SK9032002A3

SK9032002A3 - Dual-release compositions of a cyclooxygenase-2 inhibitor

Info

Publication number: SK9032002A3
Application number: SK903-2002A
Authority: SK
Inventors: Subhash Desai; Sreekant Nadkarni; Randy Wald; Brincat Gary A De
Original assignee: Pharmacia Corp
Priority date: 1999-12-22
Filing date: 2000-12-20
Publication date: 2003-03-04
Also published as: DE60027464D1; PL355715A1; PE20010994A1; CY1105050T1; KR20020072554A; CZ300745B6; JP2003518062A; KR100717549B1; PL201409B1; ATE323485T1; DE60027464T2; ES2258988T3; AU780774C; NO20022987D0; TWI286073B; CA2394232A1; AU780774B2; MXPA02006151A; CN1230167C; IL150353A0

Description

Zloženia inhibítora cyklooxygenázy-2 s dvojitým uvoľňovaním liečiva

Oblasť vynálezu

Tento vynález sa týka perorálnych farmaceutických zložení, ktoré ako účinnú látku obsahujú selektívny inhibítor COX-2, postupov na prípravu takých zložení, spôsobov liečby porúch sprostredkovaných COX-2, medzi ktoré patrí perorálne podávanie takých zložení subjektu, a použitia takých zložení pri výrobe liekov.

Doterajší stav techniky

Bolo zaznamenaných veľa zlúčenín, ktoré majú terapeuticky a/alebo profylaktický použiteľný selektívny inhibičný účinok na COX-2 a použitie v liečbe alebo prevencii špecifických porúch sprostredkovaných COX-2 alebo takých porúch vo všeobecnosti. Medzi takýmito zlúčeninami je veľký počet substituovaných pyrazolyl benzénsulfonamidov, ako sú zaznamenané v U.S. patente č. 5,760,068 Talley et al., vrátane napr. zlúčeniny 4-[5-(4-metylfenyl)-3-(trifluormetyl)-lHpyrazol-l-yl]benzénsulfonamidu, v tomto dokumente uvádzanej tiež ako celecoxib (I), a zlúčeniny 4-[5-(3-fluor-4-metoxyfenyl)-3-difluormetyl)-lH-pyrazol-lyljbenzénsulfonamidu, v tomto dokumente uvádzanej tiež ako deracoxib (II).

Ďalšie zlúčeniny, o ktorých bolo zaznamenané, že majú terapeuticky a/alebo profylaktický použiteľný selektívny inhibičný účinok na COX-2, sú substituované izoxazolyl benzénsulfonamidy, ako sú zaznamenané v U.S. patente č. 5,633,272 Talley et al., vrátane napr. zlúčeniny 4-[5-metyl-3-fenylizoxazol-4yljbenzénsulfonamidu, v tomto dokumente uvádzanej tiež ako valdecoxib (III).

Ešte iné zlúčeniny, o ktorých bolo zaznamenané, že majú terapeuticky a/alebo profylaktický použiteľný selektívny inhibičný účinok na COX-2, sú substituované (metylsulfonyl)fenyl furanóny, ako sú zaznamenané v U.S. patente č. 5,474,995 Ducharme et al., vrátane napr. zlúčeniny 3-fenyl-4-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-5Hfuran-2-ónu, v tomto dokumente uvádzanej tiež ako rofecoxib (IV).

(IV)

U.S. patent č. 5,981,576 Belley et al. zverejňuje ďalšiu sériu (metylsulfonyl)fenyl fúranónov, o ktorých sa uvádza, že sú výhodné ako liečivá so selektívnym inhibičným účinkom na COX-2, vrátane 3-(l-cyklopropylmetoxy)-5,5dimetyl-4(4- (metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-ónu a 3-(l-cyklopropyletoxy)-5,5dimetyl-4(4- (metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-ónu.

U.S. patent č. 5,861,419 Dube et al. zverejňuje substituované pyridíny, o ktorých sa uvádza, že sú výhodné ako liečivá so selektívnym inhibičným účinkom na COX-2, vrátane napr. zlúčeniny 5-chlor-3-(4-metylsulfonyl)fenyl-2-(metyl-5piridinyl)piridínu (V).

.O

Prihláška Európskeho patentu č. 0 863 134 zverejňuje zlúčeninu 2-(3,5difluorfenyl)-3-(4-metylsulfonyl)fenyl)-2-cyklopenten-l-ón, o ktorej sa uvádza, že je výhodná ako liečivo so selektívnym inhibičným účinkom na COX-2.

U.S. patent č. 6,034,256 zverejňuje sériu benzopyránov, o ktorých sa uvádza, že sú výhodné ako liečivá so selektívnym inhibičným účinkom na COX-2, vrátane zlúčeniny kyseliny (S)-6,8-dichlor-2-(trifluormetyl)-2H-1 -benzopyrán-3karboxylovej (VI).

Cl

Mnoho selektívnych inhibítorov COX-2, vrátane celecoxibu, deracoxibu, valdecoxibu a rofecoxibu, je hydrofóbnych a má nízku rozpustnosť vo vode. Toto predstavovalo praktické ťažkosti vo formulovaní takých liekov pre perorálne podávanie, najmä kde je požadovaný alebo nutný rýchly nástup terapeutického účinku.

Pre názornosť, formulácia celecoxibu pre účinné perorálne podávanie subjektu bola až doteraz komplikovaná jedinečnými fyzikálnymi a chemickými vlastnosťami celecoxibu, hlavne jeho výnimočne nízkou rozpustnosťou a faktormi spojenými s jeho kryštalickou štruktúrou, vrátane kohezívnosti, nízkej sypnej hmotnosti a nízkej Iisovateľnosti. Celecoxib je mimoriadne nerozpustný vo vodných médiách. Perorálne podaný neformulovaný celecoxib, napr. vo forme tobolky, sa v tráviacom trakte rozpúšťa a rozptyľuje príliš pomaly na to, aby bol rýchlo absorbovaný. Neformulovaný celecoxib, ktorý má kryštalickú morfológiu s tendenciou tvoriť dlhé kohezívne ihlice, sa naviac pri lisovaní charakteristicky roztaví v matrici tabletovačky do monolitickej masy. Dokonca pri miešaní s ďalšími substanciami majú kryštále celecoxibu tendenciu oddelovať sa od ostatných látok a počas miešania zloženia sa zhlukovať, čo má za následok nerovnomerne premiešané zloženie obsahujúce nežiadúce veľké zhluky celecoxibu. Preto je ťažké pripraviť farmaceutické zloženie obsahujúce celecoxib, ktoré má požadovanú homogénnosť zmesi. Počas prípravy zložení celecoxibu sa ďalej naráža na problémy s manipuláciou vyplývajúce napr. z nízkej sypnej hmotnosti celecoxibu. Je preto potrebné nájsť riešenia mnohých problémov spojených s prípravou zložení a liekových foriem obsahujúcich celecoxib, hlavne peorálne podávateľných dávok.

Vo všeobecnosti existuje potreba perorálne podávateľných formulácií selektívneho inhibítora COX-2 s nízkou rozpustnosťou vo vode, ktoré majú vo vzťahu k neformulovanému liečivu alebo k iným zloženiam liečiva jednu alebo viac z nasledovných charakteristík :

(1) lepšiu rozpustnosť, (2) kratší čas rozpadu, (3) kratší čas rozpúšťania, (4) nižšiu friabilitu tabliet, (5) vyššiu tvrdosť tabliet, (6) lepšiu zmáčavosť, (7) lepšiu lisovateľnosť, (8) lepšie tokové vlastnosti kvapalných a pevných časticových zložení, (9) lepšiu fyzikálnu stabilitu finálneho zloženia, (10) menšiu veľkosť tabliet alebo toboliek, (11) vyššiu homogénnosť zmesi, (12) vyššiu homogénnosť dávky, (13) lepšiu kontrolu váhových výkyvov počas enkapsulácie a/alebo tabletovania, (14) vyššiu hustotu granúl zložení granulovaných za vlhka, (15) menšie nároky na vodu pri vlhkej granulách, (16) kratšie trvanie vlhkej granulácie a (17) kratší čas sušenia vlhkých granulovaných zmesí.

Presnejšie, existuje obzvláštna potreba perorálne podávateľných formulácií selektívneho inhibítora COX-2 s nízkou rozpustnosťou vo vode ako je celecoxib, ktoré poskytujú rýchly nástup terapeutického účinku aj.dlhšie trvanie terapeutického účinku ako má neformulované liečivo alebo známe formulácie liečiva. Do takej miery, ako súvisí rýchly nástup terapeutického účinku s farmakokinetickými parametrami ako je vysoká maximálna sérová koncentrácia liečiva (C_max) a krátky čas od perorálneho podania k dosiahnutiu takejto maximálnej sérovej koncentrácie (T_max), existuje obzvláštna potreba perorálne podávateľných formulácií liečiva, ktoré poskytujú vyššiu C_max a/alebo nižší T_max ako neformulované liečivo alebo známe formulácie liečiva. Zároveň do takej miery, ako súvisí dlhé trvanie terapeutického účinku s farmakokinetickými parametrami ako je dlhý polčas eliminácie liečiva z krvného séra po dosiahnutí C_max, tiež známy ako terminálny polčas (T_1/2), existuje obzvláštna potreba perorálne podávateľných formulácií liečiva, ktoré poskytujú dlhší T_max ako neformulované liečivo alebo známe formulácie liečiva. Jediné zloženie, ktoré by spĺňalo požiadavku vyššej C_max a/alebo kratšieho T_max a požiadavku dlhšieho T_1/2, by dramaticky zvýšilo terapeutickú prospešnosť liečiv so selektívnym inhibičným účinkom na COX-2 v širokom rade situácií.

Ako je uvedené nižšie v tomto dokumente, liečba selektívnymi inhibítormi COX-2 je indikovaná alebo potenciálne indikovaná vo veľmi širokom rade stavov a porúch sprostredkovaných COX-2. Bolo by prospešné poskytnúť formulácie, ktoré vykazujú farmakokinetiku odpovedajúcu rýchlemu nástupu a dlhému trvaniu terapeutického účinku, najmä pre liečbu ochorení, kde je požadovaná alebo nutná skorá úľava od bolesti alebo iných symptómov a kde je nutné alebo prednostné podávanie lieku jedenkrát za deň.

Selektívne inhibítory COX-2, vrátane celecoxibu, s nízkou rozpustnosťou vo vode možno bez potiaží formulovať v pevnej časticovej forme. Samostatné alebo primárne častice liečiva môžu byť rozptýlené v kvapalnom médiu, napr. v suspenznej formulácii, alebo zlúčené do sekundárnych častíc alebo granúl, ktoré môžu byť enkapsulované do toboliek alebo lisované alebo liate do tabliet.

V tomto obore je známych a používaných veľa postupov na prípravu formulácií liečiv, ktoré majú veľkosť primárnych častíc v požadovanom rozpätí alebo požadovanú priemernú veľkosť častíc alebo distribúciu veľkostí častíc charakterizovanú parametrom ako je napr. D₉₀, ktorý je tu definovaný ako dĺžka priemeru s takou hodnotou, že 90% (obj.) častíc v tejto formulácii má najdlhší rozmer menší ako tento priemer.

Kvôli zhode s predchádzajúcimi zverejneniami sú pojmy mikročastica a nanočastica definované v tomto dokumente tak, ako je to uvedené v U.S. patente č. 5,384,124 Courteille et al., a týkajú sa častíc, ktoré majú jednotlivo priemer od asi 1 pm do asi 2000 pm a priemer menší ako 1 pm (1000 nm). Príprava mikročastíc ananočastíc sa podľa U.S. patentu č. 5,384,124 „používa hlavne na retardovanie rozpúšťania účinných zložiek Avšak U.S. patent č. 5,145,684 Liversidge et al. zverejňuje nanočasťicové zloženia, o ktorých sa tvrdí, že poskytujú „ nečakane vysokú biodostupnosť „ liečiv, obzvlášť liečiv s nízkou rozpustnosťou v kvapalnom médiu ako je napr. voda. Zverejnenie Medzinárodného patentu č. WO 93/25190 poskytuje farmakokinetické údaje zo štúdie na potkanoch, v ktorej sa hovorí o vyššej zrejmej miere absorpcie zperorálneho podávania nanočasticovej (priemerná veľkosť častíc 240-300 nm) ako zperorálneho podávania mikročasticovej (rozsah veľkosti častíc 20-30 pm) disperzie naproxénu.

Ilustrujúce postupy, o ktorých sa uvažovalo pri príprave nanočasticovej formy vo vode slabo rozpustných liečiv, sú zverejnené v patentoch a vo zverejneniach patentov na zozname dole, z ktorých každý je jednotlivo zapísaný v tomto dokumente prostredníctvom odkazu.

U.S. patent č. 4,826,689 Violanto & Fischer.

Vyššie uvedený U.S. patent č. 5,145,684.

U.S. patent č. 5,298,262 Na & Rajagopalan.

U.S. patent č. 5,302,401 Liversidge et al.

U.S. patent č. 5,336,507 Na & Rajagopalan.

U.S. patent č. 5,340,564 Illig & Sarpotdar.

U.S. patent Č. 5,346,702 Na & Rajagopalan.

U.S. patent č. 5,352,459 Hollister et al.

U.S. patent č. 5,354,560 Lovrecich.

Vyššie uvedený U.S. patent č. 5,384,124.

U.S. patent č. 5,429,824 June.

U.S. patent č. 5,503,723 Ruddy et al.

U.S. patent č. 5,510,118 Bosch et al.

U.S. patent č. 5,518,187 Bruno et al.

U.S. patent č. 5,518,738 Eickhoff et al.

U.S. patent č. 5,534,270 De Castro.

U.S. patent č. 5,536,508 Canal et al.

U.S. patent č. 5,552,160 Liversidge et al.

U.S. patente. 5,560,931 Eickhoff et al.

U.S. patent č. 5,560,932 Bagchi et al.

U.S. patent č. 5,565,188 Wong et al.

U.S. patent č. 5,569,448 Wong et al.

U.S. patent č. 5,571,536 Eickhoff et al.

U.S. patent č. 5,573,783 Desieno & Stetsko.

U.S. patent č. 5,580,579 Ruddy et al.

U.S. patent č. 5,585,108 Ruddy et al.

U.S. patent č. 5,587,143 Wong et al. .

U.S. patent č. 5,591,456 Franson et al.

U.S. patent č. 5,622,938 Wong et al.

U.S. patent č. 5,662,883 Bagchi et al.

U.S. patent č. 5,665,331 Bagchi et al.

U.S. patent č. 5,718,919 Ruddy et al.

U.S. patent č. 5,747,001 Wiedmann et al.

Vyššie uvedené Zverejnenie Medzinárodného patentu č. WO 93/25190.

Zverejnenie Medzinárodného patentu č. WO 96/24336.

Zverejnenie Medzinárodného patentu č. WO 97/14407.

Zverejnenie Medzinárodného patentu č. WO 98/35666.

Zverejnenie Medzinárodného patentu č. WO 99/65469.

Zverejnenie Medzinárodného patentu č. WO 00/18374.

Zverejnenie Medzinárodného patentu č. WO 00/27369.

Zverejnenie Medzinárodného patentu č. WO 00/30615.

Alternatívne boli niekedy liečivá s nízkou rozpu.stnosťou vo vode formulované v roztoku vo farmaceutický prijateľnom rozpúšťadle napr. polyetylénglykole. Formulácie roztokov charakteristicky umožňujú rýchlu absorbciu rozpusteného liečiva, v niektorých prípadoch nastupuje terapeutický účinok dokonca rýchlejšie ako u nanočasticovýchi formulácií.

Roztoky a suspenzie nanočastíc a/alebo mikročastíc možno formulovať ako kvapalné liekové formy, pričom požadovanú dávku v čase podania lieku možno zmerať napr. odmerkou. Alternatívne možno roztoky a suspenzie formulovať ako kvapaliny s dobrými tokovými vlastnosťami alebo ako gély v produktoch v dávkovanej forme napr. v sáčkoch alebo mäkkých tobolkách. Sáčky sa otvárajú a subjektu je perorálne podaný len ich obsah. Mäkké tobolky sú vyhovujúcej šou liekovou formou, keďže je perorálne podaná celá tobolka. Obal mäkkých toboliek je tvorí väčšinou želatína a k popisu týchto formulácií sa niekedy používajú termíny softgel a gelcap.

Protizápalové, antipyretické a analgetické lieky napr. nesteroidné protizápalové lieky (NSPZL) a opiáty neboli často formulované ako roztoky s rýchlym uvoľnením liečiva, gély alebo mäkké tobolky pre perorálne podávanie. Avšak ilustrujúce postupy na prípravu takýchto formulácií sú zverejnené v patentoch a vo zverejneniach patentov na zozname dole, z ktorých každý je jednotlivo zapísaný v tomto dokumente prostredníctvom odkazu.

U.S. patent č. 5,859,060 Platt.

Prihláška Európskeho patentu č. 0 945 131.

Prihláška Japonského zverejneného patentu č. 03/106815.

Predĺženie polčasu eliminácie perorálne podávaného liečiva je dosiahnuteľné radom technológií známych v tomto obore, ktoré poskytujú riadené, pomalé, programované, časované, impulzové, trvalé alebo predĺžené uvoľňovanie liečiva. Takéto technológie zahŕňajú formulovanie liečiva v polymérovej matrici, z ktorej je liečivo postupne uvoľňované, alebo ochranu liečiva pred okamžitým uvoľnením pomocou bariérovej vrstvy, ktorá sa v tráviacom trakte postupne rozkladá. Medzi príklady bariérových vrstiev patria lipozómy, nanotobolky, mikrotobolky a poťahovanie na granuliach, peletách alebo tabletách. Liekovými formami môžu byť kvapaliny (napr. suspenzie) alebo produkty v dávkovanej forme (napr. tablety, tobolky alebo mäkké tobolky).

Ilustrujúce postupy, o ktorých sa uvažovalo pri príprave formulácií opiátov, NSPZL a iných analgetík, antipyretík a protizápalových látok s riadeným, pomalým, programovaným, časovaným, impulzovým, trvalým alebo predĺženým uvoľňovaním, sú zverejnené v patentoch a vo zverejneniach patentov na zozname dole, z ktorých každý je jednotlivo zapísaný v tomto dokumente prostredníctvom odkazu.

U.S. patent čís. 3,362,880 Jeffries.

U.S. patent čís. 4,308,251 Dunn & Lampard.

U.S. patent čís. 4,3 16,884 Alam & Eichel.

U.S. patent čís. 4,571,333 Hsias & Kent.

U.S. patent čís. 4,601,894 Hanna & Vadino.

U.S. patent čís. 4,708,861 Popescu et al.

U.S. patent čís. 4,749,575 Rotman.

U.S. patent čís. 4,765,989 Wong et al.

U.S. patent čís. 4,795,641 Kashdan.

U.S. patent čís. 4,803,079 Hsias & Kent.

U.S. patent čís. 4,847,093 Ayer & Wong.

U.S. patent čís. 4,867,985 Heafield et al.

U.S. patent čís. 4,892,778 Theeuwes et al.

U.S. patent čís. 4,940,588 Sparks & Geoghegan.

U.S. patent čís. 4,975,284 Stead & Nabahi.

U.S. patent čís. 4,980,175 Chavkin & Mackles.

U.S. patent čís. 5,055,306 Barry et al.

U.S. patent čís. 5,082,668 Wong et al.

U.S. patent čís. 5,160,742 Mazer et al.

U.S. patent čís. 5,160,744 Jao et al.

U.S. patent čís. 5,190,765 Jao et al.

U.S. patent čís. 5,273,760 Oshlack et al.

U.S. patent čís. 5,275,820 Chang.

U.S. patent čís. 5,292,534 Valentíne & Valentíne.

U.S. patent čís. 5,296,236 Santus & Golzi.

U.S. patent čís. 5,415,871 Pankhania et al.

U.S. patent čís. 5,427,799 Valentíne & Valentíne.

U.S. patent čís. 5,451,409 Rencher et al.

U.S. patent čís. 5,455,046 Baichwal.

U.S. patent Čís. 5,460,825 Roche.

U.S. patent čís. 5,472,711 Baichwal.

U.S. patent čís. 5,472,712 Oshlack et al.

U.S. patent čís. 5,478,574 Mendell.

U.S. patent čís. 5,518,730 Fuisz.

U.S. patent čís. 5,523,095 Modi.

U.S. patent čís. 5,527,545 Santus et al.

U.S. patent čís. 5,536,505 Wilson et al.

U.S. patent čís. 5,571,533 Santus et al.

U.S. patent čís. 5,674,533 Santus et al.

U.S. patent čís. 5,773,025 Baichwal.

U.S. patent čís. 5,858,344 Miiller & Cremer.

U.S. patent čís. 6,093,420 Baichwal.

Zverejnenie Medzinárodného patentu č. WO 87/00044.

Zverejnenie Medzinárodného patentu č. WO 89/08119.

Zverejnenie Medzinárodného patentu č. WO 91/16920.

Zverejnenie Medzinárodného patentu č. WO 92/13547.

Zverejnenie Medzinárodného patentu č. WO 93/10760.

Zverejnenie Medzinárodného patentu č. WO 93/10769.

Zverejnenie Medzinárodného patentu č. WO 93/12765.

Zverejnenie Medzinárodného patentu č. WO 93/17673.

Zverejnenie Medzinárodného patentu č. WO 95/14460.

Zverejnenie Medzinárodného patentu č. WO 96/16638.

Zverejnenie Medzinárodného patentu č. WO 98/01117.

Zverejnenie Medzinárodného patentu č. WO 99/12524.

Zverejnenie Medzinárodného patentu č. WO 99/51209.

Zverejnenie Medzinárodného patentu č. WO 99/61005.

Prihláška Belgického patentu č. 0 900 824.

Prihláška Európskeho patentu č. 0 147 780.

Prihláška Európskeho patentu č. 0 438 249.

Prihláška Európskeho patentu č. 0 516 141.

Prihláška Európskeho patentu č. 0 875 245.

Prihláška Európskeho patentu č. 0 945 137.

Prihláška Francúzskeho patentu č. 2 584 604.

Prihláška Japonského zverejneného patentu č. 56/030402.

Prihláška Japonského zverejneného patentu č. 60/072813.

Prihláška Japonského zverejneného patentu č. 63/174925.

Prihláška Japonského zverejneného patentu č. 10/298064.

Boli pokusy formulovať určité NSPZL, opiáty alebo iné analgetiká, antipyretiká alebo protizápalové lieky v jednoduchých zloženiach s dvojitým uvoľňovaním liečiva, ktoré majú frakciu liečiva s okamžitým uvoľnením aj frakciu liečiva s riadeným, pomalým, programovaným, časovaným, impulzovým, trvalým alebo predĺženým uvoľňovaním. Takéto zloženia boli zverejnené, napr. všeobecne pre NSPZL, v patentoch a vo zverejneniach patentov na zozname dole, z ktorých každý je jednotlivo zapísaný v tomto dokumente prostredníctvom odkazu.

U.S. patent č. 4,980,170 Schneider et al.

Zverejnenie Medzinárodného patentu č. WO 99/12524.

Takéto zloženia s dvojitým uvoľňovaním liečiva boli pre názornosť zverejnené pre ibuprofén v patentoch a vo zverejneniach patentov na zozname dole, z ktorých každý je jednotlivo zapísaný v tomto dokumente prostredníctvom odkazu.

U.S. patent č. 5,681,583 Conte et al.

Medzinárodné zverejneniepatentu č. WO 96/41617.

Takéto zloženia s dvojitým uvoľňovaním liečiva boli pre názornosť zverejnené pre naproxén v patentoch na zozname dole, z ktorých každý je jednotlivo zapísaný v tomto dokumente prostredníctvom odkazu.

U.S. patent č. 4,888,178 Rotini & Marchi.

U.S. patent č. 5,609,884 Desai.

Rozpúšťanie liečiva v rozpúšťadle a jeho uvoľňovanie z nosiča ovplyvňuje niekoľko faktorov, vrátane plochy povrchu liečiva prítomného v rozpúšťadle, rozpustnosti liečiva v rozpúšťadle, hnacích síl saturačnej koncentrácie rozpustených látok v rozpúšťadle. Napriek tomu bola potvrdená silná korelácia medzi dobou rozpúšťania stanovenou pre liekovú formu in vitro a rýchlosťou uvoľňovania liečiva in vivo. Táto korelácia je v obore natoľko spoľahlivo potvrdená, že rýchlosť rozpúšťania sa stala všeobecne popisnou pre potenciál uvoľňovania liečiva pre účinnú látku určitého dávkovaného zloženia. Majúc na zreteli tento vzťah, je jasné, že rýchlosť rozpúšťania stanovená pre zloženie je jednou z dôležitých základných charakteristík, ktorú treba brať do úvahy pri hodnotení zložení s dvojitým uvoľňovaním liečiva.

Selektívne inhibítory COX-2 neboli predtým formulované v liekových formách s dvojitým uvoľňovaním liečiva. Určité liečivá tejto skupiny majú dostatočne dlhý polčas eliminácie na to, aby boli vhodné pre podávanie jedenkrát za deň, aj keď sú pre perorálne podávanie konvenčné formulované. Napr. Prihláška Kanadského patentu č. 2,254,061 zverejňuje, že rofecoxib má polčas eliminácie postačujúci k poskytnutiu terapeutického účinku po dobu 24 hodín.

Podstata vynálezu

Podľa tohto vynálezu je selektívny inhibítor COX-2 s nízkou rozpustnosťou vo vode formulovaný v perorálne podavateľnej liekovej forme s vlastnosťami dvojitého uvoľňovania liečiva, takže nástup terapeutického účinku je rýchlejší a zároveň trvanie terapeutického účinkuje dlhšie ako u známych formulácií liečiva.

Uvažuje sa o tom, že také liečivo ako celecoxib poskytuje rýchlejší nástup terapeutického účinku, ak vykazuje pri perorálnom podaní zloženia, ktoré ho obsahuje, farmakokinetické vlastnosti, ktoré vedú k vyššej maximálnej sérovej koncentrácii (C_max) a/alebo ku kratšiemu času dosiahnutia tohto maxima po podaní (T_max) alebo dosiahnutia prahovej koncentrácie pre terapeutický účinok.

V prípade celecoxibu prahová koncentrácia v krvnom sére odpovedajúca terapeutickému účinku závisí na individuálnom subjekte, povahe liečeného ochorenia a ďalších faktoroch, ale pre naše účely je asi 50 ng/ml. Čo sa všeobecne týka selektívnych inhibítorov COX-2, ich prahová koncentrácia je taká, ktorá poskytuje terapeutický účinok ekvivalentný celecoxibu s koncentráciou v krvnom sére asi 50 ng/ml.

Jedným prevedením tohto vynálezu je zloženie obsahujúce selektívny inhibítor COX-2 s nízkou rozpustnosťou vo vode, prednostne celecoxib, ktoré pri jeho perorálnom podaní subjektu vykazuje farmakokinetické vlastnosti, ktoré vedú k (a) vyššej maximálnej sérovej koncentrácii celecoxibu (C_max) a/alebo ku kratšiemu času dosiahnutia prahovej koncentrácie pre terapeutický účinok po podaní, a k (b) dlhšiemu terminálnemu polčasu koncentrácie liečiva v krvnom sére (T_1/2) ako u predchádzajúcich zložení.

Uvažuje sa o tom, že vyššia C_max a/alebo kratší čas dosiahnutia prahovej koncentrácie (t.j. vlastnosti okamžitého uvoľnenia liečiva) sa dosiahne poskytnutím prvej frakcie liečiva v zložení (i) vo forme pevných častíc s veľkosťou D₅₀ menšou ako asi 5 pm alebo (ii) v roztoku vo farmaceutický prijateľnom rozpúšťadle. Takéto zloženie vykazuje takisto kratší T_max ako predchádzajúce zloženia.

Uvažuje sa o tom, že dlhší T|_/2 sa dosiahne poskytnutím druhej frakcie liečiva v zložení (i) vo forme pevných častíc s veľkosťou D₉₀ väčšou ako asi 25 pm alebo (ii) vo forme častíc s akoukoľvek vhodnou veľkosťou častíc D₉o, ktorá poskytuje riadené, pomalé, programované, časované, impulzové, trvalé alebo predĺžené uvoľňovanie celecoxibu. Výsledkom takto dosiahnutého T_l/2 je udržiavanie terapeuticky účinnej sérovej koncentrácie liečiva po dobu najmenej asi 24 hodín po perorálnom podaní.

Teraz sa teda poskytuje farmaceutické zloženie obsahujúce jednu alebo viac perorálne podávateľných dávok, z ktorých každá obsahuje prvú frakciu selektívneho inhibítora COX-2 s nízkou rozpustnosťou vo vode, pre názornosť celecoxib v množstve asi 10 mg až asi 400 mg, ktorá je v roztoku vo farmaceutický prijateľnom rozpúšťadle a/alebo je prítomná v pevných časticiach s okamžitým uvoľnením liečiva s veľkosťou častíc D₅₀ menšou ako asi 5 pm a prednostne s veľkosťou častíc D₉₀ menšou ako asi 5 pm, a druhú frakciu liečiva, pre názornosť celecoxib v množstve asi 10 mg až asi 400 mg, ktorá je prítomná v pevných časticiach s veľkosťou častíc D₉₀ väčšou ako asi 25 pm a/alebo v časticiach s riadeným, pomalým, programovaným, časovaným, impulzovým, trvalým alebo predĺženým uvoľňovaním liečiva. Prvá a druhá frakcia liečiva sú prítomné v hmotnostnom pomere asi 10:1 až asi 1:10. Tam, kde je liečivo iné ako celecoxib, je množstvo liečiva v prvej a druhej frakcii terapeuticky ekvivalentné asi 10 mg až asi 400 mg celecoxibu.

V jednom prevedení majú častice s okamžitým uvoľnením liečiva veľkosť D₉₀menšiu ako asi 1 pm. V ďalšom prevedení majú častice s okamžitým uvoľnením liečiva veľkosť D₅₀ asi 0,45 až asi 5 pm..

Dávky obsahujúce toto zloženie môžu byť vo forme diskrétnych pevných produktov, napr. tabliet, pilúl, tvrdých alebo mäkkých toboliek, lozenges, sáčkov alebo pastiliek. Alternatívne môže byť toto zloženie vo forme v podstate homogénnej hmoty s dobrými tokovými vlastnosťami, ako je napr. časticová alebo granulárna pevná alebo kvapalná suspenzia, z ktorej možno nameriavať jednotlivé dávky.

V obzvlášť prednostnom prevedení sú dávkami tablety, z ktorých každá obsahuje prvú frakciu selektívneho inhibítora COX-2 s nízkou rozpustnosťou vo vode, pre názornosť celecoxib v množstve asi 10 mg až asi 400 mg, ktorá je prítomná v pevných časticiach s okamžitým uvoľnením liečiva s veľkosťou častíc D₅o menšou ako asi 5 pm, a druhú frakciu liečiva, pre názornosť celecoxib v množstve asi 10 mg až asi 400 mg, ktorá je rozložená v matrici s trvalým uvoľňovaním liečiva obsahujúcej hydroxypropylmetylcelulózu (HPMC) s viskozitou, 2% vo vode, asi 100 až asi 8000 cP. Prvá a druhá frakcia liečiva sú prítomné v hmotnostnom pomere asi 10:1 až asi 1:10. Obe frakcie liečiva môžu byť v tablete viacmenej homogénne rozložené avšak prednostne sú frakcie jednotlivo obsiahnuté v oddelených vrstvách alebo zónach tablety. Opäť tam, kde je liečivo iné ako celecoxib, je množstvo liečiva v každej z frakcií terapeuticky ekvivalentné asi 10 mg až asi 400 mg celecoxibu.

V ďalšom obzvlášť prednostnom prevedení sú dávkami tablety alebo lepšie tobolky, z ktorých každá obsahuje prvú frakciu selektívneho inhibítora COX-2 s nízkou rozpustnosťou vo vode, pre názornosť celecoxib v množstve asi 10 mg až asi 400 mg, ktorá je prítomná v pevných časticiach s okamžitým uvoľnením liečiva s veľkosťou častíc D₅₀ menšou ako asi 5 pm, a druhú frakciu liečiva, pre názornosť celecoxib v množstve asi 10 mg až asi 400 mg, ktorá je prítomná vo veľkom počte pevných peliet, každá s obalom predlžujúcim uvoľňovanie liečiva, ktorý obsahuje jeden alebo viac farmaceutický prijateľných napučiavajúcich alebo erodovateľných polymérov. Prvá a druhá frakcia liečiva sú prítomné v hmotnostnom pomere asi

10:1 až asi 1:10. Napučiavajúci polymér je taký polymér, ktorý po umiestnený do vodného média absorbuje vodu a napučiava. Erodovateľný polymér je tu charakterizovaný ako polymér, ktorý sa po umiestnení do vodného média z povrchu tablety alebo pelety postupne smerom dovnútra rozpúšťa alebo disperguje v médiu.

V príbuznom prevedení polymér ani nenapučiava ani nepodlieha erózii ako je popísané vyššie, ale ako obal na tablete alebo pelete obsahujúcej liečivo má schopnosti predlžovať uvoľňovanie liečiva. Takýto polymér sa prednostne používa v kombinácii s polymérom rozpustným vo vode, takže keď sa obalená tableta alebo peleta vloží do vodného média, obal sa stane pórovitým a umožní pomalé uvoľňovanie liečiva.

Preferované polyméry sú etylcelulóza a polyméry a kopolyméry kyseliny akrylovej, kyseliny metakrylovej alebo ich esterov. Prvá frakcia liečiva sa prednostne nachádza vo veľkom počte pevných peliet veľkostne podobných peletám, ktoré obsahujú druhú frakciu liečiva. Avšak nemajú obal alebo majú obal, ktorý neumožňuje trvalé uvoľňovanie liečiva. Opäť tam, kde je liečivo iné ako celecoxib, je množstvo liečiva v každej z frakcií terapeuticky ekvivalentné asi 10 mg až asi 400 mg celecoxibu.

Poskytuje sa takisto postup pri liečení zdravotného stavu alebo poruchy, kde je indikovaná liečba inhibítorom COX-2, ktorá pozostáva z podávania jednej alebo viac dávok zloženia vynálezu, väčšinou 1 až asi 4 dávok, jedenkrát za deň.

Poskytuje sa takisto metóda použitia zloženia vynálezu vo výrobe lieku, ktorý je výhodný v liečbe a/alebo profylaxii stavu alebo poruchy sprostredkovanej COX-2, predovšetkým takého stavu alebo poruchy, kde je požadovaná alebo nutná kombinácia rýchleho nástupu a dlhého trvania terapeutického účinku.

Ďalšie charakteristiky tohto vynálezu budú sčasti zrejmé a sčasti bude na ne ďalej poukázané.

Pojem „ perorálne podávanie“ v tomto dokumente zahŕňa všetky formy podávania terapeutickej látky alebo jej zloženia nejakému subjektu, pri ktorom je táto látka alebo zloženie podané do úst tohto subjektu, či už je táto látka alebo zloženie prehltnuté alebo nie. Preto „perorálne podávanie“ zahŕňa podávanie do úst a pod jazyk, ako aj do pažeráka. Absorpcia tejto látky môže nastať v hociktorej časti alebo častiach tráviaceho traktu, vrátane úst, pažeráka, žalúdka, dvanástnika, ilea a hrubého čreva.

Pojem „ perorálne podávateľný“ v tomto dokumente znamená vhodný na perorálne podávanie.

Subjekt, ktorému možno podať terapeutickú látku alebo jej zloženie, v tomto dokumente zahŕňa ľudského pacienta oboch pohlaví a v akomkoľvek veku a takisto zahŕňa akékoľvek zviera, predovšetkým domáce zviera alebo zviera- spoločníka, pre názornosť mačku, psa alebo koňa.

Pojem „dávka“ v tomto dokumente znamená časť farmaceutického zloženia, ktoré obsahuje množstvo terapeutickej látky, v tomto prípade selektívneho inhibičného liečiva COX-2, vhodné pre jedno perorálne podanie, ktoré poskytuje terapeutický účinok. Typicky jedna dávka alebo malá pluralita ( až do asi 4) dávok poskytuje dostatočné množstvo tejto látky, ktoré vedie k požadovanému účinku.

Pojem „ prítomný v pevných časticiach“ , ako sa používa pre liečivo, v tomto dokumente zahŕňa zloženia, v ktorých sa pevné častice skladajú hlavne z tohto liečiva a zloženia, v ktorých pevné častice obsahujú toto liečivo v dokonalej zmesi s jednou alebo viacerými inými zložkami. Medzi tieto iné zložky môže patriť jedna alebo viacero terapeutických látok, ktoré sú iné ako selektívne inhibičné liečivo

COX-2 a/alebo jedna alebo viacero farmaceutický prijateľných pomocných látok.

Pojmy riadené uvoľňovanie, pomalé uvoľňovanie, programované uvoľňovanie, časované uvoľňovanie, impulzové uvoľňovanie, trvalé uvoľňovanie a predĺžené uvoľňovanie vo vzťahu k časticiam alebo zloženiam majú v tomto dokumente významy ako poskytujú hore uvedené odkazy. Medzi vhodné postupy pri príprave častíc s riadeným uvoľňovaním, pomalým uvoľňovaním, programovaným uvoľňovaním, časovaným uvoľňovaním, impulzovým uvoľňovaním, trvalým uvoľňovaním a predĺženým uvoľňovaním celecoxibu, ktorý je výhodný v zloženiach tohto vynálezu, patria tie, ktoré sú zverejnené pre ďalšie liečivá vo vyššie uvedených odkazoch.

Pojem „ pomocná látka“ znamená v tomto dokumente akúkoľvek substanciu, nie samotnú terapeutickú látku, ktorá sa použije ako nosič alebo vehikulum na dodanie terapeutickej látky subjektu, alebo ktorá sa pridá do farmaceutického zloženia na zlepšenie jeho manipulácie, skladovania, rozpadu, rozptýlenia, rozpustenia, uvoľnenia alebo jeho organoleptických vlastností, alebo na umožnenie alebo uľahčenie formovania jednej dávky tohto zloženia do oddeleného produktu, ako je tobolka alebo tableta vhodná na perorálne podávanie. Medzi pomocné látky môžu patriť, pre názornosť a nie obmedzenie, plnivá, rozvoľňovadlá, spojivá, adhezíva, vlhčivá, polyméry, mazadlá, klzadlá, substancie pridané na maskovanie alebo pôsobenie proti nepríjemnej chuti alebo zápachu, príchute, farbivá, vonné látky a substancie pridané na zlepšenie vzhľadu zloženia.

Pojem „ v podstate homogénny“ , pokiaľ ide o farmaceutické zloženie , ktoré obsahuje niekoľko zložiek , znamená, že tieto zložky sú dostatočne zmiešané tak, že sa jednotlivé zložky nevyskytujú ako oddelené vrstvy a netvoria v zložení koncentračné gradienty.

Nové farmaceutické zloženia podľa tohto vynálezu obsahujú jednu alebo viac perorálne podávateľných dávok. Každá dávka obsahuje selektívny inhibítor COX-2 s nízkou rozpustnosťou vo vode, pre názornosť celecoxib v terapeuticky účinnom celkovom množstve asi 20 mg až asi 800 mg, rozdelený do dvoch asi 10 mg až asi 400 mg frakcií, ako je tu popísané. Kde je liečivo iné ako celecoxib, je množstvo liečiva v prvej a druhej frakcii terapeuticky ekvivalentné asi 10 mg až asi 400 mg celecoxibu.

Zloženia tohto vynálezu obsahujú jednu alebo viacero perorálne podávateľných dávok . Každá dávka obsahuje liečivo v terapeuticky účinnom množstve, ktoré je prednostne asi 5 mg až asi 1000 mg, lepšie asi 10 mg až asi 1000 mg.

Rozumie sa, že terapeuticky účinné množstvo liečiva so selektívnym inhibičným účinkom na COX-2 pre subjekt je závislé inter alia. na telesnej hmotnosti tohto subjektu. Napr. kde je liečivom celecoxib a subjektom dieťa alebo malé zviera (napr. pes), množstvo celecoxibu, relatívne nízke v preferovanom rozpätí od asi 10 mg do asi 1000 mg, pravdepodobne poskytne sérové koncentrácie odpovedajúce terapeutickej účinnosti. Kde je subjektom dospelý človek alebo veľké zviera (napr. kôň), na dosiahnutie takýchto sérových koncentrácií celecoxibu budú pravdepodobne potrebné dávky obsahujúce relatívne väčšie množstvo celecoxibu.

Pre dospelého je terapeuticky účinné množstvo celecoxibu na dávku v zložení tohto vynálezu väčšinou asi 50 mg až asi 400 mg. Obzvlášť preferované množstvá celecoxibu na dávku sú 100 mg až asi 200 mg, napr. asi 100 mg alebo asi 200 mg.

Čo sa týka ďalších liečiv so selektívnym inhibičným účinkom na COX-2, množstvo liečiva na dávku môže byť v rozpätí, o ktorom sa vie, že je terapeuticky účinné pre takéto liečivo. Prednostne je množstvo na dávku v rozpätí, ktoré je terapeuticky ekvivalentné celecoxibu v rozpätiach dávok vyššie uvedených.

V jednom prevedení je prvá frakcia liečiva, ktorá poskytuje okamžité uvoľnenie liečiva, v zložení vynálezu vo forme častíc s veľkosťou D₅₀ menšou ako asi 5 pm a prednostne s veľkosťou D₉₀ menšou ako asi 5 pm.

V inom prevedení majú častice s okamžitým uvoľnením liečiva veľkosť D₉₀menšiu ako asi 1 pm. V tomto prevedení sú v podstate všetky častice nanočastice, t.j. pevné častice s priemerom menším ako 1 pm v najdlhšom rozmere častice. V takýchto časticiach sa môže liečivo nachádzať samotné alebo v dokonalej zmesi s jednou alebo viac pomocnými látkami.

Účinky na farmakokinetické vlastnosti, ktoré má zmenšenie veľkosti častíc z mikročasticového rozpätia (priemer väčší ako 1 pm) na nanočasticové rozpätie veľkostí, nemožno pre žiadne určité liečivo alebo skupinu liečiv spravidla predpovedať. Podľa tohto vynálezu vykazuje selektívny inhibítor COX-2 s nízkou rozpustnosťou vo vode, pre názornosť celecoxib, v nanočasticovej forme vyššiu C_max, kratší T_max a/alebo kratší čas dosiahnutia prahovej koncentrácie ako rovnaké liečivo v mikročasticovej forme s veľkosťou častíc D₉₀ väčšou ako asi 5 pm.

Ak berieme do úvahy len nanočasticovú zložku zloženia tohto prevedenia vynálezu, je priemerná veľkosť častíc prednostne asi 100 nm až asi 900 nm, napr. asi 200 nm až asi 400 nm alebo asi 500 nm až asi 900 nm. Liečivo v nanočasticiach môže byť v kryštalickej alebo amorfnej forme. Postupy na prípravu nanočastíc, ktoré zahŕňajú mletie a drtenie, dávajú liečivo charakteristicky v kryštalickej forme, zatiaľčo postupy, ktoré zahŕňajú precipitáciu/vyzrážanie z roztoku, poskytujú liečivo v amorfnej forme.

V jednom prevedení majú nanočastice liečiva na povrchu adsorbovanú povrch modifikujúcu látku. V inom prevedení sú nanočastice liečiva obsiahnuté v matrici z polyméru. Prednostne sú prítomné pomocné látky, najmä vo vode rozpustné plnivo a vlhčivo. Takéto vo vode rozpustné plnivo a vlhčivo pravdepodobne napomáha rozptýleniu a rozpusteniu liečiva po požití zloženia. Dáva sa prednosť prítomnosti oboch.

Nanočastice, ktoré obsahujú alebo sa v podstate skladajú zo selektívneho inhibítora COX-2 s nízkou rozpustnosťou vo vode, možno pripraviť podľa akéhokoľvek už použitého postupu na prípravu iných vo vode slabo rozpustných liečiv v nanočasticovej forme. Vhodné postupy, bez obmedzenia, sú pre názornosť zverejnené pre takéto ďalšie liečivá vo vyššie uvedených odkazoch.

V inom prevedení je prvá frakcia selektívneho inhibítora COX-2, ktorá poskytuje okamžité uvoľnenie liečiva, v zložení vynálezu v roztoku vo farmaceutický prijateľnom rozpúšťadle. Polyetylénglykol, napr. polyetylénglykol s priemernou molekulovou hmotnosťou asi 400 (PEG-400), sa ukázal byť vhodné rozpúšťadlo, buď samotný alebo v zmesi s vodou. Názorne zmes 2 dielov PEG-400 na 1 diel vody sa ukázala byť výhodné rozpúšťadlo pre perorálne podávateľný roztok celecoxibu. Podľa tohto vynálezu vykazuje perorálne podávaný selektívny inhibítor COX-2 v rozpustenej forme vyššiu C_max, kratší T_max a/alebo kratší čas dosiahnutia prahovej koncentrácie ako rovnaké liečivo v iných perorálne podávaných formách doposiaľ zhodnotených.

Hoci sa roztok selektívneho inhibítora COX-2 môže subjektu poskytnúť v kvapalnej forme ako jeden celok, alternatívne ho možno dať v predmeranej dávkovanej forme napr. ako mäkké tobolky. Podľa voľby možno do roztoku pridať farmaceutický prijateľné želatinačné činidlo k tvorbe gélu. Softgels alebo gelcaps, mäkké tobolky obsahujúce gel, sú preto pre zloženia vynálezu vhodnými liekovými formami.

Pri perorálnom podávaní dospelému človeku nalačno vykazuje 100 mg dávka zloženia vynálezu T_max prednostne kratší ako asi 1,5 hodín, lepšie kratší ako asi 1 hod a najlepšie kratší ako asi 0,75 hod, aC_max najmenej asi 100 ng/ml, lepšie najmenej asi 200 ng/ml. Zloženie celecoxibu podľa tohto vynálezu spravidla poskytuje koncentráciu celecoxibu v krvnom sére najmenej asi 50 ng/ml do 30 minút od perorálneho podania; prednostné zloženia dosahujú takúto koncentráciu o

2] asi 15 minút. Tento včasný nárast koncentrácie v krvnom sére pravdepodobne súvisí s rýchlym nástupom terapeutického účinku dosiahnutého zloženiami tohto vynálezu.

Okrem prvej frakcie selektívneho inhibítora COX-2, ktorá poskytuje okamžité uvoľnenie liečiva, ako je vysvetlené vyššie, obsahuje ďalej zloženie vynálezu druhú frakciu liečiva s riadeným, pomalým, programovaným, časovaným, impulzovým, trvalým alebo predĺženým uvoľňovaním. V jednom prevedení obsahuje táto frakcia mikročastice selektívneho inhibítora COX-2 s veľkosťou častíc D90 väčšou ako asi 25 pm. Prednostne je veľkosť častíc D₉₀ tejto frakcie asi 25 pm až asi 200 pm, lepšie asi 25 pm až asi 100 pm, napr. asi 40 pm až asi 75 pm.

Primárne častice vytvárané napr. mletím alebo drvením alebo precipitáciou z roztoku sa môžu zhlukovať do sekundárnych častíc. Termín veľkosť častíc, ako sa tu používa, sa vzťahuje na veľkosť primárnych častíc v najdlhšom rozmere, pokiaľ to kontext nevyžaduje inak.

Pomocné látky sú prednostne v spojení s primárnymi mikročasticami alebo sú v nich prítomné.Tieto pomocné látky zahŕňajú prednostne plnivo rozpustné vo vode alebo vlhčivo alebo obe.

V inom prevedení je druhá frakcia selektívneho inhibítora COX-2 vo forme častíc akejkoľvek vhodnej veľkosti, akú majú častice s riadeným, pomalým, programovaným, časovaným, impulzovým, trvalým älebo predĺženým uvoľňovaním liečiva pripravené hociktorým postupom zverejneným pre liečivá vo vyššie uvedených odkazoch, pričom je takýto postup podľa potreby prispôsobený špecifickým vlastnostiam konkrétneho liečiva.

Častice obsahujúce druhú frakciu selektívneho inhibítora COX-2 môžu byť podľa voľby rozptýlené ako suspenzia v kvapalnom plnive. V jednom prevedení vynálezu sú častice obsahujúce druhú frakciu liečiva v stabilnej suspenzii v matricovom roztoku, ktorý obsahuje prvú frakciu liečiva. Táto suspenzia sa môže dať subjektu v kvapalnej forme ako jeden celok alebo v ’predmeranej dávkovanej forme napr. ako mäkké tobolky, podľa voľby ako vyššie popísané softgels alebo gelcaps.

Pri perorálnom podávaní dospelému človeku nalačno vykazuje 100 mg dávka zloženia vynálezu T_1/2 prednostne najmenej asi 9 hod, lepšie najmenej asi 12 hod a najlepšie najmenej asi 15 hod. T|_/2 je prednostne taký, aby udržiaval sérovú koncentráciu selektívneho inhibítora COX-2 nad prahom pre terapeutický účinok po dobu asi 18 hod, lepšie po dobu asi 24 hod po podaní. Napr. kde je liečivom celecoxib, je T_!/2 prednostne taký, aby udržiaval sérovú koncentráciu najmenej asi 50 ng/ml, lepšie najmenej asi 100 ng/ml po dobu asi 18 hod, lepšie po dobu asi 24 hod po podaní. Toto udržiavanie sérovej koncentrácie pravdepodobne súvisí s dlhým trvaním terapeutického účinku dosiahnutým perorálnym podaním jednej dávky zloženia tohto vynálezu. Predovšetkým sa predpokladá, že práve toto udržiavanie sérovej koncentrácie umožňuje pre prednostné zloženia vynálezu režim podávania jedenkrát za deň.

Jedno prevedenie vynálezu je farmaceutické zloženie obsahujúce jednu alebo viac perorálne podávateľných dávok, z ktorých každá obsahuje prvú frakciu selektívneho inhibítora COX-2, prednostne celecoxib, vo forme okamžitého uvoľnenia v množstve asi 10 mg až asi 400 mg, a druhú frakciu liečiva s riadeným, pomalým, programovaným, časovaným, impulzovým, trvalým alebo predĺženým uvoľňovaním v množstve asi 10 mg až asi 400 mg. Toto zloženie poskytuje pri jednom podaní jednej až asi štyroch dávok subjektu (a) C_max vyššiu ako asi 100 ng/ml, (b) čas dosiahnutia prahovej koncentrácie pre terapeutický účinok nie dlhší ako asi 30 minút a (c) T_1/2 dlhší ako asi 9 hod.

Prednostné celecoxibové zloženie poskytuje pri jednom podaní jednej až asi štyroch dávok subjektu (a) C_max vyššiu ako asi 200 ng/ml, (b) T_max kratší ako asi 90 minút, prednostne kratší ako asi 60 minút, (c) koncentráciu v krvnom sére najmenej 50 ng/ml, prednostne najmenej 100 ng/ml do asi 15 minút po takomto podaní a (d) T_1/2 také, že sa sérová koncentrácia udrží nad asi 50 ng/ml, prednostne nad asi 100 ng/ml po dobu najmenej 18 hod, prednostne po dobu asi 24 hod po takomto podaní. Preferuje sa, keď koncentrácia v krvnom sére klesne na nízku hladinu po asi 24 hod alebo krátko po 24 hod od podania, inými slovami, keď zloženie poskytuje čas klírensu pre liečivo odpovedajúci podávaniu jedenkrát za deň.

Prednostné zloženie má farmakokinetické vlastnosti postačujúce k tomu, aby poskytli rýchly nástup terapeutického účinku do asi 1 hod a trvanie terapeutického účinku asi 24 hod po jeho perorálnom podaní subjektu s poruchou sprostredkovanou COX-2.

Obzvlášť preferované zloženie má prvú frakciu liečiva vo forme okamžitého uvoľnenia a druhú frakciu liečiva s impulzovým uvoľňovaním, ktorá uvoľní impulz liečiva asi 8 až asi 12 hod po podaní. Takéto zloženie má obzvláštne použitie v liečbe ochorení, ako je osteoartritída. Podávanie takéhoto zloženia večer pred spánkom poskytne rýchly nástup úľavy od bolesti a umožní spánok bez bolesti. Uvoľnenie impulzu liečiva je načasované tak, aby sa poskytlo zmiernenie rannej stuhlosti.

Váhový pomer prvej a druhej frakcie liečiva v zložení vynálezu je asi 1:10 až asi 10:1, prednostne asi 1:5 až asi 5:1, napr. asi 1:1 alebo asi 1:2.

Patentová a iná literatúra týkajúca sa zložení liečiva v nanočasticovej forme uvádza, že vo všeobecnosti čím menšia je veľkosť častíc liečiva, tým väčšia je výhoda v rýchlosti nástupu terapeutického účinku alebo iný farmakodynamický prospech pri pérorálnom podávaní. Napr. len nasledujúce patenty navrhujú zmenšiť veľkosť častíc na asi 400 nm alebo menej.

Vyššie uvedený U.S. patent č. 5,145,684.

Vyššie uvedený U.S. patent č. 5,298,262.

Vyššie uvedený U.S. patent č. 5,302,401.

Vyššie uvedený U.S. patent č. 5,336,507.

Vyššie uvedený U.S. patent č. 5,340,564.

Vyššie uvedený U.S. patent č. 5,346,702.

Vyššie uvedený U.S. patent č. 5,352,459.

Vyššie uvedený U.S. patent č. 5,429,824.

Vyššie uvedený U.S. patent č. 5,503,723.

Vyššie uvedený U.S. patent č. 5,510,118.

Vyššie uvedený U.S. patent č. 5,534,270.

Vyššie uvedený U.S. patent č. 5,552,160.

Vyššie uvedený U.S. patent č. 5,573,783.

Vyššie uvedený U.S. patent č. 5,585,108.

Vyššie uvedený U.S. patent č. 5,591,456.

Vyššie uvedený U.S. patent č. 5,662,883.

Vyššie uvedený U.S. patent č. 5,665,331.

Vo všeobecnosti ale čím menšia je veľkosť častíc liečiva, tým viac času na drtenie a mletie, viac energie a práce k výrobe častíc sa vyžaduje a následne sa proces stáva nákladnejším a menej efektívnym. Preto sú menšie nanočastice liečiva spravidla podstatne drahšie a náročnejšie na prácu ako väčšie nanočastice.

Prekvapujúco sme zistili, že zloženie selektívneho inhibítora COX-2 s váženým priemerom veľkostí častíc 0,45 pm až asi 5 pm ( tu uvedené ako perimikrónové zloženie a veľkosť častíc) vykazuje nástup účinku a biodostupnosť značne podobnú porovnávanému zloženiu s váženým priemerom veľkostí častíc asi 0,2 pm až asi 0,4 pm, ako bolo namerané in vitro a in vivo. Perimikrónová formulácia vyžaduje menej času na mletie a menej energie ako formulácia obsahujúca menšie nanočastice s váženým priemerom veľkostí častíc v rozpätí 0,2-0,4 pm.

Ďalej sa uvažuje o tom, že okrem ušetrenia nákladov má perimikrónová formulácia určité výhody, ktoré nemožno dosiahnuť menšími veľkosťami častíc. Napr. v situáciách, kde majú ultrajemné Častice tendeciu sa zhlukovať alebo sa nedokážu rozptýliť v tráviacej šťave, môžu o málo väčšie perimikrónové častice preukázať lepší rozptyl.

Preto v obzvlášť preferovanom prevedení tohto vynálezu sa frakcia selektívneho inhibítora COX-2 s okamžitým uvoľnením nachádza v pevných časticiach s veľkosťou D₅₀ asi 0,45 pm až asi 5 pm, pričom poskytuje značne podobnú C_max a/alebo T_max v porovnaní s inak podobným zložením s veľkosťou častíc D₅₀ vo frakcii liečiva s okamžitým uvoľnením menšou ako 0,4 pm, a/alebo podstatne väčšiu C_max a/alebo podstatne kratší T_max v porovnaní s inak podobným zložením s veľkosťou častíc D₅₀ vo frakcii liečiva s okamžitým uvoľnením väčšou ako 1 pm. '

V jednej z možností tohto prevedenia má frakcia liečiva s okamžitým uvoľnením veľkosť častíc D25 asi 0,45 pm až asi 1 pm, prednostne veľkosť častíc

D₅₀ asi 0,45 pm až asi 1 pm, napr. asi 0,5 pm až asi 0,9 pm.

Zloženie vynálezu môže byť značne homogénna hmota s dobrými tokovými vlastnosťami, napr. ako pevná látka zložená z granúl alebo častíc alebo kvpalina, alebo môže byť vo forme diskrétnych produktov, napr. toboliek alebo tabliet, každá s obsahom jednej dávky.

U zloženia, ktoré je značne homogénnou hmotou s dobrými tokovými

I vlastnosťami, možno jednotlivé dávky odmeriavať pomocou vhodného volumetrického dávkovača, napr. lyžičky alebo odmerky. Medzi vhodné hmoty s dobrými tokovými vlastnosťami, ale neobmedzuje sa na ne, patria prášky a granule. Alternatívou môže byť kvapalná suspenzia, ako je popísané vyššie. Pri príprave takejto suspenzie sa zdá byť výhodné použitie vlhčiva, ako je napr. polysorbát 80. Suspenziu možno pripraviť rozptýlením liečiva v nanočasticovej a/alebo mikročasticovej forme v kvapalnej fáze. Alternatívne môže byť liečivo vyzrážané z roztoku v rozpúšťadle napr. alkohole, prednostne v etanole. Kvapalná fáza prednostne obsahuje chuťovo príjemné vehikulum, akým je voda, sirup alebo ovocná šťava, napr. jablková šťava.

Selektívny inhibítor COX-2 môže byť akékoľvek také liečivo známe v tomto obore, vrátane, ale bez obmedzenia, zlúčenín zverejnených v patentoch a vo zverejneniach patentov na zozname dole, z ktorých každý je zapísaný v tomto dokumente prostredníctvom odkazu.

U.S. patent č. 5,344,991 Reitz & Li.

U.S. patent č. 5,380,738 Norman et al.

U.S. patent č. 5,393,790 Reitz et al.

U.S. patent č. 5,401,765 Lee.

U.S. patent č. 5,418,254 Huang & Reitz.

U.S. patent č. 5,420,343 Koszyk & Weier.

U.S. patent č. 5,434,178 Talley & Rogier.

U.S. patent č. 5,436,265 Black et al.

Vyššie úvedený U.S. patent č. 5,466,823

U.S. patent č. 5,474,995 Ducharme et al.

U.S. patent č. 5,475,018 Lee & Bertenshaw.

U.S. patent č. 5,486,534 Lee et al.

U.S. patent č. 5,510,368 Lau et al.

U.S. patent č. 5,521,213 Prasit et al.

U.S. patent č. 5,536,752 Ducharme et al.

U.S. patent č. 5,543,297 Cromlish et al.

U.S. patent č. 5,547,975 Talley et al.

U.S. patent č. 5,550,142 Ducharme et al.

U.S. patent č. 5,552,422 Gauthier et al.

U.S. patent č. 5,585,504 Desmond et al.

U.S. patent č. 5,593,992 Adams et al.

U.S. patent č. 5,596,008 Lee.

U.S. patent č. 5,604,253 Lau et al.

U.S. patent č. 5,604,260 Guay & Li.

U.S. patent č. 5,616,458 Lipský et al.

U.S. patent č. 5,616,601 Khanna et al.

U.S. patent č. 5,620,999 Weier et al.

Vyššie uvedený U.S. patent č. 5,633,272.

U.S. patent č. 5,639,780 Lau et al.

U.S. patent č. 5,643,933 Talley et al.

U.S. patent č. 5,658,903 Adams et al.

U.S. patent č. 5,668,161 Talley et al.

U.S. patent č. 5,670,510 Huang & Reitz.

U.S. patent č. 5,677,318 Lau.

U.S. patent č. 5,681,842 Dellaria & Gane.

U.S. patent č. 5,686,460 Nicolaľ et al.

U.S. patent č. 5,686,470 Weier et al.

U.S. patent č. 5,696,143 Talley et al.

U.S. patent č. 5,710,140 Ducharme et al.

U.S. patent č. 5,716,955 Adams et al.

U.S. patent č. 5,723,485 Gtingor & Teulon.

U.S. patent č. 5,739,166 Reitz et al.

U.S. patent č. 5,741,798 Lazer et al.

. patent c. 5,756,499 U.S. patent č. 5,756,529 U.S. patent č. 5,776,967 U.S. patent č. 5,783,597 U.S. patent č. 5,789,413 U.S. patent č. 5,807,873 U.S. patent č. 5,817,700 U.S. patent č. 5,830,91 1 U.S. patent č. 5,849,943 U.S. patent č. 5,859,036 U.S. patent č. 5,861,419 U.S. patent č. 5,866,596 U.S. patent č. 5,869,524 U.S. patent č. 5,869,660 U.S. patent č. 5,883,267 U.S. patent č. 5,892,053 U.S. patent č. 5,922,742 U.S. patent č. 5,929,076 U.S. patent č. 5,932,598 U.S. patent č. 5,935,990 U.S. patent č. 5,945,539 U.S. patent Č. 5,958,978 U.S. patent č. 5,968,958 U.S. patent č. 5,972,950 U.S. patente. 5,973,191 U.S. patent č. 5,981,576 U.S. patent č. 5,994,381 U.S. patent č. 6,002,014 U.S. patent č. 6,004,960 U.S. patent č. 6,005,000 U.S. patent č. 6,020,343

Adams et al.

Isakson & Talley.

Kreft et al. .

Beers & Wachter.

Black et al.

Nicolaľ^- & Teulon.

Dube et al.

Failli et al.

Atkinson & Wang.

Sartori et al.

Dube et al.

Sartori & Teulon.

Failli.

Adams et al.

Rossen et al.

Zhi et al.

Black et al.

Adams & Garigipati.

Talley et al.

Khanna et al.

Haruta et al.

Yamazaki et al.

Guay et al.

Nicolaľ & Teulon.

Mamett & Kalgutkar.

Belley et al.

Haruta et al.

Li et al.

Hopper et al.

Belley et al.

U.S. patent č. 6,020,347 DeLaszlo & Hagmann.

U.S. patent č. 6,034,256 Carter et al.

U.S. patent Č. 6,040,319 Corley et al.

U.S. patent č. 6,040,450 Davies et al.

U.S. patent č. 6,046,208 Adams et al.

U.S. patent Č. 6,046,217 Friesen et al.

U.S. patent č. 6,057,319 Black et al.

U.S. patent č. 6,063,804 De Nanteuil et al.

U.S. patent č. 6,063,807 Chabrier de Lassauniere & Broquet.

U.S. patent č. 6,071,954 LeBlanc et al.

U.S. patent č. 6,077,868 Cook et al.

U.S. patent č. 6,077,869 Sui & Wachter.

U.S. patent č. 6,083,969 Ferro et al.

U.S. patent č. 6,096,753 Spohr et al.

U.S. patent č. 6,133,292 Wang et al.

Zverejnenie Medzinárodného patentu č. WO 94/15932.

Zverejnenie Medzinárodného patentu č. WO 96/19469.

Zverejnenie Medzinárodného patentu č. WO 96/26921.

Zverejnenie Medzinárodného patentu č. WO 96/31509.

Zverejnenie Medzinárodného patentu č. WO 96/36623.

Zverejnenie Medzinárodného patentu č. WO 96/38418.

Zverejnenie Medzinárodného patentu č. WO 97/03953.

Zverejnenie Medzinárodného patentu č. WO 97/10840.

Zverejnenie Medzinárodného patentu č. WO 97/13755.

Zverejnenie Medzinárodného patentu č. WO 97/13767.

Zverejnenie Medzinárodného patentu č. WO 97/25048.

Zverejnenie Medzinárodného patentu č. WO 97/30030.

Zverejnenie Medzinárodného patentu č. WO 97/34882.

Zverejnenie Medzinárodného patentu č. WO 97/46524.

Zverejnenie Medzinárodného patentu č. WO 98/04527.

Zverejnenie Medzinárodného patentu č. WO 98/06708.

Zverejnenie Medzinárodného patentu č. WO 98/07425.

Zverejnenie Medzinárodného patentu č. WO 98/17292.

Zverejnenie Medzinárodného patentu č. WO 98/21 195.

Zverejnenie Medzinárodného patentu č. WO 98/22457.

Zverejnenie Medzinárodného patentu č. WO 98/32732.

Zverejnenie Medzinárodného patentu č. WO 98/41516.

Zverejnenie Medzinárodného patentu č. WO 98/43966.

Zverejnenie Medzinárodného patentu č. WO 98/45294.

Zverejnenie Medzinárodného patentu č. WO 98/47871.

Zverejnenie Medzinárodného patentu č. WO 99/01130.

Zverejnenie Medzinárodného patentu č. WO 99/01131.

Zverejnenie Medzinárodného patentu č. WO 99/01452.

Zverejnenie Medzinárodného patentu č. WO 99/01455.

Zverejnenie Medzinárodného patentu č. WO 99/10331.

Zverejnenie Medzinárodného patentu č. WO 99/10332.

Zverejnenie Medzinárodného patentu č. WO 99/11605.

Zverejnenie Medzinárodného patentu č. WO 99/12930.

Zverejnenie Medzinárodného patentu č. WO 99/14195.

Zverejnenie Medzinárodného patentu č. WO 99/14205.

Zverejnenie Medzinárodného patentu č. WO 99/15505.

Zverejnenie Medzinárodného patentu č. WO 99/23087.

Zverejnenie Medzinárodného patentu č. WO 99/24404.

Zverejnenie Medzinárodného patentu č. WO 99/25695.

Zverejnenie Medzinárodného patentu č. WO 99/35130.

Zverejnenie Medzinárodného patentu č. WO 99/61016.

Zverejnenie Medzinárodného patentu č. WO 99/61436.

Zverejnenie Medzinárodného patentu č. WO 99/62884.

Zverejnenie Medzinárodného patentu č. WO 99/64415.

Zverejnenie Medzinárodného patentu č. WO 00/01380.

Zverejnenie Medzinárodného patentu č. WO 00/08024.

Zverejnenie Medzinárodného patentu č. WO 00/10993.

Zverejnenie Medzinárodného patentu č. WO 00/13684.

Zverejnenie Medzinárodného patentu č. WO 00/18741.

Zverejnenie Medzinárodného patentu č. WO 00/18753.

Zverejnenie Medzinárodného patentu č. WO 00/23426.

Zverejnenie Medzinárodného patentu č. WO 00/24719.

Zverejnenie Medzinárodného patentu č. WO 00/26216.

Zverejnenie Medzinárodného patentu č. WO 00/31072.

Zverejnenie Medzinárodného patentu č. WO 00/40087.

Zverejnenie Medzinárodného patentu č. WO 00/56348.

Prihláška Európskeho patentu č. 0 799 823.

Prihláška Európskeho patentu č. 0 846 689.

Prihláška Európskeho patentu č. 0 863 134.

Prihláška Európskeho patentu č. 0 985 666.

Zloženia vynálezu sú výhodné najmä pre zlúčeniny, ktoré majú vzorec (VI):

kde R^J je metylová alebo amino skupina, R⁴ je vodík alebo alkylová alebo alkoxy skupina, X je N alebo CR⁵, kde R⁵ je vodík alebo halogén, a Y a Z sú nezávisle atómy uhlíka alebo dusíka určujúce susedné atómy v päť až šesťčlennom kruhu, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný v jednej alebo viac polohách oxo, halo, metyl alebo halometylovou skupinou. Preferovaný takýto päť až šesťčlenný kruh je cyklopentenónový, furanónový, metylpyrazolový, izoxazolový a pyridínový kruh nesubstituovaný vo viac ako jedenej polohe.

Názorne, zloženia tohto vynálezu sú vhodné pre celecoxib, deracoxib, valdecoxib, rofecoxib, 5-chlor-3-(4-metylsulfonyl)fenyl-2-(2-metyl-5py ridiny l)py ridí n, 2-(3,5-difluorfenyl)-3-[4-metylsulfonyl)fenyl]-2-cyklopenten-1 ón a kyselinu (S)-6,8-dichlor-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyrán-3-karboxylovú, najmä pre celecoxib a valdecoxib ale predovšetkým pre celecoxib.

Vynález je v tomto dokumente demonštrovaný konkrétnou zmienkou o celecoxibe a rozumie sa, že ak je to požadované, možno celecoxib v zloženiach tu popísaných úplne alebo sčasti nahradiť akýmkoľvek iným selektívnym inhibítorom COX-2 s nízkou rozpustnosťou vo vode.

Zloženia vynálezu sú výhodné v liečbe a prevencii širokého spektra porúch sprostredkovaných COX-2, vrátane ale nie výhradne porúch charakterizovaných zápalom, bolesťou a/alebo teplotou. Takéto zloženia sú obzvlášť výhodné ako protizápalové lieky, napr. v liečbe artritíd, kde je dodatočným prínosom významne menej škodlivých vedľajších účinkov ako majú zloženia konvenčných nesteroidných protizápalových liekov (NSPZL), ktorým chýba selektivita v účinku na COX-1 a COX-2. V porovnaní so zloženiami konvenčných NSPZL majú zloženia vynálezu menší potenciál gastrointestinálnej toxicity a dráždenia gastrointestinálneho traktu, vrátane vzniku ulcerácií v hornom tráviacom trakte a krvácania, menej vedľajších účinkov na obličky, napr. pokles renálnych funkcií, ktorý vedie k retencii tekutín a k exacerbácii hypertenzie, menší účinok na hemokoaguláciu, vrátane inhibície funkcie krvných doštičiek a pravdepodobne zníženú schopnosť vyvolať astmatický záchvat u astmatických pacientov citlivých na aspirín. Preto sú zloženia vynálezu obzvlášť výhodné ako alternatíva ku konvenčným NSPZL v prípade ich kontraindikácie, napr. u pacientov s peptickým vredom, gastritídou, lokálnou enteritídou, ulceróznou kolitídou, divertikulitídou alebo s recidivujúcimi gastrointestinálnymi léziami, s krvácaním do tráviaceho traktu, s poruchami koagulácie, vrátane anémie, napr. s hypoprotrombinémiou, hemofílie alebo ďalších krvácavých prejavov, s ochorením obličiek alebo u pacientov pred chirurgickým výkonom alebo užívajúcich antikoagulancia.

Zamýšľané zloženia sú výhodné v liečbe radu artritických porúch, vrátane ale nie výhradne reumatoidnej artritídy, spondyloartropatie, dnavej artritídy, osteoartritídy, systémového lupus erytematodes a juvenilnej reumatoidnej artritídy.

Takéto zloženia sú výhodné v liečbe astmy, bronchitídy, kŕčov pri menštruácii, predčasného pôrodu, tendinitíd, burzitíd, alergických neuritíd, cytomegalovírusovej infekcie, apoptózy, vrátane apoptózy vyvolanej HIV, lumbaga, ochorení pečene, vrátane hepatitíd, kožných ochorení, napr. psoriázy, ekzému, akné, popálenín, dermatitíd a poškodení spôsobených ultrafialovým žiarením, vrátane úpalu, a pooperačných zápalov, napr. po očných výkonoch pre kataraktu alebo refrakčné vady.

Takéto zloženia sú výhodné v liečbe gastrointestinálnych ochorení, napr. zápalových ochorení čriev, Crohnovej choroby, gastritídy, syndrómu dráždivého tračníku a ulceróznej kolitídy.

Takéto zloženia sú výhodné v liečbe zápalu u takých ochorení, ako sú migrenózne bolesti hlavy, nodózna periarteritída, tyroiditída, aplastická anémia, Hodgkinova choroba, sklerodermia, reumatická horúčka, DM I, ochorenia neuromuskulámych platničiek, vrátane myasténie gravis, ochorenia bielej mozgovej hmoty, vrátane roztrúsenej sklerózy, sarkoidóza, nefrotický syndróm, Behcetov syndróm, polymyozitída, gingivitída, nefritída, hypersenzitivita, opuchy po zraneniach, vrátane mozgového edému, ischémia myokardu a podobne.

Takéto zloženia sú výhodné v liečbe očných ochorení, napr. retinitídy, konjunktivitídy, retinopatií, uveitídy, očnej fotofóbie a akútneho poranenia očných tkanív.

Takéto zloženia sú výhodné v liečbe pľúcnych zápalov, napr. takých, ktoré sú spojené s vírusovými infekciami a cystickou fibrózou a v liečbe kostnej resorbcie, napr. v spojení s osteoporózou.

Takéto zloženia sú výhodné v liečbe určitých porúch centrálneho nervového systému, napr. kortikálnych demencií, vrátane Alzheimerovej choroby, neurodegenerácie a poškodenia CNS po cievnej mozgovej príhode, ischémii a poranení. Termín liečba v tomto kontexte zahŕňa čiastočné alebo úplné zastavenie progresie demencie, vrátane Alzheimerovej choroby, vaskulárnej demencie, multiinfarktovej demencie, presenilnej demencie, alkoholickej demencie a senilnej demencie.

Takéto zloženia sú výhodné v liečbe alergickej rinitídy, syndrómu respiračnej tiesne, syndrómu endotoxínového šoku a ochorení pečene.

Takéto zloženia sú výhodné v liečbe bolesti, vrátane ale nie výhradne pooperačnej bolesti, bolesti zubov, bolesti svalov a bolesti spôsobenej zhubným nádorovým ochorením. Takéto zloženia sa používajú napr. k zmierneniu bolesti, teploty a zápalu v rade stavov, vrátane reumatickej horúčky, chrípky a iných vírusových ochorení, ako je bežné prechladnutie, bolesti krížov a krku, dysmenorey, bolesti hlavy, bolesti zubov, vyvrtnutí a pomliaždenín, myozitídy, neuralgie. synovitídy, artritídy, napr. reumatoidnej artritídy, degeneratívnych ochorení kĺbov (osteoaŕtritídy), dny a ankylozujúcej spondylitídy, buŕzitídy, popálenín a rán po chirurgických a stomatologických výkonoch.

Takéto zloženia sú výhodné v liečbe a prevencii kardiovaskulárnych porúch spojených so zápalom, vrátane ochorení ciev, ochorení koronárnych artérií, aneuryziem, cievnej rejekcie, artériosklerózy, aterosklerózy, napr. aterosklerózy v srdcovom transplantáte, infarktu myokardu, embolizmu, cievnej mozgovej príhody, trombózy, napr. žilnej trombózy, angine pectoris, aj nestabilnej formy, zápalu aterosklerotických plakov v koronárnych cievach, bakteriálnych zápalov, napr. Chlamýdiových infekcií, vírusových zápalov a zápalov spojených s chirurgickými výkonmi, napr. s vkladaním cievnych štepov, vrátane bypassov na koronárnych artériách, revaskularizačných výkonov, ako je angioplastika, stentovanie, endarterektómia alebo ďalšie invazívne výkony na tepnách, žilách a kapilárach.

Takéto zloženia sú výhodné v liečbe porúch angoigenézy u pacienta, napr. k inhibícii nádorovej angiogenézy. Takéto zloženia sú výhodné v liečbe neoplázií, vrátane nádorových metastáz, oftalmologických ochorení, napr. rejekcie rohovkového štepu, očnej neovaskularizácie, sietnicovej neovaskularizácie, vrátane neovaskularizácie po poranení alebo infekcii oka, diabetickej retinopatie, makulárnej degenerácie, retrolentikulárnej fibroplázie a neovaskulámeho glaukómu, vredových chorôb, napr. vredu žalúdka, patologických ale nezhubných ochorení, ako sú hemangiómy, vrátane detských hemangiómov, angiofibrómu nazofaryngu a avaskulárnych kostných nekróz a porúch ženského pohlavného systému, napr. endometriózy.

Takéto zloženia sú výhodné v prevencii a liečbe nezhubných a zhubných nádorov a novotvarov, vrátane zhubných nádorových ochorení ako je kolorektálny karcinóm, zhubný nádor mozgu, zhubný nádor kostí, novotvarov z epitelových buniek (epitelových karcinómov) ako je karcinóm z bazálnych buniek, adenokarcinóm, zhubné nádory tráviaceho traktu, napr. karcinóm pery, karcinóm ústnej dutiny, karcinóm pažeráka, karcinóm tenkého čreva, karcinóm žalúdku, karcinóm hrubého čreva, karcinóm pečene, ďalej karcinóm močového mechúra, karcinóm pankreasu, rakovina vaječníka, karcinóm krčku maternice, karcinóm pľúc, karcinóm prsníka, karcinóm kože, napr. karcinóm zo skvamóznych a bazálnych buniek, karcinóm prostaty, renálny karcinóm a ďalšie známe zhubné novotvary z epitelových buniek. Neoplázie, v liečbe ktorých budú zloženia vynálezu pravdepodobne obzvlášť výhodné, sú zhubné nádory tráviaceho traktu, Barretov pažerák, karcinóm pečene, karcinóm močového mechúra, karcinóm pankreasu, rakovina vaječníka, karcinóm prostaty, karcinóm krčku maternice, karcinóm pľúc, karcinóm prsníka a karcinóm kože. Takéto zloženia možno taktiež použiť v liečbe fibrózy následkom rádioterapie. Takéto zloženia možno použiť v liečbe pacientov s adenomatóznymi polypmi, vrátane familiárnej adenomatóznej polypózy (FAP). Takéto zloženia možno naviac použiť v prevencii tvorby polypov u pacientov s rizikom FAP.

Takéto zloženia inhibujú kontrakcie hladkého svalstva vyvolané prostanoidmi inhibíciou ich syntézy a preto ich možno použiť v liečbe dysmenorey, predčasného pôrodu, astmy a porúch spojených s eozinofíliou . Tiež ich možno použiť predovšetkým u postmenopauzálnych žien k zníženiu kostných strát ( napr. v liečbe osteoporózy) a v liečbe glaukómu.

Zloženia vynálezu sa prednostne používajú v liečbe reumatoidnej artritídy a osteoartritídy, v liečbe bolesti všeobecne (predovšetkým po operačných výkonoch v ústnej dutine, po všeobecných operačných výkonoch, po ortopedických operáciách a pri akútnych vzplanutiach osteoartritídy), v liečbe Alzheimerovej choroby a pri chemoprevencii rakoviny hrubého čreva.

Čo sa týka liečby reumatoidnej artritídy a osteoartritídy, možno použiť zloženia vynálezu, aby bola poskytnutá denná dávka celecoxibu asi 50 mg až asi 1000 mg, prednostne asi 100 mg až asi 600 mg, lepšie asi 150 mg až asi 500 mg, ešte lepšie asi 175 mg až asi 400 mg, napr. asi 200 mg. Vhodná je denná dávka celecoxibu asi 0,7 až asi 13 mg/kg telesnej hmotnosti, prednostne asi 1,3 až asi 8 mg/kg telesnej hmotnosti, lepšie asi 2 až asi 6,7 mg/kg telesnej hmotnosti, ešte lepšie asi 2,3 až asi

5,3 mg/kg telesnej hmotnosti, napr. 2,7 mg/kg telesnej hmotnosti, ak sa podáva v zložení vynálezu. Dennú dávku možno podať v jednej až asi štyroch dávkach za deň, prednostne v jednej alebo dvoch dávkach za deň. >.

Čo sa týka liečby Alzheimerovej choroby alebo zhubných nádorov, možno použiť zloženia vynálezu, aby bola poskytnutá denná dávka celecoxibu asi 50 mg až asi 1000 mg, prednostne asi 100 mg až asi 800 mg, lepšie asi 150 mg až asi 600 mg, ešte lepšie asi 175 mg až asi 400 mg, napr. asi 400 mg. Vhodná je denná dávka celecoxibu asi 0,7 až asi 13 mg/kg telesnej hmotnosti, prednostne asi 1,3 až asi 10,7 mg/kg telesnej hmotnosti, lepšie asi 2 až asi 8 mg/kg telesnej hmotnosti, ešte lepšie asi 2,3 až asi 5,3 mg/kg telesnej hmotnosti, napr. 5,3 mg/kg telesnej hmotnosti, ak sa podáva v zložení vynálezu. Dennú dávku možno podať v jednej až asi štyroch dávkach za deň, prednostne v jednej alebo dvoch dávkach za deň.

Čo sa týka liečby bolesti, možno použiť zloženia vynálezu, aby bola poskytnutá denná dávka celecoxibu asi 50 mg až asi 1000 mg, prednostne asi 100 mg až asi 600 mg, lepšie asi 150 mg až asi 500 mg, ešte lepšie asi 175 mg až asi 400 mg, napr. asi 200 mg. Vhodná je denná dávka celecoxibu asi 0,7 až asi 13 mg/kg telesnej hmotnosti, prednostne asi 1,3 až asi 8 mg/kg telesnej' hmotnosti, lepšie asi 2 až asi

6,7 mg/kg telesnej hmotnosti, ešte lepšie asi 2,3 až asi 5,3 mg/kg telesnej hmotnosti, napr. 2,7 mg/kg telesnej hmotnosti, ak sa podáva v zložení vynálezu. Dennú dávku možno podať v jednej až asi štyroch dávkach za deň, prednostne v jednej alebo dvoch dávkach za deň. Dáva sa prednosť podávaniu rýchlosťou jedna 50 mg dávka štyrikrát za deň, jedna 100 mg dávka alebo dve 50 mg dávky dvakrát za deň alebo jedna 200 mg dávka, dve 100 mg dávky alebo štyri 50 mg dávky jedenkrát za deň.

Čo sa týka selektívnych inhibítorov COX-2 iných ako celecoxib, vhodné dávky možno vybrať pomocou patentovej literatúry uvedenej vyššie v tomto dokumente.

Okrem použitia v humánnej medicíne možno zloženia vynálezu použiť vo veterinárnej liečbe zvierat-spoločníkov, exotických zvierat, domácich zvierat a podobne, predovšetkým cicavcov. Zloženia vynálezu sú výhodné najmä v liečbe porúch sprostredkovaných COX-2 u koňov, psov a mačiek.

Tento vynález sa ďalej zameriava na terapeutický postup pri liečení stavu alebo poruchy, kde je indikovaná liečba selektívnymi inhibítormi COX-2. Tento postup pozostáva z perorálneho podávania zloženia vynálezu subjektu, ktorý ho potrebuje. K predchádzaniu, úľave alebo zlepšeniu takéhoto stavu alebo poruchy zodpovedá režim dávkovania liečbe jedenkrát alebo dvakrát za deň. Možno ho však upravovať podľa viacerých faktorov. Medzi tieto patrí somatotyp/telesný typ, vek, váha, pohlavie, strava a zdravotný stav subjektu a podstata a vážnosť poruchy. Preto sa môže aktuálne používaný režim dávkovania meniť a odlišovať od preferovaných režimov dávkovania uvedených vyššie.

Iniciálnu liečbu možno začať režimom dávkovania, ako je uvedené vyššie. Liečba obvykle pokračuje podľa potreby po obdobie niekoľkých týždňov až niekoľkých mesiacov alebo rokov, pokiaľ nie je stav alebo porucha odstránená alebo pod kontrolou. Aby sa zistila účinnosť liečby, možno subjekty, ktoré podstupujú liečbu zložením vynálezu, rutinne monitorovať akoukoľvek z metód známych v obore. Kontinuálna analýza údajov z takéhoto monitorovania umožňuje úpravu liečebného režimu počas terapie, aby sa v ktoromkoľvek časovom momente podali optimálne účinné dávky a aby bolo možné určiť dĺžku trvania liečby. Týmto spôsobom možno liečebný režim a rozvrh dávkovania racionálne upravovať v priebehu liečby tak, aby bolo podávané najnižšie množstvo zloženia vykazujúce uspokojujúcu účinnosť a aby sa s podávaním pokračovalo len tak dlho, ako je to potrebné na úspešné zvládnutie stavu alebo poruchy.

Pre rýchly nástup terapeutického účinku vykazovaný zloženiami tohto vynálezu majú tieto zloženia v liečbe akútnych porúch sprostredkovaných COX-2, predovšetkým v úľave od bolesti, určité výhody nad predchádzajúcimi formuláciami celecoxibu. Zároveň pre dlhé trvanie terapeutického účinku vykazované zloženiami tohto vynálezu majú tieto zloženia v liečbe chronických porúch sprostredkovaných COX-2, najmä kde sa požaduje podávanie jedenkrát za deň, určité výhody nad predchádzajúcimi formuláciami celecoxibu. Zloženia tohto vynálezu sú neobyčajne výhodné tam, kde sa požaduje rýchly nástup a dlhé trvanie terapeutického účinku.

Tieto zloženia možno použiť v kombinovanej liečbe s opioidmi a inými analgetikami, vrátane narkotických analgetík, antagonistov Mu receptorov, antagonistov Kappa receptorov, nenarkotických analgetík (t.j. nenávykových), inhibítorov spätného príjmu monoamínov, látok regulujúcich adenozín, derivátov kanabinoidov, antagonistov substancie P, antagonistov neurokinín-1 receptorov a blokátorov sodíkových kanálov. Preferované kombinované liečby pozostávajú z použitia zloženia vynálezu a jednej alebo viacero zlúčenín vybraných spomedzi nasledovných: aceklofenak, acemetacin, kyselina e-acetamidokapronová, acetaminofén, acetaminosalol, acetanilid, kyselina acetylsalicylová (aspirín), Sadenozylmetionín, alklofenak, alfentanil, allylprodin, alminoprofen, aloxiprin, alfaprodin, alumínium bis(acetylsalicylát), amfenak, aminochlortenoxazin, kyselina 3-amino-4-hydroxymaslová, 2-amino-4-pikolin, aminopropylon, aminopyrín, amixetrin, salicylát amónny, ampiroxikam, amtolmetin guacil, anileridín, antipyrín. antipyrín salicylát, antrafenín, apazon, bendazak, benorylát, benoxaprofén, benzpiperylon, benzydamín, benzylmorfm, bermoprofen, bezitramid, a-bisabolol, bromfenak, p-bromacetanilid, acetát kyseliny 5-bromsalicylovej, bromsaligenin, bucetin, kyselina bukloxová, bukolom, bufexamak, bumadizon, buprenorfin, butacetin, butibufen, butofanol, kalcium acetylsalicylát, karbamazepin, karbifen, karprofen, karsalam, chlórbutanol, chlórtenoxazin, cholin salicylát, cinchofen, cinmetacin, ciramadol, klidanac, klometacin, klonitazen, klonixin, klopirak, klov, kodeín, kodeín metyl bromid, kodeín fosfát, kodeín sulfát, kropropamid, krotetamid, dezomorfín, dexoxadrol, dextromoramid, dezocin, diampromid, diklofenak sodný, difenamizol, difenpiramid, diflunizal, dihydrokodeín, dihydrokodeinon enol acetát, dihydromorfin, dihydroxyalumínium acetylsalicylát, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetyltiambutén, dioxafetyl butyrát, dipipanon, diprocetyl, dipyron, ditazol, droxikam, emorfazon, kyselina enfenamová, epirizol, eptazocin, etersalat, etenzamid, etoheptazin, etoxazén, etylmetyltiambutén, etylmorfm, etodolak, etofenamát, etonitazén, eugenol, felbinak, fenbufén, kyselina fenklozová, fendosal, fenoprofen, fentanyl, fentiazak, fepradinol, feprazon,floktafenin, kyselina flufenamová, flunoxaprofen, fluoreson, flupirtin, fluproquazon, flurbiprofen, fosfosal, kyselina gentisová, glafenin, glukametacin, glykol salicylát, guaiazulén, hydrokodón, hydromorfón, hydroxypetidín, ibufenak, ibuprofen, ibuproxam, imidazol salicylát. indometacin, indoprofen, izofezolak, izoladol, izometadon, izonixin, izoxepak, izoxikam, ketobemidon, ketoprofen, ketorolak, /?-laktofenetid, lefetamín, levorfanol, lofentanil, lonazolak, lornoxikam, loxoprofen, lyzín acetylsalicylát, magnézium acetylsalicylát, kyselina meklofenamová, kyselina mefenamová, meperidín, meptazinol, mesalamín, metazocin, metadon hydrochlorid, metotrimeprazin, kyselina metiazinová, metofolin, metopon, mofebutazon, mofezolak, morazon, morfín, morfín hydrochlorid, morfín sulfát, morfolín salicylát, myrofin, nabumeton, nalbufin, 1-nafty 1 salicylát, naproxen, narcein, nefopam, nikomorfín, nifenazon, kyselina niflumová, nimesulid, 5'-nitro-2'-propoxyacetanilid, norlevorfanol, normetadon,normorfín, norpipanon, olsalazin, ópium, oxaceprol, oxametacin, oxaprozin, oxykodon, oxymorfon, oxyfenbutazon, papaveretum, paranylin. parsalmid,pentazocin, perisoxal, fenacetín, fenadoxon, fenazocin, fenazopyridin hydrochlorid, fenokol, fenoperidin, fenopyrazon, fenyl acetylsalicylát, fenylbutazon, fenyl salicylát, fenyramidol, piketoprofen, piminodin, pipebuzon, piperylon, piprofen, pirazolak, piritramid, piroxikam, pranoprofen, proglumetacin, proheptazin, promedol, propacetamol, propiram, propoxyfén, propyfenazon, proquazon, kyselina protizinová, ramifenazon, remifentanil, rimazolium metilsulfát, salacetamid, salicin, salicylamid, kyselina salicylamid o-octová, kyselina salicylsulfurová, salsalt, salverin, simetrid, salicylát sodný, sufentanil, sulfasalazin, sulindak, superoxid dismutáza, suprofen, suxibuzon, talniflumat, tenidap, tenoxikam, terofenamat, tetrandrin, tiazolinobutazon, kyselina tiaprofenová, tiaramid, tilidín, tinoridín. kyselina tolfenamová, tolmetin, tramadol, tropesin, viminol, xenbucin, ximoprofén, zaltoprofén a zomepirak ( pozri Merckov Index, 12.vydanie (1996), Therapeutic Category and Biological Activity Index (Index terapeutických kategórií a biologickej aktivity), zoznamy s nadpismi “Analgetiká”, “Protizápalové” a “Antipyretiká”).

Zvlášť preferované kombinované terapie pozostávajú z používania zloženia vynálezu s opiátovou zlúčeninou, najmä ak je týmto opiátom kodeín, meperidín, rnorfín alebo ich deriváty.

Zlúčenina, ktorá sa má podávať v kombinácii so selektívnym inhibítorom COX2, môže byť formulovaná oddelene od tohto liečiva alebo spolu s týmto liečivom v zložení vynálezu. Kde sa selektívny inhibítor COX-2 formuluje spolu s druhým liečivom, napr. opiátom, môže byť toto liečivo formulované vo forme pre okamžité uvoľnenie, rýchly nástup účinku, trvalé uvoľňovanie alebo pre dvojité uvoľňovanie.

Jednotlivú dávku obsahujúcu určité množstvo selektívneho inhibítora COX-2, prednostne celecoxib, možno vybrať tak, aby bola prispôsobená akejkoľvek požadovanej frekvencii podávania lieku k dosiahnutiu špecifikovanej dennej dávky. Denná dávka, frekvencia podávania lieku a teda výber primeranej jednotlivej dávky, závisí na veľa faktoroch, vrátane veku, hmotnosti, pohlavia a zdravotného stavu subjektu a na povahe a závažnosti stavu alebo poruchy, a preto môžu byť značne rozdielne.

Zloženie prednostne obsahuje z hmotnosti asi 1% až asi 95%, prednostne asi 10% až asi 90%, lepšie asi 25% až asi 85%, a ešte lepšie asi 30% až asi 80% selektívneho inhibítora COX-2.

Zloženie vynálezu sa prednostne vyrába vo forme diskrétnych dávok, z ktorých každá obsahuje predurčené množstvo selektívneho inhibítora COX-2, napr. tabliet, piluliek, tvrdých alebo mäkkých toboliek, lozenges, sáčkov, voľného prášku, granulí, suspenzie, elixíru alebo v inej tekutej forme alebo v akejkoľvek inej forme primerane prispôsobenej perorálnemu podávaniu. Tablety, pilulky a pod. dodatočne možno pripraviť s alebo bez poťahovania.

Medzi zloženia vhodné pre podávanie do úst. a pod jazyk patria napr. lozenges, ktoré obsahujú selektívny inhibítor COX-2 v ochutenom základe, ako je napr. sacharóza a akácia alebo tragant, a pastilky, ktoré obsahujú liečivo v inertnom základe, ako napr. želatíne a glyceríne alebo sacharóze a akácii.

Medzi kvapalné liekové formy pre perorálne podávanie patria farmaceutický prijateľné suspenzie, sirupy a elixíre, ktoré obsahujú inertné riedidlá v tomto obore bežné, ako je napr. voda. Takéto zloženia môžu taktiež obsahovať napr. vlhčivá, emulgátory a suspenzačné činidlá a sladidlá, aromatizačné prostriedky a vône.

Pomocné látky výhodné v zloženiach tohto vynálezu môžu byť kvapaliny, polotuhé a tuhé látky albo ich kombinácie. Zloženia vynálezu obsahujúce pomocné látky možno pripraviť akoukoľvek vhodnou farmaceutickou metódou, ktorá zahŕňa krok spájania jednej alebo viac pomocných látok so selektívnym inhibítorom COX2 v kombinácii, v ktorej je liečivo v rozpustenej, suspendovanej,nanočasticovej, mikročasticovej forme alebo vo forme riadeného, pomalého, programovaného,časovaného, impulzového, trvalého alebo predĺženého uvoľňovania. Všeobecne sa takéto zloženia pripravujú dobrým premiešaním liečiva s kvapalnou látkou a/alebo s jemne deleným plnivom a v prípade potreby enkapsuláciou alebo tvarovaním produktu. Ňapr. tablety možno pripraviť lisovaním alebo liatím prášku alebo granúl, ktoré obsahujú liečivo spolu s jednou alebo viacerými pomocnými látkami. Lisované tablety možno pripraviť vo vhodnom zariadení lisovaním zloženia s dobrými tokovými vlastnosťami, ako je prášok alebo granule, obsahujúceho liečivo zmiešané s jedným alebo viac spojivom(mi), mazadlom(mi), inertným plnivom(mi), vlhčivom(mi) a/alebo dispergačným prostriedkom(mi). Liate tablety možno pripraviť vo vhodnom zariadení liatím práškovitej zmesi zvlhčenej inertným kvapalným plnivom.

Zloženia vynálezu charakteristicky obsahujú selektívny inhibítor COX-2 v požadovanom množstve zmiešaný s jednou alebo viacerými pomocnými látkami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z farmaceutický prijateľných plnív, rozvoľňovadiel, spojív, adhezív, vlhčív, mazadiel a klzadiel (antiadhezív). Naviac môžu nanočastice, mikročastice a/alebo častice s riadeným, pomalým, programovaným,časovaným, impulzovým, trvalým alebo predĺženým uvoľňovaním liečiva, ak sú prítomné, podľa voľby obsahovať jeden alebo viac matricových polymérov a/alebo povrchových modifikátorov. Častice liečiva môžu byť zlúčené do peliet potiahnutých obalom, ktorý liečivu dáva vlastnosti riadeného, pomalého, programovaného, časovaného, impulzového, trvalého a predĺženého uvoľňovania.

Vďaka výberu a kombinovaniu pomocných látok možno poskytnúť zloženia s lepšími vlastnosťami, napr. účinnosťou, biologickou dostupnosťou, klírensovým časom, stabilitou, kompatibilnosťou liečiva a pomocných látok, bezpečnosťou, profilom rozpúšťania, profilom rozpadu a/alebo inými farmakokinetickými, chemickými a/alebo fyzikálnymi vlastnosťami. Kde je zloženie formulované ako tableta, kombinácia vybraných pomocných látok dáva tablety, ktoré môžu vykazovať zlepšenie, napr. profilu rozpúšťania, tvrdosti, pevnosti v tlaku a/alebo friability (odporu proti odieraniu).

Zloženia tohto vynálezu podľa voľby obsahujú jedno alebo viacero farmaceutický prijateľných plnív ako pomocných látok. Medzi vhodné plnivá pre názornosť patria, buď jednotlivo alebo v kombinácii, laktóza, vrátane bezvodej laktózy a laktózy monohydrátu; škroby, vrátane priamo lisovateľného škrobu a hydrolizovaných škrobov ( napr. Cetulab™ aEmdex™); manitol; sorbitol; xylitol; dextróza ( napr. Cerelose™ 2000) adextróza monohydrát; dihydrogenfosforečnan vápenatý dihydrát; plnivá na báze sacharózy; cukrárenský cukor; jednosýtny síran vápenatý monohydrát, síran vápenatý dihydrát, granulovaný laktát vápenatý trihydrát; dextráty; inozitol; hydrolizované obilné pevné látky; amylóza; celulózy vrátane mikrokryštalickej celulózy, potravinárskych zdrojov aa amorfnej celulózy ( napr. Rexcel™) a práškovej celulózy ;uhličitan vápenatý; glycín; bentonit; polyvinylpyrolidon; a pod. Takéto plnivá, ak sú prítomné, tvoria celkovo od asi 5% do asi 99%, prednostne od asi 10% do asi 85% a lepšie od asi 20% do asi 80% celkovej váhy tohto zloženia. Vybrané plnivo alebo plnivá prednostne vykazujú vhodné tokové vlastnosti , a tam, kde sú požadované tablety, lisovateľnosť.

Laktóza a mikrokryštalická celulóza, buď jednotlivo alebo v kombinácii, sú prednostné plnivá. Obidve plnivá sú chemicky kompatibilné s celecoxibom. Extragranulárna mikrokryštalická celulóza ( to znamená, mikrokryštalická celulóza pridaná do vlhkého granulovaného zloženia po sušení) sa môže použiť na zlepšenie tvrdosti ( pri tabletách) a/alebo na zlepšenie času rozpadu. Laktóza, najmä laktóza monohydrát, je obzvlášť prednostnou. Pre laktózu je typické, že poskytuje zloženiam vhodnú rýchlosť uvoľňovania celecoxibu, stabilitu, dobré tokové vlastnosti pred lisovaním a/alebo dobrú odolnosť voči zvlhnutiu pri relatívne nízkych nákladoch na plnivo. Poskytuje substrát s vysokou hustotou , ktorý počas granulácie pomáha zhutňovaniu ( ak je použitá vlhká granulácia), a preto zlepšuje tokové vlastnosti zmesi.

Zloženia tohto vynálezu podľa . voľby obsahujú jedno alebo viacero farmaceutický prijateľných rozvoľňovadiel ako pomocné látky, obzvlášť pri tabletách. Medzi vhodné rozvoľňovadlá patria, buď jednotlivo alebo v kombinácii, škroby, vrátane Na-glykolátu škrobu ( napri Explotab ™ firmy Pen West) a predželatinovaný kukuričný škrob ( napr. National™ 1551, National ™ 1550 a Colocorn™ 1500), kaolíny ( napr. Veegum™ HV), celulózy, ako purifikovaná celulóza, mikrokryštalická celulóza, metylcelulóza, karboxymetylcelulóza a karboxymetylcelulóza sodná, kroskarmelóza sodná ( napr. Ac-Di-Sol™ firmy FMC), algináty, krospovidon a gumy ako agar, guar, lusk rohovníku , karaya, pektín a tragant.

Rozvoľňovadlá možno pridať kedykoľvek počas prípravy zloženia, najmä pred granuláciou alebo počas lubrikácie pred lisovaním. Takéto rozvoľňovadlá, ak sú prítomné, tvoria celkovo od asi 0,2 % do asi 30%, prednostne od asi 0,2% do asi 10% a lepšie od asi 0,2% do asi 5% celkovej váhy zloženia.

Kroskarmelóza sodná je prednostným rozvoľňovadlom pre rozpad tabliet alebo toboliek a, ak je prítomná, prednostne tvorí od asi 0,2% do asi 10%, lepšie od asi 0,2% do asi 7% a ešte lepšie od asi 0,2% do asi 5% celkovej váhy zloženia. Kroskarmelóza' sodná dáva granulovaným zloženiam tohto vynálezu vynikajúce schopnosti intragranulámej dezintegrácie.

Zloženia tohto vynálezu podľa voľby obsahujú jedno alebo viacero farmaceutický prijateľných spojív alebo adhezív ako pomocné látky, obzvlášť pri tabletách. Takéto spojivá aadhezíva prednostne dodávajú prášku, ktorý je tabletovaný, dostatočnú súdržnosť, aby boli umožnené bežné pracovné postupy pri spracovaní, ako napr. triedenie podľa veľkosti, lubrikácia, lisovanie a balenie, ale aby sa tablety aj rozpadali a zloženie bolo po požití absorbované. Medzi vhodné spojivá aadhezíva patria, buď jednotlivo alebo v kombinácii, akácia; tragant; sacharóza; želatína; glukóza; škroby ako napr., ale neobmedzuje sa na ne, predželatinované škroby ( napr. National™ 1551, a National ™ 1550); celulózy ako napr., ale neobmedzuje sa na ne, metylcelulóza akarmelóza sodná ( napr.

Tylose™); kyselina alginová a soli kyseliny alginovej; silikát hlinito-horečnatý; PEG; guarová guma; polysacharidové kyseliny; bentonity; povidon, napr. povidon K-15, K-3O a K-29/32; polymetakryláty; HPMC; hydroxypropylcelulóza ( napr. Klucel™); a etylcelulóza ( napr. Ethocel™). Takéto spojivá a/alebo adhezíva, ak sú prítomné, tvoria celkovo od asi 0,5% do asi 25%, prednostne od asi 0,75% do asi 15% a lepšie od asi 1% do asi 10% celkovej váhy tohto zloženia.

Zloženia tohto vynálezu podľa voľby obsahujú jedno alebo viac farmaceutický prijateľných vlhčív ako pomocné látky. Takéto vlhčivá sú prednostne vybrané k tomu, aby udržiavali selektívny inhibítor COX-2 v úzkom spojení s vodou. Je to podmienka, ktorá pravdepodobne zlepšuje biologickú dostupnosť tohto zloženia.

Medzi neobmedzený počet príkladov na detergenty, ktoré možno použiť ako vlhčivá v zloženiach tohto vynálezu, patria kvartéme amóniové zlúčeniny , napr. benzalkonium chlorid, benzetónium chlorid acetylpyridinium chlorid, dioktyl sulfosukcinát sodný, étery polyoxyetylén alkylfenylu, napr. nonoxynol 9. nonoxynol 10 a oktoxynol 9, poloxamery ( blokové kopolyméry polyoxyetylénu a polyoxypropylénu), glyceridy a oleje polyoxyetylénových mastných kyselín, napr. polyoxyetylén (8) kaprylových/kaprónových mono- a diglyceridov ( napr. Labrasol™ firmy Gattefossé), polyoxyetylénový (35) ricínový olej a polyoxyetylénový (40) hydrogenizovaný ricínový olej; alkyl étery polyoxyetylénu, napr. ketostearylový éter polyoxyetylénu (20), étery polyoxyetylénových mastných kyselín, napr. polyoxyetylén (40) stearát, estery polyoxyetylén sorbitanu, napr. polysorbát 20 a polysorbát 80 ( napr. Tween™ firmy 1CI), estery propylénglykolovej mastnej kyseliny, napr. propylénglykol laurát ( napr. Lauroglycol™ firmy Gattefossé), lauryl sulfát sodný, jeho mastné kyseliny a soli, napr. olejová kyselina, oleát sodný a oleát trietanolamín, estery glycerylovej mastnej kyseliny, napr. glyceryl monostearát, estery sorbitanu, napr. sorbitan monolaurát, sorbitan monooleát, sorbitan monopalmitát a sorbitan monostearát, tyloxapol a ich zmesi. Takéto vlhčivá, ak sú prítomné, tvoria celkovo od asi 0,25% do asi 15%, prednostne od asi 0,4% do asi 10% a lepšie od asi 0,5% do asi 5% celkovej váhy tohto zloženia.

Ako vlhčivá sú uprednostňované aniónové povrchovo aktívne látky. Obzvlášť prednostným vlhčivom je lauryl sulfát sodný. Lauryl sulfát sodný, ak je prítomný, tvorí od asi 0,25% do asi 7%, lepšie od asi 0,4% do asi 4% a ešte lepšie od asi 0,5% do asi 2% celkovej váhy tohto zloženia.

Zloženia tohto vynálezu podľa voľby obsahujú jeden alebo viacero farmaceutický prijateľných mazadiel/lubrikantov ( vrátane antiadhezív a/alebo klzadiel) ako pomocné látky. Medzi vhodné klzné látky patria, buď jednotlivo alebo v kombinácii, glyceryl behapat ( napr. Compritol™888); kyselina stearová a jej soli, vrátane stearátov magnézia, kalcia a sodíka; hydrogenované rastlinné oleje ( napr. Sterotex™); koloidný oxid kremičitý; mastenec; vosky; kyselina orthoboritá; benzoát sodný; acetát sodný; fumarát sodný; chlorid sodný; DL-leucín; PEG ( napr. Carbowax™ 4000 a Carbowax™ 6000); oleát sodný; lauryl sulfát sodný; a lauryl sulfát horečnatý. Takéto klzné látky, ak sú prítomné, predstavujú celkovo od asi 0,1% do asi 10%, prednostne od asi 0,2% do asi 8% a lepšie od asi 0,25% do asi 5% celkovej váhy tohto zloženia.

Prednostne použitým mazadlom je stearát horečnatý, napr. na zníženie trenia medzi zariadením a granulovanou zmesou počas lisovania tabliet.

Medzi vhodné antiadhezíva patria mastenec, kukuričný škrob, DL-leucín, lauryl sulfát sodný a stearáty kovov. Mastenec je prednostným antiadhezívom alebo klzadlom, ktoré sa používa napr. na zníženie lepivosti zmesi na povrchy zariadení a taktiež na zníženie statického náboja v zmesi. Mastenec, ak je prítomný, tvorí od asi 0,1% do asi 10%, lepšie od asi 0,25% do asi 5% a ešte lepšie od asi 0,5% do asi 2% celkovej váhy tohto zloženia.

Ostatné pomocné látky ako farbivá, príchute a sladidlá sú známe vo farmácii a môžu sa použiť v zloženiach tohto vynálezu. Tablety môžu byť potiahnuté, napr. enterosolventným obalom, alebo môžu byť bez obalu. Zloženia tohto vynálezu môžu ďalej obsahovať napr. pufrovacie látky.

Podľa voľby možno použiť jednu alebo viac effervescentných látok ako rozvoľňovadiel a/alebo na zlepšenie organoleptických vlastností zloženia tohto vynálezu. Ak sú v zložení tohto vynálezu prítomné , aby podporili rozpad liekovej formy, jedna alebo viac effervescentných látok sú prednostne prítomné v celkovom množstve od asi 30% do asi 75% a lepšie od asi 45% do asi 70%, napr. asi 60% váhy tohto zloženia.

Hoci môžu byť dávkované liekové formy zložení tohto vynálezu pripravené vo forme toboliek alebo tabliet, napr. priamou enkapsuláciou alebo priamym lisovaním, prednostne sú pred enkapsuláciou alebo lisovaním spracované vlhkou granuláciou. Vlhká granulácia, okrem iných účinkov, zahusťuje mleté zloženia, čo vedie k lepším tokovým vlastnostiam, lepším lisovacím vlastnostiam a jednoduchšiemu dávkovaniu alebo väčšej presnosti dávkovania týchto zložení pre enkapsuláciu alebo tabletovanie. Sekundárna veľkosť častíc po granulách (t.j. veľkosť granúl) nie je prísne kritickou, je dôležité iba to, aby priemerná veľkosť granúl bola prednostne taká, aby umožňovala vyhovujúcu manipuláciu a spracovanie a v prípade tabliet, aby dovoľovala vytvorenie priamo lisovateľnej zmesi, z ktorej sa dajú vyrobiť farmaceutický prijateľné tablety.

Požadovaná hustota po strasení a sypná hmotnosť granúl je bežne asi 0,3 g/ml až asi 1,0 g/ml.

Čo sa týka formulácií tabliet, je kompletná zmes zložiek v množstve postačujúcom na vytvorenie rovnomernej šarže tabliet spracovaná v tabletovačke zodpovedajúcej bežným výrobným parametrom pri bežnom tlaku lisovania ( napr. pri použití sily od asi 1 kN do asi 50 kN v bežnej tabletovacej matrici). Možno dosiahnuť akúkoľvek tvrdosť tabliet, ktorá bude vhodná pre manipuláciu, výrobu, skladovanie a požitie. Pre 100 mg tablety je prednostnou tvrdosť najmenej 4 kP, lepšie najmenej asi 5 kP a ešte lepšie najmenej asi 6 kP. Pre 200 mg tablety je prednostnou tvrdosť najmenej 7 kP, lepšie najmenej asi 9 kP a ešte lepšie najmenej asi 11 kP. Avšak táto zmes nemá byť lisovaná do takej miery, aby sa po vystavení žalúdočnej šťave s ťažkosťami hydratovala.

Čo sa týka formulácií tabliet, friabilita je v štandardnom teste prednostne menšia ako asi 1,0%, lepšie menšia asi ako 0,8% a ešte lepšie menšia ako asi 0,5%.

Prvá a druhá frakcia selektívneho inhibítora COX-2 môže byť formulovaná spolu napr. v jednotlivých granuliach, ktoré sú následne enkapsulované alebo lisované do tabliet. Alternatívne môže byť prvá a druhá frakcia liečiva v zložení vynálezu priestorovo oddelená. Pre názornosť môže jedna tvrdá tobolka obsahovaťoddelené granule alebo pelety, napr. obalené pelety, s obsahom liečiva vo forme okamžitého uvoľnenia alebo vo forme riadeného, pomalého, programovaného, časovaného, impulzového, trvalého alebo predĺženého uvoľňovania. Jedna tableta môže obsahovať oddelené vrstvy s obsahom liečiva vo forme okamžitého uvoľnenia alebo vo forme riadeného, pomalého, programovaného, časovaného, impulzového, trvalého alebo predĺženého uvoľňovania. Možno pripraviť napr. dvojvrstvové tablety so selektívnym inhibítorom COX-2 podobné tým, ktoré boli popísané pre naproxen vo vyššie uvedenom U.S. patente č. 5,609,884.

V obzvlášť prednostnom prevedení tohto vynálezu je druhá frakcia selektívneho inhibítora COX-2 distribuovaná v matrici predlžujúcej uvoľňovanie liečiva s obsahom HPMC s viskozitou, 2% vo vode, asi 100 až si 8000 cP. Zloženia tohto prevedenia vynálezu sú tu príznačne pomenované ako “matricové zloženia s dvojitým uvoľňovaním liečiva”. Takéto zloženia, formulované ako tablety, ktoré sú pre toto prevedenie preferovanou liekovou formou, sú tu pomenované ako “matricové tablety s dvojitým uvoľňovaním liečiva”.

Matricové zloženie vynálezu obsahuje HPMC v množstve, ktoré postačuje k predĺženiu profilu uvoľňovania selektívneho inhibítora COX-2. Takéto množstvo je typicky asi 0,1% až asi 40%, prednostne asi 5% až asi 30%, napr. asi 10% z hmotnosti zloženia. Hmotnostný pomer HPMC k druhej frakcii selektívneho inhibítora COX-2 je prednostne asi 1:1 až asi 1:12, lepšie asi 1:1 až asi 1:6.

Molekuly HPMC sa líšia v dĺžke hlavného reťazca. Toto priamo ovplyvňuje viskozitu vodnej disperzie HPMC. Viskozita sa normálne meria pri koncentrácii HPMC vo vode 2% z hmotnosti. HPMC, 2% vo vode, s viskozitou menej ako asi lOOcP možno výhodne použiť napr. ako spojivo ale schopnosť predĺžiť uvoľňovanie liečiva jej skôr chýba. O takýchto HPMC sa hovorí, že majú dobré spojovacie vlastnosti ale horšie vlastnosti trvalého uvoľňovania liečiva. Termín “spojovacie vlastnosti” sa tu vzťahuje na vhodnosť použitia ako spojiva pri výrobe tabliet vlhkou granuláciou, kde sa napr. vo vode rozpustená HPMC rozprašuje na suchý prach a ten sa granuluje. Termín “vlastnosti trvalého uvoľňovania liečiva” sa tu vzťahuje na vhodnosť použitia ako matrice predlžujúcej uvoľňovanie liečiva.

HPMC s dobrými vlastnosťami trvalého uvoľňovania liečiva sú zvyčajne príliš viskózne na to, aby mohli byť použité ako spojivá v postupe vlhkej granulácie. Podľa tohto vynálezu by HPMC použité k vytvoreniu matrice predlžujúcej uvoľňovanie liečiva v zloženiach s dvojitým uvoľňovaním celecoxibu mali mať viskozitu, 2% vo vode, asi 100 až asi 8 OOOcP, prednostne asi 1 000 až asi 8 OOOcP. napr. asi 4 OOOcP.

Molekuly HPMC sa takisto líšia v stupni substitúcie dostupných hydroxylových skupín na hlavnom reťazci metoxylovými a hydroxypropoxylovými skupinami. S rastúcou substitúciou hydroxypropoxylovými skupinami sa výsledná molekula HPMC stáva hydrofilnejšou. V matricových zloženiach tohto vynálezu s dvojitým uvoľňovaním liečiva sa dáva prednosť používaniu HPMC so substitúciou metoxylovými skupinami asi 15% až asi 35%,lepšie asi 19% až asi 30% a najlepšie asi 19% až asi 24% a hydroxypropoxylovými skupinami asi 3% až asi 15%, lepšie asi 4% až asi 12% a najlepšie asi 7% až asi 12%.

HPMC, ktoré sú relatívne hydrofilné a výhodné v zloženiach vynálezu, sú pre názornosť dostupné pod obchodnými názvami Methocel™ od firmy Dow Chemical Co. a Metolose™ od firmy Shin-Etsu Chemical Co. Medzi príklady HPMC s nízkym stupňom viskozity spravidla nevhodnej pre zloženia tohto vynálezu, okrem použitia ako spojivá, patrí Methocel™ E5, Methocel™ E15 L V, Methocel™ E50 LV, Methocel™ K100 LV a Methocel™ F50 LV, ktorých 2% vodné roztoky majú viskozitu 5cP, 15cP, 50cP, lOOcP a 50cP. Medzi príklady HPMC so strednou viskozitou patrí Methocel™ E4M a Methocel™ K4M, ktorých 2% vodné roztoky majú viskozitu 4 OOOcP. Medzi príklady HPMC s vysokou viskozitou patrí Methocel™ E10M, Methocel™ K15M a Methocel™ K100M, ktorých 2% vodné roztoky majú viskozitu 10 OOOcP, 15 OOOcP a 100 OOOcP. Rôzne produkty HPMC sú opísané v Oznámení(1997) Formulating for Controlled Release with Methocel Premium Cellulose Ethers , Dow Chemical Co.. Typ a obsah metoxylovej a hydroxypropoxylovej substitúcie pre vybrané produkty HPMC poskytuje Tab.l dole.

Tab.l Vlastnosti vybraných produktov HPMC

Methocel^IM E4MP (USP 2910)	nominálna viskozita, 2% vo vode	4 000 cP
metoxyl, %	28-30 ·
hydroxypropoxyl, %	7-12
Methocel^IM K4MP (USP 2208)	nominálna viskozita, 2% vo vode	4 000 cP
metoxyl, %	19-24
hydroxypropoxyl, %	7-12
Methocel^IM E10MP (USP 2910)	nominálna viskozita, 2% vo vode	10 000 cP
metoxyl, %	28-30
hydroxypropoxyl, %	7-12
Methocel^1M K15MP (USP 2208)	nominálna viskozita, 2% vo vode	15 000 cP
metoxyl, %	19-24
hydroxypropoxyl, %	7-12

Ilustratívna tu preferovaná HPMC s vlastnosťami predlžujúcimi uvoľňovanie liečiva je HPMC s typom substitúcie 2208, čo znamená asi 19% až asi 24% substitúciu metoxylovými skupinami a asi 7% až asi 12% substitúciu hydroxypropoxylovými skupinami, a s nominálnou viskozitou, 2% vo vode, asi 4 000 cP. Prednosť sa dáva predovšetkým funkcii “riadeného uvoľňovania”, pričom veľkosť častíc je taká, že najmenej 90% prejde sitom s veľkosťou ôk 100. Príkladom komerčne dostupného HPMC, ktorý spĺňa tieto podmienky, je Methocel™ K4M od firmy Dow Chemical Co..

Bez viazania sa na konkrétnu hypotézu o tom, ako HPMC matrica podľa tohto vynálezu poskytuje vynikajúce vlastnosti trvalého uvoľňovania liečiva, sa domnieva, že po perorálnom požití a kontakte s tráviacimi šťavami sa HPMC, ktorá sa nachádza na povrchu tablety alebo v jeho blízkosti, čiastočne hydratuje a napučí za tvorby gelovej vrstvy, pričom je účinná látka, napr. celecoxib, distribuovaná v jej trojrozmernej matrici. Ďalej sa domnieva, že táto vonkajšia trojrozmerná gelová matricová vrstva spomaľuje rozpúšťanie tablety. Ako sa vonkajšia gelová vrstva pomaly rozpúšťa, disperguje alebo eroduje, uvoľňuje sa z nej celecoxib do gastrointestinálnych štiav, odkiaľ je dostupný absorbcii. Hydratácia HPMC matrice medzitým postupuje pomaly do centra tablety umožňujúc tak ďalšie uvoľňovanie celecoxibu rovnakým spôsobom, ako už bolo hypoteticky popísané. Pretože je účinná látka v tablete a HPMC matrici distribuovaná viacmenej rovnomerene, za jednotku času sa podľa tejto neobmedzujúcej teórie môže in vivo rozpúšťaním, diespergovaním alebo eróziou vonkajších častí tablety uvoľňovať takmer konštantné množstvo účinnej látky.

Celková rýchlosť uvoľňovania liečiva a následne jeho dostupnosť závisí na rýchlosti difúzie liečiva vonkajšou gelovou vrstvou a na rýchlosti erózie tejto vrstvy tablety. Prednostne je T-90% (čas potrebný pre uvoľnenie 90% liečiva) in vivo menší ako 24 hodín, aby čas klírensu umožnil podávanie tablety jedenkrát za deň.

Matricové tablety vynálezu s dvojitým uvoľňovaním liečiva možno pripraviť napr. zlisovaním prvej granulovanej zmesi obsahujúcej selektívny inhibítor COX-2 v nanočasticovej forme s druhou granulovanou zmesou obsahujúcou selektívny inhibítor COX-2 v HPMC matrici. Prvú granulovanú zmes možno pripraviť podľa informácií poskytnutých vyššie v tomto dokumente. Druhú granulovanú zmes možno pripraviť názorne nasledujúcimi postupmi.

Do miešadla (napi^-. 60-litrového miešadla Baker Perkins) naložíme prednostne v tomto poradí laktózu, mikromletý selektívny inhibítor COX-2, mikrokryštalickú celulózu (napr. výrobok Avicel™), HPMC (napr. Methocel™ K4M) a vhodné spojivo (napr. Pharmacoat™ 603). Miešame, napr. 3 minúty.s pomalým nastavením hlavných lopatiek a rozsekávacích nožov, do vytvorenia suchej práškovitej zmesi.

Suchú práškovitú zmes za vlhka granulujeme, zvyčajne v rovnakom miešadle s nastavením hlavných lopatiek a rozsekávacích nožov na vysokú rýchlosť. Vodu pridávame v množstve a rýchlosťou, ktorá zodpovedá množstvu suchej práškovitej zmesi, pre názornosť asi 1-1,5 kg/min po dobu asi 3 minút. Výslednú mokrú granulovanú zmes miešame dodatočný čas, aby sme v granuláte zabezpečili rovnomernú distribúciu vody. Mokrá granulovaná zmes obsahuje 30% vody z hmotnosti.

Mokrú granulovanú zmes sušíme napr. vo fluidnej sušiarni Aeromatic s teplotou privádzaného vzduchu nastavenou na asi 60°C, aby sme znížili obsah vlhkosti na asi 1% až asi 3% z hmotnosti. Vlhkosť granúl môžeme monitorovať napr. použitím analyzátora vlhkosti (Computrac Moisture Analyzer).

Výsledné suché granule melieme a triedime sitami, napr. cez mlyn Fitzpatrick (D6A) so sitom s veľkosťou ôk 20, s nastavením nožov dopredu a strednej rýchlosti otáčok (1500-2500 ot/min).

Výsledné preosiate granule vložíme do miešadla, napr. V-miešadla PatersonKelley 2 s kubickou stopou. Pridáme mastenec a miešame asi 5 minút. Potom pridáme stearát horečnatý a miešame asi 3 minúty. Výsledné lubrikované granule sú pripravené pre zlisovanie s prvou granulovanou zmesou na matricové tablety s dvojitým uvoľňovaním liečiva.

V ďalšom obzvlášť preferovanom prevedení tohto vynálezu je druhá frakcia selektívneho inhibítora COX-2 prítomná vo veľkom počte tuhých zŕn, peliet a granúl s obalom obsahujúcim polymér, prednostne polymér predlžujúci uvoľňovanie liečiva. Takéto zrná, pelety alebo granule sú tu pomenované ako pelety alebo obalené pelety a sú charakteristicky hutné, tvrdé, prakticky sférické a s nízkou friabilitou. Zloženia tohto prevedenia vynálezu sú tu príznačne pomenované ako zloženia s dvojitým uvoľňovaním liečiva z obalených peliet Ak sú formulované ako tobolky, ktoré sú preferovanou liekovou formou pre toto prevedenie, takéto zloženia sú tu pomenované ako tobolky s dvojitým uvoľňovaním liečiva z obalených peliet . V takýchto tobolkách s dvojitým uvoľňovaním liečiva z obalených peliet môžu byť oddelené pelety s trvalým uvoľňovaním alebo s okamžitým uvoľnením liečiva, alebo môže každá peleta obsahovať obidve frakcie, s trvalým uvoľňovaním aj okamžitým uvoľnením liečiva, a tak mať vlastnosti dvojitého uvoľňovania liečiva. Takéto pelety s dvojitým uvoľňovaním liečiva sú detalnejšie popísané nižšie.

V zložení tohto vynálezu s dvojitým uvoľňovaním liečiva z obalených peliet, enkapsulovaného alebo tabletovaného, je prvá frakcia selektívneho inhibítora COX51 prítomná v akejkoľvek vhodnej forme s okamžitým uvoľnením liečiva, prednostne v nanočasticovej forme, a formulovaná do peliet s podobnou veľkosťou ako majú obalené pelety obsahujúce druhú frakciu celecoxibu s trvalým uvoľňovaním.Takéto pelety obsahujúce prvú frakciu s okamžitým uvoľnením sú bez obalu alebo obalené materiálom, ktorý nespomaľuje alebo nepredlžuje uvoľňovanie celecoxibu. Nárokom na zloženie s dvojitým' uvoľňovaním selektívneho inhibítora COX-2 prekvapujúco dobre vyhovuje prípravok s dvojitým uvoľňovaním liečiva z obalených peliet, v ktorom sú pelety s obsahom frakcie selektívneho inhibítora COX-2 s trvalým uvoľňovaním obalené bariérovou vrstvou obsahujúcou najmenej jeden polymér predlžujúci uvoľňovanie liečiva. Tieto pelety podľa voľby obsahujú farmaceutický prijateľné pomocné látky, napr. laktózu a mikrokryštalickú celulózu, a majú priemer prednostne asi 0,1 až asi 1,0 mm, lepšie asi 0,15 až asi 0,5 mm. Pelety môžu mať napr. také rozpätie veľkostí, že prejdú 0,425 mm sitom ale sú zadržané 0,18 mm sitom. Pelety sa môžu pripravovať miešaním a granuláciou selektívneho inhibítora COX-2 s jednou alebo viacerými pomocnými látkami, následne extrúziou, sferonizáciou, sušením a triedením častíc podľa veľkosti do požadovaného rozpätia veľkostí nasledovaným nanášaním polyméru, prednostne polymérového obalu predlžujúceho uvoľňovanie liečiva, na pelety s obsahom frakcie selektívneho inhibítora COX-2, u ktorej sa požaduje trvalé uvoľňovanie liečiva.

V inom prevedení majú pelety jadro obsahujúce farmaceutický prijateľnú pomocnú látku, napr. škrob alebo sacharózu, obalené jedným alebo viacero plášťami, z ktorých každý pozostáva z vnútornej vrstvy s obsahom liečiva a vonkajšej polymérovej bariérovej vrstvy, prednostne polymérovej bariérovej vrstvy predlžujúcej uvoľňovanie liečiva. Pelety podľa tohto prevedenia majú priemer prednostne asi 0,5 až asi 2 mm, lepšie asi 0,5 až asi 1 mm.

Čo sa týka obalu foriem s trvalým uvoľňovaním liečiva preferovaného podľa tohto vynálezu, pelety obsahujúce druhú frakciu selektívneho inhibítora COX-2 spolu s jednou alebo viacero pomocnými látkami sú obalené jedným alebo viacero polymérmi vybranými spomedzi HPMC, hydroxypropylcelulózy, hydroxyetylcelulózy, metylhydroxyetylcelulózy, metylcelulózy, etylcelulózy (napr.

Surelease™ od Colorcon), acetátu celulózy, karboxymetylcelulózy sodnej, polymérov a kopolymérov kyseliny akrylovej a metakrylovej a ich esterov (napr. Eudragit™ RL, Eudragit™ RS, Eudragit™ L100, Eudragit™ S100, Eudragit™ NE), polyvinylpyrolidónu a polyetylénových glykolov. Polyméry možno kombinovať s látkami rozpustnými vo vode, ako je napr. cukor, laktóza a soli, k vytvoreniu obalu, ktorý bude udávať rýchlosť uvoľňovania liečiva závislé alebo nezávisle na pH.

Eudragit™ od firmy Rohm Pharma je obchodný názov pre rad výrobkov, ktoré možno výhodne použiť pri filmotvornom obaľovaní častíc s trvalým uvoľňovaním liečiva. Tieto výrobky sa líšia rozpustnosťou v tráviacich šťavách. Eudragit™ RL a Eudragit™ RS sú kopolyméry syntetizované z esterov kyseliny akrylovej a metakrylovej s nízkym obsahom kvartémych amóniových solí. Eudragit™ RL a Eudragit™ RS sa líšia v molárnych pomeroch takýchto amóniových skupín k zbytku neutrálnych esterov kyseliny (met)akrylovej (1:20 a 1:40). Eudragit™ NE je vodná disperzia neutrálneho kopolyméru na báze etylakrylátu 'T'Kyf a metylmetakrylátu. Vlastnosti polymérov Eudragit sú popísané v Eudragit: Sustained-release Formulations for Oral Dosage Forms (Formulácie s trvalým uvoľňovaním liečiva pre perorálne liekové formy) Rohm Basic Info 2.

Etylcelulóza, dostupná ako vodná disperzia napr. pod obchodným názvom Surelease™, je ďalším vhodným materiálom na prípravu bariérových obalov, ktorý je k dispozícii v rôznych druhoch a vo výborných kvalitách. Podľa vynálezu sa dáva prednosť použitiu etylcelulózy s viskozitou asi 5 cP až asi 15 cP, ale možno použiť aj iné typy polymérov na báze celulózy. Uprednostňuje sa najmä použitie etylcelulózy v kombinácii s HPMC.

Obaľovanie možno previesť bežným spôsobom za použitia napr. rozprašovacieho zariadenia, fluidizovanej vrstvy a zariadenia na sušenie a triedenie podľa veľkosti. Kvapalina použitá pri obaľovaní obsahuje jednu alebo viac zložiek tvoriacich bariérovú vrstvu a jedno alebo viac rozpúšťadiel, napr. etanol, acetón, metylizobutylketón (MIBK), vodu a ďalšie známe v tejto technickej oblasti. Obalová kvapalina môže byť vo forme roztoku, disperzie, emulzie alebo roztavená, v závislosti na danej povahe zložiek obalu.

Podľa voľby možno použiť zmäkčovadlá a pigmenty za účelom modifikovať technické vlastnosti alebo zmeniť priepustnosť obalu. Obal má prednostne vlastnosti na pH prakticky nezávislej priepustnosti v rozmedzí pH 1,0 až 7,0. Pri vyššom pH možno pozorovať pokles v rýchlosti uvoľňovania určitých liečiv, napr. celecoxibu, avšak príčinou nie sú vlastnosti polymérovej vrstvy ale menšia rozpustnosť takého liečiva pri vysokých hodnotách pH.

Názorné vhodné obalové zloženie podľa tohto vynálezu obsahuje etylcelulózu a HPMC spolu so zmäkčovadlom, napr. trietylcitrátom alebo kokosovým olejom. Charakteristický príklad takého obalového zloženia obsahuje 90% polyméru, ktorý sa skladá z etylcelulózy a HPMC v hmotnostnom pomere 55:35 až 80:10, s 10% trietylcitrátu.

Každá obalená peleta s obsahom selektívneho inhibítora COX-2 predstavuje samostatnú jednotku riadeného uvoľňovania liečiva, ktoré uvoľňuje stanovenou rýchlosťou pokiaľ možno nezávisle na polohe v tráviacom trakte. Celkový profil rozpúšťania a dostupnosť liečiva sú závislé na rýchlosti difúzie liečiva cez obal foriem s trvalým uvoľňovaním liečiva a/alebo na rýchlosti erózie obalu v tráviacom trakte.

V procese prípravy zloženia z obalovaných peliet zmiešame selektívny inhibítor COX-2 a plnivá, prednostne laktózu a/alebo mikrokryštalickú celulózu a granulujeme nesledujúcim ilustratívnym postupom. Liečivo pridáme do zmesi laktózy a mikrokryštalickej celulózy (napr. Avicel™ PH-101 a/alebo Avicel™ RC581 alebo Avicel™ RC-591) v celkovom množstve 1000-4000 g a miešame za sucha v rýchloreznom mixéri (napr. mixér Niro-Fielder) vysokou rýchlosťou asi 2-5 minút. Pridáme vodu (300-700 g) a masu granulujeme 2-5 minút pri vysokej rýchlosti.

Extrúziu výsledného materiálu môžeme previesť napr. v extrudéri NICA E-140 (Leus Medical AB, Švédsko) cez perforované sito s navŕtanými otvormi s priemerom 0,25-1,0 mm. Rýchlosť miešadla a dávkovača nastavíme prednostne na najnižšie hodnoty.

Sferonizáciu výsledného extrudátu môžeme previesť vo sferonizéri NICA (Ferro Mecano AB, Švédsko). Rýchlosť platne sferonizéra nastavíme prednostne na

500-10000 ot/min. Sferonizácia pokračuje 2-10 minút s asi lOOOg mokrého extrudátu na platni v každom cykle.

Sušenie výsledných sferonizovaných peliet môžeme previesť vo fluidnej sušiarni (napr. Aeromatic AG, Nemecko) pri teplote privádzaného vzduchu 50-90 °C. Navrch fluidizovanej vrstvy môžeme umiestniť sieťku, aby sme zabránili úniku peliet do cyklónového vývodu. Dávku rozdelíme do menších dávok po 200·»

800 g. Každú menšiu dávku sušíme 10-60 minút pri objeme vzduchu 100-400 m^J/h, aby sme získali jednotlivé pelety a nie ich agregáty. Ak je potreba, menšie dávky potom zmiešame a celú dávku sušíme 5-30 minút do teploty konečného produktu 40-60 °C. Môžeme očakávať výťažok suchých peliet 1600-2000 g.

Triedenie výsledných suchých peliet podľa veľkostí môžeme uskutočniť použitím analytických sít. Zo súboru veľkostí sít napr. 850 pm, 600 pm, 425 pm, 300 pm. 250 pm a 180 pm vyberieme dve sitá.

Aby sme pripravili obalené pelety s trvalým uvoľňovaním liečiva, môžeme pelety so selektívnym inhibítorom COX-2 vyrobené vyššie popísaným postupom obaliť polymérmi, prednostne polymérmi predlžujúcimi uvoľňovanie liečiva. Pelety s okamžitým uvoľnením liečiva neobaľujeme. V zložení vynálezu s dvojitým uvoľňovaním liečiva sú prítomné obidva druhy peliet. Použitím rozprašovacieho obalovacieho zariadenia (napr. Wurster) môžeme naniesť napr. Surelease™ alebo Eudragit™ RS ako 10-20% tuhú disperziu. Rozprašovaciu dýzu nainštalujeme do výšky 0,25 cm až 5 cm nad spodok fluidizovanej vrstvy. Pelety pripravené vyššie popísaným postupom predhrejeme. Obal nanášame za použitia nasledujúcich parametrov: rozprašovací tlak 1,0-3,0 bar, teplota vzduchu 50-80°C, rýchlosť vzduchu 100-400 m³/h a prietok roztoku asi 10-80 ml/min.

Obalené pelety vyrobené vyššie popísaným postupom spolu s peletami s okamžitým uvoľnením liečiva enkapsulujeme bežným postupom enkapsulácie.

V ilustratívnom postupe pri príprave zloženia vynálezu z peliet s dvojitým uvoľňovaním liečiva rozptýlime prvú frakciu liečiva v kvapalnom médiu, v ktorom je liečivo prakticky nerozpustné, prednostne vo vodnom médiu. Vzniknutú prvú suspenziu liečiva potom za mokra melieme. Podmienky mletia, aby sa poskytli častice liečiva požadovaného rozpätia veľkostí, môže ľahko optimalizovať odborník. Za mokra zomletú suspenziu liečiva potom rozprašovaním nanášame na cukrové pelety. Ďalej pripravíme kvapalný polymérový obal obsahujúci jeden alebo viac polymérov predlžujúcich uvoľňovanie liečiva a vodu. Polymérový obal potom pomocou akéhokoľvek rozprašovacieho zariadenia rozprašovaním nanášame na povrch liečivom obalených cukrových peliet. Vzniknuté pelety majú vlastnosti ¹

I trvalého uvoľňovania liečiva.

Ďalej pripravíme druhú suspenziu liečiva obsahujúcu druhú frakciu liečiva podobným spôsobom ako prvú suspenziu liečiva. Okrem toho pripravíme suspenziu rozvoľňovadla obsahujúcu napr. rozvoľňovadlo (t.j. kroskarmelózu sodnú) a vodu a za mokra zomelieme. Druhú suspenziu liečiva a zomletú suspenziu rozvoľňovadla potom zmiešame za vzniku suspenzie liečivo/rozvoľňovadlo. Túto suspenziu potom pomocou akéhokoľvek rozprašovacieho obaľovacieho zariadenia nanášame rozprašovaním na povrch peliet s trvalým uvoľňovaním liečiva pripravených vyššie popísaným postupom. Všetky podmienky obaľovania, aby sa poskytla požadovaná rýchlosť obaľovania a hrúbka obalu, môže ľahko optimalizovať odborník.

Pelety s dvojitým uvoľňovaním liečiva vyrobené vyššie popísaným postupom enkapsulujeme bežným postupom enkapsulácie.

Prehľad obrázku na výkrese

Obr.l ukazuje in vitro profily rozpúšťania štyroch formulácií celecoxibových toboliek A-D v porovnaní s komerčnými celecoxibovými tobolkami.

’ ' ^{1 1}

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Príprava rozprašovaním sušeného prachu s okamžitým uvoľnením celecoxibu

1. Bola pripravená vodná suspenzia liečiva obsahujúca 13,8% celecoxibu, 2,8% povidonu K30, 0,1% lauryl sulfátu sodného a 83,3% deionizovanej vody.

2. Suspenzia liečiva bola za mokra mletá v mokrom mlyne Wily A Bachofen DynoMill model KDL za nasledujúcich podmienok: (a) mlecia komora: 0,15 1, periodicky pracujúci mód, (b) mlecie prostriedky: 0,7-1,0 mm bezolovnaté sklené perly, (c) objem mlecích prostriedkov: 125 ml (celkový' objem), (d) rýchlosť miešania: 3000 ot/min, (e) trvanie: 60 min. Veľkosť častíc stredného objemu mletej suspenzie bola určená svetelnou difrakciou 0,8 pm.

3. V mletej suspenzii liečiva bola rozpustená bezvodá laktóza (11% z hmotnosti).

4. Mletá suspenzia bola potom sušená rozprašovaním v rozprašovacej sušiarni Yamato GB-21 za nasledujúcich podmienok: (a) kolekcia prachu: cyklón, (b) teplota privádzaného vzduchu: 110-130 °C, (c) teplota odčerpávaného vzduchu : 60-70 °C, (d) rýchlosť rozprašovania: 3-5 ml/min, (e) prúdenie vzduchu: 30-50%, (f) rozprašovací tlak: 1 bar.

Konečné teoretické zloženie rozprašovaním sušeného prachu (% z celku): 48,3% celecoxibu, 41,5% laktózy, 9,7% povidonu a 0,5% lauryl sulfátu sodného.

Príklad 2

Príprava celecoxibových filmom poťahovaných peliet s trvalým uvoľňovaním liečiva

1. Bola pripravená vodná suspenzia liečiva obsahujúca 30% celecoxibu, 1,1% povidonu K30 a 68,9% deionizovanej vody.

2. Suspenzia liečiva bola za mokra mletá v mokrom mlyne Wily A Bachofen DynoMill model KDL za nasledujúcich podmienok: (a) mlecia komora: 0,3 1, periodicky pracujúci mód, (b) mlecie prostriedky: 0,7-1,0 mm bezolovnaté sklené perly, (c) objem mlecích prostriedkov: 240 ml (celkový objem), (d) rýchlosť miešania: 3000 ot/min, (e) prietok: 40 ml/min.

3. Bola pripravená vodná disperzia obsahujúca Surelease™ E-7-19010 Clear (Colorcon) (41,2%), HPMC 2910 USP (4,5%) a deionizovanú vodu (53,5%).

4. Suspenzia liečiva bola rozprašovaním nanesená na cukrové pelety (25g cukrových peliet NF s veľkosťou 20-25) pomocou nesériovo zostaveného tangenciálneho .rozprašovacieho 3,5 palcového rotačného stroja za nasledujúcich podmienok: (a) dýza: Paasche VLS, hrot dýzy veľkosti 5, (b) rozprašovací tlak: 17 psi, (c) rýchlosť otáčania: 300 ot/min, (d) objem sušiaceho vzduchu: 3cfm, (e) teplota sušiaceho vzduchu: 70°C, (f) rýchlosť rozprašovania: 0,2-0,4 g/min.

5. Na obal zo suspenzie liečiva bol potom nanesený polymérový obal použitím rovnakého fluidizovaného obaľovacieho zariadenia, zostavenie a podmienky ako v kroku 4. Bola nanesená teoretická úroveň poťahovania 6% (na základe konečnej váhy obalenej pelety). Konečné zloženia filmom poťahovaných peliet, na základe 95% účinnosti obaľovania, boli nasledovné (% z celku): 52,5% cukrovej pelety, 40,0% celecoxibu, 1,5% povidonu, 4,0% pevných látok Surelease™, 1,5% HPMC.

Príklad 3

Príprava peliet s dvojitým uvoľňovaním celecoxibu

1. Bola pripravená vodná suspenzia rozvoľňovadla obsahujúca 5,0% kroskarmelózy sodnej NF a 95% deionizovanej vody.

2. Suspenzia rozvoľňovadla bola za mokra mletá v mokrom mlyne na veľmi jemné mletie McCrone (Model 232) za nasledujúcich podmienok: (a) mlecia komora: polyetylén, McCrone model 232J s uzáverom 232P, (b) mlecie prostriedky: 48 achátových valcov, model 232A, (c) mleté množstvo: 3 g kroskarmelózy sodnej, 20 ml vody, (d) množstvo vody na oplachovanie: 57 ml (miešaná s mletou seupenziou), (e) trvanie drvenia: 10 minút.

3. Bola pripravená vodná suspenzia liečiva obsahujúca 30% celecoxibu, 1,1% povidonu K30 a 68,9% deionizovanej vody a mletá podľa rovnakého postupu ako je popísaný v Príklade 2.

4. Suspenzia rozvoľňovadlá pripravená v kroku 2 bola zmiešaná so suspenziou liečiva pripravenou v kroku 3 za vzniku suspenzie liečivo/rozvoľňovadlo. Zloženie suspenzie liečivo/rozvoľňovadlo bolo nasledovné: 22,6% celecoxibu, 0,9% povidonu, 1,3% kroskarmelózy sodnej a 75,2% deionizovanej vody z celkovej hmotnosti.

5. Suspenzia liečivo/rozvoľňovadlo bola rozprašovaním nanesená na filmom obalené pelety (pripravené ako v Príklade 2) použitím nesériovo zostaveného tangenciálneho rozprašovacieho 3,5 palcového rotačného stroja za nasledujúcich podmienok: (a) dýza: Paasche VLS, hrot dýzy veľkosti 5, (b) rozprašovací tlak: 17 psi, (c) rýchlosť otáčania: 300 ot/min, (d) objem sušiaceho vzduchu: 3cfm, (e) teplota sušiaceho vzduchu: 70°C, (f) rýchlosť rozprašovania: 0,2-0,4 g/min.

Konečné zloženie peliet s dvojitým uvoľňovaním liečiva, za predpokladu účinnosti obaľovania 90-95%, bolo nasledovné: 40,8% cukrovej pelety, 31,3% celecoxibu (vrstva s trvalým uvoľňovaním), 1,1% povidonu, 3,1% pevných látok Surelease™, 1,3% HPMC, 20,5% celecoxibu (vrstva s okamžitým uvoľnením), 0,8% povidonu (vrstva s okamžitým uvoľnením), 1,1% kroskarmelózy sodnej (vrstva s okamžitým uvoľnením).

I ' ' I

Príklad 4

Boli pripravené štyri rozdielne prototypové formulácie tvrdých želatínových toboliek (Tobolky A a B s dvojitým uvoľňovaním liečiva, Tobolka C s trvalým uvoľňovaním a Tobolka D s okamžitým uvoľnením liečiva) obsahujúce pelety a/alebo prášok, vyrobené v Príkladoch 1-3 vyššie. Všetky tobolky boli pripravené použitím nepriehľadných bielych tvrdých želatínových toboliek Capsugel™ veľkosť #0 ConiSnap™.

Formulácie ukazuje Tabuľka 2 dole. Tobolky A a B obsahovali obidve zložky, s okamžitým uvoľnením aj trvalým uvoľňovaním liečiva. Tobolka C obsahovala len zložku s trvalým uvoľňovaním liečiva, zatiaľčo Tobolka D obsahovala len zložku s okamžitým uvoľnením liečiva.

Tab.2 Návrh formulácií Toboliek A-D

Formulácia tobolky	Zložka s okamžitým uvoľnením liečiva	Zložka s trvalým uvoľňovaním liečiva	Zložka s dvojitým uvoľňovaním liečiva
A	rozprašovaním sušený prášok (160mg)	filmom obalené pelety (300 mg)
B			pelety s dvojitým uvoľňovaním liečiva (400 mg)
C		filmom obalené pelety (500 mg)
D	rozprašovaním sušený prášok (400mg)

Ako ukazuje Tabuľka 2, Tobolka A obsahovala 160mg rozprašovaním sušeného prášku s okamžitým uvoľnením liečiva ( s obsahom asi 80 mg celecoxibu) pripraveného ako je popísané v Príklade 1 a 300mg filmom obalených peliet s trvalým uvoľňovaním liečiva (s obsahom asi 120mg celecoxibu) pripravených ako je popísané v Príklade 2. Tobolka B obsahovala 400 mg peliet s dvojitým uvoľňovaním liečiva pripravených ako je popísané v Príklade 3. Tobolka C obsahovala 500 mg filmom obalených peliet pripravených ako je popísané v Príklade 2. Tobolka D obsahovala 400mg rozprašovaním sušeného prášku pripraveného ako je popísané v Príklade 1. Celkový náklad celecoxibu v každej zo štyroch formulácií toboliek bol približne 200mg.

Príklad 5

Tobolky A-D a komerčne vyrábaná tobolka s obsahom celecoxibu 200 mg s okamžitým uvoľnením sa testovali v štandardnej skúške rozpúšťania USP prevedenej použitím automatického zariadenia na odoberanie vzoriek Hanson model SIP za nasledujúcich podmienok: (a) rozpúšťacie médium pozostávalo z 1 1 0,05M fosforečnanu sodného s 1% lauryl síranom sodným, (b) lopatky sa krútili rýchlosťou 50 ot/min, (c) do každej flašky bola vsadená jedna tobolka použitím vkladača toboliek z medeného drôtu (3-5 vinutí), (d) od 0-1 hod sa použila 45 pm manuálna filtrácia a od 2-24 hod automatické odoberanie vzoriek zariadením Hanson, (e) k analýze filtrátu sa použila HPLC s UV detekciou.

Výsledky skúšky rozpúšťania zobrazené na Obr.l demonštrujú, že dvojité uvoľňovanie celecoxibu sa dosiahlo Tobolkou A obsahujúcou rozprašovaním sušený prášok a filmom potiahnuté pelety aj Tobolkou B obsahujúcou peleta s dvojitým uvoľňovaním liečiva. Treba si všimnúť, že rozpúšťacie médium bolo vybrané, aby poskytlo rozpustenie do 30 minút, nie aby nutne odrazilo rozpúšťanie in vivo.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutické zloženie vyznačujúce sa tým,že obsahuje jednu alebo viac perorálne podávateľných dávok, z ktorých každá sa vyznačuje tým, že obsahuje prvú frakciu selektívneho inhibítora COX-2 nízkej rozpustnosti vo vode v množstve od asilOmg do asi 400mg, pričom je uvedená prvá frakcia v roztoku vo farmaceutický prijateľnom rozpúšťadle a/alebo je prítomná v tuhých časticiach s okamžitým uvoľnením liečiva s veľkosťou D₅₀ menšou ako asi 5pm, a druhú frakciu liečiva v množstve od asi lOmg do asi 400 mg, pričom je uvedená druhá frakcia prítomná v tuhých časticiach s veľkosťou D₉₀ väčšou ako asi 25 pm a/alebo v časticiach s riadeným uvoľňovaním, pomalým uvoľňovaním, programovaným uvoľňovaním, časovaným uvoľňovaním, impulzovým uvoľňovaním, trvalým uvoľňovaním alebo predĺženým uvoľňovaním liečiva, ďalej sa vyznačujúce t ý m, že uvedená prvá frakcia a uvedená druhá frakcia liečiva je prítomná v hmotnostnom pomere od asi 10:1 do asi 1:10.
2. Zloženie podľa nároku 1 vyznačujúce sa tým, že selektívny inhibítor cyklooxygenázy-2 má vzorec, kde R³ je metylová alebo amino skupina, R⁴ je vodík alebo C|.₄ alkylová alebo alkoxy skupina, X je N alebo CR⁵, kde R⁵ je vodík alebo halogén a Y a Z sú nezávisle atómy uhlíka alebo dusíka určujúce susedné atómy u 5-až 6členného kruhu, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný v jednej alebo viacerých polohách oxo, halo, metyl alebo halometylovou skupinou.
3. Zloženie podľa nároku 2 vyznačujúce sa tým, že tento 5- až 6členný kruh je vybraný z cyklopentenónového, furanónového. metylpyrazolového, izoxazolového a pyridínového kruhu nesubstituovaného vo viac ako jednej polohe.
4. Zloženie podľa nároku 1 vyznačujúce satým, že tento selektívny inhibítor cyklooxygenázy-2 je vybraný z celecoxibu, deracoxibu, valdecoxibu. rofecoxibu, 5-chlor-3-(4-metylsulfonyl)fenyl-2-(2-metyl-5-pyridinyl)pyridínu, 2-(3,5-difluorfenyl)-3-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-cyklopenten-l-ónu a kyseliny (S)-6,8-dichlor-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylovej.
5. Zloženie podľa nároku 1 vyznačujúce satým, že tento selektívny inhibítor cyklooxygenázy-2 je celecoxib.
6. Zloženie podľa nároku 1 vyznačujúce satým, že uvedená prvá frakcia liečiva je v roztoku vo farmaceutický prijateľnom rozpúšťadle.
7. Zloženie podľa nároku 6 vyznačujúce sa tým, že rozpúšťadlo obsahuje polyetylénglykol.
8. Zloženie podľa nároku 6 vyznačujúce satým, že častice obsahujúce uvedenú druhú frakciu liečiva sú v stabilnej suspenzii v matricovom roztoku, ktorý obsahuje uvedenú prvú frakciu liečiva.
9. Zloženie podľa nároku 8 vyznačujúce s a t ý m,,že je vo forme dávkovaných mäkkých toboliek.
10. Zloženie podľa nároku 1 vyznačujúce satým, že uvedená prvá frakcia liečiva je prítomná v tuhých časticiach s okamžitým uvoľnením liečiva s veľkosťou D50 menšou ako asi 5 pm.
11. Zloženie podľa nároku 10 vyznačujúce sa tým, že je vo forme dávkovaných tvrdých toboliek.
12. Zloženie podľa nároku 11 vyznačujúce sa tým, že uvedená prvá frakcia a uvedená druhá frakcia liečiva sú prítomné v oddelených granuliach alebo peletách vnútri toboliek.
13. Zloženie podľa nároku 12 vyznačujúce satým, že uvedená druhá frakcia liečiva je prítomná vo veľkom počte obalených peliet s vlastnosťami riadeného, pomalého, programovaného, časovaného, impulzového, trvalého alebo predĺženého uvoľňovania liečiva.
14. Zloženie podľa nároku 13 vyznačujúce sa tým, že každá peleta má obal poskytujúci trvalé uvoľňovanie liečiva, ktorý obsahuje jeden alebo viac farmaceutický prijateľných polymérov predlžujúcich uvoľňovanie liečiva.
15. Zloženie podľa nároku 14 vyznačujúce sa tým, že uvedená prvá frakcia liečiva je prítomná vo veľkom počte peliet podobných veľkosťou peletám obsahujúcim uvedenú druhú frakciu liečiva ale bez obalu alebo s obalom, ktorý neposkytuje riadené, pomalé, programované, časované, impulzové, trvalé alebo predĺžené uvoľňovania liečiva.
16. Zloženie podľa nároku 14 vyznačujúce sa tým, že polyméry predlžujúce uvoľňovanie liečiva sú vybrané z etylcelulózy a polymérov a kopolymérov kyseliny akrylovej, kyseliny metakrylovej a ich esterov.
17. Zloženie podľa nároku 11 vyznačujúce satým, že uvedená prvá frakcia a uvedená druhá frakcia liečiva sa nachádzajú spolu v peletách, pričom každá jednotlivá peleta sa vyznačuje tý m,že má vlastnosti dvojitého uvoľňovania liečiva.
18. Zloženie podľa nároku 17 vyznačujúce satým, že každá peleta má vnútornú vrstvu s trvalým uvoľňovaním liečiva obsahujúcu uvedenú druhú frakciu liečiva a vonkajšiu vrstvu s okamžitým uvoľnením liečiva obsahujúcu uvedenú prvú frakciu liečiva.
19. Zloženie podľa nároku 10 vyznačujúce sa tým, že je vo forme dávkovaných tabliet.
20. Zloženie podľa nároku 19 vyznačujúce sa tým, že uvedená prvá frakcia a uvedená druhá frakcia liečiva sú prítomné v tabletách v oddelených vrstvách.
21. Zloženie podľa nároku 20 vyznačujúce sa tým, že uvedená druhá frakcia liečiva je prítomná v časticiach s vlastnosťami riadeného, pomalého, programovaného, časovaného, impulzového, trvalého alebo predĺženého uvoľňovania liečiva.
22. Zloženie podľa nároku 21 vyznačujúce satým, že uvedená druhá frakcia liečiva je rozložená v matrici s trvalým uvoľňovaním liečiva vyznačujúcej sa tým, že obsahuje hydroxypropylmetylcelulózu s viskozitou, 2% vo vode, od asi 100 do asi 8000 cP.
23. Farmaceutické zloženie vyznačujúce satým, že obsahuje jednu alebo viac perorálne podávateľných dávok, z ktorých každá sa vyznač uj e tým, že obsahuje prvú frakciu celecoxibu vo forme okamžitého uvoľnenia v množstve od asilOmg do asi 400mg a druhú frakciu celecoxibu vo forme riadeného, pomalého, programovaného, Časovaného, impulzového, trvalého alebo predĺženého uvoľňovania v množstve od asi lOmg do asi 400 mg, pričom s a uvedené zloženie vyznačuje tým, že po jednom perorálnom podaní 1 až 4 dávok subjektu poskytuje (a) C_max vyššiu ako asi lOOng/ml,' (b) koncentráciu v krvnom sére najmenej 50ng/ml do asi 30 minút po podaní a (c) T_l/2 dlhší ako asi 9 hod.
24. Zloženie podľa nároku 23 vyznačujúce satým, že po jednom perorálnom podaní 1 až 4 dávok subjektu poskytuje (a) C_max vyššiu ako asi 200ng/ml, (b) T_max kratší ako asi 90 minút, (c) koncentráciu celecoxibu v krvnom sére najmenej 50ng/ml do asi 15 minút po podaní a (d) T|_/2 taký, že sérová koncentrácia celecoxibu sa udrží nad 50ng/ml najmenej 18 hod po podaní.
25. Zloženie podľa nároku 23 vy zn ač uj ú c e sa t ý m, že má farmakokinetické vlastnosti postačujúce k poskytnutiu nástupu terapeutického účinku do asi 1 hod a trvanie terapeutického účinku po dobu najmenej asi 24 hod po jeho perorálnom podaní subjektu s ochorením alebo poruchou sprostredkovanou COX-2.
26. Metóda liečby zdravotného stavu alebo poruchy u spbjektu, kde je indikovaná liečba inhibítorom cyklooxygenázy-2 vyznačujúca sa tým, že zahŕňa perorálne podávanie 1 až asi 4 dávok zloženia podľa nároku 1 raz za deň.
27. Metóda liečby zdravotného stavu alebo poruchy u subjektu, kde je indikovaná liečba inhibítorom cyklooxygenázy-2 vyznačujúca sa tým, že zahŕňa perorálne podávanie 1 až asi 4 dávok zloženia podľa nároku 23 raz za deň.