KR20100017866A - Ｃｓｆ－１ｒ 억제제, 조성물 및 사용 방법 - Google Patents

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알란 에스. 와그만
시몬 응
마틴 센드직
제임스 서튼
마리온 비즈만
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 벤즈옥사졸 및 벤조티아졸 화합물, 및 그의 옥시드, 에스테르, 전구약물, 용매화물 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 단독으로 또는 하나 이상의 추가 요법제와 조합하여 제약상 허용되는 담체와 함께 사용되는 상기 화합물의 조성물, 및 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 세포 증식의 억제, 종양의 성장 및/또는 전이의 억제, 암의 치료 또는 예방, 퇴행성 골 질환, 예컨대 류마티스성 관절염의 치료 또는 예방, 및/또는 CSF-1R과 같은 분자의 억제에 유용한 실시양태가 제공되었다.
CSF-1R 매개 장애, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸

Description

ＣＳＦ－１Ｒ 억제제, 조성물 및 사용 방법 {CSF-1R INHIBITORS, COMPOSITIONS, AND METHODS OF USE}
본 발명은 6-O-치환된 벤즈옥사졸 및 벤조티아졸 CSF-1R 억제 화합물, 그의 옥시드, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 조성물에 관한 것이다. 다른 측면에서, 본 발명은 암의 예방 또는 치료에 있어 상기 화합물 단독, 또는 하나 이상의 추가의 요법제와 조합된 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
CSF-1R은 M-CSF (대식세포 콜로니 자극 인자, CSF-1로도 지칭됨)에 대한 수용체로, 상기 사이토킨 (cytokine)의 생물학적 효과를 매개한다 (Sherr 1985). 콜로니 자극 인자-1 수용체 (c-fms로도 지칭됨)의 클로닝은 문헌 [Roussel et al., Nature 325:549-552 (1987)]에 처음으로 기재되었다. 이 문헌에서, CSF-1R이 Cbl에 결합하여 수용체 하향 조절을 조절하는 억제성 티로신 969 인산화의 손실을 비롯하여 단백질의 C-말단 꼬리의 변화에 의존하는 형질전환 가능성을 갖는다는 것이 밝혀졌다 (Lee 1999).
CSF-1R은 단일-쇄 막횡단 수용체 티로신 키나제 (RTK)로, 수용체의 세포외 영역 내의 반복된 이뮤노글로불린 (Ig) 도메인을 특징으로 하는 Ig 모티프 함유 RTK 부류의 구성원이다. 세포내 단백질 티로신 키나제 도메인에는 혈소판 유래의 성장 인자 수용체 (PDGFR), 줄기 세포 성장 인자 수용체 (c-Kit) 및 fms-유사 사이토킨 수용체 (FLT3)를 비롯한 기타 관련 RTK 클래스 III 부류의 구성원에도 존재하는 독특한 삽입 도메인이 개재되어 있다. 이러한 성장 인자 수용체 부류 사이의 구조적 상동성에도 불구하고, 이들은 별개의 조직-특이적 기능을 갖는다. CSF-1R은 주로 단핵 세포 계통의 세포 및 여성 생식관 및 태반에서 발현된다. 또한, CSF-1R의 발현은 피부의 랑게르한스 세포, 평활근 세포의 서브셋 (Inaba 1992), B 세포 (Baker 1993) 및 소신경교세포 (microglia) (Sawada 1990)에서 보고되었다.
CSF-1R 신호전달의 주요 생물학적 효과는 전구 대식세포 및 파골세포의 단핵세포 계통으로부터의 분화, 증식, 이동 및 생존이다. CSF-1R의 활성화는 그의 유일한 리간드인 M-CSF에 의해 매개된다. CSF-1R에 대한 M-CSF의 결합은 동종이량체의 형성 및 티로신 인산화에 의한 키나제의 활성화를 유도한다 (Stanley 1997). 또한, 신호전달은 각각 PI3K/AKT 및 Ras/MAPK 경로에 연결되는 PI3K 및 Grb2의 p85 서브유닛에 의해 매개된다. 이러한 두 중요한 신호전달 경로는 증식, 생존 및 세포자멸 (apoptosis)을 조절할 수 있다. CSF-1R의 인산화된 세포내 도메인에 결합하는 기타 신호전달 분자에는 STAT1, STAT3, PLCγ 및 Cbl이 포함된다 (Bourette 2000).
CSF-1R 신호전달은 면역 반응, 골 재건 및 생식계에서 소정의 생리학적 역할을 한다. M-CSF-1 (op/op 마우스; Pollard 1996) 또는 CSF-1R (Dai 2002)에 대한 넉아웃 (knockout) 동물은 각각의 세포 유형에서 CSF-1R에 대한 역할에 부합하는 골화성, 조혈성, 조직 대식세포 및 재생성 표현형을 갖는 것으로 밝혀졌다.
헤르셉틴® (Herceptin®) 및 아바스틴® (Avastin®)의 최근의 성공은 특정 생물학적 표적을 표적화하는 요법제 개발의 중요성을 강조하고 있다. 이들 약물은 부작용을 최소화할 수 있고, 보다 큰 예측가능성을 가질 수 있고, 이들의 처치에 있어 전문의에게 보다 큰 유연성을 부여할 수 있으며, 연구자에게 특정 표적에 대해 보다 양호한 이해를 제공할 수 있다. 또한, 표적화 요법은 동일한 신호전달 경로에 의해 영향을 받는 여러 징후를, 보다 낮은 독성 및 잠재적으로 보다 용이한 독성 관리를 수반하여 치료할 수 있게 해준다 (문헌 [Biocentury, V. 14(10) Feb, 2006]). 암 또는 기타 질환과 연관된 경로 내에 통합된 개별 키나제, 예컨대 CSF-1R의 억제는 하류 키나제 또한 효과적으로 조절할 수 있고, 이에 따라 전체 경로에 영향을 끼칠 수 있다. 그러나, 491 인간 단백질 키나제 도메인의 활성 부위가 고도로 보존되어 있어 선택적인 억제제의 설계가 어려운 문제가 된다 (Cohen 2005). 따라서, 선택적인 키나제 억제제, 예컨대 선택적인 CSF-1R 억제제에 대한 필요성이 존재한다.
발명의 요약
세포 증식을 억제하고/거나, 종양 성장을 억제하고/거나, 암을 치료하고/거나, 세포 주기 정지를 조절하고/거나, CSF-1R과 같은 분자를 특이적으로 억제하는 화합물, 및 이러한 화합물을 함유하는 제약 제제 및 의약이 계속 요망되고 있다. 또한, 선택적인 CSF-1R 억제 화합물이 요망되고 있다. 또한, 이러한 화합물, 제약 제제 및 의약을 이를 필요로 하는 환자 또는 대상체에게 투여하는 방법이 요망되고 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 옥시드, 에스테르, 전구약물, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 그의 관련 조성물 및 사용 방법에 관한 것이다.
Figure 112009078440387-PCT00001
상기 식 중,
X는 O, S 또는 S(O)이고;
A는 W가 C-R3 또는 N이고, 각각의 Q1, Q2, Q3 및 Q4가 독립적으로 C-R3 또는 N인 6원의 고리이되, 단, Q1, Q2, Q3 및 Q4 중 하나 이상은 N이고, Q1, Q2, Q3, Q4 및 W 중 최대 셋은 N이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴이거나, 또는 R1 및 R2는 함께 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택되는 기를 형성하되; 단, R1 및 R2가 둘 다 H는 아니고;
X가 O인 경우, R1 또는 R2 중 하나는 임의로 C(O)R1a (여기서, R1a는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 치환된 히드라지노, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 아미노, 치환된 아미노, 알콕시 및 치환된 알콕시로 구성되는 군으로부터 선택됨)이고;
R3은 각각 독립적으로 수소 또는 R3a (여기서, R3a 각각은 할로, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 카르보니트릴, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 아미노, 치환된 아미노, 아실, 아실아미노, 알콕시, 치환된 알콕시, 카르복실, 카르복실 에스테르, 치환된 술포닐, 아미노술포닐 및 아미노카르보닐로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 인접한 두 탄소 원자상의 두 R3a기는 그들에게 결합된 탄소 원자와 함께 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴로부터 선택되는 기를 형성함)이고;
R4는 각각 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노 또는 할로이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
상기 및 기타 본 발명의 실시양태가 하기 발명의 상세한 설명에 추가로 기술되었다.
본 출원 전반에 걸쳐, 본문은 화합물, 조성물 및 방법에 관한 다양한 실시양태를 언급한다. 기술된 다양한 실시양태는 다양한 예시적 실시예를 제공하는 것으로, 다른 종류의 기술로 간주하여서는 안 된다. 오히려, 본원에 제공된 다양한 실시양태의 기술은 범위가 중복될 수 있음에 유의하여야 한다. 본원에 논의된 실시양태는 단지 설명을 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위를 한정하지는 않는다.
정의
달리 구체적으로 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 용어는 다음과 같이 정의된다.
"알킬"은 1개 내지 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 1가의 포화 지방족 히드로카르빌기를 가리킨다. "Cx -y알킬"은 x개 내지 y개의 탄소를 갖는 알킬기를 가리킨다. 상기 용어는, 예를 들어 직쇄 및 분지쇄 히드로카르빌기, 예컨대 메틸 (CH3-), 에틸 (CH3CH2-), n-프로필 (CH3CH2CH2-), 이소프로필 ((CH3)2CH-), n-부틸 (CH3CH2CH2CH2-), 이소부틸 ((CH3)2CHCH2-), sec-부틸 ((CH3)(CH3CH2)CH-), t-부틸 ((CH3)3C-), n-펜틸 (CH3CH2CH2CH2CH2-) 및 네오펜틸 ((CH3)3CCH2-)을 포함한다.
"치환된 알킬"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 아지도, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시아네이트, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 치환된 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 치환된 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 히드라지노, 치환된 히드라지노, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, 스피로시클로알킬리덴, SO3H, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티오시아네이트, 티올, 알킬티오 및 치환된 알킬티오로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 5개, 바람직하게는 1개 내지 3개, 보다 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환기 (여기서, 상기 치환기는 본원에 정의된 것과 같음)를 갖는 알킬기를 가리킨다.
"알킬리덴" 또는 "알킬렌"은 1개 내지 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 2가의 포화 지방족 히드로카르빌기를 가리킨다. "Cx -y알킬렌"은 x개 내지 y개의 탄소를 갖는 알킬렌기를 가리킨다. 알킬리덴 및 알킬렌기는 분지쇄 및 직쇄 히드로카르빌기를 포함한다.
"치환된 알킬리덴" 또는 "치환된 알킬렌"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 아지도, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시아네이트, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 치환된 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 치환된 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 히드라지노, 치환된 히드라지노, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, 옥소, 티온, 스피로시클로알킬리덴, SO3H, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티오시아네이트, 티올, 알킬티오 및 치환된 알킬티오로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 내지 5개, 바람직하게는 1개 내지 3개, 보다 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환기 (여기서, 상기 치환기는 본원에 정의된 것과 같음)를 갖는 알킬리덴기를 가리킨다.
"알콕시"는 -O-알킬기를 가리키고, 여기서 알킬은 본원에 정의된 것과 같다. 알콕시는, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, sec-부톡시 및 n-펜톡시를 포함한다.
"치환된 알콕시"는 -O-(치환된 알킬)기를 가리키고, 여기서 치환된 알킬은 본원에 정의된 것과 같다.
"아실"은 H-C(O)-, 알킬-C(O)-, 치환된 알킬-C(O)-, 알케닐-C(O)-, 치환된 알케닐-C(O)-, 알키닐-C(O)-, 치환된 알키닐-C(O)-, 시클로알킬-C(O)-, 치환된 시클로알킬-C(O)-, 시클로알케닐-C(O)-, 치환된 시클로알케닐-C(O)-, 아릴-C(O)-, 치환된 아릴-C(O)-, 치환된 히드라지노-C(O)-, 헤테로아릴-C(O)-, 치환된 헤테로아릴-C(O)-, 헤테로시클릭-C(O)- 및 치환된 헤테로시클릭-C(O)- 기를 가리키고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 치환된 히드라지노, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 것과 같다. 아실은 "아세틸"기 CH3C(O)-를 포함한다.
"아실아미노"는 -NR20C(O)알킬, -NR20C(O)치환된 알킬, -NR20C(O)시클로알킬, -NR20C(O)치환된 시클로알킬, -NR20C(O)시클로알케닐, -NR20C(O)치환된 시클로알케닐, -NR20C(O)알케닐, -NR20C(O)치환된 알케닐, -NR20C(O)알키닐, -NR20C(O)치환된 알키닐, -NR20C(O)아릴, -NR20C(O)치환된 아릴, -NR20C(O)헤테로아릴, -NR20C(O)치환된 헤테로아릴, -NR20C(O)헤테로시클릭 및 -NR20C(O)치환된 헤테로시클릭 기를 가리키고, 여기서 R20은 수소 또는 알킬이고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 것과 같다.
"아실옥시"는 알킬-C(O)O-, 치환된 알킬-C(O)O-, 알케닐-C(O)O-, 치환된 알케닐-C(O)O-, 알키닐-C(O)O-, 치환된 알키닐-C(O)O-, 아릴-C(O)O-, 치환된 아릴-C(O)O-, 시클로알킬-C(O)O-, 치환된 시클로알킬-C(O)O-, 시클로알케닐-C(O)O-, 치환된 시클로알케닐-C(O)O-, 헤테로아릴-C(O)O-, 치환된 헤테로아릴-C(O)O-, 헤테로시클릭-C(O)O- 및 치환된 헤테로시클릭-C(O)O- 기를 나타내고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴은 본원에 정의된 것과 같다.
"아미노"는 -NH2 기를 가리킨다.
"치환된 아미노"는 -NR21R22 기를 가리키고, 여기서 R21 및 R22는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-알케닐, -SO2-치환된 알케닐, -SO2-시클로알킬, -SO2-치환된 시클로알킬, -SO2-시클로알케닐, -SO2-치환된 시클로알케닐, -SO2-아릴, -SO2-치환된 아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-치환된 헤테로아릴, -SO2-헤테로시클릭 및 -SO2-치환된 헤테로시클릭으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, R21 및 R22는 임의로 연결되어 이에 결합된 질소와 함께 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭기를 형성하되, 단, R21 및 R22가 둘 모두 수소는 아니고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴은 본원에 정의된 것과 같다. R21이 수소이고, R22가 알킬인 경우, 치환된 아미노기는 본원에서 알킬아미노로 지칭되기도 한다. R21 및 R22가 알킬인 경우, 치환된 아미노기는 본원에서 디알킬아미노로 지칭되기도 한다. 일치환된 아미노를 언급하는 경우, 이는 R21 또는 R22가 수소이나 둘 모두가 수소는 아님을 의미한다. 이치환된 아미노를 언급하는 경우, 이는 R21 및 R22가 둘 모두 수소가 아님을 의미한다.
"히드록시아미노"는 -NHOH 기를 가리킨다.
"알콕시아미노"는 -NHO-알킬기를 가리키고, 여기서 알킬은 본원에 정의된 것과 같다.
"아미노카르보닐"은 -C(O)NR23R24기를 가리키고, 여기서 R23 및 R24는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 히드록시, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노 및 아실아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, R23 및 R24는 임의로 연결되어 이에 결합된 질소와 함께 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 것과 같다.
"아미노티오카르보닐"은 -C(S)NR23R24기를 가리키고, 여기서 R23 및 R24는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, R23 및 R24는 임의로 연결되어 이에 결합된 질소와 함께 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 것과 같다.
"아미노카르보닐아미노"는 -NR20C(O)NR23R24기를 가리키고, 여기서 R20은 수소 또는 알킬이고, R23 및 R24는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, R23 및 R24는 임의로 연결되어 이에 결합된 질소와 함께 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 것과 같다.
"아미노티오카르보닐아미노"는 -NR20C(S)NR23R24기를 가리키고, 여기서 R20은 수소 또는 알킬이고, R23 및 R24는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, R23 및 R24는 임의로 연결되어 이에 결합된 질소와 함께 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 것과 같다.
"아미노카르보닐옥시"는 -O-C(O)NR23R24기를 가리키고, 여기서 R23 및 R24는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, R23 및 R24는 임의로 연결되어 이에 결합된 질소와 함께 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 것과 같다.
"아미노술포닐"은 -SO2NR23R24기를 가리키고, 여기서 R23 및 R24는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, R23 및 R24는 임의로 연결되어 이에 결합된 질소와 함께 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 것과 같다.
"아미노술포닐옥시"는 -O-SO2NR23R24기를 가리키고, 여기서 R23 및 R24는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, R23 및 R24는 임의로 연결되어 이에 결합된 질소와 함께 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 것과 같다.
"아미노술포닐아미노"는 -NR20-SO2NR23R24기를 가리키고, 여기서 R20은 수소 또는 알킬이고, R23 및 R24는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, R23 및 R24는 임의로 연결되어 이에 결합된 질소와 함께 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 것과 같다.
"아미디노"는 -C(=NR25)NR23R24기를 가리키고, 여기서 R25, R23 및 R24는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, R23 및 R24는 임의로 연결되어 이에 결합된 질소와 함께 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 것과 같다.
"아릴" 또는 "아르"는 단일 고리 (예를 들어, 페닐) 또는 다중 축합 고리 (예를 들어, 나프틸 또는 안트릴)를 갖는 6개 내지 14개의 탄소 원자의 1가 방향족 카르보시클릭기를 가리키고, 여기서 축합 고리는 방향족 (예를 들어, 2-벤즈옥사졸리논, 2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온-7-일 등)이거나 방향족이 아닐 수 있으며, 단 부착 지점은 방향족 탄소 원자이다. 아릴기는 페닐 및 나프틸을 포함한다.
"치환된 아릴"은 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 아지도, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시아네이트, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 치환된 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 치환된 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 히드라지노, 치환된 히드라지노, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티오시아네이트, 티올, 알킬티오 및 치환된 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개, 바람직하게는 1개 내지 3개, 보다 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환기 (여기서, 상기 치환기는 본원에 정의된 것과 같음)로 치환된 아릴기를 가리킨다.
"아릴옥시"는 -O-아릴기 (여기서, 아릴은 본원에 정의된 것과 같음)를 가리키고, 예를 들어 페녹시 및 나프톡시를 포함한다.
"치환된 아릴옥시"는 -O-(치환된 아릴)기를 가리키고, 여기서 치환된 아릴은 본원에 정의된 것과 같다.
"아릴티오"는 -S-아릴기를 가리키고, 여기서 아릴은 본원에 정의된 것과 같다.
"치환된 아릴티오"는 -S-(치환된 아릴)기를 가리키고, 여기서 치환된 아릴은 본원에 정의된 것과 같다.
"알케닐"은 2개 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 2개 내지 4개의 탄소 원자를 갖고, 1개 이상, 바람직하게는 1개 또는 2개의 비닐 불포화 부위 (>C=C<)를 갖는 히드로카르빌기를 가리킨다. 이러한 기로는, 예를 들어 비닐, 알릴 및 부트-3-엔-일이 있다.
"치환된 알케닐"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 치환된 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 치환된 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오 및 치환된 알킬티오로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환기 (여기서, 상기 치환기는 본원에 정의된 것과 같음)를 갖는 알케닐기를 가리키되, 단, 어떠한 히드록시 또는 티올 치환도 비닐 (불포화) 탄소 원자에 부착되지 않는다.
"알키닐"은 2개 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 2개 또는 3개의 탄소 원자를 갖고, 1개 이상, 바람직하게는 1개 또는 2개의 아세틸렌 불포화 부위 (-C≡C-)를 갖는 히드로카르빌기를 가리킨다.
"치환된 알키닐"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 치환된 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 치환된 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오 및 치환된 알킬티오로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환기 (여기서, 상기 치환기는 본원에 정의된 바와 같음)를 갖는 알키닐기를 가리키되, 단, 어떠한 히드록시 또는 티올 치환도 아세틸렌 탄소 원자에 부착되지 않는다.
"아지도"는 -N3기를 가리킨다.
"히드라지노"는 -NHNH2기를 가리킨다.
"치환된 히드라지노"는 -NR26NR27R28기를 가리키고, 여기서 R26, R27 및 R28은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 카르복실 에스테르, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-알케닐, -SO2-치환된 알케닐, -SO2-시클로알킬, -SO2-치환된 시클로알킬, -SO2-시클로알케닐, -SO2-치환된 시클로알케닐, -SO2-아릴, -SO2-치환된 아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-치환된 헤테로아릴, -SO2-헤테로시클릭 및 -SO2-치환된 헤테로시클릭으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, R27 및 R28은 임의로 연결되어 이에 결합된 질소와 함께 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하되, 단, R27 및 R28이 모두 수소는 아니고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴은 본원에 정의된 것과 같다.
"시아노" 또는 "카르보니트릴"은 -CN기를 가리킨다.
"시아네이트"는 -OCN기를 가리킨다.
"카르보닐"은 2가의 -C(O)-기를 가리키고, 이는 -C(=O)-와 동등하다.
"카르복실" 또는 "카르복시"는 -COOH 또는 그의 염을 가리킨다.
"카르복실 에스테르" 또는 "카르복시 에스테르"는 -C(O)O-알킬, -C(O)O-치환된 알킬, -C(O)O-알케닐, -C(O)O-치환된 알케닐, -C(O)O-알키닐, -C(O)O-치환된 알키닐, -C(O)O-아릴, -C(O)O-치환된 아릴, -C(O)O-시클로알킬, -C(O)O-치환된 시클로알킬, -C(O)O-시클로알케닐, -C(O)O-치환된 시클로알케닐, -C(O)O-헤테로아릴, -C(O)O-치환된 헤테로아릴, -C(O)O-헤테로시클릭 및 -C(O)O-치환된 헤테로시클릭 기를 가리키고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴은 본원에 정의된 것과 같다.
"(카르복실 에스테르)아미노"는 -NR20-C(O)O-알킬, -NR20-C(O)O-치환된 알킬, -NR20-C(O)O-알케닐, -NR20-C(O)O-치환된 알케닐, -NR20-C(O)O-알키닐, -NR20-C(O)O-치환된 알키닐, -NR20-C(O)O-아릴, -NR20-C(O)O-치환된 아릴, -NR20-C(O)O-시클로알킬, -NR20-C(O)O-치환된 시클로알킬, -NR20-C(O)O-시클로알케닐, -NR20-C(O)O-치환된 시클로알케닐, -NR20-C(O)O-헤테로아릴, -NR20-C(O)O-치환된 헤테로아릴, -NR20-C(O)O-헤테로시클릭 및 -NR20-C(O)O-치환된 헤테로시클릭 기를 가리키고, 여기서 R20은 알킬 또는 수소이고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴은 본원에 정의된 것과 같다.
"(카르복실 에스테르)옥시"는 -O-C(O)O-알킬, -O-C(O)O-치환된 알킬, -O-C(O)O-알케닐, -O-C(O)O-치환된 알케닐, -O-C(O)O-알키닐, -O-C(O)O-치환된 알키닐, -O-C(O)O-아릴, -O-C(O)O-치환된 아릴, -O-C(O)O-시클로알킬, -O-C(O)O-치환된 시클로알킬, -O-C(O)O-시클로알케닐, -O-C(O)O-치환된 시클로알케닐, -O-C(O)O-헤테로아릴, -O-C(O)O-치환된 헤테로아릴, -O-C(O)O-헤테로시클릭 및 -O-C(O)O-치환된 헤테로시클릭 기를 가리키고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴은 본원에 정의된 것과 같다.
"시클로알킬"은 단일 또는 다중 시클릭 고리 (융합, 가교 및 스피로 고리계 포함)를 갖는 3개 내지 10개의 탄소 원자의 시클릭 알킬기를 가리킨다. 융합된 고리계에서, 하나 이상의 고리는 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있으나, 단, 부착 지점은 시클로알킬 고리를 통한다. 적합한 시클로알킬기의 예로는, 예를 들어 아다만틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로옥틸이 포함된다. "Cx -y시클로알킬"은 x개 내지 y개의 탄소를 갖는 시클로알킬기를 가리킨다.
"시클로알케닐"은 단일 또는 다중 시클릭 고리를 갖고, 하나 이상의 >C=C< 고리 불포화 부위, 바람직하게는 1개 또는 2개의 >C=C< 고리 불포화 부위를 갖는 4개 내지 10개의 탄소 원자의 비-방향족 시클릭 알킬기를 가리킨다. "Cx -y시클로알케닐"은 x개 내지 y개의 탄소를 갖는 시클로알케닐기를 가리킨다.
"치환된 시클로알킬" 및 "치환된 시클로알케닐"은 옥소, 티온, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 아지도, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시아네이트, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 치환된 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 치환된 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 히드라지노, 치환된 히드라지노, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티오시아네이트, 티올, 알킬티오 및 치환된 알킬티오로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 5개, 바람직하게는 1개 내지 3개의 치환기 (여기서, 상기 치환기는 본원에 정의된 것과 같음)를 갖는 시클로알킬 또는 시클로알케닐 기를 가리킨다.
"시클로알킬옥시"는 -O-시클로알킬을 가리킨다.
"치환된 시클로알킬옥시"는 -O-(치환된 시클로알킬)을 가리킨다.
"시클로알킬티오"는 -S-시클로알킬을 가리킨다.
"치환된 시클로알킬티오"는 -S-(치환된 시클로알킬)을 가리킨다.
"시클로알케닐옥시"는 -O-시클로알케닐을 가리킨다.
"치환된 시클로알케닐옥시"는 -O-(치환된 시클로알케닐)을 가리킨다.
"시클로알케닐티오"는 -S-시클로알케닐을 가리킨다.
"치환된 시클로알케닐티오"는 -S-(치환된 시클로알케닐)을 가리킨다.
"구아니디노"는 -NHC(=NH)NH2기를 가리킨다.
"치환된 구아니디노"는 -NR29C(=NR29)N(R29)2를 가리키고, 여기서 R29는 각각 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 공통적인 구아니디노 질소 원자에 부착된 2개의 R29기는 임의로 연결되어 이에 결합된 질소와 함께 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하되, 단, 하나 이상의 R29는 수소가 아니고, 여기서 상기 치환기는 본원에 정의된 것과 같다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 가리킨다.
"할로알킬"은 1개 내지 5개, 바람직하게는 1개 내지 3개의 할로기로 치환된 알킬기를 가리킨다.
"할로알콕시"는 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개의 할로기로 치환된 알콕시기를 가리킨다.
"히드록시" 또는 "히드록실"은 -OH기를 가리킨다.
"헤테로아릴"은 고리 내에 1개 내지 10개의 탄소 원자 및 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 방향족기를 가리킨다. 이러한 헤테로아릴기는 단일 고리 (예를 들어, 피리디닐 또는 푸릴) 또는 다중 축합 고리 (예를 들어, 인돌리지닐 또는 벤조티에닐)를 가질 수 있으며, 여기서 축합 고리는 방향족이거나 방향족이 아닐 수 있고/거나 헤테로원자를 함유할 수 있되, 단, 부착 지점은 방향족 헤테로아릴기의 원자를 통한다. 한 실시양태에서, 헤테로아릴기의 질소 및/또는 황 고리 원자(들)은 임의로 산화되어 N-옥시드 (N→O), 술피닐 또는 술포닐 잔기를 제공한다. 헤테로아릴로는 피리디닐, 피롤릴, 인돌릴, 티오페닐 및 푸라닐이 포함된다.
"치환된 헤테로아릴"은 치환된 아릴에 대해 정의된 것과 동일한 치환기 군으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 5개, 바람직하게는 1개 내지 3개, 보다 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 헤테로아릴기를 가리킨다.
"헤테로아릴옥시"는 -O-헤테로아릴을 가리킨다.
"치환된 헤테로아릴옥시"는 -O-(치환된 헤테로아릴)기를 가리킨다.
"헤테로아릴티오"는 -S-헤테로아릴기를 가리킨다.
"치환된 헤테로아릴티오"는 -S-(치환된 헤테로아릴)기를 가리킨다.
"헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로시클릴"은 고리 내에 1개 내지 10개의 탄소 원자 및 질소, 황 또는 산소로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖고, 단일 고리 또는 다중 축합 고리 (융합, 가교 및 스피로시클릴 고리계 포함)를 갖는 포화되거나, 부분적으로 포화되거나 또는 불포화된 기 (방향족은 아님)를 가리키고, 여기서 융합 고리계 내의 하나 이상의 고리는 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있되, 단, 부착 지점은 비-방향족 고리를 통한다. 한 실시양태에서, 헤테로시클릭기의 질소 및/또는 황 원자(들)은 임의로 산화되어 N-옥시드, 술피닐, 술포닐 잔기를 제공한다.
"치환된 헤테로시클릭" 또는 "치환된 헤테로시클로알킬" 또는 "치환된 헤테로시클릴"은 치환된 시클로알킬에 대해 정의된 것과 동일한 치환기 1개 내지 5개, 바람직하게는 1개 내지 3개로 치환된 헤테로시클릴기를 가리킨다.
"헤테로시클릴옥시"는 -O-헤테로시클릴기를 가리킨다.
"치환된 헤테로시클릴옥시"는 -O-(치환된 헤테로시클릴)기를 가리킨다.
"헤테로시클릴티오"는 -S-헤테로시클릴기를 가리킨다.
"치환된 헤테로시클릴티오"는 -S-(치환된 헤테로시클릴)기를 가리킨다.
헤테로사이클 및 헤테로아릴의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 아제티딘, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 디히드로인돌, 인다졸, 푸린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 이소티아졸, 페나진, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌린, 프탈이미드, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜, 티아졸, 티아졸리딘, 티오펜, 벤조[b]티오펜, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 (티아모르폴리닐로도 지칭됨), 1,1-디옥소티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리딘 및 테트라히드로푸라닐이 포함된다.
"니트로"는 -NO2기를 가리킨다.
"옥소"는 원자 (=O)를 가리킨다.
"옥시드"는 하나 이상의 헤테로원자의 산화로부터 형성된 생성물을 가리킨다. 그 예로는 N-옥시드, 술폭시드 및 술폰이 포함된다.
"스피로시클릴"은 스피로 결합 (오직 고리의 공통적인 구성원인 단일 원자에 의해 형성된 결합)이 있는 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 갖는 3개 내지 10개의 탄소 원자의 2가 시클릭기를 가리키고, 예를 들어 구조
Figure 112009078440387-PCT00002
이 있다.
"스피로시클로알킬" 또는 "스피로시클로알킬리덴"은 스피로시클릴에 대해 기술된 것과 같은 스피로 결합이 있는 시클로알킬 고리를 갖는 2가의 시클릭기를 가리킨다.
"술포닐"은 2가의 -S(O)2-기를 가리킨다.
"치환된 술포닐"은 -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-알케닐, -SO2-치환된 알케닐, -SO2-시클로알킬, -SO2-치환된 시클로알킬, -SO2-시클로알케닐, -SO2-치환된 시클로알케닐, -SO2-아릴, -SO2-치환된 아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-치환된 헤테로아릴, -SO2-헤테로시클릭, -SO2-치환된 헤테로시클릭 기를 가리키고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 것과 같다. 치환된 술포닐의 예로는 메틸-SO2-, 페닐-SO2- 및 4-메틸페닐-SO2-와 같은 기가 포함된다.
"술포닐옥시"는 -OSO2-알킬, -OSO2-치환된 알킬, -OSO2-알케닐, -OSO2-치환된 알케닐, -OSO2-시클로알킬, -OSO2-치환된 시클로알킬, -OSO2-시클로알케닐, -OSO2-치환된 시클로알케닐, -OSO2-아릴, -OSO2-치환된 아릴, -OSO2-헤테로아릴, -OSO2-치환된 헤테로아릴, -OSO2-헤테로시클릭, -OSO2-치환된 헤테로시클릭 기를 가리키고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 것과 같다.
"티오아실"은 H-C(S)-, 알킬-C(S)-, 치환된 알킬-C(S)-, 알케닐-C(S)-, 치환된 알케닐-C(S)-, 알키닐-C(S)-, 치환된 알키닐-C(S)-, 시클로알킬-C(S)-, 치환된 시클로알킬-C(S)-, 시클로알케닐-C(S)-, 치환된 시클로알케닐-C(S)-, 아릴-C(S)-, 치환된 아릴-C(S)-, 헤테로아릴-C(S)-, 치환된 헤테로아릴-C(S)-, 헤테로시클릭-C(S)- 및 치환된 헤테로시클릭-C(S)- 기를 가리키고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 것과 같다.
"티올"은 -SH기를 가리킨다.
"알킬티오"는 -S-알킬기를 가리키고, 여기서 알킬은 본원에 정의된 것과 같다.
"치환된 알킬티오"는 -S-(치환된 알킬)기를 가리키고, 여기서 치환된 알킬은 본원에 정의된 것과 같다.
"티오카르보닐"은 2가의 -C(S)-기를 가리키고, 이는 -C(=S)-와 동등하다.
"티온"은 원자 (=S)를 가리킨다.
"티오시아네이트"는 -SCN기를 가리킨다.
본원에서 사용된 것과 같은 "화합물(들)"은 본원에 개시된 포괄적 화학식, 상기 포괄적 화학식의 임의의 하위 군, 및 상기 포괄적 화학식 및 하위 군 화학식 내의 임의의 특정 화합물 (그의 옥시드, 에스테르, 전구약물, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함함)에 포함되는 화합물을 가리킨다. 상기 용어는 또한 화합물(들)의 입체이성질체 및 호변이성질체를 포함한다.
화합물의 "용매화물(들)"은 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 용매에 결합된 화합물을 가리키고, 여기서 화합물은 상기 정의된 것과 같다. 용매화물은 개시된 포괄적 화학식 및 하위 군 화학식의 옥시드, 에스테르, 전구약물 또는 제약상 허용되는 염의 용매화물을 포함한다. 바람직한 용매는 휘발성이고/거나, 비-독성이고/거나, 인간에게 미량으로 투여하는 것이 허용된다. 적합한 용매화물은 물을 포함한다.
"입체이성질체(들)"는 하나 이상의 입체중심의 키랄성이 상이한 화합물을 가리킨다. 입체이성질체는 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다.
"호변이성질체"는 양성자의 위치가 상이한 교호 형태의 화합물을 가리키며, 예컨대 엔올-케토 및 이민-엔아민 호변이성질체, 또는 피라졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 트리아졸 및 테트라졸과 같이 고리 -NH- 잔기 및 고리 =N- 잔기 둘 모두에 부착된 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴기의 호변이성질체 형태를 가리킨다.
"전구약물"은 대상체에게 투여하였을 때 실시양태의 화합물 또는 그의 활성 대사물질 또는 잔기를 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 임의의 실시양태 화합물의 유도체를 가리킨다. 특히 선호되는 유도체 및 전구약물은 실시양태의 화합물을 대상체에게 투여하였을 때 (예를 들어, 경구 투여된 화합물이 혈액에 보다 쉽게 흡수되도록 함으로써) 이들 화합물의 생체이용가능성을 증가시키거나, 또는 원래 화합물 종에 비해 모 화합물의 생물학적 구획 (예를 들어, 뇌 또는 림프계)으로의 전달을 향상시키는 것이다. 전구약물은 본 발명의 화합물의 에스테르 형태를 포함한다. 에스테르 전구약물의 예로는 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 및 에틸숙시네이트 유도체가 포함된다. 전구약물에 대한 일반적 개괄은 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series] 및 [Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987] (둘 모두 본원에 참고로 포함됨)에 제공되어 있다.
"제약상 허용되는 염"은 당업계에 공지된 다양한 유기 및 무기 반대 이온으로부터 유래된 제약상 허용되는 염을 가리키며, 여기에는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 및 테트라알킬암모늄 염이 포함되며 (단지 예시일 뿐임); 분자가 염기성 관능기를 함유하는 경우, 유기 또는 무기산의 염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 타르트레이트, 메실레이트, 아세테이트, 말레에이트 및 옥살레이트가 포함된다. 화합물의 제약상 허용되는 염은 개시된 포괄적 화학식 및 하위 군 화학식의 옥시드, 에스테르 또는 전구약물의 염을 비롯한 제약상 허용되는 염을 가리킨다.
"환자"는 포유동물을 가리키고, 인간 및 비-인간 포유동물을 포함한다.
환자에서 질환을 "치료" 또는 "처치"하는 것은 1) 질환에 걸리기 쉽거나 또는 아직은 질환의 증후를 나타내지 않는 환자에서 질환이 발생하는 것을 예방하는 것; 2) 질환을 억제하거나 또는 그의 진전을 정지시키는 것; 또는 3) 질환을 개선시키거나 퇴화를 유발하는 것을 가리킨다.
"선택적" 억제에 대한 언급은 특정 표적 또는 표적군을 우선적으로 억제하는 화합물, 조성물 또는 화학종을 가리킨다. "CSF-1R의 선택적 억제"에 대한 언급은 CSF-1R 및 임의로는 유사 키나제 수용체, 예컨대 PDGFR의 우선적인 억제를 가리킨다. 일부 실시양태에서, CSF-1R의 선택적 억제는 Raf 키나제보다 CSF-1R에 우선적인 억제를 가리킨다. "선택적", "표적화된", "특이적" 또는 "우선적" 억제는 기타 모든 키나제 또는 수용체에 대한 억제 활성이 완전히 존재하지 않음을 의미하는 것은 아니다.
"CSF-1R 억제제"는 CSF-1R을 억제할 수 있는 화합물을 가리킨다. 바람직하게는, CSF-1R 억제제는 다른 표적보다 CSF-1R에 선택적이다. 한 실시양태에서, CSF-1R 억제제는 Raf 키나제보다 CSF-1R을 선택적으로 억제한다. 또다른 실시양태에서, 이러한 선택적 억제는 본 발명의 화합물이 Raf 키나제에 비해 CSF-1R에 대해 적어도 2:1의 결합 우선도를 가진다는 것을 가리킨다. 또다른 실시양태에서, 상기 결합 우선도는 적어도 5:1이다. 또다른 실시양태에서, 상기 결합 우선도는 적어도 10:1이다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에 명백하게 정의되지 않은 치환기의 명칭은 관능기의 말단 영역에 이어 부착 지점을 향한 인접 관능기를 명명함으로써 완성된다. 예를 들어, 치환기 "아릴알킬옥시카르보닐"은 (아릴)-(알킬)-O-C(O)-기를 가리킨다.
상기 정의된 모든 치환된 기에서, 그 자체에 추가의 치환기를 갖는 치환기를 정의하여 완성된 중합체 (예를 들어, 그 자체가 치환된 아릴기 등으로 더 치환된 치환된 아릴기로 치환된 치환기로서의 치환된 아릴기를 갖는 치환된 아릴)는 본원에 포함시키기 위한 것은 아닌 것으로 이해된다. 이러한 경우에, 상기 치환의 최대 횟수는 3회이다. 예를 들어, 치환된 아릴기를 2개의 다른 치환된 아릴기로 연속 치환시키는 것은 -치환된 아릴-(치환된 아릴)-치환된 아릴로 제한된다.
유사하게, 상기 정의가 허용되지 않는 치환 패턴 (예를 들어, 5개의 플루오로기로 치환된 메틸)은 포함하지 않는 것으로 이해된다. 이러한 허용되지 않는 치환 패턴은 당업자에게 공지되어 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 옥시드, 에스테르, 전구약물, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112009078440387-PCT00003
상기 식 중,
X는 O, S 또는 S(O)이고;
A는 W가 C-R3 또는 N이고, 각각의 Q1, Q2, Q3 및 Q4가 독립적으로 C-R3 또는 N인 6원의 고리이되, 단, Q1, Q2, Q3 및 Q4 중 하나 이상은 N이고, Q1, Q2, Q3, Q4 및 W 중 최대 셋은 N이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴이거나, 또는 R1 및 R2는 함께 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택되는 기를 형성하되; 단, R1 및 R2가 둘 다 H는 아니고;
X가 O인 경우, R1 또는 R2 중 하나는 임의로 C(O)R1a (여기서, R1a는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 치환된 히드라지노, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 아미노, 치환된 아미노, 알콕시 및 치환된 알콕시로 구성되는 군으로부터 선택됨)이고;
R3은 각각 독립적으로 수소 또는 R3a (여기서, R3a는 각각 할로, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 카르보니트릴, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 아미노, 치환된 아미노, 아실, 아실아미노, 알콕시, 치환된 알콕시, 카르복실, 카르복실 에스테르, 치환된 술포닐, 아미노술포닐 및 아미노카르보닐로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 인접한 두 탄소 원자상의 두 R3a기는 그들에게 결합된 탄소 원자와 함께 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴로부터 선택되는 기를 형성함)이고;
R4는 각각 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노 또는 할로이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 옥시드, 에스테르, 전구약물, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
Figure 112009078440387-PCT00004
상기 식 중,
X는 O, S 또는 S(O)이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴이거나, 또는 R1 및 R2는 함께 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택되는 기를 형성하되; 단, R1 및 R2가 둘 다 H는 아니고;
X가 O인 경우, R1 또는 R2 중 하나는 임의로 C(O)R1a (여기서, R1a는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 치환된 히드라지노, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 아미노, 치환된 아미노, 알콕시 및 치환된 알콕시로 구성되는 군으로부터 선택됨)이고;
R3a는 각각 할로, 니트로, 히드록시아미노, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 카르보니트릴, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 아미노, 치환된 아미노, 아실, 아실아미노, 알콕시, 치환된 알콕시, 카르복실, 카르복실 에스테르, 치환된 술포닐, 아미노술포닐 및 아미노카르보닐로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 인접한 두 탄소 원자상의 두 R3a기는 그들에게 결합된 탄소 원자와 함께 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴로부터 선택되는 기를 형성하고;
R4는 각각 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노 또는 할로이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물, 또는 그의 옥시드, 에스테르, 전구약물, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
Figure 112009078440387-PCT00005
상기 식 중,
X는 O, S 또는 S(O)이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴이거나, 또는 R1 및 R2는 함께 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택되는 기를 형성하되; 단, R1 및 R2가 둘 다 H는 아니고;
X가 O인 경우, R1 또는 R2 중 하나는 임의로 C(O)R1a (여기서, R1a는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 치환된 히드라지노, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 아미노, 치환된 아미노, 알콕시 및 치환된 알콕시로 구성되는 군으로부터 선택됨)이고;
R3a는 각각 할로, 니트로, 히드록시아미노, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 카르보니트릴, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 아미노, 치환된 아미노, 아실, 아실아미노, 알콕시, 치환된 알콕시, 카르복실, 카르복실 에스테르, 치환된 술포 닐, 아미노술포닐 및 아미노카르보닐로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 인접한 두 탄소 원자상의 두 R3a기는 그들에게 결합된 탄소 원자와 함께 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴로부터 선택되는 기를 형성하고;
R4는 각각 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노 또는 할로이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IV의 화합물, 또는 그의 옥시드, 에스테르, 전구약물, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
Figure 112009078440387-PCT00006
상기 식 중,
X는 O, S 또는 S(O)이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴이거나, 또는 R1 및 R2는 함께 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택되는 기를 형성하되; 단, R1 및 R2가 둘 다 H는 아니고;
X가 O인 경우, R1 또는 R2 중 하나는 임의로 C(O)R1a (여기서, R1a는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 치환된 히드라지노, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 아미노, 치환된 아미노, 알콕시 및 치환된 알콕시로 구성되는 군으로부터 선택됨)이고;
R3a는 각각 수소, 할로, 니트로, 히드록시아미노, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 카르보니트릴, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 아미노, 치환된 아미노, 아실, 아실아미노, 알콕시, 치환된 알콕시, 카르복실, 카르복실 에스테르, 치환된 술포닐, 아미노술포닐 및 아미노카르보닐로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 인접한 두 탄소 원자상의 두 R3a기는 그들에게 결합된 탄소 원자와 함께 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴로부터 선택되는 기를 형성하고;
R4는 각각 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노 또는 할로이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 V의 화합물, 또는 그의 옥시드, 에스테르, 전구약물, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
Figure 112009078440387-PCT00007
상기 식 중,
X는 O, S 또는 S(O)이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴이거나, 또는 R1 및 R2는 함께 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택되는 기를 형성하되; 단, R1 및 R2가 둘 다 H는 아니고;
X가 O인 경우, R1 또는 R2 중 하나는 임의로 C(O)R1a (여기서, R1a는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 치환된 히드 라지노, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 아미노, 치환된 아미노, 알콕시 및 치환된 알콕시로 구성되는 군으로부터 선택됨)이고;
R3a는 각각 수소, 할로, 니트로, 히드록시아미노, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 카르보니트릴, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 아미노, 치환된 아미노, 아실, 아실아미노, 알콕시, 치환된 알콕시, 카르복실, 카르복실 에스테르, 치환된 술포닐, 아미노술포닐 및 아미노카르보닐로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 인접한 두 탄소 원자상의 두 R3a기는 그들에게 결합된 탄소 원자와 함께 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴로부터 선택되는 기를 형성하고;
R4는 각각 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노 또는 할로이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 VI의 화합물, 또는 그의 옥시드, 에스테르, 전구약물, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
Figure 112009078440387-PCT00008
상기 식 중,
X는 O, S 또는 S(O)이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴이거나, 또는 R1 및 R2는 함께 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택되는 기를 형성하되; 단, R1 및 R2가 둘 다 H는 아니고;
X가 O인 경우, R1 또는 R2 중 하나는 임의로 C(O)R1a (여기서, R1a는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 치환된 히드라지노, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 아미노, 치환된 아미노, 알콕시 및 치환된 알콕시로 구성되는 군으로부터 선택됨)이고;
R3a는 각각 수소 또는 R3a이고, 여기서 R3a는 각각 할로, 니트로, 히드록시아미노, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 카르보 니트릴, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 아미노, 치환된 아미노, 아실, 아실아미노, 알콕시, 치환된 알콕시, 카르복실, 카르복실 에스테르, 치환된 술포닐, 아미노술포닐 및 아미노카르보닐로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 인접한 두 탄소 원자상의 두 R3a기는 그들에게 결합된 탄소 원자와 함께 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴로부터 선택되는 기를 형성하고;
R4는 각각 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노 또는 할로이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 VII의 화합물, 또는 그의 옥시드, 에스테르, 전구약물, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
Figure 112009078440387-PCT00009
상기 식 중,
X는 O, S 또는 S(O)이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴이거나, 또는 R1 및 R2는 함께 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택되는 기를 형성하되; 단, R1 및 R2가 둘 다 H는 아니고;
X가 O인 경우, R1 또는 R2 중 하나는 임의로 C(O)R1a (여기서, R1a는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 치환된 히드라지노, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 아미노, 치환된 아미노, 알콕시 및 치환된 알콕시로 구성되는 군으로부터 선택됨)이고;
R3a는 각각 할로, 니트로, 히드록시아미노, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 카르보니트릴, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 아미노, 치환된 아미노, 아실, 아실아미노, 알콕시, 치환된 알콕시, 카르복실, 카르복실 에스테르, 치환된 술포닐, 아미노술포닐 및 아미노카르보닐로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되거 나; 또는 인접한 두 탄소 원자상의 두 R3a기는 그들에게 결합된 탄소 원자와 함께 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴로부터 선택되는 기를 형성하고;
R4는 각각 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노 또는 할로이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
화학식 I 내지 VII의 화합물, 또는 그의 옥시드, 에스테르, 전구약물, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물과 관련한 다양한 실시양태들을 하기 제시하였다. 상이한 치환기 또는 변수를 언급하는 경우, 이러한 실시양태들은 서로 또는 본원에 기술된 임의의 기타 실시양태와 조합할 수 있다. 일부 측면에서, 하나 이상의 하기 특징을 갖는 화학식 I 내지 VII의 화합물이 제공된다.
일부 실시양태에서, 상기 화합물은 염이다.
일부 실시양태에서, X는 S이다.
일부 실시양태에서, X는 O이다.
일부 실시양태에서, X는 S(O)이다.
일부 실시양태에서, 옥시드는 X가 S(O)2인 옥시드이다.
일부 실시양태에서, R2는 수소 또는 메틸이다.
일부 실시양태에서, R1은 할로, 히드록시, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아미노카르보닐, 카르복실 에스테르, 카르복실 및 치환된 술포닐로부터 독립적으로 선택되는 0, 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 -L-R1b (여기서, L은 공유 결합, 알킬렌 또는 치환된 알킬렌이고, R1b는 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택됨)이다.
일부 실시양태에서, L은 공유 결합이다.
일부 실시양태에서, L은 알킬, 치환된 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 아미노카르보닐, 카르복실 에스테르 및 카르복실로부터 독립적으로 선택되는 0, 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 알킬렌이다.
일부 실시양태에서, L은 알킬, 치환된 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 아미노카르보닐, 카르복실 에스테르 및 카르복실로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환된 메틸렌이다.
일부 실시양태에서, L은 -CH2- 또는 -CH(CH3)-이다.
일부 실시양태에서, R1b는 페닐, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 테트라히드로피란-2-일, 테트라히드로피란-3-일, 테트라히드로피란-4-일, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로헥세닐, 피리딘-2-일, 피 리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2,3-디히드로벤조푸란, 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀, 피라지닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페리디논, 피롤리디논, 피리딘-2(1H)-온, 모르폴리노, 나프틸, 바이시클로[3.1.1]헵탄, 바이시클로[2.2.1]헵탄, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌, 2,3-디히드로-1H-인덴 및 아제판-2-온으로부터 선택되고, 여기서 R1a는 각각 치환되거나 비치환된다.
일부 실시양태에서, R1b는
Figure 112009078440387-PCT00010
(식 중, 점선은 포화 결합 또는 불포화 결합이고;
R10, R11 및 R12는 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R11은 R12와 함께 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 기를 형성함)이다.
일부 실시양태에서, R1b는
Figure 112009078440387-PCT00011
이다.
일부 실시양태에서, R10, R11 및 R12는 수소, 할로, 히드록실, 알킬, 치환된 알킬 및 알콕시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 R10, R11 및 R12는 히드록시이다.
일부 실시양태에서, R11은 R12와 함께 아릴 또는 치환된 아릴을 형성한다.
일부 실시양태에서, R1b는
Figure 112009078440387-PCT00012
이다.
일부 실시양태에서, R1b는
Figure 112009078440387-PCT00013
이다.
일부 실시양태에서, R1b는
Figure 112009078440387-PCT00014
이다.
일부 실시양태에서, R1b는
Figure 112009078440387-PCT00015
이다.
일부 실시양태에서, R3a는 각각 할로, 니트로, 히드록시아미노, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 카르보니트릴, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 아미노, 치환된 아미노, 아실, 아실아미노, 알콕시, 치환된 알콕시, 카르복실, 카르복실 에스테르, 치환된 술포닐, 아미노술포닐 및 아미노카르보닐로 구성되는 군으로부터 독 립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, R3a기는 각각 F, Cl, Br, -NHOH, -NO2, -CN, 아미노, C1 - 3알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알케닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페리디논, 피롤리디논, 피리딘-2(1H)-온, 모르폴리노, 티아모르폴리노, 페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 푸릴, 티에닐, 푸라닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 나프틸 및 피롤로[2,3-b]피리디닐로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 아미노, C1 - 3알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알케닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페리디논, 피롤리디논, 피리딘-2(1H)-온, 모르폴리노, 티아모르폴리노, 페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 푸릴, 티에닐, 푸라닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 나프틸 또는 피롤로[2,3-b]피리디닐은 할로, 히드록시, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아실아미노, 아미노, 아미노카르보닐, 카르보니트릴, 카르복실 에스테르, 카르복실, 치환된 술포닐, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 0, 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된다.
일부 실시양태에서, R3a기는 각각 F, Cl, Br, -NH2, -NHOH, -NO2, -CN, -CF3,
Figure 112009078440387-PCT00016
으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, 인접한 두 탄소 원자상의 두 R3a기는 그들에게 결합된 탄소 원자와 함께 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택되는 기를 형성한다.
일부 실시양태에서, 인접한 두 탄소 원자상의 두 R3a기는 그들에게 결합된 탄소 원자와 함께 벤젠, 티오펜 또는 피라졸 고리를 형성하고, 여기서 상기 벤젠, 티오펜 또는 피라졸 고리는 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시로부터 독립적으로 선택 되는 0, 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된다.
일부 실시양태에서, 인접한 두 탄소 원자상의 두 R3a기는 그들에게 결합된 탄소 원자와 함께
Figure 112009078440387-PCT00017
을 형성한다.
일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure 112009078440387-PCT00018
이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure 112009078440387-PCT00020
로 구성되는 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure 112009078440387-PCT00021
이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure 112009078440387-PCT00022
로 구성되는 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure 112009078440387-PCT00023
로 구성되는 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 하기 표 1로부터 선택되는 화합물 또는 그의 옥시드, 에스테르, 전구약물, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
Figure 112009078440387-PCT00024
Figure 112009078440387-PCT00025
Figure 112009078440387-PCT00026
Figure 112009078440387-PCT00027
Figure 112009078440387-PCT00028
Figure 112009078440387-PCT00029
Figure 112009078440387-PCT00030
Figure 112009078440387-PCT00031
Figure 112009078440387-PCT00032
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Figure 112009078440387-PCT00034
Figure 112009078440387-PCT00035
Figure 112009078440387-PCT00036
Figure 112009078440387-PCT00037
일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI 또는 VII의 화합물, 또는 그의 옥시드, 에스테르, 전구약물, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염을 비롯한 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 인간 또는 동물 대상체에 투여시 인간 또는 동물 대상체에서 CSF-1R 활성을 억제하는데 효과적인 제약 조성물이 제공된다.
화학식 I, II, III, IV, V, VI 또는 VII의 화합물, 또는 이들 중 어느 한 화합물의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 옥시드 및 전구약물을 비롯한 본 발명의 화합물은 호변이성질체화되어, 다양한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다.
화학식 I, II, III, IV, V, VI 또는 VII의 화합물 및 이들 중 어느 한 화합물의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 옥시드 및 전구약물은 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 포함할 수 있다. 이러한 비대칭적으로 치환된 탄소 원자는 (R)- 또는 (S)- 형태와 같은 절대 입체화학적 표현으로 정의될 수 있는 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 기타 입체이성질체 형태로 존재하는 화합물을 생성할 수 있다. 그 결과, 이러한 모든 가능한 이성질체, 이들의 광학적으로 순수한 형태의 각각의 입체이성질체, 이들의 혼합물, 라세미 혼합물 (또는 "라세메이트"), 부분입체이성질체의 혼합물 및 단일 부분입체이성질체가 고려된다. 본원에 사용된 용어 "S" 및 "R" 배열은 문헌 [IUPAC 1974 Recommendations for Section　E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem.　45:13-30 (1976)]에 정의된 것과 같다.
CSF -1R 매개성 질환의 치료 방법
CSF-1R 신호전달이 종양 성장 및 전이와 관련될 것 같은 3 가지 별개의 메카니즘이 존재한다. 첫째는 CSF-리간드 및 수용체의 발현이 여성 생식계 (유방, 난소, 자궁내막, 자궁경부) 기원의 종양 세포에서 발견되며 (Scholl 1994; Kacinski 1997; Nagan 199; Kirma 2007), 이 발현이 유방암 이종이식편 성장 및 유방암 환자에서의 좋지 않은 예후와 관련이 있다는 것이다. 한 연구에서 시험된 급성 골수구성 백혈병, 만성 골수구성 백혈병 및 골수이형성증 환자의 약 10 내지 20％의 CSF-1R에서 2 점 돌연변이가 관찰되었으며, 돌연변이 중 하나는 수용체 턴오버를 파괴하는 것으로 밝혀졌다 (Ridge 1990). 그러나, 추후의 연구에서는 돌연변이의 발생을 확인할 수 없었다 (Abu-Duhier 2003). 돌연변이는 또한 간세포암 (Yang 2004) 및 특발성 골수섬유증 (Abu-Duhier 2003)의 일부 사례에서 발견된다.
색소 융모 결절성 활막염 (PVNS) 및 건활막 거대 세포 종양 (TGCT)은 M-CSF 유전자가 콜라겐 유전자 COL6A3에 융합되어 M-CSF를 과다발현시키는 전위의 결과로서 발생할 수 있다 (West 2006). 조망 효과 (landscape effect) 때문에, M-CSF를 발현시키는 세포에 의해 유인된 단핵 세포로 이루어진 종양 덩어리가 생성되는 것으로 제안되었다. TGCT는 대개 이들이 발생한 손가락으로부터 비교적 쉽게 제거될 수 있는 보다 작은 종양이다. PVNS는 큰 관절에서 재발할 수 있고 수술로 쉽게 제어되지 않기 때문에 보다 공격성이다.
제2 메카니즘은 파골세포형성, 골 재흡수 및 골용해성 골 병변을 유도하는 골의 전이 부위에서 M-CSF/CSF-1R을 통한 신호전달을 차단하는데 기초한다. 유방암, 신장암 및 폐암은 뼈로 전이되어 골용해성 골 질환을 유발함으로써 골격 합병증을 초래하는 것으로 밝혀진 암의 예이다. 종양 세포 및 기질 (stroma)에 의해 방출된 M-CSF는 핵 인자 κ-B 리간드-RANKL의 수용체 활성화제와 협력하여 조혈성 골수양 단핵 전구 세포가 성숙 파골세포로 분화되는 것을 유도한다. 이 과정 동안, M-CSF는 파골세포에 생존 신호를 제공함으로써 허용성 인자로서 작용한다 (Tanaka 1993). 파골세포 분화 및 성숙 과정 동안 소분자 억제제로 CSF-1R 키나제 활성을 억제하면 골용해성 질환 및 전이성 질환에 연관된 골격 관련 사건을 일으키는 파골 세포의 불균형 활성을 방지할 것이다. 유방암, 폐암 및 다발성 골수종은 전형적으로 골용해성 병변을 초래하는 반면, 전립선암에서 뼈로 전이되면 처음에 증가된 골 형성 활성이 정상적인 뼈의 통상적인 층판 구조와는 다른 "무층골 (woven bone)"을 생성하는 조골세포성 외관이 나타난다. 질환이 진행되는 동안, 골 병변은 유의한 골용해성 성분뿐만 아니라 높은 혈청 수준의 골 재흡수 마커를 나타내고, 이는 항-재흡수 요법이 유용할 수 있음을 시사한다. 비스포스포네이트는 골용해 병변의 형성을 억제하는 것으로 나타났고, 호르몬-난치성 전이성 전립선암에 걸린 남성에서만 골격-관련 사건의 수를 감소시켰으나, 이때 조골세포성 병변에 대한 이들의 효과는 논쟁의 여지가 있으며, 비스포스포네이트는 지금까지 골 전이 또는 호르몬 반응성 전립선암을 예방하는데 유익하지 않았다. 복합 골용해성/조골세포성 전립선암에서 항-재흡수제의 효과는 아직 임상 연구 중에 있다 (Choueiri 2006; Vessella 2006).
제3 메카니즘은 종양 연관된 대식세포 (TAM)가 좋지 않은 예후와 서로 관련이 있는 유방암, 전립선암, 난소암 및 자궁경부암의 고형 종양에서 발견된다는 최근의 관찰 결과에 기초한다 (Bingle 2002; Pollard 2004). 대식세포는 M-CSF 및 기타 사이토킨에 의해 종양으로 동원된다. 이후, 대식세포는 혈관신생 인자, 프로테아제 및 기타 성장 인자 및 사이토킨의 분비를 통해 종양 진행에 기여할 수 있고, CSF-1R 신호전달의 억제에 의해 차단될 수 있다. 최근, 진스 (Zins) 등 (Zins 2007)은 종양 괴사 인자 알파 (TNFα), M-CSF 또는 이들 둘의 조합의 siRNA의 발현이, 마우스 이종이식 모델에서 각각의 siRNA를 이종이식편에 종양내 주사한 후에, 종양 성장을 34％ 내지 50％ 감소시킨다는 것을 밝혀냈다. 인간 SW620 세포에 의해 분비된 TNFα를 표적으로 하는 siRNA는 마우스 M-CSF를 감소시키고, 종양에서의 대식세포의 감소를 유도하였다. 또한, MCF7 종양 이종이식편을 M-CSF 항체에 대한 항원 결합 단편으로 처리하면, 종양 성장을 40％ 억제하고, 화학요법과 병행되었을 때 화학요법제에 대한 내성을 전도시키고 마우스의 생존률을 향상시켰다 (Paulus 2006).
TAM은 만성 염증과 암 사이에 새로 생긴 연결 고리의 유일한 예이다. 다수의 만성 질환이 암의 발생 위험 증가와 관련되고, 암이 만성 염증 부위에서 발생하고, 염증의 화학적 매개물질이 다수의 암에서 발견되고, 염증의 세포 또는 화학적 매개물질의 결실이 실험적 암의 발생을 억제하고, 소염제를 장기간 사용하면 일부 암의 발생 위험이 감소되는 것과 같은, 염증과 암 사이의 연결 고리에 대한 추가의 증거가 존재한다. 다수의 염증성 상태에 대한 암과의 연결 고리가 존재하는데, 예컨대 위암의 경우에는 에이치. 파일로리 (H. pylori) 유도된 위염, 방광암의 경우에 주혈흡충병, 카포시 육종의 경우에는 HHV8, 난소암의 경우에는 자궁내막증 및 전립선암의 경우에는 전립선염이 존재한다 (Balkwill 2005). 대식세포는 만성 염증에서 핵심적인 세포로, 이들의 미소 서식 환경에 상이하게 반응한다. 기능성 상태의 연속체에서 양극단으로 고려되는 2 가지 유형의 대식세포가 존재한다: M1 대식세포는 제1형 반응과 관련이 있다. 이들 반응은 미생물 생성물에 의한 활성화 및 이로 인한 반응성 산소 중간체를 발생시키는 병원성 미생물의 사멸을 포함한다. 다른 극단은 세포 증식, 염증 및 후천성 면역성의 조정, 조직 재건, 혈관신생 및 복구를 증진시키는 제2형 반응과 관련된 M2 대식세포이다 (Mantovani 2004). 확립된 신생물형성을 초래하는 만성 염증은 일반적으로 M2 대식세포와 관련이 있다. 염증성 반응을 매개하는 중추 사이토킨은 TNF-α이며, 이는 그 명칭에서 알 수 있듯이 높은 투여량에서 항-종양 면역성 및 출혈성 괴사를 촉진할 수 있으나, 최근에는 또한 종양 세포에 의해 발현되고 종양 촉진제로 작용함이 밝혀졌다 (Zins 2007; Balkwill 2006). 대식세포의 기능에 대한 잠재적 공간 및 시간 의존성 및 특정 종양 유형에 대한 관련성을 비롯한 종양과 관련된 대식세포의 특정 역할은 아직 더 잘 이해될 필요가 있다.
또다른 실시양태에서, 치주염, 조직구증식증 X, 골다공증, 골의 파젯병 (Paget's disease) (PDB), 암 요법으로 인한 골 손실, 인공삽입물 주위 골용해, 글루코코르티코이드-유도된 골다공증, 류마티스성 관절염, 시라틱 (psiratic) 관절염, 골관절염, 염증성 관절염 및 염증의 치료 방법이 제공된다.
문헌 [Rabello 2006]은 CSF1 유전자의 SNP가 급진성 치주염 (치조골의 재흡수로 인한 치아 손실을 유발하는 치주 조직의 염증성 질환)과 양성 연관성을 나타냄을 입증하였다.
조직구증식증 X (랑게르한스 세포 조직구증식증, LCH로도 지칭됨)는 골 및 골외 LCH 병변에서 파골세포로 분화되는 것으로 보이는 랑게르한스 수지상 세포의 증식성 질환이다. 랑게르한스 세포는 순환성 단핵세포로부터 유래된다 (Ginoux 2006). 혈청 및 병변에서 측정된 M-CSF의 증가된 수준은 질환 중증도와 서로 관련이 있는 것으로 나타났다 (da Costa 2005). 상기 질환은 주로 소아과 환자 집단에서 발생하며, 질환이 전신성이 되거나 재발하였을 경우 화학요법으로 치료하여야 한다.
골다공증의 병리생리학은 조골세포를 형성하는 골의 손실 및 증가된 파골세포 의존성 골 재흡수에 의해 매개된다. 항-M-CSF 항체 주사가 난소적출된 마우스에서 골밀도를 보존하고 골 재흡수를 억제하는 것을 보여주는 입증 데이타는 센시 (Cenci) 등이 기재하였다 (Cenci 2000). 최근, 에스트로겐 결핍으로 인한 폐경기후 골 손실 사이의 가능한 연관성이 확인되었으며, TNF 알파 생성 T-세포의 존재가 골 대사에 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다 (Roggia 2004). 가능한 메카니즘은 TNF 알파에 의한 생체내 M-CSF의 유도일 수 있다. TNF-알파-유도된 파골세포형성에서 M-CSF의 중요한 역할은 마우스에서 TNF 알파 유도된 골용해를 차단하는 M-CSF-억제제에 대한 항체의 효과를 확인하여 염증성 관절염에 대해 가능한 CSF-1R 신호전달 표적의 억제제를 만들 수 있다 (Kitaura 2005).
골의 파젯병 (PDB)은 골다공증에 이어 두번째로 가장 흔한 골 대사 장애로, 증가된 골 턴오버의 국소성 이상이 뼈 통증, 기형, 병리학적 골절 및 난청과 같은 합병증을 유발한다. 정상적인 파골세포의 기능을 조절하고 개체가 PDB 및 관련 장애에 걸리기 쉽게 하는 돌연변이가 4개의 유전자에서 확인되었다: TNFRSF11A (파골세포 기능의 중요 조절물질인 핵 인자 (NF) κB (RANK)의 수용체 활성화제를 코딩함)에서의 삽입 돌연변이, TNFRSF11B (오스테오프로테게린 (RANK 리간드에 대한 유인 수용체)을 코딩함)의 비활성화 돌연변이, 세퀘스토좀 (sequestosome) 1 유전자 (SQSTM1) (NFκB 경로에서 중요한 스캐폴드 단백질을 코딩함)의 돌연변이 및 발로신-함유 단백질 (VCP) 유전자에서의 돌연변이. 이 유전자는 VCP를 코딩하며, 이는 프로테아좀에 의한 분해를 위해 NFκB의 억제제를 표적화하는 역할을 한다 (Daroszewska, 2006). 표적화된 CSF-1R 억제제는 간접적으로 RANKL 신호전달의 탈조절을 차단할 기회를 제공하고, 현재 사용되는 비스포스포네이트에 대한 추가의 치료 옵션을 더해준다.
특히 유방암 및 전립선암 환자에서의 암 요법 유도된 골 손실은, 표적화된 CSF-1R 억제제가 골 손실을 예방할 수 있다는 추가의 징후이다 (Lester 2006). 초기 유방암에 대한 개선된 예후와 함께, 보조 요법의 장기 시행 결과는 화학요법, 방사선 요법, 아로마타제 억제제 및 난소 절제를 비롯한 요법 중 일부가 골밀도 감소에 의해 골 대사에 영향을 끼쳐 골다공증 및 연관된 골절의 위험을 증가시키므로 보다 중요해진다 (Lester 2006). 유방암에서의 아로마타제 억제제 보조 요법에 대한 등가물은 전립선암에서의 안드로겐 제거 요법으로, 이는 골밀도의 저하를 유도하고, 골다공증-관련 골절의 위험을 상당히 증가시킨다 (Stoch 2001).
CSF-1R 신호전달의 표적화된 억제는 다른 증상에서 유익할 뿐만 아니라 표적화된 세포 유형이 파골세포 및 대식세포를 포함하는 경우에, 예를 들어 류마티스성 관절염으로 인한 관절 교체에 대응하는 특정 합병증의 치료에 유익할 것이다. 인공삽입물 주위의 골이 손실되고, 이로 인해 보형물이 느슨해져 실패한 이식은 관절 교체의 주요 합병증으로, 개별 환자 및 건강 관리 시스템에 높은 사회경제적 부담을 주는 재수술을 필요로 한다. 지금까지, 인공삽입물 주위 골용해를 예방하거나 억제하는데 승인된 약물 요법은 존재하지 않는다 (Drees 2007).
글루코코르티코이드-유도된 골다공증 (GIOP)은, 글루코코르티코코스테로이드를 장기 사용한 후에 CSF-1R 억제제가 만성 폐색성 폐질환, 천식 및 류마티스성 관절염 등의 다양한 상태의 결과로 주어진 골 손실을 예방할 수 있는 또다른 징후이다 (Guzman-Clark 2007; Feldstein 2005).
류마티스성 관절염, 시라틱 관절염 및 염증성 관절염은 그 자체로, CSF-1R 신호전달 억제제가 다양한 정도로 골 파괴를 일으키는 대식세포 성분으로 이루어져 있다는 점에서 CSF-1R 신호전달 억제제에 대한 가능한 지표이다 (Ritchlin 2003). 골관절염 및 류마티스성 관절염은 결합 조직 내의 대식세포의 축적 및 대식세포의 활액으로의 침윤 (적어도 M-CSF에 의해 부분적으로 매개됨)에 의해 발생하는 염증성 자가면역 질환이다. 캠벨 (Campbell) 등 (2000)은 M-CSF가 시험관내에서 인간-관절 조직 세포 (연골세포, 활액 섬유아세포)에 의해 생성되고, 류마티스성 관절염 환자의 활액에서 발견됨을 입증하였으며, 이는 M-CSF가 질환의 발병과 연관된 활액 조직 증식 및 대식세포 침윤에 기여함을 시사한다. CSF-1R 신호전달을 억제하면 관절에서 대식세포의 수가 제어되고 연관된 골 파괴로 인한 동통이 완화될 것이다. 부작용을 최소화시키고, 상기 징후에서 CSF-1R 신호전달의 영향을 더욱 잘 이해하기 위한 한 가지 방법은 기타 무수한 키나제, 예컨대 Raf 키나제를 표적화하지 않고 CSF-1R을 특이적으로 억제하는 것이다.
최근의 문헌 보고는 증가된 순환 M-CSF를 만성 관상 동맥 질환에서의 좋지 않은 예후 및 아테롬성 동맥경화증 진행과 연관시키고 있고 (Saitoh 2000; Ikonomidis 2005); M-CSF는 CSF-1R을 발현시켜 최초의 플라크를 나타내는 포말 세포 (섭취된 산화 LDL을 갖는 대식세포)의 형성을 도와 아테롬성 동맥경화증 과정에 영향을 준다 (Murayama 1999).
M-CSF 및 CSF-1R의 발현 및 신호전달은 활성화된 소신경교세포에서 발견된다. 소신경교세포 (중추신경계 내재의 대식세포)는 감염 및 외상성 손상을 비롯한 다양한 손상에 의해 활성화될 수 있다. M-CSF는 뇌에서의 염증성 반응의 핵심 조절물질로 여겨지며, M-CSF 수준은 HIV-1 뇌염, 알쯔하이머병 (AD) 및 뇌 종양에서 증가한다. M-CSF/CSF-1R에 의한 자동분비 신호전달의 결과로서의 소신경교세포증은, 예를 들어 실험 뉴런 손상 모델을 사용하여 입증된 것과 같이 염증성 사이토킨 및 산화질소의 방출을 유도한다 (Hao 2002; Murphy 1998). CSF-1R의 발현을 증가시키는 소신경교세포는 AD 및 AD의 아밀로이드 전구체 단백질 V717F 트랜스제닉 마우스 모델에서 플라크를 둘러싸고 있는 것으로 밝혀졌다 (Murphy 2000). 반면, 뇌에 더 적은 소신경교세포를 갖는 op/op 마우스는 정상 대조군에 비해 Aβ의 섬유소 침적 및 뉴런 손실을 초래하며, 이는 소신경교세포가 op/op 마우스에서 AD 결핍이 발생함에 있어 신경보호 기능을 가짐을 시사한다 (Kaku 2003).
다른 측면에서, CSF-1R 관련 장애의 치료를 필요로 하는 인간 또는 동물 대상체에게 종양 성장을 감소시키거나 예방하기에 효과적인 양의 화학식 I, II, III, IV, V, VI 또는 VII의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 CSF-1R 관련 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, CSF-1R 관련 장애의 치료를 필요로 하는 인간 또는 동물 대상체에게 파골세포형성, 골 재흡수 및/또는 골 병변을 감소시키거나 예방하기에 효과적인 양의 화학식 I, II, III, IV, V, VI 또는 VII의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 CSF-1R 관련 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, CSF-1R 관련 장애의 치료를 필요로 하는 인간 또는 동물 대상체에게 종양 성장 및/또는 전이, 파골세포형성, 골 재흡수 및/또는 골 병변을 치료하기에 효과적인 양의 화학식 I, II, III, IV, V, VI 또는 VII의 화합물을 하나 이상의 추가 작용제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 CSF-1R 관련 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 보다 특정의 실시양태에서, 상기 추가 작용제는 비스포스포네이트이다.
또다른 측면에서, CSF-1R을 선택적으로 또는 우선적으로 억제할 수 있는 화학식 I, II, III, IV, V, VI 또는 VII의 화합물을 제공한다. 한 실시양태에서, CSF-1R의 선택적인 억제제는 Raf 키나제에서보다 (예를 들어, IC50 값과 관련하여) 약 5 배, 또는 약 10 배, 또는 약 20 배, 또는 약 30 배, 또는 약 50 배, 또는 약 100 배, 또는 약 250 배, 또는 약 500 배, 또는 약 750 배, 또는 약 1,000 배, 또는 약 2,000 배 초과의 억제 활성으로 CSF-1R을 억제할 수 있다.
또다른 측면에서, 세포를 화학식 I, II, III, IV, V, VI 또는 VII의 CSF-1R 억제제와 접촉시키는 것을 포함하는, CSF-1R의 억제 방법이 제공된다.
한 측면에서, Raf에 대한 CSF-1R 억제 화합물의 억제 효과는 다음과 같은 비오티닐화 분석을 이용하여 결정한다. Raf 키나제 활성은 재조합 키나제 비활성 MEK 기질인 ATP를 제공하고, 포스페이트 잔기의 MEK 잔기로의 전달을 분석하여 측정한다. 비활성화 K97R ATP 결합 부위 돌연변이 (키나제를 비활성화시킴)를 갖는 재조합 전장 MEK를 이. 콜라이 (E. coli)에서 발현시키고, 정제 후에 비오틴으로 표지한다. MEK cDNA는 N-말단에 (His)6 태그를 갖도록 서브클로닝시켜 이. 콜라이에서 발현시키고, 재조합 MEK 기질은 이. 콜라이 용해물로부터 니켈 친화도 크로마토그래피에 이어 음이온 교환에 의해 정제한다. 최종 MEK 기질 제제는 비오티닐화 (피어스 EZ-연결 술포-NHS-LC-비오틴)시키고, 약 11.25 μM로 농축시킨다. 재조합 Raf (c-Raf 및 돌연변이 B-Raf 이소형 포함)는 상응하는 인간 Raf 재조합 발현 벡터로 감염된 sf9 곤충 세포로부터의 정제에 의해 수득한다. 재조합 Raf 이소형은 Glu 항체 상호작용을 통해 또는 금속 이온 크로마토그래피에 의해 정제한다.
각각의 분석의 경우, 화합물은 DMSO로, 예를 들어 25 μM에서 출발하여 3배 희석하여 연속적으로 희석한 후, 다양한 Raf 이소형 (각각 약 0.50 nM)과 혼합한다. 키나제 비활성 비오틴-MEK 기질 (50 nM)을 반응 완충액 및 ATP (1 μM)에 첨가한다. 반응 완충액은 30　mM 트리스-HCl2 pH 7.5, 10　mM MgCl2 , 2 mM DTT, 4 mM EDTA, 25 mM β-글리세로포스페이트, 5 mM MnCl2 및 0.01％ BSA/PBS를 함유한다. 이후, 반응물을 실온에서 약 2 시간 동안 인큐베이션하고, 0.5 M EDTA를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 정지된 반응 혼합물을 뉴트라다빈-코팅된 플레이트로 옮기고, 약 1 시간 동안 인큐베이션하였다. 인산화된 생성물을 1차 항체로 토끼 항-p-MEK (세포 신호전달)를 사용하고 2차 항체로 유로퓸 표지된 항-토끼 항체를 사용하는 DELFIA 시간-분해 형광 시스템으로 측정하였다. 시간-분해 형광은 발락 (Wallac) 1232 DELFIA 형광광도계에서 판독할 수 있다. 50％ 억제를 위한 화합물의 농도 (IC50)를 XL Fit 데이타 분석 소프트웨어를 사용하여 비-선형 회귀법으로 계산하였다.
또다른 측면에서, CSF-1R 관련 장애의 치료를 필요로 하는 인간 또는 동물 대상체에서 종양 성장을 감소 또는 예방하는데 효과적인 양의 화학식 I, II, III, IV, V, VI 또는 VII의 화합물을 암의 치료를 위한 하나 이상의 추가의 작용제와 조합하여 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 CSF-1R 관련 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 보다 특정의 실시양태에서, 상기 추가의 작용제는 비스포스포네이트이다.
조합 요법제로 사용되는 다수의 적합한 항암제가 사용에 고려된다. 추가의 항암제의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 세포자멸을 유도하는 작용제; 폴리뉴클레오티드 (예를 들어, 리보자임); 폴리펩티드 (예를 들어, 효소); 약물; 생물학적 모방물질; 알칼로이드; 알킬화제; 항종양 항생제; 항대사물질; 호르몬; 백금 화합물; 항암 약물, 독소 및/또는 방사성핵종과 컨쥬게이션된 모노클로날 항체; 생물학적 반응 개질제 (예를 들어, 인터페론 [예컨대, IFN-α 등] 및 인터류킨 [예컨대, IL-2 등] 등); 양자 (adoptive) 면역요법제; 조혈 성장 인자; 종양 세포 분화를 유도하는 작용제 (예를 들어, 모든-트랜스-레티노산 등); 유전자 요법 시약; 안티센스 요법 시약 및 뉴클레오티드; 종양 백신; 혈관신생 억제제 등이 포함된다. 개시된 화학식 I, II, III, IV, V, VI 또는 VII의 화합물과 함께 투여하기에 적합한 화학요법 화합물 및 항암 요법제의 다수의 다른 예는 당업자에게 공지되어 있다.
일부 실시양태에서, 상기 화합물과 조합하여 사용되는 추가의 항암제는 세포자멸을 유도 또는 자극하는 작용제를 포함한다. 세포자멸을 유도하는 작용제로는, 이들로 한정되지는 않지만, 방사선 (예를 들어, ω); 키나제 억제제 (예를 들어, 상피 성장 인자 수용체 [EGFR] 키나제 억제제, 혈관 내피 성장 인자 수용체 [VEGFR] 키나제 억제제, 섬유아세포 성장 인자 수용체 [FGFR] 키나제 억제제, 혈소판-유래의 성장 인자 수용체 [PDGFR] I 키나제 억제제 및 Bcr-Abl 키나제 억제제, 예컨대 STI-571, 글리벡 (Gleevec) 및 글리벡 (Glivec)); 안티센스 분자; 항체 [예를 들어, 헤르셉틴 및 리툭산]; 항-에스트로겐 [예를 들어, 랄록시펜 및 타목시펜]; 항-안드로겐 [예를 들어, 플루타미드, 비칼루타미드, 피나스테리드, 아미노글루테타미드, 케토코나졸 및 코르티코스테로이드]; 시클로옥시게나제 2 (COX-2) 억제제 [예를 들어, 셀레콕시브, 멜록시캄, NS-398 및 비-스테로이드성 소염 약물 (NSAID)]; 및 암 화학요법 약물 [예를 들어, 이리노테칸 (캄프토사르; Camptosar), CPT-11, 플루다라빈 (플루다라; Fludara), 다카르바진 (DTIC), 덱사메타손, 미톡산트론, 마일로타그 (Mylotarg), VP-16, 시스플라티늄, 5-FU, 독소루비신, 탁소테레 또는 탁솔; 세포 신호전달 분자; 세라미드 및 사이토킨; 및 스타우로스프린 등이 포함된다.
본원에 개시된 실시양태의 화합물은 시험관내 또는 생체내에서 암 세포의 성장을 억제하는데 유용하다. 상기 암은 골수구성 백혈병, 특발성 골수섬유증, 유방암, 자궁경부암, 난소암, 자궁내막암, 전립선암, 간세포암, 다발성 골수종, 폐암, 신장암 및 골암을 포함한다. 일부 측면에서, 상기 암은 육종, 예컨대 색소 융모 결절성 활막염 (PVNS) 및 건활막 거대 세포 종양 (TGCT)이다. 상기 화합물은 단독으로 사용되거나 또는 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 조합하여 사용될 수 있다.
다른 측면에서, 인간 또는 동물 대상체에 투여하기에 적합한 제약상 허용되는 담체와 함께, 하나 이상의 화학식 I, II, III, IV, V, VI 또는 VII의 화합물을 단독으로 또는 다른 항암제와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
다른 측면에서, 본원에 기술된 것과 같은 화학식 I, II, III, IV, V, VI 또는 VII의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
다른 측면은 본원에 기술된 것과 같은 화학식 I, II, III, IV, V, VI 또는 VII의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공하고, 여기서 상기 화합물은 Raf 키나제보다 CSF-1R을 우선적으로 억제한다. 보다 구체적으로, 상기 화합물은 Raf 키나제를 약 1 μM 초과에서 억제한다.
다른 측면은 추가 작용제를 더 포함한다. 보다 구체적으로, 상기 추가 작용제는 비스포스포네이트이다.
다른 측면은, 인간 또는 동물 대상체에 투여하였을 때, 인간 또는 동물 대상체에서 CSF-1R 활성을 억제하는데 효과적인 화학식 I, II, III, IV, V, VI 또는 VII의 화합물을 제공한다. 보다 구체적으로, 상기 화합물은 CSF-1R 억제와 관련하여 약 1 μM 미만의 IC50 값을 나타낸다. 보다 구체적으로, 상기 화합물은 Raf 억제와 관련하여 약 1 μM 초과의 IC50 값을 나타낸다.
또다른 실시양태는 상기 화합물이 CSF-1R을 선택적으로 억제하는 CSF-1R의 억제 방법을 제공한다.
실시양태의 화합물은 시험관내 또는 생체내에서 암 세포의 성장을 억제하기에 유용하다. 상기 화합물은 단독으로, 또는 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 조성물로 사용될 수 있다.
투여 및 제약 조성물
일반적으로, 실시양태의 화합물은 유사한 유용성을 제공하는 작용제에 대해 허용되는 임의의 투여 방식에 의해 치료적 유효량으로 투여될 것이다. 화합물, 즉 활성 성분의 실제 양은 치료 대상 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적 건강상태, 사용되는 화합물의 효능, 투여 경로 및 형태, 및 기타 인자와 같은 다양한 인자에 따라 달라질 것이다. 약물은 하루에 1회 이상, 바람직하게는 하루에 1회 또는 2회 투여될 수 있다. 상기 인자들은 모두 임상의의 기술 범위에 포함된다.
화합물의 유효량은 일반적으로 본원에 기술된 임의의 분석에 의해, 당업자에게 공지된 기타 CSF-1R 키나제 활성 분석에 의해, 또는 암 증상의 억제 또는 완화의 검출에 의해, CSF-1R 활성을 검출가능하게 억제하기에 충분한 임의의 양을 포함한다.
단일 제형을 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료 대상 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 변화할 것이다. 그러나, 임의의 특정 환자에 대한 특정 투여 수준은 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강상태, 성별, 식이습관, 투여 시간, 투여 경로, 배출 속도, 약물 조합, 및 치료 중인 특정 질환의 중증도를 비롯한 다양한 인자에 따라 달라질 것이다. 주어진 상황에 대한 치료적 유효량은 통상적인 실험에 의해 용이하게 결정될 수 있으며, 이는 임상의의 기술 및 판단의 범위 내에 포함된다.
치료적 유효 투여량은 일반적으로 숙주에게 단일 또는 분할 투여량으로 투여되는 총 1일 투여량일 수 있으며, 예를 들어 약 0.001 내지 약 1000　mg/kg(체중)/일 및 약 1.0 내지 약 30　mg/kg(체중)/일의 양이다. 투여 단위 조성물은 상기 양을 약수의 양으로 함유하여 1일 투여량을 구성할 수 있다.
제제의 선택은 약물 투여 방식 및 약물 물질의 생체이용가능성과 같은 다양한 인자에 의존한다. 약물은 다음과 같은 경로 중 어느 하나에 의해 제약 조성물로서 투여될 수 있다: 경구, 전신 (예를 들어, 경피, 비강내 또는 좌제), 또는 비경구 (예를 들어, 근육내, 정맥내 또는 피하) 투여. 한 투여 방식은 고통의 정도에 따라 조정될 수 있는 편리한 일일 투여 처방을 사용하여 경구 투여하는 것이다. 조성물은 정제, 환약, 캡슐제, 반고체, 산제, 서방형 제제, 용액제, 현탁액제, 엘릭시르제, 에어로졸, 또는 기타 임의의 적절한 조성물의 형태를 취할 수 있다. 또다른 투여 방식은 요법제를 호흡기에 직접 전달하는 흡입 방법이다 (미국 특허 제5,607,915호 참조).
적합한 제약상 허용되는 담체 또는 부형제는, 예를 들어 가공 작용제 및 약물 전달 개질제 및 증진제, 예컨대 칼슘 포스페이트, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 모노사카라이드, 디사카라이드, 전분, 젤라틴, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 덱스트로스, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 폴리비닐피롤리디논, 저융점 왁스, 이온 교환 수지 등뿐만 아니라 이들 중 임의의 둘 이상의 조합을 포함한다. 액체 및 반고체 부형제는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 및 다양한 오일, 예를 들어 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 기원의 오일, 예컨대 땅콩유, 대두유, 광유, 참깨유 등으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 액체 담체 (특히 주사 용액에 사용됨)는 물, 염수, 수성 덱스트로스 및 글리콜을 포함한다. 기타 적합한 제약상 허용되는 부형제는 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Pub. Co., New Jersey (1991)]에 기재되어 있다.
본원에 사용된 것과 같이, 용어 "제약상 허용되는 염"은 화학식 I, II, III, IV, V, VI 또는 VII의 화합물의 비독성 산 또는 알칼리 토금속 염을 가리킨다. 이들 염은 화학식 I, II, III, IV, V, VI 또는 VII의 화합물의 최종 단리 및 정제 과정 동안 계내에서 제조하거나, 또는 별도로 염기 또는 산 관능기를 각각 적합한 유기 또는 무기 산 또는 염기와 반응시켜 제조할 수 있다. 대표적인 염은, 이들로 한정되지는 않지만, 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 바이술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 디글루코네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트 및 운데카노에이트를 포함한다. 또한, 염기성 질소-함유기는 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디알킬 술페이트, 예컨대 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트, 장쇄 할라이드, 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드, 아르알킬 할라이드, 예컨대 벤질 및 페네틸 브로마이드, 및 기타와 같은 작용제로 4차화될 수 있다. 이에 따라 수용성 또는 지용성 또는 분산성 생성물이 수득된다.
제약상 허용되는 산 부가염을 형성하는데 사용될 수 있는 산의 예로는, 무기산, 예컨대 염산, 황산 및 인산, 및 유기산, 예컨대 옥살산, 말레산, 메탄술폰산, 숙신산 및 시트르산이 있다. 염기성 부가염은 화학식 I, II, III, IV, V, VI 또는 VII의 화합물의 최종 단리 및 정제 과정 동안 계내에서 제조될 수 있거나, 또는 별도로 카르복실산 잔기를 적합한 염기, 예컨대 제약상 허용되는 금속 양이온의 히드록시드, 카르보네이트 또는 바이카르보네이트, 또는 암모니아, 또는 유기 1차, 2차 또는 3차 아민과 반응시켜 제조될 수 있다. 제약상 허용되는 염으로는, 이들로 한정되지는 않지만, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 기재의 양이온, 예컨대 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 염 등뿐만 아니라, 비독성 암모늄, 4차 암모늄 및 아민 양이온, 예컨대 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등을 포함한다. 염기 부가염의 형성에 유용한 기타 대표적인 유기 아민으로는 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등을 포함한다.
본원에 사용된 것과 같이, 용어 "제약상 허용되는 에스테르"는 생체내에서 가수분해되는 에스테르를 가리키며, 인체 내에서 용이하게 분해되어 모 화합물 또는 그의 염을 방출하는 것을 포함한다. 적합한 에스테르기로는, 예를 들어 제약상 허용되는 지방족 카르복실산, 특히 알칼산, 알켄산, 시클로알칸산 및 알칸디산으로부터 유래된 것들을 포함하며, 여기서 알킬 또는 알케닐 잔기는 각각 유리하게는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는다. 특정 에스테르의 예로는 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 및 에틸숙시네이트를 포함한다.
본원에 사용된 것과 같은 용어 "제약상 허용되는 전구약물"은 올바른 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기성 반응 등을 나타내지 않고 인간 및 하위 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 타당한 이점/위험 비율과 잘 맞으며, 이들의 목적하는 용도에 효과적인 화합물의 전구약물뿐만 아니라, 가능한 경우, 실시양태의 화합물의 양쪽이온성 형태를 가리킨다. 용어 "전구약물"은, 예를 들어 혈액에서의 가수분해에 의해 생체내에서 빠르게 변형되어 상기 화학식의 모 화합물을 생성하는 화합물을 가리킨다. 상세한 논의는 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series] 및 [Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmacuetical Association and Pergamon Press, 1987] (둘 모두 본원에 참조로 포함됨)에 제공되어 있다.
화학식 I, II, III, IV, V, VI 또는 VII의 화합물 또는 이들 중 임의의 화합물의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 옥시드 및 전구약물은 인간 또는 동물 신체 또는 세포에서 대사를 통해 생체내 처리되어 대사물질을 생성할 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 본원에 사용된 것과 같은 용어 "대사물질"은 모 화합물의 투여 후에 대상체에서 생성된 임의의 유도체의 화합물을 가리킨다. 유도체는 대상체에서 다양한 생화학적 변형, 예를 들어 산화, 환원, 가수분해 또는 컨쥬게이션에 의해 모 화합물로부터 생성될 수 있고, 예를 들어 옥시드 및 탈메틸화된 유도체를 포함한다. 실시양태의 화합물의 대사물질은 당업계에 공지된 통상의 기술을 이용하여 확인할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Bertolini, G. et　al., J. Med. Chem. 40:2011-2016 (1997)]; [Shan, D. et　al., J. Pharm. Sci. 86(7):765-767]; [Bagshawe K., Drug Dev. Res. 34:220-230 (1995)]; [Bodor, N., Advances in Drug Res. 13:224-331 (1984)]; [Bundgaard, H., Design of Prodrugs (Elsevier Press 1985)]; 및 [Larsen, I. K., Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et　al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991)]을 참조한다. 화학식 I, II, III, IV, V, VI 또는 VII의 화합물 또는 이들 중 임의의 화합물의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 옥시드 및 전구약물의 대사물질인 개별 화합물이 본원에 제시된 실시양태에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
바람직한 실시양태의 화합물은 경우에 따라 통상적인 비독성의 제약상 허용되는 담체, 보조제 및 비히클을 함유하는 투여 단위 제제로 경구, 비경구, 설하, 에어로졸화 또는 흡입 스프레이, 직장 또는 국소 투여될 수 있다. 국소 투여는 또한 경피 패치 또는 이온영동 장치와 같은 경피 투여 경로의 사용을 포함할 수 있다. 본원에 사용된 것과 같은 용어 비경구는 피하 주사, 정맥내, 경막내, 근육내, 흉골내 주사, 또는 주입 기술을 포함한다.
주사용 제제, 예를 들어 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액제는 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 당업계에 공지된 바에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 비경구적으로 허용되는 비독성의 희석제 또는 용매 중 멸균 주사용 용액제 또는 현탁액제, 예를 들어 1,3-프로판디올 중 용액제일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중, 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정된 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노 또는 디-글리세리드를 비롯한 임의의 자극이 적은 고정된 오일을 사용할 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사제의 제조에 사용된다.
약물의 직장 투여용 좌제는 약물을 적합한 비자극성 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜과 혼합하여 제조할 수 있으며, 이는 상온에서는 고체이나 직장 온도에서는 액체이므로 직장에서 용융되어 약물을 방출할 것이다.
경구 투여용 고체 제형은 캡슐제, 정제, 환약제, 산제 및 과립제를 포함할 수 있다. 이러한 고체 제형에서, 활성 화합물은 수크로스, 락토스 또는 전분과 같은 하나 이상의 비활성 희석제와 혼합할 수 있다. 이러한 제형은 또한 통상의 프랙티스에서와 같이 비활성 희석제 이외의 추가의 물질, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 포함할 수 있다. 캡슐제, 정제 및 환약제의 경우, 제형은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 정제 및 환약은 또한 장용성 코팅으로 제조될 수 있다.
경구 투여용 액체 제형은 물과 같이 당업계에 통상적으로 사용되는 비활성 희석제를 함유하는 제약상 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 또한 보조제, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 시클로덱스트린, 및 감미제, 향미제 및 방향제를 포함할 수 있다.
실시양태의 화합물은 또한 리포좀의 형태로 투여될 수 있다. 당업계에 공지된 것과 같이, 리포좀은 일반적으로 인지질 또는 기타 지질 물질로부터 유래된다. 리포좀은 수성 매질에 분산된 단층 또는 복층의 수화된 액체 결정에 의해 형성된다. 리포좀을 형성할 수 있는 임의의 비-독성, 생리학상 허용되고 대사가능한 지질이 사용될 수 있다. 리포좀 형태의 본 발명의 조성물은 안정화제, 보존제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 지질의 예로는 천연 및 합성 모두의 인지질 및 포스파티딜 콜린 (레시틴)이 있다. 리포좀의 형성 방법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume　XIV, Academic Press, New York, N.W., p.　33 et　seq. (1976)]을 참조한다.
압축 가스는 에어로졸 형태의 실시양태의 화합물을 분산시키는데 사용될 수 있다. 이러한 목적에 적합한 비활성 가스는 질소, 이산화탄소 등이다. 기타 적합한 제약 부형제 및 이들의 제제는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, edited by E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18th ed., 1990)]에 기술되어 있다.
흡입을 통해 전달하는 경우, 화합물은 액체 용액제, 현탁액제, 에어로졸 추진제 또는 건조 산제로 제제화하여 투여에 적합한 분배기에 넣을 수 있다. 여러 유형의 제약 흡입 장치-네뷸라이저 (nebulizer) 흡입기, 정량식 흡입기 (MDI) 및 건조 산제 흡입기 (DPI)가 있다. 네뷸라이저 장치는 요법제 (액체 형태로 제제화됨)를 환자의 기도로 운반되는 미스트로서 분사시키는 고속의 기류를 생성한다. MDI는 통상적으로 압축 가스로 포장된 제제이다. 발사 작동시, 상기 장치는 압축 가스에 의해 측정된 양의 요법제를 방출시키며, 이에 따라 지정된 양의 작용제를 투여하는 신뢰할만한 방법을 제공한다. DPI는 장치로 호흡하는 동안 환자가 들이마시는 기류에 분산시킬 수 있는 자유 유동 산제의 형태로 요법제를 분배한다. 자유 유동 산제를 얻기 위해서, 요법제를 락토스와 같은 부형제와 제제화한다. 계량된 양의 요법제는 캡슐 형태로 보관되어 매회 발사 작용에 의해 분산된다.
최근, 특히 생체이용가능성이 표면 영역의 증가, 즉 입자 크기의 감소에 의해 증가될 수 있다는 이론에 기초하여 양호하지 못한 생체이용가능성을 나타내는 약물에 대한 제약 제제가 개발되었다. 예를 들어, 미국 특허 제4,107,288호는 활성 물질이 거대분자의 가교결합된 매트릭스 상에 지지되는, 약 10 내지 약 1,000 nm의 크기 범위의 입자를 갖는 제약 제제를 기술하고 있다. 미국 특허 제5,145,684호는 약물 물질이 표면 개질제의 존재 하에 나노입자 (평균 입자 크기: 약 400 nm)로 분쇄된 후, 액체 매질에 분산되어 상당히 높은 생체이용가능성을 나타내는 제약 제제를 생성하는 제약 제제의 제조를 기술하고 있다.
조합 요법
실시양태의 화합물은 단독 활성 제약 작용제로서 투여될 수 있으나, 이들은 또한 암 치료에 사용되는 하나 이상의 기타 작용제와 조합하여 사용될 수도 있다. 실시양태의 화합물은 또한 공지된 요법제 및 항암제와의 조합에 유용하며, 최근 개시된 화합물과 기타 항암제 또는 화학요법제의 조합이 실시양태의 범위에 포함된다. 이러한 제제의 예는 문헌 [Cancer Principles and Practice of Oncology, V. T. Devita and S. Hellman (editors), 6th edition (Feb. 15, 2001), Lippincott Williams ＆ Wilkins Publishers]에서 찾아볼 수 있다. 당업자는 특정 약물의 특성 및 관련된 암에 기초하여 어떠한 조합의 제제가 유용할지 분별할 수 있을 것이다. 이러한 항암제로는, 이들로 한정되지는 않지만, 에스트로겐 수용체 조절제, 안드로겐 수용체 조절제, 레티노이드 수용체 조절제, 세포독성제/세포증식억제제, 항증식제, 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제 및 기타 혈관신생 억제제, 세포 증식 및 생존 신호전달 억제제, 세포자멸 유도제 및 세포 주기 체크포인트를 방해하는 제제가 포함된다. 실시양태의 화합물은 또한 방사선 요법과 함께 투여되었을 때 유용하다.
따라서, 한 실시양태에서, 화합물은 또한, 예를 들어 에스트로겐 수용체 조절제, 안드로겐 수용체 조절제, 레티노이드 수용체 조절제, 세포독성제, 항증식제, 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, HIV 프로테아제 억제제, 역전사효소 억제제 및 기타 혈관신생 억제제를 비롯한 공지된 항암제와 조합하여 사용된다.
에스트로겐 수용체 조절제는 메카니즘에 관계없이 에스트로겐의 수용체에 대한 결합을 방해하거나 억제할 수 있는 화합물이다. 에스트로겐 수용체 조절제의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 타목시펜, 랄록시펜, 이독시펜, LY353381, LY117081, 토레미펜, 플베스트란트, 4-[7-(2,2-디메틸-1-옥소프로폭시-4-메틸-2-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-2H-1-벤조피란-3-일]-페닐-2,2-디메틸-프로파노에이트, 4,4'-디히드록시벤조페논-2,4-디니트로페닐-히드라존 및 SH646이 포함된다.
안드로겐 수용체 조절제는 안드로겐의 안드로겐 수용체에 대한 결합을 방해하거나 억제할 수 있는 화합물이다. 안드로겐 수용체 조절제의 대표적인 예로는 피나스테리드 및 기타 5α-리덕타제 억제제, 닐루타미드, 플루타미드, 비칼루타미드, 리아로졸 및 아비라테론 아세테이트가 포함된다. 레티노이드 수용체 조절제는 레티노이드의 레티노이드 수용체에 대한 결합을 방해하거나 억제하는 화합물이다. 레티노이드 수용체 조절제의 예로는 벡사로텐, 트레티노인, 13-시스-레티노산, 9-시스-레티노산, α-디플루오로메틸오르니틴, LX23-7553, 트랜스-N-(4'-히드록시페닐)레틴아미드 및 N4-카르복시페닐 레틴아미드가 포함된다.
세포독성제 및/또는 세포증식 억제제는 세포의 기능을 직접 방해함으로써 주로 세포 사멸을 일으키거나 세포 증식을 억제하거나, 또는 세포 유사분열을 억제하거나 방해할 수 있는 화합물로, 예컨대 알킬화제, 종양 괴사 인자, 삽입제, 저산소증 활성화형 화합물, 미세소관 억제제/미세소관-안정화제, 유사분열 키네신의 억제제, 유사분열 진행에 rhks여하는 키나제의 억제제, 항대사물질; 생물학적 반응 개질제; 호르몬/항-호르몬 요법제, 조혈 성장 인자, 모노클로날 항체 표적화된 요법제, 토포이소머라제 억제제, 프로테아좀 억제제 및 유비퀴틴 리가제 억제제가 있다. 세포독성제의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 세르테네프, 카켁틴, 이포스파미드, 타소네르민, 로니다민, 카르보플라틴, 알트레타민, 프레드니무스틴, 디브로모둘시톨, 라니무스틴, 포테무스틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴, 테모졸로미드, 헵타플라틴, 에스트라무스틴, 임프로술판 토실레이트, 트로포스파미드, 니무스틴, 디브로스피듐 클로라이드, 푸미테파, 로바플라틴, 사트라플라틴, 프로피로마이신, 시스플라틴, 이로풀벤, 덱시포스파미드, 시스-아민디클로로(2-메틸-피리딘)플래티넘, 벤질구아닌, 글루포스파미드, GPX100, (트랜스,트랜스,트랜스)-비스-mu-(헥산-1,6-디아민)-mu-[디아민-플래티넘(II)]비스[디아민(클로로)플래티넘(II)]테트라클로라이드, 디아리지디닐스퍼민, 삼산화비소, 1-(11-도데실아미노-10-히드록시운데실)-3,7-디메틸크산틴, 조루비신, 이다루비신, 다우노루비신, 비스안트렌, 미톡산트론, 피라루비신, 피나피드, 발루비신, 암루비신, 안티네오플라스톤, 3'-데아미노-3'-모르폴리노-13-데옥소-10-히드록시카르미노마이신, 아나마이신, 갈라루비신, 엘리나피드, MEN10755 및 4-데메톡시-3-데아미노-3-아지리디닐-4-메틸술포닐-다우노루비신 (WO　00/50032 참조)이 포함된다. 저산소증 활성화형 화합물의 대표적인 예는 티라파자민이다. 프로테아좀 억제제로는, 이들로 한정되지는 않지만, 락타시스틴 및 보르테조밉이 포함된다. 미세소관 억제제/미세소관-안정화제의 예로는 파클리탁셀, 빈데신 술페이트, 3',4'-디데히드로-4'-데옥시-8'-노르빈칼류코블라스틴, 도세탁솔, 리족신, 돌라스타틴, 미보불린 이세티오네이트, 아우리스타틴, 세마도틴, RPR109881, BMS184476, 빈플루닌, 크립토피신, 2,3,4,5,6-펜타플루오로-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐) 벤젠 술폰아미드, 무수-빈블라스틴, N,N-디메틸-L-발릴-L-발릴-N-메틸-L-발릴-L-프롤릴-L-프롤린-t-부틸아미드, TDX258, 에포틸론 (예를 들어, 미국 특허 제6,284,781호 및 제6,288,237호 참조) 및 BMS188797이 포함된다. 토포이소머라제 억제제의 대표적인 예로는 토포테칸, 하캅타민, 이리노테칸, 루비테칸, 6-에톡시프로피오닐-3',4'-O-엑소-벤질리덴-차르트레우신, 9-메톡시-N,N-디메틸-5-니트로피라졸로[3,4,5-kl]아크리딘-2-(6H) 프로판아민, 1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디히드로-9-히드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':b,7]-인돌리지노[1,2b]퀴놀린-10,13(9H,15H)디온, 루르토테칸, 7-[2-(N-이소프로필아미노)에틸]-(20S)캄프토테신, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, 에토포시드 포스페이트, 테니포시드, 소부족산, 2'-디메틸아미노-2'-데옥시-에토포시드, GL331, N-[2-(디메틸아미노)에틸]-9-히드록시-5,6-디메틸-6H-피리도[4,3-b]카르바졸-1-카르복스아미드, 아술라크린, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸아미노]에틸]-5-[4-히드로옥시-3,5-디메톡시페닐]-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로(3',4':6,7)나프토(2,3-d)-1,3-디옥솔-6-온, 2,3-(메틸렌-디옥시)-5-메틸-7-히드록시-8-메톡시벤조[c]-페난트리디늄, 6,9-비스[(2-아미노-에틸)아미노]-벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온, 5-(3-아미노프로필아미노)-7,10-디히드록시-2-(2-히드록시에틸아미노메틸)-6H-피라졸로[4,5,1'-de]아크리딘-6-온, N-[1-[2(디에틸아미노)-에틸아미노]-7-메톡시-9-옥소-9H-티옥산텐-4-일메틸]포름아미드, N-(2-(디메틸아미노)에틸)아크리딘-4-카르복스아미드, 6-[[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]-3-히드록시-7H-인데노[2,1-c]퀴놀린-7-온 및 디메스나가 있다. 유사분열 키네신, 예컨대 인간 유사분열 키네신 KSP의 억제제의 예는 PCT 공개공보 WO 01/30768 및 WO 01/98278, WO 03/050,064 (2003년 6월 19일), WO 03/050,122 (2003년 6월 19일), WO 03/049,527 (2003년 6월 19일), WO 03/049,679 (2003년 6월 19일), WO 03/049,678 (2003년 6월 19일) 및 WO 03/39460 (2003년 5월 15일) 및 계류 중인 PCT 출원 US03/06403 (2003년 3월 4일 출원), US03/15861 (2003년 5월 19일 출원), US03/15810 (2003년 5월 19일 출원), US03/18482 (2003년 6월 12일 출원) 및 US03/18694 (2003년 6월 12일 출원)에 기재되어 있다. 한 실시양태에서, 유사분열 키네신의 억제제로는, 이들로 한정되지는 않지만, KSP의 억제제, MKLP1의 억제제, CENP-E의 억제제, MCAK의 억제제, Kif14의 억제제, Mphosph1의 억제제 및 Rab6-KIFL의 억제제가 포함된다.
유사분열 진행에 관여하는 키나제의 억제제로는, 이들로 한정되지는 않지만, 오로라 키나제의 억제제, 폴로-유사 키나제 (PLK)의 억제제 (예를 들어, PLK-1의 억제제), bub-1의 억제제 및 bub-1R의 억제제가 포함된다. 항증식제로는 안티센스 RNA 및 DNA 올리고뉴클레오티드, 예컨대 G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 및 INX3001, 및 항대사물질, 예컨대 에노시타빈, 카르모푸르, 테가푸르, 펜토스타틴, 독시플루리딘, 트리메트렉세이트, 플루다라빈, 카페시타빈, 갈로시타빈, 시타라빈 옥포스페이트, 포스테아빈 나트륨 수화물, 랄티트렉세드, 팔티트렉시드, 에미테푸르, 티아조푸린, 데시타빈, 놀라트렉세드, 페메트렉세드, 넬자라빈, 2'-데옥시-2'-메틸리덴시티딘, 2'-플루오로메틸렌-2'-데옥시시티딘, N-[5-(2,3-디히드로-벤조푸릴)술포닐]-N'-(3,4-디클로로페닐)우레아, N6-[4-데옥시-4-[N2-[2(E),4(E)-테트라데카디에노일]글리실아미노]-L-글리세로-B-L-만노-헵토피라노실]아데닌, 아플리딘, 엑테이나스시딘, 트록사시타빈, 4-[2-아미노-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로-3H-피리미디노[5,4-b][1,4]티아진-6-일-(S)-에틸]-2,5-티에노일-L-글루탐산, 아미노프테린, 5-플루로우라실, 알라노신, 11-아세틸-8-(카르바모일옥시메틸)-4-포르밀-6-메톡시-14-옥사-1,1-디아자테트라시클로(7.4.1.0.0)-테트라데카-2,4,6-트리엔-9-일 아세트산 에스테르, 스와인소닌, 로메트렉솔, 덱스라족산, 메티오니나제, 2'-시아노-2'-데옥시-N4-팔미토일-1-B-D-아라비노 푸라노실 시토신 및 3-아미노피리딘-2-카르복스알데히드 티오세미카르바존이 포함된다. 모노클로날 항체 표적화된 요법제의 예로는 세포독성제 또는 암 세포 특이적 또는 표적 세포 특이적 모노클로날 항체에 부착된 방사성 동위원소를 갖는 요법제가 포함된다. 그 예로는, 예를 들어 벡스자르 (Bexxar)가 포함된다. HMG-CoA 리덕타제 억제제는 3-히드록시-3-메틸글루타릴-CoA 리덕타제의 억제제이다. HMG-CoA 리덕타제에 대한 억제 활성을 갖는 화합물은 미국 특허 제4,231,938호 및 WO 84/02131에서 기술되거나 또는 인용된 것과 같은 당업계에 공지된 분석을 이용하여 용이하게 확인할 수 있다. 사용될 수 있는 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 로바스타틴 (메바코르 (MEVACOR)®; 미국 특허 제4,231,938호, 제4,294,926호 및 제4,319,039호 참조), 심바스타틴 (조코르 (ZOCOR)®; 미국 특허 제4,444,784호, 제4,820,850호 및 제4,916,239호 참조), 프라바스타틴 (프라바콜 (PRAVACHOL)®; 미국 특허 제4,346,227호, 제4,537,859호, 제4,410,629호, 제5,030,447호 및 제5,180,589호 참조), 플루바스타틴 (레스콜 (LESCOL)®; 미국 특허 제5,354,772호, 제4,911,165호, 제4,929,437호, 제5,189,164호, 제5,118,853호, 제5,290,946호 및 제5,356,896호 참조) 및 아토르바스타틴 (리피토르 (LIPITOR)®; 미국 특허 제5,273,995호, 제4,681,893호, 제5,489,691호 및 제5,342,952호 참조)이 포함된다. 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 상기 및 추가의 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 구조식은 문헌 [M. Yalpani, "Cholesterol Lowering Drugs", Chemistry ＆ Industry, pp.　85-89 (5 Feb. 1996)] (제87면) 및 미국 특허 제4,782,084호 및 제4,885,314호에 기술되어 있다. 한 실시양태에서, HMG-CoA 리덕타제 억제제는 로바스타틴 또는 심바스타틴으로부터 선택된다.
프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제는 파르네실-단백질 트랜스퍼라제 (FPTase), 제라닐제라닐-단백질 트랜스퍼라제 제I형 (GGPTase-I) 및 제라닐제라닐-단백질 트랜스퍼라제 제II형 (GGPTase-II, 또한 Rab GGPTase로도 지칭됨)을 비롯한 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 효소 중 어느 하나 또는 이들의 임의의 조합물을 억제하는 화합물이다. 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제 화합물의 예로는 (±)-6-[아미노(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(3-클로로페닐)-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논, (-)-6-[아미노(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(3-클로로페닐)-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논, (+)-6-[아미노(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(3-클로로페닐)-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논, 5(S)-n-부틸-1-(2,3-디메틸페닐)-4-[1-(4-시아노벤질)-5-이미다졸릴메틸-2-피페라지논, (S)-1-(3-클로로페닐)-4-[1-(4-시아노벤질)-5-이미다졸릴메틸]-5-[2-(에탄술포닐)메틸)-2-피페라지논, 5(S)-n-부틸-1-(2-메틸페닐)-4-[1-(4-시아노벤질)-5-이미다졸릴메틸]-2-피페라지논, 1-(3-클로로페닐)-4-[1-(4-시아노벤질)-2-메틸-5-이미다졸릴메틸]-2-피페라지논, 1-(2,2-디페닐에틸)-3-[N-(1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일에틸)카르바모일]피페리딘, 4-{-[4-히드록시메틸-4-(4-클로로-피리딘-2-일메틸)-피페리딘-1-일메틸]-2-메틸이미다졸-1-일메틸}벤조니트릴, 4-{-5-[4-히드록시메틸-4-(3-클로로벤질)-피페리딘-1-일메틸]-2-메틸이미다졸-1-일메틸}-벤조니트릴, 4-{3-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)벤질]-3H-이미다졸-4-일메틸}-벤조니트릴, 4-{3-[4-(5-클로로-2-옥소-2H-[1,2']바이피리딘-5'-일메틸]-3H-이미다졸-4-일메틸}벤조니트릴, 4-{3-[4-(2-옥소-2H-[1,2']바이피리딘-5'-일메틸]-3H-이미다졸-4-일메틸}벤조니트릴, 4-[3-(2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-4-일메틸)-3H-이미다졸-4-일메틸}벤조니트릴, 18,19-디히드로-19-옥소-5H,17H-6,10:12,16-디메테노-1H-이미다조[4,3-c][1,11,4]디옥사아자시클로-노나데신-9-카르보니트릴, (±)-19,20-디히드로-19-옥소-5H-18,21-에타노-12,14-에테노-6,10-메테노-22H-벤조[d]이미다조-[4,3-k]-[1,6,9,12]옥사트리아자-시클로옥타데신-9-카르보니트릴, 19,20-디히드로-19-옥소-5H,17H-18,21-에타노-6,10:12,16-디메테노-22H-이미다조[3,4-h][1,8,11,14]옥사트리아자시클로에이코신-9-카르보니트릴 및 (±)-19,20-디히드로-3-메틸-19-옥소-5H-18,21-에타노-12,14-에테노-6,10-메테노-22H-벤조[d]이미다조[4,3-k][1,6,9,12]옥사-트리아자시클로옥타데신-9-카르보니트릴이 포함된다. 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제의 다른 예는 하기 공개공보 및 특허 문헌에서 찾아볼 수 있다: WO 96/30343, WO 97/18813, WO 97/21701, WO 97/23478, WO 97/38665, WO 98/28980, WO 98/29119, WO 95/32987, 미국 특허 제5,420,245호, 미국 특허 제5,523,430호, 미국 특허 제5,532,359호, 미국 특허 제5,510,510호, 미국 특허 제5,589,485호, 미국 특허 제5,602,098호, 유럽 특허 공개공보 0 618 221, 유럽 특허 공개공보 0 675 112, 유럽 특허 공개공보 0 604 181, 유럽 특허 공개공보 0 696 593, WO 94/19357, WO 95/08542, WO 95/11917, WO 95/12612, WO 95/12572, WO 95/10514, 미국 특허 제5,661,152호, WO 95/10515, WO 95/10516, WO 95/24612, WO 95/34535, WO 95/25086, WO 96/05529, WO 96/06138, WO 96/06193, WO 96/16443, WO 96/21701, WO 96/21456, WO 96/22278, WO 96/24611, WO 96/24612, WO 96/05168, WO 96/05169, WO 96/00736, 미국 특허 제5,571,792호, WO 96/17861, WO 96/33159, WO 96/34850, WO 96/34851, WO 96/30017, WO 96/30018, WO 96/30362, WO 96/30363, WO 96/31111, WO 96/31477, WO 96/31478, WO 96/31501, WO 97/00252, WO 97/03047, WO 97/03050, WO 97/04785, WO 97/02920, WO 97/17070, WO 97/23478, WO 97/26246, WO 97/30053, WO 97/44350, WO 98/02436 및 미국 특허 제5,532,359호. 혈관신생에 대한 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제의 역할의 예에 관하여 문헌 [European J. of Cancer 35(9):1394-1401 (1999)]을 참조한다.
혈관신생 억제제는 메카니즘에 관계없이 새로운 혈관의 형성을 억제할 수 있는 화합물을 가리킨다. 혈관신생 억제제의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 티로신 키나제 억제제, 예컨대 티로신 키나제 수용체 Flt-1 (VEGFR1) 및 Flk-1/KDR (VEGFR2)의 억제제, 상피-유래의, 섬유아세포-유래의, 또는 혈소판-유래의 성장 인자의 억제제, MMP (매트릭스 메탈로프로테아제) 억제제, 인테그린 차단제, 인터페론-α, 인터류킨-12, 펜토산 폴리술페이트, 시클로옥시게나제 억제제, 예컨대 아스피린 및 이부프로펜과 같은 비스테로이드성 소염제 (NSAID)뿐만 아니라 선택적인 시클로옥시게나제-2 억제제, 예컨대 셀레콕시브 및 로페콕시브 (문헌 [PNAS 89:7384 (1992)]; [JNCI 69:475 (1982)]; [Arch. Ophthalmol. 108:573 (1990)]; [Anat. Rec., (238):68 (1994)]; [FEBS Letters 372:83 (1995)]; [Clin, Orthop. 313:76 (1995)]; [J. Mol. Endocrinol. 16:107 (1996)]; [Jpn. J. Pharmacol. 75:105 (1997)]; [Cancer Res. 57:1625 (1997)]; [Cell 93:705 (1998)]; [Intl. J. Mol. Med. 2:715 (1998)] 및 [J. Biol. Chem. 274:9116 (1999)]), 스테로이드성 소염제 (예컨대, 코르티코스테로이드, 미네랄로코르티코이드, 덱사메타손, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드, 베타메타손), 카르복시아미도트리아졸, 콤브레타스타틴 A4, 스쿠알라민, 6-O-클로로아세틸-카르보닐)-푸마길롤, 탈리도미드, 안지오스타틴, 트로포닌-1, 안지오텐신 II 길항제 (문헌 [Fernandez et　al., J. Lab. Clin. Med. 105:141-145 (1985)] 참조) 및 VEGF에 대한 항체 (문헌 [Nature Biotechnology, 17:963-968 (October 1999)]; [Kim et　al., Nature, 362:841-844 (1993]); WO 00/44777 및 WO 00/61186 참조)가 포함된다. 혈관신생을 조절하거나 또는 억제하고, 실시양태의 화합물과 조합하여 사용될 수도 있는 기타 요법제는 응고 및 섬유소 분해계를 조절하거나 또는 억제하는 작용제를 포함한다 (문헌 [Clin. Chem. La. Med. 38:679-692 (2000)] 참조). 응고 및 섬유소 분해 경로를 조절하거나 또는 억제하는 상기 작용제의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 헤파린 (문헌 [Thromb. Haemost. 80:10-23 (1998)] 참조), 저분자량 헤파린 및 카르복시펩티다제 U 억제제 (활성 트롬빈 활성화형 섬유소 분해 억제제 [TAFIa]의 억제제로서도 알려져 있음) (문헌 [Thrombosis Res. 101:329-354 (2001)] 참조)가 포함된다. TAFIa 억제제는 PCT 공개공보 WO 03/013,526 및 미국 출원 제60/349,925호 (2002년 1월 18일 출원)에 기술되어 있다. 실시양태는 또한 선택적인 COX-2 억제제 (일반적으로, 세포 또는 마이크로솜 분석에 의해 평가된 COX-1에 대한 IC50 대 COX-2에 대한 IC50의 비를 측정하였을 때, COX-1 보다 COX-2의 억제와 관련하여 약 100배 이상의 특이성을 갖는 것으로 정의됨)인 NSAID와 실시양태의 화합물의 조합을 포함한다. 이러한 화합물로는, 이들로 한정되지는 않지만, 미국 특허 제5,474,995호 (1995년 12월 12일 발행), 미국 특허 제5,861,419호 (1999년 1월 19일 발행), 미국 특허 제6,001,843호 (1999년 12월 14일 발행), 미국 특허 제6,020,343호 (2000년 2월 1일 발행), 미국 특허 제5,409,944호 (1995년 4월 25일 발행), 미국 특허 제5,436,265호 (1995년 7월 25일 발행), 미국 특허 제5,536,752호 (1996년 7월 16일 발행), 미국 특허 제5,550,142호 (1996년 8월 27일 발행), 미국 특허 제5,604,260호 (1997년 2월 18일 발행), 미국 특허 제5,698,584호 (1997년 12월 16일 발행), 미국 특허 제5,710,140호 (1998년 1월 20일 발행), WO 94/15932 (1994년 7월 21일 공개), 미국 특허 제5,344,991호 (1994년 6월 6일 발행), 미국 특허 제5,134,142호 (1992년 7월 28일 발행), 미국 특허 제5,380,738호 (1995년 1월 10일 발행), 미국 특허 제5,393,790호 (1995년 2월 20일 발행), 미국 특허 제5,466,823호 (1995년 11월 14일 발행), 미국 특허 제5,633,272호 (1997년 5월 27일 발행) 및 미국 특허 제5,932,598호 (1999년 8월 3일 발행) (이들은 모두 본원에 참고로 포함됨)에 개시된 것들이 포함된다. 실시양태의 방법에 유용한 COX-2의 대표적인 억제제는 3-페닐-4-(4-(메틸술포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논 및 5-클로로-3-(4-메틸술포닐)페닐-2-(2-메틸-5-피리디닐)피리딘을 포함한다. 따라서, COX-2의 특이적 억제제로 기술된 화합물들은 실시양태 및 그들의 합성 방법에서 유용하며, 그들은 다음과 같은 특허, 계류 중인 출원 및 공개공보 (이들은 본원에 참고로 포함됨)에서 찾아볼 수 있다: WO 94/15932 (1994년 7월 21일 공개), 미국 특허 제5,344,991호 (1994년 6월 6일 발행), 미국 특허 제5,134,142호 (1992년 7월 28일 발행), 미국 특허 제5,380,738호 (1995년 1월 10일 발행), 미국 특허 제5,393,790호 (1995년 2월 20일 발행), 미국 특허 제5,466,823호 (1995년 11월 14일 발행), 미국 특허 제5,633,272호 (1997년 5월 27일 발행), 미국 특허 제5,932,598호 (1999년 8월 3일 발행), 미국 특허 제5,474,995호 (1995년 12월 12일 발행), 미국 특허 제5,861,419호 (1999년 1월 19일 발행), 미국 특허 제6,001,843호 (1999년 12월 14일 발행), 미국 특허 제6,020,343호 (2000년 2월 1일 발행), 미국 특허 제5,409,944호 (1995년 4월 25일 발행), 미국 특허 제5,436,265호 (1995년 7월 25일 발행), 미국 특허 제5,536,752호 (1996년 7월 16일 발행), 미국 특허 제5,550,142호 (1996년 8월 27일 발행), 미국 특허 제5,604,260호 (1997년 2월 18일 발행), 미국 특허 제5,698,584호 (1997년 12월 16일 발행) 및 미국 특허 제5,710,140호 (1998년 1월 20일 발행). 혈관신생 억제제의 기타 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 엔도스타틴, 우크라인, 란피르나제, IM862, 5-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)옥시라닐]-1-옥사스피로[2,5]옥트-6-일(클로로아세틸)카르바메이트, 아세틸디나날린, 5-아미노-1-[[3,5-디클로로-4-(4-클로로벤조일)페닐]메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, CM101, 스쿠알라민, 콤브레타스타틴, RPI4610, NX31838, 황산화된 만노펜타오스 포스페이트, 7,7-(카르보닐-비스[이미노-N-메틸-4,2-피롤로카르보닐이미노[N-메틸-4,2-피롤]-카르보닐이미노]-비스-(1,3-나프탈렌 디술포네이트) 및 3-[(2,4-디메틸피롤-5-일)메틸렌]-2-인돌리논 (SU5416)이 포함된다.
세포 주기 체크포인트를 방해하는 작용제는 세포 주기 체크포인트 신호를 변환시켜 암 세포를 DNA 손상 작용제에 감작화시킴으로써 단백질 키나제를 억제할 수 있는 화합물이다. 이러한 작용제로는 ATR, ATM, Chk1 및 Chk2 키나제의 억제제, 및 cdk 및 cdc 키나제 억제제를 포함하며, 구체적인 예로는 7-히드록시스타우로스포린, 플라보피리돌, CYC202 (시클라셀 (Cyclacel)) 및 BMS-387032가 있다.
세포 증식 및 생존 신호전달 경로의 억제제는 세포 표면 수용체 및 이들 표면 수용체의 신호 변환 캐스케이드 하류를 억제할 수 있는 제약 작용제일 수 있다. 이러한 작용제로는 EGFR의 억제제 (예를 들어, 게피티닙 및 에를로티닙), ERB-2의 억제제 (예를 들어, 트라스투주맙), IGFR의 억제제, 사이토킨 수용체의 억제제, MET의 억제제, PI3K의 억제제 (예를 들어, LY294002), 세린/트레오닌 키나제 (이들로 한정되지는 않지만, WO 02/083064, WO 02/083139, WO 02/083140 및 WO 02/083138에 기술된 것과 같은 Akt의 억제제를 포함함), Raf 키나제의 억제제 (예를 들어, BAY-43-9006), MEK의 억제제 (예를 들어, CI-1040 및 PD-098059) 및 mTOR의 억제제 (예를 들어, Wyeth CCI-779)의 억제제가 포함된다. 이러한 작용제는 소분자 억제제 화합물 및 항체 길항제를 포함한다.
세포자멸 유도제는 TNF 수용체 부류 구성원 (TRAIL 수용체 포함)의 활성화제를 포함한다.
특정의 실시양태에서, 암 치료를 위해 실시양태의 화합물과 조합하여 사용하기에 유용한 대표적인 작용제로는, 예를 들어 이리노테칸, 토포테칸, 겜시타빈, 5-플루오로우라실, 류코보린, 카르보플라틴, 시스플라틴, 탁산, 테자시타빈, 시클로포스파미드, 빈카 알칼로이드, 이마티닙 (글리벡), 안트라시클린, 리툭시맙, 트라스투주맙 뿐만 아니라, 기타 암 화학요법제가 포함된다.
실시양태의 화합물과 조합하여 사용되는 상기 화합물은 문헌 [Physicians' Desk Reference (PDR) 47th Edition (1993)] (본원에 참고로 포함됨)에 지시된 것과 같은 치료량으로 또는 당업자에게 공지된 것과 같은 치료적으로 유용한 양으로 사용될 수 있다.
실시양태의 화합물 및 기타 항암제는 권고된 최대 임상 투여랑 또는 이보다 낮은 투여량으로 투여될 수 있다. 실시양태의 조성물에서의 활성 화합물의 투여 수준은 투여 경로, 질환의 중증도 및 환자의 반응에 따라 목적하는 치료적 반응을 얻도록 변화시킬 수 있다. 조합물은 별도의 조성물로서 투여되거나 또는 두 작용제를 모두 함유하는 단일 제형으로서 투여될 수 있다. 조합물로서 투여되었을 때, 요법제는 동시에 또는 상이한 시점에 주어지는 별도의 조성물로서 제제화되거나, 또는 요법제는 단일 조성물로서 주어질 수 있다.
일반적인 합성 방법
본원에 개시된 화합물은 하기 일반적인 방법 및 절차를 사용하여 용이하게 입수가능한 출발 물질로부터 제조할 수 있다. 통상적인 또는 바람직한 공정 조건 (즉, 반응 온도, 시간, 반응 물질의 몰비, 용매, 압력 등)이 주어진 경우에도, 달리 언급되지 않은 한, 기타 공정 조건이 사용될 수도 있음이 이해될 것이다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정 반응 물질 또는 용매에 따라 달라질 수 있으나, 이러한 조건은 통상적인 최적화 절차에 의해 당업자에 의해 결정될 수 있다.
또한, 당업자에게 명백한 것과 같이, 특정 관능기가 의도하지 않은 반응에 참여하는 것을 방지하기 위해 통상적인 보호기가 필요할 수 있다. 다양한 관능기에 적합한 보호기뿐만 아니라 특정 관능기의 보호 및 탈보호에 적합한 조건이 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 다수의 보호기가 문헌 [T. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999] 및 이에 인용된 참고 문헌에 기재되어 있다.
또한, 본원에 개시된 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있다. 따라서, 경우에 따라, 이러한 화합물이 순수한 입체이성질체, 즉 개별 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 입체이성질체-풍부 혼합물로서 제조되거나 또는 단리될 수 있다. 이러한 모든 입체이성질체 (및 풍부 혼합물)는, 달리 언급하지 않는 한, 실시양태의 범위에 포함된다. 순수한 입체이성질체 (또는 풍부 혼합물)는, 예를 들어 당업계에 공지된 광학적으로 활성인 출발 물질 또는 입체선택적인 시약을 사용하여 제조할 수 있다. 별법으로, 이러한 화합물의 라세미 혼합물을, 예를 들어 키랄 컬럼 크로마토그래피, 키랄 분할제 등을 사용하여 분리할 수 있다.
하기 반응에 대한 출발 물질은 일반적으로 공지된 화합물이거나, 또는 공지된 절차 또는 그의 명백한 변형에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 다수의 출발 물질이 알드리치 케미칼사 (Aldrich Chemical Co.) (미국 위스콘신주 밀워키 소재), 바켐 (Bachem) (미국 캘리포니아주 토랜스 소재), 엠카-켐스 (Emka-Chemce) 또는 시그마 (Sigma) (미국 미주리주 세인트 루이스 소재)와 같은 상업적 공급원들로부터 입수가능하다. 기타 물질들은 문헌 [Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley and Sons, 1991)], [Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989)], [Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991)], [March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition)] 및 [Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)]와 같은 표준 참고 문헌에 기술된 절차 또는 이들의 명백한 변형에 의해 제조할 수 있다.
실시양태의 다양한 출발 물질, 중간체 및 화합물은, 적절한 경우, 침전, 여과, 결정화, 증발, 증류 및 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술을 이용하여 단리하고 정제할 수 있다. 이들 화합물의 특징화는 융점, 질량 스펙트럼, 핵 자기 공명 및 기타 다양한 분광 분석과 같은 통상적인 방법을 이용하여 수행할 수 있다.
실시양태의 화합물은 일반적으로 당업자에게 친숙한 다수의 방법을 사용하여 제조할 수 있고, 일반적으로 하기 반응식 1 및 2 (하기 실시예에서 보다 상세하게 기술됨)에 따라 제조할 수 있다.
일반 반응식:
하기 반응식 1 및 2는 본 발명의 중간체 및 화합물의 일반적인 제조 방법을 설명한다. 이들 화합물들은 당업계에 공지되거나 또는 상업적으로 이용가능한 출발 물질로부터 제조한다.
Figure 112009078440387-PCT00038
상기 반응식 1에서, 화학식 1.1의 벤즈옥사졸 또는 벤조티아졸 (식 중, 예시 목적의 산소 보호기는 메틸기임)을 치환된 아민 HNR1R2와 반응시켜 중간체 1.2를 제공한다. 1.2를 탈메틸화 시약, 예를 들어 BBr3로 처리하여 화학식 1.3의 페놀을 제공한다. 이후, 이들로 한정되지는 않지만, 일반적으로 실온 내지 130 ℃의 온도에서, 염기, 예를 들어 탄산칼륨 또는 탄산세슘의 존재 하에, 화학식 1.3의 중간체를 화학식 1.4의 할로 헤테로아릴기로 처리하여 화학식 1.5의 화합물을 제공한다. 추가로, 당업계에 공지된 스즈끼 (Suzuki) 또는 스틸 (Stille) 커플링 조건 하에 보론산 또는 유기 주석 화합물로 처리하여 화학식 1.6의 화합물을 제공한다.
Figure 112009078440387-PCT00039
상기 반응식 2에서, 화학식 1.6의 벤즈옥사졸 또는 벤조티아졸은 화학식 2.1의 할로 헤테로아릴, 예를 들어 할로 피리미딘, 할로 피라진 또는 할로 피리딘으로부터 출발하여, 염기, 예를 들어 탄산칼륨 또는 탄산세슘의 존재 하에, 용매, 예를 들어 디메틸 포름아미드, 아세토니트릴 또는 디옥산에서, 적합한 에테르 형성 조건 하에, 화학식 1.3의 페놀 중간체와 반응시켜 제조할 수 있다.
하기 실시예를 참고하여, 실시양태의 화합물을 본원에 기술된 방법 또는 당업계에 공지된 기타 방법을 이용하여 합성하였다.
화합물 및/또는 중간체는 2695　분리 모듈을 갖는 워터스 밀레니엄 (Waters Millenium) 크로마토그래피 시스템 (미국 매사추세츠주 밀포드 소재)을 사용하는 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)로 특징화하였다. 분석 컬럼은 역상 페노메넥스 루나 (Phenomenex Luna) C18-5 μ, 4.6×50　mm (올테크 (Alltech), 미국 일리노이주 디어필드 소재)였다. 통상적으로 5％ 아세토니트릴/95％ 물로 시작하여 10 분에 걸쳐 100％ 아세토니트릴로 진행되는 구배 용리를 사용하였다 (유속 2.5 mL/분). 모든 용매는 0.1％ 트리플루오로아세트산 (TFA)을 함유하였다. 화합물을 220 또는 254 nm에서의 자외선 (UV) 흡수에 의해 검출하였다. HPLC 용매는 버딕 앤드 잭슨 (Burdick and Jackson) (미국 미시간주 무스케간 소재) 또는 피셔 사이언티픽 (Fisher Scientific) (미국 펜실베니아주 피츠버그 소재)으로부터 입수하였다.
일부 경우에, 순도는 유리 또는 플라스틱 배경 실리카겔 플레이트, 예를 들어 베이커-플렉스 (Baker-Flex) 실리카겔 1B2-F 연질 시트를 사용하는 박층 크로마토그래피 (TLC)로 평가하였다. TLC 결과는 자외선 하에 육안으로, 또는 공지된 요오드 증기 및 기타 다양한 염색 기술을 이용하여 용이하게 검출하였다.
질량 분광 분석은 2 가지 LCMS 기기 중 하나에서 수행하였다: 워터스 시스템 (Waters System) (알리안스 (Alliance) HT HPLC 및 마이크로매스 (Micromass) ZQ 질량 분광기; 컬럼: 이클립스 (Eclipse) XDB-C18, 2.1×50　mm; 구배: 0.05％ TFA를 갖는 5→95％ (또는 35→95％, 또는 65→95％ 또는 95→95％)의 물 중 아세토니트릴, 4분간; 유속 0.8　mL/분; 분자량 범위 200 내지 1500; 콘 전압 20V; 컬럼 온도 40 ℃) 또는 휴렛 팩커드 시스템 (Hewlett Packard System) (시리즈　1100 HPLC; 컬럼: 이클립스 XDB-C18, 2.1×50　mm; 구배: 0.05％ TFA를 갖는 5→95％의 물 중 아세토니트릴, 4분간; 유속 0.8　mL/분; 분자량 범위 150 내지 850; 콘 전압 50V; 컬럼 온도 30 ℃). 모든 질량은 양성자화된 모 이온의 질량으로서 기록하였다.
GCMS 분석은 휴렛 팩커드 기기 (HP6890 시리즈 가스 크로마토그래피, 질량 선택적 검출기 5973이 장착됨; 주사기 부피: 1　μL; 시작 컬럼 온도: 50 ℃; 최종 컬럼 온도: 250 ℃; 램프 (ramp) 시간: 20분; 가스 유속: 1　mL/분; 컬럼: 5％ 페닐 메틸 실록산, 모델 번호　HP　190915-443, 치수: 30.0　m×25　m×0.25　m)에서 수행하였다.
핵 자기 공명 (NMR) 분석은 일부 화합물에 대해 배리언 (Varian)　300　MHz NMR (미국 캘리포니아주 팔로 알토 소재)로 수행하였다. 스펙트럼 기준은 TMS 또는 용매의 공지된 화학적 이동이다. 일부 화합물 샘플에 대해서는 승온 (예를 들어, 75 ℃)에서 수행하여 샘플 용해도 증가를 증진시켰다.
일부 화합물의 순도는 원소 분석 (데저트 어낼러틱스 (Desert Analytics), 미국 애리조나주 투손 소재)으로 평가하였다.
융점은 래보래토리 디바이시즈 멜-템프 (Laboratory Devices Mel-Temp) 장치 (미국 매사추세츠주 홀리스톤 소재)에서 결정하였다.
정제용 분리는 플래쉬　40 크로마토그래피 시스템 및 KP-Sil, 60A (바이오타지 (Biotage), 미국 버지니아주 샬로츠빌 소재), 또는 실리카겔 (230 내지 400 메쉬) 충전 물질을 사용하는 플래쉬 40 컬럼 크로마토그래피, 또는 워터스 2767 샘플 매니저, C-18 역상 컬럼, 30×50 mm, 유속 75 mL/분을 사용하는 HPLC로 수행하였다. 플래쉬 40 바이오타지 시스템 및 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 사용되는 통상적인 용매는 디클로로메탄, 메탄올, 에틸 아세테이트, 헥산, 아세톤, 수성 암모니아 (또는 수산화암모늄) 및 트리에틸 아민이다. 역상 HPLC에 사용되는 통상적인 용매는 다양한 농도의 아세토니트릴 및 물 (0.1％　트리플루오로아세트산 포함)이다.
하기 실시예 및 출원 전반에 걸쳐, 하기 약어는 다음 의미를 갖는다. 정의 되지 않은 경우, 용어는 그의 일반적으로 용인되는 의미를 갖는다.
약어
ACN: 아세토니트릴
BINAP: 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸
DCM: 디클로로메탄
DIEA: 디이소프로필에틸아민
DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민
DME: 1,2-디메톡시에탄
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸 술폭시드
DPPF: 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
eq: 당량
EtOAc: 에틸 아세테이트
EtOH: 에탄올
HATU: 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
MCPBA: 메타-클로로퍼옥시벤조산
MeOH: 메탄올
NBS: N-브로모숙신이미드
NMP: N-메틸-2-피롤리돈
Rt: 체류 시간
THF: 테트라히드로푸란
실시예 1
2-( 시클로헥실메틸아미노 ) 벤조 [d]티아졸-6- 올
Figure 112009078440387-PCT00040
단계 1
NMP (4.5 mL) 중 2-클로로-6-메톡시벤조[d]티아졸 (900 mg, 4.5 mmol)의 용액에 시클로헥실메탄아민 (865 mg, 7.65 mmol) 및 DIPEA (1.57 mL, 9.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 105 내지 110 ℃에서 66 시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (250 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 (2×60 mL), 물 (3×60 mL), 포화 NaCl (60 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 N-(시클로헥실메틸)-6-메톡시벤조[d]티아졸-2-아민을 고체로서 수득하였다 (1.18 g). ES/MS m/z 277.1 (MH+).
단계 2
DCM (12 mL) 중 N-(시클로헥실메틸)-6-메톡시벤조[d]티아졸-2-아민 (1.40 g, 5.05 mmol)의 용액에 DCM 중 1 M 보론 트리브로마이드 (10.6 mL, 10.6 mmol)를 0 ℃에서 약 3분간 천천히 첨가하였다. 반응 용액을 0 ℃에서 20분간 교반하고, 실 온에서 추가로 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (200 mL) 및 물 (50 mL)에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 10분간 교반하였다. 상기 혼합물이 염기성이 될 때까지 과량의 고체 NaHCO3를 조심스럽게 첨가하고, 교반을 1 시간 동안 계속하였다. 혼합물을 상 분리하고 수성층을 EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (30 mL) 및 포화 NaCl 용액 (25 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 혼합물을 실리카겔 플러그로 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (1.32 g). ES/MS m/z 263.1 (MH+).
실시예 2
(S)-2-(1- 시클로헥실에틸아미노 ) 벤조 [d]티아졸-6-올
Figure 112009078440387-PCT00041
단계 1
NMP (10 mL) 중 2-클로로-6-메톡시벤조[d]티아졸 (2.0 g, 10 mmol)의 용액에 (S)-1-시클로헥실에탄아민 (2.3 g, 18 mmol) 및 DIPEA (3.5 mL, 20 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 110 ℃에서 96 시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (170 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 (60 mL), 5% NaHCO3 용액 (60 mL), 물 (60 mL), 포화 NaCl (60 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 (S)-N-(1-시클로헥실에틸)-6-메톡시벤조[d]티아졸-2-아민을 조질의 고체로 서 수득하였다 (3.39 g). ES/MS m/z 291.1 (MH+).
단계 2
DCM (30 mL) 중 (S)-N-(1-시클로헥실에틸)-6-메톡시벤조[d]티아졸-2-아민 (3.39 g, 10 mmol)의 용액에 DCM 중 1 M 보론 트리브로마이드 (20 mL, 20 mmol)를 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 용액을 0 ℃에서 20분간 교반한 후, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (400 mL) 및 물 (90 mL)에 용해시키고, 실온에서 10분간 교반하였다. 혼합물이 염기성이 될 때까지 과량의 고체 NaHCO3를 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반을 계속하였다. 분리된 수성층을 EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (50 mL), 포화 NaCl 용액 (50 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산, 3/7)로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 제공하였다 (2.0 g). ES/MS m/z 277.1 (MH+).
실시예 3
2-((1R,2R)-2- 히드록시시클로헥실아미노 ) 벤조 [d]티아졸-6- 올
Figure 112009078440387-PCT00042
단계 1
빙조에서 냉각시킨 건식 MeOH (390 mL) 중 아민 (1R,2R)-(-)-2-벤질옥시시클 로헥실아민 (20 g, 97.4 mmol)의 용액에 디옥산 중 4.0 M HCl 용액 (49 mL, 195 mmol)을 주사기로 천천히 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 생성된 용액에 N2를 10분간 살포하였다. 10% Pd/C (3 g, 28 mmol)를 상기 용액에 첨가하고, 반응물을 H2로 퍼징하고, H2 분위기 하에 유지하였다. 4 시간 후, 추가로 디옥산 중 4.0 M HCl 용액 (10 mL)을 첨가하고, 반응물을 H2 분위기 하에 밤새 유지하였다. 완료되자마자 (LCMS로 측정), 반응물을 꽉 채운 얇은 셀라이트 패드로 여과하고, 수집한 고체를 MeOH 및 EtOAc로 연속해서 세척하였다. 합한 유기 여과액을 감압 하에 농축시켜 (1R,2R)-2-아미노시클로헥산올 히드로클로라이드를 엷은 색의 고체로서 수득하였다 (13.8 g, 91 mmol, 93%). LCMS m/z 116.0 (MH+), Rt = 0.37분.
단계 2
NMP (5.5 mL) 중 2-클로로-6-메톡시벤조[d]티아졸 (1.0 g, 5 mmol)의 용액에 (1R,2R)-2-아미노시클로헥산올 히드로클로라이드 (910 mg, 6 mmol) 및 DIPEA (2.44 mL, 14 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 115 ℃에서 96 시간 동안 교반하였다. 조질의 반응 용액을 정제용 HPLC로 정제하여 정제된 분획을 수득하고, 이를 합하고, 고체 NaHCO3로 중화시켰다. 생성된 용액을 EtOAc (2×300 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (60 mL) 및 염수 (60 mL)로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 (1R,2R)-2-(6-메톡시벤조[d]티아졸-2-일아미노)시클로헥산올 (1.06 g, 3.81 mmol)을 아이보리색 고체로서 수득하였다. ES/MS m/z 279.1(MH+).
단계 3
DCM (16 mL) 중 (1R,2R)-2-(6-메톡시벤조[d]티아졸-2-일아미노)시클로헥산올 (1.06 g, 3.81 mmol)의 용액에 DCM 중 1 M 보론 트리브로마이드 (8 mL, 8 mmol)를 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 모든 용매를 진공에서 제거한 후, 혼합물을 물 (30 mL) 및 NaHCO3 희석 용액으로 켄칭하고, EtOAc (3×100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 진공에서 EtOAc를 제거하여 목적 생성물 (1.16 g)을 핑크색 고체로서 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다 (1.0 g, 3.78 mmol). ES/MS m/z 265.1 (MH+).
실시예 4
3- 클로로 -N- 메틸피리딘 -4- 카르복스아미드
Figure 112009078440387-PCT00043
단계 1
톨루엔 (25 mL) 중 3-클로로이소니코틴산 (750 mg, 4.76 mmol, 1.0 당량)의 현탁액에 실온에서 티오닐 클로라이드 (3.0 mL, 41.6 mmol, 8.7 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농 축시키고, 톨루엔 (25 mL)에 용해시키고, 다시 농축시켜 조질의 3-클로로이소니코티노일 클로라이드 히드로클로라이드 염을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2
THF (25 mL) 중 조질의 3-클로로이소니코티노일 클로라이드 히드로클로라이드의 현탁액에 0 ℃에서 메틸아민 용액 (THF 중 2 M, 20 mL, 40 mmol, 8.4 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 물질을 EtOAc (75 mL) 및 물/염수/포화 중탄산나트륨 용액 (1/1/1, 75 mL)에 용해시키고, 상을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물/염수/포화 중탄산나트륨 용액 (1/1/1, 25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에 용매를 제거하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하고 (321 mg, 39.7%), 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. ES/MS m/z 171.0 (MH+), Rt = 0.65분.
실시예 5
5- 클로로 -N- 메틸피리딘 -2- 카르복스아미드
Figure 112009078440387-PCT00044
5-클로로피콜린산을 실시예 4에 기술된 것과 유사한 방법에 의해 상기 표제 화합물로 변환하였다. 수율: 754 mg, 69.5%. ES/MS m/z 171.0 (MH+), Rt = 1.92 분.
실시예 6
6- 클로로 -N- 메틸피라진 -2- 카르복스아미드
Figure 112009078440387-PCT00045
5-클로로피라진-2-카르복실산을 실시예 4에 기술된 것과 유사한 방법에 의해 상기 표제 화합물로 변환하였다. 수율: 315 mg, 58.1%. ES/MS m/z 172.0 (MH+), Rt = 1.50분.
실시예 7
2- 클로로 -6-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일)피라진
Figure 112009078440387-PCT00046
DMF (1.5 mL) 중 1,2,4-트리아졸 (276 mg, 4.0 mmol, 2.0 당량)의 용액에 수소화나트륨 (광유 중 60 중량%, 120 mg, 3.0 mmol, 3.0 당량)을 조심스럽게 첨가하였다 (주의: 격렬한 가스 발생). 반응 혼합물을 실온에서 45분간 교반하였다. DMF (0.5 mL) 중 2,6-디클로로피라진 (298 mg, 2.0 mmol, 1.0 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 95 ℃에서 60분간 가열하였다. 혼합물이 실온으로 냉각하도록 두고, EtOAc (15 mL) 및 물 (15 mL)로 희석하였다. 분리된 유기층을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 함유하는 조질의 물질을 수득하였다. 상기 조질의 물질을 NMP (2 mL)에 현탁시키고, 페놀과의 커플링 반응에서 직접 사용하였다. ES/MS m/z 182.0 (MH+), Rt = 1.68분.
실시예 8
4- 클로로 -6-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일)피리미딘
Figure 112009078440387-PCT00047
4,6-디클로로피리미딘을 실시예 7에 기술된 것과 유사한 방법에 의해 상기 표제 화합물로 변환하였다. ES/MS m/z 182.0 (MH+), Rt = 1.65분.
실시예 9
6-(6- 아미노피리다진 -3- 일옥시 )-N-( 시클로헥실메틸 ) 벤조 [d]티아졸-2-아민 (89)
Figure 112009078440387-PCT00048
DMF (0.7 mL) 중 2-(시클로헥실메틸아미노)벤조[d]티아졸-6-올 (30 mg, 0.114 mmol; 상기 실시예 1 참조), 탄산세슘 (120 mg, 0.368 mmol) 및 6-클로로피리다진-3-아민 (22.2 mg, 0.171 mmol)의 용액을 120 ℃에서 4일간 가열하였다. 조질의 반응 혼합물을 여과하고, 정제용 HPLC로 정제하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 그의 TFA 염으로서 수득하였다 (3 mg). ES/MS m/z 356.0 (MH+), Rt = 2.07분.
실시예 10
(S)-5-(2-(1- 시클로헥실에틸아미노 ) 벤조 [d]티아졸-6- 일옥시 )피콜리노니트릴 (87)
Figure 112009078440387-PCT00049
NMP (0.6 mL) 중 (S)-2-(1-시클로헥실에틸아미노)벤조[d]티아졸-6-올 (15 mg, 0.057 mmol; 상기 실시예 2 참조) 및 탄산세슘 (47 mg, 0.143 mmol)의 반응 혼합물에 5-클로로피콜리노니트릴 (15.8 mg, 0.114 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85 ℃에서 22 시간 동안 또는 LC로 반응 완결이 확인될 때까지 교반하였다. 조질의 반응 혼합물을 여과하고, 정제용 HPLC로 정제하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 그의 TFA 염으로서 수득하였다 (16 mg). ES/MS m/z 379.0 (MH+), Rt = 2.86분.
실시예 11
(S)-N-(1- 시클로헥실에틸 )-6-(6- 니트로피리딘 -3- 일옥시 ) 벤조 [d]티아졸-2-아민
Figure 112009078440387-PCT00050
NMP (0.6 mL) 중 (S)-2-(1-시클로헥실에틸아미노)벤조[d]티아졸-6-올 (25 mg, 0.095 mmol; 상기 실시예 2 참조) 및 탄산세슘 (78 mg, 0.239 mmol)의 반응 혼합물에 5-클로로-2-니트로피리딘 (22.7 mg, 0.143 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 조질의 반응 혼합물을 여과하고, 정제용 HPLC로 정제하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 그의 TFA 염으로서 수득하였다 (13 mg). ES/MS m/z 398.9 (MH+), Rt = 2.86분.
실시예 12
(S)-6-(6- 아미노피리딘 -3- 일옥시 )-N-(1- 시클로헥실에틸 ) 벤조 [d]티아졸-2-아민 (100) 및 (S)-N-(1- 시클로헥실에틸 )-6-(6-( 히드록시아미노 )피리딘-3- 일옥시 )벤조[ d]티아졸 -2-아민 (101)
Figure 112009078440387-PCT00051
MeOH (1 mL) 중 (S)-N-(1-시클로헥실에틸)-6-(6-니트로피리딘-3-일옥시)벤조[d]티아졸-2-아민 (13 mg, 0.033 mmol)의 용액에 활성탄소상 팔라듐 (10 중량%, 약 25 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 (풍선) 하에 24 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 조질의 반응 혼합물을 여과하고, 정제용 HPLC로 정제하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다. 100: ES/MS m/z 369.1 (MH+), Rt = 2.16분; 101: ES/MS m/z 385.1 (MH+), Rt = 2.18분.
실시예 13
5-(2-((1R,2R)-2- 히드록시시클로헥실아미노 ) 벤조 [d]티아졸-6- 일옥시 )-N- 메틸피콜린 아미드 (54)
Figure 112009078440387-PCT00052
NMP (0.6 mL) 중 2-((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실아미노)벤조[d]티아졸-6-올 (15 mg, 0.057 mmol; 상기 실시예 3 참조) 및 탄산세슘 (46 mg, 0.142 mmol)의 반응 혼합물에 5-클로로-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드 (14.5 mg, 0.085 mmol; 상기 실시예 5 참조)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110 ℃에서 16 시간 동안 또는 LC로 반응 완결이 확인될 때까지 교반하였다. 조질의 반응 혼합물을 여과하고, 정제용 HPLC로 정제하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 그의 TFA 염으로서 수득하였다 (5.0 mg). ES/MS m/z 398.9 (MH+), Rt = 2.01분.
실시예 14
(S)-6-(2-(1- 시클로헥실에틸아미노 ) 벤조 [d]티아졸-6- 일옥시 )-N- 메틸피라진 -2-카 르복스아미 드 (51)
Figure 112009078440387-PCT00053
NMP (0.5 mL) 중 (S)-2-(1-시클로헥실에틸아미노)벤조[d]티아졸-6-올 (15 mg, 0.057 mmol; 상기 실시예 2 참조) 및 탄산세슘 (47 mg, 0.143 mmol)의 반응 혼합물에 6-클로로-N-메틸피라진-2-카르복스아미드 (19.6 mg, 0.114 mmol; 상기 실시예 6 참조)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 85 ℃에서 3 시간 동안 또는 LC로 반응 완결이 확인될 때까지 교반하였다. 조질의 반응 혼합물을 여과하고, 정제용 HPLC로 정제하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 그의 TFA 염으로서 수득하였다 (12 mg). ES/MS m/z 412.0 (MH+), Rt = 2.50분.
실시예 15
3-(2-( 시클로헥실메틸아미노 ) 벤조 [d]티아졸-6- 일옥시 )-N- 메틸이소니코틴아미드 (49)
Figure 112009078440387-PCT00054
DMF (0.7 mL) 중 2-(시클로헥실메틸아미노)벤조[d]티아졸-6-올 (30 mg, 0.114 mmol; 상기 실시예 1 참조) 및 탄산세슘 (120 mg, 0.368 mmol)의 반응 혼합물에 3-클로로-N-메틸피리딘-4-카르복스아미드 (21.5 mg, 0.126 mmol; 상기 실시예 4 참조)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 85 ℃에서 16 시간 동안 또는 LC로 반응 완결이 확인될 때까지 교반하였다. 조질의 반응 혼합물을 여과하고, 정제용 HPLC로 정제하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 그의 TFA 염으로서 수득하였다 (9.0 mg). ES/MS m/z 397.0 (MH+), Rt = 2.16분.
실시예 16
N-( 시클로헥실메틸 )-6-(1- 메틸 -1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4- 일옥시 ) 벤조 [d]티아졸-2-아민 (44)
Figure 112009078440387-PCT00055
NMP (0.5 mL) 중 2-(시클로헥실메틸아미노)벤조[d]티아졸-6-올 (19 mg, 0.072 mmol; 상기 실시예 1 참조) 및 탄산세슘 (60 mg, 0.184 mmol)의 반응 혼합물 에 4-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (18.2 mg, 0.108 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110 ℃에서 2 시간 동안 또는 LC로 반응 완결이 확인될 때까지 교반하였다. 조질의 반응 혼합물을 여과하고, 정제용 HPLC로 정제하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 그의 TFA 염으로서 수득하였다 (16.0 mg). ES/MS m/z 395.0 (MH+), Rt = 2.40분.
실시예 17
(1R,2R)-2-(6-(6-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일)피리미딘-4- 일옥시 ) 벤조 [d]티아졸-2-일 아미 노) 시클로헥산올 (43)
Figure 112009078440387-PCT00056
NMP (0.6 mL) 중 2-((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실아미노)벤조[d]티아졸-6-올 (20 mg, 0.076 mmol; 상기 실시예 3 참조) 및 탄산세슘 (60 mg, 0.183mmol)의 반응 혼합물에 조질의 4-클로로-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리미딘 (0.25 mL; 상기 실시예 8 참조)의 현탁액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110 ℃에서 3 시간 동안 또는 LC로 반응 완결이 확인될 때까지 교반하였다. 조질의 반응 혼합물을 여과하고, 정제용 HPLC로 정제하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 그의 TFA 염으로서 수득하였다 (6.0 mg). ES/MS m/z 410.0 (MH+), Rt = 1.83분.
실시예 18
(S)-6-(6-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일)피라진-2- 일옥시 )-N-(1- 시클로헥실에틸 ) 벤조[ d]티아졸 -2-아민 (40)
Figure 112009078440387-PCT00057
NMP (0.8 mL) 중 (S)-2-(1-시클로헥실에틸아미노)벤조[d]티아졸-6-올 (20 mg, 0.076 mmol; 상기 실시예 2 참조) 및 탄산세슘 (60 mg, 0.183 mmol)의 반응 혼합물에 NMP 중 조질의 2-클로로-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진의 현탁액 (0.25 mL; 상기 실시예 7 참조)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110 ℃에서 3 시간 동안 또는 LC로 반응 완결이 확인될 때까지 교반하였다. 조질의 반응 혼합물을 여과하고, 정제용 HPLC로 정제하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 그의 TFA 염으로서 수득하였다 (6.3 mg). ES/MS m/z 422.1, (MH+), Rt = 2.62분.
실시예 19
(1R,2R)-2-(6-(5- 브로모피리딘 -3- 일옥시 ) 벤조 [d]티아졸-2- 일아미노 ) 시클로헥산올 (45)
Figure 112009078440387-PCT00058
NMP (0.5 mL) 중 2-((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실아미노)벤조[d]티아졸-6-올 (30 mg, 0.113 mmol; 상기 실시예 3 참조)의 반응 혼합물에 탄산세슘 (78 mg, 0.238 mmol)을 첨가하고, 실온에서 3 내지 5분간 교반하였다. 상기 혼합물에 3-브로모-5-플루오로피리딘 (40 mg, 0.226 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃ 에서 18 시간 동안 또는 LC로 반응 완결이 확인될 때까지 교반하였다. 조질의 반응 혼합물을 여과하고, 정제용 HPLC로 정제하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 그의 TFA 염으로서 수득하였다 (31.0 mg). ES/MS m/z 419.9/421.9 (MH+), Rt = 2.27분.
실시예 20
6-(4- 클로로피리딘 -3- 일옥시 )-N-( 시클로헥실메틸 ) 벤조 [d]티아졸-2-아민 (1)
Figure 112009078440387-PCT00059
NMP (0.4 mL) 중 2-(시클로헥실메틸아미노)벤조[d]티아졸-6-올 (18 mg, 0.068 mmol; 상기 실시예 1 참조)의 반응 혼합물에 탄산세슘 (56 mg, 0.171 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1 내지 3분간 교반하였다. 상기 혼합물에 4-클로로-3-플루오로피리딘 (17.8 mg, 0.136 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 24 시간 동안 또는 LC로 반응 완결이 확인될 때까지 교반하였다. 조질의 반응 혼합물을 여과하고, 정제용 HPLC로 정제하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 그의 TFA 염으로서 수득하였다 (2.5 mg). ES/MS m/z 374.1 (MH+), Rt = 2.41분.
실시예 21
(S)-6-(2- 클로로피리미딘 -4- 일옥시 )-N-(1- 시클로헥실에틸 ) 벤조 [d]티아졸-2-아민 (36)
Figure 112009078440387-PCT00060
NMP (1.8 mL) 중 (S)-2-(1-시클로헥실에틸아미노)벤조[d]티아졸-6-올 (135 mg, 0.487 mmol; 상기 실시예 2 참조)의 반응 혼합물에 탄산세슘 (397 mg, 1.22 mmol)을 첨가하고, 실온에서 3 내지 5분간 교반하였다. 상기 혼합물에 2,4-디클로로피리미딘 (145 mg, 0.974 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 55 내지 60 ℃에서 18 시간 동안 또는 LC로 반응 완결이 확인될 때까지 교반하였다. 조질의 반응 혼합물을 여과하고, 정제용 HPLC로 정제하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 그의 TFA 염으로서 수득하였다 (155 mg). ES/MS m/z 389.1, (MH+), Rt = 2.76분.
실시예 22
6-(6- 클로로피리미딘 -4- 일옥시 )-N-( 시클로헥실메틸 ) 벤조 [d]티아졸-2-아민 (2)
Figure 112009078440387-PCT00061
NMP (0.4 mL) 중 2-(시클로헥실메틸아미노)벤조[d]티아졸-6-올 (18 mg, 0.068 mmol; 상기 실시예 1 참조)의 반응 혼합물에 탄산세슘 (56 mg, 0.171 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1 내지 3분간 교반하였다. 상기 혼합물에 4,6-디클로로피리미딘 (20.3 mg, 0.136 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 3 시간 동안 또는 LC로 반응 완결이 확인될 때까지 교반하였다. 조질의 반응 혼합물을 여과하고, 정제용 HPLC로 정제하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 그의 TFA 염으로서 수득하였다 (5.3 mg). ES/MS m/z 375.1 (MH+), Rt = 2.78분.
실시예 23
(1R,2R)-2-(6-( 퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 벤조 [d]티아졸-2- 일아미노 ) 시클로헥산올 (18)
Figure 112009078440387-PCT00062
NMP (0.4 mL) 중 2-((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실아미노)벤조[d]티아졸-6-올 (15.1 mg, 0.057 mmol; 상기 실시예 3 참조)의 반응 혼합물에 탄산세슘 (47 mg, 0.143 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1 내지 3분간 교반하였다. 상기 혼합물에 4-클로로퀴나졸린 (18.8 mg, 0.114 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 또는 LC로 반응 완결이 확인될 때까지 교반하였다. 조질의 반응 혼합물을 여과하고, 정제용 HPLC로 정제하고, 유리염기화하고, 감압 하에 농축시키고 동결건조시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (7.4 mg). ES/MS m/z 393.2 (MH+), Rt = 2.10분.
실시예 24-27
Figure 112009078440387-PCT00063
실시예 24
(1R,2R)-2-(6-(5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)피리딘-3- 일옥시 ) 벤조 [d]티아졸-2-일아미노)시클로헥산 올 (46)
DME (0.6 mL) 중 (1R,2R)-2-(6-(5-브로모피리딘-3-일옥시)벤조[d]티아졸-2-일아미노)시클로헥산올 (12 mg, 0.0286 mmol, 상기 실시예 19 참조)의 반응 혼합물에 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (24 mg, 0.114 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (7.2 mg, 0.0086 mmol) 및 2 M Na2CO3 (0.15 mL, 0.30 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 100 내지 105 ℃에서 2 시간 동안 또는 LC로 반응 완결이 확인될 때까지 교반하였다. 조질의 반응 혼합물을 고체로 농축시키고, DMF (0.8 mL)에 재-용해시키고, 여과하고, 정제용 HPLC로 정제하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다 (4.9 mg). ES/MS m/z 422.1(MH+), Rt = 1.83분.
실시예 25
tert -부틸 4-(5-(2-((1R,2R)-2- 히드록시시클로헥실아미노 ) 벤조 [d]티아졸-6-일옥시)피리딘-3-일)-5,6- 디히드로피리딘 -1(2H)- 카르복실레이트 (79)
NMP (0.5 mL) 중 (1R,2R)-2-(6-(5-브로모피리딘-3-일옥시)벤조[d]티아졸-2-일아미노)시클로헥산올 (12.5 mg, 0.030 mmol, 상기 실시예 19 참조)의 반응 혼합물에 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (37 mg, 0.120 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (7.5 mg, 0.009 mmol) 및 2 M Na2CO3 (0.10 mL, 0.20 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 105 내지 110 ℃에서 2 시간 동안 또는 LC로 반응 완결이 확인될 때까지 교반하였다. 조질의 반응 혼합물을 여과하고, 정제용 HPLC로 정제하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다 (10.2 mg). ES/MS m/z 523.2 (MH+), Rt = 2.41분.
실시예 26
(1R,2R)-2-(6-(5-(1-(2,2- 디플루오로에틸 )-1H- 피라졸 -4-일)피리딘-3- 일옥시 )벤조[ d]티아졸 -2- 일아미노 )시클로헥산 올 (82)
NMP (2.0 mL) 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (210 mg, 1.08 mmol)의 반응 혼합물에 탄산세슘 (672 mg, 2.06 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분간 교반한 후, 1,1-디플루오로-2-요오도에탄 (197 mg, 1.03 mmol)을 첨가하고, 실온에서 40 시간 동안 교반하였다. 상기 조질의 반응 혼합물로부터, 0.8 mL (0.432 mol)를 떼어내어 사용하였다 (나머지 1.2 mL는 냉동고에 저장함). 상기 0.8 mL의 반응 혼합물에 (1R,2R)-2-(6-(5-브로모피리딘-3-일옥시)벤조[d]티아졸-2-일아미노)시클로헥산올 (15.0 mg, 0.0357 mmol, 상기 실시예 19 참조), Pd(dppf)2Cl2 (8.8 mg, 0.0107 mmol) 및 2 M Na2CO3 (0.108 mL, 0.216 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 105 내지 110 ℃에서 90분간 또는 LC로 반응 완결이 확인될 때까지 교반하였다. 조질의 반응 혼합물을 여과하고, 정제용 HPLC로 정제하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다 (3.3 mg). ES/MS m/z 472.1 (MH+), Rt = 2.03분.
실시예 27
(1R,2R)-2-(6-(2,3'- 바이피리딘 -5'- 일옥시 ) 벤조 [d]티아졸-2- 일아미노 ) 시클로헥산올 (67)
DMF (0.5 mL) 중 (1R,2R)-2-(6-(5-브로모피리딘-3-일옥시)벤조[d]티아졸-2-일아미노)시클로헥산올 (12.5 mg, 0.030 mmol, 상기 실시예 19 참조)의 반응 혼합물에 염화리튬 (19 mg, 0.45 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (7.5 mg, 0.009 mmol)를 첨가한 후, 2-(트리부틸스타닐)피리딘 (44 mg, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 110 ℃에서 4 시간 동안 또는 LC로 반응 완결이 확인될 때까지 교반하였다. 조질의 반응 혼합물을 여과하고, 정제용 HPLC로 정제하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다 (2.4 mg). ES/MS m/z 419.1 (MH+), Rt = 2.00분.
실시예 28-30
Figure 112009078440387-PCT00064
실시예 28
N-( 시클로헥실메틸 )-6-(6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-4- 일옥시 ) 벤조 [d]티아졸-2-아민 (20)
DME (0.6 mL) 중 6-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)-N-(시클로헥실메틸)벤조[d]티아졸-2-아민 (15 mg, 0.040 mmol, 상기 실시예 22 참조)의 반응 혼합물에 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (42 mg, 0.20 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (6.6 mg, 0.008 mmol) 및 2 M Na2CO3 (0.18 mL, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 100 내지 105 ℃에서 90분간 또는 LC로 반응 완결이 확인될 때까지 교반하였다. 조질의 반응 혼합물을 고체로 농축시키고, DMF (0.8 mL)에 재-용 해시키고, 여과하고, 정제용 HPLC로 정제하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다 (6.7 mg). ES/MS m/z 421.2 (MH+), Rt = 2.46분.
실시예 29
N-( 시클로헥실메틸 )-6-(6- 모르폴리노피리미딘 -4- 일옥시 ) 벤조 [d]티아졸-2-아민 (11)
NMP (0.4 mL) 중 6-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)-N-(시클로헥실메틸)벤조[d]티아졸-2-아민 (15 mg, 0.040 mmol, 상기 실시예 22 참조)의 반응 혼합물에 DIPEA (0.0175 mL, 0.10 mmol) 및 모르폴린 (28.0 mg, 0.32 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 105 내지 110 ℃에서 5 시간 또는 LC로 반응 완결이 확인될 때까지 교반하였다. 조질의 반응물을 여과하고, 정제용 HPLC로 정제하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다 (5.7 mg). ES/MS m/z 426.2 (MH+), Rt = 2.46분.
실시예 30
N-( 시클로헥실메틸 )-6-(6-( 메틸아미노 )피리미딘-4- 일옥시 ) 벤조 [d]티아졸-2-아민 (13)의 합성
NMP (0.4 mL) 중 6-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)-N-(시클로헥실메틸)벤조[d]티아졸-2-아민 (15 mg, 0.040 mmol, 상기 실시예 22 참조)의 반응 혼합물에 DIPEA (0.0175 mL, 0.10 mmol) 및 메탄아민 (물 중 40% 용액, 0.2 mL, 2.58 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 유리 시험관에 밀봉하고, 105 ℃에서 20 시간 동안 또는 LC로 반응 완결이 확인될 때까지 교반하였다. 조질의 반응물을 농축시키고, 여과하 고, 정제용 HPLC로 정제하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다 (5.6 mg). ES/MS m/z 370.2 (MH+), Rt = 2.20분.
실시예 31
(1R,2R)-2-(6-(5-(1,2,3,6- 테트라히드로피리딘 -4-일)피리딘-3- 일옥시 ) 벤조 [d]티아졸-2- 일아미노 ) 시클로헥산올 (85)
Figure 112009078440387-PCT00065
고체 tert-부틸 4-(5-(2-((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실아미노)벤조[d]티아졸-6-일옥시)피리딘-3-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (7.2 mg, 0.0138 mmol, 상기 실시예 25 참조)에 디옥산 중 4 M HCl (1 mL, 4.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 조질의 반응 혼합물을 고체로 농축시키고, 동결건조시켜 표제 화합물을 HCl 염으로서 수득하였다 (4.8 mg). ES/MS m/z 423.2 (MH+), Rt = 1.72분.
실시예 32
6-(2-( 시클로헥실메틸아미노 ) 벤조 [d]티아졸-6- 일옥시 )-2- 메톡시 -n- 메틸피리미딘 -4- 카르복스아미드 (10)
Figure 112009078440387-PCT00066
단계 1
NMP (0.4 mL) 중 2-(시클로헥실메틸아미노)벤조[d]티아졸-6-올 (18.0 mg, 0.068 mmol; 상기 실시예 1 참조)의 반응 혼합물에 탄산세슘 (56 mg, 0.171 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1 내지 3분간 교반하였다. 상기 혼합물에 메틸 2,6-디클로로피리미딘-4-카르복실레이트 (28 mg, 0.136 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 2 시간 동안 또는 LC로 반응 완결이 확인될 때까지 교반하였다. 조질의 반응 혼합물을 여과하고, 정제용 HPLC로 정제하고, 동결건조시켜 메틸 2-클로로-6-(2-(시클로헥실메틸아미노)벤조[d]티아졸-6-일옥시)피리미딘-4-카르복실레이트를 그의 TFA 염으로서 수득하였다 (7.0 mg). ES/MS m/z 433.1 (MH+), Rt = 2.51분.
단계 2
THF (3.0 mL) 및 MeOH (0.75 mL) 중 메틸 2-클로로-6-(2-(시클로헥실메틸아미노)벤조[d]티아졸-6-일옥시)피리미딘-4-카르복실레이트 (94 mg, 0.217 mmol, 상기 단계 1 참조)의 반응 혼합물에 수산화리튬 (1 M 수용액, 0.651 mL, 0.651 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 또는 LC로 반응 완결이 확인될 때까지 교반하였다. 조질의 반응 혼합물을 1 M HCl로 산성화시키고, 고체로 농축시키고, DMF (2.0 mL)에 용해시키고, 여과하고, 정제용 HPLC로 정제하고, 동결건조시켜 6-(2-(시클로헥실메틸아미노)벤조[d]티아졸-6-일옥시)-2-메톡시피리미딘-4-카르복실산을 그의 TFA 염으로서 수득하였다 (14.0 mg). ES/MS m/z 415.1 (MH+), Rt = 2.46분.
단계 3
NMP (0.6 mL) 중 6-(2-(시클로헥실메틸아미노)벤조[d]티아졸-6-일옥시)-2-메톡시피리미딘-4-카르복실산 (10 mg, 0.024 mmol, 상기 단계 2 참조)의 반응 혼합물에 DIPEA (0.033 mL, 0.192 mmol), HATU (18.3 mg, 0.048 mmol)를 첨가하고, 2 내지 3분간 교반하였다. 상기 혼합물에 메탄아민 히드로클로라이드 (6.4 mg, 0.096 mmol)를 첨가하고, 실온에서 5 시간 동안 또는 LC로 반응 완결이 확인될 때까지 교반하였다. 조질의 반응 혼합물을 여과하고, 정제용 HPLC로 정제하고, 동결건조시켜 표제 화합물 6-(2-(시클로헥실메틸아미노)벤조[d]티아졸-6-일옥시)-2-메톡시-N-메틸피리미딘-4-카르복스아미드를 그의 TFA 염으로서 수득하였다 (3.4 mg). ES/MS m/z 428.1 (MH+), Rt = 2.56분.
실시예 33
(1R,2R)-2-(6-(5- 브로모 -6- 클로로피리딘 -3- 일옥시 ) 벤조 [d]티아졸-2- 일아미노 )시클로헥산 올 (99)
Figure 112009078440387-PCT00067
NMP (1.8 mL) 중 2-((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실아미노)벤조[d]티아졸-6-올 (140 mg, 0.53 mmol; 상기 실시예 3 참조)의 반응 혼합물에 탄산세슘 (380 mg, 1.166 mmol)을 첨가하고, 실온에서 3 내지 5분간 교반하였다. 상기 혼합물에 3-브로모-2-클로로-5-플루오로피리딘 (223 mg, 1.06 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물 을 50 내지 55 ℃에서 24 시간 동안 또는 LC로 반응 완결이 확인될 때까지 교반하였다. 조질의 반응 혼합물을 여과하고, 정제용 HPLC로 정제하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 그의 TFA 염으로서 수득하였다 (122.0 mg). ES/MS m/z 454.0/456.0 (MH+), Rt = 2.64분.
실시예 34
(1R,2R)-2-(6-(6- 클로로 -5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)피리딘-3- 일옥시 ) 벤조 [d]티아졸-2- 일아미노 ) 시클로헥산올 (102)
Figure 112009078440387-PCT00068
DME (0.6 mL) 중 (1R,2R)-2-(6-(5-브로모-6-클로로피리딘-3-일옥시)벤조[d]티아졸-2-일아미노)시클로헥산올 (26.0 mg, 0.0573 mmol)의 반응 혼합물에 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (19.1 mg, 0.0917 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (11.7 mg, 0.0143 mmol) 및 2 M Na2CO3 (0.17 mL, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 105 내지 110 ℃에서 75분간 또는 LC로 반응 완결이 확인될 때까지 교반하였다. 조질의 반응 혼합물을 고체로 농축시키고, NMP (0.8 mL)에 재-용해시키고, 여과하고, 정제용 HPLC로 정제하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다 (5.9 mg). ES/MS m/z 456.1 (MH+), Rt = 2.30분.
실시예 35
(1R,2R)-2-(6-(피리딘-3- 일옥시 ) 벤조 [d]티아졸-2- 일아미노 ) 시클로헥산올 (110)의 합성
Figure 112009078440387-PCT00069
고체 (1R,2R)-2-(6-(5-브로모피리딘-3-일옥시)벤조[d]티아졸-2-일아미노)시클로헥산올 (18 mg, 0.043 mmol)에 아르곤 하에 활성탄소상 팔라듐 (10 중량%, 9.0 mg), 에탄올 (1.2 mL) 및 DIPEA (0.023 mL, 0.1129 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 용기에 수소를 채운 풍선을 더하고, 비운 후, 수소로 재충전하였다 (5회). 반응 혼합물을 수소 하에 실온에서 4 시간 동안 또는 LC로 반응 완결이 확인될 때까지 교반하였다. 조질의 반응 혼합물을 아르곤으로 플러싱하고, 직렬 (in-line) 필터로 여과하고, 에탄올로 플러싱하였다. 여과액을 고체로 농축시키고, NMP (0.8 mL)에 재-용해시키고, 정제용 HPLC로 정제하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다 (7.2 mg). ES/MS m/z 342.1 (MH+), Rt = 1.73분.
실시예 36
2- 클로로 -4-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일)피리딘
Figure 112009078440387-PCT00070
수소화나트륨 (광유 중 60 중량%, 400 mg, 10.0 mmol, 5.0 당량)을 DMA (5 mL)에 조심스럽게 현탁시켰다 (주의: 격렬한 가스 발생). 상기 혼합물에 1,2,4-트 리아졸 (691 mg, 10.0 mmol, 5.0 당량)을 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 2,4-디클로로피리딘 (300 mg, 2.0 mmol, 1.0 당량)을 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 100 ℃에서 3.5 시간 동안 가열하였다. 혼합물이 실온으로 냉각하도록 두고, 포화 NaCl 용액 (25 mL) 및 EtOAc (15 mL)로 희석하였다. 분리된 수성층을 EtOAc (3×25 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 포화 NaCl 용액 (25 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산, 3/1)로 정제하여 2-클로로-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 290 mg. ES/MS m/z 181.1 (MH+).
실시예 37
6-(4-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일)피리딘-2- 일옥시 )-N-( 시클로헥실메틸 ) 벤조 [d]티아졸-2-아민 (24)
Figure 112009078440387-PCT00071
NMP (0.5 mL) 중 2-(시클로헥실메틸아미노)벤조[d]티아졸-6-올 (20 mg, 0.076 mmol; 상기 실시예 1 참조) 및 탄산세슘 (62.1 mg, 0.905 mmol)의 반응 혼합물에 2-클로로-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘 (34.4 mg, 0.191 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110 ℃에서 약 16 시간 동안 교반하였다. 조질의 반응 혼합물을 여과하고, 정제용 HPLC로 정제하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 그의 TFA 염 으로서 수득하였다 (16.0 mg). ES/MS m/z 407.1 (MH+), Rt = 2.48분.
하기 표 2의 화합물들은 하기 방법 항목에 표시된 것과 같은 상기 실시예에 기술된 방법과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112009078440387-PCT00072
Figure 112009078440387-PCT00073
Figure 112009078440387-PCT00074
Figure 112009078440387-PCT00075
Figure 112009078440387-PCT00076
Figure 112009078440387-PCT00077
Figure 112009078440387-PCT00078
Figure 112009078440387-PCT00079
Figure 112009078440387-PCT00080
Figure 112009078440387-PCT00081
Figure 112009078440387-PCT00082
Figure 112009078440387-PCT00083
생물학적 실시예
생물학적 실시예 1
콜로니 자극 인자-1 수용체 ( CSF -1R)에 대한 시험관내 키나제 분석
다양한 단백질 티로신 키나제의 키나제 활성은 ATP 및 적합한 펩티드 또는 단백질 티로신-함유 기질을 제공하고, 포스페이트 잔기의 티로신 잔기로의 이동을 분석하여 측정할 수 있다. 인간 CSF-1R의 세포질 도메인에 상응하는 재조합 단백질은 인비트로젠사 (Invitrogen Corporation, 미국 캘리포니아주 칼스배드 소재) (#PV3249)로부터 구입하였다. 각각의 분석의 경우, 시험 화합물을 384개 웰 플레이트에서 25 μM에서 출발하여 DMSO로 3배 연속 희석한 후에 적절한 키나제 반응 완충액 (50 mM Hepes, 5 mM MgCl2, 10 mM MnCl2, 0.1％ BSA, pH 7.5, 1.0 mM 디티오트레이톨, 0.01％ Tween 80 및 1 μM ATP로 구성됨)과 혼합하였다. 50 nM의 키나제 단백질 및 적절한 비오티닐화된 펩티드 기질을 최종 부피가 20 μL가 되도록 첨가하고, 반응물을 2 시간 동안 실온에서 인큐베이션하고, 10 μL의 45 mM EDTA, 50 mM Hepes (pH 7.5)를 첨가하여 반응을 중단시켰다. 중단된 반응 혼합물에 30 μL의 PT66 알파스크린 (Alphascreen) 비드 (퍼킨 엘머 (Perkin Elmer), 미국 매사추세츠주 보스톤 소재)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 인큐베이션하고, 엔비젼 (Envision) (퍼킨 엘머) 상에서 판독하였다. 인산화된 펩티드 생성물을 항-포스포티로신 항체 PT66로 코팅된 수용자 비드 및 스트렙타비딘으로 코팅된 공여자 비드 (가까이 인접한 경우에 520 내지 620 nm의 방출 파장에서 형광 신호를 방출함)를 사용하여 알파스크린 시스템 (퍼킨 엘머)으로 측정하였다. 50％ 억제를 위한 각 화합물의 농도 (IC50)를 XL Fit 데이타 분석 소프트웨어를 사용하여 비-선형 회귀법으로 계산하였다.
CSF-1R 키나제를 50 mM Hepes pH 7.0, 5 mM MgCl2, 10 mM MnCl2, 1 mM DTT, 1 mg/mL BSA, 1.0 μM ATP 및 0.05 μM 비오틴-GGGGRPRAATF-NH2 (서열 1) 펩티드 기질에서 분석하였다. CSF-1R 키나제를 4 nM의 최종 농도로 첨가하였다.
생물학적 실시예 2
CSF -1R 수용체 티로신 인산화의 시험관내 억제
CSF-1R 수용체 티로신 인산화의 억제를 시험하기 위해, 포유동물 에피좀 형질감염 벡터 내에 인 하우스 (in house) 클로닝된 전장 인간 CSF-1R 수용체로 형질감염된 HEK293H (인비트로젠으로부터 구입, Cat. # 11631017) 세포를 10 μM에서 출발하여 3배 희석시킨 화합물의 일련의 희석액과 1 시간 동안 인큐베이션한 후, 50 ng/mL MCSF로 8분간 자극하였다. 상층액을 제거한 후, 세포를 얼음 상에서 용해 완충액 (150 mM NaCl, 20 mM Tris, pH 7.5, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1％ 트리톤 X-100 및 NaF, 프로테아제 및 포스파타제 억제제)으로 용해시킨 후, 15 내지 20분간 4 ℃에서 진탕시켰다. 이후, 용해물을 메조스케일 디스커버리 (Mesoscale discovery) (MSD)로부터 입수한 3％ 차단제 (Blocker)로 미리 2 시간 동안 차단한 후 세척한 총 CSF-1R 항체 코팅된 96-웰 플레이트로 옮겼다. 용해물을 밤새 4 ℃에서 인큐베이션한 후, 플레이트를 MSD Tris 세척 완충액으로 세척하였다 (4×). MSD로부터 입수한 SULFO-TAG 항-pTyr 항체를 1％ 차단제 A (MSD) 용액으로 최종 20 nM로 희석하고, 세척된 플레이트에 첨가하고, 1.5 내지 2 시간 동안 인큐베이션한 후 판독 완충액 (MSD)을 첨가하였다. 플레이트를 섹터 (Sector) 6000 기기 (MSD) 상에서 판독하였다. 처리되지 않은 데이타를 아바스 (Abase)에 입력하고, XL-Fit 데이타 분석 소프트웨어로 EC50을 계산하였다.
생물학적 실시예 3
MNFS -60 Pk / Pd 모델에서의 CSF -1R 억제제
5백만 개의 MNFS-60 세포를 HBSS/마트리겔 용액　(s.q.)으로 오른쪽 옆구리에 이식하였다. 종양 세포를 주사하고 대략 3주 후에, 종양을 측정하고, 선별된 마우스를 무작위적으로 이들의 종양 크기에 기초한 군으로 분류하였다 (n = 6인 경우, 비히클 군을 제외하고 n = 3).
MNFS-60 세포에서의 M-CSF 매개성 증식 및 CSF-1R의 인산화를 100 nM 미만의 EC50으로 억제하는 화합물을 MNFS-60 동계 종양 모델 (마트리겔로 피하 이식되는 경우에 5×106개, 대략 150 mm2에 도달할 때까지 3 내지 4주간 성장시킴)에서 시험하였다. 표 1에 열거된 대표적인 화합물의 단일 투여량 100 mg/kg을 MNFS-60 종양 동물에게 투여하고; 혈장 및 종양 샘플을 투여 1 시간 후부터 출발하여 24 시간 후까지 사이의 다양한 시점에서 수집하였다.
본원에 개시된 일부 화합물이 웨스턴 블랏에 의해 결정된 것과 같이, 투여 4 시간 후의 비히클 대조군에 비해 종양 용해물에서 CSF-1R의 Tyr723 인산화를 50％ 이상으로 억제하는 것으로 밝혀졌다.
본원에 개시된 화합물은 고속 개시 중증 관절염 마우스 모델 (문헌 [Terato, K. et al., Journal of Immunology 148:2103-2108; 1992])에서 시험하고, 항-콜라겐 항체 칵테일 주사에 이어 LPS 자극 처치 후 제3일째에 처치를 시작하였다. CSF-1R 억제제로 처치하는 12일에 걸쳐, 발의 팽창 정도 및 골 재흡수 중증도를 스코어링하였다.
생물학적 실시예 4
시험관내 생화학적 분석에서의 Raf 키나제 신호전달의 억제
Raf에 대한 화합물의 억제 효과는 다음과 같은 비오티닐화된 분석을 이용하여 결정하였다. Raf 키나제 활성은 ATP, 재조합 키나제 비활성 MEK 기질을 제공하고, 포스페이트 잔기의 MEK 잔기로의 전달을 분석하여 측정하였다. 비활성화 K97R ATP 결합 부위 돌연변이 (키나제를 비활성화시킴)를 갖는 재조합 전장 MEK를 이. 콜라이에서 발현시키고, 정제 후 비오틴으로 표지하였다. MEK cDNA를 N-말단에 (His)6 태그를 갖도록 서브클로닝하여 이. 콜라이에서 발현시키고, 재조합 MEK 기질은 니켈 친화도 크로마토그래피에 이어 음이온 교환에 의해 이. 콜라이 용해물로부터 정제하였다. 최종 MEK 기질 제제를 비오티닐화 (피어스 (Pierce) EZ-연결 술포-NHS-LC-비오틴)시키고, 11.25 μM으로 농축시켰다. 재조합 Raf (c-Raf 및 돌연변이 B-Raf 이소형 포함)를 상응하는 인간 Raf 재조합 발현 벡터로 감염된 sf9 곤충 세포로부터 정제하여 수득하였다. 재조합 Raf 이소형을 Glu 항체 상호작용을 통해서 또는 금속 이온 크로마토그래피로 정제하였다.
각각의 분석에서, 화합물을 25 μM에서 출발하여 DMSO로 3배 연속 희석한 후에 다양한 Raf 이소형 (각각 0.50 nM)과 혼합하였다. 키나제 비활성 비오틴-MEK 기질 (50 nM)을 반응 완충액 및 ATP (1 μM)에 첨가하였다. 반응 완충액은 30　mM Tris-HCL2 pH 7.5, 10　　mM MgCl2 , 2 mM DTT, 4 mM EDTA, 25 mM 베타-글리세로포스페이트, 5 mM MnCl2 및 0.01％ BSA/PBS를 함유하였다. 이후, 반응물을 2 시간 동안 실온에서 인큐베이션하고, 0.5 M EDTA를 첨가하여 반응을 중단시켰다. 중단된 반응 혼합물을 뉴트라다빈-코팅된 플레이트 (피어스)로 옮기고, 1 시간 동안 인큐베이션하였다. 인산화된 생성물을 1차 항체로서 토끼 항-p-MEK (세포 신호전달)를 사용하고, 2차 항체로서 유로퓸 표지된 항-토끼 항체를 사용하는 DELFIA 시간-분해 형광 시스템 (발락 (Wallac))으로 측정하였다. 시간-분해 형광은 발락 1232 DELFIA 형광광도계에서 판독할 수 있다. 50％ 억제를 위한 화합물의 농도 (IC50)를 XL Fit 데이타 분석 소프트웨어를 사용하는 비-선형 회귀법으로 계산하였다.
생물학적 실시예 5
시험관내 생화학적 분석에서의 cKIT 및 PDGFRb 키나제 신호전달의 억제
RTK의 억제에 대한 IC50 값은 화합물에 의해 포스페이트가 각각의 효소에 의해 기질로 전달되는 것이 억제되는 정도를 측정하는 알파스크린 포맷으로 결정하였다. 간략하게, 인간 재조합 단백질로서 구입한 각각의 RTK 도메인 (cKIT 업스테이트 (Upstate) #14-559, PDGFRb 인비트로젠 #P3082)을 효소의 Km의 3배 이내 농도의 ATP 및 기질의 존재 하에 화합물의 일련의 희석액과 인큐베이션하였다.
cKIT의 키나제 도메인을 0.06 μM 비오티닐화된 펩티드 기질 (GGLFDDPSYVNVQNL-NH2) 및 15 μM ATP (겉보기 ATP KM = 15 μM)가 포함된 50 mM Hepes, pH = 7.5, 5 mM MgCl2, 10 mM MnCl2, 1 mM DTT, 0.1％ BSA에서 분석하였다. PDGFRβ의 키나제 도메인을 0.1 μM 비오티닐화된 펩티드 기질 (GGLFDDPSYVNVQNL-NH2) 및 10 μM ATP (겉보기 ATP KM = 25 μM)가 포함된 50 mM Hepes, pH = 7.5, 20 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0.1％ BSA에서 분석하였다. 반응물을 실온에서 3 내지 4 시간 동안 인큐베이션하고, 완충액 (20 mM EDTA, 0.01％ Tween-20; PDGFRb 및 cKIT 둘 모두의 경우)으로 반응을 중단시켰다. 알파스크린 PY20 비드를 중단된 cKIT 반응물에 첨가하고, PY20 Ab/단백질 A 알파스크린 비드를 PDGFRβ 중단된 반응물에 첨가하였다. 두 반응물을 모두 밤새 인큐베이션하고, 알파스크린 판독기 상에서 판독하였다. 50％ 억제를 위한 화합물의 농도 (IC50)를 XL-Fit 데이타 분석 소프트웨어를 사용하여 비-선형 회귀법으로 계산하였다. 대조군 화합물로서, 스타우로스포린을 모든 분석에서 사용하였으며, Z'>0.5가 결과의 타당성 입증에 필요하였다.
생물학적 실시예 6
MCSF 의존성 MNFS60 세포에서의 세포 생존성 분석
세포 생존성을 세포 역가 글로 (Cell Titer Glo, 프로메가 (Promega))로 평가하였다. MNFS60 (쥐과동물 AML 세포)을 RPMI-1640, 10％ FBS 및 1％ 페니실린 스트렙토마이신 중 웰 당 5,000개 세포의 농도로 TC 처리된 96-웰 플레이트에 시딩한 후, 화합물을 첨가하였다. 시험 화합물을 최종 농도의 500×로 DMSO로 연속 희석 (3배)하였다. 시험 화합물의 각각의 농도에 대해, 화합물 또는 100％ DMSO (대조군)의 2 μL (500×) 분취액을 2× 최종 농도의 성장 인자 MCSF를 함유하는 2× 농도의 배양 배지 500 μL로 희석한 후, 세포 상에서 1×로 희석하였다. MCSF의 최종 농도는 10 ng/mL이다. 세포를 37 ℃, 5％ CO2에서 72 시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션한 후, 100 μL의 세포 역가 글로를 각각의 웰에 첨가하여 생존 가능한 세포를 측정하였다. 제조자의 지시에 따라 분석을 수행하였다 (프로메가사 (Promega Corporation), 미국 위스콘신주 메디슨 소재). 각각의 실험 조건을 3회 수행하였다. 처리되지 않은 데이타를 아바스에 입력하고, XL-Fit 데이타 분석 소프트웨어로 EC50을 계산하였다. 배지에 MCSF 없이 세포를 함유하여 세포를 성장시키지 않는 웰의 상대적 광 유닛을 100％ 억제되는 것으로 정의하였다.
생물학적 실시예 7
종양-유도된 골용해 모델
종양-유도된 골용해 (TIO) 모델은 골용해성 종양 전이된 암 환자에서 나타나는 전체 골파괴를 재현하는 것으로 나타났으며, 비스포스포네이트 문헌 및 신규 항-골용해제의 시험과 관련된 문헌 모두에 널리 보고되어 있다. 이들 연구로부터의 결과는 인간 임상 활성과 서로 관련이 있다 (문헌 [Kim S-J et al., 2005, Canc. Res., 65(9):3707]; [Corey, E et al., 2003, Clin. Canc. Res., 9:295] 및 [Alvarez, E. et al., 2003, Clin. Canc. Res., 9:5705]). 상기 절차는 종양 세포를 인접한 경골에 직접 주사하는 것을 포함한다. 세포가 확립되면, 이들은 증식하고 파골세포 활성을 강화시키는 인자를 분비하여 수질골 및 피질골 재흡수를 유발한다. 동물을 종양 세포 이식 후에 항-재흡수제로 처리하고, 골 파괴를 연구 종결 시점에 다수의 방식으로 측정하였다.
이러한 프로토콜에 사용되는 종양 세포주는 인간 유래의 것으로, 제노젠 (Xenogen) 시스템을 사용하여 동물에서 종양 세포를 추적하기 위해 효소 루시퍼라제 (Luciferase)를 발현하도록 사전에 변형시킨 종양 세포주이다. 광 신호의 강도는 또한 얼마나 많은 종양 세포가 특정 부위에 위치하는지를 대략적으로 보여주는 지표를 제공한다.
마우스에 2.5 mg/kg 플루닉신 메글루민을 30분간 피하 주사한 후, 세포를 접종하여 처치후 진통 효과를 제공한다. 이후, 마우스를 이소플루란 흡입 (이소플루란이 사용가능하지 않은 경우, 케타민/자일라진 주사를 사용할 수 있음)에 의해 마취시켰다. 마취된 동물을 반듯하게 눕히고, 26-게이지 또는 27-게이지 바늘이 장착된 50 또는 100 μL 미세주사기에 종양 세포를 흡인시키고, 이 바늘을 피질골 골절 가능성을 최소화하기 위해 "드릴 (drill)-유사" 동작으로 회전하면서 오른쪽 경골의 전방 조면의 피질을 통해 삽입하였다. 바늘이 성공적으로 피질을 통해 골수로 통과하였음은 바늘의 전진 동작에 대한 저항이 줄어드는 것으로 알 수 있다. 골 피질을 통과하면, 10 내지 20 μL의 세포 현탁액 (6×105 MDA-MB-231Luc 유방 암종 또는 3×105 PC-3MLuc 전립선 암종 세포)이 경골 골수에 주입될 것이다. 동물은 이들이 마취로부터 깨어날 때까지 관찰하여 무사히 회복 (가온 패드 또는 램프)되는 것을 확인할 것이다.
뼈에서의 종양 성장의 진행은 5 단계 (단계 0 내지 4)로 구분될 수 있다. 단계는 다음과 같이 정의되며, 마우스의 주사하지 않은 (왼쪽) 다리와 비교하여 모니터링할 수 있다:
단계 0: 정상, 뼈에 어떠한 변화의 징후도 없음.
단계 1: 모호한 또는 최소의 병변; 피질/구조 정상.
단계 2: 분명한 병변; 최소의 피질/구조 파괴.
단계 3: 광범위한 병변; 피질/구조 파괴.
단계 4: 전체적인 파괴; 구조가 보존되지 않음, "마지막 단계". 이 단계에 도달한 동물은 연구에서 제외시켜 안락사시킬 것이다.
다리의 광자 영상화를 이용하여 제노겐 (Xenogen) 시스템을 사용하는 연구 과정 동안 주사 부위 및 원위 부위에서 종양 성장을 평가함으로써 경골에서 종양 세포의 양을 평가하고 다른 영역으로의 유출이 없는지를 확인하였다. 팍시트론 (Faxitron) X-선 장치를 사용하여 연구가 끝날 때까지 매주 1회 다리의 뢴트겐 사진을 촬영함으로써 주사 부위에서 피질골 파괴를 평가하였다. 보다 침습적인 세포주, 예컨대 PC-3M-Luc를 사용하여, 주사한지 1주 내지 2주 후부터 매주 골 손상을 모니터링하였다. 이식하고 4주 내지 5주 후까지 골 손상을 명확하게 나타내지 않고 보다 느린 속도로 병변을 형성하는 세포주, 예컨대 MDA-MB-231Luc의 경우, 동물에게 세포를 경골내 이식하여 기준 대조군을 확립시키고 대략 4주 후에 첫번째 뢴트겐 영상을 촬영하고, 이후 매주 1회 촬영함으로써, 모델 개발 파일럿 연구에 기초하여 병변이 발생하기 시작하는 시점에서 출발하여 골 손상을 측정하였다. 예를 들어, MDA-MB-231Luc를 주사한 마우스에서, 대략 이식 4주 후에 영상을 촬영하고, 이후 매주 촬영하였다.
동물에게 임의의 표준 경로로 소분자, 모노클로날 항체 또는 단백질을 1일 1회 또는 2회 투여할 수 있다.
이 연구의 종점은 대다수의 처치되지 않은 (음성 대조군) 동물이 질환의 마지막 단계 (단계 4)에 도달하여 안락사시키는 시점이다. 이 시점에서, 종양 단계에 관계없이 나머지 연구 중인 동물을 안락사시켰다. 연구는 세포주에 따라 대략 5주 내지 10주간 지속되었다. 마지막 X-선 촬영 후, 동물을 심장 천자에 의해 방혈시켰다 (혈청 골 마커 분석을 위함; 하기 참조). 이후, 종점 X-선 영상을 상기 설명한 스코어링 시스템에 따라 각각의 영상을 스코어링하는 다섯 명의 지원자에게 분배하였다. 각각의 마우스에 대한 스코어의 평균을 구하고, 중증의 골용해가 있는 동물 (스코어가 2를 초과하는 동물)의 평균 골용해 스코어 또는 백분율로서 표현하였다.
생물학적 실시예 8
마우스 Trap5b 분석 ( 아이디에스 잉크 ( IDS Inc .), 미국 아리조나주 파운틴 힐즈 소재)
상기 분석은 마우스 혈청 샘플에서 파골세포-유래의 타르트레이트-내성 산 포스파타제 5b의 측정을 위한 고상 면역-고정된 효소 활성 분석이다. Trap5b는 골 재흡수 파골세포에 의해 발현되어 순환계로 분비된다. 따라서, 혈청 Trap5b는 파골세포 활성, 수 및 골 재흡수의 유용한 마커일 것으로 여겨진다.
마우스 Trap5b 분석은 항원으로서 재조합 마우스 Trap5b를 사용하여 제조된 폴리클로날 항체를 사용한다. 시험에서, 항체를 항-토끼 IgG-코팅된 미세역가 웰에서 인큐베이션하였다. 세척한 후, 표준 물질, 대조군 및 희석된 혈청 샘플을 웰에서 인큐베이션하고, 결합된 Trap5b 활성은 색을 발현시키는 발색성 기질로 결정하였다. 반응을 중단시키고, 반응 혼합물의 흡광도를 405 nm에서 미세역가 플레이트 판독기로 판독하였다. 색상 강도는 샘플에 존재하는 Trap5b의 양 및 활성에 직접 비례한다. 가로 좌표 상에는 농도, 세로 좌표 상에는 농도에 대한 각 표준 물질의 평균 흡광도를 플롯팅하여 작성한 표준 곡선으로부터 미지의 샘플에 대한 값을 판독할 수 있으며, U/L Trap5b로 표현하였다. 상기 분석의 분석 민감도는 0.1 U/L이고, 분석내 및 분석간 편차는 10％ 미만이었다.
다수의 본 발명의 실시양태 및 이들의 변형이 상세하게 기재되어 있으나, 기타 변형 및 사용 방법도 당업자에게 용이하게 명백할 것이다. 따라서, 다양한 적용, 변형 및 치환이 본 발명의 취지 또는 청구 범위에서 벗어나지 않고 동등하게 이루어질 수 있음이 이해되어야 한다.
생물학적 실시예에 기술된 것과 같은 지시적 분석에서 약 1 μM에서 시험하였을 때 대표적인 본 발명의 화합물의 억제 활성 백분율을 표 3에 나타내었다. 1 μM에서 0％ 억제를 나타내는 화합물은 보다 높은 농도에서 억제 활성을 나타낼 것으로 생각된다. "N/D"는 화합물이 특성 분석에서는 시험되지 않았음을 의미한다.
Figure 112009078440387-PCT00084
Figure 112009078440387-PCT00085
Figure 112009078440387-PCT00086
Figure 112009078440387-PCT00087
Figure 112009078440387-PCT00088
하기 참고문헌들이 본원에서 언급되었다.
Figure 112009078440387-PCT00089
Figure 112009078440387-PCT00090
Figure 112009078440387-PCT00091
Figure 112009078440387-PCT00092

Claims (53)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 옥시드, 에스테르, 전구약물, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    <화학식 I>
    Figure 112009078440387-PCT00093
    상기 식 중,
    X는 O, S 또는 S(O)이고;
    A는 W가 C-R3 또는 N이고, 각각의 Q1, Q2, Q3 및 Q4가 독립적으로 C-R3 또는 N인 6원의 고리이되, 단, Q1, Q2, Q3 및 Q4 중 하나 이상은 N이고, Q1, Q2, Q3, Q4 및 W 중 최대 셋은 N이고;
    R1 및 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴이거나, 또는 R1 및 R2는 함께 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택되는 기를 형성하되; 단, R1 및 R2가 둘 다 H는 아니고;
    X가 O인 경우, R1 또는 R2 중 하나는 임의로 C(O)R1a (여기서, R1a는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 치환된 히드라지노, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 아미노, 치환된 아미노, 알콕시 및 치환된 알콕시로 구성되는 군으로부터 선택됨)이고;
    R3은 각각 독립적으로 수소 또는 R3a (여기서, R3a 각각은 할로, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 카르보니트릴, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 아미노, 치환된 아미노, 아실, 아실아미노, 알콕시, 치환된 알콕시, 카르복실, 카르복실 에스테르, 치환된 술포닐, 아미노술포닐 및 아미노카르보닐로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 인접한 두 탄소 원자상의 두 R3a기는 그들에게 결합된 탄소 원자와 함께 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴로부터 선택되는 기를 형성함)이고;
    R4는 각각 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노 또는 할로이고;
    n은 0, 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 옥시드, 에스테르, 전구약물, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 화합물.
    <화학식 II>
    Figure 112009078440387-PCT00094
    상기 식 중,
    X는 O, S 또는 S(O)이고;
    R1 및 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴이거나, 또는 R1 및 R2는 함께 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택되는 기를 형성하되; 단, R1 및 R2가 둘 다 H는 아니고;
    X가 O인 경우, R1 또는 R2 중 하나는 임의로 C(O)R1a (여기서, R1a는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 치환된 히드라지노, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 아미노, 치환된 아미노, 알콕시 및 치환된 알콕시로 구성되는 군으로부터 선택됨)이 고;
    R3a는 각각 할로, 니트로, 히드록시아미노, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 카르보니트릴, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 아미노, 치환된 아미노, 아실, 아실아미노, 알콕시, 치환된 알콕시, 카르복실, 카르복실 에스테르, 치환된 술포닐, 아미노술포닐 및 아미노카르보닐로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 인접한 두 탄소 원자상의 두 R3a기는 그들에게 결합된 탄소 원자와 함께 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴로부터 선택되는 기를 형성하고;
    R4는 각각 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노 또는 할로이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    n은 0, 1 또는 2이다.
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식 III의 화합물, 또는 그의 옥시드, 에스테르, 전구약물, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 화합물.
    <화학식 III>
    Figure 112009078440387-PCT00095
    상기 식 중,
    X는 O, S 또는 S(O)이고;
    R1 및 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴이거나, 또는 R1 및 R2는 함께 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택되는 기를 형성하되; 단, R1 및 R2가 둘 다 H는 아니고;
    X가 O인 경우, R1 또는 R2 중 하나는 임의로 C(O)R1a (여기서, R1a는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 치환된 히드라지노, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 아미노, 치환된 아미노, 알콕시 및 치환된 알콕시로 구성되는 군으로부터 선택됨)이고;
    R3a는 각각 할로, 니트로, 히드록시아미노, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 카르보니트릴, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알 킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 아미노, 치환된 아미노, 아실, 아실아미노, 알콕시, 치환된 알콕시, 카르복실, 카르복실 에스테르, 치환된 술포닐, 아미노술포닐 및 아미노카르보닐로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 인접한 두 탄소 원자상의 두 R3a기는 그들에게 결합된 탄소 원자와 함께 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴로부터 선택되는 기를 형성하고;
    R4는 각각 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노 또는 할로이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    n은 0, 1 또는 2이다.
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IV의 화합물, 또는 그의 옥시드, 에스테르, 전구약물, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 화합물.
    <화학식 IV>
    Figure 112009078440387-PCT00096
    상기 식 중,
    X는 O, S 또는 S(O)이고;
    R1 및 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴이거나, 또는 R1 및 R2는 함께 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택되는 기를 형성하되; 단, R1 및 R2가 둘 다 H는 아니고;
    X가 O인 경우, R1 또는 R2 중 하나는 임의로 C(O)R1a (여기서, R1a는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 치환된 히드라지노, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 아미노, 치환된 아미노, 알콕시 및 치환된 알콕시로 구성되는 군으로부터 선택됨)이고;
    R3a는 각각 수소, 할로, 니트로, 히드록시아미노, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 카르보니트릴, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 아미노, 치환된 아미노, 아실, 아실아미노, 알콕시, 치환된 알콕시, 카르복실, 카르복실 에스테르, 치환된 술포닐, 아미노술포닐 및 아미노카르보닐로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택 되거나; 또는 인접한 두 탄소 원자상의 두 R3a기는 그들에게 결합된 탄소 원자와 함께 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴로부터 선택되는 기를 형성하고;
    R4는 각각 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노 또는 할로이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    n은 0, 1 또는 2이다.
  5. 제1항에 있어서, 하기 화학식 V의 화합물, 또는 그의 옥시드, 에스테르, 전구약물, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 화합물.
    <화학식 V>
    Figure 112009078440387-PCT00097
    상기 식 중,
    X는 O, S 또는 S(O)이고;
    R1 및 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴이거나, 또는 R1 및 R2는 함께 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택되는 기를 형성하되; 단, R1 및 R2가 둘 다 H는 아니고;
    X가 O인 경우, R1 또는 R2 중 하나는 임의로 C(O)R1a (여기서, R1a는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 치환된 히드라지노, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 아미노, 치환된 아미노, 알콕시 및 치환된 알콕시로 구성되는 군으로부터 선택됨)이고;
    R3a는 각각 수소, 할로, 니트로, 히드록시아미노, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 카르보니트릴, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 아미노, 치환된 아미노, 아실, 아실아미노, 알콕시, 치환된 알콕시, 카르복실, 카르복실 에스테르, 치환된 술포닐, 아미노술포닐 및 아미노카르보닐로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 인접한 두 탄소 원자상의 두 R3a기는 그들에게 결합된 탄소 원자와 함께 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴로부터 선택되는 기를 형성하고;
    R4는 각각 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노 또는 할로이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    n은 0, 1 또는 2이다.
  6. 제1항에 있어서, 하기 화학식 VI의 화합물, 또는 그의 옥시드, 에스테르, 전구약물, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 화합물.
    <화학식 VI>
    Figure 112009078440387-PCT00098
    상기 식 중,
    X는 O, S 또는 S(O)이고;
    R1 및 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴이거나, 또는 R1 및 R2는 함께 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택되는 기를 형성하되; 단, R1 및 R2가 둘 다 H는 아니고;
    X가 O인 경우, R1 또는 R2 중 하나는 임의로 C(O)R1a (여기서, R1a는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 치환된 히드라지노, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 아미노, 치환된 아미노, 알콕시 및 치환된 알콕시로 구성되는 군으로부터 선택됨)이고;
    R3a는 각각 수소 또는 R3a이고, 여기서 R3a는 각각 할로, 니트로, 히드록시아미노, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 카르보니트릴, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 아미노, 치환된 아미노, 아실, 아실아미노, 알콕시, 치환된 알콕시, 카르복실, 카르복실 에스테르, 치환된 술포닐, 아미노술포닐 및 아미노카르보닐로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 인접한 두 탄소 원자상의 두 R3a기는 그들에게 결합된 탄소 원자와 함께 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴로부터 선택되는 기를 형성하고;
    R4는 각각 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노 또는 할로이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    n은 0, 1 또는 2이다.
  7. 제1항에 있어서, 하기 화학식 VII의 화합물, 또는 그의 옥시드, 에스테르, 전구약물, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 화합물.
    <화학식 VII>
    Figure 112009078440387-PCT00099
    상기 식 중,
    X는 O, S 또는 S(O)이고;
    R1 및 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴이거나, 또는 R1 및 R2는 함께 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택되는 기를 형성하되; 단, R1 및 R2가 둘 다 H는 아니고;
    X가 O인 경우, R1 또는 R2 중 하나는 임의로 C(O)R1a (여기서, R1a는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 치환된 히드라지노, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 아미노, 치환된 아미노, 알콕시 및 치환된 알콕시로 구성되는 군으로부터 선택됨)이고;
    R3a는 각각 할로, 니트로, 히드록시아미노, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치 환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 카르보니트릴, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 아미노, 치환된 아미노, 아실, 아실아미노, 알콕시, 치환된 알콕시, 카르복실, 카르복실 에스테르, 치환된 술포닐, 아미노술포닐 및 아미노카르보닐로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 인접한 두 탄소 원자상의 두 R3a기는 그들에게 결합된 탄소 원자와 함께 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴로부터 선택되는 기를 형성하고;
    R4는 각각 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노 또는 할로이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    n은 0, 1 또는 2이다.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, X가 S인 화합물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, X가 O인 화합물.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소 또는 메틸인 화합물.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 할로, 히드록시, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아미노카르보닐, 카르복실 에스테르, 카르복실 및 치환된 술포닐로부터 독립적으로 선택되는 0, 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 알킬인 화합물.
  12. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 L-R1b이고, 여기서 L은 공유 결합, 알킬렌 또는 치환된 알킬렌이고, R1b는 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택되는 것인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, L이 공유결합인 화합물.
  14. 제12항에 있어서, L이 알킬, 치환된 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 아미노카르보닐, 카르복실 에스테르 및 카르복실로부터 독립적으로 선택되는 0, 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 알킬렌인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, L이 알킬, 치환된 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 아미노카르보닐, 카르복실 에스테르 및 카르복실로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환된 메틸렌인 화합물.
  16. 제15항에 있어서, L이 -CH2- 또는 -CH(CH3)-인 화합물.
  17. 제12항에 있어서, R1b가 페닐, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 테트라히드로피란-2-일, 테트라히드로피란-3-일, 테트라히드로피란-4-일, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로헥세닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2,3-디히드로벤조푸란, 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀, 피라지닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페리디논, 피롤리디논, 피리딘-2(1H)-온, 모르폴리노, 나프틸, 바이시클로[3.1.1]헵탄, 바이시클로[2.2.1]헵탄, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌, 2,3-디히드로-1H-인덴 및 아제판-2-온으로부터 선택되고, 여기서 R1a는 각각 치환되거나 비치환되는 것인 화합물.
  18. 제17항에 있어서, R1b가
    Figure 112009078440387-PCT00100
    이고; 여기서, 점선은 포화 결합 또는 불포화 결합이고;
    R10, R11 및 R12는 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R11은 R12와 함께 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 기를 형성하는 것인 화합물.
  19. 제18항에 있어서, R1b가
    Figure 112009078440387-PCT00101
    인 화합물.
  20. 제18항에 있어서, R10, R11 및 R12가 수소, 할로, 히드록실, 알킬, 치환된 알킬 및 알콕시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  21. 제18항에 있어서, R10, R11 및 R12 중 하나 이상이 히드록시인 화합물.
  22. 제18항에 있어서, R11이 R12와 함께 아릴 또는 치환된 아릴을 형성하는 것인 화합물.
  23. 제19항에 있어서, R1b가
    Figure 112009078440387-PCT00102
    인 화합물.
  24. 제19항에 있어서, R1b가
    Figure 112009078440387-PCT00103
    인 화합물.
  25. 제19항에 있어서, R1이
    Figure 112009078440387-PCT00104
    인 화합물.
  26. 제19항에 있어서, R1이
    Figure 112009078440387-PCT00105
    인 화합물.
  27. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R3a가 각각 할로, 니트로, 히드록시아미노, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 카르보니트릴, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 아미노, 치환된 아미노, 아실, 아실아미노, 알콕시, 치환된 알콕시, 카르복실, 카르복실 에스테르, 치환된 술포닐, 아미노술포닐 및 아미노카르보닐로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  28. 제27항에 있어서, R3a기가 각각 F, Cl, Br, -NHOH, -NO2, -CN, 아미노, C1 - 3알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알케닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페리디논, 피롤리디논, 피리딘-2(1H)-온, 모르폴리노, 티아모르폴리노, 페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 푸릴, 티에닐, 푸라닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 나프틸 및 피롤로[2,3-b]피리디닐로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 아미노, C1 - 3알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알케닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페리디논, 피롤리디논, 피리딘-2(1H)-온, 모르폴리노, 티아모르폴리노, 페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 푸릴, 티에닐, 푸라닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 나프틸 또는 피롤로[2,3-b]피리디닐은 할로, 히드록시, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아실아미노, 아미노, 아미노카르보닐, 카르보니트릴, 카르복실 에스테르, 카르복실, 치환된 술포닐, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 0, 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되는 것인 화합물.
  29. 제28항에 있어서, R3a기가 각각 F, Cl, Br, -NH2, -NHOH, -NO2, -CN, -CF3,
    Figure 112009078440387-PCT00106
    로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  30. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 인접한 두 탄소 원자상의 두 R3a기가 그들에게 결합된 탄소 원자와 함께 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택되는 기를 형성하는 것인 화합물.
  31. 제30항에 있어서, 인접한 두 탄소 원자상의 두 R3a기가 그들에게 결합된 탄소 원자와 함께 벤젠, 티오펜 또는 피라졸 고리를 형성하고, 여기서 상기 벤젠, 티오펜 또는 피라졸 고리는 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0, 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되는 것인 화합물.
  32. 제30항에 있어서, 인접한 두 탄소 원자상의 두 R3a기가 그들에게 결합된 탄소 원자와 함께
    Figure 112009078440387-PCT00107
    를 형성하는 것인 화합물.
  33. 제2항에 있어서, A가
    Figure 112009078440387-PCT00108
    인 화합물.
  34. 제3항에 있어서, A가
    Figure 112009078440387-PCT00109
    Figure 112009078440387-PCT00110
    로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  35. 제4항에 있어서, A가
    Figure 112009078440387-PCT00111
    인 화합물.
  36. 제5항에 있어서, A가
    Figure 112009078440387-PCT00112
    로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  37. 제6항에 있어서, A가
    Figure 112009078440387-PCT00113
    로 구성되는 군으로 부터 선택되는 것인 화합물.
  38. 제1항에 있어서, 하기 표로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 옥시드, 에스테르, 전구약물, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    Figure 112009078440387-PCT00114
    Figure 112009078440387-PCT00115
    Figure 112009078440387-PCT00116
    Figure 112009078440387-PCT00117
    Figure 112009078440387-PCT00118
    Figure 112009078440387-PCT00119
    Figure 112009078440387-PCT00120
    Figure 112009078440387-PCT00121
    Figure 112009078440387-PCT00122
    Figure 112009078440387-PCT00123
    Figure 112009078440387-PCT00124
    Figure 112009078440387-PCT00125
    Figure 112009078440387-PCT00126
    Figure 112009078440387-PCT00127
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 따른 치료 유효량의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 인간 또는 동물 대상체에 투여시 인간 또는 동물 대상체에서 CSF-1R 활성을 억제하는데 효과적인 제약 조성물.
  40. 제39항에 있어서, 상기 화합물이 CSF-1R 억제와 관련하여 1 μM 미만의 IC50 값을 나타내는 것인 조성물.
  41. 제40항에 있어서, 추가의 작용제를 더 포함하는 조성물.
  42. 제41항에 있어서, 상기 추가의 작용제가 비스포스포네이트인 조성물.
  43. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, Raf 키나제보다 CSF-1R을 우선적으로 억제하는 화합물.
  44. 제43항에 있어서, IC50 값과 관련하여 Raf 키나제에서보다 약 5 배 초과의 활성으로 CSF-1R을 억제하는 화합물.
  45. 제44항에 있어서, IC50 값과 관련하여 Raf 키나제에서보다 약 10 배, 약 20 배, 약 30 배 또는 약 50 배 초과의 활성으로 CSF-1R을 억제하는 화합물.
  46. 제45항에 있어서, IC50 값과 관련하여 Raf 키나제에서보다 약 100 배, 약 250 배, 약 500 배, 약 750 배, 약 1,000 배 또는 약 2,000 배 초과의 활성으로 CSF-1R을 억제하는 화합물.
  47. 인간 또는 동물 대상체에서 CSF-1R 활성을 억제하는데 효과적인 양의, 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 조성물을 상기 인간 또는 동물 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간 또는 동물 대상체에 있어서 CSF-1R 매개 장애의 치료 방법.
  48. 제47항에 있어서, 상기 화합물이 CSF-1R을 선택적으로 억제하는 것인 방법.
  49. 제47항에 있어서, CSF-1R 매개 장애가 암, 골다공증, 관절염, 아테롬성 동맥경화증, 만성 사구체신염 및 조직구증식증 (histiocytosis)으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  50. 제47항에 있어서, CSF-1R 매개 장애가 골수구성 백혈병, 특발성 골수섬유증, 유방암, 자궁경부암, 난소암, 자궁내막암, 전립선암, 간세포암, 다발성 골수종, 폐암, 신장암, 골암, 색소 융모 결절성 활막염 및 건활막 거대 세포 종양으로 구성되는 군으로부터 선택되는 암인 방법.
  51. 제47항에 있어서, CSF-1R 매개 장애가 류마티스성 관절염인 방법.
  52. 제47항에 있어서, 조성물이 CSF-1R 매개 장애의 치료를 위한 하나 이상의 추가의 작용제를 더 포함하는 것인 방법.
  53. 세포를 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 CSF-1R의 억제 방법.
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