BR112020012002A2

BR112020012002A2 - compostos diazaindol

Info

Publication number: BR112020012002A2
Application number: BR112020012002-2A
Authority: BR
Inventors: Alaric J. Dyckman; Dharmpal S. Dodd; Christopher P. Mussari; Brian K. Whiteley; Sreekantha Ratna Kumar; Anupama Kandhi Ramachandra Reddy
Original assignee: Bristol-Myers Squibb Company
Priority date: 2017-12-20
Filing date: 2018-12-18
Publication date: 2020-11-17
Also published as: CN111511744A; AU2018390544A1; US20200308195A1; KR20200100760A; WO2019126083A1; EP3728264B1; EA202091530A1; ES2904773T3; JP7382938B2; US11299501B2; IL275505A; MX2020006014A; JP2021506941A; EP3728264A1; CA3085937A1; SG11202005733QA; CN111511744B

Abstract

A presente invenção refere-se a compostos de Fórmula (I) (I) N-óxidos, ou sais destes, em que G, A, X, Y, Z, R1 e n são aqui definidos. Também são divulgados métodos de uso de tais compostos como inibidores da sinalização através do receptor tipo Toll 7, 8 ou 9 e composições farmacêuticas compreendendo esses compostos. Estes compostos são úteis no tratamento de doenças inflamatórias e autoimunes.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS DIAZAINDOL".

REFERÊNCIA CRUZADA

[001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório U.S. No. de Série 62/607.941 depositado em 20 de dezembro de 2017, que é incorporado aqui na sua totalidade.

DESCRIÇÃO

[002] A presente invenção refere-se geralmente a compostos de diazaindol úteis como inibidores da sinalização através do receptor tipo Toll 7, 8 ou 9 (TLR7, TLR8, TLR9) ou combinações dos mesmos. São aqui fornecidos compostos de diazaindol, composições que compreendem esses compostos e métodos de seu uso. A invenção refere-se adicionalmente a composições farmacêuticas contendo pelo menos um composto de acordo com a invenção que são úteis para o tratamento de condições relacionadas à modulação de TLR, tais como doenças inflamatórias e autoimunes, e métodos para inibir a atividade de TLRs em um mamífero.

[003] Os membros da família de receptores Toll/IL-1 são importantes reguladores da inflamação e resistência de hospedeiro. A família de receptores tipo Toll reconhece padrões moleculares derivados de organismos infecciosos, incluindo bactérias, fungos, parasitas e vírus (revisado em Kawai, T. et al., Nature Immunol., 11: 373-384 (2010)). A ligação do ligando ao receptor induz dimerização e recrutamento de moléculas adaptadoras a um motivo citoplasmático conservado no receptor denominado o domínio do receptor Toll/IL-1 (TIR), com exceção de TLR3, todos os TLRs recrutam a molécula adaptadora MyD88. A família de receptores IL-1 também contém um motivo TIR citoplasmático e recruta MyD88 após a ligação ao ligando (revisado em Sims, J.E. et al., Nature Rev. Immunol., 10: 89-102 (2010)).

[004] Os receptores tipo Toll (TLRs) são uma família de receptores imunes inatos, transmembranares, evolutivamente conservados que participam da defesa de primeira linha. Como receptores de reconhecimento de padrões, os TLRs protegem contra moléculas estranhas, ativadas por padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs), ou de tecido danificado, ativado por padrões moleculares associados ao perigo (DAMPs). Um total de 13 membros da família TLR foram identificados, 10 em humanos, que abrangem a superfície celular ou o compartimento endossômico. TLR7/8/9 está entre o conjunto localizado endossomicamente e responde ao RNA de filamento simples (TLR7 e TLR8) ou ao DNA de filamento simples não metilado contendo motivos de citosina-fosfato-guanina (CpG) (TLR9).

[005] A ativação de TLR7/8/9 pode iniciar uma variedade de respostas inflamatórias (produção de citocinas, ativação de células B e produção de IgG, resposta do interferon tipo I). No caso de distúrbios autoimunes, a ativação sustentada aberrante de TLR7/8/9 leva ao agravamento dos estados de doença. Enquanto a superexpressão de TLR7 em camundongos demonstrou agravar a doença autoimune, verificou-se que o nocaute de TLR7 em camundongos era protetor contra a doença em camundongos MRL/lpr propensos a lúpus. O nocaute duplo de TLR7 e 9 mostrou uma proteção melhorada adicional.

[006] Como inúmeras condições podem se beneficiar com o tratamento envolvendo modulação de citocinas, produção de IFN e atividade das células B, é imediatamente aparente que novos compostos capazes de modular TLR7 e/ou TLR8 e/ou TLR9 e métodos de uso desses compostos podem fornecer benefícios terapêuticos substanciais para uma grande variedade de pacientes.

[007] A presente invenção refere-se a uma nova classe de compostos de diazaindol encontrados como inibidores eficazes da sinalização através de TLR7/8/9. Estes compostos são fornecidos para serem úteis como produtos farmacêuticos com estabilidade desejável, biodisponibilidade, índice terapêutico e valores de toxicidade que são importantes para a sua farmacabilidade.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[008] A presente invenção fornece compostos de Fórmula (I) que são úteis como inibidores de sinalização através do receptor tipo Toll 7, 8 ou 9 e são úteis para o tratamento de doenças proliferativas, doenças alérgicas, doenças autoimunes e doenças inflamatórias ou estereoisômeros, N-óxidos, tautômeros, sais, solvatos ou pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[009] A presente invenção também fornece composições farmacêuticas compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e pelo menos um dos compostos da presente invenção ou estereoisômeros, tautômeros, sais, solvatos ou pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis.

[010] A presente invenção também fornece um método para inibição do receptor tipo Toll 7, 8 ou 9, compreendendo administrar a um hospedeiro em necessitade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um dos compostos da presente invenção ou estereoisômeros, tautômeros, sais, solvatos ou pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[011] A presente invenção também fornece um método para o tratamento de doenças proliferativas, metabólicas, alérgicas, autoimunes e inflamatórias, compreendendo administrar a um hospedeiro em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um dos compostos da presente invenção ou estereoisômeros, tautômeros, sais, solvatos ou pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[012] A presente invenção também fornece um método de tratamento de uma doença ou distúrbio associado à atividade do receptor tipo Toll 7, 8 ou 9, o método compreendendo administrar a um mamífero em necessidade do mesmo, pelo menos um dos compostos de Fórmula (I) ou sais, solvatos e pró-drogas dos mesmos.

[013] A presente invenção também fornece processos e intermediários para a produção dos compostos de Fórmula (I) incluindo sais, solvatos e pró-drogas dos mesmos.

[014] A presente invenção também fornece pelo menos um dos compostos de Fórmula (I) ou sais, solvatos e pró-drogas dos mesmos, para uso em terapia.

[015] A presente invenção também fornece o uso de pelo menos um dos compostos de Fórmula (I) ou sais, solvatos e pró-drogas para a fabricação de um medicamento para o tratamento da profilaxia do receptor 7, 8 ou 9 do tipo Toll condições relacionadas, tais como doença alérgica, doenças autoimunes, doenças inflamatórias e doenças proliferativas.

[016] O composto de Fórmula (I) e composições compreendendo os compostos de Fórmula (I) podem ser utilizados no tratamento, prevenção ou cura de várias condições relacionadas ao receptor tipo Toll 7, 8 ou 9. As composições farmacêuticas compreendendo esses compostos são úteis para tratar, prevenir ou retardar a progressão de doenças ou distúrbios em várias áreas terapêuticas, como doença alérgica, doenças autoimunes, doenças inflamatórias e doenças proliferativas.

[017] Estas e outras características da invenção serão apresentadas de forma expandida à medida que a divulgação continua.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[018] O primeiro aspecto da presente invenção fornece pelo menos um composto de Fórmula (I):

(I)

[019] N-óxido, ou um sal do mesmo, em que:

[020] X é CR5 ou N;

[021] Y é CR5 ou N;

[022] Z é CR5 ou N;

[023] desde que um de X, Y, e Z é CR5 e os dois restantes de X, Y, e Z sejam N;

[024] G é: (i) ; (ii) ou ; (iii) , , , ou ; (iv) um anel heterocíclico de 9 membros selecionado a partir de:

e ; ou (v) um anel heterocíclico de 10 membros selecionado a partir de: e ;

[025] A é:

[026] (i) -O-L1-R6;

[027] (ii) -NR7R8;

[028] (iii) -L2-C(O)NR9R10;

[029] (iv) -(CRxRx)1-3R11, C1-3 aminoalquila, -(CRxRx)1-3NRxC(O)R11,

-(CRxRx)1-2NRxC(O)(CH2)1-2(piperidinila), -(CRxRx)1-2NRxC(O)O(CH2)1- 2(piperidinila), ou -(CRxRx)1-2NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx;

[030] (v) -CRxR12R13, em que R12 e R13 juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo cíclico selecionado a partir de azabiciclo[4.1.1]octanila, azepanila, azetidinila, C3-7 cicloalquila, diazepanila, diazaspiro[4.5]decanonila, morfolinila, octahidrociclopenta[c]pirrolila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinila, e quinuclidinila, cada um substituído por zero a 4 R12a;

[031] (vi) -CRx=CRx(piperidinila); ou

[032] (vii) um grupo aromático selecionado a partir de [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridinila, imidazo[1,2-a]piridinila, imidazolila, indazolila, isoquinolinila, oxadiazolila, oxazolila, fenila, pirazinila, pirazolo[3,4-b]piridinila, pirazolila, piridazinila, piridinila, pirimidinila, pirrolila, quinolinonila, quinolinila, quinoxalinila, tetra-hidro- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazinila, tetra-hidroimidazo[1,2-a]pirazinila, tetra- hidroisoquinolinila, tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridinila, tetra-hidrotieno[2,3- c]piridinila, tiadiazolila, tiazolila, tiooxadiazolila, e triazolila, cada um substituído por zero a 2 R14a e zero a 3 R14b;

[033] L1 é ligação, -(CRxRx)1-2-, -(CRxRx)1-2CRx(OH)-, -(CRxRx)1-2O- , -CRxRxC(O)-, -CRxRxC(O)NRx(CRxRx)0-4-, -CRxRxNRxC(O)(CRxRx)0-4-, ou -CRxRxNRxC(O)(CRxRx)0-4-;

[034] L2 é uma ligação ou -(CRxRx)1-3-;

[035] R1 é H, Cl, -CN, C1-4 alquila, C1-3 fluoroalquila, C1-3 hidroxialquila, C1-3 hidróxi-fluoroalquila, -CRv=CH2, C3-6 cicloalquila, - CH2(C3-6 cicloalquila), -C(O)O(C1-3 alquila), ou tetra-hidropiranila;

[036] cada R2 é independentemente halo, -CN, -OH, -NO2, C1-4 alquila, C1-2 fluoroalquila, C1-2 cianoalquila, C1-3 hidroxialquila, C1-3 aminoalquila, -O(CH2)1-2OH, -(CH2)0-4O(C1-4 alquila), C1-3 fluoroalcóxi, - (CH2)1-4O(C1-3 alquila), -O(CH2)1-2OC(O)(C1-3 alquila), -O(CH2)1-2NRxRx, -C(O)O(C1-3 alquila), -(CH2)0-2C(O)NRyRy, -C(O)NRx(C1-5 hidroxialquila),

-C(O)NRx(C2-6 alcoxialquila), -C(O)NRx(C3-6 cicloalquila), -NRyRy, - NRy(C1-3 fluoroalquila), -NRy(C1-4 hidroxialquila), -NRxCH2(fenila), - NRxS(O)2(C3-6 cicloalquila), -NRxC(O)(C1-3 alquila), -NRxCH2(C3-6 cicloalquila), -(CH2)0-2S(O)2(C1-3 alquila), -(CH2)0-2(C3-6 cicloalquila), - (CH2)0-2(fenila), morfolinila, dioxotiomorfolinila, dimetil pirazolila, metilpiperidinila, metilpiperazinila, amino-oxadiazolila, imidazolila, triazolila, ou -C(O)(tiazolila);

[037] R2a é C1-6 alquila, C1-3 fluoroalquila, C1-6 hidroxialquila, C1-3 aminoalquila, -(CH2)0-4O(C1-3 alquila), C3-6 cicloalquila, -(CH2)1- 3C(O)NRxRx, -CH2(C3-6 cicloalquila), -CH2(fenila), tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, ou fenila;

[038] cada R2b é independentemente H, halo, -CN, -NRxRx, C1-6 alquila, C1-3 fluoroalquila, C1-3 hidroxialquila, C1-3 fluoroalcóxi, -(CH2)0- 2O(C1-3 alquila), -(CH2)0-3C(O)NRxRx, -(CH2)1-3(C3-6 cicloalquila), - C(O)O(C1-3 alquila), -C(O)NRx(C1-3 alquila), -CRx=CRxRx, ou - CRx=CH(C3-6 cicloalquila);

[039] R2c é R2a ou R2b;

[040] R2d é R2a ou R2b; desde que um de R2c e R2d é R2a, e os outros de R2c e R2 seja R2b;

[041] R5 é F, Cl, -CN, C1-3 alquila, C1-2 fluoroalquila, ou -OCH3;

[042] R6 é: (i) -CRxRxC(O)NRx(CRxRx)1-3OH, -CRxRxC(O)NRx(CRxRx)1- 2NRxRx, ou -CRxRxC(O)NRx(CRxRx)1-2CHFCRxRxOH; ou (ii) azabiciclo[3.2.1]octanila, azaspiro[5.5]undecanila, azetidinila, C3-6 cicloalquila, diazabiciclo[2.2.1]heptanila, diazaspiro[3.5]nonanila, morfolinila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidropiranila, octahidrociclopenta[c]pirrolila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinila, ou quinuclidinila, cada um substituído por zero a 3 R6a;

[043] cada R6a é independentemente F, Cl, -OH, -CN, C1-6 alquila, C1-4 fluoroalquila, C1-6 hidroxialquila, -(CH2)1-2O(C1-3 alquila), -NRxRx, -

(CH2)1-2NRxRx, -(CRxRx)1-2S(O)2(C1-3 alquila), -(CRxRx)1-2C(O)NRxRx, - C(O)(CRxRx)1-2NRxRx, oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, isobutilpiperidinila, piperazinila, ou - O(piperidinila);

[044] R7 é: (i) R7a, -CH2R7a, -C(O)R7a, -C(O)CH(NH2)R7a, -C(O)(CH2)1- 3NH2, -C(O)CH(NH2)(C1-4 alquila), -C(O)CH(NH2)(CH2)1-2C(O)OH, - C(O)CH(NH2)(CH2)2-4NH2, ou -C(O)CH(NH2)(CH2)1-3C(O)NH2; ou (ii) C3-6 cicloalquila substituída por um substituinte selecionado a partir de -NRx(CH2)2-3NRyRy, -NRx(metilpiperidinila), -NRx(CH2)2- 3(morfolinila), dimetilamino piperidinila, e piperazinila substituída por um substituinte selecionado a partir de C1-4 alquila, -C(O)CH3, -(CH2)1- 2OCH3, -CH2(metilfenila), -(CH2)2-3(pirrolidinila), C3-6 cicloalquila, piridinila, e metilpiperidinila;

[045] R7a é azaspiro[3.5]nonanila, C3-6 cicloalquila, diazaspiro[3.5]nonanila, diazaspiro[5.5]undecanila, diazepanonila, diazepanila, morfolinila, fenila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinonila, pirrolidinila, ou pirrolila, cada um substituído por zero a 1 substituinte selecionado a partir de C1-3 alquila, -NH2, metilpiperidinila, metilpirrolidinila, -OCH2CH2(pirrolidinila), e -OCH2CH2NHCH2CH3; e zero a 4 substituintes selecionados a partir de -CH3;

[046] R7b é: (i) C1-4 alquila, C1-3 hidroxialquila, -(CH2)2-3CCH, -(CH2)1-2O(C1- 2 alquila), -(CH2)1-2S(O)2(C1-2 alquila), -(CH2)0-3NRxRy, -CH2C(O)NRxRx, -NRx(C1-4 hidroxialquila), -NRy(C1-2 cianoalquila), -NRx(C1-2 fluoroalquila), -NRx(C2-4 hidroxyfluoroalquila), -NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx, - NRx(CH2)1-3NRxRx, -NRxCH2CH2NRxRx, -NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx, - O(CH2)1-3NRxRx, -C(O)CH2NRxRx, -(CH2)1-2R7d, -NHR7d, -NH(CH2)1-2R7d, ou -OR7d; ou (ii) azepanila, azetidinila, diazepanila, dioxotiomorfolinila,

morfolinila, oxa-azaspiro[3.3]heptanila, oxetanila, piperazinonila, piperazinila, piperidinila, piridinila, pirrolidinonila, pirrolidinila, ou tetra- hidroisoquinolinila, cada um substituído por zero a 1 R8a e zero a 3 R8b;

[047] cada R7c é independentemente F, -CH3 ou -CH2CN;

[048] cada R7c é independentemente F, Cl, -CN, C1-2 alquila, -CF3, ou -CH2CN;

[049] R7d é azaspiro[3.5]nonanila, biciclo[1.1.1]pentanila, C3-6 cicloalquila, morfolinila, oxetanila, fenila, piperidinila, pirazolila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, ou tetra-hidropiranila, cada um substituído por zero a 1 substituinte selecionado a partir de C1-3 alquila, -NRxRx, -C(O)CH3, metilpiperidinila, metilpirrolidinila, tetrametilpiperidinila, -OCH2CH2(pirrolidinila), e -OCH2CH2NHCH2CH3; e zero a 4 substituintes selecionados a partir de -CH3;

[050] R8 é H ou C1-3 alquila;

[051] ou R7 e R8 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico selecionado a partir de azetidinila, diazepanonila, diazepanila, diazaspiro[3.5]nonanila, diazaspiro[5.5]undecanila, imidazolila, imidazolidinonila, octahidro-1H- pirrolo[3,4-b]piridinila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinonila, pirrolidinila, e pirrolila, em que o referido anel heterocíclico é substituído por zero a 1 R7b e zero a 2 R7c;

[052] R8a é -OH, C1-6 alquila, C1-4 fluoroalquila, C1-4 hidroxialquila, - (CH2)1-2O(C1-3 alquila), -C(O)(C1-3 alquila), -(CH2)1-2(C3-6 cicloalquila), - (CH2)1-3(metil fenila), -(CH2)1-3(pirrolidinila), -(CH2)1-3(metilpirazolila), - (CH2)1-3(tiofenila), -NRxRx, C3-6 cicloalquila, metilpiperidinila, piridinila, ou pirimidinila;

[053] cada R8b é independentemente F, Cl, -CN, C1-3 alquila, ou - CF3;

[054] R9 é C1-6 alquila, C1-6 hidroxialquila, C1-6 hidróxi fluoroalquila, C1-3 aminoalquila, -(CH2)1-2O(C1-3 alquila), -(CH2)1-3NRxRx, -(CH2)1-

2C(O)NRxRx, -(CH2)1-3S(O)2OH, --(CRxRx)1-3NRxS(O)2(C1-2 alquila), ou - (CH2)0-3R9a;

[055] R9a é C3-7 cicloalquila, furanila, fenila, piperazinila, piperidinila, pirazolila, piridinila, pirrolidinila, quinuclidinila, tiazolila, ou octahidrociclopenta[c]pirrolila, cada um substituído por zero a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de F, Cl, -OH, C1-4 alquila, C1-3 hidroxialquila, C1-3 hidróxi fluoroalquila, C1-3 aminoalquila, -NRyRy, oxetanila, fenila, piperazinila, piperidinila, e pirrolidinila;

[056] R10 é H, C1-4 alquila, -(CH2)1-3O(C1-2 alquila), ou C3-6 cicloalquila;

[057] ou R9 e R10 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico selecionado a partir de azabiciclo[3.1.1]heptanila, azaspiro[5.5]undecanila, diazabiciclo[2.2.1]heptanila, diazabiciclo[3.1.1]heptanila, diazabiciclo[3.2.0]heptanila, diazaspiro[3.5]nonanila, diazaspiro[4.4]nonanila, diazaspiro[4.5]decanila, diazepanila, indolinila, morfolinila, octahidropirrolo[3,4-c] pirrolila, piperazinonila, piperazinila, piperidinila, e pirrolidinila, cada um substituído por zero a 3 R10a;

[058] cada R10a é independentemente C1-4 alquila, C1-4 hidroxialquila, -(CH2)1-3O(C1-3 alquila), -(CH2)1-3NRxRx, -(CH2)1- 2C(O)NRxRx, -(CH2)1-2(metiltriazolila), -CH2CH2(fenila), - CH2CH2(morfolinila), -C(O)(C1-2 alquila), -C(O)NRyRy, -C(O)CH2NRyRy, - NRyRy, -NHC(O)(C1-3 alquila), -C(O)(furanila), -O(piperidinila), - C(O)CH2(dietilcarbamoilpiperidinila), metilpiperazinila, piperidinila, metilpiperidinila, dietilcarbamoilpiperidinila, isopropilpiperidinila, piridinila, trifluorometilpiridinila, pirimidinila, ou dihidrobenzo[d]imidazolonila;

[059] R11 é azetidinila, azaspiro[3.5]nonanila, dioxidotiomorfolinila, hexahidropirrolo[3,4-c]pirrolila, morfolinila, piperazinila, piperidinila,

piridinila, ou pirrolidinila, cada um substituído por zero a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, -CN, C1-4 alquila, C1- 3 aminoalquila, -(CH2)1-2(fenila), -C(O)CH2NRxRx, C1-5 hidroxialquila, - (CH2)1-2C(O)NRxRx, -(CH2)1-2S(O)2(C1-3 alquila), -(CH2)1-2S(O)(C1-3 alquila), oxetanila, tetra-hidrofuranila, e tetra-hidropiranila;

[060] cada R12a é independentemente F, Cl, -OH, C1-6 alquila, C1-4 fluoroalquila, C1-4 cianoalquila, C1-6 hidroxialquila, -(CH2)1-2O(C1-3 alquila), -(CH2)1-2C(O)NRxRx, -(CH2)1-2S(O)2(C1-2 alquila), -(CH2)1- 2NRxHS(O)2(C1-2 alquila), -(CH2)1-2NRxRx, C1-3 alcóxi, -NRyRy, -NRx(C1-4 fluoroalquila), -NRx(C1-2 cianoalquila), -NRxCH2NRxRx, -NRx(C1-4 hidroxialquila), -NRx(CRxRxCRxRx)O(C1-3 alquila), -NRx(CH2C(O)NRxRx), -NRx(C1-3 alkoxy), -NRxCH2CH2S(O)2(C1-2 alquila), -NRxC(O)CH3, - NRxC(O)(C1-2 fluoroalquila), -NRxC(O)CRxRxNRxRx, - NRxC(O)CH2NRyRy, -NRxC(O)CH2NRx(C1-4 hidroxialquila), -NRx(CH2)1- 2C(O)NRxRx, -NRxS(O)2(C1-2 alquila), -C(O)(C1-5 alquila), -C(O)(CH2)1- 3O(C1-2 alquila), -C(O)CRxRxNRyRy, R12b, -CRxRxR12b, -C(O)R12b, - C(O)CRxRxNRxR12b, -C(O)NRxR12b, -NRxC(O)CRxRxR12b, -NRxR12b, - NRxCRxRxR12b, -N(CH2CN)R12b, -NRxC(O)CRxRxNRxR12b, - NRxC(O)CRxRxNRxCH2R12b, -NRxCRxRxC(O)NRxR12b, ou -OR12b; ou dois R12a e o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam C=O;

[061] R12b é azetidinila, biciclo[1.1.1]pentanila, C3-6 cicloalquila, diazabiciclo[2.2.1]heptanila, dioxolanila, dioxidotetra-hidrotiopiranila, dioxidotiomorfolinila, imidazolila, morfolinila, octahidrociclopenta[c]pirrolila, octahidropirrolo[3,4-c]pirrolila, oxa- azaspiro[3.3]heptanila, oxetanila, fenila, piperazinila, piperazinonila, piperidinila, piridinila, pirrolidinila, quinuclidinila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidropiranila, ou triazolila, cada um substituído por zero a 4 substituintes independentemente selecionados a partir de F, Cl, -OH, C1-4 alquila, C1- 3 fluoroalquila, C1-3 hidroxialquila, C1-3 aminoalquila, C1-4 alcóxi, -(CH2)1- 2O(C1-3 alquila), -NRxRx, -C(O)NRxRx, e -CRxRxS(O)2(C1-3 alquila);

[062] cada R14a é independentemente é: (i) H, halo, -OH, C1-6 alquila, C1-23 fluoroalquila, C1-4 hidroxialquila, -(CH2)0-2O(C1-3 alquila), -CRxRxNRyRy, -CRxRxNRx(C1-3 cianoalquila), -CRxRxNRx((CH2)1-2O(C1-2 alquil)), -CRxRxN((CH2)1- 2OCH3)2, -CRxRxNRx(CH2CCRx), -CRxRxNRx(CH2)1-3NRxRx, -(CRxRx)1- 3CRxRxNRxRx, -CRx(NH2)(CH2)1-4NRxRx, -CRxRxNRx(CH2)1-2O(C1-3 alquila), -CRxRxNRx(CH2)1-2O(CH2)1-2OH, -CRxRxNRx(CH2)1-3S(O)2OH, - CRxRxC(O)NRxRx, -NRxRy, -NRx(CH2)1-3NRxRx, -NRxC(O)(C1-3 alquila), - NRxC(O)(C1-3 fluoroalquila), -NRxC(O)O(C1-3 alquila), -NRxC(O)(CH2)1- 3NRxRx, -NRxCH2C(O)CH2NRxRx, -C(O)(C1-3 alquila), -C(O)(CRxRx)1- 3OH, -C(O)CRxRxNRxRx, -C(O)NRxRx, -C(O)NRx(C1-2 cianoalquila), - C(O)NRx(CRxRx)1-3NRxRx, -C(O)N(CH2CH3)(CRxRx)1-3NRxRx, - C(O)NRx(CRxRx)1-2C(O)NRxRx, -C(O)NRx(CRxRx)1-3NRxC(O)(C1-2 alquila), -O(CRxRx)1-3NRxRx, -S(O)2NRxRx, ou -C(O)(CRxRx)1-2S(O)2(C1-2 alquila); (ii) 8-azabiciclo[3.2.1]octanila, azaspiro[3.5]nonanila, azetidinila, benzo[c][1,2,5]oxadiazolila, ciclopentila, ciclohexila, diazepanila, morfolinila, fenila, piperazinila, piperidinila, pirazolila, piridinila, pirrolidinonila, quinolinila, quinuclidinila, tetra-hidroisoquinolinila, tetra- hidropiridinila, ou tiazolidinila, cada um substituído por zero a 2 substituintes independentemente selecionados a partir de C1-4 alquila, C1-2 fluoroalquila, C1-4 hidroxialquila, -NRxRx, -(CH2) 1-2NRxRx, -C(O)(C1- 2 alquila), -C(O)CH2NRxRx, -C(O)O(C1-3 alquila), -CH2C(O)NRxRx, C3-6 cicloalquila, -CH2(fenila), -CH2(pirrolila), -CH2(morfolinila), - CH2(metilpiperazinila), -CH2(tiofenila), metilpiperidinila, isobutilpiperidinila, e piridinila; ou (iii) -L3-R14c;

[063] cada R14b é F, Cl, -OH, -CH3, ou -OCH3;

[064] R14c é adamantanila, azepanila, azetidinila, C3-7 cicloalquila, diazepanila, imidazolila, indolila, morfolinila, octahidropirrolo[3,4-

c]pirrolila, fenila, piperazinonila, piperazinila, piperidinila, piridinila, pirrolidinonila, pirrolidinila, pirrolila, triazolila, ou tetrazolila, cada um substituído por zero a 1 substituinte selecionado a partir de F, -OH, C1-4 alquila, C1-3 hidroxialquila, -NRxRy, -NRxC(O)CH3, -C(O)(C1-2 alquila), - C(O)NRxRx, -C(O)N(CH2CH3)2, -C(O)(tetra-hidrofuranila), -C(O)O(C1-2 alquila), -CH2C(O)NRxRy, morfolinila, metilpiperidinila, pirazinila, piridinila, e pirrolidinila;

[065] L3 é -(CRxRx)1-3-, -CH(NH2)-, -CRxRxNRx-, -C(O)-, - C(O)NRx(CH2)0-4-, -NRx-, -NRxC(O)-, -NRxCH2-, -NRxCH2C(O)-, ou - O(CH2)0-2-;

[066] Rv é H, C1-2 alquila, ou C1-2 fluoroalquila;

[067] cada Rx é independentemente H ou -CH3;

[068] cada Ry é independentemente H ou C1-6 alquila; e

[069] p é zero, 1, 2, 3, ou 4.

[070] Os compostos de fórmula (I), N-óxido, ou sais dos mesmos em que A é -CRxR12R13; e R12 e R13 juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo cíclico e o grupo cíclico tem um ou mais heteroátomos, o grupo cíclico é ligado ao anel indol po um átomo de carbono no grupo cíclico.

[071] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I), N- óxido, ou um sal do mesmo em que: X é CR5; Y é N; Z é N; e G, A, R1, e R5 são definidos no primeiro aspecto. Compostos desta modalidade têm a estrutura de Fórmula (II): (II).

[072] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I), N- óxido, ou um sal do mesmo em que: X é N; Y é CR5; Z é N; e G, A, R1, e R5 são definidos no primeiro aspecto. Compostos desta modalidade têm a estrutura de Fórmula (III):

(III).

[073] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I), N- óxido, ou um sal do mesmo em que: X é N; Y é N; Z é CR5; e G, A, R1, e R5 são definidos no primeiro aspecto. Compostos desta modalidade têm a estrutura de Fórmula (IV): (IV).

[074] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo em que G é: ; e A, R1, R5, e n são definidos no primeiro aspecto.

[075] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I), N- óxido, ou um sal do mesmo em que G é: ou ; e A, R1, R2, R5, n, e p são definidos no primeiro aspecto.

[076] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo em que G é , , , ou ; e A, R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R5, n, e p são definidos no primeiro aspecto. Incluídos nesta modalidade estão compostos nos quais R2a é C1-4 alquila, C1-2 fluoroalquila, C1-4 hidroxialquila, -(CH2)1- 3OCH3, C3-6 cicloalquila, -CH2C(O)NRxRx, -CH2(C3-6 cicloalquila), -

CH2(fenila), tetra-hidrofuranila, ou fenila; e cada R2b é independentemente H, F, Cl, -CN, -NRxRx, C1-6 alquila, C1-2 fluoroalquila, C1-3 hidroxialquila, -(CH2)0-2O(C1-2 alquila), -(CH2)0-2C(O)NRxRx, -(CH2)1- 3(ciclopropila), -C(O)O(C1-2 alquila), -C(O)NRx(C1-3 alquila), -CRx=CH2, ou -CH=CH(C3-6 cicloalquila). Também incluídos nesta modalidade estão compostos nos quais R2a é -CH3; e cada R2b é independentemente H, Cl, ou -CH3.

[077] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo em que G é um anel heterocíclico de 9 membros selecionado a partir de:

e ; e A, R1, R2, R5, n, e p são definidos no primeiro aspecto.

[078] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo em que G é um anel heterocíclico de 10 membros selecionado a partir de: e ; e A, R1, R2, R5, n, e p são definidos no primeiro aspecto.

[079] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I), N- óxido, ou um sal do mesmo, em que:

[080] A é: (i) -O-L1-R6; (ii) -NR7R8; (iii) -L2-C(O)NR9R10; (iv) -(CRxRx)1-2R11, C1-2 aminoalquila, -(CRxRx)1-2NRxC(O)R11, - CH2NRxC(O)(CH2)1-2(piperidinila), -CH2NRxC(O)OCH2(piperidinila), ou - CH2NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx; (v) -CRxR12R13, em que R12 e R13 juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo cíclico selecionado a partir de azabiciclo[4.1.1]octanila, azepanila, azetidinila, C3-7 cicloalquila, diazepanila, diazaspiro[4.5]decanonila, morfolinila, octahidrociclopenta[c]pirrolila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinila, e quinuclidinila, cada um substituído por zero a 3 R3a;

(vi) -CRx=CRx(piperidinila); ou (vii) um grupo aromático selecionado a partir de [1,2,4]triazolo[1,5- a]piridinila, imidazo[1,2-a]piridinila, imidazolila, indazolila, isoquinolinila, oxadiazolila, oxazolila, fenila, pirazinila, pirazolo[3,4-b]piridinila, pirazolila, piridazinila, piridinila, pirimidinila, pirrolila, quinolinonila, quinolinila, quinoxalinila, tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazinila, tetra- hidroimidazo[1,2-a]pirazinila, tetra-hidroisoquinolinila, tetra- hidrotiazolo[5,4-c]piridinila, tetra-hidrotieno[2,3-c]piridinila, tiadiazolila, tiazolila, tiooxadiazolila, e triazolila, cada um substituído por zero a 2 R14a e zero a 3 R14b;

[081] L1 é ligação, -(CRxRx)1-2-, -CH2C(O)-, -CH2C(O)NRx(CRxRx)0- 2-, -CH2NRxC(O)-, ou -CH2NRxC(O)CH2-;

[082] L2 é uma ligação ou -(CRxRx)1-2-;

[083] R1 é H, Cl, -CN, C1-4 alquila, C1-2 fluoroalquila, C1-2 hidroxialquila, ou -C(O)O(C1-2 alquila);

[084] cada R2 é independentemente F, Cl, -CN, -OH, C1-3 alquila, C1-2 fluoroalquila, C1-2 cianoalquila, C1-3 hidroxialquila, C1-2 aminoalquila, -(CH2)0-2O(C1-3 alquila), C3-6 cicloalquila, -NRxRx, -(CH2)0-2C(O)NRxRx, - (CH2)0-2S(O)2(C1-3 alquila), -CH2(C3-6 cicloalquila), -CH2(fenila), ou fenila;

[085] R2a é C1-4 alquila, C1-2 fluoroalquila, C1-4 hidroxialquila, - (CH2)1-3OCH3, C3-6 cicloalquila, -CH2C(O)NRxRx, -CH2(C3-6 cicloalquila), -CH2(fenila), tetra-hidrofuranila, ou fenila;

[086] cada R2b é independentemente H, F, Cl, -CN, -NRxRx, C1-6 alquila, C1-2 fluoroalquila, C1-3 hidroxialquila, -(CH2)0-2O(C1-2 alquila), - (CH2)0-2C(O)NRxRx, -(CH2)1-3(ciclopropila), -C(O)O(C1-2 alquila), - C(O)NRx(C1-3 alquila), -CRx=CH2, ou -CH=CH(C3-6 cicloalquila);

[087] R5 é F, Cl, -CN, C1-2 alquila, ou -OCH3;

[088] R6 é: (i) -CH2C(O)NHCH2CRxRxOH, -CH2C(O)NHCH2CH2CRxRxOH, -CH2C(O)NHCH2CH2NRxRx, ou -CH2C(O)NHCH2CHFCRxRxOH; ou

(ii) azabiciclo[3.2.1]octanila, azaspiro[5.5]undecanila, azetidinila, C3-6 cicloalquila, diazabiciclo[2.2.1]heptanila, diazaspiro[3.5]nonanila, morfolinila, tetra-hidropiranila, octahidrociclopenta[c]pirrolila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinila, ou quinuclidinila, cada um substituído por zero a 3 R6a;

[089] cada R6a é independentemente F, -OH, C1-4 alquila, C1-4 fluoroalquila, C1-4 hidroxialquila, -(CH2)1-2OCH3, -NRxRx, -(CH2)1-2NRxRx, -(CH2)1-2S(O)2(C1-2 alquila), -(CH2)1-2C(O)NRxRx, -C(O)CH2NRxRx, oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, piperidinila, isobutilpiperidinila, piperazinila, ou -O(piperidinila);

[090] R7 é: (i) R7a, -CH2R7a, -C(O)R7a, -C(O)CH(NH2)R7a, -C(O)(CH2)1- 3NH2, -C(O)CH(NH2)(C1-4 alquila), -C(O)CH(NH2)(CH2)1-2C(O)OH, - C(O)CH(NH2)(CH2)2-4NH2, ou -C(O)CH(NH2)(CH2)1-3C(O)NH2; ou (ii) C3-6 cicloalquila substituída por um substituinte selecionado a partir de -NRx(CH2)2-3NRxRx, -NH(CH2)2-3NHCH3, - NH(metilpiperidinila), -NH(CH2)2-3(morfolinila), dimetilamino piperidinila, e piperazinila substituída por um substituinte selecionado a partir de C1- 4 alquila, -C(O)CH3, -(CH2)1-2OCH3, -CH2(metilfenila), -(CH2)2- 3(pirrolidinila), C3-6 cicloalquila, piridinila, e metilpiperidinila;

[091] R7b é: (i) C1-4 alquila, C1-3 hidroxialquila, -(CH2)2-3CCH, -(CH2)1-2O(C1- 2 alquila), -(CH2)1-2S(O)2(C1-2 alquila), -(CH2)0-3NRxRy, -CH2C(O)NRxRx, -NRx(C1-4 hidroxialquila), -NRy(C1-2 cianoalquila), -NRx(C1-2 fluoroalquila), -NRx(C2-4 hidroxyfluoroalquila), -NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx, - NRx(CH2)1-3NRxRx, -NRxCH2CH2NRxRx, -NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx, - O(CH2)1-3NRxRx, -C(O)CH2NRxRx, -(CH2)1-2R7d, -NHR7d, -NH(CH2)1-2R7d, ou -OR7d; ou (ii) azepanila, azetidinila, diazepanila, dioxotiomorfolinila, morfolinila, oxa-azaspiro[3.3]heptanila, oxetanila, piperazinonila,

piperazinila, piperidinila, piridinila, pirrolidinonila, pirrolidinila, ou tetra- hidroisoquinolinila, cada um substituído por zero a 1 R8a e zero a 3 R8b;

[092] cada R7c é independentemente F, -CH3 ou -CH2CN;

[093] R7d é azaspiro[3.5]nonanila, biciclo[1.1.1]pentanila, C3-6 cicloalquila, morfolinila, oxetanila, fenila, piperidinila, pirazolila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, ou tetra-hidropiranila, cada um substituído por zero a 1 substituinte selecionado a partir de C1-3 alquila, -NH2, -C(O)CH3, metilpiperidinila, metilpirrolidinila, tetrametilpiperidinila, -OCH2CH2(pirrolidinila), e -OCH2CH2NHCH2CH3; e zero a 4 substituintes selecionados a partir de -CH3;

[094] R8 é H ou C1-2 alquila;

[095] ou R7 e R8 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico selecionado a partir de azetidinila, diazepanonila, diazepanila, diazaspiro[3.5]nonanila, diazaspiro[5.5]undecanila, imidazolila, imidazolidinonila, octahidro-1H- pirrolo[3,4-b]piridinila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinonila, pirrolidinila, e pirrolila, em que o referido anel heterocíclico é substituído por zero a 1 R7b e zero a 2 R7c;

[096] R8a é -OH, C1-4 alquila, C1-3 fluoroalquila, -(CH2)1-2O(C1-2 alquila), -C(O)(C1-2 alquila), -CH2(C3-6 cicloalquila), -(CH2)1-2(metil fenila), -(CH2)1-3(pirrolidinila), -(CH2)1-2(metilpirazolila), -(CH2)1-2(tiofenila), - NRxRx, C3-6 cicloalquila, metilpiperidinila, ou piridinila;

[097] cada R8b é independentemente F ou -CH3;

[098] R9 é C1-3 alquila, C1-5 hidroxialquila, C2-5 hidróxi fluoroalquila, C1-2 aminoalquila, -(CH2)1-2O(C1-2 alquila), -(CH2)1-3N(CH3)2, -(CH2)1- 2C(O)NH2, -(CH2)1-2S(O)2OH, -(CH2)1-2CRxRxNHS(O)2CH3, ou -(CH2)0- 3R9a;

[099] R9a é C5-7 cicloalquila, furanila, fenila, piperazinila, piperidinila, pirazolila, piridinila, pirrolidinila, quinuclidinila, tiazolila, ou octahidrociclopenta[c]pirrolila, cada um substituído por zero a 2 substituintes independentemente selecionados a partir de -OH, C1-3 alquila, -NRxRx, oxetanila, fenila, piperazinila, piperidinila, e pirrolidinila;

[100] R10 é H, C1-3 alquila, -(CH2)1-2O(C1-2 alquila), ou C3-6 cicloalquila;

[101] ou R9 e R10 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico selecionado a partir de azabiciclo[3.1.1]heptanila, azaspiro[5.5]undecanila, diazabiciclo[2.2.1]heptanila, diazabiciclo[3.1.1]heptanila, diazabiciclo[3.2.0]heptanila, diazaspiro[3.5]nonanila, diazaspiro[4.4]nonanila, diazaspiro[4.5]decanila, diazepanila, indolinila, morfolinila, octahidropirrolo[3,4-c]pirrolila, piperazinonila, piperazinila, piperidinila, e pirrolidinila, cada um substituído por zero a 3 R10a;

[102] cada R10a é independentemente C1-3 alquila, C1-3 hidroxialquila, -(CH2)1-2O(C1-2 alquila), -(CH2)1-2NRxRx, -CH2C(O)NRxRx, -CH2(metiltriazolila), -CH2CH2(fenila), -CH2CH2(morfolinila), -C(O)(C1-2 alquila), -C(O)NH2, -C(O)N(C1-2 alquil)2, -C(O)CH2NRxRx, -NRxRx, - NHC(O)(C1-2 alquila), -C(O)(furanila), -O(piperidinila), - C(O)CH2(dietilcarbamoilpiperidinila), metilpiperazinila, piperidinila, metilpiperidinila, dietilcarbamoilpiperidinila, isopropilpiperidinila, piridinila, trifluorometilpiridinila, pirimidinila, ou dihidrobenzo[d]imidazolonila;

[103] R11 é azetidinila, azaspiro[3.5]nonanila, dioxidotiomorfolinila, hexahidropirrolo[3,4-c]pirrolila, morfolinila, piperazinila, piperidinila, piridinila, ou pirrolidinila, cada um substituído por zero a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de F, Cl, -CN, C1-3 alquila, C1- 2 aminoalquila, -CH2(fenila), -C(O)CH2NRxRx, -CH2CRxRxOH, - CH2C(O)NRxRx, -CH2CH2S(O)2(C1-3 alquila), -CH2CH2S(O)(C1-3 alquila), oxetanila, tetra-hidrofuranila, e tetra-hidropiranila;

[104] cada R12a é independentemente -OH, C1-4 alquila, C1-3 fluoroalquila, C1-2 cianoalquila, C1-4 hidroxialquila, -(CH2)1-2O(C1-2 alquila), -CH2C(O)NRxRx, -(CH2)1-2S(O)2(C1-2 alquila), -(CH2)1- 2NHS(O)2(C1-2 alquila), -(CH2)1-2NRxRx, C1-2 alcóxi, -NRyRy, -NRx(C1-3 fluoroalquila), -NRx(CH2CRxRx)OCH3), -NRx(C1-2 cianoalquila), - NRxCH2NRxRx, -NRx(C1-4 hidroxialquila), -NRx(CH2C(O)NH2), - NRx(OCH3), -NRxCH2CH2S(O)2(C1-2 alquila), -NRx(CH2CRxRx)OCH3), - NRxC(O)CH3, -NRxC(O)(C1-4 fluoroalquila), -NRxC(O)CRxRxNRxRx, - NRxC(O)CH2NRyRy, -NRxC(O)CH2NRx(C1-4 hidroxialquila), - NRxCH2C(O)NRxRx, -NRxS(O)2CH3, -C(O)(C1-5 alquila), -C(O)CH2O(C1-2 alquila), -C(O)CH2CH2O(C1-2 alquila), -C(O)CH2NRxRx, - C(O)CHRxNRyRy, R12b, -CRxRxR12b, -C(O)R12b, -C(O)CH2NRxR12b, - C(O)NRxR12b, -NRxC(O)CRxRxR12b, -NRxR12b, -NRxCRxRxR12b, - N(CH2CN)R12b, -NRxC(O)CH2NRxR12b, -NRxC(O)CH2NRxCH2R12b, - NRxCH2C(O)NRxR12b, ou -OR12b; ou dois R12a e o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam C=O;

[105] R12b é azetidinila, biciclo[1.1.1]pentanila, C3-6 cicloalquila, diazabiciclo[2.2.1]heptanila, dioxolanila, dioxidotetra-hidrotiopiranila, dioxidotiomorfolinila, imidazolila, morfolinila, octahidrociclopenta[c]pirrolila, octahidropirrolo[3,4-c]pirrolila, oxa- azaspiro[3.3]heptanila, oxetanila, fenila, piperazinila, piperazinonila, piperidinila, piridinila, pirrolidinila, quinuclidinila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidropiranila, ou triazolila, cada um substituído por zero a 4 substituintes independentemente selecionados a partir de F, Cl, -OH, C1-3 alquila, C1- 2 hidroxialquila, C1-2 alcóxi, -(CH2)1-2O(C1-2 alquila), -NRxRx, -C(O)NRxRx, e -CH2S(O)2(C1-2 alquila);

[106] cada R14a é independentemente: (i) H, F, Cl, -OH, C1-5 alquila, C1-2 fluoroalquila, C1-2 hidroxialquila, -(CH2)0-2OCH3, -CHRxNRx(C1-5 alquila), -CHRxNRx(C1-2 cianoalquila), -CHRxNRx((CH2)1-2OCH3), -CHRxN((CH2)1-2OCH3)2, - CH2NRx(CH2CCRx), -CH2NRxCH2CH2NRxRx, -(CH2)1-3CRxRxNRxRx, - CH(NH2)(CH2)3-4NRxRx, -CH2NRx(CH2)1-2O(C1-3 alquila), -

CH2NRx(CH2)1-2O(CH2)1-2OH, -CH2NH(CH2)1-2S(O)2OH, - CH2C(O)NRxRx, -NRxRy, -NRx(CH2)2-3NRxRx, -NRxC(O)(C1-2 alquila), - NRxC(O)(C1-2 fluoroalquila), -NRxC(O)O(C1-3 alquila), -NRxC(O)(CH2)1- 2NRxRx, -NRxCH2C(O)CH2NRxRx, -C(O)(C1-2 alquila), - C(O)CH2CRxRxOH, -C(O)CH2NRxRx, -C(O)NRxRx, -C(O)NRx(CH2CN), - C(O)NRx(CRxRx)2-3NRxRx, -C(O)N(CH2CH3)(CRxRx)2-3NRxRx, - C(O)NRxCH2C(O)NRxRx, -C(O)NRxCH2CH2NRxC(O)CH3, -O(CRxRx)2- 3NRxRx, -S(O)2NRxRx, ou -C(O)CH2S(O)2(C1-2 alquila); (ii) 8-azabiciclo[3.2.1]octanila, azaspiro[3.5]nonanila, azetidinila, benzo[c][1,2,5]oxadiazolila, ciclopentila, ciclohexila, diazepanila, morfolinila, fenila, piperazinila, piperidinila, pirazolila, piridinila, pirrolidinonila, quinolinila, quinuclidinila, tetra-hidroisoquinolinila, tetra- hidropiridinila, ou tiazolidinila, cada um substituído por zero a 2 substituintes independentemente selecionados a partir de C1-4 alquila, C1-2 fluoroalquila, C1-4 hidroxialquila, -NRxRx, -(CH2) 1-2NRxRx, -C(O)(C1- 2 alquila), -C(O)CH2NRxRx, -C(O)O(C1-3 alquila), -CH2C(O)NRxRx, C3-6 cicloalquila, -CH2(fenila), -CH2(pirrolila), -CH2(morfolinila), - CH2(metilpiperazinila), -CH2(tiofenila), metilpiperidinila, isobutilpiperidinila, e piridinila; ou (iii) -L3-R14c;

[107] cada R14b é F, -CH3, ou -OCH3;

[108] L3 é -(CRxRx)1-3-, -CH(NH2)-, -CRxRxNH-, -C(O)-, - C(O)NRx(CH2)0-4-, -NRx-, -NRxC(O)-, -NRxCH2-, -NRxCH2C(O)-, -O-, ou -O(CH2)1-2-; e

[109] R14c é adamantanila, azetidinila, C3-6 cicloalquila, diazepanila, imidazolila, indolila, morfolinila, octahidropirrolo[3,4- c]pirrolila, fenila, piperazinonila, piperazinila, piperidinila, piridinila, pirrolidinonila, pirrolidinila, ou tetrazolila, cada um substituído por zero a 1 substituinte selecionado a partir de F, -OH, C1-4 alquila, C1-3 hidroxialquila, -NRxRy, -NRxC(O)CH3, -C(O)(C1-2 alquila), -C(O)NRxRx, -

C(O)N(CH2CH3)2, -C(O)(tetra-hidrofuranila), -C(O)O(C1-2 alquila), - CH2C(O)NRxRy, morfolinila, metilpiperidinila, pirazinila, piridinila, e pirrolidinila.

[110] e G, n, e p é definido no primeiro aspecto.

[111] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I), N- óxido, ou um sal do mesmo, em que:

[112] A é: (i) -O-L1-R6; (ii) -NR7R8; (iii) -L2-C(O)NR9R10; (iv) -CHRxR11, -CH2CH2R11, -CH2NH2, -CH2NHC(O)R11, - CH2NHC(O)CH2CH2(piperidinila), -CH2NHC(O)OCH2(piperidinila), ou - CH2NHC(O)CH2CH2N(CH3)2; (v) -CHR12R13, em que R12 e R13 juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo cíclico selecionado a partir de azabiciclo[4.1.1]octanila, azepanila, azetidinila, C3-6 cicloalquila, diazaspiro[4.5]decanonila, morfolinila, octahidrociclopenta[c]pirrolila, piperidinila, pirrolidinila, e quinuclidinila, cada um substituído por zero a 3 R12a; (vi) -CH=CH(piperidinila); ou (vii) um grupo aromático selecionado a partir de [1,2,4]triazolo[1,5- a]piridinila, imidazo[1,2-a]piridinila, imidazolila, indazolila, isoquinolinila, oxadiazolila, oxazolila, fenila, pirazinila, pirazolo[3,4-b]piridinila, pirazolila, piridazinila, piridinila, pirimidinila, pirrolila, quinolinonila, quinolinila, quinoxalinila, tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazinila, tetra- hidroimidazo[1,2-a]pirazinila, tetra-hidroisoquinolinila, tetra- hidrotiazolo[5,4-c]piridinila, tetra-hidrotieno[2,3-c]piridinila, tiadiazolila, tiazolila, tiooxadiazolila, e triazolila, cada um substituído por zero a 2 R14a e zero a 3 R14b;

[113] L1 é ligação, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2C(O)-, -CH2C(O)NH-, -

CH2C(O)N(CH3)-, -CH2C(O)NHCH2-, ou -CH2C(O)NHCH2CH2-;

[114] L2 é uma ligação, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, ou -CH2CH2-;

[115] R6 é: (i) -CH2C(O)NHCH2C(CH3)2OH, -CH2C(O)NHCH2CH2C(CH3)2OH, - CH2C(O)NHCH2CH2NH2, ou -CH2C(O)NHCH2CHFC(CH3)2OH; ou (ii) azabiciclo[3.2.1]octanila, azaspiro[5.5]undecanila, azetidinila, ciclohexila, diazabiciclo[2.2.1]heptanila, diazaspiro[3.5]nonanila, morfolinila, octahidrociclopenta[c]pirrolila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinila, ou quinuclidinila, cada um substituído por zero a 2 R6a;

[116] cada R6a é independentemente F, -OH, -CH3, -CH2CH2CH3, -C(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CF3, -CH2CH2OH, - CH2CH2CH2OH, -CH2CH(CH3)OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH2CH2OCH3, - NH2, -N(CH3)2, -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2S(O)2CH3, - CH2C(O)N(CH3)2, -C(O)CH2N(CH3)2, oxetanila, tetra-hidropiranila, piperidinila, isobutilpiperidinila, ou -O(piperidinila);

[117] R7 é: (i) -CH2(isopropil azaspiro[3.5]nonanila), -CH2(metilpirrolidinila), - C(O)(CH2)1-3NH2, -C(O)CH(NH2)CH2CH2CH3, - C(O)CH(NH2)CH2CH(CH3)2, -C(O)CH(NH2)CH(CH3)CH2CH3, - C(O)CH(NH2)CH2CH2C(O)OH, -C(O)CH(NH2)(CH2)3-4NH2, - C(O)CH(NH2)(CH2)1-2C(O)NH2, -C(O)CH(NH2)(ciclohexila), - C(O)CH(NH2)(fenila), -C(O)(aminociclohexila), -C(O)(morfolinila), - C(O)(pirrolidinila), pentametilpiperidinila, metilpiperidinil-piperidinila, metilpirrolidinil-pirrolidinila, ou fenila substituída por - OCH2CH2(pirrolidinil) ou -OCH2CH2NHCH2CH3; ou (ii) ciclohexila substituída por -NRx(CH2)2-3N(CH3)2, - NHCH2CH2NHCH3, -NH(metilpiperidinila), -NH(CH2)2-3(morfolinila), dimetilamino piperidinila, ou piperazinila substituída por -CH3, -CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -C(O)CH3, -CH2CH2OCH3, -CH2(metilfenila), - (CH2)2-3(pirrolidinila), ciclopentila, piridinila, ou metilpiperidinila;

[118] R7b é: (i) -CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)2OH, -CH2CH2CH2CCH, - CH2CH2OCH3, -CH2CH2S(O)2CH3, -(CH2)1-2NRxRx, -CH2C(O)NRxRx, - NRxRy, -NRx(C1-4 hidroxialquila), -NRy(C1-2 cianoalquila), -NRx(C1-2 fluoroalquila), -NRx(C2-4 hidroxyfluoroalquila), -NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx, - NRx(CH2)1-3NRxRx, -NRxCH2CH2N(CH3)2, -NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx, - OCH2CH2N(CH3)2, -C(O)CH2NRxRx, -(CH2)1-2R7d, -NHR7d, -NH(CH2)1- 2R7d, ou -OR7d; ou (ii) azepanila, azetidinila, diazepanila, dioxotiomorfolinila, morfolinila, oxa-azaspiro[3.3]heptanila, oxetanila, piperazinonila, piperazinila, piperidinila, piridinila, pirrolidinonila, pirrolidinila, ou tetra- hidroisoquinolinila, cada um substituído por zero a 1 R8a e zero a 3 R8b;

[119] cada R7c é independentemente -CH3 ou -CH2CN;

[120] R7d é azaspiro[3.5]nonanila, biciclo[1.1.1]pentanila, C3-6 cicloalquila, morfolinila, oxetanila, fenila, piperidinila, pirazolila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, ou tetra-hidropiranila, cada um substituído por zero a 1 substituinte selecionado a partir de C1-3 alquila, -NH2, -C(O)CH3, metilpiperidinila, metilpirrolidinila, tetrametilpiperidinila, -OCH2CH2(pirrolidinila), e -OCH2CH2NHCH2CH3; e zero a 4 substituintes selecionados a partir de -CH3;

[121] R8 é H, -CH3 ou -CH2CH3;

[122] ou R7 e R8 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico selecionado a partir de azetidinila, diazepanonila, diazepanila, diazaspiro[3.5]nonanila, diazaspiro[5.5]undecanila, imidazolidinonila, octahidro-1H-pirrolo[3,4- b]piridinila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinonila, e pirrolidinila, em que o referido anel heterocíclico é substituído por zero a 1 R7b e zero a 2 R7c;

[123] R8a é -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, - CH2CH(CH3)2, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2CF3, -C(O)CH3, - CH2(ciclopropila), -CH2(metil fenila), -(CH2)2-3(pirrolidinila), -

CH2(metilpirazolila), -CH2(tiofenila), -NRxRx, ciclopentila, metilpiperidinila, ou piridinila;

[124] cada R8b é -CH3;

[125] R9 é -CH3, -CH2CH2OH, -CH2C(CH3)2OH, - CH2C(CH3)2CH2OH, -CH2CHFC(CH3)2OH, -CH2CH2C(CH3)2OH, - CH(CH2OH)2, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2NH2, -CH2CH2N(CH3)2, - CH2CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH2C(O)NH2, -CH2S(O)2OH, - CH2CH2C(CH3)2NHS(O)2CH3, ou -(CH2)0-3R9a;

[126] R9a é ciclohexila, cicloheptila, furanila, fenila, piperazinila, piperidinila, pirazolila, piridinila, pirrolidinila, quinuclidinila, tiazolila, ou octahidrociclopenta[c]pirrolila, cada um substituído por zero a 2 substituintes independentemente selecionados a partir de -OH, C1-3 alquila, -NH2, -N(CH3)2, oxetanila, fenila, piperazinila, piperidinila, e pirrolidinila;

[127] R10 é H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OCH3, ou ciclopropila;

[128] ou R9 e R10 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico selecionado a partir de azabiciclo[3.1.1]heptanila, azaspiro[5.5]undecanila, diazabiciclo[2.2.1]heptanila, diazabiciclo[3.1.1]heptanila, diazabiciclo[3.2.0]heptanila, diazaspiro[3.5]nonanila, diazaspiro[4.4]nonanila, diazaspiro[4.5]decanila, diazepanila, indolinila, morfolinila, octahidropirrolo[3,4-c]pirrolila, piperazinonila, piperazinila, piperidinila, e pirrolidinila, cada um substituído por zero a 2 R10a;

[129] cada R10a é independentemente -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2NH2, - CH2CH2NH2, -CH2CH2NH(CH3), -CH2C(O)NH(CH3), -CH2C(O)N(CH3)2, -CH2(metiltriazolila), -CH2CH2(fenila), -CH2CH2(morfolinila), -C(O)CH3, - C(O)NH2, -C(O)N(CH2CH3)2, -C(O)CH2NH(CH3), -C(O)CH2N(CH3)2, - NH2, -N(CH3)2, -NHC(O)CH3, -C(O)(furanila), -O(piperidinila), - C(O)CH2(dietilcarbamoilpiperidinila), metilpiperazinila, piperidinila,

metilpiperidinila, dietilcarbamoilpiperidinila, isopropilpiperidinila, piridinila, trifluorometilpiridinila, pirimidinila, ou dihidrobenzo[d]imidazolonila;

[130] R11 é azetidinila, azaspiro[3.5]nonanila, dioxidotiomorfolinila, hexahidropirrolo[3,4-c]pirrolila, morfolinila, piperazinila, piperidinila, ou pirrolidinila, cada um substituído por zero a 2 substituintes independentemente selecionados a partir de F, -CH3, -CH(CH3)2, - CH2CN, -CH2(fenila), -C(O)CH2N(CH3)2, -CH2C(CH3)2OH, - CH2C(O)N(CH3)2, -CH2CH2S(O)2CH3, -CH2CH2S(O)CH3, oxetanila, e tetra-hidropiranila;

[131] cada R12a é independentemente -OH, -CH3, -CH2CH2CH3, - CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CH2CH2CF3, -CH2CN, - CH2C(CH3)2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2C(O)NH(CH3), -CH2C(O)N(CH3)2, -CH2C(O)NH2, -CH2CH2S(O)2CH3, -CH2CH2NHS(O)2CH3, -CH2NRxRx, - CH2CH2NH(CH3), -OCH3, -NRxRy, -NRx(C2-4 fluoroalquila), - NRx(CH2CRxRxH2OCH3), -NH(CH2CN), -N(CH3)CH2N(CH3)2, - NH(CH2C(CH3)2OH), -NRx(CH2C(O)NH2), -N(CH3)(OCH3), - NRxCH2CH2S(O)2CH3, -NHC(O)CH3, -NHC(O)CH2CF3, - NHC(O)CHRxNH(CH3), -NRxC(O)CH2N(CH3)2, - NHC(O)CH2N(CH3)(CH2CH3), -NHC(O)CH2N(CH2CH3)2, - NHC(O)CH2NH(CH2C(CH3)2OH), -NHCH2C(O)NRx(CH3), - NHS(O)2CH3, -C(O)C(CH3)3, -C(O)CH(CH2CH3)2, -C(O)CH2OCH3, - C(O)CH2CH2OCH3, -C(O)CH2NH(CH3), -C(O)CH2N(CH3)2, - C(O)CH(CH3)NH(CH3), -C(O)CH2N(CH3)(CH2CH3), - C(O)CH2N(CH2CH3)2, R12b, -CH2R12b, -C(O)R12b, -C(O)CH2R12b, - C(O)CH2NHR12b, -C(O)NRxR12b, -NRxC(O)CH2R12b, -NRxR12b, - NRxCH2R12b, -N(CH2CN)R12b, -NHC(O)CH2NRxR12b, - NHC(O)CH2NRxCH2R12b, -NHCH2C(O)NHR12b, ou -OR12b; ou dois R12a e o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam C=O;

[132] R12b é azetidinila, biciclo[1.1.1]pentanila, ciclopropila,

diazabiciclo[2.2.1]heptanila, dioxolanila, dioxidotetra-hidrotiopiranila, dioxidotiomorfolinila, imidazolila, morfolinila, octahidrociclopenta[c]pirrolila, octahidropirrolo[3,4-c]pirrolila, oxa- azaspiro[3.3]heptanila, oxetanila, fenila, piperazinila, piperazinonila, piperidinila, piridinila, pirrolidinila, quinuclidinila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidropiranila, ou triazolila, cada um substituído por zero a 4 substituintes independentemente selecionados a partir de F, -OH, -CH3, -CH(CH3)2, - CH2OH, -OCH3, -CH2CH2OCH3, -NRxRx, -C(O)NH2, e -CH2S(O)2CH3;

[133] cada R14a é independentemente: (i) H, F, Cl, -OH, -CH3, -CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), - CH2CH2CH2C(CH3)2, -CF3, -CH2CF3, -CH2OH, -OCH3, -CH2CH2OCH3, - CHRxNRx(CH3), -CH2N(CH3)(CH(CH3)2), -CH2NH(CH2C(CH3)3), - CH2NH(CH2CN), -CH2N(CH3)(CH2CH2OCH3), -CH2N(CH2CH2OCH3)2, - CH2NRx(CH2CCH), -CH2NHCH2CH2N(CH3)2, -CH2CH2NRx(CH3), - CH2CRx(CH3)NH2, -CH2CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH2CH2CH2NH2, - CH(NH2)(CH2)3-4NH2, -CH2NHCH2CH2O(C1-3 alquila), - CH2NHCH2CH2OCH2CH2OH, -CH2NHCH2CH2S(O)2OH, - CH2C(O)NRx(CH3), -NRxRx, -NH(CH(CH3)2), -NHCH2CH2NH(CH3), - NHCH2CH2CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NHC(O)CF3, - NHC(O)OC(CH3)3, -NHC(O)CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH2CH2N(CH3)2, - NHCH2C(O)CH2NH(CH3), -C(O)CH3, -C(O)CH2CH(CH3)OH, - C(O)CH2NRx(CH3), -C(O)NRxRx, -C(O)NH(CH2CN), - C(O)NHCH2CH2CH2NRxRx, -C(O)NHCH2CH(CH3)CH2NH2, - C(O)NHCH2C(O)NH2, -C(O)N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2, - C(O)N(CH2CH3)CH2CH2N(CH3)2, -OCH2CH2CH2N(CH3)2, - C(O)NHCH2CH2NHC(O)CH3, -S(O)2NH2, ou -C(O)CH2S(O)2CH3; (ii) 8-azabiciclo[3.2.1]octanila, azaspiro[3.5]nonanila, azetidinila, benzo[c][1,2,5]oxadiazolila, ciclopentila, ciclohexila, diazepanila, morfolinila, fenila, piperazinila, piperidinila, pirazolila, piridinila, pirrolidinonila, quinolinila, quinuclidinila, tetra-hidroisoquinolinila, tetra-

hidropiridinila, ou tiazolidinila, cada um substituído por zero a 2 substituintes independentemente selecionados a partir de -CH3, - CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CH2OH, - CH2CH2CH(CH3)OH, -NH2, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2NH(CH3), -C(O)CH3, -C(O)CH2NH(CH3), -C(O)CH2N(CH3)2, -C(O)O(C(CH3)3), - CH2C(O)NRx(CH3), ciclobutila, ciclopentila, -CH2(fenila), -CH2(pirrolila), -CH2(morfolinila), -CH2(metilpiperazinila), -CH2(tiofenila), metilpiperidinila, isobutilpiperidinila, e piridinila; ou (iii) -L3-R14c;

[134] cada R14b é -CH3;

[135] L3 é -(CH2)1-3-, -CH(CH3)-, -CH(NH2)-, -CH2NH-, -C(O)-, - C(O)NH(CH2)0-4-, -C(O)N(CH3)CH2CH2-, -NH-, -NHC(O)-, -NHCH2-, - NHCH2C(O)-, -O-, ou -OCH2CH2-;

[136] R14c é adamantanila, azetidinila, ciclopropila, ciclohexila, diazepanila, imidazolila, indolila, morfolinila, octahidropirrolo[3,4- c]pirrolila, fenila, piperazinonila, piperazinila, piperidinila, piridinila, pirrolidinonila, pirrolidinila, ou tetrazolila, cada um substituído por zero a 1 substituinte selecionado a partir de -OH, -CH3, -CH(CH3)2, - CH2CH(CH3)2, -C(CH3)2OH, -NH2, -N(CH3)2, -NH(C(CH3)2, - NHC(O)CH3, -C(O)CH3, -C(O)NH2, -C(O)N(CH2CH3)2, -C(O)(tetra- hidrofuranila), -C(O)OCH2CH3, -CH2C(O)NH(CH(CH3)2, morfolinila, metilpiperidinila, pirazinila, piridinila, e pirrolidinila; e

[137] p é zero, 1, 2, ou 3; e G é definido no primeiro aspecto.

[138] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I), N- óxido, ou um sal do mesmo, em que R1 é H, Cl, -CN, C1-4 alquila, C1-2 fluoroalquila, C1-2 hidroxialquila, ou -C(O)O(C1-2 alquila); e G, A, R5, n, e p são definidos no primeiro aspecto. Incluídos nesta modalidade estão compostos nos quais R1 é -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CHF2, ou - CH2CF3. Também incluídos nesta modalidade estão compostos nos quais R1 é -CH(CH3)2.

[139] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I), N- óxido, ou um sal do mesmo, em que cada R2 é independentemente F, Cl, -CN, -OH, C1-3 alquila, C1-2 fluoroalquila, C1-2 cianoalquila, C1-3 hidroxialquila, C1-2 aminoalquila, -(CH2)0-2O(C1-3 alquila), C3-6 cicloalquila, -NRxRx, -(CH2)0-2C(O)NRxRx, -(CH2)0-2S(O)2(C1-3 alquila), - CH2(C3-6 cicloalquila), -CH2(fenila), ou fenila; e G, A, R1, R5, Rx, n, e p são definidos no primeiro aspecto. Incluídos nesta modalidade estão compostos nos quais cada R2 é independentemente Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3, ou -CH2CH2S(O)2CH3.

[140] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I), N- óxido, ou um sal do mesmo em que A é -O-L1-R6; e G, R1, R5, R6, L1, n, e p são definidos no primeiro aspecto. Incluídos nesta modalidade estão compostos nos quais L1 é ligação, -(CRxRx)1-2-, -CH2C(O)-, - CH2C(O)NRx(CRxRx)0-2-, -CH2NRxC(O)-, ou -CH2NRxC(O)CH2-; e cada R6a é independentemente F, -OH, C1-4 alquila, C1-4 fluoroalquila, C1-4 hidroxialquila, -(CH2)1-2OCH3, -NRxRx, -(CH2)1-2NRxRx, -(CH2)1- 2S(O)2(C1-2 alquila), -(CH2)1-2C(O)NRxRx, -C(O)CH2NRxRx, oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, piperidinila, isobutilpiperidinila, piperazinila, ou -O(piperidinila).

[141] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I), N- óxido, ou um sal do mesmo em que A é -NR7R8; e G, R1, R5, R7, R8, Rx, n, e p são definidos no primeiro aspecto. Incluídos nesta modalidade estão compostos nos quais R7 é: (i) R7a, -CH2R7a, -C(O)R7a, - C(O)CH(NH2)R7a, -C(O)(CH2)1-3NH2, -C(O)CH(NH2)(C1-4 alquila), - C(O)CH(NH2)(CH2)1-2C(O)OH, -C(O)CH(NH2)(CH2)2-4NH2, ou - C(O)CH(NH2)(CH2)1-3C(O)NH2; ou (ii) C3-6 cicloalquila substituída por um substituinte selecionado a partir de -NRx(CH2)2-3NRxRx, -NH(CH2)2- 3NHCH3, -NH(metilpiperidinila), -NH(CH2)2-3(morfolinila), dimetilamino piperidinila, e piperazinila substituída por um substituinte selecionado a partir de C1-4 alquila, -C(O)CH3, -(CH2)1-2OCH3, -CH2(metilfenila), -

(CH2)2-3(pirrolidinila), C3-6 cicloalquila, piridinila, e metilpiperidinila; R7b é: (i) C1-4 alquila, C1-3 hidroxialquila, -(CH2)2-3CCH, -(CH2)0-3NRxRx, - NRx(CH2)1-3NRxRx, -N(CH3)CH2CH2NH2, -O(CH2)1-3NRxRx, -(CH2)1-2R7d, -NHR7d, -NH(CH2)1-2R7d, ou -OR7d; ou (ii) azepanila, diazepanila, morfolinila, piperazinila, piperidinila, piridinila, pirrolidinonila, pirrolidinila, ou tetra-hidroisoquinolinila, cada um substituído por zero a 1 R8a e zero a 3 R8b; R7d é azaspiro[3.5]nonanila, C3-6 cicloalquila, morfolinila, fenila, piperidinila, ou pirrolidinila, cada um substituído por zero a 1 substituinte selecionado a partir de C1-3 alquila, -NH2, metilpiperidinila, metilpirrolidinila, -OCH2CH2(pirrolidinila), -OCH2CH2NHCH2CH3; e zero a 4 substituintes selecionados a partir de -CH3; e R8 é H ou C1-2 alquila; R8a é -OH, C1-4 alquila, C1-3 fluoroalquila, -(CH2)1-2O(C1-2 alquila), - C(O)(C1-2 alquila), -CH2(C3-6 cicloalquila), -(CH2)1-2(metil fenila), -(CH2)1- 3(pirrolidinila), -(CH2)1-2(metilpirazolila), -(CH2)1-2(tiofenila), -NRxRx, C3-6 cicloalquila, metilpiperidinila, ou piridinila; e cada R8b é independentemente F ou -CH3.

[142] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I), N- óxido, ou um sal do mesmo em que A é -NR7R8; e G, R1, R5, R7, R8, n, e p são definidos no primeiro aspecto. Incluídos nesta modalidade estão compostos nos quais R7 e R8 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico selecionado a partir de azetidinila, diazepanonila, diazepanila, diazaspiro[3.5]nonanila, diazaspiro[5.5]undecanila, imidazolila, imidazolidinonila, octahidro-1H- pirrolo[3,4-b]piridinila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinonila, pirrolidinila, e pirrolila, em que o referido anel heterocíclico é substituído por zero a 1 R7b e zero a 2 R7c; R7b é: (i) C1-4 alquila, C1-3 hidroxialquila, -(CH2)2-3CCH, -(CH2)0-3NRxRx, -NRx(CH2)1-3NRxRx, - N(CH3)CH2CH2NH2, -O(CH2)1-3NRxRx, -(CH2)1-2R7d, -NHR7d, -NH(CH2)1- 2R7d, ou -OR7d; ou (ii) azepanila, diazepanila, morfolinila, piperazinila, piperidinila, piridinila, pirrolidinonila, pirrolidinila, ou tetra-

hidroisoquinolinila, cada um substituído por zero a 1 R8a e zero a 3 R8b; cada R7c é independentemente F, -CH3 ou -CH2CN; R8a é -OH, C1-4 alquila, C1-3 fluoroalquila, -(CH2)1-2O(C1-2 alquila), -C(O)(C1-2 alquila), - CH2(C3-6 cicloalquila), -(CH2)1-2(metil fenila), -(CH2)1-3(pirrolidinila), - (CH2)1-2(metilpirazolila), -(CH2)1-2(tiofenila), -NRxRx, C3-6 cicloalquila, metilpiperidinila, ou piridinila; e cada R8b é independentemente F ou - CH3.

[143] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I), N- óxido, ou um sal do mesmo em que A é -(CRxRx)1-3R11, -(CRxRx)1- 3NRxC(O)R11, ou -(CRxRx)1-2NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx; e G, R1, R5, R11, Rx, n, e p são definidos no primeiro aspecto. Incluídos nesta modalidade estão compostos nos quais R11 é azetidinila, azaspiro[3.5]nonanila, dioxidotiomorfolinila, hexahidropirrolo[3,4-c]pirrolila, morfolinila, piperazinila, piperidinila, piridinila, ou pirrolidinila, cada um substituído por zero a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de F, Cl, -CN, C1-3 alquila, C1-2 aminoalquila, -CH2(fenila), -C(O)CH2NRxRx, -CH2CRxRxOH, -CH2C(O)NRxRx, -CH2CH2S(O)2(C1-3 alquila), - CH2CH2S(O)(C1-3 alquila), oxetanila, tetra-hidrofuranila, e tetra- hidropiranila.

[144] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I), N- óxido, ou um sal do mesmo em que A é -CRxR12R13, em que R12 e R13 juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo cíclico selecionado a partir de azabiciclo[4.1.1]octanila, azepanila, azetidinila, C3-7 cicloalquila, diazepanila, diazaspiro[4.5]decanonila, morfolinila, octahidrociclopenta[c]pirrolila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinila, e quinuclidinila, cada um substituído por zero a 4 R12a; e G, R1, R5, R12, R13, Rx, Ry, n, e p são definidos no primeiro aspecto. Incluídos nesta modalidade estão compostos nos quais cada R12a é independentemente -OH, C1-4 alquila, C1-3 fluoroalquila, C1-2 cianoalquila, C1-4 hidroxialquila, -(CH2)1-2O(C1-2 alquila), -

CH2C(O)NRxRx, -(CH2)1-2S(O)2(C1-2 alquila), -(CH2)1-2NHS(O)2(C1-2 alquila), -(CH2)1-2NRxRx, C1-2 alcóxi, -NRyRy, -NRx(C1-3 fluoroalquila), - NRx(CH2CH2O(C1-2 alquil)), -NRx(C1-2 cianoalquila), -NRxCH2NRxRx, - NRx(C1-4 hidroxialquila), -NRx(CH2C(O)NH2), -NRx(OCH3), - NRxCH2CH2S(O)2(C1-2 alquila), -NRxC(O)CH3, -NRxC(O)(C1-2 fluoroalquila), -NRxC(O)CRxRxNRxRx, -NRxC(O)CH2NRyRy, - NRxC(O)CH2NRx(C1-4 hidroxialquila), -NRxCH2C(O)NRxRx, - NRxS(O)2CH3, -C(O)(C1-5 alquila), -C(O)CH2O(C1-2 alquila), - C(O)CH2CH2O(C1-2 alquila), -C(O)CH2NRxRx, -C(O)CHRxNRyRy, R12b, - CRxRxR12b, -C(O)R12b, -C(O)CH2NRxR12b, -C(O)NRxR12b, - NRxC(O)CRxRxR12b, -NRxR12b, -NRxCRxRxR12b, -NRxC(O)CH2NRxR12b, - NRxC(O)CH2NRxCH2R12b, -NRxCH2C(O)NRxR12b, ou -OR12b; e R12b é azetidinila, C3-6 cicloalquila, diazabiciclo[2.2.1]heptanila, dioxolanila, dioxidotetra-hidrotiopiranila, dioxidotiomorfolinila, imidazolila, morfolinila, octahidrociclopenta[c]pirrolila, octahidropirrolo[3,4-c]pirrolila, oxa-azaspiro[3.3]heptanila, oxetanila, fenila, piperazinila, piperazinonila, piperidinila, piridinila, pirrolidinila, quinuclidinila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidropiranila, ou triazolila, cada um substituído por zero a 4 substituintes independentemente selecionados a partir de F, Cl, -OH, C1-3 alquila, C1- 2 hidroxialquila, C1-2 alcóxi, -(CH2)1-2O(C1-2 alquila), -NRxRx, -C(O)NRxRx, e -CH2S(O)2(C1-2 alquila).

[145] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I), N- óxido, ou um sal do mesmo em que A é um grupo aromático selecionado a partir de [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridinila, imidazo[1,2-a]piridinila, imidazolila, indazolila, isoquinolinila, oxadiazolila, oxazolila, fenila, pirazinila, pirazolo[3,4-b]piridinila, pirazolila, piridazinila, piridinila, pirimidinila, pirrolila, quinolinonila, quinolinila, quinoxalinila, tetra-hidro- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazinila, tetra-hidroimidazo[1,2-a]pirazinila, tetra- hidroisoquinolinila, tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridinila, tetra-hidrotieno[2,3- c]piridinila, tiadiazolila, tiazolila, tiooxadiazolila, e triazolila, cada um substituído por zero a 2 R14a e zero a 3 R14b; e G, R1, R5, R14a, R14b, Rx, Ry, n, e p são definidos no primeiro aspecto.

Incluídos nesta modalidade estão compostos nos quais cada R14a é independentemente: (i) H, F, Cl, -OH, C1-5 alquila, C1-2 fluoroalquila, C1-2 hidroxialquila, -(CH2)0-2OCH3, - CHRxNRx(C1-5 alquila), -CHRxNRx(C1-2 cianoalquila), -CHRxNRx((CH2)1- 2OCH3), -CHRxN((CH2)1-2OCH3)2, -CH2NRx(CH2CCRx), - CH2NRxCH2CH2NRxRx, -(CH2)1-3CRxRxNRxRx, -CH(NH2)(CH2)3-4NRxRx, -CH2NRx(CH2)1-2O(C1-3 alquila), -CH2NRx(CH2)1-2O(CH2)1-2OH, - CH2NH(CH2)1-2S(O)2OH, -CH2C(O)NRxRx, -NRxRy, -NRx(CH2)2-3NRxRx, - NRxC(O)(C1-2 alquila), -NRxC(O)(C1-2 fluoroalquila), -NRxC(O)O(C1-3 alquila), -NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx, -NRxCH2C(O)CH2NRxRx, -C(O)(C1-2 alquila), -C(O)CH2CRxRxOH, -C(O)CH2NRxRx, -C(O)NRxRx, - C(O)NRx(CH2CN), -C(O)NRx(CRxRx)2-3NRxRx, - C(O)N(CH2CH3)(CRxRx)2-3NRxRx, -C(O)NRxCH2C(O)NRxRx, - C(O)NRxCH2CH2NRxC(O)CH3, -O(CRxRx)2-3NRxRx, -S(O)2NRxRx, ou - C(O)CH2S(O)2(C1-2 alquila); (ii) 8-azabiciclo[3.2.1]octanila, azaspiro[3.5]nonanila, azetidinila, benzo[c][1,2,5]oxadiazolila, ciclopentila, ciclohexila, diazepanila, morfolinila, fenila, piperazinila, piperidinila, pirazolila, piridinila, pirrolidinonila, quinolinila, quinuclidinila, tetra-hidroisoquinolinila, tetra-hidropiridinila, ou tiazolidinila, cada um substituído por zero a 2 substituintes independentemente selecionados a partir de C1-4 alquila, C1-2 fluoroalquila, C1-4 hidroxialquila, -NRxRx, - (CH2) 1-2NRxRx, -C(O)(C1-2 alquila), -C(O)CH2NRxRx, -C(O)O(C1-3 alquila), -CH2C(O)NRxRx, C3-6 cicloalquila, -CH2(fenila), -CH2(pirrolila), - CH2(morfolinila), -CH2(metilpiperazinila), -CH2(tiofenila), metilpiperidinila, isobutilpiperidinila, e piridinila; ou (iii)-L3-R14c; cada R14b é F, -CH3, ou -OCH3; e R14c é adamantanila, azepanila, azetidinila, C3-7 cicloalquila, diazepanila, imidazolila, indolila, morfolinila, octahidropirrolo[3,4-c]pirrolila, fenila, piperazinonila, piperazinila, piperidinila, piridinila, pirrolidinonila, pirrolidinila, pirrolila, triazolila, ou tetrazolila, cada um substituído por zero a 1 substituinte selecionado a partir de F, -OH, C1-4 alquila, C1-3 hidroxialquila, -NRxRy, -NRxC(O)CH3, -C(O)(C1-2 alquila), -C(O)NRxRx, -C(O)N(CH2CH3)2, -C(O)(tetra- hidrofuranila), -C(O)O(C1-2 alquila), -CH2C(O)NRxRy, morfolinila, metilpiperidinila, pirazinila, piridinila, e pirrolidinila.

[146] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I), N- óxido, ou um sal do mesmo em que o referido composto é selecionado: 6-(3,4-dimetoxifenil)-5-etil-3-(piperidin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina (1); 6-(3,4-dimetoxifenil)-5-etil-3-(1'-isopropil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-7H- pirrolo[2,3-c]piridazina (2); 6-(3,4-dimetoxifenil)-7-etil-2-(piperidin-4-il)- 5H-pirrolo[2,3-b]pirazina (3); 6-(3,4-dimetoxifenil)-7-etil-2-(piperidin-4- il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina (4); 6-(3,4-dimetoxifenil)-7-etil-2-(1'- isopropil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina (5); 6-(3,4- dimetoxifenil)-2-(1'-isobutil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-7-metil-5H-pirrolo[3,2- d]pirimidina (6); 5-(7-isopropil-2-(piperidin-4-il)-5H-pirrolo[3,2- d]pirimidin-6-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (7); 5-(7-isopropil-2-(1- (oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-1,3- dimetilpiridin-2(1H)-ona (8); 2-(4-(6-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-6-il)-7-isopropil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)piperidin-1-il)-N- metilacetamida (9); 2-(4-(6-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)- 7-isopropil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)piperidin-1-il)-N,N- dimetilacetamida (10); 2-(dimetilamino)-1-(4-(7-isopropil-6-(8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)piperidin- 1-il)etan-1-ona (11); 5-(7-isopropil-2-(1-(tetra-hidrofuran-3-il)piperidin-4- il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (12); 6-(7- isopropil-2-(1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-5H-pirrolo[3,2- d]pirimidin-6-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (13); 6-(7- isopropil-2-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)- 8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (14); 1-(4-(7-isopropil-6-(8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)piperidin-

1-il)-2-metilpropan-2-ol (15); 7-etil-2-(1'-isopropil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)- 6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina (16); 6-(3,4- dimetoxifenil)-7-isopropil-2-(piperidin-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina (17); 1-(4-(6-(3,4-dimetoxifenil)-7-isopropil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2- il)piperidin-1-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (18); 6-(7-isopropil-2-(1- (oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-7,8-dimetil- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (19); 1-(4-(7-isopropil-6-(8-metil- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)piperidin- 1-il)-2-metilpropan-2-ol (20); 5-(7-isopropil-2-(1-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)piperidin-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)- ona (21); 6-(3,4-dimetoxifenil)-7-isopropil-2-(1'-isopropil-[1,4'- bipiperidin]-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina (22); 7-etil-2-(1'-isopropil- [1,4'-bipiperidin]-4-il)-6-(2-metilpiridin-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina (23); 6-(7-isopropil-2-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5H-pirrolo[3,2- d]pirimidin-6-il)-8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (24); 4-(7-etil-2-(1'- isopropil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-1H- pirazolo[3,4-b]piridina (25); 6-(3,4-dimetoxifenil)-7-etil-2-(1'-isopropil- [1,4'-bipiperidin]-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina (26); 1-(4-(6-(7,8- dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-7-isopropil-5H-pirrolo[3,2- d]pirimidin-2-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (27); 1-(4-(6-(7,8- dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-7-isopropil-5H-pirrolo[3,2- d]pirimidin-2-il)piperidin-1-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (28); 2-(4-(7- isopropil-6-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5H-pirrolo[3,2- d]pirimidin-2-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (29); 2-(4-(7- isopropil-6-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5H-pirrolo[3,2- d]pirimidin-2-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (30); 2-(4-(7-isopropil-6- (8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2- il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (31); 2-(4-(6-(1,5-dimetil-6-oxo- 1,6-dihidropiridin-3-il)-7-isopropil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2- il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (32); 5-(2-(1-

(dimetilglicil)piperidin-4-il)-7-isopropil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-1,3- dimetilpiridin-2(1H)-ona (33); 5-(7-isopropil-2-(1-metilpiperidin-4-il)-5H- pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (34); 2-(4-(7- isopropil-6-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5H-pirrolo[3,2- d]pirimidin-2-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (35); (R)-2-(6-(3,4- dimetoxifenil)-7-etil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-5-(piperidin-2-ilmetil)- 1,3,4-oxadiazol (36); 3-(5-(6-(3,4-dimetoxifenil)-7-etil-5H-pirrolo[3,2- d]pirimidin-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N,N-dimetilpropan-1-amina (37); 2- (5-(6-(3,4-dimetoxifenil)-7-etil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-N-metiletan-1-amina (38); 2-(5-(6-(3,4-dimetoxifenil)-7- etil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)propan-2-amina (39); (S)-2-(6-(3,4-dimetoxifenil)-7-etil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-5- (piperidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (40); (R)-2-(6-(3,4-dimetoxifenil)-7-etil- 5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-5-(pirrolidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (41); 1- (5-(6-(3,4-dimetoxifenil)-7-etil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-N-metilmetanamina (42); (R)-2-(6-(3,4-dimetoxifenil)-7- etil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-5-(piperidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (43); (S)-2-(6-(3,4-dimetoxifenil)-7-etil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-5- (pirrolidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (44); (S)-2-(6-(3,4-dimetoxifenil)-7-etil- 5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-5-(pirrolidin-2-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol (45); (S)-2-(6-(3,4-dimetoxifenil)-7-etil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-5- (piperidin-2-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol (46); (R)-2-(6-(3,4-dimetoxifenil)-7- etil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-5-(pirrolidin-2-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol (47); 2-(5-(6-(3,4-dimetoxifenil)-7-etil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)-N,N-dimetiletan-1-amina (48); 6-(3,4-dimetoxifenil)- 7-etil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-2-carboxilato de metila (49); 2-(4-(6- (3,4-dimetoxifenil)-7-etil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)piperidin-1-il)- N,N-dimetilacetamida (50); 2-(1-((1H-imidazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-6- (3,4-dimetoxifenil)-7-etil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina (51); 6-(3,4- dimetoxifenil)-7-etil-2-(1-((4-metil-1H-imidazol-2-il)metil)piperidin-4-il)-

5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina (52); 5-(6-(3,4-dimetoxifenil)-7-etil-5H- pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-amina (53); (R)-2-(6-(3,4- dimetoxifenil)-7-etil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-5-(piperidin-3-il)- 1,3,4-oxadiazol (54); (6-(3,4-dimetoxifenil)-7-etil-5H-pirrolo[3,2- d]pirimidin-2-il)(hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona (55); 6- (3,4-dimetoxifenil)-7-etil-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)-5H-pirrolo[3,2- d]pirimidina-2-carboxamida (56); 2-(4-(7-isopropil-6-(8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il)piperidin-1- il)-N,N-dimetilacetamida (57); 6-(7-isopropil-2-(piperidin-4-il)-5H- pirrolo[2,3-b]pirazin-6-il)-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (58); 6- (2-(1-etilpiperidin-4-il)-7-isopropil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-6-il)-8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (59); 2-(4-(7-isopropil-6-(8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il)piperidin-1- il)-N-metilacetamida (60); 6-(7-isopropil-2-(1-(2- (metilsulfonil)etil)piperidin-4-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-6-il)-8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (61); 6-(7-isopropil-2-(1-(oxetan-3- il)piperidin-4-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-6-il)-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina (62); 2-(4-(6-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-7- isopropil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il)piperidin-1-il)acetonitrila (63); 6-(7- isopropil-2-(piperidin-4-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-6-il)-7,8-dimetil- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (64); 2-(4-(6-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-6-il)-7-isopropil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il)piperidin-1-il)-N,N- dimetilacetamida (65); e 6-(7-isopropil-2-(1-(2- (metilsulfonil)etil)piperidin-4-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-6-il)-7,8-dimetil- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (66).

[147] A presente invenção pode ser incorporada em outras formas específicas sem se afastar do espírito ou de atributos essenciais do mesmo. A invenção abrange todas as combinações dos aspectos e/ou modalidades da invenção aqui mencionadas. Entende-se que toda e qualquer modalidade da presente invenção pode ser tomada em conjunto com qualquer outra modalidade ou modalidades para descrever modalidades adicionais. Também deve ser entendido que cada elemento individual das modalidades deve ser combinado com todos e quaisquer outros elementos de qualquer modalidade para descrever uma modalidade adicional.

DEFINIÇÕES

[148] As características e vantagens da invenção podem ser mais facilmente entendidas pelos versados na técnica após a leitura da descrição detalhada a seguir. Deve ser apreciado que certas características da invenção que são, por razões de clareza, descritas acima e abaixo no contexto de modalidades separadas, também podem ser combinadas para formar uma única modalidade. Inversamente, várias características da invenção que são, por razões de brevidade, descritas no contexto de uma única modalidade, também podem ser combinadas de modo a formar subconjuntos. Modalidades aqui identificadas como exemplares ou preferidas pretendem ser ilustrativas e não limitativas.

[149] A menos que especificamente indicado de outra forma neste documento, as referências feitas no singular também podem incluir o plural. Por exemplo, "a", "o", "uma" e "um" podem se referir a um ou a um ou mais.

[150] Como aqui utilizado, a frase "compostos" refere-se a pelo menos um composto. Por exemplo, um composto de Fórmula (I) inclui um composto de Fórmula (I) e dois ou mais compostos de Fórmula (I).

[151] Salvo indicação em contrário, presume-se que qualquer heteroátomo com valências não satisfeitas possua átomos de hidrogênio suficientes para satisfazer as valências.

[152] As definições aqui estabelecidas têm precedência sobre as definições estabelecidas em qualquer patente, pedido de patente e/ou publicação de pedido de patente incorporada aqui por referência.

[153] Abaixo estão listadas definições de vários termos usados para descrever a presente invenção. Essas definições se aplicam aos termos à medida que são usados em toda a especificação (a menos que sejam limitados em casos específicos) individualmente ou como parte de um grupo maior.

[154] Em toda a especificação, grupos e substituintes dos mesmos podem ser escolhidos por um especialista na técnica para fornecer porções e compostos estáveis.

[155] De acordo com uma convenção usada na técnica, é usado nas fórmulas estruturais deste documento para representar a ligação que é o ponto de ligação da porção ou substituinte ao núcleo ou à estrutura principal.

[156] Os termos "halo" e "halogênio", conforme aqui utilizados, referem-se a F, Cl, Br e I.

[157] O termo "ciano" refere-se ao grupo -CN.

[158] O termo "amino" refere-se ao grupo -NH2.

[159] O termo "oxo" refere-se ao grupo = O.

[160] O termo "alquila", conforme usado aqui, refere-se a grupos de hidrocarbonetos alifáticos saturados de cadeia linear e ramificada contendo, por exemplo, de 1 a 12 átomos de carbono, de 1 a 6 átomos de carbono e de 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquila incluem, mas não estão limitados a, metila (Me), etila (Et), propila (por exemplo, n-propila e i-propila), butila (por exemplo, n-butila, i-butila, sec- butila e t-butila) e pentila (por exemplo, n-pentila, isopentila, neopentila), n-hexila, 2-metilpentila, 2-etilbutila, 3-metilpentila e 4-metilpentila. Quando os números aparecem em um índice após o símbolo "C", o índice define com mais especificidade o número de átomos de carbono que um grupo específico pode conter. Por exemplo, "C1-6 alquila" indica grupos alquila de cadeia linear e ramificada com um a seis átomos de carbono.

[161] O termo "fluoroalquila", como aqui utilizado, pretende incluir grupos de hidrocarbonetos alifáticos saturados de cadeia linear e ramificada, substituídos por um ou mais átomos de flúor. Por exemplo, "C1-4 fluoroalquila" pretende incluir grupos alquila C1, C2, C3 e C4 substituídos por um ou mais átomos de flúor. Exemplos representativos de grupos fluoroalquila incluem, mas não estão limitados a, -CF3 e - CH2CF3.

[162] O termo "cianoalquila" inclui grupos alquila saturados de cadeia linear e ramificada substituídos por um ou mais grupos ciano. Por exemplo, "cianoalquila" inclui -CH2CN, -CH2CH2CN e C1-4 cianoalquila.

[163] O termo "aminoalquila" inclui grupos alquila saturados de cadeia linear e ramificada substituídos por um ou mais grupos amina. Por exemplo, "aminoalquila" inclui -CH2NH2, -CH2CH2NH2 e C1-4 aminoalquila.

[164] O termo "hidroxialquila" inclui grupos alquila saturados de cadeia linear e ramificada substituídos por um ou mais grupos hidroxila. Por exemplo, "hidroxialquila" inclui -CH2OH, -CH2CH2CH2OH e C1-4 hidroxialquila.

[165] O termo "hidróxi-fluoroalquila" inclui grupos alquila saturados de cadeia linear e ramificada substituídos por um ou mais grupos hidroxila e um ou mais átomos de flúor. Por exemplo, "hidróxi- fluoroalquila" inclui -CHFCH2OH, -CH2CHFC(CH3)2OH e C1-4 hidróxi- fluoroalquila.

[166] O termo "cicloalquila", como usado aqui, refere-se a um grupo derivado de uma molécula de hidrocarboneto monocíclico ou policíclico não aromática por remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo de carbono do anel saturado. Exemplos representativos de grupos cicloalquila incluem, mas não estão limitados a, ciclopropila,

ciclopentila e ciclohexila. Quando os números aparecem em um índice após o símbolo "C", o índice define com mais especificidade o número de átomos de carbono que um determinado grupo cicloalquila pode conter. Por exemplo, "cicloalquila C3-C6" indica grupos cicloalquila com três a seis átomos de carbono.

[167] O termo "alcóxi", como usado aqui, refere-se a um grupo alquila ligado à porção molecular parental através de um átomo de oxigênio, por exemplo, grupo metóxi (-OCH3). Por exemplo, "C1-3 alcóxi" indica grupos alcóxi com um a três átomos de carbono.

[168] O termo "alcoxialquila", como usado aqui, refere-se a um grupo alcóxi ligado por meio de seu átomo de oxigênio a um grupo alquila, que é ligado à porção molecular parental, por exemplo, grupo metoximetila (-CH2OCH3). Por exemplo, "C2-4 alcoxialquila" indica grupos alcoxialquila com dois a quatro átomos de carbono, como - CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2OCH2CH3 e -CH2CH2OCH2CH3.

[169] A frase "farmaceuticamente aceitável" é empregada aqui para se referir aos compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo de um julgamento médico adequado, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem excessiva toxicidade, irritação, resposta alérgica ou outro problema ou complicação, proporcional a uma relação benefício/risco razoável.

[170] Os compostos de Fórmula (I) podem ser fornecidos como sólidos amorfos ou sólidos cristalinos. A liofilização pode ser empregada para fornecer os compostos de Fórmula (I) como sólidos amorfos.

[171] Deverá ainda entender-se que os solvatos (por exemplo, hidratos) dos compostos de Fórmula (I) também estão dentro do escopo da presente invenção. O termo "solvato" significa uma associação física de um composto de Fórmula (I) com uma ou mais moléculas de solvente, sejam orgânicas ou inorgânicas. Essa associação física inclui ligação de hidrogênio. Em certos casos, o solvato será capaz de isolar, por exemplo, quando uma ou mais moléculas de solvente são incorporadas na estrutura cristalina do sólido cristalino. "Solvato" abrange solvatos em fase de solução e isolados. Solvatos exemplares incluem hidratos, etanolatos, metanolatos, isopropanolatos, solvatos de acetonitrila e solvatos de acetato de etila. Os métodos de solvatação são conhecidos na técnica.

[172] Várias formas de pró-drogas são bem conhecidas na técnica e estão descritas em: a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Ch 31, (Academic Press, 1996); b) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985); c) A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard–Larson and H. Bundgaard, eds. Ch 5, pgs 113 – 191 (Harwood Academic Publishers, 1991); e d) Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa and Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003).

[173] Além disso, os compostos de Fórmula (I), subsequentes à sua preparação, podem ser isolados e purificados para obter uma composição contendo uma quantidade em peso igual ou superior a 99% de um composto de Fórmula (I) ("substancialmente puro"), que é então usado ou formulado como descrito aqui. Tais compostos "substancialmente puros" da Fórmula (I) também são contemplados aqui como parte da presente invenção.

[174] "Composto estável" e "estrutura estável" significam indicar um composto que é suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento com um grau de pureza útil a partir de uma mistura de reação e formulação em um agente terapêutico eficaz. A presente invenção pretende incorporar compostos estáveis.

[175] "Quantidade terapeuticamente eficaz" pretende incluir uma quantidade de um composto da presente invenção sozinha ou uma quantidade da combinação de compostos reivindicada ou uma quantidade de um composto da presente invenção em combinação com outros ingredientes ativos eficazes para atuar como um inibidor a TLR7/8/9, ou eficaz para tratar ou prevenir estados de doenças autoimunes e/ou inflamatórias, como SLE, IBD, esclerose múltipla (MS) e síndrome de Sjögren e artrite reumatoide.

[176] Conforme usado neste documento, "tratar" ou "tratamento" abrange o tratamento de um estado de doença em um mamífero, particularmente em humanos, e inclui: (a) impedir que o estado de doença ocorra em um mamífero, em particular, quando tal o mamífero está predisposto ao estado da doença, mas ainda não foi diagnosticado como tendo; (b) inibir o estado da doença, isto é, interromper o seu desenvolvimento; e/ou (c) aliviar o estado da doença, isto é, causar regressão do estado da doença.

[177] Os compostos da presente invenção pretendem incluir todos os isótopos de átomos que ocorrem nos presentes compostos. Os isótopos incluem aqueles átomos com o mesmo número atômico, mas com diferentes números de massa. A título de exemplo geral e sem limitação, os isótopos de hidrogênio incluem deutério (D) e trítio (T). 13 14 Isótopos de carbono incluem C e C. Compostos marcados isotopicamente da invenção podem geralmente ser preparados por técnicas convencionais conhecidas pelos especialistas na técnica ou por processos análogos aos aqui descritos, utilizando um reagente marcado isotopicamente apropriado em vez do reagente não marcado empregado de outro modo. Por exemplo, metil (-CH3) também inclui grupos metila deuterados como -CD3.

UTILIDADE

[178] O sistema imune humano evoluiu para defender o corpo de micro-organismos, vírus e parasitas que podem causar infecção, doença ou morte. Mecanismos reguladores complexos garantem que os vários componentes celulares do sistema imunológico atinjam substâncias ou organismos estranhos, sem causar danos permanentes ou significativos ao indivíduo. Embora os eventos iniciantes ainda não sejam bem compreendidos no momento, nos estados de doença autoimune, o sistema imunológico direciona sua resposta inflamatória aos órgãos alvo do indivíduo atingido. Diferentes doenças autoimunes são tipicamente caracterizadas pelo órgão ou tecidos alvo predominantes ou iniciais afetados; como a articulação no caso de artrite reumatóide, a glândula tireóide no caso da tireoidite de Hashimoto, o sistema nervoso central no caso de esclerose múltipla, o pâncreas no caso de diabetes tipo I e o intestino no caso de inflamação doença intestinal.

[179] Os compostos da invenção inibem a sinalização através do receptor do tipo Toll 7, ou 8 ou 9 (TLR7, TLR8, TLR9) ou combinações dos mesmos. Por conseguinte, os compostos de Fórmula (I) têm utilidade no tratamento de condições associadas à inibição da sinalização através de um ou mais TLR7, TLR8 ou TLR9. Tais condições incluem doenças associadas ao receptor TLR7, TLR8 ou TLR9 nas quais os níveis de citocinas são modulados como uma consequência da sinalização intracelular.

[180] Como usado aqui, os termos "tratar" ou "tratamento" englobam o tratamento de um estado de doença em um mamífero, particularmente em humanos, e incluem: (a) prevenir ou atrasar a ocorrência do estado de doença em um mamífero, em particular, quando esse mamífero está predisposto ao estado da doença, mas ainda não foi diagnosticado como tendo; (b) inibir o estado da doença, isto é, interromper o seu desenvolvimento; e/ou (c) alcançar uma redução total ou parcial dos sintomas ou estado da doença e/ou aliviar,

melhorar, diminuir ou curar a doença ou distúrbio e/ou seus sintomas.

[181] Em vista de sua atividade como inibidores seletivos de TLR7, TLR8 ou TLR9, os compostos de Fórmula (I) são úteis no tratamento de doenças associadas ao receptor da família TLR7, TLR8 ou TLR9, mas não se limitando a, doenças inflamatórias, como a doença de Crohn, colite ulcerativa, asma, doença do enxerto versus hospedeiro, rejeição do aloenxerto, doença pulmonar obstrutiva crônica; doenças autoimunes como doença de Graves, artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, nefrite por lúpus, lúpus cutâneo, psoríase; doenças autoinflamatórias incluindo Síndromes Periódicas Associadas à Criopirina (CAPS), Síndrome Periódica Associada ao Receptor de TNF (TRAPS), Febre Mediterrânea Familiar (FMF), imobilidade com início na fase adulta, artrite idiopática juvenil sistêmica, gota, artrite gotosa; doenças metabólicas, incluindo diabetes tipo 2, aterosclerose, infarto do miocárdio; distúrbios ósseos destrutivos, tais como doença de reabsorção óssea, osteoartrite, osteoporose, distúrbio ósseo relacionado a mieloma múltiplo; distúrbios proliferativos tais como leucemia mielóide aguda, leucemia mielóide crônica; distúrbios angiogênicos tais como distúrbios angiogênicos incluindo tumores sólidos, neovascularização ocular e hemangiomas infantis; doenças infecciosas como sepse, choque séptico e shigelose; doenças neurodegenerativas como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, isquemia cerebral ou doença neurodegenerativa causada por lesão traumática, doenças oncológicas e virais, como melanoma metastático, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiplo e infecção por HIV e retinite por CMV, AIDS, respectivamente.

[182] Mais particularmente, as condições ou doenças específicas que podem ser tratadas com os compostos da invenção incluem, sem limitação, pancreatite (aguda ou crônica), asma, alergias, síndrome do desconforto respiratório do adulto, doença pulmonar obstrutiva crônica,

glomerulonefrite, artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, esclerodermia, tireoidite crônica, doença de Graves, gastrite autoimune, diabetes, anemia hemolítica autoimune, neutropenia autoimune, trombocitopenia, dermatite atópica, hepatite ativa crônica, miastenia gravis, esclerose múltipla, doença inflamatória intestinal, colite ulcerosa, doença de Crohn, psoríase, doença do enxerto vs. hospedeiro, reação inflamatória induzida por endotoxina, tuberculose, aterosclerose, degeneração muscular, caquexia, artrite psoriática, síndrome de Reiter, gota, artrite traumática, artrite por rubéola, sinovite aguda, doença das células β pancreáticas; doenças caracterizadas por infiltração maciça de neutrófilos; espondilite reumatóide, artrite gotosa e outras condições artríticas, malária cerebral, doença inflamatória pulmonar crônica, silicose, sarcoidose pulmonar, doença de reabsorção óssea, rejeições de aloenxertos, febre e mialgias devido a infecção, caquexia secundária a infecção, formação de queloide, formação de tecido cicatricial, ulcerativa colite, pirese, gripe, osteoporose, osteoartrite, leucemia mielóide aguda, leucemia mielóide crônica, melanoma metastático, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiplo, sepse, choque séptico e shigelose; doença de Alzheimer, doença de Parkinson, isquemia cerebral ou doença neurodegenerativa causada por lesão traumática; distúrbios angiogênicos incluindo tumores sólidos, neovascularização ocular e hemangiomas infantis; doenças virais, incluindo infecção aguda por hepatite (incluindo hepatite A, hepatite B e hepatite C), infecção por HIV e retinite por CMV, AIDS, ARC ou malignidade e herpes; acidente vascular cerebral, isquemia miocárdica, isquemia em ataques cardíacos de acidente vascular cerebral, hipóxia de órgãos, hiperplasia vascular, lesão de reperfusão cardíaca e renal, trombose, hipertrofia cardíaca, agregação plaquetária induzida por trombina, endotoxemia e/ou síndrome do choque tóxico, condições associadas à prostaglandina endoperoxidase sindase-2, e pênfigo vulgar.

Incluídos nesta modalidade estão métodos de tratamento nos quais a condição é selecionada a partir do lúpus, incluindo nefrite lúpica e lúpus eritematoso sistêmico (SLE), doença de Crohn, colite ulcerativa, rejeição de aloenxerto, artrite reumatóide, psoríase, espondilite anquilosante, artrite psoriática e pênfigo vulgar. Também estão incluídos métodos de tratamento nos quais a condição é selecionada a partir de lesão de isquemia e reperfusão, incluindo lesão de reperfusão de isquemia cerebral decorrente de derrame e lesão de reperfusão de isquemia cardíaca decorrente de infarto do miocárdio. Outro método de tratamento é aquele em que a condição é mieloma múltiplo.

[183] Em uma modalidade, os compostos de Fórmula (I) são úteis no tratamento de câncer, incluindo Macroglobulinemia de Waldenstrom (WM), linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), leucemia linfocítica crônica (CLL), linfoma difuso cutâneo de células B e linfoma de CNS primário.

[184] Além disso, os inibidores de TLR7, TLR8 ou TLR9 da presente invenção inibem a expressão de proteínas pró-inflamatórias induzíveis, como endoperóxido de prostaglandina sintetase-2 (PGHS- 2), também chamada de ciclooxigenase-2 (COX-2), IL-1, IL-6, IL-18, quimiocinas. Consequentemente, condições adicionais associadas ao TLR7/8/9 incluem edema, analgesia, febre e dor, como dor neuromuscular, dor de cabeça, dor causada por câncer, dor dentária e dor de artrite. Os compostos da invenção também podem ser utilizados para tratar infecções virais veterinárias, tais como infecções por lentivírus, incluindo, mas não se limitando a, vírus da anemia infecciosa equina; ou infecções por retrovírus, incluindo vírus da imunodeficiência felina, vírus da imunodeficiência bovina e vírus da imunodeficiência canina.

[185] A presente invenção fornece, assim, métodos para tratar tais condições, compreendendo administrar um objeto em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo. "Quantidade terapeuticamente eficaz" pretende incluir uma quantidade de um composto da presente invenção que é eficaz quando administrada sozinha ou em combinação para inibir doenças autoimunes ou doenças inflamatórias crônicas.

[186] Os métodos de tratamento de condições associadas a TLR7, TLR8 ou TLR9 podem compreender a administração de compostos de Fórmula (I) sozinhos ou em combinação um com o outro e/ou outros agentes terapêuticos adequados úteis no tratamento de tais condições. Por conseguinte, "quantidade terapeuticamente eficaz" também se destina a incluir uma quantidade da combinação de compostos reivindicada que é eficaz para inibir TLR7, TLR8 ou TLR9 e/ou tratar doenças associadas a TLR7, TLR8 ou TLR9.

[187] Exemplos de outros agentes terapêuticos incluem corticosteróides, rolipram, calfostina, anti-inflamatórios supressores de citocinas (CSAIDs), Interleucina-10, glicocorticóides, salicilatos, óxido nítrico e outros imunossupressores; inibidores de translocação nuclear, como desoxispergualina (DSG); drogas anti-inflamatórios não esteróides (NSAIDs) como ibuprofeno, celecoxibe e rofecoxibe; esteróides como prednisona ou dexametasona; agentes antivirais como abacavir; agentes antiproliferativos como metotrexato, leflunomida, FK506 (tacrolimus, PROGRAF®); antimaláricos tais como hidroxicloroquina; drogas citotóxicos tais como azatiprina e ciclofosfamida; Inibidores do TNF-α, como tenidap, anticorpos anti-TNF ou receptor solúvel de TNF e rapamicina (sirolimus ou RAPAMUNE®) ou seus derivados.

[188] Os outros agentes terapêuticos acima, quando empregues em combinação com os compostos da presente invenção, podem ser utilizados, por exemplo, naquelas quantidades indicadas no Physicians'

Desk Reference (PDR) ou conforme determinado por um especialista na técnica. Nos métodos da presente invenção, tal outro agente (s) terapêutico pode ser administrado antes, simultaneamente ou após a administração dos compostos da invenção. A presente invenção também fornece composições farmacêuticas capazes de tratar condições associadas ao receptor TLR7/8/9, incluindo doenças mediadas pelo receptor da família IL-1, como descrito acima.

[189] As composições da invenção podem conter outros agentes terapêuticos como descrito acima e podem ser formuladas, por exemplo, empregando veículos ou diluentes sólidos ou líquidos convencionais, bem como aditivos farmacêuticos de um tipo apropriado ao modo de administração desejada (por exemplo, excipientes, aglutinantes, conservantes, estabilizadores, aromas, etc.) de acordo com técnicas tais como as bem conhecidas na área da formulação farmacêutica.

[190] Por conseguinte, a presente invenção inclui ainda composições compreendendo um ou mais compostos de Fórmula (I) e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[191] Um "veículo farmaceuticamente aceitável" refere-se a meios geralmente aceitos na técnica para a entrega de agentes biologicamente ativos a animais, em particular mamíferos. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis são formulados de acordo com uma série de fatores bem dentro do alcance daqueles versados na técnica. Estes incluem, sem limitação, o tipo e a natureza do agente ativo que está sendo formulado; o objeto ao qual a composição contendo o agente deve ser administrada; a via de administração pretendida da composição; e, a indicação terapêutica sendo direcionada. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem meios líquidos aquosos e não aquosos, bem como uma variedade de formas de dosagem sólidas e semissólidas. Esses veículos podem incluir vários ingredientes e aditivos diferentes, além do agente ativo, sendo esses ingredientes adicionais incluídos na formulação por várias razões, por exemplo, estabilização do agente ativo, aglutinantes, etc., bem conhecidos dos versados comuns na técnica. Descrições de veículos farmaceuticamente aceitáveis adequados e fatores envolvidos em sua seleção são encontrados em uma variedade de fontes prontamente disponíveis, tal como, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ª Edição (1985), que é incorporada aqui por referência em sua totalidade.

[192] Os compostos de acordo com a Fórmula (I) podem ser administrados por qualquer meio adequado para a condição a ser tratada, o que pode depender da necessidade de tratamento específico de sítio ou da quantidade de composto de Fórmula (I) a ser entregue.

[193] Também abrangida nesta invenção é uma classe de composições farmacêuticas compreendendo um composto de Fórmula (I) e um ou mais veículos e/ou diluentes e/ou adjuvantes não tóxicos e aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico (coletivamente aqui referidos como materiais "veículos") e, se desejado, outros ingredientes ativos. Os compostos de Fórmula (I) podem ser administrados por qualquer via adequada, preferivelmente na forma de uma composição farmacêutica adaptada a essa via, e em uma dose eficaz para o tratamento pretendido. Os compostos e composições da presente invenção podem, por exemplo, ser administrados por via oral, mucosa ou parentérica, incluindo intravascularmente, intravenosamente, intraperitonealmente, subcutaneamente, intramuscularmente e intraesternalmente em formulações de dosagem unitárias contendo veículos, adjuvantes e veículos farmaceuticamente aceitáveis convencionais. Por exemplo, o veículo farmacêutico pode conter uma mistura de manitol ou lactose e celulose microcristalina. A mistura pode conter componentes adicionais, tais como um agente lubrificante, por exemplo, estearato de magnésio e um agente desintegrante, como a crospovidona. A mistura de veículo pode ser preenchida em uma cápsula de gelatina ou prensada como um comprimido. A composição farmacêutica pode ser administrada como uma forma de dosagem oral ou uma infusão, por exemplo.

[194] Para administração oral, a composição farmacêutica pode estar na forma de, por exemplo, um comprimido, cápsula, cápsula líquida, suspensão ou líquido. A composição farmacêutica é preferivelmente feita na forma de uma unidade de dosagem contendo uma quantidade particular do ingrediente ativo. Por exemplo, a composição farmacêutica pode ser fornecida como um comprimido ou cápsula compreendendo uma quantidade de ingrediente ativo na faixa de cerca de 0,1 a 1000 mg, preferivelmente de cerca de 0,25 a 250 mg e mais preferivelmente de cerca de 0,5 a 100 mg. Uma dose diária adequada para um humano ou outro mamífero pode variar amplamente, dependendo da condição do paciente e de outros fatores, mas pode ser determinada usando métodos de rotina.

[195] Qualquer composição farmacêutica aqui contemplada pode, por exemplo, ser administrada por via oral através de quaisquer preparações orais aceitáveis e adequadas. Preparações orais exemplares incluem, mas não se limitam a, por exemplo comprimidos, trociscos, pastilhas, suspensões aquosas e oleosas, pós ou grânulos dispersíveis, emulsões, cápsulas duras e moles, cápsulas líquidas, xaropes e elixires. As composições farmacêuticas destinadas à administração oral podem ser preparadas de acordo com quaisquer métodos conhecidos na técnica para fabricar composições farmacêuticas destinadas à administração oral. A fim de fornecer preparações farmaceuticamente palatáveis, uma composição farmacêutica de acordo com a invenção pode conter pelo menos um agente selecionado dentre agentes adoçantes, agentes aromatizantes,

agentes corantes, demulcentes, antioxidantes e agentes conservantes.

[196] Um comprimido pode, por exemplo, ser preparado misturando pelo menos um composto de Fórmula (I) com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável não tóxico adequado para a fabricação de comprimidos. Excipientes exemplares incluem, mas não estão limitados a, por exemplo, diluentes inertes, tais como, por exemplo, carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio e fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegração, tais como, por exemplo, celulose microcristalina, croscarmelose de sódio, amido de milho e ácido algínico; agentes aglutinantes, tais como, por exemplo, amido, gelatina, polivinil-pirrolidona e acácia; e agentes lubrificantes, tais como, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico e talco. Além disso, um comprimido pode ser não revestido ou revestido por técnicas conhecidas para mascarar o mau gosto de um medicamento desagradável ou retardar a desintegração e a absorção do ingrediente ativo no trato gastrointestinal, mantendo assim os efeitos do ingrediente ativo por mais tempo. Exemplos de materiais de mascaramento de sabor solúveis em água incluem, mas não estão limitados a, hidroxipropilmetilcelulose e hidroxipropilcelulose. Exemplos de materiais retardadores de tempo incluem, mas não se limitam a, etilcelulose e butirato de acetato de celulose.

[197] Cápsulas de gelatina dura podem, por exemplo, ser preparadas misturando pelo menos um composto de Fórmula (I) com pelo menos um diluente sólido inerte, como, por exemplo, carbonato de cálcio; fosfato de cálcio; e caulino.

[198] Cápsulas de gelatina mole podem, por exemplo, ser preparadas misturando pelo menos um composto de Fórmula (I) com pelo menos um veículo solúvel em água, tal como, por exemplo, polietilenoglicol; e pelo menos um meio oleoso, como, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida e azeite.

[199] Uma suspensão aquosa pode ser preparada, por exemplo, misturando pelo menos um composto de Fórmula (I) com pelo menos um excipiente adequado para a fabricação de uma suspensão aquosa. Excipientes exemplares adequados para a fabricação de uma suspensão aquosa incluem, mas não estão limitados a, por exemplo, agentes de suspensão, como, por exemplo, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, ácido algínico, polivinil-pirrolidona, goma tragacanta e goma arábica; agentes dispersantes ou umectantes, tais como, por exemplo, um fosfatídeo de ocorrência natural, por exemplo, lecitina; produtos de condensação de óxido de alquileno com ácidos graxos, tais como, por exemplo, estearato de polioxietileno; produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, tais como, por exemplo, heptadecaetileno-oxicetanol; produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e hexitol, tais como, por exemplo, monooleato de polioxietileno sorbitol; e produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, tais como, por exemplo, monooleato de polietileno sorbitano. Uma suspensão aquosa também pode conter pelo menos um conservante, como, por exemplo, p- hidroxibenzoato de etila e n-propila; pelo menos um agente corante; pelo menos um agente aromatizante; e/ou pelo menos um agente adoçante, incluindo mas não limitado a, por exemplo, sacarose, sacarina e aspartame.

[200] As suspensões oleosas podem, por exemplo, ser preparadas suspendendo pelo menos um composto de Fórmula (I) em um óleo vegetal, como, por exemplo, óleo de amendoim; azeite; óleo de gergelim; e óleo de coco; ou em óleo mineral, como, por exemplo, parafina líquida. Uma suspensão oleosa também pode conter pelo menos um agente espessante, como, por exemplo, cera de abelha;

parafina dura; e álcool cetílico. Para fornecer uma suspensão oleosa palatável, pelo menos um dos agentes adoçantes já descritos acima e/ou pelo menos um agente aromatizante podem ser adicionados à suspensão oleosa. Uma suspensão oleosa pode ainda conter pelo menos um conservante, incluindo, mas não limitado a, por exemplo, um antioxidante, como, por exemplo, hidroxianisol butilado e alfa-tocoferol.

[201] Pós e grânulos dispersíveis podem, por exemplo, ser preparados misturando pelo menos um composto de Fórmula (I) com pelo menos um agente dispersante e/ou umectante; pelo menos um agente de suspensão; e/ou pelo menos um conservante. Agentes dispersantes, umectantes e agentes de suspensão adequados são como já descritos acima. Conservantes exemplares incluem, mas não estão limitadas a, por exemplo, antioxidantes, por exemplo, ácido ascórbico. Além disso, pós dispersíveis e grânulos também podem conter pelo menos um excipiente, incluindo, mas não limitado a, por exemplo, agentes adoçantes; agentes aromatizantes; e agentes corantes.

[202] Uma emulsão de pelo menos um composto de Fórmula (I) do mesmo pode, por exemplo, ser preparada como uma emulsão de óleo em água. A fase oleosa das emulsões compreendendo compostos de Fórmula (I) pode ser constituída a partir de ingredientes conhecidos de uma maneira conhecida. A fase oleosa pode ser fornecida por, mas não está limitada a, por exemplo, um óleo vegetal, como, por exemplo, azeite e óleo de amendoim; um óleo mineral, como, por exemplo, parafina líquida; e suas misturas. Embora a fase possa compreender apenas um emulsificante, pode compreender uma mistura de pelo menos um emulsificante com uma gordura ou um óleo ou com uma gordura e um óleo. Os agentes emulsificantes adequados incluem, mas não estão limitados a, por exemplo, fosfatídeos de ocorrência natural, por exemplo, lecitina de soja; ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, tais como, por exemplo, monooleato de sorbitano; e produtos de condensação de ésteres parciais com óxido de etileno, tais como, por exemplo, monooleato de polioxietileno sorbitano. De preferência, um emulsificante hidrofílico é incluído juntamente com um emulsificante lipofílico que atua como um estabilizador. Também é preferido incluir um óleo e uma gordura. Juntos, o emulsificante (s) com ou sem estabilizador (s) compõem a chamada cera emulsificante, e a cera juntamente com o óleo e a gordura formam a chamada base de pomada emulsificante que forma a fase oleosa dispersa das formulações de creme. Uma emulsão também pode conter um agente adoçante, um agente aromatizante, um conservante e/ou um antioxidante. Emulsificantes e estabilizadores de emulsão adequados para uso na formulação da presente invenção incluem Tween 60, Span 80, álcool cetostearílico, álcool miristílico, monoestearato de glicerila, laurilsulfato de sódio, distearato de glicerila sozinho ou com uma cera ou outros materiais bem conhecidos na técnica.

[203] Os compostos de Fórmula (I) também podem, por exemplo, ser entregues por via intravenosa, subcutânea e/ou intramuscular através de qualquer forma injetável farmaceuticamente aceitável e adequada. Formas injetáveis exemplares incluem, mas não estão limitadas a, por exemplo, soluções aquosas estéreis compreendendo veículos e solventes aceitáveis, como, por exemplo, água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio; microemulsões estéreis de óleo em água; e suspensões aquosas ou oleaginosas.

[204] As formulações para administração parentérica podem estar na forma de soluções isotônicas aquosa ou não aquosa de injeção estéril ou suspensões. Estas soluções e suspensões podem ser preparadas a partir de pós ou grânulos estéreis usando um ou mais dos veículos ou diluentes mencionados para uso nas formulações para administração oral ou usando outros agentes dispersantes ou umectantes e agentes de suspensão adequados. Os compostos podem ser dissolvidos em água, polietilenoglicol, propilenoglicol, etanol, óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo de amendoim, óleo de gergelim, álcool benzílico, solução de cloreto de sódio, goma tragacanta e/ou vários tampões. Outros adjuvantes e modos de administração são bem e amplamente conhecidos na técnica farmacêutica. O ingrediente ativo também pode ser administrado por injeção como uma composição com veículos adequados, incluindo solução salina, dextrose ou água, ou com ciclodextrina (ou seja, Captisol), solubilização de cossolvente (ou seja, propileno glicol) ou solubilização micelar (ou seja, Tween 80).

[205] A preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente parentericamente aceitável não tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregues estão água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente empregues como solvente ou meio de suspensão. Para este fim, qualquer óleo fixo suave pode ser empregue, incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos, como o ácido oleico, são úteis na preparação de injetáveis.

[206] Uma microemulsão estéril injetável óleo em água pode, por exemplo, ser preparada por 1) dissolução de pelo menos um composto de Fórmula (I) em uma fase oleosa, como, por exemplo, uma mistura de óleo de soja e lecitina; 2) combinação da Fórmula (I) contendo a fase oleosa com uma mistura de água e glicerol; e 3) processar a combinação para formar uma microemulsão.

[207] Uma suspensão aquosa ou oleaginosa estéril pode ser preparada de acordo com métodos já conhecidos na técnica. Por exemplo, uma solução ou suspensão aquosa estéril pode ser preparada com um diluente ou solvente parentericamente aceitável não tóxico, como, por exemplo, 1,3-butano-diol; e uma suspensão oleaginosa estéril pode ser preparada com um solvente estéril aceitável não tóxico ou meio de suspensão, como, por exemplo, óleos fixos estéreis, por exemplo, mono- ou diglicerídeos sintéticos; e ácidos graxos, tais como, por exemplo, ácido oleico.

[208] Os veículos, adjuvantes e transportadores farmaceuticamente aceitáveis que podem ser utilizados nas composições farmacêuticas desta invenção incluem, mas não estão limitados a, permutadores iônicos, alumina, estearato de alumínio, lecitina, sistemas de entrega de drogas autoemulsificantes (SEDDS), tais como succinato de d-alfa-tocoferol de polietilenoglicol 1000, surfactantes usados em formas farmacêuticas como Tweens, óleo de rícino polietoxilado como surfactante CREMOFOR (BASF) ou outras matrizes de entrega poliméricas semelhantes, proteínas séricas, como albumina sérica humana, substâncias tampão tais como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas parciais de glicerídeos de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tais como sulfato de protamina, hidrogenofosfato dissódico, hidrogenofosfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinilpirrolidona, substâncias à base de celulose, polietileno glicol, carboximetilcelulose de sódio, poliacrilatos, ceras, polímeros em bloco de polietileno-polioxipropileno, polietileno glicol e gordura de lã. Ciclodextrinas, tais como alfa, beta e gama-ciclodextrina, ou derivados quimicamente modificados, tais como hidroxialquilciclodextrinas, incluindo 2- e 3-hidroxipropil-ciclodextrinas, ou outros derivados solubilizados, também podem ser utilizados com vantagem para melhorar a distribuição de compostos das fórmulas descritas aqui.

[209] Os compostos farmaceuticamente ativos desta invenção podem ser processados de acordo com métodos convencionais de farmácia para produzir agentes medicinais para administração a pacientes, incluindo humanos e outros mamíferos. As composições farmacêuticas podem ser submetidas a operações farmacêuticas convencionais, tais como esterilização e/ou podem conter adjuvantes convencionais, como conservantes, estabilizadores, agentes umectantes, emulsificantes, tampões, etc. Comprimidos e pílulas podem adicionalmente ser preparados com revestimentos entéricos. Tais composições também podem compreender adjuvantes, tais como agentes umectantes, adoçantes, aromatizantes e perfumantes.

[210] As quantidades de compostos que são administrados e o regime de dosagem para o tratamento de uma condição de doença com os compostos e/ou composições desta invenção dependem de uma variedade de fatores, incluindo idade, peso, sexo, condição médica do objeto, tipo da doença, a gravidade da doença, a via e a frequência da administração e o composto específico empregue. Assim, o regime de dosagem pode variar amplamente, mas pode ser determinado rotineiramente usando métodos padrão. Uma dose diária de cerca de 0,001 a 100 mg/kg de peso corporal, preferivelmente entre cerca de 0,0025 e cerca de 50 mg/kg de peso corporal e mais preferivelmente entre cerca de 0,005 a 10 mg/kg de peso corporal, pode ser apropriada. A dose diária pode ser administrada em uma a quatro doses por dia. Outros esquemas de dosagem incluem uma dose por semana e uma dose por ciclo de dois dias.

[211] Para fins terapêuticos, os compostos ativos desta invenção são normalmente combinados com um ou mais adjuvantes apropriados à via de administração indicada. Se administrados por via oral, os compostos podem ser misturados com lactose, sacarose, amido em pó, ésteres de celulose de ácidos alcanóicos, alquil ésteres de celulose, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, óxido de magnésio, sais de sódio e cálcio de ácidos fosfórico e sulfúrico, gelatina, goma arábica, alginato de sódio, polivinilpirrolidona e/ou álcool polivinílico, e depois prensados em comprimidos ou encapsulados para administração conveniente. Tais cápsulas ou comprimidos podem conter uma formulação de liberação controlada, como pode ser proporcionado em uma dispersão do composto ativo em hidroxipropilmetil celulose.

[212] As composições farmacêuticas desta invenção compreendem pelo menos um composto de Fórmula (I) e opcionalmente um agente adicional selecionado a partir de qualquer veículo, adjuvante e transportador farmaceuticamente aceitável. As composições alternativas desta invenção compreendem um composto da Fórmula (I) aqui descrita, ou uma pró-droga do mesmo, e um veículo, adjuvante ou transportador farmaceuticamente aceitável.

[213] A presente invenção também abrange um artigo de fabricação. Como aqui utilizado, o artigo de fabricação deve incluir, mas não se limitar a, kits e embalagens. O artigo de fabricação da presente invenção compreende: (a) um primeiro recipiente; (b) uma composição farmacêutica localizada dentro do primeiro recipiente, em que a composição compreende: um primeiro agente terapêutico, compreendendo: um composto da presente invenção ou uma sua forma de sal farmaceuticamente aceitável; e (c) uma bula que declara que a composição farmacêutica pode ser usada para o tratamento de um distúrbio inflamatório e/ou uma doença autoimune (como definido anteriormente). Em outra modalidade, a bula declara que a composição farmacêutica pode ser usada em combinação (como definido anteriormente) com um segundo agente terapêutico para tratar um distúrbio inflamatório e/ou uma doença autoimune. O artigo da fabricação pode ainda compreender: (d) um segundo recipiente, em que os componentes (a) e (b) estão localizados dentro do segundo recipiente e o componente (c) está localizado dentro ou fora do segundo recipiente. Localizado dentro do primeiro e do segundo recipientes significa que o respectivo recipiente mantém o item dentro de seus limites.

[214] O primeiro recipiente é um receptáculo usado para conter uma composição farmacêutica. Esse recipiente pode ser para fabricação, armazenamento, envio e/ou venda individual/a granel. O primeiro recipiente destina-se a cobrir uma garrafa, jarra, ampola, frasco, seringa, tubo (por exemplo, para uma preparação de creme) ou qualquer outro recipiente usado para fabricar, reter, armazenar ou distribuir um produto farmacêutico.

[215] O segundo recipiente é aquele usado para manter o primeiro recipiente e, opcionalmente, a bula. Exemplos do segundo recipiente incluem, mas não estão limitados a, caixas (por exemplo, papelão ou plástico), engradados, pacotes, sacos (por exemplo, sacos de papel ou plástico), bolsas e sacolas. A bula pode ser fisicamente presa à parte externa do primeiro recipiente por meio de fita adesiva, grampo ou outro método de fixação, ou pode repousar dentro do segundo recipiente sem qualquer meio físico de fixação ao primeiro recipiente. Como alternativa, a bula está localizada na parte externa do segundo recipiente. Quando localizado na parte externa do segundo recipiente, é preferível que a bula esteja fisicamente presa por meio de fita adesiva, cola, grampo ou outro método de fixação. Como alternativa, pode ser adjacente ou tocar a parte externa do segundo recipiente sem estar fisicamente conectada.

[216] A bula é um rótulo, etiqueta, marcador etc. que recita informações relacionadas à composição farmacêutica localizada dentro do primeiro recipiente. As informações recitadas serão geralmente determinadas pela agência reguladora que governa a área em que o artigo de fabricação será vendido (por exemplo, a Food and Drug Administrazãon dos Estados Unidos). Em uma modalidade, a bula recita especificamente as indicações para as quais a composição farmacêutica foi aprovada. A bula pode ser feita de qualquer material no qual uma pessoa possa ler as informações nela contidas. Por exemplo, a bula é um material imprimível (por exemplo, papel, plástico, papelão, folha, papel adesivo ou plástico, etc.) no qual a informação desejada foi formada (por exemplo, impressa ou aplicada).

MÉTODOS DE PREPARAÇÃO

[217] Os compostos da presente invenção podem ser preparados de várias maneiras bem conhecidas dos especialistas na técnica da síntese orgânica. Os compostos da presente invenção podem ser sintetizados usando os métodos descritos abaixo, juntamente com métodos sintéticos conhecidos na técnica da química orgânica sintética, ou variações dos mesmos conforme apreciado pelos especialistas na técnica. Os métodos preferidos incluem, mas não estão limitados aos descritos abaixo. Todas as referências aqui citadas são aqui incorporadas na sua totalidade por referência.

[218] Os compostos desta invenção podem ser preparados utilizando as reações e técnicas descritas nesta seção. As reações são realizadas em solventes apropriados para os reagentes e materiais empregues e são adequados para as transformações sendo efetuadas. Além disso, na descrição dos métodos sintéticos descritos abaixo, deve- se entender que todas as condições de reação propostas, incluindo a escolha do solvente, a atmosfera da reação, a temperatura da reação, a duração da experiência e os procedimentos de processamento, são escolhidas como as condições padrão para essa reação, que deve ser prontamente reconhecida por um especialista na técnica. Entende-se por um especialista na técnica da síntese orgânica que a funcionalidade presente em várias porções da molécula deve ser compatível com os reagentes e reações propostos. Tais restrições aos substituintes que são compatíveis com as condições da reação serão prontamente aparentes para um especialista na técnica e métodos alternativos devem então ser utilizados. Às vezes, isso requer um julgamento para modificar a ordem das etapas sintéticas ou para selecionar um esquema de processo específico em detrimento de outro, a fim de obter um composto desejado da invenção. Também será reconhecido que outra consideração importante no planejamento de qualquer via sintética nesse campo é a escolha criteriosa do grupo protetor usado para a proteção dos grupos funcionais reativos presentes nos compostos descritos nesta invenção. Um relato autoritário que descreve as muitas alternativas para o profissional treinado é Greene e Wuts (Protective Groups em Organic Synthesis, Terceira Edição, Wiley e Sons, 1999).

EXEMPLOS

[219] A preparação de compostos de Fórmula (I) e os intermediários utilizados na preparação de compostos de Fórmula (I), podem ser preparados usando procedimentos mostrados nos Exemplos a seguir e procedimentos relacionados. Os métodos e condições usados nesses exemplos, e os compostos reais preparados nesses exemplos, não significam como sendo limitativos, mas demonstram como os compostos de Fórmula (I) podem ser preparados. Os materiais de partida e reagentes usados nesses exemplos, quando não preparados por um procedimento aqui descrito, geralmente estão disponíveis comercialmente ou são relatados na literatura química, ou podem ser preparados usando os procedimentos descritos na literatura química.

ABREVIAÇÕES Ac acetil ACN acetonitrila AcOH ácido acético anhyd. anidro aq. aquoso Bn benzil Bu butil

Boc terc-butoxicarbonil CV Volumes de Coluna DCE dicloroetano DCM diclorometano DMAP dimetilaminopiridina DMF dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido EtOAc acetato de etila Et etil EtOH etanol H ou H2 hidrogênio h, hr ou hrs hora(s) HCTU hexaflorofostato de O-(6-clorobenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’- tetrametilurônio hex hexano i iso IPA álcool isopropílico HOAc ácido acético HCl ácido clorídrico HPLC cromatografia líquida de alta pressão LC cromatografia líquida M molar mM milimolar Me metil MeOH metanol MHz megahertz min. minuto(s) mins minuto(s) M+1 (M+H)+ MS espectometria de massa n ou N normal

NBS n-bromossuccinimida nm nânometro nM nanomolar NMP N-metilpirrolidina Pd/C paládio sobre carbono PdCl2(dppf)2 [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) Pd(PPh3)4 tetraquis(trifenilfosfina)paládio Ph fenil PPh3 trifenilfosfina Pr propil PSI libra por polegada quadrada Ret Time tempo de retenção sat. saturado SFC cromatografia de fluidosupercrítico TEA trietilamina TFA ácido trifluoroacético THF tetra-hidrofurano Pré-catalisador XFos G2 cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'- triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paládio(II) Condições Analíticas e HPLC Preparativa:

[220] QC-ACN-AA-XB: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18,

2.1 x 50 mm, 1.7 µm de partículas; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com 10 mM de acetato de amônio; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com 10 mM de acetato de amônio; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0- 100% B durante 3 minutos, em seguida uma retenção de 0,75 minutos a 100% B; Fluxo: 1.0 mL/min; Detecção: UV a 220 nm.

[221] QC-ACN-TFA-XB: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18,

2.1 x 50 mm, 1.7 µm de partículas; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com 0.1% de ácido trifluoroacético; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com 0.1% de ácido trifluoroacético; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0- 100% B durante 3 minutos, em seguida uma retenção de 0,75 minutos a 100% B; Fluxo: 1.0 mL/min; Detecção: UV a 220 nm.

[222] Método A1: L3 Acquity: Coluna: (LCMS) UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 µm de partículas; Fase Móvel: (A) água; (B) acetonitrila; Tampão: 0.05% de TFA; Faixa de Gradiente: 2%-98% B (0 a 1 min) 98%B (a 1,5 min) 98%-2% B (a 1.6 min); Tempo de Gradiente: 1.6 min; Taxa de Fluxo: 0.8 mL/min; Tempo de Análise: 2.2 min; Detecção: Detector 1: UV a 220 nm; Detector 2: MS (ESI+).

[223] Método B1: L2 Aquity(4); Coluna: (LCMS) UPLC BEH C18,

2.1 x 50 mm, 1.7 µm de partículas; Fase Móvel: (A) água; (B) acetonitrila; Tampão: 0.05% de TFA; Faixa de Gradiente: 2%-98% B (0 a 1 min) 98%B (a 1,5 min) 98%-2% B (a 1,5 min); Tempo de Gradiente:

1.8 min; Taxa de Fluxo: 0.8 mL/min; Tempo de Análise: 2.2 min; Detecção: Detector 1: UV a 220 nm; Detector 2: MS (ESI+).

[224] (A): Column-Ascentis Express C18 (50 X 2.1 mm-2.7 μm) Fase M A: 10 mM NH4COOH em água: ACN (98:02); Fase M B: 10 mM NH4COOH em água: ACN (02:98), Gradiente: 0-100% B durante 3 minutos, Fluxo = 1 mL/min.

[225] (D): Kinetex XB-C18 (75 x 3 mm) 2.6 mícron; Solvente A: 10 mM de formiato de amônio em água: acetonitrila (98:02); Fase Móvel B: 10 mM de formiato de amônio em água: acetonitrila (02:98); Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100% B durante 3 minutos; Taxa de Fluxo: 1.1 mL/min; Detecção: UV a 220 nm.

[226] DDL2: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm particles; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com 10 mM de acetato de amônio; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com 10 mM de acetato de amônio; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100% B durante 3 minutos, em seguinda uma retenção de 0,75 minutos a 100% B; Fluxo:

1.0 mL/min; Detecção: UV a 220 nm.

[227] (TS): Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1 x 50 mm),

1.7 mícron; Solvente A = 100% água com 0.05% de TFA; Solvente B = 100% acetonitrila com 0.05% de TFA; gradiente = 2-98% B durante 1 minuto, em seguida uma retenção de 0,5 minutos a 98% B; Taxa de Fluxo: 0.8 mL/min; Detecção: UV a 254 nm. EXEMPLO 1 6-(3,4-dimetoxifenil)-5-etil-3-(piperidin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina (1) Intermediário 1A: 6-cloro-4-((3,4-dimetoxifenil)etinil)piridazin-3-amina (1A)

[228] Uma mistura de 4-bromo-6-cloropiridazin-3-amina (320 mg, 1,54 mmol), 4-etinil-1,2-dimetoxibenzeno (260 mg, 1,61 mmol), Pd (Ph3P)4 (53 mg, 0,046 mmol) e iodeto de cobre (I) (29 mg, 0,15 mmol) foi colocada em um frasco grande com tampa roscada que foi equipado com um septo com tampa roscada revestida de Teflon. O frasco foi evacuado e purgado com nitrogênio. O processo foi repetido duas vezes e o gás nitrogênio purgado. TEA (15 mL) foi adicionado e o frasco foi selado. A mistura de reação foi aquecida a 65 ºC por 1 h. A mistura de reação foi concentrada in vacuo. Os sólidos resultantes foram dissolvidos em uma pequena quantidade de DCM e carregados em uma coluna de 12 g de sílica gel de ISCO que foi eluída em um gradiente de 15 min com 0% - 100% de DCM/EtOAc usando um sistema de cromatografia Teledyne ISCO CombiFlash Rf para fornecer 6-cloro-4- ((3,4-dimetoxifenil)etinil)piridazin-3-amina (400 mg, 1,38 mmol, 90% de rendimento), MS m/z (290, M+H).

Intermediário 1B: 3-cloro-6-(3,4-dimetoxifenil)-7H-pirrolo[2,3- c]piridazina (1B)

[229] Uma solução de 6-cloro-4-((3,4-dimetoxifenil)etinil)piridazin- 3-amina (300 mg, 1,0 mmol) contendo iodeto de cobre (I) (39 mg, 0,21 mmol) em NMP (4 mL) foi aquecida em micro-ondas Biotage a 190 ºC por 30 segundos. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e o resíduo foi diluído com água. Os sólidos resultantes foram filtrados e lavados com água e secos para fornecer 3-cloro-6-(3,4-dimetoxifenil)- 7H-pirrolo[2,3-c]piridazina (250 mg, 0,86 mmol, 83% de rendimento). MS m/z (290, M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,94 (br s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,72-7,61 (m, 2H), 7,13 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,87-3,82 (m, 3H). Intermediário 1C: 5-bromo-3-cloro-6-(3,4-dimetoxifenil)-7H-pirrolo[2,3- c]piridazina (1C)

[230] A uma solução de 3-cloro-6-(3,4-dimetoxifenil)-7H- pirrolo[2,3-c]piridazina (240 mg, 0,83 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado K2CO3 (115 mg, 0,83 mmol) seguido pela adição de NBS (140 mg, 0,79 mmol). A mistura de reação foi agitada por 1 hora, diluída com acetato de etila (70 mL), vertida em um funil de separação e lavada sucessivamente com solução aquosa de LiCl a 10% (3X20 mL) e solução aquosa saturada de NaCl (30 mL). A camada orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. Os sólidos resultantes foram dissolvidos em uma pequena quantidade de DCM e carregados em uma coluna de 12g de sílica gel ISCO que foi eluída um gradiente durante 15 min com 0% - 100% de DCM/EtOAc usando um sistema de cromatografia Teledyne ISCO CombiFlash Rf para fornecer 5-bromo-3- cloro-6-(3,4-dimetoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina (180 mg, 0,49 mmol, 59% de rendimento), MS m/z (368/370, M+H) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,33 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,71-7,66 (m, 1H), 7,63-7,59 (m, 1H), 7,21 (d, J = 8,4) Hz, 1H). Intermediário 1D: 5-bromo-3-cloro-6-(3,4-dimetoxifenil)-7-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina (1D)

[231] A uma solução de 5-bromo-3-cloro-6-(3,4-dimetoxifenil)-7H- pirrolo[2,3-c]piridazina (160 mg, 0,43 mmol) em DMF (5 mL) sob nitrogênio a -5 ºC, foi adicionado NaH (21 mg, 0,52 mmol, 60% em óleo). A mistura foi agitada durante 30 min e SEM-Cl (0,10 mL, 0,55 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada por mais 2 h, diluída com acetato de etila (50 mL), lavada sucessivamente com solução aquosa de LiCl a 10% (2X10 mL) e solução aquosa saturada de NaCl (10 mL). A camada orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O material bruto foi dissolvido em uma pequena quantidade de DCM e carregado em uma coluna de 12g de sílica gel ISCO que foi eluída um gradiente durante 15 min com 0% - 50% de hexanos/EtOAc usando um sistema de cromatografia Teledyne ISCO CombiFlash Rf para fornecer 5-bromo- 3-cloro-6-(3,4-dimetoxifenil)-7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-7H-pirrolo[2,3- c]piridazina (172 mg, 0,35 mmol, rendimento de 80%), m/e (498, M+1), que foi contaminado com ~ 5%, é outro regioisômero alquilado. Usado como tal nas etapas subsequentes. Intermediário 1E: 3-cloro-6-(3,4-dimetoxifenil)-7-((2-

(trimetilsilil)etóxi)metil)-5-vinil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina (1E)

[232] A uma mistura de 5-bromo-3-cloro-6-(3,4-dimetoxifenil)-7- ((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina ((140 mg, 0,28 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (0,060 mL, 0,35 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (10 mg, 0,014 mmol) em um frasco de tampa roscada foi adicionado THF (2 mL) seguido de solução aquosa aquosa de fosfato de tripotássio a 3M (0,280 mL, 0,84 mmol). O frasco foi equipado com uma tampa de septo revestida com Teflon. O sistema foi evacuado sob vácuo (via uma agulha a partir de uma linha coletora de nitrogênio/vácuo) e preenchida com gás nitrogênio. O procedimento foi repetido três vezes. A agulha foi removida e o frasco foi aquecido a 65ºC por 1 h. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (10 mL) e solução aquosa saturada de NaCl (1 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada e a camada orgânica isolada, seca (Na2SO4) e concentrada. O material bruto foi dissolvido em uma pequena quantidade de DCM e carregado em uma coluna de 12 g de sílica gel ISCO que foi eluída em um gradiente de 15 min com 0% - 100% de hexanos/EtOAc usando um sistema de cromatografia Teledyne ISCO CombiFlash Rf para fornecer 3-cloro-6-(3,4- dimetoxifenil)-7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-5-vinil-7H-pirrolo[2,3- c]piridazina (100 mg, 0,22 mmol, 80% rendimento), m/e (446, M+1). O material foi contaminado com ~ 5% de outro regioisômero protegido por SEM. Isto foi levado para a etapa subsequente como está. Intermediário F: 4-(6-(3,4-dimetoxifenil)-7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-5- vinil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-3-il)-3,6-di-hidropiridina-1 (2H)-

carboxilato de terc-butila (1F)

[233] A uma mistura contendo 3-cloro-6-(3,4-dimetoxifenil)-7-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-5-vinil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina (100 mg, 0,224 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-di-hidropiridina- 1 (2H)-carboxilato de terc-butila (83 mg, 0,27 mmol) e dicloreto de 1,1'- bis (di-terc-butilfosfino) ferroceno-paládio (7,5 mg, 0,012 mmol) em um frasco com tampa roscada foi adicionado THF (2 mL), seguido pela adição de solução aquosa de fosfato de tripotássio a 3M purgada com gás nitrogênio (0,225 mL, 0,68 mmol). O frasco foi equipado com uma tampa de septo revestida com Teflon e o sistema foi evacuado sob vácuo (via uma agulha a partir de uma linha coletora de nitrogênio/vácuo) e preenchido com gás nitrogênio. O procedimento foi repetido três vezes. A agulha foi removida e o frasco foi aquecido a 85ºC por 3 h. A mistura de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (10 mL) e foi adicionada solução aquosa saturada de NaCl (1 mL). A mistura foi agitada e a camada orgânica foi isolada, seca (Na2SO4) e concentrada. O material bruto foi dissolvido em uma pequena quantidade de DCM e carregado em uma coluna de 12 g de sílica gel ISCO que foi eluída em um gradiente de 15 min com 5% - 100% de hexanos/EtOAc usando um sistema de cromatografia Teledyne ISCO CombiFlash Rf para obter ter-4-(6-(3,4-dimetoxifenil)-7- ((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-5-vinil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-3-il)-5, 6-di- hidropiridina-1 (2H)-carboxilato (120 mg, 0,20 mmol, 90% de rendimento), MS m/z (593, M+H). O material está contaminado com ~

5% de outro regioisômero protegido por SEM. Isto foi levado para a etapa subsequente como está. Intermediário G: 4-(6-(3,4-dimetoxifenil)-5-etil-7-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-3-il)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (1G)

[234] Uma mistura de 4-(6-(3,4-dimetoxifenil)-7-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-5-vinil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-3-il)-5,6-di- hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (130 mg, 0,219 mmol) e Pd-C (50 mg, 0,047 mmol) em metanol (5 mL) foi pressurizada a 50 psi com gás hidrogênio em uma garrafa Parr e agitada em um aparelho Parr por 48 h. A mistura de reação foi filtrada através de um tampão de celite e concentrada. O material bruto foi dissolvido em uma pequena quantidade de DCM e carregado em uma coluna de 12 g de sílica gel ISCO que foi eluída em um gradiente de 15 min com 5% - 100% de hexanos/EtOAc usando um sistema de cromatografia Teledyne ISCO CombiFlash Rf para render 4-(6-(3,4-dimetoxifenil)-5-etil-7-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-3-il)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (50 mg, 0,084 mmol, rendimento de 38,2%), MS m/z (597. M+H). O material foi contaminado com ~ 5% de outro regioisômero protegido por SEM. Isto foi levado para a etapa subsequente como está. Exemplo 1

[235] Solução de 4-(6-(3,4-dimetoxifenil)-5-etil-7-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-3-il)piperidina-1-

carboxilato de terc-butila (20 mg, 0,034 mmol) em EtOH (1 mL) foi tratada com HCl aquoso a 6M (0,25 mL, 1,5 mmol) e aquecida a 75 durante 2 h.

A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi livre de base usando SCX, resina de troca iônica ácida.

UCT, Coluna de Extração de Limpeza, parte# CUBCX1HL3R3, 300 mg.

As seguintes condições foram utilizadas: o composto foi dissolvido em MeOH (0,5 mL), carregado na coluna que havia sido equilibrada com metanol e lavado com ~ 6 mL de metanol e, em seguida, o composto foi eluído com amônia a 2 N em MeOH e concentrado para dar 6-(3,4- dimetoxifenil)-5-etil-3-(piperidin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina em bruto.

O material bruto foi ainda purificado por LC/MS preparativa com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 19 x 250 mm, 5 μm de partículas; Fase móvel A: 5:95 acetonitrila:água com ácido trifluoroacético a 0,1%; Fase móvel B: 5:95 acetonitrila:água com ácido trifluoroacético a 0,1%; Gradiente: 5% de retenção por 2 min e 5-75% de B por 10 minutos, em seguida retenção de 2 minutos a 75% de B; Fluxo: 20 mL/min.

As frações que continham o produto foram combinadas e secas por evaporação centrífuga para fornecer 6-(3,4- dimetoxifenil)-5-etil-3-(piperidin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina pura, 2 TFA (12 mg, 0,019 mmol, 57,2% de rendimento), MS m/z (595, M+H). 1 H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,33 (s, 1H), 7,49 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,97 (s, 6H), 3,70-3,63 (m, 2H), 3,63-3,53 (m, 1H), 3,32-3,23 (m, 2H), 3,15-3,07 (m, 2H), 2,41-2,20 (m, 4H), 1,39 (t, J = 7,6 Hz, 3H). Tempo de retenção de HPLC: 5,09 min; Sunfire C18 3,5um, 3,0x150mm, usando as seguintes condições: Início % B = 10 a 100% B durante 12 minutos e retneção de 100% a 15 minutos, taxa de fluxo = 1 ml/min, comprimento de onda = 220, Par de Solvente = H2O/MeCN com 0,05% de TFA.

Solvente A = 95/5 água/MeCN com 0,05% de TFA; Solvente B = 5/95 Água/MeCN com 0,05% de TFA.

EXEMPLO 2 6-(3,4-dimetoxifenil)-5-etil-3-(1'-isopropil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-7H- pirrolo[2,3-c]piridazina (2)

[236] A uma solução que contém 6-(3,4-dimetoxifenil)-5-etil-3- (piperidin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina, 2 TFA (10 mg, 0,017 mmol), 1-isopropilpiperidin-4-ona (7 mg, 0,05 mmol) e TEA (10 µl, 0,072 mmol) em DMF (0,5 mL) foi adicionado triacetoxiborohidreto de sódio (20 mg, 0,09 mmol) seguido de adição de ácido acético (5 µl 0,09 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 35 ºC por 20 h. O material bruto foi diluído com água/CAN (1/9) (1,5 mL) e purificado por LC/MS preparativa com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 19 x 250 mm, 5 μm de partículas; Fase móvel A: 5:95 acetonitrila:água com ácido trifluoroacético a 0,1%; Fase móvel B: 5:95 acetonitrila:água com ácido trifluoroacético a 0,1%; Gradiente: retenção a 5% por 2 minutos e 5-75% de B por 10 minutos, em seguida uma retenção de 2 minutos a 75% de B; Fluxo: 20 mL/min. As frações contendo o produto foram combinadas e secas por evaporação centrífuga para fornecer 6-(3,4-dimetoxifenil)- 5-etil-3-(1'-isopropil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina, 2 TFA (4,5 mg, 5,63 µmol, 33% de rendimento), MS m/z (492, M+H). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ 7,74 (s, 1H), 7,34-7,29 (m, 2H), 7,16- 7,16 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,94-3,93 (m, 3H), 3,44-3,36 (m, 2H), 3,31- 3,25 (m, 2H), 3,20-3,10 (m, 1H), 3,01-2,92 (m, 2H), 2,90-2,76 (m, 3H), 2,73-2,62 (m, 2H), 2,27-2,00 (m, 7H), 1,94-1,78 (m, 2H), 1,38-1,32 (m, 3H), 1,32-1,25 (m, 6H). Tempo de retenção da HPLC: 4,85 minutos no Sunfire C18 3,5um, 3,0x150mm, usando as seguintes condições: Início

% B = 10 a 100% B durante 12 minutos e retenção 100% a 15 minutos, Taxa de Fluxo = 1 mL/min, comprimento de onda = 220 nm, Par de Solvente = H2O/MeCN com 0,05% de TFA. Solvente A = 95/5 água/MeCN com 0,05% de TFA; Solvente B = 5/95 Água/MeCN com 0,05% de TFA. EXEMPLO 3 6-(3,4-dimetoxifenil)-7-etil-2-(piperidin-4-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina (3) Intermediário 3A: 5-bromo-3-((3,4-dimetoxifenil)etinil)pirazin-2-amina (3A)

[237] A um frasco de 20 ml com septo de liberação de pressão foram adicionados 3,5-dibromopirazin-2-amina (500 mg, 1,977 mmol), DMF (1,98E + 04 µl), trietilamina (2756 µl, 19,77 mmol), iodeto de cobre (I) (37,7 mg, 0,198 mmol) e paládio-tetraquis (114 mg, 0,099 mmol). A solução foi purgada com N2 por 5 minutos. 4-etinil-1,2-dimetoxibenzeno (321 mg, 1,977 mmol) foi adicionado e o frasco foi purgado com N2 por mais 5 minutos. A reação foi realizada durante a noite a 25ºC. O sólido amarelo foi removido por filtração e seco sob vácuo. O filtrado foi adicionado a EtOAc (50 ml) e lavado com salmoura (3x100 ml). A camada orgânica foi separada e seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. O óleo resultante foi purificado por cromatografia (Isco, 40 g de sílica, 100% de hexanos a 70% de EtOAc) para fornecer 5-bromo-3-((3,4-dimetoxifenil)etinil)pirazin-2-amina (561 mg, 1,6 mmol 815 de rendimento) como um sólido amarelo. Tempo de retenção de LCMS 1,37 min [B1]. MS m/z: 334 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,08 (s, 1H), 7,41-7,27 (m, 2H), 7,08-6,87 (m, 3H),

3,81 (s, 6H). Intermediário 3B: 2-bromo-6-(3,4-dimetoxifenil)-5H-pirrolo[2,3- b]pirazina-5-carboxilato de terc-butila (3B)

[238] A um frasco de fundo redondo de 50 ml foram adicionados 5-bromo-3-((3,4-dimetoxifenil)etinil)pirazin-2-amina (294 mg, 0,880 mmol), THF (10 ml) e terc-butóxido de potássio (247 mg, 2,199 mmol). A solução foi aquecida a 70ºC durante 2 horas. LCMS indicou que a reação estava completa. Cloreto de amônio saturado (50 mL) foi adicionado e a mistura foi extraída com EtOAc (3x40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (1x50 mL) e secas sobre sulfato de sódio. A solução foi filtrada e concentrada sob vácuo para dar um sólido amarelo. O sólido foi dissolvido em THF (10 mL) e terc-butóxido de potássio (148 mg, 1.320 mmol) e dicarbonato de di- terc-butila (0,409 ml, 1,760 mmol) foram adicionados. A agitação foi continuada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com salmoura (30 ml) e extraída com EtOAc (3x30 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água (1 x 30 mL) e secas sobre sulfato de sódio. A solução foi filtrada e concentrada sob vácuo. Os sólidos foram purificados por cromatografia (Isco, 24 g de sílica, 100% de hexanos - 100% de EtOAc). As frações semelhantes foram combinadas e concentradas sob vácuo para fornecer 2-bromo-6- (3,4-dimetoxifenil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-5-carboxilato de terc-butila como um sólido branco (224 mg, 0,516 mmol 59%). Tempo de retenção de LCMS 1,73 min [B1]. MS m/z: 43 6 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,49-8,40 (m, 1H), 7,09-7,01 (m, 1H), 6,98-6,93

(m, 2H), 6,65 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 1,38 (s, 9H). Intermediário 3C: 2-(1-(terc-butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4- il)-6-(3,4-dimetoxifenil)-5H-pirrolo [2,3- b] pirazina-5-carboxilato de terc- butila (3C)

[239] A um frasco de 20 mL com septo de liberação de pressão foram adicionados 2-bromo-6-(3,4-dimetoxifenil)-5H-pirrolo[2,3- b]pirazina-5-carboxilato de terc-butila (213 mg, 0,490 mmol) 4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (303 mg, 0,981 mmol), e pré-catalisador X-Fos G2 (38,6 mg, 0,049 mmol). A mistura foi desgaseificada com N2 várias vezes. Fosfato de tripotássio (490 µl, 1,471 mmol) e THF (4905 µl) foram adicionados e o frasco foi desgaseificado com N2 várias vezes. O frasco foi aquecido a 65ºC durante 4 horas. A solução foi diluída com salmoura (25 mL) e extraída com EtOAc (3x25 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob vácuo para dar um óleo marrom. O óleo foi purificado por cromatografia, Isco (25 g de sílica, 100% de hexanos-60% de EtOAc/hexano), frações semelhantes foram combinadas e secas sob vácuo para fornecer 2-(1- (terc-butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-6-(3,4-dimetoxifenil)- 5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-5-carboxilato de terc-butila como uma espuma amarela (240 mg, 0,425 mmol 87%) Tempo de retenção de LCMS 1,88 min [B1]. MS m/z: 537 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,51 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,99-6,94 (m, 2H), 6,68 (s, 1H), 6,61 (s. 1H), 4,22-4,10 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,70 (t, J = 5,6 Hz, 2H),

2,75 (br. S., 2H), 1,51-1,49 (m, 9H), 1,37 (s, 9H). Intermediário 3D: 7-bromo-2-(1-(terc-butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetra- hidropiridin-4-il)-6-(3,4-dimetoxifenil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-5- carboxilato de terc-butila (3D)

[240] A um frasco de cintilação de 20 ml foram adicionados 2-(1- (terc-butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-6-(3,4-dimetoxifenil)- 5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-5-carboxilato de terc-butila (240 mg, 0,447 mmol) e DMF (2 mL). N-bromossuccinimida (78 mg, 0,438 mmol) (recristalizado anteriormente, foi dissolvido em DMF (2 mL) e adicionado em gotas por 30 minutos. LCMS indicou que a reação estava completa. A mistura de reação foi dissolvida em água (25 mL) e extraída com EtOAc (3x20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob vácuo. O sólido resultante foi purificado por cromatografia (Isco, 40 g de sílica, 100 hexano - 60% de EtOAc). e concentrado sob vácuo para fornecer 7- bromo-2-(1-(terc-butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-6-(3,4- dimetoxifenil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-5-carboxilato de terc-butila como um sólido branco (64 mg, 0,104 mmol 23%). Tempo de retenção em LCMS 2,00 min [B1]. MS m/z: 615 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,60-8,55 (m, 1H), 7,12-7,05 (m, 1H), 7,02-6,98 (m, 2H), 6,71 (br. S., 1H), 4,20 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,71 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,80 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 1,50 (s, 9H), 1 0,33-1,31 (m, 9H). Intermediário 3E: 2-(1-(terc-butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-

il)-6-(3,4-dimetoxifenil)-7-vinil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-5-carboxilato de terc-butila (3E)

[241] A um frasco de 20 ml foram adicionados 7-bromo-2-(1-(terc- butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-6-(3,4-dimetoxifenil)- 5H- pirrolo[2,3-b]pirazina-5-carboxilato de terc-butila (102 mg, 0,166 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (56,2 µl, 0,331 mmol), aduto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (13,53 mg, 0,017 mmol) e THF (1657 µl). O frasco foi evacuado e purgado com N2 várias vezes. Fosfato de tripotássio (166 µl, 0,497 mmol) foi adicionado que foi previamente purgado com N2. O frasco foi evacuado e purgado com N2 várias vezes. A solução ficou com uma cor amarela/laranja profunda e foi aquecida a 65ºC por 3 horas. LCMS indicou que a reação estava completa. A mistura de reação foi adicionada à água (25 mL) e extraída com EtOAc (3x25 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O óleo resultante foi purificado por cromatografia Isco (g Sílica, % de hexanos - % de EtOAc/Hexanos), frações semelhantes foram combinadas e concentradas sob vácuo para fornecer 2-(1-(terc-butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-6-(3,4- dimetoxifenil)-7-vinil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-5-carboxilato de terc- butila como uma espuma branca (52 mg, 0,079 mmol 47%. Tempo de retenção de LCMS 2,08 min [B1]. MS m/z: 563 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,58 (s, 1H), 6,98 (d, J = 1,1 Hz), 2H), 6,89 (s, 1H), 6,84-6,77 (m, 1H), 6,68 (s largo, 1H), 5,49-5,41 (m, 2H), 4,19 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 3,98-3,95 (m, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,71 (t, J = 5,6 Hz, 2H),

2,80 (br. S., 2H), 1,52-1,48 (m, 9H), 1,29 (s, 9H). Intermediário 3F: 2-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-6-(3,4- dimetoxifenil)-7-etil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-5-carboxilato de terc-butila (3F)

[242] A um frasco de 20 mL com septo de liberação de pressão que foi purgado com nitrogênio foram adicionados paládio sobre carbono (9,84 mg, 0,092 mmol) e 2-(1-(terc-butoxicarbonil)-1,2,3,6- tetra-hidropiridin-4-il)-6-(3,4-dimetoxifenil)-7-vinil-5H-pirrolo[2,3- b]pirazina-5-carboxilato de terc-butila (52 mg, 0,092 mmol) dissolvido em metanol (1 mL). Formiato de amônio (58,3 mg, 0,924 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida ao refluxo por 30 minutos. Após 30 minutos, LCMS indicou que a reação estava completa. A mistura de reação foi passada através de uma almofada de celite e lavada com MeOH. O óleo resultante foi purificado por cromatografia (Isco 24 g de sílica, 100% de hexanos - 50% de EtOAc/hexanos). As frações semelhantes foram combinadas e concentradas sob vácuo para dar um óleo claro (29 mg). O óleo claro resultante foi tratado com 20% de TFA/DCM por 2,5 horas, altura em que LCMS indicou que a reação estava completa. A solução foi concentrada sob um fluxo de N2 e seca sob vácuo para fornecer 6-(3,4-dimetoxifenil)-7-etil-2-(piperidin-4-il)-5H- pirrolo[2,3-b]pirazina óleo claro, ligeiramente amarelo (32 mg, 0,045 mmol 48%). Tempo de retenção de LCMS 0,89 min [B1]. MS m/z: 367 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,92 (s, 1H), 8,16-8,09 (m, 1H), 7,30-7,22 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,13-7,11 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,48-3,35 (m, 2H), 3,16-3,02 (m, 2H), 2,98-2,85 (m, 2H),

2,10-2,00 (m, 4H)), 1,76 (s, 1H), 1,31 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Exemplo 3:

[243] A um aparelho de agitação de hidrogenação sob uma descarga de N2 foram adicionados paládio sobre carbono (15,13 mg, 7,11 µmol) e 2-(1-(terc-butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-6- (3,4-dimetoxifenil)-7-vinil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-5-carboxilato de terc- butila (40 mg, 0,071 mmol) dissolvido em MeOH (10 mL). O frasco foi selado e hidrogenado durante a noite a 50 psi H2 a 25 ºC. O frasco foi lavado com N2 e removido da fonte de H2. A solução foi passada através de uma camada de celite sob uma manta de nitrogênio. A celite foi lavada com DCM (10 ml). A solução resultante foi concentrada sob vácuo para dar um vidro/óleo claro que foi purificado por cromatografia (Isco12 g de sílica, 100% de heptano-100% de EtOAc), e as frações semelhantes foram concentradas sob vácuo para fornecer 2-(1-(terc- butoxicarbonil)piperidin-4-il)-6-(3,4-dimetoxifenil)-7-etil-5H-pirrolo[2,3- b]pirazina-5-carboxilato de terc-butila como um óleo/vidro transparente (20 mg, 0,034 mmol 47%). Tempo de retenção de LCMS 2,06 min [B1]. MS m/z: 567 [M+H]+. EXEMPLO 4 6-(3,4-dimetoxifenil)-7-etil-2-(piperidin-4-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina (4)

[244] 2-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-6-(3,4-dimetoxifenil)- 7-etil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-5-carboxilato de terc-butila (20 mg, 0,035 mmol) foram adicionados a um frasco de cintilação de 20 ml com DCM (800 µL) e ácido trifluoroacético (200 µL, 2,60 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25 ºC por 1 hora após a qual LCMS indicou que o composto estava totalmente desprotegido. A solução foi concentrada sob vácuo e dissolvida em MeOH e passada através de uma coluna SCX.

A coluna foi lavada com 3 volumes de coluna de MeOH e a base livre foi removida da coluna com 2 volumes de coluna de NH 3/MeOH a 7N.

A mistura de amônia/metanol foi concentrada sob vácuo e dissolvida em DMF (1 mL). Ácido 2-(dimetilamino) acético (7,28 mg, 0,071 mmol), HCTU (29,2 mg, 0,071 mmol) e DIEA (18,49 µl, 0,106 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada a 25 ºC durante a noite.

Água foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com EtOAc (3 x 10 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob vácuo, e o sólido resultante dissolvido em DMF (1,5 ml). O material bruto foi purificado por LC/MS preparativa com as seguintes condições: Coluna: Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 μm de partículas; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com 10 mM de acetato de amônio; Fase móvel B: 5:95 acetonitrila:água com 10 mM de acetato de amônio; Gradiente: 5-85% B ao longo de 20 minutos, em seguida uma retenção de 5 minutos a 100% B; Fluxo: 20 mL/min.

As frações contendo o produto foram combinadas e secas por evaporação centrífuga.

O rendimento de 1-(4-(6-(3,4-dimetoxifenil)-7- etil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il)piperidin-1-il)-2-(dimetilamino) etanona foi de 1,9 mg e sua pureza estimada por análise LCMS foi de 97%. Tempo de retenção de LCMS 1,24 min [C1]. MS m/z: 451 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,87 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,32-7,21 (m, 2H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 4,17 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,84 (d, J = 13,5 Hz, 6H), 3,21-3,02 (m, 4H), 2,91 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 10,9 Hz, 1H), 2,21 (s, 6H), 1,90 (s largo, 2H), 1,80 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 1,66 (d, J = 12,5) Hz, 1H), 1,33-1,22 (m, 3H). EXEMPLO 5 6-(3,4-dimetoxifenil)-7-etil-2-(1'-isopropil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-5H- pirrolo[2,3-b]pirazina

(5)

[245] A um frasco de cintilação de 20 mL foram adicionados 6-(3,4- dimetoxifenil)-7-etil-2-(piperidin-4-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina, 3 TFA (31,3 mg, 0,044 mmol), DMF (884 µl), TEA (30,8 µl, 0,221 mmol) e 1- isopropilpiperidin-4-ona (12,48 mg, 0,088 mmol). A solução foi agitada por 10 minutos. Ácido acético (10 µl, 0,175 mmol) e cianoborohidreto de sódio (5,55 mg, 0,088 mmol) foram adicionados e o frasco da reação foi selado e agitado durante a noite a 25ºC. A amostra foi arrefecida bruscamente com água (200 μl). O material bruto foi purificado por LC/MS preparativa com as seguintes condições: Coluna: Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 μm de partículas; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com 10 mM de acetato de amônio; Fase móvel B: 5:95 acetonitrila:água com 10 mM de acetato de amônio; Gradiente: 10-100% B durante 20 minutos, em seguida uma retenção de 5 minutos a 100% B; Fluxo: 20 mL/min. As frações contendo o produto foram combinadas e secas por evaporação centrífuga. O rendimento do produto foi de 4,4 mg e sua pureza estimada por análise LCMS foi de 98%. Tempo de retenção de LCMS 1,25 min [C1]. MS m/z: 492 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,83 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,29-7,20 (m, 2H), 7,11 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,88 (s, 1H), 3,82 (d, J = 13,5 Hz, 6H), 3,62-3,51 (m, 4H), 3,16 (s, 1H), 2,99 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 2,94-2,81 (m, 2H), 2,80-2,65 (m, 2H), 2,54 (s, 1H), 2,27 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 2,12 (t, J = 10,9 Hz, 1H), 1,90-1,80 (m, 4H), 1,77 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 1,45 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 1,28 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 6,4 Hz, 6H). EXEMPLO 6 6-(3,4-dimetoxifenil)-2-(1'-isobutil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-7-metil-5H-

pirrolo[3,2-d]pirimidina (6) Intermediário 6A: 2-cloro-4-((3,4-dimetoxifenil)etinil)pirimidin-5-amina (6A)

[246] A uma mistura contendo 2,4-dicloropirimidin-5-amina (900 mg, 5,5 mmol), 4-etinil-1,2-dimetoxibenzeno (980 mg, 6,0 mmol), iodeto de cobre (I) (105 mg, 0,55 mmol) e Pd (Ph3P)4 (190 mg, 0,17 mmol) em um frasco com tampa roscada foi adicionado TEA purgado com gás nitrogênio (15 mL). O frasco foi equipado com uma tampa de septo revestida com Teflon. O sistema foi evacuado sob vácuo (via uma agulha a partir de uma linha coletora de nitrogênio/vácuo) e preenchido com gás nitrogênio. A agulha foi removida e o frasco foi aquecido a 100 ºC por 3 h. A mistura de reação foi arrefecida à temperatura ambiente e concentrada. A pasta fluida resultante foi dissolvida na mistura THF/DCM/MeOH e adsorvida em 10 g de sílica e transferida para um cartucho vazio. O cartucho foi ajustado a um sistema de cromatografia Teledyne ISCO CombiFlash Rf e purificado em uma coluna de 24 g de sílica gel ISCO que foi eluída em um gradiente de 15 min com 5% - 100% de hexanos/EtOAc para fornecer 2-cloro-4-((3, 4- dimetoxifenil)etinil)pirimidin-5-amina (1,3 g, 4,5 mmol, 82% de rendimento), MS m/z (290, M+H). Intermediário 6B: 2-cloro-6-(3,4-dimetoxifenil)-5H-pirrolo[3,2- d]pirimidina

(6B)

[247] A uma solução contendo 2-cloro-4-((3,4- dimetoxifenil)etinil)pirimidin-5-amina (1,2 g, 4,14 mmol) em THF (25 mL) à temperatura ambiente foi adicionada solução de THF a 1M de terc- butóxido de potássio (10 mL, 10 mmol). A mistura de reação foi agitada por 30 min e tratada com HCl aquoso (15 mL, 15,00 mmol). A mistura foi concentrada no evaporador rotativo até uma pasta fluida (~ 20 mL). A pasta fluida foi diluída com água (50 mL), filtrada e os sólidos lavados com água para dar o produto bruto. O produto bruto foi dissolvido em uma pequena quantidade de mistura de solvente DCM/MeOH/THF e adsorvido a 15 g de sílica e transferido para um cartucho de coluna ISCO vazio. O cartucho foi ajustado a um sistema de cromatografia Teledyne ISCO CombiFlash Rf e purificado em uma coluna de 24g de sílica gel ISCO que foi eluída um gradiente durante 15 min com 5% - 100% de DCM/EtOAc para fornecer 2-cloro-6-(3,4-dimetoxifenil)-5H- pirrolo[3,2-d]pirimidina (800 mg, 2,76 mmol, 67% de rendimento), MS m/z (290, M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ô 12,40 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,63-7,57 (m, 2H), 7,17-7,12 (m, 1H), 7,07 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,87-3,83 (m, 3H). Intermediário 6C: 4-(6-(3,4-dimetoxifenil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)- 3,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (6C)

[248] A uma mistura de 2-cloro-6-(3,4-dimetoxifenil)-5H- pirrolo[3,2-d]pirimidina (280 mg, 0,97 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-5,6-di-hidropiridina-1 (2H)-carboxilato de terc-butila

(448 mg, 1,45 mmol) e cloro (2-diciclo-hexilfosfino-2′,4′,6′-Triisopropil- 1,1′-bifenil)[2-(2′-amino-1,1′-bifenil)]paládio(II) (XFos-Pd-G2) (15 mg, 0,02 mmol) em uma tampa roscada foi adicionado THF (10 mL) seguido de solução aquosa a 3M de fosfato de tripotássio (1 mL, 3,0 mmol). O frasco foi equipado com uma tampa de septo revestida com Teflon. O sistema foi evacuado sob vácuo (via uma agulha a partir de uma linha coletora de nitrogênio/vácuo) e preenchido com gás nitrogênio. O procedimento foi repetido três vezes. A agulha foi removida e o frasco foi aquecido a 55ºC por 20 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (25 mL) e a camada orgânica foi isolada e concentrada. O produto bruto foi dissolvido em uma pequena quantidade de DCM e adsorvido a 10 g de sílica e transferido para um cartucho vazio de sílica gel ISCO. O cartucho foi ajustado a um sistema de cromatografia Teledyne ISCO CombiFlash Rf e purificado em uma coluna de 24 g de sílica gel ISCO que foi eluída em um gradiente de 15 min com 5% - 100% de DCM/EtOAc para fornecer 4-(6-(3,4-dimetoxifenil)-5H- pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-5,6-di-hidropiridina-(2H)-carboxilato de terc- butila (350 mg, 0,80 mmol, Rendimento de 83%), MS m/z (437, M+H). 1 H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 9,01 (br s, 1H), 8,80-8,75 (m, 1H), 7,36-7,32 (m, 1H), 7,27-7,25 (m, 1H), 7,12-7,07 (m, 1H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,90-6,87 (m, 1H), 4,22-4,18 (m, 2H), 3,99-3,98 (m, 3H), 3,97-3,95 (m, 3H), 3,72-3,66 (m, 2H), 2,90-2,84 (m, 2H), 1,52 (s, 9H). Intermediário 6D: 4-(6-(3,4-dimetoxifenil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2- il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (6D)

[249] A uma garrafa Parr contendo 4-(6-(3,4-dimetoxifenil)-5H- pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-

butila (350 mg, 0,80 mmol) em MeOH (20 mL) foram adicionados 10% de Pd sobre C (215 mg, 0,20 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio. A garrafa Parr foi colocada em um aparelho Parr, evacuada e pressurizada com gás hidrogênio a 50 psi e agitada por 5 h. A mistura de reação foi evacuada e preenchida de volta com gás nitrogênio e filtrada através de uma camada de celite. O filtrado foi concentrado. O produto em bruto foi dissolvido em uma pequena quantidade de DCM/MeOH e adsorvido a 5 g de sílica gel e este foi transferido para um cartucho ISCO vazio. O cartucho foi ajustado a um sistema de cromatografia Teledyne ISCO CombiFlash Rf e purificado em uma coluna de 12 g de sílica gel ISCO que foi eluída sobre um gradiente de 10 min com 0% - 5% de MeOH/DCM para fornecer 4-(6-(3,4- dimetoxifenil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (300 mg, 0,68 mmol, 85% de rendimento), MS m/z (439, M+H) 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,82-8,80 (m, 1H), 8,79- 8,78 (m, 1H), 7,35-7,32 (m, 1H), 7,26-7,24 (m, 1H), 7,03-6,99 (m, 1H), 6,85-6,84 (m, 1H), 4,36-4,21 (m, 2H), 4,01-3,98 (m, 3H), 3,98-3,96 (m, 3H), 3,20-3,08 (m, 1H), 3,01-2,85 (m, 2H), 2,09-2,01 (m, 2H), 2,02-1,86 (m, 2H), 1,51 (s, 9H). Intermediário 6E: 4-(6-(3,4-dimetoxifenil)-7-iodo-5H-pirrolo[3,2- d]pirimidin-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (6E)

[250] A uma solução contendo 4-(6-(3,4-dimetoxifenil)-5H- pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (285 mg, 0,65 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado KOH em pó (90 mg, 1,3 mmol) e a mistura foi agitada por 5 min. Uma solução contendo iodo (180 mg, 0,715 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionada em gotas ao longo de 5 min. A mistura de reação foi agitada por mais 20 minutos, diluída com acetato de etila (75 mL), vertida em um funil de separação e lavada sucessivamente com água (2 X 10 mL), com solução aquosa de tiossulfito de sódio a 10% (10 mL) e solução aquosa saturada de NaCl (10 mL). A camada orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O produto bruto foi dissolvido em uma pequena quantidade de DCM/MeOH e em 5 g de sílica gel e este foi transferido para um cartucho ISCO vazio. O cartucho foi ajustado a um sistema de cromatografia Teledyne ISCO CombiFlash Rf e purificado em uma coluna de 12 g de sílica gel ISCO que foi eluída em um gradiente de 10 min com 5% - 100% de EtOAc/DCM para fornecer 4-(6-(3,4-dimetoxifenil)-7-iodo-5H- pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (300 mg, 0,53 mmol, 82% de rendimento), MS m/z (565, M+H). Intermediário 6F: 4-(6-(3,4-dimetoxifenil)-7-metil-5H-pirrolo[3,2- d]pirimidin-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (6F)

[251] À mistura de 4-(6-(3,4-dimetoxifenil)-7-iodo-5H-pirrolo[3,2- d]pirimidin-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (125 mg, 0,22 mmol), Pd(dppf)Cl2 (8 mg, 0,01 mmol) e K2CO3 (75 mg, 0,55 mmol) em um frasco de 2 dram, equipado com uma tampa de septo revestida com Teflon, foi adicionado DMF (3 mL). O sistema foi evacuado e aterrado com gás nitrogênio e foi adicionada uma solução de dimetilzinco a 1 M em heptano (0,9 mL, 0,9 mmol). A agulha foi removida e o frasco foi selado e aquecido a 95 ºC por 2 h. A análise de LCMs mostrou o produto juntamente com algum material deionizado (~ 10%). A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com acetato de etila (30 mL) e lavada com solução aquosa saturada de NH4Cl (2X5 mL),

solução aquosa saturada de NaCl (5 mL), seca (Na2SO4) e concentrada. O produto bruto foi dissolvido em uma pequena quantidade de DCM e adsorvido em 5 g de sílica gel e isto foi transferido para um cartucho ISCO vazio. O cartucho foi ajustado a um sistema de cromatografia Teledyne ISCO CombiFlash Rf e purificado em uma coluna de 12 g de sílica gel ISCO que foi eluída sobre um gradiente de 10 min com 5% - 100% de EtOAc/DCM para obter uma mistura de produtos 9/1 ( 4-(6- (3,4-dimetoxifenil)-7-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)piperidina-1- carboxilato de terc-butila MS m/z (453, M+H) e 4-(6-(3,4-dimetoxifenil)- 5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila, MS m/z (439, M+4). Rendimento (85 mg). Utilizado como tal na reação subsequente. Intermediário 6G: 6-(3,4-dimetoxifenil)-7-metil-2-(piperidin-4-il)-5H- pirrolo[3,2-d]pirimidina (6G)

[252] 4-(6-(3,4-dimetoxifenil)-7-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2- il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila bruto (25 mg, 0,055 mmol) foi suspenso em HCl a 4N em dioxano (1 mL, 4 mmol) e agitado por 30 min. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi precipitado a partir de dietil éter (1 mL), filtrado e seco para fornecer 6-(3,4- dimetoxifenil)-7-metil-2-(piperidin-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina, HCl como um sólido, MS m/z (353, M+H), que foi contaminado com material des-metila. Usado como tal na etapa subsequente. Exemplo 6:

[253] A uma mistura contendo 6-(3,4-dimetoxifenil)-7-metil-2- (piperidin-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina, HCl (21 mg, 0,054 mmol) e 1- isobutilpiperidin-4-ona (35 mg, 0,22 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado TEA (0,010 mL, 0,080 mmol) seguido pela adição de triacetoxiborohidreto de sódio (57 mg, 0,27 mmol) e seguida pela adição de uma gota de ácido acético.

A mistura foi agitada durante 20 h, diluída com MeOH (0,5 mL) e DMF (0,5 mL) e 3 gotas de TFA.

A solução foi filtrada através de um filtro de seringa de náilon de 0,45 mícron.

O material bruto foi purificado por LC/MS preparativa com as seguintes condições: Coluna: Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 μm de partículas; Fase móvel A: 5:95 acetonitrila:água com ácido trifluoroacético a 0,1%; Fase móvel B: 5:95 acetonitrila:água com ácido trifluoroacético a 0,1%; Gradiente: 0-40% B ao longo de 20 minutos, em seguida uma retenção de 5 minutos a 100% B; Fluxo: 20 mL/min.

As frações contendo o produto foram combinadas e secas por evaporação centrífuga para dar 6-(3,4-dimetoxifenil)-2-(1'-isobutil-[1,4'-bipiperidin]- 4-il)-7-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina, 2 TFA (29 mg, 0,040 mmol, 74,6% de rendimento), MS m/z (492, M+H). 1H RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ 8,98-8,86 (bs, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,46-7,35 (m, 2H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,90- 3,87 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,74-3,50 (m, 1H), 3,39-3,28 (m, 1H), 3,28-3,14 (m, 1H), 3,07-2,90 (m, 4H), 2,91-2,86 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,48-2,44 (m, 3H), 2,36-2,02 (m, 9H), 0,97 (br s, 3H), 0,96 (br s, 3H). Tempo de retenção da HPLC: 1,22 min, usando as condições DDL.

EXEMPLO 7 5-(7-isopropil-2-(piperidin-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-1,3- dimetilpiridin-2 (1H)-ona

(7) Intermediário 7A: 2-cloro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-5-carboxilato de terc-butila

(7A)

[254] A uma mistura de 2-cloro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina (3,01 g, 19,6 mmol) e BOC-anidrido (4,79 mL, 20,6 mmol) em THF (50 mL) foram adicionados TEA (2,9 mL, 20,6 mmol) e DMAP (0,250 g, 2,06 mmol). A mistura de reação foi agitada por 2 h e concentrada. O produto bruto foi dissolvido em uma pequena quantidade de DCM e carregado em uma coluna 40g de sílica gel ISCO e transferido para um sistema de cromatografia Teledyne ISCO CombiFlash Rf. O composto foi eluído sobre um gradiente de 20 min usando 0% - 50% de acetato de etila/hexanos para fornecer 2-cloro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-5- carboxilato de terc-butila (5 g, 19,71 mmol, 96% de rendimento), MS m/z (254, M+1). Intermediário 7B: 2-(1-(terc-butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4- il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-5-carboxilato de terc-butila (7B)

[255] A uma mistura de 2-cloro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-5- carboxilato de terc-butila (2,4 g, 9,46 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (3,0 g, 9,93 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (0,350 g, 0,475 mmol) em uma tampa roscada foi adicionado THF (20 mL) seguido de solução aquosa de fosfato de potássio a 3 M, tribásico (9,5 mL, 28,5 mmol). O frasco foi equipado com uma tampa de septo revestida com Teflon. O sistema foi evacuado sob vácuo (via uma agulha a partir de uma linha coletora de nitrogênio/vácuo) e preenchido com gás nitrogênio. O procedimento foi repetido três vezes. A agulha foi removida e o frasco foi aquecido a 70ºC por 6 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (25 mL) e agitada com solução aquosa saturada de NaCl (5 mL). A camada orgânica foi isolada, seca (Na2SO4) e concentrada. O produto em bruto foi dissolvido em uma pequena quantidade de DCM e carregado nem uma coluna de 24 g de sílica gel ISCO e transferido para um sistema de cromatografia Teledyne ISCO CombiFlash Rf. O composto foi eluído sobre um gradiente de 20 min usando 0% - 5% de MeOH/DCM para fornecer 2-(1-(terc-butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-5H- pirrolo[3,2-d]pirimidina-5-carboxilato de terc-butila (3,65 g, 9,1 mmol, 1 96% de rendimento), MS m/z (401, M+1). H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 9,32 (br s, 1H), 8,01-7,91 (m, 1H), 7,18 (br s, 1H), 6,77 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 4,21 (br d, J = 2,3 Hz, 2H), 3,69 (br t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,91-2,81 (m, 2H), 1,78-1,70 (m, 9H), 1,52 (s, 9H). Intermediário 7C: 4-(5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-3,6-di-hidropiridina-1 (2H)-carboxilato de terc-butila (7C)

[256] Uma solução contendo 2-(1-(terc-butoxicarbonil)-1,2,3,6- tetra-hidropiridin-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-5-carboxilato de terc- butila (3,5 g, 8,74 mmol) em MeOH (50 mL) foi tratado com KOH em pó (2,50 g, 44 mmol). A mistura de reação foi agitada por 1 h e concentrada até ~ 1/3 do volume e foi adicionada água (~ 50 mL). A mistura foi acidificada a pH 4 com HCL aquoso a 1N e extraída com acetato de etila (2X 100 mL). Os extratos foram combinados e lavados com solução aquosa saturada de NaCl (50 mL), secos (Na2SO4), filtrados e concentrados para fornecer 4-(5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-5,6-di-

hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (2,5 g, 8,32 mmol, 95% de rendimento), MS m/z (301, M+H). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO- d) δ 9,11-9,00 (m, 1H), 8,87 (s, 1H), 7,60 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 7,15-7,05 (m, 1H), 6,77- 6,71 (m, 1H), 4,25-4,17 (m, 2H), 3,74-3,65 (m, 2H), 2,93- 2,81 (m, 2H), 1,55-1,47 (m, 9H). Intermediário 7D: 4-(5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (7D)

[257] A uma solução contendo 4-(5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)- 5,6-di-hidropiridina-1 (2H)-carboxilato de terc-butila (2,65 g, 8,82 mmol) em acetato de etila (75 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado Pd-C (10%) (1 g, 0,94 mmol). A mistura de reação foi evacuada sob vácuo e a atmosfera foi substituída por gás hidrogênio através de um frasco. A mistura de reação foi agitada sob atmosfera de hidrogênio por 20 h, purgada com gás nitrogênio e filtrada através de um tampão de celite. A celite foi lavada com acetato de etila adicional e o filtrado foi concentrado. O produto bruto foi dissolvido em uma pequena quantidade de DCM e carregado em coluna de 24 g de sílica gel ISCO e purificado usando o sistema de cromatografia Teledyne ISCO CombiFlash Rf. O composto eluiu um gradiente durante 15 min com 0% - 5% de MeOH/DCM para fornecer 4-(5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin- 2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (2,0 g 6,61 mmol, 75,0% de rendimento), MS m/z (303, M+H). Intermediário 7E: 4-(5-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-5H-pirrolo[3,2- d]pirimidin-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila

(7E)

[258] Uma solução contendo 4-(5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2- il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (375 mg, 1,24 mmol) em THF seco (10 mL), sob atmosfera de nitrogênio, foi arrefecido a 0 ºC e tratado com NaH (62,0 mg, 1,55 mmol, 60% em óleo). A mistura foi agitada durante 30 min e tratada com SEM-Cl (0,26 mL, 1,49 mmol). A mistura de reação foi agitada por mais 1 h a 0 ºC e à temperatura ambiente por 30 min. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (50 mL) e tratada com tampão pH 4 (~ 5 mL) e vertida em um funil de separação. A camada orgânica foi isolada e lavada com solução aquosa saturada de NaCl (1X10 mL), seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O produto bruto foi dissolvido em uma pequena quantidade de DCM e carregado em coluna 12 g de sílica gel ISCO e purificado usando o sistema de cromatografia Teledyne ISCO CombiFlash Rf. O composto foi eluído sobre um gradiente de 10 min com 0% - 100% de acetato de etila/hexanos para fornecer 4-(5-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-5H- pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (350 mg, 0,809 mmol, 65,2% de rendimento), m/e (433, M+1). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8.93 (s, 1H), 7.53 (d, J=3.2 Hz, 1H), 6.69-

6.66 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.28 (br s, 2H), 3.52-3.45 (m, 2H), 3.21-3.11 (m, 1H), 3.00-2.85 (m, 2H), 2.11-2.01 (m, 2H), 2.00-1.87 (m, 2H), 1.53-

1.47 (m, 9H), 0.97-0.88 (m, 2H), -0.01--0.06 (m, 9H). Intermediário 7F: 4-(6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)piperidina-1- carboxilato de terc-butila

(7F)

[259] Uma solução contendo 4-(5-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-5H- pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (350 mg, 0,81 mmol) em THF seco (3 mL) foi resfriada a -40 ºC em um banho de acetona em gelo seco sob uma atmosfera de nitrogênio e tratada com solução de LDA a 2 M (0,506 mL, 1,011 mmol) em THF/heptano. A mistura de reação foi agitada a -40ºC por 1 h e resfriada a -78 ºC e tratada com 2-isopropóxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,206 mL, 1,011 mmol) A mistura foi deixada atingir ~ -10ºC durante um período de 2 h e tratada com solução aquosa saturada de NH4Cl (~ 10 mL) e a mistura foi diluída com acetato de etila (100 mL). A mistura foi vertida em um funil de separação e a camada orgânica foi isolada e lavada sucessivamente com tampão de fosfato de pH 4 (2X 10 mL) e solução aquosa saturada de NaCl (20 mL), seca (Na2SO4), filtrada e concentrada para fornecer 4-(6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-5-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)piperidina- 1-carboxilato de terc-butila bruto (450 mg, 0,81 mmol, 100% de rendimento). Ionizado como o ácido borônico, MS m/z (477 + H). Intermediário 7G: 4-(6-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-5-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-5H-pirrolo de terc-butil[3,2-d]pirimidin-2- il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila

(7G)

[260] A uma mistura contendo 4-(6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-5-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-5H-pirrolo[3,2- d]pirimidin-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (400 mg, 0,72 mmol), 5-bromo-1,3-dimetilpiridin-2 (1H)-ona (145 mg, 0,72 mmol) e Xfos Pd G2 (14 mg, 0,018 mmol) em um frasco com tampa roscada foi adicionado THF (5 mL) seguido pela adição de solução aquosa de fosfato de potássio tribásico a 3M (0,72 mL, 2,15 mmol). O frasco foi equipado com uma tampa de septo revestida com Teflon. O sistema foi evacuado sob vácuo (via uma agulha a partir de uma linha coletora de nitrogênio/vácuo) e preenchido de volta com gás nitrogênio. O procedimento foi repetido três vezes. A agulha foi removida e o frasco foi aquecido a 70ºC por 20 h. A mistura de reação foi arrefecida à temperatura ambiente, diluída com EtOAc (50 mL) e lavada com solução aquosa saturada de NaCl (10 mL), seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O produto bruto foi dissolvido em uma pequena quantidade de DCM e carregado em 12 g de coluna de sílica gel ISCO e purificado usando o sistema de cromatografia Teledyne ISCO CombiFlash Rf. O composto foi eluído sobre um gradiente de 10 min com 0% - 5% de MeOH/DCM para fornecer 4-(6-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6- di-hidropiridin-3-il)-5-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-5H-pirrolo[3,2- d]pirimidin-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (330 mg, 0,596 mmol, 83% de rendimento), m/e (554, M+1). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,89-8,86 (m, 1H), 7,72 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 2,4, 1,2 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,37-4,20 (m, 2H),

3,69-3,64 (m, 5H), 3,20-3,09 (m, 1H), 3,00-2,85 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,09-2,02 (m, 2H), 2,00-1,88 (m, 2H), 1,50 (s, 9H), 1,03-0,95 (m, 2H), 0,02 (d, J = 0,7 Hz, 9H). Intermediário 7H: 4-(7-bromo-6-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3- il)-5-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)piperidina- 1-carboxilato de terc-butila (7H)

[261] A uma solução que contém 4-(6-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-di- hidropiridin-3-il)-5-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin- 2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (310 mg, 0,56 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionada em gotas uma solução contendo NBS (100 mg, 0,56 mmol) em DMF (2 mL). A mistura de reação foi agitada por 1 h, vertida em água (25 mL) e extraída com acetato de etila (3X20 mL). Os extratos foram combinados e lavados sucessivamente com solução aq. de LiCl a 10% (2X10 mL) e solução aquosa saturada de NaCl (1X20 mL), secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O produto bruto foi dissolvido em uma pequena quantidade de DCM e carregado em 12 g de coluna de sílica gel ISCO e purificado usando o sistema de cromatografia Teledyne ISCO CombiFlash Rf. O composto foi eluído sobre um gradiente de 10 min com 0% - 5% de MeOH/DCM para fornecer 4-(7-bromo-6-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3)-il)-5-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (295 mg, 0,47 mmol, 83% de rendimento), MS m/z (634, M+1). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,91-8,85 (m, 1H), 7,64 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 2,4, 1,1 Hz, 1H), 5,42 (s, 2H),

4,35-4,19 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,63-3,57 (m, 2H), 3,30-3,18 (m, 1H), 2,99-2,88 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,11-1,90 (m, 4H), 1,50 (s, 9H), 0,97- 0,88 (m, 2H), 0,01 (s, 9H). Intermediário 7I: 4-(6-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-7-(prop- 1-en-2-il)-5-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2- il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (7I)

[262] A uma mistura contendo pinacol éster de ácido isopropenilborônico (0,135 mL, 0,71 mmol), 4-(7-bromo-6-(1,5-dimetil-6- oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-5-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-5H-pirrolo[3,2- d]pirimidin-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (300 mg, 0,47 mmol) e Xfos Pd G2 (9,35 mg, 0,012 mmol) em um frasco com tampa roscada foi adicionado THF (5 mL) seguido pela adição de solução aquosa de fosfato de potássio tribásico a 3M (0,48 mL, 1,43 mmol). O frasco foi equipado com uma tampa de septo revestida com Teflon. O sistema foi evacuado sob vácuo (via uma agulha a partir de uma linha coletora de nitrogênio/vácuo) e preenchido com gás nitrogênio. O procedimento foi repetido três vezes. A agulha foi removida e o frasco foi aquecido a 65ºC por 2 h. A mistura de reação foi arrefecida à temperatura ambiente, diluída com EtOAc (20 mL) e lavada com solução aquosa saturada de NaCl (5 mL), seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O produto bruto foi dissolvido em uma pequena quantidade de DCM e carregado em 12 g de coluna de sílica gel ISCO e purificado usando o sistema de cromatografia Teledyne ISCO CombiFlash Rf. O composto foi eluído sobre um gradiente de 10 min com 0% - 5% de MeOH/DCM para fornecer 4-(6-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-7-(prop-1- en-2-il)-5-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2- il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (265 mg, 0,45 mmol, 94% de rendimento), MS m/z (594, M+1). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO- d) δ 8,90-8,86 (m, 1H), 7,49-7,44 (m, 1H), 7,35-7,31 (m, 1H), 5,39 (s, 1H), 5,37-5,35 (m, 2H), 5,32-5,28 (m, 1H), 4,33-4,20 (m, 2H), 3,67-3,62 (m, 3H), 3,62-3,55 (m, 2H), 3,27-3,15 (m, 1H), 3,01 -2,88 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,12-2,06 (m, 2H), 2,01-1,87 (m, 2H), 1,31-1,23 (m, 9H), 0,99 -0,89 (m, 2H), 0,01 (s, 9H). Intermediário 7J: 4-(6-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-7- isopropil-5-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2- il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (7J)

[263] Uma solução contendo 4-(6-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-di- hidropiridin-3-il)-7-(prop-1-en-2-il)-5-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-5H- pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (260 mg, 0,438 mmol) em acetato de etila (5 mL) foi purgada com gás nitrogênio e Pd-C (50 mg, 0,047 mmol) foi adicionado. O sistema foi selado e evacuado e preenchido com gás hidrogênio via um frasco preenchido com hidrogênio. A mistura de reação foi agitada sob gás hidrogênio por 20 h. O frasco contendo hidrogênio foi removido e a mistura de reação foi purgada com gás nitrogênio e a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite e a almofada foi lavada com acetato de etila adicional. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi redissolvido em DCM e filtrado através de um filtro de seringa de náilon de 0,45 mícron para remover o resíduo de carbono. A solução foi concentrada para fornecer 4-(6-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3- il)-7-isopropil-5-((2-(trimetilsilil))etóxi)metil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2- il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (260 mg, 0,436 mmol, 100% de rendimento), MS m/z (596, M+1). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO- d) δ 8,83-8,79 (m, 1H), 7,39-7,36 (m, 1H), 7,29-7,25 (m, 1H), 5,32-5,26 (m, 2H), 4,33-4,18 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,57-3,50 (m, 2H), 3,19-3,09 (m, 1H), 3,08-2,86 (m, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,14-2,04 (m, 2H), 2,03-1,86 (m, 2H), 1,50-1,47 (m, 6H), 1,29-1,24 (m, 9H), 0,94-0,87 (m, 2H), -0,04 (s, 9H). Exemplo 7:

[264] A uma solução contendo 4-(6-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-di- hidropiridin-3-il)-7-isopropil-5-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-5H-pirrolo[3,2- d]pirimidin-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (20 mg, 0,034 mmol) em THF (1 mL) foi adicionado HCl a 1N (aq) (aq) (250 µl, 8,23 mmol) A mistura de reação foi concentrada até à secura e redissolvida em acetonitrila/água (95/5) (2 mL). A amostra foi filtrada através de um filtro de seringa de membrana de náilon Acrodisc, 13 mm, 0,45 mícron e o material bruto foi purificado por LC/MS preparativa com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 μm de partículas; Fase móvel A: 5:95 acetonitrila:água com ácido trifluoroacético a 0,1%; Fase móvel B: 5:95 acetonitrila:água com ácido trifluoroacético a 0,1%; Gradiente: 0-100% B ao longo de 19 minutos, em seguida uma retenção de 5 minutos a 100% B; Fluxo: 20 mL/min. As frações contendo o produto foram combinadas e secas por evaporação centrífuga para fornecer 5-(7-isopropil-2-(piperidin-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)- 1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona, TFA (8,8 mg, 0,018 mmol, 54,7% de rendimento), MS m/z (366, M+1). Tempo de retenção de HPLC-0,90 min, usando as condições DDL. EXEMPLO 8

5-(7-isopropil-2-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin- 6-il)-1,3-dimetilpiridin-2 (1H)-ona (8)

[265] Uma mistura contendo 5-(7-isopropil-2-(piperidin-4-il)-5H- pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-1,3-dimetilpiridin-2 (1H)-ona, HCl (20 mg, 0,050 mmol), oxetan-3-ona (11 mg, 0,15 mmol) e triacetoxiborohidreto de sódio (55 mg, 0,25 mmol) foi suspensa em DMF (0,5 mL). Em seguida, foi adicionado TEA (0,015 mL, 0,10 mmol), seguido pela adição de ácido acético (0,05 mL). A mistura de reação foi agitada por 20 h, diluída com acetato de etila (2 mL) e lavada com solução aquosa de NaOH a 1N (1 mL). A camada orgânica foi isolada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila adicional (2 mL). Os extratos orgânicos foram combinados e concentrados. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila/água (4/1) (2 mL), a amostra foi filtrada através de um filtro de seringa de membrana de náilon Acrodisc, 13 mm, 0,45 mícron e purificada usando uma LC/MS preparativa com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 μm de partículas; Fase móvel A: 5:95 acetonitrila:água com 10 mM de acetato de amônio; Fase móvel B: 5:95 acetonitrila:água com 10 mM de acetato de amônio; Gradiente: 3- 43% B durante 25 minutos, depois uma retenção de 5 minutos a 100% B; Fluxo: 20 mL/min. As frações que continham o produto foram combinadas e secas por evaporação centrífuga para fornecer 5-(7- isopropil-2-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina -6- il)-1,3-dimetilpiridin-2 (1H)-ona (4,1 mg, 9,73 µmol, 20% de rendimento), MS m/z (422, M+H). Tempo de retenção da HPLC: 0,80 min, usando as condições DDL2. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ô 8,70-8,65 (m, 1H), 7,82-7,75 (m, 1H), 7,51 (br s, 1H), 4,55 (br m, 2H), 4,51-4,44 (m, 2H),

3,86-3,73 (m, 4H), 3,58-3,52 (s, 3H), 3,48-3,41 (m, 1H), 3,19-3,07 (m, 1H), 2,87-2,73 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,99-1,81 (m, 4H), 1,45 (d largo, J = 6,6 Hz, 6H).

[266] Os exemplos a seguir foram preparados de acordo com os procedimentos gerais descritos nos exemplos acima. TABELA 1 Ex. Estrutura LCMS Tempo Método No. M+ de Ret. HPLC (min) 9 461,4 0,60 DDL2 10 475,4 0,60 DDL2 11 477 1,26 QC- ACN- AA-XB 12 436,4 0,85 QC- ACN- TFA-

XB 13 474,4 0,65 DDL2

14 448,3 0,55 DDL2 15 464,3 0,61 DDL2 16 472,3 0,6 QC- ACN- TFA-

XB 17 381,3 0,86 QC- ACN- TFA-

XB 18 466 0,95 DDL2 19 446,4 0,78 QC- ACN- TFA-

XB 20 447,9 0,55 DDL2 21 450,2 1,06 QC- ACN- AA-XB

22 506,4 0,9 QC- ACN- TFA-

XB 23 447,6 0,82 DDL2 24 431,9 0,54 DDL2 25 473,4 0,87 DDL2 26 492,4 1,28 BCQC- ACN- AA-XB 27 462,4 1,13 QC- ACN- AA-XB 28 475 1,3 QC- ACN- AA-XB

29 461,2 1,09 QC- ACN- AA-XB 30 447,3 1,27 QC- ACN- AA-XB 31 477,2 1,06 QC- ACN- AA-XB 32 451,1 0,84 QC- ACN- TFA-

XB 33 450,92 1,16 QC- ACN- AA-XB 34 380,1 0,98 QC- ACN- AA-XB 35 463,4 1,23 QC- ACN- AA-XB 36 449,2 1,092 F

37 437,1 1,043 F

38 409,1 1,001 F

39 409,3 1,208 F

40 435,3 1,082 F

41 421,3 1,045 F

42 395,1 0,985 F

43 435,1 1,052 F

44 421,1 1,022 F

45 435,1 1,052 F

46 449,1 1,101 F

47 435,1 1,055 F

48 423,3 1,188 F

49 452,3 1,19 E

50 438,3 1,3 E

51 447,3 1,06 E

52 461,4 1,11 E

53 367,1 1,35 E

54 435,3 1,37 E

55 422,3 0,89 E

56 452,3 0,98 E 57 477,4 1,18 QC- ACN- AA-XB 58 392,2 1,16 QC- ACN- AA-XB 59 431,4 1,12 QC- ACN- TFA-

XB 60 463,2 1,21 QC- ACN- AA-XB 61 498 1,41 QC- ACN- AA-XB 62 448,4 0,97 QC- ACN- TFA-

XB 63 429,2 1,19 QC- ACN- TFA-

XB

64 390,2 1,02 QC- ACN- AA-XB 65 475,3 1,16 QC- ACN- AA-XB 66 496,4 1,03 QC- ACN- TFA-

XB ENSAIOS BIOLÓGICOS

[267] As propriedades farmacológicas dos compostos desta invenção podem ser confirmadas por vários ensaios biológicos. Os ensaios biológicos exemplares, que se seguem, foram realizados com compostos da invenção. Ensaios de Repórter de Inibição de TLR7/8/9

[268] As células HEK-Blue™ (Invivogen) que superexpressam os receptores TLR7, TLR8 ou TLR9 humanos foram usadas para rastrear inibidores desses receptores usando um gene repórter SEAP (fosfatase alcalina embrionária secretada) induzível sob o controle do promotor mínimo de IFN-β fundido a cinco sítios de ligação a NF-kB e AP-1. Resumidamente, as células são semeadas em placas Greiner de 384 poços (15000 células por poço para TLR7, 20.000 para TLR8 e 25.000 para TLR9) e depois tratadas com compostos de teste em DMSO para produzir uma faixa final de concentração de resposta à dose de 0,05 nM - 50 µM. Após 30 minutos de pré-tratamento do composto à temperatura ambiente, as células são estimuladas com um ligando TLR7 (gardiquimod a uma concentração final de 7,5 µM), ligando TLR8 (R848 a uma concentração final de 15,9 µm) ou ligando TLR9 (ODN2006 a uma concentração final de 5 nM) para ativar NF-κB e AP-1 que induzem a produção de SEAP.

Após uma incubação de 22 horas a 37 ºC, 5% de CO2, os níveis de SEAP são determinados com a adição do reagente de Detecção HEK-Blue™ (Invivogen), um meio de cultura de células que permite a detecção de SEAP, de acordo com as especificações do fabricante.

A percentagem de inibição é determinada como a % de redução no sinal HEK-Blue presente nos poços tratados apenas com agonista mais DMSO em comparação com os poços tratados com um inibidor conhecido.

TABELA 2 Dados de Ensaio de Repórter de TLR7/8/9 (Faixas: A = <100 nM; B = 100 a 1000 nM; C = >1000 a 50000 nM; NA-1 = >3125 nM; NA-2 = > 50000 nM; NT = não testado) TLR7 TLR8 TLR9 TLR7 TLR8 TLR9 Ex.

Ex.

IC50 IC50 IC50 IC50 IC50 IC50 No.

No. (nM) (nM) (nM) (nM) (nM) (nM) 1 B C B 34 A A C 2 B B B 35 A A NA-2 3 B B B 36 C B C 4 B B C 37 C B C 5 A B B 38 C B C 6 B B B 39 C C NA-2 7 A B C 40 B B B 8 A A C 41 C C C 9 A A C 42 C B C 10 A A C 43 C B C 11 A A C 44 C C C 12 A A C 45 C C C 13 A A C 46 C B C 14 A A C 47 C B C 15 A A C 48 C B C 16 A A B 49 B A C

17 A A B 50 B B C 18 A B B 51 B B C 19 A A C 52 B A C 20 A A C 53 NA-2 C NA-2 21 A A B 54 C B C 22 A A B 55 C C C 23 B A B 56 C C NA-2 24 A A C 57 A A C 25 B B B 58 A A B 26 A A B 59 A A B 27 A A C 60 A A C 28 A A C 61 A A NA-2 29 A A C 62 A B NA-2 30 A A NA-2 63 A A C 31 A A C 64 A B B 32 A A C 65 A B C 33 A B C 66 A A C

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguinte Fórmula (I) (I) N-óxido, ou um sal do mesmo, em que: X é CR5 ou N; Y é CR5 ou N; Z é CR5 ou N; desde que um de X, Y, e Z é CR5 e os dois restantes de X, Y, e Z são N; G é: (i) ; (ii) ou ; (iii) , , , ou ; (iv) um anel heterocíclico de 9 membros selecionado a partir de:

e ; ou (v) um anel heterocíclico de 10 membros selecionado a partir de:

e ; A é: (i) -O-L1-R6;

(ii) -NR7R8; (iii) -L2-C(O)NR9R10; (iv) -(CRxRx)1-3R11, C1-3 aminoalquila, -(CRxRx)1-3NRxC(O)R11, -(CRxRx)1-2NRxC(O)(CH2)1-2(piperidinila), -(CRxRx)1-2NRxC(O)O(CH2)1- 2(piperidinila), ou -(CRxRx)1-2NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx; (v) -CRxR12R13, em que R12 e R13 juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo cíclico selecionado a partir de azabiciclo[4.1.1]octanila, azepanila, azetidinila, C3-7 cicloalquila, diazepanila, diazaspiro[4.5]decanonila, morfolinila, octahidrociclopenta[c]pirrolila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinila, e quinuclidinila, cada um substituído por zero a 4 R12a; (vi) -CRx=CRx(piperidinila); ou (vii) um grupo aromático selecionado a partir de [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridinila, imidazo[1,2-a]piridinila, imidazolila, indazolila, isoquinolinila, oxadiazolila, oxazolila, fenila, pirazinila, pirazolo[3,4-b]piridinila, pirazolila, piridazinila, piridinila, pirimidinila, pirrolila, quinolinonila, quinolinila, quinoxalinila, tetra-hidro- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazinila, tetra-hidroimidazo[1,2-a]pirazinila, tetra- hidroisoquinolinila, tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridinila, tetra-hidrotieno[2,3- c]piridinila, tiadiazolila, tiazolila, tiooxadiazolila, e triazolila, cada um substituído por zero a 2 R14a e zero a 3 R14b; L1 é ligação, -(CRxRx)1-2-, -(CRxRx)1-2CRx(OH)-, -(CRxRx)1-2O- , -CRxRxC(O)-, -CRxRxC(O)NRx(CRxRx)0-4-, -CRxRxNRxC(O)(CRxRx)0-4-, ou -CRxRxNRxC(O)(CRxRx)0-4-; L2 é uma ligação ou -(CRxRx)1-3-; R1 é H, Cl, -CN, C1-4 alquila, C1-3 fluoroalquila, C1-3 hidroxialquila, C1-3 hidróxi-fluoroalquila, -CRv=CH2, C3-6 cicloalquila, - CH2(C3-6 cicloalquila), -C(O)O(C1-3 alquila), ou tetra-hidropiranila; cada R2 é independentemente halo, -CN, -OH, -NO2, C1-4 alquila, C1-2 fluoroalquila, C1-2 cianoalquila, C1-3 hidroxialquila, C1-3 aminoalquila, -O(CH2)1-2OH, -(CH2)0-4O(C1-4 alquila), C1-3 fluoroalcóxi, - (CH2)1-4O(C1-3 alquila), -O(CH2)1-2OC(O)(C1-3 alquila), -O(CH2)1-2NRxRx, -C(O)O(C1-3 alquila), -(CH2)0-2C(O)NRyRy, -C(O)NRx(C1-5 hidroxialquila), -C(O)NRx(C2-6 alcoxialquila), -C(O)NRx(C3-6 cicloalquila), -NRyRy, - NRy(C1-3 fluoroalquila), -NRy(C1-4 hidroxialquila), -NRxCH2(fenila), - NRxS(O)2(C3-6 cicloalquila), -NRxC(O)(C1-3 alquila), -NRxCH2(C3-6 cicloalquila), -(CH2)0-2S(O)2(C1-3 alquila), -(CH2)0-2(C3-6 cicloalquila), - (CH2)0-2(fenila), morfolinila, dioxotiomorfolinila, dimetil pirazolila, metilpiperidinila, metilpiperazinila, amino-oxadiazolila, imidazolila, triazolila, ou -C(O)(tiazolila); R2a é C1-6 alquila, C1-3 fluoroalquila, C1-6 hidroxialquila, C1-3 aminoalquila, -(CH2)0-4O(C1-3 alquila), C3-6 cicloalquila, -(CH2)1- 3C(O)NRxRx, -CH2(C3-6 cicloalquila), -CH2(fenila), tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, ou fenila; cada R2b é independentemente H, halo, -CN, -NRxRx, C1-6 alquila, C1-3 fluoroalquila, C1-3 hidroxialquila, C1-3 fluoroalcóxi, -(CH2)0- 2O(C1-3 alquila), -(CH2)0-3C(O)NRxRx, -(CH2)1-3(C3-6 cicloalquila), - C(O)O(C1-3 alquila), -C(O)NRx(C1-3 alquila), -CRx=CRxRx, ou - CRx=CH(C3-6 cicloalquila); R2c é R2a ou R2b; R2d é R2a ou R2b; desde que um de R2c e R2d é R2a, e os outros de R2c e R2 é R2b; R5 é F, Cl, -CN, C1-3 alquila, C1-2 fluoroalquila, ou -OCH3; R6 é: -CRxRxC(O)NRx(CRxRx)1-3OH, -CRxRxC(O)NRx(CRxRx)1- 2NRxRx, ou -CRxRxC(O)NRx(CRxRx)1-2CHFCRxRxOH; ou azabiciclo[3.2.1]octanila, azaspiro[5.5]undecanila, azetidinila, C3-6 cicloalquila, diazabiciclo[2.2.1]heptanila, diazaspiro[3.5]nonanila, morfolinila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidropiranila, octahidrociclopenta[c]pirrolila, piperazinila, piperidinila,

pirrolidinila, ou quinuclidinila, cada um substituído por zero a 3 R6a; cada R6a é independentemente F, Cl, -OH, -CN, C1-6 alquila, C1-4 fluoroalquila, C1-6 hidroxialquila, -(CH2)1-2O(C1-3 alquila), -NRxRx, - (CH2)1-2NRxRx, -(CRxRx)1-2S(O)2(C1-3 alquila), -(CRxRx)1-2C(O)NRxRx, - C(O)(CRxRx)1-2NRxRx, oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, isobutilpiperidinila, piperazinila, ou - O(piperidinila); R7 é: R7a, -CH2R7a, -C(O)R7a, -C(O)CH(NH2)R7a, -C(O)(CH2)1- 3NH2, -C(O)CH(NH2)(C1-4 alquila), -C(O)CH(NH2)(CH2)1-2C(O)OH, - C(O)CH(NH2)(CH2)2-4NH2, ou -C(O)CH(NH2)(CH2)1-3C(O)NH2; ou C3-6 cicloalquila substituída por um substituinte selecionado a partir de -NRx(CH2)2-3NRyRy, -NRx(metilpiperidinila), -NRx(CH2)2- 3(morfolinila), dimetilamino piperidinila, e piperazinil substituído por um substituinte selecionado a partir de C1-4 alquila, -C(O)CH3, -(CH2)1- 2OCH3, -CH2(metilfenila), -(CH2)2-3(pirrolidinila), C3-6 cicloalquila, piridinila, e metilpiperidinila; R7a é azaspiro[3.5]nonanila, C3-6 cicloalquila, diazaspiro[3.5]nonanila, diazaspiro[5.5]undecanila, diazepanonila, diazepanila, morfolinila, fenila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinonila, pirrolidinila, ou pirrolila, cada um substituído por zero a 1 substituinte selecionado a partir de C1-3 alquila, -NH2, metilpiperidinila, metilpirrolidinila, -OCH2CH2(pirrolidinila), e -OCH2CH2NHCH2CH3; e zero a 4 substituintes selecionados a partir de -CH3; R7b é: (i) C1-4 alquila, C1-3 hidroxialquila, -(CH2)2-3CCH, -(CH2)1- 2O(C1-2 alquila), -(CH2)1-2S(O)2(C1-2 alquila), -(CH2)0-3NRxRy, - CH2C(O)NRxRx, -NRx(C1-4 hidroxialquila), -NRy(C1-2 cianoalquila), - NRx(C1-2 fluoroalquila), -NRx(C2-4 hidroxyfluoroalquila), -NRx(CH2)1- 2C(O)NRxRx, -NRx(CH2)1-3NRxRx, -NRxCH2CH2NRxRx, -NRxC(O)(CH2)1-

2NRxRx, -O(CH2)1-3NRxRx, -C(O)CH2NRxRx, -(CH2)1-2R7d, -NHR7d, - NH(CH2)1-2R7d, ou -OR7d; ou (ii) azepanila, azetidinila, diazepanila, dioxotiomorfolinila, morfolinila, oxa-azaspiro[3.3]heptanila, oxetanila, piperazinonila, piperazinila, piperidinila, piridinila, pirrolidinonila, pirrolidinila, ou tetra- hidroisoquinolinila, cada um substituído por zero a 1 R8a e zero a 3 R8b; cada R7c é independentemente F, -CH3 ou -CH2CN; cada R7c é independentemente F, Cl, -CN, C1-2 alquila, -CF3, ou -CH2CN; R7d é azaspiro[3.5]nonanila, biciclo[1.1.1]pentanila, C3-6 cicloalquila, morfolinila, oxetanila, fenila, piperidinila, pirazolila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, ou tetra-hidropiranila, cada um substituído por zero a 1 substituinte selecionado a partir de C1-3 alquila, -NRxRx, -C(O)CH3, metilpiperidinila, metilpirrolidinila, tetrametilpiperidinila, -OCH2CH2(pirrolidinila), e -OCH2CH2NHCH2CH3; e zero a 4 substituintes selecionados a partir de -CH3; R8 é H ou C1-3 alquila; ou R7 e R8 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico selecionado a partir de azetidinila, diazepanonila, diazepanila, diazaspiro[3.5]nonanila, diazaspiro[5.5]undecanila, imidazolila, imidazolidinonila, octahidro-1H- pirrolo[3,4-b]piridinila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinonila, pirrolidinila, e pirrolila, em que o referido anel heterocíclico é substituído por zero a 1 R7b e zero a 2 R7c; R8a é -OH, C1-6 alquila, C1-4 fluoroalquila, C1-4 hidroxialquila, - (CH2)1-2O(C1-3 alquila), -C(O)(C1-3 alquila), -(CH2)1-2(C3-6 cicloalquila), - (CH2)1-3(metil fenila), -(CH2)1-3(pirrolidinila), -(CH2)1-3(metilpirazolila), - (CH2)1-3(tiofenila), -NRxRx, C3-6 cicloalquila, metilpiperidinila, piridinila, ou pirimidinila; cada R8b é independentemente F, Cl, -CN, C1-3 alquila, ou -

CF3; R9 é C1-6 alquila, C1-6 hidroxialquila, C1-6 hidróxi fluoroalquila, C1-3 aminoalquila, -(CH2)1-2O(C1-3 alquila), -(CH2)1-3NRxRx, -(CH2)1- 2C(O)NRxRx, -(CH2)1-3S(O)2OH, --(CRxRx)1-3NRxS(O)2(C1-2 alquila), ou - (CH2)0-3R9a; R9a é C3-7 cicloalquila, furanila, fenila, piperazinila, piperidinila, pirazolila, piridinila, pirrolidinila, quinuclidinila, tiazolila, ou octahidrociclopenta[c]pirrolila, cada um substituído por zero a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de F, Cl, -OH, C1-4 alquila, C1-3 hidroxialquila, C1-3 hidróxi fluoroalquila, C1-3 aminoalquila, -NRyRy, oxetanila, fenila, piperazinila, piperidinila, e pirrolidinila; R10 é H, C1-4 alquila, -(CH2)1-3O(C1-2 alquila), ou C3-6 cicloalquila; ou R9 e R10 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico selecionado a partir de azabiciclo[3.1.1]heptanila, azaspiro[5.5]undecanila, diazabiciclo[2.2.1]heptanila, diazabiciclo[3.1.1]heptanila, diazabiciclo[3.2.0]heptanila, diazaspiro[3.5]nonanila, diazaspiro[4.4]nonanila, diazaspiro[4.5]decanila, diazepanila, indolinila, morfolinila, octahidropirrolo[3,4-c] pirrolila, piperazinonila, piperazinila, piperidinila, e pirrolidinila, cada um substituído por zero a 3 R10a; cada R10a é independentemente C1-4 alquila, C1-4 hidroxialquila, -(CH2)1-3O(C1-3 alquila), -(CH2)1-3NRxRx, -(CH2)1- 2C(O)NRxRx, -(CH2)1-2(metiltriazolila), -CH2CH2(fenila), - CH2CH2(morfolinila), -C(O)(C1-2 alquila), -C(O)NRyRy, -C(O)CH2NRyRy, - NRyRy, -NHC(O)(C1-3 alquila), -C(O)(furanila), -O(piperidinila), - C(O)CH2(dietilcarbamoilpiperidinila), metilpiperazinila, piperidinila, metilpiperidinila, dietilcarbamoilpiperidinila, isopropilpiperidinila, piridinila, trifluorometilpiridinila, pirimidinila, ou dihidrobenzo[d]imidazolonila; R11 é azetidinila, azaspiro[3.5]nonanila, dioxidotiomorfolinila, hexahidropirrolo[3,4-c]pirrolila, morfolinila, piperazinila, piperidinila, piridinila, ou pirrolidinila, cada um substituído por zero a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, -CN, C1-4 alquila, C1- 3 aminoalquila, -(CH2)1-2(fenila), -C(O)CH2NRxRx, C1-5 hidroxialquila, - (CH2)1-2C(O)NRxRx, -(CH2)1-2S(O)2(C1-3 alquila), -(CH2)1-2S(O)(C1-3 alquila), oxetanila, tetra-hidrofuranila, e tetra-hidropiranila; cada R12a é independentemente F, Cl, -OH, C1-6 alquila, C1-4 fluoroalquila, C1-4 cianoalquila, C1-6 hidroxialquila, -(CH2)1-2O(C1-3 alquila), -(CH2)1-2C(O)NRxRx, -(CH2)1-2S(O)2(C1-2 alquila), -(CH2)1- 2NRxHS(O)2(C1-2 alquila), -(CH2)1-2NRxRx, C1-3 alcóxi, -NRyRy, -NRx(C1-4 fluoroalquila), -NRx(C1-2 cianoalquila), -NRxCH2NRxRx, -NRx(C1-4 hidroxialquila), -NRx(CRxRxCRxRx)O(C1-3 alquila), -NRx(CH2C(O)NRxRx), -NRx(C1-3 alkoxy), -NRxCH2CH2S(O)2(C1-2 alquila), -NRxC(O)CH3, - NRxC(O)(C1-2 fluoroalquila), -NRxC(O)CRxRxNRxRx, - NRxC(O)CH2NRyRy, -NRxC(O)CH2NRx(C1-4 hidroxialquila), -NRx(CH2)1- 2C(O)NRxRx, -NRxS(O)2(C1-2 alquila), -C(O)(C1-5 alquila), -C(O)(CH2)1- 3O(C1-2 alquila), -C(O)CRxRxNRyRy, R12b, -CRxRxR12b, -C(O)R12b, - C(O)CRxRxNRxR12b, -C(O)NRxR12b, -NRxC(O)CRxRxR12b, -NRxR12b, - NRxCRxRxR12b, -N(CH2CN)R12b, -NRxC(O)CRxRxNRxR12b, - NRxC(O)CRxRxNRxCH2R12b, -NRxCRxRxC(O)NRxR12b, ou -OR12b; ou dois R12a e o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam C=O; R12b é azetidinila, biciclo[1.1.1]pentanila, C3-6 cicloalquila, diazabiciclo[2.2.1]heptanila, dioxolanila, dioxidotetra-hidrotiopiranila, dioxidotiomorfolinila, imidazolila, morfolinila, octahidrociclopenta[c]pirrolila, octahidropirrolo[3,4-c]pirrolila, oxa- azaspiro[3.3]heptanila, oxetanila, fenila, piperazinila, piperazinonila, piperidinila, piridinila, pirrolidinila, quinuclidinila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidropiranila, ou triazolila, cada um substituído por zero a 4 substituintes independentemente selecionados a partir de F, Cl, -OH, C1-4 alquila, C1- 3 fluoroalquila, C1-3 hidroxialquila, C1-3 aminoalquila, C1-4 alcóxi, -(CH2)1- 2O(C1-3 alquila), -NRxRx, -C(O)NRxRx, e -CRxRxS(O)2(C1-3 alquila); cada R14a é independentemente é: (i) H, halo, -OH, C1-6 alquila, C1-23 fluoroalquila, C1-4 hidroxialquila, -(CH2)0-2O(C1-3 alquila), -CRxRxNRyRy, -CRxRxNRx(C1-3 cianoalquila), -CRxRxNRx((CH2)1-2O(C1-2 alquil)), -CRxRxN((CH2)1- 2OCH3)2, -CRxRxNRx(CH2CCRx), -CRxRxNRx(CH2)1-3NRxRx, -(CRxRx)1- 3CRxRxNRxRx, -CRx(NH2)(CH2)1-4NRxRx, -CRxRxNRx(CH2)1-2O(C1-3 alquila), -CRxRxNRx(CH2)1-2O(CH2)1-2OH, -CRxRxNRx(CH2)1-3S(O)2OH, - CRxRxC(O)NRxRx, -NRxRy, -NRx(CH2)1-3NRxRx, -NRxC(O)(C1-3 alquila), - NRxC(O)(C1-3 fluoroalquila), -NRxC(O)O(C1-3 alquila), -NRxC(O)(CH2)1- 3NRxRx, -NRxCH2C(O)CH2NRxRx, -C(O)(C1-3 alquila), -C(O)(CRxRx)1- 3OH, -C(O)CRxRxNRxRx, -C(O)NRxRx, -C(O)NRx(C1-2 cianoalquila), - C(O)NRx(CRxRx)1-3NRxRx, -C(O)N(CH2CH3)(CRxRx)1-3NRxRx, - C(O)NRx(CRxRx)1-2C(O)NRxRx, -C(O)NRx(CRxRx)1-3NRxC(O)(C1-2 alquila), -O(CRxRx)1-3NRxRx, -S(O)2NRxRx, ou -C(O)(CRxRx)1-2S(O)2(C1-2 alquila); (ii) 8-azabiciclo[3.2.1]octanila, azaspiro[3.5]nonanila, azetidinila, benzo[c][1,2,5]oxadiazolila, ciclopentila, ciclohexila, diazepanila, morfolinila, fenila, piperazinila, piperidinila, pirazolila, piridinila, pirrolidinonila, quinolinila, quinuclidinila, tetra- hidroisoquinolinila, tetra-hidropiridinila, ou tiazolidinila, cada um substituído por zero a 2 substituintes independentemente selecionados a partir de C1-4 alquila, C1-2 fluoroalquila, C1-4 hidroxialquila, -NRxRx, - (CH2) 1-2NRxRx, -C(O)(C1-2 alquila), -C(O)CH2NRxRx, -C(O)O(C1-3 alquila), -CH2C(O)NRxRx, C3-6 cicloalquila, -CH2(fenila), -CH2(pirrolila), - CH2(morfolinila), -CH2(metilpiperazinila), -CH2(tiofenila), metilpiperidinila, isobutilpiperidinila, e piridinila; ou (iii) -L3-R14c;

cada R14b é F, Cl, -OH, -CH3, ou -OCH3; R14c é adamantanila, azepanila, azetidinila, C3-7 cicloalquila, diazepanila, imidazolila, indolila, morfolinila, octahidropirrolo[3,4- c]pirrolila, fenila, piperazinonila, piperazinila, piperidinila, piridinila, pirrolidinonila, pirrolidinila, pirrolila, triazolila, ou tetrazolila, cada um substituído por zero a 1 substituinte selecionado a partir de F, -OH, C1-4 alquila, C1-3 hidroxialquila, -NRxRy, -NRxC(O)CH3, -C(O)(C1-2 alquila), - C(O)NRxRx, -C(O)N(CH2CH3)2, -C(O)(tetra-hidrofuranila), -C(O)O(C1-2 alquila), -CH2C(O)NRxRy, morfolinila, metilpiperidinila, pirazinila, piridinila, e pirrolidinila; L3 é -(CRxRx)1-3-, -CH(NH2)-, -CRxRxNRx-, -C(O)-, - C(O)NRx(CH2)0-4-, -NRx-, -NRxC(O)-, -NRxCH2-, -NRxCH2C(O)-, ou - O(CH2)0-2-; Rv é H, C1-2 alquila, ou C1-2 fluoroalquila; cada Rx é independentemente H ou -CH3; cada Ry é independentemente H ou C1-6 alquila; e p é zero, 1, 2, 3, ou 4.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, N-óxido, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que: A é: (i) -O-L1-R6; (ii) -NR7R8; (iii) -L2-C(O)NR9R10; (iv) -(CRxRx)1-2R11, C1-2 aminoalquila, -(CRxRx)1-2NRxC(O)R11, -CH2NRxC(O)(CH2)1-2(piperidinila), -CH2NRxC(O)OCH2(piperidinila), ou -CH2NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx; (v) -CRxR12R13, em que R12 e R13 juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo cíclico selecionado a partir de azabiciclo[4.1.1]octanila, azepanila, azetidinila, C3-7 cicloalquila, diazepanila, diazaspiro[4.5]decanonila, morfolinila,

octahidrociclopenta[c]pirrolila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinila, e quinuclidinila, cada um substituído por zero a 3 R3a; (vi) -CRx=CRx(piperidinila); ou (vii) um grupo aromático selecionado a partir de [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridinila, imidazo[1,2-a]piridinila, imidazolila, indazolila, isoquinolinila, oxadiazolila, oxazolila, fenila, pirazinila, pirazolo[3,4-b]piridinila, pirazolila, piridazinila, piridinila, pirimidinila, pirrolila, quinolinonila, quinolinila, quinoxalinila, tetra-hidro- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazinila, tetra-hidroimidazo[1,2-a]pirazinila, tetra- hidroisoquinolinila, tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridinila, tetra-hidrotieno[2,3- c]piridinila, tiadiazolila, tiazolila, tiooxadiazolila, e triazolila, cada um substituído por zero a 2 R14a e zero a 3 R14b; L1 é ligação, -(CRxRx)1-2-, -CH2C(O)-, -CH2C(O)NRx(CRxRx)0- 2-, -CH2NRxC(O)-, ou -CH2NRxC(O)CH2-; L2 é uma ligação ou -(CRxRx)1-2-; R1 é H, Cl, -CN, C1-4 alquila, C1-2 fluoroalquila, C1-2 hidroxialquila, ou -C(O)O(C1-2 alquila); cada R2 é independentemente F, Cl, -CN, -OH, C1-3 alquila, C1-2 fluoroalquila, C1-2 cianoalquila, C1-3 hidroxialquila, C1-2 aminoalquila, -(CH2)0-2O(C1-3 alquila), C3-6 cicloalquila, -NRxRx, -(CH2)0-2C(O)NRxRx, - (CH2)0-2S(O)2(C1-3 alquila), -CH2(C3-6 cicloalquila), -CH2(fenila), ou fenila; R2a é C1-4 alquila, C1-2 fluoroalquila, C1-4 hidroxialquila, - (CH2)1-3OCH3, C3-6 cicloalquila, -CH2C(O)NRxRx, -CH2(C3-6 cicloalquila), -CH2(fenila), tetra-hidrofuranila, ou fenila; cada R2b é independentemente H, F, Cl, -CN, -NRxRx, C1-6 alquila, C1-2 fluoroalquila, C1-3 hidroxialquila, -(CH2)0-2O(C1-2 alquila), - (CH2)0-2C(O)NRxRx, -(CH2)1-3(ciclopropila), -C(O)O(C1-2 alquila), - C(O)NRx(C1-3 alquila), -CRx=CH2, ou -CH=CH(C3-6 cicloalquila); R5 é F, Cl, -CN, C1-2 alquila, ou -OCH3; R6 é:

(i) -CH2C(O)NHCH2CRxRxOH, - CH2C(O)NHCH2CH2CRxRxOH, -CH2C(O)NHCH2CH2NRxRx, ou - CH2C(O)NHCH2CHFCRxRxOH; ou (ii) azabiciclo[3.2.1]octanila, azaspiro[5.5]undecanila, azetidinila, C3-6 cicloalquila, diazabiciclo[2.2.1]heptanila, diazaspiro[3.5]nonanila, morfolinila, tetra-hidropiranila, octahidrociclopenta[c]pirrolila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinila, ou quinuclidinila, cada um substituído por zero a 3 R6a; cada R6a é independentemente F, -OH, C1-4 alquila, C1-4 fluoroalquila, C1-4 hidroxialquila, -(CH2)1-2OCH3, -NRxRx, -(CH2)1-2NRxRx, -(CH2)1-2S(O)2(C1-2 alquila), -(CH2)1-2C(O)NRxRx, -C(O)CH2NRxRx, oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, piperidinila, isobutilpiperidinila, piperazinila, ou -O(piperidinila); R7 é: (i) R7a, -CH2R7a, -C(O)R7a, -C(O)CH(NH2)R7a, -C(O)(CH2)1- 3NH2, -C(O)CH(NH2)(C1-4 alquila), -C(O)CH(NH2)(CH2)1-2C(O)OH, - C(O)CH(NH2)(CH2)2-4NH2, ou -C(O)CH(NH2)(CH2)1-3C(O)NH2; ou (ii) C3-6 cicloalquila substituída por um substituinte selecionado a partir de -NRx(CH2)2-3NRxRx, -NH(CH2)2-3NHCH3, - NH(metilpiperidinila), -NH(CH2)2-3(morfolinila), dimetilamino piperidinila, e piperazinil substituído por um substituinte selecionado a partir de C1-4 alquila, -C(O)CH3, -(CH2)1-2OCH3, -CH2(metilfenila), -(CH2)2- 3(pirrolidinila), C3-6 cicloalquila, piridinila, e metilpiperidinila; R7b é: (i) C1-4 alquila, C1-3 hidroxialquila, -(CH2)2-3CCH, -(CH2)1- 2O(C1-2 alquila), -(CH2)1-2S(O)2(C1-2 alquila), -(CH2)0-3NRxRy, - CH2C(O)NRxRx, -NRx(C1-4 hidroxialquila), -NRy(C1-2 cianoalquila), - NRx(C1-2 fluoroalquila), -NRx(C2-4 hidroxyfluoroalquila), -NRx(CH2)1- 2C(O)NRxRx, -NRx(CH2)1-3NRxRx, -NRxCH2CH2NRxRx, -NRxC(O)(CH2)1- 2NRxRx, -O(CH2)1-3NRxRx, -C(O)CH2NRxRx, -(CH2)1-2R7d, -NHR7d, -

NH(CH2)1-2R7d, ou -OR7d; ou (ii) azepanila, azetidinila, diazepanila, dioxotiomorfolinila, morfolinila, oxa-azaspiro[3.3]heptanila, oxetanila, piperazinonila, piperazinila, piperidinila, piridinila, pirrolidinonila, pirrolidinila, ou tetra- hidroisoquinolinila, cada um substituído por zero a 1 R8a e zero a 3 R8b; cada R7c é independentemente F, -CH3 ou -CH2CN; R7d é azaspiro[3.5]nonanila, biciclo[1.1.1]pentanila, C3-6 cicloalquila, morfolinila, oxetanila, fenila, piperidinila, pirazolila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, ou tetra-hidropiranila, cada um substituído por zero a 1 substituinte selecionado a partir de C1-3 alquila, -NH2, -C(O)CH3, metilpiperidinila, metilpirrolidinila, tetrametilpiperidinila, -OCH2CH2(pirrolidinila), e -OCH2CH2NHCH2CH3; e zero a 4 substituintes selecionados a partir de -CH3; R8 é H ou C1-2 alquila; ou R7 e R8 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico selecionado a partir de azetidinila, diazepanonila, diazepanila, diazaspiro[3.5]nonanila, diazaspiro[5.5]undecanila, imidazolila, imidazolidinonila, octahidro-1H- pirrolo[3,4-b]piridinila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinonila, pirrolidinila, e pirrolila, em que o referido anel heterocíclico é substituído por zero a 1 R7b e zero a 2 R7c; R8a é -OH, C1-4 alquila, C1-3 fluoroalquila, -(CH2)1-2O(C1-2 alquila), -C(O)(C1-2 alquila), -CH2(C3-6 cicloalquila), -(CH2)1-2(metil fenila), -(CH2)1-3(pirrolidinila), -(CH2)1-2(metilpirazolila), -(CH2)1-2(tiofenila), - NRxRx, C3-6 cicloalquila, metilpiperidinila, ou piridinila; cada R8b é independentemente F ou -CH3; R9 é C1-3 alquila, C1-5 hidroxialquila, C2-5 hidróxi fluoroalquila, C1-2 aminoalquila, -(CH2)1-2O(C1-2 alquila), -(CH2)1-3N(CH3)2, -(CH2)1- 2C(O)NH2, -(CH2)1-2S(O)2OH, -(CH2)1-2CRxRxNHS(O)2CH3, ou -(CH2)0- 3R9a;

R9a é C5-7 cicloalquila, furanila, fenila, piperazinila, piperidinila, pirazolila, piridinila, pirrolidinila, quinuclidinila, tiazolila, ou octahidrociclopenta[c]pirrolila, cada um substituído por zero a 2 substituintes independentemente selecionados a partir de -OH, C1-3 alquila, -NRxRx, oxetanila, fenila, piperazinila, piperidinila, e pirrolidinila; R10 é H, C1-3 alquila, -(CH2)1-2O(C1-2 alquila), ou C3-6 cicloalquila; ou R9 e R10 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico selecionado a partir de azabiciclo[3.1.1]heptanila, azaspiro[5.5]undecanila, diazabiciclo[2.2.1]heptanila, diazabiciclo[3.1.1]heptanila, diazabiciclo[3.2.0]heptanila, diazaspiro[3.5]nonanila, diazaspiro[4.4]nonanila, diazaspiro[4.5]decanila, diazepanila, indolinila, morfolinila, octahidropirrolo[3,4-c]pirrolila, piperazinonila, piperazinila, piperidinila, e pirrolidinila, cada um substituído por zero a 3 R10a; cada R10a é independentemente C1-3 alquila, C1-3 hidroxialquila, -(CH2)1-2O(C1-2 alquila), -(CH2)1-2NRxRx, -CH2C(O)NRxRx, -CH2(metiltriazolila), -CH2CH2(fenila), -CH2CH2(morfolinila), -C(O)(C1-2 alquila), -C(O)NH2, -C(O)N(C1-2 alquil)2, -C(O)CH2NRxRx, -NRxRx, - NHC(O)(C1-2 alquila), -C(O)(furanila), -O(piperidinila), - C(O)CH2(dietilcarbamoilpiperidinila), metilpiperazinila, piperidinila, metilpiperidinila, dietilcarbamoilpiperidinila, isopropilpiperidinila, piridinila, trifluorometilpiridinila, pirimidinila, ou dihidrobenzo[d]imidazolonila; R11 é azetidinila, azaspiro[3.5]nonanila, dioxidotiomorfolinila, hexahidropirrolo[3,4-c]pirrolila, morfolinila, piperazinila, piperidinila, piridinila, ou pirrolidinila, cada um substituído por zero a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de F, Cl, -CN, C1-3 alquila, C1- 2 aminoalquila, -CH2(fenila), -C(O)CH2NRxRx, -CH2CRxRxOH, - CH2C(O)NRxRx, -CH2CH2S(O)2(C1-3 alquila), -CH2CH2S(O)(C1-3 alquila),

oxetanila, tetra-hidrofuranila, e tetra-hidropiranila; cada R12a é independentemente -OH, C1-4 alquila, C1-3 fluoroalquila, C1-2 cianoalquila, C1-4 hidroxialquila, -(CH2)1-2O(C1-2 alquila), -CH2C(O)NRxRx, -(CH2)1-2S(O)2(C1-2 alquila), -(CH2)1- 2NHS(O)2(C1-2 alquila), -(CH2)1-2NRxRx, C1-2 alcóxi, -NRyRy, -NRx(C1-3 fluoroalquila), -NRx(CH2CRxRx)OCH3), -NRx(C1-2 cianoalquila), - NRxCH2NRxRx, -NRx(C1-4 hidroxialquila), -NRx(CH2C(O)NH2), - NRx(OCH3), -NRxCH2CH2S(O)2(C1-2 alquila), -NRx(CH2CRxRx)OCH3), - NRxC(O)CH3, -NRxC(O)(C1-4 fluoroalquila), -NRxC(O)CRxRxNRxRx, - NRxC(O)CH2NRyRy, -NRxC(O)CH2NRx(C1-4 hidroxialquila), - NRxCH2C(O)NRxRx, -NRxS(O)2CH3, -C(O)(C1-5 alquila), -C(O)CH2O(C1-2 alquila), -C(O)CH2CH2O(C1-2 alquila), -C(O)CH2NRxRx, - C(O)CHRxNRyRy, R12b, -CRxRxR12b, -C(O)R12b, -C(O)CH2NRxR12b, - C(O)NRxR12b, -NRxC(O)CRxRxR12b, -NRxR12b, -NRxCRxRxR12b, - N(CH2CN)R12b, -NRxC(O)CH2NRxR12b, -NRxC(O)CH2NRxCH2R12b, - NRxCH2C(O)NRxR12b, ou -OR12b; ou dois R12a e o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam C=O; R12b é azetidinila, biciclo[1.1.1]pentanila, C3-6 cicloalquila, diazabiciclo[2.2.1]heptanila, dioxolanila, dioxidotetra-hidrotiopiranila, dioxidotiomorfolinila, imidazolila, morfolinila, octahidrociclopenta[c]pirrolila, octahidropirrolo[3,4-c]pirrolila, oxa- azaspiro[3.3]heptanila, oxetanila, fenila, piperazinila, piperazinonila, piperidinila, piridinila, pirrolidinila, quinuclidinila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidropiranila, ou triazolila, cada um substituído por zero a 4 substituintes independentemente selecionados a partir de F, Cl, -OH, C1-3 alquila, C1- 2 hidroxialquila, C1-2 alcóxi, -(CH2)1-2O(C1-2 alquila), -NRxRx, -C(O)NRxRx, e -CH2S(O)2(C1-2 alquila); cada R14a é independentemente: (i) H, F, Cl, -OH, C1-5 alquila, C1-2 fluoroalquila, C1-2 hidroxialquila, -(CH2)0-2OCH3, -CHRxNRx(C1-5 alquila), -CHRxNRx(C1-2 cianoalquila), -CHRxNRx((CH2)1-2OCH3), -CHRxN((CH2)1-2OCH3)2, - CH2NRx(CH2CCRx), -CH2NRxCH2CH2NRxRx, -(CH2)1-3CRxRxNRxRx, - CH(NH2)(CH2)3-4NRxRx, -CH2NRx(CH2)1-2O(C1-3 alquila), - CH2NRx(CH2)1-2O(CH2)1-2OH, -CH2NH(CH2)1-2S(O)2OH, - CH2C(O)NRxRx, -NRxRy, -NRx(CH2)2-3NRxRx, -NRxC(O)(C1-2 alquila), - NRxC(O)(C1-2 fluoroalquila), -NRxC(O)O(C1-3 alquila), -NRxC(O)(CH2)1- 2NRxRx, -NRxCH2C(O)CH2NRxRx, -C(O)(C1-2 alquila), - C(O)CH2CRxRxOH, -C(O)CH2NRxRx, -C(O)NRxRx, -C(O)NRx(CH2CN), - C(O)NRx(CRxRx)2-3NRxRx, -C(O)N(CH2CH3)(CRxRx)2-3NRxRx, - C(O)NRxCH2C(O)NRxRx, -C(O)NRxCH2CH2NRxC(O)CH3, -O(CRxRx)2- 3NRxRx, -S(O)2NRxRx, ou -C(O)CH2S(O)2(C1-2 alquila); (ii) 8-azabiciclo[3.2.1]octanila, azaspiro[3.5]nonanila, azetidinila, benzo[c][1,2,5]oxadiazolila, ciclopentila, ciclohexila, diazepanila, morfolinila, fenila, piperazinila, piperidinila, pirazolila, piridinila, pirrolidinonila, quinolinila, quinuclidinila, tetra- hidroisoquinolinila, tetra-hidropiridinila, ou tiazolidinila, cada um substituído por zero a 2 substituintes independentemente selecionados a partir de C1-4 alquila, C1-2 fluoroalquila, C1-4 hidroxialquila, -NRxRx, - (CH2) 1-2NRxRx, -C(O)(C1-2 alquila), -C(O)CH2NRxRx, -C(O)O(C1-3 alquila), -CH2C(O)NRxRx, C3-6 cicloalquila, -CH2(fenila), -CH2(pirrolila), - CH2(morfolinila), -CH2(metilpiperazinila), -CH2(tiofenila), metilpiperidinila, isobutilpiperidinila, e piridinila; ou (iii) -L3-R14c; cada R14b é F, -CH3, ou -OCH3; L3 é -(CRxRx)1-3-, -CH(NH2)-, -CRxRxNH-, -C(O)-, - C(O)NRx(CH2)0-4-, -NRx-, -NRxC(O)-, -NRxCH2-, -NRxCH2C(O)-, -O-, ou -O(CH2)1-2-; e R14c é adamantanila, azetidinila, C3-6 cicloalquila, diazepanila, imidazolila, indolila, morfolinila, octahidropirrolo[3,4- c]pirrolila, fenila, piperazinonila, piperazinila, piperidinila, piridinila,

pirrolidinonila, pirrolidinila, ou tetrazolila, cada um substituído por zero a 1 substituinte selecionado a partir de F, -OH, C1-4 alquila, C1-3 hidroxialquila, -NRxRy, -NRxC(O)CH3, -C(O)(C1-2 alquila), -C(O)NRxRx, - C(O)N(CH2CH3)2, -C(O)(tetra-hidrofuranila), -C(O)O(C1-2 alquila), - CH2C(O)NRxRy, morfolinila, metilpiperidinila, pirazinila, piridinila, e pirrolidinila.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, N-óxido, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que: A é: (i) -O-L1-R6; (ii) -NR7R8; (iii) -L2-C(O)NR9R10; (iv) -CHRxR11, -CH2CH2R11, -CH2NH2, -CH2NHC(O)R11, - CH2NHC(O)CH2CH2(piperidinila), -CH2NHC(O)OCH2(piperidinila), ou - CH2NHC(O)CH2CH2N(CH3)2; (v) -CHR12R13, em que R12 e R13 juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo cíclico selecionado a partir de azabiciclo[4.1.1]octanila, azepanila, azetidinila, C3-6 cicloalquila, diazaspiro[4.5]decanonila, morfolinila, octahidrociclopenta[c]pirrolila, piperidinila, pirrolidinila, e quinuclidinila, cada um substituído por zero a 3 R12a; (vi) -CH=CH(piperidinila); ou (vii) um grupo aromático selecionado a partir de [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridinila, imidazo[1,2-a]piridinila, imidazolila, indazolila, isoquinolinila, oxadiazolila, oxazolila, fenila, pirazinila, pirazolo[3,4-b]piridinila, pirazolila, piridazinila, piridinila, pirimidinila, pirrolila, quinolinonila, quinolinila, quinoxalinila, tetra-hidro- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazinila, tetra-hidroimidazo[1,2-a]pirazinila, tetra- hidroisoquinolinila, tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridinila, tetra-hidrotieno[2,3- c]piridinila, tiadiazolila, tiazolila, tiooxadiazolila, e triazolila, cada um substituído por zero a 2 R14a e zero a 3 R14b; L1 é ligação, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2C(O)-, -CH2C(O)NH-, - CH2C(O)N(CH3)-, -CH2C(O)NHCH2-, ou -CH2C(O)NHCH2CH2-; L2 é uma ligação, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, ou -CH2CH2-; R6 é: (i)-CH2C(O)NHCH2C(CH3)2OH, - CH2C(O)NHCH2CH2C(CH3)2OH, -CH2C(O)NHCH2CH2NH2, ou - CH2C(O)NHCH2CHFC(CH3)2OH; ou (ii) azabiciclo[3.2.1]octanila, azaspiro[5.5]undecanila, azetidinila, ciclohexila, diazabiciclo[2.2.1]heptanila, diazaspiro[3.5]nonanila, morfolinila, octahidrociclopenta[c]pirrolila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinila, ou quinuclidinila, cada um substituído por zero a 2 R6a; cada R6a é independentemente F, -OH, -CH3, -CH2CH2CH3, -C(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CF3, -CH2CH2OH, - CH2CH2CH2OH, -CH2CH(CH3)OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH2CH2OCH3, - NH2, -N(CH3)2, -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2S(O)2CH3, - CH2C(O)N(CH3)2, -C(O)CH2N(CH3)2, oxetanila, tetra-hidropiranila, piperidinila, isobutilpiperidinila, ou -O(piperidinila); R7 é: (i) -CH2(isopropil azaspiro[3.5]nonanila), - CH2(metilpirrolidinila), -C(O)(CH2)1-3NH2, -C(O)CH(NH2)CH2CH2CH3, - C(O)CH(NH2)CH2CH(CH3)2, -C(O)CH(NH2)CH(CH3)CH2CH3, - C(O)CH(NH2)CH2CH2C(O)OH, -C(O)CH(NH2)(CH2)3-4NH2, - C(O)CH(NH2)(CH2)1-2C(O)NH2, -C(O)CH(NH2)(ciclohexila), - C(O)CH(NH2)(fenila), -C(O)(aminociclohexila), -C(O)(morfolinila), - C(O)(pirrolidinila), pentametilpiperidinila, metilpiperidinil-piperidinila, metilpirrolidinil-pirrolidinila, ou fenil substituído por -OCH2CH2(pirrolidinil) ou -OCH2CH2NHCH2CH3; ou (ii) ciclohexil substituído por -NRx(CH2)2-3N(CH3)2, -

NHCH2CH2NHCH3, -NH(metilpiperidinila), -NH(CH2)2-3(morfolinila), dimetilamino piperidinila, ou piperazinil substituído por -CH3, -CH2CH3, - C(CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -C(O)CH3, -CH2CH2OCH3, -CH2(metilfenila), - (CH2)2-3(pirrolidinila), ciclopentila, piridinila, ou metilpiperidinila; R7b é: (i) -CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)2OH, -CH2CH2CH2CCH, - CH2CH2OCH3, -CH2CH2S(O)2CH3, -(CH2)1-2NRxRx, -CH2C(O)NRxRx, - NRxRy, -NRx(C1-4 hidroxialquila), -NRy(C1-2 cianoalquila), -NRx(C1-2 fluoroalquila), -NRx(C2-4 hidroxyfluoroalquila), -NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx, - NRx(CH2)1-3NRxRx, -NRxCH2CH2N(CH3)2, -NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx, - OCH2CH2N(CH3)2, -C(O)CH2NRxRx, -(CH2)1-2R7d, -NHR7d, -NH(CH2)1- 2R7d, ou -OR7d; ou (ii) azepanila, azetidinila, diazepanila, dioxotiomorfolinila, morfolinila, oxa-azaspiro[3.3]heptanila, oxetanila, piperazinonila, piperazinila, piperidinila, piridinila, pirrolidinonila, pirrolidinila, ou tetra- hidroisoquinolinila, cada um substituído por zero a 1 R8a e zero a 3 R8b; cada R7c é independentemente -CH3 ou -CH2CN; R7d é azaspiro[3.5]nonanila, biciclo[1.1.1]pentanila, C3-6 cicloalquila, morfolinila, oxetanila, fenila, piperidinila, pirazolila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, ou tetra-hidropiranila, cada um substituído por zero a 1 substituinte selecionado a partir de C1-3 alquila, -NH2, -C(O)CH3, metilpiperidinila, metilpirrolidinila, tetrametilpiperidinila, -OCH2CH2(pirrolidinila), e -OCH2CH2NHCH2CH3; e zero a 4 substituintes selecionados a partir de -CH3; R8 é H, -CH3 ou -CH2CH3; ou R7 e R8 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico selecionado a partir de azetidinila, diazepanonila, diazepanila, diazaspiro[3.5]nonanila, diazaspiro[5.5]undecanila, imidazolidinonila, octahidro-1H-pirrolo[3,4- b]piridinila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinonila, e pirrolidinila, em que o referido anel heterocíclico é substituído por zero a 1 R7b e zero a 2 R7c; R8a é -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, - CH2CH(CH3)2, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2CF3, -C(O)CH3, - CH2(ciclopropila), -CH2(metil fenila), -(CH2)2-3(pirrolidinila), - CH2(metilpirazolila), -CH2(tiofenila), -NRxRx, ciclopentila, metilpiperidinila, ou piridinila; cada R8b é -CH3; R9 é -CH3, -CH2CH2OH, -CH2C(CH3)2OH, - CH2C(CH3)2CH2OH, -CH2CHFC(CH3)2OH, -CH2CH2C(CH3)2OH, - CH(CH2OH)2, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2NH2, -CH2CH2N(CH3)2, - CH2CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH2C(O)NH2, -CH2S(O)2OH, - CH2CH2C(CH3)2NHS(O)2CH3, ou -(CH2)0-3R9a; R9a é ciclohexila, cicloheptila, furanila, fenila, piperazinila, piperidinila, pirazolila, piridinila, pirrolidinila, quinuclidinila, tiazolila, ou octahidrociclopenta[c]pirrolila, cada um substituído por zero a 2 substituintes independentemente selecionados a partir de -OH, C1-3 alquila, -NH2, -N(CH3)2, oxetanila, fenila, piperazinila, piperidinila, e pirrolidinila; R10 é H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OCH3, ou ciclopropila; ou R9 e R10 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico selecionado a partir de azabiciclo[3.1.1]heptanila, azaspiro[5.5]undecanila, diazabiciclo[2.2.1]heptanila, diazabiciclo[3.1.1]heptanila, diazabiciclo[3.2.0]heptanila, diazaspiro[3.5]nonanila, diazaspiro[4.4]nonanila, diazaspiro[4.5]decanila, diazepanila, indolinila, morfolinila, octahidropirrolo[3,4-c]pirrolila, piperazinonila, piperazinila, piperidinila, e pirrolidinila, cada um substituído por zero a 2 R10a; cada R10a é independentemente -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2NH2, - CH2CH2NH2, -CH2CH2NH(CH3), -CH2C(O)NH(CH3), -CH2C(O)N(CH3)2,

-CH2(metiltriazolila), -CH2CH2(fenila), -CH2CH2(morfolinila), -C(O)CH3, - C(O)NH2, -C(O)N(CH2CH3)2, -C(O)CH2NH(CH3), -C(O)CH2N(CH3)2, - NH2, -N(CH3)2, -NHC(O)CH3, -C(O)(furanila), -O(piperidinila), - C(O)CH2(dietilcarbamoilpiperidinila), metilpiperazinila, piperidinila, metilpiperidinila, dietilcarbamoilpiperidinila, isopropilpiperidinila, piridinila, trifluorometilpiridinila, pirimidinila, ou dihidrobenzo[d]imidazolonila; R11 é azetidinila, azaspiro[3.5]nonanila, dioxidotiomorfolinila, hexahidropirrolo[3,4-c]pirrolila, morfolinila, piperazinila, piperidinila, ou pirrolidinila, cada um substituído por zero a 2 substituintes independentemente selecionados a partir de F, -CH3, -CH(CH3)2, - CH2CN, -CH2(fenila), -C(O)CH2N(CH3)2, -CH2C(CH3)2OH, - CH2C(O)N(CH3)2, -CH2CH2S(O)2CH3, -CH2CH2S(O)CH3, oxetanila, e tetra-hidropiranila; cada R12a é independentemente -OH, -CH3, -CH2CH2CH3, - CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CH2CH2CF3, -CH2CN, - CH2C(CH3)2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2C(O)NH(CH3), -CH2C(O)N(CH3)2, -CH2C(O)NH2, -CH2CH2S(O)2CH3, -CH2CH2NHS(O)2CH3, -CH2NRxRx, - CH2CH2NH(CH3), -OCH3, -NRxRy, -NRx(C2-4 fluoroalquila), - NRx(CH2CRxRxH2OCH3), -NH(CH2CN), -N(CH3)CH2N(CH3)2, - NH(CH2C(CH3)2OH), -NRx(CH2C(O)NH2), -N(CH3)(OCH3), - NRxCH2CH2S(O)2CH3, -NHC(O)CH3, -NHC(O)CH2CF3, - NHC(O)CHRxNH(CH3), -NRxC(O)CH2N(CH3)2, - NHC(O)CH2N(CH3)(CH2CH3), -NHC(O)CH2N(CH2CH3)2, - NHC(O)CH2NH(CH2C(CH3)2OH), -NHCH2C(O)NRx(CH3), - NHS(O)2CH3, -C(O)C(CH3)3, -C(O)CH(CH2CH3)2, -C(O)CH2OCH3, - C(O)CH2CH2OCH3, -C(O)CH2NH(CH3), -C(O)CH2N(CH3)2, - C(O)CH(CH3)NH(CH3), -C(O)CH2N(CH3)(CH2CH3), - C(O)CH2N(CH2CH3)2, R12b, -CH2R12b, -C(O)R12b, -C(O)CH2R12b, - C(O)CH2NHR12b, -C(O)NRxR12b, -NRxC(O)CH2R12b, -NRxR12b, -

NRxCH2R12b, -N(CH2CN)R12b, -NHC(O)CH2NRxR12b, - NHC(O)CH2NRxCH2R12b, -NHCH2C(O)NHR12b, ou -OR12b; ou dois R12a e o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam C=O; R12b é azetidinila, biciclo[1.1.1]pentanila, ciclopropila, diazabiciclo[2.2.1]heptanila, dioxolanila, dioxidotetra-hidrotiopiranila, dioxidotiomorfolinila, imidazolila, morfolinila, octahidrociclopenta[c]pirrolila, octahidropirrolo[3,4-c]pirrolila, oxa- azaspiro[3.3]heptanila, oxetanila, fenila, piperazinila, piperazinonila, piperidinila, piridinila, pirrolidinila, quinuclidinila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidropiranila, ou triazolila, cada um substituído por zero a 4 substituintes independentemente selecionados a partir de F, -OH, -CH3, -CH(CH3)2, - CH2OH, -OCH3, -CH2CH2OCH3, -NRxRx, -C(O)NH2, e -CH2S(O)2CH3; cada R14a é independentemente: (i) H, F, Cl, -OH, -CH3, -CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), - CH2CH2CH2C(CH3)2, -CF3, -CH2CF3, -CH2OH, -OCH3, -CH2CH2OCH3, - CHRxNRx(CH3), -CH2N(CH3)(CH(CH3)2), -CH2NH(CH2C(CH3)3), - CH2NH(CH2CN), -CH2N(CH3)(CH2CH2OCH3), -CH2N(CH2CH2OCH3)2, - CH2NRx(CH2CCH), -CH2NHCH2CH2N(CH3)2, -CH2CH2NRx(CH3), - CH2CRx(CH3)NH2, -CH2CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH2CH2CH2NH2, - CH(NH2)(CH2)3-4NH2, -CH2NHCH2CH2O(C1-3 alquila), - CH2NHCH2CH2OCH2CH2OH, -CH2NHCH2CH2S(O)2OH, - CH2C(O)NRx(CH3), -NRxRx, -NH(CH(CH3)2), -NHCH2CH2NH(CH3), - NHCH2CH2CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NHC(O)CF3, - NHC(O)OC(CH3)3, -NHC(O)CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH2CH2N(CH3)2, - NHCH2C(O)CH2NH(CH3), -C(O)CH3, -C(O)CH2CH(CH3)OH, - C(O)CH2NRx(CH3), -C(O)NRxRx, -C(O)NH(CH2CN), - C(O)NHCH2CH2CH2NRxRx, -C(O)NHCH2CH(CH3)CH2NH2, - C(O)NHCH2C(O)NH2, -C(O)N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2, - C(O)N(CH2CH3)CH2CH2N(CH3)2, -OCH2CH2CH2N(CH3)2, - C(O)NHCH2CH2NHC(O)CH3, -S(O)2NH2, ou -C(O)CH2S(O)2CH3;

(ii) 8-azabiciclo[3.2.1]octanila, azaspiro[3.5]nonanila, azetidinila, benzo[c][1,2,5]oxadiazolila, ciclopentila, ciclohexila, diazepanila, morfolinila, fenila, piperazinila, piperidinila, pirazolila, piridinila, pirrolidinonila, quinolinila, quinuclidinila, tetra- hidroisoquinolinila, tetra-hidropiridinila, ou tiazolidinila, cada um substituído por zero a 2 substituintes independentemente selecionados a partir de -CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CF3, -CH2CH2CF3, - CH2CH2OH, -CH2CH2CH(CH3)OH, -NH2, -CH2N(CH3)2, - CH2CH2NH(CH3), -C(O)CH3, -C(O)CH2NH(CH3), -C(O)CH2N(CH3)2, - C(O)O(C(CH3)3), -CH2C(O)NRx(CH3), ciclobutila, ciclopentila, - CH2(fenila), -CH2(pirrolila), -CH2(morfolinila), -CH2(metilpiperazinila), - CH2(tiofenila), metilpiperidinila, isobutilpiperidinila, e piridinila; ou (iii) -L3-R14c; cada R14b é -CH3; L3 é -(CH2)1-3-, -CH(CH3)-, -CH(NH2)-, -CH2NH-, -C(O)-, - C(O)NH(CH2)0-4-, -C(O)N(CH3)CH2CH2-, -NH-, -NHC(O)-, -NHCH2-, - NHCH2C(O)-, -O-, ou -OCH2CH2-; R14c é adamantanila, azetidinila, ciclopropila, ciclohexila, diazepanila, imidazolila, indolila, morfolinila, octahidropirrolo[3,4- c]pirrolila, fenila, piperazinonila, piperazinila, piperidinila, piridinila, pirrolidinonila, pirrolidinila, ou tetrazolila, cada um substituído por zero a 1 substituinte selecionado a partir de -OH, -CH3, -CH(CH3)2, - CH2CH(CH3)2, -C(CH3)2OH, -NH2, -N(CH3)2, -NH(C(CH3)2, - NHC(O)CH3, -C(O)CH3, -C(O)NH2, -C(O)N(CH2CH3)2, -C(O)(tetra- hidrofuranila), -C(O)OCH2CH3, -CH2C(O)NH(CH(CH3)2, morfolinila, metilpiperidinila, pirazinila, piridinila, e pirrolidinila; e p é zero, 1, 2, ou 3.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que: X é CR5;

Y é N; e Z é N.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que: X é N; Y é CR5; e Z é N.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que: X é N; Y é N; e Z é CR5.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 4 ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que: G é: .

8. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que é selecionado: 6-(3,4-dimetoxifenil)-5-etil-3-(piperidin-4-il)-7H-pirrolo[2,3- c]piridazina (1); 6-(3,4-dimetoxifenil)-5-etil-3-(1'-isopropil-[1,4'- bipiperidin]-4-il)-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina (2); 6-(3,4-dimetoxifenil)-7- etil-2-(piperidin-4-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina (3); 6-(3,4-dimetoxifenil)- 7-etil-2-(piperidin-4-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina (4); 6-(3,4- dimetoxifenil)-7-etil-2-(1'-isopropil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-5H-pirrolo[2,3- b]pirazina (5); 6-(3,4-dimetoxifenil)-2-(1'-isobutil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-7- metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina (6); 5-(7-isopropil-2-(piperidin-4-il)-5H- pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (7); 5-(7- isopropil-2-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)- 1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (8); 2-(4-(6-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-

a]piridin-6-il)-7-isopropil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)piperidin-1-il)-N- metilacetamida (9); 2-(4-(6-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)- 7-isopropil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)piperidin-1-il)-N,N- dimetilacetamida (10); 2-(dimetilamino)-1-(4-(7-isopropil-6-(8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)piperidin- 1-il)etan-1-ona (11); 5-(7-isopropil-2-(1-(tetra-hidrofuran-3-il)piperidin-4- il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (12); 6-(7- isopropil-2-(1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-5H-pirrolo[3,2- d]pirimidin-6-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (13); 6-(7- isopropil-2-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)- 8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (14); 1-(4-(7-isopropil-6-(8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)piperidin- 1-il)-2-metilpropan-2-ol (15); 7-etil-2-(1'-isopropil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)- 6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina (16); 6-(3,4- dimetoxifenil)-7-isopropil-2-(piperidin-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina (17); 1-(4-(6-(3,4-dimetoxifenil)-7-isopropil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2- il)piperidin-1-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (18); 6-(7-isopropil-2-(1- (oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-7,8-dimetil- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (19); 1-(4-(7-isopropil-6-(8-metil- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)piperidin- 1-il)-2-metilpropan-2-ol (20); 5-(7-isopropil-2-(1-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)piperidin-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)- ona (21); 6-(3,4-dimetoxifenil)-7-isopropil-2-(1'-isopropil-[1,4'- bipiperidin]-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d] pirimidina (22); 7-etil-2-(1'-isopropil- [1,4'-bipiperidin]-4-il)-6-(2-metilpiridin-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina (23); 6-(7-isopropil-2-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5H-pirrolo[3,2- d]pirimidin-6-il)-8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (24); 4-(7-etil-2-(1'- isopropil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-1H- pirazolo[3,4-b] piridina (25); 6-(3,4-dimetoxifenil)-7-etil-2-(1'-isopropil- [1,4'-bipiperidin]-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina (26); 1-(4-(6-(7,8-

dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-7-isopropil-5H-pirrolo[3,2- d]pirimidin-2-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (27); 1-(4-(6-(7,8- dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-7-isopropil-5H-pirrolo[3,2- d]pirimidin-2-il)piperidin-1-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (28); 2-(4-(7- isopropil-6-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5H-pirrolo[3,2- d]pirimidin-2-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (29); 2-(4-(7- isopropil-6-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5H-pirrolo[3,2- d]pirimidin-2-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (30); 2-(4-(7-isopropil-6- (8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2- il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (31); 2-(4-(6-(1,5-dimetil-6-oxo- 1,6-dihidropiridin-3-il)-7-isopropil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2- il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (32); 5-(2-(1- (dimetilglicil)piperidin-4-il)-7-isopropil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-1,3- dimetilpiridin-2(1H)-ona (33); 5-(7-isopropil-2-(1-metilpiperidin-4-il)-5H- pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (34); 2-(4-(7- isopropil-6-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5H-pirrolo[3,2- d]pirimidin-2-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (35); (R)-2-(6-(3,4- dimetoxifenil)-7-etil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-5-(piperidin-2-ilmetil)- 1,3,4-oxadiazol (36); 3-(5-(6-(3,4-dimetoxifenil)-7-etil-5H-pirrolo[3,2- d]pirimidin-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N,N-dimetilpropan-1-amina (37); 2- (5-(6-(3,4-dimetoxifenil)-7-etil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-N-metiletan-1-amina (38); 2-(5-(6-(3,4-dimetoxifenil)-7- etil-5H-pirrolo[3,2-d] pirimidin-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)propan-2-amina (39); (S)-2-(6-(3,4-dimetoxifenil)-7-etil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-5- (piperidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (40); (R)-2-(6-(3,4-dimetoxifenil)-7-etil- 5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-5-(pirrolidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (41); 1- (5-(6-(3,4-dimetoxifenil)-7-etil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-N-metilmetanamina (42); (R)-2-(6-(3,4-dimetoxifenil)-7- etil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-5-(piperidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (43); (S)-2-(6-(3,4-dimetoxifenil)-7-etil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-5-

(pirrolidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (44); (S)-2-(6-(3,4-dimetoxifenil)-7-etil- 5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-5-(pirrolidin-2-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol (45); (S)-2-(6-(3,4-dimetoxifenil)-7-etil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-5- (piperidin-2-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol (46); (R)-2-(6-(3,4-dimetoxifenil)-7- etil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-5-(pirrolidin-2-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol (47); 2-(5-(6-(3,4-dimetoxifenil)-7-etil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)-N,N-dimetiletan-1-amina (48); 6-(3,4-dimetoxifenil)- 7-etil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-2-carboxilato de metila (49); 2-(4-(6- (3,4-dimetoxifenil)-7-etil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)piperidin-1-il)- N,N-dimetilacetamida (50); 2-(1-((1H-imidazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-6- (3,4-dimetoxifenil)-7-etil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina (51); 6-(3,4- dimetoxifenil)-7-etil-2-(1-((4-metil-1H-imidazol-2-il)metil)piperidin-4-il)- 5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina (52); 5-(6-(3,4-dimetoxifenil)-7-etil-5H- pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-amina (53); (R)-2-(6-(3,4- dimetoxifenil)-7-etil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-5-(piperidin-3-il)- 1,3,4-oxadiazol (54); (6-(3,4-dimetoxifenil)-7-etil-5H-pirrolo[3,2-d] pirimidin-2-il)(hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona (55); 6- (3,4-dimetoxifenil)-7-etil-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)-5H-pirrolo[3,2- d]pirimidina-2-carboxamida (56); 2-(4-(7-isopropil-6-(8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il)piperidin-1- il)-N,N-dimetilacetamida (57); 6-(7-isopropil-2-(piperidin-4-il)-5H- pirrolo[2,3-b]pirazin-6-il)-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (58); 6- (2-(1-etilpiperidin-4-il)-7-isopropil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-6-il)-8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (59); 2-(4-(7-isopropil-6-(8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-a] piridin-6-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il)piperidin-1- il)-N-metilacetamida (60); 6-(7-isopropil-2-(1-(2- (metilsulfonil)etil)piperidin-4-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-6-il)-8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (61); 6-(7-isopropil-2-(1-(oxetan-3- il)piperidin-4-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-6-il)-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina (62); 2-(4-(6-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-7-

isopropil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il)piperidin-1-il)acetonitrila (63); 6-(7- isopropil-2-(piperidin-4-il)-5H-pirrolo[2,3-b] pirazin-6-il)-7,8-dimetil- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (64); 2-(4-(6-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-6-il)-7-isopropil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il)piperidin-1-il)-N,N- dimetilacetamida (65); e 6-(7-isopropil-2-(1-(2- (metilsulfonil)etil)piperidin-4-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-6-il)-7,8-dimetil- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (66).

9. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um véiculo farmaceuticamente aceitável.

10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de doenças autoimunes ou inflamatórias crônicas.

11. Composto, de acordo com a reivindicação 10 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que a referida doença autoimune ou doença inflamatória crônica é selecionada a partir de lúpus eritematoso sistêmico (LES), artrite reumatoide, esclerose múltipla (EM) e síndrome de Sjögren.