TW201932473A - 巨環吲哚衍生物 - Google Patents

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吳 麥克 Ｈ 瑟倫諾
克里斯 勒克
大衛 麥金尼
馬克 費茲格拉
克里斯多夫 納斯維爵克
琪爾 拉瑟斯基
史提夫 詹姆士 費蘿拉
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Abstract

本發明係關於通式(I)之巨環吲哚衍生物：
，
其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、A及L係如本文所定義；製備該等化合物之方法；適用於製備該等化合物之中間化合物；包含該等化合物之醫藥組合物及組合；及該等化合物作為單獨藥劑或與其他活性成分組合用於製造供治療或預防疾病，特別是過度增生性病症之醫藥組合物的用途。

Description

巨環吲哚衍生物
本發明涵蓋通式( I ) 之巨環吲哚衍生物，其藉由抑制其與促細胞凋亡蛋白質之相互作用來抑制MCL-1之抗細胞凋亡活性。
細胞凋亡，亦稱為計劃性細胞死亡，是一種允許經破壞或非所需細胞以可控方式死亡的天然過程。此過程的調節異常會導致細胞增生不受約束且因此為癌症之標誌(Hanahan及Weinberg, 2011)。
細胞凋亡受到B細胞淋巴瘤2 (BCL-2)家族中之蛋白質高度控制。此等蛋白質之特徵在於其保守區域，稱為BCL-2同源(BH)域(BH1至BH4)(Korsmeyer, 1999)，其彼此間經由該等域發生相互作用。BCL-2家族可分成誘導細胞死亡的促細胞凋亡成員，包括BAX、BAK、BAD、BID、BIM、BMF、NOXA及PUMA；及阻斷細胞凋亡的抗細胞凋亡成員，諸如BCL-2、BCL-XL、BCL-w、Bfl1-Al及骨髓細胞白血病-1 (MCL-1)(Adams及Cory, 2007)。BCL-2家族中的此等兩種對立群的相對表現量將決定細胞是否將進行細胞凋亡。
MCL-1已鑑別為癌症之重要治療標靶。MCL-1高度表現於多種人類癌症中，且MCL-1基因座的擴增為人類癌症中最頻繁的體細胞遺傳事件中之一者，進一步表明其在惡性疾病之發病機制中的主要作用(Beroukhim等人, 2010)。其表現已與癌症中的抗細胞凋亡路徑調節異常有關，由此導致癌細胞存活力增強、腫瘤發展(Zhou等人, 2001)及對抗癌療法產生抗性(Wertz等人, 2011)。MCL-1蛋白質已在急性骨髓性白血病(Glaser等人, 2012)、淋巴瘤(Kelly等人, 2014)及多發性骨髓瘤(Zhang等人, 2002)的模型中顯示可介導存活率。許多化學治療劑以及輻射旨在誘導癌細胞發生細胞凋亡。然而，在惡性細胞中，細胞凋亡之信號傳遞往往受到異常調節，導致不可控的生長及治療抗性。抵抗細胞凋亡的一種關鍵機制為上調或以基因方式擴增MCL-1。
MCl-1為癌症之細胞凋亡的主要抑制因子。MCL-1為抗細胞凋亡BCl-2蛋白質之最大成員。其表現受到嚴密控制，半衰期僅為1至4小時。MCL-1經由其BH-3域緊密結合至僅含BH-3的促細胞凋亡蛋白質(諸如BAK或BAX)且阻礙其在粒線體膜中誘發孔隙，藉此阻斷內在的細胞凋亡路徑。
因此，對MCL-1與僅含BH-3之促細胞凋亡蛋白質(如BAK或BAX)之相互作用的特異性抑制代表了一種誘導癌細胞發生細胞凋亡及解決針對化學治療劑、輻射及新靶向劑之抗藥性的極具吸引力之治療原理。然而，根據WO 2015/148854、US 2016/0106731、WO 2008/130970，一些吲哚衍生物被稱為MCL-1抑制劑。由於臨床中尚無抑制劑顯示功效，因此仍需要提供其他MCL-1抑制劑。
現已發現本發明的化合物有效地抑制抗細胞凋亡BCL-2家族成員骨髓細胞白血病-1 (MCL-1)蛋白質的活性，其資料在生物學實驗章節中給出且因此可用於治療或預防過度增生性病症，諸如癌症，例如急性白血病、淋巴瘤及多發性骨髓瘤之形式。
根據第一態樣，本發明提供通式( I ) 化合物：
，
其中
A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成9員至16員環且*為此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
或
A為，其中選自CR11 、CR12 及CR13 之基團中之一或兩者視情況經氮原子置換，
其中R6 與R10 連同苯環中之三個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成9員至16員環且*為此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
R1 及R2 各自獨立地選自氫原子、鹵素原子、氰基、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基；
R3 係選自氫原子、鹵素原子、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 烷硫基、-S(O)-(C1 -C3 烷基)基團、-S(O)2 -(C1 -C3 烷基)基團、C1 -C3 鹵烷氧基、C1 -C3 鹵烷基硫基及C3 -C5 環烷基；
R4 係選自芳基及雜芳基，其各自未經取代或經一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 硫烷基、C1 -C3 鹵烷氧基、(C1 -C3 )鹵烷基-S-基團及C3 -C5 環烷基；
L 為基團-(CH2 )m -E-，其中任何CH2 基團未經取代或經一或兩個取代基取代，且各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基，或兩個取代基視情況與其插入原子一起形成飽和或部分不飽和3員至6員環烷基環或3員至8員飽和或部分不飽和雜環，該雜環具有1至2個獨立地選自以下之雜原子：氧原子、硫原子、-S(O)-基團、-S(O)2 -基團及-NR14 -基團；
E 為一鍵、氧原子、硫原子、-S(O)-基團、-S(O)2 -基團或-NR14 -基團且構成R4 之連接元素；
m 為2、3或4；
R5 選自COOH基團、基團、-C(O)-NHS(O)2 (C1 -C6 烷基)基團、-C(O)-NHS(O)2 (C3 -C6 環烷基)基團、-C(O)-NHS(O)2 (芳基)基團、-C(O)-NHS(O)2 (CH2 )s NHCO(C1 -C6 烷基)基團、-C(O)-NHS(O)2 (CH2 )s NHCO(C3 -C6 環烷基)基團及-C(O)-NHS(O)2 (CH2 )s NHCO(芳基)基團；
-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -## ，其中任何-CH2 -基團未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、雜環烷基及(雜環烷基)-(C1 -C3 伸烷基)-基團，且其中任何伸烯基中之雙鍵可經1,2-環丙基置換，且該1,2-環丙基未經取代或經鹵素原子或C1 -C2 烷基取代一次或兩次，其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，或
-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -CR22 R23 -## 或# -(C2 -C9 伸烯基)-(B)t -CR22 R23 -## ，
其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；及
其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基及(雜環烷基)-(C1 -C3 伸烷基)-基團；
-R6 -R10 - 為# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -## ，其中一或多個CH2 基團未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、雜環烷基及(雜環烷基)-(C1 -C3 伸烷基)-基團，其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R10 取代基之苯基部分之碳原子的連接點，或
-R6 -R10 - 為# -(CH2 )n -(B)t -CR22 R23 -## 或# -(C2 -C9 伸烯基)-(B)t -CR22 R23 -## ，其中一或多個-CH2 -基團經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基及C1 -C3 鹵烷氧基，其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R10 取代基之苯基部分之碳原子的連接點；
n 為1、2、3、4、5、6、7或8；
p 為1、2、3、4、5、6、7或8；
t 為1；
s 為0、1或2；
其中獨立於變數A1、A2或A3之選擇，針對變數n、t及p選擇的整數形成9員至16員環；
B 獨立地選自-S(O)NR15 -基團、-NR15 S(O)-基團、-S(O)2 NR15 -基團及-NR15 S(O)2 -基團；
R8 選自氫原子，
C1 -C6 烷基，其未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代
鹵素原子、羥基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基、雜環烷基及NR20 R21 基團，及
C1 -C3 鹵烷基、C3 -C6 環烷基或C1 -C6 烷基,其中一或兩個不直接相鄰之碳原子獨立地經雜原子置換，該雜原子獨立地選自-O-及-NH-；
R9 選自氫原子，
C1 -C4 烷基，
C1 -C3 羥烷基，
C1 -C4 鹵烷基，
C1 -C4 鹵烷基-NH-C(O)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
C2 -C6 鹵烯基，
C1 -C6 烷基-O-基團，
C1 -C4 鹵烷氧基，
C1 -C6 烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C3 -C7 )-環烷基，
(C3 -C7 )-環烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
苯基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
苯基-(C1 -C3 伸烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
R18 -(伸苯基)-(C1 -C3 伸烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
R18 -(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
R18 -(伸苯基)-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜環烷基)-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(雜環烯基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜芳基)-(C1 -C3 伸烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜芳基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -NH-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -NH-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -N(C1 -C6 烷基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜環烷基)-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -(伸雜環烷基)-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
NR20 R21 -(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 鹵烷基)-(C1 -C3 伸烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 鹵烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 烷基)-NH-C(O)-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 烷基)-NR15 -C(O)-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 烷基)-C(O)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 烷基)-C(O)-NR15 -(C1 -C3 伸烷基)-基團，
基團及基團，其中苯環未經取代或經鹵素原子、羥基或C1 -C3 烷氧基取代，及
雜環烷基未經取代或經側氧基(=O)基團取代或未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基，
或R8 與R9 一起形成5員或6員環，其視情況包含一或兩個獨立地選自-O-及-NR14 -之雜原子；
R11 及R13 各自獨立地選自氫原子、鹵素原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基；
R12 選自氫原子、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 鹵烷氧基及NR16 R17 基團；
R14 為氫原子或C1 -C3 烷基；
R15 獨立地選自氫原子，
C1 -C6 烷基
其未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 羥烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、雜環烷基、未經取代或經取代之芳基、(R18 )-(伸雜環烷基)-(伸芳基)-O-基團、(雜環烷基)-(伸芳基)-O-基團、芳基-O-基團、芳基-(C1 -C3 伸烷基)-O-基團、(R19 )-S(O)2 -伸芳基-O-基團、(R19 )S(O)2 -伸雜環烷基-伸芳基-O-基團、芳基-伸雜芳基-O-基團、芳基-伸雜芳基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團、雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)-C(O)-基團、雜環烷基-NH-C(O)-基團、芳基-(C1 -C3 伸烷基)-NH-C(O)-基團、伸雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)-S(O)2 -基團及伸雜環烷基-伸雜芳基-S(O)2 -基團；
(C3 -C7 )-環烷基及
苯基；
R16 及R17 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C5 環烷基、C1 -C3 烷基-C(O)-基團、C1 -C3 烷基S(O)2 -基團及C1 -C3 烷基-O-C(=O)-基團；
R18 獨立地選自氫原子、羥基、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C3 烷氧基、R21 OC(O)-(C1 -C3 伸烷基)-基團、-C(O)OR21 基團、-C(O)NR20 R21 基團、(C1 -C3 烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-C(O)-基團、(C1 -C6 烷基)-C(O)-基團及C3 -C6 環烷基-C(O)-基團；
R19 係選自C1 -C3 烷基、C3 -C6 環烷基及NR20 R21 基團；
R20 及R21 獨立地選自氫原子及C1 -C6 烷基；
R22 獨立地選自
鹵素原子，
C1 -C6 烷基
其未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 羥烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基、雜環烷基、芳基、(R18 )-(伸雜環烷基)-(伸芳基)-O-基團、(雜環烷基)-(伸芳基)-O-基團、芳基-O-基團、芳基-(C1 -C3 伸烷基)-O-基團、(R19 )-S(O)2 -伸芳基-O-基團、(R19 )S(O)2 -伸雜環烷基-伸芳基-O-基團、芳基-伸雜芳基-O-基團、芳基-伸雜芳基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團、雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)-C(O)-基團、雜環烷基-NH-C(O)基團、芳基-(C1 -C3 伸烷基)-NH-C(O)-基團、伸雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)-S(O)2 -基團及伸雜環烷基-伸雜芳基-S(O)2 -基團及C1 -C3 烷基-C(O)-基團；
R23 獨立地選自氫原子、鹵素原子、羥基、C1 -C6 烷基及C1 -C6 鹵烷基，
或
R22 與R23 連同其所連接之碳原子一起形成3員至6員碳環或3員至6員雜環，該雜環包含一或兩個選自氮、氧或硫的雜原子；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
定義
術語「經取代」意謂指定原子或基團上之一或多個氫原子經來自指定基團之選擇置換，其限制條件為不超過現有情形下指定原子之正常原子價。容許取代基及/或變數之組合。
術語「未經取代或經取代」意謂取代基之數目可等於或不等於零。除非另外指示，否則經取代之基團可經視情況存在之許多取代基取代，只要任何可利用之碳或氮原子上的氫原子被非氫取代基置換可以容納該等取代基。通常，視情況存在之取代基存在時之數目可為1、2、3、4或5，特定言之，1、2或3。
除非另外規定，否則當根據本發明之化合物中之基團經取代時，該等基團可經取代基單取代或多取代。在本發明範疇內，重複出現之所有基團之含義為彼此獨立的。根據本發明之化合物中之基團可經一個、兩個、三個、四個或五個相同或不同取代基取代，特定言之，經一個、兩個或三個取代基取代。
側氧基、側氧基基團或側氧基取代基意謂雙鍵連接的氧原子=O。側氧基可以連接至適合價數的原子，例如連接至飽和碳原子或連接至硫原子。例如(但不限於)一個側氧基可以連接至碳原子，從而形成羰基C(=O)，或兩個側氧基可以連接至一個硫原子，從而形成磺醯基-S(=O)2 。術語「環取代基」意謂連接至芳族或非芳族環的取代基，其置換環上的可用氫原子。
若複合取代基由多於一個部分組成，例如(C1 - C4 烷氧基)-(C1 - C4 烷基)-，則給定部分之位置有可能處於該複合取代基之任何適合位置處，亦即C1 -C4 烷氧基部分可與該(C1 -C4 烷氧基)-(C1 -C4 烷基)-基團之C1 -C4 烷基部分之任何碳原子連接。該種複合取代基之開頭或末尾處之連字符指示該複合取代基與分子之其餘部分之連接點。若包含碳原子及視情況選用之一或多個雜原子(諸如氮、氧或硫原子)之環例如經取代基取代，則該取代基有可能在該環之任何適合位置處鍵結，其鍵結至適合碳原子及/或適合雜原子。
術語「包含」當用於說明書中時包括「由……組成」，但不一定是由「由……組成」指定的範疇。
若在本發明文本內，任何條項稱為「如本文所提及」，則其意謂其可在本發明文本中之任何位置提及。
若在本發明文本內，任何條項在本說明書中稱為「前述」，則其指示說明書中之前述任一頁中或同一頁的上文中存在之任何相應揭示內容。
若在本發明文本內，任何條項在本說明書中稱為「下述」，則其指示說明書中之任一後續頁中或同一頁之下文中存在之任何相應揭示內容。
如本發明文本中所提及之術語具有以下含義：
術語「鹵素原子」意謂氟、氯、溴或碘原子，特定言之，氟、氯或溴原子。
術語「C1 -C8 烷基-」意謂具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子之直鏈或分支鏈的飽和烴基，例如甲基-、乙基-、丙基-、異丙基-、正丁基-、異丁基-、第二丁基-、第三丁基-、正戊基-、異戊基-、2-甲基丁基-、1-甲基丁基-、1-乙基丙基-、1,2-二甲基丙基-、新戊基-、1,1-二甲基丙基-、正己基-、4-甲基戊基-、3-甲基戊基-、2-甲基戊基-、1-甲基戊基-、2-乙基丁基-、1-乙基丁基-、3,3-二甲基丁基-、2,2-二甲基丁基-、1,1-二甲基丁基-、2,3-二甲基丁基-、1,3-二甲基丁基-、1,2-二甲基丁基-、正庚基-、5-甲基己基-、4-甲基己基-、2-甲基己基-、1-甲基己基-、2-乙基戊基-、1-乙基戊基-、3,3-二甲基戊基-、2,2-二甲基戊基-、1,1-二甲基戊基-、2,3-二甲基戊基-、1,3-二甲基戊基-、1,2-二甲基戊基-、正辛基-、6-甲基庚基-、4-甲基庚基-、2-甲基庚基-、1-甲基庚基-、2-乙基己基-、1-乙基己基-、3,3-二甲基己基-、2,2-二甲基己基-、1,1-二甲基己基-、2,3-二甲基己基-、1,3-二甲基己基-、1,2-二甲基己基-或其異構體。較佳地，該基團具有1、2、3、4、5或6個碳原子(「C1 -C6 烷基-」)，例如甲基-、乙基-、正丙基-、異丙基-、正丁基-、異丁基-、第二丁基-、第三丁基-、正戊基-、異戊基-、2-甲基丁基-、1-甲基丁基-、1-乙基丙基-、1,2-二甲基丙基-、新戊基-、1,1-二甲基丙基-、正己基-、4-甲基戊基-、3-甲基戊基-、2-甲基戊基-、1-甲基戊基-、2-乙基丁基-、1-乙基丁基-、3,3-二甲基丁基-、2,2-二甲基丁基-、1,1-二甲基丁基-、2,3-二甲基丁基-、1,3-二甲基丁基-或1,2-二甲基丁基或其異構體。更佳地，該基團具有1、2、3或4個碳原子(「C1 -C4 烷基-」)，例如甲基-、乙基-、正丙基-、異丙基-、正丁基-、異丁基-、第二丁基-或第三丁基-；具有1、2或3個碳原子(「C1 -C3 烷基-」)，例如甲基-、乙基-、正丙基或異丙基；或具有1或2個碳原子(「C1 -C2 烷基-」)，例如甲基、乙基。
若烷基作為二價「C1 -C6 伸烷基」部分置放於鏈內，則相同定義可適用。如上文所提及的所有名稱若在端部添加有「伸基(ene)」，則例如「戊基」變成二價「伸戊基」。另外，術語「C1 -C6 雜烷基」係指其中一或多個碳原子已經選自N、O、S或P之原子置換的C1 -C6 烷基，該烷基如本文中所提及經取代以滿足原子價要求。
術語「C2 -C6 伸烷基」意謂具有2、3、4、5或6個碳原子之直鏈或分支鏈的飽和二價烴鏈(或「繫鏈」)，例如-CH2 -CH2 - (「伸乙基」或「C2 伸烷基」)、-CH2 -CH2 -CH2 -、-C(H)(CH3 )-CH2 -或-C(CH3 )2 - (「伸丙基」或「C3 伸烷基」)，或例如-CH2 -C(H)(CH3 )-CH2 -、-CH2 -C(CH3 )2 -、-CH2 -CH2 -CH2 -CH2 - (「伸丁基」或「C4 伸烷基」), 「C5 伸烷基」，例如-CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -CH2 - (「伸正戊基」)，或「-C6 伸烷基-」，例如-CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -CH2 - (「伸正己基」)或-C(CH3 )2 -C(CH3 )2 基團。
術語「羥基-(C1 -C6 烷基)-」意謂直鏈或分支鏈的飽和烴基，其中如前述所定義之「C1 -C6 烷基-」之一或多個氫原子各自經羥基置換，例如羥甲基-、1-羥乙基-、2-羥乙基-、1,2-二羥基乙基-、3-羥丙基-、2-羥丙基-、2,3-二羥丙基-、1,3-二羥基丙-2-基-、3-羥基-2-甲基-丙基-、2-羥基-2-甲基-丙基-或1-羥基-2-甲基-丙基-。特定言之，羥烷基意謂直鏈或分支鏈的飽和單價烴基具有1、2或3個碳原子，其中1個氫原子經羥基置換，例如，羥甲基-、1-羥乙基-、2-羥乙基-、3-羥丙基-、2-羥丙基-、1-羥丙基-、2-羥基-2-甲基-乙基。
術語「C1 -C6 鹵烷基」意謂直鏈或分支鏈的飽和單價烴基，其中術語「C1 -C6 烷基」如前述所定義且其中一或多個氫原子經鹵素原子相同或不同地置換。該鹵素原子較佳為氟原子。該C1 -C6 鹵烷基，特定言之，C1 -C3 鹵烷基，為例如氟甲基-、二氟甲基-、三氟甲基-、2-氟乙基-、2,2-二氟乙基-、2,2,2-三氟乙基-、五氟乙基-、3,3,3-三氟丙基-或1,3-二氟丙-2-基。
術語「C1 -C6 烷氧基」意謂式(C1 -C6 烷基)-O-之直鏈或分支鏈的飽和單價基團，其中術語「C1 -C6 烷基」如前述所定義，例如，甲氧基-、乙氧基-、正丙氧基-、異丙氧基-、正丁氧基-、第二丁氧基-、異丁氧基-、第三丁氧基-、戊氧基-、異戊氧基-或正己氧基或其異構體。
術語「C1 -C6 烷硫基」或「C1 -C6 硫烷基」意謂式(C1 -C6 烷基)-S-之直鏈或分支鏈的飽和單價基團，其中術語「C1 -C6 烷基」如前述所定義，例如，甲硫基-、乙硫基-、正丙硫基-、異丙硫基-、正丁硫基-、第二丁硫基-、異丁硫基-、第三丁硫基-、戊硫基-、異戊硫基或正己硫基或其異構體。
術語「C1 -C6 鹵烷氧基」意謂如前述所定義之直鏈或分支鏈的飽和單價C1 -C6 烷氧基，其中一或多個氫原子經鹵素原子相同或不同地置換。較佳地，「C1 -C6 鹵烷氧基-」中之該鹵素原子為氟，產生本文中稱為「C1 -C6 氟烷氧基-」的基團。代表性C1 -C6 氟烷氧基包括例如-OCF3 、-OCHF2 、-OCH2 F、-OCF2 CF3 及-OCH2 CF3 。
術語「C1 -C6 鹵烷硫基」或「C1 -C6 鹵硫烷基」或「C1 -C6 鹵烷基-S-」意謂如前述所定義之直鏈或分支鏈的飽和單價C1 -C6 烷硫基，其中一或多個氫原子經鹵素原子相同或不同地置換。較佳地，「C1 -C6 鹵烷硫基-」中之該鹵素原子是氟。
術語「C2 -C6 烯基-」意謂直鏈或分支鏈的單價烴基，其含有一或多個雙鍵且其具有2、3、4、5或6個碳原子，較佳2、3或4個碳原子(「C2 -C4 烯基-」)或2或3個碳原子(「C2 -C3 烯基-」)，應理解，在該烯基含有多於一個雙鍵的情況下，該等雙鍵可以彼此分離或共軛。代表性烯基包括例如乙烯基-、丙-2-烯基-、(E )-丙-1-烯基-、(Z )-丙-1-烯基-、異丙烯基-、丁-3-烯基-、(E )-丁-2-烯基-、(Z )-丁-2-烯基-、(E )-丁-1-烯基-、(Z )-丁-1-烯基-、2-甲基丙-2-烯基-、1-甲基丙-2-烯基-、2-甲基丙-1-烯基-、(E )-1-甲基丙-1-烯基-、(Z )-1-甲基丙-1-烯基-、丁-1,3-二烯基-、戊-4-烯基-、(E )-戊-3-烯基-、(Z )-戊-3-烯基-、(E )-戊-2-烯基-、(Z )-戊-2-烯基-、(E )-戊-1-烯基-、(Z )-戊-1-烯基-、3-甲基丁-3-烯基-、2-甲基丁-3-烯基-、1-甲基丁-3-烯基-、3-甲基丁-2-烯基-、(E )-2-甲基丁-2-烯基-、(Z )-2-甲基丁-2-烯基-、(E )-1-甲基丁-2-烯基-、(Z )-1-甲基丁-2-烯基-、(E )-3-甲基丁-1-烯基-、(Z )-3-甲基丁-1-烯基-、(E )-2-甲基丁-1-烯基-、(Z )-2-甲基丁-1-烯基-、(E )-1-甲基丁-1-烯基-、(Z )-1-甲基丁-1-烯基-、1,1-二甲基丙-2-烯基-、1-乙基丙-1-烯基-、1-丙基乙烯基-、1-異丙基乙烯基-、(E )-3,3-二甲基丙-1-烯基-、(Z )-3,3-二甲基丙-1-烯基-、五-1,4-二烯基-、己-5-烯基-、(E )-己-4-烯基-、(Z )-己-4-烯基-、(E )-己-3-烯基-、(Z )-己-3-烯基-、(E )-己-2-烯基-、(Z )-己-2-烯基-、(E )-己-1-烯基-、(Z )-己-1-烯基-、4-甲基戊-4-烯基-、3-甲基戊-4-烯基-、2-甲基戊-4-烯基-、1-甲基戊-4-烯基-、4-甲基戊-3-烯基-、(E )-3-甲基戊-3-烯基-、(Z )-3-甲基戊-3-烯基-、(E )-2-甲基戊-3-烯基-、(Z )-2-甲基戊-3-烯基-、(E )-1-甲基戊-3-烯基-、(Z )-1-甲基戊-3-烯基-、(E )-4-甲基戊-2-烯基-、(Z )-4-甲基戊-2-烯基-、(E )-3-甲基戊-2-烯基-、(Z )-3-甲基戊-2-烯基-、(E )-2-甲基戊-2-烯基-、(Z )-2-甲基戊-2-烯基-、(E )-1-甲基戊-2-烯基-、(Z )-1-甲基戊-2-烯基-、(E )-4-甲基戊-1-烯基-、(Z )-4-甲基戊-1-烯基-、(E )-3-甲基戊-1-烯基-、(Z )-3-甲基戊-1-烯基-、(E )-2-甲基戊-1-烯基-、(Z )-2-甲基戊-1-烯基-、(E )-1-甲基戊-1-烯基-、(Z )-1-甲基戊-1-烯基-、3-乙基丁-3-烯基、2-乙基丁-3-烯基-、1-乙基丁-3-烯基-、(E )-3-乙基丁-2-烯基-、(Z )-3-乙基丁-2-烯基-、(E )-2-乙基丁-2-烯基-、(Z )-2-乙基丁-2-烯基-、(E )-1-乙基丁-2-烯基-、(Z )-1-乙基丁-2-烯基-、(E )-3-乙基丁-1-烯基-、(Z )-3-乙基丁-1-烯基-、2-乙基丁-1-烯基-、(E )-1-乙基丁-1-烯基-、(Z )-1-乙基丁-1-烯基-、2-丙基丙-2-烯基-、1-丙基丙-2-烯基-、2-異丙基丙-2-烯基-、1-異丙基丙-2-烯基-、(E )-2-丙基丙-1-烯基-、(Z )-2-丙基丙-1-烯基-、(E )-1-丙基丙-1-烯基-、(Z )-1-丙基丙-1-烯基-、(E )-2-異丙基丙-1-烯基-、(Z )-2-異丙基丙-1-烯基-、(E )-1-異丙基丙-1-烯基-、(Z )-1-異丙基丙-1-烯基-、己-1,5-二烯基-及1-(1,1-二甲基乙基-)乙烯基。特定言之，該基團為乙烯基-或丙-2-烯基。
若烯基作為二價「C2 -C6 伸烯基」部分置放於鏈內，則相同定義可適用。如上文所提及的所有名稱若在其端部添加有「伸基」，則例如「戊烯基」變成二價「伸戊烯基」。
術語「C2 -C6 鹵烯基-」意謂直鏈或分支鏈烴基，其中如前述所定義之「C2 -C6 烯基-」中的一或多個氫原子各自經鹵素原子相同或不同地置換。較佳地，該鹵素原子為氟，產生在本文中稱為「C2 -C6 氟烯基-」的基團。代表性C2 -C6 氟烯基-包括例如-CH=CF2 、-CF=CH2 、-CF=CF2 、-C(CH3 )=CF2 、-CH=C(F)-CH3 、-CH2 -CF=CF2 及-CF2 -CH=CH2 。
術語「C2 -C6 炔基-」意謂直鏈或分支鏈的單價烴基，其含有一或多個參鍵且含有2、3、4、5或6個碳原子(較佳2、3或4個碳原子)(「C2 -C4 炔基-」)或2或3個碳原子(「C2 -C3 炔基-」)。代表性C2 -C6 炔基-包括例如乙炔基-、丙-1-炔基-、丙-2-炔基-、丁-1-炔基-、丁-2-炔基-、丁-3-炔基-、戊-1-炔基-、戊-2-炔基、戊-3-炔基-、戊-4-炔基-、己-1-炔基-、己-2-炔基-、己-3-炔基-、己-4-炔基-、己-5-炔基-、1-甲基丙-2-炔基-、2-甲基丁-3-炔基-、1-甲基丁-3-炔基-、1-甲基丁-2-炔基-、3-甲基丁-1-炔基-、1-乙基丙-2-炔基-、3-甲基戊-4-炔基-、2-甲基戊-4-炔基-、1-甲基戊-4-炔基-、2-甲基戊-3-炔基-、1-甲基戊-3-炔基-、4-甲基戊-2-炔基-、1-甲基戊-2-炔基-、4-甲基戊-1-炔基-、3-甲基戊-1-炔基-、2-乙基丁-3-炔基-、1-乙基丁-3-炔基-、1-乙基丁-2-炔基-、1-丙基丙-2-炔基-、1-異丙基丙-2-炔基-、2,2-二甲基丁-3-炔基-、1,1-二甲基丁-3-炔基-、1,1-二甲基丁-2-炔基-及3,3-二甲基丁-1-炔基-。特定言之，該炔基-為乙炔基-、丙-1-炔基-或丙-2-炔基-。
術語「C3 -C10 環烷基-」意謂含有3、4、5、6、7、8 、9或10個碳原子之飽和單環或雙環烴環(「C3 -C10 環烷基-」)。該C3 -C10 環烷基可為例如單環烴環，例如環丙基-、環丁基-、環戊基-、環己基-或環庚基-；或雙環烴環，諸如十氫萘基-。較佳地，該烴環為單環且含有3、4、5、6或7個碳原子(「C3 -C7 環烷基-」)，例如環丙基-、環丁基-、環戊基-、環己基-或環庚基-；或具有3、4、5或6個碳原子(「C3 -C6 環烷基-」)，例如環丙基-、環丁基-、環戊基-或環己基-。在使用該術語之情況下，環烷基可未經取代或如所定義在相應部分處經取代。
術語「C4 -C8 環烯基」意謂含有4、5、6、7或8個碳原子及一個雙鍵之單價單環或雙環烴環。特定言之，該環含有4、5或6個碳原子(「C4 -C6 環烯基」)。該C4 -C8 環烯基為例如單環烴環，例如環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基或環辛烯基；或雙環烴環，例如雙環[2.2.1]庚-2-烯基或雙環[2.2.2]辛-2-烯基。
若在未指定原子數目之情況下使用術語「雜環烷基」，則其意謂為「4員至10員雜環烷基-」，更特定言之，5員至6員雜環烷基。術語「4員至10員雜環烷基-」意謂飽和單環或雙環烴環，其含有3、4、5、6、7、8或9個碳原子，且其含有1、2、3或4個可相同或不同之雜原子，該等雜原子較佳選自氧、氮或硫，且其中碳原子及雜原子總計為總共4、5、6、7、8、9或10個環原子，該雜環烷基-可經由任一碳原子或氮原子(若存在)連接至分子之其餘部分。如下文所定義之「雜螺環烷基-」、「雜二環烷基-」及「橋連雜環烷基-」亦包括在此定義之範疇內。
較佳地，該「4員至10員雜環烷基-」為單環且含有3、4、5或6個碳原子及一或兩個上述雜原子，總共4、5、6或7個環原子(「4員至7員單環雜環烷基」)；或含有3、4或5個碳原子及一或兩個上述雜原子，總共4、5或6個環原子(「4員至6員單環雜環烷基」)；或含有3、4或5個碳原子及一或兩個上述雜原子，總共5或6個環原子(「5員至6員單環雜環烷基-」)；該雜環烷基可經由任一碳原子或氮原子(若存在)連接至分子之其餘部分。
例示性地(不限於此)，該「4員至7員單環雜環烷基-」可例如為4員環，「4員雜環烷基-」，諸如氮雜環丁基-或氧雜環丁基；或5員環，「5員雜環烷基-」，諸如四氫呋喃基-、二氧戊環基-、吡咯啶基-、咪唑烷基-、吡唑啶基-或吡咯啉基；或6員環，「6員雜環烷基-」，諸如四氫哌喃基-、哌啶基-、嗎啉基-、3-側氧基嗎啉-4-基、二噻烷基-、硫代嗎啉基-或哌嗪基；或7員環，「7員雜環烷基-」，例示性地(但不限於此)，該「4員至7員單環雜環烷基-」可為例如4員環，「4員雜環烷基-」，諸如氮雜環丁烷基-或氧雜環丁烷基；或5員環，「5員雜環烷基-」，諸如四氫呋喃基-、二氧戊環基-、吡咯啶基-、咪唑啶基-、吡唑啶基-或吡咯啉基；或6員環，「6員雜環烷基-」，諸如四氫哌喃基-、哌啶基-、嗎啉基-、3-側氧基嗎啉-4-基、二噻烷基-、硫代嗎啉基-或哌嗪基；或7員環，「7員雜環烷基-」，諸如氮雜環庚烷基-、二氮雜環庚烷基-或氧氮雜環庚烷基。雜環烷基可經C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷氧基、羥基、鹵素或羰基取代一或多次。
術語術語「雜環烯基」或「5員至7員雜環烯基」意謂具有總共5、6或7個環原子之單環不飽和非芳族雜環，其含有一或兩個雙鍵及一或兩個選自組：N、O、S之相同或不同環雜原子；該雜環烯基可經由任一碳原子或氮原子(若存在)連接至分子之其餘部分。
該雜環烯基為例如4H -哌喃基-、3,6-二氫-2H-哌喃-4-基-、2H -哌喃基-、二氫吡啶基-、四氫吡啶基-、2-側氧基吡啶-1(2H)-基-、2,5-二氫-1H -吡咯基-、[1,3]間二氧雜環戊烯基-、4H -[1,3,4]噻二嗪基-、2,5-二氫呋喃基-、2,3-二氫呋喃基-、2,5-二氫噻吩基-、2,3-二氫噻吩基-、4,5-二氫噁唑基-或4H -[1,4]噻嗪基。彼等雜環烯基可經羥基或甲氧基取代。
術語「稠合雜環烷基」或「雜二環烷基-」意謂具有總共6、7、8、9或10個環原子之雙環飽和雜環，其中兩個環共有兩個相鄰環原子，該「稠合雜環烷基」含有一或兩個選自組：N、O、S之相同或不同環雜原子；該稠合雜環烷基可經由任一碳原子或氮原子(若存在)連接至分子之其餘部分。
該「稠合雜環烷基」或「雜二環烷基-」基團為例如氮雜雙環[3.3.0]辛基、氮雜雙環[4.3.0]壬基、二氮雜雙環[4.3.0]壬基、氧氮雜雙環[4.3.0]壬基及硫氮雜雙環[4.3.0]壬基或氮雜雙環[4.4.0]癸基。
術語「芳基」意謂苯基-、萘基-、5,6-二氫萘基-、7,8-二氫萘基-、5,6,7,8-四氫萘基-茚滿基-或茚基,其未經取代或經一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代，各取代基獨立地選自鹵素、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 硫烷基、C1 -C3 鹵烷氧基、C1 -C3 鹵硫烷基、C3 -C5 環烷基，特定言之，鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基。
術語「雜芳基-」意謂單環、雙環或三環芳環系統，其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個環原子(「5員至14員雜芳基-」基團)，較佳5、6、9或10個環原子且含有1、2、3或4個可相同或不同之雜原子，該等雜原子係選自氧、氮及硫。該雜芳基-可為5員雜芳基，諸如噻吩基-、呋喃基-、吡咯基-、噁唑基-、噻唑基-、咪唑基-、吡唑基-、異噁唑基-、異噻唑基-、噁二唑基-、三唑基-、噻二唑基-或四唑基；或6員雜芳基，諸如吡啶基-、噠嗪基-、嘧啶基-、吡嗪基-或三嗪基；或苯并稠合的5員雜芳基-，諸如苯并呋喃基-、苯并噻吩基-、苯并噁唑基-、苯并異噁唑基-、苯并咪唑基-、苯并噻唑基-、苯并三唑基-、吲唑基-、吲哚基-或異吲哚基；或苯并稠合的6員雜芳基，諸如喹啉基-、喹唑啉基-、異喹啉基-、㖕啉基-、酞嗪基-或喹喏啉基-；或另一雙環基團，諸如吲哚嗪基-、嘌呤基-或喋啶基；或三環雜芳基-，諸如咔唑基-、吖啶基-或啡嗪基。
較佳地，「雜芳基-」為具有5或6個環原子之單環芳環系統，且其含有至少一個雜原子，若多於一個，則其可相同或不同，該雜原子係選自氧、氮與硫(「5員至6員單環雜芳基-」基團)，諸如噻吩基-、呋喃基-、吡咯基-、噁唑基-、噻唑基-、咪唑基-、吡唑基-、異噁唑基-、異噻唑基-、噁二唑基-、三唑基-、噻二唑基-、四唑基-、吡啶基-、噠嗪基-、嘧啶基-、吡嗪基-或三嗪基-。
一般而言，且除非另外提及，否則該雜芳基-包括其所有可能之異構形式，例如其位置異構體。因此，對於一些說明性非限定實例，術語吡啶基-包括吡啶-2-基-、吡啶-3-基-及吡啶-4-基-；術語噻吩基-包括噻吩-2-基-及噻吩-3-基-。此外，該雜芳基-可經由任一碳原子或氮原子(若適用)連接至分子之其餘部分，例如吡咯-1-基-、吡唑-1-基-或咪唑-1-基-。
一般而言，且除非另有提及，否則雜芳基或伸雜芳基包括其所有可能之異構形式，例如就連至分子之其餘部分之連接點而言的互變異構體及位置異構體。因此，對於一些說明性非限定實例，術語吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-3-基及吡啶-4-基；或術語噻吩基包括噻吩-2-基及噻吩-3-基。
特定言之，雜芳基為吡啶基-或嘧啶基或咪唑基。包括羥基取代之吡啶基，產生例如2-羥基-吡啶，其為2-側氧基-2(1H)-吡啶之互變異構形式。
如本文通篇所用，例如在「C1 -C6 烷基-」、「C1 -C6 鹵烷基-」、「C1 -C6 烷氧基-」或「C1 -C6 鹵烷氧基-」之定義之情形下，術語「C1 -C6 」應理解為意謂具有1至6個碳原子，亦即1、2、3、4、5或6個碳原子整數之烷基。應進一步理解，該術語「C1 -C6 」應解釋為揭示其中所包含之任何子範圍，例如C1 -C6 、C2 -C5 、C3 -C4 、C1 -C2 、C1 -C3 、C1 -C4 、C1 -C5 、C1 -C6 ；較佳C1 -C2 、C1 -C3 、C1 -C4 、C1 -C5 、C1 -C6 ；更佳C1 -C4 ；在「C1 -C6 鹵烷基-」或「C1 -C6 鹵烷氧基-」之情況下，甚至更佳C1 -C2 。
類似地，如本文所用，術語「C2 -C6 」，如本文通篇所用，例如在「C2 -C6 烯基-」及「C2 -C6 炔基-」之定義之情形下，應理解為意謂具有2至6個碳原子，亦即2、3、4、5或6個碳原子整數之烯基-或炔基。應進一步理解，該術語「C2 -C6 」應解釋為揭示其中所包含之任何子範圍，例如C2 -C6 、C3 -C5 、C3 -C4 、C2 -C3 、C2 -C4 、C2 -C5 ；較佳C2 -C3 。
此外，如本文所用，術語「C3 -C7 」，如本文通篇所用，例如在「C3 -C7 環烷基-」之定義之情形下，應理解為意謂具有3至7個碳原子，亦即3、4、5、6或7個碳原子整數之環烷基-。應進一步理解，該術語「C3 -C7 」應解釋為揭示其中所包含之任何子範圍，例如C3 -C6 、C4 -C5 、C3 -C5 、C3 -C4 、C4 -C6 、C5 -C7 ；較佳C3 -C6 。
如本文所用，術語「離去基」係指伴隨其成鍵電子在化學反應中被置換為穩定物種的原子或原子團，例如典型地形成陰離子。離去基較佳選自包含以下之群：鹵基，特定言之，氯、溴或碘；(甲磺醯基)氧基-、[(4-甲基苯基)磺醯基]氧基-、[(三氟甲基)磺醯基]氧基-、[(九氟丁基)磺醯基]氧基-、[(4-溴苯基)磺醯基]氧基-、[(4-硝基苯基)磺醯基]氧基-、[(2-硝苯基)磺醯基]氧基-、[(4-異丙基苯基)磺醯基]氧基-、[(2,4,6-三異丙基苯基)磺醯基]氧基-、[(2,4,6-三甲基苯基)磺醯基]氧基-、[(4-第三丁基苯基)磺醯基]氧基-、(苯基磺醯基)氧基-及[(4-甲氧基苯基)磺醯基]氧基。
如本文所用，術語「保護基」為用於製備通式(I) 化合物之中間物中的連接至氧或氮原子之保護基。此類基團例如藉由化學修飾各別羥基或胺基以便在隨後化學反應中獲得化學選擇性來引入。羥基及胺基之保護基描述於例如T.W. Greene及P.G.M. Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis , 第4版, Wiley 2006中；更具體言之，胺基之保護基可選自經取代之磺醯基，諸如甲磺醯基-、甲苯磺醯基-或苯磺醯基；醯基，諸如苯甲醯基-、乙醯基-或四氫哌喃醯基；或基於胺基甲酸酯之基團，諸如第三丁氧基羰基(Boc)。羥基之保護基可選自醯基，諸如苯甲醯基-、乙醯基、特戊醯基-或四氫哌喃醯基，或可包括矽，如例如第三丁基二甲基矽烷基-、第三丁基二苯基矽烷基-、三乙基矽烷基-或三異丙基矽烷基。
術語「取代基」係指在例如烷基-、鹵烷基-、環烷基-、雜環基-、雜環烯基-、環烯基-、芳基-或雜芳基上在該基團之任何原子處「經取代之」基團，其置換其中之一或多個氫原子。在一個態樣中，基團上之取代基獨立地為針對彼取代基劃定的可容許之原子或原子團的任一單一者或兩者或大於兩者之任何組合。在另一態樣中，取代基本身可經以上取代基中之任一者取代。此外，如本文所用，片語「視情況經取代」意謂未經取代(例如經H取代)或經取代。
應理解，本文中化合物之描述受到熟習此項技術者已知的化學鍵結之原則限制。因此，在基團可經多種取代基中之一或多者取代之情況下，選擇此類取代以便符合與價數等相關的化學鍵結之原則，且得到本身穩定之化合物。例如，任何碳原子將鍵結至兩個、三個或四個其他原子，以符合碳之四價電子。
「個體」意謂哺乳動物，包括(但不限於)人類或非人類哺乳動物，諸如牛、馬、犬、綿羊、嚙齒動物或貓。
通式(I)化合物有可能以同位素變體之形式存在。因此，本發明包括通式(I)化合物之一或多種同位素變體，特定言之，含氘之通式(I)化合物。
本發明亦包括本發明化合物之所有適合同位素變體。
術語化合物或試劑之「同位素變體」定義為如下化合物，其展現非天然比例的構成該種化合物之同位素中之一或多者。
關於同位素之表述「非天然比例」意謂高於其天然豐度的一定比例之此類同位素。在此情形下，待應用之同位素之天然豐度描述於「Isotopic Compositions of the Elements 1997」, Pure Appl. Chem., 70(1), 217-235, 1998中。
本發明化合物之同位素變體定義為至少一個原子置換為具有相同原子數但原子質量不同於自然界中通常或主要存在之原子質量的原子的化合物。
可併入本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴及碘之同位素，分別諸如2 H (氘)、3 H (氚)、11 C、13 C、14 C、15 N、17 O、18 O、32 P、33 P、33 S、34 S、35 S、36 S、18 F、36 Cl、82 Br、123 I、124 I、125 I、129 I及131 I。因此，除非另外規定，否則「氫」或「H」之敍述應理解為涵蓋1 H (氕)、2 H (氘)及3 H (氚)。本發明化合物之某些同位素變體(例如併入一或多種放射性同位素(諸如3 H或14 C)者)適用於藥物及/或受質組織分佈研究。氚化同位素及碳-14 (亦即14 C)同位素因其容易製備及可偵測性而尤其較佳。另外，用諸如氘之同位素取代可獲得由較大代謝穩定性產生之某些治療優勢，例如活體內半衰期增加或劑量需求減少，且因此在某些情況下可為較佳的。本發明化合物之同位素變體通常可藉由為熟習此項技術者已知的習知程序(諸如藉由說明性方法或藉由下文實例中所描述之製備)使用適合試劑之適當同位素變體來製備。
關於本文中所指定病症之治療及/或預防，通式( I ) 化合物之同位素變體較佳含有氘(「含氘之通式( I ) 化合物」)。併有一或多種放射性同位素(諸如3 H或14 C)的通式( I ) 化合物之同位素變體適用於例如藥物及/或受質組織分佈研究中。為方便同位素之併入及可偵測性，此等同位素為尤其較佳的。諸如18 F或11 C之正電子發射同位素可併入通式( I ) 化合物中。通式(I) 化合物之此等同位素變體適用於活體內成像應用。含氘及含13 C之通式(I) 化合物可在臨床前或臨床研究之情形下用於質譜分析中。
通式( I ) 化合物之同位素變體通常可藉由熟習此項技術者已知的方法製備，諸如本文流程及/或實例中所述之方法，藉由用一試劑之同位素變體，較佳含氘試劑取代該試劑。視所需氘化位點而定，在一些情況下，來自D2 O之氘可直接併入化合物中或併入適用於合成此類化合物之試劑中。氘氣亦為適用於將氘併入分子中之試劑。烯鍵及炔鍵之催化氘化為併入氘之快速途徑。在氘氣存在下金屬催化劑(亦即Pd、Pt及Rh)可用於將含有烴之官能基中的氫直接交換為氘。各種氘化試劑及合成結構單元可購自各公司，諸如C/D/N Isotopes, Quebec, Canada；Cambridge Isotope Laboratories Inc., Andover, MA, USA；及CombiPhos Catalysts, Inc., Princeton, NJ, USA。
術語「含氘之通式( I ) 化合物」定義為一或多個氫原子經一或多個氘原子置換且通式( I ) 化合物之各氘化位置之氘的豐度高於氘之天然豐度(其為約0.015%)的通式( I ) 化合物。特定言之，在含氘之通式( I ) 化合物中，通式( I ) 化合物之各氘化位置處的氘之豐度在該(等)位置處高於10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%或80%，較佳高於90%、95%、96%或97%，甚至更佳高於98%或99%。應理解，各氘化位置處之氘豐度與其他氘化位置處之氘豐度無關。
將一或多個氘原子選擇性併入通式( I ) 之化合物中可改變分子之物理化學特性(諸如酸性[C. L. Perrin等人, J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 4490]、鹼性[C. L. Perrin等人, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 9641]、親脂性[B. Testa等人, Int. J. Pharm., 1984, 19(3), 271])及/或代謝型態，且可引起母化合物與代謝物之比率或所形成代謝物之量變化。該等改變可產生某些治療優勢且因此在一些情況下可為較佳的。在代謝物之比率改變時，已報導降低之代謝速率及代謝轉換(A. E. Mutlib等人, Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102)。在暴露於親本藥物及代謝物時此等改變可具有關於含氘之通式( I ) 化合物之藥效學、耐受性及功效之重要結果。在一些情況下，氘取代減少或消除非所需或毒性代謝物之形成且增加所需代謝物之形成(例如奈韋拉平(Nevirapine)：A. M. Sharma等人, Chem. Res. Toxicol., 2013, 26, 410；依法韋侖(Efavirenz)：A. E. Mutlib等人, Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102)。在其他情況下，氘化之主要作用為降低全身清除率。因此，化合物之生物半衰期增加。潛在臨床益處將包括能夠經由降低峰值含量及增加谷值含量來維持類似的全身暴露。此舉可視特定化合物之藥物動力學/藥效學關係而定，減少副作用且增強功效。ML-337 (C. J. Wenthur等人, J. Med. Chem., 2013, 56, 5208)及奧當卡替(Odanacatib) (K. Kassahun等人, WO2012/112363)為此氘作用之實例。又已報導其他情況，其中代謝速率降低引起藥物暴露增加而全身清除速率不變(例如羅非昔布(Rofecoxib)：F. Schneider等人, Arzneim. Forsch./Drug. Res., 2006, 56, 295；特拉匹韋(Telaprevir)：F. Maltais等人, J. Med. Chem., 2009, 52, 7993)。展示此作用之氘化藥物可降低劑量需求(例如達成所需作用之給藥次數降低或劑量降低)及/或可產生較低之代謝物負荷。
通式(I) 之化合物可以具有多個潛在的容易發生代謝之位點。為了使對物理化學特性及代謝型態之上述影響最佳化，可選擇具有一或多種氘-氫交換之特定型樣的含氘之通式( I ) 化合物。特定言之，含氘之通式( I ) 化合物之氘原子連接至碳原子及/或位於通式( I ) 化合物之彼等位置處，該等位置為用於代謝諸如細胞色素P450 之酶的攻擊位點。
舉例而言，在一些實施例中，本發明涉及一種含氘之通式( I ) 化合物、例如：
。
此類含氘化合物可藉由熟習此項技術者熟知的方法製備。特定言之，此類含氘化合物可由對應烯烴來製備，其可藉由熟習此項技術者已知的方法，諸如閉環複分解反應獲得，如例如下述分別在方案2c及方案2j之情形下，通式( I ) 化合物之合成之一般描述中所論述。
若本文使用複數形式之措詞化合物、鹽、多晶型物、水合物、溶劑合物及其類似物，則亦意謂單一化合物、鹽、多晶型物、異構體、水合物、溶劑合物或其類似物。如本文中所用，術語「一(a/an)」意謂一或多個(種)。
「穩定化合物」或「穩定結構」意謂化合物足夠穩固以經受住自反應混合物分離至適用純度且調配為有效治療劑。
本發明化合物，以及式( II ) 之相應巨環中間物典型地僅由於圍繞至少一個單鍵之旋轉受限而具對掌性，原因為其作為整體之巨環核心或甚至開鏈前驅體的構形可撓性有限。因此，本發明化合物以及式(II) 之相應巨環中間物可以滯轉異構體形式存在。滯轉異構體代表了圍繞單鍵作限制性旋轉所產生的構象異構體子類。構象異構體(稱為滯轉異構體)可以分離物種形式單離(IUPAC Gold book, http://goldbook.iupac.org/A00511.html；Pure and Appl . Chem . , 2009,68 , 2193-2222)。此經誘導之對掌性屬於軸向類型的對掌性。本發明化合物以及式( II ) 之相應巨環中間物另外視情況含有一或多個不對稱中心，此視各種所需取代基之位置及性質而定。(R)或(S)組態中有可能存在一或多個不對稱碳原子，在單一不對稱中心的情況下，其可產生外消旋混合物，且在多個不對稱中心的情況下，其可產生非對映異構體混合物。因此，本發明化合物以及式( II ) 之相應巨環中間物(以上述滯轉異構及其它不對稱中心為特徵)亦可以如上文所述之非對映異構體混合物形式存在。
較佳化合物為產生較理想生物活性之化合物。本發明化合物之經分離、純或部分純化異構體及立體異構體或外消旋或非對映異構混合物亦包括於本發明之範疇內。該等物質之純化及分離可藉由此項技術中已知的標準技術實現。
若僅一種異構體(對映異構體)顯示所需生物活性，且第二種異構體(對映異構體)無活性，則較佳異構體為產生較理想生物活性的異構體。若一種異構體(對映異構體/非對映異構體)比另一異構體(對映異構體/非對映異構體)顯示更好的活性，則較佳異構體為產生更好生物活性之異構體。本發明化合物之此等經分離的、純的或部分純化的異構體或外消旋混合物亦包括在本發明之範疇內。該等物質之純化及分離可藉由此項技術中已知的標準技術實現。
光學異構體可藉由根據習知方法解析外消旋混合物，例如藉由使用光學活性酸或鹼形成非對映異構鹽，或形成共價非對映異構體來獲得。適當酸之實例為酒石酸、二乙醯基酒石酸、二甲苯醯基酒石酸及樟腦磺酸。非對映異構體之混合物可藉由此項技術中已知的方法(例如，藉由層析或分步結晶)基於其物理及/或化學差異分離成其個別非對映異構體。隨後自經分離之非對映異構鹽釋放光學活性鹼或酸。分離光學異構體之不同方法涉及在進行或不進行習知衍生之情況下使用對掌性層析(例如使用對掌相之HPLC管柱)，最佳選擇習知衍生以使對映異構體之分離最大化。使用對掌性相之適合之HPLC管柱為市售的，諸如由Daicel製造之管柱，例如Chiracel OD及Chiracel OJ，例如以及許多其他管柱，其均為可常規選擇的。在進行或不進行衍生之情況下的酶學分離亦適用。本發明的光學活性化合物同樣可藉由使用光學活性起始物質進行的對掌性合成、對映選擇性催化反應及其他適合方法獲得。
為了將不同類型的異構體彼此區分開來，參考IUPAC規則第E章(Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976)。
本發明包括本發明化合物的所有可能立體異構體，其呈單一立體異構體形式或該等立體異構體之任何比率的任何混合物形式。本發明化合物之單一立體異構體，例如單一對映異構體或單一非對映異構體的分離可藉由任何適合方法，諸如層析，尤其對掌性層析來達成。
此外，本發明化合物有可能以互變異構體之形式存在。舉例而言，含有吡唑部分作為雜芳基的任何本發明化合物可例如以1H互變異構體或2H互變異構體形式或甚至以任何量之兩種互變異構體之混合物形式存在，亦即：
本發明包括本發明化合物的所有可能互變異構體，其呈單一互變異構體形式或該等互變異構體之任何比率的任何混合物形式。
此外，本發明化合物可以N-氧化物形式存在，其定義為本發明化合物之至少一個氮經氧化。本發明包括全部此類可能的N-氧化物。
本發明亦包括本發明化合物的適用形式，諸如代謝物、水合物、溶劑合物、前藥、鹽(特定言之，醫藥學上可接受之鹽)及/或共沈澱物。
本發明化合物可以水合物或溶劑合物形式存在，其中本發明的化合物形成含有極性溶劑分子(特定言之，例如水、甲醇或乙醇)的晶體作為化合物之晶格之結構要素。極性溶劑(特定言之，水)之分子可以與化合物分子以化學計量或非化學計量比存在。在化學計量溶劑合物(例如水合物)之情況下，半(hemi-/semi-)、單、倍半、二、三、四、五等溶劑合物或水合物分別為可能的。本發明包括所有該等水合物或溶劑合物。
此外，本發明化合物有可能以游離形式(例如游離鹼或游離酸形式)或兩性離子形式存在，或以鹽形式存在。該鹽可為慣用於藥劑學中或用於例如分離或純化本發明化合物之任何鹽，有機或無機加成鹽，尤其任何醫藥學上可接受之有機或無機加成鹽。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指本發明化合物之無機或有機酸加成鹽。舉例而言,參見S. M. Berge等人 “Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19。其包括如下文所提及的生理學上可接受之任何鹽。
根據本發明之化合物的生理學上可接受之鹽涵蓋礦物酸、羧酸及磺酸之酸加成鹽，例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、二硫酸、磷酸及硝酸之鹽；或與有機酸形成之鹽，諸如甲酸、乙酸、乙醯乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、柳酸、2-(4-羥基苯甲醯基)-苯甲酸、樟腦酸、肉桂酸、環戊烷丙酸、二葡萄糖酸、3-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、雙羥萘酸、果膠酯酸、過硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羥基乙烷磺酸、衣康酸(itaconic)、胺磺酸、三氟甲烷磺酸、十二烷基硫酸、乙烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲烷磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟腦磺酸、檸檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、己二酸、海藻酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、D-葡萄糖酸、杏仁酸、抗壞血酸、葡糖庚酸、甘油磷酸、天冬胺酸、磺柳酸、半硫酸或硫氰酸。
「醫藥學上可接受之陰離子」係指習知酸之去質子化形式，諸如氫氧根、羧酸根、硫酸根、鹵離子、磷酸根或硝酸根。
根據本發明之化合物的生理學上可接受之鹽亦包含習知鹼之鹽，諸如，舉例而言且較佳地，鹼金屬鹽(例如鋰鹽、鈉鹽及鉀鹽)；鹼土金屬鹽(例如鈣鹽、鍶鹽及鎂鹽)及衍生自氨或具有1至16個C原子的有機胺之銨鹽，該有機胺諸如，舉例而言且較佳地，乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己胺、二甲胺基乙醇、普魯卡因(procaine)、二苯甲基胺、N -甲基嗎啉、精胺酸、離胺酸、乙二胺、N -甲基哌啶、N -甲基還原葡糖胺、二甲基還原葡糖胺、乙基還原葡糖胺、1,6-己二胺、葡糖胺、肌胺酸、絲胺醇、參(羥甲基)胺基甲烷、胺基丙二醇、索瓦鹼(Sovak base)及1-胺基-2,3,4-丁三醇。
另外，根據本發明之化合物可與四級銨離子形成鹽，該四級銨離子可如下獲得：使用諸如低碳烷基鹵化物(諸如甲基-、乙基-、丙基-及丁基-氯化物、-溴化物及-碘化物)、二烷基硫酸鹽(諸如二甲基-、二乙基-、二丁基-及二戊基硫酸鹽)、長鏈鹵化物(諸如癸基-、月桂基-、肉豆蔻基-及硬脂基氯化物、-溴化物及-碘化物)、芳烷基鹵化物(諸如苯甲基-及苯乙基溴化物)及其他製劑使含鹼性氮之基團發生四級銨化。適合四級銨離子之實例為四甲銨、四乙銨、四(正丙基)銨、四(正丁基)銨或N -苯甲基-N,N,N -三甲銨。
本發明包括本發明化合物之所有可能鹽，其呈單一鹽形式或該等鹽呈任何比率之任何混合物形式。
除非另外規定，否則關於鹽之化學名稱或結構式之後綴(諸如，「鹽酸鹽」、「三氟乙酸鹽」、「鈉鹽」或「x HCl」、「x CF3 COOH」、「x Na+ 」)意謂鹽形式，該鹽形式之化學計量並未指明。
已藉由本文所述之製備及/或純化方法獲得的所揭示中間物或實例化合物之溶劑合物及水合物或其鹽可以任何比率形成。
此外，本發明包括本發明化合物之所有可能結晶形式或多晶型物，其呈單一多晶型物或多於一種多晶型物之任何比率的混合物形式。
此外，本發明亦包括根據本發明之化合物之前藥。術語「前藥」表示如下化合物，其自身可具有生物學活性或無活性，但其在體內之滯留時間期間轉化(例如以代謝或水解方式)為本發明化合物。舉例而言，前藥可呈指定化合物之活體內可水解酯形式。本發明涵蓋在生物學系統中轉化為式(I)化合物或其鹽的式(I)化合物及其鹽之衍生物(生物前驅體或前藥)。該生物學系統可為例如哺乳動物生物體，尤其人類個體。生物前驅體係例如藉由代謝過程而轉化為式( I ) 化合物或其鹽。
本發明之第一態樣之其他實施例
根據另一態樣，本發明提供通式(I) 化合物
其中
A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成9員至13員環且*為此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
R1 及R2 各自獨立地選自氫原子、鹵素原子、氰基、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基；
R3 係選自氫原子、鹵素原子、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基及C3 -C5 環烷基；
R4 係選自芳基及雜芳基，其各自未經取代或經一個、兩個或三個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基及C3 -C5 環烷基；
L 為基團-(CH2 )m -E-，其中任何CH2 基團未經取代或經一或兩個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基；
E 為一鍵、氧原子、硫原子或-NR14 -基團且構成R4 之連接元素，
m 為2、3或4；
R5 係選自COOH基團及基團；
-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -## ，其中任何-CH2 -基團未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、雜環烷基及C1 -C3 烷氧基，其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，或
-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -CR22 R23 -## 或# -(C2 -C9 伸烯基)-(B)t -CR22 R23 -## ，其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；且其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基及C1 -C3 鹵烷氧基；
n 為1、2、3、4或5；
p 為1、2、3或4；
t 為1；
其中獨立於變數A1或A2之選擇，針對變數n、t及p選擇的整數形成9員至13員環；
B 獨立地選自-S(O)2 NR15 -基團及-NR15 S(O)2 -基團，
R8 係選自氫原子，及
C1 -C6 烷基，其未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代
鹵素原子、羥基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基、雜環烷基及NR20 R21 基團；
R9 選自氫原子，
C1 -C4 烷基，
C1 -C3 羥烷基，
C1 -C4 鹵烷基，
C1 -C4 鹵烷基-NH-C(O)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
C2 -C6 鹵烯基，
C1 -C6 烷基-O-基團，
C1 -C4 鹵烷氧基，
C1 -C6 烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C3 -C7 )-環烷基，及
(C3 -C7 )-環烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團；
R14 為氫原子或C1 -C3 烷基；
R15 獨立地選自氫原子，
C1 -C6 烷基
其未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C1 -C3 烷基、雜環烷基及未經取代或經取代之芳基，
(C3 -C7 )-環烷基及
苯基；
R16 及R17 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C5 環烷基、C1 -C3 烷基-C(O)-基團、C1 -C3 烷基S(O)2 -基團及C1 -C3 烷基-O-C(=O)-基團；
R19 係選自C1 -C3 烷基、C3 -C6 環烷基及NR20 R21 基團；
R20 及R21 獨立地選自氫原子及C1 -C6 烷基；
R22 獨立地選自
鹵素原子
C1 -C6 烷基，其未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 羥烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基、雜環烷基及苯基，
C3 -C6 環烷基，
雜環烷基，
苯基，及
雜芳基；
R23 獨立地選自氫原子、鹵素原子、羥基及C1 -C4 烷基；
或
R22 及R23 連同其所連接之碳原子一起形成3員至6員碳環或3員至6員雜環，該雜環包含一或兩個選自氮、氧或硫的雜原子；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I) 化合物
其中
A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成10員至13員環且*是此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
R1 及R2 各自獨立地選自氫原子及鹵素原子；
R3 為氫原子；
R4 係選自芳基及雜芳基，其各自未經取代或經一個、兩個或三個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子及C1 -C3 烷基；
L 為基團-(CH2 )m -E-；
E 為一鍵或氧原子且構成R4 之連接元素；
m 為2、3或4；
R5 為COOH基團；
-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -## ，其中任何-CH2 -基團未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、雜環烷基及C1 -C3 烷氧基，其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，或
-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -CR22 R23 -## 或# -(C2 -C9 伸烯基)-(B)t -CR22 R23 -## ，其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；且其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基及C1 -C3 鹵烷氧基；
n 為2、3或4；
p 為1、2或3；
t 為1；
其中獨立於變數A1或A2之選擇，針對變數n、t及p選擇的整數形成10員至13員環；
B 係選自-S(O)2 NR15 -基團及-NR15 S(O)2 -基團；
R8 係選自氫原子，及
C1 -C6 烷基，其未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代
鹵素原子、羥基、C3 -C6 環烷基及雜環烷基；
R9 選自氫原子，
C1 -C4 烷基，
C1 -C3 羥烷基，
C1 -C4 鹵烷基，
C1 -C6 烷基-O-基團，
C1 -C4 鹵烷氧基，及
C1 -C6 烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團；
R15 獨立地選自氫原子，
C1 -C6 烷基
其未經取代或經選自雜環烷基及未經取代或經取代之芳基的取代基取代，及
(C3 -C7 )環烷基；
R16 及R17 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基及C1 -C6 鹵烷基；
R22 獨立地選自
鹵素原子
C1 -C4 烷基，其未經取代或經選自以下之基團取代：羥基、NR16 R17 基團、C1 -C4 烷氧基、C3 -C6 環烷基、雜環烷基及苯基，
苯基，
雜芳基，
C3 -C6 環烷基，及
雜環烷基，
R23 獨立地選自氫原子、鹵素原子、羥基及C1 -C4 烷基，
或
R22 與R23 一起形成3員至6員碳環；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I) 化合物
其中
A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
R1 及R2 各自獨立地選自氫原子及鹵素原子；
R3 為氫原子；
R4 係選自芳基，其未經取代或經一個、兩個或三個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子及C1 -C3 烷基；
L 為基團-(CH2 )m -E-；
E 為一鍵或氧原子且構成R4 之連接元素；
m 為3；
R5 為COOH基團；
-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -## ，其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，或
-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -CR22 R23 -## 或# -(C2 -C9 伸烯基)-(B)t -CR22 R23 -## ，
其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；
n 為3；
t 為1；
p 為1；
其中獨立於變數A1或A2之選擇，針對變數n、t及p選擇的整數形成11員環；
B 為-S(O)2 NR15 -基團；
R8 係選自氫原子，及
C1 -C6 烷基，其未經取代或經雜環烷基取代；
R9 選自氫原子，
C1 -C4 烷基，及
C1 -C6 烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團；
R15 獨立地選自氫原子，
C1 -C6 烷基
其未經取代或經未經取代或經取代之芳基或經雜環烷基取代，及
(C3 -C7 )-環烷基；
R22 獨立地選自
鹵素原子，
苯基，
C3 -C6 環烷基，
C1 -C3 烷基，其未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：羥基、NR17 R18 基團、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C3 -C6 環烷基、雜環烷基及苯基；
R23 獨立地選自氫原子、鹵素原子、羥基及C1 -C3 烷基
或
R22 與R23 一起形成3員至6員碳環；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I) 化合物
其中
A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
R1 為氫原子或鹵素原子；
R2 為氫原子；
R3 為氫原子；
R4 為芳基，其未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素原子及甲基之取代基取代；
L 為基團-(CH2 )3 -O-；
R5 為COOH基團；
-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -S(O)2 NR15 -(CH2 )p -## , 其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，或
-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -CR22 R23 -## ，
其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；
n 為3；
t 為1；
p 為1；
其中獨立於變數A1或A2之選擇，針對變數n、t及p選擇的整數形成11員環；
B 為-S(O)2 NR15 -基團；
R8 為甲基；
R9 係選自甲基及乙基，
R15 獨立地選自氫原子，
C1 -C3 烷基，其未經取代或經以下取代：未經取代或經取代之芳基或未經取代或經取代之雜環烷基，及
(C3 -C7 )-環烷基；
R22 獨立地選自C1 -C3 鹵烷基及C1 -C3 烷基，其未經取代或經羥基、C3 -C5 環烷基或雜環基取代；
R23 為氫原子；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I) 化合物
其中
A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員至13員環且*是此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
R1 及R2 各自獨立地選自氫原子及鹵素原子；
R3 為氫原子；
R4 係選自芳基，其未經取代或經一個、兩個或三個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子及C1 -C3 烷基；
L 為基團-(CH2 )m -E-；
E 為一鍵或氧原子且構成R4 之連接元素；
m 為3；
R5 為COOH基團；
-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -## ，其中任何-CH2 -基團未經取代或經一個雜環烷基取代，其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，或
-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -CR22 R23 -## 或# -(C2 -C9 伸烯基)-(B)t -CR22 R23 -## ，
其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；
n 為3；
t 為1；
p 為1、2或3；
其中獨立於變數A1或A2之選擇，針對變數n、t及p選擇的整數形成11員至13員環；
B 為-S(O)2 NR15 -基團；
R8 係選自氫原子，及
C1 -C6 烷基，其未經取代或經雜環烷基取代；
R9 選自氫原子，
C1 -C4 烷基，及
C1 -C6 烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團；
R15 獨立地選自氫原子，
C1 -C6 烷基
其未經取代或經未經取代或經取代之芳基或經雜環烷基取代，及
(C3 -C7 )-環烷基；
R22 獨立地選自
鹵素原子，
苯基，
C3 -C6 環烷基，及
C1 -C3 烷基，其未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：羥基、NR17 R18 基團、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C3 -C6 環烷基、雜環烷基及苯基；
R23 獨立地選自氫原子、鹵素原子、羥基及C1 -C3 烷基
或
R22 與R23 一起形成3員至6員碳環；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I) 化合物
其中
A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員至13員環且*是此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
R1 為氫原子或鹵素原子；
R2 為氫原子；
R3 為氫原子；
R4 為芳基，其未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素原子及甲基之取代基取代；
L 為基團-(CH2 )3 -O-；
R5 為COOH基團；
-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -S(O)2 NR15 -(CH2 )p -## ，其中任何-CH2 -基團未經取代或經一個雜環烷基取代，其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，或
-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -CR22 R23 -## ，
其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；
n 為3；
t 為1；
p 為1、2或3；
其中獨立於變數A1或A2之選擇，針對變數n、t及p選擇的整數形成11員至13員環；
B 為-S(O)2 NR15 -基團；
R8 為甲基；
R9 係選自甲基及乙基；
R15 獨立地選自氫原子，
C1 -C3 烷基，其未經取代或經以下取代：未經取代或經取代之芳基或未經取代或經取代之雜環烷基，及
(C3 -C7 )-環烷基，
R22 獨立地選自C1 -C3 鹵烷基及C1 -C3 烷基，其未經取代或經羥基、C3 -C5 環烷基或雜環基取代；
R23 為氫原子；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I) 化合物：
，其中
A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成9員至16員環且*為此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
或
A為，其中選自CR11 、CR12 及CR13 之基團中之一或兩者視情況經氮原子置換，
其中R6 與R10 連同苯環中之三個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成9員至16員環且*為此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
R1 及R2 各自獨立地選自氫原子、鹵素原子、氰基、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基；
R3 係選自氫原子、鹵素原子、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 烷硫基、-S(O)-(C1 -C3 烷基)基團、-S(O)2 -(C1 -C3 烷基)基團、C1 -C3 鹵烷氧基、C1 -C3 鹵烷基硫基及C3 -C5 環烷基；
R4 係選自芳基及雜芳基，其各自未經取代或經一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 硫烷基、C1 -C3 鹵烷氧基、(C1 -C3 )鹵烷基-S-基團及C3 -C5 環烷基；
L 為基團-(CH2 )m -E-，其中任何CH2 基團未經取代或經一或兩個取代基取代，且各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基，或兩個取代基視情況與其插入原子一起形成飽和或部分不飽和3員至6員環烷基環或3員至8員飽和或部分不飽和雜環，該雜環具有1至2個獨立地選自以下之雜原子：氧原子、硫原子、-S(O)-基團、-S(O)2 -基團及-NR14 -基團；
E 為一鍵、氧原子、硫原子、-S(O)-基團、-S(O)2 -基團或-NR14 -基團且構成R4 之連接元素；
m 為2、3或4；
R5 選自COOH基團、基團、-C(O)-NHS(O)2 (C1 -C6 烷基)基團、-C(O)-NHS(O)2 (C3 -C6 環烷基)基團、-C(O)-NHS(O)2 (芳基)基團、-C(O)-NHS(O)2 (CH2 )s NHCO(C1 -C6 烷基)基團、-C(O)-NHS(O)2 (CH2 )s NHCO(C3 -C6 環烷基)基團及-C(O)-NHS(O)2 (CH2 )s NHCO(芳基)基團；
-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -## ，其中任何-CH2 -基團未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、雜環烷基及(雜環烷基)-(C1 -C3 伸烷基)-基團，且其中任何伸烯基中之雙鍵可經1,2-環丙基置換，且該1,2-環丙基未經取代或經鹵素原子或C1 -C2 烷基取代一次或兩次，其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，或
-R6 -R10 - 為# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -## ，其中一或多個CH2 基團未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、雜環烷基及(雜環烷基)-(C1 -C3 伸烷基)-基團，其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R10 取代基之苯基部分之碳原子的連接點；
n 為1、2、3、4、5、6、7或8；
p 為1、2、3、4、5、6、7或8；
t 為1；
s 為0、1或2；
其中獨立於變數A1、A2或A3之選擇，針對變數n、t及p選擇的整數形成9員至16員環；
B 獨立地選自-S(O)NR15 -基團、-NR15 S(O)-基團、-S(O)2 NR15 -基團及-NR15 S(O)2 -基團；
R8 選自氫原子，
C1 -C6 烷基，其未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代
鹵素原子、羥基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基、雜環烷基及NR20 R21 基團，及
C1 -C3 鹵烷基、C3 -C6 環烷基或C1 -C6 烷基,其中一或兩個不直接相鄰之碳原子獨立地經雜原子置換，該雜原子獨立地選自-O-及-NH-；
R9 選自氫原子，
C1 -C4 烷基，
C1 -C3 羥烷基，
C1 -C4 鹵烷基，
C1 -C4 鹵烷基-NH-C(O)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
C2 -C6 鹵烯基，
C1 -C6 烷基-O-基團，
C1 -C4 鹵烷氧基，
C1 -C6 烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C3 -C7 )-環烷基，
(C3 -C7 )-環烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
苯基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
苯基-(C1 -C3 伸烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
R18 -(伸苯基)-(C1 -C3 伸烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
R18 -(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
R18 -(伸苯基)-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜環烷基)-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(雜環烯基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜芳基)-(C1 -C3 伸烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜芳基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -NH-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -NH-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -N(C1 -C6 烷基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜環烷基)-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -(伸雜環烷基)-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
NR20 R21 -(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 鹵烷基)-(C1 -C3 伸烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 鹵烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 烷基)-NH-C(O)-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 烷基)-NR15 -C(O)-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 烷基)-C(O)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 烷基)-C(O)-NR15 -(C1 -C3 伸烷基)-基團，
基團及基團，其中苯環未經取代或經鹵素原子、羥基或C1 -C3 烷氧基取代，及
雜環烷基未經取代或經側氧基(=O)基團取代或未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基，
或R8 與R9 一起形成5員或6員環，其視情況包含一或兩個獨立地選自-O-及-NR14 -之雜原子；
R11 及R13 各自獨立地選自氫原子、鹵素原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基；
R12 選自氫原子、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 鹵烷氧基及NR16 R17 基團；
R14 為氫原子或C1 -C3 烷基；
R15 獨立地選自氫原子，
C1 -C6 烷基
其未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 羥烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、雜環烷基、未經取代或經取代之芳基、(R18 )-(伸雜環烷基)-(伸芳基)-O-基團、(雜環烷基)-(伸芳基)-O-基團、芳基-O-基團、芳基-(C1 -C3 伸烷基)-O-基團、(R19 )-S(O)2 -伸芳基-O-基團、(R19 )S(O)2 -伸雜環烷基-伸芳基-O-基團、芳基-伸雜芳基-O-基團、芳基-伸雜芳基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團、雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)-C(O)-基團、雜環烷基-NH-C(O)基團、芳基-(C1 -C3 伸烷基)-NH-C(O)-基團、伸雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)-S(O)2 -基團及伸雜環烷基-伸雜芳基-S(O)2 -基團，
(C3 -C7 )-環烷基及
苯基；
R16 及R17 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C5 環烷基、C1 -C3 烷基-C(O)-基團、C1 -C3 烷基S(O)2 -基團及C1 -C3 烷基-O-C(=O)-基團；
R18 獨立地選自氫原子、羥基、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C3 烷氧基、R21 OC(O)-(C1 -C3 伸烷基)-基團、-C(O)OR21 基團、-C(O)NR20 R21 基團、(C1 -C3 烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-C(O)-基團、(C1 -C6 烷基)-C(O)-基團及C3 -C6 環烷基-C(O)-基團；
R19 係選自C1 -C3 烷基、C3 -C6 環烷基及NR20 R21 基團；及
R20 及R21 獨立地選自氫原子及C1 -C6 烷基；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I) 化合物
其中
A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成9員至13員環且*為此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
R1 及R2 各自獨立地選自氫原子、鹵素原子、氰基、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基；
R3 係選自氫原子、鹵素原子、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基及C3 -C5 環烷基；
R4 係選自芳基及雜芳基，其各自未經取代或經一個、兩個或三個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基及C3 -C5 環烷基；
L 為基團-(CH2 )m -E-，其中任何CH2 基團未經取代或經一或兩個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基；
E 為一鍵、氧原子、硫原子或-NR14 -基團且構成R4 之連接元素，
m 為2、3或4；
R5 係選自COOH基團及基團；
-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -## ，其中任何-CH2 -基團未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、雜環烷基及C1 -C3 烷氧基，其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；
n 為1、2、3、4或5；
p 為1、2、3或4；
t 為1；
其中獨立於變數A1或A2之選擇，針對變數n、t及p選擇的整數形成9員至13員環；
B 獨立地選自-S(O)2 NR15 -基團及-NR15 S(O)2 -基團，
R8 係選自氫原子，及
C1 -C6 烷基，其未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代
鹵素原子、羥基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基、雜環烷基及NR20 R21 基團；
R9 選自氫原子，
C1 -C4 烷基，
C1 -C3 羥烷基，
C1 -C4 鹵烷基，
C1 -C4 鹵烷基-NH-C(O)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
C2 -C6 鹵烯基，
C1 -C6 烷基-O-基團，
C1 -C4 鹵烷氧基，
C1 -C6 烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C3 -C7 )-環烷基，及
(C3 -C7 )-環烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團；
R14 為氫原子或C1 -C3 烷基；
R15 獨立地選自氫原子，
C1 -C6 烷基
其未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C1 -C3 烷基、雜環烷基及未經取代或經取代之芳基，
(C3 -C7 )-環烷基及
苯基；
R16 及R17 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C5 環烷基、C1 -C3 烷基-C(O)-基團、C1 -C3 烷基S(O)2 -基團及C1 -C3 烷基-O-C(=O)-基團；
R19 係選自C1 -C3 烷基、C3 -C6 環烷基及NR20 R21 基團；及
R20 及R21 獨立地選自氫原子及C1 -C6 烷基；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I) 化合物
其中
A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成10員至13員環且*是此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
R1 及R2 各自獨立地選自氫原子及鹵素原子；
R3 為氫原子；
R4 係選自芳基及雜芳基，其各自未經取代或經一個、兩個或三個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子及C1 -C3 烷基；
L 為基團-(CH2 )m -E-；
E 為一鍵或氧原子且構成R4 之連接元素；
m 為2、3或4；
R5 為COOH基團；
-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -## ，其中任何-CH2 -基團未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、雜環烷基及C1 -C3 烷氧基，其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；
n 為2、3或4；
p 為1、2或3；
t 為1；
其中獨立於變數A1或A2之選擇，針對變數n、t及p選擇的整數形成10員至13員環；
B 係選自-S(O)2 NR15 -基團及-NR15 S(O)2 -基團；
R8 係選自氫原子，及
C1 -C6 烷基，其未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代
鹵素原子、羥基、C3 -C6 環烷基及雜環烷基；
R9 選自氫原子，
C1 -C4 烷基，
C1 -C3 羥烷基，
C1 -C4 鹵烷基，
C1 -C6 烷基-O-基團，
C1 -C4 鹵烷氧基，及
C1 -C6 烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團；
R15 獨立地選自氫原子，
C1 -C6 烷基
其未經取代或經選自雜環烷基及未經取代或經取代之芳基的取代基取代，及
(C3 -C7 )-環烷基；
R16 及R17 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基及C1 -C6 鹵烷基；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I) 化合物
其中
A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
R1 及R2 各自獨立地選自氫原子及鹵素原子；
R3 為氫原子；
R4 係選自芳基，其未經取代或經一個、兩個或三個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子及C1 -C3 烷基；
L 為基團-(CH2 )m -E-；
E 為一鍵或氧原子且構成R4 之連接元素；
m 為3；
R5 為COOH基團；
-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -## ，其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；
n 為3；
t 為1；
p 為1；
其中獨立於變數A1或A2之選擇，針對變數n、t及p選擇的整數形成11員環；
B 為-S(O)2 NR15 -基團；
R8 係選自氫原子，及
C1 -C6 烷基，其未經取代或經雜環烷基取代；
R9 選自氫原子，
C1 -C4 烷基，及
C1 -C6 烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團；
R15 獨立地選自氫原子，
C1 -C6 烷基
其未經取代或經未經取代或經取代之芳基或經雜環烷基取代；及
(C3 -C7 )-環烷基；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I) 化合物
其中
A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
R1 為氫原子或鹵素原子；
R2 為氫原子；
R3 為氫原子；
R4 為芳基，其未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素原子及甲基之取代基取代；
L 為基團-(CH2 )3 -O-；
R5 為COOH基團；
-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -S(O)2 NR15 -(CH2 )p -## ，其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；
n 為3；
p 為1；
其中獨立於變數A1或A2之選擇，針對變數n及p選擇的整數形成11員環；
R8 為甲基；
R9 係選自甲基及乙基；
R15 獨立地選自氫原子，
C1 -C3 烷基，其未經取代或經以下取代：未經取代或經取代之芳基或未經取代或經取代之雜環烷基，及
(C3 -C7 )-環烷基，
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I) 化合物
其中
A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員至13員環且*是此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
R1 及R2 各自獨立地選自氫原子及鹵素原子；
R3 為氫原子；
R4 係選自芳基，其未經取代或經一個、兩個或三個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子及C1 -C3 烷基；
L 為基團-(CH2 )m -E-；
E 為一鍵或氧原子且構成R4 之連接元素；
m 為3；
R5 為COOH基團；
-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -## ，其中任何-CH2 -基團未經取代或經一個雜環烷基取代，其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；
n 為3；
t 為1；
p 為1、2或3；
其中獨立於變數A1或A2之選擇，針對變數n、t及p選擇的整數形成11員至13員環；
B 為-S(O)2 NR15 -基團；
R8 係選自氫原子，及
C1 -C6 烷基，其未經取代或經雜環烷基取代；
R9 選自氫原子，
C1 -C4 烷基，及
C1 -C6 烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團；
R15 獨立地選自氫原子，
C1 -C6 烷基
其未經取代或經未經取代或經取代之芳基或經雜環烷基取代，及
(C3 -C7 )-環烷基；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I) 化合物
其中
A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員至13員環且*是此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
R1 為氫原子或鹵素原子；
R2 為氫原子；
R3 為氫原子；
R4 為芳基，其未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素原子及甲基之取代基取代；
L 為基團-(CH2 )3 -O-；
R5 為COOH基團；
-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -S(O)2 NR15 -(CH2 )p -## ，其中任何-CH2 -基團未經取代或經一個雜環烷基取代，其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；
n 為3；
p 為1、2或3；
其中獨立於變數A1或A2之選擇，針對變數n及p選擇的整數形成11員至13員環；
R8 為甲基；
R9 係選自甲基及乙基；
R15 獨立地選自氫原子，
C1 -C3 烷基，其未經取代或經以下取代：未經取代或經取代之芳基或未經取代或經取代之雜環烷基，及
(C3 -C7 )-環烷基；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I) 化合物
，
其中
A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成9員至16員環且*為此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
或
A為，其中選自CR11 、CR12 及CR13 之基團中之一或兩者視情況經氮原子置換，
其中R6 與R10 連同苯環中之三個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成9員至16員環且*為此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
R1 及R2 各自獨立地選自氫原子、鹵素原子、氰基、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基；
R3 係選自氫原子、鹵素原子、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 烷硫基、-S(O)-(C1 -C3 烷基)基團、-S(O)2 -(C1 -C3 烷基)基團、C1 -C3 鹵烷氧基、C1 -C3 鹵烷基硫基及C3 -C5 環烷基；
R4 係選自芳基及雜芳基，其各自未經取代或經一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 硫烷基、C1 -C3 鹵烷氧基、(C1 -C3 )鹵烷基-S-基團及C3 -C5 環烷基；
L 為基團-(CH2 )m -E-，其中任何CH2 基團未經取代或經一或兩個取代基取代，且各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基，或兩個取代基視情況與其插入原子一起形成飽和或部分不飽和3員至6員環烷基環或3員至8員飽和或部分不飽和雜環，該雜環具有1至2個獨立地選自以下之雜原子：氧原子、硫原子、-S(O)-基團、-S(O)2 -基團及-NR14 -基團；
E 為一鍵、氧原子、硫原子、-S(O)-基團、-S(O)2 -基團或-NR14 -基團且構成R4 之連接元素；
m 為2、3或4；
R5 選自COOH基團、基團、-C(O)-NHS(O)2 (C1 -C6 烷基)基團、-C(O)-NHS(O)2 (C3 -C6 環烷基)基團、-C(O)-NHS(O)2 (芳基)基團、-C(O)-NHS(O)2 (CH2 )s NHCO(C1 -C6 烷基)基團、-C(O)-NHS(O)2 (CH2 )s NHCO(C3 -C6 環烷基)基團及-C(O)-NHS(O)2 (CH2 )s NHCO(芳基)基團；
-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -CR22 R23 -## 或# -(C2 -C9 伸烯基)-(B)t -CR22 R23 -## ，
其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；及
其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基及(雜環烷基)-(C1 -C3 伸烷基)-基團；
-R6 -R10 - 為# -(CH2 )n -(B)t -CR22 R23 -## 或# -(C2 -C9 伸烯基)-(B)t -CR22 R23 -## ，其中一或多個-CH2 -基團經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基及C1 -C3 鹵烷氧基，其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R10 取代基之苯基部分之碳原子的連接點；
n 為1、2、3、4、5、6、7或8；
p 為1、2、3、4、5、6、7或8；
t 為1；
s 為0、1或2；
其中獨立於變數A1、A2或A3之選擇，針對變數n、t及p選擇的整數形成9員至16員環；
B 獨立地選自-S(O)NR15 -基團、-NR15 S(O)-基團、-S(O)2 NR15 -基團及-NR15 S(O)2 -基團；
R8 選自氫原子，
C1 -C6 烷基，其未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代
鹵素原子、羥基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基、雜環烷基及NR20 R21 基團，及
C1 -C3 鹵烷基、C3 -C6 環烷基或C1 -C6 烷基,其中一或兩個不直接相鄰之碳原子獨立地經雜原子置換，該雜原子獨立地選自-O-及-NH-；
R9 選自氫原子，
C1 -C4 烷基，
C1 -C3 羥烷基，
C1 -C4 鹵烷基，
C1 -C4 鹵烷基-NH-C(O)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
C2 -C6 鹵烯基，
C1 -C6 烷基-O-基團，
C1 -C4 鹵烷氧基，
C1 -C6 烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C3 -C7 )-環烷基，
(C3 -C7 )-環烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
苯基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
苯基-(C1 -C3 伸烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
R18 -(伸苯基)-(C1 -C3 伸烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
R18 -(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
R18 -(伸苯基)-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜環烷基)-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(雜環烯基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜芳基)-(C1 -C3 伸烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜芳基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -NH-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -NH-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -N(C1 -C6 烷基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜環烷基)-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -(伸雜環烷基)-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
NR20 R21 -(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 鹵烷基)-(C1 -C3 伸烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 鹵烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 烷基)-NH-C(O)-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 烷基)-NR15 -C(O)-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 烷基)-C(O)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 烷基)-C(O)-NR15 -(C1 -C3 伸烷基)-基團，
基團及基團，其中苯環未經取代或經鹵素原子、羥基或C1 -C3 烷氧基取代，及
雜環烷基未經取代或經側氧基(=O)基團取代或未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基，
或R8 與R9 一起形成5員或6員環，其視情況包含一或兩個獨立地選自-O-及-NR14 -之雜原子；
R11 及R13 各自獨立地選自氫原子、鹵素原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基；
R12 選自氫原子、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 鹵烷氧基及NR16 R17 基團；
R14 為氫原子或C1 -C3 烷基；
R15 獨立地選自氫原子，
C1 -C6 烷基
其未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 羥烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、雜環烷基、未經取代或經取代之芳基、(R18 )-(伸雜環烷基)-(伸芳基)-O-基團、(雜環烷基)-(伸芳基)-O-基團、芳基-O-基團、芳基-(C1 -C3 伸烷基)-O-基團、(R19 )-S(O)2 -伸芳基-O-基團、(R19 )S(O)2 -伸雜環烷基-伸芳基-O-基團、芳基-伸雜芳基-O-基團、芳基-伸雜芳基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團、雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)-C(O)-基團、雜環烷基-NH-C(O)基團、芳基-(C1 -C3 伸烷基)-NH-C(O)-基團、伸雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)-S(O)2 -基團及伸雜環烷基-伸雜芳基-S(O)2 -基團；
(C3 -C7 )-環烷基及
苯基；
R16 及R17 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C5 環烷基、C1 -C3 烷基-C(O)-基團、C1 -C3 烷基S(O)2 -基團及C1 -C3 烷基-O-C(=O)-基團；
R18 獨立地選自氫原子、羥基、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C3 烷氧基、R21 OC(O)-(C1 -C3 伸烷基)-基團、-C(O)OR21 基團、-C(O)NR20 R21 基團、(C1 -C3 烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-C(O)-基團、(C1 -C6 烷基)-C(O)-基團及C3 -C6 環烷基-C(O)-基團；
R19 係選自C1 -C3 烷基、C3 -C6 環烷基及NR20 R21 基團；
R20 及R21 獨立地選自氫原子及C1 -C6 烷基；
R22 獨立地選自
鹵素原子，
C1 -C6 烷基
其未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 羥烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基、雜環烷基、芳基、(R18 )-(伸雜環烷基)-(伸芳基)-O-基團、(雜環烷基)-(伸芳基)-O-基團、芳基-O-基團、芳基-(C1 -C3 伸烷基)-O-基團、(R19 )-S(O)2 -伸芳基-O-基團、(R19 )S(O)2 -伸雜環烷基-伸芳基-O-基團、芳基-伸雜芳基-O-基團、芳基-伸雜芳基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團、雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)-C(O)-基團、雜環烷基-NH-C(O)基團、芳基-(C1 -C3 伸烷基)-NH-C(O)-基團、伸雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)-S(O)2 -基團及伸雜環烷基-伸雜芳基-S(O)2 -基團及C1 -C3 烷基-C(O)-基團；
R23 獨立地選自氫原子、鹵素原子、羥基、C1 -C6 烷基及C1 -C6 鹵烷基，
或
R22 及R23 連同其所連接之碳原子一起形成3員至6員碳環或3員至6員雜環，該雜環包含一或兩個選自氮、氧或硫的雜原子；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I) 化合物
其中
A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成9員至13員環且*為此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
R1 及R2 各自獨立地選自氫原子、鹵素原子、氰基、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基；
R3 係選自氫原子、鹵素原子、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基及C3 -C5 環烷基；
R4 係選自芳基及雜芳基，其各自未經取代或經一個、兩個或三個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基及C3 -C5 環烷基；
L 為基團-(CH2 )m -E-，其中任何CH2 基團未經取代或經一或兩個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基；
E 為一鍵、氧原子、硫原子或-NR14 -基團且構成R4 之連接元素，
m 為2、3或4；
R5 係選自COOH基團及基團；
-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -CR22 R23 -## 或# -(C2 -C9 伸烯基)-(B)t -CR22 R23 -## ，其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；且其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基及C1 -C3 鹵烷氧基；
n 為1、2、3、4或5；
p 為1、2、3或4；
t 為1；
其中獨立於變數A1或A2之選擇，針對變數n、t及p選擇的整數形成9員至13員環；
B 獨立地選自-S(O)2 NR15 -基團及-NR15 S(O)2 -基團；
R8 係選自氫原子，及
C1 -C6 烷基，其未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代
鹵素原子、羥基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基、雜環烷基及NR20 R21 基團；
R9 選自氫原子，
C1 -C4 烷基，
C1 -C3 羥烷基，
C1 -C4 鹵烷基，
C1 -C4 鹵烷基-NH-C(O)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
C2 -C6 鹵烯基，
C1 -C6 烷基-O-基團，
C1 -C4 鹵烷氧基，
C1 -C6 烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C3 -C7 )-環烷基，及
(C3 -C7 )-環烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團；
R14 為氫原子或C1 -C3 烷基；
R15 獨立地選自氫原子，
C1 -C6 烷基
其未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C1 -C3 烷基、雜環烷基及未經取代或經取代之芳基，
(C3 -C7 )-環烷基及
苯基；
R16 及R17 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C5 環烷基、C1 -C3 烷基-C(O)-基團、C1 -C3 烷基S(O)2 -基團及C1 -C3 烷基-O-C(=O)-基團；
R19 係選自C1 -C3 烷基、C3 -C6 環烷基及NR20 R21 基團；
R20 及R21 獨立地選自氫原子及C1 -C6 烷基；
R22 獨立地選自
鹵素原子，
C1 -C6 烷基，其未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 羥烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基、雜環烷基及苯基，
C3 -C6 環烷基，
雜環烷基，
苯基，及
雜芳基；
R23 獨立地選自氫原子、鹵素原子、羥基及C1 -C4 烷基；
或
R22 及R23 連同其所連接之碳原子一起形成3員至6員碳環或3員至6員雜環，該雜環包含一或兩個選自氮、氧或硫的雜原子；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I) 化合物
其中
A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成10員至13員環且*是此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
R1 及R2 各自獨立地選自氫原子及鹵素原子；
R3 為氫原子；
R4 係選自芳基及雜芳基，其各自未經取代或經一個、兩個或三個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子及C1 -C3 烷基；
L 為基團-(CH2 )m -E-；
E 為一鍵或氧原子且構成R4 之連接元素；
m 為2、3或4；
R5 為COOH基團；
-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -CR22 R23 -## 或# -(C2 -C9 伸烯基)-(B)t -CR22 R23 -## ，其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；且其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基；
n 為2、3或4；
p 為1、2或3；
t 為1；
其中獨立於變數A1或A2之選擇，針對變數n、t及p選擇的整數形成10員至13員環；
B 係選自-S(O)2 NR15 -基團及-NR15 S(O)2 -基團；
R8 係選自氫原子，及
C1 -C6 烷基，其未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代
鹵素原子、羥基、C3 -C6 環烷基及雜環烷基；
R9 選自氫原子，
C1 -C4 烷基，
C1 -C3 羥烷基，
C1 -C4 鹵烷基，
C1 -C6 烷基-O-基團，
C1 -C4 鹵烷氧基，及
C1 -C6 烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團；
R15 獨立地選自氫原子，
C1 -C6 烷基
其未經取代或經選自雜環烷基及未經取代或經取代之芳基的取代基取代，及
(C3 -C7 )-環烷基；
R16 及R17 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基及C1 -C6 鹵烷基；
R22 獨立地選自
鹵素原子，
C1 -C4 烷基，其未經取代或經選自以下之基團取代：羥基、NR16 R17 基團、C1 -C4 烷氧基、C3 -C6 環烷基、雜環烷基及苯基；
苯基，
雜芳基，
C3 -C6 環烷基，
雜環烷基，
R23 獨立地選自氫原子、鹵素原子、羥基及C1 -C4 烷基
或
R22 與R23 一起形成3員至6員碳環；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I) 化合物
其中
A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
R1 及R2 各自獨立地選自氫原子及鹵素原子；
R3 為氫原子；
R4 係選自芳基，其未經取代或經一個、兩個或三個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子及C1 -C3 烷基；
L 為基團-(CH2 )m -E-；
E 為一鍵或氧原子且構成R4 之連接元素；
m 為3；
R5 為COOH基團；
-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -CR22 R23 -## 或# -(C2 -C9 伸烯基)-(B)t -CR22 R23 -## ，
其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；
n 為3；
t 為1；
p 為1；
其中獨立於變數A1或A2之選擇，針對變數n、t及p選擇的整數形成11員環；
B 為-S(O)2 NR15 -基團；
R8 係選自氫原子，及
C1 -C6 烷基，其未經取代或經雜環烷基取代；
R9 選自氫原子，
C1 -C4 烷基，及
C1 -C6 烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團；
R15 獨立地選自氫原子，
C1 -C6 烷基
其未經取代或經未經取代或經取代之芳基或經雜環烷基取代，及
(C3 -C7 )-環烷基；
R22 獨立地選自
鹵素原子，
苯基，
C3 -C6 環烷基，
C1 -C3 烷基，其未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：羥基、NR17 R18 基團、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C3 -C6 環烷基、雜環烷基及苯基；
R23 獨立地選自氫原子、鹵素原子、羥基及C1 -C3 烷基
或
R22 與R23 一起形成3員至6員碳環；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I) 化合物
其中A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
R1 為氫原子或鹵素原子；
R2 為氫原子；
R3 為氫原子；
R4 為芳基，其未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素原子及甲基之取代基取代；
L 為基團-(CH2 )3 -O-；
R5 為COOH基團；
-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -CR22 R23 -## ，
其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；
n 為3；
t 為1；
p 為1；
其中獨立於變數A1或A2之選擇，針對變數n、t及p選擇的整數形成11員環；
B 為-S(O)2 NR15 -基團；
R8 為甲基；
R9 係選自甲基及乙基，
R15 獨立地選自氫原子，
C1 -C3 烷基，其未經取代或經以下取代：未經取代或經取代之芳基或未經取代或經取代之雜環烷基，及
(C3 -C7 )-環烷基，
R22 獨立地選自C1 -C3 鹵烷基及C1 -C3 烷基，其未經取代或經羥基、C3 -C5 環烷基或雜環基取代；
R23 為氫原子；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I) 化合物
其中A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員至13員環且*是此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
R1 為氫原子或氯原子；
R2 為氫原子；
R3 為氫原子；
R4 為萘基或6-氟萘基；
L 為基團-(CH2 )3 -O-；
R5 為COOH基團；
-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -S(O)2 NR15 -(CH2 )p -## ，其中任何-CH2 -基團未經取代或經一個雜環烷基取代，其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，或
-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -CR22 R23 -## ，
其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；
n 為3；
t 為1；
p 為1、2或3；
其中針對變數n、t及p選擇的整數形成11員至13員環；
B 為-S(O)2 NR15 -基團；
R8 為甲基；
R9 係選自甲基及乙基；
R15 獨立地選自氫、甲基、乙基及環丙基；
R22 為經雜環基取代之C1 -C3 烷基；
R23 為氫原子；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I) 化合物
其中A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員至13員環且*是此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
R1 為氫原子或氯原子；
R2 為氫原子；
R3 為氫原子；
R4 為萘基或6-氟萘基；
L 為基團-(CH2 )3 -O-；
R5 為COOH基團；
-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -S(O)2 NR15 -(CH2 )p -## ，其中任何-CH2 -基團未經取代或經一個雜環烷基取代，其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，或
-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -CR22 R23 -## ，
其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；
n 為3；
t 為1；
p 為1、2或3；
其中針對變數n、t及p選擇的整數形成11員至13員環；
B 為-S(O)2 NR15 -基團；
R8 為甲基；
R9 係選自甲基及乙基；
R15 獨立地選自氫、甲基、乙基及環丙基；
R22 為經雜環烷基取代之C1 -C3 烷基；
R23 為氫原子；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I) 化合物
其中A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
R1 為氫原子或氯原子；
R2 為氫原子；
R3 為氫原子；
R4 為萘基或6-氟萘基；
L 為基團-(CH2 )3 -O-；
R5 為COOH基團；
-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -S(O)2 NR15 -(CH2 )p -## ，其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，或
-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -CR22 R23 -## ，
其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；
n 為3；
t 為1；
p 為1；
其中針對變數n、t及p選擇的整數形成11員環；
B 為-S(O)2 NR15 -基團；
R8 為甲基；
R9 係選自甲基及乙基；
R15 獨立地選自氫、甲基、乙基及環丙基；
R22 為經雜環烷基取代之C1 -C3 烷基；
R23 為氫原子；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I) 化合物
其中A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
R1 為氫原子或氯原子；
R2 為氫原子；
R3 為氫原子；
R4 為萘基或6-氟萘基；
L 為基團-(CH2 )3 -O-；
R5 為COOH基團；
-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -S(O)2 NR15 -(CH2 )p -## ，其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，或
-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -CR22 R23 -## ，
其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；
n 為3；
t 為1；
p 為1；
其中針對變數n、t及p選擇的整數形成11員環；
B 為-S(O)2 NR15 -基團；
R8 為甲基；
R9 係選自甲基及乙基；
R15 獨立地選自氫、甲基、乙基及環丙基；
R22 為經嗎啉-4-基或四氫哌喃-4-基取代之C1 -C3 烷基；
R23 為氫原子；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I) 化合物
其中A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
R1 為氯原子；
R2 為氫原子；
R3 為氫原子；
R4 為6-氟萘基；
L 為基團-(CH2 )3 -O-；
R5 為COOH基團；
-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -S(O)2 NR15 -(CH2 )p -## ，其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，或
-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -CR22 R23 -## ，
其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；
n 為3；
t 為1；
p 為1；
其中針對變數n、t及p選擇的整數形成11員環；
B 為-S(O)2 NR15 -基團；
R8 為甲基；
R9 係選自甲基及乙基；
R15 獨立地選自甲基、乙基及環丙基；
R22 為經雜環基取代之C1 -C3 烷基；
R23 為氫原子；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I) 化合物
其中A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
R1 為氯原子；
R2 為氫原子；
R3 為氫原子；
R4 為6-氟萘基；
L 為基團-(CH2 )3 -O-；
R5 為COOH基團；
-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -S(O)2 NR15 -(CH2 )p -## ，其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，或
-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -CR22 R23 -## ，
其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；
n 為3；
t 為1；
p 為1；
其中針對變數n、t及p選擇的整數形成11員環；
B 為-S(O)2 NR15 -基團；
R8 為甲基；
R9 係選自甲基及乙基；
R15 獨立地選自甲基、乙基及環丙基；
R22 為經雜環烷基取代之C1 -C3 烷基；
R23 為氫原子；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I) 化合物
其中A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
R1 為氯原子；
R2 為氫原子；
R3 為氫原子；
R4 為6-氟萘基；
L 為基團-(CH2 )3 -O-；
R5 為COOH基團；
-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -S(O)2 NR15 -(CH2 )p -## ，其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，或
-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -CR22 R23 -## ，
其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；
n 為3；
t 為1；
p 為1；
其中針對變數n、t及p選擇的整數形成11員環；
B 為-S(O)2 NR15 -基團；
R8 為甲基；
R9 係選自甲基及乙基；
R15 獨立地選自甲基、乙基及環丙基；
R22 為經嗎啉-4-基或四氫哌喃-4-基取代之C1 -C3 烷基；
R23 為氫原子；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I) 化合物
其中A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
R1 為氯原子；
R2 為氫原子；
R3 為氫原子；
R4 為6-氟萘基；
L 為基團-(CH2 )3 -O-；
R5 為COOH基團；
-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -S(O)2 NR15 -(CH2 )p -## ，其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，或
-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -CR22 R23 -## ，
其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；
n 為3；
t 為1；
p 為1；
其中針對變數n、t及p選擇的整數形成11員環；
B 為-S(O)2 NR15 -基團；
R8 為甲基；
R9 係選自甲基及乙基；
R15 獨立地選自甲基及乙基；
R22 為經雜環基取代之C1 -C3 烷基；
R23 為氫原子；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I) 化合物
其中A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
R1 為氯原子；
R2 為氫原子；
R3 為氫原子；
R4 為6-氟萘基；
L 為基團-(CH2 )3 -O-；
R5 為COOH基團；
-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -S(O)2 NR15 -(CH2 )p -## ，其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，或
-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -CR22 R23 -## ，
其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；
n 為3；
t 為1；
p 為1；
其中針對變數n、t及p選擇的整數形成11員環；
B 為-S(O)2 NR15 -基團；
R8 為甲基；
R9 係選自甲基及乙基；
R15 獨立地選自甲基及乙基；
R22 為經雜環烷基取代之C1 -C3 烷基；
R23 為氫原子；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I) 化合物
其中A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
R1 為氯原子；
R2 為氫原子；
R3 為氫原子；
R4 為6-氟萘基；
L 為基團-(CH2 )3 -O-；
R5 為COOH基團；
-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -S(O)2 NR15 -(CH2 )p -## ，其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，或
-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -CR22 R23 -## ，
其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；
n 為3；
t 為1；
p 為1；
其中針對變數n、t及p選擇的整數形成11員環；
B 為-S(O)2 NR15 -基團；
R8 為甲基；
R9 係選自甲基及乙基；
R15 獨立地選自甲基及乙基；
R22 為經嗎啉-4-基或四氫哌喃-4-基取代之C1 -C3 烷基；
R23 為氫原子；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I) 化合物
其中A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
R1 為氯原子；
R2 為氫原子；
R3 為氫原子；
R4 為6-氟萘基；
L 為基團-(CH2 )3 -O-；
R5 為COOH基團；
-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -CR22 R23 -## ，
其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；
n 為3；
t 為1；
p 為1；
其中針對變數n、t及p選擇的整數形成11員環；
B 為-S(O)2 NR15 -基團；
R8 為甲基；
R9 係選自甲基及乙基；
R15 為甲基；
R22 為經嗎啉-4-基或四氫哌喃-4-基取代之C1 -C3 烷基；
R23 為氫原子；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I) 化合物
其中A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
R1 為氯原子；
R2 為氫原子；
R3 為氫原子；
R4 為6-氟萘基；
L 為基團-(CH2 )3 -O-；
R5 為COOH基團；
-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -CR22 R23 -## ，
其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；
n 為3；
t 為1；
p 為1；
其中針對變數n、t及p選擇的整數形成11員環；
B 為-S(O)2 NR15 -基團；
R8 為甲基；
R9 係選自甲基及乙基；
R15 為甲基；
R22 為經嗎啉-4-基取代之C1 -C3 烷基；
R23 為氫原子；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I) 化合物
其中A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
R1 為氯原子；
R2 為氫原子；
R3 為氫原子；
R4 為6-氟萘基；
L 為基團-(CH2 )3 -O-；
R5 為COOH基團；
-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -CR22 R23 -## ，
其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；
n 為3；
t 為1；
p 為1；
其中針對變數n、t及p選擇的整數形成11員環；
B 為-S(O)2 NR15 -基團；
R8 為甲基；
R9 為甲基；
R15 為甲基；
R22 為經嗎啉-4-基取代之C1 -C3 烷基；
R23 為氫原子；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I) 化合物
其中A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
R1 為氯原子；
R2 為氫原子；
R3 為氫原子；
R4 為6-氟萘基；
L 為基團-(CH2 )3 -O-；
R5 為COOH基團；
-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -CR22 R23 -## ，
其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；
n 為3；
t 為1；
p 為1；
其中針對變數n、t及p選擇的整數形成11員環；
B 為-S(O)2 NR15 -基團；
R8 為甲基；
R9 為乙基；
R15 為甲基；
R22 為經四氫哌喃-4-基取代之C1 -C3 烷基；
R23 為氫原子；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I) 化合物
其中A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
R1 為氯原子；
R2 為氫原子；
R3 為氫原子；
R4 為6-氟萘基；
L 為基團-(CH2 )3 -O-；
R5 為COOH基團；
-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -CR22 R23 -## ，
其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；
n 為3；
t 為1；
p 為1；
其中針對變數n、t及p選擇的整數形成11員環；
B 為-S(O)2 NR15 -基團；
R8 為甲基；
R9 為乙基；
R15 為甲基；
R22 為經嗎啉-4-基或四氫哌喃-4-基取代之C1 -C3 烷基；
R23 為氫原子；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I) 化合物
其中A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
R1 為氯原子；
R2 為氫原子；
R3 為氫原子；
R4 為6-氟萘基；
L 為基團-(CH2 )3 -O-；
R5 為COOH基團；
-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -CR22 R23 -## ，
其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；
n 為3；
t 為1；
p 為1；
其中針對變數n、t及p選擇的整數形成11員環；
B 為-S(O)2 NR15 -基團；
R8 為甲基；
R9 為乙基；
R15 為甲基；
R22 為經嗎啉-4-基取代之C1 -C3 烷基；
R23 為氫原子；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I) 化合物
其中A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
R1 為氯原子；
R2 為氫原子；
R3 為氫原子；
R4 為6-氟萘基；
L 為基團-(CH2 )3 -O-；
R5 為COOH基團；
-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -S(O)2 NR15 -(CH2 )p -## ，其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；
n 為3；
t 為1；
p 為1；
其中針對變數n、t及p選擇的整數形成11員環；
R8 為甲基；
R9 為乙基；
R15 獨立地選自甲基及乙基；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I) 化合物
其中A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
R1 為氯原子；
R2 為氫原子；
R3 為氫原子；
R4 為6-氟萘基；
L 為基團-(CH2 )3 -O-；
R5 為COOH基團；
-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -S(O)2 NR15 -(CH2 )p -## ，其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，或
n 為3；
t 為1；
p 為1；
其中針對變數n、t及p選擇的整數形成11員環；
R8 為甲基；
R9 為乙基；
R15 為甲基；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I) 化合物
其中A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
R1 為氯原子；
R2 為氫原子；
R3 為氫原子；
R4 為6-氟萘基；
L 為基團-(CH2 )3 -O-；
R5 為COOH基團；
-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -S(O)2 NR15 -(CH2 )p -## ，其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，或
n 為3；
t 為1；
p 為1；
其中針對變數n、t及p選擇的整數形成11員環；
R8 為甲基；
R9 為乙基；
R15 為乙基；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I) 化合物：，
其中
A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成9員至16員環且*是此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
或
A為，其中選自CR11 、CR12 及CR13 之基團中之一或兩者視情況經氮原子置換，
其中R6 與R10 連同苯環中之三個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成9員至16員環且*是此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
R1 及R2 各自獨立地選自氫原子、鹵素原子、氰基、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基；
R3 係選自氫原子、鹵素原子、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 烷硫基、-S(O)-(C1 -C3 烷基)基團、-S(O)2 -(C1 -C3 烷基)基團、C1 -C3 鹵烷氧基、C1 -C3 鹵烷基硫基及C3 -C5 環烷基；
R4 係選自芳基及雜芳基，其各自未經取代或經一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 硫烷基、C1 -C3 鹵烷氧基、(C1 -C3 )鹵烷基-S-基團及C3 -C5 環烷基；
L 為基團-(CH2 )m -E-，其中任何CH2 基團未經取代或經一或兩個取代基取代，且各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基，或兩個取代基視情況與其插入原子一起形成飽和或部分不飽和3員至6員環烷基環或3員至8員飽和或部分不飽和雜環，該雜環具有1至2個獨立地選自以下之雜原子：氧原子、硫原子、-S(O)-基團、-S(O)2 -基團及-NR14 -基團；
E 為一鍵、氧原子、硫原子、-S(O)-基團、-S(O)2 -基團或-NR14 -基團且構成R4 之連接元素；
m 為2、3或4；
R5 選自COOH基團、基團、-C(O)-NHS(O)2 (C1 -C6 烷基)基團、-C(O)-NHS(O)2 (C3 -C6 環烷基)基團、-C(O)-NHS(O)2 (芳基)基團、-C(O)-NHS(O)2 (CH2 )s NHCO(C1 -C6 烷基)基團、-C(O)-NHS(O)2 (CH2 )s NHCO(C3 -C6 環烷基)基團及-C(O)-NHS(O)2 (CH2 )s NHCO(芳基)基團；
-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -## ，其中任何-CH2 -基團未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基及(雜環烷基)-(C1 -C3 伸烷基)-基團，且其中任何伸烯基中之雙鍵可經1,2-環丙基置換，且該1,2-環丙基未經取代或經鹵素原子或C1 -C2 烷基取代一次或兩次，其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；
-R6 -R10 - 為# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -## ，其中一或多個CH2 基團未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基及(雜環烷基)-(C1 -C3 伸烷基)-基團，其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R10 取代基之苯基部分之碳原子的連接點；
n 為1、2、3、4、5、6、7或8；
p 為1、2、3、4、5、6、7或8；
t 為1；
s 為0、1或2；
其中獨立於變數A1、A2或A3之選擇，針對變數n、t及p選擇的整數形成9員至16員環；
B 獨立地選自-S(O)NR15 -基團、-NR15 S(O)-基團、-S(O)2 NR15 -基團及-NR15 S(O)2 -基團；
R8 選自氫原子，
C1 -C6 烷基，其未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代
鹵素原子、羥基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基、雜環烷基及NR20 R21 基團，及
C1 -C3 鹵烷基、C3 -C6 環烷基或C1 -C6 烷基,其中一或兩個不直接相鄰之碳原子獨立地經雜原子置換，該雜原子獨立地選自-O-及-NH-；
R9 選自氫原子，
C1 -C4 烷基，
C1 -C3 羥烷基，
C1 -C4 鹵烷基，
C1 -C4 鹵烷基-NH-C(O)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
C2 -C6 鹵烯基，
C1 -C6 烷基-O-基團，
C1 -C4 鹵烷氧基，
C1 -C6 烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C3 -C7 )-環烷基，
(C3 -C7 )-環烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
苯基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
苯基-(C1 -C3 伸烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
R18 -(伸苯基)-(C1 -C3 伸烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
R18 -(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
R18 -(伸苯基)-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜環烷基)-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(雜環烯基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜芳基)-(C1 -C3 伸烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜芳基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -NH-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -NH-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -N(C1 -C6 烷基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜環烷基)-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -(伸雜環烷基)-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
NR20 R21 -(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 鹵烷基)-(C1 -C3 伸烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 鹵烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 烷基)-NH-C(O)-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 烷基)-NR15 -C(O)-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 烷基)-C(O)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 烷基)-C(O)-NR15 -(C1 -C3 伸烷基)-基團，
基團及基團，其中苯環未經取代或經鹵素原子、羥基或C1 -C3 烷氧基取代，及
雜環烷基未經取代或經側氧基(=O)基團取代或未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基，
或R8 與R9 一起形成5員或6員環，其視情況包含一或兩個獨立地選自-O-及-NR14 -之雜原子；
R11 及R13 各自獨立地選自氫原子、鹵素原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基；
R12 選自氫原子、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 鹵烷氧基及NR16 R17 基團；
R14 為氫原子或C1 -C3 烷基；
R15 獨立地選自氫原子，
C1 -C6 烷基
其未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 羥烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、雜環烷基、芳基、(R18 )-(伸雜環烷基)-(伸芳基)-O-基團、(雜環烷基)-(伸芳基)-O-基團、芳基-O-基團、芳基-(C1 -C3 伸烷基)-O-基團、(R19 )-S(O)2 -伸芳基-O-基團、(R19 )S(O)2 -伸雜環烷基-伸芳基-O-基團、芳基-伸雜芳基-O-基團、芳基-伸雜芳基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團、雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)-C(O)-基團、雜環烷基-NH-C(O)基團、芳基-(C1 -C3 伸烷基)-NH-C(O)-基團、伸雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)-S(O)2 -基團及伸雜環烷基-伸雜芳基-S(O)2 -基團；及
苯基；
R16 及R17 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C5 環烷基、C1 -C3 烷基-C(O)-基團、C1 -C3 烷基S(O)2 -基團及C1 -C3 烷基-O-C(=O)-基團；
R18 獨立地選自氫原子、羥基、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C3 烷氧基、R21 OC(O)-(C1 -C3 伸烷基)-基團、-C(O)OR21 基團、-C(O)NR20 R21 基團、(C1 -C3 烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-C(O)-基團、(C1 -C6 烷基)-C(O)-基團及C3 -C6 環烷基-C(O)-基團；
R19 係選自C1 -C3 烷基、C3 -C6 環烷基及NR20 R21 基團；及
R20 及R21 獨立地選自氫原子及C1 -C6 烷基；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I) 化合物：其中
A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成9員至13員環且*是此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
R1 及R2 各自獨立地選自氫原子、鹵素原子、氰基、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基；
R3 係選自氫原子、鹵素原子、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基及C3 -C5 環烷基；
R4 係選自芳基及雜芳基，其各自未經取代或經一個、兩個或三個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基及C3 -C5 環烷基；
L 為基團-(CH2 )m -E-，其中任何CH2 基團未經取代或經一或兩個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基；
E 為一鍵、氧原子、硫原子或-NR14 -基團且構成R4 之連接元素，
m 為2、3或4；
R5 係選自COOH基團及基團；
-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -## ，其中任何-CH2 -基團未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基及C1 -C3 烷氧基，其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；
n 為1、2、3、4或5；
p 為1、2、3或4；
t 為1；
其中獨立於變數A1或A2之選擇，針對變數n、t及p選擇的整數形成9員至13員環；
B 獨立地選自-S(O)2 NR15 -基團及-NR15 S(O)2 -基團；
R8 係選自氫原子，及
C1 -C6 烷基，其未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代
鹵素原子、羥基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基、雜環烷基及NR20 R21 基團；
R9 選自氫原子，
C1 -C4 烷基，
C1 -C3 羥烷基，
C1 -C4 鹵烷基，
C1 -C4 鹵烷基-NH-C(O)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
C2 -C6 鹵烯基，
C1 -C6 烷基-O-基團，
C1 -C4 鹵烷氧基，
C1 -C6 烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C3 -C7 )-環烷基，及
(C3 -C7 )-環烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團；
R14 為氫原子或C1 -C3 烷基；
R15 獨立地選自氫原子，
C1 -C6 烷基
其未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C1 -C3 烷基、雜環烷基及芳基，及
苯基；
R16 及R17 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C5 環烷基、C1 -C3 烷基-C(O)-基團、C1 -C3 烷基S(O)2 -基團及C1 -C3 烷基-O-C(=O)-基團；
R19 係選自C1 -C3 烷基、C3 -C6 環烷基及NR20 R21 基團；及
R20 及R21 獨立地選自氫原子及C1 -C6 烷基；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I) 化合物：其中
A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成10員至12員環且*為此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
R1 及R2 各自獨立地選自氫原子及鹵素原子；
R3 為氫原子；
R4 係選自芳基及雜芳基，其各自未經取代或經一個、兩個或三個取代基取代，且各取代基獨立地選自鹵素原子及C1 -C3 烷基；
L 為基團-(CH2 )m -E-；
E 為一鍵或氧原子且構成R4 之連接元素；
m 為2、3或4；
R5 為COOH基團；
-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -## ，其中任何-CH2 -基團未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基及C1 -C3 烷氧基，其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；
n 為2、3或4；
p 為1、2或3；
t 為1；
其中獨立於變數A1或A2之選擇，針對變數n、t及p選擇的整數形成9員至12員環；
B 係選自-S(O)2 NR15 -基團及-NR15 S(O)2 -基團；
R8 係選自氫原子，及
C1 -C6 烷基，其未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代
鹵素原子、羥基、C3 -C6 環烷基及雜環烷基；
R9 選自氫原子，
C1 -C4 烷基，
C1 -C3 羥烷基，
C1 -C4 鹵烷基，
C1 -C6 烷基-O-基團，
C1 -C4 鹵烷氧基，及
C1 -C6 烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團；
R15 獨立地選自氫原子，及
C1 -C6 烷基
其未經取代或經選自雜環烷基及芳基的取代基取代；
R16 及R17 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基及C1 -C6 鹵烷基；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I) 化合物：其中
A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
R1 及R2 各自獨立地選自氫原子及鹵素原子；
R3 為氫原子；
R4 係選自芳基，其未經取代或經一個、兩個或三個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子及C1 -C3 烷基；
L 為基團-(CH2 )m -E-；
E 為一鍵或氧原子且構成R4 之連接元素；
m 為3；
R5 為COOH基團；
-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -## ，其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；
n 為3；
t 為1；
p 為1；
其中獨立於變數A1或A2之選擇，針對變數n、t及p選擇的整數形成11員環；
B 為-S(O)2 NR15 -基團；
R8 係選自氫原子，及
為C1 -C6 烷基，其未經取代或經雜環烷基取代；
R9 選自氫原子，
C1 -C4 烷基，及
C1 -C6 烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團；
R15 獨立地選自氫原子，及
C1 -C6 烷基
其未經取代或經雜環烷基取代；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物：其中
A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
R1 為氫原子或鹵素原子；
R2 為氫原子；
R3 為氫原子；
R4 為芳基，其未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素原子及甲基之取代基取代；
L 為基團-(CH2 )3 -O-；
R5 為COOH基團；
-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -S(O)2 NR15 -(CH2 )p -## ，其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；
n 為3；
p 為1；
其中獨立於變數A1或A2之選擇，針對變數n及p選擇的整數形成11員環；
R8 為甲基；
R9 係選自甲基及乙基；
R15 為C1 -C3 烷基，其未經取代或經未經取代或經取代之雜環烷基取代；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物，其中
A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
R1 為氫原子、氯原子或氟原子；
R2 為氫原子；
R3 為氫原子；
R4 為萘-1-基、6-氟-萘-1-基、4-氟-萘-1-基、(5,6,7,8-四氫萘-1-基)基團、2,3-二氫-1H-茚-4-基或4-氯-3,5-二甲基苯-1-基；
L 為基團-(CH2 )3 -O-；
R5 為COOH基團；
-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -S(O)2 NR15 -(CH2 )p -## ，其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；
n 為3；
p 為1；
其中獨立於變數A1或A2之選擇，針對變數n及p選擇的整數形成11員環；
R8 為甲基；
R9 係選自甲基及乙基；及
R15 為C1 -C3 烷基，其未經取代或經以下取代：吡咯啶-1-基、2-側氧基吡咯啶-1-基、哌啶-1-基或嗎啉-4-基；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括通式( I ) 化合物，其選自：
(外消旋)-2,3-二甲基-14-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并-[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸、
2,3-二甲基-14-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并-[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺 (對映異構體1)、
2,3-二甲基-14-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并-[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺 (對映異構體2)、
(外消旋)-4-氯-2,3,14-三甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并-[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸、
4-氯-2,3,14-三甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺 (對映異構體1)、
4-氯-2,3,14-三甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺 (對映異構體2)、
(外消旋)-12-乙基-13-氟-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-8,11-二甲基-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸7,7-二氧化物、
3-乙基-4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并-[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)、
3-乙基-4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并-[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)、
(外消旋)-8,11,12-三甲基-1-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-5,6,9,11-四氫-4H,8H-吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸7,7-二氧化物、
2,3,14-三甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺 (對映異構體1)、
2,3,14-三甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺 (對映異構體2)、
(外消旋)-12-乙基-11-甲基-1-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-8-(3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丙基)-5,6,9,11-四氫-4H,8H-吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸7,7-二氧化物、
(外消旋)-12-乙基-11-甲基-1-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-8-(2-(哌啶-1-基)乙基)-4,5,6,8,9,11-六氫吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸7,7-二氧化物2,2,2-三氟乙酸鹽，
(外消旋)-12-乙基-11-甲基-8-(3-(N-嗎啉基)丙基)-1-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-4,5,6,8,9,11-六氫吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸7,7-二氧化物2,2,2-三氟乙酸鹽，
(外消旋)-12-乙基-11-甲基-1-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-8-(3-(吡咯啶-1-基)丙基)-5,6,9,11-四氫-4H,8H-吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸7,7-二氧化物、
(外消旋)-12-乙基-11-甲基-1-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-4,5,6,8,9,11-六氫吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸7,7-二氧化物、
(外消旋)-12-乙基-8,9,11-三甲基-1-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-5,6,9,11-四氫-4H,8H-吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸7,7-二氧化物、
(外消旋)-13-氯-12-乙基-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-8,11-二甲基-5,6,9,11-四氫-4H,8H-吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸7,7-二氧化物、
(外消旋)-13-氯-12-乙基-8,11-二甲基-1-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-5,6,9,11-四氫-4H,8H-吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸7,7-二氧化物、
(外消旋)-13-氯-1-(3-((2,3-二氫-1H-茚-4-基)氧基)丙基)-12-乙基-8,11-二甲基-5,6,9,11-四氫-4H,8H-吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸7,7-二氧化物、
(外消旋)-13-氯-1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-12-乙基-8,11-二甲基-4,5,6,8,9,11-六氫吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸7,7-二氧化物、
(外消旋)-13-氯-12-乙基-8,11-二甲基-1-(3-((5,6,7,8-四氫萘-1-基)氧基)丙基)-4,5,6,8,9,11-六氫吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸7,7-二氧化物、
(外消旋)-13-氯-12-乙基-1-(3-((4-氟萘-1-基)氧基)丙基)-8,11-二甲基-4,5,6,8,9,11-六氫吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸7,7-二氧化物、
(外消旋)-13-氟-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-8,11,12-三甲基-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸7,7-二氧化物、
(外消旋)-13-氟-8,11,12-三甲基-1-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸7,7-二氧化物、
(外消旋)-1-(3-((2,3-二氫-1H -茚-4-基)氧基)丙基)-13-氟-8,11,12-三甲基-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸7,7-二氧化物、
(外消旋)-1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-13-氟-8,11,12-三甲基-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸7,7-二氧化物、
(外消旋)-13-氟-8,11,12-三甲基-1-(3-((5,6,7,8-四氫萘-1-基)氧基)丙基)-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸7,7-二氧化物、
(外消旋)-13-氟-1-(3-((4-氟萘-1-基)氧基)丙基)-8,11,12-三甲基-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸7,7-二氧化物、
(外消旋)-12-乙基-13-氟-8,11-二甲基-1-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸7,7-二氧化物、
(外消旋)-1-(3-((2,3-二氫-1H -茚-4-基)氧基)丙基)-12-乙基-13-氟-8,11-二甲基-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸7,7-二氧化物、
(外消旋)-1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-12-乙基-13-氟-8,11-二甲基-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸7,7-二氧化物、
(外消旋)-12-乙基-13-氟-8,11-二甲基-1-(3-((5,6,7,8-四氫萘-1-基)氧基)丙基)-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸7,7-二氧化物，及
(外消旋)-12-乙基-13-氟-1-(3-((4-氟萘-1-基)氧基)丙基)-8,11-二甲基-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸7,7-二氧化物，
其中λ6 意謂λ6；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括通式( I ) 化合物，其選自：
(+) - 4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并-[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)、
(-) - 4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并-[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)、
(-) - 4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3,14-三甲基-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并-[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)、
(+) - 4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3,14-三甲基-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并-[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)、
(外消旋)-4-氯-14-環丙基-2,3-二甲基-7-[3-(1-萘氧基)丙基]-11,12,14,15-四氫-2H,10H-吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸13,13-二氧化物、
(外消旋)-4-氯-14-環丙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-11,12,14,15-四氫-2H,10H-吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸13,13-二氧化物、
(-)-4-氯-14-環丙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-11,12,14,15-四氫-2H,10H-吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸13,13-二氧化物N-二乙胺鹽(對映異構體1)、
(+)-4-氯-14-環丙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-11,12,14,15-四氫-2H,10H-吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸13,13-二氧化物N-二乙胺鹽(對映異構體2)、
(外消旋)-2,3,14-三甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(1-萘氧基)丙基]-11,12,14,15-四氫-2H,10H-吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸13,13-二氧化物、
2,3,14-三甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)、
2,3,14-三甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)、
(外消旋)-4-氯-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,3,14-三甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-11,12,14,15-四氫-2H,10H-吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸13,13-二氧化物、
(外消旋)-4-氯-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,3,14-三甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-11,12,14,15-四氫-2H,10H-吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸13,13-二氧化物、
(外消旋)-4-氯-14-(2,4-二甲氧基苯甲基)-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-11,12,14,15-四氫-2H,10H-吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸13,13-二氧化物、
(外消旋)-4-氯-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-11,12,14,15-四氫-2H,10H-吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸13,13-二氧化物、
4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)、
4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)、
(外消旋)-4-氯-14-環丙基-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2-甲基-11,12,14,15-四氫-2H,10H-吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸13,13-二氧化物、
(-) 4-氯-14-環丙基-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)、
(+)4-氯-14-環丙基-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)、
(外消旋)-4-氯-3,14-二乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2-甲基-11,12,14,15-四氫-2H,10H-吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸13,13-二氧化物、
(+)-4-氯-3,14-二乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)、
(-)-4-氯-3,14-二乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)、
(外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基]-11,12,14,15-四氫-2H,10H-吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸13,13-二氧化物(外消旋體2)、
(外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基]-11,12,14,15-四氫-2H,10H-吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸13,13-二氧化物(外消旋體1)、
(+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(噁烷-4-基)乙基]-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)、
(-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(噁烷-4-基)乙基]-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)、
(+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(噁烷-4-基)乙基]-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體3)、
(-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(噁烷-4-基)乙基]-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體4)、
(外消旋)-4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3,14-三甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸、
4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3,14-三甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)、
4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3,14-三甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)、
(外消旋)4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-11,12,14,15-四氫-2H,10H-吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸13,13-二氧化物、
(外消旋)-15-氯-14-乙基-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-8,13-二甲基-11-(N-嗎啉基)-5,6,9,10,11,13-六氫-4H,8H-吡唑并[3',4':6,7][1]硫雜[2,10]二氮雜環十三烯并[8,9,10-hi]吲哚-2-甲酸7,7-二氧化物、
(+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-17-(嗎啉-4-基)-11,12,14,15,16,17-六氫-2H,10H-吡唑并[3',4':6,7][1,2,10]硫雜二氮雜環十三烯并[8,9,10-hi]吲哚-8-甲酸13,13-二氧化物三氟乙酸鹽(對映異構體1)、
(-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-17-(嗎啉-4-基)-11,12,14,15,16,17-六氫-2H,10H-吡唑并[3',4':6,7][1,2,10]硫雜二氮雜環十三烯并[8,9,10-hi]吲哚-8-甲酸13,13-二氧化物三氟乙酸鹽(對映異構體2)、
(外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6-吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸、
(15S)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸、
(外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6-吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸、
4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)、
4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)，及
(外消旋)-13-氯-12-乙基-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-11-甲基-8-(2-(N-嗎啉基)乙基)-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸7,7-二氧化物
其中λ6 意謂λ6；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括通式( I ) 化合物，其選自：
(外消旋)-13-氯-12-乙基-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-8,11-二甲基-5,6,9,11-四氫-4H,8H-吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸7,7-二氧化物、
(+) - 4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并-[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)、
(-) - 4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并-[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)、
(外消旋)-4-氯-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,3,14-三甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-11,12,14,15-四氫-2H,10H-吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸13,13-二氧化物、
(外消旋)-4-氯-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,3,14-三甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-11,12,14,15-四氫-2H,10H-吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸13,13-二氧化物、
(外消旋)-4-氯-3,14-二乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2-甲基-11,12,14,15-四氫-2H,10H-吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸13,13-二氧化物、
(+)-4-氯-3,14-二乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)、
(-)-4-氯-3,14-二乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)、
(外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基]-11,12,14,15-四氫-2H,10H-吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸13,13-二氧化物(外消旋體2)、
(外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基]-11,12,14,15-四氫-2H,10H-吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸13,13-二氧化物(外消旋體1)、
(+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(噁烷-4-基)乙基]-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)、
(-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(噁烷-4-基)乙基]-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)、
(+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(噁烷-4-基)乙基]-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體3)、
(-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(噁烷-4-基)乙基]-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體4)、
(外消旋)-4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3,14-三甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸、
4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3,14-三甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)、
4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3,14-三甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)、
(外消旋) 4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6-吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸、
(15S)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸、
(外消旋) 4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6-吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸，及
4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)，及
4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)，
其中λ6 意謂λ6；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括通式( I ) 化合物，其選自：
(外消旋)-13-氯-12-乙基-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-8,11-二甲基-5,6,9,11-四氫-4H,8H-吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸7,7-二氧化物、
(+) - 4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并-[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)、
(-) - 4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并-[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)、
(外消旋)-4-氯-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,3,14-三甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-11,12,14,15-四氫-2H,10H-吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸13,13-二氧化物、
(外消旋)-4-氯-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,3,14-三甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-11,12,14,15-四氫-2H,10H-吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸13,13-二氧化物、
(外消旋)-4-氯-3,14-二乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2-甲基-11,12,14,15-四氫-2H,10H-吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸13,13-二氧化物、
(+)-4-氯-3,14-二乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)、
(-)-4-氯-3,14-二乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)、
(外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基]-11,12,14,15-四氫-2H,10H-吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸13,13-二氧化物(外消旋體2)，及
(外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基]-11,12,14,15-四氫-2H,10H-吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸13,13-二氧化物(外消旋體1)，
其中λ6 意謂λ6；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括通式( I ) 化合物，其選自：
(+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(噁烷-4-基)乙基]-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)、
(-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(噁烷-4-基)乙基]-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)、
(+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(噁烷-4-基)乙基]-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體3)、
(-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(噁烷-4-基)乙基]-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體4)、
(外消旋)-4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3,14-三甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸、
4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3,14-三甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)、
4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3,14-三甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)、
(外消旋) 4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6-吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸、
(15S)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸、
(外消旋) 4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6-吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸、
4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)，及
4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)，
其中λ6 意謂λ6；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括通式( I ) 化合物，其選自：
(外消旋)-4-氯-14-環丙基-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2-甲基-11,12,14,15-四氫-2H,10H-吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸13,13-二氧化物、
(-)-4-氯-14-環丙基-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)，及
(+)-4-氯-14-環丙基-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)，
其中λ6 意謂λ6；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括通式( I ) 化合物，其選自：
(外消旋)-4-氯-14-環丙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-11,12,14,15-四氫-2H,10H-吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸13,13-二氧化物、
(-)-4-氯-14-環丙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-11,12,14,15-四氫-2H,10H-吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸13,13-二氧化物N-二乙胺鹽(對映異構體1)、
(+)-4-氯-14-環丙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-11,12,14,15-四氫-2H,10H-吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸13,13-二氧化物N-二乙胺鹽(對映異構體2)、
(外消旋)-2,3,14-三甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(1-萘氧基)丙基]-11,12,14,15-四氫-2H,10H-吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸13,13-二氧化物、
2,3,14-三甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6-吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)、
2,3,14-三甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)、
(外消旋)4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-11,12,14,15-四氫-2H,10H-吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸13,13-二氧化物、
(外消旋)-15-氯-14-乙基-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-8,13-二甲基-11-(N-嗎啉基)-5,6,9,10,11,13-六氫-4H,8H-吡唑并[3',4':6,7][1]硫雜[2,10]二氮雜環十三烯并[8,9,10-hi]吲哚-2-甲酸7,7-二氧化物、
(+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-17-(嗎啉-4-基)-11,12,14,15,16,17-六氫-2H,10H-吡唑并[3',4':6,7][1,2,10]硫雜二氮雜環十三烯并[8,9,10-hi]吲哚-8-甲酸13,13-二氧化物三氟乙酸鹽(對映異構體1)，及
(-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-17-(嗎啉-4-基)-11,12,14,15,16,17-六氫-2H,10H-吡唑并[3',4':6,7][1,2,10]硫雜二氮雜環十三烯并[8,9,10-hi]吲哚-8-甲酸13,13-二氧化物三氟乙酸鹽(對映異構體2)
其中λ6 意謂λ6；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括選自實例001至實例035之通式( I ) 化合物，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括選自實例036至實例077之通式( I ) 化合物，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括選自實例001至實例077之通式( I ) 化合物，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中芳基可為經取代或未經取代之單環芳族基，其中環之各原子為碳。環較佳為5員至7員環，更佳6員環。術語「芳基」亦包括具有兩個或多於兩個環狀環之多環環系統，其中兩個或多於兩個碳為兩個鄰接環所共用，其中環中之至少一者為芳族，例如其他環可為環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基。
在一些實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中雜環烷基可為4員至10員雜環烷基。較佳地，雜環烷基為含有一或兩個選自-O-及-N-之雜原子的6員雜環烷基。更佳地，雜環烷基為單環雜環烷基且含有5個碳原子及一個選自-O-及-N-之雜原子，特定言之，氧原子。更佳地，雜環烷基為單環雜環烷基且含有4個碳原子及兩個選自-O-及-N-之雜原子，該等兩個雜原子較佳一個為氧原子且一個為氮原子。更佳地，雜環烷基為四氫哌喃基。更佳地，雜環烷基為N-嗎啉基。最佳地，雜環烷基為四氫哌喃-4-基。最佳地，雜環烷基為嗎啉-4-基。
在一些實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中R1 及R2 各自選自氫原子、鹵素原子、氰基、C1 -C3 烷氧基及C1 -C3 烷基，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中R1 及R2 各自選自氫原子、鹵素原子、氰基及C1 -C3 烷基，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中R1 及R2 各自選自氫原子、鹵素原子及C1 -C3 烷基，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中R1 及R2 各自選自氫原子及鹵素原子，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中R1 及R2 各自選自氫原子、氟原子及氯原子，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中R1 、R2 及R3 各自選自氫原子及鹵素原子，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中R1 及R2 各自為氫原子，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中R1 為氫原子，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中R1 為氫原子且R2 為鹵素原子，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中R2 為氫原子，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中R3 係選自氫原子、鹵素原子、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 烷硫基、-S(O)-(C1 -C3 烷基)基團、-S(O)2 -(C1 -C3 烷基)基團、C1 -C3 鹵烷氧基、C1 -C3 鹵烷基硫基及C3 -C5 環烷基；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中R3 係選自氫原子、鹵素原子、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 烷硫基、C1 -C3 鹵烷氧基、C1 -C3 鹵烷硫基及C3 -C5 環烷基，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中R3 係選自氫原子、鹵素原子、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基及C3 -C5 環烷基，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中R3 為氫原子，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中R4 係選自芳基及雜芳基，其各自未經取代或經一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 硫烷基、C1 -C3 鹵烷氧基、(C1 -C3 )鹵烷基-S-基團及C3 -C5 環烷基；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中R4 為芳基及雜芳基，其各自未經取代或經一個、兩個或三個取代基取代，且各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基及C3 -C5 環烷基，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中R4 係選自芳基及雜芳基，其各自未經取代或經一個、兩個或三個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子及C1 -C3 烷基，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中R4 為芳基或雜芳基，其未經取代或經一個、兩個或三個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子及C1 -C3 烷基，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明提供前述式(I)化合物，其中R4 為芳基，其未經取代或經一個、兩個或三個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子及C1 -C3 烷基，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中R4 為選自以下之基團：萘-1-基、6-氟-萘-1-基、4-氟-萘-1-基、(5,6,7,8-四氫萘-1-基)基團、2,3-二氫-1H-茚-4-基及4-氯-3,5-二甲基苯-1-基，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中R4 係選自苯基、萘基及5,6,7,8-四氫萘基，其各自視情況經一個、兩個或三個取代基取代，且各取代基獨立地選自鹵素原子及C1 -C3 烷基，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中R4 係選自苯基、萘基、5,6,7,8-四氫萘基及茚基，其各自視情況經一個、兩個或三個取代基取代，且各取代基獨立地選自鹵素原子(更特定言之，氟原子或氯原子)及C1 -C3 烷基(更特定言之，甲基)，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中R4 具有一個、兩個或三個視情況選用之取代基，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中R4 具有一或兩個視情況選用之取代基，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中R4 具有一個視情況選用之取代基，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中L為基團-(CH2 )m -E-，其中任何CH2 基團未經取代或經一或兩個取代基取代，且各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基，或兩個取代基視情況與其插入原子一起形成飽和或部分不飽和3員至6員環烷基環或3員至8員飽和或部分不飽和雜環，該雜環具有1至2個獨立地選自以下之雜原子：氧原子、硫原子、-S(O)-基團、-S(O)2 -基團及-NR14 -基團；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中L為基團-(CH2 )m -E-，其中任何CH2 基團未經取代或經一或兩個取代基取代，且各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中L為-(CH2 )m -E-基團，其視情況經C1 -C3 烷基，特定言之，甲基取代；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中L為未經取代之基團-(CH2 )m -E-；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中E為氧原子；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中L為-(CH2 )m -E-基團，其視情況經C1 -C3 烷基，特定言之，甲基取代，且E為氧原子；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中L為未經取代之基團-(CH2 )m -E-且E為氧原子；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在又其他實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中R5 選自COOH基團、基團、-C(O)-NHS(O)2 (C1 -C6 烷基)基團、-C(O)-NHS(O)2 (C3 -C6 環烷基)基團、-C(O)-NHS(O)2 (芳基)基團、-C(O)-NHS(O)2 (CH2 )s NHCO(C1 -C6 烷基)基團、-C(O)-NHS(O)2 (CH2 )s NHCO(C3 -C6 環烷基)基團及-C(O)-NHS(O)2 (CH2 )s NHCO(芳基)基團；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中 R5 係選自COOH基團或基團；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中R5 為COOH基團；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -## ，其中任何-CH2 -基團未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基及(雜環烷基)-(C1 -C3 伸烷基)-基團，且其中任何伸烯基中之雙鍵可經1,2-環丙基置換，且該1,2-環丙基未經取代或經鹵素原子或C1 -C2 烷基取代一次或兩次，其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -## ，其中任何-CH2 -基團未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、雜環烷基及(雜環烷基)-(C1 -C3 伸烷基)-基團，且其中任何伸烯基中之雙鍵可經1,2-環丙基置換，且該1,2-環丙基未經取代或經鹵素原子或C1 -C2 烷基取代一次或兩次，其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -## ，其中任何-CH2 -基團未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基及C1 -C3 烷氧基，其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -## ，其中任何-CH2 -基團未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、雜環烷基及C1 -C3 烷氧基，其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式(I) 化合物，其中-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -## ，其中任何-CH2 -基團未經取代或經雜環烷基取代，其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -## ，其中任何-CH2 -基團未經取代且其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -S(O)2 NR15 -(CH2 )p -## ，其中任何-CH2 -基團未經取代且其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中-R6 -R7 -係選自# -(CH2 )3 -SO2 -NH-CH2 -## 、# -(CH2 )3 -SO2 -N(CH3 )-CH2 -## 、# -(CH2 )3 -SO2 -N[(CH2 )2 -(N-嗎啉基)]-CH2 -## 、# -(CH2 )3 -SO2 -N[(CH2 )3 -(N-嗎啉基)]-CH2 -## 、# -(CH2 )3 -SO2 -N[(CH2 )3 -吡咯啶-1-基]-CH2 -## 、# -(CH2 )3 -SO2 -N[(CH2 )3 -(2-側氧基吡咯啶-1-基)]-CH2 -# 及# -(CH2 )3 -SO2 -N[(CH2 )3 -哌啶-1-基]-CH2 -## ，且其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中-R6 -R7 -係選自# -(CH2 )3 -SO2 -NH-CH2 -## 、# -(CH2 )3 -SO2 -N(CH3 )-CH2 -## 、# -(CH2 )3 -SO2 -N(CH2 CH3 )-CH2 -## 、# -(CH2 )3 -SO2 -N[(CH2 )2 -(N-嗎啉基)]-CH2 -## 、# -(CH2 )3 -SO2 -N[(CH2 )3 -(N-嗎啉基)]-CH2 -## 、# -(CH2 )3 -SO2 -N[(CH2 )3 -吡咯啶-1-基]-CH2 -## 、# -(CH2 )3 -SO2 -N[(CH2 )3 -(2-側氧基吡咯啶-1-基)]-CH2 -## 、# -(CH2 )3 -SO2 -N[(CH2 )3 -哌啶-1-基]-CH2 -## 、# -(CH2 )3 -SO2 -N(CH3 )-(CH2 )2 -CH(嗎啉-4-基)-## ,# -(CH2 )3 -SO2 -N(CH3 )-CH[(CH2 )2 (嗎啉-4-基)]-## 及# -(CH2 )3 -SO2 -N(CH3 )-CH[(CH2 )2 (四氫哌喃-4-基)]-## ，且其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中-R6 -R7 -為# -(CH2 )3 -SO2 -N(CH3 )-CH2 -## ，且其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中-R6 -R7 -為# -(CH2 )3 -SO2 -N(CH2 CH3 )-CH2 -## ，且其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中-R6 -R7 -為# -(CH2 )3 -SO2 -N(CH3 )-CH[(CH2 )2 (嗎啉-4-基)]-## ，且其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中-R6 -R7 -為# -(CH2 )3 -SO2 -N(CH2 CH3 )-CH[(CH2 )2 (嗎啉-4-基)]-## ，且其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中-R6 -R7 -為# -(CH2 )3 -SO2 -N(CH3 )-CH[(CH2 )2 (四氫哌喃-4-基)]-## ，且其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中-R6 -R7 -為# -(CH2 )3 -SO2 -N(CH3 )-(CH2 )2 -CH(嗎啉-4-基)-## ，且其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中-R6 -R7 -係選自# -(CH2 )3 -SO2 -NH-CH2 -## 、# -(CH2 )3 -SO2 -N(CH3 )-CH2 -## 、# -(CH2 )3 -SO2 -N(CH2 CH3 )-CH2 -## 、# -(CH2 )3 -SO2 -N[(CH2 )2 -(N-嗎啉基)]-CH2 -## 、# -(CH2 )3 -SO2 -N[(CH2 )3 -(N-嗎啉基)]-CH2 -## 、# -(CH2 )3 -SO2 -N[(CH2 )3 -吡咯啶-1-基]-CH2 -## 、# -(CH2 )3 -SO2 -N[(CH2 )3 -(2-側氧基吡咯啶-1-基)]-CH2 -## 、# -(CH2 )3 -SO2 -N[(CH2 )3 -哌啶-1-基]-CH2 -## 及# -(CH2 )3 -SO2 -N(CH3 )-(CH2 )2 -CH(嗎啉-4-基)-## ，且其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；
R8 為C1 -C3 烷基；
R9 為C1 -C3 烷基；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中-R6 -R7 -係選自# -(CH2 )3 -SO2 -NH-CH2 -## 、# -(CH2 )3 -SO2 -N(CH3 )-CH2 -## 、# -(CH2 )3 -SO2 -N(CH2 CH3 )-CH2 -## 、# -(CH2 )3 -SO2 -N[(CH2 )2 -(N-嗎啉基)]-CH2 -## 、# -(CH2 )3 -SO2 -N[(CH2 )3 -(N-嗎啉基)]-CH2 -## 、# -(CH2 )3 -SO2 -N[(CH2 )3 -吡咯啶-1-基]-CH2 -## 、# -(CH2 )3 -SO2 -N[(CH2 )3 -(2-側氧基吡咯啶-1-基)]-CH2 -## 、# -(CH2 )3 -SO2 -N[(CH2 )3 -哌啶-1-基]-CH2 -## 及# -(CH2 )3 -SO2 -N(CH3 )-(CH2 )2 -CH(嗎啉-4-基)-## ，且其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；
R8 係選自甲基及乙基；
R9 係選自甲基及乙基；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中-R6 -R7 -係選自# -(CH2 )3 -SO2 -NH-CH2 -## 、# -(CH2 )3 -SO2 -N(CH3 )-CH2 -## 、# -(CH2 )3 -SO2 -N(CH2 CH3 )-CH2 -## 、# -(CH2 )3 -SO2 -N[(CH2 )2 -(N-嗎啉基)]-CH2 -## 、# -(CH2 )3 -SO2 -N[(CH2 )3 -(N-嗎啉基)]-CH2 -## 、# -(CH2 )3 -SO2 -N[(CH2 )3 -吡咯啶-1-基]-CH2 -## 、# -(CH2 )3 -SO2 -N[(CH2 )3 -(2-側氧基吡咯啶-1-基)]-CH2 -## 、# -(CH2 )3 -SO2 -N[(CH2 )3 -哌啶-1-基]-CH2 -## 及# -(CH2 )3 -SO2 -N(CH3 )-(CH2 )2 -CH(嗎啉-4-基)-## ，且其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；
R8 為甲基；
R9 為乙基；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中-R6 -R7 -為# -(CH2 )3 -SO2 -N(CH3 )-CH2 -## 且其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；
R8 為甲基；
R9 為乙基；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中-R6 -R7 -為# -(CH2 )3 -SO2 -N(CH2 CH3 )-CH2 -## 且其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；
R8 為甲基；
R9 為乙基；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中-R6 -R7 -為# -(CH2 )3 -SO2 -N(CH3 )-CH[(CH2 )2 (嗎啉-4-基)]-## 且其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；
R8 為C1 -C3 烷基；
R9 為C1 -C3 烷基；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中-R6 -R7 -為# -(CH2 )3 -SO2 -N(CH3 )-CH[(CH2 )2 (嗎啉-4-基)]-## 且其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；
R8 為甲基；
R9 為甲基；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中-R6 -R7 -為# -(CH2 )3 -SO2 -N(CH3 )-CH[(CH2 )2 (嗎啉-4-基)]-## 且其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；
R8 為甲基；
R9 為乙基；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中-R6 -R7 -為# -(CH2 )3 -SO2 -N(CH3 )-CH[(CH2 )2 (四氫哌喃-4-基)]-## 且其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；
R8 為甲基；
R9 為乙基；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中-R6 -R10 -為# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -## ，其中一或多個CH2 基團未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基及C1 -C3 鹵烷氧基及(雜環烷基)-(C1 -C3 伸烷基)-基團，其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R10 取代基之苯基部分之碳原子的連接點；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中-R6 -R10 -為# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -## ，其中一或多個CH2 基團未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基，其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R10 取代基之苯基部分之碳原子的連接點；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -CR22 R23 -## 或# -(C2 -C9 伸烯基)-(B)t -CR22 R23 -## ，
其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；及
其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基及(雜環烷基)-(C1 -C3 伸烷基)-基團；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式(I) 化合物，其中-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -CR22 R23 -## 或# -(C2 -C9 伸烯基)-(B)t -CR22 R23 -## ，
其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；及
其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基及C1 -C3 鹵烷氧基；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -CR22 R23 -## 或# -(C2 -C9 伸烯基)-(B)t -CR22 R23 -## ，
其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；及
其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基及C1 -C3 鹵烷氧基；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -CR22 R23 -## 或# -(C2 -C9 伸烯基)-(B)t -CR22 R23 -## ，
其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；及
其中一或多個-CH2 -基團可以未經取代或經一或多個獨立地選自鹵素原子的取代基取代；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -CR22 R23 -## 或# -(C2 -C9 伸烯基)-(B)t -CR22 R23 -## ，
其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -CR22 R23 -## 或# -(C2 -C9 伸烯基)-(B)t -CR22 R23 -## ，
其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；且其中一或多個-CH2 -基團可以未經取代或經一或多個獨立地選自鹵素原子的取代基取代；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中-R6 -R7 -為# -(CH2 )4 -O-CR22 R23 -## ，其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中-R6 -R7 -為# -(C2 -C9 伸烯基)-(B)t -CR22 R23 -## ，
其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中-R6 -R7 -為# -(C2 -C9 伸烯基)-(B)t -CR22 R23 -## ，
其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；且其中一或多個-CH2 -基團可以未經取代或經一或多個獨立地選自鹵素原子的取代基取代；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中-R6 -R7 -為# -(CH2 )4 -N(R15 )-CR22 R23 -## ，其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中-R6 -R7 -為# -(CH2 )4 -N(R15 )-CR22 R23 -## ，其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；且其中一或多個-CH2 -基團可以未經取代或經一或多個獨立地選自鹵素原子的取代基取代；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中-R6 -R7 -係選自# -(CH2 )4 -O-CH(CH3 )-## 、# -(CH2 )4 -O-CH[(CH2 )2 -(N-嗎啉基)]-## 、# -(CH2 )4 -O-CH[(CH2 )2 -N-甲基哌嗪基]-## 、# -(CH2 )4 -O-CH[(CH2 )2 -吡咯啶基]-## 、# -(CH2 )4 -O-CH[(CH2 )2 -環丙基]-## 、# -(CH2 )4 -O-CH(環丙基)-## 、# -(CH2 )4 -O-CH[(CH2 )2 -O-CH3 ]-## 、# -(CH2 )4 -O-CH[(CH2 )2 -OH]-## 、# -(CH2 )4 -O-CH(CH2 CH3 )-## 及# -(CH2 )4 -O-CH(CF3 )-## ，且其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中-R6 -R7 -係選自# -(CH2 )4 -O-CH(CH3 )-## 、# -(CH2 )4 -O-CH[(CH2 )2 -(N-嗎啉基)]-## 、# -(CH2 )4 -O-CH(環丙基)-## 、# -(CH2 )4 -O-CH[(CH2 )2 -OH]-## 、# -(CH2 )4 -O-CH(CH2 CH3 )-## 及# -(CH2 )4 -O-CH(CF3 )-## ，且其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I)化合物，其中-R6 -R10 為# -(CH2 )n -(B)t -CR22 R23 -## 或# -(C2 -C9 伸烯基)-(B)t -CR22 R23 -## ，其中一或多個-CH2 -基團經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基及C1 -C3 鹵烷氧基，其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R10 取代基之苯基部分之碳原子的連接點；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式(I) 化合物，其中B獨立地選自-S(O)NR15 -基團、-NR15 S(O)-基團、-S(O)2 NR15 -基團、-NR15 S(O)2 -基團；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式(I) 化合物，其中B係選自-S(O)2 NR15 -基團及-NR15 S(O)2 -基團；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式(I) 化合物，其中B為-S(O)2 NR15 -基團；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中A為A1；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式(I) 化合物，其中A為A2；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在又其他實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中A為A3；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在又其他實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中A為A3且巨環環為9員、10員、11員、12員、13員、14員、15員或16員環，特定言之，9員、10員、11員或12員環，更特定言之，12員環；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在又其他實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中A為A3，其中選自CR11 、CR12 或CR13 之基團中之一或兩者視情況可由氮原子置換，其中R6 及R10 連同苯環中之三個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成9員至16員環且*為此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在又其他實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中A為A3，其中R6 及R10 連同苯環中之三個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成9員至16員環且*為此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在又其他實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中A為A3，其中R6 及R10 連同苯環中之三個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員至16員環且*為此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在又其他實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中A為A3，其中R6 及R10 連同苯環中之三個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成12員環且*為此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式(I) 化合物，其中A為A1或A2；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中A為A1或A2，且巨環環為9員、10員、11員、12員、13員、14員、15員或16員環，特定言之，9員至12員環或12員或13員環，更特定言之，10員至12員環且甚至更特定言之，11員環；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中A為A1或A2，其連同吲哚部分及R6 -R7 一起形成9員、10員、11員或12員巨環環；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在又其他實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中A為A1，其連同吲哚部分及R6 -R7 一起形成9員、10員、11員或12員巨環環；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在又其他實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中A為A2，其連同吲哚部分及R6 -R7 一起形成9員、10員、11員或12員巨環環；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在又其他實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中 A為A1或A2，其連同吲哚部分及R6 -R7 一起形成10員或11員巨環環；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在特定實施例中，本發明包括前述式(I)化合物，其中A為A1或A2，其連同吲哚部分及R6 -R7 一起形成11員巨環環；或互變異構體、N-氧化物，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在又其他實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中A為A1且R8 及R9 為C1 -C3 烷基；或互變異構體、N-氧化物，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在再其他實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中A為A2且R8 及R9 獨立地選自C1 -C3 烷基，特定言之，選自甲基或乙基；或互變異構體、N-氧化物，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
針對變數n、s、t及p所選的整數可產生不同的環大小，但所得環仍必須滿足僅涵蓋環大小為9員至環大小為16員(包括9員及16員)之環的規則。
在其他實施例中，本發明包括上述式(I) 化合物，其中
n 為1、2、3、4、5、6、7或8；
s 為0、1或2；
t 為1；
p 為1、2、3、4、5、6、7或8；
其中獨立於變數A1、A2或A3之選擇，針對變數n、t及p選擇的整數形成9員至16員環；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式(I) 化合物，其中
n 為1、2、3、4或5；
t 為1；
p 為1、2、3或4；
其中獨立於變數A1或A2之選擇，針對變數n、t及p選擇的整數形成9員至13員環；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式(I) 化合物，其中
n 為2、3或4；
t 為1；
p 為1、2或3；
其中獨立於變數A1或A2之選擇，針對變數n、t及p選擇的整數形成9員至12員環；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式(I) 化合物，其中
n 為3；
t 為1；
p 為1；
其中獨立於變數A1或A2之選擇，針對變數n、t及p選擇的整數形成11員環；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式(I) 化合物，其中
n 為3；
t 為1；
p 為3；
其中獨立於變數A1或A2之選擇，針對變數n、t及p選擇的整數形成13員環；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
關於A1及A2之限制獨立於關於A3之限制。
在其他實施例中，本發明包括上述式(I) 化合物，其中R8 係選自氫原子，
C1 -C6 烷基，其未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代
鹵素原子、羥基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基、雜環烷基及NR20 R21 基團，及
C1 -C3 鹵烷基、C3 -C6 環烷基或C1 -C6 烷基,其中一或兩個不直接相鄰之碳原子獨立地經雜原子置換，該雜原子獨立地選自-O-及-NH-,
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式(I) 化合物，其中R8 係選自
氫原子，
C1 -C6 烷基，其未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代
鹵素原子、羥基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基、雜環烷基及NR20 R21 基團；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式(I) 化合物，其中R8 係選自
氫原子，
C1 -C6 烷基，其未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代
鹵素原子、羥基、C3 -C6 環烷基及雜環烷基；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式(I) 化合物，其中R8 為C1 -C6 烷基，其未經取代或經雜環烷基取代；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式(I) 化合物，其中R8 為C1 -C6 烷基；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式(I) 化合物，其中R8 係選自C1 -C3 烷基；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式(I) 化合物，其中R8 係選自甲基；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式(I) 化合物，其中R9 係選自
氫原子，
C1 -C4 烷基，
C1 -C3 羥烷基，
C1 -C4 鹵烷基，
C1 -C4 鹵烷基-NH-C(O)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
C2 -C6 鹵烯基，
C1 -C6 烷基-O-基團，
C1 -C4 鹵烷氧基，
C1 -C6 烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C3 -C7 )-環烷基，
(C3 -C7 )-環烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
苯基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
苯基-(C1 -C3 伸烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
R18 -(伸苯基)-(C1 -C3 伸烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
R18 -(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
R18 -(伸苯基)-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)基團，
(R18 )-(伸雜環烷基)-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(雜環烯基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜芳基)-(C1 -C3 伸烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜芳基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -NH-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -NH-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -N(C1 -C6 烷基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜環烷基)-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -(伸雜環烷基)-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
NR20 R21 -(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 鹵烷基)-(C1 -C3 伸烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 鹵烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
a (C1 -C3 烷基)-NH-C(O)-(C1 -C3 伸烷基)-基團
a (C1 -C3 烷基)-NR15 -C(O)-(C1 -C3 伸烷基)-基團
a (C1 -C3 烷基)-C(O)-NH-(C1 -C3 -伸烷基)-基團
(C1 -C3 烷基)-C(O)-NR15 -(C1 -C3 伸烷基)-基團，
基團及基團，其中苯環未經取代或經鹵素原子、羥基或C1 -C3 烷氧基取代，及
雜環烷基未經取代或經側氧基(=O)基團取代或未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基，
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式(I) 化合物，其中R9 係選自
氫原子，
C1 -C4 烷基，
C1 -C3 羥烷基，
C1 -C4 鹵烷基，
C1 -C4 鹵烷基-NH-C(O)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
C2 -C6 鹵烯基，
C1 -C6 烷基-O-基團，
C1 -C4 鹵烷氧基，
C1 -C6 烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C3 -C7 )-環烷基，及
(C3 -C7 )-環烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式(I) 化合物，其中R9 係選自
氫原子，
C1 -C4 烷基，
C1 -C3 羥烷基，
C1 -C4 鹵烷基，
C1 -C6 烷基-O-基團，
C1 -C4 鹵烷氧基，及
C1 -C6 烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式(I) 化合物，其中R9 係選自
氫原子，
C1 -C4 烷基，
及C1 -C6 烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式(I) 化合物，其中R9 為C1 -C3 烷基，
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中R9 係選自甲基及乙基，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式(I) 化合物，其中R8 與R9 一起形成視情況含有一或兩個選自-O-及-NR14 -之雜原子的5員或6員環；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式(I) 化合物，其中R8 與R9 一起形成視情況含有一或兩個氧原子的5員或6員環；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式(I) 化合物，其中R8 與R9 一起形成視情況含有一或兩個氧原子的6員環；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式(I) 化合物，其中R8 與R9 一起形成視情況含有一個氧原子的6員環；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式(I) 化合物，其中R8 與R9 一起為*-(CH2 -)3 -O-**、*-(CH2 )2 -O-CH2 -**、-(CH2 )4 -，其中*意謂吡唑氮原子(R8 位點)處之連接點，且**意謂與吡唑之碳原子(R9 位點)之連接點；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式(I) 化合物，其中R8 與R9 一起並未形成環。
在其他實施例中，本發明包括上述式(I) 化合物，其中R11 及R13 各自獨立地選自氫原子、鹵素原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式(I) 化合物，其中R12 係選自氫原子、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 鹵烷氧基及NR16 R17 基團；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式(I) 化合物，其中R12 為氫或甲氧基；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式(I) 化合物，其中R11 及R13 各自獨立地為氫或甲基；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中R15 係選自
氫原子，
C1 -C6 烷基
其未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 羥烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、雜環烷基、芳基、(R18 )-(伸雜環烷基)-(伸芳基)-O-基團、(雜環烷基)-(伸芳基)-O-基團、芳基-O-基團、芳基-(C1 -C3 伸烷基)-O-基團、(R19 )-S(O)2 -伸芳基-O-基團、(R19 )S(O)2 -伸雜環烷基-伸芳基-O-基團、芳基-伸雜芳基-O-基團、芳基-伸雜芳基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團、雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)-C(O)-基團、雜環烷基-NH-C(O)基團、芳基-(C1 -C3 伸烷基)-NH-C(O)-基團、伸雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)-S(O)2 -基團及伸雜環烷基-伸雜芳基-S(O)2 -基團；
苯基，
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I)化合物，其中R15 獨立地選自氫原子，
C1 -C6 烷基
其未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 羥烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、雜環烷基、未經取代或經取代之芳基、(R18 )-(伸雜環烷基)-(伸芳基)-O-基團、(雜環烷基)-(伸芳基)-O-基團、芳基-O-基團、芳基-(C1 -C3 伸烷基)-O-基團、(R19 )-S(O)2 -伸芳基-O-基團、(R19 )S(O)2 -伸雜環烷基-伸芳基-O-基團、芳基-伸雜芳基-O-基團、芳基-伸雜芳基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團、雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)-C(O)-基團、雜環烷基-NH-C(O)基團、芳基-(C1 -C3 伸烷基)-NH-C(O)-基團、伸雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)-S(O)2 -基團及伸雜環烷基-伸雜芳基-S(O)2 -基團；
(C3 -C7 )-環烷基及
苯基；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中R15 係選自
氫原子，
C1 -C6 烷基
其未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C1 -C3 烷基、雜環烷基及芳基，
苯基，
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中R15 係選自
氫原子，
C1 -C6 烷基
其未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C1 -C3 烷基、雜環烷基及未經取代或經取代之芳基；
(C3 -C7 )-環烷基及
苯基，
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中R15 係選自
氫原子，
C1 -C6 烷基
其未經取代或經選自雜環烷基及芳基的取代基取代；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中R15 係選自
氫原子，
C1 -C6 烷基
其未經取代或經選自雜環烷基及未經取代或經取代之芳基的取代基取代，及
(C3 -C7 )-環烷基；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中R15 係選自
氫原子，及
C1 -C6 烷基
其未經取代或經雜環烷基取代；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中R15 係選自
氫原子，
C1 -C6 烷基
其未經取代或經雜環烷基取代，及
(C3 -C7 )-環烷基；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中R15 係選自
氫原子，
C1 -C6 烷基
其未經取代或經未經取代或經取代之芳基取代，及
(C3 -C7 )-環烷基；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中R15 係選自
氫原子，
C1 -C3 烷基
其未經取代或經未經取代或經取代之芳基取代，及
(C3 -C7 )-環烷基；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中R15 係選自
氫原子，
C1 -C3 烷基
其未經取代或經2,4-二甲氧基苯基取代，及
(C3 -C7 )-環烷基；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中R15 係選自
氫原子，
C1 -C3 烷基
其未經取代或經2,4-二甲氧基苯基取代，及
(C3 -C5 )-環烷基；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中R15 係選自氫原子及C1 -C3 烷基，其未經取代或經吡咯啶-1-基、2-側氧基吡咯啶-1-基、哌啶-1-基及嗎啉-4-基取代；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中R15 係選自氫原子及C1 -C3 烷基，其未經取代或經吡咯啶-1-基、2-側氧基吡咯啶-1-基、哌啶-1-基、2,4-二甲氧基苯基及嗎啉-4-基取代；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中R15 為C1 -C3 烷基，其未經取代或經吡咯啶-1-基、2-側氧基吡咯啶-1-基、哌啶-1-基及嗎啉-4-基取代；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中R15 為C1 -C3 烷基，其未經取代或經吡咯啶-1-基、2-側氧基吡咯啶-1-基、哌啶-1-基、2,4-二甲氧基苯基及嗎啉-4-基取代；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中R15 為(C3 -C5 )-環烷基
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中R15 為環丙基
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中R15 為甲基或乙基
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中R15 為[(CH2 )2 (嗎啉-4-基)]基團
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中R16 及R17 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C5 環烷基、C1 -C3 烷基-C(O)-基團、C1 -C3 烷基S(O)2 -基團及C1 -C3 烷基-O-C(=O)-基團；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中R16 及R17 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C5 環烷基、C1 -C3 烷基-C(O)-基團、C1 -C3 烷基S(O)2 -基團及C1 -C3 烷基-O-C(=O)-基團；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中R16 及R17 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基及C1 -C6 鹵烷基；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中R16 與R17 與其所連接之氮原子一起形成雜環基，較佳4-嗎啉基；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在又其他實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中R18 獨立地選自氫原子、羥基、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C3 烷氧基、C(O)OR21 -(C1 -C3 伸烷基)-基團、-C(O)OR21 基團、-C(O)NR20 R21 基團、(C1 -C3 烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-C(O)-基團、(C1 -C6 烷基)-C(O)-基團及C3 -C6 環烷基-C(O)-基團；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中R19 係選自C1 -C3 烷基、C3 -C6 環烷基及NR20 R21 基團；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中
R20 及R21 獨立地選自氫原子及C1 -C6 烷基；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在又其他實施例中，本發明包括前述式(I)化合物，其中R22 獨立地選自
鹵素原子，
C1 -C6 烷基
其未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 羥烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基、雜環烷基、芳基、(R18 )-(伸雜環烷基)-(伸芳基)-O-基團、(雜環烷基)-(伸芳基)-O-基團、芳基-O-基團、芳基-(C1 -C3 伸烷基)-O-基團、(R19 )-S(O)2 -伸芳基-O-基團、(R19 )S(O)2 -伸雜環烷基-伸芳基-O-基團、芳基-伸雜芳基-O-基團、芳基-伸雜芳基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團、雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)-C(O)-基團、雜環烷基-NH-C(O)基團、芳基-(C1 -C3 伸烷基)-NH-C(O)-基團、伸雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)-S(O)2 -基團及伸雜環烷基-伸雜芳基-S(O)2 -基團；
C1 -C3 伸烷基-C(O)-基團，
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中
R22 獨立地選自
鹵素原子，
C1 -C6 烷基，其未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 羥烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基、雜環烷基及苯基，
C3 -C6 環烷基，
雜環烷基，
苯基，及
雜芳基，
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中
R22 獨立地選自
鹵素原子，
C1 -C4 烷基，其未經取代或經選自以下之基團取代：羥基、NR16 R17 基團、C1 -C4 烷氧基、C3 -C6 環烷基、雜環烷基及苯基；
苯基，
雜芳基，
C3 -C6 環烷基，及
雜環烷基，
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中R22 獨立地選自
鹵素原子，
苯基，
C3 -C6 環烷基，
C1 -C3 烷基，其未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：羥基、NR17 R18 基團、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C3 -C6 環烷基、雜環烷基及苯基；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在又其他實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中
R22 獨立地選自C1 -C3 鹵烷基-及C1 -C3 烷基，其未經取代或經羥基、C3 -C5 環烷基及雜環基取代；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在又其他實施例中，本發明包括上述式(I) 化合物，其中
R22 獨立地選自C1 -C3 鹵烷基-及C1 -C3 烷基，其未經取代或經羥基、C3 -C5 環烷基、雜環烷基及雜環基取代；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在又其他實施例中，本發明包括上述式(I) 化合物，其中
R22 為C1 -C3 烷基，其未經取代或經雜環烷基取代；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在又其他實施例中，本發明包括上述式(I) 化合物，其中
R22 為C1 -C3 烷基，其未經取代或經嗎啉-4-基或四氫哌喃-4-基取代；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中
R22 獨立地選自甲基、乙基、羥乙基、-(CH2 )2 -(N-嗎啉基)基團、三氟甲基及環丙基；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中
R22 獨立地選自甲基、乙基、羥乙基、-(CH2 )2 -(N-嗎啉基)基團、-(CH2 )2 -四氫吡喃并、三氟甲基及環丙基；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中
R22 獨立地選自-(CH2 )2 -(N-嗎啉基)基團及-(CH2 )2 -四氫吡喃并基團；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中
R22 獨立地選自-(CH2 )2 -嗎啉-4-基及-(CH2 )2 -四氫哌喃-4-基；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式( I ) 化合物，其中
R22 為-(CH2 )2 -嗎啉-4-基；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在又其他實施例中，本發明包括上述式(I) 化合物，其中
R23 獨立地選自氫原子、鹵素原子、羥基、C1 -C6 烷基及C1 -C6 鹵烷基；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在又其他實施例中，本發明包括上述式(I) 化合物，其中
R23 獨立地選自氫原子、鹵素原子、羥基及C1 -C4 烷基；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在又其他實施例中，本發明包括上述式(I) 化合物，其中
R23 獨立地選自氫原子、鹵素原子、羥基及C1 -C4 烷基；或其鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式( I ) 化合物，其中R23 獨立地選自氫原子、鹵素原子、羥基及C1 -C3 烷基；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式( I ) 化合物，其中R23 獨立地選自氫原子及C1 -C3 烷基，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在又其他實施例中，本發明包括上述式(I) 化合物，其中
R22 及R23 連同其所連接之碳原子一起形成3員至6員碳環或3員至6員雜環，該雜環包含一或兩個選自氮、氧或硫的雜原子；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式( I ) 化合物，其中R22 與R23 一起形成3員至6員碳環；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在又其他實施例中，本發明包括上述式(I) 化合物，其中
R22 與R23 連同其所連接之碳原子一起形成3員至6員雜環，該雜環包含一或兩個選自氮、氧或硫的雜原子；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式( I ) 化合物，其為鹽。
在其他實施例中，本發明包括式( I ) 化合物，其為其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式( I ) 化合物，其為其N-氧化物或鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一特定實施例中，本發明在標題「本發明之第一態樣之其他實施例」下提供上述實施例中之兩者或超過兩者之組合。
另外，應理解，本發明包括本文中式(I)之某些殘基所揭示之單一實施例之任何子組合或式(I)之殘基之子組合。
本發明包括上述本發明通式(I) 化合物之任何實施例或態樣內的任何子組合。
本發明包括本發明通式(I或II)之化合物或中間化合物之任何實施例或態樣內的任何子組合。本發明包括本文之下述實例章節中所揭示的通式( I ) 化合物。
本發明之通式 (I) 化合物之一般合成
A. 一般合成途徑
流程 1

通式( I ) 化合物可使用不同合成途徑，例如根據流程1中所描繪之一般合成途徑合成，其涵蓋式( VII ) 與式( VI ) 起始物質發生鈴木偶合(Suzuki coupling)，得到式( V ) 中間物，繼之以藉由以下加工巨環核心：(i)延伸連接至A'之基團Rp1 ，其中A'以及連接至其之基團Rp1 表示適合於充當如關於通式( I ) 化合物所定義，基團A之前驅體的基團，藉由與式( IV ) 化合物反應，其中LG表示如本文中所定義之離去基，且(B')t 表示如關於通式( I ) 化合物所定義，基團(B)t 之前驅體基團，繼之以(ii)例如藉由分子內親核取代來巨環化所得式( III ) 中間物，得到式( II ) 巨環中間物。替代性地，亦可將基團-(CH2 )n -(B')t 連接至該等式( V ) 中間物中所存在之吲哚氮，且由其實現巨環化(流程1中未示出但論述於流程2b之情形下)。對於式( V ) 中間物變成式( II ) 巨環中間物的不同途徑之詳情，參見例如下述方案2a至方案2c。最後，例如藉由酯皂化將R5E 轉化成R5 ，視情況繼之以根據熟習此項技術者已知的方法將所得甲酸轉化成醯基磺醯胺(參見例如：Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006 ,16 , 3639-3641；Bioorg. Med Chem. Lett. 2012 ,22 , 713-717；Org. Lett. 2012 ,14(2) , 556-559)，得到式(I) 化合物。
該一般合成途徑開始於式( V II ) 之化合物與式( VI ) 化合物發生熟知鈴木偶合，得到式( V ) 化合物，在該等式( V II ) 之化合物中，R1 、R2 、R3 、R4 及L係如關於通式( I ) 化合物所定義，其中任何-CH2 -基團未經取代或經一或多個如關於通式( I ) 化合物所定義的取代基取代，且其中R5E 表示適合於充當-C(=O)OH或四唑-5-基，較佳基團-C(=O)O-C1 - 4 烷基之前驅體的基團；在該等式( VI ) 化合物中，A'以及連接至其之基團Rp1 表示適合於充當如關於通式( I ) 化合物所定義，基團A之前驅體的基團。構成連接至式( VII ) 之吲哚核心之C-3的側鏈末端之基團R4 可替代地在後期形成(詳情參見例如流程2c及其論述)。基團A'之實例進一步如下例示於本章節中。
在式( VI ) 及式( VII ) 中，FG1 與FG2 的組合表示共同實現鈴木偶合的官能基對；FG1 表示氯、溴、碘或三氟甲磺醯基，較佳溴或碘，且FG2 表示基團-B(ORB )2 ，或反之亦然。該基團-B(ORB )2 可為酸部分(RB =-H)或酸之烷基酯，例如其異丙酯(RB = C1 -C4 烷基，例如-CH(CH3 )2 )，或衍生自二醇(諸如頻哪醇)之酯，其中酸中間物形成環狀酸酯，較佳4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(RB -RB = C2 -C6 伸烷基，較佳-C(CH3 )2 -C(CH3 )2 -)。多種酸及其酯可市購且其合成為熟習此項技術者所熟知；參見例如D. G. Hall, Boronic Acids,2005 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN 3-527-30991-8及其中所引用的參考文獻，及Journal of Medicinal Chemistry,2015 , 58, 2180-2194。亦可採用四氟硼酸酯替代酸衍生物，其中-BF4 - 置換-B(ORB )2 部分。
該鈴木偶合反應可藉由鈀催化劑催化，其藉由以下例示(但不限於其)：藉由Pd(0)催化劑與配位體之組合，Pd(0)催化劑為諸如肆(三苯基膦)鈀(0) [Pd(PPh3 )4 ]、參(二亞苄基丙酮)二-鈀(0) [Pd2 (dba)3 ]，該配位體為例如，膦，諸如三苯基膦；或藉由PD(II)催化劑與配位體之組合，該PD(II)催化劑為諸如二氯雙(三苯基膦)-鈀(II) [Pd(PPh3 )2 Cl2 ]、二氯鈀-三環己基膦(1:2)、乙酸鈀(II)，該配位體為例如膦，諸如三苯基膦、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (在本文中亦稱為XPhos Pd G2)、(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)甲烷磺酸鹽(在本文中亦稱為XPhos Pd G3)；或藉由呈游離形式[Pd(dppf)Cl2 ]或呈二氯甲烷加合物[Pd(dppf)Cl2 x CH2 Cl2 ]形式之[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯化鈀。
反應較佳在溶劑，諸如1,2-二甲氧乙烷、1,4-二噁烷、DMF、THF或正丙醇或其混合物中，視情況亦在與水之混合物中，且在鹼，諸如碳酸鉀水溶液、碳酸鈉水溶液或三磷酸鉀水溶液存在下進行。
反應在室溫(亦即20℃)至溶劑之沸點範圍內的溫度下進行。另外，可以使用壓力管及微波烘箱在高於沸點之溫度下進行反應。(關於鈴木偶合之綜述，參見：D.G. Hall, Boronic Acids,2005 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN 3-527-30991-8及本文所引用之參考文獻)。
反應較佳在1至36小時反應時間之後完成。
式( VI ) 及式( VII ) 之起始物質的合成途徑論述於本章下文段落D.中。
式( II ) 化合物可使用下文較詳述之不同方法獲得，例如藉由使式( V ) 化合物與式( IV ) 化合物反應，其中LG表示離去基，較佳氯，其中指數「n」係如關於通式( I ) 化合物所定義，且其中(B')t 表示如關於通式( I ) 化合物所定義，基團(B)t 之反應性前驅體基團，例如，基團-S(O)2 Cl，繼之以藉由吲哚氮進行該離去基LG之分子內親核取代。以下段落尤其概述式( Va ) 化合物(構成式( V ) 之子部分(sub-compartment))變成( IIa ) 、( IIb ) 及( IIc ) 之化合物之不同轉化的較具體實例，所有( IIa ) 、( IIb ) 及( IIc ) 之化合物均構成式(II)之子部分。
該等式(II) 巨環中間物最後可轉化成通式(I) 化合物，如流程3之上下文中進一步詳述(見下文)。
B. 用於建立巨環核心的更具體合成途徑 ， 流程 2a 至 流程 2d ：
流程 2a

根據流程2a，式( IIa ) 化合物可由式( Va ) 化合物藉由以下獲得，在該等式( IIa ) 化合物中，R7 (其為如關於通式( I ) 化合物所定義，基團A之部分(feature))及R6 一起形成## -(CH2 )p -N(R15 )-S(O)2 -(CH2 )n -# 基團，其中# 表示與吲哚氮原子的連接點且## 表示與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，其中任何-CH2 -基團未經取代或經一或多個如關於通式( I ) 化合物所定義的取代基取代；在該等式( Va ) 化合物中，A'為A或表示適合於充當如關於通式( I ) 化合物所定義，基團A之前驅體的基團，其中R1 、R2 、R3 、R4 及L係如關於通式( I ) 化合物所定義，其中R5E 表示適合於充當-C(=O)OH或四唑-5-基，較佳基團-C(=O)O-C1 - 4 烷基之前驅體的基團，其中Rp1 (參見流程1，一般合成途徑)表示-(CH2 )p -OH基團，其中指數「p」係如關於通式( I ) 化合物所定義：(i)藉由熟習此項技術者熟知的方法將該等式( Va ) 化合物轉化成具有基團-(CH2 )p -LG1 之式( Vb ) 化合物，其中LG1 表示如本文中所定義之離去基，諸如氯、溴或碘；繼之以(ii)，與式H2 N-R15 之一級胺反應得到式( Vc ) 化合物，在該式H2 N-R15 中，R15 係如關於式( I ) 化合物所定義，但較佳與氫原子不同；及(iii)使該等式( Vc ) 化合物與式( IVa ) 化合物反應產生式( IIIa ) 中間物，在該等式( IVa ) 化合物中，LG2 表示如本文中所定義之離去基，諸如氯、溴或碘，較佳氯，且其中指數「n」係如關於通式( I ) 化合物所定義，其限制條件為由指數「p」及「n」表示之整數總和為至少2且不超過9。該等式( IIIa ) 中間物可轉而經歷分子內親核取代，得到對應式( IIa ) 巨環中間物。
上述轉化可宜藉由以下完成：使式( Va ) 化合物與烷基磺醯氯，諸如甲基磺醯氯在適合鹼，諸如式(C1 -C3 烷基)3 N之三級脂族胺，例如，N,N-二異丙基乙胺存在下，在鹵化脂族烴，諸如二氯甲烷中反應，得到式( Vb ) 化合物，其可與式H2 N-R15 之一級胺，視情況在鹼金屬碘化物，諸如碘化鈉或碘化鉀存在下視情況原位反應，以便實現LG1 原位相互轉化成碘，得到式( Vc ) 化合物。該式( Vc ) 化合物可宜與如前述所定義之式( IVa ) 化合物在適合鹼，諸如式(C1 -C3 烷基)3 N之三級脂族胺，例如，N,N-二異丙基乙胺存在下，在鹵化脂族烴，諸如二氯甲烷中，在0℃至30℃範圍內之溫度下反應，得到式( IIIa ) 化合物。該式( IIIa ) 化合物可宜在鹼，諸如鹼金屬氫化物，較佳氫化鈉存在下，在溶劑，諸如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺或N-甲基吡咯啶-2-酮，較佳N,N-二甲基甲醯胺中，在0℃至100℃，較佳0℃至60℃範圍內之溫度下經歷分子內親核取代，得到式( IIa ) 巨環中間物。具體實例在下文實驗章節中給出。
流程 2a '
根據流程2a'，式( II ' a ) 化合物可由式( V ' a ) 化合物藉由以下獲得，在該等式( II ' a ) 化合物中，R7 (其為如關於通式( I ) 化合物所定義，基團A之部分)及R6 一起形成## -(CR22 R23 )-N(R15 )-S(O)2 -(CH2 )n -# 基團，其中# 表示與吲哚氮原子的連接點且## 表示與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；在該等式( V ' a ) 化合物中，A'為A或表示適合於充當如關於通式( I ) 化合物所定義，基團A之前驅體的基團，其中R1 、R2 、R3 、R4 、R22 、R23 及L係如關於通式( I ) 化合物所定義，其中R5E 表示適合於充當-C(=O)OH或四唑-5-基，較佳基團-C(=O)O-C1 - 4 烷基之前驅體的基團，其中Rp1 (參見流程1，一般合成途徑)表示-(CR22 R23 )-OH基團：(i)藉由熟習此項技術者熟知的方法將該等式( V ' a ) 化合物轉化成具有基團-(CR22 R23 )-LG1 之式( V ' b ) 化合物，其中LG1 表示如本文中所定義之離去基，諸如氯、溴或碘；繼之以(ii)，與式H2 N-R15 之一級胺反應得到式( V ' c ) 化合物，在該式H2 N-R15 中，R15 係如關於式( I ) 化合物所定義，但較佳與氫原子不同；及(iii)使該等式( V ' c ) 化合物與式( IVa ) 化合物反應產生式( III ' a ) 中間物，在該等式( IVa ) 化合物中，LG2 表示如本文中所定義之離去基，諸如氯、溴或碘，較佳氯，且其中指數「n」係如關於通式( I ) 化合物所定義，其限制條件為由指數「p」及「n」表示之整數總和為至少2且不超過9。該等式( III ' a ) 中間物可轉而經歷分子內親核取代，得到對應式( II ' a ) 巨環中間物。
上述轉化可宜藉由以下完成：使式( V ' a ) 化合物與烷基磺醯氯，諸如甲基磺醯氯在適合鹼，諸如式(C1 -C3 烷基)3 N之三級脂族胺，例如，N,N-二異丙基乙胺存在下在鹵化脂族烴，諸如二氯甲烷中反應，得到式( V ' b ) 化合物，其可與式H2 N-R15 之一級胺，視情況在鹼金屬碘化物，諸如碘化鈉或碘化鉀存在下視情況原位反應，以便實現LG1 原位相互轉化成碘，得到式( V ' c ) 化合物。該式( V ' c ) 化合物可宜與如前述所定義之式( IVa ) 化合物在適合鹼，諸如式(C1 -C3 烷基)3 N之三級脂族胺，例如，N,N-二異丙基乙胺存在下，在鹵化脂族烴，諸如二氯甲烷中，在0℃至30℃範圍內之溫度下反應，得到式( III ' a ) 化合物。該式( III ' a ) 化合物可宜在鹼，諸如鹼金屬氫化物，較佳氫化鈉存在下，在溶劑，諸如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺或N-甲基吡咯啶-2-酮，較佳N,N-二甲基甲醯胺中，在0℃至100℃，較佳0℃至60℃範圍內之溫度下經歷分子內親核取代，得到式( II ' a ) 巨環中間物。具體實例在下文實驗章節中給出。
流程 2b
在流程2b中所示出的一某種程度上互補之方法中，式( IIb ) 化合物可由式( Va ) 化合物藉由以下獲得，在該等式( IIb ) 化合物中，R7 (其為如關於通式( I ) 化合物所定義，基團A之部分)及R6 一起形成## -(CH2 )p -NH-S(O)2 -(CH2 )n -# 基團，其中# 表示與吲哚氮原子的連接點且## 表示與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；在該等式( Va ) 化合物中，其中R1 、R2 、R3 、R4 及L係如關於通式( I ) 化合物所定義，其中R5E 表示適合於充當-C(=O)OH或四唑-5-基，較佳基團-C(=O)O-C1 - 4 烷基之前驅體的基團，其中Rp1 表示-(CH2 )p -OH基團，其中指數「p」係如關於通式( I ) 化合物所定義：(i)將該等式( Va ) 化合物轉化成具有疊氮基烷基基團-(CH2 )p -N3 之式( Vb ) 化合物，繼之以(ii)使用熟知方法還原，得到具有胺基烷基基團-(CH2 )p -NH2 之化合物；及(iii)將保護基PG1 連接至該胺基烷基基團-(CH2 )p -NH2 ，得到式( Ve ) 化合物。可使該等式( Ve ) 化合物與式( VIII ) 化合物在鹼金屬氫化物M+ H- 存在下反應，在該等式( VIII ) 化合物中，指數「n」係如關於通式( I ) 化合物所定義，得到式( IX ) 之磺酸鹽，其轉而可轉化成對應式( X ) 磺醯氯。可使用藉由已知方法去除該保護基PG1 ，繼之以進行與流程2a及其論述一定程度上類似之分子內親核取代來獲得式( IIb ) 巨環中間物。
上述轉化順序可宜藉由以下進行：使式( Va ) 化合物與二苯基磷醯基疊氮化物在1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯存在下在作為溶劑之甲苯中反應，得到式( Vd ) 化合物，其轉而可例如在氫氣氛圍下使用鈀/碳在作為溶劑之式C1 -C3 烷基-OH之脂族醇，諸如乙醇中；或在四氫呋喃中；或在其混合物中而還原成一化合物；繼之以與例如氯甲酸苯甲酯在式(C1 -C3 烷基)3 N之三級脂族胺，諸如三甲胺存在下反應，得到式( Ve ) 化合物，其中PG1 表示胺基之保護基，如本文中所定義，例如苯甲氧基羰基。可使該式( Ve ) 化合物與如前述所定義之式( VIII ) 化合物在強鹼，諸如鹼金屬氫化物，較佳氫化鈉存在下反應，得到式( IX ) 化合物，其中M+ 較佳表示鈉陽離子Na+ 。可宜使用與氯化試劑，較佳乙二醯氯進行反應，來將該式( IX ) 化合物轉化成式( X ) 化合物，藉此在PG1 表示苯甲氧羰基之情況下，可使用熟習此項技術者熟知的方法(參見例如，T.W. Greene及P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第4版, Wiley2006 )，諸如使該式( X ) 化合物與溴化氫之乙酸溶液在作為溶劑之二氯甲烷中反應來移除保護基PG1 。因此獲得之粗產物的分子內親核取代係藉由以下有利實現：與例如式(C1 -C3 烷基)3 N之三級脂族胺，諸如N,N-二異丙胺在0℃與50℃之間的溫度下在作為溶劑之鹵化脂族烴，諸如二氯甲烷中反應，得到式( IIb ) 巨環中間物。特定實例在下文實驗部分中給出。
流程 2c
流程2c概述構成前述式( II ) 之子部分的某些通式( IIc ) 之巨環中間物之經修改一般合成途徑(其中E表示氧原子)，其採用式( VIIa ) 之吲哚起始物質，其轉而構成前述式(VII)之子部分。方法與前述流程2a及流程2b中所述之方法的不同之處在於基團R4 僅在後期，在加工巨環核心之後引入，且因此特別適用於製備多種具有許多不同R4 基團之本發明化合物。
如方案2c中示出，式( VIIa ) 之吲哚起始物質在其連接至-(CH2 )m -之游離羥基處經PG2 ，如本文所定義之羥基保護基，諸如第三丁基二甲基矽烷基-保護，在該等式( VIIa ) 之吲哚起始物質中，R1 、R2 、R3 及m係如關於通式( I ) 化合物所定義，其中R5E 表示適合於充當-C(=O)OH或四唑-5-基，較佳基團-C(=O)O-C1 - 4 烷基之前驅體的基團，且其中FG1 表示氯、溴、碘、三氟甲磺醯基-基團或基團-B(ORB )2 ，較佳溴或碘，更佳基團-B(ORB )2 ，其藉由與適合試劑，諸如第三丁基氯二甲基矽烷在鹼，諸如咪唑存在下使用作為溶劑之鹵化脂族烴，諸如二氯甲烷反應，得到式( VIIb ) 吲哚衍生物。若尚未存在於式( VIIa ) 化合物中，則很有可能在引入保護基PG2 後自溴加工該-B(ORB )2 基團。特定實例在下文實驗部分中給出。在式(VIa )、式( VIIa ) 及式( VIIb ) 中，FG1 與FG2 的組合表示共同實現鈴木偶合的官能基對；FG1 表示氯、溴、碘或三氟甲磺醯基，較佳溴或碘，且FG2 表示基團-B(ORB )2 ，或反之亦然。該基團-B(ORB )2 可為酸部分(RB =-H)或酸之烷基酯，例如其異丙酯(RB = C1 -C4 烷基，例如-CH(CH3 )2 )，或衍生自二醇(諸如頻哪醇)之酯，其中酸中間物形成環狀酸酯，較佳4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(RB -RB = C2 -C6 伸烷基，較佳-C(CH3 )2 -C(CH3 )2 -)。
類似於流程1之情形下所論述之方法，該等式(VIIb )之吲哚衍生物可在熟知的鈴木偶合中與式( VIa ) 化合物反應得到式( Vf ) 化合物，在該等式( VIa ) 化合物中，p係如通式( I ) 化合物所定義，其中FG2 係如上文所論述且其中A'與連接至其之基團-(CH2 )p -OH一起表示適合於用作如通式( I ) 化合物所定義之基團A之前驅體的基團。該等式( VIIc ) 之吲哚起始物質已為熟習此項技術者所熟知且可如下文所述製備。
在後續步驟中，可使用方法，諸如流程2a之情形下所概述及論述之彼等方法藉由以下加工巨環核心：(i)藉由熟習此項技術者熟知的方法將該等式( Vf ) 化合物轉化成具有基團 -(CH2 )p -LG3 之式( Vg ) 化合物，其中LG3 表示如本文中所定義之離去基，諸如氯、溴或碘；繼之以(ii)，與式H2 N-R15 之一級胺反應得到式( Vh ) 化合物，在該式H2 N-R15 中，R15 係如關於式( I ) 化合物所定義，但較佳與氫原子不同；及(iii)使該等式( Vh ) 化合物與式( IVa ) 化合物反應產生式( XI ) 中間物，在該等式( IVa ) 化合物中，LG2 表示如本文中所定義之離去基，諸如氯、溴或碘，較佳氯，且其中指數「n」係如關於通式( I ) 化合物所定義，其限制條件為由指數「p」及「n」表示之整數總和為至少2且不超過9。該等式( XI ) 中間物可轉而經歷分子內親核取代而得到對應式( XII ) 巨環中間物，例如藉由使該等式( XI ) 中間物在鹼，諸如碳酸銫存在下在溶劑，諸如乙腈中，且在視情況存在鹼金屬碘化物，諸如碘化鈉下反應，得到式( XII ) 巨環中間物。根據熟習此項技術者已知的方法(參見例如，T.W. Greene及P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第4版, Wiley2006 )，該等式( XII ) 巨環中間化合物可隨後例如在PG2 表示第三丁基二甲基矽烷基-之情況下，藉由與氟化四丁銨在四氫呋喃中反應而經歷保護基PG2 之裂解，得到式( XIII ) 化合物。該等式( XIII ) 化合物中所存在之羥基可隨後藉由熟習此項技術者已知的方法，諸如在三苯基膦存在下在適合溶劑，諸如鹵化脂族烴，例如二氯甲烷中與四溴甲烷反應而轉化成LG4 ，其表示如本文中所定義之離去基，諸如溴，產生式( XIV ) 化合物。最後可藉由該等式( XIV ) 化合物與式R4 -OH化合物在鹼，諸如氫化鈉或碳酸銫存在下，在溶劑，諸如四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺(DMF)中反應來引入基團R4 ，得到式( IIc ) 化合物，在該式R4 -OH中，R4 係如關於式(I)化合物所定義。特定實例在下文實驗部分中給出。
流程 2d
熟習此項技術者容易認識到，如先前方案2a、2b及2c中所述之合成途徑亦能夠實現-(B)t 基團之引入，除-S(O)2 NR15 -，諸如-S(O)NR15 -外，如流程2d中所例示性概述。此類方法可適用於使用適合保護基策略(若需要) (參見例如，T.W. Greene及P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第4版, Wiley2006 )合成具有如上述諸如( IVa ) 及( X ) 之中間物中所存在之氯磺醯基的中間物，在本文中統一由式( IVb ) 指代，其中RS1 表示本發明各別化合物或其不具有插入反應基之中間物之適合部分。
可例如在高溫，諸如80℃下使用亞硫酸鈉及碳酸鈉於水中之水溶液將該等式( IVb ) 化合物轉化成對應式( IVc ) 之亞磺酸衍生物(參見例如，Angew. Chem. Int. Ed. Engl.2017 ,56 (32), 9608-9613；Chemistry - A European Journal2016 ,22 (50), 18085-18091；Chemistry - A European Journal,2016 ,22 (25), 8694-8699；Organic Letters,2016 ,18 (16), 4144-4147)。
該等式( IVc ) 之亞磺酸衍生物可隨後藉由例如用亞硫醯氯(參見例如，Synthesis,1987 ,( 2 ) , 173)氯化，得到式( IVd ) 亞磺醯基氯，轉而可經歷用胺RS2 R15 NH(參見例如，Angewandte Chemie, 國際版,2011 ,50 (14), 3236-3239, S3236/1-S3236/135)進行胺解，其中R15 係如關於通式( I ) 化合物所定義，且其中RS2 表示本發明各別化合物之適合部分；或其中間物轉化成具有該基團-S(O)NR15 -之式( IVf ) 亞磺醯基醯胺，得到該等式( IVf ) 亞磺醯基醯胺。替代性地，該等式( IVc ) 亞磺酸衍生物可例如使用對應醇RE -OH，其中RE 表示C1 -C6 烷基，在濃硫酸存在下酯化(參見例如，Tetrahedron Letters2017 ,58 (13), 1265-1268)，得到式( IVd ) 亞磺酸酯，繼之以與如上文所定義之胺RS2 R15 NH在強鹼，諸如丁基鋰存在下反應(參見例如，Synthesis2008 ( 2 ) , 311-319)，得到該等式( IVf ) 亞磺醯基醯胺。此外，可使用該等式( IVc ) 亞磺酸衍生物與如上文所定義之胺RS2 R15 NH在熟知肽偶合試劑，諸如二環己基碳二亞胺(DCC)存在下之直接偶合反應(參見例如，Chemical & Pharmaceutical Bulletin1980 ,28 (1), 134-41)來製備該等式( IVf ) 亞磺醯基醯胺。
C. 轉化成式 (I) 化合物，流程 3 ：
流程 3
根據流程3，式( II ) 化合物(諸如式( IIa ) 、( IIb ) 及( IIc ) 化合物)，其中R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、A及L係如關於通式( I ) 化合物所定義，且其中R5E 表示適合於充當-C(=O)OH或四唑-5-基，較佳羧酸酯基團，諸如-C(=O)O-C1 - 4 烷基，或苯甲酯之前驅體的基團，可容易藉由將基團R5E 轉化成如關於通式( I ) 化合物所定義之基團R5 ，較佳藉由與鹼金屬氫氧化物，諸如氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰，較佳氫氧化鋰在水與THF之混合物及/或式C1 -C3 烷基-OH之脂族醇，較佳甲醇或乙醇中在0℃至100℃範圍內，較佳地在50℃至70℃範圍內之溫度下反應，且之後進行如熟習此項技術者已知的且如例如實驗章節中所揭示之普通處理而轉化成式( I ) 化合物。
該等通式( I ) 化合物可以游離酸形式獲得或藉由熟習此項技術者已知的方法轉化成其醫藥學上可接受之鹽，諸如鹼金屬鹽，例如鈉或鉀鹽、鹼土金屬鹽(例如鎂或鈣鹽)及銨鹽，例如銨(NH4 + )、二乙銨(本文中也稱為N-乙基乙胺鹽)或三乙銨鹽。例如在基團R15 內具有鹼性氮原子的本發明之化合物可分離為具有鹼性氮之抗衡陰離子的鹽，諸如三氟乙酸鹽及其類似者或分離為內甲酸鹽。另外，式( I ) 化合物(其中R5 表示游離羧酸基)視情況可根據熟習此項技術者已知的方法轉化成醯基磺醯胺(參見例如：Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006 ,16 , 3639-3641；Bioorg. Med Chem. Lett. 2012 ,22 , 713-717；Org. Lett. 2012 ,14(2) , 556-559)。
另外，通式(I) 之該等化合物之單一對映異構體可以藉由熟習此項技術者已知的方法獲得，諸如在對掌性固定相上進行的製備型HPLC，如上文所述且如下文實驗章節中所說明。
D . 式 ( VI ) 及 ( VII ) 之 起始物質的合成途徑 ； 流程 4a - 4c ：
如下文流程4a、4b及4c中所概述，可以沿用旨在說明但不限制可供熟習此項技術者用於此目的之合成路徑的若干方法來製備如在流程1之上下文中所定義的式( VI ) 之起始物質(見上文)，亦即其中A'連同與其連接的基團Rp1 一起表示適於充當如關於通式( I ) 化合物所定義之基團A之前驅體的基團，且其中FG2 與存在於式(VII)中之基團FG1 的組合表示共同發生鈴木偶合的官能基對；FG1 表示氯、溴、碘或三氟甲磺醯基-基團且FG2 表示如上文所定義之基團-B(ORB )2 ，或反之亦然。特定言之，FG2 較佳表示溴。其中FG2 表示溴之化合物可使用熟習此項技術者熟知的方法，經所述合成途徑之多個步驟來轉化成其中FG2 表示基團-B(ORB )2 之化合物。
流程 4a
流程4a說明實現製備式( VI ) 化合物之合成途徑，其中A'衍生自吡唑，亦即式( VIb ) 及( VIc ) 化合物，其均構成式( VI ) 之子部分。
該等式( VIb ) 及( VIc ) 化合物可由熟知的式( XV ) 之α,γ-二酮酯來製備，其中R9 係如關於通式( I ) 化合物所定義，且其中RE 表示C1 -C6 烷基，藉由與肼HN(R8 )-NH2 反應，其中R8 係如關於通式( I ) 化合物所定義，得到式( XVIa ) 及( XVIb ) 之吡唑衍生物的區位異構混合物，其可在此步驟或下文描述之步驟中之一者分離。若使用未經取代之肼(R8 =H)，則與氫原子不同的R8 基團可例如，藉由適合烷基化劑，諸如C1 -C6 烷基鹵或二(C1 -C6 烷基)硫酸酯在鹼，諸如碳酸鈉存在下在溶劑，諸如二氯甲烷或N,N-二甲基甲醯胺中引入至式( XVIa ) 及( XVIb ) 化合物中。
該等式( XVIa ) 及( XVIb ) 之吡唑衍生物可隨後與適合於引入FG2 之試劑，諸如N-鹵基丁二醯亞胺或元素鹵素之溶液反應，得到式( XVIIa ) 及( XVIIb ) 之吡唑衍生物；較佳地，可使用含N-溴丁二醯亞胺之鹵代烴，諸如1,2-二氯乙烷，或含溴之溶劑，諸如冰醋酸或鹵代烴，諸如二氯甲烷作為溶劑。該等式( XVIIa ) 及( XVIIb ) 之吡唑衍生物隨後可藉由不干擾基團FG2 之適合還原劑(諸如硼氫化鋰)，在諸如四氫呋喃之溶劑中還原，得到式( VIb ) 及( VIc ) 之吡唑基甲醇。特定實例在下文實驗部分中給出。熟習此項技術者易於認可的是存在於該等式( VIb ) 及( VIc ) 之吡唑基甲醇中之-CH2 OH基團可轉化於各種其他Rp1 基團中(參見式( VI ) )。


流程 4b

此類轉化之一個例示性系列展示於流程4b中。如其中所示，式( VIa ) 之吡唑基甲醇可藉由熟知方法氧化，例如，藉由在鹼，諸如三甲胺存在下與乙二醯氯及二甲亞碸反應(所謂斯溫氧化(Swern oxidation)，得到對應式( VId ) 之醛，其可與式RA -Mg-LG5 之試劑在溶劑，諸如四氫呋喃或乙醚中反應得到式( VIe ) 之第二吡唑基甲醇，其中LG5 表示選自氯、溴及碘之離去基，且其中RA 表示C1 -C3 烷基。該等式( VIe ) 之第二吡唑基甲醇又可以使用熟知方法再次氧化，諸如與高價碘物種(例如乙酸1,1-雙(乙醯氧基)-3-側氧基-3H-1λ5 ,2-苯碘醯-1-基酯)在溶劑(諸如二氯甲烷)中反應，得到相應的式( VIf ) 酮。該等式( VIf ) 酮或可根據例如，流程1之上下文中所述之方法，藉由與如上文所定義之式( VII ) 吲哚衍生物發生鈴木偶合獲得的相應式(Vi)化合物可容易經歷熟知還原胺化，亦即在試劑，諸如三乙醯氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉存在下在溶劑，諸如鹵化脂族烴，諸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或氯仿，或乙腈或甲醇中與式H2 N-R15 之胺反應，其中R15 係如關於式( I ) 化合物所定義，但較佳與氫原子不同，分別得到式( VIg ) 或式( Vj ) 之胺化合物，其具有如例如關於通式( I ) 化合物中之基團R6 -R7 所定義的經取代之CH2 基團。亦可根據例如流程1之上下文中所述之方法，藉由如上文所述獲得的式( VIg ) 之胺化合物與如上文所定義之式( VII ) 吲哚衍生物的鈴木偶合獲得通式( Vj ) 化合物。
流程 4c
流程4c說明實現製備式( VI ) 化合物的合成路徑，其中A'係衍生自苯基、吡啶基、嘧啶基或噠嗪基，亦即式( VIh ) 化合物，其構成式( VI ) 之又另一個子部分。
以式( XVIII ) 化合物(其中R11 、R12 及R13 如針對通式( I ) 化合物所定義，且其中選自CR11 、CR12 或CR13 之一或兩個基團可經氮原子置換，且其中FG2 與存在於式( VII ) 中之基團FG1 的組合表示共同實現鈴木偶合的官能基對；FG1 表示溴、碘或三氟甲磺醯基-基團且FG2 表示如上文所定義之基團-B(ORB )2 ，或反之亦然，且其中PG3 表示保護基)為起始物，可以容易獲得其中Rp1 表示羥基的式( VIh ) 化合物。同樣，類似於在前述流程之上下文中所論述的方法，可以將式( XIX ) 化合物(其中R11 、R12 及R13 係如關於通式( I ) 化合物所定義，且其中選自CR11 、CR12 或CR13 之一或兩個基團可經氮原子置換，且其中FG2 與存在於式( VII ) 中之基團FG1 的組合表示一起時允許發生鈴木偶合的一對官能基；FG1 表示氯、溴、碘或三氟甲磺醯基-基團，較佳溴或碘且FG2 表示如上文所定義之基團-B(ORB )2 ，或反之亦然；且RE 表示基團-C1 -C6 烷基)轉化成式( VIh ) 化合物，其中Rp1 表示-CH2 -OH基團、-C(=O)H基團或-CH2 -LG6 基團，其中LG6 表示離去基，較佳溴。
式( XVIII ) 及式( XIX ) 化合物的大量變體可市購且已為熟習此項技術者所知。使用已知方法，可以在合成之多個階段使用已知方法廣泛地修飾基團R11 、R12 及R13 。如式( XVIII ) 化合物中所存在之保護基及其移除方法為熟習此項技術者熟知，參見例如，T.W. Greene及P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第4版, Wiley 2006。
式( VII ) 之吲哚類起始物質，其中R1 、R2 、R3 、R4 及L係如關於通式( I ) 化合物所定義，其中R5E 表示適合於充當-C(=O)OH或四唑-5-基，較佳基團-C(=O)O-C1 - 4 烷基之前驅體的基團，且其中FG1 表示氯、溴、碘、三氟甲磺醯基-基團或基團-B(ORB )2 ，較佳溴或碘，更佳基團-B(ORB )2 ，可使用熟習此項技術者熟知的方法製備，參見例如，Journal of Medicinal Chemistry,2015 , 58, 2180-2194。該基團-B(ORB )2 可為酸部分(RB =-H)或酸之烷基酯，例如其異丙酯(RB = C1 -C4 烷基，例如-CH(CH3 )2 )，或衍生自二醇(諸如頻哪醇)之酯，其中酸中間物形成環狀酸酯，較佳4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(RB -RB = C2 -C6 伸烷基，較佳-C(CH3 )2 -C(CH3 )2 -)。亦可採用四氟硼酸酯替代酸衍生物，其中-BF4 - 置換-B(ORB )2 部分。
在所例示之轉化之前及/或之後，可以對諸如R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R5E 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 、R13 及Rp1 之取代基中的任一者進行修飾。然而，根據熟習有機合成技術者之一般常識，亦可使用其他途徑合成目標化合物。此外，該等取代基之適合的且視情況選用之經保護之前驅體基團可經由以上方案之上下文中所述之合成途徑攜載，以在後期加工成如關於通式( I ) 所定義之真正取代基，如例如針對以下實驗章節中之中間物44至中間物85中之R4 所例示。
該等修飾可以為諸如引入保護基、裂解保護基、還原或氧化官能基、酯或羧醯胺之形成或裂解、鹵化、金屬化、取代或熟習此項技術者已知的其他反應。此等轉化包括引入允許取代基進一步相互轉化之官能基的轉化。適當保護基及其引入及裂解為熟習此項技術者所熟知(參見例如T.W. Greene及P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 第4版, Wiley2006 )。此外，如熟習此項技術者所熟知，有可能的是，可在不在各步驟之間進行處理之情況下進行兩個或多於兩個連續步驟，例如「一鍋式(one-pot)」反應。
根據另一態樣，本發明提供一種製備如技術方案1至5中任一項之通式(I)化合物的方法，該方法包含以下步驟：使通式(II)之中間化合物：

其中R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、A及L係如關於如技術方案1至5中任一項之通式(I)化合物所定義，且R5E 表示羧酸酯基團或苯甲酯基團，
與鹼金屬氫氧化物在水及THF之混合物及/或式C1 -C3 烷基-OH之脂族醇中，在0℃至100℃之溫度下反應，以將基團R5E 轉化成如關於通式( I ) 化合物所定義之基團R5 ，及
隨後視情況將游離酸基R5 轉化成其醫藥學上可接受之鹽，獲得通式(I)化合物

其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、A及L係如關於如技術方案1至6中任一項之通式(I)化合物所定義；或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物，及
隨後，或作為鹽轉化之前的步驟，視情況藉助於在對掌性固定相上進行的製備型HPLC來分離對映異構體。
根據另一態樣，本發明涵蓋一種製備如技術方案1至5中任一項之通式(I)化合物的方法，該方法包含以下步驟：使通式(II)之中間化合物

其中R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、A及L係如關於如技術方案1至5中任一項之通式(I)化合物所定義，且R5E 表示-C(=O)O-C1 - 4 烷基或苯甲酯，與鹼金屬氫氧化物，諸如氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰，較佳氫氧化鋰在水及THF之混合物及/或式C1 -C3 烷基-OH之脂族醇，較佳甲醇或乙醇中，在0℃至100℃，較佳20℃至60℃之溫度下反應，以將基團R5E 轉化成如關於通式(I)化合物所定義之基團R5 ，且隨後視情況將游離酸基R5 轉化成其醫藥學上可接受之鹽，獲得通式( I ) 化合物

其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、A及L係如關於如技術方案1至5中任一項之通式(I)化合物所定義；或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物，且隨後，或作為鹽轉化之前的步驟，視情況藉助於在對掌性固定相上進行的製備型HPLC來分離對映異構體。
本發明提供製備本發明通式(I)化合物之方法，該等方法包含如本文實驗章節中所述之步驟。
根據另一態樣，本發明提供適用於製備前述通式(I)化合物之中間化合物。
特定言之，本發明提供通式(II)之中間化合物

其中R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、A及L係如關於如技術方案1至5中任一項之通式(I)化合物所定義，且R5E 表示羧酸酯基團，更特定言之，-C(=O)O-C1 - 4 烷基，或苯甲基。
根據另一態樣，本發明提供該等中間化合物用於製備如前述所定義之通式(I)化合物的用途。
根據另一態樣，本發明提供一種使用通式(II)之中間化合物製備通式(I)化合物的方法。
本發明提供本文之實例章節中所揭示的中間化合物(見下文)。
本發明提供屬於本發明之前述通式(II)中間化合物之任何實施例或態樣內的任何子組合。
本發明之通式(I)化合物可如本文所述，藉由熟習此項技術者已知的任何方法轉化成任何鹽，較佳醫藥學上可接受之鹽。類似地，本發明之通式(I)化合物之任何鹽可藉由熟習此項技術者已知的任何方法轉化為游離化合物。
方法及投藥
本發明之通式( I ) 化合物展現可能尚未預計之有價值的藥理學作用範圍及藥物動力學概況。已出人意料地發現，本發明之化合物有效地抑制MCL-1活性，且因此，該等化合物可用於治療或預防人類及動物之疾病，較佳過度增生性病症。
如本文所用，「預防」包括化合物之用途，就統計樣本而言，其在病症或病狀發作之前投與時，使病症或病狀在經治療之樣本中之發病率降低(相對於未治療之對照樣本)，或延遲該病症或病狀之一或多種症狀之發作或減少其嚴重程度(相對於未治療之對照樣本)。
本發明化合物可用於抑制、阻斷、減少及/或降低細胞增生及/或細胞分裂，及/或誘導細胞凋亡。所揭示方法包括向有需要之哺乳動物(包括人類))投與有效治療病症之量的本發明通式(I) 化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、異構體、多晶型物、代謝物、水合物、溶劑合物或酯。
過度增生性病症包括(但不限於)例如：牛皮癬、瘢痕瘤及影響皮膚之其他增生；良性前列腺增生(BPH)；實體腫瘤，諸如乳癌、呼吸道癌、腦癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮膚癌、頭頸癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌及其遠端癌轉移。彼等病症亦包括淋巴瘤、肉瘤及白血病。
乳癌實例包括(但不限於)侵襲性乳腺管癌、侵襲性小葉癌、乳腺管原位癌及小葉原位癌。
呼吸道癌之實例包括(但不限於)小細胞肺癌及非小細胞肺癌，以及支氣管腺瘤及胸膜肺母細胞瘤。
腦癌實例包括(但不限於)腦幹及下丘腦神經膠質瘤、小腦及大腦星形細胞瘤、神經管胚細胞瘤、室管膜瘤以及神經外胚層及松果體腫瘤。
男性生殖器官腫瘤包括(但不限於)前列腺癌及睪丸癌。
女性生殖器官腫瘤包括(但不限於)子宮內膜癌、子宮頸癌、卵巢癌、陰道癌及外陰癌以及子宮肉瘤。
消化道腫瘤包括(但不限於)肛門癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、膽囊癌、胃癌、胰臟癌、直腸癌、小腸癌及唾液腺癌。
泌尿道腫瘤包括(但不限於)膀胱癌、陰莖癌、腎癌、腎盂癌、輸尿管癌、尿道癌及人類乳頭狀腎癌。
眼癌包括(但不限於)眼內黑素瘤及視網膜母細胞瘤。
肝癌實例包括(但不限於)肝細胞癌(有或無纖維層變異之肝細胞癌)、膽管癌(肝內膽管癌)及混合型肝細胞膽管癌。
皮膚癌包括(但不限於)基底細胞癌、鱗狀細胞癌、卡堡氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、惡性黑色素瘤、梅克爾細胞皮膚癌(Merkel cell skin cancer)及非黑色素瘤皮膚癌。
頭頸癌包括(但不限於)喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇及口腔癌及鱗狀細胞癌。
淋巴瘤包括(但不限於)AIDS相關淋巴瘤、慢性淋巴球性淋巴瘤(CLL)、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma；NHL)、T-非霍奇金氏淋巴瘤(T-NHL)、NHL次型，諸如瀰漫性大細胞淋巴瘤(DLBCL)、活化B細胞DLBCL、生發中心B細胞淋巴瘤DLBCL、雙重打擊淋巴瘤及雙重表現淋巴瘤；退行性大細胞淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、濾泡性淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤、霍奇金氏病、套細胞淋巴瘤(MCL)、中樞神經系統之淋巴瘤、小淋巴球性淋巴瘤及慢性淋巴球性淋巴瘤及塞紮里症候群(Sezary syndrome)。
肉瘤包括(但不限於)軟組織肉瘤、骨肉瘤、惡性纖維性組織細胞瘤、淋巴肉瘤及橫紋肌肉瘤。
白血病包括(但不限於)急性淋巴母細胞白血病、急性骨髓白血病、(急性)T細胞白血病、急性淋巴母細胞白血病、急性淋巴球性白血病(ALL)、急性單核細胞性白血病(AML)、急性前髓細胞性白血病(APL)、雙表型B骨髓單核細胞性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓白血病(CML)、慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)、大顆粒淋巴球性白血病、漿細胞白血病及骨髓發育不良症候群(MDS)，其可發展為急性骨髓白血病。
本發明亦提供治療血管生成病症之方法，該等血管生成病症包括與過度及/或異常血管生成相關之疾病。
血管生成之不當及異位表現可能對生物體有害。多種病理性病狀與額外血管生長相關。其包括例如糖尿病性視網膜病變、缺血性視網膜靜脈閉塞及早產兒視網膜病[Aiello等人, New Engl. J. Med.,1994 , 331, 1480；Peer等人, Lab. Invest.,1995 , 72, 638]、年齡相關之黃斑變性(AMD) [Lopez等人, Invest. Opththalmol. Vis. Sci.,1996 , 37, 855]、新生血管性青光眼、牛皮癬、晶狀體後纖維組織增生、血管纖維瘤、發炎、類風濕性關節炎(RA)、再狹窄、血管內支架再狹窄、血管移植再狹窄。另外，與癌性及贅生性組織相關之血液供應增加促進生長，導致快速腫瘤擴大及轉移。此外，腫瘤中新血管及淋巴管之生長向快速分裂的細胞提供逃脫路徑，從而促進癌轉移及後續擴散。因此，本發明之通式(I) 化合物可用於治療及/或預防任一種前述血管生成病症，例如藉由抑制及/或減少血管形成；藉由抑制、阻斷、減少及/或降低內皮細胞增生，或涉及血管生成的其他路徑，以及促使此類細胞類型之細胞死亡或細胞凋亡。
此等病症在人類中已得到良好表徵，且在其他哺乳動物中亦以類似病源學存在，且可藉由投與本發明之醫藥組合物來治療。
「個體」意謂哺乳動物，包括(但不限於)人類或非人類哺乳動物，諸如牛、馬、犬、綿羊或貓。
如本文通篇中所述之術語「治療(treating/treatment)」習知地用於例如管理或照護個體以達到對抗、減緩、減少、緩解及/或改善疾病或病症(諸如癌瘤)之病狀之目的。
本發明化合物尤其可用於治療及預防(亦即防治)腫瘤生長及癌轉移，尤其在腫瘤生長存在或不存在預治療的情況下，所有適應症及階段之實體腫瘤。
一般而言，化學治療劑及/或抗癌劑與本發明化合物或醫藥組合物組合的使用將用以：
1. 相較於單獨投與任一藥劑，產生了減少腫瘤生長或甚至消除腫瘤之較佳功效，
2. 使得所投與之化學治療劑的投藥量較小，
3. 相較於使用單一藥劑化學療法及某些其他組合療法所觀測，提供患者耐受性良好且有害藥理學併發症更少之化學治療性療法，
4. 對哺乳動物，尤其人類之較廣泛範圍的不同癌症類型提供治療，
5. 在所治療患者中提供較高反應率，
6. 相較於標準化學療法治療，在所治療患者中提供較長存活時間，
7. 使得腫瘤進展時間延長，及/或
8. 相較於其他癌症藥劑組合產生拮抗作用之情形，獲得至少與單獨使用之藥劑一樣好的功效及耐受性結果。
另外，本發明之通式(I) 化合物亦可與放射療法及/或手術介入組合使用。
在本發明之一些實施例中，本發明之通式( I ) 化合物可用以使細胞對輻射敏感，亦即用本發明化合物處理細胞，隨後輻射處理細胞使得細胞比在不存在任何本發明化合物處理情況下之細胞更易於發生DNA損傷及細胞死亡。在一些實施例中，用至少一種本發明之通式( I ) 化合物處理細胞。
因此，本發明亦提供一種殺滅細胞之方法，其中向細胞投與一或多種本發明化合物與習知輻射療法之組合。
本發明亦提供一種使得細胞更容易發生細胞死亡之方法，其中用一或多種本發明之通式( I ) 化合物處理細胞，隨後處理細胞以引起或誘導細胞死亡。在一些實施例中，用一或多種本發明之通式( I ) 化合物處理細胞之後，用至少一種化合物或至少一種方法或其組合來處理細胞，以便引起DNA損傷用於抑制正常細胞功能或殺滅細胞之目的。
在本發明之其他實施例中，藉由用至少一種DNA損傷劑處理細胞來殺滅細胞，亦即在用一或多種本發明之通式( I ) 化合物處理細胞以使細胞對細胞死亡敏感之後，將細胞用至少一種DNA損傷劑處理以殺滅細胞。適用於本發明之DNA損傷劑包括(但不限於)化學治療劑(例如順鉑)、電離輻射(X射線、紫外輻射)、致癌劑及誘變劑。
在其他實施例中，藉由用至少一種方法處理細胞以引起或誘導DNA損傷來殺滅細胞。此類方法包括(但不限於)活化細胞信號傳遞路徑，當路徑得以活化時引起DNA損傷；抑制細胞信號傳遞路徑，當路徑得以抑制時引起DNA損傷；及在細胞中誘發生物化學變化，其中變化引起DNA損傷。以非限制性實例為例，可抑制細胞中之DNA修復路徑，藉此防止DNA損傷之修復且引起DNA損傷在細胞中的異常積聚。
在一些實施例中，在輻射或以其他方式誘導細胞DNA損傷之前，向細胞投與本發明之通式(I) 化合物。在一些實施例中，在輻射或以其他方式誘導細胞DNA損傷的同時，向細胞投與本發明之通式(I) 化合物。在一些實施例中，在輻射或以其他方式誘導細胞DNA損傷已開始之後，立即向細胞投與本發明之通式(I) 化合物。
在一些實施例中，細胞為活體外細胞。在一些實施例中，細胞為活體內細胞。
因此，在一些實施例中，本發明包括一種抑制細胞增生及/或誘導細胞發生細胞凋亡的方法，其包含使細胞與如技術方案1至6中任一項之式(I) 化合物接觸。
本發明之另一態樣為一種用於控制個體(例如人類、其他哺乳動物，諸如大鼠等)中之癌症(例如經由治療及/或預防)之方法，其係藉由向個體一種有效量之至少一種通式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、多晶型物、代謝物、水合物、溶劑合物或酯。
在一些實施例中，可向個體投與包含至少一種通式(I)化合物及一或多種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑及/或稀釋劑的藥劑。
另外，在一些實施例中，本發明包括一種使用通式(I) 化合物治療疾病的方法。
特定言之，在一些實施例中，本發明包括一種治療過度增生性疾病，更特定言之，癌症之方法，其包含投與有效量的至少一種如技術方案1至6中任一項之通式( I ) 化合物。
在一些實施例中，治療及/或預防個體中之過度增生性病症的方法可包含向個體投與有效量之通式( I ) 化合物。過度增生性病症可為例如癌症(例如乳癌、白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、卵巢癌等)。
亦提供一種抑制癌細胞中之二氫乳清酸脫氫酶活性的方法，其中該方法包含使癌細胞與通式(I) 化合物接觸。癌細胞可為活體外或活體內的。
此外，在一些實施例中，本發明包括一種治療癌症，特定言之，淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤型、瀰漫性大B細胞淋巴瘤次型、急性白血病、急性骨髓白血病型、多發性骨髓瘤及卵巢癌的方法，其包含投與有效量的至少一種如技術方案1至6中任一項之式( I ) 化合物。
此外，在一些實施例中，本發明包括一種治療癌症，特定言之，乳癌、白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤及卵巢癌的方法，其包含投與有效量的至少一種如技術方案1至6中任一項之式( I ) 化合物。
此外，在一些實施例中，本發明包括一種治療癌症，特定言之，乳癌、白血病、肝癌、肺癌、淋巴瘤、黑素瘤、多發性骨髓瘤、鱗狀細胞癌、胃癌及卵巢癌的方法，其包含投與有效量的至少一種如技術方案1至6中任一項之式( I ) 化合物。
此外，在一些實施例中，本發明包括一種治療癌症，特定言之，乳癌、三陰性乳癌型、Her2陽性乳癌型、白血病、急性單核細胞性白血病型、肝癌、肺癌、小細胞肺癌型、非小細胞肺癌型、淋巴瘤、B細胞淋巴瘤型、套細胞淋巴瘤型、黑素瘤、多發性骨髓瘤、鱗狀細胞癌、胃癌及卵巢癌的方法，其包含投與有效量的至少一種如技術方案1至6中任一項之式( I ) 化合物。
另外，在一些實施例中，本發明包括一種治療癌症，特定言之，多發性骨髓瘤、卵巢癌、急性單核細胞性白血病、黑色素瘤及肺癌的方法，其包含投與有效量的至少一種如技術方案1至6中任一項之式( I ) 化合物。
在一些實施例中，本發明提供供用於治療癌症之方法中的通式( I ) 化合物，特定言之，其中癌症疾病為多發性骨髓瘤、卵巢癌、急性單核細胞性白血病、黑素瘤或肺癌。
在一些實施例中，本發明提供供用於治療癌症之方法中的通式( I ) 化合物，特定言之，其中該癌症疾病為乳癌、白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤或卵巢癌。
在一些實施例中，本發明提供供用於治療癌症之方法中的通式( I ) 化合物，特定言之，其中該癌症疾病為乳癌、白血病、肝癌、肺癌、淋巴瘤、黑素瘤、多發性骨髓瘤、鱗狀細胞癌、胃癌或卵巢癌。
在一些實施例中，本發明提供供用於治療癌症之方法中的通式( I ) 化合物，特定言之，其中該癌症疾病為乳癌、三陰性乳癌型、Her2陽性乳癌型、白血病、急性單核細胞性白血病型、肝癌、肺癌、小細胞肺癌型、非小細胞肺癌型、淋巴瘤、B細胞淋巴瘤型、套細胞淋巴瘤型、黑素瘤、多發性骨髓瘤、鱗狀細胞癌、胃癌或卵巢癌。
此外，在一些實施例中，本發明包括一種治療癌症，特定言之，乳癌；肺癌；淋巴瘤，包括非霍奇金氏淋巴瘤型、瀰漫性大B細胞淋巴瘤次型(包括GC-DLBCL*及ABC-DLBCL**次型及套細胞淋巴瘤)；急性白血病、急性骨髓白血病型、急性單核細胞性白血病；黑素瘤；多發性骨髓瘤；卵巢癌及胰臟癌之方法，其包含投與有效量的至少一種如技術方案1至6中任一項之式( I ) 化合物。GC-DLBCL意謂胚B細胞瀰漫性大B細胞淋巴瘤且**ABC-DLBCL意謂活化B細胞瀰漫性大B細胞淋巴瘤。
此外，在一些實施例中，本發明包括一種治療癌症，特定言之，乳癌、肺癌、瀰漫性大B細胞淋巴瘤次型(包括GC-DLBCL*及ABC-DLBCL**次型)、套細胞淋巴瘤、急性單核細胞性白血病、黑素瘤、卵巢癌及胰臟癌的方法，其包含投與有效量的至少一種如技術方案1至6中任一項之式( I ) 化合物。此外，根據另一態樣，本發明提供一種用於治療疾病之式(I)化合物。
在一些實施例中，本發明包括一種通式(I) 化合物，其用於抑制細胞增生及/或誘導細胞發生細胞凋亡的方法中，該方法包含使細胞與如技術方案1至6中任一項之式(I) 化合物接觸。
此外，在一些實施例中，本發明包括一種治療個體中之急性單核細胞性白血病之方法，該方法包含向個體投與有效量之式(I)化合物。
特定言之，在一些實施例中，本發明包括供用於治療過度增生性疾病之方法中的通式( I ) 化合物，更特定言之，其中過度增生性疾病為癌症，且又甚至更特定言之，其中癌症疾病為淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤型、瀰漫性大B細胞淋巴瘤次型、卵巢癌、多發性骨髓瘤、急性白血病或急性骨髓白血病。
特定言之，在一些實施例中，本發明包括供用於治療過度增生性疾病之方法中的通式( I ) 化合物，更特定言之，其中過度增生性疾病為癌症，且又甚至更特定言之，其中癌症疾病為乳癌；肺癌；淋巴瘤，包括非霍奇金氏淋巴瘤型、瀰漫性大B細胞淋巴瘤次型(包括GC-DLBCL*及ABC-DLBCL**次型)及套細胞淋巴瘤；急性白血病、急性骨髓白血病型、急性單核細胞性白血病；黑素瘤；多發性骨髓瘤；卵巢癌；或胰臟癌。
在一些實施例中，本發明包括通式( I ) 化合物用於製造用於治療過度增生性疾病，特定言之，癌症，且更特定言之，乳癌、白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤及卵巢癌之藥劑的用途。
在一些實施例中，本發明包括通式( I ) 化合物用於製造用於治療過度增生性疾病，特定言之，癌症，且更特定言之，乳癌、白血病、肝癌、肺癌、淋巴瘤、黑素瘤、多發性骨髓瘤、鱗狀細胞癌、胃癌及卵巢癌之藥劑的用途。
在一些實施例中，本發明包括通式( I ) 化合物用於製造用於治療過度增生性疾病，特定言之，癌症，且更特定言之，乳癌、三陰性乳癌型、Her2陽性乳癌型、白血病、急性單核細胞性白血病型、肝癌、肺癌、小細胞肺癌型、非小細胞肺癌型、淋巴瘤、B細胞淋巴瘤型、套細胞淋巴瘤型、黑素瘤、多發性骨髓瘤、鱗狀細胞癌、胃癌及卵巢癌之藥劑的用途。
根據本發明之化合物可能具有全身性及/或局部活性。出於此目的，其可以適合方式投與，諸如經口、非經腸、經肺、經鼻、舌下、經舌、經頰、經直腸、經陰道、經真皮、經皮、經結膜或經耳路徑，或以植入物或血管支架形式投與。
就此等投藥途徑而言，根據本發明之化合物有可能以適合之投與形式投與。
就經口投藥而言，可將根據本發明之化合物調配為此項技術中已知的快速及/或以經調節之方式遞送本發明化合物之劑型，諸如錠劑(非包衣或包衣錠劑，例如具有延遲溶解或不可溶之腸溶或控制釋放包衣)、口服崩解錠劑、薄膜/粉片、薄膜/凍乾製劑、膠囊(例如硬或軟明膠膠囊)、糖衣錠劑、顆粒劑、丸劑、散劑、乳液、懸浮液、氣溶膠或溶液。可將根據本發明之化合物以結晶及/或非晶形及/或溶解形式併入該等劑型中。
非經腸投與可在避免吸收步驟之情況下(例如靜脈內、動脈內、心內、脊椎內或腰內)或在包括吸收之情況下(例如肌肉內、皮下、皮內、經皮或腹膜內)實現。適用於非經腸投與之投與形式尤其為供注射及輸注用之製劑，其呈溶液、懸浮液、乳液、凍乾製劑或無菌散劑形式。
適於其他投藥路徑之實例為用於吸入之醫藥形式[尤其粉末吸入器、噴霧器]、滴鼻劑、鼻用溶液、噴鼻劑；經舌、舌下或頰內投與之錠劑/薄膜/粉片/膠囊；栓劑；滴眼劑、眼膏、洗眼液、眼部插入物、滴耳劑、噴耳劑、耳用散劑、沖耳劑、耳塞；陰道膠囊、水性懸浮液(洗劑，震盪混合物(mixturae agitandae))、親脂性懸浮液、乳液、軟膏、乳膏、經皮治療系統(諸如貼片)、牛乳、糊劑、發泡體、敷粉、植入物或血管支架。
可將根據本發明之化合物併入所述投藥形式中。此可以本身已知的方式藉由與醫藥學上適合之賦形劑混合而實現。醫藥學上適合之賦形劑尤其包括
· 填充劑及載劑(例如纖維素、微晶纖維素(諸如Avicel® )、乳糖、甘露糖醇、澱粉、磷酸鈣(諸如Di-Cafos® ))，
· 軟膏基質(例如石油膏、石蠟、三酸甘油酯、蠟、羊毛蠟、羊毛蠟醇、羊毛脂、親水性軟膏、聚乙二醇)，
· 栓劑用基質(例如聚乙二醇、可可脂、硬脂肪)，
· 溶劑(例如水、乙醇、異丙醇、甘油、丙二醇、中鏈長三酸甘油酯脂肪油、液體聚乙二醇、石蠟)，
· 界面活性劑、乳化劑、分散劑或潤濕劑(例如十二烷基硫酸鈉)、卵磷脂、磷脂、脂肪醇(諸如Lanette® )、脫水山梨糖醇脂肪酸酯(諸如Span®)、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯(諸如Tween®)、聚氧乙烯脂肪酸甘油酯(諸如Cremophor®)、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、甘油脂肪酸酯、泊洛沙姆(poloxamer) (諸如Pluronic® )，
· 緩衝劑、酸及鹼(例如磷酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸、乙酸、鹽酸、氫氧化鈉溶液、碳酸銨、胺丁三醇、三乙醇胺)，
· 等滲劑(例如葡萄糖、氯化鈉)，
· 吸附劑(例如高分散二氧化矽)，
· 增黏劑、凝膠形成劑、增稠劑及/或黏合劑(例如聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、澱粉、卡波姆、聚丙烯酸(諸如Carbopol® )、海藻酸鹽、明膠)，
· 崩解劑(例如改質澱粉、羧甲基纖維素鈉、羥基乙酸澱粉鈉(諸如Explotab®)、交聯聚乙烯吡咯啶酮、交聯羧甲纖維素鈉(諸如AcDiSol®))，
· 流量調節劑、潤滑劑、滑動劑及脫模劑(例如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、高分散二氧化矽(諸如Aerosil®))，
· 包衣材料(例如糖、蟲膠)及快速或以經調節之方式溶解之用於薄膜或擴散膜之成膜劑(例如聚乙烯吡咯啶酮(諸如Kollidon® )、聚乙烯醇、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯(諸如Eudragit® ))，
· 膠囊材料(例如明膠、羥丙基甲基纖維素)，
· 合成聚合物(例如聚乳酸交酯、聚乙交酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯(諸如Eudragit®)、聚乙烯吡咯啶酮(諸如Kollidon®)、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚氧乙烯、聚乙二醇及其共聚物及嵌段共聚物)，
· 塑化劑(例如聚乙二醇、丙二醇、甘油、三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙醯酯、鄰苯二甲酸二丁酯)，
· 穿透增強劑，
· 穩定劑(例如抗氧化劑，諸如抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸鈉、丁基羥基苯甲醚、丁基羥基甲苯、沒食子酸丙酯)，
· 防腐劑(例如對羥基苯甲酸酯、山梨酸、硫柳汞、苯紮氯銨、氯己定乙酸酯、苯甲酸鈉)，
· 著色劑(例如無機顏料，諸如氧化鐵、二氧化鈦)，及
· 調味劑、甜味劑、味道及/或氣味遮蔽劑。
此外，本發明係關於一種醫藥組合物，其習知地包含至少一種根據本發明之化合物以及一或多種醫藥學上適合之賦形劑；且關於其根據本發明之用途。
在一些實施例中，本發明包括醫藥組合，特定言之，藥劑，其包含至少一種本發明通式( I ) 化合物及至少一或多種其他活性成分，其尤其用於治療及/或預防過度增生性病症，特定言之，癌症。
特定言之，本發明包括一種醫藥組合，其包含：
· 一或多種第一活性成分，特定言之，如前述所定義之通式(I) 化合物，及
· 一或多種其他活性成分，尤其用於治療及/或預防過度增生性病症，特定言之，癌症。
術語「組合」如熟習此項技術者所知進行使用，該組合可為固定組合、非固定組合或分裝部分之套組。
在本發明中，「固定組合」如熟習此項技術者所知進行使用，且定義為其中例如第一活性成分(諸如一或多種本發明之通式( I ) 化合物)及另一活性成分一起存在於一個單位劑量或一個單一實體中之組合。「固定組合」之一個實例為醫藥組合物，其中第一活性成分與另一種活性成分存在於同時投與的混合物中，諸如調配物。「固定組合」之另一實例為醫藥組合，其中第一活性成分與另一活性成分存在於一個單位中而未混合。
本發明中之非固定組合或「分裝部分之套組」如熟習此項技術者所知進行使用，且定義為其中第一活性成分與另一活性成分存在於多於一個單位中之組合。非固定組合或分裝部分之套組之一個實例為其中第一活性成分與另一活性成分單獨存在之組合。非固定組合或分裝部分之套組之組分可單獨、依序、同時、並行或按交錯時間順序投與。
本發明化合物可以單一醫藥劑形式投與或與一或多種其他醫藥活性成分組合投與，其中該組合不會引起不可接受之不良作用。舉例而言，本發明化合物可以與已知抗癌劑組合。
抗癌劑之實例包括：
131I-chTNT、阿巴瑞克(abarelix)、阿貝力布(abemaciclib)、阿比特龍(abiraterone)、阿卡拉布魯替尼(acalabrutinib)、阿克拉黴素(aclarubicin)、阿達木單抗(adalimumab)、曲妥珠單抗-美坦新偶聯物(ado-trastuzumab emtansine)、阿法替尼(afatinib)、阿柏西普(aflibercept)、阿地介白素(aldesleukin)、艾樂替尼(alectinib)、阿侖單抗(alemtuzumab)、阿侖膦酸(Alendronic acid)、亞利崔托寧(alitretinoin)、六甲蜜胺(altretamine)、阿米福汀(amifostine)、胺魯米特(aminoglutethimide)、胺基乙醯丙酸己酯、胺柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、安西司亭(ancestim)、大茴香腦二硫雜環戊二烯硫酮(anethole dithiolethione)、阿內圖單抗拉夫坦辛(anetumab ravtansine)、血管緊張素II、抗凝血酶III、阿帕魯胺(apalutamide)、阿瑞匹坦(aprepitant)、阿西莫單抗(arcitumomab)、阿格拉賓(arglabin)、三氧化二砷、天冬醯胺酶、阿特珠單抗(atezolizumab)、艾維路單抗(avelumab)、西卡思羅(axicabtagene ciloleucel)、阿西替尼(axitinib)、阿紮胞苷(azacitidine)、巴利昔單抗(basiliximab)、貝洛替康(belotecan)、苯達莫司汀(bendamustine)、貝索單抗(besilesomab)、貝林諾他(belinostat)、貝伐單抗(bevacizumab)、貝瑟羅汀(bexarotene)、比卡魯胺(bicalutamide)、比生群(bisantrene)、博萊黴素(bleomycin)、布林莫單抗(blinatumomab)、硼替佐米(bortezomib)、伯舒替尼(bosutinib)、布舍瑞林(buserelin)、貝倫妥單抗維多汀(brentuximab vedotin)、布加替尼(brigatinib)、白消安(busulfan)、卡巴他賽(cabazitaxel)、卡博替尼(cabozantinib)、降鈣素(calcitonine)、亞葉酸鈣、左亞葉酸鈣、卡培他濱(capecitabine)、卡羅單抗(capromab)、卡馬西平卡鉑(carbamazepine carboplatin)、卡波醌(carboquone)、卡非佐米(carfilzomib)、卡莫氟(carmofur)、卡莫司汀(carmustine)、卡托莫西單抗(catumaxomab)、塞內昔布(celecoxib)、西莫介白素(celmoleukin)、色瑞替尼(ceritinib)、西妥昔單抗(cetuximab)、氯芥苯丁酸(chlorambucil)、氯地孕酮(chlormadinone)、雙氯乙基甲胺(chlormethine)、西多福韋(cidofovir)、西那卡塞(cinacalcet)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯膦酸(clodronic acid)、氯法拉濱(clofarabine)、考比替尼(cobimetinib)、考班昔布(copanlisib)、克立他酶(crisantaspase)、克唑替尼(crizotinib)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、環丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、放線菌素D(dactinomycin)、達土木單抗(daratumumab)、阿法達貝泊汀(darbepoetin alfa)、達拉菲尼(dabrafenib)、達沙替尼(dasatinib)、道諾黴素(daunorubicin)、地西他濱(decitabine)、地加瑞克(degarelix)、地尼白介素迪夫托斯(denileukin diftitox)、德諾單抗(denosumab)、地普奧肽(depreotide)、德舍瑞林(deslorelin)、衛康醇(dianhydrogalactitol)、右雷佐生(dexrazoxane)、二溴螺氯銨(dibrospidium chloride)、衛康醇(dianhydrogalactitol)、雙氯芬酸(diclofenac)、迪奴圖單抗(dinutuximab)、多西他賽(docetaxel)、多拉司瓊(dolasetron)、脫氧氟尿苷(doxifluridine)、小紅莓(doxorubicin)、小紅莓+雌酮、屈大麻酚(dronabinol)、德瓦魯單抗(durvalumab)、艾庫組單抗(eculizumab)、依決洛單抗(edrecolomab)、依利醋銨(elliptinium acetate)、埃羅妥珠單抗(elotuzumab)、艾曲波帕(eltrombopag)、恩西地替尼(enasidenib)、內皮生長抑素(endostatin)、依諾他濱(enocitabine)、恩雜魯胺(enzalutamide)、表柔比星(epirubicin)、環硫雄醇(epitiostanol)、阿法依泊汀(epoetin alfa)、倍他依泊汀(epoetin beta)、澤塔依伯汀(epoetin zeta)、依鉑(eptaplatin)、艾日布林(eribulin)、埃羅替尼(erlotinib)、埃索美拉唑(esomeprazole)、雌二醇(estradiol)、雌氮芥(estramustine)、炔雌醇(ethinylestradiol)、依託泊苷(etoposide)、依維莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、法屈唑(fadrozole)、芬太尼(fentanyl)、非格司亭(filgrastim)、氟甲睪酮(fluoxymesterone)、氟尿苷(floxuridine)、氟達拉賓(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟他胺(flutamide)、醛葉酸(folinic acid)、福美司坦(formestane)、福沙匹坦(fosaprepitant)、福莫司汀(fotemustine)、氟維司群(fulvestrant)、釓布醇(gadobutrol)、釓特醇(gadoteridol)、釓特酸酸葡甲胺(gadoteric acid meglumine)、釓弗塞胺(gadoversetamide)、釓塞酸(gadoxetic acid)、硝酸鎵、加尼瑞克(ganirelix)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、麩卡匹酶(Glucarpidase)、氧化型谷胱甘肽(glutoxim)、GM-CSF、戈舍瑞林(goserelin)、格拉司瓊(granisetron)、粒細胞群落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor)、組織胺二鹽酸鹽(histamine dihydrochloride)、組胺瑞林(histrelin)、羥基脲(hydroxycarbamide)、I-125粒種(I-125 seed)、蘭索拉唑(lansoprazole)、伊班膦酸(ibandronic acid)、替伊莫單抗泰澤坦(ibritumomab tiuxetan)、依魯替尼(ibrutinib)、艾達黴素(idarubicin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、伊馬替尼(imatinib)、咪喹莫特(imiquimod)、英丙舒凡(improsulfan)、吲地司瓊(indisetron)、英卡膦酸(incadronic acid)、巨大戟醇甲基丁烯酸酯(ingenol mebutate)、奧英妥珠單抗奧佐米星(inotuzumab ozogamicin)、干擾素α、干擾素β、干擾素γ、碘比醇(iobitridol)、碘苄胍(iobenguane)(123I)、碘美普爾(iomeprol)、伊匹單抗(ipilimumab)、伊立替康(irinotecan)、伊曲康唑(Itraconazole)、伊沙匹隆(ixabepilone)、依薩佐米(ixazomib)、蘭瑞肽(lanreotide)、蘭索拉唑(lansoprazole)、拉帕替尼(lapatinib)、艾索膽鹼(Iasocholine)、來那度胺(lenalidomide)、樂伐替尼(lenvatinib)、來格司亭(lenograstim)、香菇多糖(lentinan)、來曲唑(letrozole)、亮丙瑞林(leuprorelin)、左旋咪唑(levamisole)、左炔諾孕酮(levonorgestrel)、左旋甲狀腺素鈉(levothyroxine sodium)、麥角乙脲(lisuride)、洛鉑(lobaplatin)、洛莫司汀(lomustine)、氯尼達明(lonidamine)、鎦氧奧曲肽(lutetium Lu 177 dotatate)、馬索羅酚(masoprocol)、甲羥孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)、美拉胂醇(melarsoprol)、美法侖(melphalan)、美雄烷(mepitiostane)、巰基嘌呤(mercaptopurine)、美司鈉(mesna)、美沙酮(methadone)、甲胺喋呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、胺基乙醯丙酸甲酯(methylaminolevulinate)、甲基潑尼龍(methylprednisolone)、甲基睪固酮(methyltestosterone)、甲酪胺酸(metirosine)、米哚妥林(midostaurin)、米伐木肽(mifamurtide)、米替福新(miltefosine)、米鉑(miriplatin)、二溴甘露醇(mitobronitol)、丙脒腙(mitoguazone)、二溴衛矛醇(mitolactol)、絲裂黴素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、莫格利珠單抗(mogamulizumab)、莫拉司亭(molgramostim)、莫哌達醇(mopidamol)、嗎啡鹼鹽酸鹽(morphine hydrochloride)、嗎啡鹼硫酸鹽(morphine sulfate)、mvasi、大麻隆(nabilone)、納比系莫耳(nabiximols)、那法瑞林(nafarelin)、納洛酮+戊唑星(naloxone + pentazocine)、納曲酮(naltrexone)、那托司亭(nartograstim)、萊西單抗(necitumumab)、奈達鉑(nedaplatin)、奈拉濱(nelarabine)、來那替尼(neratinib)、奈立膦酸(neridronic acid)、奈妥吡坦(netupitant)/帕洛諾司瓊(palonosetron)、納武單抗(nivolumab)、噴曲肽(pentetreotide)、尼羅替尼(nilotinib)、尼魯胺(nilutamide)、 尼莫唑(nimorazole)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、尼莫司汀(nimustine)、尼達尼布(nintedanib)、尼拉帕尼(niraparib)、二胺硝吖啶(nitracrine)、納武單抗(nivolumab)、歐比托珠單抗(obinutuzumab)、奧曲肽(octreotide)、奧伐木單抗(ofatumumab)、奧拉帕尼(olaparib)、奧拉單抗(olaratumab)、奧馬他辛美匹辛雷(omacetaxine mepesuccinate)、奧美拉唑(omeprazole)、昂丹司瓊(ondansetron)、奧普瑞介白素(oprelvekin)、奧古蛋白(orgotein)、奧瑞洛替莫德(orilotimod)、奧希替尼(osimertinib)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、羥考酮(oxycodone)、羥次甲氫龍(oxymetholone)、奧佐米星(ozogamicine)、p53基因療法、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、帕博希布(palbociclib)、帕利夫明(palifermin)、鈀-103籽種、帕洛諾司瓊(palonosetron)、帕米膦酸(pamidronic acid)、帕尼單抗(panitumumab)、帕比諾他(panobinostat)、泮托拉唑(pantoprazole)、帕唑帕尼(pazopanib)、培門冬酶(pegaspargase)、PEG-倍他依泊汀(甲氧基PEG-倍他依泊汀)、派立珠單抗(pembrolizumab)、派非格司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇化干擾素α-2b、派立珠單抗、培美曲塞(pemetrexed)、戊唑星(pentazocine)、噴司他汀(pentostatin)、培洛黴素(peplomycin)、全氟正丁烷(Perflubutane)、培磷醯胺(perfosfamide)、帕妥珠單抗(Pertuzumab)、畢西巴尼(picibanil)、匹魯卡品(pilocarpine)、吡柔比星(pirarubicin)、匹蒽醌(pixantrone)、普樂沙福(plerixafor)、普卡黴素(plicamycin)、聚胺葡糖(poliglusam)、聚磷酸雌二醇(polyestradiol phosphate)、聚乙烯吡咯啶酮+玻尿酸鈉(polyvinylpyrrolidone + sodium hyaluronate)、多醣-K、泊利度胺(pomalidomide)、普納替尼(ponatinib)、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、普拉曲沙(pralatrexate)、潑尼氮芥(prednimustine)、潑尼松(prednisone)、丙卡巴肼(procarbazine)、丙考達唑(procodazole)、普萘洛爾(propranolol)、喹高利特(quinagolide)、雷貝拉唑(rabeprazole)、拉克莫單抗(racotumomab)、氯化鐳-223、拉多替尼(radotinib)、雷諾昔酚(raloxifene)、雷替曲塞(raltitrexed)、拉莫司瓊(ramosetron)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、雷莫司汀(ranimustine)、拉布立酶(rasburicase)、雷佐生(razoxane)、瑞法美替尼(refametinib)、瑞戈非尼(regorafenib)、利塞膦酸(risedronic acid)、依替膦酸錸186、利妥昔單抗(rituximab)、羅拉匹坦(rolapitant)、羅米地辛(romidepsin)、羅米司亭(romiplostim)、羅莫肽(romurtide)、如卡帕瑞(rucaparib)、來昔決南釤(153Sm)(samarium lexidronam)、沙格司亭(sargramostim)、沙瑞盧單抗(sarilumab)、沙妥莫單抗(satumomab)、腸泌素(secretin)、思圖昔單抗(siltuximab)、西普亮塞-T (sipuleucel-T)、西佐喃(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、甘胺雙唑鈉(sodium glycididazole)、索尼蒂吉伯(sonidegib)、索拉非尼(sorafenib)、康力龍(stanozolol)、鏈脲菌素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、他拉泊芬(talaporfin)、塔利拉維(talimogene laherparepvec)、他米巴羅汀(tamibarotene)、他莫昔芬(tamoxifen)、他噴他多(tapentadol)、他索那明(tasonermin)、替西介白素(teceleukin)、諾非單抗美噴坦鎝(99mTc)(technetium nofetumomab merpentan)、99mTc-HYNIC-[Tyr3]-奧曲肽(octreotide)、喃氟啶(tegafur)、喃氟啶+吉美拉西(gimeracil)+奧特拉西(oteracil)、替莫泊芬(temoporfin)、替莫唑胺(temozolomide)、坦羅莫司(temsirolimus)、替尼泊甙(teniposide)、睪固酮(testosterone)、替曲膦(tetrofosmin)、沙立度胺(thalidomide)、噻替派(thiotepa)、胸腺法新(thymalfasin)、促甲狀腺激素α、硫鳥嘌呤(tioguanine)、替沙津魯(tisagenlecleucel)、托西利單抗(tocilizumab)、拓朴替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲貝替定(trabectedin)、曲美替尼(trametinib)、曲馬多(tramadol)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、曲妥珠單抗恩他新(trastuzumab emtansine)、曲奧舒凡(treosulfan)、維甲酸(tretinoin)、曲氟尿苷(trifluridine)+替吡嘧啶(tipiracil)、曲洛司坦(trilostane)、曲普瑞林(triptorelin)、曲美替尼(trametinib)、曲洛磷胺(trofosfamide)、血小板生成素(thrombopoietin)、色胺酸(tryptophan)、烏苯美司(ubenimex)、伐拉替尼(valatinib)、伐柔比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、伐普肽(vapreotide)、維羅非尼(vemurafenib)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春氟寧(vinflunine)、長春瑞賓(vinorelbine)、維莫德吉(vismodegib)、伏立諾他(vorinostat)、伏羅唑(vorozole)、釔-90玻璃微球體、淨司他丁(zinostatin)、淨司他丁司他美(zinostatin stimalamer)、唑來膦酸(zoledronic acid)及佐柔比星(zorubicin)。
基於已知可評估適用於治療過度增生性病症之化合物的標準實驗室技術，藉由標準毒性測試且藉由用於確定哺乳動物之上述所鑑別之病狀之療法的標準藥理學分析，且藉由將此等結果與用於治療此等病狀之已知活性成分或藥劑之結果比較，可容易確定本發明化合物用於治療各種期望適應症之有效劑量。治療此等病狀之一所投與之活性成分之量可根據諸如以下考慮因素而廣泛變化：所用特定化合物及劑量單位、投藥模式、治療週期、所治療患者之年齡及性別，及所治療病狀之性質及程度。
活性成分之投與總量的範圍將一般為每日每公斤體重約0.001 mg至約200 mg且較佳為每日每公斤體重約0.01 mg至約40 mg。臨床上適用之給藥時程之範圍將為一天給藥一至三次至每四週給藥一次。另外，「藥物假期」(其中在一定時段內不向患者給與藥物)有可能有益於藥理學效應與耐受性之間的整體平衡。單位劑量可含有約0.5 mg至約3000 mg活性成分或約0.5 mg至約1500 mg(例如約0.5 mg至約5 mg、約5 mg至約50 mg、約50 mg至約500 mg、約500 mg至約1500 mg等)，且可每日投與一或多次或每日投與少於一次。藉由注射(包括靜脈內、肌肉內、皮下及非經腸注射及使用輸注技術)投藥的平均日劑量較佳為每公斤總體重約0.01至約200 mg。直腸平均日劑量方案較佳為每公斤總體重約0.01至200 mg。陰道平均日劑量方案將較佳為每公斤總體重約0.01至約200 mg。平均日局部劑量方案將較佳為約0.1至約200 mg，每天投與次數介於一次至四次之間。經皮濃度將較佳為維持約0.01至約200 mg/kg日劑量所必需之濃度。平均日吸入劑量方案將較佳為每公斤總體重約0.01至約100 mg。
在一個實施例中，藉由注射(包括靜脈內、肌肉內、皮下及非經腸注射及使用輸注技術)投藥的平均日劑量將較佳為每公斤總體重0.01至200 mg。直腸平均日劑量方案將較佳為每公斤總體重約0.01至200 mg。陰道平均日劑量方案將較佳為每公斤總體重0.01至200 mg。平均每日局部給藥方案將較佳為0.1至200 mg，每天投與次數介於一次至四次之間。透皮濃度較佳將為維持0.01至200 mg/kg之日劑量所需之濃度。平均每天吸入給藥方案將較佳為每公斤總體重0.01至100 mg。
當然，各患者之特定初始及連續給藥方案將根據如主治診斷醫師所確定之病狀性質及嚴重程度、所用特定化合物之活性、患者之年齡及一般狀況、投與時間、投與途徑、藥物之排泄速率、藥物組合及其類似因素而變。所需治療方式及本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯或組合物之劑量次數可由熟習此項技術者使用習知治療測試來確定。
實驗章節
實驗章節 - NMR 光 譜
就指定NMR峰形式及多重性而言，其依照其在光譜中的出現形式來描述，可能尚未考慮高階效應。
所選實例之1 H-NMR資料係以1 H-NMR峰清單形式列出。各信號峰均示出δ值(ppm)，繼之為信號強度，出示其在圓括號中。不同峰之成對δ值-信號強度由逗號隔開。因此，峰清單用以下通用形式描述：δ1 (強度1 )、δ2 (強度2 )、…、δi (強度i )、…、δn (強度n )。
陡峰信號強度與所列印之NMR光譜中信號之高度(cm)相關。當與其他信號相比時，此資料可與信號強度之真實比率相關。在寬信號之情況下，顯示超過一個峰或信號中心以及其相對強度(與光譜中所示之最強信號比較)。1 H-NMR峰清單類似於經典的1 H-NMR讀數，且因此通常含有經典NMR解讀中所列之所有峰。另外，類似於經典的1 H-NMR列印讀數，峰清單可顯示溶劑信號、來源於目標化合物(亦為本發明之主體)之立體異構體之信號及/或雜質之峰。立體異構體之峰及/或雜質之峰所展現之強度通常低於目標化合物(例如純度＞ 90%)之峰。此類立體異構體及/或雜質可以是特定製造方法所特有的，且因此其峰值可有助於基於「副產物指紋」鑑別吾人之製造方法之再現性。藉由已知方法(MestReC、ACD模擬或藉由使用憑經驗評估之期望值)計算目標化合物之峰的專家在需要時，可視情況使用其他的強度過濾器分離目標化合物之峰。此類操作類似於經典1 H-NMR解釋中之峰挑選。以峰清單形式報導NMR資料之詳細描述可見於出版物「專利申請案內之NMR峰清單資料之引述(Citation of NMR Peaklist Data within Patent Applications)」中(參見研究揭示資料庫第605005號(Research Disclosure Database Number 605005)，2014，2014年8月01日，或http://www.researchdisclosure.com/searching-disclosures)。在峰挑選例行程序中，如研究揭示內容資料庫第605005號中所述，參數「最小高度」可在1%與4%之間調整。視化學結構而定及/或視所量測化合物之濃度而定，可合理設定參數「最小高度」＜1%。
實驗章節 - 縮寫
下表列舉此段及中間物及實例章節中所用之縮寫，只要其未在本文主體中說明。其他縮寫具有其本身為熟習此項技術者所慣用之意義。一般熟習有機化學技術人員所用的全面縮寫清單呈現於Journal of Organic Chemistry每一卷之第一期中；此清單典型地呈現於標題為「標準縮寫清單」之表中。在有疑問的情況下，則應以根據下表的縮寫及/或其含義為準。
表 1 ：縮寫
其他縮寫具有其本身為熟習此項技術者所慣用之意義。
本申請案中所述之本發明之各種態樣藉由以下實例來說明，其並不意欲以任何方式限制本發明。
本文所述之實例測試實驗用於說明本發明且本發明不限於所指定之實例。
實驗章節 - 總則
在實驗部分中未描述合成之所有試劑均為市售的，或為已知化合物，或可藉由熟習此項技術者已知的方法由已知化合物形成。反應經設定及開始，例如藉由在如各方案中指定之溫度下添加試劑；若未指定溫度，則在環境溫度下，亦即在18℃與25℃之間進行各別處理步驟。
「聚矽氧濾紙」或「耐水濾紙」係指藉由用聚矽氧浸漬而變得疏水(不透水)之濾紙。藉助於此等濾紙，水可藉助於過濾(亦即濾紙類型MN 617 WA，Macherey-Nagel)與不可與水混溶之有機溶劑分離。
根據本發明方法製造之化合物及中間物可能需要純化。有機化合物之純化為熟習此項技術者所熟知且該化合物可存在若干種純化方法。在一些情況下，可不必純化。在一些情況下，化合物可藉由結晶來純化。在一些情況下，可藉由使用適合溶劑或溶劑混合物濕磨來移除雜質。在一些情況下，化合物可藉由層析，特定言之，急驟管柱層析，使用例如較佳與部分或完全自動化管柱層析裝置，諸如Biotage自動純化器系統(SP4® 或Isolera Four® )或ISCO管柱層析裝置組合的預裝填矽膠濾柱，例如，Biotage SNAP濾柱KP-Sil® 或KP-NH® ，及溶離劑，諸如己烷/乙酸乙酯或DCM/乙醇梯度來純化。在急驟管柱層析中，亦可使用未經改質(「普通」)的矽膠作為胺基相官能化矽膠。如本文所用，「Biotage SNAP濾柱二氧化矽」係指使用普通矽膠；「Biotage SNAP濾柱NH2 二氧化矽」係指使用胺基相官能化矽膠。若實驗章節中提及急驟管柱層析或急驟層析而未指定固定相，則使用普通矽膠。另外，管柱層析亦可有利地以反相模式使用，使用諸如C-18矽膠之材料作為固定相，且使用溶離劑，諸如水及乙腈梯度，其可含有添加劑，諸如三氟乙酸、甲酸、二乙胺或氨水。若實驗章節中提及逆相管柱層析而未指定固定相，則使用C-18矽膠。
在一些情況下，化合物可藉由製備型HPLC純化，使用例如Waters自動純化器，配備有二極體陣列偵測器及/或線上電噴霧電離質譜儀與適合之預裝填逆相管柱及溶離劑(諸如水及乙腈之梯度，可含有添加劑，諸如三氟乙酸、甲酸、二乙胺或氨水)組合。
在一些情況下，如上文所述之純化方法可提供具有足夠鹼性或酸性官能基呈鹽形式的本發明化合物，諸如在本發明化合物為足夠鹼性之情況下，例如呈三氟乙酸鹽或甲酸鹽形式；或在本發明化合物為足夠酸性之情況下，例如呈銨鹽形式。此類型之鹽可藉由熟習此項技術者已知的多種方法分別轉化為其游離鹼或游離酸形式，或在後續生物分析中作為鹽使用。應理解，如本文所分離及所述之本發明化合物的特定形式(例如鹽、游離鹼等)未必為該化合物可應用於生物分析以定量特定生物活性的唯一形式。
UPLC-MS 標準程序
如下文所述進行分析型UPLC-MS。除非指定負模式(ESI-)，否則報導正模式電噴霧電離的質量(m/z)。
分析型 UPLC 方法：
方法 1 ：
儀器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm，50×2.1mm；溶離劑A：水+ 0.1體積%甲酸(99%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-1.6 min 1-99% B，1.6-2.0 min 99% B；流速0.8 mL/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400 nm。
方法 2 ：
儀器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm，50×2.1mm；溶離劑A：水+ 0.2體積%氨水(32%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-1.6 min 1-99% B，1.6-2.0 min 99% B；流速0.8 mL/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400 nm。
方法 3 ：
儀器：Waters Alliance HT；管柱：Waters Cortecs 30mm × 3mm × 2.7 µm；溶離劑A：水(MilliQ) + 0.01體積%甲酸，溶離劑B：乙腈+ 0.01體積%甲酸；梯度：0-1.7 min 3-95% B，1.7-2.2 min 95% B；2.3-2.5 3% B；流速：1.75 mL/mn；溫度：45℃；DAD掃描：200-500 nm。
方法 4 ：
儀器：Waters Alliance HT；管柱：Waters Cortecs 30mm × 3mm × 2.7 µm；溶離劑A：水(MilliQ) + 0.01體積%甲酸，溶離劑B：乙腈+ 0.01體積%甲酸；梯度：0-6.8 min 5-95% B，6.8-7.3 min 95% B；7.3-7.5 5% B；流速：1.75 mL/mn；溫度：45℃；DAD掃描：200-500 nm。
方法 5 ：
儀器：Waters Acquity；管柱：Waters Acquity BEH C18 50 mm × 2.1 mm × 1.7 µm；溶離劑A：水(MilliQ) + 0.01體積%甲酸，溶離劑B：乙腈+ 0.01體積%甲酸；梯度：0-0.3 min 3-4% B，0.3-1.5 min 4-95% B，1.5-1.9 min 95% B；1.9-2.0 min 5% B；流速：0.65 mL/min；溫度：50℃；DAD掃描：200-500 nm。
方法 6 ：
儀器：Waters Acquity；管柱：Waters Acquity BEH C18 50 mm × 2.1 mm × 1.7 µm；溶離劑A：水(MilliQ) + 0.01體積%甲酸，溶離劑B：乙腈+ 0.01體積%甲酸；梯度：0-0.5 min 2% B，0.5-1.5 min 2-95% B，1.5-1.9 min 95% B；1.9-2.0 min 95-2% B，2.0-2.5 min, 2% B；流速：0.65 mL/min；溫度：45℃；DAD掃描：200-500 nm。
方法 7 ：
儀器：Waters Acquity；管柱：Waters Acquity BEH C18 50 mm × 2.1 mm × 1.7 µm；溶離劑A：水(MilliQ) + 0.01體積%甲酸，溶離劑B：乙腈+ 0.01體積%甲酸；梯度：0-0.5 min 2-5% B，0.5-4.0 min 5-95% B，4.0-4.5 min 95% B，4.5-5.0 min 95-2% B；流速：0.65 mL/min；溫度：45℃；DAD掃描：200-500 nm。
製備型 HPLC 方法：
方法 P1 ：
儀器：Waters Autopurification MS SingleQuad；管柱：Waters XBrigde C18 5µ 100×30mm；溶離劑A：水 + 0.1體積%甲酸(99%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-5.5 min 5-100% B；流速70 mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：210-400 nm。
方法 P2 ：
儀器：泵：Labomatic HD-5000或HD-3000，Head HDK 280，低壓梯度模組ND-B1000；手動注射閥：Rheodyne 3725i038；偵測器：Knauer Azura UVD 2.15；收集器：Labomatic Labocol Vario-4000；管柱：Chromatorex RP C-18 10 µm，125×30mm；溶劑A：水+ 0.1體積%甲酸，溶劑B：乙腈；梯度：0.00-0.50 min 40% B (150 mL/min)，0.50-6.00 min 40-80% B (150 mL/min)，6.00-6.10 min 80-100% B (150 mL/min)，6.10-8.00 min 100% B (150 mL/min)，UV偵測。
方法 P3 ：
儀器：泵：Labomatic HD-5000或HD-3000，Head HDK 280，低壓梯度模組ND-B1000；手動注射閥：Rheodyne 3725i038；偵測器：Knauer Azura UVD 2.15；收集器：Labomatic Labocol Vario-4000；管柱：Chromatorex RP C-18 10 µm，125×30mm；溶劑A：水+ 0.1體積%甲酸，溶劑B：乙腈；梯度：0.00-0.50 min 65% B (150 mL/min)，0.50-6.00 min 65-100% B (150 mL/min)，6.00-8.00 min 100% B (150 mL/min)，UV偵測。
方法 P4 ：
儀器：泵：Labomatic HD-5000或HD-3000，Head HDK 280，低壓梯度模組ND-B1000；手動注射閥：Rheodyne 3725i038；偵測器：Knauer Azura UVD 2.15；收集器：Labomatic Labocol Vario-4000；管柱：XBridge，RP C18 5 μm，100×30 mm；溶劑A：水+ 0.2體積%氨水(32%)，溶劑B：乙腈；梯度：0.00-2.00 min 10% B (60 ml/min)，2.00-14.00 min 10-50% B (60 ml/min)，14.00-14.10 min 50-100% B (60 ml/min)，14.10-17.00 min 100% B (60 ml/min)，UV偵測。
特定旋光法 ：
方法O1：儀器：JASCO P2000偏光計；波長589 nm；溫度：20℃；積分時間10 s；路徑長度100 mm。
中間物
中間物 1
3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯

3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯係如文獻(Journal of Medicinal Chemistry, 2015, 58, 2180-2194)中所述製備。
中間物 2
7-溴-6-氯-3-(3-羥丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯

標題化合物係如J. Med. Chem. 2015, 58, 3794-3805中所述製備。
中間物 3
7-溴-6-氯-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯

在10℃下，向7-溴-6-氯-3-(3-羥丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物2，6.62 g，18.4 mmol)、萘-1-酚(CAS 90-15-3，3.21 g，純度99%，22.0 mmol)及三苯基膦(5.84 g，22.0 mmol)於THF (150 mL)中之混合物中添加偶氮二甲酸二異丙酯(4.4 mL，22 mmol)，且在室溫下攪拌混合物24小時。為進行處理，混合物用乙酸乙酯稀釋且用碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌。有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。藉由急驟層析(20à100% 二氯甲烷/己烷梯度)純化粗產物，在隨後用甲醇進行濕磨之後，得到標題化合物(3.5 g)。
中間物 4
6-氯-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯

向7-溴-6-氯-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物3，5.50 g，11.3mmol)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧硼戊環(CAS 78183-34 -3，8.61 g，33.9 mmol)於1,4-二噁烷(97 mL)中之脫氣混合物中添加乙酸鉀(4.44 g，45.2 mmol)，且向混合物中添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵氯化鈀(II) (827 mg，1.13 mmol)，且用氬氣吹掃反應混合物10分鐘。在80℃下攪拌混合物24小時。為進行處理，濃縮混合物且藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，7%→25%乙酸乙酯/己烷梯度)純化殘餘物，得到標題化合物(1.5 g)。
中間物 5
4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯

將N-溴丁二醯亞胺(16.3 g，90.5 mmol)添加至1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(7.25 g，43.1 mmol，CAS編號5744-51-4)於1,2-二氯乙烷(150 mL)中之溶液中且在80℃下攪拌混合物15小時。為進行處理，混合物用二氯甲烷稀釋，用水洗滌且有機相經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，340 g，0→100%二氯甲烷/己烷梯度)純化殘餘物，得到標題化合物(6.49 g，產率61%)。
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.261 (4.14), 1.278 (8.78), 1.296 (4.21), 2.268 (14.94), 2.518 (0.74), 2.523 (0.49), 3.857 (16.00), 4.229 (1.31), 4.247 (4.03), 4.264 (3.94), 4.282 (1.24)。
中間物 6
(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇

將硼氫化鋰(711 mg，32.6 mmol)添加至4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(參見中間物5，6.45 g，26.1 mmol)於THF (150 mL)中之溶液中，且在室溫下將混合物攪拌1小時，之後在60℃下攪拌7小時。藉由添加飽和氯化銨水溶液中止反應，且用乙酸乙酯萃取混合物。有機相經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析(50%→100%乙酸乙酯/己烷梯度)純化殘餘物，得到標題化合物(4.07g，產率76%)。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.205 (16.00), 2.518 (0.43), 3.330 (10.35), 4.285 (3.97), 4.299 (4.13), 4.933 (1.00), 4.946 (2.22), 4.960 (0.93)。
中間物 7
5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯

將2,4-二側氧基己酸乙酯(CAS 13246-52-1，5.00 g，29.0 mmol)溶解於20 mL乙酸中。在冰冷卻下，添加甲基肼(1.5 mL，29.0 mmol)且將混合物在室溫下攪拌23小時。添加另一部分之甲基肼(0.5 mL，10.0 mmol)，且在rt下繼續攪拌24小時。將反應混合物倒入冰水中且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，使用耐水濾紙乾燥且減壓濃縮。藉由使用矽膠的急驟層析(梯度：己烷/乙酸乙酯)純化粗物質，得到標題化合物(2.13 g，產率40%)。
LC-MS (方法1): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 183 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.170 (6.09), 1.188 (12.55), 1.208 (6.57), 1.245 (7.14), 1.263 (16.00), 1.280 (7.23), 2.601 (1.10), 2.602 (1.08), 2.619 (3.24), 2.621 (3.35), 2.638 (3.29), 2.640 (3.34), 2.657 (1.02), 2.659 (1.03), 3.331 (8.78), 4.200 (1.95), 4.218 (6.25), 4.236 (6.29), 4.254 (1.95), 5.759 (0.98), 6.518 (4.92)。
中間物 8
4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯

將5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(參見中間物7，2.10 g，11.5 mmol)溶解於15 mL乙酸中。逐滴添加溴於乙酸中之溶液(23 mL，1.0 M，23 mmol)且將反應混合物在rt下攪拌18小時。將混合物倒入冰水中且添加硫代硫酸鈉水溶液(10%)。混合物用乙酸乙酯萃取，且合併之有機層用鹽水洗滌，使用耐水濾紙乾燥且減壓濃縮，獲得2.97 g標題化合物。粗物質不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS (方法1): Rt = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 261 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.077 (2.69), 1.096 (6.29), 1.115 (2.81), 1.260 (3.48), 1.278 (7.87), 1.295 (3.68), 1.907 (1.63), 2.518 (0.62), 2.523 (0.41), 2.673 (0.89), 2.692 (2.71), 2.711 (2.65), 2.730 (0.75), 3.894 (16.00), 4.231 (1.11), 4.249 (3.60), 4.266 (3.59), 4.284 (1.10)。
中間物 9
(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇

將4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(參見中間物8，2.97 g)溶解於45 mL THF中，且逐份添加硼氫化鋰(310 mg，14.2 mmol)。將此混合物在rt下攪拌20小時且在60℃下攪拌22小時。添加另一部分之硼氫化鋰(50 mg，2.3 mmol)，且在rt下繼續攪拌24小時，且隨後在60℃下攪拌3小時。反應混合物用飽和氯化銨水溶液稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，使用耐水濾紙乾燥且減壓濃縮，獲得標題化合物(2.18 g)。粗物質不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS (方法1): Rt = 0.79 min; MS (ESIpos): m/z = 219 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.068 (3.21), 1.087 (7.19), 1.105 (3.37), 2.518 (0.44), 2.609 (1.02), 2.628 (3.36), 2.647 (3.29), 2.666 (1.04), 3.761 (16.00), 4.287 (4.77), 4.301 (4.91), 4.941 (1.34), 4.955 (2.69), 4.969 (1.21)。
中間物 10
7-[3-(羥甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯

將XPhos Pd G2 (參見縮寫；483 mg，613 µmol)添加至3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物1；10.0 g，20.0 mmol)、(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(3.73 g，18.2 mmol，參見中間物6)、磷酸鉀水溶液(73 mL，0.50 M，36 mmol)及THF (220 ml)之脫氣混合物中。在45℃下攪拌混合物2小時。為進行處理，添加乙酸乙酯，混合物經由矽藻土墊過濾，用乙酸乙酯溶離且有機相用鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，340 g，50%→100%乙酸乙酯/己烷梯度)純化殘餘物，得到標題化合物(6.26 g，產率63%)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.53 min; MS (ESIpos): m/z = 498 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.155 (0.41), 1.173 (0.87), 1.190 (0.43), 1.256 (4.82), 1.273 (10.89), 1.291 (4.91), 1.988 (1.61), 2.164 (15.76), 2.205 (5.25), 2.213 (1.06), 2.231 (1.35), 2.250 (1.03), 2.518 (4.03), 2.523 (2.82), 3.355 (2.05), 3.373 (1.25), 3.726 (4.77), 3.802 (16.00), 4.199 (1.49), 4.214 (3.13), 4.222 (2.24), 4.229 (1.83), 4.240 (5.74), 4.249 (2.82), 4.258 (5.54), 4.275 (1.50), 4.286 (1.45), 4.300 (1.40), 4.947 (0.67), 5.705 (1.59), 6.907 (1.76), 6.925 (1.90), 7.060 (0.72), 7.077 (2.44), 7.090 (2.89), 7.096 (5.04), 7.108 (0.79), 7.373 (1.28), 7.394 (2.46), 7.413 (2.02), 7.450 (2.56), 7.471 (1.40), 7.492 (0.58), 7.505 (1.56), 7.509 (1.42), 7.514 (1.62), 7.521 (3.30), 7.529 (1.74), 7.533 (1.54), 7.538 (1.62), 7.551 (0.63), 7.656 (1.49), 7.662 (1.33), 7.674 (1.37), 7.679 (1.33), 7.861 (1.49), 7.868 (0.80), 7.879 (1.35), 7.884 (1.25), 8.230 (1.30), 8.236 (1.23), 8.254 (1.25), 11.324 (1.73)。
中間物 11
6-氯-7-[3-(羥甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)-丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯

反應係使用四分之一的所有物質在四個相同製備中進行。
將6-氯-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物4，10.0 g，18.7 mmol)及(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(參見中間物6，3.84 g，18.7 mmol)溶解於40 mL1,4-二噁烷及20 mL水中且用氬氣吹掃5分鐘。添加磷酸鉀(9.54 g，45.0 mmol)及Xphos Pd G3 (1.90 g，2.25 mmol)且用氬氣吹掃混合物5分鐘，且在微波反應器中加熱30分鐘至100℃。四種反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，使用耐水濾紙乾燥且減壓濃縮。藉由使用矽膠的急驟層析(梯度：二氯甲烷/乙醇)純化粗產物，獲得標題化合物(6.58 g，產率59%)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.57 min; MS (ESIpos): m/z = 532 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.066 (16.00), 1.138 (1.09), 1.241 (1.06), 1.259 (2.41), 1.277 (1.08), 1.997 (3.38), 2.116 (0.49), 2.205 (0.91), 2.518 (0.47), 3.565 (3.58), 3.725 (0.74), 3.800 (3.23), 3.939 (2.88), 4.214 (0.62), 4.241 (0.56), 4.244 (0.63), 4.259 (0.59), 4.261 (0.56), 7.162 (0.91), 7.183 (0.92), 7.398 (0.52), 7.417 (0.43), 7.453 (0.53), 7.521 (0.74), 7.693 (0.59), 7.715 (0.55), 10.885 (0.44)。
中間物 12
7-[1,5-二甲基-3-({[2-(嗎啉-4-基)乙基]胺基}甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯

在0℃之溫度下在氮氣流下向7-[3-(羥甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物10，100 mg，201 µmol)於2 mL無水二氯甲烷中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(70 µL，400 µmol)，繼之以甲磺醯氯(23 µL，300 µmol)。1小時之後，添加額外部分之N,N-二異丙基乙胺(70 µL，400 µmol)及甲磺醯氯(23 µL，300 µmol)，且將混合物再攪拌一小時。隨後添加2-(嗎啉-4-基)乙-1-胺(CAS 2038-03-1，130 µL，1.0 mmol)且在室溫下將混合物攪拌隔夜。用二氯甲烷稀釋反應混合物且用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，繼之以鹽水洗滌。使用耐水濾紙乾燥有機相且減壓濃縮。藉由矽膠急驟層析(0%至10%乙醇/二氯甲烷)純化粗殘餘物，得到呈油狀之標題化合物(106 mg，產率86%)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.96 min; MS (ESIpos): m/z = 611 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 1.041 (1.33), 1.058 (1.36), 1.252 (4.45), 1.269 (9.03), 1.288 (4.44), 1.321 (0.59), 1.338 (0.99), 1.347 (2.70), 1.359 (1.39), 1.365 (5.57), 1.383 (2.86), 1.587 (4.79), 2.056 (16.00), 2.092 (1.23), 2.097 (1.41), 2.190 (1.27), 2.221 (0.54), 2.262 (9.76), 2.332 (0.62), 2.347 (1.31), 2.365 (1.47), 2.384 (1.01), 2.475 (2.14), 2.605 (0.79), 2.620 (1.75), 2.635 (1.15), 2.743 (1.11), 2.758 (1.75), 2.774 (0.74), 3.153 (0.59), 3.411 (1.31), 3.430 (2.04), 3.448 (1.45), 3.497 (0.52), 3.605 (0.91), 3.652 (0.62), 3.671 (1.54), 3.696 (2.40), 3.707 (3.46), 3.718 (2.47), 3.815 (0.95), 3.838 (1.45), 3.866 (9.71), 3.876 (0.88), 4.105 (1.28), 4.122 (3.76), 4.140 (3.66), 4.159 (1.23), 4.221 (1.39), 4.236 (2.78), 4.252 (1.35), 4.317 (0.93), 4.334 (2.08), 4.352 (1.99), 4.369 (0.70), 5.310 (10.12), 6.773 (1.19), 6.791 (1.39), 7.059 (1.07), 7.074 (1.62), 7.077 (1.61), 7.113 (1.25), 7.133 (1.48), 7.151 (0.76), 7.335 (0.85), 7.355 (1.64), 7.364 (0.46), 7.374 (1.23), 7.411 (1.80), 7.431 (1.00), 7.481 (1.19), 7.486 (1.86), 7.495 (2.35), 7.505 (2.26), 7.510 (1.58), 7.516 (0.89), 7.521 (0.50), 7.528 (0.47), 7.683 (1.35), 7.702 (1.11), 7.801 (1.15), 7.811 (0.77), 7.818 (0.94), 7.824 (0.95), 8.352 (0.74), 8.359 (0.66), 8.376 (0.81), 12.407 (0.61)。
中間物 13
7-[3-({(3-氯丙烷-1-磺醯基)[2-(嗎啉-4-基)乙基]胺基}甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯

在0℃之溫度下在氮氣流下向7-[1,5-二甲基-3-({[2-(嗎啉-4-基)乙基]胺基}甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物12，104 mg，171 µmol)於980 µL無水二氯甲烷中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(59 µL，340 µmol)，繼之以3-氯丙烷-1-磺醯氯(CAS 1633-82-5，25 µL，200 µmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時，且隨後減壓濃縮。藉由矽膠急驟層析(0%至20%乙醇/二氯甲烷)純化粗殘餘物，獲得呈油狀之所需磺醯胺(66 mg，產率52%)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.39 min; MS (ESIpos): m/z = 751 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 1.040 (1.21), 1.049 (1.12), 1.057 (1.40), 1.067 (2.24), 1.086 (1.16), 1.213 (1.26), 1.220 (1.40), 1.229 (1.44), 1.237 (9.15), 1.254 (16.00), 1.271 (9.06), 1.320 (0.53), 1.337 (0.83), 1.356 (0.45), 1.366 (3.57), 1.383 (7.73), 1.401 (3.63), 1.585 (7.01), 2.056 (0.41), 2.091 (1.01), 2.115 (0.91), 2.122 (0.73), 2.131 (1.23), 2.136 (1.32), 2.152 (14.08), 2.167 (2.36), 2.209 (0.87), 2.220 (1.19), 2.226 (1.70), 2.243 (0.89), 2.340 (0.93), 2.357 (1.44), 2.373 (0.94), 2.456 (0.68), 2.475 (0.67), 3.050 (0.88), 3.065 (1.04), 3.071 (1.06), 3.086 (0.76), 3.129 (0.44), 3.145 (0.93), 3.162 (0.90), 3.396 (0.43), 3.414 (0.81), 3.439 (0.83), 3.457 (0.48), 3.485 (1.90), 3.496 (2.78), 3.507 (1.83), 3.548 (1.56), 3.564 (2.90), 3.580 (1.46), 3.701 (0.81), 3.718 (1.58), 3.730 (1.60), 3.736 (1.59), 3.747 (1.45), 3.764 (0.51), 3.814 (1.09), 3.881 (11.25), 4.214 (1.30), 4.230 (2.61), 4.245 (1.18), 4.356 (0.78), 4.371 (1.80), 4.374 (1.69), 4.389 (1.49), 4.392 (1.41), 4.407 (0.58), 4.454 (0.66), 5.310 (3.73), 6.778 (1.27), 6.795 (1.28), 7.096 (0.72), 7.100 (0.83), 7.114 (1.70), 7.117 (1.52), 7.132 (1.69), 7.152 (1.79), 7.169 (0.84), 7.342 (0.90), 7.363 (1.70), 7.382 (1.42), 7.422 (1.78), 7.443 (0.91), 7.483 (0.48), 7.495 (1.48), 7.497 (1.53), 7.500 (1.38), 7.508 (1.78), 7.516 (1.32), 7.519 (1.49), 7.521 (1.44), 7.706 (1.12), 7.724 (1.04), 7.809 (1.04), 7.813 (0.72), 7.822 (0.93), 7.826 (0.62), 7.832 (0.79), 8.361 (0.82), 8.371 (0.72), 8.385 (0.80), 8.523 (1.04)。
中間物 14
(外消旋)-2,3-二甲基-14-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環-十一烷-[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸乙酯

在0℃之溫度下在氮氣流下向7-[3-({(3-氯丙烷-1-磺醯基)[2-(嗎啉-4-基)乙基]胺基}甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物13，64.0 mg，85.3 µmol)於4.2 mL無水N,N-二甲基甲醯胺中之溶液中添加氫化鈉(6.82 mg，純度60%，171 µmol)，且將混合物升溫至室溫。攪拌5分鐘之後，將混合物加熱至60℃且攪拌3.5小時。冷卻反應混合物，且藉由添加水(1 mL)中止反應。真空移除N,N-二甲基甲醯胺且用水稀釋殘餘物。用乙酸乙酯萃取混合物三次且合併之有機相用鹽水洗滌，通過耐水濾紙，且減壓濃縮，得到標題化合物。粗產物未經純化即直接用於下一步驟中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.61 min; MS (ESIpos): m/z = 714 [M+H]+
中間物 15
6-氯-7-{1,5-二甲基-3-[(甲胺基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯

在0℃之溫度下在氮氣流下向6-氯-7-[3-(羥甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)-丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物11，1 g，純度84%，1.58 mmol)於16 mL無水二氯甲烷中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(550 µL，3.2 mmol)，繼之以甲磺醯氯(180 µL，2.4 mmol)。4小時之後，後續每一小時添加額外部分之N,N-二異丙基乙胺(138 µL，0.8 mmol)及甲磺醯氯(60 µL，0.8 mmol)以推進反應完成。3小時之後，隨後添加甲胺(CAS 74-89-5，2莫耳於四氫呋喃中，7.9 mL，16 mmol)溶液，且將混合物在室溫下攪拌隔夜。用二氯甲烷稀釋反應混合物且用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，繼之以鹽水洗滌。使用耐水濾紙乾燥有機相且減壓濃縮。藉由矽膠急驟層析(0%至20%乙醇/二氯甲烷)純化粗殘餘物，得到呈泡沫狀之標題化合物(280 mg，純度95%，產率31%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.72 min; MS (ESIpos): m/z = 545 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 1.252 (0.74), 1.254 (0.56), 1.349 (4.59), 1.367 (9.65), 1.385 (4.60), 1.553 (0.53), 2.130 (16.00), 2.186 (0.72), 2.246 (5.86), 2.307 (0.62), 2.321 (0.58), 2.339 (1.18), 2.355 (1.83), 2.371 (1.21), 2.389 (0.50), 2.440 (13.83), 3.378 (1.07), 3.398 (1.19), 3.412 (2.32), 3.418 (1.97), 3.432 (1.01), 3.435 (0.96), 3.656 (0.52), 3.670 (0.75), 3.728 (2.34), 3.760 (2.06), 3.790 (5.36), 3.867 (15.57), 4.202 (1.09), 4.214 (2.13), 4.218 (2.42), 4.230 (1.05), 4.233 (1.02), 4.309 (0.54), 4.319 (0.59), 4.327 (0.57), 4.336 (2.28), 4.355 (3.28), 4.373 (2.19), 4.382 (0.59), 4.391 (0.58), 4.400 (0.54), 6.764 (1.60), 6.782 (1.69), 7.155 (3.24), 7.176 (3.53), 7.333 (1.17), 7.353 (2.28), 7.373 (1.94), 7.412 (2.25), 7.433 (1.23), 7.468 (0.46), 7.480 (1.36), 7.487 (1.90), 7.495 (3.18), 7.504 (2.21), 7.511 (1.60), 7.523 (0.54), 7.598 (3.44), 7.620 (3.05), 7.802 (1.27), 7.811 (0.68), 7.820 (0.95), 7.825 (1.10), 8.320 (1.09), 8.327 (0.94), 8.335 (0.48), 8.344 (1.07)。
中間物 16
6-氯-7-(3-{[(3-氯丙烷-1-磺醯基)(甲基)胺基]甲基-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯

在0℃之溫度下在氮氣流下向6-氯-7-{1,5-二甲基-3-[(甲胺基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物15，280 mg，514 µmol)於3 mL無水二氯甲烷中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(180 µL，1.0 mmol)，繼之以3-氯丙烷-1-磺醯氯(CAS 1633-82-5，75 µL，620 µmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時，隨後用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，且用二氯甲烷萃取三次。合併之有機相用鹽水洗滌，經耐水濾紙乾燥且減壓濃縮。藉由矽膠急驟層析(50%至100%乙酸乙酯/己烷)純化粗殘餘物，獲得呈泡沫狀之所需磺醯胺(260 mg，純度98%，產率72%)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.66 min; MS (ESIpos): m/z = 685 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 1.270 (0.41), 1.357 (1.95), 1.375 (4.31), 1.392 (2.05), 1.566 (16.00), 2.056 (0.61), 2.090 (0.56), 2.107 (7.75), 2.123 (0.60), 2.332 (0.46), 2.348 (0.81), 2.364 (0.48), 2.707 (7.02), 2.879 (0.45), 2.899 (0.48), 2.965 (0.44), 3.397 (0.71), 3.404 (0.73), 3.532 (0.68), 3.534 (0.72), 3.549 (1.46), 3.563 (0.66), 3.566 (0.68), 3.910 (6.75), 4.080 (0.79), 4.118 (1.07), 4.188 (0.68), 4.203 (1.48), 4.218 (0.67), 4.302 (1.01), 4.340 (0.80), 4.344 (0.73), 4.362 (1.78), 4.380 (1.73), 4.398 (0.53), 6.765 (0.70), 6.784 (0.73), 7.165 (1.47), 7.186 (1.59), 7.339 (0.52), 7.359 (0.99), 7.378 (0.82), 7.421 (0.95), 7.442 (0.54), 7.494 (0.64), 7.499 (1.00), 7.509 (1.23), 7.518 (1.01), 7.523 (0.74), 7.616 (1.01), 7.638 (0.92), 7.811 (0.54), 7.834 (0.46), 8.348 (0.48), 8.373 (0.55), 8.385 (0.72)。
中間物 17
(外消旋)-4-氯-2,3,14-三甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環-十一烷-[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸乙酯

在0℃下在氮氣流下向6-氯-7-(3-{[(3-氯丙烷-1-磺醯基)(甲基)胺基]甲基-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物16，255 mg，純度71%，264 µmol)於13 mL無水N,N-二甲基甲醯胺中之溶液中在0℃之溫度下在氮氣流下添加氫化鈉(21.1 mg，純度60%，528 µmol)，且將混合物升溫至室溫。攪拌5分鐘之後，將混合物加熱至60℃且攪拌72小時。冷卻反應混合物，且藉由添加水(1 mL)中止反應。使用與甲苯共沸蒸發真空移除N,N-二甲基甲醯胺，且殘餘物直接用於下一反應中。
中間物 18
7-(1,5-二甲基-3-((甲胺基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯

在0℃之溫度下向7-[3-(羥甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物10，0.868 mg，1.74 µmol)於二氯甲烷(35 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(605 µL，3.48 mmol)，繼之以甲磺醯氯(201 µL，2.61 µmol)。在0℃下將所得混合物攪拌1小時，此時添加甲胺(8.70 mL，17.4 mmol，2 M於四氫呋喃中)溶液，且隨後攪拌反應隔夜。隨後，用二氯甲烷稀釋混合物且用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(0%至10%甲醇/二氯甲烷)純化殘餘物，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(0.687 g)。
LC-MS (方法3): Rt = 1.39 min; MS (ESIpos): m/z = 512 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ [ppm]: δ 12.70 (s, 1H), 8.39 - 8.32 (m, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.54 - 7.42 (m, 2H), 7.44 - 7.30 (m, 2H), 7.16 - 7.03 (m, 2H), 6.77 (dd, 1H), 4.36 (q, 2H), 4.23 (t, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.49 - 3.40 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.48 - 2.31 (m, 1H), 2.37 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.37 (t, 3H)。
中間物 19
7-(3-((3-氯-N-甲基丙基磺醯胺基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯

在0℃之溫度下向7-(1,5-二甲基-3-((甲胺基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物18，0.25 g，489 µmol)於二氯甲烷(2.44 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(169 µL，978 mmol)，繼之以3-氯丙烷-1-磺醯氯(CAS 1633-82-5，70.7 µL，586 µmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時且隨後濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(20%至100%乙酸乙酯/己烷)純化粗殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(314 mg)。
LC-MS (方法3): Rt = 1.99 min; MS (ESIpos): m/z = 651 [M+H]+
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d ) δ [ppm]:δ: 8.48 (s, 1H), 8.43 - 8.33 (m, 1H), 7.86 - 7.80 (m, 1H), 7.79 - 7.69 (m, 1H), 7.55 - 7.33 (m, 5H), 7.22 - 7.08 (m, 2H), 6.79 (d, 1H), 4.38 (q, 2H), 4.24 (t, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.48 (dt, 5H), 2.95 - 2.83 (m, 2H), 2.73 (s, 4H), 2.38 (h, 2H), 2.19 - 2.00 (m, 5H), 1.39 (t, 3H)
中間物 20
7-(5-乙基-3-(羥甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯

向配備有攪拌棒之圓底燒瓶中裝入3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物1，8.39 g，16.7 mmol)、(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(參見中間物9，3.44 g，15.8 mmol)、磷酸鉀(7.08 g，33.4 mmol)及XPhos Pd G3 (777 mg，918 µmol)。用氮氣吹掃燒瓶且經由套管填充有脫氣四氫呋喃(166 mL)及水(66.8 mL)。將混合物在50℃下攪拌2小時，且隨後冷卻至室溫且用乙酸乙酯及水稀釋。分離各層且用乙酸乙酯萃取水相兩次。合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將粗殘餘物懸浮於二氯甲烷中且過濾以移除白色沈澱物。蒸發濾液且藉由矽膠急驟管柱層析(0%至100%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，繼之以C18矽膠逆相層析(10%至100%乙腈/含有0.1%甲酸的水)，獲得呈白色固體狀之標題化合物(5.35 g)。
LC-MS (方法3): Rt = 1.81 min; MS (ESIpos): m/z = 512 [M+H]+
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 9.75 (s, 1H), 8.42 - 8.32 (m, 1H), 7.85 - 7.76 (m, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 2H), 7.46 - 7.29 (m, 2H), 7.19 - 7.08 (m, 2H), 6.78 (dd, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.35 (q, 2H), 4.23 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.44 (t, 2H), 2.88 (s, 4H), 2.63 (d, 1H), 2.42 - 2.31 (m, 2H), 1.36 (t, 3H), 1.14 (t, 3H)。
中間物 21
7-(5-乙基-1-甲基-3-(((3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丙基)胺基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯

在0℃之溫度下向7-(5-乙基-3-(羥甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物20，0.3 g，586 µmol)於二氯甲烷(11.7 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(152 µL，878 µmol)，繼之以甲磺醯氯(90.5 µL，1.17 mmol)。將所得混合物在0℃下攪拌1小時，此時添加1-(3-胺丙基)吡咯啶-2-酮(CAS 7663-77-6，415 mg，2.92 mmol)於二氯甲烷(586 µL)中之溶液，且隨後在室溫下攪拌反應24小時。隨後，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌混合物，且用二氯甲烷萃取三次。合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(0%至15% (7 N氨之甲醇溶液)/二氯甲烷)純化殘餘物，獲得呈泡沫狀之標題化合物(0.37 g)。
LC-MS (方法3): Rt = 1.50 min; MS (ESIpos): m/z = 636 [M+1]+
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 8.41 - 8.32 (m, 1H), 7.86 - 7.73 (m, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 2H), 7.44 - 7.31 (m, 2H), 7.16 - 7.04 (m, 2H), 6.78 (dd, 1H), 4.33 (q, 2H), 4.24 (t, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.37 (m, 6H), 2.73 (s, 2H), 2.60 (d, 1H), 2.36 (q, 4H), 2.00 (m, 2H), 1.85 (s, 2H), 1.77 - 1.43 (m, 4H), 1.36 (t, 3H), 1.14 (t, 2H)。
中間物 22
7-(3-((3-氯-N-(3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丙基)丙基磺醯胺基)甲基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯

在0℃之溫度下向7-(5-乙基-1-甲基-3-(((3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丙基)胺基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物21，0.18 g，283 µmol)於二氯甲烷(1.41 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(98.5 µL，566 µmol)，繼之以3-氯丙烷-1-磺醯氯(CAS 1633-82-5，41.2 µL，339 µmol)。在室溫下攪拌混合物30分鐘且隨後濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(0%至100%丙酮/二氯甲烷)純化粗殘餘物，獲得呈油狀之標題化合物(0.189 g)。
LC-MS (方法3): Rt = 1.89 min; MS (ESIpos): m/z = 776 [M+H]+
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 8.74 (s, 1H), 8.44 - 8.31 (m, 1H), 7.86 - 7.77 (m, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 2H), 7.45 - 7.31 (m, 2H), 7.20 - 7.08 (m, 2H), 6.78 (dd, 1H), 4.55 - 4.30 (m, 3H), 4.30 - 4.12 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.52 (t, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.21 (t, 2H), 3.03 (q, 4H), 2.85 (m, 2H), 2.70 - 2.44 (m, 2H), 2.44 - 2.24 (m, 4H), 2.17 (s, 1H), 2.12 - 1.83 (m, 4H), 1.47 (q, 1H), 1.37 (t, 3H), 1.06 (t, 3H)。
中間物 23
(外消旋)-12-乙基-11-甲基-1-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-8-(3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丙基)-4,5,6,8,9,11-六氫吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物

在室溫下向7-(3-((3-氯-N-(3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丙基)丙基磺醯胺基)甲基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物22，0.3 g，386 µmol)於無水二甲基甲醯胺(15.4 mL)中之溶液中添加呈於油中之分散液形式的60%氫化鈉(30.8 mg，772 µmol)，且將混合物在60℃下攪拌隔夜。添加額外部分之氫化鈉(30.8 mg，772 µmol)且將混合物再攪拌6小時。隨後，冷卻混合物，且藉由添加水(1 mL)中止反應，且隨後加以濃縮。用乙酸乙酯稀釋殘餘物且用水洗滌。用乙酸乙酯萃取水相兩次，且合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(0%至10%甲醇/二氯甲烷)純化粗殘餘物，獲得呈油狀之標題化合物(0.23 g)。
LC-MS (方法3): Rt = 1.86 min; MS (ESIpos): m/z = 741 [M+H]+
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 8.50 - 8.36 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 2H), 7.48 - 7.34 (m, 2H), 7.10 (dd, 1H), 7.01 - 6.89 (m, 1H), 6.79 (dd, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.42 - 4.09 (m, 6H), 3.89 (s, 3H), 3.56 - 3.20 (m, 5H), 2.43 (t, 3H), 2.39 - 2.16 (m, 3H), 2.07 (p, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.58 (s, 10H), 1.38 (t, 3H), 0.90 (t, 3H)。
中間物 24
7-(5-乙基-1-甲基-3-(((2-(哌啶-1-基)乙基)胺基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯

在0℃之溫度下向7-(5-乙基-3-(羥甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物20，0.3 g，586 µmol)於二氯甲烷(11.7 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(152 µL，878 µmol)，繼之以甲磺醯氯(90.5 µL，1.17 mmol)。將所得混合物在0℃下攪拌1小時，此時添加2-(哌啶-1-基)乙胺(CAS 27578 -60-5，374 mg，2.92 mmol)於二氯甲烷(586 µL)中之溶液。藉由用氮氣鼓泡5分鐘使混合物脫氣，用碘化鈉(175 mg，1.17 mmol)處理，且在室溫下攪拌隔夜。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋所得混合物且用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機相用水和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(0%至15% (7 N氨之甲醇溶液)/二氯甲烷)純化殘餘物，獲得呈泡沫狀之標題化合物(0.344 g)。
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 12.18 (s, 1H), 8.43 - 8.31 (m, 1H), 7.86 - 7.74 (m, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.56 - 7.29 (m, 4H), 7.18 - 7.04 (m, 2H), 6.78 (dd, 1H), 4.35 (q, 2H), 4.23 (t, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.49 - 3.33 (m, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.58 (m, 4H), 2.38 (q, 6H), 1.56 (q, 4H), 1.38 (q, 5H), 1.16 (t, 3H)。
中間物 25
7-(3-((3-氯-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)丙基磺醯胺基)甲基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯

在0℃之溫度下向7-(5-乙基-1-甲基-3-(((2-(哌啶-1-基)乙基)胺基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物24，0.18 g，289 µmol)於二氯甲烷(1.44 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(100 µL，578 µmol)，繼之以3-氯丙烷-1-磺醯氯(CAS 1633-82-5，42.0 µL，346 µmol)。在室溫下攪拌混合物30分鐘且隨後濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(0%至100%丙酮/二氯甲烷)純化粗殘餘物，獲得呈油狀之標題化合物(0.185 g)。
LC-MS (方法3): Rt = 1.93 min; MS (ESIpos): m/z = 762 [M+H]+
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 8.57 (s, 1H), 8.42 - 8.31 (m, 1H), 7.87 - 7.74 (m, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.56 - 7.29 (m, 4H), 7.20 - 7.06 (m, 2H), 6.78 (dd, 1H), 4.47 - 4.30 (m, 3H), 4.30 - 4.17 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.54 (t, 2H), 3.48 - 3.36 (m, 2H), 3.18 (t, 2H), 3.01 (庚烷, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.36 (p, 2H), 2.25 - 2.06 (m, 3H), 1.40 (m, 9H), 1.05 (t, 3H)。
中間物 26
(外消旋)-12-乙基-11-甲基-1-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-8-(2-(哌啶-1-基)乙基)-4,5,6,8,9,11-六氫吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物

在室溫下向7-(3-((3-氯-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)丙基磺醯胺基)甲基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物25，0.309 g，405 µmol)於無水二甲基甲醯胺(16.2 mL)中之溶液中添加呈於油中之分散液形式的60%氫化鈉(32.3 mg，810 µmol)，且將混合物在60℃下攪拌隔夜。添加額外部分之氫化鈉(32.3 mg，810 µmol)且隨後再攪拌混合物5小時。冷卻所得混合物，藉由添加水(1 mL)中止反應，且濃縮混合物。用乙酸乙酯稀釋殘餘物且用水洗滌。用乙酸乙酯萃取水相兩次，且合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(0%至10%甲醇/二氯甲烷)純化粗殘餘物，獲得呈油狀之標題化合物(0.203 g)。
LC-MS (方法4): Rt = 5.50 min; MS (ESIpos): m/z = 726 [M+H]+
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 8.44 - 8.31 (m, 1H), 7.87 - 7.66 (m, 2H), 7.57 - 7.29 (m, 4H), 7.19 - 7.03 (m, 1H), 6.97 (dd, 1H), 6.78 (dd, 1H), 4.62 - 4.50 (m, 1H), 4.46 - 4.14 (m, 5H), 3.89 (d, 3H), 3.58 - 3.28 (m, 2H), 2.54 (d, 4H), 2.40 - 2.04 (m, 4H), 1.86 (s, 2H), 1.69 (s, 6H), 1.37 (m, 3H), 0.89 (t, 2H)。
中間物 27
7-(5-乙基-1-甲基-3-(((3-(N-嗎啉基)丙基)胺基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯

在0℃之溫度下向7-(5-乙基-3-(羥甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物20，306 mg，0.6 mmol)於二氯甲烷(11.9 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(229 µL，1.32 mmol)，繼之以甲磺醯氯(92.5 µL，1.20 mmol)。將所得混合物在0℃下攪拌1小時，此時添加3-(N-嗎啉基)丙-1-胺(CAS 123-00-2，431 mg，2.99 mmol)於二氯甲烷(600 µL)中之溶液，繼之以碘化鈉(179 mg，1.20 mmol)。攪拌20小時之後，用二氯甲烷稀釋混合物，用1:1飽和碳酸氫鈉水溶液/鹽水混合物洗滌，且用二氯甲烷萃取三次。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(0%至15% (7 N氨之甲醇溶液)/二氯甲烷)純化殘餘物，獲得呈油狀之標題化合物(361 mg)。
1 H NMR (氯仿-d) δ [ppm]: 8.44 - 8.31 (m, 1H), 7.85 - 7.75 (m, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.55 - 7.44 (m, 2H), 7.46 - 7.29 (m, 2H), 7.18 - 6.92 (m, 2H), 6.78 (dd, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.40 - 4.19 (m, 4H), 3.88 (s, 2H), 3.76 - 3.62 (m, 4H), 3.56 (s, 1H), 3.42 (t, 3H), 3.25 (q, 1H), 2.92 (s, 2H), 2.65 - 2.47 (m, 2H), 2.48 (s, 9H), 2.37 (q, 2H), 1.76 (p, 1H), 1.36 (t, 3H), 1.15 (m, 4H)。
中間物 28
7-(3-((3-氯-N-(3-(N-嗎啉基)丙基)丙基磺醯胺基)甲基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯

在0℃之溫度下向7-(5-乙基-1-甲基-3-(((3-(N-嗎啉基)丙基)胺基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物27，0.35 g，547 µmol)於二氯甲烷(2.73 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(188 µL，1.09 mmol)，繼之以3-氯丙烷-1-磺醯氯(CAS 1633-82-5，79.6 µL，656 µmol)。將混合物在室溫下攪拌18小時且隨後濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(0%至100%丙酮/二氯甲烷)純化粗殘餘物，獲得呈油狀之標題化合物(246 mg)。
LC-MS (方法3): Rt = 1.57 min; MS (ESIpos): m/z = 779 [M+H]+
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 8.56 (s, 1H), 8.41 - 8.32 (m, 1H), 7.87 - 7.76 (m, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.56 - 7.45 (m, 1H), 7.38 (dt, 2H), 7.18 - 7.05 (m, 2H), 6.78 (dd, 1H), 4.44 - 4.29 (m, 2H), 4.22 (q, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.64 (s, 4H), 3.55 (t, 2H), 3.41 (q, 2H), 3.09 (s, 1H), 2.96 (q, 1H), 2.67 - 2.39 (m, 1H), 2.32 (m, 5H), 2.18 - 1.98 (m, 3H), 1.37 (t, 6H), 1.05 (t, 3H)。
中間物 29
7-(5-乙基-1-甲基-3-(((3-(吡咯啶-1-基)丙基)胺基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯

在0℃之溫度下向7-(5-乙基-3-(羥甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物20，0.3 g，586 µmol)於二氯甲烷(11.7 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(172 µL，996 µmol)，繼之以甲磺醯氯(172 µL，1.17 mmol) 將所得混合物在0℃下攪拌1小時且隨後濃縮。將粗殘餘物再溶解於乙腈(5.85 mL)中且用3-(吡咯啶-1-基)丙-1-胺(CAS 23159-07-1，374 mg，2.92 mmol)及碘化鈉(175 mg，1.17 mmol)處理。將混合物加熱至60℃且攪拌隔夜。將反應冷卻至室溫，濃縮且用1:1飽和碳酸氫鈉水溶液/鹽水混合物稀釋。用二氯甲烷萃取所得混合物三次且合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。T藉由矽膠急驟管柱層析(0%至15% (7 N氨之甲醇溶液)/二氯甲烷)純化殘餘物，獲得呈油狀之標題化合物(122 mg)。
1 H NMR (氯仿-d) δ [ppm]: 8.39 - 8.29 (m, 1H), 7.85 - 7.76 (m, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.56 - 7.29 (m, 4H), 7.19 - 7.04 (m, 2H), 6.78 (dd, 1H), 4.40 - 4.17 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.42 (t, 2H), 3.05 (s, 1H), 2.97 (s, 7H), 2.84 (t, 2H), 2.61 (d, 1H), 2.36 (p, 2H), 1.97 (s, 6H), 1.37 (t, 3H), 1.15 (t, 3H)
中間物 30
7-(3-((3-氯-N-(3-(吡咯啶-1-基)丙基)丙基磺醯胺基)甲基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯

在0℃之溫度下向7-(5-乙基-1-甲基-3-(((3-(吡咯啶-1-基)丙基)胺基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物29，122 mg，196 µmol)於二氯甲烷(980 µL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(51.0 µL，294 µmol)，繼之以3-氯丙烷-1-磺醯氯(CAS 1633-82-5，28.5 µL，235 µmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。將矽藻土添加至所得混合物中，減壓移除揮發物，且對殘餘物進行矽膠急驟管柱層析(0%至20%甲醇/二氯甲烷)，獲得呈油狀之標題化合物(88 mg)。
LC-MS (方法3): Rt = 1.57 min; MS (ESIneg): m/z = 761 [M-H]-
1 H NMR (氯仿-d) δ [ppm]: 11.53 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.40 - 8.29 (m, 1H), 7.80 (dt, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 2H), 7.37 (dt, 2H), 7.23 - 7.09 (m, 2H), 6.78 (dd, 1H), 4.48 - 4.30 (m, 3H), 4.22 (t, 2H), 4.10 (d, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.66 (q, 0H), 3.52 (t, 2H), 3.47 - 3.35 (m, 2H), 3.23 (t, 2H), 3.10 (q, 1H), 2.96 - 2.81 (m, 2H), 2.66 - 2.47 (m, 1H), 2.35 (p, 2H), 2.20 - 1.87 (m, 5H), 1.76 (s, 4H), 1.57 - 1.42 (m, 4H), 1.37 (t, 3H), 1.05 (t, 3H)
中間物 31
7-(3-(疊氮基甲基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯

向7-(5-乙基-3-(羥甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物20，1.5 g，2.93 mmol)於甲苯(29.3 mL)中之溶液中添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(524 µL，3.51 mmol)，繼之以二苯基磷醯基疊氮化物(CAS 26386-88-9，755 µL，3.51 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜且隨後在真空下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(0%至50%乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈白色泡沫狀之標題化合物(1.34 g)。
LC-MS (方法3): Rt = 2.01 min; MS (ESIneg): m/z = 535 [M-H]-
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 8.79 (s, 1H), 8.39 - 8.32 (m, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 1H), 7.56 - 7.44 (m, 2H), 7.38 (dt, 2H), 7.17 - 7.09 (m, 2H), 6.78 (dd, 1H), 4.36 (q, 2H), 4.23 (t, 2H), 4.13 (d, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.44 (t, 2H), 2.57 (s, 2H), 2.37 (p, 2H), 1.37 (t, 3H), 1.24 (s, 7H), 1.09 (t, 3H)。
中間物 32
7-(3-(胺甲基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯

用氮氣吹掃7-(3-(疊氮基甲基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物31，1.34 g，2.49 mmol)於乙醇(49.8 mL)中之溶液。向所得混合物中小心地添加10%鈀(263 mg，249 µmol)/碳，且將混合物在氫氣氛圍下攪拌3小時。使溶液脫氣，經矽藻土過濾，且濃縮，獲得標題化合物(1.2 g)。
LC-MS (方法3): Rt = 1.50 min; MS (ESIpos): m/z = 512 [M+H]+
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 8.42 - 8.32 (m, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 2H), 7.37 (dt, 2H), 7.16 - 7.05 (m, 2H), 6.78 (dd, 1H), 4.34 (q, 2H), 4.23 (t, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.43 (t, 2H), 2.62 (q, 2H), 2.37 (p, 2H), 2.19 - 1.79 (m, 7H), 1.35 (t, 3H), 1.24 (s, 7H), 1.15 (t, 3H)。
中間物 33
7-(3-((((苯甲氧基)羰基)胺基)甲基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯

在0℃下在氮氣流下向7-(3-(胺甲基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物32，1.2 g，2.07 mmol)及三乙胺(431 µL，3.10 mmol)於二氯甲烷(20.6 mL)中之溶液中添加氯甲酸苯甲酯(CAS 501-53-1，323 µL，2.27 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌隔夜。隨後用二氯甲烷稀釋混合物且用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌。經硫酸鈉乾燥有機相，加以過濾且濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(40%至100%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，獲得呈白色泡沫狀之標題化合物(0.7 g)。
LC-MS (方法3): Rt = 1.99 min; MS (ESIpos): m/z = 646 [M+H]+
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 8.71 (s, 1H), 8.44 - 8.31 (m, 1H), 7.80 (dt, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 2H), 7.45 - 7.27 (m, 7H), 7.16 - 7.04 (m, 2H), 6.78 (dd, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.45 - 4.28 (m, 2H), 4.22 (q, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.42 (t, 2H), 2.64 - 2.42 (m, 2H), 2.36 (p, 2H), 1.35 (t, 3H), 1.06 (t, 3H)。
中間物 34
3-(7-(3-((((苯甲氧基)羰基)胺基)甲基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(乙氧基羰基)-3-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-1H-吲哚-1-基)丙烷-1-磺酸-鈉鹽

在0℃之溫度下在氮氣氛圍下向7-(3-((((苯甲氧基)羰基)胺基)甲基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物33，0.57 g，882 µmol)於無水四氫呋喃(5.88 mL)中之溶液中添加60%氫化鈉(41.8 mg，1.05 mmol)。將混合物攪拌30分鐘，之後添加1,2-氧硫雜環戊烷2,2-二氧化物(128 mg，1.05 mmol)。將反應混合物加熱至回流，且攪拌隔夜。添加過量60%氫化鈉(41.8 mg，1.05 mmol)且將混合物再加熱至回流24小時。使混合物冷卻至室溫且在真空下移除揮發物。藉由C18矽膠逆相層析(10%至100%乙腈/水及0.1%TFA)純化粗殘餘物，獲得呈泡沫狀之標題化合物(306 mg)。
LC-MS (方法3): Rt = 1.63 min; MS (ESIneg): m/z = 765 [M-Na]-
中間物 35
7-(3-((((苯甲氧基)羰基)胺基)甲基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(3-(氯磺醯基)丙基)-3-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯

在0℃之溫度下向經攪拌之3-(7-(3-((((苯甲氧基)羰基)胺基)甲基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(乙氧基羰基)-3-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-1H-吲哚-1-基)丙烷-1-磺酸-鈉鹽(參見中間物34，0.3 g，380 µmol)於無水二氯甲烷(3.79 mL)中之溶液中逐滴添加草醯二氯(CAS 79-37-8，36.4 µL，418 µmol)。在室溫下將所得混合物攪拌隔夜且減壓濃縮，獲得呈泡沫狀之標題化合物(0.316 g，純度63%)。
LC-MS (方法3): Rt = 2.09 min; MS (ESIpos): m/z = 785 [M+1]+
中間物 36
(外消旋)-12-乙基-11-甲基-1-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-4,5,6,8,9,11-六氫吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物

在0℃下向7-(3-((((苯甲氧基)羰基)胺基)甲基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(3-(氯磺醯基)丙基)-3-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物35，0.1 g，114 µmol)於二氯甲烷(1.14 mL)中之溶液中添加33 wt%溴化氫(24.5 µL，136 µmol)之乙酸溶液。將混合物攪拌1小時，且隨後逐漸升溫至室溫。添加過量溴化氫(33 wt%溴化氫之乙酸溶液；24.5 µL，136 µmol)且將混合物再攪拌1小時，之後濃縮。在氮氣流下，將粗殘餘物再溶解於無水二氯甲烷(6.30 mL)中且用N,N-二異丙基乙胺(218 µL，1.26 mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌2天，用二氯甲烷稀釋，且用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。經硫酸鈉乾燥有機相，加以過濾且濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(0%至20%甲醇/二氯甲烷，且隨後0%至100%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，獲得呈油狀之標題化合物(23 mg，純度77%)。
LC-MS (方法3): Rt = 1.85 min; MS (ESIpos): m/z = 615 [M+1]+
1 H NMR (氯仿-d) δ [ppm]: 8.44 - 8.35 (m, 1H), 7.87 - 7.78 (m, 1H), 7.74 (td, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.47 - 7.33 (m, 2H), 7.10 (ddd, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.79 (dd, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.62 (dt, 1H), 4.49 - 4.03 (m, 10H), 3.88 (s, 4H), 3.52 - 3.26 (m, 3H), 2.48 (ddd, 1H), 2.38 - 2.19 (m, 5H), 1.92 (d, 4H), 1.37 (t, 4H), 0.96 - 0.86 (m, 4H)
中間物 37
4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛

在-78℃之溫度下向經攪拌之乙二醯氯(CAS 79-37-8，1.28 mL，15.0mmol)於無水二氯甲烷(15 mL，1.00 M)中之溶液中逐滴添加二甲亞碸(2.12 mL，30.0 mmol)。攪拌15分鐘之後，逐滴添加(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(參見中間物9，2.19 g，10 mmol)於二氯甲烷(14.2 mL)中之溶液，繼之以三乙胺(8.36 mL，60.0 mmol)。使所得漿液升溫至室溫且攪拌2小時。用水稀釋混合物，且用二氯甲烷萃取。將合併之有機萃取物用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(0%至50%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.9 g)。
LC-MS (方法3): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 219 [M+1]+
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 9.91 (d,1H), 3.94 (s, 3H), 2.74 (q2H), 1.21 (t, 3H)。
中間物 38
(外消旋)-1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙醇

在0℃之溫度下向經攪拌之4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛(中間物37，1.9 g，8.75 mmol)於無水四氫呋喃(87.5 mL)中之溶液中逐滴添加溴化甲基鎂(3.50 mL，10.5 mmol，3 M於醚中)溶液。將所得混合物在室溫下攪拌4小時。添加過量溴化甲基鎂(3.50 mL，10.5 mmol，3 M於醚中)且將混合物攪拌隔夜，之後減壓濃縮。用飽和氯化銨水溶液稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(0%至100%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，獲得呈油狀之標題化合物(1.77 g)。
LC-MS (方法3): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 235 [M+1]+
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 4.92 (q, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.66 (q, 2H), 2.07 (d, 2H), 1.56 (d, 3H), 1.17 (t, 3H)。
中間物 39
1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙酮

向(外消旋)-1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙醇(參見中間物38，1.19 g，5.10 mmol)於二氯甲烷(25.4 mL)中之溶液中添加乙酸1,1-雙(乙醯氧基)-3-側氧基-3H-1λ5 ,2-苯碘醯-1-基酯(2.59 g，6.11 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌18小時，用二氯甲烷稀釋，且用飽和硫代硫酸鈉水溶液洗滌，繼之以用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將合併之有機萃取物用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(0%至50%乙酸乙酯/己烷梯度)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.08 g)。
LC-MS (方法3): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 233 [M+1]+
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 3.90 (s, 3H), 2.72 (q, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.55 (d, 2H), 1.19 (t, 3H)。
中間物 40
7-(3-乙醯基-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯

向配備有攪拌棒之圓底燒瓶中裝入3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物1，1.5 g，3.00 mmol)、1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙酮(參見中間物39，658 g，2.85 mmol)、磷酸鉀(1.27 g，6.00 mmol)及XPhos Pd G3 (139 mg，165 µmol)。用氮氣吹掃燒瓶且填充有脫氣四氫呋喃(30.0 mL)及水(12.0 mL)。將混合物在50℃下攪拌3小時，且隨後冷卻至室溫且用乙酸乙酯及水稀釋。分離各層且用乙酸乙酯萃取水相兩次以上。合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(ISCO，0%至100%乙酸乙酯/己烷，隨後20%甲醇/二氯甲烷)純化粗殘餘物。將殘餘物懸浮於二甲亞碸中且濾出所得沈澱物，用乙腈洗滌且放置在一邊。蒸發濾液且藉由C18矽膠逆相層析(0%至100%乙腈/水及0.1% TFA)純化殘餘物，且與沈澱物合併，獲得呈固體狀之標題化合物(0.7 g)。
LC-MS (方法3): Rt = 1.90 min; MS (ESIpos): m/z = 524 [M+1]+
1 H NMR (氯仿-d) δ [ppm]: 8.42 - 8.35 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.87 - 7.76 (m, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 1H), 7.56 - 7.43 (m, 2H), 7.44 - 7.30 (m, 2H), 7.18 - 7.04 (m, 2H), 6.78 (dd, 1H), 4.33 (q, 2H), 4.23 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.41 (t, 2H), 2.51 (d, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.41 - 2.28 (m, 2H), 1.34 (t, 3H), 1.06 (t, 3H)
中間物 41
(外消旋)-7-(5-乙基-1-甲基-3-(1-(甲胺基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯

在氮氣流下向7-(3-乙醯基-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物40，0.342 g，653 µmol)、甲胺(489 µL，979 µmol，2 M於四氫呋喃中)及乙酸(44.8 µL，783 µmol)於1,2-二氯乙烷(4.35 mL)中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(207 mg，979 µmol)。在室溫下將混合物攪拌隔夜，隨後加熱至60℃且攪拌2天。冷卻混合物，倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中且用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(0%至20% (7N氨之甲醇溶液)/二氯甲烷)純化粗殘餘物，獲得標題化合物(0.2 g)。
LC-MS (方法4): Rt = 3.86 min; MS (ESIpos): m/z = 539 [M+1]+
中間物 42
(外消旋)-7-(3-(1-(3-氯-N-甲基丙基磺醯胺基)乙基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯

在0℃之溫度下向(外消旋)-7-(5-乙基-1-甲基-3-(1-(甲胺基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物41，0.2 g，371 µmol)於無水二氯甲烷(1.85 mL)中之溶液中逐滴添加N,N-二異丙基乙胺(129 µL，742 µmol)，繼之以3-氯丙烷-1-磺醯氯(CAS 1633-82-5，54.0 µL，445 µmol)。使所得混合物升溫至室溫且攪拌2小時。將矽藻土添加至所得混合物中，減壓移除揮發物，且對殘餘物進行矽膠急驟管柱層析(0%至30%丙酮/二氯甲烷梯度)，得到標題化合物(142 mg)。
LC-MS (方法4): Rt = 5.45 min; MS (ESIpos): m/z = 679 [M+1]+
中間物 43
12-乙基-8,9,11-三甲基-1-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-5,6,9,11-四氫-4H,8H-吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物(立體異構體混合物)

向(外消旋)-7-(3-(1-(3-氯-N-甲基丙基磺醯胺基)乙基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物42，142 mg，209 µmol)於用氬氣脫氣之無水乙腈(4.18 mL)中之溶液中添加碳酸銫(272 mg，836 µmol)。在60℃下攪拌所得懸浮液18小時且冷卻至室溫。將矽藻土添加至所得懸浮液中，減壓移除揮發物，且對殘餘物進行矽膠急驟管柱層析(0%至50%乙酸乙酯/二氯甲烷)，得到標題化合物(110 mg)。
LC-MS (方法3): Rt = 2.03 min; MS (ESIpos): m/z = 643 [M+1]+
中間物 44
7-溴-3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-6-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯

在0℃之溫度下向經攪拌之7-溴-6-氯-3-(3-羥丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物2，10.0 g，27.7 mmol)於無水二氯甲烷(110 mL)中之溶液中添加1H-咪唑(2.82 g，41.5 mmol)及第三丁基氯二甲基矽烷(CAS 18162-48-6，5.00 g，33.2 mmol)。使所得混合物升溫至室溫且攪拌2小時。將混合物用水稀釋且用二氯甲烷萃取三次。經硫酸鈉乾燥合併之有機萃取物，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(0%至20%乙酸乙酯/己烷梯度)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(12.73 g)。
LC-MS (方法4): Rt = 6.45 min; MS (ESIpos): m/z = 476 [M+1]+
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 8.77 (s, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.20 (d, 1H), 4.43 (q, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.20 - 3.05 (m, 2H), 2.00 - 1.75 (m, 2H), 1.43 (t, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.05 (s, 6H)。
中間物 45
3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-6-氯-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯

在氮氣氛圍下向7-溴-3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-6-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物44，7 g，14.7 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(CAS 78183-34-3，4.46 g，17.6 mmol)、乙酸鉀(2.88 g，29.4 mmol)及Pd(dppf)Cl2 x CH2 Cl2 (600 mg，735 µmol)之混合物中添加用氮氣鼓泡之1,4-二噁烷(29.4 mL)。將所得紅色懸浮液加熱至90℃持續9天且冷卻至室溫。將矽藻土添加至所得懸浮液中，減壓移除揮發物，且對殘餘物進行矽膠急驟管柱層析((5%至20%乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物(4.98 g)。
LC-MS (方法4): Rt = 7.06 min; MS (ESIpos): m/z = 522 [M+1]+
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 9.85 (s, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 4.40 (q, 2H), 3.64 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.17 - 3.02 (m, 2H), 1.93 - 1.74 (m, 2H), 1.43 (s, 16H), 0.92 (s, 10H), 0.05 (s, 6H)。
中間物 46
3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-6-氯-7-(5-乙基-3-(羥甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯

在60℃之溫度下向(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(參見中間物9，1.61 g，7.35 mmol)、XPhos Pd G3 (參見縮寫，334 mg，429 µmol)及磷酸鉀(2.58 g，12.2 mmol)於脫氣甲苯(10.2 mL)及水(4.90 mL)中之攪拌懸浮液中緩慢逐滴添加(經大約1小時之時段)3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-6-氯-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物45，6.13 mL，6.13 mmol，1 M於脫氣甲苯中)溶液。在60℃下加熱所得深色混合物30分鐘，冷卻至室溫且用乙酸乙酯萃取。分離有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(0%至100%乙酸乙酯/己烷)且藉由C18矽膠逆相急驟管柱層析(10%至100%乙腈/水)純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(561 mg)。
LC-MS (方法3): Rt = 2.04 min; MS (ESIpos): m/z = 534 [M+1]+
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 8.77 (s, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H), 4.52 (d, 1H), 4.37 (q, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.69 (t, 2H), 3.21 - 3.07 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.07 (d, 1H), 1.96 - 1.81 (m, 2H), 1.38 (t, 3H), 1.00 (t, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.07 (s, 6H)。
中間物 47
3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-6-氯-7-(5-乙基-1-甲基-3-((甲胺基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯

在氮氣流下在0℃之溫度下向經攪拌之3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-6-氯-7-(5-乙基-3-(羥甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物46，0.85 g，1.59 mmol)於無水二氯甲烷(15.9 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(553 µL，3.18 mmol)，繼之以逐滴添加甲磺醯氯(158 µL，2.06 mmol)。在0℃下將所得混合物攪拌2小時，此時快速添加甲胺(7.95 mL，15.9 mmol，2 M於四氫呋喃中)溶液。將混合物升溫至室溫，且攪拌隔夜。將矽藻土添加至所得混合物中，減壓移除揮發物，且藉由矽膠急驟管柱層析(0%至20%甲醇/二氯甲烷)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.74 g)。
LC-MS (方法3): Rt = 1.64 min; MS (ESIpos): m/z = 547 [M+1]+
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 9.90 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 4.36 (q, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.80 - 3.59 (m, 4H), 3.11 (m, 2H), 2.64 - 2.32 (m, 5H), 1.97 - 1.80 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.38 (t, 3H), 0.98 (t, 3H), 0.93 (s, 8H), 0.07 (s, 7H)。
中間物 48
3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-6-氯-7-(3-((3-氯-N-甲基丙基磺醯胺基)甲基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯

在0℃之溫度下向3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-6-氯-7-(5-乙基-1-甲基-3-((甲胺基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物47，0.735 g，1.34 mmol)於無水二氯甲烷(6.70 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(346 mg，2.68 mmol)，繼之以逐滴添加3-氯丙烷-1-磺醯氯(CAS 1633-82-5，194 µL，1.60 mmol)。使所得混合物升溫至室溫且攪拌1小時。將矽藻土添加至所得混合物中，減壓移除揮發物，且藉由矽膠急驟管柱層析(0%至30%丙酮/二氯甲烷)純化殘餘物，得到標題化合物(0.777 g)。
LC-MS (方法3): Rt = 2.18 min; MS (ESIpos): m/z = 689 [M+1]+
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 8.31 (s, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.24 (d, 1H), 4.46 - 4.21 (m, 3H), 4.07 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.69 (t, 2H), 3.57 (t, 2H), 3.12 (m, 2H), 3.06 - 2.80 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.48 (m, 2H), 2.20 - 2.05 (m, 2H), 1.89 (p, 2H), 1.40 (t, 3H), 1.01 (t, 3H), 0.93 (s, 8H), 0.07 (s, 6H)。
中間物 49
(外消旋)-1-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-13-氯-12-乙基-8,11-二甲基-4,5,6,8,9,11-六氫吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物

向3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-6-氯-7-(3-((3-氯-N-甲基丙基磺醯胺基)甲基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物48，0.777 g，1.12 mmol)於用氬氣脫氣之無水乙腈(22.4 mL)中之溶液中添加碳酸銫(1.45 g，4.48 mmol)。在60℃下攪拌所得懸浮液18小時，且隨後冷卻至室溫。將矽藻土添加至所得混合物中，減壓移除揮發物，且藉由矽膠急驟管柱層析(0%至100%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(0.544 g)。
LC-MS (方法3): Rt = 2.19 min; MS (ESIpos): m/z = 651[M+1]+
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 7.68 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 4.59 - 4.03 (m, 6H), 3.90 (s, 3H), 3.67 (t, 2H), 3.28 - 2.94 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.58 - 2.40 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 2.12 - 1.97 (m, 1H), 1.95 - 1.67 (m, 4H), 1.40 (t, 3H), 0.93 (s, 8H), 0.89 (t, 3H), 0.07 (d, J = 0.8 Hz, 6H)。
中間物 50
(外消旋)-13-氯-12-乙基-1-(3-羥丙基)-8,11-二甲基-4,5,6,8,9,11-六氫吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物

在0℃之溫度下向(外消旋)-1-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-13-氯-12-乙基-8,11-二甲基-4,5,6,8,9,11-六氫吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物(參見中間物49，0.544 g，835 µmol)於無水四氫呋喃(16.6 mL)中之溶液中添加氟化四丁銨(1 mL，1.00 mmol，1 M於四氫呋喃中)溶液。使所得混合物升溫至室溫，攪拌3小時，且隨後減壓濃縮。將殘餘物再懸浮於1 N鹽酸水溶液中且用乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(0%至20%丙酮/二氯甲烷)純化粗產物，得到標題化合物(327 mg)。
LC-MS (方法3): Rt = 1.36 min; MS (ESIpos): m/z = 537 [M+1]+
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 7.65 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 4.52 - 4.18 (m, 4H), 4.11 (d, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.71 - 3.51 (m, 2H), 3.18 (t, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.51 (dd, 1H), 2.31 - 2.14 (m, 3H), 1.94 (m, 5H), 1.40 (t, 3H), 0.90 (t, 3H)。
中間物 51
(外消旋)-1-(3-溴丙基)-13-氯-12-乙基-8,11-二甲基-4,5,6,8,9,11-六氫吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物

在0℃之溫度下向(外消旋)-13-氯-12-乙基-1-(3-羥丙基)-8,11-二甲基-4,5,6,8,9,11-六氫吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物(參見中間物50，327 mg，608 µmol)及三苯基膦(175 mg，668 µmol於無水二氯甲烷(6.07 mL)中之溶液中一次性添加四溴甲烷(CAS 558-13-4，221 mg，668 µmol)。使所得混合物升溫至室溫且攪拌4小時。將矽藻土添加至所得混合物中，減壓移除揮發物，且藉由矽膠急驟管柱層析(0%至20%丙酮/二氯甲烷)純化殘餘物，且隨後藉由C18矽膠逆相管柱層析(10%至100%乙腈/含有0.1%甲酸的水)進一步純化，得到呈固體狀之標題化合物(0.334 g)。
LC-MS (方法3): Rt = 1.77 min; MS (ESIpos): m/z = 601 [M+1]+
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 7.68 (d, 1H), 7.31 (d,1H), 4.61 - 4.06 (m, 7H), 3.91 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 3.36 - 3.07 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.57 - 2.43 (m, 1H), 2.33 - 2.13 (m, 4H), 2.05 (dd, 1H), 1.42 (t, 3H), 0.89 (t, 3H)。
中間物 52
(外消旋)-13-氯-12-乙基-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-8,11-二甲基-5,6,9,11-四氫-4H,8H-吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物

向(外消旋)-1-(3-溴丙基)-13-氯-12-乙基-8,11-二甲基-4,5,6,8,9,11-六氫吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物(參見中間物51，155 mg，0.26 mmol)於無水四氫呋喃(2.59 mL)中之溶液中添加碳酸銫(508 mg，1.56 mmol)及6-氟萘-1-酚(CAS 804498-72-4，84.3 mg，520 µmol)。將所得懸浮液加熱至60℃持續20小時，且隨後冷卻至室溫。將矽藻土添加至所得混合物中，減壓移除揮發物，且藉由C18矽膠逆相管柱層析(10%至100%乙腈/含有0.1%甲酸的水)純化殘餘物，得到標題化合物(171 mg)。
LC-MS (方法3): Rt = 2.01 min; MS (ESIpos): m/z = 681 [M+1]+
1 H NMR (氯仿-d) δ [ppm]: 7.46 - 7.32 (m, 3H), 8.36 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.26 (s, 4H), 7.20 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 4.58 - 4.45 (m, 1H), 4.45 - 4.07 (m, 7H), 3.91 (s, 3H), 3.48 - 3.22 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.57 - 2.46 (m, 1H), 2.34 - 2.16 (m, 5H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 1.36 (t, 3H), 0.88 (t, 3H)。
中間物 53
(外消旋)-13-氯-12-乙基-8,11-二甲基-1-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-4,5,6,8,9,11-六氫吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物

向(外消旋)-1-(3-溴丙基)-13-氯-12-乙基-8,11-二甲基-4,5,6,8,9,11-六氫吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物(參見中間物51，45.0 mg，75.0 µmol)於無水四氫呋喃(749 µL)中之溶液中碳酸銫(146 mg，450 µmol)及萘-1-酚(CAS 90-15-3，21.6 mg，150 µmol)。將所得懸浮液加熱至60℃持續20小時且冷卻至室溫。將矽藻土添加至所得混合物中，減壓移除揮發物，且藉由C18矽膠逆相管柱層析(10%至100%乙腈/含有0.1%甲酸的水)純化殘餘物，得到標題化合物(48.8 mg)。
LC-MS (方法3): Rt = 2.00 min; MS (ESIpos): m/z = 663 [M+1]+
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 8.43 - 8.33 (m, 1H), 7.88 - 7.78 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.48 - 7.30 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 6.80 - 6.73 (m, 1H), 4.61 - 4.49 (m, 1H), 4.47 - 4.08 (m, 7H), 3.91 (s, 3H), 3.53 - 3.24 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.62 - 2.44 (m, 1H), 2.37 - 2.03 (m, 5H), 1.95 - 1.72 (m, 2H), 1.37 (t, 3H), 0.89 (t, 3H)。
中間物 54
(外消旋)-13-氯-1-(3-((2,3-二氫-1H-茚-4-基)氧基)丙基)-12-乙基-8,11-二甲基-4,5,6,8,9,11-六氫吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物

在氮氣流下向(外消旋)-1-(3-溴丙基)-13-氯-12-乙基-8,11-二甲基-4,5,6,8,9,11-六氫吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物(參見中間物51，45.0 mg，75.0 µmol)於無水四氫呋喃(749 µL)中之溶液中碳酸銫(146 mg，450 µmol)及2,3-二氫-1H-茚-4-酚(CAS 1641-41-4，20.1 mg，150 µmol)。將所得懸浮液加熱至60℃持續20小時且冷卻至室溫。將矽藻土添加至所得混合物中，減壓移除揮發物，且藉由C18矽膠逆相管柱層析(10%至100%乙腈/含有0.1%甲酸的水梯度)純化殘餘物，得到標題化合物(46 mg)。
LC-MS (方法3): Rt = 2.04 min; MS (ESIpos): m/z = 653 [M+1]+
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 7.64 (d, 1H), 7.26 (s, 10H), 7.10 (t, 1H), 6.94 - 6.83 (m, 1H), 6.62 (d, 1H), 4.52 (d, 1H), 4.46 - 4.09 (m, 5H), 4.04 (t, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.39 - 3.10 (m, 2H), 3.00 - 2.81 (m, 8H), 2.50 (dd, 1H), 2.32 - 2.02 (m, 4H), 1.84 (s, 2H), 1.39 (t3H), 0.89 (t, 3H)。
中間物 55
(外消旋)-13-氯-1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-12-乙基-8,11-二甲基-4,5,6,8,9,11-六氫吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物

在氮氣流下向(外消旋)-1-(3-溴丙基)-13-氯-12-乙基-8,11-二甲基-4,5,6,8,9,11-六氫吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物(參見中間物51，45.0 mg，75.0 µmol)於無水四氫呋喃(766 µL)中之溶液中碳酸銫(24.9 mg，76.7 µmol)及4-氯-3,5-二甲基苯酚(CAS 88-04-0，23.9 mg，153 µmol)。將所得懸浮液加熱至60℃持續24小時且冷卻至室溫。將矽藻土添加至所得混合物中，減壓移除揮發物，且藉由C18矽膠逆相管柱層析(10%至100%乙腈/含有0.1%甲酸的水梯度)純化殘餘物，得到標題化合物(50 mg)。
LC-MS (方法3): Rt = 2.09 min; MS (ESIpos): m/z = 675 [M+1]+
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 7.63 (d, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 4H), 6.64 (s, 2H), 4.62 - 4.05 (m, 6H), 3.95 (t, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.23 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.50 (dd, 1H), 2.35 (s, 6H), 2.22 (m, 2H), 2.09 (q, 2H), 1.84 (d, 1H), 1.41 (t, 3H), 0.89 (t, 3H)。
中間物 56
(外消旋)-13-氯-12-乙基-8,11-二甲基-1-(3-((5,6,7,8-四氫萘-1-基)氧基)丙基)-4,5,6,8,9,11-六氫吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物

在氮氣流下向(外消旋)-1-(3-溴丙基)-13-氯-12-乙基-8,11-二甲基-4,5,6,8,9,11-六氫吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物(參見中間物51，45.0 mg，75.0 µmol)於無水四氫呋喃(766 µL)中之溶液中碳酸銫(149 mg，460 µmol)及5,6,7,8-四氫萘-1-酚(CAS 529-35-1，22.6 mg，153 µmol)。將所得懸浮液加熱至60℃持續24小時且冷卻至室溫。將矽藻土添加至所得混合物中，減壓移除揮發物，且藉由C18矽膠逆相管柱層析(10%至100%乙腈/含有0.1%甲酸的水梯度)純化殘餘物，得到標題化合物(48.6 mg)。
LC-MS (方法3): Rt = 2.12 min; MS (ESIpos): m/z = 667 [M+1]+
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 7.64 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 4.52 (d, 1H), 4.47 - 4.09 (m, 6H), 4.01 (t, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.40 - 3.14 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.77 (s, 6H), 2.56 - 2.42 (m, 1H), 2.36 - 2.02 (m, 4H), 1.90 - 1.69 (m, 6H), 1.39 (t, 3H), 0.89 (t, 3H)。
中間物 57
(外消旋)-13-氯-12-乙基-1-(3-((4-氟萘-1-基)氧基)丙基)-8,11-二甲基-4,5,6,8,9,11-六氫吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物

在氮氣流下向(外消旋)-1-(3-溴丙基)-13-氯-12-乙基-8,11-二甲基-4,5,6,8,9,11-六氫吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物(參見中間物51，45.0 mg，75.0 µmol)於無水四氫呋喃(766 µL)中之溶液中碳酸銫(24.9 mg，76.7 µmol)及4-氟萘-1-酚(CAS 315-53-7，24.8 mg，153 µmol)。將所得懸浮液加熱至60℃持續24小時且冷卻至室溫。將矽藻土添加至所得混合物中，減壓移除揮發物，且藉由C18矽膠逆相管柱層析(10%至100%乙腈/含有0.1%甲酸的水梯度)純化殘餘物，得到標題化合物(42.4 mg)。
LC-MS (方法3): Rt = 1.97 min; MS (ESIpos): m/z = 682 [M+1]+
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 8.35 (dd, 1H), 8.12 - 8.06 (m, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 7.20 (d,1H), 7.02 (dd, 1H), 6.63 (dd, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.44 - 4.07 (m, 7H), 3.91 (s, 3H), 3.48 - 3.23 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.59 - 2.43 (m, 1H), 2.38 - 2.16 (m, 4H), 2.16 - 2.02 (m, 1H), 1.94 - 1.73 (m, 2H), 1.37 (t, 3H), 0.88 (t, 3H)。
中間物 58
7-溴-3-(3-乙氧基-3-側氧基-丙基)-6-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯

經由滴液漏斗在0℃之溫度下向2-溴-3-氟苯胺(CAS 111721-75-6，40.0 g，210 mmol，1.00當量)於鹽酸水溶液(53.0 mL濃鹽酸於339 mL水中，630 mmol，3.00當量)中之攪拌懸浮液中添加2.5 M亞硝酸鈉水溶液(83.9 mL，210 mmol，1.00當量)。完成添加之後，經由滴液漏斗添加4.5 M乙酸鈉水溶液(262 mL，1.18 mol，5.62當量)，繼之以添加2-側氧基環戊烷甲酸乙酯(CAS 611-10-9，31.0 mL，210 mmol，1.00當量)。所得黃色懸浮液在0℃下維持15分鐘，且隨後升溫至室溫且攪拌2小時。用二氯甲烷萃取反應混合物四次(各200 mL)，且乾燥(硫酸鎂)合併之有機萃取物，過濾且減壓濃縮，得到呈橙色固體狀之粗對應中間物腙。
將殘餘物再懸浮於乙醇(210 mL，1.00 M)中，冷卻至0℃，繼之以緩慢添加濃硫酸(27.9 mL，525 mmol，2.50當量)。將深紅色溶液在95℃下加熱13天，冷卻至室溫且部分減壓濃縮。將深棕色溶液傾倒至冰/水(500 mL)上且用二氯甲烷萃取三次(各500 mL)。用飽和碳酸氫鈉水溶液(500 mL)洗滌合併之有機萃取物，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮，得到棕色固體。藉由急驟管柱層析(20%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，且隨後自熱10%乙酸乙酯/己烷再結晶，得到呈白色疏鬆固體狀之標題化合物(40.8 g)。
LC-MS (方法3): Rt = 1.62 min; MS (ESIpos): m/z = 388 [M+H]+
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d ) δ [ppm]: 8.81 (0.78), 7.63 (1.03), 6.98 (1.02), 4.44 (2.08), 4.08 (2.08), 3.36 (2.07), 2.66 (2.08), 1.44 (3.27), 1.20 (3.61)。
中間物 59
7-溴-6-氟-3-(3-羥丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯

在0℃之溫度下向經攪拌之7-溴-3-(3-乙氧基-3-側氧基丙基)-6-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物58，24.0 g，62.1 mmol，1.00當量)於無水四氫呋喃(621 mL，0.10 M)中之溶液中添加硼烷甲硫醚複合物(23.4 mL，248 mmol，4.00當量)。所得混合物在0℃下攪拌30分鐘，且隨後升溫至室溫且攪拌2天。將甲醇添加至混合物中以分解任何剩餘硼烷且自甲醇濃縮混合物三次。藉由急驟管柱層析(30%至100%乙酸乙酯/己烷梯度)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(19.1 g)。
LC-MS (方法3): Rt = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 346 [M+H]+
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d ) δ [ppm]: 1.45 (3.12), 1.93 (2.05), 2.28 (0.95), 3.21 (2.02), 3.57 (2.08), 4.46 (2.04), 6.98 (0.99), 7.59 (1.03), 8.73 (0.72)。
中間物 60
7-溴-3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-6-氟-1H -吲哚-2-甲酸乙酯

在0℃之溫度下向經攪拌之7-溴-6-氟-3-(3-羥丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物59，18.4 g，53.1 mmol，1.00當量)於無水二氯甲烷(265 mL，0.20 M)中之溶液中添加咪唑(5.41 g，79.6 mmol，1.50當量)及第三丁基氯二甲基矽烷(CAS 18162-48-6，9.60 g，63.7 mmol，1.20當量)。使所得混合物升溫至室溫且攪拌30分鐘。用水(200 mL)稀釋混合物且用二氯甲烷萃取三次(各100 mL)。使合併之有機萃取物乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮。藉由急驟管柱層析(0%至20%乙酸乙酯/己烷梯度)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(23.2 g)。
LC-MS (方法3): Rt = 2.21 min; MS (ESIpos): m/z = 458 [M+H]+ 。
¹H-NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 8.77 (s, 1H), 7.61 (dd, 1H), 6.96 (t, 1H), 4.43 (q, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.12 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.43 (t, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.05 (s, 6H)。
中間物 61
3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-6-氟-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H -吲哚-2-甲酸乙酯

在氮氣氛圍下向7-溴-3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-6-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物60，11.0 g，24.0 mmol，1.00當量)、雙(頻哪醇根基)二硼(CAS 78183-34-3，7.28 g，28.7 mmol，1.20當量)、乙酸鉀(4.71 g，48.0 mmol，2.00當量)及Pd(dppf)Cl2 x CH2 Cl2 (979 mg，1.20 mmol，5.00 mol%)之混合物中添加用氮氣鼓泡之1,4-二噁烷(48.0 mL，0.50 M)。將所得紅色懸浮液加熱至90℃持續2天，且隨後冷卻至室溫。將矽藻土添加至所得混合物中，減壓移除揮發物，且藉由急驟管柱層析(5%至20%乙酸乙酯/己烷梯度)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(12.1 g，純度＞90%)。粗標題化合物直接用於下一步驟中。
LC-MS (方法3): Rt = 2.35 min; MS (ESIpos): m/z = 506 [M+H]+ 。
¹H-NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 9.67 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 6.86 (dd, 1H), 4.41 (q, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.12 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.42 (d, 14H), 1.26 (s, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.05 (s, 6H)。
中間物 62
3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-6-氟-7-(3-(羥甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯

在50℃之溫度下向(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(中間物6，3.85 g，18.8 mmol，1.20當量)、XPhos Pd G3 (922 mg，1.09 mmol，7.00 mol%)及磷酸三鉀(6.64 g，31.3 mmol，2.00當量)於用氬氣脫氣之1,4-二噁烷/水之2:1混合物(45 mL，0.33 M)中之攪拌懸浮液中緩慢逐滴添加(經大約1小時之時段) 3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-6-氟-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物61，7.96 g，15.7 mmol，1.00當量)於用氬氣脫氣之1,4-二噁烷(16 mL，1.00 M)中之溶液。將所得深色混合物再加熱至50℃持續30分鐘，冷卻至室溫且減壓濃縮。將殘餘物溶解於水(50 mL)中且用乙酸乙酯萃取三次(各50 mL)。合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮。藉由急驟管柱層析(0%至100%丙酮/二氯甲烷梯度)，繼之以進行逆相管柱層析(10%至100%乙腈/水梯度)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(5.67 g)。
LC-MS (方法3): Rt = 1.94 min; MS (ESIpos): m/z = 502 [M-H]- 。
¹H-NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 10.12 (s, 1H), 7.65 (dd, 2H), 6.99 (m, 2H), 4.70 (dt, 2H), 4.36 (m, 6H), 3.89 (s, 6H), 3.70 (m, 4H), 3.58 (m, 1H), 3.15 (dd, 4H), 2.17 (d, 6H), 1.92 (m, 4H), 1.37 (m, 6H), 0.93 (d, 19H), 0.07 (d, 12H)。
中間物 63
3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-7-(1,5-二甲基-3-((甲胺基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯

在0℃之溫度下向經攪拌之3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-7-(5-乙基-3-(羥甲基)-1-甲基-1H -吡唑-4-基)-6-氟-1H -吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物62，1.51 g，3.00 mmol，1.00當量)於無水二氯甲烷(30.0 mL，0.10 M)中之溶液中添加N , N -二異丙基乙胺(1.04 mL，6.00 mmol，2.00當量)，繼之以逐滴添加甲磺醯氯(301 µL，3.90 mmol，1.30當量)。將所得混合物在0℃下攪拌2小時，此時快速添加甲胺於四氫呋喃(15.0 mL，30.0 mmol，10.0當量)中之2.0 M溶液。使黃色混合物升溫至室溫且攪拌4小時。將矽藻土添加至所得混合物中，減壓移除揮發物，且藉由急驟管柱層析(0%至70%丙酮/二氯甲烷梯度，繼之以0%至10%甲醇/二氯甲烷及1%氨梯度)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.47 g)。
LC-MS (方法3): Rt = 5.17 min; MS (ESIpos): m/z = 517 [M+H]+ 。
¹H-NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 13.04 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H), 6.96 (dd, 1H), 4.36 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.71 (m, 3H), 3.31 (d, 1H), 3.16 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.17 (d, 3H), 1.92 (m, 2H), 1.62 (s, 2H), 1.38 (t, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.07 (s, 6H)。
中間物 64
3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-7-(3-(((3-氯-N -甲基丙基)磺醯胺基)甲基)-1,5-二甲基-1H -吡唑-4-基)-6-氟-1H -吲哚-2-甲酸乙酯

在0℃之溫度下向經攪拌之3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-7-(1,5-二甲基-3-((甲胺基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-6-氟-1H -吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物63，1.46 g，2.82 mmol，1.00當量)於無水二氯甲烷(14.1 mL，0.20 M)中之溶液中添加N , N -二異丙基乙胺(981 µL，5.64 mmol，2.00當量)，繼之以逐滴添加3-氯丙烷-1-磺醯氯(CAS 1633-82-5，410 µL，3.38 mmol，1.20當量)。使所得黃色混合物升溫至室溫且攪拌1小時。將矽藻土添加至所得混合物中，減壓移除揮發物，且藉由急驟管柱層析(0%至30%丙酮/二氯甲烷梯度)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(1.79 g)。
LC-MS (方法4): Rt = 5.67 min; MS (ESIpos): m/z = 557 [M+H]+ 。
¹H-NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 8.40 (s, 1H), 7.67 (m, 1H), 6.99 (dd, 1H), 4.38 (m, 3H), 4.15 (d, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.69 (m, 2H), 3.56 (t, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.12 (m, 5H), 1.90 (m, 2H), 1.40 (t, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.07 (s, 6H)。
中間物 65
(外消旋)-1-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-13-氟-8,11,12-三甲基-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物

向經攪拌之3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-7-(3-(((3-氯-N -甲基丙基)磺醯胺基)甲基)-1,5-二甲基-1H -吡唑-4-基)-6-氟-1H -吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物64，1.79 g，1.56 mmol ,1.00當量)於用氬氣脫氣之無水乙腈(31.2 mL ,0.05 M)中之溶液中添加碘化鈉(203 mg，1.36 mmol，0.50當量)及碳酸銫(1.52 g，4.68 mmol，3.00當量)。將所得橙色懸浮液加熱至60℃持續10天，且隨後冷卻至室溫。將矽藻土添加至所得混合物中，減壓移除揮發物，且藉由急驟管柱層析(0%至100%乙酸乙酯/己烷梯度)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(807 mg，純度＞95%)。
LC-MS (方法4): Rt = 5.51 min; MS (ESIpos): m/z = 621 [M+H]+ 。
¹H-NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 7.71 (dd, 1H), 6.99 (t, 1H), 4.55 (dt, 1H), 4.33 (m, 5H), 3.87 (s, 3H), 3.67 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.50 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.88 (m, 7H), 1.41 (t, 3H), 0.94 (s, 9H), 0.08 (s, 6H)。
中間物 66
(外消旋)-13-氟-1-(3-羥丙基)-8,11,12-三甲基-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物

在0℃之溫度下向經攪拌之(外消旋)-1-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-13-氟-8,11,12-三甲基-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物(參見中間物65，805 mg，1.29 mmol，1.00當量)於無水四氫呋喃(25.8 mL，0.05 M)中之溶液中添加氟化四丁銨於四氫呋喃(1.54 mL，1.54 mmol，1.20當量)中之1.0 M溶液。使所得黃色混合物升溫至室溫，攪拌2小時，且隨後減壓濃縮。將殘餘物再懸浮於1.0 M鹽酸水溶液(20 mL)中且用乙酸乙酯萃取三次(各20 mL)。合併之有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮。藉由急驟管柱層析(0%至40%丙酮/二氯甲烷梯度)純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(483 mg，純度＞95%)。
LC-MS (方法4): Rt = 2.82 min; MS (ESIpos): m/z = 507 [M+H]+ 。
¹H-NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 7.69 (dd, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.39 (m, 5H), 4.07 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.59 (tdd, 2H), 3.18 (t, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.53 (ddd, 1H), 2.11 (ddd, 1H), 1.88 (m, 7H), 1.59 (s, 3H), 1.41 (t, 3H)。
中間物 67
(外消旋)-1-(3-溴丙基)-13-氟-8,11,12-三甲基-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物

在0℃之溫度下向經攪拌之(外消旋)-13-氟-1-(3-羥丙基)-8,11,12-三甲基-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物(參見中間物66，483 mg，0.95 mmol，1.00當量)及三苯基膦(272 mg，1.04 mmol，1.10當量)於無水二氯甲烷(9.53 mL，0.10 M)中之溶液中一次性添加四溴化碳(CAS 558-13-4，344 mg，1.04 mmol，1.10當量)。使所得混合物升溫至室溫且攪拌30分鐘。將矽藻土添加至所得混合物中，減壓移除揮發物，且藉由急驟管柱層析(0%至20%丙酮/二氯甲烷梯度)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(393 mg)。
LC-MS (方法4): Rt = 4.13 min; MS (ESIpos): m/z = 569 [M+H]+ 。
¹H-NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 7.72 (dd, 1H), 7.03 (t, 1H), 4.55 (dt, 1H), 4.39 (m, 4H), 4.09 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.46 (td, 2H), 3.23 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.51 (m, 1H), 2.19 (m, 3H), 1.91 (s, 6H), 1.42 (t, 3H)。
中間物 68
(外消旋)-13-氟-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-8,11,12-三甲基-5,6,9,11-四氫-4H,8H-吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物

向經攪拌之(外消旋)-1-(3-溴丙基)-13-氟-8,11,12-三甲基-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物(參見中間物67，170 mg，0.30 mmol，1.00當量)於無水四氫呋喃(3.00 mL，0.10 M)中之溶液中添加碳酸銫(583 mg，1.80 mmol，6.00當量)及6-氟萘-1-酚(CAS 804498-72-4，97.2 mg，0.60 mmol，2.00當量)。將所得懸浮液加熱至55℃持續16小時，冷卻至室溫，且隨後吸附於矽藻土上。藉由逆相管柱層析(10%至100%乙腈/含有0.1%甲酸的水梯度)純化殘餘物，得到呈與對應甲酯之混合物形式的標題化合物，其可能係由於在吸附於矽藻土上期間使用甲醇。酯水解之後進行完全表徵以確認結構(參見實例25)。
LC-MS (方法3): Rt = 1.90 min; MS (ESIpos): m/z = 651 [M+H]+ (標題化合物)，
LC-MS (方法3): Rt = 1.86 min; MS (ESIpos): m/z = 637 [M+H]+ (對應甲酯)。
中間物 69
(外消旋)-13-氟-8,11,12-三甲基-1-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物

向經攪拌之(外消旋)-1-(3-溴丙基)-13-氟-8,11,12-三甲基-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物(參見中間物67，38.0 mg，73.7 µmol，1.00當量)於無水四氫呋喃(737 µL，0.10 M)中之溶液中添加碳酸銫(144 mg，443 µmol，6.00當量)及萘-1-酚(CAS 90-15-3，21.2 mg，148 µmol，2.00當量)。將所得懸浮液加熱至55℃持續24小時，冷卻至室溫，且隨後吸附於矽藻土上。藉由逆相管柱層析(10%至100%乙腈/含有0.1%甲酸的水梯度)純化殘餘物，得到呈與對應甲酯之混合物形式的標題化合物，其可能係由於在吸附於矽藻土上期間使用甲醇。酯水解之後進行完全表徵以確認結構(參見實例26)。
LC-MS (方法3): Rt = 1.89 min; MS (ESIpos): m/z = 633 [M+H]+ (標題化合物)，
LC-MS (方法3): Rt = 1.83 min; MS (ESIpos): m/z = 619 [M+H]+ (對應甲酯)。
中間物 70
(外消旋)-1-(3-((2,3-二氫-1H -茚-4-基)氧基)丙基)-13-氟-8,11,12-三甲基-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物

向經攪拌之(外消旋)-1-(3-溴丙基)-13-氟-8,11,12-三甲基-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物(參見中間物67，42.0 mg，73.8 µmol，1.00當量)於無水四氫呋喃(737 µL，0.10 M)中之溶液中添加碳酸銫(144 mg，443 µmol，6.00當量)及4-茚滿醇(CAS 1641-41-4，19.7 mg，148 mmol，2.00當量)。將所得懸浮液加熱至55℃持續16小時，冷卻至室溫，且隨後吸附於矽藻土上。藉由逆相管柱層析(10%至100%乙腈/含有0.1%甲酸的水梯度)純化殘餘物，得到呈與對應甲酯之混合物形式的標題化合物，其可能係由於在吸附於矽藻土上期間使用甲醇。酯水解之後進行完全表徵以確認結構(參見實例27)。
LC-MS (方法3): Rt = 1.92 min; MS (ESIpos): m/z = 623 [M+H]+ (標題化合物)，
LC-MS (方法3): Rt = 1.86 min; MS (ESIpos): m/z = 609 [M+H]+ (對應甲酯)。
中間物 71
(外消旋)-1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-13-氟-8,11,12-三甲基-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物

向經攪拌之(外消旋)-1-(3-溴丙基)-13-氟-8,11,12-三甲基-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物(參見中間物67，42.0 mg，73.8 µmol，1.00當量)於無水四氫呋喃(737 µL，0.10 M)中之溶液中添加碳酸銫(144 mg，443 µmol，6.00當量)及4-氯-3,5-二甲基苯酚(CAS 88-04-0，23.0 mg，148 µmol，2.00當量)。將所得懸浮液加熱至55℃持續16小時，冷卻至室溫，且隨後吸附於矽藻土上。藉由逆相管柱層析(10%至100%乙腈/含有0.1%甲酸的水梯度)純化殘餘物，得到呈與對應甲酯之混合物形式的標題化合物，其可能係由於在吸附於矽藻土上期間使用甲醇。酯水解之後進行完全表徵以確認結構(參見實例28)。
LC-MS (方法3): Rt = 1.98 min; MS (ESIpos): m/z = 645 [M+H]+ (標題化合物)，
LC-MS (方法3): Rt = 1.91 min; MS (ESIpos): m/z = 631 [M+H]+ (對應甲酯)。
中間物 72
(外消旋)-13-氟-8,11,12-三甲基-1-(3-((5,6,7,8-四氫萘-1-基)氧基)丙基)-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物

向經攪拌之(外消旋)-1-(3-溴丙基)-13-氟-8,11,12-三甲基-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物(參見中間物67，42.0 mg，73.8 µmol，1.00當量)於無水四氫呋喃(737 µL，0.10 M)中之溶液中添加碳酸銫(144 mg，443 µmol，6.00當量)及5,6,7,8-四氫萘-1-酚(CAS 529-35-1，21.8 mg，148 µmol，2.00當量)。將所得懸浮液加熱至55℃持續16小時，冷卻至室溫，且隨後吸附於矽藻土上。藉由逆相管柱層析(15.5 g HP C18，10%至100%乙腈/含有0.1%甲酸的水梯度)純化殘餘物，得到呈與對應甲酯之混合物形式的標題化合物，其可能係由於在吸附於矽藻土上期間使用甲醇。酯水解之後進行完全表徵以確認結構(參見實例29)。
LC-MS (方法3): Rt = 2.00 min; MS (ESIpos): m/z = 637 [M+H]+ (標題化合物)，
LC-MS (方法3): Rt = 1.94 min; MS (ESIpos): m/z = 623 [M+H]+ (對應甲酯)。
中間物 73
(外消旋)-13-氟-1-(3-((4-氟萘-1-基)氧基)丙基)-8,11,12-三甲基-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物

向經攪拌之(外消旋)-1-(3-溴丙基)-13-氟-8,11,12-三甲基-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物(參見中間物67，42.0 mg，73.8 µmol，1.00當量)於無水四氫呋喃(737 µL，0.10 M)中之溶液中添加碳酸銫(144 mg，443 µmol，6.00當量)及4-氟萘-1-酚(CAS 315-53-7，23.9 mg，148 µmol，2.00當量)。將所得懸浮液加熱至55℃持續16小時，冷卻至室溫，且隨後吸附於矽藻土上。藉由逆相管柱層析(10%至100%乙腈/含有0.1%甲酸的水梯度)純化殘餘物，得到呈與對應甲酯之混合物形式的標題化合物，其可能係由於在吸附於矽藻土上期間使用甲醇。酯水解之後進行完全表徵以確認結構(參見實例30)。
LC-MS (方法3): Rt = 1.92 min; MS (ESIpos): m/z = 651 [M+H]+ (標題化合物)，
LC-MS (方法3): Rt = 1.86 min; MS (ESIpos): m/z = 637 [M+H]+ (對應甲酯)。
中間物 74
3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-7-(5-乙基-3-(羥甲基)-1-甲基-1H -吡唑-4-基)-6-氟-1H -吲哚-2-甲酸乙酯

在50℃之溫度下向(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(中間物9，3.33 g，15.2 mmol，1.00當量)、XPhos Pd G3 (752 mg，0.89 mmol，7.00 mol%)及磷酸三鉀(5.39 g，25.4 mmol，2.00當量)於用氬氣脫氣之1,4-二噁烷/水之2:1混合物(38.1 mL)中之攪拌懸浮液中緩慢逐滴添加(經大約1小時之時段) 3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-6-氟-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物61，6.42 g，12.7 mmol，1.00當量)於用氬氣脫氣之1,4-二噁烷(12.7 mL，1.00 M)中之溶液。將所得深色混合物再加熱至50℃持續30分鐘，冷卻至室溫且減壓濃縮。將殘餘物溶解於水(50 mL)中且用乙酸乙酯萃取三次(各50 mL)。合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮。藉由急驟管柱層析(0%至100%丙酮/二氯甲烷梯度)，繼之以進行逆相管柱層析(10%至100%乙腈/水梯度)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(3.37 g)。
LC-MS (方法3): Rt = 1.99 min; MS (ESIpos): m/z = 518 [M+H]+ 。
¹H-NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 9.60 (s, 1H), 7.64 (dd, 1H), 6.97 (dd, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.36 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.70 (t, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.57 (ddt, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.37 (t, 3H), 1.08 (t, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.07 (s, 6H)。
中間物 75
3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-7-(5-乙基-1-甲基-3-((甲胺基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-6-氟-1H -吲哚-2-甲酸乙酯

在0℃之溫度下向經攪拌之3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-7-(5-乙基-3-(羥甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物74，1.03 g，2.00 mmol，1.00當量)於無水二氯甲烷(20.0 mL，0.10 M)中之溶液中添加N , N -二異丙基乙胺(696 µL，4.00 mmol，2.00當量)，繼之以逐滴添加甲磺醯氯(200 µL，2.60 mmol，1.30當量)。將所得混合物在0℃下攪拌2小時，此時快速添加甲胺於四氫呋喃(1.50 mL，3.00 mmol，10.0當量)中之2.0 M溶液。使黃色混合物升溫至室溫且攪拌4小時。將矽藻土添加至所得混合物中，減壓移除揮發物，且藉由急驟管柱層析(0%至70%丙酮/二氯甲烷梯度，繼之以0%至10%甲醇/二氯甲烷及1%氨梯度)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(859 mg)。
LC-MS (方法4): Rt = 5.19 min; MS (ESIpos): m/z = 531 [M+H]+ 。
¹H-NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 7.61 (dd, 1H), 6.95 (dd, 1H), 4.37 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.71 (m, 3H), 3.27 (d, 1H), 3.15 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.91 (m, 2H), 1.38 (t, 3H), 1.09 (m, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.06 (s, 6H)。
中間物 76
3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-7-(3-(((3-氯-N -甲基丙基)磺醯胺基)甲基)-5-乙基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)-6-氟-1H -吲哚-2-甲酸乙酯

在0℃之溫度下向經攪拌之3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-7-(5-乙基-1-甲基-3-((甲胺基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-6-氟-1H -吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物75，850 mg，1.60 mmol，1.00當量)於無水二氯甲烷(8.00 mL，0.20 M)中之溶液中添加N , N -二異丙基乙胺(556 µL，3.20 mmol，2.00當量)，繼之以逐滴添加3-氯丙烷-1-磺醯氯(CAS 1633-82-5，232 µL，1.92 mmol，1.20當量)。使所得黃色混合物升溫至室溫且攪拌1小時。將矽藻土添加至所得混合物中，減壓移除揮發物，且藉由急驟管柱層析(0%至20%丙酮/二氯甲烷梯度)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(1.05 g)。
LC-MS (方法4): Rt = 5.83 min; MS (ESIpos): m/z = 571 [M+H]+ 。
¹H-NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 8.37 (s, 1H), 7.67 (m, 1H), 6.98 (dd, 1H), 4.36 (m, 3H), 4.09 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.69 (t, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.13 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.51 (ddt, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.40 (t, 3H), 1.05 (t, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.07 (s, 6H)。
中間物 77
(外消旋)-1-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-12-乙基-13-氟-8,11-二甲基-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物

向經攪拌之3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-7-(3-(((3-氯-N -甲基丙基)磺醯胺基)甲基)-5-乙基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)-6-氟-1H -吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物76，1.05 g，1.56 mmol ,1.00當量)於用氬氣脫氣之無水乙腈(31.2 mL ,0.05 M)中之溶液中添加碳酸銫(1.52 g，4.68 mmol，3.00當量)。將所得橙色懸浮液加熱至60℃持續3天，且隨後冷卻至室溫。將矽藻土添加至所得混合物中，減壓移除揮發物，且藉由急驟管柱層析(0%至100%乙酸乙酯/己烷梯度)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(547 mg)。
LC-MS (方法4): Rt = 5.71 min; MS (ESIpos): m/z = 635 [M+H]+ 。
¹H-NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 7.71 (dd, 1H), 6.99 (t, 1H), 4.38 (m, 5H), 4.06 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.67 (t, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.51 (dt, 1H), 2.27 (m, 2H), 2.09 (dt, 1H), 1.86 (m, 4H), 1.40 (t, 3H), 0.92 (m, 12H), 0.08 (d, 6H)。
中間物 78
(外消旋)-12-乙基-13-氟-1-(3-羥丙基)-8,11-二甲基-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物

在0℃之溫度下向經攪拌之(外消旋)-1-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-12-乙基-13-氟-8,11-二甲基-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物(參見中間物77，540 mg，0.85 mmol，1.00當量)於無水四氫呋喃(17.0 mL，0.05 M)中之溶液中添加氟化四丁銨於四氫呋喃(1.02 mL，1.02 mmol，1.20當量)中之1.0 M溶液。使所得黃色混合物升溫至室溫，攪拌2小時，且隨後減壓濃縮。將殘餘物再懸浮於1.0 M鹽酸水溶液(20 mL)中且用乙酸乙酯萃取三次(各20 mL)。合併之有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮。藉由急驟管柱層析(0%至30%丙酮/二氯甲烷梯度)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(322 mg)。
LC-MS (方法4): Rt = 3.03 min; MS (ESIpos): m/z = 521 [M+H]+ 。
¹H-NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 7.69 (dd, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.37 (m, 5H), 4.05 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.60 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.52 (m, 1H), 2.27 (m, 3H), 1.98 (m, 5H), 1.40 (t, 3H), 0.92 (t, 3H)。
中間物 79
(外消旋)-1-(3-溴丙基)-12-乙基-13-氟-8,11-二甲基-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物

在0℃之溫度下向經攪拌之(外消旋)-12-乙基-13-氟-1-(3-羥丙基)-8,11-二甲基-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物(參見中間物78，307 mg，0.59 mmol，1.00當量)及三苯基膦(170 mg，0.65 mmol，1.10當量)於無水二氯甲烷(5.89 mL，0.10 M)中之溶液中一次性添加四溴化碳(CAS 558-13-4，215 mg，0.65 mmol，1.10當量)。使所得混合物升溫至室溫且攪拌30分鐘。將矽藻土添加至所得混合物中，減壓移除揮發物，且藉由急驟管柱層析(0%至20%丙酮/二氯甲烷梯度)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(315 mg)。
LC-MS (方法4): Rt = 4.30 min; MS (ESIpos): m/z = 583 [M+H]+ 。
¹H-NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 7.72 (dd, 1H), 7.03 (t, 1H), 4.39 (m, 5H), 4.06 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.47 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.51 (dt, 1H), 2.24 (m, 4H), 2.09 (m, 1H), 1.86 (m, 2H), 1.42 (t, 3H), 0.92 (t, 3H)。
中間物 80
(外消旋)-12-乙基-13-氟-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-8,11-二甲基-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物

向經攪拌之(外消旋)-1-(3-溴丙基)-12-乙基-13-氟-8,11-二甲基-5,6,9,11-四氫-4H,8H-吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物(參見中間物79，116 mg，0.20 mmol，1.00當量)於無水四氫呋喃(2.00 mL，0.10 M)中之溶液中添加碳酸銫(390 mg，1.20 µmol，6.00當量)及6-氟萘-1-酚(CAS 804498-72-4，64.8 mg，0.40 µmol，2.00當量)。將所得懸浮液加熱至55℃持續16小時且隨後冷卻至室溫。將矽藻土添加至所得混合物中，減壓移除揮發物，且藉由逆相管柱層析(10%至100%乙腈/含有0.1%甲酸的水梯度)純化殘餘物，得到呈淺棕色固體狀之標題化合物(126 mg)。
LC-MS (方法4): Rt = 5.21 min; MS (ESIpos): m/z = 665 [M+H]+ 。
¹H-NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 8.37 (dd, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.26 (s, 5H), 6.91 (t, 1H), 6.71 (dd, 1H), 4.53 (dt, 1H), 4.33 (m, 4H), 4.18 (m, 2H), 4.07 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.53 (dt, 1H), 2.27 (m, 4H), 2.11 (dt, 1H), 1.87 (m, 2H), 1.36 (t, 3H), 0.91 (t, 3H)。
中間物 81
(外消旋)-12-乙基-13-氟-8,11-二甲基-1-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物

向經攪拌之(外消旋)-1-(3-溴丙基)-12-乙基-13-氟-8,11-二甲基-5,6,9,11-四氫-4H,8H-吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物(參見中間物79，38.0 mg，65.1 µmol，1.00當量)於無水四氫呋喃(651 µL，0.10 M)中之溶液中添加碳酸銫(127 mg，391 µmol，6.00當量)及萘-1-酚(CAS 90-15-3，18.7 mg，130 µmol，2.00當量)。將所得懸浮液加熱至55℃持續16小時且隨後冷卻至室溫。將矽藻土添加至所得混合物中，減壓移除揮發物，且藉由逆相管柱層析(10%至100%乙腈/含有0.1%甲酸的水梯度)純化殘餘物，得到呈淺棕色固體狀之標題化合物(39.3 mg)。
LC-MS (方法4): Rt = 5.16 min; MS (ESIpos): m/z = 647 [M+H]+ 。
¹H-NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 8.38 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.77 (dd, 1H), 4.54 (dt, 1H), 4.34 (m, 4H), 4.19 (m, 2H), 4.07 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.37 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.53 (dt, 1H), 2.27 (m, 4H), 2.12 (dt, 1H), 1.87 (m, 2H), 1.37 (t, 3H), 0.91 (t, 3H)。
中間物 82
(外消旋)-1-3-((2,3-二氫-1H -茚-4-基)氧基)丙基)-12-乙基-13-氟-8,11-二甲基-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物

向經攪拌之(外消旋)-1-(3-溴丙基)-12-乙基-13-氟-8,11-二甲基-5,6,9,11-四氫-4H,8H-吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物(參見中間物79，38.0 mg，65.1 µmol，1.00當量)於無水四氫呋喃(651 µL，0.10 M)中之溶液中添加碳酸銫(127 mg，391 µmol，6.00當量)及4-茚滿醇(CAS 1641-41-4，17.4 mg，130 µmol，2.00當量)。將所得懸浮液加熱至55℃持續16小時且隨後冷卻至室溫。將矽藻土添加至所得混合物中，減壓移除揮發物，且藉由逆相管柱層析(10%至100%乙腈/含有0.1%甲酸的水梯度)純化殘餘物，得到呈淺棕色固體狀之標題化合物(38.7 mg)。
LC-MS (方法4): Rt = 5.27 min; MS (ESIpos): m/z = 637 [M+H]+ 。
¹H-NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 7.68 (dd, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.97 (t, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 4.53 (dt, 1H), 4.36 (m, 4H), 4.05 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 2.94 (m, 7H), 2.52 (dt, 1H), 2.28 (m, 2H), 2.10 (m, 5H), 1.89 (m, 2H), 1.39 (t, 3H), 0.91 (t, 3H)。
中間物 83
(外消旋)-1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-12-乙基-13-氟-8,11-二甲基-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物

向經攪拌之(外消旋)-1-(3-溴丙基)-12-乙基-13-氟-8,11-二甲基-5,6,9,11-四氫-4H,8H-吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物(參見中間物79，38.0 mg，65.1 µmol，1.00當量)於無水四氫呋喃(651 µL，0.10 M)中之溶液中添加碳酸銫(127 mg，391 µmol，6.00當量)及4-氯-3,5-二甲基苯酚(CAS 88-04-0，20.3 mg，130 µmol，2.00當量)。將所得懸浮液加熱至55℃持續16小時且隨後冷卻至室溫。將矽藻土添加至所得混合物中，減壓移除揮發物，且藉由逆相管柱層析(10%至100%乙腈/含有0.1%甲酸的水梯度)純化殘餘物，得到呈淺棕色固體狀之標題化合物(40.6 mg)。
LC-MS (方法4): Rt = 5.43 min; MS (ESIpos): m/z = 659 [M+H]+ 。
¹H-NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 7.66 (dd, 1H), 6.97 (t, 1H), 6.64 (s, 2H), 4.53 (dt, 1H), 4.35 (m, 4H), 4.07 (d, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.23 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.52 (dt, 1H), 2.35 (s, 8H), 2.11 (m, 3H), 1.88 (m, 2H), 1.41 (t, 3H), 0.91 (t, 3H)。
中間物 84
(外消旋)-12-乙基-13-氟-8,11-二甲基-1-(3-((5,6,7,8-四氫萘-1-基)氧基)丙基)-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物

向經攪拌之(外消旋)-1-(3-溴丙基)-12-乙基-13-氟-8,11-二甲基-5,6,9,11-四氫-4H,8H-吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物(參見中間物79，38.0 mg，65.1 µmol，1.00當量)於無水四氫呋喃(651 µL，0.10 M)中之溶液中添加碳酸銫(127 mg，391 µmol，6.00當量)及5,6,7,8-四氫萘-1-酚(CAS 529-35-1，19.2 mg，130 µmol，2.00當量)。將所得懸浮液加熱至55℃持續16小時且隨後冷卻至室溫。將矽藻土添加至所得混合物中，減壓移除揮發物，且藉由逆相管柱層析(10%至100%乙腈/含有0.1%甲酸的水梯度)純化殘餘物，得到呈淺棕色固體狀之標題化合物(38.6 mg)。
LC-MS (方法4): Rt = 5.54 min; MS (ESIpos): m/z = 651 [M+H]+ 。
¹H-NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 7.67 (dd, 1H), 7.00 (m, 2H), 6.71 (d, 1H), 6.61 (dd, 1H), 4.53 (dt, 1H), 4.35 (m, 4H), 4.04 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.24 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.77 (m, 4H), 2.52 (dt, 1H), 2.28 (m, 2H), 2.12 (m, 3H), 1.83 (m, 2H), 1.39 (t, 3H), 0.92 (t, 3H)。
中間物 85
(外消旋)-12-乙基-13-氟-1-(3-((4-氟萘-1-基)氧基)丙基)-8,11-二甲基-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物

向經攪拌之(外消旋)-1-(3-溴丙基)-12-乙基-13-氟-8,11-二甲基-5,6,9,11-四氫-4H,8H-吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物(參見中間物79，38.0 mg，65.1 µmol，1.00當量)於無水四氫呋喃(651 µL，0.10 M)中之溶液中添加碳酸銫(127 mg，391 µmol，6.00當量)及4-氟萘-1-酚(CAS 315-53-7，21.1 mg，130 µmol，2.00當量)。將所得懸浮液加熱至55℃持續16小時且隨後冷卻至室溫。將矽藻土添加至所得混合物中，減壓移除揮發物，且藉由逆相管柱層析(10%至100%乙腈/含有0.1%甲酸的水梯度)純化殘餘物，得到呈淺棕色固體狀之標題化合物(37.2 mg)。
LC-MS (方法4): Rt = 5.26 min; MS (ESIpos): m/z = 665 [M+H]+ 。
¹H-NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 8.36 (m, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.02 (dd, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.63 (dd, 1H), 4.53 (dt, 1H), 4.34 (m, 4H), 4.13 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.36 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.53 (dt, 1H), 2.27 (m, 4H), 2.11 (dt, 1H), 1.87 (m, 2H), 1.37 (t, 3H), 0.91 (t, 3H)。
中間物 86
4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸

在0℃下向4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(參見中間物5，600 g，2.43 mol，1當量)於甲醇(6 L)中之溶液中逐滴添加氫氧化鉀(272.48 g，4.86 mol，2當量)水溶液(1.5 L)。在10℃下攪拌所得混合物2小時。過濾反應混合物且用甲醇(500 mL)洗滌，得到白色固體。將固體溶解於水(10 L)中且用1 N鹽酸酸化至pH = 3。形成一定量之白色固體。藉由過濾分離固體且用水(500 mL)洗滌，加以乾燥，得到呈白色固體狀之所需化合物(850 g，3.88 mol，產率79.91%，2個批料)，其不經進一步純化即直接使用。
中間物 87
4-溴-N-甲氧基-N,1,5-三甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺

向4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸(中間物86，100 g，456.55 mmol，1當量)於THF (1000 mL)之溶液中添加乙二醯氯(144.87 g，1.14 mol，99.91 mL，2.5當量)及DMF (1.00 g，13.68 mmol，1.05 mL，0.03當量)。將混合物在10℃下攪拌1小時。減壓濃縮反應混合物以移除THF及乙二醯氯，得到呈黃色固體狀之4-溴-1,5-二甲基-吡唑-3-甲醯氯(108 g，454.77 mmol，產率99.61%)。
在0℃下向N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(1:1) (66.54 g，682.16 mmol，1.5當量)及三乙胺(138.06 g，1.36 mol，189.90 mL，3當量)於THF (1000 mL)之溶液中逐滴添加4-溴-1,5-二甲基-吡唑-3-甲醯氯(108 g，454.77 mmol，1當量)之THF (500 mL)溶液。添加之後，將混合物在10℃下攪拌持續12小時，且隨後加熱至40℃持續12小時。藉由添加水(2 L)淬滅反應混合物，且減壓濃縮以移除THF，且隨後用乙酸乙酯萃取(2 L，三次)。合併之有機層依次用碳酸鈉水溶液(1 L)、1 N鹽酸(1 L)、鹽水(1 L)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈棕色固體狀之所需化合物(100 g，347.19 mmol，產率76.34%)，其不經進一步純化即直接使用。
LC-MS (分析方法參見下文): Rt = 0.577 min; MS (ESIpos): m/z = 262 [M+H]+ 。
分析型 HPLC 方法：
儀器：Agilent 1200 LC/G1956A MSD；管柱：Chromolith Flash RP-18e 25*2mm；移動相：A: 0.0375% TFA之水溶液(v/v)；B：0.01875% TFA之乙腈溶液(v/v)；梯度0.01 min 5% B→ 0.8 min 95% B→ 1.2 min 95% B→ 1.21 min 5% B→ 1.5 min 5% B；流速：1.5 mL/min；柱溫：50℃；UV偵測：220 nm & 254 nm。
中間物 88
1-(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)丙-2-烯-1-酮

在0℃下向4-溴-N-甲氧基-N,1,5-三甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(中間物87，100 g，381.53 mmol，1當量)於THF (2 L)之溶液中添加溴(乙烯基)鎂(1 M，763.44 mL，2當量)且在10℃下攪拌溶液2小時。反應混合物不經進一步純化即直接使用。在呈黃色液體狀之THF(2763 mL)中獲得1-(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)丙-2-烯-1-酮(87.4 g，381.54 mmol，產率100.00%)。
中間物 89
1-(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(嗎啉-4-基)丙-1-酮

向嗎啉(132.96 g，1.53 mol，134.30 mL，4當量)於THF (800 mL)中之溶液中添加1-(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)丙-2-烯-1-酮(中間物88，87.4 g，381.54 mmol，1當量)之THF (2763 mL)溶液。The mixture was stirred at 10 ℃ for 1 h. 藉由添加鹽水(2 L)淬滅反應混合物，加以過濾，且隨後用乙酸乙酯萃取(1 L，三次)。將合併之有機層依次用水(1 L)、鹽水(1 L)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之所需化合物(106 g，271.54 mmol，產率71.17%，純度81%)，其不經進一步純化即直接使用。
LC-MS (分析方法參見下文): Rt = 0.794 min; MS (ESIpos): m/z = 316 [M+H]+ 。
分析型 HPLC 方法：
儀器：Agilent 1200 LC/G1956A MSD；管柱：Chromolith Flash RP-18e 25*2mm；移動相：A: 0.0375% TFA之水溶液(v/v)；B：0.01875% TFA之乙腈溶液(v/v)；梯度0.01 min 5% B→ 0.8 min 95% B→ 1.2 min 95% B→ 1.21 min 5% B→ 1.5 min 5% B；流速：1.5 mL/min；柱溫：50℃；UV偵測：220 nm & 254 nm。
LC-MS (分析方法參見下文): Rt = 0.763 min; 純度81%
分析型 HPLC 方法：
HPLC儀器：SHIMADZU LC-20AB；管柱：Kinetex C18 LC Column 4.6×50mm,5μm；移動相：A: 0.0375% TFA之水溶液(v/v)；B：0.01875% TFA之乙腈溶液(v/v)；梯度0.00 min 10% B→ 2.4 min 80% B→ 3.7 min 80% B→ 3.71 min 10% B→ 4.00 min 10% B；流速：1.5 mL/min；柱溫：50℃；UV偵測：220 nm & 215nm & 254 nm。
中間物 90
1-(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(嗎啉-4-基)丙-1-醇

在0℃下向1-(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(嗎啉-4-基)丙-1-酮(中間物89，106 g，335.24 mmol，1當量)於甲醇(1 L)中之溶液中添加酸鈉(50.73 g，1.34 mol，4當量)，將混合物在20℃下攪拌1小時。添加水(1.5 L)且用乙酸乙酯萃取混合物(1 L，三次)。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到黃色膠狀物。藉由用丙醇再結晶獲得淡黃色固體，其與其他批料合併。藉由管柱層析(矽膠，乙酸乙酯:甲醇= 1:0至15:1)純化再結晶母液，且用乙醇再結晶，得到另一所需產物。合併兩種批料產物，得到呈淡黃色固體狀之所需化合物(100.45 g，312.52 mmol，產率93.22%，純度99%)。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm] = 6.21 (br s, 1H), 4.95 (dd, J = 8, 4 Hz,1H), 3.75 (s, 3H), 3.69 (t, J = 8, 4 Hz,4H), 2.60 - 2.72 (m, 4H), 2.32 - 2.51 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.07 - 2.16 (m, 1H), 1.78 - 1.84 (m, 1H)。
LC-MS (分析方法參見下文): Rt = 0.754 min; MS (ESIpos): m/z = 318 [M+H]+ 。
分析型 HPLC 方法：
儀器：SHIMADZU LCMS-2020；管柱：Kinetex EVO C18 2.1×30mm，5μm；移動相：A: 0.025% NH3·H2O之水溶液(v/v)；B：乙腈；梯度 0.0 min 5% B→ 0.8 min 95% B→ 1.2 min 95% B→ 1.21 min 5% B→ 1.55 min 5% B；流速：1.5 mL/min；柱溫：40℃；UV偵測：220 nm & 254 nm。
中間物 91
4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸

將4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛(參見中間物37，25.6 g，118 mmol)溶解於270 mL第三丁醇與70 mL水之混合物中且冷卻至0℃。添加磷酸二氫鈉(32.5 g，236 mmol)、亞氯酸鈉(42.7 g，472 mmol)及2-甲基-2-丁烯(37 mL，350 mmol)且升溫至室溫。在rt下攪拌懸浮液隔夜。將反應混合物用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。用四氫呋喃萃取水相，且隨後用二氯甲烷萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮(8 g黃色粗物質)。向水相中添加乙酸以將pH調整至3至4，且同樣用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮(14 g第二粗物質)。用甲基-第三丁基醚及戊烷之混合物結晶合併之粗物質，得到18 g標題化合物(純度98%，產率64%)。
LC-MS (方法1): Rt = 0.79 min; MS (ESIneg): m/z = 231 [M-H]-
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.077 (2.78), 1.085 (0.53), 1.096 (6.66), 1.102 (0.48), 1.115 (2.81), 2.518 (0.44), 2.663 (0.84), 2.681 (2.65), 2.700 (2.59), 2.719 (0.74), 3.759 (0.74), 3.877 (16.00)。
中間物 92
4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醯氯

將4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(參見中間物91，23.2 g，99.5 mmol)溶解於200 mL四氫呋喃中，在0℃添加200 µL N,N-二甲基甲醯胺及乙二醯氯(21.7 mL，249 mmol)且在0℃攪拌混合物2小時。減壓濃縮反應混合物，得到25.0 g標題化合物，其不經進一步純化即使用。
中間物 93
4-溴-5-乙基-N-甲氧基-N,1-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺

將N-甲氧基甲基胺氯化氫(1/1)(9.10 g，93.3 mmol)及三乙胺(26 mL，187 mmol)溶解於100 mL四氫呋喃中，且在0℃下逐滴添加4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醯氯(參見中間物92，15.7 g)於80 mL四氫呋喃中之溶液，且在0℃下攪拌混合物1小時且在室溫下攪拌72小時。將混合物過濾且減壓濃縮。藉由使用矽膠的急驟層析(胺基相，梯度己烷/乙酸乙酯)純化粗物質，得到10.1 g標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 276 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.092 (3.05), 1.111 (7.13), 1.130 (3.12), 2.657 (0.90), 2.675 (2.92), 2.694 (2.85), 2.713 (0.83), 3.238 (10.88), 3.337 (13.44), 3.846 (16.00)。
中間物 94
1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙-2-烯-1-酮

將4-溴-5-乙基-N-甲氧基-N,1-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(參見中間物93，18.4 g，66.5 mmol)溶解於240 mL四氫呋喃中，在0℃下逐滴添加溴(乙烯基)鎂溶液(133 mL，1.0 M於THF中，133 mmol)且在0℃下攪拌混合物15分鐘。反應混合物直接用於下一步驟。
中間物 95
1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(嗎啉-4-基)丙-1-酮

將嗎啉(23.2 mL，266 mmol)溶解於20 mL四氫呋喃中，在0℃下逐滴添加1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙-2-烯-1-酮(參見中間物94)於四氫呋喃中之溶液且在0℃下攪拌混合物30分鐘。過濾反應混合物，加以濃縮，用水稀釋且用二氯甲烷萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由矽膠急驟層析(胺基相，梯度二氯甲烷/乙酸乙酯)純化粗物質，得到16.5 g標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 330 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.078 (2.81), 1.097 (6.63), 1.116 (2.81), 1.983 (9.02), 2.327 (0.43), 2.344 (1.63), 2.355 (2.26), 2.366 (1.72), 2.518 (1.13), 2.522 (0.72), 2.608 (1.59), 2.626 (3.35), 2.644 (1.85), 2.671 (1.00), 2.690 (2.68), 2.709 (2.57), 2.728 (0.89), 3.042 (1.79), 3.060 (3.29), 3.077 (1.55), 3.388 (0.78), 3.393 (1.08), 3.404 (1.70), 3.412 (1.36), 3.417 (1.23), 3.506 (1.39), 3.514 (3.10), 3.518 (2.56), 3.525 (3.68), 3.537 (2.64), 3.547 (1.32), 3.559 (1.23), 3.571 (0.83), 3.917 (16.00)。
中間物 96
(外消旋)-1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(嗎啉-4-基)丙-1-醇

將1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(嗎啉-4-基)丙-1-酮(參見中間物95，7.40 g，22.4 mmol)溶解於60 mL甲醇中，添加硼氫化鈉(3.39 g，89.6 mmol)且在室溫下攪拌混合物22小時。添加水且用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，使用耐水濾紙過濾且減壓濃縮，得到5.68 g (產率74%)標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 332 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.060 (2.63), 1.079 (6.44), 1.098 (2.75), 1.154 (0.73), 1.172 (1.55), 1.190 (0.77), 1.816 (0.42), 1.833 (0.50), 1.836 (0.44), 1.850 (0.47), 1.873 (0.42), 1.878 (0.47), 1.893 (0.59), 1.912 (0.42), 1.987 (2.56), 2.296 (1.09), 2.314 (2.81), 2.326 (2.49), 2.331 (2.41), 2.346 (0.79), 2.518 (0.63), 2.523 (0.42), 2.601 (0.78), 2.620 (2.58), 2.639 (2.46), 2.658 (0.72), 3.534 (2.22), 3.546 (3.34), 3.557 (2.20), 3.751 (16.00), 4.017 (0.58), 4.035 (0.57), 4.557 (0.47), 4.566 (0.47), 4.578 (0.48), 5.113 (0.77), 5.125 (0.84)。
中間物 97
7-溴-6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯

向三苯基膦(1.60 g，6.10 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加6-氟萘-1-酚(CAS 804498-72-4，989 mg，6.10 mmol)。將混合物冷卻至-10℃且逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(1.2 mL，6.1 mmol)。完成添加之後，攪拌混合物10分鐘，且逐滴添加溶解於THF (20 mL)中的7-溴-6-氯-3-(3-羥丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物2，2.00 g，5.55 mmol)。使混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。減壓濃縮反應混合物且用甲醇濕磨殘餘物。藉由過濾分離剩餘的固體。
第二次製備時，向三苯基膦(1.60 g，6.10 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加6-氟萘-1-酚(CAS 804498-72-4，989 mg，6.10 mmol)。將混合物冷卻至-10℃且逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(1.2 mL，6.1 mmol)。完全添加之後，攪拌混合物10分鐘且逐滴添加溶解於THF (20 mL)中的7-溴-6-氯-3-(3-羥丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物2，2.00 g，5.55 mmol)。使混合物升溫至室溫且攪拌3天。減壓濃縮反應混合物且用甲醇濕磨殘餘物。藉由過濾分離剩餘的固體。
第三次製備時，向三苯基膦(1.60 g，6.10 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加6-氟萘-1-酚(CAS 804498-72-4，989 mg，6.10 mmol)。將混合物冷卻至-10℃且逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(1.2 mL，6.1 mmol)。完成添加之後，攪拌混合物10分鐘，且逐滴添加溶解於THF (20 mL)中的7-溴-6-氯-3-(3-羥丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物2，2.00 g，5.55 mmol)。使混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。減壓濃縮反應混合物且用甲醇濕磨殘餘物。藉由過濾分離剩餘的固體。
與其他製備之產物合併的粗物質藉由使用矽膠(己烷/乙酸乙酯梯度)的急驟層析加以純化。所得物質用第三丁基甲醚與石油醚之混合物濕磨且剩餘固體藉由過濾分離且乾燥，得到標題化合物(2.4 g)。濃縮濾液且用甲醇濕磨。剩餘固體藉由過濾分離且乾燥，得到第二批標題化合物(1.88 g)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.80 min; MS (ESIneg): m/z = 502 [M-H]-
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.191 (0.89), 1.208 (1.68), 1.226 (0.79), 1.275 (7.17), 1.286 (1.82), 1.293 (16.00), 1.303 (2.45), 1.310 (7.38), 1.321 (1.00), 2.177 (1.63), 2.194 (2.33), 2.211 (1.65), 2.227 (0.56), 2.518 (5.40), 2.523 (3.59), 3.280 (2.10), 3.299 (3.61), 3.317 (2.70), 4.147 (2.35), 4.162 (4.59), 4.176 (2.33), 4.190 (0.84), 4.269 (2.24), 4.286 (7.10), 4.304 (6.99), 4.322 (2.10), 5.759 (0.86), 6.834 (1.79), 6.842 (1.91), 6.848 (1.61), 6.856 (1.91), 7.168 (5.12), 7.189 (5.66), 7.240 (0.68), 7.249 (0.72), 7.261 (0.61), 7.271 (0.61), 7.316 (1.23), 7.322 (1.37), 7.333 (1.19), 7.339 (2.17), 7.345 (2.33), 7.360 (1.21), 7.367 (1.37), 7.391 (0.51), 7.412 (3.59), 7.418 (3.89), 7.426 (8.20), 7.438 (0.54), 7.579 (0.51), 7.600 (0.49), 7.624 (2.17), 7.630 (2.17), 7.650 (2.14), 7.656 (2.07), 7.721 (4.87), 7.743 (4.59), 7.757 (0.58), 7.778 (0.47), 8.046 (1.89), 8.061 (1.98), 8.069 (1.91), 8.084 (1.82), 11.517 (3.28)。
在較大規模上，標題化合物可以伴隨略微經調整之反應條件的類似方式以兩種批料形式獲得：在0℃至5℃下在氮氣氛圍下歷經3小時向經攪拌之7-溴-6-氯-3-(3-羥丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物2，2000 g)及N,N-二乙基乙胺(1.77 kg)於二氯甲烷(20.0 L)中之溶液中逐滴添加甲磺醯氯(1.30 kg)。添加之後，在25℃下攪拌反應混合物16小時。用水洗滌混合物(8 L)且濃縮，得到棕色固體(3.99 kg，粗物質)。在氮氣氛圍下將此物質(697 g)添加至6-氟萘-1-酚(CAS 804498-72-4，214 g)及碳酸鉀(428 g)於乙腈(5400 mL)中之攪拌溶液，且將反應混合物在85℃下攪拌16小時。過濾混合物，且濃縮溶液。藉由矽膠層析(石油醚/二氯甲烷=3/1)純化殘餘物，獲得粗物質，其隨後在20℃下，在石油醚/二氯甲烷(800/200 mL)中漿化16小時，且過濾，獲得標題化合物(262 g)。
中間物 98
6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯

向7-溴-6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物97，200 mg，396 µmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧硼戊環(CAS 78183-34-3，151 mg，594 µmol)、乙酸鉀(117 mg，1.19 mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯-鈀(II)(32.4 mg，39.6 µmol)。混合物用氬氣吹掃10分鐘。將管密封且在95℃下攪拌12小時。在冷卻至室溫之後，過濾混合物且藉由製備型HPLC (方法P3)純化，得到標題化合物(34 mg，產率12%)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.90 min; MS (ESIpos): m/z = 552 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.257 (2.02), 1.275 (4.69), 1.292 (2.08), 1.324 (2.13), 1.373 (2.56), 1.383 (16.00), 2.202 (0.58), 2.219 (0.41), 2.518 (1.69), 2.522 (1.13), 3.301 (0.50), 3.320 (1.26), 4.144 (0.54), 4.159 (1.11), 4.173 (0.52), 4.235 (0.54), 4.252 (1.83), 4.270 (1.80), 4.288 (0.51), 5.758 (0.73), 6.824 (0.49), 6.832 (0.50), 6.838 (0.42), 6.846 (0.53), 7.045 (1.22), 7.067 (1.18), 7.319 (0.49), 7.326 (0.53), 7.408 (0.98), 7.414 (1.04), 7.422 (2.36), 7.622 (0.57), 7.629 (0.58), 7.648 (0.58), 7.655 (0.57), 7.839 (0.81), 7.861 (0.72), 8.010 (0.44), 8.024 (0.47), 8.033 (0.47), 8.047 (0.45), 9.978 (0.64)。
在較大規模上，標題化合物可以伴隨略微經調整之反應條件的類似方式獲得：在氮氣氛圍下向經攪拌之4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧硼戊環(CAS 78183-34-3，151 mg, 91.7 g)、碳酸鈉(76.6 g)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯-鈀(II)(4.40 g)於1,4-二噁烷(700 mL)中之溶液中添加7-溴-6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物97，70 g)，且將反應混合物在100℃下攪拌40小時。殘餘物在20℃下在乙醇及二氯甲烷(300及50 mL)之混合物中漿化16小時，隨後在50℃至0℃下在二氯甲烷(80 mL)中再結晶3小時，且過濾以獲得標題化合物(84.8 g)。藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷= 20/0/0至20/1/1)純化濾液，獲得標題化合物(21.2 g)。
中間物 99
3-{3-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]丙基}-6-氯-7-[3-(羥甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯

反應相等地拆分於四個微波容器中且合併以供處理及純化。向配備有攪拌棒之微波容器中裝入3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-6-氯-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物45，2.0 g，3.83 mmol)、(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(參見中間物6，863 mg，4.21 mmol)、磷酸鉀(1.62 g，7.66 mmol)及SPhos Pd G3 (163 mg，210 µmol)。用氮氣吹掃容器且填充有脫氣甲苯(40 mL)及水(15 mL)。將混合物在微波反應器中在110℃下攪拌20分鐘，隨後冷卻至室溫且用乙酸乙酯及水稀釋。分離各層且用乙酸乙酯萃取水相兩次以上。合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(0%至100%丙酮/二氯甲烷)純化粗殘餘物且藉由C18矽膠逆相層析(10%至100%乙腈/水)再純化溶離份，獲得標題化合物(0.677 g)。
1 H NMR (氯仿-d) δ: 9.12 (s, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.23 (d, 2H), 4.59 (dd, 1H), 4.43 - 4.28 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.69 (t, 2H), 3.13 (dd, 2H), 2.11 (s, 5H), 1.97 - 1.81 (m, 2H), 1.38 (t, 4H), 0.93 (s, 9H), 0.07 (s, 6H)。
中間物 100
3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-6-氯-7-(3-((環丙胺基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯

在氮氣流下向3-{3-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]丙基}-6-氯-7-[3-(羥甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(中間物99，0.632 g，1.21 mmol)於無水二氯甲烷(12 mL)中之0℃攪拌溶液中添加N , N -二異丙基乙胺(420 µL，2.42 mmol)，繼之以逐滴添加甲磺醯氯(139 µL，1.81 mmol)。將所得混合物在0℃下攪拌2小時且隨後濃縮。將混合物再溶解於乙腈(6 mL)中且在0℃下添加至環丙胺(837 µL，12.1 mmol)於乙腈(6 mL)中之溶液中。使混合物升溫至室溫，攪拌隔夜，且隨後吸附於矽藻土上。藉由矽膠急驟管柱層析(0%至10%甲醇/二氯甲烷)純化殘餘物，得到標題化合物(0.534 g)。
LC-MS (方法3): Rt = 1.55 min; MS (ESIpos): m/z = 559 [M+H]+
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 10.25 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 4.51 - 4.24 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.82 - 3.62 (m, 4H), 3.43 (d, 1H), 3.25 - 3.02 (m, 2H), 2.15 (dq, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.90 (p, 2H), 1.56 (t, 0H), 1.39 (t, 5H), 0.92 (s, 11H), 0.52 (td, 1H), 0.43 - 0.16 (m, 2H), 0.06 (d, 7H), 0.00 - -0.14 (m, 1H)。
中間物 101
3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-6-氯-7-(3-((3-氯-N-環丙基丙基磺醯胺基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯

在0℃下向3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-6-氯-7-(3-((環丙胺基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(中間物100，0.799 g，1.42 mmol)於無水二氯甲烷(7 mL)中之溶液中添加N , N -二異丙基乙胺(494 µL，2.84 mmol)，繼之以逐滴添加3-氯丙烷-1-磺醯氯(206 µL，1.70 mmol)。使所得混合物升溫至室溫，攪拌30分鐘，且隨後吸附於矽藻土上。藉由矽膠急驟管柱層析(0%至100%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(0.67 g)。
LC-MS (方法3): Rt = 2.21 min; MS (ESIpos): m/z = 699 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.42 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 4.49 - 4.32 (m, 3H), 4.16 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.67 (q, 4H), 3.41 - 3.19 (m, 2H), 3.19 - 3.07 (m, 2H), 2.39 - 2.20 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.06 (d, 0H), 1.89 (p, 2H), 1.40 (t, 3H), 0.93 (s, 8H), 0.74 - 0.62 (m, 1H), 0.51 - 0.33 (m, 1H), 0.29 - 0.19 (m, 1H), 0.07 (s, 6H)。
中間物 102
(外消旋)-1-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-13-氯-8-環丙基-11,12-二甲基-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物

向3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-6-氯-7-(3-((3-氯-N-環丙基丙基磺醯胺基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(中間物101，0.67 g，957 µmol)於無水乙腈(19 mL)中之溶液中添加碳酸銫(1.24 g，3.82 mmol)。將所得懸浮液在60℃下攪拌2天，冷卻至室溫且濃縮。添加水且用乙酸乙酯萃取水相三次。合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(20%至100%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(0.381 g)。
LC-MS (方法3): Rt = 2.16 min; MS (ESIpos): m/z = 663 [M+H]+
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.69 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 4.70 - 4.52 (m, 2H), 4.47 - 4.28 (m, 2H), 4.15 (d, 1H), 4.03 - 3.80 (m, 5H), 3.67 (t, 3H), 3.10 (qt, 3H), 2.68 (ddd, 1H), 2.51 (dt, 1H), 2.32 (dq, 1H), 2.18 - 1.99 (m, 1H), 1.94 (d, 3H), 1.86 (q, 2H), 1.68 (d, 1H), 1.47 - 1.33 (m, 4H), 0.94 (d, 9H), 0.56 - 0.35 (m, 3H), 0.08 (d, 7H), 0.05 - -0.07 (m, 3H), -0.07 - -0.22 (m, 1H)。
中間物 103
(外消旋)-13-氯-8-環丙基-1-(3-羥丙基)-11,12-二甲基-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物

在0℃下向(外消旋)-1-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-13-氯-8-環丙基-11,12-二甲基-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物(中間物102，0.418 g，0.630 mmol)於中之無水THF (12.5 mL)溶液中添加TBAF (755 µL，0.755 mmol，1 M於THF中)溶液。使所得混合物升溫至室溫，攪拌3小時，且隨後減壓濃縮。將殘餘物再懸浮於1 M鹽酸水溶液中且用乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(0%至50%丙酮/二氯甲烷)純化粗殘餘物，得到標題化合物(0.156 g)。
LC-MS (方法3): Rt = 1.40 min; MS (ESIpos): m/z = 503 [M+H]+
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.67 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 4.64 (d, 1H), 4.53 (dt, 1H), 4.46 - 4.32 (m, 2H), 4.15 (d, 1H), 4.02 (ddd, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.16 (t, 2H), 2.74 - 2.48 (m, 2H), 2.40 - 2.23 (m, 1H), 2.17 (s, 6H), 2.14 - 2.00 (m, 1H), 1.94 (s, 4H), 1.74 - 1.63 (m, 0H), 1.42 (t, 3H), 0.58 - 0.37 (m, 1H), 0.09 - -0.17 (m, 2H)。
中間物 104
(外消旋)-1-(3-溴丙基)-13-氯-8-環丙基-11,12-二甲基-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物

向(外消旋)-13-氯-8-環丙基-1-(3-羥丙基)-11,12-二甲基-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物(中間物103，156 mg，284 µmol)及三苯基膦(81.8 mg，312 µmol)於無水二氯甲烷(3 mL)中之0℃攪拌溶液中添加四溴甲烷(103 mg，312 µmol)。使所得混合物升溫至室溫，攪拌4小時，且隨後吸附於矽藻土上。藉由C18矽膠逆相急驟管柱層析(10%至100%乙腈/含有0.1%甲酸的水)純化殘餘物，得到標題化合物(0.115 g)。
LC-MS (方法3): Rt = 1.76 min; MS (ESIpos): m/z = 613 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.70 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 4.63 (dd, 2H), 4.40 (qd, 2H), 4.14 (d, 1H), 4.07 - 3.92 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.53 - 3.41 (m, 2H), 3.38 - 3.06 (m, 2H), 2.78 - 2.67 (m, 1H), 2.52 (ddd, 1H), 2.34 (dt, 1H), 2.22 (p, 2H), 2.14 - 2.02 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.76 - 1.60 (m, 1H), 1.43 (t, 3H), 0.60 - 0.33 (m, 1H), 0.08 - -0.28 (m, 1H)。
中間物 105
(外消旋)-13-氯-8-環丙基-11,12-二甲基-1-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物

在60℃下攪拌(外消旋)-1-(3-溴丙基)-13-氯-8-環丙基-11,12-二甲基-5,6,9,11-四氫-4H,8H-吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物(中間物104，40 mg，65.3 µmol)、萘-1-酚(11.2 mg，78.3 µmol)及碳酸銫(25.5 mg，78.3 µmol)於無水四氫呋喃(1 mL)中之混合物18小時。冷卻混合物，吸附於矽藻土上，且藉由C18矽膠逆相急驟管柱層析(10%至100%乙腈/含有0.1%甲酸的水)純化，獲得標題化合物(40 mg)。
LC-MS (方法3): Rt = 2.0 min; MS (ESIpos): m/z = 675 [M+H]+
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.43 - 8.33 (m, 1H), 7.89 - 7.78 (m, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.58 - 7.45 (m, 2H), 7.48 - 7.29 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 6.80 - 6.70 (m, 1H), 4.64 (dd, 2H), 4.35 (qd, 2H), 4.20 - 4.08 (m, 3H), 4.06 - 3.92 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.35 (tq, 2H), 2.72 (ddd, 1H), 2.52 (ddd, 1H), 2.37 - 2.20 (m, 3H), 2.08 (tt, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.75 - 1.57 (m, 1H), 1.39 (t, 3H), 0.60 - 0.34 (m, 1H), 0.09 - -0.08 (m, 1H), -0.12 - -0.26 (m, 1H)。
中間物 106
(外消旋)-13-氯-8-環丙基-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-11,12-二甲基-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物

在60℃下攪拌(外消旋)-1-(3-溴丙基)-13-氯-8-環丙基-11,12-二甲基-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物(中間物104，0.11 g，179 µmol)、6-氟萘-1-酚(34.7 mg，214 µmol)及碳酸銫(69.7 mg，214 µmol)於無水四氫呋喃(2 mL)中之混合物2天。冷卻混合物，吸附於矽藻土上，且藉由C18矽膠逆相急驟管柱層析(10%至100%乙腈/含有0.1%甲酸的水)純化，獲得標題化合物(0.12 g)。
LC-MS (方法3): Rt = 2.0 min; MS (ESIpos): m/z = 693 [M+H]+
1 H NMR (氯仿-d) δ: 8.37 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.79 - 6.64 (m, 1H), 4.63 (dd, 2H), 4.34 (qd, 2H), 4.25 - 4.10 (m, 4H), 3.99 (dd, 1H), 3.89 (s, 4H), 3.48 - 3.19 (m, 2H), 2.72 (ddd, 1H), 2.58 - 2.47 (m, 1H), 2.41 - 2.22 (m, 4H), 2.18 - 2.00 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.38 (t, 3H), 0.47 (dd, 2H), 0.02 (d, 1H), -0.18 (d, 1H)。
中間物 107
(外消旋)-7-(3-(1-(外消旋)-羥基-3-(N-嗎啉基)丙基)-1,5-二甲基-1H -吡唑-4-基)-3-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-1H -吲哚-2-甲酸乙酯

向微波小瓶中裝入磁性攪拌棒、3-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(中間物1，0.5 g，1.00 mmol)、(外消旋)-1-(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(N-嗎啉基)丙-1-醇(參見中間物90，381 mg，1.20 mmol)、SPhos Pd G3 (39.0 mg，50.0 µmol)及磷酸鉀(424 mg，2.00 mmol)。用隔片密封小瓶且用氮氣吹掃。隨後添加脫氣甲苯(2 mL)及水(800 µL)，替代掉隔片，且密封小瓶。在微波中在110℃下加熱混合物20分鐘。將所得深色混合物冷卻至室溫且用乙酸乙酯萃取。分離有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(0%至10%甲醇/二氯甲烷)純化殘餘物且藉由C18矽膠逆相急驟管柱層析(10%至100%水/乙腈)再純化,獲得標題化合物(0.153 g)，其由於新形成之聯雜芳基鍵處的滯轉異構形成為兩種非對映異構體之混合物。
LC-MS (方法3): Rt = 1.39 min; MS (ESIpos): m/z = 611 [M+H]+
1 H NMR (氯仿-d) δ: 10.76 (s, 1H), 8.41 - 8.30 (m, 1H), 7.86 - 7.74 (m, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.55 - 7.43 (m, 2H), 7.44 - 7.30 (m, 2H), 7.19 - 7.04 (m, 2H), 6.77 (dd, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.36 (qd, 2H), 4.23 (t, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.45 (t, 2H), 2.56 (d, 3H), 2.36 (p, 3H), 2.19 (s, 4H), 1.97 (s, 1H), 1.38 (t, 3H)。
中間物 108
(外消旋)-7-(1,5-二甲基-3-(1-(外消旋)-(甲胺基)-3-(N-嗎啉基)丙基)-1H -吡唑-4-基)-3-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-1H -吲哚-2-甲酸乙酯

在0℃下在氮氣流下向(外消旋)-7-(3-(1-(外消旋)-羥基-3-(N-嗎啉基)丙基)-1,5-二甲基-1H -吡唑-4-基)-3-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-1H -吲哚-2-甲酸乙酯(中間物107，0.2 g，327 µmol)於二氯甲烷(3.5 mL)中之溶液中添加甲磺醯氯(37.9 µL，490 µmol)，繼之以N , N -二異丙基乙胺(113 µL，654 µmol)。將混合物在0℃下攪拌90分鐘，加以濃縮，且再懸浮於乙腈(3.5 mL)中。添加甲胺(1.63 mL，3.27 mmol，2 M於THF中)溶液，且將反應物在室溫下攪拌2天，且隨後濃縮。藉由矽膠急驟層析(0%至20% (7 N氨之甲醇溶液)/二氯甲烷)純化殘餘物，獲得標題化合物(0.141 g)。
LC-MS (方法3): Rt = 1.24 min; MS (ESIpos): m/z = 624 [M+H]+
1 H NMR (氯仿-d) δ: 8.44 - 8.32 (m, 1H), 7.89 - 7.75 (m, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.38 (dt, 2H), 7.08 (dt, 2H), 6.78 (d, 1H), 4.38 (q, 2H), 4.22 (t, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.49 (d, 7H), 2.54 (s, 3H), 2.36 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.08 (m, 5H), 1.40 (t, 3H), 1.26 (s, 2H)。
中間物 109
(外消旋)7-(3-(1-((3-氯-N -甲基丙基)磺醯胺基)-3-(外消旋)-(N-嗎啉基)丙基)-1,5-二甲基-1H -吡唑-4-基)-3-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-1H -吲哚-2-甲酸乙酯

在氮氣流下向(外消旋)-7-(1,5-二甲基-3-(1-(外消旋)-(甲胺基)-3-(N-嗎啉基)丙基)-1H -吡唑-4-基)-3-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-1H -吲哚-2-甲酸乙酯(中間物108，0.208 g，333 µmol)於無水二氯甲烷(3.5 mL)中之0℃攪拌溶液中添加3-氯丙烷-1-磺醯氯(48.4 µL，399 µmol)，繼之以N , N -二異丙基乙胺(115 µL，666 µmol)。攪拌30分鐘之後，將混合物直接吸附於矽藻土上，且藉由矽膠急驟管柱層析(20%丙酮/二氯甲烷)純化，獲得標題化合物(0.195 g)。
LC-MS (方法3): Rt = 1.61 min; MS (ESIpos): m/z = 764 [M+H]+
1 H NMR (氯仿-d) δ: 8.59 (s, 1H), 8.46 - 8.32 (m, 2H), 7.81 (dd, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 2H), 7.45 - 7.29 (m, 3H), 7.24 - 7.07 (m, 1H), 6.78 (t, 1H), 4.44 - 4.29 (m, 2H), 4.30 - 4.16 (m, 2H), 3.87 (d, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.54 - 3.29 (m, 5H), 3.25 - 3.11 (m, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.83 (s, 2H), 2.44 (s, 2H), 2.40 - 2.21 (m, 7H), 2.12 (d, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.70 - 1.59 (m, 1H), 1.37 (td, 3H)。
中間物 110
8,11,12-三甲基-9-(2-(N-嗎啉基)乙基)-1-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物(立體異構體混合物)

向7-(3-(1-((3-氯-N-甲基丙基)磺醯胺基)-3-(N-嗎啉基)丙基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(中間物109，0.19 g，248 µmol)於無水乙腈(5 mL)中之溶液中添加碳酸銫(323 mg，992 µmol)。將所得懸浮液在60℃下攪拌2天，冷卻至室溫且吸附於矽藻土上。藉由矽膠急驟管柱層析(0%至20% (7N氨之甲醇溶液)/二氯甲烷)純化殘餘物，得到標題化合物(0.18 g)。
LC-MS (方法3): Rt = 1.38 min; MS (ESIpos): m/z = 730 [M+H]+
1H NMR (氯仿-d) δ: 8.44 - 8.34 (m, 1H), 7.87 - 7.69 (m, 2H), 7.50 (dt, 3H), 7.39 (dt, 3H), 7.16 - 6.91 (m, 2H), 6.78 (d, 1H), 4.78 (dd, 1H), 4.53 (d, 1H), 4.33 (dd, 1H), 4.22 (t, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.74 - 3.61 (m, 4H), 3.51 - 3.29 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.44 (dd, 6H), 2.32 (d, 7H), 2.11 (t, 1H), 1.96 (s, 4H), 1.86 (d, 6H), 1.43 - 1.28 (m, 12H), 1.12 (s, 8H)。
中間物 111
(外消旋)-6-氯-3-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-7-(3-(1-(外消旋)-羥基-3-(N-嗎啉基)丙基)-1,5-二甲基-1H -吡唑-4-基)-1H -吲哚-2-甲酸乙酯

向配備有攪拌棒之圓底燒瓶中裝入6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物98，1 g，1.81 mmol)、1-(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(嗎啉-4-基)丙-1-醇(參見中間物90，747 mg，2.35 mmol)、磷酸鉀(768 mg，3.62 mmol)且RuPhos Pd G3 (83.2 mg，99.5 µmol)。用氮氣吹掃燒瓶且填充有脫氣甲苯(20 mL)及水(4 mL)。混合物在110℃下加熱2小時，冷卻至室溫且經矽藻土墊過濾。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(0%至10%甲醇/二氯甲烷)純化粗殘餘物，得到標題化合物(0.711 g)，其由於新形成之聯雜芳基鍵處之滯轉異構而形成為兩種非對映異構體之混合物。
LC-MS (方法4): Rt = 3.97 min; MS (ESIpos): m/z = 663 [M+H]+
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 9.80 (s, 1H), 8.33 (dd, 1H), 7.69 - 7.54 (m, 1H), 7.49 - 7.32 (m, 3H), 7.27 - 7.13 (m, 2H), 6.73 (dd, 1H), 5.01 (dd, 1H), 4.63 (dd, 1H), 4.36 (m, 2H), 4.22 (t, 2H), 3.89 (d, 3H), 3.80 (s, 5H), 3.42 (q, 2H), 2.71 (s, 5H), 2.44 - 2.29 (m, 2H), 2.25 (s, 2H), 2.10 (s, 2H), 1.92 (s, 1H), 1.37 (m, 3H), 1.26 (s, 8H)。
中間物 112
(外消旋)-6-氯-7-(1,5-二甲基-3-(1-(外消旋)-(甲胺基)-3-(N-嗎啉基)丙基)-1H -吡唑-4-基)-3-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-1H -吲哚-2-甲酸乙酯
中間物 113
(外消旋)-6-氯-7-(1,5-二甲基-3-(外消旋)-(3-(甲胺基)-1-(N-嗎啉基)丙基)-1H -吡唑-4-基)-3-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-1H -吲哚-2-甲酸乙酯

在0℃下在氮氣流下向(外消旋)-6-氯-3-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-7-(3-(1-(外消旋)-羥基-3-(N-嗎啉基)丙基)-1,5-二甲基-1H -吡唑-4-基)-1H -吲哚-2-甲酸乙酯(中間物111，0.35 g，437 µmol)於二氯甲烷(5.5 mL)之溶液中添加N , N -二異丙基乙胺(180 µL，1.04 mmol)，繼之以甲磺醯氯(60.8 µL，786 µmol)。將混合物在0℃下攪拌2小時，隨後濃縮，再懸浮於乙腈(5.5 mL)中，且用甲胺(2.62 mL，5.24 mmol，2 M於THF中)處理。將反應混合物在60℃下加熱且攪拌24小時。冷卻至室溫後，用1:1鹽水/飽和碳酸氫鈉水溶液混合物稀釋混合物。用二氯甲烷萃取水相三次，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(0%至10%甲醇/二氯甲烷)純化殘餘物，按溶離次序獲得中間物112 (85.9 mg)及中間物 113 (96.2 mg)。
中間物112: LC-MS (方法4): Rt = 3.46 min; MS (ESIpos): m/z = 677 [M+H]+
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.34 (ddd, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 1H), 7.45 - 7.30 (m, 4H), 7.22 (dd, 1H), 7.14 (dd, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.35 (p, 2H), 4.19 (q, 2H), 3.85 (d, 3H), 3.54 (s, 5H), 3.40 (d, 1H), 2.52 (s, 1H), 2.32 (dd, 6H), 2.09 (d, 3H), 1.58 (s, 9H), 1.36 (q, 3H)。
中間物113: LC-MS (方法4): Rt = 3.55 min; MS (ESIpos): m/z = 677 [M+H]+
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.33 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.46 - 7.30 (m, 3H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 4.33 (q, 2H), 4.19 (t, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.77 (s, 1H), 3.69 (t, 2H), 3.56 (s, 4H), 3.47 - 3.30 (m, 3H), 2.89 (d, 1H), 2.80 - 2.69 (m, 1H), 2.44 (m, 4H), 2.38 - 2.10 (m, 8H), 2.09 (s, 3H), 2.00 - 1.75 (m, 1H), 1.35 (t, 3H)。
中間物 114
(外消旋)-6-氯-7-(3-(3-((3-氯-N -甲基丙基)磺醯胺基)-1-(外消旋)-(N-嗎啉基)丙基)-1,5-二甲基-1H -吡唑-4-基)-3-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-1H -吲哚-2-甲酸乙酯

在0℃下向(外消旋)-6-氯-7-(1,5-二甲基-3-(3-(甲胺基)-1-(外消旋)-(N-嗎啉基)丙基)-1H -吡唑-4-基)-3-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-1H -吲哚-2-甲酸乙酯(中間物113，0.16 g，236 µmol)於無水二氯甲烷(1.2 mL)中之溶液中添加N , N -二異丙基乙胺(82.2 µL，472 µmol)，繼之以3-氯丙烷-1-磺醯氯(37.1 µL，306 µmol)。攪拌2小時之後，濃縮混合物且藉由矽膠急驟管柱層析(0%至10%甲醇/二氯甲烷)純化，獲得標題化合物(0.151 g)。
LC-MS (方法4): Rt = 4.34 min; MS (ESIpos): m/z = 817 [M+H]+
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 9.07 (s, 1H), 8.34 (dd, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.47 - 7.32 (m, 4H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.14 (d,1H), 6.70 (dd, 1H), 4.45 - 4.27 (m, 3H), 4.18 (t, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.63 (t, 2H), 3.58 (t, 3H), 3.46 - 3.22 (m, 5H), 3.22 - 3.09 (m, 2H), 3.07 - 2.94 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.48 - 2.38 (m, 2H), 2.34 (t, 2H), 2.29 - 2.13 (m, 4H), 2.10 (s, 4H), 1.35 (t, 3H)。
中間物 115
15-氯-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-8,13,14-三甲基-11-(N-嗎啉基)-5,6,9,10,11,13-六氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':6,7][1]硫雜[2,10]二氮雜環十三烯并[8,9,10-hi ]]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物(立體異構體混合物)

向(外消旋)-6-氯-7-(3-(3-((3-氯-N -甲基丙基)磺醯胺基)-1-(外消旋)-(N-嗎啉基)丙基)-1,5-二甲基-1H -吡唑-4-基)-3-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-1H -吲哚-2-甲酸乙酯(中間物114，0.15 g，183 µmol)於乙腈(4.5 mL)中之溶液中添加碳酸銫(238 mg，732 µmol)且在60℃下加熱混合物且攪拌2天。使混合物冷卻至室溫且吸附於矽藻土上。藉由矽膠急驟管柱層析(0%至10%甲醇/二氯甲烷)純化粗殘餘物，獲得標題化合物(90.9 mg)。
LC-MS (方法4): Rt = 4.19 min; MS (ESIpos): m/z = 781 [M+H]+
1 H NMR (氯仿-d) δ: 8.36 (dd, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 1H), 7.48 - 7.33 (m, 3H), 7.19 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 4.67 - 4.56 (m, 1H), 4.37 (q, 2H), 4.20 (t, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (d, 2H), 3.69 - 3.52 (m, 3H), 3.47 - 3.25 (m, 4H), 3.07 (d, 2H), 2.93 - 2.76 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.46 (d, 2H), 2.42 - 2.21 (m, 5H), 2.10 (d, 2H), 2.05 (s, 4H), 1.65 (d, 1H), 1.41 (t, 3H)
中間物 116
(外消旋)-6-氯-7-(3-(1-(外消旋)-((3-氯-N -甲基丙基)磺醯胺基)-3-(N-嗎啉基)丙基)-1,5-二甲基-1H -吡唑-4-基)-3-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-1H -吲哚-2-甲酸乙酯(立體異構體混合物)

在0℃下向(外消旋)-6-氯-7-(1,5-二甲基-3-(1-(外消旋)-(甲胺基)-3-(N-嗎啉基)丙基)-1H -吡唑-4-基)-3-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-1H -吲哚-2-甲酸乙酯(中間物112，0.178 g，263 µmol)於無水二氯甲烷(1.5 mL)中之溶液中添加N , N -二異丙基乙胺(45.6 µL，263 µmol)，繼之以3-氯丙烷-1-磺醯氯(31.9 µL，263 µmol)。攪拌2小時之後，濃縮反應混合物且藉由矽膠急驟管柱層析(0%至100%乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈非對映異構體之混合物形式之標題化合物(0.156 g)。
峰1: LC-MS (方法4): Rt = 3.96 min; MS (ESIpos): m/z = 816 [M+H]+
峰2: LC-MS (方法4): Rt = 4.15 min; MS (ESIpos): m/z = 816 [M+H]+
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.65 (s, 1H), 8.34 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.47 - 7.27 (m, 3H), 7.24 - 7.08 (m, 1H), 6.77 - 6.67 (m, 1H), 4.89 - 4.76 (m, 1H), 4.35 (dd, 2H), 4.19 (q, 2H), 3.88 (d, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.48 - 3.32 (m, 1H), 2.93 (s, 2H), 2.78 (s, 1H), 2.33 (t, 3H), 2.06 (d, 9H), 1.57 (s, 5H), 1.36 (t, 3H)。
中間物 117
13-氯-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-8,11,12-三甲基-9-(2-(N-嗎啉基)乙基)-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物(立體異構體混合物)

向6-氯-7-(3-(1-((3-氯-N -甲基丙基)磺醯胺基)-3-(N-嗎啉基)丙基)-1,5-二甲基-1H -吡唑-4-基)-3-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-1H -吲哚-2-甲酸乙酯(中間物116，0.153 g，187 µmol)於乙腈(5 mL)中之溶液中添加碳酸銫(243 mg，748 µmol)，且混合物在60℃下加熱且攪拌2天。使混合物冷卻至室溫且吸附於矽藻土上。藉由矽膠急驟管柱層析(0%至20%甲醇/二氯甲烷)純化粗殘餘物，獲得標題化合物(120 mg)。
LC-MS (方法4): Rt = 4.19 min; MS (ESIpos): m/z = 781 [M+H]+
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.40 - 8.31 (m, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.47 - 7.33 (m, 3H), 7.18 (dd, 1H), 6.71 (ddd, 1H), 5.44 - 5.34 (m, 1H), 4.66 - 4.42 (m, 1H), 4.42 - 4.24 (m, 3H), 4.18 (t, 2H), 3.86 (d, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.34 (m, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.83 - 2.58 (m, 1H), 2.42 (d, 5H), 2.29 (t, 2H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 2.11 - 1.97 (m, 1H), 1.91 (s, 1H), 1.82 (d, 3H), 1.36 (td, 3H)。
中間物 118
6-氯-3-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-7-(3-(羥甲基)-1,5-二甲基-1H -吡唑-4-基)-1H -吲哚-2-甲酸乙酯

反應拆分於四個容器中且合併以供處理及純化。向配備有攪拌棒之微波小瓶中裝入6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(中間物98，2.8 g，5.07 mmol)、(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(中間物6，1.14 g，5.57 mmol)、磷酸鉀(2.14 g，10.1 mmol)及SPhos Pd G3(216 mg，278 µmol)。用氮氣吹掃小瓶且填充有脫氣甲苯(50 mL)及水(20 mL)。密封小瓶且於微波中在110℃下攪拌混合物20分鐘。使混合物冷卻至室溫，經矽藻土過濾，且用水稀釋。用乙酸乙酯萃取混合物三次，且合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(0%至100%丙酮/二氯甲烷)純化粗殘餘物且藉由C18矽膠逆相層析(10%至100%乙腈/水)再純化，獲得標題化合物(1.87 g)。
LC-MS (方法3): Rt = 1.79 min; MS (ESIpos): m/z = 551 [M+H]+
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 9.33 (s, 1H), 8.33 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.45 - 7.31 (m, 3H), 7.25 - 7.10 (m, 2H), 6.71 (dd, 1H), 4.61 (d, 1H), 4.41 - 4.26 (m, 3H), 4.19 (t, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.39 (t, 2H), 2.34 (p, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.34 (t, 3H)。
中間物 119
6-氯-7-(3-(((2,4-二甲氧基苯甲基)胺基)甲基)-1,5-二甲基-1H -吡唑-4-基)-3-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-1H -吲哚-2-甲酸乙酯

在氮氣流下向6-氯-3-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-7-(3-(羥甲基)-1,5-二甲基-1H -吡唑-4-基)-1H -吲哚-2-甲酸乙酯(中間物118，1 g，1.81 mmol)於無水二氯甲烷(18 mL)中之0℃攪拌溶液中添加N , N -二異丙基乙胺(629 µL，3.62 mmol)，繼之以逐滴添加甲磺醯氯(181 µL，2.35 mmol)。將所得混合物在0℃下攪拌2小時，隨後升溫至室溫且攪拌3小時。濃縮混合物，再溶解於乙腈(9 mL)中，且在0℃下添加至1-(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(1.51 g，9.05 mmol)於乙腈(9 mL)中之溶液中。使混合物升溫至室溫，攪拌隔夜且濃縮。添加乙酸乙酯且用1:1飽和碳酸氫鈉/鹽水混合物洗滌溶液。分離有機相，且經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(0%至100%丙酮/二氯甲烷)純化粗殘餘物，得到標題化合物(1.2 g)。
LC-MS (方法4): Rt = 4.79 min; MS (ESIpos): m/z = 699 [M+H]+
中間物 120
6-氯-7-(3-(((3-氯-N -(2,4-二甲氧基苯甲基)丙基)磺醯胺基)甲基)-1,5-二甲基-1H -吡唑-4-基)-3-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-1H -吲哚-2-甲酸乙酯

在0℃下向6-氯-7-(3-(((2,4-二甲氧基苯甲基)胺基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(中間物119，1.2 g，1.71 mmol)於無水二氯甲烷(17 mL)中之溶液中添加3-氯丙烷-1-磺醯氯(248 µL，2.05 mmol)，繼之以N , N -二異丙基乙胺(595 µL，3.42 mmol)。攪拌2小時之後，添加過量3-氯丙烷-1-磺醯氯(248 µL，2.05 mmol)及N , N -二異丙基乙胺(595 µL，3.42 mmol)且繼續攪拌混合物隔夜。將混合物吸附於矽藻土上且藉由矽膠急驟管柱層析(0%至100%乙酸乙酯/己烷)純化，獲得標題化合物(0.52 g)。
LC-MS (方法3): Rt = 2.09 min; MS (ESIpos): m/z = 839 [M+H]+
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.52 (s, 1H), 8.34 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.46 - 7.32 (m, 3H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 7.13 - 6.98 (m, 2H), 6.70 (dd, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.32 - 6.24 (m, 2H), 4.40 - 4.23 (m, 5H), 4.18 (dd, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.83 (d, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.55 (td, 2H), 3.42 - 3.31 (m, 2H), 3.22 - 2.93 (m, 2H), 2.31 (p, 2H), 2.16 (p, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.35 (t, 3H)。
中間物 121
(外消旋)-13-氯-8-(2,4-二甲氧基苯甲基)-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-11,12-二甲基-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物

向6-氯-7-(3-(((3-氯-N -(2,4-二甲氧基苯甲基)丙基)磺醯胺基)甲基)-1,5-二甲基-1H -吡唑-4-基)-3-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-1H -吲哚-2-甲酸乙酯(中間物120，0.519 g，618 µmol)於乙腈(12 mL)中之溶液中添加碳酸銫(1.0 g，3.09 mmol)，且將混合物在60℃下攪拌隔夜。使混合物冷卻至室溫且濃縮。藉由矽膠急驟層析(0%至10%甲醇/二氯甲烷)純化粗殘餘物，獲得標題化合物(0.239 g)。
LC-MS (方法4): Rt = 5.65 min; MS (ESIpos): m/z = 803 [M+H]+
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.36 (dd, 1H), 7.68 - 7.58 (m, 1H), 7.45 - 7.28 (m, 4H), 7.20 (t, 1H), 6.70 (q, 1H), 6.51 - 6.29 (m, 2H), 4.77 - 4.61 (m, 1H), 4.61 - 3.99 (m, 8H), 3.88 (s, 3H), 3.79 (d, 7H), 3.74 (s, 3H), 3.63 - 3.20 (m, 2H), 2.59 - 2.40 (m, 1H), 2.40 - 2.26 (m, 2H), 2.15 - 1.91 (m, 1H), 1.88 (s, 2H), 1.39 (d, 2H), 1.32 (d, 1H)。
中間物 122
(外消旋)-13-氯-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-11,12-二甲基-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物

在室溫下攪拌(外消旋)-13-氯-8-(2,4-二甲氧基苯甲基)-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-11,12-二甲基-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物(中間物121，0.198 g，246 µmol)於二氯甲烷(2.5 mL)及三氟乙酸(564 µL，7.37 mmol)中之混合物2小時，之後加以濃縮。藉由C18矽膠逆相急驟層析(10%至100%乙腈/含有0.1%甲酸的水)純化粗殘餘物，獲得標題化合物(64.7 mg)。
LC-MS (方法4): Rt = 4.91 min; MS (ESIpos): m/z = 653 [M+H]+
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.36 (dd, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.46 - 7.34 (m, 3H), 7.22 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.47 - 4.25 (m, 2H), 4.25 - 4.01 (m, 3H), 3.97 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.36 (ddt, 2H), 2.43 (s, 2H), 2.38 - 2.19 (m, 2H), 1.97 (d, 1H), 1.75 (s, 1H), 1.58 (s, 5H), 1.37 (t, 3H)。
中間物 123
6-氯-7-(5-乙基-3-(羥甲基)-1-甲基-1H -吡唑-4-基)-3-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-1H -吲哚-2-甲酸乙酯

向配備有攪拌棒及冷凝器之圓底燒瓶中裝入6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(中間物98，3 g，5.43 mmol)、(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(中間物9，1.66 g，7.60 mmol)、磷酸鉀(2.29 g，10.8 mmol)及RuPhos Pd G3 (249 mg，298 µmol)。用氮氣吹掃燒瓶且填充有脫氣甲苯(60 mL)及水(12 mL)。混合物在110℃下加熱3.5小時，冷卻至室溫且經矽藻土墊過濾。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(0%至10%甲醇/二氯甲烷)純化粗殘餘物且藉由C18矽膠逆相管柱層析(20%至100%乙腈/含有0.1%甲酸的水)再純化，獲得標題化合物(1.27 g)。
LC-MS (方法4): Rt = 4.99 min; MS (ESIeg): m/z = 562 [M-H]-
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.85 (s, 1H), 8.34 (dd, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.45 - 7.33 (m, 3H), 7.25 (ddd, 5H), 7.17 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 4.53 (d, 1H), 4.39 - 4.29 (m, 3H), 4.20 (t, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.38 (t, 2H), 2.51 (ddt, 2H), 2.34 (p, 2H), 1.35 (t, 3H), 1.01 (t, 3H)。
中間物 124
6-氯-7-(3-((環丙胺基)甲基)-5-乙基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)-3-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-1H -吲哚-2-甲酸乙酯

在氮氣流下向6-氯-7-(5-乙基-3-(羥甲基)-1-甲基-1H -吡唑-4-基)-3-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-1H -吲哚-2-甲酸乙酯(中間物123，1.23 g，2.18 mmol)於無水二氯甲烷(22 mL)中之0℃攪拌溶液中添加N , N -二異丙基乙胺(758 µL，4.36 mmol)，繼之以逐滴添加甲磺醯氯(218 µL，2.83 mmol)。將所得混合物在0℃下攪拌2小時，隨後升溫至室溫且攪拌隔夜。用二氯甲烷稀釋混合物且用1:1飽和碳酸氫鈉/鹽水混合物洗滌。經硫酸鈉乾燥有機相，加以過濾且濃縮。將粗殘餘物再溶解於乙腈(11 mL)中且在0℃下添加至環丙胺(1.50 mL，21.8 mmol)於乙腈(11 mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌2小時，隨後在40℃下攪拌1小時。將混合物吸附於矽藻土上且藉由矽膠急驟管柱層析(0%至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到標題化合物(1.02 g)。
LC-MS (方法4): Rt = 3.36 min; MS (ESIneg): m/z = 601 [M-H]-
1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 9.77 (s, 1H), 8.33 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 3H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.73 - 6.69 (m, 1H), 4.41 - 4.29 (m, 2H), 4.20 (t, 2H), 3.90 (d, 3H), 3.72 (d, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 3H), 2.53 (dp, 3H), 2.34 (p, 2H), 2.09 (dt, 1H), 1.36 (dd, 3H), 0.98 (t, 3H), 0.43 - 0.36 (m, 1H), 0.34 - 0.27 (m, 1H), 0.23 - 0.16 (m, 1H), -0.10 - -0.17 (m, 1H)。
中間物 125
6-氯-7-(3-(((3-氯-N -環丙基丙基)磺醯胺基)甲基)-5-乙基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)-3-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-1H -吲哚-2-甲酸乙酯

在0℃下在氮氣下向6-氯-7-(3-((環丙胺基)甲基)-5-乙基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)-3-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-1H -吲哚-2-甲酸乙酯(中間物124，1.022 g，1.69 mmol)於無水二氯甲烷(8.5 mL)中之溶液中添加N , N -二異丙基乙胺(436 mg，3.38 mmol)，繼之以3-氯丙烷-1-磺醯氯(357 mg，2.02 mmol)於二氯甲烷(0.5 mL)中之溶液。將混合物在0℃下攪拌30分鐘，之後加以濃縮，得到油狀物。藉由矽膠急驟管柱層析(0%至100%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(0.981 g)。
LC-MS (方法4): Rt = 5.92 min; MS (ESIpos): m/z = 747[M+H]+
1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.45 (s, 1H), 8.35 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 3H), 7.15 (d,1H), 6.70 (dd, 1H), 4.34 (dd, 3H), 4.19 (d, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.67 (m, 2H), 3.42 - 3.23 (m, 4H), 2.49 (m, 3H), 2.31 (m, 4H), 1.36 (t, 3H), 1.21 (d, 2H), 1.01 (t, 3H), 0.71 - 0.61 (m, 1H), 0.44 (t, 2H), 0.39 - 0.30 (m, 1H)。
中間物 126
(外消旋)-13-氯-8-環丙基-12-乙基-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-11-甲基-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物

在60℃下攪拌6-氯-7-(3-(((3-氯-N -環丙基丙基)磺醯胺基)甲基)-5-乙基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)-3-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-1H -吲哚-2-甲酸乙酯(中間物125，882 mg，1.18 mmol)及碳酸銫(1.53 g，4.72 mmol)於無水乙腈(25 mL)中之混合物隔夜。冷卻混合物，加以濃縮，且藉由矽膠急驟管柱層析(0%至100%乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(763 mg)。
LC-MS (方法4): Rt = 5.66 min; MS (ESIpos): m/z = 708 [M+H]+
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.38 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.31 - 7.23 (m, 6H), 7.17 (d, 1H), 6.73 - 6.66 (m, 1H), 4.68 - 4.51 (m, 2H), 4.34 (qd, 2H), 4.20 - 4.12 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.42 - 3.27 (m, 2H), 2.73 - 2.50 (m, 2H), 2.37 - 2.26 (m, 4H), 2.13 (m, 1H), 1.69 (s, 1H), 1.38 (t, 3H), 1.27 (d, 2H), 0.94 (t, 3H), 0.56 - 0.37 (m, 2H), 0.08 - -0.03 (m, 1H), -0.14 (dd, 1H)。
中間物 127
6-氯-7-(5-乙基-3-((乙胺基)甲基)-1-甲基-1H -吡唑-4-基)-3-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-1H -吲哚-2-甲酸乙酯

在氮氣流下向6-氯-7-(5-乙基-3-(羥甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(中間物122，1.0 g，1.77 mmol)於無水二氯甲烷(18 mL)中之0℃攪拌溶液中添加N , N -二異丙基乙胺(615 µL，3.54 mmol)，繼之以逐滴添加甲磺醯氯(177 µL，2.30 mmol)。將所得混合物在0℃下攪拌2小時，此時快速添加乙胺(2 M於THF中，8.85 mL，17.7 mmol)溶液。使混合物升溫至室溫，攪拌3.5小時，用二氯甲烷稀釋，且隨後用鹽水與飽和碳酸氫鈉水溶液之1:1混合物洗滌。經硫酸鈉乾燥有機相，加以過濾且濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(0%至20% 7N氨之甲醇溶液/二氯甲烷)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(727 mg)。
LC-MS (方法4): Rt = 3.81 min; MS (ESIneg): m/z = 590 [M-H]-
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 10.92 (s, 1H), 8.32 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 3H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 4.34 (p, 2H), 4.19 (t, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.67 (d, 1H), 3.39 (t, 2H), 3.27 (d, 1H), 2.66 - 2.46 (m, 4H), 2.34 (p, 2H), 1.35 (t, 3H), 1.00 (q, 6H)。
中間物 128
6-氯-7-(3-(((3-氯-N -乙基丙基)磺醯胺基)甲基)-5-乙基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)-3-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-1H -吲哚-2-甲酸乙酯

在0℃下在氮氣下向6-氯-7-(5-乙基-3-((乙胺基)甲基)-1-甲基-1H -吡唑-4-基)-3-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-1H -吲哚-2-甲酸乙酯(中間物127，727 mg，1.22 mmol)於無水二氯甲烷(6 mL)中之溶液中添加N , N -二異丙基乙胺(424 µL，2.44 mmol)，繼之以3-氯丙烷-1-磺醯氯(258 mg，1.46 mmol)於1 mL二氯甲烷中之溶液。在0℃下攪拌1小時，之後加以濃縮，得到油狀物。藉由矽膠急驟管柱層析(0%至100%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，獲得呈白色泡沫狀之標題化合物(825 mg)。
LC-MS (方法4): Rt = 5.86 min; MS (ESIneg): m/z = 730 [M-H]-
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.40 - 8.31 (m, 2H), 7.62 - 7.57 (m, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 3H), 7.17 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 4.40 - 4.26 (m, 3H), 4.21 - 4.07 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.61 - 3.53 (m, 2H), 3.38 (t, 2H), 3.20 - 3.11 (m, 2H), 3.08 - 2.88 (m, 2H), 2.49 (m, 2H), 2.34 (q, 2H), 2.15 (p, 2H), 1.36 (t, 3H), 1.01 (t, 3H), 0.88 (t, 3H)。
中間物 129
(外消旋)-13-氯-8,12-二乙基-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-11-甲基-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物

在60℃下攪拌6-氯-7-(3-(((3-氯-N -乙基丙基)磺醯胺基)甲基)-5-乙基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)-3-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-1H -吲哚-2-甲酸乙酯(中間物128，825 mg，1.12 mmol)及碳酸銫(1.45 g，4.48 mmol)於無水乙腈(22 mL)中之混合物2天。冷卻混合物，加以濃縮，且藉由矽膠急驟管柱層析(20%至100%乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(567 mg)。
LC-MS (方法4): Rt = 5.73 min; MS (ESIpos): m/z = 695 [M+H]+
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.37 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.47 - 7.33 (m, 3H), 7.30 - 7.22 (m, 5H), 7.20 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 4.54 (dt, 1H), 4.39 - 4.13 (m, 7H), 3.90 (s, 3H), 3.38 (m, 4H), 2.46 (dd, 1H), 2.35 - 2.08 (m, 5H), 1.81 (d, 2H), 1.36 (t, 3H), 1.23 (t, 3H), 0.88 (t, 3H)。
中間物 130
(外消旋)-6-氯-7-(5-乙基-3-(1-(外消旋)-羥基-3-(四氫-2H -哌喃-4-基)丙基)-1-甲基-1H -吡唑-4-基)-3-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-1H -吲哚-2-甲酸乙酯

向(外消旋)-1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(噁烷-4-基)丙-1-醇(參見中間物150，1.79 g，5.43 mmol)於甲苯(45 mL)中之溶液中添加6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(中間物98，2.5 g，4.53 mmol)、磷酸鉀(1.92 g，9.06 mmol)、RuPhos Pd G3 (189 mg，226 µmol)及水(18 mL)。用氮氣鼓泡溶液持續10分鐘隨後在90℃下攪拌2小時。使混合物冷卻至室溫，經矽藻土過濾，且用水稀釋。用乙酸乙酯萃取水相三次。合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析法(0%至20%甲醇/二氯甲烷)純化粗殘餘物，且隨後藉由C18矽膠逆相急驟層析(10%至100%乙腈/含有0.1%甲酸的水)再純化，獲得呈非對映異構體之3.7:1混合物形式的標題化合物(0.976 g)，其由於新形成之聯雜芳基鍵處的滯轉異構形成為兩種非對映異構體之混合物。
非對映異構體1 : LC-MS (方法4): Rt = 5.34 min; MS (ESIneg): m/z = 674 [M-H]-
非對映異構體2 : LC-MS (方法4): Rt = 5.43 min; MS (ESIneg): m/z = 674 [M-H]-
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.75 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.52 - 7.29 (m, 4H), 7.22 - 7.10 (m, 2H), 6.72 (dd, 1H), 4.34 (q, 3H), 4.20 (t, 2H), 3.92 (d, 4H), 3.84 (d, 3H), 3.38 (t, 3H), 3.30 - 3.12 (m, 1H), 2.59 - 2.40 (m, 2H), 2.33 (t, 2H), 1.79 - 1.49 (m, 2H), 1.44 (d, 1H), 1.35 (t, 4H), 1.31 - 1.05 (m, 1H), 1.00 (m, 4H)。
中間物 131
(外消旋)-6-氯-7-(5-乙基-1-甲基-3-(1-(外消旋)-(甲胺基)-3-(四氫-2H -哌喃-4-基)丙基)-1H -吡唑-4-基)-3-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-1H -吲哚-2-甲酸乙酯(立體異構體混合物)

在0℃下在氮氣流下向(外消旋)-6-氯-7-(5-乙基-3-(1-(外消旋)-羥基-3-(四氫-2H -哌喃-4-基)丙基)-1-甲基-1H -吡唑-4-基)-3-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-1H -吲哚-2-甲酸乙酯(中間物130，0.5 g，613 µmol)於二氯甲烷(8 mL)中之溶液中添加N , N -二異丙基乙胺(254 µL，1.47 mmol)，繼之以甲磺醯氯(84.4 µL，1.10 mmol)。在0℃下攪拌2小時之後，濃縮混合物且將粗油狀物溶解於乙腈(2 mL)中，且添加至甲胺(3.67 mL，7.35 mmol，2 M於THF中)於乙腈(3 mL)中之溶液中。在60℃下加熱反應混合物且攪拌24小時，之後冷卻至室溫。添加1:1鹽水/飽和碳酸氫鈉水溶液之溶液，且用二氯甲烷萃取混合物三次，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(0%至20%甲醇/二氯甲烷)純化殘餘物，獲得呈非對映異構體之1.5:1混合物形式的標題化合物(175 mg)。
非對映異構體1: LC-MS (方法5): Rt = 1.46 min; MS (ESIpos): m/z = 689 [M+H]+
非對映異構體2: LC-MS (方法5): Rt = 1.48 min; MS (ESIpos): m/z = 689 [M+H]+
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.35 (dt, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 1H), 7.45 - 7.29 (m, 3H), 7.25 - 7.11 (m, 1H), 6.79 - 6.63 (m, 1H), 4.42 - 4.29 (m, 1H), 4.20 (q, 2H), 3.90 (d, 4H), 3.78 (d, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.38 (q, 2H), 3.28 - 3.09 (m, 3H), 2.62 - 2.43 (m, 3H), 2.34 (d, 3H), 1.54 (s, 9H), 1.35 (m, 3H), 1.29 - 1.04 (m, 1H), 0.98 (q, 3H)。
中間物 132
(外消旋)-6-氯-7-(3-(1-(外消旋)-((3-氯-N -甲基丙基)磺醯胺基)-3-(四氫-2H -哌喃-4-基)丙基)-5-乙基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)-3-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-1H -吲哚-2-甲酸乙酯(立體異構體混合物)

在0℃下向6-氯-7-(5-乙基-1-甲基-3-(1-(甲胺基)-3-(四氫-2H -哌喃-4-基)丙基)-1H -吡唑-4-基)-3-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-1H -吲哚-2-甲酸乙酯((中間物131，0.33 g，478 µmol)於無水二氯甲烷(2.5 mL)中之溶液中添加N , N -二異丙基乙胺(165 µL，956 µmol)，繼之以3-氯丙烷-1-磺醯氯(86.5 µL，717 µmol)。攪拌2小時之後，濃縮反應混合物且藉由矽膠急驟管柱層析(0%至100%乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈非對映異構體之1.5:1混合物形式的標題化合物(0.286 g)。
非對映異構體1 : LC-MS (方法4): Rt = 5.92 min; MS (ESIneg): m/z = 828 [M-H]-
非對映異構體2 : LC-MS (方法4): Rt = 5.99 min; MS (ESIneg): m/z = 828 [M-H]-
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.43 (s, 1H), 8.40 - 8.28 (m, 3H), 7.60 (dd, 2H), 7.47 - 7.30 (m, 7H), 7.25 - 7.07 (m, 3H), 6.72 (dd, 2H), 4.66 (dd, 1H), 4.61 - 4.52 (m, 1H), 4.35 (m, 5H), 4.20 (m, 5H), 3.91 (d, 7H), 3.83 (t, 6H), 3.63 - 3.13 (m, 8H), 2.92 - 2.87 (m, 1H), 2.85 (d, 7H), 2.78 - 2.58 (m, 1H), 2.58 - 2.40 (m, 4H), 2.40 - 2.23 (m, 6H), 2.06 (m, 2H), 1.92 (dt, 2H), 1.81 (dd, 3H), 1.43 (d,1H), 1.40 - 1.30 (m, 7H), 1.30 - 1.05 (m, 6H), 1.01 (m, 7H)。
中間物 133
(外消旋)-13-氯-12-乙基-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-8,11-二甲基-9-(2-(四氫-2H -哌喃-4-基)乙基)-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物(外消旋混合物)
中間物 134
(外消旋)-13-氯-12-乙基-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-8,11-二甲基-9-(2-(四氫-2H -哌喃-4-基)乙基)-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物(外消旋混合物)

向6-氯-7-(3-(1-((3-氯-N -甲基丙基)磺醯胺基)-3-(四氫-2H -哌喃-4-基)丙基)-5-乙基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)-3-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-1H -吲哚-2-甲酸乙酯(中間物132，0.4 g，482 µmol)於乙腈(14 mL)中之溶液中添加碳酸銫(625 mg，1.92 mmol)，且混合物在60℃下加熱且攪拌2天。使混合物冷卻至室溫且吸附於矽藻土上。藉由矽膠急驟管柱層析(0%至10%甲醇/二氯甲烷)純化粗殘餘物，按溶離次序獲得中間物133 (123 mg)及中間物134 (173 mg)。
中間物133: LC-MS (方法4): Rt = 5.89 min; MS (ESIpos): m/z = 794 [M+H]+
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.36 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.52 - 7.35 (m, 2H), 7.26 (s, 9H), 6.72 (dd, 1H), 4.56 - 4.44 (m, 2H), 4.33 (m, 2H), 4.26 - 4.06 (m, 2H), 3.91 (s, 4H), 3.46 - 3.22 (m, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.61 - 2.46 (m, 1H), 2.27 (d, 2H), 2.25 - 2.11 (m, 2H), 2.00 (dd, 2H), 1.84 (d, 2H), 1.62 (d, 2H), 1.54 (s, 4H), 1.41 - 1.18 (m, 7H), 0.86 (t, 3H)。
中間物134: LC-MS (方法4): Rt = 5.89 min; MS (ESIpos): m/z = 794 [M+H]+
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.37 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.46 - 7.32 (m, 3H), 7.26 (s, 10H), 7.16 (d, 1H), 6.72 - 6.62 (m, 1H), 5.28 (dd, 1H), 4.40 - 4.25 (m, 3H), 4.25 - 4.09 (m, 3H), 3.93 (d, 3H), 3.87 (s, 4H), 3.46 - 3.21 (m, 4H), 2.76 - 2.60 (m, 1H), 2.25 (dd, 5H), 1.87 (s, 3H), 1.59 (d, 2H), 1.36 (t, 3H), 1.28 (d, 6H), 0.91 (t, 3H)。
中間物 135
6-氯-7-(5-乙基-3-(((4-甲氧基苯甲基)胺基)甲基)-1-甲基-1H -吡唑-4-基)-3-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-1H -吲哚-2-甲酸乙酯

在氮氣流下向6-氯-7-(5-乙基-3-(羥甲基)-1-甲基-1H -吡唑-4-基)-3-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-1H -吲哚-2-甲酸乙酯(中間物122，1.75 g，3.10 mmol)於無水二氯甲烷(30 mL)中之0℃攪拌溶液中添加N , N -二異丙基乙胺(1.07 mL，6.20 mmol)，繼之以逐滴添加甲磺醯氯(311 µL，4.03 mmol)。將所得混合物在0℃下攪拌2小時，隨後升溫至室溫，攪拌隔夜，且加以濃縮。將粗殘餘物再溶解於乙腈(15 mL)中，且在0℃下逐滴添加至1-(4-甲氧基苯基)甲胺(4.12 mL，31.0 mmol)於乙腈(15 mL)中之溶液中。使所得混合物升溫至50℃且攪拌2小時。濃縮混合物，隨後用乙酸乙酯稀釋且用1:1飽和碳酸氫鈉/鹽水混合物洗滌。經硫酸鈉乾燥有機相，加以過濾且濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(0%至20% 7 N氨之甲醇溶液/二氯甲烷)純化粗殘餘物，得到呈泡沫狀之標題化合物(2.0 g)。
LC-MS (方法4): Rt = 4.14 min; MS (ESIneg): m/z = 681 [M-H]-
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 10.25 (s, 1H), 8.33 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.29 - 7.19 (m, 4H), 7.16 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.78 - 6.66 (m, 3H), 4.38 - 4.24 (m, 2H), 4.20 (t, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.71 - 3.50 (m, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.40 (t, 2H), 3.29 (d, 1H), 2.52 (ddq, 2H), 2.35 (p, 2H), 1.33 (t, 3H), 0.99 (t, 3H)。
中間物 136
6-氯-7-(3-(((3-氯-N -(4-甲氧基苯甲基)丙基)磺醯胺基)甲基)-5-乙基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)-3-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-1H -吲哚-2-甲酸乙酯

在0℃下向6-氯-7-(5-乙基-3-(((4-甲氧基苯甲基)胺基)甲基)-1-甲基-1H -吡唑-4-基)-3-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-1H -吲哚-2-甲酸乙酯(中間物135，1.9 g，2.78 mmol)於無水二氯甲烷(30 mL)中之溶液中添加3-氯丙烷-1-磺醯氯(472 µL，3.89 mmol)，繼之以N , N -二異丙基乙胺(967 µL，5.56 mmol)。將混合物在0℃下攪拌1小時，隨後吸附於矽藻土上且藉由矽膠急驟管柱層析(20%至70%乙酸乙酯/己烷)純化，獲得標題化合物(1.58 g)。
LC-MS (方法4): Rt = 6.16 min; MS (ESIneg): m/z = 821 [M-H]-
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.42 - 8.31 (m, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 7.25 (ddd, 6H), 7.17 (d, 1H), 6.94 - 6.87 (m, 2H), 6.71 (dd, 1H), 6.67 - 6.61 (m, 2H), 4.35 (q, 2H), 4.23 - 4.02 (m, 6H), 3.95 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.61 (td, 2H), 3.37 (t, 2H), 3.26 - 3.08 (m, 2H), 2.50 (ddt, 2H), 2.33 (p, 2H), 2.21 (p, 2H), 1.35 (t, 3H), 1.01 (t, 3H)。
中間物 137
(外消旋)-13-氯-12-乙基-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-8-(4-甲氧基苯甲基)-11-甲基-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸甲酯7,7-二氧化物

在50℃下攪拌6-氯-7-(3-(((3-氯-N -(4-甲氧基苯甲基)丙基)磺醯胺基)甲基)-5-乙基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)-3-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-1H -吲哚-2-甲酸乙酯(中間物136，1.53 g，1.85 mmol)及碳酸銫(2.41 g，7.40 mmol)於無水乙腈(37 mL)中之混合物3天。冷卻至室溫後，濃縮混合物，再溶解於甲醇中，且吸附於矽藻土上。藉由矽膠急驟管柱層析(0%至100%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，獲得標題化合物(800 mg)，其主要呈甲酯(94%)形式。
LC-MS (方法4): Rt = 5.93 min; MS (ESIpos): m/z = 773 [M+H]+
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.37 (dd, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.50 - 7.34 (m, 5H), 7.30 - 7.24 (m, 8H), 7.22 (d, 1H), 6.89 (d, 2H), 6.70 (dd, 1H), 4.58 (d, 1H), 4.47 - 4.33 (m, 2H), 4.18 (t, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.81 (d, 6H), 3.43 - 3.26 (m, 2H), 2.52 (dd, 1H), 2.35 - 2.18 (m, 5H), 1.81 (d, 2H), 0.90 (t, 3H)。
中間物 138
(外消旋)-13-氯-12-乙基-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-11-甲基-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸甲酯7,7-二氧化物

在氮氣流下向(外消旋)-13-氯-12-乙基-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-8-(4-甲氧基苯甲基)-11-甲基-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸甲酯7,7-二氧化物(中間物137，800 mg，1.03 mmol)於5:1二氯甲烷/三氟乙酸(20 mL)中之溶液中添加苯甲醚(668 mg，6.18 mmol)。在回流下將混合物攪拌3天，隨後加以濃縮。藉由急驟管柱層析(0%至100%乙酸乙酯/己烷)純化粗殘餘物且藉由C18矽膠逆相管柱層析(50%至100%乙腈/含有0.1%甲酸的水)再純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(270 mg)。
LC-MS (方法4): Rt = 4.72 min; MS (ESIpos): m/z = 655 [M+H]+
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.37 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.46 - 7.34 (m, 3H), 7.30 - 7.19 (m, 7H), 6.73 (dd, 1H), 4.67 - 4.52 (m, 2H), 4.39 (dd, 1H), 4.19 (t, 2H), 4.07 (dd, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.33 (庚烷, 2H), 2.47 (ddd, 1H), 2.28 (dq, 5H), 1.94 (s, 1H), 1.77 (s, 1H), 0.90 (t, 3H)。
中間物 139
(外消旋)-6-氯-7-(5-乙基-3-(1-(外消旋)-羥基-3-(N-嗎啉基)丙基)-1-甲基-1H -吡唑-4-基)-3-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-1H -吲哚-2-甲酸乙酯(異構體混合物)

向配備有攪拌棒之150 mL壓力容器中裝入6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(中間物98，1.6 g，2.89 mmol)、1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(嗎啉-4-基)丙-1-醇(參見中間物96，1.24 g，3.75 mmol)、磷酸鉀(1.22 g，5.78 mmol)、二噁烷(40 mL)及水(8 mL)。經由氬氣鼓泡使混合物脫氣持續10分鐘，之後添加RuPhos Pd G3 (120 mg，144 µmol)。密封容器且置放於180℃下經預加熱之鋁塊中，且將反應逐漸冷卻至110℃。攪拌2小時之後，使混合物冷卻至室溫且經矽藻土墊過濾。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(0%至10%甲醇/二氯甲烷)純化粗殘餘物，且藉由C18二氧化矽逆相層析(10%至100%乙腈/含有0.1%甲酸的水)再純化，獲得呈異構體之約1:3混合物形式的標題化合物(0.608 g)，其由於新形成之聯雜芳基鍵處的滯轉異構形成為兩種非對映異構體之混合物。
LC-MS (方法5): Rt = 1.47 min; MS (ESIpos): m/z = 678 [M+H]+
1 H NMR (氯仿-d) δ: 9.38 (s, 1H), 9.16 (s, 3H), 8.35 (ddd, 3H), 7.58 (dd, 3H), 7.44 - 7.32 (m, 2H), 7.25 - 7.21 (m, 3H), 7.16 (dd, 3H), 6.72 (dt, 3H), 4.88 (dd, 1H), 4.56 (dd, 3H), 4.34 (m, 5H), 4.21 (t, 5H), 3.92 (d, 8H), 3.69 (t, 10H), 3.57 - 3.44 (m, 3H), 3.39 (m, 5H), 2.80 - 2.68 (m, 5H), 2.69 - 2.58 (m, 3H), 2.47 (m, 10H), 2.34 (p, 5H), 2.24 (m, 4H), 1.89 - 1.78 (m, 3H), 1.35 (m, 7H), 0.97 (m, 7H)。
中間物 140
(外消旋)-6-氯-7-(5-乙基-1-甲基-3-(1-(外消旋)-(甲胺基)-3-(N-嗎啉基)丙基)-1H -吡唑-4-基)-3-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-1H -吲哚-2-甲酸乙酯

對於標題化合物之製備，參見中間物141。
中間物 141
(外消旋)-6-氯-7-(5-乙基-1-甲基-3-(3-(甲胺基)-1-(外消旋)-(N-嗎啉基)丙基)-1H -吡唑-4-基)-3-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-1H -吲哚-2-甲酸乙酯

在0℃下在氮氣流下向6-氯-7-(5-乙基-3-(1-羥基-3-(N-嗎啉基)丙基)-1-甲基-1H -吡唑-4-基)-3-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-1H -吲哚-2-甲酸乙酯(中間物139，0.72 g，1.06 mmol)於二氯甲烷(13 mL)中之溶液中添加N , N - 二異丙基乙胺 (553 µL，3.18 mmol)，繼之以甲磺醯氯(100 µL，1.27 mmol)。在0℃下攪拌2小時之後，用1:1飽和碳酸氫鈉水溶液/鹽水溶液洗滌混合物。分離有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將粗殘餘物懸浮於乙腈(13 mL)中，且用甲胺(6.35 mL，12.7 mmol，2 M於THF中)處理。將反應混合物在50℃下加熱且攪拌24小時。冷卻混合物，加以濃縮，且藉由矽膠急驟層析(0%至10%鹼性甲醇/二氯甲烷)純化，獲得中間物140 (0.316 g)及中間物 141(0.248 g)。
中間物140：LC-MS (方法3): Rt = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 690 [M+H]+
1 H NMR (氯仿-d) δ: 8.35 (dt, 1H), 7.61 - 7.50 (m, 1H), 7.46 - 7.32 (m, 3H), 7.15 (dd, 1H), 6.71 (d, 1H), 4.35 (p, 2H), 4.20 (q, 2H), 3.89 (d, 3H), 3.65 (t, 1H), 3.52 (dt, 4H), 3.43 - 3.32 (m, 2H), 2.64 - 2.41 (m, 3H), 2.41 - 2.15 (m, 5H), 2.06 (m, 2H), 1.54 (s, 32H), 1.41 - 1.31 (m, 3H), 1.05 - 0.86 (m, 4H)。
中間物141：LC-MS (方法3): Rt = 1.40 min; MS (ESIpos): m/z = 690 [M+H]+
1 H NMR (氯仿-d) δ: 8.34 (td, 5H), 7.57 (dd, 4H), 7.45 - 7.31 (m, 14H), 7.25 - 7.20 (m, 3H), 7.15 (dd, 4H), 6.70 (td, 5H), 4.40 - 4.29 (m, 9H), 4.25 - 4.14 (m, 9H), 3.91 (s, 13H), 3.63 - 3.49 (m, 13H), 3.43 - 3.30 (m, 11H), 3.22 (dd, 1H), 2.91 - 2.77 (m, 4H), 2.68 (tt, 5H), 2.61 - 2.37 (m, 8H), 2.37 - 2.27 (m, 10H), 2.21 (s, 20H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 4H), 1.36 (td, 13H), 0.98 (td, 14H)。
中間物 142
(外消旋)-6-氯-7-(3-(1-(外消旋)-((3-氯-N -甲基丙基)磺醯胺基)-3-(N-嗎啉基)丙基)-5-乙基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)-3-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-1H -吲哚-2-甲酸乙酯(立體異構體混合物)

在0℃下向6-氯-7-(5-乙基-1-甲基-3-(1-(甲胺基)-3-(N-嗎啉基)丙基)-1H -吡唑-4-基)-3-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-1H -吲哚-2-甲酸乙酯(中間物140，0.66 g，956 µmol)於無水二氯甲烷(5 mL)中之溶液中添加N , N -二異丙基乙胺(330 µL，1.91 mmol)，繼之以3-氯丙烷-1-磺醯氯(140 µL，1.14 mmol)。攪拌2小時之後，濃縮反應混合物且藉由矽膠急驟管柱層析(60%至100%乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈非對映異構體之約1.3:1混合物形式之標題化合物(0.736 g)。
非對映異構體1: LC-MS (方法7): Rt = 3.07 min; MS (ESIpos): m/z = 832 [M+H]+
非對映異構體2: LC-MS (方法7): Rt = 3.15 min; MS (ESIpos): m/z = 832 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.55 (s, 1H), 8.35 (ddd, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 1H), 7.46 - 7.30 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 7.23 - 7.13 (m, 1H), 6.76 - 6.67 (m, 1H), 4.77 (d, 1H), 4.41 - 4.29 (m, 2H), 4.20 (q, 2H), 3.91 (d, 3H), 3.63 - 3.21 (m, 7H), 2.86 (d, 4H), 2.60 - 2.39 (m, 3H), 2.39 - 2.23 (m, 4H), 2.20 - 1.78 (m, 5H), 1.36 (td, 3H), 1.00 (q, 3H)。
中間物 143
(外消旋)-13-氯-12-乙基-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-8,11-二甲基-9-(外消旋)-(2-(N-嗎啉基)乙基)-5,6,9,11-四氫-4H,8H-吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物(立體異構體混合物)

向6-氯-7-(3-(1-((3-氯-N -甲基丙基)磺醯胺基)-3-(N-嗎啉基)丙基)-5-乙基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)-3-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-1H -吲哚-2-甲酸乙酯(中間物142，0.7 g，841 µmol)於乙腈(17 mL)中之溶液中添加碳酸銫(1.09 g，3.36 mmol)，且混合物在60℃下加熱且攪拌2天。使混合物冷卻至室溫且吸附於矽藻土上。藉由矽膠急驟管柱層析(0%至10%甲醇/二氯甲烷)純化粗殘餘物，獲得呈非對映異構體之混合物形式之標題化合物(0.3 g)。
LC-MS (方法3): Rt = 1.51 min; MS (ESIpos): m/z = 794 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.37 (ddd, 3H), 7.62 (dd, 3H), 7.45 - 7.32 (m, 9H), 7.26 (s, 21H), 7.18 (dd, 3H), 6.76 - 6.67 (m, 3H), 5.42 (dd, 1H), 4.85 - 4.75 (m, 1H), 4.61 (t, 2H), 4.49 (d, 1H), 4.44 - 4.24 (m, 6H), 4.18 (t, 5H), 4.03 - 3.79 (m, 10H), 3.70 (dd, 7H), 3.67 - 3.22 (m, 10H), 3.02 (s, 5H), 2.59 - 2.37 (m, 19H), 2.32 (dd, 3H), 2.25 - 2.12 (m, 5H), 2.08 - 1.97 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.36 (td,10H), 1.03 (t, 2H), 0.88 (dt, 7H)。
中間物 144
(外消旋)-6-氯-7-(3-(3-((3-氯-N -甲基丙基)磺醯胺基)-1-(外消旋)(N-嗎啉基)丙基)-5-乙基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)-3-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-1H -吲哚-2-甲酸乙酯(立體異構體混合物)

在0℃下向6-氯-7-(5-乙基-1-甲基-3-(3-(甲胺基)-1-(N-嗎啉基)丙基)-1H -吡唑-4-基)-3-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-1H -吲哚-2-甲酸乙酯(中間物141，0.64 g，927 µmol)於無水二氯甲烷(5 mL)中之溶液中添加N , N -二異丙基乙胺(322 µL，1.85 mmol)，繼之以3-氯丙烷-1-磺醯氯(134 µL，1.11 mmol)。攪拌30分鐘之後，濃縮反應混合物且藉由矽膠急驟管柱層析(0%至100%丙酮/二氯甲烷)純化，獲得呈非對映異構體之混合物形式之標題化合物(0.57 g)。
LC-MS (方法5): Rt = 1.56 min; MS (ESIpos): m/z = 832 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.89 (s, 1H), 8.68 (s, 4H), 8.35 (dd, 5H), 7.58 (dd, 5H), 7.45 - 7.32 (m, 16H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.16 (dd, 5H), 6.71 (dd, 5H), 4.34 (qq, 9H), 4.19 (t, 10H), 3.91 (d, 15H), 3.63 (t, 10H), 3.61 - 3.46 (m, 15H), 3.37 (m, 8H), 3.33 - 3.15 (m, 8H), 3.15 - 2.94 (m, 12H), 2.82 (s, 3H), 2.73 (s, 12H), 2.63 - 2.46 (m, 8H), 2.46 - 2.39 (m, 4H), 2.35 (q, 8H), 2.29 - 2.13 (m, 19H), 2.04 (s, 8H), 1.36 (td, 15H), 1.00 (q, 15H)。
中間物 145
(外消旋)-15-氯-14-乙基-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-8,13-二甲基-11-(外消旋)-(N-嗎啉基)-5,6,9,10,11,13-六氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':6,7][1]硫雜[2,10]二氮雜環十三烯并[8,9,10-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物(立體異構體混合物)

向6-氯-7-(3-(3-((3-氯-N -甲基丙基)磺醯胺基)-1-(N-嗎啉基)丙基)-5-乙基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)-3-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-1H -吲哚-2-甲酸乙酯(中間物144，0.57 g，684 µmol)於乙腈(14 mL)中之溶液中添加碳酸銫(889 mg，2.73 mmol)，且混合物在60℃下加熱且攪拌2天。使混合物冷卻至室溫且吸附於矽藻土上。藉由矽膠急驟管柱層析(0%至10%甲醇/二氯甲烷)純化粗殘餘物，獲得呈非對映異構體之混合物形式之標題化合物(0.547 g)。
LC-MS (方法5): Rt = 1.68 min; MS (ESIpos): m/z = 796 [M+H]+
1 H NMR (氯仿-d) δ: 8.35 (dd, 2H), 7.59 (dd, 2H), 7.48 - 7.32 (m, 5H), 7.26 (s, 12H), 7.18 (d, 1H), 6.71 (dd, 2H), 4.64 - 4.52 (m, 1H), 4.36 (qd, 3H), 4.19 (t, 4H), 4.01 - 3.87 (m, 6H), 3.87 - 3.74 (m, 1H), 3.70 - 3.55 (m, 5H), 3.49 (s, 4H), 3.35 (dq, 9H), 3.20 - 3.01 (m, 3H), 2.90 - 2.77 (m, 2H), 2.72 (s, 4H), 2.58 - 2.39 (m, 5H), 2.39 - 2.15 (m, 5H), 2.11 (s, 2H), 2.04 - 1.88 (m, 1H), 1.69 - 1.59 (m, 2H), 1.49 - 1.32 (m, 5H), 1.19 (td, 1H), 1.05 (t, 4H), 0.99 (q, 1H)。
中間物 146
6-氯-7-(5-乙基-1-甲基-3-(((2-(N-嗎啉基)乙基)胺基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-3-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-1H -吲哚-2-甲酸乙酯

在0℃下向6-氯-7-(5-乙基-3-(羥甲基)-1-甲基-1H -吡唑-4-基)-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基)丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(中間物123，1.3 g，2.30 mmol)於二氯甲烷(46 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(598 µL，3.44 mmol)，繼之以甲磺醯氯(355 µL，4.60 mmol)。將所得混合物在0℃下攪拌1小時，且隨後在室溫下攪拌2小時。使混合物再冷卻至0℃且隨後添加4-(2-胺基乙基)嗎啉(5.75 mL，11.5 mmol，2 M於THF中)溶液。將混合物升溫至室溫，且攪拌隔夜。添加鹽水與飽和碳酸氫鈉水溶液之1:1混合物，且用二氯甲烷萃取混合物三次。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(0%至20%甲醇/二氯甲烷，隨後20% (7 N氨之甲醇溶液)/二氯甲烷)純化粗殘餘物，獲得呈泡沫狀之標題化合物(0.926 g)。
LC-MS (方法7): Rt = 2.63 min; MS (ESIpos): m/z = 677 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.43 - 8.30 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.47 - 7.34 (m, 3H), 7.25 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 4.45 - 4.29 (m, 2H), 4.22 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.77 - 3.65 (m, 5H), 3.50 - 3.31 (m, 3H), 2.69 (dd, 1H), 2.64 - 2.45 (m, 4H), 2.45 - 2.31 (m, 5H), 1.76 (s, 11H), 1.35 (dt, 3H), 1.00 (q, 3H)。
中間物 147
6-氯-7-(3-(((3-氯-N -(2-(N-嗎啉基)乙基)丙基)磺醯胺基)甲基)-5-乙基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)-3-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-1H -吲哚-2-甲酸乙酯

在0℃下向6-氯-7-(5-乙基-1-甲基-3-({[2-(嗎啉-4-基)乙基]胺基}甲基)-1H -吡唑-4-基)-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H -吲哚-2-甲酸乙酯(中間物146，0.926 g，純度77%，1.05 mmol)於無水二氯甲烷(10.5 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(474 µL，2.73 mmol，2.6當量)，繼之以3-氯丙烷-1-磺醯氯(203 µL，1.68 mmol)。攪拌30分鐘之後，濃縮反應混合物且藉由矽膠急驟管柱層析(0%至20%甲醇/二氯甲烷)純化，獲得575 mg標題化合物。藉由C18矽膠逆相急驟層析(20%至100%乙腈/含有0.1%甲酸的水)再純化不純溶離份，獲得170 mg標題化合物。合併樣本且用於後續步驟中。
LC-MS (方法7): Rt = 2.90 min; MS (ESIneg): m/z = 815 [M-H]-
1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.58 (s, 1H), 8.34 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.45 - 7.31 (m, 3H), 7.26 (s, 8H), 7.18 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 4.42 - 4.28 (m, 3H), 4.20 (dd, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.69 - 3.45 (m, 6H), 3.37 (m, 2H), 3.25 (s, 1H), 3.09 (d, 2H), 2.61 - 2.41 (m, 2H), 2.33 (p, 5H), 2.16 (q, 2H), 1.71 (d, 18H), 1.36 (t, 3H), 1.01 (t, 3H)。
中間物 148
(外消旋)-13-氯-12-乙基-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-11-甲基-8-(2-(N-嗎啉基)乙基)-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物

向6-氯-7-[5-乙基-1-甲基-3-({N-[2-(嗎啉-4-基)乙基]3-氯丙烷磺醯胺基}甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(中間物147，0.74 g，905 µmol)於乙腈(18.0 mL)中之溶液中添加碳酸銫(1.17 g，3.61 mmol)，且混合物在40℃下加熱且攪拌2天。使混合物冷卻至室溫且吸附於矽藻土上。藉由矽膠急驟層析(20%甲醇/二氯甲烷)純化粗殘餘物，獲得呈泡沫狀之標題化合物(638 mg)。
LC-MS (方法7): Rt = 2.81 min; MS (ESIpos): m/z = 784 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.36 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.46 - 7.34 (m, 3H), 7.26 (s, 5H), 7.20 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 4.55 (dt, 1H), 4.42 - 4.23 (m, 4H), 4.19 (q, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.71 (t, 4H), 3.51 (s, 1H), 3.34 (m, 3H), 2.63 (d, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.51 (s, 1H), 2.23 (m, 5H), 1.86 (s, 1H), 1.75 (d, 1H), 1.36 (t, 3H), 0.88 (t, 3H)。
中間物 149
溴[2-(噁烷-4-基)乙基]鎂

在氬氣下攪拌鎂(1.68 g，69.1 mmol)40小時，添加50 mL THF。隨後逐滴添加含4-(2-溴乙基)噁烷(10 ml，69 mmol)之15 mL THF。將反應混合物加熱至55℃，觀測到氣體釋放。在50℃下將反應混合物攪拌1小時，隨後冷卻至室溫。溶液不進行任何處理即用於以下反應。
中間物 150
(外消旋)-1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(噁烷-4-基)丙-1-醇

在-78℃下劇烈攪拌4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛(參見中間物37，6.00 g，27.6 mmol)之50 mL THF溶液。隨後經由傳輸套管逐滴添加溴[2-(噁烷-4-基)乙基]鎂(參見中間物149，15.0 g，69.1 mmol於90 mL THF中)。將反應混合物在-78℃下攪拌1小時，且隨後升溫隔夜。用飽和氯化銨水溶液小心地稀釋反應，且用二氯甲烷萃取三次。合併之有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。藉由管柱層析純化粗產物兩次(330 g管柱，己烷/乙酸乙酯15%至100%，254+280nm及C18，275 g，10%至100%乙腈/水)，得到2 g目標化合物。
1H-NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 1.153 (3.16), 1.178 (7.18), 1.203 (3.44), 1.240 (1.33), 1.252 (0.74), 1.264 (2.54), 1.272 (0.62), 1.277 (0.60), 1.288 (1.73), 1.294 (1.01), 1.306 (0.70), 1.318 (0.75), 1.330 (0.67), 1.337 (0.55), 1.350 (0.63), 1.406 (0.40), 1.426 (0.41), 1.440 (0.51), 1.451 (0.36), 1.459 (0.54), 1.473 (0.40), 1.485 (0.51), 1.499 (0.49), 1.508 (0.34), 1.519 (0.36), 1.531 (0.33), 1.598 (0.99), 1.605 (0.86), 1.641 (0.77), 1.648 (0.71), 1.831 (0.45), 1.848 (0.45), 1.859 (0.59), 1.864 (0.66), 1.874 (0.57), 1.881 (0.84), 1.889 (0.60), 1.900 (0.55), 1.909 (0.55), 1.911 (0.53), 1.933 (0.37), 2.051 (3.80), 2.631 (1.08), 2.655 (3.21), 2.681 (3.02), 2.706 (0.88), 3.320 (0.80), 3.327 (0.88), 3.359 (1.56), 3.366 (1.57), 3.399 (0.90), 3.405 (0.86), 3.804 (16.00), 3.922 (0.95), 3.933 (0.92), 3.958 (0.82), 3.971 (0.74), 4.114 (0.85), 4.138 (0.83), 4.693 (0.80), 4.711 (0.94), 4.718 (0.81), 4.737 (0.74), 8.054 (0.43)。
實例
實例 1
(外消旋)-2,3-二甲基-14-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-13,13-側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并-[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸

在氮氣流下向粗(外消旋)-2,3-二甲基-14-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并-[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物14，60.7 mg，85.0 µmol)於3.5 mL THF與2 mL乙醇之混合物中之溶液中添加氫氧化鋰水溶液(850 µL，2.0 M，1.7 mmol)。將混合物加熱至50℃且攪拌隔夜。在冷卻至室溫且藉由旋轉蒸發移除溶劑之後，用水(20 mL)稀釋殘餘物且用1莫耳鹽酸水溶液調節至pH 2。用乙酸乙酯(三次；各20 mL)自水相萃取產物，且使合併之有機層通過耐水濾紙且減壓濃縮。藉由矽膠急驟層析(0%至20%二氯甲烷/乙醇)純化粗物質，凍乾之後獲得呈固體狀之標題化合物(23.7 mg)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.42 min; MS (ESIpos): m/z = 686 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.798 (2.14), 0.803 (1.02), 0.814 (2.30), 0.821 (2.37), 0.840 (1.25), 0.851 (0.58), 0.886 (1.18), 0.904 (2.46), 0.923 (1.22), 1.233 (1.57), 1.255 (0.77), 1.645 (0.45), 1.733 (0.54), 1.751 (0.58), 1.837 (13.63), 1.907 (0.96), 2.171 (0.90), 2.190 (1.76), 2.210 (2.43), 2.226 (1.60), 2.323 (4.80), 2.327 (5.02), 2.331 (4.13), 2.358 (1.15), 2.373 (0.90), 2.388 (1.06), 2.394 (1.18), 2.407 (1.15), 2.413 (1.41), 2.430 (0.99), 2.522 (12.51), 2.596 (0.67), 2.665 (1.38), 2.669 (1.95), 2.673 (1.47), 3.252 (0.74), 3.270 (0.96), 3.285 (1.06), 3.304 (1.89), 3.361 (1.98), 3.395 (0.86), 3.414 (0.45), 3.499 (3.33), 3.511 (5.31), 3.521 (3.58), 3.802 (16.00), 3.840 (0.64), 3.911 (0.51), 4.170 (1.70), 4.180 (2.62), 4.196 (1.70), 4.208 (2.69), 4.224 (2.59), 4.262 (0.64), 4.606 (0.48), 6.869 (2.05), 6.887 (2.24), 6.946 (0.96), 6.964 (1.18), 7.067 (1.09), 7.086 (1.66), 7.104 (0.90), 7.359 (1.44), 7.379 (2.75), 7.399 (2.14), 7.443 (3.04), 7.464 (1.76), 7.500 (0.67), 7.512 (1.95), 7.517 (3.26), 7.526 (3.58), 7.536 (3.20), 7.540 (2.27), 7.552 (0.70), 7.761 (1.18), 7.780 (1.12), 7.857 (1.70), 7.868 (1.06), 7.871 (1.15), 7.874 (1.22), 7.880 (1.50), 8.256 (1.47), 8.263 (1.09), 8.280 (1.47)。
藉由製備型對掌性HPLC將標題化合物(87 mg)分離成對映異構體，得到對映異構體1 (36 mg，參見實例2)及對映異構體2 (37 mg，參見實例3)。
製備型對掌性 HPLC 方法：
儀器：Labomatic HD5000, Labocord-5000; Gilson GX-241, Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak IG 5µ 250×30mm；溶離劑A：己烷+ 0.1體積% N-乙基乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；梯度：20-50% B，12 min；流速40.0 mL/min；UV 254 nm
分析型對掌性 HPLC 方法：
儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IG 3µ 100×4,6mm；溶離劑A：己烷+ 0.1體積% N-乙基乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；梯度：20-50%B，7 min；流速1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD 254 nm
實例 2
2,3-二甲基-14-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并-[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽 (對映異構體1)

關於外消旋標題化合物之製備，參見實例1。藉由製備型對掌性HPLC (方法參見實例1)分離對映異構體，得到標題化合物(41 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例1): Rt = 4.56 min。
LC-MS (方法1): Rt = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 686 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.967 (0.58), 1.107 (16.00), 1.132 (3.67), 1.150 (7.80), 1.168 (3.85), 1.234 (0.62), 1.668 (0.42), 1.853 (5.84), 2.178 (0.59), 2.195 (0.93), 2.212 (0.70), 2.296 (1.38), 2.318 (0.98), 2.322 (1.17), 2.326 (1.22), 2.331 (0.91), 2.336 (0.63), 2.371 (0.47), 2.518 (3.24), 2.522 (1.99), 2.664 (0.54), 2.669 (0.75), 2.673 (0.57), 2.838 (1.01), 2.855 (3.12), 2.874 (3.07), 2.891 (1.00), 3.192 (0.42), 3.207 (0.41), 3.224 (0.51), 3.490 (1.43), 3.500 (2.28), 3.511 (1.43), 3.797 (7.33), 4.135 (0.63), 4.153 (0.88), 4.171 (1.43), 4.184 (0.53), 4.192 (0.62), 4.209 (0.95), 6.794 (0.46), 6.811 (0.53), 6.849 (0.88), 6.868 (0.95), 6.973 (0.51), 6.992 (0.79), 7.011 (0.43), 7.346 (0.66), 7.366 (1.22), 7.385 (0.95), 7.429 (1.27), 7.450 (0.74), 7.502 (0.79), 7.507 (1.40), 7.516 (1.62), 7.526 (1.47), 7.531 (0.88), 7.627 (0.57), 7.646 (0.53), 7.848 (0.73), 7.866 (0.48), 7.871 (0.61), 8.250 (0.66), 8.258 (0.49), 8.274 (0.59)。
實例 3
2,3-二甲基-14-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并-[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽 (對映異構體2)

關於外消旋標題化合物之製備，參見實例1。藉由製備型對掌性HPLC (方法參見實例1)分離對映異構體，得到標題化合物(43 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例1): Rt = 6.01 min。
LC-MS (方法1): Rt = 1.29 min; MS (ESIpos): m/z = 686 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.967 (0.63), 1.107 (16.00), 1.125 (3.35), 1.144 (7.71), 1.161 (3.41), 1.234 (0.63), 1.854 (5.60), 2.176 (0.58), 2.193 (0.92), 2.210 (0.70), 2.294 (1.35), 2.318 (1.06), 2.322 (1.39), 2.326 (1.53), 2.331 (1.17), 2.336 (0.74), 2.373 (0.47), 2.518 (4.77), 2.522 (2.92), 2.664 (0.77), 2.669 (1.08), 2.673 (0.79), 2.831 (0.90), 2.849 (2.68), 2.867 (2.68), 2.886 (0.90), 3.221 (0.47), 3.489 (1.39), 3.500 (2.20), 3.511 (1.41), 3.797 (7.08), 4.133 (0.59), 4.153 (0.86), 4.169 (1.48), 4.191 (0.81), 4.208 (0.92), 6.808 (0.43), 6.851 (0.85), 6.868 (0.92), 6.971 (0.43), 6.990 (0.68), 7.346 (0.61), 7.367 (1.19), 7.386 (0.94), 7.429 (1.23), 7.450 (0.72), 7.502 (0.77), 7.507 (1.39), 7.516 (1.55), 7.526 (1.48), 7.531 (0.88), 7.623 (0.47), 7.643 (0.45), 7.848 (0.70), 7.865 (0.49), 7.871 (0.61), 8.250 (0.65), 8.258 (0.49), 8.275 (0.59)。
實例 4
(外消旋)-4-氯-2,3,14-三甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并-[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸

在氮氣流下向(外消旋)-4-氯-2,3,14-三甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環-十一烷-[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物17，171 mg，264 µmol)於11 mL THF與6 mL乙醇之混合物中之溶液中添加氫氧化鋰水溶液(2.6 mL，2.0 M，5.3 mmol)。將混合物加熱至50℃且攪拌3小時。在冷卻至室溫且藉由旋轉蒸發移除溶劑之後，用水(20 mL)稀釋殘餘物且用1莫耳鹽酸水溶液調節至pH 2。用乙酸乙酯(三次；各20 mL)自水相萃取產物，且用鹽水洗滌合併之有機層，通過耐水濾紙且減壓濃縮。藉由矽膠急驟層析(0%至20%二氯甲烷/乙醇)純化粗物質，凍乾之後獲得呈固體狀之標題化合物(160 mg，純度96%，產率94%)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.48 min; MS (ESIneg): m/z = 620 [M-H]-
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.232 (0.76), 1.258 (0.42), 1.275 (0.55), 1.619 (0.47), 1.638 (0.51), 1.739 (0.60), 1.782 (15.67), 1.959 (0.54), 1.988 (0.62), 2.005 (0.68), 2.025 (0.54), 2.168 (0.41), 2.185 (1.17), 2.201 (1.85), 2.218 (1.33), 2.323 (0.55), 2.327 (0.78), 2.331 (0.58), 2.518 (8.04), 2.523 (6.34), 2.540 (2.97), 2.660 (0.97), 2.665 (1.04), 2.669 (1.28), 2.674 (1.47), 2.692 (8.92), 3.263 (0.63), 3.278 (0.71), 3.297 (1.22), 3.358 (1.61), 3.377 (0.90), 3.391 (0.85), 3.830 (16.00), 3.936 (0.44), 3.948 (0.44), 3.959 (0.74), 3.971 (0.55), 3.983 (0.51), 3.996 (0.44), 4.115 (4.49), 4.155 (1.44), 4.171 (2.61), 4.187 (1.47), 4.476 (0.41), 4.486 (0.71), 4.498 (0.55), 4.510 (0.51), 4.521 (0.67), 4.533 (0.42), 6.868 (1.95), 6.886 (2.23), 7.247 (3.62), 7.269 (3.91), 7.361 (1.41), 7.381 (2.66), 7.401 (2.14), 7.446 (2.86), 7.467 (1.71), 7.501 (0.60), 7.514 (1.79), 7.519 (3.13), 7.528 (3.66), 7.538 (3.37), 7.543 (2.13), 7.555 (0.75), 7.560 (0.42), 7.818 (3.24), 7.839 (3.09), 7.850 (0.53), 7.858 (1.70), 7.861 (1.31), 7.868 (1.00), 7.873 (1.20), 7.875 (1.22), 7.881 (1.53), 8.246 (1.39), 8.253 (1.16), 8.258 (0.74), 8.270 (1.37), 13.420 (0.49)。
藉由製備型對掌性HPLC將標題化合物(107 mg)分離成對映異構體，得到對映異構體1 (56 mg，參見實例5)及對映異構體2 (55 mg，參見實例6)。
製備型對掌性 HPLC 方法 ：
儀器：Labomatic HD5000, Labocord-5000; Gilson GX-241, Labcol Vario 4000，管柱：YMC Amylose SA 5µ 250×30mm；溶離劑：己烷+ 0.1體積% N-乙基乙胺(99%)/乙醇 80:20；流速 40.0 mL/min；UV 254 nm
分析型對掌性 HPLC 方法 ：
儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：YMC Amylose SA 3µ 100×4,6mm；溶離劑：己烷+ 0.1體積% N-乙基乙胺(99%)/乙醇 80:20；流速1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD 254 nm
實例 5
4-氯-2,3,14-三甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽 (對映異構體1)

關於外消旋標題化合物之製備，參見實例4。藉由製備型對掌性HPLC (方法參見實例4)分離對映異構體，得到標題化合物(56 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例4): Rt = 1.96 min。
LC-MS (方法1): Rt = 1.46 min; MS (ESIpos): m/z = 621 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.967 (0.66), 1.107 (16.00), 1.128 (3.77), 1.146 (8.23), 1.164 (3.88), 1.234 (0.53), 1.802 (5.94), 2.166 (0.48), 2.183 (0.74), 2.201 (0.52), 2.331 (0.57), 2.518 (3.60), 2.522 (2.29), 2.619 (2.12), 2.673 (0.61), 2.840 (1.04), 2.858 (3.13), 2.876 (3.13), 2.895 (0.96), 3.281 (0.48), 3.821 (6.27), 4.070 (0.82), 4.097 (0.77), 4.130 (0.83), 4.147 (0.78), 4.191 (0.62), 6.835 (0.75), 6.853 (0.81), 7.095 (0.83), 7.116 (0.88), 7.343 (0.56), 7.363 (1.04), 7.382 (0.81), 7.429 (1.09), 7.450 (0.62), 7.503 (0.70), 7.508 (1.24), 7.517 (1.35), 7.527 (1.27), 7.532 (0.75), 7.604 (0.59), 7.625 (0.55), 7.847 (0.62), 7.865 (0.40), 7.871 (0.52), 8.243 (0.56), 8.250 (0.42), 8.267 (0.52)。
實例 6
4-氯-2,3,14-三甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽 (對映異構體2)

關於外消旋標題化合物之製備，參見實例4。藉由製備型對掌性HPLC (方法參見實例4)分離對映異構體，得到標題化合物(55 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例4): Rt = 4.77 min。
LC-MS (方法1): Rt = 1.46 min; MS (ESIpos): m/z = 621 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.967 (0.73), 1.107 (16.00), 1.130 (4.44), 1.148 (10.00), 1.167 (4.67), 1.234 (0.67), 1.259 (0.49), 1.802 (7.62), 2.167 (0.64), 2.184 (0.97), 2.202 (0.73), 2.331 (0.64), 2.518 (3.68), 2.523 (2.42), 2.620 (2.82), 2.673 (0.66), 2.843 (1.27), 2.860 (3.98), 2.879 (3.87), 2.896 (1.19), 3.181 (0.47), 3.283 (0.69), 3.821 (7.99), 4.071 (1.09), 4.097 (1.02), 4.114 (0.44), 4.130 (1.12), 4.147 (1.02), 4.192 (0.59), 6.835 (0.99), 6.853 (1.06), 7.097 (1.13), 7.118 (1.19), 7.343 (0.70), 7.363 (1.32), 7.382 (1.00), 7.429 (1.40), 7.450 (0.83), 7.503 (0.90), 7.508 (1.53), 7.517 (1.69), 7.527 (1.59), 7.532 (0.93), 7.606 (0.83), 7.627 (0.74), 7.847 (0.82), 7.858 (0.42), 7.866 (0.52), 7.871 (0.66), 8.243 (0.73), 8.250 (0.54), 8.267 (0.66)。
實例 7
(外消旋)-12-乙基-13-氟-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-8,11-二甲基-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸7,7-二氧化物

向經攪拌之(外消旋)-12-乙基-13-氟-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-8,11-二甲基-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物(參見中間物80，123 mg，185 µmol，1.00當量)於乙醇(0.74 mL，0.25 M)中之溶液中添加氫氧化鈉於水(231 µL，463 µmol，2.50當量)中之2.0 M溶液。將所得黃色溶液加熱至70℃持續3天，冷卻至室溫，且隨後用1.0 M鹽酸水溶液酸化。將矽藻土添加至所得混合物中，減壓移除揮發物，且對殘餘物進行逆相管柱層析(10%至100%乙腈/含有0.1%甲酸的水梯度)，得到呈白色固體狀之標題化合物(88.2 mg)。
LC-MS (方法4): Rt = 4.40 min; MS (ESIpos): m/z = 637 [M+H]+ 。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d) δ [ppm]: 13.30 (s, 1H), 8.32 (m, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.04 (t, 1H), 6.85 (dd, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.12 (m, 5H), 3.86 (s, 3H), 3.32 (m, 4H), 2.74 (m, 3H), 2.22 (m, 4H), 1.91 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 0.81 (t, 3H)。
藉由製備型對掌性HPLC將標題化合物(77 mg)分離成對映異構體，得到對映異構體1 (32 mg，參見實例8)及對映異構體2 (35 mg，參見實例9)。
製備型對掌性 HPLC 方法：
儀器：Labomatic HD5000, Labocord-5000; Gilson GX-241, Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak IA 5µ 250×30mm；溶離劑A：己烷+ 0.1 Vol%三氟乙酸；溶離劑B：2-丙醇；等度：60%A+40%B；流速 40.0 mL/min；UV 254 nm
分析型對掌性 HPLC 方法：
儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IA 3µ 100×4,6mm；溶離劑A：己烷+ 0.1 Vol%三氟乙酸；溶離劑B：2-丙醇；等度：60%A+40%B；流速 1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD 254 nm
實例 8
(+)-3-乙基-4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并-[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)

關於外消旋標題化合物之製備，參見實例7。藉由製備型對掌性HPLC (方法參見實例7)分離對映異構體，得到標題化合物(32 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例7): Rt = 4.93 min。
LC-MS (方法1): Rt = 1.47 min; MS (ESIpos): m/z = 637 [M+H]+
比旋光度(方法O1): +79.3 ° (c = 10 mg/mL, DMSO)
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.787 (5.69), 0.806 (13.30), 0.824 (6.08), 1.027 (3.44), 1.035 (0.76), 1.042 (3.56), 1.053 (1.21), 1.070 (0.70), 1.136 (5.03), 1.154 (11.01), 1.173 (5.06), 1.230 (0.41), 1.315 (0.57), 1.331 (0.54), 1.743 (1.65), 1.887 (0.70), 1.907 (0.64), 1.917 (0.86), 1.939 (0.67), 2.162 (0.92), 2.181 (2.51), 2.199 (4.45), 2.218 (3.91), 2.224 (3.18), 2.236 (1.46), 2.243 (2.39), 2.262 (1.30), 2.281 (0.70), 2.318 (0.54), 2.518 (7.63), 2.523 (5.09), 2.706 (1.02), 2.725 (1.34), 2.744 (16.00), 2.902 (1.37), 2.920 (1.72), 2.933 (1.69), 2.951 (1.30), 3.166 (0.89), 3.257 (0.45), 3.276 (0.83), 3.290 (1.18), 3.309 (2.04), 3.321 (1.30), 3.340 (2.04), 3.359 (1.15), 3.374 (0.95), 3.392 (0.48), 3.429 (0.86), 3.446 (0.83), 3.463 (0.41), 3.739 (3.79), 3.754 (3.75), 3.769 (3.40), 3.784 (2.80), 3.821 (1.88), 3.961 (0.54), 4.002 (2.42), 4.015 (0.95), 4.040 (3.82), 4.050 (1.56), 4.064 (1.05), 4.076 (0.89), 4.090 (0.83), 4.150 (5.47), 4.165 (4.77), 4.181 (2.54), 4.189 (2.83), 4.450 (1.37), 4.461 (0.92), 4.475 (0.83), 4.485 (1.15), 6.838 (2.39), 6.843 (2.51), 6.854 (2.29), 6.860 (2.61), 7.022 (2.74), 7.045 (4.49), 7.067 (2.67), 7.371 (1.56), 7.378 (1.75), 7.393 (2.42), 7.401 (3.34), 7.416 (1.81), 7.423 (5.57), 7.440 (9.26), 7.456 (1.02), 7.646 (2.83), 7.653 (2.96), 7.672 (2.86), 7.679 (2.89), 7.835 (2.42), 7.848 (2.54), 7.856 (2.67), 7.870 (2.51), 8.295 (2.45), 8.310 (2.61), 8.318 (2.58), 8.333 (2.42)。
實例 9
(-)-3-乙基-4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并-[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)

關於外消旋標題化合物之製備，參見實例7。藉由製備型對掌性HPLC (方法參見實例7)分離對映異構體，得到標題化合物(35 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例7): Rt = 6.62 min。
LC-MS (方法1): Rt = 1.47 min; MS (ESIpos): m/z = 637 [M+H]+
比旋光度(方法O1): -67.8 ° (c = 10 mg/mL, DMSO)
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.787 (2.86), 0.806 (6.72), 0.824 (3.02), 1.136 (2.94), 1.154 (6.26), 1.172 (2.94), 1.744 (0.84), 1.918 (0.43), 2.162 (0.46), 2.181 (1.27), 2.199 (2.24), 2.218 (1.94), 2.243 (1.19), 2.262 (0.65), 2.336 (0.49), 2.518 (5.94), 2.523 (4.13), 2.705 (0.51), 2.725 (0.67), 2.744 (7.96), 2.902 (0.78), 2.921 (0.97), 2.933 (0.97), 2.951 (0.76), 3.275 (0.46), 3.290 (0.65), 3.309 (1.11), 3.328 (0.73), 3.340 (1.11), 3.359 (0.70), 3.373 (0.62), 3.392 (0.46), 3.860 (16.00), 4.002 (1.11), 4.015 (0.40), 4.040 (1.86), 4.050 (0.70), 4.064 (0.46), 4.150 (2.73), 4.165 (2.35), 4.181 (1.24), 4.188 (1.38), 4.449 (0.67), 4.461 (0.46), 4.484 (0.57), 6.838 (1.21), 6.844 (1.27), 6.855 (1.16), 6.860 (1.30), 7.022 (1.35), 7.045 (2.27), 7.067 (1.40), 7.371 (0.76), 7.378 (0.92), 7.394 (1.19), 7.401 (1.65), 7.416 (0.92), 7.423 (2.81), 7.440 (4.64), 7.456 (0.51), 7.646 (1.38), 7.653 (1.46), 7.672 (1.40), 7.679 (1.43), 7.835 (1.24), 7.849 (1.27), 7.857 (1.32), 7.870 (1.21), 8.295 (1.24), 8.310 (1.30), 8.318 (1.27), 8.333 (1.21)。
實例 10
(外消旋)-2,3,14-三甲基-7-[3-(1-萘氧基)丙基)-11,12,14,15-四氫-2H,10H-吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸13,13-二氧化物

在室溫下向7-(3-((3-氯-N-甲基丙基磺醯胺基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物19，0.31 g，476 µmol)於無水二甲基甲醯胺(19.0 mL)中之溶液中添加呈於油中之分散液形式的60%氫化鈉(56.6 mg，1.42 mmol)，且將混合物在60℃下攪拌隔夜。添加過量氫化鈉(56.6 mg，1.42 mmol)且將混合物再攪拌24小時。使混合物冷卻至室溫且自苯濃縮三次以移除溶劑。
將粗殘餘物懸浮於四氫呋喃與乙醇之2:1混合物(18 mL)中，用2 M氫氧化鋰水溶液(2.83 mL，5.67 mmol)處理，且在50℃下攪拌隔夜。將混合物冷卻至0℃且用1 N鹽酸水溶液(993 µL，5.96 mmol)處理。隨後用乙酸乙酯萃取混合物三次，且合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(0%至100%乙酸乙酯/己烷)純化粗殘餘物，凍乾之後獲得呈米色固體狀之標題化合物(150 mg)。
LC-MS (方法4): Rt = 4.13 min; MS (ESIpos): m/z = 587 [M+H]+
1 H NMR (氯仿-d) δ [ppm]: 8.47 - 8.32 (m, 1H), 7.87 - 7.74 (m, 2H), 7.51 (ddd, 2H), 7.48 - 7.30 (m, 2H), 7.14 (dd, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.78 (dd, 1H), 4.64 - 4.53 (m, 1H), 4.47 (d, 1H), 4.34 - 4.16 (m, 3H), 4.08 (d, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.50 (ddt, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.52 (dd, 1H), 2.36 (q, 2H), 2.21 - 2.07 (m, 1H), 1.89 (s, 6H)
藉由製備型對掌性HPLC將標題化合物(109 mg)分離成對映異構體，得到對映異構體1 (50 mg，參見實例11)及對映異構體2 (52 mg，參見實例12)。
製備型對掌性 HPLC 方法：
儀器：Labomatic HD5000, Labocord-5000; Gilson GX-241, Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak IG 5µ 250×30mm；溶離劑A：己烷+ 0.1體積% N-乙基乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；梯度：20-＞50%B，20min；流速 40.0 mL/min；UV 254 nm
分析型對掌性 HPLC 方法：
儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IG 3µ 100×4,6mm；溶離劑A：己烷+ 0.1體積% N-乙基乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；梯度：20-50% B，7 min；流速 1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD 254 nm
實例 11
(+)-2,3,14-三甲基-7-[3-(1-萘氧基)丙基]-11,12,14,15-四氫-2H,10H-吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸13,13-二氧化物-N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)

關於外消旋標題化合物之製備，參見實例10。藉由製備型對掌性HPLC (方法參見實例10)分離對映異構體，得到標題化合物(50 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例10): Rt = 4.19 min。
LC-MS (方法1): Rt = 1.43 min; MS (ESIpos): m/z = 587 [M+H]+
比旋光度(方法O1): +114.9 ° (c = 10 mg/mL, DMSO)
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.132 (7.25), 1.151 (16.00), 1.168 (7.50), 1.836 (13.36), 1.903 (0.86), 2.182 (1.04), 2.199 (1.57), 2.216 (1.08), 2.323 (0.64), 2.327 (0.93), 2.331 (0.69), 2.518 (4.14), 2.523 (2.67), 2.537 (0.44), 2.657 (4.61), 2.669 (1.69), 2.673 (1.11), 2.827 (1.82), 2.845 (5.44), 2.863 (5.33), 2.882 (1.65), 3.186 (0.67), 3.200 (0.69), 3.219 (1.02), 3.237 (0.67), 3.801 (14.24), 3.874 (0.52), 3.977 (0.96), 4.015 (1.27), 4.121 (0.47), 4.128 (0.64), 4.145 (1.62), 4.162 (1.98), 4.167 (2.07), 4.178 (0.75), 4.186 (0.53), 4.205 (1.18), 4.641 (0.50), 4.676 (0.47), 6.762 (1.19), 6.779 (1.35), 6.837 (1.63), 6.855 (1.69), 6.955 (1.27), 6.974 (1.77), 6.992 (1.10), 7.340 (1.22), 7.360 (2.26), 7.379 (1.71), 7.427 (2.32), 7.448 (1.36), 7.492 (0.44), 7.504 (1.51), 7.508 (2.32), 7.518 (2.75), 7.528 (2.29), 7.531 (1.79), 7.543 (0.50), 7.615 (1.33), 7.635 (1.22), 7.847 (1.32), 7.851 (0.96), 7.861 (0.86), 7.865 (0.86), 7.871 (1.15), 8.255 (1.18), 8.266 (0.83), 8.280 (1.10)。
實例 12
(-)-2,3,14-三甲基-7-[3-(1-萘氧基)丙基]-11,12,14,15-四氫-2H,10H-吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸13,13-二氧化物-N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)

關於外消旋標題化合物之製備，參見實例10。藉由製備型對掌性HPLC (方法參見實例10)分離對映異構體，得到標題化合物(52 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例10): Rt = 5.98 min。
LC-MS (方法1): Rt = 1.43 min; MS (ESIpos): m/z = 587 [M+H]+
比旋光度(方法O1): -106.1 ° (c = 10 mg/mL, DMSO)
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.795 (0.52), 0.798 (0.72), 0.814 (0.91), 0.821 (0.81), 0.840 (0.46), 0.886 (0.42), 0.904 (0.83), 1.006 (0.48), 1.084 (0.64), 1.132 (7.04), 1.151 (16.00), 1.169 (7.39), 1.259 (0.74), 1.837 (13.30), 1.902 (0.81), 2.050 (0.64), 2.182 (1.04), 2.199 (1.58), 2.216 (1.09), 2.323 (0.60), 2.327 (0.83), 2.331 (0.59), 2.518 (3.40), 2.523 (2.36), 2.542 (0.45), 2.657 (4.57), 2.669 (1.54), 2.673 (1.01), 2.824 (1.71), 2.843 (4.94), 2.860 (4.89), 2.879 (1.56), 3.185 (0.68), 3.200 (0.67), 3.218 (1.00), 3.236 (0.64), 3.801 (14.21), 3.873 (0.52), 3.977 (0.97), 4.015 (1.27), 4.120 (0.48), 4.128 (0.64), 4.144 (1.61), 4.166 (2.16), 4.177 (0.76), 4.186 (0.56), 4.204 (1.22), 4.648 (0.52), 4.681 (0.48), 6.758 (1.26), 6.775 (1.45), 6.836 (1.60), 6.854 (1.69), 6.953 (1.32), 6.972 (1.87), 6.991 (1.19), 7.339 (1.17), 7.360 (2.23), 7.379 (1.76), 7.427 (2.31), 7.448 (1.38), 7.491 (0.45), 7.504 (1.57), 7.508 (2.42), 7.517 (2.73), 7.527 (2.33), 7.531 (1.79), 7.543 (0.51), 7.612 (1.39), 7.630 (1.27), 7.847 (1.34), 7.851 (0.97), 7.861 (0.85), 7.865 (0.86), 7.871 (1.15), 8.255 (1.16), 8.266 (0.81), 8.280 (1.08)。
實例 13
(外消旋)-12-乙基-11-甲基-1-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-8-(3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丙基)-5,6,9,11-四氫-4H,8H-吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸7,7-二氧化物

用2 M氫氧化鋰水溶液(2.77 mL，5.54 mmol)處理(外消旋)-12-乙基-11-甲基-1-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-8-(3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丙基)-4,5,6,8,9,11-六氫吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環-十一烷[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物(參見中間物23，0.206 g，277 µmol)於四氫呋喃(11.0 mL)與乙醇(6.15 mL)中之混合物。將混合物加熱至60℃且攪拌隔夜。使混合物冷卻至室溫，加以濃縮，且再懸浮於四氫呋喃中。隨後用6 N鹽酸水溶液(940 µL，5.64 mmol)處理所得混合物。將矽藻土添加至所得混合物中，且減壓移除揮發物。藉由C18矽膠逆相急驟管柱層析(10%至100%乙腈/含有0.1%TFA的水)純化殘餘物，凍乾之後獲得呈固體狀之標題化合物(0.117 g)。
LC-MS (方法4): Rt = 4.16 min; MS (ESIneg): m/z = 710 [M-H]-
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 13.24 (s, 1H), 8.38 - 8.07 (m, 1H), 7.96 - 7.78 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.11 (t, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.25 - 3.97 (m, 5H), 3.84 (s, 3H), 3.41 (s, 20H), 3.19 - 3.04 (m, 2H), 2.70 - 2.54 (m, 1H), 2.31 - 2.10 (m, 6H), 1.94 (p, 2H), 1.62 (m, 1H), 0.80 (t, 3H)。
實例 14
(外消旋)-12-乙基-11-甲基-1-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-8-(2-(哌啶-1-基)乙基)-4,5,6,8,9,11-六氫吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸7,7-二氧化物2,2,2-三氟乙酸鹽

用2 M氫氧化鋰水溶液(2.68 ml，5.37 mmol)處理(外消旋)-12-乙基-11-甲基-1-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-8-(2-(哌啶-1-基)乙基)-4,5,6,8,9,11-六氫吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物(參見中間物26，196 mg，269 µmol)於四氫呋喃(10.7 mL)與乙醇(5.97 mL)中之混合物。將混合物加熱至60℃且攪拌隔夜。使混合物冷卻至室溫，加以濃縮，且再懸浮於四氫呋喃中。隨後用6 N鹽酸水溶液(940 µL，5.64 mmol)處理所得混合物。將矽藻土添加至所得混合物中，且減壓移除揮發物。藉由C18矽膠逆相急驟管柱層析(10%至100%乙腈/含有0.1% TFA的水)純化殘餘物，凍乾之後獲得呈固體狀之標題化合物(84.5 mg)。
LC-MS (方法4): Rt = 4.57 min; MS (ESIpos): m/z = 698 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 13.31 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.33 - 8.23 (m, 1H), 7.93 - 7.79 (m, 2H), 7.64 - 7.33 (m, 4H), 7.14 (t, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.89 (d, 1H), 4.59 - 4.51 (m, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 4H), 4.11 - 3.93 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.51 (dd, 3H), 3.36 (m, 3H), 3.16 (s, 1H), 2.96 (t, 2H), 2.75 (dd, 1H), 2.33 - 2.12 (m, 4H), 2.02 (dd, 1H), 1.91 - 1.58 (m, 7H), 1.42 (t, 1H), 0.82 (t, 3H)。
實例 15
(外消旋)-12-乙基-11-甲基-8-(3-(N-嗎啉基)丙基)-1-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-4,5,6,8,9,11-六氫吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸7,7-二氧化物2,2,2-三氟乙酸鹽

在室溫下向7-(3-((3-氯-N-(3-(N-嗎啉基)丙基)丙基磺醯胺基)甲基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物28，0.24 g，308 µmol)於無水二甲基甲醯胺(12.3 mL)中之溶液中添加呈於油中之分散液形式的60%氫化鈉(36.8 mg，924 µmol)，且將混合物在60℃下攪拌6小時。使所得混合物冷卻至室溫，加以濃縮，且再懸浮於四氫呋喃中。隨後用1 N鹽酸水溶液處理混合物。將矽藻土添加至所得混合物中，且減壓移除揮發物。藉由C18矽膠逆相急驟管柱層析(10%至100%乙腈/含有0.1% TFA的水)純化殘餘物，凍乾之後獲得呈固體狀之標題化合物(123 mg)。
LC-MS (方法4): Rt = 4.44 min; MS (ESIpos): m/z = 714 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 13.27 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.32 - 8.24 (m, 1H), 7.91 - 7.79 (m, 2H), 7.59 - 7.47 (m, 2H), 7.49 - 7.34 (m, 2H), 7.17 - 7.05 (m, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.91 - 6.84 (m, 1H), 4.58 - 4.49 (m, 1H), 4.31 - 4.10 (m, 4H), 4.00 (d, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.65 (t, 2H), 3.53 - 3.21 (m, 3H), 3.08 (s, 4H), 2.86 (s, 1H), 2.72 - 2.60 (m, 1H), 2.20 (dh, 4H), 2.06 (d, 1H), 2.01 - 1.87 (m, 3H), 1.73 (s, 2H), 0.80 (t, 3H)
實例 16
(外消旋)-12-乙基-11-甲基-1-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-8-(3-(吡咯啶-1-基)丙基)-5,6,9,11-四氫-4H,8H-吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸7,7-二氧化物

在室溫下向7-(3-((3-氯-N-(3-(吡咯啶-1-基)丙基)丙基磺醯胺基)甲基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物30，88 mg，115 µmol)於無水二甲基甲醯胺(4.59 mL)中之溶液中添加呈於油中之分散液形式的60%氫化鈉(11.4 mg，287 µmol)，且將混合物在60℃下攪拌。2天之後，添加額外部分之氫化鈉(11.4 mg，287 µmol)且將混合物再攪拌7天。冷卻混合物，且藉由添加水(1 mL)中止反應。隨後藉由與甲苯共蒸發三次來濃縮混合物。
將粗殘餘物溶解於乙醇(2.29 mL)中且用2 M氫氧化鈉水溶液(287 µL，287 µmol)處理。將混合物加熱至60℃且攪拌隔夜。隨後使混合物冷卻至室溫，加以濃縮，且再懸浮於四氫呋喃中。隨後用1 N鹽酸水溶液(940 µL，5.64 mmol)處理混合物。將矽藻土添加至所得混合物中，且減壓移除揮發物。藉由C18矽膠逆相急驟管柱層析(10%至100%乙腈/含有0.1%甲酸的水)純化殘餘物，凍乾之後獲得呈白色固體狀之標題化合物(13.2 mg)。
LC-MS (方法4): Rt = 3.23 min; MS (ESIpos): m/z = 699 [M+H]+
1 H NMR (DMSO-d6) δ [ppm]: 8.32 - 8.23 (m, 1H), 8.19 (s, 0H), 7.86 (dt, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.59 - 7.31 (m, 5H), 7.11 - 6.99 (m, 1H), 6.93 - 6.81 (m, 2H), 4.59 (d, 1H), 4.16 (d, 5H), 3.96 (d, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.31 (m, 20H), 2.73 (d, 4H), 2.57 (s, 1H), 2.21 (q, 4H), 1.76 (s, 5H), 0.80 (t, 3H)
實例 17
(外消旋)-12-乙基-11-甲基-1-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-4,5,6,8,9,11-六氫吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸7,7-二氧化物

用2 M氫氧化鋰水溶液(143 µL，287 µmol)處理粗(外消旋)-12-乙基-11-甲基-1-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-4,5,6,8,9,11-六氫吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物(參見中間物36，23 mg，28.7 µmol)於四氫呋喃(1.14 mL)與乙醇(637 µL)中之混合物。將混合物加熱至60℃且攪拌隔夜。將混合物冷卻至0℃且隨後用1 N鹽酸水溶液(100 µL，602 µmol)處理。將矽藻土添加至所得混合物中，減壓移除揮發物，且對殘餘物進行C18矽膠逆相急驟管柱層析(10%至100%乙腈/含有0.1% TFA的水)，凍乾之後獲得呈固體狀之標題化合物(9.7 mg)。
LC-MS (方法4): Rt = 4.10 min; MS (ESIpos): m/z = 587 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 13.23 (s, 1H), 8.34 - 8.22 (m, 1H), 7.87 (dt, 2.6 Hz, 1H), 7.79 (dd,1H), 7.57 - 7.42 (m, 3H), 7.39 (t, 1H), 7.16 - 7.06 (m, 1H), 7.01 - 6.95 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.58 (d, 1H), 4.21 (t, 2H), 4.10 (dd, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.93 (dd, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.40 - 3.26 (m, 1H), 2.29 - 2.15 (m, 5H), 2.00 (s, 1H), 1.85 (s, 1H), 1.61 (s, 1H), 0.80 (t, 3H)。
實例 18
12-乙基-8,9,11-三甲基-1-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-5,6,9,11-四氫-4H,8H-吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸7,7-二氧化物(立體異構體混合物)

向經攪拌之12-乙基-8,9,11-三甲基-1-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-5,6,9,11-四氫-4H,8H-吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物(立體異構體混合物；參見中間物43；111 mg，172 µmol)於乙醇(688 µL)中之溶液中添加2 M氫氧化鋰溶液(855 µL，1.71 mmol)。將所得溶液加熱至60℃持續2天。使混合物冷卻且用1 N鹽酸水溶液酸化。將矽藻土添加至所得混合物中，且減壓移除揮發物。藉由C18矽膠逆相急驟管柱層析(10%至100%乙腈/含有0.1%甲酸的水)純化殘餘物，獲得呈非對映異構體之3:1混合物形式的標題化合物(68.3 mg)。
LC-MS (方法4): Rt = 4.55 min; MS (ESIpos): m/z = 615 [M+H]+
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 13.27 (s, 1H), 8.33 - 8.23 (m, 2H), 7.92 - 7.71 (m, 2H), 7.60 - 7.46 (m, 2H), 7.50 - 7.30 (m, 3H), 7.17 - 6.79 (m, 3H), 4.63 (q,1H), 4.45 (d, 1H), 4.23 - 4.03 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (d, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.30 - 1.98 (m, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.46 (dd, 3H), 0.81 (dt, 3H)。
實例 19
(外消旋)-13-氯-12-乙基-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-8,11-二甲基-5,6,9,11-四氫-4H,8H-吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸7,7-二氧化物

向經攪拌之(外消旋)-13-氯-12-乙基-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-8,11-二甲基-5,6,9,11-四氫-4H,8H-吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物(參見中間物52，168 mg，246 µmol)於乙醇(980 µL)中之溶液中添加2 M氫氧化鈉水溶液(307 µL，614 µmol)。將所得溶液加熱至60℃持續18小時，冷卻至室溫，且隨後用1 N鹽酸水溶液酸化。將矽藻土添加至所得混合物中，且減壓移除揮發物。藉由C18矽膠逆相管柱層析(10%至100%乙腈/含有0.1%甲酸的水梯度)純化殘餘物，凍乾之後得到呈白色固體狀之標題化合物(145 mg)。
LC-MS (方法4): Rt = 4.54 min; MS (ESIneg): m/z = 652 [M-H]-
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 13.41 (s, 1H), 8.31 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.54 - 7.34 (m, 3H), 7.27 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 4.46 (d, 1H), 4.25 - 3.93 (m, 5H), 3.86 (s, 3H), 2.72 (s, 4H), 2.29 - 2.09 (m, 3H), 1.97 - 1.56 (m, 3H), 0.78 (t, 3H)。
藉由製備型對掌性HPLC將標題化合物(135 mg)分離成對映異構體，得到對映異構體1 (64 mg，參見實例36)及對映異構體2 (66 mg，參見實例37)。
製備型對掌性 HPLC 方法 ：
儀器：Labomatic HD5000, Labocord-5000; Gilson GX-241, Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak IG 5 µ 250×30 mm；溶離劑A：己烷+ 0.1 Vol%三氟乙酸 (99%)；溶離劑B：乙腈；梯度：40-80% B，20 min；流速 40.0 mL/min；UV 254 nm
分析型對掌性 HPLC 方法 ：
儀器：Waters Alliance 2695 Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IG 3 µ 100×4.6 mm；溶離劑A：己烷+ 0.1 Vol%三氟乙酸 (99%)；溶離劑B：乙腈；梯度：20-90% B，7 min；流速 1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD 254 nm
實例 20
(外消旋)-13-氯-12-乙基-8,11-二甲基-1-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-5,6,9,11-四氫-4H,8H-吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸7,7-二氧化物

向經攪拌之(外消旋)-13-氯-12-乙基-8,11-二甲基-1-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-4,5,6,8,9,11-六氫吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物(參見中間物53，47 mg，70.8 µmol)於乙醇(283 µL)中之溶液中添加2 M氫氧化鈉水溶液(88.5 µL，177 µmol)。將所得溶液加熱至60℃持續18小時，冷卻至室溫，且隨後用1 N鹽酸水溶液酸化。將矽藻土添加至所得混合物中，且減壓移除揮發物。藉由C18矽膠逆相管柱層析(10%至100%乙腈/含有0.1%甲酸的水梯度)純化殘餘物，凍乾之後得到呈白色固體狀之標題化合物(39.1 mg)。
LC-MS (方法4): Rt = 4.46 min; MS (ESIneg): m/z = 634 [M-H]-
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 13.41 (s, 1H), 8.31 - 8.22 (m, 1H), 7.92 - 7.78 (m, 2H), 7.58 - 7.48 (m, 2H), 7.50 - 7.31 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 4.47 (d, 1H), 4.22 - 4.06 (m, 4H), 4.02 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.72 (s, 4H), 2.17 (m, 3H), 1.96 - 1.81 (m, 1H), 1.72 (s, 3H), 0.78 (t, 3H)。
實例 21
(外消旋)-13-氯-1-(3-((2,3-二氫-1H-茚-4-基)氧基)丙基)-12-乙基-8,11-二甲基-5,6,9,11-四氫-4H，8H-吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸7,7-二氧化物

向經攪拌之(外消旋)-13-氯-1-(3-((2,3-二氫-1H-茚-4-基)氧基)丙基)-12-乙基-8,11-二甲基-4,5,6,8,9,11-六氫吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物(參見中間物54，45.1 mg，69.0 µmol)於乙醇(276 µL)中之溶液中添加2 M氫氧化鈉水溶液(86.0 µL，172 µmol)。將所得黃色溶液加熱至60℃持續18小時，冷卻至室溫，且隨後用1 N鹽酸水溶液酸化。將矽藻土添加至所得混合物中，且減壓移除揮發物。藉由C18矽膠逆相管柱層析(10%至100%乙腈/含有0.1%甲酸的水梯度)純化殘餘物，凍乾之後得到標題化合物(33.4 mg)。
LC-MS (方法4): Rt = 4.54 min; MS (ESIneg): m/z = 624 [M-H]-
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.79 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 4.45 (d, 1H), 4.19 - 3.90 (m, 5H), 3.86 (s, 3H), 3.29 - 3.08 (m, 1H), 2.83 (dt, 4H), 2.72 (s, 4H), 2.31 - 1.55 (m, 8H), 0.79 (t, 3H)。
實例 22
(外消旋)-13-氯-1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-12-乙基-8,11-二甲基-4,5,6,8,9,11-六氫吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸7,7-二氧化物

向經攪拌之(外消旋)-13-氯-1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-12-乙基-8,11-二甲基-4,5,6,8,9,11-六氫吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物(參見中間物55，47.7 mg，70.5 µmol)於乙醇(282 µL)中之溶液中添加2 M氫氧化鈉水溶液(88.0 µL，176 µmol)。將所得黃色溶液加熱至60℃持續18小時，冷卻至室溫，且隨後用1 N鹽酸水溶液酸化。將矽藻土添加至所得混合物中，且減壓移除揮發物。藉由C18矽膠逆相管柱層析(10%至100%乙腈/含有0.1%甲酸的水梯度)純化殘餘物，凍乾之後得到呈白色固體狀之標題化合物(39.3 mg)。
LC-MS (方法4): Rt = 4.73 min; MS (ESIneg): m/z = 646 [M-H]-
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 13.32 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 6.72 (s, 2H), 4.44 (d, 1H), 4.20 - 3.88 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.17 (m, 2H), 2.71 (s, 4H), 2.26 (s, 7H), 2.24 - 1.95 (m, 3H), 1.93 - 1.54 (m, 3H), 0.78 (t, 3H)。
實例 23
(外消旋)-13-氯-12-乙基-8,11-二甲基-1-(3-((5,6,7,8-四氫萘-1-基)氧基)丙基)-4,5,6,8,9,11-六氫吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸7,7-二氧化物

向經攪拌之(外消旋)-13-氯-12-乙基-8,11-二甲基-1-(3-((5,6,7,8-四氫萘-1-基)氧基)丙基)-4,5,6,8,9,11-六氫吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜-二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物(參見中間物56，48 mg，71.9 µmol)於乙醇(287 µL)中之溶液中添加2 M氫氧化鈉水溶液(89.5 µL，179 µmol)。將所得溶液加熱至60℃持續18小時，冷卻至室溫，且隨後用1 N鹽酸水溶液酸化。將矽藻土添加至所得混合物中，且減壓移除揮發物。藉由C18矽膠逆相管柱層析(10%至100%乙腈/含有0.1%甲酸的水梯度)純化殘餘物，凍乾之後得到呈白色固體狀之標題化合物(35.3 mg)。
LC-MS (方法4): Rt = 4.81 min; MS (ESIneg): m/z = 638 [M-H]-
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 13.34 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.98 (t, 1H), 6.67 - 6.55 (m, 2H), 4.45 (d, 1H), 4.20 - 4.01 (m, 2H), 3.94 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.28 - 3.11 (m, 1H), 2.75 - 2.57 (m, 9H), 2.28 - 1.97 (m, 5H), 1.87 (dd, 1H), 1.72 (s, 6H), 0.79 (t, H)。
實例 24
(外消旋)-13-氯-12-乙基-1-(3-((4-氟萘-1-基)氧基)丙基)-8,11-二甲基-4,5,6,8,9,11-六氫吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸7,7-二氧化物

向經攪拌之(外消旋)-13-氯-12-乙基-1-(3-((4-氟萘-1-基)氧基)丙基)-8,11-二甲基-4,5,6,8,9,11-六氫吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物(參見中間物57，40.3 mg，59.1 µmol)於乙醇(236 µL)中之溶液中添加2 M氫氧化鈉水溶液(73.5 µL，147 µmol)。將所得溶液加熱至60℃持續18小時，冷卻至室溫，且隨後用1 N鹽酸水溶液酸化。將矽藻土添加至所得混合物中，且減壓移除揮發物。藉由C18矽膠逆相管柱層析(10%至100%乙腈/含有0.1%甲酸的水梯度)純化殘餘物，凍乾之後得到呈白色固體狀之標題化合物(28.6 mg)。
LC-MS (方法4): Rt = 4.57 min; MS (ESIneg): m/z = 652 [M-H]-
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 13.43 (s, 1H), 8.30 (dt, 1H), 8.06 - 7.95 (m, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.73 - 7.58 (m, 2H), 7.30 - 7.13 (m, 2H), 6.80 (dd, 1H), 4.47 (d, 1H), 4.20 - 3.92 (m, 5H), 3.86 (s, 3H), 3.33 - 3.20 (m, 1H), 2.72 (s, 4H), 2.25 - 2.07 (m, 3H), 1.88 (dd, 1H), 1.71 (s, 3H), 0.78 (t, 3H)。
實例 25
(外消旋)-13-氟-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-8,11,12-三甲基-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸7,7-二氧化物

向經攪拌之(外消旋)-13-氟-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-8,11,12-三甲基-5,6,9,11-四氫-4H,8H-吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物(參見中間物68，195 mg，300 µmol，1.00當量)於乙醇(1.20 mL，0.25 M)中之溶液中添加2.0 M氫氧化鈉水溶液(374 µL，750 µmol，2.50當量)。將所得黃色溶液加熱至70℃持續3天，冷卻至室溫，且隨後用1.0 M鹽酸水溶液酸化。將矽藻土添加至所得混合物中，且減壓移除揮發物。藉由逆相管柱層析(10%至100%乙腈/含有0.1%甲酸的水梯度)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(120 mg)。
LC-MS (方法4): Rt = 4.15 min; MS (ESIpos): m/z = 623 [M+H]+ 。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d) δ [ppm]: 13.30 (s, 1H), 8.31 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.05 (t, 1H), 6.86 (dd, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.11 (m, 5H), 3.83 (s, 3H), 3.33 (m, 4H), 2.71 (m, 3H), 2.20 (t, 2H), 2.07 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.71 (m, 2H)。
藉由製備型對掌性HPLC將標題化合物(118 mg)分離成對映異構體，得到對映異構體1 (54 mg，參見實例38)及對映異構體2 (54 mg，參見實例39)。
製備型對掌性 HPLC 方法：
儀器：Labomatic HD5000, Labocord-5000; Gilson GX-241, Labcol Vario 4000，管柱：YMC Cellulose SC 5 µ 250×30 mm；溶離劑A：己烷+ 0.1 Vol%三氟乙酸 (99%)；溶離劑B：2-丙醇；梯度：20-50% B，20 min；流速 40.0 mL/min；UV 254 nm
分析型對掌性 HPLC 方法：
儀器：Waters Alliance 2695 Agilent HPLC 1260；管柱：YMC Cellulose SC 3 µ 100×4.6mm；溶離劑A：己烷+ 0.1 Vol%三氟乙酸 (99%)；溶離劑B：2-丙醇；梯度：20-50% B，7 min；流速 1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD 254 nm
實例 26
(外消旋)-13-氟-8,11,12-三甲基-1-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸7,7-二氧化物

向經攪拌之(外消旋)-13-氟-8,11,12-三甲基-1-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物(參見中間物69，46.6 mg，73.7 µmol，1.00當量)於乙醇(0.30 mL，0.25 M)中之溶液中添加2.0 M氫氧化鈉水溶液(92.1 µL，184 µmol，2.50當量)。將所得黃色溶液加熱至70℃持續20小時，冷卻至室溫，且隨後用1.0 M鹽酸水溶液酸化。將矽藻土添加至所得混合物中，且減壓移除揮發物。藉由逆相管柱層析(10%至100%乙腈/含有0.1%甲酸的水梯度)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(27.8 mg)。
LC-MS (方法4): Rt = 4.06 min; MS (ESIpos): m/z = 605 [M+H]+ 。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d) 13.31 (s, 1H), 8.26 (m, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.88 (m, 1H), 4.52 (d, 1H), 4.16 (m, 3H), 4.03 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.32 (s, 7H), 2.71 (s, 4H), 2.20 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.71 (m, 2H)。
實例 27
(外消旋)-1-(3-((2,3-二氫-1H -茚-4-基)氧基)丙基)-13-氟-8,11,12-三甲基-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸7,7-二氧化物

向經攪拌之(外消旋)-1-(3-((2,3-二氫-1H-茚-4-基)氧基)丙基)-13-氟-8,11,12-三甲基-5,6,9,11-四氫-4H,8H-吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物(參見中間物70，45.9 mg，73.7 µmol，1.00當量)於乙醇(0.30 mL，0.25 M)中之溶液中添加2.0 M氫氧化鈉水溶液(92.1 µL，184 µmol，2.50當量)。將所得黃色溶液加熱至70℃持續20小時，冷卻至室溫，且隨後用1.0 M鹽酸水溶液酸化。將矽藻土添加至所得混合物中，且減壓移除揮發物。藉由逆相管柱層析(10%至100%乙腈/含有0.1%甲酸的水梯度)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(23.5 mg)。
LC-MS (方法4): Rt = 4.12 min; MS (ESIpos): m/z = 595 [M+H]+ 。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d) δ [ppm]: 13.24 (s, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.06 (m, 2H), 6.79 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.05 (m, 5H), 3.83 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 2.83 (m, 4H), 2.71 (m, 4H), 2.03 (m, 5H), 1.86 (s, 3H), 1.70 (m, 3H)。
實例 28
(外消旋)-1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-13-氟-8,11,12-三甲基-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸7,7-二氧化物

向經攪拌之(外消旋)-1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-13-氟-8,11,12-三甲基-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物(參見中間物71，47.5 mg，73.7 µmol，1.00當量)於乙醇(0.30 mL，0.25 M)中之溶液中添加2.0 M氫氧化鈉水溶液(92.1 µL，184 µmol，2.50當量)。將所得黃色溶液加熱至70℃持續20小時，冷卻至室溫，且隨後用1.0 M鹽酸水溶液酸化。將矽藻土添加至所得混合物中，且減壓移除揮發物。藉由逆相管柱層析(10%至100%乙腈/含有0.1%甲酸的水梯度)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(24.8 mg)。
LC-MS (方法4): Rt = 4.32 min; MS (ESIpos): m/z = 617 [M+H]+ 。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d) δ [ppm]: 13.24 (s, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.73 (s, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.02 (m, 5H), 3.83 (s, 3H), 3.18 (m, 2H), 2.70 (m, 4H), 2.27 (s, 6H), 2.03 (m, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.67 (m, 3H)。
實例 29
(外消旋)-13-氟-8,11,12-三甲基-1-(3-((5,6,7,8-四氫萘-1-基)氧基)丙基)-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸7,7-二氧化物

向經攪拌之(外消旋)-13-氟-8,11,12-三甲基-1-(3-((5,6,7,8-四氫萘-1-基)氧基)丙基)-5,6,9,11-四氫-4H,8H-吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物(參見中間物72，46.9 mg，73.7 µmol，1.00當量)於乙醇(0.30 mL，0.25 M)中之溶液中添加2.0 M氫氧化鈉水溶液(92.1 µL，184 µmol，2.50當量)。將所得黃色溶液加熱至70℃持續20小時，冷卻至室溫，且隨後用1.0 M鹽酸水溶液酸化。將矽藻土添加至所得混合物中，且減壓移除揮發物。藉由逆相管柱層析(10%至100%乙腈/含有0.1%甲酸的水梯度)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(20.0 mg)。
LC-MS (方法4): Rt = 4.39 min; MS (ESIpos): m/z = 609 [M+H]+ 。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d) δ [ppm]: 13.24 (s, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.98 (t, 1H), 6.62 (m, 2H), 4.51 (m, 1H), 4.04 (m, 5H), 3.83 (s, 3H), 3.21 (2, 1H), 2.67 (m, 8H), 2.03 (m, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.71 (m, 7H)。
實例 30
(外消旋)-13-氟-1-(3-((4-氟萘-1-基)氧基)丙基)-8,11,12-三甲基-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸7,7-二氧化物


向經攪拌之(外消旋)-13-氟-1-(3-((4-氟萘-1-基)氧基)丙基)-8,11,12-三甲基-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物(參見中間物73，47.9 mg，73.7 µmol，1.00當量)於乙醇(0.30 mL，0.25 M)中之溶液中添加2.0 M氫氧化鈉水溶液(92.1 µL，184 µmol，2.50當量)。將所得黃色溶液加熱至70℃持續20小時，冷卻至室溫，且隨後用1.0 M鹽酸水溶液酸化。將矽藻土添加至所得混合物中，且減壓移除揮發物。藉由逆相管柱層析(10%至100%乙腈/含有0.1%甲酸的水梯度)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(23.1 mg)。
LC-MS (方法4): Rt = 4.18 min; MS (ESIpos): m/z = 623 [M+H]+ 。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d) δ [ppm]:1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 13.31 (s, 1H), 8.29 (dt, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.20 (dd, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.81 (dd, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.13 (m, 5H), 3.83 (s, 3H), 3.31 (m, 5H), 2.71 (s, 4H), 2.21 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.71 (m, 3H)。
實例 31
(外消旋)-12-乙基-13-氟-8,11-二甲基-1-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸7,7-二氧化物

向經攪拌之(外消旋)-12-乙基-13-氟-8,11-二甲基-1-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物(參見中間物81，38.1 mg，58.9 µmol，1.00當量)於乙醇(0.24 mL，0.25 M)中之溶液中添加2.0 M氫氧化鈉水溶液(73.6 µL，147 µmol，2.50當量)。將所得黃色溶液加熱至70℃持續20小時，冷卻至室溫，且隨後用1.0 M鹽酸水溶液酸化。將矽藻土添加至所得混合物中，且減壓移除揮發物。藉由逆相管柱層析(10%至100%乙腈/含有0.1%甲酸的水梯度)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(17.1 mg)。
LC-MS (方法4): Rt = 4.33 min; MS (ESIpos): m/z = 619 [M+H]+ 。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d) δ [ppm]: 13.30 (s, 1H), 8.27 (m, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.87 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.12 (m, 6H), 3.32 (m, 2H), 2.74 (m, 4H), 2.21 (m, 4H), 1.93 (m, 1H), 1.75 (m, 0H), 0.81 (t, 3H)。
實例 32
(外消旋)-1-(3-((2,3-二氫-1H -茚-4-基)氧基)丙基)-12-乙基-13-氟-8,11-二甲基-5,6,9,11-四氫-4H ，8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸7,7-二氧化物

向經攪拌之(外消旋)-1-3-((2,3-二氫-1H -茚-4-基)氧基)丙基)-12-乙基-13-氟-8,11-二甲基-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物(參見中間物82，37.9 mg，59.5 µmol，1.00當量)於乙醇(0.24 mL，0.25 M)中之溶液中添加2.0 M氫氧化鈉水溶液(74.3 µL，149 µmol，2.50當量)。將所得黃色溶液加熱至70℃持續20小時，冷卻至室溫，且隨後用1.0 M鹽酸水溶液酸化。將矽藻土添加至所得混合物中，且減壓移除揮發物。藉由逆相管柱層析(10%至100%乙腈/含有0.1%甲酸的水梯度)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(28.0 mg)。
LC-MS (方法4): Rt = 4.39 min; MS (ESIpos): m/z = 609 [M+H]+ 。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d) δ [ppm]: 13.21 (s, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.06 (m, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 4.45 (d, 1H), 4.17 (d, 1H), 3.99 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.20 (tt, 2H), 2.81 (m, 8H), 2.23 (庚烷, 2H), 2.00 (m, 5H), 1.73 (s, 2H), 0.81 (t, 3H)。
實例 33
(外消旋)-1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-12-乙基-13-氟-8,11-二甲基-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸7,7-二氧化物

向經攪拌之(外消旋)-1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-12-乙基-13-氟-8,11-二甲基-5,6,9,11-四氫-4H,8H-吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環-十一烷[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物(參見中間物83，39.7 mg，60.0 µmol，1.00當量)於乙醇(0.24 mL，0.25 M)中之溶液中添加2.0 M氫氧化鈉水溶液(75.2 µL，151 µmol，2.50當量)。將所得黃色溶液加熱至70℃持續20小時，冷卻至室溫，且隨後用1.0 M鹽酸水溶液酸化。將矽藻土添加至所得混合物中，且減壓移除揮發物。藉由逆相管柱層析(10%至100%乙腈/含有0.1%甲酸的水梯度)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(26.8 mg)。
LC-MS (方法4): Rt = 4.58 min; MS (ESIpos): m/z = 631 [M+H]+ 。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d) δ [ppm]: 13.22 (s, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.72 (s, 2H), 4.44 (m, 1H), 4.17 (d, 1H), 3.95 (m, 7H), 3.18 (m, 2H), 2.73 (m, 4H), 2.27 (s, 8H), 2.05 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.72 (m, 2H), 0.81 (t, 3H)。
實例 34
(外消旋)-12-乙基-13-氟-8,11-二甲基-1-(3-((5,6,7,8-四氫萘-1-基)氧基)丙基)-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸7,7-二氧化物

向經攪拌之(外消旋)-12-乙基-13-氟-8,11-二甲基-1-(3-((5,6,7,8-四氫萘-1-基)氧基)丙基)-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物(參見中間物84，37.8 mg，58.1 µmol，1.00當量)於乙醇(0.23 mL，0.25 M)中之溶液中添加2.0 M氫氧化鈉水溶液(72.6 µL，145 µmol，2.50當量)。將所得黃色溶液加熱至70℃持續20小時，冷卻至室溫，且隨後用1.0 M鹽酸水溶液酸化。將矽藻土添加至所得混合物中，且減壓移除揮發物。藉由逆相管柱層析(10%至100%乙腈/含有0.1%甲酸的水梯度)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(28.2 mg)。
LC-MS (方法4): Rt = 4.65 min; MS (ESIpos): m/z = 623 [M+H]+ 。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d) δ [ppm]: 13.24 (s, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.98 (t, 1H), 6.61 (t, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.18 (d, 1H), 3.97 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 2.68 (m, 8H), 2.23 (m, 2H), 2.06 (m, 3H), 1.91 (m, 1H), 1.71 (m, 6H), 0.81 (t, 3H)。
實例 35
(外消旋)-12-乙基-13-氟-1-(3-((4-氟萘-1-基)氧基)丙基)-8,11-二甲基-5,6,9,11-四氫-4H ，8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸7,7-二氧化物

向經攪拌之(外消旋)-12-乙基-13-氟-1-(3-((4-氟萘-1-基)氧基)丙基)-8,11-二甲基-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物(參見中間物85，36.4 mg，54.8 µmol，1.00當量)於乙醇(0.22 mL，0.25 M)中之溶液中添加2.0 M氫氧化鈉水溶液(68.4 µL，137 µmol，2.50當量)。將所得黃色溶液加熱至70℃持續20小時，冷卻至室溫，且隨後用1.0 M鹽酸水溶液酸化。將矽藻土添加至所得混合物中，且減壓移除揮發物。藉由逆相管柱層析(10%至100%乙腈/含有0.1%甲酸的水梯度)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(22.6 mg)。
LC-MS (方法4): Rt = 4.43 min; MS (ESIpos): m/z = 637 [M+H]+ 。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d) δ [ppm]: 13.29 (s, 1H), 8.30 (dt, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.20 (dd, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.81 (dd, 1H), 4.47 (d, 1H), 4.10 (m, 5H), 3.86 (s, 3H), 3.32 (m, 5H), 2.74 (m, 4H), 2.22 (m, 4H), 1.91 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 0.80 (t, 3H)。
實例 36
(+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并-[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)

關於外消旋標題化合物之製備，參見實例19。藉由製備型對掌性HPLC (方法參見實例19)分離對映異構體，得到標題化合物(64 mg)。藉由凍乾乾燥物質，得到53.1 mg標題化合物。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例19): Rt = 5.15 min。
LC-MS (方法2): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 653 [M+H]+
比旋光度(方法O1): 65.8° (c = 10 mg/mL, DMSO)
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.758 (3.26), 0.777 (7.43), 0.797 (3.43), 1.154 (0.79), 1.228 (0.53), 1.667 (0.47), 1.745 (0.56), 1.850 (0.50), 1.886 (0.59), 1.906 (0.47), 2.095 (0.41), 2.114 (0.76), 2.133 (1.26), 2.151 (1.20), 2.164 (1.53), 2.183 (2.29), 2.200 (2.32), 2.219 (1.35), 2.233 (0.47), 2.322 (0.82), 2.326 (1.14), 2.332 (0.82), 2.518 (6.34), 2.522 (4.08), 2.664 (0.91), 2.669 (1.35), 2.673 (1.29), 2.678 (1.00), 2.715 (7.93), 3.266 (1.23), 3.299 (3.29), 3.856 (16.00), 4.001 (0.68), 4.012 (0.50), 4.027 (0.50), 4.039 (0.44), 4.050 (0.73), 4.088 (2.06), 4.112 (2.32), 4.150 (1.67), 4.159 (2.41), 4.173 (1.20), 4.449 (0.65), 4.473 (0.44), 4.483 (0.59), 6.833 (1.26), 6.838 (1.29), 6.850 (1.29), 6.855 (1.32), 7.250 (3.11), 7.271 (3.20), 7.370 (0.79), 7.376 (0.88), 7.392 (1.35), 7.399 (1.97), 7.415 (1.17), 7.421 (2.73), 7.437 (4.37), 7.455 (0.59), 7.644 (1.53), 7.651 (1.61), 7.670 (1.56), 7.677 (1.56), 7.811 (2.58), 7.832 (2.35), 8.290 (1.29), 8.305 (1.38), 8.313 (1.32), 8.328 (1.26)。
實例 37
(-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并-[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)

關於外消旋標題化合物之製備，參見實例19。藉由製備型對掌性HPLC (方法參見實例19)分離對映異構體，得到標題化合物(66 mg)。藉由凍乾乾燥物質，得到51.1 mg標題化合物。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例19): Rt = 5.55 min。
LC-MS (方法2): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 653 [M+H]+
比旋光度(方法O1): -69.5° (c = 10 mg/mL, DMSO)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.760 (3.05), 0.779 (6.98), 0.798 (3.27), 1.231 (0.43), 1.666 (0.43), 1.747 (0.50), 1.848 (0.47), 1.885 (0.53), 2.097 (0.41), 2.116 (0.71), 2.133 (1.17), 2.152 (1.12), 2.166 (1.43), 2.185 (2.08), 2.203 (2.05), 2.221 (1.15), 2.332 (0.71), 2.518 (5.84), 2.522 (3.82), 2.673 (0.88), 2.679 (0.71), 2.718 (7.53), 2.739 (0.69), 3.269 (0.55), 3.283 (0.86), 3.302 (1.74), 3.858 (16.00), 4.006 (0.64), 4.017 (0.47), 4.032 (0.47), 4.051 (0.74), 4.089 (1.86), 4.114 (2.12), 4.153 (1.52), 4.161 (2.31), 4.176 (1.15), 4.447 (0.62), 4.458 (0.47), 4.472 (0.41), 4.482 (0.55), 6.836 (1.22), 6.841 (1.29), 6.853 (1.24), 6.858 (1.33), 7.255 (3.44), 7.276 (3.39), 7.371 (0.79), 7.378 (0.88), 7.393 (1.29), 7.400 (1.84), 7.416 (1.03), 7.423 (2.88), 7.440 (4.34), 7.456 (0.55), 7.646 (1.45), 7.653 (1.50), 7.672 (1.48), 7.679 (1.45), 7.816 (2.82), 7.837 (2.60), 8.292 (1.26), 8.307 (1.34), 8.315 (1.29), 8.330 (1.22)。
實例 38
(-)-4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3,14-三甲基-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并-[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)

關於外消旋標題化合物之製備，參見實例25。藉由製備型對掌性HPLC (方法參見實例25)分離對映異構體，得到標題化合物(54 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例25): Rt = 3.74 min。
LC-MS (方法2): Rt = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 623 [M+H]+
比旋光度(方法O1): -95.0° (c = 10 mg/mL, DMSO)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.967 (0.27), 1.107 (16.00), 1.144 (0.18), 1.231 (0.19), 1.845 (4.47), 2.179 (0.30), 2.196 (0.47), 2.213 (0.31), 2.322 (0.25), 2.326 (0.34), 2.332 (0.24), 2.518 (1.24), 2.522 (0.80), 2.664 (0.39), 2.668 (0.48), 2.673 (0.33), 2.678 (0.24), 2.687 (0.18), 2.710 (2.51), 3.266 (0.18), 3.280 (0.19), 3.299 (0.31), 3.337 (0.16), 3.356 (0.32), 3.375 (0.22), 3.389 (0.24), 3.408 (0.17), 3.516 (0.72), 3.986 (0.21), 4.039 (0.30), 4.077 (0.52), 4.140 (0.61), 4.156 (0.35), 4.172 (0.73), 4.187 (0.37), 4.498 (0.20), 4.534 (0.18), 6.846 (0.38), 6.853 (0.39), 6.862 (0.35), 6.868 (0.40), 7.025 (0.42), 7.047 (0.70), 7.070 (0.43), 7.369 (0.24), 7.376 (0.29), 7.392 (0.38), 7.399 (0.42), 7.405 (0.17), 7.414 (0.28), 7.421 (0.35), 7.426 (0.68), 7.436 (0.78), 7.442 (1.67), 7.646 (0.44), 7.653 (0.46), 7.672 (0.44), 7.679 (0.45), 7.832 (0.38), 7.846 (0.41), 7.854 (0.42), 7.868 (0.38), 8.286 (0.39), 8.301 (0.41), 8.309 (0.40), 8.324 (0.38)。
實例 39
(+)-4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3,14-三甲基-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并-[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)

關於外消旋標題化合物之製備，參見實例25。藉由製備型對掌性HPLC (方法參見實例25)分離對映異構體，得到標題化合物(54 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例25): Rt = 4.38 min。
LC-MS (方法2): Rt = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 623 [M+H]+
比旋光度(方法O1): 86.4° (c = 10 mg/mL, DMSO)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.967 (0.16), 1.107 (16.00), 1.232 (0.21), 1.845 (4.17), 2.179 (0.27), 2.196 (0.42), 2.212 (0.28), 2.322 (0.32), 2.326 (0.44), 2.332 (0.32), 2.518 (1.67), 2.522 (1.07), 2.664 (0.46), 2.669 (0.58), 2.673 (0.40), 2.678 (0.26), 2.709 (2.30), 3.266 (0.17), 3.280 (0.19), 3.299 (0.31), 3.318 (0.17), 3.337 (0.20), 3.356 (0.38), 3.375 (0.34), 3.389 (0.45), 3.828 (4.45), 3.986 (0.19), 4.039 (0.27), 4.077 (0.48), 4.140 (0.56), 4.156 (0.32), 4.173 (0.67), 4.187 (0.33), 4.499 (0.18), 4.534 (0.16), 6.846 (0.34), 6.853 (0.36), 6.862 (0.32), 6.868 (0.37), 7.025 (0.41), 7.047 (0.64), 7.070 (0.40), 7.370 (0.23), 7.376 (0.27), 7.392 (0.35), 7.399 (0.39), 7.414 (0.26), 7.421 (0.32), 7.426 (0.62), 7.436 (0.70), 7.442 (1.55), 7.646 (0.42), 7.653 (0.43), 7.672 (0.42), 7.679 (0.42), 7.832 (0.36), 7.846 (0.38), 7.854 (0.40), 7.868 (0.36), 8.286 (0.36), 8.301 (0.38), 8.309 (0.37), 8.324 (0.35)。
實例 40
(外消旋)-4-氯-14-環丙基-2,3-二甲基-7-[3-(1-萘氧基)丙基]-11,12,14,15-四氫-2H,10H-吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸13,13-二氧化物

向13-氯-8-環丙基-11,12-二甲基-1-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物(中間物105，40 mg，59.2 µmol)於乙醇(236 µL)中之溶液中添加2 M氫氧化鈉水溶液(74.0 µL，148 µmol)。將所得混合物在60℃下加熱持續18小時，冷卻至室溫，且隨後用1 N鹽酸水溶液酸化。將混合物吸附於矽藻土上且藉由C18矽膠逆相管柱層析(10%至100%乙腈/含有0.1%甲酸的水)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(31.9 mg)。
LC-MS (方法4): Rt = 4.56 min; MS (ESIneg): m/z = 645 [M-H]-
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.43 (s, 1H), 8.30 - 8.22 (m, 1H), 7.92 - 7.82 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.49 - 7.33 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 4.64 (dt, 1H), 4.43 (d, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.97 (d, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.76 - 3.58 (m, 1H), 3.33 (s, 5H), 2.83 (ddd, 1H), 2.37 (dt, 1H), 2.30 - 2.14 (m, 3H), 1.90 (s, 4H), 1.41 (dt, 1H), 0.53 - 0.19 (m, 2H), -0.15 (d, 1H), -0.46 (d, 1H)。
實例 41
(外消旋)-4-氯-14-環丙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-11,12,14,15-四氫-2H,10H-吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸13,13-二氧化物

向經攪拌之13-氯-8-環丙基-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-11,12-二甲基-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物(中間物106，120 mg，173 µmol)於乙醇(0.7 mL)中之溶液中添加2 M氫氧化鈉水溶液(216 µL，432 µmol)。將所得溶液在60℃下加熱18小時，冷卻至室溫，且隨後用1.0 M鹽酸水溶液酸化。將混合物吸附於矽藻土上，且隨後藉由C18矽膠逆相管柱層析(10%至100%乙腈/含有0.1%甲酸的水梯度)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(93.9 mg)。
LC-MS (方法4): Rt = 4.63 min; MS (ESIneg): m/z = 663 [M-H]-
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.41 (s, 1H), 8.31 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.49 - 7.35 (m, 3H), 7.22 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 4.64 (dt, 1H), 4.43 (d, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.97 (d, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.74 - 3.63 (m, 1H), 3.33 (s, 5H), 2.93 - 2.72 (m, 1H), 2.43 - 2.31 (m, 1H), 2.28 - 2.11 (m, 1H), 1.90 (s, 4H), 1.47 - 1.34 (m, 1H), 0.35 (t, 2H), -0.07 - -0.22 (m, 1H), -0.38 - -0.53 (m, 1H)。
藉由製備型對掌性HPLC將標題化合物(89 mg)分離成對映異構體，得到對映異構體1 (31 mg，參見實例42)及對映異構體2 (27 mg，參見實例43)。
製備型對掌性 HPLC 方法 ：
儀器：Labomatic HD5000, Labocord-5000; Gilson GX-241, Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak IG 5 µ 250×30 mm；溶離劑A：己烷+ 0.1 Vol%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；梯度：40-50% B，8 min；流速 40.0 mL/min；UV 254 nm
分析型對掌性 HPLC 方法 ：
儀器：Waters Alliance 2695 Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IG 3 µ 100×4.6 mm；溶離劑A：己烷+ 0,1 Vol%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；梯度：20-50% B，7 min；流速 1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD 254 nm
實例 42
(-)-4-氯-14-環丙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-11,12,14,15-四氫-2H,10H-吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸13,13-二氧化物N-二乙胺鹽(對映異構體1)

關於外消旋標題化合物之製備，參見實例41。藉由製備型對掌性HPLC (方法參見實例41)分離對映異構體，得到標題化合物(31 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例41): Rt = 3.72 min。
LC-MS (方法1): Rt = 1.54 min; MS (ESIpos): m/z = 665 [M+H]+
比旋光度(方法O1): -31.3 ℃ (c = 10 mg/mL, DMSO)
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.525 (0.64), -0.515 (0.73), -0.218 (0.70), -0.208 (0.62), 0.228 (0.48), 0.244 (0.75), 0.261 (0.79), 0.272 (0.83), 0.290 (0.79), 0.967 (0.88), 0.994 (0.40), 1.009 (0.44), 1.109 (2.42), 1.144 (7.42), 1.161 (16.00), 1.180 (7.44), 1.209 (0.77), 1.230 (0.59), 1.259 (0.77), 1.486 (0.48), 1.511 (0.51), 1.525 (0.61), 1.539 (0.42), 1.770 (0.46), 1.785 (0.50), 1.801 (0.40), 1.893 (15.17), 2.121 (0.61), 2.129 (0.85), 2.137 (1.10), 2.146 (0.85), 2.155 (0.83), 2.174 (1.21), 2.192 (1.75), 2.209 (1.25), 2.226 (0.42), 2.323 (1.01), 2.327 (1.43), 2.332 (1.05), 2.337 (0.92), 2.351 (0.46), 2.364 (0.53), 2.377 (0.85), 2.390 (0.40), 2.518 (4.24), 2.523 (2.85), 2.665 (0.79), 2.669 (1.08), 2.673 (0.79), 2.841 (0.42), 2.853 (0.51), 2.868 (2.35), 2.886 (6.48), 2.904 (6.52), 2.922 (1.93), 3.180 (1.19), 3.198 (1.95), 3.215 (1.16), 3.508 (0.42), 3.523 (0.70), 3.542 (0.57), 3.558 (0.72), 3.807 (15.76), 3.915 (1.78), 3.952 (1.98), 4.127 (1.07), 4.139 (2.06), 4.157 (1.08), 4.418 (2.26), 4.455 (2.02), 4.696 (0.70), 4.712 (0.73), 4.731 (0.68), 6.810 (1.32), 6.816 (1.36), 6.826 (1.29), 6.832 (1.38), 7.073 (2.19), 7.094 (2.24), 7.372 (0.88), 7.378 (1.01), 7.394 (1.51), 7.401 (1.65), 7.409 (2.35), 7.426 (5.46), 7.442 (0.51), 7.599 (1.52), 7.620 (1.40), 7.637 (1.65), 7.644 (1.65), 7.663 (1.62), 7.670 (1.58), 8.293 (1.36), 8.308 (1.43), 8.316 (1.38), 8.331 (1.29)。
實例 43
(+)-4-氯-14-環丙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-11,12,14,15-四氫-2H,10H-吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸13,13-二氧化物N-二乙胺鹽(對映異構體2)

關於外消旋標題化合物之製備，參見實例41。藉由製備型對掌性HPLC (方法參見實例41)分離對映異構體，得到標題化合物(27 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例41): Rt = 6.07 min。
LC-MS (方法1): Rt = 1.54 min; MS (ESIpos): m/z = 665 [M+H]+
比旋光度(方法O1): 34.3 ℃ (c = 10 mg/mL, DMSO)
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.529 (0.55), -0.519 (0.63), -0.223 (0.60), -0.212 (0.53), 0.240 (0.64), 0.256 (0.73), 0.266 (0.76), 0.283 (0.69), 0.795 (0.55), 0.967 (0.56), 1.005 (0.49), 1.084 (0.73), 1.107 (2.58), 1.142 (7.63), 1.160 (16.00), 1.178 (7.82), 1.230 (0.55), 1.259 (1.40), 1.492 (0.41), 1.506 (0.61), 1.518 (0.47), 1.531 (0.55), 1.762 (0.40), 1.777 (0.44), 1.894 (13.95), 2.116 (0.52), 2.125 (0.73), 2.133 (0.96), 2.141 (0.76), 2.150 (0.56), 2.159 (0.53), 2.174 (1.02), 2.192 (1.48), 2.209 (1.04), 2.323 (0.82), 2.327 (1.18), 2.332 (0.85), 2.337 (0.78), 2.363 (0.43), 2.377 (0.70), 2.518 (3.08), 2.523 (2.26), 2.665 (0.64), 2.669 (0.93), 2.673 (0.66), 2.863 (2.18), 2.881 (6.85), 2.899 (6.12), 2.917 (2.08), 3.174 (1.01), 3.192 (1.66), 3.210 (0.98), 3.514 (0.63), 3.534 (0.49), 3.550 (0.66), 3.806 (14.60), 3.913 (1.57), 3.950 (1.74), 4.126 (0.87), 4.138 (1.68), 4.154 (0.89), 4.419 (1.98), 4.456 (1.79), 4.703 (0.58), 4.720 (0.63), 4.738 (0.58), 6.809 (1.13), 6.814 (1.16), 6.825 (1.08), 6.831 (1.19), 7.064 (2.17), 7.086 (2.26), 7.372 (0.76), 7.378 (0.89), 7.388 (0.60), 7.394 (1.25), 7.401 (1.42), 7.409 (2.03), 7.425 (4.85), 7.441 (0.46), 7.586 (1.51), 7.608 (1.37), 7.637 (1.40), 7.643 (1.44), 7.663 (1.42), 7.669 (1.37), 8.293 (1.16), 8.308 (1.24), 8.316 (1.21), 8.331 (1.13)。
實例 44
(外消旋)-2,3,14-三甲基-15-[2-(外消旋)-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(1-萘氧基)丙基]-11,12,14,15-四氫-2H,10H-吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸13,13-二氧化物(立體異構體混合物)

用2 M氫氧化鈉水溶液(308 µL，617 µmol)處理8,11,12-三甲基-9-(2-(N-嗎啉基)乙基)-1-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物((中間物110，0.18 g，247 µmol)於乙醇(988 µL)中之懸浮液，且將混合物在60℃下攪拌24小時。使溶液冷卻至室溫，用1 N HCl水溶液酸化，且直接吸附於矽藻土上。藉由C18矽膠逆相急驟管柱層析(10%至100%乙腈/含有0.1%甲酸的水)純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(0.123 g)。
LC-MS (方法4): Rt = 3.07 min; MS (ESIpos): m/z = 700 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 - 8.24 (m, 1H), 7.90 - 7.83 (m, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.52 (q, 3H), 7.45 (d, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.19 - 6.98 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 4.70 (dd, 1H), 4.47 (d, 1H), 4.19 (t, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.90 - 3.75 (m, 1H), 3.60 - 3.42 (m, 5H), 3.34 (s, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.66 (dd, 1H), 2.44 - 2.29 (m, 4H), 2.28 - 2.18 (m, 8H), 1.97 - 1.83 (m, 2H), 1.76 (d, 5H)。
藉由製備型非對掌性及對掌性HPLC將標題化合物(699 mg)分離成對映異構體，得到對映異構體1 (16 mg，參見實例45)及對映異構體2 (14 mg，參見實例46)。
製備型非對掌性 HPLC 方法：
儀器：Waters自動純化系統；管柱：YMC Triart C18 5 µ 150x50 mm；溶離劑A：水 + 0.1 Vol%甲酸 (99%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0.00-0.50 min 40% B (40-＞100mL/min)，0.51-7.50 min 40-70% B (100mL/min)，DAD掃描：210-400 nm
製備型對掌性 HPLC 方法：
儀器：Labomatic HD5000, Labocord-5000; Gilson GX-241, Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak IG 5 µ 250×30 mm；溶離劑A：己烷+ 0.1 Vol%二乙胺 (99%)；梯度B：乙醇；梯度：20-50% B；流速 40.0 mL/min；UV 220 nm
分析型對掌性 HPLC 方法：
儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IG 3 µ 100×4.6 mm；溶離劑A：己烷+ 0.1 Vol%二乙胺 (99%)；溶離劑B：乙醇；梯度：20-50% B；流速 1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD 220 nm
實例 45
2,3,14-三甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)

關於外消旋標題化合物之製備，參見實例44。藉由製備型對掌性HPLC (方法參見實例44)分離對映異構體，得到標題化合物(16 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例44): Rt = 3.19 min。
LC-MS (方法2): Rt = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 700 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.967 (0.71), 1.109 (1.44), 1.137 (1.93), 1.144 (0.71), 1.155 (4.29), 1.173 (1.95), 1.209 (0.46), 1.230 (0.62), 1.259 (0.82), 1.608 (0.49), 1.632 (0.49), 1.735 (0.53), 1.750 (0.60), 1.774 (0.66), 1.794 (15.03), 1.856 (0.71), 1.869 (0.89), 1.888 (0.86), 1.905 (0.66), 2.132 (0.64), 2.170 (2.21), 2.185 (2.90), 2.198 (2.92), 2.215 (2.06), 2.286 (0.40), 2.318 (1.02), 2.323 (1.55), 2.327 (2.10), 2.332 (1.81), 2.336 (1.35), 2.451 (0.49), 2.518 (4.54), 2.523 (3.43), 2.544 (0.69), 2.568 (0.44), 2.660 (0.44), 2.665 (0.97), 2.669 (1.35), 2.673 (0.97), 2.678 (0.44), 2.841 (0.58), 2.865 (13.85), 2.876 (1.93), 2.895 (0.55), 3.192 (0.73), 3.210 (1.17), 3.228 (1.28), 3.242 (1.84), 3.456 (2.12), 3.472 (2.06), 3.490 (1.90), 3.498 (2.01), 3.506 (1.90), 3.513 (1.90), 3.533 (1.06), 3.760 (0.95), 3.817 (16.00), 3.912 (0.62), 4.149 (0.84), 4.165 (1.59), 4.174 (1.59), 4.190 (0.77), 4.564 (0.55), 4.596 (0.51), 4.639 (0.89), 4.651 (0.91), 4.664 (0.93), 4.676 (0.80), 6.784 (1.08), 6.802 (1.24), 6.850 (1.81), 6.867 (1.95), 6.994 (1.08), 7.013 (1.64), 7.033 (0.93), 7.343 (1.37), 7.363 (2.54), 7.383 (2.01), 7.429 (2.66), 7.450 (1.57), 7.493 (0.55), 7.505 (1.99), 7.508 (2.37), 7.518 (2.72), 7.526 (2.08), 7.529 (2.32), 7.532 (2.26), 7.543 (0.62), 7.656 (1.24), 7.675 (1.15), 7.848 (1.59), 7.851 (1.11), 7.860 (1.33), 7.865 (1.04), 7.871 (1.33), 8.257 (1.35), 8.268 (1.13), 8.281 (1.22)。
實例 46
2,3,14-三甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)

關於外消旋標題化合物之製備，參見實例44。藉由製備型對掌性HPLC (方法參見實例44)分離對映異構體，得到標題化合物(14 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例44): Rt = 3.75 min。
LC-MS (方法2): Rt = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 700 [M+H]+
比旋光度(方法O1): 未測定
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.967 (0.62), 1.109 (1.24), 1.136 (1.81), 1.144 (0.71), 1.154 (3.89), 1.172 (1.89), 1.209 (0.54), 1.231 (0.85), 1.259 (0.87), 1.612 (0.48), 1.734 (0.82), 1.749 (0.62), 1.794 (15.18), 1.858 (0.73), 1.870 (0.90), 1.889 (0.79), 1.905 (0.76), 2.188 (2.96), 2.198 (3.16), 2.210 (2.26), 2.287 (0.42), 2.323 (1.86), 2.327 (2.46), 2.332 (2.12), 2.336 (1.50), 2.518 (5.53), 2.523 (4.20), 2.551 (0.68), 2.575 (0.45), 2.660 (0.59), 2.665 (1.21), 2.669 (1.72), 2.673 (1.21), 2.678 (0.56), 2.843 (0.62), 2.864 (14.73), 2.879 (1.58), 2.898 (0.51), 3.214 (0.99), 3.230 (1.10), 3.247 (1.58), 3.456 (1.72), 3.471 (1.75), 3.492 (1.66), 3.499 (1.83), 3.506 (1.75), 3.514 (1.72), 3.534 (0.90), 3.636 (0.42), 3.758 (0.79), 3.817 (16.00), 3.921 (0.59), 4.150 (0.90), 4.166 (1.69), 4.174 (1.69), 4.190 (0.87), 4.557 (0.59), 4.587 (0.54), 4.642 (0.87), 4.654 (0.90), 4.667 (0.96), 4.679 (0.82), 6.794 (0.96), 6.812 (1.10), 6.850 (1.95), 6.869 (2.03), 7.001 (0.99), 7.020 (1.50), 7.038 (0.85), 7.344 (1.50), 7.364 (2.71), 7.383 (2.12), 7.430 (2.79), 7.450 (1.64), 7.494 (0.62), 7.506 (2.03), 7.509 (2.60), 7.519 (2.96), 7.527 (2.20), 7.529 (2.43), 7.532 (2.31), 7.544 (0.65), 7.665 (1.10), 7.685 (1.02), 7.848 (1.69), 7.852 (1.19), 7.861 (1.35), 7.865 (1.10), 7.872 (1.41), 8.257 (1.41), 8.268 (1.21), 8.282 (1.33)。
實例 47
(外消旋)-15-氯-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-8,13,14-三甲基-11-(外消旋)-(N-嗎啉基)-5,6,9,10,11,13-六氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':6,7][1]硫雜[2,10]二氮雜環十三烯并[8,9,10-hi ]吲哚-2-甲酸7,7-二氧化物(立體異構體混合物)

用2 M氫氧化鈉水溶液(172 µL，345 µmol)處理15-氯-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-8,13,14-三甲基-11-(N-嗎啉基)-5,6,9,10,11,13-六氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':6,7][1]硫雜[2,10]二氮雜環十三烯并[8,9,10-hi ]]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物(中間物115，90 mg，115 µmol)於乙醇(1 mL)中之溶液，且在60℃下攪拌20小時。冷卻至室溫後，用1 N HCl水溶液酸化混合物且將其吸附於矽藻土上。藉由C18矽膠逆相急驟層析(10%至100%乙腈/含有0.1%甲酸的水)純化粗混合物，獲得標題化合物(48.4 mg)。
LC-MS (方法4): Rt = 3.99 min; MS (ESIpos): m/z = 752 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.28 (dd, 1H), 7.71 - 7.59 (m, 2H), 7.46 - 7.35 (m, 3H), 7.15 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 4.54 (d, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.70 (t, 2H), 3.55 - 3.47 (m, 1H), 3.45 - 3.12 (m, 4H), 2.91 (dd, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.40 - 2.32 (m, 2H), 2.32 - 2.10 (m, 5H), 1.97 (s, 3H), 1.55 - 1.42 (m, 1H)。
實例 48
(外消旋)-4-氯-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,3,14-三甲基-15-(外消旋)-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-11,12,14,15-四氫-2H,10H-吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸13,13-二氧化物(立體異構體混合物)

用2 M氫氧化鈉水溶液(223 µL，447 µmol)處理13-氯-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-8,11,12-三甲基-9-(2-(N-嗎啉基)乙基)-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物(中間物117，0.118 g，149 µmol)於乙醇(1 mL)中之溶液，且在60℃下攪拌20小時。冷卻至室溫後，用1 N HCl水溶液酸化混合物且將其吸附於矽藻土上。藉由C18矽膠逆相急驟層析(10%至100%乙腈/含有0.1%甲酸的水)純化粗混合物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(0.104 g)。
LC-MS (方法4): Rt = 3.45 min; MS (ESIpos): m/z = 752 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.30 (dt, 3H), 7.80 (dd, 2H), 7.65 (dd, 3H), 7.49 - 7.34 (m, 8H), 7.24 (dd, 2H), 6.84 (ddd, 2H), 5.23 - 5.14 (m, 1H), 4.55 - 4.39 (m, 3H), 4.28 (dt, 1H), 4.16 (dt, 5H), 4.07 - 3.93 (m, 3H), 3.84 (s, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.54 (dt, 10H), 3.42 - 3.21 (m, 28H), 2.86 (s, 4H), 2.82 - 2.74 (m, 3H), 2.70 - 2.64 (m, 1H), 2.34 (d, 9H), 2.31 - 2.14 (m, 7H), 2.09 - 1.83 (m, 7H), 1.80 (s, 3H), 1.72 (d, 7H)。
藉由製備型對掌性HPLC將立體異構體之混合物(96 mg)分離成對映異構體，得到對映異構體1 (10 mg，參見實例66)、對映異構體2 (5 mg，參見實例67)及產物之兩種其他異構體之混合物(16 mg，參見實例65)。
製備型對掌性 HPLC 方法：
儀器：Labomatic HD5000, Labocord-5000; Gilson GX-241, Labcol Vario 4000，
管柱：Cellulose SC 5µ 250×30mm；溶離劑A：己烷+ 0.1 Vol%二乙胺 (99%)；
溶離劑B：2-丙醇；等度 60% A + 40% B；流速 50.0 ml/min；UV 254 nm
分析型對掌性 HPLC 方法：
儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Cellulose SC 3µ 100×4,6mm；
溶離劑A：己烷+ 0.1 Vol%二乙胺 (99%)；溶離劑B：2-丙醇；梯度：20 - 50% B，7 min；流速 1.4 ml/min；溫度：25℃；DAD 254 nm
實例 49
(外消旋)-4-氯-14-(2,4-二甲氧基苯甲基)-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-11,12,14,15-四氫-2H,10H-吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸13,13-二氧化物

用氫氧化鈉溶液(1 M水溶液，143 µL，143 µmol)處理(外消旋)-13-氯-8-(2,4-二甲氧基苯甲基)-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-11,12-二甲基-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物(中間物121，46 mg，57.2 µmol)於乙醇(572 µL)中之溶液，且在50℃下攪拌30小時。冷卻至室溫後，用1 N HCl水溶液酸化混合物，將其吸附於矽藻土上，且藉由C18矽膠逆相急驟層析(10%至100%乙腈/含有0.1%甲酸的水)純化，獲得標題化合物(18 mg)。
LC-MS (方法4): Rt = 4.94 min; MS (ESIpos): m/z = 775 [M+H]+
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.42 (s, 1H), 8.30 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.49 - 7.34 (m, 3H), 7.26 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.53 - 6.41 (m, 2H), 4.82 - 4.65 (m, 1H), 4.29 - 3.96 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.33 (s, 16H), 2.49 (s, 7H), 2.28 - 2.14 (m, 2H), 1.83 (s, 3H)。
實例 50
(外消旋)-4-氯-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-11,12,14,15-四氫-2H,10H-吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸13,13-二氧化物

用氫氧化鈉溶液(1 M水溶液，322 µL，322 µmol)處理(外消旋)-13-氯-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-11,12-二甲基-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物(中間物122，84.5 mg，129 µmol)於乙醇(665 µL)中之溶液，且將混合物在50℃下攪拌30小時。添加更多氫氧化鈉(1 M水溶液，322 µL，322 µmol)且繼續攪拌混合物20小時。冷卻至室溫後，用1 N HCl水溶液酸化混合物，將其吸附於矽藻土上，且藉由C18矽膠逆相急驟層析(10%至100%乙腈/含有0.1%甲酸的水)純化，獲得標題化合物(49.5 mg)。
LC-MS (方法4): Rt = 4.20 min; MS (ESIpos): m/z = 625 [M+H]+
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.39 (s, 1H), 8.30 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.50 - 7.36 (m, 3H), 7.28 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 4.84 - 4.58 (m, 1H), 4.24 - 4.11 (m, 3H), 3.90 (dd, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.73 - 3.52 (m, 1H), 3.33 (s, 7H), 2.31 (d, 2H), 2.27 - 2.03 (m, 2H), 1.92 - 1.81 (m, 1H), 1.79 (s, 3H), 1.40 (s, 1H)。
藉由製備型對掌性HPLC將標題化合物(43 mg)分離成對映異構體，得到對映異構體1 (15 mg，參見實例51)及對映異構體2 (14 mg，參見實例52)。
製備型對掌性 HPLC 方法：
儀器：Labomatic HD5000, Labocord-5000; Gilson GX-241, Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak IE 5µ 250×30 mm；溶離劑A：己烷+ 0.1 Vol%三氟乙酸 (99%)；溶離劑B：異丙醇；等度：50% A+50% B；流速 40.0 mL/min；UV 254 nm
分析型對掌性 HPLC 方法：
儀器：Waters Alliance 2695 Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IE 3 µ 100×4.6 mm；溶離劑A：己烷+ 0.1 Vol%三氟乙酸(99%)；溶離劑B：異丙醇；梯度：20-50%B，7min；流速 1.4 ml/min；溫度：25℃；DAD 254 nm
實例 51
4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)

關於外消旋標題化合物之製備，參見實例50。藉由製備型對掌性HPLC (方法參見實例50)分離對映異構體，得到標題化合物(15 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例50): Rt = 4.44 min。
LC-MS (方法1): Rt = 1.43 min; MS (ESIpos): m/z = 625 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.967 (0.23), 1.107 (16.00), 1.144 (0.19), 1.154 (0.26), 1.222 (0.26), 1.232 (0.39), 1.352 (0.18), 1.388 (0.26), 1.791 (8.04), 1.840 (0.23), 1.856 (0.26), 1.872 (0.21), 2.084 (0.20), 2.115 (0.23), 2.157 (0.20), 2.175 (0.56), 2.192 (0.86), 2.208 (0.58), 2.323 (0.43), 2.327 (0.58), 2.332 (0.45), 2.518 (1.88), 2.523 (1.27), 2.539 (0.24), 2.665 (0.35), 2.669 (0.49), 2.673 (0.35), 3.238 (0.16), 3.257 (0.34), 3.271 (0.42), 3.290 (0.71), 3.311 (0.78), 3.637 (0.21), 3.814 (8.51), 3.867 (0.34), 3.886 (0.39), 3.905 (0.47), 3.924 (0.42), 4.147 (0.58), 4.157 (0.64), 4.185 (1.21), 4.201 (1.59), 4.216 (0.74), 4.696 (0.26), 4.714 (0.26), 4.732 (0.25), 6.876 (0.67), 6.884 (0.73), 6.889 (0.61), 6.898 (0.71), 7.268 (2.02), 7.289 (2.13), 7.373 (0.44), 7.379 (0.52), 7.395 (0.72), 7.402 (0.78), 7.417 (0.52), 7.423 (0.54), 7.440 (1.49), 7.445 (1.58), 7.454 (3.11), 7.466 (0.19), 7.564 (0.45), 7.574 (0.54), 7.583 (0.51), 7.592 (0.45), 7.651 (0.83), 7.657 (0.84), 7.677 (0.84), 7.683 (0.82), 7.801 (1.86), 7.822 (1.65), 8.283 (0.73), 8.297 (0.75), 8.306 (0.73), 8.321 (0.71)。
實例 52
4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6-吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)

關於外消旋標題化合物之製備，參見實例50。藉由製備型對掌性HPLC (方法參見實例50)分離對映異構體，得到標題化合物(14 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例50): Rt = 6.29 min。
LC-MS (方法1): Rt = 1.43 min; MS (ESIpos): m/z = 625 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.107 (16.00), 1.135 (0.17), 1.154 (0.34), 1.172 (0.22), 1.222 (0.29), 1.231 (0.31), 1.334 (0.16), 1.791 (3.98), 2.175 (0.28), 2.192 (0.43), 2.209 (0.29), 2.322 (0.25), 2.327 (0.32), 2.331 (0.26), 2.518 (1.29), 2.523 (0.80), 2.664 (0.21), 2.669 (0.29), 2.673 (0.21), 3.271 (0.18), 3.290 (0.29), 3.311 (0.23), 3.331 (0.28), 3.350 (0.19), 3.364 (0.18), 3.589 (0.79), 3.867 (0.20), 3.886 (0.22), 3.905 (0.25), 3.924 (0.22), 4.147 (0.29), 4.156 (0.32), 4.185 (0.61), 4.201 (0.79), 4.216 (0.37), 6.876 (0.33), 6.884 (0.36), 6.889 (0.31), 6.898 (0.36), 7.267 (1.09), 7.289 (1.08), 7.372 (0.23), 7.379 (0.25), 7.395 (0.35), 7.402 (0.38), 7.417 (0.26), 7.424 (0.28), 7.441 (0.74), 7.445 (0.80), 7.453 (1.55), 7.566 (0.22), 7.576 (0.27), 7.585 (0.25), 7.594 (0.23), 7.651 (0.41), 7.657 (0.42), 7.677 (0.42), 7.683 (0.41), 7.801 (0.91), 7.822 (0.81), 8.283 (0.36), 8.297 (0.38), 8.306 (0.37), 8.321 (0.34)。
實例 53
(外消旋)-4-氯-14-環丙基-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2-甲基-11,12,14,15-四氫-2H,10H-吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸13,13-二氧化物

用2 M氫氧化鈉水溶液(1.06 mL，2.12 mmol)處理(外消旋)-13-氯-8-環丙基-12-乙基-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-11-甲基-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物(中間物126，750 mg，1.06 mmol)於乙醇(5.30 mL)中之溶液，且在60℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，用1 N鹽酸水溶液酸化混合物，將其吸附於矽藻土上，且藉由C18矽膠逆相急驟層析(10%至100%乙腈/含有0.1%甲酸的水)純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(539 mg)。
LC-MS (方法4): Rt = 4.83 min; MS (ESIpos): m/z = 680 [M+H]+
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.38 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 3H), 7.26 (s, 7H), 7.20 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 4.62 (t, 2H), 4.20 - 4.01 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.49 - 3.36 (m, 2H), 2.72 - 2.48 (m, 2H), 2.39 - 2.28 (m, 4H), 2.10 (s, 1H), 1.72 (s, 1H), 0.95 (t, 3H), 0.58 - 0.39 (m, 2H), 0.10 - -0.01 (m, 1H), -0.11 - -0.21 (m, 1H)。
藉由製備型對掌性HPLC將標題化合物(509 mg)分離成對映異構體，得到對映異構體1 (213 mg，參見實例54)及對映異構體2 (207 mg，參見實例55)。
製備型對掌性 HPLC 方法：
儀器：Labomatic HD5000, Labocord-5000; Gilson GX-241, Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak IG 5 µ 250×30 mm；溶離劑A：己烷+ 0.1 Vol%二乙胺 (99%)；溶離劑B：乙醇；等度：65:35；流速 40.0 mL/min；UV 236 nm
分析型對掌性 HPLC 方法：
儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IG 3 µ 100×4.6mm；溶離劑A：己烷+ 0.1 Vol%二乙胺 (99%)；溶離劑B：乙醇；梯度：20-50% B，7 min；流速 1.4 ml/min；溫度：25℃；DAD 254 nm
實例 54
(-)-4-氯-14-環丙基-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)

關於外消旋標題化合物之製備，參見實例53。藉由製備型對掌性HPLC (方法參見實例53)分離對映異構體，得到標題化合物(64 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例53): Rt = 3.41 min。
LC-MS (方法1): Rt = 1.57 min; MS (ESIpos): m/z = 679 [M+H]+
比旋光度(方法O1): -17.2° (c = 10 mg/mL, DMSO)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.509 (0.18), -0.499 (0.21), -0.245 (0.20), -0.235 (0.17), 0.238 (0.22), 0.254 (0.26), 0.263 (0.26), 0.280 (0.24), 0.839 (1.07), 0.858 (2.42), 0.876 (1.10), 0.904 (0.18), 1.107 (16.00), 1.138 (3.13), 1.157 (7.23), 1.175 (3.17), 2.116 (0.17), 2.124 (0.23), 2.132 (0.32), 2.141 (0.24), 2.149 (0.18), 2.184 (0.33), 2.202 (0.52), 2.219 (0.40), 2.242 (0.30), 2.260 (0.37), 2.279 (0.30), 2.314 (0.31), 2.322 (0.25), 2.327 (0.35), 2.332 (0.49), 2.351 (0.27), 2.370 (0.18), 2.416 (0.18), 2.442 (0.16), 2.454 (0.24), 2.467 (0.21), 2.518 (1.15), 2.523 (0.76), 2.664 (0.21), 2.669 (0.30), 2.673 (0.22), 2.805 (0.22), 2.852 (0.86), 2.871 (2.67), 2.888 (2.64), 2.907 (0.80), 3.162 (0.37), 3.180 (0.64), 3.198 (0.36), 3.632 (0.19), 3.649 (0.18), 3.667 (0.20), 3.831 (5.27), 3.887 (0.54), 3.924 (0.58), 4.120 (0.25), 4.136 (0.52), 4.144 (0.51), 4.153 (0.30), 4.160 (0.26), 4.192 (0.18), 4.421 (0.68), 4.459 (0.61), 4.648 (0.23), 4.665 (0.19), 4.682 (0.23), 6.801 (0.41), 6.807 (0.43), 6.818 (0.40), 6.823 (0.44), 7.056 (0.87), 7.077 (0.92), 7.372 (0.29), 7.379 (0.32), 7.384 (0.21), 7.394 (0.45), 7.402 (0.62), 7.404 (0.71), 7.423 (1.58), 7.439 (0.17), 7.573 (0.64), 7.594 (0.58), 7.636 (0.50), 7.642 (0.51), 7.662 (0.50), 7.668 (0.48), 8.297 (0.43), 8.312 (0.46), 8.321 (0.43), 8.335 (0.41)。
實例 55
(+)-4-氯-14-環丙基-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)

關於外消旋標題化合物之製備，參見實例53。藉由製備型對掌性HPLC (方法參見實例53)分離對映異構體，得到標題化合物(64 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例53): Rt = 5.59 min。
LC-MS (方法1): Rt = 1.57 min; MS (ESIpos): m/z = 679 [M+H]+
比旋光度(方法O1): 20.2° (c = 10 mg/mL, DMSO)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.507 (0.28), -0.497 (0.32), -0.484 (0.24), -0.244 (0.30), -0.233 (0.27), 0.223 (0.20), 0.240 (0.34), 0.256 (0.40), 0.266 (0.41), 0.282 (0.37), 0.297 (0.21), 0.798 (0.36), 0.814 (0.41), 0.821 (0.41), 0.838 (1.73), 0.857 (3.83), 0.876 (1.73), 0.886 (0.29), 0.904 (0.49), 0.922 (0.23), 1.027 (0.17), 1.042 (0.19), 1.107 (16.00), 1.142 (4.66), 1.160 (10.03), 1.178 (4.87), 1.259 (0.20), 1.579 (0.17), 1.603 (0.19), 1.619 (0.23), 1.631 (0.16), 1.799 (0.19), 1.814 (0.22), 1.826 (0.21), 1.839 (0.19), 2.117 (0.26), 2.125 (0.35), 2.133 (0.49), 2.142 (0.36), 2.151 (0.27), 2.169 (0.19), 2.185 (0.50), 2.203 (0.79), 2.222 (0.67), 2.241 (0.47), 2.259 (0.58), 2.278 (0.47), 2.295 (0.22), 2.314 (0.48), 2.322 (0.31), 2.327 (0.44), 2.332 (0.73), 2.351 (0.40), 2.370 (0.29), 2.406 (0.20), 2.415 (0.28), 2.428 (0.19), 2.442 (0.23), 2.455 (0.33), 2.467 (0.22), 2.518 (1.29), 2.523 (0.90), 2.665 (0.25), 2.669 (0.35), 2.673 (0.25), 2.766 (0.18), 2.777 (0.20), 2.791 (0.22), 2.803 (0.33), 2.815 (0.19), 2.829 (0.19), 2.841 (0.17), 2.855 (1.29), 2.874 (3.93), 2.891 (4.02), 2.910 (1.19), 3.166 (0.58), 3.185 (1.00), 3.202 (0.55), 3.635 (0.29), 3.653 (0.30), 3.670 (0.31), 3.686 (0.16), 3.831 (8.22), 3.888 (0.85), 3.925 (0.89), 4.121 (0.37), 4.136 (0.77), 4.144 (0.78), 4.152 (0.45), 4.160 (0.39), 4.421 (1.05), 4.459 (0.93), 4.650 (0.35), 4.669 (0.29), 4.685 (0.35), 6.801 (0.62), 6.805 (0.64), 6.817 (0.61), 6.822 (0.65), 7.059 (1.48), 7.080 (1.54), 7.372 (0.42), 7.378 (0.51), 7.383 (0.32), 7.393 (0.68), 7.402 (0.97), 7.404 (1.10), 7.423 (2.30), 7.439 (0.27), 7.577 (1.09), 7.598 (0.97), 7.636 (0.74), 7.642 (0.74), 7.662 (0.74), 7.669 (0.72), 8.297 (0.64), 8.312 (0.66), 8.320 (0.66), 8.335 (0.61)。
實例 56
(外消旋)-4-氯-3,14-二乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2-甲基-11,12,14,15-四氫-2H,10H-吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸13,13-二氧化物

用2 M氫氧化鈉水溶液(1.58 mL，3.16 mmol)處理(外消旋)-13-氯-8,12-二乙基-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-11-甲基-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物(中間物129，550 mg，791 µmol)於乙醇(4 mL)中之溶液，且在60℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，用1 N鹽酸水溶液酸化混合物，將其吸附於矽藻土上，且藉由C18矽膠逆相急驟層析(10%至100%乙腈/含有0.1%甲酸的水)純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(382 mg)。
LC-MS (方法4): Rt = 4.85 min; MS (ESIpos): m/z = 667 [M+H]+
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.37 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 3H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 6.70 (dd, 1H), 4.59 - 4.47 (m, 1H), 4.35 - 4.11 (m, 5H), 3.91 (s, 3H), 3.36 (dq, 4H), 2.53 - 2.40 (m, 1H), 2.35 - 2.07 (m, 5H), 1.85 (s, 2H), 1.23 (t, 3H), 0.89 (t, 3H)。
藉由製備型對掌性HPLC將標題化合物(368 mg)分離成對映異構體，得到對映異構體1 (153 mg，參見實例57)及對映異構體2 (142 mg，參見實例58)。
製備型對掌性 HPLC 方法：
儀器：Labomatic HD5000, Labocord-5000; Gilson GX-241, Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak IG 5 µ 250×30 mm；溶離劑A：己烷+ 0.1 Vol%二乙胺 (99%)；溶離劑B：乙醇；等度：7:3；流速 40.0 mL/min；UV 298 nm
分析型對掌性 HPLC 方法：
儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IG 3 µ 100×4.6 mm；溶離劑A：己烷+ 0.1 Vol%二乙胺 (99%)；溶離劑B：乙醇；梯度：20-50% B，7 min；流速 1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD 325 nm
實例 57
(+)-4-氯-3,14-二乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)

關於外消旋標題化合物之製備，參見實例56。藉由製備型對掌性HPLC (方法參見實例56)分離對映異構體，得到標題化合物(153 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例56): Rt = 2.16 min。
LC-MS (方法1): Rt = 1.57 min; MS (ESIpos): m/z = 667 [M+H]+
比旋光度(方法O1): 72.3° (c = 10 mg/mL, DMSO)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.770 (1.07), 0.790 (2.55), 0.808 (1.15), 1.032 (0.70), 1.049 (1.46), 1.066 (0.73), 1.107 (16.00), 1.134 (3.00), 1.152 (6.58), 1.170 (3.09), 1.663 (0.16), 2.144 (0.28), 2.163 (0.83), 2.182 (0.97), 2.204 (0.53), 2.444 (0.17), 2.518 (1.55), 2.522 (0.95), 2.846 (0.81), 2.865 (2.56), 2.883 (2.44), 2.901 (0.76), 3.171 (0.33), 3.185 (0.36), 3.204 (0.50), 3.221 (0.32), 3.247 (0.36), 3.265 (0.60), 3.768 (0.19), 3.849 (5.89), 3.973 (0.46), 4.011 (0.59), 4.098 (0.18), 4.105 (0.24), 4.121 (0.62), 4.137 (0.62), 4.153 (0.28), 4.167 (0.64), 4.205 (0.50), 4.673 (0.20), 4.707 (0.19), 6.797 (0.46), 6.801 (0.48), 6.814 (0.47), 6.818 (0.48), 7.107 (0.90), 7.128 (0.92), 7.365 (0.30), 7.371 (0.34), 7.379 (0.24), 7.387 (0.49), 7.394 (0.58), 7.400 (0.72), 7.409 (0.41), 7.417 (1.83), 7.421 (1.09), 7.438 (0.22), 7.610 (0.66), 7.632 (1.02), 7.639 (0.59), 7.659 (0.53), 7.666 (0.53), 8.287 (0.45), 8.302 (0.47), 8.310 (0.50), 8.325 (0.43)。
實例 58
(-)-4-氯-3,14-二乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)

關於外消旋標題化合物之製備，參見實例56。藉由製備型對掌性HPLC (方法參見實例56)分離對映異構體，得到標題化合物(142 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例56): Rt = 3.94 min。
LC-MS (方法1): Rt = 1.57 min; MS (ESIpos): m/z = 667 [M+H]+
比旋光度(方法O1): -71.5° (c = 10 mg/mL, DMSO)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.770 (2.32), 0.789 (5.56), 0.808 (2.48), 0.967 (0.38), 1.033 (1.46), 1.050 (3.10), 1.067 (1.61), 1.083 (0.21), 1.107 (16.00), 1.137 (6.26), 1.156 (14.06), 1.173 (6.43), 1.208 (0.24), 1.232 (0.18), 1.259 (0.23), 1.667 (0.36), 1.716 (0.30), 2.019 (0.27), 2.144 (0.54), 2.162 (1.61), 2.172 (1.16), 2.182 (1.88), 2.189 (1.61), 2.205 (1.04), 2.451 (0.33), 2.518 (3.76), 2.522 (2.34), 2.660 (0.23), 2.852 (1.66), 2.871 (5.49), 2.889 (5.29), 2.907 (1.60), 3.062 (0.28), 3.158 (0.33), 3.177 (0.71), 3.194 (0.79), 3.209 (0.99), 3.228 (0.59), 3.250 (0.62), 3.269 (1.03), 3.288 (1.10), 3.777 (0.39), 3.850 (11.97), 3.975 (0.97), 4.013 (1.25), 4.099 (0.35), 4.107 (0.52), 4.123 (1.30), 4.138 (1.31), 4.154 (0.58), 4.168 (1.34), 4.206 (0.97), 4.668 (0.41), 4.690 (0.29), 4.702 (0.40), 6.798 (0.97), 6.802 (1.02), 6.815 (1.00), 6.819 (1.03), 7.114 (1.85), 7.135 (1.90), 7.364 (0.62), 7.371 (0.75), 7.379 (0.52), 7.386 (1.02), 7.393 (1.20), 7.400 (1.50), 7.409 (0.85), 7.417 (3.61), 7.421 (2.28), 7.438 (0.46), 7.620 (1.36), 7.633 (1.30), 7.640 (2.25), 7.659 (1.15), 7.665 (1.11), 8.287 (0.97), 8.302 (1.09), 8.310 (0.99), 8.325 (0.93)。
實例 59
(外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基]-11,12,14,15-四氫-2H,10H-吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸13,13-二氧化物(外消旋體2)

用2 M氫氧化鈉水溶液(327 µL，654 µmol)處理(外消旋)-13-氯-12-乙基-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-8,11-二甲基-9-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物(中間物134，173 mg，218 µmol)於乙醇(1 mL)中之溶液，且在60℃下攪拌24小時。冷卻至室溫後，用1 N HCl水溶液酸化混合物且將其吸附於矽藻土上。藉由C18矽膠逆相急驟層析(10%至100%乙腈/含有0.1%甲酸的水)純化粗混合物，獲得標題化合物(162 mg)。
LC-MS (方法4): Rt = 5.05 min; MS (ESIpos): m/z = 765 [M+H]+
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.35 (s, 1H), 8.32 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.49 - 7.35 (m, 3H), 7.21 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 5.06 (t, 1H), 4.31 - 4.08 (m, 2H), 4.08 - 3.94 (m, 1H), 3.81 (s, 4H), 3.30 - 3.13 (m, 3H), 2.89 - 2.69 (m, 1H), 2.18 (dt, 4H), 1.98 (s, 1H), 1.75 (d, 2H), 1.71 (s, 3H), 1.50 (d, 3H), 1.31 - 1.02 (m, 4H), 0.82 (t, 3H)。
藉由製備型對掌性HPLC將標題化合物(149 mg)分離成對映異構體，得到對映異構體3 (66 mg，參見實例63)及對映異構體4 (58 mg，參見實例64)。
製備型對掌性 HPLC 方法：
儀器：Labomatic HD5000, Labocord-5000; Gilson GX-241, Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak IA 5 µ 250×30 mm；溶離劑A：己烷+ 0.1 Vol%三氟乙酸；溶離劑B：2-丙醇；等度: 80% A+20% B；流速 50.0 mL/min；UV 254 nm
分析型對掌性 HPLC 方法：
儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IA 3 µ 100×4.6 mm；溶離劑A：己烷+ 0.1 Vol%三氟乙酸；溶離劑B：2-丙醇；等度: 80% A+20% B；流速 1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD 254 nm
實例 60
(外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基]-11,12,14,15-四氫-2H,10H-吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸13,13-二氧化物(外消旋體1)

用2 M氫氧化鈉水溶液(235 µL，471 µmol)處理13-氯-12-乙基-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-8,11-二甲基-9-(2-(四氫-2H -哌喃-4-基)乙基)-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物(中間物133，125 mg，157 µmol)於乙醇(784 µL)中之溶液，且在60℃下攪拌20小時。冷卻至室溫後，用1 N HCl水溶液酸化混合物且將其吸附於矽藻土上。藉由C18矽膠逆相急驟層析(10%至100%乙腈/含有0.1%甲酸的水)純化粗混合物，獲得標題化合物(110 mg)。
LC-MS (方法4): Rt = 5.03 min; MS (ESIpos): m/z = 765 [M+H]+
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.33 (s, 1H), 8.30 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.49 - 7.33 (m, 3H), 7.28 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 4.50 - 4.33 (m, 2H), 4.17 (t, 2H), 3.98 (m,1H), 3.87 (s, 3H), 3.85 - 3.71 (m, 2H), 3.20 (dd, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.77 (d, 1H), 2.29 - 1.99 (m, 5H), 1.99 - 1.61 (m, 4H), 1.54 (m, 3H), 1.27 - 0.98 (m, 5H), 0.75 (t, 3H)。
藉由製備型對掌性HPLC將標題化合物(101 mg)分離成對映異構體，得到對映異構體1 (37 mg，參見實例61)及對映異構體2 (42 mg，參見實例62)。
製備型對掌性 HPLC 方法：
儀器：Labomatic HD5000, Labocord-5000; Gilson GX-241, Labcol Vario 4000，管柱：Cellulose SB 5 µ 250×30 mm；溶離劑A：己烷+ 0.1 Vol%三氟乙酸；溶離劑B：2-丙醇；等度: 82% A+18% B；流速s 50.0 mL/min；UV 254 nm
分析型對掌性 HPLC 方法：
儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Cellulose SB 3 µ 100×4.6 mm；溶離劑A：己烷+ 0.1 Vol%三氟乙酸；溶離劑B：2-丙醇；等度: 82% A+18% B；流速 1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD 254 nm
實例 61
(+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(噁烷-4-基)乙基]-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)

關於外消旋標題化合物之製備，參見實例60。藉由製備型對掌性HPLC (方法參見實例60)分離對映異構體，得到標題化合物(37 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例60): Rt = 2.86 min。
LC-MS (方法2): Rt = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 765 [M+H]+
比旋光度(方法O1): 102.2° (c = 10 mg/mL, DMSO)
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.731 (3.67), 0.750 (8.17), 0.769 (3.83), 1.027 (1.30), 1.035 (0.77), 1.042 (1.47), 1.052 (1.37), 1.063 (1.33), 1.070 (1.17), 1.084 (1.10), 1.093 (1.47), 1.123 (0.73), 1.136 (2.87), 1.154 (5.53), 1.172 (3.27), 1.187 (1.57), 1.203 (1.73), 1.230 (1.07), 1.315 (0.80), 1.331 (0.77), 1.446 (0.77), 1.527 (1.97), 1.560 (1.73), 1.635 (0.60), 1.737 (1.13), 1.765 (1.30), 1.787 (0.47), 1.857 (0.50), 1.876 (0.63), 1.892 (0.70), 1.910 (0.57), 2.028 (0.87), 2.046 (1.50), 2.064 (2.07), 2.083 (1.70), 2.102 (0.97), 2.123 (1.23), 2.141 (1.30), 2.159 (1.20), 2.180 (1.60), 2.200 (2.17), 2.216 (1.43), 2.323 (1.33), 2.327 (1.87), 2.332 (1.43), 2.523 (5.40), 2.665 (1.30), 2.669 (1.87), 2.673 (1.43), 2.774 (0.53), 2.796 (1.07), 2.831 (0.87), 2.854 (16.00), 2.902 (0.77), 2.920 (1.00), 2.933 (0.97), 2.951 (0.73), 3.165 (0.63), 3.185 (0.90), 3.200 (1.00), 3.214 (1.67), 3.226 (1.67), 3.240 (1.07), 3.254 (1.07), 3.276 (0.57), 3.291 (0.93), 3.309 (1.97), 3.327 (1.93), 3.346 (0.90), 3.360 (0.57), 3.429 (0.50), 3.446 (0.50), 3.771 (6.13), 3.783 (6.30), 3.796 (5.43), 3.810 (4.80), 3.952 (1.00), 3.961 (1.97), 3.978 (1.23), 4.003 (0.83), 4.151 (1.80), 4.167 (3.50), 4.181 (1.77), 4.362 (1.20), 4.382 (2.40), 4.401 (1.57), 4.442 (0.70), 6.843 (1.53), 6.849 (1.63), 6.860 (1.53), 6.865 (1.67), 7.275 (4.07), 7.296 (4.07), 7.369 (0.93), 7.375 (1.10), 7.391 (1.57), 7.398 (1.77), 7.405 (0.77), 7.413 (1.10), 7.420 (1.37), 7.426 (2.63), 7.443 (6.23), 7.459 (0.63), 7.648 (1.77), 7.655 (1.83), 7.674 (1.80), 7.681 (1.83), 7.826 (3.67), 7.848 (3.27), 8.283 (1.53), 8.297 (1.63), 8.306 (1.63), 8.321 (1.53)。
實例 62
(-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(噁烷-4-基)乙基]-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)

關於外消旋標題化合物之製備，參見實例60。藉由製備型對掌性HPLC (方法參見實例60)分離對映異構體，得到標題化合物(42 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例60): Rt = 4.12 min。
LC-MS (方法2): Rt = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 765 [M+H]+
比旋光度(方法O1): -90.7° (c = 10 mg/mL, DMSO)
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.731 (3.18), 0.750 (7.09), 0.769 (3.33), 1.026 (1.26), 1.035 (1.05), 1.041 (1.40), 1.052 (2.01), 1.062 (1.17), 1.070 (1.34), 1.083 (0.93), 1.092 (1.26), 1.123 (0.70), 1.136 (4.00), 1.154 (8.06), 1.172 (4.53), 1.187 (1.37), 1.203 (1.49), 1.231 (1.28), 1.305 (0.50), 1.315 (0.79), 1.330 (0.82), 1.445 (0.64), 1.527 (1.64), 1.558 (1.43), 1.634 (0.50), 1.729 (0.93), 1.737 (0.93), 1.764 (1.05), 1.855 (0.44), 1.875 (0.53), 1.892 (0.61), 1.907 (0.53), 2.027 (0.76), 2.045 (1.28), 2.064 (1.75), 2.083 (1.40), 2.102 (0.79), 2.121 (1.02), 2.141 (1.11), 2.159 (1.02), 2.178 (1.37), 2.199 (1.78), 2.216 (1.20), 2.326 (1.66), 2.331 (1.20), 2.517 (10.86), 2.522 (6.69), 2.668 (1.69), 2.673 (1.23), 2.772 (0.44), 2.794 (0.91), 2.807 (0.55), 2.831 (0.76), 2.853 (13.58), 2.884 (0.41), 2.902 (1.11), 2.920 (1.43), 2.933 (1.40), 2.950 (1.05), 3.165 (1.87), 3.185 (0.79), 3.200 (0.91), 3.214 (1.43), 3.224 (1.37), 3.238 (0.93), 3.254 (0.93), 3.276 (0.50), 3.290 (0.82), 3.308 (1.69), 3.327 (1.66), 3.345 (0.79), 3.359 (0.55), 3.411 (0.44), 3.428 (0.85), 3.445 (0.93), 3.463 (0.53), 3.770 (2.72), 3.784 (3.04), 3.796 (2.66), 3.810 (2.39), 3.870 (16.00), 3.951 (0.70), 3.960 (1.66), 3.976 (0.93), 4.003 (0.61), 4.150 (1.49), 4.166 (2.89), 4.181 (1.46), 4.362 (0.99), 4.381 (1.99), 4.401 (1.31), 4.442 (0.58), 6.843 (1.34), 6.849 (1.37), 6.859 (1.31), 6.865 (1.40), 7.275 (3.71), 7.296 (3.80), 7.368 (0.85), 7.375 (0.93), 7.391 (1.37), 7.397 (1.52), 7.405 (0.67), 7.413 (0.96), 7.419 (1.20), 7.426 (2.28), 7.438 (2.89), 7.442 (5.28), 7.458 (0.61), 7.648 (1.52), 7.654 (1.61), 7.674 (1.55), 7.680 (1.58), 7.825 (3.33), 7.847 (3.01), 8.283 (1.37), 8.297 (1.46), 8.305 (1.43), 8.321 (1.34)。
實例 63
(+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(噁烷-4-基)乙基]-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體3)

關於外消旋標題化合物之製備，參見實例59。藉由製備型對掌性HPLC (方法參見實例59)分離對映異構體，得到標題化合物(66 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例59): Rt = 2.15 min。
LC-MS (方法2): Rt = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 765 [M+H]+
比旋光度(方法O1): 15.2° (c = 10 mg/mL, DMSO)
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.795 (2.94), 0.814 (6.63), 0.833 (3.10), 1.027 (0.43), 1.042 (0.48), 1.084 (0.81), 1.111 (1.27), 1.136 (2.65), 1.154 (4.39), 1.173 (2.38), 1.201 (0.61), 1.218 (0.48), 1.232 (0.88), 1.315 (1.24), 1.331 (1.27), 1.447 (0.41), 1.489 (1.13), 1.515 (1.43), 1.547 (0.66), 1.703 (12.67), 1.741 (0.91), 1.749 (0.97), 1.760 (0.91), 1.786 (0.59), 1.807 (0.45), 1.829 (0.45), 1.983 (0.45), 2.113 (0.43), 2.132 (0.72), 2.150 (1.20), 2.169 (1.56), 2.188 (2.04), 2.207 (2.17), 2.225 (1.70), 2.244 (0.72), 2.337 (0.43), 2.518 (5.18), 2.523 (3.53), 2.540 (0.41), 2.674 (0.93), 2.749 (0.50), 2.766 (0.50), 2.783 (0.45), 2.802 (0.43), 2.902 (0.48), 2.921 (0.61), 2.933 (0.59), 2.951 (0.45), 3.209 (1.09), 3.238 (2.20), 3.267 (1.45), 3.288 (0.91), 3.317 (0.95), 3.335 (0.57), 3.791 (1.67), 3.811 (16.00), 3.838 (0.81), 3.870 (0.52), 3.988 (1.11), 4.011 (1.54), 4.023 (1.45), 4.035 (1.54), 4.048 (1.58), 4.107 (1.95), 4.124 (2.24), 4.131 (2.38), 4.147 (2.87), 4.167 (2.83), 4.182 (2.10), 4.192 (1.88), 4.204 (1.74), 4.214 (1.81), 4.227 (1.47), 4.238 (1.31), 4.251 (1.31), 4.362 (0.48), 5.037 (0.81), 5.059 (1.13), 5.076 (0.79), 6.814 (1.22), 6.818 (1.24), 6.831 (1.24), 6.835 (1.29), 7.200 (3.49), 7.221 (3.49), 7.376 (0.81), 7.383 (0.91), 7.398 (1.54), 7.405 (1.40), 7.417 (1.97), 7.428 (1.40), 7.433 (4.25), 7.453 (0.59), 7.649 (1.43), 7.655 (1.47), 7.675 (1.45), 7.681 (1.47), 7.787 (3.12), 7.808 (2.81), 8.304 (1.22), 8.319 (1.29), 8.327 (1.22), 8.342 (1.18)。
實例 64
(-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(噁烷-4-基)乙基]-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體4)

關於外消旋標題化合物之製備，參見實例59。藉由製備型對掌性HPLC (方法參見實例59)分離對映異構體，得到標題化合物(58 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例59): Rt = 3.13 min。
LC-MS (方法2): Rt = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 765 [M+H]+
比旋光度(方法O1): -14.5° (c = 10 mg/mL, DMSO)
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.795 (2.86), 0.814 (6.60), 0.833 (3.05), 1.111 (1.28), 1.136 (2.80), 1.154 (4.77), 1.173 (2.54), 1.200 (0.57), 1.218 (0.48), 1.232 (0.82), 1.489 (1.14), 1.515 (1.43), 1.548 (0.65), 1.703 (12.59), 1.740 (0.88), 1.749 (0.99), 1.762 (0.88), 1.787 (0.57), 1.808 (0.44), 1.827 (0.42), 1.981 (0.46), 2.069 (0.55), 2.113 (0.44), 2.132 (0.74), 2.150 (1.20), 2.169 (1.56), 2.188 (2.02), 2.207 (2.14), 2.225 (1.70), 2.245 (0.69), 2.337 (0.40), 2.518 (5.11), 2.523 (3.53), 2.674 (0.86), 2.749 (0.48), 2.765 (0.50), 2.783 (0.46), 2.802 (0.42), 2.902 (0.53), 2.921 (0.67), 2.933 (0.65), 2.951 (0.50), 3.209 (1.07), 3.238 (2.19), 3.267 (1.41), 3.288 (0.84), 3.316 (0.90), 3.335 (0.55), 3.791 (1.68), 3.811 (16.00), 3.887 (0.55), 3.987 (1.18), 4.011 (1.60), 4.024 (1.47), 4.036 (1.53), 4.048 (1.51), 4.108 (1.41), 4.124 (1.62), 4.131 (1.72), 4.147 (2.19), 4.168 (2.12), 4.182 (1.45), 4.192 (1.26), 4.216 (1.30), 4.227 (1.03), 4.238 (0.90), 4.250 (0.99), 5.036 (0.82), 5.059 (1.16), 5.076 (0.80), 6.814 (1.24), 6.818 (1.28), 6.831 (1.24), 6.835 (1.30), 7.200 (3.51), 7.221 (3.49), 7.376 (0.80), 7.383 (0.88), 7.398 (1.53), 7.405 (1.41), 7.417 (1.98), 7.428 (1.39), 7.433 (4.27), 7.454 (0.57), 7.649 (1.41), 7.655 (1.45), 7.675 (1.43), 7.681 (1.41), 7.787 (3.13), 7.808 (2.80), 8.304 (1.22), 8.319 (1.28), 8.327 (1.24), 8.342 (1.18)。
實例 65
(外消旋)-4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3,14-三甲基-15-(外消旋)-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸(立體異構體混合物)

關於標題化合物之製備，參見實例48。藉由製備型對掌性HPLC (方法參見實例48)分離立體異構體之混合物，得到標題化合物(16 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例48): Rt = 6.70-7.28 min。
LC-MS (方法2): Rt = 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 752 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.830 (0.41), 0.848 (0.62), 1.140 (6.90), 1.159 (15.24), 1.177 (7.03), 1.228 (3.12), 1.254 (0.79), 1.294 (0.49), 1.667 (11.79), 1.710 (0.78), 1.731 (4.43), 1.762 (0.63), 1.809 (14.97), 1.839 (2.12), 1.857 (2.60), 1.871 (2.17), 1.906 (1.08), 2.177 (1.90), 2.195 (2.48), 2.211 (3.42), 2.230 (3.99), 2.247 (2.64), 2.327 (4.21), 2.332 (4.46), 2.336 (4.34), 2.518 (4.72), 2.522 (3.07), 2.539 (1.65), 2.664 (0.79), 2.668 (1.03), 2.673 (0.79), 2.736 (0.87), 2.748 (0.79), 2.762 (0.76), 2.774 (0.93), 2.787 (0.60), 2.861 (3.73), 2.886 (2.07), 2.905 (5.54), 2.923 (5.36), 2.941 (1.80), 2.993 (0.52), 3.255 (3.56), 3.508 (3.01), 3.520 (2.42), 3.535 (4.95), 3.546 (7.03), 3.557 (4.70), 3.743 (1.00), 3.779 (16.00), 3.840 (4.94), 3.856 (0.65), 3.913 (0.47), 3.930 (0.76), 3.948 (0.97), 3.965 (0.93), 3.983 (0.66), 4.115 (0.74), 4.123 (0.97), 4.140 (1.80), 4.159 (2.04), 4.166 (1.63), 4.182 (1.16), 4.287 (0.87), 4.300 (0.62), 4.307 (0.59), 4.322 (0.79), 4.501 (0.68), 5.163 (1.03), 5.181 (1.60), 5.202 (0.98), 6.808 (1.44), 6.812 (1.50), 6.824 (1.47), 6.829 (1.54), 6.840 (0.54), 6.846 (0.55), 6.856 (0.49), 6.862 (0.47), 7.161 (2.88), 7.181 (2.98), 7.239 (0.97), 7.261 (0.95), 7.361 (0.43), 7.367 (1.23), 7.374 (1.19), 7.390 (2.61), 7.397 (1.96), 7.411 (3.09), 7.419 (2.48), 7.428 (5.38), 7.435 (2.34), 7.444 (0.97), 7.639 (2.22), 7.646 (2.29), 7.665 (2.29), 7.672 (2.25), 7.722 (2.20), 7.744 (2.01), 7.778 (0.76), 7.799 (0.65), 8.276 (0.46), 8.291 (1.69), 8.298 (0.74), 8.307 (1.63), 8.315 (1.71), 8.330 (1.36)。
實例 66
4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3,14-三甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)

關於標題化合物之製備，參見實例48。藉由製備型對掌性HPLC (方法參見實例48)分離對映異構體，得到標題化合物(10 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例48): Rt = 4.49 min。
LC-MS (方法2): Rt = 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 752 [M+H]+
比旋光度(方法O1)：未測得
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.139 (1.23), 1.158 (2.74), 1.175 (1.49), 1.696 (1.21), 1.733 (15.26), 1.784 (0.47), 1.820 (0.51), 1.833 (0.58), 1.907 (0.43), 1.991 (0.67), 2.007 (0.63), 2.028 (0.42), 2.172 (1.14), 2.189 (1.79), 2.207 (1.76), 2.230 (3.66), 2.259 (1.16), 2.299 (1.69), 2.318 (1.67), 2.322 (1.98), 2.326 (2.03), 2.331 (1.52), 2.518 (4.53), 2.522 (2.90), 2.539 (0.80), 2.664 (0.91), 2.668 (1.16), 2.673 (0.87), 2.678 (0.51), 2.737 (0.58), 2.749 (0.45), 2.761 (0.45), 2.777 (0.45), 2.863 (11.87), 2.886 (0.51), 2.904 (0.92), 2.922 (0.87), 3.222 (0.54), 3.240 (0.96), 3.255 (1.18), 3.273 (1.83), 3.422 (0.63), 3.440 (0.51), 3.495 (3.06), 3.506 (4.91), 3.517 (3.04), 3.842 (16.00), 3.944 (0.47), 3.959 (0.53), 3.978 (0.54), 4.153 (1.21), 4.168 (2.41), 4.184 (1.23), 4.465 (0.71), 4.483 (1.03), 4.501 (2.03), 6.844 (1.30), 6.850 (1.34), 6.860 (1.21), 6.865 (1.36), 7.237 (2.39), 7.259 (2.50), 7.363 (0.89), 7.370 (1.05), 7.386 (1.45), 7.393 (1.54), 7.400 (0.62), 7.408 (1.01), 7.414 (1.20), 7.422 (2.36), 7.431 (2.81), 7.437 (5.82), 7.452 (0.49), 7.641 (1.61), 7.648 (1.65), 7.667 (1.63), 7.674 (1.61), 7.774 (1.79), 7.796 (1.59), 8.277 (1.40), 8.292 (1.47), 8.301 (1.41), 8.315 (1.34)。
實例 67
4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3,14-三甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)

關於標題化合物之製備，參見實例48。藉由製備型對掌性HPLC (方法參見實例48)分離對映異構體，得到標題化合物(5 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例48): Rt = 5.91 min。
LC-MS (方法2): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 752 [M+H]+
比旋光度(方法O1)：未測得
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.155 (0.44), 1.699 (1.02), 1.732 (14.72), 1.782 (0.44), 1.807 (0.42), 1.819 (0.50), 1.907 (0.52), 1.997 (0.68), 2.012 (0.60), 2.030 (0.42), 2.174 (1.00), 2.191 (1.61), 2.209 (1.41), 2.237 (3.27), 2.265 (1.04), 2.318 (1.79), 2.322 (2.15), 2.326 (2.29), 2.331 (1.83), 2.518 (4.90), 2.522 (3.13), 2.539 (1.14), 2.659 (0.44), 2.664 (0.88), 2.669 (1.22), 2.673 (0.92), 2.678 (0.42), 2.754 (0.48), 2.772 (0.56), 2.786 (0.44), 2.794 (0.46), 2.862 (11.58), 3.255 (1.37), 3.288 (3.21), 3.498 (2.91), 3.509 (4.62), 3.519 (2.91), 3.842 (16.00), 3.981 (0.54), 3.995 (0.44), 4.158 (1.22), 4.173 (2.47), 4.189 (1.24), 4.443 (0.66), 4.453 (0.46), 4.467 (0.44), 4.478 (0.60), 4.490 (0.94), 4.507 (1.35), 4.523 (0.60), 6.849 (1.22), 6.856 (1.28), 6.865 (1.14), 6.871 (1.32), 7.259 (3.09), 7.279 (3.03), 7.365 (0.88), 7.372 (1.02), 7.388 (1.30), 7.395 (1.45), 7.405 (0.58), 7.410 (0.94), 7.416 (1.08), 7.426 (2.25), 7.435 (2.61), 7.441 (5.68), 7.455 (0.46), 7.644 (1.53), 7.650 (1.57), 7.670 (1.53), 7.676 (1.53), 7.803 (2.33), 7.825 (2.13), 8.276 (1.32), 8.291 (1.41), 8.299 (1.35), 8.315 (1.30)。
實例 68
(外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-11,12,14,15-四氫-2H,10H-吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸13,13-二氧化物

用2 M氫氧化鈉水溶液(825 µL，1.65 mmol)處理(外消旋)-13-氯-12-乙基-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-11-甲基-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸甲酯7,7-二氧化物(中間物138，270 mg，413 µmol)於甲醇(2 mL)中之溶液，且在60℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，用1 N鹽酸水溶液酸化混合物，將其吸附於矽藻土上，且藉由C18矽膠逆相急驟層析(10%至100%乙腈/含有0.1%甲酸的水)純化，獲得標題化合物(255 mg)。
LC-MS (方法4): Rt = 4.17 min; MS (ESIpos): m/z = 639 [M+H]+
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.41 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.45 - 7.21 (m, 6H), 7.06 (td, 1H), 6.76 (d, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.40 - 4.14 (m, 4H), 4.05 (dd, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.53 (d, 2H), 2.62 - 1.94 (m, 8H), 0.87 (t, 3H)。
實例 69
(外消旋)-15-氯-14-乙基-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-8,13-二甲基-11-(外消旋)-(N-嗎啉基)-5,6,9,10,11,13-六氫-4H,8H-吡唑并[3',4':6,7][1]硫雜[2,10]二氮雜環十三烯并[8,9,10-hi]吲哚-2-甲酸7,7-二氧化物(立體異構體混合物)

用2 M氫氧化鈉水溶液(740 µL，1.48 mmol)處理15-氯-14-乙基-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-8,13-二甲基-11-(外消旋)-(N-嗎啉基)-5,6,9,10,11,13-六氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':6,7][1]硫雜[2,10]二氮雜環十三烯并[8,9,10-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物(中間物145，0.547 g，494 µmol)於乙醇(2.5 mL)中之溶液，且在60℃下攪拌24小時。冷卻至室溫後，用1 N HCl水溶液酸化混合物且加以濃縮。藉由C18矽膠逆相急驟層析(10%至100%乙腈/含有0.1%甲酸的水)純化粗混合物，獲得呈非對映異構體之混合物形式之標題化合物(0.23 g)。
LC-MS (方法5): Rt = 1.46 min; MS (ESIneg): m/z = 764 [M-H]-
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.20 (s, 1H), 8.29 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.47 - 7.35 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 4.52 (ddd, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.89 - 3.76 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.56 - 3.40 (m, 3H), 3.44 - 3.31 (m, 6H), 3.34 - 3.17 (m, 7H), 2.97 (ddd, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.47 - 2.32 (m, 2H), 2.37 (s, 2H), 2.34 - 2.05 (m, 4H), 1.95 (dt, 3H), 1.49 (q, 1H), 0.95 (t, 3H)。
藉由製備型對掌性HPLC將立體異構體之混合物(202 mg)分離成對映異構體，得到對映異構體1 (84 mg，參見實例70)、對映異構體2 (97.5 mg，參見實例71)。
製備型對掌性 HPLC 方法 ：
儀器：Labomatic HD5000, Labocord-5000; Gilson GX-241, Labcol Vario 4000，管柱：Cellulose SC 5 µ 250×30 mm；溶離劑A：己烷+ 0.1 Vol%三氟乙酸(99%)；溶離劑B：2-丙醇；等度 60% A + 40% B；流速 50.0 mL/min；UV 254 nm
分析型對掌性 HPLC 方法 ：
儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Cellulose SC 3 µ 100×4.6 mm；溶離劑A：己烷+ 0.1 Vol%三氟乙酸 (99%)；溶離劑B：2-丙醇；梯度：等度，20 - 50% B，7 min；流速 1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD 254 nm
實例 70
(+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-17-(嗎啉-4-基)-11,12,14,15,16,17-六氫-2H,10H-吡唑并[3',4':6,7][1,2,10]硫雜二氮雜環十三烯并[8,9,10-hi]吲哚-8-甲酸13,13-二氧化物三氟乙酸鹽(對映異構體1)

關於外消旋標題化合物之製備，參見實例69。藉由製備型對掌性HPLC (方法參見實例69)分離對映異構體，得到標題化合物(84 mg，純度97%，產率34%)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例69): Rt = 3.75 min。
LC-MS (方法1): Rt = 1.39 min; MS (ESIpos): m/z = 766 [M+H]+
比旋光度(方法O1): 34.7° (c = 10 mg/mL, DMSO)
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.803 (3.84), 0.851 (1.24), 1.019 (0.43), 1.026 (1.05), 1.041 (1.05), 1.049 (0.56), 1.084 (0.93), 1.137 (1.92), 1.154 (3.97), 1.173 (2.23), 1.232 (2.42), 1.314 (1.86), 1.330 (1.86), 1.432 (1.05), 1.548 (0.81), 1.907 (0.87), 1.993 (0.50), 2.046 (0.68), 2.057 (0.74), 2.061 (0.81), 2.069 (0.68), 2.083 (0.62), 2.181 (2.79), 2.200 (3.66), 2.214 (3.04), 2.318 (1.43), 2.322 (2.91), 2.326 (3.91), 2.332 (2.91), 2.336 (1.55), 2.518 (16.00), 2.522 (10.23), 2.539 (6.57), 2.633 (10.79), 2.660 (2.48), 2.664 (3.84), 2.669 (5.02), 2.673 (3.78), 2.678 (2.23), 2.736 (0.74), 2.902 (0.62), 2.920 (0.93), 2.933 (0.99), 2.951 (1.18), 2.994 (1.24), 3.302 (4.03), 3.319 (3.04), 3.722 (2.11), 3.754 (2.54), 3.956 (8.50), 4.206 (3.84), 4.416 (0.93), 4.578 (1.12), 6.879 (2.11), 7.308 (1.24), 7.330 (1.24), 7.367 (1.98), 7.374 (2.23), 7.390 (3.04), 7.396 (3.35), 7.412 (2.17), 7.418 (2.60), 7.437 (4.40), 7.444 (6.26), 7.450 (10.29), 7.464 (0.99), 7.653 (3.35), 7.660 (3.47), 7.679 (3.41), 7.686 (3.41), 7.836 (1.30), 7.857 (1.18), 8.233 (1.30), 8.255 (1.61), 8.270 (1.30), 10.323 (0.62)。
實例 71
(-)- 4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-17-(嗎啉-4-基)-11,12,14,15,16,17-六氫-2H,10H-吡唑并[3',4':6,7][1,2,10]硫雜二氮雜環十三烯并[8,9,10-hi]吲哚-8-甲酸13,13-二氧化物三氟乙酸鹽(對映異構體2)

關於外消旋標題化合物之製備，參見實例69。藉由製備型對掌性HPLC (方法參見實例69)分離對映異構體，得到標題化合物(97.5 mg，純度98%，產率40%)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例69): Rt = 4.36 min。
LC-MS (方法1): Rt = 1.39 min; MS (ESIpos): m/z = 766 [M+H]+
比旋光度(方法O1): -31.7° (c = 10 mg/mL, DMSO)
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.804 (6.13), 0.850 (2.11), 0.934 (1.02), 1.026 (2.66), 1.041 (2.72), 1.084 (1.23), 1.137 (0.95), 1.155 (1.57), 1.173 (1.16), 1.232 (3.81), 1.315 (2.31), 1.330 (2.04), 1.440 (1.70), 1.553 (1.29), 1.907 (1.57), 1.993 (0.82), 2.046 (0.82), 2.062 (1.29), 2.069 (1.09), 2.083 (0.95), 2.182 (4.49), 2.199 (5.79), 2.215 (4.83), 2.322 (3.34), 2.327 (4.56), 2.332 (3.68), 2.522 (13.00), 2.635 (16.00), 2.665 (4.70), 2.669 (5.72), 2.673 (4.70), 2.990 (1.97), 3.302 (5.92), 3.543 (4.90), 3.718 (12.39), 3.957 (14.16), 4.130 (0.82), 4.207 (6.06), 4.416 (1.50), 4.577 (1.77), 6.879 (3.20), 7.310 (2.04), 7.331 (2.04), 7.367 (2.52), 7.374 (2.93), 7.390 (4.49), 7.397 (5.04), 7.412 (3.00), 7.418 (3.61), 7.437 (6.26), 7.444 (9.12), 7.451 (14.16), 7.653 (4.56), 7.660 (4.77), 7.679 (4.56), 7.686 (4.63), 7.838 (2.11), 7.858 (1.84), 8.233 (1.91), 8.255 (2.52), 8.271 (1.97), 10.343 (1.09), 13.526 (0.48)。
實例 72
4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6-吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸(立體異構體混合物)

用2 M氫氧化鈉水溶液(600 µL，1.20 mmol)處理13-氯-12-乙基-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-8,11-二甲基-9-(外消旋)-(2-(N-嗎啉基)乙基)-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物(中間物143，0.318 g，400 µmol)於乙醇(2 mL)中之溶液，且在60℃下攪拌24小時。冷卻至室溫後，用1 N HCl水溶液酸化混合物且加以濃縮。藉由C18矽膠逆相急驟層析(10%至100%乙腈/含有0.1%甲酸的水)純化粗混合物，獲得呈非對映異構體之約2:1混合物形式之標題化合物(0.134 g)。
LC-MS (方法5): Rt = 1.31 min; MS (ESIneg): m/z = 764 [M-H]-
1 H NMR (DMSO-d6) δ: 8.32 (dt, 4H), 7.84 (d, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.67 (dd, 3H), 7.50 - 7.35 (m, 11H), 7.29 (d, 2H), 7.21 (d, 1H), 6.85 (ddd, 4H), 5.24 (t, 1H), 4.53 (t, 2H), 4.45 (d, 3H), 4.18 (t, 7H), 4.08 - 3.95 (m, 3H), 3.88 (s, 7H), 3.82 (s, 3H), 3.55 (dd, 15H), 2.87 (s, 7H), 2.79 (dd, 2H), 2.55 (s, 8H), 2.36 (s, 12H), 2.27 (s, 20H), 2.22 (d, 5H), 2.22 - 2.02 (m, 6H), 1.94 - 1.85 (m, 2H), 1.83 - 1.68 (m, 11H), 0.82 (t, 3H), 0.76 (t, 8H)。
藉由製備型對掌性HPLC將立體異構體之混合物(127 mg)分離成外消旋體2 (65 mg，參見實例74)及外消旋體1 (12 mg，參見實例73)。
製備型對掌性 HPLC 方法 ：
儀器：Labomatic HD5000, Labocord-5000; Gilson GX-241, Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak IE 5 µ 250×30 mm；溶離劑A：MtBE + 0.1 Vol%二乙胺 (99%)；溶離劑B：乙醇；等度 90% A + 10% B；流速 50.0 mL/min；UV 254 nm
分析型對掌性 HPLC 方法 ：
儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Cellulose SC 3 µ 100×4.6 mm；溶離劑A：MtBE + 0.1 Vol%二乙胺 (99%)；溶離劑B：乙醇；梯度：等度，90% A - 10% B，7 min；流速 1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD 254 nm
實例 73
(外消旋)-(4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸(外消旋體1)

關於立體異構體之混合物之製備，參見實例72。藉由製備型對掌性HPLC (方法參見實例72)將此混合物分離成2個非對映異構體，產生外消旋體1：18 mg，純度98%，產率14%。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例72): Rt = 4.65 min。
LC-MS (方法 2): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 766 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.760 (1.26), 0.779 (1.21), 0.823 (3.45), 0.842 (7.02), 0.860 (3.59), 0.995 (0.45), 1.107 (1.07), 1.138 (7.35), 1.156 (16.00), 1.175 (9.71), 1.231 (3.93), 1.332 (0.62), 1.348 (0.48), 1.629 (8.06), 1.822 (0.81), 1.841 (1.71), 1.858 (1.96), 1.876 (1.24), 1.906 (1.35), 2.191 (3.68), 2.199 (3.65), 2.210 (4.21), 2.227 (2.13), 2.255 (0.45), 2.322 (4.32), 2.326 (5.00), 2.331 (4.46), 2.518 (8.28), 2.522 (5.45), 2.539 (0.70), 2.664 (1.38), 2.668 (1.94), 2.673 (1.66), 2.713 (0.48), 2.876 (1.77), 2.894 (5.33), 2.912 (5.31), 2.931 (1.66), 3.195 (0.73), 3.212 (1.40), 3.231 (1.43), 3.250 (0.93), 3.504 (0.81), 3.533 (3.51), 3.544 (5.59), 3.556 (3.48), 3.785 (0.45), 3.805 (15.35), 3.867 (0.79), 3.884 (0.51), 4.100 (0.62), 4.107 (0.67), 4.124 (1.24), 4.136 (0.95), 4.152 (1.26), 4.168 (0.67), 4.176 (0.62), 4.294 (0.59), 4.329 (0.53), 5.186 (0.90), 5.206 (1.94), 5.226 (0.87), 6.789 (1.29), 6.793 (1.35), 6.806 (1.32), 6.810 (1.32), 7.100 (1.63), 7.121 (1.68), 7.368 (0.84), 7.374 (1.01), 7.380 (0.76), 7.390 (1.49), 7.397 (2.02), 7.401 (2.27), 7.418 (5.19), 7.438 (0.65), 7.636 (2.50), 7.642 (2.08), 7.662 (2.16), 7.668 (1.74), 8.297 (1.29), 8.311 (1.38), 8.319 (1.32), 8.335 (1.24)。
實例 74
(外消旋)4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6-吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸(外消旋體2)

關於立體異構體之混合物之製備，參見實例72。藉由製備型對掌性HPLC (方法參見實例72)將此混合物分離成2個非對映異構體，產生外消旋體2：65 mg，純度100%，產率100%。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例72): Rt = 3.70. min。
LC-MS (方法1): Rt = 0.94 min; MS (ESIneg): m/z = 764 [M-H]-
1 H-NMR (600MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm]= 0.71 - 0.82 (m, 3H), 1.16 (t, 4H), 1.59 - 1.70 (m, 1H), 1.73 - 1.87 (m, 2H), 1.96 - 2.05 (m, 1H), 2.05 - 2.18 (m, 2H), 2.17 - 2.21 (m, 2H), 2.21 - 2.27 (m, 3H), 2.30 (br d, 3H), 2.84 - 2.91 (m, 5H), 3.51 (br s, 5H), 3.79 - 3.88 (m, 4H), 4.10 - 4.20 (m, 2H), 4.40 - 4.54 (m, 1H), 4.60 (br d, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.29 - 7.50 (m, 3H), 7.57 - 7.76 (m, 2H), 8.31 (dd, 1H)。
藉由製備型對掌性HPLC將標題化合物(59 mg)分離成對映異構體，得到對映異構體1 (27 mg，參見實例75)及對映異構體2 (25 mg，參見實例76)。
製備型對掌性 HPLC 方法 ：
儀器：Labomatic HD5000, Labocord-5000; Gilson GX-241, Labcol Vario 4000，管柱：Cellulose SC 10 µ 250×50 mm；溶離劑A：己烷+ 0.1 Vol%二乙胺 (99%)；溶離劑B：乙醇；梯度：20 - 50% B，15 min；流速 100.0 mL/min；UV 254 nm。
分析型對掌性 HPLC 方法 ：
儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Cellulose SC 3 µ 100×4.6 mm；溶離劑A：己烷+ 0.1 Vol%二乙胺 (99%)；溶離劑B：乙醇；梯度：20 - 50% B；流速 1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD 254 nm。
實例 75
4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)

關於外消旋標題化合物之製備，參見實例74。藉由製備型對掌性HPLC (方法參見實例74)分離對映異構體，得到標題化合物(27 mg，純度90%，產率38%)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例74): Rt = 2.97 min。
LC-MS (方法2): Rt = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 766 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.739 (3.43), 0.758 (7.49), 0.777 (3.59), 0.967 (0.97), 1.107 (9.40), 1.140 (6.07), 1.158 (14.14), 1.176 (6.44), 1.208 (0.57), 1.231 (1.31), 1.727 (1.40), 1.765 (0.57), 1.777 (0.55), 1.907 (0.92), 2.023 (0.85), 2.039 (0.83), 2.057 (0.94), 2.076 (1.10), 2.094 (0.87), 2.112 (0.48), 2.131 (0.87), 2.149 (1.10), 2.167 (1.15), 2.178 (1.33), 2.195 (2.11), 2.212 (1.84), 2.242 (3.03), 2.257 (1.26), 2.272 (1.13), 2.318 (2.07), 2.322 (2.30), 2.326 (2.48), 2.332 (1.84), 2.518 (5.59), 2.522 (3.47), 2.539 (0.67), 2.660 (0.48), 2.664 (0.99), 2.669 (1.38), 2.673 (1.03), 2.678 (0.51), 2.710 (0.48), 2.735 (0.44), 2.861 (11.84), 2.884 (1.61), 2.902 (4.67), 2.921 (4.46), 2.938 (1.38), 3.246 (0.78), 3.261 (1.10), 3.279 (1.91), 3.502 (3.03), 3.513 (4.92), 3.524 (3.01), 3.870 (16.00), 3.932 (0.51), 3.951 (0.46), 4.141 (1.15), 4.157 (2.25), 4.173 (1.15), 4.485 (1.08), 4.502 (1.61), 4.520 (1.24), 6.827 (1.31), 6.833 (1.38), 6.844 (1.29), 6.849 (1.38), 7.221 (2.05), 7.242 (2.05), 7.364 (0.87), 7.371 (1.03), 7.386 (1.43), 7.393 (2.00), 7.409 (1.15), 7.415 (3.06), 7.432 (4.48), 7.449 (0.55), 7.641 (1.59), 7.647 (1.61), 7.667 (1.59), 7.673 (1.56), 7.755 (1.29), 7.777 (1.17), 8.285 (1.38), 8.299 (1.45), 8.308 (1.40), 8.323 (1.31)。
實例 76
4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)

關於外消旋標題化合物之製備，參見實例74。藉由製備型對掌性HPLC (方法參見實例74)分離對映異構體，得到標題化合物(25 mg，純度90%，產率35%)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例74): Rt = 3.49 min。
LC-MS (方法2): Rt = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 766 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.739 (3.47), 0.758 (7.44), 0.777 (3.61), 0.851 (0.41), 0.860 (0.41), 0.967 (0.77), 1.107 (6.46), 1.138 (6.19), 1.156 (13.72), 1.174 (6.52), 1.232 (1.69), 1.727 (1.39), 1.764 (0.59), 1.775 (0.59), 1.907 (0.95), 2.022 (0.86), 2.039 (0.83), 2.057 (0.92), 2.076 (1.13), 2.095 (0.86), 2.113 (0.50), 2.130 (0.89), 2.149 (1.10), 2.167 (1.13), 2.178 (1.36), 2.195 (2.13), 2.212 (1.87), 2.240 (3.11), 2.258 (1.27), 2.318 (2.13), 2.322 (2.58), 2.326 (2.87), 2.332 (2.10), 2.518 (8.59), 2.522 (5.57), 2.539 (1.04), 2.664 (1.33), 2.668 (1.81), 2.673 (1.36), 2.711 (0.47), 2.861 (11.47), 2.886 (1.57), 2.904 (4.56), 2.922 (4.44), 2.941 (1.36), 3.245 (0.68), 3.278 (1.72), 3.501 (3.02), 3.513 (4.95), 3.524 (3.05), 3.870 (16.00), 3.931 (0.47), 3.950 (0.47), 4.142 (1.13), 4.157 (2.25), 4.174 (1.16), 4.485 (1.07), 4.502 (1.66), 4.520 (1.24), 6.828 (1.30), 6.833 (1.33), 6.845 (1.24), 6.849 (1.36), 7.221 (1.90), 7.242 (1.81), 7.364 (0.86), 7.371 (1.01), 7.387 (1.39), 7.394 (1.99), 7.409 (1.10), 7.416 (3.08), 7.433 (4.59), 7.449 (0.56), 7.641 (1.54), 7.647 (1.54), 7.667 (1.54), 7.674 (1.54), 7.755 (1.07), 7.776 (0.98), 8.285 (1.36), 8.299 (1.45), 8.307 (1.39), 8.323 (1.33)。
實例 77
(外消旋)-13-氯-12-乙基-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-11-甲基-8-(2-(N-嗎啉基)乙基)-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸7,7-二氧化物

用氫氧化鈉溶液(2 M水溶液，810 µL，1.62 mmol，2當量)處理13-氯-12-乙基-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-11-甲基-8-(2-(N-嗎啉基)乙基)-5,6,9,11-四氫-4H,8H-吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸乙酯7,7-二氧化物(中間物148，0.635 g，813 µmol)於乙醇(5.41 mL)中之溶液，且在50℃下攪拌24小時。冷卻至室溫後，用1 N HCl水溶液酸化混合物且加以濃縮。藉由C18矽膠逆相急驟層析(10%至100%乙腈/含有0.1%甲酸的水)純化粗混合物，且濃縮至殘餘物，用乙腈對其進行濕磨，過濾之後獲得標題化合物(420 mg)。
LC-MS (方法7): Rt = 2.51 min; MS (ESIneg): m/z = 751 [M-H]-
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.34 (s, 1H), 8.31 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.51 - 7.35 (m, 3H), 7.27 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 4.61 - 4.46 (m, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.17 (t, 2H), 4.09 (d, 1H), 3.99 - 3.88 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.54 (t, 4H), 3.31 (s, 7H), 3.11 (s, 1H), 2.69 - 2.56 (m, 1H), 2.37 (s, 5H), 2.26 - 2.11 (m, 3H), 1.79 (s, 1H), 1.60 (s, 1H), 0.78 (t, 3H)。
實驗章節 - 生物分析
在所選生物分析中測試實例一或多次。當測試超過一次時，資料以平均值、中值或幾何平均值報導，其中
· 平均值(亦稱為算術平均值)表示所獲得值之總和除以所測試次數，
· 中值表示當以升序或降序排列時該組值的中間數。若資料集中之值個數為奇數，則中值為中間值。若資料集中之值個數為偶數，則中值為兩個中間值之算術平均值，及
· 幾何平均值表示n個數之乘積的第n次方根。
合成實例一或多次。當合成超過一次時，來自生物分析之資料表示利用獲自一或多個合成批次之測試的資料集計算之平均值或中位值。
任一下表中的空欄意謂各別化合物在該分析中尚未測試。
本發明化合物之活體外活性可在以下分析中證明。
分析 1
蛋白質 - 蛋白質相互作用分析： MCL-1/Noxa BH3 肽 (MCL-1 分析 )
使用穩態結合競爭分析，聯合時差式螢光能量轉移(TR-FRET)讀數測定本發明所述化合物對MCL-1與Noxa之BH3域(均為人類)之間相互作用的劑量依賴性抑制。為此目的，用MCL-1 (胺基酸173-329，N端與麥芽糖結合蛋白(MBP)融合，SEQ ID 1)及序列生物素-PEG2-PEG2-PAELEVE-Nva-ATQLRRFGDKLNFRQKLL-醯胺(SEQ ID 2)之合成Noxa BH3衍生肽分別充當蛋白質受體及示蹤劑配位體。MBP-MCL-1購自Beryllium (Bedford, MA, USA)。該蛋白質構築體之表現及純化已在別處描述(DOI:10.1371/journal.pone.0125010)。Noxa BH3衍生肽可獲自例如Biosyntan (Berlin, Germany)。
在分析中，通常在同一微量滴定盤中雙重複量測各種化合物之11種不同濃度(0.1 nM、0.33 nM、1.1 nM、3.8 nM、13 nM、44 nM、0.15 µM、0.51 µM、1.7 µM、5.9 µM及20 µM)。為此，藉由在384孔透明微量滴定盤(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)中連續稀釋(1:3.4) 2 mM儲備溶液來製備100倍濃縮的DMSO溶液。自其轉移50 nl至黑色測試盤(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)中。分析始於將2.5倍濃縮的存在於水性分析緩衝液[50 mM Tris/HCl pH 7、100 mM氯化鈉(NaCl)、50 mM氟化鉀(KF)、0.005% Tween-20、2 mM DTT、0.1%牛γ球蛋白(BGG)]中之2 µl MBP-MCL-1溶液(通常在5 µl反應體積中得到1 nM最終濃度)添加至分析盤之化合物中。其後為在22℃下進行10分鐘培育步驟，以便達成MBP-MCL-1與化合物之間之推定複合物的預平衡。此後，添加3 µl之1.67倍濃縮溶液(存在於分析緩衝液中)，其由Noxa BH3衍生肽(1 nM最終濃度)及TR-FRET偵測試劑[1.67 nM抗MBP-Eu穴狀化合物及1.67 nM抗生蛋白鏈菌素-XL665 (均得自Cisbio Bioassays, Codolet, France)]組成。
混合物在黑暗中、在22℃下培育一小時且隨後在4℃下培育隔夜。藉由量測抗MBP-Eu穴狀化合物抗體向反應物中所存在之抗生蛋白鏈菌素-XL665的共振能量轉移來測定MCL-1/Noxa複合物的形成。為此目的，330-350 nm激發之後的620 nm及665 nm螢光發射係在TR-FRET量測儀器(例如Rubystar或Pherastar (均得自BMG Lab Technologies, Offenburg, Germany)或Viewlux (Perkin-Elmer))中量測。665 nm與622 nm發射比用作MCL-1/NOXA複合物存在量的指標。
將所得資料(比率)標準化，將0%抑制視為其中包括所有試劑之對照量測(通常為32個資料點)的平均值。在此情況下，使用50 nl DMSO替代化合物。100%抑制對應於其中包括除MCL-1外之所有試劑之對照量測(通常為32個資料點)的平均值。藉由基於4參數方程式(最小值、最大值、IC50 、Hill；Y = Max + (Min - Max) / (1 + (X/IC50 )^Hill)的回歸分析，使用Screener軟體(Genedata)測定IC50 值。
SEQ ID 1:


SEQ ID 2
生物素-PEG2-PEG2-PAELEVE-Nva-ATQLRRFGDKLNFRQKLL-醯胺
分析 2
蛋白質 - 蛋白質相互作用分析 ： BCL - XL / Bad BH3 肽 ( BCL - XL 分析 )
使用穩態結合競爭分析，聯合時差式螢光能量轉移(TR-FRET)讀數測定本發明所述化合物對BCL-XL與Bad之BH3域(均為人類)之間相互作用的劑量依賴性抑制。為此目的，BCL-XL (胺基酸1-212，C端與六組胺酸(6×His)標籤融合(SEQ ID 3)及序列生物素-PEG2-PEG2-NLWAAQRYGRELRR-NIe-SDEFVDSFKK-醯胺之合成Bad BH3衍生肽(SEQ ID 4)分別充當蛋白質受體及示蹤劑配位體。重組BCL-XL蛋白質(表現於大腸桿菌中)購自BPS Bioscience (San Diego, CA, USA)。Bad BH3衍生肽可獲自例如Biosyntan (Berlin, Germany)。
在分析中，通常在同一微量滴定盤中雙重複量測各種化合物之11種不同濃度(0.1 nM、0.33 nM、1.1 nM、3.8 nM、13 nM、44 nM、0.15 µM、0.51 µM、1.7 µM、5.9 µM及20 µM)。為此，藉由在384孔透明微量滴定盤(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)中連續稀釋(1:3.4) 2 mM儲備溶液來製備100倍濃縮的DMSO溶液。自其轉移50 nl至黑色測試盤(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)中。分析始於將2.5倍濃縮的存在於水性分析緩衝液[50 mM Tris/HCl pH 7、100 mM氯化鈉(NaCl)、50 mM氟化鉀(KF)、0.005% Tween-20、2 mM DTT、0.1%牛γ球蛋白(BGG)]中之2 µl His-BCL-XL溶液(通常在5 µl反應體積中得到1 nM最終濃度)添加至分析盤之化合物中。其後為在22℃下進行10分鐘培育步驟，以便達成His-BCL-XL與化合物之間之推定複合物的預平衡。此後，添加3 µl之1.67倍濃縮溶液(存在於分析緩衝液中)，其由Noxa BH3衍生肽(1 nM最終濃度)及TR-FRET偵測試劑[1.67 nM抗His-Eu穴狀化合物及1.67 nM抗生蛋白鏈菌素-XL665 (均得自Cisbio Bioassays, Codolet, France)]組成。
混合物在黑暗中、在22℃下培育一小時且隨後在4℃下培育隔夜。藉由量測抗His-Eu穴狀化合物抗體向反應物中所存在之抗生蛋白鏈菌素-XL665的共振能量轉移來測定BCL-XL/Bad複合物的形成。為此目的，330-350 nm激發之後的620 nm及665 nm螢光發射係在TR-FRET量測儀器(例如Rubystar或Pherastar (均得自BMG Lab Technologies, Offenburg, Germany)或Viewlux (Perkin-Elmer))中量測。665 nm與622 nm發射比用作BCL-XL/Bad複合物存在量的指標。
將所得資料(比率)標準化，將0%抑制視為其中包括所有試劑之對照量測(通常為32個資料點)的平均值。在此情況下，使用50 nl DMSO替代化合物。100%抑制對應於其中包括除BCL-XL外之所有試劑之對照量測(通常為32個資料點)的平均值。藉由基於4參數方程式(最小值、最大值、IC50 、Hill；Y = Max + (Min - Max) / (1 + (X/IC50 )^Hill)的回歸分析，使用Screener軟體(Genedata)測定IC50 值。
SEQ ID 3

SEQ ID 4
生物素-PEG2-PEG2-NLWAAQRYGRELRR-NIe-SDEFVDSFKK-醯胺
分析 3
蛋白質 - 蛋白質相互作用分析： BCL-2/Bad BH3 肽 (BCL-2 分析 )
使用穩態結合競爭分析，聯合時差式螢光能量轉移(TR-FRET)讀數測定本發明所述化合物對BCL-2與Bad之BH3域(均為人類)之間相互作用的劑量依賴性抑制。為此目的，BCL-2 (胺基酸1-211，C端與六組胺酸(6xHis)標籤融合(SEQ ID 5)及序列生物素-PEG2-PEG2-NLWAAQRYGRELRR-NIe-SDEFVDSFKK-醯胺之合成Bad BH3衍生肽(SEQ ID 4)分別充當蛋白質受體及示蹤劑配位體。重組BCL-2蛋白質(表現於大腸桿菌中)購自BPS Bioscience (San Diego, CA, USA)。Bad BH3衍生肽可獲自例如Biosyntan (Berlin, Germany)。
在分析中，通常在同一微量滴定盤中雙重複量測各種化合物之11種不同濃度(0.1 nM、0.33 nM、1.1 nM、3.8 nM、13 nM、44 nM、0.15 µM、0.51 µM、1.7 µM、5.9 µM及20 µM)。為此，藉由在384孔透明微量滴定盤(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)中連續稀釋(1:3.4) 2 mM儲備溶液來製備100倍濃縮的DMSO溶液。自其轉移50 nl至黑色測試盤(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)中。分析始於將2.5倍濃縮的存在於水性分析緩衝液[50 mM Tris/HCl pH 7、100 mM氯化鈉(NaCl)、50 mM氟化鉀(KF)、0.005% Tween-20、2 mM DTT、0.1%牛γ球蛋白(BGG)]中之2 µl His-BCL-2溶液(通常在5 µl反應體積中得到1 nM最終濃度)添加至分析盤之化合物中。其後為在22℃下進行10分鐘培育步驟，以便達成His-BCL-2與化合物之間之推定複合物的預平衡。此後，添加3 µl之1.67倍濃縮溶液(存在於分析緩衝液中)，其由Noxa BH3衍生肽(1 nM最終濃度)及TR-FRET偵測試劑[1.67 nM抗His-Eu穴狀化合物及1.67 nM抗生蛋白鏈菌素-XL665 (均得自Cisbio Bioassays, Codolet, France)]組成。
混合物在黑暗中、在22℃下培育一小時且隨後在4℃下培育隔夜。藉由量測抗His-Eu穴狀化合物抗體向反應物中所存在之抗生蛋白鏈菌素-XL665的共振能量轉移來測定BCL-2/Bad複合物的形成。為此目的，330-350 nm激發之後的620 nm及665 nm螢光發射係在TR-FRET量測儀器(例如Rubystar或Pherastar (均得自BMG Lab Technologies, Offenburg, Germany)或Viewlux (Perkin-Elmer))中量測。665 nm與622 nm發射比用作BCL-2/Bad複合物存在量的指標。
將所得資料(比率)標準化，將0%抑制視為其中包括所有試劑之對照量測(通常為32個資料點)的平均值。在此情況下，使用50 nl DMSO替代化合物。100%抑制對應於其中包括除BCL-2外之所有試劑之對照量測(通常為32個資料點)的平均值。藉由基於4參數方程式(最小值、最大值、IC50 、Hill；Y = Max + (Min - Max) / (1 + (X/IC50 )^Hill)的回歸分析，使用Screener軟體(Genedata)測定IC50 值。
SEQ ID 5:

表 2 ： 所選實例在生物化學 MCL - 1 分析 ( 分析 1 ) 及生物化學 BCL - 2 ( 分析 3 ) 、 BCL - XL 分析 ( 分析 2 ) 中的 IC50 值
*單一值
細胞分析
分析 4
所選化合物處理細胞後，卡斯蛋白酶 -3/7 活性之誘導
MCL-1之BH3域隔絕了促細胞凋亡蛋白質，藉此抑制細胞凋亡。相比之下，預期MCL-1抑制劑會拮抗該效應，引起細胞凋亡增加，此可藉由量測卡斯蛋白酶-3/7活性來測定。
使用得自Promega的卡斯蛋白酶-Glo® 3/7試劑(G8092)，用不同化合物處理後，測定卡斯蛋白酶-3/7在DLBCL (瀰漫性大B細胞淋巴瘤)細胞株(SUDHL5及SUDHL10)中的活性。
使用Multidrop Combi試劑分配器將不同細胞株於培養基(補充有10%胎牛血清的RPMI 1640 [GIBCO #22400-089])中以3,300個細胞/30 µl/孔的密度塗鋪於經TC處理之無菌純黑平底聚苯乙烯384孔微定量盤(Corning #3571)中。作為對照，亦向盤中添加不含細胞的培養基。細胞在增濕培育箱中在37℃下培育隔夜。
次日，使用HP D300數位式分配器，依單點曲線，使用至少16種稀釋度及0.33%之DMSO濃度，用3.3×10e-5 M (33 µM)至5×10e-9 M (5 nM)濃度範圍內的化合物(儲備溶液，10 mM，於DMSO中)處理細胞。排除邊緣孔。細胞在增濕培育箱中在37℃下培育3小時。該培育之後，使用Multidrop Combi試劑分配器向各孔中添加30 µl卡斯蛋白酶-Glo® 3/7試劑(Promega G8092)，隨後在37℃下培育1小時。最後，使用PHERAstar FS微定量盤讀取器(BMG Labtech)，在3000之增益下，以0.1 ms讀取發光。
為了評估結果，自所有其他值中減去在「單獨培養基」的情況下所量測的背景值。隨後，將該等值相對於經單獨DMSO處理之細胞標準化(將每個值除以DMSO對照組之平均值)。使用Bella DRC Master Sheet計算EC50 ，其中參考化合物的C0=1及CI=平穩段/最大誘導固定。
表 3 ： 所選實例在細胞 卡斯蛋白酶 誘導分析中的 EC50 值 ( 分析 4 )
本發明之另一態樣為在卡斯蛋白酶SUDHL5分析中顯示EC50 ＜ 3xE-5之化合物。
本發明之又一態樣為在卡斯蛋白酶SUDHL5分析中顯示EC50 ＜ 2xE-5之化合物。
本發明之又一態樣為在卡斯蛋白酶SUDHL5分析中顯示EC50 ＜ 9xE-6之化合物。
本發明之又一態樣為在卡斯蛋白酶SUDHL5分析中顯示EC50 ＜ 3xE-6之化合物。
本發明之又一態樣為在卡斯蛋白酶SUDHL5分析中顯示EC50 ＜ 3xE-7之化合物。
本發明之又一態樣為在卡斯蛋白酶SUDHL5分析中顯示EC50 ＜ 9xE-8之化合物。
分析 5
PIxEL ： 依據 ELISA ，經滲透 細胞中的蛋白質 - 蛋白質相互作用
大部分MCL1蛋白質分子定位於粒線體外膜且經由其BCL2同源域3 (BH3域)之結合來隔絕促細胞凋亡蛋白質。含有低劑量毛地黃皂苷(0.002%)的MEB緩衝液(150 mM甘露糖醇、10 mM HEPES pH 7.5、50 mM KCl、20 μM EDTA、20 μM EGTA、5 mM丁二酸鉀、0.1%不含蛋白酶的BSA (SIGMA)滲透質膜，同時離開活粒線體，其中MCL1維持其原生定位及構形。不同於使用截短之重組MCL1蛋白質的生物物理學分析(例如TR-FRET)，此分析係使用粒線體外膜處的全長內源MCL1蛋白質。其量測MCL1蛋白質與生物素標記BIM BH3肽之間的相互作用。化合物可與BIM BH3肽競爭結合至MCL1蛋白質。此無血清分析係量測經滲透細胞中之MCL1蛋白質與化合物之間的親和力，因此其不受血清結合及細胞滲透性的影響，且可量測內在化合物親和力。
在第1天，將RKO結腸癌細胞株細胞以每毫升0.8百萬個細胞、每孔100 μl塗鋪於96孔平底TC盤(Corning)中。MCL1抗體(Santa Cruz sc-12756)在碳酸鹽緩衝液(Thermo Fisher Scientific，pH 9.6)中以200倍(最終濃度1 μg/ml)稀釋，且將50 μl經稀釋的抗體添加至高結合ELISA盤(SARSTEDT)之各孔中。輕敲各盤，以確保液體覆蓋整個孔底且在37℃下培育隔夜。
次日，自ELISA盤洗滌MCL1抗體。向各孔中添加250 μl Odyssey®阻斷緩衝液(PBS)(Li-Cor)，在室溫下培育至少1小時，隨後用250 μl 1× PBST洗滌一次。含有RKO細胞的盤輕輕地用每孔100 μl PBS洗滌一次，用每孔100 μl不含毛地黃皂苷的MEB緩衝液洗滌一次，隨後輕輕地向各孔中添加100 μl含有0.002%毛地黃皂苷的MEB緩衝液。使用HP Tecan化合物分配器、以3倍連續稀釋來添加化合物，最高劑量30 μM，每種化合物10個劑量，一式四份。化合物添加之後立即使用HP Tecan化合物分配器添加0.2 μM生物素-BIM肽(由21st Century合成)。盤在室溫下搖盪1小時。隨後抽吸MEB緩衝液且向各孔中添加50 μl CHAPS緩衝液(50 mM Tris-Cl pH 7.4、150 mM NaCl、1% CHAPS、1 mM EDTA、1 mM EGTA、cOmplete蛋白酶抑制劑(Roche)、PhosSTOP (Roche))。盤在4℃下搖盪1小時，隨後自各孔中轉移45 μl細胞溶解物至經MCL1抗體塗佈的ELISA盤。盤在冷室中在搖盪下培育隔夜。
第三天，ELISA盤用250 μl 1× PBST洗滌一次。抗生蛋白鏈菌素-聚HRP (Thermo Fisher Scientific)在Odyssey阻斷緩衝液加0.05% Triton-100中稀釋至20 ng/ml，且添加100 μl至ELISA盤之各孔中。盤在室溫下在搖盪下培育1小時，隨後用100 µL 1× PBST洗滌3次。將各種SuperSignal ELISA Femto Maximum Sensitivity受質添加至50 ml管中且混合，隨後向各孔中添加100 μl混合受質。振盪盤1分鐘，隨後藉由Envision讀盤器(HP)量測發光。各孔信號藉由無化合物對照及無細胞對照來標準化。使用Graphic Pad PRISM軟體計算IC50 。
表4顯示根據ELISA分析(分析5)之經滲透細胞中之蛋白質-蛋白質相互作用的結果。
表 4 ： 根據 ELISA 分析 ( 分析 5 ) ， 經滲透細胞中之蛋白質 - 蛋白質相互作用之所選實例的 IC50 值


分析 6
所選化合物處理細胞後，細胞毒性之誘導
原則上，誘導細胞凋亡的化合物將伴隨地誘導細胞的細胞毒性。因此，對SUDHL5及SUDHL10細胞並行地進行細胞毒性分析。
使用Multidrop Combi試劑分配器將不同細胞株於培養基(補充有10%胎牛血清的RPMI 1640 [GIBCO #22400-089])中以3,300個細胞/30 µl/孔的密度塗鋪於經TC處理之無菌純黑平底聚苯乙烯384孔微定量盤(Corning #3571)中。作為對照，亦向盤中添加不含細胞的培養基。細胞在增濕培育箱中在37℃下培育隔夜。次日，使用HP D300數位式分配器，依單點曲線，使用至少16種稀釋度及0.33%之DMSO濃度，用3.3×10e-5 M (33 µM)至5×10e-9 M (5 nM)濃度範圍內的化合物(儲備溶液，10 mM，於DMSO中)處理細胞。排除邊緣孔。細胞在增濕培育箱中在37℃下培育5小時。此培育之後，使用Multidrop Combi試劑分配器向各孔中添加30 µl CellTiter-Glo®發光細胞存活力試劑(Promega，G7573)，隨後在室溫下在振盪器上培育15分鐘。最後，使用PHERAstar FS微定量盤讀取器(BMG Labtech)，在3000之增益下，以0.1 ms讀取發光。
為了評估結果，將各值相對於經單獨DMSO處理的細胞標準化(將每個值除以DMSO對照組之平均值)。使用Bella DRC Master Sheet計算IC50，其中CI=0及C0=1固定。
分析 7
評估化合物對不同細胞株的抗增生作用
使用得自Promega的CellTiter-Glo®發光細胞存活力試劑(G7573)評估化合物對不同細胞株增生的影響。增生分析中所用的細胞株為腫瘤適應症之實例且列於下表中。
表 5 ：細胞株、來源及適應症
使用Multidrop Combi試劑分配器，將不同細胞株於培養基(補充有10%胎牛血清[Biochrom；# S 0415]的RPMI 1640 [Biochrom；# FG 1215])中以3,300個細胞(對於懸浮細胞)或800個細胞(對於黏附細胞)/30 μl/孔的密度塗鋪於經TC處理之無菌純黑平底聚苯乙烯384孔微定量盤(Corning #3571)。並行地將細胞塗鋪於參考(第0天)盤中用於零時測定。細胞在增濕培育箱中在37℃下培育隔夜。
次日，使用HP D300數位式分配器，依單點曲線，使用至少16種稀釋度及0.33%之DMSO濃度，用3.3×10e-5 M (33 µM)至5×10e-9 M (5 nM)濃度範圍內的化合物(儲備溶液，10 mM，於DMSO中)處理細胞。排除邊緣孔。細胞在增濕培育箱中在37℃下培育72小時。如下量測第0天的盤：向參考盤之零時孔中添加每孔30 μL CTG溶液(CellTiter-Glo®發光細胞存活力試劑，Promega G7573)，隨後進行10分鐘培育且使用PHERAstar FS微定量盤讀取器(BMG Labtech)以0.1 ms讀取發光。
培育72小時之後，以與上述第0天的盤相同的方式量測經處理的盤。使用Bella DRC Master Sheet計算IC50 ，其中CI=第0天值且C0=DMSO對照值。
表6顯示SUDHL5及SUDHL10細胞毒性及抗增生分析的結果。
表 6 ： 所選實例在細胞的細胞毒性誘導分析 ( 分析 6 ) 及抗增生分析 ( 分析 7 ) 中的 IC50 值
在一個實施例中，本發明涵蓋式(I)化合物，其在抗增生分析SUDHL5中顯示5xE-7或＜ 5xE-7的IC50 。
表7顯示MV-4-11、AMO-1、HMC-1-8及A2780抗增生分析的結果。
表 7 ： 所選實例在抗增生分析 ( 分析 7 ) 中的 IC50 值
在一個實施例中，本發明涵蓋式(I)化合物，其在抗增生分析AMO-1中顯示1xE-6或＜ 1xE-6的IC50 。
在一個實施例中，本發明涵蓋式(I)化合物，其在抗增生分析HMC-1-8中顯示3xE-6或＜ 3xE-6的IC50 。
在一個實施例中，本發明涵蓋式(I)化合物，其在抗增生分析AMO-1中顯示1xE-6或＜ 1xE-6的IC50 及/或在抗增生分析HMC-1-8中顯示3xE-6或＜ 3xE-6的IC50 。
在一個實施例中，本發明涵蓋式(I)化合物，其在抗增生分析AMO-1中顯示1xE-6或＜ 1xE-6的IC50 且在抗增生分析HMC-1-8中顯示3xE-6或＜ 3xE-6的IC50 。
在一個實施例中，本發明涵蓋式(I)化合物，其在抗增生分析AMO-1中顯示1xE-6或＜ 1xE-6的IC50 或在抗增生分析HMC-1-8中顯示3xE-6或＜ 3xE-6的IC50 。
在一個實施例中，本發明涵蓋式(I)化合物，其在抗增生分析AMO-1中顯示5xE-7或＜ 5xE-7的IC50 且在抗增生分析HMC-1-8中顯示2xE-6或＜ 2xE-6的IC50 。
表8顯示SK-MEL-2、SNU-16、A-431、PA-1及DM-S114抗增生分析之結果。
表 8 ： 所選實例在抗增生分析 ( 分析 7 ) 中的 IC50 值
分析 8
蛋白質 - 化合物相互作用分析 ( SPR 分析 )
本發明所述之化合物結合至MCL-1的能力可使用表面電漿子共振(SPR)確定。此允許依據平衡解離常數(KD [M])以及結合及解離速率常數(分別為k合[1/M 1/s]及k離[1/s])來定量結合。量測可使用Biacore® T200或Biacore® S200儀器(GE Healthcare)進行。
關於SPR量測，重組MCL-1 (胺基酸173-321，N端與麥芽糖結合蛋白(MBP)融合(SEQ ID 1)購自Beryllium(Bedford, MA, USA))係使用標準胺偶合(Johnsson B等人, Anal Biochem. 1991年11月1日;198(2):268-77)固定。簡言之，羧甲基化聚葡萄糖生物感測器晶片(S系列感測器晶片CM5，GE Healthcare)根據供應商說明書，用1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)及N-羥基丁二醯亞胺(NHS)活化。MBP-MCL-1在1× PBS-P+ (GE Healthcare)中稀釋且注射於活化晶片表面上。隨後，注射1 M乙醇胺-HCl (GE Healthcare)溶液以阻斷未反應的基團，從而使所固定之蛋白質達成約400至2500個反應單位(RU)。藉由用NHS-EDC及乙醇胺-HCl處理來產生參考表面。將化合物溶解於100%二甲亞碸(DMSO)中至10 mM濃度且隨後在操作緩衝液(1× PBS-P+ (GE Healthcare)[由PBS-P+緩衝液10× (GE Healthcare)：0.2 M含有27 mM KCl、1.37 M NaCl及0.5%界面活性劑P20 (Tween 20)的磷酸鹽緩衝液產生]、1% v/v DMSO)中稀釋。為了進行SPR結合量測，將化合物的連續稀釋液(八個稀釋步驟，典型地在0.2 nM直至1 µM範圍內)注射於所固定之蛋白質上。在25℃下，在100 µl/min的流動速率下，在操作緩衝液中量測結合親和力及動力學。注射化合物60秒，隨後為長達1000秒的解離時間。
將有雙重參考值的感測圖譜相對於簡單可逆的朗格繆爾(Langmuir) 1:1反應機制擬合，如在Biacore® T200及S200評估軟體(T200評估軟體版本2.0及S200評估軟體版本1.0，GE Healthcare)中所執行。
表 9 ： 如 SPR 分析 8 中所測定的 所選實例之 MCL - 1 化合物相互作用的 KD 、 k 合 及 k 離 值 ( 幾何平均值 )
分析 9
平衡搖瓶溶解度分析
藉由平衡搖瓶方法[Edward H. Kerns及Li Di (2008) Solubility Methods於: Drug-like Properties: Concepts, Structure Design and Methods, 第276-286頁. Burlington, MA: Academic Press]測定熱力學溶解度。
製備藥物之飽和溶液且混合溶液24小時以確保達到平衡。溶液經離心以移除不可溶部分且使用標準校正曲線測定溶液中化合物之濃度。
為了製備樣本，稱取2 mg固體化合物置於4 mL玻璃瓶中。分別添加1 mL磷酸鹽緩衝液(pH 6.5)、硼酸鹽緩衝液(pH 8)。將懸浮液安置於攪拌器上且在室溫下混合24小時。隨後離心溶液。為了製備用於標準物校準的樣本，將1至2 mg (精確重量)固體樣本溶解於乙腈/水50:50中且稀釋至20 mL。用UV偵測，藉由HPLC對樣本及標準物進行定量。各樣本一式三份地製備兩種注射體積(5及50 µL)。對於標準物製備三種注射體積(5 µL、10 µL及20 µL)。
層析條件如下：
HPLC管柱： Xterra MS C18 2.5 µm 4.6 × 30 mm
注射體積： 樣本：3×5µl及3×50µl
標準物：5µl、10µl、20µl
流速： 1.5mL/min
移動相： 酸性梯度：
A：水/ 0.01%三氟乙酸
B：乙腈/ 0.01%三氟乙酸
0 min ® 95%A 5%B
0-3 min ® 35%A 65%B，線性梯度
3-5 min ® 35%A 65%B，等度
5-6 min ® 95%A 5%B，等度
UV偵測器： 最大吸收附近的波長(在200與400 nm之間)
樣本及標準物注射之面積以及溶解度值(以mg/l計)之計算藉由使用HPLC軟體(Waters Empower 2 FR)測定。
分析 10
CYP 抑制分析
藉由施加個別CYP同功異型物選擇性標準探針(非那西汀(phenacetin)、香豆素(coumarin)、安非他酮(bupropion)、阿莫地喹(amodiaquine)、雙氯芬酸(diclofenac)、S-美芬妥英(S-mephenytoin)、右甲嗎喃(dextromethorphan)、氯唑沙宗(chlorzoxazone)、咪達唑侖(midazolam)、睪固酮(testosterone))來確定測試化合物針對人肝微粒體中之細胞色素P450依賴性代謝路徑的抑制效力。參考抑制劑作為陽性對照包括在內。培育條件(蛋白質及受質濃度、培育時間)根據代謝物形成之線性度加以最佳化。藉由使用Genesis Workstation (Tecan, Crailsheim, FRG)、在96孔盤中、在37℃下處理該分析。蛋白質沈澱之後，藉由LC-MS/MS分析來定量代謝物形成，隨後進行抑制評估及IC50 計算。
研究性藥物抑制CYP酶的潛能(根據測試化合物在活體外之IC50 測定值所明示)為評估與共投藥藥物發生之潛在藥物-藥物相互作用(DDI)的基本需求，該等共投藥藥物為所研究CYP同功異型物之相關受質。根據用於評估DDI的相關準則(亦即，EMA及FDA)來向此類研究提出建議。
分析 11
CYP 誘導分析
為了評估活體外CYP誘導潛能，來自三個獨立肝臟之經培養人類肝細胞用媒劑對照物、八種濃度之測試化合物之一及已知人類CYP誘導劑(例如奧美拉唑(omeprazole)、苯巴比妥(phenobarbital)及利福平(rifampin))處理，每日一次，連續三天。處理之後，細胞與適當標記物受質一起原位培育，以便藉由LC-MS/MS分析CYP3A4、CYP2B6及CYP1A2活性。原位培育之後，自同一處理組收集相同肝細胞用於RNA分離且藉由qRT-PCR加以分析以評估測試化合物對CYP1A2、CYP2B6及CYP3A4 mRNA表現量的影響。
分析 12
Caco-2 滲透分析
Caco-2細胞(購自DSMZ Braunschweig, Germany)以4.5×104 個細胞/孔之密度接種於24孔插盤(0.4 µm孔隙尺寸)上，且在補充有10%胎牛血清、1% GlutaMAX (100×，GIBCO)、100 U/ml青黴素、100 µg/ml鏈黴素(GIBCO)及1%非必需胺基酸(100×)之DMEM培養基中生長15天。細胞在37℃下、在增濕的5% CO2 氛圍中維持。每2至3天更換培養基。在進行滲透分析之前，用不含FCS之hepes-碳酸鹽輸送緩衝液(pH 7.2)置換培養基。對於評估單層完整性，量測上皮電阻(TEER)。將測試化合物預溶解於DMSO中且以2 µM之最終濃度添加至頂端或基側隔室中。在37℃下培育2小時之前及之後，自兩個隔室獲取樣本。在與甲醇一起沈澱之後，藉由LC/MS/MS分析進行化合物含量之分析。計算頂端至底外側(A→B)及底外側至頂端(B→A)方向上的滲透率(Papp)。使用以下等式計算表觀滲透性：
Papp = (Vr /Po )(1/S)(P2 /t)
其中Vr 為接收腔室中培養基之體積，Po 為在t=0時，供體腔室中測試藥物之所量測之峰面積，S為單層之表面積，P2 為在培育2小時之後，受體腔室中測試藥物之所量測之峰面積，且t為培育時間。藉由將Papp B-A除以Papp A-B來計算底外側(B)至頂端(A)之流出率。另外，計算化合物回收率。作為分析對照，並行分析參考化合物。
分析 13
大鼠肝細胞活體外代謝穩定性之研究 ( 包括計算肝活體內血液清除 (CL))
經由2步灌注法自Han Wistar大鼠分離肝細胞。灌注之後，小心地自大鼠移出肝臟：打開肝包膜且將肝細胞溫和地振盪出來，放入具有冰冷WME之皮氏培養皿(Petri dish)中。所得細胞懸浮液在50 ml離心管(falcon tube)中經由無菌紗布過濾且在室溫下以50×g離心3分鐘。將細胞集結粒再懸浮於30 mL WME中且在100 ×g下經由Percoll® 梯度離心2次。肝細胞再次用威廉姆斯培養基E (Williams' medium E；WME)洗滌且再懸浮於含有5% FCS之培養基中。藉由錐蟲藍排除法測定細胞存活率。
在代謝穩定性分析中，將肝細胞以1.0×106 個活細胞/毫升之密度分配於玻璃小瓶中之含有5% FCS之WME中。添加測試化合物至1 µM之最終濃度。在培育期間，連續地振盪肝細胞懸浮液且在2、8、16、30、45及90分鐘時獲取等分試樣，立即向其中添加等體積的冷甲醇。使樣本在-20℃下冷凍隔夜，隨後在3000 rpm下離心15分鐘之後，用Agilent 1200 HPLC系統聯合LCMS/MS偵測來分析上清液。
根據濃度-時間曲線確定測試化合物之半衰期。根據半衰期計算內在清除率。連同額外參數肝臟血流量、活體內及活體外肝細胞數量一起。肝活體內血液清除率(CL)及最大口服生物可用性(Fmax )係利用下式計算：CL'內在[ml/(min*kg)] = kel [1/min]/((培育細胞數/體積[ml])*fu,inc) * (細胞數/肝重[g]) * (具體的肝重量[g肝重/kg體重])；CL孔經攪拌之血液[L/(h*kg)] = (QH [L/(h*kg)] * fu,血液 * CL'內在[L/(h*kg)])/(QH [L/(h*kg)] + fu,血液 * CL'內在 [L/(h*kg)])；Fmax = 1-CL血液/QH。使用以下參數值：肝血流 - 4.2 L/h/kg大鼠；比肝重 - 32 g/kg大鼠體重；活體內肝細胞 - 1.1×108 個細胞/g肝，活體外肝細胞 - 1.0×106 /mL；fu,inc及fu,血液視為1。
分析 14
研究大鼠肝細胞在肝微粒體中的活體外代謝穩定性 ( 包括計算肝活體內血液清除率 ( CL ) 及最大口服生物可用性 ( Fmax ))
測試化合物的活體外代謝穩定性係藉由將其以1 µM在懸浮的肝微粒體中、在100 mM磷酸鹽緩衝液pH 7.4 (單水合磷酸二氫鈉+二水合磷酸氫二鈉)中且以0.5 mg/mL的蛋白質濃度、在37℃下培育來測定。微粒體係藉由添加含有8 mM葡萄糖-6-磷酸鹽、4 mM氯化鎂、0.5 mM NADP及1 IU/ml G-6-P-去氫酶於磷酸鹽緩衝液(pH 7.4)中之輔因子混合物來活化。隨後不久藉由將測試化合物添加至培育物至1 mL最終體積來起始代謝分析。培育物中之有機溶劑限於≤0.01%二甲亞碸(DMSO)及≤1%乙腈。在培育期間，以580 rpm連續振盪微粒體懸浮液且在2、8、16、30、45及60分鐘時獲取等分試樣，立即向該等等分試樣中添加等體積冷甲醇。使樣本在-20℃下冷凍隔夜，隨後在3000 rpm下離心15分鐘，且用Agilent 1200 HPLC系統聯合LCMS/MS偵測來分析上清液。
根據濃度-時間曲線確定測試化合物之半衰期。根據半衰期計算固有清除率。連同附加參數肝臟血流量、特定肝臟重量及微粒體蛋白質含量一起，計算不同物種之肝臟活體內血液清除率(CL)及最大口服生物可用性(Fmax )。使用下式計算肝臟活體內血液清除率(CL血液)及最大口服生物可用性(Fmax )：CL'內在[ml/(min*kg)] = kel [1/min] / ((mg蛋白質/培育體積[ml]) * fu,inc) * (mg蛋白質/肝重[g]) * (比肝重[g肝臟/kg體重])；CL充分攪拌之血液[L/(h*kg)] = (QH [L/(h*kg)] * fu,血液 * CL'內在[L/(h*kg)]) / (QH [L/(h*kg)] + fu,血液 * CL'內在[L/(h*kg)])；Fmax = 1-CL血液/QH且使用以下參數值：肝臟血流 - 1.32 L/h/kg (人類)、2.1 L/h/kg (犬)、4.2 L/h/kg (大鼠)；比肝重 - 21 g/kg (人類)、39 g/kg (犬)、32 g/kg (大鼠)；微粒體蛋白質含量 - 40 mg/g.；fu,inc及fu,血液視為1。
分析 15
大鼠活體內藥物動力學
在活體內藥物動力學實驗中，將測試化合物以0.3至1 mg/kg之劑量靜脈內投與雄性Wistar大鼠且以0.5至10 mg/kg之劑量(使用增溶劑(諸如PEG400)調配為溶液)，以良好耐受量胃內投與。
對於靜脈內投藥之後的藥物動力學而言，測試化合物係以靜脈內推注形式給與且在給藥之後2分鐘、8分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、8小時及24小時獲取血液樣本。視預期半衰期而定，在隨後的時間點(例如48小時、72小時)時獲取額外樣本。對於胃內投藥之後的藥物動力學而言，測試化合物係胃內給與至空腹大鼠且在給藥之後5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、8小時及24小時獲取血液樣本。視預期半衰期而定，在隨後的時間點(例如48小時、72小時)時獲取額外樣本。將血液收集至肝素鋰管(Monovetten® , Sarstedt)中且以3000 rpm離心15分鐘。自上清液(血漿)獲取100 µL等分試樣且藉由添加400 µL冷乙腈而沈澱且在-20℃下冷凍隔夜。隨後將樣本解凍且在3000 rpm、4℃下離心20分鐘。採集上清液之等分試樣以使用具有LCMS/MS偵測之Agilent 1200 HPLC系統進行分析型測試。使用PK計算軟體藉由非間隔分析計算PK參數。
根據靜脈內投藥之後的濃度-時間概況推導出的PK參數：CL血漿：測試化合物之總血漿清除率(L/kg/h)；CL血液：測試化合物之總血液清除率：CL血漿*Cp/Cb (L/kg/h)，其中Cp/Cb為血漿與血液之濃度比。根據胃內投藥之後的濃度時間特徵曲線計算的PK參數：Cmax：最大血漿濃度(mg/L)；Cmaxnorm：Cmax除以所投與劑量(kg/L)；Tmax：觀測到Cmax時的時間點(h)。自靜脈內與灌胃濃度時間概況計算之參數：AUCnorm：t=0h至無窮大(外推)之濃度-時間曲線下面積除以投與劑量(以kg×h/L計)；AUC(0-tlast)norm：t=0h至可以量測血漿濃度之最後時間點之濃度-時間曲線下面積除以投與劑量(以kg×h/L計)；t1/2：終半衰期(以h計)；F：口服生物可用性：胃內投與後之AUCnorm除以靜脈內投與之後AUCnorm (以%計)。
分析 16
小鼠之活體內藥物動力學
在活體內藥物動力學實驗中，測試化合物係使用增溶劑(諸如PEG400)調配為溶液、以良好耐受量、以0.3至1 mg/Kg之劑量靜脈內投與至雌性CD1小鼠。
對於靜脈內投藥之後的藥物動力學而言，測試化合物係以靜脈內推注形式給與且在給藥之後2分鐘、5分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、4小時、7小時及24小時獲取血液樣本。經由頸靜脈導管將血液收集至塗有肝素鋰之管(Eppendorf)中且以3000 rpm離心15 min。自上清液(血漿)獲取等分試樣且藉由添加1:10 (v/v)冰冷甲醇沈澱且在-20℃下冷凍隔夜。隨後將樣本解凍且在3000 rpm、4℃下離心20分鐘。採集上清液之等分試樣以使用具有LCMS/MS偵測之Agilent 1200 HPLC系統進行分析型測試。使用PK計算軟體，藉由非隔室分析計算PK參數。
根據靜脈內投藥之後的濃度-時間概況推導出的PK參數：CL血漿：測試化合物之總血漿清除率(L/kg/h)；CL血液：測試化合物之總血液清除率：CL血漿*Cp/Cb (L/kg/h)，其中Cp/Cb為血漿與血液之濃度比。AUCnorm：t=0時至無窮大(外推)之濃度-時間曲線下面積除以所投與劑量(kg*h/L)；AUC (0-t最後)norm：血漿濃度可以量測之t=0時至最後時間點之濃度-時間曲線下面積除以所投與劑量(kg*h/L)；t1/2：終末半衰期(h)；MRT iv (h)：平均滯留時間。
分析 17
狗之活體內藥物動力學
在活體內藥物動力學實驗中，測試化合物可使用增溶劑(諸如PEG400)調配為溶液、以良好耐受量、以0.3至1 mg/Kg之劑量靜脈內投與至米格魯犬(Beagle dog)。
對於靜脈內投藥之後的藥物動力學而言，測試化合物係以短期輸注(10 min)形式對狗給與。血液樣本例如在給藥之後5 min、10 min(短期輸注結束時)、15 min、30 min、1 h、2 h、4 h、6 h、8 h及24 h自隱靜脈獲取。血液收集至K-EDTA (Monovetten® , Sarstedt)中且在3000 rpm下離心15 min。自上清液(血漿)獲取100 µL等分試樣且藉由添加400 µL冷乙腈而沈澱且在-20℃下冷凍隔夜。隨後將樣本解凍且在4℃下以3000 rpm離心20分鐘。獲取上清液之等分試樣以便使用Agilent HPLC系統聯合LCMS/MS偵測進行分析測試。藉由非隔室分析、使用PK計算軟體(例如Phoenix WinNonlin® , Certara USA, Inc.)計算PK參數。
根據靜脈內投藥之後的濃度-時間概況推導出的PK參數：CL血漿：測試化合物之總血漿清除率(L/kg/h)；CL血液：測試化合物之總血液清除率：CL血漿*Cp/Cb (L/kg/h)，其中Cp/Cb為血漿與血液之濃度比。AUCnorm：t=0時至無窮大(外推)之濃度-時間曲線下面積除以所投與劑量(kg*h/L)；AUC (0-t最後)norm：血漿濃度可以量測之t=0時至最後時間點之濃度-時間曲線下面積除以所投與劑量(kg*h/L)；t1/2：終末半衰期(h)；MRT iv (h)：平均滯留時間。
分析 18
評估化合物對腫瘤異種移植物的抗增生作用
本發明化合物對治療過度增生性病症的適合性可以在以下癌症類型之動物模型中證明：乳癌；食道癌；肝癌；肺癌；淋巴瘤，包括非霍奇金淋巴瘤型；瀰漫性大B細胞淋巴瘤次型，包括GC-DLBCL*及ABC-DLBCL**次型，及套細胞淋巴瘤；急性白血病、急性骨髓性白血病型、急性單核細胞性白血病；黑素瘤；多發性骨髓瘤；黑素瘤；卵巢癌；胰臟癌；白血病及白血病。為此目的，將相應癌症類型之人類腫瘤細胞皮下注射至免疫功能不全小鼠中。原發腫瘤生長建立後，接著將動物隨機分組以接受最大耐受劑量的任一化合物治療或媒劑對照物治療特定時間段。彼等群組之間關於腫瘤生長的差異將用於評估治療功效。此類異種移植物研究的原理概述於Richmond, A.; Su, Y. (2008). 「Mouse xenograft models vs GEM models for human cancer therapeutics」. Disease Models and Mechanisms 1 (2-3): 78-82. doi:10.1242/dmm.000976中。

Claims (19)

  1. 一種通式(I)化合物： 其中 A為， 其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成9員至16員環且*為此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點； 或 A為，其中視情況一或兩個選自CR11 、CR12 及CR13 之基團經氮原子置換， 其中R6 與R10 連同苯環中之三個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成9員至16員環且*是此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點； R1 及R2 各自獨立地選自氫原子、鹵素原子、氰基、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基； R3 係選自氫原子、鹵素原子、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 烷硫基、-S(O)-(C1 -C3 烷基)基團、-S(O)2 -(C1 -C3 烷基)基團、C1 -C3 鹵烷氧基、C1 -C3 鹵烷基硫基及C3 -C5 環烷基； R4 係選自芳基及雜芳基，其各自未經取代或經一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 硫烷基、C1 -C3 鹵烷氧基、(C1 -C3 )鹵烷基-S-基團及C3 -C5 環烷基； L 為基團-(CH2 )m -E-，其中任何CH2 基團未經取代或經一或兩個取代基取代，且各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基，或兩個取代基視情況與其插入原子一起形成飽和或部分不飽和3員至6員環烷基環或3員至8員飽和或部分不飽和雜環，該雜環具有1至2個獨立地選自以下之雜原子：氧原子、硫原子、-S(O)-基團、-S(O)2 -基團及-NR14 -基團； E 為一鍵、氧原子、硫原子、-S(O)-基團、-S(O)2 -基團或-NR14 -基團且構成R4 之連接元素； m 為2、3或4； R5 選自COOH基團、基團、-C(O)-NHS(O)2 (C1 -C6 烷基)基團、-C(O)-NHS(O)2 (C3 -C6 環烷基)基團、-C(O)-NHS(O)2 (芳基)基團、-C(O)-NHS(O)2 (CH2 )s NHCO(C1 -C6 烷基)基團、-C(O)-NHS(O)2 (CH2 )s NHCO(C3 -C6 環烷基)基團及-C(O)-NHS(O)2 (CH2 )s NHCO(芳基)基團； -R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -## ，其中任何-CH2 -基團未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、雜環烷基及(雜環烷基)-(C1 -C3 伸烷基)-基團，且其中任何伸烯基中之雙鍵可經1,2-環丙基置換，且該1,2-環丙基未經取代或經鹵素原子或C1 -C2 烷基取代一次或兩次，其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，或 -R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -CR22 R23 -## 或# -(C2 -C9 伸烯基)-(B)t -CR22 R23 -## ， 其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；及 其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基及(雜環烷基)-(C1 -C3 伸烷基)-基團； -R6 -R10 - 為# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -## ，其中一或多個CH2 基團未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、雜環烷基及(雜環烷基)-(C1 -C3 伸烷基)-基團，其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R10 取代基之苯基部分之碳原子的連接點，或 -R6 -R10 - 為# -(CH2 )n -(B)t -CR22 R23 -## 或# -(C2 -C9 伸烯基)-(B)t -CR22 R23 -## ，其中一或多個-CH2 -基團經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基及C1 -C3 鹵烷氧基，其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R10 取代基之苯基部分之碳原子的連接點； n 為1、2、3、4、5、6、7或8； p 為1、2、3、4、5、6、7或8； t 為1； s 為0、1或2； 其中獨立於變數A1、A2或A3之選擇，變數n、t及p選擇的整數形成9員至16員環； B 獨立地選自-S(O)NR15 -基團、-NR15 S(O)-基團、-S(O)2 NR15 -基團及-NR15 S(O)2 -基團； R8 選自氫原子， C1 -C6 烷基，其未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基、雜環烷基及NR20 R21 基團，及 C1 -C3 鹵烷基、C3 -C6 環烷基或C1 -C6 烷基,其中一或兩個不直接相鄰之碳原子獨立地經雜原子置換，該雜原子獨立地選自-O-及-NH-； R9 選自氫原子， C1 -C4 烷基， C1 -C3 羥烷基， C1 -C4 鹵烷基， C1 -C4 鹵烷基-NH-C(O)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， C2 -C6 鹵烯基， C1 -C6 烷基-O-基團， C1 -C4 鹵烷氧基， C1 -C6 烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (C3 -C7 )-環烷基， (C3 -C7 )-環烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， 苯基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， 苯基-(C1 -C3 伸烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， R18 -(伸苯基)-(C1 -C3 伸烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， R18 -(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， R18 -(伸苯基)-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R18 )-(伸雜環烷基)-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R18 )-(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (雜環烯基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R18 )-(伸雜芳基)-(C1 -C3 伸烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R18 )-(伸雜芳基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R19 )-S(O)2 -(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R19 )-S(O)2 -NH-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R19 )-S(O)2 -NH-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R19 )-S(O)2 -N(C1 -C6 烷基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R19 )-S(O)2 -(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R18 )-(伸雜環烷基)-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R19 )-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R18 )-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R19 )-S(O)2 -(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R19 )-S(O)2 -(伸雜環烷基)-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， NR20 R21 -(C1 -C3 伸烷基)-基團， (C1 -C3 烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (C1 -C3 鹵烷基)-(C1 -C3 伸烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (C1 -C3 鹵烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (C1 -C3 烷基)-NH-C(O)-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (C1 -C3 烷基)-NR15 -C(O)-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (C1 -C3 烷基)-C(O)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (C1 -C3 烷基)-C(O)-NR15 -(C1 -C3 伸烷基)-基團，基團及基團， 其中苯環未經取代或經鹵素原子、羥基或C1 -C3 烷氧基取代，及 雜環烷基未經取代或經側氧基(=O)基團取代，或未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基， 或R8 與R9 一起形成5員或6員環，其視情況包含一或兩個獨立地選自-O-及-NR14 -之雜原子； R11 及R13 各自獨立地選自氫原子、鹵素原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基； R12 選自氫原子、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 鹵烷氧基及NR16 R17 基團； R14 為氫原子或C1 -C3 烷基； R15 獨立地選自氫原子， C1 -C6 烷基 其未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 羥烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、雜環烷基、未經取代或經取代之芳基、(R18 )-(伸雜環烷基)-(伸芳基)-O-基團、(雜環烷基)-(伸芳基)-O-基團、芳基-O-基團、芳基-(C1 -C3 伸烷基)-O-基團、(R19 )-S(O)2 -伸芳基-O-基團、(R19 )S(O)2 -伸雜環烷基-伸芳基-O-基團、芳基-伸雜芳基-O-基團、芳基-伸雜芳基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團、雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)-C(O)-基團、雜環烷基-NH-C(O)基團、芳基-(C1 -C3 伸烷基)-NH-C(O)-基團、伸雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)-S(O)2 -基團及伸雜環烷基-伸雜芳基-S(O)2 -基團； (C3 -C7 )-環烷基及 苯基； R16 及R17 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C5 環烷基、C1 -C3 烷基-C(O)-基團、C1 -C3 烷基S(O)2 -基團及C1 -C3 烷基-O-C(=O)-基團； R18 獨立地選自氫原子、羥基、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C3 烷氧基、R21 OC(O)-(C1 -C3 伸烷基)-基團、-C(O)OR21 基團、-C(O)NR20 R21 基團、(C1 -C3 烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-C(O)-基團、(C1 -C6 烷基)-C(O)-基團及C3 -C6 環烷基-C(O)-基團； R19 係選自C1 -C3 烷基、C3 -C6 環烷基及NR20 R21 基團； R20 及R21 獨立地選自氫原子及C1 -C6 烷基； R22 獨立地選自 鹵素原子， C1 -C6 烷基 其未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 羥烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基、雜環烷基、芳基、(R18 )-(伸雜環烷基)-(伸芳基)-O-基團、(雜環烷基)-(伸芳基)-O-基團、芳基-O-基團、芳基-(C1 -C3 伸烷基)-O-基團、(R19 )-S(O)2 -伸芳基-O-基團、(R19 )S(O)2 -伸雜環烷基-伸芳基-O-基團、芳基-伸雜芳基-O-基團、芳基-伸雜芳基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團、雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)-C(O)-基團、雜環烷基-NH-C(O)基團、芳基-(C1 -C3 伸烷基)-NH-C(O)-基團、伸雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)-S(O)2 -基團及伸雜環烷基-伸雜芳基-S(O)2 -基團及C1 -C3 烷基-C(O)-基團； R23 獨立地選自氫原子、鹵素原子、羥基、C1 -C6 烷基及C1 -C6 鹵烷基， 或 R22 及R23 連同其所連接之碳原子一起形成3員至6員碳環或3員至6員雜環，該雜環包含一或兩個選自氮、氧或硫的雜原子； 或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
  2. 如請求項1之通式(I)化合物 其中 A為， 其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成9員至13員環且*為此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點； R1 及R2 各自獨立地選自氫原子、鹵素原子、氰基、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基； R3 係選自氫原子、鹵素原子、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基及C3 -C5 環烷基； R4 係選自芳基及雜芳基，其各自未經取代或經一個、兩個或三個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基及C3 -C5 環烷基； L 為基團-(CH2 )m -E-，其中任何CH2 基團未經取代或經一或兩個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基； E 為一鍵、氧原子、硫原子或-NR14 -基團且構成R4 之連接元素， m 為2、3或4； R5 係選自COOH基團及基團； -R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -## ，其中任何-CH2 -基團未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、雜環烷基及C1 -C3 烷氧基，其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，或 -R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -CR22 R23 -## 或# -(C2 -C9 伸烯基)-(B)t -CR22 R23 -## ，其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；且其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基及C1 -C3 鹵烷氧基； n 為1、2、3、4或5； p 為1、2、3或4； t 為1； 其中獨立於變數A1或A2之選擇，變數n、t及p選擇的整數形成9員至13員環； B 獨立地選自-S(O)2 NR15 -基團及-NR15 S(O)2 -基團， R8 係選自氫原子，及 C1 -C6 烷基，其未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素原子、羥基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基、雜環烷基及NR20 R21 基團； R9 選自氫原子， C1 -C4 烷基， C1 -C3 羥烷基， C1 -C4 鹵烷基， C1 -C4 鹵烷基-NH-C(O)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， C2 -C6 鹵烯基， C1 -C6 烷基-O-基團， C1 -C4 鹵烷氧基， C1 -C6 烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (C1 -C3 烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (C3 -C7 )-環烷基，及 (C3 -C7 )-環烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團； R14 為氫原子或C1 -C3 烷基； R15 獨立地選自氫原子， C1 -C6 烷基 其未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C1 -C3 烷基、雜環烷基及未經取代或經取代之芳基， (C3 -C7 )-環烷基及 苯基； R16 及R17 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C5 環烷基、C1 -C3 烷基-C(O)-基團、C1 -C3 烷基S(O)2 -基團及C1 -C3 烷基-O-C(=O)-基團； R19 係選自C1 -C3 烷基、C3 -C6 環烷基及NR20 R21 基團； R20 及R21 獨立地選自氫原子及C1 -C6 烷基；及 R22 獨立地選自 鹵素原子， C1 -C6 烷基，其未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 羥烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基、雜環烷基及苯基， C3 -C6 環烷基， 雜環烷基， 苯基，及 雜芳基； R23 獨立地選自氫原子、鹵素原子、羥基及C1 -C4 烷基； 或 R22 及R23 連同其所連接之碳原子一起形成3員至6員碳環或3員至6員雜環，該雜環包含一或兩個選自氮、氧或硫的雜原子； 或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
  3. 如請求項1之通式(I)化合物 其中 A為， 其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成10員至13員環且*是此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點； R1 及R2 各自獨立地選自氫原子及鹵素原子； R3 為氫原子； R4 係選自芳基及雜芳基，其各自未經取代或經一個、兩個或三個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子及C1 -C3 烷基； L 為基團-(CH2 )m -E-； E 為一鍵或氧原子且構成R4 之連接元素； m 為2、3或4； R5 為COOH基團； -R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -## ，其中任何-CH2 -基團未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、雜環烷基及C1 -C3 烷氧基，其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，或 -R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -CR22 R23 -## 或# -(C2 -C9 伸烯基)-(B)t -CR22 R23 -## ，其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；且其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基及C1 -C3 鹵烷氧基； n 為2、3或4； p 為1、2或3； t 為1； 其中獨立於變數A1或A2之選擇，變數n、t及p選擇的整數形成10員至13員環； B 係選自-S(O)2 NR15 -基團及-NR15 S(O)2 -基團； R8 係選自氫原子，及 C1 -C6 烷基，其未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素原子、羥基、C3 -C6 環烷基及雜環烷基； R9 選自氫原子， C1 -C4 烷基， C1 -C3 羥烷基， C1 -C4 鹵烷基， C1 -C6 烷基-O-基團， C1 -C4 鹵烷氧基，及 C1 -C6 烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團； R15 獨立地選自氫原子， C1 -C6 烷基 其未經取代或經選自雜環烷基及未經取代或經取代之芳基的取代基取代，及， (C3 -C7 )-環烷基； R16 及R17 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基及C1 -C6 鹵烷基； R22 獨立地選自 鹵素原子， C1 -C4 烷基，其未經取代或經選自以下之基團取代：羥基、NR16 R17 基團、C1 -C4 烷氧基、C3 -C6 環烷基、雜環烷基及苯基； 苯基， 雜芳基， C3 -C6 環烷基，及 雜環烷基， R23 獨立地選自氫原子、鹵素原子、羥基及C1 -C4 烷基 或 R22 與R23 一起形成3員至6員碳環； 或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
  4. 如請求項1之通式(I)之化合物，其中 其中 A為， 其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點； R1 及R2 各自獨立地選自氫原子及鹵素原子； R3 為氫原子； R4 係選自芳基，其未經取代或經一個、兩個或三個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子及C1 -C3 烷基； L 為基團-(CH2 )m -E-； E 為一鍵或氧原子且構成R4 之連接元素； m 為3； R5 為COOH基團； -R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -## ，其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，或 -R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -CR22 R23 -## 或# -(C2 -C9 伸烯基)-(B)t -CR22 R23 -## ， 其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點； n 為3； t 為1； p 為1； 其中獨立於變數A1或A2之選擇，變數n、t及p選擇的整數形成11員環； B 為-S(O)2 NR15 -基團； R8 係選自氫原子，及 C1 -C6 烷基，其未經取代或經雜環烷基取代； R9 選自氫原子， C1 -C4 烷基，及 C1 -C6 烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團； R15 獨立地選自氫原子， C1 -C6 烷基 其未經取代或經未經取代或經取代之芳基或經雜環烷基取代，及 (C3 -C7 )-環烷基； R22 獨立地選自 鹵素原子， 苯基， C3 -C6 環烷基，及 C1 -C3 烷基，其未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：羥基、NR17 R18 基團、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C3 -C6 環烷基、雜環烷基及苯基； R23 獨立地選自氫原子、鹵素原子、羥基及C1 -C3 烷基 或 R22 與R23 一起形成3員至6員碳環； 或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
  5. 2、3或4之化合物，其中 A為， 其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點； R1 為氫原子或鹵素原子， R2 為氫原子； R3 為氫原子； R4 為芳基，其未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素原子及甲基之取代基取代； L 為基團-(CH2 )3 -O-, R5 為COOH基團； -R6 -R7 -為# -(CH2 )n -S(O)2 NR15 -(CH2 )p -## , 其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，或 -R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -CR22 R23 -## ， 其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點； n 為3； t 為1； p 為1； 其中獨立於變數A1或A2之選擇，變數n、t及p選擇的整數形成11員環； B 為-S(O)2 NR15 -基團； R8 為甲基； R9 係選自甲基及乙基； R15 獨立地選自氫原子， C1 -C3 烷基，其未經取代或經以下取代：未經取代或經取代之芳基或未經取代或經取代之雜環烷基，及 (C3 -C7 )-環烷基， R22 獨立地選自C1 -C3 鹵烷基及C1 -C3 烷基，其未經取代或經羥基、C3 -C5 環烷基或雜環基取代； R23 為氫原子； 或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
  6. 如請求項1之化合物，其係選自 (外消旋)-2,3-二甲基-14-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-13,13-二側氧基(dioxo)-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并(cycloundecino)-[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸、 2,3-二甲基-14-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并-[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺 (對映異構體1)、 2,3-二甲基-14-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并-[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺 (對映異構體2)、 (外消旋)-4-氯-2,3,14-三甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并-[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸、 4-氯-2,3,14-三甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5] [1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺 (對映異構體1)、 4-氯-2,3,14-三甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5] [1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺 (對映異構體2)、 (外消旋)-12-乙基-13-氟-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-8,11-二甲基-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸7,7-二氧化物、 3-乙基-4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并-[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)、 3-乙基-4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并-[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)、 (外消旋)-8,11,12-三甲基-1-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-5,6,9,11-四氫-4H,8H-吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸7,7-二氧化物、 2,3,14-三甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺 (對映異構體1)、 2,3,14-三甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺 (對映異構體2)、 (外消旋)-12-乙基-11-甲基-1-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-8-(3-(2-側氧基(oxo)吡咯啶-1-基)丙基)-5,6,9,11-四氫-4H,8H-吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸7,7-二氧化物、 (外消旋)-12-乙基-11-甲基-1-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-8-(2-(哌啶-1-基)乙基)-4,5,6,8,9,11-六氫吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸7,7-二氧化物2,2,2-三氟乙酸鹽， (外消旋)-12-乙基-11-甲基-8-(3-(N-嗎啉基)(morpholino)丙基)-1-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-4,5,6,8,9,11-六氫吡唑并[3',4':4,5] [1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸7,7-二氧化物2,2,2-三氟乙酸鹽， (外消旋)-12-乙基-11-甲基-1-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-8-(3-(吡咯啶-1-基)丙基)-5,6,9,11-四氫-4H,8H-吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸7,7-二氧化物、 (外消旋)-12-乙基-11-甲基-1-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-4,5,6,8,9,11-六氫吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸7,7-二氧化物、 (外消旋)-12-乙基-8,9,11-三甲基-1-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-5,6,9,11-四氫-4H,8H-吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸7,7-二氧化物、 (外消旋)-13-氯-12-乙基-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-8,11-二甲基-5,6,9,11-四氫-4H,8H-吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸7,7-二氧化物、 (外消旋)-13-氯-12-乙基-8,11-二甲基-1-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-5,6,9,11-四氫-4H,8H-吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸7,7-二氧化物、 (外消旋)-13-氯-1-(3-((2,3-二氫-1H-茚-4-基)氧基)丙基)-12-乙基-8,11-二甲基-5,6,9,11-四氫-4H,8H-吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸7,7-二氧化物、 (外消旋)-13-氯-1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-12-乙基-8,11-二甲基-4,5,6,8,9,11-六氫吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸7,7-二氧化物、 (外消旋)-13-氯-12-乙基-8,11-二甲基-1-(3-((5,6,7,8-四氫萘-1-基)氧基)丙基)-4,5,6,8,9,11-六氫吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸7,7-二氧化物、 (外消旋)-13-氯-12-乙基-1-(3-((4-氟萘-1-基)氧基)丙基)-8,11-二甲基-4,5,6,8,9,11-六氫吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-2-甲酸7,7-二氧化物、 (外消旋)-13-氟-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-8,11,12-三甲基-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸7,7-二氧化物、 (外消旋)-13-氟-8,11,12-三甲基-1-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸7,7-二氧化物、 (外消旋)-1-(3-((2,3-二氫-1H -茚-4-基)氧基)丙基)-13-氟-8,11,12-三甲基-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸7,7-二氧化物、 (外消旋)-1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-13-氟-8,11,12-三甲基-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸7,7-二氧化物、 (外消旋)-13-氟-8,11,12-三甲基-1-(3-((5,6,7,8-四氫萘-1-基)氧基)丙基)-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸7,7-二氧化物、 (外消旋)-13-氟-1-(3-((4-氟萘-1-基)氧基)丙基)-8,11,12-三甲基-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸7,7-二氧化物、 (外消旋)-12-乙基-13-氟-8,11-二甲基-1-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸7,7-二氧化物、 (外消旋)-1-(3-((2,3-二氫-1H -茚-4-基)氧基)丙基)-12-乙基-13-氟-8,11-二甲基-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸7,7-二氧化物、 (外消旋)-1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-12-乙基-13-氟-8,11-二甲基-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸7,7-二氧化物、 (外消旋)-12-乙基-13-氟-8,11-二甲基-1-(3-((5,6,7,8-四氫萘-1-基)氧基)丙基)-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸7,7-二氧化物、 (外消旋)-12-乙基-13-氟-1-(3-((4-氟萘-1-基)氧基)丙基)-8,11-二甲基-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸7,7-二氧化物、 (+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并-[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)、 (-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并-[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)、 (-)-4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3,14-三甲基-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并-[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)、 (+)-4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3,14-三甲基-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并-[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)、 (外消旋)-4-氯-14-環丙基-2,3-二甲基-7-[3-(1-萘氧基)丙基]-11,12,14,15-四氫-2H,10H-吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸13,13-二氧化物、 (外消旋)-4-氯-14-環丙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-11,12,14,15-四氫-2H,10H-吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸13,13-二氧化物、 (-)-4-氯-14-環丙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-11,12,14,15-四氫-2H,10H-吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸13,13-二氧化物N-二乙胺鹽(對映異構體1)、 (+)-4-氯-14-環丙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-11,12,14,15-四氫-2H,10H-吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸13,13-二氧化物N-二乙胺鹽(對映異構體2)、 (外消旋)-2,3,14-三甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(1-萘氧基)丙基]-11,12,14,15-四氫-2H,10H-吡唑并[3',4':4,5] [1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸13,13-二氧化物、 2,3,14-三甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)、 2,3,14-三甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)、 (外消旋)-4-氯-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,3,14-三甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-11,12,14,15-四氫-2H,10H-吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸13,13-二氧化物、 (外消旋)-4-氯-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,3,14-三甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-11,12,14,15-四氫-2H,10H-吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸13,13-二氧化物、 (外消旋)-4-氯-14-(2,4-二甲氧基苯甲基)-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-11,12,14,15-四氫-2H,10H-吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸13,13-二氧化物、 (外消旋)-4-氯-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-11,12,14,15-四氫-2H,10H-吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸13,13-二氧化物、 4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5] [1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)、 4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5] [1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)、 (外消旋)-4-氯-14-環丙基-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2-甲基-11,12,14,15-四氫-2H,10H-吡唑并[3',4':4,5] [1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸13,13-二氧化物、 (-) 4-氯-14-環丙基-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)、 (+)4-氯-14-環丙基-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)、 (外消旋)-4-氯-3,14-二乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2-甲基-11,12,14,15-四氫-2H,10H-吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸13,13-二氧化物、 (+)-4-氯-3,14-二乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)、 (-)-4-氯-3,14-二乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)、 (外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基]-11,12,14,15-四氫-2H,10H-吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸13,13-二氧化物(外消旋體2)、 (外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基]-11,12,14,15-四氫-2H,10H-吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸13,13-二氧化物(外消旋體1)、 (+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(噁烷-4-基)乙基]-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14, 15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)、 (-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(噁烷-4-基)乙基]-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)、 (+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(噁烷-4-基)乙基]-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14, 15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體3)、 (-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(噁烷-4-基)乙基]-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體4)、 (外消旋)-4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3,14-三甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14, 15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸、 4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3,14-三甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)、 4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3,14-三甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)、 (外消旋)4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-11,12,14,15-四氫-2H,10H-吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸13,13-二氧化物、 (外消旋)-15-氯-14-乙基-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-8,13-二甲基-11-(N-嗎啉基)-5,6,9,10,11,13-六氫-4H,8H-吡唑并[3',4':6,7][1]硫雜[2,10]二氮雜環十三烯并(cyclotridecino) [8,9,10-hi]吲哚-2-甲酸7,7-二氧化物、 (+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-17-(嗎啉-4-基)-11,12,14,15,16,17-六氫-2H,10H-吡唑并[3',4':6,7][1,2,10]硫雜二氮雜環十三烯并[8,9,10-hi]吲哚-8-甲酸13,13-二氧化物三氟乙酸鹽(對映異構體1)、 (-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-17-(嗎啉-4-基)-11,12,14,15,16,17-六氫-2H,10H-吡唑并[3',4':6,7][1,2,10]硫雜二氮雜環十三烯并[8,9,10-hi]吲哚-8-甲酸13,13-二氧化物三氟乙酸鹽(對映異構體2)、 (外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-13,13-二側氧基-10,11,12, 13,14,15-六氫-2H-13λ6-吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸、 (15S)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-13,13-二側氧基-10,11,12,13, 14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸、 (外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-13,13-二側氧基-10,11,12, 13,14,15-六氫-2H-13λ6-吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸、 4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)、 4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-13,13-二側氧基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-13λ6 -吡唑并[3',4':4,5][1,2,8]硫雜二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)，及 (外消旋)-13-氯-12-乙基-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-11-甲基-8-(2-(N-嗎啉基)乙基)-5,6,9,11-四氫-4H ,8H -吡唑并[3',4':4,5][1]硫雜[2,8]二氮雜環十一烯并[6,7,8-hi ]吲哚-2-甲酸7,7-二氧化物 其中λ6 意謂λ6； 或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
  7. 一種製備如請求項1至6中任一項之通式( I ) 化合物的方法，該方法包含以下步驟：使通式( II ) 之中間化合物： 其中R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、A及L係如請求項1至5中任一項之通式( I ) 化合物所定義，且R5E 表示羧酸酯基團或苯甲酯基團， 與鹼金屬氫氧化物在水及THF及/或式C1 -C3 烷基-OH之脂族醇之混合物中，在0℃至100℃之溫度反應，以將該基團R5E 轉化成如通式( I ) 化合物所定義之基團R5 ，及 隨後視情況將該游離酸基R5 轉化成其醫藥學上可接受之鹽，獲得通式(I)化合物 其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、A及L係如請求項1至6中任一項之通式(I)化合物所定義；或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物，及 隨後，或作為鹽轉化之前的步驟，視情況藉由製備型HPLC在對掌性固定相上分離對映異構體。
  8. 一種通式(I)化合物，其用於抑制細胞增生及/或誘導細胞凋亡之方法中，該方法包含使該細胞與如請求項1至6中任一項之式(I)化合物接觸。
  9. 如請求項1至6中任一項之通式(I) 化合物，其用於治療疾病。
  10. 如請求項9所使用之化合物，其中該疾病為過度增生性疾病。
  11. 如請求項10所使用之化合物，其中該過度增生性疾病為癌症。
  12. 如請求項11所使用之化合物，其中該癌症選自乳癌、白血病、肝癌、肺癌、淋巴瘤、黑素瘤、多發性骨髓瘤、鱗狀細胞癌、胃癌及卵巢癌。
  13. 一種如請求項1至6中任一項之化合物之用途，其用於製造用於治療選自以下癌症的藥劑：乳癌、白血病、肝癌、肺癌、淋巴瘤、黑素瘤、多發性骨髓瘤、鱗狀細胞癌、胃癌及卵巢癌。
  14. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至6中任一項之通式(I)化合物及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
  15. 如請求項14之醫藥組合物，其如請求項13使用。
  16. 如請求項14之醫藥組合物，其如請求項13使用。
  17. 一種醫藥組合物，其包含： 一或多種如請求項1至6中任一項之通式( I ) 化合物，及 一或多種其他抗癌劑。
  18. 一種通式(II) 之中間化合物：， 其中R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、A及L係如請求項1至6中任一項之通式( I ) 化合物所定義，且R5E 表示羧酸酯基團。
  19. 一種使用如請求項18之通式(II) 之中間化合物製備如請求項1至6中任一項之通式(I) 化合物的方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2134684B1 (en) 2007-04-16 2017-08-02 AbbVie Inc. 7-substituted indole as mcl-1 inhibitors
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US9949965B2 (en) 2014-10-17 2018-04-24 Vanderbilt University Tricyclic indole Mcl-1 inhibitors and uses thereof
CA3016182C (en) 2016-03-04 2024-02-27 Vanderbilt Universtiy Substituted indole mcl-1 inhibitors
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EP3710449B1 (en) 2017-11-17 2022-07-06 The Broad Institute, Inc. Macrocyclic fluorine substituted indole derivatives as mcl-1 inhibitors, for use in the treatment of cancer
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