową Surelease™, jest inną odpowiednią substancją, która jest dostępna w różnych rodzajach i o specjalnych cechach, do wytwarzania warstwy barierowej. Korzystne jest zastosowanie etylocelulozy o lepkości 0,005 Pa^s do 0,015 Pa^s, ale można stosować inne typy polimerów na bazie celulozy. Szczególnie korzystne jest zastosowanie etylocelulozy w połączeniu z HPMC.
Powlekanie można przeprowadzić z zastosowaniem typowych środków obejmujących np. urządzenia natryskujące, złoża fluidalne i urządzenia do suszenia i sortowania w oparciu o wymiar. Ciecz stosowana do powlekania zawiera jedną lub więcej składników tworzących warstwę barierową i jeden lub więcej rozpuszczalników, takich jak etanol, aceton, keton izobutylowo-metylowy (MIBK), woda i inne rozpuszczalniki dobrze znane w tej dziedzinie. Ciecz powlekająca może mieć postać roztworu, zawiesiny, emulsji lub substancji stopionej, zależnie od specyficznych własności składników otoczki.
Do modyfikowania właściwości technicznych lub zmiany przepuszczalności otoczki można ewentualnie stosować plastyfikatory i pigmenty. Otoczka korzystnie ma właściwości przepuszczalności w zasadzie niezależne on pH w zakresie pH 1,0 do 7,0. Przy większym pH można zaobserwować zmniejszenie szybkości uwalniania celekoksybu, ale nie wynika to z właściwości warstwy polimerycznej, ale ze zmniejszonej rozpuszczalności środka leczniczego przy wysokich wartościach pH.
Przykładowa odpowiednia kompozycja powlekająca zawiera etylocelulozę i HPMC razem z plastyfikatorem, takim jak cytrynian trietylu lub olej kokosowy. Specyficznym przykładem takiej kompozycji powlekającej jest kompozycja zawierająca 90% polimeru składającego się z etylocelulozy i HPMC w stosunku wagowym 55:35 do 80:10, z 10% cytrynianu trietylu.
Każda powleczona peletka zawierająca środek leczniczy selektywnie hamujący COX-2 jest indywidualną jednostką o kontrolowanym uwalnianiu, uwalniającą środek leczniczy z wstępnie określoną szybkością, korzystnie niezależną od jej miejsca pobytu w przewodzie pokarmowym. Ogólny profil uwalniania i dostępność środka leczniczego zależą od szybkości dyfuzji środka leczniczego poprzez otoczkę o przedłużonym uwalnianiu i/lub od szybkości erozji otoczki w przewodzie pokarmowym.
PL 201 409 B1
W sposobie wytwarzania kompozycji z powlekaną peletką, środek leczniczy selektywnie hamujący COX-2 i rozcieńczalniki, korzystnie laktozę i/lub mikrokrystaliczną celulozę, miesza się i granuluje z zastosowaniem następującego przykładowego sposobu. Środek leczniczy dodaje się do mieszaniny laktozy i mikrokrystalicznej celulozy (np. Avicel™ PH-101 i/lub Avicel™ RC-581 lub Avicel™ RC-591) ogółem w ilości 1000-4000 g i miesza na sucho w silnie ścinającym mieszalniku (np. mieszalniku Niro-Fielder'a) z dużą prędkością mieszania przez 2-5 minut. Dodaje się wodę (300-700 g) i mieszankę granuluje przez 2-5 minut z dużą szybkością.
Wytłaczanie uzyskanej substancji można przeprowadzić np. w wytłaczarce NICA E-140 (Lejus Medical AB, Sweden) poprzez perforowane sito z wydrążonymi otworkami o średnicy 0,25-1,0 mm. Prędkość mieszadła i dozowania korzystnie ustawia się na najniższe wartości.
Sferonizację uzyskanego wyrobu wytłoczonego można prowadzić w urządzeniu NICA (Ferro Mecano AB, Sweden). Prędkość płytki korzystnie ustawia się na 500-10000 obrotów na minutę. Sferonizację prowadzi się przez 2-10 minut, stosując 1000 g wilgotnego wyrobu wytłoczonego na płytkę w każdym przebiegu.
Suszenie uzyskanych peletek można przeprowadzić w suszarce fluidalnej (np. Aeromatic AG, West Germany) o temperaturze na wlocie 50-90°C. Urządzenie ładujące można umieścić w szczycie złoża fluidalnego w celu uniknięcia utraty peletek na wylocie z cyklonu. Partię korzystnie dzieli się na mniejsze partie 200-800 g. Każdą mniejszą partię suszy się przez 10-60 minut w objętości powietrza 100-400 m3/godzinę w celu uzyskania pojedynczych peletek, a nie skupisk. Jeśli to konieczne, mniejsze partie miesza się ze sobą i całą partię suszy przez 5-30 minut w celu uzyskania temperatury produktu końcowego 40-60°C. Można oczekiwać 1600-2000 g wydajności suchych peletek.
Przesiewanie uzyskanych suchych peletek można przeprowadzić stosując sita analityczne. Wybiera się dwa sita z zestawu sit np. o wymiarach 850 μm, 600 μm, 425 μm, 300 μm, 250 μm i 180 μm.
Peletki środka leczniczego selektywnie hamującego COX-2 wytwarzane jak opisano powyżej można powlekać z zastosowaniem polimerów, korzystnie polimerów przedłużających uwalnianie w celu otrzymania powlekanych peletek o przedłużonym uwalnianiu. Peletek o natychmiastowym uwalnianiu nie powleka się w ten sposób. Zarówno peletki o przedłużonym uwalnianiu, jak i o natychmiastowym uwalnianiu występują w kompozycji o podwójnym uwalnianiu według wynalazku. Można stosować np. Surelease™ lub Eudragit™ RS w postaci zawiesiny 10-20% wagowych części stałych, stosując urządzenie natryskujące do powlekania (np. Wurster). Dyszę natryskową umieszcza się na wysokości 0,25 cm do 5 cm nad dnem złoża. Wprowadza się peletki wytworzone powyżej i korzystnie wstępnie ogrzewa. Otoczkę nakłada się stosując następujące parametry procesowe: ciśnienie rozpylania 100-300 kPa, temperatura powietrza 50-80°C, objętość powietrza 100-400 m3/godzinę i prędkość przepływu roztworu 10-80 cm3/minutę.
Powlekane peletki wytwarzane jak opisano powyżej, razem z peletkami o natychmiastowym uwalnianiu, zamyka się w kapsułkach w typowym procesie powlekania.
W przykładowym procesie wytwarzania kompozycji zawierającej peletki o podwójnym uwalnianiu według wynalazku, pierwszą frakcję środka leczniczego rozprasza się w ciekłym medium, w którym środek leczniczy jest w zasadzie nierozpuszczalny, korzystnie w środowisku wodnym, w celu uzyskania zawiesiny pierwszego środka leczniczego, którą następnie mieli się na mokro. Fachowiec w tej dziedzinie może łatwo zoptymalizować warunki mielenia tak, aby uzyskać cząstki środka leczniczego o pożądanym zakresie wymiaru. Zmieloną na mokro zawiesinę środka leczniczego następnie powleka się przez natryskiwanie rdzeni cukrowych. Następnie przygotowuje się ciekłą otoczkę polimeryczną zawierającą jeden lub więcej polimerów przedłużających uwalnianie i wodę. Otoczkę polimeryczną następnie natryskuje się na peletki cukrowe powleczone środkiem leczniczym, stosując dowolne odpowiednie urządzenie natryskujące, w celu uzyskania peletek o przedłużonym uwalnianiu.
Następnie przygotowuje się zawiesinę drugiego środka leczniczego zawierającą drugą frakcję środka leczniczego w podobny sposób jak zawiesinę pierwszego środka leczniczego. Ponadto przygotowuje się zawiesinę substancji dezintegrującej, np. zawierającą substancję dezintegrującą (np. kroskarmelozę sodu) i wodę, i mieli na mokro. Zawiesinę drugiego środka leczniczego i zmieloną zawiesinę substancji dezintegrującej miesza się razem w celu uzyskania zawiesiny środka leczniczego/substancji dezintegrującej. Zawiesinę środka leczniczego/substancji dezintegrującej natryskuje się następnie na peletki o przedłużonym uwalnianiu otrzymane powyżej, stosując dowolne odpowiednie natryskowe urządzenie powlekające. Fachowiec w tej dziedzinie może łatwo zoptymalizować wszystkie warunki powlekania natryskowego tak, aby uzyskać pożądaną szybkość powlekania i grubość otoczki.
PL 201 409 B1
Peletki o podwójnym uwalnianiu wytworzone powyżej zamyka się w kapsułkach z zastosowaniem typowej metody.
P r z y k ł a d 1.
Wytwarzanie suszonego rozpyłowo proszku do natychmiastowego uwalniania celekoksybu
1. Wytworzono wodną zawiesinę środka leczniczego zawierającą 13,8% celekoksybu, 2,8% powidonu K30, 0,1% laurylosiarczanu sodu i 83,3% wody dejonizowanej.
2. Zawiesinę środka leczniczego zmielono na mokro stosując mokry młyn typu Wily A Bachofen DynoMill model KDL w następujących warunkach: (a) komora mieląca: 0,15 litra, pracująca okresowo; (b) ośrodek mielący: 0,7-1,0 mm perełki szklane nie zawierające ołowiu; (c) objętość ośrodka mielącego: 125 ml (objętość ogólna); (d) mieszanie z prędkością: 3000 obrotów na minutę; (e) czas trwania: 60 minut. Wartość środkową objętościowego wymiaru zmielonych cząstek zawiesiny oznaczono metodą dyfrakcji światła na poziomie 0,8 μm.
3. Bezwodną laktozę (11% wagowo) rozpuszczono w zawiesinie zmielonego środka leczniczego.
4. Następnie zmieloną zawiesinę suszono rozpyłowo w suszarce rozpyłowej Yamato GB-21 w następujących warunkach: (a) zbieranie proszku: cyklon; (b) temperatura wlotowa: 110-130°C; (c) temperatura wylotowa: 60-70°C; (d) szybkość rozpylania: 3-5 ml/minutę; (e) strumień powietrza: 30-50% wartości maksymalnej; (f) ciśnienie atomizacji: 100 kPa.
Końcowy skład teoretyczny suszonego rozpyłowo proszku (% całości) był następujący: 48,3% celekoksybu, 41,5% laktozy, 9,7% powidonu i 0,5% laurylosiarczanu sodu.
P r z y k ł a d 2.
Wytwarzanie powleczonych peletek o przedłużonym uwalnianiu celekoksybu
1. Wytworzono wodną zawiesinę środka leczniczego zawierającą 30% celekoksybu, 1,1% powidonu K30 i 68,9% wody dejonizowanej.
2. Zawiesinę środka leczniczego zmielono na mokro stosując młyn mokry typu Wily A Bachofen DynoMill model KDL w następujących warunkach: (a) komora mieląca: 0,3 litra, pracująca okresowo; (b) ośrodek mielący: 0,7-1,0 mm perełki szklane nie zawierające ołowiu; (c) objętość ośrodka mielącego: 240 ml (objętość całkowita); (d) prędkość mieszania: 3000 obrotów na minutę; (e) szybkość przepływu: 40 ml/minutę.
3. Otrzymano wodną zawiesinę zawierającą Surelease™ E-7-19010 Clear (Colorcon) (41,2%), HPMC 2910 USP (4,5%) i dejonizowanej wody (53,5%).
4. Zawiesinę środka leczniczego powleczono natryskowo na kulki cukrowe (25 g kulek cukrowych (20-25 mesh NF) 0,841-0,707 mm) stosując własne (3,5 calowe) 8,89 cm urządzenie obrotowe z natryskiwaniem stycznym, w następujących warunkach: (a) dysza: Paasche VLS, wymiar końcówki dyszy 5; (b) ciśnienie atomizacji: (17 psi) 117,2 kPa; (c) prędkość obrotowa: 300 obrotów na minutę; (d) objętość powietrza suszącego: (3 cfm) 5,097 m3/h; (e) temperatura powietrza suszącego: 70°C; (f) szybkość natryskiwania: 0,2-0,4 g/minutę.
5. Dodatkową otoczkę polimerową nakładano na wierzch zawiesiny środka leczniczego, prowadzono powlekanie stosując taką samą maszynę do powlekania ze złożem fluidalnym, konfigurację, i parametry procesowe jak według etapu 4. Zastosowano teoretyczne powlekanie na poziomie 6% (na bazie końcowej wagi powleczonej peletki). Końcowe kompozycje powleczonych peletek, przy 95% skuteczności powlekania, były następujące (% całkowitej masy): 52,5% kulki cukru; 40,0% celekoksybu; 1,5% powidonu; 4,0% Surelease™ części stałych; 1,5% HPMC.
P r z y k ł a d 3.
Wytwarzanie peletek celekoksybu o podwójnym uwalnianiu
1. Wytworzono wodną zawiesinę substancji dezintegrującej zawierającą 5,0% kroskarmelozy sodu NF i 95% wody dejonizowanej.
2. Zawiesinę substancji dezintegrującej zmielono na mokro w młynku mikronizującym McCrone (Model 232) w następujących warunkach: (a) komora mieląca: polietylen, McCrone model 232J z zamknięciem 232P; (b) ośrodek mielący: 48 cylindrów agatowych, model 232A; (c) ilość mielona: 3 g kroskarmelozy sodu, 20 ml wody; (d) ilość wody do płukania: 57 ml (zmieszano ze zmieloną zawiesiną); (e) czas trwania mielenia: 10 minut.
3. Wodną zawiesinę środka leczniczego zawierającą 30% celekoksybu, 1,1% powidonu K30 i 68,9% wody dejonizowanej wytworzono i zmielono stosując taką samą procedurę, jak opisana w Przykładzie 2.
4. Zawiesinę substancji dezintegrującej otrzymaną według etapu 2 zmieszano z zawiesiną środka leczniczego otrzymaną według etapu 3 w celu uzyskania zawiesiny środek leczniczy/substancja
PL 201 409 B1 dezintegrująca. Skład zawiesiny środek leczniczy/substancja dezintegrująca, wagowy, był następujący: 22,6% celekoksybu, 0,9% powidonu, 1,3% kroskarmelozy sodu i 75,2% wody dejonizowanej.
5. Zawiesinę środek leczniczy/substancja dezintegrująca powleczono natryskowo na powleczone peletki (otrzymane według Przykładu 2) stosując własne (3,5 calowe) 8,89 cm urządzenie obrotowe z natryskiwaniem stycznym, w następujących warunkach: (a) dysza: Paasche VLS, wymiar końcówki dyszy 5, (b) ciśnienie atomizacji: (17 psi) 117,21 kPa; (c) prędkość obrotowa: 300 obrotów na minutę; (d) objętość powietrza suszącego: (3 cfm) 5,097 m3/h; (e) temperatura powietrza suszącego: 70°C; (f) szybkość natryskiwania: 0,2-0,4 g/minutę. Końcowy skład peletek o podwójnym uwalnianiu, zakładając skuteczność powlekania 90% do 95%, był następujący (% całkowitej masy): 40,8% kulka cukru; 31,3% celekoksyb (warstwa o przedłużonym uwalnianiu); 1,1% powidon; 3,1% Surelease™ części stałe; 1,3% HPMC; 20,5% celekoksyb (warstwa o natychmiastowym uwalnianiu); 0,8% powidonu (warstwa o natychmiastowym uwalnianiu); 1,1% kroskarmeloza sodu (warstwa o natychmiastowym uwalnianiu).
P r z y k ł a d 4.
Wytworzono cztery różne prototypowe dawki jednostkowe w twardych kapsułkach żelatynowych (Kapsułki A i B o podwójnym uwalnianiu, Kapsułka C o przedłużonym uwalnianiu i Kapsułka D o natychmiastowym uwalnianiu), zawierające peletki i/lub proszek wytworzony według Przykładów 1-3 powyżej. Wszystkie kapsułki otrzymano stosując nieprzezroczyste białe twarde kapsułki żelatynowe Capsugel™, wymiar #0 ConiSnap™.
Parametry preparatów pokazano w Tablicy 2 poniżej. Każda Kapsułka A i B zawierała zarówno składnik o natychmiastowym uwalnianiu i składnik o przedłużonym uwalnianiu. Kapsułka C zawierała tylko składnik o przedłużonym uwalnianiu, natomiast Kapsułka D zawierała tylko składnik o natychmiastowym uwalnianiu.
T a b l i c a 2. Parametry preparatów Kapsułek A-D
Preparat, Kapsułka Składnik o natychmiastowym uwalnianiu Składnik o przedłużonym uwalnianiu Składnik o dwóch rodzajach uwalniania
A Proszek suszony rozpyłowo (160 mg) Powleczone peletki (300 mg) -
B - - Peletki o podwójnym uwalnianiu (400 mg)
C - Powleczone peletki (500 mg) -
D Proszek suszony rozpyłowo (400 mg) - -
Jak pokazano w Tablicy 2, Kapsułkę A zawierającą 160 mg suszonego rozpyłowo proszku o natychmiastowym uwalnianiu (zawierającego w przybliżeniu 80 mg celekoksybu) otrzymano jak opisano w Przykładzie 1, a 300 mg powleczonych peletek o przedłużonym uwalnianiu (zawierających w przybliżeniu 120 mg celekoksybu) otrzymano jak opisano w Przykładzie 2. Kapsułkę B zawierającą 400 mg peletek o podwójnym uwalnianiu otrzymano jak opisano w Przykładzie 3. Kapsułkę C zawierającą 500 mg powleczonych peletek otrzymano jak opisano w Przykładzie 2. Kapsułkę D zawierającą 400 mg suszonego rozpyłowo proszku otrzymano jak opisano w Przykładzie 1. Całkowita zawartość celekoksybu w każdej z czterech kapsułek wynosiła w przybliżeniu 200 mg.
P r z y k ł a d 5.
Kapsułki A-D i kapsułkę dostępną w handlu zawierającą 200 mg celekoksybu (natychmiastowe uwalniania) badano z zastosowaniem standardowego badania uwalniania według USP stosując automat do pobierania próbek model Hanson SIP w następujących warunkach: (a) medium do uwalniania był 1 litr 0,05M fosforanu sodu zawierającego 1% laurylosiarczanu sodu; (b) łopatki obracały się z szybkością 50 obrotów na minutę; (c) wprowadzono 1 kapsułkę na kolbę, stosując obciążnik kapsułki z drutu miedzianego (3-5 zwojów); (d) od 0-1 godziny wykorzystano ręczną filtrację przez 45 μm, a automat do pobierania próbek Hanson zastosowano od 2-24 godziny; i (e) do analizy przesączu zastosowano HPLC z detekcją UV.
Wyniki badania uwalniania, pokazane w Fig. 1, wykazały, że podwójne uwalnianie celekoksybu osiąga się zarówno w przypadku Kapsułki A zawierającej suszony rozpyłowo proszek i powleczone peletki, jak i w przypadku Kapsułki B zawierającej peletki o podwójnym uwalnianiu. Należy zwrócić
PL 201 409 B1 uwagę, że medium do uwalniania dobrano tak, aby uzyskać uwalnianie w czasie krótszym niż 30 minut, nie koniecznie odpowiadającym uwalnianiu in vivo.

Claims (23)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca celekoksyb, znamienna tym, że zawiera jedną lub więcej podawanych doustnie dawek jednostkowych, z których każda zawiera pierwszą frakcję celekoksybu w ilości od 10 mg do 400 mg, przy czym pierwsza frakcja znajduje się w roztworze w farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalniku i/lub występuje w stałych cząstkach o natychmiastowym uwalnianiu mających wymiar D90 poniżej 1 μm; i drugą frakcję celekoksybu w ilości od 10 mg do 400 mg, przy czym druga frakcja występuje w stałych cząstkach mających wymiar D90 powyżej 25 μm i/lub w cząstkach o kontrolowanym, powolnym, zaprogramowanym, czasowym, pulsacyjnym, przedłużonym lub opóźnionym uwalnianiu; przy czym pierwsza frakcja i druga frakcja celekoksybu występują w wagowym stosunku od 10:1 do 1:10.
  2. 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że pierwsza frakcja znajduje się w roztworze w farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalniku i/lub występuje w stałych cząstkach o natychmiastowym uwalnianiu mających wymiar D50 poniżej 5 μm.
  3. 3. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że druga frakcja celekoksybu występuje w stałych cząstkach o kontrolowanym, powolnym, zaprogramowanym, czasowym, pulsacyjnym, przedłużonym lub opóźnionym uwalnianiu.
  4. 4. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że druga frakcja celekoksybu występuje w stałych cząstkach mających wymiar D90 powyżej 25 μm i w cząstkach o kontrolowanym, powolnym, zaprogramowanym, czasowym, pulsacyjnym, przedłużonym lub opóźnionym uwalnianiu.
  5. 5. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że pierwsza frakcja znajduje się w stałych cząstkach o natychmiastowym uwalnianiu mających wymiar D50 poniżej 5 μm.
  6. 6. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, znamienna tym, że zawiera pierwszą frakcję celekoksybu w roztworze w farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalniku.
  7. 7. Kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, że jako rozpuszczalnik zawiera poliglikol etylenowy.
  8. 8. Kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, że zawiera cząstki, w których znajduje się druga frakcja celekoksybu w trwałej zawiesinie w roztworze polimeru matrycowego zawierającym pierwszą frakcję celekoksybu.
  9. 9. Kompozycja według zastrz. 8, znamienna tym, że jako postać dawki jednostkowej ma miękkie kapsułki.
  10. 10. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera pierwszą frakcję celekoksybu w stałych cząstkach o natychmiastowym uwalnianiu mających wymiar cząstek D50 poniżej 5 μm.
  11. 11. Kompozycja według zastrz. 10, znamienna tym, że jako postać dawki jednostkowej ma twarde kapsułki.
  12. 12. Kompozycja według zastrz. 11, znamienna tym, że zawiera pierwszą frakcję i drugą frakcję celekoksybu w osobnych granulkach lub peletkach wewnątrz kapsułek.
  13. 13. Kompozycja według zastrz. 12, znamienna tym, że zawiera drugą frakcję celekoksybu w wielu powleczonych peletkach o kontrolowanym, powolnym, zaprogramowanym, czasowym, pulsacyjnym, przedłużonym lub opóźnionym uwalnianiu.
  14. 14. Kompozycja według zastrz. 13, znamienna tym, że zawiera peletki posiadające otoczki o przedłużonym uwalnianiu zawierające jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych polimerów przedłużających uwalnianie.
  15. 15. Kompozycja według zastrz. 14, znamienna tym, że zawiera pierwszą frakcję celekoksybu w wielu peletkach o wymiarze podobnym do peletek zawierających drugą frakcję celekoksybu, lecz bez otoczek lub w otoczkach, które mają inne właściwości, niż kontrolowane, powolne, zaprogramowane, czasowe, pulsacyjne, przedłużone lub opóźnione uwalnianie.
  16. 16. Kompozycja według zastrz. 14, znamienna tym, że zawiera polimery przedłużające uwalnianie wybrane z grupy obejmującej etylocelulozę oraz polimery i kopolimery kwasu akrylowego, kwasu metakrylowego i ich estry.
    PL 201 409 B1
  17. 17. Kompozycja według zastrz. 11, znamienna tym, że zawiera pierwszą frakcję i drugą frakcję celekoksybu razem w peletkach, przy czym każda poszczególna peletka posiada właściwości podwójnego uwalniania.
  18. 18. Kompozycja według zastrz. 17, znamienna tym, że zawiera peletki, z których każda ma wewnętrzną warstwę o przedłużonym uwalnianiu zawierającą drugą frakcję celekoksybu i zewnętrzną warstwę o natychmiastowym uwalnianiu zawierającą pierwszą frakcję celekoksybu.
  19. 19. Kompozycja według zastrz. 10, znamienna tym, że jako postać dawki jednostkowej ma tabletki.
  20. 20. Kompozycja według zastrz. 19, znamienna tym, że zawiera pierwszą frakcję i drugą frakcję celekoksybu w oddzielnych warstwach wewnątrz tabletek.
  21. 21. Kompozycja według zastrz. 20, znamienna tym, że zawiera drugą frakcję celekoksybu w cząstkach o kontrolowanym, powolnym, zaprogramowanym, czasowym, pulsacyjnym, przedłużonym lub opóźnionym uwalnianiu.
  22. 22. Kompozycja według zastrz. 21, znamienna tym, że zawiera drugą frakcję celekoksybu rozprowadzoną w matrycy o przedłużonym uwalnianiu obejmującej hydroksypropylometylocelulozę o lepkości od 0,1 do 8 Pa^s, przy 2% stężeniu w wodzie.
  23. 23. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera od 1 do 4 podawanych doustnie dawek jednostkowych.
PL355715A 1999-12-22 2000-12-20 Kompozycja farmaceutyczna zawierająca celekoksyb PL201409B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17173899P 1999-12-22 1999-12-22
US18160400P 2000-02-10 2000-02-10
US20227000P 2000-05-05 2000-05-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL355715A1 PL355715A1 (pl) 2004-05-17
PL201409B1 true PL201409B1 (pl) 2009-04-30

Family

ID=27390015

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL355715A PL201409B1 (pl) 1999-12-22 2000-12-20 Kompozycja farmaceutyczna zawierająca celekoksyb

Country Status (25)

Country Link
US (1) US7220434B2 (pl)
EP (1) EP1239857B1 (pl)
JP (1) JP2003518062A (pl)
KR (1) KR100717549B1 (pl)
CN (1) CN1230167C (pl)
AT (1) ATE323485T1 (pl)
AU (1) AU780774C (pl)
BR (1) BR0016705A (pl)
CA (1) CA2394232C (pl)
CY (1) CY1105050T1 (pl)
CZ (1) CZ300745B6 (pl)
DE (1) DE60027464T2 (pl)
DK (1) DK1239857T3 (pl)
ES (1) ES2258988T3 (pl)
IL (2) IL150353A0 (pl)
MX (1) MXPA02006151A (pl)
MY (1) MY127898A (pl)
NO (1) NO20022987L (pl)
NZ (1) NZ519467A (pl)
PE (1) PE20010994A1 (pl)
PL (1) PL201409B1 (pl)
PT (1) PT1239857E (pl)
SK (1) SK9032002A3 (pl)
TW (1) TWI286073B (pl)
WO (1) WO2001045706A1 (pl)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY120279A (en) 2000-05-26 2005-09-30 Pharmacia Corp Use of a celecoxib composition for fast pain relief
ES2365387T3 (es) * 2000-06-13 2011-10-03 Wyeth Llc Composiciones analgésicas y antiflamatorias que contienen celecoxib e ibuprofeno.
CA2415697A1 (en) * 2000-07-13 2002-01-24 James C. Forbes Combination of a cox-2 inhibitor and a vasomodulator for treating pain and headache pain
EP1322158B1 (en) * 2000-10-02 2012-08-08 USV Ltd. Sustained release pharmaceutical compositions containing metformin and method of their production
DK1443912T3 (da) * 2001-10-12 2008-01-21 Elan Pharma Int Ltd Sammensætninger med en kombination af umiddelbare og kontrollerede frisætningsegenskaber
ATE383156T1 (de) * 2001-11-13 2008-01-15 Pharmacia Corp Oral verabreichbare zusammensetzung enthaltend parecoxib
AU2002357366A1 (en) * 2001-12-20 2003-07-09 Pharmacia Corporation Multiple-pulse extended release formulations of clindamycin
IL162693A0 (en) * 2002-01-07 2005-11-20 Pharmacia Corp Treatment of pain, inflammation, and inflammation-related disorders with a combination of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor
US7790905B2 (en) 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
US7927613B2 (en) * 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
US20090088443A1 (en) * 2002-02-15 2009-04-02 Julius Remenar Novel crystalline forms of conazoles and methods of making and using the same
WO2003074474A2 (en) 2002-03-01 2003-09-12 University Of South Florida Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient
CN100360117C (zh) 2002-06-21 2008-01-09 转化医药公司 具有提高的溶出度的药物组合物
AU2003267231A1 (en) * 2002-09-20 2004-04-08 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions with improved dissolution
AU2003295846A1 (en) * 2002-11-26 2004-06-18 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations of celcoxib
EP2339328A3 (en) 2002-12-30 2011-07-13 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of celecoxib
US8183290B2 (en) 2002-12-30 2012-05-22 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen
US8512727B2 (en) * 2003-03-03 2013-08-20 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate meloxicam formulations
US20100297252A1 (en) 2003-03-03 2010-11-25 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate meloxicam formulations
US20040186180A1 (en) * 2003-03-21 2004-09-23 Gelotte Cathy K. Non-steroidal anti-inflammatory drug dosing regimen
US20050095299A1 (en) * 2003-10-30 2005-05-05 Wynn David W. Controlled release analgesic suspensions
FR2861990B1 (fr) * 2003-11-10 2006-02-10 Nouveaux Produits Pharma Comprimes faiblement doses a reseau de polymeres
CA2589167A1 (en) 2004-11-23 2006-06-01 Pliva Hrvatska D.O.O. Extended release pharmaceutical composition of celecoxib
FR2881049B1 (fr) * 2005-01-24 2008-12-26 Vetoquinol Sa Sa Medicament destine a etre administre par voie orale comprenant un inhibiteur de la cyclo-oxygenase-2, et son procede de preparation
GB0501809D0 (en) * 2005-01-28 2005-03-09 Pharmakodex Ltd Anti-migraine formulations
EP1978934A1 (en) * 2005-12-23 2008-10-15 LEK Pharmaceuticals D.D. Bursting pellets
KR100762847B1 (ko) * 2006-01-27 2007-10-04 씨제이 주식회사 멀티플 유닛 타입 서방성 경구 제제 및 그 제조방법
KR100753480B1 (ko) * 2006-01-27 2007-08-31 씨제이 주식회사 잘토프로펜 함유 서방성 정제 및 그 제조방법
US10716798B2 (en) 2007-02-21 2020-07-21 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for tranquilizing heart muscle
US20090004231A1 (en) 2007-06-30 2009-01-01 Popp Shane M Pharmaceutical dosage forms fabricated with nanomaterials for quality monitoring
US20100255099A1 (en) * 2007-10-26 2010-10-07 Rexahn Pharmaceuticals, Inc. Clavulanate formulation for neuroprotection and treatment of neurodegenerative disorders
EP2222282A1 (en) * 2007-11-15 2010-09-01 Pfizer Products Inc. Dosage forms comprising celecoxib providing both rapid and sustained pain relief
WO2010002712A2 (en) * 2008-06-30 2010-01-07 3M Innovative Properties Company Method of crystallization
US8343524B2 (en) 2008-07-31 2013-01-01 Clarke Mosquito Control Products, Inc. Extended release tablet and method for making and using same
PL387415A1 (pl) * 2009-03-06 2010-09-13 Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna Kompozycja farmaceutyczna zawierająca celekoksyb oraz sposób jej wytwarzania
EP2384746A3 (en) * 2010-05-05 2012-03-07 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Dual release oral tablet compositions of dexlansoprazole
US8563035B2 (en) * 2010-05-05 2013-10-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anomin Sirketi Oral tablet compositions of dexlansoprazole
EP2590634B1 (en) * 2010-07-09 2016-03-09 BHV Pharma, Inc. Combination immediate/delayed release delivery system for short half-life pharmaceuticals including remogliflozin
CN103462920A (zh) * 2012-06-06 2013-12-25 南京亿华药业有限公司 一种口服环加氧酶-2抑制剂塞来昔布的组合物
US10413520B2 (en) 2014-01-29 2019-09-17 Crystalgenomics, Inc. Oral pharmacological composition including 5-{4-(amino sulfonyl)phenyl}-2,2-dimethyl-4-(3-fluorophenyl)-3(2H)-furanone having crystalline structure with excellent stability
KR101446601B1 (ko) * 2014-01-29 2014-10-07 크리스탈지노믹스(주) 5-(4-(아미노설포닐)페닐)-2,2-디메틸-4-(3-플루오로페닐)-3(2h)-퓨라논을 포함하는 약학적 조성물 및 캡슐 제형
US10080762B2 (en) 2016-12-14 2018-09-25 Druggability Technologies Ip Holdco Limited Pharmaceutical composition containing Celecoxib
CA3091686A1 (en) 2018-03-15 2019-09-19 R.P. Scherer Technologies, Llc Enteric softgel capsules
WO2021124044A1 (en) 2019-12-16 2021-06-24 Themis Medicare Limited Pharmaceutical composition of cyclooxygenase – 2 inhibitors
US12303604B1 (en) 2024-10-16 2025-05-20 Currax Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical formulations comprising naltrexone and/or bupropion

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0236571B2 (ja) * 1986-04-11 1990-08-17 Otsuka Pharma Co Ltd Jizokuseiseizai
IT1215726B (it) * 1988-01-18 1990-02-22 Alfa Wassermann Spa Formulazioni galeniche a cessione programmata.
US5376384A (en) * 1992-12-23 1994-12-27 Kinaform Technology, Inc. Delayed, sustained-release pharmaceutical preparation
US5662883A (en) * 1995-01-10 1997-09-02 Nanosystems L.L.C. Microprecipitation of micro-nanoparticulate pharmaceutical agents
ATE223390T1 (de) * 1995-02-13 2002-09-15 Searle & Co Substituierte isoxazole zur behandlung von entzündung
US5756529A (en) * 1995-09-29 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for use in veterinary therapies
CZ297430B6 (cs) * 1996-04-12 2006-12-13 G. D. Searle & Co. Substituované benzensulfonamidy jako proléciva COX-2 inhibitoru
JPH1017497A (ja) * 1996-07-02 1998-01-20 Takeda Chem Ind Ltd 徐放性製剤およびその製造方法
EP0863134A1 (en) * 1997-03-07 1998-09-09 Merck Frosst Canada Inc. 2-(3,5-difluorophenyl)-3-(4-(methyl-sulfonyl)phenyl)-2-cyclopenten-1-one useful as an inhibitor of cyclooxygenase-2
DE69819351D1 (de) * 1997-09-11 2003-12-04 Nycomed Danmark As Roskilde Aus mehreren einzeleinheiten zusammengesetzte arzneimittel mit nicht-steroidalen wirkstoffen (nsaids)
SA99191255B1 (ar) * 1998-11-30 2006-11-25 جي دي سيرل اند كو مركبات سيليكوكسيب celecoxib
NZ513965A (en) * 1999-03-10 2004-04-30 G Method and composition for administering a cyclooxygenase-2 inhibitor
MXPA02010259A (es) * 2000-04-18 2003-12-11 Pharmacia Corp Formulacion de accion rapida de un inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2.

Also Published As

Publication number Publication date
DK1239857T3 (da) 2006-07-31
CZ300745B6 (cs) 2009-07-29
CN1230167C (zh) 2005-12-07
EP1239857A1 (en) 2002-09-18
DE60027464T2 (de) 2006-08-31
SK9032002A3 (en) 2003-03-04
US7220434B2 (en) 2007-05-22
TWI286073B (en) 2007-09-01
MXPA02006151A (es) 2004-09-06
EP1239857B1 (en) 2006-04-19
CN1433309A (zh) 2003-07-30
NZ519467A (en) 2004-02-27
NO20022987L (no) 2002-08-21
AU780774B2 (en) 2005-04-14
KR100717549B1 (ko) 2007-05-11
KR20020072554A (ko) 2002-09-16
US20040242640A1 (en) 2004-12-02
NO20022987D0 (no) 2002-06-20
BR0016705A (pt) 2002-09-24
ES2258988T3 (es) 2006-09-16
AU2586801A (en) 2001-07-03
AU780774C (en) 2006-09-21
HK1055677A1 (en) 2004-01-21
WO2001045706A1 (en) 2001-06-28
DE60027464D1 (de) 2006-05-24
PE20010994A1 (es) 2001-09-21
CA2394232A1 (en) 2001-06-28
CA2394232C (en) 2009-06-09
PL355715A1 (pl) 2004-05-17
MY127898A (en) 2006-12-29
IL150353A (en) 2008-07-08
CY1105050T1 (el) 2010-03-03
JP2003518062A (ja) 2003-06-03
IL150353A0 (en) 2002-12-01
PT1239857E (pt) 2006-07-31
ATE323485T1 (de) 2006-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL201409B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna zawierająca celekoksyb
AU784572B2 (en) Solid-state form of celecoxib having enhanced bioavailability
AU777402B2 (en) Valdecoxib compositions
SK9022002A3 (en) Sustained-release formulation of a cyclooxygenase-2 inhibitor
SK12672001A3 (sk) Zloženia inhibítora cyklooxygenázy-2 s rýchlym nástupom terapeutického účinku
PL200957B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna celecoxib'u i zastosowanie kompozycji farmaceutycznej
OA12707A (en) Intraorally disintegrating valdecoxib compositions.
US20070202170A1 (en) Dual-release compositions of a cyclooxygenase-2 inhibitor
US20040062803A1 (en) Sustained-release formulation of a cyclooxygenase-2 inhibitor
US20030219488A1 (en) Sustained-release formulation of a cyclooxygenase-2 inhibitor
AU2002341796A1 (en) Intraorally disintegrating valdecoxib compositions

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20111220