UA74560C2 - Tyrosine kinase inhibitors and a pharmaceutical composition based thereon - Google Patents

Tyrosine kinase inhibitors and a pharmaceutical composition based thereon Download PDF

Info

Publication number
UA74560C2
UA74560C2 UA2002054058A UA2002054058A UA74560C2 UA 74560 C2 UA74560 C2 UA 74560C2 UA 2002054058 A UA2002054058 A UA 2002054058A UA 2002054058 A UA2002054058 A UA 2002054058A UA 74560 C2 UA74560 C2 UA 74560C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
indol
oxo
heterocyclyl
quinolinone
inhibitor
Prior art date
Application number
UA2002054058A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of UA74560C2 publication Critical patent/UA74560C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Description

Опис винаходу
Дана заявка заявляє пріоритет за 35 О.5.С. 5 119 (е) із попередньої заявки США 60/160356, зареєстрованої 2.19 жовтня 1999р.
Даний винахід відноситься до сполук, які інгібують, регулюють і/або модулюють трансдукцію сигналу тирозинкінази, композицій, які містять дані сполуки, і способів використання їх для лікування тирозинкіназа-залежних захворювань і станів, таких як розвиток кровоносних судин, рак, ріст пухлини, атеросклероз, пов'язана з віком дегенерація жовтої плями, діабетична ретинопатія, запальні захворювання і 70 тому подібне у ссавців.
Тирозинкінази є класом ферментів, які каталізують перенесення кінцевого фосфату аденозинтрифосфату до залишків тирозину в білкових субстратах. Вважається, що тирозинкінази за допомогою фосфорилування субстрату відіграють важливу роль у трансдукції сигналу для ряду клітинних функцій. Хоча точний механізм трансдукції сигналу все ще є неясним, виявлено, що тирозинкінази є важливими факторами, що сприяють 12 проліферації клітин, канцерогенезу і диференціації клітин.
Тирозинкінази можна класифікувати як тирозинкінази рецепторного типу або нерецепторного типу.
Тирозинкінази рецепторного типу мають позаклітинну, трансмембранну і внутрішньоклітинну частину, тоді як тирозинкінази нерецепторного типу є цілком внутрішньоклітинними.
Тирозинкінази рецепторного типу складаються з великого числа трансмебранних рецепторів із різною біологічною активністю. Фактично, було ідентифіковано приблизно двадцять різних підродин тирозинкіназ рецепторного типу. Одна підродина тирозинкіназ, позначена як підродина НЕК, включає ЕСЕК, НЕК2, НЕКЗ і
НЕК4. Ліганди даної підродини рецепторів включають епітеліальний фактор росту, ТОБ-о, амфірегулін,
НВ-ЕСЕ, бетацелулін і герегулін. Іншою підродиною зазначених тирозинкіназ рецепторного типу є підродина інсуліну, яка включає ІМ5-К, ІЗР-ІК і ІК-К. Підродина РОСЕ включає РОСЕ- о- і-Д-рецептори, СЗРЕЇК, с-КіїЇ і с
Е.К-ІІ. Крім того, є родина РІК, яка включає рецептор домену вставки кінази (КОК), кіназу-ї фетальної печінкий (3 (РІК-1), кіназу-4 фетальної печінки (РІ/К-4) і Тіпз-подібну тирозинкіназу-ї (ЙЩ1). Родини РОСЕ і РІК звичайно розглядаються разом внаслідок подібності даних двох груп. Для докладного обговорення тирозинкіназ рецепторного типу див. публікацію Ріоултап еї аіІ.,, ОМУР 7(6): 334-339, 1994, яка включається, таким чином, як посилання. о 3о Тирозинкінази нерецепторного типу також включають численні підродини, у тому числі Згс, Егк, ВІК, СеК, «(0
Арі, 7ар70, Рез/Ерзв, Рак, дак, АскК і ГІМК. Кожна із зазначених підродин далі підрозділяється на рецептори, що розрізняються. Наприклад, підродина Згс є однією з найбільших і включає Згс, Мев, Руп, Гуп, І СК, ВІК, Нек, о
Едг ої МК. Підродина Згс ферментів була пов'язана з онкогенезом. Для більш докладного обговорення «І тирозинкіназ нерецепторного типу див. публікацію Воїеп Опсодепе, 8: 2025-2031 (1993), яка, таким чином, включається як посилання. ге
Тирозинкінази як рецепторного типу, так і нерецепторного типу беруть участь у клітинних сигнальних шляхах, що призводять до різних патогенних станів, у тому числі раку, псоріазу і гіперімунних реакцій-відповідей.
Було припущено, що декілька тирозинкіназ рецепторного типу і пов'язані з ними фактори росту відіграють « дю роль у розвитку кровоносних судин, хоча деякі можуть активувати розвиток судин непрямою дією (Мивіопеп апа -о
Аїйаю, 9. Се Віої. 129: 895-898, 1995). Однією такою тирозинкіназою рецепторного типу є кіназа-1 с фетальної печінки або РІ К-1. Людським аналогом РІ К-1 є рецептор КОК, що містить домен вставки кінази, який :з» відомий також як рецептор 2 фактора росту васкулярних ендотеліальних клітин або МЕСЕК-2, оскільки він зв'язує МЕСЕ із високою спорідненістю. Нарешті, мишача версія даного рецептора також була названа МУК (Оеїгісиз еї аІ., Опсодепе 8(1): 11-15, 1993). МЕСЕ і КОК є парою ліганд-рецептор, яка відіграє величезну - 15 роль у проліферації васкулярних ендотеліальних клітин і утворенні та проростанні кровоносних судин, що називають утворенням і розвитком судин і розвитком кровоносних судин, відповідно. т. Розвиток кровоносних судин характеризується надмірною активністю васкулярного ендотеліального фактора сл росту (МЕСРЕ). МЕСЕ фактично складається з родини лігандів (Кіадзбигп апа С'Атоге, СуїоКіпе апа ОСгоумп Расіог
Кеміємув 7: 259-270, 1996). МЕОК зв'язується з високою спорідненістю з транс-мембранним рецептором КОК (о) 50 тирозинкінази і спорідненою їіпе-подібною тирозинкіназою-1, відомою також як РІ-1, або рецептором 1 фактора о росту васкулярних ендотеліальних клітин (МЕСЕК-1). Експерименти з клітинними культурами і "нокаут"-генами показують, що кожен рецептор робить внесок у різні аспекти розвитку кровоносних судин. КОК опосередковує мітогенну функцію МЕС, тоді як ЕЙ-1, очевидно, модулює немітогенні функції, такі як функції, пов'язані з клітинною адгезією. Інгібування КОК, таким чином, опосередковує рівень мітогенної активності МЕСР. Фактично, було виявлено, що ріст пухлини є чутливим до антиангіогенних дій антагоністів рецептора МЕСЕ (Кіт еї аї,
ГФ) Майшге 362, рр. 841-844,1993). 7 Тверді пухлини, отже, можна лікувати інгібіторами тирозинкінази, оскільки зазначені пухлини залежать від розвитку кровоносних судин для утворення кровоносних судин, необхідних для забезпечення їхнього росту.
Зазначені тверді пухлини включають гістіоцитарну лімфому, ракові захворювання головного мозку, бо сечостатевого шляху, лімфатичної системи, шлунка, гортані та легень, включаючи аденокарциному легень і дрібноклітинний рак легень. Додаткові приклади включають ракові захворювання, в яких спостерігається надекспресія або активація Каї-активуючих онкогенів (наприклад, К-газ, егр-В). Такі ракові захворювання включають панкреатичну карциному і карциному молочної залози. Відповідно до цього, інгібітори зазначених тирозинкіназ є корисними для профілактики і лікування проліферативних захворювань, що залежать від даних бо ферментів.
Ангіогенна активність МЕСЕ не обмежується пухлинами. МЕСЕ є причиною більшої частини ангіогенної активності, індукованої у сітківці або біля сітківки при діабетичній ретинопатії. Такий васкулярний ріст у сітківці призводить до візуальної дегенерації, досягаючи вищої точки при сліпоті. МРНК і білок очного МЕСЕ збільшуються іЗ-за таких станів, як оклюзія ретинальної вени у приматів і знижені рівні рО о у мишей, які призводять до утворення нових судин. Внутрішньоочні ін'єкції моноклональних антитіл проти МЕСЕ або імунозлиттів рецептора МЕСЕ інгібують утворення нових очних судин на моделях як приматів, так і гризунів.
Незалежно від причини індукування МЕСЕ у людини з діабетичною ретинопатією, інгібування очного МЕСЕ є корисним при лікуванні такого захворювання. 70 Експресія МЕСЕ також значно підвищується в гіпоксичних зонах пухлин тварин і людини, сусідніх із ділянкою некрозу. МЕСЕ також позитивно регулюється експресією онкогенів газ, гаї, вгс і мутантного р5З (усі з яких мають відношення до розглянутого раку). Моноклональні антитіла проти МЕСЕ інгібують ріст пухлин людини у голих мишей. Хоча ті ж самі пухлинні клітини продовжують експресувати МЕСЕ у культурі, антитіла не зменшують їх мітотичний коефіцієнт. Таким чином, МЕСЕ, що походить із пухлини, не функціонує як аутокринний мітогенний фактор. Отже, МЕСЕ сприяє росту пухлини іп мімо стимуляцією розвитку кровоносних судин за допомогою хемотактичної і мітогенної активності його паракринних васкулярних ендотеліальних клітин.
Зазначені моноклональні антитіла інгібують також у типовому випадку ріст ракових пухлин прямої кишки людини з менш значним утворенням кровоносних судин у мишей з атимією і зменшують число пухлин, що виникають з інокульованих клітин.
Вірусна експресія МЕСРЕ-зв'язувальної конструкції РІК-1, ЕЙ-1, гомолога рецептора мишачого КОК, усіченого для виключення цитоплазматичних доменів тирозинкінази, але який зберігає мембранний якір, фактично усуває ріст трансплантованої глобластоми у мишей за допомогою домінантного негативного механізму утворення гетеродимеру трансмембранними рецепторами МЕСЕ ендотеліальних клітин. Ембріональні стовбурові клітини, які звичайно ростуть у вигляді твердих пухлин у голих мишей, не продукують пухлини, що виявляються, якщо с обидва алелі МЕСЕ руйнуються. Взяті разом, наведені дані показують роль МЕСЕ у рості солідних пухлин.
Інгібування КОК або РЦ-1 залучається до патологічного розвитку кровоносних судин, і зазначені рецептори є і) корисними при лікуванні захворювань, в яких розвиток кровоносних судин є частиною загальної патології, наприклад, запалення, діабетичного ретинального новоутворення кровоносних судин, а також різних форм раку, оскільки відомо, що ріст пухлини залежить від розвитку кровоносних судин (УУеїдпег еї а, М. Епоі. У. Мед, «3 зо 324, рр. 1-8,1991).
Відповідно до цього, ідентифікація невеликих сполук, які специфічно інгібують, регулюють і/або модулюють ісе) трансдукцію сигналу тирозинкіназ, є бажаною і є метою даного винаходу. ю
Даний винахід відноситься до сполук, які здатні інгібувати, модулювати і/або регулювати трансдукцію сигналу тирозинкіназ як рецепторного типу, так і нерецепторного типу. Одне із втілень даного винаходу - ілюструється сполукою формули І і її фармацевтично прийнятними солями і стереоізомерами: ї- в з 4 ча с
У ше Я 5 ва -І щ» сл 1 б 50 Сполуки даного винаходу є корисними при інгібуванні кіназ та ілюструються сполукою формули І: " в (Ку
Мк - у Шу.
Ман а бо дз б5 1 або її фармацевтично прийнятною сіллю або стереоізомером, де 7 представляє дв Я (КК); І у (ГК їх - і й ще були вана:
Є.І К
Хх: щи ме
М о о о. ! або | або і , й вк в У
М/! представляє 5, О або М-В;
М представляє М або С;
МУ? представляє М або С; т м2 представляє 5, О або М-К; а дорівнює 0 або 1;
Ь дорівнює 0 або 1; т дорівнює 0, 1 або 2; з дорівнює 1 або 2;
Ї дорівнює 1, 2 або 3;
Х-У представляє С-М, МАС або С-С;
К представляє Н або С.-Свалкіл;
В ї ВУ, незалежно, вибрані з: сч 1) нН, й 2)(Сс-0)8О5С1-Сіоалкілу, о 3) (С50)8Оьарилу, 4) (2С-034О06Со5-С.оралкенілу, 5) (С-0)406Со-Сіралкінілу, о 6) СОН, 7) галогену, |се) 8) ОН, ю 9) Оь5С.-Свперфторалкілу, 10) (С-ФО)АМА ВУ, « 17) СМ, ча 12) (С-0)40,С3-Свциклоалкілу і 13) (С-0)4Оьгетероциклілу, причому зазначений алкіл, арил, алкеніл, алкініл, циклоалкіл і гетероцикліл, необов'язково, заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з во; «
В2 і ВУ, незалежно, вибрані з: - с 1) нН, а 2) (С-0)0.4С1-Свалкілу, 3) (С-0)Огварилу, 4) С41-Свалкілу, 5) БО» - б) арилу; ї» В" вибраний з: 1)(2-0)40,С4-Сралкілу, о 2)(С50)8Орарилу, бу 70 3) (С-О)аОьСо-Сіралкетлу, 4) (2С-03406Со-С.оралкінілу, ме, 5) СОН, б) галогену, 7 он, 59 8) ОьС1-Свперфторалкілу,
ГФ! 9)(с-о)аМв В, 10) СМ, о 11) (С-0)40,С3-Свциклоалкілу і 12) (С-0)4Оьгетероциклілу, 60 причому зазначений алкіл, арил, алкеніл, алкініл, циклоалкіл і гетероцикліл, необов'язково, заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з во; 25 представляє: 1) (С-0)40ЬС. -С.іралкіл, 65 2) (С-О)аОьарил, 3) Со-Сіралкеніл,
4) Со-Сіралкініл, 5) (С-О0)4Оьгетероцикліл, 6) СОН, 7) галоген, 8) СМ, 9) ОН, 10) О6С4-Свперфторалкіл, 11) ОД(С-О)БМв В, 70 12) оксо, 13) СНО, 143 (М-О)В "В або 15) (С-0)40,С3-Свциклоалкіл, причому зазначений алкіл, арил, алкеніл, алкініл, гетероцикліл і циклоалкіл, необов'язково, заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з вза; ба вибраний з: 1) (2-0) О8(С.-С.о)алкілу, де г і 5, незалежно, дорівнює 0 або 1, 2) ОХС1-Сз)перфторалкілу, де г дорівнює 0 або 1, 3) (Со-Св)алкілен-8(О) пК2г, де т дорівнює 0, 1 або 2, 4) оксо, 5) ОН, б) галогену, 7) СМ, 8) (Сь-С.:о)алкенілу, с 9) (Со-Сід)алкінілу, о 10) (С3-Св)циклоалкілу, 11) (Со-Св)алкіленарилу, 12) (Со-Св)алкіленгетероциклілу, 13) (Со-Св)алкілен-М(В 2)», о 143 (ОКУ, (Се) 15) (Со-Св)алкілен-СО2КУ, ю 16) «ОН 17) (Со-Св)алкілен-СОоН, « причому зазначений алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил і гетероцикліл, необов'язково, заміщений ї- замісниками аж до трьох, вибраними з Б, ОН, (С4-Св)алкокси, галогену, СОН, СМ, О(С-О)С.-Свалкілу, оксо і
М»;
В ї 28, незалежно, вибрані з: « 1т)Н, 4000 29(с-0)06С1-Сідалкілу, о) с 3) (СО)ОьЬСз-Свциклоалкілу, ч 4) (С-0)Оу,арилу, ни 5) С(О)О,гетероциклілу, 6) С.-Сіралкілу, 7) арилу, - 8) Со-Сіралкенілу, їз 9) Сь-С.дралкінілу, 10) гетероциклілу, 1 11) Сз-Свциклоалкілу, б 50 12) 50» і 13) (С-О)Ме,, о причому зазначений алкіл, циклоалкіл, арил, гетероцикліл, алкеніл і алкініл, необов'язково, заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з 232, або
В ії 8 можуть бути взяті разом з азотом, до якого вони приєднані, з утворенням моноциклічного або біциклічного гетероциклу з 5-7 членами в кожному кільці, що містить, необов'язково, крім азоту, один або два
Ф) додаткових гетероатоми, вибраних із М, О і 5, причому зазначений моноциклічний або біциклічний гетероцикл, ко необов'язково, заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з в ба.
ВК? представляє (С4-Св)алкіл, (Сз-Св)циклоалкіл, арил або гетероцикліл і 60 В? представляє Н, (С.4-Св)алкіл, арил, гетероцикліл, (Сз-Св)циклоалкіл, (С-О)ОС.-Свалкіл, (С-О) С.-Свалкіл або 5(0)2КУ.
Другим втіленням винаходу є сполука формули І, де 7 представляє б5
; я,
Хе и у М о
Наступне втілення даного винаходу ілюструється сполукою формули І, де 7 має значення, вказане /5 безпосередньо вище, де з дорівнює 1 і
Ї дорівнює 1 або 2;
В і 25, незалежно, вибрані з: 1) нН, 2000. 2)(С50)8ОьС.-Свалкілу, 3) (С50)8Оьарилу, 4) (С-0)4Оь6Со-Свалкенілу, 5) (С-0)4Оь5С»о-Свалкінілу, 6) СОН, с 7) галогену, 8) ОН, і) 9) О5 С4-Сзперфторалкілу, 10) (С-ОАМе ВВ, 17) СМ, | «в) 12) (С-0)40,С3-Свциклоалкілу і 13) (С-0)4Оьгетероциклілу, ї-о причому зазначений алкіл, арил, алкеніл, алкініл, циюісалкіл і гетероцикліл необов'язково заміщений одним ІС о) або декількома замісниками, вибраними з о; «
В" вибраний з: 1) (с-0)80ьС.-Свалкілу, ї- 2)(С50)8Орарилу, 3) (С-0)4О5Со-Свалкенілув 4) (С-0)4О06Со-Свалкінілу, « 5) СОН, 6) галогену, З с ЗОН, » 8) Оь5С4-Сзперфторалкілу, 9)(с-о)аМв В, 10) СМ, 11) (С-0)8ОьСз-Сециклоалкілу і і 12) (С-0)4Оьгетероциклілу, «г» причому зазначений алкіл, арил, алкеніл, алкініл, циклоалкіл і гетероцикліл, необов'язково, заміщений сл одним або декількома замісниками, вибраними з во; 25 представляє: (2) 1) (С-0)8О5С.-Свалкіл, о 2) (С-0)4Орарил,
З) Со-Свалкеніл, 4) Со-Свалкініл, 5) (С-О0)4Оьгетероцикліл, 6) СОН, (Ф; 7) галоген, г 8) СМ, 9) ОН, во 10) О6С4-Сзперфторалкіл, 11) ОД(С-О)БМв В, 12) оксо, 13) СНО, 143 (М-О)В "В або 65 15) (С-0)40,С3-Свциклоалкіл, причому зазначений алкіл, арил, алкеніл, алкініл, гетероцикліл і циклоалкіл, необов'язково, заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з вза; ба вибраний з: 1) (2-0), 0,(С1-Св)алкілу, де г і в, незалежно, дорівнює 0 або 1, 2) ОХС1-Сз)перфторалкілу, де г дорівнює 0 або 1,
З) (Со-Св)алкілен-(О)т де т дорівнює 0,1 або 2, 4) оксо, 5) ОН, б) галогену, 7) СМ, 8) (Со-Св)алкенілу, 9) (Со-Св)алкінілу, 10) (С3-Св)циклоалкілу, 11) (Со-Св)алкіленарилу, 19 12) (Со-Св)алкіленгетероциклілу, 13) (Со-Св)алкілен-М(В 2, 143 (ОКУ, 15) (Со-Св)алкілен-СО2КУ, 16) «ОН 17) (Со-Св)алкілен-СО5Н, причому зазначений алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил і гетероцикліл, необов'язково, заміщений замісниками аж до трьох, вибраними з ве, ОН, (Сі-Св)алкокси, галогену, СОН, СМ, О(С-0)С.-Свалкілу, оксо і
Мо с
В ії 28, незалежно, вибрані з: о 1) нН, 2) (С-0)0,С1-Свалкілу, 3) (С-О)06,С3-Свциклоалкілу, 4) (С5О)Оурарилу, (ав) 5) С(-О)Оьгетероциклілу, 6) С.-Свалкілу, і 7) арилу, ІС о) 8) Со-Свалкенілу, 9) Со-Свалкінілу, ч 10) гетероциклілу, - 11) С3-Свциклоалкілу, 12) 50» 13) (С-5О)МА»,, « причому зазначений алкіл, циклоалкіл, арил, гетероцикліл, алкеніл і алісініл, необов'язково, заміщений - 70 одним або декількома замісниками, вибраними з 232, або с В ії 8 можуть бути взяті разом з азотом, до якого вони приєднані, з утворенням моноциклічного або :з» біциклічного гетероциклу з 5-7 членами в кожному кільці, що містить, необов'язково, крім азоту, один або два додаткових гетероатоми, вибраних із М, О і 5, причому зазначений моноциклічний або біциклічний гетероцикл, необов'язково, заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з вда, -І Іншим втіленням є сполука, описана тільки що вище, де 22, ВЗ Її В? додатково представляють Н. 1» Є ще одне втілення, де ї додатково дорівнює 1, 5 дорівнює 1 і Ге представляє Н.
Даний винахід включає також сполуку формули І, як додатково зазначено тільки що вище, і де 27 вибраний з: о 1) ОС.-СвалкіленМА "8, бу 70 2) (С-50)8Со-Свалкілен-С), де С представляє Н, ОН, СОН або ОС.-Свалкіл, 3) ОСо-Свалкіленгетероциклілу, необов'язково заміщеного замісниками від одного до трьох, вибраними з дота, с : т7р8 4) Со-Свалкілен-МК Кк 5) (С:ОМВ' ВВ 6) ОС.-Сзалкілен-(С-О)МА в.
Кращим втіленням є сполука, вибрана з
Ф) 3-15-ІЗ-(4-метилпіперазин-1-іл)упропокси|-1Н-індол-2-іл)-1Н-хінолін-2-ону; ка 3-(5--2-(2-метоксіетил)аміно|етокси)-1Н-індол-2-іл)-2(1Н)-хінолінону; 3-І5-(2-(2-метоксіетил)|(2-метокси-5-піримідиніл)метил|-аміно)етокси)-1Н-індол-2-іл|-2(1Н)-хінолінону; во 3-(5-Щ(25,4К)-4-метоксипіролідиніл|метокси)-1Н-індол-2-іл)-2(1Н)-хінолінону; 3-І5-(4(25,4К)-4-метокси-1-(2-метил-5-піримідиніл)метил|-піролідиніл)метокси)-1Н-індол-2-іл|-2(1Н)-хінолінону; етиловогоефіру1-(2-12-(2-оксо-1,2-дигідро-3-хінолініл)-1Н-індол-5-іл|іокси)етил)-4-піперидинкарбоновоїкисл оти; 1-(2-Щ42-(2-оксо-1,2-дигідро-3-хінолініл)-1Н-індол-5-іл|-оксизетил)-4-піперидинкарбоновоїкислоти; 65 3-(25,4К)-4-метокси-2-(12-(2-оксо-1,2-дигідро-3-хінолініл)-1Н-індол-5-іл|іокси)метил)піролідиніл|Іпропанов оїкислоти;
3-І5-(4-метансульфонілпіперазин-1-ілметил)-1Н-індол-2-іл|-1Н-хінолін-2-ону; 3-І5-(4-метансульфоніл-1-оксипіперазин-1-ілметил)-1Н-індол-2-іл|-1Н-хінолін-2-ону; 3-І5-(4-ацетилпіперазин-1-ілметил)-1Н-індол-2-іл|-1Н-хінолін-2-ону;
М-циклопропіл-ІМ-(2-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-іл)-1Н-індол-5-ілметил|метансульфонаміду; 3-І5-(1-піперазинілкарбоніл)-1Н-індол-2-іл|-2(1Н)-хінолінону; 3-5-(4-метил-1-піперазиніл)карбоніл|-1Н-індол-2-іл)-2(1Н)-хінолінону; трифторацетату /1-12-(2-оксо-1,2-дигідро-3-хінолініл)-1Н-індол-5-ілікарбоніл)-4-піперидинамінію; трифторацетату 1-(12-(2-оксо-1,2-дигідро-3-хінолініл)-1Н-індол-5-іл|іокси)ацетил)піперазин-4-інію; 70 3-15-І(І2-(1,1-діоксидо-4-тіоморфолініл)-2-оксоетокси|-1Н-індол-2-іл)-2(1Н)-хінолінону;
М-(2-(2-оксо-1,2-дигідро-3-хінолініл)-1Н-індол-5-іл|Іметил)-4-піперидинкарбоксаміду; 3-15-(І1-(4-морфолініл)етил|-1Н-індол-2-іл)-2(1Н)-хінолінону; 3-(5-(1-(1-гаролідиніл)етил|-1Н-індол-2-іл)-2(1Н)-хінолінону; 3-15-(І1-(4-ацетил-1-піперазиніл)етил|-1Н-індол-2-іл)-2(1Н)-хінолінону; 3-(5-11--4--(метилсульфоніл)-1-піперазиніл|Іетил)-1Н-індол-2-іл)-2(1Н)-хінолінону; 4-аміно-М-(2-(2-оксо-1,2-дигідро-3-хінолініл)-1Н-індол-5-іл|-1-піперидин-карбоксамідуїі 4-аміно-М-Ч2-(2-оксо-1,2-дигідро-3-хінолініл)-1Н-індол-5-іл|Іметил)-1-піперидинкарбоксаміду або його фармацевтично прийнятної солі або стереоізомеру.
До обсягу даного винаходу включена також фармацевтична композиція, яка включає сполуку формули І, як го описано вище, і фармацевтично прийнятний носій. Даний винахід включає також спосіб лікування або профілактики раку у ссавця, що потребує такого лікування, який включає введення зазначеному ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки формули І. Переважні ракові захворювання для лікування вибрані з ракових захворювань молочної залози, сечостатевих шляхів, лімфатичної системи, шлунка, гортані і легень.
Іншою групою переважних форм раку є гістіоцитарна лімфома, адренокарцинома легень, дрібноклітинні ракові сч об Захворювання легень, панкреатичний рак, гіобластоми і карцинома молочної залози.
Включений також спосіб лікування або профілактики захворювання, до якого втягується розвиток і) кровоносних судин, який включає введення ссавцю, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки формули І. Таким захворюванням, до якого втягується розвиток кровоносних судин, є очні хвороби, такі як ретинальне новоутворення кровоносних судин, діабетична ретинопатія, пов'язана з віком о зо дегенерація жовтої плями тощо.
До обсягу даного винаходу включений також спосіб лікування або профілактики запальних захворювань, який ікс, включає введення ссавцю, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки формули І. ю
Прикладами таких запальних захворювань є ревматоїдний артрит, псоріаз, контактний дерматит, алергійні реакції уповільненого типу тощо. «
Включений також спосіб лікування або профілактики залежного від тирозинкінази захворювання або стану у ї- ссавця, який включає введення пацієнту-ссавцю, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки формули І. Терапевтична кількість варіюється відповідно до певного захворювання і визначається фахівцем у даній галузі без зайвого експериментування.
Спосіб лікування або профілактики ретинального новоутворення кровоносних судин, який включає введення « бсавцю, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, також включений пл») с до обсягу даного винаходу. Способи лікування або профілактики очних хвороб, таких як діабетична ретинопатія і
Й пов'язана з віком дегенерація жовтої плями, також є частиною винаходу. До обсягу даного винаходу включений и?» також спосіб лікування або профілактики запальних захворювань, таких як ревматоїдний артрит, псоріаз, контактний дерматит і алергійні реакції уповільненого типу, а також спосіб лікування або профілактики
Захворювань, пов'язаних з кістковою патологією, вибраних із остеосаркоми, остеоартриту і рахіту. -І Винахід включає також використання заявлених сполук у комбінації з другою сполукою, вибраною з: 1) модулятора рецептора естрогену, о 2) модулятора рецептора андрогену, с З) модулятора рецептора ретиноїду, 4) цитотоксичного агента,
Ме, 5) антипроліферативного агента, о 6) інгібітора пренілпротеїнтрансферази, 7)) інгібітора НМО-СоА-редуктази, 8) інгібітора ВІЛ-протеази, 9) інгібітора зворотної транскриптази і 10) іншого інгібітора розвитку кровоносних судин.
Ф) Кращі інгібітори розвитку кровоносних судин вибрані з групи, що складається з інгібітора тирозинкінази, ка інгібітора, отриманого з епідерми фактора росту, інгібітора, отриманого з фібробластів фактора росту, інгібітора, отриманого з тромбоцитів фактора росту, інгібітора ММР (матричної металопротеази), блокатора бо інтегрину, інтерферону-о, інтерлейкіну-12, пентозанполісульфату, інгібітора циклооксигенази, карбоксіамідотриазолу, комбретастатину А-4, скваламіну, 6-О-(хлорацетилкарбоніл)фумагілолу, талідоміду, ангіостатину, тропоніну-ї і антитіл до МЕСЕ. Кращими модуляторами рецептора естрогену є тамоксифен і ралоксифен.
До обсягу винаходу включений також спосіб лікування раку, який включає введення терапевтично ефективної 65 Кількості сполуки формули І у комбінації з радіаційною терапією і/або в комбінації зі сполукою, вибраною з: 1) модулятора рецептора естрогену,
2) модулятора рецептора андрогену,
З) модулятора рецептора ретиноїду, 4) цитотоксичного агента, 5) антипроліферативного агента, 6) інгібітора пренілпротеїнтрансферази, 7) інгібітора НМО-СоА-редуктази, 8) інгібітора ВІЛ-протеази, 9) інгібітора зворотної транскриптази і 70 10) іншого інгібітора розвитку кровоносних судин.
Ще одним втіленням винаходу є спосіб лікування раку, який включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули І у комбінації з паклітакселом або трастузумабом.
До обсягу винаходу включений також спосіб ослаблення або профілактики ушкодження тканини після церебрального ішемічного нападу, який включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули 751.
ЦІ та інші аспекти винаходу будуть очевидні з постулатів, що містяться в ньому. "Залежні від тирозинкінази захворювання або стани" відносяться до патологічних станів, які залежать від активності однієї або декількох тирозинкіназ. Тирозинкінази або безпосередньо, або опосередковано беруть участь у шляхах трансдукції сигналу різних клітинних активностей, включаючи проліферацію, адгезію та Міграцію, і диференціацію. Захворювання, пов'язані з активностями тирозинкіназ, включають проліферацію пухлинних клітин, патологічне утворення нових судин, яке забезпечує ріст солідних пухлин, очне утворення нових судин (діабетична ретинопатія, пов'язана з віком дегенерація жовтої плями тощо), і запалення (псоріаз, ревматоїдний артрит тощо).
Сполуки даного винаходу можуть мати асиметричні центри, хіральні осі і хіральні площини (як описано в: сч
Е.С. Еїе! апа 5.Н. УМіеп, З(егеоспетівігу ої Сагроп Сотроцпаз, дойп УУйПеу апа Бопз, Мем ХогК, 1994, радев 1119-1190) і існують у вигляді рацематів, рацемічних сумішей і у вигляді індивідуальних діастереомерів, і) причому до даного винаходу включені всі можливі ізомери та їхні суміші, включаючи оптичні ізомери. Крім того, описані в ньому сполуки можуть існувати у вигляді таутомерів і обох таутомерних форм, і мається на увазі, що вони включені до обсягу винаходу, навіть якщо зображена тільки одна таутомерна структура. Наприклад, о зо мається на увазі, що будь-яка вказівка на наведену нижче сполуку А включає таутомерну структуру В і навпаки, а також їхні суміші. ісе) в В їй « во шию (у я ля ух Ен « о й м о. М Он - в Кк Кк :» Н
А В
-І
Коли будь-який радикал, що змінюється, (наприклад, К 14, ве ра і так далі) є присутнім більш ніж один раз ть у будь-якій складовій частині, її визначення в кожному випадку не залежить від кожного іншого випадку. Крім ос того, комбінації замісників і радикалів, що змінюються, є припустимими, тільки якщо такі комбінації призводять до стабільних сполук. Лінії, проведені до циклічних систем від замісників, вказують, що наведений б зв'язок може бути приєднаний до кожного зі здатних заміщуватися атомів кільця. Якщо циклічна система є о поліциклічною, мається на увазі, що зв'язок приєднаний до будь-якого з придатних атомів вуглецю тільки на проксимальному кільці.
Зрозуміло, що замісники і моделі заміщення в сполуках даного винаходу можуть бути обрані фахівцем у даній галузі техніки для одержання сполук, які є хімічно стабільними і які можна легко синтезувати способами, відомими в даній галузі, а також способами, наведеними нижче, з легко доступних вихідних матеріалів. Якщо
Ф, замісник сам заміщений більш ніж однією групою, має бути зрозумілим, що кілька згаданих груп можуть бути на ко тому самому вуглеці або різних вуглецях, поки отримується стабільна структура. Фраза "необов'язково заміщений одним або декількома замісниками" повинна бути використана так, щоб бути еквівалентною фразі бо "необов'язково заміщений, щонайменше, одним замісником", у таких випадках переважне втілення буде мати від нуля до трьох замісників.
Мається на увазі, що використовуваний тут термін "алкіл" включає насичені аліфатичні вуглеводневі групи як із розгалуженим, так і з нерозгалуженим ланцюгом, що мають визначене число атомів вуглецю. Наприклад, встановлено, що С.-Сіо, як у " С 4-С3оу алкілі?, включає групи, що мають 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10 65 атомів вуглецю в нерозгалуженій або розгалуженій структурі. Наприклад, " С4-С3оу алкіл" конкретно включає метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, трет-бутил, ізобутил, пентил, гексил, гептил, октил, ноніл, децил і так далі. Термін "циклоалкіл" означає моноциклічну насичену аліфатичну вуглеводневу групу, що має визначене число атомів вуглецю. Наприклад, "циклоалкіл" включає циклопропіл, метилциклопропіл, 2,2-диметилциклобутил, 2-етилциклопентил, циклогексил і так далі. "Алкокси" представляє або циклічну, або нециклічну алкільну групу із зазначеним числом атомів вуглецю, приєднану через кисневий місток. "Алкокси", отже, включає визначення вищевказаного алкілу і циклоалкілу.
Якщо число атомів вуглецю не вказується, термін "алкеніл" відноситься до неароматичного вуглеводневого радикала, нерозгалуженого, розгалуженого або циклічного, що містить від 2 до 10 атомів вуглецю і, щонайменше, один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок. Переважно, є присутнім один вуглець-вуглецевий 7/0 подвійний зв'язок, але можуть бути присутні аж до чотирьох неароматичних вуглець-вуглецевих подвійних зв'язків. Таким чином, " С /-Свалкеніл" означає алкенільний радикал, що має від 2 до б атомів вуглецю.
Алкенільні групи включають етеніл, пропеніл, бутеніл, 2-метилбутеніл і циклогексеніл. Нерозгалужена, розгалужена або циклічна частина алкенільної групи може містити подвійний зв'язок і може бути заміщеною, якщо вказується заміщена алкенільна група.
Термін "алкініл відноситься до вуглеводневого радикала, нерозгалуженого, розгалуженого або циклічного, що містить від 2 до 10 атомів вуглецю і, щонайменше, один вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок. Можуть бути присутніми аж до трьох вуглець-вуглецевих потрійних зв'язків. Таким чином, "Со-Свалкініл" означає алкінільний радикал, що має від 2 до б атомів вуглецю. Алкінільні групи включають етиніл, пропініл, бутиніл,
З-метилбутиніл і так далі. Нерозгалужена, розгалужена або циклічна частина алкінільної групи може містити потрійні зв'язки і може бути заміщеною, якщо вказується заміщена алкінільна група.
У деяких випадках замісники можуть бути визначені в діапазоні вуглеців, які включають нуль, такі як (Со-Св)алкіленарил. Якщо приймається, що арил представляє феніл, то дане визначення повинне включати сам феніл, а також-СНоРАИ-СНОСНоРИ, СН(ІСНЗУСНЬСН(СНУ) РН і так далі.
Мається на увазі, що використовуваний тут термін "арил" означає будь-яке стабільне моноциклічне або сч біциклічне вуглецеве кільце, що містить аж до 7 атомів у кожному кільці, де, щонайменше, одне кільце є ароматичним. Приклади таких арильних елементів включають феніл, нафтил, тетрагідронафтил, інданіл, і) біфеніл, фенантрил, антрил і аценафтил. У випадках, коли арильний замісник є біциклічним і одне кільце є неароматичним, зрозуміло, що приєднання відбувається через ароматичне кільце.
Термін "гетероарил", використовуваний тут, представляє стабільне моноциклічне або біциклічне кільце з о зо атомами вуглецю в кожному кільці аж до 7 атомів, де, щонайменше, одне кільце є ароматичним і містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних із групи, що складається з 0, М і 5. Гетероарильні групи в обсязі даного визначення ісе) включають, але не обмежуються ними: акридиніл, карбазоліл, цинолініл, хіноксалініл, піразоліл, індоліл, ю бензотриазоліл, фураніл, тієніл, бензотієніл, бензофураніл, хінолініл, ізохінолініл, оксазоліл, ізоксазоліл, індоліл, піразиніл, піридазиніл, піридиніл, піримідиніл, піроліл, тетрагідрохінолін. Зрозуміло також, що, як « з5 У випадку наведеного нижче визначення гетероциклу, "гетероарил" включає також М-оксидне похідне будь-якого ча азотовмісного гетероарилу. У випадках, коли гетероарильний замісник є біциклічним і одне кільце є неароматичним або не містить гетероатоми, зрозуміло, що приєднання відбувається через ароматичне кільце або через кільце, що містить гетероатом, відповідно.
Мається на увазі, що, як прийнято фахівцями в даній галузі, термін "галоген", використовуваний тут, «
Включає хлор, фтор, бром і йод. Мається на увазі, що термін "гетероцикл" або "гетероцикліл", використовуваний пт) с тут, означає 5-10-ч-ленний ароматичний або неароматичний гетероцикл, що містить від 1 до 4 гетероатомів, . вибраних із групи, що складається з ОО, М і 5, і включає біциклічні групи. "Гетероцикліл", отже, включає и?» вищевказані гетероарили, а також їхні дигідро- і тетрагідроаналоги. Наступні приклади "гетероциклілу" включають, але не обмежуються такими гетероциклілами: бензоімідазоліл, бензофураніл, бензофуразаніл, бензопіразоліл, бензотриазоліл, бензотіофеніл, бензоксазоліл, карбазоліл, карболініл, цинолініл, фураніл, -І імідазоліл, індолініл, індоліл, індолазиніл, індазоліл, ізобензофураніл, |ізоіндоліл, |ізохіноліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, нафтпіридиніл, оксадіазоліл, оксазоліл, оксазолін, ізоксазолін, оксетаніл, піраніл, піразиніл, пи піразоліл, піридазиніл, піридопіридиніл, піридазиніл, піридин, піримідил, піроліл, хіназолініл, хіноліл, с хіноксалініл, тетрагідропіраніл, тетразоліл, тетразолопіридил, тіадіазоліл, тіазоліл, тієніл, триазоліл, азетидиніл, 1,4-діоксаніл, гексагідроазепініл, піперазиніл, піперидиніл, піролідиніл, морфолініл, ме) тіоморфолініл, дигідробензоіїмідазоліл, дигідробензофураніл, дигідробензотіофеніл, дигідробензоксазоліл, о дигідрофураніл, дигідроімідазоліл, дигідроіндоліл, дигідроізооксазоліл, дигідроізотіазоліл, дигідрооксадіазоліл, дигідрооксазоліл, дигідропіразиніл, дигідропіразоліл, дигідропіридиніл, дигідропіримідиніл, дигідропіроліл, дигідрохінолініл, дигідротетразоліл, дигідротіадіазоліл, дигідротіазоліл, дигідротієніл, дигідротриазоліл, дигідроазетидиніл, метилендіоксибензоїл, тетрагідрофураніл і тетрагідротієніл і їхні М-оксиди. Приєднання гетероциклільного замісника може здійснюватися Через атом (Ф, вуглецю або через гетероатом. ка Алкільні, алкенільні, алкінільні, циклоалкільні, арильні, гетероарильні і гетероциклільні замісники можуть бути заміщеними або незаміщеними, якщо не зазначено конкретно інше. Наприклад, (С4-Св)алкіл може во бути заміщений одним, двома або трьома замісниками, вибраними з ОН, оксо, галогену, алкокси, діалкіламіно або гетероциклілу, такого як морфолініл, піперидиніл і так далі. У цьому випадку, якщо одним замісником є оксо, а іншим є ОН, у визначення включені такі групи-(С-О)СНоОСН(ОН)СН»з,-(С-ООН,-СН(ОНСНОСН(О) і так далі.
Фармацевтично прийнятні солі сполук даного винаходу включають загальноприйняті нетоксичні солі сполук 65 даного винаходу, утворювані неорганічними або органічними кислотами. Загальноприйняті нетоксичні солі включають, наприклад, солі, отримані з неорганічних кислот, таких як хлористоводнева, бромистоводнева,
сірчана, сульфамінова, фосфорна, азотна тощо, а також солі, отримані з органічних, кислот, таких як оцтова, пропіонова, бурштинова, гліколева, стеаринова, молочна, яблучна, винна, лимонна, аскорбінова, памоєва, малеїнова, гідроксималеїнова, фенілоцтова, глутамінова, бензойна, саліцилова, сульфанілова, 2-ацетоксибензойна, фумарова, толуолсульфонова, метансульфонова, етандисульфонова, щавлева, ізетіонова, трифтороцтова тощо.
У деяких випадках В її 28 мають такі значення, що вони можуть бути узяті разом з азотом, до якого вони приєднані, з утворенням моноциклічного або біциклічного гетероциклу з 5-7 членами в кожному кільці, що містить, необов'язково, крім азоту, один або два додаткових гетероатоми, вибраних із М, О і 5, причому 70 зазначений гетероцикл, необов'язково, заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з Б а,
Приклади гетероциклів, які таким чином можуть бути утворені, включають, але не обмежуються наступними гетероциклами, беручи до уваги, що гетероцикл необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з За; с щі 6) «в) (Се)
ІФ) « і - - . и? -і щ» 1 (о) (42) іме) бо б5 доз діа доба ! ля -(У а де і М Кл в ун
Ме ви я лем, У т -к й іх й яд; ю ра реа ра Мова --Е /гМ ТО ва » о а - МА о
М-ва А ав а Й
Зо Те) доз ра о. о їй » ть Со яд яд й 0 ми ше З , дя ве
Он у
Ф х х й | 7 рува т до ва в.
й 4 З
Переважно, в" представляє ОС -Свалкіленм "8, (С-0)4Со-Свалкілен-С), де С) представляє Н, ОН, СОЗН або ОС.-Свалкіл, ОСо-Свалкіленгетероцикліл, необов'язково заміщений замісниками від одного до трьох, вибраних із ба, Со-СвалкіленМ "8, (С-О)МЕ ВЗ або ОС.-Сзалкілен(Сс-О)МЕ В8. Найбільш переважно, В" 75 представляє С.і-СзалкіленМм "8. Переважно, В і ЕЗ мають таке значення, що вони повинні бути взяті разом з азотом, до якого вони приєднані, з утворенням моноциклічного 5-7-ч-ленного гетероциклу, що містить, необов'язково, крім азоту, один або два додаткових гетероатоми, вибраних із М, О і 5, причому зазначений гетероцикл, необов'язково, заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з ба,
Фармацевтично прийнятні солі сполук даного винаходу можна синтезувати зі сполук даного винаходу, які містять основну або кислотну частину, загальноприйнятими хімічними способами. Звичайно солі основних сполук одержують або іонообмінною хроматографією, або взаємодією вільної основи зі стехіометричними кількостями або з надлишком необхідної солетвірної неорганічної або органічної кислоти в підходящому розчиннику або різних комбінаціях розчинників. Аналогічно цьому, солі кислотних сполук одержують взаємодією з підходящою неорганічною або органічною основою. с
Сполуки даного винаходу можна одержати за допомогою реакцій, показаних на наступних схемах, на додаток о до інших стандартних маніпуляцій, які відомі в літературі або зазначені як приклади в експериментальних процедурах. Ці схеми, отже, не обмежуються перерахованими сполуками або будь-якими конкретними замісниками, використовуваними для ілюстративних цілей. Нумерація замісника, як показано на схемах, не обов'язково корелює з нумерацією, використаною у формулі винаходу. о
Схеми «со
Як показано на схемі А, хіноліновий реагент А-2 можна синтезувати відомими методиками, зазначеними в
Магзаїв, Е.; Содага, А.; Оцедціпег, 0.9. Неїйегосусіс Спет. 1989, 26, 1589-1594). Похідні із заміщенням, що Щео, змінюється, можна одержати за допомогою модифікації даної процедури і використання стандартних «г синтетичних протоколів, відомих у даній галузі. Крім того, на схемі 1 показане одержання індольного
Зо проміжного продукту А-6. ї-
Схема В ілюструє один можливий протокол для сполучення індольного і хінолонового проміжних продуктів для одержання необхідних сполук. Схема С ілюструє один можливий синтетичний шлях для синтезу сполуки даного винаходу, 3-(5-метокси-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-іл)-1Н-хінолін-2-ону, С-6. «
Схема О показує синтез йоднафтиридинів і йодпіридопіридинів. Модсполуки, що утворилися, можна - сполучати з підходящою індолбороновою кислотою, як зазначено в інших схемах, для одержання необхідного с продукту. Вихідні хлорсполуки можна одержати за способом, зазначеним 0). Рокоту апа М/М/. Рацаїег в -). Ога. "» Спет. 1972, 37, 3101. п -і щ» 1 (о) (42) іме) 60 б5
Схема А
А лк зх Вон МІ Та Зх 70 | -й- -я СснсМ 4 й с м а ді Ад.2 до 3 "СО О-захищають "ср Мзахищають ак Ж з вн он о
А-З дА (ав) «со
ІС
« їч- в в « лю ТВ5 с Ева; В(ІОМе) тВ5 с З с | Ус дня | УВУ з» їй "ЕЕ уА й М тя Бос р Вос - дв д- с» 1 б 50 «2
Ф) ко
Схема В й ОоТв5 ві с» Фі 70 | ВщОоНу АФ, ра-сполучення М 5 са ---- ЇЇ Вс я 00Вос Я о 15 дв в- 20 Фі! я Що іх Ї у чи 1. О-алкілують сч 25 че М пиши сЗахищають | ра Вос 2.30", нагрівання о
І; ше (ав) 30 А (се) ю ок « 35 д рення м. і М о
К Ї ді 13 им ч 40 в) /ї- с М з» нн о . -3 45 -І їх 1 в) 62
Ф) ко бо б5
Схема С бо поси оон
М
М ОМАР ов де и 53. о і с с-2 с.
С-3, Ра- ооо й Ма "ке о с с-5 (ав) 7 и г о, І ю ня, гідроліз ся М «
Н їч- . М о нн « п с-8 - с г» Схема Ю -І г» зву» СОА: сои и ОН) зи и 1 | ай -й ві | - - МміЗ пот потай ннжннннотнюфня «АК в) м м' а (меорв, НО" М М с снен мм о а ! 0-2 ню 0-3 (Ф) 60 М - - панни М и й пн п дднйн Ге -- т
МОСС (меов, ню" М снісм аа р4 р.Б 06 65
Схема Е он Вон й г М М. Ха М ви 7 кі К ва
В Вос їв ХМ 0 ПпАВ(ОМе) Кс Как тво. МЛ й тво, Х-вону
М Ез Кк к4 Є а о см що і / їх 0. Мідроліз чи о мк Х У зо ве ді 13 ярі о
К-5 Ж-6 ї-о . І в) « з Вос -
Хе М н сполучення тво, 4 А0- Воно ту НН « ше з
Фо 4 в ви р :» Е-6
Воє видяляшть ь і? М З Мн тупу доро сл Би - Де Мн (0) ще тв3 уч ЛЕ н щі Ї 5 ;у оз в? да пед му,
Е-7 ва ке В" (Ф) ко бо б5
Схема Е (продовження) 2 МН Вос о х г з . їй оно и у у нен в З попиті ріпу ій оті фпичньс Вр
В" Кк Хе й Е5 ВЗ де в! 4 о видаляють Кк н захисну групу е х Н с і | ОЇ приау / Х / їх кЕ дз ві
Е- їй «со
ІС) « й в н 9 й ж | «
М сх й У / х З і-й о м с і. ря--А«ф з в да е ' Е-12
Дані сполуки можна використовувати як фармацевтичні агенти для ссавців, особливо для людей, при лікуванні захворювань, залежних від тирозинкіназ. Такі захворювання включають проліферацію пухлинних - клітин, патологічне утворення нових судин (або розвиток кровоносних судин), що сприяють росту солідних їх пухлин, утворення нових очних судин (діабетична ретинопатія, пов'язана з віком дегенерація жовтої плями тощо) і запалення (псоріаз, ревматоїдний артрит тощо). о Сполуки даного винаходу можна вводити пацієнтам для використання при лікуванні раку. Дані сполуки б 20 інгібують розвиток кровоносних судин пухлин, тим самим впливаючи на ріст пухлин (У. Как еї аїЇ. Сапсег
Кезеагсі, 55: 4575-4580, 1995). с Здатність даних сполук діяти проти розвитку кровоносних судин є також придатною при лікуванні деяких форм сліпоти, зв'язаних з ретинальним новоутворенням кровоносних судин.
Описані сполуки є також придатними при лікуванні деяких захворювань, пов'язаних із кістковою патологією, го таких як остеокарцинома, остеоаритрит і рахіти, відомі також як онкогенна остеомаляція. (Назедама еї! аї.,
ГФ! ЗКеїеїа! КадіоІ.,, 28, рр. 41-45, 1999; Сегрег еї аїЇ., Маїшге Меадісіпе, Мої. 5, Моб, рр. 623-628, дипе 1999). оскільки МЕСЕ безпосередньо стимулює резорбцію оостеокластичних кісток за допомогою КОК/РІК-1, о експресованих у зрілих остеокластах (РЕВ5 Геї. 473: 161-164 (2000); Епаосгіпоїоду, 141: 1667 (2000), дані сполуки є також корисними при лікуванні і профілактиці станів, що відносяться до резорбції кісток, таких як 60 остеопороз і хвороба Педжета.
Заявлені сполуки можна також використовувати для ослаблення або запобігання ушкодження тканини, яке має місце після випадків церебральної ішемії, таких як удар, зниженням церебрального набряку, ушкодження тканини і реперфузійного ушкодження після ішемії (Огид Мемуз Регзресі 11: 265-270 (1998); 9. Сіїп. Іпмеві. 104: 1613-1620(1999)). бо Сполуки даного винаходу можна вводити ссавцям, переважно, людям, або окремо, або, що краще, у комбінації з фармацевтично прийнятними носіями або розріджувачами, необов'язково, з відомими ад'ювантами,
такими як галуни, у фармацевтичній композиції у відповідності зі стандартною фармацевтичною практикою.
Сполуки можна вводити перорально або парентерально, включаючи внутрішньовенний, внутрішньом'язовий, внутрішньочеревний, підшкірний, ректальний і місцевий шляхи введення.
Для перорального використання хіміотерапевтичної сполуки за даним винаходом сполуку можна ввести, наприклад, у формі таблеток або капсул або у вигляді водного розчину або суспензії. У випадку таблеток для перорального використання носії, які звичайно використовують, включають лактозу і кукурудзяний крохмаль, і звичайно додають змащувальні агенти, такі як стеарат магнію. Для перорального введення у формі капсул придатні розріджувачі включають лактозу і висушений кукурудзяний крохмаль. Коли для перорального 7/0 використання потрібні водні суспензії, активний інгредієнт змішують з емульгуючими і суспендуючими агентами.
При бажанні можна додати деякі підсолоджуючі агенти і/або коригенти. Для внутрішньом'язового, внутрішньочеревного, підшкірного і внутрішньовенного використання звичайно одержують стерильні розчини активного інгредієнта, і рН розчинів слід регулювати придатним способом, а розчини потрібно забуферити. Для внутрішньовенного введення загальну концентрацію розчинених речовин слід регулювати, щоб зробити /5 препарат ізотонічним.
Сполуки даного винаходу можна також вводити разом з іншими добре відомими терапевтичними агентами, які вибирають за їхньою конкретною придатністю проти стану, що піддається лікуванню. Наприклад, у випадку, пов'язаному з кістковим порушенням, комбінації що будуть придатними, включають комбінації з антирезорбційними бісфосфонатами, такими як алендронат і ризедронат; блокаторами інтегрину (подальші го визначення дані нижче), такими як оУрВз-антагоністи; кон'югованими естрогенами, використовуваними в гормональній замісній терапії такими як РКЕМРКОФ, РКЕМАКІМУ і ЕМООМЕТКІОМО; селективними модуляторами рецептора естрогену (5ЕКМ»5), такими як ралоксифен, дролоксифен, СР-336156 (Ріігег!) і лазофоксифен; інгібіторами катепсину К та інгібіторами АТФ-протонних помп.
Дані сполуки придатні також у комбінації з відомими протираковими агентами. Такі відомі протиракові с агенти включають наступні агенти: модулятори рецептора естрогену, модулятори рецептора андрогену, 5) модулятори рецептора ретиноїдів, цитотоксичні агенти, антипроліферативні агенти, інгібітори пренілпротеїнтрансферази, інгібітори НМо-СоА-редуктази, інгібітори ВіІЛ-протеази, інгібітори зворотної транскриптази та інші інгібітори розвитку кровоносних судин. "Модулятори рецептора естрогену" відносяться до сполук, які перешкоджають зв'язуванню естрогену з Га») зо рецептором або інгібують таке зв'язування, незалежно від механізму. Приклади модуляторів рецептора естрогену включають, але не обмежуються ними, тамоксифен, ралоксифен, ідоксифен, І 353381, І 117081, ікс, тореміфен, фульвестрант, ю 4-І(7-(2,2-диметил-1-оксопропокси-4-метил-2-І4-(2-(1-піперидиніл)етокси|феніл|-2Н-1-бензотран-3-іл|феніл-2,2-ди метилпропаноат, 2,4-динітрофенілгідразон 4,4"-дигідроксибензофенону і ЗНб46. - "Модулятори рецептора андрогену" відносяться до сполук, які перешкоджають зв'язуванню андрогену з ї- рецептором або інгібують таке зв'язування, незалежно від механізму. Приклади модуляторів рецептора андрогену включають фінастерид та інші інгібітори бо-редуктази, нілутамід, флутамід, бікалутамід, ліарозол і абіратеронацетат. « "Модулятори рецептора ретиноїдів" відносяться до сполук, які перешкоджають зв'язуванню ретиноїдів із рецептором або інгібують таке зв'язування, незалежно від механізму. Приклади таких модуляторів рецептора - с ретиноїдів включають бексаротен, третиною, 13-цис-ретиноєву кислоту, 9-цис-ретиноєву а кислоту, о-дифторметилорнітин, ІІ Х23-7553, транс-М-(4-гідроксифеніл)-ретинамід, М-4-карбоксифенілретинамід. "» "Цитотоксичні агенти" відносяться до сполук, які викликають загибель клітин, головним чином перешкодою безпосередньо функціонуванню клітин або інгібують клітинний міоз або перешкоджають клітинному міозу, включаючи алкілуючі агенти, фактори некрозу пухлин, інтеркалатори, інгібітори мікротубуліну та інгібітори -і топоізомерази. ї» Приклади цитотоксичних агентів включають, але не обмежуються ними, тирапазимін, сертенеф, кахектин, іфозфамід, тазонермін, лонідамін, карбоплатин, алтретамін, преднімустин, дибромдульцит, ранімустин, 1 фотемустин, недаплатин, оксаліплатин, темозоломід, гептаплатин, естрамустин, імпросульфан тозилат,
Фу 50 трофосфамід, нимустин, диброспідій хлорид, пумітера, лобаплатин, сатраплатин, профіроміцин, цисплатин, ірофульвен, дексифосфамід, цис-аміндихлор(2-метилпіридин)платина, бензилгуанін, глюфосфамід, СОРХ100, 62 (транс, транс, транс)-біс-мю-(гексан-1,6-діамін)-мю-(діамінплатина(ІІ)|бісІдіамін(хлор)платинаціІ)|-тетрахлорид, діаризидинілспермін, триоксид миш'яку, 1-(11-додециламіно-10-гідроксіундецил)-3,7-диметилксантин, зорубіцин, ідарубіцин, бісантрен, мітоксантрон, пірарубіцин, пінафід, валрубіцин, амрубіцин, антинеопластон, о 3'-деаміно-3'-морфоліно-13-деоксо-10-гідроксикарміноміцин, анаміцин, галарубіцин, елінафід, МЕМ10755 і 4-деметокси-3-деаміно-3-азиридиніл-4-метилсульфоніл-даунорубіцин. їмо) Приклади інгібіторів мікротубуліну включають паклітаксел, віндезинсульфат, 34 -дидегідро-4"-деокси-8'і-норвінкалеукобластин, доцетаксол, ризоксин, доластатин, мівобулін ізетіонат, 60 ауристатин, цемадотин, КРК109881, вМ5184476, вінфлунін, криптофіцін, 2,3,4,5,6-пентафтор-К-(3-фтор-4-метоксифеніл)-бензол-сульфонамід, ангідровінбластин, трет-бутиламід
М,М-диметилі-ї -валіл-Ї -валіл-К-метил-їі -валіл-Ї -проліл-І - проліну, ТОХ258 і ВМ5188797.
Деякими прикладами інгібіторів топоіїзомерази є топотекан, гсгікаптамін, тринотекан, рубітекан, б-етоксипропіоніл-3,4"-О-екзо-бензиліденхартреузин, 65 9-метокси-М,М-диметил-5-нітротразолої|3,4,5-КТ|акридин-2(6Н)пропанамін, 1-аміно-9-етил-5-фтор-2,3-дигідро-9-гідрокси-4-метил-1Н,12Н-бензо|(ае|пірано-І3',4"75,7|-індолізино|1,2Б)хінолі н-10,13(9Н,15Н)діон, луртотекан, 7-(2-(М-ізопропіламіно)-етал|-(205)камптотецин, ВМР1З50, ВМРІ1100, ВМ80915, вмМм80942, етопозид-фосфат, теніпозид, собузоксан, 2"--диметиламіно-2'--деоксіетопозид, СІ 331,
І-(2--(диметиламіно)етилі-9-гідрокси-5,6-диметил-бН-піридоїЇ4,3-5|-карбазол-1-карбоксамід, азулакрин, (5а,бар,ваа,95)-9-(2-(М-(2-(диметиламіно)етил|-К-метиламіно|етил|-5-(4-гідрокси-3,5-диметоксифеніл/)|-5,5а2,6,8,8 а,9-гексагідрофуро-(34":6,7)нафто-(2,3-а9)-1,3-діоксол-б-он, 2,3-(метилендіокси)-5-метил-7-гідрокси-8-метоксибензо|сІфенантридиній, 6,9-біс-(2-аміноетил)-аміно|бензо|д|ізогуїнолін-5,10-діон, 5-(3-амінопропіламіно)-7,10-дигідрокси-2-(2-гідроксіетиламінометил)-6Н-піразоло|4,5,1-де)акридин-6б-он, 70... М-11-(2-(діетиламіно)етиламіно)-7-метокси-9-оксо-9Н-тіоксантен-4-ілметил|формамід,
Кк-(2-(диметиламіно)етил)акридин-4-карбоксамід, 6-(2-(диметиламіно)етилі|аміно)|-З-гідрокси-7Н-інденої|2,1-с|хінолін-7-он і димесна. "Антипроліферативні агенти" включають антисмислові РНЕ- і ДНК-олігонуклеотиди, такі як 53139, 00М698,
КЕМАБККА5, СЕМ231 і ІМХЗО0О01, і антиметаболіти, такі як еноцитабін, кармофур, тегафур, пентостатин, 7/5 доксифлуридин, триметрексат, флударабін, капецитабін, галоцитабін, цитарабін окфосфат, фостеабін натрій гідрат, ралтитрексед, палтитрексид, емітефур, тіазофурин, децитабін, нолатрексед, пеметрексед, нелзарабін, 2'-деокси-2'--метиліденцитидин, 2'-фторметилен-2'--деоксицитидин,
К-І5-(2,3-дигідро-бензофурил)сульфоніл|-М'-(3,4-дихлорфеніл)сечовина,
М6-(4-деокси-4-(ІМ2-(2(Е) КЕ)-тетрадекадієноїл|глициламіно|-І--гліцеро- р-І-маногептопіранозил|)|-аденін, аплідин, ектеїнасцидин, троксацитабін, 4-(2-аміно-4-оксо-4,6,7,8-тетрагідро-ЗН-піримідино|5,4-81(1,4)тіазин-б-іл-(5)-етил|/|-2,5-тієноїл-І -глутамінова кислота, аміноптерин, 5-фторурацил, аланозин, 11-ацетил-8-«(карбамоїлоксиметил)-4-форміл-6-метокси-14-окса-1,11-діаза-тетрацикло(7.4.1.0.0)тетрадека-2,4,6-т рієн-9-іловий ефір оцтової Кислоти, швайнсонін, лометрексол, дексразоксан, метіоніназа, с 2-ціано-2'-деокси-М4-пальмітоїл-1- Д-О-арабінофуранозилцитозин і тіосемікарбазон
З-амінопіридин-2-карбоксальдегіду. "Антипроліферативні агенти" включають також моноклональні антитіла до і) факторів росту, інші, ніж антипроліферативні агенти, перераховані як "Інгібітори розвитку кровоносних судин", такі як трастузумаб і гени-супресори пухлин, такі як р53, які можна одержати за допомогою перенесення опосередкованого рекомбінантним вірусом гена (див., наприклад, патент США Моб0О69134). ав!
Інгібітори "НМО-СоА-редуктази" відносяться до інгібіторів З-гідрокси-3-метилглутарил-СоА-редуктази.
Сполуки, які володіють інгібуючою активністю для НМО-СоА-редуктази, можна легко ідентифікувати за о допомогою використання аналізів, добре відомих у даній галузі. Див., наприклад, аналізи, описані або цитовані юю в патенті США 4231938, стовпчик 6, ії МО 84/02131 на рр. 30-33. Терміни "НМО-СоА-редуктази інгібітор" і "Інгібітор НМО-СоА-редуктази" мають однакове значення, коли їх використовують тут. З
Приклади інгібіторів НМО-СоА-редуктази, які можна використовувати, включають, але не обмежуються ними, ч- ловастатин (МЕМАСОКО; див. патенти США МоМо4231938; 4294926; 4319039), симвастатин (2ОСОКО); див. патенти США Мо4444784; 4820850; 4916239), правастатин (РКАМАСНОЇ 9; див. патенти МоМо4346227; 4537859; 4410629; 5030447 і 5180589), флувастатин (ЕБСОЇ 8; див. патенти СІЛА МоМо5354772, 4911165; 4929437; « 5189164, 5118853, 5290946; 5356896), аторвастатин (ІРІТОКФЯ; див. патенти США МоМо5273995; 4681393; 70 5489691; 5342952) і церівастатин (відомий також як рівастатин і ВАМСНОГ 9; див. патент США Мо5177080). - с Структурні формули зазначених і додаткових інгібіторів НМО-СоА-редуктази, які можна використовувати в даних ц способах, описані на сторінці 87 публікації М. Маїрапі, "Спо|евіего! І омегіпда Огадв", Спетівігу апа Іпдизігу, "» рр. 85-89 (5 Рергоагу 1996) і патентах США МоМо4782084 і 4885314. Термін інгібітор НМО-СоА-редуктази, використовуваний тут, включає всі фармацевтично прийнятні форми лактонів і відповідних їм кислот, утворених розмиканням кільця (тобто де кільце лактону розмикається з утворенням вільної кислоти), а також форми солей і -І ефірів сполук, які володіють інгібуючою активністю для НМО-СоА-редуктази, і, отже, використання таких солей, ефірів, кислот, утворених розмиканням кільця, і лактонів включається до обсягу даного винаходу. Ілюстрація е лактонової частини і відповідної їй форми кислоти, утвореної розмиканням кільця, наводиться нижче як с структури | і ПІ. б 50 (42)
Ф) іме) 60 б5 шк ч- - ща 70 2 ц й й «й
Лактон Кислота, утворена
І
В інгібіторах НМОо-СоА-редуктази, де може існувати форма кислоти, утвореної розмиканням кільця, солі та сч ов ефіри можна, переважно, одержати з кислоти, утвореної розмиканням кільця, і всі такі форми включені в значення використовуваного тут терміна "інгібітор НМО-СоА-редуктази". Інгібітор НМО-СоА-редуктази, і) переважно, вибраний з ловастатину і симвастатину, кращим є симвастатин. Тут термін "фармацевтично прийнятні солі" у відношенні інгібітора НМо-СоА-редуктази буде означати нетоксичні солі сполук, використовуваних у даному винаході, які звичайно одержують взаємодією вільної кислоти з підходящою о зо органічною або неорганічною основою, особливо основами, утвореними з таких катіонів, як натрій, калій, алюміній, кальцій, літій, магній, цинк і тетраметиламоній, а також такі солі, утворені з амінів, таких як со амоній, етилендіамін, М-метилглюкамін, лізин, аргінін, орнітин, холін, М,М'-дибензил-етилендіамін, ю хлорпрокаїн, діетаноламін, прокаїн, М-бензил-фенетиламін, 1-п-хлорбензил-2-піролідин-1"-ілметилбензімідазол, діетиламін, піперазин і трис(гідроксиметил)амінометан. Такі приклади солей інгібіторів НМО-СоА-редуктази «
Зз5 Можуть включати, але не обмежуються ними, ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бікарбонат, бісульфат, ча бітартрат, борат, бромід, кальційедетат, камсилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигідрохлорид, едетат, едисилат, естолат, езилат, фумарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гліколіларсанілат, гексилрезорцинат, гідрабамін, гідробромід, гідрохлорид, гідроксинафтоат, йодид, ізотіонат, лактат, лактобіонат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилсульфат, мукат, напсилат, нітрат, олеат, оксалат, « памоат, пальмітат, пантотенат, фосфат/дифосат, полігалактуронат, саліцилат, стеарат, субацетат, сукцинат, пт») с танат, тартрат, теоклат, тозилат, триетйодид і валерат. . Складноефірні похідні описаних сполук, що є інгібіторами НМО-СоА-редуктази, можуть діяти як проліки, які и?» при абсорбції у кровотік теплокровної тварини можуть розщеплюватися таким чином, щоб вивільнити лікарський засіб, що дозволяє лікарському засобу підвищити терапевтичну ефективність. "Інгібітор пренілпротеїнтрансферази" відноситься до сполуки, яка інгібує будь-який один або будь-яку -І комбінацію ферментів пренілпротеїнтрансфераз, включаючи фарнезилпротеїн-трансферазу (ЕРТаза), тип геранілгеранілпротеїнтрансферази (СОР Т-аза-І) і тип Ії геранілгеранілпротеіїінтрансферази (сОоРТаза-їІ, яку ве називають також Кар оРтТазою). Приклади інгібуючих пренілпротеїнтрансферазу сполук включають с (4)-6-І(аміно(4-хлорфеніл)(1-метил-1Н-імідазол-5-іл)метилі-4-(З-хлор-феніл)-1-метил-2(1Н)хінолінон, (-)-8-(аміно(4-хлорфеніл)(1-метил-1Н-імідазол-5-іл)метил/|-4-(3-хлорфеніл)-1-метил-2(1Н)-хінолінон, б (ї3-6-(аміно(4-хлорфеніл)(1-метил-1Н-імідазол-5-іл)-метиліІ-4-(З-хлорфеніл)-1-метил-2(1Н)-хінолінон, с 5(5)-Н-бутил-1-(2,3-диметил-феніл)-4-(1-(4-ціанобензил)-5-імідазолілметил|)|-2-піперазинон, (5)-1-(3-хлорфеніл)-4-(1-(4-ціанобензил)-5-імідазолілметил|)-5-(2--етансульфоніл)метил/)-2-піперазинон, 5(5)-н-бутил-1-(2-метил-феніл)-4-(1-(4-ціанобензил)-5-імідазоліл-метил/)-2-піперазинон, 1-(3-хлорфеніл)-4-(1-(4-ціанобензил)-2-метил-5-імідазоліл-метил|-2-піперазинон, 1-22,2-дифенілетил)-3-|(М-(1-(4-ціанобензил)-1Н-імідазол-5-ілетил)карбамоїл|піперидин, о 4-(5-І4-гідроксиметил-4-(4-хлорпіридин-2-ілметил)-піперидин-1-ілметил|-2-метилімідазол-1-ілметил)бензонітрил, ко 4-(5-І(А-гідрокси-метил-4-(3З-хлорбензил)-піперидин-1-ілметил|-2-метилімідазол-1-ілметил)-бензо-нітрил, 4-(3-І4-(2-оксо-2Н-піридин-1-іл)бензил/|-ЗН-імідазол-4-ілметил)бензо-нітрил, во 4-(3-(4-(5-хлор-2-оксо-2Н-І(1,2біпіридин-5'-ілметилІ|-ЗН-імідазол-4-ілметил)бензонітрил, 4-(3-І4-(2-оксо-2Н-І11,2|Ібіпіридин-5-ілметил/|-ЗН-імідазол-4-ілметил)бензонітрил, 4-І3-(2-оксо-1-феніл-1,2-дигідропіридин-4-ілметил)-ЗН-імідазол-4-ілметил|бензонітрил, 18,19-дигідро-19-оксо-5Н, 17нН-6,10:12,16-диметено-1Н-імідазої|4,3-с1(11,11,4)діокса-азациклононадецин-9-карбонітрил, 65 ()-19,20-дигідро-19-оксо-5Н-18,21-етано-12,14-етено-6,10-метено-22Н-бензо|П|імідазої|4,3-КІ-(1,6,9,12)оксатриа зациклооктадецин-9-карбонітрил,
19,20-дигідро-19-оксо-5Н,17Н-18,21-етано-6,10:12,16-диметено-22Н-імідазої3,4-НА1(1,8,11,1оксатриазациклоейко зин-9-карбонітрил і (--19,20-дигідро-3-метил-19-оксо-5Н-18,21-етано-12,14-етено-6,10-метено-22Н-бензо|д)імідазої|4,3-КІ(1,6,9,121о Ксатриазациклооктадецин-9-карбонітрил.
Інші приклади інгібіторів пренілпротеїнтрансферази можна знайти в таких публікаціях і патентах: МО 96/30343, МО 97/13813, МО 97/21701, МО 97/23478, МО 97/38665, МО 98/28980, МО 98/29119, МО 95/32987, патенті США Мо5420245, патенті США Мо5523430, патенті США Мо5532359, патенті США Мо5510510, патенті США
Мо5589485, патенті США Мо5602098, публікації Європейського патенту 0618221, публікації Європейського 70 патенту 0675112, публікації Європейського патенту 0604181, публікації Європейського патенту 0696593, МО 94/19357, УМО 95/08542, УМО 95/11917, УМО 95/12612, МО 95/12572, МО 95/10514, патенті США Мо5,661,152, МО 95/10515, МО 95/10516, МО 95/24612, МО 95/34535, МО 95/25086, МО 96/05529, МО 96/06138, МО 96/06193,
МО 96/16443, УМО 96/21701, МО 96/21456, МО 96/22278, МО 96/24611, МО 96/24612, МО 96/05168, МО 96/05169, МО 96/00736, патенті США Мо5,571,792, УМО 96/17861, УМО 96/33159, МО 96/34850, УМО 96/34851, МО 75 96/30017, МУО 96/30018, МО 96/30362, МО 96/30363, МО 96/31111, МО 96/31477, МО 96/31478, МО 96/31501,
МО 97/00252, МО 97/03047, МО 97/03050, МО 97/04785, МО 97/02920, МО 97/17070, МО 97/23478, МО 97/26246, МО 97/30053, МО 97/44350, МО 98/02436, і патенті США Мо5532359. Роль інгібітора пренілпротеїнтрансферази в розвитку кровоносних судин див., наприклад, у Еигореап .). ої Сапсег, Мої. 35, Ме9, рр. 1394-1401 (1999).
Приклади інгібіторів ВІЛ-протеази включають ампренавір, абакавір, СОР-73547, СОР-61755, ЮМР-450, індинавір, нелфінавір, типранавір, ритонавір, сакуїнавір, АВТ-378, АО 1776 і ВМ5-232632. Приклади інгібіторів зворотної транскриптази включають делавіридин, ефавіренц, 555-840, НВ У097, ламівудин, невірапин, А2Т, ЗТС, аасірог "Інгібітори розвитку кровоносних судин" відносяться до сполук, які інгібують утворення нових кровоносних Га судин, незалежно від механізму. Приклади інгібіторів розвитку кровоносних судин включають, але не обмежуються ними, інгібітори тирозинкінази, такі як інгібітори рецепторів ЕЩ-1 (МЕСЕКІ) і РІКЛ/ЖОК і) (МЕСЕК20) тирозинкінази, інгібітори виділених з епідерми, виділених з фібробластів або виділених із тромбоцитів факторів росту, інгібітори ММР (матричної металопротеази), блокатори інтегрину, інтерферон-А, інтерлейкін-12, пентозанполісульфат, інгібітори циклооксигенази, включаючи нестероїдні протизапальні засоби «3 (МЗАЇІО»), подібні аспірину та ібупрофену, а також селективні інгібітори циклооксигенази-2, подібні целекоксибу і рофекоксибу (РМАБ, Мої. 89, р. 7384 (1992); УМСІ, Мої. 69, р. 475 (1982); Агсп. Оріпаї!тої, Мої. іш 108, р.573 (1990); Апаї Кес, Мої. 238, р. 68 (1994); РЕВ5 ІецЦег5, Мої. 372, р. 83 (1995); Сіп, Оппор. юю
Мої. 313, р. 76 (1995); 9). Мої. Епдосгіпої, Мої. 16, р.107 (1996); ОдОрп. У. РІаптасої, Мої. 75, р. 105 (1997);
Сапсег Кев., Мої. 57, р. 1625 (1997); СеїЇ, МоІ. 93, р. 705 (1998); Іп(. 9. Мої. Мей., Мої. 2, р. 715 З (1998); 9. Віої. Спет., Мої. 274, р. 9116 (1999)), карбоксіамідотриазол, комбретастатин А-4, скваламін, зе 6-0-(хлорацетилкарбоніл)фумагілол, талідомід, ангіостатин, тропонін-ї, антагоністи ангіотензину !/ (див.
ЕРегпапде еї аї, 9. Га. Сіїп. Мей. 105: 141-145 (1985)) і антитіла до МЕСЕ (див. Майшге Віоїесппоіоду, Мої. 17, рр. 963-968 (Осіорег 1999); Кіт еї аї!., Майиге, 362, 841-844 (1993)). «
Інші приклади інгібіторів розвитку кровоносних судин включають, але не обмежуються ними, ендостатин, 70 Україн, ранпірназу, ІМ862, ШО с 5-метокси-4-(2-метил-3-(3-метил-2-бутеніл)-оксираніл/|-1-оксаспіро(2,5|окт-6-іл(хлорацетил)карбамат, ц ацетил-динаналін, 5-аміно-1-|(3,5-дихлор-4-(4-хлорбензоїл)феніл|метиліІ-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамід, СМ101, "» скваламід, комбретастатин, КРІ4610, Мх31838, сульфатований фосфат манопентаози, 7,7-(карбонілбіс(ііміно-М-метил-4,2-піроло-карбоніліміно|М-метил-4,2-піролікарбоніліміно|біс-(1,3-нафталіндисул ьфонат) і 3-(2,4-диметилпірол-5-іл)уметилен|-2-індолінон (505416). -І Використовувані вище "блокатори інтегрину" відносяться до сполук, які селективно створюють антагонізм, інгібують або протидіють зв'язуванню фізіологічного ліганду з оВз-інтегрином, до сполук, які селективно е створюють антагонізм, інгібують або протидіють зв'язуванню фізіологічного ліганду з осоУрв'інтегрином, до 1 сполук, які створюють антагонізм, інгібують або протидіють зв'язуванню фізіологічного ліганду як
Фу 20 з оуВз-інтегрином, так і оВв'інтегрином, і до сполук, які створюють антагонізм, інгібують або протидіють активності конкретного інтегрину(ів), експресованого на ендотеліальних клітинах капілярів. Термін відноситься м також до антагоністів інтегринів оУВе; оуВа: 944» 024» о5Вя: с6Ві і с6Вл. Термін відноситься також до антагоністів будь-якої комбінації інтегринів о)/Вз» о/Вв» о3/Вв» ох/Ва» с4В4» 0284» о5ВЯ» ов і ов.
Деякі визначені приклади інгібіторів тирозинкінази включають 29 М-(трифторметилфеніл)-5-метилізоксазол-4-карбоксамід, 3-((2,4-диметилпірол-5-іл)метиліденіл)індолін-2-он,
ГФ) 17-(аліламіно)-17-деметоксигелданаміцин, 4-(3-хлор-4-фторфеніламіно)-7-метокси-6-І3-«4-морфолініл)пропокси)хіназолін, о М-(З-еттилфеніл)-6,7-біс-(2-метоксіетокси)-4-хіназолінамін, ВІВХ1382, 2,3,9,10,11,12-гексагідро-10-(гідроксиметил)-10-гідрокси-9-метил-9,12-епокси-1Н-діїндоло|1,2,3-94:3,2,1/-К1) бо піроло|3,4-Ц(/1,б|бензодіазоцин-1-он, Н2бВ, геністеїн, ЗТІБ71, СЕР2563, 4-(З-хлорфеніламіно)-5,6-диметил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-метан-сульфонат, 4-(3-бром-4-гідроксифеніл)аміно-6,7-диметокси-хіназолін, 4-(4-гідроксифеніл)аміно-6,7-диметоксихіназолін,
Иб668, 5Т1571А, М-4-хлорфеніл-4-(4-піридилметил)-1-фталазинамін ії ЕМО121974.
Дані сполуки є також корисними, як такі або в комбінації з антагоністами рецептора фібриногену бо тромбоцитів (СР ІПЬЯПа), такими як тирофібан, для інгібування метастазів злоякісних клітин. Пухлинні клітини можуть активувати тромбоцити в значній мірі за допомогою генерації тромбіну. Ця активація асоційована з вивільненням МЕСЕ. Вивільнення МЕСЕ збільшує метастази за допомогою збільшення екстравазації у місцях адгезії до васкулярного ендотелію (АтігКкпозгамі, РіайфеІєеі5, 10, 285-292, 1999). Тому дані сполуки можна
Використовувати, як такі або в комбінації з антагоністами ОР Пр/Па), для інгібування метастазів. Приклади інших антагоністів рецептора фібриногену включають абциксимаб, ептифібатид, сибрафібан, ламіфібан, лотрафібан, кромобіфан і СТ50352.
Якщо такі продукти комбінацій виготовлені у вигляді встановленої дози, у них використовують сполуки даного винаходу в діапазоні доз, описаних нижче, разом з іншим фармацевтично активним агентом у межах його /о схваленого діапазону доз. Сполуки даного винаходу можна в альтернативному випадку використовувати послідовно з відомим фармацевтично прийнятним агентом(ами), коли готова препаративна форма у вигляді комбінації є непридатною.
Термін "введення" і його варіанти (наприклад, "введення" сполуки) у відношенні до сполуки винаходу означає введення сполуки або проліків сполуки в організм тварини, що потребує такого лікування. Коли сполуку /5 винаходу або її проліки виготовляють у комбінації з одним або декількома іншими активними агентами (наприклад, цитотоксичним агентом і так далі), зрозуміло, що термін "введення" і його варіанти, кожний, включають одночасне і послідовне введення сполуки або її проліків та інших агентів.
Мається на увазі, що використовуваний тут термін "композиція" містить продукт, що включає певні інгредієнти у визначених кількостях, а також будь-який продукт, який є результатом отриманої безпосереднім або непрямим способом комбінації певних інгредієнтів у визначених кількостях.
Термін "терапевтично ефективна кількість", використовуваний тут, означає, що кількість активної сполуки або фармацевтичного агента, який викликає біологічну або медичну відповідну реакцію в тканині, системі, організмі тварини або людини, встановлюється дослідником, ветеринаром, лікарем або іншим клініцистом.
Термін "лікування раку" або "терапія раку" відноситься до введення ссавцю, ураженому злоякісним сч ов утворенням, і відноситься до дії, яка полегшує злоякісний стан знищенням злоякісних клітин, але також до дії, яка призводить до інгібування росту і/або метастазів ракового утворення. і)
Даний винахід включає також фармацевтичну композицію, придатну при лікуванні раку, що включає терапевтично ефективну кількість сполук даного винаходу з фармацевтично прийнятними носіями або розріджувачами або без них. Придатні композиції даного винаходу включають водні розчини, що включають о зо сполуки даного винаходу і фармакологічно прийнятні носії, наприклад, фізіологічний розчин, при рівні рн, наприклад, 7,4. Розчини можна ввести в кровотік пацієнта місцевою ін'єкцією болюсу. ісе)
Коли сполуку за даним винаходом вводять у організм людини, добова доза буде звичайно визначатися ю прописом лікаря з дозуванням, що звичайно змінюється відповідно до віку, маси і відповідної реакції конкретного пацієнта, а також серйозності симптомів пацієнта. «
В одному наведеному як приклад застосуванні ссавцю, що піддається лікуванню внаслідок захворювання ча раком, вводять придатну кількість сполуки. Введення здійснюють у кількості від приблизно 0,1мг/кг маси тіла до приблизно бомг/кг маси тіла в день, переважно, від 0,5мг/кг маси тіла до приблизно 4Омг/кг маси тіла в день.
Аналізи
Сполуки даного винаходу, описані в прикладах, випробовували із застосуванням аналізів, описаних нижче, і « було виявлено, що вони володіють інгібуючою кіназу активністю. Інші аналізи є відомими в літературі і можуть пу с бути легко проведені фахівцем у даній галузі (див., наприклад, Опапабаї! еї аіІ.. Сапсег Кевз. 59: 139-197; Хіп еї аї,, 9. Віої. Спет. 274: 9116-9121; Бнеци еї аї., Апіісапсег Кев. 18: 4435-4441; А!йергипК еї аї., Оем. з Віої. 38: 237-248; бітбргопе еї аї., 9. Май). Сапсег Іпві. 52: 413-427; Місовіа еї а!., Іп Міго 18: 533-549).
І. Аналіз рецепторної кінази МЕСЕ
Активність рецепторної кінази МЕСЕ вимірюють введенням міченого радіоактивним ізотопом фосфату до -І субстрату (поліглутамінова кислота, тирозин, 4:1) (РЕМ). Фосфорилований продукт рЕМ уловлюють на мембранному фільтрі і включення міченого радіоактивним ізотопом фосфату кількісно визначають ве сцинтиляційним лічильником. с Рецепторна кіназа МЕСЕ
Домени внутрішньоклітинної тирозинкінази людини КОК (Тегтап, В.І. е( а. Опсодепе (1991) мої. б, рр.
Ме, 1677-1683) і ЕН-1 (5піршуа, М. еї а. Опсодепе (1990) мої. 5, рр. 519-524) були клоновані як злиті білки о гена глутатіон-З-трансферази (О51Т). Це здійснювали клонуванням цитоплазматичного домену кінази КОК, як у рамковому злитті біля карбоксильного кінця гена 5. Розчинні рекомбінантні злиті білки домену з5Т-кінази були експресовані в клітинах комахи Зродоріега їгидірегда (5121) (Іпмйгодеп) із використанням вектора ов експресії вакуловірусу (рАсо2т, РНаптіпдеп).
Інші використовувані матеріали і їхні суміші були такими: (Ф) Буфер для лізису: 50ММ Трис, рН 7,4, 0,5М Масі, 5мМ ОТТ, 1мММ ЕДТА, 0,595 тритон Х-100, 1095 гліцерин, ка 10мг/мл кожного лейпептину, пепстатину та апротиніну, і мМ фенілметил-сульфонілфторид (всі від Зідта).
Буфер для промивання: 50мММ Трис, рН 7,4, 0,5М Масі, 5мМ ОТТ, 1їмМ ЕДТА, 0,05905 тритон Х-100, 1090 бо гліцерин, 10мг/мл кожного лейпептину, пепстатину та апротиніну, і мМ фенілметил-сульфонілфторид.
Буфер для діалізу: 50ММ Трис, рН 7,4, 0,5М Масі, 5мм ОТТ, 1мМ ЕДТА, 0,0595 тритон Х-100, 5095 гліцерин, 10мг/мл кожного лейпептину, пепстатину та апротиніну, і їмММ фенілметил-сульфонілфторид.
Буфер для реакції ТОХ: 200мММ Трис, рН 7,4, 1,0М Масі, 50мМ МисСі!», 10мМ ОТ і Бмг/мл бичачого сироваткового альбуміну (Зідта). 65 Буфер для розведення ферменту: 50мММ Трис, рН 7,4, 0,1М Масі, їмМ ОТТ, 1095 гліцерин, 10Омг/мл ВЗА.
Субстрат 10 Х: 750мкг/мл полі(глутамінова кислота, тирозин, 4:1) (Зідта).
Розчин для зупинки взаємодії: 3095 трихлороцтова кислота, 0,2М пірофосфат натрію (обидва від Різпег).
Розчин для промивання: 1595 трихлороцтова кислота, О0,2М пірофосфат натрію.
Планшети для фільтрування: 96-ямковий планшет із скляним волокном СЕ/С МіїПрогеЯяМАєСМОВ.
Спосіб
А. Очищення білка 1. Клітини 5121 інфікували рекомбінантним вірусом при множинності інфекції 5 вірусних часток/клітину і вирощували при 272С протягом 48 годин. 2. Усі стадії проводили при 42С. Інфіковані клітини збирали центрифугуванням при 1000ха і лізували при 42 70 протягом 30 хвилин з 1/10 об'ємом буфера для лізису з наступним центрифугуванням при 100000хд9 протягом 1 години. Супернатант потім пропускали через колонці глутатіонової сефарози (РІаптасіа), урівноваженої в буфері для лізису, і промивали 5 об'ємами того ж самого буфера і потім 5 об'ємами буфера для промивання.
Рекомбінантайй білок З5Т-КОК елюювали системою буфер для промивання/10ММ відновлений глутатіон (Зідта) і діалізували проти буфера для діалізу.
В. Аналіз рецепторної кінази МЕСЕ 1. Додають 5мкл інгібітора або контролю до суміші для аналізу в 5095 ДМСО. 2. Додають З5мкл реакційної суміші, що містить бмкл буфера для реакції 1ОХ, 5мкл 25мМ АТФ/ОмМкКи
ГЗРІАТФ (Атегепаті) і 5мкл субстрату 10Х. 3. Починають взаємодію додаванням 1Омкл КОК (25нм) у буфері для розведення ферменту. 4. Проводять змішування та інкубування при кімнатній температурі протягом 15 хвилин. 5. Зупиняють взаємодію додаванням 5Омкл розчину для зупинки взаємодії. 6. Проводять інкубування протягом 15 хвилин при 42С. 7. Переносять 9Омкл аліквоту в планшет для фільтрування. 8. Аспірують і промивають З рази розчином для промивання. с 9. Додають ЗОмкл коктейлю для сцинтиляції, герметизують планшет і підрахунок проводять у о сцинтиляційному лічильнику УмМаїїас Місгорейа.
ІМ, Аналіз мітогенезу ендотеліальних клітин пупкової вени людини
Ендотеліальні клітини пупкової вени людини (НОМЕСв») у культурі проліферують у відповідь на обробку
МЕС, і їх можна використовувати як систему для аналізу, щоб кількісно визначити впливи кіназних інгібіторів (ав)
КОК на стимуляцію МЕСР. В описаному аналізі моношари НОМЕС, що знаходяться в спокої, обробляють «со наповнювачем або випробовуваною сполукою за 2 години до додавання МЕСЕ або основного фактора росту фібробластів (БЕСЕ). Мітогенну відповідну реакцію на МЕСЕ або БЕСЕ визначають вимірюванням включення що)
ІНі-тимідину в клітинну ДНК. «г
Матеріали
Зо НОМЕС зв: НОМЕС»з, заморожені у вигляді ізолятів первинних культур, одержували від Сіопеїйїсв Согр. Клітини - витримують у середовищі для ендотеліального росту (ЕОМ; Сіопеїйісв) і використовують для мітогенних аналізів, описаних у наведених нижче пасажах 3-7.
Культуральні планшети: 96-ямкові полістирольні планшети для культур тканин МОМСІ ОМ (МОМС Ж167008). «
Середовище для аналізу: модифіковане за способом Дульбекко середовище Ігла, що містить 1 г/мл глюкози (Іом/-діисове ОМЕМ; Меадіагесі) плюс 1095 (об./об.) фетальної бичачої сироватки (Сіопеїйісв). З с Випробовувані сполуки: Робочі вихідні розчини випробовуваних сполук розводять послідовно в 10090 "» диметилсульфоксиді (ДМСО) до концентрації, яка у 400 разів вище, ніж їхні необхідні кінцеві концентрації. " Кінцеві розведення до концентрації ЇХ проводять безпосередньо в середовищі для аналізу безпосередньо перед додаванням клітин.
Фактори росту 10Х: Розчини МЕСРЕ.65 (5О0Онг/мл; КО Бувіетв) і БЕОЕ (ТОнг/мл; КО Зувіетв) людини
Ш- одержують у середовищі для аналізу. «» 10Х ІЗНіІ-тимідин: |Метил-"НіІтимідин (20Ки/ммоль; ЮОиропі-МЕМ) розводять до ВОмкКи/мл у ОМЕМ з низькою концентрацією глюкози. і-й Середовище для промивання клітин: збалансований сольовий розчин Ханка (Меаіа(есі), що містить мг/мл
Ге»! 20 бичачого сироваткового альбуміну (Воепгіпдег-МаппНеїт).
Розчин для лізису клітин: їн. Маон, 290 (мас/ об.) Ма»СО». с Спосіб 1. Моношари НОМЕС, витримані в ЕСМ, одержують трипсинізацією і висівають при щільності 4000 клітин на 100мкл середовища для аналізу в 96-ямкових планшетах. Ріст клітин затримують протягом 24 годин при 372С у 22 зволоженій атмосфері, що містить 5956 СО».
ГФ) 2. Середовище для затримки росту заміняють на 100мкл середовища для аналізу, що містить або т наповнювач (0,2595 (об./о06.ї ДМСО), або випробовувану сполуку з необхідною кінцевою концентрацією. Усі визначення проводять у трьох повторах. Клітини потім інкубують при 37 С з 596 СО» протягом 2 годин, щоб дозволити випробовуваним сполукам проникнути до клітин. 60 З. Після 2-годинного періоду попередньої обробки клітини стимулюють додаванням 1Омкл/ямку або середовища для аналізу, розчину МЕСЕ 10Х або розчину БЕСЕ 10Х. Клітини потім інкубують при 372С і 595 СО». 4. Через 24 години в присутності факторів росту додають 10Х І"НІ-тимідин (1Омкл/ямку). 5. Через три дні після додавання | ЗНіІ-тимідину середовище видаляють відсмоктуванням і клітини 65 промивають два рази середовищем для промивання клітин (400мкл/ямку, потім 200мкл/ямку). Промиті клітини, що зрослися, потім солюбілізують додаванням розчину для лізису клітин (1ООмкл/ямку) і нагрівають до 37 єс протягом ЗО хвилин. Лізати клітин переносять у 7-мл скляні пробірки для сцинтиляції, що містять 150мкл води.
Додають коктейль для сцинтиляційного лічильника (5мл/пробірку), і пов'язану з клітинами радіоактивність визначають рідинною сцинтиляційною спектроскопією.
На підставі вищенаведених аналізів можна зробити висновок, що сполуки формули І! є інгібіторами МЕСЕ і, отже, є придатними для інгібування розвитку кровоносних судин, наприклад, при лікуванні очної хвороби, наприклад, діабетичної ретинопатії, і при лікуванні ракових захворювань, наприклад, солідних пухлин. Дані сполуки інгібують МЕсСЕ-стимульований мітогенез васкулярних ендотеліальних клітин людини в культурі з величинами ІСсо між 0,001 і 5,0мкМ. Дані сполуки виявляють також селективність щодо споріднених 70 тирозинкіназ (наприклад, родини ЕОЕКІ і Бгс; зв'язок між кіназами Згс і кіназами МЕСЕК див. у Еїїсеїгі еї аІ., МоіІесціаг Сеїї, Мої. 4, рр. 915-924, Оесетрбег 1999).
Приклади
Нижченаведені приклади розкривають даний винахід. Використовувані конкретні матеріали, типи та умови є ілюстративними для винаходу, при цьому не обмежуючи його розумний обсяг. вн) ма ССС пьсм 1а 14 тв5а Вес сч шт що--ня чинні нначаьшльншиифим о
М імідазол що Н ОМАР Во й дмФ сна 14 о щ отез Ф
ІС) «
НА ВОМ ро не РЦРРТ 3о Ї тя пар ов ра пить лавини я ння для. пиннвв пванинитнннй Йое в ге, 78 Ко, діоксан М 1-4 во 1 « і у; ші с що ді ;» 1. НА, ССО зно дме. с -І Ї ніна внінитьнй о пининя! їз» сум са 2 АН НО, 1995 Н і-й 18 в) 12
Схема 1 с2 2-Хлор-3-йодхінолін (1-2)
Суспензію 3-(2-хлор)-хінолінборонової кислоти (1-1, 5,05г, 24,З3ммоль, Леквів., отриманий способом
Магзаїв, Е; Содага, А.; Оцедціпег, (3). Неїйегосусіс Спет. 1989, 26, 1589-1594) і М-йодсукциніміду (5,48Гг, 24,А4ммоль, 1,0беквів.) в ацетонітрилі (ЗООмл) перемішують при 232С в темряві протягом 20 годин. Реакційну
Ге! суміш концентрують насухо і жовту тверду речовину, що утворилася, розподіляють між насиченим водним розчином бікарбонату натрію і дихлорметаном. Органічний шар промивають водою, потім сушать над сульфатом ді магнію і концентрують, при цьому одержуючи 2-хлор-З-йодхінолін у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. "НЯМР (400МГЦ, СОСІз) 5 8,67 (с, 1Н), 7,99 (шир. д, 1Н, 9У-8,4Гц), 7,75 (шир. т, 1Н, 9У-7,7Гц), 60 7,72 (шир. д, 1Н, 9-7,8ГЦ), 7,57 (шир. т, 1Н, 9-7,6Гц). 5-(трет-Буталдиметилсиланілокси)- 1Н-індол (1-4)
Розчин б5-гідроксіндолу 1-3 (5,50г, 41,3ммоль, Теквів.), трет-бутилдиметилсилілхлориду (7,47г, 49,бммоль, 1,20беквів.) та імідазолу (7,03г, 10Зммоль, 2,50еквів.) у М,М-диметилформаміді (2о0мл) перемішують при 232С протягом 20 годин. Реакційну суміш концентрують і залишок розподіляють між етилацетатом і водою. Органічний бо шар промивають водою (Зх), потім сушать над сульфатом магнію і концентрують. Залишок очищають флеш-колонковою хроматографією (4095 дихлорметан у гексані, потім 6095 дихлорметан у гексані), при цьому одержуючи 5-(трет-бутилдиметилсиланілокси)-1Н-індол у вигляді безбарвного масла, що твердне при стоянні. "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 8,00 (шир. с, 1Н), 7,22 (д, 1Н, 9У-8,7ГЦ), 7,17 (т, 1Н, 9-2,8Гц), 7,06 (д, 1Н, у х2,ЗГц), 6,76 (дд, 1Н, У-8,6, 2,3Гц), 6,44 (м, 1Н), 1,00 (с, 9Н), 0,19 (с, 6Н). трет-Бутиловий ефір 5-(трет-бутилдиметилсиланілокси)ішюл-1-карбонової кислоти (1-5)
Розчин 5-(трет-бутилдиметилсиланілокси)-1Н-індолу 1-4 (10,2г, 41,3ммоль, Теквів.), ди-трет-бутилкарбонату (14,4г, бб.Оммоль, 1,бОеквів;) і 4-диметиламінопіридину (1,01г, З3З,25ммоль, 0,20Оеквів.) у дихлорметані (100мл) перемішують при 232С протягом 20 годин. Реакційну суміш концентрують і залишок очищають 70 флеш-колонковою хроматографією (4095 дихлорметан у гексанах), при цьому одержуючи трет-бутиловий ефір 5-(трет-бутилдиметилсиланілокси)індол-1-карбонової кислоти (1-5) у вигляді безбарвного масла. "НН ЯМР (400МГуц, СОС) 5 7,96 (шир. д, 1Н, 9У-7,5ГЦ), 7,54 (шир. д, 1Н, 9-3,1Гц), 6,98 (д, 1Н, 9У-2,4Гуц), 6,83 (дц, 1Н, 2-9,0, 2,4ГЦ), 6,45 (д, 1Н, У-3,7Гц), 1,66 (с, 9Н), 1,00 (с, 9Н), 0,20 (с, 6Н). 1-(трет-Бутоксикарбоніл)-5-Чтрет-бутил(ідиметил)силіл|окси)-1Н-індол-2-ілборонова кислота (1-6)
Розчин трет-бутиллітію в пентані (1,7г, 20,7мл, 35,2ммоль, 1,20еквів.) додають до розчину трет-бутилового ефіру 5-(трет-бутилдиметил-силанілокси)індол-1-карбонової кислоти (1-5, 10,2г, 29,Зммоль, Леквів.) у тетрагідрофурані (100мл) при-782С. Світло-коричневий розчин, що утворився, перемішують при-782С протягом
ЗО хвилин, потім додають триметилборат (6,67мл, 58,7ммоль, 2,00 екв.). Суміш, що утворилася, нагрівають до 02С, потім розбавляють насиченим водним розчином хлориду амонію (10Омл) і етиловим ефіром (200Омл).
Водний шар роблять кислотним водним 1095 розчином гідросульфату калію. Органічний шар відокремлюють, потім промивають насиченим розчином солі, сушать над сульфатом магнію і концентрують. Залишкову жовту тверду речовину розтирають із гексаном, при цьому одержуючи 1-(трет-бутоксикарбоніл)-5-Ітрет-бутилідиметил)силіл|окси)-1Н-індол-2-ілборонову кислоту (1-6) у вигляді не ре зовсім білої твердої речовини. ІН яЯМР (400МГц, СОСІз) 5 7,84 (д, 1Н, 9У-8,9ГЦЩ), 7,37 (с, 1Н), 7,01 (д, 1Н, см у-2,4Гу), 6,97 (шир. с, 2Н), 6,88 (дц, 1Н, У-9,0,2,4Гу), 1,73 (с, 9Н), 1,00 (с, 9Н), 0,20 (с, 6Н). о трет-Бутил-5-Ітрет-бутилідиметил)силіл|окси)-2-(2-хлор-3-хінолініл)-1Н-індол-1-карбоксилат (1-7)
Звільнену від кисню суміш 1(трет-бутоксикарбоніл)-5-ЦЧтрет-бутил(ідиметил)силіл|окси)-1Н-індол-2-боронової кислоти 1-6 (4,10г, 10,бммоль, Леквів.), 2-хлор-З-йодхіноліну (1-2, 3,64г, 12,бммоль, 1,20еквів.), фосфату о зо калію (6,67г, З31,4ммоль, З,ООеквів.) і тетракис(трифенілфосфін)іпаладію (0,605г, 0,524ммоль, 0,05Оеквів.). у діоксані (10Омл) нагрівають при 902С протягом 20 годин. Реакційну суміш охолоджують, потім розподіляють між іс), сумішшю води та етилацетату. Органічний шар відокремлюють, промивають насиченим розчином солі, сушать ю над сульфатом магнію і концентрують. Залишок очищають флеш-колонковою хроматографією (2095 розчин дихлорметану в гексані, що плавно змінюється до 9095 дихлорметану в гексані), при цьому одержуючи « трет-бутил-5-ІТтрет-бутилідиметил)силіл|окси)-2-(2-хлор-3-хінолініл)-1Н-індол-1-карбоксилат (1-7) у вигляді ча піни рудувато-коричневого кольору. "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 8,16 (с, 1Н), 8,15 (д, 1Н, 9У-9,0Гц), 8,07 (д, 1Н, 9У-8,2Гцщ), 7,86 (д, ЯН, 9У-7,8ГЦ), 7,77 (шир. т, 1Н, 9У-8,4Гц), 7,60 (шир. т, 1Н, 9У-8,1ГцЦ), 7,03 (д, 1Н, у-2,4ГЦ), 6,92 (дц, 1Н, 9У-9,0,2,4Гц), 6,55 (с, 1Н), 1,26 (с, 9Н), 1,02 (с, 9Н), 0,23 (с, 6Н). « трет-Бутил-2-(2-хлор-3-хінолініл)-5-гідрокси-1Н-індол-1-карбоксилат (1-8)
Розчин // трет-бутил-5-Ігрет-бутил(ідиметил)силіл|окси)-2-(2-хлор-3-хінолініл)-1Н-індол-1-карбоксилату 1-7 - с (2,50г, 4,9ммоль, Теквів.) і тригідрофториду триетиламіну (3З,бОмл, 22,1ммоль, 4,5Оеквів.) в ацетонітрилі ц (100мл) перемішують при 232С протягом 20 годин. Реакційну суміш концентрують і залишок розподіляють між ,» насиченим водним розчином бікарбонату натрію та етилацетатом. Органічний шар промивають насиченим розчином солі, о сушать над сульфатом магнію і концентрують, при цьому одержуючи трет-бутил-2-(2-хлор-3-хінолініл)-5-гідрокси-1Н-індол-1-карбоксилат (1-8) у вигляді піни рудувато-коричневого - кольору. "Н ЯМР (400МГц, СОСІв) 5 8,18 (д, 1Н, У-9,0Гц), 8,17 (с, 1Н), 8,07 (д, 1Н, У-8,4Гц), 7,86 (д, 1Н, їх У-8,1Гу), 7,77 (шир. т, 1Н, 9У-8,4Гц), 7,61 (шир. т, 1Н, 9У-8,1ГцЦ), 7,03 (д, 1Н, 9У-2,6Гц), 6,93 (дд, 1Н, 9-88, 2,6Гц), 6,55 (с, 1Н), 1,26 (с, 9Н). 1 3-І5-(2-Піперидин-1-ілетокси)-1Н-індол-2-іл|-1Н-хінолін-2-он (1-9) б 20 Суміш трет-бутил-2-(2-хлор-3-хінолініл)-5-гідрокси-1Н-індол-1-карбоксилату 1-8 (395мг, 1,00ммоль,
Теквів.), гідрохлориду 1-(2-хлоретил)піперидину (27бмг, 1,50ммоль, 1,5О0еквів.) і карбонату цезію (978мг, с З,0Оммоль, З,ООбеквів.) у М,М-диметилформаміді (мл) нагрівають при 502 протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрують і залишок розподіляють між водою та етилацетатом. Органічний шар промивають водою, потім насиченим розчином солі, сушать над сульфатом магнію і концентрують, при цьому одержуючи блідо-жовту піну. 2595 ДПіну розчиняють у суміші 1:11 води та оцтової кислоти (бОмл) і розчин, що утворився, нагрівають при 110 гС
ГФ) протягом 12 годин. Реакційну суміш концентрують і залишок перемішують у водному насиченому розчині бікарбонату натрію, що дає рудувато-коричневу тверду речовину. Рудувато-коричневу тверду речовину о фільтрують, потім суспендують у теплому етанолі (2х20мл) і фільтрують, при цьому одержуючи 3-І5-(2-піперидин-1-ілетокси)-1Н-індол-2-іл|-АН-хінолін-2-он (1-93 у вигляді жовтої твердої речовини. 60 Фільтрат в етанолі концентрують і залишок очищають флеш-колонковою хроматографією (595 етанол, насичений аміаком, в етилацетаті), при цьому одержуючи додаткову кількість 1-9.
ТН ЯМР (400МГЦ, (СО5)250) 5 12,14 (с, 1Н), 11,41 (с, ІН, 8,50 (с, 1Н), 7,73 (шир. д, 1Н, 9-7,9Гц), 7,51 (шир, т, 7ТН, 9У-7,6ГЦ), 7,41 (д, 1Н, уУ-8,6Гц), 7,37 (шир. д, 7ТН, 9У-3,2ГЦ), 7,24 (шир. т, 1Н, 9У-7,7Гц), 7,21 в (шир. с, 71Н), 7,06 (шир. с, 1Н), 6,76 (дд, 1Н, 9-8,6, 2,2Гц), 4,06 (т, 2Н, 9У-5,9ГЦ), 2,67 (т, ЗН, 9У-5,5Гц), 2,45 (шир. м, 4Н), 1,51 (шир. м, 4Н), 1,39 (шир. м, 2Н).
Сполуки від 1-10 до 1-19, зазначені нижче, і сполуки від 1-20 до 1-55, наведені нижче в таблиці 1, одержують простими модифікаціями протоколів, описаних вище. Алкілгалогеніди, використовувані в наступних прикладах, були або комерційно доступними, або отриманими алкілуванням відповідного аміну або 1-бром-2-хлоретаном у присутності карбонату калію в ацетоні способом Міуапага, М.; Зцеуовзпі, 5.; Катіуа, 5.
Спет. Ріагт. ВиїІ. 1985, 33, 5557-5561, або 1-бром-3-хлорпропаном у бензолі за способом Адатз апа М/пітоге
У. Ат. Спет. Зос. 1945, 67, 735. У деяких випадках мезилати комерційно доступних або легко доступних спиртів одержують (МесСІі, ЕМ) і використовують замість відповідних алкілхлоридів. 3-І5-(2-Піролідин-1-ілетокси)-1Н-індол-2-іл|-1Н-хінолін-2-он (1-10) 70 8
І 5
Й фі В Нн о їн с 29 ТН яЯМР (400МГЦц, (СО5)Д80) 5 12,14 (с, 1Н), 11,41 (с, 1Н), 8,50 (С, 1Н), 7,73 (шир. д, 1Н, 9-7,7Гц), Ге) 7,51 (шир. т, 71Н, 9У-7,2ГцЦ), 7,41 (д, 1Н, уУ-8,6ГЦ), 7,37 (шир. д, 1Н, 9У-8,2ГЦ), 7,24 (шир. т, 1Н, 9У-7,7Гу), 7,21 (д, ЯН, 9-1,3Гщ), 7,06 (д, ЯН, 9-2,2Гц), 6,76 (дд, 1Н, 9У-8,6, 2,2Гщ), 4,07 (т, 2Н, 9У-5,9ГЦ), 2,81 (т,
ЗН, 9-5,9Гцу), 2,55 (шир. м, 4Н), 1,70 (шир. м, 4Н). о зо 3-І5-(2-Морфолін-4-ілетокси)-1Н-індол-2-іл|-1Н-хінолін-2-он. (1-11) / х (Се) ри. ю рлнав чІ м.
І У « а М - с н -і ТН ЯМР (400МГЦ, (СО05)250) 5 12,15 (с, 1Н), 11,42 (с, ІН, 8,51 (с, 1Н), 7,73 (шир. д, 1Н, 9-7,9Гц), 7,51 їз (шир. т, 7ТН, 9У-7,3ГЦ), 7,41 (д, 1Н, уУ-8,8ГцЦ), 7,37 (шир. д, 71Н, 9У-8,2ГЦ), 7,24 (шир. т, 1Н, 9У-7,6Гц), 7,21 (шир. с, 71Н), 7,07 (д, 1Н, 9-1,7Гц), 6,76 (дд, 1Н, 9У-8,7, 1,8ГцЦ); 4,09 (т, 2Н, 92-5,8ГЦ), 3,59 (шир. т, 4Н, о -4,5ГЦ), 2,71 (т, ЗН, У-5,7ГцЦ), 2,50 (шир. м, 4Н).
ФО 20 3-І5-(3-Диметиламіно-2-метилпропокси)-1Н-індол-2-іл|-1Н-хінолін-2-он (1-12) (42)
Ф) іме) 60 б5 пд і з Н .
ТН яЯМР (400МГЦц, (СО5)Д80) 5 12,15 (с, 1Н), 11,41 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 7,73 (шир. д, 1Н, 9-7,9Гц), 7,51 (шир. т, 1Н, 9У-8,2ГЦ), 7,41 (д, 1Н, 9У-8,8Гц), 7,37 (шир. д, 1Н, 9У-8,2 Ти), 7,24 (шир. т, 1Н, 9У-7,9Гу), 7,20 (д, 1Н, 9-1,1ГЦ), 7,03 (д, 1Н, 9У-2,0ГЦ), 6,76 (дд, 1Н, У-8,8, 2,4ГЦ), 3,95 (дд, 7ТН, 9У-9,3, 44Гуц), 3,77 (дд, 1Н У-9,2, 6,2ГЦ), 2,31 (м, 1Н, 2,15 (с, 6Н), 2,10 (м, 2Н), 1,01 (д, ЗН, 9У-6,0Гц). 3-І5-(3-Піперидин-1-ілпропокси)-1Н-індол-2-іл|-1Н-хінолін-2-он (1-13) с о ч | «в) «со
ІС) «
І і -
З М н « га ші с . я ТН яЯМР (400МГЦц, (СО5)Д80) 5 12,15 (с, 1Н), 11,41 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 7,73 (шир. д, 1Н, У-8,0Гц), 7,51 (шир. т, 71Н, 9У-7,2ГцЦ), 7,41 (д, 1Н, уУ-8,8ГЦ), 7,37 (шир. д, 1Н, 9У-8,2ГЦ), 7,24 (шир. т, 1Н, 9У-7,7Гу), 7,21 (шир. с, 1Н), 7,04 (д, 71Н, 9У-2,1Гц), 6,76 (дд, 71Н, 9-8,7, 2,3ГЦ), 3,99 (т, 2Н, 9У-64Гц), 2,41 (1/ 2Н, - у-7,1Гу), 2,34 (шир. м, 4Н), 1,87 (пентет, 2Н, 9У-7,2ГЦ), 1,50 (шир. м, 4Н), 1,39 (м, 2Н). їз 3-(5-22-(Бензил-(2-метоксіетил)-аміно|стокси)-1Н-індол-2-іл)-1Н-хінолін-2-он (1-14) 1 б 50 (42)
Ф) іме) 60 б5
70 в / і у /
Й о "ЯН яЯМР (400МГЦц, (СО5)»50) 5 12,15 (с, 1Н), 11,41 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 7,73 (шир. д, 1Н, 9-7,7Гу), 7,51 (шир. т, 1Н, 9У-7,1Гц), 7,40 (д, 1Н, 9-8,8Гц), 7,37 (шир. д, 1Н, 9У-8,2ГЦ), 7,37 (шир. д, 2Н, У-9,0Гу), 7,32 (шир. т, 2Н, 9У-7,9Гц), 7,24 (шир. т, 1Н, 9У-7,9Гц), 7,24 (шир. т, 1Н, 9-7,9Гц), 7,20 (д, 1Н, 9-2,0ГЦ), є 7,02 (д, 1Н, 9У-2,2ГЦ), 6,73 (дд, 1Н, У-8,6, 22ГЦ), 4,05 (т, 2Н, 9-60Гщ), 3,75 (с, 2Н), 3,46 (т, 2Н, о -6,0Гу), 3,23 (с, ЗН), 2,89 (т, 2Н, 9-6,2Гу), 2,74 (т, 2Н, У-6,2ГЦ). 3-І5-(2-Діетиламіноетокси)-1Н-індол-2-іл|-1Н-хінолін-2-он (1-15) / | «в) «со і,
ІС) « і і -
Н « о ші с -5 Н п "ЯН яЯМР (400МГЦц, (СО5)Д»50) 5 12,15 (С, 1Н), 11,41 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 7,73 (шир. д, 1Н, 9У-7,9Гу), 7,51 (шир. т, 1Н, 9-7,9Гщ), 7,41 ЦО, ян, у-8,8ГЦ), 7,37 (шир. д, 71Н, 9У-8,1Гц), 7,24 (шир. т, 1Н, 9У-7,3Гц), - 7,21 (шир. с, 1Н), 7,05 (д, 1Н, 9У-2,2ГЦ), 6,75 (дд, 71Н, 9У-8,8, 24Гуц), 4,02 (т, 2Н, 92-64Гуц), 2,79 (т, 2Н,
У-6,2ГЦ), 2,57 (кв., 4Н, 9У-7,1Гц), 0,99 (т, 6Н, 9-7 1Гц). ве 3-15-ІЗ-"Бензилметиламіно)пропокси|-1Н-індол-2-іл)-1Н-хінолін-2-он (1-6) 1 б 50 (42)
Ф) іме) 60 б5 й 7 и -
ФІ
М З
"ЯН яЯМР (400МГЦц, (СО5)»50) 5 12,14 (с, 1Н), 11,42 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 7,73 (шир. д, 1Н, 9-7,7Гу), 7,51 (шир. т, 1Н, 9У-7,3Гц), 7,41 (д, 1Н, 2-8,8ГЦ), 7,37 (шир. д, 1Н, 9У-8,2Гц), 7,32 (шир. м, 5Н), 7,24 (шир. с т, 1Н, 90-7,5ГЦ), 7,22 (шир. с, 1Н), 7,04 (д, 1Н, 2-1,7Гц), 6,73 (дд, 1Н, 9У-8,6, 2,2Гц), 4,03 (шир. м, 2Н), о 3,50 (шир. с, 2Н), 2,70 (шир. м, 2Н), 2,16 (шир. с, ЗН), 1,94 (шир. м, 2Н). 1-2-(2-(2-Оксо-1.2-дигідрохінолін-3-іл)-1Н-індол-5-ілокси|-етил)-піперидин-4-карбонітрил (1-17) «в) і в Ф
ІС) « а- чх М « - с М о ;» "ЯН яЯМР (400МГЦц, (СО5)»50) 5 12,14 (с, 1Н), 11,41 (с, 1Н), 3,50 (с, 1Н), 7,73 (шир. д, 1Н, 9-7,5Гу), 7,51 (шир. т, 7ТН, 9У-7,9ГЦ), 7,41 (д, 1Н, уУ-8,6ГцЦ), 7,37 (шир. д, 1Н, 9У-7,9ГЦ), 7,24 (шир. т, 1Н, 9У-71Гу), -І 7,21 (д, 1Н, 9-1,3ГЦ), 7,06 (д, ЯН, 9У-2,2Гц), 6,76 (дд, 1Н, 9-86, 2,4ГцЦ), 4,07 (т, 2Н, 9-5,7Гц), 2,86 (м, їх 1Н, 2,72 (т, 2Н, 9-5,7Гц), 2,67 (м, 2Н), 2,41 (м, 2Н), 1,87 (м, 2Н), 1,72 (м, 2Н). 3-15-ІЗ3-(4-Метилпіперазин-1-іл)пропокси|-1Н-інол)-іл)-1Н-хінолін-2-он. (1-15) 1 б 50 (42)
Ф) іме) 60 б5
; « я;
Й 7
І М в о
М
ТН яЯМР (400МГЦц, (СО5)Д80) 5 12,15 (с, 1Н), 11,41 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 7,72 (шир. д, 1Н, 9-7,9Гу), 7,51 (шир. т, 71Н, 9У-7,7Гц), 7,40 (д, їн, уУ-8,8ГЦ), 7,37 (шир. д, 1Н, 9У-8,2ГЦ), 7,24 (шир. т, 1Н, 9У-7,5Гу), 7,20 (шир. с, 1Н), 7,03 (щир. с, 1Н), 6,75 (дд, 71Н, -8,8, 1,8ГЦ), 3,99 (т, 2Н, 9У-6,4Гц), 2,44 (т, ЗН,
У-7,1Гу), 2,36 (шир. м, 8Н), 2,15 (с, ЗН), 1,87 (м, 2Н). с 3-І5-(3-Морфолін-4-ілпропокси)-1Н-індол-2-іл|-1Н-хінолін-2-он (1-19) Ге) у | «в) «со
ІС) « і -
Ф « ші с й: це . и? н -І
ТН яЯМР (400МГЦц, (СО5)»80) 5 12,14 (с, 1Н), 11,14 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 7,73 (шир. д, 1Н, 9У-71Гу), ве 7,51 (шир. т, 1Н, 9У-7,6Гц), 7,41 (д, 1Н, уУ-8,8ГЦ), 7,37 (щир. д, 1Н, 9У-8,2Гуц), 7,24 (шир. т, 1Н, 9-7,7Гу), с 7,21 (д, ЯН, 9-1,5Гцщ), 7,04 (д, ЯН, 9-2,2Гц), 6,76 (дд, 1Н, 9У-8,6, 2,2Гщ), 4,01 (т, 2Н, У-64ГЦ), 3,58 (т,
АН, 92-4,6Гц), 2,45 (т, 2Н, 9-7 1Гу), 2,38 (шир. м, 4Н), 1,89 (пентет, 2Н, 9У-7,0Гц). (2) Таблиця 1 (42)
Ф) іме) 60 б5
Ф
, мо і се о (ав) зо со ю « їч- « - с з -І с» 1 бу «2 (Ф) ко 60 65
Ле сполуки | Назва | Кк ; 1-20 3-(5-42-|біс-(2-метоксістил)- ОМме аміно іетокси)- І Н-їндол-2-1л)-41Н)- т о. М хінолінон / Да 7 ОМе 1-21 3-(5-12-(етил-(2-метоксієтил)- ме аміно|етокси)- І Н-індол-2-іл)-2(1Н)- Вк й хінолінон о -Щ
ОМе 1-22 3-(5-12-І(2-метоксієтил)- ме (метил)аміно|етокси 1» 1Н-їндоле2-іл)- с/х зв ХІН)-хінолінон о ом сч е (8) 1-23 3-(5-12-1(25)-2-(метоксиметил)- й ! піролідинілі-етокси)-1Н-індол-2-іл)-.-/ | ва о 2(1Н)-хінолінон | ою
ОМе « 1-24 3-(5- (2-00 К)-2-метоксиметил)- ї- піролідиніл|етокси)-1Н-індол-2-іл)- ; х с. е-/ і: « й 2(ІН)-хінолінон й - с ОМе щ 1-25 3-415-((4-метокси-2-піридиніл|-метокси-: Ома що 1Н-індол-2-іл)-241Н)-хінолінон шко г хи сл М
ФО 1-26 3-(5-12-Ібензил(бутил)аміно |-етокси |- РН о 1Н-індод-2-іл)-2(1Н)-хінолінон пд й о 5 Я це кю 1-27 3-(5-43-ЇІбензил(2-метоксістил)-аміно|- Рь - : /"й о пропокси)-1Н-індол-2-іл)-2018)- о ут хінолінон х-
ОМе б5
1-28 3-45-((4-етокси-2-піридиніл|-метокси|- о й 1Н-індол-2-іл)-2(1Н)-хінолінон З о М / ю | 1-29 3-45-(2-(3-метокси- 1- піролідиніл)етокси|- 1Н-індол-2-іл1- а хН)-хінолінон о ОМе то 1-30 3-45-(2-(4-метокси-1- піролідиніл)етокси|- 1Н-індол-2-ілі- судом
ХІН)-хінолінон о 7 | 1-31 3-45-Г2-(1-азепаніл)стокси|-1Н-індол-2- ! іл-2(1Н)-хінолінон М о ( ) | сч (5) 1-32 трифторацетат 3-(метоксиметил)-1-42- Н
П2-(2-оксо-1,2-дигідро-3-хінолініл)- ІН- "М : о зо | індол-5-іпокси)етил)-піперидинію о. со -ш --ОМе
СЕСО, во ч
Зі 1-33 3-(5-(2-((2-метоксістил)(2- щі те фенілетил)аміно|стокси)- 1Н-індол-2- ,- « дю іл)-Х1Н)-хінолінон вт - с х
І» ОМе 1-34 3-(5-4(33КЮ3-1-бензиляпіперидиніліокси )- щи ІН-індол-2-іл)-Х1Н)-хінолінон о У їх ЇМ с / б) рь о 1-35 3-(5-1(25)-1-бензилліролідиніл |- метокси)-1Н-індол-2-1л)-Ж1Н)- у де с с. о; М хінолінон о (
Пе) Ра ю 1-36 3-45-4(25)-піролідинілметокси|-1Н- індол-2-іл)-2(1Н)-хінолінон А о нн б5
1-37 3-(5-метокси- ІН-індол-2-іл)-Х1Н)- ще е хінолінон 1-38 3-15-(2-метоксістокси)-1Н-тндол-2- . . . ОСНоСНОМе іл|-21Н)у-хінолінон 70 | 1-39 3-(5-(2,3-дигідроксипропокси)-1Н- но індол-2-іл|-2(1Н)-хінолінон Шк о он то 1-10 3-4(5-44(25)-1-(метилсульфоніл)- піролідиніл|-метокси)- 1Н-індол-2- є - іл)-241Н)-хінолінон / 505СН» ' 1-41 3-(5-(2-((2-метоксіетил)-(метил)- нітрорил|стокси)- ІН-індол-2-іл)- мя см | | У о 21Н)-хінолінон 6) і- ОМе 1-47 3-45-12-(4-метил-3-оксо-1- о 30 . . . и ісе) піперазиніл)етокси|-ІН-індол-2-іл|- пут М-Ме
ІС в) 2(1Н)-хінолінон о - о Ш 5 | 1-43 3-45-(2-(2-оксо-1- те піролідиніл)етокси!- ІН-індол-2-іл)- М
ХІН)-хінолі 3-7 їх дю (ІН)-хінолінон Є - - 1-447713-45-(2-(4-апетил-1-піперазиніл)- ,» | тт о етокси|- ІН-індол-2-іл)-2(1Н)- Шо М- щи хінолінон о х- Ме ї» 1-45 3-45-(2-(1-піперазиніл)-етокся|- ІН- й індол-2-іл)-2(1Н)-хінолінон М МН щу нд І-Х1Нхінолі 0-7 ще пн пут вини : о 1-46 3-(5-42-14-(метилсульфоніл)- 1- о піперазиніл|стокси)-1Н-індол-2-іл)- Мо в-8-Мме 2 . , Ух х / К о (ІН)-хінолінон о Га! де) 1-47 3-15-(2-(4-гліколоїл- 1-піперазиніл)- й нич ух в бо етокси|-ІН-індол-2-1л)-2(1Н)- М м хінолінон 0-1 М- но б5
1-48 2-оксо-2-(4-(2-412-(2-оксо-1,2-дигідро-3- дит о
Й хінолініл)- ІН-індол-5-іліокси |етил)- 1- М М піперазиніл|стилацетат ЧИ - 0 о; чо 10 М а 1-49 3-15-(2-(2-оксо-1,3-оксазолідин-3-1л)- г -ІН-індол-2-іл)-Х1Н)-хіноліно М 75 етокси) індол-2-іл)-4І1Н)-хінолінон о у- о о
М 1-55 3-15-12-гідрокси-3-(1-піролідиніл)- но пропокси|- ІН-індол-2-ілі-2(1Н)- Шик хінолінон о (У сч 25 | о 1-51 3-415-(2-гідвокси-3-(4-морфолініл)- но пропоксипі-1Н-індол-2-іл)-Х1Н)- Шик о 30 хінолінон о У що с. ю о « 35 7 7 т - ! 1-52 52-(2-оксо-1,2-дигідро-3-хінолініл)-ІН- : . ОСС індол-5-3лі-окси оцтова кислота і « 40 ші с 1-53 112-00-оксо-1,2-дигідро-3-хінолініл-1Н- з» . ! й ОСНСМ " індол-5-іл|-окси )ацетонітрил 45 -І їч 1-54 3-4(5-гідрокси- І Н-індол-2-1л)-41Н)- хінолінон Он б 50 о -- : : пе 1-55 3-4 Н-індол-2-іл)-2(1Н)-хінолінон
Н
Ф)
По) бо б5 х х
Схема 2 о ; де и 60 (7
На 105 РИС і
У - я в. -- - Щ сти о о н й 4-47 2.1 ї Кк й о чен ; с чи о ло у 2 зо мав(одлсьн | Ф
СЕ Зх М н ю я в. « 22 м 3-(5--2-(2-Метоксіетил)аміно|стокси)-1Н-індол-2-іл)-2(1Н)-хінолінон (2-1) 1090 рас (840мг) додають до розчину (15Омл) 3-(5-42-І(бензил(2-метоксіетил)аміно|етокси)-1Н-індол-2-іл)-2(1Н)-хінолінону, сполука 1-27 (84Омг, 1,вммоль), « у ЕЮДАс (15Омл) і суміш, що утворилася, перемішують під тиском водню з балона протягом 18 годин. Каталізатор видаляють фільтруванням і фільтрат концентрують, одержуючи при цьому жовту тверду речовину, яку - с очищають хроматографією на колонці з діоксидом кремнію. Елюювання з градієнтом від ЕЮАс до 2595 розчину ц МНЗ-ЕЮН/ЕТЮАс дає /3-(5-(2-(2-метоксіетил)аміно)|-етокси)-1Н-індол-2-іл)-2(1Н)-хінолінон (2-1) у вигляді ,» жовтої твердої речовини. "ЯН яЯМР (ЗО00МГЦц, СОСІї) 5 11,05 (с, 1Н), 9,65 (шир. с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 7,67 (д, 1Н, 9У-8Гц), 7,51 (т, 1Н, 2-8ГЦ), 7,34 (д, 1Н, 9-8ГЦ), 7,29 (т, 1Н, 9У-8Гц), 7,24 (д, 1Н, 92-8ГуЦ), 7,09 с, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 6,90 і (дд, 1Н, 9-8, 2ГЦ), 4,15 (т, 2Н, 9У-5ГЦ), 3,55 (т, 2Н, 9У-5Гц), 3,38 (с, ЗН), 3,07 (т, 2Н, 9У-5ГцЦ), 2,91 (т, 2Н, 9У-5Гц). їз 3-І5-(2-(2-Метоксіетил)(2-метокси-5-піримідиніл)метилі|-аміно)етокси)-1Н-індол-2-іл|-2(1Н-хінолінон (2-2)
Розчин 3-(5-2-((2-метоксіетріл)аміно|етокси)-1Н-індол-2-іл)-2(1Н)-хінолінону :- 2-1 (15Омг, О 4ммоль), о 2-метокси-піримідин-5-карбоксальдегіду (ПОмг, О,вммоль) і триацетоксиборогідриду натрію (168мг, 0,вммоль) у
ФО 20 ОСЕ (25мл) перемішують в умовах навколишнього середовища протягом 18 годин. Реакційну суміш концентрують і залишок розподіляють між Е(Ас і насиченим розчином МансСо»з. Органічний шар промивають м) насиченим розчином солі, сушать над Ма95О) і концентрують. Залишок суспендують в етиловому ефірі за допомогою обробки ультразвуком, потім фільтрують і сушать на повітрі при цьому одержуючи 3-І5-(2-(2-метоксіетил)|(2-метокси-5-піримідиніл)-метилі|аміно)-етокси)-1Н-індол-2-іл|-2(1Н)-хінолінон (2-2) 2о у вигляді жовтої твердої речовини.
ГФ) ТН яЯМР (З00МГЦц, СОСІз) 5 11,05 (с, 1Н, 9,60 (с, 1Н), 8,53 (с, 2Н), 8,33 (с, 1Н), 7,68 (д, 1Н, У-9Гу), юю 7,52 (т, 1Н, 9-8ГЦ), 7,34 (д, 1Н, 9-8ГЦ), 7,27 (т, 1Н, 9У-3Гщ), 7,22 (д, 1Н, 9У-8ГуЦ), 7,05 (с, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 6,86 (дд, 1Н, 9У-8,2Гц), 4,13 (т, 2Н, 9-6ГЦ), 4,01 (с, ЗН), 3,80 (с, 2Н), 3,53 (т, 2Н, 9-6Гц), 3,34 (с,
ЗН), 3,01 (т, 2Н, У-6Гцу), 2,84 (т, 2Н, У-6Гц). 60 Сполуки від 2-3 до 2-12 у таблиці 2 одержували простими модифікаціями до описаних вище протоколів.
Вибрані ЯМР-спектри для 2-3 і 2-4 були такими: 2-3 "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІз) 5 11,05 (с, 1Н), 9,65 (с, 1Н), 3,54 (дд, 1Н, 4-4,1Гц), 8,33 (с, 1Н), 7,68 (д, 1Н, 9-7ГЦ), 7,52 (т, ІН, 9У-8ГцЦ), 7,33 (м, ЗН), 7,28 (т, 1Н, 9-7ГуЦ), 7,24 (д, 1Н, 9У-8Гуц), 7,03 (д, 1Н, 9У-2Гу), в 6,96 (д, 1Н, 9У-2Гц), 6,85 (дд, 1Н, 9-8, 2ГцЦ), 4,13 (т, 2Н, У-6Гц), 3,85 (с, 2Н), 3,53 (т, 2Н, 9У-6Гц), 3,33 (с, ЗН), 3,03 (т, 2Н, У-6Гц), 2,86 (т, 2Н, 9У-6Гу), 2-4, "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5 11,05 (с, 1Н), 9,40 (шир. с, 1Н),
8,53 (д, ІН, 9-5ГЦ), 8,32 (с, 1), 7,68 (д, ІН, 9-9Гц), 7,64 (т, ІН, 9-7Гц), 7,56 (д, ІН, 9-8Гц), 7,51 (т, 1Н, 9О-8Гц), 7,34-7,21 (м, ЗН), 7,14 (т, 1Н, 90-7ГЦ), 7,05 (с, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 6,85 (д, 1Н, 9У-8Гу), 4,14 (т, 2Н, 9-6Гц), 3,99 (с, 2Н), 3,55 (т, 2Н, У-6Гц), 3,33 (с, ЗН), 3,09 (т, 2Н, У-6Гц), 2,93 (т, 2Н, 9-6Гц).
Таблиця 2 іх о
І
"а М во;
М о ін! 720 Ме сполуки | Назва | ВЕ 2-3 3-(5-412-Ї(2-метоксіетилу(4- піридинілметил)аміно|стокси)-1Н- і с
М о індол-2-іл)-41Н)-хінолінон о пт о | Х у, «со ! ю і 2-4 3-(5-42-1(2-метоксістил)(2- М : - . ОМе і - піридинілметил)аміно|етокси)-1Н- дай і «2-іл)-2(1Н)-хінолі індол-2-іл)-41Н)-хінолінон в « ші с :» и 2-5 - - - ї - - ля щ 3-154(2-1(2-метоксіетил)|(6б-метил-2 ОМме 1» піридиніл)метил|-аміно етокси)- І Н- т сл й ще мінет бю індол-2-іл)-2(1Н)-хінолінон / о .
Ми о Ме о бо б5 -ДО-
2-6 3-(5-(2-4(2-метоксістил)|(1-оксидо-4- ОМе 2 піридиніл)метилігміно )стокси)- ІН- і індол-2-іл|-Х1Н)-хінолінон е-/
Х
! х / -0 5-3 " 134(5-12-((2-метоксістилу 1, 3-тіазол-2- ом а " ілметил)аміно|-етокси3-ІН-індол-2-ї/ т х 2(1Н)-хінодінон о і
С: с 5-8 3-(5-42-(0ІН-імідазол-2-ілметил)(2- о
ОМе метоксіетил)-аміно|етокси)- 1Н-індол ,/-
М (ав) | іл)-2(1Н)-хінолінон о / о
ІС в) щ ч їч- 2-3 3-Г5-(2-(2-метоксіетил)(6-метокси-3 ом е піридиніл)метил|-аміно)стокси)-1Н- ,ї- «
І - с індол-2-11|1-21 1 Н)-хінолінон в ;» пе й 7 у М їх Ме сл 5-10 3-15-(2-4(02-метоксіетил)(2-метил-5- ом
ФО о, : е щ піримідиніл)метил|-аміноїетокси)-15 ї т індол-2-іл|-Х(1Н)-хінолінон о о /- бо б5 -д41-
2-11 3-(5-12-((2-метоксіетил)(3- Ома піридинілметил)-аміно|етокси)-1Н- я
Гіндол-2-іл)-2(1Н)-хінолінон м
І
Й
/ у М 2-12 13-(5-(2-Ї(2-метоксієтилу5- Ома піримідинілметнл)аміно|-етокси)-ІН- / піндол-2-іл)-2(1Н)-хінолінон в | -
М й
Ум с 5)
Схема 3 / («в») га, З о, мес, М і; сна са «І о 0 м. зл 34 33 « 40 . - с / й Шк
І» а. 1-5, що ух оо | й т 34 й сі ву о 3-4 же мед (Ф) г денно ян ум м'я 34 | 3 бо (25.4К)-1-(Бензидокси)карбоніл|-4-метокси-2-піролідинкарбонова кислота (3-2) -д42-
Гідрид натрію (543Змг, 22,бммоль, 2,ООеквів.) обережно додають до розчину (23,4Ю)-1-Кбешилокси)карбоніл)"-гідрокси-2-піролідинкарбонової кислоти (3-1, З,00г, 11,3ммоль, Текв.) у ТГФ (100мл) при 09С і суміш, що утворилася, перемішують протягом 20 хвилин. Додають йодметан (2,11мл, 33, бммоль, З,00еквів.), суміш нагрівають до 232С і перемішують протягом 20 годин. Реакційну суміш потім розбавляють насиченим розчином бікарбонату натрію, промивають етилацетатом (2х100мл). Водний шар потім підкисляють 1 н. розчином НОСІ до рН З і екстрагують етилацетатом (100мл). Даний органічний шар потім сушать над сульфатом натрію і концентрують, при цьому одержуючи (25,4кК)-1-Кбензилокси)-карбоніл|-4-метокси-2-піролідинкарбонову кислоту (3-2) у вигляді світло-жовтого масла. "ІН яЯМеР (400МГц, СОСІз) основнийротамер: 5 7,40-7,25 (шир. м, 5Н), 5,20 (с, 2Н), 4,52 (т, 1Н, 9-7 4Гу), 4,00 (м, 1Н), 3,67 (дд, 1Н, 9У-11,4, 2,8Гц), 3,57 (дд, 1Н, У-11,4, 4,6Гцу), 3,32 (с, ЗН), 2,34 (м, 2Н).
Безил-(25,4К)-2-(гідроксимстил)-4-метокси-1-піролідинкарбоксилат (3-3)
Розчин комплексу боран-тетрагідрофуран у ТГФ (1г, 53,0мл, 53,0ммоль, 3,5Оеквів.) додають до розчину (25,4К)-1-Кбензилокси)карбоніл|-4-метокси-2-піролідинкарбонової кислоти (3-2,4,23г, 15,1ммоль, Леквів) у 75 ТГФ (200мл) при 02С. Суміш, що утворилася, нагрівають до 232С і перемішують протягом 1 години. Надлишковий боран обережно гасять водою. Суміш потім розподіляють між сумішшю 1:1 насиченого розчину карбонату натрію і насиченого розчину солі (ЗООмл) і етилацетатом (ЗООмл). Органічний шар сушать над сульфатом натрію і концентрують. Залишок очищають флеш-колонковою хроматографією (спочатку 100905 гексан, який поступово змінюється до 10090 ЕЮАсС), при цьому одержуючи бензил-(25,4К)-2-(гідроксиметил)-4-метокси-1-піролідинкарбоксилат (3-3) у вигляді безбарвного масла.
ІН ЯМР (ЗО00МГц, СОСІз) основний ротамер: 5 7,37-7,25 (шир. м, 5Н), 5,18 (д, 1Н, 9У-12,4ГуЦ), 5,13 (д, 1Н,
У-12,2ГЦ), 4,51 (дд, 71Н, У-8,3, 22Гц), 3,86 (м, 1), 3,78 (дд, 7ТН, 9-11,7, 2,2ГЦ), 3,72 (шир. д, ІН, 9Уе11,7Гц), 3,61 (ддд, 1Н, 9,8, 7,4, 2,2Гц), 3,44 (дд, 1Н, 9У-12,2, 4,4Гц), 3,30 (с, ЗН), 2,18 (м, 1Н), 1,64 (м, 1Н).
Бензил-(25,4К)-4-метокси-2-((метилсульфоніл)окси|метил)-1-піролідин-карбоксилат (3-4) с
Метансульфонілхлорид (0,175мл, 2,26бммоль, 1,2еквів.) додають до розчину Ге) бензил-(25,4К)-2-(гідроксиметил)-4-метокси-1-піролідинкарбоксилату (3-3, 0,500г, 1,83ммоль, Теквів.) |і триетиламіну (0,394мл, 2,83ммоль, 1,50еквів.) у дихлорметані (ЗОмл) при 020. Суміш, що утворилася, нагрівають до 232 і перемішують протягом 1 години. Реакційну суміш розподіляють між насиченим розчином бікарбонату зо натрію і дихлорметаном (2х40Омл). Об'єднані органічні шари сушать над сульфатом натрію і концентрують. о
Залишок очищають флеш-колонковою хроматографією (спочатку 10095 гексан, який поступово змінюється до (Се) 10090 ЕЮ Ас), при цьому одержуючи ю бензил-(25,4К)-4-метокси-2--(метилсульфоніл)окси|метил)-1-піролідинкарбоксилат (3-4) у вигляді світло-жовтого масла "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) основний ротамер: 5 7,37-7,25 (шир. м, 5Н), 5,17 (д, 1Н, «І
У11,8Гщ), 5,10 (д, 1Н, 9У-11,8Гц), 4,65 (дд, 1Н, 9-8,3, 3,8Гц), 4,24 (шир. м, 2Н), 3,95 (м, 1Н), 3,68 (шир. їм- д, 1Н, 9У-12,0Гу), 3,45 (дд, 1Н, 9У-12,0, 4,4ГЦ), 3,30 (с, ЗН), 2,88 (с, ЗН), 2,39 (м, 1Н), 2,12 (м, 1Н). трет-Бутил-5-(1(25.4К)-1-((бензилокси)карбоніл/|-4-метоксипіролідинілі-метокси)-2-(2-хлор-3-хінолініл)-1Н-ї ндол-1-карбоксилат (3-5)
Суміш бензнії-(25,4К)-4-метокси-2--(метилсульфоніл)окси|-метил)-1-піролідинкарбоксилату (3-4, З8Омг, « 1,11ммоль, Теквів.), 2-8 (437мг, 1,11ммоль, 1,0б0еквів.) і карбонату цезію (43Змг, 1,3З3ммоль, 1,20еквів.) у -о с ДМФ (5,Омл) нагрівають при 702С протягом З годин. Реакційну суміш розподіляють між водою та етилацетатом й (2х5О0мл). Об'єднані органічні шари сушать над сульфатом натрію і концентрують. Залишок очищають «» флеш-колонковою хроматографією (спочатку 10095 гексан, який поступово змінюється до 4095 ЕІЮАс у гексані), при цьому одержуючи трет-бутил-5-((25,4К)-1-(бензилокси)карбоніл)|-4-метокси-піролідиніл)метокси)-2-(2-хлор-З-хінолініл)-1Н-індол -і -1-карбоксилат (3-5).
ІН яЯМР (400МГц, СОСІз) основнийротамер: 5 8,17 (м, 2Н), 8,08 (д, 1Н, 9У-8,5Гц), 7,87 (шир. д, 1Н, ь У-8,6ГЦ), 7,78 (т, 1Н, У-8,4ГЦ), 7,61 (т, ІН, 9У-8,4Гц), 7,38-7,22 (шир. м, 5Н), 7,10 (шир. с, 1Н), 6,94 (шир. 1 м, 1Н), 6,56 (с, 1Н), 5,17 (шир. с, 2Н), 4,35 (шир. м, 2Н), 4,16 (шир. м, 2Н), 3,60 (шир. м, 2Н), 3,34 (с, бу 50. -ЗН), 2,88 (с, ЗН), 2,32 (м, 1Н), 2,23 (м, 1Н). трет-Бутил-2-(2-хлор-3-хінолініл)-5-1(25.4К)-4-метоксипіролідиніл|метокси)-1Н-індол-1-карбоксилат (3-6) 62 Суміш трет-бутил-5-(1(25,4К)-1-(бензилокси)карбоніл|-4-метокси-піролідинілуметокси)-2-(2-хлор-3-хінолініл)-1Н-індол -1-карбоксилату (3-5, 295мг, 0,459ммоль, Теквів.) і 1095 паладію на вугіллі (200мг, 0,18в8ммоль, 0,41Оеквів.) в етанолі (МОмл) перемішують в атмосфері водню з балона протягом 1,5 години. Каталізатор фільтрують на подушці целіту і промивають етанолом (20Омл). Фільтрат концентрують і залишок очищають рідинною о хроматографією з оберненою фазою (градієнт суміші НгО/СНзСК/присутня 0,196 ТФО), при цьому одержуючи іме) трет-бутил-2-(2-хлор-3-хінолініл)-5-4(25,4К)-4-метоксипіролідиніл|-метокси)-1Н-індол-1-карбоксилат(3-6).
ТН ЯМР (З00МГц, СО3О0) 5 8,41 (с, 1Н), 8,23 (д, 1Н, 9У-9,3Гц), 8,02 (шир. т, 2Н, 9У-7,1Гц), 7,86 (шир. 60 т, 1, 0-7,9ГЦ), 7,70 (шир. т, 1Н, 9У-8,1Гц), 7,25 (д, 1Н, 9-2,4Гц), 7,09 (дд, 1Н, 4-9,0, 2,7Гц), 6,73 (с, 1Н), 4,45 (м, 1Н), 4,23 (шир. м, ЗН), 3,51 (шир. д, 1Н, 9У-12,7ГЦ), 3,41 (дд, 1Н, 9-12,7, 34Гц), 3,40 (с,
ЗН), 2,47 (м, 1Н), 2,06 (м, 1Н). 3-(5-Щ(25.4К)-4-Метоксипіролідиніл|метокси)-1Н-індол-2-іл)-2(1Н)-хінолінон (3-7)
Розчин бо трет-бутил-2-(2-хлор-З-хінолініл)-5-1(25,4К)-4-метоксипіролідиніл|-метокси)-1Н-індол-1-карбоксилату (6-6,
29мг, 0,057ммоль) нагрівають у суміші 8:1 оцтової кислоти і води (5мл) при 902С протягом 1,5 години. Реакційну суміш охолоджують і концентрують і залишок очищають рідинною хроматографією з оберненою фазою (градієнт суміші НьО/СнНУСМ присутня 0,190 ТФО), при цьому одержуючи 85 З-(5-Ц(25,4К)-4-метоксипіролідиніл|-метокси)-1Н-індол-2-іл)-2(1Н)-хінолінон (3-7) У вигляді жовтої твердої речовини. "ІН ЯМР (400МГЦц, СОзО0) 5 8,45 (С, 1Н), 7,75 (д, 1Н, 9У-7,8Гц), 7,53 (шир, т, 1Н, У-7,8Гц), 7,38 (д, 1Н,
У-8,9ГЦ), 7,38 (я, 1Н, 9У-8,1ГЦ), 7,29 (шир. т, 1Н, 9У-7,3ГЦ), 7,19 (с, 1Н), 7,17 (д, 1Н, 9-2,4Гц), 6,89 (дд, 1Н, 9У-3,8, 2,4ГЦ), 4,39 (дд, 71Н, 9-10,2, 2,8Гц), 4,25 (м, 1Н), 4,20 (м, 1Н), 4,14 (м, 1Н), 3,49 (дд, 1Н, 70 .де13,9, 6,9ГЦ), 3,41 /дд, 1Н, 9У-12,6, 3,6Гц), 3,39 (с, ЗН), 2,45 (шир. дд, 1Н, 9У-13,9, 6,5Гц), 2,05 (м, 1Н).
Сполуки від 3-8 до 3-21, наведені нижче, у таблиці З, отримані простими модифікаціями протоколів, описаних вище. Для прикладів від 3-13 до 3-15 (2к,4кК)-1-Кбензилокси)карбоніл)-4-гідрокси-2-піролідинкарбонову кислоту використовували як вихідний матеріал. Для прикладів від 3-17 до 3-19 ТВ5С1 використовували замість йодметану в першій стадії 75 послідовності, описаної у схемі 3. Для прикладів 3-20 і 3-21 1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-пшеридинкарбонову кислоту і 1-(трет-бутоксикарбоніл)-3-піперидинкарбонову кислоту використовували як вихідний матеріал, відповідно. Вибрані ЯМР-спектри для 3-8 і 3-9 були такими: 3-8. "ЯН ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 11,1 (с, 1Н), 9,27 (шир. с, 1Н), 8,62 (с, 2Н), 8,32 (с, 1Н), 7,68 (д, 1Н,
У-8ГЦ), 7,51 (т, 1Н, 9-8Гц), 7,34 (д, 1Н, 9У-8Гцщ), 7,29 (т, 1Н, 9У-7ГЦ), 7,19 (д, 1Н, У-8Гу), 7,07 (д, 1Н, дк 2Гуц), 6,96 (шир. с, 1Н), 6,87 (дд, 1Н, У-8,2Гц), 4,25 (д, 1Н, 9У-14Гц), 4,05 (м, 2Н), 3,94 (м, 1Н), 3,58 (д, 1Н, 9-14Гц), 3,36-3,22 (м, 2Н), 3,30 (с, ЗН), 2,71 (с, ЗН), 2,38 (м, 1Н), 2,12 (м, 1Н), 1,96 (м, 1Н), 3-9, "Н. ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 5 12,2 (с, 1Н), 11,4 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,13 (д, 2Н, 9-7ГЦ), 7,72 (д, 1Н, 9У-7Гу), 7,51 (т, 1Н, 9-3ГЦ), 7,42-7,32 (м, 4Н), 7,24 (т, ЯН, 9-3ГЦ), 7,20 (с, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 6,74 (дд, 1Н,
У-8,2ГЦ), 4,13 (д, 1Н, 9У-14Гуц), 4,04 (м, 1Н), 3,91 (м, 2Н), 3,54 (д, 1Н, 9У-14Гц), 3,20 (с, ЗН), 3,20-3,13 (м, с 29 2Н), 2,31 (м, 1Н), 2,01 (м, 1Н), 1,86 (м, 1Н). о «в) «со
ІС) « м. « ші с ;» -І щ» 1 б 50 (42)
Ф) іме) 60 б5
Таблиця 3 Кк у / вв.
Н
70 і; Ша! н «Стеж! 77 й-6ко 000211 3-8 3-15-0(25,48)-4-метокси- 1-2-метил-5- піримідиніл)метил |піролідиніл )- ще « . '. - метокси)-1Н-індол-2-ілІ-Х1Н)-хінолінон рн р 1-2 3-І5-04(25,4К)-4-метокси- 14 ((1-оксидо-4- а ! о піридиніл)метиліпіропідиніл | метокси)- 7, но
ТА ндол-2-іл|-21Н)-хінолінон К.: о «со ю 3-10 3-(5-4(25,4К)-1-бензил-4- - метоксипіролідиніл |метокси)- ІНхіндол- м 2-іл)-Х1Н)-хінолінон Осн « 47 3-11 бензил-(25,4К.)-4-метокси-2-(112-(2-оксо- щі з» 1,2-дигідро-3-хінолін)-1Н-індол-5- у іл|окси | метил)- 1-піролідинкарбоксилат
ЩЕ веде їх й 3-12 3-(5-425,4К)-4-метокси- 1-метил- бу 20 о. сн о піролідиніліметокси)- І! Н-індол-2-іл)- а а "я з
ЖІН)-хінолінон (Ф,
По) бо б5
3-13 трифторацетат (2К4К)-4-метокси-2- ню , Кн. (2-(2-оксо-1,2-дигідро-3-хінолініл)- КК) сн, 1Н-індол-5-іЦокси )метил)піролідинію о- що
Е Е
3-14 3-05-Ц(2К4К)1-етил-4- сн метоксипіролідиніл|метокси)-ІН- Кут т | індол-2-іл)-2(1Н)-хінолінон 0- 3-15 трифторацетат (2К.4К)- 1-бензил-4- ул метокси-2-(1(2-(2-оксо-1,2-дигідро-3- У, хінолініл)-ІН-індол-5-іл|окси) метил)- Кутов піролідинію я о сч ро 9- гаки о
Е є 3-16 3-15-4 2 К,4К)-4-метокси- 1-4 ((1-оксидо- о
Зо . и. о Сн» Те 4-піридиніл)метил |піролідиніл |- ю метокси)-1Н-1ндол-2-ілІ|-24(1Н)- Ще (у « хінолінон те р-н я лю о о ло 3-17 3-(5-11(25,483-4-гідроксипіролідиніл|- он метокси)-1Н-ї1ндол-2-1л)-2(1Н)- Ф їх с хінолінон Ришьі щ 0-й 3-18 3-15-4(2К,4К)-4-тідрокси- 1-0 1-оксидо- 45 . . . Й - Ч н - 4-піридиніл)метил |піролідиніл|- те метокси)-ІН-індол-2-іл)|-Ж1Н0)- с й с о. о-ї - д) хінолінон у,
Ге) | 3-19 бензил-(2К,4К)-4-гідрокси-2-(112-(2- оксо-1,2-дигідро-3-хінолініл)-1Н-індол- 5 -і -1- М о 5-іл|окси; метил)» 1 8-7 уко т піролідинкарбоксилат о . б5 -4в-
3-20 трифторанцетат 3-(1(2-(2-оксо-1,2- . дигідро-3-хінолініл)-1Н-індол-5- і 95 і . ч Е іп |окси )метил)-піперидинію -0 Е
Е
70 3-21 трифторацетат 4-(112-(2-оксо-1,2- й дигідро-3-хінолініл)-1Н-індол-5- МН; іл|окси )метил)-піперидинію Е го Е . г
Схема 4 р сч о осн, ша Од і) /" он є насн понесені ре. ав) о Н н ІС); 44 43 «
Етиловий ефір 1-(2-Щ42-(2-оксо-1.2-дигідро-3-хінолініл)-1Н-індол-5-іл|-оксизетил)-4-піперидинкарбонової М кислоти (4-1)
Сполуку 4-1 синтезують за методикою, описаною у наведеній вище схемі 1. 1-(2-42-(2-Оксо-12-дигідро-3-хінолініл)-1Н-індол-5-іл|Іокси)етил)-4-піперидинкарбонова кислота (4-2)
Етиловий ефір 1-(2-Щ42-(2-оксо-1,2-дигідро-3-хінолініл)-1Н-індол-5-іл|окси)-етил)-4-піперидинкарбонової «
Кислоти (4-1, 138мг, О,ЗОммоль, Теквів.) розчиняють у МеонН (20мл). Додають Тн. Маон (бмл, 20еквів.) і розчин -о с нагрівають при 502С протягом 5 годин. Реакційну суміш концентрують і залишок суспендують у 4мл води. Дану суспензію нейтралізують Ін. НС, при цьому одержуючи ; т 1-(2-Щ12-(2-оксо-1,2-дигідро-3-хінолініл)-1Н-індол-5-іл|Іокси)етил)-4-піперидинкарбонову кислоту (4-2) у вигляді жовтої твердої речовини.
ТН яЯМР (400МГц, СО300) 5 8,45 (с, 1Н), 7,74 (д, ІН, 9-8Гц), 7,53 (т, 1Н, 9У-8Гц), 7,38 (м, 2Н), 7,28 -І (т, 1Н, 9У-8Гщ), 7,19 (с, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 6,88 (дд, 1Н, 9-9, 2ГцЦ), 4,34 (т, 2Н, 9-5ГцЦ), 3,53 (м, 2Н), 3,47 (м, 2Н), 3,07 (м, 2Н), 2,42 (м, 1Н), 2,11 (м, 2Н), 1,95 (м, 2Н). е Сполуки від 4-3 до 4-16 у наведеній нижче таблиці 4 одержують простою модифікацією описаних вище умов ос гідролізу. Відповідні складноефірні попередники одержують хімією алкілування, аналогічною хімії алкілування, зазначеній у схемах 1 і 3. Вибрані ЯМР-спектри для 4-3 і 4-4 є такими: б 50 4-3, "Н ЯМР (400МГгЦц, СО53О0) 5 8,44 (с, 1Н), 7,74 (д, ІН, 9-8Гц), 7,52 (т, 1Н, 9У-7Гц), 7,34 (д, 1Н, с У-8ГЦ), 7,28 (т, 71Н, 9У-7Гц), 7,18 (шир. С, 71), 6,92 (д, 1Н, У-8Гц), 4,36 (т, 2Н, 9-5ГЦ), 3,74 (т, 2Н,
У-5Гц), 3,62 (т, 2Н, 9-5ГЦ), 3,45 (м, 4Н), 3,36 (с, ЗН), 2,61 (т, 2Н, 9У-5Гц), 4-4, "Н ЯМР (400МГЦц, ДМСО-ав) 5. 12,1 (с, 1), 11,5 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 7,73 (д, 1Н, 9У-8Гцщ), 7,51 (т, ІН, 9У-8Гц), 7,42 (д, 1Н, 9У-8Гц), 7,37 (д, 22 1Н, 9-8Гц), 7,25 (т, ІН, 9У-8ГЦ), 7,21 (с, 1Н), 7,05 (С, 1Н), 6,76 (дд, 1Н, 4-8, 2Гц), 4,02 (м, 2Н), 3,15-2,75
ГФ) (м, 4Н), 2,4-1,5 (м, 9Н). іме) 60 б5
Таблиця 4
Кк о, ! й М
Фе й
М о «Хе сполуки | Назва | В 4-3 М-(2-метоксістил)-М-(2-4(2-(2-оксо-1,2- дигідро-3-хінолініл)-1Н-1ндол-2- дит 720 іпокси )етил)-бета-аланін ой 4-4 1-(3-412-(2-оксо-1,2-дигідро-3- сч хінолініл)-ІН-індол-5-іліокси |) пропіл)- о 4-піперидинкарбонова кислота о
Ге)
ІС в) « ч- « в) с з -І г» 5. б 50 о
Ф)
По) бо б5 -АВ-
3-((25,48)-4-метокси-2-(412-(2-оксо- .
Що я іліокси |метил)піролідиніл|пропанова кислота 10 4-6 (25,4К)-4-метокси-2-(1(2-(2-оксо-1,2- дигідро-3-хінолініл)- ІН-індол-5- о о г ілокси | метил)піролідиніліоцтова БВ бе кислота о 4-37 14-(25,4К)-4-метокси-2-(412-(2-оксо- ті /1,2-дигідро-3-хінолініл)-ІН-індол-5- іл|окси | метил)піролідиніл|бутанова шия зв кислота о 4-8 1-43-412-(2-оксо-1,2-дигідро-3- о 3о | хінолініл)- ІН-індол-5-іл|окси | пропіл)- С сон со 5 ч ! « зо 74-95 ((2-метоксіетил)(2- ((2-(2-оксо-1,2- - дигідро-3-хінолініл)- ІН-індол-5- а Ша й | ілокси )етил)аміно|онтова кислота сор їх с 2» 4-10 4-(2-метоксієтил)(2-412-(2-оксо-1,2- 18 дигідро-3-хінолініл)-1Н-індол-5- пута а
В іл|окси )етил)аміноібутанова кислота Зоя 5.) б) 4-11 14422-42-(2-оксо-1,2-дигідро-3- тіперидинкарбонова кислота он
Ф; : юю 4-12 1-43-412-(2-оксо-1,2-дигідро-3- п 2-піперидинкарбонова кислота мл б б5
4-13 | 1-(2-4124(2-оксо-1,2-дигідро-3- о ; ; хінолініл)- ІН-індол-5-іл|окси ) етил)-4- ша до /піперидинкарбонова кислота то 4-14 трифторацетат 2-карбокси-М-(2-4112-(2- . о оксо-1,2-дигідро-3-хінолініл)-1Н- пи дьх со індол-5-іл|окси )стил)естанамінію (з он 4-15 трифторацетат М-(2-карбоксієтил)-Ї- (2-42-02-оксо-1,2-дигідро-3- їй о хінолініл)-1ІН-індол-5-іл|окси )стил)- о тої й
Е циклопропанамінію о сч он (о) 4-16 М-циклобутил-їч-(2-412-(2-оксо-1,2-
Іідигідро-3-хінолініл)- 1Н-індол-5- У о ! (Се) зіл|окси)етил)-бета-аланін е-/7 ою «
ЗБ ' | інно ї-
Схема 5 « о, с
Мн Нн тва що; ТГФ, при кип'ятінні ю. ДЖ 2) Во00 щ 45 нн зізворотним м 5-1 хоподильникомМм 5-3 й рос Вос б» 50 М ІА; (ОМ); І о тво. ЛИ від -782С до тво. Л.С - вони кімнатної вв 5-3 температури, ТГФ 5-4 (Ф) с їх шмявслеоН ЗУ ОН о / З - (« - - я не при кип'ятінні зі Х зворотним холодильником 12 5-5 б5
Схема 5 (продовження) о бос Ге)
Н РІРв) 1 7)
Ниви; панна які 54 з ТУ язкув
Х діоксан, МиСО, З
Вос а Вос а
НЕ-піридни дн М »-МН МО, М МН м те НО фі уса, ІЗ 5-7 5-5 с чмо о а до Во о .
С мн в У--мн 5 ТФО, Ме;5 жна ДТ 7 З сна, но Ф
МаВЕ(ОАс), АСОН, ю астьсна 5-9 « і - о ве; но дян, М тОРВА г МН « то М.М Х сно Ко 8 / У Я У З и ін о. ;» п 5-16 51 (1нН-Індол-5-іл)метанол (5-2) -І До розчину, що механічно перемішується, 1Н-індол-5-карбонової кислоти (5-1, 20,01г, 124ммоль) у ТГФ (50О0мл) повільно додають при температурі навколишнього середовища розчин 1М ГАН у толуолі (18бмл, ве 18бммоль, 1,5еквів.). Реакційну суміш нагрівають при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 1 години, с гасять льодом, розподіляють між етилацетатом і насиченим водним розчином МансСо з. Органічний шар 5р промивають насиченим розчином солі, відокремлюють, сушать (Ма95О)) і концентрують у вакуумі. Сирий
Ме продукт твердне при стоянні при зниженому тиску. Сиру тверду речовину суспендують у гексані (200Омл) і о етилацетаті (1Омл), перемішують протягом ночі, збирають фільтруванням і сушать на повітрі, при цьому одержуючи необхідний продукт у вигляді світло-коричневої твердої речовини.
ТН ЯМР МООМГЦц, СОСІз) 5 8,24 (шир. с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,36 (д, 1Н, У-8,4Гц), 7,23 (д, 1Н, уУ-84ГЦ), 5Б 7,20 (с, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 4,75 (с, 2Н), 1,68 (с, 1Н). трет-Бутиловий ефір 5-(трет-бутилдиметилсиланілоксиметил)-індол-1-карбонової кислоти (5-3) і) Розчин, що перемішується, (1Н-індол-5-іл)уметанолу (5-2, 16,5г, 112,1ммоль) у дихлорметані (ЗООмл) ко послідовно обробляють при температурі навколишнього середовища діїзопропілетиламіном (ЗОмл, 224 2ммоль, 2еквів.), трет-бутил-диметилсилілхлоридом (18,6г, 123,3ммоль, 1,Теквів.) і 4-(М,М-диметиламіно)піридином 60 0 (1,37г, 11,2ммоль, 0,Теквів.). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, концентрують у вакуумі, розподіляють між етилацетатом і 0,5 н. НСІ. Органічний шар промивають насиченим розчином солі, відокремлюють, сушать (Ма5О)), концентрують у вакуумі, при цьому одержуючи сирий силіловий простий ефір у вигляді світло-коричневої твердої речовини. Сирий продукт і ди-трет-бутилдикарбонат (25,9г, 123,3ммоль) розчиняють у дихлорметані (З0Омл) і перемішують при температурі навколишнього середовища в 65 присутності 4-(М,М-диметиламіно)тридину (1,37г, 11,2ммоль) протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрують у вакуумі, розподіляють між етилацетатом і 0,5 н. НСІ. Органічний шар промивають насиченим розчином солі,
відокремлюють, сушать (М95О)) і концентрують у вакуумі, при цьому одержуючи сире масло. Хроматографія (5іО», 1090 етилацетат у гексані) дає трет-бутиловий ефір 5-(трет-бутиловий-5-(трет-бутилдиметилсиланіл-оксиметил)індол-1-карбонової кислоти (5-3) у вигляді білої твердої речовини.
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІї) 5 7,97 (д, 1Н, 9-8,0Гщ), 7,47 (д, 1Н, 9У-3,2Гц), 7,41 (с, 1Н), 7,15 (д, 1Н,
У-7,7Гу), 6,44 (д, 1Н, 9У-3,6Гц), 4,72 (с, 2Н), 1,56 (с, 9Н), 0,34 (с, 9Н), 0,00 (с, 6Н). 5-(трет-Бутилдиметилсиланілоксиметил)індол-1-трет-бутилокси-карбоніл-індол-2-боронова кислота (5-4)
До розчину, що перемішується, трет-бутилового ефіру 70 5-(трет-бутилдиметилсиланілоксиметил)індол-1-карбонової кислоти (5-3, 38,6бг, 106,7ммоль) у тетрагідрофурані (400мл) повільно додають при-782С розчин діїзопропіламіду літію в тетрагідрофурані (2М, 80,Тмл, 160,Тммоль, 1,беквів.). Реакційну суміш перемішують при цій же температурі протягом 1 години, обробляють триметилборатом, нагрівають до температури навколишнього середовища і розподіляють між етилацетатом і
О,бБн. НОСІЇ. Органічний шар промивають насиченим розчином солі, відокремлюють, сушать (Мо95О54) і 75 концентрують у вакуумі, при цьому одержуючи сиру тверду речовину. Розтирання сирого продукту з гексанами з наступним фільтруванням і сушінням на повітрі дає необхідну боронову кислоту (5-4) у вигляді білого порошку. "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІї) 5 7,96 (д, 1Н, 9У-68ГЦ), 7,54 (с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,32 (д, 1Н, -6,3ГЦ), 7,10 (с, 1Н), 4,82 (с, 2Н), 1,74 (с, 9Н), 0,95 (с, 9Н), 0,11 (С, 6Н). 3-Йод-1Н-хінолін-2-он (5-5) 2-Хлор-3-йодхінолін (1-2, З0,0г) зважують у 250мл колбу і суспендують у 5095 водній оцтовій кислоті (125мл). Суміш нагрівають до 1002 і піддають кип'ятінню зі зворотним холодильником протягом 16 годин до завершення взаємодії за даними аналізу ТШХ сирої реакційної суміші. Суміші дають охолонути до температури навколишнього середовища з наступним розведенням 200мл води. Суспензію, що утворилася, необхідного продукту виділяють вакуумним фільтруванням із наступним промиванням водою (5Омл). Воду і сліди оцтової с кислоти видаляють у вакуумі протягом 5 годин, при цьому одержуючи необхідний хінолінон у вигляді ге) рудувато-коричневого порошку (5-5).
ТН яЯМР (БО00МГЦц, СОСІз) 5 12,13 (шир. с, 1Н), 3,71 (с, 1Н), 7,65 (д, ІН, 9-7,5Гц), 7,54 (м, МН), 7,31 (д, 1Н, У-8,0Гу), 7,20 (м, 1Н). трет-Бутиловий ефір 5-гідроксиметил-2-(2-оксо-1.2-дигідрохінолін-3-іл)індол-1-карбонової кислоти (5-7) о
Суміш, що перемішується, йодхінолінону (5-5, 10г, 3б,Оммоль, Теквів.), боронової кислоти (5-4, 7,5г, (се) 18,45ммоль, 0О,беквів.), тетракис(трифенілфосфін)-паладію (1,71г, 1,48ммоль, 0,04еквів.) і хлориду літію (4,69г, 110,7ммоль, Зеквів.) у суміші діоксан-2 М водний Ма»СО»у дегазують і нагрівають при 8092 доти, поки о боронова кислота не буде виявлятися тонкошаровою хроматографією. До реакційної суміші додають додаткову «І з боронову кислоту (0,2еквів. за один раз) доти, поки не буде витрачений весь йодхінолінон (5-5) (усього М потрібно 1,5 еквівалента боронової кислоти, 5-4). Реакційну суміш розподіляють між етилацетатом і насиченим водним МанНсСОз. Органічний шар промивають насиченим розчином солі, відокремлюють, сушать МозоО, і концентрують у вакуумі. Сире масло (5-6) розчиняють у тетрагідрофурані (100мл), переносять у колбу з ПЕГ, обробляють при 09С комплексом НЕ-піридин (15мл) і перемішують протягом 71 години при температурі « 70 навколишнього середовища. Реакційну суміш розподіляють між етилацетатом і насиченим водним Мансо з. з с Органічний шар промивають насиченим розчином солі, відокремлюють, сушать (Мо5О)) і концентрують у вакуумі. Сиру тверду речовину розтирають з етилацетатом і гексаном, збирають фільтруванням і сушать на ;» повітрі, при цьому одержуючи необхідний продукт (5-7) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. "НН ЯМР (50ОМГц, ДМСО-ав) 6 12,1 (с, 1Н), 3,07 (с, 1Н), 8,03 (д, 1Н, 9-8,5Гщ), 7,74 (д, 1Н, 9-7,5Гц), 7,55 (с, 1Н), 457,52 (т, 1Н, 9У-7,5ГЦ), 7,35 (д, 1Н, 9У-3,5ГЦ), 7,30 (д, 7ТН, 9-7,5Гц), 7,22 (т, ТТН, 9У-7,5Гц), 6,77 (с, 1Н), -і 5,21 (т, ТН, У-5,5ГцЦ), 4,60 (д, 2Н, У-5,5ГЦ), 1,35 (с, 9Н). трет-Бутиловий ефір 5-форміл-2-(2-оксо-1.2-дигідрохінолін-3-іл)-індол-1-карбонової кислоти (5-8) шк Попередньо активований МпО» (34,5г, 15еквів.) і спирт (5-7, 10,32г, 1,0еквів.) зважують у колбу на 1л сл і суспендують у сухому дихлорметані (50О0мл). Реакційну суміш нагрівають до 4593 і взаємодію завершують
Ф 50 Через 1 годину (за даними тонкошарової хроматографії). Суміші дають можливість охолонути до температури навколишнього середовища і оксид(и) марганцю видаляють вакуумним фільтруванням. Масу оксидів, що 2 утворилася, на фільтрі розтирають із гарячим ТГФ і розчинник фільтрують у вакуумі для видалення будь-якого продукту з оксидів. Фільтрат, що утворився, концентрують у вакуумі, при цьому одержуючи сирий альдегід у вигляді жовтої твердої речовини. Тверду речовину розтирають із метанолом (1Омл) і етилацетатом (15мл) з наступним вакуумним фільтруванням для виділення чистого продукту. Світло-жовтий альдегід сушать у вакуумі о (5-8). "Н ЯМР: (5Х00МГц, ДМСО-4в) 5 12,15 (с, 1Н), 10,08 (с, 1Н), 8,26 (д, ІН, 9-1,5Гц), 8,24 (д, 1Н, 3-8,5ГЦ), 8,15 (с, 71Н, 7,90 (дд, 1Н, 9-85, 1,5ГЩ), 7,77 (д, 71Н, 9-7,5ГЦЩ), 7,55 (м, 1Н), 7,37 (д, 1Н, ко у-8,5ГЦ), 7,24 (м, 1Н), 7,01 (с, 1Н). трет-Бутиловий ефір 6о 5-(4-метансульфонілпіперазин-1-ілметил)-2-(2-оксо-1.2-дигідрохінолін-3-іл)індол-1-карбонової кислоти (5-9)
До розчину, що перемішується, альдегіду (5-8, 2,01г, 5,15ммоль, ЗТеквів.) і солі
М-метансульфонілпіперазиноцтової кислоти (4,62г, 20,60ммоль, 4еквів.) у дихлорметані (400мл) додають при температурі навколишнього середовища оцтову кислоту (1,2мл). Реакційну суміш обробляють триацетоксиборогідридом натрію і перемішують протягом З годин. Взаємодію припиняють при 7695 перетворенні б5 і обробляють Мо950, і додатковим г гідриду. Після подальшого перемішування протягом 1 години взаємодію завершують. Реакційну суміш розподіляють між етилацетатом і насиченим водним Мансо з. Органічний шар знову один раз промивають насиченим водним МанНсСоО»з і потім насиченим розчином солі, відокремлюють, сушать (Ма»5О)) і концентрують у вакуумі. Сиру тверду речовину розчиняють у диметилформаміді та обробляють активованим вугіллям. Розчин фільтрату (целіт) концентрують до сиропу, який швидко розтирають із метанолом (100мл). Тверду речовину, що утворилася, збирають фільтруванням, знову розчиняють у диметилформаміді, концентрують до сиропу, розтирають із метанолом (100мл), збирають фільтруванням і сушать у вакуумі, при цьому одержуючи трет-бутиловий ефір 5-(4-метансульфонілпіперазин-1-ілметил)-2-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-іл)індол-1-карбонової кислоти (5-9). у вигляді білого порошку.
ТН ЯМР (БООМГц, ДМСО-йв) 5 12,06 (с, 1Н), 9,06 (с, 1Н), 8,04 (д, ІН, 9У-3,5Гц), 7,74 (д, 1Н, У-8,0Гц), 7,55 (с, 1Н), 7,53 (дт, 1Н, 9У-8,0, 1,5Гц), 7,35 (д, 1Н, 9У-8,5Гц), 7,30 (дд, 71Н, 9У-8,5, 1,5Гц), 7,22 (т, 1Н, -7,5ГЦ), 6,76 (с, 1Н), 3,62 (с, 2Н), 3,16 (м, 4Н), 2,87 (с, ЗН), 2,48 (м, 4Н), 1,35 (с, 9Н). 3-(5--4-Метансульфонілпіперазин-1-ілметил)-1Н-індол-2-іл|-1Н-хінолін-2-он (5-10)
Суміш трет-бутилового ефіру 75 5-(4-метансульфонілпіперазин-1-ілметил)-2-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-іл)індол-1-карбонової кислоти (5-9, 1,02г, 1,863ммоль), диметилсульфіду (1,2мл), води (О0,бмл) і ТФО (40мл) у дихлорметані (40мл) перемішують протягом 1,5 години. Реакційну суміш концентрують у вакуумі, розподіляють між етилацетатом і насиченим водним МанНнсСоОз. Органічний шар промивають насиченим розчином солі, відокремлюють, сушать (Ма»ЗО)) і концентрують у вакуумі. Сиру тверду речовину, що утворилася, очищають рідинною хроматографією з оберненою фазою (градієнт НО/СНУЗСМ із присутньою 0,196 ТФО), при цьому одержуючи сіль трифтороцтової кислоти сполуки 5-10. Усі фракції, що містять необхідний продукт, розподіляють між етилацетатом і насиченим водним МанНнсСоОз. Органічний шар промивають насиченим розчином солі, відокремлюють, сушать (Ма»ЗО)) і концентрують у вакуумі, при цьому одержуючи 3-І5-(4-метан-сульфонілпіперазин-1-ілметил)-1Н-індол-2-іл|-АН-хінолін-2-он (5-10) у вигляді світло-жовтої Ге твердої речовини. "Н ЯМР (500МГЦ, ДМСО-ав) 5 12,07 (с, 1Н), 11,54 (с, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 7,73 (д, 1Н, (5)
У-7,5ГЦ), 7,52 (т, 1Н, 9-7,5ГЦ), 7,47-7,46 (м, 2Н), 7,33 (д, 1Н, 9У-8,5Гц), 7,29 (шир. с, 1Н), 7,25 (т, 1Н, -7,5ГЦ), 7,08 (д, 1Н, 9У-9,0Гц), 3,57 (с, 2Н), 3,11 (м, 4Н), 2,87 (с, ЗН), 2,48 (м, 4Н). 3-І5-(4-Метансульфоніл-1-оксипіперазин-1-ілметил)-1Н-індол-2-іл|-1Н-хінолін-2-он (5-11)
Розчин 5-10 (50г, О,11ммоль, Теквів;) у СНоСІ» (125мл) обробляють при температурі навколишнього о середовища тсРВА (7095, З5мг, 0,14Зммоль). Реакційну суміш перемішують протягом 1 години, концентрують у со вакуумі. Сиру тверду речовину, що утворилася, очищають хроматографією з оберненою фазою (градієнт
НьЬО/СНЗеСМ із присутньою 0,195 ТФО), при цьому одержуючи сіль трифтороцтової кислоти сполуки 5-11. т)
ТН яЯМР (5О00МГц, ДМСО-йв): 5 12,57 (с, 1Н); 12,22 (с, 1Н); 11,86 (с, 1Н); 8,60 (с, 1Н); 7,79 (шир. с, «г 1Н); 7,74 (д, 1Н, 9-7,6ГЦ); 7,64 (д, 1Н, 9У-8,3ГЦ); 7,54 (м, 1Н); 7,40 (м, 2Н); 7,28 (м, 2Н); 4,97 (с, 2Н); 3,85 (т, 2Н, 9-11,7Гц); 3,73 (д, 2Н, У-13,2Гц); 3,61 (д, 2Н, 9-12,5Гц); 3,34 (т, 2Н, 9-11,9Гц); 3,04 (с, ЗН). -
Сполуки від 5-12 до 5-65 у наведеній нижче таблиці 5 (за винятком 5-15, 16, 18, 29, 30 ї 31) одержують простою модифікацією методик, описаних вище. Вибрані спектри були такими: 5-14, "ЯН ЯМР (400МГЦц, ДМСО-йв) 5 12,18 (с, 1Н), 11,52 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 7,73 (д, 1Н, 9-7,5Гц), « дю 7,52 (дт, 1Н, 9У-3,5, 1,0Гц), 7,46 (д, 1Н, 9У-9,0ГЦ), 7,45 (с, 1Н), 7,38 (д, 1Н, 9У-8,0ГЦ), 7,29 (с, 1Н), 7,25 - с (т, 1Н, 9У-7,5Гу), 7,08 (дд, 1Н, 9У-3,0, 1,0ГцЦ), 3,55 (с, 2Н), 3,42 (м, 4Н), 2,38 (м, 2Н), 2,32 (м, 2Н), 1,97 (с, ЗН); 5-20, , НН ЯМР (400МГц, ДМСО-йв) 5 12,16 (с, 1Н, 11,53 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 7,73 (д, 1Н, 9-7,5Гц), 7,52 (дт, з 1Н, 9У-8,5, 1,0Гц), 7,46 (д, ЯН, 9-9,0Гц), 7,45 (с, 1Н), 7,38 (д, 71Н, 9У-9,0ГЦ), 7,29 (с, 1Н), 7,25 (т, 1Н, 4-7,5Гц), 7,08 (дц, 1Н, 9-80, 1,0Гц), 3,61 (с, 2Н), 3,42 (м, 2Н), 2,83 (с, ЗН), 2,54-2,50 (м, 6Н); 5-23,, "НН ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 5 12,15 (шир. с, 1Н), 11,51 (с, 1Н), 8,53 (С, 1Н), 7,73 (д, 1Н, 9У-7,5Гщ), 7,52 (дт, 1Н, -І 9У-8,5, 1,0Гцщ), 7,45 (д, 7Н, 9У-9,0ГЦ), 7,44 (с, МН, 7,38 (д, 1Н, У-8,0ГЦ), 7,29 (с, 1Н), 7,25 (т, 1Н, їх 9-7,5Гц), 7,08 (дд, 1Н, 9У-8,0, 1,0Гц), 3,48 (с, 2Н), 2,68 (м, 4Н), 2,52 (с, 1Н), 2,30 (м, 4Н); 5-37, "Н ЯМР (500МГЦ,
ДМСО-ав) 6 12,16 (шир. с, 71Н), 11,53 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 7,73 (д, 1Н, 9-7,5ГЦ), 7,52 (дт, 1Н, -8,5, о 1,0Гщ), 7,47 (д, 71Н, 9У-9,0ГЦ), 7,46 (с, 1Н), 7,38 (д, 1Н, 9У-8,0ГЦ), 7,29 (д, 1Н, 9У-1,0ГЦ), 7,25 (т, ІН, б 50 де7,5ГЦ), 7,08 (дд, 1Н, У-8,0, 1,0ГЦ), 4,51 (т, 1Н, 9У-5,5ГцЦ), 4,06 (д, 71Н, 9У-5,5ГЦ) 3,55 (с, 2Н), 3,46 (м, 2Н), 3,32 (м, 2Н), 2,36 (м, 4Н). м) Сульфонаміди (5-15 і 16) одержують із відповідних вторинних амінів (обробкою 5-12 і 13, відповідно, метансульфонілхлоридом і діізопропілетиламіном у дихлорметані при температурі навколишнього середовища).
Карбонові кислоти (5-18, 29, 30 і 31) синтезують із вихідних складних ефірів (5-17, 26, 27 і 28, 2о відповідно) гідролізом (МаОН/ЕЮН при 902). Вихідний ефір (5-28, 57мг, 124ммоль) розчиняють у ЕЮН (мл) і
Ф! 1 н. МасонН (мл). Суміш нагрівають до 902С. Моніторинг взаємодії проводять РХ/МС. Вихідний матеріал увесь перетворюється на продукт після перемішування протягом 7 годин. о Реакційну суміш конденсують і залишок розчиняють у трифтороцтовій кислоті. Надлишок трифтороцтової кислоти видаляють на роторному випарнику. Залишок розчиняють у воді і матеріал центрифугують. Воду 60 декантують і тверду речовину аналізують ВЕРХ для визначення чистоти. Продукт (5-31) виділяють у вигляді жовтої твердої речовини. ІН яЯМРБ: (50О0МГц, ДМОСО-ав): 5 12,06 (С, 1Н); 11,77 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н); 7,74 (д, 1Н,); 7,60-7,52 (м, ЗН); 1,3 (шир. с, 1Н) ; 2,24 (м, 4Н); 2,15 (м, 4Н); 1,12 (шир. с,ЗН). б5
Таблиця 5
Ле сполуки Структура Назва сполуки --12 3-65-Циклопропіламіно-метил- о н мн 1Н-індол-2-іл)- 1 Н-хінолін-2-он 7 / 5-13 3-45-((2-Метоксістиламіно)- 5 н мно лем метилі-1Н-індол-2-іл)-ІН- зуих хінолін-2-он 5-14 3-15-(4-Ацетилпіперазин- 1-1л- о о
А у нн метил)-1Н-індол-2-іл|-І Н- у хінолін-2-он сч 5-15 М-Циклопропіл-1ч-(2-(2-оксо-1,2- (8) ов Мн дигідрохінолін-3-1л)-1Н-індол-5-
М / : . о з т ілметил|метансульфонамід їй
ІС о) « їч- « т с з -І їх 5, б 50 (з) (Ф) т 60 б5
5-16 о М-(2-Метоксісетил)-М-(2-(2-
МН оксо-1,2-дигідрохінолін-3-іл)-
ІН-індол-5-ілметил|-
Дев'итто в у уметансульфонамід 70 Сн. ! 5-17 Метиловий ефір 3-4(2-метоксі-
Мн етил)-(2-(2-оксо-1,2-дигідро-
Ш с хінолін-3-іл)- ІН-індол-5- а вм ілметиліаміно нтропіонової кислоти 5-18 о Трифторацетат (2-карбоксі- о; о; етил)-(2-метоксієтил)-(2-(2- сч - оксо- 1,2-дигідрохінолін-3-1л)- на даль о о . , о "НВ ж. ок 1Н-індол-5-ілметиліамонію
Е
Е о с 5-13 о 3-І5-(1-Оксо-1,4-тіоморфолін-
ІС в)
КФ ЖК 4-лметил)- НН-їндол-2-іл|-1Н- « м хінолін-2-он їм 3-29 3-15-(4-Метил-5-оксо-11,41- « що У о; о; діазепан- 1-ілметил)- ІН-індол- о) с з» - 2-іл|-ІН-хінолін-2-он 5-21 -Г5-3-(83-ТГ і іролі . ще 45 он 3-15-43-«К)-Гідроксипіролідин їх г Мн Мн 1-ілметил)-ІН-індол-2-4л|-ІН- 5 м |хінолін-2-он
ФО 50 о 5-22 й 3-15-(1,1-Діоксо-1,4- о богу тіоморфолін-4-ілметил)-1Н- м г! індол-2-іл|- ІН-хінолін-2-он юю з 3-23 о 3-(5-Піперазин- )-ілметил-ІН- фі оон індол-2-іл)-1Н-хінолін-2-он б5
5-24 3-(5-443,5-Диметилпіперазин- 1» « мн ілметил)- 1Н-індол-2-іп|-ІН- вия хінолін-2-он 70 5-25 до 3-45-14--2-Метансульфоніл- (ев етил)піперазин- 1-ілметилі-1Н-
М С о; індол-2-іл)-1К-хінолін-2-он
С, 5-26 о Етиловий ефір 3-44-(2-(2-оксо- м. подовгу 1,2-дигідрохінолін-3-1д)-1Н- індол-5-ілметил|-піперазин- 1- ілупропіонової кислоти см о 5-27 Метиловий ефір 2-метил-3-14- зо оч ни (2-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3- о що ід)» 1Н-індол-5-ілметилі- ' о піперазин- 1-іл)пропіонової « кислоти м- 5-28 сн Метиловий ефір 3-14-12-(2-оксо-
АК нн 1,2-дигідрохінолін-3-іл)-1Н- їх с 7 і в індол-5-ілметил|-піперазин- 1-
І» | ілумасляної кислоти 5-29 72,22-Трифторацетат 4-(2- т» «А карбоксієтил)-1-І(2-(2-оксо-1,2- ій Ф
ФУ о дигідрохінолін-3-і1л)-1Н-їндол- о - «Ме 5-ілметил|-піперазин- 1-ію із о 95 5-30 2.2,2-Трифторацетат 4-(2- т ач богу карбоксипропіл)- 1-(2-(2-оксо- | 1,2-дигідрохінолія-3-іл)-1Н- - «Ко індол-3-ілметил |-піперазин- 1-ію '
Е б5
5-31 2,2.2- Трифторацетат 4-(2- «КК карбокси- 1-метилетил)-1-12-4(2-
Й о оксо-1,2-дигідрохінолін-3-іл)-
ІН-Яндол-5-ілметил|взіперазин-
Й зе І-їю 5-32 о 3-15-(4-Ацетилі( 1,4 |діазепан- 1- - Іілметил)- ІН-індол-2-іл)-ІН- 15 | (і МА Мн с. хінолін-2-он
М | 5-33 13-(5-П1,4|Діазепанв- І-ілметил- н
М рчин З одно ІН-індоле?-іл)-1Н-хінолін-2-он к/ с 25 (5) 5-34 св, 3-15444-Метансульфонілі 1,4 |- со, о діазепан-1-ілметил)- ІН-індол-2- о ме з ми зо і, досл іп|-ІН-хінолін-2-он со
М
ІС в) 3-35 о 2,227 Грифторацетат 3-оксо-1- - | ни, мн З 1(2-(2-оксо- 1,2-дигідрохінолін-3- в
Ск іл)-1Н-індол-5- « о Іілметил|чіперазин- 1-ію - в так
Е : г» Й ! 5-36 3-І5-(3-Амінопіролідин-1-
Мн, о - З мн ілметил)-1Н-індол-2-ілі-ІН- 2» М (Я т чу хінодін-2-он 5
ФО 3-37 о 3-15-14-(2-Гідроксіетаноїл)- о є
Ач Мн піперазинв- 1-ілметилі-1Н-індол- св й 2-іл)-1Н-хінолін-2-он о дк 5-39 у 3-45-І4-(2-Гідрокси-3- то то о с. бо так щи метоксипропіл)піперазин- 1-
С ом ілметил|-ІН-індол-2-іл)-1Н- хінолін-2-он б5
5-39 ГМ-Метил-М-1 1-(2-(2-оксо-1,2-
Й у Їдигідрохінолін-3-іл)- ІН-індол-5- ів ОТЬ ілметил|піролідин-3-іл)ацетамід
М
5-40 3-5-Ц4-(Аміноацетил)-1- нич зимно -ямо Іпіперазиніл|метил)- ІН-індол-2- й Ф, іл)-201Н)-хінолінон
І
5-41 о М-41-(2-(2-Оксо-1,2- н до дигідрохінолін-3-іл)-ІН-індол-5-
Мн НО лметил|-піролідин-3-іл)ацетамід й сч о 5-42 ст 3-І5-(3-Диметиламіно-піролідин-
Сну-м а -і -ІН-ї -2-іт-1Н- ну МН І-4лметил)- ІН-індол-2-і- 1 о то дл хінолін-2-он то
ІС в) 5-43 о . ..А|Диметиламід 4-(2-(2-оксо-1,2- т че 7 шкФ мно ф-но Ідигідрохінолін-3-1л)-ІН-тндол-5- й ілметилі-піперазин- І-карбонової « кислоти - с й 5-44 | 3-45-(4-(2-Аміно-2- а ни метилиропаноїлпіперазин- 1- 7 ші, й . . ч ілметилІ-1Н-індол-2-ілі-1Н» сл хінолін-2-он
ФО 5-45 сн. М-11-12-02-Оксо-12- о о н- ра о дигідрохінолін-3-іл)-ІН-індол-5-
М щ Мн ілметил|-піролідин-3-ілуметан- (Ф) м сульфонамід з 60 б5
5-46 М-Метил-М-4 1-12-(2-оксо-1,2- ; у дигідрохінолін-3-4л)-ІН-індол- сну о й с. чу 5-ілметил|-піролідин-3-
БсоЬ іл)метансульфонамід 10 3747 но 3-(5- ЦЗ К)-Тетрагідро-3-
М фураніламіно|метил)-1Н-індол- оомому пи 5-48 3-(5-414-Ацетил-1- 7 А М піперидиніліметил)-1Н-індол-2- н і: іл)-201Н)-хінолінон сч 25 (5) пи щф бО09-щЬ піперидиніл|метил)-1Б-індол-2- о 30 іл)-2(ІН)-хінолінон ся
ІС о) 5-50 о Етил-1-412-(2-оксо-1,2-дигідро- « н З 3-хінолініл)-ІН-індол-5- ї- моб озлох іл|метил/|-4-
Й піперидинкарбоксилат їх с 5-51 (12 сОжео-і о дигідрог3- г» «с дО хінолініл)-1Н-індол-5-
М Кіл|метил )-4-піперидин- і карбонова кислота й 5-52 1-42-(2-Оксо-1,2-дигідро-3- бу 20 хінолініл)- 1ІН-індол-5- с поуозавх іл|метил)-3-піперидин-
Що карбонова кислота о й 5-53 (1-(2-(2-Оксо-1,2-дигідро-3- з ттт-і дО хінолініл)-ІН-індол-5- во І іл|метил)-4-піперидиніл)оцтова кислота б5 -БО-
5-54 (1-Ц2-402-Оксо-1,2-дигідро-3- во моб хінолініл)- ІН-індол-5-іліметил|- 3-піперидиніл)оптова кислота 5-55 о 3--5-01И1-Метил- 5-оксо-2-
На я піролідиніл)метиліаміно)- 5 | й / метил)-1Н-індол-2-іл)-Х1Н)- хінолінон і 5-35 3-1544(Метилі(1і-метил-5-оксо-2- 720 | о ці во,
І піролідиніл)- й метиліаміно|метил)- 1Н-індол-2- сч іЛІ-ХІН)-хінолінон о 5-57 о 3-05-4ЇМетил(1-тетрагідро-2- о зо | й фуранілетил)аміно|-метил)-1Н- Ф би індол-2-іл)-2(1НІ)-хінолінон о « 9 5-5 3-45-4(Метил(4-піперидиніл)- й, нн Ух 2 -м аміно |метил)-1Н-індол-2-іл)-
ДЮ ж ЩО їх ю су ХІ1Н)-хінолінон о с | нм що 5-59 3-45-4Д(2-Оксотетрагідро-3-
Н . . й ще 45 Он М фураніл)аміно|метил )-1Н-індол- ї й 2»іл)- 1 Н)-хінолінон 5
Фу 5-60 3-(5-ЦТ(З-Піперидиніл- о Св й метил)аміно!метил)-1Н-1ндол-2- й м іл)-201Н)-хінолінон
Ф) хе) 5-61 3-(5-К1-Тетрагідро-3- бо н ; фуранілетил)аміноїметил)-1Н- о; індол-2-іл)-2(1Н)-хінолінон б5
5-52 3-455-ЦЩО,1-Діоксидо-тетрагідро- ; ї З-тієніл)-аміно|метилі-1Н- "Су індол-2-1л)-21Н)-хінолінон 0 70 5-63 3-45-ЩТОИ3К4К)-4-Гідрокси-1,1- я діоксидо-тетрагідро-3-тієніл)- ї хе аміно |метил)-1Н-1ндол-2-і1л)-2- (ІН)-хінолінон тро 3-(5-(КТетрагідро-2- нн У о М/Н 00 Іфуранілметил)аміно|метил)-1Н- бу, ШИ індол-2-іл)-2(1Н)-хінолінон сч о 5-63 й 3-(5-41Ц1-Метил-2- н з СО и М МН піролідиніл)метил)аміно|- о іч (Те) метил)-1Н-індол-2-іл)-41Н)- ою хінолінон « ч-
Схема 6 о о « н
Н но де З с ЧИ миро
І» с і оо----- Ї птн нючотинтнноннн- Ж фі Вас мас ик ЕРС, НОАТ, чо ЄьМм - Н Що т» 58 сл 68.1 б 50
Що З М во о - т 5 тоу М
Ф) і ----- " оо,
Й о 60 в2 8-3 2-(2-Оксо-1.2-дигідро-3-хінолініл)-1Н-індол-5-карбонова кислота (6-1) 65 Розчин /2-(2-оксо-1,2-дигідро-3-хінолініл)-1Н-індол-5-карбальдегіду (5-8, 5ООмг, 1,29ммоль, Леквів.) У суміші 4:1 ТГФ і трет-ВИОН обробляють 2-метилбутеном (8мл), водним розчином одноосновного фосфату натрію
(0,14г, 355,2мг, 2,5/ммоль, 2,0Оеквів.-) і хлоритом натрію (232,8мг, 2,57ммоль, 2,0Оеквів.). Додають додатковий твердий одноосновний фосфат натрію (З8Омг, 2,7бммоль, 2,14еквів.) і хлорит натрію (З0Оммоль, 3,32ммоль, 2,57еквів.) у вигляді 2 однакових порцій протягом 2,5 годин. Реакційну суміш концентрують і залишок розчиняють у ЕЮАс (бОмл), потім промивають два рази сумішшю 25:1 водний розчин 1095 бісульфіту натрію і 1095 розчин гідросульфату калію (2х50О0мл). Органічний шар сушать над сульфатом натрію, концентрують і змішують з осадом у водному шарі, який відокремлюють фільтруванням і сушать, при цьому одержуючи 2-(2-оксо-1,2-дигідро-3-хінолініл)-1Н-індол-б5--карбонову кислоту (6-1) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. "Н ЯМР (500МГЦц, ДМСО) 5 12,13 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,14 (м, ЗН), 7,95 (д, 1Н, 9-7,8Гц), 7,76 70. (д, 1Н, 9-7,8ГЦ), 7,54 (т, 1Н, У-7,8Гц), 7,36 (д, 1Н, У-7,8Гц), 7,24 (т, 1Н, У-7,8Гц), 1,36 (с, 9Н). трет-Бутил-5-14-(трет-бутоксикарбоніл)-1-піперазиніл)карбоніл)-2-(2-оксо-1.2-дигідро-3-хінолініл)-1Н-індо л-1-карбоксилат (6-2)
Розчин 2-(2-оксо-1,2-дигідро-3-хінолініл)-1Н-індол-5-карбонової Кислоти (6-1, 13Омг, 0,321ммоль,
Зеквів.), трет-бутил-1-піперазинкарбоксилату (71,вмг, О,ЗОммоль, 1,20беквів.), гідрохлориду 75 1-(3-диметиламінопропіл)-З-етил-карбодіїміду (73,5мг, О0,З3Оммоль, 1,2Оеквів.), 1-гідрокси-7-азабензотриазолу (52,5мг, 0О,39ммоль, 1,20еквів.) і триетиламіну (112мкл, 0,8Оммоль, 2,50еквів.) у ДМФ (бмл) перемішують протягом 20 годин. Розчин розподіляють між ЕЮАс (Зх10Омл) і водою (120мл). Об'єднані органічні шари промивають насиченим розчином солі (200мл), сушать над сульфатом натрію, потім концентрують, при цьому одержуючи трет-бутил-5-Ц4-(трет-бутоксикарбоніл)-1-піперазинілІкарбоніл)-2-(2-оксо-1,2-дигідро-3-хінолініл)-1Н-індол-1- карбоксилат (6-2).
ЯМР (500МГц, СОСІЗ) 6 8,30 (д, 1Н, 9У-8,6ГЦ), 7,95 (с, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,62 (д, 1Н, 9У-7,6ГЦ), 7,51 (т, 1Н, 9-7,1ГЩ), 7,41 (д, 1Н, 9У-6,6ГЦ), 7,40 (д, 1Н, 9У-8,3ГЦ), 7,25 (т, 1Н, 9-7,2Гцщ), 6,73 (с, 1Н), 3,55-3,35 (шир. м, 8Н), 1,48 (с, 9Н), 1,39 (с, 9Н). Га 3-І5-«"1-Піперазинілкарбоніл)-1Н-індол-2-іл|-2(1Н)-хінолінон (6-3) (5)
Розчин трет-бутил-5-
Д4-(трет-бутоксикарбоніл)-1-піперазиніл)карбоніл)-2-(2-оксо-1,2-дигідро-3-хінолініл)-1Н-індол-1-карбоксилату (6-2, 21Змг, 0,37Зммоль, Теквів.) у суміші 1:11 СНЬСІ» і трифтороцтової кислоти (40мл) обробляють З краплями
ДМСО ії НоО, і суміш, що утворилася, нагрівають при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 45 (ав) хвилин. Розчин концентрують і залишок сушать азеотропним видаленням води з використанням суміші 90:10 с толуолу і метанолу (100мл). Залишок потім очищають хроматографією з оберненою фазою (градієнт НгО/СНЗСМ із присутньою 0,195 ТФО), при цьому одержуючи 3-|(5-(1-піперазинілкарбоніл)-1Н-індол-2-іл|-2(1Н)-хінолінон М (6-3) у вигляді солі ТФО (коричнева тверда речовина). «
ТН яЯМР (Б500МГЦц, ДМСО) 5 12,21 (с, 1Н), 11,33 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 7,75 (д, 1Н, 9-7,9ГцЦ), 7,74 (с, 1Н), 7,59 (д, 71Н, 9-8,3ГЦ), 7,54 (т, 1Н, 9-7,6ГЦ), 7,42 (с, 1Н), 7,39 (д, ІН, 9-8,3Гц), 7,25 (м, 1Н), ї- 3,86-3,15 (шир. м, 8Н).
Сполуки від 6-4 до 6-22 у наведеній нижче таблиці б одержують простою модифікацією описаних вище методик. Вибрані спектри були такими: « 6-4,, "Н ЯМР (БО0МГц, ДМСО-йв) 5 12,21 (с, 1Н), 11,77 (с, 1), 8,58 (С, 1Н), 7,75 (д, 1Н, У-8,0Гц), З 70 7,63 (с, 71), 7,55 (м, 2Н), 7,39 (с, 1Н), 7,38 (д, ЯН, 9У-8,8Гцщ), 7,60 (т, ЯН, У-7,6ГЦ), 7,15 (д, 1Н, с 4-8,3Гц), 3,53 (шир. м, 4Н), 2,33 (шир. м, 4Н), 2,21 (с, ЗН), 6-5, "Н ЯМР (500МГц, ДМСО-адв) 5 11,79 (с, 1Н), 8,58 :з» (с, 1), 8,36 (шир. т, 1Н, 9У-6Гц), 9,13 (с, 1Н), 7,75 (д, 1Н, 9У-8,1ГцЦ), 7,65 (д, 1Н, 9У-8,8ГЦ), 7,55 (д, 1Н, 8,8ГЦ), 7,53 (т, 1Н, уУ-8,3ГЦ), 7,40 (с, 1Н), 7,38 (д, 1Н, 9У-8,3Гц), 3,17 (шир. т, 2Н, 9-5,7ГЦ), 3,07 (шир. д, 415 2Н, 9-12,9ГЦ), 2,59 (м, 2Н), 1,71 (шир. м, ЗН), 1,17 (м, 2Н). -1 Таблиця 6 щ» 1 б 50 (42)
Ф) іме) 60 б5
Стнете | Єткур і ; 9-4 би 3-15-(4-Метил- 1-піперазиніл)-
МО /кс карбоніл|-ІН-індод-2-іл)-Х(1Н)- хінолінон и н мо н й 6-5 А 2-(2-Оксо-1,2-дигідро-3-
К я хінолініл)-М-(4-піперидиніл- й метил)-1Н-індол-5-карбоксамід н 1 н сч се М-І(3-(Диметиламіно)-2,2- о
Яся, ідиметилпиропіл|-2-(2-оксо-1,2-
А де дигідро-3-хінолініл)- 1 Н-індол-5- о карбоксамід і
ІС в) н « й - 6-7 Трифторапетат 1-(12-(2-оксо-1,2-
Од: дигідро-3-хінолініл)- ІН-індол-5- « 40 . й . «с. - с зе іл|карбонілу-4-піперидинамінію х Е н - ря Трифторацетах 1-112-(2-оксо-1,2- е М |дигідро-3-хінолініл)- ІН-індол-5- 5. до о Е ілікарбоніл )піперазин-4-ію о А а й о
Ф)
По) 60 б5
, Трифторацетат 1-4(2-(2-оксо-1,2-
У (С ча дигідро-3-хінолініл)- І Н-індол-5- 6, о іл)карбоніл |-3-піролідинамінію гай. й і ; "о н н 6-10 . ІГрифторацетат 2-1(4(2-(2-оксо-1,2- 5 т дигідро-3-хінолініл)-1П-індол-5- і іліокси )ацетил)аміно|станамінію я Мк но Е н й 6-11 пу Трифторацетат 1-(4(2-(2-оксо-1,2» о, й Х- інь |дигідро-3-хінолініл)-1Н-індол-5- со обу іл|окси зацетил)піперазин-4-ію о мі Е
Те (Се) ' о І й « 5-12 Метил(2кК)-3-гідрокси-2-((112-(2- ці о 4. оксо-1,2-дигідро-3-хінолініл)- ІН- а, ба індол-5-іл|окси з апетил)аміно |- « пропаноат як с ;» їй н - 6-13 3-45-((3-Гідрокси- 1- їх 9 НІ, . , сл /. "в піролідиніл)карбоніл|-1 Н-індол-2- в) 5 / іл)-2(1Н)-хінолінон с2 Ух ба М ї о н
Ф) о 60 б5
5-14 3-415-12-«3-Аміно- 1-піролідиніл)-2- вдо оксоетокси)|-1Н-індол-2-іл)-2(1Н)- хінолінон х і! н я 5-15 М-(2-Гідроксіетил)-2-112-(2-оксо- 5 Бяй 1,2-дигідро-3-хінолініл)-ІН-індол- н 5-іл|оксизацетамід н м м сч ря 6-16 ре М-Метил-2-412-(2-оксо-1,2- о
М дигідро-3-хінолініл)-1ІН-індол-5- іл|окси )ацетамід о с н ою о ч н ч- 6-17 сн, М,М-Диметил-2-4|12-(2-оксо-1,2- ук дигідро-3-хінолініл)-1Н-індол-5- « я; СН, |, . - с іліокси )ацетамід ;» й н - о ч н сл 6-18 3-45-(2-(01,1-Діоксо-4- 9 м Я А ЩО б пд Я тіоморфолініл)-2-оксоетокси|-1Н- о індол-2-іл)-2-(1Н)-хінолінон н (Ф) а й о в бо б5
6-19 3-45-12-(4-Аміно- 1-піперидиніл)- ув 2-оксостокси|-1Н-індол-2-іл)-2- (ІН)-хінодінон н ; о
Ех! 6-20 3-45-І12-(4-Гідрокси- 1- їв (св піперидиніл)-2-оксоетокси|-! Н- індол-2»іл|-2-(1Н)-хінолінон ; о н н 6-21 3-45-(2-(3-Гідрокси- 1-
А ві іролідиніл)-? Ін З піролідиніл)-2-оксоетокси|- 1Н-
АЙ інір о індол-2-іл)-2-(1Н)-хінолінон о
НЯ «со й Іс) -Ь- « з5 6-22 пи 3-15-12-(4-Морфолініл)-2- к пд, оксоетокси|-ІН-індол-2-іл)-2(1Н)- хінолінон « 20 Ї з - й и?» і н -І їх зу Схема 7 б 50 о вв отеЗ (Ф. І 5 ниви й бо М в НезсО, її бос 12 -ї 54 зА б5
Схема 7 (продовження) й
Ме
ЗНЕ-М . сх ОРРА, ОВО ни і Вос чіпати ант рдде
Вос
Ге і 72 73 ! в н
Ма РУС у. Мвос сч нини й (а Бас о іп інт чуннннинь ВДОВА с
ЕРС, НОАТ «в)
Зо 74 Те)
Й ю « м. о
Уа «
Мн ші я 5 у . 15 Ше она ач інь Ше Й
Вос А
В. мо м їх н сл 7-4 б) 75 трет-Бутил-5-(Чгтрет-бутил(ідиметилкиліліокси)метил)-2-(2-хлор-3-хінолініл)-1Н-індол-1-карбоксилат/(7-1) м) 1-(трет-Бутоксикарбоніл)-5-(Птрет-бутилідиметил)силіл|-окси)метил)-1Н-індол-2-ілборонову кислоту (5-4, 5,60 13,вммоль, 2,О0еквів.) додають у вигляді 4 рівних порцій протягом 8 годин до звільненого від кисню розчину 2-хлор-3-йодхіноліну (1-2, 2,00г, 6,91ммоль, Теквів.), хлориду літію (0,878г, 20,7ммоль, З,ООеквів.), 2о тетракис(трифенілфосфін)паладію (0,400г, 0,34бммоль, 0,0500беквів.) і водного розчину карбонату натрію (2М, о 10,4мл, 20,7ммоль, З,Обеквів.) у діоксані (бОмл) при 80922 і суміш, що утворилася, нагрівають додаткові 12 годин. Реакційну суміш охолоджують, потім розподіляють між насиченим розчином солі та етилацетатом о (2х200мл). Об'єднані органічні шари сушать над сульфатом натрію і концентрують. Залишок очищають флеш-колонковою хроматографією (спочатку 10095 гексан, що поступово змінюється до 5095 ЕОАс у гексані), 60 при цьому одержуючи трет-бутил-5-(Чтрет-бутилідиметил)силіл|окси) метил)-2-(2-хлор-3-хінолініл)-1Н-індол-1-карбоксилат (7-1) у вигляді безбарвного масла.
ТН яЯМР (БООМГЦц, СОСІї) 8 8,25 (д, ІН, У-8,0Гц), 8,18 (с, 1Н), 8,07 (д, 1Н, 9-8,2Гц), 7,87 (д, МН,
У-8,0ГЦ), 7,77 (шир. т, 1Н, 9У-8,0Гцщ), 7,61 (шир. т, 1Н, 9У-8,0ГЦ), 7,58 (с, 1Н), 7,45 (д, 1Н, уУ-8,0Гц), 6,65 (с, 1Н), 4,87 (с, 2Н), 1,27 (с, 9Н), 0,97 (с, 9Н), 0,13 (с, 6Н). бо трет-Бутил-2-(2-хлор-3-хінолініл)-5-(гідроксиметил)-1Н-індол-1-карбоксилат (7-2)
Розчин трет-бутил-5-(Чтрет-бутил(ідиметил)силіл|окси)-метил)-2-(2-хлор-3-хінолініл)-1Н-індол-1-карбоксилату (7-1, 2,50г, 4,78ммоль, Теквів.) і тригідрофториду триетиламіну (3,89Умл, 23,9ммоль, 5,0Оеквів.) в ацетонітрилі (100мл) нагрівають при 5092 протягом З годин. Реакційну суміш обережно розподіляють між насиченим розчином бікарбонату натрію та етилацетатом (2х10Омл). Об'єднані органічні шари сушать над сульфатом натрію і концентрують, при цьому одержуючи трет-бутил-2-(2-хлор-3-хінолініл)-5-(гідроксиметил)-1Н-індол-1-карбоксилат (7-2) у вигляді рудувато-коричневої піни. ІН яЯМР (50ОМГц, СОС) 6 8,31 (д, 1Н, 9У-8,5Гц), 8,19 (с, 1Н), 8,08 (д, 1Н, 70 щдЕЗ3,5ГЦЩ), 7,87 (д, 1Н, 9У-8,1Гц), 7,78 (шир. т, 1Н, 9У-8,0Гц), 7,63 (С, 1Н), 7,62 (шир. т, 1Н, 9У-8,0Гц), 7,41 (д, 1Н, У-8,5ГЦ), 6,66 (с, 1Н), 4,82 (д, 2Н, У-4,9ГЦ), 1,81 (шир. с, 1Н), 1,27 (с, 9Н). трет-Бутил-5-(азидометил)-2-(2-хлор-3-хінолініл)-1Н-індол-1-карбоксилат (7-3) 1,8-Діазабіцикло|5.4.0)ундец-7-ен (0,400Омл, 2,69ммоль, 1,1беквів-) додають по краплях протягом 2 хвилин до розчину трет-бутил-2-(2-хлор-3-хінолініл)-5-(гідроксиметил)-1Н-індол-1-карбоксилату (7-2, 1,00г, 75 2,45ммоль, Теквів.) і дифенілфосфорилазиду (0,58Омл, 2,69ммоль, 1,1Оеквів.) у ТГФ (20мл) при 020. Суміш, що утворилася, нагрівають до 232С і перемішують протягом 20 годин. Реакційну суміш розподіляють між насиченим розчином бікарбонату натрію та етилацетатом (2х75мл). Об'єднані органічні шари сушать над сульфатом натрію і концентрують. Залишок очищають флеш-колонковою хроматографією (10095 гексан, що поступово змінюється до 5ОТо ЕЮАсС у гексані), при цьому одержуючи трет-бутил-5-«азидометил)-2-(2-хлор-3-хінолініл)-1Н-індол-1-карбоксилат (7-3) у вигляді безбарвного масла.
ТН яЯМР (БООМГЦц, СОСІЗ) 85 8,34 (д, ІН, 9-8,5Гц), 8,19 (с, 1Н), 3,03 (д, 71Н, 9У-8,3ГЦ), 7,83 (д, МН,
У-7,6Гуц), 7,79 (шир. т, 1Н, 9У-8,1Гц), 7,62 (шир. т, 1Н, 9У-8,0ГЦ), 7,53 (с, 1Н), 7,36 (де, 1Н, 9-86, 1,5ГЦ), 6,63 (с, 1Н), 4,46 (с, 2Н), 1,27 (с, 9Н). трет-Бутил-5-(амінометил)-2-(2-хлор-3-хінолініл)-1Н-індол-1-карбоксилат (7-4) с
Суміш трет-бутил-5--азидометил)-2-(2-хлор-3-хінолініл)-1Н-індол-1-карбоксилату (7-3, 73Омг, 1,6бммоль) у (У
ЕЮАс (5Омл) і 1095 Ра/С (14бмг) перемішують в атмосфері водню з балона при 232С протягом 2 годин.
Каталізатор відокремлюють фільтруванням і промивають Е(ЮАс (5Омл). Об'єднаний фільтрат концентрують, при цьому одержуючи трет-бутил-5-(амінометил)-2-(2-хлор-3-хінолініл)-1Н-індол-1-карбоксилат (7-4) у вигляді білої о піни.
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІї) 5 8,27 (д, 1Н, 9-8Гц), 8,18 (с, 1Н), 3,07 (д, 1Н, 9-8Гц), 7,86 (д, ІН, 9-8Гц), «о 7,73 (т, 1Н, У-8Гц), 7,61 (т, 1Н, У-8Гц), 7,56 (с, 1Н), 7,35 (дд, 1Н, 9-3, 2Гц), 6,64 (с, 1Н), 4,00 (с, 2Н), 1,27 (с, 9Н). ю трет-Бутил-5-К1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-піперидиніл1-карбоніл)аміно)-метил/|-2-(2-хлор-3-хінолініл)-1Н- індол-1-карбоксилат (7-5) «І
Розчин трет-бутил-5-(амінометил)-2-(2-хлор-3-хінолініл)-1Н-індол-1-карбоксилату (7-4, 204мг, 0,бммоль, чн
Теквів.), НОАТ (б8мг, 0,5ммоль, Теквів.), триетиламіну (10їмг, 1,0ммоль, 2еквів.), ЕОС (144мг, 7бммоль, 1,5еквів.) ії 1-ВОС-піперидин-4-карбонової кислоти (12бмг, 0,55ммоль, 1,1еквів-) у ДМФ (бмл) перемішують в умовах навколишнього середовища протягом 18 годин. Реакційну суміш концентрують і залишок розподіляють між етилацетатом і насиченим водним розчином МанНсСО»з. Органічний шар промивають насиченим розчином « 20 солі, сушать над сульфатом магнію і концентрують, при цьому одержуючи 73 с трет-бутил-5-(((1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-піперидинілІкарбоніліаміно)-метил|-2-(2-хлор-3-хінолініл)-1Н-індол -1-карбоксилат (7-5) у вигляді білої піни. ;» "ЯН яЯМР (400МГЦц, СОСІї) 5 8,25 (д, 1Н, 9-3Гц), 8,16 (с, 1Н), 8,05 (д, 1Н, 9-8Гц), 7,85 (д, 1Н, У-8Гц), 7,76 (т, 1Н, 9У-8ГЦ), 7,59 (т, 1Н, У-8ГцЦ), 7,49 (с, 1Н), 7,23 (дд, 1Н, 9У-3,2Гуц), 6,61 (с, 1Н), 448 (д, 2Н, 450 УЕ9ГЦ), 4,12 (м, 2Н), 2,72 (м, 2Н), 2,26 (м, 1Н), 1,84 (м, 2Н), 1,65 (м, 2Н), 1,42 (с, 9Н), 1,25 (с, 9Н). -І М-(2-(2-Оксо-1.2-дигідро-3-хінолініл)-1Н-індол-5-іл|метил)-4-піперидинкарбоксамід (7-6)
Розчин шк трет-бутил-5-(((1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-піперидинілІкарбоніл)-аміно)метил|-2-(2-хлор-3-хінолініл)-1Н-індол 4! -1-карбоксилату (7-5, З10мг, О,Бммоль) у 5095 водній оцтовій кислоті (2О0мл) нагрівають при 1002 протягом 13 годин. Реакційну суміш концентрують і залишок розчиняють у суміші 1:1 метанолу і водного 1 н. розчину МаОнН.
Ф Даний розчин перемішують в умовах навколишнього середовища протягом 2 годин. Реакційну суміш 2 концентрують і залишок очищають рідинною хроматографією з оберненою фазою (градієнт НгО/СНЗСМ/присугая 0,190 ТФО), при цьому одержуючи сіль трифтороцтової кислоти
М-(2-(2-оксо-1,2-дигідро-3-хінолініл)-1Н-індол-5-іл|Іметил)-4-піперидинкарбоксаміду (7-6) у вигляді жовтої твердої речовини. о , "/Н ЯМР (400МГц, ДМСО-йв) 5 12,20 (с, 1Н), 11,58 (с, 1Н), 8,53 (шир. с, 2Н), 8,41 (т, 1Н, 9-5Гц), 7,72 (д, 1Н, 9У-9ГЦ), 7,52 (т, 1Н, 9У-3Гц), 7,46 (д, 1Н, 9У-3ГЦ), 7,42 (с, 1Н), 7,33 (д, 1Н, 9У-8ГЦ), 7,29 (с, МН), ко 7,25 (т, 1Н, 9У-8ГЦ), 7,01 (дд, ТН, 9-8, 2ГцЦ), 4,33 (д, 2Н, 9-5ГЦ), 3,32 (м, 2Н), 2,90 (м, 2Н), 2,48 (м, ІН), 1,39 (м, 2Н), 1,78 (м, 2Н). 60 Наведені нижче в таблиці 7 сполуки 7-7 і 7-8 одержують простою модифікацією описаних вище методик. б5
Таблиця 7 струсу ю чо 1,2-дигідро-3-хінолініл)-1ІН-індол- н . . 5-іл|метил іл|)м занетамід | | (я й: М
Мо н 7-8 ! 2-Аміно-2-метил-М-412-(2-оксо-
Мн.
У-К 1,2-дигідро-3-хінолініл)- ІН-індол-
Я
5-11 |метиліацетамід у, с
Ї о
М това; м'о і | н ав! «со
Схема 8 й хема « їч- н он о пк «
Ї хи і хи - с з Мп, зи М снумове я ой ло м ' ота щ 45 72 вл ть но о 5.) б 50 х М Мп ах М сш вва лива лива м ха ке їй (Ф, ще в-2 8-3 бо б5
Схема 8 (продовження) о (У
М
Н
5, С й: М Мена Р денні ОД
С А, м о Ммаскви» і. сон МО е н 8-4 8-5 трет-Бутил-2-(2-хлор-3-хінолініл)-5-форміл-1Н-індол-1-карбоксилат (8-1) с
Суміш трет-бутил-2-(2-хлор-3-хінолініл)-5-(гідроксиметил)- 1Н-індол-1-карбоксилату (7-2, 80Омг, 1,9бммоль, Теквів.) і МпО, (850мг, 9,8ммоль, 5,00еквів.) у дихлорметані (10Омл) нагрівають при кип'ятінні зі о зворотним холодильником протягом 1,5 години. Додають додатковий Мпо »5 (70Омг, 8,05ммоль, 4,1Оеквів.) і нагрівання продовжують протягом 1 години. Каталізатор відфільтровують і промивають дихлорметаном (1ООмл).
Об'єднаний фільтрат концентрують, при цьому одержуючи («з трет-бутил-2-(2-хлор-3-хінолініл)-5-форміл-1Н-індол-1-карбоксилат (8-1) у вигляді білої піни.
ТН яЯМР (Б500МГЦц, СОС) 5 10,11 (С, 1Н), 3,47 (я, 1Н, 9У-3,8ГЦ), 3,22 (с, 1Н), 8,16 (д, 1Н, 9-1,0Гу), ї-о 8,09 (д, 1Н, 9У-8,6Гц), 7,95 (дд, 1Н, 9-8,8, 1,7Гц), 7,89 (д, 1Н, 9У-8,1ГЦ), 7,81 (шир. т, ІН, 9У-7,6Гц), 7,64 Й - М (шир. т, 1Н, У-7,5Гц), 6,80 (с, 1Н), 1,27 (С 9Н). « трет-Бутил-2-(2-хлор-3-хінолініл)-5-(1-гідроксіетил)-1Н-Тндол-1-карбоксилат (8-2)
Розчин метилмагнійброміду в ТГФ (ЗМ, О8БбБмл, 2,5бммоль, 1,3еквів.) додають до розчину їч- трет-бутил-2-(2-хлор-3-хінолініл)-5-форміл-1Н-індол-1-карбоксилату (8-1, 8ООмг, 2,Оммоль, Леквів) у ТГФ (25мл) при 02С і суміш, що утворилася, перемішують протягом 30 хвилин. Реакційну суміш розподіляють між фосфатним буферним розчином із рН 7 і етилацетатом (2х100мл). Об'єднані органічні шари сушать над « сульфатом натрію і концентрують. Залишок очищають флеш-колонковою хроматографією (10095 гексан, що поступово змінюється до 7090 ЕЮАсС у гексані), при цьому одержуючи ші с трет-бутил-2-(2-хлор-3-хінолініл)-5-(1-гідроксіетил)-1Н-індол-1-карбоксилат (8-2) у вигляді білої піни. "» ТН яЯМР (БО0МГЦ, СОСІї) 5 8,29 (д, ІН, 9-8,8Гц), 8,18 (с, 1), 8,08 (д, ІН, 9-8,5Гц), 7,87 (д, 1Н, " У-7,8Гц), 7,78 (шир. т, 1Н, 9-7,1ГцЦ), 7,64 (с, 1Н), 7,61 (шир. т, 1Н, 9У-7,1Гц), 7,42 (дд, 1Н, 9-86, 1,5ГЦ), 6,66 (с, 1Н), 5,05 (м, 1Н), 1,58 (д, ЗН, У-6,6Гц), 1,27 (с, 9Н). трет-Бутил-5-ацетил-2-(2-хлор-3-хінолініл)-1Н-індол-1-карбоксилат(8-3)
Ше Суміш трет-бутил-2-(2-хлор-3-хінолініл)-5-(1-гідроксіетил)-1Н-індол-1-карбоксилату (8-2, 84Омг, ї» 1,99ммоль, Теквів.) і МпО» (86Змг, 9,9Зммоль, 5,00еквів.) у дихлорметані (ЗОмл) нагрівають при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 1 години. Додають додатковий МпО 5 (500мг, 5,75ммоль, 2,89еквів.) і іні нагрівання суміші продовжують протягом 1 години. Каталізатор фільтрують і промивають дихлорметаном б 20 (10Омл). Об'єднаний фільтрат концентрують, при цьому одержуючи трет-бутил-5-ацетил-2-(2-хлор-3-хінолініл)-1Н-індол-1-карбоксилат (8-3) у вигляді білої піни. с ТН яЯМР (БООМГЦц, СОСІЗ) 85 8,38 (д, ІН, У-8,8Гц), 8,27 (д, МН, 9-0,7Гц), 8,21 (с, 1Н), 8,09 (д, 1Н, у3,3Гщ), 8,04 (дд, 71Н, 9У-8,8, 1,2Гц), 7,89 (д, 1Н, 9У-8,1Гц), 7,80 (шир. т, 1Н, 9-7,6Гц), 7,63 (шир. т, 1Н, -7,5ГЦ), 6,76 (с, 1Н), 2,70 (С, ЗН), 1,27 (с, 9Н). 99 З48-АЦетил-1Н-індол-?-іл)-Х(1Н)-хінолінон (8-4)
ГФ) Розчин / трет-бутил-5-ацетил-2-(2-хлор-3-хінолініл)-1Н-індол-1-карбоксилату (8-3, 40Омг, О,95ммоль)
ГФ нагрівають у суміші 3:11 оцтової кислоти і води при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 20 годин.
Реакційну суміш охолоджують, потім концентрують до сухого залишку. Залишок суспендують в етиловому ефірі во (БОмл) при обробці ультразвуком, потім фільтрують і сушать, при цьому одержуючи 3-(5-ацетил-1Н-індол-2-іл)-2(1Н)-хінолінон (8-4) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР: (400МГЦц, ДМСО) 5 12,22 (с, 1Н), 11,94 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,31 (с, 1), 7,76 (д, 2Н, 9У-7,9ГЦ), 7,60 (д, 1Н, 9-8,6Гц), 7,55 (т, 1Н, 9У-7,5ГЦ), 7,49 (с, 1Н), 7,39 (д, 1Н, 9У-7,9Гц), 7,26 (т, 1Н, 9-7,5Гц), 2,62 (с, ЗН). 3-15-(1--4-Морфолініл)етил|-1Н-індол-2-іл)-2(1Н-хінолінон (8-5) 65 Суміш 3-(5-ацетил-1Н-індол-2-іл)-2(1Н)-хінолінону (8-4, 50,0мг, 0,165ммоль, Теквів.), морфоліну (0,07Омл,
О,8Зммоль, 5,Оеквів.), оцтової кислоти (0,05О0мл, О0,8Зммоль, 5,Оеквів.), ціаноборогідриду натрію (52мг,
О,8Зммоль, 5,Оеквів.) і активованих порошкоподібних молекулярних сит З ангстреми у безводному 2095 діоксані в метанолі (15мл) нагрівають при 502 протягом 8 годин. Додають додатковий морфолін (0,07Омл, 0,8З3ммоль, 5,Оеквів.), оцтову кислоту (0,05О0мл, 0О,ЗЗммоль, 5,Оеквів.) і ціаноборогідрид натрію (52мг, 0,8Зммоль,
З Оеквів.-) і дану операцію повторюють (Зх) кожні 8-12 годин протягом курсу двох днів. Реакційну суміш розподіляють між сумішшю 1:1 насиченого розчину карбонату натрію і насиченого розчину солі та етилацетатом (100мл). Органічний шар сушать над сульфатом натрію і концентрують. Залишок очищають рідинною хроматографією з оберненою фазою (градієнт НоО/СНзСМ/присутня 0,196 ТФО), при цьому одержуючи 3-15-(І1-(4-морфолініл)етил|-1Н-індол-2-іл)-2(1Н)-хінолінон (8-5) у вигляді жовтої твердої речовини. 70 "ЯН ЯМР (500МГЦц, СОСІв) 5 11,5 (с, 1Н), 9,28 (шир. с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 7,72 (д, 1Н, 9У-8,0ГцЦ), 7,57 (с, 1Н), 7,54 (шир. т, 1Н, 9-7,6ГцЦ), 7,43 (д, 1Н, 9-8,0ГЦ), 7,32 (т, 1Н, 9-7,6ГЦ), 7,27 (д, 1Н, 9У-7,8Гц), 7,22 (д, 1Н, 9-7,9Гу), 7,04 (с, 1Н), 3,72 (м, 4Н), 3,41 (кв., 1Н, У-6,6Гц), 2,56 (м, 2Н), 2,43 (м, 2Н), 1,46 (д, ЗН, 9-6, 6Гц).
Сполуки від 8-6 до 8-9, наведені нижче в таблиці 8, одержують за допомогою невеликих модифікацій методик, показаних у схемі 8. Вибрані спектри були такими: 8-6, "Н ЯМР (500МГц, СОСІв) 5 11,13 (с, 1Н), 9,76 79 (шир. С, 1), 8,37 (с, 1), 7,69 (д, 71Н, 9-7,1гц), 7,60 (с, 1Н), 7,52 (т, МН, 9-7,6ГцЦ), 7,42 (д, 1Н,
У-8,3ГЦ), 7,30 (т, 1Н, 9У-7,6ГЦ), 7,25 (д, 1Н, 9У-8,3ГЦ), 7,24 (д, 1Н, 9У-8,5ГЦ), 7,02 (д, 1Н, 9У-1,2Гц), 3,34 (шир. м, 1Н), 2,64 (шир. м, 2Н), 2,45 (шир. м, 2Н), 1,79 (шир. м, ЗН), 1,50 (д, ЗН, У-6,6Гц), 8-8, "Н ЯМР (500МГЦ,
СОСІ5) 5 11,17 (с, 1Н), 9,74 (шир. с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 7,69 (д, 71Н, 9-7,1Гц), 7,53 (с, 1Н), 7,52 (т, 1Н,
У-7,6ГЦ), 7,43 (д, 1Н, 9У-8,3ГЦ), 7,30 (т, 1Н, 9У-7,6ГЦ), 7,25 (д, 1Н, 9У-8,3ГЦ), 7,19 (дд, 71Н, 9У-8,5, 1,5Гц), 7,02 (д, 1Н, 2-1,2ГуЦ), 3,66 (м, 71Н), 3,56 (м, 1Н), 3,49 (кв., ІН, 9У-6,6Гц), 3,43 (м, 2Н), 2,55 (м, 1Н), 2,46 (м, 2Н), 2,40 (м, 1Н), 2,05 (с, ЗН), 1,46 (д, ЗН, У-6,6Гц).
Таблиця 8 с «М сполуки Структура Назва сполуки о 8-6 | 3-15-411441-Тролідиніл)-етил|- ІН-
Сн . : . . індол-2-іл|-24(1Н)-хінолінон о | «со : | о о н Й ї- і н 8-7 3-45-11-(3-Аміно- 1-піролідиніл)- « 7 У стил|-ІН-іїндол-2-1л)-2ХХ1Н)- не с н хз» с» хінолінон
М
В. н їх о н о й. . 8-3 3-45-11-«4-Ацетил- 1-піперазиніл)- (22) Сон о М о- етилі-1ІН-Індол-2-іл)-Х1Н)- 5 хінолінон : .
ГФ) У. ор нн о) п 60 б5
3-(5-41-(4-(Метилсульфоніл)-1- ую |. нн, піперазиніл|етил)- ІН-індол-2- іл)-Х1Н)-хінолінон н х о н 7 Схема 9
ЕФ
М он Нас 500 орав я, й: -н пилинки Ше: М
Іф Вос еВоОН, А Вос сч щі м то о "М М 941 6 о зо й мн. ЖД Ж - сі щі с-- Й 0-- яя
Ї
Нн ні - с о : н тФо 3, 5-2 -І ть Мне 1 бу 0 о н- (Ф) с М де ф | н і: Шк в) 60 Н 8-3 65 трет-Бутил-5-((трет-бутоксикарбоніл)аміно|карбоніл)-2-(2-оксо-1.2-дигідрохінолін-3-іл)-1Н-індол-1-карбокс илат (9-1)
Розчин 1-(трет-бутоксикарбоніл)-2-(2-оксо-1,2-дигідро-3-хінолініл)-1Н-індол-5-карбонової кислоти (6-1, 0,200мг, 0,49ммоль, Теквів.), дифенілфосфорилазиду (128мкл, О,59ммоль, 1,2еквів.) і триетиламіну (8У9мкл,
О,б4ммоль, 1,Зеквів.) у трет-ВИОН (ЗОмл) нагрівають при 1009 протягом 2 годин. Додають хлорид міді (І) (4,9мг, О,О05ммоль, О0,Теквів.) і суміш, що утворилася, нагрівають при 100 9С протягом 24 годин. Розчин концентрують і залишок розподіляють між насиченим водним розчином Мансо з (/5мл) і ЕЮАс (Зхбомл).
Об'єднані органічні шари промивають один раз водою (150Омл), потім насиченим розчином солі (15Омл) і сушать над сульфатом натрію і концентрують. Залишок очищають рідинною хроматографією з оберненою фазою 70 «градієнт нОосСнЗсМ із присутньою 0,190 ТФО), при цьому одержуючи трет-бутил-5--(трет-бутоксикарбоніл)аміно|-карбоніл)-2-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-іл)-1Н-індол-1-карбоксила т (9-1). "ЯН ЯМР (500МГц, ДМСО-йв) 5 12,06 (с, 1Н), 9,37 (шир. с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,92 (д, 1Н, 9-7,9Гц, 7,82 (д, 1Н), 7,52 (м, 2Н), 7,35 (м, 2Н), 7,21 (м, 2Н), 6,72 (с, 1Н), 1,50 (С, 9Н), 1,34 (с, 9Н). 3-(5-Аміно-1Н-індол-2-іл)-2(1Н)-хінолінон (9-2)
Розчин трет-бутил-5--(трет-бутоксикарбоніл)аміно|-карбоніл)-2-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-іл)-1Н-індол-1-карбоксила ту (9-1, З4Омг) у суміші 1:11 СНоСІ» і ТФО (ЗОмл) обробляють З краплями кожного з ДМСО і Н 20, і суміш, що утворилася, нагрівають при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 45 хвилин. Розчин концентрують і залишок очищають рідинною хроматографією з оберненою фазою (градієнт НО/СНУЗСМ із присутньою 0,190
ТФО), при цьому одержуючи 3-(5-аміно-1Н-індол-2-іл)-2(1Н)-хінолінон (9-2) у вигляді жовтої твердої речовини. "НЯМР(БООМГЦ, СОз3О0) 5 3,42 (с, 1Н), 7,74 (д, 1Н, 9-7,8Гц), 7,51 (т, 1Н, 9-7,3Гц), 7,36 (д, 1Н,
У-8,3ГЦ), 7,29 (д, ЯН, 9У-8,3ГЦ), 7,25 (д, 1Н, 9-8,3ГЦщ), 7,05 (с, 1Н), 6,99 (д, 71Н, 9-1,5Гц), 6,74 (д, 1Н,
У-2,0Гу), 6,72 (д, 1Н, 9У-2,0Гц). с 29 4-Аміно-М-(2-(2-оксо-1.2-дигідро-3-хінолініл)-1Н-індол-5-іл|-1-піперидин-карбоксамід (9-3) ге) 4-Нітрофенілхлорформіат (7Омг, 0,3бммоль, 1,беквів.) і піридин (0,03Омл, О,35ммоль, 1,5еквів.) послідовно додають до розчину 3-(5-аміно-1Н-індол-2-іл)-2(1Н)-хінолінону (9-2, бамг, 0,2Зммоль, Леквів.) у діоксані (2О0мл), і суміш, що утворилася, нагрівають при 60 9С протягом 1 години. Додають трет-бутил-4-піперидинілкарбамат (100мг, О0,5О0ммоль, 2,2еквів.) і суміш, що утворилася, нагрівають при 602 о протягом 1 години. Реакційну суміш розподіляють між насиченим водним розчином бікарбонату натрію та (Се) етилацетатом (100мл). Органічний шар сушать над сульфатом натрію і концентрують. Розчин залишку в суміші 111 СНОоСІ» ії ТФО (15мл) обробляють 2 краплями ДМСО і 2 краплями Н2О. Суміш, що утворилася, нагрівають при о кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 45 хвилин і концентрують. Залишок очищають хроматографієюз «Ж оберненою фазою (градієнт НьО/СНУСМ із присутньою 0,195 ТФО), при цьому одержуючи
Зо 4-аміно-М-(2-(2-оксо-1,2-дигідро-3-хінолініл)-1Н-індол-5-іл|-1-піперидинкарбоксамід (9-3) у вигляді солі ТФО. -
ТН ЯМР (БО0МГц, СО3О0) 5 8,45 (с, 1Н), 7,75 (д, ІН, 9У-8,1Гц), 7,54 (т, 1Н, 9У-7,1Гц), 7,53 (м, 1Н), 7,38 (м, 2Н), 7,28 (т, 1Н, 9У-7,1Гщ), 7,20 (с, 1Н), 7,08 (дд, 1Н, 9У-2,0, 1,9Гщ), 4,29 (д, 2Н, 9У-6,9Гц), 3,37 (м, 1Н), 2,99 (т, 2Н, У-5,98ГЦ), 2,05 (д, 2Н, 9У-6,1Гц), 1,60 (кв.д, 2Н, 9-44, 1,5Гц). « 20 4-Аміно-М-112-(2-оксо-1,2-дигідро-3-хінолініл)-1Н-індол-5-іл|Іметил)-1-піперидинкарбоксамід (9-4) з с одержують, виходячи зі сполуки 7-4 із використанням описаної вище методики. «7 чн с» ваш 1 б 50 това
Н о "і 9-4 о 9-4, "ЯН ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 5 12,1 (с, 1Н), 11,5 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 7,79 (шир. с, 2Н), 7,72 (д, 1Н, 9У-8ГЦ), 7,52 (т, ІН, 9У-8ГцЦ), 7,43 (м, 2Н), 7,37 (д, 1Н, 9У-8ГцЦ), 7,29 (с, 1Н), 7,25 (т, 1Нн, У-8Гц), 7,06 60 (м, 2Н), 4,31 (д, 2Н, 9-5ГЦ), 4,04 (д, 2Н, 2-13ГцЦ), 3,20 (шир. с, 1Н), 2,76 (т, 2Н, 9У-12Гц), 1,83 (д, 2Н,
У-13Гц), 1,36 (м, 2Н).

Claims (1)

  1. Формула винаходу б5
    1. Сполука формули во (в ши 2 М із або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер, де 27 представляє формулу ФУ, ' і 7 о І-я а дорівнює 0 або 1; Ь дорівнює 0 або 1; т дорівнює 0, 1 або 2; в дорівнює 1 або 2; с І дорівнює 1, 2 або 3; о В! ї В? незалежно вибрані з: 1) нН, 2) (2-0340ь6С.-С.оралкілу, 3) (С-О)аОварилу, о 4) (с-0)8О5Со-Сіодалкенілу, «со 5) (С-0)406Со-Сіралкінілу, 6) СОН, ю 7) галогену, «Її 8) ОН, Зо 9) Оь5С.-Свперфторалкілу, - 10) (Сс-ОоАМА В, 17) СМ, 12) (С-О)8ОьСз-Свциклоалкілу і « дю 13) (С-0)4Оьгетероциклілу, з причому зазначені алкіл, арил, алкеніл, алкініл, циклоалкіл і гетероцикліл необов'язково заміщені одним с або декількома замісниками, вибраними з ве. ;» В2 і ВЗ незалежно вибрані з: 1) нН, 2) (С-0)0.4С1-Свалкілу, -І 3) (С-0)Огзарилу, 4) С41-Свалкілу, е 5) ЗОН о 6) арилу; бу В" вибраний з: 1)(2-0)40,С4-Сралкілу, о 2)(С50)8Орарилу, 3) (С-0)406Со-Сіралкенілу, 4) (2С-03406Со-С.оралкінілу, 5) СОН, б) галогену, о 7 он, іме) 8) ОьС1-Свперфторалкілу, 9)(с-о)аМв В, 60 10) СМ, 11) (С-0)40,С3-Свциклоалкілу і 12) (С-0)4Оьгетероциклілу, причому зазначені алкіл, арил, алкеніл, алкініл, циклоалкіл і гетероцикліл необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, вибраними з о; бо 25 представляє:
    1) (С-0)40ЬС. -С.іралкіл, 2) (С-0)4Орарил, 3) Со-Сіралкеніл, 4) Со-Сіралкініл, 5) (С-О0)4Оьгетероцикліл, 6) СОН, 7) галоген, 8) СМ, 70 9) ОН, 10) О6С4-Свперфторалкіл, 11) ОД(С-О)БМв В, 12) оксо, 13) СНО, 14) (М-СО)В ВЗ або 15) (С-0)40,С3-Свциклоалкіл, причому зазначені алкіл, арил, алкеніл, алкініл, гетероцикліл і циклоалкіл необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, вибраними з оба. ба вибраний з: 1) (2-0),05(С4-Сіод)алкілу, де г і з незалежно дорівнюють 0 або 1, 2) ОХС1-Сз)перфторалкілу, де г дорівнює 0 або 1, 3) (Со-Св)алкілен-5(0) 12, де т дорівнює 0, 1 або 2, 4) оксо, 5) ОН, с б) галогену, Ге) 7) СМ, 8) (Сь-С.:о)алкенілу, 9) (С5-С.0)алкінілу, 10) (С3-Св)циклоалкілу, о 11) (Со-Св)алкіленарилу, (Те) 12) (Со-Св)алкіленгетероциклілу, 13) (Со-Св)алкілен-М(В 2)», й 14) Ф(ОКУ, « 15) (Со-Св)алкілен-СОКУ, їм- 16) «ОН 17) (Со-Св)алкілен-СО5Н, причому зазначені алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил і гетероцикліл необов'язково заміщені замісниками аж до трьох, вибраними з ве, ОН, (С1-Св)алкокси, галогену, СОН, СМ, О(С-О)С.-Свалкілу, оксо і « МВ»; о, с В ї 28 незалежно вибрані з: м 1) н, ни 2) (С-0)0,С.-Сіралкілу, 3) (С-О)06,С3-Свциклоалкілу, 4) (С-0)Оу,арилу, - 5) С(хО)Оьгетероциклілу, їз 6) С.-Сіралкілу, 7) арилу, 1 8) Со-Сіралкенілу, б 20 9) Сь-С.дралкінілу, 10) гетероциклілу, м) 11) Сз-Свциклоалкілу, 12) 5ОЬКЗ і 13) (С-О)МА,, причому зазначені алкіл, циклоалкіл, арил, гетероцикліл, алкеніл і алкініл необов'язково заміщені одним (Ф; або декількома замісниками, вибраними з оба, або ка В і вк можуть бути взяті разом з азотом, до якого вони приєднані, з утворенням моноциклічного або біциклічного гетероциклу з 5-7 членами в кожному кільці, що містить необов'язково крім азоту один або два бор додаткових гетероатоми, вибраних із М, О і 5, причому зазначений моноциклічний або біциклічний гетероцикл, необов'язково, заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з оба. 2 представляє (С.4-Св)алкіл, (Сз-Св)циклоалкіл, арил або гетероцикліл і ВЕ? представляє Н, (С.4-Св)алкіл, арил, гетероцикліл, (С3-Св)циклоалкіл, (С-О)ОС.-Свалкіл, (С-О)С4-Свалкіл або 5(0)5К2. бо 2. Сполука за п. 1, де з дорівнює 1 і Ї дорівнює 1 або 2; В! ї В? незалежно вибрані з: 1) нН, 2) (2-0340ЬС.-Свалкілу, 3) (С-0)8Орарилу, 4) (С-0)4Оь6Со-Свалкенілу, 5) (С-0)406Со-Свалкінілу, 70 6) СОН, 7) галогену, 8) ОН, 9) О5С4-Сзперфторалкілу, 10) (Сс-ОоАМА В, 17) СМ, 12) (С-0)40,С3-Свциклоалкілу і 13) (С-0)4Оьгетероциклілу, причому зазначені алкіл, арил, алкеніл, алкініл, циклоалкіл і гетероцикліл необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, вибраними з ве.
    В" вибраний з: 1)(2-0)40,С.-Свалкілу, 2) (С-0)аОрарилу, 3) (С-0)406Со-Свалкенілу, 4) (С-0)8ОьСо-Свалкінілу, с 5) СОН, о б) галогену, 7 он, 8) Оь5С4-Сзперфторалкілу, 9)(Сс-О)аМв ВУ, о 10) СМ, «со 11) (С-0)40,С3-Свциклоалкілу і 12) (С-0)4Оьгетероциклілу, о причому зазначені алкіл, арил, алкеніл, алкініл, циклоалкіл і гетероцикліл необов'язково заміщені одним «Її : : в. або декількома замісниками, вибраними з К"; м Е" представляє: 1)(2-0)40,С.1-Свалкіл, 2) (С-0)4Орарил, З) Со-Свалкеніл, « 20 4) Со-Свалкініл, | ш-в 5) (С-О0)4Оьгетероцикліл, с 6) СОН, :з» 7) галоген, 8) СМ, 415 9) ОН, - 10) О6С4-Сзперфторалкіл, 11) ОД(С-О)БМв В, пи 12) оксо, с 13) СНО, в) 143 (М-О)В "8 або 15) (С-0)40,С3-Свциклоалкіл, о причому зазначені алкіл, арил, алкеніл, алкініл, гетероцикліл і циклоалкіл необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, вибраними з оба. ба вибраний з: 22 1) (2-0), 0,(С1-Св)алкілу, де г і з незалежно дорівнюють 0 або 1, Ге! 2) ОХС1-Сз)перфторалкілу, де г дорівнює 0 або 1, 3) (Со-Св)алкілен-5(0) 12, де т дорівнює 0, 1 або 2, о 4) оксо, 5) ОН, 6о б) галогену, 7) СМ, 8) (Со-Св)алкенілу, 9) (Со-Св)алкінілу, 10) (С3-Св)циклоалкілу, бо 11) (Со-Св)алкіленарилу,
    12) (Со-Св)алкіленгетероциклілу, 13) (Со-Св)алкілен-М(В 2)», 14) Ф(ОКУ, 15) (Со-Св)алкілен-СОКУ, 16) «ОН 17) (Со-Св)алкілен-СО5Н, причому зазначені алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил і гетероцикліл необов'язково заміщені замісниками аж до трьох, вибраними з ве, ОН, (С1-Св)алкокси, галогену, СОН, СМ, О(С-О)С.-Свалкілу, оксо і 2 ЩА В ї 88 незалежно вибрані з: 1) нН, 2) (С-0)0,С1-Свалкілу, 3) (С-О)06,С3-Свциклоалкілу, 9 Ау(СстО)Орарилу, 5) С(-О)Оьгетероциклілу, 6) С.-Свалкілу, 7) арилу, 8) Со-Свалкенілу, 9) Со-Свалкінілу, 10) гетероциклілу, 11) С3-Свциклоалкілу, 12) 5ОЬКЗ і й сч 13) (С-О)МА,, о причому зазначені алкіл, циклоалкіл, арил, гетероцикліл, алкеніл і алкініл необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з 292, або В і вк можуть бути взяті разом з азотом, до якого вони приєднані, з утворенням моноциклічного або біциклічного гетероциклу з 5-7 членами в кожному кільці, що містить необов'язково крім азоту один або два («в») додаткових гетероатоми, вибраних із М, О і 5, причому зазначений моноциклічний або біциклічний гетероцикл, с необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з оба,
    3. Сполука за п. 2, де 2, ВЗ і В? представляє Н. о
    4. Сполука за п. З, де ї дорівнює 1, з дорівнює 1 і в! представляє Н. чІ
    5. Сполука за п. 4, де Гези вибраний з: їч- 1) ОС.-Свалкілен-МЕ /В8, 2) (С-0)4Со-Свалкілен-О), де О представляє Н, ОН, СОН або ОС.-Свалкіл, 3) ОСо-Свалкіленгетероциклілу, необов'язково заміщеного замісниками від одного до трьох, вибраними з За, « 4) Со-Свалкілен-МА "В, 5) (С5О)МА"ВО о) с 6) ОС.-Сзалкілен-(С-О)МА в. "» 6. Сполука за п. 1, вибрана з: " 3-15-ІЗ-(4-метилпіперазин-1-іл)упропокси|-1Н-індол-2-іл)-1Н-хінолін-2-ону; 3-(5--2-(2-метоксіетил)аміно|етокси)-1Н-індол-2-іл)-2(1Н)-хінолінону; 3-І5-(2-(2-метоксіетил)|(2-метокси-5-піримідиніл)метил|-аміно)етоксі)-1Н-індол-2-іл|-2(1Н)-хінолінону; ш- 3-(5-Ц(25,4К)-4-метоксипіролідиніл|метоксі)-1Н-індол-2-іл)-2(1Н)-хінолінону; їх 3-І5-(4(25,4К)-4-метокси-1-(2-метил-5-піримідиніл)метил|-піролідиніл)метоксі)-1Н-індол-2-іл|-2(1Н)-хінолінону; етилового ефіру 1-(2-Щ42-(2-оксо-1,2-дигідро-3-хінолініл)-1Н-індол-5-іл|оксі)етил)-4-піперидинкарбонової о кислоти; Ге» 20 1-(2-Щ42-(2-оксо-1,2-дигідро-3-хінолініл)-1Н-індол-5-іл|-оксі)етил)-4-піперидинкарбонової кислоти; 3-(25,4К)-4-метоксі-2-(12-(2-оксо-1,2-дигідро-3-хінолініл)-1Н-індол-5-іл|іокси)метил)піролідиніл|пропанов с ої кислоти; 3-І5-(4-метансульфонілпіперазин-1-ілметил)-1Н-індол-2-іл|-1Н-хінолін-2-ону; 3-І5-(4-метансульфоніл-1-оксипіперазин-1-ілметил)-1Н-індол-2-іл|-1Н-хінолін-2-ону; 59 3-І5-(4-ацетилпіперазин-1-ілметил)-1Н-індол-2-іл|-1Н-хінолін-2-ону; ГФ) М-циклопропіл-ІМ-(2-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-іл)-1Н-індол-5-ілметил|метансульфонаміду; 3-І5-(1-піперазинілкарбоніл)-1Н-індол-2-іл|-2(1Н)-хінолінону; де 3-5-(4-метил-1-піперазиніл)карбоніл|-1Н-індол-2-іл)-2(1Н)-хінолінону; трифторацетату /1-12-(2-оксо-1,2-дигідро-3-хінолініл)-1Н-індол-5-ілікарбоніл)-4-піперидинамінію; 6о трифторацетату 1-(12-(2-оксо-1,2-дигідро-3-хінолініл)-1Н-індол-5-іл|оксізацетил)піперазин-4-ію; 3-15-І(І2-(1,1-діоксидо-4-тіоморфолініл)-2-оксоетоксі|-1Н-індол-2-іл)-2(1Н)-хінолінону; М-(2-(2-оксо-1,2-дигідро-3-хінолініл)-1Н-індол-5-іл|Іметил)-4-піперидинкарбоксаміду; 3-15-(І1-(4-морфолініл)етил|-1Н-індол-2-іл)-2(1Н)-хінолінону; 3-(5-(І1-(1-піролідиніл)етил|-1Н-індол-2-іл)-2(1Н)-хінолінону; бо 3-15-(І1-(4-ацетил-1-піперазиніл)етил|-1Н-індол-2-іл)-2(1Н)-хінолінону;
    3-(5-11--4--(метилсульфоніл)-1-піперазиніл|Іетил)-1Н-індол-2-іл)-2(1Н)-хінолінону; 4-аміно-М-(2-(2-оксо-1,2-дигідро-3-хінолініл)-1Н-індол-5-іл|-1-піперидинкарбоксаміду і 4-аміно-М-Ч2-(2-оксо-1,2-дигідро-3-хінолініл)-1Н-індол-5-іл|Іметил)-1-піперидинкарбоксаміду, або її фармацевтично прийнятної солі або стереоізомера.
    7. Сполука за п.1, яка являє собою 3-І5-(4-метансульфонілпіперазин-1-ілметил)-1Н-індол-2-іл|-1Н-хінолін-2-он або її фармацевтично прийнятну сіль.
    8. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за п. 1 і фармацевтично прийнятний носій.
    9. Композиція за п. 8, яка додатково містить другу сполуку, вибрану з: 70 1) модулятора рецептора естрогену, 2) модулятора рецептора андрогену, З) модулятора рецептора ретиноїду, 4) цитотоксичного агента, 5) антипроліферативного агента, 6) інгібітора пренілпротеїнтрансферази, 7) інгібітора НМО-СоА-редуктази, 8) інгібітора ВІЛ-протеази, 9) інгібітора зворотної транскриптази та 10) іншого інгібітора розвитку кровоносних судин.
    10. Композиція за п. 9, де другою сполукою є інший інгібітор розвитку кровоносних судин, вибраний з групи, що складається з інгібітора тирозинкінази, інгібітора, отриманого з епідерми фактора росту, інгібітора, отриманого з фібробластів фактора росту, інгібітора, отриманого з тромбоцитів фактора росту, інгібітора ММР (матричної металопротеази), блокатора інтегрину, інтерферону- 5 , інтерлейкіну-12, пентозанполісульфату, інгібітора циклооксигенази, карбоксіамідотриазолу, комбретастатину А-4, скваламіну, сч 6-О-(хлорацетилкарбоніл)фумагілолу, талідоміду, ангіостатину, тропонілу-1 і антитіл до МЕСЕ.
    11. Композиція за п. 9, де другою сполукою є модулятор рецептора естрогену, вибраний з тамоксифену і і) ралоксифену.
    12. Спосіб лікування або профілактики залежного від тирозинкінази захворювання або стану у ссавця, такого як, рак, захворювання, яке включає в себе розвиток кровоносних судин, ретинальне новоутворення кровоносних (73 зо будин, діабетична ретинопатія, пов'язана з віком дегенерація жовтої плями, запальне захворювання, захворювання, пов'язане з кістковою патологією, який відрізняється тим, що ссавцеві, який потребує такого ікс, лікування, вводять терапевтично ефективну кількість сполуки за п. 1. ю
    13. Спосіб за п. 12, який відрізняється тим, що рак вибраний з ракових захворювань головного мозку, сечостатевого тракту, лімфатичної системи, шлунка, гортані і легені. «
    14. Спосіб за п. 12, який відрізняється тим, що рак вибраний з гістіоцитарної лімфоми, адренокарциноми ї- легень, дрібноклітинних ракових захворювань легень, панкреатичного раку, гіобластом і карциноми молочної залози.
    15. Спосіб за п. 12, який відрізняється тим, що захворюванням, яке полягає у розвитку кровоносних судин, є очне захворювання. «
    16. Спосіб за п. 12, який відрізняється тим, що запальне захворювання вибране з ревматоїдного артриту, з с псоріазу, контактного дерматиту та алергійних реакцій уповільненого типу.
    17. Спосіб за п. 12, який відрізняється тим, що захворювання, пов'язане з кістковою патологією, вибране з ;» остеосаркоми, остеоартриту і рахіту.
    18. Спосіб за п. 13, який відрізняється тим, що він додатково включає радіаційну терапію.
    19. Спосіб за п. 13, який відрізняється тим, що він додатково включає введення сполуки, вибраної з: -І 1) модулятора рецептора естрогену, 2) модулятора рецептора андрогену, ве З) модулятора рецептора ретиноїду, с 4) цитотоксичного агента, 5) антипроліферативного агента, Ме, 6) інгібітора пренілпротеїнтрансферази, о 7) інгібітора НМО-СоА-редуктази, 8) інгібітора ВІЛ-протеази, 9) інгібітора зворотної транскриптази та 10) іншого інгібітора розвитку кровоносних судин.
    20. Спосіб за п. 13, який відрізняється тим, що він додатково включає комбінацію з радіаційною терапією і (Ф) введення сполуки, вибраної з: ка 1) модулятора рецептора естрогену, 2) модулятора рецептора андрогену, во З) модулятора рецептора ретиноїду, 4) цитотоксичного агента, 5) антипроліферативного агента, 6) інгібітора пренілпротеїнтрансферази, 7) інгібітора НМО-СоА-редуктази, 65 8) інгібітора ВІЛ-протеази, 9) інгібітора зворотної транскриптази та
    10) іншого інгібітора розвитку кровоносних судин.
    21. Спосіб за п. 13, який відрізняється тим, що він включає введення додатково паклітакселу або трастузумабу.
    22. Спосіб за п. 13, який відрізняється тим, що він включає додатково введення антагоніста ЗРИБЛІа.
    23. Спосіб за п. 22, який відрізняється тим, що антагоністом СРІЇБЛІа є тирофібан.
    24. Спосіб зменшення або профілактики ушкодження тканини після церебрального ішемічного нападу, який включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1. с щі 6) «в) (Се) ІС) « і - -
    с . и? -І щ» 1 Фо (42) іме) 60 б5
UA2002054058A 1999-10-19 2000-10-16 Tyrosine kinase inhibitors and a pharmaceutical composition based thereon UA74560C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16035699P 1999-10-19 1999-10-19
PCT/US2000/028625 WO2001029025A2 (en) 1999-10-19 2000-10-16 Tyrosine kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA74560C2 true UA74560C2 (en) 2006-01-16

Family

ID=22576544

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2002054058A UA74560C2 (en) 1999-10-19 2000-10-16 Tyrosine kinase inhibitors and a pharmaceutical composition based thereon

Country Status (40)

Country Link
US (1) US6306874B1 (uk)
EP (1) EP1226136B1 (uk)
JP (2) JP3822494B2 (uk)
KR (1) KR100681724B1 (uk)
CN (1) CN1213045C (uk)
AR (1) AR035626A1 (uk)
AT (1) ATE286045T1 (uk)
AU (1) AU778588B2 (uk)
BG (1) BG65585B1 (uk)
BR (1) BR0014843A (uk)
CA (1) CA2387351C (uk)
CO (1) CO5261601A1 (uk)
CZ (1) CZ20021390A3 (uk)
DE (1) DE60017179T2 (uk)
DZ (1) DZ3223A1 (uk)
EA (1) EA005812B1 (uk)
EE (1) EE05107B1 (uk)
EG (1) EG24381A (uk)
ES (1) ES2234698T3 (uk)
GE (1) GEP20053530B (uk)
HK (1) HK1054931A1 (uk)
HR (1) HRP20020349A2 (uk)
HU (1) HUP0203323A3 (uk)
IL (2) IL148891A0 (uk)
IS (1) IS2165B (uk)
MX (1) MXPA02003887A (uk)
MY (1) MY137656A (uk)
NO (1) NO325696B1 (uk)
NZ (1) NZ518001A (uk)
PE (1) PE20010749A1 (uk)
PL (1) PL202842B1 (uk)
PT (1) PT1226136E (uk)
RS (1) RS50380B (uk)
SA (2) SA01220048B1 (uk)
SK (1) SK286628B6 (uk)
TR (1) TR200201051T2 (uk)
TW (1) TWI239957B (uk)
UA (1) UA74560C2 (uk)
WO (1) WO2001029025A2 (uk)
ZA (1) ZA200202985B (uk)

Families Citing this family (168)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100609646B1 (ko) * 1998-08-18 2006-08-04 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 Ｅｇｆ-ｒ 길항물질의 투여에 의한 기도 점액생산의 방지
US7354894B2 (en) * 1998-08-18 2008-04-08 The Regents Of The University Of California Preventing airway mucus production by administration of EGF-R antagonists
US6846799B1 (en) * 1998-08-18 2005-01-25 The Regents Of The University Of California Preventing airway mucus production by administration of EGF-R antagonists
CA2674803C (en) 1999-02-10 2012-10-09 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
DE60017179T2 (de) * 1999-10-19 2006-01-05 Merck & Co., Inc. Tyrosin kinaseinhibitoren
US6403581B1 (en) * 2000-01-19 2002-06-11 American Cyanamid Company Method of inhibition of farnesyl-protein transferase using substituted benz (cd) indol-2-imine and-amine derivatives
US6420382B2 (en) * 2000-02-25 2002-07-16 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
CN1431999A (zh) 2000-05-31 2003-07-23 阿斯特拉曾尼卡有限公司 具有血管损伤活性的吲哚衍生物
US20020041880A1 (en) * 2000-07-05 2002-04-11 Defeo-Jones Deborah Method of treating cancer
AR030357A1 (es) 2000-08-18 2003-08-20 Lundbeck & Co As H Derivados 4 -, 5 -, 6 - y 7-indol
PT1313734E (pt) * 2000-09-01 2010-02-09 Novartis Vaccines & Diagnostic Derivados aza heterocíclicos e sua utilização terapêutica
CA2421120C (en) * 2000-09-11 2008-07-15 Chiron Corporation Quinolinone derivatives as tyrosine kinase inhibitors
US20030028018A1 (en) * 2000-09-11 2003-02-06 Chiron Coporation Quinolinone derivatives
WO2002032861A2 (en) * 2000-10-17 2002-04-25 Merck & Co., Inc. Orally active salts with tyrosine kinase activity
US20020198252A1 (en) * 2001-05-24 2002-12-26 Joseph Payack Process for the preparation of alkylamine substituted indoles
US7102026B2 (en) * 2001-06-13 2006-09-05 Teva Gyógyszergyár Zártkörüen Müködö Részvénytársaság Process for preparing and isolating rac-bicalutamide and its intermediates
CA2448571A1 (en) * 2001-06-13 2002-12-19 Biogal Gyogyszergyar Rt. Novel process for preparing rac-bicalutamide and its intermediates
US7642278B2 (en) 2001-07-03 2010-01-05 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Indazole benzimidazole compounds
DE10134196B4 (de) * 2001-07-13 2005-08-18 Forschungszentrum Karlsruhe Gmbh Technik Und Umwelt Pharmazeutische Zusammensetzung zur Hemmung der unkontrollierten Vermehrung und/oder Induzierung der Apoptose von Zellen
US6872715B2 (en) 2001-08-06 2005-03-29 Kosan Biosciences, Inc. Benzoquinone ansamycins
US6927293B2 (en) * 2001-08-30 2005-08-09 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
AU2002323406A1 (en) * 2001-08-30 2003-03-18 Merck And Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO2003024969A1 (en) * 2001-09-14 2003-03-27 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
AU2002361577A1 (en) * 2001-10-30 2003-05-12 Merck And Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO2003049740A1 (en) * 2001-12-12 2003-06-19 Pfizer Products Inc. Quinazoline derivatives for the treatment of abnormal cell growth
EP1474420B1 (en) 2002-02-01 2012-03-14 AstraZeneca AB Quinazoline compounds
US6822097B1 (en) 2002-02-07 2004-11-23 Amgen, Inc. Compounds and methods of uses
DE60305460D1 (de) * 2002-02-22 2006-06-29 Us Government Verwendung von 4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-n 4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl benzamid zur behandlung von seminomen
US20060128720A1 (en) * 2002-03-21 2006-06-15 Kufe Donald W Inhibition of cell death responses induced by oxidative stress
GB0207362D0 (en) * 2002-03-28 2002-05-08 Univ Liverpool Chemotherapy
EP1515716A2 (en) 2002-04-03 2005-03-23 Astrazeneca AB Indole derivatives having anti-angiogenetic activity
AU2003226051A1 (en) * 2002-04-16 2003-11-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Solid forms of salts with tyrosine kinase activity
US6770660B2 (en) * 2002-05-06 2004-08-03 Artery Llc Method for inhibiting platelet aggregation
AU2003261354A1 (en) * 2002-08-02 2004-02-23 The Regents Of The University Of California New uses for inhibitors of inosine monophosphate dehydrogenase
US20050256157A1 (en) * 2002-08-23 2005-11-17 Chiron Corporation Combination therapy with CHK1 inhibitors
CA2496164C (en) 2002-08-23 2010-11-09 Chiron Corporation Benzimidazole quinolinones and uses thereof
US7825132B2 (en) * 2002-08-23 2010-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Inhibition of FGFR3 and treatment of multiple myeloma
KR20050075005A (ko) * 2002-11-13 2005-07-19 카이론 코포레이션 암을 치료하는 방법 및 관련 방법
WO2004048366A1 (ja) * 2002-11-22 2004-06-10 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. ２−オキソインドリン誘導体
WO2004087651A2 (en) * 2003-03-27 2004-10-14 Merck & Co. Inc. Formulations for tyrosine kinase inhibitors
WO2004089930A1 (en) * 2003-04-02 2004-10-21 Imclone Systems Incorporated 4-fluoroquinolone derivatives and their use as kinase inhibitors
US20050043233A1 (en) * 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
JP4944613B2 (ja) * 2003-05-19 2012-06-06 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 免疫抑制化合物および組成物
US20050026893A1 (en) * 2003-05-30 2005-02-03 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with immunosuppressants
US20050054625A1 (en) * 2003-05-30 2005-03-10 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with nuclear export inhibitors
US20050020556A1 (en) * 2003-05-30 2005-01-27 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with platinum coordination complexes
US7691838B2 (en) * 2003-05-30 2010-04-06 Kosan Biosciences Incorporated Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with antimitotics
US20050020557A1 (en) * 2003-05-30 2005-01-27 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with enzyme inhibitors
US20050020534A1 (en) * 2003-05-30 2005-01-27 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with antimetabolites
US20050054589A1 (en) * 2003-05-30 2005-03-10 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with antibiotics
AU2004251175A1 (en) * 2003-06-05 2005-01-06 Merck & Co., Inc. Substituted indoles and a process for preparing substituted indoles
EP1660661A2 (en) 2003-08-08 2006-05-31 Arriva Pharmaceuticals, Inc. Methods of protein production in yeast
EP1682529A4 (en) * 2003-11-07 2010-06-30 Novartis Vaccines & Diagnostic METHODS FOR SYNTHESIS OF QUINOLINONE COMPOUNDS
WO2005053692A1 (en) * 2003-12-01 2005-06-16 The Scripps Research Institute Advanced quinolinone based protein kinase inhibitors
GB0330002D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2005072766A2 (en) * 2004-01-27 2005-08-11 Boys Town National Research Hospital Peptides that bind to hsp90 proteins
RU2377988C2 (ru) * 2004-02-20 2010-01-10 Новартис Вэксинес Энд Дайэгностикс, Инк. Модуляция воспалительных и метастатических процессов
AU2005221151A1 (en) 2004-03-09 2005-09-22 Arriva Pharmaceuticals, Inc. Treatment of chronic obstructive pulmonary disease by low dose inhalation of protease inhibitor
US20100009929A1 (en) 2004-03-29 2010-01-14 Cheng Jin Q Compositions including triciribine and bortezomib and derivatives thereof and methods of use thereof
LT2574341T (lt) 2004-03-29 2017-09-11 University Of South Florida Navikų ir vėžio efektyvus gydymas triciribino fosfatu
US20110008327A1 (en) 2004-03-29 2011-01-13 Cheng Jin Q Compositions including triciribine and epidermal growth factor receptor inhibitor compounds or salts thereof and methods of use thereof
US20100009928A1 (en) 2004-03-29 2010-01-14 Cheng Jin Q Compositions including triciribine and taxanes and methods of use thereof
US20100173864A1 (en) 2004-03-29 2010-07-08 Cheng Jin Q Compositions including triciribine and one or more platinum compounds and methods of use thereof
US20100028339A1 (en) 2004-03-29 2010-02-04 Cheng Jin Q Compositions including triciribine and trastuzumab and methods of use thereof
US20110223154A1 (en) * 2008-05-12 2011-09-15 University Of South Florida Compositions including triciribine and methods of use thereof
EP1598348A1 (en) * 2004-05-18 2005-11-23 Aventis Pharma Deutschland GmbH Novel pyridazinone derivatives as inhibitors of CDK2
GB0420722D0 (en) * 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
WO2006039252A2 (en) * 2004-10-01 2006-04-13 Merck & Co., Inc. Compositions and methods for treating ophthalmic diseases
CA2596084A1 (en) 2005-01-27 2006-08-03 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Treatment of metastasized tumors with quinolinone benzimidazole compounds
AU2006324144A1 (en) * 2005-01-28 2007-08-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of checkpoint kinases
US7960548B2 (en) * 2005-04-29 2011-06-14 The Ohio State University Research Foundation Keratinocyte growth factor receptor—tyrosine specific inhibitors for the prevention of cancer metastatis
WO2006124413A2 (en) 2005-05-13 2006-11-23 Novartis Ag Methods for treating drug resistant cancer
RU2437878C2 (ru) 2005-05-17 2011-12-27 Новартис Аг Способы получения гетероциклических соединений
AU2006249847B2 (en) * 2005-05-23 2012-12-20 Novartis Ag Crystalline and other forms of 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-quinolin-2-one lactic acid salts
KR20070052207A (ko) * 2005-11-16 2007-05-21 주식회사 엘지생명과학 신규한 ｋｄｒ 억제제
US8658633B2 (en) * 2006-02-16 2014-02-25 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Methods and compositions for treating conditions of the eye
TWI417095B (zh) 2006-03-15 2013-12-01 Janssen Pharmaceuticals Inc １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途
TW200812615A (en) * 2006-03-22 2008-03-16 Hoffmann La Roche Tumor therapy with an antibody for vascular endothelial growth factor and an antibody for human epithelial growth factor receptor type 2
ES2427924T3 (es) 2006-06-30 2013-11-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Biomarcador IGFBP2
US8246966B2 (en) * 2006-08-07 2012-08-21 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Trypanosome microsome system and uses thereof
EP2088863A2 (en) * 2006-11-22 2009-08-19 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Tyrosine kinase inhibitors as anti-kinetolastid and anti-apicomplexan agents
KR100799821B1 (ko) * 2007-02-05 2008-01-31 동화약품공업주식회사 신규한 이마티닙 캠실레이트 및 그의 제조방법
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
EA017648B1 (ru) 2007-09-14 2013-02-28 Орто-Макнейл-Янссен Фармасьютикалз, Инк. 1',3'-двузамещенные-4-фенил-3,4,5,6-тетрагидро-2н,1'н-[1,4']бипириди-нил-2'-оны
CN101848893B (zh) 2007-09-14 2012-06-06 奥梅-杨森制药有限公司 1,3-二取代的4-(芳基-x-苯基)-1h-吡啶-2-酮
EP2212432A4 (en) 2007-10-22 2011-10-19 Schering Corp COMPLETELY HUMAN ANTI-VEGF ANTIBODIES AND USE PROCEDURES
EP2300055A1 (en) * 2008-05-12 2011-03-30 University Of South Florida Anticancer combination therapy including triciribine
BRPI0914657A2 (pt) * 2008-06-24 2019-09-24 F Hoffmann La Roche piridin-2-onae piridazin-3-onas substituídas
US8691849B2 (en) 2008-09-02 2014-04-08 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
US8691813B2 (en) 2008-11-28 2014-04-08 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
TW201100398A (en) 2009-03-31 2011-01-01 Arqule Inc Substituted indolo-pyridinone compounds
TWI410418B (zh) 2009-04-29 2013-10-01 Ind Tech Res Inst 氮雜薁化合物、藥學組合物與抑制一細胞中蛋白質激酶之活性的方法
BRPI1012870B8 (pt) 2009-05-12 2021-05-25 Addex Pharmaceuticals Sa derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina e seu uso como moduladores alostericos positivos de receptores de mglur2 e composição farmacêutica
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
MY153912A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 1, 2, 4,-triazolo[4,3-a[pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
MX2012000851A (es) 2009-07-20 2012-06-08 Squibb Bristol Myers Co Combinacion de anticuerpo de anti-antigeno 4 asociado al linfocito t citotoxico con diversos regimenes terapeuticos para tratamiento sinergistico de enfermedades proliferativas.
RU2558797C2 (ru) 2009-10-20 2015-08-10 Нестек С.А. Способы выявления онкогенных слитых белков, основанные на анализе близкого взаимного расположения
KR100953511B1 (ko) * 2009-12-28 2010-04-21 (주)지노믹트리 건선 진단용 키트 및 칩
WO2011133687A2 (en) * 2010-04-20 2011-10-27 President And Fellows Of Harvard College Methods and compositions for inhibition of beta2-adrenergic receptor degradation
US9271967B2 (en) 2010-11-08 2016-03-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
JP5852666B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
CA2814998C (en) 2010-11-08 2019-10-29 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
MX344673B (es) 2011-02-17 2017-01-04 Nestec Sa Aparato y método para aislar leucocitos y células tumorales por filtración.
RU2609651C2 (ru) 2012-05-04 2017-02-02 Пфайзер Инк. Простатоассоциированные антигены и иммунотерапевтические схемы на основе вакцин
JP2015524400A (ja) 2012-07-19 2015-08-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ９−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−１，４−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−５−オンのフマル酸塩、その薬物としての使用及び調製
US9815815B2 (en) 2013-01-10 2017-11-14 Pulmokine, Inc. Non-selective kinase inhibitors
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
TWI623551B (zh) 2013-08-02 2018-05-11 輝瑞大藥廠 抗ｃｘｃｒ４抗體及抗體－藥物結合物
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
EP3054937B1 (en) 2013-10-11 2023-07-26 Pulmokine, Inc. Spray dry formulations
SI3431106T1 (sl) 2014-01-21 2021-03-31 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinacije, ki vsebujejo pozitivne alosterične modulatorje metabotropnega glutamatergičnega receptorja podtipa 2 in njihova uporaba
UA121965C2 (uk) 2014-01-21 2020-08-25 Янссен Фармацевтика Нв Комбінації, які містять позитивні алостеричні модулятори або ортостеричні агоністи метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу, та їх застосування
US9388239B2 (en) 2014-05-01 2016-07-12 Consejo Nacional De Investigation Cientifica Anti-human VEGF antibodies with unusually strong binding affinity to human VEGF-A and cross reactivity to human VEGF-B
WO2016063122A1 (en) 2014-10-20 2016-04-28 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for screening a subject for a cancer
US10398774B2 (en) 2014-12-09 2019-09-03 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Human monoclonal antibodies against AXL
WO2016135041A1 (en) 2015-02-26 2016-09-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Fusion proteins and antibodies comprising thereof for promoting apoptosis
US20180201687A1 (en) 2015-07-07 2018-07-19 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Antibodies having specificity to myosin 18a and uses thereof
US11385231B2 (en) 2015-08-27 2022-07-12 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Scientifique) Methods for predicting the survival time of patients suffering from a lung cancer
WO2017055324A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of cells of monocytic origin in a tissue sample
WO2017055326A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of myeloid dendritic cells in a tissue sample
WO2017055327A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of endothelial cells in a tissue sample
WO2017055322A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of neutrophils in a tissue sample
MX2018010295A (es) 2016-02-26 2019-06-06 Inst Nat Sante Rech Med Anticuerpos que tienen especificidad para atenuador de linfocitos b y t (btla) y usos de los mismos.
CN109689089A (zh) 2016-05-25 2019-04-26 国家医疗保健研究所 治疗癌症的方法和组合物
WO2018011166A2 (en) 2016-07-12 2018-01-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of myeloid dendritic cells in a tissue sample
US11186634B2 (en) 2016-07-29 2021-11-30 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Antibodies targeting tumor associated macrophages and uses thereof
DK3529262T3 (da) 2016-10-21 2021-09-20 Inst Nat Sante Rech Med Fremgangsmåder til fremme af t-cellerespons
JP2020500183A (ja) 2016-10-27 2020-01-09 プルモキネ、インコーポレイテッド 肺高血圧症の治療のための併用療法
WO2018087391A1 (en) 2016-11-14 2018-05-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for modulating stem cells proliferation or differentiation
WO2018158398A1 (en) 2017-03-02 2018-09-07 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Antibodies having specificity to nectin-4 and uses thereof
WO2018185516A1 (en) 2017-04-05 2018-10-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treating cardiovascular toxicity induced by anti-cancer therapy
WO2018189403A1 (en) 2017-04-14 2018-10-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of cancer
WO2018211007A1 (en) 2017-05-18 2018-11-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of mast cell diseases
WO2019072885A1 (en) 2017-10-11 2019-04-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) MAGNETIC NANOPARTICLES FOR THE TREATMENT OF CANCER
WO2019072888A1 (en) 2017-10-11 2019-04-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) METHODS OF PREDICTING THE THERAPEUTIC RESPONSE IN HEPATOCELLULAR CANCER
WO2019099336A1 (en) 2017-11-14 2019-05-23 Bristol-Myers Squibb Company Substituted indole compounds
AU2018371212A1 (en) 2017-11-24 2020-06-11 Assistance Publique - Hôpitaux De Paris Methods and compositions for treating cancers
WO2019110750A1 (en) 2017-12-07 2019-06-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method for screening a subject for a cancer
EA202091508A1 (ru) 2017-12-19 2020-09-14 Бристол-Маерс Сквибб Компани 6-азаиндольные соединения
EP3728221B1 (en) * 2017-12-19 2022-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Amide substituted indole compounds useful as tlr inhibitors
BR112020012084A2 (pt) 2017-12-19 2020-11-24 Bristol-Myers Squibb Company compostos de indol substituído úteis como inibidores de tlr
EP3728264B1 (en) 2017-12-20 2021-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Diazaindole compounds
AU2018390610A1 (en) 2017-12-20 2020-08-06 Bristol-Myers Squibb Company Amino indole compounds useful as TLR inhibitors
BR112020011981A2 (pt) 2017-12-20 2020-11-17 Bristol-Myers Squibb Company compostos indólicos arila e heteroarila substituídos
WO2019185683A1 (en) 2018-03-28 2019-10-03 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treating cancer
JP2021521445A (ja) 2018-04-13 2021-08-26 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 前立腺癌又は乳癌を患っている患者の転帰を予測するための及び処置のための方法
WO2019211369A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treating cancer
WO2019211370A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treating cancer
CA3101694A1 (en) 2018-05-30 2019-12-05 David MACHOVER Methods and pharmaceutical compositions for treating cancer
WO2019234221A1 (en) 2018-06-08 2019-12-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for stratification and treatment of a patient suffering from chronic lymphocytic leukemia
CN112703011A (zh) 2018-08-06 2021-04-23 国家医疗保健研究所 用于治疗癌症的方法和组合物
US20220047701A1 (en) 2018-09-10 2022-02-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Combination of her2/neu antibody with heme for treating cancer
KR20210125471A (ko) 2018-10-05 2021-10-18 안나푸르나 바이오, 인코포레이티드 Apj 수용체 활성과 관련된 병태를 치료하기 위한 화합물 및 조성물
EP3924520A1 (en) 2019-02-13 2021-12-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for selecting a cancer treatment in a subject suffering from cancer
JP2022523544A (ja) 2019-03-06 2022-04-25 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル Ｃｍｍｒｄの診断方法
CN114630838A (zh) 2019-05-20 2022-06-14 法国国家健康和医学研究院 新的抗cd25抗体
CN114144410A (zh) 2019-07-19 2022-03-04 阿纳格纳斯生物技术股份有限公司 多芳基脲衍生物及其在治疗肌肉疾病中的用途
EP4007820A1 (en) 2019-08-02 2022-06-08 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Method for screening a subject for a cancer
EP3800201A1 (en) 2019-10-01 2021-04-07 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Cd28h stimulation enhances nk cell killing activities
WO2021116119A1 (en) 2019-12-09 2021-06-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Antibodies having specificity to her4 and uses thereof
EP4149558A1 (en) 2020-05-12 2023-03-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) New method to treat cutaneous t-cell lymphomas and tfh derived lymphomas
WO2022101463A1 (en) 2020-11-16 2022-05-19 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of the last c-terminal residues m31/41 of zikv m ectodomain for triggering apoptotic cell death
EP4029501A1 (en) 2021-01-19 2022-07-20 Anagenesis Biotechnologies Combination of polyaromatic urea derivatives and glucocorticoid or hdac inhibitor for the treatment of diseases or conditions associated with muscle cells and/or satellite cells
CN117412765A (zh) 2021-01-29 2024-01-16 国立卫生研究所 诊断msi癌症的方法
US20220389104A1 (en) 2021-05-28 2022-12-08 Ose Immunotherapeutics Method for Treating CD127-Positive Cancers by Administering an Anti-CD127 Agent
WO2024052503A1 (en) 2022-09-08 2024-03-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Antibodies having specificity to ltbp2 and uses thereof
WO2024061930A1 (en) 2022-09-22 2024-03-28 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale New method to treat and diagnose peripheral t-cell lymphoma (ptcl)

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2102780C (en) 1991-05-10 2007-01-09 Alfred P. Spada Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
US5578609A (en) * 1994-03-25 1996-11-26 The Dupont Merck Pharmaceutical Company 2-carbocyclic and 2-heterocyclic quinoline-4-carboxylic acids and salts thereof useful as immunosuppressive agents
GB9524104D0 (en) 1995-11-24 1996-01-24 Smithkline Beecham Spa Novel compounds
JP2000511182A (ja) 1996-05-20 2000-08-29 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 性腺刺激ホルモン放出ホルモンのアンタゴニスト
US6413971B1 (en) 1996-11-27 2002-07-02 Pfizer Inc Fused bicyclic pyrimidine derivatives
JP4516690B2 (ja) 1998-08-11 2010-08-04 ノバルティス アーゲー 血管形成阻害活性を有するイソキノリン誘導体
DE60017179T2 (de) * 1999-10-19 2006-01-05 Merck & Co., Inc. Tyrosin kinaseinhibitoren

Also Published As

Publication number Publication date
NO20021820D0 (no) 2002-04-18
EP1226136A2 (en) 2002-07-31
WO2001029025A2 (en) 2001-04-26
CA2387351A1 (en) 2001-04-26
KR100681724B1 (ko) 2007-02-28
ATE286045T1 (de) 2005-01-15
AR035626A1 (es) 2004-06-23
US6306874B1 (en) 2001-10-23
SK6912002A3 (en) 2003-08-05
AU1571001A (en) 2001-04-30
MY137656A (en) 2009-02-27
MXPA02003887A (es) 2002-09-30
SA01220048B1 (ar) 2007-01-23
TWI239957B (en) 2005-09-21
PL354292A1 (en) 2003-12-29
NO20021820L (no) 2002-05-23
CZ20021390A3 (cs) 2002-09-11
YU28602A (sh) 2004-12-31
IS6326A (is) 2002-03-27
EA005812B1 (ru) 2005-06-30
HRP20020349A2 (en) 2004-02-29
CA2387351C (en) 2009-09-08
JP2006206609A (ja) 2006-08-10
DZ3223A1 (fr) 2001-04-26
NO325696B1 (no) 2008-07-07
EE200200201A (et) 2003-06-16
CN1409708A (zh) 2003-04-09
DE60017179T2 (de) 2006-01-05
HK1054931A1 (en) 2003-12-19
ES2234698T3 (es) 2005-07-01
EP1226136B1 (en) 2004-12-29
CN1213045C (zh) 2005-08-03
PL202842B1 (pl) 2009-07-31
SA06270148B1 (ar) 2007-01-23
SK286628B6 (sk) 2009-02-05
HUP0203323A3 (en) 2004-01-28
PT1226136E (pt) 2005-04-29
RS50380B (sr) 2009-11-10
NZ518001A (en) 2004-05-28
JP3822494B2 (ja) 2006-09-20
KR20020038959A (ko) 2002-05-24
IL148891A0 (en) 2002-09-12
HUP0203323A2 (hu) 2003-02-28
WO2001029025A3 (en) 2001-11-01
DE60017179D1 (de) 2005-02-03
ZA200202985B (en) 2003-06-25
IS2165B (is) 2006-11-15
TR200201051T2 (tr) 2002-09-23
BR0014843A (pt) 2002-06-11
EG24381A (en) 2009-04-05
EE05107B1 (et) 2008-12-15
IL148891A (en) 2008-12-29
BG106710A (en) 2003-03-31
PE20010749A1 (es) 2001-07-16
JP2003512369A (ja) 2003-04-02
GEP20053530B (en) 2005-05-25
AU778588B2 (en) 2004-12-09
EA200200473A1 (ru) 2002-10-31
CO5261601A1 (es) 2003-03-31
BG65585B1 (bg) 2009-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA74560C2 (en) Tyrosine kinase inhibitors and a pharmaceutical composition based thereon
US6794393B1 (en) Tyrosine kinase inhibitors
NL1024779C2 (nl) Gecombineerde toediening van een indolinon met een chemotherapeutisch middel voor celproliferatiestoornissen.
UA73976C2 (uk) Заміщені піролом 2-індолінони, фармацевтична композиція, спосіб модуляції каталітичної активності протеїнкінази та спосіб лікування або профілактики захворювання, пов'язаного з протеїнкіназою
CN114761086A (zh) 作为parp7抑制剂的哒嗪酮
KR20190038616A (ko) Tlr7/8 안타고니스트 및 이의 용도
CN114980976A (zh) 共价ras抑制剂及其用途
TW201505630A (zh) 用於治療癌症之苯甲酸衍生物ｍｄｍ２抑制劑
TWI669300B (zh) 嘧啶類衍生物、其製備方法、其藥物組合物以及其在醫藥上的用途
EP4107160A1 (en) Macrocyclic compounds and uses thereof
EP3749646B1 (en) Heteroaryl compounds as kinase inhibitor
TW201932473A (zh) 巨環吲哚衍生物
KR20190039583A (ko) 섬유아세포 성장 인자 수용체의 억제제 및 이의 용도
JP2020503321A (ja) キナゾリン化合物並びにその調製方法、使用及び医薬組成物
JP6673932B2 (ja) インドール及びアザインドール誘導体、並びに神経変性疾患におけるそれらの使用
WO2023215471A1 (en) Tetrahydroisoquinoline heterobifunctional bcl-xl degraders
WO2023215449A1 (en) Tetrahydroisoquinoline heterobifunctional bcl-xl degraders