ES2629167T3 - Combinación de anticuerpo anti-CTLA4 con etopósido para el tratamiento sinérgico de enfermedades proliferativas - Google Patents

Combinación de anticuerpo anti-CTLA4 con etopósido para el tratamiento sinérgico de enfermedades proliferativas Download PDF

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Abstract

Un anticuerpo anti-CTLA-4 y 9-[4,6-O-(R)-etilideno-ß-D-glucopiranósido] de 4'-demetilepipodofilotoxina, 4'-(fosfato dihidrógeno) o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo, para su uso en un método para el tratamiento contra el cáncer, que comprende administrar a un mamífero que lo necesite una cantidad sinérgica y terapéuticamente eficaz de un anticuerpo anti-CTLA-4 con 9-[4,6-O-(R)-etilideno-ß-D-glucopiranósido] de 4'-demetilepipodofilotoxina, 4'-(fosfato dihidrógeno) o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo.

Description

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Como ya se sabe en la técnica, paclitaxel se refiere a un compuesto que tiene la siguiente estructura (II):
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5 El compuesto (II) también puede denominarse 5beta,20-Epoxi-1,2alfa,4,7beta,10beta,13alfa-hidroxitax-11-en-9-ona 4,10-diacetato 2-benzoato 13-éster con (2R,3S)-N-benzoil-fenilisoserina de conformidad con la nomenclatura IUPAC. El uso de la expresión "5beta,20-Epoxi-1,2alfa,4,7beta,10beta,13alfa-hidroxitax-11-en-9-ona 4,10-diacetato 2-benzoato 13-éster con (2R,3S)-N-benzoil-fenilisoserina" abarca (a menos que se indique lo contrario) los solvatos (incluyendo hidratos) y las formas polimórficas del compuesto (II) o sus sales, tales como las formas de (II) descritas
10 en la patente estadounidense N.º 5.504.102, expedida el 2 de abril de 1996. Las composiciones farmacéuticas del 5beta,20-Epoxi-1,2alfa,4,7beta,10beta,13alfa-hidroxitax-11-en-9-ona 4,10-diacetato 2-benzoato 13-éster con (2R,3S)-N-benzoil-fenilisoserina incluyen todas las composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden el 5beta,20-Epoxi-1,2alfa,4,7beta,10beta,13alfa-hidroxitax-11-en-9-ona 4,10-diacetato 2-benzoato 13-éster con (2R,3S)-N-benzoil-3-fenilisoserina y uno o más diluyentes, vehículos y/o excipientes. Un ejemplo de una
15 composición farmacéutica que comprende el 5beta,20-Epoxi-1,2alfa,4,7beta,10beta,13alfa-hidroxitax-11-en-9-ona 4,10-diacetato 2-benzoato 13-éster con (2R,3S)-N-benzoil-3-fenilisoserina, es TAXOL® (Bristol-Myers Squibb Company). El TAXOL® comprende el 5beta,20-Epoxi-1,2alfa,4,7beta,10beta,13alfa-hidroxitax-11-en-9-ona 4,10diacetato 2-benzoato 13-éster con (2R,3S)-N-benzoil-3-fenilisoserina como ingrediente activo, también denominado como paclitaxel, para la infusión intravenosa incluyendo los ingredientes inactivos en forma de diluyente que
20 consiste de una inyección de cloruro de sodio estéril al 0,9 % de USP, Inyección de dextrosa al 5 % de USP, 0,9 % de cloruro de sodio y 5 % de Inyección de Dextrosa de USP, o 5 % de dextrosa en la inyección de Ringer a una concentración final de 0,3 hasta 1,2 mg/ml.
Como se sabe en la técnica, gemcitabina se refiere a un compuesto que tiene la siguiente estructura (III): 25
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El compuesto (III) también puede denominarse monoclorhidrato de la 2'-desoxi-2',2'-difluorocitidina (isómero β) de conformidad con la nomenclatura de la IUPC. El uso de la expresión "monoclorhidrato de la 2'-desoxi-2',2'
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mieloide, leucemia mielomonocítica, leucemia de Naegeli, leucemia de las células del plasma, leucemia plasmacítica, leucemia promielocítica, leucemia de las células de Rieder, leucemia de Schilling, leucemia de los citoblastos, leucemia subleucémica, y leucemia de las células no diferenciadas. En ciertos aspectos, la presente invención proporciona el tratamiento de la leucemia mieloide crónica, la leucemia linfoblástica aguda, y/o la leucemia
5 linfoblástica aguda positiva del cromosoma Filadelfia (Ph+ ALL).
Un “BCR-ABL mutante” abarca una tirosina quinasa de BCR-ABL con una secuencia de aminoácidos que se diferencia de la tirosina quinasa de BCR-ABL del tipo silvestre por una o más sustituciones, adiciones o eliminaciones de aminoácidos. Por ejemplo una substitución del aminoácido en la posición 507 de la SEQ ID NO: 2 con otro aminoácido podría conducir a una tirosina quinasa de BCR-ABL mutante.
El ”trastorno asociado con BCR-ABL mutante” se utiliza para describir un trastorno asociado con BCR-ABL en el que las células involucradas en el trastorno son o han llegado a ser resistentes al tratamiento con un inhibidor de quinasa utilizado para tratar dicho trastorno como resultado de una mutación en BCR-ABL. Por ejemplo, un compuesto del 15 inhibidor de quinasa puede utilizarse para tratar una afección cancerosa; tal compuesto inhibe la actividad del BCR-ABL de tipo silvestre que inhibirá la proliferación y/o que inducirá la apoptosis de las células cancerosas. Con el paso del tiempo, puede introducirse una mutación en el gen que codifica la quinasa de BCR-ABL, que puede alterar la secuencia de aminoácidos de la quinasa de BCR-ABL y provocar que las células cancerosas lleguen a ser resistentes, o al menos parcialmente resistentes, al tratamiento con el compuesto. Alternativamente, una mutación ya puede estar presente dentro del gen que codifica la quinasa de BCR-ABL, ya sea genéticamente o como una consecuencia de un episodio oncogénico, independientemente del tratamiento con un inhibidor de la tirosina quinasa de la proteína, que puede ser un factor que conduce a que estas células sean propensas a diferenciarse en un estado canceroso o proliferativo, y también conduce a que estas células sean menos sensibles al tratamiento con un inhibidor de la tirosina quinasa de la proteína. Tales situaciones se espera que conduzcan, ya sea directa o 25 indirectamente, a un “trastorno asociado con la BCR-ABL quinasa mutante” y el tratamiento de tal afección requerirá un compuesto que es al menos parcialmente efectivo contra el BCR-ABL mutante, preferentemente contra tanto el BCR-ABL del tipo silvestre como el BCR-ABL mutante. En el caso en el que un individuo desarrolla una resistencia, al menos parcial, al inhibidor de quinasa imatinib, el trastorno asociado con BCR-ABL mutante es uno que resulta de una mutación de BCR-ABL resistente a imatinib, o de un inhibidor de la tirosina quinasa de la proteína resistente a la mutación del BCR-ABL. De manera similar, en el caso en el que un individuo desarrolla una resistencia al menos parcial al inhibidor de quinasa N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-2-metil-4-pirimidinil]amino]5-tiazolcarboxamida, el trastorno asociado con BCR-ABL mutante es uno que resulta de una mutación de BCR-ABL resistente a N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-2-metil-4-pirimidinil]amino]-5tiazolcarboxamida, o una mutación de BCR-ABL resistente al inhibidor de la tirosina quinasa de la proteína. Los
35 presentes inventores descubrieron que después del tratamiento con N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[4-(2-hidroxietil)-1piperazinil]-2-metil-4-pirimidinil]amino]-5-tiazolcarboxamida, ciertos individuos desarrollaron mutaciones de E507G. Se describen los métodos para tratar los trastornos asociados con BCR-ABL mutante y los métodos de identificación si un individuo tiene un trastorno asociado con BCR-ABL mutante.
Los “trastornos asociados con la tirosina quinasa de la proteína” de interés particular en el presente documento son aquellos trastornos que resultan, al menos en parte, de la actividad de SRC o BCR-ABL (silvestre o mutante) anormal y/o que son aliviados por la inhibición del SRC o BCR-ABL (silvestre o mutante) denominados en el presente documento como “trastornos asociados con SRC”, “cáncer asociado con SRC”, o “trastornos asociados con BCR-ABL”, “cáncer asociado con BCR-ABL”.
45 La expresión “mutación de BCR-ABL resistente a imatinib” se refiere a una mutación específica en la secuencia de aminoácidos de BCR-ABL que confiere a las células que expresan dicha mutación resistencia al tratamiento con imatinib. Como se comentó en el presente documento, tales mutaciones pueden incluir las mutaciones en la posición T315I de BCR-ABL. Entre las mutaciones adicionales que pueden volver a una proteína de BCR-ABL al menos parcialmente resistente a imitinib se pueden incluir, por ejemplo, E279K, F359C, F359I, L364I, L387M, F486S, D233H, T243S, M244V, G249D, G250E, G251S, Q252H, Y253F, Y253H, E255K, E255V, V256L, Y257F, Y257R, F259S, K262E, D263G, K264R, S265R, V268A, V270A, T272A, Y274C, Y274R, D276N, T277P, M278K, E279K, E282G, F283S, A288T, A288V, M290T, K291R, E292G, 1293T, P296S, L298M, L298P, V299L, Q300R, G303E, V304A, V304D, C305S, C305Y, T306A, F311L, I314V, T315I, T315A, E316G, F317L, F317I, M318T, Y320C, Y320H,
55 G321E, D325H, Y326C, L327P, R328K, E329V, Q333L, A337V, V339G, L342E, M343V, M343T, A344T, A344V, 1347V, A350T, M351T, E352A, E352K, E355G, K357E, N358D, N358S, F359V, F359C, F359I, I360K, I360T, L364H, L364I, E373K, N374D, K378R, V379I, A380T, A380V, D381G, F382L, L387M, M388L, T389S, T392A, T394A, A395G, H396K, H396R, A399G, P402T, T406A, S417Y, F486S, y E507G. Las mutaciones de BCR-ABL resistentes a imatinib adicionales también pueden incluir otras mutaciones de BCR-ABL divulgadas en en otra parte del presente documento.
La expresión “mutación de BCR-ABL resistente a dasatinib” se refiere a una mutación específica en la secuencia de aminoácidos de BCR-ABL que confiere a las células que expresan dicha mutación al menos una resistencia parcial al tratamiento con dasatinib. Tal y como se ha comentado en el presente documento, tales mutaciones pueden 65 incluir las mutaciones en las posiciones T315I, T315A, F317A, F317I, y E507G de BCR-ABL. Las mutaciones de BCR-ABL resistentes a dasatinib adicionales también pueden incluir otras mutaciones de BCR-ABL descritas en otra
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como el etopósido puede administrarse primero, seguido de la administración del (de los) agente(s) anti-CTLA4; o el(los) agente(s) anti-CTLA4 puede(n) administrarse primero seguido(s) de la administración de un inhibidor de la tirosina quinasa de la proteína, un agente estabilizante de microtubulina, tal como paclitaxel; un análogo nucleosídico, tal como gemcitabina; o un agente inductor de doble cadena del ADN, tal como el etopósido. Esta
5 administración alternativa puede repetirse únicamente durante un protocolo de tratamiento. El orden de administración, y el número de repeticiones de la administración de cada agente terapéutico durante un protocolo de tratamiento, también están determinados por el conocimiento del médico experto después haber evaluado la enfermedad que está siendo tratada y el estado del paciente.
Así, de acuerdo con la experiencia y el conocimiento, el médico especialista puede modificar cada protocolo para la administración de un componente (el agente terapéutico (es decir, un inhibidor de la tirosina quinasa de la proteína, tal como dasatinib, un agente estabilizante de microtubulina, tal como paclitaxel; un análogo nucleosídico, tal como gemcitabina; o un agente inductor de doble cadena del ADN, tal como el etopósido, el(los) agente(s) anti-CTLA4)), del tratamiento según las necesidades individuales del paciente cuando se lleva a cabo el tratamiento.
15 El médico adjunto, al evaluar si el tratamiento es efectivo en la dosis administrada, considerará el bienestar general del paciente, así como otros signos más determinantes, tales como el alivio de los síntomas relacionados con la enfermedad, la inhibición del crecimiento del tumor, la contracción real del tumor, o la inhibición de la metástasis. El tamaño del tumor puede medirse con los métodos habituales, tales como los estudios radiológicos, por ejemplo, el escáner con TAC o IRM, y las mediciones sucesivas pueden utilizarse para evaluar si el crecimiento del tumor se ha retardado o incluso si se ha revertido. El alivio de los síntomas relacionados con la enfermedad, tales como el dolor, y la mejora en la condición total también pueden utilizarse para ayudar a evaluar la efectividad del tratamiento.
Como se ha hecho referencia en alguna parte del presente documento, la dosis óptima para el inhibidor de tirosina 25 quinasa de la proteína puede depender de varios factores, incluyendo, pero sin estar limitado a la presencia de una
o más mutaciones en el inhibidor de la tirosina quinasa de la proteína diana y/o en el BCR-ABL.
Una "cantidad terapéuticamente eficaz" de un inhibidor de una quinasa de BCR-ABL mutante puede ser una función de la mutación presente. Por ejemplo, Shah et al. describen que las líneas celulares con ciertas mutaciones de la quinasa de BCR-ABL son más sensibles a N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-2-metil-4pirimidinil]amino]-5-tiazolcarboxamida que las líneas celulares con diferentes mutaciones de la quinasa de BCR-ABL. Por ejemplo, las células que comprenden una mutación de F317L en la quinasa de BCR-ABL pueden requerir una concentración de tres a cinco veces más elevada de la N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-2metil-4-pirimidinil]amino]-5-tiazolcarboxamida que las líneas celulares que expresan una mutación de F317I. Un
35 experto en la materia apreciará la diferencia en la sensibilidad de las células de quinasa de BCR-ABL mutantes y determinará una dosis terapéuticamente eficaz de acuerdo con esto.
Los ejemplos de las dosis terapéuticamente eficaces de la N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[4-(2-hidroxietil)-1piperazinil]-2-metil-4-pirimidinil]amino]-5-tiazolcarboxamida que pueden justificarse en función de la sensibilidad relativa de los mutantes de la quinasa de BCR-ABL con respecto a la N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[4-(2-hidroxietil)-1piperazinil]-2-metil-4-pirimidinil]amino]-5-tiazolcarboxamida comparada con la quinasa de BCR-ABL del tipo silvestre, puede determinarse realizando varios ensayos bioquímicos in vitro, incluyendo la proliferación celular, la fosforilación de la tirosina de BCR-ABL, la fosforilación del sustrato del péptido, y/o los ensayos de autofosforilación. Por ejemplo, las dosis aproximadas terapéuticamente eficaces de la N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-245 metil-4-pirimidinil]amino]-5-tiazolcarboxamida pueden calcularse en función de la multiplicación de la dosis típica por las veces del cambio en la sensibilidad en uno cualquiera o más de estos ensayos para cada mutante de la quinasa de BCR-ABL. O'Hare et al. (Cáncer Res., 65(11):4500-4505 (2005) efectuaron el análisis de la sensibilidad relativa de la N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-2-metil-4-pirimidinil]amino]-5-tiazolcarboxamida con varios mutantes de la quinasa de BCR-ABL clínicamente relevantes. Por ejemplo, el mutante de E255V tiene un número de veces de cambio de "1" en el ensayo de la quinasa de GST-Ab1, mientras que este mismo mutante tiene un número de veces de cambio de "14" en el ensayo de proliferación celular. Por consiguiente, una dosis terapéuticamente relevante de la N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-2-metil-4pirimidinil]amino]-5-tiazolcarboxamida para los pacientes que presentan esta mutación podría oscilar, por ejemplo, en cualquier parte desde 1 hasta 14 veces más elevada que la dosis típica. En consecuencia, las dosis
55 terapéuticamente relevantes de la N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-2-metil-4pirimidinil]amino]-5-tiazolcarboxamida para cualquiera de los mutantes de la quinasa de BCR-ABL pueden ser, por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, o 300 veces más elevada que la dosis prescrita. Alternativamente, las dosis terapéuticamente relevantes de la N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-2-metil-4pirimidinil]amino]-5-tiazolcarboxamida pueden ser, por ejemplo, 0,9x, 0,8x, 0,7x, 0,6x, 0,5x, 0,4x, 0,3x, 0,2x, 0,1x, 0,09x, 0,08x, 0,07x, 0,06x, 0,05x, 0,04x, 0,03x, 0,02x, o 0,01x de la dosis prescrita.
Según O'Hare et al., el mutante de M244V tiene un número de veces de cambio de "1,3" en el ensayo de quinasa de GST-Ab1, un número de veces de cambio de "1,1" en el ensayo de autofosforilación, y un número de veces de 65 cambio de "2" en el ensayo de proliferación celular; el mutante G250E tuvo un número de veces de cambio de "0,5" en el ensayo de quinasa de GST-Ab1, un número de veces de cambio de "3" en el ensayo de autofosforilación, y un
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Los conjugados pueden utilizarse para modificar una respuesta biológica determinada, el agente terapéutico o la fracción del fármaco han de interpretarse como limitantes de los agentes terapéuticos químicos clásicos. Por ejemplo, la fracción del fármaco puede ser una proteína o un polipéptido que posee una actividad biológica deseada. Tales proteínas pueden incluir, por ejemplo, una toxina tal como abrina, ricina A, exotoxina de pseudomonas o la 5 toxina de la difteria; una proteína tal como el factor de la necrosis tumoral, el interferón-α, el interferón-ß, el factor del crecimiento nervioso, el factor del crecimiento derivado de plaquetas, el activador del plasminógeno tisular, un agente apoptótico, por ejemplo, TNF-alfa, TNF-beta, AIM I (véase la publicación del PCT N.º WO 97/33899), AIM II (véase la publicación del PCT N.º WO 97/34911), el ligando Fas (Takahashi et al., Int. Immunol., 6:1567-1574 (1994)), VEGI (véase la publicación del PCT N.º 99/23105), un agente trombótico o un agente antiangiogénico, por
10 ejemplo, angiostatina o endostatina; o, modificadores de la respuesta biológica tales como, por ejemplo, linfocinas, interleucina 1 (“IL-1”), interleucina 2 (“IL-2”), interleucina 6 (“IL-6”), el factor de estimulación de la colonia de granulocitos-macrófagos (“GM-CSF”), el factor estimulante de la colonia de granulocitos (“G-CSF”), u otros factores del crecimiento.
15 Las técnicas para la conjugación de tal fracción terapéutica con los anticuerpos son bien conocidas, véase, por ejemplo, Arnon et al., “Monoclonal Antibodies for Immunotargeting of Drugs in Cancer Therapy”, en Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Reisfeld et al., eds., pp. 243-256, Alan R. Liss, Inc. (1985); Hellstrom et al., “Antibodies for Drug Delivery”, en Controlled Drug Delivery, 2/a. Ed., Robinson et al., eds., pp. 623-653, Marcel Dekker, Inc. (1987); Thorpe, “Antibody Carriers of Citotoxic Agents in Cancer Therapy: en Monoclonal Antibodies ’84:
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25 Alternativamente, un anticuerpo anti-CTLA4 puede conjugarse con un segundo anticuerpo para formar un heteroconjugado del anticuerpo como se describe por Segal en la patente estadounidense N.º 4.676.980.
Puede utilizarse un anticuerpo anti-CTLA4, con o sin una fracción terapéutica conjugada con el mismo, administrada sola o en combinación con el (los) factor(es) citotóxico(s) y/o la(s) citocina(s), como sustancia terapéutica.
30 Pueden crearse anticuerpos sintéticos dirigidos contra los polipéptidos descritos en el presente documento. Un ejemplo de los anticuerpos sintéticos se describe en Radrizzani, M., et al., Medicina (Aires), 59(6):373-758, (1999)). Recientemente, se ha descrito una nueva clase de anticuerpos sintéticos se denomina como los polímeros molecularmente impresos (MIP) (Semorex, Inc.). Los anticuerpos, péptidos y enzimas se utilizan frecuentemente
35 como elementos de reconocimiento molecular en los sensores químicos y biológicos. Sin embargo, su falta de estabilidad y de mecanismos de transducción de señales limita su uso como dispositivos de detección. Los polímeros molecularmente impresos (MIP) son capaces de imitar la función de los receptores biológicos pero con menos limitaciones de estabilidad. Tales polímeros proporcionan una sensibilidad y selectividad elevadas mientras que se mantiene una excelente estabilidad térmica y mecánica. Los MPI tienen la capacidad de unirse a moléculas
40 pequeñas y a moléculas diana, tales como sustancias orgánicas y proteínas con una potencia idéntica o más grande que aquella de los anticuerpos naturales. Estos “súper” MIP tienen afinidades más elevadas hacia su diana y por consiguiente requieren concentraciones menores para una unión eficaz.
Durante la síntesis, los MIP se imprimen para que tengan un tamaño, forma, carga y grupos funcionales
45 complementarios de la diana seleccionada usando la propia molécula diana (tal como un polipéptido, anticuerpo, etc.), o una sustancia que tiene una estructura muy similar, como su “huella” o “molde”. Los MIP pueden obtenerse con los mismos reactivos producidos para los anticuerpos. Por ejemplo, los “súper” MIP fluorescentes pueden ser recubiertos sobre perlas o cavidades para su uso en las separaciones o ensayos altamente sensibles, o para el uso en la selección total de proteínas de alto rendimiento.
50 Se pueden emplear varios métodos para crear los MIP a un receptor, ligando, polipéptido, péptido, molécula orgánica, específico. Se describen varios métodos preferentes en Esteban et al. en J. Analytical Chem., 370(7):795802 (2001). Los métodos adicionales ya se conocen en la técnica, tal como por ejemplo Hart, B.R. et al., J. Am. Chem. Soc., 123(9):2072-2073 (2001); y Quaglia, M. et al., J. Am. Chem. Soc., 123(10):2146-2154 (2001).
55 Los oligonucleótidos no codificantes pueden ser mono o bicatenarios. El ARN bicatenario puede estar diseñado en función de las enseñanzas de Paddison et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 99:1443-1448 (2002); y de las publicaciones del PCT N.º WO 01/29058 y WO 99/32619.
60 El ARN bicatenario también puede adoptar la forma de un inhibidor del ARN (“ARNi”), de tal modo que los mismos sean competentes para la interferencia del ARN. Por ejemplo, las moléculas de ARNi del anti-CTLA4 pueden adoptar la forma de las moléculas descritas por Mello y FIRE en las publicaciones del PCT N.º WO 1999/032619 y WO 2001/029058; las publicaciones estadounidenses N.º 2003/0051263, 2003/0055020, 2003/0056235, 2004/265839, 2005/0100913; 2006/0024798, 2008/0050342, 2008/0081373, 2008/0248576, y 2008/055443; y/o las
65 patentes estadounidenses N.º 6.506.559, 7.282.564, 7.538.095 y 7.560.438.
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