JP7382938B2 - ジアザインドール化合物 - Google Patents
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Description
本出願は、2017年12月20日に出願された米国仮特許出願第62/607,941号に対する優先権を主張し、その内容は全て参照により本明細書に援用される。
本発明は、一般にToll様受容体7、8または9(TLR7、TLR8、TLR9)またはその組み合わせを介したシグナル伝達の阻害剤として有効なジアザインドール化合物に関するものである。本発明は、ジアザインドール化合物、そのような化合物を含む組成物、およびそれらを使用する方法を提供する。さらに本発明は、TLR調節に関わる病状(例えば、炎症性疾患および自己免疫性疾患)の治療に有効な、本発明に記載の少なくとも1つの化合物を含む医薬組成物、および哺乳類におけるTLRの活性を阻害する方法に関連するものである。
本発明の第一態様は、少なくとも1つの式(I):
[式中、
Xは、CR5またはNであり;
Yは、CR5またはNであり;
Zは、CR5またはNであり;
但し、X、YおよびZの内の1つが、CR5であり、X、YおよびZの残りの2つは、Nである;
Gは、以下の基:
(iv)以下から選択される9員のヘテロ環:
(v)以下から選択される10員のヘテロ環:
Aは、以下の基であり;
(i)-O-L1-R6;
(ii)-NR7R8;
(iii)-L2-C(O)NR9R10;
(iv)-(CRxRx)1-3R11、C1-3アミノアルキル、-(CRxRx)1-3NRxC(O)R11、-(CRxRx)1-2NRxC(O)(CH2)1-2(ピペリジニル)、-(CRxRx)1-2NRxC(O)O(CH2)1-2(ピペリジニル)または-(CRxRx)1-2NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx;
(v)-CRxR12R13:式中、R12およびR13は、それらに結合している炭素原子と一体となって、アザビシクロ[4.1.1]オクタニル、アゼパニル、アゼチジニル、C3-7シクロアルキル、ジアゼパニル、ジアザスピロ[4.5]デカノニル、モルホリニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルおよびキヌクリジニルから選択される環基を形成しており、これら各々は0~4個のR12aで置換されており;
(vi)-CRx=CRx(ピペリジニル);または
(vii)芳香族基:該基は、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェニル、ピラジニル、ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリノニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジニル、テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジニル、テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チオオキサジアゾリルおよびトリアゾリルから選択され、これら各々は、0~2個のR14aおよび0~3個のR14bで置換されている;
L1は、結合、-(CRxRx)1-2-、-(CRxRx)1-2CRx(OH)-、-(CRxRx)1-2O-、-CRxRxC(O)-、-CRxRxC(O)NRx(CRxRx)0-4-、-CRxRxNRxC(O)(CRxRx)0-4-または-CRxRxNRxC(O)(CRxRx)0-4-であり;
L2は、結合であるか、または-(CRxRx)1-3-であり;
R1は、H、Cl、-CN、C1-4アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3ヒドロキシ-フルオロアルキル、-CRv=CH2、C3-6シクロアルキル、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-C(O)O(C1-3アルキル)またはテトラヒドロピラニルであり;
各R2は、独立して、ハロ、-CN、-OH、-NO2、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2シアノアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、-O(CH2)1-2OH、-(CH2)0-4O(C1-4アルキル)、C1-3フルオロアルコキシ、-(CH2)1-4O(C1-3アルキル)、-O(CH2)1-2OC(O)(C1-3アルキル)、-O(CH2)1-2NRxRx、-C(O)O(C1-3アルキル)、-(CH2)0-2C(O)NRyRy、-C(O)NRx(C1-5ヒドロキシアルキル)、-C(O)NRx(C2-6アルコキシアルキル)、-C(O)NRx(C3-6シクロアルキル)、-NRyRy、-NRy(C1-3フルオロアルキル)、-NRy(C1-4ヒドロキシアルキル)、-NRxCH2(フェニル)、-NRxS(O)2(C3-6シクロアルキル)、-NRxC(O)(C1-3アルキル)、-NRxCH2(C3-6シクロアルキル)、-(CH2)0-2S(O)2(C1-3アルキル)、-(CH2)0-2(C3-6シクロアルキル)、-(CH2)0-2(フェニル)、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ジメチルピラゾリル、メチルピペリジニル、メチルピペラジニル、アミノ-オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたは-C(O)(チアゾリル)であり;
R2aは、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、-(CH2)0-4O(C1-3アルキル)、C3-6シクロアルキル、-(CH2)1-3C(O)NRxRx、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-CH2(フェニル)、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはフェニルであり;
各R2bは、独立して、H、ハロ、-CN、-NRxRx、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3フルオロアルコキシ、-(CH2)0-2O(C1-3アルキル)、-(CH2)0-3C(O)NRxRx、-(CH2)1-3(C3-6シクロアルキル)、-C(O)O(C1-3アルキル)、-C(O)NRx(C1-3アルキル)、-CRx=CRxRxまたは-CRx=CH(C3-6シクロアルキル)であり;
R2cは、R2aまたはR2bであり;
R2dは、R2aまたはR2bであるが;但し、R2cおよびR2dの内の一方は、R2aであり、R2cおよびR2のもう一方は、R2bである;
R5は、F、Cl、-CN、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキルまたは-OCH3であり;
R6は、
(i)-CRxRxC(O)NRx(CRxRx)1-3OH、-CRxRxC(O)NRx(CRxRx)1-2NRxRxまたは-CRxRxC(O)NRx(CRxRx)1-2CHFCRxRxOHであるか;または
(ii)アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、アザスピロ[5.5]ウンデカニル、アゼチジニル、C3-6シクロアルキル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはキヌクリジニルであり、これら各々は、0~3個のR6aで置換されており;
各R6aは、独立して、F、Cl、-OH、-CN、C1-6アルキル、C1-4フルオロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-2O(C1-3アルキル)、-NRxRx、-(CH2)1-2NRxRx、-(CRxRx)1-2S(O)2(C1-3アルキル)、-(CRxRx)1-2C(O)NRxRx、-C(O)(CRxRx)1-2NRxRx、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、イソブチルピペリジニル、ピペラジニルまたは-O(ピペリジニル)であり;
R7は、
(i)R7a、-CH2R7a、-C(O)R7a、-C(O)CH(NH2)R7a、-C(O)(CH2)1-3NH2、-C(O)CH(NH2)(C1-4アルキル)、-C(O)CH(NH2)(CH2)1-2C(O)OH、-C(O)CH(NH2)(CH2)2-4NH2または-C(O)CH(NH2)(CH2)1-3C(O)NH2であるか;または
(ii)-NRx(CH2)2-3NRyRy、-NRx(メチルピペリジニル)、-NRx(CH2)2-3(モルホリニル)、ジメチルアミノピペリジニルおよびピペラジニル[該基は、C1-4アルキル、-C(O)CH3、-(CH2)1-2OCH3、-CH2(メチルフェニル)、-(CH2)2-3(ピロリジニル)、C3-6シクロアルキル、ピリジニルおよびメチルピペリジニルから選択される置換基で置換される]から選択される1つの置換基で置換されたC3-6シクロアルキルであり;
R7aは、アザスピロ[3.5]ノナニル、C3-6シクロアルキル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、ジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、ジアゼパノニル、ジアゼパニル、モルホリニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニルまたはピロリルであり、これら各々は、C1-3アルキル、-NH2、メチルピペリジニル、メチルピロリジニル、-OCH2CH2(ピロリジニル)および-OCH2CH2NHCH2CH3から独立して選択される0~1個の置換基;および-CH3から選択される0~4個の置換基で置換されており;
R7bは、
(i)C1-4アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、-(CH2)2-3C≡CH、-(CH2)1-2O(C1-2アルキル)、-(CH2)1-2S(O)2(C1-2アルキル)、-(CH2)0-3NRxRy、-CH2C(O)NRxRx、-NRx(C1-4ヒドロキシアルキル)、-NRy(C1-2シアノアルキル)、-NRx(C1-2フルオロアルキル)、-NRx(C2-4ヒドロキシフルオロアルキル)、-NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx、-NRx(CH2)1-3NRxRx、-NRxCH2CH2NRxRx、-NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx、-O(CH2)1-3NRxRx、-C(O)CH2NRxRx、-(CH2)1-2R7d、-NHR7d、-NH(CH2)1-2R7dまたは-OR7dであるか;または
(ii)アゼパニル、アゼチジニル、ジアゼパニル、ジオキソチオモルホリニル、モルホリニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキセタニル、ピペラジノニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニルまたはテトラヒドロイソキノリニルであり、これら各々は、0~1個のR8aおよび0~3個のR8bで置換されており;
各R7cは、独立して、F、-CH3または-CH2CNであり;
各R7cは、独立して、F、Cl、-CN、C1-2アルキル、-CF3または-CH2CNであり;
R7dは、アザスピロ[3.5]ノナニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、C3-6シクロアルキル、モルホリニル、オキセタニル、フェニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルであり、これら各々は、C1-3アルキル、-NRxRx、-C(O)CH3、メチルピペリジニル、メチルピロリジニル、テトラメチルピペリジニル、-OCH2CH2(ピロリジニル)および-OCH2CH2NHCH2CH3から独立して選択される0~1個の置換基;および-CH3から選択される0~4個の置換基で置換されており;
R8は、HまたはC1-3アルキルであるか;または、
R7およびR8は、それらに結合している窒素原子と一体となって、アゼチジニル、ジアゼパノニル、ジアゼパニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、ジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、イミダゾリル、イミダゾリジノニル、オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニルおよびピロリルから選択されるヘテロ環を形成しており、前記ヘテロ環は、0~1個のR7bおよび0~2個のR7cで置換されており;
R8aは、-OH、C1-6アルキル、C1-4フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-2O(C1-3アルキル)、-C(O)(C1-3アルキル)、-(CH2)1-2(C3-6シクロアルキル)、-(CH2)1-3(メチルフェニル)、-(CH2)1-3(ピロリジニル)、-(CH2)1-3(メチルピラゾリル)、-(CH2)1-3(チオフェニル)、-NRxRx、C3-6シクロアルキル、メチルピペリジニル、ピリジニルまたはピリミジニルであり;
各R8bは、独立して、F、Cl、-CN、C1-3アルキルまたは-CF3であり;
R9は、C1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ヒドロキシフルオロアルキル、C1-3アミノアルキル、-(CH2)1-2O(C1-3アルキル)、-(CH2)1-3NRxRx、-(CH2)1-2C(O)NRxRx、-(CH2)1-3S(O)2OH、--(CRxRx)1-3NRxS(O)2(C1-2アルキル)または-(CH2)0-3R9aであり;
R9aは、C3-7シクロアルキル、フラニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、チアゾリルまたはオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリルであり、これら各々は、F、Cl、-OH、C1-4アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3ヒドロキシフルオロアルキル、C1-3アミノアルキル、-NRyRy、オキセタニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから独立して選択される0~3個の置換基で置換されており;
R10は、H、C1-4アルキル、-(CH2)1-3O(C1-2アルキル)またはC3-6シクロアルキルであるか;または
R9およびR10は、それらに結合している窒素原子と一体となって、アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、アザスピロ[5.5]ウンデカニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、ジアザスピロ[4.4]ノナニル、ジアザスピロ[4.5]デカニル、ジアゼパニル、インドリニル、モルホリニル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、ピペラジノニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから選択されるヘテロ環を形成しており、これら各々は、0~3つのR10aで置換されており;
各R10aは、独立して、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-3O(C1-3アルキル)、-(CH2)1-3NRxRx、-(CH2)1-2C(O)NRxRx、-(CH2)1-2(メチルトリアゾリル)、-CH2CH2(フェニル)、-CH2CH2(モルホリニル)、-C(O)(C1-2アルキル)、-C(O)NRyRy、-C(O)CH2NRyRy、-NRyRy、-NHC(O)(C1-3アルキル)、-C(O)(フラニル)、-O(ピペリジニル)、-C(O)CH2(ジエチルカルバモイルピペリジニル)、メチルピペラジニル、ピペリジニル、メチルピペリジニル、ジエチルカルバモイルピペリジニル、イソプロピルピペリジニル、ピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、ピリミジニルまたはジヒドロベンゾ[d]イミダゾロニルであり;
R11は、アゼチジニル、アザスピロ[3.5]ノナニル、ジオキシドチオモルホリニル、ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニルまたはピロリジニルであり、これら各々は、ハロ、-CN、C1-4アルキル、C1-3アミノアルキル、-(CH2)1-2(フェニル)、-C(O)CH2NRxRx、C1-5ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-2C(O)NRxRx、-(CH2)1-2S(O)2(C1-3アルキル)、-(CH2)1-2S(O)(C1-3アルキル)、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルから独立して選択される0~3個の置換基で置換されており;
各R12aは、独立して、F、Cl、-OH、C1-6アルキル、C1-4フルオロアルキル、C1-4シアノアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-2O(C1-3アルキル)、-(CH2)1-2C(O)NRxRx、-(CH2)1-2S(O)2(C1-2アルキル)、-(CH2)1-2NRxHS(O)2(C1-2アルキル)、-(CH2)1-2NRxRx、C1-3アルコキシ、-NRyRy、-NRx(C1-4フルオロアルキル)、-NRx(C1-2シアノアルキル)、-NRxCH2NRxRx、-NRx(C1-4ヒドロキシアルキル)、-NRx(CRxRxCRxRx)O(C1-3アルキル)、-NRx(CH2C(O)NRxRx)、-NRx(C1-3アルコキシ)、-NRxCH2CH2S(O)2(C1-2アルキル)、-NRxC(O)CH3、-NRxC(O)(C1-2フルオロアルキル)、-NRxC(O)CRxRxNRxRx、-NRxC(O)CH2NRyRy、-NRxC(O)CH2NRx(C1-4ヒドロキシアルキル)、-NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx、-NRxS(O)2(C1-2アルキル)、-C(O)(C1-5アルキル)、-C(O)(CH2)1-3O(C1-2アルキル)、-C(O)CRxRxNRyRy、R12b、-CRxRxR12b、-C(O)R12b、-C(O)CRxRxNRxR12b、-C(O)NRxR12b、-NRxC(O)CRxRxR12b、-NRxR12b、-NRxCRxRxR12b、-N(CH2CN)R12b、-NRxC(O)CRxRxNRxR12b、-NRxC(O)CRxRxNRxCH2R12b、-NRxCRxRxC(O)NRxR12bまたは-OR12bであるか;または、
2個のR12aおよびそれらに結合している炭素原子は、C=Oを形成しており;
R12bは、アゼチジニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、C3-6シクロアルキル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジオキソラニル、ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、ジオキシドチオモルホリニル、イミダゾリル、モルホリニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキセタニル、フェニル、ピペラジニル、ピペラジノニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはトリアゾリルであり、これら各々は、F、Cl、-OH、C1-4アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、C1-4アルコキシ、-(CH2)1-2O(C1-3アルキル)、-NRxRx、-C(O)NRxRxおよび-CRxRxS(O)2(C1-3アルキル)から独立して選択される0~4個の置換基で置換されており;
各R14aは、独立して、以下の基:
(i)H、ハロ、-OH、C1-6アルキル、C1-23フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CH2)0-2O(C1-3アルキル)、-CRxRxNRyRy、-CRxRxNRx(C1-3シアノアルキル)、-CRxRxNRx((CH2)1-2O(C1-2アルキル))、-CRxRxN((CH2)1-2OCH3)2、-CRxRxNRx(CH2C≡CRx)、-CRxRxNRx(CH2)1-3NRxRx、-(CRxRx)1-3CRxRxNRxRx、-CRx(NH2)(CH2)1-4NRxRx、-CRxRxNRx(CH2)1-2O(C1-3アルキル)、-CRxRxNRx(CH2)1-2O(CH2)1-2OH、-CRxRxNRx(CH2)1-3S(O)2OH、-CRxRxC(O)NRxRx、-NRxRy、-NRx(CH2)1-3NRxRx、-NRxC(O)(C1-3アルキル)、-NRxC(O)(C1-3フルオロアルキル)、-NRxC(O)O(C1-3アルキル)、-NRxC(O)(CH2)1-3NRxRx、-NRxCH2C(O)CH2NRxRx、-C(O)(C1-3アルキル)、-C(O)(CRxRx)1-3OH、-C(O)CRxRxNRxRx、-C(O)NRxRx、-C(O)NRx(C1-2シアノアルキル)、-C(O)NRx(CRxRx)1-3NRxRx、-C(O)N(CH2CH3)(CRxRx)1-3NRxRx、-C(O)NRx(CRxRx)1-2C(O)NRxRx、-C(O)NRx(CRxRx)1-3NRxC(O)(C1-2アルキル)、-O(CRxRx)1-3NRxRx、-S(O)2NRxRxまたは-C(O)(CRxRx)1-2S(O)2(C1-2アルキル);
(ii)8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、アザスピロ[3.5]ノナニル、アゼチジニル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ジアゼパニル、モルホリニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジノニル、キノリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピリジニルまたはチアゾリジニル:これら各々は、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-NRxRx、-(CH2)1-2NRxRx、-C(O)(C1-2アルキル)、-C(O)CH2NRxRx、-C(O)O(C1-3アルキル)、-CH2C(O)NRxRx、C3-6シクロアルキル、-CH2(フェニル)、-CH2(ピロリル)、-CH2(モルホリニル)、-CH2(メチルピペラジニル)、-CH2(チオフェニル)、メチルピペリジニル、イソブチルピペリジニルおよびピリジニルから選択される0~2個の置換基で置換されている;または
(iii)-L3-R14c
であり;
各R14bは、F、Cl、-OH、-CH3または-OCH3であり;
R14cは、アダマンタニル、アゼパニル、アゼチジニル、C3-7シクロアルキル、ジアゼパニル、イミダゾリル、インドリル、モルホリニル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、フェニル、ピペラジノニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルであり、これら各々は、F、-OH、C1-4アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、-NRxRy、-NRxC(O)CH3、-C(O)(C1-2アルキル)、-C(O)NRxRx、-C(O)N(CH2CH3)2、-C(O)(テトラヒドロフラニル)、-C(O)O(C1-2アルキル)、-CH2C(O)NRxRy、モルホリニル、メチルピペリジニル、ピラジニル、ピリジニルおよびピロリジニルから独立して選択される0~1個の置換基で置換されており;
L3は、-(CRxRx)1-3-、-CH(NH2)-、-CRxRxNRx-、-C(O)-、-C(O)NRx(CH2)0-4-、-NRx-、-NRxC(O)-、-NRxCH2-、-NRxCH2C(O)-または-O(CH2)0-2-であり;
Rvは、H、C1-2アルキルまたはC1-2フルオロアルキルであり;
各Rxは、独立して、Hまたは-CH3であり;
各Ryは、独立して、HまたはC1-6アルキルであり;および
pは、0、1、2、3または4である]
の化合物、そのN-オキシドまたはその塩を提供する。
の構造を有する。
であり;ならびに、A、R1、R5およびnが、第一態様に定義されている、式(I)の化合物またはその塩を提供する。
式中、
Aは、以下の基であり;
(i)-O-L1-R6;
(ii)-NR7R8;
(iii)-L2-C(O)NR9R10;
(iv)-(CRxRx)1-2R11、C1-2アミノアルキル、-(CRxRx)1-2NRxC(O)R11、-CH2NRxC(O)(CH2)1-2(ピペリジニル)、-CH2NRxC(O)OCH2(ピペリジニル)または-CH2NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx;
(v)-CRxR12R13:式中、R12およびR13は、それらに結合している炭素原子と一体となって、アザビシクロ[4.1.1]オクタニル、アゼパニル、アゼチジニル、C3-7シクロアルキル、ジアゼパニル、ジアザスピロ[4.5]デカノニル、モルホリニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルおよびキヌクリジニルから選択される環基を形成しており、これら各々は、0~3個のR3aで置換されている;
(vi)-CRx=CRx(ピペリジニル);または
(vii)芳香族基:該基は、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェニル、ピラジニル、ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリノニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジニル、テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジニル、テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チオオキサジアゾリルおよびトリアゾリルから選択され、これら各々は、0~2個のR14aおよび0~3個のR14bで置換されている;
L1は、結合、-(CRxRx)1-2-、-CH2C(O)-、-CH2C(O)NRx(CRxRx)0-2-、-CH2NRxC(O)-または-CH2NRxC(O)CH2-であり;
L2は、結合であるか、または-(CRxRx)1-2-であり;
R1は、H、Cl、-CN、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2ヒドロキシアルキルまたは-C(O)O(C1-2アルキル)であり;
各R2は、独立して、F、Cl、-CN、-OH、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2シアノアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-2アミノアルキル、-(CH2)0-2O(C1-3アルキル)、C3-6シクロアルキル、-NRxRx、-(CH2)0-2C(O)NRxRx、-(CH2)0-2S(O)2(C1-3アルキル)、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-CH2(フェニル)またはフェニルであり;
R2aは、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-3OCH3、C3-6シクロアルキル、-CH2C(O)NRxRx、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-CH2(フェニル)、テトラヒドロフラニルまたはフェニルであり;
各R2bは、独立して、H、F、Cl、-CN、-NRxRx、C1-6アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、-(CH2)0-2O(C1-2アルキル)、-(CH2)0-2C(O)NRxRx、-(CH2)1-3(シクロプロピル)、-C(O)O(C1-2アルキル)、-C(O)NRx(C1-3アルキル)、-CRx=CH2または-CH=CH(C3-6シクロアルキル)であり;
R5は、F、Cl、-CN、C1-2アルキルまたは-OCH3であり;
R6は、
(i)-CH2C(O)NHCH2CRxRxOH、-CH2C(O)NHCH2CH2CRxRxOH、-CH2C(O)NHCH2CH2NRxRxまたは-CH2C(O)NHCH2CHFCRxRxOHであるか;または
(ii)アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、アザスピロ[5.5]ウンデカニル、アゼチジニル、C3-6シクロアルキル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはキヌクリジニルであり、これら各々は、0~3個のR6aで置換されており;
各R6aは、独立して、F、-OH、C1-4アルキル、C1-4フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-2OCH3、-NRxRx、-(CH2)1-2NRxRx、-(CH2)1-2S(O)2(C1-2アルキル)、-(CH2)1-2C(O)NRxRx、-C(O)CH2NRxRx、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、イソブチルピペリジニル、ピペラジニルまたは-O(ピペリジニル)であり;
R7は、
(i)R7a、-CH2R7a、-C(O)R7a、-C(O)CH(NH2)R7a、-C(O)(CH2)1-3NH2、-C(O)CH(NH2)(C1-4アルキル)、-C(O)CH(NH2)(CH2)1-2C(O)OH、-C(O)CH(NH2)(CH2)2-4NH2または-C(O)CH(NH2)(CH2)1-3C(O)NH2であるか;または
(ii)-NRx(CH2)2-3NRxRx、-NH(CH2)2-3NHCH3、-NH(メチルピペリジニル)、-NH(CH2)2-3(モルホリニル)、ジメチルアミノピペリジニルおよびピペラジニル[該基は、C1-4アルキル、-C(O)CH3、-(CH2)1-2OCH3、-CH2(メチルフェニル)、-(CH2)2-3(ピロリジニル)、C3-6シクロアルキル、ピリジニルおよびメチルピペリジニルから選択される置換基で置換される]から選択される1つの置換基で置換されたC3-6シクロアルキルであり;
R7bは、
(i)C1-4アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、-(CH2)2-3C≡CH、-(CH2)1-2O(C1-2アルキル)、-(CH2)1-2S(O)2(C1-2アルキル)、-(CH2)0-3NRxRy、-CH2C(O)NRxRx、-NRx(C1-4ヒドロキシアルキル)、-NRy(C1-2シアノアルキル)、-NRx(C1-2フルオロアルキル)、-NRx(C2-4ヒドロキシフルオロアルキル)、-NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx、-NRx(CH2)1-3NRxRx、-NRxCH2CH2NRxRx、-NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx、-O(CH2)1-3NRxRx、-C(O)CH2NRxRx、-(CH2)1-2R7d、-NHR7d、-NH(CH2)1-2R7dまたは-OR7dであるか;または
(ii)アゼパニル、アゼチジニル、ジアゼパニル、ジオキソチオモルホリニル、モルホリニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキセタニル、ピペラジノニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニルまたはテトラヒドロイソキノリニルであり、これら各々は、0~1個のR8aおよび0~3個のR8bで置換されており;
各R7cは、独立して、F、-CH3または-CH2CNであり;
R7dは、アザスピロ[3.5]ノナニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、C3-6シクロアルキル、モルホリニル、オキセタニル、フェニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルであり、これら各々は、C1-3アルキル、-NH2、-C(O)CH3、メチルピペリジニル、メチルピロリジニル、テトラメチルピペリジニル、-OCH2CH2(ピロリジニル)および-OCH2CH2NHCH2CH3から独立して選択される0~1個の置換基;および-CH3から選択される0~4個の置換基で置換されており;
R8は、HまたはC1-2アルキルであるか;あるいは、
R7およびR8は、それらに結合している窒素原子と一体となって、アゼチジニル、ジアゼパノニル、ジアゼパニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、ジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、イミダゾリル、イミダゾリジノニル、オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニルおよびピロリルから選択されるヘテロ環を形成しており、前記ヘテロ環は、0~1個のR7bおよび0~2個のR7cで置換されており;
R8aは、-OH、C1-4アルキル、C1-3フルオロアルキル、-(CH2)1-2O(C1-2アルキル)、-C(O)(C1-2アルキル)、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-(CH2)1-2(メチルフェニル)、-(CH2)1-3(ピロリジニル)、-(CH2)1-2(メチルピラゾリル)、-(CH2)1-2(チオフェニル)、-NRxRx、C3-6シクロアルキル、メチルピペリジニルまたはピリジニルであり;
各R8bは、独立して、Fまたは-CH3であり;
R9は、C1-3アルキル、C1-5ヒドロキシアルキル、C2-5ヒドロキシフルオロアルキル、C1-2アミノアルキル、-(CH2)1-2O(C1-2アルキル)、-(CH2)1-3N(CH3)2、-(CH2)1-2C(O)NH2、-(CH2)1-2S(O)2OH、-(CH2)1-2CRxRxNHS(O)2CH3または-(CH2)0-3R9aであり;
R9aは、C5-7シクロアルキル、フラニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、チアゾリルまたはオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリルであり、これら各々は、-OH、C1-3アルキル、-NRxRx、オキセタニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから独立して選択される0~2個の置換基で置換されており;
R10は、H、C1-3アルキル、-(CH2)1-2O(C1-2アルキル)またはC3-6シクロアルキルであるか;または
R9およびR10は、それらに結合している窒素原子と一体となって、アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、アザスピロ[5.5]ウンデカニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、ジアザスピロ[4.4]ノナニル、ジアザスピロ[4.5]デカニル、ジアゼパニル、インドリニル、モルホリニル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、ピペラジノニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから選択されるヘテロ環を形成しており、これら各々は、0~3つのR10aで置換されており;
各R10aは、独立して、C1-3アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-2O(C1-2アルキル)、-(CH2)1-2NRxRx、-CH2C(O)NRxRx、-CH2(メチルトリアゾリル)、-CH2CH2(フェニル)、-CH2CH2(モルホリニル)、-C(O)(C1-2アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)N(C1-2アルキル)2、-C(O)CH2NRxRx、-NRxRx、-NHC(O)(C1-2アルキル)、-C(O)(フラニル)、-O(ピペリジニル)、-C(O)CH2(ジエチルカルバモイルピペリジニル)、メチルピペラジニル、ピペリジニル、メチルピペリジニル、ジエチルカルバモイルピペリジニル、イソプロピルピペリジニル、ピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、ピリミジニルまたはジヒドロベンゾ[d]イミダゾロニルであり;
R11は、アゼチジニル、アザスピロ[3.5]ノナニル、ジオキシドチオモルホリニル、ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニルまたはピロリジニルであり、これら各々は、F、Cl、-CN、C1-3アルキル、C1-2アミノアルキル、-CH2(フェニル)、-C(O)CH2NRxRx、-CH2CRxRxOH、-CH2C(O)NRxRx、-CH2CH2S(O)2(C1-3アルキル)、-CH2CH2S(O)(C1-3アルキル)、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルから独立して選択される0~3個の置換基で置換されており;
各R12aは、独立して、-OH、C1-4アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-2シアノアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-2O(C1-2アルキル)、-CH2C(O)NRxRx、-(CH2)1-2S(O)2(C1-2アルキル)、-(CH2)1-2NHS(O)2(C1-2アルキル)、-(CH2)1-2NRxRx、C1-2アルコキシ、-NRyRy、-NRx(C1-3フルオロアルキル)、-NRx(CH2CRxRx)OCH3)、-NRx(C1-2シアノアルキル)、-NRxCH2NRxRx、-NRx(C1-4ヒドロキシアルキル)、-NRx(CH2C(O)NH2)、-NRx(OCH3)、-NRxCH2CH2S(O)2(C1-2アルキル)、-NRx(CH2CRxRx)OCH3)、-NRxC(O)CH3、-NRxC(O)(C1-4フルオロアルキル)、-NRxC(O)CRxRxNRxRx、-NRxC(O)CH2NRyRy、-NRxC(O)CH2NRx(C1-4ヒドロキシアルキル)、-NRxCH2C(O)NRxRx、-NRxS(O)2CH3、-C(O)(C1-5アルキル)、-C(O)CH2O(C1-2アルキル)、-C(O)CH2CH2O(C1-2アルキル)、-C(O)CH2NRxRx、-C(O)CHRxNRyRy、R12b、-CRxRxR12b、-C(O)R12b、-C(O)CH2NRxR12b、-C(O)NRxR12b、-NRxC(O)CRxRxR12b、-NRxR12b、-NRxCRxRxR12b、-N(CH2CN)R12b、-NRxC(O)CH2NRxR12b、-NRxC(O)CH2NRxCH2R12b、-NRxCH2C(O)NRxR12bまたは-OR12bであるか;または、2個のR12aおよびそれらに結合している炭素原子は、C=Oを形成しており;
R12bは、アゼチジニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、C3-6シクロアルキル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジオキソラニル、ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、ジオキシドチオモルホリニル、イミダゾリル、モルホリニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキセタニル、フェニル、ピペラジニル、ピペラジノニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはトリアゾリルであり、これら各々は、F、Cl、-OH、C1-3アルキル、C1-2ヒドロキシアルキル、C1-2アルコキシ、-(CH2)1-2O(C1-2アルキル)、-NRxRx、-C(O)NRxRxおよび-CH2S(O)2(C1-2アルキル)から独立して選択される0~4個の置換基で置換されており;
各R14aは、独立して、以下の基:
(i)H、F、Cl、-OH、C1-5アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2ヒドロキシアルキル、-(CH2)0-2OCH3、-CHRxNRx(C1-5アルキル)、-CHRxNRx(C1-2シアノアルキル)、-CHRxNRx((CH2)1-2OCH3)、-CHRxN((CH2)1-2OCH3)2、-CH2NRx(CH2C≡CRx)、-CH2NRxCH2CH2NRxRx、-(CH2)1-3CRxRxNRxRx、-CH(NH2)(CH2)3-4NRxRx、-CH2NRx(CH2)1-2O(C1-3アルキル)、-CH2NRx(CH2)1-2O(CH2)1-2OH、-CH2NH(CH2)1-2S(O)2OH、-CH2C(O)NRxRx、-NRxRy、-NRx(CH2)2-3NRxRx、-NRxC(O)(C1-2アルキル)、-NRxC(O)(C1-2フルオロアルキル)、-NRxC(O)O(C1-3アルキル)、-NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx、-NRxCH2C(O)CH2NRxRx、-C(O)(C1-2アルキル)、-C(O)CH2CRxRxOH、-C(O)CH2NRxRx、-C(O)NRxRx、-C(O)NRx(CH2CN)、-C(O)NRx(CRxRx)2-3NRxRx、-C(O)N(CH2CH3)(CRxRx)2-3NRxRx、-C(O)NRxCH2C(O)NRxRx、-C(O)NRxCH2CH2NRxC(O)CH3、-O(CRxRx)2-3NRxRx、-S(O)2NRxRxまたは-C(O)CH2S(O)2(C1-2アルキル);
(ii)8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、アザスピロ[3.5]ノナニル、アゼチジニル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ジアゼパニル、モルホリニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジノニル、キノリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピリジニルまたはチアゾリジニル:これら各々は、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-NRxRx、-(CH2)1-2NRxRx、-C(O)(C1-2アルキル)、-C(O)CH2NRxRx、-C(O)O(C1-3アルキル)、-CH2C(O)NRxRx、C3-6シクロアルキル、-CH2(フェニル)、-CH2(ピロリル)、-CH2(モルホリニル)、-CH2(メチルピペラジニル)、-CH2(チオフェニル)、メチルピペリジニル、イソブチルピペリジニルおよびピリジニルから選択される0~2個の置換基で置換されている;または
(iii)-L3-R14c
であり;
各R14bは、F、-CH3または-OCH3であり;
L3は、-(CRxRx)1-3-、-CH(NH2)-、-CRxRxNH-、-C(O)-、-C(O)NRx(CH2)0-4-、-NRx-、-NRxC(O)-、-NRxCH2-、-NRxCH2C(O)-、-O-または-O(CH2)1-2-であり;および
R14cは、アダマンタニル、アゼチジニル、C3-6シクロアルキル、ジアゼパニル、イミダゾリル、インドリル、モルホリニル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、フェニル、ピペラジノニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニルまたはテトラゾリルであり、これら各々は、F、-OH、C1-4アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、-NRxRy、-NRxC(O)CH3、-C(O)(C1-2アルキル)、-C(O)NRxRx、-C(O)N(CH2CH3)2、-C(O)(テトラヒドロフラニル)、-C(O)O(C1-2アルキル)、-CH2C(O)NRxRy、モルホリニル、メチルピペリジニル、ピラジニル、ピリジニルおよびピロリジニルから独立して選択される0~1個の置換基で置換されており;ならびに
G、nおよびpは、第一態様において定義されている。
式中、
Aは、以下の基であり;
(i)-O-L1-R6;
(ii)-NR7R8;
(iii)-L2-C(O)NR9R10;
(iv)-CHRxR11、-CH2CH2R11、-CH2NH2、-CH2NHC(O)R11、-CH2NHC(O)CH2CH2(ピペリジニル)、-CH2NHC(O)OCH2(ピペリジニル)または-CH2NHC(O)CH2CH2N(CH3)2;
(v)-CHR12R13:式中、R12およびR13は、それらに結合している炭素原子と一体となって、アザビシクロ[4.1.1]オクタニル、アゼパニル、アゼチジニル、C3-6シクロアルキル、ジアザスピロ[4.5]デカノニル、モルホリニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、ピペリジニル、ピロリジニルおよびキヌクリジニルから選択される環基を形成しており、これら各々は、0~3個のR12aで置換されている;
(vi)-CH=CH(ピペリジニル);または
(vii)芳香族基:該基は、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェニル、ピラジニル、ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリノニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジニル、テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジニル、テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チオオキサジアゾリルおよびトリアゾリルから選択され、これら各々は、0~2個のR14aおよび0~3個のR14bで置換されている;
L1は、結合、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2C(O)-、-CH2C(O)NH-、-CH2C(O)N(CH3)-、-CH2C(O)NHCH2-または-CH2C(O)NHCH2CH2-であり;
L2は、結合、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-または-CH2CH2-であり;
R6は、
(i)-CH2C(O)NHCH2C(CH3)2OH、-CH2C(O)NHCH2CH2C(CH3)2OH、-CH2C(O)NHCH2CH2NH2または-CH2C(O)NHCH2CHFC(CH3)2OHであるか;または
(ii)アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、アザスピロ[5.5]ウンデカニル、アゼチジニル、シクロヘキシル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、モルホリニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはキヌクリジニルであり、これら各々は0~2個のR6aで置換されており;
各R6aは、独立して、F、-OH、-CH3、-CH2CH2CH3、-C(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CF3、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH(CH3)OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-NH2、-N(CH3)2、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2C(O)N(CH3)2、-C(O)CH2N(CH3)2、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、イソブチルピペリジニルまたは-O(ピペリジニル)であり;
R7は、
(i)-CH2(イソプロピルアザスピロ[3.5]ノナニル)、-CH2(メチルピロリジニル)、-C(O)(CH2)1-3NH2、-C(O)CH(NH2)CH2CH2CH3、-C(O)CH(NH2)CH2CH(CH3)2、-C(O)CH(NH2)CH(CH3)CH2CH3、-C(O)CH(NH2)CH2CH2C(O)OH、-C(O)CH(NH2)(CH2)3-4NH2、-C(O)CH(NH2)(CH2)1-2C(O)NH2、-C(O)CH(NH2)(シクロヘキシル)、-C(O)CH(NH2)(フェニル)、-C(O)(アミノシクロヘキシル)、-C(O)(モルホリニル)、-C(O)(ピロリジニル)、ペンタメチルピペリジニル、メチルピペリジニル-ピペリジニル、メチルピロリジニル-ピロリジニルまたはフェニル[該基は、-OCH2CH2(ピロリジニル)または-OCH2CH2NHCH2CH3で置換されている]であるか;または
(ii)-NRx(CH2)2-3N(CH3)2、-NHCH2CH2NHCH3、-NH(メチルピペリジニル)、-NH(CH2)2-3(モルホリニル)、ジメチルアミノピペリジニルまたはピペラジニル[該基は、-CH3、-CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-C(O)CH3、-CH2CH2OCH3、-CH2(メチルフェニル)、-(CH2)2-3(ピロリジニル)、シクロペンチル、ピリジニルまたはメチルピペリジニルで置換される]で置換されたシクロヘキシルであり;
R7bは、
(i)-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)2OH、-CH2CH2CH2C≡CH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2S(O)2CH3、-(CH2)1-2NRxRx、-CH2C(O)NRxRx、-NRxRy、-NRx(C1-4ヒドロキシアルキル)、-NRy(C1-2シアノアルキル)、-NRx(C1-2フルオロアルキル)、-NRx(C2-4ヒドロキシフルオロアルキル)、-NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx、-NRx(CH2)1-3NRxRx、-NRxCH2CH2N(CH3)2、-NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx、-OCH2CH2N(CH3)2、-C(O)CH2NRxRx、-(CH2)1-2R7d、-NHR7d、-NH(CH2)1-2R7dまたは-OR7dであるか;または
(ii)アゼパニル、アゼチジニル、ジアゼパニル、ジオキソチオモルホリニル、モルホリニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキセタニル、ピペラジノニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニルまたはテトラヒドロイソキノリニルであり、これら各々は、0~1個のR8aおよび0~3個のR8bで置換されている;
各R7cは、独立して、-CH3または-CH2CNであり;
R7dは、アザスピロ[3.5]ノナニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、C3-6シクロアルキル、モルホリニル、オキセタニル、フェニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルであり、これら各々は、C1-3アルキル、-NH2、-C(O)CH3、メチルピペリジニル、メチルピロリジニル、テトラメチルピペリジニル、-OCH2CH2(ピロリジニル)および-OCH2CH2NHCH2CH3から独立して選択される0~1個の置換基;および-CH3から選択される0~4個の置換基、で置換されており;
R8は、H、-CH3または-CH2CH3であるか;あるいは
R7およびR8は、それらに結合している窒素原子と一体となって、アゼチジニル、ジアゼパノニル、ジアゼパニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、ジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、イミダゾリジノニル、オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジノニルおよびピロリジニルから選択されるヘテロ環を形成しており、前記ヘテロ環は、0~1個のR7bおよび0~2個のR7cで置換されており;
R8aは、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2CF3、-C(O)CH3、-CH2(シクロプロピル)、-CH2(メチルフェニル)、-(CH2)2-3(ピロリジニル)、-CH2(メチルピラゾリル)、-CH2(チオフェニル)、-NRxRx、シクロペンチル、メチルピペリジニルまたはピリジニルであり;
各R8bは、-CH3であり;
R9は、-CH3、-CH2CH2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2C(CH3)2CH2OH、-CH2CHFC(CH3)2OH、-CH2CH2C(CH3)2OH、-CH(CH2OH)2、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2NH2、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2C(O)NH2、-CH2S(O)2OH、-CH2CH2C(CH3)2NHS(O)2CH3または-(CH2)0-3R9aであり;
R9aは、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フラニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、チアゾリルまたはオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリルであり、これら各々は、-OH、C1-3アルキル、-NH2、-N(CH3)2、オキセタニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから独立して選択される0~2個の置換基で置換されており;
R10は、H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2OCH3またはシクロプロピルであるか;あるいは
R9およびR10は、それらに結合している窒素原子と一体となって、アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、アザスピロ[5.5]ウンデカニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、ジアザスピロ[4.4]ノナニル、ジアザスピロ[4.5]デカニル、ジアゼパニル、インドリニル、モルホリニル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、ピペラジノニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから選択されるヘテロ環を形成しており、これら各々は、0~2個のR10aで置換されており;
各R10aは、独立して、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NH(CH3)、-CH2C(O)NH(CH3)、-CH2C(O)N(CH3)2、-CH2(メチルトリアゾリル)、-CH2CH2(フェニル)、-CH2CH2(モルホリニル)、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)N(CH2CH3)2、-C(O)CH2NH(CH3)、-C(O)CH2N(CH3)2、-NH2、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-C(O)(フラニル)、-O(ピペリジニル)、-C(O)CH2(ジエチルカルバモイルピペリジニル)、メチルピペラジニル、ピペリジニル、メチルピペリジニル、ジエチルカルバモイルピペリジニル、イソプロピルピペリジニル、ピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、ピリミジニルまたはジヒドロベンゾ[d]イミダゾロニルであり;
R11は、アゼチジニル、アザスピロ[3.5]ノナニル、ジオキシドチオモルホリニル、ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり、これら各々は、F、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CN、-CH2(フェニル)、-C(O)CH2N(CH3)2、-CH2C(CH3)2OH、-CH2C(O)N(CH3)2、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2CH2S(O)CH3、オキセタニルおよびテトラヒドロピラニルから独立して選択される0~2個の置換基で置換されており;
各R12aは、独立して、-OH、-CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CH2CH2CF3、-CH2CN、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2C(O)NH(CH3)、-CH2C(O)N(CH3)2、-CH2C(O)NH2、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2CH2NHS(O)2CH3、-CH2NRxRx、-CH2CH2NH(CH3)、-OCH3、-NRxRy、-NRx(C2-4フルオロアルキル)、-NRx(CH2CRxRxH2OCH3)、-NH(CH2CN)、-N(CH3)CH2N(CH3)2、-NH(CH2C(CH3)2OH)、-NRx(CH2C(O)NH2)、-N(CH3)(OCH3)、-NRxCH2CH2S(O)2CH3、-NHC(O)CH3、-NHC(O)CH2CF3、-NHC(O)CHRxNH(CH3)、-NRxC(O)CH2N(CH3)2、-NHC(O)CH2N(CH3)(CH2CH3)、-NHC(O)CH2N(CH2CH3)2、-NHC(O)CH2NH(CH2C(CH3)2OH)、-NHCH2C(O)NRx(CH3)、-NHS(O)2CH3、-C(O)C(CH3)3、-C(O)CH(CH2CH3)2、-C(O)CH2OCH3、-C(O)CH2CH2OCH3、-C(O)CH2NH(CH3)、-C(O)CH2N(CH3)2、-C(O)CH(CH3)NH(CH3)、-C(O)CH2N(CH3)(CH2CH3)、-C(O)CH2N(CH2CH3)2、R12b、-CH2R12b、-C(O)R12b、-C(O)CH2R12b、-C(O)CH2NHR12b、-C(O)NRxR12b、-NRxC(O)CH2R12b、-NRxR12b、-NRxCH2R12b、-N(CH2CN)R12b、-NHC(O)CH2NRxR12b、-NHC(O)CH2NRxCH2R12b、-NHCH2C(O)NHR12bまたは-OR12bであるか;または、
2個のR12aおよびそれらに結合している炭素原子は、C=Oを形成しており;
R12bは、アゼチジニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、シクロプロピル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジオキソラニル、ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、ジオキシドチオモルホリニル、イミダゾリル、モルホリニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキセタニル、フェニル、ピペラジニル、ピペラジノニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはトリアゾリルであり、これら各々は、F、-OH、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2OH、-OCH3、-CH2CH2OCH3、-NRxRx、-C(O)NH2および-CH2S(O)2CH3から独立して選択される0~4個の置換基で置換されており;
各R14aは、独立して、以下の基:
(i)H、F、Cl、-OH、-CH3、-CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH2C(CH3)2、-CF3、-CH2CF3、-CH2OH、-OCH3、-CH2CH2OCH3、-CHRxNRx(CH3)、-CH2N(CH3)(CH(CH3)2)、-CH2NH(CH2C(CH3)3)、-CH2NH(CH2CN)、-CH2N(CH3)(CH2CH2OCH3)、-CH2N(CH2CH2OCH3)2、-CH2NRx(CH2C≡CH)、-CH2NHCH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2NRx(CH3)、-CH2CRx(CH3)NH2、-CH2CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2CH2CH2NH2、-CH(NH2)(CH2)3-4NH2、-CH2NHCH2CH2O(C1-3アルキル)、-CH2NHCH2CH2OCH2CH2OH、-CH2NHCH2CH2S(O)2OH、-CH2C(O)NRx(CH3)、-NRxRx、-NH(CH(CH3)2)、-NHCH2CH2NH(CH3)、-NHCH2CH2CH2N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-NHC(O)CF3、-NHC(O)OC(CH3)3、-NHC(O)CH2N(CH3)2、-NHC(O)CH2CH2N(CH3)2、-NHCH2C(O)CH2NH(CH3)、-C(O)CH3、-C(O)CH2CH(CH3)OH、-C(O)CH2NRx(CH3)、-C(O)NRxRx、-C(O)NH(CH2CN)、-C(O)NHCH2CH2CH2NRxRx、-C(O)NHCH2CH(CH3)CH2NH2、-C(O)NHCH2C(O)NH2、-C(O)N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2、-C(O)N(CH2CH3)CH2CH2N(CH3)2、-OCH2CH2CH2N(CH3)2、-C(O)NHCH2CH2NHC(O)CH3、-S(O)2NH2または-C(O)CH2S(O)2CH3;
(ii)8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、アザスピロ[3.5]ノナニル、アゼチジニル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ジアゼパニル、モルホリニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジノニル、キノリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピリジニルまたはチアゾリジニル:これら各々は、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH(CH3)OH、-NH2、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2NH(CH3)、-C(O)CH3、-C(O)CH2NH(CH3)、-C(O)CH2N(CH3)2、-C(O)O(C(CH3)3)、-CH2C(O)NRx(CH3)、シクロブチル、シクロペンチル、-CH2(フェニル)、-CH2(ピロリル)、-CH2(モルホリニル)、-CH2(メチルピペラジニル)、-CH2(チオフェニル)、メチルピペリジニル、イソブチルピペリジニルおよびピリジニルから独立して選択される0~2個の置換基で置換されている;または
(iii)-L3-R14c
であり;
各R14bは、-CH3であり;
L3は、-(CH2)1-3-、-CH(CH3)-、-CH(NH2)-、-CH2NH-、-C(O)-、-C(O)NH(CH2)0-4-、-C(O)N(CH3)CH2CH2-、-NH-、-NHC(O)-、-NHCH2-、-NHCH2C(O)-、-O-または-OCH2CH2-であり;
R14cは、アダマンタニル、アゼチジニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ジアゼパニル、イミダゾリル、インドリル、モルホリニル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、フェニル、ピペラジノニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニルまたはテトラゾリルであり、これら各々は、-OH、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)2OH、-NH2、-N(CH3)2、-NH(C(CH3)2、-NHC(O)CH3、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)N(CH2CH3)2、-C(O)(テトラヒドロフラニル)、-C(O)OCH2CH3、-CH2C(O)NH(CH(CH3)2、モルホリニル、メチルピペリジニル、ピラジニル、ピリジニルおよびピロリジニルから選択される0~1個の置換基で置換されており;および
pは、0、1、2または3であり;ならびに
Gは、第一態様に定義されている。
6-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-エチル-3-(ピペリジン-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-c]ピリダジン(1);
6-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-エチル-3-(1'-イソプロピル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-c]ピリダジン(2);
6-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-エチル-2-(ピペリジン-4-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン(3);
6-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-エチル-2-(ピペリジン-4-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン(4);
6-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-エチル-2-(1'-イソプロピル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン(5);
6-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-(1'-イソブチル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-7-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン(6);
5-(7-イソプロピル-2-(ピペリジン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(7);
5-(7-イソプロピル-2-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(8);
2-(4-(6-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-7-イソプロピル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド(9);
2-(4-(6-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-7-イソプロピル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(10);
2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(7-イソプロピル-6-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(11);
5-(7-イソプロピル-2-(1-(テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(12);
6-(7-イソプロピル-2-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(13);
6-(7-イソプロピル-2-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(14);
1-(4-(7-イソプロピル-6-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(15);
7-エチル-2-(1'-イソプロピル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン(16);
6-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-イソプロピル-2-(ピペリジン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン(17);
1-(4-(6-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-イソプロピル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン(18);
6-(7-イソプロピル-2-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(19);
1-(4-(7-イソプロピル-6-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(20);
5-(7-イソプロピル-2-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(21);
6-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-イソプロピル-2-(1'-イソプロピル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン(22);
7-エチル-2-(1'-イソプロピル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-6-(2-メチルピリジン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン(23);
6-(7-イソプロピル-2-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(24);
4-(7-エチル-2-(1'-イソプロピル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン(25);
6-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-エチル-2-(1'-イソプロピル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン(26);
1-(4-(6-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-7-イソプロピル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(27);
1-(4-(6-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-7-イソプロピル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン(28);
2-(4-(7-イソプロピル-6-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(29);
2-(4-(7-イソプロピル-6-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド(30);
2-(4-(7-イソプロピル-6-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(31);
2-(4-(6-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-7-イソプロピル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(32);
5-(2-(1-(ジメチルグリシル)ピペリジン-4-イル)-7-イソプロピル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(33);
5-(7-イソプロピル-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(34);
2-(4-(7-イソプロピル-6-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド(35);
(R)-2-(6-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-エチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-5-(ピペリジン-2-イルメチル)-1,3,4-オキサジアゾール(36);
3-(5-(6-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-エチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N,N-ジメチルプロパン-1-アミン(37);
2-(5-(6-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-エチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-メチルエタン-1-アミン(38);
2-(5-(6-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-エチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)プロパン-2-アミン(39);
(S)-2-(6-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-エチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-5-(ピペリジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール(40);
(R)-2-(6-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-エチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-5-(ピロリジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール(41);
1-(5-(6-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-エチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-メチルメタンアミン(42);
(R)-2-(6-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-エチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-5-(ピペリジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール(43);
(S)-2-(6-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-エチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-5-(ピロリジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール(44);
(S)-2-(6-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-エチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-5-(ピロリジン-2-イルメチル)-1,3,4-オキサジアゾール(45);
(S)-2-(6-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-エチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-5-(ピペリジン-2-イルメチル)-1,3,4-オキサジアゾール(46);
(R)-2-(6-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-エチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-5-(ピロリジン-2-イルメチル)-1,3,4-オキサジアゾール(47);
2-(5-(6-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-エチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N,N-ジメチルエタン-1-アミン(48);
メチル 6-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-エチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-カルボキシレート(49);
2-(4-(6-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-エチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(50);
2-(1-((1H-イミダゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-6-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-エチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン(51);
6-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-エチル-2-(1-((4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン(52);
5-(6-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-エチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-アミン(53);
(R)-2-(6-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-エチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-5-(ピペリジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール(54);
(6-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-エチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メタノン(55);
6-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-エチル-N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-カルボキサミド(56);
2-(4-(7-イソプロピル-6-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(57);
6-(7-イソプロピル-2-(ピペリジン-4-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(58);
6-(2-(1-エチルピペリジン-4-イル)-7-イソプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(59);
2-(4-(7-イソプロピル-6-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド(60);
6-(7-イソプロピル-2-(1-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン-4-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(61);
6-(7-イソプロピル-2-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(62);
2-(4-(6-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-7-イソプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)アセトニトリル(63);
6-(7-イソプロピル-2-(ピペリジン-4-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(64);
2-(4-(6-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-7-イソプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(65);および
6-(7-イソプロピル-2-(1-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン-4-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(66)
から選択される、式(I)の化合物、そのN-オキシドまたは塩を提供する。
本発明の特徴および利点は、以下の詳細な記載を読むことで、当業者によってさらに容易に理解され得る。明瞭にするために、別の実施態様の文脈の前後に記載される本発明のある特徴を、組み合わせて1つの実施態様を形成してもよいと理解される。逆にまた、簡潔にするために単一の実施態様の文脈に記載される本発明の種々の特徴を、組み合わせてそのサブコンビネーションを形成してもよい。ここで例示または好適として特定される実施態様は、実例を意図とするものであり、制限を目的とするものではない。
a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Ch 31, (Academic Press, 1996);
b) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
c) A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson and H. Bundgaard, eds. Ch 5, pgs 113 - 191 (Harwood Academic Publishers, 1991);および
d) Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa and Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003)
に記載されている。
ヒト免疫系は、感染、疾患または死亡の原因となり得る微生物、ウイルスおよび寄生生物から体を守るために進化してきた。複雑な制御機構は、免疫系の種々の細胞成分が、個体に永続的または顕著な損傷をもたらすことなく、外来物質または生物を標的とすることを確実にする。開始事象は、現時点では十分に理解されていないが、自己免疫性疾患状態において、免疫系はその炎症性応答を罹患個体のターゲット臓器に向けさせる。種々の自己免疫性疾患は、罹患した主なまたは最初の標的臓器または組織により一般に特徴付けられ、例えば、関節リウマチにおける場合の関節、橋本甲状腺炎の場合の甲状腺、多発性硬化症の場合の中枢神経系、I型糖尿病の場合の膵臓および炎症性腸疾患の場合の腸などである。
本発明の化合物は、有機合成の分野の当業者に公知の、多くの方法によって製造することができる。本発明の化合物は、以下に記載の方法を、有機合成化学の技術において公知の合成方法を共に用いて、または該当業者に評価されているそれらの類似合成方法を用いて合成出来る。好ましい方法としてはこれらに限定されないが、以下に記載の方法が挙げられる。本明細書で引用する全ての参照はその参照内容により援用される。
QC-ACN-AA-XB:Column:Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μmの粒子径;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウム含有);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウム含有);温度:50℃;グラジエント:3分かけて0~100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流量:1.0 mL/min;検出器:UV (220 nm).
QC-ACN-TFA-XB:Column:Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μmの粒子径;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含有);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含有);温度:50℃;グラジエント:3分かけて0~100%B、次いで0.75分間100%Bで保持;流量:1.0 mL/min;検出器:UV (220 nm).
方法A1:L3 Acquity:Column:(LCMS) UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μmの粒子径;移動相:(A) 水;(B) アセトニトリル;緩衝液:0.05%TFA;グラジエント範囲:2%~98%B(0~1分)、98%B(1.5分まで)、98%~2%B(1.6分まで);グラジエント時間:1.6分;流量:0.8 mL/min;分析時間:2.2分;検出器:検出器1:UV(220 nm);検出器2:MS(ESI+).
方法B1:L2 Aquity;Column:(LCMS) UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μmの粒子径;移動相:(A) 水;(B) アセトニトリル;緩衝液:0.05%TFA;グラジエント範囲:2%~98%B(0~1分)、98%~2%B(1.5分まで);グラジエント時間:1.8分;流量:0.8 mL/min;分析時間:2.2分;検出器:検出器1:UV(220 nm);検出器2:MS(ESI+).
(A):Column-Ascentis Express C18(50 X 2.1 mm-2.7 μm)移動相A:10 mM NH4COOH/水:ACN(98:02);移動相B:10 mM NH4COOH/水:ACN(02:98)、グラジエント:0~100%B(3分かけて)、流量=1 mL/min.
(D):Kinetex XB-C18(75 x 3 mm)2.6 micron;溶媒A:10 mM ギ酸アンモニウム/水:アセトニトリル(98:02);移動相B:10 mM ギ酸アンモニウム/水:アセトニトリル(02:98);温度:50℃;グラジエント:0~100%B(3分かけて);流量:1.1 mL/min;検出:220 nmのUV.
DDL2:Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm 粒子径;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含有);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含有);温度:50℃;グラジエント:0~100%B(3分かけて)、次いで0.75分間100% Bで保持;流量:1.0 mL/min;検出:220 nmのUV.
(TS):カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50 mm), 1.7 micron;溶媒A=100% 水(0.05% TFAを含有);溶媒B=100% アセトニトリル(0.05% TFAを含有);グラジエント=1分かけて2~98%B、次いで0.5分間98%Bで保持;流量:0.8 mL/min;検出:UV(254 nm).
6-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-エチル-3-(ピペリジン-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-c]ピリダジン
中間体1A:6-クロロ-4-((3,4-ジメトキシフェニル)エチニル)ピリダジン-3-アミン
NMP(4 mL)中のヨウ化銅(I)(39 mg, 0.21 mmol)を含有する6-クロロ-4-((3,4-ジメトキシフェニル)エチニル)ピリダジン-3-アミン(300 mg, 1.0 mmol)の溶液を、190℃で30秒間Biotage microwaveで加熱した。反応混合物を、真空で濃縮して、残留物を水で希釈した。得られる固体を、濾過して、水でリンスして乾燥させて、3-クロロ-6-(3,4-ジメトキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-c]ピリダジン(250 mg, 0.86 mmol, 83%収率)を得た。MS m/z(290, M+H). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.94(br s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.72-7.61(m, 2H), 7.13(d, J=9.0 Hz, 1H), 6.98(s, 1H), 3.89(s, 3H), 3.87-3.82(m, 3H).
3-クロロ-6-(3,4-ジメトキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-c]ピリダジン(240 mg, 0.83 mmol)/DMF(5 mL)の溶液に、K2CO3(115 mg, 0.83 mmol)を加えて、次いでNBS(140 mg, 0.79 mmol)を加えた。反応混合物を、1時間攪拌した。酢酸エチル(70 mL)で希釈して、分液漏斗に注いで、10% LiCl水溶液(3X20 mL)、飽和NaCl水溶液(30 mL)で順に洗った。該有機層を、乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、濃縮した。得られる固体を、少量のDCMに溶解して、12g ISCOシリカゲルカラムに入れて、Teledyne ISCO CombiFlash Rf クロマトグラフィーシステムを用いて、15分間かけて0%~100% DCM/EtOAcを用いるグラジエントにより溶出して、5-ブロモ-3-クロロ-6-(3,4-ジメトキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-c]ピリダジン(180 mg, 0.49 mmol, 59%収率)を得た。MS m/z(368/370, M+H). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.33(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.71-7.66(m, 1H), 7.63-7.59(m, 1H), 7.21(d, J=8.4 Hz, 1H).
5-ブロモ-3-クロロ-6-(3,4-ジメトキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-c]ピリダジン(160 mg, 0.43 mmol)/DMF(5 mL)の溶液に、窒素下にて-5℃で、NaH(21 mg, 0.52 mmol, 油中60%)を加えた。混合物を、30分間攪拌して、SEM-Cl(0.10 mL,0.55 mmol)を加えた。反応混合物を、更に2時間攪拌して、酢酸エチル(50 mL)で希釈して、10% LiCl水溶液(2X10 mL)、飽和NaCl水溶液(10 mL)で順に洗った。該有機層を、乾燥させて(Na2SO4)、濾過して濃縮した。粗製物質を、少量のDCMに溶解して、12g ISCOシリカゲルカラムに入れて、これをTeledyne ISCO CombiFlash Rf クロマトグラフィーシステムを用いて、0%~50%ヘキサン/EtOAcを用いるグラジエントで15分間かけて溶出し、5-ブロモ-3-クロロ-6-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-c]ピリダジン(172 mg, 0.35 mmol, 80%収率), m/e(498, M+1)を得て、これには~5%のアルキル化された別の位置異性体が混在していた。これをそのまま次工程に使用した。
メタノール(5 mL)中のtert-ブチル 4-(6-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5-ビニル-7H-ピロロ[2,3-c]ピリダジン-3-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(130 mg, 0.219 mmol)およびPd-C(50 mg, 0.047 mmol)の混合物を、パール製のボトル内で水素ガスにより50 psiまで加圧して、Parr装置で48時間振盪した。反応混合物を、セライトプラグを通して濾過して、濃縮した。粗製物質を、少量のDCMに溶解して、12 g ISCOシリカゲルカラムに入れて、これを、Teledyne ISCO CombiFlash Rf クロマトグラフィーシステムを用いて15分かけて5%~100% ヘキサン/EtOAcを用いるグラジエントにより溶出して、tert-ブチル 4-(6-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-エチル-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-c]ピリダジン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(50 mg, 0.084 mmol, 38.2%収率)を得た。MS m/z(597. M+H)。この物質には、~5%の別のSEM保護された位置異性体が混在していたい。これをそのまま次工程に使用した。
tert-ブチル 4-(6-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-エチル-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-c]ピリダジン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(20 mg, 0.034 mmol)/EtOH(1 mL)の溶液を、6M HCl水溶液(0.25 mL,1.5 mmol)で処理して、75℃で2時間攪拌した。反応混合物を、濃縮して、残留物は、SCXの酸性イオン交換樹脂(UCT, Clean-up Extraction Column, part# CUBCX1HL3R3, 300 mg)を用いて塩基を除いた。以下の条件を用いた:化合物を、MeOH(0.5 mL)に溶解して、メタノールで平衡化したカラムに重層して、~6 mLのメタノールを用いて流した後、化合物を、2N アンモニア/MeOHで溶出して、濃縮し、粗製6-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-エチル-3-(ピペリジン-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-c]ピリダジンを得た。粗製物質を、以下の条件を用いてプレパラティブLC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18, 19 x 250 mm, 5μm 粒子径;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有);グラジエント:2分間5%保持し、10分かけて5~75% B、次いで75% Bで2分間保持;流量:20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、純粋な6-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-エチル-3-(ピペリジン-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-c]ピリダジン, 2TFA(12 mg, 0.019 mmol, 57.2%収率)を得た。MS m/z(595, M+H)。1H NMR(400 MHz, メタノール-d4) δ 8.33(s, 1H), 7.49(dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.42(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.24(d, J=8.6 Hz, 1H), 3.97(s, 6H), 3.70-3.63(m, 2H), 3.63-3.53(m, 1H), 3.32-3.23(m, 2H), 3.15-3.07(m, 2H), 2.41-2.20(m, 4H), 1.39(t, J=7.6 Hz, 3H). HPLC保持時間:5.09 min;Sunfire C18 3.5um, 3.0x150mm, 以下の条件を用いる:開始%B=12分かけて10~100%B、15分間まで100%保持, 流量=1 ml/min, 波長=220, 溶媒対=H2O/MeCN(0.05%TFAを含む)。溶媒A=95/5 水/MeCN(0.05% TFAを含む);溶媒B=5/95 水/MeCN(0.05% TFAを含む).
6-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-エチル-3-(1'-イソプロピル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-c]ピリダジン
DMF(0.5 mL)中の6-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-エチル-3-(ピペリジン-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-c]ピリダジン,2TFA(10 mg, 0.017 mmol)、1-イソプロピルピペリジン-4-オン(7 mg, 0.05 mmol)およびTEA(10 μl, 0.072 mmol)を含む溶液に、三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(20 mg, 0.09 mmol)を加えて、次いで酢酸(5 μl, 0.09 mmol)を加えた。反応混合物を、35℃で20時間加熱した。粗製物質を、水/CAN(1/9)(1.5 mL)で希釈して、以下の条件を用いるプレパラティブLC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18, 19 x 250 mm, 5μm 粒子径;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有);グラジエント:2分間5%保持して、10分かけて5~75%B、次いで2分間75% Bで保持した;流量:20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、6-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-エチル-3-(1'-イソプロピル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-c]ピリダジン, 2TFA(4.5 mg, 5.63 μmol, 33%収率)を得た。MS m/z(492, M+H). 1H NMR(400 MHz, メタノール-d4) δ 7.74(s, 1H), 7.34-7.29(m, 2H), 7.16-7.16(m, 1H), 3.95(s, 3H), 3.94-3.93(m, 3H), 3.44-3.36(m, 2H), 3.31-3.25(m, 2H), 3.20-3.10(m, 1H), 3.01-2.92(m, 2H), 2.90-2.76(m, 3H), 2.73-2.62(m, 2H), 2.27-2.00(m, 7H), 1.94-1.78(m, 2H), 1.38-1.32(m, 3H), 1.32-1.25(m, 6H). HPLC保持時間:4.85 min on Sunfire C18 3.5um, 3.0x150mm,以下の条件:開始%B= 12分かけて10~100 % B、15分間まで100%保持, 流量=1 mL/min, 波長=220 nm, 溶媒対=H2O/MeCN(0.05%TFAを含む)を用いる。溶媒A=95/5 水/MeCN(0.05% TFAを含む);溶媒B=5/95 水/MeCN(0.05% TFAを含む)。
6-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-エチル-2-(ピペリジン-4-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン
中間体3A:5-ブロモ-3-((3,4-ジメトキシフェニル)エチニル)ピラジン-2-アミン
圧力開放セプタム付きの20 mLのバイアルに、3,5-ジブロモピラジン-2-アミン(500 mg, 1.977 mmol)、DMF(1.98E+04 μl)、トリエチルアミン(2756 μl, 19.77 mmol)、ヨウ化銅(I)(37.7 mg, 0.198 mmol)およびパラジウムテトラキス(114 mg, 0.099 mmol)を加えた。溶液を、N2で5分間パージした。4-エチニル-1,2-ジメトキシベンゼン(321 mg, 1.977 mmol)を加えて、バイアルを、更に5分間N2でパージした。この反応を、25℃で終夜行った。黄色固体を、濾去して、真空下で乾燥させた。濾液を、EtOAc(50 ml)に加えて、ブライン(3x100 ml)で洗った。該有機層を分離して、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、減圧濃縮した。得られる油状物を、クロマトグラフィー(Isco, 40 g Silica, 100%ヘキサン~70% EtOAc)により精製して、5-ブロモ-3-((3,4-ジメトキシフェニル)エチニル)ピラジン-2-アミン(561 mg, 1.6 mmol 815収量)を黄色固体として得た。LCMS保持時間1.37 min [B1]. MS m/z:334 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08(s, 1H), 7.41-7.27(m, 2H), 7.08-6.87(m, 3H), 3.81(s, 6H).
圧力開放セプタム付き20 mLバイアルに、tert-ブチル 2-ブロモ-6-(3,4-ジメトキシフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-5-カルボキシレート(213 mg, 0.490 mmol)、tert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(303 mg, 0.981 mmol)およびX-Phosプレ触媒G2(38.6 mg, 0.049 mmol)を加えた。混合物を、N2で数回脱気した。リン酸三カリウム(490 μl, 1.471 mmol)およびTHF(4905 μl)を加えて、容器をN2で数回脱気した。バイアルを、65℃に4時間加熱した。溶液を、ブライン(25 mL)で希釈して、EtOAc(3x25 mL)で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、減圧濃縮して、褐色油状物を得た。油状物を、クロマトグラフィー:Isco(25 g Silica, 100%ヘキサン~60%EtOAc/ヘキサン)により精製して、類似の画分を合わせて、真空下で乾燥させて、tert-ブチル 2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-6-(3,4-ジメトキシフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-5-カルボキシレート(240 mg, 0.425 mmol 87%)を、黄色泡状物として得た。 LCMS保持時間1.88 min [B1]. MS m/z:537 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.51(s, 1H), 7.04(s, 1H), 6.99-6.94(m, 2H), 6.68(s, 1H), 6.61(br. s., 1H), 4.22-4.10(m, 2H), 3.95(s, 3H), 3.91(s, 3H), 3.70(t, J=5.6 Hz, 2H), 2.75(br. s., 2H), 1.51-1.49(m, 9H), 1.37(s, 9H).
20 mLシンチレーションバイアルに、tert-ブチル 2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-6-(3,4-ジメトキシフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-5-カルボキシレート(240 mg, 0.447 mmol)およびDMF(2 mL)を加えた。N-ブロモコハク酸イミド(78 mg, 0.438 mmol)(事前に再結晶化した)を、DMF(2 mL)に溶解して、30分かけて滴加した。LCMSにより、反応が完了したことが示された。反応混合物を、水(25 mL)に溶解して、EtOAc(3x20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、減圧濃縮した。得られる固体を、クロマトグラフィー(Isco, 40 g Silica, 100%ヘキサン-60% EtOAc)により精製した。類似画分を合わせて、減圧濃縮して、tert-ブチル 7-ブロモ-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-6-(3,4-ジメトキシフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-5-カルボキシレート(64 mg, 0.104 mmol 23%)を白色固体として得た。LCMS保持時間2.00 min [B1]. MS m/z:615 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.60-8.55(m, 1H), 7.12-7.05(m, 1H), 7.02-6.98(m, 2H), 6.71(br. s., 1H), 4.20(d, J=2.4 Hz, 2H), 3.97(s, 3H), 3.91(s, 3H), 3.71(t, J=5.5 Hz, 2H), 2.80(d, J=1.5 Hz, 2H), 1.50(s, 9H), 1.33-1.31(m, 9H).
20 mLのバイアルに、tert-ブチル 7-ブロモ-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-6-(3,4-ジメトキシフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-5-カルボキシレート(102 mg, 0.166 mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン(56.2 μl, 0.331 mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(13.53 mg, 0.017 mmol)およびTHF(1657 μl)を加えた。バイアルを、N2で数回バージして、エバキュエートした。事前にN2でパージしたリン酸三カリウム(166 μl, 0.497 mmol)を加えた。バイアルをエバキュエートして、N2で数回バージした。溶液は、深黄色/橙色に変わり、65℃で3時間加熱した。LCMSにより、反応が完了したことが示された。反応混合物を、水(25 mL)に加えて、EtOAc(3x25 ml)で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、濃縮した。得られる油状物を、クロマトグラフィーIsco(g Silica, % ヘキサン-% EtOAc/ヘキサン)により精製して、類似の画分を合わせて、減圧濃縮して、tert-ブチル 2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-6-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-ビニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-5-カルボキシレート(52 mg, 0.079 mmol, 47%)を白色泡状物として得た。LCMS保持時間2.08 min [B1]. MS m/z:563 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.58(s, 1H), 6.98(d, J=1.1 Hz, 2H), 6.89(s, 1H), 6.84-6.77(m, 1H), 6.68(br. s., 1H), 5.49-5.41(m, 2H), 4.19(d, J=2.6 Hz, 2H), 3.98-3.95(m, 3H), 3.89(s, 3H), 3.71(t, J=5.6 Hz, 2H), 2.80(br. s., 2H), 1.52-1.48(m, 9H), 1.29(s, 9H).
N2フラッシュ下において水素化攪拌装置に、MeOH(10 mL)に溶解したパラジウム炭素(15.13 mg, 7.11 μmol)およびtert-ブチル 2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-6-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-ビニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-5-カルボキシレート(40 mg, 0.071 mmol)を加えた。容器を密封して、終夜50 psiH2下において25℃で水素化した。容器を、N2でフラッシュして、H2ソースから外した。溶液を、窒素ブラケット下においてセライトパッドを通して濾過した。セライトを、DCM(10 ml)で洗った。得られる溶液を、減圧濃縮して、ガラス様/透明な油状物を得て、これをクロマトグラフィー(Isco12 g Silica, 100% ヘプタン-100% EtOAc)により精製して、類似画分を減圧濃縮して、tert-ブチル 2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-6-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-エチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-5-カルボキシレート(20 mg, 0.034 mmol 47%)を透明な油状物/ガラスとして得た。LCMS保持時間2.06 min [B1]. MS m/z:567 [M+H]+.
6-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-エチル-2-(ピペリジン-4-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン
Tert-ブチル 2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-6-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-エチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-5-カルボキシレート(20 mg, 0.035 mmol)を、DCM(800 μL)およびトリフルオロ酢酸(200 μl, 2.60 mmol)を入れた20 mLシンチレーションバイアルに入れた。反応混合物を、25℃で1時間攪拌した後に、LCMSにより、化合物が完全に脱保護されたことが示された。溶液を減圧濃縮して、MeOHに溶解して、SCXカラムを通した。カラムを、3カラム容量のMeOHで洗い、遊離の塩基を、2倍のカラム容量の7N NH3/MeOHを用いてカラムから除去した。アンモニア/メタノール混合物を、減圧濃縮して、DMF(1 mL)に溶解した。2-(ジメチルアミノ)酢酸(7.28 mg, 0.071 mmol)、HCTU(29.2 mg, 0.071 mmol)およびDIEA(18.49 μl, 0.106 mmol)を加えて、混合物を、25℃で終夜攪拌した。水を、反応混合物に加えて、混合物をEtOAc(3x10 ml)で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧濃縮して、得られる固体を、DMF(1.5 ml)に溶解した。粗製物質を、以下の条件でプレパラティブLC/MSにより精製した:カラム:Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 μm 粒子径;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含有);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含有);グラジエント:20分かけて5~85%のB、次いで5分間100% Bで保持;流量:20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。1-(4-(6-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-エチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタノンの収量は、1.9 mgであり、LCMS分析によるその算出純度は97%であった。LCMS保持時間1.24 min [C1]. MS m/z:451 [M+H]+. 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 11.87(s, 1H), 8.11(s, 1H), 7.32-7.21(m, 2H), 7.12(d, J=8.4 Hz, 1H), 4.51(d, J=11.8 Hz, 1H), 4.17(d, J=12.8 Hz, 1H), 3.84(d, J=13.5 Hz, 6H), 3.21-3.02(m, 4H), 2.91(q, J=7.6 Hz, 2H), 2.70(t, J=10.9 Hz, 1H), 2.21(s, 6H), 1.90(br. s., 2H), 1.80(d, J=9.4 Hz, 1H), 1.66(d, J=12.5 Hz, 1H), 1.33-1.22(m, 3H).
6-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-エチル-2-(1'-イソプロピル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン
20 mLシンチレーションバイアルに、6-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-エチル-2-(ピペリジン-4-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン,3TFA(31.3mg, 0.044 mmol)、DMF(884 μl)、TEA(30.8 μl, 0.221 mmol)および1-イソプロピルピペリジン-4-オン(12.48 mg, 0.088 mmol)を加えた。溶液を、10分間攪拌した。酢酸(10 μl, 0.175 mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(5.55 mg, 0.088 mmol)を加えて、反応バイアルを密封して、25℃で終夜攪拌した。サンプルを、水(200 μl)でクエンチした。粗製物質を、以下の条件を用いてプレパラティブLC/MSにより精製した:カラム:Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 μm 粒子径;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含有);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含有);グラジエント:20分かけて10~100%B、次いで5分間100% Bで保持した;流量:20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は、4.4 mgであり、LCMS分析によるその算出純度は、98%であった。LCMS保持時間1.25 min [C1]. MS m/z:492 [M+H]+. 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 11.83(s, 1H), 8.08(s, 1H), 7.29-7.20(m, 2H), 7.11(d, J=8.1 Hz, 1H), 3.88(s, 1H), 3.82(d, J=13.5 Hz, 6H), 3.62-3.51(m, 4H), 3.16(s, 1H), 2.99(d, J=10.8 Hz, 2H), 2.94-2.81(m, 2H), 2.80-2.65(m, 2H), 2.54(s, 1H), 2.27(d, J=6.4 Hz, 1H), 2.12(t, J=10.9 Hz, 1H), 1.90-1.80(m, 4H), 1.77(d, J=11.1 Hz, 1H), 1.45(d, J=11.1 Hz, 1H), 1.28(t, J=7.4 Hz, 3H), 0.96(d, J=6.4 Hz, 6H).
6-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-(1'-イソブチル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-7-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン
中間体6A:2-クロロ-4-((3,4-ジメトキシフェニル)エチニル)ピリミジン-5-アミン
スクリューキャップ付きバイアル内の2,4-ジクロロピリミジン-5-アミン(900 mg, 5.5 mmol)、4-エチニル-1,2-ジメトキシベンゼン(980 mg, 6.0 mmol)、ヨウ化銅(I)(105 mg, 0.55 mmol)およびPd(Ph3P)4(190 mg, 0.17 mmol)を含有する混合物に、窒素ガスでパージしたTEA(15 mL)を加えた。バイアルにテフロン加工したセプタム付きの蓋を付けた。この系を、真空下でエバキュエートして(窒素/真空マニホールドラインからニードルを介して)、窒素ガスを用いて再充填した。ニードルを外して、バイアルを100℃で3時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却して、濃縮した。得られるスラリーを、THF/DCM/MeOHの混合物に溶解して、10 gシリカに吸着させて、空のカートリッジに移した。このカートリッジを、Teledyne ISCO CombiFlash Rf クロマトグラフィーシステムに取付けて、24 g ISCO シリカゲルカラムで精製して、これを15分かけて5%~100% ヘキサン/EtOAcを用いるグラジエントで溶出して、2-クロロ-4-((3,4-ジメトキシフェニル)エチニル)ピリミジン-5-アミン(1.3 g, 4.5 mmol, 82%収率)を得た。MS m/z(290, M+H).
2-クロロ-4-((3,4-ジメトキシフェニル)エチニル)ピリミジン-5-アミン(1.2 g, 4.14 mmol)/THF(25 mL)を含有する溶液に、室温で、カリウム tert-ブトキシド(10 mL,10 mmol)の1M THF溶液を加えた。反応混合物を、30分間攪拌して、HCl水溶液(15 mL,15.00 mmol)で処理した。混合物を、ロータリーエバポレーターでスラリー(~20 mL)へと濃縮した。スラリーを水(50 mL)で希釈して、濾過して、固体を水で洗い、粗生成物を得た。粗生成物を、少量のDCM/MeOH/THFの溶媒混合物に溶解して、15gシリカに吸着させて、空のISCOカラムカートリッジに移した。このカートリッジを、Teledyne ISCO CombiFlash Rf クロマトグラフィーシステムに取り付けて、24g ISCOシリカゲルカラムで精製し、15分間かけて5%~100% DCM/EtOAcのグラジエントにより溶出して、2-クロロ-6-(3,4-ジメトキシフェニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン(800 mg, 2.76 mmol, 67%収率)を得た。MS m/z(290, M+H). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.40(s, 1H), 8.72(s, 1H), 7.63-7.57(m, 2H), 7.17-7.12(m, 1H), 7.07(d, J=1.1 Hz, 1H), 3.90(s, 3H), 3.87-3.83(m, 3H).
tert-ブチル 4-(6-(3,4-ジメトキシフェニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(350 mg, 0.80 mmol)/MeOH(20 mL)を入れたパール製ボトルに、10% Pd/C(215 mg, 0.20 mmol)を窒素雰囲気下にて加えた。Parr製ボトルを、Parr製装置に置いてエバキュエートして、水素ガスで50 psiに加圧して、5時間振盪した。反応混合物をエバキュエートして、窒素ガスを用いて再度充填して、セライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮した。粗生成物を、少量のDCM/MeOHに溶解して、5 g シリカゲルに加えて、これを空のISCOカートリッジに移した。このカートリッジを、Teledyne ISCO CombiFlash Rf クロマトグラフィーシステムに取り付けて、12g ISCOシリカゲルカラムで精製して、10分かけて0%~5% MeOH/DCMによるグラジエントで溶出して、tert-ブチル 4-(6-(3,4-ジメトキシフェニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(300 mg, 0.68 mmol, 85%収率)を得た。MS m/z(439, M+H). 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.82-8.80(m, 1H), 8.79-8.78(m, 1H), 7.35-7.32(m, 1H), 7.26-7.24(m, 1H), 7.03-6.99(m, 1H), 6.85-6.84(m, 1H), 4.36-4.21(m, 2H), 4.01-3.98(m, 3H), 3.98-3.96(m, 3H), 3.20-3.08(m, 1H), 3.01-2.85(m, 2H), 2.09-2.01(m, 2H), 2.02-1.86(m, 2H), 1.51(s, 9H).
6-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-メチル-2-(ピペリジン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン,HCl(21 mg, 0.054 mmol)および1-イソブチルピペリジン-4-オン(35 mg, 0.22 mmol)/DMF(1 mL)を含む混合物に、TEA(0.010 mL,0.080 mmol)、次いで三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(57 mg, 0.27 mmol)を加えた後に、酢酸を滴加した。混合物を、20時間攪拌して、MeOH(0.5 mL)およびDMF(0.5 mL)で希釈して、3滴TFAを加えた。溶液を、0.45ミクロンのナイロンシリンジフィルターを通して濾過した。粗製物質を、以下の条件を用いてプレパラティブLC/MSを介して精製した:カラム:Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm 粒子径;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有);グラジエント: 20分かけて0~40% B、次いで5分間100% Bで保持した;流量:20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、6-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-(1'-イソブチル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-7-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン, 2TFA(29 mg, 0.040 mmol, 74.6%収率)を得た。MS m/z(492, M+H). 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.98-8.86(bs, 1H), 7.94(s, 1H), 7.46-7.35(m, 2H), 7.19(d, J=8.4 Hz, 1H), 3.90-3.87(s, 3H), 3.86(s, 3H), 3.74-3.50(m, 1H), 3.39-3.28(m, 1H), 3.28-3.14(m, 1H), 3.07-2.90(m, 4H), 2.91-2.86(m, 2H), 2.73(s, 3H), 2.48-2.44(m, 3H), 2.36-2.02(m, 9H), 0.97(br s, 3H), 0.96(br s, 3H). HPLC保持時間:1.22 min, (条件DDLを用いる).
5-(7-イソプロピル-2-(ピペリジン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン
tert-ブチル 2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-カルボキシレート(3.5 g, 8.74 mmol)/MeOH(50 mL)を含有する溶液を、粉末状KOH(2.50 g, 44 mmol)で処理した。反応混合物を、1時間攪拌して、~1/3容量まで濃縮して、水を加えた(~50 mL)。混合物を、1N HCl水溶液を用いてpH4に酸性化して、酢酸エチル(2X 100 mL)で抽出した。抽出物を合わせて、飽和NaCl水溶液(50 mL)で洗い、乾燥(Na2SO4)させて、濾過して、濃縮して、tert-ブチル 4-(5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(2.5 g, 8.32 mmol, 95%収率)を得た。MS m/z(301, M+H)。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.11-9.00(m, 1H), 8.87(s, 1H), 7.60(t, J=2.9 Hz, 1H), 7.15-7.05(m, 1H), 6.77-6.71(m, 1H), 4.25-4.17(m, 2H), 3.74-3.65(m, 2H), 2.93-2.81(m, 2H), 1.55-1.47(m, 9H).
tert-ブチル 4-(5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(375 mg, 1.24 mmol)/乾燥THF(10 mL)を含有する溶液を、窒素雰囲気下において、0℃に冷却して、NaH(62.0 mg, 1.55 mmol, 油中で60%)で処理した。混合物を、30分間攪拌して、SEM-Cl(0.26 mL,1.49 mmol)で処理した。反応混合物を、0℃で更に1時間攪拌し、室温で30分間攪拌した。反応混合物を、EtOAc(50 mL)で希釈して、pH4の緩衝液(~5 mL)で処理して、分液漏斗に注ぎ入れた。有機層を単離して、飽和NaCl水溶液(1X10 mL)で洗い、乾燥(Na2SO4)させて、濾過して、濃縮した。粗生成物を、少量のDCMに溶解して、12 g ISCO シリカゲルカラムに入れて、Teledyne ISCO CombiFlash Rfクロマトグラフィーシステムを用いて精製した。化合物を、10分かけて0%~100% 酢酸エチル/ヘキサンを用いるグラジエントにより溶出して、tert-ブチル 4-(5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(350 mg, 0.809 mmol, 65.2%収率)を得た。m/e(433, M+1). 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.93(s, 1H), 7.53(d, J=3.2 Hz, 1H), 6.69-6.66(m, 1H), 5.53(s, 2H), 4.28(br s, 2H), 3.52-3.45(m, 2H), 3.21-3.11(m, 1H), 3.00-2.85(m, 2H), 2.11-2.01(m, 2H), 2.00-1.87(m, 2H), 1.53-1.47(m, 9H), 0.97-0.88(m, 2H), -0.01--0.06(m, 9H).
tert-ブチル 4-(5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(350 mg, 0.81 mmol)/乾燥THF(3 mL)を含有する溶液を、窒素雰囲気下において、ドライアイス/アセトン浴で-40℃に冷却して、THF/ヘプタン中の2M LDA溶液(0.506 mL,1.011 mmol)で処理した。反応混合物を、-40℃で1時間攪拌して、-78℃に冷却して、2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.206 mL,1.011 mmol)で処理した。混合物を、2時間かけて~-10℃にして、飽和NH4Cl水溶液(~10 mL)で処理して、混合物を酢酸エチル(100 mL)で希釈した。混合物を、分液漏斗に注いで、有機層を単離して、pH4のリン酸緩衝液(2X 10 mL)および飽和NaCl水溶液(20 mL)で順に洗い、乾燥(Na2SO4)させて、濾過して、濃縮して、粗製tert-ブチル 4-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(450 mg, 0.81 mmol, 100%収率)を得た。ボロン酸としてイオン化した。MS m/z(477+H).
tert-ブチル 4-(6-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(310 mg, 0.56 mmol)/DMF(5 mL)を含有する溶液に、NBS(100 mg, 0.56 mmol)/DMF(2 mL)を含有する溶液を滴加した。反応混合物を、1時間攪拌して、水(25 mL)に注ぎ入れて、酢酸エチル(3X20 mL)で抽出した。抽出物を合わせて、10% LiCl水溶液(2X10 mL)および飽和NaCl水溶液(1X20 mL)で順に洗い、乾燥(Na2SO4)させて、濾過して、濃縮した。粗生成物を、少量のDCMに溶解して、12g ISCOシリカゲルカラムに入れて、Teledyne ISCO CombiFlash Rfクロマトグラフィーシステムを用いて精製した。化合物を、10分間かけて、0%~5% MeOH/DCMによるグラジエントで溶出して、tert-ブチル 4-(7-ブロモ-6-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(295 mg, 0.47 mmol, 83%収率), MS m/z(634, M+1)を得た。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.91-8.85(m, 1H), 7.64(d, J=2.3 Hz, 1H), 7.46(dd, J=2.4, 1.1 Hz, 1H), 5.42(s, 2H), 4.35-4.19(m, 2H), 3.68(s, 3H), 3.63-3.57(m, 2H), 3.30-3.18(m, 1H), 2.99-2.88(m, 2H), 2.26(s, 3H), 2.11-1.90(m, 4H), 1.50(s, 9H), 0.97-0.88(m, 2H), 0.01(s, 9H).
スクリューキャップ付きバイアル内でイソプロペニルボロン酸ピナコールエステル(0.135 mL,0.71 mmol)、tert-ブチル 4-(7-ブロモ-6-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(300 mg, 0.47 mmol)およびXphos Pd G2(9.35 mg, 0.012 mmol)を含有する混合物に、THF(5 mL)に次いで、3M リン酸三カリウム水溶液(0.48 mL,1.43 mmol)を加えた。バイアルに、テフロン加工したセプタムキャップを付けた。この系を、真空下でエバキュエートして(窒素/真空マニホールドラインからニードルを介して)、窒素ガスを用いて再充填した。この方法を3回繰り返した。ニードルを取り出して、バイアルを65℃で2時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却して、EtOAc(20 mL)で希釈して、飽和NaCl水溶液(5 mL)で洗い、乾燥(Na2SO4)させて、濾過して、濃縮した。粗生成物を、少量のDCMに溶解して、12 g ISCOシリカゲルカラムに入れて、Teledyne ISCO CombiFlash Rfクロマトグラフィーシステムを用いて精製した。化合物を、10分かけて、0%~5% MeOH/DCMを用いるグラジエントにより溶出して、tert-ブチル 4-(6-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-7-(プロパ-1-エン-2-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(265 mg, 0.45 mmol, 94%収率), MS m/z(594, M+1)を得た。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.90-8.86(m, 1H), 7.49-7.44(m, 1H), 7.35-7.31(m, 1H), 5.39(s, 1H), 5.37-5.35(m, 2H), 5.32-5.28(m, 1H), 4.33-4.20(m, 2H), 3.67-3.62(m, 3H), 3.62-3.55(m, 2H), 3.27-3.15(m, 1H), 3.01-2.88(m, 2H), 2.24(s, 3H), 2.14(s, 3H), 2.12-2.06(m, 2H), 2.01-1.87(m, 2H), 1.31-1.23(m, 9H), 0.99-0.89(m, 2H), 0.01(s, 9H).
tert-ブチル 4-(6-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-7-(プロパ-1-エン-2-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(260 mg, 0.438 mmol)/酢酸エチル(5 mL)を含有する溶液を、窒素ガスでパージして、Pd-C(50 mg, 0.047 mmol)を加えた。この系を密封して、エバキュエートして、水素ガスで水素バルーンから再度充填した。反応混合物を、水素ガス下において20時間攪拌した。水素含有バルーンを外して、反応混合物を、窒素ガスでパージして、反応混合物を、セライトパッドを通して濾過して、このパッドを追加の酢酸エチルでリンスした。濾液を濃縮して、残留物をDCMに再度溶解して、0.45ミクロンナイロンシリンジに通して濾過して、炭素残留物を除去した。溶液を濃縮して、純粋なtert-ブチル 4-(6-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-7-イソプロピル-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(260 mg, 0.436 mmol, 100%収率), MS m/z(596, M+1)を得た。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.83-8.79(m, 1H), 7.39-7.36(m, 1H), 7.29-7.25(m, 1H), 5.32-5.26(m, 2H), 4.33-4.18(m, 2H), 3.65(s, 3H), 3.57-3.50(m, 2H), 3.19-3.09(m, 1H), 3.08-2.86(m, 3H), 2.24(s, 3H), 2.14-2.04(m, 2H), 2.03-1.86(m, 2H), 1.50-1.47(m, 6H), 1.29-1.24(m, 9H), 0.94-0.87(m, 2H), -0.04(s, 9H).
tert-ブチル 4-(6-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-7-イソプロピル-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(20 mg, 0.034 mmol)/THF(1 mL)を含有する溶液に、1N HCl(aq)(250 μl, 8.23 mmol)を加えた。反応混合物を、濃縮乾固させて、アセトニトリル/水(95/5)(2 mL)に再度溶解した。サンプルを、アクロディスク(13 mm, 0.45ミクロンのナイロン膜シリンジフィルター)に通して濾過して、粗製物質を、以下の条件を用いるプレパラティブLC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 μm 粒子径;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有);グラジエント:19分かけて0~100% B、次いで5分間100% Bで保持した;流量:20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、5-(7-イソプロピル-2-(ピペリジン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン, TFA(8.8 mg, 0.018 mmol, 54.7%収率), MS m/z(366, M+1)を得た。HPLC保持時間-0.90 min(条件DDLを用いる).
5-(7-イソプロピル-2-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン
5-(7-イソプロピル-2-(ピペリジン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン,HCl (20 mg, 0.050 mmol)、オキセタン-3-オン(11 mg, 0.15 mmol)および三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(55 mg, 0.25 mmol)を含有する混合物を、DMF(0.5 mL)に懸濁した。次いで、TEA(0.015 mL,0.10 mmol)を加えて、その後酢酸(0.05 mL)を加えた。反応混合物を、20時間攪拌して、酢酸エチル(2 mL)で希釈して、1N NaOH水溶液(1 mL)で洗った。有機層を単離して、水層を、追加の酢酸エチル(2 mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、濃縮した。残留物を、アセトニトリル/水(4/1)(2 mL)に溶解して、サンプルをアクロディスク(13 mm, 0.45 ミクロンナイロン膜シリンジフィルター)に通して濾過して、以下の条件を用いてプレパラティブLC/MSを用いて精製した:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 μm 粒子径;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含有);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含有);グラジエント:25分かけて3~43%B、次いで100%Bで5分間保持した;流量:20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、5-(7-イソプロピル-2-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(4.1 mg, 9.73 μmol, 20%収率), MS m/z(422, M+H)を得た。HPLC保持時間:0.80 min,(条件DDL2を用いる)。 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.70-8.65(m, 1H), 7.82-7.75(m, 1H), 7.51(br s, 1H), 4.55(br m, 2H), 4.51-4.44(m, 2H), 3.86-3.73(m, 4H), 3.58-3.52(s, 3H), 3.48-3.41(m, 1H), 3.19-3.07(m, 1H), 2.87-2.73(m, 2H), 2.09(s, 3H), 1.99-1.81(m, 4H), 1.45(br d, J=6.6 Hz, 6H).
本発明の化合物の薬理的性質は多数の生物学的アッセイにより確認され得る。次に示される生物学的アッセイを、本発明の化合物に対して行った。
ヒトTLR7、TLR8またはTLR9受容体を過剰発現させるHEK-BlueTM細胞(Invivogen)を、5つのNF-κBおよびAP-1の結合部位と融合したIFN-β最小プロモーターのコントロール下で、誘導性SEAP(分泌型胎盤アルカリホスファターゼ)レポーター遺伝子を用いて、これらの受容体の阻害剤をスクリーニングするのに使用した。簡潔に言えば、384ウェルプレート(Greiner)に細胞を播種し(細胞数:15000/ウェル(TLR7)、20,000/ウェル(TLR8)および25,000/ウェル(TLR9))、次いで被験化合物/DMSO溶液で処理し、0.05 nM~50 μMの最終用量反応の濃度範囲を得る。予め室温にて30分間化合物で処理した後、細胞を次いでTLR7リガンド(最終濃度7.5μMのガーディキモド)、TLR8リガンド(最終濃度15.9μMのR848)またはTLR9リガンド(最終濃度5nMのODN2006)で刺激し、SEAP産生を誘発するNF-κBおよびAP-1を活性化する。22時間インキュベートした後(37℃, 5% CO2)、SEAPレベルは、メーカーの仕様書に従って、HEK-BlueTM検出薬(Invivogen)およびSEAPの検出が可能である細胞培養液を加えて決定する。阻害率は、DMSOのみをプラスしたアゴニストで処理したウェル中に存在するHEK-Blueシグナルの減少率(%)を、公知の阻害剤で処理したウェルと比較して決定する。
Claims (11)
- 式(I):
Xは、CR5またはNであり;
Yは、CR5またはNであり;
Zは、CR5またはNであり;
但し、X、YおよびZの内の1つが、CR5であり、X、YおよびZの残りの2つは、Nであり;
Gは、以下の基:
(iv)以下から選択される9員のヘテロ環:
(v)以下から選択される10員のヘテロ環:
Aは、以下の基であり;
(i)-O-L1-R6;
(ii)-NR7R8;
(iii)-L2-C(O)NR9R10;
(iv)-(CRxRx)1-3R11、C1-3アミノアルキル、-(CRxRx)1-3NRxC(O)R11、-(CRxRx)1-2NRxC(O)(CH2)1-2(ピペリジニル)、-(CRxRx)1-2NRxC(O)O(CH2)1-2(ピペリジニル)または-(CRxRx)1-2NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx;
(v)-CRxR12R13であって、ここでR12およびR13は、それらに結合している炭素原子と一体となって、アザビシクロ[4.1.1]オクタニル、アゼパニル、アゼチジニル、C3-7シクロアルキル、ジアゼパニル、ジアザスピロ[4.5]デカノニル、モルホリニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルおよびキヌクリジニルから選択される環基を形成しており、これら各々は、0~4個のR12aで置換されており;
(vi)-CRx=CRx(ピペリジニル);または
(vii)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェニル、ピラジニル、ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリノニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジニル、テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジニル、テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チオオキサジアゾリルおよびトリアゾリルから選択される芳香族基であって、これら各々は、0~2個のR14aおよび0~3個のR14bで置換されており;
L1は、結合、-(CRxRx)1-2-、-(CRxRx)1-2CRx(OH)-、-(CRxRx)1-2O-、-CRxRxC(O)-、-CRxRxC(O)NRx(CRxRx)0-4-、-CRxRxNRxC(O)(CRxRx)0-4-または-CRxRxNRxC(O)(CRxRx)0-4-であり;
L2は、結合であるか、または-(CRxRx)1-3-であり;
R1は、C1-4アルキルまたはC1-3フルオロアルキルであり;
各R2は、独立して、ハロ、-CN、-OH、-NO2、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2シアノアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、-O(CH2)1-2OH、-(CH2)0-4O(C1-4アルキル)、C1-3フルオロアルコキシ、-(CH2)1-4O(C1-3アルキル)、-O(CH2)1-2OC(O)(C1-3アルキル)、-O(CH2)1-2NRxRx、-C(O)O(C1-3アルキル)、-(CH2)0-2C(O)NRyRy、-C(O)NRx(C1-5ヒドロキシアルキル)、-C(O)NRx(C2-6アルコキシアルキル)、-C(O)NRx(C3-6シクロアルキル)、-NRyRy、-NRy(C1-3フルオロアルキル)、-NRy(C1-4ヒドロキシアルキル)、-NRxCH2(フェニル)、-NRxS(O)2(C3-6シクロアルキル)、-NRxC(O)(C1-3アルキル)、-NRxCH2(C3-6シクロアルキル)、-(CH2)0-2S(O)2(C1-3アルキル)、-(CH2)0-2(C3-6シクロアルキル)、-(CH2)0-2(フェニル)、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ジメチルピラゾリル、メチルピペリジニル、メチルピペラジニル、アミノオキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたは-C(O)(チアゾリル)であり;
R2aは、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、-(CH2)0-4O(C1-3アルキル)、C3-6シクロアルキル、-(CH2)1-3C(O)NRxRx、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-CH2(フェニル)、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはフェニルであり;
各R2bは、独立して、H、ハロ、-CN、-NRxRx、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3フルオロアルコキシ、-(CH2)0-2O(C1-3アルキル)、-(CH2)0-3C(O)NRxRx、-(CH2)1-3(C3-6シクロアルキル)、-C(O)O(C1-3アルキル)、-C(O)NRx(C1-3アルキル)、-CRx=CRxRxまたは-CRx=CH(C3-6シクロアルキル)であり;
R2cは、R2aまたはR2bであり;
R2dは、R2aまたはR2bであるが;但し、R2cおよびR2dの内の一方が、R2aであり、R2cおよびR2dのもう一方は、R2bである;
R5は、F、Cl、-CN、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキルまたは-OCH3であり;
R6は、
(i)-CRxRxC(O)NRx(CRxRx)1-3OH、-CRxRxC(O)NRx(CRxRx)1-2NRxRxまたは-CRxRxC(O)NRx(CRxRx)1-2CHFCRxRxOHであるか;または
(ii)アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、アザスピロ[5.5]ウンデカニル、アゼチジニル、C3-6シクロアルキル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはキヌクリジニルであり、これら各々は、0~3個のR6aで置換されており;
各R6aは、独立して、F、Cl、-OH、-CN、C1-6アルキル、C1-4フルオロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-2O(C1-3アルキル)、-NRxRx、-(CH2)1-2NRxRx、-(CRxRx)1-2S(O)2(C1-3アルキル)、-(CRxRx)1-2C(O)NRxRx、-C(O)(CRxRx)1-2NRxRx、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、イソブチルピペリジニル、ピペラジニルまたは-O(ピペリジニル)であり;
R7は、
(i)R7a、-CH2R7a、-C(O)R7a、-C(O)CH(NH2)R7a、-C(O)(CH2)1-3NH2、-C(O)CH(NH2)(C1-4アルキル)、-C(O)CH(NH2)(CH2)1-2C(O)OH、-C(O)CH(NH2)(CH2)2-4NH2または-C(O)CH(NH2)(CH2)1-3C(O)NH2であるか;または
(ii)-NRx(CH2)2-3NRyRy、-NRx(メチルピペリジニル)、-NRx(CH2)2-3(モルホリニル)、ジメチルアミノピペリジニルおよびピペラジニル[該基は、C1-4アルキル、-C(O)CH3、-(CH2)1-2OCH3、-CH2(メチルフェニル)、-(CH2)2-3(ピロリジニル)、C3-6シクロアルキル、ピリジニルおよびメチルピペリジニルから選択される置換基で置換される]から選択される1つの置換基で置換されたC3-6シクロアルキルであり;
R7aは、アザスピロ[3.5]ノナニル、C3-6シクロアルキル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、ジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、ジアゼパノニル、ジアゼパニル、モルホリニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニルまたはピロリルであり、これら各々は、C1-3アルキル、-NH2、メチルピペリジニル、メチルピロリジニル、-OCH2CH2(ピロリジニル)および-OCH2CH2NHCH2CH3から独立して選択される0~1個の置換基;および-CH3から選択される0~4個の置換基で置換されており;
R7bは、
(i)C1-4アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、-(CH2)2-3C≡CH、-(CH2)1-2O(C1-2アルキル)、-(CH2)1-2S(O)2(C1-2アルキル)、-(CH2)0-3NRxRy、-CH2C(O)NRxRx、-NRx(C1-4ヒドロキシアルキル)、-NRy(C1-2シアノアルキル)、-NRx(C1-2フルオロアルキル)、-NRx(C2-4ヒドロキシフルオロアルキル)、-NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx、-NRx(CH2)1-3NRxRx、-NRxCH2CH2NRxRx、-NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx、-O(CH2)1-3NRxRx、-C(O)CH2NRxRx、-(CH2)1-2R7d、-NHR7d、-NH(CH2)1-2R7dまたは-OR7dであるか;または
(ii)アゼパニル、アゼチジニル、ジアゼパニル、ジオキソチオモルホリニル、モルホリニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキセタニル、ピペラジノニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニルまたはテトラヒドロイソキノリニルであり、これら各々は、0~1個のR8aおよび0~3個のR8bで置換されており;
各R7cは、独立して、F、-CH3または-CH2CNであり;
R7dは、アザスピロ[3.5]ノナニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、C3-6シクロアルキル、モルホリニル、オキセタニル、フェニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルであり、これら各々は、C1-3アルキル、-NRxRx、-C(O)CH3、メチルピペリジニル、メチルピロリジニル、テトラメチルピペリジニル、-OCH2CH2(ピロリジニル)および-OCH2CH2NHCH2CH3から独立して選択される0~1個の置換基;および-CH3から選択される0~4個の置換基で置換されており;
R8は、HまたはC1-3アルキルであるか;あるいは
R7およびR8は、それらに結合している窒素原子と一体となって、アゼチジニル、ジアゼパノニル、ジアゼパニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、ジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、イミダゾリル、イミダゾリジノニル、オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニルおよびピロリルから選択されるヘテロ環を形成しており、前記ヘテロ環は、0~1個のR7bおよび0~2個のR7cで置換されており;
R8aは、-OH、C1-6アルキル、C1-4フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-2O(C1-3アルキル)、-C(O)(C1-3アルキル)、-(CH2)1-2(C3-6シクロアルキル)、-(CH2)1-3(メチルフェニル)、-(CH2)1-3(ピロリジニル)、-(CH2)1-3(メチルピラゾリル)、-(CH2)1-3(チオフェニル)、-NRxRx、C3-6シクロアルキル、メチルピペリジニル、ピリジニルまたはピリミジニルであり;
各R8bは、独立して、F、Cl、-CN、C1-3アルキルまたは-CF3であり;
R9は、C1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ヒドロキシフルオロアルキル、C1-3アミノアルキル、-(CH2)1-2O(C1-3アルキル)、-(CH2)1-3NRxRx、-(CH2)1-2C(O)NRxRx、-(CH2)1-3S(O)2OH、-(CRxRx)1-3NRxS(O)2(C1-2アルキル)または-(CH2)0-3R9aであり;
R9aは、C3-7シクロアルキル、フラニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、チアゾリルまたはオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリルであり、これら各々は、F、Cl、-OH、C1-4アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3ヒドロキシフルオロアルキル、C1-3アミノアルキル、-NRyRy、オキセタニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから独立して選択される0~3個の置換基で置換されており;
R10は、H、C1-4アルキル、-(CH2)1-3O(C1-2アルキル)またはC3-6シクロアルキルであるか;あるいは
R9およびR10は、それらに結合している窒素原子と一体となって、アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、アザスピロ[5.5]ウンデカニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、ジアザスピロ[4.4]ノナニル、ジアザスピロ[4.5]デカニル、ジアゼパニル、インドリニル、モルホリニル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、ピペラジノニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから選択されるヘテロ環を形成しており、これら各々は、0~3つのR10aで置換されており;
各R10aは、独立して、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-3O(C1-3アルキル)、-(CH2)1-3NRxRx、-(CH2)1-2C(O)NRxRx、-(CH2)1-2(メチルトリアゾリル)、-CH2CH2(フェニル)、-CH2CH2(モルホリニル)、-C(O)(C1-2アルキル)、-C(O)NRyRy、-C(O)CH2NRyRy、-NRyRy、-NHC(O)(C1-3アルキル)、-C(O)(フラニル)、-O(ピペリジニル)、-C(O)CH2(ジエチルカルバモイルピペリジニル)、メチルピペラジニル、ピペリジニル、メチルピペリジニル、ジエチルカルバモイルピペリジニル、イソプロピルピペリジニル、ピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、ピリミジニルまたはジヒドロベンゾ[d]イミダゾロニルであり;
R11は、アゼチジニル、アザスピロ[3.5]ノナニル、ジオキシドチオモルホリニル、ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニルまたはピロリジニルであり、これら各々は、ハロ、-CN、C1-4アルキル、C1-3アミノアルキル、-(CH2)1-2(フェニル)、-C(O)CH2NRxRx、C1-5ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-2C(O)NRxRx、-(CH2)1-2S(O)2(C1-3アルキル)、-(CH2)1-2S(O)(C1-3アルキル)、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルから独立して選択される0~3個の置換基で置換されており;
各R12aは、独立して、F、Cl、-OH、C1-6アルキル、C1-4フルオロアルキル、C1-4シアノアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-2O(C1-3アルキル)、-(CH2)1-2C(O)NRxRx、-(CH2)1-2S(O)2(C1-2アルキル)、-(CH2)1-2NRxHS(O)2(C1-2アルキル)、-(CH2)1-2NRxRx、C1-3アルコキシ、-NRyRy、-NRx(C1-4フルオロアルキル)、-NRx(C1-2シアノアルキル)、-NRxCH2NRxRx、-NRx(C1-4ヒドロキシアルキル)、-NRx(CRxRxCRxRx)O(C1-3アルキル)、-NRx(CH2C(O)NRxRx)、-NRx(C1-3アルコキシ)、-NRxCH2CH2S(O)2(C1-2アルキル)、-NRxC(O)CH3、-NRxC(O)(C1-2フルオロアルキル)、-NRxC(O)CRxRxNRxRx、-NRxC(O)CH2NRyRy、-NRxC(O)CH2NRx(C1-4ヒドロキシアルキル)、-NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx、-NRxS(O)2(C1-2アルキル)、-C(O)(C1-5アルキル)、-C(O)(CH2)1-3O(C1-2アルキル)、-C(O)CRxRxNRyRy、R12b、-CRxRxR12b、-C(O)R12b、-C(O)CRxRxNRxR12b、-C(O)NRxR12b、-NRxC(O)CRxRxR12b、-NRxR12b、-NRxCRxRxR12b、-N(CH2CN)R12b、-NRxC(O)CRxRxNRxR12b、-NRxC(O)CRxRxNRxCH2R12b、-NRxCRxRxC(O)NRxR12bまたは-OR12bであるか;または、2個のR12aおよびそれらに結合している炭素原子は、C=Oを形成しており;
R12bは、アゼチジニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、C3-6シクロアルキル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジオキソラニル、ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、ジオキシドチオモルホリニル、イミダゾリル、モルホリニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキセタニル、フェニル、ピペラジニル、ピペラジノニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはトリアゾリルであり、これら各々は、F、Cl、-OH、C1-4アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、C1-4アルコキシ、-(CH2)1-2O(C1-3アルキル)、-NRxRx、-C(O)NRxRxおよび-CRxRxS(O)2(C1-3アルキル)から独立して選択される0~4個の置換基で置換されており;
各R14aは、独立して、以下の基:
(i)H、ハロ、-OH、C1-6アルキル、C1-23フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CH2)0-2O(C1-3アルキル)、-CRxRxNRyRy、-CRxRxNRx(C1-3シアノアルキル)、-CRxRxNRx((CH2)1-2O(C1-2アルキル))、-CRxRxN((CH2)1-2OCH3)2、-CRxRxNRx(CH2C≡CRx)、-CRxRxNRx(CH2)1-3NRxRx、-(CRxRx)1-3CRxRxNRxRx、-CRx(NH2)(CH2)1-4NRxRx、-CRxRxNRx(CH2)1-2O(C1-3アルキル)、-CRxRxNRx(CH2)1-2O(CH2)1-2OH、-CRxRxNRx(CH2)1-3S(O)2OH、-CRxRxC(O)NRxRx、-NRxRy、-NRx(CH2)1-3NRxRx、-NRxC(O)(C1-3アルキル)、-NRxC(O)(C1-3フルオロアルキル)、-NRxC(O)O(C1-3アルキル)、-NRxC(O)(CH2)1-3NRxRx、-NRxCH2C(O)CH2NRxRx、-C(O)(C1-3アルキル)、-C(O)(CRxRx)1-3OH、-C(O)CRxRxNRxRx、-C(O)NRxRx、-C(O)NRx(C1-2シアノアルキル)、-C(O)NRx(CRxRx)1-3NRxRx、-C(O)N(CH2CH3)(CRxRx)1-3NRxRx、-C(O)NRx(CRxRx)1-2C(O)NRxRx、-C(O)NRx(CRxRx)1-3NRxC(O)(C1-2アルキル)、-O(CRxRx)1-3NRxRx、-S(O)2NRxRxまたは-C(O)(CRxRx)1-2S(O)2(C1-2アルキル);
(ii)8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、アザスピロ[3.5]ノナニル、アゼチジニル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ジアゼパニル、モルホリニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジノニル、キノリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピリジニルまたはチアゾリジニルであり、これら各々は、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-NRxRx、-(CH2)1-2NRxRx、-C(O)(C1-2アルキル)、-C(O)CH2NRxRx、-C(O)O(C1-3アルキル)、-CH2C(O)NRxRx、C3-6シクロアルキル、-CH2(フェニル)、-CH2(ピロリル)、-CH2(モルホリニル)、-CH2(メチルピペラジニル)、-CH2(チオフェニル)、メチルピペリジニル、イソブチルピペリジニルおよびピリジニルから選択される0~2個の置換基で置換されており;または
(iii)-L3-R14c
であり;
各R14bは、F、Cl、-OH、-CH3または-OCH3であり;
R14cは、アダマンタニル、アゼパニル、アゼチジニル、C3-7シクロアルキル、ジアゼパニル、イミダゾリル、インドリル、モルホリニル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、フェニル、ピペラジノニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルであり、これら各々は、F、-OH、C1-4アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、-NRxRy、-NRxC(O)CH3、-C(O)(C1-2アルキル)、-C(O)NRxRx、-C(O)N(CH2CH3)2、-C(O)(テトラヒドロフラニル)、-C(O)O(C1-2アルキル)、-CH2C(O)NRxRy、モルホリニル、メチルピペリジニル、ピラジニル、ピリジニルおよびピロリジニルから選択される0~1個の置換基で置換されており;
L3は、-(CRxRx)1-3-、-CH(NH2)-、-CRxRxNRx-、-C(O)-、-C(O)NRx(CH2)0-4-、-NRx-、-NRxC(O)-、-NRxCH2-、-NRxCH2C(O)-または-O(CH2)0-2-であり;
各Rxは、独立して、Hまたは-CH3であり;
各Ryは、独立して、HまたはC1-6アルキルであり;および
pは、0、1、2、3または4である]
の化合物、そのN-オキシドまたは塩。 - Aが、以下の基であり;
(i)-O-L1-R6;
(ii)-NR7R8;
(iii)-L2-C(O)NR9R10;
(iv)-(CRxRx)1-2R11、C1-2アミノアルキル、-(CRxRx)1-2NRxC(O)R11、-CH2NRxC(O)(CH2)1-2(ピペリジニル)、-CH2NRxC(O)OCH2(ピペリジニル)または-CH2NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx;
(v)-CRxR12R13であって、ここでR12およびR13は、それらに結合している炭素原子と一体となって、アザビシクロ[4.1.1]オクタニル、アゼパニル、アゼチジニル、C3-7シクロアルキル、ジアゼパニル、ジアザスピロ[4.5]デカノニル、モルホリニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルおよびキヌクリジニルから選択される環基を形成しており、これら各々は、0~3個のR3aで置換されており;
(vi)-CRx=CRx(ピペリジニル);または
(vii)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェニル、ピラジニル、ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリノニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジニル、テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジニル、テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チオオキサジアゾリルおよびトリアゾリルから選択される芳香族基であって、これら各々は、0~2個のR14aおよび0~3個のR14bで置換されており;
L1が、結合、-(CRxRx)1-2-、-CH2C(O)-、-CH2C(O)NRx(CRxRx)0-2-、-CH2NRxC(O)-または-CH2NRxC(O)CH2-であり;
L2が、結合であるか、または-(CRxRx)1-2-であり;
R1が、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CHF2または-CH2F3であり;
各R2が、独立して、F、Cl、-CN、-OH、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2シアノアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-2アミノアルキル、-(CH2)0-2O(C1-3アルキル)、C3-6シクロアルキル、-NRxRx、-(CH2)0-2C(O)NRxRx、-(CH2)0-2S(O)2(C1-3アルキル)、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-CH2(フェニル)またはフェニルであり;
R2aが、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-3OCH3、C3-6シクロアルキル、-CH2C(O)NRxRx、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-CH2(フェニル)、テトラヒドロフラニルまたはフェニルであり;
各R2bが、独立して、H、F、Cl、-CN、-NRxRx、C1-6アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、-(CH2)0-2O(C1-2アルキル)、-(CH2)0-2C(O)NRxRx、-(CH2)1-3(シクロプロピル)、-C(O)O(C1-2アルキル)、-C(O)NRx(C1-3アルキル)、-CRx=CH2または-CH=CH(C3-6シクロアルキル)であり;
R5が、F、Cl、-CN、C1-2アルキルまたは-OCH3であり;
R6が、
(i)-CH2C(O)NHCH2CRxRxOH、-CH2C(O)NHCH2CH2CRxRxOH、-CH2C(O)NHCH2CH2NRxRxまたは-CH2C(O)NHCH2CHFCRxRxOHであるか;あるいは
(ii)アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、アザスピロ[5.5]ウンデカニル、アゼチジニル、C3-6シクロアルキル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはキヌクリジニルであり、これら各々は、0~3個のR6aで置換されており;
各R6aが、独立して、F、-OH、C1-4アルキル、C1-4フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-2OCH3、-NRxRx、-(CH2)1-2NRxRx、-(CH2)1-2S(O)2(C1-2アルキル)、-(CH2)1-2C(O)NRxRx、-C(O)CH2NRxRx、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、イソブチルピペリジニル、ピペラジニルまたは-O(ピペリジニル)であり;
R7が、
(i)R7a、-CH2R7a、-C(O)R7a、-C(O)CH(NH2)R7a、-C(O)(CH2)1-3NH2、-C(O)CH(NH2)(C1-4アルキル)、-C(O)CH(NH2)(CH2)1-2C(O)OH、-C(O)CH(NH2)(CH2)2-4NH2または-C(O)CH(NH2)(CH2)1-3C(O)NH2であるか;または
(ii)-NRx(CH2)2-3NRxRx、-NH(CH2)2-3NHCH3、-NH(メチルピペリジニル)、-NH(CH2)2-3(モルホリニル)、ジメチルアミノピペリジニルおよびピペラジニル[該基は、C1-4アルキル、-C(O)CH3、-(CH2)1-2OCH3、-CH2(メチルフェニル)、-(CH2)2-3(ピロリジニル)、C3-6シクロアルキル、ピリジニルおよびメチルピペリジニルから選択される置換基で置換される]から選択される1つの置換基で置換されたC3-6シクロアルキルであり;
R7bが、
(i)C1-4アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、-(CH2)2-3C≡CH、-(CH2)1-2O(C1-2アルキル)、-(CH2)1-2S(O)2(C1-2アルキル)、-(CH2)0-3NRxRy、-CH2C(O)NRxRx、-NRx(C1-4ヒドロキシアルキル)、-NRy(C1-2シアノアルキル)、-NRx(C1-2フルオロアルキル)、-NRx(C2-4ヒドロキシフルオロアルキル)、-NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx、-NRx(CH2)1-3NRxRx、-NRxCH2CH2NRxRx、-NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx、-O(CH2)1-3NRxRx、-C(O)CH2NRxRx、-(CH2)1-2R7d、-NHR7d、-NH(CH2)1-2R7dまたは-OR7dであるか;または
(ii)アゼパニル、アゼチジニル、ジアゼパニル、ジオキソチオモルホリニル、モルホリニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキセタニル、ピペラジノニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニルまたはテトラヒドロイソキノリニルであり、これら各々は、0~1個のR8aおよび0~3個のR8bで置換されており;
各R7cが、独立して、F、-CH3または-CH2CNであり;
R7dが、アザスピロ[3.5]ノナニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、C3-6シクロアルキル、モルホリニル、オキセタニル、フェニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルであり、これら各々は、C1-3アルキル、-NH2、-C(O)CH3、メチルピペリジニル、メチルピロリジニル、テトラメチルピペリジニル、-OCH2CH2(ピロリジニル)および-OCH2CH2NHCH2CH3から選択される0~1個の置換基;および-CH3から選択される0~4個の置換基で置換されており;
R8が、HまたはC1-2アルキルであるか;または
R7およびR8が、それらに結合している窒素原子と一体となって、アゼチジニル、ジアゼパノニル、ジアゼパニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、ジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、イミダゾリル、イミダゾリジノニル、オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニルおよびピロリルから選択されるヘテロ環を形成しており、前記ヘテロ環は、0~1個のR7bおよび0~2個のR7cで置換されており;
R8aが、-OH、C1-4アルキル、C1-3フルオロアルキル、-(CH2)1-2O(C1-2アルキル)、-C(O)(C1-2アルキル)、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-(CH2)1-2(メチルフェニル)、-(CH2)1-3(ピロリジニル)、-(CH2)1-2(メチルピラゾリル)、-(CH2)1-2(チオフェニル)、-NRxRx、C3-6シクロアルキル、メチルピペリジニルまたはピリジニルであり;
各R8bが、独立して、Fまたは-CH3であり;
R9が、C1-3アルキル、C1-5ヒドロキシアルキル、C2-5ヒドロキシフルオロアルキル、C1-2アミノアルキル、-(CH2)1-2O(C1-2アルキル)、-(CH2)1-3N(CH3)2、-(CH2)1-2C(O)NH2、-(CH2)1-2S(O)2OH、-(CH2)1-2CRxRxNHS(O)2CH3または-(CH2)0-3R9aであり;
R9aが、C5-7シクロアルキル、フラニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、チアゾリルまたはオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリルであり、これら各々は、-OH、C1-3アルキル、-NRxRx、オキセタニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから選択される0~2個の置換基で置換されており;
R10が、H、C1-3アルキル、-(CH2)1-2O(C1-2アルキル)またはC3-6シクロアルキルであるか;または
R9およびR10が、それらに結合している窒素原子と一体となって、アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、アザスピロ[5.5]ウンデカニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、ジアザスピロ[4.4]ノナニル、ジアザスピロ[4.5]デカニル、ジアゼパニル、インドリニル、モルホリニル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、ピペラジノニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから選択されるヘテロ環を形成しており、これら各々は、0~3つのR10aで置換されており;
各R10aが、独立して、C1-3アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-2O(C1-2アルキル)、-(CH2)1-2NRxRx、-CH2C(O)NRxRx、-CH2(メチルトリアゾリル)、-CH2CH2(フェニル)、-CH2CH2(モルホリニル)、-C(O)(C1-2アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)N(C1-2アルキル)2、-C(O)CH2NRxRx、-NRxRx、-NHC(O)(C1-2アルキル)、-C(O)(フラニル)、-O(ピペリジニル)、-C(O)CH2(ジエチルカルバモイルピペリジニル)、メチルピペラジニル、ピペリジニル、メチルピペリジニル、ジエチルカルバモイルピペリジニル、イソプロピルピペリジニル、ピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、ピリミジニルまたはジヒドロベンゾ[d]イミダゾロニルであり;
R11が、アゼチジニル、アザスピロ[3.5]ノナニル、ジオキシドチオモルホリニル、ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニルまたはピロリジニルであり、これら各々は、F、Cl、-CN、C1-3アルキル、C1-2アミノアルキル、-CH2(フェニル)、-C(O)CH2NRxRx、-CH2CRxRxOH、-CH2C(O)NRxRx、-CH2CH2S(O)2(C1-3アルキル)、-CH2CH2S(O)(C1-3アルキル)、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルから独立して選択される0~3個の置換基で置換されており;
各R12aが、独立して、-OH、C1-4アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-2シアノアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-2O(C1-2アルキル)、-CH2C(O)NRxRx、-(CH2)1-2S(O)2(C1-2アルキル)、-(CH2)1-2NHS(O)2(C1-2アルキル)、-(CH2)1-2NRxRx、C1-2アルコキシ、-NRyRy、-NRx(C1-3フルオロアルキル)、-NRx((CH2CRxRx)OCH3)、-NRx(C1-2シアノアルキル)、-NRxCH2NRxRx、-NRx(C1-4ヒドロキシアルキル)、-NRx(CH2C(O)NH2)、-NRx(OCH3)、-NRxCH2CH2S(O)2(C1-2アルキル)、-NRxC(O)CH3、-NRxC(O)(C1-4フルオロアルキル)、-NRxC(O)CRxRxNRxRx、-NRxC(O)CH2NRyRy、-NRxC(O)CH2NRx(C1-4ヒドロキシアルキル)、-NRxCH2C(O)NRxRx、-NRxS(O)2CH3、-C(O)(C1-5アルキル)、-C(O)CH2O(C1-2アルキル)、-C(O)CH2CH2O(C1-2アルキル)、-C(O)CH2NRxRx、-C(O)CHRxNRyRy、R12b、-CRxRxR12b、-C(O)R12b、-C(O)CH2NRxR12b、-C(O)NRxR12b、-NRxC(O)CRxRxR12b、-NRxR12b、-NRxCRxRxR12b、-N(CH2CN)R12b、-NRxC(O)CH2NRxR12b、-NRxC(O)CH2NRxCH2R12b、-NRxCH2C(O)NRxR12bまたは-OR12bであるか;または、
2個のR12aおよびそれらに結合している炭素原子が、C=Oを形成しており;
R12bが、アゼチジニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、C3-6シクロアルキル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジオキソラニル、ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、ジオキシドチオモルホリニル、イミダゾリル、モルホリニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキセタニル、フェニル、ピペラジニル、ピペラジノニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはトリアゾリルであり、これら各々は、F、Cl、-OH、C1-3アルキル、C1-2ヒドロキシアルキル、C1-2アルコキシ、-(CH2)1-2O(C1-2アルキル)、-NRxRx、-C(O)NRxRxおよび-CH2S(O)2(C1-2アルキル)から独立して選択される0~4個の置換基で置換されており;
各R14aが、独立して、以下の基:
(i)H、F、Cl、-OH、C1-5アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2ヒドロキシアルキル、-(CH2)0-2OCH3、-CHRxNRx(C1-5アルキル)、-CHRxNRx(C1-2シアノアルキル)、-CHRxNRx((CH2)1-2OCH3)、-CHRxN((CH2)1-2OCH3)2、-CH2NRx(CH2C≡CRx)、-CH2NRxCH2CH2NRxRx、-(CH2)1-3CRxRxNRxRx、-CH(NH2)(CH2)3-4NRxRx、-CH2NRx(CH2)1-2O(C1-3アルキル)、-CH2NRx(CH2)1-2O(CH2)1-2OH、-CH2NH(CH2)1-2S(O)2OH、-CH2C(O)NRxRx、-NRxRy、-NRx(CH2)2-3NRxRx、-NRxC(O)(C1-2アルキル)、-NRxC(O)(C1-2フルオロアルキル)、-NRxC(O)O(C1-3アルキル)、-NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx、-NRxCH2C(O)CH2NRxRx、-C(O)(C1-2アルキル)、-C(O)CH2CRxRxOH、-C(O)CH2NRxRx、-C(O)NRxRx、-C(O)NRx(CH2CN)、-C(O)NRx(CRxRx)2-3NRxRx、-C(O)N(CH2CH3)(CRxRx)2-3NRxRx、-C(O)NRxCH2C(O)NRxRx、-C(O)NRxCH2CH2NRxC(O)CH3、-O(CRxRx)2-3NRxRx、-S(O)2NRxRxまたは-C(O)CH2S(O)2(C1-2アルキル);
(ii)8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、アザスピロ[3.5]ノナニル、アゼチジニル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ジアゼパニル、モルホリニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジノニル、キノリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピリジニルまたはチアゾリジニルであり、これら各々は、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-NRxRx、-(CH2)1-2NRxRx、-C(O)(C1-2アルキル)、-C(O)CH2NRxRx、-C(O)O(C1-3アルキル)、-CH2C(O)NRxRx、C3-6シクロアルキル、-CH2(フェニル)、-CH2(ピロリル)、-CH2(モルホリニル)、-CH2(メチルピペラジニル)、-CH2(チオフェニル)、メチルピペリジニル、イソブチルピペリジニルおよびピリジニルから独立して選択される0~2個の置換基で置換されており;または
(iii)-L3-R14c
であり;
各R14bが、F、-CH3または-OCH3であり;
L3が、-(CRxRx)1-3-、-CH(NH2)-、-CRxRxNH-、-C(O)-、-C(O)NRx(CH2)0-4-、-NRx-、-NRxC(O)-、-NRxCH2-、-NRxCH2C(O)-、-O-または-O(CH2)1-2-であり;および
R14cが、アダマンタニル、アゼチジニル、C3-6シクロアルキル、ジアゼパニル、イミダゾリル、インドリル、モルホリニル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、フェニル、ピペラジノニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニルまたはテトラゾリルであり、これら各々は、F、-OH、C1-4アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、-NRxRy、-NRxC(O)CH3、-C(O)(C1-2アルキル)、-C(O)NRxRx、-C(O)N(CH2CH3)2、-C(O)(テトラヒドロフラニル)、-C(O)O(C1-2アルキル)、-CH2C(O)NRxRy、モルホリニル、メチルピペリジニル、ピラジニル、ピリジニルおよびピロリジニルから選択される0~1個の置換基で置換されている、
請求項1記載の化合物、そのN-オキシドまたは塩。 - Aが、以下の基であり;
(i)-O-L1-R6;
(ii)-NR7R8;
(iii)-L2-C(O)NR9R10;
(iv)-CHRxR11、-CH2CH2R11、-CH2NH2、-CH2NHC(O)R11、-CH2NHC(O)CH2CH2(ピペリジニル)、-CH2NHC(O)OCH2(ピペリジニル)または-CH2NHC(O)CH2CH2N(CH3)2;
(v)-CHR12R13であって、ここでR12およびR13は、それらに結合している炭素原子と一体となって、アザビシクロ[4.1.1]オクタニル、アゼパニル、アゼチジニル、C3-6シクロアルキル、ジアザスピロ[4.5]デカノニル、モルホリニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、ピペリジニル、ピロリジニルおよびキヌクリジニルから選択される環基を形成しており、これら各々は、0~3個のR12aで置換されており;
(vi)-CH=CH(ピペリジニル);または
(vii)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェニル、ピラジニル、ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリノニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジニル、テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジニル、テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チオオキサジアゾリルおよびトリアゾリルから選択される芳香族基であって、これら各々は、0~2個のR14aおよび0~3個のR14bで置換されており;
L1が、結合、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2C(O)-、-CH2C(O)NH-、-CH2C(O)N(CH3)-、-CH2C(O)NHCH2-または-CH2C(O)NHCH2CH2-であり;
L2が、結合、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-または-CH2CH2-であり;
R6が、
(i)-CH2C(O)NHCH2C(CH3)2OH、-CH2C(O)NHCH2CH2C(CH3)2OH、-CH2C(O)NHCH2CH2NH2または-CH2C(O)NHCH2CHFC(CH3)2OHであるか;あるいは
(ii)アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、アザスピロ[5.5]ウンデカニル、アゼチジニル、シクロヘキシル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、モルホリニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはキヌクリジニルであり、これら各々は0~2個のR6aで置換されており;
各R6aが、独立して、F、-OH、-CH3、-CH2CH2CH3、-C(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CF3、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH(CH3)OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-NH2、-N(CH3)2、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2C(O)N(CH3)2、-C(O)CH2N(CH3)2、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、イソブチルピペリジニルまたは-O(ピペリジニル)であり;
R7が、
(i)-CH2(イソプロピルアザスピロ[3.5]ノナニル)、-CH2(メチルピロリジニル)、-C(O)(CH2)1-3NH2、-C(O)CH(NH2)CH2CH2CH3、-C(O)CH(NH2)CH2CH(CH3)2、-C(O)CH(NH2)CH(CH3)CH2CH3、-C(O)CH(NH2)CH2CH2C(O)OH、-C(O)CH(NH2)(CH2)3-4NH2、-C(O)CH(NH2)(CH2)1-2C(O)NH2、-C(O)CH(NH2)(シクロヘキシル)、-C(O)CH(NH2)(フェニル)、-C(O)(アミノシクロヘキシル)、-C(O)(モルホリニル)、-C(O)(ピロリジニル)、ペンタメチルピペリジニル、メチルピペリジニル-ピペリジニル、メチルピロリジニル-ピロリジニルまたはフェニル[該基は、-OCH2CH2(ピロリジニル)または-OCH2CH2NHCH2CH3で置換される]であるか;または
(ii)-NRx(CH2)2-3N(CH3)2、-NHCH2CH2NHCH3、-NH(メチルピペリジニル)、-NH(CH2)2-3(モルホリニル)、ジメチルアミノピペリジニルまたはピペラジニル[該基は、-CH3、-CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-C(O)CH3、-CH2CH2OCH3、-CH2(メチルフェニル)、-(CH2)2-3(ピロリジニル)、シクロペンチル、ピリジニルまたはメチルピペリジニルで置換される]で置換されたシクロヘキシルであり;
R7bが、
(i)-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)2OH、-CH2CH2CH2C≡CH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2S(O)2CH3、-(CH2)1-2NRxRx、-CH2C(O)NRxRx、-NRxRy、-NRx(C1-4ヒドロキシアルキル)、-NRy(C1-2シアノアルキル)、-NRx(C1-2フルオロアルキル)、-NRx(C2-4ヒドロキシフルオロアルキル)、-NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx、-NRx(CH2)1-3NRxRx、-NRxCH2CH2N(CH3)2、-NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx、-OCH2CH2N(CH3)2、-C(O)CH2NRxRx、-(CH2)1-2R7d、-NHR7d、-NH(CH2)1-2R7dまたは-OR7dであるか;または
(ii)アゼパニル、アゼチジニル、ジアゼパニル、ジオキソチオモルホリニル、モルホリニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキセタニル、ピペラジノニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニルまたはテトラヒドロイソキノリニルであり、これら各々は、0~1個のR8aおよび0~3個のR8bで置換されており;
各R7cが、独立して、-CH3または-CH2CNであり;
R7dが、アザスピロ[3.5]ノナニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、C3-6シクロアルキル、モルホリニル、オキセタニル、フェニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルであり、これら各々は、C1-3アルキル、-NH2、-C(O)CH3、メチルピペリジニル、メチルピロリジニル、テトラメチルピペリジニル、-OCH2CH2(ピロリジニル)および-OCH2CH2NHCH2CH3から独立して選択される0~1個の置換基;および-CH3から選択される0~4個の置換基で置換されており;
R8が、H、-CH3または-CH2CH3であるか;または
R7およびR8が、それらに結合している窒素原子と一体となって、アゼチジニル、ジアゼパノニル、ジアゼパニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、ジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、イミダゾリジノニル、オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジノニルおよびピロリジニルから選択されるヘテロ環を形成しており、前記ヘテロ環は、0~1個のR7bおよび0~2個のR7cで置換されており;
R8aが、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2CF3、-C(O)CH3、-CH2(シクロプロピル)、-CH2(メチルフェニル)、-(CH2)2-3(ピロリジニル)、-CH2(メチルピラゾリル)、-CH2(チオフェニル)、-NRxRx、シクロペンチル、メチルピペリジニルまたはピリジニルであり;
各R8bが、-CH3であり;
R9が、-CH3、-CH2CH2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2C(CH3)2CH2OH、-CH2CHFC(CH3)2OH、-CH2CH2C(CH3)2OH、-CH(CH2OH)2、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2NH2、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2C(O)NH2、-CH2S(O)2OH、-CH2CH2C(CH3)2NHS(O)2CH3または-(CH2)0-3R9aであり;
R9aが、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フラニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、チアゾリルまたはオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリルであり、これら各々は、-OH、C1-3アルキル、-NH2、-N(CH3)2、オキセタニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから独立して選択される0~2個の置換基で置換されており;
R10が、H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2OCH3またはシクロプロピルであるか;または
R9およびR10が、それらに結合している窒素原子と一体となって、アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、アザスピロ[5.5]ウンデカニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、ジアザスピロ[4.4]ノナニル、ジアザスピロ[4.5]デカニル、ジアゼパニル、インドリニル、モルホリニル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、ピペラジノニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから選択されるヘテロ環を形成しており、これら各々は、0~2個のR10aで置換されており;
各R10aが、独立して、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NH(CH3)、-CH2C(O)NH(CH3)、-CH2C(O)N(CH3)2、-CH2(メチルトリアゾリル)、-CH2CH2(フェニル)、-CH2CH2(モルホリニル)、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)N(CH2CH3)2、-C(O)CH2NH(CH3)、-C(O)CH2N(CH3)2、-NH2、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-C(O)(フラニル)、-O(ピペリジニル)、-C(O)CH2(ジエチルカルバモイルピペリジニル)、メチルピペラジニル、ピペリジニル、メチルピペリジニル、ジエチルカルバモイルピペリジニル、イソプロピルピペリジニル、ピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、ピリミジニルまたはジヒドロベンゾ[d]イミダゾロニルであり;
R11が、アゼチジニル、アザスピロ[3.5]ノナニル、ジオキシドチオモルホリニル、ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり、これら各々は、F、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CN、-CH2(フェニル)、-C(O)CH2N(CH3)2、-CH2C(CH3)2OH、-CH2C(O)N(CH3)2、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2CH2S(O)CH3、オキセタニルおよびテトラヒドロピラニルから独立して選択される0~2個の置換基で置換されており;
各R12aが、独立して、-OH、-CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CH2CH2CF3、-CH2CN、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2C(O)NH(CH3)、-CH2C(O)N(CH3)2、-CH2C(O)NH2、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2CH2NHS(O)2CH3、-CH2NRxRx、-CH2CH2NH(CH3)、-OCH3、-NRxRy、-NRx(C2-4フルオロアルキル)、-NRx(CH2CRxRxH2OCH3)、-NH(CH2CN)、-N(CH3)CH2N(CH3)2、-NH(CH2C(CH3)2OH)、-NRx(CH2C(O)NH2)、-N(CH3)(OCH3)、-NRxCH2CH2S(O)2CH3、-NHC(O)CH3、-NHC(O)CH2CF3、-NHC(O)CHRxNH(CH3)、-NRxC(O)CH2N(CH3)2、-NHC(O)CH2N(CH3)(CH2CH3)、-NHC(O)CH2N(CH2CH3)2、-NHC(O)CH2NH(CH2C(CH3)2OH)、-NHCH2C(O)NRx(CH3)、-NHS(O)2CH3、-C(O)C(CH3)3、-C(O)CH(CH2CH3)2、-C(O)CH2OCH3、-C(O)CH2CH2OCH3、-C(O)CH2NH(CH3)、-C(O)CH2N(CH3)2、-C(O)CH(CH3)NH(CH3)、-C(O)CH2N(CH3)(CH2CH3)、-C(O)CH2N(CH2CH3)2、R12b、-CH2R12b、-C(O)R12b、-C(O)CH2R12b、-C(O)CH2NHR12b、-C(O)NRxR12b、-NRxC(O)CH2R12b、-NRxR12b、-NRxCH2R12b、-N(CH2CN)R12b、-NHC(O)CH2NRxR12b、-NHC(O)CH2NRxCH2R12b、-NHCH2C(O)NHR12bまたは-OR12bであるか;または
2個のR12aおよびそれらに結合している炭素原子が、C=Oを形成しており;
R12bが、アゼチジニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、シクロプロピル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジオキソラニル、ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、ジオキシドチオモルホリニル、イミダゾリル、モルホリニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキセタニル、フェニル、ピペラジニル、ピペラジノニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはトリアゾリルであり、これら各々は、F、-OH、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2OH、-OCH3、-CH2CH2OCH3、-NRxRx、-C(O)NH2および-CH2S(O)2CH3から独立して選択される0~4個の置換基で置換されており;
各R14aが、独立して、以下の基:
(i)H、F、Cl、-OH、-CH3、-CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH2C(CH3)2、-CF3、-CH2CF3、-CH2OH、-OCH3、-CH2CH2OCH3、-CHRxNRx(CH3)、-CH2N(CH3)(CH(CH3)2)、-CH2NH(CH2C(CH3)3)、-CH2NH(CH2CN)、-CH2N(CH3)(CH2CH2OCH3)、-CH2N(CH2CH2OCH3)2、-CH2NRx(CH2C≡CH)、-CH2NHCH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2NRx(CH3)、-CH2CRx(CH3)NH2、-CH2CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2CH2CH2NH2、-CH(NH2)(CH2)3-4NH2、-CH2NHCH2CH2O(C1-3アルキル)、-CH2NHCH2CH2OCH2CH2OH、-CH2NHCH2CH2S(O)2OH、-CH2C(O)NRx(CH3)、-NRxRx、-NH(CH(CH3)2)、-NHCH2CH2NH(CH3)、-NHCH2CH2CH2N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-NHC(O)CF3、-NHC(O)OC(CH3)3、-NHC(O)CH2N(CH3)2、-NHC(O)CH2CH2N(CH3)2、-NHCH2C(O)CH2NH(CH3)、-C(O)CH3、-C(O)CH2CH(CH3)OH、-C(O)CH2NRx(CH3)、-C(O)NRxRx、-C(O)NH(CH2CN)、-C(O)NHCH2CH2CH2NRxRx、-C(O)NHCH2CH(CH3)CH2NH2、-C(O)NHCH2C(O)NH2、-C(O)N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2、-C(O)N(CH2CH3)CH2CH2N(CH3)2、-OCH2CH2CH2N(CH3)2、-C(O)NHCH2CH2NHC(O)CH3、-S(O)2NH2または-C(O)CH2S(O)2CH3;
(ii)8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、アザスピロ[3.5]ノナニル、アゼチジニル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ジアゼパニル、モルホリニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジノニル、キノリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピリジニルまたはチアゾリジニルであり、これら各々は、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH(CH3)OH、-NH2、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2NH(CH3)、-C(O)CH3、-C(O)CH2NH(CH3)、-C(O)CH2N(CH3)2、-C(O)O(C(CH3)3)、-CH2C(O)NRx(CH3)、シクロブチル、シクロペンチル、-CH2(フェニル)、-CH2(ピロリル)、-CH2(モルホリニル)、-CH2(メチルピペラジニル)、-CH2(チオフェニル)、メチルピペリジニル、イソブチルピペリジニルおよびピリジニルから選択される0~2個の置換基で置換されており;または
(iii)-L3-R14c
であり;
各R14bが、-CH3であり;
L3が、-(CH2)1-3-、-CH(CH3)-、-CH(NH2)-、-CH2NH-、-C(O)-、-C(O)NH(CH2)0-4-、-C(O)N(CH3)CH2CH2-、-NH-、-NHC(O)-、-NHCH2-、-NHCH2C(O)-、-O-または-OCH2CH2-であり;
R14cが、アダマンタニル、アゼチジニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ジアゼパニル、イミダゾリル、インドリル、モルホリニル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、フェニル、ピペラジノニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニルまたはテトラゾリルであり、これら各々は、-OH、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)2OH、-NH2、-N(CH3)2、-NH(C(CH3)2、-NHC(O)CH3、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)N(CH2CH3)2、-C(O)(テトラヒドロフラニル)、-C(O)OCH2CH3、-CH2C(O)NH(CH(CH3)2、モルホリニル、メチルピペリジニル、ピラジニル、ピリジニルおよびピロリジニルから選択される0~1個の置換基で置換されており;ならびに
pが、0、1、2または3である、
請求項1記載の化合物、そのN-オキシドまたは塩。 - Xが、CR5であり;
Yが、Nであり;および
Zが、Nである、
請求項1記載の化合物またはその塩。 - Xが、Nであり;
Yが、CR5であり;および
Zが、Nである、
請求項1記載の化合物またはその塩。 - Xが、Nであり;
Yが、Nであり;および
Zが、CR5である、
請求項1記載の化合物またはその塩。 - Gが、
請求項4記載の化合物またはその塩。 - 化合物が、
6-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-エチル-3-(ピペリジン-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-c]ピリダジン(1);
6-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-エチル-3-(1'-イソプロピル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-c]ピリダジン(2);
6-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-エチル-2-(ピペリジン-4-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン(3);
6-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-エチル-2-(ピペリジン-4-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン(4);
6-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-エチル-2-(1'-イソプロピル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン(5);
6-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-(1'-イソブチル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-7-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン(6);
5-(7-イソプロピル-2-(ピペリジン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(7);
5-(7-イソプロピル-2-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(8);
2-(4-(6-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-7-イソプロピル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド(9);
2-(4-(6-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-7-イソプロピル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(10);
2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(7-イソプロピル-6-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(11);
5-(7-イソプロピル-2-(1-(テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(12);
6-(7-イソプロピル-2-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(13);
6-(7-イソプロピル-2-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(14);
1-(4-(7-イソプロピル-6-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(15);
7-エチル-2-(1'-イソプロピル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン(16);
6-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-イソプロピル-2-(ピペリジン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン(17);
1-(4-(6-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-イソプロピル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン(18);
6-(7-イソプロピル-2-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(19);
1-(4-(7-イソプロピル-6-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(20);
5-(7-イソプロピル-2-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(21);
6-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-イソプロピル-2-(1'-イソプロピル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン(22);
7-エチル-2-(1'-イソプロピル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-6-(2-メチルピリジン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン(23);
6-(7-イソプロピル-2-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(24);
4-(7-エチル-2-(1'-イソプロピル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン(25);
6-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-エチル-2-(1'-イソプロピル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン(26);
1-(4-(6-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-7-イソプロピル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(27);
1-(4-(6-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-7-イソプロピル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン(28);
2-(4-(7-イソプロピル-6-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(29);
2-(4-(7-イソプロピル-6-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド(30);
2-(4-(7-イソプロピル-6-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(31);
2-(4-(6-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-7-イソプロピル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(32);
5-(2-(1-(ジメチルグリシル)ピペリジン-4-イル)-7-イソプロピル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(33);
5-(7-イソプロピル-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(34);
2-(4-(7-イソプロピル-6-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド(35);
(R)-2-(6-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-エチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-5-(ピペリジン-2-イルメチル)-1,3,4-オキサジアゾール(36);
3-(5-(6-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-エチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N,N-ジメチルプロパン-1-アミン(37);
2-(5-(6-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-エチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-メチルエタン-1-アミン(38);
2-(5-(6-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-エチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)プロパン-2-アミン(39);
(S)-2-(6-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-エチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-5-(ピペリジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール(40);
(R)-2-(6-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-エチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-5-(ピロリジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール(41);
1-(5-(6-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-エチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-メチルメタンアミン(42);
(R)-2-(6-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-エチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-5-(ピペリジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール(43);
(S)-2-(6-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-エチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-5-(ピロリジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール(44);
(S)-2-(6-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-エチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-5-(ピロリジン-2-イルメチル)-1,3,4-オキサジアゾール(45);
(S)-2-(6-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-エチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-5-(ピペリジン-2-イルメチル)-1,3,4-オキサジアゾール(46);
(R)-2-(6-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-エチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-5-(ピロリジン-2-イルメチル)-1,3,4-オキサジアゾール(47);
2-(5-(6-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-エチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N,N-ジメチルエタン-1-アミン(48);
メチル 6-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-エチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-カルボキシレート(49);
2-(4-(6-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-エチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(50);
2-(1-((1H-イミダゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-6-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-エチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン(51);
6-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-エチル-2-(1-((4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン(52);
5-(6-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-エチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-アミン(53);
(R)-2-(6-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-エチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-5-(ピペリジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール(54);
(6-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-エチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メタノン(55);
6-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-エチル-N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-カルボキサミド(56);
2-(4-(7-イソプロピル-6-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(57);
6-(7-イソプロピル-2-(ピペリジン-4-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(58);
6-(2-(1-エチルピペリジン-4-イル)-7-イソプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(59);
2-(4-(7-イソプロピル-6-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド(60);
6-(7-イソプロピル-2-(1-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン-4-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(61);
6-(7-イソプロピル-2-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(62);
2-(4-(6-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-7-イソプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)アセトニトリル(63);
6-(7-イソプロピル-2-(ピペリジン-4-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(64);
2-(4-(6-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-7-イソプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(65);および
6-(7-イソプロピル-2-(1-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン-4-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(66)、
から選択される、請求項1記載の化合物またはその塩。 - 請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩;ならびに医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 自己免疫疾患または慢性炎症性疾患を治療する際に使用するための、請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物。
- 自己免疫疾患または慢性炎症性疾患が、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ、多発性硬化症(MS)およびシェーグレン症候群から選択される、請求項10記載の医薬組成物。
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