CZ300745B6

CZ300745B6 - Kompozice inhibitoru cyklooxygenázy-2 s dvojím uvolnováním

Info

Publication number: CZ300745B6
Application number: CZ20022141A
Authority: CZ
Inventors: Desai@Subhash; Nadkarni@Sreekant; J. Wald@Randy; Brincat@Gary A. De
Original assignee: Pharmacia Corporation
Priority date: 1999-12-22
Filing date: 2000-12-20
Publication date: 2009-07-29
Also published as: KR20020072554A; NO20022987D0; ES2258988T3; US20040242640A1; PT1239857E; ATE323485T1; HK1055677A1; TWI286073B; KR100717549B1; PL355715A1; PL201409B1; IL150353A; MY127898A; CY1105050T1; EP1239857A1; AU2586801A; CA2394232A1; DE60027464D1; IL150353A0; CN1230167C

Abstract

Farmaceutické kompozice obsahující jednu nebo více orálne dodatelných dávkových jednotek, pricemž každá obsahuje lék selektivne inhibující cyklooxygenázu-2 o nízké rozpustnosti ve vode, napríklad colecoxib, ve frakci s okamžitým uvolnením a frakci s rízeným uvolnováním, pomalým uvolnováním, programovaným uvolnováním, casove kontrolovaným uvolnováním, pulzním uvolnováním, postupným uvolnováním nebo prodlouženým uvolnováním. Kompozice jsou užitecné pri lécbe nebo profylaxi stavu nebo poruch zprostredkovaných cyklooxygenázou-2.

Description

Kompozice inhibitoru cyklooxygenázy-2 s dvojím uvolňováním

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutických kompozic k orálnímu dodání obsahujících lék selektivně inhi5 bující cyklooxygenázu-2 (COX-2) jako aktivní složku, způsobů přípravy těchto kompozic a použití těchto kompozic ve výrobě léčiv.

Dosavadní stav techniky

Bylo zaznamenáno mnoho sloučenin, které mají terapeuticky nebo prolylakticky užitečný účinek iq selektivní inhibiee COX-2 a které našly využití při léčbě nebo prevenci specifických poruch zprostředkovaných COX-2 nebo takových poruch obecně. Mezi tyto sloučeniny patří mnoho substituovaných pyrazolbenzensulfonamidů, jak je popsáno v patentu US 5 760 068 od Talley a kol., včetně například sloučeniny 4-[5-(4-methylfenyl>-3-(trifluormcthyl)-l H-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu, zde také zmiňovaného jako colecoxib (I), a sloučeniny 4-[5-(3-fluor-415 methoxyfenyl)-3-(difluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu, zde také zmiňovaného jako deracoxib (II).

účinek selektivní inhibiee COX-2, jsou substituované isoxazolylbenzensulfonamidy popisované v patentu US 5 633 272 od Talley a kol., včetně sloučeniny 4-[5-methyl-3-fenylizoxazoI-4yl-]benzensulfonamidu, zde také zmiňovaného jako valdecoxib (III),

Ještě další sloučeniny, o kterých je známo, že mají terapeuticky a/nebo profylakticky užitečný účinek selektivní inhibiee COX-2, jsou substituované (methylsulfonyl)fenylfuranony, jak jsou popsány v patentu US 5 474 995 od Duchařme a kol., zahrnující sloučeninu 3~fenyM-[4(methylsulfonyI)fenyl]-5H-furan-2-on, zde také zmiňovaný jako rofecoxib (IV).

je známo, že jsou užitečné jako léky se selektivní inhibici COX-2, včetně 3-(l-cyklopropylmethoxy)-5,5-dimethyM-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-5H-furan~2-onu.

Patent US 5 861 419 od Dube a kol. popisuje substituované pyridiny, které mají být užitečné jako léky selektivně inhibující COX-2, včetně například sloučeniny 5-chtor-3-0-methylsulfonyl)io fenyl-2-(2-methyl-5-pyridinyl)pyridin (V).

Evropská patentová přihláška 0 863 134 popisuje sloučeninu 2-(3,5-difluorfeny1)-3-[4-methylt5 sulfonyl)fenyl]-2-cyklopenten-l-on, která má být užitečná jako lék selektivně inhibující

COX-2.

Patent US 6 034 256 popisuje sérii benzopyranů, které mají být užitečné jako léky selektivně inhibující COX-2, včetně sloučeniny (S)-ó,8-dichlor-2-{trifluormethy 1)-2H-1 -benzopyran-320 karboxylové kyseliny (VI).

Mnoho léků selektivně inhibujících COX-2, včetně celecoxibu, deracoxibu, valdecoxibu a rofecoxibu, je hydrofobních a mají nízkou rozpustnost ve vodě. To činí praktické obtíže při formulaci těchto léků pro orální podání, zejména tam, kde je požadován nebo nutný brzký počátek terapeutického účinku.

Například formulace celecoxibu pro účinné orální podání subjektu bylo doposud komplikováno jedinečnými fyzikálními a chemickými vlastnostmi celecoxibu, zejména jeho nízkou rozpustností a faktory spojenými sjeho krystalickou strukturou, včetně koheze, nízké objemové hmotnosti a nízké stlačitelnosti. Celecoxib je neobvykle nerozpustný ve vodném prostředí. Neformulovaný celecoxib není snadno rozpouštěn a dispergován pro rychlou absorpci v gastrointestinálním traktu, když je podán orálně, například ve formě tobolky. Navíc neformulovaný celecoxib, který má krystalickou morfologii, která tíhne k tvorbě dlouhých kohezních jehel, typicky fúzuje do monolitické hmoty po stlačení tabletovací formy. I když jsou krystaly celecoxibu smíseny io sjinýmí látkami, rády se oddělují od ostatních látek a aglomerují spolu během míchání kompozice, což má za následek nejednotně smíšenou směs obsahující nežádoucí velké agregáty celecoxibu. Proto je obtížné připravit farmaceutickou kompozici obsahující celecoxib, která by měla požadovanou jednotnost směsi. Dále vyvstávají problémy se zacházením, například z důvodů nízké objemové hustoty celecoxibu, během přípravy kompozic celecoxibu. Proto existuje is potřeba řešení mnoha problémů spojených s přípravou kompozic a dávkových forem obsahujících celecoxib, zejména dávkových jednotek pro orální podání.

Obecně existuje potřeba formulací léku selektivně inhibujícího COX-2 s nízkou rozpustností ve vodě pro orální podání, přičemž tyto formulace mají jednu nebo více z následujících vlastností ve srovnání s neformulovaným lékem nebo s jinými kompozicemi tohoto léku:

(1) zlepšená rozpustnost;

(2) kratší doba rozpadu;

(3) kratší doba rozpouštění;

(4) snížená drobivost tablet;

(5) snížená tvrdost tablet;

(6) zlepšená smáčivost;

(7) zlepšená stlačitelnost;

(8) zlepšené tokové vlastnosti kapalných a částicových pevných kompozic;

(9) zlepšená fyzikální stabilita výsledné kompozice;

(10) snížená velikost tablety nebo tobolky;

(11) zlepšená jednotnost směsi;

(12) zlepšená jednotnost dávky;

(13) zlepšená regulace variace hmotnosti během potahování a/nebo tabletování;

(14) zvýšená hustota granulí u kompozic granulovaných za mokra;

(15) snížené požadavky na vodu při granulací za mokra;

(16) kratší doba granulace za mokra; a (17) kratší doba sušení u směsí granulovaných za mokra.

Konkrétněji, existuje zvláštní potřeba formulací léku selektivně inhibujícího COX-2 s nízkou rozpustností ve vodě, jako například celecoxibu, pro orální podání přičemž by tyto formulace poskytly jak rychlý počátek terapeutického účinku, tak delší trvání terapeutického účinku než u neformulovaného léku nebo známých formulací léku. Pokud je rychlý počátek terapeutického účinku spojen s farmakoki netickým i parametry, jako je vysoká maximální koncentrace (C_max) léku v krevním séru a krátká doba (T_max) od orálního podání k dosažení této maximální koncentrace v krevním séru, existuje zde zvláštní potřeba formulací léku pro orální podání, které by poskytly vyšší C_max a/nebo dřívější Tmax než u neformulovaného léku nebo u známých formulací léku. Zároveň pokud je dlouhé trvání terapeutického účinku spojeno s farmakokin etickým i parametry jako například dlouhý poločas koncentrace léku v krevním séru poté, co je dosaženo C_max, známý také jako konečný poločas (T_[/2), je zde zvláštní potřeba formulací léku pro orální podání, které by poskytly delší T|_/2 než neformulovaný lék nebo známé formulace léku.

Jediná kompozice, která by splňovala jak potřebu vyšší C_maK a/nebo dřívější T_max, tak potřebu vyššího Tm, by významně zesílila terapeutickou užitečnost léků selektivně inhibujících COX-2 v širokém spektru situací.

Jakje zde uvedeno níže, léčba léky selektivně inhibujícími COX-2 je indikována nebo potenciál10 ně indikována u velmi široké skupiny stavů a poruch zprostředkovaných COX-2. Bylo by prospěšné poskytnout formulace vykazující farmakokinetické vlastnosti odpovídající rychlému počátku a dlouhému trvání terapeutického účinku, zejména pro léčbu poruch, kde je požadována nebo nutná rychlá úleva od bolesti nebo dalších symptomů a kde je požadováno nebo preferováno podávání jednou denně.

Léky selektivně inhibující COX-2 včetně celecoxibu, které mají nízkou rozpustnost ve vodě, jsou běžně formulovány ve formě pevných částic. Jednotlivé nebo primární částice léku mohou být dispergovány v kapalném médiu, jako je například suspenzní formulace, nebo mohou být shlukovány za vzniku sekundárních částic nebo granulí, které mohou být potahovány za poskytnutí tobolkové dávkové formy, nebo stlačeny nebo formovány za poskytnutí tabletové dávkové formy.

Je známo a v oboru používáno mnoho způsobů přípravy formulací léku, které mají velikosti primárních částic v požadovaném rozmezí nebo mají požadovanou průměrnou velikost částice nebo mají distribuci velikosti částic charakterizovanou parametrem jako je D_w, který je zde definován jako lineární jednotka průměru, která má hodnotu takovou, že 90 % objemu částic ve formulaci v nej delším rozměru částice je menších než tento průměr. Pro praktické účely je vhodnější stanovení D₉₀ na základě 90 % hmotn. spíše než obj.

Za účelem souladu s dřívějšími publikacemi jsou zde výrazy „mikročástice“ a „nanočástice“ definovány jako v patentu US 5 384 124 od Courteille a kol. a vztahují se k částicím, které mají, v tomto pořadí, průměr mezi 1 pm a 2000 pm a průměr menší než 1 pm (1000 nm). Příprava mikročástic a nanočástic podle patentu US 5 384 124 ,je hlavně používána pro zpomalení rozpouštění aktivních látek“. Avšak patent US 5 145 684 od Liversidge a kol. popisuje nano35 částicové kompozice, které prý poskytují „nečekaně vysokou bíodostupnost“ léků, zejména léků majících nízkou rozpustnost v kapalném médiu jako je voda. Mezinárodní zveřejněná přihláška č. WO 93/25 190 poskytuje farmakokinetické údaje ze studií krys, které indikují vyšší zdánlivou rychlost absorpce z orálního podání nanočásticové disperze naproxenu (průměrná velikost částic 240 az 300 nm) než z orálního podání mikročásticové disperze naproxenu (velikost částic v rozmezí 20 až 30 pm).

Ilustrativní způsoby, které byly uvažovány pro přípravu slabě ve vodě rozpustných léků v nanočásticové formě, jsou popsány v patentech a publikacích uvedených níže, přičemž každý z nich je zde odkazem zahrnut.

Patent US 4 826 689 od Violanto & Fischer.

Výše uvedený Patent US 5 145 684.

Patent US 5 298 262 od Na & Rajagopalan.

Patent US 5 302 401 od Liversidge a kol.

Patent US 5 336 507 od Na & Rajagopalan.

Patent US 5 340 564 od Illig & Sarpotdar.

Patent US 5 346 702 od Na & Rajagopalan.

Patent US 5 352 459 od Hollister a kol.

Patent US 5 354 560 od Lovrecich.

Výše uvedený Patent US 5 384 124,

Patent US 5 429 824 od June.

Patent US 5 503 723 od Ruddy a kol.

Patent US 5 510 118 od Bosch a kol.

Patent US 5 518 187 od Bruno a kol.

Patent US 5 518 738 od Eickhoff a kol.

Patent US 5 534 270 od De Castro.

ío Patent US 5 536 508 od Canal a kol.

Patent US 5 552 160 od Liversidge a kol.

Patent US 5 560 931 od Eickhoff a kol.

Patent US 5 560 932 od Bagchi a kol.

Patent US 5 565 188 od Wong a kol.

Patent US 5 569 448 od Wong a kol.

Patent US 5 571 536 od Eickhoff a kol.

Patent US 5 573 783 od Desieno & Stetsko.

Patent US 5 580 579 od Ruddy a kol.

Patent US 5 585 108 od Ruddy a kol.

Patent US 5 587 143 od Wong.

Patent US 5 591 456 od Franson a kol.

Patent US 5 622 938 od Wong.

Patent US 5 662 883 od Bagchi a kol.

Patent US 5 665 331 od Bagchi a kol.

Patent US5718919od Ruddy a kol.

Patent US 5 747 001 od Wiedmann a kol.

Výše uvedená mezinárodní přihláška vynálezu WO 93/ 25 190.

Mezinárodní přihláška vynálezu WO 96/24 336,

Mezinárodní přihláška vynálezu WO 97/14 407.

Mezinárodní přihláška vynálezu WO 98/35 666.

Mezinárodní přihláška vynálezu WO 99/65 469.

Mezinárodní přihláška vynálezu WO 00/18 374.

Mezinárodní přihláška vynálezu WO 00/27 369.

Mezinárodní přihláška vynálezu WO 00/30 615.

Eventuálně jsou někdy léky s nízkou rozpustností ve vodě formulovány v roztoku ve farmaceuticky přijatelném rozpouštědle jako je polyethylenglykol. Roztokové formulace typicky umožňují rychlou absorpci rozpuštěného léku, v některých případech dokonce rychlejší počátek terapeutického účinku než je možné u nanočásticových formulací.

Roztoky a suspenze nanočástic a/nebo mikročástic mohou být formulovány jako kapalné dávkové formy, přičemž je měřena požadovaná dávka v době podávání, například za použití šálku. Eventuálně mohou být roztoky a suspenze formulovány jako tekuté kapaliny nebo jako gely v jednotkových dávkových prvcích, jako jsou váčky nebo měkké tobolky. Váčky se otevřou a pouze jejich obsah je podán orálně subjektu; měkké tobolky jsou vhodnější dávkovou formou, protože je celá tobolka podána orálně. Obvykle jsou stěny měkké tobolky složeny převážně z želatiny a občas se k popisu těchto formulací používají výrazy „softgel“ nebo „gelcap“.

jo Protizánetlivé, antipyretické a analgetieké léky, například nesteroidní protizáněllivé léky (NSAIDs) a opiáty nebyly často formulovány jako roztoky, gely nebo měkké tobolky s rychlým uvolněním pro orální podání. Avšak ilustrativní způsoby přípravy takových formulací jsou popsány v patentech a publikacích uvedených níže, přičemž každý z nich je zde odkazem zahrnut. Patent US 5 859 060 od Platt.

j 5 Evropská patentová přihláška 0 945 131.

Japonská zveřejněná přihláška 03/106 815.

Prodloužení poločasu orálně podaného léku lze dosáhnout mnoha technologiemi regulovaného uvolňování, pomalého uvolňování, programovaného uvolňování, časově kontrolovaného uvolňo20 vání pulzního uvolňování, postupného uvolňování nebo prodlouženého uvolňování známými v oboru. Typicky tyto technologie zahrnují formulaci léku v polymerní matrici, z níž je lék postupně uvolňován, nebo ochranu léku před okamžitým uvolněním pomocí bariérové vrstvy, která v čase degraduje v gastrointestinálním traktu. Příklady bariérových vrstev zahrnují lípozómy, nanotobolky, mikrotobolky a povlaky na granulích, kapkách nebo tabletách. Dávkové formy mohou být kapaliny (například suspenze) nebo jednotkové dávkové prvky (například tablety, tobolky, měkké tobolky).

Ilustrativní způsoby, které byty uvažovány pro přípravu formulací opiátů, NSAID a dalších analgetických, antipyretických a protizánětlivých léků s regulovaným uvolňováním, pomalým uvolňováním, programovaným uvolňováním, časově kontrolovaným uvolňováním, pulzním uvolňováním, postupným uvolňováním nebo prodlouženým uvolňováním jsou popsány v patentech a publikacích uvedených níže, přičemž každý z nich je zde zahrnut odkazem.

Patent US 3 362 880 od Jeffries.

Patent US 4 308 251 od Dunn & Lampard.

Patent US 4 316 884 od Alam & Eichel.

Patent US 4 571 333 od Hsias & Kent.

Patent US 4 601 894 od Hanna & Vadino.

Patent US 4 708 861 od Popescu a kol.

Patent US 4 749 575 od Rotman.

Patent US 4 765 989 od Wong a kol.

Patent US 4 795 641 od Kahdan.

Patent US 4 803 079 od Hsias & Kent.

Patent US 4 847 093 od Ayer & Wong.

Patent US 4 867 985 od Heafield a kol.

Patent US 4 892 778 od Theeuwes a kol.

Patent US 4 940 588 od Sparks & Geoghegan.

CZ 300745 Bó

Patent US 4 975 284 od Stead & Nabahi.

Patent US 4 980 175 od Chavkin & Mackles. Patent US 5 055 306 od Bány a kol.

Patent US 5 082 668 od Wong a kol.

Patent US 5 160 742 od Mazer a kol.

Patent US 5 160 744 od Jao a kol.

Patent US 5 190 765 od Jao a kol.

Patent US 5 273 760 od Oshlack a kol.

Patent US 5 275 820 od Chang.

io Patent US 5 292 534 od Valentine & Valentine. Patent US 5 296 236 od Santus & Golzi.

Patent US 5 415 871 od Ptnkhania a kol.

Patent US 5 427 799 od Valentine & Valentine. Patent US 5 451 409 od Rencher a kol.

Patent US 5 455 046 od Baichwal.

Patent US 5 460 825 od Roche.

Patent US 5 472 711 od Baichwal.

Patent US 5 472 712 od Oshlack a kol.

Patent US 5 478 574 od Mendell.

Patent US 5 518 730 od Fuisz.

Patent US 5 523 095 od Módi.

Patent US 5 527 545 od Santus a kol.

Patent US 5 536 505 od Wilson a kol.

Patent US5571 533od Santus a kol.

Patent US 5 674 533 od Santus a kol.

Patent US 5 773 025 od Baichwal.

Patent US 5 858 344 od Muller & Cremer. Patent US 6 093 420 od Baichwal.

Mezinárodní přihláška vynálezu WO 87/00 044.

Mezinárodní přihláška vynálezu WO 89/08 119. Mezinárodní přihláška vynálezu WO 91/16 920. Mezinárodní přihláška vynálezu WO 92/13 547. Mezinárodní přihláška vynálezu WO 93/10 760. Mezinárodní přihláška vynálezu WO 93/10 769.

Mezinárodní přihláška vynálezu WO 93/12 765.

Mezinárodní přihláška vynálezu WO 93/17 673.

Mezinárodní přihláška vynálezu WO 95/14 460.

Mezinárodní přihláška vynálezu WO 96/16 638.

Mezinárodní přihláška vynálezu WO 98/01 117.

Mezinárodní přihláška vynálezu WO 99/12 524.

Mezinárodní přihláška vynálezu WO 99/51 209.

Mezinárodní přihláška vynálezu WO 99/61 005.

Belgická patentová přihláška 900 824.

Evropská patentová přihláška 0 147 780.

Evropská patentová přihláška 0 438 249.

Evropská patentová přihláška 0 516 141.

io Evropská patentová přihláška 0 875 245.

Evropská patentová přihláška 0 945 137.

Francouzská patentová přihláška 2 584 604.

Japonská zveřejněná patentová přihláška 56/030 402.

Japonská zveřejněná patentová přihláška 60/072 813.

is Japonská zveřejněná patentová přihláška 63/174 925.

Japonská zveřejněná patentová přihláška 10/298 064.

Byly snahy o formulaci určitých NSAID, opiátů nebo dalších analgetických, antipyretických nebo protizánětlivých léků v jediné kompozici s dvojím uvolňováním, která má jak frakci léku s okamžitým uvolněním, tak frakci léku s regulovaným uvolňováním, pomalým uvolňováním, programovaným uvolňováním, časově kontrolovaným uvolňováním, pulzním uvolňováním, postupným uvolňováním nebo prodlouženým uvolňováním. Takové kompozice byly popsány například pro NSAID obecně v patentech a publikacích uvedených níže, přičemž každý z nich je zde začleněn odkazem.

Patent US 5 681 583 od Conte a kol.

Mezinárodní patentová přihláška WO 99/12 524,

Takové kompozice s dvojím uvolňováním byly ilustrativně popsány pro naproxen v níže uvedených patentech, z nichž každý je zde začleněn odkazem.

Patent US 4 888 178 od Rotini & Marchi.

Patent US 5 609 884 od Desai.

Je několik faktorů, které ovlivňují uvolnění léku v prostředí rozpouštědla od nosiče, včetně plochy povrchu léku uvedeného do rozpouštědla, rozpustnosti léku v rozpouštěcím médiu a hybných silách koncentrace nasycení rozpuštěných materiálů v rozpouštěcím médiu. Přes tyto faktory byla ustavena silná korelace mezi dobou rozpouštění in vitro stanovenou pro dávkovou formu a rychlostí uvolňování léku in vivo. Tato korelace je tak pevně ustavena v oboru, že doba rozpouštění se stala obecně popisnou pro potenciál uvolňování léku pro aktivní složku konkrétní kompozice dávkové formy. S ohledem na tento vztah je jasné, že doba rozpouštění stanovená pro kompozici je jednou z důležitých základních charakteristických vlastností, kterou je nutno brát v úvahu při hodnocení kompozic s dvojím uvolňováním.

Léky selektivně inhibující COX-2 nebyly dosud formulovány v dávkových formách s dvojím uvolňováním. Určité léky této třídy mají dostatečně dlouhý poločas života, i konvenční formulaci pro orální dodání, takže jsou vhodné pro podání jednou denně. Například kanadská patentová přihláška 2 254 061 uvádí, že rofecoxib má poločas života dostatečný k zajištění terapeutického užitku po dobu 24 hodin.

Podstata vynálezu

Podle tohoto vynálezu je lék selektivně inhibující COX-2 s nízkou rozpustností ve vodě formulován v dávkové formě pro orální podání s vlastnostmi dvojího uvolňování, takže počátek terapeutického účinkuje delší než se dosáhne známými formulacemi léku.

Očekává se, že takový lék, například celecoxib, poskytuje rychlejší počátek terapeutického účinku, jestliže po orálním podání kompozice obsahující tento lék vykazuje lék farmakokinetícké vlastnosti vedoucí k vyšší maximální koncentraci (C_max) v krevním séru a/nebo kratšímu času (T_max) Ρθ podání, kterého je třeba k dosažení tohoto maxima nebo k dosažení prahové koncentrace pro terapeutický účinek.

V případě celecoxibu prahová koncentrace v krevním séru odpovídající terapeutickému účinku závisí na individuálním subjektu, povaze poruchy, která je léčena, a na dalších faktorech, ale pro tyto účely je asi 50 ng/ml. Pro léky selektivně inhibující COX-2 obecně je prahová koncentrace ta, která poskytuje terapeutický účinek stejný jako je terapeutický účinek celecoxibu o koncentraci v krevním séru asi 50 ng/ml.

Provedením podle vynálezu je kompozice obsahující lék selektivně inhibující COX-2 s nízkou rozpustností ve vodě, s výhodou celecoxib, který po orálním podání subjektu vykazuje farmako25 kinetické vlastnosti vedoucí k (a) vyšší maximální koncentraci (C_max) celecoxibu v krevním séru a/nebo kratší době po podání, která je potřeba k dosažení prahové koncentrace pro terapeutický účinek, a (b) delšímu konečnému poločasu (T1/2) života koncentrace léku v krevním séru, než mají dřívější kompozice.

Očekává se, že vyšší C_inax a/nebo kratší doba k dosažení prahové koncentrace (tj. vlastnosti okamžitého uvolňování) se získají poskytnutím první frakce léku v kompozici (i) ve formě pevných částic majících velikost Částic D50 menší než asi 5 pm, nebo (ii) v roztoku ve farmaceuticky přijatelném rozpouštědle. S výhodou kompozice také vykazuje kratší než u dřívějších kompozic.

Očekává se, že delší T1/2 se získá poskytnutím druhé frakce léku v kompozici (i) ve formě pevných částic majících velikost částic D90 větší než asi 25 pm, nebo (ii) ve formě částic majících jakoukoli vhodnou velikost částic D_w, která zajišťuje řízené uvolňování, pomalé uvolňování, programované uvolňování, časově kontrolované uvolňování, pulzní uvolňování, postupné uvol40 ňování nebo prodloužené uvolňování celecoxibu. S výhodou má takto získaný Τι_Ώ za následek udržení terapeuticky účinné koncentrace léku v krevním séru po dobu alespoň 24 hodin po orálním podání.

V souladu s tím je teď poskytnuta farmaceutická kompozice obsahující jednu nebo více dávko45 vých jednotek k orálnímu podání, přičemž každá obsahuje první frakci léku selektivně ínhibujícího COX-2 s nízkou rozpustností ve vodě, například celecoxib, v množství asi 10 až asi 400 mg, přičemž tato první frakce je v roztoku ve farmaceuticky přijatelném rozpouštědle a/nebo přítomna v pevných částicích s okamžitým uvolněním majících velikost částic D50 menší než asi 5 pm a s výhodou velikost částic D₉₀ menší než asi 5 pm; a druhou frakci léku, například celecoxibu, v množství asi 10 až asi 400 mg, přičemž tato druhá frakce je přítomna v pevných částicích majících velikost částic D% větší než asi 25 pm a/nebo ve formě částic s řízeným uvolňováním, pomalým uvolňováním, programovým uvolňováním, časově kontrolovaným uvolňováním, pulzním uvolňováním, postupným uvolňováním nebo prodlouženým uvolňováním;

přičemž první frakce a druhá frakce léku jsou přítomny v hmotnostním poměru asi 10:1 až asi

Ω

1:10. Je-li lék jiný než celecoxib, množství léku v první i v druhé frakci je v množství, které terapeuticky odpovídá asi 10 až asi 400 mg celecoxibu.

V jednom provedení mají částice s okamžitým uvolněním velikost částic D₉₀ menší než asi 1 pm.

V jiném provedení mají částice s okamžitým uvolněním velikost částic D₅₀ asi 0,45 až asi 5 pm.

Dávkové jednotky obsahující kompozici mohou být ve formě jednotlivých pevných prvků, například tablet, pilulek, tvrdých nebo měkkých tobolek, pastilek, taštiček nebo tabletek; nebo může být kompozice ve formě v podstatě homogenní tekoucí hmoty, jako částicová nebo granulovaná io pevná nebo kapalná suspenze, z níž jsou jednotlivé dávkové jednotky měřitelně oddělitelné.

V jednom obzvlášť výhodném provedení jsou dávkové jednotky tablety, kde každá obsahuje první frakci léku selektivně inhibujíeího COX-2 s nízkou rozpustností ve vodě, například celecoxib, v množství asi 10 až asi 400 mg, přičemž tato první frakce je přítomna v pevných částicích s okamžitým uvolněním majících velikost částic D₅₀ menší než asi 5 pm; a druhou frakci léku, například celecoxibu, v množství asi 10 až asi 400 mg, přičemž tato druhá frakce je rozptýlena v matrici s postupným uvolňováním obsahující hydropropy Imethy leelulózu (HPMC) o viskozitě při 2% koncentraci ve vodě asi 10 až 800 kPa.s; přičemž první frakce a druhá frakce jsou přítomny v hmotnostním poměru asi 10:1 až asi 1:10. Tyto dvě frakce léku mohou být více

2o nebo méně homogenně rozptýleny v každé tabletě, ale s výhodou jsou tyto dvě frakce jednotlivě obsaženy v oddělených vrstvách nebo zónách každé tablety. Opět je-li lék jiný než celecoxib, množství léku v první i druhé frakci je v množství, které terapeuticky odpovídá asi 10 až asi 400 mg celecoxibu.

V dalším obzvlášť výhodném provedení jsou dávkové jednotky tablety nebo ještě výhodněji tobolky, kde každá obsahuje první frakci léku selektivně inhibuj íeího COX-2 s nízkou rozpustností ve vodě, například celecoxib, v množství asi 10 až asi 400 mg, přičemž tato první frakce je přítomna v pevných částicích s okamžitým uvolněním majících velikost částic D₅₀menší než asi 5 pm; a druhou frakci léku, například celecoxibu, v množství asi 10 až así 400 mg, přičemž tato druhá frakce je přítomna ve formě množství pevných kapek, kde každá má potah s postupným uvolňováním, který obsahuje jeden nebo více farmaceuticky přijatelných botnatelných nebo erodovatelných polymerů; přičemž první a druhá frakce jsou přítomny v hmotnostní poměru asi 10:1 a/ asi 1:10. Botnatelný polymer je polymer, který po umístění do vodného média absorbuje vodu a botná. Erodovatelný polymer je polymer, který se po umístění do vodného média rozpouští nebo disperguje v médiu, a to postupně z vnějšku tablety nebo kuličky směrem dovnitř do jejího středu.

V podobném provedení není polymer ani vysoce botnatelný, ani erodovatelný, jak je definováno výše, ale je-li přítomen jako potah na tabletě nebo kapce obsahující lék, má vlastnosti prodlu40 zující uvolňování. Takový polymer je s výhodou použit v kombinaci s polymerem rozpustným ve vodě, takže když je potažená tableta nebo kapka umístěna do vodného prostředí, potah zporézní a umožní pomalé uvolňování léku.

Výhodnými polymery jsou ethylcelulóza a polymery a kopolymery kyseliny akrylové a methakrylové a jejich esterů. S výhodou je první frakce přítomna ve formě mnoha pevných kapek, které jsou podobné velikostí kapkám obsahujícím druhou frakci, ale nemají žádný potah nebo mají potah, který není potahem pro postupné uvolňování. Opět je-li lék jiný než celecoxib, množství léku v první i v druhé frakci je množství, které terapeuticky odpovídá asi 10 až asi 400 mg celecoxibu.

Také je zde popsán způsob léčby nemoci nebo poruchy u subjektu, kde je indikována léčba inhibitorem COX-2, zahrnující orální podání jedné nebo více dávkových jednotek, obvykle 1 až dávkových jednotek, kompozice podle vynálezu jednou denně.

Také je popsán způsob použití kompozice podle vynálezu pri výrobě léku užitečného pri léčbě a/nebo profylaxi stavu nebo poruchy zprostředkované COX-2, zejména takových stavů nebo poruch, kde je považována nebo nutná kombinace rychlého počátku a dlouhého trvání terapeutického účinku.

Další znaky tohoto vynálezu zde budou zjevné a upřesněné v dalším textu.

Přehled obrázků na výkresech

Obr. 1 znázorňuje in vitro rozpouštěcí profily čtyř formulací celecoxibových tobolek A-D ve srovnání s komerční celecoxibovou tobolkou.

Výraz „orální podávání“ zde zahrnuje jakoukoli formu dodání terapeutického činidla nebo jeho kompozice subjektu, kde činidlo nebo kompozice je umístěna do úst subjektu, ať už je činidlo nebo kompozice polknuty nebo není. Absorpce činidla může proběhnout v jakékoli části nebo částech gastrointestinálního traktu včetně úst, jícnu, žaludku, dvanáctníku, střeva a tračníku. Výraz „orálně dodatelný“ zde znamená vhodný pro orální podání.

„Subjekt“, kterému může být terapeutické činidlo nebo kompozice podána, zde zahrnuje lidského paicenta jakéhokoli pohlaví a jakéhokoli věku a také zahrnuje jakéhokoli živočicha mimo člověka, zejména domácí zvíře nebo zvíře chované pro potěšení, například kočku, psa nebo koně.

Výraz „dávková jednotka“ zde znamená část farmaceutické kompozice, která obsahuje množství terapeutického činidla, v tomto případě léku selektivně inhibujícího COX-2, vhodnou k jedinému orálnímu podání k poskytnutí terapeutického účinku. Zpravidla jedna dávková jednotka nebo malé množství (až asi 4) dávkových jednotek zajistí dostatečné množství činidla, které má za následek požadovaný účinek.

Výraz „přítomný v pevných částicích“, jak je zde použit v souvislosti s lékem, zahrnuje kompozice, kde pevné částice jsou tvořeny v zásadě lékem, a kompozice, kde pevné částice obsahují lék v dokonalé směsi s jednou nebo více dalšími složkami. Tyto další složky mohou zahrnovat jedno nebo více terapeutických činidel jiných než lék a/nebo jeden nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů.

Výrazy „řízené uvolňování“, „pomalé uvolňování“, „programované uvolňování“, „časově kontrolované uvolňování“, „pulzní uvolňování“, „postupné uvolňování“ a „prodloužené uvolňování“ ve vztahu k částicím nebo formulacím zde mají význam v souladu s výše uvedenými odkazy.

Vhodné způsoby přípravy těchto částic s „řízeným uvolňováním“, „pomalým uvolňováním“, „programovaným uvolňováním“, „Časově kontrolovaným uvolňováním“, „pulzním uvolňováním“, „postupným uvolňováním“ nebo „prodlouženým uvolňováním“, obsahujících celecoxib, užitečných v kompozicích podle vynálezu zahrnují způsoby popsané pro jiné léky ve výše uvedených odkazech.

Výraz „exeipient“ zde znamená jakoukoli látku, která sama o sobě není terapeutickým činidlem, použitou jako nosič nebo vehikulum pro dodání terapeutického činidla subjektu nebo přidanou do farmaceutické kompozice za účelem zlepšení zacházení s ní, skladování, rozkladu, dispergování, rozpouštění, uvolnění nebo organoleptických vlastností nebo za účelem umožnění nebo usnad50 není zformování dávkové jednotky kompozice do odděleného prvku, jakoje tobolka nebo tableta, vhodného pro orální podání. Excipienty mohou zahrnovat například, avšak nikoli pouze ředidla, desintegrační činidla, pojidla, adheziva, smáčedla, polymery, lubrikanty, kluzné prostředky, látky přidávané za účelem zamaskování nebo neutralizování nepříjemné chuti nebo zápachu, ochucovadla, barviva, vonné látky a látky přidávané za účelem zlepšení vzhledu kompozice.

i i

Výraz „v podstatě homogenní“ v souvislosti s farmaceutickou kompozicí, která obsahuje několik složek, znamená, že složky jsou dostatečně promíchány tak, aby nebyly jednotlivé složky přítomny v oddělených vrstvách nevytvářely v kompozici koncentrační gradienty.

Nové farmaceutické kompozice podle tohoto vynálezu zahrnují jednu nebo více orálně dodatelných dávkových jednotek. Každá dávková jednotka obsahuje lék selektivně inhibující COX-2 s nízkou rozpustností ve vodě, například celecoxib, v terapeuticky účinném celkovém množství asi 20 až asi 800 mg, rozdělený mezi dvě frakce, kde každá má asi 10 až asi 400 mg, jak je zde popsáno. Je-li lék jiný než celecoxib, je množství v první i v druhé frakci v množství, které i o terapeuticky odpovídá asi 10 až 400 mg celecoxibu.

Kompozice podle vynálezu obsahují jednu nebo více orálně dodatelných dávkových jednotek. Každá dávková jednotka obsahuje lék v terapeuticky účinném množství, které je s výhodou asi 5 až asi 1000 mg, výhodněji asi 10 až asi 1000 mg.

Rozumí se, že terapeuticky účinné množství léku selektivně inhibujícího COX-2 pro subjekt závisí mimo jíně na tělesné hmotností subjektu. Například je-li lékem celecoxib a subjektem je dítě nebo malé zvíře (například pes), spíše malé množství celecoxibu ve výhodném rozmezí asi 10 až asi 1000 mg zajistí koncentrace krevního séra odpovídající terapeutické účinnosti. Je-li subjektem dospělý člověk nebo velké zvíře (například kůň), dosažení takových koncentrací krevního séra bude pravděpodobně vyžadovat dávkové jednotky, které obsahují relativně vyšší množství celecoxibu. Pro dospělého člověka je terapeuticky účinné množství celecoxibu na dávkovou jednotku v kompozici podle tohoto vynálezu typicky asi 50 až 400 mg. Obzvláště výhodná množství celecoxibu na dávkovou jednotku jsou asi 100 až asi 200 mg, například asi

100 až asi 200 mg.

Pro jiné léky selektivně inhibující COX-2 může být množství léku na dávkovou jednotkou v rozmezí, o kterém je známo, zeje pro tyto léky terapeuticky účinné. S výhodou je množství na dávkovou jednotku v rozmezí, které odpovídá terapeutické účinnosti celecoxibu v rozmezích dávek uvedených výše.

V jednom provedení je první frakce léku v kompozici podle vynálezu, což je frakce zajišťující okamžité uvolnění, ve formě částic o velikosti částic D50 menší než asi 5 pm, s výhodou o velikosti částic D₉₀ menší než asi 5 pm.

V dalším provedení mají částice s okamžitým uvolněním velikost D90 menší než asi 1 pm.

Typicky jsou v tomto provedení v podstatě všechny Částice nanočástice, tj. pevné Částice o průměru menším než 1 pm v nejdelším rozměru částice. V takových částicích může být lék přítomen samotný nebo v dokonalé směsi s jedním nebo více excipienty.

Účinky snížení velikosti částic z mikročásticového rozmezí (větší než 1 pm v průměru) na nano40 částicové rozmezí na farmakokinetické vlastnosti jsou obecně nepředvídatelné pro jakýkoli konkrétní lék nebo třídu léků. Podle tohoto vynálezu vykazuje lék selektivně inhibující COX-2 a s nízkou rozpustností ve vodě, například celecoxib, v nanočásticové formě vyšší C_max, kratší T_maxa/nebo kratší čas k prahové koncentraci než tentýž lék v mikročásticové formě mající velikost částic větší než asi 5 pm.

Uvažuje-li se pouze nanočásticová složka kompozice tohoto provedení vynálezu, je průměrná velikost částic s výhodou asi 100 až asi 900 nm, například asi 200 až asi 400 nebo asi 500 až asi 900 nm. Lék může být v krystalické nebo amorfní formě v nanočástících. Způsoby přípravy nanočástic, které zahrnují mletí nebo drcení, obvykle poskytují lék v krystalické formě, zatímco způsoby zahrnující srážení z roztoku obvykle poskytují lék v amorfní formě.

V jednom provedení mají nanočástice na svém povrchu adsorbované činidlo modifikující povrch.

V jiném provedení jsou nanočástice obsaženy v matrici tvořené polymerem. S výhodou jsou přítomny excipienty a nej výhodněji zahrnují ve vodě rozpustné ředidlo nebo smáčedlo. Má se za to, že takové ve vodě rozpustné ředidlo nebo smáčedlo pomáhá při dispergování a rozpouštění léku, když je kompozice spolknuta. Výhodné je, je-li přítomno jak ve vodě rozpustné ředidlo, tak smáčedlo.

NanoČástíce obsahující nebo sestávající v zásadě z léku selektivně inhibuj ícího COX-2 s nízkou rozpustností ve vodě, mohou být připraveny kterýmkoli způsobem, který se dříve aplikoval na přípravu jiných léků málo rozpustných ve vodě v nanočásticové formě. Vhodné způsoby jsou bez omezení jako příklad uvedeny pro tyto jiné léky ve výše citovaných odkazech.

V dalším provedení je první frakce léku selektivně inhibujícího COX-2 v kompozici podle vynálezu, cožje frakce zajišťující okamžité uvolnění, v roztoku ve farmaceuticky přijatelném rozpouštědle. Polyethylenglykol, například polyethylenglykol o průměrné molekulové hmotnosti asi 400 (PEG-400), byl shledán jako vhodné rozpouštědlo, buď samotný, nebo ve směsi s vodou.

Například směs 2 dílů PEG-400 s jedním dílem vody byla shledána jako užitečná rozpouštědlová báze pro roztok celecoxibu pro orální dodání. Podle tohoto vynálezu orálně podaný lék selektivně inhibující COX-2 v rozpuštěné formě vykazuje vyšší C_max, kratší T™* a/nebo kratší čas k prahové koncentraci než tentýž lék v jiných orálně podaných formách, podle dosavadních hodnocení.

Přestože roztok léku selektivně inhibujícího COX-2 může být podán subjektu v hromadné kapalné formě, může být alternativně podán v předem odměřené jednotkové dávkové formě, například jako měkká tobolka. Případně může být k roztoku přidáno farmaceuticky přijatelné želatinační činidlo, aby se vytvořil gel. Tzv. softgely nebo gelcapy, což jsou měkké tobolky obsahující gel, jsou tedy pro kompozice podle vynálezu vhodnými dávkovými formami.

Při orálním podání dospělému člověku na lačno vykazuje lOOmg dávková jednotka kompozice podle vynálezu s výhodou T^ nižší než asi 1,5 h, výhodněji nižší než asi 1 h a nej výhodněji nižší než asi 0,75 h, aC_max alespoň asi 100 ng/ml, výhodněji alespoň asi 200 ng/ml. Obvykle poskytuje kompozice celecoxibu podle vynálezu koncentraci celecoxibu v krevním séru alespoň asi 50 ng/ml v průběhu 30 minut po orálním podání; výhodné kompozice dosahují takové koncentrace pouze za 15 minut. Má se za to, že tento rychlý vzestup koncentrace krevního séra je spojen s rychlým začátkem terapeutického účinku, kterého dosáhnou kompozice podle vynálezu.

Kromě první frakce léku selektivně inhibujícího COX-2, kteráje frakcí s okamžitým uvolněním, jak bylo vysvětleno výše, obsahuje kompozice podle vynálezu dále i druhou frakci léku, která má řízené uvolňování, pomalé uvolňování, programové uvolňování, časově kontrolované uvolňování, pulzní uvolňování, postupné uvolňování nebo prodloužené uvolňování. V jednom provedení tato frakce obsahuje mikročástice léku selektivně inhibujícího COX-2, mající velikost částic D₉₀větší než asi 25 μτη. S výhodou je velikost částic Dqo této frakce asi 25 až asi 200 pm, výhodněji asi 25 až asi 100 pm, například asi 40 až asi 75 pm.

Primární částice vzniklé například mletím nebo drcením nebo vysrážením z roztoku se mohou shlukovat za vzniku sekundárních agregátových částic. Výraz „velikost částic“, jak je zde použit, se týká velikosti primárních částic v jejich nejdelším rozměru, pokud nevyplývá z kontextu něco jiného.

S výhodou jsou excipienty spojeny nebo přítomny s primárními mikročásticemi a tyto excipienty ještě výhodněji zahrnují ve vodě rozpustné ředidlo nebo smáčedlo nebo obojí,

V dalším provedení je druhá frakce léku selektivně inhibujícího COX-2 ve formě částic jakékoli vyhovující velikosti, které mají řízené uvolňování, pomalé uvolňování, programované uvolňování, časově kontrolované uvolňování, pulzní uvolňování, postupné uvolňování nebo prodloužené uvolňování, a jsou připraveny jakýmkoli způsobem popsaným pro léky ve výše citovaných odkazech, přičemž tento způsob je upraven dle nutnosti specifickým vlastnostem konkrétního léku.

_ 11 cz 300745 B6

Částice obsahující druhou frakci léku selektivně inhibujícího COX-2 mohou být případně dispergovány jako suspenze v kapalném ředidle. V jednom provedení podle vynálezu jsou částice obsahující druhou frakci ve stabilní suspenzi v matričním roztoku obsahujícím první frakci léku, Tato suspenze může být ve formě hromadné kapaliny nebo může být v předem odměřené dávkové formě jako jsou měkké tobolky, případně jako softgely nebo gelcapsy, jak je popsáno výše.

Při orálním podání dospělému člověku na lačno lOOmg dávková jednotka kompozice podle vynálezu s výhodou vykazuje T|_/2 alespoň 9 h, výhodněji alespoň 12 h a nej výhodněji alespoň 15 h. T]/2 je s výhodou takový, aby udržel koncentraci léku selektivně inhibujícího COX-2 io v krevním séru nad prahovou hodnotou pro terapeutický účinek po dobu asi 18 hodin, výhodněji asi 24 hodin po podání. Například když je lékem celecoxib, je Ti_/2 s výhodou takový, aby udržel koncentraci v krevním séru alespoň 50 ng/ml, výhodněji alespoň asi 100 ng/ml po dobu asi 18 h, výhodněji asi 24 h po podání. Má se za to, že toto udržení koncentrace krevního séra je spojeno s dlouhým trváním terapeutického účinku dosaženého orálním podáním jedné dávky kompozice podle vynálezu. Zejména se má za to, že toto udržení koncentrace krevního séra umožňuje režim podání jednou denně pro výhodné kompozice podle vynálezu.

Jedním provedením podle vynálezu je farmaceutická kompozice obsahující jednu nebo více dávkových jednotek k orálnímu dodání, přičemž každá jednotka obsahuje první frakci léku selek20 tivně inhibujícího COX-2, s výhodou celecoxib, ve formě s okamžitým uvolněním v množství asi 10 až asi 400 mg a druhou frakci léku ve formě s řízeným uvolňováním, pomalým uvolňováním, programovaným uvolňováním, časově kontrolovaným uvolňováním, pulzním uvolňováním, postupným uvolňováním nebo prodlouženým uvolňováním v množství asi 10 až asi 400 mg, přičemž tato kompozice poskytuje po jednom podání 1 až asi 4 dávkových jednotek subjektu (a) C_max vyšší než asi 100 ng/ml, (b) dobu k prahové koncentraci pro terapeutický účinek nepřesahující asi 30 minut a (c) T_l/2 delší než asi 9 h.

Výhodná kompozice celecoxibu poskytuje po jednom podání 1 až 4 dávkových jednotek subjektu (a) C_max vyšší než asi 200 ng/ml, (b) T_rI1ax kratší než asi 90 minut, s výhodou kratší než asi 60 minut, (c) koncentraci krevního séra alespoň 50 ng/ml, s výhodou alespoň 100 ng/ml, v průběhu asi 15 minut po takovém podání, a (d) T_t/2 takový, aby koncentrace krevního séra zůstala nad asi 50, s výhodou nad asi 100 ng/ml, po dobu alespoň 18 h, s výhodou asi 24 hodin po takovém podání. Je výhodné, když koncentrace krevního séra klesá na nízkou hodnotu okolo nebo krátce po 24 h po podání, jinými slovy když kompozice poskytne léku dobu clearance odpovídající jednodennímu podání.

Výhodná kompozice má farmakokinetické vlastnosti dostačující ktomu, aby zajistily rychlý začátek terapeutického účinku v průběhu 1 h a trvání terapeutického účinku asi 24 h po jejím orálním podání subjektu, který má poruchu zprostředkovanou COX—2.

Obzvláště výhodná kompozice má první frakci léku ve formě s okamžitým uvolněním a druhou frakci léku ve formě s pulzním uvolňováním, která uvolňuje pulz léku asi 8 h až asi 12 h po podání. Taková kompozice je obzvláště užitečná pro léčbu stavů jako je osteoartrítida. Například podání takové kompozice před spaním a vlastnost pulzního uvolnění je načasována na poskytnutí snížení ranní ztuhlosti.

Hmotnostní poměr první a druhé frakce léku v kompozici podle vynálezu je asi 1:10 až asi 10:1, s výhodou asi 1:5 až asi 5:1, například asi 1:1 až asi 1:2.

Patentová a jiná literatura týkající se nanočásticových kompozic léků popisuje, že obecně čím menší je velikost částic léku, tím větší je výhoda v rychlosti začátku terapeutického účinku nebo jiném farmakodynamickém prospěchu, získaném po orálním podání. Například alespoň následující patenty navrhují snížení velikosti částic na asi 400 nm nebo menší.

Výše uvedený patent US 5 145 684.

Výše uvedený patent US 5 298 262.

Výše uvedený patent US 5 302 401.

Výše uvedený patent US 5 336 507.

Výše uvedený patent US 5 340 564.

Výše uvedený patent US 5 346 702.

Výše uvedený patent US 5 352 459.

Výše uvedený patent US 5 429 824.

Výše uvedený patent US 5 503 723.

Výše uvedený patent US 5 510 118. io Výše uvedený patent US 5 534 270.

Výše uvedený patent US 5 552 160.

Výše uvedený patent US 5 573 783.

Výše uvedený patent US 5 585 108.

Výše uvedený patent US 5 591 456.

Výše uvedený patent US 5 662 883.

Výše uvedený patent US 5 665 331.

Obecně však, čím menší je velikost částic léku, tím delší je potřebná doba mletí nebo drcení, větší energie a práce, aby se vyrobily částice, a v důsledku toho je proces tím dražší a méně efektivní. Proto malé nanoěástice léku jsou obecně významně dražší a vyžadují více práce ke kvantitativní výrobě než větší nanoěástice léku.

Překvapivě jsme zjistili, že kompozice léku selektivně inhibujícího COX-2 o hmotnostně průměrné velikosti částic asi 0,45 až asi 5 pm (zde uváděno jako „perimikronová formulace a veii25 kost částic) vykazuje dobu začátku a biodostupnost v podstatě stejnou jako je u srovnávací kompozice mající hmotnostně průměrnou velikost částic asi 0,2 až asi 0,4 pm, jak je to měřeno in vitro a in vivo. Perimikronová formulace vyžaduje kratší mlecí čas a nižší energii než formulace obsahující menší nanoěástice s hmotnostně průměrnou velikostí částic v rozmezí 0,2 až 0,4 pm.

Dále se uvažuje o tom, že kromě snížení nákladů lze pomocí perimikronů dosáhnout určitých výhod oproti menším velikostem částic. Například v situacích, kdy ultrajemné částice mají tendenci se shlukovat nebo nechtějí dispergovat v gastrointestinální šťávě, mohou mírně větší perimíkronové Částice vykazovat zesílenou disperzi.

Proto v obzvláště výhodném provedení podle vynálezu je frakce léku selektivně inhibujícího COX-2 s okamžitým uvolněním přítomna v pevných částicích, které mají velikost částic D_so asi 0,45 až asi 5 pm, přičemž frakce s okamžitým uvolněním poskytuje alespoň v podstatě podobné C_max a/nebo nanejvýše v podstatě podobný T_max ve srovnání s jinak podobnou kompozici, která má frakci s okamžitým uvolněním o velikosti částic D₅₀ menší než 0,4 pm a/nebo poskytuje v podstatě vyšší C_max a/nebo v podstatě kratší T_max ve srovnání s jinak podobnou kompozicí, která má frakci o velikosti částic D_So větší než 1,0 pm s okamžitým uvolněním.

V jednom aspektu tohoto provedení má frakce s okamžitým uvolněním velikost částic D₂₅ asi 0,45 až asi 1 pm, například asi 0,5 až asi 0,9 pm.

Kompozice podle vynálezu může být v podstatě homogenní tekoucí hmota, jako částicová nebo granulová pevná látka nebo kapalina nebo může být ve formě oddělených prvků, jako například tobolek nebo tablet, přičemž každý obsahuje jednu dávkovou jednotku.

_ 1 s _

V kompozici, která jev podstatě homogenní tekoucí hmotou, jsou jednotlivé dávkové jednotky měřitelně oddělitelné s použitím vhodného zařízení k měření objemu, jako je lžíce nebo šálek. Vhodné tekoucí hmoty zahrnují, ale nejsou omezeny na prášky a granule. Alternativně může být tekoucí hmotou fluidní suspenze, jak je popsáno výše. Při přípravě této suspenze je pravdě5 podobně prospěšné použít smáčedlo, jako je polysorbát 80. Suspenze může být připravena dispergováním léku v nanočásticové a/nebo mikročásticové formě v kapalné fázi; případně může být částicový lék vysrážen z roztoku v rozpouštědle jako je alkohol, s výhodou ethanol. Kapalná fáze s výhodou obsahuje stravitelný nosič, například vodu, sirup nebo ovocný džus, například jablečný džus.

Lékem selektivně inhibujícím COX-2 může být jakýkoli takový lék známý v oboru, včetně, ale bez omezení, sloučenin popsaných v patentech a publikacích uvedených níže, přičemž každá z nich je zde jednotlivě zahrnuta formou odkazu.

Patent US 5 344 991 od Reitz & Li.

Patent US 5 380 738 od Norman a kol.

Patent US 5 393 790 od Reitz a kol.

Patent US 5 401 765 od Lee.

Patent US 5 418 254 od Huang & Reitz.

Patent US 5 420 343 od Koszyk & Weier.

Patent US 5 434 178 od Talley & Rogier.

Patent US 5 436 265 od Black a kol.

Výše uvedený patent US 5 466 823.

Patent US 5 474 995 od Duchařme a kol.

Patent US5 475018od Lee & Bertenshaw.

Patent US 5 486 534 od Lee a kol.

Patent US 5 510 368 od Lau a kol.

Patent US 5 521 213 od Prask a kol.

Patent US 5 536 752 od Duchařme a kol.

Patent US 5 543 297 od Cromlish a kol.

Patent US 5 547 975 od Talley a kol.

Patent US 5 550 142 od Duchařme a kol.

Patent US 5 552 422 od Gauthier a kol.

Patent US 5 585 504 od Desmond a kol.

Patent US 5 593 992 od Adams a kol.

Patent US 5 596 008 od Lee.

Patent US 5 604 253 od Lau a kol.

Patent US 5 604 260 od Guay & Li.

Patent US 5 616 458 od Lipsky a kol.

Patent US 5 616 601 od Khanna a kol.

Patent US 5 620 999 od Weier a kol.

Výše uvedený patent US 5 633 272.

Patent US 5 639 780 od Lau a kol.

Patent US 5 643 933 od Talley a kok Patent US 5 658 903 od Adams a kol.

Patent US 5 668 161 od Talley a kol.

Patent US 5 670 510 od Huang & Reitz. Patent US 5 677 318 od Lau.

Patent US 5 681 842 od Dellaria & Gane. Patent US 5 686 460 od Nicolaí a kol.

Patent US 5 686 470 od Weier a kol.

io Patent US 5 696 143 od Talley a kol.

Patent US 5 710 140 od Duchařme a kol. Patent US 5 716 955 od Adams a kol.

Patent US 5 723 485 od Gungůr & Teulon. Patent US 5 739 166 od Reitz a kol.

Patent US 5 741 798 od Lazer a kol.

Patent US 5 756 499 od Adams a kol.

Patent US 5 756 529 od Isakson & Talley. Patent US 5 776 967 od Kreft a kol.

Patent US 5 783 597 od Beers & Wachter.

Patent US 5 789 413 od Black a kol.

Patent US 5 807 873 od Nicolaí & Teulon. Patent US 5 817 700 od Dube a kol.

Patent US 5 830 911 od Failli a kol.

Patent US 5 849 943 od Atkinson & Wang.

Patent US 5 859 036 od Sartori a kol.

Patent US 5 861 419 od Dube a kol.

Patent US 5 866 596 od Sartori & Teulon. Patent US 5 869 524 od Failli.

Patent US 5 869 660 od Adams a kol.

Patent US 5 883 267 od Rossen a kol.

Patent US 5 892 053 od Zhi a kol.

Patent US 5 922 742 od Black a kol.

Patent US 5 929 076 od Adams & Garigipati. Patent US 5 932 598 od Talley a kol.

Patent US 5 935 990 od Khanna a kol.

Patent US 5 945 539 od Haruta a kol.

Patent US 5 958 978 od Yamazaki a kol.

- 17CZ 300745 B6

Patent US 5 968 958 od Guay a kol.

Patent US 5 972 950 od Nicolaí & Teulon.

Patent US 5 973 191 od Marnett & KalgutiSar.

Patent US 5 981 576 od Belley a kol.

Patent US 5 994 381 od Haruta a kol.

Patent US 6 002 014 od Haruta a kol.

Patent US 6 004 960 od Li a kol.

Patent US 6 005 000 od Hopper a kol.

Patent US 6 020 343 od Belley a kol.

io Patent US 6 020 347 od DeLaszlo & Hagmann.

Patent US 6 034 256 od Carter a kol.

Patent US 6 040 319 od Corley a kol.

Patent US 6 040 450 od Davies a kol.

Patent US 6 046 208 od Adams a kol.

Patent US 6 046 217 od Friesen a kol.

Patent US 6 057 319 od Black a kol.

Patent US 6 063 804 od De Nanteuil a kol.

Patent US 6 063 807 od Chabrierde Lassauniere & Broquet. Patent US 6 071 954 od LeBlanc a kol.

Patent US 6 077 868 od Cook a kol.

Patent US 6 077 869 od Sui & Wachter.

Patent US 6 083 969 od Ferro a kol.

Patent US 6 096 753 od Spohr a kol.

Patent US 6 133 292 od Wang a kol.

Mezinárodní patentová přihláška WO 94/15 932. Mezinárodní patentová přihláška WO 96/19 469. Mezinárodní patentová přihláška WO 96/26 921. Mezinárodní patentová přihláška WO 96/31 509. Mezinárodní patentová přihláška WO 96/36 623.

Mezinárodní patentová přihláška WO 96/38 418. Mezinárodní patentová přihláška WO 97/03 953. Mezinárodní patentová přihláška WO 97/10 840, Mezinárodní patentová přihláška WO 97/13 755. Mezinárodní patentová přihláška WO 97/13 767.

Mezinárodní patentová přihláška WO 97/25 048.

Mezinárodní patentová přihláška WO 97/30 030.

Mezinárodní patentová přihláška WO 97/34 882.

Mezinárodní patentová přihláška WO 97/46 524. Mezinárodní patentová přihláška WO 98/04 527. Mezinárodní patentová přihláška WO 98/06 708. Mezinárodní patentová přihláška WO 98/07 425.

Mezinárodní patentová přihláška WO 98/17 292. Mezinárodní patentová přihláška WO 98/21 195. Mezinárodní patentová přihláška WO 98/22 457. Mezinárodní patentová přihláška WO 98/32 732. Mezinárodní patentová přihláška WO 98/41 516. io Mezinárodní patentová přihláška WO 98/43 966. Mezinárodní patentová přihláška WO 98/45 294. Mezinárodní patentová přihláška WO 98/47 871. Mezinárodní patentová přihláška WO 99/01 130, Mezinárodní patentová přihláška WO 99/01 131.

Mezinárodní patentová přihláška WO 99/01 452. Mezinárodní patentová přihláška WO 99/01 455. Mezinárodní patentová přihláška WO 99/10 331, Mezinárodní patentová přihláška WO 99/10 332. Mezinárodní patentová přihláška WO 99/11 605.

Mezinárodní patentová přihláška WO 99/12 930. Mezinárodní patentová přihláška WO 99/14 195. Mezinárodní patentová přihláška WO 99/14 205. Mezinárodní patentová přihláška WO 99/15 505. Mezinárodní patentová přihláška WO 99/23 087.

Mezinárodní patentová přihláška WO 99/24 404. Mezinárodní patentová přihláška WO 99/25 695. Mezinárodní patentová přihláška WO 99/35 130. Mezinárodní patentová přihláška WO 99/61 016. Mezinárodní patentová přihláška WO 99/61 436.

Mezinárodní patentová přihláška WO 99/62 884. Mezinárodní patentová přihláška WO 99/64 415. Mezinárodní patentová přihláška WO 00/01 380. Mezinárodní patentová přihláška WO 00/08 024. Mezinárodní patentová přihláška WO 00/10 993.

Mezinárodní patentová přihláška WO 00/13 684. Mezinárodní patentová přihláška WO 00/18 741. Mezinárodní patentová přihláška WO 00/18 753.

- IQ .

Mezinárodní patentová přihláška WO 00/23 426.

Mezinárodní patentová přihláška WO 00/24 719.

Mezinárodní patentová přihláška WO 00/26 216.

Mezinárodní patentová přihláška WO 00/31 072.

Mezinárodní patentová přihláška WO 00/40 087.

Mezinárodní patentová přihláška WO 00/156 348.

Evropská patentová přihláška 0 799 823.

Evropská patentová přihláška 0 846 689.

Evropská patentová přihláška 0 863 134.

io Evropská patentová přihláška 0 985 666.

Kompozice podle vynálezu jsou obzvláště užitečné pro sloučeniny obecného vzorce VI:

kde R³ je methyl nebo amino skupina, R⁴ je vodík nebo Cm alkyl nebo alkoxy skupina, X je N nebo CR⁵, kde R⁵ je vodík nebo halogen, a Y a Z jsou nezávisle uhlíkový nebo dusíkový atom oddělující sousední atomy pěti- až šestičlenného kruhu, který je nesubstituovaný nebo susbstituovaný vjedné nebo více polohách skupinami oxo, halogen, methyl nebo halogenmethy 1.

Takovými výhodnými pěti- až šestičlennými kruhy jsou kruhy cyklopentenonu, furanonu, methylpyrazolu, isoxazolu a pyridinu, substituované nejvýše vjedné poloze.

Například kompozice podle vynálezu jsou vhodné pro celecoxib, deracoxib, valdecoxíb, rofecoxib, 5-chlor-3-(4-methylsulfonyl)fenyl-2-(2-mcthyl-5--pyridinyl)pyridin, 2-(3,5-difluor25 fenyl)-3“[4-(methylsulfonyl)fcnvlj-2 cyklopenten-l on a (S)-6,8-dichlor-2-(trifluormethyl)2H-l-benzopyran-3-karboxylovou kyselinu, zejména pro celecoxib a valdecoxib a obzvláště pro celecoxib.

Vynález je zde předveden se zvláštním zřetelem k celecoxibu a rozumí se samo sebou, že celecoxib ve zde popsané kompozici může být dle přání nahrazen jakýmkoli jiným lékem selektivně inhibujícím COX-2 o nízké rozpustnosti ve vodě.

Kompozice podle vynálezu jsou užitečné při léčbě a prevenci velmi širokého spektra poruch zprostředkovaných COX-2, včetně, ale nejen poruch vyznačujících se zánětem, bolestí a/nebo horečkou. Takové kompozice jsou obzvlášť užitečné jako protizánětlivá činidla, například při léčbě artritidy, s přídavným užitkem v tom, že mají významně méně škodlivé vedlejší účinky než kompozice konvenčních nesteroidních protizánětlivých léků (NSAIDs), které postrádají selektivitu pro COX-2 oproti COX-1. Zejména mají kompozice podle vynálezu snížený potenciál pro gastrointestinální toxicitu a gastrointestinální podráždění včetně tvorby vředů a krvácení v hor40 ním gastrointestinálním traktu, snížený potenciál pro vedlejší účinky u ledvin, jako je snížení funkce ledvin vedoucí k retenci tekutin a zhoršení hypertenze, snížený účinek na dobu krvácení včetně inhibice funkce krevních destiček a možná sníženou schopnost indukovat astmatické záchvaty u astmatických subjektů citlivých na aspirin, ve srovnání s kompozicemi konvenčních NSAIDs. Kompozice podle vynálezu jsou tedy obzvláště užitečné jako alternativa ke konvenčním NSAIDs tam, kde jsou NSAIDs kontraindikovány, například u pacientů s peptickými vředy, gastritidou, oblastní enteritidou, ulcerózní kolitidou, divertikulítidou nebo s opakujícími se gas5 trointestinálními lézemi, gastrointestinálním krvácením, poruchami koagulace včetně anémie, jako je hypoprotrombinémie, hemofilie nebo další problémy krvácení; nemocí ledvin; nebo u pacientů před operací nebo u pacientů, kteří berou antikoagulanty.

Uvažované kompozice jsou užitečné při léčbě mnoha artritických problémů včetně, ale nejen io revmatické artritidy, spondyloartropatií, dnavé artritidy, osteoartritidy, systematického lupus erythematodes a dětské artritidy.

Takové kompozice jsou užitečné při léčbě astmatu, bronchitidy, bolestivé menstruace, předčasných porodních stahů, tendinitidy, burzitidy, alergické neuritidy, nakažlivosti herpes virem, apoptózy včetně apoptózy indukované HIV, lumbaga, onemocnění jater včetně hepatitidy, kožních stavů jako je lupénka, ekzém, akné, popáleniny, dermatitida a poškození UV zářením včetně spálenin sluncem, a pooperačních zánětů včetně zánětů po operaci oka, jako je operace katarakty nebo refřakční operace.

Takové kompozice jsou užitečné při léčbě gastrointestinálních stavů včetně zánětlivé střevní nemoci, Crohnovy nemoci, gastritidy, dráždivého střevního syndromu a ulcerózní kolitidy.

Takové kompozice jsou užitečné při léčbě zánětů u nemocí jako například migrénových bolestí hlavy, periartritidní nodózy, tyroiditidy, aplastické anémie, Hodgkinovy nemoci, sklerodermy, revmatické horečky, diabetes typu I, onemocnění neuromuskulámího spojení včetně myastemie gravis, onemocnění bílé hmoty včetně roztroušené sklerózy, sarkoídózy, nefrotického syndromu, Behcetova syndromu, polymyozitidy, gingivitidy, nefritidy, přecitlivělosti, svědění vyskytující se po poranění včetně otoku mozku, ischemie myokardu apod.

Takové kompozice jsou užitečné při iéčbě očních chorob, například retinitidy, konjunktivů idy, retinopatie, uveitidy, oční fotofóbie a akutního poranění oční tkáně.

Takové kompozice jsou užitečné při léčbě zánětů plic, jako například záněty spojených s virovými infekcemi a cystickou fibrózou, a u vstřebávání kostní tkáně, jako například při osteoporóze.

Takové kompozice jsou užitečné při léčbě některých onemocnění centrální nervové soustavy, jako jsou kortikální demence včetně Alzheimerovy choroby, neurodegenerace a poškození nervového systému díky mrtvici, ischemii a traumatu. Výraz „léčba“ v této souvislosti zahrnuje částečnou nebo úplnou inhibiei demence včetně Alzheimerovy choroby, vaskulámí demence, demence po mnoha infarktech, presenilní demence, alkoholické demence a senilní demence.

Takové kompozice jsou užitečné při léčbě alergické rinitidy, syndromu bolesti při dýchání, syndromu endotoxinového šoku a onemocnění jater.

Takové kompozice jsou užitečné při léčbě bolesti, včetně, ale ne pouze pooperační bolesti, bolesti zubů, bolesti svatů a bolesti v důsledku rakoviny. Tyto kompozice jsou například užitečné k úlevě od bolesti, horečky a zánětu u mnoha stavů včetně revmatické horečky, chřipky a dalších virových onemocnění včetně běžného nachlazení, bolesti dolních zad a krku, bolestivé menstruace, bolesti hlavy, bolesti zubů, vymknutí a deformace, myozitidy, neuralgie, synovitidy, artritidy, včetně revmatické artritidy, degenerativních onemocnění kloubů (osteoartritida), dny a ankylozující spondylitidy, burzitidy, popálenin a traumat po operačních a zubních procedurách.

Takové kompozice jsou užitečné při léčbě a prevenci kardiovaskulárních onemocnění spojených se záněty, včetně vaskulámích onemocnění, onemocnění věnčité tepny, aneuryzmy, vaskulámí rejekce, arteriosklerózy, aterosklerózy včetně aterosklerózy srdečního transplantátu, infarktu .71 .

myokardu, embolie, mrtvice, trombózy včetně žilní trombózy, angíny včetně nestabilní angíny, zánětu koronárních destiček, bakteriálních zánětů včetně zánětů způsobených Chlamydií, virových zánětů a zánětů spojených s operačními procedurami jako je cévní transplantace včetně operace bypassu koronární arterie, revaskularizační procedury včetně angioplastie, umístění stentů, endarterektomie a dalších invazivních procedur zahrnující tepny, žíly a kapiláry.

Takové kompozice jsou užitečné při léčbě onemocnění blízkých angiogenezi u subjektu, například k inhibici nádorové angiogeneze. Takové kompozice jsou užitečné při léčbě neoplazie, včetně metastáze; oftalmo logie kých stavů jako je odmítnutí transplantátu rohovky, oční neovas10 kularizace, retinální neovaskularizace včetně neovaskularizace po zranění nebo infekci, diabetická retinopatie, degenerace makuly, retroletální fibroplazie a neovaskulámí glaukom; vředovitá onemocnění jako jsou žaludeční vředy; patologické, ale nikoli maligní stavy, jako například hemangiomy, včetně dětských hemangiomů, angiofibromů nosohltanu a avaskulámí kostní nekróza; a poruchy ženské rozmnožovací soustavy jako je endometrióza.

Tyto kompozice jsou užitečné při prevenci a léčbě benigních a maligních nádorů a neoplazie včetně rakoviny, jako je rakovina konečníku, rakovina mozku, rakovina kostí, epitelová neoplazie pocházející z buněk (epitelový karcinom) jako je karcinom bazálních buněk, adenokarcinom, rakovina trávicí soustavy jako je rakovina rtů, rakovina úst, rakovina jícnu, rakovina střeva, rakovina žaludku, rakovina tračníku, rakovina jater, rakovina močového měchýře, rakovina slinivky, rakovina vaječníků, karcinom děložního krčku, rakovina plic, rakovina prsu, rakovina kůže, jako je spinocelulámí karcinom, rakovina bazálních buněk, rakovina prostaty, karcinom ledvinových buněk a další známé rakoviny, které působí na epitelové buňky po celém těle. Neoplazie, pro něž jsou kompozice podle vynálezu pokládány za obzvlášť užitečné, jsou rakovi25 na trávicí soustavy, Barretův jícen, rakovina jater, rakovina močového měchýře, rakovina slinivky, rakovina vaječníků, rakovina prostaty, rakovina děložního krčku, rakovina plic, rakovina prsu a rakovina kůže. Takové kompozice mohou být také použity k léčbě fibrózy, která nastává po terapii ozařováním. Tyto kompozice mohou být použity k léčbě subjektů, které mají adenomatózní polypy, včetně subjektů s dědičnými adenomatózními polypy (FAP). Navíc mohou být tyto kompozice použity k prevenci tvorby polypů u pacientů, kteří mají riziko FAP.

Tyto kompozice inhibují stahy měkkého svalstva indukované prostanoidy tak, že inhibují syntézu kontrakčních prostanoidů a tak mohou být užitečné při léčbě bolestivé menstruace, předčasných porodních stahů, astmatu a poruch blízkých eozinofílům. Také mohou být užitečné při snižování řídnutí kostí, zejména u žen po menopauzue (tj. léčba osteoporózy), při léčbě glaukomů.

Výhodná použití kompozic podle vynálezu jsou při léčbě revmatické artritidy a osteoartritidy, při nakládání s bolestí obecně (zejména bolest po operaci dutiny ústní, bolest po obecné operaci, bolest po ortopedické operaci a akutní zarudnutí u osteoartritidy), při léčbě Alzheimerovy choroby a při chemoprevenci u rakoviny tračníku.

Pro léčbu revmatické artritidy nebo osteoporózy mohou být kompozice podle vynálezu použity k poskytnutí denní dávky celecoxíbu asi 50 až asi 1000 mg, s výhodou asi 100 až asi 600 mg, výhodněji asi 150 až asi 500 mg a ještě výhodněji asi 175 až asi 400 mg, například asi 200 mg.

Denní dávka celecoxíbu asi 0,7 až asi 13 mg/kg tělesné hmotnosti, s výhodou asi 1,3 až asi 8 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodněji asi 2 až asi 6,7 mg/kg tělesné hmotnosti a ještě výhodněji asi 2,7 až 5,3 mg/kg tělesné hmotnosti, například 2,7 mg/kg tělesné hmotnosti, je obecně vhodná, je-li podávána v kompozici podle vynálezu. Denní dávka může být podávána v jedné až asi čtyřech dávkách za den, s výhodou v jedné nebo dvou dávkách za den.

Pro léčbu Alzheimerovy choroby mohou být kompozice podle vynálezu použity k poskytnutí denní 150 až asi 600 mg a ještě výhodněji asi 175 až asi 400 mg, například asi 400 mg. Denní dávka asi 0,7 až asi 13 mg/kg tělesné hmotnosti, s výhodou asi 1,3 až asi 10,7 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodněji asi 2 až asi 8 mg/kg tělesné hmotnosti a ještě výhodněji asi 2,3 až

5,3 mg/kg tělesné hmotnosti, například 5,3 mg/kg tělesné hmotnosti, je obecně vhodná, je-li

CZ 5U0745 B6 podávána v kompozici podle vynálezu. Denní dávka může být podávána v jedné až asi čtyřech dávkách za den, s výhodou v jedné nebo dvou dávkách za den.

Pro nakládání s bolestí mohou být kompozice podle vynálezu použity k poskytnutí denní dávky celecoxibu asi 50 až asi 1000 mg, s výhodou asi 100 až asi 600 mg, výhodněji asi 150 až asi 500 mg a ještě výhodněji asi 175 až asi 400 mg, například asi 200 mg. Denní dávka celecoxibu asi 0,7 až asi 13 mg/kg tělesné hmotnosti, s výhodou asi 1,3 až asi 8 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodněji asi 2 až asi 6,7 mg/kg tělesné hmotnosti a ještě výhodněji asi 2,7 až 5,3 mg/kg tělesné hmotnosti, například 2,7 mg/kg tělesné hmotnosti, je obecně vhodná, je-li podávána v kompozici io podle vynálezu. Denní dávka může být podávána v jedné až asi čtyřech dávkách za den. Výhodné je podávání o poměru jedna 50mg dávková jednotka čtyřikrát denně, jedna lOOmg dávková jednotka nebo dvě 50mg dávkové jednotky dvakrát denně nebo jedna 200mg dávková jednotka, dvě lOOmg dávkové jednotky nebo Čtyři 50mg dávkové jednotky jednou denně.

Pro léky selektivně inhibující COX-2 jiné než je celecoxib mohou být vhodné dávky vybrány s odkazem na výše citovanou patentovou literaturu.

Kromě užitečnosti pri léčbě lidí jsou kompozice podle vynálezu užitečné pri veterinární léčbě zvířat chovaných pro potěšení, exotických zvířat, farmářských zvířat a podobně, zejména savců.

Obzvláště jsou kompozice podle vynálezu užitečné při léčbě onemocnění zprostředkovaných COX-2 u koní, psů a koček.

Tento vynález je dále zaměřen na terapeutický způsob léčby stavu nebo onemocnění, kde je indikována léčba lékem inhibujícím COX-2, přičemž způsob zahrnuje orální podání kompozice podle vynálezu subjektu, který jej potřebuje. Dávkový režim k prevenci, poskytnutí úlevy nebo zlepšení stavu nebo onemocnění s výhodou odpovídá léčbě jednou nebo dvakrát denně, ale může být upraven podle mnoha různých faktorů. Tyto faktory zahrnují typ, věk, hmotnost, pohlaví, dietu a nemoc subjektu a povahu a vážnost onemocnění. Proto se skutečný použitý dávkový režim může velmi lišit a může se tedy odchylovat od výše uvedených výhodných dávkových režimů.

Počáteční léčba může začít dávkovým režimem, jak je zmíněn výše. V léčbě se obecně pokračuje dle nutnosti po dobu několika týdnů až několika měsíců nebo let, dokud není stav nebo onemocnění zlikvidováno nebo eliminováno. Subjekty, které jsou podrobeny léčbě kompozicí podle vynálezu, mohou být rutinně monitorovány jakoukoli metodou známou v oboru k určení účinnosti terapie. Kontinuální analýza dat z takového monitorování umožňuje modifikací léčebného režimu během terapie, tak aby byly podávány optimální účinné dávky v kteroukoli dobu a tak aby mohla být stanovena doba trvání léčby. Takto může být léčebný režim a rozvrh dávek rozumně modifikován během terapie, aby se podávalo nejnižší množství kompozice, které vykazuje uspokojivou účinnost, a aby podávání pokračovalo pouze po takovou dobu, jaká je nutná k úspěšné léčbě stavu nebo onemocnění.

Díky rychlému počátku terapeutického účinku vykazovanému kompozicemi podle vynálezu mají tyto kompozice zvláštní výhody oproti dosavadním formulacím celecoxibu pro léčbu akutních poruch zprostředkovaných COX-2, zejména pro úlevu od bolesti. Zároveň díky dlouhému trvání terapeutického účinku vykazovanému kompozicemi podle vynálezu mají tyto kompozice zvláštní výhody oproti dosavadními formulacemi celecoxibu pro léčbu chronických poruch zprostředkovaných COX-2, kde je léčba jedenkrát denně obzvlášť žádoucí. Kompozice podle vynálezu jsou jedinečně výhodné tam, kde je považován rychlý počátek a dlouhé trvání terapeutického účinku.

Tyto kompozice mohou být použity v kombinačních terapiích s opiáty a dalšími analgetiky, včetně narkotických analgetik, antagonisty receptoru Mu, antagonisty receptoru Kappa, analgetiky nenarkotickými (tj. netvořícími závislost), inhibitory příjmu monoaminu, činidly regulujícími adenosin, deriváty kanabinoidu, antagonisty látky P, antagonisty receptoru neurokininu-1 a blokátory sodných kanálků, mezi jinými. Výhodné kombinační terapie zahrnují použití kompozice podle vynálezu s jednou nebo více sloučeninami vybranými ze skupiny aceclofenac,

-23CZ 300745 B6 acemetacin, e-acetamidokapronová kyselina, acetaminofen, acetamínosalol, acetanilid, acety 1saltcylová kyselina (aspirin), S-adenosylmethionin, alclofenac, alfentanil, allylprodin, aiminoprofen, aloxipirin, alfaprodin, aluminum-bis(acetylsalicylát), amfenac, aminochlorthenoxazin, 3-amino-4-hydroxymáselná kyselina, 2-amino-4-pikolin, aminopropylon, aminopyrin, amixet5 rin, salicylát amonný, ampiroxicam, amtolmetinguacil, anileridin, antipyrin, antipyrinsalicylát, antrafenin, apazon, bendazac, benorylát, benoxaprofen, benzpiperylon, benzyldamin, benzylmorfin, bermoprofen, bezitramid, a-bisabolol, bromfenac, p-bromoacetanilid, acetát 5-bromosalicylové kyseliny, bromosalígenin, bucetin, bucloxová kyselina, bucolom, bufexamac, bumadizon, buprenorfin, butacetin, butibufen, butorfanol, acetylsalicylát vápenatý, karbam10 azepin, karbifen, karprofen, karsalam, chlorobutanol, chlorthenoxazin, cholinsalicylát, cinchofen, cinmetacin, ciramadol, clidanac, clometacin, clonitazen, cionixin, clopirac, clove, kodein, kodeínmethylbromid, kodeinfosfát, kodeinsulfát, cropropamid, crotethamid, desomorfin, dexoxadrol, dextromoramid, dezocin, diampromid, diclofenac sodium, difenamizol, difenpiramid, diflunisal, dihydrokodein, dihydrokodeinonenolacetát, dihydromorfin, dihydroxyaluminumacetylsalicylát, dimenoxadol, dimefeptanol, dimethylthiambuten, dioxafetylbutyrát, dipipanon, diprocetyl, dipyron, ditazol, droxicam, emorfazon, enfenamová kyselina, epírizol, eptazocin, etersalát, ethenzamid, ethoheptazin, ethoxazen, ethylmethylthiambuten, ethylmorfin, etodolac, etofenamát, etonitazen, eugenol, felbinac, fenbufen, fenclozová kyselina, fendosal, fenoprofen, fentanyl, fentiazac, fepradinol, feprazon, floctafenin, flufenamová kyselina, flunoxaprofen, fluoreson, ilupirtin, ilurbiprofen, fosfosal, gentisová kyselina, glafenin, glukametacin, glykolsalicylát, guaiazulen, hydrokodon, hydromorfon, hydroxypethidin, ibufenac, ibuprofen, ibuproxam, imidazolsalicylát, indomethacin, indoprofen, isofezolac, isoladol, isomethadon, isonixin, isoxepac, isoxicam, ketobemidon, ketoprofen, ketorolac, p-lactofenetid, lefetamin, levorfanol, lofentanil, lonazolac, lomoxicam, loxoprofen, lysinacetylsalicylát, magnesiumacetylsalicylát, meclofena25 mová kyselina, mefenamová kyselina, meperidin, meptazinol, mesalamin, metazocin, methadonhydrochlorid, methotrimeprazin, metiazinová kyselina, metofolin, metopon, mofebutazon, mofezolac, morazon, morfin, morfinhydrochlorid, morfinesulfát, morfolinsalicylát, myrofin, nabumeton, nalbufin, 1-naftylsalicylát, naproxen, narcein, nefopam, nicomorfin, nifenazon, niflumová kyselina, nimesulid, 5’-nitro-2’-propoxyacetaniÍid, norlevorfanol, normethadon, normorfin, norpipanon, olsalazin, opium, oxaceprol, oxametacin, oxyprozin, oxykodon, oxymorfon, oxyfenbutazon, papaveretum, paranylin, parsalmíd, pentazocin, perisoxal, fenacetin, fenadoxon, fenazocin, fenazopyridinhydrochlorid, fenocoll, fenoperidin, fenopyrazon, fenylacetylsalicylát, fenylbutazon, fenylsalicylát, fenyramidol, piketoprofen, piminodin, pipebuzon, piperylon, piprofen, pirazolac, piritramid, piroxicam, propoxyfen, propyfenazon, proquazon, protizinová kyselina, ramifenazon, remifentanil, rimazoliummetilsulfát, salacetamid, salicin, salicylamid, salicy lam id-o-octová kyselina, sal i cyl sírová kyselina, salsait, salverin, simetrid, sodiumsalicylát, sufentanil, sulfasalazin, sulindac, superoxiddismutáza, suprofen, suxibuzon, talnifumát, tenidap, tenoxicam, terofenamat, tetrandrin, thiazolinobutazon, tiaprofenová kyselina, tiaramid, tilídin, tinoridin, tolfenamová kyselina, tolmetin, tramadol, tropesin, viminol, xenbucin, ximoprofen, zaltoprofen a zomepirac (viz The Merck Index, 12. vydání (1996), Therapeutie Category and Biological Activity Index, seznamy s hlavičkou „Analgesic“ (analgetické), „Antiinflammatory“ (protizánětlivé) a „Antipyretic“ (protihorecnaté)).

Obzvlášť výhodné kombinační terapie zahrnují použití kompozice podle vynálezu s opiátovou sloučeninou, výhodněji je-li opiátovou sloučeninou kodein, meperidin, morfin nebo jejich deriváty.

Sloučenina, která má být podána v kombinaci s lékem selektivně inhibujícím COX-2, může být formulována odděleně od léku nebo formulována společně s lékem v kompozici podle vynálezu. Tam, kde je lék selektivně inhibující COX-2 formulován společně s druhým lékem, například s opiátovým lékem, může být druhý lék formulován ve formě s okamžitým uvolněním, rychlým počátkem, postupným uvolňováním nebo ve formě s dvojím uvolňováním.

Dávková jednotka obsahující konkrétní množství léku selektivně inhibujícího COX-2, s výhodou celecoxib, může být vybrána tak, aby se přizpůsobila jakékoli požadované frekvenci podávání,

ΊΑ která se užije k dosažení požadované denní dávky. Denní dávka a frekvence podávání, a tedy i výběr vhodné dávkové jednotky, závisí na mnoha faktorech, včetně věku, hmotnosti, pohlaví a zdravotního stavu subjektu a na povaze a závažnosti stavu nebo poruchy, a proto se může velmi lišit.

Kompozice s výhodou obsahuje asi 1 až asi 95 %, s výhodou asi 10 až asi 90 %, výhodněji asi 25 až asi 85 % a ještě výhodněji asi 30 až asi 80 % hmotn. léku selektivně inhibuj ícího COX-2.

Kompozice podle vynálezu je s výhodou zhotovena ve formě jednotlivých dávkových jednotek, přičemž každá obsahuje předem stanovené množství léku selektivně inhibuj ícího COX-2, jako io jsou tablety, pilulky, tvrdé nebo měkké tobolky, pastilky, oplatky, volný prášek, granule, suspenze, elixíry nebo jiné kapaliny, nebo jakékoli jiné formy rozumně přizpůsobené orálnímu podávání. Tablety, pilulky apod. mohou být navíc připraveny s nebo bez potahů.

Kompozice podle vynálezu vhodné pro bukální nebo sublinguální podání zahrnují například pastilky obsahuj ící lék selektivně inhibující COX-2 v ochucené bázi, jako je sacharóza, a akácii a tragant, a pastilky obsahující celecoxib v inertní bázi jako želatina a glycerin nebo sacharóza a akácie.

Kapalné dávkové formy pro orální podání zahrnují farmaceuticky přijatelné suspenze, sirupy a elixíry obsahující inertní ředidla běžně užívaná v oboru, jako je například voda. Takové kompo20 zice mohou také obsahovat například smáčedla, emulgační a suspenzní činidla, sladidla, ochucovadla a parfumační činidla.

Excipienty užitečné v kompozicích podle vynálezu mohou být kapaliny, polotuhé látky, pevné látky nebojejich kombinace. Kompozice podle vynálezu obsahující excipient mohou být připra25 vény jakýmkoli vhodným farmaceutickým způsobem, který zahrnuje krok spojení jednoho nebo více excipientů s lékem selektivně inhibuj ícím COX-2 v kombinaci jejich rozpuštěných, suspendovaných, nanočásticových, mikročásticových forem nebo forem s řízeným uvolňováním, pomalým uvolňováním, programovaným uvolňováním, časově kontrolovaným uvolňováním, pulzním uvolňováním, postupným uvolňováním nebo prodlouženým uvolňováním. Obecně jsou tyto kompozice připraveny homogenním a dokonalým smícháním léku s kapalným nebo jemně rozděleným ředidlem nebo s oběma, a pak, pokud je to nutné nebo žádoucí, zapouzdřením nebo vytvarováním výrobku. Například tableta může být připravena stlačením nebo lisováním prášku nebo granulí léku selektivně inhibuj ícího COX-2 spolu s jedním nebo více excipienty. Stlačené tablety lze připravit stlačením volně tekoucí kompozice, jako je prášek nebo granule, obsahující lék případně smíchaný s jedním nebo více pojidly, lubrikanty, inertními ředidly, smáčedly a/nebo dispergačním i činidly, ve vhodném stroji. Lisované tablety lze připravit lisováním léku zvlhčeného inertním kapalným ředidlem ve vhodném stroji.

Kompozice podle vynálezu obvykle obsahují lék selektivně inhibující COX-2 v požadovaném množství smíchaný s jedním nebo více excipienty vybranými ze skupiny sestávající z farmaceuticky přijatelných ředidel, rozvolňovadel, pojidel, adheziv, smáčedel, lubrikantů a antiadherentních činidel navíc nanočástíce, mikročástice léku a/nebo částice léku s řízeným uvolňováním, pomalým uvolňováním, programovaným uvolňováním, časově kontrolovaným uvolňováním, pulzním uvolňováním, postupným uvolňováním nebo prodlouženým uvolňováním, jsou-li pří45 tomny, mohou případně obsahovat jeden nebo více matričních polymerů a/nebo činidel modifikujících povrch. Částice léku se mohou shlukovat do kapek, které jsou obaleny do potahu dodávajícího vlastnosti řízeného uvolňování, pomalého uvolňování, programovaného uvolňování, časově kontrolovaného uvolňování, pulzního uvolňování, postupného uvolňování nebo prodlouženého uvolňování léku v takových kapkách.

Výběrem a složením pomocných látek mohou být poskytnuty kompozice vykazující zlepšenou funkci s ohledem na, mimo dalších vlastností, účinnost, biodostupnost, dobu clearance, stabilitu, kompatibilitu léku a pomocných látek, bezpečnost, rozpouštěcí profil, rozkládací profil a/nebo farmakokinetícké, chemické a/nebo fyzikální vlastnosti. Je-li kompozice formulována jako

-75 CZ 300745 B6 tableta, poskytuje kombinace vybraných pomocných látek tabletu, která může vykazovat zlepšení, kromě jiných vlastností, v rozpouštěcím profilu, tvrdosti, pevnosti v tlaku a/nebo v křehkosti.

Kompozice podle vynálezu případně obsahují jedno nebo více farmaceuticky přijatelných rozpouštědel jako pomocné látky. Vhodná ředidla například zahrnují, buď samostatně, nebo v kombinaci, laktózu, včetně bezvodé laktózy a monohydrátu laktózy; škroby, včetně přímo stlačitelného škrobu a hydro lyžovaných škrobů (například Celutab™ a Emdex™); manitol; sorbitol; xylitol; dextrózu (například Cerelose^rM 2000) a monohydrát dextrózy; dihydrát dvojsytného io fosforečnanu vápenatého; ředidla na bázi sacharózy; cukrářský cukr; monohydrát jednosytného síranu vápenatého; dihydrát síranu vápenatého; trihydrát laktátu vápenatého v granulích; dextráty; inositol; hydrolyzované obilné pevné látky; amylózu; celulózy včetně mikrokrystalické celulózy, zdrojů a- a amorfní celulózy z potravního stupně (například Rexcel ™) a práškové celulózy; uhličitan vápenatý; glycin; bentonit; polyvinylpyrrolidon apod. Taková ředidla, jsou-li přítomna, tvoří celkově asi 5 až asi 99 %, s výhodou así 10 až asi 85 % a ještě výhodněji asi 20 až asi 80% celkové hmotnosti kompozice. Vybrané ředidlo nebo ředidla s výhodou vykazují vhodné tokové vlastnosti a, tam, kde se požadují tablety, i vhodnou stlačítelnost.

Výhodnými ředidly jsou laktóza a mikrokrystalická celulóza, buď samostatně, nebo v kombinaci.

Obě ředidla jsou chemicky kompatibilní s celecoxibem. Použití extragranulované mikrokrystalické celulózy (tj. mikrokrystalické celulózy přidané ke kompozici granulované za mokra po kroku sušení) může být využito ke zlepšení tvrdosti (u tablet) a/nebo doby rozkladu. Obzvláště výhodná je laktóza, zejména monohydrát laktózy. Laktóza typicky poskytuje kompozice mající vhodné rychlosti uvolňování celecoxibu, stabilitu, tekutost před kompresí a/nebo sušicí vlastností při relativně nízké ceně ředidla. Poskytuje substrát o vysoké hustotě, který pomáhá zvýšení hustoty během granulace (když je použita granulace za mokra) a tak zlepšuje tokové vlastnosti směsi.

Kompozice podle vynálezu případně obsahují jedno nebo více farmaceuticky přijatelných rozvol30 ňovadel (desintegračních činidel) jako pomocné látky, zejména u formulací tablet. Vhodná rozvolňovadla zahrnují, buď samostatně, nebo v kombinaci, škroby, včetně škrobglykolátu sodného (například Explotab™ od Pen West) a předže lati nov ané kukuřičné škroby (například National™ 1551, National™ 1550 a Colorcon™ 1500), jíly (například Veegum™ HV), celulózy jako je čištěná celulóza, mikrokrystalická celulóza, methylcelulóza, karboxymethylcelulóza a karboxymethylcelulóza sodná, kroskarmelózový sodík (například Ac-Di-Sot™ od FMC), algináty, krospovidon a gumy jako je agar, guar, lusk rohovníku, karaya, pektin a tragantové gumy.

Rozvolňovadla mohou být přidána v jakémkoli vhodném kroku při přípravě kompozice, zejména před granulaci nebo během lubríkačního kroku před stlačením. Taková rozvolňovadla, jsou-li přítomna, tvoří celkově asi 0,2 až asi 30 %, s výhodou 0,2 až asi 10 % a výhodněji asi 0,2 až asi 5 % celkové hmotnosti kompozice,

Kroskarmelózový sodík je výhodným rozvolňovadlem pro rozklad tablet nebo tobolek a, je-li přítomen, s výhodou tvoří asi 0,2 az asi 10%, výhodněji 0,2 až asi 7 % a ještě výhodněji 0,2 až asi 5 % celkové hmotnosti kompozice. Kroskarmelózový sodík dodává granulovaným kompozicím podle vynálezu lepší schopnosti intragranulámího rozkladu.

Kompozice podle vynálezu případně obsahují jedno nebo více farmaceuticky přijatelných pojidel nebo adheziv jako pomocných látek, zejména pro formulace tablet. Taková pojidla nebo adheziva s výhodou dodávají dostatečnou kohezi prášku, který se tabletuje, aby se umožnily normální zpracovatelské operace, jako je dimenzování, lubrikace, stlačování a balení, ale zároveň umožňuje, aby se tableta rozložila a kompozice se absorbovala po požití. Vhodná pojidla a adheziva zahrnují, buď samostatně, nebo v kombinací, klovatínu; tragant; sacharózu; želatinu; glukózu; škroby, například, ale ne pouze předželatinované škroby (například National™ 1511a

National™ 1500); celulózy, například, ale ne pouze methyIcelulózu a karmelózový sodík

(například Ty lose™); kyselinu algovou a soli kyseliny algové; horečnato-hlinité křemičitany; PEG; guarovou gumu; kyseliny polysacharidů; bentonity; povidon, například povidon K-l 5, K-30 a K—29/32; polymethakiyláty; HPMC; Hydroxy propy lcelulózu (například Klucel™); a ethylcelulózu (například Ethocel™). Taková pojidla a/nebo adheziva, jsou-li přítomna, tvoří celkově asi 0,5 až asi 25 %, s výhodou 0,75 až asi 15 % a ještě výhodněji asi 1 až asi 10 % celkové hmotnosti kompozice.

Kompozice podle vynálezu případně obsahují jedno nebo více farmaceuticky přijatelných smáčedel jako pomocné látky. Taková smáčedla jsou s výhodou vybrána za účelem udržení léku io selektivně inhibujícího COX-2 v těsném spojení s vodou, což je stav, o němž se věří, že zlepšuje biodostupnost kompozice.

Nelimitující příklady povrchově aktivních látek, které mohou být použity jako smáčedla, zahrnují kvartémí amoniové soli, například benzalkoniumehlorid, benzethoniumchlorid a cetylpyri15 diniumchlorid, dioktylsodiumsulfosukcinát, po lyoxyethylenalky Ifeny lethery, například nonoxynol 9, nonoxynol 10 a oktoxynol 9, poloxamery (blokové kopolymery polyoxyethylenu a poíyoxypropylenu), glyceridy a oleje polyoxyethylenmastných kyselin, například polyoxyethylen (8) kapři lové/kaprinové mono- a diglyceridy (například Labrasol™ od Gattefossé), polyoxyethylen (35) ricinový olej a polyoxyethylen (40) hydrogenovaný ricinový olej; polyoxyethy lenalkyl20 ethery, například polyoxyethylen (20) cetostearylether, estery polyoxyethylenmastných kyselin, například polyoxyethylen (40) stearát, estery polyoxyethylensorbitanu, například polysorbát 20 a polysorbát 80 (například Tween™ 80 od ICI), estery propylenglykolmastných kyselin, například propylenglykollaurát (například Lauroglykol™ od Gattefossé) laurylsulfát sodný, mastné kyseliny a jejich soli, například kyselina olejová, oleát sodný a triethanolaminoleát, estery glyceryl25 mastných kyselin, například glyceryl monostearát, estery sorbitanu, například sorbitanmonolaurát, sorbitanmonooleát, sorbitanmonopalmitát a sorbitanmonostearát, tyloxapol a jejich směsi. Taková smáčedla, jsou-li přítomna, tvoří celkově asi 0,25 až asi 15 %, s výhodou asi 0,4 až asi 10 % a ještě výhodněji asi 0,5 až asi 5 % celkové hmotnosti kompozice.

Výhodná jsou smáčedla, která jsou aniontovými povrchově aktivními látkami. Obzvláště výhodným smáčedlem je laurylsulfát sodný. Laurylsulfát sodný, je-li přítomen, tvoří asi 0,25 až asi %, výhodněji asi 0,4 až asi 4 % a ještě výhodněji asi 0,5 až asi 2 % celkové hmotnosti kompozice.

Kompozice podle vynálezu případně obsahují jeden nebo více farmaceuticky přijatelných lubri35 kantů (včetně antiadberentů a/nebo kluzných činidel) jako pomocné látky. Vhodné lubrikanty zahrnují, buď samostatně, nebo v kombinaci, glycerylbehapát (například Compritol™ 888); kyselinu stearovou a její soli, včetně horečnatých, vápenatých a sodných stearátu; hydrogenované rostlinné oleje (například Sterotex™); koloidní oxid křemičitý; talek; vosky; kyselinu boritou; benzoát sodný; acetát sodný; fumarát sodný; chlorid sodný; DL-leucin; PEG (například

Carbowax™ 4000 a Carbowax™ 6000); oleát sodný; laurylsulfát sodný a laurylsulfát hořečnatý. Takové lubrikanty, jsou-li přítomny, tvoří celkově asi 0,1 až asi 10 %, s výhodou asi 0,2 až asi % a výhodněji asi 0,25 až asi 5 % celkové hmotnosti kompozice.

Stearát hořečnatý je výhodným používaným lubrikantem, například ke snížení tření mezi vybavením a granulovanou směsí během stlačování formulací tablet.

Vhodné antiadherenty zahrnující talek, kukuřičný škrob, DL-leucin, laurylsulfát sodný a kovové stearáty. Talek je výhodným používaným antiadherentem nebo kluzným činidlem, například ke snížení přilepování formulace k povrchům vybavení a také ke snížení statické elektřiny ve směsi.

Talek, je-li přítomen, tvoří asi 0,1 až así 10 %, výhodněji asi 0,25 až asi 5 % a ještě výhodněji asi 0,5 až asi 2 % celkové hmotnosti kompozice.

Další pomocné látky, jako například barviva, ochucovadla a sladidla, jsou známy ve farmaceutickém oboru a mohou být použity v kompozicích podle vynálezu. Tablety mohou být

-27CZ 300745 B6 potažené, například enterickým potahem, nebo nepotažené. Kompozice podle vynálezu mohou dále obsahovat například pufrovaeí činidla.

Jako rozvolňovadla a/nebo k zesílení organoleptických vlastností kompozic podle vynálezu může být použito jedno nebo více efervescentních činidel. V případě přítomnosti v kompozicích podle vynálezu za účelem podpory desintegrace dávkové formy jsou jeden či více efervescentních činidel s výhodou přítomny v množství asi 30 až asi 75 % a s výhodou asi 45 až asi 70 %, například asi 60 % hmotn. kompozice.

io Přestože mohou být připraveny kompozice podle vynálezu jako tvrdé tobolky a tablety o jednotkové dávce například přímým obalením nebo přímým stlačením, jsou s výhodou před obalením nebo stlačením granulovány za mokra. Granulace za mokra mimo jiné účinky způsobuje i zahuštění namletých kompozic a díky tomu se zlepší tokové vlastnosti, stláčecí vlastnosti a snáze se měří nebo rozděluje hmotnost kompozic pro obalení nebo tabletování. Sekundární velikost částic vycházející z granulace (tj. velikost granulí) není úzce kritická, což je důležité pouze proto, aby průměrná velikost granulí byla s výhodou taková, aby umožnila vhodnou manipulaci a zpracování, a u tablet aby umožnila tvorbu přímo stlačitelné směsi, která vytváří farmaceuticky přijatelné tablety.

Požadovaná setřesná hustota a objemová hustota granulí jsou normálně asi 0,3 až asi 1,0 g/ml.

Pro formulace tablet je celková směs v množství dostatečném k tvorbě jednotných dávek tablet podrobena tabletování v konvenčním tabletovacím stroji výrobního měřítka za normálního stlačovacího tlaku (například za aplikace síly asi 1 až asi 50 kN v typické tabletovací formě). Může být použita jakákoli tvrdost tablety vhodná k manipulaci, výrobě, skladování a polknutí.

U lOOmg tablet je tvrdost s výhodou alespoň 4 kP, výhodněji alespoň asi 5 kP a ještě výhodněji alespoň asi 6 kP. U 200mg tablet je tvrdost s výhodou alespoň 7 kP, výhodněji alespoň 9 kP a ještě výhodněji alespoň asi 11 kP. Směs však nemá být stlačena do takové míry, aby byly následně potíže s dosažením hydratace při vystavení žaludeční šťávě.

Pro formulace tablet je křehkost tablet s výhodou menší než asi 1,0%, výhodněji menší než 0,8 % a ještě výhodněji menší než asi 0,5 % ve standardním testu.

První a druhá frakce léku selektivně inhibuj ícího COX-2 mohou být společně formulovány, například do individuálních granulí, které jsou následně obaleny nebo stlačeny do tablet

Popřípadě mohou být první a druhá frakce v kompozici podle vynálezu prostorově odděleny. Například v jedné tvrdé tobolce mohou být oddělené granule nebo kapky, například potažené kapky, obsahující lék ve formě s okamžitým uvolněním nebo ve formě s řízeným uvolňováním, pomalým uvolňováním, programovaným uvolňováním, časově kontrolovaným uvolňováním, pulzním uvolňováním, postupným uvolňováním nebo prodlouženým uvolňováním. V jediné tabletě o jednotkové dávce mohou být oddělené vrstvy obsahující lék ve formě s okamžitým uvolněním nebo ve formě s řízeným uvolňováním, pomalým uvolňováním, programovaným uvolňováním, časově kontrolovaným uvolňováním, pulzním uvolňováním, postupným uvolňováním nebo prodlouženým uvolňováním. Například může být připravena dvouvrstevná tableta léku selektivně inhibuj ícího COX-2 podobná tabletě popsané pro naproxen ve výše uvedeném patentu

US 5 609 884.

Ve zvlášť výhodném provedení tohoto vynálezu je druhá frakce léku selektivně inhibujícího COX-2 rozptýlena v matrici s postupným uvolňováním, která obsahuje HPMC o viskozitě asi 10 až asi 800 kPa.s při 2% koncentraci ve vodě. Kompozice tohoto provedení vynálezu jsou zde nazývány „matricové kompozice s dvojím uvolňováním“. Když jsou tyto kompozice formulová50 ny jako tablety, což je výhodná forma dávky pro toto provedení, nazývají se zde „matricové tablety s dvojím uvolňováním“.

Matricová kompozice podle vynálezu obsahuje HPMC v množství dostatečném k prodloužení profilu uvolňování léku selektivně inhibujícího COX-2. Typicky jc toto množství asi 0,1 až asi

40%, s výhodou asi 5 až asi 30%, například así 10% hmotn. kompozice. S výhodou je hmotnostní poměr HPMC ke druhé frakci léku selektivně inhibujícího COX-2 asi 1:1 až asi 1:12, výhodněji asi 1:1 až asi 1:6.

HPMC se liší v délce řetězce jejich celulózového hlavního řetězce. To má přímý vliv na viskozitu vodné disperze HPMC. Viskozita je normálně měřena při 2% hmotn. koncentraci vodné disperze HPMC. HPMC mající při 2% koncentraci ve vodě viskozitu menší než asi 10 kPa.s, mohou být užitečné, a to například jako pojidla, ale obvykle nemají užitečné vlastnosti prodlužující uvolňování u léčiv. Takové HPMC prý mají dobré pojící vlastnosti a méně žádoucí udržovací vlastnosti, io Výraz „pojící vlastnosti“ se zde týká vhodnosti jako pojidlo pro výrobu tablet granulací za mokra, přičemž například HPMC je rozpuštěna ve vodě a pak se stříká na suché prášky, které mají být granulovány. Výraz „udržovací vlastnosti“ se zde týká vhodnosti jako matrice prodlužující uvolňování. HPMC s dobrými udržovacími vlastnostmi jsou typicky příliš viskózní pro použití jako pojidlo při technikách granulace za mokra. Podle tohoto vynálezu by HPMC použité k tvorbě matrice prodlužující uvolňování kompozice celecoxibu s dvojím uvolňováním měly mít viskozitu při 2% koncentraci ve vodě asi 10 až 800 kPa.s, s výhodou asi 100 až asi 800 kPa.s, například asi 400 kPa.s,

HPMC se také liší ve stupni substituce volných hydroxylových skupin na celu lóžovém hlavním řetězci methoxylovými skupinami a hydroxypropoxylovými skupinami. Se zvyšující se substitucí hydroxypropoxylem se výsledná HPMC stává hydrofilnější. U matricových kompozic s dvojím uvolňováním podle tohoto vynálezu je výhodné použít HPMC, které mají asi 15 až asi 35 %, výhodněji asi 19 až asi 15%, výhodněji asi 4 až asi 12% a nej výhodněji asi 7 až asi 12% substituci hydroxypropoxylem.

HPMC, které jsou svou povahou poměrně hydrofilní a jsou užitečné v kompozicích podle vynálezu, jsou například dostupné pod obchodními značkami Methocel™ od Dow Chemical Co. a Metolose™ od Shin-Etsu Chemical Co. Příklady HPMC o nízkém stupni viskozity, obvykle nevhodných u kompozic podle tohoto vynálezu kromě použití jako pojidla, zahrnují Methocel™

E5, Methocel™ E15 LV, Methocel™ E50 LV, Methocel™ K100 LV a Methocel™ F50 LV, jejichž 2% hmotn. vodné roztoky mají viskozity 0,5 kPa.s, 1,5 kPa.s, 5 kPa.s, 10 kPa.s a 5 kPa.s, v tomto pořadí. Příklady HPMC o střední viskozitě zahrnují Methocel™ E4M a Methocel™ K4M, jejichž 2% hmotn. vodné roztoky mají viskozitu 400 kPa.s. Příklady HPMC o vysoké viskozitě zahrnují Methocel™ E10M, Methocel™ K15M, jejichž 2% hmotn. vodné roztoky mají viskozity 1000 kPa.s, 1500 kPa.s a 10 000 kPa.s, v tomto pořadí. Různé produkty HPMC jsou popsány v Anon. (1997) Formulating for Controlled Release with Methocel Prémium Cellulose Ethers, Dow Chemical Co. Typ a obsah substituce methoxy lem a hydroxypropoxylem jsou pro vybrané produkty HPMC uvedeny v tabulce 1 níže.

Tabulka l. Vlastnosti vybraných produktů HPMC

Methocel™ E4MP (USP 2910)	nominální viskozita, 2% ve vodě	400 kPa.s
methoxyl, %	28-30
hydroxypropoxyl, %	7-12
Methocel™ K.4MP (USP 2208)	nominální viskozita, 2% ve vodě	400 kPa.s
methoxyl, %	19-24
hydroxypropoxyl, %	7-12
Methocel™ E10MP (USP 2910)	nominální viskozita, 2% ve vodě	1000 kPa.s
methoxyl, %	28-30
hydroxypropoxyl, %	7-12
Methocel™ K.15MP (USP 2208)	nominální viskozita, 2% ve vodě	1500 kPa.s
methoxyl, %	19-24
hydroxypropoxyl, %	7-12

-29CZ 300745 B6

Příkladem zde výhodné HPMC s udržovacími vlastnostmi je HPMC se substitucí typu 2208, označující asi 19 až asi 24% substituci methoxylem a asi 7 až asi 12% substituci hydroxypropoxylem, a s nominální viskozitou při 2% koncentraci ve vodě asi 400 kPa.s. Stupeň řízeného uvolňování je obzvlášť výhodný a velikost částic je taková, aby alespoň 90 % prošlo skrz síto o počtu ok 39,4/cm (100 ok/palec). Příkladem komerčně dostupné HPMC, která splňuje tyto parametry, je Methocel™ K4M od Dow Chemical Co,

Aniž bychom byli vázáni nějakými konkrétními hypotézami ohledně toho, jak HPMC matrice io podle vynálezu zajišťuje lepší vlastnosti postupného uvolňování, má se za to, že po orálním příjmu a kontaktu s gastrointestinálními šťávami se HPMC na nebo blízko povrchu tablety částečné hydratuje a tím botná za vzniku gelové vrstvy, která má aktivní složku, např. celecoxib, rozptýlenou uvnitř v trojrozměrné matrici. Dále se věří, že tato vnější trojrozměrná gelová vrstva matrice zpomaluje rozpouštěcí tablety. Při pomalém rozpouštění, dispergaci nebo erozi vnější is gelové vrstvy je celecoxib uvolňován z této vrstvy do gastrointestinální šťávy, kde je přístupný pro absorpci. Zároveň hydrataee HPMC matrice postupně pokračuje směrem do středu tablety, čímž umožňuje další uvolňování celecoxibu v čase týmž procesem, jak je popsán výše. Protože je aktivní složka rozptýlena v celé tabletě ve víceméně jednotné koncentraci v celé HPMC matrici, může být podle této nelimitující teorie uvolňováno poměrně konstantní množství aktivní složky na časovou jednotku in vivo rozpouštěním, dispergaci nebo erozí z vnějších částí tablety.

Celková rychlost uvolňování a následná dostupnost léku závisí na rychlosti difúze léku vnější gelovou vrstvou a rychlosti eroze této vrstvy tablety. S výhodou je T-90% (doba nutná pro uvolnění 90 % léku) in vivo kratší než 24 hodin, aby byla doba clearance, a proto je tableta vhodná pro podání jednou denně.

Matricové tablety s dvojím uvolňováním podle vynálezu mohou být připraveny například společným stlačováním první granulované směsí obsahující lék selektivně inhibující COX-2 v HPMC matrici. První granulovaná směs může být připravena podle výše uvedených informací. Druhá granulovaná směs může být připravena například následovně.

Do mísíce (např. mísič Baker Perkins o objemu 60 1) se vloží laktóza, mikronizovaný lék selektivně inhibující COX-2, mikrokrystalická celulóza (například produkt Avicel^rM), HPMC (například Methocel™ K4M) a pojidlo (například Pharmacoat™ 603), s výhodou v tomto pořadí.

Tyto materiály se mísí například 3 minuty s pomalým nastavením hlavní lopatky a s pomalým nastavením sekací lopatky, za vzniku suché práškové směsí.

Suchá prášková směs je granulována za mokra, s výhodou v témže mísič i s rychlým nastavením hlavní lopatky a sekací lopatky. Přidá se voda v množství a takovou rychlostí, které vyhovují množství suché práškové směsi, například asi 1 až 1,5 kg/min po dobu asi 3 minut. Výsledná směs granulovaná za mokra je dále míjena, aby se zajistilo rovnoměrné rozmístění vody v granulací. Směs granulovaná za mokra obsahuje asi 30 % hmotn. vody.

Směs granulovaná za mokraje sušena například v sušičce Aeromatic s fiuidním ložem s teplotou vstupujícího vzduchu nastavenou na asi 60 °C, aby se snížil obsah vlhkosti na asi 1 až asi 3 % hmotn. Obsah vlhkosti granulí může být monitorován například pomocí přístroje Computrac Moisture Analyzer.

Výsledné suché granule se namelou a prošijí se například průchodem přes Fitzpatrickův mlýn (D6A) se sítem o počtu ok 7,9/cm (20 ok/palec), s dopřednými noži a středním nastavením rychlosti (1500 až 2500 ot./min).

Výsledné prošité granule se umístí do mísiče, například do V-mísiče Paterson-Kelley o objemu

56633,69 cm³ (2 krychlové stopy). Ke granulím se přidá talek a granule se mísí po dobu asi

5 minut. Pak se ke granulím přidá stearát hořečnatý a granule se mísí asi 3 minuty. Výsledné

lubrikované granule jsou připraveny pro společné stlačování s první granulovanou směsí za vzniku matricových tablet s dvojím uvolňováním.

V dalším obzvlášť výhodném provedení vynálezu je druhá frakce léku selektivně inhibujícího

COX-2 přítomna ve formě mnoha pevných kapek, pelet nebo granulí, které každá mají potah obsahující polymer, s výhodou polymer prodlužující uvolňování. Takové kapky, pelety nebo granule jsou zde nazývány „kuličky“ nebo „potažené kuličky“ a jsou typicky kompaktní, tvrdé, v podstatě kulaté a s nízkou drobivostí. Kompozice tohoto provedení vynálezu se zde pro usnadnění nazývají „kompozice potažených kuliček s dvojím uvolňováním“. Když jsou tyto io kompozice formulovány jako tobolky, což je výhodná dávková forma pro toto provedení, jsou zde nazývány „potažené kuličkové tobolky s dvojím uvolňováním“. U těchto potažených kuličkových tobolek s dvojím uvolňováním mohou být oddělené kuličky s postupným uvolňováním a s okamžitým uvolněním nebo může každá kulička obsahovat jak frakci s postupným uvolňováním, tak s okamžitým uvolněním, a tím mít vlastnosti dvojího uvolňování. Takové kuličky s dvojím uvolňováním jsou podrobněj i popsány níže.

U kompozice potažených kuliček s dvojím uvolňováním podle vynálezu, ať už ve formě tobolek nebo tablet, může být první frakce léku selektivně inhibujícího COX-2 přítomna v jakékoli formě s okamžitým uvolněním, ale s výhodou je ve formě nanočástic a s výhodou je formulována do kuliček podobné velikosti jako mají potažené kuličky obsahující druhou frakcí celecoxibu s postupným uvolňováním. Takové kuličky obsahující první frakci s okamžitým uvolněním jsou buď nepotažené, nebo potažené materiálem, který nezpomaluje nebo neprodlužuje uvolňování celecoxibu. Poptávka po kompozici léku selektivně inhibujícího COX-2 s dvojím uvolněním je splněna překvapivě dobře přípravou potažených kuliček s dvojím uvolňováním, přičemž kuličky obsahující frakci léku selektivně inhibujícího COX-2 s postupným uvolňováním jsou potaženy bariérovou vrstvou obsahující alespoň jeden polymer prodlužující uvolňování. Kuličky případně obsahují farmaceuticky přijatelné excipienty jako je laktóza a mikrokrystalická celulóza a mají s výhodou průměr asi 0,1 až asi 1,0 mm, výhodněji asi 0,15 až asi 0,5 mm. Například mohou být kuličky takového rozmezí velikostí, aby prošly sítem 0,425 mm, ale aby byly zadrženy v sítu

OJ 8 mm. Kuličky mohou být připraveny smísením a granulací léku selektivně inhibujícího COX-2 s jedním nebo více excipienty, pak následuje extruze, sferonizace, sušení a prosátí částic na požadované rozmezí velikostí, dále se aplikuje polymer, s výhodou potah z polymeru prodlužujícího uvolňování, na kuličky obsahující frakci léku selektivně inhibujícího COX-2, který má vykazovat postupné uvolňování.

V dalším provedení mají kuličky jádro obsahující farmaceuticky přijatelný excipient jako je škrob nebo sacharóza, obklopené jednou nebo více slupkami, kde každá obsahuje vnitřní vrstvu obsahující lék a vnější bariérovou polymerní vrstvu, s výhodou bariérovou vrstvu z polymeru prodlužujícího uvolňování. Kuličky podle tohoto provedení mají s výhodou průměr asi 0,5 až asi

2 mm, výhodněji asi 0,5 až asi 1 mm.

U potahu s postupným uvolňováním, který je výhodný podle tohoto vynálezu, jsou kuličky obsahující druhou frakci léku selektivně inhibujícího COX-2 spolu s jedním nebo více excipienty potaženy jedním nebo více polymery vybranými z HPMC, hydřoxy propylcelulózy, hydroxy45 ethylcelulózy, methylhydroxyethylcelulózy, methylcelulózy, ethylcelulózy (například Surelease™ od Colorcon), aeetátu celulózy, karboxymethy lcelulózy sodné, polymerů a kopolymerů kyseliny akrylové a methakrylové ajejich esterů (například Eudragit™ RL, Eudragit™ RS, Eudragit™ L100, Eudragit™ Sl 00, Eudragit™ NE), polyvinylpyrrolidonu a póly ethylenglykolu. Polymery mohou být kombinovány s látkami rozpustnými ve vodě, jako například s cukrem, laktózou nebo solemi, za vzniku potahu, který zajišťuje rychlost uvolňování nezávislou na pH nebo závislou na pH.

Eudragit™ od Rohm Pharma je obchodní název používaný pro řadu produktů užitečných pro potahování částic s postupným uvolňováním filmem. Tyto produkty mají různou rozpustnost v gastrointestinálních šťávách. Eudragit™ RL a Eudragit™ RS jsou kopolymery syntetizované

-31 CZ 300745 B6 z esterů kyseliny akrylové a methakrylové s nízkým obsahem kvartem ích amoniových skupin. Eudragit™ RL a Eudragit™ RS se liší v molárních poměrech těchto amoniových skupin ke zbývajícím neutrálním (meth)akrylovým esterům (1:20 a 1:40, v tomto poradí). Eudragit™ NE je vodná disperze neutrálního kopolymeru na základě ethylakrylátu a methyImethakrylátu. Vlast5 nosti polymerů Eudragit™ jsou popsány v Eudragit: Sustained-release Formulations for Oral Dosage Forms, Rohm Basic Info 2.

Ethylcelulóza, dostupná jako vodná disperze, například pod obchodním názvem Surelease™, je dalším vhodným materiálem, který je dostupný v různých stupních a ve speciálních kvalitách pro io přípravu bariérových potahů. Podle tohoto vynálezu je výhodné použití ethylcelulózy o viskozitě asi 0,5 až asi 1,5 kPa.s, ale mohou být použity i jiné typy polymerů na bázi celulózy. Obzvlášť výhodné je použití ethylcelulózy v kombinaci s HPMC.

Proces potahování může být prováděn konvenčními prostředky za použití například vybavení k postřiku, fluidního lože a vybavení pro sušení a frakcionaci podle velikosti. Kapalina použitá při procesu potahování obsahuje jednu nebo více složek vytvářejících bariérovou vrstvu a jedno nebo více rozpouštědel, jako je ethanol, aceton, methylisobutylketon (MIBK), voda a další rozpouštědla dobře známá v tomto oboru. Potahovací kapalina může být ve formě roztoku, disperze, emulze nebo taveniny, v závislosti na konkrétní povaze potahovacích složek.

Případně mohou být použity plášti fikátory a pigmenty k úpravě technických vlastností nebo změně propustnosti potahu. Potah má s výhodou propouštěcí vlastnosti prakticky nezávislé na pH v rozmezí pH 1,0 až 7,0. Pri vyšším pH může být pozorováno snížení rychlosti uvolňování určitých léků, jako například celecoxibu, ale to není způsobeno vlastnostmi polymerní vrstvy, ale sníženou rozpustností léku při vyšších hodnotách pH.

Příklad vhodné potahovací kompozice podle vynálezu obsahuje ethylcelulózu a HPMC společně s plastifikátorem jako je triethylcitrát nebo kokosový olej. Konkrétní příklad takové potahovací kompozice obsahuje 90% polymer sestávající z ethylcelulózy a HPMC v hmotnostním poměru

55:35 až 80:10, s 10 % triethylcitrátu.

Každá potažená kulička obsahující lék selektivně inhibující COX-2 představuje individuální jednotku s řízeným uvolňováním, která uvolňuje lék předem stanovenou rychlostí, která je s výhodou nezávislá na své poloze v gastrointestinálním traktu.

V procesu přípravy kompozice potažené kuličky se lék selektivně inhibující COX-2 a ředidla, s výhodou laktóza a/nebo mikrokrystalická celulóza, smísí a granulují následujícím příkladným způsobem. Lék se přidá ke směsi laktózy a mikrokrystalické celulózy (například Avicel™ PH101, Avicel™ RC-581, Avicel™ RC-591 nebo jejich směs) v celkovém množství 1000 až 4000 g a mísí se za sucha v mísiči s vysokým střihem (například mísič Niro-Fielder) při vysoké rychlosti míšení po dobu 2 až 5 minut. Přidá se voda (300 až 700 g) a výsledná hmota se granuluje po dobu 2 až 5 minut vysokou rychlostí.

Extruze výsledného materiálu může být provedena například v extrudéru NICA E-140 perforo45 váným sítem s vyvrtanými otvory o průměru 0,25 až 1,0 mm. Rychlost míchadla a dávkovače jsou s výhodou nastaveny na nejnižší hodnoty.

Sferonizace výsledného extrudátu může být provedena například v marumerizéru NICA (Ferro Mecano AB, Švédsko). Rychlost talíře marumerizéru je s výhodou nastavena na 500 až 10 000 ot./min, Sferonizace pokračuje 2 až 10 minut s asi 1000 g mokrého extrudátu na talíři pri každém běhu.

Vysušení výsledných sféronizovaných kuliček může být provedeno v sušičce s fluidním ložem (například Aeromatic AG, Západní Německo) pri vstupní teplotě 50 až 90 °C. Síto může být umístěno navrchu fluidního lože, aby se zabránilo ztrátám kuliček do výstupu cyklonu. Dávka je

s výhodou rozdělena na poddávky o hmotnosti 200 až 800 g. Každá poddávkaje sušena po dobu 10 až 60 minut v objemu vzduchu 100 až 400m³/h, aby se získaly jednotlivé kuličky a ne agregáty. Je-li to nutné, jsou potom poddávky smíseny a celá dávka se suší po dobu 5 až 30 minut na teplotu konečného výrobku 40 až 60 ^CC. Lze očekávat výtěžek suchých kuliček 1600 až

2000 g.

Rozdělení výsledných suchých kuliček podle velikosti může být provedeno pomocí analytických sít. Vyberou se dvě síta ze sady velikosti sít například 850,600,425,300,250 a 180 pm.

Kuličky léku selektivně inhibujícího COX-2 vyrobené tak, jak bylo uvedeno výše, mohou být potaženy polymery, s výhodou polymery prodlužujícími uvolňování, a tak se připraví potažené kuličky s postupným uvolňováním. Kuličky s okamžitým uvolněním nejsou takto potaženy. V kompozici s dvojím uvolňováním podle vynálezu jsou přítomny jak kuličky s postupným uvolňováním, tak kuličky s okamžitým uvolněním. Například Surelease™ nebo Eudragit™ RS mohou být aplikovány jako disperze pevných částic o koncentraci 10 až 20 % hmotn. za použití potahovacího vybavení k postřiku (například Wurster). Stříkací pistole je nainstalována ve výšce 0,25 až 5 cm nad spodkem lože. Kuličky připravené dle postupu výše jsou s výhodou předehřátý. Potah se aplikuje za použití následujících typických procesních parametrů: rozprašovací tlak 100 až 300 kPa, teplota vzduchu 50 až 80 °C, rychlost vzduchu 100 až 400 m³/h a průtok roztoku asi 10 až 80 ml/min.

Potažené kuličky vyrobené tak, jak bylo uvedeno výše, jsou spolu s kuličkami s okamžitým uvolněním zapouzdřeny konvenčním procesem zapouzdření.

V příkladném způsobu přípravy kompozice podle vynálezu, která má kuličky s dvojím uvolňováním, je první frakce léku dispergována v kapalném médiu, v němž je lék v podstatě nerozpustný, s výhodou ve vodném médiu, za vzniku první suspenze léku, která je pak namleta za mokra. Podmínky mletí mohou být snadno optimalizovány odborníkem v oboru, aby se zajistily částice léku o požadované velikosti částic. Suspenze léku namletá za mokraje pak nastříkána jako potah ju na cukrové kuličky. Potom se připraví potah z kapalného polymeru obsahující jeden nebo více polymerů prodlužujících uvolňování a připraví se voda. Potah z polymeruje pak nastříkán navrch cukrových kuliček potažených lékem za použití vhodného přístroje k postřiku, za vzniku kuliček s postupným uvolňováním.

Dále je podobně jako první suspenze léku připravena druhá suspenze léku obsahující druhou frakci léku. Navíc je připravena suspenze dezintegraěního činidla, například obsahující desintegraění činidlo (například kroskarmelózový sodík) a vodu, aje namleta za mokra. Druhá suspenze léku a namletá suspenze desintegračního činidla jsou pak smíseny dohromady za vzniku suspenze lék/desintegrační činidlo. Suspenze lék/desintegrační činidlo je pak nastříkána navrch kuliček s postupným uvolňováním, jak bylo popsáno výše, za použití potahovacího vybavení k postřiku. Všechny podmínky potahování postřikem mohou být snadno optimalizovány odborníkem v oboru, aby se zajistil požadovaný poměr potahu a tloušťky potahu.

Kuličky s dvojím uvolňováním zhotovené jak bylo popsáno výše jsou zapouzdřeny konvenčním procesem zapouzdření.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava prášku celecoxibu sušeného rozprašováním s okamžitým uvolněním

1. Připraví se vodná suspenze léku obsahující 13,8% celecoxibu, 2,8% povidonuK30, 0,1 % laurylsulfátu sodného a 83,3 % deionizované vody.

-33CZ 300745 B6

2, Suspenze léku se namele za mokra za použití mlýnu k mletí za mokra Wily A. Bachofen DynoMill modelu KDL za následujících podmínek: (a) mlecí komora: 0,15 1, dávkový režim;

(b) mlecí médium: 0,7 až 0,1 mm bezolovnaté skleněné kuličky; (c) objem mlecího média:

125 ml (sypný objem); (d) rychlost míchání: 3000 ot/min; (e) trvání: 60 minut. Velikost částic o průměrném objemu namleté suspenze byla stanovena difrakcí světla a činí 0,8 pm.

3. Bezvodá laktóza (11 hmotn. %) byla rozpuštěna v namleté suspenzi léku.

4. Namletá suspenze byla pak sušena rozprašováním v rozprašovací sušičce Yamoto GB-21 za následujících podmínek: (a) sebrání prášku: cyklon; (b) vstupní teplota: 110 až 130°C;

(c) výstupní teplota: 60 až 70 °C; (d) rychlost rozprašování: 3 až 5 ml/min; (e) průtok vzduchu: 30 až 50 % plný rozsah; (f) rozprašovací tlak: 100 kPa.

Konečné teoretické složení prášku sušeného rozprašováním (% z celku) bylo následující: 48,3 % celecoxibu, 41,5 % laktózy, 9,7 % povidonu a 0,5 % lauryIsulfátu sodného.

Příklad 2

Příprava filmem potažených kuliček celecoxibu s postupným uvolňováním

1. Připraví se vodná suspenze léku obsahujícího 30 % celecoxibu, 1,1 % povidonu K30 a 68,9 % deionizované vody.

2. Suspenze léku se namele za mokra za použití mlýnu k mletí za mokra Wily A. Bachofen

DynoMill modelu KDL za následujících podmínek; (a) mlecí komora: 0,3 1, dávkový režim;

(b) mlecí médium: 0,7 až 0,1 mm bezolovnaté skleněné kuličky; (c) objem mlecího média: 240 ml (sypný objem); (d) lychlost míchání: 3000 ot./min; (e) rychlost průtoku: 40 ml/min.

3. Připraví se vodná suspenze obsahující Surelease™ E-7-19010 Clear (Colorcon) (41,2%),

HPMC 2910 USP (4,5 %) a deionizovanou vodu (53,5 %).

4. Suspenzí léku se postřikem potáhnou cukrové kuličky (25 cukrových kuliček NF o počtu ok 7,9 až 9,8/cm (20 až 25 ok/palec)) za použití běžného vestavěného tangenciálního stříkacího rotačního procesoru o 8,89 cm za následujících podmínek: (a) tryska: Paasche VLS, velikost špice trysky 5; (b) rozprašovací tlak; 117,2 kPa; (c) rychlost rotace: 300 ot./min; (d) objem sušicího vzduchu: 84950,54 cm^{2 3}/min; (e) teplota sušicího vzduchu: 70 °C; (f) rychlost postřiku: 0,2 až 0,4 g/min.

5. Potom se aplikuje polymemí potah navrch potahu suspenze léku za použití téhož potahovacího zařízení s fluidním ložem, uspořádání a procesních podmínek jako v kroku 4. Aplikuje se teoretická hladina potahu 6 % (na základě konečné hmotnosti potažené kuličky). Konečná složení filmem potažených kuliček, na základě 95% potahovací účinnosti, byla následovná (% z celku): 52,5% cukrových kuliček; 40,0% celecoxibu; 1,5% povidonu; 4,0% pevných částic Surelease™: 1,5 % HPMC.

Příklad 3

Příprava kuliček celecoxibu s dvojím uvolňováním

1. Připraví se vodná suspenze desintegračního činidla obsahující 5,0% kroskarmelóžového sodíku NF a 95 % deionizované vody.

2. Suspenze desintegračního činidla se namele za mokra v mlýnu McCrone pro velmi jemné mletí (Model 232) za následujících podmínek: (a) mlecí komora: polyethylen, model McCrone

-14VA JUU/tK) DO

232J s krytem 232P; (b) mlecí médium: 48 achátových válců, model 232A; (c) mleté množství: 3 g kroskarmelózového sodíku, 20 ml vody; (d) množství vody pro oplachování: 57 ml (smisena s namletou suspenzí); (e) trvání mletí: 10 minut.

3. Vodná suspenze léku obsahující 30 % celecoxibu, 1,1 % povidonu K30 a 68,9 % deionizované vody se připraví a namele stejným postupem jak je popsán v Příkladu 2.

4. Suspenze des integračního činidla připravená v kroku 2 se smísí se suspenzí léku připravenou v kroku 3 za vzniku suspenze lék/desintegrační činidlo. Hmotnostní složení suspenze io lék/desintegrační činidlo je následující: 22,6 % celecoxibu, 0,9 % povidonu, 1,3 % kroskarmelózového sodíku a 75,2 % deionizované vody.

5. Suspenzí lék/desintegrační činidlo se potáhnou postřikem filmem potažené kuličky (připraveny jako v Příkladu 2) za použití běžného vestavěného tangenciálního stříkacího rotačního procesoru o 8,89 cm za následujících podmínek: (a) tryska: Paasche VLS, velikost špice trysky 5; (b) rozprašovací tlak: 117,2 kPa; (c) rychlost rotace: 300ot./min; (d) objem sušicího vzduchu: 84950,54 cm³/min; (e) teplota sušicího vzduchu: 70 °C; (f) rychlost postřiku: 0,2 až 0,4 g/min.

Konečné složení kuliček s dvojím uvolňováním, za předpokladu 90 až 95% potahovací účinnosti, jsou následující (% z celku): 40,8 % cukrových kuliček; 31,3 % celecoxibu (vrstva s postupným uvolňováním); 1,1% povidonu; 3,1% pevných částic Surelease™; 1,3% HPMC; 20,5% celecoxibu (vrstva s okamžitým uvolněním); 0,8 % povidonu (vrstva s okamžitým uvolněním); 0,8% povidonu (vrstva s okamžitým uvolněním); 1,1% kroskarmelózového sodíku (vrstva s okamžitým uvolněním).

Příklad 4

Připraví se čtyři různé prototypy formulací tvrdých želatinových tobolek (tobolky A a B s dvojím uvolňováním, tobolka C s postupným uvolňováním a tobolka D s okamžitým uvolněním), obsahující kuličky a/nebo prášek připravený v příkladech l až 3 výše. Všechny tobolky se připraví za použití opakních bílých želatinových tobolek Capsugel™ velikost #0 ConiSnap™.

Návrhy formulací jsou znázorněny v tabulce 2 níže. Tobolky A a B obě obsahují jak složku s okamžitým uvolněním, tak složku s postupným uvolňováním. Tobolka C obsahuje pouze složku s postupným uvolňováním, zatímco tobolka D obsahuje pouze složku s okamžitým uvolněním.

Tabulka 2. Návrh formulací tobolek A-D

Formulace tobolky	Složka s okamžitým uvolněním	Složka s postupným uvolňováním	Složka s dvojím uvolňováním
A	Prášek sušený rozprašováním (160 mg)	Filmem potažené kuličky (300 mg)
B			Kuličky s dvojím uvolňováním (400 mg)
C		Filmem potažené kuličky (500 mg)
D	Prášek sušený rozprašováním (400 mg)

-35CZ JUU745 B6

Jak je znázorněno v tabulce 2, tobolka A obsahuje 160 mg prášku sušeného rozprašováním s okamžitým uvolněním (obsahuje přibližně 80 mg celecoxibu), připraveného jak je popsáno v Příkladu 1, a 300 mg filmem potažených kuliček s postupným uvolňováním (obsahují přibližně

120 mg celecoxibu) připravených jak je popsáno v Příkladu 2. Tobolka B obsahuje 400 mg kuliček s dvojím uvolňováním připravených jak je popsáno v Příkladu 3. Tobolka C obsahuje 500 mg filmem potažených kuliček připravených jak je popsáno v Příkladu 2. Tobolka D obsahuje 400 mg prášku sušeného rozprašováním připraveného jak je popsáno v Příkladu 1. Celkový obsah celecoxibu v každé ze čtyř formulací tobolek je přibližně 200 mg.

Příklad 5

Tobolky A-D a 200mg tobolky komerčního celecoxibu (okamžité uvolnění) byly testovány stan15 dardním rozpouštěcím testem USP provedeným za použití automatického vzorkovače Hanson modelu SIP za následujících podmínek: (a) rozpouštěcí médium bylo 1 I 0,05M fosforečnanu sodného s 1% laurylsulfátem sodným; (b) lopatky se otáčely rychlostí 50 ot./min; (c) 1 tobolka se umístila do jedné baňky, za použití měděného drátu na ponoření tobolky (3 až 5 zákrutů);

(d) použila se 45pm manuální filtrace od 0 až 1 h a použil se automatický vzorkovač Hanson od

2 až 24 h; a (e) k analýze filtrátu se použila HPLC s UV detekcí.

Výsledky rozpouštěcího testu znázorněné na obr. 1 ukazují, že celecoxib s dvojím uvolňováním je dosažen jak z tobolky A obsahující prášek sušený rozprašováním a filmem potažené tobolky, tak z tobolky A obsahující kuličky s dvojím uvolňováním. Je nutné poznamenat, že rozpouštěcí médium bylo zvoleno tak, aby zajistilo rozpuštění za dobu kratší než 30 minut, a nikoliv aby odráželo rozpouštění in vivo.

Claims

1. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje jednu nebo více orálně dodatelných dávkových jednotek, přičemž každá jednotka obsahuje první frakci léku

35 selektivně inhibujícího cyklooxygenázu-2 o nízké rozpustnosti ve vodě v množství ÍOmg až 400 mg, která je v roztoku farmaceuticky přijatelného rozpouštědla a/nebo přítomna ve formě pevných částic s okamžitým uvolněním o velikosti D^ menší než 1 pm, a druhou frakci léku v množství 10 až 400 mg, která je přítomna ve formě pevných částic o velikosti D_w větší než 25 pm a/nebo ve formě částic s řízeným uvolňováním, pomalým uvolňováním, programovaným

40 uvolňováním, časově kontrolovaným uvolňováním, pulzním uvolňováním, postupným uvolňováním nebo prodlouženým uvolňováním, přičemž první frakce a druhá frakce léku jsou přítomny v hmotnostním poměru 10:1 až 1:10,

2. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že lékem selektivně inhibujícím

45 cyklooxygenázu-2 je sloučenina obecného vzorce VI

-36Vi. JUU/tJ DO kde R³ je methyl nebo amino skupina, R⁴ je vodík nebo C_M alkyl nebo alkoxy skupina, X je N nebo CR⁵, kde R⁵ je vodík nebo halogen a Y a Z jsou nezávisle uhlíkový nebo dusíkový atom oddělující sousední atomy pěti- až šestičlenného kruhu, který je nesubstituovaný nebo

5 susbstituovaný v jedné nebo více polohách skupinami oxo, halogen, methyl nebo halogenmethyl.

3. Kompozice podle nároku 2, vyznačující se tím, že pěti-až šestičlenný kruh je vybrán ze skupiny sestávající z cyklopentenonu, furanonu, methy lpyrazolu, isoxazolu a pyridinu, substituovaných nejvýše v jedné poloze.

4. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že lék selektivně inhibuj ícím cyklooxygenázu-2 je vybrán ze skupiny sestávající zcelecoxibu, deracoxibu, valdecoxibu, rofecoxibu, 5-chlor-3-(4-methylsulfonyl)fenyl-2j2-methyl-5-pyridinyl)pyridinu, 2-(3,5-difluorfenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-cyklopenten-l-onu a (S)—6,8—dichlor—2—(trifluor15 methyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny.

5. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že lék selektivně inhibuj ícím cyklooxygenázu-2 je celecoxib.

20

6. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že první frakce léku je v roztoku ve farmaceuticky přijatelném rozpouštědle.

7. Kompozice podle nároku 6, vyznačující se tím, že rozpouštědlo obsahuje polyethylenglykol.

8. Kompozice podle nároku 6, vyznačující se tím, že částice obsahující druhou frakci léku jsou ve stabilní suspenzí v matricovém roztoku obsahujícím první frakci léku.

9. Kompozice podle nároku 8, vyznačující se tím, že je ve formě měkkých tobolek o jednotkové dávce,

10. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že první frakce léku je přítomna ve formě pevných částic s okamžitým uvolněním, které mají velikost D₅o menší než 5 pm.

35

11. Kompozice podle nároku 10, vyznačující se tím, že je ve formě tvrdých tobolek o jednotkové dávce.

12. Kompozice podle nároku 11, vyznačující se tím, že první frakce a druhá frakce léku jsou přítomny v oddělených granulích nebo kuličkách v tobolkách,

13. Kompozice podle nároku 12, vyznačující se tím, že první frakce a druhá frakce léku je přítomna ve formě mnoha potažených kuliček, které mají vlastnosti řízeného uvolňování, pomalého uvolňování, programovaného uvolňování, časově kontrolovaného uvolňování, pulzního uvolňování, postupného uvolňování nebo prodlouženého uvolňování.

14. Kompozice podle nároku 13, vyznačující se tím, že každá kulička má potah s postupným uvolňováním, který obsahuje jeden nebo více farmaceuticky přijatelných polymerů prodlužujících uvolňování.

50

15. Kompozice podle nároku 14, vyznačující se tím, že první frakce léku je přítomna ve formě mnoha kuliček, které mají podobnou velikost jako kuličky obsahující druhou frakci léku, ale nemají žádný potah nebo mají potah, který není potahem s řízeným uvolňováním, pomalým uvolňováním, programovaným uvolňováním, časově kontrolovaným uvolňováním^ pulzním uvolňováním, postupným uvolňováním nebo prodlouženým uvolňováním.

-37CZ 300745 B6

16. Kompozice podle nároku 14, vyznačující se tím, že polymery prodlužující uvolňování jsou vybrány ze skupiny sestávající z ethylcelulózy a polymerů a kopolymerú kyseliny akrylové, kyseliny methakrylové ajejich esterů.

5

17. Kompozice podle nároku 11, vyznačující se tím, že první frakce a druhá frakce léku jsou přítomny společně v kuličkách, přičemž každá jednotlivá kulička má vlastnosti dvojího uvolňování.

18. Kompozice podle nároku 17, vyznačující se tím, že každá kulička má vnitřní io vrstvu s postupným uvolňováním obsahující druhou frakci léku a vnější vrstvu s okamžitým uvolněním obsahující první frakci léku.

19. Kompozice podle nároku 10, vyznačující se tím, že je ve formě tablet o jednotkové dávce.

20. Kompozice podle nároku 19, vyznačující se tím, že první frakce a druhá frakce léku jsou přítomny společně v oddělených vrstvách v rámci tablet.

21. Kompozice podle nároku 20, vyznačující se tím, že druhá frakce léku je přítom20 na ve formě částic s řízeným uvolňováním, pomalým uvolňováním, programovaným uvolňováním, časově kontrolovaným uvolňováním, pulzním uvolňováním, postupným uvolňováním nebo prodlouženým uvolňováním.

22. Kompozice podle nároku 21, vyznačující se tím, že druhá frakce léku je

25 rozptýlena v matrici s postupným uvolňováním, která obsahuje hydroxypropylmethylcelulózu o viskozitě při 2% koncentraci ve vodě 10 až 800 kPa.s.