JP2012501298A - トリシリビン含有組成物、及びその使用方法 - Google Patents

トリシリビン含有組成物、及びその使用方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物と、例えば、タキサン、ＨＥＲ２／ｎｅｕ(ｅｒｂＢ２)受容体改質分子、アントラサイクリン化合物、上皮成長因子受容体阻害化合物、１以上の白金化合物、及びボルテゾミブ及びその誘導体などの１以上の付加抗癌剤を用いた併用療法、及び、腫瘍、癌、異常な細胞増殖に関与するその他の異常の治療及び予防のための低毒性組成物を包含する。

Description

本出願は、２００８年５月１２日に出願された米国仮出願番号第１２／１１８,８２８号、第１２／１１８,８３４号、第１２／１１８,８４８号、第１２／１１８,８６１号、第１２／１１８,８６８号、第１２／１１８,８７０号のすべてを基礎とするＰＣＴ出願であり、それぞれは参照することによりその全体が本明細書に組み入れられる。
［政府支援の声明］
この発明は、そのいくつかの部分は、国立衛生研究所から助成された助成金（契約）番号Ｐ３０-ＣＡ １６６７２、１ＲＯ１-ＣＡ１０９５７０、１ＲＯ１-ＣＡ１１９１２７、 ＰＯ１-ＣＡ０９９０３１ プロジェクト４、及びＰ５０ ＣＡ１１６１００ ０１ プロジェクト４、並びに国防総省から助成された助成金番号ＤＡＭＤ１７-０２-１-０６９４の下で、米国政府支援を受けてなされたものである。米国政府は本発明において一定の権利を有する。
本発明は、トリシリビン(ＴＣＮ)、リン酸トリシリビン(ＴＣＮ-Ｐ)、リン酸トリシリビン一水和物(ＴＣＮ-ＰＭ)、及び／又は関連化合物と、例えば、１以上のタキサン、例えばトラスツズマブ及びその塩等のＨＥＲ２／ｎｅｕ(ｅｒｂＢ２)受容体改質分子、アントラサイクリン化合物、とりわけエルロチニブ様化合物のような上皮成長因子受容体阻害化合物、１以上の白金化合物、及びボルテゾミブ又はその塩などの１以上の付加抗癌剤とを含む併用療法を包含する。本発明はまた、腫瘍、癌、異常な細胞増殖に関与するその他の異常の治療及び予防のための低毒性組成物を包含する。
癌とは、細胞の異常増殖である。空間の制限、他の細胞と共有する栄養素、又は体から送られる増殖停止信号にも関わらず、癌細胞は迅速に増殖する。癌細胞は、健康な細胞とは異なる形状をとることが多く、適切に機能せず、体の多くの領域に広がることができる。異常増殖した組織は腫瘍と呼ばれるが、これは、無制御に増殖分裂することができる細胞の集団である。腫瘍には、良性（非癌性）のものと悪性（癌性）のものとがある。良性腫瘍は、ゆっくり増殖し、広がらない。悪性腫瘍は迅速に増殖し、近くの正常な組織に侵入して破壊し、体全体に広がることができる。
癌は、発生源の体液若しくは組織の種類に従って、又は最初に発生した体の位置に従って分類される。更に、混合型の癌もある。癌は、大雑把に５つの部類、癌腫、肉腫、リンパ腫、白血病及び骨髄腫に分けることができ、これらは癌の組織分類及び血液分類を示す。癌腫は、器官、腺若しくは体構造の表面又はその内側を覆う、上皮組織という体組織に見出される癌である。例えば、胃の内層の癌は、癌腫と呼ばれる。多くの癌腫は、乳汁を産生する乳房等の、分泌に関連した器官又は腺に影響を及ぼす。癌腫は、癌の全症例の約８０〜９０％を占める。肉腫は、結合組織、例えば、軟骨、脂肪、筋肉、腱及び骨から増殖する悪性腫瘍である。最も一般的な肉腫である骨の腫瘍は、通常青少年に生じる。肉腫の例には、骨肉腫（骨）及び軟骨肉腫（軟骨）が含まれる。リンパ腫は、白血球を産生し、体液を浄化する役割を担うリンパ系の節若しくは腺、又は脳、乳房等の器官で発生する癌のことである。リンパ腫は、２つの部類、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫に分類される。血液癌としても知られる白血病は、骨髄が正常な赤血球、白血球及び血小板を産生しなくなる、骨髄の癌である。白血球は、感染に抵抗するために必要である。赤血球は、貧血を予防するために必要である。血小板は、体が容易に挫傷を形成したり、出血したりするのを妨げる。白血病の例としては、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病及び慢性リンパ性白血病が挙げられる。骨髄性及びリンパ性という用語は、関連する細胞の種類を示す。最後に、骨髄腫は、骨髄の形質細胞中で増殖する。場合によっては、骨髄腫細胞は１つの骨に集まり、形質細胞腫と称する単一の腫瘍を形成する。しかし、それ以外の場合、骨髄腫細胞は多くの骨に集まり、多くの骨腫瘍を形成する。これは、多発性骨髄腫と呼ばれる。
それ故、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、あるいはこれらの誘導体と、付加抗癌剤坦体との組合わせは、腫瘍、癌、及び異常な細胞増殖を治療するための将来可能な併用療法として有望である。
本発明は、トリシリビン(ＴＣＮ)、リン酸トリシリビン(ＴＣＮ-Ｐ)、リン酸トリシリビン一水和物(ＴＣＮ-ＰＭ)、及び関連化合物と、例えば、１以上のタキサン、例えばトラスツズマブ又はその塩等のＨＥＲ２／ｎｅｕ(ｅｒｂＢ２)受容体改質分子、アントラサイクリン化合物、とりわけエルロチニブ様化合物のような上皮成長因子受容体阻害化合物、１以上の白金化合物、及びボルテゾミブ又はその塩などの１以上の付加抗癌剤とを組み合わせた新規な治療法を包含する。
本発明は、Ａｋｔキナーゼを過剰発現する腫瘍又は癌は、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び関連化合物の細胞毒性作用に特に感受性を有し、また、これらの化合物とある種の付加抗癌剤とを併用投与したときに相乗効果が発現するという発見に基づく。本発明者は、従来の知識と経験とは対照的に、（ｉ）トリシリビンに対する高い感受性を示した患者にＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び関連化合物と少なくとも１つの付加抗癌剤を投与すること、（ｉｉ）当該薬剤の毒性を最小限に抑え、なお且つ有効性を示す本明細書に記載の投与量レベルを採用すること、又は、（ｉｉｉ）当該薬剤の毒性を最小限に抑える、本明細書に記載の投与計画を採用すること、の１つ又は組合せによって、腫瘍及び癌を治療するためのＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び関連化合物と少なくとも１つの付加抗癌剤との併用の有効な利用方法を見出した。
本発明はまた、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物の毒性作用に特に感受性を有する腫瘍及び癌を治療する有効方法を包含する。一実施形態では、（ｉ）腫瘍から生物学的試料を得ること、（ｉｉ）当該腫瘍がＡｋｔキナーゼを過剰発現するかどうかを決定すること、及び、（ｉｉｉ）本明細書に記載の１以上の付加抗癌剤と併用したＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物でもってＡｋｔキナーゼを過剰発現する腫瘍を治療すること、を含む、哺乳動物、特にヒトの腫瘍を治療する方法を提供する。
一実施形態では、Ａｋｔキナーゼ発現のレベルは、腫瘍又は癌におけるリン酸化Ａｋｔキナーゼの存在を、例えば、リン酸化型を検出可能な抗体を用いてアッセイすることによって測定することができる。他の実施形態では、被治療者から得られた腫瘍又は癌細胞をアッセイし、そのレベルを対照組織と比較することによって、Ａｋｔ発現レベルを測定することができる。ある実施形態では、Ａｋｔは、癌試料において、対照と比較して、少なくとも２、２．５、３又は５倍に過剰発現する。ある実施形態では、過剰発現したＡｋｔキナーゼは、過剰活性化及びリン酸化Ａｋｔキナーゼである。
本発明の他の態様では、１以上の付加抗癌剤と併用したＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物の毒性副作用を制限する投与計画を提供する。一実施形態では、このような投与方法は、毒性副作用、例えば、肝毒性、血小板減少症、高血糖、嘔吐、低カルシウム血症、貧血、低アルブミン血症、骨髄抑制、高トリグリセリド血症、高アミラーゼ血症、下痢、胃炎及び／又は発熱（これらに限定されない。）を最小限に抑え、又は取り除く。
他の実施形態では、本明細書に記載の１以上の付加抗癌剤と併用した投与は、被治療者の少なくとも１５、２０又は２５％において、ｉｎ ｖｉｖｏで、少なくとも部分的な、例えば、少なくとも１５、２０又は３０％の応答を、或いは完全な応答をもたらす。
一実施形態では、１以上の付加抗癌剤と併用して、有効量のＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物を週に約１回約３週間投与し、その後の１週間は当該薬剤を投与しないことを含む投与計画に従って、患者に投与することによって、腫瘍と診断された被治療者を治療する方法を提供する。
他の実施形態では、１以上の付加抗癌剤と併用して、１０ｍｇ／ｍ２以下のＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物を週１回投与する計画を被治療者に実施することによって、被治療者の腫瘍又は癌を治療する方法を提供する。一実施形態では、１以上の付加抗癌剤と併用して、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物を、短期間で、例えば約５、１０又は１５分で、単回ボーラス投与することができる。
他の実施形態では、１以上の付加抗癌剤と併用して、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物を少なくとも２４、４８、７２、９６又は１２０時間持続注入することによって投与する投与計画を提供する。ある実施形態では、この持続投与は少なくとも週に１回、２週間に１回、及び／又は月に１回繰り返すことができる。他の実施形態では、１以上の付加抗癌剤と併用して、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物を、少なくとも３週間に１回投与することができる。他の実施形態では、上記化合物は、１日に少なくとも１回、少なくとも２、３、４又は５日間投与することができる。
他の実施形態では、１以上の付加抗癌剤と併用して、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物を、腫瘍退縮を引き起こすのに有効な量で患者に投与することができる。１以上の付加抗癌剤と併用してのＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物の投与は、被治療者の少なくとも１５〜２０％において、ｉｎ ｉｖｏでは、少なくとも部分的な、例えば、少なくとも１５、２０又は３０％の応答を、或いは完全な応答をもたらすことができる。ある実施形態では、少なくとも約２、５、１０、１５、２０、３０又は５０ｍｇ／ｍ２のＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物と、少なくとも約０．１、１、２、５、１０、１５、２０、３０又は５０ｍｇの１以上の付加抗癌剤とを、被治療者に投与することができる。１以上の付加抗癌剤と併用したＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物の投与は、本明細書に記載の治療計画のいずれかに従って実施することができる。特定の実施形態では、この投与計画は、１以上の付加抗癌剤と併用して、２０ｍｇ／ｍ２未満のＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物の投与を含んでもよい。一実施形態では、１以上の付加抗癌剤と併用して、１０ｍｇ／ｍ２未満のＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物を週１回投与することができる。他の実施形態では、２ｍｇ／ｍ２、５ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２及び／又は１５ｍｇ／ｍ２未満のＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物と、約０．１、１、２、５、１０、１５、２０、３０又は５０ｍｇの１以上の付加抗癌剤とを被治療者に投与することができる。他の実施形態では、１以上の付加抗癌剤と併用して、１０ｍｇ／ｍ２未満のＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物を少なくとも５日間持続注入することによって被治療者に投与することができる。特定の実施形態では、１以上の付加抗癌剤と併用したＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物は、膵臓癌、前立腺癌、結腸直腸癌及び／又は卵巣癌の治療に使用することができる。
一実施形態では、１以上の付加抗癌剤と併用したＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物は、癌腫、肉腫、リンパ腫、白血病及び／又は骨髄腫を予防し、且つ／又は治療するために使用することができる。本発明の他の実施形態では、１以上の付加抗癌剤と併用したＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物は、固形腫瘍を治療するために使用することができる。更に他の実施形態では、１以上の付加抗癌剤と併用したＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び組成物は、次の器官又は組織（これらに限定されない）：乳房、前立腺、骨、肺、大腸（結腸直腸を含むが、これに限定されない）、尿路、膀胱、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、腎臓、膵臓、咽頭、甲状腺、胃、脳及び／又は卵巣、の腫瘍又は癌の治療に使用することができる。
特定の実施形態では、１以上の付加抗癌剤と併用したＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物は、膵臓癌、乳癌、結腸直腸癌及び／又は卵巣癌の治療に使用することができる。本発明の他の実施形態では、１以上の付加抗癌剤と併用したＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物は、血管形成関連疾患の治療で使用することができる。ある実施形態では、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物と１以上のタキサンを少なくとも２４、４８、７２又は９６時間持続注入することによって、白血病を治療する方法を提供する。他の実施形態では、持続注入は、例えば、２週間、３週間又は４週間に少なくとも１回繰り返すことができる。
特定の実施形態では、宿主における腫瘍、癌、及び異常な細胞増殖に関連する他の疾患を治療する方法であって、宿主に、場合によっては薬学的に許容される担体と組み合わせて、１以上の付加抗癌剤と併用してＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物の有効量を投与することを含む方法を提供する。
一態様では、１以上の付加抗癌剤と併用したＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物及び組成物は、組み合わせて投与でき、これらは同一の組成物をなしていてもよいし、同時に又は異なるタイミングで投与される異なる組成物をなしていてもよい。
他の実施形態では、１以上の付加抗癌剤と併用したＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物は、１種又は複数種の薬剤に耐性の腫瘍又は癌を治療するために使用することができる。この腫瘍又は癌、及び薬剤には、本明細書に記載の実施形態が含まれる。一実施形態では、１以上の付加抗癌剤と併用したＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物は、薬剤耐性の腫瘍又は癌（例えば、多剤耐性の腫瘍又は癌（例えば、タキソール、ラパマイシン、タモキシフェン、シスプラチン及び／又はゲフィチニブ（イレッサ）に耐性の腫瘍又は癌））の患者の治療のために有効量投与される。
ある実施形態では、１以上の付加抗癌剤と併用したＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、あるいはＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物と１以上のタキサンとを含む医薬組成物を、宿主において腫瘍、癌、及び異常な細胞増殖に関連する他の疾患に有効な量で、それを必要とする宿主に投与することを含む方法を提供する。
一実施形態では、腫瘍又は癌を治療する方法であって、１以上の付加抗癌剤と併用したＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、又はその塩、異性体、プロドラッグ若しくはエステルの有効量を、それを必要とする個体に投与することを含む方法を提供する。ここで、癌は、例えば、癌腫、肉腫、リンパ腫、白血病又は骨髄腫である。上記化合物、又はその塩、異性体、プロドラッグ若しくはエステルは、場合によっては、それを必要とする個体への望ましい投与経路に合わせて調製され、適切な担体（水等）を含む、薬学的に許容される組成物の形で投与する。場合によっては、上記化合物は、腫瘍又は癌を治療するための少なくとも１種の他の療法剤と組み合わせて、又はそれに代えて投与する。
本発明の範囲にはまた、腫瘍又は癌の治療における、１以上の付加抗癌剤と併用したＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、又はその塩、プロドラッグ若しくはエステルの使用、場合によっては、薬学的に許容される担体中での使用、並びに、癌又は腫瘍の治療のための薬剤の製造における、１以上の付加抗癌剤と併用したＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、又はその塩、プロドラッグ若しくはエステルの使用、場合によっては、薬学的に許容される担体中での使用が包含される。
ＮＣＩ多様性セットからの、Ａｋｔ阻害剤候補であるＡＰＩ−２（トリシリビン）の同定を示す図である。Ａは、ＡＰＩ−２（トリシリビン）の化学構造を示す。Ｂは、ＡＰＩ−２がＡＫＴ２形質転換ＮＩＨ３Ｔ３細胞において、ＡＫＴ２のリン酸化レベルを阻害することを示す。野生型ＡＫＴ２形質転換ＮＩＨ３Ｔ３細胞をＡＰＩ−２（１Ｍ）で所定時間処理し、抗リン酸−Ａｋｔ−Ｔ３０８抗体及び抗リン酸−Ａｋｔ−Ｓ４７３抗体で免疫ブロッティング分析を行った（上及び中央のパネル）。下のパネルは、全ＡＫＴ２の発現を示す。Ｃは、ＡＰＩ−２がＡｋｔの３種のアイソフォームを阻害することを示す。ＨＥＫ２９３細胞をＨＡ−Ａｋｔ１、ＨＡ−ＡＫＴ２及びＨＡ−ＡＫＴ３で形質移入し、ＥＧＦ刺激の前にＡＰＩ−２（１μＭ）又はウォルトマンニン（１５μＭ）で処理し、この細胞を溶解して、抗ＨＡ抗体で免疫沈降させた。この免疫沈降物について、ｉｎ ｖｉｔｒｏキナーゼアッセイ（上部）、及び抗リン酸−Ａｋｔ−Ｔ３０８抗体による免疫ブロッティング分析（下部）を行った。中央のパネルは、形質移入したＡｋｔ１、ＡＫＴ２及びＡＫＴ３の発現を示す。Ｄは、ＡＰＩ−２がｉｎ ｖｉｖｏでＡｋｔを阻害しなかったことを示す。常時活性型ＡＫＴ２組換えタンパク質の、ＡＰＩ−２（１μＭ）含有キナーゼ緩衝液中でのｉｎ ｖｉｔｒｏキナーゼアッセイ（レーン３）。
ＡＰＩ−２が、ＰＩ３Ｋ、ＰＤＫ１、及びＡＧＣキナーゼファミリー中の密接に関連するメンバーを阻害しないことを示す図である。Ａは、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＰＩ３Ｋキナーゼアッセイを示す。ＨＥＫ２９３細胞は、ＥＧＦ刺激の前に３０分間、血清欠乏状態の下、ＡＩＰ−２（１μＭ）又はウォルトマンニン（１５μＭ）で処理した。細胞は溶解し、抗ｐ１１０α抗体で免疫沈降させた。この免疫沈降物について、基質としてＰＩ−４−Ｐを用いて、ｉｎ ｖｉｔｒｏキナーゼアッセイを行った。Ｂは、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおけるＰＤＫ１活性化（上のパネル）に対するＡＰＩ−２の作用を示す図であり、黒丸はＡＰＩ−２による阻害を示す。白丸は、強力なＰＤＫ１阻害剤（ＩＣ５０＝５ｎＭ）である陽性対照スタウロスポリンによる阻害を示す。下のパネルは、Ｍｙｃ−ＰＤＫ１で形質移入し、ＥＧＦ刺激の前にウォルトマンニン又はＡＰＩ−２で処理したＨＥＫ２９３細胞の免疫ブロッティング分析である。免疫ブロットは、所定の抗体で検出した。Ｃは、ＡＰＩ−２、又は非選択的ＰＫＣ阻害剤Ｒｏ３１−８２２０で処理した後の、抗リン酸−ＰＫＣα−Ｔ６３８抗体（上）及び抗全ＰＫＣα抗体（下）のリン酸化レベルの免疫ブロッティング分析を示す。Ｄは、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＳＧＫキナーゼアッセイを示す。ＨＥＫ２９３細胞をＨＡ−ＳＧＫで形質移入し、ＥＧＦ処理前にＡＰＩ−２又はウォルトマンニンで処理した。ｉｎ ｖｉｔｒｏキナーゼは、基質としてＭＢＰを用いて、ＨＡ−ＳＧＫ免疫沈降物を用いて実施した（上）。下のパネルは、形質移入されたＨＡ−ＳＧＫの発現を示す。Ｅは、ＰＫＡキナーゼアッセイの結果を示す。免疫精製ＰＫＡを、所定の阻害剤（ＡＰＩ−２又はＰＫＡＩ）及び基質Ｋｅｍｐｔｉｄｅを含有するＡＤＢ緩衝液（Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｃ社製）中でインキュベートした。キナーゼ活性を定量した。Ｆは、ウェスタンブロットを示す。ＯＶＦＡＲ３細胞をＡＰＩ−２で所定時間処理した。細胞ライセートを所定の抗リン酸抗体（パネル１〜４）及び抗アクチン抗体（下）で免疫ブロッティングした。
ＡＰＩ−２がＡｋｔ活性及び細胞増殖を阻害し、Ａｋｔが増加したヒト癌細胞のアポトーシスを誘導することを示す図である。ＡＰＩ−２で処理した後のウェスタンブロットであり、Ａｋｔのリン酸化レベルは、所定のヒト癌細胞株において抗リン酸−Ａｋｔ−Ｔ３０８抗体で検出した。このブロットを抗全Ａｋｔ抗体（下のパネル）で再検査した。 ＡＰＩ−２がＡｋｔ活性及び細胞増殖を阻害し、Ａｋｔが増加したヒト癌細胞のアポトーシスを誘導することを示す図である。細胞増殖アッセイが示されている。図に示した細胞株は、異なる用量のＡＰＩ−２で２４時間及び４８時間処理し、その後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ ９６ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙキット（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）で分析した。 ＡＰＩ−２がＡｋｔ活性及び細胞増殖を阻害し、Ａｋｔが増加したヒト癌細胞のアポトーシスを誘導することを示す図である。アポトーシス分析が示されている。細胞をＡＰＩ−２で処理し、アネキシンＶ及びＰＩで染色し、ＦＡＣＳｃａｎで分析した。
ＡＰＩ−２がＡｋｔの下流標的を阻害し、マウス異種移植片中の、Ａｋｔが上昇した癌細胞株において抗腫瘍活性を示すことを示す図である。Ａは、ＡＰＩ−２がツベリン、Ｂａｄ、ＡＦＸ及びＧＳＫ−３βのＡＫＴリン酸化を阻害することを示す。ＯＶＡＲ３細胞をＡＰＩ−２で処理した後、溶解し、所定の抗体で免疫ブロットした。Ｂは、ＡＰＩ−２が腫瘍増殖を阻害することを示す。ヌードマウスの左側にはＡｋｔレベルの低い腫瘍細胞を、右側にＡｋｔレベルの高い腫瘍細胞を皮下注射した。この腫瘍の平均の大きさが約１００〜１５０ｍｍ３に達した時点で、動物を溶媒又はＡＰＩ−２（１ｍｇ／ｋｇ／日）のいずれかで処理した。各測定値は、１０個の腫瘍の平均を表す。Ｃは、ＡＰＩ−２又は溶媒（対照）で処理したＯＶＣＡＲ３（右）及びＯＶＣＡＲ５（左）異種移植片を有するマウスの例を示す。Ｄは、実験終了時の腫瘍の大きさ（下）及び質量（上）の例を示す。Ｅでは、ＡＰＩ−２処理（Ｔ３及びＴ４）及び未処理（Ｔ１及びＴ２）のＯＶＣＡＲ−３由来の腫瘍において、抗リン酸−Ａｋｔ−Ｓ４７３抗体（上）及び抗ＡＫＴ２抗体（下）を用いて、腫瘍ライセートの免疫ブロット分析を実施した。
ＡＰＩ−２（トリシリビン）がｉｎ ｖｉｔｒｏでＡｋｔを阻害することを示す図である。ｉｎ ｖｉｔｒｏキナーゼアッセイは、ホスファチジルイノシトール−３，４，５−Ｐ３（ＰＩＰ３）、ＡＰＩ−２、及び基質であるヒストンＨ２Ｂを含有するキナーゼ緩衝液中において、ＰＤＫ１及びＡｋｔの組換え体を用いて実施した。３０分間インキュベートした後、反応物をＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分離し、フィルムに曝露した。
ヒトＡｋｔ１のｍＲＮＡ配列及びアミノ酸配列を示す図（制限酵素部位も示されている。）の一部である。 ヒトＡｋｔ１のｍＲＮＡ配列及びアミノ酸配列を示す図（制限酵素部位も示されている。）の一部である。 ヒトＡｋｔ１のｍＲＮＡ配列及びアミノ酸配列を示す図（制限酵素部位も示されている。）の一部である。
ヒトＡｋｔ２のｍＲＮＡ配列及びアミノ酸配列を示す図（制限酵素部位も示されている。）の一部である。 ヒトＡｋｔ２のｍＲＮＡ配列及びアミノ酸配列を示す図（制限酵素部位も示されている。）の一部である。 ヒトＡｋｔ２のｍＲＮＡ配列及びアミノ酸配列を示す図（制限酵素部位も示されている。）の一部である。 ヒトＡｋｔ２のｍＲＮＡ配列及びアミノ酸配列を示す図（制限酵素部位も示されている。）の一部である。
ヒトＡｋｔ３のｍＲＮＡ配列及びアミノ酸配列を示す図（制限酵素部位も示されている。）の一部である。 ヒトＡｋｔ３のｍＲＮＡ配列及びアミノ酸配列を示す図（制限酵素部位も示されている。）の一部である。 ヒトＡｋｔ３のｍＲＮＡ配列及びアミノ酸配列を示す図（制限酵素部位も示されている。）の一部である。
異なる癌細胞株におけるトリシリビン及びタキソール併用の相乗効果を示す。
トラスツズマブ及びＡｋｔ／ｍＴＯＲ経路阻害剤併用による成長阻害を示す。ＰＴＥＮアンチセンス又は非特異オリゴヌクレオチドで形質移入したＢＴ４７４ｍ１細胞をＡｋｔ／ｍＴＯＲ経路阻害剤単独で、あるいはトラスツズマブと併用して処理し、相対的な細胞成長を評価した。図１０Ａは、Ａｋｔ／ｍＴＯＲ阻害剤のパネルを示す。ＰＴＥＮ ＡＳオリゴヌクレオチドで形質移入したＢＴ４７４ｍ１細胞における成長阻害を評価した。用量は、トリシリビン(ＴＣＮ)１μＭ; ＲＡＤ００１ ０.２ｎＭ; ＱＬＴ０２６７ １０μＭ; ＫＰ３７２-１ ０.０５μＭ; ４ＡＤＰＩＢ ５μＭ;エデルフォシン ７.５μＭ; 及びトラスツズマブ (Ｔｔｚｍ) ２μｇ／ｍｌである。成長阻害百分率の標準偏差で示してある。結果は、各試験の各治療法について３重で行った２-３の試験データを合わせて示している。図１０Ｂは、トラスツズマブ併用におけるＴＣＮによる細胞成長阻害を示す。ＰＴＥＮ ＡＳオリゴヌクレオチドあるいは非特異(ＮＳ)オリゴヌクレオチドでＢＴ４７４ｍ１細胞を形質移入し、トラスツズマブ及びＴＣＮをそれぞれ単独で、あるいはこれらを併用して、複数のＴＣＮ用量について成長阻害を評価した。トラスツズマブは１つの濃度で付与した。図７Ｃはトラスツズマブ併用におけるＲＡＤ００１による細胞成長阻害を示す。ＰＴＥＮ ＡＳオリゴヌクレオチドあるいは非特異(ＮＳ)オリゴヌクレオチドでＢＴ４７４ｍ１細胞を形質移入し、トラスツズマブ及びＲＡＤ００１をそれぞれ単独で、あるいはこれらを併用して、複数のＲＡＤ００１の用量について成長阻害を評価した。図９Ｂ及び図９Ｃにおいて、＊は、トラスツズマブ単独あるいはＴＣＮ／ＴＡＤ００１のいずれか単独と比較した併用療法による成長阻害の有意な相違を示している。Ｐ＜０.０５において有意と考えられる。エラーバーはＳＥＭ（平均値の標準誤差）を示している。
アポトーシスに関する相乗効果を示す。播種してから２４時間後に、ＰＴＥＮのＡＳ及びＮＳで形質移入したＢＴ４７４ｍ１細胞を所定濃度でトラスツズマブ(Ｔｔｚｍ)とＴＣＮ及び／又はＲＡＤ００１で処理した。トラスツズマブ２μｇ／ｍｌ; トリシリビン２.５μＭ; ＲＡＤ００１ ０.４ｎＭ。アポトーシスを評価するためにＡｐｏ-ＢｒｄＵタネルアッセイを実施した。試験は３度実施した。データは平均アポトーシスである。エラーバーは標準偏差を示している。トラスツズマブ＋トリシリビン療法はすべての他の療法に比較して、アポトーシスを有意に誘導した(Ｐ＜０.０１)。
Ａｋｔとｐ７０Ｓ６Ｋの活性阻害を示す。Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路における薬剤効果を評価するために、ＰＴＥＮ ＡＳ及びＮＳオリゴヌクレオチドをＢＴ４７４ｍ１細胞に形質移入した。２日後、これらの細胞をトラスツズマブ及びトリシリビン(ＴＣＮ)(図１２Ａ)あるいはトラスツズマブ及びＲＡＤ００１（図１２Ｂ）で２時間処理した。全細胞ライセートを集め、ＳＤＳ-ＰＡＧＥで分離し、所定の免疫ブロッティングを実施した。濃度はトラスツズマブ２μｇ／ｍｌ、トリシリビン２.５μＭ、ＲＡＤ００１ ０.４ｎＭとした。結果に再現性があることを確認するために、実験は少なくとも２回繰り返した。
図１３は、ＳＣＩＤマウス異種移植モデルにおいて併用療法が腫瘍増殖を阻害したことを示す。ＳＣＩＤマウスの乳房脂肪パッド内にＢＴ４７４ｍ１乳癌細胞の異種移植片を移植した。この異種移植片を３週間成長させて、平均の大きさ１００-１５０ｍｍ３の腫瘍を生成した。ＰＴＥＮアンチセンスオリゴヌクレオチド、トラスツズマブ、トリシリビン（図１３Ａ）及びＲＡＤ００１（図１３Ｂ）を投与した。腫瘍の大きさを週に２回測径器で測定し、各療法のグループについて腫瘍の大きさを平均した。エラーバーは平均値の標準誤差を示す。＊は、トラスツズマブ (Ｔｔｚｍ)、ＴＣＮ、あるいはＤＭＳＯのいずれか単独と比較した併用療法による成長阻害の有意な相違を示している。Ｐ＜０.０５において有意と考えられる。
シスプラチン（ＣＤＤＰ）耐性細胞株が過剰活性Ａｋｔを内因的に発現することを示す。図１４Ａは、２個の卵巣癌細胞株(Ａ２７８０Ｓ及びＯＶ２００８)と、相対的にシスプラチン量を増量して処理したこれらのシスプラチン耐性対応物(Ａ２７８０ＣＰ及びＣ１３)における細胞生存のグラフを示す。シスプラチン耐性株であるＡ２７８０ＣＰ及びＣ１３は、シスプラチン存在下で生存増加を示している。図１４Ｂは、シスプラチン感受性を有する卵巣癌細胞Ａ２７８０Ｓ及びＯＶ２００８の、これらのシスプラチン耐性対応物に対する比較を示す。上のパネルは、シスプラチン耐性細胞株であるＣ１３及びＡ２７８０Ｓにおける過剰活性Ａｋｔを示している。下のパネルは、各細胞における全Ａｋｔ量の比較を示している。
トリシリビン(ＴＣＮ)(ＡＰＩ−２)がシスプラチン耐性を克服することを示す。シスプラチン耐性細胞株であるＡ２７８０Ｓ及びＣ１３を０、５、１０、及び２０μＭのシスプラチンで処理した。白色のストライプバーは、シスプラチン単独での処理を示す。黒色と灰色のバーは、シスプラチン及び１０μＭのＴＣＮでの処理を示す。ＴＣＮ併用療法は細胞生存を減少させており、このことはＴＣＮがシスプラチン耐性を克服することを示している。
Ｃ１３卵巣癌細胞の細胞生存におけるＴＣＮ及びシスプラチンの相乗効果を示す。１０μＭのシスプラチンあり及びなしの条件で、Ｃ１３細胞を０、１、５、１０及び２０μＭのＴＣＮで処理した。シスプラチンとＴＣＮの併用は細胞生存を相乗的に減少させた。
ＴＣＮがヌードマウス異種移植片におけるＣ１３卵巣癌細胞の成長を阻害するシスプラチン能力を高めることを示す。ヌードマウスにＣ１３異種移植片を移植し、ビヒクル(ＤＭＳＯ)、シスプラチン単独、ＴＣＮ単独、あるいはシスプラチン及びＴＣＮで処理し、接種後７、１４、２１、又は２８日後の腫瘍進行を分析した。左のパネル（Ａ）は、シスプラチン及びＴＣＮの併用が有意に腫瘍増殖を減少させることを示すグラフである。右のパネル（Ｂ）は、代表的な処理を受けるマウスに接種された腫瘍の代表的なものを示している。
ヒト卵巣癌細胞におけるｍＴＯＲ阻害剤によるＡｋｔ経路の急速活性を示す。上のパネル（Ａ）は、ｍＴＯＲ阻害剤であるラパマイシン１ｎＭで所定時間処理したＯＶ３細胞ライセートのウェスタンブロットである。Ａｋｔ、ｐ７０Ｓ６Ｋ、及びＦＫＨＲＬ１を比較するために、細胞膜をリン酸化アイソフォーム及び全タンパクに対して特異的な抗体で検査した。下のパネル（Ｂ）は、ｍＴＯＲ阻害剤であるＲＡＤ００１で所定時間処理したＭＣＦ７細胞ライセートのウェスタンブロットを示す。Ａｋｔ及びｐ７０Ｓ６Ｋを比較するために、細胞膜をリン酸化アイソフォーム及び全タンパクに対して特異的な抗体で検査した。
ｍＴＯＲ阻害剤によるＡＫＴ経路の活性がＴＣＮによって減弱されることを示す。左のパネル（Ａ）は、ＯＶ３細胞においてラパマイシンで処理した際のＡｋｔリン酸化に対するＴＣＮの影響を示す。右のパネル（Ｂ）は、ＭＣＦ７細胞においてＲＡＤ００１で処理した際のＡｋｔリン酸化に対するＴＣＮの同影響を示す。
ＴＣＮとＲＡＤ００１又はラパマイシンとの併用における細胞成長に関するより高い効果を示す。上左のパネル（Ａ）は、対照、ラパマイシン単独、ＴＣＮ単独、あるいはＴＣＮ及びラパマイシンで６日間処理したＤＵ−１４５細胞の細胞数を示すグラフである。上右のパネル（Ｂ）は、対照、ＲＡＤ００１単独、ＴＣＮ単独、あるいはＴＣＮ及びＲＡＤ００１で６日間処理したＭＣＦ７細胞の細胞数を示すグラフである。下のパネル（Ｃ）は、対照、ラパマイシン単独、ＴＣＮ単独、あるいはＴＣＮ及びラパマイシンで６日間処理したＯＶ３細胞の細胞数を示すグラフである。
ＡｋｔのＡｕｒｏｒａ-Ａ活性を通した細胞生存及び化学耐性を示す。上のパネル（Ａ）は、Ａ２７８０Ｓ、Ａ２７８０ＣＰ及びＯＶ２００８卵巣癌細胞株におけるＡｕｒｏｒａ-Ａの成功した形質移入と発現を示す。第２のパネル（Ｂ）は、Ａ２７８０Ｓ細胞におけるＡｕｒｏｒａ-Ａの発現が細胞生存及びパクリタキセル耐性を増加させることを示すグラフである。第３のパネル（Ｃ）は、Ａ２７８０Ｓ細胞におけるＡｕｒｏｒａ-Ａの発現が細胞生存及びシスプラチン耐性を増加させることを示すグラフである。下のパネル（Ｄ）は、ＯＶ２００８細胞におけるＡｕｒｏｒａ-Ａの発現が細胞生存及びシスプラチン耐性を増加させることを示すグラフである。
シトクロームｃ遊離及びＡｋｔ活性化に対するＡｕｒｏｒａ-Ａの影響を示す。図２２Ａは、空のベクターあるいはＡｕｒｏｒａ-Ａで形質移入し、その後シスプラチンで処理したあるいはしなかったＡ２７８０Ｓ細胞におけるシトクロームｃの免疫蛍光を示す。シスプラチンによって引き起こされるシトクロームｃの遊離は、Ａｕｒｏｒａ-Ａの発現によって阻害される。図２２Ｂは、Ａｕｒｏｒａ-Ａの発現がシスプラチン感受細胞におけるＡｋｔのリン酸化を増加させることを示すウェスタンブロットである。図２２Ｃは、Ａｕｒｏｒａ-Ａの濃度増加はＡｋｔのリン酸化及び活性化を増加させることを示している。
Ａｕｒｏｒａ-Ａによって誘導されるシスプラチン耐性に対するＴＣＮ(ＡＰＩ−２)の効果を示す。上の２つのグラフ(Ａ及びＢ)は、空のベクターあるいはＡｕｒｏｒａ-Ａで形質移入し、その後シスプラチン単独、ＡＰＩ−２単独、あるいはＡＰＩ−２及びシスプラチンで処理したＡ２７８０Ｓ細胞を示している。下の２つのグラフ(Ｃ及びＤ)は、空のベクターあるいはＡｕｒｏｒａ-Ａで形質移入し、その後シスプラチン単独、ＡＰＩ−２単独、あるいはＡＰＩ−２及びシスプラチンで処理したＯＶ２００８細胞を示している。ＴＣＮは、Ａ２７８０Ｓ及びＯＶ２００８細胞のいずれにおいても、Ａｕｒｏｒａ-Ａの発現により誘導されるシスプラチン耐性を減少させる。
細胞生存におけるＡＰＩ−２、Ａｕｒｏｒａ-Ａ、ｐ５３、及びＡｋｔの果たす役割の模式図を示す。
Ａ３７５細胞におけるＳｒｃリン酸化及びＡｋｔリン酸化に関するＳｒｃファミリーチロシンキナーゼ阻害剤であるダサチニブ (Ｓｐｙｃｅｌ（登録商標）)の効果を示す。Ｓｒｃチロシンキナーゼの阻害がＡｋｔリン酸化を増加させる。
ボルテゾミブが、生存骨髄腫細胞におけるＡＰＩ−２(ＴＣＮ)の効果を相乗的に高めることを示す。Ｈ９２９細胞(多発性骨髄腫由来）を０、２.５、５、１０、２０、又は４０ｎＭのＡＰＩ−２単独、あるいは１０μＭのＡＰＩ−２と併用して、あるいは０、２.５、５、１０、２０、又は４０μＭのＡＰＩ−２単独で処理した。細胞生存率を測定してグラフ化した。 ボルテゾミブが、生存骨髄腫細胞におけるＡＰＩ−２(ＴＣＮ)の効果を相乗的に高めることを示す。Ｕ２６６細胞を０、２.５、５、１０、２０、又は４０μＭのＡＰＩ−２単独、あるいは１０ｎＭのＡＰＩ−２と併用して、あるいは０、２.５、５、１０、２０、又は４０ｎＭのボルテゾミブ単独で処理した。細胞生存率を測定してグラフ化した。 ボルテゾミブが、生存骨髄腫細胞におけるＡＰＩ−２(ＴＣＮ)の効果を相乗的に高めることを示す。Ｕ２６６細胞を０、２.５、５、１０、２０、又は４０μＭのＡＰＩ−２単独、あるいは１０ｎＭのＡＰＩ−２と併用して、あるいは０、２.５、５、１０、２０、又は４０ｎＭのボルテゾミブ単独で処理した。細胞生存率を測定してグラフ化した。
マントル細胞リンパ腫細胞におけるボルテゾミブ及びＡＰＩ−２(ＴＣＮ)の相乗効果を示す。Ｊｅｋｏ-１細胞 (マントル細胞リンパ腫細胞由来)を０、２.５、５、１０、２０、４０、又は８０ｎＭのボルテゾミブ単独で、あるいは５μＭのＡＰＩ−２と併用して、あるいは０、１.２５、２.５、５、１０、２０、又は４０μＭのＡＰＩ−２で処理した。細胞生存率を測定してグラフ化した。
本発明者は、従来の技術と経験とは対照的に、（ｉ）以下に記載の診断テストによってＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び／又はタキサンに対して高い感受性を示した患者にのみＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物と１以上のタキサンを投与すること、（ｉｉ）ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び／又はタキサンの毒性を最小限に抑え、なお且つ有効性を示す以下に記載の投与量レベルを採用すること、あるいは（ｉｉｉ）ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び／又はタキサンの毒性を最小限に抑える、以下に記載の投与計画を採用すること、の１つ又は組合せによって、腫瘍及び癌を治療するためのＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び関連化合物と１以上のタキサンとの併用における有効な利用方法を見出した。
本発明者は、従来の技術と経験とは対照的に、（ｉ）以下に記載の診断テストによってＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び／又はトラスツズマブに対して高い感受性を示した患者にのみＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物と例えばトラスツズマブ又はその塩のようなＨＥＲ２／ｎｅｕ(ｅｒｂＢ２)レセプタ改質分子を投与すること、（ｉｉ）ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び／又はトラスツズマブ又はその塩の毒性を最小限に抑え、なお且つ有効性を示す以下に記載の投与量レベルを採用すること、（ｉｉｉ）ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び／又はトラスツズマブ又はその塩の毒性を最小限に抑える、以下に記載の投与計画を採用すること、の１つ又は組合せによって、腫瘍及び癌を治療するために、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び関連化合物と例えばトラスツズマブ又はその塩のようなＨＥＲ２／ｎｅｕ(ｅｒｂＢ２)レセプタ改質分子との併用における有効な利用方法を見出した。
本発明者は、従来の技術と経験とは対照的に、（ｉ）以下に記載の診断テストによってＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び／又はアントラサイクリン誘導体に対して高い感受性を示した患者にのみＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物と１以上のアントラサイクリン誘導体を投与すること、（ｉｉ）ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び／又はアントラサイクリン誘導体の毒性を最小限に抑え、なお且つ有効性を示す以下に記載の投与量レベルを採用すること、あるいは（ｉｉｉ）ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び／又はアントラサイクリン誘導体の毒性を最小限に抑える、以下に記載の投与計画を採用すること、の１つ又は組合せによって、腫瘍及び癌を治療するためのＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び関連化合物と１以上のアントラサイクリン誘導体との併用における有効な利用方法を見出した。
本発明者は、従来の技術と経験とは対照的に、（ｉ）以下に記載の診断テストによってＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び／又はエルロチニブ様化合物に対して高い感受性を示した患者にのみＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物と１以上のエルロチニブ様化合物を投与すること、（ｉｉ）ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び／又はエルロチニブ様化合物の毒性を最小限に抑え、なお且つ有効性を示す以下に記載の投与量レベルを採用すること、あるいは（ｉｉｉ）ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び／又はエルロチニブ様化合物の毒性を最小限に抑える、以下に記載の投与計画を採用すること、の１つ又は組合せによって、腫瘍及び癌を治療するためのＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び関連化合物と１以上のエルロチニブ様化合物との併用における有効な利用方法を見出した。
本発明者は、従来の技術と経験とは対照的に、（ｉ）以下に記載の診断テストによってＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び／又は１以上の白金化合物に対して高い感受性を示した患者にのみＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物と１以上の白金化合物を投与すること、（ｉｉ）ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び／又は１以上の白金化合物の毒性を最小限に抑え、なお且つ有効性を示す以下に記載の投与量レベルを採用すること、あるいは（ｉｉｉ）ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び／又は１以上の白金化合物の毒性を最小限に抑える、以下に記載の投与計画を採用すること、の１つ又は組合せによって、腫瘍及び癌を治療するためのＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び関連化合物と１以上の白金化合物との併用における有効な利用方法を見出した。
本発明者は、従来の技術と経験とは対照的に、（ｉ）以下に記載の診断テストによってＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び／又はボルテゾミブ及びその誘導体に対して高い感受性を示した患者にのみＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物と１以上のボルテゾミブ及びその誘導体を投与すること、（ｉｉ）ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び／又はボルテゾミブ及びその誘導体の毒性を最小限に抑え、なお且つ有効性を示す以下に記載の投与量レベルを採用すること、あるいは（ｉｉｉ）ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び／又はボルテゾミブ及びその誘導体の毒性を最小限に抑える、以下に記載の投与計画を採用すること、の１つ又は組合せによって、腫瘍及び癌を治療するためのＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び関連化合物とボルテゾミブ及びその誘導体との併用における有効な利用方法を見出した。
（定義）
本発明における「化合物」という用語は、化合物Ｉ-ＸＸＩＩＩ 、及びこれらの組合わせを言及している。
「癌」及び「癌の」という用語は、無制御な細胞増殖、すなわち、増殖性疾患を一般に特徴とする、哺乳動物の生理学的状態を表す。このような増殖性疾患の例には、癌腫、リンパ腫、芽細胞種、肉腫、及び白血病等の癌並びに本明細書に記載の他の癌が含まれる。このような癌のより具体的な例としては、乳癌、前立腺癌、大腸癌、扁平上皮細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胃腸癌、膵臓癌、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌（例えば、肝癌）、膀胱癌、結腸直腸癌、子宮体癌、腎臓癌及び甲状腺癌が挙げられる。
癌の例としては他に、基底細胞癌、胆道癌、骨癌、脳及びＣＮＳの癌、繊毛癌、結合組織癌、食道癌、目の癌、頭部及び頸部の癌、胃癌、上皮内新生物、咽頭癌、リンパ腫（ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫を含む）、黒色腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、口腔癌（例えば、唇、舌、口腔及び咽頭の癌）、膵臓癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、直腸癌、呼吸器系の癌、肉腫、皮膚癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、泌尿器系の癌、並びに他の癌腫及び肉腫がある（これらに限定されない）。
本明細書では、「腫瘍」という用語は、悪性又は良性に関わらず、新生物の成長増殖のすべて、並びに前癌性及び癌性の細胞及び組織のすべてを意味する。例えば、ある特定の癌は、固形腫瘤を特徴とする。固形腫瘤が存在するならば、それは原発腫瘤である。原発腫瘤とは、組織の正常な細胞の形質転換の結果、当該組織の癌細胞が増殖して形成されたものである。ほとんどの場合、この原発腫瘤は、嚢の存在によって同定され、肉眼法又は触診法によって、或いは組織の形状、手触り、又は質量の不規則性によって見出すことができる。しかし、いくつかの原発腫瘍は触知できず、Ｘ線等の医用画像技術（例えば、マンモグラフィー）又は針穿刺吸引によってのみ検出することができる。後者の技術の使用は、早期発見ではより一般的である。組織内癌細胞の分子分析及び表現型分析を行えば、通常、その癌が組織に対して内因性のものであるか、或いは病変部が他の部位からの転移によるものか、を確認することができる。
本明細書では、特に断らない限り、アルキルという用語は、例えば、Ｃ１〜Ｃ２４の飽和直鎖、分枝若しくは環状、１級、２級若しくは３級の炭化水素を包含し、具体例としては、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル及び２，３−ジメチルブチルが挙げられる。このアルキルは、場合により、例えば、１個又は複数の置換基、例えば、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ若しくはＩ）（例えば、ＣＦ３、２−Ｂｒ−エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＦ３若しくはＣＦ２ＣＦ３）、ヒドロキシル（例えば、ＣＨ２ＯＨ）、アミノ（例えば、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３若しくはＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、アジド（例えば、ＣＨ２Ｎ３）、シアノ（例えば、ＣＨ２ＣＮ）、スルホン酸、硫酸、ホスホン酸、リン酸又はホスホン酸塩、で置換されていてもよい。これらの置換基は、保護されていなくても、また、必要に応じて、当分野で公知の方法、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ他、「有機合成における保護基」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、第２版、１９９１（参照されることによって本明細書に組み込まれる。）で教示された方法で保護されていてもよい。
本明細書では、低級アルキルという用語は、特に断らない限り、置換されていても、置換されていなくてもよい、Ｃ１〜Ｃ４の飽和直鎖、分枝、又は環状（例えば、シクロプロピル）（適切な場合）のアルキル基のことである。
アルキルアミノ又はアリールアミノという用語は、それぞれ、１個又は２個のアルキル置換基又はアリール置換基を有するアミノ基を包含する。
アミノ酸という用語は、天然又は合成のα、β、γ若しくはδアミノ酸を包含し、例としては、タンパク質に見出されるアミノ酸、すなわち、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、プロリン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン及びヒスチジン（これらに限定されない。）が挙げられる。好ましい実施形態では、アミノ酸はＬ型である。或いは、アミノ酸は、アラニル、バリル、ロイシル、イソロイシル、プロリル、フェニルアラニル、トリプトファニル、メチオニル、グリシル、セリル、スレオニル、システイニル、チロシル、アスパラギニル、グルタミニル、アスパルトイル、グルタロイル、リシル、アルギニル、ヒスチジル、β−アラニル、β−バリル、β−ロイシル、β−イソロイシル、β−プロリル、β−フェニルアラニル、β−トリプトファニル、β−メチオニル、β−グリシル、β−セリル、β−スレオニル、β−システイニル、β−チロシル、β−アスパラギニル、β−グルタミニル、β−アスパルトイル、β−グルタロイル、β−リシル、β−アルギニル又はβ−ヒスチジルの誘導体であってもよい。アミノ酸という用語が用いられている場合、天然若しくは合成のアミノ酸、例えば、Ｄ体及びＬ体で存在する、α、β、γ若しくはδのグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、プロリン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン及びヒスチジン、のエステルの各々が具体的に、且つ独立に記載されているものとみなす。
本明細書では、「保護された」という用語は、特に断らない限り、更なる反応を阻止しするために、又は、他の目的のために、酸素、窒素、硫黄又はリン原子に基が付加されていることを包含する。酸素及び窒素の広範な保護基が有機合成の当業者に知られている（Ｇｒｅｅｎｅ及びＷｕｔｓ、「有機合成における保護基」、３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ、１９９９を参照されたい）。
本明細書では、アリールという用語は、特に断らない限り、フェニル、ビフェニル又はナフチル、好ましくはフェニルを包含する。アリール基は、場合により、１個又は複数の置換基、例えば、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、硫酸、ホスホン酸、リン酸又はホスホン酸、で置換されている。これらの置換基は、保護されていなくても、また、必要に応じて、当分野で公知の方法、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ他、「有機合成における保護基」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、第３版、１９９９で教示された方法で保護されていてもよい。
アルカリール又はアルキルアリールという用語は、アリール置換基を有するアルキル基を包含する。アラルキル又はアリールアルキルという用語は、アルキル置換基を有するアリール基を包含する。
本明細書では、ハロという用語は、クロロ、ブロモ、ヨード及びフルオロを包含する。
アシルという用語は、エステル基の非カルボニル部分が、直鎖、分枝若しくは環状のアルキル若しくは低級アルキル、アルコキシアルキル（メトキシメチルを含む）、アラルキル（ベンジルを含む）、アリールオキシアルキル（フェノキシメチル等）、アリール（ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル若しくはＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいフェニルを含む）、スルホン酸エステル（アルキル若しくはアラルキルスルホニル（メタンスルホニルを含む。）等）、一、二若しくは三リン酸エステル、トリチル若しくはモノメトキシトリチル、置換ベンジル、トリアルキルシリル（例えば、ジメチル−ｔ−ブチルシリル）又はジフェニルメチルシリル、から選択されるカルボン酸エステルを包含する。このエステルのアリール基には、場合によってはフェニル基を包含する。「低級アシル」という用語は、非カルボニル部分が低級アルキルであるアシル基のことである。
本明細書では、鏡像異性的純度に関して用いられる、「実質的に含まない」又は「実質的に存在しない」という用語は、特定の鏡像異性体が、組成物中に、少なくとも８５質量％若しくは９０質量％、好ましくは９５〜９８質量％、より好ましくは９９〜１００質量％含まれることを示す。好ましい実施形態では、本発明の方法及び化合物において、当該化合物は実質的に他の鏡像異性体を含まない。
同様に、「単離された」という用語は、化合物の組成物が、当該化合物を、少なくとも８５質量％若しくは９０質量％、好ましくは９５〜９８質量％、より好ましくは９９〜１００質量％含み、残部は他の化学種又は鏡像異性体であることを示す。
本明細書では、「独立に」という用語は、独立に適用される変数が適用毎に独立に変化することを示すために用いられる。従って、Ｒ"ＸＹＲ"で表される化合物では、Ｒ"が「独立に炭素又は窒素である」ならば、両方のＲ"が炭素であっても、両方のＲ"が窒素であっても、また、一方のＲ"が炭素で、他方のＲ"が窒素であってもよい。
本明細書では、「薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ」という用語は、患者に投与されると当該化合物をもたらす、当該化合物の任意の薬学的に許容される形態（例えば、エステル、リン酸エステル、又はエステル若しくは関連基の塩）を表すために用いられる。薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される無機又は有機の塩基及び酸から得られたものを包含する。適切な塩には、医薬分野で周知の数多くの他の酸の中でも、カリウム、ナトリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属から得られる塩が包含される。薬学的に許容されるプロドラッグとは、宿主内で代謝（例えば、加水分解若しくは酸化）を受けて、本発明の化合物を形成する化合物のことである。プロドラッグの典型例には、活性化合物の官能基に生物学的に不安定な保護基を有する化合物が包含される。プロドラッグには、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、水酸化、脱水酸化、加水分解、脱水、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化、脱リン酸化を受けて、活性化合物を生じることができる化合物が包含される。
本明細書では、「薬学的に許容されるエステル」という用語は、特に断らない限り、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、炎症、アレルギー反応等を伴わず、宿主の組織と接触して使用するのに適していると判断され、且つ、リスク便益比が適度であり、企図する用途に有効である、１種又は複数種の化合物のエステルを包含する。
本明細書では、「被治療者」という用語は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトのことである。哺乳動物は、非ヒト哺乳動物、例えば、ブタ、ヒツジ、ヤギ、メスウシ（ウシ）、シカ、ラバ、ウマ、サル、他の非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ウサギ、又は、他の公知の、若しくは本明細書に記載の動物であってもよい。
ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物という用語は、化合物ＩからＩＶを包含する。
（本発明の化合物）
他に指定のない限り、本明細書で使用される「ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物」、「トリシビリン」、「リン酸トリシビリン」、「リン酸トリシリビン一水和物」、及び「トリシビリン及び関連化合物」の用語は、以下の構造によって網羅される化合物を言及している。
式中、Ｒ２'、Ｒ３'及びＲ５'は、各々独立に、水素、置換されていてもよいリン酸若しくはホスホン酸（一、二若しくは三リン酸又は安定化リン酸プロドラッグを含む）、アシル（低級アシルを含む）、アルキル（低級アルキルを含む）、アミド、アルキル若しくはアリールアルキルを含むスルホン酸エステル、スルホニル（メタンスルホニルを含む。）及びベンジル（ここで、フェニル基は、例えば、本明細書中でアリールを定義する際に挙げた１個又は複数の置換基によって置換されていてもよい）、置換されていてもよいアリールスルホニル、脂質（リン脂質を含む）、アミノ酸、炭水化物、ペプチド又はコレステロール、或いは、Ｒ２'、Ｒ３'又はＲ５'が独立にＨ又は一、二若しくは三リン酸である化合物をｉｎ ｖｉｖｏで提供する、薬学的に許容される他の脱離基である。
Ｒｘ及びＲｙは、独立に、水素、置換されていてもよいリン酸、アシル（低級アシルを含む）、アミド、アルキル（低級アルキルを含む）、芳香族、ポリオキシアルキレン（ポリエチレングリコール等）、置換されていてもよいアリールスルホニル、脂質（リン脂質を含む）、アミノ酸、炭水化物、ペプチド又はコレステロール、或いは薬学的に許容される他の脱離基である。一実施形態では、当該化合物を、５'−ホスホエーテル脂質又は５'−エーテル脂質として投与する。
Ｒ１及びＲ２は、各々独立に、Ｈ、置換されていてもよい直鎖、分枝若しくは環状のアルキル（低級アルキルを含む）、アルケニル若しくはアルキニル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アルケニル、ＣＯ−アルキニル、ＣＯ−アリール若しくはヘテロアリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニルである。
一実施形態では、Ｒ２'及びＲ３'は水素である。他の実施形態では、Ｒ２'及びＲ５'は水素である。更に他の実施形態では、Ｒ２'、Ｒ３'及びＲ５'は水素である。更に他の実施形態では、Ｒ２'、Ｒ３'、Ｒ５'、Ｒ１及びＲ２は水素である。
他の実施形態では、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物は、以下の構造を有する。
式中、Ｒ３は、Ｈ、置換されていてもよい直鎖、分枝若しくは環状のアルキル（低級アルキルを含む）、アルケニル若しくはアルキニル、ＮＨ２、ＮＨＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、アリール、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、又は置換されたアリールであり、
Ｒ４は、各々独立に、Ｈ、アシル（低級アシルを含む）、アルキル（メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル等の低級アルキルを含むが、これらに限定されない）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル又はアリールである。下位の実施形態では、Ｒ３は、直鎖Ｃ１〜１１アルキル、イソプロピル、ｔ−ブチル又はフェニルである。
他の実施形態では、本明細書で提供されるＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物は、以下の構造を有する。
他の実施形態では、本明細書で提供されるトリシビリン化合物は次の構造を有する。
他の実施形態では、本明細書で提供されるトリシビリン化合物は次の構造を有する。
式中、Ｒ６は、Ｈ、アルキル（低級アルキルを含む）、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｒ４、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）３、Ｃ（Ｙ３）２Ｃ（Ｙ３）３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−アリール、Ｃ（＝Ｏ）−アルコキシアルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ４、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２であり、Ｙ３は、各々独立に、Ｈ又はハロであり、
Ｒ４は、各々独立に、Ｈ、アシル（低級アシルを含む）、アルキル（メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル等の低級アルキルを含むが、これらに限定されない）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル又はアリールである。
下位の実施形態では、Ｒ６は、エチル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ又はＣＨ２−フェニルである。
他の実施形態では、本明細書で提供されるＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物は次の構造を有する。
[００１]
式中、Ｒ７は、Ｈ、ハロ、アルキル（低級アルキルを含む）、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ニトロ、シアノ、ＯＨ、ＯＲ４、ＮＨ２、ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｒ４、ＳＨ、ＳＲ４、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）３、Ｃ（Ｙ３）２Ｃ（Ｙ３）３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−アリール、Ｃ（＝Ｏ）−アルコキシアルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ４、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２又はＮ３であり、Ｙ３は、各々独立に、Ｈ又はハロであり、Ｒ４は、各々独立に、Ｈ、アシル（低級アシルを含む）、アルキル（メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル等の低級アルキルを含むが、これらに限定されない）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルである。
下位の実施形態では、Ｒ７は、メチル、エチル、フェニル、クロロ又はＮＨ２である。
他の実施形態では、本明細書で提供されるＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物は次の構造を有する。
他の実施形態では、本明細書で提供されるＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物は次の構造を有する。
本明細書で使用される「タキサン」の用語は、特に示さなければ次の化合物を言及している。
式中、Ｒ１０及びＲ１１は、各々独立に、水素、置換されていてもよい直鎖、分枝若しくは環状のアルキル（低級アルキルを含む）、アルケニル若しくはアルキニル、アリール、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アルケニル、ＣＯ−アルキニル、ＣＯ−アリール若しくはヘテロアリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニルである。
一実施形態では、タキサンは次の構造を有する。
式中、Ｒ１１は各々独立に、水素、置換されていてもよい直鎖、分枝若しくは環状のアルキル（低級アルキルを含む）、アルケニル若しくはアルキニル、アリール、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アルケニル、ＣＯ−アルキニル、ＣＯ−アリール若しくはヘテロアリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニルである。
一実施形態では、タキサンは次の構造を有する。
Ｒ１１は各々独立に、水素、置換されていてもよい直鎖、分枝若しくは環状のアルキル（低級アルキルを含む）、アルケニル若しくはアルキニル、アリール、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アルケニル、ＣＯ−アルキニル、ＣＯ−アリール若しくはヘテロアリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニルである。
一実施形態では、タキサンは次の構造を有する。
一実施形態では、タキサンは次の構造を有する。
本明細書で使用される「ＨＥＲ２／ｎｅｕ(ｅｒｂＢ２)レセプタ改質分子」の用語は、特に示さなければ、ヒト上皮成長因子受容体２タンパク、すなわちＨＥＲ２の細胞外ドメインに対して、細胞ベースのアッセイにおいて高い親和力で選択的に結合するヒト化モノクローナル抗体由来の組換え型ＤＮＡを言及している。ある実施形態では、上記抗体は、ＨＥＲ２に結合するマウス抗体（４Ｄ５）のヒト化のフレームワーク領域及び相補性決定領域を含むＩｇＧ１κである。
本明細書で使用される「トラスツズマブ」の用語は、特に示さなければ、トラスツズマブ又はその塩を言及している。ある実施形態では、トラスツズマブの用語は、Ｄｒｕｇ Ｂａｎｋの登録番号ＢＴＤ０００９８、及び商品名Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎを言及しており、これは、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２)と直接対抗するヒト化モノクローナル抗体の組換え体である。ＨＥＲ２は、多くの腺癌、特に乳腺癌によって過剰発現する。トラスツズマブは、腫瘍細胞の細胞表面にあるＨＥＲ２に結合し、それによってＨＥＲ２を過剰発現する腫瘍細胞に対して抗体依存性の細胞媒介性細胞障害を誘発する。
本明細書で使用される「アントラサイクリン誘導体」の用語は、特に示さなければ、化合物ＸＶＩＩＩ〜化合物ＸＩＸを言及している。ここで、化合物ＸＶＩＩＩは次の構造を有する。
式中、Ｒ１,Ｒ４,Ｒ６,Ｒ７は各々独立に、水素、ヒドロキシ、アルコキシであり、
Ｒ２及びＲ３は各々独立に、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンであり、
Ｒ５は、水素、置換されていてもよい直鎖、分枝若しくは環状のアルキル、ヒドロキシ、アルコキシであり、
Ｒ８は、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−ハロゲン置換アルキル、ＣＯ−アリール若しくはヘテロアリールである。
他の実施形態では、「アントラサイクリン化合物」の用語は次の構造を有する化合物ＸＩＸに含まれる化合物を言及している。
式中、Ｒ１及びＲ２は各々独立に、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンであり、
Ｒ３及びＲ４は各々独立に、水素、置換されていてもよい直鎖、分枝若しくは環状のアルキル、置換されていてもよい直鎖、分枝若しくは環状のアルコール、置換されていてもよい直鎖、分枝若しくは環状のアミンである。
「化合物ＸＶＩＩＩ又はＸＩＸのアントラサイクリン化合物」の用語によって表わされる具体的な化合物としては、構造Ａ−Ｇの化合物が挙げられる（これらに限定されない。）。
本明細書で使用される「上皮成長因子受容体阻害剤」の用語は、特に示さなければ、種々の癌において多く発現し、時に変異する上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）のチロシンキナーゼを対象とする化合物を言及している。ある実施形態では、上記化合物は、受容体のアデノシン三リン酸(ＡＴＰ)結合サイトに可逆的に結合する。ある実施形態では、ＥＧＦＲファミリーの２つのメンバーは一緒になってホモダイマーを形成する。このとき、これらは互いに自己リン酸化するためにＡＴＰ分子を使用し、このことが細胞内の構造における立体構造的な変化をもたらし、これが結合タンパクのさらなる結合サイトを露出させ、このことが核へのシグナルカスケードを引き起こす。ＡＴＰを阻害することによって自己リン酸化ができなくなり、シグナルが停止する。上皮成長因子受容体阻害剤の具体例としては、例えばゲフィチニブ及びエルロチニブのようなエルロチニブ様化合物が挙げられる。
本明細書で使用される「エルロチニブ様化合物」の用語は、特に示さなければ、化合物ＸＸを言及している。
式中、Ｒ１及びＲ２は各々独立に、水素、独立に置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアミン、芳香族アミン、ヘテロ芳香族アミン、置換されていてもよい直鎖、分枝若しくは環状のアルキルであり、
Ｒ３及びＲ４は各々独立に、水素、独立に置換されていてもよい芳香族アミン、ヘテロ芳香族アミン、若しくは環状のアミンである。
エルロチニブ様化合物の具体例としては、下記の構造が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「白金化合物」の用語は、特に示さなければ、化合物ＸＸＩを言及している。
式中、Ｒ１,Ｒ２,Ｒ３及びＲ４は各々独立に、水素、置換されていてもよいアミン、芳香族アミン、ヘテロ芳香族アミン、置換されていてもよい直鎖、分枝若しくは環状のアルキルである。Ｒ１,Ｒ２,Ｒ３及びＲ４の間で芳香族環、ヘテロ芳香族環又は環を形成してもよい。
白金化合物の具体例としては構造Ａ−Ｉが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「ボルテゾミブ及びその誘導体」の用語は、特に示さなければ、化合物ＸＸＩＩを言及している。
式中、Ｒ１,Ｒ２,Ｒ３,Ｒ４,Ｒ５は各々独立に、水素、ハロゲン化されてもよく置換されていてもよい直鎖、分枝若しくは環状のアルキル（低級アルキルを含む）、アルコキシ、アルケニル、若しくはアルキニル、アリール、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アルケニル、ＣＯ−アルキニル、ＣＯ−アリール若しくはヘテロアリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニルである。
一実施形態では、ボルテゾミブ及びその誘導体は次の構造を有する。
式中、Ｒ１,Ｒ２,Ｒ３,Ｒ４,Ｒ５は各々独立に、水素、ハロゲン化されてもよく置換されていてもよい直鎖、分枝若しくは環状のアルキル（低級アルキルを含む）、アルコキシ、アルケニル、若しくはアルキニル、アリール、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アルケニル、ＣＯ−アルキニル、ＣＯ−アリール若しくはヘテロアリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニルである。
一実施形態では、ボルテゾミブ及びその誘導体は次の構造を有する。
本明細書に記載の各化合物は市販されており、また当業者に公知の方法で合成することができる。
本明細書に記載の化合物は、キラル中心を含有してもよいことを理解されたい。このようなキラル中心は、（Ｒ）若しくは（Ｓ）配置のいずれかであることが可能で、又はそれらの混合物であることが可能である。従って、本明細書で提供される化合物は、鏡像異性的に純粋であるか、又は立体異性体若しくはジアステレオマーの混合物であることが可能である。本明細書での化合物の記載は、好ましくは本明細書に記載の有用な特性を有する任意のラセミ体、光学活性体、多形体、若しくは立体異性体、又はそれらの混合物を包含し、光学活性体の調製方法、及び本明細書に記載の標準的試験、若しくは当業者に周知の他の同様の試験を用いた活性の測定方法は、当分野で周知であることを理解されたい。
化合物の光学異性体を得るために用いることができる方法としては、次のものが挙げられる。
（ｉ）結晶の物理的分離： 個々の鏡像異性体の肉眼的結晶を手作業で分離する技術。別々の鏡像異性体の結晶が存在するならば、すなわち、物質が凝集し、その結晶が視覚的に異なるならば、この技術を用いることができる。
（ｉｉ）同時結晶化： 個々の鏡像異性体をラセミ化合物溶液から別々に結晶化させる技術。ラセミ化合物が固体状の集合体である場合のみ可能である。
（ｉｉｉ）酵素的分割： 鏡像異性体の反応速度の違いによって、ラセミ化合物を酵素で部分的に、又は完全に分離する技術。
（ｉｖ）酵素的不斉合成： 合成の少なくとも１段階で、酵素反応を行って、所望の鏡像異性体の鏡像異性的に純粋な、又は濃縮された合成前駆体を得る合成技術。
（ｖ）化学的不斉合成： 生成物中に非対称（すなわち、キラリティー）を生じる条件下で、所望の鏡像異性体を光学不活性前駆体から合成する合成技術。キラル触媒又はキラル補助剤を用いて実施してもよい。
（ｖｉ）ジアステレオマー分離： 個々の鏡像異性体をジアステレオマーに変換する、鏡像異性的に純粋な試薬（キラル補助剤）と、ラセミ化合物と、を反応させる技術。得られたジアステレオマーを、より明確になった構造的相違によってクロマトグラフィー若しくは結晶化によって分離し、その後、キラル補助剤を除去して、所望の鏡像異性体を得る。
（ｖｉｉ）１次及び２次不斉変換法： ラセミ化合物に由来のジアステレオマーを、所望の鏡像異性体に由来のジアステレオマーが溶液中で優先されるように平衡化する技術。或いは、所望の鏡像異性体に由来のジアステレオマーを優先的に結晶化させて平衡を変動させ、それによって、原理上は全物質を所望の鏡像異性体に由来の結晶性ジアステレオマーに変換させる技術。その後、所望の鏡像異性体をジアステレオマーから遊離させる。
（ｖｉｉｉ）動力学的分割： この技術は、動力学的条件下で、鏡像異性体とキラル、非ラセミ試薬又は触媒との相異なる反応速度によって、ラセミ化合物の部分的な、又は完全な分割（又は、部分的に分割した化合物の更なる分割）を行うものである。
（ｉｘ）非ラセミ前駆体からのエナンチオ選択的合成法： 所望の鏡像異性体を非キラル開始物質から得る技術。立体化学的強度が、合成過程全体に渡って減弱しないか、又は僅かしか減弱しない。
（ｘ）キラル液体クロマトグラフィー法： ラセミ化合物の鏡像異性体を、固定相との異なる相互作用によって液体移動相中で分離する技術。固定相をキラル物質から作製するか、又は、異なる相互作用を引き起こす他のキラル物質を移動相に含有させることが可能である。
（ｘｉ）キラルガスクロマトグラフィー： ラセミ化合物を揮発させ、鏡像異性体を、固定された非ラセミのキラル吸着相を含有するカラムとの異なる相互作用を用いて、気体移動相中で分離する技術。
（ｘｉｉ）キラル溶媒による抽出： 鏡像異性体を、一方の鏡像異性体を特定のキラル溶媒に優先的に溶解させることによって分離させる技術。
（ｘｉｉｉ）キラル膜横断輸送： ラセミ化合物を薄い膜障壁と接触するように配置する技術。この障壁は、一般に、一方がラセミ化合物を含有する２種の混和可能な液体を分離するものであり、濃度差、圧力差等の原動力によって、膜障壁を横切る選択的輸送が生じる。分離は、ラセミ化合物の一方の鏡像異性体のみを通過させる、膜の非ラセミなキラル性を原因として生じる。
いくつかの実施形態では、トリシリビン、リン酸トリシリビン（ＴＣＮ−Ｐ）、トリシリビン５'−リン酸（ＴＣＮ−Ｐ）、又はトリシリビンのＤＭＦ付加物（ＴＣＮ−ＤＭＦ）を提供する。ＴＣＮは、当分野で公知の任意の技術、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、ｖｏｌ．４９、ｐｐ．４７５７〜４７６０（１９７１）に記載の技術で合成することができる。ＴＣＮ−Ｐは、当分野で公知の任意の技術、例えば、米国特許第４１２３５２４号に記載の技術で合成することができる。ＴＣＮ−ＤＭＦの合成については、例えば、ＩＮＳＥＲＭ、ｖｏｌ．８１、ｐｐ．３７〜８２（１９７８）に記載されている。本明細書に記載の他のＴＣＮ関連化合物は、例えば、Ｇｕｄｍｕｎｄｓｓｏｎ，Ｋ．Ｓ．他、「２'，３'−ジデオキシサンギバマイシン、２'，３'−ジデオキシトヨカマイシン及び２'，３'−ジデオキシトリシリビンの炭素環式アナログの合成」、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ、２０（１０〜１１）：１８２３〜１８３０（２００１年１０月〜１１月）；Ｐｏｒｃａｒｉ，Ａ．Ｒ．他、「６−Ｎ−アシルトリシリビンアナログ：アシル炭素鎖長とＨＩＶ−１に対する活性との間の構造−活性関係」、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４３（１２）：２４５７〜２４６３（２０００年６月１５日）；Ｐｏｒｃａｒｉ，Ａ．Ｒ．他、「トリシリビンの非環式糖アナログ：抗ウイルス活性及び抗増殖活性の欠如は細胞内リン酸化の低さと相関する」、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ、１８（１１〜１２）：２４７５〜２４９７（１９９９年１１月〜１２月）、Ｐｏｒｃａｒｉ，Ａ．Ｒ．他、「トリシリビンのデオキシ糖アナログ：抗ウイルス活性及び抗増殖活性と細胞内リン酸化との相関」、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４３（１２）：２４３８〜２４４８（２０００年６月１５日）、Ｐｏｒｃａｒｉ，Ａ．Ｒ．他、「トリシリビンの２−置換アナログの合成及び抗ウイルス活性」、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ、２２（１２）：２１７１〜２１９３（２００３年１２月）、Ｐｏｒｃａｒｉ，Ａ．Ｒ．他、「トリシリビンの改変全合成：抗新生物特性及び抗ウイルス特性を備えた三環式ヌクレオシド」、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ、２３（１〜２）：３１〜３９（２００４）、Ｓｃｈｗｅｉｎｓｂｅｒｇ，Ｐ．Ｄ．他、「抗腫瘍性三環式ヌクレオシドの代謝物の同定（ＮＳＣ−１５４０２０）」、Ｂｌｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、３０（１８）：２５２１〜２５２６（１９８１年９月１５日）、Ｓｍｉｔｈ，Ｋ．Ｌ．他、「抗ＨＣＭ剤としての新規２'−ベータ−Ｃ−メチル関連トリシリビンアナログの合成」、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１４（１３）：３５１７〜３５２０（２００４年７月５日）、Ｔｏｗｎｓｅｎｄ，Ｌ．Ｂ．他、「ある種のペンタアザアセナフチレン、ヘキサアザアセナフチレン及びそれらの対応するヌクレオシドの合成及び生物学的活性」、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｓｙｍｐ．Ｓｅｒ．、１９８６（１７）：４１〜４４（１９８６）、及び／又は、Ｗｏｔｒｉｎｇ，Ｌ．Ｌ．他、「ＴＣＮのプロドラッグ型としてのリン酸化トリシリビン（ＴＣＮ−Ｐ）の活性化機構」、Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔ Ｒｅｐ．、７０（４）：４９１〜７（１９８６年４月）に記載の方法に従って合成することができる。
（薬学的に許容される塩、水和物及びプロドラッグ）
化合物が安定な非毒性の酸塩又は塩基塩を形成するのに十分な塩基性若しくは酸性である場合、この化合物を薬学的に許容される塩として投与することは適切と考えられる。薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される無機又は有機の塩基及び酸から得られたものを含む。適切な塩には、医薬分野で周知の数多くの他の酸の中でも、カリウム、ナトリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属から得られる塩が包含される。特に、薬学的に許容される塩としては、生理学的に許容される陰イオンを形成する、酸で形成された有機酸添加塩、例えば、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩及びグリセロリン酸塩が挙げられる。硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、炭酸塩等の適切な無機塩を形成してもよい。
他の実施形態では、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物は、溶媒和物、例えば、リン酸トリシリビン一水和物（ＰＣＮ−ＰＭ）である。
薬学的に許容される塩は、当分野で周知の標準的方法、例えば、アミン等の十分な塩基性の化合物と、生理学的に許容される陰イオンを生成する適切な酸と、を反応させることによって得ることができる。カルボン酸のアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩若しくはリチウム塩）又はアルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩）を形成してもよい。
本明細書に記載のヌクレオチドのいずれかを、ヌクレオシドの活性、生物学的利用率、安定性を高めるために、或いはヌクレオシドの特性を変更するために、ヌクレオチドプロドラッグとして投与することができる。いくつかのヌクレオチドプロドラッグリガンドは公知である。一般に、ヌクレオシドの一、二若しくは三リン酸塩のアルキル化、アシル化、又は他の脂溶化は、このヌクレオチドの安定性を増大させる。リン酸部分の１個又は複数の水素を置換することが可能な置換基としては、アルキル、アリール、ステロイド、炭水化物（糖を含む）、１，２−ジアシルグリセロール及びアルコールが挙げられる。多くはＲ．Ｊｏｎｅｓ及びＮ．Ｂｉｓｃｈｏｆｂｅｒｇｅｒ、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２７（１９９５）１〜１７に記載されている。所望の効果を実現するために、これらのいずれかを、開示されたヌクレオシドと組み合わせて使用することができる。
一実施形態では、トリシリビン又は関連化合物は、５'−ヒドロキシル脂溶性プロドラッグとして提供される。ヌクレオシドに、好ましくはヌクレオシドの５'−ＯＨ位に共有的に組み込むことが可能な適切な脂溶性置換基又は脂溶性薬剤を開示した米国特許としては、例えば、米国特許第５１４９７９４号、第５１９４６５４号、第５２２３２６３号、第５２５６６４１号、第５４１１９４７号、第５４６３０９２号、第５５４３３８９号、第５５４３３９０号、第５５４３３９１号及び第５５５４７２８号（これらの開示内容はすべて、参照されることによって本明細書に組み込まれる）がある（これらに限定されない）。
本発明のトリシリビン若しくは関連化合物に結合可能な脂溶性置換基又は脂溶性薬剤を開示した外国特許出願としては、例えば、国際公開第８９／１０２７３３号パンフレット、国際公開第９０／１００５５５号パンフレット、国際公開第９１／１１６９２０号パンフレット、国際公開第９１／１８９１４号パンフレット、国際公開第９３／００９１０号パンフレット、国際公開第９４／１２６２７３号パンフレット、国際公開第／１５１３２号パンフレット、ＥＰ０３５０２８７、ＥＰ９３９１７０５４．４及び国際公開第９１／１９７２１号パンフレット（これらの開示内容はすべて、参照されることによって本明細書に組み込まれる）がある。
トリシリビン又は関連化合物の他の例としては、以下の刊行物に記載の置換基を含有するものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。これらの誘導体化されたトリシリビン又は関連化合物は、参考文献に記載の適応症のため、或いは、抗ＨＩＶ剤、抗ＨＢＶ剤等の抗ウイルス剤として使用することができる。Ｈｏ Ｄ．Ｈ．Ｗ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．， １９７３ ３３： ｐ． ２８１６−２８２０； Ｈｏｌｙ Ａ． ｉｎ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， Ｖｏｌ． Ｉ， Ｄｅ Ｃｌｅｒｃｑ （ｅｄ．）， ＪＡＩ Ｐｒｅｓｓ， ｐｐ． １７９−２３１； Ｈｏｎｇ Ｃ．Ｉ． ｅｔ ａｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｓ Ｃｏｍｍｕｎ， １９７９． ８８： ｐ． １２２３−１２２９； Ｈｏｎｇ Ｃ．Ｉ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ， １９８０． ２８： ｐ． １７１−１７７； Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒ Ｋ．Ｙ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ， １９９０． ２６６： ｐ． １１７１４−１１７１７； Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒ Ｋ．Ｙ． ｅｔ ａｌ， Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ， １９９４． ２４： ｐ． ５９−６７； Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒ Ｋ．Ｙ． ｅｔ ａｌ， Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ， １９９４． ３８： ｐ． ２７９２−２７９７； Ｈｕｎｓｔｏｎ Ｒ．Ｎ． ｅｔ ａｌ， Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ， １９８４． ２７： ｐ． ４４０−４４４； Ｊｉ Ｙ．Ｈ． ｅｔ ａｌ， Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ， １９９０． ３３： ｐ． ２２６４−２２７０； Ｊｏｎｅｓ Ａ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ， １９８４． Ｉ： ｐ． １４７１−１４７４； Ｊｕｏｄｋａ Ｂ．Ａ． ａｎｄ Ｓｍａｒｔ Ｊ．， Ｃｏｌｌ Ｃｚｅｃｈ Ｃｈｅｍ Ｃｏｍｍ， １９７４． ３９： ｐ． ３６３−９６８； Ｋａｔａｏｋａ Ｓ． ｅｔ ａｌ， Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ Ｓｙｍ Ｓｅｒ， １９８９． ２１： ｐ． １−２； Ｋａｔａｏｋａ Ｓ． ｅｔ ａｌ， Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ， １９９１． ３２： ｐ． １３５１−１３５６； Ｋｉｎｃｈｉｎｇｔｏｎ Ｄ． ｅｔ ａｌ， Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ， １９９２． ３： ｐ． １０７−１１２； Ｋｏｄａｍａ Ｋ． ｅｔ ａｌ．， Ｊｐｎ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ， １９８９． ８０： ｐ． ６７９−６８５； Ｋｏｒｔｙ Ｍ． ａｎｄ Ｅｎｇｅｌｓ Ｊ．， Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ'ｓ Ａｒｃｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ， １９７９． １０： ｐ． １０３−１１１； Ｋｕｍａｒ Ａ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ， １９９０． ３３： ｐ． ２３６８−２３７５； ＬｅＢｅｃ Ｃ． ａｎｄ Ｈｕｙｎｈ−ｄｉｎｈ Ｔ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ， １９９１． ３２： ｐ． ６５５３−６５５６； Ｌｉｃｈｔｅｎｓｔｅｉｎ Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ， １９６０． ２３５： ｐ． ４５７−４６５； Ｌｕｃｔｈｙ Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｍｉｔｔ Ｇｅｇ Ｌｅｂｅｎｓｍｉｔｔｅｌｕｎｔｅｒｓ Ｈｙｇ， １９８１． ７２： ｐ． １３１−１３３ （Ｃｈｅｍ． Ａｂｓｔｒ． ９５， １２７０９３）； ＭｃＧｕｉｇａｎ Ｃ． ｅｔ ａｌ．， Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ， １９８９． １７： ｐ． ６０６５−６０７５； ＭｃＧｕｉｇａｎ Ｃ． ｅｔ ａｌ．， Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ， １９９０． １： ｐ． １０７−１１３； ＭｃＧｕｉｇａｎ Ｃ． ｅｔ ａｌ， Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ， １９９０． １： ｐ． ３５５−３６０； ＭｃＧｕｉｇａｎ Ｃ． ｅｔ ａｌ．， Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ， １９９０． １： ｐ． ２５−３３； ＭｃＧｕｉｇａｎ Ｃ． ｅｔ ａｌ．， Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ， １９９１． １５： ｐ． ２５５−２６３； ＭｃＧｕｉｇａｎ Ｃ． ｅｔ ａｌ．， Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ， １９９２． １７： ｐ． ３１１−３２１； ＭｃＧｕｉｇａｎ Ｃ． ｅｔ ａｌ．， Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ， １９９３． ４： ｐ． ９７−１０１； ＭｃＧｕｉｇａｎ Ｃ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ， １９９３． ３６： ｐ． １０４８−１０５２、これらの開示内容はすべて、参照されることによって本明細書に組み込まれる。
抗ＨＩＶ剤ＡＺＴのアルキル水素リン酸誘導体は、親のヌクレオシドアナログよりも毒性が少ないと考えられる。Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ． ５： ２７１−２７７； Ｍｅｙｅｒ Ｒ．Ｂ． ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ， １９７３． ２６９−２７２； Ｎａｇｙｖａｒｙ Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓｃｏｍｍｕｎ， １９７３． ５５： ｐ． １０７２−１０７７； Ｎａｍａｎｅ Ａ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ， １９９２． ３５： ｐ． ３９３９−３０４４； Ｎａｒｇｅｏｔ Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ．， １９８３． ８０： ｐ． ２３９５−２３９９； Ｎｅｌｓｏｎ Ｋ．Ａ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ， １９８７． １０９： ｐ． ４０５８−４０６４； Ｎｅｒｂｏｎｎｅ Ｊ．Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， １９８４． ３０１： ｐ． ７４−７６； Ｎｅｕｍａｎｎ Ｊ．Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ，ｌ １９８９． １１１： ｐ． ４２７０−４２７７； Ｏｈｎｏ Ｒ． ｅｔ ａｌ．， Ｏｎｃｏｌｏｇｙ， １９９１． ４８： ｐ． ４５１−４５５． Ｐａｌｏｍｉｎｏ Ｅ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ， １９８９． ３２： ｐ． ６２２−６２５； Ｐｅｒｋｉｎｓ Ｒ．Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ， １９９３． ２０（Ｓｕｐｐｌ． Ｉ）： ｐ． ８４； Ｐｉａｎｔａｄｏｓｉ Ｃ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ， １９９１． ３４： １４０８−１４１４； Ｐｏｍｐｏｎ Ａ． ｅｔ ａｌ．， Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ， １９９４． ５： ｐ． ９１−９８； Ｐｏｓｔｅｍａｒｋ Ｔ．， Ａｎｕ Ｒｅｖ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ， １９７４． １４： ｐ． ２３−３３； Ｐｒｉｓｂｅ Ｅ．Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ， １９８６． ２９： ｐ． ６７１−６７５； Ｐｕｃｃｈ Ｆ． ｅｔ ａｌ．， Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ， １９９３． ２２： ｐ． １５５−１７４； Ｐｕｇａｅｖａ Ｖ．Ｐ． ｅｔ ａｌ．， Ｇｉｇ Ｔｒｆ Ｐｒｏｆ Ｚａｂｏｌ， １９６９． １３： ｐ． ４７−４８ （Ｃｈｅｍ． Ａｂｓｔｒ． ７２， ２１２）； Ｒｏｂｉｎｓ Ｒ．Ｋ．， Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ， １９８４． １１−１８； Ｒｏｓｏｗｓｋｙ Ａ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ， １９８２． ２５： ｐ． １７１−１７８； Ｒｏｓｓ Ｗ．， Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍ， １９６１． ８： ｐ． ２３５−２４０； Ｒｙｕ Ｅ．Ｋ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ， １９８２． ２５： ｐ． １３２２−１３２９； Ｓａｆｆｈｉｌｌ Ｒ． ａｎｄ Ｈｕｍｅ Ｗ．Ｊ．， Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ Ｉｎｔｅｒａｃｔ， １９８６． ５７： ｐ． ３４７−３５５； Ｓａｎｅｙｏｓｈｉ Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍ Ｂｕｌｌ， １９８０． ２８： ｐ． ２９１５−２９２３； Ｓａｓｔｒｙ Ｊ．Ｋ． ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ， １９９２． ４１： ｐ． ４４１−４４５； Ｓｈａｗ Ｊ．Ｐ． ｅｔ ａｌ．， ９ｔｈ Ａｎｎｕａｌ ＡＡＰＳ Ｍｅｅｔｉｎｇ， １９９４． Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ （Ａｂｓｔｒａｃｔ）． Ｓｈｕｔｏ Ｓ． ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ， １９８７． ２８： ｐ． １９９−２０２； Ｓｈｕｔｏ Ｓ． ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍ Ｂｕｌｌ， １９８８． ３６： ｐ． ２０９−２１７。好ましいリン酸プロドラッグ基の一つは、Ｓ−アシル−２−チオエチル基であり、「ＳＡＴＥ」とも呼ばれる。これらの開示内容はすべて、参照されることによって本明細書に組み込まれる。
使用可能なプロドラッグの他の例としては、次の特許及び特許出願に記載のものが挙げられる。米国特許第５６１４５４８号、第５５１２６７１号、第５７７０５８４号、第５９６２４３７号、第５２２３２６３号、第５８１７６３８号、第６２５２０６０号、第６４４８３９２号、第５４１１９４７号、第５７４４５９２号、第５４８４８０９号、第５８２７８３１号、第５６９６２７７号、第６０２２０２９号、第５７８０６１７号、第５１９４６５４号、第５４６３０９２号、第５７４４４６１号、第４４４４７６６号、第４５６２１７９号、第４５９９２０５号、第４４９３８３２号、第４２２１７３２号、第５１１６９９２号、第６４２９２２７号、第５１４９７９４号、第５７０３０６３号、第５８８８９９０号、第４８１０６９７号、第５５１２６７１号、第６０３０９６０号、２００４／０２５９８４５、第６６７０３４１号、２００４／０１６１３９８、２００２／０８２２４２、第５５１２６７１号、２００２／００８２２４２、及び／又はＰＣＴ国際公開第９０／１１０７９号パンフレット、国際公開第９６／３９１９７号パンフレット及び／又は国際公開第９３／０８８０７号パンフレット。これらの開示内容はすべて、参照されることによって本明細書に組み込まれる。
（ｉｎ ｖｉｖｏでの効果／投与計画）
本発明の他の態様では、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物の毒性副作用を制限する投与計画を提供する。一実施形態では、このような投与計画は、毒性副作用、例えば、肝毒性、血小板減少症、高血糖、嘔吐、低カルシウム血症、貧血、低アルブミン血症、骨髄抑制、高トリグリセリド血症、高アミラーゼ血症、下痢、胃炎及び／又は発熱（これらに限定されない。）を最小限に抑える。
一実施形態では、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び１以上のタキサンの投与は、被治療者の少なくとも１５〜２０％において、ｉｎ ｉｖｏでは、少なくとも部分的な或いは完全な応答をもたらすことができる。特定の実施形態では、部分的な応答は、腫瘍の少なくとも１５、２０、２５、３０、３５、４０、５０、５５、 ６０、６５、７０、７５、８０ 又は ８５％の退縮である。他の実施形態では、この応答は、当該治療法によって治療された患者の少なくとも１５、１５、２０、２５、３０、３５、４０、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５又は９０％で明瞭に現れる。他の実施形態では、このような応答率は、本明細書に記載の任意の治療計画によって得ることができる。
他の実施形態では、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び／又は１以上のタキサンを週に１回、３週間投与し、その後の１週間は薬剤を投与しないことを含む（すなわち２８日周期の）投与計画に従って、有効量のＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び／又は１以上のタキサンを患者に投与することによって、癌と診断された被治療者を治療する方法が提供される。他の実施形態では、このような２８日周期を、少なくとも２、３、４若しくは５回、又は腫瘍の退縮が明らかになるまで繰り返すことができる。
他の実施形態では、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び／又はタキサンを週１回、４週間投与し、その後の２週間は薬剤を投与しない４２日周期を実施することができる。他の実施形態では、このような４２日周期を、少なくとも２、３、４若しくは５回、又は腫瘍の退縮が明らかになるまで繰り返すことができる。特定の実施形態では、１２ｍｇ／ｍ２未満、１１ｍｇ／ｍ２未満又は１０ｍｇ／ｍ２未満のＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物を４２日周期で投与することができる。他の特定の実施形態では、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又は１１ｍｇ／ｍ２のＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物を４２日周期で投与することができる。他の特定の実施形態では、約１ｍｇ〜約５０ｍｇの１以上のタキサンを投与することができる。特定の実施形態では、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、又は４０ｍｇの１以上のタキサンを４２日周期で投与することができる。
一実施形態では、１０ｍｇ／ｍ２以下のＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び３０ｍｇ／ｍ２以下の１以上のタキサンを週１回の投与計画で被治療者に投与することによって、被治療者の癌を治療する方法が提供される。特定の実施形態では、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物を、週に１回、０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５又は１０ｍｇ／ｍ２の用量で投与することができる。他の特定の実施形態では、１以上のタキサンを、週１回、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、又は４０ｍｇの用量で投与することができる。
本発明の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、短期間で、例えば、約５、１０、１５、２０、３０又は６０分で、単回ボーラス投与することができる。他の実施形態では、化合物を、少なくとも２４、４８、７２、９６又は１２０時間持続注入することによって投与する投与計画が提供される。ある実施形態では、持続注射又はボーラス注射によるＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び／又はタキサンの投与は、少なくとも週に１回、２週間に１回、３週間に１回、月に１回、５週間に１回、６週間に１回、８週間に１回、１０週間に１回及び／又は１２週間に１回、という一定の頻度で繰り返すことができる。投与の種類及び頻度は、投与周期を作り出す、本明細書に記載の任意の方法で組み合わせることができる。ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び／又はタキサンは、一定の投与周期で投与することができ、例えば、２週間に１回、３ケ月間、繰り返しボーラス投与することができる。投与周期は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１８又は２４ケ月間実施することができる。或いは、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１５又は２０投与周期、患者に対して実施することができる。ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び／又はタキサンは、本明細書に記載の任意の組合せに従って投与することができ、例えば、３週間に１回、３周期投与することができる。
他の実施形態では、上記化合物は、少なくとも１日１回、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９又は１０日間、分けて投与することができる。このような投与の後には、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び／又はタキサンを投与しない一定の期間を設けることができる。
ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び１以上のタキサンは、腫瘍退縮を引き起こすのに有効な量で患者に投与することができる。ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び１以上のタキサンの投与は、被治療者の少なくとも１５〜２０％において、ｉｎ ｉｖｏでは、少なくとも部分的な、例えば、少なくとも１５、２０又は３０％の応答を、或いは完全な応答をもたらすことができる。ある実施形態では、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物を、少なくとも２、５、１０、１５、２０、３０又は５０ｍｇ／ｍ２の用量で被治療者に投与することができる。ある実施形態では、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物を、少なくとも０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１２、１５、１７、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１５０、１６５、１７５、２００、２５０、３００又は３５０ｍｇ／ｍ２の用量で被治療者に投与することができる。ある実施形態では、１以上のタキサンを１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、又は４０ｍｇの用量で被治療者に投与することができる。
上記化合物の投与は、本明細書に記載の治療計画のいずれかに従って実施することができる。特定の実施形態では、投与計画は約２０ｍｇ／ｍ２未満のＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び約３０ｍｇ未満の１以上のタキサンを同時に、順次、又はある期間に渡って投与することを包含する。一実施形態では、２０ｍｇ／ｍ２未満のＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び約３０ｍｇ未満の１以上のタキサンを同時に週１回投与することができる。一実施形態では、２０ｍｇ／ｍ２未満のＴＣＮ又は関連化合物を週１回投与し、その次の週に約３０ｍｇ未満の１以上のタキサンを投与することができる。
他の実施形態では、２ｍｇ／ｍ２、５ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２及び／又は１５ｍｇ／ｍ２のＴＣＮ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び約３０、２５、２０、１５、又は１０ｍｇ未満の１以上のタキサンを被治療者に投与することができる。一実施形態では、１０ｍｇ／ｍ２未満のＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び約３０ｍｇ未満の１以上のタキサンを少なくとも５日間の持続注入によって、被治療者に投与することができる。本発明は、本明細書に記載の投与の種類、頻度、周期の数、及び投与量の任意の組合せを提供する。
一実施形態では、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び例えばトラスツズマブ又はその塩のようなＨＥＲ２／ｎｅｕ(ｅｒｂＢ２)受容体改質分子の投与は、被治療者の少なくとも１５〜２０％において、ｉｎ ｉｖｏでは、少なくとも部分的な或いは完全な応答をもたらすことができる。特定の実施形態では、部分的な応答は、腫瘍の少なくとも１５、２０、２５、３０、３５、４０、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０又は８５％の退縮である。他の実施形態では、この応答は、当該治療法によって治療された患者の少なくとも１５、１５、２０、２５、３０、３５、４０、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５又は９０％で明瞭に現れる。他の実施形態では、このような応答率は、本明細書に記載の任意の治療計画によって得ることができる。
他の実施形態では、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び／又は例えばトラスツズマブ又はその塩のようなＨＥＲ２／ｎｅｕ(ｅｒｂＢ２)受容体改質分子を週に１回、３週間投与し、その後の１週間は薬剤を投与しないことを含む（すなわち２８日周期の）投与計画に従って、有効量のＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び例えばトラスツズマブ又はその塩のようなＨＥＲ２／ｎｅｕ(ｅｒｂＢ２)受容体改質分子を患者に投与することによって、癌と診断された被治療者を治療する方法が提供される。他の実施形態では、このような２８日周期を、少なくとも２、３、４若しくは５回、又は腫瘍の退縮が明らかになるまで繰り返すことができる。
他の実施形態では、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び／又は例えばトラスツズマブ又はその塩のようなＨＥＲ２／ｎｅｕ(ｅｒｂＢ２)受容体改質分子を週１回、４週間投与し、その後の２週間は薬剤を投与しない４２日周期を実施することができる。他の実施形態では、このような４２日周期を、少なくとも２、３、４若しくは５回、又は腫瘍の退縮が明らかになるまで繰り返すことができる。特定の実施形態では、１２ｍｇ／ｍ２未満、１１ｍｇ／ｍ２未満又は１０ｍｇ／ｍ２未満のＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物を４２日周期で投与することができる。他の特定の実施形態では、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又は１５ｍｇ／ｍ２のＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物を４２日周期で投与することができる。他の特定の実施形態では、約１ｍｇ〜約５０ｍｇの例えばトラスツズマブ又はその塩のようなＨＥＲ２／ｎｅｕ(ｅｒｂＢ２)受容体改質分子を投与することができる。特定の実施形態では、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、又は４０ｍｇの例えばトラスツズマブ又はその塩のようなＨＥＲ２／ｎｅｕ(ｅｒｂＢ２)受容体改質分子を４２日周期で投与することができる。
一実施形態では、１０ｍｇ／ｍ２以下のＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び約３０ｍｇ／ｍ２未満の例えばトラスツズマブ又はその塩のようなＨＥＲ２／ｎｅｕ(ｅｒｂＢ２)受容体改質分子を週１回の投与計画で被治療者に投与することによって、被治療者の癌を治療する方法が提供される。特定の実施形態では、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物を、週に１回、０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５又は１０ｍｇ／ｍ２の用量で投与することができる。他の特定の実施形態では、例えばトラスツズマブ又はその塩のようなＨＥＲ２／ｎｅｕ(ｅｒｂＢ２)受容体改質分子を、週１回、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、又は４０ｍｇの用量で投与することができる。
本発明の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、短期間で、例えば、約５、１０、１５、２０、３０又は６０分で、単回ボーラス投与することができる。他の実施形態では、化合物を、少なくとも２４、４８、７２、９６又は１２０時間持続注入することによって投与する投与計画が提供される。ある実施形態では、持続注射又はボーラス注射によるＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び／又は例えばトラスツズマブ又はその塩のようなＨＥＲ２／ｎｅｕ(ｅｒｂＢ２)受容体改質分子の投与は、少なくとも週に１回、２週間に１回、３週間に１回、月に１回、５週間に１回、６週間に１回、８週間に１回、１０週間に１回及び／又は１２週間に１回、という一定の頻度で繰り返すことができる。投与の種類及び頻度は、投与周期を作り出す、本明細書に記載の任意の方法で組み合わせることができる。ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び／又は例えばトラスツズマブ又はその塩のようなＨＥＲ２／ｎｅｕ(ｅｒｂＢ２)受容体改質分子は、一定の投与周期で投与することができ、例えば、２週間に１回、３ケ月間、繰り返しボーラス投与することができる。投与周期は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１８又は２４ケ月間実施することができる。或いは、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１５又は２０投与周期、患者に対して実施することができる。ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び／又は例えばトラスツズマブ又はその塩のようなＨＥＲ２／ｎｅｕ(ｅｒｂＢ２)受容体改質分子は、本明細書に記載の任意の組合せに従って投与することができ、例えば、３週間に１回、３周期投与することができる。
他の実施形態では、上記化合物は、少なくとも１日１回、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９又は１０日間、分けて投与することができる。このような投与の後には、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び／又は例えばトラスツズマブ又はその塩のようなＨＥＲ２／ｎｅｕ(ｅｒｂＢ２)受容体改質分子を投与しない一定の期間を設けることができる。
ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び例えばトラスツズマブ又はその塩のようなＨＥＲ２／ｎｅｕ(ｅｒｂＢ２)受容体改質分子は、腫瘍退縮を引き起こすのに有効な量で患者に投与することができる。ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び例えばトラスツズマブ又はその塩のようなＨＥＲ２／ｎｅｕ(ｅｒｂＢ２)受容体改質分子の投与は、被治療者の少なくとも１５〜２０％において、ｉｎ ｉｖｏでは、少なくとも部分的な、例えば、少なくとも１５、２０又は３０％の応答を、或いは完全な応答をもたらすことができる。ある実施形態では、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物を、少なくとも２、５、１０、１５、２０、３０又は５０ｍｇ／ｍ２の用量で被治療者に投与することができる。ある実施形態では、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物を、少なくとも０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１２、１５、１７、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１５０、１６５、１７５、２００、２５０、３００又は３５０ｍｇ／ｍ２の用量で被治療者に投与することができる。ある実施形態では、例えばトラスツズマブ又はその塩のようなＨＥＲ２／ｎｅｕ(ｅｒｂＢ２)受容体改質分子を１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、又は４０ｍｇの用量で被治療者に投与することができる。
上記化合物の投与は、本明細書に記載の治療計画のいずれかに従って実施することができる。特定の実施形態では、投与計画は約２０ｍｇ／ｍ２未満のＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び約３０ｍｇ未満の例えばトラスツズマブ又はその塩のようなＨＥＲ２／ｎｅｕ(ｅｒｂＢ２)受容体改質分子を同時に、順次、又はある期間に渡って投与することを包含する。一実施形態では、２０ｍｇ／ｍ２未満のＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び約３０ｍｇ未満の例えばトラスツズマブ又はその塩のようなＨＥＲ２／ｎｅｕ(ｅｒｂＢ２)受容体改質分子を同時に週１回投与することができる。一実施形態では、２０ｍｇ／ｍ２未満のＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物を週１回投与し、その次の週に約３０ｍｇ未満の例えばトラスツズマブ又はその塩のようなＨＥＲ２／ｎｅｕ(ｅｒｂＢ２)受容体改質分子を投与することができる。
他の実施形態では、２ｍｇ／ｍ２、５ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２及び／又は１５ｍｇ／ｍ２のＴＣＮ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び約３００、２５０、２００、１５０、又は１００ｍｇの例えばトラスツズマブ又はその塩のようなＨＥＲ２／ｎｅｕ(ｅｒｂＢ２)受容体改質分子を被治療者に投与することができる。一実施形態では、１０ｍｇ／ｍ２未満のＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び約３００ｍｇ未満の例えばトラスツズマブ又はその塩のようなＨＥＲ２／ｎｅｕ(ｅｒｂＢ２)受容体改質分子を少なくとも５日間の持続注入によって、被治療者に投与することができる。本発明は、本明細書に記載の投与の種類、頻度、周期の数、及び投与量の任意の組合せを提供する。
一実施形態では、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び１以上のアントラサイクリン誘導体の投与は、被治療者の少なくとも１５〜２０％において、ｉｎ ｉｖｏでは、少なくとも部分的な或いは完全な応答をもたらすことができる。特定の実施形態では、部分的な応答は、腫瘍の少なくとも１５、２０、２５、３０、３５、４０、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０又は８５％の退縮である。他の実施形態では、この応答は、当該治療法によって治療された患者の少なくとも１５、１５、２０、２５、３０、３５、４０、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５又は９０％で明瞭に現れる。他の実施形態では、このような応答率は、本明細書に記載の任意の治療計画によって得ることができる。
他の実施形態では、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び／又はアントラサイクリン誘導体を週に１回、３週間投与し、その後の１週間は薬剤を投与しないことを含む（すなわち２８日周期の）投与計画に従って、有効量のＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び１以上のアントラサイクリン誘導体を患者に投与することによって、癌と診断された被治療者を治療する方法が提供される。他の実施形態では、このような２８日周期を、少なくとも２、３、４若しくは５回、又は腫瘍の退縮が明らかになるまで繰り返すことができる。
他の実施形態では、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び／又はアントラサイクリン誘導体を週１回、４週間投与し、その後の２週間は薬剤を投与しない４２日周期を実施することができる。他の実施形態では、このような４２日周期を、少なくとも２、３、４若しくは５回、又は腫瘍の退縮が明らかになるまで繰り返すことができる。特定の実施形態では、１２ｍｇ／ｍ２未満、１１ｍｇ／ｍ２未満又は１０ｍｇ／ｍ２未満のＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物を４２日周期で投与することができる。他の特定の実施形態では、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又は１１ｍｇ／ｍ２のＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物を４２日周期で投与することができる。他の特定の実施形態では、約１ｍｇ〜約５０ｍｇのアントラサイクリン誘導体を投与することができる。特定の実施形態では、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、５０又は１００ｍｇのアントラサイクリン誘導体を４２日周期で投与することができる。
一実施形態では、１０ｍｇ／ｍ２以下のＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び約３０ｍｇ／ｍ２未満の１以上のアントラサイクリン誘導体を週１回の投与計画で被治療者に投与することによって、被治療者の癌を治療する方法が提供される。特定の実施形態では、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物を、週に１回、０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５又は１０ｍｇ／ｍ２の用量で投与することができる。他の特定の実施形態では、アントラサイクリン誘導体を、週１回、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、５０又は１００ｍｇの用量で投与することができる。
本発明の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、短期間で、例えば、約５、１０、１５、２０、３０又は６０分で、単回ボーラス投与することができる。他の実施形態では、化合物を、少なくとも２４、４８、７２、９６又は１２０時間持続注入することによって投与する投与計画が提供される。ある実施形態では、持続注射又はボーラス注射によるＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び／又はアントラサイクリン誘導体の投与は、少なくとも週に１回、２週間に１回、３週間に１回、月に１回、５週間に１回、６週間に１回、８週間に１回、１０週間に１回及び／又は１２週間に１回、という一定の頻度で繰り返すことができる。投与の種類及び頻度は、投与周期を作り出す、本明細書に記載の任意の方法で組み合わせることができる。ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び／又はアントラサイクリン誘導体は、一定の投与周期で投与することができ、例えば、２週間に１回、３ケ月間、繰り返しボーラス投与することができる。投与周期は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１８又は２４ケ月間実施することができる。或いは、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１５又は２０投与周期、患者に対して実施することができる。ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び／又はアントラサイクリン誘導体は、本明細書に記載の任意の組合せに従って投与することができ、例えば、３週間に１回、３周期投与することができる。
他の実施形態では、上記化合物は、少なくとも１日１回、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９又は１０日間、分けて投与することができる。このような投与の後には、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び／又はアントラサイクリン誘導体を投与しない一定の期間を設けることができる。
ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び１以上のアントラサイクリン誘導体は、腫瘍退縮を引き起こすのに有効な量で患者に投与することができる。ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び１以上のアントラサイクリン誘導体の投与は、被治療者の少なくとも１５〜２０％において、ｉｎ ｉｖｏでは、少なくとも部分的な、例えば、少なくとも１５、２０又は３０％の応答を、或いは完全な応答をもたらすことができる。ある実施形態では、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物を、少なくとも２、５、１０、１５、２０、３０又は５０ｍｇ／ｍ２の用量で被治療者に投与することができる。ある実施形態では、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物を、少なくとも約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１２、１５、１７、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１５０、１６５、１７５、２００、２５０、３００又は３５０ｍｇ／ｍ２の用量で被治療者に投与することができる。ある実施形態では、アントラサイクリン誘導体を１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、５０又は１００ｍｇの用量で被治療者に投与することができる。
上記化合物の投与は、本明細書に記載の治療計画のいずれかに従って実施することができる。特定の実施形態では、投与計画は約２０ｍｇ／ｍ２未満のＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び約３０ｍｇ未満のアントラサイクリン誘導体を同時に、順次、又はある期間に渡って投与することを包含する。一実施形態では、約２０ｍｇ／ｍ２未満のＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び約３０ｍｇ未満のアントラサイクリン誘導体を同時に週１回投与することができる。一実施形態では、約２０ｍｇ／ｍ２未満のＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物を週１回投与し、その次の週に約３０ｍｇ未満のアントラサイクリン誘導体を投与することができる。
他の実施形態では、２ｍｇ／ｍ２、５ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２及び／又は１５ｍｇ／ｍ２のＴＣＮ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び約３０、２５、２０、１５、又は１０ｍｇのアントラサイクリン誘導体を被治療者に投与することができる。一実施形態では、１０ｍｇ／ｍ２未満のＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び約３０ｍｇ未満のアントラサイクリン誘導体を少なくとも５日間の持続注入によって、被治療者に投与することができる。本発明は、本明細書に記載の投与の種類、頻度、周期の数、及び投与量の任意の組合せを提供する。
一実施形態では、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び例えばゲフィチニブ、エルロチニブ、又はこれらの塩のようなエルロチニブ様化合物の投与は、被治療者の少なくとも１５〜２０％において、ｉｎ ｉｖｏでは、少なくとも部分的な或いは完全な応答をもたらすことができる。特定の実施形態では、部分的な応答は、腫瘍の少なくとも１５、２０、２５、３０、３５、４０、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０又は８５％の退縮である。他の実施形態では、この応答は、当該治療法によって治療された患者の少なくとも１５、１５、２０、２５、３０、３５、４０、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５又は９０％で明瞭に現れる。他の実施形態では、このような応答率は、本明細書に記載の任意の治療計画によって得ることができる。
他の実施形態では、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び例えばゲフィチニブ、エルロチニブ、又はこれらの塩のようなエルロチニブ様化合物を週に１回、３週間投与し、その後の１週間は薬剤を投与しないことを含む（すなわち２８日周期の）投与計画に従って、有効量のＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び例えばゲフィチニブ、エルロチニブ、又はこれらの塩のようなエルロチニブ様化合物を患者に投与することによって、癌と診断された被治療者を治療する方法が提供される。他の実施形態では、このような２８日周期を、少なくとも２、３、４若しくは５回、又は腫瘍の退縮が明らかになるまで繰り返すことができる。
他の実施形態では、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び／又は例えばゲフィチニブ、エルロチニブ、又はこれらの塩のようなエルロチニブ様化合物を週１回、４週間投与し、その後の２週間は薬剤を投与しない４２日周期を実施することができる。他の実施形態では、このような４２日周期を、少なくとも２、３、４若しくは５回、又は腫瘍の退縮が明らかになるまで繰り返すことができる。特定の実施形態では、１２ｍｇ／ｍ２未満、１１ｍｇ／ｍ２未満又は１０ｍｇ／ｍ２未満のＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物を４２日周期で投与することができる。他の特定の実施形態では、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又は１５ｍｇ／ｍ２のＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物を４２日周期で投与することができる。他の特定の実施形態では、約１ｍｇ〜約５０ｍｇの例えばゲフィチニブ、エルロチニブ、又はこれらの塩のようなエルロチニブ様化合物を投与することができる。特定の実施形態では、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、又は４０ｍｇの例えばゲフィチニブ、エルロチニブ、又はこれらの塩のようなエルロチニブ様化合物を４２日周期で投与することができる。
一実施形態では、１０ｍｇ／ｍ２以下のＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び３０ｍｇ／ｍ２未満の例えばゲフィチニブ、エルロチニブ、又はこれらの塩のようなエルロチニブ様化合物を週１回の投与計画で被治療者に投与することによって、被治療者の癌を治療する方法が提供される。特定の実施形態では、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物を、週に１回、０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５又は１０ｍｇ／ｍ２の用量で投与することができる。他の特定の実施形態では、例えばゲフィチニブ、エルロチニブ、又はこれらの塩のようなエルロチニブ様化合物を、週１回、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、又は４０ｍｇの用量で投与することができる。
本発明の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、短期間で、例えば、約５、１０、１５、２０、３０又は６０分で、単回ボーラス投与することができる。他の実施形態では、化合物を、少なくとも２４、４８、７２、９６又は１２０時間持続注入することによって投与する投与計画が提供される。ある実施形態では、持続注射又はボーラス注射によるＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び／又は例えばゲフィチニブ、エルロチニブ、又はこれらの塩のようなエルロチニブ様化合物の投与は、少なくとも週に１回、２週間に１回、３週間に１回、月に１回、５週間に１回、６週間に１回、８週間に１回、１０週間に１回及び／又は１２週間に１回、という一定の頻度で繰り返すことができる。投与の種類及び頻度は、投与周期を作り出す、本明細書に記載の任意の方法で組み合わせることができる。ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び／又は例えばゲフィチニブ、エルロチニブ、又はこれらの塩のようなエルロチニブ様化合物は、一定の投与周期で投与することができ、例えば、２週間に１回、３ケ月間、繰り返しボーラス投与することができる。投与周期は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１８又は２４ケ月間実施することができる。或いは、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１５又は２０投与周期、患者に対して実施することができる。ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び例えばゲフィチニブ、エルロチニブ、又はこれらの塩のようなエルロチニブ様化合物は、本明細書に記載の任意の組合せに従って投与することができ、例えば、３週間に１回、３周期投与することができる。
他の実施形態では、上記化合物は、少なくとも１日１回、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９又は１０日間、分けて投与することができる。このような投与の後には、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び／又は例えばゲフィチニブ、エルロチニブ、又はこれらの塩のようなエルロチニブ様化合物を投与しない一定の期間を設けることができる。
本明細書に記載のＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び例えばゲフィチニブ、エルロチニブ、又はこれらの塩のようなエルロチニブ様化合物は、腫瘍退縮を引き起こすのに有効な量で患者に投与することができる。本明細書に記載のＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び例えばゲフィチニブ、エルロチニブ、又はこれらの塩のようなエルロチニブ様化合物の投与は、被治療者の少なくとも１５〜２０％において、ｉｎ ｉｖｏでは、少なくとも部分的な、例えば、少なくとも１５、２０又は３０％の応答を、或いは完全な応答をもたらすことができる。ある実施形態では、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物を、少なくとも２、５、１０、１５、２０、３０又は５０ｍｇ／ｍ２の用量で被治療者に投与することができる。ある実施形態では、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物を、少なくとも０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１２、１５、１７、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１５０、１６５、１７５、２００、２５０、３００又は３５０ｍｇ／ｍ２の用量で被治療者に投与することができる。ある実施形態では、例えばゲフィチニブ、エルロチニブ、又はこれらの塩のようなエルロチニブ様化合物を１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、又は４０ｍｇの用量で被治療者に投与することができる。
上記化合物の投与は、本明細書に記載の治療計画のいずれかに従って実施することができる。特定の実施形態では、投与計画は約２０ｍｇ／ｍ２未満のＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び約３０ｍｇ未満の例えばゲフィチニブ、エルロチニブ、又はこれらの塩のようなエルロチニブ様化合物を同時に、順次、又はある期間に渡って投与することを包含する。一実施形態では、２０ｍｇ／ｍ２未満のＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び約３０ｍｇ未満の例えばゲフィチニブ、エルロチニブ、又はこれらの塩のようなエルロチニブ様化合物を同時に週１回投与することができる。一実施形態では、２０ｍｇ／ｍ２未満のＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物を週１回投与し、その次の週に約３０ｍｇ未満の例えばゲフィチニブ、エルロチニブ、又はこれらの塩のようなエルロチニブ様化合物を投与することができる。
他の実施形態では、２ｍｇ／ｍ２、５ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２及び／又は１５ｍｇ／ｍ２のＴＣＮ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び約３００、２５０、２００、１５０、又は１００ｍｇの例えばゲフィチニブ、エルロチニブ、又はこれらの塩のようなエルロチニブ様化合物を被治療者に投与することができる。一実施形態では、１０ｍｇ／ｍ２未満のＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び約３００ｍｇ未満の例えばゲフィチニブ、エルロチニブ、又はこれらの塩のようなエルロチニブ様化合物を少なくとも５日間の持続注入によって、被治療者に投与することができる。本発明は、本明細書に記載の投与の種類、頻度、周期の数、及び投与量の任意の組合せを提供する。
一実施形態では、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び１以上の白金化合物の投与は、被治療者の少なくとも１５〜２０％において、ｉｎ ｉｖｏでは、少なくとも部分的な或いは完全な応答をもたらすことができる。特定の実施形態では、部分的な応答は、腫瘍の少なくとも１５、２０、２５、３０、３５、４０、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０又は８５％の退縮である。他の実施形態では、この応答は、当該治療法によって治療された患者の少なくとも１５、１５、２０、２５、３０、３５、４０、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５又は９０％で明瞭に現れる。他の実施形態では、このような応答率は、本明細書に記載の任意の治療計画によって得ることができる。
他の実施形態では、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び／又は１以上の白金化合物を週に１回、３週間投与し、その後の１週間は薬剤を投与しないことを含む（すなわち２８日周期の）投与計画に従って、有効量のＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び１以上の白金化合物を患者に投与することによって、癌と診断された被治療者を治療する方法が提供される。他の実施形態では、このような２８日周期を、少なくとも２、３、４若しくは５回、又は腫瘍の退縮が明らかになるまで繰り返すことができる。
他の実施形態では、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び／又は１以上の白金化合物を週１回、４週間投与し、その後の２週間は薬剤を投与しない４２日周期を実施することができる。他の実施形態では、このような４２日周期を、少なくとも２、３、４若しくは５回、又は腫瘍の退縮が明らかになるまで繰り返すことができる。特定の実施形態では、１２ｍｇ／ｍ２未満、１１ｍｇ／ｍ２未満又は１０ｍｇ／ｍ２未満のＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物を４２日周期で投与することができる。他の特定の実施形態では、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又は１１ｍｇ／ｍ２のＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物を４２日周期で投与することができる。他の特定の実施形態では、約１ｍｇ〜約５０ｍｇの１以上の白金化合物を投与することができる。特定の実施形態では、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０又は１００ｍｇの白金化合物を４２日周期で投与することができる。
一実施形態では、１０ｍｇ／ｍ２以下のＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び３０ｍｇ／ｍ２未満の１以上の白金化合物を週１回の投与計画で被治療者に投与することによって、被治療者の癌を治療する方法が提供される。特定の実施形態では、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物を、週に１回、０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５又は１０ｍｇ／ｍ２の用量で投与することができる。他の特定の実施形態では、白金化合物を、週１回、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０又は１００ｍｇの用量で投与することができる。
本発明の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、短期間で、例えば、約５、１０、１５、２０、３０又は６０分で、単回ボーラス投与することができる。他の実施形態では、化合物を、少なくとも２４、４８、７２、９６又は１２０時間持続注入することによって投与する投与計画が提供される。ある実施形態では、持続注射又はボーラス注射によるＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び１以上の白金化合物の投与は、少なくとも週に１回、２週間に１回、３週間に１回、月に１回、５週間に１回、６週間に１回、８週間に１回、１０週間に１回及び／又は１２週間に１回、という一定の頻度で繰り返すことができる。投与の種類及び頻度は、投与周期を作り出す、本明細書に記載の任意の方法で組み合わせることができる。ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び／又は１以上の白金化合物は、一定の投与周期で投与することができ、例えば、２週間に１回、３ケ月間、繰り返しボーラス投与することができる。投与周期は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１８又は２４ケ月間実施することができる。或いは、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１５又は２０投与周期、患者に対して実施することができる。ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び／又は１以上の白金化合物は、本明細書に記載の任意の組合せに従って投与することができ、例えば、３週間に１回、３周期投与することができる。
他の実施形態では、上記化合物は、少なくとも１日１回、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９又は１０日間、分けて投与することができる。このような投与の後には、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び／又は１以上の白金化合物を投与しない一定の期間を設けることができる。
ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び１以上の白金化合物は、腫瘍退縮を引き起こすのに有効な量で患者に投与することができる。ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び１以上の白金化合物の投与は、被治療者の少なくとも１５〜２０％において、ｉｎ ｉｖｏでは、少なくとも部分的な、例えば、少なくとも１５、２０又は３０％の応答を、或いは完全な応答をもたらすことができる。ある実施形態では、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物を、少なくとも２、５、１０、１５、２０、３０又は５０ｍｇ／ｍ２の用量で被治療者に投与することができる。ある実施形態では、本明細書に記載のＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物を、少なくとも約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１２、１５、１７、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１５０、１６５、１７５、２００、２５０、３００又は３５０ｍｇ／ｍ２の用量で被治療者に投与することができる。ある実施形態では、白金化合物を１０、２０、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、又は４００ｍｇの用量で被治療者に投与することができる。
上記化合物の投与は、本明細書に記載の治療計画のいずれかに従って実施することができる。特定の実施形態では、投与計画は約２０ｍｇ／ｍ２未満のＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び約１００ ｍｇ未満の白金化合物を同時に、順次、又はある期間に渡って投与することを包含する。一実施形態では、２０ｍｇ／ｍ２未満のＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び約１００ ｍｇ未満の白金化合物を同時に週１回投与することができる。一実施形態では、２０ｍｇ／ｍ２未満のＴＣＮ又は関連化合物を週１回投与し、その次の週に約１００ｍｇ未満の白金化合物を投与することができる。
他の実施形態では、２ｍｇ／ｍ２、５ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２及び／又は１５ｍｇ／ｍ２のＴＣＮ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び約３０、２５、２０、５０、又は１００ｍｇの白金化合物を被治療者に投与することができる。一実施形態では、１０ｍｇ／ｍ２未満のＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び約１００ｍｇ未満の白金化合物を少なくとも５日間の持続注入によって、被治療者に投与することができる。本発明は、本明細書に記載の投与の種類、頻度、周期の数、及び投与量の任意の組合せを提供する。
他の実施形態では、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及びボルテゾミブ及びその誘導体を週に１回、３週間投与し、その後の１週間は薬剤を投与しないことを含む（すなわち２８日周期の）投与計画に従って、有効量のＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及びボルテゾミブ及びその誘導体を患者に投与することによって、癌と診断された被治療者を治療する方法が提供される。他の実施形態では、このような２８日周期を、少なくとも２、３、４若しくは５回、又は腫瘍の退縮が明らかになるまで繰り返すことができる。
他の実施形態では、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び／又はボルテゾミブ及びその誘導体を週１回、４週間投与し、その後の２週間は薬剤を投与しない４２日周期を実施することができる。他の実施形態では、このような４２日周期を、少なくとも２、３、４若しくは５回、又は腫瘍の退縮が明らかになるまで繰り返すことができる。特定の実施形態では、５０ｍｇ／ｍ２未満、２５ｍｇ／ｍ２未満又は１０ｍｇ／ｍ２未満のＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物を４２日周期で投与することができる。他の特定の実施形態では、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又は１１ｍｇ／ｍ２のＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物を４２日周期で投与することができる。他の特定の実施形態では、約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇのボルテゾミブ及びその誘導体を投与することができる。特定の実施形態では、０．１、０．５、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、又は４０ｍｇのボルテゾミブ及びその誘導体を４２日周期で投与することができる。
一実施形態では、１０ｍｇ／ｍ２以下のＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び約３０ｍｇ／ｍ２未満のボルテゾミブ及びその誘導体を週１回の投与計画で被治療者に投与することによって、被治療者の癌を治療する方法が提供される。特定の実施形態では、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物を、週に１回、０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５又は１０ｍｇ／ｍ２の用量で投与することができる。他の特定の実施形態では、ボルテゾミブ及びその誘導体を、週１回、０．１、０．５、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、又は４０ｍｇの用量で投与することができる。
本発明の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、短期間で、例えば、約５、１０、１５、２０、３０又は６０分で、単回ボーラス投与することができる。他の実施形態では、化合物を、少なくとも２４、４８、７２、９６又は１２０時間持続注入することによって投与する投与計画が提供される。ある実施形態では、持続注射又はボーラス注射によるＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び／又はボルテゾミブ及びその誘導体の投与は、少なくとも週に１回、２週間に１回、３週間に１回、月に１回、５週間に１回、６週間に１回、８週間に１回、１０週間に１回及び／又は１２週間に１回、という一定の頻度で繰り返すことができる。投与の種類及び頻度は、投与周期を作り出す、本明細書に記載の任意の方法で組み合わせることができる。ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び／又はボルテゾミブ及びその誘導体は、一定の投与周期で投与することができ、例えば、２週間に１回、３ケ月間、繰り返しボーラス投与することができる。投与周期は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１８又は２４ケ月間実施することができる。或いは、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１５又は２０投与周期、患者に対して実施することができる。ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び／又はボルテゾミブ及びその誘導体は、本明細書に記載の任意の組合せに従って投与することができ、例えば、３週間に１回、３周期投与することができる。
他の実施形態では、上記化合物は、少なくとも１日１回、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９又は１０日間、分けて投与することができる。このような投与の後には、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び／又はボルテゾミブ及びその誘導体を投与しない一定の期間を設けることができる。
ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及びボルテゾミブ誘導体は、腫瘍退縮を引き起こすのに有効な量で患者に投与することができる。ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及びボルテゾミブ誘導体の投与は、被治療者の少なくとも１５〜２０％において、ｉｎ ｉｖｏでは、少なくとも部分的な、例えば、少なくとも１５、２０又は３０％の応答を、或いは完全な応答をもたらすことができる。ある実施形態では、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物を、少なくとも２、５、１０、１５、２０、３０又は５０ｍｇ／ｍ２の用量で被治療者に投与することができる。ある実施形態では、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物を、少なくとも約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１２、１５、１７、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１５０、１６５、１７５、２００、２５０、３００又は３５０ｍｇ／ｍ２の用量で被治療者に投与することができる。ある実施形態では、ボルテゾミブ誘導体を１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、又は４０ｍｇの用量で被治療者に投与することができる。
上記化合物の投与は、本明細書に記載の治療計画のいずれかに従って実施することができる。特定の実施形態では、投与計画は約２０ｍｇ／ｍ２未満のＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び約３０ｍｇ未満のボルテゾミブ及びその誘導体を同時に、順次、又はある期間に渡って投与することを包含する。一実施形態では、２０ｍｇ／ｍ２未満のＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び約１０ｍｇ未満のボルテゾミブ及びその誘導体を同時に週１回投与することができる。一実施形態では、２０ｍｇ／ｍ２未満のＴＣＮ又は関連化合物を週１回投与し、その次の週に約３０ｍｇ未満のボルテゾミブ及びその誘導体を投与することができる。
他の実施形態では、２ｍｇ／ｍ２、５ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２及び／又は１５ｍｇ／ｍ２のＴＣＮ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び約３０、２５、２０、１５、５、１、０．５又は０．１ｍｇ未満のボルテゾミブ又はその誘導体を被治療者に投与することができる。一実施形態では、１０ｍｇ／ｍ２未満のＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び約３０ｍｇ未満のボルテゾミブ又はその誘導体を少なくとも５日間の持続注入によって、被治療者に投与することができる。本発明は、本明細書に記載の投与の種類、頻度、周期の数、及び投与量の任意の組合せを提供する。
（患者集団のスクリーニング）
本発明の他の態様では、トリシリビン（ＴＣＮ）及び関連化合物の毒性作用に感受性を有する癌又は腫瘍を同定する方法が提供される。一実施形態では、（ｉ）腫瘍から生物学的試料を得ること、（ｉｉ）癌又は腫瘍が、Ａｋｔキナーゼ、又は過剰活性化及びリン酸化Ａｋｔキナーゼを過剰発現するかどうかを決定すること、並びに（ｉｉｉ）癌又は腫瘍を、本明細書に記載のトリシリビ若しくは関連化合物で治療すること、を含む、哺乳動物の癌又は腫瘍を治療する方法が提供される。一実施形態では、生物学的試料は生検で得られるものである。他の実施形態では、生物学的試料は、液体、細胞、及び／又は腫瘍若しくは癌から得られた吸引液である。
生物学的試料は、当業者に公知の任意の技術によって得ることができる。一実施形態では、生検を実施して、生物学的試料を得ることができる。生検は、体から検査用の組織又は細胞を取り出すために実施される方法である。診療所で実施可能な生検もあるが、それ以外は病院施設内で実施する必要がある。また、麻酔で対象領域を麻痺させることが必要な生検もあるが、それ以外はいかなる鎮静も必要としない。ある実施形態では、内視鏡生検を実施する。この種の生検は、体の天然の開口部（すなわち、直腸）又は小切開（すなわち、関節鏡検査）を通じて挿入したファイバースコープ内視鏡（末端に観察用の近接焦点拡大鏡を備えた細長い管）を用いて行われる。内視鏡は、当該器官を観察して、異常な、又は異常の疑いのある領域を見つけ出し、検査用の少量の組織を得るのに用いられる。内視鏡法は、視覚化し、且つ／又は処置する器官又は領域で呼ばれる。医師は、胃腸管（消化管内視鏡）、膀胱（膀胱鏡検査）、腹腔（腹腔鏡検査）、関節腔（関節鏡検査）、胸部の中央部（縦隔鏡検査）、又は気管系及び気管支系（喉頭鏡検査及び気管支鏡検査）に内視鏡を挿入することができる。
他の実施形態では、骨髄生検を実施することができる。この種の生検は、胸骨又は腸骨稜寛骨（背中下部領域上の骨盤両側の骨領域）のいずれかから実施することができる。皮膚を洗浄し、局所麻酔して、この領域を麻痺させる。長く堅い針を骨髄に挿入し、検査用の細胞を吸引する。この段階は、場合によっては不快である。コア生検（骨髄から小さな骨「小片」を取り除く生検）は、吸引の後に行う。
他の実施形態では、切除生検又は切開生検を哺乳動物に実施することができる。この種の生検は、皮膚のより広くより深い部分が必要な場合に用いられることが多い。外科用メス（手術用メス）を用いて、更なる検査用に皮膚全層を取り出し、この傷を縫合する（手術用糸で縫い閉じる）。腫瘍全体を取り出す場合は、切除生検術と呼ぶ。腫瘍の一部のみを取り出す場合は、切開生検術と呼ぶ。切除生検は、例えば、黒色腫（皮膚癌の１種）の疑いがある場合に通常好まれる方法である。
更に他の実施形態では、針穿刺吸引（ＦＮＡ）生検を用いることができる。この種の生検は、腫瘍から非常に小さな切片を取り出すために、細い針を用いることが必要である。局所麻酔を用いて対象領域を麻痺させることもあるが、この試験はあまり不快感を引き起こすことがなく、傷跡も残らない。ＦＮＡは、例えば、色素性母斑の診断には用いられないが、例えば、黒色腫の近くの大きなリンパ節の生検を行って、黒色腫が転移（進展）しているかどうかを診断するのに用いることができる。肺、肝臓等の内部器官内の腫瘍に針を導入するには、コンピュータ断層撮影法（ＣＴ又はＣＡＴスキャン）を用いることができる。
他の実施形態では、パンチ生検、シェーブ生検及び／又は皮膚生検を実施することができる。パンチ生検では、組織の短い円柱（「リンゴの芯」）を取り出す生検装置で、皮膚のより深い試料を採取する。局所麻酔を投与した後、真皮、上皮、及び皮下組織（脂肪）の最表面部を含む層全体を切断するまで、この装置を皮膚の表面上で転がす。シェーブ生検では、皮膚の上層を削いで、これを取り除く。シェーブ生検は、局所麻酔下で実施する。皮膚生検では、顕微鏡検査用の皮膚試料を採取して、例えば、黒色腫が存在するかどうかを決定する。この生検も、局所麻酔下で実施する。
特定の実施形態では、腫瘍がＡｋｔキナーゼを過剰発現するかどうかを決定する方法が提供される。Ａｋｔキナーゼの過剰発現とは、キナーゼのリン酸化状態を意味するということができる。Ａｋｔの過リン酸化は、本明細書に記載の方法によって検出することができる。一実施形態では、腫瘍生検は対照組織と比較して行う。対照組織は、生検を行った哺乳動物の正常な組織でも、また、健康な哺乳動物の正常な組織でもよい。生検で得られた腫瘍が、正常組織よりもＡｋｔキナーゼ及び／又はリン酸化Ａｋｔキナーゼを多く、例えば、対照組織と比較して、少なくとも約１．５、２、２．２５、２．５、２．７５、３、３．２５、３．５、３．７５、４、４．２５、４．５、４．７５、５、５．５、６、７、８、９又は１０倍量含有していれば、Ａｋｔキナーゼの過剰発現又は過リン酸化があると決定することができる。
一実施形態では、本発明は、被治療者の細胞、細胞抽出物、血清若しくは他の試料、又は前記生物学的試料を、Ａｋｔキナーゼ又はその抗原部分に特異的な免疫反応性分子と接触させ、免疫反応性分子−Ａｋｔキナーゼ複合体形成のレベルをスクリーニングすることによって、被治療者、又は被治療者から得られた生物学的試料における異常なＡｋｔキナーゼ発現を検出する方法であって、正常細胞に比べて複合体の存在量が多いことを、Ａｋｔを発現又は過剰発現する異常細胞の指標とする方法を提供する。一実施形態では、細胞又は細胞抽出物のＡｋｔキナーゼレベルの増加を免疫学的にスクリーニングする。
他の実施形態では、細胞におけるＡｋｔの異常発現は、Ａｋｔキナーゼをコードする遺伝子の発現レベルをスクリーニングすることによって遺伝子レベルで検出され、ここでは、正常細胞に比べて転写発現産物（すなわち、ｍＲＮＡ）レベルが多いことが異常細胞の指標となる。ある実施形態では、リアルタイムＰＣＲ等のＰＣＲ法を用いて、転写活性を測定することができる。一実施形態では、ｍＲＮＡを、被治療者の細胞から、又は被治療者の生物学的試料から得、また、場合によっては、ｃＤＮＡを作製する。次いで、ｍＲＮＡ又はｃＤＮＡを、Ａｋｔキナーゼをコードするヌクレオチド配列又はその相補的ヌクレオチド配列の全部又は一部とハイブリダイズし、且つ／又は増幅させることができる遺伝子プローブと接触させる。そして、ｍＲＮＡ又はｃＤＮＡのレベルを検出し、正常対照と比較してｍＲＮＡ又はｃＤＮＡのレベルが増加しているかどうかを評価する。
本発明の更に他の実施形態では、定量又は半定量診断キット（アッセイを行うのに必要な試薬をすべて含むことができる。）中で、Ａｋｔキナーゼに対するモノクローナル抗体又はポリクローナル抗体を使用して、癌細胞の疑いのある患者の細胞におけるＡｋｔキナーゼの相対的レベルを測定する。一実施形態では、ＥＬＩＳＡを実施するのに必要な試薬及び材料を用いたキットが提供される。試薬としては、例えば、洗浄緩衝液、抗体希釈緩衝液、阻止緩衝液、細胞染色液、発色液、停止液、抗リンタンパク質特異的抗体、抗Ｐａｎタンパク質特異的抗体、第２抗体及び蒸留水が挙げられる。このキットはまた、使用指示書を含んでもよく、また、場合によっては、自動化又は半自動化されているか、或いは自動化機械又はソフトウェアに適合した形態であってもよい。一実施形態では、活性型ＡＫＴ（セリン４７４がリン酸化されたＡｋｔ）を検出する蛍光体−ｓｅｒ−４７３Ａｋｔ抗体を、診断キット中の抗体として用いる。例えば、Ｙｕａｎ他（２０００）、「ヒト卵巣癌におけるホスフィノシチド−３−ＯＨキナーゼ／Ａｋｔ経路の阻害によるＡＫＴ２の頻繁な活性化、及びアポトーシスの阻害」、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９：２３２４〜２３３０を参照されたい。
（Ａｋｔキナーゼ）
ＰＫＢ３ともいうＡｋｔは、セリン／スレオニンキナーゼのサブファミリーを表す。このサブファミリーの中では、３種のメンバー：ＡＫＴ１、ＡＫＴ２及びＡＫＴ３が同定されている。Ａｋｔは、ＰＩ３Ｋに依存して、細胞外刺激によって活性化される（Ｄａｔｔａ，Ｓ．Ｒ．他、Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．１３：２９０５〜２９２７、１９９９）。Ａｋｔの完全な活性化には、活性化ループ中のＴｈｒ３０８、及びＣ末端活性化ドメインのＳｅｒ４３７のリン酸化が必要である。Ａｋｔは、ＰＴＥＮ腫瘍抑制因子によって負に制御される。ＰＴＥＮ中の変異は種々の腫瘍で同定されているが、これはＡｋｔ経路の活性化を引き起こす（Ｄａｔｔａ，Ｓ．Ｒ．他、Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．１３：２９０５〜２９２７、１９９９）。更に、Ａｋｔの増幅、過剰発現及び／又は活性化は、いくつかのヒト悪性腫瘍において検出されている（Ｄａｔｔａ，Ｓ．Ｒ．他、Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．１３：２９０５〜２９２７、１９９９；Ｃｈｅｎｇ，Ｊ．Ｑ．、及びＮｉｃｏｓｉａ，Ｓ．Ｖ．、腫瘍形成におけるＡＫＴ情報伝達経路、Ｉｎ Ｓｃｈｗａｂ Ｄ編、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉｃ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ．Ｂｅｒｌｉｎ Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｓｐｒｉｎｇｅｒ；２００１．ｐｐ３５〜７）。Ａｋｔ、特に常時活性型Ａｋｔの異所発現は、細胞生存及び悪性転換を誘導し、他方、Ａｋｔ活性の阻害は、種々の哺乳動物細胞においてアポトーシスを刺激する（Ｄａｔｔａ，Ｓ．Ｒ．他、Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．１３：２９０５〜２９２７、１９９９；Ｃｈｅｎｇ，Ｊ．Ｑ．及びＮｉｃｏｓｉａ，Ｓ．Ｖ．、腫瘍形成におけるＡＫＴ情報伝達経路、Ｓｃｈｗａｂ Ｄ編 Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉｃ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ．Ｂｅｒｌｉｎ Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｓｐｒｉｎｇｅｒ；２００１．ｐｐ３５〜７；Ｓｕｎ，Ｍ，他、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈ．、１５９：４３１〜４３７、２００１；Ｃｈｅｎｇ，Ｊ．Ｑ．他、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、１４：２７９３〜２８０１、１９９７）。更に、Ａｋｔの活性化は、腫瘍の侵襲性及び化学物質耐性に関与することが示されている（Ｗｅｓｔ，Ｋ．Ａ．他、Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｉｓｔ．Ｕｐｄａｔ．、５：２３４〜２４８、２００２）。
Ａｋｔ経路の活性化は、細胞の生存、増殖、移動、及び血管の形成を誘導することによって、悪性転換及び化学物質耐性において重要な役割を果たす。本発明は、Ａｋｔキナーゼ過剰発現のレベル、及び／又は過剰活性化及びリン酸化Ａｋｔキナーゼのレベルを測定する方法を提供する。
Ａｋｔキナーゼは、Ａｋｔ１、Ａｋｔ２及びＡｋｔ３を含む（これらに限定されない）、任意の公知のＡｋｔファミリーキナーゼ、又はそれに関連するキナーゼである。ヒトＡｋｔ１、Ａｋｔ２及びＡｋｔ３のｍＲＮＡ及びアミノ酸の配列を、それぞれ、図６ａ〜ｃ、図７ａ〜ｄ及び図８ａ〜ｃに示す。
他の実施形態では、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及び／又は１以上のタキサンを含む本発明の組成物は、Ａｔｋを発現した癌や腫瘍を死滅させる。
５．７．診断アッセイ
免疫学的アッセイ
一実施形態では、哺乳動物の細胞、細胞抽出物、血清若しくは他の試料、又は生物学的試料を、Ａｋｔキナーゼ又はその抗原部分に特異的な免疫反応性分子と接触させ、免疫反応性分子−Ａｋｔキナーゼ複合体形成のレベルをスクリーニングし、正常細胞に比べて複合体の存在量が多いかどうかを決定することによって、哺乳動物、又は哺乳動物の生物学的試料におけるＡｋｔキナーゼの異常発現を検出する方法が提供される。
上記免疫反応性分子は、Ａｋｔキナーゼ又はその抗原部分、相同体、或いはそれらの誘導体に特異性及び結合親和性を有する分子である。一実施形態では、免疫反応性分子は、イムノグロブリン分子である。他の実施形態では、免疫反応性分子は、抗体断片、１本鎖抗体、及び／又は脱免疫分子（ヒト化抗体、Ｔ細胞関連抗原結合分子（ＴＡＢＭ）等）である。特定の一実施形態では、抗体はモノクローナル抗体である。他の特定の実施形態では、抗体はポリクローナル抗体である。免疫反応性分子は、Ａｋｔキナーゼ、より具体的にはＡｋｔキナーゼの抗原決定基又はエピトープに特異性を示す。Ａｋｔキナーゼの抗原決定基又はエピトープには、免疫応答が向けられる分子部分が含まれる。この抗原決定基又はエピトープは、Ｂ細胞エピトープ、又はＴ細胞エピトープ（適切な場合）である。一実施形態では、抗体は蛍光体−ｓｅｒ−４７３Ａｋｔ抗体である。
本発明の一実施形態では、哺乳動物の細胞若しくは細胞抽出物、又は被治療者から得られた生物学的試料を、Ａｋｔキナーゼ又はその抗原決定基若しくはエピトープに特異性を有する抗体（Ａｋｔキナーゼ結合有効量）と接触させ、次いで、Ａｋｔキナーゼ−抗体複合体のレベルを定量的若しくは半定量的に測定して、正常細胞と比較して前記複合体のレベルが増加していることを決定することによって、異常なＡｋｔ活性が存在する、哺乳動物における癌若しくは癌様増殖を診断する方法が提供される。
抗体は、当業者に公知のいずれかの手段によって調製することができる。例えば、ヒトＡｋｔキナーゼ検出用抗体は、一般には、霊長類、家畜動物（例えば、ヒツジ、メウシ、ブタ、ヤギ、ウマ）、研究実験動物（例えば、マウス、ラット、モルモット、ウサギ）及び／又はペット（例えば、イヌ、ネコ）等の非ヒト動物から得られる（得られないこともある）。抗体はまた、組換え技術を用いて、原核又は真核宿主細胞で作製することができる。一般に、抗体をベースとしたアッセイは、生検で得られた細胞又は組織に対して、ｉｎ ｖｉｔｒｏで実施することができる。しかし、抗体が適切に脱免疫されるか、又はヒト化される（ヒトで使用する場合）ならば、抗体を、例えば、核タグで標識して、患者に投与し、核標識が蓄積した部位を放射線技術で決定することができる。Ａｋｔキナーゼ抗体は、癌標的薬である。従って、本発明の他の実施形態では、ヒト及び非ヒト患者における癌イメージングで使用する脱免疫型抗体が提供される。
一般に、Ａｋｔキナーゼに対する抗体を作製するためには、当該酵素を生物学的試料から抽出する必要がある。生物学的試料は、ヒト組織を含む動物から得ても、細胞培養物から（組換え技術によって作製する場合）得てもよい。Ａｋｔキナーゼは、任意の適切な手段で生物学的試料から分離することができる。分離は、例えば、Ａｋｔキナーゼの表面電荷特性、サイズ、密度、生物学的活性、及び他の物質（例えば、それが結合し、又は会合する他のタンパク質又は化合物）に対する親和性、のいずれか１種又は複数を利用して行うことができる。従って、例えば、体液からのＡｋｔキナーゼの分離は、超遠心、イオン交換クロマトグラフィー（例えば、陰イオン交換クロマトグラフィー、陽イオン交換クロマトグラフィー）、電気泳動（例えば、ポリアクリルアミドゲル電気泳動、等電点電気泳動）、サイズによる分離（例えば、ゲル濾過、限外濾過）、及び親和性を用いた分離（例えば、Ｄｙｎａｂｅａｄ（商標）分離等の磁気ビーズ分離、免疫クロマトグラフィー、免疫沈降（これらに限定されない。）を含む免疫親和性分離）のいずれか１種又は複数を用いて実施することができる。このような、体液からのＡｋｔキナーゼの分離は、キナーゼ上に存在する構造的エピトープを維持することができるものであり、また、それ故、酵素の変性を生じさせる技術を適切に回避するものである。他の実施形態では、上記キナーゼは、親和性分離、ゲル濾過及び／又は限外濾過のいずれか１種又は複数を用いて体液から分離することができる。
免疫、及びそれに続くモノクローナル抗体の作製は、当業者に公知の標準的方法、例えば、Ｋｏｈｌｅｒ及びＭｉｌｓｔｅｉｎ（Ｋｏｈｌｅｒ及びＭｉｌｓｔｅｉｎ、Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５〜４９９、１９７５；Ｋｏｈｌｅｒ及びＭｉｌｓｔｅｉｎ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．６（７）：５１１〜５１９、１９７６）、Ｃｏｌｉｇａｎ他（「Ｃｕｒｒｅｎｔ Protocol（手順書）ｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、１９９１〜１９９７）又はＴｏｙａｍａ他（Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ Ｍａｎｕａｌ」、Ｋｏｄａｎｓｈａ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ出版、１９８７）に記載の方法を用いて実施することができる。基本的には、標準的方法で、Ａｋｔキナーゼ含有体液若しくはそれらの画分、又は組換え型Ａｋｔキナーゼで動物を免疫し、抗体産生細胞、特に、抗体産生体細胞（例えば、Ｂリンパ球）を作製する。次いで、不死化のために、それらの細胞を、免疫した動物から取り出す。ある実施形態では、Ａｋｔキナーゼの断片を用いて抗体を作製する。この断片は、担体に結合させることができる。担体としては、免疫原性が全くないか、不十分な物質（例えば、ハプテン）が天然に、又は人為的に結合して、その免疫原性を高める物質（一般に高分子量）が考えられる。
抗体産生細胞の不死化は、当業者に周知の方法を用いて実施することができる。例えば、不死化は、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）を用いた形質転換法（Ｋｏｚｂｏｒ他、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ １２１：１４０、１９８６）によって実施することができる。他の実施形態では、モノクローナル抗体の作製に広く用いられている細胞融合法（Ｃｏｌｉｇａｎ他、１９９１〜１９９７、前述）を用いて、抗体産生細胞を不死化する。この方法では、抗体を産生する能力のある抗体産生体細胞、特にＢ細胞を骨髄腫細胞株と融合させる。これらの体細胞は、初回抗原刺激を受けた動物、好ましくはマウス、ラット等の齧歯類動物のリンパ節、脾臓及び末梢血から得ることができる。特定の実施形態では、マウスの脾臓細胞を用いることができる。他の実施形態ではまた、ラット、ウサギ又はヤギの細胞を用いることができる。特殊化骨髄腫細胞株は、ハイブリドーマを作製する融合過程で用いるために、リンパ球性腫瘍から開発されている（Ｋｏｈｌｅｒ及びＭｉｌｓｔｅｉｎ、１９７６、前述、Ｓｈｕｌｍａｎ他、Ｎａｔｕｒｅ ２７６：２６９〜２７０、１９７８；Ｖｏｌｋ他、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．４２（１）：２２０〜２２７、１９８２）。多くの骨髄腫細胞株はまた、融合細胞ハイブリッド（例えば、Ｐ３．ｔｉｍｅｓ．６３−Ａｇ８、Ｐ３．ｔｉｍｅｓ．６３−ＡＧ８．６５３、Ｐ３／ＮＳ１−Ａｇ４−１（ＮＳ−１）、Ｓｐ２／０−Ａｇ１４及びＳ１９４／５．ＸＸＯ．Ｂｕ．１）の作製に用いることができる。Ｐ３．ｔｉｍｅｓ．６３−Ａｇ８及びＮＳ−１細胞株は、Ｋｏｈｌｅｒ及びＭｉｌｓｔｅｉｎ（１９７６、前述）に記載されている。Ｓｈｕｌｍａｎ他（１９７８、前述）は、Ｓｐ２／０−Ａｇ１４骨髄腫細胞株を開発している。Ｓ１９４／５．ＸＸＯ．Ｂｕ．１細胞株は、Ｔｒｏｗｂｒｉｄｇｅ（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１４８（１）：３１３〜３２３、１９７８）によって報告されている。抗体産生脾臓細胞又はリンパ節細胞と骨髄腫とのハイブリッドの作製方法では、通常、細胞膜の融合を促進する１種又は複数種の（化学的、ウイルス性、又は電気的）薬剤の存在下で、体細胞と骨髄腫とを１０：１の割合（但し、この割合は約２０：１から約１：１まで変化させることが可能である。）で混合する。融合方法は記載されている（Ｋｏｈｌｅｒ及びＭｉｌｓｔｅｉｎ、１９７５、前述；Ｋｏｈｌｅｒ及びＭｉｌｓｔｅｉｎ、１９７６、前述；Ｇｅｆｔｅｒ他、Ｓｏｍａｔｉｃ Ｃｅｌｌ Ｇｅｎｅｔ．３：２３１〜２３６、１９７７；Ｖｏｌｋ他、１９８２、前述）。それらの研究者によって用いられた融合促進剤は、センダイウイルス及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）であった。ある実施形態では、残存する未融合細胞、特に未融合骨髄腫細胞から融合細胞ハイブリッドを選択する手段が提供される。一般に、融合細胞ハイブリッドの選択は、ハイブリドーマの増殖は支持するが、未融合骨髄腫細胞（通常は、無限に分裂を続ける。）の増殖は阻害する培地中で、細胞を培養することによって行うことができる。融合に用いた体細胞は、ｉｎ ｖｉｔｒｏの培養において長期生存能力を維持せず、それ故、問題とならない。融合細胞ハイブリッドを選択的に培養するには数週間必要である。この期間の初期に、後のクローニング及び増殖が可能になるように、所望の抗体を産生するハイブリッドを同定する必要がある。一般に、得られたハイブリッドの約１０％が所望の抗体を産生するが、約１％乃至約３０％の範囲は珍しくない。抗体産生ハイブリッドの検出は、標準的アッセイ（例えば、Ｋｅｎｎｅｔ他（Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ：Ａ Ｎｅｗ Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ ｉｎ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｅｓ、ｐｐ３７６〜３８４、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８０）に記載の酵素結合免疫アッセイ及び放射免疫アッセイ）のいずれかによって、また、ＦＡＣＳ分析（Ｏ'Ｒｅｉｌｌｙ他、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ２５：８２４〜８３０、１９９８）によって実施することができる。
一旦所望の融合細胞ハイブリッドが選択され、個々の抗体産生細胞株にクローニングされたら、各細胞株を２種の標準的方法のいずれかで増殖させることができる。ハイブリドーマ細胞の懸濁液は、組織適合動物に注射する。その後、注射された動物は、融合細胞ハイブリッドによって産生される特異的モノクローナル抗体を分泌する腫瘍を生じる。この動物の体液（血清、腹水等）を採取すれば、高濃度のモノクローナル抗体が得られる。或いは、個々の細胞株をｉｎ ｖｉｔｒｏで、実験培養容器内で増殖させてもよい。この場合、単一の特異的モノクローナル抗体を高濃度で含有する培地をデカンテーション、濾過又は遠心によって収集し、その後、これを精製する。
細胞株は、任意の適切な免疫検出手段によって、Ａｋｔキナーゼを検出する特異性について試験することができる。例えば、細胞株をいくつかのウェルに分注して、インキュベートし、各ウェルの上清を酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、間接的蛍光抗体法等によって分析する。非標的エピトープは認識しないが、標的ＬＩＭキナーゼは認識可能なモノクローナル抗体を産生する細胞株を同定し、次いで、これをｉｎ ｖｉｔｒｏで直接培養するか、組織適合動物に注射して、腫瘍を形成させ、必要な抗体を作製、収集、精製する。
従って、本発明は、試料中でＡｋｔキナーゼ又はその断片、変種若しくは誘導体を検出する方法であって、試料と、抗体又はその断片若しくは誘導体と、を接触させること、並びに、抗体と、Ａｋｔキナーゼ又はその断片、変種若しくは誘導体と、を含有する複合体のレベルを測定し、正常対照と比較して、Ａｋｔキナーゼレベルの増加を決定すること、を含む方法を提供する。上記複合体の形成は、任意の適切な方法を用いて検出することができる。例えば、リポーター分子を結合させた本発明の抗体を、免疫アッセイで使用することができる。このような免疫アッセイとしては、当業者に周知の放射性免疫アッセイ（ＲＩＡ）、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、免疫クロマトグラフィー（ＩＣＴ）及びウェスタンブロッティングが挙げられる（これらに限定されない）。免疫アッセイはまた、競合アッセイでもよい。本発明は、定性及び定量免疫アッセイを包含する。
適切な免疫アッセイは、例えば、米国特許第４０１６０４３号、第４４２４２７９号及び第４０１８６５３号に記載されている。これらには、非競合型の１部位（ｏｎｅ−ｓｉｔｅ）及び２部位（ｔｗｏ−ｓｉｔｅ）アッセイ、並びに従来の競合結合アッセイの両方が包含される。これらのアッセイにはまた、標的抗原に対する標識抗原結合分子の直接結合が包含される。
本発明は更に、動物、例えば、ヒト癌患者又は癌の疑いのある個体から得られた細胞又は組織試料におけるＡｋｔタンパク質の発現レベル及び活性化レベルを定量する方法を提供する。一実施形態では、本発明は、画像システムを定量的に用いて、Ａｋｔタンパク質の発現レベル又は活性化レベルを定量する方法を提供する。画像システムは、Ａｋｔタンパク質特異的染色で染色された細胞又は組織試料の画像を受像、増強、処理して、動物から得られた細胞及び組織試料で発現したＡｋｔタンパク質の量又は活性化レベルを測定するのに用いることができる。本発明の方法の実施形態では、ＡＫＴ１及びＡＫＴ２タンパク質発現の検量線は、ＡＫＴタンパク質の異なる量を発現する少なくとも２種の細胞株について作成することができる。得られた検量線は、細胞又は組織試料で発現したＡＫＴタンパク質の量を定量的に測定するのに用いることができる。活性化特性に特異的な試薬を用いて、類似の検量線を、活性化ＡＫＴタンパク質について作成することができる。これはまた、臨床的癌治療の前後に、ＡＫＴの量及び活性化状態の変化を測定するのに用いることができる。
本発明の方法の特定の一実施形態では、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）を用いて、試料中のＡＫＴタンパク質の量を測定することによって、細胞又は組織試料中のＡＫＴタンパク質の発現を定量する。このような方法は、例えば、米国特許公報第２００２／００１５９７４号に記載されている。
他の実施形態では、酵素免疫アッセイを用いて、Ａｋｔキナーゼを検出する。このようなアッセイでは、一般にグルタルアルデヒド又は過ヨウ素酸塩を用いて、酵素を第２抗体に結合させる。酵素と共に用いられる基質としては、一般に、対応する酵素による加水分解を受けた場合に、検出可能な色調の変化を生じるものが選択される。発色基質ではなく、蛍光物質を生じる蛍光発生基質を用いることも可能である。酵素標識抗体を第１抗体−抗原複合体に添加し、結合させた後、過剰な試薬を洗い流す。次いで、適切な基質を含有する溶液を、抗体−抗原−抗体の複合体に添加する。この基質は、第２抗体に結合した酵素と反応して、定量的な可視信号をもたらす。そして、この信号を、通常分光光度法を用いて定量して、試料中に存在した抗原の量を測定する。或いは、フルオレセイン、ローダミン、ユーロピウム（ＥＵ）（ランタニド元素）等の蛍光化合物を、抗体の結合能力を変更することなく、抗体に化学的に結合させてもよい。蛍光色素標識抗体は、特定の波長の光の照射によって活性化されると、光エネルギーを吸収して、分子内の励起状態を誘導し、次いで、光学顕微鏡で視覚的に検出可能な特徴的な色の光を放射する。蛍光標識抗体は第１抗体−抗原複合体に結合させる。未結合の試薬を洗浄後、残存する三次複合体を適切な波長の光に曝露する。観察される蛍光は抗原の存在を示す。免疫蛍光アッセイ（ＩＦＭＡ）は当分野で十分に確立されているが、本発明の方法において特に有用である。しかし、他のリポーター分子、例えば、放射性同位元素、化学発光分子又は生物発光分子を用いることもできる。
特定の実施形態では、Ａｋｔキナーゼに対する抗体はまた、特に血清中又は他の循環液中のＡｋｔキナーゼのＥＬＩＳＡによる検出において使用する。これは、抗Ａｋｔキナーゼ抗体を固相支持体に固定し、これを生物学的抽出物（例えば、血清、血液、リンパ液若しくは他の体液、細胞抽出物又は生検細胞）と接触させることによって実施する。次いで、標識抗Ａｋｔキナーゼ抗体を用いて、固定されたＡｋｔキナーゼを検出する。このアッセイは、いくつかのやり方で改変することができる。改変された形態はすべて本発明に包含され、また、当業者に公知である。この方法は、例えば、血清をベースにしたアッセイを用いて、Ａｋｔキナーゼレベルを迅速に検出、定量することを可能にする。
一実施形態では、Ａｋｔ Ｅｌｉｓａ測定キットを本発明で用いる。例えば、Ａｋｔ Ｓ４７３用Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ＥＬＩＳＡキット（ＳｕｐｅｒＡｒｒａｙ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社製）を本発明で用いることができる。一実施形態では、この抗体はＡｋｔ Ｓ４７３を認識する抗ｐａｎ抗体である。Ｅｌｉｓａ測定キットは、抗Ａｋｔ抗体、及び他の試薬（例えば、洗浄緩衝液、抗体希釈液、阻止緩衝液、細胞染色液、発色液、停止液、第２抗体及び蒸留水。これらに限定されない。）を含有する。
ヌクレオチド検出
他の実施形態では、Ａｋｔキナーゼをコードするポリヌクレオチドの細胞内での発現レベルを検出することによって、Ａｋｔキナーゼを検出する方法が提供される。ポリヌクレオチドの発現は、当業者に公知の任意の適切な技術を用いて測定することができる。一実施形態では、細胞から得られたＲＮＡ抽出物のノーザンブロットにおいて、Ａｋｔキナーゼをコードする標識ポリヌクレオチドをプローブとして用いる。他の実施形態では、動物の核酸抽出物を、キナーゼをコードするポリヌクレオチドのセンス及びアンチセンス配列、又はその隣接配列、に対応するオリゴヌクレオチドプライマーと合わせて、ＲＴ ＰＣＲ等の核酸増幅反応で用いる。例えば、Ｆｏｄｏｒ他（Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５１：７６７〜７７７、１９９１）及びＫａｚａｌ他（Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２：７５３〜７５９、１９９６）に記載の種々の自動化固相検出法も当業者に利用可能である。
他の実施形態では、ＲＮＡ転写物をコードするＡｋｔキナーゼを検出する方法が提供される。ＲＮＡを、ＡｋｔキナーゼＲＮＡを含有するものと推測される細胞試料から単離することができ、例えば、全ＲＮＡをヒト癌組織から単離することができる。ＲＮＡは、当分野で公知の方法、例えば、ＴＲＩＺＯＬ試薬（ＧＩＢＣＯ−ＢＲＬ／Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、Ｍｄ．）を用いて単離することができる。オリゴ−ｄＴ又はランダム配列オリゴヌクレオチド、並びに配列特異的オリゴヌクレオチドは、単離されたＲＮＡから１本鎖ｃＤＮＡを調製する逆転写反応のプライマーとして用いることができる。得られた１本鎖ｃＤＮＡは、配列特異的オリゴヌクレオチドを用いたＰＣＲ反応で増幅され、増幅産物を生成する。
ポリメラーゼ連鎖反応（「ＰＣＲ」）は、例えば、米国特許第４６８３１９５号に記載のように、核酸、ＲＮＡ及び／又はＤＮＡの予め選択された断片の量を増幅する方法又は技術のことである。一般に、オリゴヌクレオチドプライマー設計のために、関心のある領域の両末端又はそれ以上の配列情報を用いる。これらのプライマーの配列は、増幅する鋳型の反対鎖と同一であるか、類似している。ＰＣＲは、特定のＲＮＡ配列、及び全細胞ＲＮＡから転写されたｃＤＮＡを増幅するために用いることができる。一般には、Ｍｕｌｌｉｓ他を参照されたい（Ｑｕａｎｔ．Ｂｉｏｌ．５１：２６３、１９８７、Ｅｒｌｉｃｈ編、ＰＣＲ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｓｔｏｃｋｔｏｎ Ｐｒｅｓｓ、ＮＹ、１９８９）。従って、ＰＣＲによる特定の核酸配列の増幅は、保存されたヌクレオチド配列を有するオリゴヌクレオチド（「プライマー」）に依存し、この保存された配列は、関連遺伝子又はタンパク質の配列の並び方、例えば、哺乳動物Ａｋｔキナーゼ遺伝子の配列を比較することによって推定することができる。例えば、アンチセンス鎖とアニールすることが予測される１つのプライマーを調製し、ＡｋｔキナーゼをコードするｃＤＮＡ分子のセンス鎖とアニールすることが予測されるもう１つのプライマーを調製する。一般に、反応混合物に対してアガロースゲル電気泳動又は他の便利な分離法を実施して、増幅産物を検出し、Ａｋｔキナーゼに固有の増幅ＤＮＡの相対的存在量を検出する。例えば、Ａｋｔキナーゼ増幅ＤＮＡは、特定のオリゴヌクレオチドプローブによるサザンハイブリダイゼーションを用いるか、或いは、分子量が公知のＤＮＡ標準物と、電気泳動の移動度を比較することによって検出することができる。増幅ＡｋｔキナーゼＤＮＡの単離、精製及び解析は、ゲルから断片を切り出すか、溶出し（例えば、Ｌａｗｎ他、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２：６１０３、１９８１；Ｇｏｅｄｄｅｌ他、Ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄ Ｒｅｓ．８：４０５７〜１９８０を参照）、適切なベクター、例えば、ｐＣＲＩＩベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）のクローニング部位に増幅産物をクローニングし、クローニングした挿入部の配列を決定し、ＬＩＭキナーゼの公知の配列とＤＮＡ配列を比較することによって実施することができる。その後、ＬＩＭキナーゼｍＲＮＡ及びｃＤＮＡの相対量を測定することができる。
一実施形態では、リアルタイムＰＣＲを用いて、Ａｋｔヌクレオチドの転写レベルを測定することができる。転写活性の測定はまた、入手可能なｍＲＮＡ転写物に基づく潜在的翻訳活性の測定を包含する。リアルタイムＰＣＲ等のＰＣＲ法では、ＰＣＲ産物の検出のために、ＤＮＡ結合蛍光体、５'エンドヌクレアーゼ、隣接した線状及びヘアピンオリゴプローブ、並びに自家蛍光性単位複製配列の結合等の化学反応が用いられる。これらの化学反応及びリアルタイムＰＣＲ一般については、例えば、Ｍａｃｋａｙ他、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ ３０（６）：１２９２〜１３０５、２００２；Ｗａｌｋｅｒ，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ １５（３）：１２１〜１２７、２００１；Ｌｅｗｉｓ他、Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１９５：６６〜７１、２００１で論じられている。
他の実施形態では、Ａｋｔの異常発現は、生物学的試料から単離されたヌクレオチド配列と、図６ａ〜ｃ、図７ａ〜ｃ若しくは図８ａ〜ｃのヌクレオチド配列から選択されたＡｋｔ配列又はそれらの断片に相補的な配列を有するオリゴヌクレオチドプローブと、を接触させ、次いで、そのヌクレオチド配列にプローブをハイブリダイズして、配列を検出し、結果を正常試料と比較することによって同定することができる。生物学的試料に対するプローブのハイブリダイゼーションは、任意の検出薬剤でプローブを標識することによって検出することができる。このプローブは、例えば、放射性同位元素で、又は、ビオチン、蛍光色素、高電子密度試薬、酵素、ハプテン、若しくはその抗体が利用可能なタンパク質で標識することができる。検出可能な標識は、所望の手段（分光学的手段、光学的手段、生化学的手段、免疫化学的手段、放射性同位元素を用いた手段、化学的手段等）によってアッセイすることができる。プローブはまた、オリゴマー制限（ｏｌｉｇｏｍｅｒ ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ）法、ドットブロットアッセイ、逆ドットブロットアッセイ、ラインプローブ（ｌｉｎｅ ｐｒｏｂｅ）アッセイ、５'ヌクレアーゼアッセイ等の技術を用いて検出することができる。或いは、プローブは、一般に適用可能なＤＮＡアレイ技術（マクロアレイ、マイクロアレイ、ＤＮＡマイクロチップ等）のいずれかを用いて検出することができる。オリゴヌクレオチドプローブは、一般に、図６ａ〜ｃ、図７ａ〜ｃ及び図８ａ〜ｃから選択されたヌクレオチド又はそれらの断片にハイブリダイズする、少なくとも約１４、１５、１６、１８、２０、２５又は２８個のヌクレオチドを含むものである。一般に、約２５又は２８個のヌクレオチドを上回る長さのプローブを用いることは好ましくない。オリゴヌクレオチドプローブは、Ａｋｔヌクレオチド配列を同定することができるように設計する。
キナーゼアッセイ
当分野で公知の任意の適切なキナーゼアッセイを用いて、Ａｋｔキナーゼの活性を測定することができる。例えば、Ｈｏｇｇ他（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、１９９４、９：９８〜９６）、Ｍｉｌｌｓ他（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９２、２６７：１６０００〜００６）、Ｔｏｍｉｚａｗａ他 ２００１（ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．２００１、４９２：２２１〜７）、Ｓｃｈｍａｎｄｔ他（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９４、１５２：９６〜１０５）に記載の方法を用いることができるが、それらに限定されるものではない。また、セリン、スレオニン及びチロシンキナーゼアッセイについては、Ａｕｓｕｂｅｌ他（Ｓｈｏｒｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、１９９９、ｕｎｉｔ １７．６）に記載されている。
Ａｋｔキナーゼアッセイでは、一般に、Ａｋｔポリペプチド、標識供与体基質、及びＡｋｔに特異的又は非特異的な受容体基質を用いることができる。このようなアッセイでは、Ａｋｔは、標識部分を供与体基質から受容体基質に転移し、キナーゼ活性は、供与体基質から受容体基質に転移された標識部分の量によって測定される。Ａｋｔポリペプチドは、種々の発現系を用いて作製することができ、また、細胞から精製することができる。また、切断された、又は切断されていない組換え融合タンパク質の形態をとることができる。また、非Ａｋｔポリペプチド配列、例えば、Ｈｉｓタグ又はベータ−ガラクトシダーゼをＮ又はＣ末端に有してもよい。測定すべきＡｋｔの供給源として癌細胞株を用いるならば、Ａｋｔ活性をこの癌細胞株で測定することができる。Ａｋｔアッセイに適切な供与体基質としては、Ａｋｔによる脱リン酸化を受けやすい任意の分子、例えば、標識が３３Ｐ、３２Ｐ、３５Ｐ若しくは他の放射性同位元素、又は適切な蛍光マーカーであるガンマ−標識ＡＴＰ及びＡＴＰアナログが挙げられる。Ａｋｔアッセイに適切な受容体基質としては、Ａｋｔによってリン酸化を受けやすいポリペプチド等の分子が挙げられる。受容体基質は、Ａｋｔのｉｎ ｖｉｖｏ標的の断片に由来するものでもよい。受容体基質の断片の長さは、アミノ酸８〜５０個であり、通常は１０〜３０個、特に約１０、１２、１５、１８、２０及び２５個である。更に、受容体基質は、異なるポリペプチド等の分子のセットを用いて実験的に決定することができる。一旦反応が実施されると、ＴＴＫの受容体基質の標的を、反応の他の成分から精製することができる。この精製は、通常、分子相互作用を用いて行われる。すなわち、受容体基質をビオチン化し、ストレプトアビジンとの相互作用によって精製するか、或いは、受容体基質を特異的に認識可能な特異的抗体を用いて精製する。反応は、種々の条件で、例えば、固相上、ゲル中、溶液中又は生存細胞中で実施することができる。検出方法の選択は、供与体分子に用いられる標識の種類に依存するが、例えば、オートラジオグラフィー、シンチレーション、スキャニング又は蛍光光度分析を用いて、取り込まれた放射線又は蛍光を測定する方法を選択することができる。
（治療方法）
本明細書で提供される化合物及び医薬組成物は、腫瘍、癌、及び異常細胞増殖に関連する他の疾患を含む状態の治療に使用することができる。一実施形態では、本発明の化合物は、癌腫、肉腫、リンパ腫、白血病及び／又は骨髄腫を治療するために使用することができる。本発明の他の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、固形腫瘍を治療するために使用することができる。
本発明の化合物は、次の器官又は組織（これらに限定されない）：乳房、前立腺、肺、気管支、大腸、尿路、膀胱、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、腎臓、腎臓部、膵臓、上咽頭、甲状腺、胃、脳、多発性骨髄腫、食道、肝臓、肝内胆管、頸部、喉頭、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、心臓等の軟部組織、ホジキンリンパ腫、精巣、小腸、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、肛門、肛門管、肛門直腸、甲状腺、外陰、胆嚢、胸膜、目、鼻腔、中耳、鼻咽頭、尿管、腹膜、網、腸間膜及び胃腸、高悪性度神経膠腫、神経膠芽腫、結腸癌、直腸癌、膵臓癌、胃癌、肝細胞癌、頭部及び頸部の癌、癌腫、腎細胞癌、腺癌、肉腫、血管内皮腫、リンパ腫、白血病、菌状息肉腫等、の癌の治療に使用することができる。他の実施形態では、本発明の化合物は、次の皮膚疾患（これらに限定されない）：悪性疾患血管肉腫、血管内皮細胞腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、悪性黒色腫及びカポジ肉腫、並びに非悪性疾患若しくは状態、例えば、乾癬、リンパ脈管新生、小児の血管腫、スタージ−ウェーバー症候群、尋常性いぼ、神経線維腫、結節性硬化症、化膿性肉芽腫、劣性栄養障害性上皮水疱症、静脈性潰瘍、ざ瘡、酒さ、湿疹、伝染性軟属腫、脂漏性角化症及び光線性角化症、の治療に使用することができる。
本発明の化合物を含む組成物は、これらの癌、及び他の癌を治療するために、癌の発見から進行段階までの任意の段階で使用することができる。更に、本発明の化合物を含む組成物は、原発癌及びその転移の治療で使用することができる。
本発明の他の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、例えば、下記表１−１〜表１−４に挙げた癌（これらに限定されない。）の治療で使用することができる。
本発明の他の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、血管形成関連疾患の治療で使用することができる。
抗血管新生小分子としては、ＮＦｋＢを阻害することによって部分的に作用するサリドマイド；微小管活性化及び低酸素症誘導因子（ＨＩＦ１ａ）活性化に影響を与える２−メトキシエストラジオール；シクロ−オキシゲナーゼ２（ＣＯＸ２）阻害剤；並びに従来の低用量化学治療薬（シクロホスファミド、タキサン、アントラサイクリン誘導体、ビンカアルカロイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン）等）が挙げられる（Ｄ'Ａｍａｔｏ，Ｒ．Ｊ．他（１９９４）、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ ９１、３９６４〜３９６８；Ｄ'Ａｍａｔｏ，Ｒ．Ｊ．他（１９９４）、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ ９１、４０８２〜４０８５）。更に、ある種のチロシンキナーゼ阻害剤は、腫瘍及び間質細胞による、ＶＥＧＦ及び他の血管新生誘発因子の産生を減少させることによって、血管形成を間接的に低減させる。これらの薬剤には、ハーセプチン、イマチニブ（グリベック）及びイレッサが含まれる（Ｂｅｒｇｅｒｓ，Ｇ．他（２００３）、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ＩＩＩ、１２８７〜１２９５；Ｃｉａｒｄｉｅｌｌｏ，Ｆ．他（２００１）、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ７、１４５９〜１４６５；Ｐｌｕｍ，Ｓ．Ｍ．他（２００３）、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ９、４６１９〜４６２６）。
最近、血管形成阻害剤は、動物モデルからヒト患者に移行した。血管形成阻害剤は、種々の癌の治療法となることが期待されている。最近、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）に対して親和性の高いアバスチンは、進行した腎細胞癌では、単独で寿命を延長し、進行した大腸癌では、化学療法との併用により寿命を延長することが示された（Ｙａｎｇ，Ｊ．Ｃ．他（２００３）、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３４９、４２７〜４３４；Ｋａｂｂｉｎａｖａｒ，Ｆ．他（２００３）、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２１、６０〜６５）。
血管新生関連疾患としては、炎症、自己免疫疾患及び感染性疾患；血管新生依存性癌（例えば、固形腫瘍、血液骨腫瘍（白血病等）及び腫瘍転移）；良性腫瘍（例えば、血管腫、聴神経腫、神経線維腫、トラコーマ及び化膿性肉芽腫）；関節リウマチ；乾癬；湿疹；目の血管新生疾患（例えば、糖尿病性網膜症、未熟児の網膜症、黄斑変性、角膜移植後拒絶反応、血管新生緑内障、水晶体後方繊維増殖症、ルベオーシス）；オスラー−ウェーバー症候群；心筋血管形成；プラーク血管新生；毛細血管拡張症；血友病関節症；血管線維腫；及び創傷肉芽形成が挙げられる（これらに限定されない）。更に、本発明の組成物は、腸管癒着症、アテローム性動脈硬化、強皮症、いぼ、肥厚性瘢痕（すなわち、ケロイド）等の疾患の治療に使用することができる。本発明の組成物はまた、病理学的な結果として血管形成を生じる疾患（猫引っ掻き病（Ｒｏｃｈｅｌｅ ｍｉｎａｌｉａ ｑｕｉｎｔｏｓａ）、潰瘍（ヘリコバクターピロリ）、結核、らい病等）の治療に使用することができる。
薬剤耐性腫瘍又は癌の治療法
本発明は、本明細書に記載の癌及びＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及び／又は１以上の付加抗癌剤の実施形態を含む、薬剤耐性癌の治療に使用可能な化合物を提供する。
多剤耐性（ＭＤＲ）は、ヒト癌に生じ、化学療法の成功に重大な障害となる可能性がある。多剤耐性は、１種の細胞毒性剤に曝露された腫瘍細胞が、ｉｎ ｖｉｔｒｏで種々の構造的及び機能的に関連のない化合物に交差耐性を生じる現象である。更に、ＭＤＲは、化学療法剤に曝露したことがない癌において突発的に生じる場合がある。従って、一実施形態では、本発明は、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及び１以上の付加抗癌剤を投与することによって、薬剤耐性癌（例えば、多剤耐性癌）の患者を治療する方法を提供する。ある実施形態では、タキソール、ラパマイシン、タモキシフェン、シスプラチン及び／又はゲフィチニブ（イレッサ）に耐性の癌を治療するために、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及び１以上の付加抗癌剤を使用することができる。
一実施形態では、大腸、骨、腎臓、副腎、膵臓、肝臓の薬剤耐性癌、及び／又は当分野で公知の、又は本明細書に記載の任意の他の癌の治療に、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及び１以上の付加抗癌剤を使用することができる。
本発明は、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及び１以上のタキサンの投与によって、本明細書に記載の癌の実施形態を含む薬剤耐性癌の治療に使用可能な化合物を網羅する。
一実施形態では、本発明は、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及び１以上のタキサンを投与することによって、薬剤耐性癌（例えば、多剤耐性癌）の患者を治療する方法を網羅する。ある実施形態では、タキソール、ラパマイシン、タモキシフェン、シスプラチン及び／又はゲフィチニブ（イレッサ）に耐性の癌を治療するために、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及び１以上のタキサンを使用することができる。
一実施形態では、大腸、骨、腎臓、副腎、膵臓、肝臓の薬剤耐性癌、及び／又は当分野で公知の、又は本明細書に記載の任意の他の癌の治療に、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及び１以上のタキサンを使用することができる。
本発明は、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及び例えばトラスツズマブ又はその塩のようなＨＥＲ２／ｎｅｕ(ｅｒｂＢ２)受容体改質分子の投与によって、本明細書に記載の癌の実施形態を含む薬剤耐性癌の治療に使用可能な化合物を網羅する。
一実施形態では、本発明は、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及び例えばトラスツズマブ又はその塩のようなＨＥＲ２／ｎｅｕ(ｅｒｂＢ２)受容体改質分子を投与することによって、薬剤耐性癌（例えば、多剤耐性癌）の患者を治療する方法を網羅する。ある実施形態では、タキソール、ラパマイシン、タモキシフェン、シスプラチン及び／又はゲフィチニブ（イレッサ）に耐性の癌を治療するために、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及び例えばトラスツズマブ又はその塩のようなＨＥＲ２／ｎｅｕ(ｅｒｂＢ２)受容体改質分子を使用することができる。
一実施形態では、大腸、骨、腎臓、副腎、膵臓、肝臓の薬剤耐性癌、及び／又は当分野で公知の、又は本明細書に記載の任意の他の癌の治療に、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及び例えばトラスツズマブ又はその塩のようなＨＥＲ２／ｎｅｕ(ｅｒｂＢ２)受容体改質分子を使用することができる。
本発明は、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及び例えばトラスツズマブ又はその塩のようなＨＥＲ２／ｎｅｕ(ｅｒｂＢ２)受容体改質分子の投与によって、本明細書に記載の癌の実施形態を含む薬剤耐性癌の治療に使用可能な化合物を網羅する。
一実施形態では、本発明は、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及び１以上のアントラサイクリン誘導体を投与することによって、薬剤耐性癌（例えば、多剤耐性癌）の患者を治療する方法を網羅する。ある実施形態では、タキソール、ラパマイシン、タモキシフェン、シスプラチン及び／又はゲフィチニブ（イレッサ）に耐性の癌を治療するために、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及び１以上のアントラサイクリン誘導体を使用することができる。
一実施形態では、大腸、骨、腎臓、副腎、膵臓、肝臓の薬剤耐性癌、及び／又は当分野で公知の、又は本明細書に記載の任意の他の癌の治療に、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及び１以上のアントラサイクリン誘導体を使用することができる。
本発明は、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及び例えばゲフィチニブ、エルロチニブ、又はこれらの塩のようなエルロチニブ様化合物の投与によって、本明細書に記載の癌の実施形態を含む薬剤耐性癌の治療に使用可能な化合物を網羅する。
一実施形態では、本発明は、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及び例えばゲフィチニブ、エルロチニブ、又はこれらの塩のようなエルロチニブ様化合物を投与することによって、薬剤耐性癌（例えば、多剤耐性癌）の患者を治療する方法を網羅する。ある実施形態では、タキソール、ラパマイシン、タモキシフェン、シスプラチン及び／又はゲフィチニブ（イレッサ）に耐性の癌を治療するために、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及び例えばゲフィチニブ、エルロチニブ、又はこれらの塩のようなエルロチニブ様化合物を使用することができる。
一実施形態では、大腸、骨、腎臓、副腎、膵臓、肝臓の薬剤耐性癌、及び／又は当分野で公知の、又は本明細書に記載の任意の他の癌の治療に、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及び例えばゲフィチニブ、エルロチニブ、又はこれらの塩のようなエルロチニブ様化合物を使用することができる。
本発明は、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及び１以上の白金化合物の投与によって、本明細書に記載の癌の実施形態を含む薬剤耐性癌の治療に使用可能な化合物を網羅する。
一実施形態では、本発明は、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及び１以上の白金化合物を投与することによって、薬剤耐性癌（例えば、多剤耐性癌）の患者を治療する方法を網羅する。ある実施形態では、タキソール、ラパマイシン、タモキシフェン、シスプラチン及び／又はゲフィチニブ（イレッサ）に耐性の癌を治療するために、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及び１以上の白金化合物を使用することができる。
一実施形態では、大腸、骨、腎臓、副腎、膵臓、肝臓の薬剤耐性癌、及び／又は当分野で公知の、又は本明細書に記載の任意の他の癌の治療に、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及び１以上の白金化合物を使用することができる。
本発明は、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及びボルテゾミブ又はその塩の投与によって、本明細書に記載の癌の実施形態を含む薬剤耐性癌の治療に使用可能な化合物を網羅する。
一実施形態では、本発明は、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及びボルテゾミブ又はその塩を投与することによって、薬剤耐性癌（例えば、多剤耐性癌）の患者を治療する方法を網羅する。ある実施形態では、タキソール、ラパマイシン、タモキシフェン、シスプラチン及び／又はゲフィチニブ（イレッサ）に耐性の癌を治療するために、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及びボルテゾミブ又はその塩を使用することができる。
一実施形態では、大腸、骨、腎臓、副腎、膵臓、肝臓の薬剤耐性癌、及び／又は当分野で公知の、又は本明細書に記載の任意の他の癌の治療に、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及びボルテゾミブ又はその塩を使用することができる。
併用療法
ある実施形態では、本発明のＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び１以上の第１付加抗癌剤は、細胞毒性剤と共に投与することができる。一実施形態では、本発明のＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び１以上の第１の付加抗癌剤、及びこれらの組成物は、固形腫瘍の治療に使用するとき、放射線の使用と共に投与することができる。
本発明の一実施形態では、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び１以上の付加抗癌剤、及びこれらの組成物は、少なくとも１種の第２の化学療法剤と組み合わせることができる。第２の付加剤は、本明細書に記載の化合物と共に、又はその代わりに投与することができる。薬物は、同じ組成物の一部を形成しても、また、同時に、若しくは異なる時に投与するための別個の組成物として提供されてもよい。
一実施形態では、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び１以上の付加抗癌剤、及びこれらの組成物は、効果を高めるために、抗血管新生剤と共に投与するか、或いは、他の抗血管新生剤と一緒にして、他の細胞毒性剤と共に投与することができる。他の実施形態では、固形癌の治療に使用するとき、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及びタキサン、及びこれらの組成物は、ＩＬ−１２、レチノイド、インターフェロン、アンジオスタチン、エンドスタチン、サリドマイド、トロンボスポンジン−１、トロンボスポンジン−２、カプトプリル、抗新生物薬（アルファインターフェロン等）、ＣＯＭＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、メトトレキサート及びプレドニゾン）、エトポシド、ｍＢＡＣＯＤ（メトトレキサート、ブレオマイシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン及びデキサメタゾン）、ＰＲＯ−ＭＡＣＥ／ＭＯＰＰ（プレドニゾン、メトトレキサート（ロイコボリンを補助的に併用）、ドキソルビシン、シクロホスファミド、タキソール、エトポシド／メクロレタミン、ビンクリスチン、プレドニゾン及びプロカルバジン）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、アンジオインヒビン、ＴＮＰ−４７０、ペントサンポリサルフェート、血小板因子４、アンジオスタチン、ＬＭ−６０９、ＳＵ−１０１、ＣＭ−１０１、Ｔｅｃｈｇａｌａｎ、サリドマイド、ＳＰ−ＰＧ及び放射線（これらに限定されない）、から選択された薬剤と共に投与することができる。他の実施形態では、当該化合物及び組成物は、有糸分裂阻害剤、例えば、細胞骨格要素を標的とする薬剤（例えば、微小管調節剤（タキサン剤（タキソール、パクリタキセル、タキソテール、ドセタキセル等））、ポドフィロトキシン、又はビンカアルカロイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン））；代謝拮抗剤（例えば、５−フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン、プリンアナログ（ペントスタチン等）、メトトレキサート）；アルキル化剤又はナイトロジェンマスタード（例えば、ニトロソウレア、シクロホスファミド、イソファミド）；ＤＮＡを標的とする薬剤（例えば、アントラサイクリン剤（アドリアマイシン、ドキソルビシン、ファモルビシン、エピルビシン））；トポイソメラーゼを標的とする薬剤（例えば、エトポシド）；ホルモン、及びホルモン作用薬若しくは拮抗薬（例えば、エストロゲン、抗エストロゲン剤（タモキシフェン及び関連化合物）、アンドロゲン、フルタミド、リュープロレリン、ゴセレリン、シプロテロン、オクトレオチド）；腫瘍細胞における情報伝達を標的とする薬剤（例えば、抗体誘導体（ハーセプチン等））；アルキル化剤（例えば、白金剤（シスプラチン、カルボンプラチン、オキサリプラチン、パラプラチン）、ニトロソウレア）；腫瘍の転移に影響を及ぼす可能性がある薬剤（例えば、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤）；遺伝子治療薬及びアンチセンス薬；抗体治療薬；海洋由来の他の生物活性化合物（特に、ダイデムニン（アプリジン等））；ステロイドアナログ（特に、デキサメタゾン）；抗炎症薬（例えば、非ステロイド剤（アセトアミノフェン、イブプロフェン等）、又はステロイド及びその誘導体（特に、デキサメタゾン）；制吐剤（例えば、５ＨＴ−３阻害剤（グラニセトロン、オンダンセトロン等）、並びにステロイド及びそれらの誘導体（特に、デキサメタゾン））、と組み合わせて、又はその代わりに投与することができる。更に他の実施形態では、本発明の化合物及び組成物は、表２−１〜表２−５に記載した化学療法剤と組み合わせて、又はその代わりに使用することができる。
一実施形態では、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び１以上のタキサンは、他の細胞毒性剤と共に投与することができる。一実施形態では、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び１以上のタキサン、及びこれらの組成物は、固形腫瘍の治療に用いるとき、放射線使用と共に投与することができる。
本発明の一実施形態では、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び１以上のタキサン、及びこれらの組成物は、少なくとも１種の付加化学療法剤と組み合わせることができる。付加剤は、本明細書に記載の化合物と共に、又はその代わりに投与することができる。薬物は、同じ組成物の一部を形成しても、また、同時に、若しくは異なる時に投与するための別個の組成物として提供されてもよい。
一実施形態では、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び１以上のタキサン、及びこれらの組成物は、効果を高めるために、抗血管新生剤と共に投与するか、或いは、他の抗血管新生剤と一緒にして、他の細胞毒性剤と共に投与することができる。他の実施形態では、固形癌の治療に使用するとき、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び１以上のタキサン、及びこれらの組成物は、ＩＬ−１２、レチノイド、インターフェロン、アンジオスタチン、エンドスタチン、サリドマイド、トロンボスポンジン−１、トロンボスポンジン−２、カプトプリル、抗新生物薬（アルファインターフェロン等）、ＣＯＭＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、メトトレキサート及びプレドニゾン）、エトポシド、ｍＢＡＣＯＤ（メトトレキサート、ブレオマイシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン及びデキサメタゾン）、ＰＲＯ−ＭＡＣＥ／ＭＯＰＰ（プレドニゾン、メトトレキサート（ロイコボリンを補助的に併用）、ドキソルビシン、シクロホスファミド、タキソール、エトポシド／メクロレタミン、ビンクリスチン、プレドニゾン及びプロカルバジン）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、アンジオインヒビン、ＴＮＰ−４７０、ペントサンポリサルフェート、血小板因子４、アンジオスタチン、ＬＭ−６０９、ＳＵ−１０１、ＣＭ−１０１、Ｔｅｃｈｇａｌａｎ、サリドマイド、ＳＰ−ＰＧ及び放射線（これらに限定されない）、から選択された薬剤と共に投与することができる。他の実施形態では、当該化合物及び組成物は、有糸分裂阻害剤、例えば、細胞骨格要素を標的とする薬剤（例えば、微小管調節剤（タキサン剤（タキソール、パクリタキセル、タキソテール、ドセタキセル等））、ポドフィロトキシン、又はビンカアルカロイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン））；代謝拮抗剤（例えば、５−フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン、プリンアナログ（ペントスタチン等）、メトトレキサート）；アルキル化剤又はナイトロジェンマスタード（例えば、ニトロソウレア、シクロホスファミド、イソファミド）；ＤＮＡを標的とする薬剤（例えば、アントラサイクリン剤（アドリアマイシン、ドキソルビシン、ファモルビシン、エピルビシン））；トポイソメラーゼを標的とする薬剤（例えば、エトポシド）；ホルモン、及びホルモン作用薬若しくは拮抗薬（例えば、エストロゲン、抗エストロゲン剤（タモキシフェン及び関連化合物）、アンドロゲン、フルタミド、リュープロレリン、ゴセレリン、シプロテロン、オクトレオチド）；腫瘍細胞における情報伝達を標的とする薬剤（例えば、抗体誘導体（ハーセプチン等））；アルキル化剤（例えば、白金剤（シスプラチン、カルボンプラチン、オキサリプラチン、パラプラチン）、ニトロソウレア）；腫瘍の転移に影響を及ぼす可能性がある薬剤（例えば、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤）；遺伝子治療薬及びアンチセンス薬；抗体治療薬；海洋由来の他の生物活性化合物（特に、ダイデムニン（アプリジン等））；ステロイドアナログ（特に、デキサメタゾン）；抗炎症薬（例えば、非ステロイド剤（アセトアミノフェン、イブプロフェン等）、又はステロイド及びその誘導体（特に、デキサメタゾン）；制吐剤（例えば、５ＨＴ−３阻害剤（グラニセトロン、オンダンセトロン等）、並びにステロイド及びそれらの誘導体（特に、デキサメタゾン））、と組み合わせて、又はその代わりに投与することができる。更に他の実施形態では、本発明の化合物及び組成物は、表２−１〜表２−５に記載した化学療法剤と組み合わせて、又はその代わりに使用することができる。
一実施形態では、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び例えばトラスツズマブ又はその塩のようなＨＥＲ２／ｎｅｕ(ｅｒｂＢ２)受容体改質分子は、他の細胞毒性剤と共に投与することができる。一実施形態では、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び例えばトラスツズマブ又はその塩のようなＨＥＲ２／ｎｅｕ(ｅｒｂＢ２)受容体改質分子は、固形腫瘍の治療に用いるとき、放射線使用と共に投与することができる。
本発明の一実施形態では、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び例えばトラスツズマブ又はその塩のようなＨＥＲ２／ｎｅｕ(ｅｒｂＢ２)受容体改質分子、及びこれらの組成物は、少なくとも１種の付加化学療法剤と組み合わせることができる。付加剤は、本明細書に記載の化合物と共に、又はその代わりに投与することができる。薬物は、同じ組成物の一部を形成しても、また、同時に、若しくは異なる時に投与するための別個の組成物として提供されてもよい。
一実施形態では、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び例えばトラスツズマブ又はその塩のようなＨＥＲ２／ｎｅｕ(ｅｒｂＢ２)受容体改質分子、及びこれらの組成物は、効果を高めるために、抗血管新生剤と共に投与するか、或いは、他の抗血管新生剤と一緒にして、他の細胞毒性剤と共に投与することができる。他の実施形態では、固形癌の治療に使用するとき、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び例えばトラスツズマブ又はその塩のようなＨＥＲ２／ｎｅｕ(ｅｒｂＢ２)受容体改質分子、及びこれらの組成物は、ＩＬ−１２、レチノイド、インターフェロン、アンジオスタチン、エンドスタチン、サリドマイド、トロンボスポンジン−１、トロンボスポンジン−２、カプトプリル、抗新生物薬（アルファインターフェロン等）、ＣＯＭＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、メトトレキサート及びプレドニゾン）、エトポシド、ｍＢＡＣＯＤ（メトトレキサート、ブレオマイシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン及びデキサメタゾン）、ＰＲＯ−ＭＡＣＥ／ＭＯＰＰ（プレドニゾン、メトトレキサート（ロイコボリンを補助的に併用）、ドキソルビシン、シクロホスファミド、タキソール、エトポシド／メクロレタミン、ビンクリスチン、プレドニゾン及びプロカルバジン）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、アンジオインヒビン、ＴＮＰ−４７０、ペントサンポリサルフェート、血小板因子４、アンジオスタチン、ＬＭ−６０９、ＳＵ−１０１、ＣＭ−１０１、Ｔｅｃｈｇａｌａｎ、サリドマイド、ＳＰ−ＰＧ及び放射線（これらに限定されない）、から選択された薬剤と共に投与することができる。他の実施形態では、当該化合物及び組成物は、有糸分裂阻害剤、例えば、細胞骨格要素を標的とする薬剤（例えば、微小管調節剤（タキサン剤（タキソール、パクリタキセル、タキソテール、ドセタキセル等））、ポドフィロトキシン、又はビンカアルカロイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン））；代謝拮抗剤（例えば、５−フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン、プリンアナログ（ペントスタチン等）、メトトレキサート）；アルキル化剤又はナイトロジェンマスタード（例えば、ニトロソウレア、シクロホスファミド、イソファミド）；ＤＮＡを標的とする薬剤（例えば、アントラサイクリン剤（アドリアマイシン、ドキソルビシン、ファモルビシン、エピルビシン））；トポイソメラーゼを標的とする薬剤（例えば、エトポシド）；ホルモン、及びホルモン作用薬若しくは拮抗薬（例えば、エストロゲン、抗エストロゲン剤（タモキシフェン及び関連化合物）、アンドロゲン、フルタミド、リュープロレリン、ゴセレリン、シプロテロン、オクトレオチド）；腫瘍細胞における情報伝達を標的とする薬剤（例えば、抗体誘導体（ハーセプチン等））；アルキル化剤（例えば、白金剤（シスプラチン、カルボンプラチン、オキサリプラチン、パラプラチン）、ニトロソウレア）；腫瘍の転移に影響を及ぼす可能性がある薬剤（例えば、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤）；遺伝子治療薬及びアンチセンス薬；抗体治療薬；海洋由来の他の生物活性化合物（特に、ダイデムニン（アプリジン等））；ステロイドアナログ（特に、デキサメタゾン）；抗炎症薬（例えば、非ステロイド剤（アセトアミノフェン、イブプロフェン等）、又はステロイド及びその誘導体（特に、デキサメタゾン）；制吐剤（例えば、５ＨＴ−３阻害剤（グラニセトロン、オンダンセトロン等）、並びにステロイド及びそれらの誘導体（特に、デキサメタゾン））、と組み合わせて、又はその代わりに投与することができる。更に他の実施形態では、本発明の化合物及び組成物は、表２−１〜表２−５に記載した化学療法剤と組み合わせて、又はその代わりに使用することができる。
一実施形態では、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び１以上のアントラサイクリン誘導体は、他の細胞毒性剤と共に投与することができる。一実施形態では、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び１以上のアントラサイクリン誘導体、及びこれらの組成物は、固形腫瘍の治療に用いるとき、放射線使用と共に投与することができる。
本発明の一実施形態では、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び１以上のアントラサイクリン誘導体、及びこれらの組成物は、少なくとも１種の付加化学療法剤と組み合わせることができる。付加剤は、本明細書に記載の化合物と共に、又はその代わりに投与することができる。薬物は、同じ組成物の一部を形成しても、また、同時に、若しくは異なる時に投与するための別個の組成物として提供されてもよい。
一実施形態では、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び１以上のアントラサイクリン誘導体、及びこれらの組成物は、効果を高めるために、抗血管新生剤と共に投与するか、或いは、他の抗血管新生剤と一緒にして、他の細胞毒性剤と共に投与することができる。他の実施形態では、固形癌の治療に使用するとき、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び１以上のアントラサイクリン誘導体、及びこれらの組成物は、ＩＬ−１２、レチノイド、インターフェロン、アンジオスタチン、エンドスタチン、サリドマイド、トロンボスポンジン−１、トロンボスポンジン−２、カプトプリル、抗新生物薬（アルファインターフェロン等）、ＣＯＭＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、メトトレキサート及びプレドニゾン）、エトポシド、ｍＢＡＣＯＤ（メトトレキサート、ブレオマイシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン及びデキサメタゾン）、ＰＲＯ−ＭＡＣＥ／ＭＯＰＰ（プレドニゾン、メトトレキサート（ロイコボリンを補助的に併用）、ドキソルビシン、シクロホスファミド、タキソール、エトポシド／メクロレタミン、ビンクリスチン、プレドニゾン及びプロカルバジン）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、アンジオインヒビン、ＴＮＰ−４７０、ペントサンポリサルフェート、血小板因子４、アンジオスタチン、ＬＭ−６０９、ＳＵ−１０１、ＣＭ−１０１、Ｔｅｃｈｇａｌａｎ、サリドマイド、ＳＰ−ＰＧ及び放射線（これらに限定されない）、から選択された薬剤と共に投与することができる。他の実施形態では、当該化合物及び組成物は、有糸分裂阻害剤、例えば、細胞骨格要素を標的とする薬剤（例えば、微小管調節剤（タキサン剤（タキソール、パクリタキセル、タキソテール、ドセタキセル等））、ポドフィロトキシン、又はビンカアルカロイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン））；代謝拮抗剤（例えば、５−フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン、プリンアナログ（ペントスタチン等）、メトトレキサート）；アルキル化剤又はナイトロジェンマスタード（例えば、ニトロソウレア、シクロホスファミド、イソファミド）；ＤＮＡを標的とする薬剤（例えば、アントラサイクリン剤（アドリアマイシン、ドキソルビシン、ファモルビシン、エピルビシン））；トポイソメラーゼを標的とする薬剤（例えば、エトポシド）；ホルモン、及びホルモン作用薬若しくは拮抗薬（例えば、エストロゲン、抗エストロゲン剤（タモキシフェン及び関連化合物）、アンドロゲン、フルタミド、リュープロレリン、ゴセレリン、シプロテロン、オクトレオチド）；腫瘍細胞における情報伝達を標的とする薬剤（例えば、抗体誘導体（ハーセプチン等））；アルキル化剤（例えば、白金剤（シスプラチン、カルボンプラチン、オキサリプラチン、パラプラチン）、ニトロソウレア）；腫瘍の転移に影響を及ぼす可能性がある薬剤（例えば、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤）；遺伝子治療薬及びアンチセンス薬；抗体治療薬；海洋由来の他の生物活性化合物（特に、ダイデムニン（アプリジン等））；ステロイドアナログ（特に、デキサメタゾン）；抗炎症薬（例えば、非ステロイド剤（アセトアミノフェン、イブプロフェン等）、又はステロイド及びその誘導体（特に、デキサメタゾン）；制吐剤（例えば、５ＨＴ−３阻害剤（グラニセトロン、オンダンセトロン等）、並びにステロイド及びそれらの誘導体（特に、デキサメタゾン））、と組み合わせて、又はその代わりに投与することができる。更に他の実施形態では、本発明の化合物及び組成物は、表２−１〜表２−５に記載した化学療法剤と組み合わせて、又はその代わりに使用することができる。
一実施形態では、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び例えばゲフィチニブ、エルロチニブ、又はこれらの塩のようなエルロチニブ様化合物は、他の細胞毒性剤と共に投与することができる。一実施形態では、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び例えばゲフィチニブ、エルロチニブ、又はこれらの塩のようなエルロチニブ様化合物、及びこれらの組成物は、固形腫瘍の治療に用いるとき、放射線使用と共に投与することができる。
本発明の一実施形態では、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び例えばゲフィチニブ、エルロチニブ、又はこれらの塩のようなエルロチニブ様化合物、及びこれらの組成物は、少なくとも１種の付加化学療法剤と組み合わせることができる。付加剤は、本明細書に記載の化合物と共に、又はその代わりに投与することができる。薬物は、同じ組成物の一部を形成しても、また、同時に、若しくは異なる時に投与するための別個の組成物として提供されてもよい。
一実施形態では、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び例えばゲフィチニブ、エルロチニブ、又はこれらの塩のようなエルロチニブ様化合物、及びこれらの組成物は、効果を高めるために、抗血管新生剤と共に投与するか、或いは、他の抗血管新生剤と一緒にして、他の細胞毒性剤と共に投与することができる。他の実施形態では、固形癌の治療に使用するとき、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び例えばゲフィチニブ、エルロチニブ、又はこれらの塩のようなエルロチニブ様化合物、及びこれらの組成物は、ＩＬ−１２、レチノイド、インターフェロン、アンジオスタチン、エンドスタチン、サリドマイド、トロンボスポンジン−１、トロンボスポンジン−２、カプトプリル、抗新生物薬（アルファインターフェロン等）、ＣＯＭＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、メトトレキサート及びプレドニゾン）、エトポシド、ｍＢＡＣＯＤ（メトトレキサート、ブレオマイシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン及びデキサメタゾン）、ＰＲＯ−ＭＡＣＥ／ＭＯＰＰ（プレドニゾン、メトトレキサート（ロイコボリンを補助的に併用）、ドキソルビシン、シクロホスファミド、タキソール、エトポシド／メクロレタミン、ビンクリスチン、プレドニゾン及びプロカルバジン）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、アンジオインヒビン、ＴＮＰ−４７０、ペントサンポリサルフェート、血小板因子４、アンジオスタチン、ＬＭ−６０９、ＳＵ−１０１、ＣＭ−１０１、Ｔｅｃｈｇａｌａｎ、サリドマイド、ＳＰ−ＰＧ及び放射線（これらに限定されない）、から選択された薬剤と共に投与することができる。他の実施形態では、当該化合物及び組成物は、有糸分裂阻害剤、例えば、細胞骨格要素を標的とする薬剤（例えば、微小管調節剤（タキサン剤（タキソール、パクリタキセル、タキソテール、ドセタキセル等））、ポドフィロトキシン、又はビンカアルカロイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン））；代謝拮抗剤（例えば、５−フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン、プリンアナログ（ペントスタチン等）、メトトレキサート）；アルキル化剤又はナイトロジェンマスタード（例えば、ニトロソウレア、シクロホスファミド、イソファミド）；ＤＮＡを標的とする薬剤（例えば、アントラサイクリン剤（アドリアマイシン、ドキソルビシン、ファモルビシン、エピルビシン））；トポイソメラーゼを標的とする薬剤（例えば、エトポシド）；ホルモン、及びホルモン作用薬若しくは拮抗薬（例えば、エストロゲン、抗エストロゲン剤（タモキシフェン及び関連化合物）、アンドロゲン、フルタミド、リュープロレリン、ゴセレリン、シプロテロン、オクトレオチド）；腫瘍細胞における情報伝達を標的とする薬剤（例えば、抗体誘導体（ハーセプチン等））；アルキル化剤（例えば、白金剤（シスプラチン、カルボンプラチン、オキサリプラチン、パラプラチン）、ニトロソウレア）；腫瘍の転移に影響を及ぼす可能性がある薬剤（例えば、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤）；遺伝子治療薬及びアンチセンス薬；抗体治療薬；海洋由来の他の生物活性化合物（特に、ダイデムニン（アプリジン等））；ステロイドアナログ（特に、デキサメタゾン）；抗炎症薬（例えば、非ステロイド剤（アセトアミノフェン、イブプロフェン等）、又はステロイド及びその誘導体（特に、デキサメタゾン）；制吐剤（例えば、５ＨＴ−３阻害剤（グラニセトロン、オンダンセトロン等）、並びにステロイド及びそれらの誘導体（特に、デキサメタゾン））、と組み合わせて、又はその代わりに投与することができる。更に他の実施形態では、本発明の化合物及び組成物は、表２−１〜表２−５に記載した化学療法剤と組み合わせて、又はその代わりに使用することができる。
一実施形態では、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び１以上の白金化合物は、他の細胞毒性剤と共に投与することができる。一実施形態では、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び１以上の白金化合物、及びこれらの組成物は、固形腫瘍の治療に用いるとき、放射線使用と共に投与することができる。
本発明の一実施形態では、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び１以上の白金化合物、及びこれらの組成物は、少なくとも１種の付加化学療法剤と組み合わせることができる。付加剤は、本明細書に記載の化合物と共に、又はその代わりに投与することができる。薬物は、同じ組成物の一部を形成しても、また、同時に、若しくは異なる時に投与するための別個の組成物として提供されてもよい。
一実施形態では、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び１以上の白金化合物、及びこれらの組成物は、効果を高めるために、抗血管新生剤と共に投与するか、或いは、他の抗血管新生剤と一緒にして、他の細胞毒性剤と共に投与することができる。他の実施形態では、固形癌の治療に使用するとき、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び１以上の白金化合物、及びこれらの組成物は、ＩＬ−１２、レチノイド、インターフェロン、アンジオスタチン、エンドスタチン、サリドマイド、トロンボスポンジン−１、トロンボスポンジン−２、カプトプリル、抗新生物薬（アルファインターフェロン等）、ＣＯＭＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、メトトレキサート及びプレドニゾン）、エトポシド、ｍＢＡＣＯＤ（メトトレキサート、ブレオマイシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン及びデキサメタゾン）、ＰＲＯ−ＭＡＣＥ／ＭＯＰＰ（プレドニゾン、メトトレキサート（ロイコボリンを補助的に併用）、ドキソルビシン、シクロホスファミド、タキソール、エトポシド／メクロレタミン、ビンクリスチン、プレドニゾン及びプロカルバジン）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、アンジオインヒビン、ＴＮＰ−４７０、ペントサンポリサルフェート、血小板因子４、アンジオスタチン、ＬＭ−６０９、ＳＵ−１０１、ＣＭ−１０１、Ｔｅｃｈｇａｌａｎ、サリドマイド、ＳＰ−ＰＧ及び放射線（これらに限定されない）、から選択された薬剤と共に投与することができる。他の実施形態では、当該化合物及び組成物は、有糸分裂阻害剤、例えば、細胞骨格要素を標的とする薬剤（例えば、微小管調節剤（タキサン剤（タキソール、パクリタキセル、タキソテール、ドセタキセル等））、ポドフィロトキシン、又はビンカアルカロイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン））；代謝拮抗剤（例えば、５−フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン、プリンアナログ（ペントスタチン等）、メトトレキサート）；アルキル化剤又はナイトロジェンマスタード（例えば、ニトロソウレア、シクロホスファミド、イソファミド）；ＤＮＡを標的とする薬剤（例えば、アントラサイクリン剤（アドリアマイシン、ドキソルビシン、ファモルビシン、エピルビシン））；トポイソメラーゼを標的とする薬剤（例えば、エトポシド）；ホルモン、及びホルモン作用薬若しくは拮抗薬（例えば、エストロゲン、抗エストロゲン剤（タモキシフェン及び関連化合物）、アンドロゲン、フルタミド、リュープロレリン、ゴセレリン、シプロテロン、オクトレオチド）；腫瘍細胞における情報伝達を標的とする薬剤（例えば、抗体誘導体（ハーセプチン等））；アルキル化剤（例えば、白金剤（シスプラチン、カルボンプラチン、オキサリプラチン、パラプラチン）、ニトロソウレア）；腫瘍の転移に影響を及ぼす可能性がある薬剤（例えば、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤）；遺伝子治療薬及びアンチセンス薬；抗体治療薬；海洋由来の他の生物活性化合物（特に、ダイデムニン（アプリジン等））；ステロイドアナログ（特に、デキサメタゾン）；抗炎症薬（例えば、非ステロイド剤（アセトアミノフェン、イブプロフェン等）、又はステロイド及びその誘導体（特に、デキサメタゾン）；制吐剤（例えば、５ＨＴ−３阻害剤（グラニセトロン、オンダンセトロン等）、並びにステロイド及びそれらの誘導体（特に、デキサメタゾン））、と組み合わせて、又はその代わりに投与することができる。更に他の実施形態では、本発明の化合物及び組成物は、表２−１〜表２−５に記載した化学療法剤と組み合わせて、又はその代わりに使用することができる。
一実施形態では、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及びボルテゾミブ及びその誘導体は、他の細胞毒性剤と共に投与することができる。一実施形態では、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及びボルテゾミブ及びその誘導体、及びこれらの組成物は、固形腫瘍の治療に用いるとき、放射線使用と共に投与することができる。
本発明の一実施形態では、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及びボルテゾミブ及びその誘導体、及びこれらの組成物は、少なくとも１種の付加化学療法剤と組み合わせることができる。付加剤は、本明細書に記載の化合物と共に、又はその代わりに投与することができる。薬物は、同じ組成物の一部を形成しても、また、同時に、若しくは異なる時に投与するための別個の組成物として提供されてもよい。
一実施形態では、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及びボルテゾミブ及びその誘導体、及びこれらの組成物は、効果を高めるために、抗血管新生剤と共に投与するか、或いは、他の抗血管新生剤と一緒にして、他の細胞毒性剤と共に投与することができる。他の実施形態では、固形癌の治療に使用するとき、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及びボルテゾミブ及びその誘導体、及びこれらの組成物は、ＩＬ−１２、レチノイド、インターフェロン、アンジオスタチン、エンドスタチン、サリドマイド、トロンボスポンジン−１、トロンボスポンジン−２、カプトプリル、抗新生物薬（アルファインターフェロン等）、ＣＯＭＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、メトトレキサート及びプレドニゾン）、エトポシド、ｍＢＡＣＯＤ（メトトレキサート、ブレオマイシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン及びデキサメタゾン）、ＰＲＯ−ＭＡＣＥ／ＭＯＰＰ（プレドニゾン、メトトレキサート（ロイコボリンを補助的に併用）、ドキソルビシン、シクロホスファミド、タキソール、エトポシド／メクロレタミン、ビンクリスチン、プレドニゾン及びプロカルバジン）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、アンジオインヒビン、ＴＮＰ−４７０、ペントサンポリサルフェート、血小板因子４、アンジオスタチン、ＬＭ−６０９、ＳＵ−１０１、ＣＭ−１０１、Ｔｅｃｈｇａｌａｎ、サリドマイド、ＳＰ−ＰＧ及び放射線（これらに限定されない）、から選択された薬剤と共に投与することができる。他の実施形態では、当該化合物及び組成物は、有糸分裂阻害剤、例えば、細胞骨格要素を標的とする薬剤（例えば、微小管調節剤（タキサン剤（タキソール、パクリタキセル、タキソテール、ドセタキセル等））、ポドフィロトキシン、又はビンカアルカロイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン））；代謝拮抗剤（例えば、５−フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン、プリンアナログ（ペントスタチン等）、メトトレキサート）；アルキル化剤又はナイトロジェンマスタード（例えば、ニトロソウレア、シクロホスファミド、イソファミド）；ＤＮＡを標的とする薬剤（例えば、アントラサイクリン剤（アドリアマイシン、ドキソルビシン、ファモルビシン、エピルビシン））；トポイソメラーゼを標的とする薬剤（例えば、エトポシド）；ホルモン、及びホルモン作用薬若しくは拮抗薬（例えば、エストロゲン、抗エストロゲン剤（タモキシフェン及び関連化合物）、アンドロゲン、フルタミド、リュープロレリン、ゴセレリン、シプロテロン、オクトレオチド）；腫瘍細胞における情報伝達を標的とする薬剤（例えば、抗体誘導体（ハーセプチン等））；アルキル化剤（例えば、白金剤（シスプラチン、カルボンプラチン、オキサリプラチン、パラプラチン）、ニトロソウレア）；腫瘍の転移に影響を及ぼす可能性がある薬剤（例えば、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤）；遺伝子治療薬及びアンチセンス薬；抗体治療薬；海洋由来の他の生物活性化合物（特に、ダイデムニン（アプリジン等））；ステロイドアナログ（特に、デキサメタゾン）；抗炎症薬（例えば、非ステロイド剤（アセトアミノフェン、イブプロフェン等）、又はステロイド及びその誘導体（特に、デキサメタゾン）；制吐剤（例えば、５ＨＴ−３阻害剤（グラニセトロン、オンダンセトロン等）、並びにステロイド及びそれらの誘導体（特に、デキサメタゾン））、と組み合わせて、又はその代わりに投与することができる。更に他の実施形態では、本発明の化合物及び組成物は、表２−１〜表２−５に記載した化学療法剤と組み合わせて、又はその代わりに使用することができる。
ある実施形態では、本発明の化合物を、インターフェロン（ＩＦＮ）と組み合わせて使用することができる。適切なインターフェロンとしては、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ（インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ２ｂ等）、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、インターフェロンタウ、インターフェロンオメガ、ＩＮＦＥＲＧＥＮ（インターフェロンアルファコン−１）（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ社製）、ＯＭＮＩＦＥＲＯＮ（天然インターフェロン）（Ｖｉｒａｇｅｎ社製）、ＡＬＢＵＦＥＲＯＮ（Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社製）、ＲＥＢＩＦ（インターフェロンベータ−１ａ）（Ａｒｅｓ−Ｓｅｒｏｎｏ社製）、ＢｉｏＭｅｄｉｃｉｎｅ社製のオメガインターフェロン、Ａｍａｒｉｌｌｏ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社製の経口インターフェロン、並びにＩｎｔｅｒＭｕｎｅ社製のインターフェロンガンマ、インターフェロンタウ及びインターフェロンガンマ−１ｂが挙げられる。
一実施形態では、薬剤耐性癌（例えば、多剤耐性癌）の治療のために、他の化学療法剤（例えば、本明細書又は表２−１〜表２−５に記載のもの）と組み合わせて、又はその代わりに、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び１以上のタキサンを使用することができる。薬剤耐性癌には、大腸、骨、腎臓、副腎、膵臓及び肝臓の癌、並びに当業者に公知の、又は本明細書に記載の任意の他の癌が含まれる。一実施形態では、化学療法剤はＰ−糖タンパク質阻害剤である。ある実施形態では、Ｐ−糖タンパク質阻害剤は、ベラパミル、シクロスポリン（例えば、シクロスポリンＡ）、タモキシフェン、カルモジュリン拮抗薬、デクスベラパミル、デクスニグルジピン、バルスポダル（ｖａｌｓｐｏｄａｒ）（ＰＳＣ８３３）、ビリコダル（ｂｉｒｉｃｏｄａｒ）（ＶＸ−７１０）、タリキダル（ｔａｒｉｑｕｉｄａｒ）（ＸＲ９５７６）、ゾスキダル（ｚｏｓｕｑｕｉｄａｒ）（ＬＹ３３５９７９）、ラニキダル（ｌａｎｉｑｕｉｄａｒ）（Ｒ１０１９３３）及び／又はＯＮＴ−０９３（これらに限定されない）、から選択される。
一実施形態では、薬剤耐性癌（例えば、多剤耐性癌）の治療のために、他の化学療法剤（例えば、本明細書又は表２−１〜表２−５に記載のもの）と組み合わせて、又はその代わりに、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び例えばトラスツズマブ又はその塩のようなＨＥＲ２／ｎｅｕ(ｅｒｂＢ２)受容体改質分子を使用することができる。薬剤耐性癌には、大腸、骨、腎臓、副腎、膵臓及び肝臓の癌、並びに当業者に公知の、又は本明細書に記載の任意の他の癌が含まれる。一実施形態では、化学療法剤はＰ−糖タンパク質阻害剤である。ある実施形態では、Ｐ−糖タンパク質阻害剤は、ベラパミル、シクロスポリン（例えば、シクロスポリンＡ）、タモキシフェン、カルモジュリン拮抗薬、デクスベラパミル、デクスニグルジピン、バルスポダル（ｖａｌｓｐｏｄａｒ）（ＰＳＣ８３３）、ビリコダル（ｂｉｒｉｃｏｄａｒ）（ＶＸ−７１０）、タリキダル（ｔａｒｉｑｕｉｄａｒ）（ＸＲ９５７６）、ゾスキダル（ｚｏｓｕｑｕｉｄａｒ）（ＬＹ３３５９７９）、ラニキダル（ｌａｎｉｑｕｉｄａｒ）（Ｒ１０１９３３）及び／又はＯＮＴ−０９３（これらに限定されない）、から選択される。
一実施形態では、薬剤耐性癌（例えば、多剤耐性癌）の治療のために、他の化学療法剤（例えば、本明細書又は表２−１〜表２−５に記載のもの）と組み合わせて、又はその代わりに、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び１以上のアントラサイクリン誘導体を使用することができる。薬剤耐性癌には、大腸、骨、腎臓、副腎、膵臓及び肝臓の癌、並びに当業者に公知の、又は本明細書に記載の任意の他の癌が含まれる。一実施形態では、化学療法剤はＰ−糖タンパク質阻害剤である。ある実施形態では、Ｐ−糖タンパク質阻害剤は、ベラパミル、シクロスポリン（例えば、シクロスポリンＡ）、タモキシフェン、カルモジュリン拮抗薬、デクスベラパミル、デクスニグルジピン、バルスポダル（ｖａｌｓｐｏｄａｒ）（ＰＳＣ８３３）、ビリコダル（ｂｉｒｉｃｏｄａｒ）（ＶＸ−７１０）、タリキダル（ｔａｒｉｑｕｉｄａｒ）（ＸＲ９５７６）、ゾスキダル（ｚｏｓｕｑｕｉｄａｒ）（ＬＹ３３５９７９）、ラニキダル（ｌａｎｉｑｕｉｄａｒ）（Ｒ１０１９３３）及び／又はＯＮＴ−０９３（これらに限定されない）、から選択される。
一実施形態では、薬剤耐性癌（例えば、多剤耐性癌）の治療のために、他の化学療法剤（例えば、本明細書又は表２−１〜表２−５に記載のもの）と組み合わせて、又はその代わりに、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び例えばゲフィチニブ、エルロチニブ、又はこれらの塩のようなエルロチニブ様化合物を使用することができる。薬剤耐性癌には、大腸、骨、腎臓、副腎、膵臓及び肝臓の癌、並びに当業者に公知の、又は本明細書に記載の任意の他の癌が含まれる。一実施形態では、化学療法剤はＰ−糖タンパク質阻害剤である。ある実施形態では、Ｐ−糖タンパク質阻害剤は、ベラパミル、シクロスポリン（例えば、シクロスポリンＡ）、タモキシフェン、カルモジュリン拮抗薬、デクスベラパミル、デクスニグルジピン、バルスポダル（ｖａｌｓｐｏｄａｒ）（ＰＳＣ８３３）、ビリコダル（ｂｉｒｉｃｏｄａｒ）（ＶＸ−７１０）、タリキダル（ｔａｒｉｑｕｉｄａｒ）（ＸＲ９５７６）、ゾスキダル（ｚｏｓｕｑｕｉｄａｒ）（ＬＹ３３５９７９）、ラニキダル（ｌａｎｉｑｕｉｄａｒ）（Ｒ１０１９３３）及び／又はＯＮＴ−０９３（これらに限定されない）、から選択される。
一実施形態では、薬剤耐性癌（例えば、多剤耐性癌）の治療のために、他の化学療法剤（例えば、本明細書又は表２−１〜表２−５に記載のもの）と組み合わせて、又はその代わりに、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び１以上の白金化合物を使用することができる。薬剤耐性癌には、大腸、骨、腎臓、副腎、膵臓及び肝臓の癌、並びに当業者に公知の、又は本明細書に記載の任意の他の癌が含まれる。一実施形態では、化学療法剤はＰ−糖タンパク質阻害剤である。ある実施形態では、Ｐ−糖タンパク質阻害剤は、ベラパミル、シクロスポリン（例えば、シクロスポリンＡ）、タモキシフェン、カルモジュリン拮抗薬、デクスベラパミル、デクスニグルジピン、バルスポダル（ｖａｌｓｐｏｄａｒ）（ＰＳＣ８３３）、ビリコダル（ｂｉｒｉｃｏｄａｒ）（ＶＸ−７１０）、タリキダル（ｔａｒｉｑｕｉｄａｒ）（ＸＲ９５７６）、ゾスキダル（ｚｏｓｕｑｕｉｄａｒ）（ＬＹ３３５９７９）、ラニキダル（ｌａｎｉｑｕｉｄａｒ）（Ｒ１０１９３３）及び／又はＯＮＴ−０９３（これらに限定されない）、から選択される。
一実施形態では、薬剤耐性癌（例えば、多剤耐性癌）の治療のために、他の化学療法剤（例えば、本明細書又は表２−１〜表２−５に記載のもの）と組み合わせて、又はその代わりに、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及びボルテゾミブ又はその塩又はその誘導体を使用することができる。薬剤耐性癌には、大腸、骨、腎臓、副腎、膵臓及び肝臓の癌、並びに当業者に公知の、又は本明細書に記載の任意の他の癌が含まれる。一実施形態では、化学療法剤はＰ−糖タンパク質阻害剤である。ある実施形態では、Ｐ−糖タンパク質阻害剤は、ベラパミル、シクロスポリン（例えば、シクロスポリンＡ）、タモキシフェン、カルモジュリン拮抗薬、デクスベラパミル、デクスニグルジピン、バルスポダル（ｖａｌｓｐｏｄａｒ）（ＰＳＣ８３３）、ビリコダル（ｂｉｒｉｃｏｄａｒ）（ＶＸ−７１０）、タリキダル（ｔａｒｉｑｕｉｄａｒ）（ＸＲ９５７６）、ゾスキダル（ｚｏｓｕｑｕｉｄａｒ）（ＬＹ３３５９７９）、ラニキダル（ｌａｎｉｑｕｉｄａｒ）（Ｒ１０１９３３）及び／又はＯＮＴ−０９３（これらに限定されない）、から選択される。
一実施形態では、薬剤耐性癌（例えば、多剤耐性癌）の治療のために、他の化学療法剤（例えば、本明細書又は表２−１〜表２−５に記載のもの）と組み合わせて、又はその代わりに、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び１以上のタキサンを使用することができる。
一実施形態では、薬剤耐性癌（例えば、多剤耐性癌）の治療のために、他の化学療法剤（例えば、本明細書又は表２−１〜表２−５に記載のもの）と組み合わせて、又はその代わりに、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び例えばトラスツズマブ又はその塩のようなＨＥＲ２／ｎｅｕ(ｅｒｂＢ２)受容体改質分子を使用することができる。
一実施形態では、薬剤耐性癌（例えば、多剤耐性癌）の治療のために、他の化学療法剤（例えば、本明細書又は表２−１〜表２−５に記載のもの）と組み合わせて、又はその代わりに、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及びアントラサイクリン誘導体を使用することができる。
一実施形態では、薬剤耐性癌（例えば、多剤耐性癌）の治療のために、他の化学療法剤（例えば、本明細書又は表２−１〜表２−５に記載のもの）と組み合わせて、又はその代わりに、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び例えばゲフィチニブ、エルロチニブ、又はこれらの塩のようなエルロチニブ様化合物を使用することができる。
一実施形態では、薬剤耐性癌（例えば、多剤耐性癌）の治療のために、他の化学療法剤（例えば、本明細書又は表２−１〜表２−５に記載のもの）と組み合わせて、又はその代わりに、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び１以上の白金化合物を使用することができる。
一実施形態では、薬剤耐性癌（例えば、多剤耐性癌）の治療のために、他の化学療法剤（例えば、本明細書又は表２−１〜表２−５に記載のもの）と組み合わせて、又はその代わりに、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及びボルテゾミブ又はその塩又はその誘導体を使用することができる。
（医薬組成物）
ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び１以上のタキサンを含む組成物は、任意に医薬担体又は賦形剤と共に投与することができる。本明細書で提供される化合物を投与するのに適した医薬担体としては、特定の投与様式に適切であることが当業者に公知の任意の担体を用いることができる。１以上のタキサンと組み合わせるＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物は、組成物中の唯一の薬効成分として処方しても、１以上のタキサンと共に処方してもよい。
ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び１以上のタキサンを含む組成物は、経口、直腸、経鼻、局所（口腔、舌下等）、膣内、又は非経口（皮下、筋肉内、皮下、静脈内、皮内、眼内、気管内、大槽内、腹腔内、硬膜外、等）投与に適したものとすることができる。当該組成物は静脈内投与が好ましい。
ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び例えばトラスツズマブ又はその塩のようなＨＥＲ２／ｎｅｕ(ｅｒｂＢ２)受容体改質分子を含む組成物は、任意に医薬担体又は賦形剤と共に投与することができる。本明細書で提供される化合物を投与するのに適した医薬担体としては、特定の投与様式に適切であることが当業者に公知の任意の担体を用いることができる。例えばトラスツズマブ又はその塩のようなＨＥＲ２／ｎｅｕ(ｅｒｂＢ２)受容体改質分子と組み合わせるＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物は、組成物中の唯一の薬効成分として処方しても、例えばトラスツズマブ又はその塩のようなＨＥＲ２／ｎｅｕ(ｅｒｂＢ２)受容体改質分子と共に処方してもよい。
ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び例えばトラスツズマブ又はその塩のようなＨＥＲ２／ｎｅｕ(ｅｒｂＢ２)受容体改質分子を含む組成物は、経口、直腸、経鼻、局所（口腔、舌下等）、膣内、又は非経口（皮下、筋肉内、皮下、静脈内、皮内、眼内、気管内、大槽内、腹腔内、硬膜外、等）投与に適したものとすることができる。当該組成物は静脈内投与が好ましい。
ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び１以上のアントラサイクリン誘導体を含む組成物は、任意に医薬担体又は賦形剤と共に投与することができる。本明細書で提供される化合物を投与するのに適した医薬担体としては、特定の投与様式に適切であることが当業者に公知の任意の担体を用いることができる。１以上のアントラサイクリン誘導体と組み合わせるＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物は、組成物中の唯一の薬効成分として処方しても、アントラサイクリン誘導体と共に処方してもよい。
ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び１以上のアントラサイクリン誘導体を含む組成物は、経口、直腸、経鼻、局所（口腔、舌下等）、膣内、又は非経口（皮下、筋肉内、皮下、静脈内、皮内、眼内、気管内、大槽内、腹腔内、硬膜外、等）投与に適したものとすることができる。当該組成物は静脈内投与が好ましい。
ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び例えばゲフィチニブ、エルロチニブ、又はこれらの塩のようなエルロチニブ様化合物を含む組成物は、任意に医薬担体又は賦形剤と共に投与することができる。本明細書で提供される化合物を投与するのに適した医薬担体としては、特定の投与様式に適切であることが当業者に公知の任意の担体を用いることができる。例えばゲフィチニブ、エルロチニブ、又はこれらの塩のようなエルロチニブ様化合物と組み合わせるＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物は、組成物中の唯一の薬効成分として処方しても、例えばゲフィチニブ、エルロチニブ、又はこれらの塩のようなエルロチニブ様化合物と共に処方してもよい。
ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び例えばゲフィチニブ、エルロチニブ、又はこれらの塩のようなエルロチニブ様化合物を含む組成物は、経口、直腸、経鼻、局所（口腔、舌下等）、膣内、又は非経口（皮下、筋肉内、皮下、静脈内、皮内、眼内、気管内、大槽内、腹腔内、硬膜外、等）投与に適したものとすることができる。当該組成物は静脈内投与が好ましい。
ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び１以上の白金化合物を含む組成物は、任意に医薬担体又は賦形剤と共に投与することができる。本明細書で提供される化合物を投与するのに適した医薬担体としては、特定の投与様式に適切であることが当業者に公知の任意の担体を用いることができる。１以上の白金化合物と組み合わせるＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物は、組成物中の唯一の薬効成分として処方しても、白金化合物と共に処方してもよい。
ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び１以上の白金化合物を含む組成物は、経口、直腸、経鼻、局所（口腔、舌下等）、膣内、又は非経口（皮下、筋肉内、皮下、静脈内、皮内、眼内、気管内、大槽内、腹腔内、硬膜外、等）投与に適したものとすることができる。当該組成物は静脈内投与が好ましい。
ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及びボルテゾミブ及びその誘導体を含む組成物は、任意に医薬担体又は賦形剤と共に投与することができる。本明細書で提供される化合物を投与するのに適した医薬担体としては、特定の投与様式に適切であることが当業者に公知の任意の担体を用いることができる。ボルテゾミブ及びその誘導体と組み合わせるＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物は、組成物中の唯一の薬効成分として処方しても、ボルテゾミブ及びその誘導体と共に処方してもよい。
ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及びボルテゾミブ及びその誘導体を含む組成物は、経口、直腸、経鼻、局所（口腔、舌下等）、膣内、又は非経口（皮下、筋肉内、皮下、静脈内、皮内、眼内、気管内、大槽内、腹腔内、硬膜外、等）投与に適したものとすることができる。当該組成物は静脈内投与が好ましい。
上記組成物は、好都合にもユニット製剤で提供することができ、また、従来の医薬品技術によって調製することができる。このような技術は、１種又は複数種の本発明の組成物と、１種又は複数種の医薬担体又は賦形剤と、を混合するステップを有する。
ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び１以上のタキサン、及びこれらの組成物は、適切な医薬製剤（例えば、経口投与用の液剤、懸濁剤、錠剤、分散可能な錠剤、丸剤、カプセル、散剤、徐放性製剤若しくはエリキシール、又は、非経口投与用の滅菌溶液若しくは懸濁液、並びに経皮パッチ製剤及び乾燥粉末吸入剤）に調製することができる。一実施形態では、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物は、当分野で周知の技術及び方法を用いて医薬組成物に調製される（例えば、Ａｎｓｅｌ Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ、４版、１９８５、１２６を参照されたい）。
ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び例えばトラスツズマブ又はその塩のようなＨＥＲ２／ｎｅｕ(ｅｒｂＢ２)受容体改質分子、及びこれらの組成物は、適切な医薬製剤（例えば、経口投与用の液剤、懸濁剤、錠剤、分散可能な錠剤、丸剤、カプセル、散剤、徐放性製剤若しくはエリキシール、又は、非経口投与用の滅菌溶液若しくは懸濁液、並びに経皮パッチ製剤及び乾燥粉末吸入剤）に調製することができる。一実施形態では、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物は、当分野で周知の技術及び方法を用いて医薬組成物に調製される（例えば、Ａｎｓｅｌ Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ、４版、１９８５、１２６を参照されたい）。
ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び１以上のアントラサイクリン誘導体、及びこれらの組成物は、適切な医薬製剤（例えば、経口投与用の液剤、懸濁剤、錠剤、分散可能な錠剤、丸剤、カプセル、散剤、徐放性製剤若しくはエリキシール、又は、非経口投与用の滅菌溶液若しくは懸濁液、並びに経皮パッチ製剤及び乾燥粉末吸入剤）に調製することができる。一実施形態では、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物は、当分野で周知の技術及び方法を用いて医薬組成物に調製される（例えば、Ａｎｓｅｌ Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ、４版、１９８５、１２６を参照されたい）。
ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び例えばゲフィチニブ、エルロチニブ、又はこれらの塩のようなエルロチニブ様化合物、及びこれらの組成物は、適切な医薬製剤（例えば、経口投与用の液剤、懸濁剤、錠剤、分散可能な錠剤、丸剤、カプセル、散剤、徐放性製剤若しくはエリキシール、又は、非経口投与用の滅菌溶液若しくは懸濁液、並びに経皮パッチ製剤及び乾燥粉末吸入剤）に調製することができる。一実施形態では、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物は、当分野で周知の技術及び方法を用いて医薬組成物に調製される（例えば、Ａｎｓｅｌ Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ、４版、１９８５、１２６を参照されたい）。
ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び１以上の白金化合物、及びこれらの組成物は、適切な医薬製剤（例えば、経口投与用の液剤、懸濁剤、錠剤、分散可能な錠剤、丸剤、カプセル、散剤、徐放性製剤若しくはエリキシール、又は、非経口投与用の滅菌溶液若しくは懸濁液、並びに経皮パッチ製剤及び乾燥粉末吸入剤）に調製することができる。一実施形態では、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物は、当分野で周知の技術及び方法を用いて医薬組成物に調製される（例えば、Ａｎｓｅｌ Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ、４版、１９８５、１２６を参照されたい）。
ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及びボルテゾミブ及びその誘導体、及びこれらの組成物は、適切な医薬製剤（例えば、経口投与用の液剤、懸濁剤、錠剤、分散可能な錠剤、丸剤、カプセル、散剤、徐放性製剤若しくはエリキシール、又は、非経口投与用の滅菌溶液若しくは懸濁液、並びに経皮パッチ製剤及び乾燥粉末吸入剤）に調製することができる。一実施形態では、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物は、当分野で周知の技術及び方法を用いて医薬組成物に調製される（例えば、Ａｎｓｅｌ Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ、４版、１９８５、１２６を参照されたい）。
上記組成物では、有効濃度の、１種又は複数種の化合物又はその薬学的に許容される誘導体は、１種又は複数種の適切な医薬担体と混合されていてもよい。本発明の上記化合物は、製剤化の前に、対応する塩、エステル、エノールエーテル、若しくはエステル、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、酸、塩基、溶媒和化合物、水和物、又はプロドラッグへ誘導体化することができる。組成物中の化合物の有効濃度とは、投与した場合に、標的疾患若しくは障害の１種又は複数種の症状を治療、予防又は軽減する量を送達するのに有効な濃度である。一実施形態では、上記組成物は単回投与用に調製する。組成物を調製するには、治療対象の疾患の緩和、予防、又は１種又は複数種の症状の軽減に有効な濃度となるように、一定の質量分率の化合物を、選択した担体に溶解、懸濁、分散、又は混合する。
経口投与に適した組成物は、例えば、所定量の１種又は複数種の組成物を含有するユニット（例えば、錠剤、カプレット、丸剤若しくは糖衣カプセル、又はカシェ剤）；粉末若しくは顆粒；水性液体若しくは非水性液体中の溶液若しくは懸濁液；又は水中油型液体エマルジョン若しくは油中水型エマルジョンとして、或いはボーラスとして提供される。
例えば、薬剤として投与可能な液体組成物の調製は、上記活性化合物、及び医薬補助剤（必要な場合）を、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、グリコール、エタノール等の担体中で溶解、分散、又は混合して、溶液又は懸濁液を得ることによって行うことができる。投与する医薬組成物はまた、必要に応じて、少量の非毒性補助物質（湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、ｐＨ緩衝剤、保存剤、香料等）（例えば、酢酸塩、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、モノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミン等）を含有してもよい。このような製剤を調製する方法は当業者には公知又は明らかであるが、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１５版、１９７５を参照されたい。
口内に局所投与するために適した本発明の組成物としては、例えば、トローチ剤（ｌｏｚｅｎｇｅｓ）（風味付けした基剤（通常、スクロース、及びアラビアゴム若しくはトラガカント）中に成分を含有する）、香錠（ｐａｓｔｉｌｌｅｓ）（不活性基剤（例えば、ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアラビアゴム）中に、本発明の１以上のＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び１以上のタキサンを含有する）、及び口内洗浄剤（適切な液体担体中に、１種又は複数種の本発明の組成物を含有する。）が挙げられる。
口内に局所投与するために適した本発明の組成物としては、例えば、トローチ剤（ｌｏｚｅｎｇｅｓ）（風味付けした基剤（通常、スクロース、及びアラビアゴム若しくはトラガカント）中に成分を含有する）、香錠（ｐａｓｔｉｌｌｅｓ）（不活性基剤（例えば、ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアラビアゴム）中に、本発明の１以上のＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び例えばトラスツズマブ又はその塩のようなＨＥＲ２／ｎｅｕ(ｅｒｂＢ２)受容体改質分子を含有する）、及び口内洗浄剤（適切な液体担体中に、１種又は複数種の本発明の組成物を含有する。）が挙げられる。
口内に局所投与するために適した本発明の組成物としては、例えば、トローチ剤（ｌｏｚｅｎｇｅｓ）（風味付けした基剤（通常、スクロース、及びアラビアゴム若しくはトラガカント）中に成分を含有する）、香錠（ｐａｓｔｉｌｌｅｓ）（不活性基剤（例えば、ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアラビアゴム）中に、本発明の１以上のＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び１以上のアントラサイクリン誘導体を含有する）、及び口内洗浄剤（適切な液体担体中に、１種又は複数種の本発明の組成物を含有する。）が挙げられる。
口内に局所投与するために適した本発明の組成物としては、例えば、トローチ剤（ｌｏｚｅｎｇｅｓ）（風味付けした基剤（通常、スクロース、及びアラビアゴム若しくはトラガカント）中に成分を含有する）、香錠（ｐａｓｔｉｌｌｅｓ）（不活性基剤（例えば、ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアラビアゴム）中に、本発明の１以上のＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び例えばゲフィチニブ、エルロチニブ、又はこれらの塩のようなエルロチニブ様化合物を含有する）、及び口内洗浄剤（適切な液体担体中に、１種又は複数種の本発明の組成物を含有する。）が挙げられる。
口内に局所投与するために適した本発明の組成物としては、例えば、トローチ剤（ｌｏｚｅｎｇｅｓ）（風味付けした基剤（通常、スクロース、及びアラビアゴム若しくはトラガカント）中に成分を含有する）、香錠（ｐａｓｔｉｌｌｅｓ）（不活性基剤（例えば、ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアラビアゴム）中に、本発明の１以上のＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び白金化合物を含有する）、及び口内洗浄剤（適切な液体担体中に、１種又は複数種の本発明の組成物を含有する。）が挙げられる。
口内に局所投与するために適した本発明の組成物としては、例えば、トローチ剤（ｌｏｚｅｎｇｅｓ）（風味付けした基剤（通常、スクロース、及びアラビアゴム若しくはトラガカント）中に成分を含有する）、香錠（ｐａｓｔｉｌｌｅｓ）（不活性基剤（例えば、ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアラビアゴム）中に、本発明の１以上のＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及びボルテゾミブ及びその誘導体を含有する）、及び口内洗浄剤（適切な液体担体中に、１種又は複数種の本発明の組成物を含有する。）が挙げられる。
錠剤、丸剤、カプセル、トローチ等は、１種若しくは複数種の次の成分、又は同様の性質の化合物：結合剤、潤滑剤、希釈剤、流動促進剤、崩壊剤、着色剤、甘味剤、香料、湿潤剤、催吐コーティング及びフィルムコーティング、を含有することができる。結合剤としては、例えば、微結晶性セルロース、トラガカントゴム、グルコース溶液、アラビアゴム漿、ゼラチン溶液、糖蜜、ポリビニルピロリドン、ポビドン、クロスポビドン、スクロース及びデンプン糊が挙げられる。潤滑剤としては、例えば、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム若しくはカルシウム、ライカポジウム及びステアリン酸が挙げられる。希釈剤としては、例えば、ラクトース、スクロース、デンプン、カオリン、塩、マンニトール及びリン酸二カルシウムが挙げられる。流動促進剤としては、例えば、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられる。崩壊剤としては、例えば、クロスカルメローゼナトリウム、グリコール酸デンプンナトリウム、アルギニン酸、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、ベントナイト、メチルセルロース、寒天及びカルボキシメチルセルロースが挙げられる。着色剤としては、例えば、認可水溶性ＦＤ及びＣ色素、それらの混合物、並びに、水酸化アルミニウムに吸着させた水不溶性ＦＤ及びＣ色素、のいずれかが挙げられる。甘味剤としては、例えば、人工甘味料（スクロース、ラクトース、マンニトール、サッカリン等）、及び噴霧乾燥香料が挙げられる。香料としては、例えば、果実等の植物から抽出された天然香料、及び、快い感覚をもたらす合成化合物ブレンド（ペパーミント、サリチル酸メチル等）が挙げられる。湿潤剤としては、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ジエチレングリコール及びポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。催吐コーティングとしては、脂肪酸、脂肪、ワックス、シェラック、アンモニア化シェラック及び酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。フィルムコーティングとしては、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００及び酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。
皮膚への局所投与に適した組成物は、例えば、軟膏、クリーム、ジェル、及びペーストとして提供される。この場合、１種又は複数種の組成物は、薬学的に許容される担体中に含有された状態で投与される。
直腸投与用組成物は、例えば、適切な基剤（カカオ脂、サリチル酸塩等）を備えた座剤として提供される。
鼻内投与に適した組成物としては、担体が固体の場合、粒径が例えば２０〜５００ミクロンの粗粉末が挙げられる。このような微粉末は、嗅ぎタバコを吸う要領で（すなわち、鼻に接近させた粉末容器から、鼻内径路を通して迅速に吸入することによって）投与する。担体が液体（例えば、鼻内噴霧剤又は点鼻剤）の場合、１種又は複数種の組成物を水性又は油性溶液に混合して、鼻内径路に吸入又は噴霧することができる。
膣内投与に適した組成物は、例えば、１種又は複数種の組成物及び適切な担体を含有する、膣座薬、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、泡状物質、又は噴霧製剤として提供される。
非経口投与に適した組成物としては、水性及び非水性滅菌注射液（抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、及び非投与者の血液で製剤を等張にさせる溶質を含有してもよい）、並びに水性及び非水性滅菌懸濁液（懸濁剤及び増粘剤を含有してもよい。）が挙げられる。この組成物は、ユニットドーズ又はマルチドーズ容器（例えば、密封のアンプル、バイアル）中に入れておくことができる。また、凍結乾燥状態で保存することができ、使用する場合は、使用直前に、滅菌液体担体（例えば、注射用水）を添加するだけでよい。用時調製注射液及び懸濁液は、上述のような滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製することができる。
上記組成物を製造するために、経腸又は非経口投与に適した有機又は無機の、固体又は液体の医薬担体媒体を使用することができる。ゼラチン、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物性及び動物性油脂、ガム、ポリアルキレングリコール、水、又は他の公知の担体はすべて、担体媒体として適切である。
ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び１以上のタキサンを含む組成物は、１種又は複数種の薬学的に許容される担体媒体及び／又は賦形剤と組み合わせて使用することができる。本明細書では、「薬学的に許容される担体媒体」には、所望の剤形に適した、あらゆる担体、溶媒、希釈剤、又は他の液体媒体、分散若しくは懸濁補助剤、界面活性剤、等張剤、増粘若しくは乳化剤、保存剤、固形結合剤、潤滑剤、補助剤、ビヒクル、送達系、崩壊剤、吸着剤、保存剤、界面活性剤、着色剤、香料、甘味剤等が含まれる。
更に、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び１以上のタキサンを含む組成物は、薬学的に許容される賦形剤、及び、生分解性ポリマー等の徐放性マトリックス（必要な場合）と組み合わせて、治療組成物としてもよい。「薬学的に許容される賦形剤」には、非毒性固形、半固形若しくは液状充填剤、希釈剤、封入物質の他、あらゆるタイプの製剤補助物が含まれる。
ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び例えばトラスツズマブ又はその塩のようなＨＥＲ２／ｎｅｕ(ｅｒｂＢ２)受容体改質分子を含む組成物は、１種又は複数種の薬学的に許容される担体媒体及び／又は賦形剤と組み合わせて使用することができる。本明細書では、「薬学的に許容される担体媒体」には、所望の剤形に適した、あらゆる担体、溶媒、希釈剤、又は他の液体媒体、分散若しくは懸濁補助剤、界面活性剤、等張剤、増粘若しくは乳化剤、保存剤、固形結合剤、潤滑剤、補助剤、ビヒクル、送達系、崩壊剤、吸着剤、保存剤、界面活性剤、着色剤、香料、甘味剤等が含まれる。
更に、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び例えばトラスツズマブ又はその塩のようなＨＥＲ２／ｎｅｕ(ｅｒｂＢ２)受容体改質分子は、薬学的に許容される賦形剤、及び、生分解性ポリマー等の徐放性マトリックス（必要な場合）と組み合わせて、治療組成物としてもよい。「薬学的に許容される賦形剤」には、非毒性固形、半固形若しくは液状充填剤、希釈剤、封入物質の他、あらゆるタイプの製剤補助物が含まれる。
ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び１以上のアントラサイクリン誘導体を含む組成物は、１種又は複数種の薬学的に許容される担体媒体及び／又は賦形剤と組み合わせて使用することができる。本明細書では、「薬学的に許容される担体媒体」には、所望の剤形に適した、あらゆる担体、溶媒、希釈剤、又は他の液体媒体、分散若しくは懸濁補助剤、界面活性剤、等張剤、増粘若しくは乳化剤、保存剤、固形結合剤、潤滑剤、補助剤、ビヒクル、送達系、崩壊剤、吸着剤、保存剤、界面活性剤、着色剤、香料、甘味剤等が含まれる。
更に、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び１以上のアントラサイクリン誘導体を含む組成物は、薬学的に許容される賦形剤、及び、生分解性ポリマー等の徐放性マトリックス（必要な場合）と組み合わせて、治療組成物としてもよい。「薬学的に許容される賦形剤」には、非毒性固形、半固形若しくは液状充填剤、希釈剤、封入物質の他、あらゆるタイプの製剤補助物が含まれる。
ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び例えばゲフィチニブ、エルロチニブ、又はこれらの塩のようなエルロチニブ様化合物を含む組成物は、１種又は複数種の薬学的に許容される担体媒体及び／又は賦形剤と組み合わせて使用することができる。本明細書では、「薬学的に許容される担体媒体」には、所望の剤形に適した、あらゆる担体、溶媒、希釈剤、又は他の液体媒体、分散若しくは懸濁補助剤、界面活性剤、等張剤、増粘若しくは乳化剤、保存剤、固形結合剤、潤滑剤、補助剤、ビヒクル、送達系、崩壊剤、吸着剤、保存剤、界面活性剤、着色剤、香料、甘味剤等が含まれる。
更に、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び例えばゲフィチニブ、エルロチニブ、又はこれらの塩のようなエルロチニブ様化合物を含む組成物は、薬学的に許容される賦形剤、及び、生分解性ポリマー等の徐放性マトリックス（必要な場合）と組み合わせて、治療組成物としてもよい。「薬学的に許容される賦形剤」には、非毒性固形、半固形若しくは液状充填剤、希釈剤、封入物質の他、あらゆるタイプの製剤補助物が含まれる。
ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び１以上の白金化合物を含む組成物は、１種又は複数種の薬学的に許容される担体媒体及び／又は賦形剤と組み合わせて使用することができる。本明細書では、「薬学的に許容される担体媒体」には、所望の剤形に適した、あらゆる担体、溶媒、希釈剤、又は他の液体媒体、分散若しくは懸濁補助剤、界面活性剤、等張剤、増粘若しくは乳化剤、保存剤、固形結合剤、潤滑剤、補助剤、ビヒクル、送達系、崩壊剤、吸着剤、保存剤、界面活性剤、着色剤、香料、甘味剤等が含まれる。
更に、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び１以上の白金化合物を含む組成物は、薬学的に許容される賦形剤、及び、生分解性ポリマー等の徐放性マトリックス（必要な場合）と組み合わせて、治療組成物としてもよい。「薬学的に許容される賦形剤」には、非毒性固形、半固形若しくは液状充填剤、希釈剤、封入物質の他、あらゆるタイプの製剤補助物が含まれる。
ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及びボルテゾミブ及びその誘導体を含む組成物は、１種又は複数種の薬学的に許容される担体媒体及び／又は賦形剤と組み合わせて使用することができる。本明細書では、「薬学的に許容される担体媒体」には、所望の剤形に適した、あらゆる担体、溶媒、希釈剤、又は他の液体媒体、分散若しくは懸濁補助剤、界面活性剤、等張剤、増粘若しくは乳化剤、保存剤、固形結合剤、潤滑剤、補助剤、ビヒクル、送達系、崩壊剤、吸着剤、保存剤、界面活性剤、着色剤、香料、甘味剤等が含まれる。
更に、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及びボルテゾミブ及びその誘導体を含む組成物は、薬学的に許容される賦形剤、及び、生分解性ポリマー等の徐放性マトリックス（必要な場合）と組み合わせて、治療組成物としてもよい。「薬学的に許容される賦形剤」には、非毒性固形、半固形若しくは液状充填剤、希釈剤、封入物質の他、あらゆるタイプの製剤補助物が含まれる。
しかし、上記組成物の１日当たりの全用量は、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることを理解されたい。どのような宿主であっても、特定の宿主に固有の治療有効用量レベルは、例えば、治療対象の障害及びその障害の重症度、使用する特定の組成物の活性、使用する特定の組成物、患者の年齢、体重、一般的健康状態、性別及び食事状態、投与時間、投与経路、使用する特定の化合物の排泄速度、治療期間、使用する特定の組成物と併用して若しくは同時に使用するＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び／又はタキサン、使用する特定の組成物と併用して若しくは同時に使用するＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び／又は例えばトラスツズマブ又はその塩のような１以上のＨＥＲ２／ｎｅｕ(ｅｒｂＢ２)受容体改質分子、使用する特定の組成物と併用して若しくは同時に使用するＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び／又はアントラサイクリン誘導体、使用する特定の組成物と併用して若しくは同時に使用するＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び例えばゲフィチニブ、エルロチニブ、又はこれらの塩のようなエルロチニブ様化合物、使用する特定の組成物と併用して若しくは同時に使用するＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び／又は１以上の白金化合物、使用する特定の組成物と併用して若しくは同時に使用するＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び／又は１以上のボルテゾミブ及びその塩の他、医療分野で周知の他の要素を含む種々の要素に依存する。例えば、組成物の用量を、所望の治療効果を実現するのに必要な量よりも低いレベルで開始し、所望の効果が実現するまで用量を徐々に増加させることは、当業者の技術の範囲内の技術である。
ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び１以上のタキサンを含む組成物は、投与の簡便性及び薬剤の均一性の点で、ユニット製剤に調製されることが好ましい。本明細書では、「ユニット製剤」とは、治療する宿主に適した、物理的に区別された組成物のユニットのことである。各々の製剤は、それ自体で、又は選択された医薬担体媒体と一緒になって、所望の治療効果を生じるように計算された組成物量を含有するのがよい。
ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び例えばトラスツズマブ又はその塩のようなＨＥＲ２／ｎｅｕ(ｅｒｂＢ２)受容体改質分子を含む組成物は、投与の簡便性及び薬剤の均一性の点で、ユニット製剤に調製されることが好ましい。本明細書では、「ユニット製剤」とは、治療する宿主に適した、物理的に区別された組成物のユニットのことである。各々の製剤は、それ自体で、又は選択された医薬担体媒体と一緒になって、所望の治療効果を生じるように計算された組成物量を含有するのがよい。
ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び１以上のアントラサイクリン誘導体を含む組成物は、投与の簡便性及び薬剤の均一性の点で、ユニット製剤に調製されることが好ましい。本明細書では、「ユニット製剤」とは、治療する宿主に適した、物理的に区別された組成物のユニットのことである。各々の製剤は、それ自体で、又は選択された医薬担体媒体と一緒になって、所望の治療効果を生じるように計算された組成物量を含有するのがよい。
ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び例えばゲフィチニブ、エルロチニブ、又はこれらの塩のようなエルロチニブ様化合物を含む組成物は、投与の簡便性及び薬剤の均一性の点で、ユニット製剤に調製されることが好ましい。本明細書では、「ユニット製剤」とは、治療する宿主に適した、物理的に区別された組成物のユニットのことである。各々の製剤は、それ自体で、又は選択された医薬担体媒体と一緒になって、所望の治療効果を生じるように計算された組成物量を含有するのがよい。
ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び１以上の白金化合物を含む組成物は、投与の簡便性及び薬剤の均一性の点で、ユニット製剤に調製されることが好ましい。本明細書では、「ユニット製剤」とは、治療する宿主に適した、物理的に区別された組成物のユニットのことである。各々の製剤は、それ自体で、又は選択された医薬担体媒体と一緒になって、所望の治療効果を生じるように計算された組成物量を含有するのがよい。
ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及びボルテゾミブ及びその誘導体を含む組成物は、投与の簡便性及び薬剤の均一性の点で、ユニット製剤に調製されることが好ましい。本明細書では、「ユニット製剤」とは、治療する宿主に適した、物理的に区別された組成物のユニットのことである。各々の製剤は、それ自体で、又は選択された医薬担体媒体と一緒になって、所望の治療効果を生じるように計算された組成物量を含有するのがよい。
好ましいユニット製剤は、投与成分の１日当たりの用量（ドーズ）若しくはユニット、サブドーズ、又は適切な割合のその一部、を含有するものである。例えば、１日当たりの約１〜５ｍｇの本明細書に記載の化合物は、マウスの固形腫瘍の量を減少させることができる。
用量は、体重、年齢、表面積、代謝、組織分布、吸収速度、排泄速度等の宿主の要素に依存する。一実施形態では、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物を１日当たり約０．５〜７ｇ、ヒトに投与する。場合によっては、この化合物を１日当たり約１〜４ｇ、ヒトに投与する。ある実施形態では、０．００１〜５ｍｇ／日をヒトに投与する。治療有効用量レベルは、前述の多くの要素に依存する。更に、組成物の用量を比較的低いレベルで開始し、所望の効果が実現するまで用量を徐々に増加させることは、当業者の技術の範囲内の技術である。
ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及び１以上のタキサンを含む組成物は、酵素的な、又は酸ベースの加水分解又は溶解によって分解可能な物質（通常はポリマー）で形成された徐放性マトリックスと共に使用することができる。一旦体内に取り込まれると、このマトリックスは酵素及び体液の作用を受ける。徐放性マトリックスは、例えば、リポソーム、ポリ乳酸（ポリ乳酸）、ポリグリコール酸（グリコール酸のポリマー）、ポリ乳酸コ−グリコール酸（乳酸及びグリコール酸のコポリマー）、無水重合体、ポリ（オルト）エステル、ポリペプチド、ヒアルロン酸、コラーゲン、コンドロイチン硫酸、カルボン酸、脂肪酸、リン脂質、多糖類、核酸、ポリアミノ酸、アミノ酸（フェニルアラニン、チロシン、イソロイシン等）、ポリヌクレオチド、ポリビニルプロピレン、ポリビニルピロリドン、シリコーン等の生体適合性物質から選択される。好ましい生分解性マトリックスは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸又はポリ乳酸コ−グリコール酸（乳酸及びグリコール酸のコポリマー）のいずれかのマトリックスである。
また、上記ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及び１以上のタキサンは、リポソームの形態で投与することができる。当分野で公知のように、リポソームは、一般にリン脂質等の脂質物質から得られる。リポソームは、水性媒体に分散した単層又は多層の水和液晶によって形成される。リポソームを形成することができ、生理学的に許容される、代謝可能な非毒性の液体であれば、いかなるものでも使用することができる。上記リポソームは、１種又は複数種の本発明の組成物に加えて、安定剤、保存剤、賦形剤等を含有してもよい。脂質としては、天然及び合成のリン脂質及びホスファチジルコリン（レシチン）が挙げられる。リポソームの形成方法は当分野で公知である。
上記ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及び１以上のタキサンは、吸入等による投与のために、エアロゾルとして調製することができる。これらの呼吸器投与用製剤は、噴霧器用のエアロゾル若しくは溶液の形態で、又は吸入用微細粉末として、単独で、若しくは不活性担体（ラクトース等）と組み合わせて使用することができる。このような場合、製剤の粒子の直径は、一実施形態では５０ミクロン未満であり、別の一実施形態では１０ミクロン未満である。
ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及び１以上のタキサンを含む組成物は、前述の疾患の治療のための他の組成物及び／又は方法と組み合わせて使用することができる。例えば、腫瘍は、１種又は複数種の本発明の組成物と組み合わせて、従来のように手術、放射線又は化学療法で治療することができる。そして、１種又は複数種の本発明の組成物は、微小転移の休止状態を延長し、残存する原発腫瘍の増殖を安定化、阻害又は低減させるために、引き続き患者に投与することができる。
ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及び例えばトラスツズマブ又はその塩のようなＨＥＲ２／ｎｅｕ(ｅｒｂＢ２)受容体改質分子を含む組成物は、酵素的な、又は酸ベースの加水分解又は溶解によって分解可能な物質（通常はポリマー）で形成された徐放性マトリックスと共に使用することができる。一旦体内に取り込まれると、このマトリックスは酵素及び体液の作用を受ける。徐放性マトリックスは、例えば、リポソーム、ポリ乳酸（ポリ乳酸）、ポリグリコール酸（グリコール酸のポリマー）、ポリ乳酸コ−グリコール酸（乳酸及びグリコール酸のコポリマー）、無水重合体、ポリ（オルト）エステル、ポリペプチド、ヒアルロン酸、コラーゲン、コンドロイチン硫酸、カルボン酸、脂肪酸、リン脂質、多糖類、核酸、ポリアミノ酸、アミノ酸（フェニルアラニン、チロシン、イソロイシン等）、ポリヌクレオチド、ポリビニルプロピレン、ポリビニルピロリドン、シリコーン等の生体適合性物質から選択される。好ましい生分解性マトリックスは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸又はポリ乳酸コ−グリコール酸（乳酸及びグリコール酸のコポリマー）のいずれかのマトリックスである。
また、上記ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及び例えばトラスツズマブ又はその塩のようなＨＥＲ２／ｎｅｕ(ｅｒｂＢ２)受容体改質分子は、リポソームの形態で投与することができる。当分野で公知のように、リポソームは、一般にリン脂質等の脂質物質から得られる。リポソームは、水性媒体に分散した単層又は多層の水和液晶によって形成される。リポソームを形成することができ、生理学的に許容される、代謝可能な非毒性の液体であれば、いかなるものでも使用することができる。上記リポソームは、１種又は複数種の本発明の組成物に加えて、安定剤、保存剤、賦形剤等を含有してもよい。脂質としては、天然及び合成のリン脂質及びホスファチジルコリン（レシチン）が挙げられる。リポソームの形成方法は当分野で公知である。
上記ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及び例えばトラスツズマブ又はその塩のようなＨＥＲ２／ｎｅｕ(ｅｒｂＢ２)受容体改質分子は、吸入等による投与のために、エアロゾルとして調製することができる。これらの呼吸器投与用製剤は、噴霧器用のエアロゾル若しくは溶液の形態で、又は吸入用微細粉末として、単独で、若しくは不活性担体（ラクトース等）と組み合わせて使用することができる。このような場合、製剤の粒子の直径は、一実施形態では５０ミクロン未満であり、別の一実施形態では１０ミクロン未満である。
ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及び例えばトラスツズマブ又はその塩のようなＨＥＲ２／ｎｅｕ(ｅｒｂＢ２)受容体改質分子を含む組成物は、前述の疾患の治療のための他の組成物及び／又は方法と組み合わせて使用することができる。例えば、腫瘍は、１種又は複数種の本発明の組成物と組み合わせて、従来のように手術、放射線又は化学療法で治療することができる。そして、１種又は複数種の本発明の組成物は、微小転移の休止状態を延長し、残存する原発腫瘍の増殖を安定化、阻害又は低減させるために、引き続き患者に投与することができる。
ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及び１以上のアントラサイクリン誘導体を含む組成物は、酵素的な、又は酸ベースの加水分解又は溶解によって分解可能な物質（通常はポリマー）で形成された徐放性マトリックスと共に使用することができる。一旦体内に取り込まれると、このマトリックスは酵素及び体液の作用を受ける。徐放性マトリックスは、例えば、リポソーム、ポリ乳酸（ポリ乳酸）、ポリグリコール酸（グリコール酸のポリマー）、ポリ乳酸コ−グリコール酸（乳酸及びグリコール酸のコポリマー）、無水重合体、ポリ（オルト）エステル、ポリペプチド、ヒアルロン酸、コラーゲン、コンドロイチン硫酸、カルボン酸、脂肪酸、リン脂質、多糖類、核酸、ポリアミノ酸、アミノ酸（フェニルアラニン、チロシン、イソロイシン等）、ポリヌクレオチド、ポリビニルプロピレン、ポリビニルピロリドン、シリコーン等の生体適合性物質から選択される。好ましい生分解性マトリックスは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸又はポリ乳酸コ−グリコール酸（乳酸及びグリコール酸のコポリマー）のいずれかのマトリックスである。
また、上記ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及び１以上のアントラサイクリン誘導体は、リポソームの形態で投与することができる。当分野で公知のように、リポソームは、一般にリン脂質等の脂質物質から得られる。リポソームは、水性媒体に分散した単層又は多層の水和液晶によって形成される。リポソームを形成することができ、生理学的に許容される、代謝可能な非毒性の液体であれば、いかなるものでも使用することができる。上記リポソームは、１種又は複数種の本発明の組成物に加えて、安定剤、保存剤、賦形剤等を含有してもよい。脂質としては、天然及び合成のリン脂質及びホスファチジルコリン（レシチン）が挙げられる。リポソームの形成方法は当分野で公知である。
上記ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及び１以上のアントラサイクリン誘導体は、吸入等による投与のために、エアロゾルとして調製することができる。これらの呼吸器投与用製剤は、噴霧器用のエアロゾル若しくは溶液の形態で、又は吸入用微細粉末として、単独で、若しくは不活性担体（ラクトース等）と組み合わせて使用することができる。このような場合、製剤の粒子の直径は、一実施形態では５０ミクロン未満であり、別の一実施形態では１０ミクロン未満である。
ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及び１以上のアントラサイクリン誘導体を含む組成物は、前述の疾患の治療のための他の組成物及び／又は方法と組み合わせて使用することができる。例えば、腫瘍は、１種又は複数種の本発明の組成物と組み合わせて、従来のように手術、放射線又は化学療法で治療することができる。そして、１種又は複数種の本発明の組成物は、微小転移の休止状態を延長し、残存する原発腫瘍の増殖を安定化、阻害又は低減させるために、引き続き患者に投与することができる。
ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及び例えばゲフィチニブ、エルロチニブ、又はこれらの塩のようなエルロチニブ様化合物を含む組成物は、酵素的な、又は酸ベースの加水分解又は溶解によって分解可能な物質（通常はポリマー）で形成された徐放性マトリックスと共に使用することができる。一旦体内に取り込まれると、このマトリックスは酵素及び体液の作用を受ける。徐放性マトリックスは、例えば、リポソーム、ポリ乳酸（ポリ乳酸）、ポリグリコール酸（グリコール酸のポリマー）、ポリ乳酸コ−グリコール酸（乳酸及びグリコール酸のコポリマー）、無水重合体、ポリ（オルト）エステル、ポリペプチド、ヒアルロン酸、コラーゲン、コンドロイチン硫酸、カルボン酸、脂肪酸、リン脂質、多糖類、核酸、ポリアミノ酸、アミノ酸（フェニルアラニン、チロシン、イソロイシン等）、ポリヌクレオチド、ポリビニルプロピレン、ポリビニルピロリドン、シリコーン等の生体適合性物質から選択される。好ましい生分解性マトリックスは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸又はポリ乳酸コ−グリコール酸（乳酸及びグリコール酸のコポリマー）のいずれかのマトリックスである。
また、上記ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及び例えばゲフィチニブ、エルロチニブ、又はこれらの塩のようなエルロチニブ様化合物は、リポソームの形態で投与することができる。当分野で公知のように、リポソームは、一般にリン脂質等の脂質物質から得られる。リポソームは、水性媒体に分散した単層又は多層の水和液晶によって形成される。リポソームを形成することができ、生理学的に許容される、代謝可能な非毒性の液体であれば、いかなるものでも使用することができる。上記リポソームは、１種又は複数種の本発明の組成物に加えて、安定剤、保存剤、賦形剤等を含有してもよい。脂質としては、天然及び合成のリン脂質及びホスファチジルコリン（レシチン）が挙げられる。リポソームの形成方法は当分野で公知である。
上記ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及び例えばゲフィチニブ、エルロチニブ、又はこれらの塩のようなエルロチニブ様化合物は、吸入等による投与のために、エアロゾルとして調製することができる。これらの呼吸器投与用製剤は、噴霧器用のエアロゾル若しくは溶液の形態で、又は吸入用微細粉末として、単独で、若しくは不活性担体（ラクトース等）と組み合わせて使用することができる。このような場合、製剤の粒子の直径は、一実施形態では５０ミクロン未満であり、別の一実施形態では１０ミクロン未満である。
ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及び例えばゲフィチニブ、エルロチニブ、又はこれらの塩のようなエルロチニブ様化合物を含む組成物は、前述の疾患の治療のための他の組成物及び／又は方法と組み合わせて使用することができる。例えば、腫瘍は、１種又は複数種の本発明の組成物と組み合わせて、従来のように手術、放射線又は化学療法で治療することができる。そして、１種又は複数種の本発明の組成物は、微小転移の休止状態を延長し、残存する原発腫瘍の増殖を安定化、阻害又は低減させるために、引き続き患者に投与することができる。
ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及び１以上の白金化合物を含む組成物は、酵素的な、又は酸ベースの加水分解又は溶解によって分解可能な物質（通常はポリマー）で形成された徐放性マトリックスと共に使用することができる。一旦体内に取り込まれると、このマトリックスは酵素及び体液の作用を受ける。徐放性マトリックスは、例えば、リポソーム、ポリ乳酸（ポリ乳酸）、ポリグリコール酸（グリコール酸のポリマー）、ポリ乳酸コ−グリコール酸（乳酸及びグリコール酸のコポリマー）、無水重合体、ポリ（オルト）エステル、ポリペプチド、ヒアルロン酸、コラーゲン、コンドロイチン硫酸、カルボン酸、脂肪酸、リン脂質、多糖類、核酸、ポリアミノ酸、アミノ酸（フェニルアラニン、チロシン、イソロイシン等）、ポリヌクレオチド、ポリビニルプロピレン、ポリビニルピロリドン、シリコーン等の生体適合性物質から選択される。好ましい生分解性マトリックスは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸又はポリ乳酸コ−グリコール酸（乳酸及びグリコール酸のコポリマー）のいずれかのマトリックスである。
また、上記ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及び１以上の白金化合物は、リポソームの形態で投与することができる。当分野で公知のように、リポソームは、一般にリン脂質等の脂質物質から得られる。リポソームは、水性媒体に分散した単層又は多層の水和液晶によって形成される。リポソームを形成することができ、生理学的に許容される、代謝可能な非毒性の液体であれば、いかなるものでも使用することができる。上記リポソームは、１種又は複数種の本発明の組成物に加えて、安定剤、保存剤、賦形剤等を含有してもよい。脂質としては、天然及び合成のリン脂質及びホスファチジルコリン（レシチン）が挙げられる。リポソームの形成方法は当分野で公知である。
上記ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及び１以上の白金化合物は、吸入等による投与のために、エアロゾルとして調製することができる。これらの呼吸器投与用製剤は、噴霧器用のエアロゾル若しくは溶液の形態で、又は吸入用微細粉末として、単独で、若しくは不活性担体（ラクトース等）と組み合わせて使用することができる。このような場合、製剤の粒子の直径は、一実施形態では５０ミクロン未満であり、別の一実施形態では１０ミクロン未満である。
ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及び１以上の白金化合物を含む組成物は、前述の疾患の治療のための他の組成物及び／又は方法と組み合わせて使用することができる。例えば、腫瘍は、１種又は複数種の本発明の組成物と組み合わせて、従来のように手術、放射線又は化学療法で治療することができる。そして、１種又は複数種の本発明の組成物は、微小転移の休止状態を延長し、残存する原発腫瘍の増殖を安定化、阻害又は低減させるために、引き続き患者に投与することができる。
ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及びボルテゾミブ及びその誘導体を含む組成物は、酵素的な、又は酸ベースの加水分解又は溶解によって分解可能な物質（通常はポリマー）で形成された徐放性マトリックスと共に使用することができる。一旦体内に取り込まれると、このマトリックスは酵素及び体液の作用を受ける。徐放性マトリックスは、例えば、リポソーム、ポリ乳酸（ポリ乳酸）、ポリグリコール酸（グリコール酸のポリマー）、ポリ乳酸コ−グリコール酸（乳酸及びグリコール酸のコポリマー）、無水重合体、ポリ（オルト）エステル、ポリペプチド、ヒアルロン酸、コラーゲン、コンドロイチン硫酸、カルボン酸、脂肪酸、リン脂質、多糖類、核酸、ポリアミノ酸、アミノ酸（フェニルアラニン、チロシン、イソロイシン等）、ポリヌクレオチド、ポリビニルプロピレン、ポリビニルピロリドン、シリコーン等の生体適合性物質から選択される。好ましい生分解性マトリックスは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸又はポリ乳酸コ−グリコール酸（乳酸及びグリコール酸のコポリマー）のいずれかのマトリックスである。
また、上記のＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及びボルテゾミブ及びその誘導体は、リポソームの形態で投与することができる。当分野で公知のように、リポソームは、一般にリン脂質等の脂質物質から得られる。リポソームは、水性媒体に分散した単層又は多層の水和液晶によって形成される。リポソームを形成することができ、生理学的に許容される、代謝可能な非毒性の液体であれば、いかなるものでも使用することができる。上記リポソームは、１種又は複数種の本発明の組成物に加えて、安定剤、保存剤、賦形剤等を含有してもよい。脂質としては、天然及び合成のリン脂質及びホスファチジルコリン（レシチン）が挙げられる。リポソームの形成方法は当分野で公知である。
上記のＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及びボルテゾミブ及びその誘導体は、吸入等による投与のために、エアロゾルとして調製することができる。これらの呼吸器投与用製剤は、噴霧器用のエアロゾル若しくは溶液の形態で、又は吸入用微細粉末として、単独で、若しくは不活性担体（ラクトース等）と組み合わせて使用することができる。このような場合、製剤の粒子の直径は、一実施形態では５０ミクロン未満であり、別の一実施形態では１０ミクロン未満である。
上記のＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及びボルテゾミブ及びその誘導体を含む組成物は、前述の疾患の治療のための他の組成物及び／又は方法と組み合わせて使用することができる。例えば、腫瘍は、１種又は複数種の本発明の組成物と組み合わせて、従来のように手術、放射線又は化学療法で治療することができる。そして、１種又は複数種の本発明の組成物は、微小転移の休止状態を延長し、残存する原発腫瘍の増殖を安定化、阻害又は低減させるために、引き続き患者に投与することができる。
他の実施形態：
ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及び１以上のタキサンを含む医薬組成物は、薬剤として有用な組成物を調製する公知の方法に従って調製することができる。製剤については、当業者に周知で、容易に入手可能な複数の文献に記載されている。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｒｔｉｎ ＥＷ（１９９５）Ｅａｓｔｏｎ Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９版）には、本発明と併用可能な製剤が記載されている。投与に適した製剤としては、水性及び非水性滅菌注射液（抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、及び非投与者の血液で製剤を等張にさせる溶質を含有してもよい）、並びに水性及び非水性滅菌懸濁液（懸濁剤及び増粘剤を含有してもよい。）が挙げられる。この製剤は、ユニットドーズ又はマルチドーズ容器（例えば、密封のアンプル、バイアル）中に入れておくことができる。また、凍結乾燥状態で保存することができ、使用する場合は、使用直前に、滅菌液体担体（例えば、注射用水）を添加するだけでよい。用時調製注射液及び懸濁液は、上述のような滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製することができる。本発明の製剤は、特に記載した上述の成分に加えて、当該製剤の種類に応じて当分野で通常用いられる他の薬剤を含有してもよい。
ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及び例えばトラスツズマブ又はその塩のようなＨＥＲ２／ｎｅｕ(ｅｒｂＢ２)受容体改質分子を含む医薬組成物は、薬剤として有用な組成物を調製する公知の方法に従って調製することができる。製剤については、当業者に周知で、容易に入手可能な複数の文献に記載されている。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．には、本発明と併用可能な製剤が記載されている。投与に適した製剤としては、水性及び非水性滅菌注射液（抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、及び非投与者の血液で製剤を等張にさせる溶質を含有してもよい）、並びに水性及び非水性滅菌懸濁液（懸濁剤及び増粘剤を含有してもよい。）が挙げられる。この製剤は、ユニットドーズ又はマルチドーズ容器（例えば、密封のアンプル、バイアル）中に入れておくことができる。また、凍結乾燥状態で保存することができ、使用する場合は、使用直前に、滅菌液体担体（例えば、注射用水）を添加するだけでよい。用時調製注射液及び懸濁液は、上述のような滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製することができる。本発明の製剤は、特に記載した上述の成分に加えて、当該製剤の種類に応じて当分野で通常用いられる他の薬剤を含有してもよい。
ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及び１以上のアントラサイクリン誘導体を含む医薬組成物は、薬剤として有用な組成物を調製する公知の方法に従って調製することができる。製剤については、当業者に周知で、容易に入手可能な複数の文献に記載されている。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｒｔｉｎ ＥＷ（１９９５）Ｅａｓｔｏｎ Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９版）には、本発明と併用可能な製剤が記載されている。投与に適した製剤としては、水性及び非水性滅菌注射液（抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、及び非投与者の血液で製剤を等張にさせる溶質を含有してもよい）、並びに水性及び非水性滅菌懸濁液（懸濁剤及び増粘剤を含有してもよい。）が挙げられる。この製剤は、ユニットドーズ又はマルチドーズ容器（例えば、密封のアンプル、バイアル）中に入れておくことができる。また、凍結乾燥状態で保存することができ、使用する場合は、使用直前に、滅菌液体担体（例えば、注射用水）を添加するだけでよい。用時調製注射液及び懸濁液は、上述のような滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製することができる。本発明の製剤は、特に記載した上述の成分に加えて、当該製剤の種類に応じて当分野で通常用いられる他の薬剤を含有してもよい。
ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及び例えばゲフィチニブ、エルロチニブ、又はこれらの塩のようなエルロチニブ様化合物を含む医薬組成物は、薬剤として有用な組成物を調製する公知の方法に従って調製することができる。製剤については、当業者に周知で、容易に入手可能な複数の文献に記載されている。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．には、本発明と併用可能な製剤が記載されている。投与に適した製剤としては、水性及び非水性滅菌注射液（抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、及び非投与者の血液で製剤を等張にさせる溶質を含有してもよい）、並びに水性及び非水性滅菌懸濁液（懸濁剤及び増粘剤を含有してもよい。）が挙げられる。この製剤は、ユニットドーズ又はマルチドーズ容器（例えば、密封のアンプル、バイアル）中に入れておくことができる。また、凍結乾燥状態で保存することができ、使用する場合は、使用直前に、滅菌液体担体（例えば、注射用水）を添加するだけでよい。用時調製注射液及び懸濁液は、上述のような滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製することができる。本発明の製剤は、特に記載した上述の成分に加えて、当該製剤の種類に応じて当分野で通常用いられる他の薬剤を含有してもよい。
ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及び１以上の白金化合物を含む医薬組成物は、薬剤として有用な組成物を調製する公知の方法に従って調製することができる。製剤については、当業者に周知で、容易に入手可能な複数の文献に記載されている。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．には、本発明と併用可能な製剤が記載されている。投与に適した製剤としては、水性及び非水性滅菌注射液（抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、及び非投与者の血液で製剤を等張にさせる溶質を含有してもよい）、並びに水性及び非水性滅菌懸濁液（懸濁剤及び増粘剤を含有してもよい。）が挙げられる。この製剤は、ユニットドーズ又はマルチドーズ容器（例えば、密封のアンプル、バイアル）中に入れておくことができる。また、凍結乾燥状態で保存することができ、使用する場合は、使用直前に、滅菌液体担体（例えば、注射用水）を添加するだけでよい。用時調製注射液及び懸濁液は、上述のような滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製することができる。本発明の製剤は、特に記載した上述の成分に加えて、当該製剤の種類に応じて当分野で通常用いられる他の薬剤を含有してもよい。
上記のＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及びボルテゾミブ及びその誘導体を含む医薬組成物は、薬剤として有用な組成物を調製する公知の方法に従って調製することができる。製剤については、当業者に周知で、容易に入手可能な複数の文献に記載されている。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｒｔｉｎ ＥＷ（１９９５）Ｅａｓｔｏｎ Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９版）には、本発明と併用可能な製剤が記載されている。投与に適した製剤としては、水性及び非水性滅菌注射液（抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、及び非投与者の血液で製剤を等張にさせる溶質を含有してもよい）、並びに水性及び非水性滅菌懸濁液（懸濁剤及び増粘剤を含有してもよい。）が挙げられる。この製剤は、ユニットドーズ又はマルチドーズ容器（例えば、密封のアンプル、バイアル）中に入れておくことができる。また、凍結乾燥状態で保存することができ、使用する場合は、使用直前に、滅菌液体担体（例えば、注射用水）を添加するだけでよい。用時調製注射液及び懸濁液は、上述のような滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製することができる。本発明の製剤は、特に記載した上述の成分に加えて、当該製剤の種類に応じて当分野で通常用いられる他の薬剤を含有してもよい。
例えば、癌細胞を阻害する本発明の方法は、例えば、化学療法、放射線療法、Ｒａｓ癌遺伝子シグナル伝達を選択的に阻害する治療、又は癌を治療、管理する当業者に公知の他の任意の治療（例えば、抗癌剤の投与）、のうちの少なくとも１種の治療方法と有利に組み合わせることができる。
ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物は、塩として投与してもよい。薬学的に許容される塩としては、生理学的に許容される陰イオンを形成する、酸で形成された有機酸添加塩（例えば、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、アルファ−ケトグルタル酸塩及びアルファ−グリセロリン酸塩）が挙げられる。また、適切な無機塩（塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、炭酸塩等）を形成してもよい。
薬学的に許容される塩は、当分野で周知の標準的方法、例えば、十分な塩基性を有する化合物（アミン等）と、生理学的に許容される陰イオンをもたらす適切な酸と、を反応させることによって得ることができる。カルボン酸のアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩若しくはリチウム塩）、又はアルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩）を形成してもよい。
ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及び１以上のタキサンは、選択された投与経路、すなわち、経口的又は非経口的な静脈内、筋肉内、局所若しくは皮下経路に適合する種々の形態で、医薬組成物として調製し、ヒト患者、患畜等の被治療者に投与することができる。
従って、本発明のＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及び１以上のタキサンは、例えば、経口的に、薬学的に許容されるビヒクル（すなわち、担体）（例えば、不活性希釈剤、吸収可能な食用担体）と組み合わせて全身投与することができる。これらは、硬ゼラチンカプセル又は軟ゼラチンカプセルに封入しても、錠剤に圧縮しても、また、患者が摂取する食品に直接取り込ませてもよい。経口的な治療投与のために、上記化合物は１種又は複数種の賦形剤と組み合わせてもよく、例えば、消化可能な錠剤、口腔錠、トローチ剤、カプセル、エリキシール、懸濁剤、シロップ、カシェ剤等の形態で使用することができる。このような組成物及び製剤は、活性剤を少なくとも０．１％含有するのがよい。組成物及び製剤の割合は変化させることができるのはいうまでもないが、所与のユニット製剤の約２〜約６０質量％の範囲であると好都合である。このような治療上有用な組成物における活性化合物の量は、有効用量レベルが得られるような量である。
ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及び例えばトラスツズマブ又はその塩のようなＨＥＲ２／ｎｅｕ(ｅｒｂＢ２)受容体改質分子は、選択された投与経路、すなわち、経口的又は非経口的な静脈内、筋肉内、局所若しくは皮下経路に適合する種々の形態で、医薬組成物として調製し、ヒト患者、患畜等の被治療者に投与することができる。
従って、本発明のＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及び例えばトラスツズマブ又はその塩のようなＨＥＲ２／ｎｅｕ(ｅｒｂＢ２)受容体改質分子は、例えば、経口的に、薬学的に許容されるビヒクル（すなわち、担体）（例えば、不活性希釈剤、吸収可能な食用担体）と組み合わせて全身投与することができる。これらは、硬ゼラチンカプセル又は軟ゼラチンカプセルに封入しても、錠剤に圧縮しても、また、患者が摂取する食品に直接取り込ませてもよい。経口的な治療投与のために、上記化合物は１種又は複数種の賦形剤と組み合わせてもよく、例えば、消化可能な錠剤、口腔錠、トローチ剤、カプセル、エリキシール、懸濁剤、シロップ、カシェ剤等の形態で使用することができる。このような組成物及び製剤は、活性剤を少なくとも０．１％含有するのがよい。組成物及び製剤の割合は変化させることができるのはいうまでもないが、所与のユニット製剤の約２〜約６０質量％の範囲であると好都合である。このような治療上有用な組成物における活性化合物の量は、有効用量レベルが得られるような量である。
ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及び１以上のアントラサイクリン誘導体は、選択された投与経路、すなわち、経口的又は非経口的な静脈内、筋肉内、局所若しくは皮下経路に適合する種々の形態で、医薬組成物として調製し、ヒト患者、患畜等の被治療者に投与することができる。
従って、本発明のＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及び１以上のアントラサイクリン誘導体は、例えば、経口的に、薬学的に許容されるビヒクル（すなわち、担体）（例えば、不活性希釈剤、吸収可能な食用担体）と組み合わせて全身投与することができる。これらは、硬ゼラチンカプセル又は軟ゼラチンカプセルに封入しても、錠剤に圧縮しても、また、患者が摂取する食品に直接取り込ませてもよい。経口的な治療投与のために、上記化合物は１種又は複数種の賦形剤と組み合わせてもよく、例えば、消化可能な錠剤、口腔錠、トローチ剤、カプセル、エリキシール、懸濁剤、シロップ、カシェ剤等の形態で使用することができる。このような組成物及び製剤は、活性剤を少なくとも０．１％含有するのがよい。組成物及び製剤の割合は変化させることができるのはいうまでもないが、所与のユニット製剤の約２〜約６０質量％の範囲であると好都合である。このような治療上有用な組成物における活性化合物の量は、有効用量レベルが得られるような量である。
ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及び例えばゲフィチニブ、エルロチニブ、又はこれらの塩のようなエルロチニブ様化合物は、選択された投与経路、すなわち、経口的又は非経口的な静脈内、筋肉内、局所若しくは皮下経路に適合する種々の形態で、医薬組成物として調製し、ヒト患者、患畜等の被治療者に投与することができる。
従って、本発明のＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及び例えばゲフィチニブ、エルロチニブ、又はこれらの塩のようなエルロチニブ様化合物は、例えば、経口的に、薬学的に許容されるビヒクル（すなわち、担体）（例えば、不活性希釈剤、吸収可能な食用担体）と組み合わせて全身投与することができる。これらは、硬ゼラチンカプセル又は軟ゼラチンカプセルに封入しても、錠剤に圧縮しても、また、患者が摂取する食品に直接取り込ませてもよい。経口的な治療投与のために、上記化合物は１種又は複数種の賦形剤と組み合わせてもよく、例えば、消化可能な錠剤、口腔錠、トローチ剤、カプセル、エリキシール、懸濁剤、シロップ、カシェ剤等の形態で使用することができる。このような組成物及び製剤は、活性剤を少なくとも０．１％含有するのがよい。組成物及び製剤の割合は変化させることができるのはいうまでもないが、所与のユニット製剤の約２〜約６０質量％の範囲であると好都合である。このような治療上有用な組成物における活性化合物の量は、有効用量レベルが得られるような量である。
ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及び１以上の白金化合物は、選択された投与経路、すなわち、経口的又は非経口的な静脈内、筋肉内、局所若しくは皮下経路に適合する種々の形態で、医薬組成物として調製し、ヒト患者、患畜等の被治療者に投与することができる。
従って、本発明のＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及び１以上の白金化合物は、例えば、経口的に、薬学的に許容されるビヒクル（すなわち、担体）（例えば、不活性希釈剤、吸収可能な食用担体）と組み合わせて全身投与することができる。これらは、硬ゼラチンカプセル又は軟ゼラチンカプセルに封入しても、錠剤に圧縮しても、また、患者が摂取する食品に直接取り込ませてもよい。経口的な治療投与のために、上記化合物は１種又は複数種の賦形剤と組み合わせてもよく、例えば、消化可能な錠剤、口腔錠、トローチ剤、カプセル、エリキシール、懸濁剤、シロップ、カシェ剤等の形態で使用することができる。このような組成物及び製剤は、活性剤を少なくとも０．１％含有するのがよい。組成物及び製剤の割合は変化させることができるのはいうまでもないが、所与のユニット製剤の約２〜約６０質量％の範囲であると好都合である。このような治療上有用な組成物における活性化合物の量は、有効用量レベルが得られるような量である。
上記のＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及びボルテゾミブ及びその誘導体は、選択された投与経路、すなわち、経口的又は非経口的な静脈内、筋肉内、局所若しくは皮下経路に適合する種々の形態で、医薬組成物として調製し、ヒト患者、患畜等の被治療者に投与することができる。
従って、本発明の上記のＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及びボルテゾミブ及びその誘導体は、例えば、経口的に、薬学的に許容されるビヒクル（すなわち、担体）（例えば、不活性希釈剤、吸収可能な食用担体）と組み合わせて全身投与することができる。これらは、硬ゼラチンカプセル又は軟ゼラチンカプセルに封入しても、錠剤に圧縮しても、また、患者が摂取する食品に直接取り込ませてもよい。経口的な治療投与のために、上記化合物は１種又は複数種の賦形剤と組み合わせてもよく、例えば、消化可能な錠剤、口腔錠、トローチ剤、カプセル、エリキシール、懸濁剤、シロップ、カシェ剤等の形態で使用することができる。このような組成物及び製剤は、活性剤を少なくとも０．１％含有するのがよい。組成物及び製剤の割合は変化させることができるのはいうまでもないが、所与のユニット製剤の約２〜約６０質量％の範囲であると好都合である。このような治療上有用な組成物における活性化合物の量は、有効用量レベルが得られるような量である。
錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル等はまた、結合剤（トラガカントゴム、アラビアゴム、トウモロコシデンプン、ゼラチン等）、賦形剤（リン酸二カルシウム等）、崩壊剤（トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、アルギン酸等）、潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム等）及び甘味剤（スクロース、フルクトース、ラクトース、アスパルテーム等）を含有してもよい。或いは、香料（ペパーミント、ウィンターグリーン油、チェリー香料等）を添加してもよい。ユニット製剤がカプセルの場合、上記のような材料に加えて、植物油、ポリエチレングリコール等の液体担体を含有させることができる。他の種々の材料を、コーティング用に、或いは、固形ユニット製剤の物理的形態を変更するために添加することができる。例えば、錠剤、丸剤又はカプセルを、ゼラチン、ワックス、シェラック又は糖等でコーティングすることができる。シロップ又はエリキシールは、本発明の化合物の他、甘味剤としてスクロース又はフルクトースを、保存剤としてメチル及びプロピルパラベンを含有してもよく、また、色素及び香料（チェリー、オレンジ香料等）を含有してもよい。いうまでもないが、いずれのユニット製剤の調製に使用するいかなる材料も、薬学的に許容され、且つ、当該使用量を使用した場合に実質的に非毒性でなければならない。更に、本発明の化合物は、徐放性の製剤及び装置に組み込んでもよい。
ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及び１以上のタキサンはまた、注入又は注射によって静脈内又は腹腔内に投与することができる。活性剤又はその塩の溶液は、水（必要に応じて、非毒性界面活性剤と混合した水）中で調製できる。分散液はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン及びそれらの混合物、並びに油中で調製することができる。これらの製剤は、通常の保存及び使用の条件下では、微生物の増殖を防止するために保存剤を含有する。
ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及び例えばトラスツズマブ又はその塩のようなＨＥＲ２／ｎｅｕ(ｅｒｂＢ２)受容体改質分子はまた、注入又は注射によって静脈内又は腹腔内に投与することができる。活性剤又はその塩の溶液は、水（必要に応じて、非毒性界面活性剤と混合した水）中で調製できる。分散液はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン及びそれらの混合物、並びに油中で調製することができる。これらの製剤は、通常の保存及び使用の条件下では、微生物の増殖を防止するために保存剤を含有する。
ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及び１以上のアントラサイクリン誘導体はまた、注入又は注射によって静脈内又は腹腔内に投与することができる。活性剤又はその塩の溶液は、水（必要に応じて、非毒性界面活性剤と混合した水）中で調製できる。分散液はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン及びそれらの混合物、並びに油中で調製することができる。これらの製剤は、通常の保存及び使用の条件下では、微生物の増殖を防止するために保存剤を含有する。
ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及び例えばゲフィチニブ、エルロチニブ、又はこれらの塩のようなエルロチニブ様化合物はまた、注入又は注射によって静脈内又は腹腔内に投与することができる。活性剤又はその塩の溶液は、水（必要に応じて、非毒性界面活性剤と混合した水）中で調製できる。分散液はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン及びそれらの混合物、並びに油中で調製することができる。これらの製剤は、通常の保存及び使用の条件下では、微生物の増殖を防止するために保存剤を含有する。
ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及び１以上の白金化合物はまた、注入又は注射によって静脈内又は腹腔内に投与することができる。活性剤又はその塩の溶液は、水（必要に応じて、非毒性界面活性剤と混合した水）中で調製できる。分散液はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン及びそれらの混合物、並びに油中で調製することができる。これらの製剤は、通常の保存及び使用の条件下では、微生物の増殖を防止するために保存剤を含有する。
上記のＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及びボルテゾミブ及びその誘導体はまた、注入又は注射によって静脈内又は腹腔内に投与することができる。活性剤又はその塩の溶液は、水（必要に応じて、非毒性界面活性剤と混合した水）中で調製できる。分散液はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン及びそれらの混合物、並びに油中で調製することができる。これらの製剤は、通常の保存及び使用の条件下では、微生物の増殖を防止するために保存剤を含有する。
注射又は注入に適した医薬剤形としては、無菌で注射若しくは注入可能な溶液若しくは分散液の用時調製に適合し、活性成分を含有する無菌水性溶液若しくは分散液又は無菌粉末（これらは、リポソームに封入されていてもよい。）が挙げられる。いずれの場合においても、最終的な剤形は、製造及び保存条件下で、無菌且つ安定な液体でなければならない。液体担体又はビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等）、植物油、非毒性グリセリルエステル、それらの適切な混合物、等の溶媒又は液体分散媒体である。適切な流動性は、例えば、リポソームの形成、必要な粒径の維持（分散液の場合）、又は界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物作用は、種々の抗菌剤及び抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等）によって防止することができる。多くの場合、等張剤（例えば、糖、緩衝液、塩化ナトリウム）を含有することが好ましい。注射可能な組成物の持続吸収は、吸収を遅延させる薬剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウム、ゼラチン）を組成物中に使用することによって実現することができる。
注射可能な無菌溶液は、上述の他の種々の成分を含有する適切な溶媒中に必要量の本発明の化合物を組み入れ、更に、必要に応じて、フィルター滅菌することによって調製する。注射可能な無菌溶液の調製に用いる無菌粉末の場合、調製方法としては真空乾燥法及び凍結乾燥法が好ましく、これらの方法により、既に滅菌濾過された溶液中に存在する活性成分及び他の所望の成分の粉末が得られる。
本発明のＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及び１以上のタキサンは、局所投与の場合は、純粋な形態で、すなわち、液体状態で適用してもよい。しかし、一般には、皮膚に許容される担体（固体でも液体でもよい。）と組み合わせて、組成物又は製剤として皮膚に投与するのが望ましい。
本発明のＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及び例えばトラスツズマブ又はその塩のようなＨＥＲ２／ｎｅｕ(ｅｒｂＢ２)受容体改質分子は、局所投与の場合は、純粋な形態で、すなわち、液体状態で適用してもよい。しかし、一般には、皮膚に許容される担体（固体でも液体でもよい。）と組み合わせて、組成物又は製剤として皮膚に投与するのが望ましい。
本発明のＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及び１以上のアントラサイクリン誘導体は、局所投与の場合は、純粋な形態で、すなわち、液体状態で適用してもよい。しかし、一般には、皮膚に許容される担体（固体でも液体でもよい。）と組み合わせて、組成物又は製剤として皮膚に投与するのが望ましい。
本発明のＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及び例えばゲフィチニブ、エルロチニブ、又はこれらの塩のようなエルロチニブ様化合物は、局所投与の場合は、純粋な形態で、すなわち、液体状態で適用してもよい。しかし、一般には、皮膚に許容される担体（固体でも液体でもよい。）と組み合わせて、組成物又は製剤として皮膚に投与するのが望ましい。
本発明のＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及び１以上の白金化合物は、局所投与の場合は、純粋な形態で、すなわち、液体状態で適用してもよい。しかし、一般には、皮膚に許容される担体（固体でも液体でもよい。）と組み合わせて、組成物又は製剤として皮膚に投与するのが望ましい。
本発明の上記のＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及びボルテゾミブ及びその誘導体は、局所投与の場合は、純粋な形態で、すなわち、液体状態で適用してもよい。しかし、一般には、皮膚に許容される担体（固体でも液体でもよい。）と組み合わせて、組成物又は製剤として皮膚に投与するのが望ましい。
有用な固形担体としては、タルク、粘土、微結晶性セルロース、シリカ、アルミナ等の超微粒子固形物が挙げられる。有用な液体担体としては、水、アルコール若しくはグリコール、又は水−アルコール／グリコールブレンドが挙げられ、これらの担体には、必要に応じて非毒性界面活性剤を用いて、本発明の化合物を有効なレベルで溶解又は分散させることができる。目的の用途に応じて特性を最適化するために、香水等の補助剤、及び他の抗菌剤を添加することができる。得られた液体組成物は、吸収パッドから適用したり、包帯等に染み込ませたり、又はポンプ型若しくはエアロゾル噴霧器を用いて罹患領域に噴霧したりすることができる。
使用者の皮膚に直接適用するために、合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩、脂肪酸エステル、脂肪族アルコール、変性セルロース、変性鉱物等の増粘剤を、液体担体と共に用いて、ペースト、ジェル、軟膏、石けん等を得てもよい。本発明の化合物を皮膚に輸送するのに使用可能な有用な皮膚用組成物の例は、Ｊａｃｑｕｅｔ他（米国特許第４６０８３９２号）、Ｇｅｒｉａ（米国特許第４９９２４７８号）、Ｓｍｉｔｈ他（米国特許第４５５９１５７号）及びＷｏｌｔｚｍａｎ（米国特許第４８２０５０８号）に開示されている。
本発明の医薬組成物の有用な投与量は、ｉｎ ｖｉｔｒｏの活性と、動物モデルにおけるｉｎ ｖｉｖｏの活性と、を比較することによって決定することができる。マウス及び他の動物における有効な投与量をヒトに当てはめる方法は当分野で公知であり、例えば、米国特許第４９３８９４９号を参照されたい。
一実施形態（限定的なものではない。）では、ローション等の液体組成物における活性剤の濃度は、約０．１〜２５ｗｔ％、又は約０．５〜１０ｗｔ％である。一実施形態では、ジェル、粉末等の半固形又は固形組成物における濃度は、約０．１〜５ｗｔ％、好ましくは約０．５〜２５ｗｔ％である。一実施形態では、注射、注入又は摂取の場合の１回の投与量は、一般に５〜１５００ｍｇである。すなわち、成人では、約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇのレベルになるように、１日に１〜３回投与することができる。本発明における投与量は、１日当たり７．５〜４５ｍｇ（これに限定されない。）であるが、個体の体重で適切に調節した量を経口投与することができる。
本発明は、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及び１以上のタキサン又はその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と共に含有する医薬組成物を包含する。一定量のＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及び１以上のタキサン又はその薬学的に許容される塩を含有する、経口、局所又は非経口投与に適合した医薬組成物は、本発明の好ましい実施形態をなす。本発明の場合、被治療者、特にヒトに投与する用量は、合理的期間で患者の治療的応答が実現するのに十分な量であるのがよい。当業者であれば、投与量は、動物の状態、動物の体重、癌の重症度及びステージ等の種々の要素に依存することは理解するであろう。
適切な用量とは、腫瘍組織において所望の応答を達成することが知られているＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及び１以上のタキサンの濃度をもたらす用量である。投与量として好ましいのは、制御できない副作用なしに、癌細胞の増殖を最大限に阻害する量である。ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物（又は薬学的に許容されるその塩）の投与は、持続的に行っても、一定の間隔を置いて行ってもよい（当業者は、いずれにするかを決定することができる）。
本発明は、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及び例えばトラスツズマブ又はその塩のようなＨＥＲ２／ｎｅｕ(ｅｒｂＢ２)受容体改質分子又はその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と共に含有する医薬組成物を包含する。一定量のＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及び例えばトラスツズマブ又はその塩のようなＨＥＲ２／ｎｅｕ(ｅｒｂＢ２)受容体改質分子又はその薬学的に許容される塩を含有する、経口、局所又は非経口投与に適合した医薬組成物は、本発明の好ましい実施形態をなす。本発明の場合、被治療者、特にヒトに投与する用量は、合理的期間で患者の治療的応答が実現するのに十分な量であるのがよい。当業者であれば、投与量は、動物の状態、動物の体重、癌の重症度及びステージ等の種々の要素に依存することは理解するであろう。
適切な用量とは、腫瘍組織において所望の応答を達成することが知られているＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及び例えばトラスツズマブのようなＨＥＲ２／ｎｅｕ(ｅｒｂＢ２)受容体改質分子の濃度をもたらす用量である。投与量として好ましいのは、制御できない副作用なしに、癌細胞の増殖を最大限に阻害する量である。ＡＰＩ−２（又は薬学的に許容されるその塩）の投与は、持続的に行っても、一定の間隔を置いて行ってもよい（当業者は、いずれにするかを決定することができる）。
本発明は、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及び１以上のアントラサイクリン誘導体又はその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と共に含有する医薬組成物を包含する。一定量のＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及び１以上のアントラサイクリン誘導体又はその薬学的に許容される塩を含有する、経口、局所又は非経口投与に適合した医薬組成物は、本発明の好ましい実施形態をなす。本発明の場合、被治療者、特にヒトに投与する用量は、合理的期間で患者の治療的応答が実現するのに十分な量であるのがよい。当業者であれば、投与量は、動物の状態、動物の体重、癌の重症度及びステージ等の種々の要素に依存することは理解するであろう。
適切な用量とは、腫瘍組織において所望の応答を達成することが知られているＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及び１以上のアントラサイクリン誘導体の濃度をもたらす用量である。投与量として好ましいのは、制御できない副作用なしに、癌細胞の増殖を最大限に阻害する量である。ＡＰＩ−２（又は薬学的に許容されるその塩）の投与は、持続的に行っても、一定の間隔を置いて行ってもよい（当業者は、いずれにするかを決定することができる）。
本発明は、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及び例えばゲフィチニブ、エルロチニブ、又はこれらの塩のようなエルロチニブ様化合物を、薬学的に許容される担体と共に含有する医薬組成物を包含する。一定量のＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及び例えばゲフィチニブ、エルロチニブ、又はこれらの塩のようなエルロチニブ様化合物を含有する、経口、局所又は非経口投与に適合した医薬組成物は、本発明の好ましい実施形態をなす。本発明の場合、被治療者、特にヒトに投与する用量は、合理的期間で患者の治療的応答が実現するのに十分な量であるのがよい。当業者であれば、投与量は、動物の状態、動物の体重、癌の重症度及びステージ等の種々の要素に依存することは理解するであろう。
適切な用量とは、腫瘍組織において所望の応答を達成することが知られているＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及び例えばゲフィチニブ、エルロチニブ、又はこれらの塩のようなエルロチニブ様化合物の濃度をもたらす用量である。投与量として好ましいのは、制御できない副作用なしに、癌細胞の増殖を最大限に阻害する量である。ＡＰＩ−２（又は薬学的に許容されるその塩）の投与は、持続的に行っても、一定の間隔を置いて行ってもよい（当業者は、いずれにするかを決定することができる）。
本発明は、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及び１以上の白金化合物又はその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と共に含有する医薬組成物を包含する。一定量のＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及び１以上の白金化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する、経口、局所又は非経口投与に適合した医薬組成物は、本発明の好ましい実施形態をなす。本発明の場合、被治療者、特にヒトに投与する用量は、合理的期間で患者の治療的応答が実現するのに十分な量であるのがよい。当業者であれば、投与量は、動物の状態、動物の体重、癌の重症度及びステージ等の種々の要素に依存することは理解するであろう。
適切な用量とは、腫瘍組織において所望の応答を達成することが知られているＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及び１以上の白金化合物の濃度をもたらす用量である。投与量として好ましいのは、制御できない副作用なしに、癌細胞の増殖を最大限に阻害する量である。ＡＰＩ−２（又は薬学的に許容されるその塩）の投与は、持続的に行っても、一定の間隔を置いて行ってもよい（当業者は、いずれにするかを決定することができる）。
本発明は、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及びボルテゾミブ及びその誘導体又はその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と共に含有する医薬組成物を包含する。一定量のＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及びボルテゾミブ及びその誘導体又はその薬学的に許容される塩を含有する、経口、局所又は非経口投与に適合した医薬組成物は、本発明の好ましい実施形態をなす。本発明の場合、被治療者、特にヒトに投与する用量は、合理的期間で患者の治療的応答が実現するのに十分な量であるのがよい。当業者であれば、投与量は、動物の状態、動物の体重、癌の重症度及びステージ等の種々の要素に依存することは理解するであろう。
適切な用量とは、腫瘍組織において所望の応答を達成することが知られているＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及びボルテゾミブ及びその誘導体の濃度をもたらす用量である。投与量として好ましいのは、制御できない副作用なしに、癌細胞の増殖を最大限に阻害する量である。ＡＰＩ−２（又は薬学的に許容されるその塩）の投与は、持続的に行っても、一定の間隔を置いて行ってもよい（当業者は、いずれにするかを決定することができる）。
癌細胞の増殖を阻害する記載の方法から利益を得る哺乳動物種としては、例えば、類人猿、チンパンジー、オランウータン、ヒト、サル等の霊長類；イヌ、ネコ、モルモット、ハムスター、ベトナム種ポットベリーピッグ、ウサギ、フェレット等の家畜（例えば、ペット）；ウシ、水牛、野牛、ウマ、ロバ、ブタ、ヒツジ、ヤギ等の家畜；一般に動物園で見られる外来種の動物（例えば、クマ、ライオン、トラ、ヒョウ、ゾウ、カバ、サイ、キリン、レイヨウ、ナマケモノ、ガゼル、シマウマ、ヌー、プレーリードッグ、コアラ、カンガルー、フクロネズミ、アライグマ、パンダ、ハイエナ、アザラシ、アシカ、ゾウアザラシ、カワウソ、ネズミイルカ、イルカ及びクジラ）、が挙げられる。本明細書では、「患者」及び「被治療者」という用語は交換可能であり、ヒト及び非ヒト哺乳動物種を包含するものとする。同様に、本発明のｉｎ ｖｉｔｒｏの方法は、上記のような哺乳動物種の細胞に対して実施することができる。
本発明の方法を用いた治療を必要とする患者は、医学の専門家に公知の標準的方法によって同定することができる。
（実施例）
以下の実施例は例示のために提供されるものであり、限定するためのものではない。
（実施例１ ｉｎ ｖｉｔｒｏスクリーニング）
細胞株及びＮＣＩ多様性セット（ＮＣＩ Ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｅｔ）：
この研究で使用した細胞株はすべて、ＡＴＣＣから、又は文献（Ｃｈｅｎｇ，Ｊ．Ｑ．他、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、１４：２７９３〜２８０１、１９９７；Ｗｅｓｔ，Ｋ．Ａ．他、Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｉｓｔ．Ｕｐｄａｔ．、５：２３４〜２４８、２００２；Ｓａｔｙａｍｏｏｒｔｈｙ，Ｋ．他、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６１：７３１８〜７３２４、２００１）に記載の方法で購入した。ＮＣＩ構造多様性セット（ＮＣＩ Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｅｔ）は、ＮＣＩの保管薬剤である約１４００００種の化合物から選択された１９９２種の化合物のライブラリーである。これらの多様性セット化合物の選択、構造及び活性に関する詳細データは、ＮＣＩ開発途上治療プログラムのウェブサイトで見ることができる。
Ａｋｔ形質転換細胞増殖阻害のスクリーニング：
ＡＫＴ２形質転換ＮＩＨ３Ｔ３細胞、又はＬＸＳＮベクター形質移入ＮＩＨ３Ｔ３対照細胞（Ｃｈｅｎｇ，Ｊ．Ｑ．他、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、１４：２７９３〜２８０１、１９９７）を９６ウェル組織培養プレートに播種した。ＮＣＩ多様性セット化合物５μＭで処理後、細胞増殖をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６ Ｏｎｅ ＳｏｌｕｔｉｏｎＰｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎキット（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）で検出した。ＡＫＴ２形質転換ＮＩＨ３Ｔ３細胞の増殖は阻害するが、ＬＸＳＮ形質移入ＮＩＨ３Ｔ３細胞は阻害しない化合物を、Ａｋｔ阻害剤候補と見なし、更に分析を行った。
ｉｎ ｖｉｔｒｏタンパク質キナーゼ、細胞生存及びアポトーシスアッセイ
ｉｎ ｖｉｔｒｏキナーゼは、文献（例えば、Ｊｉａｎｇ，Ｋ．、Ｃｏｐｐｏｌａ他、Ｍｔｇ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．、２０：１３９〜１４８、２０００）に記載の方法で実施した。細胞生存はＭＴＳ（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）で測定した。アポトーシスは、アネキシンＶで検出され、文献（Ｊｉａｎｇ，Ｋ．、 Ｃｏｐｐｏｌａ他、Ｍａｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．、２０：１３９〜１４８、２０００）に記載の方法で実施した。組換えＡｋｔ及びＰＤＫ１は、Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｃ．から購入した。
結果：
Ａｋｔ情報伝達経路の小分子阻害剤、ＡＰＩ−２の同定：
Ａｋｔの頻繁な変異がヒト癌で検出されているが、Ａｋｔ経路を破壊することによってアポトーシスが誘導され、腫瘍増殖が阻害される（Ｊｅｔｚｔ，Ａ．他、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、６３：６９７〜７０６、２００３）。従って、Ａｋｔは、新規癌治療薬の開発において魅力的な分子標的と考えられている。Ａｋｔの小分子阻害剤を同定するために、ＮＣＩ（ＮＣＩ多様性セット）から得た１９９２種の化合物の化学ライブラリーについて、ＡＫＴ２形質転換ＮＩＨ３Ｔ３細胞の増殖を阻害できるが、空ベクターＬＸＳＮ形質移入ＮＩＨ３Ｔ３細胞の増殖は阻害できない薬剤であるかどうかを評価した。繰り返し実験により、３２種の化合物がＡＫＴ２形質転換細胞の増殖のみを阻害することが示された。これらの中で最も能力の高い化合物、ＡＰＩ−２（ＮＣＩ識別子、ＮＳＣ１５４０２０）は、５０ｎＭの濃度で細胞増殖を抑制した。図１Ａは、トリシリビンとしても知られるＡＰＩ−２の化学構造を示す（Ｓｃｈｗｅｉｎｓｂｅｒｇ，Ｐ．Ｄ．他、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、３０；２５２１〜２５２６、１９８１）。ＡＰＩ−２が、形質転換されていない親細胞よりも、ＡＫＴ−２で形質転換された細胞を選択的に阻害するという事実は、ＡＰＩ−２がＡＫＴ２キナーゼの阻害剤であるかどうかの決定を促した。この目的を達成するために、抗ＡＫＴ２抗体を用いて、ＡＫＴ２をＡＫＴ−２形質転換ＮＩＨ３Ｔ３細胞から免疫沈降させ、その後、ＡＰＩ−２で処理した。ＡＫＴ２免疫沈降を抗リン酸Ａｋｔ抗体で免疫ブロットした。図１Ｂに示されるように、ＡＰＩ−２は、ＡＫＴ２の完全な活性化に必要なスレオニン３０９及びセリン４７４の両方におけるＡＫＴ二リン酸化を著しく阻害した（Ｄａｔｔａ，Ｓ．Ｒ．他、Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．１３：２９０５〜２９２７、１９９９）。Ａｋｔの３個のアイソフォームは相同性が高く、構造が類似していることから、これらのキナーゼ活性に対するＡＰＩ−２の作用を評価した。ＨＥＫ２９３細胞をＨＡ−Ａｋｔ１、ＨＡ−ＡＫＴ２、及びＨＡ−ＡＫＴ３で形質移入し、一晩血清欠乏にして、ＥＧＦ（５０ｎｇ／ｍｌ）刺激の前に６０分間、ＡＰＩ−２で処理した。３種の実験により、ＡＰＩ−２がＥＧＦ誘導性キナーゼ活性、及びＡｋｔ１、ＡＫＴ２及びＡＫＴ３のリン酸化を抑制することが示された（図１Ｃ）。しかし、常時活性型組換えＡＫＴ−２（Ｍｙｒ−ＡＫＴ２）のキナーゼ活性は、ｉｎ ｖｉｔｒｏキナーゼ反応ではＡＰＩ−２によって阻害されなかった（図１Ｄ）。これにより、ＡＰＩ−２がＡｋｔをｉｎ ｖｉｔｒｏでは直接阻害しないこと、及び、ＡＰＩ−２はＡＴＰの競合相手として機能しないだけでなく、Ａｋｔの活性部位に結合する基質の競合相手としても機能しないことが示唆された。
ＡＰＴ−２は、Ａｋｔの公知の上流の活性化因子を阻害しない：
Ａｋｔは、細胞外刺激、及び細胞内シグナル分子（活性型Ｒａｓ、Ｓｒｃ等）によって、ＰＩ３Ｋに依存して活性化されることが報告されている。従って、ＡｋｔのＡＰＩ−２による阻害は、Ａｋｔの上流分子を標的とした結果である可能性がある。ＰＩ３Ｋ及びＰＤＫ１は、Ａｋｔの上流制御因子を標的とする（Ｄａｔｔａ，Ｓ．Ｒ．他、Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．１３：２９０５〜２９２７、１９９９）ことから、ＡＰＩ−２がＰＩ３Ｋ及び／又はＰＤＫ１を阻害するかどうかを調べた。ＨＥＫ２９３細胞を血清欠乏にした後、ＥＧＦ刺激の前に３０分間、ＡＰＩ−２、又はＰＩ３阻害剤ウォルトマンニン（ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎ）で処理した。ＰＩ３Ｋを抗ｐ１１０α抗体で免疫沈降させた。この免疫沈降物について、基質としてＰＩ−４−Ｐを用いて、ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＰＩ３Ｋキナーゼアッセイを行った。図２Ａに示されるように、ＥＧＦ誘導性ＰＩ３Ｋ活性はウォルトマンニンでは阻害されたが、ＡＰＩ−２では阻害されなかった。ＰＤＫ１に対するＡＰＩ−２の作用を評価するために、組換えＰＤＫ１がＡＫＴ２ペプチドのスレオニン３０９リン酸化を促進するアッセイを、ホスファチジルイノシトール含有脂質小胞の存在下で行った。図２Ｂに示されるように、このアッセイは、対照ＰＤＫ１阻害剤スタウロスポリンによって潜在的に阻害された（ＩＣ５０＝５ｎＭ）。対照的に、ＡＰＩ−２は、試験した最高濃度（５．１μＭ）でも、２１％の阻害しか示さなかった。これらのデータは、ＡＰＩ−２がＰＤＫ１の潜在的阻害剤ではないことを示している。ＰＤＫ１活性化に対するＡＰＩ−２の効果を更に評価するために、それ自体によってリン酸化され、活性に必須である残基、セリン２４１におけるＰＤＫ１の自己リン酸化レベルを評価し（Ｄａｔｔａ，Ｓ．Ｒ．他、Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．１３：２９０５〜２９２７、１９９９）、その後、ＨＥＫ２９３細胞をＡＰＩ−２で処理した。３回の実験により、ＰＤＫ１のリン酸化レベルはＡＰＩ−２によって阻害されないことが示された（図２Ｂ）。しかし、予測通り、ＰＩ３Ｋ阻害剤ウォルトマンニンは、ＥＧＦで刺激されたＰＤＫ１を阻害した（図２Ｂ）。
ＡＰＩ−２は、ＰＫＣ、ＰＫＡ、ＳＧＫ、ＳＴＡＴ、ＪＮＫ、ｐ３８及びＥＲＫ情報伝達経路よりもＡｋｔ情報伝達経路に対して選択性が高い：
Ａｋｔは、ＡＧＣ（ＰＫＡ／ＰＫＧ／ＰＫＣ）キナーゼファミリーに属する。このファミリーにはまた、ＰＫＡ、ＰＫＣ、血清及びグルココルチコイド誘導性キナーゼ（ＳＧＫ）、ｐ９０リボソームＳ６キナーゼ、ｐ７０Ｓ６Ｋ、マイトジェン及びストレス活性化タンパク質キナーゼ及びＰＫＣ関連キナーゼが含まれる。ＡＧＣキナーゼファミリーの中で、ＰＫＡ、ＰＫＣ及びＳＧＫのタンパク質構造は、他のメンバーに比べて、Ａｋｔキナーゼにより近い。そこで、次に、これらの３種のキナーゼの酵素活性に対するＡＰＩ−２の作用を調べた。ＨＥＫ２９３細胞をＨＡタグＰＫＡ、ＰＫＣ又はＳＧＫで形質移入した。ｉｎ ｖｉｔｒｏキナーゼアッセイ及び免疫ブロッティング分析により、ＰＫＡ及びＰＫＣαのキナーゼ活性が、それぞれＰＫＡＩ及びＲｏ ３１−８２２０（ＰＫＣ阻害剤）によって阻害されるが、ＡＰＩ−２はそれらの活性に何ら影響を及ぼさないことが示された（図２Ｃ及び図２Ｅ）。更に、血清誘導性ＳＧＫキナーゼ活性は、ウォルトマンニンによって減弱するが、ＡＰＩ−２によっては減弱しなかった（図２Ｄ）。更に、ＡＰＩ−２が他の癌遺伝子生存経路に影響を及ぼすかどうかを決定した。市販の抗リン酸抗体によるウェスタンブロッティング分析により、Ｓｔａｔ３、ＪＮＫ、ｐ３８及びＥｒｋ１／２のリン酸化レベルは、ＡＰＩ−２処理の影響を受けないことが明らかになった（図２Ｆ）。これらのデータは、ＡＰＩ−２が特異的にＡｋｔ情報伝達経路を阻害することを示している。
ＡＰＩ−２はＡｋｔ過剰発現／活性化ヒト癌細胞株において細胞増殖を抑制し、アポトーシスを誘導する：
ＡＰＩ−２がＡｋｔ経路を選択的に阻害することができるという事実は、ＡＰＩ−２が、Ａｋｔが異常に発現／活性化している腫瘍細胞の増殖を選択的に阻害し、且つ／又はそのアポトーシスを誘導することを示唆する。ヒト悪性腫瘍におけるＡｋｔの活性化は、通常、Ａｋｔの過剰発現又はＰＴＥＮ変異から生じるので、ＡＰＩ−２は、ＡＫＴの過剰発現（ＯＶＣＡＲ３、ＯＶＣＡＲ８、ＰＡＮＣ１及びＡＫＴ２形質転換ＮＩＨ３Ｔ３）又はＰＴＥＮ遺伝子の変異（ＰＣ−３、ＬＮＣａＰ、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８）によって常時活性型Ａｋｔを発現する細胞、及びそれを発現しない細胞（ＯＶＣＡＲ５、ＤＵ−１４５、Ｔ４７Ｄ、ＣＯＬＯ３５７及びＬＸＳＮ−ＮＩＨ３Ｔ３）、並びにＩＧＦ−１によって活性化されてＡｋｔを活性化するが、ＩＧＦ−１による増殖刺激には応答しない黒色腫細胞を治療するのに用いられる（Ｓａｔｙａｍｏｏｒｔｈｙ，Ｋ．他、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６１：７３１８〜７３２４、２００１）。免疫ブロッティング分析により、Ａｋｔを強く発現しているか、又はＩＧＦ−１刺激に応答している細胞においてのみ、Ａｋｔのリン酸化レベルがＡＰＩ−２によって阻害されることが示された（図３Ａ）。すなわち、ＡＰＩ−２は、Ａｋｔを過剰発現／活性化している細胞では、Ａｋｔのレベルが低い細胞に比べてはるかに強い程度で細胞増殖を阻害した。図３Ｂに示されるように、ＡＰＩ−２処理は、Ａｋｔを過剰発現／活性化している細胞株、すなわち、ＬＮＣａＰ、ＰＣ−３、ＯＶＣＡＲ３、ＯＶＣＡ８、ＰＡＮＣ１、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８及びＷＭ３５において細胞増殖を約５０〜６０％阻害したが、Ａｋｔの発現レベルが低いか、又はＩＧＦ−１による増殖刺激に応答しないＤＵ１４５、ＯＶＣＡＲ５、ＣＯＬＯ３５７、Ｔ４７Ｄ及びＷＭ８５２細胞では約１０〜２０％しか阻害しなかった。更に、ＡＰＩ−２は、アポトーシスを８倍（ＯＶＣＡＲ３）、６倍（ＯＶＣＡＲ８）、６倍（ＰＡＮＣ１）及び３倍（ＡＫＴ２−ＮＩＨ３Ｔ３）誘導した。ＯＶＣＡＲ５、ＣＯＬＯ３５７及びＬＸＳＮ−ＮＩＨ３Ｔ３細胞では、ＡＰＩ−２処理及びビヒクル（ＤＭＳＯ）処理の間で、アポトーシスの有意な差が認められなかった。このように、ＡＰＩ−２は、異常なＡｋｔを発現する細胞において選択的に、細胞増殖を阻害し、アポトーシスを誘導する。
タキソールを併用したＡＰＩ−２は相乗的にＡｋｔ過剰発現／活性化ヒト癌細胞株において細胞増殖を抑制し、アポトーシスを誘導する：
ＡＰＩ−２及びタキソールがＡｋｔ経路を選択的に阻害することができるという事実は、それが、Ａｋｔが異常に発現／活性化している腫瘍細胞の増殖を選択的に阻害し、且つ／又はそのアポトーシスを誘導することを示唆する。ヒト悪性腫瘍におけるＡｋｔの活性化は、通常、Ａｋｔの過剰発現又はＰＴＥＮ変異から生じるので、ＡＰＩ−２及びタキソールの併用は、ＡＫＴの過剰発現（ＯＶＣＡＲ３、ＯＶＣＡＲ８、ＰＡＮＣ１及びＡＫＴ２形質転換ＮＩＨ３Ｔ３）又はＰＴＥＮ遺伝子の変異（ＰＣ−３、ＬＮＣａＰ、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８）によって常時活性型Ａｋｔを発現する細胞、及びそれを発現しない細胞（ＯＶＣＡＲ５、ＤＵ−１４５、Ｔ４７Ｄ、ＣＯＬＯ３５７及びＬＸＳＮ−ＮＩＨ３Ｔ３）、並びにＩＧＦ−１によって活性化されてＡｋｔを活性化するが、ＩＧＦ−１による増殖刺激には応答しない黒色腫細胞を治療するのに用いられる（図３Ａ）。ＡＰＩ−２及びタキソールは、Ａｋｔを過剰発現／活性化している細胞では、Ａｋｔのレベルが低い細胞に比べてはるかに強い程度で細胞増殖を阻害した。図９に示されるように、ＡＰＩ−２／タキソール処理は、Ａｋｔを過剰発現／活性化している細胞株、すなわち、ＬＮＣａＰ、ＰＣ−３、ＯＶＣＡＲ３、ＯＶＣＡ８、ＰＡＮＣ１、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８及びＷＭ３５において細胞増殖を約５０〜６０％阻害したが、Ａｋｔの発現レベルが低いか、又はＩＧＦ−１による増殖刺激に応答しないＤＵ１４５、ＯＶＣＡＲ５、ＣＯＬＯ３５７、Ｔ４７Ｄ及びＷＭ８５２細胞では約１０〜２０％しか阻害しなかった。このように、ＡＰＩ−２及びタキソールは、細胞成長を相乗的に阻害し、異常なＡｋｔを発現する細胞において優先的に、細胞増殖を阻害し、アポトーシスを誘導する。
ＡＰＩ−２はＡｋｔの下流標的を阻害する：
Ａｋｔは、いくつかのタンパク質のリン酸化によってその細胞作用を発揮することが示されている（Ｄａｔａ，Ｓ．Ｒ．他、Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．１３：２９０５〜２９２７、１９９９）。フォークヘッドタンパク質ファミリーのメンバー（ＦＫＨＲ、ＡＦＸ及びＦＫＨＲＬ１）、ツベリン／ＴＳＣ２、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＧＳＫ−３β、ｐ２１ＷＡＦ１／Ｃｉｐ１、ｐ２７ｋｉｐ１、ＭＤＭ２、Ｂａｄ、ＡＳＫ１、ＩＫＫα等を含む２０個を上回るタンパク質がＡｋｔ基質として同定されている。次に、ＡＰＩ−２がＡｋｔの下流標的を阻害するかどうかを調べた。抗リン酸−ツベリン、抗リン酸−Ｂａｄ、抗リン酸−ＡＦＸ、及び抗リン酸−ＧＳＫ−３β抗体が市販されているので、Ａｋｔによって誘導されるそれらのリン酸化に対するＡＰＩ−２の作用を測定した。ＡＰＩ−２（１μＭ）で処理した後、ＯＶＡＲ３細胞を溶解し、個々の抗リン酸抗体で免疫ブロットした。図４Ａは、ツベリンの安定化及びアップレギュレーションをもたらすツベリンのリン酸化レベルがＡＰＩ−２によってかなり阻害されることを示している（Ｄａｎ，Ｈ．Ｃ．他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７７：３５３６４〜３５３７０、２００２）。Ｂａｄ、ＧＳＫ−３β及びＡＦＸのリン酸化レベルは、ＡＰＩ−２によって部分的に低減した。これらのデータは、ＡＰＩ−２が、その下流標的のリン酸化を阻害することによって細胞死及び細胞増殖停止を誘導することを示唆している。Ａｋｔ下流標的のＡＰＩ−２による様々な程度の阻害は、これらの標的のリン酸化部位が他のキナーゼによっても制御されているという事実（例えば、Ｂａｄセリン１３６は、Ａｋｔの他に、ＰＡＫ１によってもリン酸化される。）によるものである可能性がある（Ｓｃｈｕｒｍａｎｎ，Ａ．他、Ｍａｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．、２０：４５３〜４６１、２０００）。
（実施例２ ヌードマウス腫瘍異種移植モデルにおける抗腫瘍活性）
腫瘍細胞を収集し、ＰＢＳに懸濁して、文献（Ｓｕｎ，Ｊ．、Ｂｌａｓｋｏｖｉｃ他、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、５９：４９１９〜４９２６、１９９９）に記載の方法で、８週齢雌ヌードマウスの左右脇腹に皮下（ｓ．ｃ．）注射した（２×１０６細胞／脇腹）。腫瘍が約１００〜１５０ｍｍ３に達した時点で、動物を無作為化して、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又はその関連化合物、及び／又はタキサンのビヒクル０．２ｍｌを毎日、腹腔内（ｉ．ｐ．）投与した。対照動物にはＤＭＳＯ（２０％）ビヒクルを与え、他方、処置動物には、２０％ＤＭＳＯに溶解したＡＰＩ−２（１ｍｇ／ｋｇ／日）を注射した。
ＡＰＩ−２は、Ａｋｔを過剰発現するヌードマウスにおいて腫瘍の増殖を阻害する：
ヒト卵巣癌及び膵臓癌では、しばしばＡＫＴ１及びＡＫＴ２の過剰発現／活性化及び／又は増幅が観察されている（Ｃｈｅｎｇ，Ｊ．Ｑ．、及びＮｉｃｏｓｉａ，Ｓ．Ｖ．、ＡＫＴ ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ｏｎｃｏｇｅｎｅｓｉｓ、Ｉｎ Ｓｃｈｗａｂ Ｄ、Ｅｄｉｔｏｒ、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉｃ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ、Ｂｅｒｌｉｎ Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、２００１、ｐｐ３５〜７）。ＰＩ３Ｋ、ＨＳＰ７０、Ｓｒｃ及びファルネシルトラスフェラーゼの阻害剤でＡｋｔ経路を阻害すると、細胞増殖停止及びアポトーシス誘導が引き起こされる（Ｓｏｌｉｔ，Ｄ．Ｂ．他、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、６３：２１３９〜２１４４、２００３；Ｘｕ，Ｗ．他、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、６３：７７７７〜７７８４、２００３）。最近の研究で、Ａｋｔが増加している異種移植片の腫瘍増殖もまた、ドミナントネガティブＡＫｔのアデノウイルスを腫瘍内に注射することによって著しく阻害されることが示された（Ｊｅｔｚｔ，Ａ．他、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、６３：６９７〜７０６、２００３）。ＡＰＩ−２は、Ａｋｔレベルの高い癌細胞においてのみＡｋｔ情報伝達を阻害し、アポトーシス及び細胞増殖停止を誘導する（図３）ので、Ａｋｔレベルの高い腫瘍の増殖は、ヌードマウスにおいて、Ａｋｔレベルの低い腫瘍の増殖と比較して、ＡＰＩ−２に対して感受性が高いはずである。この目的のために、ｓ．ｃ．Ａｋｔ過剰発現細胞（ＯＶＣＡＲ３、ＯＶＣＡＲ８及びＰＡＮＣ−１）をマウスの右脇腹に皮下（ｓ．ｃ．）移植し、Ａｋｔの発現レベルが低い細胞株（ＯＶＣＡＲ５及びＣＯＬＯ３５７）を左脇腹に移植した。この腫瘍の平均の大きさが約１００〜１５０ｍｍ３に達した時点で、動物を無作為化し、ビヒクル又はＡＰＩ−２（１ｍｇ／ｋｇ／日）のいずれかで腹腔内（ｉ．ｐ．）処理した。図４Ｂに示されるように、ビヒクルで処理したＯＶＣＡＲ−５及びＣＯＬＯ３５７腫瘍は、腫瘍移植後４９日目に約８００〜１０００ｍｍ３に増殖した。ビヒクル対照で処理したＯＶＣＡＲ３、ＯＶＣＡＲ８及びＰＡＮＣ１腫瘍は、腫瘍移植後４９日目に約７００〜９００ｍｍ３に増殖した。ＡＰＩ−２は、ＯＶＣＡＲ３、ＯＶＡＲ８及びＰＡＮＣ１の腫瘍増殖を、それぞれ９０％、８８％、及び８０％阻害した。対照的に、ＡＰＩ−２は、ヌードマウスにおいて、ＯＶＣＡＲ５及びＣＯＬＯ３５７細胞の増殖にはほとんど影響を与えなかった（図４Ｂ〜図４Ｄ、データは示さず）。１ｍｇ／ｋｇ／日の用量では、ＡＰＩ−２は、マウスの血中グルコース濃度、体重、活動性及び食餌摂取に影響を及ぼさなかった。処理された腫瘍試料では、Ａｋｔ総含有量が変化することなく、Ａｋｔ活性がＡＰＩ−２によって阻害された（図４Ｅ）。まとめると、これらの結果は、ＡＰＩ−２が、Ａｋｔレベルの高い腫瘍の増殖を選択的に阻害することを示している。
（実施例３ ＴＣＮは野生型Ａｋｔキナーゼ活性を直接阻害する）
ＡＰＩ−２（ＴＣＮ）は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＰＤＫ１によって誘導される野生型Ａｋｔキナーゼ活性を直接阻害することができる（図１）。この結果は、ＡＰＩ−２が直接的なＡｋｔ阻害剤であること、並びに、基礎となるメカニズムが、ＡｋｔのＰＨドメイン及び／又はスレオニン３０８に対するＡＰＩ−２の結合である可能性があること、を支持するものである。ｉｎ ｖｉｔｒｏキナーゼアッセイは、ホスファチジルイノシトール−３，４，５−Ｐ３（ＰＩＰ３）、ＡＰＩ−２、及び基質であるヒストンＨ２Ｂを含有するキナーゼ緩衝液中において、ＰＤＫ１及びＡｋｔの組換え体を用いて実施した。３０分間インキュベートした後、反応物をＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分離し、フィルムに曝露した。
（実施例４ ＴＣＮは癌耐性細胞において有効である）
ＴＣＮ（ＡＰＩ−２）の作用を、シスプラチン、パクリタキセル及びタモキシフェン耐性のＡ２７０ＣＰ、Ｃ１３、ＯＶＣＡＲ４３３及びＭＣＦ／ＴＡＭ細胞で試験した。これらの細胞において、ＡＰＩ−２は、シスプラチン、パクリタキセル及びタモキシフェン耐性を克服した。
本発明を、好ましい実施形態を参照して説明した。本発明の改変及び変更は、上述の本発明の詳細な説明から当業者には明らかであろう。これらの改変及び変更はすべて、本発明の範囲内に含まれるものとする。
（実施例５ ＴＣＮは、トラスツズマブによって成長阻害を増し、アポトーシスを誘導する）
材料と方法：
細胞株と細胞培養：
腫瘍化ＢＴ４７４.ｍ１亜系統をＦＢＳ８−１０％を含むダルベッコ変法イーグル培地：ハムＦ１２培地（１：１）中で培養した。
抗体と試薬：
トラスツズマブはＧｅｎｅｎｔｅｃｈ社(Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ, ＣＡ)からの贈呈である。ＲＡＤ００１(エベロリムス）はＮｏｖａｒｔｉｓ社(Ｅａｓｔ Ｈａｎｏｖｅｒ，ＮＪ)からの贈呈である。ＱＬＴ０２６７及びＫＰ３７２-１はＱＬＴ Ｉｎｃ. 社(Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ，ＢＣ) からの贈呈である。トリシリビン(６-アミノ-４-メチル-８-((３-Ｄ-リボフラノシル)-４Ｈ，８Ｈ-ピロロ[４,３,２-ｄｅ]ピリミド[４,５-ｃ] ピリダジン)はＢｅｒｒｙ ＆ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ, Ｉｎｃ.社 (Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ，ＭＩ)より購入した。エデルフォシンは、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ社(Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ)から購入した。選択的Ａｋｔ阻害剤である４ＡＤＰＩＢ(４-アミノ-２-(３,４-ジクロロ-フェニル)-Ｎ-(１Ｈ-インダゾール-５-イル)-ブチラミド)は合成した(米国特許第６,９１９３４０)。ＰＴＥＮ抗体は、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ(Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ, ＣＡ)社製を用いた。３−アクチン抗体はＳｉｇｍａ(Ｓｔ.Ｌｏｕｉｓ, ＭＯ)社製を用いた。他のすべての抗体は、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ(Ｄａｎｖｅｒｓ，ＭＡ)社から購入した。
ＰＴＥＮアンチセンス及び非特異オリゴヌクレオチドの形質移入：
ＰＴＥＮに特異的なアンチセンス（ＡＳ）オリゴヌクレオチド、及び対照の非特異（ＮＳ）オリゴヌクレオチドの形質移入は文献（Ｎａｇａｔａ Ｙ.ｅｔ ａｌ.，Ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ，２００４. ６(２): ｐ.１１７-２７）に従って実施した。
細胞増殖アッセイ：
ＰＴＥＮ ＡＳ／ＮＳを形質移入したＢＴ４７４.ｍ１細胞を、２５００細胞／０.３２ｃｍ２ウェル播種した。細胞に対してＡｋｔ／ｍＴＯＲ経路阻害剤を単独で、又はトラスツズマブと併用して５日間処理し、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ ９６ ＡＱ非放射性細胞増殖アッセイキットを用い、メーカーの手順書(Ｐｒｏｍｅｇａ社, Ｍａｄｉｓｏｎ,ＷＩ)に従って、生存細胞をＭＴＳアッセイによって測定した。処理した細胞について、ＤＭＳＯで処理したＢＴ４７４.ｍ１細胞と比較して、成長阻害率を計算した。
ＡＰＯ-ＢＲＤＵ タネルアッセイ：
ＰＴＥＮ ＡＳ及びＮＳを形質移入したＢＴ４７４.ｍ１細胞を６ウェルプレートに播種した(４-６×１０５細胞／ウェル)。細胞を播種してから２４時間後に、細胞をトラスツズマブ、ＴＣＮ、及び／又はＲＡＤ００１で処理した。浮遊及び付着している細胞を収集し、標識し、ＡＰＯ-ＢＲＤＵ（登録商標）タネルアッセイキット(Ｐｈｏｎｉｘ Ｆｌｏｗ Ｓｙｓｔｅｍｓ社, Ｓａｎｄｉｅｇｏ, ＣＡ)を用い、メーカーの手順書に従って染色した。データを集めて、ＦＡＣＳ ｃａｎ ｆｌｏｗ ｃｙｔｏｍｅｔｅｒ及びＣｅｌｌ Ｑｕｅｓｔ Ｐｒｏ４.０２ ｓｏｆｔｗａｒｅ(Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社，Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ，ＮＪ)を用いて分析した。少なくとも１０,０００のデータについて分析した。
ＳＤＳ-ＰＡＧＥ及び免疫ブロッティング分析：
ＰＴＥＮ ＡＳ／ＮＳオリゴヌクレオチドで形質移入した細胞を所定処理した。文献（Ｎａｇａｔａ Ｙ.ｅｔ ａｌ.，Ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ，２００４. ６(２): ｐ.１１７-２７）に従って、免疫ブロッティング分析を実施した。
結果：
トリシリビン及びＲＡＤ００１はＰＴＥＮ欠損細胞において、トラスツズマブの併用によって成長阻害を増強させる。トラスツズマブ耐性、特にＰＴＥＮ欠損によって引き起こされる耐性を克服する方策を見出すために、ＥｒｂＢ２の過剰発現及びＰＴＥＮ欠損によって活性化される主経路であるＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ情報伝達経路を直接的又は間接的に標的とする６個の異なる小分子阻害剤について試験した。目的は、毒性を最小化するために、好ましくは少ない化合物量で、トラスツズマブとの相乗効果を示す化合物を特定することであった。Ａｋｔ、ｍＴＯＲ及びインテグリン結合キナーゼ（ＩＬＫ）を標的とする薬剤を選択した(図１０Ａ)。ＢＴ４７４.ｍ１細胞は、ＢＴ４７４乳癌細胞株の腫瘍亜系統であり、高レベルのＥｒｂＢ２を発現する。ＰＴＥＮアンチセンスオリゴヌクレオチド(ＰＴＥＮ ＡＳ)の形質移入によってＰＴＥＮレベルが減少したとき、ＢＴ４７４.ｍ１乳癌細胞は、ＰＴＥＮが正常レベルの細胞に比して、トラスツズマブの抗増殖効果に対してより大きい耐性を示し、ＰＴＥＮ欠損によってトラスツズマブ耐性が引き起こされる乳癌のための良い実験モデルを提供する(Ｎａｇａｔａ Ｙ.ｅｔ ａｌ.，Ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ，２００４. ６(２): ｐ.１１７-２７、及び図９Ｂ、図９Ｃ).。対照として、非特異オリゴヌクレオチド（ＮＳ）を形質移入した。ＰＴＥＮ ＡＳオリゴヌクレオチドを用いた処理では、ＰＴＥＮレベルが効果的に低減した(図１２Ａ及び１２Ｂ)。ＰＴＥＮ ＡＳとＮＳ対照のいずれのオリゴヌクレオチドも、細胞のＥｒｂＢ２レベルは変えなかった。
ＰＴＥＮ ＡＳ及びＮＳで形質移入したＢＴ４７４.ｍ１細胞を、６つの化合物あるいはトラスツズマブをそれぞれ単独、あるいはこれらを組み合わせて５日間処理し、ＤＭＳＯで処理した対照と比較して、細胞増殖を評価した。生物学的終点としての成長阻害を採用し、各薬剤におけるトラスツズマブとの協同効果の可能性を、薬剤単独投与のときの-２０-４０％の成長阻害が見られる投与量でもって比較した（図１０Ａ）。
ほぼすべての化合物は成長阻害効果を示し、これは特にＰＴＥＮ欠損のない細胞において高レベルであった（図１０Ａ）。しかしながら、２つの化合物、トリシリビン及びＲＡＤ００１は、トラスツズマブあるいは他の化合物単独と比較して、トラスツズマブと併用したとき、ＰＴＥＮ ＡＳ細胞における成長阻害が顕著に高まった（図１０Ａ）。Ａｋｔ活性を阻害する化合物であるトリシリビン(ＡＰＩ−２とも呼ばれる)については、２０倍以上の濃度範囲に渡って、トラスツズマブ併用によって成長阻害が増強した（図１０Ｂ）。ｍＴＯＲ阻害剤であるＲＡＤ００１(エベロリムス)は、ＲＡＤ００１の投与量が低レベル(＜１ｎＭ)であるとき、トラスツズマブ併用によって成長阻害が増強した（図１０Ｃ）。注目すべきに、トリシリビン及びＲＡＤ００１は、ＰＴＥＮ ＡＳ及びＮＳ細胞において同様のレベルで細胞成長阻害に対してトラスツズマブと協同することができた(図１０Ｂ及び図１０Ｃ)。本質的に、トリシリビン及びＲＡＤ００１は、ＰＴＥＮ欠損細胞に対するトラスツズマブ感性を修復することができた。トリシリビン及びＲＡＤ００１はまた、それぞれ単一薬剤としては、ＰＴＥＮ ＡＳ及びＮＳ細胞のいずれにおいてもトリシリビン５ｍＭ超及びＲＡＤ００１ １.５ｎＭ超の投与量で、効果的であった(図１０Ｂ及び１０Ｃ)。
第３の化合物であるＩＬＫ阻害剤ＱＬＴ０２６７については、狭い投与量の範囲（-５-１５ｐＭ)内において、トラスツズマブ併用によって成長増強が増強した(図１０Ａ)。ＱＬＴ０２６７については、トラスツズマブとの協同効果を示す投与量の範囲が狭かったため、この化合物についてはそれ以上の調査は実施しなかった。ＱＬＴ０２６７は２０ｐＭ超の濃度ではトラスツズマブとの協同効果を示さなかったが、単一薬剤としては有意に細胞成長を阻害した。
併用療法によるアポトーシスの誘導：
アポトーシスによる成長阻害を評価するために、ＰＴＥＮ ＡＳ及びＮＳで形質移入したＢＴ４７４.ｍ１細胞を、トリシリビン、ＲＡＤ００１、及びトラスツズマブをそれぞれ単独で、あるいはこれらを組み合わせて処理し、アポトーシスのレベルを定量した(図１０)。ＲＡＤ００１は、それ単独あるいはトラスツズマブ併用のいずれにおいても、アポトーシスを有意に誘導しなかった。トラスツズマブあるいはトリシリビン単独では、タネル陽性のアポトーシス細胞はやや増加したが、これは統計学的に有意なものではなかった。しかしながら、トリシリビンとトラスツズマブの併用は、ＰＴＥＮ ＡＳ及びＮＳで形質移入したいずれの細胞においても、他のすべての処理に比して、アポトーシスを有意に誘導した(図１１)。
（実施例６：ＴＣＮはＡｋｔ活性及び下流情報伝達分子のｍＴＯＲを阻害する）
免疫ブロッティング分析によって、トリシリビン及びＲＡＤ００１が、Ａｋｔ活性化、及びＥｒｂＢ２によって活性化される重要な情報伝達分子であり、トリシリビン及びＲＡＤ００１それぞれの標的であるｍＴＯＲを阻止することを確かめた。Ｔｈｒ３０８及びＳｅｒ４７３におけるＡｋｔのリン酸化をＡｋｔ活性の指標として分析し、ｍＴＯＲ活性をｍＴＯＲの標的であるｐ７０Ｓ６Ｋ(７０-ｋＤａリボソームタンパクＳ６キナーゼ)のリン酸化で評価した。トリシリビン処理後、いずれの部位においてもＡｋｔのリン酸化は実質的に減少した (図１２Ａ)。ＰＴＥＮ欠損細胞において、トリシリビン及びトラスツズマブの併用療法によるＡｋｔリン酸化のレベルはＰＴＥＮ欠損のない細胞と同様であった(図１２Ａ、レーン４及び８)。すなわち、トリシリビンは、効果的にＡｋｔ活性を阻止することによってＰＴＥＮ欠損の有害作用を克服した。ＲＡＤ００１はｐ７０Ｓ６Ｋのリン酸化を劇的に阻止した (図１２Ｂ)。しかしながら、トラスツズマブと併用したＲＡＤ００１は、それ単独以上にはｐ７０Ｓ６Ｋのリン酸化を低減させなかった(図１２Ｂ)。近年、ＲＡＤ００１のようなｍＴＯＲ阻害剤を用いた療法によって、Ａｋｔのリン酸化及び活性化が起こるフィードバックループが見い出された (Ｏ'Ｒｅｉｌｌｙ Ｋ．Ｅ.ｅｔ ａｌ.，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００６. ６６(３): ｐ．１５００-８)。また、ｍＴＯＲ阻害によるＡｋｔ活性化は上流受容体であるチロシンキナーゼに依存するという考え(Ｏ'Ｒｅｉｌｌｙ Ｋ．Ｅ.ｅｔ ａｌ.，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００６. ６６(３): ｐ．１５００-８)に矛盾しないで、ＲＡＤ００１、及びＲＡＤ００１とトラスツズマブの併用療法によるＡｋｔのフィードバック活性が、このフィードバックループによるＡｋｔリン酸化を低減することが観察された（図１２Ｂ、レーン３と４)。要するに、いずれの薬剤についても予想される標的キナーゼを阻害するが、いかなる単独薬剤よりも併用療法では、ＰＴＥＮ欠損細胞においてさえ、Ａｋｔ／ｍＴＯＲ情報伝達経路においてより大きな阻害効果を有した。
（実施例７ ＴＣＮ及びトラスツズマブはＰＴＥＮ欠損腫瘍において腫瘍増殖を阻害する）
材料と方法：
ＳＣＩＤマウスにおける異種移植ヒト腫瘍モデル：
重症複合免疫不全症(ＳＣＩＤ)の６週年齢雌マウスをＴａｃｏｎｉｃ Ｆａｒｍｓ社(Ｈｕｄｓｏｎ，ＮＹ)から得た。腫瘍異種移植は、文献（Ｎａｇａｔａ Ｙ.ｅｔ ａｌ.，Ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ，２００４. ６(２): ｐ.１１７-２７）の記載に従って実施した。異種移植腫瘍の平均の大きさが約１００〜１５０ｍｍ３に達した時点で、マウスは各グループあたり７匹のマウスからなり、腫瘍の大きさがほぼ同等の６グループに分け、以下の処理を実施した。各マウスに対して、ＰＴＥＮアンチセンス(３０ｐｇ)オリゴヌクレオチドを腫瘍内注射によって毎週投与した。ＰＴＥＮ ＡＳオリゴヌクレオチド投与後１週間後を薬剤治療開始とした。トラスツズマブを、腫瘍内注射によって、週に２度、２００ｐＬ生理食塩水を用い、０.５ｍｇ／ｋｇの投与量で複数の部位に投与した。トリシリビンを、腹腔内（Ｉ．Ｐ.）注射によって、２００ｐＬ ２０％ＤＭＳＯ生理食塩水溶液を用い、０.５ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で投与した。ＲＡＤ００１を週に２度、胃管栄養によって、５００ｐＬの５％グルコース水を用い、１ｐｇ／ｋｇの投与量で投与した。２０％ＤＭＳＯ生理食塩水溶液(２００ｐＬ／日)を腹腔内（Ｉ．Ｐ.）注射によって投与した。週に２度、測径器を用いて腫瘍を測定し、腫瘍体積を体積=長さ×幅２／２として、計算した。
統計分析：
Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ３.０ ｆｏｒ Ｗｉｎｄｏｗｓ(Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ社, Ｓａｎｄｉｅｇｏ, ＣＡ)を用いて、一元配置分散分析を実施した。
結果：
先の生物学的分子データは非常に有為であるが、ｉｎ ｖｉｖｏの研究は治療効果にとって最も厳密な試験である。したがって、トリシリビン及びＲＡＤ００１について、ｉｎ ｖｉｖｏで試験した。ＢＴ４７４.ｍ１異種移植細胞をＳＣＩＤ６週齢雌マウスの乳房の脂肪パッドに移植した。腫瘍が形成された後、マウスにＰＴＥＮ ＡＳを毎週、腫瘍内注射によって投与した。この実験計画は、ｉｎ ｖｉｖｏにおけるＰＴＥＮ欠損腫瘍の文献（Ｎａｇａｔａ Ｙ.ｅｔ ａｌ.，Ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ，２００４. ６(２): ｐ.１１７-２７)を事実上モデルにしている。マウスは無作為に、トリシリビン、ＲＡＤ００１、トラスツズマブ、あるいはＤＭＳＯ単独、あるいはこれらを組み合わせて投与するグループに分けた。治療後、ＤＭＳＯ、トラスツズマブ、ＲＡＤ００１、あるいはトリシリビンそれぞれ単独で処理した腫瘍の成長パターンは同様であった。(図１３Ａ及び１３Ｂ)。腫瘍成長は阻害されておらず、大きな腫瘍のためにマウスを３週間後に安楽死させた。これに対して、トリシリビン及びトラスツズマブを用いた併用療法では、劇的にかつ有意に腫瘍増殖を阻害した（図１３Ａ）。腫瘍の多くは実際に大きさが小さくなり、７匹のマウス中４匹は５週間の治療後に明確な腫瘍が見られなかった。ＲＡＤ００１及びトラスツズマブを用いた治療では、ＲＡＤ００１あるいはトラスツズマブそれぞれ単独に比して、相対的に腫瘍成長が遅かった（図１３Ｂ)。すなわち、トラスツズマブのトリシリビン又はＲＡＤ００１との併用は、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて、ＰＴＥＮ欠損ヒト乳癌異種移植片におけるＥｒｂＢ２の過剰発現を効果的に阻害した。
本発明を、好ましい実施形態を参照して説明した。本発明の改変及び変更は、上述の本発明の詳細な説明から当業者には明らかであろう。これらの改変及び変更はすべて、本発明の範囲内に含まれるものとする。
免疫ブロッティング分析によって、トリシリビン及びＲＡＤ００１が、Ａｋｔ活性化、及びＥｒｂＢ２によって活性化される重要な情報伝達分子であり、トリシリビン及びＲＡＤ００１それぞれの標的であるｍＴＯＲを阻止することを確かめた。Ｔｈｒ３０８及びＳｅｒ４７３におけるＡｋｔのリン酸化をＡｋｔ活性の指標として分析し、ｍＴＯＲ活性をｍＴＯＲの標的であるｐ７０Ｓ６Ｋ(７０-ｋＤａリボソームタンパクＳ６キナーゼ)のリン酸化で評価した。トリシリビン処理後、いずれの部位においてもＡｋｔのリン酸化は実質的に減少した(図１２Ａ)。ＰＴＥＮ欠損細胞において、トリシリビン及びトラスツズマブの併用療法によるＡｋｔリン酸化のレベルはＰＴＥＮ欠損のない細胞と同様であった (図１２Ａ、レーン４及び８)。すなわち、トリシリビンは、効果的にＡｋｔ活性を阻止することによってＰＴＥＮ欠損の有害作用を克服した。ＲＡＤ００１はｐ７０Ｓ６Ｋのリン酸化を劇的に阻止した(図１２Ｂ)。しかしながら、トラスツズマブと併用したＲＡＤ００１は、それ単独以上にはｐ７０Ｓ６Ｋのリン酸化を低減させなかった(図１２Ｂ)。近年、ＲＡＤ００１のようなｍＴＯＲ阻害剤を用いた療法によって、Ａｋｔのリン酸化及び活性化が起こるフィードバックループが見い出された (Ｏ'Ｒｅｉｌｌｙ Ｋ．Ｅ.ｅｔ ａｌ.，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００６. ６６(３): ｐ．１５００-８)。また、ｍＴＯＲ阻害によるＡｋｔ活性化は上流受容体であるチロシンキナーゼに依存するという考え(Ｏ'Ｒｅｉｌｌｙ Ｋ．Ｅ.ｅｔ ａｌ.，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００６. ６６(３): ｐ．１５００-８)に矛盾しないで、ＲＡＤ００１、及びＲＡＤ００１とトラスツズマブの併用療法によるＡｋｔのフィードバック活性が、このフィードバックループによるＡｋｔリン酸化を低減することが観察された（図１２Ｂ、レーン３と４)。要するに、いずれの薬剤についても予想される標的キナーゼを阻害するが、いかなる単独薬剤よりも併用療法では、ＰＴＥＮ欠損細胞においてさえ、Ａｋｔ／ｍＴＯＲ情報伝達経路においてより大きな阻害効果を有した。
（実施例８ ヌードマウスの異種移植腫瘍モデルにおける抗腫瘍活性）
腫瘍細胞を収集し、ＰＢＳに懸濁して、文献（Ｓｕｎ，Ｊ．、Ｂｌａｓｋｏｖｉｃ他、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、５９：４９１９〜４９２６、１９９９）に記載の方法で、８週齢雌ヌードマウスの左右脇腹に皮下（ｓ．ｃ．）注射した（２×１０６細胞／脇腹）。腫瘍が約１００〜１５０ｍｍ３に達した時点で、動物を無作為化して、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び／又はアントラサイクリン誘導体のビヒクル０．２ｍｌを毎日、腹腔内（ｉ．ｐ．）投与した。対照動物にはＤＭＳＯ（２０％）ビヒクルを与え、他方、処置動物には、２０％ＤＭＳＯに溶解したＡＰＩ−２（１ｍｇ／ｋｇ／日）を注射した。
（実施例９ ヌードマウスの異種移植腫瘍モデルにおける抗腫瘍活性）
腫瘍細胞を収集し、ＰＢＳに懸濁して、文献（Ｓｕｎ，Ｊ．、Ｂｌａｓｋｏｖｉｃ他、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、５９：４９１９〜４９２６、１９９９）に記載の方法で、８週齢雌ヌードマウスの左右脇腹に皮下（ｓ．ｃ．）注射した（２×１０６細胞／脇腹）。腫瘍が約１００〜１５０ｍｍ３に達した時点で、動物を無作為化して、ＴＣＮ、ＴＣＮ-Ｐ、ＴＣＮ-ＰＭ、及び／又は関連化合物、及び／又は１以上の白金化合物のビヒクル０．２ｍｌを毎日、腹腔内（ｉ．ｐ．）投与した。対照動物にはＤＭＳＯ（２０％）ビヒクルを与え、他方、処置動物には、２０％ＤＭＳＯに溶解したＡＰＩ−２（１ｍｇ／ｋｇ／日）を注射した。
ＡＰＩ−２は、Ａｋｔを過剰発現するヌードマウスにおいて腫瘍の増殖を阻害する：
ヒト卵巣癌及び膵臓癌では、しばしばＡＫＴ１及びＡＫＴ２の過剰発現／活性化及び／又は増幅が観察されている（Ｃｈｅｎｇ，ｅｔ ａｌ.，ＡＫＴ ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ｏｎｃｏｇｅｎｅｓｉｓ、ｉｎ Ｓｃｈｗａｂ Ｄ（ｅｄ）、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉｃ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、ｐｐ３５〜７）。ＰＩ３Ｋ、ＨＳＰ７０、Ｓｒｃ及びファルネシルトラスフェラーゼの阻害剤でＡｋｔ経路を阻害すると、細胞増殖停止及びアポトーシス誘導が引き起こされる（Ｓｏｌｉｔ，ｅｔ ａｌ.、２００３、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、６３：２１３９〜２１４４、Ｘｕ，ｅｔ ａｌ.、２００３、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、６３：７７７７〜７７８４）。最近の研究で、Ａｋｔが増加している異種移植片の腫瘍増殖もまた、ドミナントネガティブＡｋｔのアデノウイルスを腫瘍内に注射することによって著しく阻害されることが示された（Ｊｅｔｚｔ，ｅｔ ａｌ.、２００３、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、６３：６９７〜７０６）。ＡＰＩ−２は、Ａｋｔレベルの高い癌細胞においてのみＡｋｔ情報伝達を阻害し、アポトーシス及び細胞増殖停止を誘導する（図３）ので、ヌードマウスにおいて、Ａｋｔレベルの高い腫瘍の増殖は、Ａｋｔレベルの低い腫瘍の増殖と比較して、ＡＰＩ−２に対して感受性が高いはずである。この目的のために、Ａｋｔ過剰発現細胞（ＯＶＣＡＲ３、ＯＶＣＡＲ８及びＰＡＮＣ−１）をマウスの右脇腹に皮下（ｓ．ｃ．）移植し、Ａｋｔの発現レベルが低い細胞株（ＯＶＣＡＲ５及びＣＯＬＯ３５７）を左脇腹に移植した。腫瘍の平均の大きさが約１００〜１５０ｍｍ３に達した時点で、動物を無作為化し、ビヒクル又はＡＰＩ−２（１ｍｇ／ｋｇ／日）のいずれかで腹腔内（ｉ．ｐ．）処理した。図４Ｂに示されるように、ビヒクルで処理したＯＶＣＡＲ−５及びＣＯＬＯ３５７腫瘍は、腫瘍移植後４９日目に約８００〜１０００ｍｍ３に成長した。ビヒクル対照で処理したＯＶＣＡＲ３、ＯＶＣＡＲ８及びＰＡＮＣ１腫瘍は、腫瘍移植後４９日目に約７００〜９００ｍｍ３に成長した。ＡＰＩ−２は、ＯＶＣＡＲ３、ＯＶＡＲ８及びＰＡＮＣ１の腫瘍成長を、それぞれ９０％、８８％、及び８０％阻害した。対照的に、ＡＰＩ−２は、ヌードマウスにおいて、ＯＶＣＡＲ５及びＣＯＬＯ３５７細胞の成長にはほとんど影響を与えなかった（図４Ｂ〜図４Ｄ、データは示さず）。１ｍｇ／ｋｇ／日の用量では、ＡＰＩ−２は、マウスの血中グルコース濃度、体重、活動性及び食餌摂取に影響を及ぼさなかった。処理された腫瘍試料では、Ａｋｔ総含有量が変化することなく、Ａｋｔ活性がＡＰＩ−２によって阻害された（図４Ｅ）。まとめると、これらの結果は、ＡＰＩ−２が、Ａｋｔレベルの高い腫瘍の増殖を選択的に阻害することを示している。
（実施例１０：ＴＣＮは、シスプラチン耐性の卵巣癌細胞におけるシスプラチン耐性を克服する）
シスプラチンに対して感受性のある卵巣癌細胞株であるＡ２７８０Ｓ及びＯＶ２００８、及び、これらのシスプラチン耐性誘導体であるＡ２７８０ＣＰ及びＣ１３をそれぞれ、０、１０、２０、及び３０μＭのシスプラチンで処理し、シスプラチンからの生存細胞の割合で評価した。シスプラチン毒性に対する耐性は、Ａ２７８０Ｓ及びＣ１３の細胞株で確認された（図１４Ａ）。４つのすべての細胞から得られたライセートをＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分離し、リン酸化Ａｋｔ及び全Ａｋｔに対する抗体を用いて分析した。シスプラチン耐性細胞株は、はるかに高いレベルでリン酸化Ａｋｔを内因性発現する（図１４Ｂ）。
次に、ＴＣＮがシスプラチン耐性に対してどのような影響を有するか評価した。Ａ２７８０ＣＰとＣ１３の卵巣癌細胞を、１０μＭのＴＣＮあり又はなしの条件で０，５，１０，及び２０μＭで処理し、その後、生存細胞を測定した。ＴＣＮの添加は、いずれの細胞株においてもシスプラチン耐性を有意に低下させた（図１５）。Ｃ１３細胞を、１０μＭのシスプラチンあり又はなしの条件で０，１，５，１０，及び２０μＭのＴＣＮで処理し、その後、生存細胞を測定した。ＴＣＮとシスプラチンの組み合わせは、相乗的に生存細胞を減少させた（図１６）。
Ｃ１３細胞をヌードマウスに皮下注射し、その後、ビヒクル（ＤＭＳＯ）、シスプラチンのみ（２ｍｇ／ｋｇ／日）、ＴＣＮのみ（２ｍｇ／ｋｇ／日）、又はＴＣＮ及びシスプラチンによる治療を実施した。４週間の間、毎週腫瘍を評価した。シスプラチンとＴＣＮの併用は、腫瘍の成長と進行を抑える能力を向上させた（図１７）。
（実施例１１：ＴＣＮはｍＴＯＲ阻害の効果を向上させる）
ＯＶ３細胞及びＭＣＦ７細胞を、ｍＴＯＲ阻害剤であるラパマイシン及びＲＡＤ００１でそれぞれ２４時間処理した。ライセートをＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分離し、ウェスタンブロッティングのために細胞膜に転写した。リン酸化Ａｋｔ、全Ａｋｔ、リン酸化ｐ７０Ｓ６Ｋ、及び全ｐ７０Ｓ６Ｋに対する抗体を用いて、細胞膜を試験した。ＯＶ３細胞に由来するライセートを含む細胞膜は、更にリン酸化ＦＫＨＲＬ１と全ＦＫＨＲＬ１に対する抗体を用いて試験した。ｍＴＯＲ阻害剤の使用は、いずれの細胞株においてもＡｋｔ経路の急速な活性化を引き起こす（図１８）。
ＯＶ３細胞を、対照、ラパマイシン、又はラパマイシン及びＴＣＮのいずれかで処理し、ＭＣＦ７細胞を、対照、ＲＡＤ００１、又はＲＡＤ００１及びＴＣＮのいずれかで処理した。ＴＣＮは、ｐ７０Ｓ６Ｋ活性の増加を引き起こすことなく、ｍＴＯＲ阻害剤によるＡｋｔリン酸化の増加を顕著に減少させた（図１９）。ＤＵ−１４５、ＭＣＦ７、及びＯＶ３細胞の成長速度を、対照、ｍＴＯＲ阻害剤、ＴＣＮ、又はＴＣＮ及びｍＴＯＲ阻害剤の存在下で６日間評価した。ｍＴＯＲ阻害剤による細胞の成長速度の阻害は、ＴＣＮによって向上した（図２０）。
（実施例１２：ＴＣＮはＡｕｒｏｒａ-Ａ誘導シスプラチン耐性を克服する）
Ａｕｒｏｒａ-Ａは、細胞周期の進行に関わるセリン／トレオニンキナーゼである。Ａｕｒｏｒａ-Ａのシスプラチン感受性に対する影響を調査した。Ａ２７８０Ｓ細胞、Ａ２７８０ＣＰ細胞、及びＯＶ２００８細胞に、空ベクター又はコード化したＨＡタグＡｕｒｏｒａ-Ａプロテインを形質移入した。Ａｕｒｏｒａ-Ａの発現は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分離され細胞膜に転写されたウェスタンブロッティングライセートによって確認された（図２１、上図）。細胞の生存能力をパクリタキセル及びシスプラチンの存在下で評価した。Ａｕｒｏｒａ-Ａで形質移入したＡ２７８０Ｓ細胞及びＯＶ２００８細胞では、空ベクターのみで形質移入したＡ２７８０Ｓ細胞及びＯＶ２００８細胞よりも、生存能力の向上がみられた（図２１）。
次に、Ａｕｒｏｒａ-Ａが、シスプラチンによって誘発されたアポトーシスの誘導に対してどのような影響を示すか評価した。Ａ２７８０Ｓ細胞に空ベクター又はコード化したＡｕｒｏｒａ-Ａプロテインを形質移入した。その後、細胞をシスプラチンで処理した。免疫蛍光染色（図２２Ａ）は、Ａｕｒｏｒａ-Ａの発現がシトクロームｃの遊離を阻害することを示している。Ａｕｒｏｒａ-Ａの導入によってＡｋｔのリン酸化及びＡｋｔキナーゼ活性が増加することが、ウェスタンブロット分析により明らかになった（図２２Ｂ、図２２Ｃ）。
次に、空ベクター又はＡｕｒｏｒａ-Ａで形質移入したＡ２７８０Ｓ細胞及びＯＶ２００８細胞を、シスプラチン、ＴＣＮ、又はシスプラチン及びＴＣＮのいずれかによって処理した。Ａｕｒｏｒａ-Ａを発現するＡ２７８０Ｓ細胞及びＯＶ２００８細胞の双方において、ＴＣＮの存在によって、シスプラチン耐性が顕著に減少することが示された（図２３）。
本発明を、好ましい実施形態を参照して説明した。本発明の改変及び変更は、上述の本発明の詳細な説明から当業者には明らかであろう。これらの改変及び変更はすべて、本発明の範囲内に含まれるものとする。

Claims (27)

  1. （ｉ）下記式の化合物Ｉ、
    （ｉｉ）トラスツズマブ又はその塩、
    及び（ｉｉｉ） 薬学的に許容される担体
    を含む組成物。
    ［式中、Ｒ２'、Ｒ３'及びＲ５'は、各々独立に、水素、置換されていてもよいリン酸若しくはホスホン酸（一、二若しくは三リン酸又は安定化リン酸プロドラッグを含む）、アシル（低級アシルを含む）、アルキル（低級アルキルを含む）、アミド、アルキル若しくはアリールアルキルを含むスルホン酸エステル、スルホニル（メタンスルホニルを含む。）及びベンジル（ここで、フェニル基は、例えば、本明細書中でアリールを定義する際に挙げた１個又は複数の置換基によって置換されていてもよい）、置換されていてもよいアリールスルホニル、脂質（リン脂質を含む）、アミノ酸、炭水化物、ペプチド又はコレステロール、或いは、Ｒ２'、Ｒ３'又はＲ５'が独立にＨ又は一、二若しくは三リン酸である化合物をｉｎ ｖｉｖｏで提供する、薬学的に許容される他の脱離基であり、
    Ｒｘ及びＲｙは、独立に、水素、置換されていてもよいリン酸、アシル（低級アシルを含む）、アミド、アルキル（低級アルキルを含む）、芳香族、ポリオキシアルキレン（ポリエチレングリコール等）、置換されていてもよいアリールスルホニル、脂質（リン脂質を含む）、アミノ酸、炭水化物、ペプチド又はコレステロール、或いは薬学的に許容される他の脱離基であり（一実施形態では、当該化合物を、５'−ホスホエーテル脂質又は５'−エーテル脂質として投与する）、
    Ｒ１及びＲ２は、各々独立に、Ｈ、置換されていてもよい直鎖、分枝若しくは環状のアルキル（低級アルキルを含む）、アルケニル若しくはアルキニル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アルケニル、ＣＯ−アルキニル、ＣＯ−アリール若しくはヘテロアリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニルである。］
  2. 化合物Ｉがトリシリビンである請求項１に記載の組成物。
  3. 化合物Ｉがリン酸トリシリビンである請求項１に記載の組成物。
  4. 化合物Ｉがホスホン酸トリシリビンである請求項１に記載の組成物。
  5. 化合物Ｉが少なくとも２０ｍｇ／ｍ２の量で含まれている請求項１に記載の組成物。
  6. 化合物Ｉが少なくとも１０ｍｇ／ｍ２の量で含まれている請求項１に記載の組成物。
  7. 非経口投与に適合したものである請求項１に記載の組成物。
  8. 前記非経口投与が静脈内投与である請求項７に記載の組成物。
  9. 経口投与に適合したものである請求項１に記載の組成物。
  10. 外用投与に適合したものである請求項１に記載の組成物。
  11. トラスツズマブ又はその塩が約１ｍｇから約１０００ｍｇの量で含まれている請求項１に記載の組成物。
  12. トラスツズマブ又はその塩が約１００ｍｇから約５００ｍｇの量で含まれている請求項１に記載の組成物。
  13. トラスツズマブ又はその塩が約２００ｍｇから約４５０ｍｇの量で含まれている請求項１に記載の組成物。
  14. トラスツズマブ又はその塩が約４４０ｍｇの量で含まれている請求項１に記載の組成物。
  15. 哺乳動物の腫瘍又は癌を治療する方法であって、
    前記哺乳動物に対して、（ｉ）下記式の化合物Ｉ、及び（ｉｉ）トラスツズマブ又はその塩を含む組成物の有効量を投与する方法。
    ［式中、Ｒ２'、Ｒ３'及びＲ５'は、各々独立に、水素、置換されていてもよいリン酸若しくはホスホン酸（一、二若しくは三リン酸又は安定化リン酸プロドラッグを含む）、アシル（低級アシルを含む）、アルキル（低級アルキルを含む）、アミド、アルキル若しくはアリールアルキルを含むスルホン酸エステル、スルホニル（メタンスルホニルを含む。）及びベンジル（ここで、フェニル基は、例えば、本明細書中でアリールを定義する際に挙げた１個又は複数の置換基によって置換されていてもよい）、置換されていてもよいアリールスルホニル、脂質（リン脂質を含む）、アミノ酸、炭水化物、ペプチド又はコレステロール、或いは、Ｒ２'、Ｒ３'又はＲ５'が独立にＨ又は一、二若しくは三リン酸である化合物をｉｎ ｖｉｖｏで提供する、薬学的に許容される他の脱離基であり、
    Ｒｘ及びＲｙは、独立に、水素、置換されていてもよいリン酸、アシル（低級アシルを含む）、アミド、アルキル（低級アルキルを含む）、芳香族、ポリオキシアルキレン（ポリエチレングリコール等）、置換されていてもよいアリールスルホニル、脂質（リン脂質を含む）、アミノ酸、炭水化物、ペプチド又はコレステロール、或いは薬学的に許容される他の脱離基であり（一実施形態では、当該化合物を、５'−ホスホエーテル脂質又は５'−エーテル脂質として投与する）、
    Ｒ１及びＲ２は、各々独立に、Ｈ、置換されていてもよい直鎖、分枝若しくは環状のアルキル（低級アルキルを含む）、アルケニル若しくはアルキニル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アルケニル、ＣＯ−アルキニル、ＣＯ−アリール若しくはヘテロアリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニルである。］
  16. 化合物Ｉとトラスツズマブ又はその塩とを同時に投与する請求項１５に記載の方法。
  17. 化合物Ｉを投与し、その後トラスツズマブ又はその塩を投与する請求項１５に記載の方法。
  18. トラスツズマブ又はその塩を投与し、その後化合物Ｉを投与する請求項１５に記載の方法。
  19. 化合物Ｉを週に１回３週間投与し、その後当該化合物を１週間投与しない請求項１５に記載の方法。
  20. トラスツズマブ又はその塩を週に１回３週間投与し、その後当該化合物を１週間投与しない請求項１５に記載の方法。
  21. 前記投与計画を少なくとも２回繰り返す請求項２０に記載の方法。
  22. 前記投与計画を少なくとも４回繰り返す請求項２０に記載の方法。
  23. 治療対象の前記腫瘍が、乳房、膵臓、卵巣、及び結腸直腸の腫瘍である請求項１５に記載の方法。
  24. 少なくとも１０ｍｇ／ｍ２の化合物Ｉを投与する請求項１５に記載の方法。
  25. 少なくとも１００ｍｇのトラスツズマブ又はその塩を投与する請求項１５に記載の方法。
  26. 少なくとも２００ｍｇのトラスツズマブ又はその塩を投与する請求項１５に記載の方法。
  27. 少なくとも４００ｍｇのトラスツズマブ又はその塩を投与する請求項１５に記載の方法。
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