SK286628B6 - Inhibítory tyrozín-kinázy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

Inhibítory tyrozín-kinázy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK286628B6
SK286628B6 SK691-2002A SK6912002A SK286628B6 SK 286628 B6 SK286628 B6 SK 286628B6 SK 6912002 A SK6912002 A SK 6912002A SK 286628 B6 SK286628 B6 SK 286628B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
indol
alkyl
oxo
aryl
heterocyclyl
Prior art date
Application number
SK691-2002A
Other languages
English (en)
Other versions
SK6912002A3 (en
Inventor
Kenneth L. Arrington
Mark T. Bilodeau
Mark E. Fraley
George D. Hartman
William F. Hoffman
Randall W. Hungate
Yunatae Kim
Original Assignee
Merck & Co., Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co., Inc. filed Critical Merck & Co., Inc.
Publication of SK6912002A3 publication Critical patent/SK6912002A3/sk
Publication of SK286628B6 publication Critical patent/SK286628B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)

Abstract

Sú opísané inhibítory tyrozín-kinázy všeobecného vzorca (I), ktoré inhibujú, regulujú a/alebo modulujú prenos tyrozín-kinázového signálu, farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú tieto zlúčeniny, a spôsob ich použitia na liečenie chorôb a stavov závislých od tyrozín-kinázy, ako sú napríklad angiogenéza, rakovina, rast nádorov, ateroskleróza, s vekom spojená makulárna degenerácia, diabetická retinopatia, zápalové choroby a podobne u cicavcov.

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka zlúčenín, ktoré inhibujú, regulujú a/alebo modulujú tyrozín-kinázový prenos signálu, farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú tieto zlúčeniny, a spôsobov ich použitia na liečenie chorôb a stavov cicavcov závislých od tyrozín-kinázy, ako je napríklad angiogenéza, rakovina, rast nádorov, ateroskleróza, s vekom spojená makuláma degenerácia, diabetická retinopatia, zápalové choroby a podobne.
Táto prihláška vynálezu nárokuje prioritu podľa 35 U.S.C. § 119(e) od US predbežnej prihlášky vynálezu 60/160,356, podanej 19. októbra 1999.
Doterajší stav techniky
Tyrozín-kinázy sú trieda enzýmov, ktoré katalyzujú prenos terminálneho fosfátu adenozíntrifosfátu na tyrozínové zvyšky proteínových substrátov. Predpokladá sa, že tyrozín-kinázy pomocou fosforylácie substrátu, majú kritickú úlohu v prenose signálu pre mnohé bunkové funkcie. Hoci presný mechanizmus prenosu signálu je ešte nejasný, ukázalo sa, že tyrozín-kinázy sú dôležitým prispievajúcim faktorom pri proliferácii buniek, karcinogenéze a diferenciácii buniek.
Tyrozín-kinázy sa rozdeľujú na receptorový typ alebo nereceptorový typ. Tyrozín-kinázy receptorového typu majú extracelulámu, transmembránovú a intra-celulámu časť, zatiaľ čo tyrozín-kinázy nereceptorového typu sú úplne intra-celuláme.
Tyrozín-kinázy receptorového typu sú zahrnuté vo veľkom počte transmembránových receptorov s rozličnou biologickou aktivitou. V skutočnosti bolo identifikovaných asi dvadsať rôznych podrodín tyrozín-kináz receptorového typu. Jedna tyrozín-kinázová podrodina, označovaná ako HER subrodina, zahrnuje EGFR, HER2, HER3 a HER4. Ligandy tejto subrodiny receptorov zahrnujú epitelový rastový faktor, TGF-a, amfiregulín, HB-EGF, betacelulín a heregulín. Ďalšia subrodina týchto tyrozín-kináz receptorového typu je inzulínová subrodina, ktorá zahrnuje INS-R, IGF-IR a IR-R. PDGF subrodina zahrnuje PDGF-α a β receptory, CSFIR, c-kit a FLK-11. Potom existuje FLK rodina, ktorá je zahrnutá v kináze receptora domény inzercie (KDR), fetálnej pečeňovej kináze-I (FLK-1), fetálnej pečeňovej kináze-4 (FLK 4) a tyrozín-kináze-1 typu fms (flt-I). PDGF a FLK rodiny sa obvykle uvažujú spolu, vzhľadom na podobnosti týchto dvoch skupín. Podrobnú diskusiu tyrozín-kináz receptorového typu pozri Plowman a spol., DN&P 7(6): 334 - 339, 1994, ktorý je tu včlenený citáciou.
Nereceptorový typ tyrozín-kináz je tiež zahrnutý v mnohých subrodinách, vrátane Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack a LIMK. Každá z týchto subrodín sa ďalej podrozdeľuje na rôzne receptory. Napríklad, Src subrodina je jedna z najväčších a zahrnuje Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr a Yrk. Src subrodina enzýmov sa spája s onkogenézou. Podrobnejšiu diskusiu nereceptorového typu tyrozín-kináz pozri Bolen Ortcogene, 8: 2025 - 2031 (1993), ktorý je týmto včlenený citáciou.
Aj receptorový typ aj nereceptorový typ tyrozín-kináz sa priraďujú mechanizmu bunkových signálov vedúcich k mnohým patogenickým stavom, vrátane rakoviny, psoriázy a hyperimunitných odoziev.
Viaceré tyrozín-kinázy receptorového typu a rastové faktory, ktoré sa na ne viažu, boli navrhnuté ako zlúčeniny, ktoré majú úlohu pri angiogenéze, hoci niektoré môžu podporovať angiogenézu nepriamo (Mustonen a Alitalo, J. Celí Biol. 129: 895 - 898, 1995). Jednou takouto tyrozín-kinázou receptorového typuje fetálna pečeňová kináza 1 alebo FLK-1. Ľudský analóg FLK-1 je kináza receptora obsahujúceho doménu inzercie KDR, ktorý je tiež známy ako rastový faktor receptora 2 vaskulárnych endotelových buniek alebo VEGFR-2, pretože viaže VEGF s vysokou afinitou. Nakoniec, myšia verzia tohto receptora sa tiež nazývala NYK (Oelrichs a spol., Oncogene 8(1): 11 - 15, 1993). VEGF a KDR sú pár ligand-receptor, ktorý má dôležitú úlohu pri proliferácii vaskulárnych endotelových buniek a tvorbe a vyrastaní krvných ciev, nazývaných vaskulogenéza a angiogenéza.
Angiogenéza je charakterizovaná nadmernou aktivitou vaskulámeho endotelového rastového faktora (VEGF). VEGF sa súčasne zahrnuje do rodiny ligandov (Klagsbum a D'Amore, Cytokine & Growth Factor Reviews 7: 259 - 270, 1996). VEGF viaže vysoko afinitný tyrozín-kinázový receptor KDR zahrnujúci membránu a príbuznú tyrozín-kinázu-1 typu fms, tiež známu ako Fit-1 alebo rastový faktor receptora 1 vaskulárnych endotelových buniek (VEGFR-1). Kultivácie buniek a génové „knockout“ experimenty ukazujú, že každý receptor prispieva k rôznym aspektom angiogenézy. KDR sprostredkuje mitogenické funkcie VEGF, zatiaľ čo sa zdá, že Flt-1 moduluje nemitogenické funkcie, ako sú napríklad funkcie spojené s adhéziou buniek. lnhibovanie KDR teda moduluje hladinu mitogenickej VEGF aktivity. Skutočne sa ukázalo, že rast tumoru je citlivý na antiangiogenické efekty antagonistických zlúčenín VEGF receptora (Kim a spol., Náture 362, str. 841 - 844, 1993).
Tuhé tumory sa teda môžu liečiť pomocou tyrozín-kinázových inhibítorov, pretože tieto tumory závisia od angiogenézy tvorby krvných ciev potrebných na podporu ich rastu. Tieto tuhé tumory zahrnujú histiocytický lymfóm, rakoviny mozgu, močovopohlavného traktu, lymfatického systému, žalúdka, hrtana a pľúc,
SK 286628 Β6 vrátane pľúcneho adenokarcinómu a karcinómu malých buniek pľúc. Ďalšie príklady zahrnujú karcinómy, pri ktorých sa pozoruje nadexpresia alebo aktivácia Raf-aktivujúcich onkogénov (napríklad K-ras, erb-B). Takéto karcinómy zahrnujú karcinóm pankreasu a prsníka. Podľa toho inhibítory týchto tyrozín-kináz sú užitočné na prevenciu a liečenie zhubných chorôb závislých od týchto enzýmov.
Angiogenická aktivita VEGF nie je obmedzená na tumory. VEGF zodpovedá za väčšinu angiogenickej aktivity produkovanej v sietnici oka alebo v jej blízkosti pri diabetickej retinopatii. Tento vaskulámy rast v sietnici oka vedie k degenerácii zraku, ktorá vrcholí v slepote. Očný VEGF mRNA a bielkovina sa zvyšujú pri stavoch, ako je napríklad oklúzia sietnicových ciev u primátov, a znižujú sa pO2 hladiny pri myšiach, čo vedie k neovaskularizácii. Intraokuláme injekcie anti-VEGF monoklonálnych protilátok alebo VEGF receptorových imunofuzií inhibujú očnú neovaskularizáciu aj u primátov aj v modeloch na hlodavcoch. Bez ohľadu na to, že spôsobí indukciu VEGF pri ľudskej diabetickej retinopatii, inhibícia očnej VEGF je užitočná na liečenie choroby.
Expresia VEGF sa tiež významne zvyšuje v hypoxických oblastiach tumorov zvierat a ľudí napojených na plochu nekrózy. VEGF sa tiež reguluje nahor pomocou expresie onkogénov ras, raf, src a mutantného p53 (z ktorých všetky sú relevantné pri pôsobení na karcinóm). Monoklonálne anti-VEGF protilátky inhibujú rast ľudských tumorov pri bezsrstých myšiach. Hoci tieto tumorové bunky pokračujú v expresii VEGF pri kultivácii, protilátky nezmenšujú ich mitotickú aktivitu. Teda z tumoru získané VEGF nefungujú ako autokrinný mitogenický faktor. Preto VEGF prispieva k rastu tumoru in vivo podporovaním angiogenézy pomocou svojej chemotaktickej aktivity parakrinných vaskulámych endotelových buniek a mitogenickej aktivity. Tieto monoklonálne protilátky tiež inhibujú rast typicky menej vaskularizovaných ľudských karcinómov hrubého čreva pri beztýmusových myšiach a znižujú počet tumorov vznikajúcich z naočkovaných buniek.
Vírusová expresia VEGF-viažuceho konštruktu Flk-1, Flt-1, homológov myšieho KDR receptora, skráteného tak, aby sa eliminovala oblasť cytoplazmickej tyrozín-kinázy, ale pri zachovaní membránového ukotvenia, virtuálne ruší rast transplantovateľného glioblastómu pri myšiach pravdepodobne dominantne negatívnym mechanizmom tvorby heterodiméru s VEGF receptormi membránových preklenovacích endotelových buniek. Embryonálne kmeňové bunky, ktoré normálne rastú ako tuhé tumory na bezsrstých myšiach, nevytvárajú detegovateľné tumory, ak sú obe VEGF alely odstránené. Ak sa tieto údaje berú spolu, indikujú úlohu VEGF pri raste tuhých tumorov. Inhibícia KDR alebo Flt-1 má vplyv pri patologickej angiogenéze, a tieto receptory sú užitočné na liečenie chorôb, pri ktorých je angiogenéza časťou celkovej patológie, ako je napríklad zápal, diabetická sietnicová vaskularizácia, ako aj rôzne formy karcinómov, pretože o raste tumoru je známe, že závisí od angiogenézy (Weidner a spol., N. Engl J. Med., 324, str. 1 - 5, 1991).
Podľa toho je žiaduce identifikovať malé zlúčeniny, ktoré špecificky inhibujú, regulujú a/alebo modulujú prenos signálov tyrozín-kinázy a je to predmetom tohto vynálezu.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález sa týka zlúčenín, ktoré sú schopné inhibovať, modulovať a/alebo regulovať prenos signálu receptorového a nereceptorového typu tyrozín-kináz. Jedno uskutočnenie vynálezu je ilustrované zlúčeninou všeobecného vzorca (I)
(I) ajej farmaceutický prijateľnými soľami ajej stereoizomérmi.
Podstatou vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) použiteľné ako inhibítory kinázy
alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo stereoizoméry, kde (I)
Z znamená
a je 0 alebo 1;
b je 0 alebo 1;
mje 0, 1 alebo 2;
s je 1 alebo 2;
t je 1, 2 alebo 3;
X=Y znamená C=N, N=C alebo C=C;
R znamená H alebo C]-Cbalkyl;
R1 a R5 sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
1. H,
2. (C=O)aObCrC10alkyl,
3. (C=O)aObaryl,
4. (C=O)aObC2-Ci0alkenyl,
5. (C=O)aObC2-Ci0alkinyl,
6.CO
7. halogén,
8.OH,
9. ObCi-C6perfluóralkyl,
10. (C=O)aNR7R8,
11.CN,
12. (C=O)aObC3-C8cykloalkyl a
13. (C=O)aObheterocyklyl, kde uvedený alkyl, aryl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl a heterocyklyl je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými z R6;
R2 a R3 sú nezávisle vybrané z:
1. H,
2. (C=O)OaC,-C6alkyl,
3. (C=O)Oaaryl,
4. C,-C6alkyl,
5. SO2Raa
6. aryl;
R4 je vybrané z :
1. (C=O)aObC,-C10alkyl,
2. (C=O)aObaryl,
3. (C=O)aObC2-Ci0alkenyl,
4. (C=O)aObC2-C10alkinyl,
5.CO
6. halogén,
7.OH,
8. ObCt-Ceperfluóralkyl,
9. (C=O)aNR7R8,
10.CN,
11. (C=O)aObC3-C8cykloalkyl a
12. (C=0)aObheterocyklyl, kde uvedený alkyl, aryl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl a heterocyklyl je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými z R6;
Rs znamená:
1. (COjACrC.oalkyl,
2. (C=O)aObaryl,
3. C2-C10alkenyl,
4. C2-Ci0alkinyl,
5. (C=O)aObheterocyklyl,
6. CO,H,
7. halogén,
8.CN,
9.OH,
10. ObC|-C6perfluóralkyl,
11. 0a(C=O)bNR7R8,
12.oxo,
13.CHO,
14. (N=O)R7R8 alebo
15. (C=O)aObC3-C8cykloalkyl, kde uvedený alkyl, aryl, alkenyl, alkinyl, heterocyklyl a cykloalkyl je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými z R6a;
R6a je vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
1. (C=0)rOs(C]-Cio)alkyl, kde r a s je nezávisle 0 alebo 1,
2. Or(CrC3)perfluóralkyl, kde r je 0 alebo 1,
3. (Co-C6)alkylén-S(0)mRa, kde mje 0, 1 alebo 2,
4.oxo,
5.OH,
6. halogén,
7.CN,
8. (C2Cio)alkenyl,
9. (C2-C]0)alkinyl,
10. (C3-Cŕ,)cykloalkyl,
11. (Co-C6)alkylén-arvl,
12. (Co-Cójalkylén-heterocyklyl,
13. (C0-C6)alkylén-N(Rb)2,
14. C(O)Ra,
15. (C0-C6)alkylén-CO2Ra,
16. C(O)Ha
17. (C0-C6)alkylén-CO2H, kde uvedený alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, aryl a heterocyklyl je voliteľne substituovaný až tromi substituentmi vybranými z Rb, OH, (CrC6)alkoxy, halogén, CO2H, CN, O(C=O)Ci-C6alkyl, oxo aN(Rb)2;
R7 a R8 sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
1. H,
2. (COjObCpCwalkyl,
3. (C=0)ObC3-C8cykloalkyl,
4. (C=O)Obaryl,
5. (C=O)Obheterocyklyl,
6. C,-CI0alkyl,
7. aryl,
8. C2-Cioalkenyl,
9. C2-Cioalkinyl,
10. heterocyklyl,
11. C3-C8cykloalkyl,
12. SO2Raa
13. (C=O)NRb 2, kde uvedený alkyl, cykloalkyl, aryl, heterocyklyl, alkenyl a alkinyl je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými z R6a; alebo
R7 a R8 môžu spolu s dusíkom, na ktorý sú naviazané, vytvárať monocyklický alebo bicyklický heterocyklus s 5 až 7 členmi v každom kruhu a voliteľne môžu obsahovať okrem dusíka, jeden alebo viac ďalších heteroatómov vybraných z N, O a S, kde monocyklický alebo bicyklický heterocyklus môže byť voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými z R6a;
Ra je (CrC6)alkyl, (C3-C6)cykloalkyl, aryl alebo heterocyklyl; a
Rb je H, (Ci-C6)alkyl, aryl, heterocyklyl, (C3-C6)cykloalkyl, (C~O)OC|-C6alkyl, (C=O)CrC6alkyl alebo S(O)2Ra.
Ďalšie uskutočnenie vynálezu je ilustrované zlúčeninou všeobecného vzorca (I), so Z bezprostredne určeným , kde s je 1 a tje 1 alebo 2;
R1 a R5 sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
1. H,
2. (C=O)aObC|-C6alky1,
3. (C=O)aObaryl,
4. (C=O)aObC2-C6alkenyl,
5. (C=O)aObC2-C6alkinyl,
6.CO
7. halogén,
8.OH,
9. ObCj-C3perfluóralkyl,
10. (C=O)aNR7R8,
11.CN,
12. (C=0)aObC3-C6cykloalkyl a
13. (C=O)aObheterocyklyl, kde uvedený alkyl, aryl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl a heterocyklyl je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými z R6;
R4 je vybrané z:
1. (C=O)aObCrC6alkyl,
2. (C=O)aObaryl,
3. (C=O)aObC2-C6alkenyl,
4. (C=O)aObC2-C6alkinyl,
5.CO,H,
6. halogén,
7.OH,
8. ObCj-C3perfluóralkyl,
9. (C=O)aNR7R8,
10.CN,
11. (C=0)aObC3-C6cykloalkyl a
12. (C=O)aObheterocyklyl, kde uvedený alkyl, aryl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl a heterocyklyl je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými z R6;
R6 znamená:
1. (C=O)aObC,-C6alkyl,
2. (C=O)aObaryl,
3. C2-C6alkenyl,
4. C2-C6alkinyl,
5. (C=O)aObheterocyklyl,
6.CO
7. halogén,
8.CN,
9.OH,
10. ObC)-C3perfluóralkyl,
11. Oa(C=O)bNR7R8,
12.oxo,
13.CHO,
14. (N=O)R7R8 alebo
15. (C=O)aObC3-C6cykloalkyl, kde uvedený alkyl, aryl, alkenyl, alkinyl, heterocyklyl a cykloalkyl je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými z RSa;
R51 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
1. (C=O)rOs(Ci-Cs)alkyl, kde r a s je nezávisle 0 alebo 1,
2. Or(CrC3)perfluóralkyl, kde r je 0 alebo 1,
3. (C0-Cf,)alkylén-S(O)mRa, kde m je 0, 1 alebo 2,
4.oxo,
5.OH,
6. halogén,
7.CN,
8. (C2C6)alkenyl,
9. (C2-C6)alkinyl,
10. (C3-C6)cykloalkyl,
11. (C0-C6)alkylén-aryl,
12. (C0-C6)a1kylén-heterocyklyl,
13. (C0-C6)alkylén-N(Rb)2,
14. C(O)Ra,
15. (C0-C6)alkylén-CO2Ra,
16. C(O)Ha
17. (Co-C6)alkylén-C02H, kde uvedený alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, aryl a heterocyklyl je voliteľne substituovaný až tromi substituentmi vybranými z Rb, OH, (Ci-C6)alkoxy, halogén, CO2H, CN, O(C=O)Ci-C6alkyl, oxo a N(Rb)2; R7 a R8 sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
1. H,
2. (C=O)ObCrC6alkyl,
3. (C=O)ObC3-C6cykloalkyl,
4. (C=O)Obaryl,
5. (C=O)Obheterocyklyl,
6. CrC6alkyl,
7. aryl,
8. C2-C6alkenyl,
9. C2-C6alkinyl,
10. heterocyklyl,
11. C3-C6cykloalkyl,
12. SO2Raa
13. (C=O)NRb 2, kde uvedený alkyl, cykloalkyl, aryl, heterocyklyl, alkenyl a alkinyl je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými z R6“; alebo
R7 a R8 môžu spolu s dusíkom, na ktorý sú naviazané, vytvárať monocyklický alebo bicyklický heterocyklus s 5 až 7 členmi v každom kruhu a voliteľne môžu obsahovať okrem dusíka jeden alebo viac ďalších heteroatómov vybraných z N, O a S, kde monocyklický alebo bicyklický heterocyklus môže byť voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými z R6a.
Ďalším uskutočnením je bezprostredne opísaná zlúčenina, kde R2, R3 a R5 sú definované ako H.
A ešte ďalšie uskutočnenie je, kde t je definované ako 1, s je 1 a R1 je H.
Vynález ďalej zahrnuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I), ako je bezprostredne definovaná a kde R4 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
1. OC|-C6alkylénNR7R8,
2. (C=O)aC0-C6alkylén-Q, kde Q je H, OH, CO2H alebo OC,-C6alkyl,
3. OC0-C6alkylén-heterocyklyl, voliteľne substituovaný jedným až tromi substituentmi vybranými z R63,
4. C0-C6alkylénNR7R8,
5. (C=O)NR7R8 a
6. OC,-C3alkylén-(C=O)NR7R8.
Výhodným uskutočnením je zlúčenina vybraná zo skupiny zahrnujúcej: 3-{5-[3-(4-metylpiperazín-l-yl)propoxy]-l/7-indol-2-yl}-l//-chinolín-2-ón; 3-(5-{2-[(2-metoxyetyl)amino]etoxy}-l//-indol-2-yl)-2(l//)-chinolinón; 3-[5-(2-{(2-metoxyetyl)-[(2-metoxy-5-pyrimidinyl)metyl]amino}etoxy)-l//-indol-2-yl]-2(lH)-chinolinón; 3-(5- {[(2S,4R)-4-metoxypyrol idinyljmetoxy} -17¥-í n dol-2-y 1)-2( 177)-chinolinón; 3-[5-({(2S,4R)-4-metoxy-l-[(2-metyl-5-pyrimidinyl)metyl]pyrolidinyl}metoxy)-l/7-indol-2-yl]-2(17/)-chinolinón;
etylester kyseliny l-(2-{[2-(2-oxo-l,2-dihydro-3-chinolinyl)-l/7-mdol-5-yl]oxy}etyl)-4-piperidínkarboxylovej;
kyselina l-(2-{[2-(2-oxo-l,2-dihydro-3-chinolmyl)-177-indol-5-yl]oxy}etyl)-4-piperidm-karboxylová; kyselina 3-[(2S,,4R)-4-metoxy-2-({[2-(2-oxo-l,2-dihydro-3-chinolinyl)-l/7-mdol-5-yl]oxy}-metyl)pyrolidinyl]propánová;
3-[5-(4-metánsulfonyl-piperazm-l-ylmetyl)-l/7-indol-2-yl]-l/7-chinolín-2-ón; 3-[5-(4-metánsulfonyl-1 -oxy-piperazín-1 -ylmetyl)-17/-indol-2-yl] - l//-chinolín-2-ón; 3-[5-(4-acetyl-piperazín-l-ylmetyl)-l//-indol-2-yl]-l//-chinolín-2-ón;
N-cyklopropyl-N-[2-(2-oxo-l,2-dihydro-chinolm-3-yl)-lŕľ-indol-5-ylmetyl]-metán-sulfónamid;
3-(5-(1 -piperazinylkarbonyl·)-17/-indol-2-yl]-2( 1 V)-chinolinón; 3-{5-[(4-metyl-l-piperazinyl)karbonyl]-l//-indol-2-yl}-2(l/Y)-chinolmón; l-{[2-(2-oxo-l,2-dihydro-3-chinolinyl)-l//-mdol-5-yl]karbonyl}-4-piperidín-amínium trifluóracetát;
-({[2-(2-oxo- l,2-dihydro-3-chinolinyl)-17f-indol-5-yl]oxy} acetyl)-piperazín-4-ium trifluóracetát;
3- {5-(2-( 1,1 -dioxid-4-tiomorfolinyl)-2-oxoetoxy]-1 //-indol-2-yl} -2( l/7)-chinolinón; A-{[2-(2-oxo-l,2-dihydro-3-chinolinyl)-lZZ-indol-5-yl]metyl}-4-piperidínkarboxamid;
3-{5-[l-(4-morfolmyl)etyl]-17/-indol-2-yl}-2(l/7)-chinolinón;
3- {5 - [ 1 -(1 -pyrolidiny l)ety 1] -1 TY-1 n d o 1-2-y 1} -2 (1 /7)-chinolinón;
3- {5-[ 1 -(4-acetyl- l-piperazinyl)etyl]- l//-indol-2-yl} -2( 17/)-chinolinón;
3- (5-{ l-[4-(metylsulfonyľ)-1 -piperazinyljetyl}- l//-indol-2-yl)-2( l//)-chinolinón;
4- amino-/V-[2-(2-oxo-l,2-dihydro-3-chinolinyl)-l//-indol-5-yl]-l-piperidínkarboxamid a 4-amino-M- {[2-(2-oxo-1,2-dihydro-3-chinolinyl)- l//-indol-5-yl]metyl} -1 -piperidín-karboxamid; alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo stereoizoméry.
V rozsahu tohto vynálezu je tiež zahrnutý farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje zlúčeninu vzorca (I), ako je opísaná, a farmaceutický prijateľný nosič. Tento vynález tiež zahrnuje spôsob liečenia alebo prevencie rakoviny u cicavcov, ktoré potrebujú takéto liečenie, ktorý zahrnuje podávanie týmto cicavcom terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I). Výhodne sa liečia karcinómy vybrané z karcinómov mozgu, močovopohlavného traktu, lymfatického systému, žalúdka, hrtanu a pľúc. Ďalším súborom výhodných foriem rakoviny sú histiocytický lymfóm, pľúcny adenokarcinóm, karcinómy malých buniek pľúc, karcinóm pankreasu, glioblastóm a karcinóm prsníka.
Je tu tiež zahrnutý spôsob liečenia alebo prevencie chorôb, pri ktorých má vplyv angiogenéza, ktorý zahrnuje podávanie cicavcom, ktoré potrebujú takéto liečenie, terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I). Takouto chorobou, pri ktorej má vplyv angiogenéza, sú očné choroby, ako je napríklad vaskularizácia sietnice, diabetická retinopatia, s vekom spojená makuláma degenerácia a podobne.
Do rozsahu tohto vynálezu sa tiež zahrnuje spôsob liečenia alebo prevencie zápalových chorôb, ktorý zahrnuje podávanie cicavcom, ktoré potrebujú takéto liečenie, terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I). Príklady takýchto zápalových chorôb sú reumatická artritída, psoriáza, kontaktná dermatitída, oneskorené hypersenzitívne reakcie a podobne.
Je tu tiež zahrnutý spôsob liečenia alebo prevencie chorôb alebo stavov podmienených tyrozín-kinázou u cicavcov, ktorý zahrnuje podávanie týmto pacientom, ktorí potrebujú takéto liečenie, terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca (I). Terapeutické množstvo sa mení podľa konkrétnej choroby a je rozoznateľné odborníkom v danej oblasti techniky bez nadmerného experimentovania.
Spôsob liečenia alebo prevencie vaskularizácie sietnice, ktorý zahrnuje podávanie cicavcom, ktorí potrebujú takéto liečenie, terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I), je tiež zahrnutý týmto vynálezom. Spôsob liečenia alebo prevencie očných chorôb, ako napríklad diabetickej retinopatie a s vekom spojenej makulámej degenerácie, sú tiež časťou tohto vynálezu. Do rozsahu tohto vynálezu sa tiež zahrnuje spôsob liečenia alebo prevencie zápalových chorôb, ako napríklad reumatickej artritídy, psoriázy, kontaktnej dermatitídy a oneskorených hypersenzitívnych reakcií, ako aj liečenie alebo prevencia s kosťami spojených patológií vybraných z osteosarkómu, osteoartritídy a krivice.
Vynález tiež uvažuje o použití práve uvádzaných zlúčenín v spojení s druhou zlúčeninou vybranou zo skupiny:
(1) modulátor estrogénového receptora, (2) modulátor androgénového receptora, (3) modulátor retinoidného receptora, (4) cytotoxické činidlo, (5) antiproliferatívne činidlo, (6) inhibítor prenyl-proteín transferázy, (7) inhibítor HMG-CoA reduktázy, (8) inhibítor reduktázy HIV proteázy, (9) inhibítor reverznej transkriptázy a (10) iný inhibítor angiogenézy.
Výhodné inhibítory angiogenézy sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z látok: inhibítor tyrozín-kinázy, inhibítor epidermálneho rastového faktora, inhibítor fibroblastového rastového faktora, inhibítor platničkového rastového faktora, MMP (matricová metaloproteáza) inhibítor, integrínový blokátor, interferón-α, interleukín-12, pentosan-polysulfát a inhibítor cyklooxygenázy, karboxyamidotriazol, kombretastatín A-4, skvalamín, 6-<9-chlóracetyl-karbonyl)-fumagilol, talidomid, angiostatín, troponín-1 a protilátky pre VEGF. Výhodné modulátory estrogénového receptora sú tamoxifén a raloxifén.
V rozsahu nárokov je tiež zahrnutý spôsob liečenia rakoviny, ktorý zahrnuje podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (1) v spojení s radiačnou terapiou a/alebo v spojení so zlúčeninou vybranou zo skupiny:
(1) modulátor estrogénového receptora, (2) modulátor androgénového receptora, (3) modulátor retinoidného receptora, (4) cytotoxické činidlo, (5) antiproliferatívne činidlo, (6) inhibítor prenyl-proteín transferázy, (7) inhibítor HMG-CoA reduktázy, (8) inhibítor HIV proteázy, (9) inhibítor reverznej transkriptázy a (10) iný inhibítor angiogenézy.
A ešte ďalším uskutočnením vynálezu je spôsob liečenia rakoviny, ktorý zahrnuje podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v spojení s paclitaxelom alebo trastuzumabom.
Vynález tiež poskytuje spôsob zníženia alebo prevencie poškodenia tkaniva nasledujúceho po cerebrálnej ischemickej príhode, ktorý zahrnuje podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
Tieto a ďalšie aspekty vynálezu sú zrejmé z vysvetlení, ktoré obsahuje.
„Choroba alebo stav závislý od tyrozín-kinázy“ označuje patologické stavy, ktoré závisia od aktivity jednej alebo viacerých tyrozín-kináz. Tyrozín-kinázy sa buď priamo, alebo nepriamo zúčastňujú mechanizmu prenosu signálu pri viacerých bunkových aktivitách vrátane proliferácie, adhézie a migrácie, a diferenciácie. Choroby spojené s aktivitou tyrozín-kináz zahrnujú proliferáciu nádorových buniek, patologickú neovaskularizáciu, ktorá podporuje rast tuhého nádoru, očnú neovaskularizáciu (diabetickú retinopatiu, s vekom spojenú makulámu degeneráciu a podobne) a zápal (psoriáza, reumatická artritída a podobne).
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu mať asymetrické centrá, chirálne osi a chirálne roviny (ako je opísané v: E. L. Eliel a S. H. Wilen, Stereochemistry of Carbon Compounds, John Wiley & Sons, New York, 1994, strany 1119 až 1190) a vyskytujú sa ako racemáty, racemické zmesi a ako individuálne diastereoméry, pričom všetky možné izoméry a ich zmesi, vrátane optických izomérov, sa zahrnujú do tohto vynálezu. Okrem toho zlúčeniny opísané v tomto dokumente môžu existovať ako tautoméry a obe tautoméme formy sú považované ako súčasť zahrnutá v rozsahu tohto vynálezu, aj keď je zobrazená len jedna tautoméma štruktúra. Napríklad, akýkoľvek uvedený nárok k zlúčenine A sa rozumie tak, že zahrnuje tautomému štruktúra B a naopak, ako aj ich zmesi.
(A)
Keď sa akákoľvek premenná (napríklad R4, R6; R6aatď.) vyskytuje viac než jedenkrát v niektorej zložke, jej definícia pri každom výskyte je nezávislá od každého iného výskytu. Kombinácie substituentov a premenných sú tiež prípustné, len ak takéto kombinácie vedú k stabilným zlúčeninám. Čiary nakreslené do kruhových systémov zo substituentov označujú, že vyznačená väzba môže byť naviazaná na akýkoľvek substituovateľný kruhový uhlíkový atóm. Ak je kruhový systém polycyklický, uvažuje sa, že väzba je naviazaná na ktorýkoľvek vhodný uhlíkový atóm len na blízkom kruhu.
Predpokladá sa, že substituenty a substitučné vzory pri zlúčeninách podľa tohto vynálezu môžu byť vybrané odborníkom v danej oblasti techniky tak, aby poskytli zlúčeniny, ktoré sú chemicky stále, a ktoré môžu byť ľahko syntetizované pomocou techník známych v tomto odbore, ako aj pomocou uvedených spôsobov, z ľahko dostupných východiskových materiálov. Ak je substituent samotný substituovaný viac než jednou skupinou, predpokladá sa, že tieto viacnásobné skupiny môžu byť na tom istom uhlíku alebo na rôznych uhlíkoch, ak to vedie k stabilnej štruktúre. Výraz „voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi“ sa má brať ako ekvivalent výrazu „voliteľne substituovaný najmenej jedným substituentom“ a v takýchto prípadoch výhodné uskutočnenie bude mať od nula po tri substituenty.
V tomto dokumente sa o pojme „alkyl“ uvažuje tak, že zahrnuje aj rozvetvený, aj priamy reťazec, aj cyklické nasýtené alifatické uhľovodíkové skupiny, ktoré majú špecifikovaný počet uhlíkových atómov. Napríklad, Ci-C10 ako v „Cí-Cio alkyle“ je určený tak, že zahrnuje skupiny, ktoré majú 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 uhlíkov v lineárnom alebo rozvetvenom usporiadaní. Napríklad, „Ci-Cw alkyl“ konkrétne zahrnuje metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, terc-butyl, ŕ-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl a podobne. Termín „cykoalkyl“ znamená monocyklickú nasýtenú alifatickú uhľovodíkovú skupinu so špecifikovaným počtom uhlíkových atómov. Napríklad „cykloalkyl“ zahrnuje cyklopropyl, metylcyklopropyl, 2,2-dimetyl-cyklobutyl, 2-etylcyklopentyl, cyklohexyl a podobne.
„Alkoxyl“ znamená cyklickú alebo necyklickú alkylovú skupinu s vyznačeným počtom uhlíkových atómov naviazaných cez kyslíkový mostík. „Alkoxy“ z tohto dôvodu zahrnuje uvedené definície alkylu a cykloalkylu.
Ak nie je špecifikovaný počet uhlíkových atómov, pojem „alkenyl“ označuje nearomatický uhľovodíkový radikál, priamy, rozvetvený alebo cyklický, obsahujúci od 2 do 10 uhlíkových atómov a najmenej jednu uh lík-uhlík dvojitú väzbu. Výhodne je prítomná jedna uhlík-uhlík dvojitá väzba, a môžu byť prítomné až štyri nearomatické uhlík-uhlík dvojité väzby. Teda, „C2-C6 alkenyl“ znamená alkenylový radikál, ktorý má od 2 do 6 uhlíkových atómov. Alkenylové skupiny zahrnujú etenyl, propenyl, butenyl a 2-metylbutenyl a cyklohexenyl. Priamy, rozvetvený alebo cyklický podiel alkenylovej skupiny môže obsahovať dvojité väzby a môže byť substituovaný, ak je označená substituovaná alkenylová skupina.
Pojem „alkinyl“ označuje uhľovodíkový radikál priamy, rozvetvený alebo cyklický, obsahujúci od 2 do 10 uhlíkových atómov a najmenej jednu uhlík-uhlík trojitú väzbu. Môžu byť prítomné až tri uhlík-uhlík trojité väzby. Teda, „C2-C6 alkinyl“ znamená alkinylový radikál, ktorý má od 2 do 6 uhlíkových atómov. Alkinylové skupiny zahrnujú etinyl, propinyl a butinyl, 3-metylbutinyl a podobne. Priamy, rozvetvený alebo cyklický podiel alkinylovej skupiny môže obsahovať trojité väzby a môže byť substituovaný, ak označuje substituovanú alkinylovú skupinu.
V niektorých prípadoch môžu byť substituenty definované s rozsahom uhlíkov, ktorý zahrnuje nulu, ako napríklad (C0-Ce)alkylén-aryl. Ak sa aryl berie ako fenyl, táto definícia zahrnuje fenyl samotný ako aj -CH2Ph, -CH2CH2Ph, CH(CH3)CH2CH(CH3)Ph a podobne.
V tomto dokumente sa používa pojem „aryl“ tak, že znamená akýkoľvek stabilný monocyklický alebo bicyklický uhlíkový kruh až zo 7 atómov v každom kruhu, kde najmenej jeden kruh je aromatický. Príklady takýchto arylových prvkov zahrnujú fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indanyl, bifenyl, fenantryl, antryl alebo acenaftyl. V prípadoch, kde arylový substituent je bicyklický a jeden kruh je nearomatický, predpokladá sa, že naviazanie je pomocou aromatického kruhu.
Pojem heteroaryl sa v tomto dokumente používa tak, že predstavuje stabilný monocyklický alebo bicyklický kruh až zo 7 atómov v každom kruhu, kde najmenej jeden kruh je aromatický a obsahuje od 1 do 4 heteroatómov vybraných zo skupiny pozostávajúcej z O, N a S. Heteroarylové skupiny v rozsahu tejto definície zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené: akridinyl, karbazolyl, cinolinyl, chinoxalinyl, pyrazoyl, indolyl, benzotriazolyl, furanyl, tienyl, benzotienyl, benzo-furanyl, chinolinyl, izochinolinyl, oxazolyl, izoxazolyl, indolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrolyl, tetrahydrochinolín. Ako vyplýva z definície hetero-cyklov, „heteroaryl“ zahrnuje tiež N-oxidové deriváty akéhokoľvek heteroarylu obsahujúceho dusík. V prípadoch, kde heteroarylový substituent je bicyklický a jeden kruh je nearomatický alebo neobsahuje žiadne heteroatómy; predpokladá sa, že naviazanie je pomocou aromatického kruhu alebo pomocou kruhu obsahujúceho heteroatóm.
Ako rozpozná odborník v tejto oblasti, pojem „halo“ alebo „halogén“, ako sa používa v tomto dokumente, zahrnuje chlór, fluór, bróm a jód. Pojem „heterocyklus“ alebo „heterocyklyl“, ako sa používa v tomto dokumente, že znamená 5- až 10-členný aromatický alebo nearomatický heterocyklus obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov vybraných zo skupiny pozostávajúcej z O, N a S, a zahrnuje bicyklické skupiny. „Heterocyklyl“ preto zahrnuje uvedené hetero-aryly, ako aj ich dihydro- a tetrahydro-analógy. Ďalšie príklady „heterocyklylu“ zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, nasledujúce skupiny: benzoimidazolyl, benzofuranyl, benzofurazanyl, benzopyrazolyl, benzotriazolyl, benzotiofenyl, benzoxazolyl, karbazolyl, karbolinyl, cinolinyl, furanyl, imidazolyl, indolinyl, indolyl, indolazinyl, indazolyl, izobenzofuranyl, izoindolyl, izochinolyl, izotiazolyl, izoxazolyl, naftopyridinyl, oxadiazolyl, oxazolyl, oxazolín, izoxazolín, oxetanyl, pyranyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridopridinyl, pyridazinyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrolyl, chinazolinyl, chinolyl, chinoxalinyl, tetrahydropyranyl, tetrazolyl, tetrazolopyridyl, tiadiazolyl, tiazolyl, tienyl, tiazolyl, azetidinyl, 1,4-dioxanyl, hexahydroazepinyl, piperazinyl, piperidinyl, pyrolidinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, dihydrobenzimidazolyl, dihydrobenzofuranyl, dihydrobenzotiofenyl, dihydrobenzoxazolyl, dihydrofuranyl, dihydroimidazolyl, dihydroindolyl, dihydroizooxazoiyl, dihydroizotiazolyl, dihydro-oxadiazolyl, dihydrooxazolyl, dihydropyrazinyl, dihydropyrazolyl, dihydropyridinyl, dihydropyrimidinyl, dihydropyrolyl, dihydrochinolinyl, dihydrotetrazolyl, dihydro-tiadiazolyl, dihydrotiazolyl, dihydrotienyl, dihydrotriazolyl, dihydroazetidinyl, metyléndioxybenzoyl, tetrahydrofuranyl a tetrahydrotienyl, a ich //-oxidy. Pripojenie heterocyklického substituenta môže byť cez uhlíkový atóm lebo cez heteroatóm.
Alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl a heterocyklylové substituenty môžu byť nesubstituované alebo nesubstituované, ak to nie je špecifikované inak. Napríklad, (C|-C6)alkyl môže byť substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny: OH, oxoskupina, halogén, alkoxyl, dialkylaminoskupina alebo heterocyklyl, ako napríklad morfolinyl, piperidinyl a podobne. V prípade, že jeden substituent je oxoskupina a druhý OH, sú v definícii zahrnuté nasledujúce skupiny: -(C=O)CH2CH(OH)CH3, -(C=O)OH, -CH2(OH)CH2CH(O) a podobne.
Farmaceutický prijateľné soli zlúčeniny podľa tohto vynálezu zahrnujú konvenčné netoxické soli zlúčeniny podľa tohto vynálezu, napríklad tvorené z netoxických anorganických alebo organických kyselín. Napríklad, takéto konvenčné netoxické soli zahrnujú soli odvodené z anorganických kyselín, ako napríklad kyseliny chlorovodíkovej, bromovodíkovej, sírovej, sulfámovej, fosforečnej, dusičnej a podobne: a soli pripravené z organických kyselín ako napríklad kyseliny octovej, propiónovej, jantárovej, glykolovej, steárovej, mliečnej, jablčnej, vínnej, citrónovej, askorbovej, embónovej, maleínovej, hydroxymaleínovej, fenyloctovej, glu
SK 286628 Β6 támovej, benzoovej, salicylovej, sulfanilovej, 2-acetoxy-benzoovej, filmárovej, toluénsulfónovej, metánsulfónovej, etándisulfónovej, šťaveľovej, isetiónovej, trifluóroctovej a podobne.
V niektorých prípadoch, R7 a R8 sú definované tak, že môžu, ak sa berú spolu s dusíkom, na ktorý sú naviazané, tvoriť monocyklický alebo bicyklický heterocyklus s 5 až 7 členmi v každom kruhu a voliteľne obsahujúci okrem dusíka, jeden alebo dva ďalšie heteroatómy vybrané z N, O a S, pričom tento heterocyklus je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými z R6“. Príklady heterocyklov, ktoré sa takto môžu tvoriť, zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, nasledujúce skupiny, pričom sa pamätá na to, že heterocyklus je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými z R6a:
Výhodne R1 je H. Tiež výhodne R2 a R3 je H. Výhodný R5 je H. Výhodné heterocyklické substituenty sú tie, ktoré sú uvedené bezprostredne vyššie plus pyridín, pyrimidín, pyrazín, pyridazín, tetrametylénsulfón, butyrolaktón, tetrahydro-furán, furán, indol a tiofén. Výhodne t je 1 a R4 je umiestnené v polohe 5 indolu, podľa nasledujúcej číslovanej schémy:
Výhodne R4 je určené ako OCrCsalkylén-NR7R8, (C=O)aC0-C6alkylén-Q, kde Q je H, OH, CO2H alebo OCrC6alkyl, OC0-C6alkylén-heteroocyklyl, voliteľne substituovaný jedným až tromi substituentmi vybranými z R6a, C()-C6alkylénNR7R8, (C=O)NR7R8 alebo OC1-C3alkylén-(C=O)NR7R8. Najvýhodnejšie R4 je Cr -C3-alkylén-NR7R8. Výhodne R7 a R8 sú definované tak, že spolu s dusíkom, na ktorý sú naviazané, vytvárajú monocklický 5 až 7-členný heterocyklus voliteľne obsahujúci okrem dusíka, jeden alebo dva ďalšie heteroatómy vybrané z N, O a S a uvedený heterocyklus môže byť substituovaný jedným alebo viacerými vybranými z R6a.
Farmaceutický prijateľné soli zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť syntetizované zo zlúčeniny podľa vynálezu, ktorá obsahuje zásadité alebo kyslé skupiny pomocou konvenčných chemických spôsobov. Všeobecne sa soli zásaditých zlúčenín pripravujú buď pomocou iónovýmennej chromatografie, alebo pôsobením voľnej zásady v stechiometrických množstvách alebo pôsobením prebytku požadovaných soľ-tvoriacich anorganických alebo organických kyselín vo vhodnom rozpúšťadle alebo v rôznych kombináciách rozpúšťadiel. Podobne sa soli kyslých zlúčenín tvoria pomocou reakcií s príslušnými anorganickými alebo organickými zásadami.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť pripravené použitím reakcií uvedených na nasledujúcich schémach, okrem iných štandardných postupov, ktoré sú známe v literatúre alebo uvedené ako príklad v experimentálnych postupoch. Tieto schémy preto nie sú obmedzené uvedenými zlúčeninami alebo akýmikoľvek konkrétnymi substituentmi použitými na ilustračné účely. Číslovanie substituentov uvedené na schémach nekoreluje nevyhnutne s číslovaním použitým v patentových nárokoch.
Prehľad schém
Ako je znázornené v schéme A, chinolínové reakčné činidlo A-2 môže byť syntetizované všeobecnými spôsobmi opísanými v Marsais, F., Godard, A., Queguiner, G. J. Heteroocyclic Chem. 1989, 26, 1589 - 1594. Deriváty s odlišnou substitúciou sa môžu vyrobiť modifikáciou tohto spôsobu a použitím štandardných syntetických postupov známych v danej oblasti techniky. Takisto v schéme 1 je znázornená príprava indolového medziproduktu A-6.
Schéma B znázorňuje jeden možný postup na kopuláciu indolových a chinolínových medziproduktov za vzniku požadovaných zlúčenín. Schéma C znázorňuje jeden možný syntetický spôsob syntézy reprezentatívnej zlúčeniny podľa vynálezu, 3-(5-metoxy-l//-pyrolo[2,3-c]pyridín-2-yl)-l//-chmolín-2-ónu, C-6.
Schéma D znázorňuje syntézu jód-naftyridínov a jód-pyrido-pyridínov. Výsledné jód-zlúčeniny môžu byť kuplované s vhodnou indol-boritou kyselinou, ako je uvedené v ďalšej schéme za vzniku požadovaného produktu. Východiskové chlór-zlúčeniny sa môžu pripraviť spôsobom opísaným v D. J. Pokorný a W. W. Paudler v J. Org. Chem. 1972, 37, 3101.
Schéma A
R1 (
R „B(OH)2 NIS l! xJL aL
H T T
V-/ SCI ch3cn N Cl
(A-1) (A-2)
(A-3)
O-chránenie
N-chránenie
(A-5) (A-6)
Schéma B
A-2, Pd-kopulácia
1. O-alkylácia
Schéma B - pokračovanie odstránenie ochranných skupín
2. H3O+, zahrievanie
Schéma C
B0C2O
DMAP
H (c-n (B-2)
(C-2)
(C-4)
C-3, Pd-kopulácia
H+, hydrolýza
SK 286628 Β6
Schéma D
(D-1)
(D-4)
Schéma E
LDA;
(MeO)3B, H30+
B(OH)2
NIS
CH3CN (D-5)
(D-6)
[H]
1) TBSCI
2) Boc2O
(E-5)
R4 Boe
(E-4)
(E-6)
(E-6)
SK 286628 Β6
R4 H
R N y-NH
XA yX
O_ (E-12) R5 R2a r1<=/
Využitie
Tieto zlúčeniny sú užitočné ako farmaceutické činidlá pre cicavcov, zvlášť pre ľudí, na liečenie chorôb závislých od tyrozín-kináz. Takéto choroby zahrnujú proliferáciu nádorových buniek, patologickú neovaskularizáciu (alebo angiogenézu), ktorá podporuje rast tuhého nádoru, očnú neovaskularizáciu (diabetickú retinopatiu, s vekom spojenú makulámu degeneráciu a podobne) a zápaly (psoriáza, reumatická artritída a podobne).
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať pacientom pri liečení rakoviny. Tieto zlúčeniny inhibujú nádorovú angiogenézu, čím ovplyvňujú rast nádorov (J. Rak a spol., Cancer Research, 55: 4575 - 4580, 1995). Anti-angiogenézne vlastnosti týchto zlúčenín sú tiež užitočné na liečenie niektorých foriem slepoty spojenej s vaskularizáciou sietnice.
Opísané zlúčeniny sú tiež užitočné na liečenie niektorých kostných patológií, ako napríklad osteosarkóm, osteoartritída a krivica, tiež známa ako onkogénna osteomaláci. (Hasegawa a spol., Skeletal Radiol., 28, str. 41-45, 1999; Gerber a spol., Náture Medicíne, Vol.5, No. 6, str. 623 - 628, Jún 1999). A pretože VEGF priamo podporuje osteoklastovú kostnú resorpciu pomocou KDRZFlk-1 exprimovaného zrelými osteoklastami (FEBS Let. 473: 161 - 164 (2000); Endocrinology, 141: 1667 (2000)), tieto zlúčeniny sú tiež užitočné na liečenie a prevenciu stavov spojených s resorpciou kostí, ako je napríklad osteoporóza a Pagetova choroba.
Nárokované zlúčeniny sa môžu tiež použiť na zmenšenie alebo prevenciu poškodenia tkaniva, ktoré sa vyskytuje po cerebrálnych ischemických príhodách, ako je napríklad mŕtvica, pomocou zmenšenia cerebrálneho edému, poškodenia tkaniva a reperfuzneho poškodenia nasledujúceho po ischémii (Drug News Perspect 11: 265 - 270 (1998); J. Clin. Invesi 104: 1613 - 1620(1999)).
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať cicavcom, výhodne ľuďom, buď samotné, alebo výhodne v spojení s farmaceutický prijateľnými nosičmi alebo riadidlami, voliteľne so známymi vehikulami, ako je napríklad oxid hlinitý, vo farmaceutickom prostriedku, podľa štandardnej farmaceutickej praxe. Zlúčeniny sa môžu podávať orálne alebo parenterálne, vrátane intravenóznej, intramuskulámej, intraperitoneálnej, subkutánnej, rektálnej a topikálnej cesty podávania.
Na orálne použitie chemoterapeutickej zlúčeniny podľa vynálezu sa vybrané zlúčeniny môžu podávať napríklad vo forme tabliet alebo kapsúl, alebo ako vodný roztok alebo suspenzia. V prípade tabliet na orálne použitie nosiče, ktoré sa bežne používajú, zahrnujú laktózu a kukuričný škrob, a bežne sa pridávajú lubrikačné činidlá, ako napríklad stearan horečnatý. Na orálne podávanie vo forme kapsúl, užitočné zried’ovadlá zahrnujú laktózu a sušený kukuričný škrob. Keď sú požadované vodné suspenzie na orálne použitie, aktívna zložka sa kombinuje s emulzifrkačným a suspenzačným činidlom. Ak sa to požaduje, môžu sa pridať niektoré sladidlá a/alebo ochucovadlá. Na intramuskuláme, intraperitoneálne, subkutánne a intravenózne použitie sa obvykle pripravujú sterilné roztoky aktívnej zložky, a pH týchto roztokov by malo byť vhodne nastavené a pufrovanc. Na intravenózne použitie by celková koncentrácia rozpustených zlúčenín mala byť riadená tak, aby sa zabezpečila príprava izotonického roztoku.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu tiež byť podávané spolu s inými dobre známymi terapeutickými činidlami, ktoré sa vyberajú podľa ich konkrétnej užitočnosti proti stavom, ktoré sa liečia. Napríklad, v prípade porúch spojených s kosťami, kombinácie, ktoré by mohli byť užitočné, zahrnujú kombinácie s antiresorpčnými bisfosfonátmi, ako je napríklad alendronát a risedronát; integrínovými blokátormi (definované ďalej), ako sú napríklad ανβ3 antagonistické látky; konjugovanými estrogénmi používanými pri hormonálnej substitučnej terapii, ako je napríklad PREMPRO®, PREMARIN® a ENDOMETRION®; selektívnymi modulátormi estrogénového receptora (SERM-látky), ako napríklad raloxifén, droloxifén, CP-336,156 (Pfizer) a lasofoxifén; inhibítory katespínu K; a inhibítory ATP protónovej pumpy.
Tieto zlúčeniny sú tiež užitočné v kombinácii so známymi protirakovinovými činidlami. Takéto známe protirakovinové činidlá zahrnujú nasledujúce látky: modulátory estrogénového receptora, modulátory androgénového receptora, modulátory retinoidného receptora, cytotoxické činidlá, antiproliferatívne činidlá, inhibítory prenyl-proteín-transferázy, inhibítory HMG-CoA reduktázy, inhibítory HlV-proteázy, inhibítory reverznej transkriptázy a iné inhibítory angiogenézy.
Výraz „modulátory estrogénového receptora“ označuje látky, ktoré interferujú alebo inhibujú viazanie estrogénu na receptor, bez ohľadu na mechanizmus. Príklady modulátorov estrogénového receptora zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, tamoxifén, raloxifén, idoxifén, LY353381, LY117081, toremifén, fulvestrant, 4-[7-(2,2-dimetyl-I-oxopropoxy-4-metyl-2-[4-[2-(l-piperidinyl)etoxy]-fenyl]-2/f-l-benzopyrán-3-yl]fenyl-2,2-dimetylpropanoát, 4,4'-dihydroxybenzofenón-2,4-dinitrofenylhydrazón a SH646.
Výraz „modulátory androgénového receptora“ označuje látky, ktoré interferujú alebo inhibujú viazanie androgénov na receptor, bez ohľadu na mechanizmus. Príklady modulátorov androgénového receptora zahrnujú finasterid a iné inhibítory 5a-reduktázy, nilutamid, flutamid, bicalutamid, liarozol a abiraterón- acetát.
Výraz „modulátory retinoidného receptora“ označuje látky, ktoré interferujú alebo inhibujú viazanie retinoidov na receptor, bez ohľadu na mechanizmus. Príklady takýchto modulátorov retinoidného receptora zahrnujú bexarotén, tretinoín, kyselinu 13-cis-retinovú, kyselinu 9-cis-retinovú, a-difluórmetylomitín, ILX23-7553, trans-/V-(4’-hydroxyfenyl)retínamid, V-4-karboxyfenyl-retínamid.
Výraz „cytotoxické činidlá“ označuje látky, ktoré spôsobujú bunkovú smrť primáme pomocou interferovania priamo s fungovaním bunky alebo inhibovaním, alebo interferenciou bunkovou myózou, vrátane alkylačných činidiel, faktora nekrotizujúceho tumory, interkalátorov, mikrotubulínových inhibítorov a inhibítorov topoizomerázy.
Príklady cytotoxických činidiel zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, tirapazimín, sertenef, kachektin, ifosfamid, tasonermin, lonidamin, karboplatina, altretamín, prednimustín, dibrómdulcitol, ranimustín, fotemustín, nedaplatina, oxaliplatina, temozolomid, heptaplatina, estramustín, improsulfántosilát, trofosfamid, nimustín, dibrospídiumchlorid, pumitepa, lobaplatina, satraplatina, profiromycín, cisplatina, irofulvén, dexifosfamid, czs-amíndichlór-(2-metylpyridín)platma, benzyl-guanín, glufosfamid, GPX100, (trans,trans,trans)bis-mu-(hexán-l,6-diamin)-mu-[diamín-platina(ll)]bis[diamín(chlór)platina(II)]tetrachlorid, diarizidinylspermin, oxid arzenitý, 1-(1 l-dodecylamino-10-hydroxyundecyl)-3,7-dimetylxantín, zorubicín, idarubicín, bisantrén, mitoxantrón, pirarubicín, pinafid, valrubicín, amrubicín, antineoplastón, 3'-deamino-3'-morfolino-13-deoxo-10-hydroxy-karminomycín, ana-mycín, galarubicín, elinafid, MEN10755 a 4-demetoxy-3-deamino-3-aziridinyl-4-metylsulfonyl-daunorubicín.
Príklady mikrotubulínových inhibítorov zahrnujú paclitaxel, vindesín-sulfát, 3',4'-didehydro-4'-deoxy-8’-norvincaleukoblastin, docetaxol, rizoxin, dolastatín, mivobulín-isetionát, auristatín, cemadotín, RPR109881, BMS184476, vinflunín, kryptofycín, 2,3,4,5,6-pentafluór-V-(3-fluór-4-metoxyfenyl)benzénsulfónamid, anhydrovinblastín, A/N-dimetyl-L-valyl-L-valyl-TV-metyl-L-valyl-L-prolyl-L-prolín-íerc-butylamid, TDX258 a BMS188797.
Niektoré príklady topoizomerázových inhibítorov sú topotekán, hycaptamín, irinotekán, rubitekán, 6-etoxypropionyl-3',4'-(9-exo-benzylidén-chartreusm, 9-metoxy-jV,jV-dimetyl-5-nitropyrazolo[3,4,5-kl]akridín-2-(6//)propánamín, l-amino-9-etyl-5-fluór-2,3-dihydro-9-hydroxy-4-metyl-l//,2//-benzo[de]pyrano[3',6l:b,7]indolizino[l,2b]chinolín-10,13(9/7,15//)dión, lurtotekán, 7-[2-(N-izopropylamino)etyl]-(20S)-kamptotecín,
BNP135O, BNPI1100, BN80915, BN80942, etoposidfosfát, teniposid, sobuzoxán, 2'-dimetylamino-2'-deoxyetoposid, GL331,7V-[2-(dimetylamino)eryl]-9-hydroxy-5,6-dimetyl-6//-pyrido[4,3-b]karbazol-l-karboxamid, asulakrín; (5a,5aB, 8aa,9b)-9-[2-[7V-[2-(dimetylamino)etyl]-jV-metylamino]etyl]-5-[4-hydroxy-3,5-dimetoxyfenyl]-5,5a,6,8,8a,9-hexdhydrofuro(3',4':6,7)nafto(2,3-d)-l)3-dioxol-6-ón> 2,3-(me-tyléndioxy)-5-metyl-7-hydroxy-8-metoxybenzo[c]fenantridínium, 6,9-bis-[(2-amino-etyl)amino]benzo[g)izoguinolín-5)10-dión, 5-(3-aminopropylamino)-7,10-dihydroxy-2-(2-hydroxyetylaminometyl)-677-pyrazolo[4,5,l-de]akridin-6-ón, A-[l-[2-(dietyl-amino)etylamino]-7-metoxy-9-oxo-9/ŕ-tioxantén-4-ylmetyl]formamid, A'-(2-(dimetyl-amino)etyl)akridín-4-karboxamid, 6-[[2-(dimetylamino)etyl]amino]-3-hydroxy-7ŕ/-indeno[2,l-c]chinolín-7-ón a dimesna.
Výraz „antiproliferatívne činidlá“ zahrnuje antisens RNA a DNA oligo-nukleotidy ako napríklad G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 a INX3001, a antimetabolity ako napríklad enocitabín; karmofur, tegafur, pentostatín, doxifluridín, trimetrexát, fludarabín, capecitabín, galocitabín, cytarabín ocfosfát, hydrát fosteabínu sodného, raltitrexed, paltitrexid, emitefur, tiazofurín, decitabín, nolatrexed, pemetrexed, nelzarabín, 2'-deoxy-2'-metylidéncytidín, 2'-fluórmetylén-2'-deoxycytidín, A-[5-(2,3-dihydro-benzofuryl)sulfonyl]-.V'-(3,4-dichlórfenyl)močovina, M)-[4-deoxy-4-[7V2-[2(E),4(E)-tetradekadienoyl]glycylamino]-L-glycero-B-L-mano-heptopyranozyljadenín, aplidín, ecteinascidín, troxacitabín, kyselina 4-[2-amino-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-37f-pyrimidino[5,4-b][l,4]tiazín-6-yl-(ď)-etyl]-2,5-tienoyl-L-glutámová, aminopterín, 5-fluroracil, alanozín, ester kyseliny 1 l-acetyl-8-(karbamoyloxymetyl)-4-formyl-6-metoxy-14-oxa-l,ll-diazatetracyklo(7.4.1.0.0)-tetradeka-2,4,6-trién-9-yl-octovej, swainsonin, lometrexol, dexrazoxán, metionináza, 2'-kyano-2'-deoxy-W4-palmitoyl-l-B-D-arabino-furanozyl-cytozín, a 3-aminopyridín-2-karbox-aldehyd-tiosemikarbazón. Výraz „antiproliferatívne činidlá“ tiež zahrnuje mono-klonálne protilátky rastových faktorov, iné než látky uvedené pod pojmom „inhibítory angiogenézy“, ako je napríklad trastuzumab, a tumor-supresorové gény, ako napríklad p53, ktoré môžu byť dodávané pomocou rekombinantného vírusom sprostredkovaného génového prenosu (pozri napríklad US Patent č. 6,069,134).
Výraz „inhibítory HMG-CoA reduktázy“ označujú inhibítory 3-hydroxy-3-metylglutaryl-CoA-reduktázy. Látky, ktoré majú inhibičnú aktivitu pre HMG-CoA-reduktázy, môžu byť ľahko identifikované použitím skúšok dobre známych v tejto oblasti. Napríklad pozri skúšky opísané alebo citované v US Patente 4,231,938 v col. 6, a WO 84/02131 na str. 30 až 33: V tomto dokumente majú výrazy „HMG-CoA-reduktázový inhibítor“ a „inhibítor HMG-CoA reduktázy“ rovnaký význam.
Príklady „HMG-CoA reduktázových inhibítorov“, ktoré môžu byť použité, zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, lovastatín (MEVACOR®; pozri US Patent č. 4,231,938; 4,294,926; 4,319,039), simvastatín (ZOCOR®; pozri US Patent č. 4,444,784; 4,820,850; 4,916,239), pravastatín (PRAVACHOL®; pozri US Patenty č. 4,346,227; 4,537,859; 4,410,629; 5,030,447 a 5,180,589), fluvastatín (LESCOL®; pozri US Patenty č. 5,354,772; 4,911,165; 4,929,437; 5,189464; 5,118,853; 5,290,946; 5,356,896), atorvastatín (LIPITOR®; pozri US Patenty č. 5,273,995; 4,681,893; 5,489,691; 5,342,952) a cerivastatín (tiež známy ako rivastatín a BAYCHOL®; pozri US Patent č. 3,177,080). Štruktúrne vzorce týchto a ďalších inhibítorov HMG-CoA reduktázy, ktoré môžu byť použité v týchto spôsoboch, sú opísané na strane 87 v M. Yalpani, „Cholesterol Lowering Drugs“, Chemisty & Industry, str. 85 až 89 (5. február 1996) a v US Patentoch č. 4,782,084 a 4,885,314. Pojem inhibítor HMG-CoA reduktázy pri použití v tomto dokumente zahrnuje všetky farmaceutický prijateľné laktóny a otvorené kyselinové formy (t. j. formy, kde je laktónový kruh otvorený, čím sa tvorí voľná kyselina), ako aj soľné a esterové formy zlúčenín, ktoré majú schopnosť inhibovať HMG-CoA reduktázu, a preto sa použitie takýchto solí, esterov, otvorených kyselinových foriem a laktónových foriem zahrnuje do rozsahu tohto vynálezu. Ilustrácia laktónového podielu a jeho zodpovedajúcej otvorenej kyselinovej formy je uvedená ako štruktúry I a 11.
Laktón forma otvorenej kyseliny
I II
V inhibítoroch HMG-CoA reduktázy, kde môže existovať otvorená kyselinová forma, forma soli a esteru sa môže výhodne tvoriť z formy otvorenej kyseliny, a všetky takéto formy sa zahrnujú pri použití v tomto dokumente do významu výrazu „inhibítor HMG-CoA reduktázy“. Výhodne je inhibítor HMG-CoA reduktázy vybraný z lovastatínu a simvastatínu, a najvýhodnejšie je to simvastatín. V tomto dokumente pojem „farmaceutický prijateľné soli“, vzhľadom na inhibítor HMG-CoA reduktázy, bude znamenať netoxické soli zlúčenín použitých v tomto vynáleze, ktoré sa všeobecne pripravujú reagovaním voľnej kyseliny s vhodnou or17 ganickou alebo anorganickou zásadou, zvlášť so zásadou tvorenou z katiónov, ako je napríklad sodný, draselný, hlinitý, vápenatý, lítny, horečnatý, zinočnatý a tetrametylamóniový, ako aj so soľou tvorenou z amínov, ako je napríklad amoniak, etyléndiamín, .V-metylglukamín, lyzín, arginín, omitín, cholín, A',V-dibenzyletyléndiamín, chlórprokaín, dietanolamín, prokaín, N-benzylfenetylamín, l-p-chlór-benzyl-2-pyrolidin-ľ-ylmetylbenzimidazol, dietylamín, piperazin a tris(hydroxy-metyl)aminometán. Ďalšie príklady formy soli inhibítorov HMG-CoA reduktázy môžu zahrnovať, ale nie sú na ne obmedzené, octan, benzénsulfonát, benzoát, hydrogenuhličitan, hydrogénsulfát, hydrogenvínan, boritan, bromid, edetát vápenatý, kamsylát, karbonát, chlorid, klavulanát, citran, dihydrochlorid, edetát, edisylát, estolát, esylát, fumarát, gluceptát, glukonát, glutamát, glykolylarzanilát, hexyl-rezorcinát, hydrabamín, hydrobromid, hydrochlorid, hydroxynaftoát, jodid, izotionát, laktát, laktobionát, laurát, malát, maleát, mandelát, mesilát, metylsulfát, mukát, napsylát, dusičnan, olean, oxalát, pamoát, palmitan, pantotenát, fosfát/difosfát, polygalakturonát, salicylát, stearan, subacetát, jantaran, tanát, vínan, teoklát, tosylát, trietiodid a valeran.
Esterové deriváty opísané pre inhibičné látky HMG-CoA reduktázy môžu pôsobiť ako prekurzory, ktoré sa pri absorbovaní do krvného obehu teplokrvných živočíchov môžu štiepiť takým spôsobom, že uvoľnia liečivovú formu a umožnia to, že liečivo má zlepšenú terapeutickú účinnosť.
Výraz „inhibítor prenyl-proteín transferázy“ označuje látku, ktorá inhibuje jeden alebo kombináciu enzýmov prenyl-protein transferázy, vrátane famesyl-proteín transferázy (FPTáza), geranylgeranyl-proteín transferázy typ I (GGPTáza-I) a geranylgeranyl-proteín transferázy typ-II (GGPTáza-11, tiež nazývaná Rab GGPTáza). Príklady zlúčenín inhibujúcich prenyl-protein transferázu zahrnujú (±)-6-[amino(4-chlórfenyl)-(l-metyl-17/-imidazol-5-yl)metyl]-4-(3-chlórfenyl)-l-metyl-2(lJ7)-chinolinón, (-)-6-[amino(4-chlórfenyl)(l-metyl-l//-imidazol-5-yl)metyl]-4-(3-chlór-fenyl)-l-metyl-2(l//)-chinolinón, (+)-6-[amino(4-chlórfenyl)-(l-metyl-lÄ/-imidazol-5-yl)metyl]-4-(3-chlórfenyl)-l-metyl-2(l//)-chmolinón, 5(5)-n-butyl-l-(2,3-dimetylfenyl)-4-[l-(4-kyanobenzyl)-5-imidazolylmetyl]-2-piperazinón, (S)-l-(3-chlórfenyl)-4-[l-(4-kyanobenzyl)-5-imidazolylmetyl]-5-[2-(etánsulfonyl)metyl)-2-piperazinón, 5(S)-n-butyl-l-(2-metylfenyľ)-4-[l-(4-kyanobenzyl)-5-imidazolylmetyl]-2-piperazinón, 1 -(3-chlórfenyl)-4-[ 1 -(4-kyanobenzyl)-2-metyl-5-imidazolylmetylj-2-piperazinón, l-(2,2-di-fenyletyl)-3-[Ar-(l-(4-kyanobenzyl)-17/-imidazol-5-yletyl)karbamoyl]piperidín, 4-{5-[4-hydroxymetyl-4-(4-chlórpyridín-2-ylmetyl)-piperidm-l-ylmetyl)-2-metylimidazol-l-ylmetyl}benzonitril, 4-{5-[4-hydroxymetyl-4-(3-chlórbenzyl)-piperidín-1 -ylmetyl]-2-metylimidazol-1 -ylmetyl}-benzonitril, 4-{3-[4-(2-oxo-27/-pyridín-l-yl)benzyl]-37/-imidazol-4-ylmetyl}-benzonitril, 4-{3-[4-(5-chlór-2-oxo-2J/-[l,2’]bipyridín-5'-ylmetyl]-3H-imidazol-4-ylmetyl}benzonitril, 4-{3-[4-(2-oxo-2//-[l,2']bipyridín-5'-ylmetyl]-37f-imidazol-4-ylmetyl}benzonitril, 4-[3-(2-oxo-l-fenyl-l,2-dihydropyridin-4-ylmetyl)-3H-imidazol-4- ylmetyl} benzonitril, 18,19-dihydro-l 9-oxo-5/7,17/7-6,10:12,16-dimeteno-l/f-imidazo[4,3-c][l,l l,4]dioxaazacyklo-nonadecín-9-karbonitril, (±)-19,20-dihydro-19-oxo-5/7-18,21-etano-12,14-eteno-6,10-metcno-22/7-benzo[d]imidazo[4,3-k]-[l,6,9,12]oxatriaza-cyklooktadecín-9-karbonitril, 19,20-dihydro-19-oxo-5//,1777-18,21 -etano-6,10:12,16-dimeteno-22//-imidazo[3,4-h][1,8,1 l,14]oxatriazacykloeikozín-9-karbonitril, a (±)-19,20-dihydro-3-metyl-19-oxo-5/7-18,21 -etano-12,14-eteno-6,10-meteno-22//-benzo[d]imidazo[4,3-k] [1,6,9,12]oxa-triazacyklooktadecín-9-karbonitril.
Ďalšie príklady inhibítorov prenyl-proteín-transferázy sa môžu nájsť v nasledujúcich publikáciách a patentoch: WO 96/30343, WO 97/18813, WO 97/21701, WO 97/23478, WO 97/38665, WO 98/28980, WO 98/29119, WO 95/32987, US Pat. č. 5,420,245, US Pat. č. 5,523,430, US Pat č. 5,532,359, US Pat. č. 5,510,510, US Pat. č. 5,589,485, US Pat č. 5,602,098, Európska patentová prihláška 0 618 221, Európska patentová prihláška 0 675 112, Európska patentová prihláška 0 604 181, Európska patentová prihláška 0 696 593, WO 94/19357, WO 95/08542, WO 95/11917, WO 95/12612, WO 95/12572, WO 95/10514, US Pat č. 5,661,152, WO 95/10515, WO 95/10516, WO 95/24612, WO 95/34535, WO 95/25086, WO 96/05529, WO 96/06138, WO 96/06193, WO 96/16443, WO 96/21701, WO 96/21456, WO 96/22278, WO 96/24611, WO 96/24612, WO 96/05168, WO 96/05169, WO 96/00736, US Pat. č. 5,571,479, WO 96/17861, WO 96/33159, WO 96/34850, WO 96/34851, WO 96/30017, WO 96/30018, WO 96/30362, WO 96/30363, WO 96/31111, WO 96/31477, WO 96/31478, WO 96/31501, WO 97/00252, WO 97/03047, WO 97/03050, WO 97/04785, WO 97/02920, WO 97/17070, WO 97/23478, WO 97/26246, WO 97/30053, WO 97/44350, WO 98/02436 a US Pat. č. 5,532,359. Príklad úlohy inhibítora prenyl-protein transferázy na angiogenézu pozri European J. of Cancer, zv. 35, č. 9, str. 1394 - 1401(1999).
Príklady inhibítorov HIV proteázy zahrnujú amprenavir, abacavir. CGP-73547, CGP-61755, DMP-450, indinavir, nelfmavir, tipranavir, ritonavir, sachinavir, ABT-378, AG 1776 a BMS-232,632. Príklady inhibítorov reverznej transkriptázy zahrnujú delaviridín, efavirenz, GS-840, HB Y097, lamivudín, nevirapín, AZT, 3TC, ddC a ddl.
Výraz „inhibítory angiogenézy“ označuje látky, ktoré inhibujú tvorbu nových krviniek, bez ohľadu na mechanizmus. Príklady inhibítorov angiogenézy zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, inhibítory tyrozín-kinázy, ako napríklad inhibítory tyrozín-kinázových receptorov Flt-1 (VEGFR1) a Flk-1/KDR (VEGFR20), inhibítory rastových faktorov epidermy, fibroblastov alebo platničiek, MMP (matricové metalo-proteázy) inhibítory, integrínové blokátory, interferón-α, interleukín-12, pentosan-polysulfát, inhibítory cyklooxygenázy, vrátane nesteroidných protizápalových zlúčenín (NSAED-látky), ako je aspirín a ibuprofén, ako aj selektívne inhibítory cyklooxygenázy-2, ako celecoxib a rofecoxib (PNAS, zv. 89, str. 7384 (1992); JNCI, zv. 69, str. 475 (1982); Árch. Opthalmol., zv. 108, str. 573 (1990); Anat. Rec., zv. 238, str. 68 (1994); FEBS Letters, zv. 372, str. 83 (1995); Clin, Orthop. zv. 313, str. 76 (1995); J. Mol. Endocrinol., zv.16, str. 107 (1996); Jpn. J. Pharmacol., zv. 75, str.105 (1997); Cancer Res., zv. 57, str. 1625 (1997); Celí, zv. 93, str. 705 (1998); Intl. J. Mol. Med., zv. 2, str. 715 (1998); J. Biol. Chem., zv. 274, str. 9116 (1999)), karboxyamidotriazol, kombretastatín A-4, skvalamín, 6-O-chlóracetyl-karbonyl)-fumagilol, talidomid, angiostatín, troponín-1, angiotenzín II antagonistické látky (pozri Femandez a spol., J. Lab. Clin. Med. 105: 141 - 145 (1985)), a protilátky pre VEGF (pozri, Náture Biotechnology, zv. 17, str. 963 - 968 (október 1999); Kim a spol., Náture, 362, 841 - 844 (1993)).
Ďalšie príklady inhibítorov angiogenézy zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, endostation, ukraín, ranpimase, IM862, 5-metoxy-4-[2-metyl-3-(3-metyl-2-butenyl)oxiranyl]-l-oxaspiro[2,5]okt-6-yl(chlóracetyl)karbamát, acetyldinanalín, 5-arnino-l-[[3,5-dichlór-4-(4-chlórbenzoyl)fenyl]metyl]-l//-l,2,3-triazol-4-karboxamid, CM101, skvalamín, kombretastatín, RPI4610, NX31838, sulfátovaný manopentóza-fosfát, 7,7-(karbonyl-bis[irnino-A-metyl-4,2-pyrolokarbonylimino-[A’-mctyl-4,2-pyrol]-karbonylimmo]-bis-(l,3-naftalén-disulfonát) a 3-[(2,4-dimetylpyrol-5-yl)metylén]-2-indolinón (SU5416).
Ako sa používa vyššie, výraz „integrínové blokátory“ označuje látky, ktoré selektívne antagonizujú, inhibujú alebo sa konkurenčne viažu fyziologické ligandy pre ανβ3 integrín, pre látky, ktoré selektívne antagonizujú, inhibujú alebo konkurenčne viažu fyziologický ligand pre ανβ5 integrín, pre látky, ktoré antagonizujú, inhibujú alebo konkurenčne viažu fyziologický ligand aj pre ανβ3 integrín aj pre ανβ5 integrín, a látky ktoré antagonizujú, inhibujú alebo pôsobia proti aktivite určitého integrínu(ov) exprimovaných na kapilárnych endotelových bunkách. Pojem tiež označuje antagonistické látky pre ανβ6, ανβ8, αϊβΐ, α2β1, α5β1, <χ6β 1 a α6β4 integrmy. Tento pojem tiež označuje antagonistické látky pre akúkoľvek kombináciu ανβ3, ανβ5, ανβ6, ανβ8, αϊβ 1, α2β1, α5β1, α6β1 a α6β4 integrínov.
Niektoré špecifické príklady inhibítorov tyrozín kináz zahrnujú Ar(trifluór-metylfenyl)-5-metylizoxazol-4-karboxamid, 3-[(2,4-dimetylpyrol-5-yl)-metylidenyl)-indolín-2-ón, 17-(alylamino)-17-demetoxygeldanamycín, 4-(3-'V-(3-etinylfenyl)-6,7-bis(2-metoxyetoxy)-4-chinazolínamín, BIBX1382, 2,3,9,10,11,12-hexahydro-10-(hydroxymetyl)-10-hydroxy-9-metyl-9,12-epoxy-1 H-diindolo[ 1,2,3-fg: 3 *,2’, 1 '-kl]pyrolo-[3,4-i] [ 1,6]benzodiazocín-l-ón, SH268, genistein, STI571, CEP2563, 4-(3-chlór-fenylamino)-5,6-dimetyl-7ŕ/-pyrolo[2,3-djpyrimidínmetán-sulfonát, 4-(3-bróm-4-hydroxyfenyl)amino-6,7-dimetoxychinazolm, 4-(4'-hydroxyfenyl)amino-6,7-dimetoxychmazolín, SU6668, STI571A, A-4-chlórfenyl-4-(4-pyndylmetyl)-l-ftalazínamín a EMD121974.
Tieto látky sú tiež užitočné, samotné alebo v spojení s antagonistickými látkami pre platničkový fibrinogénový receptor (GP Ilb/IIIa), ako napríklad tirofiban, na inhibovanie metastáz rakovinových buniek. Nádorové bunky môžu aktivovať platničky najmä pomocou generácie trombínu. Táto aktivácia je spojená s uvoľnením VEGF. Uvoľňovanie VEGF zvyšuje metastázy zvýšením extravazácie v bodoch adhézie na vaskulámy endotel (Amirkhosravi, Platelets 10, 285 - 292, 1999). Preto tieto látky môžu slúžiť na inhibovanie metastáz, samotné alebo v spojení s GP Ilb/IIIa antagonistickými látkami. Príklady ďalších antagonistických zlúčenín fibrinogénového receptora zahrnujú abciximab, eptifibatid, sibrafiban, lamifiban, lotrafiban, cromofiban a CT50352.
Ak sú pripravené ako fixná dávka, takéto kombinované produkty používajú zlúčeniny podľa vynálezu v opísanom dávkovom rozsahu a ďalšie farmaceutický aktívne činidlo(á) v jeho osvedčenom dávkovom rozsahu. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu alternatívne byť použité sekvenčne so známymi farmaceutický prijateľnými činidlami, keď kombinovaný prípravok nie je vhodný.
Pojem „podávanie“ a jeho variácie (napríklad „podanie“ látky) v odkazoch na zlúčeninu podľa vynálezu znamená zavedenie tejto zlúčeniny alebo prekurzora tejto zlúčeniny do systému živočícha, ktorý potrebuje liečenie. Keď sa zlúčenina podľa vynálezu alebo jej prekurzor poskytuje v spojení s jedným alebo viacerými inými aktívnymi činidlami (napríklad cytotoxické činidlo atď.), „podávanie“ a jeho variácie sa vždy chápu tak, že zahrnujú súbežné a sekvenčné zavedenie zlúčeniny alebo jej prekurzora a iných činidiel.
V tomto dokumente sa používa pojem „farmaceutický prostriedok“ tak, že má zahrnovať produkt obsahujúci špecifikované zložky v špecifikovaných množstvách, ako aj akýkoľvek produkt, ktorý sa poskytne, priamo alebo nepriamo, z kombinácie špecifikovaných zložiek v špecifikovaných množstvách.
Pojem „terapeuticky účinné množstvo“ pri použití v tomto dokumente znamená také množstvo aktívnej zlúčeniny alebo farmaceutického činidla, ktoré vyvoláva biologickú alebo medicínsku odozvu v tkanive, systéme, živočíchovi alebo v človeku, ktoré nájde výskumník, veterinár, doktor medicíny alebo iný klinický lekár.
Pojem „liečenie rakoviny“ alebo „liečba rakoviny“ označuje podávanie cicavcom postihnutým rakovinovým stavom a označuje efekt, ktorý zmierňuje rakovinový stav pomocou zabíjania rakovinových buniek, ale tiež efekt, ktorý spôsobuje inhibíciu rastu a/alebo metastázy rakoviny.
Tento vynález tiež zahrnuje farmaceutické prostriedky užitočné na liečenie rakoviny, ktoré obsahujú terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa vynálezu spolu s farmaceutický prijateľnými nosičmi alebo zried’ovadlami, alebo bez nich. Vhodné farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu zahrnujú vodné roztoky obsahujúce zlúčeniny podľa tohto vynálezu a farmakologicky prijateľné nosiče, napríklad soľný roztok s hladinou pH napríklad 7,4. Roztoky môžu byť zavedené do krvného obehu pacientov pomocou lokálnej bolusovej injekcie.
Keď sa zlúčenina podľa vynálezu podáva človeku, denná dávka bude normálne určená predpisujúcim lekárom v dávke všeobecne sa meniacej podľa veku, hmotnosti a odozvy individuálneho pacienta; ako aj miery pacientových symptómov.
Ako príklad aplikácie sa vhodné množstvo zlúčeniny podáva cicavcom podstupujúcim liečenie rakoviny. Podáva sa množstvo medzi asi 0,1 mg/kg telesnej hmotnosti a asi 60 mg/kg telesnej hmotnosti za deň, výhodne medzi 0,5 mg/kg telesnej hmotnosti a asi 40 mg/kg telesnej hmotnosti za deň.
Skúšky
Zlúčeniny podľa vynálezu opísané v príkladoch sa testovali pomocou opísaných skúšok a zistilo sa, že majú kinázovú inhibičnú schopnosť. Ďalšie skúšky sú známe v literatúre a môžu sa ľahko uskutočniť odborníkmi v danej oblasti techniky (pozri napríklad, Dhanabal a spol., Cancer Res. 59: 189 - 197; Xin a spol., J. Biol. Chem. 274: 9116 - 9121; Sheu a spol., AnticancerRes. 18: 4435 - 4441; Ausprunk a spol., Dev. BiolX&: 237 - 248; Gimbrone a spol., J. Natl. Cancer Inst. 52: 413 - 427; Nicosia a spol., in vitro 18: 538 - 549).
I. Skúška kinázy VEGF receptora
Aktivita kinázy VEGF receptora sa merala pomocou začlenenia rádioaktívne označeného fosfátu do substrátu kyselina polyglutámová, tyrozín, 4 : 1 (pEY). Fosforylovaný pEY produkt sa zachytil na membránový filter a začlenenie rádioaktívne označeného fosfátu sa kvantifikovalo pomocou scintilačného merania.
Materiály
Kináza VEGF receptora
Vnútrobunková tyrozín-kinázová doména ľudského KDR (Terman, B.I. a spol. Oncogene (1991) zv. 6, str. 1677 - 1683.) a Flt-1 (Shibuya, M. a spol. Oncogene (1990) zv. 5, str. 519 - 524) sa klonovali ako glutatión S-transferázové (GST) génové fúzne proteíny. Uskutočnilo sa to pomocou klonovania cytoplazmickej domény KDR kinázy, ako rámcová fúzia na karboxylovom zakončení GST génu. Rozpustné fúzne proteíny rekombinantnej GST-kinázovej domény sa exprimovali v bunkách hmyzu Spodoptera frugiperda (Sf21) (Invitrogen) použitím bakulovírusového vektora expresie (pAcG2T, Pharmingen).
Ostatné použité materiály a ich zloženie boli nasledujúce:
Lýzny pufer: 50 mmol/1 Tris pH 7,4, 0,5 mol/1 NaCl, 5 mmol/1 DTT, 1 mmol/1 EDTA, 0,5 % hmotnostných tritonu X-100, 10 % hmotnostných glycerolu, po 10 mg/ml leupeptínu, pepstatínu a aprotinínu a 1 mmol/1 fenylmetylsulfonyl-fluoridu (všetko Sigma).
Premývací pufer: 50 mmol/1 Tris pH 7,4, 0,5 mol/l NaCl, 5 mmol/1 DTT, 1 mmol/1 EDTA, 0,05 % hmotnostného triton X-100, 10 % hmotnostných glycerolu, po 10 mg/ml leupeptínu, pepstatínu a aprotinínu a 1 mmol/1 fenylmetylsulfonyl-fluoridu.
Dialýzny pufer: 50 mmol/1 Tris pH 7,4, 0,5 mol/1 NaCl, 5 mmol/1 DTT, 1 mmol/1 EDTA, 0,05 % hmotnostného triton X-100, 50 % hmotnostných glycerolu, po 10 mg/ml leupeptínu, pepstatínu a aprotinínu a 1 mmol/1 fenylmetylsulfonyl-fluoridu.
X reakčný pufor: 200 mmol/1 Tris, pH 7,4, 1,0 mol/1 NaCl, 50 mmol/1 MnCl2, 10 mmol/1 DTT a 5 mg/ml hovädzieho sérového albumínu (Sigma).
Pufor na zriedenie enzýmu: 50 mmol/1 Tris, pH 7,4, 0,1 mol/1 NaCl, 1 mmol/1 DTT, 10 % hmotnostných glycerolu, 100 mg/ml BSA.
X Substrát; 750 pg/ml poly (kyselina glutámová, tyrozín; 4 : 1) (Sigma).
Stop roztok: 30 % hmotnostných kyseliny trichlóroctovej, 0,2 mol/1 pyrofosforečnanu sodného (obe Fisher).
Premývací roztok: 15 % kyselina trichlóroctová, 0,2 mol/1 pyrofosforečnanu sodného.
Filtračné platne: Millipore #MAFC NOB, 96 kalíškové platne z GF/C sklených vlákien.
Metóda
A. Čistenie bielkovín
1. Sf21 bunky sa infikovali s rekombinantným vírusom pri multiplicite infekcie 5 vírusových častíc/bunka a rástli pri 27 °C počas 48 hodín.
2. Všetky kroky sa uskutočnili pri 4 °C. Infikované bunky sa zbierali pomocou centrifugácie lOOOx g a lýzovali sa pri 4 °C počas 30 minút s 1/10 objemu lýzovacieho pufra, nasledovala centrifugácia pri 100 OOOx g počas 1 hodiny. Supematant potom prešiel cez kolónu glutatión Sepharose v rovnováhe s lýzovacim pufrom a premyl sa 5 objemami rovnakého pufra po čom nasledovalo 5 objemov premývacieho pufra. Rekombinantný GST-KDR proteín sa eluoval zmesou premývací pufer/10 mmol/1 redukovaný glutatión (Sigma) a dialyzoval sa oproti dialýznemu pufŕu.
B. Skúška kinázy VEGF receptora
1. Pridá sa 5 μΐ inhibítora alebo kontrolnej vzorky do skúšky v roztoku 50 % DMSO.
2. Pridá sa 35 μΐ reakčnej zmesi obsahujúcej 5 μΐ 10 X reakčného pufra, 5 μΐ 25 mmol/1 ATP/3,7.105 Bq (10 pCi) [33 P] ATP (Amersham) a 5 μΐ 10 X substrátu.
3. Reakcia začne pridaním 10 μΐ KDR (25 mmol/1) pufra na zriedenie enzýmu.
4. Premieša sa a inkubuje pri laboratórnej teplote počas 15 minút.
5. Reakcia sa zastaví pridaním 50 μΐ stop roztoku.
6. Zmes sa inkubuje počas 15 minút pri 4 °C.
7. Prenesie sa po 90 μΐ alikvótov na filtračnú platňu.
8. Odsaje sa a premyje 3-krát s premývacím roztokom.
9. Pridá sa 30 μΐ scintilačnej kvapaliny, platne sa uzavrú a merajú pomocou zariadenia Wallac Microbeta.
II. Skúška mitogenézy ľudských pupočníkových žilových endotelových buniek
Ľudské pupočníkové žilové endotelové bunky (HUVEC) pri kultivácii proliferujú v odozve na VEGF opracovanie a môžu byť použité ako skúšobný systém na kvantifikáciu účinkov inhibítorov KDR kinázy na VEGF stimuláciu. V opísanej skúške sa znehybnená HUVEC monovrstva opracuje s vehikulom alebo testovanou zlúčeninou 2 hodiny pred pridaním VEGF alebo rastového faktora bázických fibroblastov (bFGF). Mitogenická odozva VEGF alebo bFGF sa určuje pomocou merania včlenenia [3H]tymidínu do bunkovej DNA.
Materiály
HUVEC-bunky: Zmrazené HUVEC ako izoláty primárnej kultúry sa získali od Clonetics Corp. Bunky sa udržiavali v endotelovom rastovom prostredí (EGM; Clonetics) a používali sa pre mitogenické skúšky opísané v uvedenej časti 3-7.
Kultivačné platne: NUNCLON 96-kalíškové polystyrénové tkanivové kultivačné plame (NUNC #167008).
Skúšobné prostredie: Dulbeccova modifikácia Eagleovho prostredia obsahujúca 1 g/ml glukózy (nízkoglukózové DMEM; Mediatech) plus 10 % (objemových) fetálneho hovädzieho séra (Clonetics).
Testované zlúčeniny: Pracovné zásobné testované zlúčeniny sa zriedili postupne v 100 % dimetylsulfoxide (DMSO) na viac ako 400-násobok, než ich požadovaná konečná koncentrácia. Konečné zriedenia na IX koncentráciu sa robili priamo v skúšobnom prostredí bezprostredne pred pridaním k bunkám.
10X Rastové faktory: Roztoky ľudských VEGFi65 (500 ng/ml; R&D Systems) a bFGF (10 ng/ml; R&D Systems) sa pripravili v skúšobnom prostredí.
10X [3H]tymidín: [Metyl-3H)tymidín (7,4.1011 Bq (20 Ci)/mmol; Dupont-NEN) sa zriedil na 2,96.106 Bq (80 pCi)/ml v nízkoglukózovom DMEM.
Bunkové premývacie prostredie: Hankov vyrovnaný soľný roztok (Mediatech) obsahujúci 1 mg/ml hovädzieho sérového albumínu (Boehringer-Mannheim).
Bunkový lýzovací roztok: 1 mol/1 NaOH, 2 % (hmotnosť/objem) Na2CO3.
Metóda
1. HUVEC monovrstvy udržiavané v EGM sa zbierali pomocou trypsinizácie a naniesli sa na platne pri hustote 4000 buniek na 100 pl skúšobného prostredia na kalíšok na 96-kalíškové platne. Bunky sa pestovali 24 hodín pri 37 °C v humidifikovanej atmosfére obsahujúcej 5 % hmotnostných CO2.
2. Rastového prostredie sa nahradilo so 100 μΐ skúšobného prostredia obsahujúceho buď vehikulum (0,25 % (objem.) DMSO), alebo požadovanú konečnú koncentráciu testovanej zlúčeniny. Všetky stanovenia sa uskutočnili v troch opakovaniach. Bunky sa potom inkubovali pri 37 °C s 5 % hmotnostnými CO2 počas 2 hodín, čo umožnilo, aby testované zlúčeniny vstúpili do bunky.
3. Po 2 hodinách predopracovania sa bunky stimulovali pridaním 10 μΐ/kalíšok buď skúšobného prostredia, 10X VEGF roztoku, alebo 10X bFGF roztoku. Bunky sa inkubovali pri 37 °C a 5 % CO2.
4. Po 24 hodinách v prítomnosti rastových faktorov sa pridalo 10X [3H]tymidín (10 μΐ/kalíšok).
5. Tri dni po pridaní [3H]tymidínu sa prostredie odstránilo odsaním a bunky sa premyli dvakrát s bunkovým premývacím prostredím (400 μΐ/kalíšok a potom 200 μΐ/kalíšok). Premyté, adherentné bunky sa potom solubilizovali prídavkom bunkového lýzovacieho roztoku (100 μΐ/kalíšok) a zahriali sa na 37 °C počas 30 minút. Bunkové lyzáty sa preniesli do 7 ml sklenných scintilačných ampúl obsahujúcich 150 μΐ vody. Pridal sa scintilačný roztok (5 ml/ampulu) a s bunkami spojená rádioaktivita sa určila pomocou kvapalinovej scintilačnej spektroskopie.
Na základe predchádzajúcich skúšok sú zlúčeniny vzorca (I) inhibítory VEGF a teda sú užitočné na inhibíciu angiogenézy, ako napríklad pri liečení očných chorôb, napríklad diabetickej retinopatie a na liečenie karcinómov, napríklad tuhých nádorov. Tieto zlúčeniny inhibujú VEGF-stimulovanú mitogenézu ľudských vaskulámych endotelových buniek v kultúre s ICJ0 hodnotami medzi 0,001 až 5,0 pmol/l. Tieto zlúčeniny môžu tiež mať selektivitu pre príbuzné tyrozín-kinázy (napríklad FGFR1 a Src rodina; Vzťah medzi Src kinázami a VEGFR kinázami, pozri Eliceiri a spol., Molecullar Celí, zv. 4, str. 915 - 924, december 1999).
Poskytované príklady majú napomôcť pri ďalšom pochopení tohto vynálezu.
Konkrétne použité materiály, zlúčeniny a podmienky majú poskytnúť ďalšiu ilustráciu tohto vynálezu a nie obmedzenie jeho odôvodneného rozsahu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Schéma 1
NIS
QX · ch3cn
<1-1 )
TBSCI TBS0 imidazol X)
H DMF H
(1-3) (1-4)
BocjO
DMAP
CHjCIj
3HF-Et3N
CH3CN t-BuLi; B(OMe)3
THF, -78 ’C
1-2, PdfPPhjk
K3PO4, dioxán ’C
1. RCI, CsjCOj, DMF. 50’C
2. AcOH, H2O,
110C
(1-9)
2-Chlór-3-jódchinolín (1-2)
Suspenzia kyseliny 3-(2-chlór)chinolínboritej (1-1, 5,05 g, 25,3 mmol, 1 ekv., pripravená spôsobom podľa Marsais, F; Godard, A; Queguiner, G. J. Heterocyclic Chem. 1989, 26, 1589-1594) a V-jódsukcínimidu (5,48 g, 24,4 mmol, 1,00 ekv.) v acetonitrile (300 ml) sa miešala pri teplote 23 °C v tme 20 hodín. Reakčná zmes sa koncentrovala do sucha a výsledná žltá tuhá látka sa rozdelila medzi nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a dichlórmetán. Organická vrstva sa premyla vodou, potom sušila nad síranom horečnatým a koncentrovala sa za poskytnutia 2-chlór-3-jódchinolínu ako bledožltej tuhej látky.
'H NMR (400 MHz, (CDC13) δ 8,67 (s, 1H), 7,99 (br d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,75 (br t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,72 (br d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,57 (br t, 1H, J = 7,6 Hz).
5-(íerc-Butyl-dimetyl-silanyloxy)-l//-indol (1-4)
Roztok 5-hydroxyindolu 1-3 (5,50 g, 41,3 mmol, 1 ekv.), íerc-butyldimetyl-silylchloridu (7,47 g 49,6 mmol, 1,2 ekv.) a imidazolu (7,03 g, 103 mmol, 2,50 ekv.) v Λ/JV-dimetylformamide (20 ml) sa miešal pri teplote 23 °C 20 hodín. Reakčná zmes sa koncentrovala a zvyšok sa rozdelil medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa premyla vodou (3x), potom sušila nad síranom horečnatým a koncentrovala. Zvyšok sa čistil bleskovou stĺpcovou chromatografiou (40 % dichlórmetánom v hexáne, potom 60 % dichlórmetánom v hexáne) za poskytnutia 5-(íerc-butyl-dimetyl-silanyloxy)-l//-indolu ako bezfarebného oleja, ktorý po odstátí stuhol.
'H NMR (400 MHz, (CDC13) δ 8,00 (br s, 1H), 7,22 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,17 (t, 1H, J = 2,8 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 6,76 (dd, 1H, J = 8,6, 2,3 Hz), 6,44 (m, 1H), 1,00 (s, 9H), 0,19 (s, 6H).
Zerc-Butylester kyseliny 5-(terc-butyl-dimetyl-silanyloxy)-indol-l-karboxylovej (1-5)
Roztok 5-(terc-butyl-dimetyl-silanyloxy)-l//-indolu 1-4 (10,2 g, 41,3 mmol, 1 ekv.), di-Zerc-butyldikarbonátu (14,4 g, 66,0 ekv., 1,60 ekv.) a 4-dimetylamino-pyridínu (1,01 g, 8,25 mmol, 0,200 ekv.) v dichlórmetáne (100 ml) sa miešal pri teplote 23 °C 20 hodín. Reakčná zmes sa koncentrovala a zvyšok sa čistil bleskovou stĺpcovou chromatografiou (40 % dichlórmetánom v hexáne) za poskytnutia terc-butylesteru kyseliny 5-(íé’robutyl-dimetyl-silanyloxyj-indol-l-karboxylovej (1-5) ako bezfarebného oleja.
'H NMR (400 MHz, (CDC13) δ 7,96 (br d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,54 (br d, 1H, J = 3,1 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,83 (dd, 1H, J = 9,0, 2,4 Hz), 6,45 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 1,66 (s, 9H), 0,20 (s, 6H).
Kyselina l-(íerc-butoxykarbonyl)-5-{[íerc-butyl(dimetyl)silyl]oxy)-l/f-indol-2-yl-boritá (1-6)
Roztok Zerc-butyllítia v pentáne (1,7M, 20,7 ml, 35,2 mmol, 1,20 ekv.) sa pridal k roztoku Zerc-butylesteru kyseliny 5-(Zerc-butyl-dimetyl-silanyloxy)-indol-l-karboxylovej (1-5, 10,2 g, 29,3 mmol, 1 ekv.) v tetrahydrofuráne (100 ml) pri teplote -78 °C. Výsledný svetlohnedý roztok sa miešal pi teplote -78 °C 30 minút, potom sa pridal trimetylborát (6,67 ml, 58,7 mmol, 2,00 ekv.). Výsledná zmes sa zahriala na 0 °C, potom zriedila nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho (100 ml) a etyléteru (200 ml). Vodná vrstva sa okyslila vodným 10 % roztokom hydrogensíranu draselného. Organická vrstva sa oddelila, potom premyla soľankou, sušila nad síranom horečnatým a koncentrovala. Výsledná žltá tuhá látka sa triturovala s hexánmi za poskytnutia kyseliny l-(terc-butoxykarbonyl)-5-{[terc-butyl(dimetyl)-silyl]oxy}-lH-indol-2-ylboritej (1-6) ako špinavobielej tuhej látky.
’H NMR (400 MHz, (CDC13) δ 7,84 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,37 (s, 1H), 7,01 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,97 (br s, 2H), 6,88 (dd, 1H, J = 9,0, 2,4 Hz), 1,73 (s, 9H),l,00 (s, 9H), 0,20 (s, 6H).
Zerc-Butyl-5-{[Zerc-butyl(dimetyl)silyl]oxy}-2-(2-chlór-3-chinolinyl)-lH-indol-l-karboxylát (1-7)
Dezoxygenovaná zmes kyseliny l-(Zerc-butoxykarbonyl)-5-{[Zerc-butyl-(dimetyl)silyl]oxy}-l//-indol-2-ylboritej 1-6 (4,10 g, 10,5 mmol, 1 ekv.), 2-chlór-3-jód-chinolín (1-2, 3,64 g, 12,6 mmol, 1,2 ekv.), fosforečnanu draselného (6,67 g, 31,4 mmol, 3,00 ekv.) a tetrakis(trifenylfosfm)paládia (0,605 g, 0,524 mmol, 0,050 ekv.) v dioxáne (100 ml) sa zahrial na teplotu 90 °C 20 hodín. Reakčná zmes sa ochladila, potom rozdelila medzi zmes vody a etylacetátu. Organická vrstva sa oddelila, premyla soľankou, sušila nad síranom horečnatým a koncentrovala. Zvyšok sa čistil bleskovou chromatografiou (20 % dichlórmetánom v hexánoch, zvýšeným na 90 % dichlórmetán v hexánoch) za poskytnutia Zerc-butyl-5-{[Zerc-butyl(dimetyl)silyl]oxy}-2-(2-chlór-3-chinolinyl)-1/f-indol-1-karboxylátu (1-7) ako žltohnedo sfarbenej peny.
’H NMR (400 MHz, (CDC13) δ 8,16 (s, 1H), 8,15 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,07 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,77 (br t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,60 (br 11H, J = 8,1 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,92 (dd, 1H, J = = 9,0, 2,4 Hz), 6,55 (s, 1H), 1,26 (s, 9H),l,02 (s, 9H), 0,23 (s, 6H).
Zerc-Butyl-2-(2-chlór-3-chinolinyl)-5-hydroxy-l/f-indol-l-karboxylát (1-8)
Roztok Zerc-butyl-5 - {[Zerc-butyl(dimetyl)silyl]oxy} -2-(2-chlór-3 -chinolinyl)-1 /7-indol-1 -karboxylátu 1 -7 (2,50 g, 4,91 mmol, 1 ekv.) a trietylamín trihydrofluoridu (3,60 ml, 22,1 mmol, 4,50 ekv.) v acetonitrile (100 ml) sa miešal pri teplote 23 °C 20 hodín. Reakčná zmes sa koncentrovala a zvyšok sa rozdelil medzi na sýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a etylacetát. Organická vrstva sa premyla soľankou, sušila nad síranom horečnatým a koncentrovala na terc-butyl-2-(2-chlór-3-chinolinyl)-5-hydroxy-l//-indol-l-karboxylát (1-8) vo forme žltohnedej peny.
'H NMR (400 MHz, (CDClj) δ 8,18 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,17 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,77 (br 11H, J = 8,4 Hz), 7,61 (br t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,03 (d, 1H. J = 2,6 Hz), 6,93 (dd, 1H, J = = 8,8, 2,6 Hz), 6,55 (s, 1H), 1,26 (s, 9H).
3-[5-(2-Piperidín-l-yl-etoxy)-17/-indol-2-yl]-17/-chinolín-2-ón (1-9)
Zmes Zerc-butyi-2-(2-chlór-3-chinolinyl)-5-hydroxy-lH-indol-l-karboxylátu (1-8) (395 mg, 1,00 mmol, 1 ekv.), (l-(2-chlóretyl)-piperidín hydrochloridu (276 mg, 1,50 mmol, 1,50 ekv.) a uhličitanu cézneho (978 mg, 3,00 mmol, 3,00 ekv.) v 7V,N-dimetylformamide (5 ml) sa zahrievala na teplotu 50 °C 2 hodiny. Reakčná zmes sa koncentrovala, zvyšok sa rozdelil medzi vodu a etylacetát. Organická vrstva sa premyla vodou, potom soľankou, sušila sa nad síranom horečnatým a koncentrovala za poskytnutia bledožltej peny. Pena sa rozpustila v zmesi 1 : 1 vody a kyseliny octovej (60 ml) a výsledný roztok sa zahrieval na 110 °C 12 hodín. Reakčná zmes sa koncentrovala a zvyšok sa miešal vo vodnom nasýtenom roztoku hydrogenuhličitanu sodného, čím sa poskytla hnedožltá tuhá látka. Hnedožltá tuhá látka sa filtrovala, potom suspendovala v teplom etanole (2 x 20 ml) a filtrovala za poskytnutia 3-[5-(2-piperidín-l-yl-etoxy)-l//-indol-2-yl]-l//-chinolm-2-ónu (1-9) ako žltej tuhej látky. Etanolový filtrát sa koncentroval a zvyšok sa čistil bleskovou stĺpcovou chromatografiou (5 % etanolom nasýteným amoniakom v etylacetáte) za poskytnutia ďalšieho množstva zlúčeniny 1-9.
’H NMR (400 MHz, ((CD3)2SO) δ 12,14 (s, 1H), 11,41 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,73 (br d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,51 (br t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,37 (br d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,24 (br 11H, J = 7,7 Hz), 7,21 (br s, 1H), 7,06 (br s, 1H), 6,76 (dd, 1H, J = 8,6, 2,2 Hz), 4,06 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,67 (t, 3H, J = 5,5 Hz), 2,45 (br m, 4H), 1,51 (br m, 4H), 1,39 (br m, 2H).
Zlúčeniny 1-10 až 1-19 a zlúčeniny 1-20 až 1-55 v tabuľke 1 sa pripravili jednoduchou modifikáciou opísaných protokolov. Alkylhalogenidy použité v nasledujúcich príkladoch boli buď komerčne dostupné, alebo sa pripravili alkyláciou zodpovedajúcich amínov buď s l-bróm-2-chlóretánom v prítomnosti uhličitanu draselného v acetóne spôsobom podľa MiYahara, M,; Sueyoshi, S.; Kamiya, S. Chem. Pharm. Bull 1985, 33, 5557 až 5561, alebo l-bróm-3-chlór-propánom v benzéne spôsobom podľa Adams a Whitmore J. Am. Chem. Soc. 1945, 67, 735. V niektorých prípadoch sa pripravili komerčne dostupné mesiláty alebo ťažko dostupné alkoholy (MsCl, Et3N) a použili sa na mieste príslušných alkylchloridov.
3-[5-(2-Pyrolidín-1 -yl-etoxy)-1 H-indol-2-y] -17/-chinolín-2-ón (1-10)
'H NMR (400 MHz, ((CD3)2SO) δ 12,14 (s, 1H), 11,41 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,73 (br d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,51 (br t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,37 (br d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,24 (br t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 1,3 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,76 (dd, 1H, J = 8,6, 2,2 Hz), 4,07 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,81 (t, 3H, J = 5,9 Hz), 2,55 (br m, 4H), 1,70 (br m, 4H).
3-[5-(2-Morfolŕn-4-yl-etoxy)-l//-indoI-2-y]-lH-chinolín-2-ón (1-11)
'H NMR (400 MHz, ((CD3)2SO) δ 12,15 (s, 1H), 11,42 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,73 (br d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,51 (br 11H, J = 7,3 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,37 (br d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,24 (br t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,21 (br s, 1H), 7,07 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 6,76 (dd, 1H, J = 8,7, 1,8 Hz), 4,09 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,59 (br t, 4H, J = 4,5 Hz), 2,71 (t, 3H, J = 5,7 Hz), 2,50 (br m, 4H).
3-[5-(3-Dimetylamino-2-metyl-propoxy)-l/7-indol-2-y]-l//-chmolín-2-ón (1-12)
’H NMR (400 MHz, ((CD3)2SO) δ 12,15 (s, 1H), 11,41 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,73 (br d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,51 (br 11H, J = 8,2 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,37 (br d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,24 (br t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 1,1 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,76 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 3,95 (dd, 1H, J = 9,3, 4,4 Hz), 3,77 (dd, 1H, J = 9,2, 6,2 Hz), 2,31 (m, 1H), 2,15 (s, 6H), 2,10 (m, 2H), 1,01 (d, 3H, J = 6,0 Hz).
3-[5-(3-Piperidín-l-yl-propoxy)-lH-indol-2-y]-l/7-chinoiin-2-ón (1-13)
’H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 12,15 (s, 1H), 11,41 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,73 (br d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,51 (br 11H, J = 7,2 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,37 (br d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,24 (br t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,21 (br s, 1H), 7,04 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 6,76 (dd, 1H, J = 8,7, 2,3 Hz), 3,99 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,41 (t, 2H, J = 2,1 Hz), 2,34 (br m, 4H), 1,87 (pentet, 2H, J = 7,2 Hz), 1,50 (br m, 4H), 1,39 (m, 2H).
3-(5-{2-[Benzyl-(2-metoxy-etyl)amino]etoxy}-l//-indol-2-y)-l//-chinolín-2-ón(l-14)
’H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 12,15 (s, 1H), 11,41 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,73 (br d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,51 (br t 1H, J = 7,1 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,37 (br d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,37 (br d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,32 (br t, 2H, J = 7,9 Hz) 7,24 (br t, lh, J = 7,9 Hz), 7,24 (br t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 2,2 Hz) 6,73 (dd, 1H, J = 8,6, 2,2 Hz), 4,05 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,75 (s, 2H), 3,46 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,23 (s, 3H), 2,89 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 2,74 (t, 2H, J = 6,2 Hz).
3-[5-(2-Dietylamino-etoxy)-lH-indol-2-y]-1 W-chmolín-2-ón (1-15)
'H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 12,15 (s, 1H), 11,41 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,73 (br d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,51 (br 11H, J = 7,9 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,37 (br d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,24 (br t, 1H, J = 7,3 Hz), 7,21 (br s, 1H), 7,05 (d, 1H, J = 2,2 Hz) 6,75 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 4,02 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,79 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 2,57 (q, 4H, J = 7,1 Hz), 0,99 (t, 6H, J = 7,1 Hz).
3-{5-[3-(Benzylmetylamino)propoxy]-l?/-indol-2-yl}-l#-chinolín-2-ón (1-16)
'H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 12,14 (s, 1H), 11,42 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,73 (br d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,51 (br 11H, J = 7,3 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,37 (br d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,32 (br m, 5H), 7,24 (br t, 1H, J = = 7,5 Hz), 7,22 (br s, 1H), 7,04 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 6,73 (dd, 1H, J = 8,6, 2,2 Hz), 4,03 (br m, 2H), 3,50 (br s, 2H), 2,70 (br m, 2H), 2,16 (br s, 3H), 1,94 (br m, 2H).
l-{2-[2-(2-Oxo-l,2-dihydro-chinolín-3-yl)-l//-indol-5-yloxy]etyl}piperidín-4-karbonitril (1-17)
'H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 12,14 (s, 1H), 11,41 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,73 (br d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,51 (br t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,37 (br d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,24 (br t, 1H, J = 7,1 Hz), 7,21 (d,
1H, J = 1,3 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,76 (dd, 1H, J = 8,6, 2,4 Hz), 4,07 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 2,86 (m, 1H), 2,72 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 2,67 (m, 2H), 2,41 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,72 (m, 2H).
3- {5-[3-(4-Metyl-piperazín-1 -yl)-propoxy]-1 //-indol-2-y 1} -1 H-chinolin-2-ón (1-18)
'H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 12,15 (s, 1H), 11,41 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,72 (br d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,51 (br t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,37 (br d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,24 (br t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,20 (br s, 1H), 7,03 (br s, 1H), 6,75 (dd, 1H, J = 8,8, 1,8 Hz), 3,99 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,44 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 2,36 (br m, 8H), 2,15 (s, 3H), 1,87 (m, 2H).
3-[5-(3-Morfolín-4-yl-propoxy)-l//-indol-2-yl]-l//-chinolín-2-ón (1-19)
'H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 12,14 (s, 1H), 11,41 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,73 (br d, 1H, J = 7,1 Hz), 7,51 (br t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,37 (br d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,24 (br t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,21 (d, 15 1H, J = 1,5 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,67 (dd, 1H, J = 8,6, 2,2 Hz), 4,01 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,58 (t, 4H,
J = 4,6 Hz), 2,45 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 2,38 (br m, 4H), 1,89 (pentet, 2H, J = 7,0 Hz).
Tabuľka 1
Zlúčenina č. Názov R
3-(5-{2-bis(2-mctoxyctyl)amino]ctoxy}-l//-indol- -2-yl)-2( lH)-chinolmón OMe
1-20 o-7 N OMe
3 -(5- {2-etyl-(2-metoxyetyl)amino]-etoxy} -1 A/-indol-2-yl)-2( l//)-chinolinón /—Me ,—N
1-21 0^ OMe
Zlúčenina č. Názov R
1-22 3-(5 - {2-[(2-metoxyetyl)-(metyl)amino]-etoxy} -1H-indol-2-yl)-2(l/7)-chinolinón o- Me OMe
1-23 3 -(5 - {2-[(2S)-2-metoxymetyl)pyrolidinyl]-etoxy} -1 //- indol-2-y l)-2 (1 //)-c hi n o 1 inó n 0 _J^N\ f 'OMe
1-24 3-(5-{2-[(2R)-2-metoxymetyl)pyrolidinyl]etoxy}- -1 / /-i ndol-2-y l)-2 (17/)-chinolinón o- _/~N\ •v D OMe
1-25 3-{5-[(4-metoxy-2-pyiidinyl)metoxy]-17/-indol-2- -yl}-2(l//)-chinolinón o— x / N- OMe J)
1-26 3-(5-{2-[benzyl-(butyl)amino]etoxy}-l//-indol-2- -yl)-2( l//)-chinolinón 0-/ Γr-N Ph '—Me
1-27 3-(5-{3-[benzyl-(2-metoxyetyl)amino]-propoxy}-1 H- indol-2 -yl) -2(17/)-chinol món 0 ^-Ph
OMe
1-28 3-{5-[(4-etoxy-2-pyridinyl)metoxy]-1 //-indol-2- - y 1} -2 (1 ŕ/)-chinolinón 0- X J N- OEt 5
1-29 3 - {5 - [2-(3 -metoxy-1 -pyrolidinyl)etoxy] -177-indol-2-yl} -2( 17/)-chinolinón 0-2 ^OMe
1-30 3- {5-[2-(4-metoxy-1 -piperidinyl)etoxy]-1 H-indol-2-y 1} -2( 1 HJ-chinolinón o-^ -Γ \___ —OMe
1-31 3-{5-[2-(l-azepanyl)etoxy]-lH-indol-2-yl}-2(17/)- -chinolinón o- D
1-32 3 -(metoxymetyl)-1 -(2- {[2-(2-oxo-1,2-dihydro-3 -chinolinyl)-1 H-indol-5 -yl] oxy} -etyl)piperidínium trifluóracetát h r-N 0_7 +v_^ CF3CO2 OMe
Zlúčenina č. Názov R
1-33 3-(5-{2- [(2-metoxyetyl)-(2-fenyletyl)-amino] etoxy} -1 ŕ/-indol-2-yl)-2( 17/)-chinolinón Ph /-N O-^ λ—\ OMe
1-34 3-(5-{ [(3Ä)-1 -benzylpiperidinyl]oxy}- lŕŕ-indol-2-yl)-2( 17/)-chinolinón Ο.···θ V_N Ph^
1-35 3-(5-{[(25)-l-benzylpyrolidmyl]metoxy]-l/7-indol- -2-yl)-2( lH)-chinoíinón /O 0 hr < Ph
1-36 3-{5-[(25)-pyrolidinylmetoxy]-17/-indol-2-yl}- -2( l//)-chmolinón 0 HhH
1-37 3-(5-metoxy-l/7-indol-2-yl)-2(l//)-chinolinón OMe
1-38 3- [5-(2-metoxyletoxy)-1 W-mdol-2-yl] -2( 1 /7)-chi nolinón OCH2CH2OMe
1-39 3-(5-(2,3-dihydroxypropoxy)-l//-indol-2-yl]-2(l//)-chinolinón HO 0-^ OH
1-40 3-(5-{[(2S)-l-(metylsulfonyl)pyrolidinyl]-metoxy}- -1 //-indol-2-yl)-2( 17/)-chinolinón /.....0 o hr / SO2CH3
1-41 3-(5-{2-[(2-metoxyetyl)-(metyl)nitroryl]-etoxy}-1 H- indol-2-yl)-2( 1 //)-chinolinón Me . \ + /—Ν-Λ 0-^ 1 _ '—OMe 0
1-42 3- {5- [2-(4-metyl-3 -oxo-1 -piperazinyl)-etoxy]-1H-indol-2-yl} -2( 1 W)-Ľhinolinón r~\ /—N N-Me
1-43 3-{5-[2-(2-oxo-l-pyrolidinyl)etoxy]-l//-indol-2- -yl} -2( 177)-chinolinón 0
1-44 3- {5 - [2-(2-oxo-1 -piperazinyl)etoxy]- 1 //- indo 1 -2 -yl}-2(l/7)-chinolinón /T R N-\ 0—' Me
Zlúčenina č. Názov R
1-45 3- {5-[2-( 1 -piperazmyl)etoxy]- l//-indol-2-yl} -2(l//)-chinolinón r~\ r-N NH o/ xz
1-46 3-(5-{2-[4-(metylsulfonyl)-l-piperazi-nyl]etoxy}- -1 λ/- indol-2-y 1)-2( 1 //)-chino li nón /—\ í? /—N N-S-Me o-^ x—Z 0
1-47 3 - {5-[2-(4-glykoloyl-1 -piperazinyl)-etoxy]-1 H-indol-2-yl)-2( lH)-chinolinón y—N A-OMe O-V \—/
1-48 2-oxo-2-[4-(2-{[2-(2-oxo-l,2-dihydro-3-chinolinyl)-l//-indol-5-yl]oxy}etyl)-l-piperazinyl]etylacetát r~\ ,9 <-N N-< 0 0 Me>°
1-49 3 - {5-[2-(2-oxo-1,3 -oxazolidín-3 -yl)-etoxy]-1 //- i ndol-2-yl}-2(l//)-chinolinón 0-7 0
1-50 3-{5-[2-hydroxy-3-(l-pyrolidinyl)-propoxy]-17/-indol-2-y 1} -2( 1 //)-chinolinón HO O—7 N—. O
1-51 3 - {5 - [2-hydroxy-3 -(4 -morfolinyl) -propoxy] -1H-indol-2-yl} -2( 1 /7)-chinolinón HO O—7 N—\ Q
1-52 {[2-(2-oxo-1,2-dihydro-3-chinolinyl)- l//-indol-5-yljoxy) octová kyselina OCH2CO2H
1-53 {[2-(2-oxo-l,2-dihydro-3-chinolinyl)-l/7-indol-5- -yľ|oxy}acetonitril och2cn
1-54 3 -(5 -hydroxy-17/- indo 1-2-y 1)-2( 177)-chinolinón OH
1-55 3-(l/f-indol-2-yl)-2(177)-chinolinón H
Schéma 2
(1-27'J
(2-1)
Schéma 2 - pokračovanie
CHO
NaB(OAc)3H DCE \ O $
3-(5-{2-[(2-Metoxyetyl)amino]etoxy}-l//-indol-2-yl)-2(l/7)-chinolinón (2-1) % Pd/C (840 mg) sa pridalo k roztoku (150 ml) 3-(5-{2-[benzyl-(2-metoxyetyl)amino]etoxy}-lŕ/-indol-2-yl)-2(177)-chinolinónu, zlúčeniny 1-27 (840 mg, 1,8 mmol) v EtOAc (150 ml) a výsledná zmes sa miešala vo vodíkovej atmosfére 18 hodín. Katalyzátor sa odstránil filtráciou a filtrát sa koncentroval na žltú tuhú látku, ktorá sa čistila chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého. Elúcia s EtOAc na 25 % NH3-EtOH/EtOAc poskytla 3-(5-{2-[(2-metoxyetyl)amino]etoxy}-l/f-mdol-2-yl)-2(lH)-chinolmón (2-1) ako žltú tuhú látku.
'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 11,05 (s, 1H), 9,65 (br s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,67 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,51 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,29 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,09 (s, 1H), 6,96 (s, 1H),
6.90 (dd, 1H, J = 8,2 Hz), 4,15 (t, 2H, J = 5 Hz), 3,55 (t, 2H, J = 5 Hz), 3,38 (s, 3H), 3,07 (t, 2H, J = 5 Hz),
2.91 (t, 2H, J = 5Hz).
3-[5-(2-{(2-Metoxyetyl)-[(2-metoxy-5-pyrimidinyl)mety]]amino}etoxy)-l//-indol-2-yl]-2(l//)-chmolinón(2-2)
Roztok 3-(5-{2-[(2-metoxyetyl)amino]etoxy}-17/-indol-2-yl)-2(l//)-chmolinónu (2-1) (150 mg, 0,4 mmol), 2-metoxypyrimidínu-5-karboxaldehydu (110 mg, 0,8 mmol) a triacetoxyborohydridu sodného (168 mg, 0,8 mmol) v DCE (25 ml) sa miešal pri okolitých podmienkach 18 hodín. Reakčná zmes sa koncentrovala a zvyšok sa rozdelil medzi EtOAc a nasýtený roztok NaHCO3. Organická vrstva sa premyla soľankou, sušila nad MgSO4 a koncentrovala. Zvyšok sa suspendoval v etyléteri pomocou sonikácie, potom sa filtroval a sušil vzduchom za poskytnutia 3-[5-(2-{(2-metoxyetyl)-[(2-metoxy-5-pyrimidinyl)metyl]amino}etoxy)-lH-indol2-yl]-2(l//)-chinolinónu (2-2) ako žltej tuhej látky.
’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 11,05 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 8,53 (s, 2H), 8,33 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,52 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,27 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,05 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,86 (dd, 1H, J = 8,2 Hz), 4,13 (t, 2H, J = 6 Hz), 4,01 (s, 3H), 3,80 (s, 2H), 3,53 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,34 (s, 3H), 3,01 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,84 (t, 2H, J = 6 Hz).
Zlúčeniny 2-3 až 2-12 v tabuľke 2 sa pripravili jednoduchou modifikáciou opísaného postupu. Vybrané NMR spektrá pre zlúčeniny 2-3 a 2-4 sú nasledujúce:
Zlúčenina 2-3:
’H NMR (400 MHz, CDC13) δ 11,05 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,54 (dd, 1H, J = 4,1 Hz), 8,33 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,52 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,33 (m, 3H), 7,28 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 2 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 2 Hz), 6,85 (dd, 1H, J = 8,2 Hz), 4,13 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,85 (s, 2H), 3,53 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,33 (s, 3H), 3,03 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,86 (t, 2H, J = 6 Hz);
Zlúčenina 2-4:
’H NMR (400 MHz, CDC13) δ 11,05 (s, 1H), 9,40 (br s, 1H), 8,53 (d, 1H, J = 5 Hz), 8,32 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,64 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,56 (d, lh, J = 8 Hz), 7,51 (t, 1H J = 8 Hz), 7,34-7,21 (m, 3H), 7,14 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,05 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,85 (d, 1H, J = 8 Hz), 4,14 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,99 (s, 2H), 3,55 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,33 (s, 3H), 3,09 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,93 (t, 2H, J = 6 Hz).
SK 286628 Β6
Tabuľka 2
Zlúčenina č. Názov R
2-3 3-(5-{2-[(2-metoxyetyl)-(4-pyridinyl-metyl)amino]- etoxy}-l/7-mdol-2-yl)-2(T/7)-chinolinón /OMe /— N °d N—
2-4 3-(5-{2-[(2-metoxyetyl)-(2-pyridinyl-metyl)amino]- etoxy} -17/-indol-2-y 1)-2( 17/)-chinolinón /OMe °d
2-5 3-[5-(2-{(2-metoxyetyl)-[(6-metyl-2-pyridinyl)metyl]- amino}etoxy)-17/-indol-2-yl)-2(l//)’chÍDolinón /OMe /— N ° d“ Me
2-6 3-[5-(2-{(2-metoxyetyl)-[(l-oxido-4-pyridinyl)metyl]amino} etoxy)-1 W- indol-2-y 1) -2 (17/)-chinolinón OMe /—N °d + N— / - 0
2-7 3-(5-{2-[(2-metoxyetyl)-(l,3-tiazol-2-yl-metyl)ami- no]etoxy}-l/7-indol-2-yl)-2(l//)-chinolinón /OMe /—N P
Zlúčenina č. Názov R
2-8 3-(5-{2-[(l//-imidazol-2-ylmetyl)-(2-meto-xyetyl)- aminojetoxy} -1 H-indol-2-yl)-2( l//)-chinolinón /OMe /—N
2-9 3-[5-(2-{(2-metoxyetyl)-[(6-metoxy-3-pyridinyl)me- tyljamino} etoxy)-l//-indol-2-yl)-2( l//)-chinolinón /OMe r-N “ď MeO
2-10 3-[5-(2-{(2-metoxyetyl)-[(2-metyl-5-pyrimidinyl)me- tyl] amino} etoxy) -12/-indol-2-y l)-2 (1 //)-chinolinón /OMe /—N y~N Me
2-11 3-(5-{2-[(2-metoxyetyl)-(3-pyridinyl-metyl)amino]- etoxy} -17/-indol-2-yl)-2( 12/)-chinolinón /OMe r~N “d N_N
2-12 3-(5-{2-[(2-metoxyetyl)-(5-pyrimidinyl-metyl)amino]- etoxy}-12/-indol-2-yl)-2(l//)-chinolmón OMe /-7 /—N A \ /> '—N
Schéma 3
bh3>
Kyselina (ISARj- l-[(benzyloxy)karbonyl]-4-metoxy-2-pyrolidínkarboxylová (3-2)
Hydrid sodný (543 mg, 22,6 mmol, 2,00 ekv.) sa opatrne pridal k roztoku kyseliny (2S,4R)-l-[(benzyloxy)karbonyl]-4-hydroxy-2-pyrolidínkarboxylovej (3-1, 3,00 g, 11,3 mmol, 1 ekv.) v THF (100 ml) pri teplote 0 °C a výsledná zmes sa miešala 20 minút. Pridal sa jódmetán (2,11 ml, 33,9 mmol, 3,00 ekv.) a zmes sa zahriala na teplotu 23 °C a miešala 20 hodín. Reakčná zmes sa potom zriedila nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a premyla s etylacetátom (2 x 100 ml). Vodná vrstva sa potom okyslila s IN HCl roztokom na pH 3 a extrahovala s etylacetátom (100 ml). Táto organická vrstva sa potom sušila nad síranom sodným a koncentrovala za poskytnutia kyseliny (25’,4R)-l-[(benzyloxy)karbonyl]-4-metoxy-2-pyrolidínkarboxylovej (3-2) ako slabožltého oleja.
’H NMR (400 MHz, CDC13) hlavný rotamér: δ 7,40 - 7,25 (br m, 5H), 5,20 (s, 2H), 4,52 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 4,00 (m, 1H), 3,67 (dd, 1H, J = 11,4, 2,8 Hz), 3,57 (dd, 1H, J = 11,4, 4,6 Hz), 3,32 (s, 3H), 2,34 (m, 2H).
Benzyl-(25’,4R)-2-(hydroxymetyl)-4-metoxy-l-pyrolidínkarboxylát (3-3)
Roztok boran-tetrahydorfuránového komplexu v THF (IM, 53,0 ml, 53 mmol, 3,50 ekv.) sa pridal k roztoku kyseliny (2ó',4R)-l-[(benzyloxy)karbonyl]-4-metoxy-2-pyrolidínkarboxylovej (3-2, 4,23 g, 15,1 mmol, 1 ekv.) v THF (200 ml) pri teplote 0 °C. Výsledná zmes sa zahriala na teplotu 23 °C a miešala 1 hodinu. Prebytočný borán sa opatrne uhasil vodou. Zmes sa potom rozdelila medzi zmes 1 : 1 nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a soľanky (300 ml) a etylacetát (300 ml). Organická vrstva sa sušila nad síranom sodným a koncentrovala. Zvyšok sa čistil bleskovou chromatografiou (na začiatku 100 % hexán až nakoniec 100 % EtOAc) za poskytnutia benzyl-(2S,4R)-2-(hydroxymetyl)-4-metoxy-l-pyrolidínkarboxylát (3-3) ako bezfarebného oleja.
*H NMR (300 MHz, CDC13) hlavný rotamér δ 7,37 - 7,25 (br m, 5H), 5,18 (d, 1H, J = 12,4 Hz), 5,13 (d, 1H, J = 12,2 Hz), 4,51 (dd, 1H, J = 8,3, 2,2 Hz), 3,86 (m, 1H), 3,78 (dd, 1H, J = 11,7, 2,2 Hz), 3,72 (br d, 1H, J = = 11,7 Hz), 3,61 (ddd, 1H, J = 9,8, 7,4, 2,2 Hz), 3,44 (dd, 1H, J = 12,2, 4,4 Hz), 3,30 (s, 3H), 2,18 (m, 1H), 1,64 (m, 1H).
Benzyl-(25',4Ä)-4-metoxy-2- {[(metylsulfonyl)oxy]metyl} -1 -pyrolidínkarboxylát (3-4)
Metánsulfonylchlorid (0,175 ml, 2,26 mmol, 1,2 ekv.) sa pridal do roztoku (2S,4/?)-2-(hydroxymetyl)-4-metoxy-l-pyrolidínkarboxylátu (3-3, 0,500 g, 1,88 mmol, l ekv.) a trietylamínu (0,394 ml, 2,83 mmol, 1,50 ekv.) v dichlórmetáne (30 ml) pri teplote 0 °C. Výsledná zmes sa zahriala na teplotu 23 °C a miešala 1 hodinu. Reakčná zmes sa rozdelila medzi nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného (2 x 40 ml). Spojené organické vrstvy sa sušili nad síranom sodným a koncentrovali. Zvyšok sa čistil bleskovou stĺpcovou chromatografiou (na začiatku 100 % hexán až nakoniec 100 % EtOAc) za poskytnutia benzyl-(25,4/?)-4-metoxy-2-{[(metylsulfonyl)-oxy]metyl}-l-pyrolidínkarboxylátu (3-4) ako slabožltého oleja.
‘H NMR (300 MHz, CDC13) hlavný rotamér δ 7,37 - 7,25 (br m, 5H), 5,17 (d, 1H, J = 11,8 Hz), 5,10 (d, 1H, J = 11,8 Hz), 4,65 (dd, 1H, J = 8,3, 3,8 Hz), 4,24 (br m, 2H), 3,95 (m, 1H), 3,68 (br d, 1H, J = 12,0 Hz), 3,45 (dd, 1H, J = 12,0,4,4 Hz), 3,30 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,39 (m, 1H), 2,12 (m, 1H).
terc-Butyl-5-({(2S,4Ä)-l-[(benzyloxy)karbonyl-4-metoxypyrolidinyl}metoxy)-2-(2-chlór-3-chinolinyl)-l//-indol-1-karboxylát (3-5)
Zmes benzyl-(25',4Ä)-4-metoxy-2-{[(metylsulfonyl)oxy]metyl}-l-pyrolidínkarboxylátu (3-4, 380 mg, 1,11 mmol, 1 ekv.), 2-B (437 mg, 1,11 mmol, 1 ekv.) a uhličitanu cézneho (433 mg, 1,33 mmol, 1,2 ekv.) v DMF (5,0 ml) sa zahrievala na teplotu 70 °C 3 hodiny. Reakčná zmes sa rozdelila medzi vodu a etylacetát (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy sa sušili nad síranom sodným a koncentrovali. Zvyšok sa čistil bleskovou stĺpcovou chromatografiou (na začiatku 100 % hexán až nakoniec 40 % EtOAc v hexáne) za poskytnutia terc-butyl-5 -({(2S, 4 R)-1 - [(benzyl-oxy)karbonyl-4-metoxypyrolidinyl} metoxy)-2-(2-chlór-3 -chinolinyl)-1H-indol-l-karboxylátu (3-5).
'H NMR (400 MHz, CDCl3) hlavný rotamér δ 8,17 (m, 2H), 8,08 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,87 (br d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,78 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,61 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,38-7,22 (br m, 5H), 7,10 (br s, 1H), 6,94 (br m, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,17 (br s, 2H), 4,35 (br m, 2H), 4,16 (br m, 2H), 3,60 (br m, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,32 (m, 1H), 2,23 (m, 1H).
íerc-Butyl-2-(2-chlór-3-chinolinyl)-5 - {[(2ó’,4/?)-4-metoxypyrolidinyl]metoxy} -1 //-indol-1 -karboxylát (3-6)
Zmes terc-butyl-5-({(2S,4R)-l-[(benzyloxy)karbonyl-4-metoxy-pyrolidinyl)-metoxy)-2-(2-chlór-3-chinolinyl)-l/f-indol-l-karboxylátu (3-5, 295 mg, 0,459 mmol, 1 ekv.) a 10 % paládia na uhlíku (200 mg, 0,188 mmol, 0,410 ekv.) v etanole (10 ml) s miešala pod vodíkom 1,5-hodiny. Katalyzátor sa odfiltroval cez vrstvu celitu a zmes sa premyla etanolom (20 ml). Filtrát sa koncentroval a zvyšok sa čistil kvapalinovou chromatografiou na reverznej fáze (H2O/CH3CN gradient v prítomnosti 0,1 % TFA) za poskytnutia ŕerc-butyl-2-(2-chlór-3-chinolinyl)-5-{[(2ó',4Ä)-4-metoxy-pyrolidinyl]-metoxy}-lH-indol-l-karboxylátu (3-6).
'H NMR (300 MHz, CD3OD) hlavný rotamér δ 8,41 (s, 1H), 8,23 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 8,02 (br t, 2H, J = 7,1 Hz), 7,86 (br t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,70 (br t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,09 (dd, 1H, J = 9,0, 2,7 Hz), 6,73 (s, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,23 (br m, 3H), 3,51 (br d, 1H, J = 12,7 Hz), 3,41 (dd, 1H, J = 12,7, 3,4 Hz), 3,40 (s, 3H), 2,47 (m, 1H), 2,06 (m, 1H).
3-(5-{[(2S,4fí)-4-Metoxypyrolidinyl]metoxy}-lH-indol-2-yl)-2(lH)-chinolmón (3-7)
Roztok terc-butyl-2-(2-chlór-3-chinolinyl)-5-{ [(2S,4R)-4-metoxypyrolidinyl]-metoxy} - lH-indol-1 -karboxylátu (3-6, 29 mg, 0,057 mmol) za zahrieval v zmesi 8 : 1 kyseliny octovej a vody (5 ml) na teplotu 90 °C 1,5-hodiny. Reakčná zmes sa ochladila a koncentrovala a zvyšok sa čistil kvapalinovou chromatografiou na reverznej fáze (H2O/CH3CN gradient v prítomnosti 0,1 % TFA) za poskytnutia 3-(5-{[(25',4R)-4-metoxypyrolidinyl]metoxy}-l H-mdol-2-yl)-2(177)-chinolinónu (3-7) ako žltej tuhej látky.
‘H NMR (400 MHz, CD3OD) hlavný rotamér δ 8,45 (s, 1H), 7,75 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,53 (br t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,29 (br t, 1H, J = 7,3 Hz), 7,19 (s, 1H), 7,17 (dd, 1H, J = 2,4 Hz), 6,89 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 4,39 (dd, 1H, J = 10,2, 2,8 Hz), 4,25 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,49 (dd, 1H, J = 13,9, 6,9 Hz), 3,41 (dd, 1H, J = 12,6, 3,6 Hz), 3,39 (s, 3H), 2,45 (br dd, 1H, J = = 13,9, 6,5 Hz), 2,05 (m, 1H).
Zlúčeniny 3-8 až 3-21 v tabuľke 3 sa pripravili jednoduchou modifikáciou opísaných postupov. Pri príkladoch 3-13 až 3-15 sa použila ako východiskový materiál (27?,4Ä)-l-[(benzyloxy)karbonyl]-4-hydroxy-2-pyrolidín-karboxylová kyselina. Pri príkladoch 3-17 až 3-19 sa namiesto jódmetánu v prvom kroku sekvencie opísanej v schéme 3 použil TBSCI. Pri príkladoch 3-20 a 3-21 sa použili ako východiskové materiály kyselina l-(terc-butoxykarbonyl)-4-piperidín-karboxylová alebo kyselina l-(terc-butoxykarbonyl)-3-piperidínkarboxylová. Vybrané NMR spektrá pre 3-8 a 3-9 sú nasledujúce:
Zlúčenina 3-8:
'H NMR (400 MHz, CDC13) hlavný rotamér δ 11,1 (s, 1H), 9,27 (br s, 1H), 8,62 (s, 2H), 8,32 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,51 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,29 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 8 Hz),
7,07 (d, 1H, J = 2 Hz), 6,96 (br s, 1H), 6,87 (dd, 1H, J = 8,2 Hz), 4,25 (d, 1H, J = 14 Hz), 4,05 (m, 2H), 3,94 (m, 1H), 3,58 (d, 1H, J = 14 Hz), 3,36 - 3,22 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 2,38 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 1,96 (m, 1H);
Zlúčenina 3-9:
’H NMR (400 MHz, DMSO-dó) δ 12,2 (s, 1H), 11,4 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,13 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,51 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,42 - 7,32 (m, 4H), 7,24 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,20 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,74 (dd, 1H, J = 8,2 Hz), 4,13 (d, 1H, J = 14 Hz), 4,04 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,54 (d, 1H, J = 14 Hz), 3,20 (s, 3H), 3,20 - 3,13 (m, 2H), 2,31 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,86 (m, 1H).
Tabuľka 3
Zlúčenina č. Zlúčenina R
3-8 3- [5-( {(2S',47?)-4-metoxy-1 - [(2-metyl-5 -pyrimidinyl)metyl]pyrolidinyl} metoxy)-1 //-indol-2-y 1] -2 (1H)-chinolinón H»C Xn O o-2
3-9 3 -[5 -({(2S,4R)-4-metoxy-1 -[(1 -oxido-4-pyridinyl)metyl]pyrolidinyl}metoxy)-12/-indol-2-yl]-2(lH)-chinolinón Λ + N=\ Qpí
3-10 3-[5-{[(25,47?)-l-benzyl-4-metoxy-pyrolidinyl]me- toxy} -1 Ä/-indol-2-vl)-2( 1 //)-chinolinón o—2
3-11 benzyl-(2S,47?)-4-metoxy-2-( {[2-(2-oxo-1,2-dihydro-3-chinolinyl)-17/-indol-5-yl]-oxy}metyl)-l-pyrolidínkarboxylát O^P'°'CH‘
3-12 3-(5-( [(25,4R)-4-metoxy-1 -metyl-pyrolidinyljme- toxy}-l//-indol-2-yl)-2(l//)-chinolinón ch3-nQM%H3 Q—2
Zlúčenina č. Zlúčenina R
3-13 (2Ä,4/?)-4-metoxy-2-({[2-(2-oxo-l,2-dihydro-3-chinolinyl)- 12/-indol-5-yl]oxy} -metyl)pyrolidínium trifluóracetát ''CHa -oX F
3-14 3-(5- {[(2/?, 4/?)-1 -etyl-4-metoxy-pyrolidinyl]metoxy} - - 177-indol-2-y 1)-2( 1 W)-chinolinón CH3 a °'cH3 o—*
3-15 (2Ä,4E)-1 -benzyl-4-metoxy-2-({ [2-(2-oxo-1,2-dihydro-3-chinolinyl)-17/-indol-5-yl]oxy}metyl)pyrolidínium trifluóracetát Q. ΥΧ o—·5 θ -A;
3-16 3-[5-({(2/?,4/?)-4-metoxy-l-[(l-oxido-4-pyridmyl)metyl]pyrolidinyl} metoxy)-l//-indol-2-yl]-2(l//)-chinolinón O'CH3 J-Cg-o’
3-17 3-(5-{[(25',4Ä)-4-hydroxypyrolidinyl]-metoxy}-l//-indol-2-yl)-2( 1 Äf)-chinolinón OH ô o—*'
3-18 3 - [ 5-({(2S,4Ä)-4-hydroxy-1 -[(1 -oxido-4-pyridinyl)metyljpyrolidinyl} metoxy)-1 H-indol-2-yl] -2 (1 //)-chinolinón ď ô N /==\+ -
3-19 benzyl-(2R,4R)-4-hydroxy-2-( {[2-(2-oxo-1,2-dihydro-3-chinolinyl)-l/ŕ-indol-5-yl]-oxy}metyl)-l-pyrolidínkarboxylát 1 o
3-20 3-({[2-(2-oxo-l,2-dihydro-3-chinolinyl)-l//-indol-5- -yl]oxy}metyl)-piperidínium trifluóracetát oX.oVF
Zlúčenina č. Zlúčenina R
3-21 4-( {[2-(2-oxo-1,2-dihydro-3 -chinolinyl)-1 H-indol-5 -yl]oxy}metyl)-piperidmium trifluóracetát ÓHio F
Schéma 4
(4-1 ) H
Etylester kyseliny l-(2-{[2-(2-oxo-l,2-dihydro-3-chinolinyl)-l//-indol-5-yl]oxy}etyl)-4-piperidínkarboxylovej (4-1)
Zlúčenina 4-1 sa syntetizovala postupom opísaným v schéme 1.
Kyselina 1 -(2-{ [2-(2-oxo-1,2-dihydro-3-chinolinyl)-1 H-indol-5-yl]oxy}etyl)-4-piperidín-karboxylová (4-2)
Etylester l-(2-{[2-(2-oxo-1.2-dihydro-3-chinolinyl)-l//-indol-5-yl]oxy}etyl)-4-piperidínkarboxylovej kyseliny (4-1, 138 mg, 0,30 mmol, 1 ekv.) sa rozpustil v MeOH (20 ml). IN NaOH (6 ml, 20 ekv.) sa pridal a roztok sa zahrieval na teplotu 50 °C 5 hodín. Reakčná zmes sa koncentrovala a zvyšok sa suspendoval v 4 ml vody. Táto suspenzia sa neutralizovala IN HC1 za poskytnutia l-(2-{[2-(2-oxo-l,2-dihydro-3-chinolinyl)-lH-indol-5-yl]oxy}etyl)-4-piperidínkarboxylovej kyseliny (4-2) ako žltej tuhej látky.
'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,45 (s, 1H), 7,74 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,53 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,38 (m, 2H), 7,28 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,19 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,88 (dd, 1H, J = 9,2 Hz), 4,34 (t, 2H, J = 5 Hz), 3,53 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 3,07 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,95 (m, 2H).
Zlúčeniny 4-3 až 4-16 v tabuľke 4 sa vyrobili jednoduchými modifikáciami podmienok hydrolýzy opísaných vyššie. Zodpovedajúce esterové prekurzory sa pripravili alkyláciou chemických zlúčenín analogických tým, ktoré sú znázornené v schémach 1 a 3. Vybrané NMR spektrá pre zlúčeniny 4-3 a 4-4 sú nasledovné:
Zlúčenina 4-3:
'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,44 (s, 1H), 7,74 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,52 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,28 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,18 (br s, 1H), 6,92 (d, 1H, J = 8 Hz), 4,36 (t, 2H, J = 5 Hz), 3,74 (t, 2H, J = 5 Hz), 3,62 (t, 2H, J = 5 Hz)), 3,45 (m, 4H), 3,36 (s, 3H), 2,61 (t, 2H, J = 5 Hz);
Zlúčenina 4-4:
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,1 (s, 1H), 11,5 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,73 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,51 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,25 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,21 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,76 (dd, 1H, J = 8,2 Hz), 4,02 (m, 2H), 3,15 - 2,75 (m, 4H), 2,4 - 1,5 (m, 9H).
Tabuľka 4
SK 286628 Β6
Zlúčenina č. Zlúčenina R
4-3 JV-(2-metoxyetyl)-7V-(2-{[2-(2-oxo-l,2-dihydro-3-chinolinyl)-1 H-mdol-5 -yl] oxy} -etyl)beta-alanín co2h
4-4 kyselina l-(3-{[2-(2-oxo-l,2-dihydro-3-chinolinyl)-1 H- indol-5 -yl] oxy} propyl) -4-piperidínkarboxylo vá o O x
4-5 kyselina 3-[(25,47?)-4-metoxy-2-({[2-(2-oxo-l,2-dihydro-3-chmolinyl)-l//-indol-5-yl]oxy}metyl)pyrolidinyl]propánová OH CHj
4-6 kyselina [(2S,4R)-4-metoxy-2-({[2-(2-oxo-l,2-dihydro-3-chinolinyl)-l//-indol-5-yl]oxy}metyl)pyrolidinyl]octová .0 Η0-γ
4-7 kyselina 4-[(2S.4Ä)-4-metoxy-2-({ [2-(2-oxo-l ,2-dihydro-3-chinolmyl)-l/7-indol-5-yl]oxy}metyl)pyrolidinyljbutánová HO-/°
4-8 kyselina 1 -(3- {[2-(2-oxo-1,2-dihydro-3-chinolinyl)-1 W-indol-5 -yl] oxy]propyl)-3 -piperidínkarboxylová \ \-co2h N-y q-7
4-9 kyselina [(2-metoxyetyl)-(2-{[2-(2-oxo-l,2-dihydro-3-chinolinyl)-l A/-indol-5-yl]-oxy}etyl)amino]octová o^N. ^co2h
4-10 kyselina 4-[(2-metoxyetyl)-(2-{[2-(2-oxo-l,2-dihydro-3-chinolinyl)-l#-indol-5-yl]-oxy}etyl)amino]butánová /^/°'-ch3 uo2h
4-11 kyselina 1 -(2-{ [2-(2-oxo-l ,2-dihydro-3-chinolinyl)-1H-indol-5 -yl] oxy} etyl)-3 -piperidínkarboxylová •^9..
4-12 kyselina l-(3-{[2-(2-oxo-l,2-dihydro-3-chinolinyl)-17/- -indol-5-yl]oxy]propyl)-2-piperidínkarboxylová 0 OH
4-13 kyselina l-(2-{[2-(2-oxo-l,2-dihydro-3-chinolinyl)-lH- -indol-5-yl]oxy}etyl)-4-piperidínkarboxylová 0-PÍo 0 OH
Zlúčenina č. Zlúčenina R
4-14 2-karboxy-7V-(2- {[2-(2-oxo-1,2-dihydro-3 -chinolinyl)-1 H-indol-5 -yl] oxy} etyl)-4-etán-amínium trifluóracetát o<ro-y OH
4-15 ,V-(2-karboxyetyl)-,V-(2-{ [2-(2-oxo-1,2-dihydro-3-chinolinyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-etyl)-cyklopropánarmnium trifluóracetát J? 0 OH
4-16 /V-cyklobutyl-A-(2-{[2-(2-oxo-l,2-dihydro-3-chinolinyl)-1 //-indol-5 -yl] oxy} etyl)-beta-alanín OH
Schéma 5
H -N LAH
HOOC/^Í^' (5-n THF, rcflux
H -N 1) TBSC1
HO^ (5-2) J 2) Boc2O
(5-4) +
pd(pph3)4, líci dioxán , Na2CO3 (5-5)
(5-10) (5-11) (lH-Indol-5-yl)metanol (5-2)
K mechanicky miešanému roztoku l//-indol-5-karboxylovej kyseliny (5-1, 20,01 g, 124 mmol) v THF (500 ml) sa pomaly pridal pri teplote okolia roztok 1M-LAH v toluéne (186 ml, 186 mmol, 1,5 ekv.). Reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom 1 hodinu, uhasila ľadom, rozdelila medzi etylacetát a nasýtený vodný roztok NaHCO3. Organická vrstva sa premyla soľankou, oddelila, sušila (MgSO4) a koncentrovala vo vákuu. Surový produkt po odstátí za zníženého tlaku stuhol. Surový produkt sa suspendoval v hexánoch (200 ml) a etylacetáte (10 ml), cez noc sa miešal, potom sa zozbieral filtráciou a sušil na vzduchu za získania požadovaného produktu ako svetlohnedej tuhej látky.
'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,24 (br s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,36 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,20 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 4,75 (s, 2H), 1,68 (s, 1H).
íerc-Butylester kyseliny 5-(terc-butyldimetylsilanyloxymetyl)indol-1 -karboxylovej (5-3)
Miešaný roztok (l/Aindol-5-yl)-metanolu (5-2, 16,5 g, 112,1 mmol) v dichlórmetáne (300 ml) sa následne spracoval pri teplote okolia diizopropyletylaminom (39 ml, 224,2 mmol, 2 ekv.), terc-butyldimetylsilylchloridom (18,6 g, 123,3 mmol, 1,1 ekv.) a 4-(N,A/-dimetylamino)pyridínom (1,37 g, 11,2 mmol, 0,1 ekv.). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 30 minút, koncentrovala vo vákuu, rozdelila medzi etylacetát a 0,5N HCl. Organická vrstva sa premyla soľankou, oddelila, sušila (MgSO4) a koncentrovala vo vákuu za poskytnutia surového silyléteru ako svetlohnedej tuhej látky. Surový produkt a di-tercbutyldikarbonát (26,9, 123,3 mmol) sa rozpustili v dichlórmetáne (300 ml) a miešal sa pri teplote okolia v prítomnosti 4-(.'V,/v-dimetylamino)pyridínu (1,37 g, 11,2 mmol) 2 hodiny. Reakčná zmes sa koncentrovala vo vákuu, rozdelila medzi etylacetát a 0,5N HCl. Organická vrstva sa premyla soľankou, oddelila, sušila (MgSO4) a koncentrovala vo vákuu za poskytnutia surového oleja. Chromatografia (SiO2, 10 % etylacetát v hexánoch) poskytla terc-butylester kyseliny 5-(íerc-butyl-dimetyl-silanyloxymetyl)-indol-l-karboxylovej (5-3) ako bielej tuhej látky;
’H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,97 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 7,41 (s, 1H), 7,15 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 6,44 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 4,72 (s, 2H), 1,56 (s, 9H), 0,84 (s, 9H), 0,00 (s, 6H).
Kyselina 5-(terc-butyl-dimetyl-silanyloxymetyl)-indol-1 -ŕerc-butyloxykarbonylindol-2-boritá (5-4)
K miešanému roztoku íerc-butylesteru kyseliny 5-(íerc-butyl-dimetyl-silanyl-oxymetyl)-indol-l-karboxylovej (5-3, 38,6 g, 106,7 mmol) v tetrahydrofuráne (400 ml) sa pomaly pridal pri teplote -78 °C roztok lítiumdiizopropylamidu v tetrahydrofuráne (2M, 80,1 ml, 160,1 mmol, 1,5 ekv.). Reakčná zmes sa miešala pri rovnakej teplote 1 hodinu, spracovala s trimetylboritanom, zahriala na teplotu okolia a rozdelila medzi etylacetát a 0,5N HCl. Organická vrstva sa premyla soľankou, oddelila sa, sušila (MgSO4) a koncentrovala vo vákuu za poskytnutia surovej tuhej látky. Po triturácii surového produktu s hexánmi nasledovala filtrácia a sušenie na vzduchu za poskytnutia požadovanej kyseliny boritej (5-4) ako bieleho prášku;
'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,96 (d, 1H, J.= 6,8 Hz), 7,54 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,32 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 7,10 (s, 1H), 4,82 (s, 2H), 1,74 (s, 9H), 0,95 (s, 9H), 0,11 (s, 6H).
3-Jód-l/7-chinolín-2-ón (5-5)
2-Chlór-3-jódchinolín (1-2, 30,0 g) sa navážil do 250 ml banky a suspendoval v 50 % vodnom roztoku kyseline octovej (125 ml). Zmes sa zahriala na teplotu 100 °C a nechala sa pod refluxom 16 hodín za ukončenia TLC analýzou surovej reakčnej zmesi. Zmes sa nechala ochladiť na teplotu okolia, nasledovalo zriedenie s 200 ml vody. Výsledná suspenzia požadovaného produktu sa izolovala filtráciou vo vákuu, nasledovalo premytie vodou (50 ml). Voda a trochu kyseliny octovej sa odstraňovali za vákua 5 hodín za poskytnutia požadovaného chinolinónu ako žltohnedého prášku.
‘H NMR (500 MHz, CDC13) δ 12,13 (br s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,65 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,54 (m, 1H), 7,31 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,20 (m, 1H).
terc-Butylester kyseliny 5-hydroxymetyl-2-(2-oxo-l,2-dihydro-chinolín-3-yl)-indol-l-karboxylovej (5-7)
Miešaná zmes jódchinolínu (5-5, 10 g, 36,9 mmol, 1 ekv.), kyseliny boritej (5-4, 7,5 g, 18,45 mmol, 0,5 ekv.), tetrakis(trifenylfosfin)paládia (1,71 g, 1,48 mmol, 0,04 ekv.) a chloridu lítneho (4,69 g, 110,7 mmol, 3 ekv.) v zmesi dioxán/2M-vodný roztok Na3CO3 sa odplynila a zahrievala na teplotu 80 °C pokiaľ sa kyselina boritá nezistila chromatografiou na tenkej vrstve. Do reakčnej zmesi sa pridalo ďalšie množstvo kyseliny boritej (0,2 ekv. naraz), pokiaľ sa celý jódchinolinón (5-5) úplne nespotreboval (celkom sa požadovalo 1,5-ekvivalentu kyseliny boritej 5-4). Reakčná zmes sa rozdelila medzi etylacetát a nasýtený vodný roztok NaHCO3. Organická vrstva sa premyla soľankou, oddelila, sušila (MgSO4) a koncentrovala vo vákuu. Surový olej (5-6) sa rozpustil v tetrahydrofuráne (100 ml), premiestnil do PEG fľaše, spracoval pri teplote 0 °C s HF-pyridínom (15 ml) a miešal sa 1 hodinu pri teplote okolia. Reakčná zmes sa rozdelila medzi etylacetát a nasýtený vodný roztok NaHCO3. Organická vrstva sa premyla soľankou, oddelila sa, sušila (MgSO4) a koncentrovala vo vákuu. Surová tuhá látka sa triturovala s etylacetátom a hexánmi, zozbierala sa filtráciou a sušila vzduchom za poskytnutia požadovaného produktu (5-7) ako žltej tuhej látky.
'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,1 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,03 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,55 (s, 1H), 7,52 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,30 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,22 (t, 1H, J = = 7,5 Hz), 6,77 (s, 1H), 5,21 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 4,60 (d, 2H, J = 5,5 Hz), 1,35 (s, 9H).
íerc-Butylester kyseliny 5-formyl-2-(2-oxo-l,2-dihydrochinolín-3-yl)-indol-l-karboxylovej (5-8)
Vopred zaktivovaný MnO2 (34,5 g, 15 ekv.) a alkohol (5-7, 10,32 g, 1,0 ekv.) sa navážili do 1 litrovej banky a suspendovali sa v suchom dichlórmetáne (500 ml). Reakčná zmes sa zahriala na teplotu 45 °C a reakcia sa kompletovala chromatografiou na tenkej vrstve počas 1 hodiny. Zmes sa nechala ochladiť na teplotu okolia a oxid(y) mangánu sa odstránili filtráciou vo vákuu. Výsledná vrstva oxidov na filtri sa triturovala s horúcim THF a rozpúšťadlo sa filtrovalo za vákua na účely odstránenia akéhokoľvek produktu oxidov. Výsledný filtrát sa koncentroval vo vákuu za poskytnutia surového aldehydu ako žltej tuhej látky. Tuhá látka sa triturovala s metanolom (10 ml) a etylacetátom (15 ml), nasledovala filtrácia vo vákuu, aby sa izoloval čistý produkt. Svetložltý aldehyd sa sušil vo vákuu (5-8);
'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,15 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 8,26 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 8,24 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,15 (s, 1H), 7,90 (dd, 1H, J = 8,5, 1,5 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,55 (m, 1H), 7,37 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,24 (m, 1H), 7,01 (s, 1H).
terc-Butylester kyseliny 5-(4-metánsulfonyl-piperazín-1 -ylmetyl)-2-(2-oxo-l ,2-dihydro-chinolín-3-yl)-indol-1 -karboxylovej (5-9)
K miešanému roztoku aldehydu (5-8, 2,01 g, 5,15 mmol, 1 ekv.) a soli kyseliny V-mctánsulfonylpiperazínoctovej (4,62 g, 20,60 mmol, 4 ekv.) v dichlóretáne (400 ml) sa pridala pri teplote okolia kyselina octová (1,2 ml). Reakčná zmes sa spracovala s triacetoxyborohydridom sodným a miešala sa 3 hodiny. Reakcia sa skončila pri 76 % konverzii a spracovala sa s MgSO4 a dodatočne s 1 g hydridu. Po ďalšom miešaní 1 hodinu sa reakcia ukončila. Reakčná zmes sa rozdelila medzi etylacetát a nasýtený vodný roztok NaHCO3. Organická vrstva sa raz znova premyla nasýteným vodným roztokom NaHCO3 a potom soľankou, oddelila sa, sušila s (Na2SO4) a koncentrovala vo vákuu. Surová tuhá látka sa rozpustila v dimetylformamide a spracovala sa s aktivovaným uhlíkom. Filtrát (celit) sa koncentroval na sirup, ktorý sa rýchlo trituroval s metanolom (100 ml). Výsledná tuhá látka sa zozbierala filtráciou, znovu rozpustila v dimetylformamide, koncentrovala na sirup, triturovala s metanolom (100 ml), zozbierala filtráciou a sušila vo vákuu za poskytnutia terc-butylesteru kyseliny 5-(4-metánsulfonyl-piperazín-1 -ylmetyl)-2-(2-oxo-1,2-dihydro-chinolín-3-yl)-indol-1 -karboxylovej (5-9) ako bieleho prášku;
'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,06 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,04 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,55 (s, 1H), 7,53 (dt, 1H, J = 8,0, 1,5 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,30 (dd, 1H, J = 8,5, 1,5 Hz), 7,22 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 6,76 (s, III), 3,62 (s, 2H), 3,16 (m, 4H), 2,87 (s, 3H), 2,48 (m, 4H), 1,35 (s, 9H).
3-[5-(4-Metánsulfonyl-piperazín-l-ylmetyl)-l/7-indol-2-yl]-l//-chinolín-2-ón (5-10)
Zmes terc-butylesteru kyseliny 5-(4-metánsulfonyl-piperazín-l-ylmetyl)-2-(2-oxo-l,2-dihydro-chinolm-3-yl)-indol-l-karboxylovej (5-9, 1,02 g, 1,863 mmol), dimetylsulfid (1,2 ml), vody (0,6 ml) a TFA (40 ml) v dichlórmetáne (40 ml) sa miešal 1,5-hodiny. Reakčná zmes sa koncentrovala vo vákuu, rozdelila sa medzi etylacetát a nasýtený vodný roztok NaHCO3. Organická vrstva sa premyla soľankou, oddelila, sušila (Na2SO4) a koncentrovala vo vákuu. Výsledná tuhá látka sa čistila kvapalinovou chromatografiou na reverznej fáze (H2O/CH3CN gradient v prítomnosti 0,1 % TFA) za poskytnutia kyseliny trifluóroctovej 5-10. Všetky frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa rozdelili medzi etylacetát a nasýtený vodný roztok NaHCO3. Organická vrstva sa premyla soľankou, oddelila, sušila (Na2SO4) a koncentrovala vo vákuu za poskytnutia 3-[5-(4-metánsulfonyl-piperazín-l-ylmetyl)-17/-indol-2-yl]-137-chinolín-2-ónu (5-10) ako svetložltej tuhej látky;
’H NMR (500 MHz, DMSO-d«) δ 12,07 (s, IH), 11,54 (s, IH), 8,53 (s, IH), 7,73 (d, IH, J = 7,5 Hz), 7,52 (t, IH, J = 7,5 Hz), 7,47 - 7,46 (m, 2H), 7,38 (d, IH, J = 8,5 Hz), 7,29 (br s, IH), 7,25 (t, IH, J = 7,5 Hz), 7,08 (d, IH, J = 9,0 Hz), 3,57 (s, 2H), 3,11 (m, 4H), 2,87 (s, 3H), 2,48 (m, 4H).
3- [5 -(4-Metánsulfonyl-1 -oxy-piperazín-1 -ylmetyl)-1 H- indol -2-y 1] -1 //-chinolín-2-ón (5-11)
Roztok zlúčeniny 5-10 (50 g, 0,11 mmol, 1 ekv.) v CH2C12 (125 ml) sa spracoval pri teplote okolia s mCPBA (70 %, 35 mg, 0,143 mmol). Reakčná zmes sa miešala 1 hodinu a potom koncentrovala vo vákuu. Výsledná surová tuhá látka sa čistila kvapalinovou chromatografiou na reverznej fáze (v prítomnosti H2O/CH3CN gradientu v prítomnosti 0,1 % TFA) za poskytnutia soli kyseliny trifluóroctovej 5-11;
’H NMR (500 MHz, DMSO-dj,) δ 12,57 (s, IH), 12,22 (s, IH), 11,86 (s, IH), 8,60 (s, IH), 7,79 (bs, IH), 7,74 (d, IH, J = 7,6 Hz), 7,64 (d, IH, J = 8,3 Hz), 7,54 (m, IH), 7,40 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 4,97 (s, 2H), 3,85 (t, 2H, J = 11,7 Hz), 3,73 (d, 2H, J = 13,2 Hz), 3,61 (d, 2H, J = 12,5 Hz), 3,34 (t, 2H, J = 11,9 Hz), 3,04 (s, 3H).
Zlúčeniny 5-12 až 5-65 v tabuľke 5 (okrem 5-15, 16, 18, 29, 30 a 31) sa pripravili jednoduchými modifikáciami opísaných postupov, Vybrané spektrá sú nasledujúce:
Zlúčenina 5-14:
’H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,18 (s, IH), 11,52 (s, IH), 8,52 (s, IH), 7,73 (d, IH, J = 7,5 Hz), 7,52 (dt, IH, J = 8,5, 1,0 Hz), 7,46 (d, IH, J = 9,0 Hz), 7,45 (s, IH), 7,38 (d, IH, J = 8,0 Hz), 7,29 (s, IH), 7,25 (t, IH, J = 7,5 Hz), 7,08 (dd, IH, J = 8,0 Hz), 3,55 (s, 2H), 3,42 (m, 4H), 2,38 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 1,97 (s, 3H);
Zlúčenina 5-20:
’H NMR (400 MHz, DMSO-d<0 δ 12,16 (s, IH), 11,53 (s, IH), 8,52 (s, IH), 7,73 (d, IH, J = 7,5 Hz), 7,52 (dt, IH, J = 8,5, 1,0 Hz), 7,46 (d, IH, J = 9,0 Hz), 7,45 (s, IH), 7,38 (d, IH, J = 8,0 Hz), 7,29 (s, IH), 7,25 (t, IH, J = 7,5 Hz), 7,08 (dd, IH, J = 8,0, 1,0 Hz), 3,61 (s, 2H), 3,42 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,54 - 2,50 (m, 6H);
Zlúčenina 5-23:
’H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,15 (br s, IH), 11,51 (s, IH), 8,53 (s, IH), 7,73 (d, IH, J = 7,5 Hz), 7,52 (dt, IH, J = 8,5, 1,0 Hz), 7,45 (d, IH, J = 9,0 Hz), 7,44 (s, IH), 7,38 (d, IH, J = 8,0 Hz), 7,29 (s, IH), 7,25 (t, IH, J = 7,5 Hz), 7,08 (dd, IH, J = 8,0, 1,0 Hz), 3,48 (s, 2H), 2,68 (m, 4H), 2,52 (s, IH), 2,30 (m, 4H);
Zlúčenina 5-37:
‘H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,16 (br s, IH), 11,53 (s, IH), 8,52 (s, IH), 7,73 (d, IH, J = 7,5 Hz), 7,52 (dt, IH, J = 8,5, 1,0 Hz), 7,47 (d, IH, J = 9,0 Hz), 7,46 (s, IH), 7,38 (d, IH, J = 8,0 Hz), 7,29 (d, IH, J = 1,0 Hz), 7,25 (t, IH, J = 7,5 Hz), 7,08 (dd, IH, J = 8,0, 1,0 Hz), 4,51 (t, IH, J = 5,5 Hz), 4,06 (d, IH, J = 5,5 Hz), 3,55 (s, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 2,36 (m, 4H).
Sulfónamidy (5-15 a 16) sa pripravili zo zodpovedajúcich sekundárnych aminov (spracovaním zlúčeniny 5-12 alebo 13, s metánsulfonylchloridom a diizopropyletylaminom v dichlórmetáne pri teplote okolia).
Karboxylové kyseliny (5-18, 29, 30 a 31) sa syntetizovali zo základných esterov (5-17, 26, 27 alebo 28) hydrolýzou (NaOH/EtOH pri teplote 90 °C). Východiskový ester (5-28, 57 mg, 124 mmol) sa rozpustil v EtOH (1 ml) a IN NaOH (1 ml). Zmes sa zahrievala na teplotu 90 °C. Reakcia sa sledovala pomocou LC/MS. Východiskový materiál sa všetok konvertoval na produkt po miešaní 7 hodín. Reakčná zmes sa kondenzovala a zvyšok sa rozpustil v kyseline trifluóroctovej. Prebytok kyseliny trifluóroctovej sa odstránil na rotačnej odparke. Zvyšok sa premiestnil do vody a materiál sa odstredil. Voda sa dekantovala a tuhá látka sa analyzovala HPLC na čistotu. Produkt (5-31) sa izoloval ako žltá tuhá látka;
’H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,06 (s, IH), 11,77 (s, IH), 8,58 (s, IH), 7,74 (d, IH), 7,60 - 7,52 (m, 3H), 4,3 (bs, IH), 2,24 (m, 4H), 2,15 (m, 4H), 1,12 (bs, 3H).
Tabuľka 5
Zlúčenina č. Štruktúra Názov zlúčeniny
5-12 0 3-(5-cyklopropylaminometyl-17/-indol-2-yl)-lÁ/-chinolín-2-ón
5-13 O H Ζχ-ΝΗ rNH 3- {5- [(2-metoxyetylamino)metyl] -1 H-indol-2-y 1} -1 //-chinolín-2-ón
5-14 O 0 ,^γ-ΝΗ >-NH 3-[5-(4-acetylpiperazín-l-ylmetyl)-l//-indol- -2-y 1] -1 //-chinolín-2-ón
5-15 CH R\ 0,S' íx^^NH y- NH iV-cyklopropyl-Λ'- [2-(2-oxo-1,2-dihydro-chinolm-3-yľ)-l//-indol-5-yImetylJ-metansuIfónamid
5-16 0 N^H ,CH3 ~ O'S o CH3 A,-(2-mctoxy-etyl)-/V-| 2-(2-oxo-1,2-dihydro-chinolín-3 -yl)-1 //-indol-5-y 1 metyl ] -metánsulfónamid
5-17 0 jC^QH Vy” CH3-'°Y^' n^o'ch> 0 metylester kyseliny 3-{(2-metoxy-etyl)-[2-(2-oxo-1,2-dihydro-chinolín-3-yl)-1 //-indol-5-ylmetyl]-amino}propiónovej
5-18 0 >—NH ~ (2-karboxy-etyl)-(2-metoxy-etyl)-[2-(2-oxo-1,2-dihydro-chinolín-3-yl)-1 H-indol-5-y 1metyl]-amónium, trifluóracetát
5-19 0 °^s-^ ζ~Ν.Η 3 - [5-( 1 -oxo-1,4-tiomorfolín-4-yl-metyl)-1H-indol-2-yl]-l//-chinolín-2-ón
5-20 Qy _Χ%^-ΝΗ V—NH CH3—N 1 h [ X—Z \_. 3 - [ 5 -(4-metyl-5 -oxo [ 1,4] diazepán-1 -ylme tyl)-1 H- indol-2 -yl] -1 H-chi noi í n-2 -ón
Zlúčenina č. Štruktúra Názov zlúčeniny
5-21 OH θ 3-[5-(3-(/?)-hydroxy-pyrolidín-l-yl-metyl)- -l/7-indol-2-yl]-l//-chinolín-2-ón
5-22 0 3- [5-( 1,1 -dioxo-1,4-tiomorfolín-4-ylmetyl)-l//-indol-2-yl]-l//-chinolín-2-ón
5-23 0 3-(5-piperazín-1 -ylmetyl)- l/Z-indol-2-yl)- - l//-chinolín-2-ón
5-24 ch3 o r^VNVy~T 3-(5-(3,5-dimetyl-piperazín-l-yl-metyl)-l//- -indol-2-yl]-1 H-chinolín-2-ón
5-25 V r ~CH> o y~\H OXCH^ 3 - {5-[4-(2-metánsulfonyletyl)-piperazín-1 -ylmetyl]-l//-indol-2-yl}-l//-chinolín-2-ón
5-26 U Ί etylester kyseliny 3-(4-(2-(2-oxo-l,2-dihydro-chinolin-3-yl)-ÍH-indol-5-ylmetyl]-piperazín-l-yl}- propiónovej
5-27 o 0 <VNy_/ N\L ch, metylester kyseliny 2-metyl-3-{4-[2-(2-oxo-1,2-dihydro-chinolín-3 -yl)-1 //-indol-5 -ylmetyl] -piperazín-1 -yl} -propiónovej
5-28 0 CH, o >a-aq metylester kyseliny 3-{4-[2-(2-oxo-l,2-dihydro-chinolín-3-yl)-l/ŕ-indol-5-ylmetyl]-piperazin-1 -yl) -maslovej
5-29 0 0 HcA^n'Y /V*1 ZHH mJLIz-O=\ 0 'Ύ + 4-(2-karboxy-etyl)-1-[2-(2-oxo-1,2- dihydro-chinolín-3-yl)-l//-indol-5-ylmetyl]-piperazín-l-ium, 2,2,2-trifluóracetát
5-30 ľ °* HO'A'Y^n'N |<VN!L?Nľ CH, ^Ν^Α^Λ^\_?=\ 0 •ť 4-(2-karboxy-propyl)-l-[2-(2-oxo-l,2-dihydro-chinolin-3-yl)-12/-indol-5-ylmetyl]-piperazín-l-ium, 2,2,2-trifluóracetát
Zlúčenina č. Štruktúra Názov zlúčeniny
5-31 0 CH3 q mo'X+h'^i r'Víy'xL 0 F ♦ 4-(2-karboxy-1 -metyl)-1 - [2-(2-oxo-1,2-dihydro-chinolín-3-yl)-1/Y-indol-5-ylmetyl]-piperazín-1 -ium, 2,2,2-trifluóracetát
5-32 0 -J o 3-[5-(4-acetyl-[l ,4]diazepán-1 -yl-mety 1)-1/7- -indol-2-yl]-l//-chinolín-2-ón
5-33 H °x\ >-NH 3 -(5 - [ 1,4]diazepán-1 -ylmetyl-1 H-indol-2-yl)-lH-chinolín-2-ón
5-34 >'H1 /NJ /“'Ý1 3 -[5 -(4-metánsulfonyl- [ 1,4]di-azepán-1 -ylmetyl)- l//-indol-2-yl]- 1 //-chinolín-2-ón
5-35 Λ <νΝν_Λnc Λ: 3-oxo-1 -[2-(2-oxo-1,2-dihydro-chinolín-3-yl)-1 /V-indol-5 -ylmetyl] -piperazin-1 -ium, 2,2,2-trifluóracetát
5-36 nh2 0 3-[5-(3-amino-pyrolidín-l-ylmetyl)-l//-indol-2-yl]-1 //-chino 1 ίη-2-όη
5-37 y V HOs^A^/x /X^-NH >— NH OzUM^ 3-{5-[4-(2-hydroxy-etanoyl)-piperazín-l-yl- metyl]-l//-indol-2-yl}-l//-chinolín-2-ón
5-38 Vv o 3-{5-[4-(2-hydroxy-3-metoxy-propyl)-piperazín-1 -ylmetyl] -1 //-indol-2-yl} -1 / /-ch inolín-2-ón
5-39 0 Fch· 0 A-metyl-ŤV- {1 -[2-(2-oxo-1,2-di-hydro-chinolín-3 -yl) -1 //-indol-5 - yl-mety l]-pyrolidín-3-yl}-acetamid
5-40 0 0 H2NXxXnXXj 3-(5 - {[4-(aminoacetyl)-1 -piperazi-nyl] metyl } -1 /7- i ndo 1 -2 - y 1)2 (1 Hl-chino 1 inón
Zlúčenina č. Štruktúra Názov zlúčeniny
5-41 0 XCH3 H~N Q V >-NH N-{ 1 -[2-(2-oxo-1,2-dihydro-chinolín-3 -yl)-1 //-mdol-5 -ylmetyl]-pyrolidín-3 -yl} acetamid
5-42 CK3 CH3-N 3-[5-(3-dimetylamino-pyrolidín-1 -ylmetyl)- - l/ŕ-indol-2-yl]-1 //-chinolín-2-ón
5-43 B ZS-nh Z”NxH c»» dimetylamid kyseliny 4-[2-(2-oxo-l,2-dihydro-chinolín-3-yl)-ll/-indol-5-ylmetyl]-piperazín-1 -karboxylovej
5-44 0 }~CH3 h-n θ 3-{5-[4-(2-amino-2-metylpropanoyl)-piperazín-l-ylmetyl]-l//-indol-2-yl}-l//-chinolín-2-ón
5-45 CH3 o Η-n 0 0 V. /-NH N- {1 -[2-(2-oxo-1,2-dihydro-chinolín-3-yl)-1 7/-indol-5-ylmetyl]-pyrolidín-3 -yl} -metánsulfónamid
5-46 CH3 q t // CHa-fZ^0 0 /V-metyl-A'- {1 -[2-(2-oxo-1,2-dihydro-chinolín-3-yl)-1 //-indol-5 -yl-metyl]-pyrolidín-3 -yl} -metán-sulfónamid
5-47 H y- NH 3 -(5- {[(3Ä)-tetrahydro-3 -furanyl-aminojmetyl} -1 /7-indol-2-yl)-2( 1 H)-chinolinón
5-48 9 H 3 -(5- {[4-acetyl-1 -piperidinyl] -metyl} -1//-indol-2-yl)-2( l//)-chinolinón
5-49 W H V jOO\ľ/~\ 3-(5-{[4-(metylsulfonyl)-l-piperidinyl]metyl} -177-indol - 2-yl)-2 (13f)-chmolinón
5-50 O 0 Eto'\r/X] / N\H etyl-l-{[2-(2-oxo-l,2-dihydro-3-chinolinyl)- -177-indol-5-yl]metyl}-4-piperidinkarboxylát
Zlúčenina č. v Štruktúra Názov zlúčeniny
5-51 ? H °x V_AA kyselina 1 - {[2-(2-oxo-1,2-dihydro-3-chinolinyl) -1 7/-indol-5-yl]metyl} -4-piperidínkarboxylová
5-52 H 9x V-AA 0 — kyselina 1 - {[2-(2-oxo-1,2-dihydro-3-chinolinyl)- 1 H-indol-5 -yl] metyl} -3 -piperidínkarboxylová
5-53 ΗΟγ^Χ^\ ΓίίΧΓ'^\__/ NH 0 ZA kyselina (1 - {[2-(2-oxo-1,2-di-hydro-3 -chinolinyl)- 1 H-indol-5-y 1] -metyl} -4-piperidinyl)octová
5-54 H 9x kyselina (l-{[2-(2-oxo-l,2- di-hydro-3-chinolinyl)- 177-indol-5-yl]-metyl} -3 -piperidinyl)octová
5-55 CLsXXMhH 3 - [5-( {[(1 -metyl-5-oxo-2-pyrolidi-nyl)metyl]amino} metyl)-1 //- i ndo 1 -2-y 1 ] -2(177)-chinolinón
5-56 0 H 9\ W 1 ^VNx_7T 3-[5-({metyl-[(l-metyl-5-oxo-2-pyrolidinyl)metyl]amino} metyl)-177-indol-2-yl]-2( 177)-chinolinón
5-57 H Qx „ y- NH ΟγΧίζΟ} 3-(5- {[metyl-( 1 -tetrahydro-2-furanyletyl)amino]metyl] -17/-indol-2-yl)-2( 17/)-chinolinón
5-58 H °x >-NH HN^J 3-(5-{[metyl-(4-piperidinyl)amino]-metyl}- - 177-indol-2-yl)-2( 177)-chinolinón
5-59 H °xx 0 /-NH M.XGÁq 3-(5-{[2-oxotetrahydro-3-furanyl)-amino]- metyl] -177-indol-2-yl)-2(177)-chinolinón
5-60 CXaJUX^ 3-(5-{[(3-piperidinylmetyl)amino]-metyl}-177-indol-2-yl)-2( 17/)-chinolinón
5-61 H 9x ζί^γ-Ν y- NH aä^.JUUHlJ’a 3 -(5 - {[(1 -tetrahydro-3-furanyletyl)-amino] metyl} -177-indol-2-yl)-2( 177)-chinolinón
5-62 H °χχ ζί^γ-Ν V—NH 3 -(5- {[(1,1 -dioxidotetrahydro-3-tienyl)aminojmetyl] -17/-indol-2 -y 1)-2( 17/)-chinolinón
Zlúčenina č. Štruktúra Názov zlúčeniny
5-63 H Rx OH 3-(5- {[({3RAR} -4-hydroxy-1,1 -dioxidotetrahydro-3-tienyl)amino]-metyl} - 1 //-indol-2-yl)-2( l//)-chinolinón
5-64 H 9x r? h rrV>NL 3-(5-{[(tetrahydro-2-furanylmetyl)-amino]- metyl} -1 //-indol-2-yl)-2( 1 ftj-chinolinón
5-65 H 9x H rrV-/ N\L 3 -(5- {[({1 -metyl-2-pyrolidinyl} -metyl)aminojmetyl} -17/-indol-2-yl)-2( l/7)-chinolinón
Schéma 6
C 5-8) C6-1)
Kyselina 2-(2-oxo-l,2-dihydro-3-chmolinyl)-l/ŕ-indol-5-karboxylová (6-1)
Roztok 2-(2-oxo-l,2-dihydro-3-chinolinyl)-17/-indol-5-karbaldehyd (5-8, 500 mg, 1,29 mmol, 1 ekv.) v 4:1 zmesi THF a t-BuOH sa spracoval s 2-metylbuténom (8 ml), vodným roztokom jednosýtneho fosforečnanu sodného (0,14M, 355,2 mg, 2,57 mmol, 2,00 ekv.) a chloritanu sodného (232,8 mg, 2,76 mmol, 2,00 ekv.). Počas 2,5-hodiny sa v dvoch rovnakých dávkach pridával dodatočný jednosýtne tuhý fosforečnan sod10 ný (380 mg, 2,76 mmol, 2,14 ekv.) a chloritan sodný (300 mg, 3,32 mmol, 2,57 ekv.). Reakčná zmes sa koncentrovala a zvyšok sa rozpustil v EtOAc (60 ml), potom sa dvakrát premyl s 25 : 1 zmesou vodného roztoku 10 % siričitanu sodného a roztoku 10 % hydrogensíranu draselného (2 x 50 ml). Organická vrstva sa sušila nad síranom sodným, koncentrovala a spojila s precipitátom vo vodnej vrstve, ktorá sa filtrovala a vysušila na kyselinu 2-(2-oxo-l,2-dihydro-3-chinolinyl)-lŕ/-indol-5-karboxylovú (6-1) ako špinavobielu tuhú látku.
'H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12,13 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,14 (m, 3H), 7,95 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,54 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,24 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 1,36 (s, 9H).
íez'c-Butyl-5-{[4-(terc-butoxykarbonyl)-l-piperazinyl]karbonyl}-2-(2-oxo-l,2-dihydro-3-chinolinyl)-l/f-indol-1-karboxylát (6-2)
Roztok kyseliny 2-(2-oxo-l,2-dihydro-3-chinolinyl)-l//-indol-5-karboxylovej (6-1, 130 mg, 0,321 mmol, 1 ekv.), te/c-butyl-l-piperazínkarboxylátu (71,8 mg, 0,39 mmol, 1,20 ekv.), l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydrochloridu (73,5 mg, 0,39 mmol, 1,20 ekv.), l-hydroxy-7-azabenzotriazolu (52,5 mg, 0,39 mmol, 1,20 ekv.) a trietylamínu (112 pl, 0,80 mmol, 2,50 ekv.) v DMF (5 ml) sa miešal 20 hodín. Roztok sa rozdelil medzi EtOAc (3 x 100 ml) a vodu (120 ml). Spojené organické vrstvy sa premyli soľankou (200 ml), sušili nad síranom sodným, potom koncentrovali za poskytnutia terc-butyl-5-{[4-(íerc-butoxykarbonyl)-l-piperazinyl]-karbonyl}-2-(2-oxo-l,2-dihydro-3-chinolinyl)-l//-indol-l-karboxylátu (6-2).
'H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,30 (d, IH, J = 8,6 Hz), 7,95 (s, IH), 7,69 (s, IH), 7,62 (d, IH, J = 7,6 Hz), 7,51 (t, IH, J = 7,1 Hz), 7,41 (d, IH, J = 6,6 Hz), 7,40 (d, IH, J = 8,3 Hz), 7,25 (t, IH, J = 7,2 Hz), 6,73 (s, IH), 3,55 - 3,35 (br m, 8H), 1,48 (s, 9H), 1,36 (s, 9H).
3-[5-(l-Piperazitiylkarbonyl)-17/-indoI-2-yl]-2(l/7)-chinolinón (6-3)
Roztok íerc-butyl-5- {[4-(ŕerc-butoxykarbonyl)-1 -piperazinyl]karbonyl}-2-(2-oxo-1,2-dihydro-3 -chinolinyl)- \H-indol-l-karboxylátu (6-2, 213 mg, 0,373 mmol, 1 ekv.) v 1 : 1 zmesi CH2C12 a kyseliny trifluóroctovej (40 ml) sa spracoval s 3 kvapkami DMSO a H-O a výsledná zmes sa zahrievala za refluxu 45 minút. Roztok sa koncentroval a zvyšok sa sušil azeotropickým odstránením vody použitím zmesi 90 : 10 toluénu a metanolu (100 ml). Potom sa čistil chromatografiou na reverznej fáze (H2O/CH3CN gradient v prítomnosti 0,1 % TFA) za poskytnutia 3-[5-(l-piperazinylkarbonyl)-l//-indol-2-yl]-2(l//)-chinolinónu (6-3) ako TFA soli (hnedá tuhá látka).
'H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12,21 (s, IH), 11,83 (s, IH), 8,59 (s, IH), 7,75 (d, IH, J = 7,9 Hz), 7,74 (s, IH), 7,59 (d, IH, J = 8,3 Hz), 7,54 (t, IH, J = 7,6 Hz), 7,42 (s, IH), 7,39 (d, IH, J = 8,3 Hz), 7,25 (m, 2H), 3,86 - 3,15 (br m, 8H).
Zlúčeniny 6-4 až 6-22 v tabuľke 6 sa pripravili jednoduchými modifikáciami opísaných postupov. Vybrané spektrá sú nasledovné:
Zlúčenina 6-4:
'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,21 (s, IH), 11,77 (s, IH), 8,58 (s, IH), 7,75 (d, IH, J = 8,0 Hz), 7,63 (s, IH), 7,55 (m, 2H), 7,39 (s, IH), 7,38 (d, IH, J = 8,8 Hz), 7,60 (t, IH, J = 7,6 Hz), 7,15 (d, IH, J = 8,3 Hz), 3,53 (br m, 4H), 2,33 (br m, 4H), 2,21 (s, 3H);
Zlúčenina 6-5:
'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,79 (s, IH), 8,58 (s, IH), 8,36 (br t, IH, J = 6 Hz), 8,13 (s, IH), 7,75 (d, IH, J = 8,1 Hz), 7,65 (d, IH, J = 8,8 Hz), 7,55 (d, IH, J = 8,8 Hz), 7,53 (t, IH, J = 8,3 Hz), 7,40 (s, IH), 7,38 (d, IH, J = 8,3 Hz), 3,17 (br t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,07 (br d, 2H, J = 12,9 Hz), 2,59 (m, 2H), 1,71 (br m, 3H), 1,17 (m, 2H).
Tabuľka 6
Zlúčenina č. Štruktúra Názov zlúčeniny
6-4 r~\ y-N N-CH, /=\ 1 H 3- {5-[(4-metyl-1 -piperazinyl)-karbonyl]-\H-indol-2-yl} -2( l//)-chinolinón
6-5 V-N '—' N'úd H i H 2-(2-oxo-l,2-dihydro-3-chmolinyl)-.'V-(4-pi- peridinylmetyl)-17/-indol-5-karboxamid
Zlúčenina č. Štruktúra Názov zlúčeniny
6-6 CH3 rN'CH3 0 /—ch3 CHj H 1 H /v'-[3-(dimetylamino)-2,2-dimetyl-propyl]-2- -(2-oxo-1,2-dihydro-3-chinolinyl)-l H-indol-5-karboxamid
6-7 S-N^y-NHj* „rM -Xf (XU A 1 H 1 - {[2-(2-oxo-1,2-dihydro-3 -chinolinyl)-177-indol-5-yl]-karbonyl}-4-piperidmamínium, trifluóracetát
6-8 0 /--\+ y—N NH _/ \_f yy i F fff -o-S < A A H f N ^O 1 H 1 - {[2-(2-oxo-1,2-dihydro-3 -chinolinyl)-17/-indol-5 -yl] -karbonyl} piperazín-4-ium, trifluóracetát
6-9 o AJ ~_rP-oV H l H 1 - {[2-(2-oxo-1,2-dihydro-3 -chinolinyl)-177-indol-5-yl] -karbonyl} -3-pyrolidínamínium, trifulóracetát
6-10 nh3* O-7 H ΟζΧο h H F 2-[( {[2-(2-oxo-1,2-dihydro-3-chinolinyl)- -177-indol-5 -yljoxy } -acetyl)amino] etánamínium, trifluóracetát
6-11 0. ľ~\* rP °V li'Vy n F F A\A h 1 H 1 -{[2-(2-oxo-1,2-dihydro-3-chinolinyl)-177-indol-5-yl]oxy}-acetyl)piperazín-4-ium, tri-fluóracetát
Zlúčenina č. Štruktúra Názov zlúčeniny
6-12 OH A V-N 0 O—7 H CH3 1 H metyl-(2Ä)-3-hydroxy-2 - [({[2-(2-oxo-1,2-dihydro-3-chinolinyl)-l//-indol-5-yl]oxy}acetyl)amino]-propanoát
6-13 y o i X A h N ^O H 3- {5 -[(3 -hydroxy-1 -pirolidinyl)-karbonyl]-1 ΛΛ i ndol-2-y 1} -2( 1 //)chinolinón
6-14 0 / N A G-/ A’H, XAfAo H 1 H 3-{5-[2-(3-amino-l-pirolidinyl)-2-oxoeto- xy]-l//-indol-2-yl}-2(lH)-chinolinón
6-15 OH 0—/ H h 1 H N-(2-hydroxyetyl)-2-{[2-(2-oxo-l,2-dihydro-3-chinolinyl)-l//-indol-5-yl]oxy)acetamid
6-16 0 ,CH3 V-N 0—' H a^n'x) H 1 H N-mety 1-2- {[2-(2-oxo-1,2-dihydro-3 -chinolinyl)- 1 //-indol-5-yl] oxy} -acetamid
Zlúčenina č. Štruktúra Názov zlúčeniny
6-17 0 CH, O—7 CH, H 1 H V, V-dimetyl-2-{ [2-(2-oxo-l ,2-dihydro-3-chinolinyl)- 1 H-indol-5-yl]oxy} acetarmd
6-18 Q J ' 0 1 H 3-{5-[2-(1,1 -dioxido-4-tiomorfoli-nyl)-2-oxoetyl]-1 /7-indol-2-vl} -2( 1 W)-chinolinón
6-19 _^~N\ ^~NH; H 1 H 3 - {5- [2-(4-amino-1 -piperidinyl)-2-oxoetoxy]-l/ŕ-indol-2-yl}-2(l£/)-chinolinón
6-20 0 /—\ y—N y—OH O—7 \—f H 1 H 3-{5-[2-(4-hydroxy-l-piperidinyl)-2-oxoeto- xy]-1 H-indol-2-yl} -2( 1 H)-chinolinón
6-21 H H o< 3- {5 - [2-(3 -hydroxy-1 -pyrolidinyl)-2-oxoetoxy]-1 //-indol-2-yl} -2( 1 /f)-chinolinón
6-22 0>X 1 H 3-{5-[2-(4-morfolinyl)-2-oxo-etoxy]-12/-indo 1-2-y 1} -2( lH)-chinolinón
SK 286628 Β6
Schéma 7
(74)
Zerc-Butyl-5-( {[íerc-butyl(dimetyl)silyl]oxy}metyl)-2-(2-chlór-3-chinolinyl)-1 /7- indol -1 -karboxylát (7-1)
Kyselina l-(íerc-butoxykarbonyl)-5-({[terc-butyl(dimetyl)silyl]oxy}metyl)-l//-indol-2-yl-boritá (5-4, 5,60 g, 13,8 mmol, 2,00 ekv.) sa pridala v 4 rovnakých podieloch počas 8 hodín do deoxygenovaného roztoku 2-chlór-3-jódchinolínu (1-2, 2,00 g, 6,91 mmol, 1 ekv.), chloridu lítneho (0,878 g, 20,7 mmol, 3,00 ekv.) tetrakis(trifenylfosfín)paládia (0,400 g, 0,346 mmol, 0,0500 ekv.) a vodného roztoku uhličitanu sodného (2M, 10 10,4 ml, 20,7 mmol, 3,00 ekv.) v dioxáne (50 ml) pri 80 °C a výsledná zmes sa zahrievala ďalších 12 hodín.
Reakčná zmes sa ochladila, potom sa rozdelila medzi soľanku a etylacetát (2 x 200 ml). Spojené organické vrstvy sa sušili nad síranom sodným a koncentrovali. Zvyšok sa čistil pomocou bleskovej stĺpcovej chromatografíe (100 % počiatočný hexán, až 50 % EtOAc v hexáne) za poskytnutia íerc-butyl-5-({[7erc-butyl(dimetyl)silyl]oxy}metyl)-2-(2-chlór-3-chinolinyl)-l/7-indol-l-karboxylátu (7-1) ako bezfarebného oleja.
’H NMR (500 MHz, CDC13) δ 8,25 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,18 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,87 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,77 (br t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,61 (br t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,58 (s, 1H), 7,45 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,65 (s, 1H), 4,87 (s, 2H), 1,27 (s, 9H), 0,97 (s, 9H), 0,13 (s, 6H).
terc-Butyl-2-(2-chlór-3-chinolinyl)-5-(hydroxymetyl)-lH-indol-l-karboxylát (7-2)
Roztok terc-butyl-5-({[íerc-butyl(dimetyl)silyl]oxy}metyl)-2-(2-chlór-3-chinolinyl)-lH-indol-l-karboxylátu (7-1, 2,50 g, 4,78 mmol, 1 ekv.) a trietylamínu trihydrofluoridu (3,89 ml, 23,9 mmol, 5,00 ekv.) v acetonitrile (100 ml) sa zahrieval na 50 °C 3 hodiny. Reakčná zmes sa opatrne rozdelila medzi nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného a etylacetát (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy sa sušili nad síranom sodným a koncentrovali za vzniku terc-butyl-2-(2-chlór-3-chinolinyl)-5-(hydroxymctyl)-lA-indol-l-karboxylátu (7-2) ako svetlohnedej peny.
’H NMR (500 MHz, CDC13) δ 8,31 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,19 (s, 1H), 8,08 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,87 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,78 (br t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,63 (s, 1H), 7,62 (br t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,66 (s, 1H), 4,82 (d, 2H, J = 4,9 Hz), 1,81 (br s, 1H), 1,27 (s, 9H).
íerc-Butyl-5-(azidometyl)-2-(2-chlór-3-chinolinyl)-lW-indol-l-karboxylát (7-3)
K roztoku terc-butyl-2-(2-chlór-3-chinolinyl)-5-(hydroxymetyl)-lH-indol-l-karboxylátu (7-2, 1,00 g, 2,45 mmol, 1 ekv.) a difenylfosforylazidu (0,580 ml, 2,69 mmol, 1,10 ekv.) v THF (20 ml) sa pri 0 °C po kvapkách počas 2 minút pridal l,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-én (0,400 ml, 2,69 mmol, 1,10 ekv.) Výsledná zmes sa zahriala na 23 °C a miešala sa 20 hodín. Reakčná zmes sa rozdelila medzi nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného a etylacetát (2 x 75 ml). Spojené organické vrstvy sa sušili nad síranom sodným a koncentrovali. Zvyšok sa čistil pomocou bleskovej stĺpcovej chromatografie (100 % hexán až 50 % EtOAc v hexáne) za vzniku terc-butyl-5-(azidometyl)-2-(2-chlór-3-chinolinyl)-177-indol-l-karboxylátu (7-3) ako bezfarebného oleja.
'H NMR (500 MHz, CDC13) δ 8,34 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,19 (s, 1H), 8,08 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,88 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,79 (br t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,62 (br t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,58 (s, 1H), 7,36 (dd, 1H, J = 8,6, 1,5 Hz), 6,68 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 1,27 (s, 9H).
terc-Butyl-5-(aminometyl)-2-(2-chlór-3-chinolinyl)-lH-indol-l-karboxylát (7-4)
Zmes íerc-butyl-5-(azidometyl)-2-(2-chlór-3-chinolinyl)-lZ/-indol-l-karboxylátu (7-3, 730 mg, 1,68 mmol) v EtOAc (50 ml) a 10 % Pd/C (146 mg) sa miešala pod vodíkovým balónom pri 23 °C počas 2 hodín. Katalyzátor sa odfiltroval a premyl s EtOAc (50 ml). Spojené filtráty sa koncentrovali za vzniku terc-butyl-5-(aminometyl)-2-(2-chlór-3-chmolinyl)-l W-indol-l-karboxylátu (7-4) ako bielej peny.
’H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,27 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,18 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,78 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,61 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,56 (s, 1H), 7,35 (dd, 1H, J = 8,2 Hz), 6,64 (s, 1H), 4,00 (s, 2H), 1,27 (s, 9H).
terc-Butyl-5-[({[l-(íerc-butoxykarbonyl)-4-piepridinyl]karbonyl}amino)metyl]-2-(2-chlór-3-chinolinyl)-l/ŕ-indol-l-karboxylát (7-5)
Roztok ŕerc-butyl-5-(aminometyl)-2-(2-chlór-3-chinolinyl)-l//-indoI-l-karboxylátu (7-4, 204 mg, 0,5 mmol, 1 ekv.), HOAT (68 mg, 0,5 mmol, 1 ekv.), trietylamínu (101 mg, 1,0 mmol, 2 ekv.), EDC (144 mg, 0,75 mmol, 1,5 ekv.) a kyseliny l-BOC-piperidín-4-karboxylovej (126 mg, 0,55 mmol, 1,1 ekv.) v DMF (5 ml) sa miešal za okolitých podmienok 18 hodín. Reakčná zmes sa koncentrovala a zvyšok sa rozdelil medzi etylacetát a nasýtený vodný roztok NaHCO3. Organická vrstva sa premyla soľankou, sušila sa nad síranom horečnatým a koncentrovala sa za vzniku íerc-butyl-5-[({[l-(/er<ľ-butoxykarbonyl)-4-piepridinyl]karbonyl}amino)-metyl]-2-(2-chlór-3-chinolinyl)-lH-mdol-l-karboxylátu (7-5) ako bielej peny.
’H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,25 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,16 (s, 1H), 8,05 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,76 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,59 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,49 (s, 1H), 7,28 (dd, 1H, J = 8,2 Hz), 6,61 (s, 1H), 4,48 (d, 2H, J = 5 Hz), 4,12 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 2,26 (m, 1H), 1,84 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,25 (s, 9H).
N-{[2-(2-Oxo-l,2-dihydro-3-chinolinyl)-l/7-indol-5-yl]metyl}-4-piperidinkarboxamid (7-6)
Roztok ŕerc-butyl-5-[( {[ 1 -(fórc-butoxykarbonyl)-4-piepridinyl]karbonyl} amino)-metyl]-2-(2-chlór-3-chinolinyl)-l//-indol-l-karboxylátu (7-5, 310 mg, 0,5 mmol) v 50 % vodnom roztoku kyseliny octovej (20 ml) za zahrieval na 100 °C 18 hodín. Reakčná zmes sa koncentrovala a zvyšok sa rozpustil v zmesi 1 : 1 metanol a vodný IN roztok NaOH. Tento roztok sa miešal za podmienok okolia 2 hodiny. Reakčná zmes sa koncentrovala a zvyšok sa čistil kvapalinovou chromatografiou na reverznej fáze (H2O/CH3CN gradient v prítomnosti 0,1 % TFA) za vzniku soli N-{[2-(2-oxo-l,2-dihydro-3-chinolinyl)-l/7-indol-5-yl]metyl}-4-piperidínkarboxamidu (7-6) s kyselinou trifluóroctovou ako žltej tuhej látky.
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,20 (s, 1H), 11,58 (s, 1H), 8,53 (b s, 2H), 8,41 (t, 1H, J = 5 Hz), 7,72 (d, 1H. J = 8 Hz), 7,52 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,42 (s, 1H), 7,38 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,29 (s, 1H), 7,25 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,01 (dd, 1H, J = 8,2 Hz), 4,33 (d, 2H, J = 5 Hz), 3,32 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,48 (m, 1H), 1,89 (m, 2H), 1,78 (m, 2H).
Zlúčeniny 7-7 a 7-8 uvedené v tabuľke 7 sa pripravili jednoduchou modifikáciou opísaných postupov.
Tabuľka 7
Zlúčenina č. Vzorec Názov zlúčeniny
7-7 °y_/N_ r- NH H 2-(dimetylamino)-7V-{[2-(2-oxo-l,2-dihydro-3 -chinolinyl)-1 H- i ndol - 5-yl] -metyl} acetamid
7-8 O. NH2 Ά r—NH · H 2-amino-2-metyl-/V- {[2-(2-oxo-l ,2-dihydro-3-chinolinyl)-l/7-indol-5-yl]-metyljpropánamid
Schéma 8
(7-2) C 8-1)
(8-2) ¢8-3)
¢8-4)
íerc-Butyl-2-(2-chlór-3-chinolinyl)-5-formyl-1 77-indol-1 -karboxylát (8-1)
Zmes íerc-butyl-2-(2-chlór-3-chinolinyl)-5-(hydroxymetyl)-l//-indol-l-karboxylátu (7-2, 800 mg, 1,96 mmol, ekv.) a MnO2 (850 mg, 9,8 mmol, 5,00 ekv.) v dichlórmetáne (100 ml) sa zahrievala za refluxu 1,5-hodiny. Pridal sa ďalší MnO2 (700 mg, 8,05 mmol, 4,10 ekv.) a zmes sa zahrievala kontinuálne 1 hodinu. Katalyzátor sa odfiltroval a premyl dichlórmetánom (100 ml). Spojené filtráty sa koncentrovali za vzniku terc-butyl-2-(2-chlór-3-chinolinyl)-5-formyl-l//-indol-l-karboxylátu (8-1) ako bielej peny.
'H NMR (500 MHz, CDClj) δ 10,11 (s, 1H), 8,47 (s, 1H, J = 8,8 Hz), 8,22 (s, 1H), 8,16 (d, 1H, J = 1,0 Hz), 8,09 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,95 (dd, 1H, J = 8,8, 1,7 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,81 (br t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,64 (br t, 1H, J = 7,5 Hz), 6,80 (s, 1H), 1,27 (s, 9H).
íerc-Butyl-2-(2-chlór-3-chinolmyl)-5-(l-hydroxyetyl)-lH-indol-l-karboxylát (8-2)
K roztoku ŕerc-butyl-2-(2-chlór-3-chinolinyl)-5-formyl-l#-indol-l-karboxylátu (8-1, 800 mg, 2,0 mmol, 1 ekv.) v THF (25 ml) pri 0 °C sa pridal roztok metyl-magnéziumbromidu v THF (3M, 0,85 ml, 2,56 mmol, 1,3 ekv.) a výsledná zmes sa miešala 30 minút. Reakčná zmes sa rozdelila medzi pufrový fosfátový roztok s pH 7 a etylacetát (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy sa sušili nad síranom sodným a koncentrovali sa. Zvyšok sa čistil bleskovou chromatografiou (100 % hexán až 70 % EtOAc v hexáne) za vzniku terc-butyl-2-(2-chlór-3-chinolinyl)-5-(l-hydroxyetyl)-17Z-indol-l-karboxylátu (8-2) ako bielej peny.
'H NMR (500 MHz, CDC13) δ 8,29 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,18 (s, 1H), 8,08 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,87 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,78 (br t, 1H, J = 7,1 Hz), 7,64 (s, 1H), 7,61 (br t, 1H, J = 7,1 Hz), 7,42 (dd, 1H, J = 8,6, 1,5 Hz), 6,66 (s, 1H), 5,05 (m, 1H), 1,58 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,27 (s, 9H).
Zerc-Butyl-5-acetyl-2-(2-chlór-3-chinolinyl)-l/7-indol-l-karboxylát (8-3)
Zmes íerc-butyl-2-(2-chlór-3-chinolinyl)-5-(l-hydroxyetyl)-l/7-indol-l-karboxylátu (8-2, 840 mg, 1,99 mmol, 1 ekv.) a MnO2 (863 mg, 9,93 mmol, 5,00 ekv.) v dichlórmetáne (30 ml) sa zahrievala za refluxu 1 hodinu. Pridal sa ďalší MnO2 (500 mg, 5,75 mmol, 2,89 ekv.) a zmes sa zahrievala kontinuálne 1 hodinu. Katalyzátor sa odfiltroval a premyl sa dichlórmetánom (100 ml). Spojené filtráty sa koncentrovali za vzniku terc-butyl-5-acetyl-2-(2-chlór-3-chinolinyl)- l//-indol-l-karboxylátu (8-3) ako bielej peny.
'H NMR (500 MHz, CDC13) δ 8,38 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,27 (d, 1H, J = 0,7 Hz), 8,21 (s, 1H), 8,09 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,04 (dd, 1H, J = 8,8,1,2 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,80 (br t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,63 (br t, 1H, J = 7,5 Hz), 6,76 (s, 1H), 2,70 (s, 3H), 1,27 (s, 9H).
3-(5-Acetyl- l/ŕ-indol-2-yl)-2( l/7)-chinolinón (8-4)
Roztok terc-butyl-5-acetyl-2-(2-chlór-3-chinolinyl)-l/7-indol-l-karboxylátu (8-3, 400 mg, 0,95 mmol) sa zahrieval v zmesi 3 : 1 kyseliny octovej a vody za refluxu 20 hodín. Reakčná zmes sa ochladila, potom sa skoncentrovala a vysušila. Zvyšok sa suspendoval v etyléteri (50 ml) pomocou sonikácie, potom sa prefiltroval a sušil vzduchom za vzniku 3-(5-acctyl-177-indol-2-yl)-2(l//)-chinolmónu (8-4) ako žltej tuhej látky. 'H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12,22 (s, 1H), 11,94 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,76 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,55 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,49 (s, 1H), 7,39 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,26 (t, 1H), J = = 7,5 Hz), 2,62 (s, 3H).
- {5 - [ 1 -|4-Morfolinyl)etyl]-l/7-indol-2-yl} -2( l//)-chinolinón (8-5)
Zmes 3-(5-acetyl-l/f-indol-2-yl)-2(l/7)-chinolinónu (8-4, 50,0 mg, 0,165 mmol, 1 ekv.), morfolínu (0,070 ml, 0,83 mmol, 5,0 ekv.), kyseliny octovej (0,050 ml, 0,83 mmol, 5,0 ekv.), kyanoborohydridu sodného (52 mg, 0,83 mmol, 5,0 ekv.) a aktivovaného práškového molekulového sita 3 Ä v bezvodom 20 % dioxáne v metanole (15 ml) sa zahrievala na 50 °C 8 hodín. Potom sa pridal ďalší morfolín (0,070 ml,
0,83 mmol, 5,0 ekv.), kyselina octová (0,050 ml, 0,83 mmol, 5,0 ekv.) a kyanoborohydrid sodný (52 mg, 0,83 mmol, 5,0 ekv.) a potom sa tento postup opakoval (3 x) každých 8 až 12 hodín v priebehu dvoch dní. Reakčná zmes sa rozdelila medzi zmes 1 : 1 nasýteného roztoku uhličitanu sodného a soľanky a etylacetát (100 ml). Organická vrstva sa sušila nad síranom sodným a koncentrovala sa. Zvyšok sa čistil kvapalinovou chromatografiou na reverznej fáze (H2O/CH3CN gradient v prítomnosti 0,1 % TFA) za vzniku 3-{5-[l-(4-morfolinyl)etyl]-l//-indol-2-yl}-2(l//)-chinolinónu (8-5) ako žltej tuhej látky.
'H NMR (500 MHz, CDC13) δ 11,15 (s, IH), 9,28 (br s, IH), 8,37 (s, IH), 7,72 (d, IH, J = 8,0 Hz), 7,57 (s, IH), 7,54 (br t, IH, J = 7,6 Hz), 7,43 (d, IH, J = 8,0 Hz), 7,32 (t, IH, J = 7,6 Hz), 7,27 (d, IH, J = 7,8 Hz), 7,22 (d, IH, J = 7,9 Hz), 7,04 (s, IH), 3,72 (m, 4H), 3,41 (q, IH, J = 6,6 Hz), 2,56 (m, 2H), 2,43 (m, 2H), 1,46 (d, 3H, J = 6,6 Hz).
Zlúčeniny 8-6 až 8-9 v tabuľke 8 sa vyrobili bezvýznamnými modifikáciami postupu znázornenému v schéme 8. Vybrané spektrá sú nasledujúce:
Zlúčenina 8-6:
'H NMR (500 MHz, CDC13) δ 11,13 (s, IH), 9,76 (br s, IH), 8,37 (s, IH), 7,69 (d, IH, J = 7,1 Hz), 7,60 (s, IH), 7,52 (t, IH, J = 7,6 Hz), 7,42 (d, IH, J = 8,3 Hz), 7,30 (t, IH, J = 7,6 Hz), 7,25 (d, IH, J = 8,3 Hz), 7,24 (d, IH, J = 8,5 Hz), 7,02 (d, IH, J = 1,2 Hz), 3,34 (br m, IH), 2,64 (br m, 2H), 2,45 (br m, 2H), 1,79 (br m, 3H), 1,50 (d, 3H, J = 6,6 Hz);
Zlúčenina 8-8:
'H NMR (500 MHz, CDC13) δ 11,17 (s, IH), 9,74 (br s, IH), 8,36 (s, IH), 7,69 (d, IH, J = 7,1 Hz), 7,53 (s, IH), 7,52 (t, IH, J = 7,6 Hz), 7,43 (d, IH, J = 8,3 Hz), 7,30 (t, IH, J = 7,6 Hz), 7,25 (d, IH, J = 8,3 Hz), 7,19 (dd, IH, J = 8,5, 1,5 Hz), 7,02 (d, IH, J = 1,2 Hz), 3,66 (m, IH), 3,56 (m, IH), 3,49 (q, IH, J = 6,6 Hz), 3,43 (m, 2H), 2,55 (m, IH), 2,46 (m, 2H), 2,40 (m, IH), 2,05 (s, 3H), 1,46 (d, 3H, J = 6,6 Hz).
Tabuľka 8
Zlúčenina č. Vzorec Názov zlúčeniny
8-6 ch3 1 H 3- {5- [ 1 -(1 -p yrolidiny 1) e tyl] -1 V-mdol-2-yl}-2(1 W)-chinolinón
8-7 '—N VCHj 1 H 3- {5- [ 1 -(3-amino-1 -pyrolidinyl)-etyl] -177-indol-2-yl} -2( 1 //)-chinolinón
8-8 CH3 /~\ o /—N N—< '—/ 'CH3 a h 1 H 3- {5- [ 1 -(4-acetyl-1 -piperazinyl)-etyl] -1H-indol-2-yl} -2( 1 H)-chinolinón
Zlúčenina č. Vzorec Názov zlúčeniny
8-9 C\H= f~\ y-N N-Sz \' CHj QX H H 3-(5- {1 -[4-(metánsulfonyl)-1 -piperazinyl]- -etyl}-líAindol-2-yl)-2(l//)-chinolmón
Schéma 9
(9-3) terc-Butyl-5-{[(zerc-butoxykarbonyl)amino]karbonyl}-2-(2-oxo-l,2-dihydrochinolin-3-yl)-l//-indol-l-karboxylát(9-l)
Roztok kyseliny 1 -(terc-butoxykarbonyl)-2-(2-oxo-1,2-dihydro-3-chinolinyl)-17/-indol-5-karboxylovej (6-1, 0,200 mg, 0,49 mmol, 1 ekc.), difenylfosforylazidu (128 μΐ, 0,59 mmol, 1,2 ekv.) a trietylamínu (89 μΐ, 10 0,64 mmol, 1,3 ekv.) v /-BuOH (30 ml) sa zahrieval na 100 °C 2 hodiny. Pridal sa chlorid med’ný (4,9 mg,
0,05 mmol, 0,1 ekv.) a výsledná zmes sa zahrievala na 100 °C 24 hodín. Roztok sa koncentroval a zvyšok sa rozdelil medzi nasýtený vodný roztok NaHCO3 (75 ml) a EtOAc (3 x 60 ml). Spojené organické vrstvy sa premyli raz vodou (150 ml) a potom soľankou (150 ml) a sušili sa nad síranom sodným a nakoniec sa skon
SK 286628 Β6 centrovali. Zvyšok sa čistil kvapalinovou chromatografiou na reverznej fáze (H2O/CH3CN gradient v prítomnosti 0,1 % TFA) za vzniku ŕerc-butyl-5-{[(íerc-butoxykarbonyl)-amino]karbonyl}-2-(2-oxo-l,2-dihydrochinolín-3-yl)-1 /f-indol-1 -karboxylátu (9-1).
'H NMR (500 MHz, DMSO-ds) δ 12,06 (s, 1H), 9,37 (bs, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,92 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,82 (s, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,21 (m, 2H), 6,72 (s, 1H), 1,50 (s, 9H), 1,34 (s, 9H).
3-(5-Amino-1 /7-indol-2-yl)-2-( 1//j-chinolinón (9-2)
Na roztok terc-butyl-5-{[(terc-butoxykarbonyl)amino]karbonyl}-2-(2-oxo-l,2-dihydrochinolín-3-yl)-l//-indol-1-karboxylátu (9-1, 340 mg) v zmesi 1 : 1 CH2C12 a TFA (30 ml) sa pôsobilo po 3 kvapkách s DMSO a H2O a výsledná zmes sa zahrievala do refluxu 45 minút. Roztok sa koncentroval a zvyšok sa čistil kvapalinovou chromatografiou na reverznej fáze (H2O/CH3CN gradient v prítomnosti 0,1 % TFA) za vzniku 3-(5-amino-l//-indol-2-yl)-2-(lH)-chmolinónu (9-2) ako žltej tuhej látky.
'H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8,42 (s, 1H), 7,74 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,51 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,05 (s, 1H), 6,98 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 6,74 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,72 (d, 1H, J = 2,0 Hz).
4-Arnino-Aľ-[2-(2-oxo-l,2-dihydro-3-chinolinyl)-l/f-indol-5-yl]-l-piperidínkarboxarnid (9-3)
4-Nitrofenylchlórformiát (70 mg, 0,35 mmol) a pyridín (0,030 ml, 0,35 mmol, 1,5 ekv.) sa postupne pridali do roztoku 3-(5-amino-l//-indol-2-yl)-2-(l//)-chinolinónu (9-2, 64 mg, 0,23 mmol, 1 ekv.) v disoxáne (20 ml) a výsledná zmes sa zahrievala na 60 °C 1 hodinu. Pridal sa íerc-butyl-4-piperidinkarbamát (100 mg, 0,50 mmol, 2,2 ekv.) a výsledná zmes sa zahrievala na 60 °C 1 hodinu. Reakčná zmes sa rozdelila medzi nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a etylacetát (100 ml). Organická vrstva sa sušila nad síranom sodným a koncentrovala sa. Na roztok zvyšku v zmesi 1 : 1 CH2C12 a TFA (15 ml) sa pôsobilo 2 kvapkami DMSO a 2 kvapkami H2O. Výsledná zmes sa zahrievala do refluxu 45 minút a potom sa koncentrovala. Zvyšok sa čistil chromatografiou na reverznej fáze (H2O/CH3CN gradient v prítomnosti 0,1 % TFA) za vzniku 4-amino-A-[2-(2-oxo-l,2-dihydro-3-chinolinyl)-l/f-indol-5-yl]-l-piperidinkarboxamidu (9-3) ako TFA soli.
'H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8,45 (s, 1H), 7,75 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,54 (t, 1H, J = 7,1 Hz), 7,53 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,28 (t, 1H, J = 7,21 Hz), 7,20 (s, 1H), 7,08 (dd, 1H, J = 2,0, 1,9 Hz), 4,29 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 3,37 (m, 1H), 2,99 (t, 2H, J = 5,98 Hz), 2,05 (d, 2H, J = 6,1 Hz), 1,60 (qd, 2H, J = 4,4, 1,5 Hz).
4-Amino-V- {[2-(2-oxo-1,2-dihydro-3-chinolinyl)- l//-indol-5-yl]metyl} -1 -piperidinkarboxamid (9-4) sa pripravil zo zlúčeniny 7-4 s použitím opísaného postupu.
Zlúčenina 9-4;
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,1 (s, 1H), 11,5 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,79 (br s, 2H), 7,72 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,52 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,43 (m, 2H), 7,37 (d, 1H, J = 8 Hz, 7,29 (s, 1H), 7,25 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,06 (m, 2H), 4,31 (d, 2H, J = 5 Hz), 4,04 (d, 2H, J = 13 Hz), 3,20 (br s, 1H), 2,76 (t, 2H, J = 12 Hz), 1,83 (d, 2H, J = = 13 Hz), 1,36 (m, 2H).
Zlúčeniny 9-5 a 9-6 uvedené v tabuľke 9 sa pripravili jednoduchou modifikáciou opísaného postupu pre zlúčeninu 9-3.
Tabuľka 9
Zlúčenina č. Vzorec Názov zlúčeniny
9-5 r~\ V-N NH ^y-NH X-Z H N- {[2-(2-oxo-1,2-dihydro-3-chinolinyl)-\H-indol-5-yl]metyl} -1 -piperidínkarboxamid
9-6 y-N n— λ-ΝΗ H 4-metyl-A- {[2-(2-oxo-l,2-dihydro-3-chinolinyl)-17/-mdol-5-yl]metyl} -1 -piperidínkarboxamid

Claims (30)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Inhibítory tyrozín-kinázy všeobecného vzorca (I) alebo ich farmaceutický prijateľné soli, alebo stereoizoméry, kde Z znamená a je 0 alebo 1;
    b je 0 alebo 1;
    m je 0, 1 alebo 2;
    s je 1 alebo 2;
    t je 1, 2 alebo 3;
    R1 a R5 sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
    1. H,
  2. 2. (C=0)aO|,Ci-Cioalkyl,
  3. 3. (C=O)aObaryl,
  4. 4. (C=O)aObC2-C10alkenyl,
  5. 5. (C=O)aObC2-C10alkinyl,
  6. 6.CO
  7. 7. halogén,
  8. 8.OH,
  9. 9. ObCi-C6perfluóralkyl,
  10. 10. (C=O)aNR7R8,
  11. 11.CN,
  12. 12. (C=O)aObC3-C8cykloalkyl a
  13. 13. (C=O)aObheterocyklyl, kde uvedený alkyl, aryl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl a heterocyklyl je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými z R6;
    R2 a RJ sú nezávisle vybrané z:
    1. H,
    2. (C=O)OaCrC6alkyl,
    3. (C=O)Oaaryl,
    4. CrC6alkyl,
    5. SO2Ra a
    6. aryl;
    R4 je vybrané z:
    1. (C^ObCi-C.oalkyl,
    2. (C=O)aObaryl,
    3. (C=O)aObC2-C10alkenyl,
    4. (C=O)aObC2-C]0alkinyl,
    5.CO
    6. halogén,
    7.OH,
    8. ObC|-C6perfluóralkyl,
    9. (C=O)aNR7R8,
    10.CN,
    11. (C=O)aObC3-C8cykloalkyl a
    12. (C=O)aObheterocyklyl, kde uvedený alkyl, aryl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl a heterocyklyl je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými z R6;
    R6 znamená:
    1. (C=O)aObCi-C10alkyl,
    2. (C=O)aObaryl,
    3. C2-C10alkenyl,
    4. C2-C|0alkinyl,
    5. (C=O)aObheterocyklyl,
    6.CO
    7. halogén,
    8.CN,
    9.OH,
    10. ObC|-C6perfluóralkyl,
    11. Oa(C=O)bNR7R8,
    12.oxo,
    13.CHO,
  14. 14. (N=O)R7R8 alebo
  15. 15. (C=O)aObC3-C8cykloalkyl, kde uvedený alkyl, aryl, alkenyl, alkinyl, heterocyklyl a cykloalkyl je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými z R6a;
    R6a je vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
    1. (C=0)rOs(Ci-C|o)alkyl, kde r a s je nezávisle 0 alebo 1,
    2. Or(C|-C3)perfluóralkyl, kde rje 0 alebo 1,
    3. (C0-C6)alkylén-S(O)mRa, kde m je 0, 1 alebo 2,
    4.oxo,
    5.OH,
    6. halogén,
    7.CN,
    8. (C2C10)alkenyl,
    9. (C2-Cl0)alkinyl,
    10. (C3-C6)cykloalkyl,
    11. (C0-C6)alkylén-aryl,
    12. (C0-C6)alkylén-heterocyklyl,
    13. (C0-C6)alkylén-N(Rb)2,
    14. C(O)Ra,
    15. (C0-C6)alkylén-CO2Ra,
  16. 16. C(O)H a
  17. 17. (C0-C6)alkylén-CO2H, kde uvedený alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, aryl a heterocyklyl je voliteľne substituovaný až tromi substituentmi vybranými z Rb, OH, (CrC6)alkoxy, halogén, CO2H, CN, O(C=O)Ci-Cbalkyl, oxo a N(Rb)2;
    R7 a R8 sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
    1. H,
    2. (C=O)ObCrC10alkyl,
    3. (C=O)ObC3-C8cykloalkyl,
    4. (C=O)Obaryl,
    5. (C=O)Obheterocyklyl,
    6. C|-C10alkyl,
    7. aryl,
    8. C2-C10alkenyl,
    9. C2-Ci0alkinyl,
    10. heterocyklyl,
    11. C3-C8cykloalkyl,
    12. SO2Raa
    13. (C=O)NRb 2, kde uvedený alkyl, cykloalkyl, aryl, heterocyklyl, alkenyl a alkinyl je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými z Rba; alebo
    R7 a R8 môžu spolu s dusíkom, na ktorý sú naviazané, vytvárať monocyklický alebo bicyklický heterocyklus s 5 až 7 členmi v každom kruhu a voliteľne môžu obsahovať okrem dusíka, jeden alebo viac ďalších heteroatómov vybraných z N, O a S, kde monocyklický alebo bicyklický heterocyklus môže byť voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými z R6a;
    Ra je (CrC6)alkyl, (C3-C6)cykloalkyl, aryl alebo heterocyklyl; a
    Rb je H, (Ci-C6)alkyl, aryl, heterocyklyl, (C3-C6)cykloalkyl, (C=O)OC1-C6alkyl, (C=O)Ct-C6alkyl alebo S(O)2Ra.
    2. Inhibítory tyrozín-kinázy podľa nároku 1, kde s je 1 a t je 1 alebo 2;
    R1 a R5 sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
    1. H,
    2. (C=O)aObC1-C6alkyl,
    3. (C=O)aObaryl,
    4. (C=O)aObC2-C6alkenyl,
    5. (C=O)aObC2-C6alkinyl,
    6.CO
    7. halogén,
    8.OH,
    9. ObCi-C3períluóralkyl,
    10. (C=O)aNR7R8,
    11.CN,
    12. (C=O)aObC3-C6cykloalkyl a
    13. (C=O)aObheterocyklyl, kde uvedený alkyl, aryl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl a heterocyklyl je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými z R6;
    R4 je vybrané z:
    1. (C=O)aObC,-C6alkyl,
    2. (C=O)aObaryl,
    3. (C=O)aObC2-C6alkenyl,
    4. (C=O)aObC2-C6alkinyl,
    5.CO
    6. halogén,
    7.OH,
    8. ObC|-C3perfluóralkyl,
    9. (C=O)aNR7R8,
    10.CN,
    11. (C=0)aObC3-C6cykloalkyl a
    12. (C=O)aObheterocyklyl, kde uvedený alkyl, aryl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl a heterocyklyl je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými z R6;
    R6 znamená:
    1. (C=O)aObCrC6alkyl,
    2. (C=O)aObaryl,
    3. C2-C6alkenyl,
    4. C2-C6alkinyl,
    5. (C=O)aObheterocyklyl,
    6.CO
    7. halogén,
    8.CN,
    9.OH,
    10. ObC|-C3perfluóralkyl,
    11. Oa(C=O)bNR7R8,
    12.oxo,
    13.CHO,
    14. (N=O)R7R8 alebo
    15. (C=O)aObC3-C6cykloalkyl, kde uvedený alkyl, aryl, alkenyl, alkinyl, heterocyklyl a cykloalkyl je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými z R6a;
    RSa je vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
    1. (C=O)rOs(Ci-C6)alkyl, kde r a s je nezávisle 0 alebo 1,
    2. Or(Ci-C3)perfluóralkyl, kde rje 0 alebo 1,
    3. (Co-Cň)alkylén-S(0)mRa, kde m je 0, 1 alebo 2,
    4.oxo,
    5.OH,
    6. halogén,
    7.CN,
    8. (C2C6)alkenyl,
    9. (C2-C6)alkinyl,
    10. (C3-C6)cykloalkyl,
    11. (C0-C6)alkylén-aryl,
    12. (Co-C6)alkylén-heterocyklyl,
    13. (C0-Cá)alkylén-N(Rb)2,
    14. C(O)Ra,
    15. (C0-C6)alkylén-CO2Ra,
    16. C(O)H a
    17. (C0-C6)alkylén-CO2H, kde uvedený alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, aryl a heterocyklyl je voliteľne substituovaný až tromi substituentmi vybranými z Rb, OH, (Ci-C6)alkoxy, halogén, CO2H, CN, O(C=O)C|-C6alkyl, oxo a N(Rb)2; a R7 a R8 sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
    1. H,
    2. (C=O)ObCi-C6alkyl,
    3. (C=O)ObC3-C6cykloalkyl,
    4. (C=O)Oharyl,
    5. (C=O)Obheterocyklyl,
    6. C|-C6alkyl,
    7. aryl,
    8. Cj-Qalkenyl,
    9. C2-C6alkinyl,
    10. heterocyklyl,
    11. C3-C6cykloalkyl,
    12. SO2Raa
    13. (C=O)NRb,, kde uvedený alkyl, cykloalkyl, aryl, heterocyklyl, alkenyl a alkinyl je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými z R6a, alebo
    R7 a R8 môžu spolu s dusíkom, na ktorý sú naviazané, vytvárať monocyklický alebo bicyklický heterocyklus s 5 až 7 členmi v každom kruhu a voliteľne môžu obsahovať, krém dusíka, jeden alebo viac ďalších heteroatómov vybraných z N, O a S, kde monocyklický alebo bicyklický heterocyklus môže byť voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými z R6a.
    3. Inhibítory tyrozín-kinázy podľa nároku 2, kde R2, R3 a R5 sú H.
    4. Inhibítory tyrozín-kinázy podľa nároku 3, kde tje 1, s je 1 a R1 je H.
    5. Inhibítory tyrozín-kinázy podľa nároku 4, kde R4 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
    1. OC,-C6alkylénNR7R8,
    2. (C=O)aC0-C6alkylén-Q, kde Q je H, OH, CO2H alebo OC,-C6alkyl,
    3. OC0-Cáalkylén-heterocyklyl, voliteľne substituovaný jedným až tromi substituentmi vybranými z RSa,
    4. C0-C6alkylénNR7R8,
    5. (C=O)NR7R8 a
    6. OCi-C3alkylén-(C=O)NR7R8.
    6. Inhibítory tyrozín-kinázy podľa nároku 1, vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
    3- {5 - [3 -(4-metylpiperazín-1 -yljpropoxyj-1 H-indol-2-yl} -1 //-chinolín-2-ón;
    3-(5-{2-[(2-metoxyetyl)amino]etoxy} - 17/-indol-2-yl)-2( l//)-chinolinón; 3-[5-(2-{(2-metoxyetyl)-[(2-metoxy-5-pynmidinyl)metyl]amino}etoxy)-lH-indol-2-yl]-2(l//)-chinolinón;
    3-(5- {[(2S,4Ä)-4-metoxypyrolidinyl]metoxy}- l//-indol-2-yl)-2( 177)-chinolinón; 3-[5-({(2S,4Ä)-4-metoxy-l-[(2-metyl-5-pyrimidinyl)metyl]pyrolidinyl}metoxy)-l//-indol-2-yl]-2(lŕ/)-chinolinón;
    etylester kyseliny l-(2-{[2-(2-oxo-l,2-dihydro-3-chinolinyl)-l//-indoI-5-yl]oxy}etyl)-4-piperidinkarboxylovej; kyselina l-(2-{[2-(2-oxo-l,2-dihydro-3-chinolinyl)-lFf-indol-5-yl]oxy}etyl)-4-piperidín-karboxylová; kyselina 3-[(2S,4Ä)-4-metoxy-2-({[2-(2-oxo-l,2-dihydro-3-chinolinyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-metyl)pyrolidinyl]propánová;
    3-[5-(4-metánsulfonyl-piperazin-l-ylmetyl)-lňľ-indol-2-yl]-lH-chinolín-2-ón; 3-[5-(4-metánsulfonyl-l-oxy-piperazHi-l-ylmetyl)-l/7-indol-2-yl]-177-chinolín-2-ón; 3-[5-(4-acetyl-piperazín-l-ylmetyl)-l//-indol-2-yl]-l//-chinolín-2-ón;
    A-cyklopiOpyl-.V-[2-(2-oxo-l,2-dihydro-chinolín-3-yl)-l//-indol-5-ylmetyl]-metán-sulfónamid;
    3 -[5-( 1 -piperazinylkarbonyl)-1 ΛΖ-indo 1-2-y 1] -2( 1 E/J-chinolinón;
    3-{5-[(4-metyl-l-piperazinyl)karbonyl]-l/7-indol-2-yl}-2(l//)-chinolinón; l-{[2-(2-oxo-l,2-dihydro-3-chinolinyl)-lE/-indol-5-yl]karbonyl}-4-piperidm-amínium trifluóracetát;
    1 -({[2-(2-oxo-1,2-dihydro-3 -chinolinyl)-1 H-indol-5 -yl] oxy} acetyl)-piperazín-4-ium trifluóracetát;
    3-{5-[2-( 1,1 -dioxid-4-tiomorfolinyl)-2-oxoetoxy]-l//-indol-2-yl}-2(l W)-chinolinón; Aľ-{[2-(2-oxo-l,2-dihydro-3-chinolinyl)-lH-indol-5-yl]metyl}-4-piperidinkaTboxanúd; 3-{5-[l-(4-morfolinyl)etyl]-l//-indol-2-yl}-2(l//)-chinolinón;
    3-{5-[ 1 -(l-pyrolidinyl)etyl]-l//-indol-2-yl} -2(177)-chinolinón;
    3- {5 - [ 1 -(4-acetyl-1 -piperazinyljetyl] -17/-i ndol-2-yl} -2( 1 W)-chinolinón;
    3- (5- {1 -(4-(metylsulfonyl)-1 -piperazinyljetyl} - l//-indol-2-yl)-2( 1 /ij-chinolinón;
    4- amino-.V-[2-(2-oxo-1,2-dihydro-3-chinolinyl)-1 H-indol-5-yl]-1 -piperidínkarboxamid; a
    4-amino-V- {[2-(2-oxo-1,2-dihydro-3-chinolmyl)-l H-indol-5-yl]metyl} -1-piperidínkarboxamid; alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo stereoizoméry.
    7. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 a farmaceutický prijateľný nosič.
    8. 3-[5-(4-Metánsulfonyl-piperazín-l-ylmetyl)-l//-indol-2-yl]-l/7-chinolm-2-ón alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
    9. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu rakoviny.
    10. Použitie podľa nároku 9, kde rakovina je vybraná z karcinómu mozgu, močovopohlavného traktu, lymfatického systému, žalúdka, hrtana a pľúc.
    11. Použitie podľa nároku 9, kde rakovina je vybraná z histiocytického lymfómu, pľúcneho adenokarcinómu, karcinómu malých buniek pľúc, rakoviny pankreasu, glioblastómu a karcinómu prsníka.
    12. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu chorôb, pri ktorých má vplyv angiogenéza.
    13. Použitie podľa nároku 12, kde chorobou je očná choroba.
    14. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu vaskularizácie sietnice.
    15. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu diabetickej retinopatie.
    16. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu s vekom spojenej makulámej degenerácie.
    17. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu zápalových chorôb.
  18. 18. Použitie podľa nároku 17, kde zápalová choroba je vybraná z reumatickej artritídy, psoriázy, kontaktnej dermatitídy a oneskorenej hyper-senzitívnej reakcie.
  19. 19. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu choroby alebo stavu závislého od tyrozín-kinázy.
  20. 20. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu kostných patológií, vybraných z osteosarkómu, osteoartritídy a krivice.
  21. 21. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje druhú zlúčeninu vybranú zo skupiny:
    (1) modulátor estrogénového receptora, (2) modulátor androgénového receptora, (3) modulátor retinoidného receptora, (4) cytotoxické činidlo, (5) antiproliferatívne činidlo, (6) inhibítor prenyl-proteín transferázy, (7) inhibítor HMG-CoA reduktázy, (8) inhibítor reduktázy HIV proteázy, (9) inhibítor reverznej transkriptázy a (10) iný inhibítor angiogenézy.
  22. 22. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 21, vyznačujúci sa tým, že druhou zlúčeninou je iný inhibítor angiogenézy vybraný zo skupiny pozostávajúcej z: inhibítor tyrozin-kinázy, inhibítor epidermálneho rastového faktora, inhibítor fibroblastového rastového faktora, inhibítor platničkového rastového faktor, MMP inhibítor, integrinový blokátor, interferón-α, interleukín-12, pentosan-poly-sulfát, inhibítor cyklooxygenázy, karboxyamidotriazol, kombretastatín A-4, skvalamín, 6-O-chlóracetyl-karbonyl)fumagilol, talidomid, angiostatin, troponín-1 a protilátky pre VEGF.
  23. 23. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 21, vyznačujúci sa tým, že druhou zlúčeninou je modulátor estrogénového receptora vybraný z tamoxifénu a raloxifénu.
  24. 24. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 na výrobu lieku na liečenie rakoviny v kombinácii s radiačnou terapiou.
  25. 25. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu rakoviny v kombinácii so zlúčeninou vybranou zo skupiny:
    (1) modulátor estrogénového receptora, (2) modulátor androgénového receptora, (3) modulátor retinoidného receptora, (4) cytotoxické činidlo, (5) antiproliferatívne činidlo, (6) inhibítor prenyl-proteín transferázy, (7) inhibítor HMG-CoA reduktázy, (8) inhibítor reduktázy HIV proteázy, (9) inhibítor reverznej transkriptázy a (10) iný inhibítor angiogenézy.
  26. 26. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 na výrobu lieku na liečenie rakoviny v kombinácii s radiačnou terapiou a so zlúčeninou vybranou zo skupiny:
    (1) modulátor estrogénového receptora, (2) modulátor androgénového receptora, (3) modulátor retinoidného receptora, (4) cytotoxické činidlo, (5) antiproliferatívne činidlo, (6) inhibítor prenyl-proteín transferázy, (7) inhibítor HMG-CoA reduktázy, (8) inhibítor reduktázy HIV proteázy, (9) inhibítor reverznej transkriptázy a (10) iný inhibítor angiogenézy.
  27. 27. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 a paclitaxelu alebo trastuzumabu na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu rakoviny.
  28. 28. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 a GPIIb/IIIa antagonistickej zlúčeniny na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu rakoviny.
  29. 29. Použitie podľa nároku 28, kde GPIIb/IIIa antagonistickou zlúčeninou je tirofiban.
  30. 30. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 na výrobu lieku na zmenšenie alebo prevenciu poškodenia tkaniva nasledujúceho po cerebrálnej ischemickej príhode.
SK691-2002A 1999-10-19 2000-10-16 Inhibítory tyrozín-kinázy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie SK286628B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16035699P 1999-10-19 1999-10-19
PCT/US2000/028625 WO2001029025A2 (en) 1999-10-19 2000-10-16 Tyrosine kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK6912002A3 SK6912002A3 (en) 2003-08-05
SK286628B6 true SK286628B6 (sk) 2009-02-05

Family

ID=22576544

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK691-2002A SK286628B6 (sk) 1999-10-19 2000-10-16 Inhibítory tyrozín-kinázy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Country Status (40)

Country Link
US (1) US6306874B1 (sk)
EP (1) EP1226136B1 (sk)
JP (2) JP3822494B2 (sk)
KR (1) KR100681724B1 (sk)
CN (1) CN1213045C (sk)
AR (1) AR035626A1 (sk)
AT (1) ATE286045T1 (sk)
AU (1) AU778588B2 (sk)
BG (1) BG65585B1 (sk)
BR (1) BR0014843A (sk)
CA (1) CA2387351C (sk)
CO (1) CO5261601A1 (sk)
CZ (1) CZ20021390A3 (sk)
DE (1) DE60017179T2 (sk)
DZ (1) DZ3223A1 (sk)
EA (1) EA005812B1 (sk)
EE (1) EE05107B1 (sk)
EG (1) EG24381A (sk)
ES (1) ES2234698T3 (sk)
GE (1) GEP20053530B (sk)
HK (1) HK1054931A1 (sk)
HR (1) HRP20020349A2 (sk)
HU (1) HUP0203323A3 (sk)
IL (2) IL148891A0 (sk)
IS (1) IS2165B (sk)
MX (1) MXPA02003887A (sk)
MY (1) MY137656A (sk)
NO (1) NO325696B1 (sk)
NZ (1) NZ518001A (sk)
PE (1) PE20010749A1 (sk)
PL (1) PL202842B1 (sk)
PT (1) PT1226136E (sk)
RS (1) RS50380B (sk)
SA (2) SA01220048B1 (sk)
SK (1) SK286628B6 (sk)
TR (1) TR200201051T2 (sk)
TW (1) TWI239957B (sk)
UA (1) UA74560C2 (sk)
WO (1) WO2001029025A2 (sk)
ZA (1) ZA200202985B (sk)

Families Citing this family (172)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7354894B2 (en) * 1998-08-18 2008-04-08 The Regents Of The University Of California Preventing airway mucus production by administration of EGF-R antagonists
RS50273B (sr) * 1998-08-18 2009-07-15 The Regents Of The Univeristy Of California, Antagonisti receptora epidermalnog faktora rasta za lečenje hipersekrecije mukusa u plućima
US6846799B1 (en) * 1998-08-18 2005-01-25 The Regents Of The University Of California Preventing airway mucus production by administration of EGF-R antagonists
RU2262935C2 (ru) 1999-02-10 2005-10-27 Астразенека Аб Производные хиназолина в качестве ингибиторов ангиогенеза
ATE286045T1 (de) * 1999-10-19 2005-01-15 Merck & Co Inc Tyrosin kinaseinhibitoren
US6403581B1 (en) * 2000-01-19 2002-06-11 American Cyanamid Company Method of inhibition of farnesyl-protein transferase using substituted benz (cd) indol-2-imine and-amine derivatives
US6420382B2 (en) * 2000-02-25 2002-07-16 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US7030123B2 (en) 2000-05-31 2006-04-18 Astrazeneca Ab Indole derivatives with vascular damaging activity
US20020041880A1 (en) * 2000-07-05 2002-04-11 Defeo-Jones Deborah Method of treating cancer
AR030357A1 (es) * 2000-08-18 2003-08-20 Lundbeck & Co As H Derivados 4 -, 5 -, 6 - y 7-indol
AU2001293233A1 (en) 2000-09-01 2002-03-13 Chiron Corporation Aza heterocyclic derivatives and their therapeutic use
KR100728797B1 (ko) 2000-09-11 2007-06-19 노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스 인코포레이티드 티로신 키나제 억제제로서의 퀴놀리논 유도체
US20030028018A1 (en) * 2000-09-11 2003-02-06 Chiron Coporation Quinolinone derivatives
EP1328519B1 (en) * 2000-10-17 2005-09-07 Merck & Co., Inc. Orally active salts with tyrosine kinase activity
US20020198252A1 (en) * 2001-05-24 2002-12-26 Joseph Payack Process for the preparation of alkylamine substituted indoles
AU2002312431A1 (en) * 2001-06-13 2002-12-23 Biogal Gyogyszergyar Rt. Novel process for preparing rac-bicalutamide and its intermediates
US7102026B2 (en) * 2001-06-13 2006-09-05 Teva Gyógyszergyár Zártkörüen Müködö Részvénytársaság Process for preparing and isolating rac-bicalutamide and its intermediates
US7642278B2 (en) 2001-07-03 2010-01-05 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Indazole benzimidazole compounds
DE10134196B4 (de) * 2001-07-13 2005-08-18 Forschungszentrum Karlsruhe Gmbh Technik Und Umwelt Pharmazeutische Zusammensetzung zur Hemmung der unkontrollierten Vermehrung und/oder Induzierung der Apoptose von Zellen
US6872715B2 (en) 2001-08-06 2005-03-29 Kosan Biosciences, Inc. Benzoquinone ansamycins
AU2002323406A1 (en) * 2001-08-30 2003-03-18 Merck And Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO2003020276A1 (en) * 2001-08-30 2003-03-13 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US7101884B2 (en) * 2001-09-14 2006-09-05 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US7169788B2 (en) * 2001-10-30 2007-01-30 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
MXPA04004107A (es) * 2001-12-12 2004-07-23 Pfizer Prod Inc Moleculas pequenas para el tratamiento del crecimiento celular anormal.
PT1474420E (pt) 2002-02-01 2012-05-10 Astrazeneca Ab Compostos de quinazolina
US6822097B1 (en) 2002-02-07 2004-11-23 Amgen, Inc. Compounds and methods of uses
US20050153975A1 (en) * 2002-02-22 2005-07-14 Heinrich Michael C. Use of 4-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)-n-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)phenyl]-benzamide for treating seminomas
EP1487451A4 (en) * 2002-03-21 2007-10-03 Dana Farber Cancer Inst Inc INHIBITION OF CELLULAR DEATH RESPONSES INDUCED BY OXIDATIVE STRESS
GB0207362D0 (en) * 2002-03-28 2002-05-08 Univ Liverpool Chemotherapy
JP2005532280A (ja) 2002-04-03 2005-10-27 アストラゼネカ アクチボラグ 化合物
EP1496982A4 (en) * 2002-04-16 2006-07-19 Merck & Co Inc SOLID FORMS OF SALTS WITH TYROSINE KINASE EFFECT
US6770660B2 (en) * 2002-05-06 2004-08-03 Artery Llc Method for inhibiting platelet aggregation
US20040127435A1 (en) * 2002-08-02 2004-07-01 Regents Of The University Of California Uses for inhibitors of inosine monophosphate dehydrogenase
US7825132B2 (en) * 2002-08-23 2010-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Inhibition of FGFR3 and treatment of multiple myeloma
US20050256157A1 (en) * 2002-08-23 2005-11-17 Chiron Corporation Combination therapy with CHK1 inhibitors
US7470709B2 (en) 2002-08-23 2008-12-30 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Benzimidazole quinolinones and uses thereof
US7838527B2 (en) * 2002-11-13 2010-11-23 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Methods of treating cancer and related methods
WO2004048366A1 (ja) * 2002-11-22 2004-06-10 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. ２−オキソインドリン誘導体
US20060093666A1 (en) * 2003-03-27 2006-05-04 Karki Shyam B Formulations for tyrosine kinase inhibitors
WO2004089930A1 (en) * 2003-04-02 2004-10-21 Imclone Systems Incorporated 4-fluoroquinolone derivatives and their use as kinase inhibitors
US20050043233A1 (en) * 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
CL2004001120A1 (es) * 2003-05-19 2005-04-15 Irm Llc Compuestos derivados de amina sustituidas con heterociclos, inmunosupresores; composicion farmaceutica; y uso para tratar enfermedades mediadas por interacciones de linfocito, tales como enfermedades autoinmunes, inflamatorias, infecciosas, cancer.
US20050054589A1 (en) * 2003-05-30 2005-03-10 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with antibiotics
US20050026893A1 (en) * 2003-05-30 2005-02-03 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with immunosuppressants
US20050020534A1 (en) * 2003-05-30 2005-01-27 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with antimetabolites
US20050020556A1 (en) * 2003-05-30 2005-01-27 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with platinum coordination complexes
US20050054625A1 (en) * 2003-05-30 2005-03-10 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with nuclear export inhibitors
US7691838B2 (en) * 2003-05-30 2010-04-06 Kosan Biosciences Incorporated Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with antimitotics
US20050020557A1 (en) * 2003-05-30 2005-01-27 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with enzyme inhibitors
EP1633694A4 (en) * 2003-06-05 2007-03-14 Merck & Co Inc SUBSTITUTED INDOLE AND METHOD FOR THE PRODUCTION OF SUBSTITUTED INDOLE
AU2004263900A1 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Arriva Pharmaceuticals, Inc. Methods of protein production in yeast
EP1699421B1 (en) * 2003-11-07 2014-05-21 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Lactate salts of quinolinone compounds and their pharmaceutical use
WO2005053692A1 (en) * 2003-12-01 2005-06-16 The Scripps Research Institute Advanced quinolinone based protein kinase inhibitors
GB0330002D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2005072766A2 (en) * 2004-01-27 2005-08-11 Boys Town National Research Hospital Peptides that bind to hsp90 proteins
US7875624B2 (en) * 2004-02-20 2011-01-25 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Modulating and measuring cellular adhesion
WO2005086915A2 (en) 2004-03-09 2005-09-22 Arriva Pharmaceuticals, Inc. Treatment of chronic obstructive pulmonary disease by low dose inhalation of protease inhibitor
US20100009928A1 (en) 2004-03-29 2010-01-14 Cheng Jin Q Compositions including triciribine and taxanes and methods of use thereof
US20110008327A1 (en) 2004-03-29 2011-01-13 Cheng Jin Q Compositions including triciribine and epidermal growth factor receptor inhibitor compounds or salts thereof and methods of use thereof
US20110223154A1 (en) * 2008-05-12 2011-09-15 University Of South Florida Compositions including triciribine and methods of use thereof
EP2574341B1 (en) 2004-03-29 2017-03-29 University Of South Florida Effective treatment of tumors and cancer with triciribine phosphate
US20100028339A1 (en) 2004-03-29 2010-02-04 Cheng Jin Q Compositions including triciribine and trastuzumab and methods of use thereof
US20100009929A1 (en) 2004-03-29 2010-01-14 Cheng Jin Q Compositions including triciribine and bortezomib and derivatives thereof and methods of use thereof
US20100173864A1 (en) 2004-03-29 2010-07-08 Cheng Jin Q Compositions including triciribine and one or more platinum compounds and methods of use thereof
EP1598348A1 (en) * 2004-05-18 2005-11-23 Aventis Pharma Deutschland GmbH Novel pyridazinone derivatives as inhibitors of CDK2
GB0420722D0 (en) * 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
AU2005292259A1 (en) * 2004-10-01 2006-04-13 Merck & Co., Inc. Compositions and methods for treating ophthalmic diseases
JP5371246B2 (ja) 2005-01-27 2013-12-18 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド 転移した腫瘍の治療
WO2007084135A2 (en) * 2005-01-28 2007-07-26 Merck & Co., Inc. Inhibitors of checkpoint kinases
EP1883403A4 (en) * 2005-04-29 2011-02-16 Univ Ohio State Res Found KERATINOCYTE GROWTH FACTOR RECEPTOR TYROSINE-SPECIFIC INHIBITORS FOR THE PREVENTION OF CANCER METASTASE
KR101319122B1 (ko) 2005-05-13 2013-10-23 노파르티스 아게 약물 저항성 암을 치료하는 방법
ATE530533T1 (de) 2005-05-17 2011-11-15 Novartis Ag Verfahren zur synthese heterocyclischer verbindungen
SG154451A1 (en) 2005-05-23 2009-08-28 Novartis Ag Crystalline and other forms of 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-methylpiperazin-1- yl)-1h-benzimidazol-2-yl]-1h-quinolin-2-one lactic acid salts
KR20070052207A (ko) * 2005-11-16 2007-05-21 주식회사 엘지생명과학 신규한 ｋｄｒ 억제제
US8658633B2 (en) * 2006-02-16 2014-02-25 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Methods and compositions for treating conditions of the eye
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
TW200812615A (en) * 2006-03-22 2008-03-16 Hoffmann La Roche Tumor therapy with an antibody for vascular endothelial growth factor and an antibody for human epithelial growth factor receptor type 2
EP2405270B1 (en) 2006-06-30 2013-07-17 Merck Sharp & Dohme Corp. IGFBP2-Biomarker
US8246966B2 (en) * 2006-08-07 2012-08-21 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Trypanosome microsome system and uses thereof
US8338433B2 (en) * 2006-11-22 2012-12-25 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Tyrosine kinase inhibitors as anti-kinetoplastid agents
KR100799821B1 (ko) * 2007-02-05 2008-01-31 동화약품공업주식회사 신규한 이마티닙 캠실레이트 및 그의 제조방법
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
ATE516272T1 (de) 2007-09-14 2011-07-15 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1,3-disubstituierte 4-(aryl-x-phenyl)-1h-pyridin- 2-one
JP5133416B2 (ja) 2007-09-14 2013-01-30 オルソー−マクニール−ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． １’，３’−二置換−４−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２ｈ，１’ｈ−［１，４’］ビピリジニル−２’−オン
CA2702637A1 (en) 2007-10-22 2009-04-30 Schering Corporation Fully human anti-vegf antibodies and methods of using
CA2724246C (en) * 2008-05-12 2019-11-26 University Of South Florida Anticancer combination therapy including triciribine
CN103709148B (zh) * 2008-06-24 2015-10-21 霍夫曼-拉罗奇有限公司 取代的吡啶-2-酮和哒嗪-3-酮
US8691849B2 (en) 2008-09-02 2014-04-08 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
CN102232074B (zh) 2008-11-28 2014-12-03 奥梅-杨森制药有限公司 作为代谢性谷氨酸盐受体调节剂的吲哚和苯并噁嗪衍生物
WO2010114896A1 (en) 2009-03-31 2010-10-07 Arqule, Inc. Substituted indolo-pyridinone compounds
TWI410418B (zh) 2009-04-29 2013-10-01 Ind Tech Res Inst 氮雜薁化合物、藥學組合物與抑制一細胞中蛋白質激酶之活性的方法
ES2409006T3 (es) 2009-05-12 2013-06-24 Janssen Pharmaceuticals Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de los receptores mGluR2
MY161325A (en) 2009-05-12 2017-04-14 Janssen Pharmaceuticals Inc 1, 2, 4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use for the treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
ES2768990T3 (es) 2009-07-20 2020-06-24 Bristol Myers Squibb Co Combinación de anticuerpos anti-CTLA4 con gemcitabina para el tratamiento sinérgico de enfermedades proliferativas
JP5819307B2 (ja) 2009-10-20 2015-11-24 ネステク ソシエテ アノニム 発癌性融合タンパク質を検出するための近接媒介性アッセイ
KR100953511B1 (ko) * 2009-12-28 2010-04-21 (주)지노믹트리 건선 진단용 키트 및 칩
US20130090371A1 (en) * 2010-04-20 2013-04-11 President And Fellows Of Harvard College Methods and compositions for inhibition of beta2-adrenergic receptor degradation
JP5852665B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
ES2552455T3 (es) 2010-11-08 2015-11-30 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
CA2815002C (en) 2010-11-08 2019-10-22 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
JP2014508295A (ja) 2011-02-17 2014-04-03 ネステク ソシエテ アノニム 白血球及び腫瘍細胞を濾過により単離するための装置及び方法
SG10201603896RA (en) 2012-05-04 2016-07-28 Pfizer Prostate-associated antigens and vaccine-based immunotherapy regimens
JP2015524400A (ja) 2012-07-19 2015-08-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ９−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−１，４−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−５−オンのフマル酸塩、その薬物としての使用及び調製
JP6387488B2 (ja) 2013-01-10 2018-09-12 プルモキネ、インコーポレイテッド 非選択的キナーゼ阻害剤
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
TWI671317B (zh) 2013-08-02 2019-09-11 輝瑞大藥廠 抗ｃｘｃｒ４抗體及抗體-藥物結合物
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
JP6483714B2 (ja) 2013-10-11 2019-03-13 ローレンス エス． ジスマン， 噴霧乾燥製剤
ES2860298T3 (es) 2014-01-21 2021-10-04 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaciones que comprenden moduladores alostéricos positivos del receptor glutamatérgico metabotrópico de subtipo 2 y su uso
BR112016016390B1 (pt) 2014-01-21 2023-04-11 Janssen Pharmaceutica Nv Produto compreendendo modulador alostérico positivo do receptor glutamatérgico metabotrópico do subtipo 2 e ligante da proteína de vesícula sináptica 2a
US9388239B2 (en) 2014-05-01 2016-07-12 Consejo Nacional De Investigation Cientifica Anti-human VEGF antibodies with unusually strong binding affinity to human VEGF-A and cross reactivity to human VEGF-B
ES2708030T3 (es) 2014-10-20 2019-04-08 Inst Nat Sante Rech Med Métodos para explorar a un individuo en busca de un cáncer
US10398774B2 (en) 2014-12-09 2019-09-03 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Human monoclonal antibodies against AXL
WO2016135041A1 (en) 2015-02-26 2016-09-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Fusion proteins and antibodies comprising thereof for promoting apoptosis
EP3319990A1 (en) 2015-07-07 2018-05-16 Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (INSERM) Antibodies having specificity to myosin 18a and uses thereof
WO2017032867A1 (en) 2015-08-27 2017-03-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the survival time of patients suffering from a lung cancer
WO2017055322A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of neutrophils in a tissue sample
WO2017055324A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of cells of monocytic origin in a tissue sample
WO2017055326A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of myeloid dendritic cells in a tissue sample
WO2017055327A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of endothelial cells in a tissue sample
JP2019513008A (ja) 2016-02-26 2019-05-23 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル Ｂｔｌａに対して特異性を有する抗体及びその使用
IL305882A (en) 2016-05-25 2023-11-01 Inst Nat Sante Rech Med Methods and preparations for the treatment of cancer
WO2018011166A2 (en) 2016-07-12 2018-01-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of myeloid dendritic cells in a tissue sample
EP3491022A1 (en) 2016-07-29 2019-06-05 Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (INSERM) Antibodies targeting tumor associated macrophages and uses thereof
HRP20211544T1 (hr) 2016-10-21 2022-01-07 Inserm - Institut National De La Santé Et De La Recherche Médicale Postupci za unapređivanje odgovora t stanica
BR112019008622A2 (pt) 2016-10-27 2019-07-09 Pulmokine Inc método para tratar uma condição
EP3538140A1 (en) 2016-11-14 2019-09-18 Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (INSERM) Methods and pharmaceutical compositions for modulating stem cells proliferation or differentiation
US11274160B2 (en) 2017-03-02 2022-03-15 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Antibodies having specificity to Nectin-4 and uses thereof
WO2018185516A1 (en) 2017-04-05 2018-10-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treating cardiovascular toxicity induced by anti-cancer therapy
WO2018189403A1 (en) 2017-04-14 2018-10-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of cancer
JP7323457B2 (ja) 2017-05-18 2023-08-08 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 肥満細胞疾患の処置のための方法及び医薬組成物
WO2019072888A1 (en) 2017-10-11 2019-04-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) METHODS OF PREDICTING THE THERAPEUTIC RESPONSE IN HEPATOCELLULAR CANCER
WO2019072885A1 (en) 2017-10-11 2019-04-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) MAGNETIC NANOPARTICLES FOR THE TREATMENT OF CANCER
CN111448190B (zh) 2017-11-14 2023-09-26 百时美施贵宝公司 取代的吲哚化合物
AU2018371212A1 (en) 2017-11-24 2020-06-11 Assistance Publique - Hôpitaux De Paris Methods and compositions for treating cancers
US11814686B2 (en) 2017-12-07 2023-11-14 Institut National de la Santéde la Recherche Médicale Method for screening and treating a subject for a cancer
BR112020011668A2 (pt) 2017-12-15 2020-11-17 Bristol-Myers Squibb Company compostos de éter de indol substituído
US11427580B2 (en) 2017-12-19 2022-08-30 Bristol-Myers Squibb Company 6-azaindole compounds
CN111491930B (zh) 2017-12-19 2023-09-26 百时美施贵宝公司 可用作tlr抑制剂的经取代的吲哚化合物
ES2922174T3 (es) 2017-12-19 2022-09-09 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de indol sustituidos con amida útiles como inhibidores de TLR
SG11202005695PA (en) 2017-12-20 2020-07-29 Bristol Myers Squibb Co Aryl and heteroaryl substituted indole compounds
ES2904676T3 (es) 2017-12-20 2022-04-05 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de amino indol útiles como inhibidores de TLR
SG11202005733QA (en) 2017-12-20 2020-07-29 Bristol Myers Squibb Co Diazaindole compounds
US20210047696A1 (en) 2018-03-28 2021-02-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treating cancer
WO2019197683A1 (en) 2018-04-13 2019-10-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting outcome and treatment of patients suffering from prostate cancer or breast cancer
WO2019211369A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treating cancer
WO2019211370A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treating cancer
CA3101694A1 (en) 2018-05-30 2019-12-05 David MACHOVER Methods and pharmaceutical compositions for treating cancer
WO2019234221A1 (en) 2018-06-08 2019-12-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for stratification and treatment of a patient suffering from chronic lymphocytic leukemia
WO2020030634A1 (en) 2018-08-06 2020-02-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating cancers
WO2020053122A1 (en) 2018-09-10 2020-03-19 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Combination of her2/neu antibody with heme for treating cancer
JP2022508648A (ja) 2018-10-05 2022-01-19 アンナプルナ バイオ インコーポレイテッド Ａｐｊ受容体活性に関連する状態を処置するための化合物および組成物
CN112912382B (zh) 2018-10-24 2024-07-02 百时美施贵宝公司 经取代的吲哚二聚体化合物
WO2020165370A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for selecting a cancer treatment in a subject suffering from cancer
EP3935193A1 (en) 2019-03-06 2022-01-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method to diagnose a cmmrd
CN114630838A (zh) 2019-05-20 2022-06-14 法国国家健康和医学研究院 新的抗cd25抗体
KR20220038696A (ko) 2019-07-19 2022-03-29 아나제네시스 바이오테크놀로지스 에스.에이.에스. 폴리방향족 우레아 유도체 및 근육 질환 치료에서의 이들의 용도
EP4007820A1 (en) 2019-08-02 2022-06-08 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Method for screening a subject for a cancer
EP3800201A1 (en) 2019-10-01 2021-04-07 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Cd28h stimulation enhances nk cell killing activities
WO2021116119A1 (en) 2019-12-09 2021-06-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Antibodies having specificity to her4 and uses thereof
US20230181753A1 (en) 2020-05-12 2023-06-15 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) New method to treat cutaneous t-cell lymphomas and tfh derived lymphomas
WO2022101463A1 (en) 2020-11-16 2022-05-19 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of the last c-terminal residues m31/41 of zikv m ectodomain for triggering apoptotic cell death
EP4029501A1 (en) 2021-01-19 2022-07-20 Anagenesis Biotechnologies Combination of polyaromatic urea derivatives and glucocorticoid or hdac inhibitor for the treatment of diseases or conditions associated with muscle cells and/or satellite cells
EP4284420A1 (en) 2021-01-29 2023-12-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method to diagnose msi cancer
US20220389104A1 (en) 2021-05-28 2022-12-08 Ose Immunotherapeutics Method for Treating CD127-Positive Cancers by Administering an Anti-CD127 Agent
WO2024052503A1 (en) 2022-09-08 2024-03-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Antibodies having specificity to ltbp2 and uses thereof
WO2024061930A1 (en) 2022-09-22 2024-03-28 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale New method to treat and diagnose peripheral t-cell lymphoma (ptcl)
WO2024127053A1 (en) 2022-12-14 2024-06-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method to predict a response to immune checkpoint inhibitors in patient with msi cancer
WO2024161015A1 (en) 2023-02-03 2024-08-08 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Method to treat age-related diseases

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69222637T2 (de) 1991-05-10 1998-02-26 Rhone Poulenc Rorer Int Bis mono- und bicyclische aryl- und heteroarylderivate mit inhibierender wirkung auf die egf und/oder pdgf-rezeptor tyrosinkinase
US5578609A (en) * 1994-03-25 1996-11-26 The Dupont Merck Pharmaceutical Company 2-carbocyclic and 2-heterocyclic quinoline-4-carboxylic acids and salts thereof useful as immunosuppressive agents
GB9524104D0 (en) 1995-11-24 1996-01-24 Smithkline Beecham Spa Novel compounds
US6162813A (en) 1996-05-20 2000-12-19 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
AU4718997A (en) 1996-11-27 1998-06-22 Pfizer Inc. Fused bicyclic pyrimidine derivatives
AU5620299A (en) 1998-08-11 2000-03-06 Novartis Ag Isoquinoline derivatives with angiogenesis inhibiting activity
ATE286045T1 (de) * 1999-10-19 2005-01-15 Merck & Co Inc Tyrosin kinaseinhibitoren

Also Published As

Publication number Publication date
MY137656A (en) 2009-02-27
MXPA02003887A (es) 2002-09-30
IS2165B (is) 2006-11-15
PL202842B1 (pl) 2009-07-31
WO2001029025A3 (en) 2001-11-01
DE60017179D1 (de) 2005-02-03
EE200200201A (et) 2003-06-16
NO20021820L (no) 2002-05-23
HRP20020349A2 (en) 2004-02-29
EP1226136A2 (en) 2002-07-31
UA74560C2 (en) 2006-01-16
IL148891A (en) 2008-12-29
US6306874B1 (en) 2001-10-23
JP2003512369A (ja) 2003-04-02
EA005812B1 (ru) 2005-06-30
IL148891A0 (en) 2002-09-12
HUP0203323A3 (en) 2004-01-28
SK6912002A3 (en) 2003-08-05
PE20010749A1 (es) 2001-07-16
PL354292A1 (en) 2003-12-29
NO325696B1 (no) 2008-07-07
DE60017179T2 (de) 2006-01-05
EE05107B1 (et) 2008-12-15
HUP0203323A2 (hu) 2003-02-28
KR20020038959A (ko) 2002-05-24
JP2006206609A (ja) 2006-08-10
BG65585B1 (bg) 2009-01-30
CO5261601A1 (es) 2003-03-31
ZA200202985B (en) 2003-06-25
GEP20053530B (en) 2005-05-25
EG24381A (en) 2009-04-05
SA06270148B1 (ar) 2007-01-23
IS6326A (is) 2002-03-27
CN1213045C (zh) 2005-08-03
BR0014843A (pt) 2002-06-11
EP1226136B1 (en) 2004-12-29
KR100681724B1 (ko) 2007-02-28
NZ518001A (en) 2004-05-28
AU1571001A (en) 2001-04-30
YU28602A (sh) 2004-12-31
ATE286045T1 (de) 2005-01-15
JP3822494B2 (ja) 2006-09-20
CN1409708A (zh) 2003-04-09
EA200200473A1 (ru) 2002-10-31
CA2387351A1 (en) 2001-04-26
AU778588B2 (en) 2004-12-09
BG106710A (en) 2003-03-31
HK1054931A1 (en) 2003-12-19
CA2387351C (en) 2009-09-08
TR200201051T2 (tr) 2002-09-23
SA01220048B1 (ar) 2007-01-23
WO2001029025A2 (en) 2001-04-26
RS50380B (sr) 2009-11-10
ES2234698T3 (es) 2005-07-01
NO20021820D0 (no) 2002-04-18
PT1226136E (pt) 2005-04-29
DZ3223A1 (fr) 2001-04-26
CZ20021390A3 (cs) 2002-09-11
AR035626A1 (es) 2004-06-23
TWI239957B (en) 2005-09-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3822494B2 (ja) チロシンキナーゼ阻害剤
US6794393B1 (en) Tyrosine kinase inhibitors
US6479512B1 (en) Tyrosine kinase inhibitors
EP1328519B1 (en) Orally active salts with tyrosine kinase activity
US6245759B1 (en) Tyrosine kinase inhibitors
US20040220216A1 (en) Tyrosine kinase inhibitors
SK4772002A3 (en) Tyrosine kinase inhibitors, pharmaceutical composition containing the same and their use
JP2006507302A (ja) キナーゼ阻害剤
US7186723B2 (en) Tyrosine kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
TC4A Change of owner's name

Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP., RAHWAY, NJ, US

Effective date: 20100203

MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20111016