JP2006206609A - チロシンキナーゼ阻害剤 - Google Patents
チロシンキナーゼ阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2006206609A JP2006206609A JP2006127244A JP2006127244A JP2006206609A JP 2006206609 A JP2006206609 A JP 2006206609A JP 2006127244 A JP2006127244 A JP 2006127244A JP 2006127244 A JP2006127244 A JP 2006127244A JP 2006206609 A JP2006206609 A JP 2006206609A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- inhibitor
- alkyl
- aryl
- compound
- heterocyclyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 C*c1cc(cccn2)c2nc1Cl Chemical compound C*c1cc(cccn2)c2nc1Cl 0.000 description 2
- HTIZLJISEUYGSA-UHFFFAOYSA-N Clc1nc(nccc2)c2cc1 Chemical compound Clc1nc(nccc2)c2cc1 HTIZLJISEUYGSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQPLBAFQVPBPHR-UHFFFAOYSA-N Clc1nc(nccc2)c2cc1I Chemical compound Clc1nc(nccc2)c2cc1I NQPLBAFQVPBPHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGLYWDKTFBMSHI-UHFFFAOYSA-N Clc1nc2cnccc2cc1 Chemical compound Clc1nc2cnccc2cc1 CGLYWDKTFBMSHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
Abstract
【解決手段】本発明は、チロシンキナーゼ信号伝達を抑制、調節及び/または変更する化合物、前記化合物を含む組成物、及び哺乳動物におけるチロシンキナーゼ依存疾患及び症状、例えば血管新生、ガン、腫瘍増殖、アテローム性動脈硬化症、老人性黄斑変性、糖尿病性網膜症、炎症性疾患等を治療するための前記化合物の使用方法に関する。
【選択図】なし
Description
本発明は、受容体タイプ及び非受容体タイプのチロシンキナーゼの両方の信号伝達を抑制、調節及び/または調整し得る化合物に関する。本発明の1実施態様は、式Iを有する化合物、及びその医薬的に許容され得る塩及び立体異性体である。
本発明の化合物は、キナーゼの阻害において有用であり、式I:
W1はS、OまたはN−Rであり;
V1はNまたはCであり;
W2はNまたはCであり;
V2はS、OまたはN−Rであり;
aは0または1であり;
bは0または1であり;
mは0、1または2であり;
sは1または2であり;
tは1、2または3であり;
X=YはC=N、N=CまたはC=Cであり;
RはHまたはC1−6アルキルであり;
R1及びR5は独立して、1)H、2)(C=O)aObC1−10アルキル、3)(C=O)aObアリール、4)(C=O)aObC2−10アルケニル、5)(C=O)aObC2−10アルキニル、6)CO2H、7)ハロ、8)OH、9)ObC1−6ペルフルオロアルキル、10)(C=O)aNR7R8、11)CN、12)(C=O)aObC3−8シクロアルキル及び13)(C=O)aObヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは場合により1個以上のR6から選択される置換基で置換されていてもよく;
R2及びR3は独立して、1)H、2)(C=O)OaC1−6アルキル、3)(C=O)Oaアリール、4)C1−6アルキル、5)SO2Ra及び6)アリールから選択され;
R4は、1)(C=O)aObC1−10アルキル、2)(C=O)aObアリール、3)(C=O)aObC2−10アルケニル、4)(C=O)aObC2−10アルキニル、5)CO2H、6)ハロ、7)OH、8)ObC1−6ペルフルオロアルキル、9)(C=O)aNR7R8、10)CN、11)(C=O)aObC3−8シクロアルキル及び12)(C=O)aObヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは場合により1個以上のR6から選択される置換基で置換されていてもよく;
R6は、1)(C=O)aObC1−10アルキル、2)(C=O)aObアリール、3)C2−10アルケニル、4)C2−10アルキニル、5)(C=O)aObヘテロシクリル、6)CO2H、7)ハロ、8)CN、9)OH、10)ObC1−6ペルフルオロアルキル、11)Oa(C=O)bNR7R8、12)オキソ、13)CHO、14)(N=O)R7R8及び15)(C=O)aObC3−8シクロアルキルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは場合により1個以上のR6aから選択される置換基で置換されていてもよく;
R6aは、1)(C=O)rOsC1−10アルキル(ここで、r及びsは独立して0または1である)、2)OrC1−3ペルフルオロアルキル(ここで、rは0または1である)、3)C0−6アルキレン−S(O)mRa(ここで、mは0、1または2である)、4)オキソ、5)OH、6)ハロ、7)CN、8)C2−10アルケニル、9)C2−10アルキニル、10)C3−6シクロアルキル、11)C0−6アルキレン−アリール、12)C0−6アルキレン−ヘテロシクリル、13)C0−6アルキレン−N(Rb)2、14)C(O)Ra、15)C0−6アルキレン−CO2Ra、16)C(O)H及び17)C0−6アルキレン−CO2Hから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは場合により最高3個のRb、OH、C1−6アルコキシ、ハロゲン、CO2H、CN、O(C=O)C1−6アルキル、オキソ及びN(Rb)2から選択される置換基で置換されていてもよく;
R7及びR8は独立して、1)H、2)(C=O)ObC1−10アルキル、3)(C=O)ObC3−8シクロアルキル、4)(C=O)Obアリール、5)(C=O)Obヘテロシクリル、6)C1−10アルキル、7)アリール、8)C2−10アルケニル、9)C2−10アルキニル、10)ヘテロシクリル、11)C3−8シクロアルキル、12)SO2Ra及び13)(C=O)NRb 2から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは場合により1個以上のR6aから選択される置換基で置換されていてもよく、或いは
R7及びR8はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えてN、O及びSから選択される1〜2個の追加ヘテロ原子を含んでいてもよい各環が5〜7員の単環式または二環式ヘテロ環を形成することができ、前記単環式または二環式ヘテロ環は場合により1個以上のR6aから選択される置換基で置換されていてもよく;
RaはC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり;
RbはH、C1−6アルキル、アリール、ヘテロシクリル、C3−6シクロアルキル、(C=O)OC1−6アルキル、(C=O)C1−6アルキルまたはS(O)2Raである。
Zは上に定義した通りであり、
sは1であり;
tは1または2であり;
R1及びR5は独立して、1)H、2)(C=O)aObC1−6アルキル、3)(C=O)aObアリール、4)(C=O)aObC2−6アルケニル、5)(C=O)aObC2−6アルキニル、6)CO2H、7)ハロ、8)OH、9)ObC1−3ペルフルオロアルキル、10)(C=O)aNR7R8、11)CN、12)(C=O)aObC3−6シクロアルキル及び13)(C=O)aObヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは場合により1個以上のR6から選択される置換基で置換されていてもよく;
R4は、1)(C=O)aObC1−6アルキル、2)(C=O)aObアリール、3)(C=O)aObC2−6アルケニル、4)(C=O)aObC2−6アルキニル、5)CO2H、6)ハロ、7)OH、8)ObC1−3ペルフルオロアルキル、9)(C=O)aNR7R8、10)CN、11)(C=O)aObC3−6シクロアルキル及び12)(C=O)aObヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは場合により1個以上のR6から選択される置換基で置換されていてもよく;
R6は、1)(C=O)aObC1−6アルキル、2)(C=O)aObアリール、3)C2−6アルケニル、4)C2−6アルキニル、5)(C=O)aObヘテロシクリル、6)CO2H、7)ハロ、8)CN、9)OH、10)ObC1−3ペルフルオロアルキル、11)Oa(C=O)bNR7R8、12)オキソ、13)CHO、14)(N=O)R7R8及び15)(C=O)aObC3−6シクロアルキルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは場合により1個以上のR6aから選択される置換基で置換されていてもよく;
R6aは、1)(C=O)rOsC1−6アルキル(ここで、r及びsは独立して0または1である)、2)OrC1−3ペルフルオロアルキル(ここで、rは0または1である)、3)C0−6アルキレン−S(O)mRa(ここで、mは0、1または2である)、4)オキソ、5)OH、6)ハロ、7)CN、8)C2−6アルケニル、9)C2−6アルキニル、10)C3−6シクロアルキル、11)C0−6アルキレン−アリール、12)C0−6アルキレン−ヘテロシクリル、13)C0−6アルキレン−N(Rb)2、14)C(O)Ra、15)C0−6アルキレン−CO2Ra、16)C(O)H及び17)C0−6アルキレン−CO2Hから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは場合により最高3個のRb、OH、C1−6アルコキシ、ハロゲン、CO2H、CN、O(C=O)C1−6アルキル、オキソ及びN(Rb)2から選択される置換基で置換されていてもよく;
R7及びR8は独立して、1)H、2)(C=O)ObC1−6アルキル、3)(C=O)ObC3−6シクロアルキル、4)(C=O)Obアリール、5)(C=O)Obヘテロシクリル、6)C1−6アルキル、7)アリール、8)C2−6アルケニル、9)C2−6アルキニル、10)ヘテロシクリル、11)C3−6シクロアルキル、12)SO2Ra及び13)(C=O)NRb 2から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは場合により1個以上のR6aから選択される置換基で置換されていてもよく、或いは
R7及びR8はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えてN、O及びSから選択される1〜2個の追加ヘテロ原子を含んでいてもよい各環が5〜7員の単環式または二環式ヘテロ環を形成することができ、前記単環式または二環式ヘテロ環は場合により1個以上のR6aから選択される置換基で置換されていてもよい)
を有する化合物である。
3−{5−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−プロポキシ]−1H−インドル−2−イル}−1H−キノリン−2−オン、
3−(5−{2−[(2−メトキシエチル)アミノ]エトキシ}−1H−インドル−2−イル)−2(1H)−キノリノン、
3−[5−(2−{(2−メトキシエチル)[(2−メトキシ−5−ピリミジニル)メチル]アミノ}エトキシ)−1H−インドル−2−イル]−2(1H)−キノリノン、
3−(5−{[(2S,4R)−4−メトキシピロリジニル]メトキシ}−1H−インドル−2−イル)−2(1H)−キノリノン、
3−[5−({(2S,4R)−4−メトキシ−1−[(2−メチル−5−ピリミジニル)メチル]ピロリジニル}メトキシ)−1H−インドル−2−イル]−2(1H)−キノリノン、
1−(2−{[2−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−キノリニル)−1H−インドル−5−イル]オキシ}エチル)−4−ピペリジンカルボン酸エチルエステル、
1−(2−{[2−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−キノリニル)−1H−インドル−5−イル]オキシ}エチル)−4−ピペリジンカルボン酸、
3−[(2S,4R)−4−メトキシ−2−({[2−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−キノリニル)−1H−インドル−5−イル]オキシ}メチル)ピロリジニル]プロパン酸、
3−[5−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イルメチル)−1H−インドル−2−イル]−1H−キノリン−2−オン、
3−[5−(4−メタンスルホニル−1−オキシピペラジン−1−イルメチル)−1H−インドル−2−イル]−1H−キノリン−2−オン、
3−[5−(4−アセチルピペラジン−1−イルメチル)−1H−インドル−2−イル]−1H−キノリン−2−オン、
N−シクロプロピル−N−[2−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)−1H−インドル−5−イルメチル]メタンスルホンアミド、
3−[5−(1−ピペラジニルカルボニル)−1H−インドル−2−イル]−2(1H)−キノリノン、
3−{5−[(4−メチル−1−ピペラジニル)カルボニル]−1H−インドル−2−イル}2(1H)−キノリノン、
1−{[2−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−キノリニル)−1H−インドル−5−イル]カルボニル}−4−ピペリジンアミニウムトリフルオロ酢酸塩、
1−({[2−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−キノリニル)−1H−インドル−5−イル]オキシ}アセチル)ピペラジン−4−イウムトリフルオロ酢酸塩、
3−{5−[2−(1,1−ジオキシド−4−チオモルホリニル)−2−オキソエトキシ]−1H−インドル−2−イル}−2(1H)−キノリノン、
N−{[2−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−キノリニル)−1H−インドル−5−イル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド、
3−{5−[1−(4−モルホリニル)エチル]−1H−インドル−2−イル}−2(1H)−キノリノン、
3−{5−[1−(1−ピロリジニル)エチル]−1H−インドル−2−イル}−2(1H)−キノリノン、
3−{5−[1−(4−アセチル−1−ピペラジニル)エチル]−1H−インドル−2−イル}−2(1H)−キノリノン、
3−(5−{1−[4−(メチルスルホニル)−1−ピペラジニル]エチル}−1H−インドル−2−イル)−2(1H)−キノリノン、
4−アミノ−N−[2−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−キノリニル)−1H−インドル−5−イル]−1−ピペリジンカルボキサミド、及び
4−アミノ−N−{[2−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−キノリニル)−1H−インドル−5−イル]メチル}−1−ピペリジンカルボキサミド
から選択される化合物、またはその医薬的に許容され得る塩または立体異性体である。
スキームAに示すように、キノリン試薬A−2はMarsais,F.,Godard,A.,Queguiner,G.,J.Heterocyclic Chem.,26:1589−1594(1989)に教示されている一般的方法により合成され得る。異なる置換基を有する誘導体は上記方法を改変し、当業界で公知の一般的な合成プロトコルを用いて製造され得る。スキーム1にはインドール中間体A−6の製造をも示す。
本発明化合物は、チロシンキナーゼ依存疾患の治療において哺乳動物(特に、ヒト)用薬剤として有用である。前記疾患には、腫瘍細胞の増殖、充実性腫瘍増殖を支える病的新血管形成(すなわち、血管新生)、眼の新血管形成(糖尿病性網膜症、老人性黄斑変性等)及び炎症(乾癬、慢性関節リウマチ等)が含まれる。
実施例に記載されている本発明化合物を下記アッセイにより試験し、キナーゼ阻害活性を有することが判明した。他のアッセイは文献から公知であり、当業者は容易に実施し得る(例えば、Dhanabalら,Cancer Res.,59:189−197、Xinら,J.Biol.Chem.,274:9116−9121、Sheuら,Anticancer Res.,18:4435−4441、Ausprunkら,Dev.Biol.,38:237−248、Gimbroneら,J.Natl.Cancer Inst.,52:413−427、Nicosiaら,In Vitro,18:538−549参照)。
VEGF受容体キナーゼアッセイは、ポリグルタミン酸,チロシン4:1(pEY)基質への放射線標識ホスフェートの取り込みにより測定される。リン酸化pEY産物を濾過膜上に捕捉し、放射線標識ホスフェートの取り込みをシンチレーション計数により定量化する。
(VEGF受容体キナーゼ)
ヒトKDRの細胞内チロシンキナーゼドメイン(Terman,B.I.ら,Oncogene,vol.6,p.1677−1683(1991))及びFlt−1(Shibuya,M.ら,Oncogene,vol.5,p.519−524(1990))をグルタチオンS−トランスフェラーゼ(GST)遺伝子融合タンパク質としてクローン化した。これは、KDRキナーゼの細胞質ドメインをGST遺伝子のカルボキシル末端でのインフレーム融合としてクローン化することにより実施した。可溶性組換えGST−キナーゼドメイン融合タンパク質を、バクロウィルス発現ベクター(pAcG2T,Pharmingen)を用いてSpodoptera frugiperda(Sf21)昆虫細胞(Invitrogen)において発現させた。
(溶解緩衝液)
50mM トリス(pH7.4)、0.5M NaCl、5mM DTT、1mM EDTA、0.5% トリトンX−100、10% グリセロール、10mg/ml ロイペプチン、10mg/ml ペプスタチン、10mg/ml アプロチニン及び1mM フェニルメチルスルホニルフロリド(すべてSigma)。
50mM トリス(pH7.4)、0.5M NaCl、5mM DTT、1mM EDTA、0.05% トリトンX−100、10% グリセロール、10mg/ml ロイペプチン、10mg/ml ペプスタチン、10mg/ml アプロチニン及び1mM フェニルメチルスルホニルフロリド。
50mM トリス(pH7.4)、0.5M NaCl、5mM DTT、1mM EDTA、0.05% トリトンX−100、50% グリセロール、10mg/ml ロイペプチン、10mg/ml ペプスタチン、10mg/ml アプロチニン及び1mM フェニルメチルスルホニルフロリド。
200mM トリス(pH7.4)、1.0M NaCl、50mM MnCl2、10mM DTT及び5mg/ml ウシ血清アルブミン(Sigma)。
50mM トリス(pH7.4)、0.1M NaCl、1mM DTT、10% グリセロール及び100mg/ml BSA。
750μg/ml ポリ(グルタミン酸,チロシン4:1)(Sigma)。
30% トリクロロ酢酸及び0.2M ピロリン酸ナトリウム(両方ともFisher)。
15% トリクロロ酢酸及び0.2M ピロリン酸ナトリウム。
Millipore #MAFC NOB、GF/Cガラス繊維96ウェルプレート。
A:タンパク質精製
1. Sf21細胞に5ウイルス粒子/細胞の感染多重度で組換えウイルスを感染させ、27℃で48時間増殖させた。
2. すべてのステップを4℃で実施した。感染細胞を1,000×gで遠心して収集し、1/10容量の溶解緩衝液を用いて4℃で30分間溶解し、その後100,000×gで1時間遠心した。次いで、上清を溶解緩衝液で平衡化したグルタチオンセファロースカラム(Pharmacia)に通し、5容量の同一緩衝液、5容量の洗浄緩衝液で順次洗浄した。組換えGST−KDRタンパク質を洗浄緩衝液/10mM 還元グルタチオン(Sigma)で溶離し、透析緩衝液を用いて透析した。
1. 50% DMSO中のアッセイに対して阻害剤またはコントロール5μlを添加する。
2. 10×反応緩衝液(5μl)、25mM ATP/10μCi[33P]ATP(Amersham)(5μl)及び10×基質(5μl)を含有する反応混合物35μlを添加する。
3. 酵素希釈緩衝液中に25nM KDR(10μl)を添加して反応を開始する。
4. 混合し、室温で15分間インキュベートする。
5. 停止溶液50μlを添加して停止させる。
6. 4℃で15分間インキュベートする。
7. 90μlアリコートをフィルタープレートに移す。
8. 吸引し、洗浄液で3回洗浄する。
9. シンチレーションカクテル30μlを添加し、プレートをシールし、Wallac Microbetaシンチレーションカウンターでカウントする。
培養物中のヒト臍静脈内皮細胞(HUVEC)はVEGF処理に応答して増殖し、VEGF刺激に対するKDRキナーゼ阻害剤の影響を定量するためのアッセイシステムとして使用され得る。記載のアッセイでは、静止HUVEC単層をベヒクルまたは試験化合物で処理してから2時間後にVEGFまたは塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)を添加した。VEGFまたはbFGFに対するマイトジェン応答を、細胞DNAへの[3H]チミジンの取り込みを測定することにより調べた。
(HUVEC)
一次培養単離物として凍結したHUVECは、Clonetics Corp.から入手する。細胞を内皮増殖培地(EGM;Clonetics)において維持し、経代3〜7でマイトジェンアッセイのために使用する。
NUNCLON 96ウェルポリスチレン組織培養プレート(NUEC #167008)。
1g/ml グルコース含有ダルベッコ改変イーグル培地(低グルコースDMEM;Mediatech)+10%(v/v)ウシ胎仔血清(Clonetics)。
試験化合物の作業ストックを100%ジメチルスルホキシド(DMSO)において順次所望の最終濃度よりも400倍高い濃度に希釈する。1×濃度への最終希釈は、細胞に添加する直前に直接アッセイ培地に対して実施する。
ヒトVEGF165(500ng/ml;R&D Systems)及びbFGF(10ng/ml;R&D Systems)の溶液をアッセイ培地において作成する。
[メチル−3H]チミジン(20Ci/ミリモル;Dupont−NEN)を低グルコースDMEMにおいて80μCi/mlに希釈する。
1mg/mlのウシ血清アルブミン(Boehringer−Mannheim)を含有するハンク平衡塩溶液(Mediatech)。
1N NaOH、2%(w/v)Na2CO3。
1. EGMに維持したHUVEC単層をトリプシン処理して収集し、96ウェルプレートにおいて4,000細胞/100μlアッセイ培地/ウェルの密度で平板培養する。細胞を、5%CO2含有湿潤雰囲気中37℃で24時間増殖抑制する。
2. 増殖抑制培地を、ベヒクル(0.25%(v/v)DMSO)または所望最終濃度の試験化合物を含有するアッセイ培地100μlで置換する。すべての測定を3回実施する。その後、細胞を37℃/5%CO2で2時間インキュベートして、試験化合物を細胞に進入させる。
3. 上記2時間の予備処理後、10μl/ウェルのアッセイ培地、10×VEGF溶液または10×bGDF溶液を添加することにより細胞を刺激する。その後、細胞を37℃/5%CO2でインキュベートする。
4. 増殖因子の存在下で24時間後、10×[3H]チミジン(10μl/ウェル)を添加する。
5. [3H]チミジンを添加してから3日後、培地を吸引により除去し、細胞を細胞洗浄培地で2回(400μl/ウェル、次いで200μl/ウェル)洗浄する。その後、洗浄した付着細胞を、細胞溶解溶液(100μl/ウェル)を添加し、37℃で30分間加温することにより可溶化する。細胞ライゼートを水150μlを含有する7mlガラスシンチレーションバイアルに移す。シンチレーションカクテル(5ml/バイアル)を添加し、細胞関連放射能を液体シンチレーション分光計により測定する。
2−クロロ−3−ヨードキノリン(1−2)
アセトニトリル(300ml)中に3−(2−クロロ)−キノリンボロン酸1−1(5.05g,24.3ミリモル,1当量;Marsais,F.,Godard,A.Queguiner,G.,J.Heterocyclic Chem.,26:1589−1594(1989)の方法により製造)及びN−ヨードスクシンイミド(5.48g,24.4ミリモル,1.00当量)を含む懸濁液を暗所23℃で20時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、生じた黄色固体を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びジクロロメタンに分配した。有機層を水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、2−クロロ−3−ヨードキノリンを淡黄色固体として得た。
N,N−ジメチルホルムアミド(20ml)中に5−ヒドロキシインドール1−3(5.50g,41.3ミリモル,1当量)、tert−ブチルジメチルシリルクロリド(7.47g,49.6ミリモル,1.20当量)及びイミダゾール(7.03g,103ミリモル,2.50当量)を含む溶液を23℃で20時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル及び水に分配した。有機層を水(3×)で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中40%ジクロロメタン、その後ヘキサン中60%ジクロロメタン)により精製して、5−(tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)−1H−インドールを無色油状物として得た。これは放置すると固化した。
ジクロロメタン(100ml)中に5−(tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)−1H−インドール1−4(10.2g,41.3ミリモル,1当量)、ジ−tert−ブチルジカーボネート(14.4g,66.0ミリモル,1.60当量)及び4−ジメチルアミノピリジン(1.01g,8.25ミリモル,0.200当量)を含む溶液を23℃で20時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中40% ジクロロメタン)により精製して、5−(tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル1−5を無色油状物として得た。
−78℃においてテトラヒドロフラン(100ml)中に5−(tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル1−5(10.2g,29.3ミリモル,1当量)を含む溶液にtert−ブチルリチウムのペンタン溶液(1.7M,20.7ml,35.2ミリモル,1.20当量)を添加した。生じた薄褐色溶液を−78℃で30分間撹拌した後、トリメチルボレート(6.67ml,58.7ミリモル,2.00当量)を添加した。生じた混合物を0℃に加温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液(100ml)及びエチルエーテル(200ml)で希釈した。水性層を10% 硫酸水素カリウム水溶液で酸性とした。有機層を分離した後、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留黄色固体をヘキサンで磨砕して、1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1H−インドル−2−イルボロン酸1−6をオフホワイト色固体として得た。
ジオキサン(100ml)中の1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1H−インドル−2−イルボロン酸1−6(4.10g,10.5ミリモル,1当量)、2−クロロ−3−ヨードキノリン1−2(3.64g,12.6ミリモル,1.20当量)、リン酸カリウム(6.67g,31.4ミリモル,3.00当量)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.605g,0.524,0.050当量)の脱酸素混合物を90℃で20時間加熱した。反応混合物を冷却した後、水及び酢酸エチルの混合物に分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20% ジクロロメタンからヘキサン中90% ジクロロメタンに勾配)により精製して、5−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−(2−クロロ−3−キノリニル)−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル1−7を黄褐色泡状物として得た。
アセトニトリル(100ml)中に5−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−(2−クロロ−3−キノリニル)−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル1−7(2.50g,4.91ミリモル,1当量)及びトリエチルアミン三フッ化水素物(3.60ml,22.1ミリモル,4.50当量)を含む溶液を23℃で20時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、2−(2−クロロ−3−キノリニル)−5−ヒドロキシ−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル1−8を黄褐色泡状物として得た。
N,N−ジメチルホルムアミド(5ml)中の2−(2−クロロ−3−キノリニル)−5−ヒドロキシ−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル1−8(395mg,100ミリモル,1当量)、1−(2−クロロエチル)−ピペリジン塩酸塩(276mg,1.50ミリモル,1.50当量)及び炭酸セシウム(978mg,3.00ミリモル,3.00当量)の混合物を50℃で2時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を水及び酢酸エチルに分配した。有機層を水及びブラインで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、淡黄色泡状物として得た。この泡状物を水と酢酸の1:1混合物(60ml)に溶解し、生じた溶液を110℃で12時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中で撹拌すると、黄褐色固体が生じた。黄褐色固体を濾過した後、温エタノール(2×20ml)に懸濁し、濾過して、3−[5−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−1H−インドル−2−イル]−1H−キノリン−2−オン1−9を黄色固体として得た。エタノール性濾液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル中5% アンモニア飽和エタノール)により精製して、更に1−9を得た。
EtOAc(150ml)中に3−(5−{2−[ベンジル−(2−メトキシエチル)−アミノ]−エトキシ}−1H−インドル−2−イル)−2(1H)−キノリノン1−27(840mg,1.8ミリモル)を含む溶液に10% Pd/C(840mg)を添加し、生じた混合物を水素バルーン下18時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮すると、黄色固体が生じた。これをシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。EtOAcから25%NH3−EtOH/EtOAcで溶離して、3−(5−{2−[(2−メトキシエチル)アミノ]エトキシ}−1H−インドル−2−イル)−2(1H)−キノリノン2−1を黄色固体として得た。
DCE(25ml)中に3−(5−{2−[(2−メトキシエチル)アミノ]エトキシ}−1H−インドル−2−イル)−2(1H)−キノリノン2−1(150mg,0.4ミリモル)、2−メトキシピリミジン−5−カルボキサルデヒド(110mg,0.8ミリモル)及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(168mg,0.8ミリモル)を含む溶液を周囲条件下で18時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAc及び飽和NaHCO3溶液に分配した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。音波を利用して残渣をエチルエーテルに懸濁した後、濾過し、風乾して、3−[5−(2−{(2−メトキシエチル)[(2−メトキシ−5−ピリミジニル)メチル]アミノ}エトキシ)−1H−インドル−2−イル]−2(1H)−キノリノン2−2を黄色固体として得た。
0℃においてTHF(100ml)中に(2S,4R)−1−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−4−ヒドロキシ−2−ピロリジンカルボン酸3−1(3.00g,11.3ミリモル,1当量)を含む溶液に水素化ナトリウム(543mg,22.6ミリモル,2.00当量)を注意深く添加し、生じた混合物を20分間撹拌した。ヨードメタン(2.11ml,33.9ミリモル,3.00当量)を添加し、混合物を23℃に加温し、20時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチル(2×100ml)で洗浄した。次いで、水性層を1N HCl溶液を用いてpH3の酸性とし、酢酸エチル(100ml)で抽出した。次いで、この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、(2S,4R)−1−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−4−メトキシ−2−ピロリジンカルボン酸3−2を薄黄色油状物として得た。
0℃においてTHF(200ml)中に(2S,4R)−1−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−4−メトキシ−2−ピロリジンカルボン酸3−2(4.23g,15.1ミリモル,1当量)を含む溶液に、ボロン−テトラヒドロフラン複合体のTHF溶液(1M,53.0ml,53.0ミリモル,3.50当量)を添加した。生じた混合物を23℃に加温し、1時間撹拌した。過剰のボロンを水で注意深くクエンチした。次いで、混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液とブラインの1:1混合物(300ml)及び酢酸エチル(300ml)に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100% ヘキサンから100% EtOAcに勾配)により精製して、(2S,4R)−2−(ヒドロキシメチル)−4−メトキシ−1−ピロリジンカルボン酸ベンジル3−3を無色油状物として得た。
0℃においてジクロロメタン(30ml)中に(2S,4R)−2−(ヒドロキシメチル)−4−メトキシ−1−ピロリジンカルボン酸ベンジル3−3(0.500g,1.88ミリモル,1当量)及びトリエチルアミン(0.394ml,2.83ミリモル,1.50当量)を含む溶液にメタンスルホニルクロリド(0.175ml,2.26ミリモル,1.2当量)を添加した。生じた混合物を23℃に加温し、1時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びジクロロメタン(2×40ml)に分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100% ヘキサンから100% EtOAcに勾配)により精製して、(2S,4R)−4−メトキシ−2−{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}−1−ピロリジンカルボン酸ベンジル3−4を薄黄色油状物として得た。
DMF(5.0ml)中の(2S,4R)−4−メトキシ−2−{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}−1−ピロリジンカルボン酸ベンジル3−4(380mg,1.11ミリモル,1当量)、2−B(437mg,1.11ミリモル,1.00当量)及び炭酸セシウム(433mg,1.33ミリモル,1.20当量)の混合物を70℃で3時間加熱した。反応混合物を水及び酢酸エチル(2×50ml)に分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100% ヘキサンからヘキサン中40% EtOAcに勾配)により精製して、5−({(2S,4R)−1−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−4−メトキシピロリジニル}メトキシ)−2−(2−クロロ−3−キノリニル)−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル3−5を得た。
エタノール(10ml)中の5−({(2S,4R)−1−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−4−メトキシピロリジニル}メトキシ)−2−(2−クロロ−3−キノリニル)−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル3−5(295mg,0.459ミリモル,1当量)及び10% Pd/C(200mg,0.188ミリモル,0.410当量)の混合物を水素バルーン下1.5時間撹拌した。触媒をセライトパッドを介して濾過し、エタノール(20ml)で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を逆相液体クロマトグラフィー(H2O/CH3CN勾配+0.1% TFA存在)により精製して、2−(2−クロロ−3−キノリニル)−5−{[(2S,4R)−4−メトキシピロリジニル]メトキシ}−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル3−6を得た。
2−(2−クロロ−3−キノリニル)−5−{[(2S,4R)−4−メトキシピロリジニル]メトキシ}−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル3−6(29mg,0.057ミリモル)の溶液を酢酸と水の8:1混合物(5ml)中で90℃で1.5時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、残渣を逆相液体クロマトグラフィー(H2O/CH3CN勾配+0.1% TFA存在)により精製して、3−(5−{[(2S,4R)−4−メトキシピロリジニル]メトキシ}−1H−インドル−2−イル)−2(1H)−キノリノン3−7を黄色固体として得た。
化合物4−1を上記スキーム1に記載のプロトコルにより合成した。
1−(2−{[2−(2−オキソー1,2−ジヒドロ−3−キノリニル)−1H−インドル−5−イル]オキシ}エチル)−4−ピペリジン−カルボン酸エチルエステル4−1(138mg,0.30ミリモル,1当量)をMeOH(20ml)に溶解した。1N NaOH(6ml,20当量)を添加し、溶液を50℃で5時間加温した。反応物を濃縮し、残渣を水(4ml)に懸濁した。この懸濁液を1N HClで中和して、1−(2−{[2−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−キノリニル)−1H−インドル−5−イル]オキシ}エチル)−4−ピペリジンカルボン酸4−2を黄色固体として得た。
THF(500ml)中に1H−インドール−5−カルボン酸5−1(20.01g,124ミリモル)を含む溶液を機械的に撹拌し、この溶液に周囲温度でLAHのトルエン溶液(1M,186ml,186ミリモル,135当量)をゆっくり添加した。反応混合物を1時間還流加熱し、氷でクエンチし、酢酸エチル及び飽和NaHCO3水溶液で分配した。有機層をブラインで洗浄し、分離し、乾燥し(MgSO4)、真空下で濃縮した。減圧下で放置すると、粗生成物が固化した。粗な固体をヘキサン(200ml)及び酢酸エチル(10ml)に懸濁し、一晩撹拌し、濾過により集め、風乾して、所望生成物を薄褐色固体として得た。
ジクロロメタン(300ml)中に(1H−インドル−5−イル)−メタノール5−2(16.5g,112.1ミリモル)を含む溶液を撹拌しながら室温でジイソプロピルエチルアミン(39ml,224.2ミリモル,2当量)、tert−ブチルジメチルシリルクロリド(18.6g,123.3ミリモル,1.1当量)及び4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン(1.37g,11.2ミリモル,0.1当量)で順次処理した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、真空下で濃縮し、酢酸エチル及び0.5N HClに分配した。有機層をブラインで洗浄し、分離し、乾燥し(MgSO4)、真空下で濃縮すると、粗なシリルエーテルが薄褐色固体として得られた。この粗な生成物及びジ−tert−ブチルジカーボネート(26.9 ,123.3ミリ当量)をジクロロメタン(300ml)に溶解し、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン(1.37g,11.2ミリモル)の存在下周囲温度で2時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチル及び0.5N HClに分配した。有機層をブラインで洗浄し、分離し、乾燥し(MgSO4)、真空下で濃縮して、粗な油状物を得た。シリカクロマトグラフィー(ヘキサン中10% 酢酸エチル)にかけて、5−(tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル)−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル5−3を白色固体として得た。
テトラヒドロフラン(400ml)中に5−(tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル)−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル5−3(38.6g,106.7ミリモル)を含む溶液を撹拌し、この溶液に−78℃でリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液(2M,80.1ml,160.1ミリモル,1.5当量)をゆっくり添加した。反応混合物を同一温度で1時間撹拌し、ボロン酸トリメチルで処理し、周囲温度まで加温し、酢酸エチル及び0.5N HClに分配した。有機層をブラインで洗浄し、分離し、乾燥し(MgSO4)、真空下で濃縮して、粗な固体を得た。粗生成物をヘキサンで磨砕した後、濾過し、風乾して、所望のボロン酸5−4を白色粉末として得た。
2−クロロ−3−ヨードキノリン1−2(30.0g)を250ml容量のフラスコに装入し、50% 水性酢酸(125ml)に懸濁した。混合物を100℃に加熱し、粗な反応混合物のTLC分析により完了まで16時間還流させた。混合物を周囲温度に放冷した後、水(200ml)で希釈した。生じた所望生成物の懸濁液を真空濾過により単離した後、水(50ml)で洗浄した。水及び微量の酢酸を真空下で5時間かけて除去して、所望のキノリノン5−5を黄褐色粉末として得た。
ジオキサン/2M 水性Na2CO3中のヨードキノリノン5−5(10g,36.9ミリモル,1当量)、ボロン酸5−4(7.5g,18.45ミリモル,0.5当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(1.71g,1.48ミリモル,0.04当量)及び塩化リチウム(4.69g,110.7ミリモル,3当量)の撹拌混合物を脱ガスし、ボロン酸が薄層クロマトグラフィーにより検出されなくなるまで80℃で加熱した。すべてのヨードキノリン5−5が完全に消費されるまで(全部で1.5当量のボロン酸5−4が必要であった)追加のボロン酸(一度に0.2当量)を反応混合物に添加した。反応混合物を酢酸エチル及び飽和水性NaHCO3に分配した。有機層をブラインで洗浄し、分離し、乾燥し(MgSO4)、真空下で濃縮した。粗な油状物5−6をテトラヒドロフラン(100ml)に溶解し、PEGボトルに移し、0℃でHF−ピリジン(15ml)で処理し、周囲温度で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル及び飽和水性NaHCO3に分配した。有機層をブラインで洗浄し、分離し、乾燥し(MgSO4)、真空下で濃縮した。粗な固体を酢酸エチル及びヘキサンで磨砕し、濾過して集め、風乾して、所望生成物5−7を薄黄色固体として得た。
予め活性化したMnO2(34.5g,15当量)及びアルコール5−7(10.32g,1.0当量)を1L容量のフラスコに秤量して装入し、乾燥ジクロロメタン(500ml)に懸濁した。反応混合物を45℃に加熱すると、1時間後に薄層クロマトグラフィーにより反応の完了が確認された。混合物を周囲温度まで放冷し、酸化マンガンを真空濾過により除去した。フイルター上に生じた酸化物パッドを熱THFで磨砕し、溶媒を真空下で濾過して、酸化物から生成物を除去した。生じた濾液を真空下で濃縮して、粗なアルデヒドを黄色固体として得た。この固体をメタノール(10ml)及び酢酸エチル(15ml)で磨砕した後、真空濾過して、純粋な生成物を単離した。薄黄色アルデヒド5−8を真空下で乾燥した。
ジクロロメタン(400ml)中にアルデヒド5−8(2.01g,5.15ミリモル,1当量)及びN−メタンスルホニルピペラジン酢酸塩(4.62g,20.60ミリモル,4当量)を含む溶液を撹拌し、この溶液に周囲温度で酢酸(1.2ml)を添加した。反応混合物をトリアセトキシホウ水素化ナトリウムで処理し、3時間撹拌した。76%変換率で反応を停止し、MgSO4及び追加の水素化物(1g)で処理した。更に1時間撹拌すると、反応が完了した。反応混合物を酢酸エチル及び飽和水性NaHCO3に分配した。有機層を再び飽和水性NaHCO3及びブラインで順次洗浄し、分離し、乾燥し(Na2SO4)、真空下で濃縮した。粗な固体をジメチルホルムアミドに溶解し、活性炭で処理した。濾液(セライト)を濃縮してシロップとし、これを素早くメタノール(100ml)で磨砕した。生じた固体を濾過により集め、ジメチルスルホンアミドに再溶解し、濃縮してシロップとし、メタノール(100ml)で磨砕し、濾過により回収し、真空下で乾燥して、5−(4−メタンスルホニルピペラジン−1−イルメチル)−2−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル5−9を白色粉末として得た。
ジクロロメタン(40ml)中の5−(4−メタンスルホニルピペラジン−1−イルメチル)−2−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル5−9(1.02g,1.863ミリモル)、ジメチルスルフィド(1.2ml)、水(0.6ml)及びTFA(40ml)の混合物を1.5時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチル及び飽和水性NaHCO3に分配した。有機層をブラインで洗浄し、分離し、乾燥し(Na2SO4)、真空下で濃縮した。生じた粗な固体を逆相液体クロマトグラフィー(H2O/CH3CN勾配+0.1% TFA存在)により精製して、5−10のトリフルオロ酢酸塩を得た。所望の生成物を含むすべてのフラクションを酢酸エチル及び飽和水性NaHCO3に分配した。有機層をブラインで洗浄し、分離し、乾燥し(Na2SO4)、真空下で濃縮して、3−[5−(4−メタンスルホニルピペラジン−1−イルメチル)−1H−インドル−2−イル]−1H−キノリン−2−オン5−10を黄褐色固体として得た。
CH2Cl2(125ml)中に5−10(50g,0.11ミリモル,1当量)を含む溶液を周囲温度でm−CPBA(70%,35mg,0.143ミリモル)で処理した。反応混合物を1時間撹拌し、真空下で濃縮した。生じた粗な固体を逆相液体クロマトグラフィー(H2O/CH3CN勾配+0.1% TFA存在)により精製して、トリフルオロ酢酸塩を得た。
THFとt−BuOHの4:1混合物中に2−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−キノリニル)−1H−インドール−5−カルボアルデヒド5−8(500mg,1.29ミリモル,1当量)を含む溶液を2−メチルブテン(8ml)、1塩基性リン酸ナトリウム水溶液(0.14M,355.2mg,2.57ミリモル,2.00当量)及び亜塩素酸ナトリウム(232.8mg,2.57ミリモル,2.00当量)で処理した。追加の固体1塩基性リン酸ナトリウム(380mg,2.76ミリモル,2.14当量)及び亜塩素酸ナトリウム(300mg,3.32ミリモル,2.57当量)を2.5時間かけて等量ずつ2回に分けて添加した。反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAc(60ml)に溶解した後、10% 亜硫酸ナトリウム水溶液と10% 硫酸水素カリウム溶液の25:1混合物(2×50ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、水性層中の沈殿と合わせ、濾過し、乾燥して、2−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−キノリニル)−1H−インドール−5−カルボン酸6−1をオフホワイト色固体として得た。
DMF(5ml)中に2−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−キノリニル)−1H−インドール−5−カルボン酸6−1(130mg,0.321ミリモル,1当量)、1−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル(71.8mg,0.39ミリモル,1.20当量)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(73.5mg,0.39ミリモル,1.20当量)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(52.5mg,0.39ミリモル,1.20当量)及びトリエチルアミン(112μl,0.80ミリモル,2.50当量)を含む溶液を20時間撹拌した。溶液をEtOAc(3×100ml)及び水(120ml)に分配した。合わせた有機層をブライン(200ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮して、5−{[4−(tert−ブトキシカルボニル)−1−ピペラジニル]カルボニル}−2−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−キノリニル)−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル6−2を得た。
CH2Cl2とトリフルオロ酢酸の1:1混合物(40ml)中に5−{[4−(tert−ブトキシカルボニル)−1−ピペラジニル]カルボニル}−2−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−キノリニル)−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル6−2(213mg,0.373ミリモル,1当量)を含む溶液を3滴ずつのDMSO及びH2Oで処理し、生じた混合物を45分間還流加熱した。溶液を濃縮し、残渣をトルエンとメタノールの90:10混合物(100ml)を用いて共沸させて水を除去して乾燥させた。次いで、逆相クロマトグラフィー(H2O/CH3CN勾配+0.1%TFA存在)により精製して、3−[5−(1−ピペラジニルカルボニル)−1H−インドル−2−イル]−2(1H)−キノリノン6−3をTFA塩(褐色固体)として得た。
80℃においてジオキサン(50ml)中に2−クロロ−3−ヨードキノリン1−2(2.00g,6.91ミリモル,1当量)、塩化リチウム(0.878g,20.7ミリモル,3.00当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.400g,0.346ミリモル,0.0500当量)及び炭酸ナトリウム水溶液(2M,10.4ml,20.7ミリモル,3.00当量)を含む脱酸素溶液に、1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−1H−インドル−2−イルボロン酸5−4(5.60g,13.8ミリモル,2.00当量)を8時間かけて等量ずつ4回に分けて添加し、生じた混合物を更に12時間加熱した。次いで、反応混合物をブライン及び酢酸エチル(2×200ml)に分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100% ヘキサンからヘキサン中50% EtOAcに勾配)により精製して、5−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2−(2−クロロ−3−キノリニル)−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル7−1を無色油状物として得た。
アセトニトリル(100ml)中に5−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2−(2−クロロ−3−キノリニル)−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル7−1(2.50g,4.78ミリモル,1当量)及びトリエチルアミン三フッ化水素酸塩(3.89ml,23.9ミリモル,5.00当量)を含む溶液を50℃で3時間加熱した。反応混合物を注意深く飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び酢酸エチル(2×100ml)に分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、2−(2−クロロ−3−キノリニル)−5−(ヒドロキシメチル)−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル7−2を黄褐色泡状物として得た。
0℃においてTHF(20ml)中に2−(2−クロロ−3−キノリニル)−5−(ヒドロキシメチル)−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル7−2(1.00g,2.45ミリモル,1当量)及びジフェニルホスホリルアジド(0.580ml,2.69ミリモル,1.10当量)を含む溶液に1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.400ml,2.69ミリモル,1.10当量)を2分間かけて滴下した。生じた混合物を23℃に加温し、20時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び酢酸エチル(2×75ml)に分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100% ヘキサンからヘキサン中50% EtOAcに勾配)により精製して、5−(アジドメチル)−2−(2−クロロ−3−キノリニル)−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル7−3を無色油状物として得た。
EtOAc(50ml)及び10% Pd/C(146mg)中の5−(アジドメチル)−2−(2−クロロ−3−キノリニル)−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル7−3(730mg,1.68)の混合物を水素バルーン下23℃で2時間撹拌した。触媒を濾過し、EtOAc(50ml)で洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、5−(アミノメチル)−2−(2−クロロ−3−キノリニル)−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル7−4を白色泡状物として得た。
DMF(5ml)中に5−(アミノメチル)−2−(2−クロロ−3−キノリニル)−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル7−4(204mg,0.5ミリモル,1当量)、HOAT(68mg,0.5ミリモル,1当量)、トリエチルアミン(101mg,1.0ミリモル,2当量)、EDC(144mg,.75ミリモル,1.5当量)及び1−BOC−ピペリジン−4−カルボン酸(126mg,.55ミリモル,1.1当量)を含む溶液を周囲条件下で18時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチル及び飽和NaHCO3水溶液に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、5−[({[1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ピペリジニル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−(2−クロロ−3−キノリニル)−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル7−5を白色泡状物として得た。
50% 水性酢酸(20ml)中に5−[({[1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ピペリジニル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−(2−クロロ−3−キノリニル)−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル7−5(310mg,0.5ミリモル)を含む溶液を100℃で18時間加熱した。反応物を濃縮し、残渣をメタノールと1N NaOH水溶液の1:1混合物に溶解した。この溶液を周囲条件で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を逆相液体クロマトグラフィー(H2O/CH3CN勾配+0.1%TFA存在)により精製して、N−{[2−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−キノリニル)−1H−インドル−5−イル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド7−6のトリフルオロ酢酸塩を黄色固体として得た。
ジクロロメタン(100ml)中の2−(2−クロロ−3−キノリニル)−5−(ヒドロキシメチル)−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル7−2(800mg,1.96ミリモル,1当量)及びMnO2(850mg,9.8ミリモル,5.00当量)の混合物を1.5時間還流加熱した。追加のMnO2(700mg,8.05ミリモル,4.10当量)を添加し、加熱を1時間続けた。触媒を濾過し、ジクロロメタン(100ml)で洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、2−(2−クロロ−3−キノリニル)−5−ホルミル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル8−1を白色泡状物として得た。
0℃においてTHF(25ml)中に2−(2−クロロ−3−キノリニル)−5−ホルミル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル8−1(800mg,2.0ミリモル,1当量)を含む溶液に臭化メチルマグネシウムのTHF溶液(3M,0.85ml,2.56ミリモル,1.3当量)を添加し、生じた混合物を30分間撹拌した。反応混合物をリン酸緩衝溶液(pH7)及び酢酸エチル(2×100ml)に分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100% ヘキサンからヘキサン中70% EtOAcに勾配)により精製して、2−(2−クロロ−3−キノリニル)−5−(1−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル8−2を白色泡状物として得た。
ジクロロメタン(30ml)中の2−(2−クロロ−3−キノリニル)−5−(1−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル8−2(840mg,1.99ミリモル,1当量)及びMnO2(863mg,9.93ミリモル,5.00当量)の混合物を1時間還流加熱した。追加のMnO2(500mg,5.75ミリモル,2.89当量)を添加し、加熱を1時間続けた。触媒を濾過し、ジクロロメタン(100ml)で洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、5−アセチル−2−(2−クロロ−3−キノリニル)−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル8−3を白色泡状物として得た。
5−アセチル−2−(2−クロロ−3−キノリニル)−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル8−3(400mg,0.95ミリモル)を含む溶液を酢酸と水の3:1混合物中で20時間還流加熱した。反応混合物を冷却した後、濃縮乾固した。音波を利用して残渣をエチルエーテル(50ml)に懸濁した後、濾過し、風乾して、3−(5−アセチル−1H−インドル−2−イル)−2(1H)−キノリノン8−4を黄色固体として得た。
メタノール中の無水20% ジオキサン(15ml)中の3−(5−アセチル−1H−インドル−2−イル)−2(1H)−キノリノン8−4(50.0mg,0.165ミリモル,1当量)、モルホリン(0.070ml,0.83ミリモル,5.0当量)、酢酸(0.050ml,0.83ミリモル,5.0当量)、シアノホウ水素化ナトリウム(52mg,0.83ミリモル,5.0当量)及び活性化粉末3Åモレキュラーシーブの混合物を50℃で8時間加熱した。追加のモルホリン(0.070ml,0.83ミリモル,5.0当量)、酢酸(0.050ml,0.83ミリモル,5.0当量)及びシアノホウ水素化ナトリウム(52mg,0.83ミリモル,5.0当量)を添加し、これを2日間の間に8〜12時間毎に繰り返した(×3)。反応混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液とブラインの1:1混合物及び酢酸エチル(100ml)に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー(H2O/CH3CN勾配+0.1%TFA存在)により精製して、3−{5−[1−(4−モルホリニル)エチル]−1H−インドル−2−イル}−2(1H)−キノリノン8−5が黄色固体として得た。
tert−BuOH(30ml)中に1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−キノリニル)−1H−インドール−5−カルボン酸6−1(0.200mg,0.49ミリモル,1当量)、ジフェニルホスホリルアジド(128μl,0.59ミリモル,1.2当量)及びトリエチルアミン(89μl,0.64ミリモル,1.3当量)を含む溶液を100℃で2時間加熱した。塩化第一銅(4.9mg,0.05ミリモル,0.1当量)を添加し、生じた混合物を100℃で24時間加熱した。溶液を濃縮し、残渣を飽和NaHCO3水溶液(75ml)及びEtOAc(3×60ml)に分配した。合わせた有機層を水(150ml)及びブライン(150ml)で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を逆相液体クロマトグラフィー(H2O/CH3CN勾配+0.1%TFA存在)により精製して、5−{[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]カルボニル}−2−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−キノリニル)−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル9−1を得た。
CH2Cl2とTFAの1:1混合物(30ml)中に5−{[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]カルボニル}−2−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル9−1(340mg)を含む溶液を3滴ずつのDMSO及びH2Oで処理し、生じた混合物を45分間還流加熱した。溶液を濃縮し、残渣を逆相液体クロマトグラフィー(H2O/CH3CN勾配+0.1%TFA存在)により精製して、3−(5−アミノ−1H−インドル−2−イル)−2(1H)−キノリノン9−2を黄色固体として得た。
ジオキサン(20ml)中に3−(5−アミノ−1H−インドル−2−イル)−2(1H)−キノリノン9−2(64mg,0.23ミリモル,1当量)を含む溶液に4−ニトロフェニルクロロホルメート(70mg,0.35ミリモル,1.5当量)及びピリジン(0.030ml,0.35ミリモル,1.5当量)を順次添加し、生じた混合物を60℃で1時間加熱した。4−ピペリジニルカルバミン酸tert−ブチル(100mg,0.50ミリモル,2.2当量)を添加し、生じた混合物を60℃で1時間加熱した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチル(100ml)に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をCH2Cl2とTFAの1:1混合物(15ml)中に含む溶液を2滴ずつのDMSO及びH2Oで処理した。生じた混合物を45分間還流加熱した後、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー(H2O/CH3CN勾配+0.1%TFA存在)により精製して、4−アミノ−N−[2−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−キノリニル)−1H−インドル−5−イル]−1−ピペリジンカルボキサミド9−3をTFA塩として得た。
Claims (28)
- 下記式Iを有する化合物及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
Zは
W1はS、OまたはN−Rであり;
V1はNまたはCであり;
W2はNまたはCであり;
V2はS、OまたはN−Rであり;
aは0または1であり;
bは0または1であり;
mは0、1または2であり;
sは1または2であり;
tは1、2または3であり;
X=YはC=N、N=CまたはC=Cであり;
RはHまたはC1−6アルキルであり;
R1及びR5は独立して、1)H、2)(C=O)aObC1−10アルキル、3)(C=O)aObアリール、4)(C=O)aObC2−10アルケニル、5)(C=O)aObC2−10アルキニル、6)CO2H、7)ハロ、8)OH、9)ObC1−6ペルフルオロアルキル、10)(C=O)aNR7R8、11)CN、12)(C=O)aObC3−8シクロアルキル及び13)(C=O)aObヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは場合により1個以上のR6から選択される置換基で置換されていてもよく;
R2及びR3は独立して、1)H、2)(C=O)OaC1−6アルキル、3)(C=O)Oaアリール、4)C1−6アルキル、5)SO2Ra及び6)アリールから選択され;
R4は、1)(C=O)aObC1−10アルキル、2)(C=O)aObアリール、3)(C=O)aObC2−10アルケニル、4)(C=O)aObC2−10アルキニル、5)CO2H、6)ハロ、7)OH、8)ObC1−6ペルフルオロアルキル、9)(C=O)aNR7R8、10)CN、11)(C=O)aObC3−8シクロアルキル及び12)(C=O)aObヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは場合により1個以上のR6から選択される置換基で置換されていてもよく;
R6は、1)(C=O)aObC1−10アルキル、2)(C=O)aObアリール、3)C2−10アルケニル、4)C2−10アルキニル、5)(C=O)aObヘテロシクリル、6)CO2H、7)ハロ、8)CN、9)OH、10)ObC1−6ペルフルオロアルキル、11)Oa(C=O)bNR7R8、12)オキソ、13)CHO、14)(N=O)R7R8及び15)(C=O)aObC3−8シクロアルキルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは場合により1個以上のR6aから選択される置換基で置換されていてもよく;
R6aは、1)(C=O)rOsC1−10アルキル(ここで、r及びsは独立して0または1である)、2)OrC1−3ペルフルオロアルキル(ここで、rは0または1である)、3)C0−6アルキレン−S(O)mRa(ここで、mは0、1または2である)、4)オキソ、5)OH、6)ハロ、7)CN、8)C2−10アルケニル、9)C2−10アルキニル、10)C3−6シクロアルキル、11)C0−6アルキレン−アリール、12)C0−6アルキレン−ヘテロシクリル、13)C0−6アルキレン−N(Rb)2、14)C(O)Ra、15)C0−6アルキレン−CO2Ra、16)C(O)H及び17)C0−6アルキレン−CO2Hから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは場合により最高3個のRb、OH、C1−6アルコキシ、ハロゲン、CO2H、CN、O(C=O)C1−6アルキル、オキソ及びN(Rb)2から選択される置換基で置換されていてもよく;
R7及びR8は独立して、1)H、2)(C=O)ObC1−10アルキル、3)(C=O)ObC3−8シクロアルキル、4)(C=O)Obアリール、5)(C=O)Obヘテロシクリル、6)C1−10アルキル、7)アリール、8)C2−10アルケニル、9)C2−10アルキニル、10)ヘテロシクリル、11)C3−8シクロアルキル、12)SO2Ra及び13)(C=O)NRb 2から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは場合により1個以上のR6aから選択される置換基で置換されていてもよく、或いは
R7及びR8はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えてN、O及びSから選択される1〜2個の追加ヘテロ原子を含んでいてもよい各環が5〜7員の単環式または二環式ヘテロ環を形成することができ、前記単環式または二環式ヘテロ環は場合により1個以上のR6aから選択される置換基で置換されていてもよく;
RaはC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり;
RbはH、C1−6アルキル、アリール、ヘテロシクリル、C3−6シクロアルキル、(C=O)OC1−6アルキル、(C=O)C1−6アルキルまたはS(O)2Raである。] - 前記医薬がガンの治療または予防のためのものである請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記ガンが脳、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭及び肺のガンから選択される請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記ガンが組織球性リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫及び乳癌から選択される請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記医薬が血管新生が関係する疾患の治療または予防のためのものである請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記疾患が眼疾患である請求項5に記載の医薬組成物。
- 更に、1)エストロゲン受容体モジュレーター、2)アンドロゲン受容体モジュレーター、3)レチノイド受容体モジュレーター、4)細胞毒性物質、5)増殖抑制薬、6)プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、7)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、8)HIVプロテアーゼ阻害剤、9)逆転写酵素阻害剤及び10)他の血管新生抑制剤からなる群から選択される第2化合物を含む請求項1ないし6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記第2化合物がチロシンキナーゼ阻害剤、上皮由来増殖因子阻害剤、線維芽細胞由来増殖因子阻害剤、血小板由来増殖因子阻害剤、MMP(マトリックスメタロプロテアーゼ)阻害剤、インテグリンブロッカー、インターフェロン−α、インターロイキン−12、ペントサンポリスルフェート、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレスタチンA−4、スクアラミン、6−O−クロロアセチルカルボニルフマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−1及びVEGFに対する抗体からなる群から選択される他の血管新生抑制剤である請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記第2化合物がタモキシフェン及びラロキシフェンからなる群から選択されるエストロゲン受容体モジュレーターである請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記医薬が放射線療法と組合わせて投与するものである請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記医薬が1)エストロゲン受容体モジュレーター、2)アンドロゲン受容体モジュレーター、3)レチノイド受容体モジュレーター、4)細胞毒性物質、5)増殖抑制薬、6)プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、7)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、8)HIVプロテアーゼ阻害剤、9)逆転写酵素阻害剤及び10)他の血管新生抑制剤からなる群から選択される化合物と組合わせて投与するものである請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記医薬が放射線療法並びに1)エストロゲン受容体モジュレーター、2)アンドロゲン受容体モジュレーター、3)レチノイド受容体モジュレーター、4)細胞毒性物質、5)増殖抑制薬、6)プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、7)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、8)HIVプロテアーゼ阻害剤、9)逆転写酵素阻害剤及び10)他の血管新生抑制剤からなる群から選択される化合物と組合わせて投与するものである請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記医薬がパクリタクセルまたはトラスツズマブと組み合わせて投与するものである請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記医薬がGPIIb/IIIaアンタゴニストと組み合わせて投与するものである請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記GPIIb/IIIaアンタゴニストがチロフィバンである請求項14に記載の医薬組成物。
- 医薬の製造における、請求項1に記載される式Iを有する化合物の使用。
- 前記医薬がガンの治療または予防のためのものである請求項16に記載の使用。
- 前記ガンが脳、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭及び肺のガンから選択される請求項17に記載の使用。
- 前記ガンが組織球性リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫及び乳癌から選択される請求項17に記載の使用。
- 前記医薬が血管新生が関係する疾患の治療または予防のためのものである請求項16に記載の使用。
- 前記疾患が眼疾患である、請求項20に記載の化合物の使用。
- 前記医薬が1)エストロゲン受容体モジュレーター、2)アンドロゲン受容体モジュレーター、3)レチノイド受容体モジュレーター、4)細胞毒性物質、5)増殖抑制薬、6)プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、7)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、8)HIVプロテアーゼ阻害剤、9)逆転写酵素阻害剤及び10)他の血管新生抑制剤からなる群から選択される化合物と組合わせて投与するものである請求項17に記載の使用。
- 前記医薬が放射線療法並びに1)エストロゲン受容体モジュレーター、2)アンドロゲン受容体モジュレーター、3)レチノイド受容体モジュレーター、4)細胞毒性物質、5)増殖抑制薬、6)プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、7)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、8)HIVプロテアーゼ阻害剤、9)逆転写酵素阻害剤及び10)他の血管新生抑制剤からなる群から選択される化合物と組合わせて投与するものである請求項17に記載の使用。
- 前記医薬がパクリタクセルまたはトラスツズマブと組み合わせて投与するものである請求項17に記載の使用。
- 前記医薬がGPIIb/IIIaアンタゴニストと組み合わせて投与するものである請求項17に記載の使用。
- 前記GPIIb/IIIaアンタゴニストがチロフィバンである請求項25に記載の使用。
- 請求項1に記載される式Iを有する化合物を医薬的に許容され得る担体と組み合わせて製造される医薬組成物。
- 請求項1に記載される式Iを有する化合物を医薬的に許容され得る担体と組合せることを含む医薬組成物の製造方法。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US16035699P | 1999-10-19 | 1999-10-19 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2001531825A Division JP3822494B2 (ja) | 1999-10-19 | 2000-10-16 | チロシンキナーゼ阻害剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2006206609A true JP2006206609A (ja) | 2006-08-10 |
JP2006206609A5 JP2006206609A5 (ja) | 2008-10-30 |
Family
ID=22576544
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2001531825A Expired - Fee Related JP3822494B2 (ja) | 1999-10-19 | 2000-10-16 | チロシンキナーゼ阻害剤 |
JP2006127244A Pending JP2006206609A (ja) | 1999-10-19 | 2006-05-01 | チロシンキナーゼ阻害剤 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2001531825A Expired - Fee Related JP3822494B2 (ja) | 1999-10-19 | 2000-10-16 | チロシンキナーゼ阻害剤 |
Country Status (40)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6306874B1 (ja) |
EP (1) | EP1226136B1 (ja) |
JP (2) | JP3822494B2 (ja) |
KR (1) | KR100681724B1 (ja) |
CN (1) | CN1213045C (ja) |
AR (1) | AR035626A1 (ja) |
AT (1) | ATE286045T1 (ja) |
AU (1) | AU778588B2 (ja) |
BG (1) | BG65585B1 (ja) |
BR (1) | BR0014843A (ja) |
CA (1) | CA2387351C (ja) |
CO (1) | CO5261601A1 (ja) |
CZ (1) | CZ20021390A3 (ja) |
DE (1) | DE60017179T2 (ja) |
DZ (1) | DZ3223A1 (ja) |
EA (1) | EA005812B1 (ja) |
EE (1) | EE05107B1 (ja) |
EG (1) | EG24381A (ja) |
ES (1) | ES2234698T3 (ja) |
GE (1) | GEP20053530B (ja) |
HK (1) | HK1054931A1 (ja) |
HR (1) | HRP20020349A2 (ja) |
HU (1) | HUP0203323A3 (ja) |
IL (2) | IL148891A0 (ja) |
IS (1) | IS2165B (ja) |
MX (1) | MXPA02003887A (ja) |
MY (1) | MY137656A (ja) |
NO (1) | NO325696B1 (ja) |
NZ (1) | NZ518001A (ja) |
PE (1) | PE20010749A1 (ja) |
PL (1) | PL202842B1 (ja) |
PT (1) | PT1226136E (ja) |
RS (1) | RS50380B (ja) |
SA (2) | SA01220048B1 (ja) |
SK (1) | SK286628B6 (ja) |
TR (1) | TR200201051T2 (ja) |
TW (1) | TWI239957B (ja) |
UA (1) | UA74560C2 (ja) |
WO (1) | WO2001029025A2 (ja) |
ZA (1) | ZA200202985B (ja) |
Families Citing this family (168)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7354894B2 (en) * | 1998-08-18 | 2008-04-08 | The Regents Of The University Of California | Preventing airway mucus production by administration of EGF-R antagonists |
NZ509271A (en) * | 1998-08-18 | 2003-10-31 | Univ California | Epidermal growth factor receptor antagonists for treating hypersecretion of mucus in the lungs |
US6846799B1 (en) * | 1998-08-18 | 2005-01-25 | The Regents Of The University Of California | Preventing airway mucus production by administration of EGF-R antagonists |
KR20080015482A (ko) | 1999-02-10 | 2008-02-19 | 아스트라제네카 아베 | 혈관형성 억제제로서의 퀴나졸린 유도체 |
TR200201051T2 (tr) * | 1999-10-19 | 2002-09-23 | Merck & Co., Inc. | Tirosin kinaz inhibitörleri. |
US6403581B1 (en) * | 2000-01-19 | 2002-06-11 | American Cyanamid Company | Method of inhibition of farnesyl-protein transferase using substituted benz (cd) indol-2-imine and-amine derivatives |
US6420382B2 (en) * | 2000-02-25 | 2002-07-16 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
CN1431999A (zh) | 2000-05-31 | 2003-07-23 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 | 具有血管损伤活性的吲哚衍生物 |
US20020041880A1 (en) * | 2000-07-05 | 2002-04-11 | Defeo-Jones Deborah | Method of treating cancer |
AR030357A1 (es) | 2000-08-18 | 2003-08-20 | Lundbeck & Co As H | Derivados 4 -, 5 -, 6 - y 7-indol |
ES2334641T3 (es) | 2000-09-01 | 2010-03-15 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Derivados aza heterociclicos y su uso terapeutico. |
ES2302106T3 (es) | 2000-09-11 | 2008-07-01 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Procedimiento de preparacion de derivados de bencimidazol-2-il quinolina. |
US20030028018A1 (en) * | 2000-09-11 | 2003-02-06 | Chiron Coporation | Quinolinone derivatives |
AU2687702A (en) * | 2000-10-17 | 2002-04-29 | Merck & Co Inc | Orally active salts with tyrosine kinase activity |
US20020198252A1 (en) * | 2001-05-24 | 2002-12-26 | Joseph Payack | Process for the preparation of alkylamine substituted indoles |
AU2002312431A1 (en) * | 2001-06-13 | 2002-12-23 | Biogal Gyogyszergyar Rt. | Novel process for preparing rac-bicalutamide and its intermediates |
US7102026B2 (en) * | 2001-06-13 | 2006-09-05 | Teva Gyógyszergyár Zártkörüen Müködö Részvénytársaság | Process for preparing and isolating rac-bicalutamide and its intermediates |
US7642278B2 (en) | 2001-07-03 | 2010-01-05 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Indazole benzimidazole compounds |
DE10134196B4 (de) * | 2001-07-13 | 2005-08-18 | Forschungszentrum Karlsruhe Gmbh Technik Und Umwelt | Pharmazeutische Zusammensetzung zur Hemmung der unkontrollierten Vermehrung und/oder Induzierung der Apoptose von Zellen |
US6872715B2 (en) | 2001-08-06 | 2005-03-29 | Kosan Biosciences, Inc. | Benzoquinone ansamycins |
US6927293B2 (en) * | 2001-08-30 | 2005-08-09 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
WO2003020699A2 (en) * | 2001-08-30 | 2003-03-13 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
US7101884B2 (en) * | 2001-09-14 | 2006-09-05 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
WO2003037252A2 (en) * | 2001-10-30 | 2003-05-08 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
HUP0501069A2 (en) * | 2001-12-12 | 2006-06-28 | Pfizer Prod Inc | Quinazoline derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
CA2473572C (en) | 2002-02-01 | 2011-05-10 | Astrazeneca Ab | Quinazoline compounds |
US6822097B1 (en) | 2002-02-07 | 2004-11-23 | Amgen, Inc. | Compounds and methods of uses |
US20050153975A1 (en) * | 2002-02-22 | 2005-07-14 | Heinrich Michael C. | Use of 4-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)-n-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)phenyl]-benzamide for treating seminomas |
CA2479257A1 (en) * | 2002-03-21 | 2003-10-02 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibition of cell death responses induced by oxidative stress |
GB0207362D0 (en) * | 2002-03-28 | 2002-05-08 | Univ Liverpool | Chemotherapy |
WO2003082271A2 (en) | 2002-04-03 | 2003-10-09 | Astrazeneca Ab | Indole derivatives having anti-angiogenetic activity |
AU2003226051A1 (en) * | 2002-04-16 | 2003-11-03 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Solid forms of salts with tyrosine kinase activity |
US6770660B2 (en) * | 2002-05-06 | 2004-08-03 | Artery Llc | Method for inhibiting platelet aggregation |
AU2003261354A1 (en) * | 2002-08-02 | 2004-02-23 | The Regents Of The University Of California | New uses for inhibitors of inosine monophosphate dehydrogenase |
US7825132B2 (en) * | 2002-08-23 | 2010-11-02 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Inhibition of FGFR3 and treatment of multiple myeloma |
US20050256157A1 (en) * | 2002-08-23 | 2005-11-17 | Chiron Corporation | Combination therapy with CHK1 inhibitors |
AU2003288899B2 (en) | 2002-08-23 | 2009-09-03 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Benzimidazole quinolinones and uses thereof |
EP1565187A4 (en) * | 2002-11-13 | 2010-02-17 | Novartis Vaccines & Diagnostic | CANCER TREATMENT METHODS AND RELATED METHODS |
WO2004048366A1 (ja) * | 2002-11-22 | 2004-06-10 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | 2−オキソインドリン誘導体 |
EP1610614A2 (en) * | 2003-03-27 | 2006-01-04 | Merck & Co. Inc. | Formulations for tyrosine kinase inhibitors |
WO2004089930A1 (en) * | 2003-04-02 | 2004-10-21 | Imclone Systems Incorporated | 4-fluoroquinolone derivatives and their use as kinase inhibitors |
US20050043233A1 (en) * | 2003-04-29 | 2005-02-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis |
CA2524048C (en) * | 2003-05-19 | 2013-06-25 | Irm Llc | Immunosuppressant compounds and compositions |
US20050020534A1 (en) * | 2003-05-30 | 2005-01-27 | Kosan Biosciences, Inc. | Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with antimetabolites |
US20050020557A1 (en) * | 2003-05-30 | 2005-01-27 | Kosan Biosciences, Inc. | Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with enzyme inhibitors |
US20050020556A1 (en) * | 2003-05-30 | 2005-01-27 | Kosan Biosciences, Inc. | Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with platinum coordination complexes |
US7691838B2 (en) * | 2003-05-30 | 2010-04-06 | Kosan Biosciences Incorporated | Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with antimitotics |
US20050026893A1 (en) * | 2003-05-30 | 2005-02-03 | Kosan Biosciences, Inc. | Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with immunosuppressants |
US20050054625A1 (en) * | 2003-05-30 | 2005-03-10 | Kosan Biosciences, Inc. | Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with nuclear export inhibitors |
US20050054589A1 (en) * | 2003-05-30 | 2005-03-10 | Kosan Biosciences, Inc. | Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with antibiotics |
CN1798726A (zh) * | 2003-06-05 | 2006-07-05 | 麦克公司 | 取代吲哚及一种制备取代吲哚的方法 |
EP1660661A2 (en) | 2003-08-08 | 2006-05-31 | Arriva Pharmaceuticals, Inc. | Methods of protein production in yeast |
JP4724665B2 (ja) * | 2003-11-07 | 2011-07-13 | ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス,インコーポレーテッド | キノリノン化合物を合成する方法 |
WO2005053692A1 (en) * | 2003-12-01 | 2005-06-16 | The Scripps Research Institute | Advanced quinolinone based protein kinase inhibitors |
GB0330002D0 (en) | 2003-12-24 | 2004-01-28 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
US7491701B2 (en) * | 2004-01-27 | 2009-02-17 | Boys Town National Research Hospital | Peptides that bind to HSP90 proteins |
CA2556872C (en) * | 2004-02-20 | 2015-05-12 | Chiron Corporation | Modulation of inflammatory and metastatic processes |
AU2005221151A1 (en) | 2004-03-09 | 2005-09-22 | Arriva Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of chronic obstructive pulmonary disease by low dose inhalation of protease inhibitor |
US20110008327A1 (en) | 2004-03-29 | 2011-01-13 | Cheng Jin Q | Compositions including triciribine and epidermal growth factor receptor inhibitor compounds or salts thereof and methods of use thereof |
MXPA06011219A (es) | 2004-03-29 | 2007-05-08 | Univ South Florida | Tratamiento efectivo de tumores y cancer con triciribina y compuestos relacionados. |
US20100009928A1 (en) | 2004-03-29 | 2010-01-14 | Cheng Jin Q | Compositions including triciribine and taxanes and methods of use thereof |
US20110223154A1 (en) * | 2008-05-12 | 2011-09-15 | University Of South Florida | Compositions including triciribine and methods of use thereof |
US20100173864A1 (en) | 2004-03-29 | 2010-07-08 | Cheng Jin Q | Compositions including triciribine and one or more platinum compounds and methods of use thereof |
US20100009929A1 (en) | 2004-03-29 | 2010-01-14 | Cheng Jin Q | Compositions including triciribine and bortezomib and derivatives thereof and methods of use thereof |
US20100028339A1 (en) | 2004-03-29 | 2010-02-04 | Cheng Jin Q | Compositions including triciribine and trastuzumab and methods of use thereof |
EP1598348A1 (en) | 2004-05-18 | 2005-11-23 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Novel pyridazinone derivatives as inhibitors of CDK2 |
GB0420722D0 (en) | 2004-09-17 | 2004-10-20 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel allosteric modulators |
JP2008514709A (ja) * | 2004-10-01 | 2008-05-08 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 眼科疾患を治療するための組成物および方法 |
ES2374570T3 (es) | 2005-01-27 | 2012-02-17 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Tratamiento de tumores metastalizados. |
JP2008534439A (ja) * | 2005-01-28 | 2008-08-28 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | チェックポイントキナーゼの阻害剤 |
US7960548B2 (en) * | 2005-04-29 | 2011-06-14 | The Ohio State University Research Foundation | Keratinocyte growth factor receptor—tyrosine specific inhibitors for the prevention of cancer metastatis |
MX2007014206A (es) | 2005-05-13 | 2008-02-07 | Novartis Ag | Metodos para tratar cancer resistente a los farmacos. |
KR101324863B1 (ko) | 2005-05-17 | 2013-11-01 | 노파르티스 아게 | 헤테로고리 화합물의 합성 방법 |
KR101368519B1 (ko) | 2005-05-23 | 2014-02-27 | 노파르티스 아게 | 결정형 및 기타 형태의 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1h-벤즈이미다졸-2-일]-1h-퀴놀린-2-온 락트산염 |
WO2007058482A1 (en) * | 2005-11-16 | 2007-05-24 | Lg Life Sciences, Ltd. | Novel inhibitors of protein kinase |
US8658633B2 (en) * | 2006-02-16 | 2014-02-25 | Massachusetts Eye And Ear Infirmary | Methods and compositions for treating conditions of the eye |
AR059898A1 (es) | 2006-03-15 | 2008-05-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2 |
TW200812615A (en) * | 2006-03-22 | 2008-03-16 | Hoffmann La Roche | Tumor therapy with an antibody for vascular endothelial growth factor and an antibody for human epithelial growth factor receptor type 2 |
WO2008005469A2 (en) | 2006-06-30 | 2008-01-10 | Schering Corporation | Igfbp2 biomarker |
US8246966B2 (en) * | 2006-08-07 | 2012-08-21 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Trypanosome microsome system and uses thereof |
CA2669531A1 (en) | 2006-11-22 | 2008-06-05 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Tyrosine kinase inhibitors as anti-kinetolastid and anti-apicomplexan agents |
KR100799821B1 (ko) * | 2007-02-05 | 2008-01-31 | 동화약품공업주식회사 | 신규한 이마티닙 캠실레이트 및 그의 제조방법 |
TW200900065A (en) | 2007-03-07 | 2009-01-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
TW200845978A (en) | 2007-03-07 | 2008-12-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
KR20100065191A (ko) | 2007-09-14 | 2010-06-15 | 오르토-맥닐-얀센 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 1,3-이치환된 4-(아릴-x-페닐)-1h-피리딘-2-온 |
CN101801951B (zh) | 2007-09-14 | 2013-11-13 | 杨森制药有限公司 | 1’,3’-二取代的-4-苯基-3,4,5,6-四氢-2h,1’h-[1,4’]二吡啶-2’-酮 |
EP2212432A4 (en) | 2007-10-22 | 2011-10-19 | Schering Corp | COMPLETELY HUMAN ANTI-VEGF ANTIBODIES AND USE PROCEDURES |
EP2300055A1 (en) * | 2008-05-12 | 2011-03-30 | University Of South Florida | Anticancer combination therapy including triciribine |
EP2297142B1 (en) * | 2008-06-24 | 2015-10-14 | F. Hoffmann-La Roche AG | Novel substituted pyridin-2-ones and pyridazin-3-ones |
RU2510396C2 (ru) | 2008-09-02 | 2014-03-27 | Янссен Фармасьютикалз, Инк. | 3-азабицикло[3.1.0]гексильные производные в качестве модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов |
AU2009319387B2 (en) | 2008-11-28 | 2012-05-10 | Addex Pharma S.A. | Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
AU2010232729A1 (en) | 2009-03-31 | 2011-10-20 | Arqule, Inc. | Substituted indolo-pyridinone compounds |
US8492374B2 (en) | 2009-04-29 | 2013-07-23 | Industrial Technology Research Institute | Azaazulene compounds |
MY153913A (en) | 2009-05-12 | 2015-04-15 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
RS53075B (en) | 2009-05-12 | 2014-04-30 | Janssen Pharmaceuticals Inc. | 1,2,4-TRIAZOLO [4,3-A] PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE IN THE TREATMENT OR PREVENTION OF NEUROLOGICAL AND PSYCHIATRIC DISORDERS |
JP5707390B2 (ja) | 2009-05-12 | 2015-04-30 | ジャンセン ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン誘導体およびmGluR2受容体の正のアロステリック調節因子としてのその使用 |
DK2769737T3 (en) | 2009-07-20 | 2017-07-24 | Bristol Myers Squibb Co | COMBINATION OF ANTI-CTLA4 ANTIBODY WITH ETOPOSIDE FOR SYNERGISTIC TREATMENT OF PROLIFERATIVE DISEASES |
CA2777934A1 (en) | 2009-10-20 | 2011-04-28 | Prometheus Laboratories Inc. | Proximity-mediated assays for detecting oncogenic fusion proteins |
KR100953511B1 (ko) * | 2009-12-28 | 2010-04-21 | (주)지노믹트리 | 건선 진단용 키트 및 칩 |
US20130090371A1 (en) * | 2010-04-20 | 2013-04-11 | President And Fellows Of Harvard College | Methods and compositions for inhibition of beta2-adrenergic receptor degradation |
EP2649069B1 (en) | 2010-11-08 | 2015-08-26 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS |
EP2661435B1 (en) | 2010-11-08 | 2015-08-19 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS |
EP2643320B1 (en) | 2010-11-08 | 2015-03-04 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS |
WO2012154257A1 (en) | 2011-02-17 | 2012-11-15 | Prometheus Laboratories Inc. | Apparatus and method for isolating leukocytes and tumor cells by filtration |
PE20142406A1 (es) | 2012-05-04 | 2015-01-23 | Pfizer | Antigenos asociados a prostata y regimenes de inmunoterapia basados en vacuna |
WO2014012859A1 (en) | 2012-07-19 | 2014-01-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Fumaric acid salt of 9-[4-(3-chloro-2-fluoro-phenylamino)-7-methoxy- chinazolin-6-yloxy]-1,4-diaza-spiro[5.5]undecan-5-one, its use as medicament and the preparation thereof |
EP3007689B1 (en) | 2013-01-10 | 2018-03-07 | Pulmokine, Inc. | Non-selective kinase inhibitors |
JO3368B1 (ar) | 2013-06-04 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2 |
CN106211774B (zh) | 2013-08-02 | 2020-11-06 | 辉瑞公司 | 抗cxcr4抗体及抗体-药物缀合物 |
JO3367B1 (ar) | 2013-09-06 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2 |
CN106132403B (zh) | 2013-10-11 | 2020-04-28 | 普尔莫凯恩股份有限公司 | 喷雾干燥制剂 |
ES2860298T3 (es) | 2014-01-21 | 2021-10-04 | Janssen Pharmaceutica Nv | Combinaciones que comprenden moduladores alostéricos positivos del receptor glutamatérgico metabotrópico de subtipo 2 y su uso |
DK3431106T3 (da) | 2014-01-21 | 2021-03-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Kombinationer omfattende positive allosteriske modulatorer eller orthosteriske agonister af metabotrop glutamaterg subtype 2-receptor og anvendelse af disse |
US9388239B2 (en) | 2014-05-01 | 2016-07-12 | Consejo Nacional De Investigation Cientifica | Anti-human VEGF antibodies with unusually strong binding affinity to human VEGF-A and cross reactivity to human VEGF-B |
WO2016063122A1 (en) | 2014-10-20 | 2016-04-28 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for screening a subject for a cancer |
EP3229836B1 (en) | 2014-12-09 | 2019-11-13 | Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (INSERM) | Human monoclonal antibodies against axl |
WO2016135041A1 (en) | 2015-02-26 | 2016-09-01 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Fusion proteins and antibodies comprising thereof for promoting apoptosis |
JP2018525029A (ja) | 2015-07-07 | 2018-09-06 | インセルム(インスティチュート ナショナル デ ラ サンテ エ デ ラ リシェルシェ メディカル) | ミオシン18aに対する特異性を有する抗体およびその使用 |
US11385231B2 (en) | 2015-08-27 | 2022-07-12 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Scientifique) | Methods for predicting the survival time of patients suffering from a lung cancer |
WO2017055326A1 (en) | 2015-09-29 | 2017-04-06 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for quantifying the population of myeloid dendritic cells in a tissue sample |
WO2017055322A1 (en) | 2015-09-29 | 2017-04-06 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for quantifying the population of neutrophils in a tissue sample |
WO2017055324A1 (en) | 2015-09-29 | 2017-04-06 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for quantifying the population of cells of monocytic origin in a tissue sample |
WO2017055327A1 (en) | 2015-09-29 | 2017-04-06 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for quantifying the population of endothelial cells in a tissue sample |
CA3013333A1 (en) | 2016-02-26 | 2017-08-31 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Antibodies having specificity for btla and uses thereof |
CA3025057A1 (en) | 2016-05-25 | 2017-11-30 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Methods and compositions for treating cancers |
WO2018011166A2 (en) | 2016-07-12 | 2018-01-18 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for quantifying the population of myeloid dendritic cells in a tissue sample |
BR112019001693A2 (pt) | 2016-07-29 | 2019-07-02 | Ct Hospitalier Universitaire Toulouse | anticorpos direcionados a macrófagos associados a tumores e seus usos |
EP3950709B1 (en) | 2016-10-21 | 2024-02-14 | OSE Immunotherapeutics | Methods for promoting t cells response |
CA3041679A1 (en) | 2016-10-27 | 2018-05-03 | Lawrence S. ZISMAN | Combination therapy for treating pulmonary hypertension |
WO2018087391A1 (en) | 2016-11-14 | 2018-05-17 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for modulating stem cells proliferation or differentiation |
CN110392697A (zh) | 2017-03-02 | 2019-10-29 | 国家医疗保健研究所 | 对nectin-4具有特异性的抗体及其用途 |
WO2018185516A1 (en) | 2017-04-05 | 2018-10-11 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for treating cardiovascular toxicity induced by anti-cancer therapy |
WO2018189403A1 (en) | 2017-04-14 | 2018-10-18 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of cancer |
WO2018211007A1 (en) | 2017-05-18 | 2018-11-22 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of mast cell diseases |
WO2019072885A1 (en) | 2017-10-11 | 2019-04-18 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | MAGNETIC NANOPARTICLES FOR THE TREATMENT OF CANCER |
WO2019072888A1 (en) | 2017-10-11 | 2019-04-18 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | METHODS OF PREDICTING THE THERAPEUTIC RESPONSE IN HEPATOCELLULAR CANCER |
KR20200086709A (ko) | 2017-11-14 | 2020-07-17 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 치환된 인돌 화합물 |
US11679148B2 (en) | 2017-11-24 | 2023-06-20 | Institut National De La Santé Et De La Recherche Médicale (Inserm) | Methods and compositions for treating cancers |
US11814686B2 (en) | 2017-12-07 | 2023-11-14 | Institut National de la Santéde la Recherche Médicale | Method for screening and treating a subject for a cancer |
AU2018390820A1 (en) * | 2017-12-19 | 2020-08-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted indole compounds useful as TLR inhibitors |
BR112020011979A2 (pt) * | 2017-12-19 | 2020-11-17 | Bristol-Myers Squibb Company | compostos de indol substituídos por amida úteis como inibidores de tlr |
EP3728253B1 (en) | 2017-12-19 | 2024-03-27 | Bristol-Myers Squibb Company | 6-azaindole compounds |
CA3085942A1 (en) | 2017-12-20 | 2019-06-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Aryl and heteroaryl substituted indole compounds |
CA3085937A1 (en) | 2017-12-20 | 2019-06-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Diazaindole compounds |
ES2904676T3 (es) | 2017-12-20 | 2022-04-05 | Bristol Myers Squibb Co | Compuestos de amino indol útiles como inhibidores de TLR |
WO2019185683A1 (en) | 2018-03-28 | 2019-10-03 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for treating cancer |
JP2021521445A (ja) | 2018-04-13 | 2021-08-26 | アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル | 前立腺癌又は乳癌を患っている患者の転帰を予測するための及び処置のための方法 |
WO2019211369A1 (en) | 2018-05-03 | 2019-11-07 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for treating cancer |
WO2019211370A1 (en) | 2018-05-03 | 2019-11-07 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for treating cancer |
CA3101694A1 (en) | 2018-05-30 | 2019-12-05 | David MACHOVER | Methods and pharmaceutical compositions for treating cancer |
WO2019234221A1 (en) | 2018-06-08 | 2019-12-12 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for stratification and treatment of a patient suffering from chronic lymphocytic leukemia |
US20210236633A1 (en) | 2018-08-06 | 2021-08-05 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and compositions for treating cancers |
EP3849602A1 (en) | 2018-09-10 | 2021-07-21 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Combination of her2/neu antibody with heme for treating cancer |
DK3860998T3 (da) | 2018-10-05 | 2024-03-25 | Annapurna Bio Inc | Forbindelser og sammensætninger til behandlinger af tilstande, der er forbundet med APJ-receptoraktivitet |
EP3924520A1 (en) | 2019-02-13 | 2021-12-22 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and compositions for selecting a cancer treatment in a subject suffering from cancer |
WO2020178400A1 (en) | 2019-03-06 | 2020-09-10 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Method to diagnose a cmmrd |
WO2020234399A1 (en) | 2019-05-20 | 2020-11-26 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Novel anti-cd25 antibodies |
US20230089368A1 (en) | 2019-07-19 | 2023-03-23 | Anagenesis Biotechnologies S.A.S. | Polyaromatic urea derivatives and their use in the treatment of muscle diseases |
EP4007820A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-06-08 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | Method for screening a subject for a cancer |
EP3800201A1 (en) | 2019-10-01 | 2021-04-07 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Cd28h stimulation enhances nk cell killing activities |
EP4072682A1 (en) | 2019-12-09 | 2022-10-19 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | Antibodies having specificity to her4 and uses thereof |
EP4149558A1 (en) | 2020-05-12 | 2023-03-22 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | New method to treat cutaneous t-cell lymphomas and tfh derived lymphomas |
WO2022101463A1 (en) | 2020-11-16 | 2022-05-19 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of the last c-terminal residues m31/41 of zikv m ectodomain for triggering apoptotic cell death |
EP4029501A1 (en) | 2021-01-19 | 2022-07-20 | Anagenesis Biotechnologies | Combination of polyaromatic urea derivatives and glucocorticoid or hdac inhibitor for the treatment of diseases or conditions associated with muscle cells and/or satellite cells |
EP4284420A1 (en) | 2021-01-29 | 2023-12-06 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Method to diagnose msi cancer |
US20220389104A1 (en) | 2021-05-28 | 2022-12-08 | Ose Immunotherapeutics | Method for Treating CD127-Positive Cancers by Administering an Anti-CD127 Agent |
WO2024052503A1 (en) | 2022-09-08 | 2024-03-14 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Antibodies having specificity to ltbp2 and uses thereof |
WO2024061930A1 (en) | 2022-09-22 | 2024-03-28 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | New method to treat and diagnose peripheral t-cell lymphoma (ptcl) |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH06507643A (ja) * | 1991-05-01 | 1994-09-01 | ローヌ−プーラン ローラー インターナショナル (ホウルディングス) インコーポレイテッド | Egfおよび/又はpdgf受容体チロシンキナーゼを阻害するビスモノ−および二環式アリールおよびヘテロアリール化合物 |
JP3822494B2 (ja) * | 1999-10-19 | 2006-09-20 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | チロシンキナーゼ阻害剤 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5578609A (en) * | 1994-03-25 | 1996-11-26 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | 2-carbocyclic and 2-heterocyclic quinoline-4-carboxylic acids and salts thereof useful as immunosuppressive agents |
GB9524104D0 (en) | 1995-11-24 | 1996-01-24 | Smithkline Beecham Spa | Novel compounds |
WO1997044037A1 (en) | 1996-05-20 | 1997-11-27 | Merck & Co., Inc. | Antagonists of gonadotropin releasing hormone |
BR9713552A (pt) | 1996-11-27 | 2000-01-25 | Pfizer | Derivados de pirimidina bicìclicos condensados |
EP1107964B8 (en) | 1998-08-11 | 2010-04-07 | Novartis AG | Isoquinoline derivatives with angiogenesis inhibiting activity |
-
2000
- 2000-10-16 TR TR2002/01051T patent/TR200201051T2/xx unknown
- 2000-10-16 EA EA200200473A patent/EA005812B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-10-16 CN CNB008170193A patent/CN1213045C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-16 CZ CZ20021390A patent/CZ20021390A3/cs unknown
- 2000-10-16 SK SK691-2002A patent/SK286628B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-10-16 KR KR1020027004985A patent/KR100681724B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-10-16 AT AT00978230T patent/ATE286045T1/de active
- 2000-10-16 IL IL14889100A patent/IL148891A0/xx unknown
- 2000-10-16 EP EP00978230A patent/EP1226136B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-16 HU HU0203323A patent/HUP0203323A3/hu unknown
- 2000-10-16 BR BR0014843-1A patent/BR0014843A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-10-16 PL PL354292A patent/PL202842B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-10-16 ES ES00978230T patent/ES2234698T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-16 NZ NZ518001A patent/NZ518001A/en unknown
- 2000-10-16 MX MXPA02003887A patent/MXPA02003887A/es active IP Right Grant
- 2000-10-16 CA CA002387351A patent/CA2387351C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-16 GE GE4784A patent/GEP20053530B/en unknown
- 2000-10-16 WO PCT/US2000/028625 patent/WO2001029025A2/en active IP Right Grant
- 2000-10-16 RS YUP-286/02A patent/RS50380B/sr unknown
- 2000-10-16 DZ DZ003223A patent/DZ3223A1/fr active
- 2000-10-16 DE DE60017179T patent/DE60017179T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-16 PT PT00978230T patent/PT1226136E/pt unknown
- 2000-10-16 AU AU15710/01A patent/AU778588B2/en not_active Ceased
- 2000-10-16 EE EEP200200201A patent/EE05107B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-10-16 UA UA2002054058A patent/UA74560C2/uk unknown
- 2000-10-16 JP JP2001531825A patent/JP3822494B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-17 MY MYPI20004873A patent/MY137656A/en unknown
- 2000-10-17 US US09/690,598 patent/US6306874B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-18 CO CO00079309A patent/CO5261601A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-10-18 AR ARP000105472A patent/AR035626A1/es unknown
- 2000-10-19 PE PE2000001118A patent/PE20010749A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-10-19 TW TW089121943A patent/TWI239957B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-10-21 EG EG20001342A patent/EG24381A/xx active
-
2001
- 2001-04-11 SA SA01220048A patent/SA01220048B1/ar unknown
- 2001-04-11 SA SA06270148A patent/SA06270148B1/ar unknown
-
2002
- 2002-03-26 IL IL148891A patent/IL148891A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-03-27 IS IS6326A patent/IS2165B/is unknown
- 2002-04-16 ZA ZA200202985A patent/ZA200202985B/xx unknown
- 2002-04-18 NO NO20021820A patent/NO325696B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-04-19 HR HR20020349A patent/HRP20020349A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-05-16 BG BG106710A patent/BG65585B1/bg unknown
-
2003
- 2003-10-03 HK HK03107148A patent/HK1054931A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-05-01 JP JP2006127244A patent/JP2006206609A/ja active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH06507643A (ja) * | 1991-05-01 | 1994-09-01 | ローヌ−プーラン ローラー インターナショナル (ホウルディングス) インコーポレイテッド | Egfおよび/又はpdgf受容体チロシンキナーゼを阻害するビスモノ−および二環式アリールおよびヘテロアリール化合物 |
JP3822494B2 (ja) * | 1999-10-19 | 2006-09-20 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | チロシンキナーゼ阻害剤 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3822494B2 (ja) | チロシンキナーゼ阻害剤 | |
US6794393B1 (en) | Tyrosine kinase inhibitors | |
US6479512B1 (en) | Tyrosine kinase inhibitors | |
AU2002226877B2 (en) | Orally active salts with tyrosine kinase activity | |
US6544988B1 (en) | Tyrosine kinase inhibitors | |
US20040171630A1 (en) | Tyrosine kinase inhibitors | |
US20040192725A1 (en) | Tyrosine kinase inhibitors | |
JP2005528400A (ja) | チロシンキナーゼ活性を有する塩の固体形態 | |
US20040220216A1 (en) | Tyrosine kinase inhibitors | |
US7186723B2 (en) | Tyrosine kinase inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080910 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A132 Effective date: 20091208 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100301 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100304 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20100803 |