PL202842B1 - Inhibitory kinazy tyrozynowej, ich zastosowanie i zawierające je kompozycje farmaceutyczne - Google Patents

Inhibitory kinazy tyrozynowej, ich zastosowanie i zawierające je kompozycje farmaceutyczne

Info

Publication number
PL202842B1
PL202842B1 PL354292A PL35429200A PL202842B1 PL 202842 B1 PL202842 B1 PL 202842B1 PL 354292 A PL354292 A PL 354292A PL 35429200 A PL35429200 A PL 35429200A PL 202842 B1 PL202842 B1 PL 202842B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
indol
oxo
quinolinone
alkyl
quinolinyl
Prior art date
Application number
PL354292A
Other languages
English (en)
Other versions
PL354292A1 (pl
Inventor
Kenneth L. Arrington
Mark T. Bilodeau
Mark E. Fraley
George D. Hartman
William F. Hoffman
Randall W. Hungate
Yuntae Kim
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of PL354292A1 publication Critical patent/PL354292A1/pl
Publication of PL202842B1 publication Critical patent/PL202842B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Description

Wynalazek dotyczy związków, które hamują, regulują i/lub modulują przetwarzanie sygnału kinazy tyrozynowej oraz kompozycji zawierających te związki, mogących znaleźć zastosowanie w leczeniu u ssaków chorób i stanów zależnych od kinazy tyrozynowej, takich jak angiogeneza, rak, wzrost guzów, miażdżyca tętnic, starcze zwyrodnienie plamki żółtej, retynopatia cukrzycowa, choroby zapalne i podobne.
Kinazy tyrozynowe stanowią klasę enzymów, które katalizują transfer terminalnego fosforanu z trifosforanu adenozyny do reszt tyrozynowych w substratach biał kowych. Uważ a się , ż e kinazy tyrozynowe poprzez fosforylację substratu odgrywają krytyczną rolę w przewodzeniu sygnału dla wielu funkcji komórkowych. Chociaż dokładne mechanizmy przewodzenia sygnału ciągle są niewyjaśnione, wykazano że kinazy tyrozynowe są ważnymi czynnikami uczestniczącymi w proliferacji komórek, karcynogenezie i różnicowaniu komórek.
Kinazy tyrozynowe można podzielić na typu receptorowego lub niereceptorowego. Kinazy tyrozynowe typu receptorowego mają część pozakomórkową, transmembranową i wewnątrzkomórkową, natomiast kinazy tyrozynowe typu niereceptorowego są całkowicie wewnątrzkomórkowe.
Kinazy tyrozynowe typu receptorowego obejmują dużą liczbę receptorów transmembranowych o różnej aktywności biologicznej. Zidentyfikowano około dwudziestu różnych podrodzin kinaz tyrozynowych typu receptorowego. Jedna z podrodzin kinaz tyrozynowych, oznaczona jako podrodzina
HER, składa się z EGFR, HER2, HER3 i HER4. Do ligandów tej podrodziny receptorów należą czynnik wzrostu nabłonka, TGF-α, amfiregulina, HB-EGF, betacellulina i heregulina. Inną podrodziną tych kinaz tyrozynowych typu receptorowego jest podrodzina insulinowa, do której należą INS-R, IGF-IR i IR-R. Podrodziną PDGF obejmuje receptory PDGF-α i β, CSFIR, c-kit i FLK-II. Następnie jest rodzina FLK, która składa się z domeny insertu receptora kinazy, kinazy-1 wątroby płodowej (FLK-1), kinazy-4 wątroby płodowej (FLK-4) i kinazy-1 fms-podobnej (flt-1). Rodziny PDGF i FLK ze względu na podobieństwo dwóch grup są zwykle rozważane razem. Dokładne omówienie kinaz typu receptorowego podali Plowman et al., DN&P7(6):334-339, 1994.
Kinazy tyrozynowe typu niereceptorowego także obejmują liczne podrodziny, w tym Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack i L1MK. Każda z tych podrodzin jest dalej podzielona na różne receptory. Na przykład, jedną z największych jest podrodziną Src, która obejmuje Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr i Yrk. Podrodzina enzymów Src jest wiązana z onkogenezą. Bardziej dokładne omówienie kinaz tyrozynowych typu niereceptorowego podał Bolen, Oncogene, 8:2025-2031 (1993).
Kinazy tyrozynowe zarówno typu receptorowego jak i niereceptorowego są zaangażowane w ścieżki sygnalizacji komórkowej, prowadzące do licznych stanów patologicznych, w tym raka, łuszczycy i odpowiedzi hiperimmunologicznej.
Sugeruje się, że kilka kinaz tyrozynowych typu receptorowego i wiążących się z nimi czynników wzrostu odgrywa rolę w angiogenezie, chociaż niektóre mogą pobudzać angiogenezę pośrednio (Mustonen i Alitalo, J. Cell Biol. 129:895-898, 1995). Jedną z takich kinaz tyrozynowych typu receptorowego jest kinaza 1 wątroby płodowej lub FLK-1. Ludzkim analogiem FLK-1 jest receptor zawierający domenę insercji kinazy KDR, który jest znany także jako receptor 2 czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego lub VEGFR-2, ponieważ wiąże on VEGF z wysokim powinowactwem. Wreszcie, mysia wersja tego receptora jest znana jako NYK (Oelrichs et al., Oncogene 8(1):11-15, 1993). VEGF i KDR są parą ligand-receptor, która odgrywa ważną rolę w proliferacji komórek śródbłonka naczyniowego, tworzeniu i rozroście naczyń krwionośnych, zwanymi odpowiednio, waskulogenezą i angiogenezą.
Angiogeneza charakteryzuje się nadmierną aktywnością czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF). VEGF w istocie stanowi rodzinę ligandów (Klagsburn i D'Amore, Cytokine & Growth Factor Reviews 7:259-270, 1996). VEGF wiąże śródbłonowy receptor kinazy tyrozynowej KDR o wysokim powinowactwie i pokrewną fms-podobną kinazę tyrozynową 1, znaną także jako Flt-1 lub receptor czynnika wzrostu komórek śródbłonka naczyniowego 1 (VEGFR-1). Eksperymenty hodowli komórkowej i knockoufu genowego wskazują, że każdy z receptorów ma związek z różnymi aspektami angiogenezy. KDR pośredniczy w mitogennej funkcji VEGF, natomiast Flt-1 wydaje się modulować funkcje niemitogenne, takie jak funkcje związane z adhezją komórkową. Hamowanie KDR moduluje zatem poziom mitogennej aktywności VEGF. W istocie wykazano, że wzrost guza jest wrażliwy na antyangiogenne efekty antagonistów receptora VEGF. (Kim et al., Nature 362, str. 841-844, 1993).
Guzy lite można zatem leczyć za pomocą inhibitorów kinazy tyrozynowej, ponieważ guzy te są zależne od angiogenezy, w której następuje tworzenie naczyń krwionośnych niezbędnych dla podPL 202 842 B1 trzymywania ich wzrostu. Do tych guzów litych należą chłoniak histocytowy, raki mózgu, układu moczo-płciowego, układu limfatycznego, żołądka, krtani i płuc, w tym rak gruczołowy płuc i rak małokomórkowy płuc. Dodatkowe przykłady to raki, w których obserwuje się nadekspresję lub aktywację onkogenów aktywujących Raf (np. K-ras, erb-B). Do takich raków należą rak trzustki i rak sutka. Zatem inhibitory tych kinaz tyrozynowych są użyteczne do zapobiegania i leczenia chorób proliferacyjnych zależnych od tych enzymów.
Czynność angiogenna VEGF nie jest ograniczona do guzów. W retynopatii cukrzycowej VEGF jest odpowiedzialny za większość aktywności angiogennej wytwarzanej w siatkówce lub w jej pobliżu. Ten wzrost naczyń w siatkówce prowadzi do degeneracji wzroku kończącej się ślepotą. Poziomy mRNA i proteiny VEGF w oczach ulegają podwyższeniu w stanach takich jak okluzja żyły siatkówkowej u naczelnych i zmniejszone poziomy pO2 u myszy, co prowadzi do neowaskularyzacji. Dooczne wstrzyknięcia przeciwciał monoklonalnych anty-VEGF lub immunofuzji receptora VEGF hamują neowaskularyzację oczną w modelach naczelnych i u gryzoni. Niezależnie od przyczyny indukcji VEGF w retynopatii cukrzycowej u ludzi, hamowanie ocznego VEGF jest uż yteczne w leczeniu choroby.
Ekspresja VEGF jest także znacznie zwiększona w hipoksyjnych regionach guzów ludzkich i zwierzęcych sąsiadujących z obszarami nekrozy. VEGF jest także regulowany pozytywnie przez ekspresję onkogenów ras, raf, src i mutanta p53 (z których wszystkie mają znaczenie, jeśli chodzi o celowanie do raka). Przeciwciał a monoklonalne anty-VEGF hamuj ą wzrost guzów ludzkich u nagich myszy. Chociaż te same komórki guza kontynuują ekspresję VEGF w hodowli, przeciwciała nie zmniejszają szybkości ich mitozy. Zatem VEGF pochodzący z guza nie działa jako autowydzielniczy czynnik mitogenny. Zatem VEGF przyczynia się do wzrostu guza in vivo przez pobudzanie angiogenezy poprzez swoje zewnątrzwydzielnicze aktywności chemotaktyczne i mitogenne w komórkach śródbłonka naczyniowego. Te przeciwciała monoklonalne hamują także wzrost zwykle mniej unaczynionych ludzkich raków okrężnicy u bezgrasiczych myszy i zmniejszają liczbę guzów powstających z zaszczepionych komórek.
Wirusowa ekspresja wiążącego VEGF konstruktu Flk-1, Flt-1, mysiego homologu receptora KDR, z którego wyeliminowano przez obcięcie cytoplazmatyczne domeny kinazy tyrozynowej, ale zatrzymano kotwicę membranową, praktycznie tłumi wzrost przeszczepianego glejaka u myszy, przypuszczalnie poprzez dominujący mechanizm negatywny tworzenia heterodimeru w śródbłonowych receptorach VEGF komórek śródbłonka. Embrionalne komórki macierzyste, które zwykle wzrastają jako guzy lite u nagich myszy, nie wytwarzają wykrywalnych guzów, jeśli obie allele VEGF zostaną wyłączone. Dane te wzięte razem wskazują na rolę VEGF we wzroście guzów litych. Hamowanie KDR lub Flt-1 występuje w patologicznej angiogenezie, i receptory te są użyteczne w leczeniu chorób, w których angiogeneza stanowi część całości schorzenia, np. stanu zapalnego, cukrzycowej waskularyzacji siatkówki, jak również różnych form raka, ponieważ znana jest zależność wzrostu guzów od angiogenezy (Weidner et al., N. Engl. J. Med., 324, str. 1-8, 1991).
Zatem pożądane jest zidentyfikowanie małych cząsteczek, które swoiście hamują, regulują i/lub modulują przetwarzanie sygnału kinaz tyrozynowych i jest to celem niniejszego wynalazku.
Szczegółowy opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy związków, które są zdolne do hamowania, modulowania i/lub regulacji przetwarzania sygnału kinaz tyrozynowych zarówno typu receptorowego jak i typu niereceptorowego.
Przedmiotem wynalazku są związki, ich stereoizomery oraz ich dopuszczalne farmaceutycznie sole, które są użyteczne w hamowaniu kinaz.
Związki według wynalazku są przedstawione wzorem I.
PL 202 842 B1 w którym:
a oznacza 0 lub 1;
b oznacza 0 lub 1;
m oznacza 0, 1, lub 2; s oznacza 1 lub 2;
R1 jest wybrany z:
1) H,
2) (C=O)aObC1-C10 alkilu,
3) (C=O)aObC arylu,
4) (C=O)aObC2-C10 alkenylu,
5) (C=O)aObC2-C10 alkinylu,
6) CO2H,
7) fluorowca,
8) OH,
9) ObC1-C6 perfluoroalkilu,
10) (C=O)aNR7R8;
11) CN,
12) (C=O)aObC3-C8 cykloalkilu, i
13) (C=O)aObC heterocyklilu,
które to wspomniane alkil, aryl, alkenyl, alkinyl, cykloalkil heterocyklil są ewentualnie podsta-
wione przez jeden lub więcej podstawników wybranych z R6;
R 2 i R3 są niezależ nie wybrane z:
1) H,
2) (C=O)OaC1-C6 alkilu,
3) (C=O)Oaarylu,
4) C1-C6 alkilu,
5) SO2Ra, i
6) arylu;
R4 jest wybrany z:
1) (C=O)aObC1-C10 alkilu,
2) CO2H,
3) OH,
4) (C=O)aNR7R8
5) (C=O)aObC3-C8 cykloalkilu, i
6) (C=O)aObheterocyklilu,
które to wspomniane alkil, aryl, alkenyl, alkinyl, cykloalkil heterocyklil są ewentualnie podsta-
wione przez jeden lub więcej podstawników wybranych z R6;
R6 oznacza:
1) (C=O)aObC1-C10 alkil,
2) (C=O)aObaryl,
3) C2-C10 alkenyl,
4) C2-C10 alkinyl,
5) (C=O)aOb heterocyklil,
6) CO2H,
7) fluorowiec,
8) CN,
9) OH,
10) ObC1-C6 perfluoroalkil, lub
11) Oa(C=O)bNR7R8,
12) okso,
13) CHO,
14) (N=O)R7R8; lub
15) (C=O)aObC3-C8 cykloalkil,
które to wspomniane alkil, aryl, alkenyl, alkinyl, cykloalkil heterocyklil są ewentualnie podsta-
wione przez jeden lub więcej podstawników wybranych z R6;
R6a jest wybrany z:
PL 202 842 B1
1) (C=O)rOs(C1-C10)alkilu, gdzie r i s niezależnie oznaczają 0 lub 1,
2) Or(C1-C3)perfluoroalkilu, gdzie r oznacza 0 lub 1,
3) (C0-C6)alkilen-S(O)mRa, gdzie m oznacza 0, 1, lub 2,
4) okso,
5) OH,
6) fluorowca,
7) CN,
8) (C2-C10)alkenylu,
9) (C2-C10)alkinylu,
10) (C3-C6)cykloalkilu,
11) (C0-C6)alkilenoarylu,
12) (C0-C6)alkilenoheterocyklilu,
13) (C0-C6)alkileno-N(Rb)2,
14) C(O)Ra,
15) (C0-C6)alkileno-CO2Ra,
16) C(O)H, i
17) (C0-C6)alkileno-CO2H, które to wspomniane alkil, aryl, alkenyl, alkinyl, cykloalkil i heterocyklil są ewentualnie podstawione przez do trzech podstawników wybranych z Rb, OH, (C1-C6)alkoksylu, halogenu, CO2H, CN, O(C=O)C1-C6 alkilu, okso i N(Rb)2;
R7 i R8 są niezależnie wybrane z:
1) H,
2) (C=O)ObC1-C10 alkilu,
3) (C=O)ObC3-C8 cykloalkilu,
4) (C=O)Obarylu,
5) (C=O)Obheterocyklilu,
6) C1-C10 alkilu,
7) arylu,
8) C2-C10 alkenylu,
9) C2-C10 alkinylu,
10) heterocyklilu,
11) C3-C8 cykloalkilu,
12) SO2Ra, i
13) (C=O)NRb2, które to wspomniane alkil, cykloalkil, aryl, heterocyklil, alkenyl i alkinyl są ewentualnie podstawione przez jeden lub więcej podstawników wybranych z R6; lub
R7 i R8 mogą być wzięte razem z azotem do którego są przyłączone, tworząc monocykliczny lub bicykliczny heterocykl o 5-7 członach w każdym pierścieniu i ewentualnie zawierający, poza azotem, jeden lub dwa dodatkowe heteroatomy wybrane z N, O i S, który to monocykliczny lub bicykliczny 6a heterocykl jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub dwa podstawniki wybrane z R6a;
Ra oznacza (C1-C6)alkil, (C3-C6)cykloalkil, aryl lub heterocyklil; i
Rb oznacza H, (C1-C6)alkil, aryl, heterocyklil, (C3-C6)cykloalkil, (C=O)OC1-C6 alkil, (C=O)C1-C6 alkil lub S(O)2Ra, przy czym:
-aryl oznacza grupę taką jak fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indanyl, bifenyl, fenantryl, antryl lub acenaftyl;
-heterocyklil oznacza grupę taką jak benzoimidazolil, benzofuranyl, benzofurazanyl, benzopirazolil, benzotriazolil, benzotiofenyl, benzoksazolil, karbazolil, karbolinyl, cynnolinyl, furanyl, imidazolil, indolinyl, indolil, indolazynyl, indazolil, izobenzofuranyl, izoindolil, izochinolil, izotiazolil, izoksazolil, naftopirydynyl, oksadiazolil, oksazolil, oksazolinyl, izoksazolinyl, oksetanyl, piranyl, pirazynyl, pirazolil, pirydazynyl, pirydopirydynyl, pirydazynyl, pirydyl, pirymidyl, pirolil, chinazolinyl, chinolil, chinoksalinyl, tetrahydropiranyl, tetrazolil, tetrazolopirydyl, tiadiazolil, tiazolil, tienyl, triazolil, azetydynyl, 1,4-dioksanyl, heksahydroazepinyl, piperazinyl, piperydynyl, pirolidynyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, dihydrobenzoimidazolil, dihydrobenzofuranyl, dihydrobenzotiofenyl, dihydrobenzoksazolil, dihydrofuranyl, dihydroimidazolil, dihydroindolil, dihydroizoksazolil, dihydroizotiazolil, dihydrooksadiazolil, dihydrook6
PL 202 842 B1 sazolil, dihydropirazynyl, dihydropirazolil, dihydropirydynyl, dihydropirymidynyl, dihydropirolil, dihydrochinolinyl, dihydrotetrazolil, dihydrotiadiazolil, dihydrotiazolil, dihydrotienyl, dihydrotriazolil, dihydroazetydynyl, metylenodioksybenzoil, tetrahydrofuranyl lub tetrahydrotienyl.
Jedno z wykonań niniejszego wynalazku stanowi związek o wzorze I, w którym s oznacza 1. Inne wykonanie niniejszego wynalazku stanowi związek o wzorze I, w którym R2 i R3 oznaczają H. Inne wykonanie niniejszego wynalazku stanowi związek o wzorze I, w którym s oznacza 1 i R1 oznacza H.
Jeszcze inne wykonanie niniejszego wynalazku stanowi związek o wzorze I, w którym R4 jest wybrany z:
1) OC1-C6 alkilenoNR7R8,
2) (C=O)a C0-C6 alkileno-Q, w którym Q oznacza H, OH, CO2H lub OC1-C6 alkil,
3) OC0-C6 alkileno-heterocyklilu, ewentualnie podstawionego przez jeden do trzech podstawni6a ków wybranych z R6a,
4) C0-C6 alkilenoNR7R8
5) (C=O)NR7R8, i
6) OC1-C3 alkileno-(C=O)NR7R8.
Korzystne wykonania wynalazku stanowią następujące związki: 3-{5-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy]-1H-indol-2-ilo}-1H-chinolin-2-on; 3-(5-{2-[(2-metoksyetylo)amino]etoksy}-1H-indol-2-ilo)-2(1H)-chinolinon; 3-[5-(2-{(2-metoksyetylo)[(2-metoksy-5-pirymidynylo)metylo]-amino}etoksy)-1H-indol-2-ilo]-2(1H)chinolinon;
3-(5-{[(2S,4R)-4-metoksypirolidynylo]metoksy}-1H-indol-2-ilo)-2(1H)-chinolinon;
3-[5-({(2S,4R)-4-metoksy-1-[(2-metylo-5-pirymidynylo)metylo]-pirolidynylo}metoksy)-1H-indol-2-ilo]-2(1H)-chinolinon;
ester etylowy kwasu 1-(2-{[2-(2-okso-1,2-dihydro-3-chinolinylo)-1H-indol-5-ilo]oksy}etylo)-4-piperydynokarboksylowego;
kwas 1-(2-{[2-(2-okso-1,2-dihydro-3-chinolinylo)-1H-indol-5-ilo]oksy}etylo)-4-piperydynokarboksylowy;
kwas 3-[(2S,4R)-4-metoksy-2-({[2-(2-okso-1,2-dihydro-3-chinolinylo)-1H-indol-5-ilo]oksy}metylo)pirolidynylo]propanowy;
3-[5-(4-metanosulfonylopiperazyn-1-ylometylo)-1H-indol-2-ilo]-1H-chinolin-2-on;
3-[5-(4-metanosulfonylo-1-oksy-piperazyn-1-ylometylo)-1H-indol-2-ilo]-1H-chinolin-2-on;
3-[5-(4-acetylopiperazyn-1-ylometylo)-1H-indol-2-ilo]-1H-chinolin-2-on;
N-Cyklopropylo-N-[2-(2-okso-1,2-dihydro-chinolin-3-ylo)-1H-indol-5ilometylo]metanosulfonamid;
3-[5-(1-piperazynylokarbonylo)-1H-indol-2-ilo]-2(1H)-chinolinon;
3-{5-[(4-metylo-1-piperazynylo)karbonylo]-1H-indol-2-ilo}-2(1H)-chinolinon;
trifluorooctan 1-{[2-(2-okso-1,2-dihydro-3-chinolinylo)-1H-indol-5-ilo]karbonylo}-4-piperydynium;
trifluorooctan 1-({[2-(2-okso-1,2-dihydro-3-chinolinylo)-1H-indol-5-ilo]oksy}acetylo)piperazyn-4-ium;
3-{5-[2-(1,1-diokso-4-tiomorfolinylo)-2-oksoetoksy]-1H-indol-2-ilo}-2(1H)-chinolinon;
N-{[2-(2-okso-1,2-dihydro-3-chinolinylo)-1H-indol-5-ilo]metylo}-4-piperydynokarboksyamid;
3-{5-[1-(4-morfolinylo)etylo]-1H-indol-2-ilo}-2(1H)-chinolinon;
3-{5-[1-(1-pirolidynylo)etylo]-1H-indol-2-ilo}-2(1H)-chinolinon; 3-{5-[1-(4-acetylo-1-piperazynylo)etylo]-1H-indol-2-ilo}-2(1H)-chinolinon; 3-(5-{1-[4-(metylosulfonylo)-1-piperazynylo]etylo}-1H-indol-2-ilo)-2(1H)-chinolinon; 4-amino-N-[2-(2-okso-1,2-dihydro-3-chinolinylo)-1H-indol-5-ilo]-1-piperydynokarboksyamid; i 4-amino-N-{[2-(2-okso-1,2-dihydro-3-chinolinylo)-1H-indol-5-ilo]metylo}-1-piperydynokarboksyamid, lub ich dopuszczalne farmaceutycznie sole lub stereoizomery.
Zakresem wynalazku objęta jest także kompozycja farmaceutyczna która składa się ze związku o wzorze I opisanym powyżej i dopuszczalnego farmaceutycznie nośnika.
Wynalazek niniejszy obejmuje również zastosowanie związku o wzorze I opisanym powyżej do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania raka u ssaka potrzebującego takiego postępowania, które to leczenie lub zapobieganie polega na podawaniu wspomnianemu ssakowi skutecznej terapeutycznie ilości związku o wzorze I.
PL 202 842 B1
Związki według wynalazku znajdują korzystne zastosowanie do leczenia raków wybranych z raków mózgu, układu moczo-płciowego, układu limfatycznego, żołądka, krtani i płuc. Inne formy raka, w których korzystnie stosuje się sposób to chłoniak histiocytowy, gruczolakorak płuc, małokomórkowe raki płuc, rak trzustki, blastomy i rak piersi.
Wynalazek obejmuje swoim zakresem również zastosowanie związku o wzorze I opisanym powyżej do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania chorobie związanej z angiogenezą, które to leczenie lub zapobieganie polega na podawaniu potrzebującemu takiego leczenia ssakowi skutecznej terapeutycznie ilości związku o wzorze I. Takimi chorobami związanymi z angiogenezą są choroby oczu, takie jak waskularyzacja siatkówki, retynopatia cukrzycowa, starcze zwyrodnienie plamki żółtej i podobne.
Zakresem wynalazku objęte jest również zastosowanie związku o wzorze I opisanym powyżej do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania u ssaków chorobom zapalnym, które to leczenie lub zapobieganie polega na podawaniu potrzebującemu takiego leczenia ssakowi skutecznej terapeutycznie ilości związku o wzorze I. Przykładami takich chorób zapalnych są artretyzm reumatoidalny, łuszczyca, kontaktowe zapalenie skóry i reakcje nadwrażliwości typu późnego, itp.
Zakresem wynalazku objęte jest również zastosowanie związku o wzorze I opisanym powyżej do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania u ssaków chorobom lub stanom zależnym od kinazy, które to leczenie lub zapobieganie polega na podawaniu potrzebującemu takiego leczenia ssakowi skutecznej terapeutycznie ilości związku o wzorze I. Ilość terapeutyczna zależy od konkretnej choroby i może być określona przez znawcę bez nadmiernego eksperymentowania.
Wynalazek obejmuje także również zastosowanie związku o wzorze I opisanym powyżej do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania waskularyzacji siatkówki, które to leczenie lub zapobieganie polega na podawaniu potrzebującemu takiego leczenia ssakowi skutecznej terapeutycznie ilości związku o wzorze I.
Wynalazek obejmuje także również zastosowanie związku o wzorze I opisanym powyżej do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania chorobom oczu, takim jak retynopatia cukrzycowa i starcze zwyrodnienie plamki żółtej.
Zakresem wynalazku objęty jest również zastosowanie związku o wzorze I opisanym powyżej do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania u ssaków chorobom zapalnym, takim jak artretyzm reumatoidalny, łuszczyca, kontaktowe zapalenie skóry i reakcje nadwrażliwości typu późnego, jak również leczenia lub zapobiegania chorobom kości, wybranym z kostniakomięsaka, zapalenia kości i stawów, oraz krzywicy.
Wynalazek obejmuje również stosowanie związków według wynalazku w połączeniu z drugim związkiem, wybranym z:
1) modulatora receptora estrogenu,
2) modulatora receptora androgenu,
3) modulatora receptora retynoidu,
4) środka cytotoksycznego,
5) środka antyproliferacyjnego,
6) inhibitora transferazy prenylo-proteinowej,
7) inhibitora reduktazy HMG-CoA,
8) inhibitora proteazy HIV,
9) inhibitora odwrotnej transkryptazy, i
10) innego inhibitora angiogenezy.
Korzystne inhibitory angiogenezy wybrane są z grupy składającej się z inhibitora kinazy tyrozynowej, inhibitora naskórkowego czynnika wzrostu, inhibitora fibroblastowego czynnika wzrostu, inhibitora płytkowego czynnika wzrostu, inhibitora MMP (metaloproteazy matriksu), blokera integryny, interferonu-α, interleukiny-12, polisiarczanu pentozanu, inhibitora cyklooksygenazy, karboksyamidotriazolu, kombretastatyny A-4, skwalaminy, 6-O-(chloroacetylokarbonylo)fumagillolu, talidomidu, angiostatyny, troponiny-1 i przeciwciała dla VEGF. Korzystnymi modulatorami receptora estrogenu są tamoksyfen i raloksyfen.
Zakresem zastrzeżeń jest objęte również zastosowanie związku o wzorze I opisanym powyżej do wytwarzania leku do leczenia raka, które to leczenie lub zapobieganie polega na podawaniu skutecznej terapeutycznie ilości związku o wzorze I w połączeniu z terapią promieniowaniem i/lub związkiem wybranym z:
1) modulatora receptora estrogenu,
PL 202 842 B1
2) modulatora receptora androgenu,
3) modulatora receptora retynoidu,
4) środka cytotoksycznego,
5) środka antyproliferacyjnego,
6) inhibitora transferazy prenylo-proteinowej,
7) inhibitora reduktazy HMG-CoA,
8) inhibitora proteazy HIV,
9) inhibitora odwrotnej transkryptazy, i
10) innego inhibitora angiogenezy.
Wynalazek obejmuje również zastosowanie związku o wzorze I opisanym powyżej do wytwarzania leku do leczenia raka, które to leczenie lub zapobieganie polega na podawaniu skutecznej terapeutycznie ilości związku o wzorze I w połączeniu z paklitakselem lub trastuzumabem.
Również objęte wynalazkiem jest zastosowanie związku o wzorze I opisanym powyżej do wytwarzania leku do zmniejszania lub zapobiegania uszkodzeniom tkanki w następstwie epizodu niedokrwienia mózgowego, które to zmniejszanie lub zapobieganie polega na podawaniu skutecznej terapeutycznie ilości związku o wzorze I.
Te i inne aspekty wynalazku będą widoczne na podstawie informacji zawartych w niniejszym opisie.
Określenie choroby lub stany zależne od kinazy tyrozynowej odnosi się do stanów patologicznych, które zależą od aktywności jednej lub większej liczby kinaz tyrozynowych. Kinazy tyrozynowe bezpośrednio lub pośrednio uczestniczą w ścieżkach przetwarzania sygnału różnych aktywności komórkowych, w tym proliferacji, adhezji, migracji i różnicowania. Do chorób związanych z aktywnościami kinazy tyrozynowej należą proliferacja komórek nowotworowych, patologiczna neowaskularyzacja wspierająca wzrost guzów litych, neowaskularyzacja oczna (retynopatia cukrzycowa, starcze zwyrodnienie plamki żółtej i podobne) oraz stany zapalne (łuszczyca, artretyzm reumatoidalny i podobne).
Związki według wynalazku mogą mieć centra asymetryczne, osie chiralne i płaszczyzny chiralne (jak opisano w: E.L. Eliel i S.H. Wilen, Stereochemistry of Carbon Compounds, John Wiley & Sons, New York, 1994, strony 1119-1190), i występują jako racematy, mieszaniny racemiczne i jako pojedyncze diastereomery, a wszystkie ich możliwe izomery i mieszaniny, włączając izomery optyczne, są objęte niniejszym wynalazkiem. Ponadto, ujawnione tu związki mogą istnieć jako tautomery, a zgodnie z intencją zgłaszającego obie formy tautomeryczne są obję te zakresem wynalazku, nawet jeśli narysowano tylko jedną strukturę tautomeryczną. Na przykład, rozumie się że wszelkie powołanie się na związek A o strukturze podanej poniżej obejmuje formę tautomeryczną B i vice versa, jak również ich mieszaniny.
Kiedy jakakolwiek zmienna (np. R4, R6, R6a, itp.) występuje w którymkolwiek ze składników więcej niż jeden raz, jej definicja przy każdym wystąpieniu jest niezależna od każdego innego wystąpienia. Także kombinacje podstawników i zmiennych są dozwolone tylko wtedy, gdy takie kombinacje dają stabilne związki. Linie narysowane od podstawników do układów pierścieniowych wskazują, że wskazane wiązanie może być przyłączone do każdego z atomów węgla pierścienia, który może być podstawiony. Jeśli układ pierścieniowy jest policykliczny, to wiązanie może być przyłączone do każdego z odpowiednich atomów węgla tylko w pierścieniu najbliższym.
Jest zrozumiałe, że podstawniki i miejsca podstawienia w związkach według niniejszego wynalazku mogą być wybrane przez fachowca tak, aby uzyskać związki stabilne chemicznie i ł atwe do zsyntetyzowania znanymi technikami, jak również metodami przedstawionymi poniż ej, z łatwo dostę pnych substratów. Jeś li podstawnik jest sam podstawiony przez wię cej niż jedną grupę, to należy rozumieć, że te grupy mogą być na tym samym węglu lub na różnych węglach,
PL 202 842 B1 jeśli tylko uzyskana struktura jest stabilna. Zwrot ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników należy uważać za równoważne zwrotowi ewentualnie podstawiony przez co najmniej jeden podstawnik i w takich przypadkach korzystne wykonania będą miały od zero do trzech podstawników.
Stosowane tu określenie alkil obejmuje rozgałęzione i prostołańcuchowe nasycone alifatyczne grupy węglowodorowe, mające określoną liczbę atomów węgla. Na przykład, C1-C10, jak w C1-C10 alkilu obejmuje grupy mające 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 lub 10 węgli w ułożeniu liniowym lub rozgałęzionym. Na przykład, C1-C10 alkil obejmuje w szczególności metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl, pentyl, heksyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, itp. Termin „cykloalkil oznacza monocykliczne nasycone alifatyczne grupy węglowodorowe, mające określoną liczbę atomów węgla. Przykładowo „cykloalkil obejmuje cyklopropyl, metylocyklopropyl, 2,2-dimetylocyklobutyl, 2-etylocyklopentyl, cykloheksyl, itp.
Alkoksy oznacza cykliczną lub niecykliczną grupę alkilową o wskazanej liczbie atomów węgla, przyłączoną poprzez mostek tlenowy. Termin „alkoksy obejmuje zatem powyższe definicje alkilu i cykloalkilu.
Termin alkenyl odnosi się do niearomatycznego rodnika węglowodorowego, prostego, rozgałęzionego lub cyklicznego, zawierającego od 2 do 10 atomów węgla i co najmniej jedno wiązanie podwójne węgiel-węgiel. Korzystnie obecne jest jedno wiązanie podwójne węgiel-węgiel, i może być obecnych do czterech niearomatycznych wiązań podwójnych węgiel-węgiel. Tak więc, C2-C6 alkenyl oznacza rodnik alkenylowy mający od 2 do 6 atomów węgla. Do grup alkenylowych należą etenyl, propenyl, butenyl, 2-metylocyklobutenyl i cykloheksenyl. Prosta, rozgałęziona lub cykliczna część grupy alkenylowej może zawierać wiązania podwójne i może być podstawiona, jeśli wskazana jest podstawiona grupa alkenylowa.
Termin alkinyl odnosi się do rodnika węglowodorowego, prostego, rozgałęzionego lub cyklicznego, zawierającego od 2 do 10 atomów węgla i co najmniej jedno wiązanie potrójne węgielwęgiel. Może być obecnych do trzech wiązań potrójnych węgiel-węgiel. Tak więc, C2-C6 alkinyl oznacza rodnik alkinylowy mający od 2 do 6 atomów węgla. Do grup alkinylowych należą etynyl, propynyl, butynyl i 3-metylobutynyl, itd. Prosta, rozgałęziona lub cykliczna część grupy alkinylowej może zawierać wiązania potrójne i może być podstawiona, jeśli wskazana jest podstawiona grupa alkinylowa.
W niektórych przypadkach podstawniki mogą być zdefiniowane w zakresie liczby atomów wę gla obejmującym zero, tak jak (C0-C6)alkileno-aryl. Jeśli jako aryl weźmie się fenyl, definicja ta obejmuje sam fenyl jak również -CH2Ph, -CH2CH2Ph, CH(CH3)CH2CH(CH3)Ph, i tak dalej.
Termin aryl stosowany jest tu w znaczeniu obejmującym wszelkie stabilne monocykliczne lub bicykliczne pierścienie węglowe mające do 7 atomów w każdym z pierścieni, przy czym co najmniej jeden pierścień jest aromatyczny. Przykłady takich elementów arylowych obejmują fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indanyl, bifenyl, fenantryl, antryl lub acenaftyl. W przypadkach kiedy podstawnik arylowy jest bicykliczny i jeden pierścień jest niearomatyczny, należy rozumieć, że przyłączenie jest poprzez pierścień aromatyczny.
Jak będzie oczywiste dla znawcy w tej dziedzinie, stosowany tu termin halo lub halogen obejmuje chlor, fluor, brom i jod.
Termin heterocykl lub heterocyklil stosowany jest w znaczeniu obejmującym 5-do 10-członowy heterocykl aromatyczny lub niearomatyczny zawierający od 1 do 4 heteroatomów wybranych z grupy skł adają cej się z O, N i S, i obejmuje grupy bicykliczne. Heterocyklil zatem obejmuje wyż ej wymienione heteroaryle, jak również ich analogi dihydro i tetrahydro. Dalsze nieograniczające przykłady heterocyklili obejmują: benzoimidazolil, benzofuranyl, benzofurazanyl, benzopirazolil, benzotriazolil, benzotiofenyl, benzoksazolil, karbazolil, karbolinyl, cynnolinyl, furanyl, imidazolil, indolinyl, indolil, indolazynyl, indazolil, izobenzofuranyl, izoindolil, izochinolil, izotiazolil, izoksazolil, naftopirydynyl, oksadiazolil, oksazolil, oksazolinyl, izoksazolinyl, oksetanyl, piranyl, pirazynyl, pirazolil, pirydazynyl, pirydopirydynyl, pirydazynyl, pirydyl, pirymidyl, pirolil, chinazolinyl, chinolil, chinoksalinyl, tetrahydropiranyl, tetrazolil, tetrazolopirydyl, tiadiazolil, tiazolil, tienyl, triazolil, azetydynyl, 1,4-dioksanyl, heksahydroazepinyl, piperazinyl, piperydynyl, pirolidynyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, dihydrobenzoimidazolil, dihydrobenzofuranyl, dihydrobenzotiofenyl, dihydrobenzoksazolil, dihydrofuranyl, dihydroimidazolil, dihydroindolil, dihydroizoksazolil, dihydroizotiazolil, dihydrooksadiazolil, dihydrooksazolil, dihydropirazynyl, dihydropirazolil, dihydropirydynyl, dihydropirymidynyl, dihydropirolil, dihydrochinolinyl, dihydrotetrazolil, dihydrotiadiazolil, dihydrotiazolil, dihydrotienyl, dihydrotriazolil, dihydroazetydynyl, metyleno10
PL 202 842 B1 dioksybenzoil, tetrahydrofuranyl i tetrahydrotienyl, oraz ich N-tlenki. Podstawnik heterocyklilowy może być przyłączony przez atom węgla lub przez heteroatom.
Podstawniki alkilowe, alkenylowe, alkinylowe, cykloalkilowe, arylowe i heterocyklilowe mogą być niepodstawione lub podstawione, chyba że w danym szczególnym przypadku podano inaczej. Na przykład, (C1-C6)alkil może być podstawiony przez jeden, dwa lub trzy podstawniki wybrane z OH, okso, halogenu, alkoksylu, grupy dialkiloaminowej lub heterocyklilu, takiego jak morfolinyl, piperydynyl, i tak dalej. W tym przypadku, jeśli jednym podstawnikiem jest grupa okso a drugim OH, definicja ta obejmuje następujące grupy: -(C=O)CH2CH(OH)CH3, -(C=O)OH, -CH2(OH)CH2CH(O), i tak dalej.
Dopuszczalne farmaceutycznie sole związków według wynalazku obejmują typowe nietoksyczne sole związków według wynalazku, wytworzone z kwasów nieorganicznych lub organicznych. Na przykład, takie typowe nietoksyczne sole obejmują sole otrzymane z kwasów nieorganicznych, takich jak kwasy chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, sulfamowy, fosforowy, azotowy i podobne, oraz sole otrzymane z kwasów organicznych, takich jak kwasy octowy, propionowy, bursztynowy, glikolowy, stearynowy, mlekowy, jabłkowy, winowy, cytrynowy, askorbinowy, pamoesowy, maleinowy, hydroksymaleinowy, fenylooctowy, glutaminowy, benzoesowy, salicylowy, sulfanilowy, 2-acetoksybenzoesowy, fumarowy, toluenesulfonowy, metanosulfonowy, etanodisulfonowy, szczawiowy, izetionowy, trifluorooctowy itp.
W niektórych przypadkach R7 i R8 są zdefiniowane tak, że mogą być wzięte razem z azotem do którego są przyłączone, tworząc heterocykl monocykliczny lub bicykliczny mający 5-7 członów w każdym z pierścieni i ewentualnie zawierający, poza azotem, jeden lub dwa dodatkowe hetero-atomy wybrane z N, O i S, który to heterocykl jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych z R6a. Nieograniczające przykłady heterocykli, które mogą być w taki sposób utworzone są następujące, przy czym należy pamiętać, że heterocykl jest ewentualnie podstawiony przez
6a jeden lub więcej podstawników wybranych z R6a:
PL 202 842 B1
Korzystnie R1 oznacza H. Również korzystnie R2 i R3 oznaczają H. Korzystnymi podstawnikami heterocyklilowymi są te przedstawione bezpośrednio powyżej plus pirydyna, pirymidyna, pirazyna, pirydazyna, tetrametylenosulfon, butyrolakton, tetrahydrofuran, furan, indol i tiofen. Korzystnie t oznacza 1, a R4 jest podstawiony w pozycji 5 indolu, zgodnie z następującym schematem numerowania:
Korzystnie R4 jest zdefiniowane jako OC1-C6alkilenoNR7R8; (C=O)aC0-C6alkileno-Q, gdzie Q oznacza H, OH, CO2H, lub OC1-C6alkil, OC0-C6alkilenoheterocyklil, ewentualnie podstawiony przez jeden do trzech podstawników wybranych z R6a, C0-C6alkilenoNR7R8; (C=O)NR7R8) lub OC1-C3al-kileno-(C=O)NR7R8. Najbardziej korzystnie R4 oznacza C1-C3alkilenoNR7R8. Korzystnie R7 i R8 wzięte razem z azotem do którego są przyłączone, tworzą monocykliczny heterocykl 5-7 członowy, ewentualnie zawierający, poza azotem, jeden lub dwa dodatkowe heteroatomy wybrane z N, O i S, który to heterocykl jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej pod6a stawników wybranych z R6a.
Dopuszczalne farmaceutycznie sole związków według wynalazku mogą być zsyntetyzowane ze związków według wynalazku, które zawierają ugrupowanie kwasowe lub zasadowe za pomocą zwykłych metod chemicznych. Generalnie, sole związków zasadowych wytwarza się przez chromatografię jonowymienną lub przez reakcję wolnej zasady z ilością stechiometryczną lub z nadmiarem tworzącego sól kwasu nieorganicznego lub organicznego w odpowiednim rozpuszczalniku lub kombinacji różnych rozpuszczalników. Podobnie, sole związków kwasowych wytwarza się przez reakcje z odpowiednią zasadą nieorganiczną lub organiczną.
Związki według wynalazku można wytwarzać stosując reakcje przedstawione na poniższych schematach, oraz inne standardowe manipulacje znane z literatury lub przedstawione w procedurach eksperymentalnych. Schematy te zatem nie są ograniczone do wymienionych związków czy przez jakiekolwiek konkretne podstawniki użyte w celu ilustracji. Numeracja podstawników stosowana w schematach nie musi pokrywać się z numeracją stosowaną w zastrzeżeniach.
SCHEMATY
Jako pokazano na schemacie A, reagent chinolinowy A-2 można zsyntetyzować według ogólnej procedury opisanej w artykule Marsais, F; Godard, A.; Queguiner, G. J. Heterocyclic Chem. 1989, 26, 1589-1594). Różnie podstawione pochodne można wytworzyć modyfikując tę procedurę i stosując standardowe procedury syntetyczne znane w sztuce. Na schemacie 1 przedstawiono także wytwarzanie indolowego związku pośredniego A-6.
Schemat B ilustruje jeden z możliwych protokołów wytwarzania żądanych związków przez sprzęganie indolowych i chinolonowych związków pośrednich. Schemat C ilustruje jedną z możliwych dróg syntezy prowadzących do reprezentatywnego związku według wynalazku, 3-(5-metoksy-1Hpirolo[2,3-c]pirydyn-2-ylo)-1H-chinolin-2-onu, C-6.
Schemat D przedstawia syntezę jodonaftyrydyn i jodopirydopirydyn. Uzyskane związki jodowe można sprzęgać z odpowiednim kwasem indoloborowym jak pokazano na innych schematach, uzyskując żądany produkt. Wyjściowe związki chlorowe można otrzymać metodą opisaną w publikacji D.J. Pokorny i W.W. Paudler w J. Org. Chem. 1972, 37, 3101.
PL 202 842 B1
PL 202 842 B1
SCHEMAT C
SCHEMAT D
PL 202 842 B1
PL 202 842 B1
UŻYTECZNOŚĆ
Związki według wynalazku są użyteczne jako środki farmaceutyczne dla ssaków, zwłaszcza ludzi, w leczeniu chorób zależnych od kinazy tyrozynowej. Do chorób takich należą proliferacja komórek guzów, patologiczna neowaskularyzacja (lub angiogenezą) wspierająca wzrost guzów litych, neowaskularyzacja oczna (retynopatia cukrzycowa, starcze zwyrodnienie plamki żółtej itp.) oraz stany zapalne (łuszczyca, artretyzm reumatoidalny itp.).
Związki według wynalazku mogą być podawane pacjentom w leczeniu raka. Związki te hamują angiogenezę w guzie, wpływając przez to na wzrost guzów (J. Rak et al. Cancer Research, 55:45 75-4580, 1995). Właściwości anty-angiogenetyczne niniejszych związków są użyteczne także w leczeniu niektórych postaci ślepoty związanych z waskularyzacją siatkówkową.
Ujawnione związki są także użyteczne w leczeniu niektórych patologii kostnych, takich jak kostniakomięsak, zapalenie kości i stawów oraz krzywica, znana również jako onkogenne rozmięknienie kości (Hasegawa et al., Skeletal Radiol., 28, str. 41-45, 1999; Gerber et al., Nature Medicine, Vol. 5, No. 6, str. 623-628, June 1999). Ponieważ VEGF bezpośrednio promuje resorpcję kości przez osteoklasty za pośrednictwem KDR/Flk-1, którego ekspresja zachodzi w dojrzałych osteoklastach (FEBS Let. 473:161 -164 (2000); Endocrinology, 141:1667 (2000)), związki według wynalazku są także użyteczne w leczeniu i zapobieganiu stanom związanym z resorpcją kości, takim jak osteoporoza i choroba Pageta.
Związki według wynalazku mogą być również stosowane do zmniejszania uszkodzenia tkanek w wyniku epizodów niedokrwienia mózgowego, takich jak udar, lub zapobiegania takiemu uszkodzeniu, poprzez zmniejszanie obrzęku mózgowego, uszkodzenia tkanek i uszkodzeń reperfuzyjnych w następstwie niedotlenienia (Drug News Perspect 11:265-270 (1998); J. Clin. Invest. 104:1613-1620 (1999)).
Związki według wynalazku mogą być podawane ssakom, zwłaszcza ludziom, same lub w połączeniu z dopuszczalnymi farmaceutycznie nośnikami lub rozcieńczalnikami, ewentualnie ze znanymi adiuwantami, takimi jak ałun, w kompozycji farmaceutycznej, według standardowej praktyki farmaceutycznej. Związki mogą być podawane doustnie lub pozajelitowo, w tym dożylnie, domięśniowo, dootrzewnowo, podskórnie, doodbytniczo i miejscowo.
PL 202 842 B1
Do stosowania doustnego związku chemioterapeutycznego według wynalazku wybrany związek można podawać na przykład w formie tabletek lub kapsułek, lub jako roztwór wodny lub zawiesinę w wodzie. W przypadku tabletek do podawania doustnego do zwykle stosowanych nośników należy laktoza i skrobia kukurydziana, i zwykle dodaje się środki smarne, takie jak stearynian magnezu. Do stosowania doustnego w formie kapsułek, do użytecznych nośników należą laktoza i suszona skrobia kukurydziana. Gdy do podawania doustnego wymagana jest zawiesina wodna, składnik czynny łączy się ze środkami emulgującymi i utrzymującymi w zawiesinie. W razie potrzeby, można dodać środki słodzące i/lub smakowo-zapachowe. Do podawania domięśniowego, dootrzewnowego, podskórnego i doż ylnego zwykle sporzą dza się jał owe roztwory skł adnika czynnego, a pH roztworów powinno być odpowiednio ustawione i buforowane. Przy stosowaniu dożylnym łączne stężenie substancji rozpuszczonych powinno być regulowane w celu nadania preparatowi izotoniczności.
Związki według wynalazku mogą być także podawane łącznie z innymi, dobrze znanymi środkami terapeutycznymi, wybranymi ze względu na ich szczególną użyteczność w leczeniu danego stanu. Na przykład, w przypadku zaburzeń związanych z kośćmi, do kombinacji które mogłyby być użyteczne należą kombinacje z antyresorpcyjnymi bisfosfonianami, takimi jak alendronian i rizedronian; blokerami integryny (zdefiniowanymi w dalszej części), takimi jak antagoniści ανβ; koniugowanymi estrogenami stosowanymi w hormonalnej terapii zastępczej, takimi jak PREMPRO®, PREMARIN® i ENDOMETRION®; selektywnymi modulatorami receptora estrogenu (SERM), takimi jak raloksyfen, droloksyfen, CP-336,156 (Pfizer) i lazoksyfen; inhibitorami katespiny K; i inhibitorami pompy protonowej ATP.
Związki według wynalazku są również użyteczne w połączeniu ze znanymi środkami przeciwnowotworowymi. Do takich znanych środków przeciwnowotworowych należą następujące: modulatory receptora estrogenu, modulatory receptora androgenu, modulatory receptora retynoidu, środki cytotoksyczne, środki antyproliferacyjne, inhibitory transferazy prenyloproteinowej, inhibitory reduktazy HMG-CoA, inhibitory proteazy HIV, inhibitory odwrotnej transkryptazy, i inne inhibitory angiogenezy.
Określenie modulatory receptora estrogenu odnosi się do związków, które oddziaływują na wiązanie estrogenu do receptora lub je hamują, niezależnie od mechanizmu. Nieograniczające przykłady modulatorów receptora estrogenu to tamoksyfen, raloksyfen, idoksyfen, LY353381, LY117081, toremifen, fulwestrant, 2,2-dimetylopropanian 4-[7-(2,2-dimetylo-1-oksopropoksy-4-metylo-2-[4-[2-(1-piperydynylo)etoksy]fenylo]-2H-1-benzopiran-3-ylo]fenylu, 4,4'-dihydroksybenzofenon-2,4-dinitrofenylohydrazon i SH646.
Określenie modulatory receptora androgenu odnosi się do związków, które oddziaływują na wiązanie androgenu do receptora lub je hamują, niezależnie od mechanizmu. Nieograniczające przykłady modulatorów receptora androgenu to finasteryd i inne inhibitory 5a-reduktazy, nilutamid, flutamid, bikalutamid, liarozol i octan abirateronu.
Określenie modulatory receptora retynoidu odnosi się do związków, które oddziaływują na wiązanie retynoidu do receptora lub je hamują, niezależnie od mechanizmu. Nieograniczające przykłady modulatorów receptora retynoidu to beksaroten, tretynoina, kwas 13-cis-retynowy, kwas 9-cisretynowy, α-difluorometylornityna, ILX23-7553, trans-N-(4'-hydroksyfenylo)retinamid, N-4-karboksyfenyloretynamid.
Określenie środki cytotoksyczne odnosi się do związków, które powodują śmierć komórki przede wszystkim przez bezpośrednie oddziaływanie na funkcjonowanie komórki, lub hamują miozę komórkową lub na nią oddziaływują, w tym środków alkilujących, czynników martwicy guza, interkalatorów, inhibitorów mikrotubuliny i inhibitorów topoizomerazy.
Nieograniczające przykłady środków cytotoksycznych to tirapazimina, sertenef, kachektyna, ifosfamid, tasonermin, lonidamina, karboplatyna, altretamina, prednimustyna, dibromodulcitol, ranimustyna, fotemustyna, nedaplatin, oksaliplatin, temozolomid, heptaplatin, estramustyna. tosylan improsulfanu, trofosfamid, nimustyna, chlorek dibrospidium, pumitepa, lobaplatin, satraplatin, profiromycyna, cisplatyna, irofulwen, deksifosfamid, cis-aminodichloro(2-metylopirydyno)platyna, benzyloguanina, glufosfamid, GPX100, tetrachlorek (trans, trans, trans)-bis-mu-(heksano-1,6-diamino)-mu[diaminoplatyna(II)-bis[diamino(chloro)platyna(II)], diaryzydynylospermina, tritlenek arsenu, 1-(11-dodecyloamino-10-hydroksyundecylo)-3,7-dimetyloksantyna, zorubicyna, idarubicyna, bisantren, mitoksantron, pirarubicyna, pinafid, walrubicyna, amrubicyna, antyneoplaston, 3'-deamino-3'-morfolino-13-deokso-10-hydroksykarminomycyna, annamycyna, galarubicyna, elinafid, MEN10755 i 4-demetoksy3-deamino-3-azyrydynylo-4-metylo-sulfonylodaunorubicyna.
PL 202 842 B1
Przykłady inhibitorów mikrotubuliny obejmują paklitaksel, siarczan windezyny, 3',4'-didehydro-4'-deoksy-8'-norwinkaleukoblastyna, docetaksol, rizoksin, dolastatyna, izetionian miwobuliny, auristatyna, cemadotyna, RPR109881, BMS184476, winflunina, kryptoficyna, 2,3,4,5,6-pentafluoro-N-(3-fluoro-4-metoksyfenylo)benzenosulfonamid, anhydrowinblastyna, N,N-dimetylo-L-walilo-L-walilo-N-metylo-L-walilo-L-prolilo-L-prolino-t-butyloamid, TDX258 i BMS188797.
Niektóre przykłady inhibitorów topoizomerazy to topotekan, hykaptamina, irinotekan, rubitekan, 6-etoksypropionylo-3',4'-O-egzo-benzylidenoszartreuzyna, 9-metoksy-N,N-dimetylo-5-nitropirazolo[3,4,5-kl]akrydyno-2-(6H)propanamina, 1-amino-9-etylo-5-fluoro-2,3-dihydro-9-hydroksy-4-metylo-1H,12H-benzo[de]pirano[3',4':b,7]indolizyno[1,2b]chinolino-10,13(9H,15H)dion, lurtotekan, 7-[2-(N-izopropyloamino)-etylo]-(20S)kamptotecyna, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, fosforan etopozydu, tenipozyd, sobuzoksan, 2'-dimetyloamino-2'-deoksyetopozyd, GL331, N-[2-(dimetyloamino)etylo]-9-hydroksy-5,6-dimetylo-6H-pirydo[4,3-b]karbazolo-1-karboksyamid, asulakryna, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(dimetyloamino)etylo]-N-metyloamino]etylo]-5-[4-hydroksy-3,5-dimetoksyfenylo]-5,5a,6,8,8a,9-heksahydrofuro(3',4':6,7)-nafto(2,3-d)-1,3-dioksol-6-on, 2,3-(metylenodioksy)-5-metylo-7hydroksy-8-metoksybenzo[c]-fenantrydynium, 6,9-bis[(2-aminoetylo)amino]benzo[g]izochinolino-5,10-dion, 5-(3-amino-propyloamino)-7,10-dihydroksy-2-(2-hydroksyetyloaminometylo)-6H-pirazolo[4,5,1de]akrydyn-6-on, N-[1-[2-(dietylo-amino)etyloamino]-7-metoksy-9-okso-9H-tioksanten-4-ylo-metylo]formamid, N-(2-(dimetyloamino)etylo)akrydyno-4-karboksyamid, 6-[[2-(dimetyloamino)etylo]amino]-3-hydroksy-7H-indeno[2,1-c]chinolin-7-on i dimesna.
Do środków antyproliferacyjnych należą oligonukleotydy antysensowego RNA i DNA, takie jak G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 i INX3001, oraz antymetabolity, takie jak enocitabina, karmofur, tegafur, pentostatyna, doksyflurydyna, trimetreksat, fludarabina, kapecytabina, galocytabina, cytarabine ocfosfate, hydrat fosteabine sodium, raltitreksed, paltitreksid, emitefur, tiazofurin, decytabina, nolatreksed, pemetreksed, nelzarabina, 2'-deoksy-2'-metylidenocytydyna, 2'-fluorometyleno-2'-deoksycytydyna, N-[5-(2,3-dihydrobenzofurylo)sulfonylo]-N'-(3,4-dichlorofenylo)mocznik, N6-[4-deoksy-4-[N2-[2(E),4(E)-tetradekadienoilo]glicyloamino]-L-glicero-B-L-mannoheptopiranozylo]adenina, aplidyna, ekteina-scydyna, troksacytabina, kwas 4-[2-amino-4-okso-4,6,7,8-tetrahydro-3H-pirymidino[5,4b][1,4]tiazin-6-ylo-(S)-etylo]-2,5-tienoilo-L-glutaminowy, aminopteryna, 5-fluorouracyl, alanozyna, ester 11-acetylo-8-(karbamoiloksymetylo)-4-formylo-6-metoksy-14-oksa-1,11-diazatetracyklo(7,4,1,0,0)-tetradeka-2,4,6-trien-9-ylowy kwasu octowego, swainsonina, lometreksol, deksrazoksan, metioninaza, 2'-cyjano-2'-deoksy-N4-palmitoilo-1-B-D-arabinofuranozylocytozyna i tiosemikarbazon 3-aminopirydyno-2-karboksaldehydu.
Do środków antyproliferacyjnych należą również przeciwciała monoklonalne dla czynników wzrostu, poza tymi które wymieniono pod pozycją inhibitory angiogenezy, takie jak trastuzumab, i geny supresorowe guza, takie jak p53, które moż na dostarczać metodą rekombinacyjnego transferu genów z udziałem wirusów (patrz na przykład opis patentowy USA Nr 6 069 134).
Termin inhibitory reduktazy HMG-CoA odnosi się do inhibitorów reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-CoA. Związki mające czynność hamującą w stosunku do reduktazy HMG-CoA można łatwo zidentyfikować stosując testy dobrze znane w stanie techniki. Patrz na przykład testy opisane lub cytowane w opisach patentowych US 4231938, kolumna 6, i WO 84/02131, strony 30-33. Terminy inhibitor reduktazy HMG-CoA i inhibitor HMG-CoA reduktazy mają tu takie samo znaczenie.
Nieograniczające przykłady inhibitorów reduktazy HMG-CoA które mogą być stosowane obejmują lowastatynę (MEVACOR®; (patrz opisy patentowe US 4231938; 4294926; 4319039), simwastatynę (ZOCOR®; patrz opisy patentowe US 4444784; 4820850; 4916239), prawastatynę (PRAVACHOL®; patrz opisy patentowe US 4346227; 4537859; 4410629; 5030447 i 5180589), fluwastatynę (LESCOL®; patrz opisy patentowe US 5354772; 4911165; 4929437; 5189164; 5118853; 5290946; 5356896), atorwastatynę (LIPITOR®; patrz opisy patentowe US 5273995; 4681893; 5489691; 5342952) i cerywastatynę (znaną także jako riwastatyna i BAYCHOL®; patrz opis patentowy US 5177080). Wzory strukturalne tych i dodatkowych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, które można zastosować w niniejszych sposobach sa opisane na stronie 87 publikacji M. Yalpani, Cholesterol Lowering Drugs, Chemistry & Industry, str. 85-89 (5 February 1996) i w opisach patentowych US 4782084 i 4885314. Termin inhibitor reduktazy HMG-CoA obejmuje wszystkie dopuszczalne farmaceutycznie laktony i formy otwartego kwasu (to jest w których pierścień laktonowy jest otwarty, tworząc kwas), oraz formy soli i estrów związków mających czynność hamowania reduktazy HMGCoA. Zatem zakres niniejszego wynalazku obejmuje stosowanie takich form soli, estrów, otwartych
PL 202 842 B1 kwasów i laktonów. Poniżej zilustrowano jako struktury I i II część laktonową i odpowiadającą jej formę otwartego kwasu.
W przypadku inhibitorów reduktazy HMG-CoA, które mogą istnieć w formie otwartego kwasu, korzystnie z otwartego kwasu można wytworzyć formy estrów i soli, i wszystkie takie formy są objęte znaczeniem stosowanego tu terminu inhibitor reduktazy HMG-CoA. Korzystnie, inhibitor reduktazy HMG-CoA jest wybrany z lowastatyny i simwastatyny, a szczególnie korzystnie simwastatyny. W odniesieniu do inhibitorów reduktazy HMG-CoA termin dopuszczalne farmaceutycznie sole będzie tu oznaczał nietoksyczne sole związków stosowanych w niniejszym wynalazku, które ogólnie wytwarza się przez reakcję wolnego kwasu z odpowiednią zasadą organiczną lub nieorganiczną, szczególnie sole utworzone z kationów takich jak sód, potas, glin, wapń, lit, magnez, cynk i kation tetrametyloamoniowy, oraz sole takie utworzone z amin, takich jak amoniak, etylenodiamina, N-metyloglukamina, lizyna, arginina, ornityna, cholina, N,N'-dibenzyloetylenodiamina, chloroprokaina, dietanoloamina, prokaina, N-benzylofenetyloamina, 1-p-chloro-benzylo-2-pirolidyn-1'-ylometylobenzimidazol, dietyloamina, piperazyna i tris(hydroksymetylo)aminometan. Dalsze nieograniczające przykłady form soli inhibitorów reduktazy HMG-CoA obejmują octan, benzenosulfonian, benzoesan, wodorowęglan, wodorosiarczan, wodorowinian, boran, bromek, edetan wapniowy, kamsylan, węglan, chlorek, klawulanian, cytrynian, dichlorowodorek, edetan, edisylan, estolan, esylan, fumaran, gluceptan, glukonian, glutaminian, glikoliloarsanilan, heksylorezorcynian, hydrabaminian, bromowodorek, chlorowodorek, hydroksynaftoesan, jodek, izotionian, mleczan, laktobionian, laurynian, jabłczan, maleinian, migdalan, mesylan, metylo-siarczan, śluzan, napsylan, azotan, oleinian, szczawian, pamoesan, palmitynian, pantotenian, fosforan/wodorofosforan, poligalakturonian, salicylan, stearynian, suboctan, bursztynian, taninian, winian, teoklanian, tosylan, trietojodek i walerianian.
Pochodne estrowe opisanych inhibitorów reduktazy HMG-CoA mogą działać jako proleki, które po wchłonięciu do krwiobiegu zwierząt ciepłokrwistych mogą rozszczepiać się uwalniając wolny lek i umożliwiają osiągnięcie przez ten lek ulepszonej skuteczności terapeutycznej.
Termin inhibitor transferazy prenyloproteinowej odnosi się do związku, który hamuje którykolwiek z enzymów transferaz prenyloproteinowych lub ich dowolną kombinację, w tym transferazę farnezyloproteinową (FPTaza), transferazę geranylogeranyloproteinową typu I (GGPTaza-I) i transferazę geranylogeranyloproteinową typu-II (GGPTaza-II, zwaną także Rab GGPTaza). Przykłady związków hamujących transferazę prenyloproteinową obejmują (±)-6-[amino(4-chlorofenylo)(1-metylo-1H-imidazol-5-ilometylo]-4-(3-chlorofenylo)-1-metylo-2(1H)-chinolinon, (-)-6-[amino(4-chlorofenylo)(1-metylo1H-imidazol-5-ilo)metylo]-4-(3-chlorofenylo)-1-metylo-2(1H)-chinolinon, (+)-6-[amino(4-chlorofenylo)(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-4-(3-chlorofenylo)-1-metylo-2(1H)-chinolinon, 5(S)-n-butylo-1-(2,3-dimetylofenylo)-4-[1-(4-cyjanobenzylo)-5-imidazolilometylo]-2-piperazynon, (S)-1-(3-chlorofenylo)-4-[1-(4-cyjanobenzylo)-5-imidazolilometylo]-5-[2-(etanosulfonylo)metylo)-2-piperazynon, 5(S)-n-butylo-1-(2-metylofenylo)-4-[1-(4-cyjanobenzylo)-5-imidazolilometylo]-2-piperazynon, 1-(3-chlorofenylo)-4-[1-(4-cyjanobenzylo)-2-metylo-5-imidazolilometylo]-2-piperazynon, 1-(2,2-difenyloetylo)-3-[N-(1-(4-cyjanobenzylo)-1H-imidazol-5-iletylo)karbamoilo]piperydynę, 4-{5-[4-hydroksymetylo-4-(4-chloropirydyn-2-ylometylo)-piperydyn-1-ylometylo]-2-metyloimidazol-1-ilometylo}-benzonitryl, 4-{5-[4-hydroksymetylo-4-(3-chlorobenzylo)-piperydyn-1-ylometylo]-2-metyloimidazol-1-ilometylo}benzonitryl, 4-{3-[4-(2-okso-2H-pirydyn-1-ylo)benzylo]-3H-imidazol-4-ilometylo}benzonitryl, 4-{3-[4-(5-chloro-2-okso-2H-[1,2']bipirydyn-5'-ylometylo]-3H-imidazol-4-ilometylo}-benzonitryl, 4-{3-[4-(2-okso-2H-[1,2']bipirydyn-5'-ylometylo]-3H-imidazol-4-ilometylo}benzonitryl, 4-[3-(2-okso-1-fenylo-1,2-dihydropirydyn-4-ylometylo)-3H-imidazol-4-ilometylo}-benzonitryl, 18,19-dihydro-19-okso-5H,17H-6,10:12,16-dimeteno-1H-imidazo[4,3-c]PL 202 842 B1
[1,11,4]dioksaazacyklononadecyno-9-karbonitryl, (±)-19,20-dihydro-19-okso-5H-18,21-etano-12,14-eteno-6,10-meteno-22H-benzo[d]imidazo[4,3-k]-[1,6,9,12]oksatriaza-cyklooctadecyno-9-karbonitryl,
19,20-dihydro-19-okso-5H,17H-18,21-etano-6,10:12,16-dimeteno-22H-imidazo[3,4-h][1,8,11,14]oksatriazacykloejkozyno-9-karbonitryl i (±)-19,20-dihydro-3-metylo-19-okso-5H-18,21-etano-12,14-eteno-6,10-meteno-22H-benzo[d]imidazo[4,3-k][1,6,9,12]oksatriazacyklooktadecyno-9-karbonitryl.
Inne przykłady inhibitorów transferazy prenylo-proteinowej można znaleźć w następujących publikacjach i patentach: WO96/30343, WO97/18813, WO97/21701, WO97/23478, WO97/38665, WO98/28980, WO98/29119, WO95/32987, patent US 5420245, patent US 5523430, patent US 5532359, patent US 5510510, patent US 5589485, patent US 5602098, patent europejski EP 0 618 221, patent europejski EP 0 675 112, patent europejski EP 0 604 181, patent europejski EP 0 696 593, WO94/19357, WO95/08542, WO95/11917, WO95/12612, WO95/12572, WO95/10514, patent US 5661152, WO95/10515, WO95/10516, WO95/24612, WO95/34535, WO95/25086, WO96/05529, WO96/06138, WO96/06193, WO96/16443, WO96/21701, WO96/21456, WO96/22278, WO96/24611, WO96/24612, WO96/05168, WO96/05169, WO96/00736, patent US 5571792, WO96/17861, WO96/33159, WO96/34850, WO96/34851, WO96/30017, WO96/30018, WO96/30362, WO96/30363, WO96/31111, WO96/31477, WO96/31478, WO96/31501, WO97/00252, WO97/03047, WO97/03050, WO97/04785, WO97/02920, WO97/17070, WO97/23478, WO97/26246, WO97/30053, WO97/44350, WO98/02436 i patent US 5532359. Rolę inhibitora transferazy prenyloproteinowej w angiogenezie opisano na przykł ad w European J. of Cancer, Vol. 35, No. 9, str. 1394-1401 (1999).
Przykłady inhibitorów proteazy HIV obejmują amprenawir, abakawir, CGP-73547, CGP-61 755, DMP-450, indinawir, nelfinawir, tipranawir, ritonawir, sakwinawir, ABT-378, AG 1776 i BMS-232,632. Przykłady inhibitorów odwrotnej trankryptazy to delawirdyna, efavirenz, GS-840, HB Y097, lamiwudyna, newirapina, AZT, 3TC, ddC i ddl.
Termin inhibitory angiogenezy odnosi się do związków hamujących tworzenie nowych naczyń krwionośnych, niezależnie od mechanizmu. Przykłady inhibitorów angiogenezy to, bez ograniczania do nich, inhibitory kinazy tyrozynowej, takie jak inhibitory receptorów kinazy tyrozynowej Flt-1 (VEGFR1) i Flk-1/KDTt (VEGFR20), inhibitory naskórkowego, fibroblastowego lub płytkowego czynnika wzrostu, inhibitory MMP (metaloproteazy matriksu), blokery integryny, interferon-α, interleukina-12, polisiarczan pentozanu, inhibitory cyklooksygenazy, w tym niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID) jak aspiryna i ibuprofen oraz selektywne inhibitory cyklooksygenazy-2, jak celecoxib i rofecoxib (PNAS, Vol. 89, str. 7384 (1992); JNCI, Vol. 69, str. 475 (1982); Arch. Opthalmol., Vol. 108, str. 573 (1990); Anat. Rec, Vol. 23 8, str. 68 (1994); FEBS Letters, Vol. 372, str. 83 (1995); Clin, Orthop. Vol. 313, str. 76 (1995); J. Mol. Endocrinol., Vol. 16, str. 107 (1996); Jpn. J. Pharmacol., Vol. 75, str. 105 (1997); Cancer Res., Vol. 57, p. 1625 (1997); Cell, Vol. 93, p. 705 (1998); Intl. J. Mol. Med., Vol. 2, p. 715 (1998); J. Biol. Chem., Vol. 274, str. 91 16 (1999)), karboksyamidotriazol, kombrestatyna A-4, skwalamina, 6-O-chloroacetylokarbonylo)fumagillol, talidomid, angiostatyna, troponin-1, antagoniści angiotensyny II (patrz Fernandez i in., J. Lab. Clin. Med. 105:141-145 (1985)) i przeciwciała dla VEGF. (patrz, Nature Biotechnology, Vol. 17, str. 963-968 (October 1999); Kim i in., Nature, 362, 841-844 (1993)).
Inne nieograniczające przykłady inhibitorów angiogenezy to endostation, ukrain, ranpirnaza, 1M862, 5-metoksy-4-[2-metylo-3-(3-metylo-2-butenylo)oksiranylo]-1-oksaspiro[2,5]-okt-6-ylo(chloroacetylo)karbaminian, acetylodinanalina, 5-amino-1-[[3,5-dichloro-4-(4-chlorobenzoilo)fenylo]metylo]1H-1,2,3-triazolo-4-karboksyamid, CM101, skwalamina, kombrestatyna, RPI4610, NX3 1 838, siarczanowany fosforan mannopentozy, disulfonian 7,7-(karbonylo-bis[imino-N-metylo-4,2-pirolokarbonyloimino[N-metylo-4,2-pirolo]karbonyloimino]-bis-(1,3-naftalenu) i 3-[(2,4-dimetylopirol-5-ilo)metyleno]-2-indolinon (SU5416).
Termin blokery integryny odnosi się do związków selektywnie antagonizujących, hamujących lub przeciwdziałających wiązaniu ligandu fizjologicznego do ave3 integryny, do związków selektywnie antagonizujących, hamujących lub przeciwdziałających wiązaniu ligandu fizjologicznego do ave5 integryny, do związków antagonizujących, hamujących lub przeciwdziałających wiązaniu ligandu fizjologicznego do ave3 integryny i ave5 integryny, oraz do związków antagonizujących, hamujących lub przeciwdziałających czynności poszczególnych integryn podlegających ekspresji w komórkach śródbłonka naczyń kapilarnych. Termin odnosi się również do antagonistów integryn ave6, ave8, α1β1, α2β1, α5βι, α6βι i α64β. Termin odnosi się również do antagonistów wszelkich kombinacji integryn ave3, ave5, ave6, ave8, α^, α2β1, α5β1, α6β1 i α6β4.
PL 202 842 B1
Pewne konkretne przykłady inhibitorów kinazy tyrozynowej to N-(trifluorometylofenylo)-5-metyloizoksazolo-4-karboksyamid, 3-[(2,4-dimetylopirol-5-ilo)metylidenylo)indolin-2-on, 17-(alliloamino)17-demetoksygeldanamycyna, 4-(3-chloro-4-fluorofenyloamino)-7-metoksy-6-[3-(4-morfolinylo)propoksy]-chinazolin, N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-chinazolinamina, BIBX 1382, 2,3,9,10,11,12-heksahydro-10-(hydroksymetylo)-10-hydroksy-9-metylo-9,12-epoksy-1H-diindolo[1,2,3fg:3',2',1'-kl]pirolo[3,4-i][1,6]benzodiazocyn-1-on, SH268, genisteina, STI571, CEP2563, sulfonian
4-(3-chlorofenyloamino)-5,6-dimetylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidynometanu, 4-(3-bromo-4-hydroksyfenylo)amino-6,7-dimetoksychinazolina, 4-(4'-hydroksyfenylo)amino-6,7-dimetoksy-chinazolina, SU6668, STI571A, N-4-chlorofenylo-4-(4-pirydylometylo)-1-ftalazynoamina i EMD1 21974.
Związki według wynalazku, same lub w połączeniu z antagonistami płytkowego receptora fibrynogenu (GP Ilb/IIIa), takimi jak tirofiban, są także użyteczne do hamowania przerzutów komórek nowotworowych. Komórki guza mogą aktywować płytki głównie przez wytwarzanie trombiny. Aktywacja ta jest związana z uwalnianiem VEGF. Uwalnianie VEGF wzmaga przerzuty przez zwiększanie wynaczyniania w punktach adhezji do śródbłonka naczyniowego (Amirkhosravi, Platelets 10, 285-292, 1999). Zatem, związki według wynalazku mogą służyć do hamowania przerzutów, same lub w połączeniu z antagonistami (GP Ilb/IIIa). Przykłady innych antagonistów płytkowego receptora fibrynogenu to abciksimab, eptifibatyd, sibrafiban, lamifiban, lotrafiban, kromofiban i CT50352.
W takich łączonych produktach, jeśli formułowane są jako ustalona dawka, związki według wynalazku stosuje się w zakresie dawek opisanym poniżej, a inne czynniki farmaceutycznie czynne w zakresie dawek dla nich zatwierdzonym. Związki według wynalazku mogą być alternatywnie stosowane sekwencyjnie ze znanymi środkami farmaceutycznie czynnymi, jeśli preparat łączony jest nieodpowiedni.
Termin podawanie i jego warianty (np., podawać związek) w odniesieniu do związku według wynalazku oznacza wprowadzenie związku lub proleku związku do układu zwierzęcia potrzebującego leczenia. Kiedy związek według wynalazku lub jego prolek jest dostarczany w połączeniu z jednym lub więcej niż jednym innym środkiem czynnym (np., środkiem cytotoksycznym, itd.), termin podawanie i jego warianty obejmuje równolegle i sekwencyjne wprowadzanie związku lub jego proleku i innych środków.
Termin kompozycja oznacza produkt zawierający określone składniki w określonych ilościach, oraz każdy inny produkt, który uzyskuje się bezpośrednio lub pośrednio w wyniku połączenia określonych składników w określonych ilościach.
Termin ilość skuteczna terapeutycznie oznacza taką ilość związku czynnego lub środka farmaceutycznego, która wywołuje taką odpowiedź biologiczną lub medyczną w tkance, układzie, zwierzęciu lub człowieku, którą stara się uzyskać badacz, weterynarz, lekarz lub inny klinicysta.
Termin leczyć raka lub leczenie raka odnosi się do podawania ssakowi dotkniętemu stanem rakowym i odnosi się do efektu uśmierzenia stanu rakowego przez zabicie komórek rakowych, ale również do efektu wynikającego z zahamowania wzrostu i/lub przerzutów raka.
Wynalazek niniejszy obejmuje również kompozycję farmaceutyczną, użyteczną w leczeniu raka, obejmującym podawanie skutecznej terapeutycznie ilości związków według niniejszego wynalazku, z dopuszczalnymi farmaceutycznie noś nikami lub rozcień czalnikami lub bez nich. Do odpowiednich kompozycji według niniejszego wynalazku należą roztwory wodne, zawierające związki według wynalazku i dopuszczalne farmakologicznie nośniki, np. solankę, o pH np. 7,4. Roztwory mogą być wprowadzane do krwiobiegu pacjenta przez miejscowe iniekcje bolusa.
Kiedy związek według wynalazku jest podawany człowiekowi, dawka dzienna zwykle będzie ustalana przez lekarza przepisującego, przy czym dawkowanie ogólnie zależeć będzie od wieku, wagi i odpowiedzi poszczególnego pacjenta, jak również ciężkości objawów występują cych u pacjenta.
Przykładowo, w przypadku podawania związku ssakowi leczonemu na raka, podawanie odbywa się w dawce między około 0,1 mg/kg wagi ciała do około 60 mg/kg wagi ciała na dzień, korzystnie między 0,5 mg/kg wagi ciała do około 40 mg/kg wagi ciała na dzień.
TESTY
Związki według niniejszego wynalazku opisane w przykładach testowano za pomocą testów opisanych poniżej. Stwierdzono, że mają one czynność hamowania kinazy. Inne testy są znane w literaturze i mogą być łatwo przeprowadzone przez fachowca (patrz na przykład, Dhanabal et al., Cancer Res. 59:189-197; Xin et al., J. Biol. Chem. 274:9116-9121; Sheu et al., Anticancer Res.
18:4435-4441; Ausprunk et al., Dev. Biol. 38:237-248; Gimbrone et al., J. Natl. Cancer Inst. 52:413-427; Nicosia et al., In Vitro 18:538-549).
PL 202 842 B1
I. TEST RECEPTORA KINAZY VEGF
Czynność kinazy receptora VEGF mierzono przez wprowadzenie radioznakowanego fosforanu do substratu kwasu poliglutaminowego, tyrozyny, 4:1 (pEY). Fosforylowany produkt pEY wychwytywano na filtrze membranowym i oznaczano ilościowo inkorporację radioznakowanego fosforanu metodą zliczania scyntylacyjnego.
MATERIAŁY
Kinaza receptora VEGF
Wewnątrzkomórkowe domeny kinazy tyrozynowej ludzkiego KDR (Terman, B.I. et al. Oncogene (1991) vol. 6, str. 1677-1683.) i Flt-1 (Shibuya, M. et al. Oncogene (1990) vol. 5, str. 519-524) sklonowano jako białka fuzyjne genu S-transferazy glutationowej (GST). Przeprowadzono to przez klonowanie domeny cytoplazmatycznej kinazy KDR jako fuzji in frame na końcu karboksylowym genu GST. Ekspresję rozpuszczalnych rekombinacyjnych białek fuzyjnych domeny GST-kinazy przeprowadzono w komórkach owada Spodoptera frugiperda (Sf21) (Invitrogen), stosując bakulowirusa jako wektor ekspresji (pA-cG2T, Pharmingen).
Pozostałe użyte materiały i ich składy były następujące:
Bufor do lizy: 50 mM Tris pH 7,4, 0,5M NaCl, 5 mM DTT, 1 mM EDTA, 0,5% triton X-100, 10% glicerol, po 10 mg/ml leupeptyny, pepstatyny i aprotyniny i 1 mM fluorek fenylometylosulfonylu (wszystkie odczynniki z Sigma).
Bufor do przemywania: 50 mM Tris pH 7,4, 0,5M NaCl, 5 mM DTT, 1 mM EDTA, 0,05% triton X-100, 10% glicerol, po 10 mg/ml leupeptyny, pepstatyny i aprotyniny i 1 mM fluorek fenylometylosulfonylu.
Bufor do dializ: 50 mM Tris pH 7,4, 0,5M NaCl, 5 mM DTT, 1 mM EDTA, 0,05% triton X-100, 50% glicerol, po 10 mg/ml leupeptyny, pepstatyny i aprotyniny i 1 mM fluorek fenylometylosulfonylu.
X bufor do reakcji: 200 mM Tris, pH 7,4, 1,0M NaCl, 50 mM MnCl2, 10 mM DTT i 5 mg/ml bydlęcej albuminy osocza (Sigma).
Bufor do rozcieńczania enzymu: 50 mM Tris, pH 7,4, 0,1 M NaCl, 1 mM DTT, 10% glicerol, 100 mg/ml BSA.
X Substrat: 750 μg/ml poli(kwas glutaminowy, tyrozyna; 4:1) (Sigma).
Roztwór zatrzymujący: 30% kwas trichlorooctowy, 0,2 M pirofosforan sodu (oba z firmy Fisher).
Roztwór do przemywania: 15% kwas trichlorooctowy, 0,2 M pirofosforan sodu.
Płytki filtracyjne: Millipore #MAFC NOB, 96-dołkowa płytka z włókna szklanego GF/C.
METODYKA
A. Oczyszczanie białka
1. Komórki Sf21 zainfekowano wirusem rekombinacyjnym przy krotności zainfekowania 5 cząstek wirusa na komórkę i namnażano w temperaturze 27°C przez 48 godzin.
2. Wszystkie kroki prowadzono w temperaturze 4°C. Zainfekowane komórki zbierano przez odwirowanie przy 1000 x g i poddano lizie w temperaturze 4°C przez 30 minut w 1/10 objętości bufora do lizy, po czym odwirowano przy 100000 x g przez 1 godzinę. Następnie supernatant przepuszczono przez kolumnę Sepharose z glutationem (Pharmacia) zrównowagowaną buforem do lizy i przemyto 5 objętościami tego samego bufora i następnie 5 objętościami bufora do przemywania. Białko rekombinacyjne GST-KDR eluowano układem bufor do przemywania/10 mM zredukowany glutation (Sigma) i dializowano wobec bufora do dializ.
B. Test kinazy receptora VEGF
1. Do testu dodaj 5 μl inhibitora lub kontroli w 50% DM-SO.
2. Dodaj 35 μl mieszaniny reakcyjnej zawierającej 5 μl 10 X bufora do reakcji, 5 μl 25 mM ATP/10 piCi [33P]ATP (Amersham) i 5 μl 10 X substratu.
3. Rozpocznij reakcję przez dodanie 10 μl KDR (25 nM) w buforze do rozcieńczania enzymu.
4. Wymieszaj i inkubuj w temperaturze pokojowej przez 15 minut.
5. Zatrzymaj reakcję przez dodanie 50 μl roztworu zatrzymującego.
6. Inkubuj przez 15 minut w temperaturze 4°C.
7. Przenieś 90 μl próbkę na płytkę filtracyjną.
8. Odessij i przemyj 3 razy roztworem do przemywania.
9. Dodaj 30 μl koktajlu scyntylacyjnego, zamknij płytkę szczelnie i zliczaj w liczniku scyntylacyjnym Wallac Microbeta.
PL 202 842 B1
II. Test mitogenezy ludzkich komórek śródbłonka żyły pępowinowej
Ludzkie komórki śródbłonka żyły pępowinowej (HUVEC) proliferują w hodowli w odpowiedzi na traktowanie VEGF i mogą być wykorzystane jako układ testowy do ilościowego oznaczania wpływu inhibitorów kinazy KDR na stymulację VEGF. W opisanym teście zlane monowarstwy HUVEC traktuje się wehikulum lub związkiem testowanym na 2 godziny przed dodaniem VEGF lub zasadowego czynnika wzrostu fibroblastów (bFGF). Odpowiedź mitogenną na VEGF lub bFGF określa się przez pomiar inkorporacji [3H]tymidyny do DNA komórkowego.
MATERIAŁY
HUVEC: zamrożone HUVEC jako pierwotne izolaty hodowlane otrzymano z firmy Clonetics Corp. Komórki utrzymywano w pożywce Endothelial Growth Medium (EGM; Clonetics) i stosowano w testach mitogennych opisanych poniżej w przejściach 3-7.
Płytki do hodowli: 96-dołkowe polistyrenowe płytki do hodowli tkankowych firmy NUNCLON (NUNC #167008).
Pożywka do testów: modyfikacja Dulbecco pożywki Eagle'a, zawierająca 1 g/ml glukozy (1owglucose DMEM; Mediatech) plus 10% (v/v) bydlęcej surowicy płodowej (Clonetics).
Związki testowe: roztwory robocze związków testowych rozcieńczano kolejno w 100% dimetylosulfotlenku (DMSO) do 400-krotności ich pożądanych stężeń końcowych. Końcowe rozcieńczenia do stężenia IX wykonywano w pożywce testowej bezpośrednio przed dodaniem do komórek.
10X Czynniki wzrostu: Sporządzono roztwory ludzkiego VEGF165 (500 ng/ml; R&D Systems) i bFGF (10 ng/ml; R&D Systems) w pożywce testowej.
10X [3H]Tymidyna: [Metylo-3H]tymidynę (20 Ci/mmol; Dupont-NEN) rozcieńczono do 80 LiCi/ml w pożywce low-glucose DMEM.
Pożywka do przemywania komórek: zrównoważony roztwór soli Hank'a (Mediatech) zawierający 1 mg/ml bydlęcej albuminy z osocza (Boehringer-Mannheim).
Roztwór do lizy komórek: 1N NaOH, 2% (w/v) Na2CO3.
METODYKA
1. Monowarstwy HUVEC utrzymywane w EGM skaszano przez trypsynowanie i wysiewano w 96-dołkowych płytkach z gęstością 4000 komórek na 100 L l pożywki testowej na dołek. Komórki utrzymywano w pożywce zatrzymującej wzrost przez 24 godziny w temperaturze 37°C w nawilgoconej atmosferze zawierającej 5% CO2.
2. Pożywkę zatrzymującą zastąpiono przez 100 L l pożywki testowej zawierającej albo wehikulum (0,25% [v/v] DMSO) lub żądane stężenie końcowe związku testowego. Wszystkie oznaczenia przeprowadzano potrójnie. Następnie komórki inkubowano przez 2 godziny w temperaturze 37°C z 5% CO2 aby umożliwić wejście związków testowych do komórek.
3. Po 2-godzinnym okresie preinkubacji, komórki stymulowano przez dodanie pożywki testowej, roztworu 10X VEGF lub roztworu 10X bFGF w ilości 10 L l/dołek. Następnie komórki inkubowano w temperaturze 37°C i przy 5% CO2.
4. Po 24 godzinach w obecności czynników wzrostu dodano 10X [3H]tymidynę (10 L l/dołek).
5. Trzy dni po dodaniu [3H]tymidyny usunięto pożywkę przez odessanie i przemyto komórki dwukrotnie pożywką do przemywania komórek (400 L l/dołek, następnie 200 L l/dołek). Przemyte przywarte komórki solubilizowano następnie przez dodanie roztworu do lizy komórek (100 L l/dołek) i ogrzewanie do temperatury 37°C przez 30 minut. Lizaty komórek przeniesiono do 7 ml szklanych fiolek scyntylacyjnych zawierających 150 L l wody. Dodano koktajl scyntylacyjny (5 ml/fiolkę) i oznaczono radioaktywność komórkową za pomocą cieczowej spektroskopii scyntylacyjnej.
Na podstawie powyższych testów stwierdzono, że związki o wzorze I są inhibitorami VEGF i są zatem użyteczne do hamowania angiogenezy, na przykład w leczeniu chorób oczu, np. retynopatii cukrzycowej i w leczeniu raków, np. guzów litych. Związki według wynalazku hamują stymulowaną przez VEGF mitogenezę ludzkich komórek śródbłonka naczyniowego w kulturze z wartościami IC50 między 0,01-5,0 L M. Związki te mogą także wykazywać selektywność w stosunku do pokrewnych kinaz tyrozynowych (np. FGFR1 i rodziny Src; zależności między kinazami Src i kinazami i VEGFR omówili Eliceiri et al., Molecular Cell, Vol. 4, str. 915-924, December 1999).
P r z y k ł a d y
Przykłady dostarczono dla ułatwienia dalszego rozumienia wynalazku. Konkretne zastosowane materiały i warunki są podane dla dalszej ilustracji wynalazku i nie ograniczają jego zakresu.
PL 202 842 B1
2-Chloro-3-jodochinolina (1-2)
Zawiesinę kwasu 3-(2-chloro)chinolinoborowego (1-1, 5,05 g, 24,3 mmoli, 1 równ., wytworzonego sposobem według Marsais, F; Godard, A.; Queguiner, G. J. Heterocyclic Chem. 1989, 26, 1589-1594) i N-jodosukcynoimid (5,48 g, 24,4 mmoli, 1,00 równ.) w acetonitrylu (300 ml) mieszano w temperaturze 23°C w ciemności przez 20 h. Mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha, a uzyskany żółty osad podzielono między nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu i dichlorometan. Warstwę organiczną przemyto wodą, następnie wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono, otrzymując 2-chloro-3-jodochinolinę jako jasnożółty osad. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,67 (s, 1H), 7,99 (br d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,75 (br t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,72 (br d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,57 (br t, 1H, J = 7,6 Hz).
5-(tert-ButylodimetyIosilanyloksy)-1H-indol (1-4)
Roztwór 5-hydroksyindolu 1-3 (5,50 g, 41,3 mmol, 1 równ.), chlorku fe/f-butylodimetylosililu (7,47 g, 49,6 mmol, 1,20 równ.) i imidazolu (7,03 g, 103 mmol, 2,50 równ.) w N,N-dimetyloformamidzie (20 ml) mieszano w temperaturze 23°C przez 20 h. Mieszaninę reakcyjną zatężono, i pozostałość podzielono między octan etylu i wodę. Warstwę organiczną przemyto wodą (3x), następnie wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową „flash (40% dichlorometan w heksanach, następnie 60% dichlorometan w heksanach), otrzymując 5-(tert-butyl-dimetylosilanyloksy)-1H-indol w postaci bezbarwnego oleju, który po pozostawieniu uległ zestaleniu. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,00 (br s, 1H), 7,22 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,17 (t, 1H, J = 2,8 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 6,76 (dd, 1H, J = 8,6, 2,3 Hz), 6,44 (m, 1H), 1,00 (s, 9H), 0,19 (s, 6H).
Ester tert-butylowy kwasu 5-(tert-butylodimetylosilanyloksy)indolo-1-karboksylowego (1-5)
Roztwór 5-(tert-butylodimetylosilanyloksy)-1H-indolu 1-4 (10,2 g, 41,3 mmol, 1 równ.), diwęglanu di-Te/T-butylu (14,4 g, 66,0 równ., 1,60 równ.) i 4-dimetyloaminopirydyny (1,01 g, 8,25 mmol,
0,200 równ.) w dichlorometanie (100 ml) mieszano w temperaturze 23°C przez 20 h. Mieszaninę reakcyjną zatężono, a pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową „flash (40% dichlorometan w heksanach), otrzymując ester tert-butylowy kwasu 5-(tert-butylo-dimetylosilanyloksy)indolo24
PL 202 842 B1
1-karboksylowego (1-5) w postaci bezbarwnego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,96 (br d, 1H,
J = 7,5 Hz), 7,54 (br d, 1H, J = 3,1 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,83 (dd, 1H, J = 9,0, 2,4 Hz), 6,45 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 1,66 (s, 9H), 1,00 (s, 9H), 0,20 (s, 6H).
Kwas 1-(tert-butoksykarbonylo)-5-{[tert-butylo(dimetylo)sililo]oksy)-1H-indol-2-iloborowy (1-6)
Roztwór tert-butylolitu w pentanie (1,7M, 20,7 ml, 35,2 mmol, 1,20 równ.) dodano do roztworu estru tert-butylowego kwasu 5-(tert-butylodimetylosilanyloksy)indolo-1-karboksylowego (1-5, 10,2 g, 29,3 mmol, 1 równ.) w tetrahydrofuranie (100 ml) w temperaturze -78°C. Uzyskany jasnobrązowy roztwór mieszano w temperaturze -78°C przez 30 min, po czym dodano boran trimetylu (6,67 ml, 58,7 mmol, 2,00 równ.). Uzyskaną mieszaninę ogrzano do 0°C, następnie rozcieńczono nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu (100 ml) i eterem etylowym (200 ml). Warstwę wodną zakwaszono 10% wodnym roztworem wodorosiarczanu potasu. Warstwę organiczną oddzielono, następnie przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Pozostały żółty osad roztarto z heksanami, otrzymując kwas 1-(tert-butoksykarbonylo)-5-{[tert-butylo(dimetylo)sililo]oksy}-1H-indol-2-iloborowy (1-6) w postaci białawego osadu. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,84 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,37 (s, 1H), 7,01 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,97 (br s, 2H), 6,88 (dd, 1H, J = 9,0, 2,4 Hz), 1,73 (s, 9H), 1,00 (s, 9H), 0,20 (s, 6H).
5-{[tert-Butylo(dimetylo)sililo]oksy)-2-(2-chloro-3-chinolinylo)-1 H-indolo-1 -karboksylan tertbutylu (1-7)
Odtlenioną mieszaninę kwasu 1-(tert-butoksykarbonylo)-5-{[tert-butylo(dimetylo)sililo]oksy}-1H-indol-2-iloborowego 1-6 (4,10 g, 10,5 mmol, 1 równ.), 2-chloro-3-jodochinoliny (1-2, 3,64 g, 12,6 mmol, 1,20 równ.), fosforanu potasu (6,67 g, 31,4 mmol, 3,00 równ.), i tetrakis(trifenylofosfino)palladu (0,605 g, 0,524 mmol, 0,050 równ.) w dioksanie (100 ml) ogrzewano do temperatury 90°C przez 20 h. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, następnie podzielono między mieszaninę wody i octanu etylu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu, i zatężono. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową „flash (gradient od 20% dichlorometanu w heksanach, do 90% dichlorometanu w heksanach), otrzymując 5-{[tertbutylo(dimetylo)sililo]oksy}-2-(2-chloro-3-chinolinylo)-1H-indolo-1-karboksylan tert-butylu (1-7) w postaci brązowej pianki. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,16 (s, 1H), 8,15 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,07 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,77 (br t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,60 (br t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,92 (dd, 1H, J = 9,0, 2,4 Hz), 6,55 (s, 1H), 1,26 (s, 9H), 1,02 (s, 9H), 0,23 (s, 6H).
2- (2-Chloro-3-chinolinylo)-5-hydroksy-1H-indolo-1-karboksylan tert-butylu (1-8)
Roztwór 5-{[tert-butylo(dimetylo)sililo]oksy}-2-(2-chloro-3-chinolinylo)-1H-indolo-1-karboksylanu tert-butylu 1-7 (2,50 g, 4,91 mmol, 1 równ.) i trifluorowodorku trietyloaminy (3,60 ml, 22,1 mmol, 4,50 równ.) w acetonitrylu (100 ml) mieszano w temperaturze 23°C przez 20 h. Mieszaninę reakcyjną zatężono, a pozostałość podzielono między nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu i octan etylu. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono, otrzymując 2-(2-chloro-3-chinolinylo)-5-hydroksy-1H-indolo-1-karboksylan tert-butylu (1-8) w postaci brązowej pianki. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,18 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,17 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,77 (br t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,61 (br t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 6,93 (dd, 1H, J = 8,8, 2,6 Hz), 6,55 (s, 1H), 1,26 (s, 9H).
3- [5-(2-Piperydyn-1-yloetoksy)-1H-indol-2-ilo]-1H-chinolin-2-on (1-9)
Mieszaninę 2-(2-chloro-3-chinolinylo)-5-hydroksy-1H-indolo-1-karboksylanu tert-butylu 1-8 (395 mg, 1,00 mmol, 1 równ.), chlorowodorku 1-(2-chloroetylo)piperydyny (276 mg, 1,50 mmol, 1,50 równ.) i węglanu cezu (978 mg, 3,00 mmol, 3,00 równ.) w N,N-dimetyloformamidzie (5 ml) ogrzewano w temperaturze 50°C przez 2 h. Mieszaninę reakcyjną zatężono, a pozostałość podzielono między wodę i octan etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą, następnie solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono, otrzymując jasnożółtą piankę. Piankę rozpuszczono w mieszaninie 1:1 wody i kwasu octowego (60 ml), i uzyskany roztwór ogrzewano w temperaturze 110°C przez 12 h. Mieszaninę reakcyjną zatężono, a pozostałość mieszano w wodnym nasyconym roztworze wodorowęglanu sodu, otrzymując brązowy osad. Brązowy osad odsączono, następnie zawieszono w gorącym etanolu (2 x 20 ml) i odsączono, otrzymując 3-[5-(2-piperydyn-1-yloetoksy)-1H-indol-2-ilo]-1H-chinolin-2-on (1-9) w postaci żółtego osadu. Przesącz etanolowy zatężono, a pozostałość oczyszczono przez „chromatografię kolumnową „flash (5% etanol nasycony amoniakiem w octanie etylu, otrzymując dodatkową ilość związku 1-9. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 12,14 (s, 1H), 11,41 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,73 (br d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,51 (br t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,37 (br d, 1H, J = 8,2
PL 202 842 B1
Hz), 7,24 (br t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,21 (br s, 1H), 7,06 (br s, 1H), 6,76 (dd, 1H, J = 8,6, 2,2 Hz), 4,06 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,67 (t, 3H, J = 5,5 Hz), 2,45 (br m, 4H), 1,51 (br m, 4H), 1,39 (br m, 2H).
Poniższe związki 1-10 do 1-19 i związki 1-20 do 1-55 w poniższej tabeli 1 wytworzono stosując proste modyfikacje procedur opisanych powyżej. Halogenki alkilowe stosowane w poniższych przykładach były albo dostępne w handlu albo wytworzono je przez alkilowanie odpowiadającej aminy 1-bromo-2-chloroetanem w obecności węglanu potasu w acetonie metodą Miyahara, M.; Sueyoshi, S.; Kamiya, S. Chem. Pharm. Bull. 1985, 33, 5557-5561, albo 1-bromo-3-chloropropanem w benzenie metodą Adams i Whitmore J. Am. Chem. Soc. 1945, 67, 735. W niektórych przypadkach wytworzono mesylany dostępnych w handlu lub łatwo dostępnych alkoholi (MsCl, Et3N) i stosowano je zamiast odpowiadających chlorków alkilowych.
3-[5-(2-Pirolidyn-1-yloetoksy)-1 H-indol-2-ilo]-1H-chinolin-2-on (1-10)
1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 12,14 (s, 1H), 11,41 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,73 (br d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,51 (br t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,37 (br d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,24 (br t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 1,3 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,76 (dd, 1H, J = 8,6, 2,2 Hz), 4,07 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,81 (t, 3H, J = 5,9 Hz), 2,55 (br m, 4H), 1,70 (br m, 4H).
3-[5-(2-Morfolin-4-yloetoksy)-1 H-indol-2-ilo]-1H-chinolin-2-on (1-11)
1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 12,15 (s, 1H), 11,42 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,73 (br d, 1H,
J = 7,9 Hz), 7,51 (br t, 1H, J = 7,3 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,37 (br d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,24 (br t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,21 (br s, 1H), 7,07 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 6,76 (dd, 1H, J = 8,7, 1,8 Hz), 4,09 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 3,59 (br t, 4H, J = 4,5 Hz), 2,71 (t, 3H, J = 5,7 Hz), 2,50 (br m, 4H).
3-[5-(3-Dimetyloamino-2-metylopropoksy)-1 H-indol-2-ilo]-1H-chinolin-2-on (1-12)
1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 12,15 (s, 1H), 11,41 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,73 (br d, 1H,
J = 7,9 Hz), 7,51 (br t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,37 (br d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,24 (br t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 1,1 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,76 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 3,95 (dd, 1H, J = 9,3, 4,4 Hz), 3,77 (dd, 1H J = 9,2, 6,2 Hz), 2,31 (m, 1H), 2,15 (s, 6H), 2,10 (m, 2H), 1,01 (d, 3H, J = 6,0 Hz).
PL 202 842 B1
3-[5-(3-Piperydyn-1-ylopropoksy)-1H-indol-2-ilo]-1 H-chinolin-2-on (1-13)
1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 12,15 (s, 1H), 11,41 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,73 (br d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,51 (br t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,37 (br d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,24 (br t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,21 (br s, 1H), 7,04 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 6,76 (dd, 1H, J = 8,7, 2,3 Hz), 3,99 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,41 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 2,34 (br m, 4H), 1,87 (pentet, 2H, J = 7,2 Hz), 1,50 (br m, 4H), 1,39 m, 2H).
3-(5-{2-[Benzylo-(2-metoksyetylo)amino]etoksy}-1H-indol-2-ilo)-1H-chinolin-2-on (1-14)
1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 12,15 (s, 1H), 11,41 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,73 (br d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,51 (br t, 1H, J = 7,1 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,37 (br d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,37 (br d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,32 (br t, 2H, J = 7,9 Hz), 7,24 (br t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,24 (br t, 1H, J = 1,9 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,73 (dd, 1H, J = 8,6, 2,2 Hz), 4,05 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,75 (s, 2H), 3,46 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,23 (s, 3H), 2,89 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 2,74 (t, 2H, J = 6,2 Hz).
3-[5-(2-Dietyloaminoetoksy)-1 H-indol-2-ilo]-1H-chinolin-2-on (1-15)
1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 12,15 (s, 1H), 11,41 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,73 (br d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,51 (br t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,37 (br d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,24 (br t, 1H, J = 7,3 Hz), 7,21 (br s, 1H), 7,05 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,75 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 4,02 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,79 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 2,57 (q, 4H, J = 7,1 Hz), 0,99 (t, 6H, J = 7,1 Hz).
PL 202 842 B1
3-{5-{3-(Benzylometyloamino)propoksy]-1H-indol-2-ilo}-1 H-chinolin-2-on (1-16)
1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 12,14 (s, 1H), 11,42 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,73 (br d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,51 (br t, 1H, J = 7,3 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,37 (br d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,32 (br m, 5H), 7,24 (br t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,22 (br s, 1H), 7,04 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 6,73 (dd, 1H, J = 8,6, 2,2 Hz), 4,03 (br m, 2H), 3,50 (br s, 2H), 2,70 (br m, 2H), 2,16 (br s, 3H), 1,94 (br m, 2H).
1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 12,14 (s, 1H), 11,41 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,73 (br d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,51 (br t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,37 (br d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,24 (br t, 1H, J = 7,1 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 1,3 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,76 (dd, 1H, J = 8,6, 2,4 Hz), 4,07 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 2,86 (m, 1H), 2,72 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 2,67 (m, 2H), 2,41 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,72 (m, 2H).
3-{5-[3-(4-Metylopiperazyn-1-ylo)propoksy]-1H-indol-2-ilo}-1 H-chinolin-2-on (1-18)
1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 12,15 (s, 1H), 11,41 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,72 (br d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,51 (br t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,37 (br d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,24 (br t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,20 (br s, 1H), 7,03 (br s, 1H), 6,75 (dd, 1H, J = 8,8, 1,8 Hz), 3,99 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,44 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 2,36 (br m, 8H), 2,15 (s, 3H), 1,87 (m, 2H).
PL 202 842 B1
3-[5-(3-Morfolin-4-ylopropoksy)-1 H-indol-2-ilo]-1 H-chinolin-2-on (1-19)
1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 12,14 (s, 1H), 11,41 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,73 (br d, 1H, J = 7,1 Hz), 7,51 (br t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,37 (br d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,24 (br t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,76 (dd, 1H, J = 8,6, 2,2 Hz), 4,01 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,58 (t, 4H, J = 4,6 Hz), 2,45 (t, 2H, J= 7,1 Hz), 2,38 (br m, 4H), 1,89 (pentet, 2H, J = 7,0 Hz).
T a b e l a 1
Związek nr Nazwa R
1 2 3
1-20 3-(5-{2-[bis(2-metoksyetylo)amino]etoksy}-1H-indol-2- -ilo)-2(1H)-chinolinon OMe /—N 0-^ X\ OMe
1-21 3-(5-{2-[etylo(2-metoksyetylo)amino]etoksy}-1H-indol-2- -ilo)-2(1H)-chinolinon y—Me <-N o^ x—y OMe
1-22 3-(5-{2-[(2-metoksyetylo)-(metylo)amino]etoksy}-1H-in- dol-2-ilo)-2(1H)-chinolinon Me / /—N 0^ λ\ OMe
1-23 3-(5-{2-[(2S)-2-(metoksymetylo)pirolidynylo]etoksy}-1H- -indol-2-ilo)-2(1H)-chinolinon OMe
PL 202 842 B1 cd. tabeli 1
1 2 3
1-24 3-(5-{2-[(2R)-2-(metoksymetylo)pirolidynylo]etoksy}-1H- -indol-2-ilo)-2(1H)-chinolinon ο-/-Νβ •ί XOMe
1-25 3-{5-[(4-metoksy-2-pirydynylo)metoksy]-1H-indol-2-ilo}- -2(1H)-chinolinon OMe o-7 N—7
1-26 3-(5-{2-[benzylo(butylo)amino]etoksy}-1H-indol-2-ilo)- -2(1H)-chinolinon ^Ph O—/ λ—V ^Me
1-27 3-(5-{3-[benzylo(2-metoksyetylo)amino]propoksy}-1H- -indol-2-ilo)-2(1H)-chinolinon ^Ph °\ /^N OMe
1-28 3-{5-[(4-etoksy-2-pirydynylo)metoksy]-1H-indol-2-ilo}- -2(1H)-chinolinon OEt ο-^ N—7
1-29 3-{5-[2-(3-metoksy-1-pirolidynylo)etoksy]-1H-indol-2-ilo}- -2(1H)-chinolinon OMe
1-30 3-{5-[2-(4-metoksy-1-piperydynylo)etoksy]-1H-indol-2- -ilo}-2(1H)-chinolinon y—OMe
1-31 3-{5-[2-(1-azepanylo)etoksy]-1H-indol-2-ilo}-2(1H)-chi- nolinon
1-32 trifluorooctan 3-(metoksymetylo)-1-(2-{[2-(2-okso-1,2-di- hydro-3-chinolinylo)-1H-indol-5-yl]oksy}etyl)pipery- dynium oFQ - OMe CF 3CO2
1-33 3-(5-{2-[(2-metoksyetylo)(2-fenyloetylo)amino]etoksy}- -1H-indol-2-ilo)-2(1H)-chinolinon Ph /—N 0-^ X—y OMe
PL 202 842 B1 cd. tabeli 1
1 2 3
1-34 3-(5-{[(3R)-1-benzylopiperydynylo]oksy}-1H-indol-2-ilo)- -2(1H)-chinolinon Ο'·θ Ν
1-35 3-(5-{[(2S)-1-benzylopirolidynylo]metoksy}-1H-indol-2- -ilo)-2(1H)-chinolinon /.....ο 0 hr < Ph
1-36 3-{5-[(2S)-pirolidynylometoksy]-1H-indol-2-ilo}-2(1H)- -chinolinon /.....<0 Ο ΗΝ^
1-37 3-(5-metoksy-1H-indol-2-ilo)-2(1H)-chinolinon OMe
1-38 3-[5-(2-metoksyetoksy)-1H-indol-2-ilo]-2(1H)-chinolinon OCH2CH2OMe
1-39 3-[5-(2,3-dihydroksypropoksy)-1H-indol-2-ilo]-2(1H)- -chinolinon HO _)~Λ ο—7 OH
1-40 3-(5-{[(2S)-1-(metylosulfonylo)-pirolidynylo]metoksy}- -1H-indol-2-ilo)-2(1H)-chinolinon /.....ο 0 hr / SO2CH3
1-41 3-(5-{2-[(2-metoksyetylo)-(metylo)nitroksylo]etoksy}-1H- -indol-2-ilo)-2(1H)-chinolinon Me , \ + 0^ 1 _ ^OMe 0
1-42 3-{5-[2-(4-metylo-3-okso-1-piperazynylo)etoksy]-1H-in- dol-2-ilo}-2(1H)-chinolinon ΛΛ N-Me 'Λ
1-43 3-{5-[2-(2-okso-1-pirolidynylo)etoksy]-1H-indol-2-ilo}-2- -(1H)-chinolinon 0
1-44 3-{5-[2-(4-acetylo-1-piperazinylo)etoksy]-1H-indol-2-ilo}- -2-(1H)-chinolinon /—\ /° Ν—\ 0^ —/ Me
PL 202 842 B1 cd. tabeli 1
1 2 3
1-45 3-{5-[2-(1-piperazynylo)etoksy]-1H-indol-2-ilo}-2(1H)- -chinolinon r-N NH 0-7 \—/
1-46 3-(5-{2-[4-(metylosulfonyl)-1-piperazynylo]etoksy}-1H- -indol-2-ilo)-2(1H)-chinolinon /—\ θ Z—N N-S-Me 0^ x—Z o
1-47 3-{5-[2-(4-glikoloilo-1-piperazynylo)etoksy]-1H-indol-2- -ilo}-2(1H)-chinolinon /—\ 0 r-N N—\ o-/ > HO
1-48 2-okso-2-[4-(2-{[2-(2-okso-1,2-dihydro-3-chinolinyl)-1H-indol-5-yl]oksy}etylo)-1-piperazynylo]octan etylu /—\ 0 _/N 0 0 )=° Me
1-49 3-{5-[2-(2-okso-1,3-oksazolidyn-3-ylo)etoksy]-1H-indol- -2-ilo}-2(1H)-chinolinon /“Ό o-/ y-° O
1-50 3-{5-[2-hydroksy-3-(1-pirolidynylo)propoksy]-1H-indol-2- -ilo}-2(1H)-chinolinon HO /~\ 0^ N—\ O
1-51 3-{5-[2-hydroksy-3-(4-morfolinylo)propoksy]-1H-indol-2- -ilo}-2(1H)-chinolinon HO 0—^ Q
1-52 kwas {[2-(2-okso-1,2-dihydro-3-chinolinylo)-1H-indol-5-ilo]oksy}octowy OCH2CO2H
1-53 {[2-(2-okso-1,2-dihydro-3-chinolinylo)-1H-indol-5-ilo]- oksy}acetonitryl OCH2CN
1-54 3-(5-hydroksy-1H-indol-2-ilo)-2(1H)-chinolinon OH
1-55 3-(1H-indol-2-ilo)-2(1H)-chinolinon H
PL 202 842 B1
3-(5-{2-{2-Metoksyetylo)amino]etoksy}-1H-indol-2-ilo)-2(1 H)-chinolinon (2-1)
Do roztworu (150 ml) 3-(5-{2-[benzylo-(2-metoksyetylo)amino]etoksy}-1H-indol-2-ilo)-2(1H)-chinolinonu, związek 1-27, (840 mg, 1,8 mmol) w EtOAc (150 ml) dodano 10% Pd/C (840 mg), i uzyskaną mieszaninę mieszano pod balonem wodoru przez 18 h. Usunięto katalizator przez filtrację, zatężono przesącz, a otrzymany żółty osad oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z krzemionką. Eluowano EtOAc z gradientem do 25% NH3-EtOH/EtOAc, otrzymując 3-(5-{2-[(2-metoksyetylo)amino]etoksy}-1H-indol-2-ilo)-2(1H)-chinolinon (2-1) w postaci żółtego osadu. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11,05 (s, 1H), 9,65 (br s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,67 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,51 (t, 1H, J= 8 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,29 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,09 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,90 (dd, 1H, J = 8, 2 Hz), 4,15 (t, 2H, J = 5 Hz), 3,55 (t, 2H, J = 5 Hz), 3,38 (s, 3H), 3,07 (t, 2H, J = 5 Hz), 2,91 (t, 2H, J = 5 Hz).
3-[5-(2-{(2-Metoksyetylo)[(2-metoksy-5-pyrimidynylo)metylo]amino}etoksy)-1H-indol-2-ilo]-2-(IH)-chinolinon (2-2)
Roztwór 3-(5-{2-[(2-metoksyetylo)amino]etoksy}-1H-indol-2-ilo)-2(1H)-chinolinonu 2-1 (150 mg, 0,4 mmol), 2-metoksypirymidyno-5-karboksyaldehydu (110 mg, 0,8 mmol) i triacetoksyborowodorku sodu (168 mg, 0,8 mmol) w DCE (25 ml) mieszano w warunkach otoczenia przez 18 h. Mieszaninę reakcyjną zatężono, a pozostałość podzielono między EtOAc i nasycony roztwór NaHCO3. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4 i zatężono. Pozostałość zawieszono w eterze etylowym za pomocą sonikacji, następnie przesączono i wysuszono na powietrzu, otrzymując 3-[5-(2-{(2-metoksyetylo)[(2-metoksy-5-pyrimidynylo)metylo]amino}etoksy)-1H-indol-2-ilo]-2(1H)-chinolinon (2-2) w postaci żółtego osadu. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11,05 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 8,53 (s, 2H),
8.33 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,52 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,27 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,22 (d, 1H, J =8 Hz), 7,05 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,86 (dd, 1H, J = 8,2 Hz), 4,13 (t, 2H, J = 6 Hz), 4,01 (s, 3H), 3,80 (s, 2H), 3,53 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,34 (s, 3H), 3,01 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,84 (t, 2H, J = 6Hz).
Związki 2-3 do 2-12 w tabeli 2 wytworzono stosując proste modyfikacje procedur opisanych powyżej. Wybrane widma NMR dla 2-3 i 2-4 są następujące: 2-3, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11,05 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,54 (dd, 1H, J = 4,1 Hz), 8,33 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J =7 Hz), 7,52 (t, 1H, J =8 Hz),
7.33 (m, 3H), 7,28 (t, 1H, J =7 Hz), 7,24 (d, 1H, J =8 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 2 Hz), 6,96 (d, 1H, J =2 Hz), 6,85 (dd, 1H, J = 8,2 Hz), 4,13 (t, 2H, J =6 Hz), 3,85 (s, 2H), 3,53 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,33 (s, 3H), 3,03
PL 202 842 B1 (t, 2H, J =6 Hz), 2,86 (t, 2H, J = 6 Hz). 2-4, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11,05 (s,1H), 9,40 (br s, 1H),
8,53 (d, 1H, J = 5 Hz), 8,32 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,64 (t, 1H, J = 1 Hz), 7,56 (d, 1H,
J = 8 Hz), 7,51 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,34-7,21 (m, 3H), 7,14 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,05 (s, 1H), 6,95 (s,1H),
6,85 (d, 1H, J = 8 Hz), 4,14 (t, 2H, J= 6 Hz), 3,99 (s, 2H), 3,55 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,33 (s, 3H), 3,09 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,93 (t, 2H, J = 6 Hz).
T a b e l a 2
Związek nr Nazwa R
1 2 3
2-3 3-(5-{2-[(2-metoksyetylo)(4-pirydynylometylo)amino]- etoksy}-1H-indol-2-ilo)-2(1H)-chinolinon Z_^OMe m-N \ d N—J
2-4 3-(5-{2-[(2-metoksyetylo)(2-pirydynylometylo)amino]- etoksy}-1H-indol-2-ilo)-2(1H)-chinolinon OMe °d
2-5 3-[5-(2-{(2-metoksyetylo)[(6-metylo-2-pirydynylo)metylo]- amino}etoksy)-1H-indol-2-ilo]-2(1H)-chinolinon ł_^OMe Γ~ N o-7) Cf Me
2-6 3-[5-(2-{(2-metoksyetylo)[(1-oksydo-4-pirydynylo)metylo]- amino}etoksy)-1H-indol-2-ilo]-2(1H)-chinolinon Z_^OMe ° d + N— / - 0
PL 202 842 B1 cd. tabeli 2
1 2 3
2-7 3-(5-{2-[(2-metoksyetylo)(1,3-tiazol-2-ilometylo)amino]- etoksy}-1H-indol-2-ilo)-2(1H)-chinolinon _^OMe <—N F V
2-8 3-(5-{2-[(1H-imidazol-2-ilometylo)(2-metoksyetylo)- amino]-etoksy}-1H-indol-2-ilo)-2(1H)-chinolinon _/OMe r-N A V
2-9 3-[5-(2-{(2-metoksyetylo)[(6-metoksy-3-pirydynylo)mety- lo]-amino}etoksy)-1H-indol-2-ilo]-2(1H)-chinolinon /_/OMe ^-N cY> 0 MeO
2-10 3-[5-(2-{(2-metoksyetylo)[(2-metylo-5-pirymidynylo)me- tylo]-amino}etoksy)-1H-indol-2-ilo]-2(1H)-chinolinon OMe °A \ /> An Me
2-11 3-(5-{2-[(2-metoksyetylo)(3-pirydynylometylo)amino]- etoksy}-1H-indol-2-ilo)-2(1H)-chinolinon Z_^OMe r-N ~ / \ d N
2-12 3-(5-{2-[(2-metoksyetylo)(5-pirymidynylometylo)amino]- etoksy}-1H-indol-2-ilo)-2(1H)-chinolinon OMe y-N °A \ />
PL 202 842 B1
SCHEMAT 3
Kwas (2S,4R)-1-[(benzyloksy)karbonylo]-4-metoksy-2-pirolidynokarboksylowy (3-2)
Do roztworu kwasu (2S,4R)-1-[(benzyloksy)karbonylo]-4-hydroksy-2-pirolidynokarboksylowego (3-1, 3,00 g, 11,3 mmol, 1 równ.) w THF (100 ml) w temperaturze 0°C dodano ostrożnie wodorek sodu (543 mg, 22,6 mmol, 2,00 równ.) i uzyskaną mieszaninę mieszano przez 20 minut. Dodano jodometan (2,11 ml, 33,9 mmol, 3,00 równ.), ogrzano mieszaninę do 23°C i mieszano przez 20 h. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono następnie nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i przemyto octanem etylu (2 x 100 ml). Następnie warstwę wodną zakwaszono 1N HCl roztworem pH 3 i ekstrahowano octanem etylu (100 ml). Następnie warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono, otrzymując kwas (2S,4R)-1-[(benzyloksy)karbonylo]-4-metoksy-2-pirolidynokarboksylowy (3-2) w postaci jasnożółtego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) głównego rotameru: δ 7,40-7,25 (br m, 5H), 5,20 (s, 2H), 4,52 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 4,00 (m, 1H), 3,67 (dd, 1H, J = 11,4, 2,8 Hz), 3,57 (dd, 1H, J = 11,4, 4,6 Hz), 3,32 (s, 3H), 2,34 (m, 2H).
(2S,4R)-2-(Hydroksymetylo)-4-metoksy-1-pirolidynokarboksylan benzylu (3-3)
Roztwór kompleksu borowodór-tetrahydrofuran w THF (1 M, 53,0 ml, 53,0 mmol, 3,50 równ.) dodano do roztworu kwasu (2S,4R)-1-[(benzyloksy)karbonylo]-4-metoksy-2-pirolidynokarboksylowego (3-2, 4,23 g, 15,1 mmol, 1 równ.) w THF (200 ml) w temperaturze 0°C. Uzyskaną mieszaninę ogrzano do 23°C i mieszano przez 1 h. Nadmiar borowodoru ostrożnie rozłożono wodą. Następnie mieszaninę podzielono między mieszaninę 1:1 nasyconego roztworu wodroowęglanu sodu i solanki (300 ml) a octan etylu (300 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową „flash (najpierw 100% heksanu, stopniowo do 100% EtOAc), otrzymując (2S,4R)-2-(hydroksymetylo)-4-metoksy-1-pirolidynokarboksylan benzylu (3-3) w postaci bezbarwnego oleju. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) głównego rotameru: δ 7,37-7,25 (br m, 5H),
5,18 (d, 1H, J = 12,4 Hz), 5,13 (d, 1H, J = 12,2 Hz), 4,51 (dd, 1H, J = 8,3, 2,2 Hz), 3,86 (m, 1H), 3,78
PL 202 842 B1 (dd, 1H, J = 11,7, 2,2 Hz), 3,72 (br d, 1H, J = 11,7 Hz), 3,61 (ddd, 1H, J = 9,8, 7,4, 2,2 Hz), 3,44 (dd, 1H, J = 12,2, 4,4 Hz), 3,30 (s, 3H), 2,18 (m, 1H), 1,64 (m, 1H).
(2S,4R)-4-Metoksy-2-([(metylosulfonylo)oksy]metylo)-1-pirolidynokarboksylan benzylu (3-4)
Do roztworu (2S,4R)-2-(hydroksymetylo)-4-metoksy-1-pirolidynokarboksylanu benzylu (3-3, 0,500 g, 1,88 mmol, 1 równ.) i trietyloaminy (0,394 ml, 2,83 mmol, 1,50 równ.) w dichlorometanie (30 ml) w temperaturze 0°C dodano chlorek metanosulfonylu (0,175 ml, 2,26 mmol, 1,2 równ.). Uzyskaną mieszaninę ogrzano do 23°C i mieszano przez 1 h. Mieszaninę reakcyjną podzielono między nasycony roztwór wodorowęglanu sodu i dichlorometan (2 x 40 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową „flash (najpierw 100% heksanu, stopniowo do 100% EtOAc), otrzymując (2S,4R)-4-metoksy-2-{[(metylosulfonylo)oksy]metylo}-1-pirolidynokarboksylan benzylu (3-4) w postaci jasnożółtego oleju. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) głównego rotameru: δ 7,37-7,25 (br m, 5H), 5,17 (d, 1H, J = 11,8 Hz), 5,10 (d, 1H, J = 11,8 Hz), 4,65 (dd, 1H, J = 8,3, 3,8 Hz), 4,24 (br m, 2H), 3,95 (m, 1H), 3,68 (br d, 1H, J = 12,0 Hz), 3,45 (dd, 1H, J = 12,0, 4,4 Hz), 3,30 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,39 (m, 1H), 2,12 (m, 1H).
5-({(2S.4R)-1-[(Benzyloksy)karbonylo]-4-metoksypirolidynylo}-metoksy)-2-(2-chloro-3-chinolinylo)-1H-indolo-1-karboksylan tert-butylu (3-5)
Mieszaninę (2S,4R)-4-metoksy-2-{[(metylosulfonylo)oksy]-metylo}-1-pirolidynokarboksylanu benzylu (3-4, 380 mg, 1,11 mmol, 1 równ.) 2-B (437 mg, 1,11 mmol, 1,00 równ.) i węglanu cezu (433 mg, 1,33 mmol, 1,20 równ.) w DMF (5,0 ml) ogrzewano do 70°C przez 3 h. Mieszaninę reakcyjną podzielono między wodę i octan etylu (2 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową „flash (najpierw 100% heksanu, stopniowo do 100% EtOAc), otrzymując 5-({(2S,4R)-1-[(benzyloksy)karbonylo]4-metoksypirolidynylo}metoksy)-2-(2-chloro-3-chinolinylo)-1H-indolo-1-karboksylan tert-butylu (3-5). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) głównego rotameru: δ 8,17 (m, 2H), 8,08 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,87 (br d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,78 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,61 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,38-7,22 (br m, 5H), 7,10 (br s, 1H), 6,94 (br m, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,17 (br s, 2H), 4,35 (br m, 2H), 4,16 (br m, 2H), 3,60 (br m, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,32 (m, 1H), 2,23 (m, 1H).
2- (2-Chloro-3-chinolinylo)-5-{[(2S,4R)-4-metoksypirolidynylo]-metoksy}-1H-indolo-1-karboksylan tert-butylu (3-6)
Mieszaninę 5-({(2S,4R)-1-[(benzyloksy)karbonylo]-4-metoksy-pirolidynylo}metoksy)-2-(2-chloro-3-chinolinylo)-1H-indolo-1-karboksylanu tert-butylu (3-5, 295 mg, 0,459 mmol, 1 równ.) i 10% palladu na węglu (200 mg, 0,188 mmol, 0,410 równ.) w etanolu (10 ml) mieszano pod balonem wodoru przez
1.5 h. Odsączono katalizator na warstwie celitu i przemyto etanolem (20 ml). Przesącz zatężono, a pozostałość oczyszczono przez chromatografię cieczową w układzie z odwróconymi fazami (gradient H2O/CH3CN z 0,1% TFA), otrzymując 2-(2-chloro-3-chinolinylo)-5-{[(2S,4R)-4-metoksypirolidynylo]-metoksy}-1H-indolo-1-karboksylan tert-butylu (3-6). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,41 (s, 1H), 8,23 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 8,02 (br t, 2H, J = 7,1 Hz), 7,86 (br t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,70 (br t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,09 (dd, 1H, J = 9,0, 2,7), 6,73 (s, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,23 (br m, 3H), 3,51 (br d, 1H, J = 12,7 Hz), 3,41 (dd, 1H, J = 12,7, 3,4 Hz), 3,40 (s, 3H), 2,47 (m, 1H), 2,06 (m, 1H).
3- (5-{[(2S,4R)-4-Metoksypirolidynylo]metoksy}-1 H-indol-2-ilo)-2(1 H)-chinolinon (3-7)
Roztwór 2-(2-chloro-3-chinolinylo)-5-{[(2S,4R)-4-metoksy-pirolidynylo]metoksy}-1H-indolo-1-karboksylanu tert-butylu (6-6, 29 mg, 0,057 mmol) ogrzewano w mieszaninie 8:1 kwasu octowego i wody (5 ml) w temperaturze 90°C przez 1,5 h. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i zatężono, a pozostałość oczyszczono przez chromatografię cieczową w układzie z odwróconymi fazami (gradient H2O/CH3CN z 0,1% TFA), otrzymując 3-(5-{[(2S,4R)-4-metoksypirolidynylo]metoksy}-1H-indol-2-ilo)-2(1H)-chinolinon (3-7) w postaci żółtego osadu. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,45 (s, 1H), 7,75 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,53 (br t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,29 (br t, 1H, J = 7,3 Hz),
7,19 (s, 1H), 7,17 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,89 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 4,39 (dd, 1H, J = 10,2, 2,8 Hz), 4,25 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,49 (dd, 1H, J= 13,9, 6,9 Hz), 3,41 (dd, 1H, J = 12,6,
3.6 Hz), 3,39 (s, 3H), 2,45 (br dd, 1H, J = 13,9, 6,5 Hz), 2,05 (m, 1H).
Związki 3-8 do 3-21 w poniższej tabeli 3 wytworzono stosując proste modyfikacje procedur opisanych powyżej. Dla przykładów 3-13 do 3-15 jako substraty zastosowano kwas (2R,4R)-1-[(benzyloksy)-karbonylo]-4-hydroksy-2-pirolidynokarboksylowy. Dla przykładów 3-17 do 3-19, w pierwszym etapie sekwencji reakcji opisanej na schemacie 3 zamiast jodometanu zastosowano TBSCl. Dla przykładów 3-20 i 3-21 jako substrat zastosowano odpowiednio kwas 1-(tertPL 202 842 B1 butoksykarbonylo)-4-piperydynokarboksylowy i kwas 1-(tert-butoksykarbonylo)-3-piperydynokarboksylowy. Wybrane widma NMR dla 3-8 i 3-9 są następujące: 3-8, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11,1 (s, 1H), 9,27 (br s, 1H), 8,62 (s, 2H), 8,32 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,51 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,29 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 2 Hz), 6,96 (br s, 1H), 6,87 (dd, 1H, J = 8,2 Hz), 4,25 (d, 1H, J = 14 Hz), 4,05 (m, 2H), 3,94 (m, 1H), 3,58 (d, 1H, J = 14 Hz), 3,36-3,22 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 2,38 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 1,96 (m, 1H). 3-9, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,2 (s, 1H), 11,4 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,13 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,51 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,42-7,32 (m, 4 H), 7,24 (t, 1H, J = 8Hz), 7,20 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,74 (dd, 1H, J = 8,2 Hz), 4,13 (d, 1H, J =14 Hz), 4,04 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,54 (d, 1H, J = 14 Hz),
3,20 (s, 3H), 3,20-3,13 (m, 2H), 2,31 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,86 (m, 1H).
T a b e l a 3
Związek Nr Związek R
1 2 3
3-8 3-[5-({(2S,4R)-4-metoksy-1-[(2-metylo-5-pirymidynylo)- metylo]-pirolidynylo}metoksy)-1H-indol-2-ilo]-2(1H)- chinolinon h3c AN V °'CH3 o—*
3-9 3-[5-({(2S,4R)-4-metoksy-1-[(1-oksydo-4-pirydynylo)- metylo]-pirolidynylo}metoksy)-1H-indol-2-ilo]-2(1H)- -chinolinon 'K Q ”3 Ό o-*
3-10 3-(5-{[(2S,4R)-1-benzylo-4-metoksypirolidynylo]-me- toksy}-1H-indol-2-ilo)-2(1H)-chinolinon o ^N0'%H3 O-*
3-11 (2S,4R)-4-metoksy-2-({[2-(2-okso-1,2-dihydro-3-chinolinylo)-1H-indol-5-ilo]-oksy}metylo)-1-pirolidynokarboksylan benzylu ą ó^O'' 'CH· O->
3-12 3-(5-{[(2S,4R)-4-metoksy-1-metylopirolidynylo]-meto- ksy}-1H-indol-2-ilo)-2(1H)-chinolinon ch3~Z) °'ch3
PL 202 842 B1 cd. tabeli 3
1 2 3
3-13 trifluorooctan (2R,4R)-4-metoksy-2-({[2-(2-okso-1,2-dihydro-3-chinolinylo)-1H-indol-5-ilo]-oksy}-metylo)pirolidynium HVr°^
3-14 3-(5-{[(2R,4R)-1-etylo-4-metoksypirolidynylo]-meto- ksy}-1H-indol-2-ilo)-2(1H)-chinolinon p CHs ο—?
3-15 trifluorooctan (2R,4R)-1-benzylo-4-metoksy-2-({[2-(2-okso-1,2-dihydro-3-chinolinylo)-1H-indol-5-ilo]-oksy}metylo)pirolidynium Oh °ί oJO
3-16 3-[5-({(2R,4R)-4-metoksy-1-[(1-oksydo-4-pirydynylo)- metylo]-pirolidynylo}metoksy)-1H-indol-2-ilo]-2(1H)- chinolinon xCH3 ο 0Λ<Ρ
3-17 3-(5-{[(2S,4R)-4-hydroksypirolidynylo]metoksy}-1H- -indol-2-ilo)-2(1H)-chinolinon X s-α, 1 ο
3-18 3-[5-({(2S,4R)-4-hydroksy-1-[(1-oksydo-4-pirydynylo)- metylo]-pirolidynylo}metoksy)-1H-indol-2-ilo]-2(1H)- -chinolinon Η 0 6 V—Ν /=\+ ο—Μ^ν-°
3-19 (2R,4R)-4-hydroksy-2-({[2-(2-okso-1,2-dihydro-3-chinolinylo)-1H-indol-5-ilo]oksy}metylo)-1-pirolidynokarboksylan benzylu '1 ο
PL 202 842 B1 cd. tabeli 3
1 2 3
3-20 trifluorooctan 3-({[2-(2-okso-1,2-dihydro-3-chinoliny lo)-1H-indol-5-ilo]oksy}metylo)piperydynium θ'Ηί 0
3-21 trifluorooctan 4-({[2-(2-okso-1,2-dihydro-3-chinolinylo)-1H-indol-5-ilo]oksy}metylo)piperydynium + 00 F
SCHEMAT 4
Ester etylowy kwasu 1 -(2-{[2-(2-okso-1,2-dihydro-3-chinolinylo)-1 H-indol-5-ilo]oksy}etylo-4-piperydynokarboksylowego (4-1)
Związek 4-1 zsyntetyzowano zgodnie z procedurą opisaną powyżej schemacie 1.
Kwas 1 -(2-{[2-okso-1,2-dihydro-3-chinolinylo)-1H-indol-5-ilo]oksy}etylo)-4-piperydynokarboksylowy (4-2)
Ester etylowy kwasu 1-(2-{[2-(2-okso-1,2-dihydro-3-chinolinylo)-1H-indol-5-ilo]oksy}etylo)-4-pi-perydynokarboksylowego (4-1, 138 mg, 0,30 mmol, 1 równ.) rozpuszczono w MeOH (20 ml). Dodano 1N NaOH (6 ml, 20 równ.) i ogrzewano roztwór w temperaturze 50°C przez 5 h. Mieszaninę reakcyjną zatężono, a pozostałość zawieszono w 4 ml wody zawiesinę tę zobojętniono 1N HCl, otrzymując kwas 1-(2-{[2-(2-okso-1,2-dihydro-3-chinolinylo)-1H-indol-5-ilo]oksy}etylo)-4-piperydyno-boksylowy (4-2) w po-staci żółtego osadu. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,45 (s, 1H), 7,74 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,53 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,38 (m, 2H), 7,28 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,19 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,88 (dd, 1H, J = 9,2 Hz), 4,34 (t, 2H, J = 5 Hz), 3,53 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 3,07 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,95 (m, 2H).
Związki 4-3 do 4-16 w poniższej tabeli 4 wytworzono stosując proste modyfikacje warunków opisanych powyżej. Odpowiadające kursory estrowe wytworzono metodami alkilowania analogicznymi do przedstawionych na schematach 1 i 3. Wybrane widma NMR dla 4-3 i 4-4 następujące: 4-3, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,44 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8 Hz), 7,52 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,28 (t, 1H, 7 Hz), 7,18 (br s, 1H), 6,92 (d, 1H, J = 8 Hz), 4,36 (t, 2H, J = 5Hz), 3,74 (t, 2H, J = 5 Hz), 3,62 (t, 2H, J = 5 Hz), 3,45 (m, 4H), 3,36 (s, 3H), 2,61 (t, 2H, J = 5 Hz). 4-4, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,1 (s, 1H), 11,5 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,73 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,51 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,25 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,21 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,76 (dd, 1H, J = 8,2 Hz), 4,02 (m, 2H), 3,15-2,75, (m, 4H), 2,4-1,5 (m, 9H).
PL 202 842 B1
T a b e l a 4
Związek Nr Związek R
1 2 3
4-3 N-(2-metoksyetylo)-N-(2-{[2-(2-okso-1,2-dihydro-3-chi- nolinylo)-1H-indol-5-ilo]oksy}etylo)-beta-alanina z-^/°'-ch3 \ co2h
4-4 kwas 1-(3-{[2-(2-okso-1,2-dihydro-3-chinolinylo)-1H-indol-5-ilo]oksy}-propylo)-4-piperydynokarboksylowy X O s o
4-5 kwas 3-[(2S,4R)-4-metoksy-2-({[2-(2-okso-1,2-dihydro-3-chinolinylo)-1H-indol-5-ilo]oksy}metylo)pirolidynylo]-propanowy OH 'N J CH3 q_v
4-6 kwas [(2S,4R)-4-metoksy-2-({[2-(2-okso-1,2-dihydro-3- -chinolinylo)-1H-indol-5-ilo]oksy}metylo)piroIidynylo]- octowy ,0 HO-/' -nz;°'ch? o^r
4-7 kwas 4-[(2S,4R)-4-metoksy-2-({[2-(2-okso-1,2-dihydro-3- -chinolinylo)-1H-indol-5-ilo]oksy}metylo)pirolidynylo]-bu- tanowy H0-/° \qach3 0—*
4-8 kwas 1-(3-{[2-(2-okso-1,2-dihydro-3-chinolinylo)-1H-indol-5-ilo]oksy}-propylo)-3-piperydynokarboksylowy \ >—co2h N—7 o—F /
4-9 kwas [(2-metoksyetylo)(2-{[2-(2-okso-1,2-dihydro-3-chinolinylo)-1H-indol-5-ilo]oksy}etylo)amino]octowy z°~CH3 O^N ^COjH
PL 202 842 B1 cd. tabeli 4
1 2 3
4-10 kwas 4-[(2-metoksyetylo)(2-{[2-(2-okso-1,2-dihydro-3-chinolinylo)-1H-indol-5-ilo]oksy}etylo)amino]butanowy /~~^Ο'ΟΗ3 χο2η
4-11 kwas 1-(2-{[2-(2-okso-1,2-dihydro-3-chinolinylo)-1H-indol-5-ilo]oksy}etylo)-3-piperydynokarboksylowy ΟΗ
4-12 kwas 1-(3-{[2-(2-okso-1,2-dihydro-3-chinolinylo)-1H-indol-5-ilo]oksy}-propylo)-2-piperydynokarboksylowy Λ ΟΗ
4-13 kwas 1-(2-{[2-(2-okso-1,2-dihydro-3-chinolinylo)-1H-indol-5-ilo]oksy}etylo)-4-piperydynokarboksylowy ο-7 λ—' ΟΗ
4-14 trifluorooctan 2-karboksy-N-(2-{[2-(2-okso-1,2-dihydro-3-chinolinylo)-1H-indol-5-ilo]oksy}etylo)etanaminium + 0 λ-νΗ2 II F ΟΗ
4-15 trifluorooctan N-(2-karboksyetylo)-N-(2-{[2-(2-okso-1,2-dihydro-3-chinolinylo)-1H-indol-5-ilo]oksy}etylo)-cyklopropanaminium 0 ΟΗ
4-16 N-cyklobutylo-N-(2-{[2-(2-okso-1,2-dihydro-3-chinoli- nylo)-1H-indol-5-ilo]oksy}etylo)-beta-alanina <>. ΟΗ
PL 202 842 B1
SCHEMAT 5
PL 202 842 B1 (1H-Indol-5-ilo)metanol (5-2)
Do mechanicznie mieszanego roztworu kwasu 1H-indolo-5-karboksylowego (5-1, 20,01 g, 124 mmol) w THF (500 ml) powoli dodano temperaturze pokojowej 1 M roztwór LAH w toluenie (186 ml, 186 mol,
1.5 równ.). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia przez 1 h, zatrzymano reakcję przez dodanie lodu, podzielono między octan etylu i nasycony wodny roztwór NaHCO3. Warstwę organiczną przemyto solanką, rozddzielono, wysuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią. Surowy produkt zestalił się po odstaniu pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy osad zawieszono w heksanach (200 ml) i octanie etylu (10 ml), mieszano przez noc, odsączono i wysuszono na powietrzu, otrzymując żądany produkt ako jasnobrązowy osad. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,24 (br s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,36 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,20 (s, H), 6,54 (s, 1H), 4,75 (s, 2H), 1,68 (s, 1H).
Eister tert-butylowy kwasu 5-(terf-butylodimetylosilanyloksymetylo)-indolo-1-karboksylowego (5-3)
Do mieszanego roztworu (1H-indol-5-ilo)metanolu (5-2, 16,5 g, 112,1 mmol) w dichlorometanie (300 ml) dodano w temperaturze pokojowej diizopropyloetyloaminę (39 ml, 224,2 mmol, 2 równ.), chlorek tert-butylodimetylosililu (18,6 g, 123,3 mmol, 1,1 równ.) i 4-(N,N-dimetyloamino)pirydynę (1,37 g, 11,2 mmol, 0,1 równ.). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 min, zatężono pod próżnią, podzielono między octan etylu i 0,5N HCl. Warstwę organiczną przemyto solanką, rozdzielono, wysuszono (MgSO4), zatężono pod próżnią, otrzymując surowy eter sililowy jako jasnobrązowy osad. Surowy produkt i diwęglan di-tert-butylu (26,9 g, 123,3 mmol) rozpuszczono w chlorometanie (300 ml) i mieszano przez 2 h w temperaturze pokojowej w obecności 4-(N,N-dimetyloamino)pirydyny (1,37 g, 11,2 mmol). Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, podzielono między octan etylu i 0,5N HCl. Warstwę organiczną przemyto solanką, rozdzielono, wysuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią, otrzymując surowy olej. Po chromatografii (SiO2, 10% octan etylu w heksanach) otrzymano ester tert-butylowy kwasu 5-(tert-butylodimetylosilanyloksymetylo)-indolo-1-karboksylowego (5-3) w postaci białego osadu; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,97 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 7,41 (s, 1H), 7,15 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 6,44 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 4,72 (s, 2H), 1,56 (s, 9H), 0,84 (s, 9H), 0,00 (s, 6H).
Kwas 5-(terf-butylodimetylosilanyloksymetylo)-indolo-1-terf-butyloksykarbonyloindolo-2-borowy (5-4)
Do mieszanego roztworu estru tert-butylowego kwasu 5-(tert-butylodimetylosilanyloksymetylo)indolo-1-karboksylowego (5-3, 38,6 g, 106,7 mmol) w tetrahydrofuranie (400 ml) powoli dodano w temperaturze -78°C roztwór diizopropyloamidku litowego w tetrahydrofuranie (2M, 80,1 ml, 160,1 mmol, 1,5 równ.). Mieszaninę reakcyjną mieszano w tej samej temperaturze przez 1 h, dodano boran trimetylu, ogrzano do temperatury pokojowej, i podzielono między octan etylu i 0,5N-HCl. Warstwę organiczną przemyto solanką, rozdzielono, wysuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią, otrzymując surowy osad. Po roztarciu surowego produktu w heksanach, przesączeniu i wysuszeniu na powietrzu otrzymano zadany kwas borowy (5-4) w postaci białego proszku; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,96 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 7,54 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,32 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 7,10 (s, 1H), 4,82 (s, 2H), 1,74 (s, 9H), 0,95 (s, 9H), 0,11 (s, 6H).
3-Jodo-1H-chinolin-2-on (5-5)
2-Chloro-3-jodochinolinę (1-2, 30,0 g) odważono do kolby o pojemności 250 ml i zawieszono w 50% wodnym roztworze kwasu octowego (125 ml). Mieszaninę ogrzano do 100°C i pozostawiono we wrzeniu na 16 h do zakończenia reakcji na podstawie analizy TLC. Mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej, po czym rozcieńczono 200 ml wody. Uzyskaną zawiesinę żądanego produktu wydzielono przez filtrację próżniową, po czym przemyto wodą (50 ml), wodę i ślady kwasu octowego usunięto pod próżnią przez 5 h, otrzymując żądany chinolinon w postaci brązowego proszku (5-5); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12,13 (br s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,65 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,54 (m, 1H), 7,31 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,20 (m, 1H).
Ester tert-butylowy kwasu 5-hydroksymetylo-2-(2-okso-1,2-dihydro-chinolin-3-ylo)-indolo-1-karboksylowego (5-7)
Mieszaną mieszaninę jodochinolinonu (5-5, 10 g, 36,9 mmol, 1 równ.), kwasu borowego (5-4,
7.5 g, 18,45 mmol, 0,5 równ.), tetrakis(trifenylofosfino)palladu (1,71 g, 1,48 mmol, 0,04 równ.), i chlorku litu (4,69 g, 110,7 mmol, 3 równ.) w mieszaninie dioksan/2M-wodny roztwór Na2CO3 odgazowywano i ogrzewano w temperaturze 80°C aż kwas borowy przestał być wykrywalny metodą chromatografii cienkowarstwowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodawano dodatkowe ilości kwasu borowego (0,2 równ. na raz) aż do całkowitego zużycia jodochinolinonu (5-5) (potrzebne było łącznie 1,5 równoważnika kwasu borowego 5-4). Mieszaninę reakcyjną podzielono między octan etylu i nasycony wodny roztwór NaHCO3. Warstwę organiczną przemyto solanką, rozdzielono, wysuszono (MgSO4) i zatężono pod
PL 202 842 B1 próżnią. Surowy olej (5-6) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (100 ml), przeniesiono do butelki z PEG, dodano w temperaturze 0°C kompleks HF-pirydyna (15 ml) i mieszano przez 1 h w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną podzielono między octan etylu i nasycony wodny roztwór NaHCO3. Warstwę organiczną przemyto solanką, rozdzielono, wysuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią. Surowy osad roztarto z octanem etylu i heksanami, zebrano przez odsączenie i wysuszono na powietrzu, otrzymując żądany produkt (5-7) w postaci jasnożółtego osadu; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,1 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,03 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,55 (s, 1H), 7,52 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,3-0 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,22 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 6,77 (s, 1H), 5,21 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 4,60 (d, 2H, J = 5,5 Hz), 1,35 (s, 9H).
Ester tert-butylowy kwasu 5-formylo-2-(2-okso-1,2-dihydro-chinolin-3-))-indolo-1-karboksylowego (5-8)
Preaktywowany MnO2 (34,5 g, 15 równ.) i alkohol (5-7, 10,32 g, 1,0 równ.) odważono do kolby o pojemności 1 litra i zawieszono w suchym chlorometanie (500 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 45°C, i po 1 h na podstawie chromatografii cienkowarstwowej stwierdzono kończenie reakcji. Mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia do mperatury pokojowej i usunięto tlenki manganu przez filtrację próżniową. Uzyskaną warstwę tlenków roztarto z gorącym THF i odsączono rozpuszczalnik pod próżnią w celu usunięcia z tlenków produktu. Uzyskany przesącz zatężono pod próżnią, otrzymując surowy aldehyd w postaci żółtego osadu. Osad roztarto z metanolem (10 ml) i octanem etylu (15 ml), po czym odsączono pod próżnią, wyodrębniając czysty produkt. Jasnożółty aldehyd wysuszono pod próżnią (5-8); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,15 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 8,26 (d, 1H, = 1,5 Hz), 8,24 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,15 (s, 1H), 7,90 (dd, 1H, J = 8,5, 1,5 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,55 (m, 1H), 7,37 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,24 (m, 1H), 7,01 (s, 1H).
Ester tert-butylowy kwasu 5-(4-metanosulfonylopiperazyn-1-ylometylo)-(2-okso-1,2-dihydrochinolin-3-yl)-indolo-1-karboksylowego (5-9)
Do mieszanego roztworu aldehydu (5-8, 2,01 g, 5,15 mmol, 1 równ.) i soli N-metanosulfonylopiperazyny kwasu octowego (4,62 g, 20,60 mmol, 4 równ.) w dichloroetanie (400 ml) dodano w temperaturze pokojowej kwas octowy (1,2 ml). Mieszaninę reakcyjną zadano triacetoksyborowodorkiem sodu i mieszano przez 3 h. Kiedy reakcja zatrzymała się po osignięciu konwersji 76%, dodano do niej MgSO4 i dodatkowy 1 g wodorku. Po dalszym mieszaniu przez 1 h reakcja była zakończona, mieszaninę reakcyjną podzielono między octan etylu i nasycony wodny roztwór NaHCO3. Warstwę organiczną przemyto jeszcze raz nasyconym wodnym roztworem NaHCO3, i następnie solanką, rozdzielono, wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod próżnią. Surowy osad rozpuszczono w dimetyloformamidzie i dodano węgiel aktywny. Przesącz po przesączeniu przez celit zatężono do syropu, który szybko roztarto z metanolem (100). Uzyskany osad zebrano przez odsączenie, ponownie rozpuszczono w dimetyloformamidzie, zatężono do syropu, roztarto z metanolem (100 ml), zebrano przez odsączenie i wysuszono pod próżnią, otrzymując ester tert-butylowy kwasu 5-(4-metanosulfonylopiperazyn-1-ylometylo)-2-(2-okso-1,2-dihydro-chinolin-3-yl)-indolo-1-karboksylowego (5-9) w postaci białego proszku; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,06 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,04 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,55 (s, 1H), 7,53 (dt, 1H, J = 8,0, 1,5 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,30 (dd, 1H, J = 8,5, 1,5 Hz), 7,22 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 6,76 (s, 1H), 3,62 (s, 2H), 3,16 (m, 4H), 2,87 (s, 3H), 2,48 (m, 4H), 1,35 (s, 9H).
3-[5-(4-Metanosulfonylopiperazvn-1-ylometylo)-1 H-indol-2-ilo]-1H-chinolin-2-on (5-10)
Mieszaninę estru tert-butylowego kwasu 5-(4-metanosulfonyloperazyn-1-ylometylo)-2-(2-okso-1,2-dihydro-chinolin-3-ylo)-indolo-1-karboksylowego (5-9, 1,02 g, 1,863 mmol), dimetylosulfidu (1,2 ml), wody (0,6 ml) i TFA (40 ml) w dichlorometanie (40 ml) mieszano przez 1,5 h. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, podzielono między octan etylu i nasycony wodny roztwór NaHCO3. Warstwę organiczną przemyto solanką, rozdzielono, wysuszono (Na2SO4), i zatężono pod próżnią. Uzyskany surowy osad oczyszczono przez chromatografię cieczową w układzie z odwróconymi fazami (gradient H2O/CH3CN z 0,1% TFA), otrzymując sól kwasu trifluorooctowego (5-10). Wszystkie frakcje zawierające żądany produkt podzielono między octan etylu i nasycony wodny roztwór NaHCO3 Warstwę organiczną przemyto solanką, rozdzielono, wysuszono (Na2SO4), i zatężono pod próżnią, otrzymując 3-[5-(4-metanosulfonylopiperazyn-1-ylometylo)-1H-indol-2-ilo]-1H-chinolin-2-on (5-10) w postaci jasnożółtego osadu; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,07 (s, 1H), 11,54 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,73 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,52 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,47-7,46 (m, 2H), 7,38 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,29 (br s, 1H), 7,25 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 3,57 (s, 2H), 3,11 (m, 4H), 2,87 (s, 3H), 2,48 (m, 4H).
PL 202 842 B1
3-[5-(4-Metanosulfonylo-1-oksypiperazyn-1-ylometylo)-1H-indol-2-ilo]-1H-chinolin-2-on (5-11)
Roztwór związku 5-10 (50 g, 0,11 mmol, 1 równ.) w CH2Cl2 (125 ml) zadano w temperaturze pokojowej mCPBA (70%, 35 mg, 0,143 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 h, po czym zatężono pod próżnią, uzyskany surowy osad oczyszczono przez chromatografię cieczową w układzie z odwróconymi fazami (gradient H2O/CH3CN z 0,1% TFA), otrzymując sól kwasu trifluorooctowego związku 5-11; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 12,57 (s, 1H); 12,22 (s, 1H); 11,86 (s,1H); 8,60 (s, 1H); 7,79 (bs,1H); 7,74 (d, 1H, J = 7,6 Hz); 7,64 (d, 1H, J = 8,3 Hz); 7,54 (m,1H); 7,40 (m, 2H); 7,28 (m, 2H); 4,97 (s, 2H); 3,85 (t, 2H, J = 11,7 Hz); 3,73 (d, 2H, J = 13,2 Hz); 3,61 (d, 2H, J = 12,5 Hz); 3,34 (t, 2H, J = 11,9 Hz); 3,04 (s, 3H).
Związki 5-12 do 5-65 z poniższej tabeli 5 (poza 5-15, 16, 18, 29, 30 i 31) wytworzono stosując proste modyfikacje procedur opisanych powyżej. Wybrane widma są następujące: 5-14, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,18 (s, 1H), 11,52 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,73 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,52 (dt, 1H, J = 8,5, 1,0 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,45 (s, 1H), 7,38 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,29 (s, 1H), 7,25 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,08 (dd, 1H, J = 8,0, 1,0 Hz), 3,55 (s, 2H), 3,42 (m, 4H), 2,38 (m, 2H), 2,32 m, 2H), 1,97 (s, 3H); 5-20, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,16 (s, 1H), 11,53 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,73 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,52 (dt, 1H, J = 8,5, 1,0 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,45 (s, 1H), 7,38 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,29 (s, 1H), 7,25 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,08 (dd, 1H, J = 8,0, 1,0 Hz), 3,61 (s, 2H), 3,42 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,54-2,50 (m, 6H); 5-23, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,15 (br s, 1H), 11,51 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,73 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,52 (dt, 1H, J = 8,5, 1,0 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,44 (s, 1H), 7,38 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,29 (s, 1H), 7,25 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,08 (dd, 1H, J = 8,0, 1,0 Hz), 3,48 (s, 2H), 2,68 (m, 4H), 2,52 (s, 1H), 2,30 (m, 4H); 5-37, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,16 (br s, 1H), 11,53 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,73 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,52 (dt, 1H, J = 8,5, 1,0 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,46 (s, 1H), 7,38 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 1,0 Hz), 7,25 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,08 (dd, 1H, J = 8,0, 1,0 Hz), 4,51 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 4,06 (d, 1H, J = 5,5 Hz) 3,55 (s, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 2,36 (m, 4H).
Sulfonamidy (5-15 i 16) wytworzono z odpowiadających amin drugorzędowych (działając odpowiednio na 5-12 i 13 chlorkiem metanosulfonylu i diizopropyloetyloaminą w dichlorometanie w temperaturze pokojowej).
Kwasy karboksylowe (5-18, 29, 30 i 31) zsyntetyzowano z macierzystych estrów (odpowiednio 5-17, 26, 27 i 28) przez hydrolizę (NaOH/EtOH w temperaturze 90°C); Wyjściowy ester (5-28, 57 mg, 124 mmol) rozpuszczono w EtOH (1 ml) i 1N NaOH (1 ml). Mieszaninę ogrzewano do 90°C. Reakcję monitorowano metodą LC/MS. Po mieszaniu przez 7 h cały substrat przekształcił się w produkt. Mieszaninę reakcyjną zatężono, i pozostałość rozpuszczono w kwasie trifluorooctowym. Nadmiar kwasu trifluorooctowego usunięto na wyparce rotacyjnej. Pozostałość przeniesiono do wody i odwirowano. Wodę zdekantowano, a osad zanalizowano metodą HPLC w celu oznaczenia czystości. Produkt (5-31) wydzielono w postaci żółtego osadu; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 12,06 (s, 1H); 11,77 (s,1H); 8,58 (s, 1H); 7,74 (d, 1H); 7,60-7,52, (m, 3H); 4,3 (bs, 1H); 2,24 (m, 4H); 2,15 (m, 4H); 1,12 (bs, 3H).
T a b e l a 5
Związek nr Struktura Nazwa związku
1 2 3
5-12 0 H NH Z—NH 3-(5-Cyklopropyloaminometylo-1H-indol-2-ilo)-1H- -chinolin-2-on
5-13 0 Η V—NH 3-{5-[(2-Metoksyetyloamino)metylo]-1H-indol-2-ilo}- -1H-chinolin-2-on
5-14 Λ V 3-[5-(4-Acetylopiperazyn-1-ylometylo)-1H-indol-2- -ilo]-1H-chinolin-2-on
PL 202 842 B1 cd. tabeli 5
1 2 3
5-15 XCH3 R\ 02S y-NH N-Cyklopropylo-N-[2-(2-okso-1,2-dihydro-chinolin-3- -ylo)-1H-indol-5-ilometylo]metanosulfonamid
5-16 0 V-NH 0Λ/~Μλ <k ,n^^ ch3 “ O=S o ch3 N-(2-Metoksyetylo)-N-[2-(2-okso-1,2-dihydro-chi- nolin-3-ylo)-1H-indol-5-ilometylo]metanosulfonamid
5-17 0 ί00\ΐ ζ NJ CH3''°'^X^-x N^^\qXCH3 o Ester metylowy kwasu 3-{(2-metoksyetylo)-[2-(2-ok- so-1,2-dihydrochinolin-3-ylo)-1H-indol-5- ilometylo]amino}propionowego
5-18 o NH CH3''O'^0N^/-^0 ·- »y Trifluorooctan (2-karboksyetylo)-(2-metoksyetylo)-[2-(2-okso-1,2-dihydrochinolin-3-ylo)-1H-indol-5-ilometylo]amonium
5-19 O °^s-^\ r-^r-NH /—NH 3-[5-(1-Okso-1,4-tiomorfolin-4-ylometylo)-1H-indol- -2-ilo]-1H-chinolin-2-on
5-20 °V-x ch3—n ] i f x—( >=, 3-[5-(4-Metylo-5-okso-[1,4]diazepan-1-ylometylo)- -1H-indol-2-ilo]-1H-chinolin-2-on
5-21 OH O V r-<^NH V- NH Cn^Q-0^ 3-[5-(3-(R)-Hydroksypirolidyn-1-ylometylo)-1H-indol- -2-ilo]-1H-chinolin-2-on
5-22 o R\ ,tvnh λλη ’CU00 3-[5-(1,1-Diokso-1,4-tiomorfolin-4-ylometylo)-1H-in- dol-2-ilo]-1H-chinolin-2-on
5-23 0 HN-0 fVNt / \H 0N\/LX^V-^ 3-(5-Piperazyn-1-ylometylo-1H-indol-2-ilo)-1H-chi- nolin-2-on
5-24 |H3 °x N-0 /—NH 0Ηι^Ν^Μ--^ΛλΛ> 3-[5-(3,5-Dimetylopiperazyn-1-ylometylo)-1H-indol- -2-ilo]-1H-chinolin-2-on
PL 202 842 B1 cd. tabeli 5
1 2 3
5-25 0 0 rSXCHs °χ V-NH 3-{5-[4-(2-Metanosulfonyloetylo)-piperazyn-1-ylome- tylo]-1H-indol-2-ilo}-1H-chinolin-2-on
5-26 0 0 χχ-ΝΗ WH οαχζ<^ Ester etylowy kwasu 3-{4-[2-(2-okso-1,2-dihydro-chi- nolin-3-ylo)-1H-indol-5-ilometylo]piperazyn-1- ylo}propionowego
5-27 0 0 νγ^Ν'Ι rf^-NH Vnh ch3 pNsPUpy\^)==\ Ester metylowy kwasu 2-metylo-3-{4-[2-(2-okso-1,2- -dihydrochinolin-3-ylo)-1H-indol-5-ilometylo]pipe- razyn-1-ylo}propionowego
5-28 I Γ3 v V—NH UXCH_a Ester metylowy kwasu 3-{4-[2-(2-okso-1,2-dihydro- chinolin-3-ylo)-1H-indol-5-ilometylo]piperazyn-1-ylo}- -masłowego
5-29 f £ V Ί+ OJUOK>\ 0 Ά; F 2,2,2-Trifluorooctan 4-(2-karboksyetylo)-1-[2-(2- -okso-1,2-dihydrochinolin-3-ylo)-1H-indol-5-ilo- metylo]piperazyn-1-ium;
5-30 r j? °v i+ ΗΟ'Χ^Ν'Χ ίΓνΝϊ/ Λ\Η CH3 0 Άί F + 2,2,2-Trifluorooctan 4-(2-karboksypropylo)-1-[2-(2-okso-1,2-dihydrochinolin-3-ylo)-1H-indol-5-ilometylo]piperazyn-1-ium
5-31 i if v l’ HCr''·''''^''''^ ^γ-ΝΗ pNH 0 Ό + 2,2,2-Trifluorooctan 4-(2-karboksy-1-metyloetylo)-1- -[2-(2-okso-1,2-dihydro-chinolin-3-ylo)-1H-indol-5- -ilometylojpiperazyn-1-ium
5-32 O o /N~-O Χ%ν-ΝΗ /-NH CUO^Cp 3-[5-(4-Acetylo-[1,4]diazepan-1-ylometylo)-1H-indol- -2-ilo]-1H-chinolin-2-on
PL 202 842 B1 cd. tabeli 5
1 2 3
5-33 Η Ο 3-(5-[1,4]Diazepan-1-ylometylo-1H-indol-2-ilo)-1H- -chinolin-2-on
5-34 „ CH3 9x /ΝΆ G^-NH VNH 00¾ 3-[5-(4-Metanosulfonylo[1,4]-diazepan-1-ylometylo)- -1H-indol-2-ilo]-1H-chinolin-2-on
5-35 U H'N>> Z~\H o,ux-<b -G; 2,2,2-Trifluorooctan 3-okso-1-[2-(2-okso-1,2-dihydrochinolin-3-ylo)-1H-indol-5-ilometylo]piperazyn-1-ium
5-36 NH2 0 3-[5-(3-aminopirolidyn-1-ylometylo)-1H-indol-2-ilo]- -1H-chinolin-2-on
5-37 o o XX^-NH NH OGo 0 o 3-{5-[4-(2-Hydroksyetanoilo)-piperazyn-1-ylometylo]- -1H-indol-2-ilo}-1H-chinolin-2-on
5-38 HV° ° LN'''''‘X )XXr-NH V-NH 3-{5-[4-(2-Hydroksy-3-metoksypropylo)piperazyn-1- -ylometylo]-1H-indol-2-ilo}-1H-chinolin-2-on
5-39 ox >-ch3 —N \\ ς N\H N-Metylo-N-{1-[2-(2-okso-1,2-dihydrochinolin-3-yl)- -1H-indol-5-ilometylo]pirolidyn-3-ylo}-acetamid
5-40 ? °\ h2n^><n^. /%_-NH Vnh 3-(5-{[4-(aminoacetylo)-1-piperazynylo]metylo}-1H- -indol-2-ilo)-2(1H)-chinolinon
PL 202 842 B1 cd. tabeli 5
1 2 3
5-41 0 X~ch3 Η-n 0 \ N)H \ N-{1-[2-(2-Okso-1,2-dihydro-chinolin-3-ylo)-1H-indol- -5-ilometylo]pirolidyn-3-ylo}acetamid
5-42 CH3—N 0 ^^NH /-NH αχσΐ^ 3-[5-(3-Dimetyloamino-pirolidyn-1-ylometylo)-1H-in- dol-2-ilo]-1H-chinolin-2-on
5-43 ? θΠ’Ή'^Ν-^ / \H Dimetyloamid kwasu 4-[2-(2-okso-1,2-dihydro-chinolin-3-ylo)-1H-indol-5-ilometylo]piperazyno-1-karboksylowego
5-44 9 Rv H2N>\ Ό Χ^ίψ-ΝΗ y-NH Me Me 3-{5-[4-(2-Amino-2-metylo-propanoilo)piperazyn-1- -ylometylo]-1H-indol-2-ilo}-1H-chinolin-2-on
5-45 CH3 0 sC H-n' 0 0 /^-NH V-NH 07¾ N-{1-[2-(2-Okso-1,2-dihydro-chinolin-3-ylo)-1H-indol- -5-ilo-metylo]pirolidyn-3-ylo}metano-sulfonamid
5-46 CH3 O \ // sC ch3-n ^ ° 0 k-> ^γ-ΝΗ V- NH Cn.AAzL^ N-Metylo-N-{1-[2-(2-okso-1,2-dihydro-chinolin-3- -ylo)-1H-indol-5-ilometylo]pirolidyn-3-ylo}-meta- nosulfonamid
5-47 y~NH cA 3-(5-{[(3R)-tetrahydro-3-furanylo-amino]metylo}-1H- -indol-2-ilo)-2(1H)-chinolinon
5-48 θ 0 il H \ >k^\ V- NH UjCXX^ 3-(5-{[4-acetylo-1-piperydynylo]-metylo}-1H-indol-2- -ilo)-2(1H)-chinolinon
PL 202 842 B1 cd. tabeli 5
1 2 3
5-49 Οκ ζθ V /S-y'·' γγ XX izS \ / 0 V NH y A 3-(5-{[4-(metylosulfonylo)-1-piperydynylo]metylo}- -1H-indol-2-ilo)-2(1H)-chinolinon
5-50 O EtC/γ s^NX, X H <N LG o V -NH _X ~A 1-{[2-(2-okso-1,2-dihydro-3-chinolinylo)-1H-indol-5-ilo]metylo}-4-piperydynokarboksylan etylu
5-51 O „□γ x X H rN G“ 0 ~v -NH A kwas 1-{[2-(2-okso-1,2-dihydro-3-chinolinylo)-1H-indol-5-ilo]metylo}-4-piperydynokarboksylowy
5-52 HClA AG H -G 0 V -NH _X A kwas 1-{[2-(2-okso-1,2-dihydro-3-chinolinylo)-1H-indol-5-ilo]metylo}-3-piperydynokarboksylowy
0
5-53 O l___N. V-N O 0 V -NH A kwas (1-{[2-(2-okso-1,2-dihydro-3-chinolinylo)-1H-indol-5-ilo]-metylo}-4-piperydyno)octowy
5-54 O HO'>X-X X^N, r5^ ν» O o ~v -NH A kwas (1-{[2-(2-okso-1,2-dihydro-3-chinolinylo)-1H-indol-5-ilo]-metylo}-3-piperydyno)octowy
5-55 K X H -N 0 V -NH _x A 3-[5-({[(1-metylo-5-okso-2-piroli-dynylo)metylo]- amino}metylo)-1H-indol-2-ilo]-2(1H)-chinolinon
5-56 K X H -N -G o •NH _X A 3-[5-({metylo[(1-metylo-5-okso-2-pirolidynylo)- metylo]amino}-metylo)-1H-indol-2-ilo]-2(1H)-chi- nolinon
5-57 ca -C G izd \ o ~Y -NH A 3-(5-{[metylo(1-tetrahydro-2-furanyloetylo)amino]- metylo}-1H-indol-2-ilo)-2(1H)-chinolinon
T
PL 202 842 B1 cd. tabeli 5
1 2 3
5-58 Η °A ΥγΝ ΑΝΗ ηνΡ 3-(5-{[metylo(4-piperydynylo)amino]metylo}-1H-in- dol-2-ilo)-2(1H)-chinolinon
5-59 Η ° η rwr vpA> 3-(5-{[2-oksotetrahydro-3-furanylo)amino]metylo}- -1H-indol-2-ilo)-2(1H)-chinolinon
5-60 Η η Q\ /Ν\ Υχ^Ν / \Η 3-(5-{[(3-piperydynylometylo)amino]metylo}-1H-in- dol-2-ilo)-2(1H)-chinolinon
5-61 Η °\ /Υ ΑΆ / \Η OpJUCz~vp) 3-(5-{[(1-tetrahydro-3-furanylo-etylo)amino]metylo}- -1H-indol-2-ilo)-2(1H)-chinolinon
5-62 Η AAAA^dL ^σΧΑΜ Α 3-(5-{[(1,1-dioksydotetrahydro-3-tienylo)amino]-me- tylo}-1H-indol-2-ilo)-2(1H)-chinolinon
5-63 Η R ΑΧν7 ΝΆ XfA)XA^ ΌΗ 3-(5-{[({3R,4R}-4-hydroksy-1,1-dioksydotetrahydro- -3-tienylo)amino]metylo}-1H-indol-2-ilo)-2(1H)-chi- nolinon
5-64 Η °λ Λ? Η ΓϊτΥα X ΑΧ^ν^ΑΧΑ/ Α_ΑΑ 3-(5-{[(tetrahydro-2-furanylometylo)amino]metylo}- -1H-indol-2-ilo)-2(1H)-chinolinon
5-65 Η °λ Λ< Η Γί\7 X. αΧα-ΧαΧχ α_Χα 3-(5-{[({1-metylo-2-pirolidynylo}-metylo)amino]-me- tylo}-1H-indol-2-ilo)-2(1H)-chinolinon
PL 202 842 B1
SCHEMAT 6
Kwas 2-(2-okso-1,2-dihydro-3-chinolinylo)-1H-indolo-5-karboksylowy (6-1)
Roztwór 2-(2-okso-1,2-dihydro-3-chinolinylo)-1 H-indolo-5-karboksyaldehydu (5-8, 500 mg,
1.29 mmol, 1 równ.) w mieszaninie 4:1 THF i t-BuOH zadano 2-metylobutenem (8 ml), wodnym roztworem jednozasadowego fosforanu sodu (0,14M 355,2 mg, 2,57 mmol, 2,00 równ.), i chlorynem sodu (232,8 mg, 2,57 mmol, 2,00 równ.). W ciągu 2,5 h dodano w dwóch równych porcjach dodatkowe ilości jednozasadowego fosforanu sodu (380 mg, 2,76 mmol, 2,14 równ.) i chlorynu sodu (300 mg, 3,32 mmol, 2,57 równ.). Mieszaninę reakcyjną zatężono, a pozostałość rozpuszczono w EtOAc (60 ml), następnie przemyto dwukrotnie mieszaniną 25:1 10% wodnego roztworu adorosiarczynu sodu i 10% wodnego roztworu wodorosiarczanu potasu (2 x 50 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, zatężono, i połączono z osadem w warstwie wodnej, który przesączono i wysuszono, otrzymując kwas to 2-(2-okso-1,2-dihydro-3-chinolinylo)-1H-indolo-5-karboksylowy (6-1) w postaci białawego osadu. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12,13 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,14 (m, 3H), 7,95 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,54 (t, 1H, J = 7,8), 7,36 (d, 1H, J = 7,8), 7,24 (t, 1H, J = 7,8) 1,36 (s, 9H).
5-{[4-(tert-Butoksykarbonylo)-1-piperazynylo]karbonylo}-2-(2-okso-1,2-dihydro-3-chinolinylo)-1H-inolo-1-karboksylan tert-butylu (6-2)
Roztwór kwasu 2-(2-okso-1,2-dihydro-3-chinolinylo)-1H-indolo-5-karboksylowego (6-1, 130 mg, 0,321 mmol, 1 równ.), 1-piperazyno-karboksylanu tert-butylu (71,8 mg, 0,39 mmol, 1,20 równ.), chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (73,5 mg, 0,39 mmol, 1,20 równ.), 1-hyroksy-7-azabenzotriazolu (52,5 mg, 0,39 mmol, 1,20 równ.), i trietyloaminy (112 pL, 0,80 mmol, 2,50 równ.) w DMF (5 ml) mieszano przez 20 h. Roztwór podzielono między EtOAc (3 x 100 ml) i wodę (120 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką (200 ml), wysuszono nad siarczanem sodu, następnie zatężono, otrzymując 5-{[4-(tert-butoksykarbonylo)-1-piperazynylo]karbonylo}-2-(2-kso-1,2-dihydro-3-chinolinylo)-1H-indolo-1-karboksylan tert-butylu (6-2). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ
8.30 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,95 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,62 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,51 (t, 1H, J = 7,1 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,25 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 6,73 (s, 1H), 3,55-3,35 (br m, 8H), 1,48 (s, 9H), 1,39 (s, 9H).
3-[5-(1-Piperazynylokarbonylo)-1 H-indol-2-ilo]-2(1H)-chinolinon (6-3)
Do roztworu 5-{[4-(tert-butoksykarbonylo)-1-piperazynylo]karbonylo}-2-(2-okso-1,2-dihydro-3-chi nolinylo)-1H-indolo-1-karboksylanu tert-butylu (6-2, 213 mg, 0,373 mmol, 1 równ.) w mieszaninie 1:1 CH2CI2 i kwasu trifluorooctowego (40 ml) dodano 3 krople DMSO i H2O, i uzyskaną mieszaninę ogrzePL 202 842 B1 wano do wrzenia przez 45 minut. Roztwór zatężono, a pozostałość wysuszono przez azeotropowe usunięcie wody, stosując mieszaninę 90:10 toluenu i metanolu (100 ml). Następnie oczyszczono ją przez chromatografię w układzie faz odwróconych (gradient H2O/CH3CN z 0,1% TFA), otrzymując 3-[5-(1-piperazynylo-karbonylo)-1H-indol-2-ilo]-2(1H)-chinolinon (6-3) w postaci soli TFA (brązowy osad). 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12,21 (s, 1H), 11,83 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,75 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,74 (s, 1H), 7,59 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,54 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,42 (s, 1H), 7,39 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,25 (m, 2H), 3,86-3,15 (br m, 8H).
Związki 6-4 do 6-22 z poniższej tabeli 6 wytworzono stosując proste modyfikacje procedur opisanych powyżej. Wybrane widma są następujące: 6-4, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,21 (s, 1H), 11,77 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,75 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,63 (s, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,38 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,60 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 3,53 (br m, 4H), 2,33 (br m, 4H), 2,21 (s, 3H).
6-5 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,79 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,36 (br t, 1H, J = 6 Hz), 8,13 (s, 1H), 7,75 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,55 (d, 1H, 8,8 Hz), 7,53 (t, 1H, J = 8,3 Hz), 7,40 (s, 1H), 7,38 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 3,17 (br t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,07 (br d, 2H, J = 12,9 Hz), 2,59 (m, 2H), 1,71 (br m, 3H), 1,17 (m, 2H).
T a b e l a 6
Związek nr Struktura Nazwa związku
1 2 3
6-4 /N—CH3 ^X X H N O 1 H 3-{5-[(4-metylo-1-piperazynylo)-karbonylo]-1H-indol- -2-ilo}-2(1H)-chinolinon
6-5 yX> ΙΑ X h N ^O 1 H 2-(2-okso-1,2-dihydro-3-chinolinylo)-N-(4-pipery- dynylometylo)-1H-indolo-5-karboksyamid
6-6 ch3 <nch3 O ^p-CHj V-N CH3 XX X ” 1 H N-[3-(dimetyloamino)-2,2-dimetylopropylo]-2-(2- -okso-1,2-dihydro-3-chinolinylo)-1H-indolo-5-kar- boksyamid
6-7 JH0-NH3* XXF oxo f 1 H trifluorooctan 1-{[2-(2-okso-1,2-dihydro-3-chinolinylo)-1H-indol-5-ilo]karbonylo}-4-piperydynaminium
PL 202 842 B1 cd. tabeli 6
1 2 3
6-8 Ο /-\+ V—Ν ΝΗ rV i f Ν^Ο I Η trifluorooctan 1-{[2-(2-okso-1,2-dihydro-3-chinolinylo)-1H-indol-5-ilo]karbonylo}piperazyn-4-ium
6-9 η -NH3 + οσ (11 F I Κ trifluorooctan 1-{[2-(2-okso-1,2-dihydro-3-chinolinylo)-1H-indol-5-ilo]karbonylo}-3-pirolidyn-aminium
6-10 νη3 + ο—7 Η ° 0 X<F Η F trifluorooctan 2-[({[2-(2-okso-1,2-dihydro-3-chinoli- nylo)-1H-indol-5-ilo]oksy}acetylo)amino]etanami- nium
6-11 Ο /—\ + JONX_^¾ χΡ Άρ F F U) X I Η trifluorooctan 1-({[2-(2-okso-1,2-dihydro-3-chinolinylo)-1H-indol-5-ilo]oksy}acetylo)piperazyn-4-ium
6-12 ΟΗ °νΜ° ο—7 Η CH3 LzX X * i Η (2R)-3-hydroksy-2-[({[2-(2-okso-1,2-dihydro-3-chinolinylo)-1H-indol-5-ilo]oksy}acetylo)amino]-propanian metylu
PL 202 842 B1 cd. tabeli 6
1 2 3
6-13 ο α-Χ0Η χ ο d X Η I Η 3-{5-[(3-hydroksy-1-pirolidynylo)karbonylo]-1H-indol- -2-ilo}-2(1H)-chinolinon
6-14 Χθ _ο-7 ^Νη2 rp αχ·. i Η 3-{5-[2-(3-amino-1-pirolidynylo)-2-oksoetoksy]-1H- -indol-2-ilo}-2(1H)-chinolinon
6-15 ΟΗ <λ /-/ Χ-Ν 0^ Η orf 1 Η N-(2-hydroksyetylo)-2-{[2-(2-okso-1,2-dihydro-3- -chinolinylo)-1H-indol-5-ilo]oksy}acetamid
6-16 ο ch3 X—Ν Q—> Η ΟχΑ X Η Ν Ο I Η N-metylo-2-{[2-(2-okso-1,2-dihydro-3-chinolinylo)- -1H-indol-5-ilo]oksy}acetamid
6-17 0 ch3 V-N ο—7 ch3 Η I Η N,N-dimetylo-2-{[2-(2-okso-1,2-dihydro-3-chino- linylo)-1H-indol-5-ilo]oksy}acetamid
PL 202 842 B1 cd. tabeli 6
1 2 3
6-18 ΟΛ /~Λ χθ pN X ο_ν \—/ 0 £ X X η Ν Ο 1 Η 3-{5-[2-(1,1-dioksydo-4-tiomorfolinylo)-2-oksoeto- ksy]-1H-indol-2-ilo}-2(1H)-chinolinon
6-19 0ΧΟνη· ι Η 3-{5-[2-(4-amino-1-piperydynylo)-2-oksoetoksy]-1H- -indol-2-ilo}-2(1H)-chinolinon
6-20 pi/ £όη /%Zv\ (I X η 1 Η 3-{5-[2-(4-hydroksy-1-piperydynylo)-2-oksoetoksy]- -1H-indol-2-ilo}-2(1H)-chinolinon
6-21 0>α _Ο-7 ΟΗ ρρρΧ-Ν IL X X η 1 Η 3-{5-[2-(3-hydroksy-1-pirolidynylo)-2-oksoetoksy]- -1H-indol-2-ilo}-2(1H)-chinolinon
6-22 0 Λ-\ pN Ο ο--7 v_y 1ί X X η N 0 1 Η 3-{5-[2-(4-morfolinylo)-2-okso-etoksy]-1H-indol-2- -ilo}-2(1H)-chinolinon
PL 202 842 B1
tert-butylu (7-1)
Kwas 1-(tert-butoksykarbonylo)-5-({[tert-butylo(dimetylo)sililo]-oksy}metylo)-1H-indol-2-iloborowy (5-4, 5,60 g, 13,8 mmol, 2,00 równ.) dodano w temperaturze 80°C w ciągu 4 h w 4 równych porcjach do odtlenionego roztworu 2-chloro-3-jodochinoliny (1-2, 2,00 g, 6,91 mmol, 1 równ.), chlorku litu (0,878 g, 20,7 mmol, 3,00 równ.), tetrakis(trifenylofosfino)palladu (0,400 g, 0,346 mmol, 0,0500 równ.), i wodnego roztworu węglanu sodu (2M, 10,4 ml, 20,7 mmol, 3,00 równ.) w dioksanie (50 ml), i uzyskaną mieszaninę ogrzewano przez dodatkowe 12 h. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, następnie podzielono między solankę i octan etylu (2 x 200 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową „flash (najpierw 100% heksanu, następnie gradientowo do 50% EtOAc w heksanie), otrzymując 5-({[tert-butylo(dimetylo)sililo]oksy}metylo)-2-(2-chloro-3-chinolinylo)-1H-indolo-1-karboksylan tert-buylu (7-1) w postaci bezbarwnego oleju. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,25 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,18 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,87 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,77 (br t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,61 (br t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,58 (s, 1H), 7,45 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,65 (s, 1H), 4,87 (s, 2H), 1,27 (s, 9H), 0,97 (s, 9H), 0,13 (s, 6H).
PL 202 842 B1
2-(2-Chloro-3-chinolinylo)-5-(hydroksymetylo)-1 H-indolo-1-karboksylan tert-butylu (7-2)
Roztwór 5-({[tert-butylo(dimetylo)sililo]oksy}metylo)-2-(2-chloro-3-chinolinylo)-1H-indolo-1-karboksylanu tert-butylu (7-1, 2,50 g, 4,78 mmol, 1 równ.) i trifluorowodorku trietyloaminy (3,89 ml, 23,9 mmol, 5,00 równ.) w acetonitrylu (100 ml) ogrzewano w temperaturze 50°C przez 3 h. Mieszaninę reakcyjną ostrożnie podzielono między nasycony roztwór wodorowęglanu sodu i octan etylu (2 x 100 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono, otrzymując
2-(2-chloro-3-chinolinylo)-5-(hydroksymetylo)-1H-indolo-1-karboksylan tert-butylu (7-2) w postaci brązowej pianki. 1H NMR (500 Hz, CDCl3) δ 8,31 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,19 (s, 1H), 8,08 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,87 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,78 (br t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,63 (s, 1H, 7,62 (br t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,66 (s, 1H), 4,82 (d, 2H, J = 4,9 Hz), 1,81 (br s, 1H), 1,27 (s, 9H).
5-(Azydometylo)-2-(2-chloro-3-chinolinylo)-1H-indolo-1-karboksylan tert-butylu (7-3)
1,8-Diazabicyklo[5.4,0]undec-7-en (0,400 ml, 2,69 mmol, 1,10 równ.) wkroplono w ciągu 2 minut w temperaturze 0°C do roztworu 2-(2-chloro-3-chinolinylo)-5-(hydroksymetylo)-1H-indolo-1-karoksylanu tert-butylu (7-2, 1,00 g, 2,45 mmol, 1 równ.) i azydku difenylofosforylu (0,580 ml, 2,69 mmol, 1,10 równ.) w THF (20 ml). Uzyskaną mieszaninę ogrzewano do temperatury 23°C i mieszano przez 20 h. Mieszaninę reakcyjną podzielono między nasycony roztwór wodorowęglanu sodu i octan etylu (2 x 75 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono nadsiarczan czanem sodu i zatężono. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową „flash (100% heksan, stopniowo do 50% EtOAc w heksanie), otrzymując 5-(azydo-metylo)-2-(2-chloro-3-chinolinylo)-1H-indolo-1-karboksylan tertbutylu (7-3) w postaci barwnego oleju. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,34 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,19 (s, 1H), 8,08 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,88 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,79 (br t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,62 (br t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,58 (s, 1H), 7,36 (dd, J= 8,6, 1,5 Hz), 6,68 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 1,27 (s, 9H).
5-(Aminometylo)-2-(2-chloro-3-chinolinylo)-1H-indolo-1-karboksylan tert-butylu (7-4)
Mieszaninę 5-(azydometylo)-2-(2-chloro-3-chinolinylo)-1 H-indolo-1-karboksylanu tert-butylu (7-3, 730 mg, 1,68 mmol) w EtOAc (50 ml) i 10% Pd/C (146 mg) mieszano pod balonem wodoru w temperaturze 23°C przez 2 h. Katalizator odsączono i przemyto EtOAc (50 ml). Połączone przesącze zatężono, otrzymując 5-(aminometylo)-2-(2-chloro-3-chinolinylo)-1H-indolo-1-karboksylan tertbutylu (7-4) w postaci białej pianki. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,27 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,18 (s, 1H), 8,07, (d, 1H, J = 8 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,78 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,61 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,56 (s, 1H), 7,35 (dd, 1H, J = 8,2 Hz), 6,64 (s, 1H), 4,00, (s, 2H), 1,27 (s, 9H).
5-[({[1-(tert-Butoksykarbonylo)-4-piperydynylo]-karbonylo)amino)-metylo]-2-(2-chloro-3-chinoliylo)-1H-indolo-1-karboksylan tert-butylu (7-5)
Roztwór 5-(aminometylo)-2-(2-chloro-3-chinolinylo)-1 H-indolo-1-karboksylanu tert-butylu (7-4, 204 mg, 0,5 mmol, 1 równ.), HOAT (68 mg, 0,5 mmol, 1 równ.), trietyloaminy (101 mg, 1,0 mmol, 2 równ.), EDC (144 mg, 0,75 mmol, 1,5 równ.) i kwasu 1-BOC-piperydyno-4-karboksylowego (126 mg, 0,55 mmol, 1,1 równ.) w DMF (5 ml) mieszano w warunkach otoczenia przez 18 h. Mieszaninę reakcyjną zatężono, a pozostałość podzielono między octan etylu i nasycony wodny roztwór NaHCO3. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono, otrzymując 5-[({[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydynylo]karbonylo}amino)metylo]-2-(2-chloro-3-chinolinylo)-1Hindolo-1-karboksylan tert-butylu (7-5) w postaci białej pianki. 1H NMR) (400 MHz, CDCI3) δ 8,25 (d, 1H, J = 8Hz), 8,16 (s, 1H), 8,05 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,76 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,59 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,49 (s, 1H), 7,28 (dd, 1H, J = 8,2 Hz), 6,61 (s, 1H), 4,48 (d, 2H, J = 5 Hz), 4,12 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 2,26 (m, 1H), 1,84 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,25 (s, 9H).
N-{[2-(2-Okso-1,2-dihydro-3-chinolinylo)-1H-indol-5-ilo]metylo)-4-piperydynokarboksyamid (7-6)
Roztwór 5-[({[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydynylo]karbonylo}amino)metylo]-2-(2-chloro-3-chinolinylo)-1H-indolo-1-karboksylanu tert-butylu (7-5, 310 mg, 0,5 mmol) w 50% wodnym roztworze kwasu octowego (20 ml) ogrzewano w temperaturze 100°C przez 18 h. Mieszaninę reakcyjną zatężono, a pozostałość rozpuszczono w mieszaninie 1:1 metanolu i 1N wodnego roztworu NaOH. Roztwór ten mieszano w warunkach otoczenia przez 2 h. Mieszaninę reakcyjną zatężono, a pozostałość oczyszczono przez chromatografię cieczową w układzie odwróconych faz (gradient H2O/CH3CN z 0,1% TFA), otrzymując sól kwasu trifluorooctowego N-{[2-(2-okso-1,2-dihydro-3-chinolinylo)-1H-ndol-5-ilo]metylo}-4-piperydynokarboksyamidu (7-6) w postaci żółtego osadu. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,20 (s, 1H), 11,58 (s, 1H), 8,53 (b s, 2H), 8,41 (t, 1H, J = 5 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,52 (t, J = 8 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,42 (s, 1H), 7,38 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,29 (s, 1H), 7,25 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,01 (dd, 1H, J = 8,2 Hz), 4,33 (d, 2H, J = 5 Hz), 3,32 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,48 (m, 1H), 1,89 (m, 2H), 1,78 (m, 2H).
PL 202 842 B1
Związki 7-7 i 7-8 z poniższej tabeli 7 wytworzono stosując proste modyfikacje procedur opisanych powyżej.
T a b e l a 7
Związek nr Struktura Nazwa związku
7-7 \ 0 N~- z—NH H 2-(dimetyloamino)-N-{[2-(2-okso-1,2-dihydro-3- -chinolinylo)-1H-indol-5-ilo]metylo}acetamid
7-8 C> nh2 \\ / /-Nkr H 2-amino-2-metylo-N-{[2-(2-okso-1,2-dihydro-3- -chinolinylo)-1H-indol-5-ilo]metylo}propanamid
SCHEMAT 8
PL 202 842 B1
2-(2-Chloro-3-chinolinylo)-5-formylo-1H-indolo-1-karboksylan tert-butylu (8-1)
Mieszaninę 2-(2-chloro-3-chinolinylo)-5-(hydroksymetylo)-1H-indolo-1-karboksylanu tert-butylu (7-2, 800 mg, 1,96 mmol, 1 równ.) i MnO2 (850 mg, 9,8 mmol, 5,00 równ.) w dichlorometanie (100 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1,5 h. Dodano dodatkową ilość MnO2 (700 mg, 8,05 mmol, 4,10 równ.) i kontynuowano ogrzewanie przez 1 h. Katalizator odsączono i przemyto dichlorometanem (100 ml). Połączone przesącze zatężono, otrzymując 2-(2-chloro-3-chinolinylo)5-formylo-1H-indolo-1-karboksylan tert-butylu (8-1) w postaci białej pianki. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10,11 (s, 1H), 8,47 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,22 (s, 1H), 8,16 (d, 1H, J = 1,0 Hz), 8,09 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,95 (dd, 1H, J = 8,8, 1,7 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,81 (br t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,64 (br t, 1H, J = 7,5 Hz), 6,80 (s, 1H), 1,27 (s, 9H).
2- (2-Chloro-3-chinolinylo)-5-(1-hydroksyetylo)-1 H-indolo-1-karboksylan tert-butylu (8-2)
Roztwór bromku metylomagnezowego w THF (3M, 0,85 ml, 2,56 mmol, 1,3 równ.) dodano w temperaturze 0°C do roztworu 2-(2-chloro-3-chinolinylo)-5-formylo-1H-indolo-1-karboksylanu tert-butylu (8-1, 800 mg, 2,0 mmol, 1 równ.) w THF (25 ml), i uzyskaną mieszaninę mieszano przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną podzielono między buforowy roztwór fosforanu pH 7 i octan etylu (2 x 100 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową „flash (100% heksan, stopniowo do 70% EtOAc w heksanie), otrzymując 2-(2-chloro-3-chinolinylo)-5-(1-hydroksyetylo)-1H-indolo-1-karboksylan tert-butylu (8-2) w postaci białej pianki. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,29 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,18 (s, 1H), 8,08 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,87 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,78 (br t, 1H, J = 7,1 Hz), 7,64 (s, 1H), 7,61 (br t, 1H, J = 7,1 Hz), 7,42 (dd, 1H, J = 8,6, 1,5 Hz), 6,66 (s, 1H), 5,05 (m, 1H), 1,58 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,27 (s, 9H).
5-Acetylo-2-(2-chloro-3-chinolinylo)-1H-indolo-1-karboksylan tert-butylu (8-3)
Mieszaninę 2-(2-chloro-3-chinolinylo)-5-(1-hydroksyetylo)-1H-indolo-1-karboksylanu tert-butylu (8-2, 840 mg, 1,99 mmol, 1 równ.) i MnO2 (863 mg, 9,93 mmol, 5,00 równ.) w dichlorometanie (30 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 h. Dodano dodatkową ilość MnO2 (500 mg, 5,75 mmol, 2,89 równ.) i kontynuowano ogrzewanie przez 1 h. Katalizator odsączono i przemyto dichlorometanem (100 ml). Połączone przesącze zatężono, otrzymując 5-acetylo-2-(2-chloro-3-chinolinylo)-1H-indolo-1-karboksylan tert-butylu (8-3) w postaci białej pianki. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 8,38 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,27 (d, 1H, J = 0,7 Hz), 8,21 (s, 1H), 8,09 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,04 (dd, 1H, J = 8,8, 1,2 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,80 (br t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,63 (br t, 1H, J = 7,5 Hz), 6,76 (s, 1H), 2,70 (s, 3H), 1,27 (s, 9H).
3- (5-Acetylo-1H-indol-2-ilo)-2(1 H)-chinolinon (8-4)
Roztwór 5-acetylo-2-(2-chloro-3-chinolinylo)-1 H-indolo-1-karboksylanu tert-butylu (8-3, 400 mg, 0,95 mmol) ogrzewano przez 20 h we wrzeniu w mieszaninie 3:1 kwasu octowego i wody. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, następnie zatężono do sucha. Pozostałość zawieszono w eterze etylowym (50 ml) za pomocą sonikacji, następnie przesączono i wysuszono na powietrzu, otrzymując 3-(5-acetylo-1H-indol-2-ilo)-2(1H)-chinolinon (8-4) w postaci żółtego osadu. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12,22 (s, 1H), 11,94 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,76 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,55 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,49 (s, 1H), 7,39 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,26 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 2,62 (s, 3H).
3-[5-[1-(4-Morfolinylo)etylo]-1H-indol-2-ilo}-2(1 H)-chinolinon (8-5)
Mieszaninę 3-(5-acetylo-1 H-indol-2-ilo)-2(1 H)-chinolinonu (8-4,) 50,0 mg, 0,165 mmol, 1 równ.), morfoliny (0,070 ml, 0,83 mmol, 5,0 równ.), kwasu octowego (0,050 ml, 0,83 mmol, 5,0 równ.), cyjanoborowodorku sodu (52 mg, 0,83 mmol, 5,0 równ.), i aktywowanych sproszkowanych sit molekularnych 3A w bezwodnym 20% dioksanie w metanolu (15 ml) ogrzewano w temperaturze 50°C przez 8 h. Dodano dodatkowo morfolinę (0,070 ml, 0,83 mmol, 5,0 równ.), kwas octowy (0,050 ml, 0,83 mmol, 5,0 równ.), i cyjanoborowodorek sodu (52 mg, 0,83 mmol, 5,0 równ.), i powtarzano to (3 x) co 8-12 godzin w ciągu dwóch dni. Mieszaninę reakcyjną podzielono między mieszaninę 1:1 nasyconego roztworu węglanu sodu i solanki i octan etylu (100 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię cieczową w układzie z odwróconymi fazami (gradient H2O/CH3CN z 0,1% TFA), otrzymując 3-{5-[1-(4-morfolinylo)etylo]-1H-indol-2-ilo}-2(1H)-chinolinon (8-5) w postaci żółtego osadu. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11,15 (s, 1H), 9,28 (br s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,72 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,57 (s, 1H), 7,54 (br t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,32 (t, 1H,
PL 202 842 B1
J = 7,6 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,04 (s, 1H), 3,72 (m, 4H), 3,41 (q, 1H, J = 6,6 Hz), 2,56 (m, 2H), 2,43 (m, 2H), 1,46 (d, 3H, J = 6,6 Hz).
Związki 8-6 do 8-9 w poniższej tabeli 8 wytworzono stosując niewielkie modyfikacje proce1 dury przedstawionej na schemacie 8. Wybrane widma są następujące: 8-6, 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11,13 (s, 1H), 9,76 (br s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 7,60 (s, 1H), 7,52 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,30 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 3,34 (br m, 1H), 2,64 (br m, 2H), 2,45 (br m, 2H), 1,79 (br m, 3H), 1,50 (d, 3H, J = 6,6 Hz). 8-8, 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11,17 (s, 1H), 9,74 (br s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 7,53 (s, 1H), 7,52 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,30 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,19 (dd, 1H, J = 8,5, 1,5 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 3,66 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,49 (q, 1H, J = 6,6 Hz), 3,43 (m, 2H), 2,55 (m, 1H), 2,46 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,46 (d, 3H, J = 6,6 Hz).
T a b e l a 8
Związek nr Strukruta Nazwa związku
8-6 CH3 /p t A X h 1 H 3-{5-[1-(1-pirolidynylo)etylo]-1H-indol-2-ilo}- -2(1H)-chinolinon
8-7
8-8 CH3 0 V—N Ν-γ /=\ ^-7 ch3 fYT ” XXX H H 3-{5-[1-(4-acetylo-1-piperazynylo)-etylo]-1H- -indol-2-ilo}-2(1H)-chinolinon
8-9 Cy\O X° N N-Sz /~\ CH3 ll X X h N^O 1 H 3-(5-{1-[4-(metylosulfonylo)-1-piperazynylo]- etylo}-1H-indol-2-ilo)-2(1H)-chinolinon
PL 202 842 B1
SCHEMAT 9
5-{[(tert-Butoksykarbonylo)amino]karbonylo}-2-(2-okso-1,2-dihydrochinolin-3-ylo)-1H-indolo-1-karoksylan tert-butylu (9-1)
Roztwór kwasu 1-(tert-butoksykarbonylo)-2-(2-okso-1,2-dihydro-3-chinolinylo)-1H-indolo-5-karboksylowego (6-1, 0,200 mg, 0,49 mmol, 1 równ.), azydku difenylofosforylu (128 pL, 0,59 mmol, 1,2 równ.), i trietyloaminy (89 pL, 0,64 mmol, 1,3 równ.) w t-BuOH (30 ml) ogrzewano w temperaturze 100°C przez 2 h. Dodano chlorek miedziawy (4,9 mg, 0,05 mmol, 0,1 równ.) i uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze 100°C przez 24 h. Roztwór zatężono, a pozostałość podzielono między nasycony wodny roztwór NaHCO3 (75 ml) i EtOAc (3 x 60 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto raz wodą (150 ml), następnie solanką (150 ml), wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię cieczową w układzie z odwróconymi fazami (gradient H2O/CH3CN z 0,1% TFA), otrzymując 5-[(tert-butoksykarbonylo)amino]-2-(2-okso-1,2-dihydro-3-hinolinylo)-1H-indolo-1-karboksylan tert-butylu (9-1). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,06 (s, 1H), 9,37 (bs, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,92 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,82 (s, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,21 (m, 2H), 6,72 (s, 1H), 1,50 (s, 9H), 1,34 (s, 9H).
PL 202 842 B1
3- (5-Amino-1 H-indol-2-ilo)-2(1 H)-chinolinon (9-2)
Do roztworu 5-{[(tert-butoksykarbonylo)amino]karbonylo}-2-(2-okso-1,2-dihydrochinolin-3-ylo)1H-indolo-1-karboksylanu tert-butylu (9-1, 340 mg) w mieszaninie 1:1 CH2Cl2 i TFA (30 ml) dodano po 3 krople DMSO i H2O, i uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 45 min. Roztwór zatężono, a pozostałość oczyszczono przez chromatografię cieczową w układzie faz odwróconych (gradient H2O/CH3CN z 0,1% TFA), otrzymując 3-(5-amino-1H-indol-2-ilo)-2(1H)-chinolinon (9-2) w postaci żółtego osadu. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8,42 (s, 1H), 7,74 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,51 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,05 (s, 1H), 6,98 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 6,74 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,72 (d, 1H, J = 2,0 Hz).
4- Amino-N-[2-(2-okso-1,2-dihydro-3-chinolinylo)-1 H-indol-5-ilo]-1-piperydynokarboksyamid (9-3)
Do roztworu 3-(5-amino-1H-indol-2-ilo)-2(1H)-chinolinonu (9-2, 64 mg, 0,23 mmol, 1 równ.) w dioksanie (20 ml), dodano kolejno chloromrówczan 4-nitrofenylu (70 mg, 0,35 mmol, 1,5 równ.) i pirydynę (0,030 ml, 0,35 mmol, 1,5 równ.) i uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze 60°C przez 1 h. Dodano 4-piperydynylokarbaminian tert-butylu (100 mg, 0,50 mmol, 2,2 równ.), i uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze 60°C przez 1 h. Mieszaninę reakcyjną podzielono między nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu i octan etylu (100 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Do roztworu pozostałości w mieszaninie 1:1 CH2CI2 i TFA (15 ml) dodano 2 krople DMSO i 2 krople H2O. Uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 45 min, następnie zatężono. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię w układzie faz odwróconych (gradient H2O/CH3CN 0,1% TFA), otrzymując 4-amino-N-[2-(2-okso-1,2-dihydro-3-hinolinylo)-1H-indol-5-ilo]-1-piperydynokarboksyamid (9-3) w postaci soli TFA. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8,45 (s, 1H), 7,75 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,54 (t, 1H, J = 7,1 Hz), 7,53 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,28 (t, 1H, J = 7,1 Hz), 7,20 (s, 1H), 7,08 (dd, 1H, J = 2,0, 1,9 Hz), 4,29 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 3,37 (m, 1H), 2,99 (t, 2H, J = 5,98 Hz), 2,05 (d, 2H, J = 6,1 Hz), 1,60 (qd, 2H, J = 4,4, 1,5 Hz).
4-Amino-N-{[2-(2-okso-1,2-dihydro-3-chinolinylo)-1H-indol-5-ilo]-metylo}-1-piperydynokarboksyamid (9-4) wytworzono ze związku 7-4, stosując procedurę opisaną powyżej.
9-4, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,1 (s, 1H), 11,5 (s, 1H), 8,52 (s, H), 7,79 (br s, 2H), 7,72 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,52 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,43 (m, 2H), 7,37 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,29 (s, 1H), 7,25 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,06 (m, 2H), 4,31 (d, 2H, J = 5 Hz), 4,04 (d, 2H, J = 13 Hz), 3,20 (br s, 1H), 2,76 (t, 2H, J = 12 Hz), 1,83 (d, 2H, J = 13 Hz), 1,36 (m, 2H).
Związki 9-5 i 9-6 w poniższej tabeli 9 wytworzono stosując proste modyfikacje procedur opisanych powyżej dla związku 9-3.
T a b e l a 9
Związek Nr Struktura Nazwa związku
1 2 3
9-5 O /—\ y~N NH r- NH X—Z Η N-{[2-(2-okso-1,2-dihydro-3-chinolinylo)-1H-indol- -5-ilo]-metylo}-1-piperazyno-karboksyamid
PL 202 842 B1 cd. tabeli 9
1 2 3
9-6 °χ Λ~Ά 7~Ν Ν— χ-ΝΗ Χ—Ζ Η 4-metylo-N-{[2-(2-okso-1,2-dihydro-3-chinolinylo)- -1H-indol-5-ilo]metylo}-1-piperazyno- karboksyamid
Zastrzeżenia patentowe

Claims (21)

Zastrzeżenia patentowe lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól lub stereoizomer, w którym: a oznacza 0 lub 1; b oznacza 0 lub 1; m oznacza 0, 1, lub 2; s oznacza 1 lub 2; R1 jest wybrany z:
1) OC1-C6 alkilenoNR7R8
1) H,
1) (C=O)rOs(C1-C10)alkilu, gdzie r i s niezależnie oznaczają 0 lub 1,
1) (C=O)aObC1-C10 alkil,
1) (C=O)aObC1-C10 alkilu,
1) H,
1) H,
2) (C=O)aC0-C6 alkileno-Q, w którym Q oznacza H, OH, CO2H lub OC1-C6 alkil,
2. Związek według zastrz. 1, w którym s oznacza 1.
2) (C=O)ObC1-C10 alkilu,
2) Or(C1-C3)perfluoroalkilu, gdzie r oznacza 0 lub 1,
2) (C=O)aObaryl,
2) CO2H,
2) (C=O)OaC1-C6 alkilu,
2) (C=O)aObC1-C10 alkilu,
3- (5-{1-[4-(metylosulfonylo)-1-piperazynylo]etylo}-1H-indol-2-ilo)-2(1H)-chinolinon;
3-{5-[1-(4-acetylo-1-piperazynylo)etylo]-1H-indol-2-ilo}-2(1H)-chinolinon;
3-{5-[1-(1-pirolidynylo)etylo]-1H-indol-2-ilo}-2(1H)-chinolinon;
3-{5-[1-(4-morfolinylo)etylo]-1H-indol-2-ilo}-2(1H)-chinolinon;
3-{5-[2-(1,1-dioksydo-4-tiomorfolinylo)-2-oksoetoksy]-1H-indol-2-ilo}-2(1H)-chinolinon;
N-{[2-(2-okso-1,2-dihydro-3-chinolinyl)-1H-indol-5-ilo]-metylo}-4-piperydynokarboksyamid;
3- [5-(4-acetylopiperazyn-1-ylometylo)-1H-indol-2-ilo]-1H-chinolin-2-on;
3-[5-(4-metanosulfonylo-1-oksy-piperazyn-1-ylometylo)-1H-indol-2-ilo]-1H-chinolin-2-on;
3-[5-(4-metanosulfonylopiperazyn-1-ylometylo)-1H-indol-2-ilo]-1H-chinolin-2-on;
3-[5-({(2S,4R)-4-metoksy-1-[(2-metylo-5-pirymidynylo)metylo]pirolidynylo}metoksy)-1H-indol-2-lo]-2(1H)-chinolinon;
ester etylowy kwasu 1-(2-{[2-(2-okso-1,2-dihydro-3-chinolinylo)-1H-indol-5-ilo]oksy}etylo)-4-piperydynokarboksylowego;
kwas 1-(2-{[2-(2-okso-1,2-dihydro-3-chinolinylo)-1H-indol-5-ilo]oksy}etylo)-4-piperydynokarboksylowy;
kwas 3-[(2S,4R)-4-metoksy-2-({[2-(2-okso-1,2-dihydro-3-chinolinylo)-1H-indol-5-ilo]oksy}metylo)pirolidynylo]propanowy;
PL 202 842 B1
3-(5-{[(2S,4R)-4-metoksypirolidynylo]metoksy}-1H-indol-2-ilo)-2(1H)-chinolinon;
3-[5-(2-{(2-metoksyetylo)[(2-metoksy-5-pirymidynylo)metylo]-amino}etoksy)-1H-indol-2-ilo]-2-(1H)-chinolinon;
3-(5-{2-[(2-metoksyetylo)amino]etoksy}-1H-indol-2-ilo)-2(1H)-chinolinon;
3-{5-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy]-1H-indol-2-ilo}-1H-chinolin-2-on;
3) OC0-C6 alkileno-heterocyklilu, ewentualnie podstawionego przez jeden do trzech pod6a stawników wybranych z R6a,
3. Związek według zastrz. 2, w którym R2 i R3 oznaczają H.
3) (C=O)ObC3-C8 cykloalkilu,
3) (C0-C6)alkilen-S(O)mRa, gdzie m oznacza 0, 1, lub 2,
3) C2-C10 alkenyl,
3) OH,
3) (C=O)Oaarylu,
3) (C=O)aObarylu,
4- amino-N-[2-(2-okso-1,2-dihydro-3-chinolinylo)-1H-indol-5-ilo]-1-piperydynokarboksyamid; i 4-amino-N-{[2-(2-okso-1,2-dihydro-3-chinolinylo)-1H-indol-5-ilo]metylo}-1piperydynokarboksyamid, lub ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli lub stereoizomerów.
4- Cyklopropylo-N-[2-(2-okso-1,2-dihydro-chinolin-3-ylo)-1H-indol-5-ilometylo]metanosulfonamid; 3-[5-(1-piperazynylokarbonylo)-1H-indol-2-ilo]-2(1H)-chinolinon; 3-{5-[(4-metylo-1-piperazynylo)karbonylo]-1H-indol-2-ilo}-2(1H)-chinolinon;
trifluorooctan 1-{[2-(2-okso-1,2-dihydro-3-chinolinylo)-1H-indol-5-ilo]karbonylo}-4-piperydynium; trifluorooctan 1-({[2-(2-okso-1,2-dihydro-3-chinolinylo)-1H-indol-5-ilo]oksy}acetylo)piperazyn-4-ium;
4) C0-C6 alkilenoNR7R8,
4. Związek według zastrz. 3, w którym s oznacza 1 i R1 oznacza H.
4) (C=O)Obarylu,
4) okso,
4) C2-C10 alkinyl,
4) (C=O)aNR7R8)
4) C1-C6 alkilu,
4) (C=O)aObC2-C10 alkenylu,
5) (C=O)NR7R8, i
5. Związek według zastrz. 4, w którym R4 jest wybrany z:
5) (C=O)Obheterocyklilu,
5) OH,
5) (C=O)aOb heterocyklil,
5) (C=O)aObC3-C8 cykloalkilu, i
5) SO2Ra, i
5) (C=O)aObC2-C10 alkinylu,
6. Związek według zastrz. 1, wybrany z następujących:
6) OC1-C3 alkileno-(C=O)NR7R8.
6) C1-C10 alkilu,
6) fluorowca,
6) CO2H,
6) (C=O)aObheterocyklilu, które to wspomniane alkil, aryl, alkenyl, alkinyl, cykloalkil i heterocyklil są ewentualnie podstawione przez jeden lub więcej podstawników wybranych z R6;
R6 oznacza:
6) arylu;
PL 202 842 B1
R4 jest wybrany z:
6) CO2H,
7. Związek według zastrz. 1, którym jest 3-[5-(4-metanosulfonylopiperazyn-1-ylometylo)-1H-indol-2-ilo]-1H-chinolin-2-on lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól.
7) arylu,
PL 202 842 B1
7) CN,
7) fluorowiec,
7) fluorowca,
8. Kompozycja farmaceutyczna, która składa się ze związku określonego w zastrz. 1 i dopuszczalnego farmaceutycznie nośnika.
8) C2-C10 alkenylu,
8) (C2-C10)alkenylu,
8) CN,
8) OH,
9. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania rakowi.
9) C2-C10 alkinylu,
9) (C2-C10)alkinylu,
9) OH,
9) ObC1-C6 perfluoroalkilu,
10. Zastosowanie według zastrz. 9, w którym rak jest wybrany z raków mózgu, układu moczopłciowego, układu limfatycznego, żołądka, krtani i płuc.
10) heterocyklilu,
10) (C3-C6)cykloalkilu,
10) ObC1-C6 perfluoroalkil, lub
10) (C=O)aNR7R8),
11. Zastosowanie według zastrz. 9, w którym rak jest wybrany z chłoniaka histiocytowego, gruczolakoraka płuc, małokomórkowych raków płuc, raka trzustki, blastom i raka piersi.
11) C3-C8 cykloalkilu,
11) (C0-C6)alkilenoarylu,
11) Oa(C=O)bNR7R8)
11) CN,
12. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania chorobie związanej z angiogenezą.
12) SO2Ra, i
12) (C0-C6)alkilenoheterocyklilu,
12) okso,
12) (C=O)aObC3-C8 cykloalkilu, i
13. Zastosowanie według zastrz. 12, w którym chorobą jest choroba oczu.
13) (C=O)NRb2, które to wspomniane alkil, cykloalkil, aryl, heterocyklil, alkenyl i alkinyl są ewentualnie podstawione przez jeden lub więcej podstawników wybranych z R6; lub
R7 i R8 mogą być wzięte razem z azotem do którego są przyłączone, tworząc monocykliczny lub bicykliczny heterocyklil o 5-7 członach w każdym pierścieniu i ewentualnie zawierający, poza azotem, jeden lub dwa dodatkowe heteroatomy wybrane z N, O i S, który to monocykliczny lub bicykliczny
6a heterocyklil jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub dwa podstawniki wybrane z R6a;
Ra oznacza (C1-C6)alkil, (C3-C6)cykloalkil, aryl lub heterocyklil; i
Rb oznacza H, (C1-C6)alkil, aryl, heterocyklil, (C3-C6)cykloalkil, (C=O)OC1-C6 alkil, (C=O)C1-C6 alkil lub S(O)2Ra, przy czym:
- aryl oznacza grupę taką jak fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indanyl, bifenyl, fenantryl, antryl lub acenaftyl;
- heterocyklil oznacza grupę taką jak benzoimidazolil, benzofuranyl, benzofurazanyl, benzopirazolil, benzotriazolil, benzotiofenyl, benzoksazolil, karbazolil, karbolinyl, cynnolinyl, furanyl, imidazolil, indolinyl, indolil, indolazynyl, indazolil, izobenzofuranyl, izoindolil, izochinolil, izotiazolil, izoksazolil, naftopirydynyl, oksadiazolil, oksazolil, oksazolinyl, izoksazolinyl, oksetanyl, piranyl, pirazynyl, pirazolil, pirydazynyl, pirydopirydynyl, pirydazynyl, pirydyl, pirymidyl, pirolil, chinazolinyl, chinolil, chinoksalinyl, tetrahydropiranyl, tetrazolil, tetrazolopirydyl, tiadiazolil, tiazolil, tienyl, triazolil, azetydynyl, 1,4-diksanyl, heksahydroazepinyl, piperazinyl, piperydynyl, pirolidynyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, dihydrobenoimidazolil, dihydrobenzofuranyl, dihydrobenzotiofenyl, dihydrobenzoksazolil, dihydrofuranyl, dihydroimidazolil, dihydroindolil, dihydroizoksazolil, dihydroizotiazolil, dihydrooksadiazolil, dihydrooksazolil, dihydropirazynyl, dihydropirazolil, dihydropirydynyl, dihydropirymidynyl, dihydropirolil, dihydrochinolinyl, dihydrotetrazolil, dihydrotiadiazolil, dihydrotiazolil, dihydrotienyl, dihydrotriazolil, dihydroazetydynyl, metyleno-dioksybenzoil, tetrahydrofuranyl lub tetrahydrotienyl.
13) (C0-C6)alkileno-N(Rb)2)
13) CHO,
13) (C=O)aObheterocyklilu, które to wspomniane alkil, aryl, alkenyl, alkinyl, cykloalkil i heterocyklil są ewentualnie podstawione przez jeden lub więcej podstawników wybranych z R6;
R2 i R3 są niezależnie wybrane z:
14. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania unaczynienia siatkówki.
14) C(O)Ra,
14) (N=O)R7R8, lub
15. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania retynopatii cukrzycowej.
15) (C0-C6)alkileno-CO2Ra,
15) (C=O)aObC3-C8 cykloalkil, które to wspomniane alkil, aryl, alkenyl, alkinyl, cykloalkil i heterocyklil są ewentualnie podstawione przez jeden lub więcej podstawników wybranych z R6;
R6a jest wybrany z:
16. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania starczemu zwyrodnieniu plamki żółtej.
16) C(O)H, i
17. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania chorobom zapalnym.
17) (C0-C6)alkileno-CO2H, które to wspomniane alkil, aryl, alkenyl, alkinyl, cykloalkil i heterocyklil są ewentualnie podstawione przez do trzech podstawników wybranych z Rb, OH, (C1-C6)alkoksylu, halogenu, CO2H, CN, O(C=O)C1-C6 alkilu, okso i N(Rb)2;
R7 i R8 są niezależnie wybrane z:
18. Zastosowanie według zastrz. 17, w którym choroba zapalna jest wybrana z artretyzmu reumatoidalnego, łuszczycy, kontaktowego zapalenia skóry i reakcji nadwrażliwości typu późnego.
19. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania chorobom lub stanom zależnym od kinazy.
20. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania patologiom związanym z kośćmi, wybranym z kostniakomięsaka, zapalenia kości i stawów i krzywicy.
21. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania uszkodzeniom tkanki w następstwie epizodu niedokrwienia mózgowego.
PL354292A 1999-10-19 2000-10-16 Inhibitory kinazy tyrozynowej, ich zastosowanie i zawierające je kompozycje farmaceutyczne PL202842B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16035699P 1999-10-19 1999-10-19
PCT/US2000/028625 WO2001029025A2 (en) 1999-10-19 2000-10-16 Tyrosine kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL354292A1 PL354292A1 (pl) 2003-12-29
PL202842B1 true PL202842B1 (pl) 2009-07-31

Family

ID=22576544

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL354292A PL202842B1 (pl) 1999-10-19 2000-10-16 Inhibitory kinazy tyrozynowej, ich zastosowanie i zawierające je kompozycje farmaceutyczne

Country Status (40)

Country Link
US (1) US6306874B1 (pl)
EP (1) EP1226136B1 (pl)
JP (2) JP3822494B2 (pl)
KR (1) KR100681724B1 (pl)
CN (1) CN1213045C (pl)
AR (1) AR035626A1 (pl)
AT (1) ATE286045T1 (pl)
AU (1) AU778588B2 (pl)
BG (1) BG65585B1 (pl)
BR (1) BR0014843A (pl)
CA (1) CA2387351C (pl)
CO (1) CO5261601A1 (pl)
CZ (1) CZ20021390A3 (pl)
DE (1) DE60017179T2 (pl)
DZ (1) DZ3223A1 (pl)
EA (1) EA005812B1 (pl)
EE (1) EE05107B1 (pl)
EG (1) EG24381A (pl)
ES (1) ES2234698T3 (pl)
GE (1) GEP20053530B (pl)
HK (1) HK1054931A1 (pl)
HR (1) HRP20020349A2 (pl)
HU (1) HUP0203323A3 (pl)
IL (2) IL148891A0 (pl)
IS (1) IS2165B (pl)
MX (1) MXPA02003887A (pl)
MY (1) MY137656A (pl)
NO (1) NO325696B1 (pl)
NZ (1) NZ518001A (pl)
PE (1) PE20010749A1 (pl)
PL (1) PL202842B1 (pl)
PT (1) PT1226136E (pl)
RS (1) RS50380B (pl)
SA (2) SA06270148B1 (pl)
SK (1) SK286628B6 (pl)
TR (1) TR200201051T2 (pl)
TW (1) TWI239957B (pl)
UA (1) UA74560C2 (pl)
WO (1) WO2001029025A2 (pl)
ZA (1) ZA200202985B (pl)

Families Citing this family (172)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7354894B2 (en) * 1998-08-18 2008-04-08 The Regents Of The University Of California Preventing airway mucus production by administration of EGF-R antagonists
EP1970058A1 (en) * 1998-08-18 2008-09-17 The Regents of the University of California Office of Technology Transfer Epidermal growth factor receptor antagonists for treating hypersecretion of mucus in the lungs
US6846799B1 (en) * 1998-08-18 2005-01-25 The Regents Of The University Of California Preventing airway mucus production by administration of EGF-R antagonists
CN100360505C (zh) 1999-02-10 2008-01-09 阿斯特拉曾尼卡有限公司 中间体化合物、它们在制备喹唑啉衍生物中的用途以及它们的制备方法
JP3822494B2 (ja) * 1999-10-19 2006-09-20 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド チロシンキナーゼ阻害剤
US6403581B1 (en) * 2000-01-19 2002-06-11 American Cyanamid Company Method of inhibition of farnesyl-protein transferase using substituted benz (cd) indol-2-imine and-amine derivatives
US6420382B2 (en) * 2000-02-25 2002-07-16 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
EP1289952A1 (en) 2000-05-31 2003-03-12 AstraZeneca AB Indole derivatives with vascular damaging activity
US20020041880A1 (en) * 2000-07-05 2002-04-11 Defeo-Jones Deborah Method of treating cancer
AR030357A1 (es) 2000-08-18 2003-08-20 Lundbeck & Co As H Derivados 4 -, 5 -, 6 - y 7-indol
AU2001293233A1 (en) 2000-09-01 2002-03-13 Chiron Corporation Aza heterocyclic derivatives and their therapeutic use
US20030028018A1 (en) * 2000-09-11 2003-02-06 Chiron Coporation Quinolinone derivatives
DE60115069T2 (de) 2000-09-11 2006-08-03 Chiron Corp., Emeryville Chinolinonderivate als tyrosin-kinase inhibitoren
US6960590B2 (en) * 2000-10-17 2005-11-01 Merck & Co. Inc. Orally active salts with tyrosine kinase activity
US20020198252A1 (en) * 2001-05-24 2002-12-26 Joseph Payack Process for the preparation of alkylamine substituted indoles
EP1406855A4 (en) * 2001-06-13 2006-04-19 Teva Gyogyszergyar Reszvenytar NOVEL PROCESS FOR THE PREPARATION OF RAC-BICALUTAMIDE AND INTERMEDIATE PRODUCTS THEREOF
US7102026B2 (en) * 2001-06-13 2006-09-05 Teva Gyógyszergyár Zártkörüen Müködö Részvénytársaság Process for preparing and isolating rac-bicalutamide and its intermediates
US7642278B2 (en) 2001-07-03 2010-01-05 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Indazole benzimidazole compounds
DE10134196B4 (de) * 2001-07-13 2005-08-18 Forschungszentrum Karlsruhe Gmbh Technik Und Umwelt Pharmazeutische Zusammensetzung zur Hemmung der unkontrollierten Vermehrung und/oder Induzierung der Apoptose von Zellen
US6872715B2 (en) * 2001-08-06 2005-03-29 Kosan Biosciences, Inc. Benzoquinone ansamycins
US6927293B2 (en) * 2001-08-30 2005-08-09 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
AU2002323406A1 (en) * 2001-08-30 2003-03-18 Merck And Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO2003024969A1 (en) * 2001-09-14 2003-03-27 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
AU2002361577A1 (en) * 2001-10-30 2003-05-12 Merck And Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
PL373848A1 (pl) * 2001-12-12 2005-09-19 Pfizer Products Inc. Pochodne chinazoliny do leczenia nienormalnego wzrostu komórek
HUP0402588A3 (en) 2002-02-01 2009-09-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, process for producing them and their use
US6822097B1 (en) 2002-02-07 2004-11-23 Amgen, Inc. Compounds and methods of uses
WO2003070248A1 (en) * 2002-02-22 2003-08-28 The Government Of The United States The Department Of Veterans Affairs Use of 4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-n[4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl]-benzamide for treating seminomas
CA2479257A1 (en) * 2002-03-21 2003-10-02 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibition of cell death responses induced by oxidative stress
GB0207362D0 (en) * 2002-03-28 2002-05-08 Univ Liverpool Chemotherapy
JP2005532280A (ja) 2002-04-03 2005-10-27 アストラゼネカ アクチボラグ 化合物
WO2003088900A2 (en) * 2002-04-16 2003-10-30 Merck & Co., Inc. Solid forms of salts with tyrosine kinase activity
US6770660B2 (en) * 2002-05-06 2004-08-03 Artery Llc Method for inhibiting platelet aggregation
AU2003261354A1 (en) * 2002-08-02 2004-02-23 The Regents Of The University Of California New uses for inhibitors of inosine monophosphate dehydrogenase
EP2573079A3 (en) * 2002-08-23 2015-03-11 Novartis AG Benzimidazole quinolinones and uses thereof
US7825132B2 (en) * 2002-08-23 2010-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Inhibition of FGFR3 and treatment of multiple myeloma
US20050256157A1 (en) * 2002-08-23 2005-11-17 Chiron Corporation Combination therapy with CHK1 inhibitors
SG148864A1 (en) * 2002-11-13 2009-01-29 Chiron Corp Methods of treating cancer and related methods
WO2004048366A1 (ja) * 2002-11-22 2004-06-10 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. ２−オキソインドリン誘導体
CA2519106A1 (en) * 2003-03-27 2004-10-14 Merck & Co., Inc. Formulations for tyrosine kinase inhibitors
WO2004089930A1 (en) * 2003-04-02 2004-10-21 Imclone Systems Incorporated 4-fluoroquinolone derivatives and their use as kinase inhibitors
US20050043233A1 (en) * 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
WO2005000833A1 (en) * 2003-05-19 2005-01-06 Irm, Llc Immunosuppressant compounds and compositions
US20050054625A1 (en) * 2003-05-30 2005-03-10 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with nuclear export inhibitors
US20050054589A1 (en) * 2003-05-30 2005-03-10 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with antibiotics
US20050026893A1 (en) * 2003-05-30 2005-02-03 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with immunosuppressants
US20050020557A1 (en) * 2003-05-30 2005-01-27 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with enzyme inhibitors
US7691838B2 (en) * 2003-05-30 2010-04-06 Kosan Biosciences Incorporated Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with antimitotics
US20050020534A1 (en) * 2003-05-30 2005-01-27 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with antimetabolites
US20050020556A1 (en) * 2003-05-30 2005-01-27 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with platinum coordination complexes
US20070054921A1 (en) * 2003-06-05 2007-03-08 Davies Ian W Substituted indoles and a process for preparing substituted indoles
AU2004263900A1 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Arriva Pharmaceuticals, Inc. Methods of protein production in yeast
JP4724665B2 (ja) * 2003-11-07 2011-07-13 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド キノリノン化合物を合成する方法
WO2005054183A2 (en) * 2003-12-01 2005-06-16 The Scripps Research Institute Quinolinone based protein kinase inhibitors
GB0330002D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2005072766A2 (en) * 2004-01-27 2005-08-11 Boys Town National Research Hospital Peptides that bind to hsp90 proteins
BRPI0507891A (pt) * 2004-02-20 2007-07-24 Chiron Corp modulação dos processos inflamatório e metastático
US7914771B2 (en) 2004-03-09 2011-03-29 Arriva Pharmaceuticals, Inc. Treatment of chronic obstructive pulmonary disease by low dose inhalation of protease inhibitor
US20100028339A1 (en) 2004-03-29 2010-02-04 Cheng Jin Q Compositions including triciribine and trastuzumab and methods of use thereof
EP1737472B1 (en) 2004-03-29 2014-08-13 University Of South Florida Effective treatment of tumors and cancer with triciribine
US20100173864A1 (en) 2004-03-29 2010-07-08 Cheng Jin Q Compositions including triciribine and one or more platinum compounds and methods of use thereof
US20110008327A1 (en) 2004-03-29 2011-01-13 Cheng Jin Q Compositions including triciribine and epidermal growth factor receptor inhibitor compounds or salts thereof and methods of use thereof
US20100009929A1 (en) 2004-03-29 2010-01-14 Cheng Jin Q Compositions including triciribine and bortezomib and derivatives thereof and methods of use thereof
US20110223154A1 (en) * 2008-05-12 2011-09-15 University Of South Florida Compositions including triciribine and methods of use thereof
US20100009928A1 (en) 2004-03-29 2010-01-14 Cheng Jin Q Compositions including triciribine and taxanes and methods of use thereof
EP1598348A1 (en) 2004-05-18 2005-11-23 Aventis Pharma Deutschland GmbH Novel pyridazinone derivatives as inhibitors of CDK2
GB0420722D0 (en) * 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
CN101035537A (zh) * 2004-10-01 2007-09-12 默克公司 治疗眼部疾病的组合物和方法
KR101387985B1 (ko) * 2005-01-27 2014-04-25 노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스 인코포레이티드 전이 종양의 치료
AU2006324144A1 (en) * 2005-01-28 2007-08-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of checkpoint kinases
EP1883403A4 (en) * 2005-04-29 2011-02-16 Univ Ohio State Res Found KERATINOCYTE GROWTH FACTOR RECEPTOR TYROSINE-SPECIFIC INHIBITORS FOR THE PREVENTION OF CANCER METASTASE
RU2426539C2 (ru) 2005-05-13 2011-08-20 Новартис Аг Способы лечения устойчивого к лекарственным средствам рака
EP1888556B1 (en) 2005-05-17 2011-10-26 Novartis AG Methods for synthesizing heterocyclic compounds
EP2270000B1 (en) * 2005-05-23 2015-07-29 Novartis AG Crystalline and other forms of 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-quinolin-2-one lactic acid salts
WO2007058482A1 (en) * 2005-11-16 2007-05-24 Lg Life Sciences, Ltd. Novel inhibitors of protein kinase
US8658633B2 (en) * 2006-02-16 2014-02-25 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Methods and compositions for treating conditions of the eye
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
TW200812615A (en) * 2006-03-22 2008-03-16 Hoffmann La Roche Tumor therapy with an antibody for vascular endothelial growth factor and an antibody for human epithelial growth factor receptor type 2
ATE537450T1 (de) 2006-06-30 2011-12-15 Schering Corp Igfbp2-biomarker
US8246966B2 (en) * 2006-08-07 2012-08-21 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Trypanosome microsome system and uses thereof
EP2088863A2 (en) 2006-11-22 2009-08-19 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Tyrosine kinase inhibitors as anti-kinetolastid and anti-apicomplexan agents
KR100799821B1 (ko) * 2007-02-05 2008-01-31 동화약품공업주식회사 신규한 이마티닙 캠실레이트 및 그의 제조방법
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
PL2200985T3 (pl) 2007-09-14 2011-12-30 Ortho Mcneil Janssen Pharmaceuticals Inc 1,3-Dipodstawione-4-(arylo-X-fenylo)-1H-pirydyn-2-ony
EP2203439B1 (en) 2007-09-14 2011-01-26 Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1',3'-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2h, 1'h-ý1, 4'¨bipyridinyl-2'-ones
CA2702637A1 (en) 2007-10-22 2009-04-30 Schering Corporation Fully human anti-vegf antibodies and methods of using
JP2012501298A (ja) * 2008-05-12 2012-01-19 ユニヴァーシティ オブ サウス フロリダ トリシリビン含有組成物、及びその使用方法
RU2500680C2 (ru) * 2008-06-24 2013-12-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Новые замещенные пиридин-2-оны и пиридазин-3-оны
CA2735764C (en) 2008-09-02 2016-06-14 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
AU2009319387B2 (en) 2008-11-28 2012-05-10 Addex Pharma S.A. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
US8410144B2 (en) 2009-03-31 2013-04-02 Arqule, Inc. Substituted indolo-pyridinone compounds
TWI410418B (zh) 2009-04-29 2013-10-01 Ind Tech Res Inst 氮雜薁化合物、藥學組合物與抑制一細胞中蛋白質激酶之活性的方法
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
RS53075B (en) 2009-05-12 2014-04-30 Janssen Pharmaceuticals Inc. 1,2,4-TRIAZOLO [4,3-A] PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE IN THE TREATMENT OR PREVENTION OF NEUROLOGICAL AND PSYCHIATRIC DISORDERS
AU2010246607B2 (en) 2009-05-12 2012-09-27 Addex Pharma S.A. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
CN102822200A (zh) 2009-07-20 2012-12-12 百时美施贵宝公司 对增殖性疾病进行协同性治疗的抗ctla-4抗体与各种治疗方案的组合
WO2011050069A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Prometheus Laboratories Inc. Proximity-mediated assays for detecting oncogenic fusion proteins
KR100953511B1 (ko) * 2009-12-28 2010-04-21 (주)지노믹트리 건선 진단용 키트 및 칩
WO2011133687A2 (en) * 2010-04-20 2011-10-27 President And Fellows Of Harvard College Methods and compositions for inhibition of beta2-adrenergic receptor degradation
PL2649069T3 (pl) 2010-11-08 2016-01-29 Janssen Pharmaceuticals Inc Pochodne 1,2,4-triazolo[4,3-a]pirydyny i ich zastosowanie jako dodatnich allosterycznych modulatorów receptorów mGluR2
WO2012062751A1 (en) 2010-11-08 2012-05-18 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
CN103298809B (zh) 2010-11-08 2016-08-31 杨森制药公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
MX344673B (es) 2011-02-17 2017-01-04 Nestec Sa Aparato y método para aislar leucocitos y células tumorales por filtración.
KR102125658B1 (ko) 2012-05-04 2020-06-22 화이자 인코포레이티드 전립선 관련된 항원 및 백신 기재 면역치료 요법
EP2875020B1 (en) 2012-07-19 2017-09-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Process for the preparation of a fumaric acid salt of 9-[4-(3-chloro-2-fluoro-phenylamino)-7-methoxy- chinazolin-6-yloxy]-1,4-diaza-spiro[5.5]undecan-5-one
CN105142624A (zh) 2013-01-10 2015-12-09 普尔莫凯恩股份有限公司 非选择性激酶抑制剂
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
BR112016002008B1 (pt) 2013-08-02 2021-06-22 Pfizer Inc. Anticorpos anti-cxcr4, seu uso, conjugado anticorpo-fármaco e composição farmacêutica
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
CN106132403B (zh) 2013-10-11 2020-04-28 普尔莫凯恩股份有限公司 喷雾干燥制剂
PT3096790T (pt) 2014-01-21 2019-10-15 Janssen Pharmaceutica Nv Combinações compreendendo moduladores alostéricos positivos ou agonistas ortostéricos do recetor glutamatérgico metabotrópico do subtipo 2 e seu uso
KR20220049612A (ko) 2014-01-21 2022-04-21 얀센 파마슈티카 엔.브이. 대사 조절형 글루탐산 작동성 수용체 제2아형의 양성 알로스테릭 조절제 또는 오르토스테릭 작동제를 포함하는 조합 및 그 용도
US9388239B2 (en) 2014-05-01 2016-07-12 Consejo Nacional De Investigation Cientifica Anti-human VEGF antibodies with unusually strong binding affinity to human VEGF-A and cross reactivity to human VEGF-B
US10704104B2 (en) 2014-10-20 2020-07-07 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods for screening a subject for a cancer
JP6864953B2 (ja) 2014-12-09 2021-04-28 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル Ａｘｌに対するヒトモノクローナル抗体
WO2016135041A1 (en) 2015-02-26 2016-09-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Fusion proteins and antibodies comprising thereof for promoting apoptosis
US20180201687A1 (en) 2015-07-07 2018-07-19 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Antibodies having specificity to myosin 18a and uses thereof
ES2955775T3 (es) 2015-08-27 2023-12-07 Inst Nat Sante Rech Med Métodos para predecir el tiempo de supervivencia de pacientes que padecen cáncer de pulmón
WO2017055327A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of endothelial cells in a tissue sample
WO2017055322A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of neutrophils in a tissue sample
WO2017055326A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of myeloid dendritic cells in a tissue sample
WO2017055324A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of cells of monocytic origin in a tissue sample
CA3013333A1 (en) 2016-02-26 2017-08-31 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Antibodies having specificity for btla and uses thereof
IL263224B2 (en) 2016-05-25 2024-03-01 Inst Nat Sante Rech Med Use of a HISTONE DEACETYLASE inhibitor and a population of activation-free pluripotent cells for cancer treatment
WO2018011166A2 (en) 2016-07-12 2018-01-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of myeloid dendritic cells in a tissue sample
WO2018020000A1 (en) 2016-07-29 2018-02-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Antibodies targeting tumor associated macrophages and uses thereof
EP3529262B1 (en) 2016-10-21 2021-07-21 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods for promoting t cells response
CN110087653A (zh) 2016-10-27 2019-08-02 普尔莫凯恩股份有限公司 用于治疗肺高血压的组合疗法
EP3538140A1 (en) 2016-11-14 2019-09-18 Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (INSERM) Methods and pharmaceutical compositions for modulating stem cells proliferation or differentiation
US11274160B2 (en) 2017-03-02 2022-03-15 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Antibodies having specificity to Nectin-4 and uses thereof
WO2018185516A1 (en) 2017-04-05 2018-10-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treating cardiovascular toxicity induced by anti-cancer therapy
WO2018189403A1 (en) 2017-04-14 2018-10-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of cancer
EP3624798A1 (en) 2017-05-18 2020-03-25 Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (INSERM) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of mast cell diseases
WO2019072885A1 (en) 2017-10-11 2019-04-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) MAGNETIC NANOPARTICLES FOR THE TREATMENT OF CANCER
WO2019072888A1 (en) 2017-10-11 2019-04-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) METHODS OF PREDICTING THE THERAPEUTIC RESPONSE IN HEPATOCELLULAR CANCER
WO2019099336A1 (en) 2017-11-14 2019-05-23 Bristol-Myers Squibb Company Substituted indole compounds
EP3713596A1 (en) 2017-11-24 2020-09-30 Institut National de la Santé Et de la Recherche Médicale Methods and compositions for treating cancers
WO2019110750A1 (en) 2017-12-07 2019-06-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method for screening a subject for a cancer
US12030878B2 (en) 2017-12-15 2024-07-09 Bristol-Myers Squibb Company Substituted indole ether compounds
EP3728221B1 (en) * 2017-12-19 2022-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Amide substituted indole compounds useful as tlr inhibitors
AU2018390543A1 (en) 2017-12-19 2020-08-06 Bristol-Myers Squibb Company 6-azaindole compounds
CN111491930B (zh) * 2017-12-19 2023-09-26 百时美施贵宝公司 可用作tlr抑制剂的经取代的吲哚化合物
EA202091480A1 (ru) 2017-12-20 2020-11-06 Бристол-Маерс Сквибб Компани Аминоиндольные соединения, пригодные в качестве ингибиторов tlr
US11420958B2 (en) 2017-12-20 2022-08-23 Bristol-Myers Squibb Company Aryl and heteroaryl substituted indole compounds
EP3728264B1 (en) 2017-12-20 2021-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Diazaindole compounds
WO2019185683A1 (en) 2018-03-28 2019-10-03 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treating cancer
US20210164984A1 (en) 2018-04-13 2021-06-03 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting outcome and treatment of patients suffering from prostate cancer or breast cancer
WO2019211370A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treating cancer
WO2019211369A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treating cancer
US20210213020A1 (en) 2018-05-30 2021-07-15 Inserm (Institut National De La Santé Et De La Rechirche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treating cancer
WO2019234221A1 (en) 2018-06-08 2019-12-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for stratification and treatment of a patient suffering from chronic lymphocytic leukemia
CN112703011A (zh) 2018-08-06 2021-04-23 国家医疗保健研究所 用于治疗癌症的方法和组合物
US20220047701A1 (en) 2018-09-10 2022-02-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Combination of her2/neu antibody with heme for treating cancer
CA3115472A1 (en) 2018-10-05 2020-04-09 Annapurna Bio, Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with apj receptor activity
KR20210080462A (ko) 2018-10-24 2021-06-30 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 치환된 인돌 이량체 화합물
US20220098674A1 (en) 2019-02-13 2022-03-31 Inserm (Institut National De La Santé Et Dr La Recherch Médicale) Methods and compositions for selecting a cancer treatment in a subject suffering from cancer
EP3935193A1 (en) 2019-03-06 2022-01-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method to diagnose a cmmrd
WO2020234399A1 (en) 2019-05-20 2020-11-26 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Novel anti-cd25 antibodies
CA3140017A1 (en) 2019-07-19 2021-01-28 Aurore HICK Polyaromatic urea derivatives and their use in the treatment of muscle diseases
EP4007820A1 (en) 2019-08-02 2022-06-08 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Method for screening a subject for a cancer
EP3800201A1 (en) 2019-10-01 2021-04-07 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Cd28h stimulation enhances nk cell killing activities
US20230040928A1 (en) 2019-12-09 2023-02-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Antibodies having specificity to her4 and uses thereof
WO2021228956A1 (en) 2020-05-12 2021-11-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) New method to treat cutaneous t-cell lymphomas and tfh derived lymphomas
WO2022101463A1 (en) 2020-11-16 2022-05-19 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of the last c-terminal residues m31/41 of zikv m ectodomain for triggering apoptotic cell death
EP4029501A1 (en) 2021-01-19 2022-07-20 Anagenesis Biotechnologies Combination of polyaromatic urea derivatives and glucocorticoid or hdac inhibitor for the treatment of diseases or conditions associated with muscle cells and/or satellite cells
US20240318256A1 (en) 2021-01-29 2024-09-26 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method to diagnose msi cancer
US20220389104A1 (en) 2021-05-28 2022-12-08 Ose Immunotherapeutics Method for Treating CD127-Positive Cancers by Administering an Anti-CD127 Agent
WO2024052503A1 (en) 2022-09-08 2024-03-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Antibodies having specificity to ltbp2 and uses thereof
WO2024061930A1 (en) 2022-09-22 2024-03-28 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale New method to treat and diagnose peripheral t-cell lymphoma (ptcl)
WO2024127053A1 (en) 2022-12-14 2024-06-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method to predict a response to immune checkpoint inhibitors in patient with msi cancer
WO2024161015A1 (en) 2023-02-03 2024-08-08 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Method to treat age-related diseases

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2102780C (en) * 1991-05-10 2007-01-09 Alfred P. Spada Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
US5578609A (en) * 1994-03-25 1996-11-26 The Dupont Merck Pharmaceutical Company 2-carbocyclic and 2-heterocyclic quinoline-4-carboxylic acids and salts thereof useful as immunosuppressive agents
GB9524104D0 (en) 1995-11-24 1996-01-24 Smithkline Beecham Spa Novel compounds
AU3071397A (en) 1996-05-20 1997-12-09 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US6413971B1 (en) 1996-11-27 2002-07-02 Pfizer Inc Fused bicyclic pyrimidine derivatives
WO2000009495A1 (en) 1998-08-11 2000-02-24 Novartis Ag Isoquinoline derivatives with angiogenesis inhibiting activity
JP3822494B2 (ja) * 1999-10-19 2006-09-20 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド チロシンキナーゼ阻害剤

Also Published As

Publication number Publication date
BG65585B1 (bg) 2009-01-30
CA2387351A1 (en) 2001-04-26
TWI239957B (en) 2005-09-21
CA2387351C (en) 2009-09-08
NO20021820D0 (no) 2002-04-18
IS2165B (is) 2006-11-15
WO2001029025A3 (en) 2001-11-01
EG24381A (en) 2009-04-05
CN1409708A (zh) 2003-04-09
CZ20021390A3 (cs) 2002-09-11
JP2006206609A (ja) 2006-08-10
PT1226136E (pt) 2005-04-29
CN1213045C (zh) 2005-08-03
PL354292A1 (pl) 2003-12-29
CO5261601A1 (es) 2003-03-31
EA200200473A1 (ru) 2002-10-31
HUP0203323A2 (hu) 2003-02-28
BR0014843A (pt) 2002-06-11
NO20021820L (no) 2002-05-23
RS50380B (sr) 2009-11-10
JP3822494B2 (ja) 2006-09-20
HUP0203323A3 (en) 2004-01-28
TR200201051T2 (tr) 2002-09-23
NO325696B1 (no) 2008-07-07
GEP20053530B (en) 2005-05-25
YU28602A (sh) 2004-12-31
SK6912002A3 (en) 2003-08-05
IL148891A0 (en) 2002-09-12
AU1571001A (en) 2001-04-30
AU778588B2 (en) 2004-12-09
AR035626A1 (es) 2004-06-23
UA74560C2 (en) 2006-01-16
DZ3223A1 (fr) 2001-04-26
US6306874B1 (en) 2001-10-23
EP1226136A2 (en) 2002-07-31
MXPA02003887A (es) 2002-09-30
JP2003512369A (ja) 2003-04-02
ES2234698T3 (es) 2005-07-01
MY137656A (en) 2009-02-27
EA005812B1 (ru) 2005-06-30
PE20010749A1 (es) 2001-07-16
BG106710A (en) 2003-03-31
IL148891A (en) 2008-12-29
IS6326A (is) 2002-03-27
EE05107B1 (et) 2008-12-15
KR100681724B1 (ko) 2007-02-28
WO2001029025A2 (en) 2001-04-26
EP1226136B1 (en) 2004-12-29
HRP20020349A2 (en) 2004-02-29
DE60017179D1 (de) 2005-02-03
EE200200201A (et) 2003-06-16
SA01220048B1 (ar) 2007-01-23
DE60017179T2 (de) 2006-01-05
ZA200202985B (en) 2003-06-25
KR20020038959A (ko) 2002-05-24
SA06270148B1 (ar) 2007-01-23
SK286628B6 (sk) 2009-02-05
HK1054931A1 (en) 2003-12-19
NZ518001A (en) 2004-05-28
ATE286045T1 (de) 2005-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6306874B1 (en) Tyrosine kinase inhibitors
US6794393B1 (en) Tyrosine kinase inhibitors
US6479512B1 (en) Tyrosine kinase inhibitors
EP1328519B1 (en) Orally active salts with tyrosine kinase activity
US6245759B1 (en) Tyrosine kinase inhibitors
US20040220201A1 (en) Tyrosine kinase inhibitors
US20040220216A1 (en) Tyrosine kinase inhibitors
US7186723B2 (en) Tyrosine kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20111016