CN100457728C - 酪氨酸激酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及可抑制、调节和/或控制受体型或非受体型酪氨酸激酶的信号转导的化合物。本发明化合物具有包括取代的吡咯部分的核心结构。本发明还涉及这些化合物的可药用盐、水合物和立体异构体。

Description

酪氨酸激酶抑制剂
发明背景
蛋白激酶(PKs)是催化蛋白质的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基上的羟基磷酸化的一类酶。表面上这种单纯活性的后果是巨大：细胞生长、分化和增殖；即实质上是以一种或另一种依赖于PK活性的方式涉及细胞生命的所有方面。此外，异常PK活性与从相对非生命威胁性的疾病如银屑病到极端恶性的疾病如恶性胶质瘤(脑癌)的宿主病症都有关。PKs可划分为两类：蛋白酪氨酸激酶(PTKs)和丝氨酸-苏氨酸激酶(STKs)。
某些表现出PK活性的生长因子受体已知称为受体酪氨酸激酶(RTKs)。他们包括一大族具有不同生物活性的跨膜受体。到目前为止，鉴别出至少十九种(19)不同亚族的RTKs。一种RTK亚族包含胰岛素受体(IR)、类胰岛素生长因子I受体(IGF-1R)和胰岛素受体相关性受体(IRR)。IR和IGF-1R与胰岛素相互作用，激活由两个完全胞外糖基化的α亚单位和两个β亚单位组成的杂四聚物，其穿过细胞膜并且包含酪氨酸激酶域。类胰岛素生长因子-1受体(IGF-1R)及其配体、IGF-1和IGF-2在许多肿瘤中异常表达，所述肿瘤包括乳腺、前列腺、甲状腺、肺部肿瘤、肝细胞瘤、结肠、脑、神经内分泌性肿瘤等。
已知RTK亚族的更全面列表记载于Plowman等，KN&P，1994，7(6)：334-339中，在此引入包括任何附图在内的该文献，如同本文描述了其全文，以供参考。
除RTKs外，还存在一族被称为“非受体酪氨酸激酶”或“细胞酪氨酸激酶”的完全胞内PTKs。在本文中使用缩略为CTK的后者名称。CTKs不包含胞外域和跨膜域。目前，已经鉴别出11类(Src、Frk、Btk、Csk、Abl、Zap70、Fes、Fps、Fak、Jak和Ack)超过24种的CTKs。到目前为止，Src是一组最大的CTKs，其包括Src、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、Fgr和Yrk。有关CTKs的更详细讨论，参见Bolen，Oncogene，1993，8：2025-2031，在此引入包括所有附图的该文献，如同本文描述了其全文，以供参考。
RTKs、CTKs和STKs都涉牵宿主的病症，其中特别令人注目的是癌症。与PTKs有关的其他病症包括，但不限于银屑病、肝硬化、糖尿病、动脉粥样硬化、血管生成、再狭窄、眼科疾病、类风湿性关节炎和其他炎性疾病、自身免疫性疾病和各种肾病。
发明概述
本发明涉及能抑制、调节和/或控制受体型和非受体型酪氨酸激酶的信号转导的化合物。本发明化合物具有包括取代的吡咯部分的核心结构。本发明还涉及这些化合物的可药用盐和立体异构体。
发明详述
本发明化合物用于激酶的抑制，由式I化合物或者其可药用盐或立体异构体表示：
Figure C20048002117300141
其中
R1选自
1)氢，
2)卤素；
3)取代或未取代的C1-C10烷基，
4)取代或未取代的C2-C10链烯基，
5)取代或未取代的C2-C10炔基，
6)取代或未取代的芳基，
7)取代或未取代的C3-C10环烷基，
8)取代或未取代的杂环基，
9)-(CRa 2)nOR4，和
10)-(CRa 2)tC(O)OR4；
所述烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基和杂环基可任选地被一个或多个R7取代；
R2选自
1)氢，
2)取代或未取代的芳烷基，
3)取代或未取代的C1-C10烷基，
4)取代或未取代的杂环基，
5)取代或未取代的芳基，和
6)取代或未取代的C3-C10环烷基；
R3选自
1)氢，
2)卤素，
3)-C(O)R4，
4)取代或未取代的C1-C10烷基，
5)取代或未取代的芳基，
6)取代或未取代的杂环基，
7)取代或未取代的C3-C10环烷基，
8)取代或未取代的C2-C10链烯基，和
9)取代或未取代的C2-C10炔基；
R4独立地选自
1)氢，
2)取代或未取代的C1-C10烷基，
3)取代或未取代的芳基，
4)取代或未取代的杂环基，
5)取代或未取代的C3-C10环烷基，
6)取代或未取代的C2-C10链烯基，和
7)取代或未取代的C2-C10炔基；
R6独立地选自
1)取代或未取代的芳基，
2)取代或未取代的杂环基，
3)取代或未取代的环烷基，和
4)卤素；
R7独立地选自
1)氢，
2)卤素，
3)取代或未取代的C1-C10烷基，
4)取代或未取代的C2-C10链烯基，
5)取代或未取代的C2-C10炔基，
6)取代或未取代的C3-C10环烷基，
7)取代或未取代的芳基，
8)取代或未取代的杂环基，
9)-NO2，
10)-NR4(CRa 2)nC(O)R4，
11)-(CRa 2)nNR4 2，
12)-(CRa 2)nNR4(CRa 2)nR6，
13)-CN，
14)-(CRa 2)nC(O)R4，
15)-(CRa 2)nC(O)(CRa 2)nOR4，
16)-(CRa 2)nOR4，
17)-(CRa 2)nR6，
18)-(CRa 2)nC(O)OR4，和
19)-(CRa 2)nSi(R4)3；
Ra独立地选自
1)氢，
2)取代或未取代的C1-C10烷基，
3)取代或未取代的C2-C10链烯基，
4)取代或未取代的C2-C10炔基，
5)-OR4，
6)-C(O)OR4，
7)-NR4 2，
8)取代或未取代的芳基，
9)取代或未取代的杂环基，和
10)取代的或未取代的C3-C10环烷基；
n独立地是0-6；
t是1-4。
本发明的第二实施方案是如上所述的式I化合物或者其可药用盐或立体异构体，其中
R1选自
1)氢，
2)卤素，
3)取代或未取代的C1-C6烷基，
4)取代或未取代的C2-C10炔基，
5)取代或未取代的芳基，
6)取代或未取代的C3-C10环烷基，和
7)取代或未取代的杂环基；
所述烷基、炔基、芳基、环烷基和杂环基可任选地被一个或多个R7取代；
R2选自
1)取代或未取代的芳烷基，
2)取代或未取代的C1-C6烷基，
3)取代或未取代的芳基，和
4)取代或未取代的C3-C10环烷基；
R3选自
1)卤素，
2)-C(O)R4，和
3)取代或未取代的C1-C6烷基；
R4独立地选自
1)氢，
2)取代或未取代的C1-C6烷基，
3)取代或未取代的芳基，
4)取代或未取代的杂环基，和
5)取代或未取代的C3-C10环烷基；
并且所有其他取代基和变项如上所定义。
本发明的第三实施方案是如上所述的式I化合物或者其可药用盐或立体异构体，其中
R1选自
1)取代或未取代的C1-C6烷基，
2)取代或未取代的C2-C10炔基，
3)取代或未取代的杂环基，和
4)取代或未取代的芳基；
所述烷基、炔基、杂环基和芳基可任选地被一个或多个R7取代；
R2选自
1)取代或未取代的芳烷基，和
2)取代或未取代的C1-C6烷基；
R3选自
1)卤素，和
2)-C(O)R4；
并且所有其他取代基和变项如上所定义。
本发明第四实施方案是式II化合物或者其可药用盐或立体异构体：
其中
R1选自
1)氢，
2)卤素，
3)取代或未取代的C1-C6烷基，
4)取代或未取代的C2-C10炔基，
5)取代或未取代的芳基，
6)取代或未取代的C3-C10环烷基，和
7)取代或未取代的杂环基；
所述烷基、炔基、芳基、环烷基和杂环基可任选地被一个或多个R7取代；
R2选自
1)取代或未取代的芳烷基，和
2)取代或未取代的C1-C6烷基；
R4独立地选自
1)氢，
2)取代或未取代的C1-C10烷基，
3)取代或未取代的芳基，
4)取代或未取代的杂环基，
5)取代或未取代的C3-C10环烷基，
6)取代或未取代的C2-C10链烯基，和
7)取代或未取代的C2-C10炔基；
R6独立地选自
1)取代或未取代的芳基，
2)取代或未取代的杂环基，
3)取代或未取代的C3-C10环烷基，和
4)卤素；
R7独立地选自
1)氢，
2)卤素，
3)取代或未取代的C1-C10烷基，
4)取代或未取代的C2-C10链烯基，
5)取代或未取代的C2-C10炔基，
6)取代或未取代的C3-C10环烷基，
7)取代或未取代的芳基，
8)取代或未取代的杂环基，
9)-NO2，
10)-NR4(CRa 2)nC(O)R4，
11)-(CRa 2)nNR4 2，
12)-(CRa 2)nNR4(CRa 2)nR6，
13)-CN，
14)-(CRa 2)nC(O)R4，
15)-(CRa 2)nC(O)(CRa 2)nOR4，
16)-(CRa 2)nOR4，
17)-(CRa 2)nR6，
18)-(CRa 2)nC(O)OR4，和
19)-(CRa 2)nSi(R4)3；
Ra独立地选自
1)氢，
2)取代或未取代的C1-C10烷基，
3)取代或未取代的C2-C10链烯基，
4)取代或未取代的C2-C10炔基，
5)-OR4，
6)-C(O)OR4，
7)-NR4 2，
8)取代或未取代的芳基，
9)取代或未取代的杂环基，和
10)取代的或未取代的C3-C10环烷基；
n独立地是0-6；
t是1-4。
本发明化合物的实例包括
4-乙基-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸苄基酯；
4-乙基-2-甲酰基-5-碘-1H-吡咯-3-羧酸苄基酯；
4-乙基-2-甲酰基-5-碘-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
4-乙基-2，5-二碘-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
5-(4-氟苯基)-4-乙基-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
4-乙基-2-甲酰基-5-噻吩-2-基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
4-乙基-2-甲酰基-5-[3-(三甲基甲硅烷基)丙-1-炔基]-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
4′-苄基1-叔丁基3′-乙基-5′-甲酰基-1H，1′H-2，2′-二吡咯-1，4′-二羧酸酯；
5-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)-4-乙基-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸苄基酯；
5-(1-苯并呋喃-2-基)-4-乙基-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸苄基酯；
4-乙基-2-甲酰基-5-(3-硝基苯基)-1H-吡咯-3-羧酸苄基酯；
4-乙基-2-甲酰基-5-(5-甲基-2-呋喃基)-1H-吡咯-3-羧酸苄基酯；
5-[3-(乙酰氨基)苯基]-4-乙基-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸苄基酯；
4-乙基-2-甲酰基-5-吡啶-4-基-1H-吡咯-3-羧酸苄基酯；
4-乙基-2-甲酰基-5-苯基-1H-吡咯-3-羧酸苄基酯；
5-(3-氰基苯基)-4-乙基-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸苄基酯；
4-乙基-2-甲酰基-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-羧酸苄基酯；
4-乙基-2-甲酰基-5-(5-甲酰基-2-呋喃基)-1H-吡咯-3-羧酸苄基酯；
4-乙基-2-甲酰基-5-(苯基乙炔基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
5-{3-[苄基(甲基)氨基]丙-1-炔基}-4-乙基-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
5-(2-氰基苯基)-4-乙基-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸苄基酯；
5-(4-氰基苯基)-4-乙基-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸苄基酯；
4-乙基-2-甲酰基-5-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-3-羧酸苄基酯；
4-乙基-2-甲酰基-5-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-羧酸苄基酯；
4-乙基-2-甲酰基-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-羧酸苄基酯；
4-乙基-2-甲酰基-5-(2-甲基苯基)-1H-吡咯-3-羧酸苄基酯；
4-乙基-2-甲酰基-5-(3-甲基苯基)-1H-吡咯-3-羧酸苄基酯；
5-(2-氯苯基)-4-乙基-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸苄基酯；
5-(3-氯苯基)-4-乙基-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸苄基酯；
4-乙基-2-甲酰基-5-[1-(3-羟基丙基)乙烯基]-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
4-乙基-2-甲酰基-5-(5-羟基戊-1-炔基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
4-乙基-2-甲酰基-5-[(1-羟基环己基)乙炔基]-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
5-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-4-乙基-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-4-乙基-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
4-乙基-2-甲酰基-5-(吡啶-2-基乙炔基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
4-乙基-2-甲酰基-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
4-乙基-2-甲酰基-5-(3-甲氧基丙-1-炔基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
5-[(2-溴苯基)乙炔基]-4-乙基-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
5-[3-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)丙-1-炔基]-4-乙基-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
4-乙基-5-(2-乙基丁基)-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
4-乙基-2-甲酰基-5-(4-甲基吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
4-乙基-2-甲酰基-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
5-(4-叔丁基苯基)-4-乙基-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
5-(2，4-二氟苯基)-4-乙基-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
4-乙基-2-甲酰基-5-[3-(甲氧基羰基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
4-乙基-2-甲酰基-5-[4-(甲氧基羰基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
4-乙基-2-甲酰基-5-[(1-羟基环戊基)乙炔基]-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
4-乙基-2-甲酰基-5-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
4-乙基-2-甲酰基-5-(1-己基乙烯基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
4-乙基-2-甲酰基-5-(1，3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
5-[1-(3-氯丙基)乙烯基]-4-乙基-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
5-(5-氯戊-1-炔基)-4-乙基-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
4-乙基-2-甲酰基-5-(3-羟基-3-苯基丁-1-炔基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
4-乙基-2-甲酰基-5-(3-甲基吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
4-乙基-2-甲酰基-5-异戊基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
4-乙基-2-甲酰基-5-(3-甲基噻吩-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
4-乙基-2-甲酰基-5-异丁基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
5-环己基-4-乙基-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
5-丁基-4-乙基-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
5-环戊基-4-乙基-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
5-(环己基甲基)-4-乙基-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
5-仲丁基-4-乙基-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
4-乙基-2-甲酰基-5-(3-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
4-乙基-2-甲酰基-5-苯基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
4-乙基-2-甲酰基-5-吡啶-4-基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
4-乙基-2-甲酰基-5-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
4-乙基-2-甲酰基-5-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
或者其可药用盐或立体异构体。
本发明化合物的具体实例包括
4-乙基-2-甲酰基-5-碘-1H-吡咯-3-羧酸甲酯
Figure C20048002117300231
4-乙基-2-甲酰基-5-苯基-1H-吡咯-3-羧酸苄基酯
Figure C20048002117300232
4-乙基-2-甲酰基-5-[(1-羟基环己基)乙炔基]-1H-吡咯-3-羧酸甲酯
Figure C20048002117300233
4-乙基-2-甲酰基-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯
Figure C20048002117300234
5-[1-(3-氯丙基)乙烯基]-4-乙基-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯
Figure C20048002117300241
或者其可药用盐或立体异构体。
本发明另一实施方案是下列化合物的三氟乙酸盐：
4-乙基-2-甲酰基-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
4-乙基-2-甲酰基-5-(4-甲基吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
4-乙基-2-甲酰基-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
4-乙基-2-甲酰基-5-吡啶-4-基-1H-吡咯-3-羧酸苄基酯。
本发明化合物可具有不对称中心、手性轴和手性平面(如E.L.Eliel和S.H.Wilen，Stereochemistry of Carbon Compounds，John Wiley&Sons，New York，1994，第1119-1190页所述)，因此可以以外消旋体、外消旋体混合物和非对映异构体单体形式存在，所有这些可能的异构体和它们的混合物，包括光学异构体均包括在本发明中。此外，本文公开的化合物可以以互变异构体形式存在，两种互变异构体也都包括在本发明范围之内，即使仅描述或指明了一种互变异构体的结构式。
当任何取代基中的任何变项(如芳基、杂环、R4、Ra等)存在一次以上时，其每次存在的定义与其他各次存在的情况无关。再者，只有在取代基和变项的组合导致稳定化合物时，这种组合才是允许的。
应该清楚，本发明化合物上的取代基和取代类型可由本领域普通专业技术人员选择，以提供化学稳定的并且通过本领域已知技术以及下面描述的方法由简便易得的原料容易合成的化合物。
本文使用的“烷基”包括具有指定碳原子数的支链和直链脂族烃基。例如，“C1-C10烷基”被定义为以线性或分支排列的具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的基团。例如“C1-C10烷基”具体包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。
本文使用的“环烷基”包括具有指定碳原子数的非芳族环烃基，其可以是或不是桥接的或者结构上限制的。这类环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、金刚烷基、环辛基、环庚基、四氢萘、亚甲基环己基等。本文使用的“C3-C10环烷基”的实例可包括，但不限于：
如果未指定碳原子数量，术语“链烯基”是指包含2-10个碳原子和至少一个碳-碳双键的直链、支链或环状的非芳族烃基。优选存在一个碳-碳双键，并且至多存在4个非芳族碳-碳双键。因此，“C2-C6链烯基”是指具有2-6个碳原子的链烯基。链烯基包括乙烯基、丙稀基、丁烯基和环己烯基。如上对于烷基所述，链烯基的直链、支链或环状部分可以包含双键，并且如果指示是被取代的链烯基，这些部分也可被取代。
术语“炔基”是指包含2-10个碳原子和至少一个碳-碳三键的直链、支链或环状烃基。可存在至多3个碳-碳三键。因此，“C2-C6炔基”是指具有2-6个碳原子的炔基。炔基包括乙炔基、丙炔基和丁炔基。如上对于烷基所述，炔基的直链、支链或环状部分可以包含三键，并且如果指示是被取代的炔基，这些部分也可被取代。
本文使用的“芳基”是指每个环包含至多7个原子的任何稳定的单环或双环碳环，其中至少一个环是芳环。这类芳基的实例包括苯基、萘基、茚满基、茚满酮基(indanonyl)、茚基、联苯基、萘满基、萘满酮基、芴酮基、菲基、蒽基、苊基(acenaphthyl)、四氢萘基等。
正如本领域专业技术人员的认知，本文使用的“卤代”或“卤素”包括氯、氟、溴和碘。
本文使用的术语杂芳基表示每个环具有至多7个原子的稳定单环或双环，其中至少一个环是芳环并且包含1-4个选自O、N和S的杂原子。该定义范围内的杂芳基包括，但不限于：吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并三唑基、苯并噻吩基(benzothiofuranyl)、苯并噻唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基(benzothienyl)、苯并呋喃基、苯并喹啉基、咪唑基、异喹啉基、恶唑基、异恶唑基、吲哚基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四氢萘基、四氢喹啉基等。
术语杂环或杂环的或杂环基表示稳定的5-7元单环或者稳定的8-11元双环杂环，其可以是饱和的或不饱和的，且其由碳原子和1-4个选自N、O和S的杂原子组成，并包括其中上述定义的任何杂环与苯环稠合的双环基团。杂环可以在任何杂原子或碳原子处与其他部分连接，形成稳定结构。“杂环”或“杂环基”因而包括上述杂芳基以及其二氢和四氢的类似物。“杂环基”的其他实例包括，但不限于下列：氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、苯并咪唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡喃基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噻吩基(benzothiofuranyl)、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并噻喃基、苯并氧氮杂卓基、苯并恶唑基、咔唑基、咔啉基、色满基、噌啉基、二氮杂环庚烷基、二氮杂卓酮基(diazapinonyl)、二氢苯并呋喃基(dihydrobenzofuranyl)、二氢苯并呋喃基(dihydrobenzofuryl)、二氢苯并咪唑基、二氢苯并噻吩基(dihydrobenzothienyl)、二氢苯并噻喃基、二氢苯并噻喃砜基(dihydrobenzothiopyranyl sulfone)、二氢苯并噻吩基(dihydrobenzothiophenyl)、二氢苯并恶唑基、二氢环戊烷并吡啶基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异恶唑基、二氢异喹啉基、二氢异噻唑基、二氢恶二唑基、二氢恶唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、二恶烷基、二环氧四氢噻吩基、二环氧硫代吗啉基、呋喃基(furyl)、呋喃基(furanyl)、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、咪唑并噻唑基、咪唑并吡啶基、吲唑基、吲哚嗪基、吲哚啉基、吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲哚基、异吲哚啉基、异喹啉酮、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑烷基、异恶唑啉基、异恶唑基、亚甲二氧基苯甲酰基、吗啉基、萘啶基(naphthpyridinyl)、恶二唑基、恶唑基、恶唑啉基、氧杂环丁烷基、氧氮杂卓基、恶二唑基、环氧硫吗啉基、氧代二氢酞嗪基、氧代二氢吲哚基、氧代咪唑烷基、氧代哌嗪基、氧代哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代嘧啶基、氧代吡咯基、氧代三唑基、哌啶基(piperidyl)、哌啶基(piperidinyl)、哌嗪基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶酮基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡咯烷基、喹唑啉基、喹啉基(quinolinyl)、喹啉基(quinolyl)、喹啉酮基、喹喔啉基、四氢环庚烷并吡啶基、四氢呋喃基(tetrahydrofuranyl)、四氢呋喃基(tetrahydrofuryl)、四氢异喹啉基、四氢吡喃基、四氢喹啉基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻唑啉基、噻吩并呋喃基、噻吩基、硫吗啉基、三唑基、氮杂环丁烷基、1，4-二恶烷基、六氢氮杂卓基等。在本发明的一个实施方案中，杂环选自氧代氮杂卓基、苯并咪唑基、二氮杂环庚烷基、二氮杂卓酮基(diazapinonyl)、咪唑基、氧代咪唑烷基、吲哚基、异喹啉基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、吡咯烷基、氧代哌啶基、氧代嘧啶基、氧代吡咯烷基、喹啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、噻吩基、呋喃基(furyl)、呋喃基(furanyl)、吡嗪基、苯并呋喃基、异恶唑基、吡咯基、噻唑基、苯并噻吩基、二氢异喹啉基、氮杂环庚烷基、硫吗啉基、二恶烷基、二环氧四氢噻吩基、咪唑并噻唑基、苯并噻唑基和三唑基。在本发明的另一个实施方案中，杂环选自苯并呋喃基、噻吩基、吡咯基、异恶唑基、呋喃基、吡啶基、苯并三唑基和噻唑基。
本文使用的“芳烷基”是指通过C1-C10烷基连接的如上定义的芳基部分，其中烷基如上所定义。芳烷基的实例包括，但不限于苄基、萘甲基和苯丙基。在本发明的一个实施方案中，芳基是苄基。
本文使用的“杂环烷基”是指通过C1-C10烷基连接的如下定义的杂环部分，其中烷基如上所定义。杂环烷基的实例包括，但不限于吡啶甲基、咪唑乙基、吡咯烷甲基、吗啉乙基、喹啉甲基、咪唑丙基等。
本文使用的术语“取代的C1-C10烷基”、“取代的C2-C10链烯基”和“取代的C2-C10炔基”包括具有制定碳原子数的支链或直链烷基，其中碳原子个取代基取代，所述取代基包括，但不限于卤素、C1-C20烷基、CF3、NH2、N(C1-C6烷基)2、NO2、氧代、CN、N3、-OH、-O(C1-C6烷基)、C3-C10环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、(C0-C6烷基)S(O)0-2-、(C0-C6烷基)S(O)0-2(C0-C6烷基)、(C0-C6烷基)C(O)NH-、H2N-C(NH)-、-O(C1-C6烷基)CF3、(C0-C6烷基)C(O)-、(C0-C6烷基)OC(O)-、(C0-C6烷基)O(C1-C6烷基)-、(C0-C6烷基)C(O)1-2(C0-C6烷基)-、(C0-C6烷基)OC(O)NH-、芳基、芳烷基、杂环、杂环烷基、卤代芳基、卤代芳烷基、卤代杂环、卤代杂环基烷基、氰基芳基、氰基芳烷基、氰基杂环和氰基-杂环烷基。
本文使用的术语“取代的C3-C10环烷基”、“取代的芳基”和“取代的杂环”包括除与化合物的其余部分的连接点外还包含1-3个取代基的环状基团。所述取代基优选选自，但不限于卤素、C1-C20烷基、CF3、NH2、N(C1-C6烷基)2、NO2、氧代、CN、N3、-OH、-O(C1-C6烷基)、C3-C10环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、(C0-C6烷基)S(O)0-2-、(C0-C6烷基)S(O)0-2(C0-C6烷基)-、(C0-C6烷基)C(O)NH-、H2N-C(NH)-、-O(C1-C6烷基)CF3、(C0-C6烷基)C(O)-、(C0-C6烷基)OC(O)-、(C0-C6烷基)O(C1-C6烷基)-、(C0-C6烷基)C(O)1-2(C0-C6烷基)-、(C0-C6烷基)OC(O)NH-、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基、卤代芳基、卤代芳烷基、卤代杂环、卤代杂环基烷基、氰基芳基、氰基芳烷基、氰基杂环和氰基杂环烷基。
本文使用的短语“用至少一个取代基取代的”是指被引述的取代基团具有1-6个取代基。被引述的取代基团除与化合物的其余部分的连接点外，优选包含1-3个取代基。
在本发明的一个实施方案中，R1是氢、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C10炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的C3-C10环烷基或者取代或未取代的杂环基。
在本发明的另一个实施方案中，R1是取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C10炔基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂环基。
在本发明的另一个实施方案中，R1是取代的或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C10炔基、取代或未取代的苯基或者取代或未取代的杂环，所述杂环选自苯并呋喃基、噻吩基、吡咯基、异恶唑基、呋喃基、吡啶基、苯并三唑基和噻唑基。
在本发明的一个实施方案中，R2是取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的C3-C10环烷基。
在本发明的另一个实施方案中，R2是取代或未取代的芳烷基或者取代或未取代的C1-C6烷基。
在本发明的另一个实施方案中，R2是取代或未取代的苄基或者取代或未取代的C1-C6烷基。
在本发明的一个实施方案中，R3是氢、卤素、-C(O)R4或者取代或未取代的C1-C6烷基。在本发明的另一个实施方案中，R3是-C(O)R4。
在本发明的一个实施方案中，n独立地是0、1、2、3或4。在本发明的另一个实施方案中，n独立地是0、1、2或3。
在本发明的一个实施方案中，t独立地是1、2、3或4。在本发明的另一个实施方案中，t独立地是3。
分子中特定位置上的任何取代基或变项的定义(如R4、Ra、n等)与别处的这些取代基或变项的定义无关。因此，-N(R4)2代表-NHH、-NHCH3、-NHC2H5等。应该清楚，本发明化合物上的取代基和取代类型可由本领域普通专业技术人员选择，以提供化学稳定的并且通过本领域已知技术以及下面描述的方法由简便易得的原料容易合成的化合物。
为应用于药物，式I化合物的盐将是可药用盐。但其他盐也可用于制备本发明化合物或者它们的可药用盐。当本发明化合物是酸性化合物时，适宜的“可药用盐”是指由可药用的无毒碱，包括无机碱和有机碱制备的盐。得自无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、三价铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、二价锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。特别优选的是铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。得自可药用有机无毒碱的盐包括下列碱的盐：伯、仲和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺、环状胺)和碱性离子交换树脂，如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N1-二苄基乙二胺、二乙基胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、海巴明、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
当本发明化合物是碱性化合物时，盐可以由可药用无毒酸，包括无机酸和有机酸制备。这类酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。特别优选的是柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
Berg等在“Pharmaceutical Salts”，J.Pharm.Sci.，1977：66：1-19中较全面地描述了上述可药用盐和其他类型的可药用盐的制备。
还应注意到，本发明化合物有可能是内盐或两性离子，因为在生理条件下，化合物中的去质子化酸性部分，如羧基可以是带负电荷的离子，而这种负电荷则可能被给质子化的或烷基化的碱性部分的阳离子，如季氮原子平衡。
可用于化学描述和下列实施例中的缩略语包括：
Ac2O    乙酸酐；
AcOH    乙酸；
AIBN    2，2′-偶氮二异丁腈；
Ar      芳基；
BINAP   2，2′-二(二苯基膦)-1，1′-二萘基；
Bn      苄基；
BOC/Boc 叔丁氧羰基；
BSA     牛血清白蛋白；
CAN     硝酸铵铈；
CBz     苄氧羰基；
CI      化学电离；
DBAD    偶氮二羧酸二叔丁基酯；
DBU     1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；
DCC     1，3-二氯己基碳二亚胺；
DCE     1，2-二氯乙烷；
DCM     二氯甲烷；
DIEA    N，N-二异丙基乙基胺；
DMAP    4-二甲基氨基吡啶；
DME          1，2-二甲氧基乙烷；
DMF          N，N-二甲基甲酰胺；
DMSO         二甲亚砜；
DPPA         二苯基磷酰叠氮化物；
DTT          二硫苏糖醇；
EDC          1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺-
             盐酸盐；
EDTA         乙二胺四乙酸；
ELSD         蒸发性光散射检测器；
ES           电喷雾；
ESI          电喷雾电离；
Et2O         乙醚；
Et3N         三乙胺；
EtOAc        乙酸乙酯；
EtOH         乙醇；
FAB          快速原子轰击；
HEPES        4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸；
HMPA         六甲基磷酰胺；
HOAc         乙酸；
HOBt         1-羟基苯并三唑水合物；
HOOBt        3-羟基-1，2，2-苯并三嗪-4(3H)-酮；
HPLC         高效液相色谱；
HRMS         高分辨率质谱；
KOtBu        叔丁醇钾；
LAH          氢化铝锂；
LCMS         液相色谱质谱；
MCPBA        间氯过氧苯甲酸；
Me           甲基；
MeOH         甲醇；
MP-碳酸酯    大孔聚苯乙烯碳酸酯；
Ms           甲磺酰基；
MS           质谱；
MsCl        甲磺酰氯；
n-Bu        正丁基；
n-Bu3P      三-正丁基膦；
NaHMDS      二(三甲基甲硅烷基)氨基钠；
NBS         N-溴琥珀酰亚胺；
NMM         N-甲基吗啉；
NMR         核磁共振；
Pd(PPh3)4   四(三苯基膦)钯；
Pd2(dba)3   三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)；
Ph          苯基；
PMSF        α-甲苯磺酰氟；
PS-DCC      聚苯乙烯二环己基碳二亚胺；
PS-DMAP     聚苯乙烯二甲基氨基吡啶；
PS-NMM      聚苯乙烯N-甲基吗啉；
Py或pyr     吡啶；
PYBOP       苯并三唑-1-基氧三吡咯烷子基膦
(或PyBOP)   六氟磷酸盐；
RPLC        逆相液相色谱；
RT          室温；
SCX SPE     强阳离子交换固相萃取；
t-Bu        叔丁基；
TBAF        四丁基氟化铵；
TBSCl       叔丁基二甲基甲硅烷基氯；
TFA         三氟乙酸；
THF         四氢呋喃；
TIPS        三异丙基甲硅烷基；
TMS         四甲基甲硅烷；和
Tr          三苯甲游基。
实用性
另一方面，本发明涉及对有需求的哺乳动物调节PKs(蛋白激酶)的催化活性的方法，该方法包括将PK与式I化合物接触。
本文使用的术语“调节”(名词或动词)是指改变受体酪氨酸激酶(RTKs)、细胞酪氨酸激酶(CTKs)和丝氨酸-苏氨酸激酶(STKs)的催化活性。具体而言，调节是指活化RTKs、CTKs和STKs的催化活性，优选根据与所接触的RTKs、CTKs或STKs化合物或盐的浓度活化或抑制RTKs、CTKs和STKs的催化活性，更优选抑制RTKs、CTKs和STKs的催化活性。
本文使用的术语“催化活性”是指在直接或间接影响下，RTKs和/或CTKs的酪氨酸的磷酸化速率，或者在直接或间接影响下，STKs的丝氨酸和苏氨酸的磷酸化速率。
术语“接触”是指以使化合物能直接地，即通过与激酶本身相互作用；或者间接地，即通过与激酶的催化活性所依赖的另一种分子相互作用来影响PK的催化活性的方式将本发明化合物与靶PK汇集一起。这种“接触”可在体外，即在试管或佩氏培养皿等中完成。在试管中，接触可仅涉及化合物与关注的PK或者接触可涉及整个细胞。细胞也可以在细胞培养皿中保温或使其生长并在此环境中与化合物接触。在本文中，下面定义的特定化合物影响PK相关性疾病的能力，即化合物IC50可在体内应用该化合物之前用较复杂的活有机体进行测定。对于有机体外的细胞，有多种本领域技术人员公知的使PKs与化合物接触的方法，它们包括，但不限于直接的细胞显微注射和众多的跨膜载体技术。
本发明另一方面，上面提及的PK选自RTK、CTK或STK。PK优选是RTK。
此外，本发明一方面是其催化活性受本发明化合物调节的受体酪氨酸激酶(RTK)选自EGF、HER2、HER3、HER4、IR、IGF-1R、IRR、PDGFRα、PDGFRβ、TrkA、TrkB、TrkC、HGF、CSFIR、C-Kit、C-fms、Flk-1R、Flk4、KDR/Flk-1、Flt-l、FGFR-1R、FGFR-1R、FGFR-3R和FGFR-4R。RTK优选是选自IR、IGF-1R或IRR的受体蛋白激酶。
此外，本发明一方面是其催化活性受本发明化合物调节的细胞酪氨酸激酶选自Src、Frk、Btk、Csk、Abl、ZAP70、Fes、Fps、Fak、Jak、Ack、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、Fgr和Yrk。
本发明另一方面是其催化活性受本发明化合物调节的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶选自CDK2和Raf。
本发明另一方面涉及治疗或预防有此治疗需求的哺乳动物的PK相关性疾病方法，包括给哺乳动物施用治疗有效量的一种或多种上述化合物。
本文使用的“PK相关性疾病”、“PK驱策的疾病”和“异常PK活性”均指以不适当(即减低，或者更普通地是过度)PK催化活性为特征的病症，其中具体PK可以是RTK、CTK或STK。不适当的催化活性可引起下面任一结果：(1)正常情况下不表达PKs的细胞的出现PK表达；(2)导致不希望的细胞增殖、分化和/或生长的增高的PK表达；(3)导致不希望的细胞增殖、分化和/或生长减慢的降低的PK表达。PK的过度活性是指编码特定PK或其配体的基因扩增，或者与细胞增殖、分化和/或生长病症有关的PK活性水平的产生(即随着PK水平增高；而随着PK活性水平的降低，细胞疾病的一种或多种症状加重)。
与PK相关性疾病有关的各种词性的“治疗”是指缓解或消除PK相关性疾病的原因和/或影响。
本文使用的术语各种词性的“预防”是指禁止哺乳动物首先患PK相关性疾病的方法。
有关本发明化合物的术语“施用”及其变化的形式(如“服用”化合物)是指将化合物或化合物的前药引入需要治疗的动物体系中。当所提供的本发明化合物或其前药以与一种或多种其他活性物质(如细胞毒性物质)的联合形式时，“施用”及其变化形式各自应理解为包括同时和顺序引入本发明化合物或其前药以及其他活性物质。
本文使用的术语“治疗有效量”是指在研究者、兽医、医生或其他临床医师所针对的组织、系统、动物或人中产生生物或医药反应的活性化合物或药剂的量。
术语“治疗癌症”或“癌症的治疗”是指给患癌症的哺乳动物施药，以及通过杀死癌症细胞缓解癌症症状，也指导致癌症的生长和/或转移抑制的作用。
本发明另一方面，蛋白激酶相关性疾病可选自RTK、CTK或STK相关性疾病。蛋白激酶相关性疾病优选是RTK相关性疾病。
本发明另一方面，上面提及的PK相关性疾病可选自EGFR相关性疾病、PDGFR相关性疾病、IGFR相关性疾病和flk相关性疾病。
本发明另一方面，上面提及的PK相关性疾病可以是癌症，其选自，但不限于星状细胞瘤、基底或鳞状细胞癌、脑癌、成胶质细胞瘤、膀胱癌、乳腺癌、结肠直肠癌、软骨肉瘤、宫颈癌、副肾癌、绒毛膜癌、食道癌、子宫内膜癌、红白血病、尤因氏肉瘤、胃肠道癌、头颈癌、肝细胞瘤、神经胶质瘤、肝细胞癌、白血病、平滑肌瘤、黑色素瘤、非小细胞肺癌、神经癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾细胞癌、横纹肌肉瘤、小细胞肺癌、thyoma、甲状腺癌、睾丸癌和骨肉瘤。PK相关性疾病更优选是癌症，其选自脑癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠直肠癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肾细胞癌或子宫内膜癌。
本发明范围包括药物组合物，其由上述式I化合物和可药用载体组成。本发明还包括治疗或预防需此治疗的哺乳动物患癌症的方法，该方法包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物。本发明另一方面，可使用式I化合物治疗的癌症的类型包括，但不限于星状细胞瘤、基底或鳞状细胞癌、脑癌、成胶质细胞瘤、膀胱癌、乳腺癌、结肠直肠癌、软骨肉瘤、宫颈癌、副肾癌、绒毛膜癌、食道癌、子宫内膜癌、红白血病、尤因氏肉瘤、胃肠道癌、头颈癌、肝细胞瘤、神经胶质瘤、肝细胞癌、白血病、平滑肌瘤、黑色素瘤、非小细胞肺癌、神经癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾细胞癌、横纹肌肉瘤、小细胞肺癌、thyoma、甲状腺癌、睾丸癌和骨肉瘤。PK相关性疾病更优选是癌症，其选自脑癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠直肠癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肾细胞癌或子宫内膜癌。被治疗的癌症更优选选自乳腺癌、前列腺癌、结肠直肠癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肾细胞癌或子宫内膜癌。
本发明另一方面，上面提及的PK相关性疾病可以是IGFR相关性疾病，其选自糖尿病、自身免疫性疾病、阿尔茨海默氏症和其他认知性疾病、过度增殖性疾病、老化、肢端肥大症、克罗恩氏病、子宫内膜异位、糖尿病性视网膜症、再狭窄、纤维症、银屑病、骨关节炎、类风湿性关节炎、炎性疾病和血管生成。
本发明还包括治疗或预防视网膜血管形成的方法，该方法包括给需此治疗的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物。治疗或预防眼科疾病，如糖尿病性视网膜症和与年龄有关的黄斑变性的方法也是本发明的一部分。
本发明范围内还包括治疗或预防炎性疾病，例如类风湿性关节炎、银屑病、接触性皮炎和延迟性超敏反应的方法，以及治疗或预防选自骨肉瘤、骨关节炎和软骨病的与骨骼有关的疾病的方法。
可使用本发明化合物治疗的其他病症包括，但不限于免疫性疾病和心血管疾病，如动脉粥样硬化。
因此，本发明范围包括本发明权利要求的化合物与选自下列的第二化合物联合的用途：
1)雌激素受体调节剂，
2)雄激素受体调节剂，
3)类视色素受体调节剂，
4)细胞毒性/细胞生长抑制剂，
5)抗增殖剂，
6)含异戊二烯基的蛋白转移酶抑制剂，
7)HMG-CoA还原酶抑制剂，
8)HIV蛋白酶抑制剂，
9)逆转录酶抑制剂，
10)血管生成抑制剂，
11)PPAR-γ激动剂，
12)PPAR-δ激动剂，
13)内在多种药物抗性抑制剂，
14)止吐剂，
15)用于治疗贫血的药物，
16)用于治疗嗜中性白血球减少症的药物，
17)免疫增强性药物，
18)细胞增殖和存活信号传送抑制剂，和
19)干预细胞周期关卡的物质。
在一个实施方案中，被用作第二化合物的血管生成抑制剂选自酪氨酸激酶抑制剂、表皮衍生的生长因子抑制剂、成纤维细胞衍生的生长因子的抑制剂、血小板衍生的生长因子抑制剂、MMP(基质金属蛋白酶)抑制剂、整联蛋白阻断剂、干扰素-α、白介素-12、戊聚糖多硫酸酯、环加氧酶抑制剂、甲酰氨基三唑、考布他汀A-4、角鲨胺、6-O-氯乙酰基-羰基-fumagillol、萨利多胺、血管生长抑素、肌钙蛋白-1或VEGF抗体。在一个实施方案中，雌激素受体调节剂是他莫昔芬或雷洛昔芬。
本发明范围还包括治疗癌症的方法，包括联合施用治疗有效量的式I化合物与放射疗法和/或选自下列的化合物：
1)雌激素受体调节剂，
2)雄激素受体调节剂，
3)类视色素受体调节剂，
4)细胞毒性/细胞生长抑制剂，
5)抗增殖剂，
6)含异戊二烯基的蛋白转移酶抑制剂，
7)HMG-CoA还原酶抑制剂，
8)H1V蛋白酶抑制剂，
9)逆转录酶抑制剂，
10)血管生成抑制剂，
11)PPAR-γ激动剂，
12)PPAR-δ激动剂，
13)内在多种药物抗性抑制剂，
14)止吐剂，
15)用于治疗贫血的药物，
16)用于治疗嗜中性白血球减少症的药物，
17)免疫增强性药物，
18)细胞增殖和存活信号传送抑制剂，和
19)干预细胞周期关卡的药物。
本发明另一方面是治疗癌症的方法，包括联合施用治疗有效量的式I化合物与紫杉醇或司徒曼布。
本发明还包括治疗或预防癌症的方法，该方法包括联合施用治疗有效量的式I化合物与COX-2抑制剂。
本发明还包括用于治疗或预防癌症的药物组合物，该组合物包含治疗有效量的式I化合物与选自下列的化合物：
1)雌激素受体调节剂，
2)雄激素受体调节剂，
3)类视色素受体调节剂，
4)细胞毒性/细胞生长抑制剂，
5)抗增殖剂，
6)含异戊二烯基的蛋白转移酶抑制剂，
7)HMG-CoA还原酶抑制剂，
8)HIV蛋白酶抑制剂，
9)逆转录酶抑制剂，
10)血管生成抑制剂，
11)PPAR-γ激动剂，
12)PPAR-δ激动剂，
13)细胞增殖和存活信号传送抑制剂，和
14)干预细胞周期关卡的药物。
另一个实施方案是联合采用上面讨论的联合治疗方案与放射疗法来治疗癌症的方法。
本发明的另一个实施方案是治疗癌症的方法，该方法包括联合施用治疗有效量的式I化合物与紫杉醇或司徒曼布。其催化活性受本发明化合物调节的PKs包括两种类型的蛋白酪氨酸激酶：受体酪氨酸激酶(RTKs)和细胞酪氨酸激酶(CTKs)，以及丝氨酸-苏氨酸激酶(STKs)。RTK介导的信号转导是如下引发的：通过与特定生长因子(配体)的胞外相互作用，而后受体二聚(或者在IR、IGF-1R或IRR的情况下是构型的变化)、内源性蛋白酪氨酸激酶活性的瞬时刺激、自身磷酸化和随后的其他底物蛋白的磷酸化。由此建立了胞内信号转导分子的结合位点，导致与细胞质的信号传送类分子的复合物形成，促进了适当的细胞反应(如，细胞分裂、胞内小环境的代谢作用)。参见Schlessinger和Ullrich，1992，Neuron，9：303-391。
据显示，生长因子受体上的酪氨酸磷酸化位点也作为信号传送分子的SH2(src同源的)域的高度亲核结合位点。Fantl等，1992，Cell69：413-423；Songyang等，1994，Mol.，Cell.Biol.14：2777-2785)；Songyang等，1993，Cell 72：767-778；以及Koch等，1991，Science 252：668-678。另一个信号传送的分子域，其与磷酸化酪氨酸相互作用，被称为PTB域。Blaikie等，1994，J.Biol.Chem.269：32031-32034；Gustafson等，1995，Mol.Cell Biol.15：2500-25008；Kavanaugh和Williams，1994，Science 266：1862-1865。已经鉴别出数种与RTKs有关的胞内底物蛋白。它们可划分为两大组：(1)具有催化域的底物；和(2)缺乏这类域，但用作衔接子并与催化活性分子有关的底物。Songyang等，1993，Cell 72：767-778。受体与它们的底物的SH2域的作用特异性取决于直接围绕磷酸化的酪氨酸残基的氨基酸氨基。SH2或PTB域与围绕磷酸酪氨酸残基的氨基酸序列的结合亲合性差异与在它们的底物磷酸化曲线中所观察到的差异相一致。Songyang等，1993，Cell 72：767-778。这些观察表明，各种RTK的功能不仅取决于表达的类型和配体的有效性，还取决于被特定受体活化的下游信号转导途径的排列。因此，磷酸化提供了重要的调节步骤，其决定了由特定生长因子受体以及分化因子受体补偿的信号传送途径的选择性。
STKs，作为主要胞质，其影响细胞的内部生物化学，通常是PTK活动的下游反应。STKs与信号传送过程有关，该过程引发DNA合成和随后的导致细胞增殖的有丝分裂。
因此，PK信号转导导致细胞增殖、分化、生长、代谢和细胞活动。异常细胞增殖可导致众多的病症和疾病，包括肿瘤形成，如癌症、恶性毒瘤、成胶质细胞瘤和血管瘤；病症，例如白血病、银屑病、动脉粥样硬化、关节炎、糖尿病性视网膜症和与失控的血管生成和/或脉管生成有关的其他疾病。
要实践本发明，无需准确理解本发明化合物抑制PKs的机理。虽不期望局限于任何特定机理或理论，还是认为本发明是与PKs催化域中氨基酸相互作用。PKs通常具有双叶结构，其中ATP显示出固定于PKs中藏有氨基酸区域的两个裂片之间的缝隙中。据认为，PKs抑制剂通过在前述ATP与PKs结合的同一区域中的非共价作用，如氢键、范德华作用力和离子作用而结合。本文公开的化合物可通过与这类蛋白的相互作用用于体外检测这类蛋白并在体内表现出治疗作用。
另一方面，其催化活性通过与本发明化合物接触受到调节的蛋白激酶(PK)是蛋白酪氨酸激酶(PTK)，更优选是受体蛋白酪氨酸激酶(RTK)。其催化活性受本发明化合物或其盐调节的RTKs有，但不限于EGF、HER2、HER3、HER4、IR、IGF-1R、IRR、PDGFRα、PDGFRβ、TrkA、TrkB、TrkC、HGF、CSFIR、C-Kit、C-fms、Flk-1R、Flk4、KDR/Flk-1、Flt-1、FGFR-1R、FGFR-2R、FGFR-3R和FGFR-4R。RTK更优选选自IGF-1R。
其催化活性通过与本发明化合物或者其盐或前药接触可受到调节的蛋白酪氨酸激酶也可以是非受体或细胞蛋白酪氨酸激酶(CTK)。因此，CTKs例如，但不限于Src、Frk、Btk、Csk、Abl、ZAP70、Fes、Fps、Fak、Jak、Ack、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、Fgr和Yrk的催化活性可通过与本发明化合物或其盐接触而受到调节。
其催化活性通过与本发明化合物接触可受到调节的另一组PKs是丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，例如，但不限于CDK2和Raf。
本发明还涉及通过影响RTKs、CTKs和/或STKs的酶活性，由此干扰通过这些蛋白的信号转导来调节PK信号转导的化合物。更具体地，本发明涉及调节RTK、CTK和/或STK介导的信号转导途径的化合物，其作为治疗方法用于治疗多种实体肿瘤，包括，但不限于癌症、包括卡波济氏肉瘤的肉瘤、成红细胞瘤、成胶质细胞瘤、脑脊膜瘤、星状细胞瘤、颊瘤(melonoma)和成肌细胞瘤。
非实体瘤癌，如白血病的治疗或预防也是本发明所考虑的。适应症包括，但不限于脑癌、膀胱癌、卵巢癌、胃癌、胰腺癌、结肠癌、血癌、乳腺癌、前列腺癌、肾细胞癌、肺癌和骨癌。
本文所述方法可用于预防、治疗和研究的与不适当的PK活性有关的病症类型的非限制性实例是细胞增殖性疾病、纤维化疾病和代谢性疾病。
前面提及的类胰岛素生长因子-1受体(IGF-1R)属于跨膜酪氨酸激酶受体，如血小板衍生的生长因子受体、表皮生长因子受体和胰岛素受体。IGF-1R受体有两种已知的配体。它们是IGF-1和IGF-2。本文使用的术语“IGF”是指IGF-1和IGF-2。Krywicki和Yee，BreastCancer Research and Treatment，22：7-19，1992综述了类胰岛素生长因子家族的配体、受体和结合蛋白。
IGF/IGF-1R驱策疾病的特征为不适当的或过度的IGF/IGF-1R活性。不适当的IGF活性是指下列情形之一：(1)正常情况下不表达IGF或IGF-1R的细胞中IGF或IGF-1R的表达；(2)增高的IGF或IGF-1R表达，其导致不希望的细胞增殖如癌症；(3)增高的IGF或IGF-1R活性，其导致不希望的细胞增殖，如癌症和/或过度的IGF或IGF-1R活性。IGF或IGF-1R的过度活性是指编码IGF-1、IGF-2、IGF-1R的基因扩增，或者可能与细胞增殖性疾病有关的IGF活性水平的产生(即，随着IGF水平的增高，细胞增殖性疾病的一种或多种症状加重)，IGF-1和IGF-2的生物利用度也受是否存在一系列IGF结合以及是否存在一系列IGF结合蛋白(IGF BPs)的影响，所述结合蛋白已知有六种。IGF/IGF-1R的过度活性还由下调包含IGF-2结合域、但不包含胞内激酶域的IGF-2所致。IGF/IGF-1R驱策的疾病的实例包括各种IGF/IGF-1R相关性人恶性病，其由Cullen等综述于CancerInvestigation，9(4)：443-454，1991中，在此引入包括所有附图的该文献全文，以供参考。IGF/IGF-IRs在调节成骨细胞功能中的临床重要性和作用由Schmid综述于Journal of Internal Medicine，234：535-542，1993。
因此，IGF-1R活性包括：(1)IGF-1R蛋白的磷酸化；(2)IGF-1R蛋白底物的磷酸化；(3)与IGF衔接子蛋白的相互作用；(4)IGF-1R表明表达。其他的IGF-1R蛋白活性可使用标准技术进行鉴别。IGF-1R活性可通过测定一种或多种下列活性进行分析：(1)IGF-1R的磷酸化；(2)IGF-1R底物的磷酸化；(3)IGF-1R衔接子分子的活化；及(4)下游信号发生分子的活化；和/或(5)增加的细胞分裂。这些活性可采用下述和本领域已知的技术进行测定。
IGF-1R以绝对需要的身份参与数种细胞的体外和体内转化表型的建立和维持(R.Baserga，Cancer Research 55：249-252，1995)。据述，除莠霉素A抑制人乳腺癌细胞中的IGF-1R蛋白酪氨酸激酶和细胞增殖(Sepp-Lorenzino等，1994，J.Cell Biochem.Suppl.18b：246)。研究IGF-1R在转化中的作用的实验已经采用反义战略、显性失活突变体和针对IGF-1R的抗体，并且表明IGF-1R可能是一个优选的治疗干预靶。
除与营养支持和II型糖尿病有关外，IGF-1R还与数种癌症有关。例如IGF-1作为自分泌生长刺激剂涉及数种肿瘤，如人乳腺癌细胞(Arteago等，J.Clin.Invest.，1989，84：1418-1423)和小肺肿瘤细胞(Macauley等，Cancer Res.，1989，50：2511-2517)。此外，IGF-1虽整体上与神经系统的正常生长和分化有关，但其也显示出是人神经胶质瘤的自分泌刺激剂。Sandberg-Nordqvist等，Cancer Res.，1993，53：2475-2478。
IGF-2′s与结肠直肠癌的潜在关系实例可发现于，相对正常结肠组织而言，其上调结肠肿瘤中的IGF-2mRNA(Zhang等，Science(1997)276：1268-1272)。IGF-2还在缺氧引发的肿瘤的新血管形成中起着作用(Minet等，Int.J.Mol.Med.(2000)5：253-259)。IGF-2在通过活化胰岛素受体同型-A(isoform-A)的肿瘤形成中也起着作用。胰岛素受体同型-A的IGF-2活化激活细胞中细胞存活信号传送途径，但至此尚不清楚其对于肿瘤细胞生长和存活的相对贡献。胰岛素受体同型-A的激酶域与普通胰岛素受体的该域相同。Scalia等，2001，J.CellBiochem.82：610-618。
IGF-1R及其配体在培养的各类细胞(成纤维细胞、表皮细胞、平滑肌细胞、T-淋巴细胞、骨髓细胞、软骨细胞和成骨细胞(骨髓干细胞))中的重要意义以IGF-1刺激细胞生长和增殖的能力来表示。Goldring和Goldring，Eukaryotic Gene Expression，1991，1：301-326。最近的系列出版物中，Baserga和其他研究者认为，IGF-1R在转化机理中起着重要作用，因此它可能是广谱人类恶性疾病的治疗干预的优选靶。Baserga，Cancer Res.，1995，55：249-252；Baserga，Cell，1994，79：927-930；Coppola等，Mol.Cell.Biol.，1994，14：4588-4595；Baserga，Trends in Biotechnology，1996，14：150-152；H.M.Khandwala等，Endocrine Reviews，21：215-244，2000。可使用本发明化合物治疗的主要癌症包括，但不限于乳腺癌、前列腺癌、结肠直肠癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肾细胞癌或子宫内膜癌。
IGF-1还与视网膜的新血管生成有关。在某些具有高水平IGF-1的患者中观察到了增殖性糖尿病性视网膜症(L.E.Smith等，NatureMedicine，1999，5：1390-1395)。
本发明化合物还可用作抗老化剂。据观察，IGF信号传送与老化之间存在着联系。实验显示，热量受限的哺乳动物具有低水平胰岛素和IGF-1，并且具有较长寿命。对昆虫也进行了类似的观察(参见C.Kenyon，Cell，2001，105：165-168；E.Strauss，Science，2001，292：41-43；K.D.Kimura等，Science 1997，277：942-946；M.Tatar等，Science，2001，292：107-110)。
STKs与包括，尤其是乳腺癌的许多类型的癌症有关(Cance等，Int.J.Cancer，1993，54：571-77)。
异常PK活性与疾病间的关系不限于癌症。例如，RTKs与例如下列的疾病有关：银屑病、糖尿病、子宫内膜异位、血管生成、动脉粥样硬化斑块的发展、阿尔茨海默氏症、表皮过度增生、神经变性疾病、与年龄有关的黄斑变性和血管瘤。据示，例如在角膜和皮肤创伤愈合中存在EGFR。II型糖尿病中显示出胰岛素-R和IGF-1R的缺陷。特定RTKs和它们的治疗适应症的更全面相关性记述于Plowman等，DN&P，1994，7：334-339。
如前面提及的那样，不仅RTKs而且CTKs(包括，但不限于src、abl、fps、yes、fyn、lyn、lck、Zap70、blk、hck、fgr和yrk(由Bolen等在FASEB J.，1993，6：3403-3409中综述)都与增殖性和代谢性信号转导途径有关，因此可以预期，并且经实验显示，它们与本发明涉及的许多PTK介导的疾病有关。例如，据显示，变异的src(v-src)是鸡的肿瘤蛋白(pp60v-src)。再者，其细胞同源物原癌基因pp60c-src传递许多受体的瘤原性信号。肿瘤细胞中EGFR或HER2/neu的过度表达导致pp60c-src的成分活化，该活化是恶性细胞的特征，但不存在于正常细胞。另一方面，小鼠缺乏c-src表达显示出osteopetrotic表型，表明了c-src在破骨细胞功能中的关键性参与作用并且可能与相关性疾病有关。
类似地，Zap70与T细胞信号传送有关，该信号传送可能与自身免疫性疾病有关。
STKs与炎症、自身免疫性疾病、免疫反义和过度增殖性疾病如再狭窄、纤维症、银屑病、骨关节炎和类风湿性关节炎有关。
PKs与胚胎植入有关。因此本发明化合物可提供防止这类胚胎植入的方法，因此可用作生育控制剂。
最后，目前还怀疑RTKs和CTKs与超免疫性疾病有关。
这些和其他方面将通过本文囊括的教导显现得更加清楚。
鉴别调节一种或多种上面讨论的蛋白激酶的催化活性的化合物的方法是本发明的另一方面。该方法包括使表达所需蛋白激酶的细胞与本发明化合物(或者其盐或前药)接触并监视化合物对细胞的所有作用。所述作用可以是任何裸眼或者通过使用仪器可观察到的细胞表型的变化或不存在变化。所监视的细胞表型的变化或未改变可以是，例如，但不限于细胞中蛋白激酶的催化活性的变化或未改变或者蛋白激酶与天然结合伙伴的相互作用的变化或未改变。
组合物
上述化合物的药物组合物是本发明的另一方面。
本文使用的术语“组合物”包括含有指定量的指定成分的产品，以及直接或间接结合指定量的指定成分形成的所有产品。
本发明还包括用于治疗癌症的药物组合物，所述治疗包括施用治疗有效量的本发明化合物本身或者其与可药用载体或稀释剂。本发明的适宜组合物包括含本发明化合物和可药用载体的含水溶液，例如pH为7.4的盐水溶液。该溶液可通过局部快速浓注输入患者血流。
包含活性成分的药物组合物可以呈适于口服使用的形式，如片剂、锭剂(troches)、锭剂(lozenges)、水性或油性混悬液、分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊或者糖浆或酏剂。口服用组合物可以按照本领域已知用于制备药物组合物的任何方法制备，为提供一流的适口制剂，这类组合物可包含一种或多种选自甜味剂、芳香剂、着色剂和防腐剂的物质。片剂包含活性成分与适于制备片剂的无毒的可药用赋形剂。这些赋形剂可以是，例如惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉或藻酸；粘合剂，如淀粉、明胶、聚乙烯基-吡咯烷酮或阿拉伯树胶，以及润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的或者它们可以通过已知的技术包衣以掩蔽药物的令人不愉快的味道或者延迟在胃肠道的崩解和吸收，由此提供较长时间的持续作用。例如，水溶性味道掩蔽材料是如羟丙甲基纤维素或羟丙基纤维素，或者时间延迟材料是如乙基纤维素，也可使用乙酸丁酸纤维素酯。
本发明化合物也可以与其他公知的治疗剂联合施用，针对其对于被治疗的病症的特定用途选择所述治疗剂。例如，在骨骼相关性疾病的情况下，有用的联合包括与下列联合的那些：抗再吸收的二膦酸酯，如阿仑膦酸盐和利塞膦酸盐；整联蛋白阻滞剂(下面将进一步定义)，如αvβ3拮抗剂；用于激素替代疗法的雌激素，如PREMPRO
Figure C20048002117300441
PREMARIN和ENDOMETRION选择性雌激素受体调节剂(SERMs)，如雷洛昔芬、着洛昔芬、CP-336,156(Pfizer)和拉索昔芬；组织蛋白酶K抑制剂；以及ATP质子泵抑制剂。
本发明还可与已知的抗癌药联合使用。这类已知的抗癌药包括下列：雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视色素受体调节剂、细胞毒性物质、抗增殖剂、含异戊二烯基的蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂和其他血管生成抑制剂。本发明尤其可与放射疗法联合使用。与放射疗法联合抑制VEGF的协同作用在现有技术中已有记载(参见WO00/61186)。“雌激素受体调节剂”是指不论机理如何，干预或抑制雌激素与受体结合的化合物。雌激素受体调节剂的实例包括，但不限于他莫昔芬、雷洛昔芬、艾多昔芬、LY353381、LY117081、托瑞米芬、氟维司群、4-[7-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基)-苯基-2，2-二甲基丙酸酯、4，4′-二羟基二苯甲酮-2，4-二硝基苯基-腙以及SH646。
“雄激素受体调节剂”是指不论机理如何，干预或抑制雄激素与受体结合的化合物。雄激素受体调节剂的实例包括非那雄胺和其他5α-还原酶抑制剂、尼鲁米特、氟他米特、比卡鲁胺、利阿唑和醋酸阿比特龙。
“类视色素受体调节剂”是指不论机理如何，干预或抑制类视色素与受体结合的化合物。这类类视色素受体调节剂的实例包括贝沙罗汀、维甲酸、13-顺式-视黄酸、9-顺式-视黄酸、α-二氟甲基尿氨酸、ILX23-7553、反式-N-(4′-羟基苯基)维甲酰胺(retinamide)和N-4-羧基苯基维甲酰胺。
“细胞毒性剂”是指主要通过直接干预细胞功能或者抑制或干预细胞myosis而引起细胞死亡的化合物，包括烷化剂、肿瘤坏死因子、插入剂、微管蛋白抑制剂和拓扑异构酶抑制剂。
细胞毒性剂的实例包括，但不限于替拉扎明、sertenef、肿瘤坏死因子、异环磷酰胺、他索纳明、氯尼达明、卡铂、多柔比星、六甲蜜胺、泼尼莫司汀、二溴卫矛醇、雷莫司汀、福莫司汀、奈达铂、奥沙利铂、替莫唑胺、heptaplatin、雌莫司汀、英丙舒凡甲苯磺酸盐、曲磷胺、尼莫司汀、二溴螺氯胺、嘌嘧替派、洛铂、沙铂、profiromycin、顺铂、依罗夫文、dexifosfamide、顺式-(2-甲基-吡啶)二氯氨铂、苄基鸟嘌呤、葡磷酰胺、GPX100、(反式，反式，反式)-二-μ-(己烷-1，6-二胺)-μ-[二胺-铂(II)]二[(氯)二氨铂(II)]四氯化物、diarizidinylspermine、三氧化砷、1-(11-十二烷基氨基-10-羟基十一烷基)-3，7-二甲基黄嘌呤、佐柔比星、伊达比星、柔红霉素、比生群、米托蒽醌、吡柔比星、吡萘非特、戊柔比星、氨柔比星、抗瘤酮、3′-脱氨基-3′-吗啉代-13-脱氧-10-羟基洋红霉素、安那霉素、加柔比星、依利奈法德、MEN10755和4-脱甲氧基-3-脱氨基-3-氮丙啶基-4-甲基磺酰基-柔红霉素(参见WO 00/50032)。
微管蛋白抑制剂的实例包括紫杉醇、硫酸长春地辛、3′，4′-二脱氢-4′-脱氧-8′norvincaleukoblastine、多西他塞、根霉素、多拉司他汀、米伏布林羟乙磺酸盐、auristatin、西马多丁、RPR109881、BMS184476、长春氟宁、缩酚酸肽类抗肿瘤剂(cryptophycin)、2，3，4，5，6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺、无水长春碱、N，N-二甲基-L-缬氨酰-L-缬氨酰-N-甲基-L-缬氨酰-L-脯氨酰-L-脯氨酸-叔丁酰胺、TDX258和BMS188797。
拓扑异构酶抑制剂的某些实例是托泊替康、hycaptamine、伊立替康、卢比替康、6-乙氧基丙酰基-3′，4′-O-挂-亚苄基-chartreusin、9-甲氧基-N，N-二甲基-5-硝基吡唑并[3，4，5-kl]吖啶-2-(6H)丙胺、1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3′，4′：b，7]吲哚嗪并[1，2b]喹啉-10，13(9H，15H)二酮、勒托替康、7-[2-(N-异丙基氨基)乙基]-(20S)喜树碱、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、依托泊苷磷酸盐、替尼泊苷、索布佐生、2′-二甲基氨基-2′-脱氧-依托泊苷、GL331、N-[2-(二甲基氨基)乙基]-9-羟基-5，6-二甲基-6H-吡啶并[4，3-b]咔唑-1-甲酰胺、asulacrine、(5a，5aB，8aa，9b)-9-[2-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基]乙基]-5-[4-羟基-3，5-二甲氧基苯基]-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并(3′，4′：6，7)萘并(2，3-d)-1，3-二氧杂环戊烯-6-酮、2，3-(亚甲二氧基)-5-甲基-7-羟基-8-甲氧基苯并[c]-菲啶嗡、6，9-二[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]isoguinoline-5，10-二酮、5-(3-氨基丙基氨基)-7，10-二羟基-2-(2-羟基乙基氨基甲基)-6H-吡唑并[4，5，1-de]吖啶-6-酮、N-[1-[2-(二乙氨基)乙基氨基]-7-甲氧基-9-氧代-9H-噻吨-4-基甲基]甲酰胺、N-(2-(二甲基氨基)乙基)吖啶-4-甲酰胺、6-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-羟基-7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮和地美司钠。
“抗增殖剂”包括反义RNA和DNA寡核苷酸，如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231和INX3001；以及抗代谢物，如依诺他滨、卡莫氟、替加氟、喷司他丁、去氧氟尿苷、三甲曲沙、氟达拉滨、卡培他滨、加洛他滨、阿糖胞苷ocfosfate、水合氨磷汀钠(fosteabine sodium hydrate)、雷替曲塞、paltitrexid、乙嘧替氟、噻唑呋林、地西他滨、诺拉曲塞、培美曲塞、奈拉滨、2′-脱氧-2′-亚甲基胞嘧啶、2′-氟亚甲基-2′-脱氧胞嘧啶、N-[5-(2，3-二氢-苯并呋喃基)磺酰基]-N′-(3，4-二氯苯基)脲、N6-[4-脱氧-4-[N2-[2(E)，4(E)-十四碳二烯酰基]甘氨酰氨基]-L-甘油基-B-L-甘露糖型-庚吡喃糖基]腺嘌呤、aplidine、ecteinascidin、曲沙他滨、4-[2-氨基-4-氧代-4，6，7，8-四氢-3H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噻嗪-6-基-(S)-乙基]-2，5-thienoyl-L-谷氨酸、氨蝶呤、5-氟脲嘧啶、阿拉诺新、11-乙酰基-8-(氨基甲酰氧基甲基)-4-甲酰基-6-甲氧基-14-氧杂-1，11-二氮杂四环(7.4.1.0.0)-十四碳-2，4，6-三烯-9-基乙酸酯、八氢吲嗪三醇、洛美曲索、右雷佐生、蛋氨酸酶、2′-氰基-2′-脱氧-N4-棕榈酰-1-B-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶和3-氨基吡啶-2-甲醛缩氨基硫脲。“抗增殖剂”还包括在“血管生成抑制剂”中没有列出的生长因子的单克隆抗体，如司徒曼布；和肿瘤抑制剂基因，如p53，后者可通过重组病毒介导的基因转移来递送(参见例如美国专利6,069,134)。
“HMG-CoA还原酶抑制剂”是指3-羟基-3-甲基戊二酰-CoA还原酶的抑制剂。具有HMG-CoA还原酶抑制活性的化合物可容易地采用本领域公知的分析方法进行鉴别。例如，参见美国专利4,231,938第6栏和WO 84/02131的第30-33页中描述或引述的分析方法。本文中术语的术语“HMG-CoA还原酶抑制剂”和“HMG-CoA还原酶的抑制剂”具有相同含义。
HMG-CoA还原酶抑制剂的实例可包括，但不限于洛伐他汀(MEVACOR
Figure C20048002117300471
参见美国专利4,231,938、4,294,926和4,319,039)；辛伐他汀(ZOCOR参见美国专利4,444,784、4,820,850和4,916,239)；普伐他汀(PRAVACHOL
Figure C20048002117300473
参见美国专利4,346,227、4,537,859、4,410,629，5,030,447和5,180,589)；氟伐他汀(LESCOL
Figure C20048002117300474
参见美国专利5,354,772、4,911,165、4,929,437、5,189,164、5,118,853、5,290,946和5,356,896)；阿托伐他汀(LIPITOR
Figure C20048002117300475
参见美国专利5,273,995、4,681,893、5,489,691和5,342,952)；以及西立伐他汀(还称为rivastatin和BAYCHOL
Figure C20048002117300476
参见美国专利5,177,080)。可用于本发明方法的这些和其他HMG-CoA还原酶抑制剂的结构式记载于M.Yalpani，″Cholesterol Lowering Drugs″，Chenzistry&Itidustry，pp.85-89(1996年2月5日)的第87页以及美国专利4,782,084和4,885,314中。本文使用的术语HMG-CoA还原酶抑制剂包括具有HMG-CoA还原酶抑制剂活性的化合物的所有可药用内酯和开放酸形式(即其中内酯环被打开形成游离酸)以及盐和酯形式，因此这类盐、酯、开放酸和内酯形式的用途也包括在本发明范围内。下面的结构式I和II显示说明了内酯部分及其相应的开放酸形式。
Figure C20048002117300481
在其中可存在开放酸形式的HMG-CoA还原酶抑制剂中，盐和酯优选由开放酸形成，并且所有这类形式都包括在本发明使用的术语“HMG-CoA还原酶抑制剂”的含义内。HMG-CoA还原酶抑制剂优选选自洛伐他汀和辛伐他汀，并且最优选辛伐他汀。本文与HMG-CoA还原酶抑制剂有关的术语“可药用盐”是指本发明中使用的化合物的无毒盐，它们通常通过将游离酸与适合的有机碱或无机碱反应制备，特别是由阳离子形成的那些盐，如钠盐、钾盐、铝盐、钙盐、锂盐、镁盐、锌盐和四甲基铵盐，以及由胺形成的那些盐，胺是例如氨、乙二胺、N-甲基葡糖胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、氯代普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、1-对氯苄基-2-吡咯烷-1′-基-甲基苯并咪唑、二乙基胺、哌嗪和三(羟基甲基)氨基甲烷。盐形式的HMG-CoA还原酶抑制剂的其他实例包括，但不限于乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰阿散酸盐、己基间苯二酚酸盐(hexylresorcinate)、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐(isothionate)、乳酸盐、lactobionate、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐(mucate)、萘磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、棕榈酸盐、panthothenate、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式醋酸盐、琥珀酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、氯茶碱盐、甲苯磺酸盐、triethiodide和戊酸盐。
所述HMG-CoA还原酶抑制剂化合物的酯衍生物可用作前药，当其被吸收进入温血动物的血流时，可以以释放出药物形式的方式分解，从而使药物获得改善的治疗效果。
“含异戊二烯基的蛋白转移酶抑制剂”是指抑制任何一种或任意组合的含异戊二烯基蛋白转移酶，包括的法尼基-蛋白转移酶(FPTase)、牦牛儿基牦牛儿基-蛋白转移酶I型(GGPTase-1)和牦牛儿基牦牛儿基-蛋白转移酶II型(GGPTase-II，也称为RabGGPTase)的化合物。含异戊二烯基的蛋白转移酶抑制性化合物的实例包括(±)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-l-甲基-2(1H)-喹啉酮、(-)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑并l-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、(+)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、5(S)-正丁基-1-(2，3-二甲基苯基)-4-[1-(4-氰基苄基)-5-咪唑基甲基]-2-哌嗪酮、(S)-1-(3-氯苯基)-4-[1-(4-氰基苄基)-5-咪唑基甲基]-5-[2-(乙烷磺酰基)甲基)-2-哌嗪酮、5(S)-正丁基-1-(2-甲基苯基)-4-[1-(4-氰基苄基)-5-咪唑基甲基]-2-哌嗪酮、1-(3-氯苯基)-4-[1-(4-氰基苄基)-2-甲基-5-咪唑基甲基]-2-哌嗪酮、1-(2，2-二苯基乙基)-3-[N-(1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基乙基)氨基甲酰基]哌啶、4-{5-[4-羟基甲基-4-(4-氯吡啶-2-基甲基)-哌啶-1-基甲基]-2-甲基咪唑-1-基甲基}苄腈、4-{5-[4-羟基甲基-4-(3-氯苄基)-哌啶-1-基甲基]-2-甲基咪唑-1-基甲基}苄腈、4-{3-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苄基]-3H-咪唑-4-基甲基}苄腈、4-{3-[4-(5-氯-2-氧代-2H-[1，2′]二吡啶-5′-基甲基]-3H-咪唑-4-基甲基}苄腈、4-{3-[4-(2-氧代-2H-[1，2′]二吡啶-5′-基甲基]-3H-咪唑-4-基甲基}苄腈、4-{3-[4-(2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-4-基甲基]-3H-咪唑-4-基甲基}苄腈、18，19-二氢-19-氧代-5H，17H-6，10：12，16-二次甲基(dimetheno)-1H-咪唑并[4，3-c][1，11，4]二氧杂氮杂环十九碳三烯-9-甲腈、(±)-19，20-二氢-19-氧代-5H-18，21-桥亚乙基-12，14-亚乙烯基-6，10-次甲基-22H-苯并[d]咪唑并[4，3-k][1,6，9，12]氧杂二氮杂环十九碳四烯-9-甲腈、19，20-二氢-19-氧代-5H，17H-18，21-桥亚乙基-6，10：12，16-二次甲基-22H-咪唑并[3，4-h][1，8，11，14]氧杂三氮杂环二十碳四烯-9-甲腈和(±)-19，20-二氢-3-甲基-19-氧代-5H-18，21-桥亚乙基-12，14-亚乙烯基-6，10-次甲基-22H-苯并[d]咪唑并[4，3-k][1，6，9，12]氧杂三氮杂环十八碳四烯-9-甲腈。
含异戊二烯基的蛋白转移酶抑制剂的其他实例出现在下列出版物和专利中：WO 96/30343、WO 97/18813、WO 97/21701、WO 97/23478、WO 97/38665、WO 98/28980、WO 98/29119、WO 95/32987、美国专利5,420,245、美国专利5,523,430、美国专利5,532,359、美国专利5,510,510、美国专利5,589,485、美国专利5,602,098、欧洲专利公开0618221、欧洲专利公开0675112、欧洲专利公开0604181、欧洲专利公开0696593、WO 94/19357、WO 95/08542、WO 95/11917、WO 95/12612、WO 95/12572、WO 95/10514、美国专利5,661,152、WO 95/10515、WO95/10516、WO 95/24612、WO 95/34535、WO 95/25086、WO 96/05529、WO 96/06138、WO 96/06193、WO 96/16443、WO 96/21701、WO96/21456、WO 96/22278、WO 96/24611、WO 96/24612、WO 96/05168、WO 96/05169、WO 96/00736、美国专利5,571,792、WO 96/17861、WO96/33159、WO 96/34850、WO 96/34851、WO 96/30017、WO 96/30018、WO 96/30362、WO 96/30363、WO 96/31111、WO 96/31477、WO96/31478、WO 96/31501、WO 97/00252、WO 97/03047、WO 97/03050、WO 97/04785、WO 97/02920、WO 97/17070、WO 97/23478、WO97/26246、WO 97/30053、WO 97/44350、WO 98/02436和美国专利5,532,359。例如，关于含异戊二烯基的蛋白转移酶抑制剂对血管生成的作用参见European J.of Cancer，Vol.35，No.9，pp.1394-1401(1999)。
HIV蛋白酶抑制剂的实例包括安泼那韦、阿波卡韦、CGP-73547、CGP-61755、DMP-450、吲哚那韦、奈非那韦、替普那韦、利托那韦、沙喹那韦、ABT-378、AG 1776和BMS-232,632。逆转录酶抑制剂的实例包括地拉夫定、依非韦伦、GS-840、HB Y097、拉米夫定、奈韦拉平、AZT、3TC、ddC和ddI。
“血管生成抑制剂”是指不论机理如何，抑制新血管形成的化合物。血管生成抑制剂的实例包括，但不限于酪氨酸激酶抑制剂，如酪氨酸激酶受体Flt-1的抑制剂(VEGFR1)和Flk-1/KDR(VEGFR20)；表皮衍生的、成纤维细胞衍生的或者小细胞衍生的生长因子的抑制剂；MMP(金属基质蛋白酶)抑制剂；整联蛋白阻滞剂；干扰素-α；白介素-12；戊聚糖多硫酸酯；环加氧酶抑制剂，包括非甾类抗炎剂(NSAIDs)，如阿斯匹林和布洛芬，以及选择性环加氧酶-2抑制剂，如塞来考昔和罗非考昔(PNAS，Vol.89，p.7384(1992)；JNCI，Vol.69，p.475(1982)；Arch.Opthalmol.，Vol.108，p.573(1990)；Anat.Rec.，Vol.238，p.68(1994)；FEBS Letters，Vol.372，p.83(1995)；Clin，Orthop.Vol.313，p.76(1995)；J.Mol.Endocrinol.，Vol.16，p.107(1996)；Jpn.J.Pharmacol.，Vol.75，p.105(1997)；Cancer Res.，Vol.57，p.1625(1997)；Cell，Vol.93，p.705(1998)；Intl.J.Mol.Med.，Vol.2，p.715(1998)；J.Biol.Chem.，Vol.274，p.9116(1999))、甲酰氨基三唑(carboxyamidotriazole)、考布他汀A-4、角鲨胺、6-O-氯乙酰基-羰基)-fumagillol、萨利多胺、血管抑制素、肌钙蛋白-1、血管紧张素II拮抗剂(参见Fernandez等、J.Lab.Clin.Med.105：141-145(1985))和针对VEGF的抗体(参见NatureBiotechnology，Vol.17，pp.963-968(October 1999)；Kim等，Nature，362，841-844(1993)；WO 00/44777；和WO 00/61186)。
如上所述，与NSAIDs的联合是指使用是有效COX-2抑制剂的NSAID′s。针对本说明书的目的，如果通过本文公开的细胞或微粒体测定方法测定时，NSAID抑制COX-2的IC50为1μM或更低，则其是有效的。
本发明还包括与是选择性COX-2抑制剂的NSAID′s的联合应用。针对本说明书的目的，通过下文公开的细胞或微粒体测定方法评价对COX-2的IC50与对COX-1的IC50的比值测定时，COX-2选择性抑制剂的NSAID被定义为其对COX-2的抑制特异活性超过COX-1至少100倍的那些NSAID。这类化合物包括，但不限于下列专利文献中公开的那些：U.S.5,474,995(1995年12月12日公布)、U.S.5,861,419(1999年1月19日公布)、U.S.6,001,843(1999年12月14日公布)、U.S.6,020,343(2000年2月1日公布)、U.S.5,409,944(1995年4月25日公布)、U.S.5,436,265(1995年7月25日公布)、U.S.5,536,752(1996年7月16日公布)、U.S.5,550,142(1996年8月27日公布)、U.S.5,604,260(1997年2月18日公布)、U.S.5,698,584(1997年12月16日公布)、U.S.5,710,140(1998年1月20日公布)、WO 94/15932(1994年7月21日出版)、U.S.5,344,991(1994年6月6日公布)、U.S.5,134,142(1992年7月28日公布)、U.S.5,380,738(1995年1月10日公布)、U.S.5,393,790(1995年2月20日公布)、U.S.5,466,823(1995年11月14日公布)、U.S.5,633,272(1997年5月27日公布)和U.S.5,932,598(1999年8月3日公布)，所有这些文献均引入本文以供参考。
尤其可用于本发明治疗方法的COX-2抑制剂是：
3-苯基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮；和
Figure C20048002117300521
5-氯-3-(4-甲基磺酰基)苯基-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶；
或者其可药用盐。
用于制备上述COX-2抑制剂化合物的一般性和特殊方法记载于美国专利5,474,995(1995年12约12日公布)、美国专利5,861,419(1999年1月19日公布)和美国专利6,001,843(1999年12月14日公布)，这些文献引入本文以供参考。
被描述为COX-2的特异性抑制剂，因而可用于本发明的化合物包括，但不限于下列：
Figure C20048002117300531
或者其可药用盐。
被描述为COX-2的特异性抑制剂，因而可用于本发明的化合物以及其合成方法可见下列专利、悬而未决的申请和出版物中，这些文献引入本文以供参考：WO 94/15932(1994年7月21日出版)、美国专利5,344,991(1994年6月6日公布)、美国专利5,134,142(1992年7月28日公布)、美国专利5,380,738(1995年1月10日公布)、美国专利5,393,790(1995年2月20日公布)、美国专利5,466,823(1995年11月14日公布)、美国专利5,633,272(1997年5月27日公布)、和美国专利5,932,598(1999年8月3日公布)。
因为是COX-2的特异性抑制剂而可用于本发明的化合物以及其合成方法可见下列专利、悬而未决的申请和出版物中，这些文献引入本文以供参考：美国专利5,474,995(1995年12月12日公布)、美国专利5,861,419(1999年1月19日公布)、美国专利6,001,843(1999年12月14日公布)、美国专利6,020,343(2000年2月1日公布)、美国专利5,409,944(1995年4月25日公布)、美国专利5,436,265(1995年7月25日公布)、美国专利5,536,752(1996年7月16日公布)、美国专利5,550,142(1996年8月27日公布)、美国专利5,604,260(1997年2月18日公布)、美国专利5,698,584(1997年12月16日公布)、和美国专利5,710,140(1998年1月20日公布)。
血管生成抑制剂的其他实例包括，但不限于内皮生长抑素(endostation)、ukrain、豹蛙酶、IM862、5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙基]-1-氧杂螺[2，5]辛-6-基(氯乙酰基)氨基甲酸酯、acetyldinanaline、5-氨基-1-[[3，5-二氯-4-(4-氯苯甲酰基)苯基]甲基]-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺、CM101、角鲨胺、考布他汀、RPI4610、NX31838、硫酸化吡喃甘露糖磷酸酯、7，7-(羰基-二[亚氨基-N-甲基-4，2-吡咯并羰基-亚氨基[N-甲基-4，2-吡咯]-羰基亚氨基]-二-(1，3-萘二磺酸酯)和3-[(2，4-二甲基吡咯-5-基)亚甲基]-2-吲哚啉酮(SU5416)。
上面使用的“整联蛋白阻滞剂”是指选择性拮抗、抑制或阻碍生理性配体与αvβ3整联蛋白的结合的化合物，选择性拮抗、抑制或阻碍生理性配体与αvβ5整联蛋白的结合的化合物，选择性拮抗、抑制或阻碍生理性配体与αvβ3整联蛋白和αvβ5整联蛋白的结合的化合物，以及选择性拮抗、抑制或抵销在毛细内皮细胞上表达的一种或多种特定整联蛋白的活性的化合物。该术语还指αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1和α6β4整联蛋白的拮抗剂。该术语还指任意组合的αvβ3、αvβ5、αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1和α6β4整联蛋白的拮抗剂。
酪氨酸激酶抑制剂的某些特殊实例包括N-(三氟甲基苯基)-5-甲基异恶唑-4-甲酰胺、3-[(2，4-二甲基吡咯-5-基)亚甲基(methylidenyl))吲哚啉-2-酮、17-(烯丙基氨基)-17-脱甲氧基格尔德霉素、4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺、BIBX1382、2，3，9，10，11，12-六氢-10-(羟基甲基)-10-羟基-9-甲基-9，12-环氧-1H-二吲哚并[1，2，3-fg：3′，2′，1′-kl]吡咯并[3，4-i][1，6]苯并二氮杂环辛四烯-1-酮、SH268、高金雀花碱、STI571、CEP2563、4-(3-氯苯基氨基)-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶甲烷磺酸盐、4-(3-溴-4-羟基苯基)氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉、4-(4′-羟基苯基)氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉、SU6668、STI571A、N-4-氯苯基-4-(4-吡啶基甲基)-1-酞嗪胺和EMD 121974。
本发明化合物可单独或者与血小板细胞纤维蛋白原受体(GPIIb/IIIa)拮抗剂，如替罗非班联合用于抑制癌细胞的转移。肿瘤细胞可通过凝血酶生成而大大激活血小板。这种激活作用与VEGF的释放有关。VEGF的释放通过增加血管内皮粘附点的溢出来促进转移(Amirkhosravi，Platelets 10，285-292，1999)。因此，本发明化合物可单独或者与GPIIb/IIIa联合用于抑制转移。其他纤维蛋白原受体拮抗剂的实例包括阿昔单抗、表非替得、西拉非班、拉米非班、洛曲非班、克罗满非班和CT50352。
制剂
按照标准的药物实践，本发明化合物可单独或者优选与可药用载体、赋形剂或稀释剂组合，并任选地与已知佐剂，如明矾组合，以药物组合物的形式施用于哺乳动物，优选人。化合物可以经口服或者非胃肠途径给药，包括静脉内、肌内、腹膜内、皮下、直肠和/或局部途径给药。
如果配制成固定剂量形式，这类组合产品使用下述剂量范围内分本发明化合物以及其批准剂量范围内的其他药物活性物质。或者，当组合制剂不适合时，本发明化合物可以与已知的药用物质顺序使用。
口服用制剂也可以呈硬明胶胶囊形式，其中将活性成分与惰性固体稀释剂，如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合；或者呈软明胶胶囊形式，其中将活性成分与水溶性载体，如聚乙二醇或者油性介质，如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
对于口服使用本发明化合物，特别是用于化疗，所选择的化合物可以以片剂或胶囊，或者以水溶液或混悬液形式服用。在口服用片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉；并且通常加入润滑剂，如硬脂酸镁。对于以胶囊形式口服，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当需要口服水性混悬液时，将活性成分与乳化剂和助悬剂混合。如果需要，也可加入一些甜味剂和/或芳香剂。对于肌内、腹膜内、皮下和静脉内使用，通常制备活性成分的无菌溶液，并适当调节和缓冲该溶液的PH。对于静脉内使用，应控制溶质的总浓度，以使制剂等渗。
水性混悬液包含活性物质与适于制备水性混悬液的赋形剂。这些赋形剂是助悬剂，如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷铜、黄芪胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂可以是天然存在的磷脂，如卵磷脂、或者烯化氧与脂肪酸的缩合产物如聚氧乙烯硬脂酸酯、或者环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物如十七乙烯-氧十六醇(heptadecaethylene-oxycetanol)、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的部分酯化的酯的缩合产物如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯、或者环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的部分酯化的酯的缩合产物如聚乙烯脱水山梨醇单油酸酯。水性混悬液还可包含一种或多种防腐剂，如对羟基苯甲酸的乙酯或正丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种芳香剂；以及一种或多种甜味剂，如蔗糖、糖精或阿司帕坦。
油性混悬液可通过将活性成分悬浮在植物油中进行配制，植物油是例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油；或者将活性成分悬浮在矿物油，如液体石蜡中进行配制。油性混悬液可包含增稠剂，如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。也可加入甜味剂，如前述的那些；和芳香剂，以提供适口的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂如丁基化的羟基茴香醚或α-生育酚来防腐。
通过将水加到适于制备水性混悬液的可分散粉末和颗粒中以使活性成分与分散剂或润湿剂、助悬剂和一种或多种防腐剂混合。适合的分散剂或润湿剂以及助悬剂是上面已提及的那里实例。也可存在其他赋形剂，如甜味剂、赋形剂和着色剂。这些组合物可通过加入抗氧化剂如抗怀血酸来防腐。
本发明的药物组合物也可以呈水包油乳液形式。油相可以是植物油，如橄榄油或花生油；或者矿物油，如液体石蜡；或者磷脂，如大豆卵磷脂；以及酯类或衍生自脂肪酸和己糖醇酐的部分酯化的酯，如脱水山梨醇单油酸酯；和所述部分酯化的酯与乙烯化氧的缩合产物，如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。乳液还可包含甜味剂、芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。
糖浆和酏剂可使用甜味剂进行配制，甜味剂是例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖。这里制剂还可包含缓和剂、防腐剂、芳香剂和着色剂以及抗氧化剂。
药物组合物可以呈无菌注射水溶液形式。可使用的载体和溶剂有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。
无菌注射剂也可以是可无菌注射的水包油微乳，其中将活性成分溶于油相。例如，首先将活性成分溶于豆油和卵磷脂的混合物中。然后将该油溶液引入水和甘油的混合物并加工形成微乳。
可通过局部快速浓注将可注射的溶液或微乳引入患者血流。或者有利的是以使本发明化合物维持恒定循环浓度的方式施用溶液或微乳。为维持这种恒定浓度，可利用连续静脉输液装置。这类装置的一个实例是Deltec CADD-PLUSTM 5400型静脉泵。
药物组合物可以呈无菌注射水性或油相混悬液形式，用于肌内和皮下给药。这种混悬液可按照本领域已知方法使用上面提及的适合的分散剂或润湿剂和助悬剂进行配制。无菌注射剂还可以是在无毒的、可非胃肠用的稀释剂或溶剂中的无菌可注射液溶液或混悬液，例如1，3-丁二醇的溶液。此外，无菌的非挥发性油也常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何混合的非挥发性油，包括合成的单-或二-甘油酯。此外，脂肪酸如油酸也可用于制备注射剂。
式I化合物还可以以栓剂形式用于直肠给药。这些组合物可通过将药物与适合的非刺激性赋形剂混合进行制备，所述赋形剂在常温下是固体，但在直肠温度下是液体，因此将在直肠融化以释放出药物。这类材料包括可可油、甘油化明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇混合物和聚乙二醇的脂肪酸酯。
对于局部应用，可使用包含式I化合物的乳剂、软膏、果冻剂、溶液或混悬液。(针对这种应用目的，局部应用将包括漱口水和漱口剂)。
本发明化合物可以使用适合的鼻内赋形剂和给药装置经鼻内给药，或者使用本领域普通专业技术人员公知的那些透皮贴剂形式通过透皮给药。在以透皮给药系统形式给药的情况下，整个剂量方案的剂量施与当然将是连续性的而非间歇性的。本发明化合物还可以以栓剂形式给药，栓剂使用基质，如可可油、甘油化明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇混合物和聚乙二醇的脂肪酸酯。
当本发明化合物施用于人时，通常由处方医生决定每日剂量，剂量一般根据年龄、体重、个体患者的反应以及患者症状的严重程度发生变化。
一个应用实例中，将适量的化合物施用于经历癌症治疗的哺乳动物。以约每日0.1mg/kg体重至约60mg/kg体重，优选以每日0.5mg/kg体重至约40mg/kg体重的剂量给药。
除文献已知的或实验部分列举的其他标准操作外，本发明化合物可采用下列反应方案所示的反应来制备。因此，这些反应方案不受所列化合物的限制，也不受为说明目的使用的任何特定取代基的限制。反应方案所示的取代基编号不一定与权利要求中使用的一致。
反应方案1详细描述了吡咯2的合成。需要β-酮酯中间体1的所示合成利用了Yonemitsu等的方法(JOC(1978)Vol.43，2087-2088)。
反应方案1
Figure C20048002117300591
反应方案2
Figure C20048002117300601
反应方案3
Figure C20048002117300611
反应方案4
反应方案5
实施例
所提供的实施例旨在帮助进一步理解本发明。使用的特定原料、种类和条件旨在进一步说明本发明，因此不对其合理范围构成限制。
实施例1
苄基4-乙基-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸酯
步骤A：往4-苄基2-叔丁基3-乙基-5-甲基-1H-吡咯-2，4-二羧酸酯(PCT出版物WO 03/035616)(99.9mg，0.291mmol)在CH2Cl2(0.6mL，9.31mmol)中的溶液中加入三乙基甲硅烷(0.12mL，0.73mmol)，然后加入三氟乙酸(0.29mL，3.78mmol)。将反应物在室温搅拌3小时后，使其冷却到0℃，然后加到冰冷的1N NaHCO3(0.29mL)中。该混合物用CH2Cl2萃取(3×5mL)。合并的有机液经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。所得残余物经常规相色谱纯化，得到脱羧酸酯的产物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.12(宽单峰，1H)；7.28-7.42(m，5H)；6.34(宽单峰，1H)；5.28(s，2H)；2.71(q，J＝7.5Hz，2H)；2.47(s，3H)；1.15(t，J＝7.3Hz，3H).
步骤B：室温下，往搅拌的4-乙基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸苄基酯(7.01mg，0.29mmol)在THF(3.4mL)、乙酸(4.2mL)和水(3.4mL)中的溶液中加入硝酸铵铈(0.6316g，1.15mmol)。5小时后，将反应物倾入水(100ml)中并用二氯甲烷萃取(3×50mL)。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残余物经常规相色谱纯化。产物的质子NMR与标题化合物一致。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ10.13(s，1H)；7.35-7.44(m，5H)；6.85(宽单峰，1H)；5.36(s，2H)；2.78(q，J＝7.6Hz，2H)；1.20(t，J＝7.6Hz，3H).C15H16NO3的HRMS(ES)质谱计算值(M+H)：258.1052.经LC/MS的实测值：258.1.
实施例2
4-乙基-2-甲酰基-5-碘-1H-吡咯-3-羧酸苄基酯
步骤A：往4-苄基2-叔丁基3-乙基-5-甲酰基-1H-吡咯-2，4-二羧酸酯(PCT出版物WO 03/035616)(17.2mg(0.048mmol)的CH2Cl2(0.2mL)溶液中加入三氟乙酸(0.1mL)。该反应物在室温搅拌1小时后，使其冷却到0℃，然后加到冰冷的1N NaHCO3(0.1mL)中。该混合物用CH2Cl2萃取(3×5mL)。合并的有机液经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。产物未进行纯化。
步骤B：往4-[(苄氧基)羰基]-3-乙基-5-甲酰基-1H-吡咯-2-羧酸(2.85g，9.46mmol)的CH2Cl2(60mL)溶液中加入NaHCO3(3.17g，37.84mmol)的水(60mL)溶液。将该混合物剧烈搅拌，期间加入KI(4.71g，28.38mmol)和I2(2.59g，10.22mmol)在水(51.6mL)中的溶液。将所得混合物在45℃加热25分钟直至起初的红/棕色褪去。使反应物冷却到室温后，分离两相。有机层经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。所得残余物经常规相色谱纯化(10-25％乙酸乙酯/己烷)。产物的质子NMR与标题化合物一致。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.94(s，1H)；7.35-7.43(m，5H)；5.36(s，2H)；2.69(q，J＝7.5Hz，2H)；1.08(t，J＝7.5Hz，3H).C15H15INO3的HRMS(ES)精确质谱计算值(M+H)：384.001.实测值：384.3000.
实施例3
4-乙基-2-甲酰基-5-碘-1H-吡咯-3-羧酸甲酯
Figure C20048002117300651
步骤A：往2-叔丁基4-甲基3-乙基-5-甲酰基-1H-吡咯-2，4-二羧酸酯(PCT出版物WO 03/035615)(85.0mg，0.302mmol)在CH2Cl2(0.62mL，9.66mmol)中的溶液加入三氟乙酸(0.30mL，3.93mmol)。将反应物在室温搅拌2小时后，使反应物冷却到0℃，然后加入冰冷的水。该混合物用CH2Cl2萃取(3×5mL)。合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。未纯化物的质子NMR与目的产物一致。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.27(s，1H)；3.95(s，3H)；3.15(q，J＝7.3Hz，2H)；1.21(t，J＝7.3Hz，3H).
步骤B：往4-[(甲氧基)羰基]-3-乙基-5-甲酰基-1H-吡咯-2-羧酸(3.80g，16.87mmol)的CH2Cl2(170mL)溶液中加入NaHCO3(5.67g，67.50mmol)的水(85mL)溶液。将该混合物剧烈搅拌，期间加入KI(8.40g，50.62mmol)和I2(4.63g，18.22mmol)的水(85mL)溶液。将所得混合物在45℃加热2小时直至起始的红/棕色褪去。使反应物冷却到室温，然后分离两相。有机层用水洗涤一次，经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。所得残余物经常规相色谱纯化(10-30％乙酸乙酯/己烷)。产物的质子NMR与标题化合物的一致。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.95(s，1H)；3.92(s，3H)；2.70(q，J＝7.5Hz，2H)；1.11(t，J＝7.5Hz，3H).C9H11INO3的HRMS(ES)精确质谱计算值(M+H)：307.9778.实测值：307.9775
实施例4
4-乙基-2，5-二碘-1H-吡咯-3-羧酸甲酯
Figure C20048002117300661
按照实施例3中描述的方法，获得第二种产物的标题化合物。该产物的质子NMR与标题化合物一致。C9H10I2NO2的HRMS(ES)精确质谱计算值(M+H)：427.8615.实测值：by LC/MS 427.8.
实施例5
5-(4-氟苯基)-4-乙基-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯
Figure C20048002117300662
按照实施例3中描述的方法获得4-乙基-2-甲酰基-5-碘-1H-吡咯-3-羧酸甲酯。往4-乙基-2-甲酰基-5-碘-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(0.123g，0.40mmol)的二甲氧基乙烷(4.0mL)溶液中加入K3PO4(0.426g，2.00mmol)、Pd(PPh3)4(0.0463g，0.04mmol)和4-氟苯基硼酸(0.0842g，0.60mmol)。通过往溶液中通入氩气使反应物脱氢，然后加热到85℃并在氩气氛下回流16小时。冷却到室温后，使反应物滤过硅胶滤垫并浓缩。将所得残余物溶于乙腈并经反相HPLC纯化。产物的质子NMR与标题化合物的一致。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.15(s，1H)；7.43(dd，J＝3.4，5.2Hz，2H)；7.18(app t，8.6Hz，2H)；3.94(s，3H)；2.80(q，J＝7.4Hz，2H)；1.22(t，J＝7.4Hz，3H).C15H15FNO3的HRMS(ES)精确质谱计算值(M+H)：276.1312.实测值：276.1264.
实施例6
4-乙基-2-甲酰基-5-噻吩-2-基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯
Figure C20048002117300671
按照实施例3中描述的方法获得4-乙基-2-甲酰基-5-碘-1H-吡咯-3-羧酸甲酯。往4-乙基-2-甲酰基-5-碘-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(0.123g，0.40mmol)和(噻吩-2-基)溴化锌(0.1374g，0.60mmol)在THF(2.0mL)中的溶液中加入Pd(Pt-Bu3)2(0.0123g，0.02mmol)和N-甲基吡咯烷(2.0mL)。通过往溶液中通入氩气使反应物脱氢，然后将其加热到100℃并在氩气氛下回流4小时。冷却到室温后，使反应物滤过硅胶滤垫并浓缩。将所得残余物溶于乙腈并经反相HPLC纯化。产物的质子NMR与标题化合物的一致。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.14(s，1H)；7.42(d，J＝5.1Hz，1H)；7.24(d，J＝3.7Hz，1H)；7.14(dd，J＝3.7，4.7Hz，1H)；3.94(s，3H)；2.94(q，J＝7.4Hz，2H)；1.24(t，J＝7.4Hz，3H).C13H14NO3S的HRMS(ES)精确质谱计算值(M+H)：264.0689.实测值：264.0688.
实施例7
4-乙基-2-甲酰基-5-[3-(三甲基甲硅烷基)丙-1-炔基]-1H-吡咯-3- 羧酸甲酯
Figure C20048002117300681
按照实施例3中描述的方法获得4-乙基-2-甲酰基-5-碘-1H-吡咯-3-羧酸甲酯。在氮气氛下，将Pd(Pt-Bu3)4(18.4mg，0.040mmol)、Pd2(dba)3(16.5mg，0.020mmol)和CuI(4.6mg，0.020mmol)在干燥的烧瓶中混合，然后使氮气排出烧瓶后再充入氩气。往烧瓶中加入二恶烷(4.0mL)后，顺序加入i-Pr2NEt(0.0675mL，0.48mmol)、三甲基(丙-2-炔基)甲硅烷(90.0mg，0.80mmol)和4-乙基-2-甲酰基-5-碘-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(123.0mg，0.40mmol)。使反应物在80℃下搅拌过夜。冷却到室温后，使反应物滤过硅胶短柱并真空浓缩。将所得残余物溶于乙腈并经反相HPLC纯化。产物的质子NMR与标题化合物的一致。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.04(s，1H)；3.90(s，3H)；2.78(q，J＝7.5Hz，2H)；1.77(s，2H)；1.16(t，J＝7.5Hz，3H)；0.17(s，9H).C15H22NO3Si的HRMS(ES)精确质谱计算值(M+H)：292.1364.实测值：292.1364.
实施例8
4′-苄基1-叔丁基3′-乙基-5′-甲酰基-1H，1′H-2，2′-二吡咯-1，4′-二羧酸酯
按照实施例5中描述的方法，将4-乙基-2-甲酰基-5-碘-1H-吡咯-3-羧酸甲酯用4-乙基-2-甲酰基-5-碘-1H-吡咯-3-羧酸苄基酯替代，并且将4-氟苯基硼酸用1-(叔丁氧羰基)-1H-吡咯-2-基硼酸替代，获得标题化合物。产物的质子NMR与标题化合物一致。C19H19N2O3的HRMS(ES)精确质谱计算值(M+H)：323.1390.实测值：323.1384.
实施例9
5-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)-4-乙基-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸苄 基酯
Figure C20048002117300691
按照实施例5中描述的方法，将4-乙基-2-甲酰基-5-碘-1H-吡咯-3-羧酸甲酯用4-乙基-2-甲酰基-5-碘-1H-吡咯-3-羧酸苄基酯替代，并且将4-氟苯基硼酸用3，5-二甲基异恶唑-4-基硼酸替代，获得标题化合物。产物的质子NMR与标题化合物一致。C20H21N2O4的HRMS(ES)精确质谱计算值(M+H)：353.1502.实测值：353.1496.
实施例10
5-(1-苯并呋喃-2-基)-4-乙基-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸苄基酯
Figure C20048002117300692
按照实施例5中描述的方法，将4-乙基-2-甲酰基-5-碘-1H-吡咯-3-羧酸甲酯用4-乙基-2-甲酰基-5-碘-1H-吡咯-3-羧酸苄基酯替代，并且将4-氟苯基硼酸用1-苯并呋喃-2-基硼酸替代，获得标题化合物。产物的质子NMR与标题化合物一致。C23H20NO4的HRMS(ES)精确质谱计算值(M+H)：374.1372.实测值：374.1387.
实施例11
4-乙基-2-甲酰基-5-(3-硝基苯基)-1H-吡咯-3-羧酸苄基酯
Figure C20048002117300693
按照实施例5中描述的方法，将4-乙基-2-甲酰基-5-碘-1H-吡咯-3-羧酸甲酯用4-乙基-2-甲酰基-5-碘-1H-吡咯-3-羧酸苄基酯替代，并且将4-氟苯基硼酸用3-硝基苯基硼酸替代，获得标题化合物。产物的质子NMR与标题化合物一致。C20H19N2O4的HRMS(ES)精确质谱计算值(M+H)：379.1289.实测值：379.1290.
实施例12
4-乙基-2-甲酰基-5-(5-甲基-2-呋喃基)-1H-吡咯-3-羧酸苄基酯
Figure C20048002117300701
按照实施例5中描述的方法，将4-乙基-2-甲酰基-5-碘-1H-吡咯-3-羧酸甲酯用4-乙基-2-甲酰基-5-碘-1H-吡咯-3-羧酸苄基酯替代，并且将4-氟苯基硼酸用5-甲基-2-呋喃基硼酸替代，获得标题化合物。产物的质子NMR与标题化合物一致。C20H20NO4的HRMS(ES)精确质谱计算值(M+H)：338.1382.实测值：338.1387.
实施例13
5-[3-(乙酰氨基)苯基]-4-乙基-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸苄基酯
按照实施例5中描述的方法，将4-乙基-2-甲酰基-5-碘-1H-吡咯-3-羧酸甲酯用4-乙基-2-甲酰基-5-碘-1H-吡咯-3-羧酸苄基酯替代，并且将4-氟苯基硼酸用3-(乙酰氨基)苯基硼酸替代，获得标题化合物。产物的质子NMR与标题化合物一致。C23H23N2O4的HRMS(ES)精确质谱计算值(M+H)：391.1653.实测值：391.1651.
实施例14
4-乙基-2-甲酰基-5-吡啶-4-基-1H-吡咯-3-羧酸苄基酯
Figure C20048002117300711
按照实施例5中描述的方法，将4-乙基-2-甲酰基-5-碘-1H-吡咯-3-羧酸甲酯用4-乙基-2-甲酰基-5-碘-1H-吡咯-3-羧酸苄基酯替代，并且将4-氟苯基硼酸用吡啶-4-基硼酸替代，获得标题化合物。产物的质子NMR与标题化合物一致。C20H19N2O3的HRMS(ES)精确质谱计算值(M+H)：335.1390.实测值：335.1402.
实施例15
4-乙基-2-甲酰基-5-苯基-1H-吡咯-3-羧酸苄基酯
Figure C20048002117300712
按照实施例5中描述的方法，将4-乙基-2-甲酰基-5-碘-1H-吡咯-3-羧酸甲酯用4-乙基-2-甲酰基-5-碘-1H-吡咯-3-羧酸苄基酯替代，并且将4-氟苯基硼酸用苯基硼酸替代，获得标题化合物。产物的质子NMR与标题化合物的一致。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.39(宽单峰，1H)；7.36-7.50(m，5H)；5.40(s，2H)；2.85(q，J＝7.3Hz，2H)；1.22(t，J＝7.3Hz，3H).C21H20NO3的HRMS(ES)精确质谱计算值(M+H)：334.1938.实测值：334.1430.
实施例16
5-(3-氰基苯基)-4-乙基-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸苄基酯
Figure C20048002117300713
按照实施例5中描述的方法，将4-乙基-2-甲酰基-5-碘-1H-吡咯-3-羧酸甲酯用4-乙基-2-甲酰基-5-碘-1H-吡咯-3-羧酸苄基酯替代，并且将4-氟苯基硼酸用3-氰基苯基硼酸替代，获得标题化合物。产物的质子NMR与标题化合物一致。C22H19N2O3的HRMS(ES)精确质谱计算值(M+H)：359.1390.实测值：359.1394.
实施例17
4-乙基-2-甲酰基-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-羧酸苄基酯
Figure C20048002117300721
按照实施例5中描述的方法，将4-乙基-2-甲酰基-5-碘-1H-吡咯-3-羧酸甲酯用4-乙基-2-甲酰基-5-碘-1H-吡咯-3-羧酸苄基酯替代，并且将4-氟苯基硼酸用3-甲氧基苯基硼酸替代，获得标题化合物。产物的质子NMR与标题化合物一致。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.14(s，1H)；7.45(m，2H)；7.36-7.41(m，4H)；7.02(m 2H)；6.96(m，2H)；5.39(s，2H)；3.85(s，3H)；2.85(q，J＝7.3Hz，2H)；1.21(t，J＝7.3Hz，3H).C22H22NO4的HRMS(ES)精确质谱计算值(M+H)：364.1594.实测值：364.1573.
实施例18
4-乙基-2-甲酰基-5-(5-甲酰基-2-呋喃基)-1H-吡咯-3-羧酸苄基酯
Figure C20048002117300722
按照实施例5中描述的方法，将4-乙基-2-甲酰基-5-碘-1H-吡咯-3-羧酸甲酯用4-乙基-2-甲酰基-5-碘-1H-吡咯-3-羧酸苄基酯替代，并且将4-氟苯基硼酸用5-甲酰基-2-呋喃基硼酸替代，获得标题化合物。产物的质子NMR与标题化合物一致。C20H18NO5的HRMS(ES)精确质谱计算值(M+H)：352.1180.实测值：352.1183.
实施例19
4-乙基-2-甲酰基-5-(苯基乙炔基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯
Figure C20048002117300731
按照实施例7中描述的方法，将三甲基(丙-2-炔基)甲硅烷用乙炔基苯替代，获得标题化合物。产物的质子NMR与标题化合物一致。C17H16NO3的HRMS(ES)精确质谱计算值(M+H)：282.1125.实测值：282.1121.
实施例20
5-{3-[苄基(甲基)氨基]丙-1-炔基}-4-乙基-2-甲酰基-1H-吡咯-3- 羧酸甲酯
Figure C20048002117300732
按照实施例7中描述的方法，将三甲基(丙-2-炔基)甲硅烷用N-苄基-N-甲基-N-丙-2-炔基胺替代，获得标题化合物。产物的质子NMR与标题化合物一致。C20H23N2O3的HRMS(ES)精确质谱计算值(M+H)：339.1703.实测值：339.1703
实施例21
5-(2-氰基苯基)-4-乙基-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸苄基酯
Figure C20048002117300741
按照实施例5中描述的方法，将4-乙基-2-甲酰基-5-碘-1H-吡咯-3-羧酸甲酯用4-乙基-2-甲酰基-5-碘-1H-吡咯-3-羧酸苄基酯替代，并将4-氟苯基硼酸用2-(5，5-二甲基-1，3，2-dioxaborinan-2-基)苄腈替代，获得标题化合物。产物的质子NMR与标题化合物一致。C22H19N2O3的HRMS(ES)精确质谱计算值(M+H)：359.1390.实测值：359.1386
实施例22
5-(4-氰基苯基)-4-乙基-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸苄基酯
Figure C20048002117300742
按照实施例5中描述的方法，将4-乙基-2-甲酰基-5-碘-1H-吡咯-3-羧酸甲酯用4-乙基-2-甲酰基-5-碘-1H-吡咯-3-羧酸苄基酯替代，并将4-氟苯基硼酸用4-氰基苯基硼酸替代，获得标题化合物。产物的质子NMR与标题化合物一致。C22H19N2O3的HRMS(ES)精确质谱计算值(M+H)：359.1390.实测值：359.1387
实施例23
4-乙基-2-甲酰基-5-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-3-羧酸苄基酯
Figure C20048002117300743
按照实施例5中描述的方法，将4-乙基-2-甲酰基-5-碘-1H-吡咯-3-羧酸甲酯用4-乙基-2-甲酰基-5-碘-1H-吡咯-3-羧酸苄基酯替代，并且将4-氟苯基硼酸用4-硝基苯基硼酸替代，获得标题化合物。产物的质子NMR与标题化合物一致。C21H19N2O5的HRMS(ES)精确质谱计算值(M+H)：379.1216.实测值：379.1270
实施例24
4-乙基-2-甲酰基-5-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-羧酸苄基酯
Figure C20048002117300751
按照实施例5中描述的方法，将4-乙基-2-甲酰基-5-碘-1H-吡咯-3-羧酸甲酯用4-乙基-2-甲酰基-5-碘-1H-吡咯-3-羧酸苄基酯替代，并且将4-氟苯基硼酸用2-甲氧基苯基硼酸替代，获得标题化合物。产物的质子NMR与标题化合物一致。C22H22NO4的HRMS(ES)精确质谱计算值(M+H)：364.1544.实测值：364.1537
实施例25
4-乙基-2-甲酰基-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-羧酸苄基酯
Figure C20048002117300752
按照实施例5中描述的方法，将4-乙基-2-甲酰基-5-碘-1H-吡咯-3-羧酸甲酯用4-乙基-2-甲酰基-5-碘-1H-吡咯-3-羧酸苄基酯替代，并且将4-氟苯基硼酸用4-甲氧基苯基硼酸替代，获得标题化合物。产物的质子NMR与标题化合物一致。C22H22NO4的HRMS(ES)精确质谱计算值(M+H)：364.1544.实测值：364.1536
实施例26
4-乙基-2-甲酰基-5-(2-甲基苯基)-1H-吡咯-3-羧酸苄基酯
Figure C20048002117300761
按照实施例5中描述的方法，将4-乙基-2-甲酰基-5-碘-1H-吡咯-3-羧酸甲酯用4-乙基-2-甲酰基-5-碘-1H-吡咯-3-羧酸苄基酯替代，并且将4-氟苯基硼酸用2-甲基苯基硼酸替代，获得标题化合物。产物的质子NMR与标题化合物一致。C22H22NO3的HRMS(ES)精确质谱计算值(M+H)：348.1594.实测值：348.1603
实施例27
4-乙基-2-甲酰基-5-(3-甲基苯基)-1H-吡咯-3-羧酸苄基酯
Figure C20048002117300762
按照实施例5中描述的方法，将4-乙基-2-甲酰基-5-碘-1H-吡咯-3-羧酸甲酯用4-乙基-2-甲酰基-5-碘-1H-吡咯-3-羧酸苄基酯替代，并且将4-氟苯基硼酸用3-甲基苯基硼酸替代，获得标题化合物。产物的质子NMR与标题化合物一致。C22H22NO3的HRMS(ES)精确质谱计算值(M+H)：348.1594.实测值：348.1611
实施例28
5-(2-氯苯基)-4-乙基-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸苄基酯
Figure C20048002117300771
按照实施例5中描述的方法，将4-乙基-2-甲酰基-5-碘-1H-吡咯-3-羧酸甲酯用4-乙基-2-甲酰基-5-碘-1H-吡咯-3-羧酸苄基酯替代，并且将4-氟苯基硼酸用2-氯苯基硼酸替代，获得标题化合物。产物的质子NMR与标题化合物一致。C21H19ClNO3的HRMS(ES)精确质谱计算值(M+H)：368.1048.实测值：368.1015
实施例29
5-(3-氯苯基)-4-乙基-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸苄基酯
按照实施例5中描述的方法，将4-乙基-2-甲酰基-5-碘-1H-吡咯-3-羧酸甲酯用4-乙基-2-甲酰基-5-碘-1H-吡咯-3-羧酸苄基酯替代，并且将4-氟苯基硼酸用3-氯苯基硼酸替代，获得标题化合物。产物的质子NMR与标题化合物一致。C21H19ClNO3的HRMS(ES)精确质谱计算值(M+H)：368.1048.实测值：368.1018
实施例30
4-乙基-2-甲酰基-5-[1-(3-羟基丙基)乙烯基]-1H-吡咯-3-羧酸甲酯
Figure C20048002117300773
按照实施例7中描述的方法，将三甲基(丙-2-炔基)甲硅烷用戊-4-炔-1-醇替代，获得第二产物的标题化合物。产物的质子NMR与标题化合物一致。C14H20NO4的HRMS(ES)精确质谱计算值(M+H)：266.1387.实测值：266.1388
实施例31
4-乙基-2-甲酰基-5-(5-羟基戊-1-炔基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯
Figure C20048002117300781
按照实施例7中描述的方法，将三甲基(丙-2-炔基)甲硅烷用戊-4-炔-1-醇，获得标题化合物。产物的质子NMR与标题化合物一致。C14H18NO4的HRMS(ES)精确质谱计算值(M+H)：264.1231.实测值：264.1227
实施例32
4-乙基-2-甲酰基-5-[(1-羟基环己基)乙炔基]-1H-吡咯-3-羧酸甲酯
Figure C20048002117300782
按照实施例7中描述的方法，将三甲基(丙-2-炔基)甲硅烷用1-乙炔基环己醇，获得标题化合物。产物的质子NMR与标题化合物的一致。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.09(s，1H)；3.91(s，3H)；2.81(q，J＝7.5Hz，2H)；1.52-2.03(m，10H)；1.17(t，J＝7.5Hz，3H).C17H22NO4的HRMS(ES)精确质谱计算值(M+H)：304.1544.实测值：304.1536
实施例33
5-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-4-乙基-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸甲 酯
Figure C20048002117300791
按照实施例7中描述的方法，将三甲基(丙-2-炔基)甲硅烷用N，N-二甲基-N-丙-2-炔基胺替代，获得标题化合物。产物的质子NMR与标题化合物一致。C14H19N2O3的HRMS(ES)精确质谱计算值(M+H)：263.1390.实测值：263.1388
实施例34
5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-4-乙基-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯
按照实施例7中描述的方法，将三甲基(丙-2-炔基)甲硅烷用3，3-二甲基丁-1-炔，获得标题化合物。产物的质子NMR与标题化合物一致。C15H20NO3的HRMS(ES)精确质谱计算值(M+H)：262.1438.实测值：262.1440
实施例35
4-乙基-2-甲酰基-5-(吡啶-2-基乙炔基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯
Figure C20048002117300793
按照实施例7中描述的方法，将三甲基(丙-2-炔基)甲硅烷用2-乙炔基吡啶替代，获得标题化合物。产物的质子NMR与标题化合物一致。C16H15N2O3的HRMS(ES)精确质谱计算值(M+H)：283.1077.实测值：283.1065
实施例36
4-乙基-2-甲酰基-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯
按照实施例5中描述的方法，将4-氟苯基硼酸用(6-甲氧基吡啶-2-基)溴化锌替代，获得标题化合物。产物的质子NMR与3∶1比例的atropdiastereomers的标题化合物的一致。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.22(s，0.25H)；10.19(s，0.75H)；7.66(app.t，J＝7.6Hz，1H)；7.25(m，1H)，6.72(app.d，J＝8.3Hz，1H)；4.02(s，3H)；3.94(s，2.25H)；3.93(s，0.75H)；2.69(m，2H)；1.31(t，J＝7.4Hz，2.25H)；1.18(t，J＝7.4Hz，0.75H).C15H17N2O4的HRMS(ES)精确质谱计算值(M+H)：289.1183.实测值：289.1184
实施例37
4-乙基-2-甲酰基-5-(3-甲氧基丙-1-炔基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯
Figure C20048002117300802
按照实施例7中描述的方法，将三甲基(丙-2-炔基)甲硅烷用3-甲氧基丙-1-炔替代，获得标题化合物。产物的质子NMR与标题化合物一致。C13H16NO4的HRMS(ES)精确质谱计算值(M+H)：250.1231.实测值：250.1231
实施例38
5-[(2-溴苯基)乙炔基]-4-乙基-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯
按照实施例7中描述的方法，将三甲基(丙-2-炔基)甲硅烷用1-溴-2-乙炔基苯替代，获得标题化合物。产物的质子NMR与标题化合物一致。C17H15BrNO3的HRMS(ES)精确质谱计算值(M+H)：360.0230.实测值：360.0232
实施例39
5-[3-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)丙-1-炔基]-4-乙基-2-甲酰基-1H- 吡咯-3-羧酸甲酯
Figure C20048002117300812
按照实施例7中描述的方法，将三甲基(丙-2-炔基)甲硅烷用1-丙-2-炔基-1H-1，2，3-苯并三唑替代，获得标题化合物。产物的质子NMR与标题化合物一致。C18H17N4O3的HRMS(ES)精确质谱计算值(M+H)：337.1295.实测值：337.1297
实施例40
4-乙基-5-(2-乙基丁基)-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯
Figure C20048002117300821
按照实施例6中描述的方法，将(噻吩-2-基)溴化锌用(2-乙基丁基)溴化锌替代，获得标题化合物。产物的质子NMR与标题化合物一致。C15H24NO3的HRMS(ES)精确质谱计算值(M+H)：266.1751.实测值：266.1749
实施例41
4-乙基-2-甲酰基-5-(4-甲基吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯
Figure C20048002117300822
按照实施例6中描述的方法，将(噻吩-2-基)溴化锌用(4-甲基吡啶-2-基)溴化锌替代，获得标题化合物。产物的质子NMR与标题化合物一致。C15H17N2O3的HRMS(ES)精确质谱计算值(M+H)：273.1234.实测值：273.1224
实施例42
4-乙基-2-甲酰基-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯
按照实施例6中描述的方法，将(噻吩-2-基)溴化锌用(6-甲基吡啶-2-基)溴化锌，获得标题化合物。产物的质子NMR与标题化合物的一致。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.24(s，1H)；8.04(t，J＝7.8Hz，1H)；7.67(d，J＝8.0Hz，1H)；7.37(d，J＝7.7Hz，1H)；3.95(s，3H)；3.01(q，J＝7.4Hz，2H)；2.75(s，3H)；1.31(t，J＝7.4Hz，3H).C15H17N2O3的HRMS(ES)精确质谱计算值(M+H)：273.1234.实测值：273.1227
实施例43
5-(4-叔丁基苯基)-4-乙基-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯
Figure C20048002117300831
按照实施例5中描述的方法，将4-氟苯基硼酸用4-叔丁基苯基硼酸替代，获得标题化合物。产物的质子NMR与标题化合物一致。C19H24NO3的HRMS(ES)精确质谱计算值(M+H)：314.1751.实测值：314.1743
实施例44
5-(2，4-二氟苯基)-4-乙基-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯
Figure C20048002117300832
按照实施例5中描述的方法，将4-氟苯基硼酸用2，4-二氟苯基硼酸替代，获得标题化合物。产物的质子NMR与标题化合物一致。C15H14F2NO3的HRMS(ES)精确质谱计算值(M+H)：294.0863.实测值：294.0937
实施例45
4-乙基-2-甲酰基-5-[3-(甲氧基羰基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸甲酯
Figure C20048002117300841
按照实施例5中描述的方法，将4-氟苯基硼酸用3-(甲氧基羰基)苯基硼酸替代，获得标题化合物。产物的质子NMR与标题化合物一致。C17H18NO5的HRMS(ES)精确质谱计算值(M+H)：316.1180.实测值：316.1173
实施例46
4-乙基-2-甲酰基-5-[4-(甲氧基羰基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸甲酯
按照实施例5中描述的方法，将4-氟苯基硼酸用4-(甲氧基羰基)苯基硼酸替代，获得标题化合物。产物的质子NMR与标题化合物一致。C17H18NO5的HRMS(ES)精确质谱计算值(M+H)：316.1180.实测值：316.1181
实施例47
4-乙基-2-甲酰基-5-[(1-羟基环戊基)乙炔基]-1H-吡咯-3-羧酸甲酯
Figure C20048002117300843
按照实施例7中描述的方法，将三甲基(丙-2-炔基)甲硅烷用1-乙炔基环戊醇替代，获得标题化合物。产物的质子NMR与标题化合物的一致。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.09(s，1H)；3.91(s，3H)；2.80(q，J＝7.5Hz，2H)；1.78-2.07(m，8H)；1.17(t，J＝7.5Hz，3H).C16H20NO4的HRMS(ES)精确质谱计算值(M+H)：290.1387.实测值：290.1408
实施例48
4-乙基-2-甲酰基-5-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-1H-吡咯-3-羧酸甲 酯
Figure C20048002117300851
按照实施例7中描述的方法，将三甲基(丙-2-炔基)甲硅烷用2-甲基丁-3-炔-2-醇，获得标题化合物。产物的质子NMR与标题化合物一致。C14H18NO4的HRMS(ES)精确质谱计算值(M+H)：264.1231.实测值：264.1234
实施例49
4-乙基-2-甲酰基-5-(1-己基乙烯基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯
Figure C20048002117300852
按照实施例7中描述的方法，将三甲基(丙-2-炔基)甲硅烷用辛-1-炔替代，获得作为主要产物的标题化合物。产物的质子NMR与标题化合物一致。C17H26NO3的HRMS(ES)精确质谱计算值(M+H)：292.1907.实测值：292.1897
实施例50
4-乙基-2-甲酰基-5-(1，3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯
Figure C20048002117300861
按照实施例6中描述的方法，将(噻吩-2-基)溴化锌用(1，3-噻唑-2-基)溴化锌替代，获得标题化合物。产物的质子NMR与标题化合物的一致。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.23(s，1H)；7.88(d，J＝3.2Hz，1H)；7.43(d，J＝3.1Hz，1H)；3.95(s，3H)；3.12(q，J＝7.5Hz，2H)；1.28(t，J＝7.5Hz，3H).C12H13N2O3S的HRMS(ES)精确质谱计算值(M+H)：265.0642.实测值：265.0644
实施例51
5-[1-(3-氯丙基)乙烯基]-4-乙基-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯
按照实施例7中描述的方法，将三甲基(丙-2-炔基)甲硅烷用5-氯戊-1-炔替代，获得作为第二产物的标题化合物。产物的质子NMR与标题化合物的一致。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.10(s，1H)；5.39(s，1H)；5.32(s，1H)；3.92(s，3H)；3.54(t，J＝6.4Hz，2H)；2.79(q，J＝7.3Hz，2H)；2.59(t，J＝7.3Hz，2H)；1.87(m，2H)；1.17(t，J＝7.3Hz，3H).C14H19ClNO3的HRMS(ES)精确质谱计算值(M+H)：284.1048.实测值：284.1069
实施例52
5-(5-氯戊-1-炔基)-4-乙基-2-甲酰基-1H-吡咯-羧酸甲酯
Figure C20048002117300871
按照实施例7中描述的方法，将三甲基(丙-2-炔基)甲硅烷用5-氯戊-1-炔替代，获得标题化合物。产物的质子NMR与标题化合物一致。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.07(s，1H)；3.91(s，3H)；3.70(t，J＝6.4Hz，2H)；2.79(q，J＝7.6Hz，2H)；2.68(t，J＝6.4Hz，2H)；2.08(quint，J＝6.6Hz，2H)；1.16(t，J＝7.6Hz，3H).C14H17ClNO3的HRMS(ES)精确质谱计算值(M+H)：282.0892.实测值：282.0889
实施例53
4-乙基-2-甲酰基-5-(3-羟基-3-苯基丁-1-炔基)-1H-吡咯-3-羧酸甲 酯
Figure C20048002117300872
按照实施例7中描述的方法，将三甲基(丙-2-炔基)甲硅烷用2-苯基丁-3-炔-2-醇替代，获得标题化合物。产物的质子NMR与标题化合物一致。C19H20NO4的HRMS(ES)精确质谱计算值(M+H)：326.1387.实测值：326.1386
实施例54
4-乙基-2-甲酰基-5-(3-甲基吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯
Figure C20048002117300881
按照实施例6中描述的方法，将(噻吩-2-基)溴化锌用(3-甲基吡啶-2-基)溴化锌替代，获得标题化合物。产物的质子NMR与标题化合物一致。C15H17N2O3的HRMS(ES)精确质谱计算值(M+H)：273.1234.实测值：273.1235
实施例55
4-乙基-2-甲酰基-5-异戊基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯
Figure C20048002117300882
按照实施例6中描述的方法，将步骤Z的(噻吩-2-基)溴化锌用(异戊基)溴化锌替代，获得标题化合物。产物的质子NMR与标题化合物一致。C14H22NO3的HRMS(ES)精确质谱计算值(M+H)：252.1594.实测值：252.1593
实施例56
4-乙基-2-甲酰基-5-(3-甲基噻吩-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯
Figure C20048002117300883
按照实施例6中描述的方法，将(噻吩-2-基)溴化锌用(3-甲基噻吩-2-基)溴化锌替代，获得标题化合物。产物的质子NMR与标题化合物一致。C14H16NO3S的HRMS(ES)精确质谱计算值(M+H)：278.0846.实测值：278.0864
实施例57
4-乙基-2-甲酰基-5-异丁基-1H-吡咯-3-羧酸基酯
Figure C20048002117300891
按照实施例6中描述的方法，将(噻吩-2-基)溴化锌用(异丁基)溴化锌替代，获得标题化合物。产物的质子NMR与标题化合物一致。C13H20NO3的HRMS(ES)精确质谱计算值(M+H)：238.1438.实测值：238.1435
实施例58
5-环己基-4-乙基-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯
Figure C20048002117300892
按照实施例6中描述的方法，将(噻吩-2-基)溴化锌用(环己基)溴化锌替代，获得标题化合物。产物的质子NMR与标题化合物一致。C15H22NO3的HRMS(ES)精确质谱计算值(M+H)：264.1594.实测值：264.1608
实施例59
5-丁基-4-乙基-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯
Figure C20048002117300901
按照实施例6中描述的方法，将(噻吩-2-基)溴化锌用(丁基)溴化锌替代，获得标题化合物。产物的质子NMR与标题化合物一致。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.03(s，1H)；3.90(s，3H)；2.69(q，J＝7.4Hz，2H)；2.61(t，J＝7.7Hz，2H)；1.61(m，2H)；1.37(m，2H)；1.13(t，J＝7.4Hz，3H)；0.94(t，J＝7.4Hz，3H).C13H20NO3的HRMS(ES)精确质谱计算值(M+H)：238.1438.实测值：238.1435
实施例60
5-环戊基-4-乙基-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯
Figure C20048002117300902
按照实施例6中描述的方法，将(噻吩-2-基)溴化锌用(环戊基)溴化锌替代，获得标题化合物。产物的质子NMR与标题化合物一致。C14H20NO3的HRMS(ES)精确质谱计算值(M+H)：250.1438.实测值：250.1459
实施例61
5-(环己基甲基)-4-乙基-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯
Figure C20048002117300911
按照实施例6中描述的方法，将(噻吩-2-基)溴化锌用(环己基甲基)溴化锌替代，获得标题化合物。产物的质子NMR与标题化合物一致。C16H24NO3的HRMS(ES)精确质谱计算值(M+H)：278.1751.实测值：278.1757
实施例62
5-仲丁基-4-乙基-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯
Figure C20048002117300912
按照实施例6中描述的方法，将(噻吩-2-基)溴化锌用(仲丁基)溴化锌替代，获得标题化合物。产物的质子NMR与标题化合物一致。C13H20NO3的HRMS(ES)精确质谱计算值(M+H)：238.1438.实测值：238.1425
实施例63
4-乙基-2-甲酰基-5-(3-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-1H-吡咯-3-羧 酸甲酯
Figure C20048002117300913
按照实施例6中描述的方法，将(噻吩-2-基)溴化锌用(3-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)溴化锌替代，获得标题化合物。产物的质子NMR与标题化合物一致。C14H20NO3的HRMS(ES)精确质谱计算值(M+H)：282.1336.实测值：282.1345
实施例64
4-乙基-2-甲酰基-5-苯基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯
Figure C20048002117300921
按照实施例5中描述的方法，将4-氟苯基硼酸用苯基硼酸替代，获得标题化合物。产物的质子NMR与标题化合物一致。C15H16NO3的HRMS(ES)精确质谱计算值(M+H)：258.1052.实测值：258.3200
实施例65
4-乙基-2-甲酰基-5-吡啶-4-基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯
Figure C20048002117300922
按照实施例5中描述的方法，将4-氟苯基硼酸用吡啶-4-基硼酸替代，获得标题化合物。产物的质子NMR与标题化合物一致。C14H15N2O3的HRMS(ES)精确质谱计算值(M+H)：259.1077.实测值：259.1081
实施例66
4-乙基-2-甲酰基-5-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯
按照实施例5中描述的方法，将4-氟苯基硼酸用4-硝基苯基硼酸替代，获得标题化合物。产物的质子NMR与标题化合物一致。C15H15N2O5的HRMS(ES)精确质谱计算值(M+H)：303.0976.实测值：303.0979
实施例67
4-乙基-2-甲酰基-5-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯
按照实施例5中描述的方法，将4-氟苯基硼酸用2-甲氧基苯基硼酸替代，获得标题化合物。产物的质子NMR与标题化合物一致。C16H18NO4的HRMS(ES)精确质谱计算值(M+H)：288.1158.经LC/MS的实测值：288.35.
测定方法
上面实施例中描述的本发明化合物通过下述测定方法进行测试，发现它们具有激酶抑制活性。尤其是，本发明化合物抑制IGF-1R或者胰岛素受体激酶活性，其IC50小于或等于约100μM。其他测定方法是文献已知的并且可由本领域专业技术人员容易地进行(参见，例如Dhanabal等，Cancer Res.59：189-197；Xin等，J.Biol.Chem.274：9116-9121；Sheu等，Anticancer Res.18：4435-4441；Ausprunk等，Dev.Biol.38：237-248；Gimbrone等，J.Natl.Cancer Inst.52：413-427；Nicosia等，In Vitro 18：538-549)。
IGF-1R激酶测定
IGF-1R受体激酶活性通过将磷酸酯掺入含酪氨酸残基的肽底物中进行测定。以HTRF(均匀时间分辨的荧光)测定系统，用抗IGF-1R和抗磷酸酪氨酸抗体定量测定肽底物的磷酸化(Park，Y-W.等Anal.Biochem.，(1999)269，94-104)。
材料
IGF-1R受体激酶域
将人IGF-1R的胞内激酶域作为谷光甘肽S-转移酶融合蛋白进行克隆。将IGF-1R P-亚单位氨基酸残基930-1337(按Ullrich等，EMBOJ.(1986)5，2503-2512编码体系)克隆到杆状病毒转移载体pAcGHLT-A(BD-Pharmingen)中，如此IGF-1R残基的N-末端与转移载体pAcGHLT-A中编码的GST域的C-末端融合。形成重组病毒，融合蛋白在SF-9昆虫细胞(BD-Pharmingen)中进行表达。酶用谷光甘肽琼脂糖凝胶柱进行纯化。
胰岛素激酶域
人胰岛素受体的胞内激酶域作为谷光甘肽S-转移酶融合蛋白进行克隆。将胰岛素受体β-亚单位氨基酸残基941-1343(按Ullrich等，Nature，(1985)313，756-761编码体系)克隆到杆状病毒转移载体pAcGHLT-A(BD-Pharmingen)中，如此IGF-1R残基的N-末端与转移载体pAcGHLT-A中编码的GST域的C-末端融合。形成重组病毒，融合蛋白在SF-9昆虫细胞(BD-Pharmingen)中进行表达。酶用谷光甘肽琼脂糖凝胶柱进行纯化。
昆虫细胞溶解缓冲液
10mM Tris pH 7.5；130mM NaCl；2mM DTT；1％Triton X-100；10mM NaF；10mM NaPi；10mM NaPPi；1X蛋白酶抑制剂合剂(Pharmingen)。
洗涤缓冲液
磷酸盐缓冲盐水(PBS)：137Mm NaCl，2.6mM KCl，10mMNa2HPO4，1.8mM KH2PO4，pH 7.4；1mM DTT；1X蛋白酶抑制剂合剂
透析缓冲液
20mM Tris pH 7.5；1mM DTT；200mM NaCl；0.05％Triton X-100和50％甘油
酶稀释缓冲液
50mM Tris pH 7.5；1mM DTT；100mM NaCl；10％甘油；1mg/mlBSA
酶反应缓冲液
20mM Tris pH 7.4；100mMNaCI；1mg/ml BSA；5mM MgCl2；2mM DTT
终止(反应)缓冲液
125mM Tris pH 7.8；75mM EDTA；500mM KF；0.125％TritonX-100；1.25％BSA；60nM SA-XL665(Packard)；300pM铕穴状化合物标记的抗磷酸酪氨酸抗体(Eu-PY20)
肽底物
序列LCB-EQEDEPEGDYFEWLE-NH2；贮备溶液为溶于DMSO的1mM溶液；10X研究用贮备液用1X酶反应缓冲液稀释至1μM(LCB＝氨基己酰基生物素)
ATP
贮备溶液为0.5M ATP(Boehringer)pH 7.4；贮备溶液用酶反应缓冲液稀释至40mM ATP，得到20X研究用贮备溶液
HEK-21细胞系
将人胚胎肾细胞(HEK-293)(ATCC)用包含完整的IGF-1R编码序列的表达质粒转染。进行抗生筛选后，通过蛋白质印迹分析筛选IGF-1R过度表达的集落。选择被命名为HEK-21的无性系用于细胞基IGF-1R自身磷酸化作用分析。
HEK细胞生长培养基
Dulbecco′s改性Eagle′s培养基(DMEM)，10％胎牛血清，1XPenn/Strep，1X Glutamin，1X非必需氨基酸(均得自LifeTechnologies)
细胞溶解缓冲液
50mM Tris-HCl pH 7.4；150mM NaCl；1％Triton X-100(Sigma)；1X哺乳动物蛋白酶抑制剂(Sigma)；10mM NaF；1mM钒酸钠
WESTERN BLOCKING BUFFER
20mM Tris-HCl pH 8.0；150mM NaCl；5％BSA(Sigma)；0.1％吐温20(Biorad)
方法
A.蛋白纯化
以每细胞4个病毒颗粒MOI，将Spodoptera frugiperda SF9细胞用编码GST-IGF-1R β-亚单位或GST-InsR融合蛋白的重组病毒进行转染。使细胞在27℃生长48小时，离心捕获并用PBS洗涤一次。将细胞沉淀冷冻于-70℃，之后进行最后的离心。所有随后的纯化步骤均在4℃进行。使10克冷冻的细胞糊状物在90ml体积的昆虫细胞溶解缓冲液(BD-Pharmingen)中融化，并在冰中保持20分钟，期间进行偶尔搅拌。将融化物以12000g离心以除去细胞碎片。将融化物上清液与45ml谷光甘肽琼脂糖凝胶珠(BD-Pharmingen)混合并在4℃缓慢搅拌1小时，然后将小珠离心并用洗涤缓冲液洗涤三次。使小珠再悬浮于45ml洗涤缓冲液中并以浆状物形式将其倾入色谱柱。该柱用5倍体积的洗涤缓冲液洗涤，GST-IGF-1R用5mM谷光甘肽在洗涤缓冲液中的溶液从柱上洗脱下来。将合并的馏份在透析缓冲液中进行透析并贮存于-20℃。
B.IGF-1R激酶分析
IGF-1R酶反应在96孔培养板上进行。酶反应物包括酶反应缓冲液加0.1nM GST-IGF-1R、100nM肽底物和2mM ATP，终体积为60微升。加入1微升体积的抑制剂的DMSO溶液并使其在22℃预保温10分钟。最终抑制剂浓度为100μM～1nM。用3微升40mM ATP引发激酶反应。该反应在22℃进行20分钟后，用40微升终止(反应)缓冲液使反应终止，并使其在22℃平衡2小时。在Discovery培养板阅读器(Packard)上读取相对荧光单位。通过4点S形拟合曲线测定化合物的IC50。
C.胰岛素受体激酶分析
除GST-InsR用终浓度0.1nM的替代外，该胰岛素受体激酶反应与用于分析IGF-1R(见上)的反应相同。
D.细胞基IGF-1R自身磷酸化分析
在IGF-1R转染的人胚胎肾细胞系(HEK-21)中测试IGF-1R抑制剂化合物阻断IGF-I引发的IGF-1R自身磷酸化作用的能力。将HEK-21细胞过度表达的人IGF-1R受体用HEK细胞生长培养基培养于6孔培养板(37℃，5％CO2气氛)中，直至80％融合。细胞是在含0.5％胎牛血清的HEK生长培养基中血清饥饿(serum starved)4小时的。以最终培养基体积1/10的量加入10X浓度的抑制剂在生长培养基中的溶液并使其在37℃预保温1小时。抑制剂浓度为10nM～100μM。将IGF-I(Sigma)加到血清饥饿的细胞中以使终浓度为30ng/ml。在IGF-I的存在下于37℃保温10分钟后，除去培养基，细胞用PBS洗涤一次并加入0.5ml的冷的细胞溶解缓冲液。在冰中保温5分钟后，从培养孔中刮出细胞，并将溶解缓冲液和细胞一起转移到1.5ml微量离心管中。使总溶解物在4℃保持20分钟，然后用微量离心管以最高速进行离心。取出上清液并将其贮存用于分析。通过蛋白质印迹法测定受体的磷酸化情况。使溶解物在8％变性Tris-甘油聚丙烯酰胺凝胶上进行电泳，将蛋白通过电印迹法转移到硝基纤维素滤膜上。印迹用阻断试剂阻断10分钟后，加入抗磷酸酪氨酸抗体(4G10，UpstateBiotechnology)，使其最终稀释度为1∶1500。将印迹和原发抗体在4℃保温过夜。用加有0.2％吐温20的PBS(Biorad)洗涤后，以1∶15000的稀释比例加入HRP结合的抗小鼠激发抗体(Jackson Labs)并使其在4℃保温2小时。而后，印迹用PBS-吐温洗涤并用ECL(Amersham)发光试剂显影。采用射线自显迹法或者用柯达成像站440(Kodak ImageStation 440)成像可见印迹上磷酸化的IGF-1R。通过密度计扫描或用柯达数字科学(Kodak Digital Science)软件定量测定IC50。

Claims (8)

1.式I化合物或者其可药用盐：
Figure C2004800211730002C1
其中
R1选自
1)氢，
2)卤素，
3)C1-C10烷基，
4)C2-C10链烯基，
5)C2-C10炔基，
6)芳基，该芳基是指每个环包含至多7个原子的任何稳定的单环或双环碳环，其中至少一个环是芳环，
7)C3-C10环烷基，
8)5-7元单环或者8-11元双环杂环基，
9)-(CRa 2)nOR4，和
10)-(CRa 2)tC(O)OR4；
所述烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基和杂环基可任选地被一个或多个R7取代；
R2选自
1)氢，
2)芳烷基，
3)C1-C10烷基，
4)5-7元单环或者8-11元双环杂环基，
5)芳基，该芳基是指每个环包含至多7个原子的任何稳定的单环或双环碳环，其中至少一个环是芳环，和
6)C3-C10环烷基；
R3选自
1)氢，
2)卤素，
3)-C(O)R4，
4)C1-C10烷基，
5)芳基，该芳基是指每个环包含至多7个原子的任何稳定的单环或双环碳环，其中至少一个环是芳环，
6)5-7元单环或者8-11元双环杂环基，
7)C3-C10环烷基，
8)C2-C10链烯基，和
9)C2-C10炔基；
R4独立地选自
1)氢，
2)C1-C10烷基，
3)芳基，该芳基是指每个环包含至多7个原子的任何稳定的单环或双环碳环，其中至少一个环是芳环，
4)5-7元单环或者8-11元双环杂环基，
5)C3-C10环烷基，
6)C2-C10链烯基，和
7)C2-C10炔基；
R6独立地选自
1)芳基，该芳基是指每个环包含至多7个原子的任何稳定的单环或双环碳环，其中至少一个环是芳环，
2)5-7元单环或者8-11元双环杂环基，
3)环烷基，和
4)卤素；
R7独立地选自
1)氢，
2)卤素，
3)C1-C10烷基，
4)C2-C10链烯基，
5)C2-C10炔基，
6)C3-C10环烷基，
7)芳基，该芳基是指每个环包含至多7个原子的任何稳定的单环或双环碳环，其中至少一个环是芳环，
8)5-7元单环或者8-11元双环杂环基，
9)-NO2，
10)-NR4(CRa 2)nC(O)R4，
11)-(CRa 2)nNR4 2，
12)-(CRa 2)nNR4(CRa 2)nR6，
13)-CN，
14)-(CRa 2)nC(O)R4，
15)-(CRa 2)nC(O)(CRa 2)nOR4，
16)-(CRa 2)nOR4，
17)-(CRa 2)nR6，
18)-(CRa 2)nC(O)OR4，和
19)-(CRa 2)nSi(R4)3；
Ra独立地选自
1)氢，
2)C1-C10烷基，
3)C2-C10链烯基，
4)C2-C10炔基，
5)-OR4，
6)-C(O)OR4，
7)-NR4 2，
8)芳基，该芳基是指每个环包含至多7个原子的任何稳定的单环或双环碳环，其中至少一个环是芳环，
9)5-7元单环或者8-11元双环杂环基，和
10)C3-C10环烷基；
n独立地是0-6；
t是1-4。
2.权利要求1的化合物或者其可药用盐，其中
R1选自
1)氢，
2)卤素，
3)C1-C6烷基，
4)C2-C10炔基，
5)芳基，该芳基是指每个环包含至多7个原子的任何稳定的单环或双环碳环，其中至少一个环是芳环，
6)C3-C10环烷基，和
7)5-7元单环或者8-11元双环杂环基；
所述烷基、炔基、芳基、环烷基和杂环基可任选地被一个或多个R7取代；
R2选自
1)芳烷基，
2)C1-C6烷基，
3)芳基，和
4)C3-C10环烷基；
R3选自
1)卤素，
2)-C(O)R4，和
3)C1-C6烷基；
R4独立地选自
1)氢，
2)C1-C6烷基，
3)芳基，该芳基是指每个环包含至多7个原子的任何稳定的单环或双环碳环，其中至少一个环是芳环，
4)5-7元单环或者8-11元双环杂环基，和
5)C3-C10环烷基。
3.权利要求2的化合物或者其可药用盐，其中
R1选自
1)C1-C6烷基，
2)C2-C10炔基，
3)5-7元单环或者8-11元双环杂环基，和
4)芳基，该芳基是指每个环包含至多7个原子的任何稳定的单环或双环碳环，其中至少一个环是芳环；
所述烷基、炔基、杂环基和芳基可任选地被一个或多个R7取代；
R2选自
1)芳烷基，和
2)C1-C6烷基；
R3选自
1)卤素，和
2)-C(O)R4。
4.式II化合物或者其可药用盐：
Figure C2004800211730006C1
其中
R1选自
1)氢，
2)卤素，
3)C1-C6烷基，
4)C2-C10炔基，
5)芳基，该芳基是指每个环包含至多7个原子的任何稳定的单环或双环碳环，其中至少一个环是芳环，
6)C3-C10环烷基，和
7)5-7元单环或者8-11元双环杂环基；
所述烷基、炔基、芳基、环烷基和杂环基可任选地被一个或多个R7取代；
R2选自
1)芳烷基，和
2)C1-C6烷基；
R4独立地选自
1)氢，
2)C1-C10烷基，
3)芳基，该芳基是指每个环包含至多7个原子的任何稳定的单环或双环碳环，其中至少一个环是芳环，
4)5-7元单环或者8-11元双环杂环基，
5)C3-C10环烷基，
6)C2-C10链烯基，和
7)C2-C10炔基；
R6独立地选自
1)芳基，该芳基是指每个环包含至多7个原子的任何稳定的单环或双环碳环，其中至少一个环是芳环，
2)5-7元单环或者8-11元双环杂环基，
3)C3-C10环烷基，和
4)卤素；
R7独立地选自
1)氢，
2)卤素，
3)C1-C10烷基，
4)C2-C10链烯基，
5)C2-C10炔基，
6)C3-C10环烷基，
7)芳基，该芳基是指每个环包含至多7个原子的任何稳定的单环或双环碳环，其中至少一个环是芳环，
8)5-7元单环或者8-11元双环杂环基，
9)-NO2，
10)-NR4(CRa 2)nC(O)R4，
11)-(CRa 2)nNR4 2，
12)-(CRa 2)nNR4(CRa 2)nR6，
13)-CN，
14)-(CRa 2)nC(O)R4，
15)-(CRa 2)nC(O)(CRa 2)nOR4，
16)-(CRa 2)nOR4，
17)-(CRa 2)nR6，
18)-(CRa 2)nC(O)OR4，和
19)-(CRa 2)nSi(R4)3；
Ra独立地选自
1)氢，
2)C1-C10烷基，
3)C2-C10链烯基，
4)C2-C10炔基，
5)-OR4，
6)-C(O)OR4，
7)-NR4 2，
8)芳基，该芳基是指每个环包含至多7个原子的任何稳定的单环或双环碳环，其中至少一个环是芳环，
9)5-7元单环或者8-11元双环杂环基，和
10)C3-C10环烷基；
n独立地是0-6；
t是1-4。
5.选自下列的化合物：
4-乙基-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸苄基酯；
4-乙基-2-甲酰基-5-碘-1H-吡咯-3-羧酸苄基酯；
4-乙基-2-甲酰基-5-碘-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
4-乙基-2，5-二碘-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
5-(4-氟苯基)-4-乙基-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
4-乙基-2-甲酰基-5-噻吩-2-基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
4-乙基-2-甲酰基-5-[3-(三甲基甲硅烷基)丙-1-炔基]-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
4′-苄基1-叔丁基3′-乙基-5′-甲酰基-1H，1′H-2，2′-二吡咯-1，4′-二羧酸酯；
5-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)-4-乙基-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸苄基酯；
5-(1-苯并呋喃-2-基)-4-乙基-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸苄基酯；
4-乙基-2-甲酰基-5-(3-硝基苯基)-1H-吡咯-3-羧酸苄基酯；
4-乙基-2-甲酰基-5-(5-甲基-2-呋喃基)-1H-吡咯-3-羧酸苄基酯；
5-[3-(乙酰氨基)苯基]-4-乙基-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸苄基酯；
4-乙基-2-甲酰基-5-吡啶-4-基-1H-吡咯-3-羧酸苄基酯；
4-乙基-2-甲酰基-5-苯基-1H-吡咯-3-羧酸苄基酯；
5-(3-氰基苯基)-4-乙基-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸苄基酯；
4-乙基-2-甲酰基-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-羧酸苄基酯；
4-乙基-2-甲酰基-5-(5-甲酰基-2-呋喃基)-1H-吡咯-3-羧酸苄基酯；
4-乙基-2-甲酰基-5-(苯基乙炔基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
5-{3-[苄基(甲基)氨基]丙-1-炔基}-4-乙基-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
5-(2-氰基苯基)-4-乙基-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羰酸苄基酯；
5-(4-氰基苯基)-4-乙基-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸苄基酯；
4-乙基-2-甲酰基-5-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-3-羧酸苄基酯；
4-乙基-2-甲酰基-5-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-羧酸苄基酯；
4-乙基-2-甲酰基-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-羧酸苄基酯；
4-乙基-2-甲酰基-5-(2-甲基苯基)-1H-吡咯-3-羧酸苄基酯；
4-乙基-2-甲酰基-5-(3-甲基苯基)-1H-吡咯-3-羧酸苄基酯；
5-(2-氯苯基)-4-乙基-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸苄基酯；
5-(3-氯苯基)-4-乙基-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸苄基酯；
4-乙基-2-甲酰基-5-[1-(3-羟基丙基)乙烯基]-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
4-乙基-2-甲酰基-5-(5-羟基戊-1-炔基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
4-乙基-2-甲酰基-5-[(1-羟基环己基)乙炔基]-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
5-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-4-乙基-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-4-乙基-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
4-乙基-2-甲酰基-5-(吡啶-2-基乙炔基)-1H-吡咯-3-羰酸甲酯；
4-乙基-2-甲酰基-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
4-乙基-2-甲酰基-5-(3-甲氧基丙-1-炔基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
5-[(2-溴苯基)乙炔基]-4-乙基-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
5-[3-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)丙-1-炔基]-4-乙基-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
4-乙基-5-(2-乙基丁基)-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
4-乙基-2-甲酰基-5-(4-甲基吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
4-乙基-2-甲酰基-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
5-(4-叔丁基苯基)-4-乙基-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
5-(2，4-二氟苯基)-4-乙基-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
4-乙基-2-甲酰基-5-[3-(甲氧基羰基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
4-乙基-2-甲酰基-5-[4-(甲氧基羰基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
4-乙基-2-甲酰基-5-[(1-羟基环戊基)乙炔基]-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
4-乙基-2-甲酰基-5-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
4-乙基-2-甲酰基-5-(1-己基乙烯基)-1H-吡咯-3-羰酸甲酯；
4-乙基-2-甲酰基-5-(1，3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
5-[1-(3-氯丙基)乙烯基]-4-乙基-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
5-(5-氯戊-1-炔基)-4-乙基-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
4-乙基-2-甲酰基-5-(3-羟基-3-苯基丁-1-炔基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
4-乙基-2-甲酰基-5-(3-甲基吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
4-乙基-2-甲酰基-5-异戊基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
4-乙基-2-甲酰基-5-(3-甲基噻吩-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
4-乙基-2-甲酰基-5-异丁基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
5-环己基-4-乙基-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
5-丁基-4-乙基-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
5-环戊基-4-乙基-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
5-(环己基甲基)-4-乙基-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
5-仲丁基-4-乙基-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
4-乙基-2-甲酰基-5-(3-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
4-乙基-2-甲酰基-5-苯基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
4-乙基-2-甲酰基-5-吡啶-4-基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
4-乙基-2-甲酰基-5-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
4-乙基-2-甲酰基-5-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；或者其可药用盐。
6.权利要求5的化合物，其选自：
4-乙基-2-甲酰基-5-碘-1H-吡咯-3-羧酸甲酯
Figure C2004800211730011C1
4-乙基-2-甲酰基-5-苯基-1H-吡咯-3-羧酸苄基酯
Figure C2004800211730011C2
4-乙基-2-甲酰基-5-[(1-羟基环己基)乙炔基]-1H-吡咯-3-羧酸甲酯
Figure C2004800211730011C3
4-乙基-2-甲酰基-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯
Figure C2004800211730011C4
5-[1-(3-氯丙基)乙烯基]-4-乙基-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯
Figure C2004800211730012C1
或者其可药用盐。
7.权利要求5的化合物的三氟乙酸盐，其选自：
4-乙基-2-甲酰基-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
4-乙基-2-甲酰基-5-(4-甲基吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
4-乙基-2-甲酰基-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
4-乙基-2-甲酰基-5-吡啶-4-基-1H-吡咯-3-羧酸苄基酯。
8.一种药物组合物，其包含权利要求1的化合物和可药用载体。
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