PL195955B1 - Związek, pochodna benzenosulfonamidu, sposób jegowytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca go oraz jego zastosowanie - Google Patents
Związek, pochodna benzenosulfonamidu, sposób jegowytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca go oraz jego zastosowanieInfo
- Publication number
- PL195955B1 PL195955B1 PL97329276A PL32927697A PL195955B1 PL 195955 B1 PL195955 B1 PL 195955B1 PL 97329276 A PL97329276 A PL 97329276A PL 32927697 A PL32927697 A PL 32927697A PL 195955 B1 PL195955 B1 PL 195955B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- phenyl
- sulfonyl
- methyl
- alkyl
- phenylisoxazol
- Prior art date
Links
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 title abstract description 14
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 title abstract description 14
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 5
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 title abstract 2
- -1 nitro, carboxyl Chemical group 0.000 claims abstract description 109
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 18
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims abstract description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 121
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 66
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 59
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 52
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 43
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 42
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 38
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 35
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 33
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 31
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical group CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 28
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 26
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 20
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 14
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- DABKXKAHZRINCJ-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(2-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluoromethyl)imidazol-1-yl]phenyl]sulfonylacetamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)C)=CC=C1N1C(C=2C(=NC=CC=2)C)=NC(C(F)(F)F)=C1 DABKXKAHZRINCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 13
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 11
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 10
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 10
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 9
- UFLSIWXZTLGQBO-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-pyridin-3-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-1-yl]phenyl]sulfonylacetamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)C)=CC=C1N1C(C=2C=NC=CC=2)=NC(C(F)(F)F)=C1 UFLSIWXZTLGQBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- BOVVAGCRFBVSMH-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(5-methyl-3-phenyl-1,2-oxazol-4-yl)phenyl]sulfonylamino]acetic acid Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(=O)(=O)NCC(O)=O)C=C1 BOVVAGCRFBVSMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 8
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- IVQPYWFNIZDTFB-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(5-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluoromethyl)imidazol-1-yl]phenyl]sulfonylacetamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)C)=CC=C1N1C(C=2C=C(C)C=NC=2)=NC(C(F)(F)F)=C1 IVQPYWFNIZDTFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N parecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CC)=CC=C1C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 6
- OQIIWCRFTZILBF-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(2-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluoromethyl)imidazol-1-yl]phenyl]sulfonylbutanamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CCC)=CC=C1N1C(C=2C(=NC=CC=2)C)=NC(C(F)(F)F)=C1 OQIIWCRFTZILBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XLANJOIUYYCBSJ-UHFFFAOYSA-N n-[4-[5-(hydroxymethyl)-3-phenyl-1,2-oxazol-4-yl]phenyl]sulfonylacetamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)C)=CC=C1C1=C(CO)ON=C1C1=CC=CC=C1 XLANJOIUYYCBSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SEVVOVNLQZXWRO-UHFFFAOYSA-N [4-[4-(acetylsulfamoyl)phenyl]-3-phenyl-1,2-oxazol-5-yl]methyl acetate Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)C)=CC=C1C1=C(COC(C)=O)ON=C1C1=CC=CC=C1 SEVVOVNLQZXWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical group CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- UMBILIGVYYXBRD-UHFFFAOYSA-N n-[4-(5-methyl-3-phenyl-1,2-oxazol-4-yl)phenyl]sulfonylacetamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)C)=CC=C1C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 UMBILIGVYYXBRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UUYJQYHQMGMJNE-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(2-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluoromethyl)imidazol-1-yl]phenyl]sulfonylpropanamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CC)=CC=C1N1C(C=2C(=NC=CC=2)C)=NC(C(F)(F)F)=C1 UUYJQYHQMGMJNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- AROIRVNGHKAPEJ-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(5-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluoromethyl)imidazol-1-yl]phenyl]sulfonylbutanamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CCC)=CC=C1N1C(C=2C=C(C)C=NC=2)=NC(C(F)(F)F)=C1 AROIRVNGHKAPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 5
- GXLPXTQMKIFHNL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-[4-(5-methyl-3-phenyl-1,2-oxazol-4-yl)phenyl]sulfonylacetamide Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)CN)C=C1 GXLPXTQMKIFHNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- XZOXXAKVMYDPGI-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2-oxo-3-phenyl-3h-furan-4-yl)phenyl]sulfonylpropanamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CC)=CC=C1C1=COC(=O)C1C1=CC=CC=C1 XZOXXAKVMYDPGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RRPAVYZAEYJLIV-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-(3-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]phenyl]sulfonylacetamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)C)=CC=C1C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC(F)=C1 RRPAVYZAEYJLIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AIXYDGRTMBAPLW-UHFFFAOYSA-N n-[4-[5-(4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]phenyl]sulfonylacetamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)C)=CC=C1N1C(C=2C=CC(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=N1 AIXYDGRTMBAPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FEAXYAGGPKJWNP-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-n-[4-(5-methyl-3-phenyl-1,2-oxazol-4-yl)phenyl]sulfonylacetamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CNC(=O)C)=CC=C1C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 FEAXYAGGPKJWNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical compound NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 claims description 3
- NRNITHABNQZDAT-UHFFFAOYSA-N n-(1,2-oxazol-3-yl)benzenesulfonamide Chemical class C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)NC=1C=CON=1 NRNITHABNQZDAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IRIHYRQDKBVTRJ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2-methyl-4-phenyl-1,3-oxazol-5-yl)phenyl]sulfonylacetamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)N=C(C)O1 IRIHYRQDKBVTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CQWCMDRFKCDDBE-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4,5-dimethyl-2-phenylpyrazol-3-yl)phenyl]sulfonylpropanamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CC)=CC=C1C1=C(C)C(C)=NN1C1=CC=CC=C1 CQWCMDRFKCDDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PAJSROYNIWXSSV-UHFFFAOYSA-N n-[4-(5-methyl-3-phenyl-1,2-oxazol-4-yl)phenyl]sulfonylbenzamide Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C(C=C1)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 PAJSROYNIWXSSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RERUNBZDXKYMQE-UHFFFAOYSA-N n-[4-(5-methyl-3-phenyl-1,2-oxazol-4-yl)phenyl]sulfonylbutanamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CCC)=CC=C1C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 RERUNBZDXKYMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WCNGJPSUNBDLGE-UHFFFAOYSA-N n-[4-(5-methyl-3-phenyl-1,2-oxazol-4-yl)phenyl]sulfonylhexanamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CCCCC)=CC=C1C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 WCNGJPSUNBDLGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JEKRFLTZIYZCFN-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(3-chloro-4-fluorophenyl)cyclopenten-1-yl]phenyl]sulfonylacetamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=C(Cl)C(F)=CC=2)CCC1 JEKRFLTZIYZCFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HBJRELCEAUESDU-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(3-chloro-5-methylphenyl)-4-(trifluoromethyl)imidazol-1-yl]phenyl]sulfonylacetamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)C)=CC=C1N1C(C=2C=C(Cl)C=C(C)C=2)=NC(C(F)(F)F)=C1 HBJRELCEAUESDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WTWBDSYHGPGDBG-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-(difluoromethyl)-5-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)pyrazol-1-yl]phenyl]sulfonylacetamide Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC=C1C1=CC(C(F)F)=NN1C1=CC=C(S(=O)(=O)NC(C)=O)C=C1 WTWBDSYHGPGDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JEFLFHUNDHMHBS-UHFFFAOYSA-N n-[4-[5-(difluoromethyl)-3-phenyl-1,2-oxazol-4-yl]phenyl]sulfonylbutanamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CCC)=CC=C1C1=C(C(F)F)ON=C1C1=CC=CC=C1 JEFLFHUNDHMHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QCEYBEJZOAAXOE-UHFFFAOYSA-N n-[4-[5-(difluoromethyl)-3-phenyl-1,2-oxazol-4-yl]phenyl]sulfonylpropanamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CC)=CC=C1C1=C(C(F)F)ON=C1C1=CC=CC=C1 QCEYBEJZOAAXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HQPVVKXJNZEAFW-UHFFFAOYSA-M sodium;n-[4-(5-methyl-3-phenyl-1,2-oxazol-4-yl)phenyl]sulfonylpropanimidate Chemical class [Na+].C1=CC(S(=O)(=O)[N-]C(=O)CC)=CC=C1C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 HQPVVKXJNZEAFW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- HOSWPDPVFBCLSY-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-4-oxobutanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CC=O HOSWPDPVFBCLSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000006251 butylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- OBNHDXLHPUVWBZ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[[4-(5-methyl-3-phenyl-1,2-oxazol-4-yl)phenyl]sulfonylamino]-3-oxopropanoate Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CC(=O)OC)=CC=C1C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 OBNHDXLHPUVWBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OEHMOWQXDQWJOK-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[4-(5-methyl-3-phenyl-1,2-oxazol-4-yl)phenyl]sulfonylamino]-4-oxobutanoate Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CCC(=O)OC)=CC=C1C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 OEHMOWQXDQWJOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PTTIKXLDAJDABA-UHFFFAOYSA-N n-[4-(5-methyl-3-phenyl-1,2-oxazol-4-yl)phenyl]sulfonylformamide Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(=O)(=O)NC=O)C=C1 PTTIKXLDAJDABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LSFPSLNEPSCUPY-UHFFFAOYSA-N n-[4-(5-methyl-3-phenyl-1,2-oxazol-4-yl)phenyl]sulfonylpentanamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CCCC)=CC=C1C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 LSFPSLNEPSCUPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HTUNCPNUTSLILS-UHFFFAOYSA-N n-[4-[5-(4-chlorophenyl)-3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]phenyl]sulfonylbutanamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CCC)=CC=C1N1C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=N1 HTUNCPNUTSLILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RNIVHFUBFIQAKR-UHFFFAOYSA-N n-[4-[5-(4-chlorophenyl)-3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]phenyl]sulfonylpropanamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CC)=CC=C1N1C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=N1 RNIVHFUBFIQAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000006253 t-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract description 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004689 alkyl amino carbonyl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004471 alkyl aminosulfonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004703 alkyl carbonyl aminoalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005097 aminocarbonylalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 abstract 1
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005164 aryl thioalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract 1
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005280 halo alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005223 heteroarylcarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005844 heterocyclyloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001145 hydrido group Chemical group *[H] 0.000 abstract 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 1
- QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N indan-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCC2=C1 QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 73
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 56
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 56
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 52
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 52
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 43
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 34
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 31
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 27
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 27
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 27
- 239000002585 base Substances 0.000 description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 23
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 22
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 17
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 17
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N DBU Substances C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- ISAOCJYIOMOJEB-UHFFFAOYSA-N benzoin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C(=O)C1=CC=CC=C1 ISAOCJYIOMOJEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 8
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 8
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 8
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N nifuroxazide Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N 0.000 description 8
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 7
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 7
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 description 6
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CPBAHTZRJQATEJ-UHFFFAOYSA-N 3,4-diphenyl-2h-furan-5-one Chemical compound O=C1OCC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 CPBAHTZRJQATEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 244000028419 Styrax benzoin Species 0.000 description 4
- 235000000126 Styrax benzoin Nutrition 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000008411 Sumatra benzointree Nutrition 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 229960002130 benzoin Drugs 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 4
- 235000019382 gum benzoic Nutrition 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- SDSXJBCYGYHMQT-UHFFFAOYSA-N 3-(5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)-1-(4-fluorophenyl)propan-1-one Chemical compound O1CC(C)(C)COC1CCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 SDSXJBCYGYHMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WLUYPGQZOFXAFA-UHFFFAOYSA-N 3-(5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)propanal Chemical compound CC1(C)COC(CCC=O)OC1 WLUYPGQZOFXAFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJTOZRCITTULPA-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-fluorophenyl)pyrrol-1-yl]-n-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC)=CC=C1N1C(C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=C1 IJTOZRCITTULPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OISQSDKFWKJEBA-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 OISQSDKFWKJEBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010037464 Cyclooxygenase 1 Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 3
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XUSXTVNVVZDEGC-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-phenyl-5-(propoxymethyl)-1,2-oxazol-4-yl]phenyl]sulfonylpropanamide Chemical compound CCCOCC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)CC)C=C1 XUSXTVNVVZDEGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYKTYZGWZMSGIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-[5-(hydroxymethyl)-3-phenyl-1,2-oxazol-4-yl]phenyl]sulfonylpropanamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CC)=CC=C1C1=C(CO)ON=C1C1=CC=CC=C1 RYKTYZGWZMSGIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IHIJFQRUYCEKCZ-UHFFFAOYSA-N n-methyl-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 IHIJFQRUYCEKCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USZKOIUIZMUMSE-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrole-2-sulfonamide Chemical class NS(=O)(=O)C1=CC=CN1 USZKOIUIZMUMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJSFKTUZOASIPA-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(hydroxymethyl)-3-phenyl-1,2-oxazol-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1C1=C(CO)ON=C1C1=CC=CC=C1 UJSFKTUZOASIPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 description 2
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940093444 Cyclooxygenase 2 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- DYEFUKCXAQOFHX-UHFFFAOYSA-N Ebselen Chemical compound [se]1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 DYEFUKCXAQOFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012425 OXONE® Substances 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 102100022364 Polyunsaturated fatty acid 5-lipoxygenase Human genes 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N benzil Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 238000011262 co‐therapy Methods 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XIRNKXNNONJFQO-UHFFFAOYSA-N ethyl hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC XIRNKXNNONJFQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- ZOBRRFWZRCHFEO-UHFFFAOYSA-N n-[4-[5-(4-chlorophenyl)-3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]phenyl]sulfonylacetamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)C)=CC=C1N1C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=N1 ZOBRRFWZRCHFEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 150000002916 oxazoles Chemical class 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M potassium peroxymonosulfate Chemical compound [K+].OOS([O-])(=O)=O OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- HPWDMRBYGBDHTQ-UHFFFAOYSA-M sodium propanoylazanide Chemical compound [Na+].CCC([NH-])=O HPWDMRBYGBDHTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XKKGMVDIONCFKP-UHFFFAOYSA-N (2-butyl-4-methoxynaphthalen-1-yl) acetate Chemical compound C1=CC=CC2=C(OC(C)=O)C(CCCC)=CC(OC)=C21 XKKGMVDIONCFKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZEYYDOLCHFETHQ-JOCHJYFZSA-N (2r)-2-cyclopentyl-2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]acetic acid Chemical compound C1([C@@H](C(=O)O)C=2C=CC(OCC=3N=C4C=CC=CC4=CC=3)=CC=2)CCCC1 ZEYYDOLCHFETHQ-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- JPBSJQZUINELEA-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazole-3-sulfonamide Chemical class NS(=O)(=O)C=1C=CON=1 JPBSJQZUINELEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAEHZNHUFWMITC-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-2-yl-(4-methylphenyl)methanone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC2=CC=CC=C2O1 SAEHZNHUFWMITC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTADSLDAUJLZGL-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-phenylbenzene Chemical group BrC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 KTADSLDAUJLZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical class CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGEZTMRIZWCDLW-UHFFFAOYSA-N 14-methylpentadecyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCC(C)C LGEZTMRIZWCDLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSJVQKDTVCDSPE-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-sulfonamide Chemical class NS(=O)(=O)C=1C=CNN=1 LSJVQKDTVCDSPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFFXLYHRNRKAPM-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichloro-n-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)benzenesulfonamide Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C(=CC(Cl)=C(Cl)C=2)Cl)=N1 HFFXLYHRNRKAPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIJWMSUSZQORDJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)-3-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5h-pyrrolo[1,2-a]imidazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C=2C=CN=CC=2)N2CCCC2=N1 UIJWMSUSZQORDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- SJSIHSLNLYLNAU-UHFFFAOYSA-N 2-propyloxane-4-carboxylic acid Chemical compound CCCC1CC(C(O)=O)CCO1 SJSIHSLNLYLNAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDTAKHHXISQWJF-UHFFFAOYSA-N 2-sulfonylpropanamide Chemical compound NC(=O)C(C)=S(=O)=O KDTAKHHXISQWJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPJDSJPSCDUDQR-UHFFFAOYSA-N 3,3,5-triphenyl-1,2-dihydropyrazole Chemical class C1(=CC=CC=C1)C1(C=C(NN1)C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 PPJDSJPSCDUDQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RILBYXYPAQAQAL-UHFFFAOYSA-N 3-(5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)propan-1-ol Chemical compound CC1(C)COC(CCCO)OC1 RILBYXYPAQAQAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYZSSLLFRVDRHL-QPJJXVBHSA-N 3-[3-(2-carboxyethyl)-4-[(e)-6-(4-methoxyphenyl)hex-5-enoxy]benzoyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1\C=C\CCCCOC1=CC=C(C(=O)C=2C=C(C=CC=2)C(O)=O)C=C1CCC(O)=O SYZSSLLFRVDRHL-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- CMMZAOHHIRUNGK-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(2-carboxyethyl)-4-decoxybenzoyl]benzoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(OCCCCCCCCCC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 CMMZAOHHIRUNGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIYZMICYUSZTLL-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(5-methyl-3-phenyl-1,2-oxazol-4-yl)phenyl]sulfonylamino]-3-oxopropanoic acid Chemical compound CC1=C(C(=NO1)C2=CC=CC=C2)C3=CC=C(C=C3)S(=O)(=O)NC(=O)CC(=O)O SIYZMICYUSZTLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- BPQAYMFGBGMJRY-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethyl-2-(6-phenylhexylamino)pyrimidin-5-ol;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.CC1=C(O)C(C)=NC(NCCCCCCC=2C=CC=CC=2)=N1 BPQAYMFGBGMJRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQFSNUYUXXPVKL-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-[1-(2-phenylethyl)azepan-4-yl]phthalazin-1-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC(C1=CC=CC=C1C1=O)=NN1C1CCN(CCC=2C=CC=CC=2)CCC1 HQFSNUYUXXPVKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPWKLILKLRXARO-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluoromethyl)imidazol-1-yl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=NC=CC=C1C1=NC(C(F)(F)F)=CN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 JPWKLILKLRXARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REDAATULTWUFNX-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3-chloro-5-methylphenyl)-4-(trifluoromethyl)imidazol-1-yl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC(C=2N(C=C(N=2)C(F)(F)F)C=2C=CC(=CC=2)S(N)(=O)=O)=C1 REDAATULTWUFNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBMYXIXSYLYMTE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-fluorophenyl)cyclopenten-1-yl]-n-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)CCC1 GBMYXIXSYLYMTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWPSCKOHFHYVBN-UHFFFAOYSA-N 4-[2-pyridin-3-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-1-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1N1C(C=2C=NC=CC=2)=NC(C(F)(F)F)=C1 LWPSCKOHFHYVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNIMVOKEBWWAFB-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(3-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RNIMVOKEBWWAFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMYSIIFBWILMSH-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(4-fluorophenyl)-3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]-n-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC)=CC=C1N1C(C=2C=CC(F)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=N1 DMYSIIFBWILMSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYFKXZLWTIWCBK-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(5-methyl-3-phenyl-1,2-oxazol-4-yl)phenyl]sulfonylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)CCC(O)=O)C=C1 KYFKXZLWTIWCBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRCUWCAUDKTMPB-UHFFFAOYSA-N 4-[[n-[(3-fluorophenyl)methyl]-4-(quinolin-2-ylmethoxy)anilino]methyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CN(C=1C=CC(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)=CC=1)CC1=CC=CC(F)=C1 KRCUWCAUDKTMPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOPSSWGWLCLPPF-RUDMXATFSA-N 5-[2-(2-carboxyethyl)-3-[(e)-6-(4-methoxyphenyl)hex-5-enoxy]phenoxy]pentanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1\C=C\CCCCOC1=CC=CC(OCCCCC(O)=O)=C1CCC(O)=O JOPSSWGWLCLPPF-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- UCGIIOJWRLQBRP-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3-phenyl-1,2-oxazole Chemical compound O1C(C)=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 UCGIIOJWRLQBRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEDUIFSDODUDRK-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1h-pyrazole Chemical compound N1N=CC=C1C1=CC=CC=C1 OEDUIFSDODUDRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDYUIWXQUBNDHC-UHFFFAOYSA-N 6-[[4-(4-chlorophenoxy)phenoxy]methyl]-1-hydroxy-4-methylpyridin-2-one Chemical compound ON1C(=O)C=C(C)C=C1COC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1 UDYUIWXQUBNDHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000027496 Behcet disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004358 Butane-1, 3-diol Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMIPTWYAOHIXRU-UHFFFAOYSA-M FC1=CC=C(C=C1)[Mg]Br.FC1=CC=C(C=C1)C(CCC1OCC(CO1)(C)C)O Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)[Mg]Br.FC1=CC=C(C=C1)C(CCC1OCC(CO1)(C)C)O OMIPTWYAOHIXRU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 206010017943 Gastrointestinal conditions Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Chemical class 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- OWYWGLHRNBIFJP-UHFFFAOYSA-N Ipazine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(Cl)=NC(NC(C)C)=N1 OWYWGLHRNBIFJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000034800 Leukoencephalopathies Diseases 0.000 description 1
- 102100022118 Leukotriene A-4 hydrolase Human genes 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034960 Photophobia Diseases 0.000 description 1
- 101001135788 Pinus taeda (+)-alpha-pinene synthase, chloroplastic Proteins 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 description 1
- 206010036600 Premature labour Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUOUCHOLMUUZBO-SVSXJNCISA-N [4-[(1e,3e)-5-[2-(4-benzhydryloxypiperidin-1-yl)ethylamino]-5-oxopenta-1,3-dienyl]-2-methoxyphenyl] ethyl carbonate Chemical compound C1=C(OC)C(OC(=O)OCC)=CC=C1\C=C\C=C\C(=O)NCCN1CCC(OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 LUOUCHOLMUUZBO-SVSXJNCISA-N 0.000 description 1
- QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;lithium Chemical compound [Li].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037374 absorbed through the skin Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Chemical class 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000012345 acetylating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N aminoazanium;chloride Chemical class Cl.NN BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008331 benzenesulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical class N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- 229910000416 bismuth oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000005620 boronic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229950006427 bunaprolast Drugs 0.000 description 1
- RHDGNLCLDBVESU-UHFFFAOYSA-N but-3-en-4-olide Chemical compound O=C1CC=CO1 RHDGNLCLDBVESU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- PRNFLFIICMGARJ-UHFFFAOYSA-N carbonochloridic acid;pyridine Chemical compound OC(Cl)=O.C1=CC=NC=C1 PRNFLFIICMGARJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010568 chiral column chromatography Methods 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 230000003749 cleanliness Effects 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000012084 conversion product Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N decyl oleate Chemical compound CCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 231100000223 dermal penetration Toxicity 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- TYIXMATWDRGMPF-UHFFFAOYSA-N dibismuth;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Bi+3].[Bi+3] TYIXMATWDRGMPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M diethylaluminium chloride Chemical compound CC[Al](Cl)CC YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGHYBJVUQGTEEB-UHFFFAOYSA-M dimethylalumanylium;chloride Chemical compound C[Al](C)Cl JGHYBJVUQGTEEB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 229950010033 ebselen Drugs 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical group 0.000 description 1
- HCZKYJDFEPMADG-UHFFFAOYSA-N erythro-nordihydroguaiaretic acid Natural products C=1C=C(O)C(O)=CC=1CC(C)C(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 HCZKYJDFEPMADG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N et3n triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC.CCN(CC)CC LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067592 ethyl palmitate Drugs 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 229950006000 flezelastine Drugs 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002241 furanones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Chemical class 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Chemical class 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004093 hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000008309 hydrophilic cream Substances 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000000917 hyperalgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical class C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229940078545 isocetyl stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003854 isothiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004498 isoxazol-4-yl group Chemical group O1N=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000012633 leachable Substances 0.000 description 1
- 108010072713 leukotriene A4 hydrolase Proteins 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCZKYJDFEPMADG-TXEJJXNPSA-N masoprocol Chemical compound C([C@H](C)[C@H](C)CC=1C=C(O)C(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C(O)=C1 HCZKYJDFEPMADG-TXEJJXNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003951 masoprocol Drugs 0.000 description 1
- TTZNQDOUNXBMJV-UHFFFAOYSA-N mavacoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1N1C(C=2C=CC(F)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=N1 TTZNQDOUNXBMJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=NC=C1 PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMBMHWVEMVJSIQ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(5-methyl-3-phenyl-1,2-oxazol-4-yl)phenyl]sulfonylpropanamide;sodium Chemical compound [Na].C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CC)=CC=C1C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 IMBMHWVEMVJSIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000013315 neuromuscular junction disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N pentanamide Chemical compound CCCCC(N)=O IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 239000008251 pharmaceutical emulsion Substances 0.000 description 1
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical class OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008048 phenylpyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Chemical class 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Chemical class 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N pranlukast Chemical compound C=1C=C(OCCCCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(=O)NC(C=1)=CC=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C=1N=NNN=1 UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004583 pranlukast Drugs 0.000 description 1
- 208000026440 premature labor Diseases 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229950006862 rilopirox Drugs 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Chemical class 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- YKJZZXGUDBOZAP-UHFFFAOYSA-M sodium butanoylazanide Chemical compound [Na+].C(CCC)(=O)[NH-] YKJZZXGUDBOZAP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003413 spiro compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 1
- LXIKEPCNDFVJKC-QXMHVHEDSA-N tenidap Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C(=O)N)C(=O)\C1=C(/O)C1=CC=CS1 LXIKEPCNDFVJKC-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229960003676 tenidap Drugs 0.000 description 1
- XYKWNRUXCOIMFZ-UHFFFAOYSA-N tepoxalin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC(CCC(=O)N(C)O)=N1 XYKWNRUXCOIMFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009638 tepoxalin Drugs 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 208000037816 tissue injury Diseases 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- 229940100611 topical cream Drugs 0.000 description 1
- 229940042129 topical gel Drugs 0.000 description 1
- 229940100615 topical ointment Drugs 0.000 description 1
- 229940041677 topical spray Drugs 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- VOITXYVAKOUIBA-UHFFFAOYSA-N triethylaluminium Chemical compound CC[Al](CC)CC VOITXYVAKOUIBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N zileuton Chemical compound C1=CC=C2SC([C@H](N(O)C(N)=O)C)=CC2=C1 MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 229960005332 zileuton Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- JLYXXMFPNIAWKQ-UHFFFAOYSA-N γ Benzene hexachloride Chemical compound ClC1C(Cl)C(Cl)C(Cl)C(Cl)C1Cl JLYXXMFPNIAWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
- A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
- A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
- C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
Abstract
1. Zwiazek, pochodna benzenosulfonamidu o wzorze I w którym A oznacza podstawnik pierscieniowy wybrany z C 4 -C 8 -cykloalkenylu, furylu, imidazoli- lu, izoksazolilu, oksazolilu, pirazolilu, gdzie A jest ewentualnie podstawiony w pozycji podstawialnej jednym lub wieksza iloscia rodników wybranych z C 1 -C 6 -alkilu, C 1 -C 6 -chlorowcoalkilu, grupy okso, C 1 -C 6 -hy- droksyalkilu i C 1 -C 6 -alkilokarbonyloksy-C 1 -C 6 -alkilu; w którym R 1 wybiera sie z pirydylu i fenylu, w którym R 1 jest ewentualnie podstawiony w podstawial- nej pozycji jednym lub wieksza iloscia rodników wybranych z C 1 -C 6 -alkilu, chlorowca i C 1 -C 6 -alkoksylu; w którym R 2 oznacza atom wodoru; i w którym R 3 oznaczaC 1 -C 10 -acyl; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest związek będący pochodną benzenosulfonamidu, sposób jego wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca go oraz jego zastosowanie.
Niniejszy wynalazek należy do dziedziny przeciwzapalnych środków farmaceutycznych a w szczególności proleków związków, które selektywnie hamują cyklooksygenazę-2.
Zastosowanie niesteroidowych przeciwzapalnych leków (NSAID) do leczenia bólu i opuchlizny związanej z zapaleniem wywołuje również ostre efekty uboczne, w tym zagrażające życiu owrzodzenia. Ostatnie odkrycie enzymu indukcyjnego związanego z zapaleniem (syntazy II prostaglandyny G/H lub cyklooksygenazy-2 (COX-2)) dostarczyło żywotnego środka hamującego, który bardziej skutecznie zmniejsza zapalenie i powoduje mniejsze i nie tak drastyczne efekty uboczne.
Opisano już związki, które selektywnie hamują cyklooksygenazę-2. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5380738 wskazano oksazole, które selektywnie hamują cyklooksygenazę-2. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5344991 wskazano cyklopenteny, które selektywnie hamują cyklooksygenazę-2. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5393790 wskazano związki spiro, które selektywnie hamują cyklooksygnazę-2. W opisie WO 94/15932 wskazano pochodne tiofenu i furanu, które selektywnie hamują cyklooksygenazę-2. W opisie WO 94/27980 wskazano oksazole, które selektywnie hamują cyklooksygenazę-2. W opisie WO 94/13635 wskazano związki, które selektywnie hamują cyklooksygenazę-2. W opisie WO 94/20480 wskazano związki, które selektywnie hamują cyklooksygenazę-2. W opisie WO 85/15316 wskazano pochodne sulfonamidu pirazolilu, które selektywnie hamują cyklooksygnazę-2. W pewnych okolicznościach proleki przeciwzapalnych związków są jednak korzystne, zwłaszcza gdy mają one zwiększoną rozpuszczalność w wodzie lub opóźniony początek działania.
Opisano już podstawione sulfonamidy. Opisano sulfonylomoczniki pirazolilu jako związki odznaczające się zapewne aktywnością hipoglikemiczną [H. Faid-Allah i H. Mokhtar, Ind. J. Chem, 27, 245 (1988)]. W japońskim opisie patentowym nr 1045374 wskazano rozpuszczalne w wodzie związki tetrazoliowe i przydatne w testach określających substancje redukujące. D. Mukerjee i in. [Acta. Pharma. Jugosl., 31, 151 (1981)] opisali sulfonamidy tetrazoliowe jako środki przeciwwirusowe. W japońskim opisie patentowym nr 4277724 wskazano trifenylopirazoliny jako liniowy materiał optyczny. W japońskim opisie patentowym nr 5323522 wskazano zastosowanie heterocyklicznych związków w czarnym i białym materiale fotograficznym.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5389635 wskazano podstawione imidazole jako antagonisty angiotensyny II. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5387592 wskazano pochodne podstawionego benzimidazolu jako antagonisty angiotensyny II. G. Dorofeenko i in. [Khim. Farm. Zh., 16, 920 (1982)] opisał sole pirydyniowe jako środki przeciwwirusowe. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5338748 wskazano diarylpodstawione związki heterocyklilowe jako środki przeciw zapaleniu stawu. W opisie WO 94/26731 wskazano związki tiofenu, które selektywnie hamują cyklooksygenazę-2. W opisie WO 95/00501 wskazano związki, które selektywnie hamują cyklooksygenazę-2 i w szczególności opisano 3-(4-(trifluoroacetylaminosulfonylo)fenylo)-2-(4-fluorofenylo)tiofen. T. Ivanov [Mh. Chem., 97, 1499 (1966)] opisał wytwarzanie pochodnych diaryloindonu jako ewentualnych indykatorów, a w szczególności 2-(4-(N-metyloaminosulfonylo)fenylo)-3-fenyloindonu.
J. Larsen i H. Bundgaard [Int. J. Pharmaceutics, 37, 87 (1987)] opisali ocenę N-acylsulfonamidów jako potencjalnych pochodnych prolekowych. J. Larsen i in. [Int. J. Pharmaceutics, 47, 103 (1988)) opisali ocenę N-metylosulfonamidów jako potencjalnych pochodnych prolekowych.
Obecnie występuje zapotrzebowanie na związki nadające się do przeciwzapalnych kompozycji do iniekcji. Stwierdzono, że związki według niniejszego wynalazku wykazują przydatność jako proleki.
PL 195 955 B1
Wynalazek zapewnia związek będący pochodną benzenosulfonamidu o wzorze I
w którym A oznacza podstawnik pierścieniowy wybrany z C4-C8-cykloalkenylu, furylu, imidazolilu, izoksazolilu, oksazolilu, pirazolilu, gdzie A jest ewentualnie podstawiony w pozycji podstawialnej jednym lub większą ilością rodników wybranych z C1-C6-alkilu, C1-C6chlorowcoalkilu, grupy okso, C1-C6-hydroksyalkilu i C1-C6-alkilokarbonyloksy-C1-C6-alkilu;
w którym R1 wybiera się z pirydylu i fenylu, w którym R1 jest ewentualnie podstawiony w podstawialnej pozycji jednym lub większą ilością rodników wybranych z C1-C6-alkilu, chlorowca i C1-C6-alkoksylu;
2 w którym R2 oznacza atom wodoru; i 3 w którym R3 oznacza C1-C10-acyl; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
W korzystnym wykonaniu wynalazek obejmuje związek o wzorze I jak określony wyżej, w którym A oznacza podstawnik pierścieniowy wybrany z izoksazolilu, oksazolilu i pirazolilu, gdzie A jest ewentualnie podstawiony w podstawialnej pozycji jednym lub większą iiością rodników wybranych z C1-C6-alkilu, C1-C6-chlorowcoalkilu, C1-C6-hydroksyalkilu, i C1-C6-alkilokarbonyloksy-C1-C6-alkilu; gdzie R1 wybiera się z pirydylu i fenylu;
gdzie R1 jest ewentualnie podstawiony w podstawialnej pozycji jednym lub większą ilością rodników wybranych z C1-C6-alkilu, chlorowca, C1-C6-alkoksylu; w którym R2 oznacza atom wodoru; i w którym R3 oznacza C1-C10-acyl.
W dalszym korzystnym wykonaniu wynalazek zapewnia związek o wzorze I, w którym A oznacza podstawnik pierścieniowy wybrany z izoksazolilu, oksazolilu i pirazolilu, w którym A jest ewentualnie podstawiony w podstawialnej pozycji jednym lub większą ilością rodników wybranych z metylu, trifluorometylu, difluorometylu, grupy okso, metylokarbonyloksymetylu i hydroksymetylu, w którym R1 wybiera się z pirydylu, i fenylu, gdzie R1 jest ewentualnie podstawiony w podstawialnej pozycji jednym lub większą ilością rodników wybranych z metylu, fluoru, chloru i metoksy, w którym R2 oznacza atom wodoru; i w którym R3 wybiera się z formylu, metylokarbonylu, etylokarbonylu, propylokarbonylu, izopropylokarbonylu, butylokarbonylu, tert-butylokarbonylu, pentylokarbonylu, fenylokarbonylu, metoksykarbonylu, tert-butoksykarbonylu, metoksymetylokarbonylu, aminometylokarbonylu, karboksyetylokarbonylu, metoksyetylokarbonylu, etoksymetylokarbonylu, metoksykarbonylometylokarbonylu, metoksykarbonyloetylokarbonylu, metoksykarbonylokarbonylu, i metylokarbonyloaminometylokarbonylu.
Wynalazek zapewnia związek o wzorze II
w którym A oznacza podstawnik pierścieniowy wybrany z C4-C8-cykloalkenylu, furylu, imidazolilu, izoksazolilu, oksazolilu, pirazolilu, w którym A jest ewentualnie podstawiony w podstawialnej pozycji jednym lub większą ilością rodników wybranych z C1-C6-alkilu, C1-C6-chlorowcoalkilu, grupy okso, C1-C6-hydroksyalkilu, C1-C6-alkilokarbonyloksy-C1-C6-alkilu;
w którym R4 wybiera się z pirydylu i fenylu, w którym R4 jest ewentualnie podstawiony w podstawialnej pozycji jednym lub większą ilością rodników wybranych z C1-C6-alkilu, chlorowca, i C1-C6-alkoksy; i
PL 195 955 B1 5 w którym R5 wybiera się z atomu wodoru, C1-C6-alkilu, C1-C6-alkoksykarbonylu, C1-C6-alkoksykarbonylo-C1-C6-alkilu, C1-C6-alkoksylu, C1-C6-alkoksy C1-C6-alkilu, fenylu, C1-C6-karboksyalkilu, C1-C10-aminoalkilu, i C1-C6-alkilokarbonyloamino-C1-C6-alkilu.
5
Korzystnie związek o wzorze II jak określono wyżej oznacza związek, w którym R oznacza atom wodoru lub C1-C6-alkil, a A oznacza korzystnie podstawnik pierścieniowy wybrany z izoksazolu, oksazolilu i pirazolilu, gdzie A jest ewentualnie podstawiony w podstawialnej pozycji jednym lub większą ilością podstawników wybranych z metylu, difluorometylu, trifluorometylu, okso, hydroksymetylu i metylokarbonyloksymetylu; gdzie R4 oznacza rodnik wybrany z pirydylu i fenylu, gdzie R4 jest ewentualnie podstawiony w podstawialnej pozycji jednym lub większą ilością podstawników wybranych z metylu, fluoru, chloru i metoksylu; i gdzie R5 oznacza rodnik wybrany z atomu wodoru, metylu, etylu, propylu, izopropylu, butylu, tert-butylu, pentylu, korzystniej A oznacza podstawnik pierścieniowy wybrany z izoksazolilu, oksazolilu i pirazolilu, w którym A jest ewentualnie podstawiony w podstawialnej pozycji jednym lub większą ilością rodników wybranych z C1-C6-alkilu, C1-C6-chlorowcoalkilu, grupy okso, C1-C6-hydroksyalkilu, i C1-C6-alkilokarbonyloksy-C1-C6-alkilu;
w którym R4 wybiera się z pirydylu i fenylu, w którym R4 jest ewentualnie podstawiony w podstawialnej pozycji jednym lub większą ilością rodników wybranych z C1-C6-alkilu, chlorowca i C1-C6-alkoksylu;
w którym R5 wybiera się z atomu wodoru, C1-C6-alkilu, fenylu, C1-C6-alkoksylu, C1-C6-aminoalkilo-C1-C6-karboksyalkilu, C1-C6-alkoksy-C1-C6-alkilu, C1-C6-alkoksykarbonylo-C1-C6-alkilu, C1-C6-alkoksykarbonylu, i C1-C6-alkilokarbonyloamino C1-C6-alkilu, a najkorzystniej A oznacza podstawnik pierścieniowy wybrany z izoksazolilu, oksazolilu i pirazolilu, w którym A jest ewentualnie podstawiony w podstawialnej pozycji jednym lub większą ilością rodników wybranych z metylu, difluorometylu, trifluorometylu, grupy okso, hydroksymetylu i metylokarbonyloksymetylu; którym R4 wybiera się pirydylu i fenylu, w którym R4 jest ewentualnie podstawiony w podstawialnej pozycji jednym lub większą ilością rodników wybranych z metylu, fluoru, chloru i metoksylu; i w którym R5 wybiera się z atomu wodoru, metylu, etylu, izopropylu, propylu, tert-butylu, butylu, pentylu, mtoksylu, tert-butoksylu, metoksymetylu, metoksyetylu, etoksymetylu, fenylu, karboksyetylu, metoksykarbonylometylu, metoksykarbonyloetylu, metoksykarbonylu, aminometylu, i metylokarbonyloaminometylu.
Korzystnie farmaceutycznie dopuszczalne sole wybiera się z soli sodu.
Wynalazek zapewnia także związek o wzorze III
w którym R6 wybiera się z C1-C6-alkilu, chlorowcoalkilu, i C1-C6-hydroksyalkilu;
w którym R7 oznacza rodnik wybrany z atomu wodoru, C1-C6-alkilu i chlorowca; i w którym R8 wybiera się z atomu wodoru, C1-C6-alkilu, C1-C6-alkoksylu, C1-C6-alkoksy-C1-C6-alkilu, fenylu, C1-C6-karboksyalkilu, C1-C6-alkoksykarbonylu, C1-C6-aminoalkilu, i C1-C6-alkilokarbonyloamino-C1-C6-alkilu.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole związku o wzorze II korzystnie wybiera się z soli sodu. Wynalazek zapewnia związek o wzorze III, w którym korzystnie R6 wybiera się z metylu, difluorometylu i hydroksymetylu; w którym R7 oznacza rodnik wybrany z atomu wodoru, metylu i fluoru;
i w którym R8 wybiera się z atomu wodoru, metylu, etylu, izopropylu, propylu, tert-butylu, butylu, pentylu, metoksylu, tert-butoksylu, metoksymetylu, metoksyetylu, etoksymetylu, fenylu, karboksyetylu, metoksykarbonylometylu, metoksykarbonyloetylu, metoksykarbonylu, aminometylu i metylokarbonyloaminometylu. Korzystniej R6 oznacza rodnik wybrany z C1-C6-alkilu, C1-C6-fluorowcoalkilu,
PL 195 955 B1
C1-C6-karboksyalkilu i C1-C6-hydroksyalkilu; R7 oznacza rodnik wybrany z atomu wodoru, C1-C6-alkilu i chlorowca; a R8 oznacza atom wodoru lub C1-C6-alkil, najkorzystniej R6 oznacza rodnik wybrany z metylu, difluorometylu i hydroksymetylu; R7 oznacza rodnik wybrany z atomu wodoru, metylu i fluoru; i R8 oznacza rodnik wybrany z atomu wodoru, metylu, etylu, propylu, izopropylu, butylu, tertbutylu i pentylu.
Korzystne związki o wzorze I wybiera się z grupy obejmującej:
N-[[4-[2-(3-pirydynylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamid;
N-[[4-[2-(5-metylopirydyn-3-ilo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamid;
N-[[4-[2-(2-metylopirydyn-3-ilo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamid;
N-[[4-[2-(5-metylopirydyn-3-ilo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]butanamid;
N-[[4-[2-(2-metylopirydyn-3-ilo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]butanamid;
N-[[4-[2-(3-chloro-5-metylofenylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamid;
N-[[4-[3-(3-fluorofenylo)-5-metyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamid;
2-metylo-N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]propanamid;
N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylo]propanamid;
N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]benzamid;)
2,2-dimetylo-N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]propanamid;
N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]butanamid;
N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-5 ilo)fenylo]sulfonylo]pentanamid;
3-metoksy-N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]propanamid;
2-etoksy-N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]acetamid;
N-[[4-[5-(4-chlorofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]propanamid;
N-[[4-[5-(4-chlorofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]butanamid;
N-[[4-[5-(4-chlorofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamidu;
N-[[4-[3-(difluorometylo)-5-(3-fluoro-4-metoksyfenylo)-1H-pirazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamid;
N-[[4-(2-metylo-4-fenyloksazol-5-ilo)fenylo]sulfonylo]acetamidu;
[[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]amino]oksooctan metylu;
2-metoksy-N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]acetamid;
N-[[4-[5-(difluorometylo)-3-fenyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylo]propanamid;
N-[[4-[5-(difluorometylo)-3-fenyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylo]butanamid;
N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-)ilo)fenylo]sulfonylo]formamid;
1,1-dimetyloetylo N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]karbaminian;
N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]glicynę;
N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]karbaminianu metylu;
N-[[4-[5-(4-metylofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamid;
N-[[4-[5-(hydroksymetylo)-3-fenyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamid;
kwas N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylo]amino-4-oksobutanowy;
N-[[4-[2-(3-chloro-4-fluorofenylo)cyklopenten-1-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamid;
N-[[4-[3,4-dimetylo-1-fenylo-1H-pirazol-5-ilo]fenylo]sulfonylo]propanamid;
N-[[4-[2-(2-metylopirydyn-3-ylo)-4-trifluorometyloimidazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]propanamid i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole sodowe.
Korzystniej związek o wzorze I jak wybiera się z grupy obejmującej: N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-i ilo)fenylo]sulfonylo]heksanamid; 2-amlno-N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]acetamid; 2-(acetyloamino)-N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]acetamid; N-[[4-[5-(acetoksymetylo)-3-fenyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamid; N-[[4-(3-fenylo-2,3-dihydro-2-oksofuran-4-ilo)fenylo]sulfonylo]propanamid; N-[[4-[5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamid; i jego sól potasową;
4-[[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]amino]-4-oksomaślan metylu; 3-[[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]amino]-3-oksopropionian metylu; Wynalazek zapewnia tez kompozycję farmaceutyczną, charakteryzującą się tym, że zawiera terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze I zdefiniowanym w niniejszym opisie. Korzystnie związek ten stanowi N-1-[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylo]propanamid lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, korzystnie sól sodowa N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylo]propanamidu.
PL 195 955 B1
Wynalazek zapewnia sposób wytwarzania związku o wzorze II
w którym A oznacza podstawnik pierścieniowy wybrany z izoksazolilu, oksazolilu i pirazolilu, w którym A jest ewentualnie podstawiony w podstawialnej pozycji jednym lub większą ilością rodników wybranych z C1-C6-alkilu, C1-C6-chlorowcoalkilu, grupy okso, C1-C6-hydroksyalkilu, i C1-C6-alkilokarbonyloksy-C1-C6-alkilu;
w którym R4 wybiera się z pirydylu i fenylu, w którym R4 jest ewentualnie podstawiony w podstawialnej pozycji jednym lub większą ilością rodników wybranych z C1-C6-alkilu, chlorowca i C1-C6-alkoksylu; i 5 w którym R5 oznacza atom wodoru lub C1-C6-alkil lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, znamienny tym, że, obejmuje traktowanie niepodstawionego sulfonamidu środkiem acylującym w obecności zasady i rozpuszczalnika, przy czym niepodstawiony sulfonamid ma wzór:
a środek acylujący wybiera się z grupy obejmującej bezwodniki, chlorki kwasowe, acylo imidazole i aktywne estry rodnika acylowego R5C(O)-; a A, R4 i R5 mają wyżej podane znaczenia.
Środek acylujący stosowany w sposobie według wynalazku wybiera się z bezwodnika octowego, bezwodnika propionowego i bezwodnika masłowego. Jako rozpuszczalnik korzystnie stosuje się tetrahydrofuran.
Zgodnie z wynalazkiem sposób wytwarzania związku o wzorze IIII
w którym R6 wybiera się z C1-C6-alkilu, C1-C6-chlorowcoalkilu, i C1-C6-hydroksyalkilu; w którym R7 oznacza rodnik wybrany z atomu wodoru, C1-C6-alkilu i chlorowca; i w którym R8 oznacza atom wodoru lub C1-C6-alkil,
PL 195 955 B1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, charakteryzuje się tym, że obejmuje traktowanie niepodstawionego benzenosulfonamidu izoksazolilu środkiem acylującym w obecności zasady i rozpuszczalnika, przy czym podstawiony benzenosulfonamid izoksazolilu ma wzór
a środek acylujący wybiera się z grupy obejmującej bezwodniki, chlorki kwasowe, acylo imidazole i aktywne estry rodnika acylowego R8C(O)-; i gdzie R6, R7 i R8 mają znaczenia zdefiniowane dla wzoru III.
Natomiast sposób wytwarzania związku o wzorze II
w którym A, R4 i R5 mają znaczenia zdefiniowane w zastrzeżeniu 5, charakteryzuje się tym, że obejmuje tworzenie bis(N-acylowanego)sulfonamidu przez traktowanie niepodstawionego sulfonamidu nadmiarem bezwodnika, chlorku kwasowego lub chlorku karbamylu, w obecności trzeciorzędowej zasady aminowej i traktowanie bis(N-acylowanego)sulfonamidu dwoma równoważnikami mocnej zasady otrzymując sól; przy czym niepodstawiony sulfonamid ma wzór:
4 5 a bezwodnik lub chlorek kwasowy pochodzi z rodnika acylowego R5C(O)-;, i A, R4, i R5 mają znaczenia podane dla wzoru II.
PL 195 955 B1
Alternatywnie sposób wytwarzania związku o wzorze II
5 5 w którym A, R4 i R5 mają znaczenia podane dla związku o wzorze II z tym, że R5 oznacza atom wodoru lub C1-C6-charakteryzuje się tym, że obejmuje traktowanie niepodstawionego sulfonamidu środkiem acylującym w obecności kwasu, gdzie niepodstawiony sulfonamid ma wzór:
i środek acylujący wybiera się z grupy obejmującej bezwodniki i chlorki rodnika acylowego 5 4 5
R5C(O)-; a A, R4 i R5 mają znaczenia podane dla wzoru II, korzystnie środek acylujący wybrany jest z chlorku acetylu, bezwodnika octowego, bezwodnika propionowego i bezwodnika masłowego, natomiast korzystnie A wybiera się z oksazolilu, furylu, imidazolilu, izoksazolilu, pirazolilu i cyklopentenylu.
Wynalazek obejmuje też zastosowanie związku o wzorze I zdefiniowanego w niniejszym opisie do wytwarzania leku do leczenia zapalenia lub zaburzenia związanego z zapaleniem. Przy czym związkiem jest korzystnie N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylolpropanamid lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, korzystnie sól sodowa N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylo]propanamidu.
Wynalazek obejmuje zwłaszcza zastosowanie, w którym stanem jest zapalenie lub zaburzenie związane z zapaleniem, zwłaszcza to, które stanowi ból, zwłaszcza ból towarzyszący rakowi lub ból jest bólem zębowym.
Związki o wzorze I byłyby przydatne, lecz nie wyłącznie, do leczenia zapalenia u chorego i do leczenia innych zaburzeń, w których pośredniczy cyklooksygenaza-2, jako środek przeciwbólowy i przeciw bólowi głowy lub jak środek przeciwgorączkowy podawany przy gorączce. Np. związki według wynalazku byłyby przydatne do leczenia zapalenie stawu, w tym, lecz nie wyłącznie reumatoidalnego zapalenie stawu, artropatii kręgowych, zapalenia stawów dnawego, zapalenia kości i stawu, liszaja rumieniowatego układowego i młodzieńczego zapalenia stawu. Takie związki według wynalazku byłyby przydatne do leczenia astmy, zapalenia oskrzeli, kurczy menstruacyjnych, przedwczesnego porodu, zapalenia ścięgna, zapalenia kaletki, chorobowych stanów skóry takich jak łuszczyca, egzema, oparzenia i zapalenie skóry i zapalenia pooperacyjnego, w tym po operacji oczu takiej jak operacja katarakty i korekcji refrakcji.
Związki według wynalazku byłyby także przydatne do leczenia stanów żołądkowo-jelitowych takich jak choroba zapalenia jelit, choroba Crohna, nieżyt żołądka, zespół nadwrażliwości jelita grubego i zapalenie okrężnicy ropiejące. Związki według wynalazku byłyby przydatne do zapobiegania lub leczenia raka takiego jak rak jelita grubego i rak piersi, płuc, prostaty, pęcherza, szyjki macicy i skóry.
Związki według wynalazku byłyby przydatne w leczeniu zapalenia w takich chorobach jak choroby naczyniowe, migrenowe bóle głowy, guzkowate zapalenie okołotętnicze, zapalenie tarczycy, niedokrwistość aplastyczna, ziarnica złośliwa, stwardnienie tkanki, gorączka reumatyczna, cukrzyca typu I, choroba połączeń nerwowo-mięśniowych, w tym miastenia gravis, choroba istoty białej, w tym stawardnienie rozsiane, sarkoidoza, zespół nerczycowy, zespół Behceta, zapalenie wielomięśniowe, zapalenie dziąseł, zapalenie nerek, nadwrażliwość, opuchlizny występujące po zranieniach, niedokrwienie mięśnia sercowego itp. Związki byłyby także przydatne w leczeniu chorób oczu takich o jak
PL 195 955 B1 zapalenie siatkówki, retynopatia, zapalenie błony naczyniowej oka, światłowstręt i ostre uszkodzenie tkanki ocznej.
Związki byłyby także przydatne w leczeniu stanów zapalnych płuc takich jak związane z infekcjami wirusowymi i zwłóknienie trobielowate. Związki byłyby także przydatne do leczenia niektórych zakłóceń układu nerwowego ośrodkowego takich jak otępienie korowe w tym choroba Alzheimera i uszkodzenie układu nerwowego ośrodkowego w wyniku udaru, niedokrwienia i urazu. Związki według wynalazku są przydatne jako środki przeciwzapalne takie jak do leczenia zapalenie stawu, z taką dodatkową korzyścią, że dają znacznie mniejsze ujemne efekty uboczne. Związki te byłyby także przydatne w leczeniu kataru siennego, niewydolności oddechowej, syndromu wstrząsu endotoksynowego i miażdżycy tętnic. Związki byłyby także przydatne w leczeniu bólu, lecz bez ograniczenia do bólu pooperacyjnego, bólu zębów, bólu mięśni i bólu wywołanego rakiem. Związki byłyby przydatne do zapobiegania demencji takiej jak spowodowana chorobą Alzheimera.
Związki te są nie tylko użyteczne w medycynie lecz również znajdują zastosowanie w leczeniu weterynaryjnym zwierząt) domowych, egzotycznych i hodowlanych, w tym ssaków, gryzoni itp. Do takich zwierząt należą konie, psy i koty.
Niniejsze związki można także stosować we współterapiach, częściowo lub całkowicie, zamiast innych typowych środków przeciwzapalnych, np. łącznie ze steroidami, NSAID, inhibitorami
5-lipoksygenazy, antagonistami LTB4 i inhibitorami hydrolazy LTA4.
Odpowiednie inhibitory LTB4 obejmują, między innymi, ebselen, Bayer Bay-x-1005, związek Ciba Geigy CGS25019C, związek Leo Denmark ETH-615, związek Lilly LY293111, związek Ono ONO-4057, związek Terumo TMK-688, związki Lilly LY-213024, 264086 i 292728, związek ONO ONO-LB457, związek Searle SC-53228, kalcitrol, związki Lilly LY-210073, LY223982, LY233469 i LY255283, związek ONO ONO-LB-448, związki Searle SC-41930, SC-50605 i SC-51146 i związek SK&F SKF104493. Korzystnie, inhibitory LTB4 są wybrane spośród ebselenu, Bayer Bay-x-IDO5, związku Ciba Geigy CGS25019C, związku Leo Denmark ETH-6i5, związku Lilly LY293111, związku Ono ONO-4057 i związku Terumo TMK-686.
Odpowiednie inhibitory 5-LO obejmują między innymi, masoprocol, tenidap, zileuton, pranlukast, tepoksalin, rilopirox, chlorowodorek flezelastyny, fosforan enazadremu i bunaprolast.
Niniejsze związki można także stosować w połączonych terapiach z opiatami syntetycznymi i innymi środkami przeciwbólowymi takimi jak morfina, meperydyna lub kodeina.
Termin inhibitor cyklooksygenazy-2 obejmuje związki, które selektywnie hamują cyklooksygenazę-2 w stosunku do cyklooksygenazy-1. Korzystnie, związki odznaczają się wartością IC50 dla cyklooksygenazy-2 mniejszą niż około 0,5 mM, a także stosunkiem selektywności hamowania cyklooksygenazy-2 w stosunku do cyklooksygenazy-1 co najmniej 50 i korzystniej co najmniej 100. Nawet bardziej korzystnie, związki charakteryzuje wartość IC50 dla cyklooksygenazy-1 powyżej około 1 mM i korzystniej powyżej 20 m M. Taka korzystna selektywność może wskazywać na zdolność do zmniejszenia występowania powszechnych efektów ubocznych indukowanych przez NSAID.
Określenie terapeutycznie skuteczny charakteryzuje ilość każdego środka do zastosowania w kombinacyjnej terapii, która pozwala osiągnąć poprawę ostrości i częstości zachorowalności w porównaniu do leczenia tylko jednym środkiem, z jednoczesnym uniknięciem ujemnych efektów ubocznych związanych zazwyczaj z terapiami alternatywnymi.
Określenie terapia kombinacyjna (lub współterapia) w określeniu zastosowania inhibitora cyklooksygenazy-2 i innego środka, obejmuje podawanie każdego środka w sposób sekwencyjny w reżimie, który zapewni korzystne efekty kombinacji leku oraz obejmuje współpodawanie tych środków w zasadzie jednocześnie, jak w przypadku pojedynczej kapsułki mającej ustalony stosunek tych aktywnych środków lub wielokrotnych, oddzielnych kapsułek dla każdego środka.
Termin prolek odnosi się do związków będących prekursorami leków, które po podaniu choremu i późniejszym wchłonięciu ulegają przekształceniu w aktywne substancje in vivo w pewnych procesach takich jak procesy metaboliczne. Inne produkty takiej konwersji są łatwo wydalane przez organizm. Korzystniejsze proleki dają produkty konwersji, które są na ogół akceptowane jako bezpieczne.
Niniejszy wynalazek obejmuje kompozycję farmaceutyczną zawierającą terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze I w połączeniu z co najmniej jednym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, adiuwantem lub rozcieńczalnikiem.
Związki według wynalazku mają także działanie profilaktyczne. Korzystnie podaje się rozpuszczalne w wodzie związki o wzorach I-III w formie iniekcji.
PL 195 955 B1
Rodzina związków o wzorze I obejmuje także ich stereoizomery. Związki według niniejszego wynalazku mogą posiadać jeden lub więcej asymetrycznych atomów węgla i dlatego zdolne są do występowania w formie izomerów optycznych jak również w formie ich mieszanin racemicznych lub nieracemicznych.
Zgodnie z tym, pewne związki według tego wynalazku mogą występować w mieszaninach racemicznych, które także objęte są tym wynalazkiem. Izomery optyczne można otrzymać przez rozdzieienie mieszanin racemicznych stosując typowe metody, np. utworzenia diastereoizomerycznych soli działając optycznie czynnym kwasem lub zasadą.
Przykłady odpowiednich kwasów stanowi kwas winowy, diacetylowinowy, dibenzoilowinowy, ditoluoilowinowy i kamforosulfonowy. Następnie, rozdzielanie mieszaniny diastereoizomerów przeprowadza się przez krystalizację, po której uwalnia się optycznie czynnych zasady z ich soli. Różne metody rozdzielania izomerów optycznych wymagają zastosowania chiralnej chromatografii kolumnowej wybranej optymalnie w celu zmaksymalizowania rozdzielenia enancjomerów. Jeszcze inna dostępna metoda polega na syntezie kowalencyjnych diastereoizomerycznych cząsteczek przez poddanie reakcji funkcyjnej grupy aminowej związków prekursorowych do związków o wzorze Iprzy użyciu optycznie czynnego kwasu w formie czynnej lub optycznie czynnego izocyjanianu.
Alternatywnie, diastereomeryczne pochodne można wytwarzać przez poddanie reakcji funkcyjnej grupy karboksylowej związków prekursorowych do związków o wzorze I z zastosowaniem optycznie czystej zasady aminowej. Zsyntetyzowane diastereoizomery można rozdzielać typowymi metodami takimi jak chromatografia, destylacja, krystalizacja lub sublimacja i następnie hydrolizować w celu uzyskania enancjomerycznie czystego związku. Optycznie czynne związki o wzorze I można podobnie otrzymać wykorzystując optycznie czynne substancje wyjściowe. Te izomery mogą występować w formie wolnego kwasu, wolnej zasady, estru lub soli.
Rodzina związków o wzorze I obejmuje także ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Termin farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmuje sole powszechnie stosowane do wytworzenia soli metali alkalicznych i wytworzenia addycyjnych soli wolnych kwasów lub wolnych zasad. Właściwości soli nie mają podstawowego znaczenia, pod warunkiem, że jest farmaceutycznie dopuszczalna. Odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne kwasów związków o wzorze I można wytwarzać z dowolnego kwasu nieorganicznego lub organicznego.
Przykłady takich kwasów nieorganicznych stanowi kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, jodowodorowy, azotowy, węglowy, siarkowy i fosforowy. Odpowiednie organiczne kwasy można wybrać spośród klas kwasów alifatycznych, cykloalifatycznych, aromatycznych, aryloalifatycznych, heterocyklilowych, karboksylowych i sulfonowych, takich jak na przykład kwas mrówkowy, octowy, propionowy, bursztynowy, glikolowy, glukonowy, masłowy, jabłkowy winowy, cytrynowy, askorbinowy, glukoronowy, maleinowy, fumarowy, pirogronowy, asparaginowy, glutaminowy, benzoesowy, antranilowy, mezylowy (mezyloic), stearynowy, salicylowy, p-hydroksybenzoesowy, fenylooctowy, migdałowy, [4,4'-metylenobis(3-hydroksy-2-naftoesowy)] (pamoinowy), metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenesulfonowy, pantotenowy, toluenesulfonowy, 2-hydroksyetanosulfonowy, sulfanilinowy, cykloheksyloaminosulfonowy, algenowy, b-hydroksymaslowy, galaktarowy i galakturonowy.
Odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne zasad związków o wzorze I obejmują sole metaliczne i sole organiczne. Bardziej korzystne sole metaliczne obejmują, lecz nie ograniczając się do nich, odpowiednie sole metali alkalicznych (grupa Ia), sole metali ziem alkalicznych (grupa Ila) i innych fizjologicznie dopuszczalnych metali. Takie sole można otrzymywać z glinu, wapnia, litu, magnezu, potasu, sodu i cynku. Korzystne sole organiczne można otrzymywać z trzeciorzędowych amin i czwartorzędowych soli amoniowych, w tym częściowo takich jak trometamina, dietyloamina, N,N'-dibenzyloetylenodiamina, chloroprokaina, cholina, dietanoloamina, etylenodiamina, meglumina (N-metyloglukamina) i prokaina. Wszystkie te sole można wytwarzać typowymi metodami z odpowiednich związków o wzorach I-III przez poddanie reakcji np. odpowiedniego kwasu lub zasady ze związkiem o wzorach I-III.
Proleki hamujące cyklooksygenazę-2 według wynalazku można syntetyzować zgodnie z następującymi procedurami według schematów I-XVII, w których podstawniki R1-R8 mają znaczenia zdefiniowane dla powyższych wzorów I-III, z zaznaczonymi dalej wyjątkami.
PL 195 955 B1
Schemat syntezy I wskazuje wytwarzanie związków hamujących cyklooksygenazę-2, jak opisano w WO 95/15316, W etapie 1, keton 1 poddaje się działaniu zasady, korzystnie NaOMe lub NaH i estru lub równoważnemu mu związku, z wytworzeniem związku pośredniego, diketonu 2 (w formie enolu), który stosuje się następnie bez oczyszczania. W etapie 2, diketon 2 w bezwodnym protonowym rozpuszczalniku takim jak absolutny etanol lub kwas octowy, poddaje się działaniu chlorowodorku lub wolnej zasady podstawionej hydrazyny w temperaturze wrzenia z wytworzeniem mieszaniny pirazoli 3 i 4. Rekrystalizacja lub chromatografia daje związek 3, zazwyczaj jako ciało stałe. Podobne pirazołe można wytwarzać metodą opisaną w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5401765, 5434178, 4146721, 5051518, 5134142 i 4914121.
PL 195 955 B1
Schemat II wskazuje czteroetapową procedurę tworzenia pirazoli 8 hamujących cyklooksygenazę-2 jak wskazano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5486534 (w którym Ra oznacza atom wodoru lub alkil), z ketonów 5. W etapie 1, keton 5 poddaje się reakcji z zasadą taką jak bis(trimetylosililo)amidek litu lub diizopropyloamidek litu (LDA) z wytworzeniem anionu. W etapie 2, anion poddaje się reakcji z czynnikiem acetylującym z wytworzeniem diketonu 6. W etapie 3, reakcja diketonu 6 z hydrazyną lub podstawioną hydrazyną prowadzi do pirazoiu 7. W etapie 4, pirazol 7 utlenia się za pomocą czynnika utleniającego takiego jak Oksone® (peroksymonosiarczan potasu), kwasu 3-chloronadbenzoesowego (MCPBA) lub nadtlenku wodoru, z wytworzeniem mieszaniny pożądanego 3-(alkilosulfonylo)fenylopirazolu 8 i izomeru 5-(alkilosulfonylo)fenylopirazolowego. Sulfonamidy 9 można wytwarzać metodą Huanga [Tet. Lett., 35, 7201-04 (1994)].
PL 195 955 B1
Alternatywnie, diketon 6 można tworzyć z ketonu 5 działając zasadą taką jak wodorek sodu w rozpuszczalniku takim jak dimetyloformamid i następnie poddając reakcji z nitrylem z wytworzeniem aminoketonu. Poddając aminoketon działaniu kwasu uzyskuje się diketon 6. Podobne pirazole można wytwarzać metodami wskazanymi w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3984431.
Diarylo/heteroarylo tiofeny hamujące cyklooksygenazę-2 (w których T oznacza S i Rb oznacza alkil) można wytwarzać sposobami wskazanymi w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4427693, 4302461, 4381311, 4590205 i 4820827 i dokumentach PCT WO 95/00501 i WO94/15932. Podobne pirole (w których T oznacza N), furanony i furany (w których T oznacza O) można wytwarzać metodami opisanymi w dokumentach PCT WO 95/00501 i WO 94/15932.
PL 195 955 B1
Diarylo/heteroarylooksazole hamujące cyklooksygenazę-2 można wytwarzać sposobami wskazanymi w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5380738, 3743656, 3644499 i 3647858 i dokumentach PCT WO 95/00501 i WO 94/27980.
PL 195 955 B1
Diarylo/heteroaryloizoksazole hamujące cyklooksygenazę-2 można wytwarzać sposobami opisanymi w zgłoszeniu PCT serii nr US 96/01869, dokumentach PCT WO 92/05162 i WO 92/19604 i europejskim opisie patentowym 269280. Sulfonamidy 27 można tworzyć z hydratowanego o izoksazolu 26 stosując dwuetapową procedurę. Najpierw, hydratowany izoksazol 26, w temperaturze około 0°C poddaje się działaniu dwu lub trzech równoważników kwasu chlorosulfonowego z wytworzeniem odpowiedniego chlorku sulfonylu. W etapie drugim, tak uzyskany chlorek sulfonylu poddaje się działaniu stężonego amoniaku z wytworzeniem pochodnej sulfonamidu 27.
PL 195 955 B1
Schemat VI wskazuje trzyetapowe wytwarzanie imidazoli 33 hamujących cyklooksygenazę-2. W etapie 1, reakcja podstawionych nitryli (R1CN) 28 z pierwszorzędowymi fenyloaminami 29 w obecności odczynników glinoalkilowych takich jak trimetyloglin, trietyloglin, chlorek dimetyloglinu, chlorek dietyloglinu w obecności obojętnych rozpuszczalników takich jak toluen, benzen i ksylen, daje amidyny 30. W etapie 2, reakcja amidyny 30 z 2-haloketonami (w których X oznacza Br lub Cl) w obecności zasad takich jak wodorowęglan sodu, węglan potasu, węglan sodu, wodorowęglan potasu iub rozbudowane przestrzennie trzeciorzędowe aminy takie jak N,N'-diizopropyloetyloamina, daje 4,5-dihydroimidazole 31 (w których Rb oznacza alkil). Niektórymi z odpowiednich do tej reakcji rozpuszczalników są izopropanol, aceton i dimetyloformamid. Reakcję można przeprowadzać w temperaturach około 20°C do około 90°C. W etapie 3,4,5-dihydroimidazole 31 można poddać dehydratacji w obecności kwasowego katalizatora takiego jak kwas 4-toluenesulfonowy lub kwasy mineralne z wytworzeniem 1,2-dipodstawionych imidazoli 32 według wynalazku. Odpowiednimi rozpuszczalnikami dla tego etapu dehydratacji są np. toluen, ksylen i benzen. Kwas trifluorooctowy można stosować jako rozpuszczalnik i katalizator w tym etapie dehydratacji. Sulfonamidy 33 można wytwarzać metodą Huanga [Tet. Lett., 35, 7201-04 (1994)].
W pewnych przypadkach (np. gdy R = metyl lub fenyl) związek pośredni 31 może nie dawać się łatwo oddzielić. Reakcja w opisanych powyżej warunkach przebiega bezpośrednio z wytworzeniem docelowych imidazoli.
Podobnie, imidazole można wytwarzać gdy grupa sulfonylofenylowa przyłączona jest w pozycji 2 1 iR1 przyłączona jest do atomu azotu w pozycji 1. Diarylo/heteroaryloimidazole można wytwarzać sposobami wskazanymi w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4822805 i dokumentach PCT WO 93/14082 i WO 96/03388.
PL 195 955 B1
PL 195 955 B1
Imidazole 41 hamujące cyklooksygenazę-2 można syntetyzować zgodnie z kolejnością wskazaną w schemacie VII. Aldehyd 34 można przekształcić do zabezpieczonej cyjanohydryny 35 na drodze reakcji cyjanku trialkilosililu takiego jak cyjanek trimetylosililu (TMSCN) w obecności katalizatora takiego jak jodek cynku (Znl2) lub cyjanku potasu (KCN). Reakcja cyjanohydryny 35 z mocną zasadą, następnie działanie benzaldehydem 36 i zastosowanie obróbki tak kwasem jak i zasadą, w tej kolejności, prowadzi do benzoiny 37. Przykładami mocnych zasad odpowiednich dla tej reakcji są diizopropyloamidek litu (LDA) i heksametylodisilazan litu. Benzoinę 37 można przekształcić do benzilu 38 na drodze reakcji z odpowiednim czynnikiem utleniającym takim jak tlenek bizmutu lub ditlenek manganu lub metodą utleniania Swerna stosując sulfotlenek dimetylu (DMSO) i bezwodnik trifluorooctowy. Benzil 38 można otrzymać bezpośrednio na drodze reakcji anionu cyjanohydryny 35 z podstawionym halogenkiem kwasu benzoesowego.
Dowolny ze związków 37 i 38 można stosować jako związki pośrednie dla konwersji do imidazoli 39 zgodnie z chemicznymi procedurami znanymi w dziedzinie i opisanymi przez M. R. Grimmetta, Advances in Imidazole Chemistry in Advances in Heterocyclic Chemistry, 12, 104 (1970). Konwersję związków 38 do imidazoli 39 przeprowadza się na drodze reakcji z octanem amonu i odpowiednim aldehydem (RCHO) w kwasie octowym. Benzoinę 37 można przekształcić do imidazoli 39 na drodze reakcji z formamidem. Ponadto, benzoinę 37 można przekształcić do imidazoii najpierw przez acylowanie odpowiednią grupą acylową (RCO-) i następnie poddanie działaniu wodorotlenku amonu. Fachowcy w dziedzinie wiedzą, że utlenianie siarczku do sulfonu można przeprowadzać w dowolnym momencie wychodząc ze związków 36 i przeprowadzając utlenianie imidazoli 39, z zastosowaniem np. reagentów takich jak nadtlenek wodoru w kwasie octowym, kwasu m-chloronadtlenobenzoesowego (MCPBA) i nadtlenomonosiarczanu potasu (Oksone®). Sulfonamidy 41 można wytwarzać metodą Huanga [Tet. Lett., 35, 7201-04 (1994)].
Diarylo/heteroaryloimidazole można wytwarzać sposobami wskazanymi w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3707475, 4686231, 4503065, 4472422, 4372964, 4576958, 3901908, zgłoszeniu PCT serii nr US 95/09505, europejskim opisie patentowym 372445 i dokumencie PCT WO 95/00501.
PL 195 955 B1
Diarylo/heteroarylocyklopenten hamujący cyklooksygenazę-2 można wytwarzać sposobami opisanymi w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5344991 i dokumencie PCT WO 95/00501.
PL 195 955 B1
Podobnie, schemat syntezy IX wskazuje procedurę wytwarzania 1,2-diarylobenzenowych środków 51 hamujących cyklooksygenazę-2 z 2-bromobifenylowych związków pośrednich 49 (wytworzonych podobnie jak to opisano w schemacie syntezy VIII) i odpowiednio podstawionych kwasów fenyloboronowych. Stosując procedurę sprzęgania podobną do opracowanej przez Suzuki i in. [Synth. Commun., 11, 513 (1981)], związki pośrednie 49 poddano reakcji z kwasami boronowymi w układzie toluen/etanol w temperaturze wrzenia w obecności katalizatora Pd°, np. tetrakis(trifenylofosfino)pallad (0) i 2M węglan sodu, z wytworzeniem odpowiednich 1,2-diarylobenzenowych środków przeciwzapalnych 50 według tego wynalazku. Sulfonamidy 51 można wytwarzać metodą Huanga [Tet. Lett., 35, 7201-04 (1994)]. Takie związki terfenylowe można wytwarzać sposobami wskazanymi w zgłoszeniu patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr serii 08/346433.
PL 195 955 B1
Diarylo/heteroarylotiazol hamujący cyklooksygenazę-2 można wytwarzać sposobami wskazanymi w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4051250, 4632930, europejskim opisie patentowym 592664 i dokumentach PCT WO 96/03392 i WO 95/00501. Izotiazole można wytwarzać jak opisano w dokumencie PCT WO 95/00501.
Diarylo/heteroarylopirydynę hamującą cyklooksygenazę-2 można wytwarzać sposobami wskazanymi w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5169857, 4011328, 4533666, zgłoszeniu PCT serii nr US 96/01110 i zgłoszeniu PCT serii nr US 96/01111.
Schemat syntezy XI ilustruje sposób wytwarzania acylowanych sulfonamidów 57. Sposób obejmuje poddanie działanie na niepodstawiony sulfonamid 56 odpowiednim czynnikiem acylującym takim jak bezwodnik, chlorek kwasowy, acyloimidazol lub aktywny ester, w obecności zasady i odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak tetrahydrofuran (THF), z wytworzeniem acylowanego sulfonamidu 57. Produkt 57 można następnie wydzielić metodą chromatografii lub krystalizacji.
PL 195 955 B1
Schemat syntezy XII wskazuje sposób wytwarzania odpowiedniej formy soli 57. Działając na związek 57 odpowiednią mocną zasadą taką jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, wodorotlenek wapnia itp. otrzymuje się odpowiednią formę soli 58. Można stosować wiele rozmaitych rozpuszczalników o ile nie reagują one z dodaną mocną zasadą, korzystne są takie rozpuszczalniki jak etanol i tetrahydrofuran.
Schemat XIII
r3r2nh, zasada
->
Schemat syntezy XIII wskazuje sposób stosowany do wytwarzania podstawionych sulfonamidów 60. Ten etap obejmuje poddanie odpowiedniego chlorku sulfonylu 59 działaniu aminy w celu uzyskania podstawionego sulfonamidu 59. Może to być albo amina pierwszorzędowa (R3NH2) lub a drugorzędowa (R3R2NH). Reakcję przeprowadza się na ogół w obecności zasady. Reakcję można także przeprowadzać w obecności nadmiaru aminy. W warunkach nadmiaru aminy, grupa aminowa spełnia funkcję zarówno nukleofilową jak i zasadową.
Schemat syntezy XIV wskazuje sposób stosowany do syntezy N-podstawionych acylosulfonamidów 61. Procedura obejmuje traktowanie soli acylowanego sulfonamidu 58 halogenkiem alkilu (R2-X) z uzyskaniem odpowiedniego N-alkilowanego acylosulfonamidu 61. Ten proces można przeprowadzać w wielu rozmaitych rozpuszczalnikach o szerokim układzie elektrofilowym.
PL 195 955 B1
Schemat syntezy XV ilustruje sposób stosowany do syntezy pewnych N-acylowanych sulfonamidów 57. Procedura obejmuje traktowanie sulfonamidu 56 nadmiarem bezwodnika, chlorku kwasowego lub chlorku karbamoilu w obecności trzeciorzędowej zasady aminowej z wytworzeniem odpowiedniego bis(N-acylowanego)sulfonamidu 62. Ten bis(N-acylowany)sulfonamid 62 traktuje się następnie dwoma równoważnikami mocnej zasady takiej jak wodorotlenek sodu z wytworzeniem soli sodowej 58.
PL 195 955 B1
Schemat syntezy XVI ilustruje sposób stosowany do syntezy niektórych N-alkilowanych pirolosulfonamidów. Alkohol 65 syntetyzuje się następującą metodą opisaną w literaturze (J. Org. Chem. 57, 2195, 1992). Alkohol 65 utlenia się np. działając chlorkiem oksalilu w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak chlorek metylenu lub DMSO. Dodanie takiego odczynnika jak Grignarda daje alkohol 67. Utlenianie chlorochromianem pirydyniowym prowadzi do ketonów 68. Kondensacja z [(N-aminopodstawioną)sulfonylo]benzenoaminą w obecności kwasu p-toluenosulfonowego daje podstawiony pirolosulfonamid 69.
Schemat XVII r7 r7
Schemat syntezy XVII ilustruje sposób wytwarzania acylowanego izoksazolosulfonamidu 71.
Etap obejmuje traktowanie niepodstawionego sulfonamidu 70 odpowiednim czynnikiem acylującym takim jak bezwodnik, chlorek kwasowy, acyloimidazol lub aktywny ester z wytworzeniem acylowanego sulfonamidu 71. Produkt 71 można wydzielać metodą chromatografii lub krystalizacji.
Następujące przykłady zawierają szczegółowe opisy wytwarzania związków o wzorach I-III. Te szczegółowe opisy objęte są zakresem wynalazku i służą do ilustracji powyżej wskazanych Ogólnych Procedur Syntezy stanowiących część wynalazku. Te szczegółowe opisy podano jedynie dla ilustracji i nie ograniczają one zakresu wynalazku. Wszystkie części podano wagowo i temperatury wyrażono w stopniach Celsjusza, o ile nie wskazano tego inaczej. Wszystkie związki dają widmo NMR zgodne z przypisaną im budową.
Zastosowano następujące skróty:
HCl - kwas chlorowodorowy
DMSO - sulfotlenek dimetylu
DMSOd6 - deuterowany sulfotlenek dimetylu
CDCl3 - deuterowany chloroform
MgSO4 - siarczan magnezu
NaHCO3 - wodorowęglan sodu
KHSO4 - wodorosiarczan potasu
DMF - dimetyloformamid
NaOH - wodorotlenek sodu
BOC - tert-butyloksykarbonyl
CD3OD - deuterowany metanol
EtOH - etanol
LiOH - wodorotlenek litu o CH2Cl2 - chlorek metylenu h - godzina min - minuty
THF-tetrahydrofuran
TLC- chromatografia cienkowarstwowa
Et3N-trietyloamina
DBU-1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-en
DMAP-4-dimetyloaminopirydyna
PL 195 955 B1
P r z y k ł a d 1
N-[[4-[2-(3-pirydynylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamid
Mieszaninę 4-[2-(pirydyn-3-ylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]benzenosulfonamidu (0,5 g,
1,36 mmol), bezwodnika octowego (0,42 g, 4,1 mmol), 4-dimetyloaminopirydyny (DMAP) (0,083 g, 0,68 mmol) i trietyloaminy (0,17 g, 1,6 mmol) mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 50 ml wody i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą, solanką, osuszono nad siarczanem magnezu i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość krystalizowano z octanu etylu i heksanu z wytworzeniem 0,5 g (90%) N-[[4-[2-(3-pirydynylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamidu w postaci bezbarwnego ciała stałego;
temperatura topnienia (DSC): 244-246°C.
Analiza. Obliczone dla C17H13F3N4O3S: C- 49,76; H- 3,19; N- 13,65; S- 7,81.
Znalezione: C- 49,66; H- 3,06 N- 13,53; S- 8,11.
P r z y k ł a d 2
Sól sodowa N-[[4-[2-(3-pirydynylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamidu
Do zawiesiny N-[[4-[2-(3-pirydynylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamidu (przykład 1) (0,41 g, 1,0 mmol) w 10 ml absolutnego etanolu dodano roztworu wodorotlenku sodu (0,04 g, 1,0 mmol) w 0,4 ml etanoiu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość osuszono pod bardzo zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 0,33 g (76%) soli sodowej N-[[4-[2-(3-pirydynylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamidu w postaci białego proszku;
temperatura topnienia (DSC): 291°C (rozkład).
Analiza. Obliczone dla C17H12F3N4O3SNa-0,5 H2O: C- 46,26; H- 2,97; N- 12,69; S- 7,26.
Znalezione: C- 45,88; H- 3,02; N- 11,69; S- 7,13.
PL 195 955 B1
P r z y k ł a d 3
N-[[4-[2-(5-metylopirydyn-3-ylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamid Mieszaninę 4-[2-(5-metylopirydyn-3-ylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo)benzenosulfonamidu (0,5 g, 1,3 mmol), bezwodnika octowego (0,40 g, 3,9 mmol), DMAP (0,09 g, 0,7 mmol) i trietyloaminy (0,16 g, 1,6 mmol) mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 50 ml wody i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą, solanką, osuszono nad siarczanem magnezu i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość krystalizowano z octanu etylu i heksanu z wytworzeniem 0,4 g (72%)
N-[[4-[2-(5-metylopirydyn-3-ylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamidu w postaci bezbarwnego ciała stałego;
temperatura topnienia (DSC) 268-270°C.
Analiza. Obliczone dla C18H15F3N4O3S: C- 50,94; H- 3,56; N- 13,20; S- 7,56.
Znalezione: C- 50,68; H- 3,47; N- 12,53; S- 7,43.
P r z y k ł a d 4
Sól sodowa N-[[4-[2-(5-metylopirydyn-3-ylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamidu
Do zawiesiny N-[[4-[2-(5-metylopirydyn-3-ylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamidu (przykład 3) (0,25 g, 0,6 mmol) w 5 ml absolutnego etanolu dodano roztworu wodorotlenku sodu (0,024 g, 0,6 mmol) w 0,4 ml etanolu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość osuszono pod bardzo zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 4,25 g (95%) soli sodowej N-[[4-[2-(5-metylopirydyn-3-ylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamidu w postaci białego proszku;
temperatura topnienia (DSC) 278-281°C.
Analiza. Obliczone dla C^HiąFsNOsSNa-I.O H2O: C- 46,55; H- 3,47; N- 12,06; S- 6,90.
Znalezione: C-46,35; H-3,19; N-11,79; S- 6,52.
PL 195 955 B1
P r z y k ł a d 5
N-[[4-[2-(2-metylopirydyn-3-ylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamid Mieszaninę 4-[2-(2-metylopirydyn-3-ylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]benzenosulfonamidu (0,5 g, 1,3 mmol), bezwodnika octowego (0,40 g, 3,9 mmol), DMAP (0,09 g, 0,7 mmol) i trietyloaminy (0,16 g, 1,6 mmol) mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 50 ml wody i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą, solanką, osuszono nad siarczanem magnezu i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość krystalizowano z octanu etylu i heksanu z wytworzeniem 0,55 g (99%) N[[4-[2-(2-metylopirydyn-3-ylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]-fenylo]sulfonylo]acetamidu w postaci bezbarwnego ciała stałego;
temperatura topnienia (DSC) 243-245°C.
Analiza. Obliczone dla C18H15F3N4O3S: C- 50,94; H- 3,56; N- 13,20; S- 7,56.
Znalezione: C- 50,64; H- 3,43 N- 12,64; S- 7,37.
P r z y k ł a d 6
Sól sodowa N-[[4-[2-(2-metylopirydyn-3-ylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamidu
Do zawiesiny N-[[4-[2-(2-metylopirydyn-3-ylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamidu (przykład 5) (0,35 g, 0,83 mmol) w 7,5 ml absolutnego etanolu dodano roztworu wodorotlenku sodu (0,033 g, 0,83 mmol) w 0,83 ml etanolu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość osuszono pod bardzo zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 0,37 g (99%) soli sodowej N-[[4-[2-(2-me- tylopirydyn-3-ylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamidu w postaci białego proszku;
temperatura topnienia (DSC) 313°C (rozkład).
Analiza. Obliczone dla C18H14F3N4O3SNa 0,75 H2O: C- 47,01; H- 3,40; N- 12,18; S- 6,97.
Znalezione: C- 47,51; H- 3,71; N- 11,70; S- 6,51.
PL 195 955 B1
P r z y k ł a d 7
N-[[4-[2-(5-metylopirydyn-3-ylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]butanoamid Mieszaninę 4-[2-(5-metylopirydyn-3-ylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]benzenosulfonamidu (0,5 g, 1,3 mmol), bezwodnika masłowego (0,62 g, 3,9 mmol), DMAP (0,09 g, 0,7 mmol) i trietyloaminy (0,16 g, 1,6 mmol) mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 50 ml wody i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą, solanką, osuszono nad siarczanem magnezu i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość krystalizowano z octanu etylu i heksanu z wytworzeniem 0,50 g (85%) N[[4-[2-(S-metylopirydyn-3-ylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]butanoamidu w postaci bezbarwnego ciała stałego;
temperatura topnienia (DSC) 203-204°C.
Analiza. Obliczone dla C20H19F3N4O3S: C- 53,09; H- 4,23; N- 12,38; S- 7,09.
Znalezione: C- 52,73; H- 4,21; N- 11,79; S- 7,00.
P r z y k ł a d 8
Sól sodowa N-[[4-[2-(5-metylopirydyn-3-ylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]butanoamidu
Do zawiesiny N-[[4-[2-(5-metylopirydyn-3-ylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]butanoamidu (przykład 7) (0,31 g, 0,68 mmol) w 5 ml absolutnego etanolu dodano roztworu wodorotlenek sodu (0,028 g, 0,68 mmol) w 0,68 ml etanolu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość osuszono pod bardzo zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 0,28 g (87%) soli sodowej N-[[4-[2-(5-metylopirydyn-3-ylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]butanoamidu w postaci białego proszku;
temperatura topnienia (DSC) 303°C (rozkład).
Analiza. Obliczone dla C20H18F3N4O3SNa- 1,0 H2O: C- 48,78; H- 4,09; N- 11,38; S- 6,51.
Znalezione: C- 47,90; H- 3,67; N- 11,38; S- 6,06.
PL 195 955 B1
P r z y k ł a d 9
N-[[4-[2-(2-metyiopirydyn-3-ylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]butanoamid Mieszaninę 4-[2-(2-metylopirydyn-3-ylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]benzenosulfonamidu (0,5 g, 1,3 mmol), bezwodnika masłowego (0,62 g, 3,9 mmol), DMAP (0,09 g, 0,7 mmol) i trietyloaminy (0,16 g, 1,6 mmol) mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 50 ml wody i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą, solanką, osuszono nad siarczanem magnezu i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość krystalizowano z octanu etylu i heksanu z wytworzeniem 0,49 g (84%) N[[4-[2-(2-metylopirydyn-3-ylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]butanoamidu w postaci bezbarwnego ciała stałego;
temperatura topnienia (DSC) 250-252°C.
Analiza. Obliczone dla C20H19F3N4O3S: C- 53,09; H- 4,23; N- 12,38; S- 7,09.
Znalezione: C- 52,97; H- 4,2!; N- 11,07; S- 7,11.
P r z y k ł a d 10
Sól sodowa N-[[4-[2-(2-metylopirydyn-3-ylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]butanoamidu
Do zawiesiny N-[[4-[2-(2-metylopirydyn-3-ylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]butanoamidu (przykład 9) (0,3 g, 0,66 mmol) w 5 ml absolutnego etanolu dodano roztworu wodorotlenku sodu (0,027 g, 0,66 mmol) w 0,66 ml etanolu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość osuszono pod bardzo zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 0,26 g (,83%) soli sodowej N-[[4-[2-(2-metylopirydyn-3-ylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]fenylo]sulfonylojbutanoamidu w postaci białego proszku;
temperatura topnienia (DSC) 320°C (rozkład).
Analiza. Obliczone dla C20H18F3N4O3SNa :C- 50,63; H- 3,82; N- 11,81; S- 6,76.
Znalezione: C- 49,85; H- 3,78; N- 11,51; S- 6,32.
PL 195 955 B1
P r z y k ł a d 11
N-[[4-[2-(3-chloro-5-metylofenylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamid Do zawiesiny 4-[2-(3-chloro-5-metylofenylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]benzenosulfonamidu (0,30 g, 0,72 mmol) w 1,5 ml kwasu octowego dodano 1,5 ml chlorku acetylu w temperaturze pokojowej. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 5 godzin. Po oziębieniu, mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość potraktowano eterem z wytworzeniem 0,23 g (70%) N-[[4-[2-(3-chloro-5-metylofenylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-2-ylo]fenylo]sulfonylo]acetamidu w postaci białego ciała stałego;
temperatura topnienia (DSC) 232-235°C.
Analiza. Obliczone dla C19H15ClF3N3O3S: C- 49,84; H- 3,30; N- 9,18; S- 7,00.
Znalezione: C- 49,72; H- 3,48; N- 8,81; S- 7,18.
P r z y k ł a d 12
Sól sodowa N-[[4-[2-(3-chloro-5-metylofenylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazoi-1-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamidu
Do zawiesiny N-[[4-[2-(3-chloro-5-metylofenylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]fenyo]sulfonylo]acetamidu (przykład 11) (0,1 g, 0,22 mol) w 3 ml absolutnego etanolu dodano roztworu wodorotlenku sodu (0,0088 g, 0,22 mmol) w 2 ml etanolu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość osuszono pod bardzo zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 0,09 g (85%) soli sodowej N-[[4-[2-(3-chloro-5-metylofenylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamidu w postaci białego proszku; temperatura topnienia (DSC) 320°C (rozkład).
Analiza. Obliczone dla C19H14ClF3N3O3SNa: C- 47,56; H- 2,94; N- 8,76; S- 6,68.
Znalezione: C- 46,89; H- 3,02; N- 8,27; S- 6,03.
PL 195 955 B1
P r z y k ł a d 13
N-[[4-[3- (3-fluorofenylo)-5-metyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamid
Bezwodnik octowy (1,01 g, 9,39 mmol) i trietyloaminę (0,401 g, 3,97 mmol) dodano do roztworu
4-[5-metylo-3-(3-fluorofenylo)izoksazol-4-ilo]benzenosulfonamidu (1,10 g, 3,31 mmol) i N,N-dimetylopirydyny (0,202 g) w suchym tetrahydrofuranie. Po wymieszaniu przez 18 godzin w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną zatężono. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, przemyto kolejno 1N kwasem chlorowodorowym i solanką, osuszono nad bezwodnym MgSO4 i zatężono z wytworzeniem 1,0 g (81%) pożądanego produktu w postaci krystalicznej;
temperatura topnienia 144-145°C.
1H NMR (CDCl3) 8,00 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 7,30-7,27 (m, 4H), 7,10-7,06 (m, 3H), 2,46 (s, 3H), 1,99 (s, 3H).
Analiza. Obliczone dla C18H15FN2O4S: C- 57,75; H- 4,04; N- 7,48.
Znalezione: C- 57,84; H- 4,06; N- 7,49.
P r z y k ł a d 14
Sól sodowa N-[[4-(3-(3-fluorofenylo)-5-metyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamidu Mieszaninę N-[[4-[3-(3-fluorofenylo)-5-metyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamidu (przykład 13) (0,312 g, 0,83 mmol) i wodorotlenku sodu (0,33 ml, 2,5 N) w etanolu zatężono do suchej masy. Pozostałość rozcieńczono etanolem i ponownie zatężono. Pozostałość osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 0,32 g (97%) krystalicznego produktu;
temperatura topnienia 112-131°C.
1H NMR (D2O/300 MHz) 7,64 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,21-6,91 (m, 6H), 2,27 (s, 3H), 1,78 (s, 3H). Analiza. Obliczone dla C18H14FN2O4SNa 0,5 H2O: C- 53,28; H- 3,73; N- 6,80.
Znalezione: C- 53,57; H- 3,73; N- 6,80.
Następujące związki (przykłady 15-67) otrzymano zgodnie z procedurami podobnymi do przedstawionych w przykładach 13-14, wprowadzając odpowiedni sulfonamid i bezwodnik.
PL 195 955 B1
P r z y k ł a d 15
2-metylo-N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]propanoamid temperatura topnienia 115,0-115,6°C.
1H NMR (CDCl3/300 MHz) 8,43 (brs, 1H), 8,04 (d, 2H, J-8,4 Hz), 7,40-7,31 (m, 7H), 2,50 (s, 3H), 2,45 (sept, 1H, J = 6,9 Hz), 1,12 (d, 6H, J = 6,9 Hz).
FABLRMS m/z 385 (M+H).
FABHRMS m/z 385,1222 (M+H, C20H21N2C4S Obliczone 385,1245).
Analiza. Obliczone dla C20H20N2O4S: C- 62,48; H- 5,24; N- 7,29.
Znalezione: C- 62,55; H- 5,24; N- 7,21.
P r z y k ł a d 16
Sól sodowa 2-metylo-N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]propanoamidu temperatura topnienia >300°C.
1HNMR (DMSO-d6/300 MHz) 7,71 (d, 2H, J =8,1 Hz), 7,43-7,24 (m, 5H), 7,19 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 2,44 (s, 3H), 2,15 (sept, 1H, J = 6,9 Hz), 0,89 (d, 6H, J = 6, 9 Hz).
FABLRMS m/z 407(M+H).
FABHRMS m/z 407,1053 (M+H, C20H21N2O4SNa obliczone 407,1041).
Analiza. Obliczone dla C20H19N2O4SNa: C- 59,10; H- 4,71; N- 6,89.
Znalezione: C- 58,98 H- 4,68; N- 6,94.
P r z y k ł a d 17
PL 195 955 B1
N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylo]propanoamid temperatura topnienia 148,9-151,0°C.
1H NMR (CDCl3/300 MHz) 8,60 (brs, 1H), 8,04 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,38-7,31 (m, 7H), 2,50 (s, 3H), 2,32 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 1,10 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
FABLRMS m/z 371 (M+H).
FABHRMS m/z 371,1049 (M+H), Obliczone 371,1066.
Analiza. Obliczone dla C19H18N2O4S: C- 61,61; H- 4,90; N- 7,56.
Znalezione: C- 61,52; H- 4,92; N- 7,53.
P r z y k ł a d 18
Sól sodowa N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylo]propanoamidu temperatura topnienia 271,5-272,2°C.
1H NMR (D2O/300 MHz) 7,57 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,30-6,90 (m, 7H); 2,12 (s, 3H), 2,00 (q, 2H, J= 7,8 Hz), 0,83 (t, 3H, J = 7,8 Hz).
FABLRMS m/z 393 (M+H).
Analiza. Obliczone dla C19H17N2O4SNa: C- 58,61; H- 4,37; N- 7,2.4.
Znalezione: C- 57,92; H- 4,53; N- 6,95.
P r z y k ł a d 19
N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo] sulfonylo]benzamid temperatura topnienia 208,8-216,2°C.
1H NMR (CDCl3/300 MHz) 9,05 (brs, 1H), 8,14 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,82 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,59 (dd, 1H, J = 7,3, 7,5 Hz), 7,49-7,30 (m, 9H), 2,50 (s, 3H).
FABLRMS m/z 419 (M+H).
FABHRMS m/z 419,1083 (M+H), Obliczone 419,1066).
Analiza. Obiiczone dla C23H18N2O4S: C- 66,02; H- 4,34; N- 6,69.
Znalezione: C- 65,95; H- 4,40; N- 6,69.
PL 195 955 B1
P r z y k ł a d 20
Sól sodowa N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]benzamidu temperatura topnienia 288,2-291,2°C.
1H NMR (DMSO-d6/300 MHz) 7,90 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,83 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,44-7,23 (m, 8H), 7,22 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 2,44 (s, 3H).
FABLRMS m/z 441 (M+H).
FABHRMS m/z 441, 0898 (M+H, obliczone 441,0885).
Analiza. Obliczone dla C23H17N2O4SNa: C- 62,72; H- 3,89; N-6,36.
Znalezione: C-62,53; H-4,06; N-6,17.
P r z y k ł a d 21
2,2-dimetylo-N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]propanoamid temperatura topnienia 190,5-191,2°C.
1H NMR (CDCl3/300 MHz) 8,20 (brs, 1H), 8,04 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,39-7,30 (m, 7H), 2,51 (s, 3H), 1,10 (s, 9H).
FABLRMS m/z 399 (M+H).
FABHRMS m/z 399,1388 (M+H, Obliczone 399,1379).
Analiza. Obliczone dla C21H22N2O4S- C- 63,30; H- 5,56; N- 7,03.
Znalezione: C-63,45; H-5,53; N-7,08.
P r z y k ł a d 22
PL 195 955 B1
Sól sodowa 2,2-dimetylo-N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylolpropanoamidu temperatura topnienia >300°C.
1HNMR (DMSO-d6/300 MHz) 1,68 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,42-7,31 (m, 5H), 7,18 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 2,44 (s, 3H), 0,96 (s, 9H).
FABLRMS m/z 421 (M+H).
FABHRMS m/z 421,1196 (M+H, obliczone 421,1198).
Analiza. Obliczone dla C21H21N2O4SNa: C- 59,99; H- 5,03; N- 6,66.
Znalezione: C- 59,83; H- 5,08; N- 6,58.
P r z y k ł a d 23
4-[[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylo]amino]-4-oksomaślan metylu temperatura topnienia 314,9-117,7°C.
1H NMR (CDCl3/300 MHz) 8,70 (brs, 1H), 8,04 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,38-7,26 (m, 7H), 3,66 (s, 3H), 2,67-2,57 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), 1,10 (s, 9H).
FABLRMS m/z 429 (M+H).
FABHRMS m/z 429,1102 (M+H, obliczone 429,1120).
Analiza. Obliczone dla C21H20N2O6S: C- 5S,87; H- 4,70; N- 6,54.
Znalezione: C- 58,61; H- 4,77; N- 6,44.
P r z y k ł a d 24
N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]butanoamid temperatura topnienia 173,2°C.
1H NMR (CDCl3/300 MHz) 8,55 (brs, 1H), 8,05 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,40-7,29 (m, 7H), 2,50 (s, 3H), 2,86 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 1,61 (sext, 2H, J = 7,2 Hz), 0,88 (t, 3H J = 7,2 Hz).
FABLRMS m/z 391 (M+H).
FABHRMS m/z 385,1224 (M+H, Obliczone 385,1222).
Analiza. Obliczone dla C20H2ON2O4S: C- 62,48; H- 5,24; N- 7,29.
Znalezione: C- 62,37; H- 5,28; N- 7,22.
PL 195 955 B1
P r z y k ł a d 25
Sól sodowa N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]butanoamidu temperatura topnienia 273,5-277,7°C.
1H NMR. (D2O/300 MHz) 7,54 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,13-6,73 (m, 7H), 2,06 (s, 3H), i,94 (t, 2H, J= 7,2 Hz), 1,27 (sext, 2H, J = 7,2 Hz), 0,55 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
FABLRMS m/z 407 (M+H). FABHRMS m/z 407,1065 (M+H, Obliczone 407,1041).
Analiza. Obliczone dla C20H19N2O4SNa: C- 59,10; H- 4,71; N- 6,89.
Znalezione: C- 58,91; H- 4,77; N- 6,80.
P r z y k ł a d 26
N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]pentanoamid temperatura topnienia 134,1-136,5°C.
1H NMR (CDCl3/300 MHz) 8,58 (brs, 1H), 8,04 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,40-7,31 (m, 7H), 2,50 (s, 3H), 2,28 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,56 (pent, 2H, J = 7,5 Hz), 1,27 (sext, 2H, J = 7,5 Hz), 0,85 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
FABLRMS m/z 399 (M+H).
FABHRMS m/z 399,1286 (M, obliczone 399,1300).
Analiza. Obliczone dla C21H22N2O4S: C- 63,30; H- 5,56; N- 7,03.
Znalezione: C- 63,25; H- 5,63; N- 9,69.
P r z y k ł a d 27
PL 195 955 B1
Sól sodowa N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo] sulfonylo]pentanoamidu; temperatura topnienia 264,7°C.
1H NMR (DMSO-d6/300 MHz) 7,71 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,43-7,32 (m, 5H), 7,18 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 2,43 (s, 3H), 1,90 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,35 (pent, 2H, J = 7,5 Hz), 1,17 (sext, 2H, J = 7,5 Hz), 0,78 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
FABLRMS m/z 421 (M+H).
Analiza. Obliczone dla C21H21N2O4SNa: C- 59,99; H- 5,03; N- 6,66.
Znalezione: C- 59,85; H- 5,08; N- 6,62.
P r z y k ł a d 28
N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]heksanoamid 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 8,50 (brs, 1H), 8,04 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,40-7,30 (m, 7H), 2,50 (s, 3H), 2,27 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 1,58 (pent, 2H, J = 7,2 Hz), 1,27-1,19 (m, 4H), 0,84 (t, 3H, J= 7,2 Hz). FABLRMS m/z 413 (M+H).
FABHRMS m/z 413,1517 (M+H, obliczone 413,1535).
Analiza. Obliczone dla C22H24N2O4S: C- 64,06; H- 5,86; N- 6,79.
Znalezione: C- 64,04; H- 5,85; N- 6,70.
P r z y k ł a d 29
3-metoksy-N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]propanoamid temperatura topnienia 139,7-140,9 DC.
1H NMR (CDCl3/300 MHz) 9,34 (brs, 1H), 8,05 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,37 (m, 7H), 3,62 (t, 2H, J=5,5 Hz), 3,43 (s, 3H), 2,54 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 2,51 (s, 3H).
FABHRMS m/z 400,1071 (M+, C20H20N2O5S obliczone 400,1093).
P r z y k ł a d 30
PL 195 955 B1
Sól sodowa 3-metoksy-N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]propanoamidu temperatura topnienia 240,7-243,2°C.
1H NMR (D2O/300 MHz) 7,63 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,33 (m, 1H), 7,20 (m, 4H), 7,16 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 3,49 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,11 (s, 3H), 2,29 (sit pokrywają się, 5H, J =6,2 Hz).
FABHRMS m/z 429,1074 (M+H), C20H19N2O5SNaLi obliczone 429,1072).
P r z y k ł a d 31
2-etoksy-N-[[4-(3-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]acetamid temperatura topnienia 131,3-132,2°C.
1H NMR (CDCl3/300 MHz) 8,98 (brs, 1H), 8,08 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,37 (m, 7H), 3,95 (s, 2H), 3,58 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 2,51 (s, 3H), 1,26 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
FABHRMS m/z 400,1093 (M+), C20H20N2O5S obliczone 400,1072).
P r z y k ł a d 32
Sól sodowa 2-etoksy-N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]acetamidu temperatura topnienia 207,2-210,0 °C.
1H NMR (D2O/300 MHz) 7,67 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,33 (m, 1H), 7,26-7,19 (m, 6H), 3,80 (s, 2H), 3,36 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 2,33 (s, 3H), 1,00 (t, 3H, J= 1,1 Hz).
FABHRMS m/z 423,0992 (M+H), C20H20N2O5SNa Obliczone 423,0991).
P r z y k ł a d 33
PL 195 955 B1
N-[[4-[5-(4-chiorofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]propanoamid temperatura topnienia 77,9-85,1°C.
Analiza. Obliczone dla C19H15ClF3N3O3S: C- 49,84; H 3,30; N- 9,18.
Znalezione: C- 49,83; H- 3,36; N- 9,10.
P r z y k ł a d 34
Sól sodowa N-[[4-(5-(4-chlorofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]propanoamidu temperatura topnienia >300°C.
Analiza. Obliczone dla C19H14ClF3N3O3SNa: C- 47,56; 2,94; N-8,76.
Znalezione: C- 47,51; H- 3,02; N- 8,72.
P r z y k ł a d 35
N-[[4-[5-(4-chlorofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo)fenylo]sulfonylo]butanoamid 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 8,1 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,94 (brs, 1H), 7,5 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,37 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,17 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,79 (S, 1H), 2,24 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,62 (m, 2H), 0,9 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
FABLRMS m/z 494 (M+H).
P r z y k ł a d 36
PL 195 955 B1
Sól sodowa N-[[4-[3-(4-chlorofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo)fenylo]sulfonylo]butanoamidu temperatura topnienia 285,4-286,5°C.
1H NMR (CD3OD/300 MHz) 7,95 (d, 2H J = 8,7 Hz), 7,37 (m, 4H), 7,27 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 6,96 (S, 1H), 2,1 (t, 2H, 6,9 Hz), 1,55 (m, 2H), 0,84 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
P r z y k ł a d 37
N-[[4-[5-(4-chlorofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamid temperatura topnienia 161,9-162,7°C.
1H NMR (CDCl3/300 MHz) 8,6 (brs, 1H), 8,07 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 7,5 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 7,38 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 7,18 (d, 2H, J= 6,9 Hz), 6,79 (s, 1H), 2,07 (s, 3H).
P r z y k ł a d 38
Sól sodowa N-[[4-[5-(4-chlorofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamidu temperatura topnienia 269,8-272°C.
1H NMR (D2O/300 MHz) 7,73 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,3 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,23 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,06 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6, 87 (s, 1H), 1,8 (s, 3H).
P r z y k ł a d 39
PL 195 955 B1
N-[[4-[5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylo] acetamid temperatura topnienia 169,3-170,6°C.
Analiza. Obliczone dla C19H16N2O4S: C- 60,66; H 4,53; N- 7,86. Znalezione C- 60,57; H 4,59; N- 7,81.
P r z y k ł a d 40
Sól sodowa N-[[4-[5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamidu temperatura topnienia 245,6-247°C.
Analiza. Obliczone dla C18H15N2O4SNa.H2O: 54,54; H- 4,32; N- 7,07. Znalezione C- 54,47; H 4,34; N- 7,07.
P r z y k ł a d 41
Sól potasowa N-[[4-[5-metylo-8-fenyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamidu temperatura topnienia 279,7-283,7°C, 1H NMR (D2O/300 MHz) 7,62 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,2 (m, 7H), 2,27 (s, 3H), 1,77 (s, 3H). P r z y k ł a d 42
N-[[4-[3-(difluorometylo)-5-(3-fluoro-4-metoksyfenylo)-1H-pirazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamid temperatura topnienia 173-1750C.
PL 195 955 B1 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 8,1 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,6 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,2-6,8 (m, 6H), 3,9 (s, 3H).
Analiza. Obliczone dla C19H16N3F3O4S: C- 51,94; H- 3,67; N- 9,56.
Znalezione: C- 51,80; H- 3,72; N- 9,47.
P r z y k ł a d 43
Sól sodowa N-[[4-[3-(difluorometylo)-5-(3-fluoro-4-metoksyfenylo)-1H-pirazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamidu temperatura topnienia 140,1-146,0°C.
1H NMR (D2O/300 MHz) 7,7 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,2 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,9-6,6 (m, 5H), 3,7 (s, 3H), 1,8 (s, 3H).
Analiza. Obliczone dla C19H15N3F3O4SNa + 3,06% H2O: C- 47,95; H- 3,52; N- 8,83.
Znalezione: C- 47,94; H- 3,42; N- 8,78.
P r z y k ł a d 44
N-[[4-(2-metylo-4-fenylooksazol-5-ilo)fenylo]sulfonylo]acetamid temperatura topnienia 220,7-221,0°C.
1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 8,0 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,8 (d, 2H, J = 9,0-Hz), 7,6 (m, 2H), 7,4 (m, 3H), 2,5 (s, 3H), 2,0 (s, 3H).
Analiza. Obliczone dla C19H16N2O4S: C- 60,66; H- 4,53; N- 7,86.
Znalezione: C- 60,54; H- 4,56; N- 7,90.
P r z y k ł a d 45
PL 195 955 B1
Sól sodowa N-[[4-(2-metylo-4-fenylooksazol-5-ilo)fenylo]sulfonylo]acetamid temperatura topnienia 259,9-260,0°C.
1H NMR (D2O/300 MHz) 7,6 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,4 (d, 2H, J =8,4 Hz), 7,3 (m, 5H), 2,3 (s, 3H),
1,8 (s, 3H).
Analiza. Obliczone dla C10H15N2O4SNa + 5,94% H2O: C- 53,74; H- 4,42; N- 6,96.
Znalezione: C- 53,73; H- 4,28; N- 6,94.
P r z y k ł a d 46
[[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]amino]oksooctan metylu temperatura topnienia 171,1-172,3°C.
1H NMR (CDCl3/300 MHz) 9,4 (bs, 1H), 8,1 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,4-7,2 (m, 7H), 7,6 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 2,5 (s, 3H).
Analiza. Obliczone dla C19H19N2O6S: C- 56,99; H- 4,03; N- 7,00.
Znalezione: C- 56,74; H- 3,96; N- 6,94.
P r z y k ł a d 47
Sól sodowa [[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]amino]oksooctanu metylu temperatura topnienia 146,0-151,8°C.
1HNMR (DMSO-d6/300 MHz) 7,8-7,7 (m, 2H), 7,5-7,2 (m, 7H), 3,5 (s, 3H), 2,5 (s, 3H).
Analiza. Obliczone dla C19H15N2O6SNa + 3,22% H2O: C- 52,29; H- 3,82; N- 6,42.
Znalezione: C- 52,28; H- 3,77; N- 6,44.
P r z y k ł a d 48
PL 195 955 B1
2-metoksy-N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]acetamid temperatura topnienia 123,9-125,3°C.
1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 8,0 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,5 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,5-7,4 (m, 5H),
4,0 (s, 2H), 3,4 (s, 3H), 2,5 (s, 3H).
Analiza. Obliczone dla C19H18N2O5SNa: C- 59,06; H- 4,70; N- 7,25.
Znalezione: C- 59,14; H- 4,73; N- 7,25.
P r z y k ł a d 49
Sól sodowa 2-metoksy-N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]acetamidu temperatura topnienia 276,9-277,9°C.
1H NMR (DMSO-d6/300 MHz) 7,7 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,5-7,3 (m, 5H), 7,2 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,6 (s, 2H), 3,2 (s, 3H), 2,4 (s, 3H).
FABHRMS m/z 409,0848 (M+H, obliczone 409,0851).
P r z y k ł a d 50
N-[[4-[5-(difluorometylo}-3-fenyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylo]propanoamid temperatura topnienia 136,9-141,0°C.
1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 10,7 (bs, 1H), 8,1 (d, 2H, J = Hz), 7,6 (d, 2H, J - 8,4 Hz), 7,6-7,4 (m, 5H), 7,2 (t, 1H, J = 52,2 Hz), 2,4 (t, 2H, J= 7,5 Hz), 1,0 (t, 3H, J =Hz).
Analiza. Obliczone dla C19H16F2N2O4S: C, 56,15; H- 3,97; N- 6,89.
Znalezione: C- 56,10; H- 3,93; N- 6,81.
P r z y k ł a d 51
PL 195 955 B1
Sól sodowa N-[[4-[5-(difluorometylo)-3-fenyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylo]propanoamidu temperatura topnienia 287,8-293,6°C.
1H NMR (DMSO-d6/300 MHz) 7,7 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,5-7,1 (m, 8H), 1,9 (dd, 2H, J = 7,5 Hz),
0,8 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
Analiza. Obliczone dla C19H15N2F2NaO4S + 2,04% H2O: C- 52,17; H- 3,63; N- 6,45.
Znalezione: C- 52,18; H- 3,69; N- 6,41.
P r z y k ł a d 52
N-[[4-[5-(difluorometylo)-3-fenyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylo]butanoamid temperatura topnienia 154,9-155,9°C.
1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 10,7 (bs, 1H), 8,1 (d, 2H, J =15 8,4 Hz), 7,6 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,6-7,4 (m, 5H), 7,2 (t, 1H, J = 51,9 Hz), 2,3 (dd, 2H, J = 7,2 Hz), 1,6 (m, 2H), 0,8 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Analiza. Obliczone dla C20H18F2N2O4S: C- 57,14; H- 4,32; N- 6,66.
Znalezione: C- 57,18; H- 4,37; N- 6,65.
Sól sodowa N-[[4-[5-(difluorometylo)-3-fenyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylo]butanoamidu temperatura topnienia 281,7-286,3°C.
1H NMR (DMSO-d6/300 MHz) 7,7 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,6-7,1 (m, 8H), 1,9 (dd, 2H, J = 7,2 Hz), 1,4 (m, 2H), 0,7 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
Analiza. Obliczone dla C20H17N2F2NaO4S + 2,25%-H2O: C- 53,07; H- 3,96; N- 6,17.
Znalezione: C- 53,08; H- 4,04; N- 6,19.
P r z y k ł a d 54
PL 195 955 B1
Kwas 4-[[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]amino]-4-oksomasłowy temperatura topnienia 158,4-165,4°C.
1HNMR (CDCl3/300 MHz) 8,04 (m, 2H, J = 8,7 Hz), 7,45-7,25 (m, 7H), 2,75-2,65 (m, 2H), 2,65-2,53 (m, 2H), 2,51 (s, 3H).
FABLRMS m/z 415 (M+H).
FABHRMS m/z 415,0958 (M+H, obliczone 415,0964).
Analiza. Obliczone dla C20H18N2O6S: C- 57,96; H- 4,38; 20 N- 6,76.
Znalezione: C- 51,11; H- 4,81; N- 6,67.
Sól disodowa kwasu 4-[[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]amino]-4-oksomasłowego temperatura topnienia > 300°C.
1HNMR (D2O/300 MHz) 7,68 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,39-7,20 (m, 7H), 2,34 (s, 3H), 2,33-2,15 (m, 4H). Analiza. Obliczone dla C20H16N2O6SNa2. 0,95 H2O: C- 50,53; H- 3,79; N- 5,89.
Znalezione: C- 50,52; H- 3,82; N- 5,89.
P r z y k ł a d 56
N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]formamid temperatura topnienia 111-122°C.
1HNMR (CDCl3/300 MHz) 8,69 (br S- 1H), 7,92 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,48-7,31 (m, 7H), 2,52 (s, 3H). FABLRMS m/z 343 (M+H).
FABHRMS m/z 343,0753 (M+H, Obliczone 343,0753).
Analiza. Obliczone dla C17H14N2O4S: C- 59,64; H- 4,12; N- 8,18;
Znalezione C- 59,59; H- 4,17; N- 8,07.
P r z y k ł a d 57
PL 195 955 B1
Sól sodowa N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]formamidu temperatura topnienia 198-204°C.
1HNMR (D2O/300 MHz) 8,57 (s, 1H), 7,64 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,38-7,13 (m, 7H), 2,31 (s, 3H). FABLRMS m/z 365 (M+H).
FABHRMS m/z 365,0565 (M+H, Obliczone 365,0572).
Analiza. Obliczone dla C17H13N2O4SNa. 0,73 EtOH 0,51 H2O: C- 54,46; H- 4,55; N- 6,88;
Znalezione C- 54,46; H- 4,44; N- 6,74.
P r z y k ł a d 58
N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]karbaminianu 1,1-dimetyloetylu temperatura topnienia 168-171°C.
1H NMR (CDCl3/300 MHz) 8,01 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,51 (s, 1H), 7,46-7,30 (m, 7H), 2,50 (s, 3H), 1,40 (s, 9H).
FABLRMS m/z 415 (M+H).
FABHRMS m/z 415,1337 (M+H, obliczone 415,1328).
Analiza. Obliczone dla C21H22N2O5S: C- 60,86; H- 5,35; N- 6,76;
Znalezione C- 60,79; H- 5,40; N- 6,75.
P r z y k ł a d 59
Sól sodowa N-[[4-(5-metylo-3-fenylo-izoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]karbaminianu 1,1-dimetyloetylu temperatura topnienia 241-2430C.
1H NMR (D2O/300 MHz) 7,67 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,42-7,17 (m, 7H), 2,35 (s, 3H), 1,11 (s, 9H). FABLRMS (M+H) m/z 437.
FABHRMS m/z 437,1171 (M+H, obliczone 437,1147).
Analiza. Obliczone dla C21H21N2O5SNa. 0,96 H2O: C- 55,52; H- 5,10; N- 6,17;
Znalezione C- 55,50; H- 5,06; N- 6,29.
P r z y k ł a d 60
PL 195 955 B1
4-[2-(4-fluorofenylo)cyklopenten-1-ylo]-N-metylobenzenosulfonamid temperatura topnienia 121-122°C.
1H NMR (CDCl3) d 2,08 (p, J = 9 Hz, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,91 (t, J = 9 Hz, 4H), 4,24 (br s 1H), 6,92 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,07-7,13 (m, 2H), 7,28 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 9 Hz, 2H).
MS (FAB) m/z 332 (M+H)+.
Analiza. Obliczone dla C18H19NO2SF: C- 65,24; H- 5,47; N-4,23.
Znalezione: C- 65,02; H- 5,69; N- 4,20.
P r z y k ł a d 61
N-[[4-[2-(3-chloro-4-fluorofenylo)cyklopenten-1-ylo]fenylo] sulfonylo]acetamid temperatura topnienia 127-129°C.
1HNMR (CDCl3) d 2,03-2,14 (m, 5H) 2,84-2,95 (m, 4H), 6,92-7,00 (m, 2H), 7,18 (dd, J = 2,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 9 Hz, 2H) 8,20 (br S- 1H).
MS (FAB) m/z 394 (M+H)+-HRMS obliczone dla (M+H) 394,0680.
Znalezione 394,0630.
Analiza. Obliczone dla C19H17NClFO3S & 0,49 H2O): C-56,68; H- 4,50; N-3,48 Znalezione: C-56,65; H-4,39; N-3,74.
P r z y k ł a d 62
Sól sodowa N-[[4-[2-(3-chloro-4-fluorofenylo)cyklopenten-1-ylo]fenylo]sulfonylo]acetamidu temperatura topnienia > 180°C.
1HNMR (D2O) d 1,77 (s, 3H), 1,90 (p, J = 8 Hz, 2H), 2,67-2,78 (m, 4H), 6,94 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,17 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8Hz, 2H).
Analiza. Obliczone dla (C19H16NClFO3SNa & 0,15 NaOH & 0,85 H2O) : C- 52,21; H- 4,12; N- 3,20; Na, 6,03.
Znalezione: 52,20; H- 4,02; N- 3,22; Na, 6,02.
P r z y k ł a d 63
PL 195 955 B1
3-[[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]amino]-3-oksopropionianu metylu 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,40-7,39 (m, 5H), 3,64 (s, 3H), 3,47 (s, 2H), 2,53 (s, 3H).
FABLRMS m/z 415 (M+H).
P r z y k ł a d 64
N-[[4-[3,4-dimetylo-1-fenylo-1H-pirazol-5-ilo]fenylo]sulfonylo]propanoamid temperatura topnienia 187,4-188,7°C.
1H NMR (aceton d6/300 MHz) 8,0 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 2,43 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,23 (m, 5H), 2,27 (s, 3H), 2,05 (s, 3H).
Analiza. Obliczone dla C20H21N3O3S C- 62,64; H- 5,52; N- 10,96.
Znalezione C- 62,83; H 5,61; N- 10,90.
P r z y k ł a d 65
Sól sodowa N-[[4-[3,4-dimetylo-1-fenylo-1H-pirazol-5-ylo]fenylo]sulfonylo]propanoamidu temperatura topnienia 264,0-267,6°C.
1H NMR (DMSO d6/300 MHz) 7,68 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,25 (m, 3H), 1,11 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 1,94 (s, 3H).
P r z y k ł a d 66
N-[[4-[5-(4-metylofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamid
4-[5-(4-metylofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid (0,60 g, 1,57 mmol) ogrzewano w 2 ml chlorku acetylu i 2 ml kwasu octowego w temperaturze wrzenia przez 2 godziny.
PL 195 955 B1
Dodano jeszcze 2 ml chlorku acetylu i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu dodatkowych 5 godzin. Mieszaninę ochłodzono i zatężono. Krystalizacja z układu eter/heksan dała produkt w postaci białego ciała stałego.
Analiza. Obliczone dla C19H16N3O3SF3: C- 53,90; H-N- 9,92; S- 7,57.
Znalezione: C- 54,04; H- 3,80; N-S- 7,66.
P r z y k ł a d 67
Sol sodowa N-[[4-[5-(4-metylofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamidu Do 300 mg (0,71 mmol) N-[[4-[5-(4-metylofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamidu (przykład 70) w 4 ml EtOH dodano 40 ml 50% NaOH (0,76 mmol) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Po zatężeniu uzyskano sól sodową w postaci białego ciała stałego.
P r z y k ł a d 68
Sól sodowa N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo] sulfonylo]karbaminianu metylu Roztwór 4-[5-metylo-3-(fenylo)izoksazol-4-ilo]benzenosulfonamidu (1,920 g, 6,11 mmol) w 40 ml
THF potraktowano chloromrówczanem metylu (1,16 ml, 1,38 g, 14,60 mmol) i następnie 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-enem (DBU) (2,80 ml, 2,79 g, 18,33 mmol) w temperaturze pokojowej. Po upływie 48 godzin, uzyskaną mieszaninę rozdzielono pomiędzy octan etylu i roztwór KHSO4. Fazę organiczną przemyto solanką, osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując jasno-żółty klarowny olej. Ten olej oczyszczono przepuszczając przez dwie kolumny do chromatografii rzutowej (pierwszy eluent heksan: octan etylu 1:1; drugi eluent CH2Cl2 i THF) otrzymując surowy związek, który nadawał się do zastosowania bez dalszego oczyszczania. Surowy związek rozpuszczono w 8 ml chloroformu i potraktowano 2 ml nasyconego wodnego NaHCO3. Produkt oddzielono w postaci krystalicznego ciała stałego i zebrano po odsączeniu uzyskując czystą sól w postaci białych igieł (0,607 g, 25%);
temperatura topnienia 267,4-275,0°C.
1HNMR (D2O/300 MHz) 7,68 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,39-7,12 (m,20 7H), 3,37 (s, 3H), 2,34 (s, 3H). FABLRMS m/z 401 (M+H).
FABHRMS m/z 395,0675 (M+H, Obliczone 395,0678).
Analiza. Obliczone dla C18H15N2O5SNa. 3,66 H2O: C- 46,96; H- 4,89, N- 6,09;
Znalezione: C- 46,91, H- 4,40, N- 6,00.
PL 195 955 B1
N-[[4-[5-acetoksymetylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamid
Zawiesinę 4-[5-hydroksymetylo-3-(fenylo)izoksazol-4-ilo]benzenosulfonamidu (1,51 g, 4,56 mmol) w 60 ml dichlorometanu potraktowano bezwodnikiem octowym (1,30 ml, 1,40 g, 13,69 mmol), trietyloaminą (1,90 ml, 1,40 g, 13,70 mmol) i dimetyloaminopirydyną (0,056 g, 0,46 mmol). Po upływie 5 minut mieszanina stała się homogeniczna i mieszanie kontynuowano przez 40 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i przemyto 1N KHSO4, solanką, osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem N-[[4-[5-acetoksymetylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo] acetamidu (1,67 g, 88%) temperatura topnienia 137-139°C.
1H NMR (CDCl3/300 MHz) 8,58 (brs, 1H), 8,06 (d, 2H, J = 8,47 Hz), 7,47-7,34 (m, 7H), 5,17 (s, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,10 (s, 3H).
FABLRMS m/z 421 (M+H).
FABHRMS m/z 415,0953 (M+H, C20H19N2O6S obliczone 415,0964).
P r z y k ł a d 70
N-[[4-(5-hydroksymetylo-3-fenylo)izoksazol-4-ilo]fenylo] sulfonylo]acetamid
Roztwór N-[[4-[5-acetoksymetylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamidu (przykład 73) (0,867 g, 2,09 mmol) w metanolu potraktowano wodorotlenkiem sodu. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, rozpuszczono w wodzie i powoli zakwaszono 1N HCl z wytworzeniem ciała stałego. Ciało stałe rozpuszczono w octanie etylu, przemyto solanką, osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem N-[[4-[5-hydroksymetylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamidu w postaci żółtej pianki, (0,513 g, 66%) o odpowiedniej czystości do zastosowania bez dalszego oczyszczania;
temperatura topnienia 94-103°C.
1H NMR (CDCl3/300 MHz) 8,18 (brs, 1H), 7,09 (d, 2H, J = 10,08 Hz), 7,47-7,35 (m, 7H), 4,78 (s, 2H), 2,23 (brs, 1H), 2,11 (s, 3H).
FABLRMS m/z 373 (M+H).
FABHRMS m/z 373,0876 (M+H, obliczone 373,0858)
Analiza. Obliczone dla C18H16N2O5S1: C- 58,06; H- 4,33, N- 7,52.
Znalezione: C- 57,73, H- 4,70, N- 7,07.
PL 195 955 B1
P r z y k ł a d 71
Sól sodowa N-[[4-[5-hydroksymetylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamidu
Roztwór N-[[4-[5-hydroksymetylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamidu (przykład 74) (0,468 g, 1,26 mmol) w metanolu potraktowano roztworem NaOH (0,50 ml, 2,50 N roztwór, 1,26 mmol). Po 5 minutach roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem soli sodowej N[[4-[5-hydroksymetylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamidu (0,462 g 93%) w postaci brązowej pianki:
1H NMR (D2O/300 MHz) 7,68 (d, 2H, J = 8,46 Hz), 7,39-7,23 (m, 7H), 4,60 (s, 2H), 1,79 (s, 3H). FABLRMS m/z 395 (M+Na).
P r z y k ł a d 72
Sól sodowa N-[[4-[5-hydroksymetylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylo]propanoamidu
Etap 1: Otrzymywanie N-[[4-(5-propoksymetylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]propanoamidu
Zawiesinę 4-[5-hydroksymetylo-3-(fenylo)izoksazol-4-ilo)benzenosulfonamidu (0,314 g, 0,947 mmol) w THF potraktowano bezwodnikiem propionowym (0,36 ml, 0,37 g, 2,846 mmol), trietyloaminą (0,40 ml, 0,29 g, 2,85 mmol) i dimetyloaminopirydyną (0,025 g, 0,205 mmol). Uzyskany roztwór mieszano przez 24 godziny. Surową mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i przemyto KHSO4, solanką, osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskany produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej stosując jako eluent heksan/octan etylu (1:1). Po zatężeniu odpowiednich frakcji otrzymano N-[[4-(5-propoksymetylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]propanoamid (0,33 g, 79%) w postaci klarownego brunatnego oleju o odpowiedniej czystości do zastosowania w następnym etapie.
Etap 2: Otrzymywanie N-[[4-(5-hydroksymetylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]propanoamidu
N-[[4-(5-propoksymetylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]propanoamid (Etap 1) rozpuszczono w metanolu i mieszając dodano roztworu NaOH (0,89 ml 2,5 N- 2,24 mmol). Po 12 godzinach, mieszaninę reakcyjną zakwaszono 1N roztworem HCl i ekstrahowano mieszaniną dichlorometanu i octanu etylu. Połączone fazy organiczne osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując N-[[4-(5-hydroksymetylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]propanoamid (0,238 g, 83 %) o czystości wystarczającej do zastosowania w następnym etapie.
PL 195 955 B1
Etap 3: Otrzymywanie soli sodowej N-[[4-(5-hydroksymetylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]-15 propanoamidu
N-[[4-(5-hydroksymetylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]propanoamid (Etap 2) rozpuszczono w metanolu i potraktowano roztworem NaOH (1,23 ml 0,50 N, 0,62 mmol). Uzyskany roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskany olej rozcieńczono wodą i zatężono pod bardzo zmniejszonym ciśnieniem uzyskując sól sodową N-[[4-(5-hydroksymetylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]propanoamidu (0,195 mg, 64%) w postaci brązowej pianki;
temperatura topnienia 153,5-157,1°C.
1H NMR (D2O/300 MHz) 7,68 (d, 2H, J = 8,46 Hz), 7,39-7,15 (m, 7H), 4,59 (s, 2H), 2,04 (q, 2H, J = 7,66 Hz), 0,86 (t, 3H, J = 7,66 Hz).
P r z y k ł a d 73
4-[5-(4-fluorofenylo)-3-trifluorometylo-1H-pirazol-1-ilo]-N-metylobenzenosulfonamid Do roztworu 4-[5-(4-fluorofenylo)-3-trifluorometylo-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamidu (100 mg, 0,26 mmol) w DMSO (2 ml) dodano wodorku sodu (6 mg, 0,26 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 1,5 godziny. Do tej mieszaniny dodano jodku metylu (0,025 ml, 0,4 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu (15 ml) i przemyto wodą (3 x 10 ml). Organiczny roztwór zebrano, osuszono (Na2SO4) i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii (3:1 heksan: octan etylu) z wytworzeniem sulfonamidu monometylu (22 mg, 21%) w postaci żywicy. Dokładne masy obliczone dla C17H13F4N3O2S: 399,0664.
Znalezione 399,0662.
P r z y k ł a d 74
4-[2-(4-fluorofenylo)-1H-pirol-1-ilo]-N-metylobenzenosulfonamid Etap 1: Wywarzanie 5,5-dimetylo-1,3-dioksan-2-ilo-propanolu
5,5-dimetylo-1,3-dioksan-2-ylo-propanol zsyntetyzowano metodą opisaną w literaturze (J. Org.
Chem. 57, 2195, 1992).
Etap 2: Wywarzanie 5,5-dimetylo-1,3-dioksano-2-propanalu
DMSO (10,2 ml, 0,14 mol) dodano do roztworu chlorku oksalilu (5,5 ml, 63,2 mmol) w chlorku metylenu (25 ml) w temperaturze -78°C. Mieszano w ciągu 15 min, po czym w czasie 10 minut dodano roztworu
5,5-dimetylo-1,3-dioksano-2-propanolu (Etap 1) (10 g, 57,5 mmol) w chlorku metylenu (100 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę i dodano trietyloaminy (40 ml, 0,2 mol). Po wymieszaniu w temperaturze -70°C przez 1 godzinę, mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez
PL 195 955 B1 godziny. Przebieg reakcji zatrzymano dodając wody i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Organiczne frakcje przemyto wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką. Po wysuszeniu (Na2SO4), odsączeniu i zatężeniu, surowy związek poddano chromatografii (silikażel, heksan/octan etylu 7/3)z wytworzeniem
5,5-dimetylo-1,3-dioksano-2-propanalu (6,1 g, 61%) w postaci bezbarwnej cieczy:
Analiza. Obliczone dla C9H16O3 0,2 H2O: C- 61,48; H- 9,40.
Znalezione: C- 61,46; H- 9,24.
Etap 3: Wytwarzanie C: a-(4-fluorofenylo)-5,5-dimetylo-1,3-dioksano-2-propanolu Bromek 4-fluorofenylomagnezu (8,7 ml, 2M roztwór w eterze, 17,44 mmol) dodano do roztworu
5,5-dimetylo-1,3-dioksano-2-propanalu (2 g, 11,62 mmol) (Etap 2) w THF (50 ml) w temperaturze -70°C. Po wymieszaniu w temperaturze -70°C przez 2 godziny, mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Przebieg reakcji zatrzymano dodając wody i ekstrahowano octanem etylu. Organiczne frakcje połączono i przemyto kolejno wodą i solanką. Po wysuszeniu (MgSO4), odsączeniu i zatężeniu, surowy związek (3,5 g) poddano chromatografii z wytworzeniem a-(4-fluorofenylo)-5,5-dimetylo-1,3-dioksano-2-propanolu (2,73 g) w postaci białego ciała stałego;
temperatura topnienia (DSC) 84°C
Analiza. Obliczone dla C15H21FO3: C- 67,14; H- 7,89.
Znalezione: C- 67,18; H- 7,98.
Etap 4: Wytwarzanie 3-(5,5-dimetylo-1,3-dioksan-2-ylo)-1-(4-fluorofenylo)propan-1-onu Do roztworu a-(4-fluorofenylo)-5,5-dimetylo-1,3-dioksano-2-propanolu (Etap 3) (2,6 g, 10,7 mmol) w chlorku metylenu (100 ml), dodano chloromrówczanu pirydyniowego (3,5 g, 16,05 mmol). Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono eterem i przesączono przez krótką kolumnę z silikażelem. Kolumnę eluowano eterem i frakcje zawierające 3-(5,5-dimetylo-1,3-dioksan-2-ylo)-1-(4-fluorofenylo)propan-1-on połączono i zatężono (2,2 g, 85%);
temperatura topnienia (DSC) 65°C.
Analiza. Obliczone dla C15H19FO3: C- 67,65; H- 7,19.
Znalezione: C- 67,21; H- 7,43.
Etap 5: Wytwarzanie N-metylo-4-nitrobenzenosulfonamidu
Do zawiesiny chlorku 4-nitrobenzenosulfonylu (5 g, 22, mmol) w eterze (250 ml), dodano metyloaminy (5 ml, 40% wodny roztwór, 56,4 mmol) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej. Po 16 godzinach, mieszaninę reakcyjną zatężono w celu usunięcia rozpuszczalnika i pozostałość zawieszono w chlorku metylenu. Po przemyciu 2N HCl i solanką, organiczne frakcje osuszono (MgSO4), przesączono i zatężono z wytworzeniem N-metylo-4-nitrobenzenosulfonamidu (4,8 g, 98%);
temperatura topnienia (DSC) 109°C
Analiza. Obliczone dla C7H8N2O4S: C- 38,89; H- 3,73; N 12,96.
Znalezione: C- 38,83; H- 3,72; N- 12,96.
Etap 6: Wytwarzanie 4-[(N-metyloamino)sulfonylo]aniliny
Do roztworu N-metylo-4-nitrobenzenosulfonamidu (Etap 5) (4,8 g, 22,2 mmol) w metanolu (100 ml) w butli Parra dodano niklu Raneya w metanolu. Mieszaninę reakcyjną przepłukano kilkakrotnie azotem i wodorem i utrzymywano w atmosferze wodoru przy ciśnieniu na wejściu 344,7 hPa (5 psi). Po wymieszaniu w temperaturze 25°C w ciągu około 20 godzin, mieszaninę reakcyjną odpowietrzono i przepłukano azotem. Mieszaninę reakcyjną przesączono i zatężono w celu usunięcia rozpuszczalnika. 4-[(N-metyloamino)sulfonylo]anilinę otrzymaną w postaci białego ciała stałego (4,1 g, 100%) użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania;
temperatura topnienia (DSC) 138°C.
Analiza. Obliczone dla C7H10N2O2S 0,25 H2O: C- 44,08; H- 5,55; N- 14,69.
Znalezione: C- 43,83; H- 5,39; N- 14,81.
Etap 7: Wytwarzanie 4-[2-(4-fluorofenylo)-1H-pirol-1-ylo]-N-metylobenzenosulfonamidu Mieszaninę 3-(5,5-dimetylo-1,3-dioksan-2-ylo)-1-(4-fluorofenylo)propan-1-onu (Etap 4) (400 mg,
1,5 mmol), 4-[(N-metyloamino)sulfonylo]aniliny (Etap 6) (308 mg, 1,65 mmol) i kwasu p-tolueno sulfonowego (40 mg) w toluenie (80 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 48 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, przesączono i zatężono. Surowe żółtawe ciało stałe (760 mg) poddano chromatografii (silikażel, heksan/octan etylu 7/3) z wytworzeniem 4-[2-(4-fluorofenylo)-1H-pirol-1-ilo]-N-metylobenzenosulfonamidu (198 mg, 40%) w postaci białego ciała stałego;
temperatura topnienia (DSC) 174°C.
Analiza. Obliczone dla C17H15N2FO2S 0,25 H2O: C- 60,97; H- 4,67; N- 8,37.
Znalezione: C- 60,86; H- 4,56; N- 8,01.
PL 195 955 B1
P r z y k ł a d 75
N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]glicyna
Etap 1: Wytwarzanie estru etylowego N-acetylo-N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]glicyny
Mieszany roztwór N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]acetamidu (przykład 39) (0,612 g, 1,72 mmol) w dichlorometanie potraktowano bromooctanem etylu (0,20 ml, 0,29 g, 1,72 mmol) i Et3N (0,26 ml, 0,19 g, 1,89 mmol). Po upływie 7 dni reakcja nie była zakończona (metodą TLC). Dodano jeszcze bromooctanu etylu (0,20 ml, 0,29 g, 1,72 mmol) i Et3N (0,26 ml, 0,19 g, 1,89 mmol) i mieszano jeszcze 6 dni. Rozcieńczono dichlorometanem i przemyto roztworem KHSO4, roztworem NaHCO3 i solanką, osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując klarowny olej. Ten olej oczyszczono metodą chromatografii rzutowej otrzymując ester etylowy N-acetylo-N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]glicyny (0,243 g, 32%) w postaci klarownego bezbarwnego oleju o czystości odpowiedniej do zastosowania w następnym etapie:
1H NMR (CDCl3/300 MHz) 8,03 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,47-7,27 (m, 9H), 4,61 (s, 2H), 4,21 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 2,51 (s, 5 3H), 2,33 (s, 3H), 1,28 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
FABLRMS m/z 443 (M+H).
FABHRMS m/z 442,1201 (M+, C22H22N2O6S obliczone 442,1199).
Etap 2: Wytwarzanie N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]glicyny
Do mieszanego roztworu estru etylowego N-acetylo-N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]glicyny (Etap 1) (0,24 g, 0,54 mmol) w metanolu dodano LiOH-H2O (0,06 g, 1,36 mmol) w wodzie. Po 5 dniach reakcja była zakończona i rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem.
Uzyskane półstałe ciało stałe rozdzielono w octanie etylu i roztworze 1N KHSO4. Fazę octanu etylu osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo] glicynę (0,139 g, 69%) w postaci białego proszku;
temperatura topnienia 242-248°C.
1H NMR (CDCl3/300 MHz z DMSO-d6) 7,76 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,33-7,22 (m, 5H), 7,19 fc 2H, J = 8,5 Hz), 6,35 (t, 1H, J = 5,4 Hz), 3,63 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 2,39 (s, 3H).
FABLRMS m/z 373 (M+H).
FABHRMS m/z 372,0786 (M+, Obliczone 372,0780).
Analiza. Obliczone dla C18H16N2O5S: C-58,06; H-4,33; N- 7,52;
Znalezione C- 58,09; H- 4,44; N- 7,45.
P r z y k ł a d 76
PL 195 955 B1
Sol sodowa N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]glicyny
Do roztworu N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]glicyny (przykład 79) (0,095 g, 0,255 mmol) w EtOH dodano 0,5022N NaOH (0,58 ml, 0,29 mmol). Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem pożądanej soli (0,100 g, 100%) w postaci białego proszku;
temperatura topnienia 216°C (rozkład).
1H NMR (D2O/300 MHz) 7,66 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,42-7,15 (m, 7H), 3,36 (s, 2H), 2,32 (s, 3H). FABLRMS m/z 395 (M+H). FABHRMS m/z 395,0707 (M+H, obliczone 395,0678).
Analiza. Obliczone dla C18H15N2O5SNa. 1,55 H2O: C- 51,19; H- 4,32; N- 6,63.
Znalezione C- 51,18; H- 4,20; N- 6,56.
P r z y k ł a d 77
2-amino-N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]acetamid
Etap 1: Wytwarzanie N-[2-[[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]amino]-2-oksoetylo]karbaminianu 1,1-dimetylu
Mieszaninę 4-[5-metylo-3-(fenylo)izoksazol-4-ilo)benzenosulfonamidu (15,0 g, 47,7 mmol), estru N-hydroksysukcynimidowego N-t-boc-glicyny (13,0 g, 47,7 mmol) i 1,8-diazobicyklo[4,3,0]undek-7-enu (14,5 g, 95,4 mmol) mieszano razem w tetrahydrofuranie przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Dodano jeszcze estru N-hydroksysukcynimidowego N-t-boc-glicyny (1,3 g, 4,7 mmol) i roztwór mieszano dodatkowo przez 2 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w octanie etylu. Octan etylu przemyto 10% wodnym roztworem HCl, nasyconym wodnym roztworem NaHCO3, osuszono nad bezwodnym Na2SO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem pożądanego amidu w postaci przezroczystego, szklistego ciała stałego (6,5 g, 75%);
temperatura topnienia 160,2-162,0°C, 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 8,04 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,44-7,33 (m, 5H), 7,28 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 5,24 (brs, 1H), 3,85 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,43 (s, 9H).
FABLRMS m/z 472 (M+H).
Analiza. Obliczone dla C23H25N3O5S. 0,18 H2O: C- 58,19; H- 5,38; N- 8,85.
Znalezione: C- 58,22; H- 5,73; N- 8,92.
Etap 2: Wytwarzanie 2-amino-N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]acetamidu
Amid z Etapu 1 (16,2 g, 34,3 mmol) rozpuszczono w dichlorometanie. Bezwodny HCl barbotowano przez roztwór w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej. Roztwór mieszano przez 1 godzinę i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość rozpuszczono w wodzie czemu towarzyszyło powstawanie kryształów. Roztwór mieszano przez 3 godziny i kryształy zebrano odsączając pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt osuszono do stałej wagi pod zmniejszonym ciśnieniem (25°C przy 20 Pa 15 mm Hg, 4 dni) (9,4 g, 73%);
temperatura topnienia 230,7-234,7°C.
1H NMR (DMSO-Ó6/300 MHz) 7,84 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,70-7,60 (brs, 3H), 7,45-7,3D (m, 5H), 7,23 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 3,24(m, 2H), 2,43 (s, 3H).
FABLRMS m/z 372 (M+H).
Analiza. Obliczone dla C18H17N3O4S. 0,30 H2O: C- 57,37; H- 4,71; N- 11,15.
Znalezione: C-57,37; H-4,70; N-11,12.
PL 195 955 B1
2-(acetyloamino)-N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]acetamid 2-amino-N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]acetamid (przykład 81) (4,08 g, 10,9 mmol) mieszano w acetonitrylu w temperaturze pokojowej. Dodano trietyloaminy (3,03 g, 30,0 mmol) i bezwodnika octowego (1,23 g, 22,1 mmol) oraz heterogeniczny roztwór mieszano przez 2 godziny. Roztwór przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem przez złoże ziemi okrzemkowej i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano wody i roztwór mieszano przez 30 minut. Powstały białe kryształy, które zebrano odsączając pod zmniejszonym ciśnieniem i osuszono z wytworzeniem pożądanego produktu w postaci białego ciała stałego (3,25 g, 78%);
temperatura topnienia 218,2-219,3°C.
1H NMR (CD3OD/300 MHz) 8,02 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,42-7,36 (m, 7H), 3,85 (s, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,95 (s, 3H).
FABLRMS m/z 414 (M+H).
Analiza. Obliczone dla C20H19N3O5S: C-58,10; H-4,63; N- 10,16.
Znalezione: C-58,18; H-4,66; N-10,14.
P r z y k ł a d 79
N-[[4-(3-fenylo-2,3-dihydro-2-oksofuran-4-ilo)fenylo]-sulfonylo]propanoamid
Etap 1: Wytwarzanie 3,4-difenylo-2-(5H)-furanonu
Roztwór bromku fenacylu (16,540 g, 83,1 mmol) i kwasu fenylooctowego (11,612 g, 85,3 mmol) w acetonitrylu potraktowano trietyloaminą (9,23 g, 91,4 mmol) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Roztwór potraktowano 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-enem (DBU) (30 ml, 0,234 mol) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Roztwór rozcieńczono 3N roztworem HCl i ekstrahowano octanem etylu. Połączony ekstrakt przemyto 3 N roztworem HCl, solanką, osuszono nad bezwodnym MgSO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem ciała stałego. Ciało stałe krystalizowano z układu heksany/octan etylu 1:1 z wytworzeniem furanonu (11,627 g, 59%);
PL 195 955 B1 temperatura topnienia 103,8-104,9°C.
1HNMR (CDCl3/300 MHz) 7,45-7,25 (m, 10 H), 5,18 (s, 2H).
FABLRMS m/z 237 (M+H).
Analiza. Obliczone dla C16H12O2. 0,83% H2O: C- 80,66; H- 5,17.
Znalezione: C- 80,67; H- 5,29.
Etap 2: Wytwarzanie 3-[(4-aminosulfonylo)fenylo)]-4-fenylo)]-4-fenylo-2-(5H)-furanonu
Do 20 ml mieszanego kwasu chlorosulfonowego ochłodzonego do temperatury -5°C dodano porcjami 3,4-difenylo-2-(5H)-furanonu (Etap 1) (3,160 g, 13,4 mmol) w czasie 30 minut. Roztwór ogrzano do temperatury pokojowej i utrzymywano w tej temperaturze przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dichlorometanem i reakcję zatrzymano wodą z lodem. Fazy oddzielono i fazę wodną ekstrahowano dichlorometanem, połączony ekstrakt dichlorometanu osuszono nad bezwodnym MgSO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńczono dichlorometanem i dodano do nadmiaru stężonego NH4OH. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Fazy oddzielono i fazę wodną ekstrahowano dichlorometanem. Organiczny ekstrakt osuszono nad bezwodnym MgSO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem białego ciała stałego, które krystalizowano z wodnego etanolu z wytworzeniem czystego 3-[(4-aminosulfonylo)fenylo]-4-fenylo-2-(5H)-furanonu (2,110 g, 50%);
temperatura topnienia 225,5-226,5°C.
1HNMR (CDCl3/300 MHz) 7,79 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,41 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,38 (brs, 2H), 5,09 (s, 2H). FABLRMS m/z30 316 (M+H).
Analiza. Obliczone dla C16H13NO4S: C- 60,94; H- 4,16; N- 4,44.
Znalezione: C- 60,86; H- 4,18; N- 4,40.
Etap 3: Wytwarzanie N-[[4-(3-fenylo-2,3-dihydro-2-oksofuran-4-ilo)fenylo]sulfonylo]propanoamidu Roztwór 3-[(4-aminosulfonylo) fenylo)]-4-fenylo-2-(5H)-furanonu (Etap 2) (209 mg, 0,663 mmol), trietyloaminy (134 mg, 1,33 mmol), N, N-dimetyloaminopirydyny (58 mg, 0,475 mmol) w THF traktowano bezwodnikiem propionowym (129 mg, 0,994 mmol) w temperaturze pokojowej przez 45 minut. Roztwór rozcieńczono 3N roztworem HCl i ekstrahowano octanem etylu. Roztwór octanu etylu przemyto solanką osuszono nad bezwodnym MgSO4, przesączono i zatężono z wytworzeniem oleju, który krystalizowano z układu octan etylu/heksany z wytworzeniem acylowanego sulfonamidu w postaci białego ciała stałego (179 mg, 83%);
temperatura topnienia 182,3-183,4°C.
1H NMR (CDCl3/300 MHz) 8,56 (s, 1H), 8,06 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,62 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,44-7,22 (m, 5H), 5,23 (s, 2H), 2,30 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 1,08 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
FABLRMS m/z 372 (M+H).
Analiza. Obliczone dla C19H17NO5S: C-61, 44; H- 4,61; N- 3,77.
Znalezione: C- 61,26; H- 4,64; N- 3,71.
P r z y k ł a d 80
N-[[4-[2-(2-metylopirydyn-3-ylo)-4-trifluorometyloimidazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]propanoamid Mieszaninę 4-[2-(2-metylopirydyn-3-ylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]benzenosulfonamidu (2,0 g, 5,2 mmol), bezwodnika propionowego (2,03 g, 15,6 mmol), DMAP (0,38 g, 2,6 mmol) i trietyloaminy (0,65 g 6,4 mmol) w 80 ml THF mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin.
Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 200 ml wody i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą, solanką, osuszono nad MgSO4 i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym
PL 195 955 B1 ciśnieniem i pozostałość krystalizowano z octanu etylu i heksanu z wytworzeniem 1,98 g pożądanego produktu w postaci bezbarwnego ciała stałego (87%);
temperatura topnienia (DSC): 217-218°C.
Analiza. Obliczone dla C19H17F3N4O3S: C- 52,05; H- 3,91; N- 12,98; S- 7,31.
Znalezione: C- 51,87; H- 3,84; N- 12,67; S- 7,63.
P r z y k ł a d 81
Sól sodowa N-[[4-[2-(2-metylopirydyn-3-ylo)-4-trifluorometyloimidazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]propanoamidu
Do zawiesiny N-[[4-[2-(2-metylopirydyn-3-ylo)-4-trifluorometyloimidazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]propanoamidu (przykład 84) (1,1 g, 2,5 mmol) w 20 ml absolutnego etanolu dodano roztworu wodorotlenku sodu (0,1 g, 2,5 mmol) w 1,0 ml etanolu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość osuszono pod bardzo zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 1,15 g związku w postaci białego proszku (99%);
temperatura topnienia (DSC): 298°C (rozkład).
Analiza. Obliczone dla C19H17F3N4O3SNa. 1,0 H2O: C- 47,70; H- 3,79; N- 11,71; S- 6,70.
Znalezione: C- 47,37; H- 4,03; N- 11,32; S- 6,32.
P r z y k ł a d 82
Przygotowuje się kompozycję z następujących składników: sól sodowa N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]propanoamidu40 mg bufor fosforanowy, pH 7,5 (10 mM) 2 ml mannit 40 mg
Mannit (40 mg) dodaje się do roztworu buforu fosforanowego (2 ml). Dodaje się soli sodowej
N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]propanoamidu i uzyskany roztwór liofilizuje się.
Ocena biologiczna
Karageninowy test na obrzęk poduszeczki łap u szczurów
Karageninowy test na obrzęk poduszeczki łap przeprowadzono z zastosowaniem materiałów, reagentów i procedur w istocie opisanych przez Wintera i in., (Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544 (1962)). Samce szczurów szczepu Sprague-Dawley dobrano w każdej grupie tak aby przeciętny ciężar ciała był możliwie jednakowy. Szczury ograniczono zapewniając wolny dostęp do wody na okres szesnastu godzin przed testem. Szczurom podano doustnie (1 ml) związku zawieszonego w rozczynniku zawierającym 0,5% metylocelulozy i 0,025% surfaktanta lub sam rozczynnik. Po upływie 1 godziny podano podpodeszwowy zastrzyk 0,1 ml 1% roztworu karageniny/sterylnej 0,9% soli fizjologicznej i objętość stopy po zastrzyku zmierzono przy użyciu przesuwnego pletyzmometru połączonego z przetwornikiem ciśnienia i wskaźnikiem cyfrowym. Po upływie 3 godzin od zastrzyku karageniny zmierzono ponownie objętość stopy. Przeciętną opuchliznę stopy w grupie zwierząt potraktowanych lekiem porównano z opuchlizną grupy zwierząt potraktowanych placebo i określono procent zahamowania obrzęku (Otterness i Bliven, Laboratory Models for Testing NSAIDs, in Nonsteroidal Antiinflammator Drugs, (J. Lombardino, ed. 1985)). Procent zahamowania wskazuje procent zmniejszenia w stosunku do kontrolnej objętości łapy określony zgodnie z tą procedurą i dane dla wybranych związków według wynalazku podsumowano w tabeli I.
Test na analgezję indukowaną karageniną u szczurów
Test karageninowy na analgezję u szczurów przeprowadzono z zastosowaniem materiałów, reagentów i procedur w istocie opisanych przez Hargreaves'a i in., (Pain, 32, 77 (1988)). Samce szczurów szczepu Sprague-Dawley potraktowano jak to uprzednio opisano w karageninowyrn teście na
PL 195 955 B1 obrzęk poduszeczki łapy zwierzęcia. Trzy godziny po zastrzyku z karageniny, szczury umieszczono w specjalnym pojemniku z pleksi z przezroczystą podłogą, zaopatrzoną w lampę o dużej intensywności jako radiacyjne źródło ciepła, umieszczoną pod podłogą. Po upływie początkowego okresu 20 minut rozpoczęto termiczną stymulację na stopie po zastrzyku albo na przeciwstronnej stopie bez zastrzyku. Ogniwo fotoelektryczne wyłączało lampę i miernik czasowy gdy światło było przerwane przez cofnięcie łapy. Następnie mierzono czas do chwili gdy szczur cofał swą łapę. Określono okres utajnienia cofnięcia w sekundach dla grup kontrolnych i grup potraktowanych lekiem oraz określono procent zahamowania cofania stopy związanego z przeczulicą 5 bólową. Wyniki przedstawiono w tabeli I.
T a b e l a I
Obrzęk łapy szczura % Zahamowania @ 30 mg/kg ciężaru ciała | Analgezja % Zahamowania @ 10 mg/kg ciężaru ciała | |
Przykład | ||
13 | 58 | 61,5 |
14 | 65 | 41 |
25 | 60 | 33 |
„@ -oznacza „przy
Konwersja proleków in vitro
Konwersję proleków przez frakcję wątrobową S9 określono następującą metodą. Zawiesinę frakcji wątrobowej S9 (IIAM) odmrożono i mieszano w urządzeniu vortex. Zawiesinę mieszano z 12M mocznikiem przy stosunku objętościowym 1:7 (uzyskując końcowe stężenie mocznika 10,5 M) i następnie mieszano w urządzeniu Hortex. Roztwór zawiesiny S9 częściowo oczyszczono metodą ekstrakcji fazy stałej (aparat Vac-Elut: kolumny C18 (Varian #1210-2001)) eluując acetonitrylem. Frakcje mieszano w urządzeniu vortex i zatężono do suchej masy w atmosferze azotu (bez ogrzewania). Frakcje ponownie zawieszono w 100 ml buforu acetonitryl: fosforan (8,3 mM, pH 7,2) (20:80).
Związki rozpuszczono w wodzie (0,2 ml, 10 mg/ml) i inkubowano w temperaturze 37°C (pH 7,2, 90 minut) z oczyszczonymi frakcjami S9 (0,2 ml, 3 mg/ml). Konwersję proleku do aktywnego inhibitora COK-2 śledzono metodą HPLC (Beckmann System Gold, Novapak kolumna C18 (3,9 x 150 mm), bufor acetonitryl:fosforan (8,3 mM, pH 7,2) (20:80-40:60), detekcja UV 5 240 nm). Konwersję proleku określono ilościowo na podstawie pomiaru scałkowanej powierzchni piku HPLC. Wyniki analizy ujęto w tabeli II:
T a b e l a II
Metabolizm proleków | |
Przykład | Macierzysty (% pozostający) |
14 | 63,4 |
18 | 3,3 |
25 | 0,8 |
Niniejszy wynalazek obejmuje także klasę kompozycji farmaceutycznych zawierających aktywne związki tej kombinacyjnej terapii w połączeniu z jednym lub więcej nietoksycznymi, farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami i/lub rozcieńczainikami i/lub adiuwantami (wspólnie zwanymi tu jako substancje nośnikowe). Aktywne związki według niniejszego wynalazku można podawać dowolnym odpowiednim sposobem, korzystnie w formie kompozycji farmaceutycznej przystosowanej do takiego sposobu i w dawce efektywnej dla zamierzonego leczenia. Aktywne związki i kompozycja mogą np. być podawane doustnie, donaczyniowo (IV), dootrzewnowo, podskórnie, domięśniowo (IM) lub miejscowo.
Do podawania doustnego, kompozycja farmaceutyczna może występować w formie np. tabletki, twardej lub miękkiej kapsułki, pastylki do ssania, proszków do przygotowania leków, zawiesiny lub cieczy. Kompozycja farmaceutyczna przygotowywana jest korzystnie w formie dawki jednostkowej
PL 195 955 B1 zawierającej specyficzną ilość aktywnego składnika. Przykładami takich dawek jednostkowych są tabletki lub kapsułki.
Aktywny składnik można także podawać w formie iniekcji (IV, IM, podskórnej lub przezskórnie pod wysokim ciśnieniem) jako kompozycję, w której jako odpowiedni nośnik można stosować np. sól fizjologiczną, dekstrozę lub wodę. pH kompozycji można w razie potrzeby regulować stosując odpowiedni kwas, zasadę lub bufor. Kompozycja może także zawierać odpowiedni środek spęczniający, dyspergujący, zwilżający lub zawieszający, a w tym mannit i PEG 400. Odpowiednia kompozycja do podawania pozajelitowego może także zawierać związek przygotowany jako sterylna substancja stała, w tym liofilizowany proszek, w fiolce do zastrzyku. Przed wstrzyknięciem można dodawać wodnego roztworu w celu rozpuszczenia związku.
Ilość terapeutycznie aktywnych związków, które się podaje i reżim dawkowania przy leczeniu stanu chorobowego przy zastosowaniu związków i/lub kompozycji według wynalazku zależy od wielu czynników, a w tym wieku, masy ciała, płci i stanu chorego, ostrości zapalenia lub zaburzenia związanego z zapaleniem, sposobu i częstości podawania i specyfiki stosowanego związku, a zatem może zmieniać się w szerokich granicach. Kompozycje prolekowe powinny obejmować podobne dawki jak w przypadku związków macierzystych. Kompozycje farmaceutyczne mogą zawierać aktywne składniki w ilości od około 0,1 do 1000 mg, korzystnie w ilości od około 0,5 do 250 mg i najkorzystniej pomiędzy około 1 i 60 mg. Właściwa może być dzienna dawka od około 0,01 do 100 mg/kg ciężaru ciała, korzystnie pomiędzy 0,05 i 20 mg/kg ciężaru ciała i najkorzystniej pomiędzy około 0,1 do 10 mg/kg ciężaru ciała. Dawkę dzienną można podawać raz do czterech razy dziennie.
W przypadku schorzeń skórnych korzystne może być stosowanie preparatu miejscowego związków według wynalazku na zainfekowaną powierzchnię, dwa do czterech razy dziennie.
Przy zaburzeniach oczu lub innych zewnętrznych tkanek, np. ust i skóry, preparaty można korzystnie stosować jako żel do użytku miejscowego, spray, maść lub krem albo czopek, zawierający aktywne składniki w sumarycznej ilości np. 0,075 do 0 30% wagowych, korzystnie 0,2 do 20% wagowych i najkorzystniej 0,4 do 15% wagowych. W przypadku stosowania maści, aktywne składniki można stosować albo z parafinowym lub mieszającym się z wodą podłożem maści. Alternatywnie, aktywne składniki można przygotowywać w formie kremu z podłożem typu olej w wodzie. W razie potrzeby, faza wodna podłoża kremu może zawierać np. co najmniej 30% wagowych alkoholu wielowodorotlenowego takiego jak glikol propylenowy, butan-1,3-diol, mannit, sorbit, gliceryna, glikol polietylenowy i ich mieszaniny. Preparat do podawania miejscowego może korzystnie zawierać związek, który zwiększa absorpcję lub penetrację aktywnego składnika przez skórę lub inne zainfekowane powierzchnie.
Przykłady takich środków wspomagających penetrację skórną obejmują sulfotlenek dimetylu i pokrewne analogi. Związki według wynalazku można także stosować za pomocą urządzeń do podawania sródskórnego. Korzystnie, podawanie miejscowe realizuje się stosując opatrunek albo ze zbiorniczkiem i porowatą przeponą lub z rozmaitymi stałymi kształtkami. W obu przypadkach, aktywny środek dostarczany jest w sposób ciągły ze zbiorniczka lub mikrokapsulek poprzez przeponę do przepuszczającego aktywny środek przylepca, który znajduje się w kontakcie ze skórą lub błoną śluzową biorcy. Jeśli aktywny środek jest absorbowany przez skórę, to kontrolowana i wstępnie określona ilość aktywnego środka jest podawana biorcy. W przypadku mikrokapsułki, środek tworzący kapsułkę może także działać jako przepona. Opatrunek sródskórny może zawierać związek w odpowiednim układzie rozpuszczalnikowym wraz z substancją przylepiająca, taką jak emulsja akrylowa i opatrunek poliestrowy.
Oleistą fazę emulsji według wynalazku można stworzyć znanymi metodami ze znanych składników. Jeśli ta faza może zawierać jedynie emulgator, to może składać się z mieszaniny co najmniej jednego emulgatora z tłuszczem lub olejem albo z tymi dwoma substancjami. Korzystnie, hydrofilowy emulgator występuje razem z lipofilowym emulgatorem, który działa jako stabilizator. Korzystne jest również gdy występuje zarówno olej jak i tłuszcz. Łącznie, emulgator (emulgatory) z lub bez stabilizatora (stabilizatorów) tworzą tzw. emulgujący wosk, a wosk razem z olejem i tłuszczem tworzą tzw. emulgujące podłoże maści, które daje oleistą zdyspergowaną fazę preparatu w formie kremu. Stabilizatory emulgatorów i emulsji odpowiednie do użytku w preparatach według wynalazku obejmują między innymi Tween 60, Span 80, alkohol cetostearylowy, mirystylowy, monostearynian gliceryny i laurylosiarczan sodu.
Wybór odpowiednich olejów lub tłuszczów do preparatu uwarunkowany jest osiągnięciem pożądanych właściwości kosmetycznych; rozpuszczalność aktywnego związku w większości olejów możliwych do użycia w farmaceutycznych preparatach emulsyjnych jest bowiem bardzo mała. I tak, krem
PL 195 955 B1 korzystnie nie powinien być mazistym, zabarwiającym się i wymywalnym produktem i powinien mieć odpowiednią konsystencję aby nie wyciekał z tubek i innych pojemników. Można stosować prostołańcuchowe lub rozgałęzione, mono-lub dizasadowe estry alkilowe takie jak diizoadypinian, izocetylostearynian, diester glikolu propylenowego (kokosowych) kwasów tłuszczowych, mirystynian izopropylu, oleinian decylu, palmitynian izopropylu, stearynian butylu, palmitynian 2-etyloheksylu lub mieszaniny rozgałęzionych estrów. Można je stosować samodzielnie lub w łącznie zależnie od pożądanych właściwości. Alternatywnie, można stosować wysokowrzące lipidy takie jak biała miękka parafina i/lub ciekła parafina lub inne oleje mineralne.
Preparaty odpowiednie do podawania miejscowego do oczu obejmują też krople do oczu, w których aktywne składniki są rozpuszczone lub zawieszone w odpowiednim nośniku, zwłaszcza Wodnym rozpuszczalniku dla tych składników. Aktywne składniki przeciwzapalne występują korzystnie w takich preparatach w stężeniu od 0,5 do 20%, korzystniej 0,5 do 10% i szczególnie około 1,5% wagowych.
Dla celów terapeutycznych, aktywne związki według tej kombinacji wynalazku łączy się zazwyczaj z jednym lub więcej adiuwantami odpowiednimi dla wskazanego sposobu podawania. Jeśli stosuje się podawanie doustne, związki można zmieszać z laktozą, sacharozą, sproszkowaną skrobią, estrami celulozy kwasów alkanokarboksylowych, estrami alkilocelulozy, talkiem, kwasem stearynowym, stearynianem magnezu, tlenkiem magnezu, solami sodu i wapnia kwasu fosforowego i siarkowego, żelatyną, gumą arabską, alginianem sodu, poliwinylopirolidonem i/lub alkoholem poliwinylowym, a następnie przygotować tabletki lub kapsułki do dogodnego podawania. Takie kapsułki lub tabletki mogą zawierać preparat do kontrolowanego uwalniania jakim może być dyspersja aktywnego związku w hydroksypropylometylocelulozie. Preparaty do podawania pozajelitowego mogą występować w formie wodnych lub niewodnych izotonicznych sterylnych roztworów lub zawiesin do iniekcji. Te roztwory i zawiesiny można przygotowywać ze sterylnych proszków lub granulek posiadających jeden lub więcej nośników lub rozcieńczalników wymienionych do użytku w preparatach do podawania doustnego. Związki mogą być rozpuszczone w wodzie, glikolu polietylenowym, glikolu propylenowym, etanolu, oleju kukurydzianym, oleju bawełnianym, oleju arachidowym, oleju sezamowym, alkoholu benzylowym, chlorku sodu i/lub różnych buforach. Inne adiuwanty i sposoby podawania są dobrze i szeroko znane w dziedzinie farmaceutycznej.
Claims (35)
- w którym A oznacza podstawnik pierścieniowy wybrany z C4-C8-cykloalkenylu, furylu, imidazolilu, izoksazolilu, oksazolilu, pirazolilu, gdzie A jest ewentualnie podstawiony w pozycji podstawialnej jednym lub większą ilością rodników wybranych z C1-C6-alkilu, C1-C6 -chlorowcoalkilu, grupy okso, C1-C6-hydroksyalkilu i C1-C6-alkilokarbonyloksy-C1-C6-alkilu;w którym R1 wybiera się z pirydylu i fenylu, w którym R1 jest ewentualnie podstawiony w podstawialnej pozycji jednym lub większą ilością rodników wybranych z C1-C6-alkilu, chlorowca i C1-C6-alkoksylu;
- 2- (acetyloamino)-N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]acetamid; N-[[4-[5-(acetoksymetylo)-3-fenyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamid; N-[[4-(3-fenylo-2,3-dihydro-2-oksofuran-4-ilo)fenylo]sulfonylo]propanamid; N-[[4-[5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamid; i jego sól potasową;2-metoksy-N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]acetamid;N-[[4-[5-(difluorometylo)-3-fenyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylo]propanamid;N-[[4-[5-(difluorometylo)-3-fenyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylo]butanamid;N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]formamid;N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]karbaminian 1,1-dimetyloetyluN-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]glicynę;N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]karbaminianu metylu;N-[[4-[5-(4-metylofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamid;N-[[4-[5-(hydroksymetylo)-3-fenyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamid;kwas N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylo]amino-4-oksobutanowy;N-[[4-[2-(3-chloro-4-fluorofenylo)cyklopenten-1-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamid;N-[[4-[3,4-dimetylo-1-fenylo-1H-pirazol-5-ilo]fenylo]sulfonylo]propanamid;N-[[4-[2-(2-metylopirydyn-3-ylo)-4-trifluorometyloimidazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]propanamid i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole sodowe.2-etoksy-N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]acetamid;N-[[4-[5-(4-chlorofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]propanamid;PL 195 955 B1N-[[4-[5-(4-chlorofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]butanamid;N-[[4-[5-(4-chlorofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazoi-1-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamidu;N-[[4-[3-(difluorometylo)-5-(3-fluoro-4-metoksyfenylo)-1H-pirazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamid;N-[[4-(2-metylo-4-fenyloksazol-5-ylo)fenylo]sulfonylo]acetamidu;2,2-dimetylo-N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]propanamid;N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]butanamid;N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]pentanamid;2- metylo-N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]propanamid;N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylo]propanamid;N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]benzamid;2. Związek według zastrz. 1 w którym A oznacza podstawnik pierścieniowy wybrany z izoksazolilu, oksazolilu i pirazolilu, gdzie A jest ewentualnie podstawiony w podstawialnej pozycji jednym lub większą iiością rodników wybranych z C1-C6-alkilu, C1-C6-chlorowcoalkilu, C1-C6-hydroksyalkilu, i C1-C6-alkilokarbonyloksy-C1-C6-alkilu; gdzie R1 wybiera się z pirydylu i fenylu;PL 195 955 B1 1 gdzie R1 jest ewentualnie podstawiony w podstawialnej pozycji jednym lub większą ilością rodników wybranych z C1-C6-alkilu, chlorowca, C1-C6-alkoksylu; w którym R2 oznacza atom wodoru; i w którym R3 oznacza C1-C10-acyl.2 w którym R oznacza atom wodoru; i 3 w którym R3 oznaczaC1-C10-acyl; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
- 3- [[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]amino]-3-oksopropionian metylu;3- metoksy-N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]propanamid;3. Związek według zastrz. 2, w którym A oznacza podstawnik pierścieniowy wybrany z izoksazolilu, oksazolilu i pirazolilu, w którym A jest ewentualnie podstawiony w podstawialnej pozycji jednym lub większą ilością rodników wybranych z metylu, trifluorometylu, difluorometylu, grupy okso, metylo11 karbonyloksymetylu i hydroksymetylu, w którym R1 wybiera się z pirydylu, i fenylu, gdzie R1 jest ewentualnie podstawiony w podstawialnej pozycji jednym lub większą ilością rodników wybranych z metylu, fluoru, chloru i metoksy, w którym R2 oznacza atom wodoru; i w którym R3 wybiera się z formylu, metylokarbonylu, etylokarbonylu, propylokarbonylu, izopropylokarbonylu, butylokarbonylu, tert-butylokarbonylu, pentylokarbonylu, fenylokarbonylu, metoksykarbonylu, tert-butoksykarbonylu, metoksymetylokarbonylu, aminometylokarbonylu, karboksyetylokarbonylu, metoksyetylokarbonylu, etoksymetylokarbonylu, metoksykarbonylometylokarbonylu, metoksykarbonyloetylokarbonylu, metoksykarbonylokarbonylu, i metylokarbonyloaminometylokarbonylu.
- 4-[[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]amino]-4-oksomaślan metylu;[[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]amino]oksooctan metylu;4. Związek o wzorze II w którym A oznacza podstawnik pierścieniowy wybrany z C4-C8-cykloalkenylu, furylu, imidazolilu, izoksazolilu, oksazolilu, pirazolilu, w którym A jest ewentualnie podstawiony w podstawialnej pozycji jednym lub większą ilością rodników wybranych z C1-C6-alkilu, C1-C6-chlorowcoalkilu, grupy okso, C1-C6-hydroksyalkilu, C1-C6-alkilokarbonyloksy-C1-C6-alkilu;w którym R4 wybiera się z pirydylu i fenylu, w którym R4 jest ewentualnie podstawiony w podstawialnej pozycji jednym lub większą ilością rodników wybranych z C1-C6-alkilu, chlorowca, i C1-C6-alkoksy; i w którym R5 wybiera się z atomu wodoru, C1-C6-alkilu, C1-C6-alkoksykarbonylu, C1-C6-alkoksykarbonylo-C1-C6-alkilu, C1-C6-alkoksylu, C1-C6-alkoksy C1-C6-alkilu, fenylu, C1-C10-karboksyalkilu, C1-C10-aminoalkilu, i C1-C6-alkilokarbonyloamino-C1-C6-alkilu.
- 5 4 5 a bezwodnik lub chlorek kwasowy pochodzi z rodnika acyiowego R5C(O)-; i A, R4, i R5 mają znaczenia podane dla wzoru II.5. Związek według zastrz. 4, w którym R5 oznacza atom wodoru lub C1-C6-alkil.
- 6. Związek według zastrz. 5, w którym A oznacza podstawnik pierścieniowy wybrany z izoksazolu, oksazolilu i pirazolilu, gdzie A jest ewentualnie podstawiony w podstawialnej pozycji jednym, lub większą ilością podstawników wybranych z metylu, difluorometylu, trifluorometylu, okso, hydroksymetylu i metylokarbonyloksymetylu; gdzie R4 oznacza rodnik wybrany z pirydylu i fenylu, gdzie R4 jest ewentuainie podstawiony w podstawialnej pozycji jednym lub większą ilością podstawników wybranych z metylu, fluoru, chloru i metoksylu; i gdzie R5 oznacza rodnik wybrany z atomu wodoru, metylu, etylu, propylu, izopropylu, butylu, tert-butylu, pentylu.
- 7. Związek według zastrz. 4, w którym A oznacza podstawnik pierścieniowy wybrany z izoksazolilu, oksazolilu i pirazolilu, w którym A jest ewentualnie podstawiony w podstawialnej pozycji jednym lub większą ilością rodników wybranych z C1-C6-alkilu, C1-C6-chlorowcoalkilu, grupy okso, C1-C6-hydroksyalkilu, i C1-C6-alkilokarbonyloksy-C1-C6-alkilu;w którym R4 wybiera się z pirydylu i fenylu, w którym R4 jest ewentualnie podstawiony w podstawialnej pozycji jednym lub większą ilością rodników wybranych z C1-C6-alkilu, chlorowca i C1-C6-alkoksylu;w którym R5 wybiera się z atomu wodoru, C1-C6-alkilu, fenylu, C1-C6-alkoksylu, C1-C6-aminoalkilo-C1-C6-karboksyalkilu, C1-C6-alkoksy-C1-C6-alkilu, C1-C6-alkoksykarbonylo-C1-C6-alkilu, C1-C6-alkoksykarbonylu, i C1-C6-alkilokarbonyloamino C1-C6-alkilu.
- 8. Związek według zastrz. 7, w którym A oznacza podstawnik pierścieniowy wybrany z izoksazolilu, oksazolilu i pirazolilu, w którym A jest ewentualnie podstawiony w podstawialnej pozycji jednym lub większą ilością rodników wybranych z metylu, difluorometylu, trifluorometylu, grupy okso, hydroksymetylu i metylokarbonyloksymetylu; którym R4 wybiera się pirydylu i fenylu, w którym R4 jest ewentualnie podstawiony w podstawialnej pozycji jednym lub większą ilością rodników wybranychPL 195 955 B1 5 z metylu, fluoru, chloru i metoksylu; i w którym R5 wybiera się z atomu wodoru, metylu, etylu, izopropylu, propylu, tert-butylu, butylu, pentylu, metoksylu, tert-butoksylu, metoksymetylu, metoksyetylu, etoksymetylu, fenylu, karboksyetylu, metoksykarbonylometylu, metoksykarbonyloetylu, metoksykarbonylu, aminometylu, i metylokarbonyloaminometylu.
- 9. Związek według zastrz 8, którego farmaceutycznie dopuszczalne sole wybiera się z soli sodu.
- 10.Związek o wzorze III w którym R6 wybiera się z C1-C6-alkilu, chlorowcoalkilu, i C1-C6-hydroksyalkilu;w którym R7 oznacza rodnik wybrany z atomu wodoru, C1-C6-alkilu i chlorowca; i w którym R8 wybiera się z atomu wodoru, C1-C6-alkilu, C1-C6-alkoksylu, C1-C6-alkoksy-C1-C6-alkilu, fenylu, C1-C6-karboksyalkilu, C1-C6-alkoksykarbonylu, C1-C6-aminoalkilu, i C1-C6-alkilokarbonyloaminoC1-C6-alkilu.
- 11. Związek według zastrz. 10, którego farmaceutycznie dopuszczalne sole wybiera się z soli sodu.
- 12. Związek według zastrz. 10, w którym R6 wybiera się z metylu, difluorometylu i hydroksymetylu; w którym R7 oznacza rodnik wybrany z atomu wodoru, metylu i fluoru;i w którym R8 wybiera się z atomu wodoru, metylu, etylu, izopropylu, propylu, tert-butylu, butylu, pentylu, metoksylu, tert-butoksylu, metoksymetylu, metoksyetylu, etoksymetylu, fenylu, karboksyetylu, metoksykarbonylometylu, metoksykarbonyloetylu, metoksykarbonylu, aminometylu i metylokarbonyloaminometylu.
- 13. Związek według zastrz. 10, w którym R6 oznacza rodnik wybrany z C1-C6-alkilu, C1-C6-fluorowcoalkilu, C1-C6-karboksyalkilu i C1-C6-hydroksyalkilu; gdzie R7 oznacza rodnik wybrany z atomu wodoru, C1-C6-alkilu i chlorowca; a R8 oznacza atom wodoru lub C1-C6-alkil.
- 14. Związek według zastrz. 13, w którym R6 oznacza rodnik wybrany z metylu, difluorometylu i hydroksymetylu; gdzie R7 oznacza rodnik wybrany z atomu wodoru, metylu i fluoru; i gdzie R8 oznacza rodnik wybrany z atomu wodoru, metylu, etylu, propylu, izopropylu, butylu, tert-butylu i pentylu.
- 15. Związek o wzorze I jak zdefiniowano w zastrzeżeniu 1 wybrany z grupy obejmującej:N-[[4-[2-(3-pirydynylo)-4-(trifluorometylo)-1 H-imidazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamid;N-[[4-[2-(5-metylopirydyn-3-ylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamid;N-[[4-[2-(2-metylopirydyn-3-ylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamid;N-[[4-[2-(5-metylopirydyn-3-ylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]butanamid;N-[[4-[2-(2-metylopirydyn-3-ylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]butanamid;N-[[4-[2-(3-chloro-5-metylofenylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamid;N-[[4-[3-(3-fluorofenylo)-5-metyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamid;
- 16. Związek o wzorze Ijak zdefiniowano w zastrzeżeniu 1 wybrany z grupy obejmującej: N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]heksanamid; 2-amino-N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]acetamid;
- 17. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze I zdefiniowanego w zastrzeżeniu 1.
- 18. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 17, w której związkiem jest N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylo]propanamid lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
- 19. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 17, w której związkiem jest sól sodowa N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylo]propanamidu.
- 20. Sposób wytwarzania związku o wzorze II w którym A oznacza podstawnik pierścieniowy wybrany z izoksazolilu, oksazolilu i pirazolilu, w którym A jest ewentualnie podstawiony w podstawialnej pozycji jednym lub większą ilością rodników wybranych C1-C6-alkilu, C1-C6-chlorowcoalkilu, grupy okso, C1-C6-hydroksyalkilu, i C1-C6-alkilokarbonyloksy-C1-C6-alkilu;w którym R4 wybiera się z pirydylu i fenylu, w którym R4 jest ewentualnie podstawiony w podstawialnej pozycji jednym lub większą ilością rodników wybranych z C1-C6-alkilu, chlorowca i C1-C6-alkoksylu; i w którym R5 oznacza atom wodoru lub C1-C6-alkil lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, znamienny tym, że, obejmuje traktowanie niepodstawionego sulfonamidu środkiem acylującym w obecności zasady i rozpuszczalnika, przy czym niepodstawiony sulfonamid ma wzór:PL 195 955 B1 a środek acylujący wybiera się z grupy obejmującej bezwodniki, chlorki kwasowe, acylo imidazole i aktywne estry rodnika acylowego R5C(O)-; a A, R4 i R5 mają wyżej podane znaczenia.
- 21. Sposób według zastrz.20, znamienny tym, że środek acylujący wybiera się z bezwodnika octowego, bezwodnika propionowego i bezwodnika masłowego.
- 22. Sposób według zastrz. 20, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się tetrahydrofuran.
- 23. Sposób wytwarzania związku o wzorze III w którym R6 wybiera sięz C1-C6-alkilu, C1-C6-chlorowcoalkiiu, i C1-C6-hydroksyalkilu; w którym R7 oznacza rodnik wybrany z atomu wodoru, C1-C6-alkilu i chlorowca; i w którym R8 oznacza atom wodoru lub C1-C6-alkil, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, znamienny tym, że obejmuje traktowanie niepodstawionego benzenosulfonamidu izoksazolilu środkiem acylującym w obecności zasady i rozpuszczalnika, przy czym podstawiony benzenosulfo-PL 195 955 B1 a środek acylujący wybiera się z grupy obejmującej bezwodniki, chlorki kwasowe, acylo imidazole i aktywne estry rodnika acylowego R8C(O)-; i gdzie R6, R7 i R8 mają znaczenia zdefiniowane dla wzoru III.
- 24. Sposób wytwarzania związku o wzorze II w którym A, R4 i R5 mają znaczenia zdefiniowane w zastrzeżeniu 5, znamienny tym, że obejmuje tworzenie bis(N-acylowanego)sulfonamidu przez traktowanie niepodstawionego sulfonamidu nadmiarem bezwodnika, chlorku kwasowego lub chlorku karbamylu, w obecności trzeciorzędowej zasady aminowej i traktowanie bis(N-acylowanego)sulfonamidu dwoma równoważnikami mocnej zasady otrzymując sól; przy czym niepodstawiony sulfonamid ma wzór:
- 25. Sposób wytwarzania związku o wzorze II w którym A, R4 i R5 mają znaczenia podane w zastrzeżeniu 5, znamienny tym, że obejmuje traktowanie niepodstawionego sulfonamidu środkiem acylującym w obecności kwasu, gdzie niepodstawiony sulfonamid ma wzór:i środek acylujący wybiera się z grupy obejmującej bezwodniki i chlorki rodnika acylowego 5 4 5R5C(O)-; a A, R4 i R5 mają znaczenia podane dla wzoru IIPL 195 955 B1
- 26. Sposób według zastrz. 25, znamienny tym, że stosuje się środek acylujący wybrany z chlorku acetylu, bezwodnika octowego, bezwodnika propionowego i bezwodnika masłowego.
- 27. Sposób według zastrz. 25, znamienny tym, że wytwarza się związek, w którym A wybiera się z oksazolilu, furylu, imidazolilu, izoksazolilu, pirazolilu i cyklopentenylu.
- 28. Zastosowanie związku o wzorze l jak zdefiniowano w zastrzeżeniu 1 do wytwarzania leku do leczenia zapalenia lub zaburzenia związanego z zapaleniem.
- 29. Zastosowanie według zastrz. 28, w którym związkiem jest N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylo]propanamid lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
- 30. Zastosowanie według zastrz. 28, w którym związkiem jest sól sodowa N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylo]propanamidu.
- 31. Zastosowanie według zastrz. 28, w którym stanem jest zapalenie.
- 32. Zastosowanie według zastrz. 28,w którym stanem jest zaburzenie związane z zapaleniem.
- 33. Zastosowanie według zastrz. 31, w którym zaburzenie związane z zapaleniem stanowi ból.
- 34. Zastosowanie według zastrz. 33, w którym ból towarzyszy rakowi.
- 35. Zastosowanie według zastrz. 33, w którym ból jest bólem zębowym.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US63151496A | 1996-04-12 | 1996-04-12 | |
PCT/US1997/005497 WO1997038986A1 (en) | 1996-04-12 | 1997-04-11 | Substituted benzenesulfonamide derivatives as prodrugs of cox-2 inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL329276A1 PL329276A1 (en) | 1999-03-15 |
PL195955B1 true PL195955B1 (pl) | 2007-11-30 |
Family
ID=24531540
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL97329276A PL195955B1 (pl) | 1996-04-12 | 1997-04-11 | Związek, pochodna benzenosulfonamidu, sposób jegowytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca go oraz jego zastosowanie |
Country Status (40)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US5932598A (pl) |
EP (2) | EP0892791B1 (pl) |
JP (2) | JP3382624B2 (pl) |
KR (1) | KR100387658B1 (pl) |
CN (1) | CN1098256C (pl) |
AP (1) | AP1009A (pl) |
AT (2) | ATE408607T1 (pl) |
AU (1) | AU734275C (pl) |
BG (2) | BG64531B1 (pl) |
BR (2) | BR9708574A (pl) |
CA (1) | CA2249009C (pl) |
CU (1) | CU23116A3 (pl) |
CZ (1) | CZ297430B6 (pl) |
DE (2) | DE69739003D1 (pl) |
DK (2) | DK1288206T3 (pl) |
EA (1) | EA003319B1 (pl) |
EE (1) | EE03685B1 (pl) |
ES (2) | ES2194195T3 (pl) |
GE (1) | GEP20032998B (pl) |
HK (1) | HK1019741A1 (pl) |
HU (1) | HU225473B1 (pl) |
IL (3) | IL153738A (pl) |
IS (2) | IS2156B (pl) |
LT (1) | LT4586B (pl) |
LV (1) | LV12239B (pl) |
ME (1) | ME00768B (pl) |
NO (1) | NO314184B1 (pl) |
NZ (1) | NZ331542A (pl) |
OA (1) | OA11015A (pl) |
PL (1) | PL195955B1 (pl) |
PT (2) | PT1288206E (pl) |
RO (1) | RO121338B1 (pl) |
RS (1) | RS50019B (pl) |
SI (2) | SI22713B (pl) |
SK (1) | SK285353B6 (pl) |
TR (1) | TR199802049T2 (pl) |
TW (1) | TW585857B (pl) |
UA (1) | UA47475C2 (pl) |
WO (1) | WO1997038986A1 (pl) |
ZA (1) | ZA973146B (pl) |
Families Citing this family (280)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU5886296A (en) | 1995-06-02 | 1996-12-18 | G.D. Searle & Co. | Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclo oxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors |
US5908858A (en) | 1996-04-05 | 1999-06-01 | Sankyo Company, Limited | 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses |
GEP20032998B (en) * | 1996-04-12 | 2003-06-25 | Searle & Co | Substituted Benzenesulfonamide Derivatives as Prodrugs of Cox-2 Inhibitors |
US8022095B2 (en) | 1996-08-16 | 2011-09-20 | Pozen, Inc. | Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs |
US6586458B1 (en) | 1996-08-16 | 2003-07-01 | Pozen Inc. | Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs |
PT971714E (pt) * | 1997-04-03 | 2002-12-31 | Searle & Co | Metodo utilizando inibidores ciclooxigenase-2 no tratamento e prevencao da demencia |
US20040072889A1 (en) * | 1997-04-21 | 2004-04-15 | Pharmacia Corporation | Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
RS49982B (sr) | 1997-09-17 | 2008-09-29 | Euro-Celtique S.A., | Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2 |
US6887893B1 (en) * | 1997-12-24 | 2005-05-03 | Sankyo Company, Limited | Methods and compositions for treatment and prevention of tumors, tumor-related disorders and cachexia |
EP1061908A4 (en) * | 1998-03-13 | 2007-01-24 | Merck & Co Inc | COMBINATION THERAPY AND COMPOSITION FOR ACUTE CORONARY MIXING SYNDROME AND ASSOCIATED CONDITIONS |
US6136804A (en) * | 1998-03-13 | 2000-10-24 | Merck & Co., Inc. | Combination therapy for treating, preventing, or reducing the risks associated with acute coronary ischemic syndrome and related conditions |
EP1085845A2 (en) | 1998-06-08 | 2001-03-28 | Advanced Medicine, Inc. | Multibinding inhibitors of cyclooxygenase-2 |
AR024222A1 (es) * | 1998-10-16 | 2002-09-25 | Palau Pharma Sa | Imidazoles con actividad antiinflamatoria un procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contienen |
AU759307B2 (en) * | 1998-11-02 | 2003-04-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Method of treating migraines and pharmaceutical compositions |
AU1398899A (en) * | 1998-11-12 | 2000-06-05 | Algos Pharmaceutical Corporation | Cox-2 inhibitors in combination with centrally acting analgesics |
US6649645B1 (en) * | 1998-12-23 | 2003-11-18 | Pharmacia Corporation | Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia |
US20040122011A1 (en) * | 1998-12-23 | 2004-06-24 | Pharmacia Corporation | Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy |
US20030119895A1 (en) * | 1998-12-23 | 2003-06-26 | Pharmacia Corporation | Methods using a combination of a 3-heteroaryl-2-indolinone and a cyclooxygenase-2 inhibitor for the treatment of neoplasia |
US20030013739A1 (en) * | 1998-12-23 | 2003-01-16 | Pharmacia Corporation | Methods of using a combination of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thalidomide for the treatment of neoplasia |
WO2000048583A2 (en) * | 1999-02-19 | 2000-08-24 | Pozen Inc. | Formulation of 5-ht agonists with nsaids, especially cox-2 inhibitors, for treating migraine |
US20010024664A1 (en) * | 1999-03-19 | 2001-09-27 | Obukowicz Mark G. | Selective COX-2 inhibition from edible plant extracts |
AU8026200A (en) | 1999-10-19 | 2001-04-30 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Treatment of heart disease with cox-2 inhibitors |
AU784490B2 (en) * | 1999-12-08 | 2006-04-13 | Pharmacia Corporation | Cyclooxygenase-2 inhibitor compositions having rapid onset of therapeutic effect |
SK9032002A3 (en) * | 1999-12-22 | 2003-03-04 | Pharmacia Corp | Dual-release compositions of a cyclooxygenase-2 inhibitor |
AP2002002582A0 (en) * | 1999-12-23 | 2002-09-30 | Nitromed Inc | Nitrosated and nitrosylated cyclooxygenase-2 inhibitors, compositions and methods of use |
DE60124256T3 (de) | 2000-02-16 | 2012-09-20 | The Brigham And Women's Hospital Inc. | Aspirin-ausgelöste lipidmediatoren |
JP2003525288A (ja) | 2000-03-03 | 2003-08-26 | ファイザー・プロダクツ・インク | 抗炎症剤/鎮痛剤としてのピラゾールエーテル誘導体 |
US20070072861A1 (en) * | 2000-03-27 | 2007-03-29 | Barbara Roniker | Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the prevention of cardiovascular disorders |
ES2166710B1 (es) * | 2000-04-25 | 2004-10-16 | J. URIACH & CIA, S.A. | Nuevos compuestos heterociclicos con actividad antiinflamatoria. |
EP1276736A2 (en) * | 2000-04-25 | 2003-01-22 | Pharmacia Corporation | Regioselective synthesis of 3,4-di(carbocyclyl or heterocyclyl)thiophenes |
CA2414674A1 (en) * | 2000-07-13 | 2002-01-24 | Pharmacia Corporation | Use of cox-2 inhibitors in the treatment and prevention of ocular cox-2 mediated disorders |
DK1303265T3 (da) | 2000-07-20 | 2007-11-12 | Lauras As | Anvendelse af COX-2-inhibitorer, som immunostimulerende midler ved behandling af HIV eller AIDS |
US20030219461A1 (en) * | 2000-09-12 | 2003-11-27 | Britten Nancy J. | Parenteral combination therapy for infective conditions |
WO2002022124A1 (en) * | 2000-09-18 | 2002-03-21 | Merck & Co., Inc. | Treatment of inflammation with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and an integrin alpha-v antagonist |
CA2425259A1 (en) * | 2000-10-11 | 2002-04-18 | Tularik, Inc. | Modulation of ccr4 function |
JP2004529079A (ja) * | 2000-12-15 | 2004-09-24 | ファルマシア・コーポレーション | 植物抽出物による選択的cox−2阻害 |
WO2002047707A2 (en) * | 2000-12-15 | 2002-06-20 | Pharmacia Corporation | Selective cox-2 inhibition from non-edible plant extracts |
WO2002060378A2 (en) | 2000-12-21 | 2002-08-08 | Nitromed, Inc. | Substituted aryl compounds as cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use |
US7115565B2 (en) * | 2001-01-18 | 2006-10-03 | Pharmacia & Upjohn Company | Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability |
US20050143360A1 (en) * | 2001-02-02 | 2005-06-30 | Joel Krasnow | Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and sex steroids as a combination therapy for the treatment and prevention of dismenorrhea |
WO2002078625A2 (en) * | 2001-03-28 | 2002-10-10 | Pharmacia Corporation | Therapeutic combinations for cardiovascular and inflammatory indications |
MY137736A (en) * | 2001-04-03 | 2009-03-31 | Pharmacia Corp | Reconstitutable parenteral composition |
ITMI20010733A1 (it) | 2001-04-05 | 2002-10-05 | Recordati Chem Pharm | Uso di inibitori dell'isoenzina cox-2 per il trattamento dell'incontinenza urinaria |
US20030105144A1 (en) | 2001-04-17 | 2003-06-05 | Ping Gao | Stabilized oral pharmaceutical composition |
US6673818B2 (en) | 2001-04-20 | 2004-01-06 | Pharmacia Corporation | Fluoro-substituted benzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation |
WO2002094264A1 (en) * | 2001-05-23 | 2002-11-28 | Tularik Inc. | Ccr4 antagonists |
US20030153801A1 (en) * | 2001-05-29 | 2003-08-14 | Pharmacia Corporation | Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and radiation for inhibition or prevention of cardiovascular disease |
SK14762003A3 (sk) * | 2001-05-31 | 2004-08-03 | Pharmacia Corporation | Kožou prestupujúci prípravok obsahujúci selektívne inhibujúcu cyklooxygenázu-2 a jednosýtny alkohol |
DE10129320A1 (de) * | 2001-06-19 | 2003-04-10 | Norbert Mueller | Verwendung von COX-2 Inhibitoren zur Behandlung von Schizophrenie, wahnhaften Störungen, affektiven Störungen oder Ticstörungen |
US20060167074A1 (en) * | 2001-06-19 | 2006-07-27 | Norbert Muller | Methods and compositions for the treatment of psychiatric disorders |
UA80682C2 (en) * | 2001-08-06 | 2007-10-25 | Pharmacia Corp | Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition |
US20040067992A1 (en) * | 2001-08-10 | 2004-04-08 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a carbonic anhydrase inhibitor for the treatment of neoplasia |
JP2005501083A (ja) * | 2001-08-10 | 2005-01-13 | ファルマシア・コーポレーション | 炭酸脱水酵素阻害剤 |
US20030114416A1 (en) * | 2001-08-14 | 2003-06-19 | Pharmacia Corporation | Method and compositions for the treatment and prevention of pain and inflammation with a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and chondroitin sulfate |
US20050101563A1 (en) * | 2001-08-14 | 2005-05-12 | Pharmacia Corporation | Method and compositions for the treatment and prevention of pain and inflammation |
AR038957A1 (es) | 2001-08-15 | 2005-02-02 | Pharmacia Corp | Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer |
WO2003022815A1 (en) * | 2001-09-10 | 2003-03-20 | Sugen, Inc. | 3-(4,5,6,7-tetrahydroindol-2-ylmethylidiene)-2-indolinone derivatives as kinase inhibitors |
JP2005508320A (ja) * | 2001-09-18 | 2005-03-31 | オンコノバ・セラピューティックス・インコーポレーテッド | 1,5−ジアリール−3−置換ピラゾールの調製方法 |
AU2002330042A1 (en) | 2001-09-18 | 2003-04-01 | Onconova Therapeutics, Inc. | Process for the preparation of 1,5-diarylpyrazoles |
US20030114483A1 (en) * | 2001-09-18 | 2003-06-19 | Pharmacia Corporation | Compositions of chromene cyclooxygenase-2 selective inhibitors and acetaminophen for treatment and prevention of inflammation, inflammation-mediated disorders and pain |
US20030236308A1 (en) * | 2001-09-18 | 2003-12-25 | Pharmacia Corporation | Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and acetaminophen for treatment and prevention of inflammation, inflammation-mediated disorders and pain |
DE60220422T2 (de) * | 2001-09-19 | 2008-02-07 | Pharmacia Corp. | Substituierte pyrazol-verbindungen zur behandlung von entzündungen |
JP2005509608A (ja) * | 2001-10-02 | 2005-04-14 | ファルマシア コーポレイション | ベンゼンスルホニル化合物の製造方法 |
AR037097A1 (es) | 2001-10-05 | 2004-10-20 | Novartis Ag | Compuestos acilsulfonamidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la preparacion de un medicamento |
AU2002337843A1 (en) * | 2001-10-12 | 2003-04-22 | Onconova Therapeutics, Inc. | Processes for the preparation of substituted isoxazoles and 2-isoxazolines |
US20030162824A1 (en) * | 2001-11-12 | 2003-08-28 | Krul Elaine S. | Methods of treating or preventing a cardiovascular condition using a cyclooxygenase-1 inhibitor |
ES2297032T3 (es) * | 2001-11-13 | 2008-05-01 | Pharmacia Corporation | Forma de dosificacion oral de parecoxib. |
EP1551812B1 (en) | 2001-12-06 | 2009-03-04 | Merck & Co., Inc. | Mitotic kinesin inhibitors |
CA2470214A1 (en) * | 2001-12-13 | 2003-06-26 | Abbott Laboratories | 3-(phenyl-alkoxy)-5-(phenyl)-pyridine derivatives and related compounds as kinase inhibitors for the treatment of cancer |
US20040062823A1 (en) * | 2001-12-13 | 2004-04-01 | Obukowicz Mark G. | Selective cox-2 inhibition from non-edible plant extracts |
US20040126438A1 (en) * | 2001-12-13 | 2004-07-01 | Obukowicz Mark G. | Selective cox-2 inhibition from plant extracts |
BR0306820A (pt) * | 2002-01-10 | 2004-12-07 | Pharmacia & Up John Company | Uso de inibidores cox-2 em combinação com agentes antivirais para o tratamento de infecções de papilomavìrus |
US20030220374A1 (en) * | 2002-01-14 | 2003-11-27 | Pharmacia Corporation | Compositions and methods of treatment involving peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors |
US20030212138A1 (en) * | 2002-01-14 | 2003-11-13 | Pharmacia Corporation | Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors and therapeutic uses therefor |
TW200403072A (en) * | 2002-01-23 | 2004-03-01 | Upjohn Co | Combination therapy for the treatment of bacterial infections |
US20100311701A1 (en) * | 2002-02-15 | 2010-12-09 | Transform Pharmaceuticals, Inc | Pharmaceutical Co-Crystal Compositions |
WO2004026235A2 (en) * | 2002-09-20 | 2004-04-01 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions with improved dissolution |
WO2003074474A2 (en) * | 2002-03-01 | 2003-09-12 | University Of South Florida | Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient |
US20050025791A1 (en) * | 2002-06-21 | 2005-02-03 | Julius Remenar | Pharmaceutical compositions with improved dissolution |
US7790905B2 (en) * | 2002-02-15 | 2010-09-07 | Mcneil-Ppc, Inc. | Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions |
US7927613B2 (en) * | 2002-02-15 | 2011-04-19 | University Of South Florida | Pharmaceutical co-crystal compositions |
EP1915992A1 (en) | 2002-02-19 | 2008-04-30 | Pharmacia Corporation | Use of cyclooxygenase inhibitors and antimuscarinic agents for the treatment of incontinence |
MXPA04008932A (es) | 2002-03-15 | 2004-11-26 | Pharmacia Corp | Parecoxib sodico cristalino. |
US8481772B2 (en) | 2002-04-01 | 2013-07-09 | University Of Southern California | Trihydroxy polyunsaturated eicosanoid derivatives |
US7902257B2 (en) | 2002-04-01 | 2011-03-08 | University Of Southern California | Trihydroxy polyunsaturated eicosanoid |
PL372962A1 (pl) | 2002-04-08 | 2005-08-08 | Glaxo Group Limited | Kwas (2-((2-alkoksy)-fenylo)-cyklopent-1-enylo)-aromatyczny karbo-i heterocykliczny i pochodne |
CA2482510A1 (en) * | 2002-04-18 | 2003-10-30 | Pharmacia Corporation | Monotherapy for the treatment of parkinson`s disease with cyclooxygenase-2 (cox 2) inhibitor(s) |
US20040034083A1 (en) * | 2002-04-18 | 2004-02-19 | Stephenson Diane T. | Combination therapy for the treatment of Parkinson's disease with cyclooxygenase-2 (COX2) inhibitor(s) |
WO2003095623A2 (en) * | 2002-05-10 | 2003-11-20 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Genetically engineered cell lines and systems for propagating varicella zoster virus and methods of use thereof |
EP1524997A1 (en) * | 2002-06-26 | 2005-04-27 | Pharmacia Corporation | Stable liquid parenteral parecoxib formulation |
WO2004002409A2 (en) | 2002-06-27 | 2004-01-08 | Nitromed, Inc. | Cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use |
EP1539679A4 (en) | 2002-06-28 | 2007-07-04 | Nitromed Inc | OXIM- AND / OR HYDRAZO-CONTAINING, NITROSED AND / OR NITROSYLATED CYCLOOXIGENASE-2 SELECTIVE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND USE METHODS |
AU2003248759A1 (en) * | 2002-07-02 | 2004-01-23 | Pharmacia Corporation | Use of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thrombolytic agents for the treatment or prevention of a vaso-occlusive event |
EP2216318B1 (en) * | 2002-08-12 | 2018-10-10 | Brigham And Women's Hospital | Resolvins: Biotemplates for therapeutic interventions |
US7759395B2 (en) | 2002-08-12 | 2010-07-20 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Use of docosatrienes, resolvins and their stable analogs in the treatment of airway diseases and asthma |
UY27939A1 (es) | 2002-08-21 | 2004-03-31 | Glaxo Group Ltd | Compuestos |
KR100484525B1 (ko) * | 2002-10-15 | 2005-04-20 | 씨제이 주식회사 | 이소티아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물 |
US20040082543A1 (en) * | 2002-10-29 | 2004-04-29 | Pharmacia Corporation | Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and NMDA receptor antagonists for the treatment or prevention of neuropathic pain |
GB0225548D0 (en) | 2002-11-01 | 2002-12-11 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
US20040092566A1 (en) * | 2002-11-12 | 2004-05-13 | Graneto Matthew J. | Celecoxib prodrug |
US20040147581A1 (en) * | 2002-11-18 | 2004-07-29 | Pharmacia Corporation | Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy |
US20040126415A1 (en) * | 2002-11-21 | 2004-07-01 | Lu Guang Wei | Dermal delivery of a water-soluble selective cyclooxygenase-2 inhibitor |
US20040127531A1 (en) * | 2002-11-21 | 2004-07-01 | Lu Guang Wei | Adhesive coated sheet for dermal delivery of a selective cyclooxygenase-2 inhibitor |
US20050020658A1 (en) * | 2002-11-21 | 2005-01-27 | Katsuyuki Inoo | Selective cyclooxygenase-2 inhibitor patch |
PL377657A1 (pl) | 2002-12-13 | 2006-02-06 | Warner-Lambert Company Llc | Ligand Ó-2-Ű do leczenia dolegliwości dolnych dróg moczowych |
US20040204411A1 (en) * | 2002-12-17 | 2004-10-14 | Pharmacia Corporation | Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of reboxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof |
US20040235925A1 (en) * | 2002-12-17 | 2004-11-25 | Pharmacia Corporation | Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of duloxetine, venlafaxine or atomoxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof |
US20080153894A1 (en) * | 2002-12-19 | 2008-06-26 | Pharmacia Corporation | Cyclooxygenase-2 inhibitor and antibacterial agent combination for intramammary treatment of mastitis |
JP2006512367A (ja) * | 2002-12-19 | 2006-04-13 | ファルマシア・コーポレーション | シクロオキシゲナーゼ−2選択阻害剤又はシクロオキシゲナーゼ−2阻害剤を抗ウイルス剤と組み合わせて使用する、ヘルペス・ウイルス感染症の治療の方法及び組成物 |
US20040171664A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-09-02 | Pharmacia Corporation | Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and selective serotonin reuptake inhibitors for the treatment or prevention of a vaso-occlusive event |
ES2215474B1 (es) | 2002-12-24 | 2005-12-16 | J. URIACH & CIA S.A. | Nuevos derivados de fosforamida. |
JP4616009B2 (ja) | 2002-12-26 | 2011-01-19 | ポーゼン インコーポレイテッド | NSAIDsおよびトリプタンを含有する多層剤型 |
US8183290B2 (en) | 2002-12-30 | 2012-05-22 | Mcneil-Ppc, Inc. | Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen |
WO2004060367A1 (en) * | 2002-12-30 | 2004-07-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazole and triazole derivatives useful as selective cox-1 inhibitors |
US20050026902A1 (en) * | 2003-01-31 | 2005-02-03 | Timothy Maziasz | Methods and compositions for the treatment or prevention of human immunodeficiency virus and related conditions using cyclooxygenase-2 selective inhibitors and antiviral agents |
US20040176378A1 (en) * | 2003-02-12 | 2004-09-09 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an amphetamine for the treatment of reduced blood flow to the central nervous system |
WO2004078143A2 (en) * | 2003-03-05 | 2004-09-16 | The Brigham And Women's Hospital Inc. | Methods for identification and uses of anti-inflammatory receptors for eicosapentaenoic acid analogs |
US20040214753A1 (en) * | 2003-03-20 | 2004-10-28 | Britten Nancy Jean | Dispersible pharmaceutical composition for treatment of mastitis and otic disorders |
US20050009931A1 (en) * | 2003-03-20 | 2005-01-13 | Britten Nancy Jean | Dispersible pharmaceutical composition for treatment of mastitis and otic disorders |
US20050004098A1 (en) * | 2003-03-20 | 2005-01-06 | Britten Nancy Jean | Dispersible formulation of an anti-inflammatory agent |
KR100717433B1 (ko) * | 2003-03-20 | 2007-05-14 | 파마시아 코포레이션 | 소염제의 분산성 배합물 |
US20040214861A1 (en) * | 2003-03-28 | 2004-10-28 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitors and 5-HT1B1D antagonists for the treatment and prevention of migraine |
US20040220155A1 (en) * | 2003-03-28 | 2004-11-04 | Pharmacia Corporation | Method of providing a steroid-sparing benefit with a cyclooxygenase-2 inhibitor and compositions therewith |
US20050143431A1 (en) * | 2003-04-04 | 2005-06-30 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of parecoxib sodium |
MXPA05010937A (es) * | 2003-04-14 | 2005-11-25 | Inst For Pharm Discovery Inc | Derivados de fenilalanina n-(1,3-tiazol-2-il)amino)carbonil)fenil)sulfonil) y compuestos relacionados para el tratamiento de diabetes. |
WO2004093816A2 (en) * | 2003-04-22 | 2004-11-04 | Pharmacia Corporation | Compositions comprising a selective cox-2 inhibitor and a calcium modulating agent |
WO2004093811A2 (en) * | 2003-04-22 | 2004-11-04 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a sodium ion channel blocker for the treatment of central nervous system damage |
WO2004093896A1 (en) * | 2003-04-22 | 2004-11-04 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a potassium ion channel modulator for the treatment of central nervous system damage |
WO2004093813A2 (en) * | 2003-04-22 | 2004-11-04 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a calcium modulating agent for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders |
US20040229803A1 (en) * | 2003-04-22 | 2004-11-18 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a potassium ion channel modulator for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders |
US20040220187A1 (en) * | 2003-04-22 | 2004-11-04 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a sodium ion channel blocker for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders |
JP2006525329A (ja) | 2003-04-30 | 2006-11-09 | ジ インスチチュート フォー ファーマシューティカル ディスカバリー、エルエルシー | 置換カルボン酸類 |
US20040220167A1 (en) * | 2003-05-02 | 2004-11-04 | Nasrollah Samiy | Methods of treating neuralgic pain |
CA2519189C (en) | 2003-05-07 | 2012-07-17 | Osteologix A/S | Water-soluble strontium salts for use in treatment of cartilage and/or bone conditions |
US20050107387A1 (en) * | 2003-05-13 | 2005-05-19 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a peroxisome proliferator activated receptor agonist for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders |
US20050159419A1 (en) * | 2003-05-14 | 2005-07-21 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a central nervous system stimulant for the treatment of central nervous system damage |
JP2006528245A (ja) * | 2003-05-14 | 2006-12-14 | ファルマシア コーポレイション | 中枢神経系への減少した血流又は外傷の治療のためのフェニル酢酸シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤及びコリン作動性剤の組成物 |
BRPI0410305A (pt) * | 2003-05-14 | 2006-05-23 | Pharmacia Corp | composições de um inibidor seletivo de ciclooxigenase-2 á base de benzenossulfonamida ou metilsulfonilbenzeno e um agente colinérgico para o tratamento de redução de fluxo sangüìneo ou traumatismo do sistema nervoso central |
US20050026919A1 (en) * | 2003-05-14 | 2005-02-03 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a cholinergic agent for the treatment of reduced blood flow or trauma to the central nervous system |
WO2004110456A1 (en) * | 2003-05-27 | 2004-12-23 | Pharmacia Corporation | Fcompositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor, a xanthine compound and an alcohol for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury |
WO2004105699A2 (en) * | 2003-05-28 | 2004-12-09 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a cannabinoid agent for the treatment of central nervous system damage |
MXPA05012900A (es) | 2003-05-30 | 2006-02-22 | Ranbaxy Lab Ltd | Derivados de pirrol sustituidos. |
WO2005016243A2 (en) * | 2003-06-09 | 2005-02-24 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an antioxidant agent for the treatment of central nervous system disorders |
US20050065154A1 (en) * | 2003-06-24 | 2005-03-24 | Pharmacia Corporation | Treatment of migraine accompanied by nausea with a combination of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and anti-nausea agents |
WO2005007106A2 (en) * | 2003-07-10 | 2005-01-27 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a non-nmda glutamate modulator for the treatment of central nervous system damage |
WO2005007156A1 (en) * | 2003-07-10 | 2005-01-27 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an angiotensin ii receptor antagonist for the treatment of central nervous system damage |
WO2005016249A2 (en) * | 2003-07-11 | 2005-02-24 | Pharmacia Corporation | Compositions of a chromene or phenyl acetic acid cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an ace inhibitor for the treatment of central nervous system damage |
US20050080084A1 (en) * | 2003-07-11 | 2005-04-14 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a serotonin-modulating agent for the treatment of central nervous system damage |
WO2005009342A2 (en) * | 2003-07-16 | 2005-02-03 | Pharmacia Corporation | Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith |
WO2005009354A2 (en) * | 2003-07-17 | 2005-02-03 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an ikk inhibitor for the treatment of ischemic-mediated central nervous system disorders or injury |
WO2005012268A1 (ja) * | 2003-07-30 | 2005-02-10 | Shionogi & Co., Ltd. | イソオキサゾール環を有するスルホンアミド誘導体 |
WO2005018561A2 (en) * | 2003-08-20 | 2005-03-03 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated cardiovascular compounds, compositions and methods of use |
US20050119262A1 (en) * | 2003-08-21 | 2005-06-02 | Pharmacia Corporation | Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent |
US20050107350A1 (en) * | 2003-08-22 | 2005-05-19 | Pharmacia Corporation | Method for the treatment or prevention of bone disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a bone disorder treatment agent and compositions therewith |
BRPI0413679A (pt) * | 2003-08-22 | 2006-10-24 | Pharmacia Corp | formulações de um inibidor seletivo da ciclooxigenase-2 e de um agente de modulação da serotonina para o tratamento da neoplasia |
WO2005018563A2 (en) * | 2003-08-22 | 2005-03-03 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a phosphodiesterase inhibitor for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury |
US20050085478A1 (en) * | 2003-08-22 | 2005-04-21 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a low-molecular-weight heparin for the treatment of central nervous system damage |
US20050085479A1 (en) * | 2003-08-27 | 2005-04-21 | Pharmacia Corporation | Mediated central nervous system compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a corticotropin releasing factor antagonist for the treatment of ischemic disorders or injury |
EP1667643A4 (en) * | 2003-08-28 | 2008-03-05 | Nitromed Inc | NITROSIS AND NITROSYL CARDIOVASCULAR COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF |
US20050187278A1 (en) * | 2003-08-28 | 2005-08-25 | Pharmacia Corporation | Treatment or prevention of vascular disorders with Cox-2 inhibitors in combination with cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors |
WO2005023189A2 (en) * | 2003-09-03 | 2005-03-17 | Pharmacia Corporation | Method of cox-2 selective inhibitor and nitric oxide-donating agent |
EP1670417A2 (en) * | 2003-10-03 | 2006-06-21 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor administered under hypothermic conditions for the treatment of ischenic mediated central nervous system disorders or injury |
JP2007510756A (ja) * | 2003-11-12 | 2007-04-26 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー | 中枢神経系介在障害を治療するためのシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤及び神経栄養因子調節剤の組成物 |
BRPI0417197A (pt) * | 2003-12-24 | 2007-03-06 | Pharmacia Corp | sais de metais de parecoxib como pró-drogas do inibidor de cox-2 valdecoxib para tratamento de inflamação, dor e/ou febre |
WO2005079808A1 (en) | 2004-01-22 | 2005-09-01 | Pfizer Limited | Triazole derivatives which inhibit vasopressin antagonistic activity |
US20050238589A1 (en) * | 2004-04-14 | 2005-10-27 | Van Dyke Thomas E | Methods and compositions for preventing or treating periodontal diseases |
JP2007534740A (ja) * | 2004-04-28 | 2007-11-29 | ファイザー・インク | バソプレッシンV1a受容体の阻害剤としての3−ヘテロシクリル−4−フェニル−トリアゾール誘導体 |
BRPI0512832A (pt) | 2004-07-01 | 2008-04-08 | Merck & Co Inc | composto ou um sal ou estereoisÈmero farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e, método para usar um composto |
ES2257929B1 (es) * | 2004-07-16 | 2007-05-01 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Derivados de pirazolina, procedimiento para su obtencion y utilizacion de los mismos como agentes terapeuticos. |
BRPI0513695A (pt) * | 2004-07-22 | 2008-05-13 | Pharmacia Corp | composições para o tratamento de inflamação e dor que empregam uma combinação de um inibidor seletivo de cox-2 e um antagonista de receptor ltb4 |
US8067464B2 (en) | 2004-10-04 | 2011-11-29 | Nitromed, Inc. | Compositions and methods using apocynin compounds and nitric oxide donors |
AU2005304770A1 (en) * | 2004-11-08 | 2006-05-18 | Nicox S.A. | Nitrosated and nitrosylated compounds, compositions and methods for the treatment of ophthalmic disorders |
AU2005318372A1 (en) | 2004-12-23 | 2006-06-29 | Glaxo Group Limited | Pyridine compounds for the treatment of prostaglandin mediated diseases |
JP2008528507A (ja) * | 2005-01-21 | 2008-07-31 | ニトロメッド インコーポレーティッド | 複素環式の酸化窒素供与体基を含む心血管化合物、組成物および使用方法 |
US20090042819A1 (en) * | 2005-02-16 | 2009-02-12 | Nitromed, Inc. | Organic nitric oxide donor salts of antimicrobial compounds, compositions and methods of use |
US7521435B2 (en) | 2005-02-18 | 2009-04-21 | Pharma Diagnostics, N.V. | Silicon containing compounds having selective COX-2 inhibitory activity and methods of making and using the same |
US20090012057A1 (en) * | 2005-02-28 | 2009-01-08 | Nitromed, Inc. | Cardiovascular Compounds Comprising Nitric Oxide Enhancing Groups, Compositions and Methods of Use |
KR100990027B1 (ko) | 2005-04-26 | 2010-10-26 | 화이자 인코포레이티드 | P-카드헤린 항체 |
AU2006244393B2 (en) * | 2005-05-05 | 2012-06-21 | Cook Biotech Incorporated | Implantable materials and methods for inhibiting tissue adhesion formation |
EP1888050B1 (en) | 2005-05-17 | 2012-03-21 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | cis-4-[(4-chlorophenyl)sulfonyl]-4-(2,5-difluorophenyl)cyclohexanepropanoic acid for the treatment of cancer |
WO2006123242A1 (en) * | 2005-05-18 | 2006-11-23 | Pfizer Limited | 1, 2, 4 -triazole derivatives as vasopressin antagonists |
WO2006127591A2 (en) * | 2005-05-23 | 2006-11-30 | Nitromed, Inc. | Organic nitric oxide enhancing salts of nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use |
HUP0500730A2 (en) * | 2005-07-29 | 2007-02-28 | Richter Gedeon Vegyuszeti Gyar | 1,2-diaryl-heterocyclic compounds, their preparation, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use |
US20090018091A1 (en) * | 2005-08-02 | 2009-01-15 | Nitromed, Inc. | Nitric Oxide Enhancing Antimicrobial Compounds, Compositions and Methods of Use |
PE20070427A1 (es) * | 2005-08-30 | 2007-04-21 | Novartis Ag | Compuestos derivados de benzimidazoles sustituidos como inhibidores de tirosina quinasas |
PE20080035A1 (es) | 2005-09-07 | 2008-01-30 | Amgen Fremont Inc | Anticuerpos monoclonales humanos para la quinasa-1 tipo receptor de activina |
WO2007041440A2 (en) | 2005-10-03 | 2007-04-12 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Anti-inflammatory actions of neuroprotectin d1/protectin d1 and its natural stereoisomers |
WO2007041681A2 (en) * | 2005-10-04 | 2007-04-12 | Nitromed, Inc. | Methods for treating respiratory disorders |
CA2627599A1 (en) | 2005-11-08 | 2007-05-18 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydroxy methyl phenyl amino)carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt |
US7838023B2 (en) * | 2005-11-16 | 2010-11-23 | Nitromed, Inc. | Furoxan compounds, compositions and methods of use |
WO2007061783A1 (en) * | 2005-11-18 | 2007-05-31 | Trustees Of Boston University | Treatment and prevention of bone loss using resolvins |
EP1968584A2 (en) * | 2005-12-20 | 2008-09-17 | Nitromed, Inc. | Nitric oxide enhancing glutamic acid compounds, compositions and methods of use |
EP1971340A2 (en) * | 2005-12-22 | 2008-09-24 | Nitromed, Inc. | Nitric oxide enhancing pyruvate compounds, compositions and methods of use |
NL2000351C2 (nl) | 2005-12-22 | 2007-09-11 | Pfizer Prod Inc | Estrogeen-modulatoren. |
WO2007087246A2 (en) | 2006-01-24 | 2007-08-02 | Merck & Co., Inc. | Jak2 tyrosine kinase inhibition |
GB0603041D0 (en) | 2006-02-15 | 2006-03-29 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
EP2007705A4 (en) | 2006-03-29 | 2011-09-07 | Nicox Sa | NITROGEN MONOXIDE REINFORCING PROSTAGLANDIN COMPOUNDS, COMPOSITION AND APPLICATION PROCESS |
RS56600B1 (sr) | 2006-04-19 | 2018-02-28 | Novartis Ag | 6-o-supstituisana jedinjenja benzoksazola i benzotiazola i postupci inhibicije csf-1r signalinga |
CA2651732C (en) | 2006-05-18 | 2014-10-14 | Mannkind Corporation | Intracellular kinase inhibitors |
WO2008033931A1 (en) * | 2006-09-13 | 2008-03-20 | The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc | Para-xylylene carboxylic acids and isothiazolones useful as protein tyrosine phosphatases (ptps) in particular ptp-ib |
EP2083831B1 (en) | 2006-09-22 | 2013-12-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors |
US20110218176A1 (en) | 2006-11-01 | 2011-09-08 | Barbara Brooke Jennings-Spring | Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development |
WO2008077599A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Recordati Ireland Limited | COMBINATION THERAPY OF LOWER URINARY TRACT DISORDERS WITH α2δ LIGANDS AND NSAIDS |
AU2008204380B2 (en) | 2007-01-10 | 2013-08-15 | Msd Italia S.R.L. | Amide substituted indazoles as poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) inhibitors |
KR100843351B1 (ko) * | 2007-01-30 | 2008-07-03 | 한국과학기술연구원 | 중추신경계 질환 치료제로 유효한n-벤질-n-(2-디메틸아미노-에틸)-벤젠술폰아미드 화합물 |
US8822497B2 (en) | 2007-03-01 | 2014-09-02 | Novartis Ag | PIM kinase inhibitors and methods of their use |
GB0704407D0 (en) | 2007-03-07 | 2007-04-18 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
KR20100017866A (ko) | 2007-05-21 | 2010-02-16 | 노파르티스 아게 | Csf-1r 억제제, 조성물 및 사용 방법 |
EP3103791B1 (en) | 2007-06-27 | 2018-01-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors |
BRPI0814542A2 (pt) | 2007-07-12 | 2014-09-30 | Tragara Pharmaceuticals Inc | Métodos e composições para o tratamento de câncer, tumores e desordens relacionadas a tumores |
US7943658B2 (en) | 2007-07-23 | 2011-05-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Indole indane amide compounds useful as CB2 agonists and method |
EP2200607A4 (en) | 2007-09-10 | 2012-02-22 | Calcimedica Inc | COMPOUNDS MODULATING INTRACELLULAR CALCIUM |
AU2009222122A1 (en) | 2008-03-03 | 2009-09-11 | Tiger Pharmatech | Tyrosine kinase inhibitors |
GB0813144D0 (en) | 2008-07-17 | 2008-08-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
GB0813142D0 (en) | 2008-07-17 | 2008-08-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
BRPI0917719A2 (pt) | 2008-08-27 | 2019-11-19 | Calcimedica Inc | compostos que modulam cálcio intracelular |
EP2177215A1 (en) | 2008-10-17 | 2010-04-21 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Co-crystals of tramadol and NSAIDs |
GB0903493D0 (en) | 2009-02-27 | 2009-04-08 | Vantia Ltd | New compounds |
JP5212177B2 (ja) * | 2009-02-27 | 2013-06-19 | 東レ株式会社 | γ−ケトアセタール化合物及びピロール誘導体の製造方法 |
KR101069175B1 (ko) | 2009-04-19 | 2011-09-30 | 중앙대학교 산학협력단 | 신규 아미노설포닐아릴이소옥사졸계 화합물 및 이를 포함하는 다약제내성 억제용 약제학적 조성물 |
WO2011012622A1 (en) | 2009-07-30 | 2011-02-03 | Glaxo Group Limited | Benzoxazinone derivatives for the treatment of glytl mediated disorders |
WO2011023753A1 (en) | 2009-08-27 | 2011-03-03 | Glaxo Group Limited | Benzoxazine derivatives as glycine transport inhibitors |
CN104945382B (zh) | 2009-10-14 | 2020-02-07 | 默沙东公司 | 提高p53活性的取代的哌啶和其用途 |
GB201000685D0 (en) | 2010-01-15 | 2010-03-03 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
CN101805290A (zh) * | 2010-04-01 | 2010-08-18 | 中国人民解放军第四军医大学 | 氨基磺酰吡唑类化合物及其用途 |
CA2797663C (en) | 2010-04-27 | 2018-10-09 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
EP2563759B1 (en) | 2010-04-27 | 2022-04-06 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
GB201007789D0 (en) | 2010-05-10 | 2010-06-23 | Glaxo Group Ltd | Novel Compound |
GB201007791D0 (en) | 2010-05-10 | 2010-06-23 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
US20130072519A1 (en) | 2010-05-21 | 2013-03-21 | Edward Lee Conn | 2-phenyl benzoylamides |
EP2584903B1 (en) | 2010-06-24 | 2018-10-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors |
US9115132B2 (en) | 2010-07-09 | 2015-08-25 | Convergence Pharmaceuticals Limited | Tetrazole compounds as calcium channel blockers |
JP6043285B2 (ja) | 2010-08-02 | 2016-12-14 | サーナ・セラピューティクス・インコーポレイテッドSirna Therapeutics,Inc. | 低分子干渉核酸(siNA)を用いたカテニン(カドヘリン結合型タンパク質)β1(CTNNB1)遺伝子発現のRNA干渉媒介性阻害 |
LT2606134T (lt) | 2010-08-17 | 2019-07-25 | Sirna Therapeutics, Inc. | Hepatito b viruso (hbv) geno raiškos slopinimas, tarpininkaujant rnr interferencijai naudojant mažą interferuojančią nukleorūgštį (sina) |
JP5934212B2 (ja) * | 2010-08-20 | 2016-06-15 | アラーガン、インコーポレイテッドAllergan,Incorporated | 複数のプロスタグランジン受容体に作用し、一般的な抗炎症反応を生じる化合物 |
US8883801B2 (en) | 2010-08-23 | 2014-11-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors |
CN106905311A (zh) | 2010-08-27 | 2017-06-30 | 钙医学公司 | 调节细胞内钙的化合物 |
EP2613782B1 (en) | 2010-09-01 | 2016-11-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
US9242981B2 (en) | 2010-09-16 | 2016-01-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors |
DK2632472T3 (en) | 2010-10-29 | 2018-03-19 | Sirna Therapeutics Inc | RNA INTERFERENCE-MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERRING NUCLEIC ACIDS (SINA) |
US9351965B2 (en) | 2010-12-21 | 2016-05-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazole derivatives useful as ERK inhibitors |
JP6058556B2 (ja) | 2011-01-19 | 2017-01-11 | クオンベルゲンセ プハルマセウトイカルス リミテッド | CaV2.2カルシウムチャンネルブロッカーとしてのピペラジン誘導体 |
US20130345392A1 (en) | 2011-03-04 | 2013-12-26 | Pfizer Inc | Edn3-like peptides and uses thereof |
CN103732592A (zh) | 2011-04-21 | 2014-04-16 | 默沙东公司 | 胰岛素样生长因子-1受体抑制剂 |
US9023865B2 (en) | 2011-10-27 | 2015-05-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compounds that are ERK inhibitors |
EP2773207B1 (en) | 2011-10-31 | 2018-03-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aminopyrimidinones as interleukin receptor-associated kinase inhibitors |
WO2013074988A1 (en) | 2011-11-17 | 2013-05-23 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Methods and compositions for enhanced drug delivery to the eye and extended delivery formulations |
GB201122113D0 (en) | 2011-12-22 | 2012-02-01 | Convergence Pharmaceuticals | Novel compounds |
EP3919620A1 (en) | 2012-05-02 | 2021-12-08 | Sirna Therapeutics, Inc. | Short interfering nucleic acid (sina) compositions |
EP2900241B1 (en) | 2012-09-28 | 2018-08-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel compounds that are erk inhibitors |
US9512116B2 (en) | 2012-10-12 | 2016-12-06 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
PT2925888T (pt) | 2012-11-28 | 2017-12-13 | Merck Sharp & Dohme | Composições e métodos para tratamento do cancro |
AU2013361694B2 (en) | 2012-12-20 | 2017-10-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted imidazopyridines as HDM2 inhibitors |
WO2014120748A1 (en) | 2013-01-30 | 2014-08-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors |
AU2014233185B2 (en) * | 2013-03-15 | 2018-03-15 | University Of Southern California | Methods, compounds, and compositions for the treatment of angiotensin-related diseases |
US20160166576A1 (en) | 2013-07-11 | 2016-06-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted amidopyrazole inhibitors of interleukin receptor-associated kinases (irak-4) |
EP3041938A1 (en) | 2013-09-03 | 2016-07-13 | Moderna Therapeutics, Inc. | Circular polynucleotides |
CN104418818B (zh) * | 2013-09-04 | 2017-01-11 | 天津汉瑞药业有限公司 | 帕瑞昔布钠无水化合物 |
WO2015054283A1 (en) | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
CN105085425B (zh) * | 2014-05-23 | 2018-01-30 | 昆药集团股份有限公司 | 一种制备帕瑞昔布的方法 |
JO3589B1 (ar) | 2014-08-06 | 2020-07-05 | Novartis Ag | مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها |
GB201417499D0 (en) | 2014-10-03 | 2014-11-19 | Convergence Pharmaceuticals | Novel use |
GB201417497D0 (en) | 2014-10-03 | 2014-11-19 | Convergence Pharmaceuticals | Novel use |
GB201417500D0 (en) | 2014-10-03 | 2014-11-19 | Convergence Pharmaceuticals | Novel use |
CN104557754A (zh) * | 2015-01-04 | 2015-04-29 | 成都克莱蒙医药科技有限公司 | 一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法 |
EP3267996B1 (en) | 2015-03-12 | 2020-11-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyrazolopyrimidine inhibitors of irak4 activity |
EP3268367B8 (en) | 2015-03-12 | 2022-11-16 | Merck Sharp & Dohme LLC | Carboxamide inhibitors of irak4 activity |
US10040802B2 (en) | 2015-03-12 | 2018-08-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Thienopyrazine inhibitors of IRAK4 activity |
CN108290827B (zh) * | 2015-07-31 | 2021-01-01 | 约翰霍普金斯大学 | 谷氨酰胺类似物的前药 |
US9598361B1 (en) * | 2016-04-12 | 2017-03-21 | King Saud University | Amino substituted acetamide derivative |
WO2018071283A1 (en) | 2016-10-12 | 2018-04-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Kdm5 inhibitors |
US10947234B2 (en) | 2017-11-08 | 2021-03-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | PRMT5 inhibitors |
CN108164521B (zh) * | 2018-03-02 | 2020-11-13 | 成都新恒创药业有限公司 | 一种帕瑞昔布钠降解杂质及其制备、检测方法和应用 |
CN108299331A (zh) * | 2018-03-02 | 2018-07-20 | 成都新恒创药业有限公司 | 一种帕瑞昔布钠光降解杂质及其制备、检测方法和应用 |
EP3833668A4 (en) | 2018-08-07 | 2022-05-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | PRMT5 INHIBITORS |
EP3833667B1 (en) | 2018-08-07 | 2024-03-13 | Merck Sharp & Dohme LLC | Prmt5 inhibitors |
CN110305071A (zh) * | 2019-07-23 | 2019-10-08 | 成都通德药业有限公司 | 一种帕瑞昔布钠中间体帕瑞昔布的合成方法 |
CA3160153A1 (en) | 2019-12-17 | 2021-06-24 | Michelle Machacek | Prmt5 inhibitors |
CA3209491A1 (en) | 2021-03-15 | 2022-09-22 | Saul Yedgar | Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory disease |
CN115784991A (zh) * | 2022-11-22 | 2023-03-14 | 合肥医工医药股份有限公司 | N-(苯磺酰基)酰胺衍生物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US538738A (en) | 1895-05-07 | Measuring-faucet | ||
GB911204A (en) | 1960-07-28 | 1962-11-21 | Unilever Ltd | Bleaching compositions |
US4146721A (en) | 1969-09-12 | 1979-03-27 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Pyrazol-4-acetic acid compounds |
US3984431A (en) | 1972-03-15 | 1976-10-05 | Claude Gueremy | Derivatives of pyrazole-5-acetic acid |
DE3321082C2 (de) | 1982-06-10 | 1996-08-22 | Kao Corp | Bleich-Reinigungsmittel |
JPS59145300A (ja) | 1983-02-07 | 1984-08-20 | 日本パ−オキサイド株式会社 | 漂白洗剤 |
JPS6015500A (ja) | 1983-07-08 | 1985-01-26 | ライオン株式会社 | 高嵩密度洗剤組成物 |
JPS60118606A (ja) | 1983-11-28 | 1985-06-26 | Mitsubishi Gas Chem Co Inc | 安定化された過炭酸ナトリウム粒状物 |
US5051518A (en) | 1987-05-29 | 1991-09-24 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Pharmacologically active 2- and 3-substituted (1',5'-diaryl-3-pyrazolyl)-N-hydroxypropanamides |
JP2590124B2 (ja) * | 1987-08-12 | 1997-03-12 | 国際試薬株式会社 | 水溶性テトラゾリウム化合物およびその化合物を用いる還元性物質の測定方法 |
JPS6445374U (pl) | 1987-09-10 | 1989-03-20 | ||
DE3903993A1 (de) * | 1989-02-10 | 1990-08-16 | Basf Ag | Diarylsubstituierte heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und arzneimittel daraus |
JPH04277724A (ja) * | 1991-03-06 | 1992-10-02 | Sumitomo Electric Ind Ltd | 有機非線形光学材料 |
GB9113628D0 (en) * | 1991-06-25 | 1991-08-14 | Ici Plc | Heterocyclic derivatives |
US5219856A (en) * | 1992-04-06 | 1993-06-15 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin-II receptor blocking, heterocycle substituted imidazoles |
US5334991A (en) | 1992-05-15 | 1994-08-02 | Reflection Technology | Dual image head-mounted display |
JPH05323522A (ja) * | 1992-05-20 | 1993-12-07 | Fuji Photo Film Co Ltd | 黒白ハロゲン化銀写真感光材料の処理方法 |
US5604260A (en) * | 1992-12-11 | 1997-02-18 | Merck Frosst Canada Inc. | 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2 |
ATE160345T1 (de) * | 1993-01-15 | 1997-12-15 | Searle & Co | 3,4-diarylthiophene und analoga davon, sowie deren verwendung als entzündungshemmende mittel |
US5409944A (en) * | 1993-03-12 | 1995-04-25 | Merck Frosst Canada, Inc. | Alkanesulfonamido-1-indanone derivatives as inhibitors of cyclooxygenase |
WO1994026731A1 (en) * | 1993-05-13 | 1994-11-24 | Merck Frosst Canada Inc. | 2-substituted-3,4-diarylthiophene derivatives as inhibitors of cyclooxygenase |
US5380738A (en) * | 1993-05-21 | 1995-01-10 | Monsanto Company | 2-substituted oxazoles further substituted by 4-fluorophenyl and 4-methylsulfonylphenyl as antiinflammatory agents |
US5474995A (en) * | 1993-06-24 | 1995-12-12 | Merck Frosst Canada, Inc. | Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors |
US5344991A (en) * | 1993-10-29 | 1994-09-06 | G.D. Searle & Co. | 1,2 diarylcyclopentenyl compounds for the treatment of inflammation |
PL180717B1 (pl) * | 1993-11-30 | 2001-03-30 | Searle & Co | N o w e 1 -[4-(aminosulfonylo)fenylo]pirazolilobenzenosulfonamidy do leczenia stanów zapalnych PL PL PL PL PL PL PL |
US5401765A (en) | 1993-11-30 | 1995-03-28 | G. D. Searle | 1,4,5-triphenyl pyrazolyl compounds for the treatment of inflammation and inflammation-related disorders |
US5434178A (en) | 1993-11-30 | 1995-07-18 | G.D. Searle & Co. | 1,3,5 trisubstituted pyrazole compounds for treatment of inflammation |
US5393790A (en) * | 1994-02-10 | 1995-02-28 | G.D. Searle & Co. | Substituted spiro compounds for the treatment of inflammation |
DK0743938T3 (da) * | 1994-02-10 | 1999-10-25 | Searle & Co | Substituerede spiroforbindelser til behandling af inflammation |
US5486534A (en) | 1994-07-21 | 1996-01-23 | G. D. Searle & Co. | 3,4-substituted pyrazoles for the treatment of inflammation |
US5556019A (en) * | 1994-07-25 | 1996-09-17 | Sealed Air Corporation | Bag separator and dispenser |
US5616601A (en) * | 1994-07-28 | 1997-04-01 | Gd Searle & Co | 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation |
JP3181190B2 (ja) * | 1994-12-20 | 2001-07-03 | 日本たばこ産業株式会社 | オキサゾール誘導体 |
JP2636819B2 (ja) * | 1994-12-20 | 1997-07-30 | 日本たばこ産業株式会社 | オキサゾール系複素環式芳香族化合物 |
US5633272A (en) * | 1995-02-13 | 1997-05-27 | Talley; John J. | Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation |
US5908858A (en) * | 1996-04-05 | 1999-06-01 | Sankyo Company, Limited | 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses |
GEP20032998B (en) * | 1996-04-12 | 2003-06-25 | Searle & Co | Substituted Benzenesulfonamide Derivatives as Prodrugs of Cox-2 Inhibitors |
JPH1045374A (ja) | 1996-08-01 | 1998-02-17 | Nittetsu Mining Co Ltd | ドラム缶吊り上げ装置 |
US20030105144A1 (en) * | 2001-04-17 | 2003-06-05 | Ping Gao | Stabilized oral pharmaceutical composition |
-
1997
- 1997-04-11 GE GEAP19974523A patent/GEP20032998B/en unknown
- 1997-04-11 PL PL97329276A patent/PL195955B1/pl unknown
- 1997-04-11 EA EA199800919A patent/EA003319B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-04-11 CA CA002249009A patent/CA2249009C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-11 IL IL153738A patent/IL153738A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-04-11 PT PT02025005T patent/PT1288206E/pt unknown
- 1997-04-11 BR BR9708574A patent/BR9708574A/pt active Search and Examination
- 1997-04-11 SK SK1242-98A patent/SK285353B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-04-11 WO PCT/US1997/005497 patent/WO1997038986A1/en active IP Right Grant
- 1997-04-11 RO RO98-01469A patent/RO121338B1/ro unknown
- 1997-04-11 KR KR10-1998-0708126A patent/KR100387658B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-04-11 CN CN97193747A patent/CN1098256C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-11 HU HU9901807A patent/HU225473B1/hu unknown
- 1997-04-11 SI SI9720101A patent/SI22713B/sl active Search and Examination
- 1997-04-11 EE EE9800351A patent/EE03685B1/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1997-04-11 EP EP97921092A patent/EP0892791B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-11 AT AT02025005T patent/ATE408607T1/de active
- 1997-04-11 DE DE69739003T patent/DE69739003D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-11 DK DK02025005T patent/DK1288206T3/da active
- 1997-04-11 DE DE69719496T patent/DE69719496T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-11 AP APAP/P/1998/001355A patent/AP1009A/en active
- 1997-04-11 CZ CZ0271098A patent/CZ297430B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-04-11 ES ES97921092T patent/ES2194195T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-11 ES ES02025005T patent/ES2311571T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-11 TR TR1998/02049T patent/TR199802049T2/xx unknown
- 1997-04-11 SI SI9720035A patent/SI9720035B/sl active Search and Examination
- 1997-04-11 EP EP02025005A patent/EP1288206B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-11 PT PT97921092T patent/PT892791E/pt unknown
- 1997-04-11 DK DK97921092T patent/DK0892791T3/da active
- 1997-04-11 IL IL12584997A patent/IL125849A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-04-11 JP JP53713997A patent/JP3382624B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-11 AT AT97921092T patent/ATE233743T1/de active
- 1997-04-11 AU AU27227/97A patent/AU734275C/en not_active Ceased
- 1997-04-11 ME MEP-1998-443A patent/ME00768B/me unknown
- 1997-04-11 NZ NZ331542A patent/NZ331542A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-04-14 ZA ZA9703146A patent/ZA973146B/xx unknown
- 1997-05-02 BR BR1100403-7A patent/BR1100403A/pt active IP Right Grant
- 1997-05-26 TW TW086107093A patent/TW585857B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-10-09 RS YUP-443/98A patent/RS50019B/sr unknown
- 1997-11-04 UA UA98115994A patent/UA47475C2/uk unknown
-
1998
- 1998-01-12 US US09/005,610 patent/US5932598A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-09 LT LT98-142A patent/LT4586B/lt not_active IP Right Cessation
- 1998-10-09 IS IS4863A patent/IS2156B/is unknown
- 1998-10-09 NO NO19984727A patent/NO314184B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-10-12 CU CU147A patent/CU23116A3/es unknown
- 1998-10-12 LV LVP-98-215A patent/LV12239B/en unknown
- 1998-10-12 OA OA9800193A patent/OA11015A/en unknown
- 1998-11-12 BG BG102916A patent/BG64531B1/bg unknown
- 1998-11-12 BG BG109057A patent/BG109057A/bg unknown
-
1999
- 1999-11-01 HK HK99104900A patent/HK1019741A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-09-14 US US09/661,859 patent/US6436967B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-06-24 US US10/178,697 patent/US6815460B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-04 JP JP2002258955A patent/JP4049307B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-30 IL IL15373802A patent/IL153738A0/xx active IP Right Grant
-
2004
- 2004-06-02 IS IS7292A patent/IS7292A/is unknown
- 2004-09-13 US US10/939,852 patent/US7420061B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL195955B1 (pl) | Związek, pochodna benzenosulfonamidu, sposób jegowytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca go oraz jego zastosowanie | |
EP1379513B1 (en) | Prodrugs of cox-2 inhibitors | |
AU2003252266B2 (en) | Substituted benzenesulfonamide derivatives as prodrugs of COX-2 inhibitors | |
AU762721B2 (en) | Substituted benzenesulfonamide derivatives as prodrugs of COX -2 inhibitors |