TWI410418B - 氮雜薁化合物、藥學組合物與抑制一細胞中蛋白質激酶之活性的方法 - Google Patents

氮雜薁化合物、藥學組合物與抑制一細胞中蛋白質激酶之活性的方法 Download PDF

Info

Publication number
TWI410418B
TWI410418B TW099113435A TW99113435A TWI410418B TW I410418 B TWI410418 B TW I410418B TW 099113435 A TW099113435 A TW 099113435A TW 99113435 A TW99113435 A TW 99113435A TW I410418 B TWI410418 B TW I410418B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
kinase
dmso
nmr
nitrogen
Prior art date
Application number
TW099113435A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201038556A (en
Inventor
On Lee
Chih Hung Chen
Chi Y Hung
Yow Lone Chang
Ting Shou Chen
Original Assignee
Ind Tech Res Inst
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ind Tech Res Inst filed Critical Ind Tech Res Inst
Publication of TW201038556A publication Critical patent/TW201038556A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI410418B publication Critical patent/TWI410418B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems

Description

氮雜薁化合物、藥學組合物與抑制一細胞中蛋白質激酶之活性的方法
本發明係關於一種藥物，且特別關於一種氮雜薁(azaazulene)化合物，其調控蛋白質激酶(protein kinase,PK)之活性。
蛋白質激酶(protein kinase,PK)催化細胞蛋白質中的特定酪胺酸、絲胺酸、或蘇胺酸殘基的磷酸化。蛋白質激酶的訊息傳導會調控細胞功能，例如增殖、分化、生長、細胞週期、細胞代謝、細胞存活、細胞凋亡、DNA損傷修復、細胞運動以及細胞對微環境反應。去調控之蛋白質激酶的活化為疾病的常見原因，如癌症、腫瘤生長、腫瘤轉移、動脈硬化、年齡相關黃斑退化(age related macular degeneration)、糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy)、發炎疾病及/或寄生蟲性疾病。
蛋白質激酶可被分成兩類：蛋白質酪胺酸激酶(protein tyrosine kinase,PTK)與絲胺酸/蘇胺酸激酶(serine/threonine kinase,STK)。蛋白質酪胺酸激酶催化ATP的磷酸基轉移至蛋白質的酪胺酸殘基，這是發生在多細胞生命體的關鍵共價鍵修飾作用之一，其為胚胎形成與維持成熟組織恆定的重要細胞間通訊作用。酪胺酸殘基之磷酸化調控蛋白質酪胺酸激酶的酵素活性與下游訊息蛋白質的補充。細胞主要有兩種類型的蛋白質酪胺酸激酶：穿膜受體蛋白質酪胺酸激酶與非受體蛋白質酪胺酸激酶。蛋白質酪胺酸激酶為細胞訊息途徑之必要成員，它們的催化活性被嚴格地調控。經由如點突變或過度表現之機制，這些酵素之未經調控的活化可導致各種形式的癌症與開啟增殖狀態。由於在發炎疾病與糖尿病中也有蛋白質酪胺酸激酶訊息傳遞失常的現象，進一步強化了蛋白質酪胺酸激酶於健康與疾病中的重要性。具有蛋白質酪胺酸激酶活性之生長因子受體稱為受體酪胺酸激酶(receptor tyrosine kinases,"RTKs")。它們包括一具有不同生物活性之穿膜受體的大家族。可將受體酪胺酸激酶之細胞內激酶區域分成兩類：由胺基酸延伸而將激酶區域區隔開的，以及連續胺基酸所形成固定激酶區域的。藉由配體結合至細胞外的區域，可達成激酶的活化，其包括受體之二聚化與寡聚化。藉此活化之受體經由交叉磷酸化(cross-phosphorylation)可將在催化區域外的酪胺酸殘基自我磷酸化(autophosphorylate)。自我磷酸化的結果為受體結構穩定化與功能活化，並產生細胞訊息傳導所需的蛋白質磷酸化酪胺酸接合位置(phosphotyrosine docking site)。依賴磷酸化酪胺酸結合至受體酪胺酸激酶之細胞內區域的訊息蛋白質包括RasGAP、磷脂肌醇3-激酶(PI3-kinase)、磷脂酶C磷酸化酪胺酸磷酸酶SHP(phospholipase C phosphotyrosine phosphatase SHP)與適應蛋白(adaptor protein)，例如Shc、Grb2與Crk。
EGFR，表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor)，屬於哺乳動物的受體酪胺酸激酶家族，其由EGFR(ErB1)、ErB2、ErB3與ErB4所組成。表皮生長因子受體為一種具有1186個胺基酸殘基之穿膜醣蛋白(glycoprotein)。其由一細胞外配體結合區域、一細胞內酪胺酸激酶區域與一含自我磷酸化之位置的COOH端區域。特定配體，例如表皮生長因子(epidermal growth factor,EGF)、轉型生長因子-β(transforming growth factor-beta)、β細胞素(betacellulin)、肝素結合生長因子(heparin-binding EGF)、表皮調節素(epiregulin)或雙調蛋白(amphiregulin)的結合，導致於COOH端尾部中之多個酪胺酸磷酸化，引起調控基礎細胞過程，例如增殖、轉移、分化與存活之細胞訊息傳遞途徑。表皮生長因子受體過度表現於許多形式的腫瘤細胞中，例如膀胱、肺、胃、乳房、腦、頭頸、子宮頸、卵巢、子宮內膜等。異常高的表皮生長因子受體活性為非小細胞肺癌(non-small-cell lung cancer)、乳癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、唾腺癌、胰臟癌、子宮內膜癌、大腸直腸癌(colorectal cancer)、腎癌、頭與頸癌、多形性膠質母細胞瘤(glioblastoma multiforme)的特徵。以表皮生長因子受體為目標之酪胺酸激酶抑制劑可用來治療具有異常高的表皮生長因子受體激酶活性的癌症與表皮生長因子受體激酶失調疾病。
受體酪胺酸激酶次家族之一被稱為血小板衍生生長因子受體(platelet derived growth factor receptor,PDGFR)族群，其包括血小板衍生生長因子受體α、血小板衍生生長因子受體β、集落刺激因子1受體(colony stimulating factor 1 receptor,CSF1R)、c-KIT與c-fms。這些受體係由一由不同數目之類免疫球蛋白環(immunoglobin-like loop)所構成之糖基化(glycosylated)細胞外區域與一細胞內區域所組成，其中酪胺酸激酶區域被非相關胺基酸序列所中斷。血小板衍生生長因子受體訊息包括於內皮細胞中表現前血管新生訊息(pro-angiogenic signals)(包括血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF))，進一步刺激腫瘤血管新生。血小板衍生生長因子受體訊息傳遞可於細胞增殖、細胞轉移與血管新生中扮演一重要角色，且可調節腫瘤的高組織間質液壓(interstitial fluid pressure)。
由於相似於血小板衍生生長因子受體次家族而有時被歸入下個族群之另一族群者為胎肝激酶(fetus liver kinase,“flk”)受體次家族。此族群被認為由激酶插入區-受體胎肝激酶-1(kinase insert domain-receptor fetal liver kinase-1)KDR/FLK-1,VEGF-R2)、flk-1R、flk-4與類fms酪胺酸激酶(fms-like tyrosine kinase 1,flt-1)所形成。異常高的血小板衍生生長因子受體活性可為胃腸道基質瘤(gastrointestinal stromal tumor)、小細胞肺癌(small cell lung cancer)、多形性膠質母細胞瘤與前列腺癌的特徵。以血小板衍生生長因子受體為目標之酪胺酸激酶抑制劑可用來治療具有異常高的血小板衍生生長因子受體激酶活性的癌症與血小板衍生生長因子受體激酶失調疾病。
FLT-3(類fms酪胺酸激酶-3(FMS-like tyrosine kinase 3))為一第III類(class III)受體酪胺酸激酶，結構上與血小板衍生生長因子受體與集落刺激因子1(colony stimulating factor 1,CSF1)相關。這些受體酪胺酸激酶含有於細胞外區中的五個類免疫球蛋白區域與一由一特定親水插入部分(激酶插入)所切開為二的細胞內酪胺酸激酶區域。類fms酪胺酸激酶-3的表現被描述於骨髓CD34+細胞上，其對應至多元性、脊髓與B-淋巴球前軀細胞(multipotential,myeloid and B-lymphoid progenitor cell)，與描述於於單核細胞上。類fms酪胺酸激酶-3的表現限制於表現高程度之CD34的胎肝細胞。類fms酪胺酸激酶-3受體功能可藉由其配體(FL)的活性所定義。FL為一早期作用因子(early acting factor)且支持原造血前軀細胞(primitive hemopoietic progenitor cells)的存活、增殖與分化。結合至類fms酪胺酸激酶-3的配體促進受體二聚體化與隨後經由多個細胞質蛋白質，例如SHC、SHP-2、SHIP、Cbl、Cbl-b、Gab1與Gab2之磷酸化的訊息傳遞，與許多下游訊號傳遞途徑，例如Ras/Raf/有絲分裂原活化蛋白激酶與磷脂肌醇-3-激酶路徑(cascade)。於類fms酪胺酸激酶-3基因中產生串連重複(internal tandem duplication,ITD)及/或插入與少量刪除的突變形式佔了整體骨髓性白血病(acute myeloid leukemia,AML)的20-25%。二重複序列屬於外顯子(exon) 11但有時屬於內插子(intron) 11與外顯子12。最常使用之命名為類fms酪胺酸激酶-3串連重複(FLT3-ITD FLT3-LM(length mutation))。由於特有的異源分子結構，措辭類fms酪胺酸激酶-3長度突變(FLT3-LM(length mutation))似乎更為適當。其也被聲稱與5-10%之骨髓發育不良症候群(myelodysplastic syndrome,MDS)、頑抗性貧血併有芽母細胞過多(Refractory Anemia with excess of blast)與急性淋巴胚細胞性白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)的極少例子相關。以fms酪胺酸激酶-3為目標之酪胺酸激酶抑制劑可用來治療具有異常高的類fms酪胺酸激酶-3活性的癌症與類fms酪胺酸激酶-3失調疾病。
C-KIT、幹細胞因子受體(stem cell factor receptor,SCFR)，已知為第III型(type III)受體酪胺酸激酶，結構上與集落刺激因子1受體、血小板衍生生長因子受體與類fms酪胺酸激酶-3相關，包含一具有5個類免疫球蛋白環之細胞外區域、一高度疏水穿膜區域與一具有酪胺酸激酶活性由一激酶插入(kinase insert,KI)所切開於ATP-結合區中與於磷酸轉移酶(phosphotransferase)區域中的細胞內區域。C-KIT被表現於在造血幹細胞(hematopoietic stem cell)、肥大細胞、黑色素細胞(melanocyte)與生殖細胞(germ-cell)系(lineage)中之細胞質膜(cell plasma membrane)上。具有蛋白質酪胺酸激酶活性之幹細胞因子(stem cell factor,SCF)/肥大細胞生長因子(mast cell growth factor,MGF)受體，與配體(幹細胞因子)的結合誘導受體二聚體化、自我磷酸化與經由含2-區域之分子的訊息傳遞。隨著異常活性表現，大部分病患中偵測到於骨髓中之肥大細胞增生、肝臟、脾臟、淋巴結、胃腸道與皮膚異常功能的獲得。被認定為惡性造血細胞生長(malignant hematopoietic cell growth)的臨床特徵受到時間、c-kit突變事件的位置與相關損傷數目的影響。以c-KIT為目標之酪胺酸激酶抑制劑可用來治療具有異常高的c-KIT活性的癌症與c-KIT失調疾病。
酪胺酸激酶生長因子受體家族的另一成員為血管內皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)次族群。血管內皮生長因子受體為相似於血小板衍生生長因子受體的二聚體醣蛋白，但in vivo 具有不同的生物功能與目標細胞專一度。特別是血管內皮生長因子受體目前被認為於血管生成(vasculogenesis)與血管新生(angiogenesis)中扮演一必須的角色。血管新生為腫瘤生長與存活所必須。有三種不同的血管內皮生長因子受體─血管內皮生長因子受體-1、-2與-3。它們各分別對血管發展(angiogenic process)有貢獻。血管內皮生長因子受體-1被認為於血管新生時在調控血管內皮生長因子結合至血管內皮生長因子受體-2中扮演一角色。血管內皮生長因子受體-2(KDR)於血管新生時刺激內皮細胞增殖、轉移與存活，且被認定為血管新生之主要血管內皮生長因子受體。血管內皮生長因子受體-3在逐個地幫助轉移之淋巴管新生(lymphangiogenesis)時刺激內皮細胞增殖、轉移與存活。儘管這些似乎為不同的角色，但所有於其功能中一些程度部分重疊的血管內皮生長因子受體導致了顯著的過量。因此抑制所有已確認之血管內皮生長因子受體可確保更完整抑制血管新生。以血管內皮生長因子受體為目標之酪胺酸激酶抑制劑可用來治療固體腫瘤與血管失調疾病。
c-Met(肝細胞生長因子受體(hepatocyte growth factor receptor))，係其為一多功能細胞激素(cytokine)之肝細胞生長因子/分散因子(hepatocyte growth factor/scatter factor,HGF/SF)的高度親和受體。藉由配體結合，MET於C端產生酪胺酸殘基二聚化與磷酸基轉移(transphosphorylate)之後形成各種訊息傳遞途徑作用。這些包括Grb2相關結合蛋白1(Grb-2 associated binder 1)、磷酸肌醇-3激酶與c-Src。在生理狀態下，MET-肝細胞生長因子/分散因子訊息傳遞已顯示影響廣大範圍之取決於細胞目標的生物活性。這些活性自細胞增殖(有絲分裂發生(mitogenesis))至細胞形狀(形態發生(morphogenesis))與運動(運動發生(motogenesis))呈現多樣化。這些不同活性的協調建構侵入生長的基因程式(genetic program)，其允許分枝的形態發生(上皮管狀結構(epithelial tubular structure)的形成)、肌原細胞(myoblasts)遷移與軸突分枝(neurite branching)。MET/肝細胞生長因子細胞目標包括上皮與間葉細胞(mesenchymal)細胞、造血細胞、肌原細胞、脊髓運動神經原(spinal motor neuron)。MET-肝細胞生長因子/分散因子訊息傳遞對於正常發展也為必須：帶有於肝細胞生長因子對偶基因兩者完全剔除突變的小鼠胚胎在懷孕中期死亡且顯示受損之肝臟形成。MET與其配體肝細胞生長因子/分散因子(HGF/SF)被表現於許多組織中，然而被分別顯著表現於上皮與間葉來源的細胞。MET被放大與過度表現於許多形式的腫瘤中，包括腎、甲狀腺與胰腺的腫瘤與骨肉瘤。以c-Met為目標之酪胺酸激酶抑制劑可用來治療具有異常高的c-Met激酶活性的癌症與c-Met激酶失調疾病。
RET為一酪胺酸激酶受體其配體為神經膠細胞(glial cell)株衍生神經營養因子(neurotrophic factor,GDNF)家族之神經營養因子，神經營養因子家族包括神經營養因子、neurturin、artemin與persefin。RET係經由不同醣基磷酸脂肌醇(phosphatidylinositol)連接GFR受體。於人類中偵測到RET之3個主要的異構體，例如長的異構體(RET51)：1114個胺基酸、中等的異構體(RET 43)：1106個胺基酸與短的異構體(RET 9)：1072個胺基酸。RET主要被表現於神經脊來源(neural crest origin)之腫瘤中：甲狀腺髓質癌(medullary thyroid carcinoma)、嗜鉻細胞瘤(pheochromocytoma)與神經母細胞瘤(neuroblastoma)。於人類胚胎中，RET被表現於頭蓋骨族群(cranial population)之神經經脊細胞中，與於發展神經及泌尿生殖器系統中。RET表現被發現於一些脊衍生細胞株、脾臟、胸腺、淋巴結、唾腺、精原細胞(spermatogonia)，及最近被發現於正常甲狀腺組織、甲狀腺腺瘤(thyroid adenoma)與乳突濾泡甲狀腺細胞瘤形成(papillary and follicular thyroid cell neoplasias)兩者中。以RET為目標之酪胺酸激酶抑制劑可用來治療具有異常高的RET激酶活性的癌症與RET激酶失調疾病。
c-ABL(v-abl Abelson鼠科白血病致癌基因同源)顯出永久之細胞核與細胞質穿梭活性，其由3個細胞核定位訊息(nuclear localization signal,NLS)與接近C端區之單一細胞核輸出訊息(nuclear export signal,NES)所驅動。BCR/ABL具有細胞質定位作用且所有三種BCR-ABL融合蛋白質已展現出致癌基因的潛能。相較於ABL:3BP1(結合蛋白質)具有增加之蛋白質激酶活性的所有三種雜合蛋白質與SH3區域上之正常ABL結合，其避免SHI活化。細胞核與細胞質ABL可具有不同功能。1-細胞核c-ABL於在DNA損傷後調控細胞死亡中扮演一主要角色。所有DNA損傷誘導試劑以ATM-依賴方式與在p53-同源p73蛋白質(p53-homolog p73 protein)存在下活化細胞核c-ABL激酶。後者在經由c-ABL之SH3區域的DNA損傷後實質上與c-ABL相關。DNA損傷也同時活化p53途徑，導致Rb的活化，其誘導生長休止(growth arrest)且保護細胞免於細胞凋亡。藉由c-ABL誘導之細胞凋亡的確切機制為未知。BCR-ABL的細胞核圈套(nuclear entrapment)也已顯示在白血病細胞中誘導細胞凋亡。2-細胞質c-ABL(2-Cytoplasmic c-ABL)：於黏附後在纖維母細胞(fibroblasts)中，發現其在附著訊息傳遞中的可能功能為c-ABL自細胞核至細胞質的流出物。以c-ABL為目標之酪胺酸激酶抑制劑可用來治療具有異常高的c-ABL激酶活性的癌症與c-ABL激酶失調疾病。
TIE(具有類免疫球蛋白與類表皮生長因子區域之酪胺酸激酶(tyrosine kinase with immunoglobulin-like and EGF-like domains))可被定義為兩個次族群。TIE-1(具有類免疫球蛋白與類表皮生長因子區域之酪胺酸激酶1)與TIE-2/TeK包括一具有獨特結構特徵之受體酪胺酸激酶(RTK)次家族：位於三個類表皮生長因子(EFG)區域兩側之兩個類免疫球蛋白區域及隨著於細胞外區域中之三個類纖連蛋白(fibronectin)第三型重複與於細胞質區域中之一分開的酪胺酸激酶。這些受體被主要表現於內皮與造血原生細胞上，且於血管新生、血管生成與造血中扮演一主要角色。人類TIE-1 cDNA編碼出一1124個胺基酸殘基前軀物蛋白質，其具有一18個殘基之推定訊息胜肽、一727個殘基之細胞外區域與一354個殘基之細胞質區域。已鑑定出兩種配體，血管生成素-1(angiopoietin-1,Ang1)與血管生成素-2(angiopoietin-2,Ang2)，其以高親和力與TIE-1結合。已報導血管生成素-2作用為血管生成素-1之拮抗劑。以TIE為目標之酪胺酸激酶抑制劑可用來治療固體腫瘤與血管失調疾病。
FGFR(纖維母細胞生長因子受體(fibroblast growth factor receptor))係由包括三個類免疫球蛋白區域之一細胞外配體區域、一單一穿膜螺旋區域，與一具有酪胺酸激酶活性之細胞內區域。纖維母細胞生長因子為生長因子配體之最大家族，包括23個成員。分享相似序列結構之纖維母細胞生長因子受體以三個細胞外類類免疫球蛋白區域(IgI、IgII與IgIII)、一單一通過穿膜片段(single-pass transmembrane segment)，與一分開之酪胺酸激酶(TK1/TK2)區域為特徵。最主要之致病纖維母細胞生長因子受體突變為錯義(missense)與皆給予突變蛋白質獲得功能。一些突變為高度一再發生。為鑑定纖維母細胞生長因子受體2突變之功能獲得(gain-of-function)機制為(a)選擇性增強之纖維母細胞生長因子-結合親和力，(b)不合理之纖維母細胞生長因子-結合專一性，(c)纖維母細胞生長因子-獨立之共價二聚體化，與(d)異位接合表現(ectopic spliceoform expression)。這些機制說明所有相關表現型(phenotype)的顯性遺傳(dominant inheritance)。以纖維母細胞生長因子受體為目標之酪胺酸激酶抑制劑可用來治療具有異常高的纖維母細胞生長因子受體激酶活性的癌症與纖維母細胞生長因子受體激酶失調疾病。
類胰島素生長因子1(Insulin-like growth factor 1,IGF1)被視為治療心臟衰竭的潛在候選物。然而，一些動物研究與臨床試驗已懷疑長期提高類胰島素生長因子1是否為有益的。於其他組織上之經增加之血清胰島素生長因子1程度的二度反應可解釋這些不利的結果。目前研究之目標為在無二次反應下檢驗胰島素生長因子1於心肌細胞中所扮演的角色並說明類胰島素生長因子1受體(Insulin-like growth factor 1 receptor,IGF1R)之下游訊息傳遞途徑與轉錄調控作用。類胰島素生長因子1受體的活化為殘存與增殖於有絲分裂勝任細胞中，且生長於組織中，例如骨骼肌(skeletal muscle)與心肌(cardiac muscle)。類胰島素生長因子1受體訊息傳遞在懷孕與分泌乳汁(lactation)其間之乳腺組織的正常發展中非常重要。一些生長因子與荷爾蒙與此從頭到尾的過程相關，且類胰島素生長因子1受體被認為在細胞分化中具有作用且在抑制細胞凋亡直到完成斷奶中具有一關鍵作用。類胰島素生長因子1與一些癌症相關，最顯著為乳癌。根據推論出促進血管形成的能力，經由增加原始腫瘤的轉移潛力，其進一步與乳癌相關。以類胰島素生長因子1受體為目標之酪胺酸激酶抑制劑可用來治療具有異常高的類胰島素生長因子1受體激酶活性的癌症與類胰島素生長因子1受體激酶失調疾病。
激酶，例如c-Src、c-Abl、有絲分裂原活化蛋白(mitogen activated protein,MAP)激酶、磷脂肌醇-3-激酶(phosphotidylinositol-3-kinase,PI3K)、AKT與表皮生長因子受體，一般被活化於癌症細胞中，且已知對於腫瘤生成(tumorigenesis)有貢獻。這些許多發生於相同的訊息傳遞途徑中，例如HER-激酶家族成員(HER1[EGFR]、HER3，與HER4)經由有絲分裂原活化蛋白激酶與磷脂肌醇-3-激酶傳遞訊號以促進細胞增殖。
TrkA(原肌球蛋白相關激酶A(tropomyosin-related kinase A))為神經營養因子(neurotrophin)與神經生長因子(nerve growth factor,NGF)的高親和力催化受體，且因此傳達神經生長因子的多個作用，包括神經分化與存活。原肌球蛋白相關激酶A受體為受體酪胺酸激酶之大家族的一部份。
蛋白質激酶失調疾病包括，例如癌症、關節炎(asarthritis)、糖尿病性視網膜病變(diabetic retinopathy)、再狹隘(restenosis)、肝硬化(hepatic cirrhosis)、動脈硬化(atherosclerosis)、血管新生、腎絲球腎炎(glomerulonephritis)、糖尿病腎病變(diabetic nephropathy)、血栓性微血管併發症狀(thrombic microangiopathy syndrome)、移植排斥、自體免疫疾病、糖尿病與高度免疫失調(hyperimmune disorder)。
癌症包括，但不限於膀胱、乳房、直腸結腸、腎、肝、肺、頭與頸部、膽囊、卵巢、胰腺、胃、子宮頸、甲狀腺、前列腺、皮膚之癌症、淋巴系統(lymphoid lineage)之造血腫瘤(即，白血病、急性淋巴性白血病(acute lymphocytic leukemia)、急性淋巴胚細胞性白血病(acute lymphoblastic leukemia)、B-cell淋巴瘤(lymphoma)、T-cell-淋巴瘤、何傑金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、非何傑金氏淋巴瘤、毛細胞性淋巴瘤(hairy cell lymphoma)與伯奇氏淋巴瘤(Burkett's lymphoma))、骨髓系統(myeloid lineage)之造血腫瘤(即，急性骨髓性白血病(acute myelogenous leukemia)、慢性骨髓性白血病(chronic myelogenous leukemia)、多發性骨髓性白血病(multiple myelogenous leukemia)、骨髓發育不良症候群(myelodysplastic syndrome)與前骨髓性白血病(promyelocytic leukemia))、間葉來源(mesenchymal origin)之腫瘤(即，纖維肉瘤(fibrosarcoma)與橫紋肌肉瘤(rhabdomyosarcoma))、中樞與周邊神經系統之腫瘤(即，星狀細胞瘤(astrocytoma)、神經母細胞瘤(neuroblastoma)、神經膠質瘤(glioma)與許旺細胞瘤(schwannoma))、黑色素瘤、精原細胞瘤(seminoma)、畸型瘤(teratocarcinoma)、骨肉瘤(osteosarcoma)、甲狀腺濾泡狀癌(thyroid follicular cancer)；與卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)。
本發明以式(I)之氮雜薁化合物為特徵：
之一為單鍵而另一為雙鍵；A1 、A2 、A3 、A4 、A5 、A6 、A7 與A8 之個別獨立地為碳或氮；A1 、A2 、A3 、A4 、A5 、A6 、A7 與A8 連同連接至A1 與A8 的氮形成一6,5融合雜環，其具有10個π電子；R1 為O、OR、S、SR、NH2 、NHR、NRR’、NH或NR；R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 與R13 個別獨立地為不存在、氫、鹵素、C1 -C10 烷基、C2 -C10 烯基、C2 -C10 炔基、C3 -C20 環烷基、C3 -C20 環烯基、C1 -C20 雜環烷基、C1 -C20 雜環烯基、C3 -C20 芳基、C1 -C20 雜芳基、NO2 、NO、N3 、SCN、CN、OCN、OR、OC(O)R、OC(S)R、OC(S)OR、OC(O)SR、OC(S)SR、OC(O)NRR’、OC(S)NRR”、ONRR’、OS(O)R、OS(O)2 R、SR、SC(O)R、SC(S)R、SC(S)OR、SC(O)SR、SC(S)SR、SC(O)NRR'、SC(S)NRR’、S(O)R、S(O)2 R、S(O)NRR’、S(O)2 NRR’、S(O)OR、S(O)2 OR、NCO、NCS、NRR’、N(R)-C(O)R’、N(R)-C(O)OR’、N(R)-C(S)R’、N(R)-C(S)OR’、N(C(O)R)-C(O)R’、N(R)-S(O)R’、N(R)-S(O)OR’、N(R)-S(O)2 R’、N(R)-S(O)2 OR’、N(R)-OR’、N(OR)-C(O)R’、N(OR)-C(O)OR’、N(OR)-C(S)R’、N(OR)-C(S)OR’、N(OR)-C(S)SR’、N(OR)-S(O)R’、N(OR)-S(O)OR’、N(OR)-S(O)2 R’、N(OR)-S(O)2 OR’、C(O)R、C(O)OR、C(O)NRR’、C(O)SR、C(S)R、C(S)OR、C(S)NRR’、C(S)SR、C(NR)-R’、C(NR)-OR’、C(NR)-NR’R”、C(NR)-SR’、C(NOR)-R’、C(NOR)-OR’、C(NOR)-NR’R”或C(NOR)-SR’；或R2 與R3 、R3 與R4 、R4 與R5 、R5 與R6 、R6 與R7 、R8 與R9 、R9 與R10 、R10 與R11 、R11 與R12 ，或R12 與R13 連同被它們附著的原子為C3 -C20 環烷基、C3 -C20 環烯基、C1 -C20 雜環烷基、C1 -C20 雜環烯基、C3 -C20 芳基，或C1 -C20 雜芳基；於其中R、R’與R”個別獨立地為氫、鹵素、C1 -C10 烷基、C2 -C10 烯基、C2 -C10 炔基、C3 -C20 環烷基、C3 -C20 環烯基、C1 -C20 雜環烷基、C1 -C20 雜環烯基、C3 -C20 芳基，或C1 -C20 雜芳基；或R與R’、R與R”，或R’與R”連同被它們附著的原子為C1 -C20 雜環烷基或C1 -C20 雜環烯基，當A1 、A3 、A4 、A5 、A6 、A7 與A8 個別為碳，A2 為氮，N為C─N，且為C=O、C─OEt、C─OBu或C─NH2時，至少一個R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 與R12 不為氫。
當為C=N，為C─R1 ，而當為C=R1 ，為C─N。
用語“烷基”意指具有1至約20個碳原子之直鏈或支鏈的烴類基團，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(第三丁基)(1,1-dimethylethyl(t-butyl))等。
用語“烯基”意指直鏈或支鏈的烴類基團，其包含至少一個雙鍵且具有2至約20個碳原子，例如乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基。
用語“炔基”意指直鏈或支鏈的烴類基團，其包含至少一個三鍵且具有2至約10個碳原子，例如乙炔基、丙-1-炔基、丁-1-炔基、戊-1-炔基、戊-3-炔基。
用語“環烷基”意指一具有3至約20個碳原子之飽和的、單、雙或三環烴類基團，且其為飽和的，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、十氫萘(decalinyl)、降冰片烷(norbornane)、降冰片烯(norbornene)、金鋼烷基(adamantly)、雙環[2.2.2]辛烷(bicyclo[2.2.2]octane)等。
用語“環烯基”意指一具有3至約20個碳原子之非芳香的、單、雙或三環基團且包含至少一雙鍵，例如，環己烯基。
用語“雜環烷基”意指一具有1至約20個碳原子與至少一環異原子(例如，N、O或S)之飽和的、單、雙或三環基團且包含至少一雙鍵，例如，4-四氫噻喃基(4-tetrahydropyranyl)。
用語“雜環烯基”意指一具有1至約20個碳原子與至少一環異原子(例如，N、O或S)與至少一雙鍵之非芳香的、單、雙或三環基團，例如，吡喃基(pyranyl)。
用語“芳基”意指一具有6至約30個碳原子與一或多個芳香環之烴類基團。芳基部分的例子包括苯基(phenyl,Ph)、仲苯基(phenylene)、萘基(naphthyl)、聯苯基(biphenyl)、亞萘基(naphthylene)、芘基(pyrenyl)、蒽基(anthryl)、薁基(azulenyl)與菲基(phenanthryl)。
用語“雜芳基”意指一具有1至約30個碳原子與一或多個包括至少一異原子(例如，N、O或S)之芳香環的部分。雜芳基部分的例子包括，但不限於吖啶基(acridinyl)、氮雜薁基(azaazulenyl)、苯並咪唑基(benzimidazolyl)、苯並吲哚基(benzindolyl)、苯並異噁嗪基(benzisoxazinyl)、苯並[4、6]咪唑[1、2-a]吡啶基(benzo[4、6]imidazo[1、2-a]pyridinyl)、苯並呋喃基(benzofuranyl)、苯並萘呋喃基(benzonaphthofuranyl)、苯並噻二唑基(benzothiadiazolyl)、苯並噻唑基(benzothiazolyl)、苯並噻吩基(benzothiophenyl)、並三唑基(benzotriazolyl)、苯並噻喃基(benzothiopyranyl)、苯並噁嗪基(benzoxazinyl)、苯並噁唑基(benzoxazolyl)、苯並噻唑基(benzothiazolyl)、β-哢啉基(beta.-carbolinyl)、哢唑基(carbazolyl)、噌嗪基(cinnolinyl)、二苯並呋喃基(dibenzofuranyl)、呋喃基(furanyl)、咪唑基(imidazolyl)、咪唑並吡啶基(imidazopyridinyl)、咪唑並噻唑基(imidazothiazolyl)、吲唑基(indazolyl)、中氮茚基(indolizinyl)、吲哚基(indolyl)、異苯並噻吩(isobenzothienyl)、異二氫氮茚基(isoindolinyl)、異喹啉(isoquinolinyl)、異四氫噻唑基(isothiazolidinyl)、異噻唑基(isothiazolyl)、啶基(naphthyridinyl)、八氫吲哚基(octahydroindolyl)、八氫異吲哚基(octahydroisoindolyl)、噁唑烷酮基(oxazolidinonyl)、噁唑烷基(oxazolidinyl)、噁唑並吡啶基(oxazolopyridinyl)、噁唑基(oxazolyl)、環氧乙烷基(oxiranyl)、啶基(perimidinyl)、啡啶基(phenanthridinyl)、二氮雜菲基(phenathrolinyl)、啡呻基(phenarsazinyl)、啡基(phenazinyl)、啡噻基(phenothiazinyl)、啡基(phenoxazinyl)、呔基(phthalazinyl)、喋啶基(pteridinyl)、嘌呤基(purinyl)、吡基(pyrazinyl)、吡唑基(pyrazolyl)、噠嗪基(pyridazinyl)、吡啶基(pyridinyl)、吡啶並吡啶基(pyridopyridinyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、吡咯基(pyrrolyl)、喹唑啉基(quinazolinyl)、喹啉基(quinolinyl)、喹啉基 (quinoxalinyl)、四唑基(tetrazolyl)、噻二唑(thiadiazolyl)、噻唑基(thiazolyl)、苯硫基(thiophenyl)、三嗪基(triazinyl)與三唑基(triazolyl)。
除非以別的方式強調，此處所述烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基與雜芳基包括經取代與未經取代部分。於環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基與雜芳基上之可能的取代基包括，但不限於C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C20 環烷基、C3 -C20 環烯基、C1 -C20 雜環烷基、C1 -C20 雜環烯基、C1 -C10 烷氧基、C3 -C30 芳基、C3 -C320 芳氧基、C1 -C30 雜芳基、C1 -C30 雜芳氧基、胺基、C1 -C20 烷胺基、C1 -C20 二烷胺基、C3 -C20 芳胺基、C6 -C40 二芳胺基、C1 -C10 烷基磺醯胺基(alkylsulfonamino)、C3 -C20 芳基磺醯胺基(arylsulfonamino)、C1 -C10 烷基亞胺基(alkylimino)、C3 -C20 芳基亞胺基(arylimino)、C1 -C10 烷基磺醯亞胺基(alkylsulfonimino)、C3 -C20 芳基磺醯亞胺基(arylsulfonimino)、羥基、鹵素、硫、C1 -C10 烷硫基、C3 -C20 芳硫基、C1 -C10 烷基硫醯基、C3 -C20 芳基硫醯基、醯基胺基、胺基醯基、胺基硫代醯基、脒基(amidino)、胍(guanidine)、脲基(ureido)、氰基(cyano)、硝基(nitro)、亞硝基(nitroso)、疊氮基(azido)、醯基、硫代醯基、醯氧基、羧基與羧酯。另一方面，於烷基、烯基或炔基上之可能的取代基包括所有上述之取代基。也可將環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基與雜芳基互相融合。
本發明另一實施例包含一藥學組合物，其含有一有效量之至少一上述之氮雜薁化合物與藥學上可接受之載體。
上述氮雜薁化合物包括化合物其本身，與其適合的鹽類、前軀藥、溶劑化物、複合物，或放射標誌衍生物。一鹽類，例如可形成於陰離子與在氮雜薁化合物上之正價基團之間。適合的陰離子包括氯、溴、碘、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、甲基磺酸鹽(methanesulfonate)、三氟醋酸鹽(trifluoroacetate)、醋酸鹽、蘋果酸鹽(malate)、甲苯磺酸鹽(tosylate)、酒石酸鹽(tartrate)、延胡索酸鹽(fumurate)、麩胺酸鹽(glutamate)、葡萄糖醛酸鹽(glucuronate)、乳酸鹽(lactate)、戊二酸鹽(glutarate)與馬來酸(maleate)。同樣地，一鹽類可形成於陽離子與在氮雜薁化合物上之負價基團之間(例如，羧酸鹽)(carboxylate)。適合的陽離子包括鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子與氨陽離子氨陽離子(ammonium cation)，例如四甲基銨離子(tetramethylammonium ion)。氮雜薁化合物也包括含四級氮原子的那些鹽類。前軀藥的例子包括酯類與其他藥學上可接受之衍生物，其在投與一個體時，可提供活性氮雜薁化合物。溶劑化物意指形成於一活性氮雜薁化合物與藥學上可接受之溶劑間的分子。藥學上可接受之溶劑的例子包括水、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、醋酸，與乙醇胺(ethanolamine)。一複合物形成於活性氮雜薁化合物與複合試劑(complexing agent)之間或於活性氮雜薁化合物與無機陽離子(例如鋅、鎂、鈣、銀或銅陽離子)之間。
也在本發明範圍中者為含一或多個上述氮雜薁化合物之組合物用於治療癌症用途，與此類組合物在製造用於上述治療之藥劑中的用途。前述之癌症包括急性脊髓性白血病(AML,acute myeloid leukemia)。
本發明更提供於一個體中抑制蛋白質激酶活性的方法。方法包括投與一需要抑制之細胞一有效量之一或多個上示式(I)之氮雜薁化合物。蛋白質激酶的例子包括腺苷單磷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)、B淋巴酪胺酸激酶(B lymphoid tyrosine kinase,BLK)、集落刺激因子1受體(colony stimulating factor 1 receptor,CSF1R)、纖維芽細胞生長因子受體(fibroblast growth factor receptor,FGFR)、纖維芽細胞因子受體(fibroblast factor receptor,FFR)、類fms酪胺酸激酶3(fms-like tyrosine kinase-3,FLT3)、激酶插入區域受體(kinase insert domain receptor,KDR)、KIT、淋巴球細胞專一蛋白質酪胺酸激酶(lymphocyte cell-specific protein-tyrosine kinase,LCK)、LYN、有絲分裂原活化蛋白激酶5(mitogen activated protein kinase kinase kinase kinase 5,MAP4K5)、神經營養酪胺酸激酶(neurotrophic tyrosine receptor kinase,NTRK)、磷酸化酶激酶G1(phosphorylase kinase gamma 1,PHKG1)、RET、類固醇受體共活化子(steroid receptor coactivator,SRC)、絲胺酸/蘇胺酸激酶(serine/threonine kinase,STK)或Yamaguchi肉瘤病毒致癌基因同源體1(Yamaguchi sarcoma viral oncogene homolog 1,YES1)。又，前述本發明所提供之於一個體中抑制蛋白質激酶活性的方法，該個體可為癌症細胞，該癌症細胞包含急性脊髓性白血病細胞。
為了讓本發明之上述和其他目的、特徵、和優點能更明顯易懂，下文特舉較佳實施例，並配合所附圖示，作詳細說明如下：
藉由本技術領域所熟知的方法可製備於本發明中之氮雜薁化合物。例如下方圖解顯示用於製備本發明中之氮雜薁化合物的一般合成途徑。
藉由下方圖解可合成用於建構氮雜薁核(azaazulene core)之中間物。
藉由下方圖解可合成於本發明中含有吲哚型(indole type)6,5-融合雜環之氮雜薁化合物。
藉由下方圖解可合成於本發明中含有苯並咪唑型(benzimidazole type)6,5-融合雜環之氮雜薁化合物。
藉由下方圖解可合成於本發明中含有3H -咪唑並[4,5-b ]吡啶(3H -imidazo[4,5-b ]pyridine)、3H -咪唑並[4,5-c ]吡啶(3H -imidazo[4,5-c]pyridine)與嘌呤(purine)型6,5-融合雜環之氮雜薁化合物。
藉由下方圖解可合成於本發明中含有2H-吲唑(2H-indazole)與苯並2H-苯並[d][1,2,3]三氮唑(2H-benzo[d][1,2,3]triazole)型6,5-融合雜環之氮雜薁化合物。
藉由下方圖解可合成於本發明中含有咪唑並[1,2-a]吡啶(imidazo[1,2-a]pyridine)、咪唑並[1,2-a]嘧啶(imidazo[1,2-a]pyrimidine)、咪唑並[1,2-c]嘧啶(imidazo[1,2-c]pyrimidine)、咪唑並[1,2-a]吡嗪(imidazo[1,2-a]pyrazine)與咪唑並[1,2-a][1,3,5]三嗪(imidazo[1,2-a][1,3,5]triazine)型6,5-融合雜環之氮雜薁化合物。
如以上圖解中所示，可用一鹼來促進合成本發明之氮雜薁化合物。較佳為，鹼為一含有一氮原子之化合物，例如氨、甲胺(methylamine)、三甲胺(trimethylamine)、三乙胺(triethylamine)、苯胺(aniline)、二甲氨基啶(dimethylaminopyridine)、脯氨酸(proline)N-甲苯胺(N-methylaniline)、1、8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯1、(8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene)、二異丙基乙胺(diisopropylethylamine)、吡咯啶(pyrrolidine)、哌啶(piperidine)、氨化鈉(sodium amide)、二異丙胺化鋰(lithium diisopropylamide)與六甲基二矽氮烷化鈉(sodium hexamethyldisilazanide)。也可使用其他有機或無機鹼於上方所提之圖解中。不含氮原子之有機或無機鹼的例子包括碳酸鹽(carbonate)、重碳酸鹽(bicarbonate)、醋酸鹽、甲酸鹽(formate)、烷基鋰化合物(alkyl lithium compound)、芳基鋰化合物(aryl lithium compound)、金屬烷氧化物(metal alkoxide)、格林納試劑(Grignard reagent)、氫氧化合物(hydroxide)、磷酸鹽、重硫酸鹽(bisulfate)、氫硫化物(hydrosulfide)與氫化物(hydride)。
如以上圖解中所示，可用一酸來促進合成本發明之氮雜薁化合物。有機或無機酸的例子包括醋酸、苯磺酸(benzenesulfonic acid)、苯甲酸(benzoic acid)、樟腦磺酸(camphorsulfonic acid)、檸檬酸、乙烯磺酸(ethenesulfonic acid)、二氯醋酸(dichloroacetic acid)、甲酸(formic acid)、延胡索酸(fumaric acid)、葡萄糖酸(gluconic acid)、麩胺酸(glutamic acid)、馬尿酸(hippuric acid)、氫溴酸(hydrobromic acid)、鹽酸、氫氟酸(hydrofluoric acid)、氫碘酸(hydroiodic acid)、羧基乙磺酸(isethionic acid)、乳酸(lactic acid)、馬來酸(maleic acid)、蘋果酸(malic acid)、苦杏仁酸(mandelic acid)、甲磺酸(methanesulfonic acid)、黏酸(mucic acid)、硝酸(nitric acid)、草酸(oxalic acid)、亞甲基雙羥萘酸(pamoic acid)、泛酸(pantothenic acid)、磷酸(phosphoric acid)、琥珀酸(succinic acid)、硫酸、酒石酸(tartaric acid)、草酸(oxalic acid)、對-甲苯磺酸(p -toluenesulfonic acid)、三氟醋酸(trifluoroacetic acid)、三氟甲磺酸(trifluoromethanesulfonic acid)等。
如以上圖解中所示，可用一偶合試劑(coupling reagent)來促進合成本發明之氮雜薁化合物。偶合試劑的例子包括BOP、CDI、DCC、DEPBT、DIC、EDC.HCl、HATU、HBTU、HCTU、PyBOP、PyBrOP、TATU、TBTU、TDBTU、TSTU等。
如以上圖解中所示，可用一含金屬催化劑來促進合成本發明之氮雜薁化合物。金屬的例子包括Fe、Ni、Co、Cu、Au、Pd、Pt、Rh與Ru等。一配體可存在以促進金屬之催化能力。
以上圖解中所提及之反應可發生於溶劑存在下，溶劑可為質子性(protic)或非質子性(aprotic)。質子性溶劑的例子包括醇與水。非質子性溶劑的例子包括己烷(hexane)、甲苯(toluene)、苯(benzene)、二氯甲烷(methylene chloride)、三氯甲烷(chloroform)、二甲基甲醯胺(dimethylformamide)、二甲亞碸(dimethylsulfoxide)與四氫呋喃(tetrahydrofuran)。以上圖解中所提及之反應也可發生於無溶劑存在下。
由此合成之氮雜薁化合物可藉由一適合的方法來純化，例如管柱層析(column chromatography)、高壓液相層析(high-pressure liquid chromatography)、蒸餾(distillation)、昇華(sublimation)或再結晶(recrystallization)。
經由上述合成途徑與其他本技術領域所熟知的方法使用其他適合之起始材料可製備其他氮雜薁化合物。上述方法無論是在此處特別敘述的步驟之前或之後也可額外包括步驟來加入或移除適合之保護基團以最終得以合成氮雜薁化合物。此外，可替換順序或依序執行不同合成步驟以產生所需之化合物。對於合成適合之氮雜薁化合物有用的合成化學轉換與保護基團方法學(保護與去保護)為本技術領域所熟知，且包括，例如敘述於R. Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989);T. W. Greene and P. G. M. Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,2.sup.nd Ed.,John Wiley and Sons(1991);L. Fieser and M. Fieser,Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994);and L. Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)與其後之版本之中的那些。
此處所提之氮雜薁化合物可包括一非芳香雙鍵與一或多個不對稱中心。因此它們可存在為外消旋體與外消旋混合物、單一的鏡像異構物、個別的非鏡像異構物、非鏡像異構物混合物與順-或反-異構體形式。所有此類之異構體皆被考慮。
也在本發明範圍中者為一藥學組合物，其包含一有效量之至少一上述之氮雜薁化合物與一藥學上可接受之載體或鹽。藥學上可接受之載體可包括溶劑、分散媒劑(dispersion media)、包衣(coating)、抗菌或抗黴試劑、等滲透壓與吸收延遲劑(isotonic and absorption delaying agents)等。
本發明之氮雜薁化合物對於偵測氮雜薁或6,5融合雜環辨認位(recognition site)為有用的。一氮雜薁化合物或6,5融合雜環辨認位可為與本發明氮雜薁化合物之氮雜薁或6,5融合雜環部分結合之任何酵素、受體、通道、轉運子、功能蛋白質、RNA或DNA位(site)。因此，本發明化合物可使用為酵素、受體、通道、轉運子、功能蛋白質、RNA或DNA相關之疾病或病症的診斷試劑、預後試劑(prognostic agent)、分子探針、分離工具與治療試劑。
根據本發明目的所使用之適合鹽類也具有無機陽離子，例如鹼金屬鹽，特別是鈉鹽、鉀鹽或銨鹽(ammonium salt)、鹼土金屬鹽，特別例如是鎂或鈣鹽，與具有二或四價陽離子的鹽，例如鋅、鋁或鋯鹽。也可以具有有機鹼的鹽，例如二環己胺(dicyclohexylamine)鹽；甲基-D-葡萄糖胺(methyl-D-glucamine)；與具有胺基酸之鹽，例如精胺酸、離胺酸、組胺酸、麩醯胺酸等。並且可將鹼性氮基團與試劑反應形成四級胺鹽，例如低級鹵烷(lower alkyl halide)，例如，甲烷、乙烷、丙烷與丁烷氯化物、溴化物或碘化物；二烷基硫酸鹽(dialkyl sulfate)，例如二甲基、二乙基、二丁基與二戊基硫酸鹽；長鏈鹵化物，例如癸基(decyl)、十二基(lauryl)、十四基(myristyl)與十八基(stearyl)氯化物、溴化物或碘化物；氣喘鹵化物(asthma halide)，例如苯甲基(benzyl)與苯乙基(phenethyl)溴化物；與其他。也可使用成鹽試劑(salt-forming agent)，例如，低分子量烷基胺(alkylamine)，例如甲胺(methylamine)、乙胺(ethylamine)或三乙胺(triethylamine)。由此獲得水或油可溶或可分散的產物。
一或多個氮雜薁化合物之組合物可以非口服(parenterally)、口服(orally)、經鼻子(nasally)、經直腸(rectally)、局部(topically)或頰(buccally)投與至一個體(例如，一哺乳動物)。此處使用之用語“非口服”意指皮下(subcutaneous)、皮內(intracutaneous)、靜脈內(intravenous)、肌肉內(intramuscular)、關節(intraarticular)、動脈內(intraarterial)、滑液內(intrasynovial)、胸骨內(intrasternal)、脊髓腔(intrathecal)、疾病部位內(intralesional)或顱內(intracranial)注射，與任何適合之灌注技術(infusion technique)。
一無菌注射劑組合物可為在無毒性非口服可接受稀釋劑或溶劑中的溶液或懸浮液，例如於1,3-丁二醇(1,3-butanediol)中之溶液。在可接受之載體或試劑之中，可被使用的是甘露醇(mannitol)、水、林格氏液(Ringer's solution)，與等滲透壓氯化鈉溶液。此外，通常使用固定油(fixed oil)為一溶劑或分散媒劑(suspending medium)(例如，合成之單或二甘油酯(mono-or diglycerides))。脂肪酸，例如油酸(oleic acid)與其甘油酯衍生物於製備注射劑(injectable)為有效的，為天然藥學上可接受之油，例如橄欖油(olive oil)或蓖麻油(castor oil)，特別是以它們的聚氧乙烯化(polyoxyethylated)變化形式。這些油溶液或懸浮液也可含一長鏈醇稀釋劑或分散劑(dispersant)、羧甲基纖維素(carboxymethyl cellulose)，或相似之分散試劑(dispersing agent)。也可將一般用於製造藥學上可接受之固體、液體或其他劑量形式之其他通常使用之介面活性劑(surfactant)，例如Tweens或Spans或其他相似之乳化劑(emulsifying agent)或生物活性促進劑(bioavailability enhancer)用於配方(formulation)目的。
口服投與之組合物可為任何口服可接受之劑量形式，包括膠囊、錠劑、乳化物、水性懸浮液、分散物或溶液。在錠劑的例子中，一般使用載體包括乳糖或玉米澱粉。也通常加入潤滑試劑包括硬脂酸鎂(magnesium stearate)。對於以膠囊之口服投藥而言，有用之稀釋劑包括乳糖與乾玉米澱粉。當口服投與水性懸浮液或乳化液時，可將活性成分懸浮或溶解於一與乳化或懸浮試劑結合之油相中。若需要，可加入特定甜味劑、風味劑或著色劑。
根據藥學上配方之領域所熟知的技術可製備鼻用氣化噴霧或吸入組合物(nasal aerosol or inhalation composition)。例如，使用苯甲醇(benzyl alcohol)或其他適合之防腐劑、增強生體利用率(bioavailability)之吸收促進劑、碳氟化合物(fluorocarbon)，及/或本技術領域所熟知之溶解劑或分散劑，可製備此類組合物為一鹽水形式之溶液(solution in saline)。
對於經直腸投藥而言，可以栓劑(suppositories)形式投與具有一或多個活性氮雜薁化合物之組合物。
於藥學組合物中之載體必須為“可接受的”，其意思為與組成物之活性成分相容(且較佳為能穩定活性成分)，且不對個體有害。可使用一或多個穩定試劑為藥學賦形劑以釋放一活性氮雜薁化合物。其他載體的例子包括膠態二氧化矽(colloidal silicon dioxide)、硬脂酸鎂、纖維素、烷基硫酸鹽(sodium lauryl sulfate)，與D & C Yellow 10。
可藉由in vitro 分析來初步篩選上述氮雜薁化合物其在治療上述疾病中的功效，且之後藉由動物實驗或臨床試驗來確認。其他方法對於熟悉此技藝人士而言也是易見的。
下方特定實施例僅用以說明，並不以任何形式限制揭露部分。在無進一步詳細闡述下，相信熟悉此技藝人是可基於此處敘述將本發明至利用最大範圍。所有在此提及之出版品也藉此將其內容引入。
本發明也提供以上述氮雜薁化合物之一於一細胞中抑制蛋白質激酶或蛋白質磷酸酶活性的方法。方法包括將表現蛋白質激酶或磷酸酶之細胞與一此種氮雜薁化合物接觸。蛋白質激酶與磷酸酶調控訊號路徑。訊號路徑逐個地調控細胞生長、轉移、分化、基因表現、肌肉收縮(muscle contraction)、葡萄糖代謝、細胞蛋白質生成與細胞週期調控。
用語“蛋白質激酶”意指一激酶其藉由化學加入磷酸基團至其他蛋白質(磷酸化)來修飾它們。蛋白質激酶的例子包括，但不限於腺苷單磷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)、B淋巴酪胺酸激酶(B lymphoid tyrosine kinase,BLK)、集落刺激因子1受體(colony stimulating factor 1 receptor,CSF1R)、纖維芽細胞生長因子受體(fibroblast growth factor receptor,FGFR)、纖維芽細胞因子受體(fibroblast factor receptor,FFR)、類fms酪胺酸激酶3(fms-like tyrosine kinase-3,FLT3)、激酶插入區域受體(kinase insert domain receptor,KDR)、KIT、淋巴球細胞專一蛋白質酪胺酸激酶(lymphocyte cell-specific protein-tyrosine kinase,LCK)、LYN、有絲分裂原活化蛋白激酶5(mitogen activated protein kinase kinase kinase kinase 5,MAP4K5)、神經營養酪胺酸激酶(neurotrophic tyrosine receptor kinase,NTRK)、磷酸化酶激酶G1(phosphorylase kinase gamma 1,PHKG1)、RET、類固醇受體共活化子(steroid receptor coactivator,SRC)、絲胺酸/蘇胺酸激酶(serine/threonine kinase,STK)或Yamaguchi肉瘤病毒致癌基因同源體1(Yamaguchi sarcoma viral oncogene homolog 1,YES1)。
本發明之細胞可來自癌症病患。此處細胞也稱為“癌症細胞”。細胞分離自不同之來源與組織。例如細胞可分離自血液樣本或自一切片。細胞可為幹細胞、纖維母細胞或淋巴細胞。根據細胞類型與細胞之來源可於培養中增殖細胞。可增殖細胞而無不死化(immortalized)。或者，使用帶有致癌基因之病毒或載體，或一轉型病毒蛋白，例如乳突(papilloma)E6或E7蛋白質可使細胞不死化。
【實施例】
比較例(化合物1)
3-(苯並咪唑-2-基)-1-氮雜薁-2-酮(3-(benzimidazol-2-yl)-1-azaazulen-2-one)(A1)之製備：將3-甲醯基-1-氮雜薁-2-酮(3-Formyl-1-azaazulen-2-one)(0.1mmol)溶解於10mL乙醇與5mL水之混合物。之後加入鄰苯二胺(o-Phenylenediamine)(0.15mmol)與亞硫酸氫鈉(sodium bisulfite)(0.2mmol)且之後加熱至回流溫度1天。在反應後，將處理完後的殘餘物藉由管柱層析來純化以產生8.6mg之A1，產率95%。
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.28(s,1H),9.41(d,1H),7.70-7.68(m,2H),7.63(t,1H),7.55(t,1H),7.45(d,1H),7.32(t,1H),7.20-7.18(m,2H).LC-MS(m/z)262[M+1].
實施例1
3-甲醯基-1-氮雜薁-2-酮與經取代之鄰苯二胺縮合的一般步驟。將3-甲醯基-1-氮雜薁-2-酮(0.1mmol)溶解於10mL乙醇與5mL水之混合物中，之後加入經取代之鄰苯二胺(0.15mmol)與亞硫酸氫鈉(sodium bisulfite)(0.2mmol)且加熱至回流溫度1天。在反應後，將處理完後的殘餘物藉由管柱層析來純化以產生目標化合物。
B1,1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm) 11.53(s,1H),9.56(d,1H),7.81(d,1H),7.53-7.149(m,7H),4.26(t,2H),2.78(t,2H),2.62(q,4H),1.02(t,6H). LC-MS(m/z) 361[M+1].
B2,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm) 12.31(s,1H),9.36(d,1H),7.68(t,1H),7.65(t,1H),7.57(t,1H),7.48-7.45(m,2H),7.34(t,1H),7.04(dt,1H). LC-MS(m/z) 280[M+1].
B4,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm) 12.58(s,1H),12.39 & 12.37(s,1H),9.44 & 9.42(d,1H),8.07 & 8.01(s,1H),7.87 & 7.86(t,1H),7.73 & 7.14(t,1H),7.63 & 7.62(t,1H),7.54-7.49(m,2H),7.41 & 7.39(t,1H). LC-MS(m/z) 330[M+1].
B5,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm) 12.55(s,1H),9.38(d,1H),8.64(s,1H),8.58(s,1H),8.15(d,1H),7.85(d,1H),7.80(t,1H),7.71(t,1H),7.63(d,1H),7.48(t,1H).
B6,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm) 12.74(s,1H),9.11(d,1H),7.73-7.81(m,5H),7.56(t,3H),7.27(s,2H).
B7,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.39(s,1H),8.31(s,1H),7.84(d,1H),7.63(t,1H),7.53(d,1H),7.40(t,1H),7.36(t,2H),3.97(d,1H),3.40(s,1H).
B8,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.18(s,1H),11.90,11.95(s,1H),9.30,9.35(d,1H),8.95,9.12(s,1H),7.44-7.60(m,3H),7.36,7.39(d,1H),7.22-7.29(m,1H),7.00,7.07(d,1H),6.69(dt,1H).
B15,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.37(s,1H),9.44(broad,1H),8.36(s,1H),8.02(d,J=7.0Hz,1H),7.73(t,J=10Hz,1H),7.63(t,J=10.0Hz,1H),7.54(d,J=9.0Hz,1H),7.41(t,J=9.5Hz,1H),7.22(broad,1H).LC-MS(m/z) 263[M+1].
B18,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm) 12.38(s,1H),12.19(s,2H),9.30(d,2H),8.16(s,1H),8.09(s,1H),7.98(d,1H),7.93(d,1H),7.73(t,1H),7.61(t,1H),7.53(d,1H),7.32-7.40(m,3H).
B19,1 H-NMR(500MHz,DMsO-d6)δ(ppm) 12.59(d,1H),12.36(d,1H),9.35-9.40(m,1H),8.07,8.13(s,1H),7.38-7.83(m,6H).
B20,1 H-NMR(500MHz,DMsO-d6)δ(ppm) 12.16,12.19(s,1H),12.02(s,1H),9.30,9.35(d,1H),9.16,9.24(s,1H),7.75,7.89(s,1H),7.45-7.60(m,3H),7.37(t,1H),7.16-7.29(m,2H),1.50(s,9H).
B22,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm) 12.28(s,1H),12.00,12.05(s,1H),9.32,9.37(d,1H),7.41-7.60(m,4H),7.27(m,2H),6.99(d,1H),3.28-3.35(m,8H).
B24,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm) 11.10(d,1H),9.40(m,1H),7.73(d,1H),7.44(m,3H),7.16(m,1H),7.04(m 3H),3.60(d,2H),3.20(b,1H),2.41(q,2H),1.24(d,6H).
B26,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm) 12.20(s,1H),11.97 ＆ 11.91(s,1H),9.38 ＆ 9.31(d,1H),7.58-6.94(m,7H),3.34(s,4H),3.14(s,4H),2.24(s,3H). LC-MS(m/z) 360[M+1].
B27,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm) 12.21(s,1H) 9.37(d,1H),7.82(d,1H),7.53-7.60(m,1H),7.53(m,1H),7.43(d,1H),7.27-7.34(m,1H),6.78(t,1H),3.54(m,4H),2.47(m,4H),2.26(s,3H).
B32,1 H-NMR(DMSO-d6,500MHz)δ1.61(m,2H),11.34,11.39(s,1H),9.47,9.51(d,1H),7.45(dd,1H),7.25-7.35,7.67(m,3H),7.18(dd,1H),6.97-6.98(m,1H),3.23(s,4H),2.62(s,4H),2.52-2.62(m,6H),1.80(m,2H).
B33,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm) 12.82(s,1H),11.47(s,1H),10.80(s,1H),8.94(d,1H),7.74-7.84(m,3H),7.58(t,1H),7.32(s,1H),7.28(d,1H),3.85(d,2H),3.67(d,2H),2.80(s,6H),2.27(dd,2H),2.11(s,2H).
B34,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm) 8.85(d,1H),7.31(d,1H),7.21(t,1H),7.08(m,1H),7.04(m,4H),6.94(m,1H),6.75(d,1H),3.50(t,4H),2.97(d,4H),2.46(s,2H),2.34(m,2H),2.27(m,4H),1.41(m,4H),0.76(m,6H).
B35,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm) 11.19(d,1H),9.93(m,1H),7.56(m,3H),7.36(t,1H),7.24(q,1H),7.15(d,1H),6.91(t,1H),3.25(m,2H),3.17(s,4H),2.80(d,2H),2.65(s,4H),2.14(s,3H),1.98(m,1H),1.77(d,2H),1.47(q,2H).
B36,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm) 9.20(d,1H),7.62(m,2H),7.56(m,1H),7.38(m,4H),7.17(m,1H),7.10(d,1H),3.80(m,2H),3.69(m,4H),2.83(m,4H),2.68(m,2H),2.07(s,1H).
B50,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm) 12.23(s,1H),12.10,12.12(s,1H),9.31,9.34(d,1H),7.59(t,1H),7.51(t,1H),7.38-7.44(m,2H),7.27-7.33(m,1H),3.03(s,4H),2.53(s,4H),2.27(s,3H).
B51,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm) 12.26(s,1H),12.19(s,1H),9.35(d,1H),7.64(t,1H),7.53(t,1H),7.44(d,1H),7.38(d,1H),7.31(t,1H),6.96(t,1H),3.03(s,4H),2.53(s,4H),2.26(s,3H).
B52,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm) 12.38(s,1H),9.30(d,1H),7.67(t,1H),7.57(t,1H),7.48(d,1H),7.29-7.36(m,2H),3.54(s,3H),3.16(s,2H),2.48(s,2H),2.27(s,2H),1.26(s,2H).
B60,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6+TFA-d)δ(ppm)13.50(s,1H),12.81(s,1H),8.57(d,1H),8.32(d,2H),7.88(m,1H),7.77 ＆ 7.73(d,1H),7.63(t,1H),7.33(t,1H),7.30(d,2H),3.96(s,4H),3.46(s,4H). LC-MS(m/z) 422[M+1].
B75,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm) 12.25(s,1H),12.21,12.24(s,1H),10.50,10.56(s,1H),9.39(t,1H),8.81(s,2H),7.93(s,2H),7.29-7.66(m,6H).
B76,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm) 11.67,11.79(s,1H),9.24,9.34(d,1H),7.39-7.50(m,3H),7.31(t,1H),7.19(t,1H),6.89,6.95(s,1H),6.70(d,1H),3.50-3.57(m,5H),2.91(s,2H),2.65(s,2H),1.84(s,2H).
B77,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm) 12.13(s,1H),11.69,11.81(s,1H),9.25,9.35(d,1H),7.17-7.53(m,5H),6.89,6.94(s,1H),6.69(d,1H),3.47-4.07(m,6H),3.17(s,2H),2.27(s,3H),1.93(d,2H).
B85,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm) 12.18(s,1H),11.96,12.02(s,1H),9.26,9.30(d,1H),7.51-7.57(m,2H),7.44-7.49(m,2H),7.33-7.38(m,2H),7.21-7.30(m,2H),2.72(s,2H),2.63(s,2H),2.32(s,2H),1.94(s,2H),1.25(s,2H).
B86,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm) 12.32(s,1H),9.29(d,1H),7.64(t,1H),7.54(t,1H),7.44(d,1H),7.32(t,1H),7.27(d,1H),3.28(s,3H),2.68(t,2H),2.64(t,2H),2.33(s,4H),1.87-1.91(m,2H).
B101,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm) 11.90(d,1H),9.30(m,1H),7.55(m,3H),7.46(t,1H),7.25(m,3H),6.93(m 1H),3.67(d,2H),2.68(m,2H),2.29(s,6H),1.90(d,2H),1.58(m,2H).
B102,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm) 12.20(b,1H),11.90(d,1H),8.30(s,1H),9.30(m,1H),7.54(m,3H),7.40(s 1H),7.38(m,2H),7.20(m,1H),3.73(d,2H),2.82(m,2H),2.03(m,2H),1.70(m,2H),1.21(m,2H).
B103,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm) 11.90(d,1H),9.28(m,1H),7.50(m,3H),7.35(t,1H),7.19(m,3H),6.91(t 1H),3.63(d,2H),3.58(s,1H),2.66(m,2H),2.26(s,6H),1.88(d,2H),1.55(b,2H).
B104,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm) 11.0(d,1H),9.46(m,1H),7.6(d,1H),7.49(m,2H),7.2-7.51(m,3H),7.01(b,2H),3.69(m,4H),2.79(q,1H),2.71(b,4H),2.05(b,2H),1.84(b,4H),1.25(s,2H).
B105,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm) 11.96(d,1H),9.37(m,1H),7.56(m,3H),7.40(t,1H),7.29(m,3H),6.92(m,1H),3.67(m,1H),3.3(s,4H),3.12(m,2H),2.69(m,2H),2.53(s,4H),2.17(s,3H),1.92(m,2H),1.62(m,2H).
B106,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm) 9.16(d,1H),7.59(t,1H),7.48(t,1H),7.35(m,5H),7.251(1H,s),7.08(d,1H),3.37(s,2H),3.29(t,1H),2.75(d,4H),2.58(m,4H),1.22(t,3H).
B107,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm) 12.19(b,1H),11.88(d,1H),9.28(m,1H),9.31(m,1H),7.55(m,3H),7.41(t,1H),7.21(m,3H),6.85(t,1H),3.66(m,1H),3.53(b,2H),2.85(q,2H),1.89(b,2H),1.58(m,2H).
B108,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.18(d,1H),7.60(m,2H),7.52(t,1H),7.37(m,4H),7.27(t,1H),7.10(d,1H),3.74(d,2H),2.41(t,1H),2.30(m,4H),1.94(m,4H).
B109,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.05(d,1H),7.51(m,2H),7.37(m,1H),7.24(m,4H),7.07(m,1H),6.98(t,1H),3.61(d,2H),3.5(m,2H),2.70(t,4H),1.87(d,4H),1.46(m,1H),1.23(m,3H).
B110,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.1(b,1H),11.77(m,1H),9.32(m,1H),7.42-7.50(m,3H),7.34(t,1H),7.22(t,1H),6.79(s,1H),6.59(m,1H),3.48(m,2H),3.20(m,1H),3.11(m,1H),2.88(m,1H),2.25(s,6H),2.21(m,1H),1.87(m,1H).
B111,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.30(d,1H),7.56(m,2H),7.38(d,1H),7.26(m,4H),7.17(s,1H),6.95(d,1H),3.04(s,4H),1.98(S,4H).
B112,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.58,12.62(s,1H),12.34(s,1H),9.39,9.41(d,1H),7.97,8.11(s,1H),7.83,7.87(d,1H),7.70(dd,1H),7.58-7.63(dt,1H),7.49-7.53(m,2H),7.36-7.40(dt,1H),2.90(s,4H),2.36(d,4H),2.12(d,3H).
B113,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.54,12.58(s,1H),12.33(s,1H),9.38,9.40(d,1H),8.00,8.14(s,1H),7.80,7.84(d,1H),7.69(dd,2H),7.56-7.62(m,2H),7.49-7.54(m,1H),7.35-7.39(m,1H),3.32(s,3H),2.55(s,2H),2.22(s,3H),1.72(d,2H).
B114,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm) 12.49,12.53(s,1H),12.31(s,1H),9.38,9.43(d,1H),7.98,8.17(s,1H),7.75-7.82(m,3H),7.63-7.72(m,3H),7.55-7.61(m,3H),7.49(t,1H),7.35(dd,1H).
B115,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.30(b,1H),9.38(d,1H),8.6(b,1H),7.90-7.88(m,2H),7.79(d,1H),7.66(t 1H),7.56(t,1H),7.47(m,2H),7.36(m,2H).
B116,1 H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.00(s,1H),9.18(d,1H),8.69(s,1H),8.05(s,2H),7.56-7.66(m,2H),7.45-7.48(m,2H),7.34(t,1H),7.25(d,1H),7.16(d,1H).
實施例2
鹵烷(alkyl halide)/甲苯磺酸烷基酯(alkyl tosylate)對B22與B76進行N-烷化(N-Alkylation)的一般步驟。將1.1當量二異丙基乙胺(diisopropylethylamine)，然後1.2當量鹵烷或甲苯磺酸烷基酯加至B23或B76於乙氰中的溶液。將反應混合物於回流溫度下攪拌16小時。使所產生之混合物冷卻至室溫，於真空中濃縮，之後藉由矽膠管柱純化以產生化合物。
B23,1 H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm) 11.9(b,1H),9.27(d,1H),7.56-7.50(m,2H),7.46(t,1H),7.39(d,1H),7.25(t,1H),7.17,(s,1H),6.93(d,1H),3.16(s,2H),3.13(t,4H),3.00(t,4H).
B28,1 H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm) 12.18(s,1H),11.87,11.93(2s,1H),9.28,9.34(2d,1H),7.49-7.55(m,2H),7.45(t,1H),7.36(t,1H),7.24(t,1H),7.13,7.18(2s,1H),6.92(t,1H),3.11(s,4H),2.54(s,4H),2.39(q,2H),1.04(t,3H).
B381 H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm) 11.88,11.94(2s,1H),9.28,9.34(2d,1H),7.43-7.56(m,3H),7.37(t,1H),7.18-7.26(m,2H),6.93(t,1H),4.63(t,1H),4.54(t,1H),3.12(s,4H),2.72(t,1H),2.64(s,4H).
B39,1 H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm) 11.88,11.94(2s,1H),9.29,9.35(d,1H),7.43-7.55(m,3H),7.37(t,1H),7.23(q,1H),7.15(d,1H),6.92(t,1H),4.55(t,1H),4.45(t,1H),3.11(s,4H),2.55(t,4H),2.43(t,2H),1.88(t,1H),1.82(t,1H).
B78,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm) 11.74,11.88(d,1H),9.40,9.50(d,1H),7.49-7.67(m,4H),7.25-7.33(m,1H),6.87-7.00(m,1H),6.70-6.76(m,1H),1.87-4.81(m,18H).
B79,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm) 11.72,11.85(s,1H),9.39,9.49(d,1H),7.44-7.67(m,4H),7.25-7.33(m,1H),6.90,6.94(s,1H),6.72(t,1H),4.76(d,2H),4.55(d,2H),3.50-3.58(m,4H),2.92(d,2H),2.67(d,2H),1.84-1.86(m,2H).
B80,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm) 12.13(s,1H),11.68,11.71,11.28(s,1H),9.24,9.34(d,1H),7.40-7.53(m,3H),7.31-7.35(m,1H),7.18-7.25(m,1H),6.95-7.00(m,1H),6.73-6.75(m,1H),1.86-3.93(m,14H).
B81,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm) 11.31,11.73,11.87(s,1H),9.38,9.48,9.75,9.82(d,1H),8.33-8.34,7.81-7.84,7.40-7.61(m,4H),7.24-7.32(m,1H),6.84-6.99(m,1H),6.72(t,1H),1.75-4.92(m,17H),
B83,1 H-NMR(CDCl3,500MHz)δ1.81-4.55(m,22H),11.19,11.27(s,1H),9.44,9.50(d,1H),6.68-7.62(m,6H).
B82,1 H-NMR(CDCl3,500MHz)δ1.17-4.54(m,16H),10.85,11.11(s,2H),9.37-9.40(m,1H),7.58(s,1H),7.11-7.43(m,5H),6.71-6.76(m,1H).
實施例3
還原胺化反應(reductive amination)將B22與B76進行N-烷化的一般步驟。將2.5當量三乙胺(triethylamine)與3.5當量醛(aldehyde)加至B23或B76於乙醇中之溶液。在1小時後，將5.6當量氰硼氫化鈉(sodium cyanoborohydride)加至混合物，其於室溫攪拌24小時。將混合物於減壓下濃縮。藉由管柱層析純化以產生化合物。
B43,1 H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm) 12.18(s,1H),11.87,11.93(2s,1H),9.27,9.33(2d,1H),7.84-7.90(m,4H),7.45-7.60(m,6H),7.38(t,1H),7.18-7.26(m,2H),6.93(t,1H),3.71(s,2H),3.14(s,4H),2.62(s,4H).
B44,1 H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm) 12.14(s,1H),11.85,11.91(2s,1H),9.31,9.36(2d,1H),7.80(d,2H),7.58(d,2H),7.50-7.55(m,2H),7.44(t,1H),7.38(t,1H),7.24(q,1H),7.17(d,1H),6.93(t,1H),3.66(s,2H),3.20(s,4H),2.57(s,4H).
B45,1 H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm) 12.20(s,1H),11.85,11.91(2s,1H),9.25,9.31(2d,1H),7.40-7.52(m,3H),7.33(t,1H),7.21(q,1H),7.13(t,1H),7.10(d,2H),6.89(t,1H),6.66(d,1H),3.39(s,2H),3.08(s,4H),2.83(s,6H),2.50(s,4H).
B46,1 H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm) 12.18(s,1H),11.87,11.93(2s,1H),9.28,9.35(2d,1H),8.60(s,1H),7.43-7.57(m,3H),7.38(t,1H),7.13-7.27(m,2H),6.92(t,1H),6.51(d,1H),6.41(d,1H),3.66(s,2H),3.27(s,4H),2.75(s,4H).δ.
B47,1 H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm) 11.88,11.94(2s,1H),9.27,9.30(2d,1H),8.53(d,2H),7.43-7.55(m,3H),7.37(d,2H),7.34(t,1H),7.14-7.25(m,3H),6.92(t,1H),3.59(s,2H),3.15(s,4H),2.58(s,4H).
B48,1 H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm) 11.87,11.94(2s,1H),9.27,9.33(2d,1H),8.54(s,1H),8.42(d,2H),7.75(d,1H),7.43-7.56(m,3H),7.36-7.39(m,2H),7.23(q,1H),7.15(d,2H),6.92(t,1H),3.58(s,2H),3.12(s,4H),2.57(s,4H).
B49,1 H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm) 11.88,11.94(2s,1H),9.28,9.34(2d,1H),8.42,8.52(2d,1H),7.78(t,1H),7.43-7.57(m,3H),7.38(t,1H),7.18-7.35(m,3H),6.93(t,1H),6.50(s,1H),3.67(s,2H),3.14(s,4H),2.62(s,4H).
B87,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm) 12.11,12.16(s,1H),11.68,11.80(s,1H),9.25,9.34(d,1H),8.49(s,1H),8.44(d,1H),7.69(d,1H),7.17-7.51(m,5H),6.89,6.95(s,1H),6.70(d,1H),3.66(s,2H),3.56(s,2H),3.52(s,2H),2.75(s,2H),2.56(s,2H),1.98(s,2H).
實施例4
B22與B76進行N-芳基化(N-arylation)的一般步驟。將溶於正丁醇(n-butanol)之1.5eq鹵雜芳基(haloheteroaryl)、1eq之B23或B76與2eq之N ,N -二異丙基乙胺(N,N -diisopropylethylamine)的混合物於140℃攪拌24小時。之後將混合物冷卻至室溫，以水稀釋，以乙酸乙酯萃取。將溶劑於減壓下蒸發且藉由矽膠管柱層析純化殘餘物以產生化合物。
B59,1 H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm) 11.94,11.99(2s,1H),9.28,9.34(2d,1H),9.01(s,1H),7.51-7.59(m,3H),7.46(t,1H),7.38(t,1H),7.24-7.27(m,2H),6.99(t,1H),5.71(d,1H),3.57(t,4H),3.23(t,4H).
B61,1 H NMR(500MHz,DMsO-d6)δ(ppm) 11.30,11.33(2s,1H),10.44,10.53(2s,1H),9.46,9.49(2d,1H),8.15(s,2H),7.50(q,1H),7.30-7.47(m,3H),7.21(t,1H),7.01-7.05(m,2H),3.73(s,4H),3.31(s,4H).
B63,1 H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm) 12.00,12.06(2s,1H),9.42,9.48(2d,1H),7.51-7.70(m,6H),7.33(q,1H),7.20(d,1H),6.97(t,1H),3.57(t,4H),3.13(t,2H),3.07(t,2H).
B64,1 H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm) 11.97,12.02(2s,1H),9.30,9.36(2d,1H),8.18(d,1H),7.57-7.61(m,3H),7.48(t,1H),7.40(t,1H),7.24-7.28(m,2H),7.03(t,1H),6.93(d,1H),6.70(t,1H),3.68(t,4H),3.22(t,4H).
B65,1 H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm) 11.20,11.26(2s,1H),9.45(d,1H),8.35(t,1H),8.15(d,1H),7.17-7.50(m,7H),7.01(d,1H),6.67(m,1H),3.67(s,4H),3.32(s,4H).
B67,1 H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm) 11.30,11.36(2s,1H),9.45(m,1H),7.69-7.71(m,1H),7.29-7.51(m,6H),7.04(m,2H),3.78(t,4H),3.20(t,4H),3.15(s,6H),2.33(s,3H).
B68,1 H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm) 11.93,11.98(2s,1H),9.29,9.30(2d,1H),8.39,8.40(d,2H),7.53-7.58(m,2H),7.42-7.48(m,1H),7.39(t,1H),7.21-7.28(m,2H),7.00(t,1H),6.65(t,1H),3.93(t,4H),3.18(t,4H).
B69,1 H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm) 11.94,12.00(2s,1H),9.29,9.35(2d,1H),8.40(s,1H),8.12(t,1H),7.87(d,1H),7.52-7.56(m,2H),7.46(t,1H),7.37(t,1H),7.22-7.27(m,2H),6.71-7.00(m,1H),3.76(t,4H),3.17(t,4H).
B93,1 H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm) 12.17(s,1H),11.74(s,1H),8.11(m,2H),7.49-7.53(m,1H),7.46(d,2H),7.35(m,1H),7.23(m,1H),7.03(m,1H),6.93(d,2H),6.77(d,1H),3.82(s,1H),3.70(s,1H),3.56(s,1H),3.51(s,1H),3.17(s,1H),2.09(s,2H),1.76(s,1H),1.24(m,2H).
B94,1 H-NMR(DMSO-d6,500MHz)δ2.04-4.04(m,10H),12.12,12.16(s,1H),11.69,11.81(s,1H),9.24,9.35(d,1H),7.40-8.05(m,4H),7.30-7.35(m,1H),7.18-7.25(m,1H),6.97,7.03(s,1H),6.75-6.85(m,1H),6.67(t,1H),6.50(t,1H).
B95,1 H-NMR(500MHz,DMsO-d6)δ(ppm)12.12,12.15(s,1H),11.66,11.79(s,1H),9.22,9.32(d,1H),8.30(d,1H),8.05(d,1H),7.18-7.54(m,5H),6.92,6.96(s,1H),6.68-6.72(m,2H),2.03-3.82(d,10H).
B96,1 H-NMR(DMSO-d6,500MHz)δ.1.93-3.65(m,10H),12.14(s,1H),11.71,11.83(s,1H),9.26(d,1H),7.42-7.95(m,5H),7.33(d,1H),7.22(t,1H),7.00(s,1H),6.75(d,1H).
B97,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm) 12.13(s,1H),11.69,11.81(s,1H),9.26(s,1H),7.41-7.52(m,3H),7.32(d,1H),7.23(t,1H),7.01(s,1H),6.76(d,1H),5.89(s,1H),3.68(s,2H),3.48(s,2H),3.31(s,4H),3.04(s,6H),2.11(s,3H),2.01(t,2H).
B98,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.13(s,1H),11.69,11.80(s,1H),9.23,9.33(d,1H),7.32-7.55(m,4H),7.19-7.26(m,1H),6.96,7.01(s,1H),6.77(t,1H),6.55(t,1H),3.98(s,2H),3.66(s,2H),3.62(d,2H),2.55(s,2H),2.00(d,2H).
B99,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm) 12.12(s,1H),11.69,11.81(s,1H),9.25(s,1H),8.18(s,1H),8.00(s,1H),7.71(s,1H),7.41-7.52(m,3H),7.33(d,1H),7.21(t,1H),7.02(s,1H),6.77(d,1H),3.90(s,2H),3.68(s,2H),3.57(s,2H),3.50(s,2H),2.04(t,2H).
B100,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm) 12.11(s,1H),11.70,11.82(s,1H),9.23,9.34(d,1H),7.30-7.53(m,4H),7.16 7.24(m,2H),6.97-7.07(m,2H),6.75(d,1H),3.93(s,2H),3.67(s,2H),3.54(s,2H),3.46(s,2H),2.38(s,3H),2.03(t,2H).
實施例5
B22與B76進行N-醯化(N-acylation)/磺醯化(sufonylation)的一般步驟。將1.2當量氯化醯(acyl chloride)或氯化磺醯(sufonyl chloride)加至B23或B76與1.5當量N,N-二異丙基乙胺的二氯甲烷溶液內，室溫攪拌過夜。混合物之後以碳酸氫鈉清洗，將溶劑於減壓下蒸發，且藉由矽膠管柱層析純化殘餘物以產生化合物。
B54,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm) 11.95,12.00(s,1H),9.28,9.33(d,1H),8.09(s,1H),7.44-7.57(m,3H),7.38(t,1H),7.19-7.27(m,2H),6.96(t,1H),3.55-3.58(m,4H),3.05-3.12(m,4H).
B57,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm) 12.20(s,1H),11.97,12.02(s,1H),9.32,9.38(d,1H),7.47-7.61(m,3H),7.40(t,1H),7.23-7.31(m,2H),6.97-7.00(m,1H),3.19-3.25(m,8H),2.97(s,3H).
B58,1 H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm) 12.7(s,1H),9.27(s,1H),8.92(d,1H),7.68-7.78(m,3H),7.52(t,1H),7.30(s,1H),7.20(t,1H),3.29-3.41(m,12H).
B88,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm) 12.13,12.17(s,1H),11.69,11.83(s,1H),9.25,9.35(d,1H),7.76,8.01(s,1H),7.40-7.52(m,3H),7.33(t,1H),7.21(dd,1H),6.95,6.99(s,1H),6.74(d,1H),3.24-3.71(m,8H),1.86(s,2H).
B89,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm) 11.71,11.83(s,1H),9.24,9.34(d,1H),7.33-8.09(m,5H),7.18-7.22(m,1H),6.96,7.01(s,1H),6.58,6.75(d,1H),3.66(m,4H),2.42(t,2H),2.34(t,2H),2.25(t,2H),1.98(t,2H),1.88(t,2H).
B90,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm) 12.13,12.17(s,1H),11.71,11.84(s,1H),9.25,9.35(d,1H),7.41-7.54(m,3H),7.33(t,1H),7.19-7.26(m,1H),6.97,7.02(s,1H),6.76(t,1H),1.95-3.67(m,13H).
B91,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm) 12.13,12.17(s,1H),11.71,11.83(s,1H),9.25,9.34(d,1H),7.39-7.52(m,3H),7.33(t,1H),7.22(dd,1H),6.75(d,1H),6.67,7.01(s,1H),1.39-3.65(m,16H).
實施例6
製備尿素型化合物(urea type compound)的一般步驟。將起始材料B6與1.5當量異氰酸酯(isocyanate)22混合於二氯甲烷中且使其於室溫反應1天。在反應後，藉由管柱層析純化殘餘物以產生目標尿素化合物。
B55,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.21(s,1H),11.92,11.98(2s,1H),9.28,9.35(2d,1H),8.60(s,1H),7.46-7.58(m,5H),7.39(t,1H),7.23-7.28(m,4H),6.99(t,1H),6.94(t,1H),3.65(s,4H),3.15(s,4H).
B118,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.25(s,1H),12.13＆12.11(s,1H),9.41＆9.36(d,1H),9.15＆9.11(s,1H),8.87＆8.76(s,1H)8.18-8.17(m,1H),7.92＆7.86(s,1H),7.70-7.23(m,8H). LC-MS(m/z)498[M+1].
B119,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.21(s,1H),12.09(s,1H),9.35(s,1H),9.17(s,1H),8.84(s,1H),8.68(d,1H),7.89(s,1H),7.58(dd,2H),7.49(t,2H),7.40(d,2H),7.28(t,1H),7.20(d,1H).
B120,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.09,12.20(s,1H),12.05,12.08(s,1H),9.32,9.37(d,1H),8.09-9.16(m,2H),7.87(t,1H),7.55-7.62(m,2H),7.46-7.52(m,1H),7.36-7.41(m,1H),6.80-7.30(m,3H).
B121,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.04,12.06(s,1H),9.31,9.36(d,1H),8.66,8.70(s,1H),8.60,8.63(s,1H),7.84,7.87(s,1H),7.54-7.61(m,2H),7.44-7.51(m,3H),7.38(t,1H),7.16-7.30(m,4H),6.96(t,1H).
B122,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm) 12.11(s,1H),12.20(s,1H),9.63,9.67(s,1H),9.32,9.36(d,1H),9.15,9.25(s,1H),7.81,7.87(s,1H),7.53-7.62(m,4H),7.49(t,1H),7.40(t,1H),7.28(dd,1H),7.21(t,1H).
B123,1 H-NMR(DMSO-d6,500MHz)δ12.02(s,1H),9.30,9.34(d,1H),8.62,8.74(s,1H),7.85(s,1H),7.64(s,1H),7.50-7.59(m,2H),7.46(t,1H),7.35-7.40(m,1H),7.20-7.28(m,2H),7.10-7.15(m,3H),2.62(dd,2H),2.24(S,3H),1.15(t,3H).
B124,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm) 12.17(s,1H),11.96,11.99(s,1H),9.29,9.34(d,1H),8.16,8.27(s,1H),7.76(s,1H),7.36(t,1H),7.34-7.59(m,3H),7.24(dd,1H),7.06,7.12(d,1H).
B125,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm) 12.20(s,1H),12.06,12.08(s,1H),9.32,9.37(d,1H),8.99,9.08(s,1H),8.49(d,1H),8.21(t,1H),7.87(s,1H),7.52(m,2H),7.48(t,1H),7.39(t,1H),7.13-7.30(m,4H),6.99(dd,1H).
B126,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm) 12.05(s,1H),9.31,9.36(d,1H),9.30,9.32(s,1H),9.07,9.16(s,1H),7.84,7.89(s,1H),7.52-7.60(m,3H),7.47(t,1H),7.38(t,1H),7.15-7.31(m,4H),6.74(t,1H).
B127,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm) 12.04,12.06(s,1H),9.30,9.35(d,1H),8.91,8.93(s,1H),8.82,8.91(s,1H),7.83,7.87(s,1H),7.45-7.60(m,5H),7.38(t,1H),7.17-7.28(m,2H),7.11(t,2H).
B128,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.20(s,1H),12.07,12.08(s,1H),9.32,9.36(d,1H),8.94,9.04(s,1H),8.46,8.47(s,1H),8.15(dd,1H),7.86(s,1H),7.51-7.61(m,2H),7.48(t,1H),7.39(t,1H),7.13-7.32(m,3H),7.05(t,1H).
B129,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.19(s,1H),12.06(s,1H),9.32(d,1H),8.79,8.88(s,1H),8.00(1H,s),7.84(1H,s),7.56(t,2H),7.48(t,1H),7.38(d,1H),7.24-7.33(m,2H),7.13-7.20(m,3H).
B130,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.19(s,1H),12.06(s,1H),9.32,9.37(d,1H),8.87(d,1H),8.69,8.79(s,1H),7.78-7.85(m,2H),7.46-7.60(m,3H),7.39(t,1H),7.17-7.33(m,4H).
B131,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.19(s,1H),12.08(s,1H),9.32,9.36(d,1H),9.31,9.40(s,1H),8.01,8.03(s,2H),7.85,7.88(s,1H),7.56-7.68(m,4H),7.48(t,1H),7.39(t,1H),7.13-7.30(m,3H).
B132,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.20(s,1H),12.06,12.08(s,1H),9.32,9.37(d,1H),8.98,9.01(s,1H),8.69,8.79(s,1H),8.05(s,1H),7.83,7.89(s,1H),7.46-7.61(m,5H),7.39(t,1H),7.20-7.30(m,3H).
B133,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.20(s,1H),12.08(s,1H),9.32,9.37(d,1H),9.02,9.05(s,1H),8.69,8.79(s,1H),7.84,7.88(s,1H),7.58-7.69(m,6H),7.48(t,1H),7.39(t,1H),7.18-7.28(m,2H).
B134,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm) 10.02-12.20(m,1H),8.90-9.39(m,2H),6.52-8.18(m,12H).
B135,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm) 12.08,12.10(s,1H),9.49,9.58(s,1H),9.32,9.38(d,1H),7.88,7.91(d,1H),7.71(d,1H),7.52-7.61(m,2H),7.49(t,1H),7.40(t,1H),7.35(dd,1H),7.16-7.31(m,2H).
B136,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm) 12.09(s,1H),9.39,9.47(s,1H),9.32,9.35(d,1H),8.14(s,1H),8.08(dd,1H),7.85-7.88(m,1H),7.71-7.75(m,3H),7.52-7.61(m,2H),7.48(t,1H),7.40(t,1H),7.13-7.30(m,2H).
B137,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm) 12.04,12.06(s,1H),9.31,9.36(d,1H),9.26(d,1H),8.18(t,2H),7.88(d,1H),7.51-7.61(m,2H),7.47(t,1H),7.39(t,1H),7.13-7.30(m,2H,),7.02(d,1H),6.891-6.954(m,2H),3.894(S,3H).
B138,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm) 12.04,12.06(s,1H),9.31,9.35(d,1H),8.62,8.65(d,2H),7.83,7.87(s,1H),7.54-7.61(m,2H),7.48(t,1H),7.39(t,1H),7.15-7.30(m,4H),6.95(t,1H),6.54(d,1H),3.74(s,3H).
實施例7
藉由耦合B7與胺製備醯胺衍生物的一般步驟。將B7與1.5當量2-(1H-苯並三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷(2-(1H-Benzotriazole-1-y1)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate)於室溫下混合於二氯甲烷中。於10分鐘後，一滴滴加入3當量胺。將反應混合物在氮氣下於室溫攪拌過夜。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋並以碳酸鈉溶液清洗，將有機層分離，以無水硫酸鎂乾燥，且之後於真空下蒸發。藉由快速管柱(flash column)純化未粗產物。
B71,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm) 12.42(d,1H),10.10(s,1H),9.42(d,1H),7.73-7.82(m,3H),7.63(t,1H),7.52(d,1H),7.40(t,1H),7.30(d,1H),3.55(t,4H),2.94(t,4H),2.66(s,3H).
B72,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm) 9.39(d,2H),8.51(s,2H),8.24(s,1H),7.82(d,1H),7.59-7.67(m,3H),7.55(d,1H),7.50(d,1H),7.32(t,2H),6.69(s,1H),3.50(t,4H),3.29(t,4H).
B73,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm) 12.42(s,1H),12.28(br,1H),10.25(d,1H),9.43(dd,1H),8.02(dd,1H),7.90(t,1H),7.76(d,1H),7.72(m,2H),7.62(m,1H),7.50(m,1H),7.35(m,1H),7.05(d,1H),3.30(t,4H),2.01(t,4H).
B74,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm) 12.36(s,1H),9.41(s,1H),7.74(s,1H),7.67-7.69(m,2H),7.56(d,1H),7.47(d,1H),7.36(t,1H),7.22(s,1H),4.11(s,1H),3.67(d,1H),3.51(s,1H),3.20(s,1H),2.64(m,1H),2.53(s,3H),2.32(d,2H),1.83(d,2H),1.79(s,1H),1.26(s,1H).B92,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm) 12.35(s,
1H),9.40(t,1H),8.03(m,2H),7.66(m,2H),7.60(m,2H),7.47(d,1H),7.37(t,1H),7.09(m,1H),6.86(m,1H),6.65(m,1H),3.59-3.84(m,5H),3.20(s,1H),1.99(s,2H),1.83(d,2H),1.61-1.82(m,2H),1.26(s,1H).
實施例8
製備咪唑並[1,2-a]吡啶(imidazo[1,2-a]pyridine)型化合物之一般步驟。
將等當量2-胺基吡啶(2-aminopyridine)以及3-(溴乙醯)-1-氮雜薁-2-酮(3-(bromoacetyl)-1-azaazulen-2-one)加入乙醇中且加熱回流1天。將溶劑於真空下蒸發，殘餘物用乙酸乙酯與碳酸鈉溶液分配，將乙酸乙酯層分離並完成處理，然後藉由管柱層析純化殘餘物以產生目標化合物。B9,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm) 11.84(s,1H),9.33(d,1H),8.67(d,1H),8.66(s,1H),7.64(d,1H),7.29(t,1H),7.27(t,1H),7.25(t,1H),7.13(d,1H),7.04(t,1H),6.92(t,1H). LC-MS(m/z) 262[M+1].B10,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm) 12.27,12.37(s,1H),11.47,11.53,12.20(s,1H),9.30,9.40(d,1H),8.13,8.20(s,1H),6.76-7.79(m,5H).B13,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm) 11.95(s,1H),9.44(s,1H),9.30(d,1H),8.76(s,1H),7.79(d,1H),7.53(d,1H),7.31-7.40(m,2H),7.22(d,1H),7.11(t,1H).B14,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm) 9.03(d,1H),8.43(s,1H),8.19(s,1H),7.53(d,1H),7.30-7.7.36(m,2H),7.13(t,1H),3.90(s,3H).B16,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm) 11.84(s,1H),9.25(d,1H),8.68(d,1H),8.67(s,1H),7.77(s,1H),7.22-7.30(m,2H),7.13(d,1H),6.68-7.04(m,2H).B17,1 H-NMR(DMSO-d6,500MHz)δ11.85(s,1H),9.26(d,1H),9.00(s,1H),8.65(s,1H),7.60(d,1H),7.23-7.37(m,3H),7.14(d,1H),7.04(t,1H).
實施例9
製備咪唑並[1,2-a]嘧啶(imidazo[1,2-a]pyrimidine)型化和物之一般步驟。將等當量3-(溴乙醯)-1-氮雜薁-2-酮與2-胺基嘧啶(2-aminopyrimidine)加入乙醇中且加熱回流1天。將溶劑於真空下蒸發，殘餘物用乙酸乙酯與碳酸鈉溶液分配，將乙酸乙酯層分離並完成處理，然後藉由管柱層析純化殘餘物以產生目標化合物。B12,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm) 11.91(broad,1H),9.36(d,1H),9.07(d,1H),8.64(s,1H),8.55(s,1H),7.37(t,1H),7.33(t,1H),7.20(d,1H),7.12-7.08(m,2H). LC-MS(m/z) 263[M+1].
實施例10
製備吲哚型(indole)化合物之一般步驟。將等當量2-(3-氟苯基)醋酸(2-(3-fluorophenyl)acetic acid)與1-氮雜薁-2-酮(1-azaazulen-2-one)加入伊頓試劑(Eaton’s reagent)(每毫莫爾反應物使用2毫升)中且加熱至80度反應1天。將混合物傾倒進50ml水中且攪拌30分鐘。將產物濾出以水清洗並抽吸至乾。將前步產物3-(2-(3-氟苯基)乙醯)-1-氮雜薁-2-酮(3-(2-(3-fluorophenyl)acetyl)-1-azaazule-2-one)201毫克)部分溶解於濃硫酸(2ml)中，於冰浴冷卻，之後加入濃硝酸(65mg)並攪拌1小時，接著加水(5ml)以稀釋反應混合物。將固體產物濾出，以水與甲醇清洗之後乾燥得到產物。將前步產物3-(2-(5-氟-2-硝基苯基)乙醯)-1-氮雜薁-2-酮(3-(2-(5-fluoro-2-nitrophenyl)acetyl)-1-azaazule-2-one)57毫克、氟化鉀41毫克以及N-甲基哌嗪(N-methylpiperazine)109毫克溶解於3毫升DMSO中，在120度加熱3小時。加水10毫升以稀釋反應混合物。將固體產物濾出，以水清洗之後乾燥以產生產物。將10毫克前步產物3-(2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯基)乙醯)-1-氮雜薁-2-酮(3-(2-(5-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-nitrophenyl)acetyl)-1-azaazule-2-one)溶於5毫升甲醇，於倫尼鎳(Raney Nickel)存在下以2大氣壓氫氣進行氫化14小時。將反應混合物過濾，濾液於真空下濃縮以產生5.2毫克目標化合物3-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲哚-2-基)-1-氮雜薁-2-酮(3-(5-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-indol-2-yl)-1-azaazule-2-one)。B143,1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm) 10.04(s,1H),11.01(s,1H),8.07(d,1H),7.49(d,1H),7.29(t,2H),7.16(d,1H),7.11(s,1H),7.06(t,1H),6.94(d,1H),6.90(s,1H),3.49(b,4H),2.82(b,4H),2.53(s,3H).
實施例11
為了得知本發明之氮雜薁化合物在抑制FLT-3、cKIT與KDR激酶活性的功效，根據下述步驟藉由生化DELFIA(解離增強鑭系元素螢光免疫(Dissociation Enhanced Lanthanide FIA))分析處理本發明之氮雜薁化合物。分析由工業技術研究院生醫所細胞工程技術組新竹縣310竹東鎮中興路四段195號53館所執行。
根據敘述於HTScang FLT-3激酶分析套組(Cell Signaling Technology.RTM. )之流程實施FLT-3分析。分析執行於下列條件：FLT-3來源：使用具有表現含胺基尾端GST標籤之人類FLT-3(Arg571-Ser993)(GenBank accession No. NM.sub.-004119)之構築體的桿狀病毒(baculovirus)表現系統產生GST激酶融合蛋白質、受質：1.5uM胃泌素(gastrin)前軀物生物素化之胜肽(biotinylated peptide)(具有Tyr87為磷酸化位)、載體：1% DMSO、預培養時間/溫度：5分鐘於室溫、培養時間/溫度：30分鐘於室溫、培養緩衝溶液：60mM HEPES pH 7.5,5mM MgCl2 、5mM MnCl2 、3uM Na3 VO4 、1.25mM DTT、20uM ATP，及定量方法：DELFIA.RTM. 分析。
本發明氮雜薁化合物對FLT-3激酶之抑制功效概括於下列表2。
根據敘述於HTScanRTM c-KIT激酶分析套組(Cell Signaling TechnologyRTM )之流程實施c-KIT分析。分析執行於下列條件：c-KIT來源：使用具有表現含胺基尾端GST標籤之人類c-KIT(Thr544-Val976)之構築體的桿狀病毒表現系統產生GST-c-KIT融合蛋白質、受質：1.5uM此生物素化之胜肽含有圍繞KDR之Tyr-996的殘基)、載體：1% DMSO、預培養時間/溫度：5分鐘於室溫、培養時間/溫度：30分鐘於室溫、培養緩衝溶液：60mM HEPES pH 7.5,5mM MgCl2 、5mM MnCl2 、3uM Na3 VO4 、1.25mM DTT、20uM ATP，及定量方法：DELFIA.RTM. 分析。
本發明氮雜薁化合物對c-KIT激酶之抑制功效概括於下列表3。
根據敘述於HTScan.RTM. VEGFR-2激酶分析套組(Cell Signaling Technology.RTM. )之流程實施KDR分析。分析執行於下列條件：KDR來源：使用具有表現含胺基尾端GST標籤之人類VEGFR-2(Val789-Vall356)(GenBank Accession No. NM.sub.-002253)之構築體的桿狀病毒表現系統產生GST激酶融合蛋白質、受質：1.5uM胃泌素前軀物生物素化之胜肽(具有Tyr87為磷酸化位)、載體：1% DMSO、預培養時間/溫度：5分鐘於室溫、培養時間/溫度：30分鐘於室溫、培養緩衝溶液：60mM HEPES pH 7.5,5mM MgCl2 、5mM MnCl2 、3uM Na3 VO4 、1.25mM DTT、20uM ATP，及定量方法：DELFIA.RTM. 與分析。
本發明氮雜薁化合物對KDR激酶之抑制功效概括於下列表4。
表4、氮雜薁化合物對KDR之激酶抑制活性
實施例12：激酶盤分析(kinase panel assays)
藉由Invitrogen之SelectScreenKinase Profiling Services執行本發明化合物B26之激酶盤分析。1000nM之化合物B26對不同激酶顯示抑制效果，產生大於50%抑制效果者概括於下列表5。
實施例13：:In vitro 細胞活性分析
人類MV4-11(FLT3-ITD)細胞株得自美國組織培養保存中心(American Tissue Culture Collection)(ATCC number:CRL-9591)。該細胞株使用含有10%胎牛血清、1mmol/L丙酮酸鈉以及10mmol/L HEPES(pH 7.4)的RPMI 1640養殖。將細胞生長與維持於潮濕空氣中於37℃與5%二氧化碳下。
將MV4-11細胞置於96-孔為效價盤(microtiter plate)中(每孔10,000個細胞)加入連續稀釋之指示化合物。在培養期間(72小時於37℃)結束時，藉由四氮唑染劑(tetrazolium dye)，MTT(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基溴化噻唑(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl tetrazolium bromide))(Promega,Madison,WI)來測定細胞存活率(cell viability)。將甲臢(formazan)結晶以DMSO溶解，且使用酵素免疫分析儀(ELISA plate reader)記錄在600nm波長的吸收。IC50 值係使用非線性迴歸(nonlinear regression)來計算，並被定義為減少50%之經處理與未處理控制組細胞的所需濃度。
將本發明氮雜薁化合物對於MV4-11細胞之抑制功效總結於下方表6中。
實施例14：In vivo 活性分析
執行建立腫瘤異種移植(xenograft)與B26之投藥符合工業技術研究院實驗動物照顧與使用委員會的規範。雌性BALB/c裸鼠(6至8週大)購自樂斯科生物科技股份有限公司(台灣，台北)。以每隻小鼠1×107 個MV4-11(FLT3-ITD)細胞皮下植入於雌性BALB/c裸鼠的右脅腹。當腫瘤尺寸為150至200mm3 時起始治療。將小鼠隨機分組(一般每個群組4隻小鼠為有效研究)。在接種後第16天經由口服強餵給予B26(50與150mg/kg，每日兩次(bid.))與載體14天。每天評估腫瘤體積而體重每週評估兩次。使用公式：0.5×[長度×(寬度)2 ]將腫瘤之卡尺測量轉換為平均腫瘤體積。
在以BALB/c裸鼠之MV4-11(FLT3-ITD)皮下腫瘤異種移植模型中，B26於50或150mg/kg，每日兩次口服投與14天顯示強而顯著之以劑量依賴方式的抗腫瘤功效。B26以50或150mg/kg，每日兩次劑量投藥顯示所有小鼠之腫瘤完全退化分別於第9天與第7天。參見第1圖，在實驗中於B26處理組中沒有觀察到顯著之體重抑制或致死。本發明化合物B26為新且強的FLT3抑制劑，伴隨著有前途之抗腫瘤與抗白血病活性。
雖然本發明已以較佳實施例揭露如上，然其並非用以限定本發明，任何熟習此技藝者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作些許之更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。
第1圖顯示在投與B26或載體後於BALB/c小鼠中之MV4-11皮下腫瘤異種移植模式(xenograft model)的平均腫瘤體積。

Claims (12)

  1. 一種式(I)之氮雜薁化合物， ，其中之一為單鍵而另一為雙鍵；A1 、A2 、A3 、A4 、A5 、A6 、A7 與A8 個別獨立地為碳或氮；A1 、A2 、A3 、A4 、A5 、A6 、A7 與A8 連同連接至A1 與A8 的氮形成一6,5融合雜環，其具有10個π電子；R1 為O、S、SR、NH2 、NRR’、NH或NR；R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 與R13 個別獨立地為不存在、H、鹵素、C1 -C10 烷基、C2 -C10 烯基、C2 -C10 炔基、C3 -C20 環烷基、C3 -C20 環烯基、具有包含擇自由氮、氧與硫所組成之群組之1-4個異原子之3-10員環之結構的C1 -C20 雜環烷基、具有包含擇自由氮、氧與硫所組成之群組之1-4個異原子與包含1-3個分離、共軛及/或相鄰雙鍵之3-10員環之結構的C1 -C20 雜環烯基、C6 -C20 芳基、具有包含擇自由氮、氧與硫所組成之群組之1-4個異原子之5-15員之芳香結構的C1 -C20 雜芳基、NO2 、NO、N3 、SCN、CN、OCN、OR、OC(O)R、OC(S)R、OC(S)OR、 OC(O)SR、OC(S)SR、OC(O)NRR’、OC(S)NRR”、ONRR’、OS(O)R、OS(O)2 R、SR、SC(O)R、SC(S)R、SC(S)OR、SC(O)SR、SC(S)SR、SC(O)NRR’、SC(S)NRR’、S(O)R、S(O)2 R、S(O)NRR’、S(O)2 NRR’、S(O)OR、S(O)2 OR、NCO、NCS、NRR’、N(R)-C(O)R’、N(R)-C(O)OR’、N(R)-C(S)R’、N(R)-C(S)OR’、N(C(O)R)-C(O)R’、N(R)-S(O)R’、N(R)-S(O)OR’、N(R)-S(O)2 R’、N(R)-S(O)2 OR’、N(R)-OR’、N(OR)-C(O)R’、N(OR)-C(O)OR’、N(OR)-C(S)R’、N(OR)-C(S)OR’、N(OR)-C(S)SR’、N(OR)-S(O)R’、N(OR)-S(O)OR’、N(OR)-S(O)2 R’、N(OR)-S(O)2 OR’、C(O)R、C(O)OR、C(O)NRR’、C(O)SR、C(S)R、C(S)OR、C(S)NRR’、C(S)SR、C(NR)-R’、C(NR)-OR’、C(NR)-NR’R”、C(NR)-SR’、C(NOR)-R’、C(NOR)-OR’、C(NOR)-NR’R”或C(NOR)-SR’；或R2 與R3 、R3 與R4 、R4 與R5 、R5 與R6 、R6 與R7 、R8 與R9 、R9 與R10 、R10 與R11 、R11 與R12 ，或R12 與R13 連同被它們附著的原子為C3 -C20 環烷基、C3 -C20 環烯基、具有包含擇自由氮、氧與硫所組成之群組之1-4個異原子之3-10員環之結構的C1 -C20 雜環烷基、具有包含擇自由氮、氧與硫所組成之群組之1-4個異原子與包含1-3個分離、共軛及/或相鄰雙鍵之3-10員環之結構的C1 -C20 雜環烯基、C6 -C20 芳基，或具有包含擇自由氮、氧與硫所組成之群組之1-4個異原子之5-15員之芳香結構的C1 -C20 雜芳基；其中R、R’與R”個別獨立地為H、鹵素、C1 -C10 烷基、C2 -C10 烯基、C2 -C10 炔基、C3 -C20 環烷基、C3 -C20 環烯基、 具有包含擇自由氮、氧與硫所組成之群組之1-4個異原子之3-10員環之結構的C1 -C20 雜環烷基、具有包含擇自由氮、氧與硫所組成之群組之1-4個異原子與包含1-3個分離、共軛及/或相鄰雙鍵之3-10員環之結構的C1 -C20 雜環烯基、C6 -C20 芳基，或具有包含擇自由氮、氧與硫所組成之群組之1-4個異原子之5-15員之芳香結構的C1 -C20 雜芳基；或R與R’、R與R”，或R’與R”連同被它們附著的原子為具有包含擇自由氮、氧與硫所組成之群組之1-4個異原子之3-10員環之結構的C1 -C20 雜環烷基或具有包含擇自由氮、氧與硫所組成之群組之1-4個異原子與包含1-3個分離、共軛及/或相鄰雙鍵之3-10員環之結構的C1 -C20 雜環烯基，與當A1 、A3 、A4 、A5 、A6 、A7 與A8 個別為碳，A2 為氮，CN為C-N，且CR1 為C=O時，至少一個R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 與R12 不為H，或當A1 、A3 、A4 、A5 、A6 、A7 與A8 個別為碳，A2 為氮，CN為C=N，CR1 為C-NH2 ，且R2 為不存在時，至少一個R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 與R12 不為H。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之氮雜薁化合物，其中A2 為氮。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之氮雜薁化合物，其中A1 、A3 、A4 、A5 、A6 、A7 與A8 為碳。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之氮雜薁化合物，其中CN為C-N。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之氮雜薁化合物，其中CR1 為C=R1 。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之氮雜薁化合物，其中CR1 為C=O。
  7. 一種氮雜薁化合物，其中該氮雜薁化合物係一擇自於表A中所示之化合物或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋體、藥學上可接受之鹽、前驅藥或溶劑合物：
  8. 一種藥學組合物，包括一治療有效量之申請專利範圍第1項之氮雜薁化合物與一藥學上可接受之載體。
  9. 一種申請專利範圍第8項所述之藥學組合物在製備 抑制一細胞中蛋白質激酶之活性之藥物中的用途。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之用途，其中該蛋白質激酶包括腺苷單磷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)、B淋巴酪胺酸激酶(B lymphoid tyrosine kinase,BLK)、集落刺激因子1受體(colony stimulating factor 1 receptor,CSF1R)、纖維芽細胞生長因子受體(fibroblast growth factor receptor,FGFR)、纖維芽細胞因子受體(fibroblast factor receptor,FFR)、類fms酪胺酸激酶3(fms-like tyrosine kinase-3,FLT3)、激酶插入區域受體(kinase insert domain receptor,KDR)、KIT、淋巴球細胞專一蛋白質酪胺酸激酶(lymphocyte cell-specific protein-tyrosine kinase,LCK)、LYN、有絲分裂原活化蛋白激酶5(mitogen activated protein kinase kinase kinase kinase 5,MAP4K5)、神經營養酪胺酸激酶(neurotrophic tyrosine receptor kinase,NTRK)、磷酸化酶激酶G1(phosphorylase kinase gamma 1,PHKG1)、RET、類固醇受體共活化子(steroid receptor coactivator,SRC)、絲胺酸/蘇胺酸激酶(serine/threonine kinase,STK)或Yamaguchi肉瘤病毒致癌基因同源體1(Yamaguchi sarcoma viral oncogene homolog 1,YES1)。
  11. 如申請專利範圍第9項所述之用途，其中該 細胞為一癌症細胞。
  12. 如申請專利範圍第11項所述之用途，其中該癌症細胞為急性脊髓性白血病細胞。
TW099113435A 2009-04-29 2010-04-28 氮雜薁化合物、藥學組合物與抑制一細胞中蛋白質激酶之活性的方法 TWI410418B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17388309P 2009-04-29 2009-04-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201038556A TW201038556A (en) 2010-11-01
TWI410418B true TWI410418B (zh) 2013-10-01

Family

ID=43030852

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW099113435A TWI410418B (zh) 2009-04-29 2010-04-28 氮雜薁化合物、藥學組合物與抑制一細胞中蛋白質激酶之活性的方法

Country Status (15)

Country Link
US (1) US8492374B2 (zh)
EP (1) EP2491025B1 (zh)
JP (1) JP5538522B2 (zh)
KR (1) KR101278826B1 (zh)
CN (1) CN102405217B (zh)
AU (1) AU2010244019B2 (zh)
BR (1) BRPI1005525A2 (zh)
CA (1) CA2747420C (zh)
ES (1) ES2443870T3 (zh)
IL (1) IL213019A (zh)
MX (1) MX2011006290A (zh)
NZ (1) NZ593004A (zh)
RU (1) RU2524202C9 (zh)
TW (1) TWI410418B (zh)
WO (1) WO2010124648A1 (zh)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5712524B2 (ja) * 2009-10-28 2015-05-07 Jsr株式会社 液晶配向剤および液晶表示素子
RU2594742C2 (ru) 2010-05-20 2016-08-20 Эррэй Биофарма Инк. Макроциклические соединения в качестве ингибиторов киназы trk
CN102558096B (zh) * 2010-12-30 2015-01-21 达兴材料股份有限公司 芳香族二胺化合物、使用此芳香族二胺化合物制备的聚酰胺酸与聚酰亚胺以及液晶配向剂
EP2677869B1 (en) * 2011-02-25 2017-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
GB2499666A (en) * 2012-02-27 2013-08-28 Nanyang Polytechnic Mcl-1 inhibitors for the treatment of conditions associated with proliferative disorders
JP5949070B2 (ja) * 2012-04-03 2016-07-06 Jsr株式会社 液晶配向剤、液晶配向膜及び液晶表示素子
TWI443096B (zh) * 2012-12-18 2014-07-01 Ind Tech Res Inst ３－（５－（４－（３－氟丙基）哌嗪－１－基）苯並咪唑－２－基）－１－氮雜薁－２－酮之單水合晶型及其製備方法與藥學組成物
MX2017005158A (es) 2014-10-28 2017-07-27 Shionogi & Co Derivado heterociclico que tiene actividad de activacion de proteina cinasa activada por adenosina monofostato (ampk).
MX2018000577A (es) 2015-07-16 2018-09-05 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo[1,5-a]piridina sustituidos como inhibidores de la ret quinasa.
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
JOP20190077A1 (ar) 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret
JP6888101B2 (ja) 2017-01-18 2021-06-16 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド ＲＥＴキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン化合物
WO2018136663A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Array Biopharma, Inc. Ret inhibitors
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
EP3668867B1 (en) * 2017-08-18 2023-10-04 Universität Regensburg Synthesis, pharmacology and use of new and selective fms-like tyrosine kinase 3 (flt3) flt3 inhibitors
WO2019070845A1 (en) * 2017-10-04 2019-04-11 Celgene Corporation COMPOSITIONS AND METHODS OF USING CIS-4- [2 - {[(3S, 4R) -3-FLUOROOXAN-4-YL] AMINO} -8- (2,4,6-TRICHLOROANILINO) -9H-PURINE-9 yl] -1-methylcyclohexane-1-carboxamide
TWI791053B (zh) 2017-10-10 2023-02-01 美商亞雷生物製藥股份有限公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物
TWI812649B (zh) 2017-10-10 2023-08-21 美商絡速藥業公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物
CN111615514B (zh) 2018-01-18 2022-10-11 奥瑞生物药品公司 作为ret激酶抑制剂的取代的吡唑并[4,3-c]吡啶化合物
CN111630054B (zh) 2018-01-18 2023-05-09 奥瑞生物药品公司 作为RET激酶抑制剂的取代的吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物
JP7060694B2 (ja) 2018-01-18 2022-04-26 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての置換ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン化合物
JP2022500383A (ja) 2018-09-10 2022-01-04 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての縮合複素環式化合物
AU2019353144B2 (en) 2018-10-05 2023-11-16 Annapurna Bio, Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with APJ receptor activity
US20220204482A1 (en) * 2019-05-10 2022-06-30 Antidote Ip Holdings, Llc Compounds and methods for treating cancer

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0376223A2 (en) * 1988-12-27 1990-07-04 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Azaazulene derivative, process for preparing the same, and antiallergic agent and antiinflammatory agent containing the same
WO2008150899A1 (en) * 2007-05-29 2008-12-11 Emory University Combination therapies for treatment of cancer and inflammatory diseases

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3230234A (en) 1960-05-06 1966-01-18 Sankyo Co Process for the preparation of 2, 3-dihydro-1h-cyclohepta [b] pyrrole-2, 8-dione derivatives and products thereof
US3113950A (en) 1960-05-06 1963-12-10 Sankyo Co Process for the preparation of cyclohepta [b] pyrrol-8(1h)-one derivatives
US3311641A (en) 1963-06-22 1967-03-28 Sankyo Co Hydrohalides of novel cyclohepta[b]-pyrrole derivatives and a process for preparing the same as well as intermediates and process for their preparations
US4337265A (en) 1981-08-21 1982-06-29 Ayerst, Mckenna & Harrison Inc. Cyclohepta[b]pyrrole derivatives
EP0376233B1 (en) 1988-12-29 1996-03-20 Seiko Instruments Inc. Driving system for a display device
USRE34198E (en) * 1989-03-10 1993-03-23 Gate Pallet Systems, Inc. Corrugated construction pallet
EP1226119B1 (en) 1999-10-19 2005-03-16 MERCK & CO. INC. Tyrosine kinase inhibitors
DZ3223A1 (fr) 1999-10-19 2001-04-26 Merck & Co Inc Inhibiteurs de tyrosine kinases
US6794393B1 (en) 1999-10-19 2004-09-21 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO2001057018A1 (en) 2000-02-02 2001-08-09 Abbott Laboratories Azaazulene inhibitors of p38 map kinase and tnf-alpha
ATE386736T1 (de) 2000-09-11 2008-03-15 Novartis Vaccines & Diagnostic Verfahren zur herstellung von benzimidazol-2-yl - chinolinonderivaten
US7064215B2 (en) 2001-07-03 2006-06-20 Chiron Corporation Indazole benzimidazole compounds
BR0313743A (pt) 2002-08-23 2005-07-05 Chiron Corp Benzimidazol quinolinonas e usos destas
EA200801812A1 (ru) * 2003-09-17 2009-06-30 Янссен Фармацевтика Н.В. Сопряженные гетероциклические соединения
JP5019884B2 (ja) 2004-02-20 2012-09-05 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド 炎症プロセスおよび転移プロセスの調節
TW200605885A (en) 2004-07-29 2006-02-16 Threshold Pharmaceuticals Inc Multicyclic lonidamine analogs
MX2007014206A (es) 2005-05-13 2008-02-07 Novartis Ag Metodos para tratar cancer resistente a los farmacos.
WO2007139992A2 (en) * 2006-05-26 2007-12-06 Novartis Ag ALDOSTERONE SYNTHASE AND/OR 11β-HYDROXYLASE INHIBITORS
EP1918277B1 (en) 2006-11-01 2015-06-10 Industrial Technology Research Institute Azulene compounds
EP2134367A2 (en) 2007-03-01 2009-12-23 Mallinckrodt Inc. Integrated photoactive peptides and uses thereof
JP2010520881A (ja) 2007-03-09 2010-06-17 ノバルティス アーゲー 黒色腫の処置

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0376223A2 (en) * 1988-12-27 1990-07-04 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Azaazulene derivative, process for preparing the same, and antiallergic agent and antiinflammatory agent containing the same
WO2008150899A1 (en) * 2007-05-29 2008-12-11 Emory University Combination therapies for treatment of cancer and inflammatory diseases

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Yamauchi et, al. "Facile Synthesis of (2-Benzimidazolyl)-1-azaazulenes,(2-Benzothiazolyl)-1-azaazulenes, and Related Compounds and Evaluation of Their Anticancer in vitro activity." Heterocycles, Vol 76, No 1, 2008, P617~634 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP2491025A4 (en) 2013-01-23
CA2747420C (en) 2013-09-10
WO2010124648A1 (en) 2010-11-04
CA2747420A1 (en) 2010-11-04
EP2491025B1 (en) 2013-11-27
CN102405217B (zh) 2014-06-11
TW201038556A (en) 2010-11-01
KR20110098738A (ko) 2011-09-01
KR101278826B1 (ko) 2013-06-25
US8492374B2 (en) 2013-07-23
BRPI1005525A2 (pt) 2016-02-23
EP2491025A1 (en) 2012-08-29
MX2011006290A (es) 2011-09-28
ES2443870T3 (es) 2014-02-20
NZ593004A (en) 2013-05-31
JP5538522B2 (ja) 2014-07-02
AU2010244019B2 (en) 2012-05-10
IL213019A0 (en) 2011-07-31
IL213019A (en) 2014-07-31
CN102405217A (zh) 2012-04-04
AU2010244019A1 (en) 2010-11-04
RU2011122916A (ru) 2013-06-10
US20100280012A1 (en) 2010-11-04
RU2524202C9 (ru) 2015-06-10
JP2012524032A (ja) 2012-10-11
RU2524202C2 (ru) 2014-07-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI410418B (zh) 氮雜薁化合物、藥學組合物與抑制一細胞中蛋白質激酶之活性的方法
JP5256047B2 (ja) ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン２−インドリノン（ｉｎｄｏｌｉｎｏｎｅ）プロテインキナーゼ阻害剤
JP5781934B2 (ja) チロシンキナーゼ阻害剤としての融合２環および３環ピリミジン化合物
JP6465996B2 (ja) ３−アセチレニル−ピラゾール−ピリミジン誘導体、およびその製造方法およびその使用
TWI601718B (zh) 2-arylaminopyridines, pyrimidine or triazine derivatives, processes for preparing the same, and uses thereof
JP7191799B2 (ja) ピリミジン化合物及びその医薬用途
WO2018045957A1 (zh) 一种cdk4/6抑制剂及其制备方法和应用
US20080275054A1 (en) 3-(Substituted Amino)-Pyrazolo[3, 4-D]Pyrimidines as Ephb and Vegfr2 Kinase Inhibitors
WO2013170671A1 (zh) 蝶啶酮衍生物及其作为egfr、blk、flt3抑制剂的应用
KR20130045398A (ko) 피롤로피리미딘 화합물 및 그 용도
JP2016501251A (ja) がんの治療のための新規二環フェニル−ピリジン／ピラジン
CN104109166B (zh) 喹啉类化合物、其制备方法、中间体、药物组合物和应用
WO2018010514A1 (zh) 作为fgfr抑制剂的杂环化合物
WO2019223766A1 (zh) 一种fgfr抑制剂、其制备方法和在药学上的应用
JP4937881B2 (ja) アズレン化合物
WO2018205916A1 (zh) Fgfr4抑制剂及其制备与应用
WO2020221209A1 (zh) 一种cd73抑制剂，其制备方法和应用
WO2022042612A1 (zh) 二氢吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮衍生物，其制备方法和应用
CN113527215B (zh) 一种喹唑啉类化合物、制备方法及其应用
WO2022042613A1 (zh) 一种1h-吡唑-4-酰胺衍生物，其制备方法和应用