KR20200101951A - 암을 치료하기 위한 방법 및 병용 요법 - Google Patents

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크리스토펠 헨드리크 보쇼프
로사노 체사리
크리스티안 마사세시
너재트 파탄
패트리스 에이 리
샤논 엘 윈스키
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화이자 인코포레이티드
어레이 바이오파마 인크.
메르크 파텐트 게엠베하
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Abstract

본 발명은 암 치료가 필요한 환자에게 MEK 억제제 및 PD-1 축 결합 길항물질의 조합, 또는 MEK 억제제 및 PARP 억제제의 조합, 또는 MEK 억제제 및 PD-1 축 결합 길항물질 및 PARP 억제제의 조합을 포함하는 병용 요법을 투여함으로써 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

암을 치료하기 위한 방법 및 병용 요법
본 발명은 암 치료에 유용한 방법 및 병용 요법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 MEK 억제제 및 PD-1 축 결합 길항물질의 조합, 또는 MEK 억제제 및 PARP 억제제의 조합, 또는 MEK 억제제 및 PD-1 축 결합 길항물질 및 PARP 억제제의 조합을 포함하는 병용 요법의 투여에 의한 암 치료 방법 및 병용 요법에 관한 것이다. 본 발명의 조합의 약학적 용도를 또한 기재한다.
PD-L1은 다수의 암에서 과발현되며 종종 불량한 예후와 관련된다(문헌[Okazaki T et al., Intern. Immun. 2007 19(7):813])(문헌[Thompson RH et al., Cancer Res 2006, 66(7):3381]). 흥미롭게도, 종양 침윤성 T 림프구의 대부분은 정상 조직 및 말초 혈액 중의 T 림프구와 대조적으로, PD-1을 우세하게 발현한다. 종양-반응성 T 세포상의 PD-1은 손상된 항종양 면역 반응에 기여할 수 있다(문헌[Ahmadzadeh et al., Blood 2009 1 14(8): 1537]). 이는 PD-1 발현 T 세포와 상호작용하여 T 세포 활성화의 약화 및 면역 감시의 회피를 생성시키는 PD-L1 발현 종양 세포에 의해 매개되는 PD-L1 신호전달의 이용에 기인할 수 있다(문헌[Sharpe et al., Nat Rev 2002], 문헌[Keir ME et al., 2008 Annu. Rev. Immunol. 26:677]). 따라서, PD-L1/PD-1 상호작용의 억제는 종양의 CD8+ T 세포-매개된 사멸을 증대시킬 수 있다.
직접적인 리간드(예를 들어, PD-L1, PD-L2)를 통한 PD-1 축 신호전달의 억제가, 암의 치료를 위해 T 세포 면역성(예를 들어 종양 면역성)을 증대시키는 수단으로서 제시되었다. 더욱이, T 세포 면역성과 유사한 향상이 PD-L1의, 결합 상대 B7-1에의 결합의 억제에 의해 관찰되었다. 다른 유리한 치료학적 치료 섭생은 PD-1 수용체/리간드 상호작용의 차단을 다른 항암제와 병용할 수 있다. 다양한 암의 치료, 안정화, 예방, 및/또는 발생 지연을 위해 상기와 같은 유리한 치료법이 여전히 필요하다.
PD-1 항체 니볼루맙(Opdivo), 펨브롤리주맙(Keytruda) 및 PD-L1 항체 아벨루맙(Bavencio), 듀르발루맙(Imfinzi), 및 아제졸리주맙(Tecentriq)을 포함한 다수의 PD-1 축 길항물질이 최근 수년간 암 치료에 대해서 미국 식품 의약품 안전청(FDA)에 의해 승인되었다.
미토젠-활성화된 단백질 키나제 키나제(또한 MAP2K, MEK 또는 MAPKK로서 공지됨)는 미토젠-활성화된 단백질 키나제(MAPK)를 인산화하는 키나제 효소이다. 상기 MAPK 신호전달 경로는 세포 증식, 생존, 분화, 운동성 및 혈관형성에 중요한 역할을 한다. 4개의 독특한 MAPK 신호전달 캐스케이드가 식별되었으며, 이들 중 하나는 세포외 신호-조절된 키나제 ERK1 및 ERK2 및 이들의 상류 분자 MEK1 및 MEK2를 수반한다(문헌[Akinleye, et al., Journal of Hematology & Oncology 2013 6:27]). MEK1 및 MEK2의 억제제는 항종양 약물 발견의 초점이었으며, 이때 트라메티닙이 FDA에 의해 BRAF 돌연변이 흑색종의 치료에 승인되었고 다수의 다른 MEK 1/2 억제제가 임상 연구에서 연구되고 있다.
폴리(ADP-리보스) 폴리머라제(PARP)는 세포에서 자연적인 DNA 수복 과정에 관여한다. PARP 억제는 합성 치사를 유도함으로써 이중-가닥 DNA 수복 유전자의 생식계열 세포 돌연변이와 관련된 종양에 대해 유효한 치료학적 전략인 것으로 나타났다(문헌[Sonnenblick, A., et al., Nat Rev Clin Oncol, 2015. 12(1), 27-4]). 하나의 PARP 억제제(PARPi), 올라파립이 2014년에 생식계열세포 BRCA-돌연변이된(gBRCAm) 진행된 난소암의 치료에 대해 FDA에 의해 승인되었다. 보다 최근에, PARP 억제제 니라파립 및 루카파립이 또한 난소암의 치료에 대해 FDA에 의해 승인되었다.
단일제 치료 또는 이중제 치료와 비교하여 임상적 항-종양 활성을 개선시키고 병용 안전성 프로파일을 임의로 개선시키기 위한, 암 환자 또는 암 환자의 특정 집단의 치료에 유리한 병용 요법, 및 잠재적으로 자세히 다루어진 복용 섭생을 발견할 필요가 여전히 남아있다.
하기에 기재되는 각각의 실시태양을 병용되는 실시태양과 불일치하지 않는 본 명세서에 기재된 임의의 다른 실시태양과 병용할 수 있다. 더욱 또한, 본 명세서에 기재된 각각의 실시태양은 그의 범위내에서 본 명세서에 기재되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 구상한다. 상응하게, "또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염"이란 어구는 본 명세서에 기재된 모든 화합물의 기재 중에 내포된다. 하기에 기재되는 바와 같은 태양내의 실시태양들을 동일한 태양 또는 상이한 태양내의 불일치하지 않는 임의의 다른 실시태양들과 병용할 수 있다.
하나의 실시태양에서, 본 명세서는, 독립적으로 치료학적 유효량의 MEK 억제제 및 PD-1 축 결합 길항물질을 포함하는 병용 요법을 제공한다.
하나의 실시태양에서, 본 명세서는, 독립적으로 치료학적 유효량의 MEK 억제제, PD-1 축 결합 길항물질, 및 PARP 억제제를 포함하는 병용 요법을 제공한다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은 암 치료가 필요한 환자에게 일정량의 PARP 억제제, 일정량의 PD-1 축 결합 길항물질, 및 일정량의 MEK 억제제를 투여함을 포함하는 암 치료 방법을 제공하며, 여기에서 상기 양들은 함께 암 치료에 유효하다.
상기 실시태양의 하나의 태양에서 및 불일치하지 않는 임의의 다른 태양과 함께, 상기 환자의 암은 RAS 돌연변이 암이다. 일부 실시태양에서, 상기 암은 KRAS 돌연변이 암 또는 KRAS 관련 암이다. 일부 실시태양에서, 상기 암은 HRAS 돌연변이 암 또는 HRAS 관련 암이다. 일부 실시태양에서, 상기 암은 NRAS 돌연변이 암 또는 NRAS 관련 암이다.
상기 실시태양의 또 다른 태양에서 및 불일치하지 않는 임의의 다른 태양과 함께, 상기 PD-1 축 길항물질은 니볼루맙 및 펨브롤리주맙 중에서 선택된 항 PD-1 항체이다. 일부 실시태양에서, 상기 PD-1 축 길항물질은 아벨루맙, 듀르발루맙 및 아테졸리주맙 중에서 선택된 항 PD-L1 항체이다. 일부 실시태양에서, 상기 PD-1 축 결합 길항물질은 아벨루맙이다.
상기 실시태양의 또 다른 태양에서 및 불일치하지 않는 임의의 다른 태양과 함께, 상기 PARP 억제제는 올라파립, 니라파립, BGB-290 및 탈라조파립, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다. 일부 실시태양에서, 상기 PARP 억제제는 탈라조파립 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시태양에서, 상기 PARP 억제제는 탈라조파립 토실레이트이다.
상기 실시태양의 또 다른 태양에서 및 불일치하지 않는 임의의 다른 태양과 함께, 상기 MEK 억제제는 트라메티닙, 코비메티닙, 레파메티닙, 셀루메티닙, 비니메티닙, PD0325901, PD184352, PD098059, U0126, CH4987655, CH5126755 및 GDC623 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다. 일부 실시태양에서, 상기 MEK 억제제는 비니메티닙 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
상기 실시태양의 또 다른 태양에서 및 불일치하지 않는 임의의 다른 태양과 함께, 상기 암은 췌장암이다. 일부 실시태양에서, 상기 암은 전이성 췌장암이며, 여기에서 환자는 상기 암에 대해 적어도 하나의 선행 화학요법 과정을 수용하였다. 일부 실시태양에서, 상기 화학요법은 FOLFIRINOX(폴린산, 5-플루오로유라실, 이리노테칸, 및 옥살리플라틴의 조합), 젬시타빈, 또는 납-패클리탁셀과 병용된 젬시타빈이다.
상기 실시태양의 또 다른 태양에서 및 불일치하지 않는 임의의 다른 태양과 함께, 상기 암은 비-소세포 폐암(NSCLC)이다. 일부 실시태양에서, 상기 암은 국소적으로 진행되거나 전이성인 NSCLC이다. 일부 실시태양에서, 상기 환자는 상기 국소적으로 진행되거나 전이성인 NSCLC에 대해 적어도 하나의 선행 치료 과정을 수용하였다. 일부 실시태양에서, 상기 NSCLC는 KRAS 돌연변이 암 또는 KRAS 관련 암이다. 일부 실시태양에서, 상기 NSCLC는 KRAS 돌연변이 암이다. 일부 실시태양에서, 상기 암은 국소적으로 진행되거나 전이성인 NSCLC이며, 여기에서 환자는 상기 국소적으로 진행되거나 전이성인 NSCLC에 대해 적어도 하나의 선행 치료 과정을 수용하였고, 상기 NSCLC는 KRAS 돌연변이 암이다. 일부 실시태양에서, 상기 선행 치료는 백금-기반 화학요법, 도세탁셀, PD-1 축 길항물질 또는 화학요법과 PD-1 축 길항물질과의 조합이다.
상기 실시태양의 또 다른 태양에서 및 불일치하지 않는 임의의 다른 태양과 함께, 상기 암은 비제한적으로 결장직장암 및 위암을 포함한 KRAS 돌연변이 암이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 암 치료가 필요한 환자에게 일정량의 PARP 억제제, 일정량의 PD-1 축 결합 길항물질, 및 일정량의 MEK 억제제를 투여함을 포함하는 암 치료 방법을 제공하며, 여기에서 상기 PARP 억제제는 탈라조파립 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 상기 PD-1 축 길항물질은 아벨루맙이고, 상기 MEK 억제제는 비니메티닙 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 상기 양들은 함께 암 치료에 유효하다.
상기 실시태양의 하나의 태양에서 및 불일치하지 않는 임의의 다른 태양과 함께, 상기 PARP 억제제는 탈라조파립 토실레이트이고, 상기 MEK 억제제는 비니메티닙 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 하나의 실시태양에서, 상기 MEK 억제제는 유리 염기로서 비니메티닙이다. 하나의 실시태양에서, 상기 MEK 억제제는 비니메티닙의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
상기 실시태양의 하나의 태양에서 및 불일치하지 않는 임의의 다른 태양과 함께, 탈라조파립 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 약 0.5 ㎎ QD, 약 0.75 ㎎ QD 또는 약 1.0 ㎎ QD의 양으로 경구 투여한다.
상기 실시태양의 또 다른 태양에서 및 불일치하지 않는 임의의 다른 태양과 함께, 아벨루맙을 2주마다(Q2W) 약 800 ㎎ 또는 2주마다(Q2W) 약 10 ㎎/㎏의 양으로 정맥내 투여한다. 하나의 실시태양에서, 아벨루맙을 60분에 걸쳐 정맥내 투여한다.
상기 실시태양의 또 다른 태양에서 및 불일치하지 않는 임의의 다른 태양과 함께, 상기 MEK 억제제는 유리 염기로서 비니메티닙이다. 하나의 실시태양에서, 상기 MEK 억제제는 결정화된 비니메티닙, 즉 결정화된 형태의 비니메티닙의 유리 염기이다. 하나의 실시태양에서, 비니메티닙을 (a) 하루에 2회(BID) 약 30 ㎎ 또는 약 45 ㎎ BID의 양으로 매일 경구 투여하거나, 또는 (b) 28일의 적어도 1회의 치료 주기로, 3주간 약 30 ㎎ BID 또는 약 45 ㎎ BID의 양으로 매일 경구 투여한 다음 1주일은 비니메티닙을 투여하지 않는다.
상기 실시태양의 하나의 태양에서 및 불일치하지 않는 임의의 다른 태양과 함께, 상기 환자의 암은 RAS 돌연변이 암이다. 일부 실시태양에서, 상기 암은 KRAS 돌연변이 암 또는 KRAS 관련 암이다. 일부 실시태양에서, 상기 암은 HRAS 돌연변이 암 또는 HRAS 관련 암이다. 일부 실시태양에서, 상기 암은 NRAS 돌연변이 암 또는 NRAS 관련 암이다.
상기 실시태양의 또 다른 태양에서 및 불일치하지 않는 임의의 다른 태양과 함께, 상기 암은 췌장암이다. 일부 실시태양에서, 상기 암은 전이성 췌장암이며, 여기에서 환자는 상기 암에 대해 적어도 하나의 선행 화학요법 과정을 수용하였다. 일부 실시태양에서, 상기 화학요법은 FOLFIRINOX(폴린산, 5-플루오로유라실, 이리노테칸, 및 옥살리플라틴의 조합), 젬시타빈, 또는 납-패클리탁셀과 병용된 젬시타빈이다.
상기 실시태양의 또 다른 태양에서 및 불일치하지 않는 임의의 다른 태양과 함께, 상기 암은 비-소세포 폐암(NSCLC)이다. 일부 실시태양에서, 상기 암은 국소적으로 진행되거나 전이성인 NSCLC이다. 일부 실시태양에서, 환자는 상기 국소적으로 진행되거나 전이성인 NSCLC에 대해 적어도 하나의 선행 치료과정을 수용하였다. 일부 실시태양에서, 상기 NSCLC는 KRAS 돌연변이 암 또는 KRAS 관련 암이다. 일부 실시태양에서, 상기 NSCLC 암은 KRAS 돌연변이 암이다. 일부 실시태양에서, 상기 암은 국소적으로 진행되거나 전이성인 NSCLC이며, 여기에서 환자는 상기 국소적으로 진행되거나 전이성인 NSCLC에 대해 적어도 하나의 선행 치료과정을 수용하였고, 상기 NSCLC는 KRAS 돌연변이 암이다. 일부 실시태양에서, 상기 선행 치료는 백금-기반 화학요법, 도세탁셀, PD-1 축 길항물질 또는 화학요법과 PD-1 축 길항물질과의 조합이다.
상기 실시태양의 또 다른 태양에서 및 불일치하지 않는 임의의 다른 태양과 함께, 상기 암은 비제한적으로 결장직장암 및 위암을 포함한 KRAS 돌연변이 암이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 암 치료가 필요한 환자에게 일정량의 PARP 억제제, 일정량의 PD-1 축 결합 길항물질, 및 일정량의 MEK 억제제를 투여함을 포함하는 암 치료 방법을 제공하며, 여기에서 상기 PARP 억제제는 탈라조파립 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이고 약 0.5 ㎎ QD, 약 0.75 ㎎ QD 또는 약 1.0 ㎎ QD의 양으로 경구 투여되며, 상기 PD-1 축 길항물질은 아벨루맙이고 약 800 ㎎ Q2W 또는 약 10 ㎎/㎏ Q2W의 양으로 정맥내 투여되며, 상기 MEK 억제제는 비니메티닙 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이고 (a) 약 30 ㎎ BID 또는 약 45 ㎎ BID, 또는 (b) 28일의 적어도 1회의 치료 주기로, 3주간 약 30 ㎎ BID 또는 약 45 ㎎ BID에 이어서 비니메티닙의 투여가 없는 1주일의 양으로 경구 투여된다.
상기 실시태양의 하나의 태양에서 및 불일치하지 않는 임의의 다른 태양과 함께, 상기 PARP 억제제는 탈라조파립 토실레이트이고, 상기 MEK 억제제는 비니메티닙이고, 상기 PD-1 축 결합 길항물질은 아벨루맙이다.
상기 실시태양의 하나의 태양에서 및 불일치하지 않는 임의의 다른 태양과 함께, 상기 환자의 암은 RAS 돌연변이 암이다. 일부 실시태양에서, 상기 암은 KRAS 돌연변이 암 또는 KRAS 관련 암이다. 일부 실시태양에서, 상기 암은 HRAS 돌연변이 암 또는 HRAS 관련 암이다. 일부 실시태양에서, 상기 암은 NRAS 돌연변이 암 또는 NRAS 관련 암이다.
상기 실시태양의 또 다른 태양에서 및 불일치하지 않는 임의의 다른 태양과 함께, 상기 암은 췌장암이다. 일부 실시태양에서, 상기 암은 전이성 췌장암이며, 여기에서 환자는 상기 암에 대해 적어도 하나의 선행 화학요법 과정을 수용하였다. 일부 실시태양에서, 상기 화학요법은 FOLFIRINOX(폴린산, 5-플루오로유라실, 이리노테칸, 및 옥살리플라틴의 조합), 젬시타빈, 또는 납-패클리탁셀과 병용된 젬시타빈이다.
상기 실시태양의 또 다른 태양에서 및 불일치하지 않는 임의의 다른 태양과 함께, 상기 암은 비-소세포 폐암(NSCLC)이다. 일부 실시태양에서, 상기 암은 국소적으로 진행되거나 전이성인 NSCLC이다. 일부 실시태양에서, 환자는 상기 국소적으로 진행되거나 전이성인 NSCLC에 대해 적어도 하나의 선행 치료과정을 수용하였다. 일부 실시태양에서, 상기 NSCLC는 KRAS 돌연변이 암 또는 KRAS 관련 암이다. 일부 실시태양에서, 상기 NSCLC 암은 KRAS 돌연변이 암이다. 일부 실시태양에서, 상기 암은 국소적으로 진행되거나 전이성인 NSCLC이며, 여기에서 환자는 상기 국소적으로 진행되거나 전이성인 NSCLC에 대해 적어도 하나의 선행 치료과정을 수용하였고, 상기 NSCLC는 KRAS 돌연변이 암이다. 일부 실시태양에서, 상기 선행 치료는 백금-기반 화학요법, 도세탁셀, PD-1 축 길항물질 또는 화학요법과 PD-1 축 길항물질과의 조합이다.
상기 실시태양의 또 다른 태양에서 및 불일치하지 않는 임의의 다른 태양과 함께, 상기 암은 비제한적으로 결장직장암 및 위암을 포함한 KRAS 돌연변이 암이다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은 암 치료가 필요한 환자에게 독립적으로 치료학적 유효량의, 비니메티닙인 MEK 억제제, 아벨루맙인 PD-L1 결합 길항물질, 및 탈라조파립 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염인 PARP 억제제를 포함하는 병용 요법을 투여함을 포함하는 암 치료 방법을 제공한다.
하나의 실시태양에서, 본 명세서는 암 치료가 필요한 환자에게 독립적으로 치료학적 유효량의, 비니메티닙인 MEK 억제제(여기에서 비니메티닙은 (i) 약 30 ㎎ BID 또는 약 45 ㎎ BID의 양으로 매일 경구 투여되거나, 또는 (ii) 28일의 적어도 1회의 치료 주기로, 3주간 약 30 ㎎ BID 또는 약 45 ㎎ BID의 양으로 매일 경구 투여된 다음 1주일은 비니메티닙이 투여되지 않는다); 아벨루맙인 PD-1 축 결합 길항물질(여기에서 아벨루맙은 약 800 ㎎ Q2W 또는 약 10 ㎎/㎏ Q2W의 양으로, 60분에 걸쳐 정맥내 투여된다); 및 탈로자파립 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염인 PARP 억제제(약 0.5 ㎎ QD, 약 0.75 ㎎ QD 또는 약 1.0 ㎎ QD의 양으로 경구 투여되고, 하나의 실시태양에서, 상기 PARP 억제제는 탈라조파립 토실레이트이다)를 포함하는 병용 요법을 투여함을 포함하는 암 치료 방법을 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 암 치료가 필요한 환자에게 일정량의 PD-1 축 결합 길항물질, 및 일정량의 MEK 억제제를 투여함을 포함하는 암 치료 방법을 제공하며, 여기에서 상기 PD-1 축 길항물질은 아벨루맙이고, 상기 MEK 억제제는 비니메티닙 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 상기 양들은 함께 암 치료에 유효하다.
상기 실시태양의 하나의 태양에서 및 불일치하지 않는 임의의 다른 태양과 함께, 아벨루맙은 약 800 ㎎ Q2W 또는 약 10 ㎎/㎏ Q2W의 양으로 정맥내 투여되고, 비니메티닙 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 (a) 약 30 ㎎ BID 또는 약 45 ㎎, 또는 (b) 28일의 적어도 1회의 치료 주기로, 3주간 약 30 ㎎ BID 또는 약 45 ㎎ BID에 이어서 비니메티닙의 투여가 없는 양으로 경구 투여된다.
상기 실시태양의 하나의 태양에서 및 불일치하지 않는 임의의 다른 태양과 함께, 환자의 암은 RAS 돌연변이 암이다. 일부 실시태양에서, 상기 암은 KRAS 돌연변이 암 또는 KRAS 관련 암이다. 일부 실시태양에서, 상기 암은 HRAS 돌연변이 암 또는 HRAS 관련 암이다. 일부 실시태양에서, 상기 암은 NRAS 돌연변이 암 또는 NRAS 관련 암이다.
상기 실시태양의 또 다른 태양에서 및 불일치하지 않는 임의의 다른 태양과 함께, 상기 암은 췌장암이다. 일부 실시태양에서, 상기 암은 전이성 췌장암이며, 여기에서 환자는 상기 암에 대해 적어도 하나의 선행 화학요법 과정을 수용하였다. 일부 실시태양에서, 상기 화학요법은 FOLFIRINOX(폴린산, 5-플루오로유라실, 이리노테칸, 및 옥살리플라틴의 조합), 젬시타빈, 또는 납-패클리탁셀과 병용된 젬시타빈이다.
상기 실시태양의 또 다른 태양에서 및 불일치하지 않는 임의의 다른 태양과 함께, 상기 암은 비-소세포 폐암(NSCLC)이다. 일부 실시태양에서, 상기 암은 국소적으로 진행되거나 전이성인 NSCLC이다. 일부 실시태양에서, 환자는 상기 국소적으로 진행되거나 전이성인 NSCLC에 대해 적어도 하나의 선행 치료과정을 수용하였다. 일부 실시태양에서, 상기 NSCLC는 KRAS 돌연변이 암 또는 KRAS 관련 암이다. 일부 실시태양에서, 상기 NSCLC 암은 KRAS 돌연변이 암이다. 일부 실시태양에서, 상기 암은 국소적으로 진행되거나 전이성인 NSCLC이며, 여기에서 상기 환자는 상기 국소적으로 진행되거나 전이성인 NSCLC에 대해 적어도 하나의 선행 치료과정을 수용하였고, 상기 NSCLC는 KRAS 돌연변이 암이다. 일부 실시태양에서, 상기 선행 치료는 백금-기반 화학요법, 도세탁셀, PD-1 축 길항물질 또는 화학요법과 PD-1 축 길항물질과의 조합이다.
상기 실시태양의 또 다른 태양에서 및 불일치하지 않는 임의의 다른 태양과 함께, 상기 암은 비제한적으로 결장직장암 및 위암을 포함한 KRAS 돌연변이 암이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 암 치료가 필요한 환자에게 일정량의 PARP 억제제, 및 일정량의 MEK 억제제를 투여함을 포함하는 암 치료 방법을 제공하며, 여기에서 상기 PARP 억제제는 탈라조파립 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 상기 MEK 억제제는 비니메티닙 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 상기 양들은 함께 암 치료에 유효하다.
상기 실시태양의 하나의 태양에서 및 불일치하지 않는 임의의 다른 태양과 함께, 탈라조파립 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 0.5 ㎎ QD, 약 0.75 ㎎ QD 또는 약 1.0 ㎎ QD의 양으로 경구 투여되고, 비니메티닙 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 (a) 약 30 ㎎ BID 또는 약 45 ㎎, 또는 (b) 28일의 적어도 1회의 치료 주기로, 3주간 약 30 ㎎ BID 또는 약 45 ㎎ BID에 이어서 비니메티닙의 투여가 없는 1주일의 양으로 경구 투여된다.
상기 실시태양의 하나의 태양에서 및 불일치하지 않는 임의의 다른 태양과 함께, 환자의 암은 RAS 돌연변이 암이다. 일부 실시태양에서, 상기 암은 KRAS 돌연변이 암 또는 KRAS 관련 암이다. 일부 실시태양에서, 상기 암은 HRAS 돌연변이 암 또는 HRAS 관련 암이다. 일부 실시태양에서, 상기 암은 NRAS 돌연변이 암 또는 NRAS 관련 암이다.
상기 실시태양의 또 다른 태양에서 및 불일치하지 않는 임의의 다른 태양과 함께, 상기 암은 췌장암이다. 일부 실시태양에서, 상기 암은 전이성 췌장암이며, 여기에서 상기 환자는 상기 암에 대해 적어도 하나의 선행 화학요법 과정을 수용하였다. 일부 실시태양에서, 상기 화학요법은 FOLFIRINOX(폴린산, 5-플루오로유라실, 이리노테칸, 및 옥살리플라틴의 조합), 젬시타빈, 또는 납-패클리탁셀과 병용된 젬시타빈이다.
상기 실시태양의 또 다른 태양에서 및 불일치하지 않는 임의의 다른 태양과 함께, 상기 암은 비-소세포 폐암(NSCLC)이다. 일부 실시태양에서, 상기 암은 국소적으로 진행되거나 전이성인 NSCLC이다. 일부 실시태양에서, 환자는 상기 국소적으로 진행되거나 전이성인 NSCLC에 대해 적어도 하나의 선행 치료과정을 수용하였다. 일부 실시태양에서, 상기 NSCLC는 KRAS 돌연변이 암 또는 KRAS 관련 암이다. 일부 실시태양에서, 상기 NSCLC는 KRAS 돌연변이 암이다. 일부 실시태양에서, 상기 암은 국소적으로 진행되거나 전이성인 NSCLC이며, 여기에서 상기 환자는 상기 국소적으로 진행되거나 전이성인 NSCLC에 대해 적어도 하나의 선행 치료과정을 수용하였고, 상기 NSCLC는 KRAS 돌연변이 암이다. 일부 실시태양에서, 상기 선행 치료는 백금-기반 화학요법, 도세탁셀, PD-1 축 길항물질 또는 화학요법과 PD-1 축 길항물질과의 조합이다.
상기 실시태양의 또 다른 태양에서 및 불일치하지 않는 임의의 다른 태양과 함께, 상기 암은 비제한적으로 결장직장암 및 위암을 포함한 KRAS 돌연변이 암이다.
본 발명의 모든 상기 실시태양의 또 다른 태양에서 및 불일치하지 않는 임의의 다른 태양과 함께, 상기 암은 약 1% 미만, 또는 약 1%, 5%, 10%, 25%, 50%, 75% 또는 80% 이상의 PD-L1 발현에 대한 종양 비율 점수를 갖는다.
본 발명의 모든 상기 실시태양의 또 다른 태양에서 및 불일치하지 않는 임의의 다른 태양과 함께, 상기 암은 약 5% 이상, 10% 이상, 14% 이상, 15% 이상, 20% 이상 또는 25% 이상의 이형접합성 소실(LOH) 점수를 갖는다.
상기 실시태양의 또 다른 태양에서 및 불일치하지 않는 임의의 다른 태양과 함께, 상기 암은 적어도 하나의 DDR 유전자에서 DDR 결함 양성이다. 일부 실시태양에서, 상기 암은 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, CHK2, PALB2, MRE11A, NMB RAD51C, MLH1, FANCA 및 FANC 중에서 선택된 적어도 하나의 DDR 유전자에서 DDR 결함 양성이다.
본 발명의 모든 상기 실시태양의 또 다른 태양에서 및 불일치하지 않는 임의의 다른 태양과 함께, 상기 암은 약 20 이상, 25 이상, 30 이상, 35 이상, 40 이상, 42 이상, 45 이상 또는 50 이상의 HRD 점수를 갖는다.
본 발명의 모든 상기 실시태양의 또 다른 태양에서 및 불일치하지 않는 임의의 다른 태양과 함께, 상기 방법은 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%의 치료 중 환자의 객관적 반응률을 제공한다.
본 발명의 모든 상기 실시태양의 또 다른 태양에서 및 불일치하지 않는 임의의 다른 태양과 함께, 상기 방법은 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 또는 적어도 약 11개월의 치료 중 환자의 중간 전체 생존시간을 제공한다.
본 발명은 본 명세서에 포함된 하기 본 발명의 바람직한 실시태양의 상세한 설명 및 실시예를 참조하여 보다 쉽게 이해될 수 있다. 본 명세서에 사용된 용어는 단지 특정한 실시태양을 기재하기 위한 것이며 제한을 의도하지 않는 것으로 이해해야 한다. 또한, 본 명세서에서 구체적으로 한정되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 용어는 관련 분야에 공지된 바와 같은 그의 전통적인 의미가 주어지는 것으로 이해해야 한다.
일반적인 기법 및 정의
본 명세서에 기재되거나 참조된 기법 및 과정은 당해 분야의 숙련가들에 의해 통상적인 방법, 예를 들어 하기의 문헌들에 기재된 광범위하게 사용되는 방법을 사용하여 일반적으로 충분히 이해되며 통상적으로 사용된다: Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual 3d edition (2001) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.; Current Protocols in Molecular Biology (F.M. Ausubel, et al. eds., (2003)); the series Methods in Enzymology (Academic Press, Inc.): PCR 2: A Practical Approach (M.J. MacPherson, B.D. Hames and G.R. Taylor eds. (1995)), Harlow and Lane, eds. (1988) Antibodies, A Laboratory Manual, and Animal Cell Culture (R.I. Freshney, ed. (1987)); Oligonucleotide Synthesis (M.J. Gait, ed., 1984); Methods in Molecular Biology, Humana Press; Cell Biology: A Laboratory Notebook (J.E. Cellis, ed., 1998) Academic Press; Animal Cell Culture (R.I. Freshney), ed., 1987); Introduction to Cell and Tissue Culture (J. P. Mather and P.E. Roberts, 1998) Plenum Press; Cell and Tissue Culture: Laboratory Procedures (A. Doyle, J.B. Griffiths, and D.G. Newell, eds., 1993-8) J. Wiley and Sons; Handbook of Experimental Immunology (D.M. Weir and C.C. Blackwell, eds.); Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (J.M. Miller and M.P. Calos, eds., 1987); PCR: The Polymerase Chain Reaction, (Mullis et al., eds., 1994); Current Protocols in Immunology (J.E. Coligan et al., eds., 1991); Short Protocols in Molecular Biology (Wiley and Sons, 1999); Immunobiology (C.A. Janeway and P. Travers, 1997); Antibodies (P.Finch, 1997); Antibodies: A Practical Approach (D. Catty., ed., 1RL Press, 1988- 1989); Monoclonal Antibodies: A Practical Approach (P. Shepherd and C. Dean, eds., Oxford University Press, 2000); Using Antibodies: A Laboratory Manual (E. Harlow and D. Lane (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999); The Antibodies (M. Zanetti and J. D. Capra, eds., Harwood Academic Publishers, 1995); 및 Cancer: Principles and Practice of Oncology (V.T. DeVita et al., eds., J.B. Lippincott Company, 1993).
본 발명을 보다 쉽게 이해할 수 있도록 하기 위해서, 몇몇 기술 과학 용어들을 하기에 구체적으로 정의한다. 본 문서에서 달리 구체적으로 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용되는 다른 모든 기술 과학 용어들은 본 발명이 속하는 분야의 통상적인 숙련가에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다.
"약"은 수치적으로 한정된 매개변수(예를 들어 MEK 억제제, PD-1 축 결합 길항물질, 또는 PARP 억제제의 용량, 또는 본 명세서에 기재된 병용 요법에 의한 치료시간의 길이)의 변형을 위해 사용될 때 상기 매개변수가 상기 매개변수에 대해 서술된 수치의 10% 미만 또는 초과만큼 변할 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 약 5 ㎎/㎏의 용량은 4.5 ㎎/㎏ 내지 5.5 ㎎/㎏으로 변할 수 있다. "약"은 매개변수의 목록의 처음에 사용될 때 각각의 매개변수의 변형을 의미한다. 예를 들어, 약 0.5 ㎎, 0.75 ㎎ 또는 1.0 ㎎은 약 0.5 ㎎, 약 0.75 ㎎ 또는 약 1.0 ㎎을 의미한다. 마찬가지로, 약 5% 이상, 10% 이상, 15% 이상, 20% 이상 및 25% 이상은 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 및 약 25% 이상을 의미한다.
"투여", "투여하는", "치료하는", 및 "치료"는 환자, 개인, 동물, 인간, 피실험자, 세포, 조직, 기관, 또는 생물학적 유체에 적용될 때, 외인성 약제, 치료제, 진단제 또는 조성물의, 상기 동물, 인간, 피실험자, 세포, 조직, 기관 또는 생물학적 유체에의 접촉을 지칭한다. 세포의 치료는 시약의 세포에의 접촉뿐만 아니라 시약의 유체에의 접촉을 포함하며, 이때 상기 유체는 상기 세포와 접촉하고 있다. "투여" 및 "치료"는 또한 예를 들어 시약, 진단, 결합 화합물에 의한, 또는 또 다른 세포에 의한 세포의 시험관내 및 생체외 치료를 의미한다. "피실험자"란 용어는 임의의 유기체, 바람직하게는 동물, 보다 바람직하게는 포유동물(예를 들어 래트, 마우스, 개, 고양이 및 토끼) 및 가장 바람직하게는 인간을 포함한다. "치료" 및 "치료하는"은 임상적 환경에서 사용될 때, 이롭거나 목적하는 임상적 결과를 획득하기 위해 의도된다. 본 발명의 목적을 위해서, 이롭거나 목적하는 임상적 결과는 비제한적으로 하기 중 하나 이상을 포함한다: 신생물 또는 암성 세포의 증식의 감소(또는 파괴), 신생물 세포의 전이의 억제, 종양 크기의 수축 또는 감소, 질병(예를 들어 암)의 완화, 질병(예를 들어 암)으로부터 생성되는 증상의 감소, 질병(예를 들어 암)을 앓고 있는 사람들의 삶의 질의 증가, 질병(예를 들어 암)의 치료에 요구되는 다른 약물 용량의 감소, 질병(예를 들어 암)의 진행의 지연, 질병(예를 들어 암)의 치유, 및/또는 질병(예를 들어 암)이 있는 환자의 생존의 연장. 예를 들어, 치료는 질환의 하나 또는 다수의 증상의 축소 또는 질환, 예를 들어 암의 완전한 근절일 수 있다. 본 발명의 의미내에서, "치료하다"란 용어는 또한 질병의 정지, 개시(즉 질병의 임상적 발현 이전의 기간)의 지연, 및/또는 발생 또는 악화 위험성의 감소를 나타낸다. "치료"는 또한 치료를 수용하지 않는 기대 생존에 비해 생존을 연장시킴, 예를 들어 본 명세서에 기재된 바와 같은 치료를 수용하지 않는 피실험자에 비해 전체 생존(OS)의 증가, 및/또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 치료를 수용하지 않은 피실험자에 비해 무-진행 생존(PFS)의 증가를 의미할 수 있다. "치료하는"이란 용어는 또한 암이 있는 피실험자의 상태의 개선, 예를 들어 피실험자에서 하나 이상의 종양의 크기의 감소, 피실험자에서 하나 이상의 종양의 성장속도의 감소 또는 실질적인 변화 없음, 피실험자에서 전이의 감소, 및 피실험자에 대한 완화 기간의 증가 중 하나 이상을 의미한다(예를 들어 치료를 받지 않거나 상이한 치료를 받는 유사한 암이 있는 피실험자에서 상기 하나 이상의 지표에 비해, 또는 치료 전의 동일한 피실험자에서 상기 하나 이상의 지표에 비해). 암이 있는 피실험자에서 치료에 대한 반응을 평가하기 위한 추가적인 지표를 본 명세서에서 하기에 개시한다.
"항체"는 면역글로불린 분자의 가변 영역 중에 위치한 적어도 하나의 항원 인식 부위를 통해 표적, 예를 들어 탄수화물, 폴리뉴클레오타이드, 지질, 폴리펩타이드 등에 특이적으로 결합할 수 있는 면역글로불린 분자이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 상기 용어는 온전한 다클론 또는 단클론 항체뿐만 아니라, 그의 항원 결합 단편(예를 들어 Fab, Fab', F(ab')2, Fv), 단쇄(scFv) 및 도메인 항체(예를 들어 샤크 및 카멜리드 항체), 및 항체, 및 항원 인식 부위를 포함하는 면역글로불린 분자의 임의의 다른 변형된 배열을 포함하는 융합 단백질을 포함한다. 항체는 임의의 부류의 항체, 예를 들어 IgG, IgA, 또는 IgM(또는 그의 하위-부류)을 포함하며, 상기 항체는 임의의 특정한 부류의 것일 필요는 없다. 면역글로불린은 그의 중쇄의 불변 영역의 항체 아미노산 서열에 따라 상이한 부류로 할당될 수 있다. 면역글로불린의 5개의 주요 부류가 존재하며: IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM, 이들 중 다수를 하위부류(아이소타입), 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2로 추가로 분류할 수 있다. 면역글로불린의 상이한 부류에 상응하는 중쇄 불변 영역을 각각 알파, 델타, 입실론, 감마 및 뮤라 칭한다. 상기 면역글로불린의 상이한 부류의 서브유닛 구조 및 3차원 배열은 주지되어 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 항체의 "항원 결합 단편" 또는 "항원 결합 부분"이란 용어는 주어진 항원(예를 들어 PD-L1)에 특이적으로 결합하는 능력을 유지하는 온전한 항체의 하나 이상의 단편을 지칭한다. 항체의 항원 결합 기능은 온전한 항체의 단편에 의해 수행될 수 있다. 항체의 "항원 결합 단편"이란 용어내에 포함되는 결합 단편의 예는 Fab; Fab'; F(ab')2; VH 및 CH1 도메인으로 이루어지는 Fd 단편; 항체의 단일 가지의 VL 및 VH 도메인으로 이루어지는 Fv 단편; 단일 도메인 항체(dAb) 단편(문헌[Ward et al., Nature 341:544-546, 1989]), 및 단리된 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다.
표적(예를 들어 PD-L1 단백질)에 "우선적으로 결합하는" 또는 "특이적으로 결합하는"(본 명세서에서 호환 가능하게 사용된다) 항체, 항체 접합체, 또는 폴리펩타이드는 당해 분야에 충분히 이해된 용어이며, 상기와 같은 특이적인 또는 우선적인 결합을 측정하는 방법도 또한 당해 분야에 주지되어 있다. 분자는 상기 분자가 대체 세포 또는 물질보다 특정한 세포 또는 물질과 더 큰 지속지간 및/또는 더 큰 친화성으로 보다 빈번히, 보다 빠르게 반응하거나 회합하는 경우 "특이적인 결합" 또는 "우선적인 결합"을 나타낸다고 한다. 항체는 다른 물질에 결합하는 것보다 더 큰 친화성, 결합활성으로, 더 용이하게, 및/또는 더 큰 지속기간으로 결합하는 경우 표적에 "특이적으로 결합하거나" 또는 "우선적으로 결합한다". 예를 들어, PD-L1 에피토프에 특이적으로 또는 우선적으로 결합하는 항체는 상기 에피토프에 다른 PD-L1 에피토프 또는 비-PD-L1 에피토프에 결합하는 것보다 더 큰 친화성, 결합활성으로, 더 용이하게, 및/또는 더 큰 지속기간으로 결합하는 항체이다. 상기 정의를 판독함으로써, 예를 들어 제1 표적에 특이적으로 또는 우선적으로 결합하는 항체(또는 부분 또는 에피토프)가 제2 표적에 특이적으로 또는 우선적으로 결합할 수도, 또는 결합하지 않을 수도 있음이 또한 이해된다. 이와 같이, "특이적인 결합" 또는 "우선적인 결합"은 독점적인 결합을 (포함할 수 있지만) 반드시 요구하는 것은 아니다. 일반적으로, 반드시는 아니지만, 결합에 대한 언급은 우선적인 결합을 의미한다.
항체의 "가변 영역"은 항체 경쇄의 가변 영역 또는 항체 중쇄의 가변 영역을, 단독으로 또는 함께 지칭한다. 당해 분야에 공지된 바와 같이, 상기 중쇄 및 경쇄 각각의 가변 영역은 3개의 상보성 결정 영역(CDR)(또한 고가변 영역으로서 공지됨)에 의해 연결된 4개의 프레임워크 영역(FR)으로 이루어진다. 각각의 쇄에서 상기 CDR은 상기 FR에 의해 가깝게 함께 유지되며, 다른 쇄들로부터의 CDR과 함께 항체의 항원 결합 부위의 형성에 기여한다. 적어도 2개의 CDR 측정 기법이 존재한다: (1) 종-간 서열 변이성에 기반한 접근법(즉 문헌[Kabat et al. Sequences of Proteins of Immunological Interest, (5th ed., 1991, National Institutes of Health, Bethesda MD)]); 및 (2) 항원-항체 복합체의 결정학 연구에 기반한 접근법(문헌[Al-lazikani et al., 1997, J. Molec. Biol. 273:927-948]). 본 명세서에 사용되는 바와 같이, CDR은 어느 한 접근법에 의해서 또는 상기 두 접근법 모두의 조합에 의해서 한정되는 CDR을 지칭할 수 있다.
가변 도메인의 "CDR"은 카밧(Kabat), 코티아(Chothia)의 정의, 카밧과 코티아의 누적, AbM, 접촉, 및/또는 입체형태적 정의 또는 당해 분야에 주지된 임의의 CDR 측정 방법에 따라 식별되는 상기 가변 영역내의 아미노산 잔기이다. 항체 CDR은 카밧 등에 의해 처음으로 정의된 고가변 영역으로서 식별될 수 있다. 예를 들어 문헌[Kabat et al., 1992, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th ed., Public Health Service, NIH, Washington D.C]을 참조하시오. 상기 CDR의 위치는 또한 코티아 등에 의해 처음으로 기재된 구조적 고리 구조로서 식별될 수 있다. 예를 들어 문헌[Chothia et al., Nature 342:877-883, 1989]을 참조하시오. CDR 식별에 대한 다른 접근법으로는, 카밧과 코티아간의 절충으로 옥스포드 몰레큘러의 AbM 항체 모델링 소프트웨어(Oxford Molecular's AbM antibody modeling software)(현재 악셀리스(Accelrys)(등록상표))를 사용하여 유도되는 "AbM 정의", 또는 관찰된 항원 접촉부에 기반한 CDR의 "접촉 정의"(문헌[MacCallum et al., J. Mol. Biol., 262:732-745, 1996]에 제시됨)가 있다. 본 명세서에서 CDR의 "입체형태적 정의"로서 지칭되는 또 다른 접근법에서, 상기 CDR의 위치는 항원 결합에 엔탈피적 기여를 하는 잔기로서 식별될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Makabe et al., Journal of Biological Chemistry, 283:1156-1166, 2008]을 참조하시오. 더욱 다른 CDR 경계 정의는 상기 접근법들 중 하나를 엄격히 따르지 않을 수도 있고, 그럼에도 불구하고 상기 카밧 CDR의 적어도 일부와 중복될 것이지만, 특정한 잔기 또는 잔기들의 그룹 또는 심지어 전체 CDR이 항원 결합에 그다지 영향을 미치지 않는다는 예측 또는 실험적 발견에 비추어 단축되거나 연장될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, CDR은 접근법들의 조합을 포함하여, 당해 분야에 공지된 임의의 접근법에 의해 한정되는 CDR을 지칭할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 방법은 이들 접근법 중 어느 하나에 따라 한정되는 CDR을 사용할 수 있다. 하나 초과의 CDR을 함유하는 임의의 주어진 실시태양의 경우, 상기 CDR은 카밧, 코티아, 연장된, AbM, 접촉, 및/또는 입체형태적 정의 중 어느 하나에 따라 한정될 수 있다.
"단리된 항체" 및 "단리된 항체 단편"은 정제 상태를 지칭하며, 상기와 같은 상황에서 명명된 분자는 다른 생물학적 분자, 예를 들어 핵산, 단백질, 지질, 탄수화물, 또는 다른 물질, 예를 들어 세포 찌꺼기 및 생육 배지가 실질적으로 없음을 의미한다. 일반적으로, "단리된"이란 용어는 상기와 같은 물질의 완전한 부재, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 결합 화합물의 실험적 또는 치료학적 용도를 실질적으로 방해하는 양으로 존재하지 않는 한, 수, 완충제, 또는 염의 부재를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "단클론 항체" 또는 "mAb" 또는 "Mab"는 실질적으로 동종 항체의 집단을 지칭한다, 즉 상기 집단을 포함하는 항체 분자는 소량으로 존재할 수도 있는 가능한 천연 돌연변이를 제외하고, 아미노산 서열이 동일하다. 대조적으로, 통상적인 (다클론) 항체 제제는 전형적으로 그의 가변 도메인, 특히 그의 CDR(종종 상이한 에피토프에 특이적이다) 중에 상이한 아미노산 서열을 갖는 다수의 상이한 항체를 포함한다. "단클론"이란 한정어는 실질적으로 동종의 항체 집단으로부터 수득되는 항체의 특징을 가리키며, 임의의 특정한 방법에 의한 항체의 생성을 필요로 하는 것으로서 해석해서는 안 된다. 예를 들어, 본 발명에 따라 사용되는 단클론 항체를 문헌[Kohler et al. (1975) Nature 256: 495]에 처음 기재된 하이브리도마 방법에 의해 제조하거나, 또는 재조합 DNA 방법(예를 들어 미국특허 제 4,816,567 호를 참조하시오)에 의해 제조할 수 있다. "단클론 항체"를 또한 문헌[Clackson et al. (1991) Nature 352: 624-628] 및 문헌[Marks et al. (1991) J. Mol. Biol. 222: 581-597]에 기재된 기법을 사용하여 파지 항체 라이브러리로부터 단리시킬 수 있다, 예를 들어 또한 문헌[Presta (2005) J. Allergy Clin. Immunol. 116:731]을 참조하시오.
"키메릭 항체"는 중쇄 및/또는 경쇄의 일부가 특정한 종(예를 들어 인간)으로부터 유래하거나 또는 특정한 항체 부류 또는 하위부류에 속하는 항체 중의 상응하는 서열과 일치하거나 또는 상기 서열에 상동성인 반면, 상기 쇄의 나머지는 또 다른 종(예를 들어 마우스)으로부터 유래하거나 또는 또 다른 항체 부류 또는 하위부류에 속하는 항체 중의 상응하는 서열과 일치하거나 상동성인 항체뿐만 아니라, 목적하는 생물학적 활성을 나타내는 한, 상기와 같은 항체의 단편을 지칭한다.
"인간 항체"는 오직 인간 면역글로불린 단백질만을 포함하는 항체를 지칭한다. 인간 항체는 마우스, 마우스 세포, 또는 마우스 세포로부터 유래하는 하이브리도마 중에서 생성되는 경우 쥐 탄수화물 쇄를 함유할 수 있다. 유사하게, "마우스 항체" 또는 "래트 항체"는 각각 오직 마우스 또는 래트 면역글로불린 서열만을 포함하는 항체를 지칭한다.
"인간화된 항체"는 비-인간(예를 들어 쥐) 항체뿐만 아니라 인간 항체로부터의 서열을 함유하는 항체의 형태를 지칭한다. 상기와 같은 항체는 비-인간 면역글로불린으로부터 유래한 최소의 서열을 함유한다. 일반적으로, 상기 인간화된 항체는 적어도 하나, 및 전형적으로 2개의 가변 도메인을 실질적으로 전부 포함할 것이며, 여기에서 고가변성 고리의 전부 또는 실질적으로 전부는 비-인간 면역글로불린의 것들에 상응하고 FR 영역의 전부 또는 실질적으로 전부는 인간 면역글로불린 서열의 것들이다. 상기 인간화된 항체는 임의로 또한 면역글로불린 불변 영역(Fc)의 적어도 일부, 전형적으로 인간 면역글로불린의 적어도 일부를 포함할 것이다. 접두사 "hum", "hu" 또는 "h"는 인간화된 항체를 모 설치류 항체와 구별할 필요가 있을 때 항체 클론 표시에 부가된다. 설치류 항체의 인간화된 형태는 일반적으로 모 설치류 항체의 동일한 CDR 서열을 포함할 것이지만, 상기 인간화된 항체의 친화성을 증가시키거나, 안정성을 증가시키거나, 또는 다른 이유들로 인해 몇몇 아미노산 치환이 포함될 수 있다.
"보존적으로 변형된 변종" 또는 "보존적 치환"은, 변화가 흔히 단백질의 생물학적 활성 또는 다른 목적하는 성질, 예를 들어 항원 친화성 및/또는 특이성의 변경 없이 이루어질 수 있도록, 유사한 특징(예를 들어 전하, 측쇄 크기, 소수성/친수성, 주쇄 입체형태 및 강성 등)을 갖는 다른 아미노산에 의한, 단백질 중의 아미노산의 치환을 지칭한다. 당해 분야에 숙련가들은 일반적으로, 폴리펩타이드의 불필수 영역 중의 단일 아미노산 치환이 생물학적 활성을 실질적으로 변경시키지 않음을 인식한다(예를 들어, 문헌[Watson et al. (1987) Molecular Biology of the Gene, The Benjamin/Cummings Pub. Co., p.224 (4th Ed.)]을 참조하시오). 또한, 구조적으로 또는 기능적으로 유사한 아미노산의 치환은 생물학적 활성을 거의 붕괴시키지 않는 듯하다. 예시적인 보존적 치환을 하기 표 1에 제시한다.
예시적인 보존적 아미노산 치환
원래 잔기 보존적 치환
Ala (A) Gly; Ser
Arg (R) Lys; His
Asn (N) Gln; His
Asp (D) Glu; Asn
Cys (C) Ser; Ala
Gln (Q) Asn
Glu (E) Asp; Gln
Gly (G) Ala
His (H) Asn; Gln
Ile (I) Leu; Val
Leu (L) Ile; Val
Lys (K) Arg; His
Met (M) Leu; Ile; Tyr
Phe (F) Tyr; Met; Leu
Pro (P) Ala
Ser (S) Thr
Thr (T) Ser
Trp (W) Tyr; Phe
Tyr (Y) Trp; Phe
Val (V) Ile; Leu
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "PD-1 축 결합 길항물질"이란 용어는 PD-1 축 결합 상대와 그의 결합 상대 중 하나 이상과의 상호작용을 억제하여, 상기 PD-1 신호전달 축상에서의 신호전달로부터 생성되는 T-세포 기능장애를 제거하여, T-세포 기능을 복원시키거나 향상시키는 분자를 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, PD-1 축 결합 길항물질은 PD-1 결합 길항물질, PD-L1 결합 길항물질 및 PD-L2 결합 길항물질을 포함한다. 하나의 실시태양에서, 상기 PD-1 축 결합 길항물질은 PD-L1 결합 길항물질이다. 하나의 실시태양에서, 상기 PD-L1 결합 길항물질은 아벨루맙이다.
하기 표 2는 치료 방법, 약제 및 본 발명의 용도에 사용하기 위한 예시적인 PD-1 축 결합 길항물질의 아미노산 서열의 목록을 제공한다. CDR은 mAb7 및 mAb15에 대해서 밑줄로 표시된다. mAB7은 또한 RN888 또는 PF-6801591로서 공지되어 있다. mAb7(aka RN888) 및 mAb15는 국제 특허 공보 제 WO2016/092419 호에 개시되어 있으며, 상기 공보의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 인용된다.
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "PD-1 결합 길항물질"이란 용어는 PD-1과 그의 결합 상대, 예를 들어 PD-L1, PD-L2와의 상호작용으로부터 생성되는 신호 전달을 감소시키거나, 차단하거나, 억제하거나, 없애거나 또는 방해하는 분자를 지칭한다. 일부 실시태양에서, 상기 PD-1 결합 길항물질은 PD-1의, 그의 결합 상대에의 결합을 억제하는 분자이다. 특정한 태양에서, 상기 PD-1 결합 길항물질은 PD-1의, PD-L1 및/또는 PD-L2에의 결합을 억제한다. 예를 들어, PD-1 결합 길항물질은 항-PD-1 항체, 그의 항원 결합 단편, 면역부착소, 융합 단백질, 올리고펩타이드, 및 PD-1과 PD-L1 및/또는 PD-L2와의 상호작용으로부터 생성되는 신호 전달을 감소시키거나, 차단하거나, 억제하거나, 없애거나 또는 방해하는 다른 분자를 포함한다. 하나의 실시태양에서, PD-1 결합 길항물질은 기능장애성 T-세포를 덜 비-기능장애성으로 만들기 위해 PD-1을 통한 신호전달을 매개하는 T 림프구상에서 발현되는 세포 표면 단백질에 의해 또는 상기 단백질을 통해 매개되는 음의 동시-자극 신호를 감소시킨다. 일부 실시태양에서, 상기 PD-1 결합 길항물질은 항-PD-1 항체이다. 특정한 태양에서, PD-1 결합 길항물질은 니볼루맙이다. 또 다른 특정한 태양에서, PD-1 결합 길항물질은 펨브롤리주맙이다. 또 다른 특정한 태양에서, PD-1 결합 길항물질은 피딜리주맙이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "PD-L1 결합 길항물질"이란 용어는 PD-L1과 그의 결합 상대, 예를 들어 PD-1, B7-1 중 하나 이상과의 상호작용으로부터 생성되는 신호 전달을 감소시키거나, 차단하거나, 억제하거나, 없애거나 또는 방해하는 분자를 지칭한다. 일부 실시태양에서, PD-L1 결합 길항물질은 PD-L1의, 그의 결합 상대에의 결합을 억제하는 분자이다. 특정한 태양에서, 상기 PD-L1 결합 길항물질은 PD-L1의, PD-1 및/또는 B7-1에의 결합을 억제한다. 일부 실시태양에서, 상기 PD-L1 결합 길항물질은 항-PD-L1 항체, 그의 항원 결합 단편, 면역부착소, 융합 단백질, 올리고펩타이드, 및 PD-L1과 그의 결합 상대, 예를 들어 PD-1, B7-1 중 하나 이상과의 상호작용으로부터 생성되는 신호 전달을 감소시키거나, 차단하거나, 억제하거나, 없애거나 또는 방해하는 다른 분자를 포함한다. 하나의 실시태양에서, PD-L1 결합 길항물질은 기능장애성 T-세포를 덜 비-기능장애성으로 만들기 위해 PD-L1을 통한 신호전달을 매개하는 T 림프구상에서 발현되는 세포 표면 단백질에 의해 또는 상기 단백질을 통해 매개되는 음의 동시-자극 신호를 감소시킨다. 일부 실시태양에서, PD-L1 결합 길항물질은 항-PD-L1 항체이다. 특정한 태양에서, 항-PD-L1 항체는 아벨루맙이다. 또 다른 특정한 태양에서, 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙이다. 또 다른 특정한 태양에서, 항-PD-L1 항체는 듀르발루맙이다. 또 다른 특정한 태양에서, 항-PD-L1 항체는 BMS-936559(MDX-1105)이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 항-인간 PD-L1 항체는 성숙한 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하는 항체를 지칭한다. 성숙한 인간 PD-L1 분자는 하기 서열(서열번호 16)의 아미노산 19-290으로 이루어진다: MRIFAVFIFMTYWHLLNAFTVTVPKDLYVVEYGSNMTIECKFPVEKQLDLAALIVYWEMEDKNIIQFVHGEEDLKVQHSSYRQRARLLKDQLSLGNAALQITDVKLQDAGVYRCMISYGGADYKRITVKVNAPYNKINQRILVVDPVTSEHELTCQAEGYPKAEVIWTSSDHQVLSGKTTTTNSKREEKLFNVTSTLRINTTTNEIFYCTFRRLDPEENHTAELVIPELPLAHPPNERTHLVILGAILLCLGVALTFIFRLRKGRMMDVKKCGIQDTNSKKQSDTHLEET(서열번호 16).
하기의 표 3은 치료 방법, 약제 및 본 발명의 용도에 사용하기 위한 항-PD-L1 항체 아벨루맙의 서열을 제공한다. 아벨루맙은 국제 특허 공보 제 WO2013/079174 호에 A09-246-2로서 개시되며, 상기 공보의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 인용된다.
Figure pct00005
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "PD-L2 결합 길항물질"이란 용어는 PD-L2와 그의 결합 상대 중 하나 이상, 예를 들어 PD-1과의 상호작용으로부터 생성되는 신호 전달을 감소시키거나, 차단하거나, 억제하거나, 없애거나 또는 방해하는 분자를 지칭한다. 일부 실시태양에서, PD-L2 결합 길항물질은 PD-L2의, 그의 결합 상대에의 결합을 억제하는 분자이다. 특정한 태양에서, 상기 PD-L2 결합 길항물질은 PD-L2의, PD-1에의 결합을 억제한다. 일부 실시태양에서, 상기 PD-L2 길항물질은 항-PD-L2 항체, 그의 항원 결합 단편, 면역부착소, 융합 단백질, 올리고펩타이드, 및 PD-L2와 그의 결합 상대 중 하나 이상, 예를 들어 PD-1과의 상호작용으로부터 생성되는 신호 전달을 감소시키거나, 차단하거나, 억제하거나, 없애거나 또는 방해하는 다른 분자를 포함한다. 하나의 실시태양에서, PD-L2 결합 길항물질은 기능장애성 T-세포를 덜 비-기능장애성으로 만들기 위해 PD-L2를 통한 신호전달을 매개하는 T 림프구상에서 발현되는 세포 표면 단백질에 의해 또는 상기 단백질을 통해 매개되는 음의 동시-자극 신호를 감소시킨다. 일부 실시태양에서, PD-L2 결합 길항물질은 PD-L2 면역부착소이다.
"MEK 억제제" 또는 MEKi는 세포외 신호-조절된 키나제 ERK1 및 ERK2를 인산화하는 미토젠-활성화된 단백질 키나제 키나제 1(MEK1) 또는 미토젠-활성화된 단백질 키나제 키나제 2(MEK2)의 기능을 억제하는 분자이다. 일부 실시태양에서, MEK 억제제는 900 달톤 미만의 분자량을 갖는 유기 화합물인 소분자이다. 일부 실시태양에서, 상기 MEK 억제제는 900 달톤 초과의 분자량을 갖는 폴리펩타이드이다. 일부 실시태양에서, 상기 MEK 억제제는 항체이다. MEK 억제제의 실시태양은 비제한적으로 트라메티닙(aka GSK1120212), 코비메티닙(aka 코텔릭(Cotellic)(등록상표), GDC-0973, XL518), 레파메티닙(aka RDEA119, BAY869766), 셀루메티닙(aka AZD6244, ARRY-142886), 비니메티닙(aka MEK162, ARRY-438162), PD0325901, PD184352(CI-1040), PD098059, U0126, CH4987655(aka RO4987655), CH5126755(aka RO5126766), 및 GDC623, 및 이들의 임의의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하며, 이들은 문헌[C.J. Caunt et al, Nature Reviews Cancer, Volume 15, October 2015, pages 577-592)](그의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 인용된다)에 기재된 바와 같다.
하나의 실시태양에서, 상기 MEK 억제제는 6-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카복실산 (2-하이드록시에톡시)-아미드이고 하기의 구조를 갖는 비니메티닙이다.
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비니메티닙은 또한 ARRY-162 및 MEK162로서 공지되어 있다. 비니메티닙 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법은 PCT 공보 제 WO03/077914 호, 실시예 18(화합물 29III)에 기재되어 있으며, 상기 공보의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 인용된다. 하나의 실시태양에서, 상기 MEK 억제제는 비니메티닙 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 하나의 실시태양에서, 상기 MEK 억제제는 유리 염기로서 비니메티닙이다. 하나의 실시태양에서, 상기 MEK 억제제는 비니메티닙의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 하나의 실시태양에서, 상기 MEK 억제제는 결정화된 비니메티닙이다. 결정화된 비니메티닙 및 결정화된 비니메티닙의 제조 방법은 PCT 공보 제 WO2014/063024 호에 기재되어 있으며, 상기 공보의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 인용된다.
"PARP 억제제" 또는 "PARPi"는 DNA의 단일가닥 절단(SSB)을 수복하는 폴리(아데노신 디포스페이트[ADP]-리보스) 폴리머라제(PARP)의 기능을 억제하는 분자이다. 일부 실시태양에서, PARP 억제제는 900 달톤 미만의 분자량을 갖는 유기 화합물인 소분자이다. 일부 실시태양에서, 상기 PARP 억제제는 900 달톤 초과의 분자량을 갖는 폴리펩타이드이다. 일부 실시태양에서, 상기 PARP 억제제는 항체이다. 일부 실시태양에서, 상기 PARP 억제제는 올라파립, 니라파립, BGB-290, 탈라조파립, 또는 올라파립, 니라파립, BGB-290 또는 탈라조파립의 임의의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다. 하나의 실시태양에서, 상기 PARP 억제제는 탈라조파립 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 바람직하게는 그의 토실레이트 염이다. 하나의 실시태양에서, 상기 PARP 억제제는 탈라조파립 토실레이트이다.
탈라조파립은 효능 있는, 경구 이용 가능한 PARP 억제제로, 상기는 데옥시리보핵산(DNA) 수복을 훼손시키는 유전자 돌연변이를 갖는 인간 암세포주에 세포독성이며, 합성 치사로서 지칭되는 효과, 및 DNA상의 PARP 단백질의 포집에 의해 DNA 수복, 복제 및 전사를 방지한다. 화합물 탈라조파립[상기는 "(8S,9R)-5-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-8,9-다이하이드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온" 및 "(8S,9R)-5-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-2,7,8,9-테트라하이드로-3H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3-온"(또한 "PF-06944076", "MDV3800", 및 "BMN673"으로서 지칭된다)이다]은 PARP 억제제이며, 하기의 구조를 갖는다,
Figure pct00007
탈라조파립, 및 토실레이트 염을 포함한 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 국제 공보 제 WO2010/017055 호 및 국제 공보 제 WO2012/054698 호에 개시되어 있다. 탈라조파립, 및 토실레이트 염을 포함한 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 추가적인 제조 방법은 국제 공보 제 WO2011/097602 호, 국제 공보 제 WO2015/069851 호, 및 국제 공보 제 WO2016/019125 호에 기재되어 있다. 탈라조파립, 및 토실레이트 염을 포함한 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 사용하는 추가적인 암 치료 방법은 국제 공보 제 WO2011/097334 호 및 국제 공보 제 WO2017/075091 호에 개시되어 있다.
탈라조파립은 단일제로서, 효능뿐만 아니라, DNA 수복 경로 이상을 갖는 다수 유형의 고형 종양이 있는 환자에서 허용 가능한 독성 프로파일을 나타내었다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "DNA 손상 반응 결함 양성" 또는 "DDR 결함 양성"은 개인 또는 상기 개인 중의 암 조직이 유전학적 분석에 의해 측정된 바와 같이, DDR 유전자 중 적어도 하나에서 생식계열세포 또는 체세포 유전자 변경을 갖는 것으로서 식별된 상태를 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, DDR 유전자는 문헌[Pearl et al., Nature Reviews Cancer 15, 166-180 (2015)](상기 문헌의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 인용된다) 중의 보충 자료의 표 3에 포함된 유전자들 중 어느 하나를 지칭한다. 예시적인 DDR 유전자는 비제한적으로 하기의 표 4에 기재된 바와 같은 것들을 포함한다. 바람직한 DDR 유전자는 비제한적으로 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR 및 FANC를 포함한다. 예시적인 유전자 분석은 비제한적으로 DNA 서열분석, 파운데이션원(FoundationOne) 유전학적 프로파일링 분석(문헌[Frampton et al, Nature Biotechnology, Vol 31, No.11, 1023-1030, 2013])을 포함한다.
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본 명세서에 사용되는 바와 같은 "이종접합성 소실 점수" 또는 "LOH 점수"는 개인의 종양 조직에서 게놈 LOH의 백분율을 지칭한다. 게놈 LOH 백분율 및 그의 계산은 문헌[Swisher et al, The Lancet Oncology, 18(1):75-87, January 2017](상기 문헌의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 인용된다)에 기재되어 있다. 예시적인 유전학적 분석은 비제한적으로 DNA 서열분석 및 파운데이션 메디슨(Foundation Medicine)의 NGS-기반 T5 분석을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "상동성 재조합 결핍 점수" 또는 "HRD 점수"는 개인의 종양 조직에서 이종접합성 소실("LOH"), 텔로머 대립유전자 불균형("TAI") 및 대규모 상태 전이("LST")의 비가중치 숫자 합을 지칭한다. HRD 점수는 LOH, 및 LOH 점수, 및 그의 계산과 함께 문헌[Timms et al, Breast Cancer Res 2014 Dec 5; 16(6):475], 문헌[Telli et al Clin Cancer Res; 22(15); 3764-73.2016](상기 문헌의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 인용된다)에 기재되어 있다. 예시적인 유전학적 분석은 비제한적으로 DNA 서열분석, 미리아드(Myriad)의 HRD 또는 HRD 플러스 분석(문헌[Mirza et al N Engl J Med 2016 Dec 1; 375(22):2154-2164, 2016])을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "KRAS-관련 암", "HRAS-관련 암" 및 "NRAS-관련 암"이란 용어는 각각 KRAS, HRAS 또는 NRAS 유전자, 각각 KRAS, HRAS 또는 NRAS 단백질, 또는 발현 또는 활성, 또는 그의 수준의 조절이상과 관련되거나 또는 상기 조절이상을 갖는 암을 지칭한다.
"KRAS, HRAS 또는 NRAS 유전자, KRAS, HRAS 또는 NRAS 키나제, 또는 발현 또는 활성, 또는 그의 수준의 조절이상"란 어구는 야생형 KRAS, HRAS 또는 NRAS 유전자의 유전학적 돌연변이 또는 유전학적 변경(예를 들어 생식계열세포 돌연변이, 체세포 돌연변이, 또는 재조합 돌연변이)(예를 들어 점 돌연변이(예를 들어 야생형 KRAS, HRAS 또는 NRAS 유전자의 하나 이상의 뉴클레오타이드의 치환, 삽입, 및/또는 결실); 야생형 KRAS, HRAS 또는 NRAS 유전자의 염색체 돌연변이(예를 들어 야생형 KRAS, HRAS 또는 NRAS 유전자의 역위; 각각 KRAS, HRAS 또는 NRAS 융합 단백질의 발현을 생성시키는 야생형 KRAS, HRAS 또는 NRAS 유전자 전좌; 각각 KRAS, HRAS 또는 NRAS 유전자 또는 유전자 단편의 부재를 생성시키는 KRAS, HRAS 또는 NRAS 유전자의 결실; 각각 KRAS, HRAS 또는 NRAS 단백질의 증가된 수준을 생성시키는 KRAS, HRAS 또는 NRAS 유전자 중복(또한 증폭이라 칭함); 야생형 KRAS, HRAS 또는 NRAS 단백질에 비해 적어도 하나의 아미노산의 결실을 갖는 KRAS, HRAS 또는 NRAS 단백질의 발현을 생성시키는 KRAS, HRAS 또는 NRAS 유전자의 사본수 변화; 및 KRAS, HRAS 또는 NRAS 유전자의 트라이뉴클레오타이드 반복부의 확대); KRAS, HRAS 또는 NRAS mRNA의 선택적으로 이어맞춤된 버전; 또는 KRAS, HRAS 또는 NRAS 유전자의 과발현으로부터 생성되는 자가분비 활성을 지칭한다. KRAS, HRAS 또는 NRAS의 조절이상을 야기할 수 있는 유전학적 돌연변이 또는 유전학적 변형의 다른 유형은 문헌[Clancy, S., Genetic mutation, Nature Education 1(1): 187, (2008)](상기 문헌의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 인용된다)에 기재되어 있다. 예를 들어, KRAS, HRAS 또는 NRAS 유전자, KRAS, HRAS 또는 NRAS 단백질, 또는 발현 또는 활성, 또는 그의 수준의 조절이상은, 각각 야생형 KRAS, HRAS 또는 NRAS 유전자에 의해 암호화된 단백질에 비해 구성적으로 활성이거나 또는 증가된 활성(예를 들어 과활성)을 갖는, 각각 KRAS, HRAS 또는 NRAS 단백질의 생성을 생성시키는, 각각 야생형 KRAS, HRAS 또는 NRAS 유전자의 유전학적 돌연변이일 수 있다. 또 다른 예로서, KRAS, HRAS 또는 NRAS 유전자, KRAS, HRAS 또는 NRAS 단백질, 또는 발현 또는 활성, 또는 그의 수준의 조절이상은 기능적 키나제 도메인을 포함하는, 각각 KRAS, HRAS 또는 NRAS의 제1 부분, 및 상대 단백질의 제2 부분(즉, 각각 KRAS, HRAS 또는 NRAS가 아닌)을 함유하는 융합 단백질의 발현을 생성시키는 유전자 또는 염색체 전좌의 결과일 수 있다. 일부의 예에서, KRAS, HRAS 또는 NRAS 유전자, KRAS, HRAS 또는 NRAS 단백질, 또는 발현 또는 활성의 조절이상은 각각 하나의 KRAS, HRAS 또는 NRAS 유전자의, 각각 또 다른 KRAS, HRAS 또는 NRAS RAF 유전자에 의한 유전자 전좌의 결과일 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "KRAS 돌연변이 암", "HRAS 돌연변이 암" 또는 "NRAS 돌연변이 암"은 개인 중의 암 조직이 유전학적 분석에 의해 측정시, 각각 KRAS, HRAS 및 NRAS 유전자 중의 적어도 하나의 생식계열세포 또는 체세포 유전학적 돌연변이를 갖는 것으로서 식별되고 상기와 같은 돌연변이가 과활성 돌연변이된 KRAS, HRAS 및 NRAS 단백질을 생성시키거나, 또는 상기와 같은 돌연변이가 각각 상응하는 염색체상에 야생형 또는 돌연변이된 KRAS, HRAS 및 NRAS 유전자의 증가된 사본의 형태로 존재하는 암을 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 돌연변이된 KRAS, HRAS 및 NRAS 단백질은 GTP에 대한 그의 결합의 결합 상수 Ki가 각각 GTP에 대한 상응하는 야생형 KRAS, HRAS, NRAS 단백질 결합의 결합 상수 Ki의 적어도 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 50%, 약 100%, 약 150%, 약 200%, 약 300%, 약 500%, 10배, 50배 또는 100배 더 높은 경우 과활성으로 간주된다. 일부 실시태양에서, KRAS 유전자, HRAS 유전자 또는 NRAS 유전자의 유전학적 돌연변이는 코돈 12, 13, 59, 61, 117 또는 146에 있다. 일부 실시태양에서, 상기 돌연변이는 코돈 12, 13 또는 61에서의 점 돌연변이이다. 일부 실시태양에서, 상기 유전학적 돌연변이는 코돈 12, 13 또는 61에서의 미스센스 돌연변이이다. 일부 실시태양에서, 상기 KRAS 유전자의 유전학적 돌연변이는 비-소세포 폐암에서 G12C, G12R, G12S, G12A, G12D, G12V, G13C, G13R, G13S, G13A, G13D, Q61K, Q61L, Q61R 및 Q61H로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다. 일부 실시태양에서, 상기 KRAS 유전자의 유전학적 돌연변이는 췌장암에서 G12D, G12V, G12R, G12A, G13D, Q61H 및 Q61L로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다. 일부 실시태양에서, 상기 KRAS 유전자, HRAS 유전자 및 NRAS 유전자의 돌연변이는 상응하는 염색체 유전자좌상의 KRAS, HRAS 및 NRAS 유전자의 증가된 사본의 형태이다. 예시적인 유전학적 분석은 비제한적으로 DNA 서열분석 및 규제 당국에 의해 승인된 유전학적 분석을 포함한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은 "RAS 돌연변이 암"이란 용어는 KRAS 돌연변이 암, HRAS 돌연변이 암 또는 HRAS 돌연변이 암인 암을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "유전학적 돌연변이" 또는 "유전학적 변경"은 점 돌연변이, 염색체 돌연변이 및 사본수 변화를 포함하여, 야생형 유전자의 생식계열세포, 체세포 또는 재조합 돌연변이를 지칭하며, 여기에서 문헌[Clancy, S., Genetic mutation, Nature Education 1(1):187, (2008)](상기 문헌의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 인용된다)에 기재된 바와 같이, 점 돌연변이는 유전자 중의 뉴클레오타이드의 치환, 삽입 및 결실을 포함하고, 염색체 돌연변이는 염색체의 관련 영역의 역위, 결실, 중복, 및 전좌를 포함하며, 사본수 변화는 관련 유전자좌상의 유전자의 증가된 사본 또는 트라이뉴클레오타이드 반복부의 확대를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "종양 비율 점수" 또는 "TPS"란 용어는 샘플의 면역조직화학 시험에서 부분적인 또는 완전한 막 염색을 나타내는 생육성 종양 세포의 백분율을 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은 "PD-L1 발현의 종양 비율 점수"는 샘플의 PD-L1 발현 면역조직화학 시험에서 부분적인 또는 완전한 막 염색을 나타내는 생육성 종양 세포의 백분율을 지칭한다. 예시적인 샘플은 비제한적으로 생물학적 샘플, 조직 샘플, 포르말린-고정된 파라핀-포매된(FFPE) 인간 조직 샘플 및 포르말린-고정된 파라핀-포매된(FFPE) 인간 종양 조직 샘플을 포함한다. 예시적인 PD-L1 발현 면역조직화학 시험은 비제한적으로 PD-L1 IHC 22C3 PharmDx(FDA 승인된, 다코(Daco)), 벤타나(Ventana) PD-L1 SP263 분석, 및 국제 특허 출원 PCT/EP2017/073712에 기재된 시험을 포함한다.
"암", "암성" 또는 "악성"이란 용어는 전형적으로, 조절되지 않는 세포 성장을 특징으로 하는 포유동물에서의 생리학적 상태를 지칭하거나 기재한다. 암의 예는 비제한적으로 암종, 림프종, 백혈병, 아세포종 및 육종을 포함한다. 상기와 같은 암의 보다 특정한 예는 편평세포 암종, 골수종, 소-세포 폐암, 비-소세포 폐암, 신경교종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 급성 골수성 백혈병(AML), 다발성 골수종, 위장(관)암, 신장암, 난소암, 간암, 림프모구성 백혈병, 림프구성 백혈병, 결장직장암, 자궁내막암, 신장암, 전립선암, 갑상선암, 흑색종, 연골육종, 신경모세포종, 췌장암, 다형성 교모세포종, 자궁경부암, 뇌암, 위암, 방광암, 간종양, 유방암, 결장암종, 및 두경부암을 포함한다. 하나의 실시태양에서, 상기 암은 신세포 암종이다. 하나의 실시태양에서, 상기 암은 췌관 선암종(PDAC)이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "병용 요법"이란 용어는 단일 또는 다중 조성물 중에 포함된 치료학적 활성제들, (즉 병용 상대), MEK 억제제와 PD-1 축 결합 길항물질의 조합, 또는 MEK 억제제와 PARP 억제제의 조합, 또는 MEK 억제제 및 PD-1 축 결합 길항물질 및 PARP 억제제의 조합의 임의의 복용 섭생을 지칭하며, 여기에서 상기 치료학적 활성제는 의료를 받는 사람에 의해 처방된 방식으로 또는 본 명세서에 정의된 바와 같은 규제 당국에 따라 함께 또는 별도로(각각 또는 임의의 이들의 조합) 투여된다.
하나의 실시태양에서, 병용 요법은 MEK 억제제 및 PD-1 축 결합 길항물질 및 PARP 억제제의 조합을 포함한다.
하나의 실시태양에서, 병용 요법은 MEK 억제제 및 PD-1 축 결합 길항물질의 조합을 포함한다.
하나의 실시태양에서, 병용 요법은 MEK 억제제 및 PARP 억제제의 조합을 포함한다.
하나의 실시태양에서, 병용 요법은 비니메티닙 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염인 MEK 억제제, 아벨루맙인 PD-1 축 결합 길항물질, 및 탈라조파립 토실레이트인 PARP 억제제의 조합을 포함한다.
하나의 실시태양에서, 병용 요법은 비니메티닙 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염인 MEK 억제제, 및 탈라조파립 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염인 PARP 억제제의 조합을 포함한다.
하나의 실시태양에서, 병용 요법은 비니메티닙 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염인 MEK 억제제, 및 아벨루맙인 PD-1 축 결합 길항물질의 조합을 포함한다.
본 발명에 따라 치료되는 "환자"는 임의의 온혈 동물, 예를 들어 비제한적으로 인간, 원숭이 또는 다른 하등 영장류, 말, 개, 토끼, 기니피그, 또는 마우스를 포함한다. 예를 들어, 환자는 인간이다. 의료 분야의 숙련가들은 암에 걸리고 치료가 필요한 개인을 쉽게 식별할 수 있다.
일부 실시태양에서, 피실험자는 KRAS, HRAS 또는 NRAS 유전자, KRAS, HRAS 또는 NRAS 단백질, 또는 발현 또는 활성, 또는 그의 수준의 조절이상(예를 들어, 규제 당국-승인된, 예를 들어 FDA-승인된 분석 또는 키트를 사용하여 측정시)을 갖는 암(예를 들어 KRAS, HRAS 또는 NRAS-관련된 암)을 갖는 것으로서 식별되거나 진단되었다. 일부 실시태양에서, 상기 피실험자는 KRAS, HRAS 또는 NRAS 유전자, KRAS, HRAS 또는 NRAS 단백질, 또는 발현 또는 활성, 또는 그의 수준의 조절이상(예를 들어, 규제 당국-승인된 분석 또는 키트를 사용하여 측정시)에 대해 양성인 종양을 갖는다. 상기 피실험자는 KRAS, HRAS 또는 NRAS 유전자, KRAS, HRAS 또는 NRAS 단백질, 또는 발현 또는 활성, 또는 그의 수준의 조절이상에 대해 양성인(예를 들어, 규제 당국-승인된, 예를 들어 FDA-승인된 분석 또는 키트를 사용하여 양성으로서 식별된) 종양을 갖는 피실험자일 수 있다. 상기 피실험자는 KRAS, HRAS 또는 NRAS 유전자, KRAS, HRAS 또는 NRAS 단백질, 또는 발현 또는 활성, 또는 그의 수준의 조절이상을 갖는 종양(예를 들어, 상기 종양은 규제 당국-승인된, 예를 들어 FDA-승인된 분석 또는 키트를 사용하여 그 자체로서 식별된다)을 갖는 피실험자일 수 있다. 일부 실시태양에서, 상기 피실험자는 KRAS, HRAS 또는 NRAS-관련된 암을 갖는 것으로 의심된다. 일부 실시태양에서, 상기 피실험자는 상기 피실험자가 KRAS, HRAS 또는 NRAS 유전자, KRAS, HRAS 또는 NRAS 단백질, 또는 발현 또는 활성, 또는 그의 수준의 조절이상을 갖는 종양이 있음을 가리키는 임상 기록을 갖는다(임의로 상기 임상 기록은 상기 피실험자가 본 명세서에 제공된 조합 중 임의의 조합으로 치료되어야 함을 가리킨다). 일부 실시태양에서, 상기 피실험자는 소아과 환자이다. 하나의 실시태양에서, 상기 피실험자는 KRAS-돌연변이 암을 갖는다. 하나의 실시태양에서, 상기 피실험자는 KRAS 돌연변이 비-소세포 폐암을 갖는다. 하나의 실시태양에서, 상기 피실험자는 KRAS 돌연변이 췌관 선암종을 갖는다. 하나의 실시태양에서, 상기 피실험자는 KRAS 돌연변이 결장직장암을 갖는다. 하나의 실시태양에서, 상기 피실험자는 KRAS 돌연변이 위암을 갖는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "소아과 환자"란 용어는 진단 또는 치료시에 16세 미만의 환자를 지칭한다. "소아과"란 용어는 신생아(출생시에서부터 생후 1개월까지); 유아(1개월에서부터 2세까지); 아동(2세에서부터 12세까지); 및 청소년(12세에서부터 21세(까지, 22세 생일은 포함하지 않는다))을 포함하는 다양한 아집단으로 추가로 분류될 수 있다. Berhman RE, Kliegman R, Arvin AM, Nelson WE. Nelson Textbook of Pediatrics, 15th Ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1996; Rudolph AM, et al. Rudolph's Pediatrics, 21st Ed. New York: McGraw-Hill, 2002; 및 Avery MD, First LR. Pediatric Medicine, 2nd Ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 1994.
"치료 섭생", "복용 프로토콜" 및 "복용 섭생"이란 용어는 본 발명과 함께 각각의 치료제의 투여 용량 및 타이밍을 지칭하는데 호환 가능하게 사용된다.
"개선"은 치료를 투여하지 않은 경우에 비해 하나 이상의 증상의 감소 또는 개선을 의미한다. "개선"은 또한 증상의 지속기간의 단축 또는 감소를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 약물, 화합물, 또는 약학 조성물의 "유효 투여량" 또는 "유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 임의의 하나 이상의 이롭거나 목적하는 결과를 수행하기에 충분한 양이다. 예방학적 용도의 경우, 이롭거나 목적하는 결과는 질병, 그의 합병증 및 상기 질병의 발생 중에 존재하는 중간의 병적인 표현형의 생화학적, 조직학적 및/또는 행동증상을 포함하여, 상기 질병의 위험의 제거 또는 감소, 상기 질병의 중증도의 감소, 또는 상기 질병의 발생의 지연을 포함한다. 치료학적 용도의 경우, 이롭거나 목적하는 결과는 다양한 질병 또는 상태(예를 들어 암)의 하나 이상의 증상의 발생률의 감소 또는 개선, 상기 질병의 치료에 필요한 다른 약물의 용량의 감소, 또 다른 약물 효과의 증대, 및/또는 상기 질병의 진행의 지연과 같은 임상 결과를 포함한다. 유효 투여량을 하나 이상의 투여로 투여할 수 있다. 본 발명의 목적을 위해서, 약물, 화합물 또는 약학 조성물의 유효 투여량은 예방학적 또는 치료학적 치료를 직접적으로 또는 간접적으로 수행하기에 충분한 양이다. 임상적 상황에서 이해되는 바와 같이, 약물, 화합물 또는 약학 조성물의 유효 투여량을 또 다른 약물, 화합물 또는 약학 조성물과 함께 성취할 수 있다. 따라서, "유효량"은 하나 이상의 치료제의 투여 상황에서 고려될 수 있으며, 단일제는 하나 이상의 다른 작용제와 함께 바람직한 결과가 성취될 수 있거나 성취되는 경우 유효량으로 제공되는 것으로 간주될 수 있다. 암 치료와 관련하여, 유효량은 (1) 종양 크기의 감소, (2) 종양 전이 발생의 억제(즉 어느 정도의 지연, 바람직하게는 정지), (3) 종양 성장 또는 종양 침입성의 어느 정도의 억제(즉, 어느 정도의 지연, 바람직하게는 정지), 및/또는 (4) 암과 관련된 하나 이상의 징후 또는 증상의 어느 정도의 완화(또는 바람직하게는 제거)의 효과를 갖는 양을 지칭한다. 상기 용량 및 투여 섭생의 치료학적 또는 약물학적 유효성을 또한 이러한 특정한 종양이 있는 환자에서 질병 억제 및/또는 전체 생존을 유도, 증대, 유지 또는 연장하는 능력으로서 특성화할 수 있다(이는 질병 진행 전의 시간의 연장으로서 측정될 수 있다).
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "Q2W"란 용어는 2주마다 1회를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "BID"란 용어는 하루에 2회를 의미한다.
"종양"은 암으로 진단되거나 또는 암이 있는 것으로 의심되는 피실험자에게 적용되는 경우, 악성 또는 잠재적으로 악성인 임의의 크기의 신생물 또는 조직 덩어리를 지칭하며, 1차 종양 및 2차 신생물을 포함한다. 고형 종양은 대개는 낭종 또는 액체 영역을 함유하지 않는 조직의 이상 증식 또는 덩어리이다. 상이한 유형의 고형 종양을 상기 종양을 형성하는 세포의 유형에 따라 명명한다. 고형 종양의 예는 육종, 암종, 및 림프종이다. 백혈병(혈액암)은 일반적으로 고형 종양을 형성하지 않는다(국립 암 연구소, 암 용어 사전).
"종양 부하"라고도 지칭되는 "종양 부담"은 신체 전체를 통해 분포된 종양 물질의 총량을 지칭한다. 종양 부담은 림프절 및 골수를 포함하여 신체 전체를 통한 암세포의 총수 또는 종양의 전체 크기를 지칭한다. 종양 부담을 당해 분야에 공지된 다양한 방법에 의해, 예를 들어 피실험자로부터 제거시 종양의 치수를, 예를 들어 캘리퍼스를 사용하여 측정함으로써, 또는 신체 중에 있는 동안에는 영상화 기법, 예를 들어 초음파, 골 스캔, 컴퓨터 단층촬영(CT) 또는 자기공명 영상화(MRI) 스캔을 사용하여 측정할 수 있다.
"종양 크기"란 용어는 종양의 길이 및 너비로서 측정될 수 있는 상기 종양의 전체 크기를 지칭한다. 종양 크기를 당해 분야에 공지된 다양한 방법에 의해, 예를 들어 피실험자로부터 제거시 종양의 치수를, 예를 들어 캘리퍼스를 사용하여 측정함으로써, 또는 신체 중에 있는 동안에는 영상화 기법, 예를 들어 골스캔, 초음파, CT 또는 MRI 스캔을 사용하여 측정할 수 있다.
"개별적인 반응" 또는 "반응"을 개인에게 이득을 나타내는 임의의 종점, 예를 들어 비제한적으로, (1) 질병 진행(예를 들어 암 진행)의 어느 정도의 억제, 예를 들어 지연 또는 완전한 정지; (2) 종양 크기의 감소; (3) 인접한 말초 기관 및/또는 조직으로의 암세포 침윤의 억제(즉 감소, 지연, 또는 완전한 정지); (4) 전이의 억제(즉 감소, 지연, 또는 완전한 정지); (5) 질병 또는 질환(예를 들어 암)과 관련된 하나 이상의 증상의 어느 정도의 경감; (6) 전체 생존 및 무진행 생존을 포함한 생존 길이의 증가 또는 연장; 및/또는 (7) 치료에 이어 주어진 시점에서 감소된 사망률을 사용하여 평가할 수 있다.
약제에 의한 치료에 대한 환자의 "유효 반응" 또는 환자의 "반응성" 및 유사한 용어는 질병 또는 질환, 예를 들어 암의 위험이 있거나 또는 상기 암을 앓고 있는 환자에게 부여되는 임상적 또는 치료학적 이득을 지칭한다. 하나의 실시태양에서, 상기와 같은 이득은 생존(전체 생존 및/또는 무진행 생존 포함)의 연장; 객관적 반응(완전한 반응 또는 부분적인 반응 포함)의 생성; 또는 암의 징후 또는 증상의 개선 중 임의의 하나 이상을 포함한다.
"객관적 반응" 또는 "OR"은 완전한 반응(CR) 또는 부분적인 반응(PR)을 포함한 측정 가능한 반응을 지칭한다. "객관적 반응률"(ORR)은 최소의 기간 동안 및 예정된 양의 종양 크기의 감소를 갖는 환자의 비율을 지칭한다. 일반적으로, ORR은 완전한 반응(CR)률 및 부분적인 반응(PR)률의 합을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "완전한 반응" 또는 "CR"은 치료에 반응하는 암의 모든 징후의 소실(예를 들어 모든 표적 병변의 소실)을 의미한다. 이는 암이 치유되었음을 항상 의미하는 것은 아니다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "부분적인 반응" 또는 "PR"은 치료에 반응하여, 하나 이상의 종양 또는 병변의 크기 또는 신체 중 암 정도의 감소를 지칭한다. 예를 들어, 일부 실시태양에서, PR은 표적 병변의 최장 직경(SLD)의 합의 적어도 30% 감소(기준선 SLD를 참조하여)를 지칭한다.
"지속된 반응"은 치료 중단후 종양 성장의 감소에 대한 지속된 효과를 지칭한다. 예를 들어, 종양 크기는 약제 투여 단계 초기의 크기에 비해 같거나 더 작을 수 있다. 일부 실시태양에서, 상기 지속된 반응은 치료 기간과 적어도 동일한 지속기간, 치료 지속기간의 적어도 1.5x, 2x, 2.5x, 또는 3x 길이, 또는 그 이상의 지속기간을 갖는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "무진행 생존"(PFS)은 치료 중에 및 치료 후에 상기 치료되는 질병(예를 들어 암)이 악화되지 않는 시간의 길이를 지칭한다. 무진행 생존은 환자가 완전한 반응 또는 부분적인 반응을 경험한 시간의 양뿐만 아니라 환자가 안정한 질병을 경험한 시간의 양을 포함할 수 있다.
일부 실시태양에서, 상기 기재된 암 치료 방법의 항암 효과, 예를 들어 비제한적으로 본 명세서에 사용된 바와 같은 "객관적인 반응", "완전한 반응", "부분적인 반응", "진행성 질병", "안정한 질병", "무진행 생존", "반응의 지속기간"은, 전이성 거세-저항성 전립선암(CRPC) 이외의 국소적으로 진행되거나 전이성인 고형 종양이 있는 환자에서 RECIST v1.1(문헌[Eisenhauer et al, Eur J of Cancer 2009; 45(2):228-47]), 및 전이성 CRPC가 있는 환자에서 RECIST v1.1 및 PCWG3(문헌[Scher et al, J Clin Oncol 2016 Apr 20; 34(12):1402-18])을 사용하여 조사자에 의해 정의되고 평가된 바와 같다. 문헌[Eisenhauer et al, Eur J of Cancer 2009; 45(2):228-47] 및 문헌[Scher et al, J Clin Oncol 2016 Apr 20; 34(12):1402-18]의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 인용된다.
일부 실시태양에서, 비제한적으로 본 명세서에 사용된 바와 같은 "면역-관련된 객관적 반응"(irOR), "면역-관련된 완전 반응"(irCR), "면역-관련된 부분 반응"(irCR), "면역-관련된 진행성 질병"(irPD), "면역-관련된 안정한 반응"(irSD), "면역-관련된 무진행 생존"(irPFS), "면역-관련된 반응 지속기간"(irDR)을 포함한 치료의 항암 효과는 전이성 CRPC가 있는 환자 이외의 국소적으로 진행되거나 진행성인 고형 종양이 있는 환자에 대한 면역-관련된 반응 기준(irRECIST, 문헌[Nishino et. al. J Immunother Cancer 2014; 2:17])에 의해 정의되고 평가되는 바와 같다. 문헌[Nishino et. al. J Immunother Cancer 2014; 2:17]의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 인용된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "전체 생존"(OS)은 특정한 지속기간 후에 살아있을 듯한, 그룹 중 개인의 백분율을 지칭한다.
"생존 연장"은 치료되지 않은 환자에 비해(즉 약제로 치료되지 않은 환자에 비해) 치료된 환자에서 전체 또는 무진행 생존의 증가를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "약물 관련된 독성", "주입 관련된 반응" 및 "면역 관련된 부작용"("irAE"), 및 그의 중증도 또는 등급은 문헌[National Cancer Institute's Common Terminology Criteria for Adverse Events v 4.0 (NCI CTCAE v 4.0)]에 예시되고 정의된 바와 같다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "와 협력하여" 또는 "와 함께"는 2, 3 또는 그 이상의 화합물, 성분 또는 표적 작용제를 별도의 투여량으로서, 또는 한편으로 근원적인 화합물, 성분 또는 표적화된 작용제 전부 또는 일부, 예를 들어 이들 중 2개 전부, 3개 전부, 이들 3개 중 임의의 2개의 고정된 용량 조합으로서 동시에, 연속적으로 또는 간헐적으로 투여함을 지칭한다. 고정된 용량 조합내 임의의 화합물, 성분, 및 표적화된 작용제는 동일한 용량 섭생 및 전달 경로를 갖는 것으로 이해된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "저-용량"은 임상적 환경에서 전형적으로 사용되는 양이나 용량보다 적은 물질, 작용제, 화합물 또는 조성물의 양 또는 용량을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "진행된"이란 용어는, 상기 용어가 고형 종양에 관한 것인 경우, 국소적으로 진행된(전이되지 않은) 질병 및 전이성 질병을 포함한다. 국소적으로 진행된 고형 종양(치유 의도로 치료될 수도, 치료되지 않을 수도 있다) 및 전이성 질병(치유 의도로 치료될 수 없다)이 본 발명에 사용되는 바와 같이, "진행된 고형 종양"의 범위내에 포함된다. 당해 분야의 숙련가들은 환자에서 진행된 고형 종양을 인식하여 진단할 수 있을 것이다.
본 발명의 목적을 위한 "반응의 지속기간"은 약물 치료로 인한 종양 모델 성장 억제의 인증으로부터 치료전 성장속도와 유사한 회복된 성장속도의 획득 시간까지의 시간을 의미한다.
"부가적인"이란 용어는 2개의 화합물, 성분 또는 표적화된 작용제의 조합의 결과가 각각의 화합물, 성분 또는 표적화된 작용제의 개별적인 합보다 크지 않음을 의미하는데 사용된다. "부가적인"이란 용어는 각각의 화합물, 성분 또는 표적화된 작용제의 개별적인 사용에 비해 치료되는 질병 상태 또는 질환의 개선이 없음을 의미한다.
"상승작용" 또는 "상승작용적"이란 용어는 2개 이상의 화합물, 성분 또는 표적화된 작용제의 조합의 결과가 각각의 작용제를 함께 합한 것보다 큼을 의미하는데 사용된다. "상승작용" 또는 "상승작용적"이란 용어는 각각의 화합물, 성분 또는 표적화된 작용제의 개별적인 사용보다, 치료되는 질병 상태 또는 질환에 개선이 있음을 의미한다. 이러한 치료되는 질병 상태 또는 질환에서의 개선은 "상승작용적 효과"이다. "상승작용적 양" 또는 "상승작용적 유효량"은 "상승작용적"이 본 명세서에서 정의되는 바와 같이, 상승작용적 효과를 생성시키는 2개 화합물, 성분 또는 표적화된 작용제의 조합의 양이다. 2개 이상의 성분간의 상승작용적 상호작용을 측정하는 경우, 상기 효과에 대한 각 성분의 효과 및 절대 용량 범위에 대한 최적의 범위는 상이한 w/w(중량/중량) 비 범위 및 용량에 걸쳐 치료가 필요한 환자에의 상기 성분의 투여에 의해 명확하게 결정될 수 있다. 그러나, 시험관내 모델 또는 생체내 모델에서 상승작용의 관찰은 인간 및 다른 종에서의 효과의 예측일 수 있으며, 본 명세서에 기재된 바와 같이, 상승작용적 효과를 측정하기 위한 시험관내 모델 또는 생체내 모델이 존재하고, 상기와 같은 연구의 결과를 또한 약동학적/약역학적 방법의 적용에 의해 인간 및 다른 종에서 요구되는 유효 용량 및 혈장 농도 비 범위 및 절대 용량 및 혈장 농도를 예측하는데 사용할 수 있다. 예시적인 상승작용적 효과는 비제한적으로, 문헌[Jia Jia et al Nature Reviews, Drug Discovery, Volume 8, February 2009, page 111-128](상기 문헌의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 인용된다)에 기재된 바와 같이, 각각의 화합물, 성분 또는 표적화된 작용제의 개별적인 사용에 비해 증대된 효능, 동일하거나 증가된 효능 수준에서 감소된 투여량, 약물 내성의 감소되거나 지연된 발생, 및 동시적인 증대 또는 균등한 치료학적 작용 및 불필요한 작용의 감소를 포함한다.
일부 실시태양에서, 본 명세서에 사용되는 바와 같은 "상승작용적 효과"는 단독으로 투여된 각각의 화합물, 성분 또는 표적화된 작용제의 효과의 단순한 부가보다 더 큰 효과를 생성시키는, 예를 들어 증식성 질병, 특히 암 또는 그의 증상의 징후적 진행을 지연시키는, 2개 또는 3개의 성분 또는 표적화된 작용제의 조합, 예를 들어 MEK 억제제 및 PD-1 축 결합 길항물질의 조합, MEK 억제제 및 PARP 억제제의 조합, 또는 MEK 억제제 및 PD-1 축 결합 길항물질 및 PARP 억제제의 조합을 지칭한다.
"화학요법제"는 암 치료에 유용한 화학적 화합물이다. 화학요법제의 예는 알킬화제, 예를 들어 티오테파 및 사이클로포스파미드(사이톡산(CYTOXAN)(등록상표)); 알킬 설포네이트, 예를 들어 부설판, 임프로설판, 및 피포설판; 아지리딘, 예를 들어 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파, 및 유레도파; 에틸렌이민 및 메틸아멜라민, 예를 들어 알트레타민, 트라이에틸렌멜라민, 트라이에틸렌포스포아미드, 트라이에틸렌티오포스포아미드 및 트라이메틸올로멜라민; 아세토제닌(특히 불라타신 및 불라타시논); 델타-9-테트라하이드로칸나비놀(드로나비놀, 마리놀(MARINOL)(등록상표)); 베타-라파콘; 라파콜; 콜히친; 베툴린산; 캄포테신(합성 유사체 토포테칸(하이캄틴(HYCAMTIN)(등록상표)), CPT-11(이리노테칸, 캄토사(CAMPTOSAR)(등록상표)), 아세틸캄토테신, 스코폴렉틴, 및 9-아미노캄토테신 포함); 브리오스타틴; 페메트렉시드; 콜리스타틴; CC-1065(그의 아도젤레신, 카젤레신 및 바이젤레신 합성 유사체 포함); 포도필로톡신; 포토필린산; 테니포시드; 크립토피신(특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; 듀오카마이신(합성 유사체, KW-2189 및 CB 1 - TM1 포함); 엘류테로빈; 판크라티스타틴; TLK-286; CDP323; 경구 알파-4 인테그린 억제제; 살코딕틴; 스폰지스타틴; 질소 머스타드, 예를 들어 클로람부실, 클로르나파진, 콜로포스파미드, 에스트라머스틴, 이포스파미드, 메클로르에타민, 메클로르에타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비신, 펜에스테린, 프레드니머스틴, 트로포스파미드, 유라실 머스타드; 나이트로소유레아, 예를 들어 카머스틴, 클로로조토신, 포테머스틴, 로머스틴, 니머스틴, 및 라님너스틴; 항생제, 예를 들어 에네디인 항생제(예를 들어 칼리키아미신, 특히 칼리키아미신 감마 II 및 칼리키아미신 오메가 II(예를 들어 문헌[Nicolaou et ai, Angew. Chem Intl. Ed. Engl., 33 : 183- 186 (1994)]을 참조하시오); 다이네미신, 예를 들어 다이네미신 A; 에스페라미신; 뿐만 아니라 네오카지노스타틴 발색단 및 관련된 색소단백질 에네디인 항생제 발색단), 아클라시노마이신, 액티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카지노필린, 크로모마이시니스, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-다이아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신(아드리아마이신(ADRIAMYCIN)(등록상표), 모폴리노-독소루비신, 시아노모폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신, 독소루비신 HC1 리포솜 주사(독실(DOXIL)(등록상표)) 및 데옥시독소루비신 포함), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 예를 들어 미토마이신 C, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 튜베르시딘, 유베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 대사길항물질, 예를 들어 메토트렉세이트, 젬시타빈(젬자(GEMZAR)(등록상표)), 테가푸어(유프토랄(UFTORAL)(등록상표)), 카페시타빈(젤로다(XELODA)(등록상표)), 에포틸론, 및 5-플루오로유라실(5-FU); 폴산 유사체, 예를 들어 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트라이메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예를 들어 플루다라빈, 6-머캅토퓨린, 티아미퓨린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예를 들어 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자유리딘, 카르모푸어, 시타라빈, 다이데옥시유리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록슈리딘 및 이마티닙(2-페닐아미노피리미딘 유도체)뿐만 아니라 다른 c-it 억제제; 항-아드레날, 예를 들어 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스테인; 폴산 보충제, 예를 들어 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코사이드; 아미노레뷸린산; 에닐유라실; 암사크린; 베스트라부실; 비스안트렌; 에다트렉세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포르니틴; 엘리프티늄 아세테이트; 에토글루시드; 갈륨 나이트레이트; 하이드록시유레아; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄시노이드, 예를 들어 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피단몰; 나이트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속산트론; 2-에틸하이드라지드; 프로카바진; PSK(등록상표) 폴리사카라이드 복합체(JHS 내처럴 프로덕츠(JHS Natural Products), 미국 오리건주 유진 소재); 라족산; 리족신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트라이아지쿠온; 2,2',2"-트라이클로로트라이에틸아민; 트라이코테센스(특히 T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 유레탄; 빈데신(ELDIS1NE(등록상표), 필데신(FILDESIN)(등록상표)); 다카바진; 만노머스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노사이드("Ara-C"); 티오테파; 탁소이드, 예를 들어 패클리탁셀(탁솔(TAXOL)(등록상표)), 패클리탁셀의 알부민-조작된 나노입자 제형, 또한 납-패클리탁셀(아브락산(ABRAXANE)(상표)) 및 도세탁셀(탁소테레(TAXOTERE)(등록상표))로서 공지됨; 클로란부실; 6-티오구아닌; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체, 예를 들어 시스플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴(벨반(VELBAN)(등록상표)); 백금; 에토포시드(VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 빈크리스틴(온코빈(ONCOVIN)(등록상표)); 옥살리플라틴; 류코보린; 비노렐빈(나벨빈(NAVELBINE)(등록상표)); 노반트론; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 이반드로네이트; 국소이성화효소 억제제 RFS 2000; 다이플루오로메틸로미틴(DMFO); 레티노이드, 예를 들어 레티노산; 상기 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 산 또는 유도체; 뿐만 아니라 상기 중 2개 이상의 조합, 예를 들어 CHOP(사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니솔론의 병용 요법에 대한 약어), 및 FOLFOX(5-FU 및 류코보린과 병용된 옥살리플라틴(엘록사틴(ELOXATIN)(상표))에 의한 치료 섭생에 대한 약어)를 포함한다.
화학요법제의 추가적인 예는 암의 성장을 촉진할 수 있는 호르몬의 효과를 조절하거나, 감소시키거나, 차단하거나 또는 억제하는 작용을 하고 종종 전신, 또는 온몸 치료의 형태인 항-호르몬제를 포함한다. 상기 화학요법제는 호르몬 자체일 수도 있다. 예를 들어 항-에스트로젠 및 선택적인 에스트로젠 수용체 조절제(SERM), 예를 들어 타목시펜(놀바덱스(NOLVADEX)(등록상표) 타목시펜 포함), 랄록시펜(에비스타(EVISTA)(등록상표)), 드롤록시펜, 4-하이드록시타목시펜 트라이옥시펜, 케옥시펜, LY 117018, 오나프리스톤, 및 토레미펜(파레스톤(FARESTON)(등록상표)); 항-프로제스테론; 에스테로젠 수용체 하향-조절제(ERD); 에스트로젠 수용체 길항물질, 예를 들어 풀베스트란트(파슬로덱스(FASLODEX)(등록상표)); 난소를 억제하거나 정지시키는 기능을 하는 작용제, 예를 들어 황체형성 호르몬-방출 호르몬(LHRFI) 작용물질, 예를 들어 류프롤리드 아세테이트(루프론(LUPRON)(등록상표) 및 엘리가드(ELIGARD)(등록상표)), 고세렐린 아세테이트, 부세렐린 아세테이트 및 트라이프테렐린; 항-안드로젠, 예를 들어 피우타미드, 닐루타미드 및 바이칼루타미드; 및 부신에서 에스트로젠 생성을 조절하는 아로마타제 효소를 억제하는 아로마타제 억제제, 예를 들어 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, 메제스트롤 아세테이트(메가제(MEGASE)(등록상표)), 엑세메스테인(아로마신(AROMASIN)(등록상표)), 포르메스테인, 파드로졸, 보로졸(RJVISOR(등록상표)), 레트로졸(페마라(FEMARA)(등록상표)), 및 아나스트로졸(아리미덱스(ARIMIDEX)(등록상표))을 포함한다. 또한, 화학요법제의 상기와 같은 정의는 비스포스포네이트, 예를 들어 클로드로네이트(예를 들어 본포스(BONEFOS)(등록상표) 또는 오스탁(OSTAC)(등록상표)), 에티드로네이트(다이드로칼(DIDROCAL)(등록상표)), NE-58095, 졸레드론산/졸레드로네이트(조메타(ZOMETA)(등록상표)), 알렌드로네이트(포사막스(FOSAMAX)(등록상표)), 파미드로네이트(아레디아(AREDIA)(등록상표)), 틸루드로네이트(스켈리드(SKELID)(등록상표)), 또는 리세드로네이트(악토넬(ACTONEL)(등록상표)); 뿐만 아니라 트록사시타빈(1,3-다이옥솔란 뉴클레오사이드 시토신 유사체); 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 특히 이상 세포 증식에 연루된 신호전달 경로에서 유전자의 발현을 억제하는 것들, 예를 들어 PKC-알파, Raf, H-Ras, 및 상피성장인자 수용체(EGF-R); 백신, 예를 들어 테라토프(THERATOPE)(등록상표) 백신 및 유전자요법 백신, 예를 들어 알로벡틴(ALLOVECTIN)(등록상표) 백신, 류벡틴(LEUVECTIN)(등록상표) 백신, 및 박시드(VAXID)(등록상표) 백신; 국소이성화효소 1 억제제(예를 들어 루르토테칸(LURTOTECAN)(등록상표)); 항-에스트로젠, 예를 들어 풀베스트란트; Kit 억제제, 예를 들어 이마티닙 또는 EXEL-0862(타이로신 키나제 억제제); EGFR 억제제, 예를 들어 에를로티닙 또는 세툭시맙; 항-VEGF 억제제, 예를 들어 베바시주맙; 아리노테칸; rmRH(예를 들어 아바렐릭스(ABARELIX)(등록상표)); 라파티닙 및 라파티닙 다이토실레이트(ErbB-2 및 EGFR 이중 타이로신 키나제 소분자 억제제, 또한 GW572016으로서 공지됨); 17AAG(열충격 단백질(Hsp) 90 포이즌인 젤다나마이신 유도체), 및 상기 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 산 또는 유도체를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "화학요법"은 암을 치료하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학요법제, 또는 2, 3 또는 4개의 화학요법제의 조합을 지칭한다. 화학요법이 하나 초과의 화학요법제로 이루어지는 경우, 상기 화학요법제는 동일한 치료 주기로 같은 날에 또는 상이한 날에 환자에게 투여될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "백금-기반 화학요법"은 적어도 하나의 화학요법제가 백금의 배위착체인 화학요법을 지칭한다. 예시적인 백금-기반 화학요법은 비제한적으로 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 네다플라틴, 시스플라틴과 병용되는 젬시타빈, 페메트레메드와 병용되는 카르보플라틴을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "백금-기반 더블릿"은 2개 및 2개 초과의 화학요법제를 포함하는 화학요법을 지칭하며, 여기에서 적어도 하나의 화학요법제는 백금의 배위착체이다. 예시적인 백금-기반 더블릿은 비제한적으로 시스플라틴과 병용되는 젬시타빈, 페메트렉시드와 병용되는 카르보플라틴을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "사이토카인"이란 용어는 일반적으로 세포간 매개체로서 또 다른 세포상에 작용하거나 또는 단백질을 생산하는 세포에 대해 자가분비 효과를 갖는 하나의 세포 집단에 의해 방출된 단백질을 지칭한다. 상기와 같은 사이토카인의 예는 림포카인, 모노카인; 인터류킨("IL"), 예를 들어 IL- 1, IL-la, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17A-F, IL-18 내지 IL-29(예를 들어 IL-23), IL-31, 프로류킨(PROLEUKIN)(등록상표) rIL-2 포함; 종양-괴사 인자, 예를 들어 TNF-a 또는 TNF-β, TGF-I-3; 및 백혈병 억제 인자("LIF"), 섬모 신경향성 인자("CNTF"), CNTF-유사 사이토카인("CLC"), 카디오트로핀("CT") 및 kit 리간드("L")를 포함하는 다른 폴리펩타이드 인자를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "케모카인"이란 용어는 백혈구의 화학주성 및 활성화를 선택적으로 유도하는 능력을 갖는 용해성 인자(예를 들어 사이토카인)를 지칭한다. 케모카인은 또한 혈관형성, 염증, 상처 치유, 및 종양형성의 과정을 촉발시킨다. 케모카인의 예는 IL-8, 쥐 각질세포 화학유인물질(KC)의 인간 동족체를 포함한다.
"약학적으로 허용 가능한"이란 어구는 물질 또는 조성물이 제형을 차지하는 다른 성분, 및/또는 상기 제형으로 치료되는 포유동물과 화학적으로 및/또는 독성학적으로 양립성이어야 함을 가리킨다. 일부 실시태양은 본 명세서에 기재된 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. "약학적으로 허용 가능한 염"이란 용어는 상기가 투여되는 유기체에 현저한 자극을 일으키지 않고 상기 화합물의 생물학적 활성 및 성질을 없애지 않는 상기 화합물의 제형을 지칭한다. 몇몇 예에서, 약학적으로 허용 가능한 염은 본 명세서에 기재된 화합물을 산, 예를 들어 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등과 반응시킴으로써 수득된다. 일부 예에서, 약학적으로 허용 가능한 염은 본 명세서에 기재된 산성기를 갖는 화합물을 염기와 반응시켜 염, 예를 들어 암모늄염, 알칼리 금속염, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨염, 알칼리 토금속염, 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘염, 다이사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민과 같은 유기 염기의 염, 및 아르기닌, 리신 등과 같은 아미노산과의 염을 형성시킴으로써, 또는 앞서 밝혀진 다른 방법에 의해 수득된다.
산 및 염기의 반염, 예를 들어 헤미설페이트 및 헤미칼슘염을 또한 형성시킬 수 있다.
적합한 염에 대한 리뷰를 위해서, 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002)]을 참조하시오. 본 명세서에 기재된 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다.
"용매화물"이란 용어는 본 명세서에서 본 명세서에 기재된 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 용매 분자, 예를 들어 수 및 에탄올을 포함하는 분자 착체를 기재하는데 사용된다.
본 명세서에 기재된 화합물은 또한 용매화되지 않은 형태 및 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 상응하게, 일부 실시태양은 본 명세서에 기재된 화합물의 수화물 및 용매화물에 관한 것이다.
하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하는 본 명세서에 기재된 화합물은 2개 이상의 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물이 알케닐 또는 알케닐렌기를 함유하는 경우, 기하학적 시스/트랜스(또는 Z/E) 이성질체가 가능하다. 구조 이성질체가 저에너지 장벽을 통해 상호전환가능한 경우, 토오토머 이성질현상('토오토머화')이 발생할 수 있다. 이는 예를 들어 이미노, 케토, 또는 옥심기를 함유하는 본 명세서에 기재된 화합물에서 양성자 토오토머화, 또는 방향족 부분을 함유하는 화합물에서 소위 원자가 토오토머화의 형태를 취할 수 있다. 단일 화합물은 하나 초과 유형의 이성질현상을 나타낼 수 있다.
본 명세서에 기재된 실시태양의 화합물은 본 명세서에 기재된 화합물의 모든 입체이성질체(예를 들어 시스 및 트랜스 이성질체) 및 모든 광학 이성질체(예를 들어 R 및 S 거울상이성질체)뿐만 아니라, 라세믹, 부분입체이성질체 및 상기와 같은 이성질체의 다른 혼합물을 포함한다. 모든 입체이성질체가 본 발명의 청구항의 범위내에 포함되지만, 당해 분야의 숙련가는 특정한 입체이성질체가 바람직할 수도 있음을 알 것이다.
일부 실시태양에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 에놀 및 이민 형태, 및 케토 및 엔아민 형태를 포함한 다수의 토오토머 형태 및 기하 이성질체 및 이들의 혼합물로 존재할 수 있다. 상기와 같은 모든 토오토머 형태는 본 발명의 실시태양의 범위내에 포함된다. 토오토머는 용액 중에 토오토머 세트의 혼합물로서 존재한다. 고체 형태에서, 대개는 하나의 토오토머가 우세하다. 하나의 토오토머를 기재할 수 있다하더라도, 본 발명의 실시태양은 본 발명의 화합물의 모든 토오토머를 포함한다.
본 발명의 실시태양의 범위내에, 하나 초과 유형의 이성질현상을 나타내는 화합물 및 이들의 하나 이상의 혼합물을 포함하여, 본 명세서에 기재된 화합물의 모든 입체이성질체, 기하 이성질체 및 토오토머 형태가 포함된다. 또한, 대이온이 광학적으로 활성인 산 부가 또는 염기염, 예를 들어 d-락테이트 또는 l-리신, 또는 라세믹, 예를 들어 dl-타르트레이트 또는 dl-아르기닌이 포함된다.
본 발명의 실시태양은 또한 본 명세서에 기재된 화합물의 회전장애이성질체를 포함한다. 회전장애이성질체는 회전 제한된 이성질체로 분리될 수 있는 화합물을 지칭한다.
시스/트랜스 이성질체를 당해 분야의 숙련가들에게 주지된 통상적인 기법, 예를 들어 크로마토그래피 및 분별 결정화에 의해 분리시킬 수 있다.
개별적인 거울상이성질체의 제조/단리에 통상적인 기법은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하는 라세메이트(또는 염 또는 유도체의 라세메이트)의 분리를 포함한다.
한편으로, 상기 라세메이트(또는 라세믹 전구체)를 적합한 광확 활성 화합물, 예를 들어 알콜, 또는 본 명세서에 기재된 화합물이 산성 또는 염기성 부분을 함유하는 경우, 염기 또는 산, 예를 들어 1-페닐에틸아민 또는 타타르산과 반응시킬 수 있다. 생성되는 부분입체이성질체 혼합물을 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 분리시키고 상기 부분입체이성질체 중 하나 또는 둘 모두를 숙련가에게 주지된 수단에 의해 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환시킬 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용되는 모든 기술 과학 용어들은 본 발명이 속하는 분야의 통상적인 숙련가에 의해 통상적으로 이해되는 바와 같은 의미를 갖는다. 갈등의 경우에, 정의를 포함하여 본 명세서가 지배한다. 본 명세서 및 청구항 전체를 통해, "포함하다"란 단어 또는 "포함하는"과 같은 변화는 서술된 정수 또는 정수들의 그룹의 포함을 의미하지만 임의의 다른 정수 또는 정수들의 그룹의 배제를 의미하는 것은 아님을 알 것이다. 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 단수의 용어는 복수를 포함할 것이며 복수의 용어는 단수를 포함할 것이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 단수형 "하나의" 및 "상기"는 달리 지시되지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다. 예를 들어, "부형제"는 하나 이상의 부형제를 포함한다. 본 명세서에 기재된 발명의 태양 및 변화는 태양 및 변화"로 이루어지는" 및/또는 "로 필수적으로 이루어지는"을 포함한다.
예시적인 방법 및 물질을 본 명세서에 기재하지만, 본 명세서에 기재된 바와 유사하거나 균등한 방법 및 물질도 또한 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있다. 상기 물질, 방법 및 실시예는 단지 예시적인 것이며 제한을 의도하지 않는다.
방법, 용도 및 약제
다른 사람들에 의한 선행 연구는 KRAS 및 NRAS 돌연변이 종양이 시험관내에서 MEK 억제제 및 PARP 억제제의 조합에 대해, KRAS 돌연변이 종양의 경우, 생체내에서 대단히 민감함을 입증하였다. 문헌[Sun et al., Sci. Transl. Med. 9, eaal5148 (May, 2017)]. PD-L1 발현은 폐 선암종에서 KRAS 돌연변이와 상관있고 CD3+ T 세포의 PD-L1 유도된 세포사멸 및 폐 선암종 세포에서의 PD-L1 매개된 면역 회피가 항 PD-1 항체 펨브롤리주맙에 의해 역전될 수 있음이 또한 입증되었다. 문헌[Chen et al., Cancer Immunol Immunother 66:1175-1187 (April 2017)]. 더욱 또한, MEK 억제제 및 PD-L1 항체의 조합이, 어느 한 작용제가 단독으로는 단지 보통으로 유효하다 하더라도, 상승작용적이고 내구성 있는 종양 퇴행을 생성시킴을 또한 입증하였다. 문헌[Ebert et al., Immunity 44, 609-621 (March 2016)].
본 발명에 따라, 하나의 실시태양에서, 일정량의 제1 화합물 또는 성분, 예를 들어 MEK 억제제를 일정량의 제2 화합물 또는 성분, 예를 들어 PD-1 축 결합 길항물질 및 임의로 제3 화합물 또는 성분, 예를 들어 PARP 억제제와 함께 사용하며, 여기에서 상기 양은 함께 암 치료에 유효하다. 함께 유효한 상기 양은 치료되는 질환의 증상 중 하나 이상을 어느 정도 완화시킬 것이다.
본 발명에 따라, 치료학적 유효량의 본 발명의 병용 요법의 각각의 조합 상대를 동시에, 별도로 또는 임의의 순서로 연속적으로 투여할 수 있다. 하나의 실시태양에서, 암을 포함한 증식성 질병의 치료 방법은 MEK 억제제 및 PD-1 축 결합 길항물질의 조합, 또는 MEK 억제제 및 PARP 억제제의 조합, 또는 MEK 억제제 및 PD-1 축 결합 길항물질 및 PARP 억제제의 조합의 투여를 포함할 수 있으며, 여기에서 개별적인 조합 상대를 동시에 또는 임의의 순서로 연속적으로, 공동의 치료학적 유효량(예를 들어 상승작용적 유효량)으로, 예를 들어 본 명세서에 기재된 양에 상응하는 1일 또는 간헐적 투여량으로 투여한다. 본 발명의 병용 요법의 개별적인 조합 상대를 요법의 과정 중에 상이한 시간에 별도로, 또는 분할 또는 단일의 조합 형태로 동시에 투여할 수 있다. 하나의 실시태양에서, 상기 PARP 억제제를 매일, 하루에 1회 또는 하루에 2회 투여할 수 있으며, 상기 MEK 억제제를 매일, 하루에 1회 또는 하루에 2회 투여할 수 있고, 상기 PD-1 축 결합 길항물질을 매주 투여할 수 있다. 따라서 본 발명은 동시 또는 교번 치료의 모든 상기와 같은 섭생을 포함하는 것으로서 이해되어야 하며, "투여"란 용어는 상응하게 해석되어야 한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "공동의 치료학적 유효량"이란 용어는 본 명세서에 기재된 조합의 치료제들을 환자에게 동시에 또는 별도로(예를 들어 연대순으로 엇갈린 방식으로, 예를 들어 순서-특이적인 방식으로) 제공할 때, 상기와 같은 시간 간격에서 이들이 상호작용(예를 들어 공동 치료 효과, 예를 들어 상승작용적 효과)을 나타냄을 의미한다. 이것이 사실인지의 여부는 특히 혈액 수준을 추적하고 상기 조합 성분이 적어도 일정한 시간 간격 동안, 치료되는 인간의 혈액 중에 존재함을 보임으로써 밝혀질 수 있다.
하나의 실시태양에서, 암을 포함한 증식성 질병의 치료 방법은 MEK 억제제의 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태, 및 PD-1 축 결합 길항물질을 동시에 또는 임의의 순서로 연속적으로, 공동의 치료학적 유효량(예를 들어 상승작용적 유효량)으로, 예를 들어 매일 또는 본 명세서에 기재된 양에 상응하게 투여함을 포함할 수 있다. 하나의 실시태양에서, 증식성 질병의 치료 방법은 MEK 억제제의 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태, PD-1 축 결합 길항물질, 및 PARP 억제제의 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태를 동시에 또는 임의의 순서로 연속적으로, 공동의 치료학적 유효량(예를 들어 상승작용적 유효량)으로, 예를 들어 매일 또는 본 명세서에 기재된 양에 상응하는 간헐적 투여량으로 투여함을 포함할 수 있다.
본 발명의 조합의 화합물 또는 성분의 투여를 상기 화합물 또는 성분의, 작용 부위로의 전달을 가능하게 하는 임의의 방법에 의해 수행할 수 있다. 이들 방법은 경구 경로, 십이지장내 경로, 비경구 주사(정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입 포함), 국소, 및 직장 투여를 포함한다.
하나의 실시태양에서, 본 명세서는 증식성 질병이 있는 피실험자에게 본 명세서에 기재된 바와 같은 병용 요법을 증식성 질병에 대해 공동으로 치료학적으로 유효한 양으로 투여함을 포함하는 상기 피실험자의 치료 방법을 제공한다. 하나의 실시태양에서, 상기 증식성 질병은 암이다. 하나의 실시태양에서, 상기 암은 편평세포 암종, 골수종, 소-세포 폐암, 비-소세포 폐암, 신경교종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 급성 골수성 백혈병(AML), 다발성 골수종, 위장(관)암, 신장암(신세포 암종 포함), 난소암, 간암, 림프모구성 백혈병, 림프구성 백혈병, 결장직장암, 자궁내막암, 신장암, 전립선암, 갑상선암, 흑색종, 연골육종, 신경모세포종, 췌장암(췌관 선암종(PDA) 포함), 다형성 교모세포종, 자궁경부암, 뇌암, 위암, 방광암, 간종양, 유방암, 결장암종, 및 두경부암 중에서 선택된다. 하나의 실시태양에서, 상기 암은 췌장암이다. 하나의 실시태양에서, 상기 암은 췌관 선암종(PDA)이다. 하나의 실시태양에서, 상기 암은 비-소세포 폐암이다. 하나의 실시태양에서, 상기 암은 결장직장암이다. 하나의 실시태양에서, 상기 암은 위암이다. 하나의 실시태양에서, 상기 암은 전립선암이다. 하나의 실시태양에서, 상기 암은 RAS 돌연변이 암이다. 하나의 실시태양에서, 상기 암은 KRAS 돌연변이 암이다. 하나의 실시태양에서, 상기 암은 KRAS 돌연변이 비-소세포 페암이다. 하나의 실시태양에서, 상기 암은 KRAS 돌연변이 췌관 선암종이다. 하나의 실시태양에서, 상기 암은 KRAS 돌연변이 결장직장암이다. 하나의 실시태양에서, 상기 암은 KRAS 돌연변이 위암이다. 하나의 실시태양에서, 상기 암은 HRAS 돌연변이 암이다. 하나의 실시태양에서, 상기 암은 NRAS 돌연변이 암이다. 하나의 실시태양에서, 상기 암은 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR 및 FANC 중에서 선택된 적어도 하나의 DDR 유전자에서 DDR 결함 양성이다. 일부 실시태양에서, 상기 피실험자는 적어도 하나의 선행 치료과정, 예를 들어 적어도 하나의 또 다른 항암 치료에 의한 치료, 예를 들어 제1- 또는 제2-과정의 전신 항암 요법(예를 들어 하나 이상의 세포독성제에 의한 치료), 종양의 절제, 또는 방사선 요법으로 앞서 치료되었다. 하나의 실시태양에서, 상기 선행 치료는 백금-기반 화학요법, 도세탁셀, PD-1 축 길항물질, 또는 화학요법과 PD-1 축 길항물질과의 조합이다. 하나의 실시태양에서, 상기 선행 치료는 화학요법이며, 여기에서 상기 화학요법은 FOLFIRINOX, 젬시타빈 또는 납-패클릭탁셀과 병용된 젬시타빈이다. 하나의 실시태양에서, 상기 병용 요법은 비니메티닙인 MEK 억제제, 아벨루맙인 PD-1 축 결합 길항물질, 및 탈라조파립인 PARP 억제제를 포함한다. 하나의 실시태양에서, 병용 요법은 비니메티닙인 MEK 억제제, 및 아벨루맙인 PD-1 축 결합 길항물질을 포함한다.
하나의 실시태양에서, 본 명세서는 암 치료가 필요한 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 (a) 상기 환자의 암이 KRAS-관련 암임을 밝히고; (b) 상기 환자에게 치료학적 유효량의 본 명세서에 기재된 병용 요법을 투여함을 포함한다. 일부 실시태양에서, 상기 환자는 상기 환자 또는 상기 환자의 생검 샘플에서 KRAS 유전자, KRAS 키나제, 또는 발현 또는 활성, 또는 상기 중 어느 하나의 수준의 조절이상을 식별하기 위한 규제 당국-승인된, 예를 들어 FDA-승인된 시험 또는 분석의 사용을 통해, 또는 본 명세서에 기재된 분석의 비제한적인 실시예 중 어느 하나를 수행함으로써 KRAS-관련 암이 있음이 밝혀진다. 일부 실시태양에서, 상기 시험 또는 분석을 키트로서 제공한다. 하나의 실시태양에서, 상기 암은 KRAS 돌연변이 비-소세포 폐암이다. 하나의 실시태양에서, 상기 암은 KRAS 돌연변이 췌관 선암종이다. 하나의 실시태양에서, 상기 암은 KRAS 돌연변이 결장직장암이다. 하나의 실시태양에서, 상기 암은 KRAS 돌연변이 위암이다. 하나의 실시태양에서, 상기 병용 요법은 비니메티닙인 MEK 억제제, 아벨루맙인 PD-1 축 결합 길항물질, 및 탈라조파립 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염인 PARP 억제제를 포함한다. 하나의 실시태양에서, 병용 요법은 비니메티닙인 MEK 억제제, 및 아벨루맙인 PD-1 축 결합 길항물질을 포함한다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은 암 치료가 필요한 환자에게, 독립적으로 치료학적 유효량의 PARP 억제제, PD-1 축 결합 길항물질, 및 MEK 억제제를 투여함을 포함하는 암 치료 방법을 제공한다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은 암 치료가 필요한 환자에게, 독립적으로 치료학적 유효량의 PARP 억제제, PD-1 축 결합 길항물질, 및 MEK 억제제를 투여함을 포함하는 암 치료 방법을 제공하며, 여기에서 상기 PARP 억제제는 탈라조파립 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 하나의 실시태양에서, 탈라조파립 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 약 0.5 ㎎ QD, 약 0.75 ㎎ QD 또는 약 1.0 ㎎ QD의 양으로 경구 투여한다. 하나의 실시태양에서, 상기 PD-1 축 길항물질은 아벨루맙이다. 하나의 실시태양에서, 아벨루맙을 2주마다(Q2W) 약 800 ㎎ 또는 2주마다(Q2W) 약 10 ㎎/㎏의 양으로, 60분에 걸쳐 정맥내 투여한다. 하나의 실시태양에서, 상기 MEK 억제제는 비니메티닙 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 하나의 실시태양에서, 상기 MEK 억제제는 유리 염기로서 비니메티닙이다. 하나의 실시태양에서, 상기 MEK 억제제는 결정화된 비니메티닙이다. 하나의 실시태양에서, 비니메티닙을 28일의 적어도 1회의 치료 주기로, (i) 하루에 2회(BID) 약 30 ㎎ 또는 약 45 ㎎ BID의 양으로 매일 경구 투여하거나, 또는 (ii) 3주간 약 30 ㎎ BID 또는 약 45 ㎎ BID의 양으로 매일 경구 투여한 다음 1주일은 비니메티닙을 투여하지 않는다. 하나의 실시태양에서, 상기 양은 함께 암 치료에서 상승작용적 효과를 성취한다.
하나의 실시태양에서, 암 치료 방법은 암 치료가 필요한 환자에게, 독립적으로 치료학적 유효량의 (a) 탈라조파립 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염인 PARP 억제제, (b) 비니메티닙 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염인 MEK 억제제, 및 (c) 아벨루맙인 PD-1 축 결합 길항물질을 포함하는 병용 요법을 투여함을 포함한다. 하나의 실시태양에서, 암 치료 방법은 암 치료가 필요한 환자에게, 독립적으로 치료학적 유효량의 (a) 탈라조파립 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염인 PARP 억제제(여기에서, 탈라조파립 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 약 0.5 ㎎ QD, 약 0.75 ㎎ QD 또는 약 1.0 ㎎ QD의 양으로 경구 투여한다), (b) 비니메티닙 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염인 MEK 억제제, 및 (c) 아벨루맙인 PD-1 축 결합 길항물질을 포함하는 병용 요법을 투여함을 포함한다. 하나의 실시태양에서, 상기 양은 함께 암 치료에서 상승작용적 효과를 성취한다.
하나의 실시태양에서, 암 치료 방법은 암 치료가 필요한 환자에게, 독립적으로 치료학적 유효량의 (a) 탈라조파립 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염인 PARP 억제제, (b) 비니메티닙 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염인 MEK 억제제(여기에서 비니메티닙을 (i) 하루에 2회(BID) 약 30 ㎎ 또는 약 45 ㎎ BID의 양으로 매일 경구 투여하거나, 또는 (ii) 28일의 적어도 1회의 치료 주기로, 3주간 약 30 ㎎ BID 또는 약 45 ㎎ BID의 양으로 매일 경구 투여한 다음 1주일은 비니메티닙을 투여하지 않는다), 및 (c) 아벨루맙인 PD-1 축 결합 길항물질을 포함하는 병용 요법을 투여함을 포함한다. 하나의 실시태양에서, 상기 양은 함께 암 치료에서 상승작용적 효과를 성취한다.
하나의 실시태양에서, 암 치료 방법은 암 치료가 필요한 환자에게, 독립적으로 치료학적 유효량의 (a) 탈라조파립 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염인 PARP 억제제, (b) 비니메티닙 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염인 MEK 억제제, 및 (c) 아벨루맙인 PD-1 축 결합 길항물질(여기에서 아벨루맙을 약 800 ㎎ Q2W 또는 약 10 ㎎/㎏ Q2W의 양으로, 60분에 걸쳐 정맥내 투여한다)을 포함하는 병용 요법을 투여함을 포함한다. 하나의 실시태양에서, 상기 양은 함께 암 치료에서 상승작용적 효과를 성취한다.
하나의 실시태양에서, 암 치료 방법은 암 치료가 필요한 환자에게, 독립적으로 치료학적 유효량의 (a) 탈라조파립 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염인 PARP 억제제(여기에서, 탈라조파립 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 약 0.5 ㎎ QD, 약 0.75 ㎎ QD 또는 약 1.0 ㎎ QD의 양으로 경구 투여한다), (b) 비니메티닙 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염인 MEK 억제제(여기에서 비니메티닙을 (i) 하루에 2회(BID) 약 30 ㎎ 또는 약 45 ㎎ BID의 양으로 매일 경구 투여하거나, 또는 (ii) 28일의 적어도 1회의 치료 주기로, 3주간 약 30 ㎎ BID 또는 약 45 ㎎ BID의 양으로 매일 경구 투여한 다음 1주일은 비니메티닙을 투여하지 않는다), 및 (c) 아벨루맙인 PD-1 축 결합 길항물질(여기에서 아벨루맙을 약 800 ㎎ Q2W 또는 2주마다(Q2W) 약 10 ㎎/㎏의 양으로, 60분에 걸쳐 정맥내 투여한다)을 포함하는 병용 요법을 투여함을 포함한다. 하나의 실시태양에서, 상기 양은 함께 암 치료에서 상승작용적 효과를 성취한다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은 암 치료가 필요한 환자에게, 독립적으로 치료학적 유효량의 PD-1 축 결합 길항물질 및 MEK 억제제를 투여함을 포함하는 암 치료 방법을 제공한다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은 암 치료가 필요한 환자에게, 독립적으로 치료학적 유효량의 PD-1 축 결합 길항물질, 및 MEK 억제제를 투여함을 포함하는 암 치료 방법을 제공한다. 하나의 실시태양에서, 상기 PD-1 축 길항물질은 아벨루맙이다. 하나의 실시태양에서, 아벨루맙을 2주마다(Q2W) 약 800 ㎎ 또는 2주마다(Q2W) 약 10 ㎎/㎏의 양으로, 60분에 걸쳐 정맥내 투여한다. 하나의 실시태양에서, 상기 MEK 억제제는 비니메티닙 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 하나의 실시태양에서, 상기 MEK 억제제는 결정화된 비니메티닙이다. 하나의 실시태양에서, 비니메티닙을 28일의 적어도 1회의 치료 주기로, (i) 하루에 2회(BID) 약 30 ㎎ BID 또는 약 45 ㎎의 양으로 매일 경구 투여하거나, 또는 (ii) 3주간 약 30 ㎎ BID 또는 약 45 ㎎ BID의 양으로 매일 경구 투여한 다음 1주일은 비니메티닙을 투여하지 않는다. 하나의 실시태양에서, 상기 양은 함께 암 치료에서 상승작용적 효과를 성취한다.
하나의 실시태양에서, 암 치료 방법은 암 치료가 필요한 환자에게, 독립적으로 치료학적 유효량의 (a) 비니메티닙 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염인 MEK 억제제, 및 (b) 아벨루맙인 PD-1 축 결합 길항물질을 포함하는 병용 요법을 투여함을 포함한다. 하나의 실시태양에서, 암 치료 방법은 암 치료가 필요한 환자에게, 독립적으로 치료학적 유효량의 (a) 비니메티닙 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염인 MEK 억제제, 및 (b) 아벨루맙인 PD-1 축 결합 길항물질을 포함하는 병용 요법을 투여함을 포함한다. 하나의 실시태양에서, 상기 양은 함께 암 치료에서 상승작용적 효과를 성취한다.
하나의 실시태양에서, 암 치료 방법은 암 치료가 필요한 환자에게, 독립적으로 치료학적 유효량의 (b) 비니메티닙 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염인 MEK 억제제(여기에서 비니메티닙을 (i) 하루에 2회(BID) 약 30 ㎎ 또는 약 45 ㎎ BID의 양으로 매일 경구 투여하거나, 또는 (ii) 28일의 적어도 1회의 치료 주기로, 3주간 약 30 ㎎ BID 또는 약 45 ㎎ BID의 양으로 매일 경구 투여한 다음 1주일은 비니메티닙을 투여하지 않는다), 및 (c) 아벨루맙인 PD-1 축 결합 길항물질을 포함하는 병용 요법을 투여함을 포함한다. 하나의 실시태양에서, 상기 양은 함께 암 치료에서 상승작용적 효과를 성취한다.
하나의 실시태양에서, 암 치료 방법은 암 치료가 필요한 환자에게, 독립적으로 치료학적 유효량의 (a) 비니메티닙 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염인 MEK 억제제, 및 (b) 아벨루맙인 PD-1 축 결합 길항물질(여기에서 아벨루맙을 약 800 ㎎ Q2W 또는 약 10 ㎎/㎏ Q2W의 양으로, 60분에 걸쳐 정맥내 투여한다)을 포함하는 병용 요법을 투여함을 포함한다.
하나의 실시태양에서, 암 치료 방법은 암 치료가 필요한 환자에게, 독립적으로 치료학적 유효량의 (a) 비니메티닙 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염인 MEK 억제제(여기에서 비니메티닙을 (i) 하루에 2회(BID) 약 30 ㎎ 또는 약 45 ㎎ BID의 양으로 매일 경구 투여하거나, 또는 (ii) 28일의 적어도 1회의 치료 주기로, 3주간 약 30 ㎎ BID 또는 약 45 ㎎ BID의 양으로 매일 경구 투여한 다음 1주일은 비니메티닙을 투여하지 않는다), 및 (b) 아벨루맙인 PD-1 축 결합 길항물질(여기에서 아벨루맙을 약 800 ㎎ Q2W 또는 약 10 ㎎/㎏ Q2W의 양으로, 60분에 걸쳐 정맥내 투여한다)을 포함하는 병용 요법을 투여함을 포함한다. 하나의 실시태양에서, 상기 양은 함께 암 치료에서 상승작용적 효과를 성취한다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은 암 치료가 필요한 환자에게 암 치료에 유효한 양의 MKE 억제제, 상기 양의 PD-1 축 결합 길항물질, 및/또는 상기 양의 PARP 억제제를 투여함을 포함하는 암 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시태양에서, 본 발명은 암 치료에 사용하기 위한 MEK 억제제, PD-1 축 결합 길항물질, 및/또는 PARP 억제제의 조합에 관한 것이다. 또 다른 실시태양에서, 본 발명은 암 치료가 필요한 환자에게 일정량의 MEK 억제제, 일정량의 PD-1 축 결합 길항물질, 및/또는 일정량의 PARP 억제제를 투여함을 포함하는 암 치료 방법에 관한 것이며, 여기에서 상기 양은 함께 암 치료에서 상승작용적 효과를 성취한다. 또 다른 실시태양에서, 본 발명은 암 치료를 위한 MEK 억제제, PD-1 축 결합 길항물질, 및/또는 PARP 억제제의 조합에 관한 것이며, 여기에서 상기 조합은 상승작용적이다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 방법 또는 용도는 표적화된 치료제, 특히 PD-1 축 결합 길항물질 및/또는 PARP 억제제와 함께 MEK 억제제의 상승작용적 조합에 관한 것이다. 본 단락의 모든 실시태양의 하나의 태양에서, 상기 MEK 억제제는 비니메티닙 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 상기 PARP 억제제는 탈라조파립 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 바람직하게는 그의 토실레이트 염이고, 상기 PD-1 축 결합 길항물질은 아벨루맙이다.
당해 분야의 숙련가들은 공지된 방법에 따라, 환자에게 투여하기 위한, 본 발명의 조합에 사용되는 바와 같은 각각의 화합물의 적합한 양, 용량 또는 투여량을, 연령, 체중, 일반적인 건강, 투여되는 화합물, 투여 경로, 치료가 필요한 암의 성질 및 진행, 및 다른 약물의 존재와 같은 인자를 고려하여 결정할 수 있을 것이다.
본 발명의 방법의 실시를 다양한 투여 또는 복용 섭생을 통해 수행할 수 있다. 본 발명의 조합의 화합물을 간헐적으로, 동시에 또는 연속적으로 투여할 수 있다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 조합의 화합물을 동시 복용 섭생으로 투여할 수 있다.
투여 또는 복용 섭생의 반복을 필요에 따라 암 세포의 목적하는 감소 또는 축소를 성취하기 위해 수행할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은 "연속적인 복용 스케줄"은 용량 중단 없는, 예를 들어 치료 휴식 없는 투여 또는 복용 섭생이다. 치료 주기 사이에 용량 중단 없이 21 또는 28일 치료 주기의 반복이 연속 복용 스케줄의 일례이다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 조합의 화합물을 연속적인 복용 스케줄로 투여할 수 있다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 조합의 화합물을 연속적인 복용 스케줄로 동시에 투여할 수 있다.
하나의 실시태양에서, 상기 MEK 억제제는 비니메티닙 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 하나의 실시태양에서, 상기 MEK 억제제는 결정화된 비니메티닙이다. 하나의 실시태양에서, 비니메티닙은 경구로 투여된다. 하나의 실시태양에서, 비니메티닙은 정제로서 제형화된다. 하나의 실시태양에서, 비니메티닙의 정제 제형은 15 ㎎의 비니메티닙 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 하나의 실시태양에서, 비니메티닙의 정제 제형은 15 ㎎의 결정화된 비니메티닙을 포함한다. 하나의 실시태양에서, 결정화된 비니메티닙은 하루에 2회 경구로 투여된다. 하나의 실시태양에서, 결정화된 비니메티닙은 하루에 2회 경구로 투여되며, 여기에서 상기 결정화된 비니메티닙의 두 번째 용량은 상기 비니메티닙의 첫 번째 용량 후 약 12시간째에 투여된다. 하나의 실시태양에서, 30 ㎎의 결정화된 비니메티닙이 하루에 2회 경구로 투여된다. 하나의 실시태양에서, 45 ㎎의 결정화된 비니메티닙이 하루에 2회 경구로 투여된다.
하나의 실시태양에서, 45 ㎎의 결정화된 비니메티닙이, 부작용이 관찰될 때까지 하루에 2회 경구로 투여되며, 그 후에 30 ㎎의 결정화된 비니메티닙이 하루에 2회 투여된다. 하나의 실시태양에서, 용량이 하루에 2회 30 ㎎으로 감소된 환자는, 용량 감소를 발생시킨 부작용이 기준선으로 개선되고 예를 들어 14일까지, 또는 3주까지, 또는 4주까지 안정된 채로 있다면 하루에 2회 45 ㎎까지 재-확대시킬 수 있으나, 단 약물 재-확대를 방지하는 비니메티닙 관련 다른 동반 독성이 없어야 한다.
하나의 실시태양에서, 상기 PARP 억제제는 탈라조파립, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 바람직하게는 그의 토실레이트이며, 28일의 완전한 주기를 포함하도록 하루에 1회 투여된다. 상기 28일 주기의 반복은 본 발명의 조합에 의한 치료 중에 계속된다.
하나의 실시태양에서, 탈라조파립 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 바람직하게는 그의 토실레이트는 21일의 완전한 주기를 포함하도록 하루에 1회 투여된다. 상기 21일 주기의 반복은 본 발명의 조합에 의한 치료 중에 계속된다.
하나의 실시태양에서, 탈라조파립 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 바람직하게는 그의 토실레이트는 하루에 1회 약 0.1 ㎎ 내지 약 2 ㎎, 바람직하게는 하루에 1회 약 0.25 ㎎ 내지 약 1.5 ㎎, 및 보다 바람직하게는 하루에 1회 약 0.5 내지 약 0.01 ㎎의 1일 투여량으로 경구 투여된다. 하나의 실시태양에서, 탈라조파립 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 바람직하게 그의 토실레이트는 하루에 1회 약 0.5 ㎎, 0.75 ㎎ 또는 1.0 ㎎의 1일 투여량으로 투여된다. 본 명세서에 제공된 투여량은 탈라조파립의 유리 염기 형태의 용량을 지칭하거나, 또는 투여된 탈라조파립 염 형태의 유리 염기 당량으로서 계산된다. 예를 들어, 탈라조파립 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여량 또는 양, 예를 들어 0.5, 0.75 ㎎ 또는 1.0 ㎎은 유리 염기 당량을 지칭한다. 상기 투여량 섭생을 최적의 치료학적 반응을 제공하도록 조절할 수 있다. 예를 들어, 상기 용량은 치료 상황의 존재에 의해 지시되는 대로 비례적으로 감소되거나 증가될 수 있다.
일부 실시태양에서, 상기 PD-1 축 결합 길항물질은 아벨루맙이며 치료 과정 전체를 통해 약 14일(±2일) 또는 약 21일(±2일) 또는 약 30일(±2일)의 간격으로 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 ㎎/㎏의 용량으로 정맥내 투여될 것이다. 일부 실시태양에서, 아벨루맙은 치료 과정 전체를 통해 약 14일(±2일) 또는 약 21일(±2일) 또는 약 30일(±2일)의 간격으로 약 80, 150, 160, 200, 240, 250, 300, 320, 350, 400, 450, 480, 500, 550, 560, 600, 640, 650, 700, 720, 750, 800, 850, 880, 900, 950, 960, 1000, 1040, 1050, 1100, 1120, 1150, 1200, 1250, 1280, 1300, 1350, 1360, 1400, 1440, 1500, 1520, 1550 또는 1600 ㎎, 바람직하게는 800 ㎎, 1200 ㎎ 또는 1600 ㎎의 플랫 용량으로서 투여된다. 몇몇 실시태양에서, 피실험자에게 본 명세서에 기재된 PD-1 축 결합 길항물질 중 어느 하나를 포함하는 약제의 정맥내(IV) 주입이 투여될 것이다. 하나의 실시태양에서, 아벨루맙은 2주마다 60분에 걸쳐 정맥내 주입으로서 10 ㎎/㎏의 양으로 투여된다. 하나의 실시태양에서, 상기 환자에게 아벨루맙의 정맥내 주입에 앞서 아세트아미노펜 및 항히스타민제가 예비투약된다. 하나의 실시태양에서, 상기 환자에게 아벨루맙의 처음 4회 주입 동안 및 후속적으로 필요에 따라 아세트아미노펜 및 항히스타민제가 예비투약된다. 몇몇 실시태양에서, 상기 피실험자에게 본 명세서에 기재된 PD-1 축 결합 길항물질 중 어느 하나를 포함하는 약제의 피하(SC) 주입이 투여될 것이다.
하나의 실시태양에서, MEK 억제제, PD-1 축 결합 길항물질 및 PARP 억제제를 포함하는 본 명세서에 기재된 바와 같은 병용 요법의 복용 섭생 중 어느 하나에서, 치료학적 유효량의 상기 PARP 억제제는 제1의 치료학적 유효 용량의 상기 MEK 억제제와 함께 복용된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "와 함께 복용된다"란 어구는 PARP 억제제와 MEK 억제제의 투여사이에 5분 이하, 또는 10분 이하, 또는 15분 이하, 또는 20분 이하, 또는 25분 이하, 또는 30분 이하의 시간이 흘렀다는 것을 의미한다.
하나의 실시태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 병용 요법의 복용 섭생 중 어느 하나에서, 제2의 치료학적 유효 용량의 상기 MEK 억제제는 상기 제1 용량의 MEK 억제제 투여 후 약 12시간째에 투여된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "제1 용량의 MEK 억제제 투여 후 약 12시간째"란 어구는 상기 제2 용량의 MKE 억제제가 상기 제1 용량의 MEK 억제제 투여 후 10 내지 14시간째에 투여됨을 의미한다.
하나의 실시태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 병용 요법의 복용 섭생 중 어느 하나에서, 상기 PD-1 축 결합 길항물질이 투여되는 날에, 상기 PD-1 축 결합 길항물질은 치료학적 유효량의 상기 PARP 억제제(병용 요법이 MEK 억제제, PD-1 축 결합 길항물질 및 PARP 억제제를 포함하는 경우) 및 제1의 치료학적 유효 용량의 MEK 억제제(여기에서 상기 MEK 억제제는 하루에 2회 투여된다)의 마지막 투여 후 적어도 30분째에 투여된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "후 적어도 30분째"란 어구는 상기 PD-1 축 결합 길항물질을 상기 PARP 억제제(병용 요법의 부분인 경우) 및 제1 용량의 MEK 억제제의 마지막 투여 후 적어도 30분째, 또는 적어도 35분째, 또는 적어도 40분째, 또는 적어도 45분째, 또는 적어도 50분째, 또는 적어도 55분째, 또는 적어도 60분째, 또는 적어도 65분째, 또는 적어도 70분째, 또는 적어도 75분째, 또는 적어도 80분째, 또는 적어도 85분째, 또는 적어도 90분째에 투여함을 의미한다.
하나의 실시태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 병용 요법의 복용 섭생 중 어느 하나에서, 상기 PD-1 축 결합 길항물질이 투여되는 날에, 상기 PD-1 축 결합 길항물질은 치료학적 유효량의 상기 PARP 억제제(병용 요법이 MEK 억제제, PD-1 축 결합 길항물질 및 PARP 억제제를 포함하는 경우) 및 제1의 치료학적 유효 용량의 MEK 억제제의 투여 전 적어도 30분째에 투여된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "후 적어도 30분째"란 어구는 상기 PD-1 축 결합 길항물질을 상기 PARP 억제제(병용 요법의 부분인 경우) 및 제1 용량의 MEK 억제제의 투여 전 적어도 30분째, 또는 적어도 35분째, 또는 적어도 40분째, 또는 적어도 45분째, 또는 적어도 50분째, 또는 적어도 55분째, 또는 적어도 60분째, 또는 적어도 65분째, 또는 적어도 70분째, 또는 적어도 75분째, 또는 적어도 80분째, 또는 적어도 85분째, 또는 적어도 90분째에 투여함을 의미한다.
하나의 실시태양에서, 본 명세서에 기재된 임의의 병용 요법은 상기 PD-1 축 결합 길항물질의 투여에 앞서 하나 이상의 예비-약물의 투여를 추가로 포함한다. 하나의 실시태양에서, 상기 하나 이상의 예비-약물을 상기 PARP 억제제(병용 요법이 MEK 억제제, PD-1 축 결합 길항물질 및 PARP 억제제를 포함하는 경우) 및 MEK 억제제의 투여 후 바로 1시간내에 투여한다. 하나의 실시태양에서, 상기 하나 이상의 예비약물을 상기 PD-1 축 결합 길항물질 투여 30 내지 60분전에 투여한다. 하나의 실시태양에서, 상기 하나 이상의 예비약물을 상기 PD-1 축 결합 길항물질 투여 30분전에 투여한다. 하나의 실시태양에서, 상기 하나 이상의 예비-약물은 H1 길항물질(예를 들어 항히스타민제, 예를 들어 다이펜하이드라민) 및 아세트아미노펜 중 하나 이상에서 선택된다.
하나의 실시태양에서, 본 명세서는 KRAS-관련 암이 있는 것으로서 식별되거나 진단된 환자에 대한 치료의 선택 방법(예를 들어 시험관내 방법)을 제공한다. 일부 실시태양은 상기 선택된 치료를 KRAS-관련 암이 있는 것으로서 식별되거나 진단된 환자에게 투여함을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 선택된 치료는 치료학적 유효량의 병용 요법의 투여를 포함할 수 있다. 일부 실시태양은 환자가 KRAS 유전자, KRAS 키나제, 또는 발현 또는 활성 또는 상기 중 어느 하나의 수준의 조절이상을 갖는지의 여부를 밝히기 위해 상기 환자로부터 수득된 샘플상에서 분석을 수행하고, KRAS 유전자, KRAS 키나제, 또는 발현 또는 활성 또는 상기 중 어느 하나의 수준의 조절이상을 갖는것으로 밝혀진 환자를 KRAS-관련 암을 갖는 것으로서 식별 및 진단하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시태양에서, 상기 환자는, 환자 또는 상기 환자로부터의 생검 샘플 중의 KRAS 유전자, KRAS 키나제, 또는 발현 또는 활성 또는 상기 중 어느 하나의 수준의 조절이상을 식별하기 위한, 규제 당국-승인된, 예를 들어 FDA-승인된 키트의 사용을 통해 KRAS-관련 암을 갖는 것으로서 식별되거나 진단되었다. 일부 실시태양에서, 상기 KRAS-관련 암은 본 명세서에 기재되거나 당해 분야에 공지된 암이다. 하나의 실시태양에서, 상기 암은 KRAS 돌연변이 비-소세포 폐암이다. 하나의 실시태양에서, 상기 암은 KRAS 돌연변이 췌관 선암종이다. 하나의 실시태양에서, 상기 암은 KRAS 돌연변이 결장직장암 또는 KRAS 돌연변이 위암이다. 일부 실시태양에서, 상기 분석은 시험관내 분석, 예를 들어 차세대 서열분석, 면역조직화학, 또는 분할 FISH 분석을 사용하는 분석이다. 일부 실시태양에서, 상기 분석은 규제 당국-승인된, 예를 들어 FDA-승인된 키트이다.
"규제 당국"이란 용어는 국가에 의한 약제의 의학적 용도의 승인을 담당하는 국가 단체이다. 예를 들어, 규제 당국의 비제한적인 예는 미국 식품의약품 안전청(FDA)이다.
또한, 환자가 KRAS-관련 암(예를 들어 KRAS 돌연변이를 갖는 암)을 갖는지의 여부를 밝히기 위해 상기 환자로부터 수득된 샘플상에서 분석을 수행하고, 상기 KRAS-관련 암(예를 들어 KRAS 키나제 돌연변이를 갖는 암)을 갖는 것으로 밝혀진 환자에게 치료학적 유효량의 병용 요법을 투여함을 포함하는 상기 환자의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 KRAS-관련 암은 본 명세서에 기재되거나 당해 분야에 공지된 암이다. 하나의 실시태양에서, 상기 암은 KRAS 돌연변이 비-소세포 폐암이다. 하나의 실시태양에서, 상기 암은 KRAS 돌연변이 췌관 선암종이다. 하나의 실시태양에서, 상기 암은 KRAS 돌연변이 결장직장암 또는 KRAS 돌연변이 위암이다. 일부 실시태양에서, 상기 분석은 시험관내 분석, 예를 들어 차세대 서열분석, 면역조직화학, 또는 분할 FISH 분석을 사용하는 분석이다. 일부 실시태양에서, 상기 분석은 규제 당국-승인된, 예를 들어 FDA-승인된 키트이다. 일부 실시태양에서, 상기 환자는 앞서 적어도 하나의 선행 치료과정, 예를 들어 적어도 하나의 또 다른 항암 치료에 의한 치료, 예를 들어 제1- 또는 제2-과정의 전신 항암 요법(예를 들어 하나 이상의 세포독성제에 의한 치료), 종양의 절제, 또는 방사선 요법으로 치료되었다. 하나의 실시태양에서, 상기 선행 치료는 백금-기반 화학요법, 도세탁셀, PD-1 축 길항물질, 또는 화학요법과 PD-1 축 길항물질과의 조합이다. 하나의 실시태양에서, 상기 선행 치료는 화학요법이며, 여기에서 상기 화학요법은 FOLFIRINOX, 젬시타빈 또는 납-패클릭탁셀과 병용된 젬시타빈이다. 하나의 실시태양에서, 상기 병용 요법은 비니메티닙인 MEK 억제제, 아벨루맙인 PD-1 축 결합 길항물질, 및 탈라조파립인 PARP 억제제를 포함한다. 하나의 실시태양에서, 병용 요법은 비니메티닙인 MEK 억제제, 및 아벨루맙인 PD-1 축 결합 길항물질을 포함한다.
하나의 실시태양에서, 본 명세서는 KRAS-관련 암(예를 들어 KRAS 돌연변이를 갖는 암)을 갖는 피실험자의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 피실험자에게 치료학적 유효량의 본 명세서에 기재된 병용 요법을 투여함을 포함하며, 여기에서 상기 피실험자는 본 명세서에 기재된 병용 요법에 의한 치료에 앞서 적어도 하나의 선행 치료과정으로 치료된다. 일부 실시태양에서, 상기 환자는 적어도 하나의 또 다른 항암 치료에 의한 치료, 예를 들어 제1- 또는 제2-과정의 전신 항암 요법(예를 들어 하나 이상의 세포독성제에 의한 치료), 종양의 절제, 또는 방사선 요법으로 치료되었다. 하나의 실시태양에서, 상기 선행 치료는 백금-기반 화학요법, 도세탁셀, PD-1 축 길항물질, 또는 화학요법과 PD-1 축 길항물질과의 조합이다. 하나의 실시태양에서, 상기 선행 치료는 화학요법이며, 여기에서 상기 화학요법은 FOLFIRINOX, 젬시타빈 또는 납-패클릭탁셀과 병용된 젬시타빈이다. 일부 실시태양에서, 상기 KRAS-관련 암은 본 명세서에 기재되거나 당해 분야에 공지된 암이다. 하나의 실시태양에서, 상기 암은 KRAS 돌연변이 비-소세포 폐암이다. 하나의 실시태양에서, 상기 암은 KRAS 돌연변이 췌관 선암종이다. 하나의 실시태양에서, 상기 암은 KRAS 돌연변이 결장직장암 또는 KRAS 돌연변이 위암이다. 하나의 실시태양에서, 상기 병용 요법은 비니메티닙인 MEK 억제제, 아벨루맙인 PD-1 축 결합 길항물질, 및 탈라조파립인 PARP 억제제를 포함한다. 하나의 실시태양에서, 병용 요법은 비니메티닙인 MEK 억제제, 및 아벨루맙인 PD-1 축 결합 길항물질을 포함한다.
암 또는 암-관련 질병의 개선은 완전한 또는 부분적인 반응으로서 특성화될 수 있다. "완전한 반응" 또는 "CR"은 임의의 선행의 비정상적인 방사선사진 연구, 골수, 및 뇌척수액(CSF) 또는 비정상적인 단클론 단백질 측정의 정상화를 갖는 임상적으로 검출 가능한 질병의 부재를 지칭한다. "부분적인 반응"은 새로운 병변 부재하의 모든 측정 가능한 종양 부담(즉 피실험자 중에 존재하는 악성 세포의 수, 또는 종양 덩어리의 측정된 부피, 또는 비정상적인 단클론 단백질의 양)의 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90% 감소를 지칭한다.
치료를, 특히 질병 진행의 억제, 종양 성장의 억제, 1차 종양의 감소, 종양-관련 증후군의 경감, 종양 분비된 인자(본 명세서에서 식별된 바와 같은 관문 단백질의 발현 수준 포함)의 억제, 1차 또는 2차 종양의 지연된 출현, 1차 또는 2차 종양의 더딘 발달, 1차 또는 2차 종양의 감소된 발생, 질병의 2차 효과의 더딘 또는 감소된 중증도, 정지된 종양 성장 및 종양의 퇴행, 증가된 진행까지의 시간(TTP), 개선된 종양 반응까지의 시간(TTR), 증가된 반응 지속기간(DR), 증가된 무진행 생존(PFS), 증가된 전체 생존(OS), 객관적인 반응률(ORR)에 의해 평가할 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 OS는 치료 개시로부터 임의의 원인으로 인한 사망까지의 시간을 의미한다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 TTP는 치료 개시로부터 종양 진행까지의 시간을 의미하며; TTP는 사망을 포함하지 않는다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, TTR은 연구 치료의 무선화 날짜 또는 제1 투여일로부터 객관적인 종양 반응의 첫 번째 입증까지의 시간으로서 확인된 객관적 반응(CR 또는 PR)을 갖는 환자에 대해서 정의된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, DR은 종양 반응의 입증으로부터 질병 진행까지의 시간을 의미한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, PFS는 치료 개시로부터 종양 진행 또는 사망까지의 시간을 의미한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, ORR은 최소의 기간 동안 예정된 양의 종양 크기 감소를 갖는 환자의 비율을 의미하며, 이때 반응 지속기간은 대개 초기 반응 시간으로부터 입증된 종양 진행까지 측정된다. 끝으로, 완전한 억제는 본 명세서에서 예방 또는 화학예방으로서 지칭된다.
따라서, 본 명세서는 본 명세서에 기재된 병용 요법에 의한 암 치료와 관련된 하나 이상의 임상적 종점의 성취 방법을 제공한다. 하나의 실시태양에서, 본 명세서에 기재된 환자는 본 명세서에 기재된 조합으로 치료 후에 양의 종양 반응, 예를 들어 종양 성장의 억제 또는 종양 크기의 감소를 나타낼 수 있다. 몇몇 실시태양에서, 본 명세서에 기재된 환자는 본 명세서에 기재된 유효량의 병용 요법 투여 후에 완전한 반응, 부분적인 반응 또는 안정한 질병의 고형 종양에서의 반응 평가 기준(예를 들어 RECIST 1.1)을 성취할 수 있다. 몇몇 실시태양에서, 본 명세서에 기재된 환자는 종양 진행 없이 증가된 생존을 보일 수 있다. 일부 실시태양에서, 본 명세서에 기재된 환자는 특히 질병 진행의 억제, 종양 성장의 억제, 1차 종양의 감소, 종양-관련 증후군의 경감, 종양 분비된 인자(종양 분비된 호르몬, 예를 들어 유암종 증후군에 기여하는 것들 포함)의 억제, 1차 또는 2차 종양의 지연된 출현, 1차 또는 2차 종양의 더딘 발달, 1차 또는 2차 종양의 감소된 발생, 질병의 2차 효과의 더딘 또는 감소된 중증도, 정지된 종양 성장 및 종양의 퇴행, 감소된 종양 반응까지의 시간(TTR), 증가된 반응 지속기간(DR), 증가된 무진행 생존(PFS), 증가된 진행까지의 시간(TTP), 및/또는 증가된 전체 생존(OS)을 보일 수 있다. 하나의 실시태양에서, 상기 병용 요법은 비니메티닙인 MEK 억제제, 아벨루맙인 PD-1 축 결합 길항물질, 및 탈라조파립인 PARP 억제제를 포함한다. 하나의 실시태양에서, 병용 요법은 비니메티닙인 MEK 억제제, 및 아벨루맙인 PD-1 축 결합 길항물질을 포함한다.
또 다른 실시태양에서, 유효량의 본 명세서에 기재된 병용 요법을 투여함을 포함하는, 본 명세서에 기재된 암을 갖는 환자의 종양 반응까지의 시간(TTR)의 감소, 반응 지속기간(DR)의 증가, 무진행 생존(PFS)의 증가 방법을 제공한다. 하나의 실시태양에서, 유효량의 본 명세서에 기재된 병용 요법을 투여함을 포함하는, 본 명세서에 기재된 암을 갖는 환자의 종양 반응까지의 시간(TTR)의 감소 방법을 제공한다. 하나의 실시태양에서, 유효량의 본 명세서에 기재된 병용 요법을 투여함을 포함하는, 본 명세서에 기재된 암을 갖는 환자의 무진행 생존(PFS)의 증가 방법을 제공한다. 하나의 실시태양에서, 유효량의 본 명세서에 기재된 병용 요법을 투여함을 포함하는, 본 명세서에 기재된 암을 갖는 환자의 무진행 생존(PFS)의 증가 방법을 제공한다. 하나의 실시태양에서, 상기 암은 하나의 실시태양에서, 상기 암은 KRAS 돌연변이 암이다. 하나의 실시태양에서, 상기 암은 KRAS 돌연변이 비-소세포 폐암이다. 하나의 실시태양에서, 상기 암은 KRAS 돌연변이 췌관 선암종이다. 하나의 실시태양에서, 상기 암은 KRAS 돌연변이 결장직장암이다. 하나의 실시태양에서, 상기 암은 KRAS 돌연변이 위암이다. 하나의 실시태양에서, 상기 병용 요법은 비니메티닙인 MEK 억제제, 아벨루맙인 PD-1 축 결합 길항물질, 및 탈라조파립인 PARP 억제제를 포함한다. 하나의 실시태양에서, 병용 요법은 비니메티닙인 MEK 억제제, 및 아벨루맙인 PD-1 축 결합 길항물질을 포함한다.
본 명세서에 기재된 방법 또는 용도 중 어느 하나의 일부 실시태양에서, 환자로부터의 샘플을 사용하여 상기 환자가 KRAS-관련 암이 있는지의 여부를 밝히는데 사용되는 분석은 예를 들어 차세대 서열분석, 면역조직화학, 형광 현미경검사, 분할 FISH 분석, 서던 블럿팅, 웨스턴 블럿팅, FACS 분석, 노던 블럿팅, 및 PCR-기반 증폭(예를 들어 RT-PCR 및 정량적인 실시간 RT-PCR)을 포함할 수 있다. 당해 분야에 주지된 바와 같이, 상기 분석은 전형적으로, 예를 들어 적어도 하나의 표지된 핵산 탐침 또는 적어도 하나의 표지된 항체 또는 그의 항원-결합 단편으로 수행된다. 분석은 KRAS 유전자, KRAS 키나제, 또는 발현 또는 활성 또는 상기 중 어느 하나의 수준의 조절이상을 검출하기 위한 당해 분야에 공지된 다른 검출 방법을 사용할 수 있다(예를 들어 본 명세서에 인용된 참고문헌을 참조하시오). 일부 실시태양에서, 샘플은 환자로부터의 생물학적 샘플 또는 생검 샘플(예를 들어 파라핀-포매된 생검 샘플)이다. 일부 실시태양에서, 상기 환자는 KRAS-관련 암이 있는 것으로 의심되는 환자, KRAS-관련 암의 하나 이상의 증상이 있는 환자, 및/또는 KRAS-관련 암이 발생할 위험이 증가된 환자이다.
하나의 실시태양에서, 본 발명에 따른 암 치료 방법은 또한 수술 또는 방사선요법을 포함한다. 수술의 비제한적인 예는 예를 들어 개복수술 또는 최소침습수술을 포함한다. 수술은 예를 들어 전체 종양의 제거, 종양 부피의 감소, 또는 피실험자에서 통증이나 압박을 야기하는 종양의 제거를 포함할 수 있다. 암이 있는 피실험자에 대한 개복수술 및 최소침습수술의 수행 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 방사선 요법의 비제한적인 예는 외부 방사광선 요법(예를 들어 킬로전압 X-선 또는 메가전압 X-선을 사용하는 외부 광선요법) 또는 내부 방사선 요법을 포함한다. 내부 방사선 요법(또한 근접치료라 칭한다)은 예를 들어 저용량 내부 방사선 요법 또는 고용량 내부 방사선 요법의 사용을 포함할 수 있다. 저용량 내부 방사선 요법은 예를 들어 작은 방사능 펠릿(또한 시드라 칭함)을 피실험자의 암 조직내 또는 가까이에 삽입함을 포함한다. 고용량 내부 방사선 요법은 예를 들어 얇은 튜브(예를 들어 카테터) 또는 임플란트를 피실험자의 암 조직 내 또는 가까이에 삽입하고, 방사선 기계를 사용하여 고용량의 방사선을 상기 얇은 튜브 또는 임플란트로 전달함을 포함한다. 암이 있는 피실험자상에서 방사선 요법을 수행하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다.
본 명세서에 기재된 병용 요법이 본 명세서에서 이전에 기재한 이로운 효과를 생성시킴을, 확립된 시험 모델에 의해 입증할 수 있다. 당해 분야의 숙련가는 상기와 같은 이로운 효과를 입증하는 적합한 시험 모델을 선택하는 것을 충분히 할 수 있다. 본 명세서에 기재된 병용 요법의 약물학적 활성을 예를 들어 하기에 기재하는 바와 같은 임상 연구 또는 시험 과정에서 입증할 수 있다.
적합한 임상 연구는 예를 들어 증식성 질병이 있는 환자에서 개방 표지, 용량 점증 연구이다. 상기와 같은 연구는 특히 본 명세서에 기재된 병용 요법의 치료제들의 상승작용을 입증할 수 있다. 증식성 질병에 대한 이로운 효과를 이들 연구의 결과를 통해 직접 밝힐 수 있다. 상기와 같은 연구는 특히, MEK 억제제, PD-1 축 결합 길항물질 또는 PARP 억제제 중 어느 하나를 사용하는 단독요법의 효과 대 상기 MEK 억제제, PD-1 축 결합 길항물질 및 PARP 억제제를 포함하는 3중 병용 요법의 효과를 비교하거나, 또는 상기 MEK 억제제, PD-1 축 결합 길항물질 및 PARP 억제제 중 임의의 2개를 사용하는 이중 요법의 효과 대 상기 MEK 억제제, PD-1 축 결합 길항물질 또는 PARP 억제제 중 어느 하나를 사용하는 단독요법의 효과를 비교하는데 적합할 수 있다.
상기 병용 요법이 MEK 억제제, PD-1 축 결합 길항물질 및 PARP 억제제를 포함하는 3중 요법인 하나의 실시태양에서, 상기 MEK 억제제의 용량을 최대 허용 투여량에 도달할 때까지 점증시키고 상기 PD-1 축 결합 길항물질 및 PARP 억제제는 각각 고정된 용량으로 투여한다. 한편으로, 상기 MEK 억제제 및 PARP 억제제를 고정된 용량으로 투여할 수 있으며 상기 PD-1 축 결합 길항물질의 용량을 최대 허용 투여량에 도달할 때까지 점증시킬 수 있다. 한편으로, 상기 MEK 억제제 및 PD-1 축 결합 길항물질을 각각 고정된 용량으로 투여할 수 있으며 상기 PARP 억제제의 용량을 최대 허용 투여량에 도달할 때까지 점증시킬 수 있다.
상기 병용 요법이 MEK 억제제 및 PD-1 축 결합 길항물질을 포함하는 2중 요법인 하나의 실시태양에서, 상기 MEK 억제제의 용량을 최대 허용 투여량에 도달할 때까지 점증시키고 상기 PD-1 축 결합 길항물질은 고정된 용량으로 투여한다. 한편으로, 상기 MEK 억제제를 고정된 용량으로 투여할 수 있으며 상기 PD-1 축 결합 길항물질의 용량을 최대 허용 투여량에 도달할 때까지 점증시킬 수 있다.
상기 치료의 효능을 증상 점수의 평가에 의해, 예를 들어 6, 12, 18 또는 24주 후에, 예를 들어 6주마다 상기와 같은 연구에서 밝힐 수 있다.
본 발명의 방법 또는 조합의 화합물을 투여에 앞서 제형화할 수 있다. 상기 제형은 바람직하게는 특정 투여 방식에 적합화될 것이다. 이들 화합물을 당해 분야에 공지된 바와 같은 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 제형화하고 당해 분야에 공지된 바와 같은 광범위하게 다양한 투여형으로 투여할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물의 제조에서, 활성 성분을 대개는 약학적으로 허용 가능한 담체와 혼합하거나, 또는 담체에 의해 희석하거나 담체내에 동봉할 것이다. 상기와 같은 담체는 비제한적으로 고체 희석제 또는 충전제, 부형제, 멸균 수성 매질 및 다양한 무독성 유기 용매를 포함한다. 단위 투여형 또는 약학 조성물은 정제, 캡슐, 예를 들어 젤라틴 캡슐, 환제, 분말, 과립, 수성 및 비수성 경구 용액 및 현탁액, 로젠지, 트로키제, 경질 캔디, 스프레이, 크림, 연고, 좌약, 젤리, 젤, 페이스트, 로션, 연고, 주사성 용액, 엘릭서, 시럽, 및 개별 용량으로 세분하기에 적합한 용기 중에 포장된 비경구 용액을 포함한다.
비경구 제형은 그의 제조를 위해 약학적으로 허용 가능한 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액, 유화액 및 멸균 분말을 포함한다. 담체의 예는 수, 에탄올, 폴리올(프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜), 식물성 오일, 및 주사성 유기 에스터, 예를 들어 에틸 올리에이트를 포함한다. 유동성은 레시틴과 같은 코팅제, 계면활성제의 사용에 의해 또는 적합한 입자 크기를 유지시킴으로써 유지될 수 있다. 예시적인 비경구 투여형은 멸균 수용액, 예를 들어 수성 프로필렌 글리콜 또는 덱스트로스 용액 중의 본 발명의 화합물의 용액 또는 현탁액을 포함한다. 상기와 같은 투여형을 경우에 따라 적합하게 완충시킬 수 있다.
추가로, 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석이 종종 타정 목적에 유용하다. 유사한 유형의 고체 조성물을 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐 중에 사용할 수 있다. 이에 바람직한 물질은 락토스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 또는 엘릭서가 경구 투여에 요구되는 경우, 상기 중의 활성 화합물을 수, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 또는 이들의 조합과 같은 희석제와 함께, 다양한 감미제 또는 풍미제, 착색 물질 또는 염료, 및 경우에 따라 유화제 또는 현탁제와 병용할 수 있다.
특정량의 활성 화합물을 갖는 다양한 약학 조성물의 제조 방법은 당해 분야의 숙련가들에게 공지되어 있거나 또는 자명할 것이다. 예를 들어 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition (1975)]을 참조하시오.
하나의 실시태양에서, 상기 MEK 억제제는 경구 투여용으로 제형화된다. 하나의 실시태양에서, 상기 MEK 억제제는 정제 또는 캡슐로서 제형화된다. 하나의 실시태양에서, 상기 MEK 억제제는 정제로서 제형화된다. 하나의 실시태양에서, 상기 정제는 코팅된 정제이다. 하나의 실시태양에서, 상기 MEK 억제제는 비니메티닙 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 하나의 실시태양에서, 상기 MEK 억제제는 유리 염기로서 비니메티닙이다. 하나의 실시태양에서, 상기 MEK 억제제는 비니메티닙의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 하나의 실시태양에서, 상기 MEK 억제제는 결정화된 비니메티닙이다. 비니메티닙의 경구 제형의 제조 방법은 PCT 공보 WO2014/063024에 기재되어 있다. 하나의 실시태양에서 비니메티닙의 정제 제형은 15 ㎎의 비니메티닙을 포함한다. 하나의 실시태양에서 비니메티닙의 정제 제형은 15 ㎎의 결정화된 비니메티닙을 포함한다. 하나의 실시태양에서 비니메티닙의 정제 제형은 45 ㎎의 비니메티닙을 포함한다. 하나의 실시태양에서 비니메티닙의 정제 제형은 45 ㎎의 결정화된 비니메티닙을 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 조합의 치료제 및 상기 치료제의 서면 투여 설명서를 포함하는 키트에 관한 것이다. 하나의 실시태양에서, 상기 서면 설명서는 예를 들어 본 발명의 치료제의 동시 또는 연속 투여를 위한 상기 치료제의 투여 방식을 상세히 설명하고 한정한다. 하나의 실시태양에서, 상기 서면 설명서는 예를 들어 28일 주기 동안 상기 치료제 각각에 대한 투여일수를 상세히 열거함으로써 상기 치료제의 투여 방식을 상세히 설명하고 한정한다.
상기 개시된 교시를 다양한 용도, 방법, 키트 및 조성물을 참조하여 기재하였지만, 다양한 변화 및 변형을 본 명세서의 교시 및 하기에 청구된 발명으로부터 이탈됨 없이 수행할 수 있음을 알 것이다. 상기 실시예는 상기 개시된 교시를 보다 잘 예시하기 위해서 제공되며 본 명세서에 제공된 교시의 범위를 제한하고자 하지 않는다. 본 발명의 교시를 이들 예시적인 실시태양에 의해 기재하였지만, 숙련가는 이들 예시적인 실시태양의 다수의 변화 및 변형이 과도한 실험 없이 가능함을 쉽게 알 것이다. 상기와 같은 변화 및 변형은 모두 본 발명의 교시의 범위내에 있다.
본 명세서에 인용된 모든 참고문헌, 예를 들어 특허, 특허 출원, 논문, 교과서 등, 및 상기 중에 인용된 참고문헌들은, 이들이 아직 인용되지 않은 경우, 내용 전체가 본 명세서에 참고로 인용된다. 인용된 문헌 및 유사한 자료 중 하나 이상이 비제한적으로, 한정된 용어, 용어 사용, 기재된 기법 등을 포함하여 본 출원과 상이하거나 모순되는 경우에, 본 출원이 지배한다.
상기 설명 및 실시예는 본 발명의 몇몇 특정한 실시태양을 상세히 열거하며 발명자에 의해 고려되는 최선의 방식을 기재한다. 그러나, 아무리 상세하더라도 상기를 본문에 나타낼 수 있으며, 본 발명을 다수의 방식으로 실행할 수 있고, 본 발명을 첨부된 청구항 및 그의 임의의 균등물에 따라 해석해야 함을 알 것이다.
실시예
실시예 1: 암 치료에 대한, 탈라조파립 존재 또는 부재하의 비니메티닙 및 아벨루맙의 조합의 임상 연구
이는 국소적으로 진행되거나 전이성인 KRAS 돌연변이 NSCLC, 및 췌관 선암종(PDAC) 및 다른 KRAS 돌연변이 고형 종양이 있는 성인 환자에서 탈라조파립의 존재 또는 부재하에 아벨루맙과 병용된 비니메티닙의 1/2상, 개방 표지, 다기관 연구이다. 본 실시예에 사용되는 바와 같이, "탈라조파립"이란 용어는 탈라조파립 또는 그의 임의의 약학적으로 허용 가능한 염(비제한적으로, 탈라조파립 토실레이트 포함)을 지칭한다.
아벨루맙과 병용되는 비니메티닙의 1b상
비니메티닙 + 아벨루맙 조합의 안전성 및 예비 항-종양 활성을 상기 KRAS 돌연변이 NSCLC 및 PDAC 환자에서의 연구의 1/2상 부분에서 평가할 것이다.
처음에, KRAS 돌연변이 NSCLC 및 PDAC 환자의 2개의 코호트를 등록시키고 28일 주기로 800 ㎎ IV Q2W의 고정된 용량으로 투여되는 아벨루맙과 함께 경구 투여되는 45 ㎎ BID 또는 30 ㎎ BID의 비니메티닙으로 치료하고 표 5에 나타낸 바와 같이, 주기 1 동안 DLT에 대해 평가할 것이다.
아벨루맙 및 비니메티닙 용량 수준
용량 수준 아벨루맙 용량 IV
(㎎ Q2W)		 비니메티닙 용량 경구
(㎎ BID)
D0 800 45
D1 800 30
DLT가 관찰되는 경우 상기 비니메티닙 용량을 줄이거나, 또는 발생한 안전성 데이터가 연속적인 BID 복용이 허용될 수 없음을 암시한다면 비니메티닙에 대한 대체 복용 스케줄(3주 복용하고 1주 휴식)을 탐색할 수 있다.
아벨루맙 및 탈라조파립과 병용되는 비니메티닙 1b상
1상 용량-조사 결과 부분은 상기 3중 조합 중 비니메티닙 및 탈라조파립의 권장된 2상 용량(RP2D)을 식별할 것이다. 국소적으로 진행되거나 전이성인 KRAS 돌연변이 NSCLC 및 PDAC가 있는 환자를 28일 치료 주기로, 표 6에 도시된 바와 같이, 하루에 2회(BDI) 경구 투여되는 2개의 상이한 용량(30 또는 45 ㎎)의 비니메티닙 및 매일(QD) 경구 투여되는 3개의 상이한 용량의 탈라조파립(0.5 ㎎, 0.75 ㎎, 또는 1.0 ㎎), 및 고정된 용량의 아벨루맙(800 ㎎, Q2W)으로 치료할 수 있으며, 이들을 용량 제한 독성(DLT)에 대해 평가할 것이다.
아벨루맙, 비니메티닙 및 탈라조파립 용량 수준
용량 수준 아벨루맙 용량 IV
(㎎ Q2W)		 비니메티닙 용량 경구
(㎎ BID)		 탈라조파립 용량 경구
(㎎ QD)
D0 800 30 0.5
D1 800 30 0.75
D2 800 45 0.5
D3 800 45 0.75
D4 800 30 1.0
D5 800 45 1.0
상기 DLT 평가 기간은 28일(즉 1주기)일 것이며 변형된 독성 확률 구간(mTPI) 방법을 사용하여 상기 조합에 대한 RP2D를 한정할 것이다. 발생한 안전성 데이터가 연속적인 BID 복용이 허용될 수 없음을 암시한다면 비니메티닙에 대한 대체 복용 스케줄(3주 복용하고 1주 휴식)을 또한 탐색할 수 있다. 또한, 상기 3중 조합이 허용될 수 없는 경우, 표 6의 적합한 복용 섭생의 사용을 포함하여, 탈라조파립 + 비니메티닙의 조합을 평가할 수 있다.
2상 설계
일단 상기 1b상이 완료되고 상기 이중(아벨루맙과 병용된 비니메티닙) 및 3중(아벨루맙 및 탈라조파립과 병용된 비니메티닙) 조합에 대한 R2PD가 밝혀졌으며, 2상 부분을 개시하여 각각의 조합에 대한 RP2D의 안전성 및 항-종양 활성을 평가할 것이다. 상기 KRAS 돌연변이 NSCLC 및 mPDAC 코호트 환자를 상기 2중 및 3중 조합에 대해 1:1 비로 무작위 분류할 것이다. 또한 다른 KRAS 돌연변이 진행된 고형 종양이 있는 환자를 등록시켜 상기 3중 조합 치료를 수용할 것이다.
종양 반응, 안전성 및 생물마커의 평가
탈라조파립의 존재 또는 부재하에 아벨루맙과 병용된 비니메티닙의 전체 반응률(ORR)을 상기 연구의 환자에서 고형 종양에서의 반응 평가 기준, 버전 1.1(RECIST v1.1)에 따라 평가할 것이다.
안전성, 전체 생존(OS), 및 다른 항종양 활성 데이터, 예를 들어 종양 반응까지의 시간(TTR), 반응 지속기간(DR), 및 무진행 생존(PFS)을 RECIST v1.1을 사용하여 평가할 것이다.
상기 조합의 항-종양 활성과, PD-L1 발현, DDR 유전자 변경, PI3K/mTOR 경로 활성화 마커, 예를 들어 PIK3CA 돌연변이 및 PTEN 결실과의 상관성을 평가할 것이다.
비제한적으로, 면역 반응과 관련된 생물마커를 포함하여, 탈라조파립의 존재 또는 부재하의 비니메티닙 및 아벨루맙의 작용 기전 또는 상기에 대한 내성에 적합할 수 있는 말초 혈액 및 종양 조직 중 잠재적인 예측 및/또는 약역학적 생물마커를 또한 평가할 것이다.
SEQUENCE LISTING <110> Pfizer Inc. Merck Patent GMBH Array BioPharma Inc. <120> Methods and Combination Therapy to Treat Cancer <130> PC72409A <140> PCT/IB2018/060181 <141> 2018-12-17 <150> US 62/607,190 <151> 2017-12-18 <160> 24 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 444 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 1 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Trp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Ser Ser Leu Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asn Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Leu Ser Thr Gly Thr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 115 120 125 Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys 130 135 140 Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser 145 150 155 160 Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser 165 170 175 Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser 180 185 190 Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn 195 200 205 Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro 210 215 220 Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe 225 230 235 240 Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val 245 250 255 Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe 260 265 270 Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro 275 280 285 Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr 290 295 300 Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val 305 310 315 320 Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala 325 330 335 Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln 340 345 350 Glu Glu Met 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Tyr Thr Ser Ser Ser Thr Arg Val 1 5 10 <210> 23 <211> 450 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 23 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ile Met Met Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Tyr Pro Ser Gly Gly Ile Thr Phe Tyr Ala Asp Thr Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ile Lys Leu Gly Thr Val Thr Thr Val Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 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Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr 130 135 140 Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Gly Ser Pro Val Lys 145 150 155 160 Ala Gly Val Glu Thr Thr Lys Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr 165 170 175 Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His 180 185 190 Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys 195 200 205 Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser 210 215

Claims (64)

  1. 암 치료가 필요한 환자에게 일정량의 PARP 억제제, 일정량의 PD-1 축 결합 길항물질, 및 일정량의 MEK 억제제를 투여함을 포함하는 암 치료 방법으로서, 상기 양들이 함께 암 치료에 유효한 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    환자의 암이 RAS 돌연변이 암인 방법.
  3. 제2항에 있어서,
    환자의 암이 KRAS 돌연변이 암인 방법.
  4. 제2항에 있어서,
    환자의 암이 HRAS 돌연변이 암 또는 NRAS 돌연변이 암인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    암이 췌장암인 방법.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    암이 비-소세포 폐암인 방법.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    암이 결장직장암인 방법.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    암이 위암인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    PD-1 축 길항물질이 니볼루맙, 펨브롤리주맙 및 RN888로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 항 PD-1 항체인 방법.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    PD-1 축 길항물질이 아벨루맙, 듀르발루맙 및 아테졸리주맙으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 항 PD-L1 항체인 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    PARP 억제제가 올라파립, 니라파립, BGB-290 및 탈라조파립, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    MEK 억제제가 트라메티닙, 코비메티닙, 레파메티닙, 셀루메티닙, 비니메티닙, PD0325901, PD184352, PD098059, U0126, CH4987655, CH5126755 및 GDC623 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 방법.
  13. 암 치료가 필요한 환자에게 일정량의 PARP 억제제, 일정량의 PD-1 축 결합 길항물질, 및 일정량의 MEK 억제제를 투여함을 포함하는 암 치료 방법으로서, 상기 PARP 억제제가 탈라조파립 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 상기 PD-1 축 길항물질이 아벨루맙이고, 상기 MEK 억제제가 비니메티닙 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 상기 양들이 함께 암 치료에 유효한 방법.
  14. 제13항에 있어서,
    PARP 억제제가 탈라조파립 토실레이트인 방법.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서,
    MEK 억제제가 결정화된 비니메티닙인 방법.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    환자의 암이 RAS 돌연변이 암인 방법.
  17. 제16항에 있어서,
    환자의 암이 KRAS 돌연변이 암인 방법.
  18. 제16항에 있어서,
    환자의 암이 HRAS 돌연변이 암 또는 NRAS 돌연변이 암인 방법.
  19. 제13항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    암이 췌장암인 방법.
  20. 제13항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    암이 비-소세포 폐암인 방법.
  21. 제13항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    암이 결장직장암인 방법.
  22. 제13항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    암이 위암인 방법.
  23. 암 치료가 필요한 환자에게 일정량의 PARP 억제제, 일정량의 PD-1 축 결합 길항물질, 및 일정량의 MEK 억제제를 투여함을 포함하는 암 치료 방법으로서, 상기 PARP 억제제가 탈라조파립 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이고 약 0.5 ㎎ QD, 약 0.75 ㎎ QD 또는 약 1.0 ㎎ QD의 양으로 경구 투여되며, 상기 PD-1 축 길항물질이 아벨루맙이고 약 800 ㎎ Q2W 또는 약 10 ㎎/㎏ Q2W의 양으로 정맥내 투여되며, 상기 MEK 억제제가 비니메티닙 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이고 (a) 약 30 ㎎ BID 또는 약 45 ㎎ BID, 또는 (b) 28일의 적어도 1회의 치료 주기로, 3주간 약 30 ㎎ BID 또는 약 45 ㎎ BID 및 1주일 휴식의 양으로 경구 투여되는 방법.
  24. 제23항에 있어서,
    비니메티닙 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 약 30 ㎎ BID 또는 약 45 ㎎ BID의 양으로 경구 투여하는 방법.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서,
    PARP 억제제가 탈라조파립 토실레이트이고 MEK 억제제가 결정화된 비니메티닙인 방법.
  26. 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    환자의 암이 RAS 돌연변이 암인 방법.
  27. 제26항에 있어서,
    환자의 암이 KRAS 돌연변이 암인 방법.
  28. 제26항에 있어서,
    환자의 암이 HRAS 돌연변이 암 또는 NRAS 돌연변이 암인 방법.
  29. 제23항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
    암이 췌장암인 방법.
  30. 제23항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
    암이 비-소세포 폐암인 방법.
  31. 제23항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
    암이 결장직장암인 방법.
  32. 제23항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
    암이 위암인 방법.
  33. 암 치료가 필요한 환자에게 일정량의 PD-1 축 결합 길항물질, 및 일정량의 MEK 억제제를 투여함을 포함하는 암 치료 방법으로서, 상기 PD-1 축 길항물질이 아벨루맙이고, 상기 MEK 억제제가 비니메티닙 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 상기 양들이 함께 암 치료에 유효한 방법.
  34. 제33항에 있어서,
    아벨루맙을 약 800 ㎎ Q2W 또는 약 10 ㎎/㎏ Q2W의 양으로 정맥내 투여하고, 비니메티닙 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 (a) 약 30 ㎎ BID 또는 약 45 ㎎ BID, 또는 (b) 28일의 적어도 1회의 치료 주기로, 3주간 약 30 ㎎ BID 또는 약 45 ㎎ BID 및 1주일 휴식의 양으로 경구 투여하는 방법.
  35. 제33항 또는 제34항에 있어서,
    환자의 암이 KRAS 돌연변이 암인 방법.
  36. 제33항 또는 제34항에 있어서,
    환자의 암이 HRAS 돌연변이 암 또는 NRAS 돌연변이 암인 방법.
  37. 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,
    암이 췌장암인 방법.
  38. 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,
    암이 비-소세포 폐암인 방법.
  39. 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,
    암이 결장직장암인 방법.
  40. 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,
    암이 위암인 방법.
  41. 암 치료가 필요한 환자에게 일정량의 PARP 억제제, 및 일정량의 MEK 억제제를 투여함을 포함하는 암 치료 방법으로서, 상기 PARP 억제제가 탈라조파립 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 상기 MEK 억제제가 비니메티닙 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 상기 양들이 함께 암 치료에 유효한 방법.
  42. 제41항에 있어서,
    탈라조파립 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 약 0.5 ㎎ QD, 약 0.75 ㎎ QD 또는 약 1.0 ㎎ QD의 양으로 경구 투여하고, 비니메티닙 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 (a) 약 30 ㎎ BID 또는 약 45 ㎎ BID, 또는 (b) 28일의 적어도 1회의 치료 주기로, 3주간 약 30 ㎎ BID 또는 약 45 ㎎ BID 및 1주일 휴식의 양으로 경구 투여하는 방법.
  43. 제41항 또는 제42항에 있어서,
    환자의 암이 KRAS 돌연변이 암인 방법.
  44. 제41항 또는 제42항에 있어서,
    환자의 암이 HRAS 돌연변이 암 또는 NRAS 돌연변이 암인 방법.
  45. 제41항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서,
    암이 췌장암인 방법.
  46. 제41항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서,
    암이 비-소세포 폐암인 방법.
  47. 제41항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서,
    암이 난소암, 유방암, 신세포 암종, 결장직장암, 두경부암, 요로상피암 또는 거세-저항성 전립선암인 방법.
  48. 제41항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서,
    암이 3중 음성 유방암 또는 호르몬 양성 유방암인 방법.
  49. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서,
    암이 약 1% 미만, 또는 약 1%, 5%, 10%, 25%, 50%, 75% 또는 80% 이상의 PD-L1 발현에 대한 종양 비율 점수를 갖는 방법.
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서,
    암이 약 5% 이상, 10% 이상, 14% 이상, 15% 이상, 20% 이상 또는 25% 이상의 이형접합성 소실(LOH) 점수를 갖는 방법.
  51. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서,
    암이 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, CHK2, PALB2, MRE11A, NMB RAD51C, MLH1, FANCA 및 FANC 중에서 선택된 적어도 하나의 DDR 유전자에서 DDR 결함 양성인 방법.
  52. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서,
    환자가 약 20 이상, 25 이상, 30 이상, 35 이상, 40 이상, 42 이상, 45 이상 또는 50 이상의 HRD(상동성 재조합 결핍) 점수를 갖는 방법.
  53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 약 20%의 객관적 반응률을 제공하는 방법.
  54. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료가 적어도 약 30%의 객관적 반응률을 제공하는 방법.
  55. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료가 적어도 약 40%의 객관적 반응률을 제공하는 방법.
  56. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료가 적어도 약 50%의 객관적 반응률을 제공하는 방법.
  57. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료가 적어도 약 8개월의 중간 전체 생존시간을 제공하는 방법.
  58. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료가 적어도 약 9개월의 중간 전체 생존시간을 제공하는 방법.
  59. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료가 적어도 약 11개월의 중간 전체 생존시간을 제공하는 방법.
  60. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서,
    암이 국소적으로 진행되거나 전이성인 비-소세포 폐암이고, 환자가 상기 국소적으로 진행되거나 전이성인 비-소세포 폐암에 대해 적어도 하나의 선행 치료과정을 수용하였고, 상기 암이 KRAS 돌연변이 비-소세포 폐암인 방법.
  61. 제60항에 있어서,
    선행 치료가 백금-기반 화학요법, 도세탁셀, PD-1 축 길항물질, 또는 화학요법과 PD-1 축 길항물질과의 조합인 방법.
  62. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서,
    암이 전이성 췌장암이고, 환자가 상기 암에 대해 적어도 하나의 선행 화학요법 과정을 수용한 방법.
  63. 제62항에 있어서,
    화학요법이 FOLFIRINOX(폴린산, 5-플루오로유라실, 이리노테칸, 및 옥살리플라틴의 조합), 젬시타빈 또는 납-패클리탁셀과 병용된 젬시타빈인 방법.
  64. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서,
    암이 KRAS 돌연변이 직장결장암 또는 KRAS 돌연변이 위암인 방법.
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190062515A (ko) * 2016-10-06 2019-06-05 화이자 인코포레이티드 암의 치료를 위한 아벨루맙의 투약 용법
CA3087060A1 (en) * 2017-12-27 2019-07-04 Tesaro, Inc. Methods of treating cancer
BR112022022304A2 (pt) * 2020-05-04 2022-12-20 Merck Sharp & Dohme Llc Métodos para tratar câncer usando uma combinação de um antagonista pd-1, uma quimiorradioterapia e um inibidor de parp
WO2023064900A1 (en) * 2021-10-15 2023-04-20 Igm Biosciences, Inc. Methods of use of multimeric anti-pd-l1 binding molecules

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
ES2549159T3 (es) 2002-03-13 2015-10-23 Array Biopharma, Inc. Derivados de bencimidazol N3-alquilados como inhibidores de MEK
EP2326650B9 (en) 2008-08-06 2014-09-10 BioMarin Pharmaceutical Inc. Dihydropyridophthalazinone inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase (parp)
EP2531033A4 (en) 2010-02-03 2013-07-31 Biomarin Pharm Inc POLY (ADP-RIBOSE) POLYMERASE (PARP) DIHYDROPYRIDOPHTHALAZINE HEMMER FOR USE IN THE TREATMENT OF PTEN-LACK ASSOCIATED DISEASES
KR101826652B1 (ko) 2010-02-08 2018-02-07 메디베이션 테크놀로지즈, 인크. 디히드로피리도프탈라지논 유도체의 합성 방법
BR112013009117A2 (pt) 2010-10-21 2016-07-19 Biomarin Pharm Inc sal tosilato de (8s,9r)-5-fluor-8-(4-fluorefenil)-9-(1-metil-1h-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-diidro-2h-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7h)-ona, método para preparar uma forma cristalina e uso do mesmo,composição farmacêutica e método para tratar um câncer ou um sintoma do mesmo.
KR101981873B1 (ko) 2011-11-28 2019-05-23 메르크 파텐트 게엠베하 항-ｐｄ-ｌ1 항체 및 그의 용도
WO2013142182A2 (en) * 2012-03-20 2013-09-26 Novartis Pharma Ag Combination therapy
FI3702351T3 (fi) 2012-10-19 2024-01-24 Array Biopharma Inc MEK-inhibiittorin käsittävä koostumus
TW201605814A (zh) 2013-11-07 2016-02-16 拜奧馬林製藥公司 用於合成經保護之ｎ－烷基三唑甲醛的三唑中間體
ES2710211T3 (es) * 2014-02-04 2019-04-23 Pfizer Combinación de un antagonista de PD-1 y un inhibidor de VEGFR para tratar el cáncer
WO2016007235A1 (en) * 2014-07-11 2016-01-14 Genentech, Inc. Anti-pd-l1 antibodies and diagnostic uses thereof
SG11201700734RA (en) 2014-07-31 2017-02-27 Medivation Technologies Inc Coformer salts of (2s,3s)-methyl 7-fluoro-2-(4-fluorophenyl)-3-(1-methyl-1h-1,2,4-triazol-5-yl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate and methods of preparing them
TWI595006B (zh) 2014-12-09 2017-08-11 禮納特神經系統科學公司 抗ｐｄ－１抗體類和使用彼等之方法
US9724393B2 (en) * 2015-10-06 2017-08-08 The Wistar Institute Of Anatomy And Biology Method for treatment of metastatic and refractory cancers and tumors with an inducer that overcomes inhibition of T cell proliferation
JP2018536700A (ja) 2015-10-26 2018-12-13 メディヴェイション テクノロジーズ， エルエルシー Ｐａｒｐ阻害剤を用いる小細胞肺がんの治療
GB201704267D0 (en) * 2017-03-17 2017-05-03 Genome Res Ltd Novel biomarker
MX2019013373A (es) * 2017-05-09 2020-08-03 Tesaro Inc Terapias de combinación para tratar cáncer.

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