JP4937881B2

JP4937881B2 - アズレン化合物

Info

Publication number: JP4937881B2
Application number: JP2007284586A
Authority: JP
Inventors: 昂李; 崇雄黄; 志宏陳; 元彰蔡; 志鵬劉; 景懷柯; 欣欣沈; 玲美王; 癸太 ▲らい▼; 英珠石; 廷碩陳; 燕春陳; 連滋李
Original assignee: Industrial Technology Research Institute ITRI
Current assignee: Industrial Technology Research Institute ITRI
Priority date: 2006-11-01
Filing date: 2007-10-31
Publication date: 2012-05-23
Anticipated expiration: 2027-10-31
Also published as: EP1918277B1; US20080125590A1; TW200835480A; EP1918277A3; US7714146B2; EP1918277A2; TWI350169B; JP2008133274A

Description

本発明は、医薬に関し、特に、プロテインキナーゼ（ＰＫ）活性をモジュレートするアズレン化合物に関する。

プロテインキナーゼ（ＰＫ）は、細胞内タンパク質の特定のチロシンまたはセリン／トレオニン残基のリン酸化を触媒する酵素である。ＰＫは、細胞機能（増殖、分化、成長、細胞周期、細胞代謝、生存／アポトーシス、ＤＮＡ損傷修復、細胞運動、および微環境（microenvironment）に対する応答）の調節における細胞内シグナル変換を媒介する。ＰＫ活性の調節不全は、多くの場合、疾患、特に、癌の原因となり、この場合、キナーゼは、細胞増殖、運動および死を制御する多くの状況を調節する。

ＰＫは、２つの類型：プロテインチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）およびセリン／トレオニンキナーゼ（ＳＴＫ）に分けることができる。ＰＴＫは、ＡＴＰのγリン酸基のタンパク質基質のチロシン残基への移動を触媒し、胚形成および成体組織の維持の際の細胞間の連絡の結果として多細胞生物体において起こる重要な共有結合性修飾の１つである。チロシン残基のリン酸化により、ＰＴＫの酵素活性および下流のシグナル伝達タンパク質の漸増がモジュレートされる。細胞には、２つの類型のＰＴＫ、膜貫通受容体ＰＴＫおよび非受容体ＰＴＫが存在する。ＰＴＫは、細胞性シグナル伝達経路の不可欠な成分であり、その触媒活性は、厳密に調節されている。点変異または過剰発現などの機構によるこれらの酵素の活性化の調節不全は、種々の形態の癌ならびに良性の増殖性状態をもたらし得る。健康および疾患におけるＰＴＫの重要性は、炎症性疾患および糖尿病において起こるＰＴＫシグナル伝達における異常の存在によってさらに理解される。これまでに同定された９１種類のタンパク質チロシンキナーゼのうち、５９種類が受容体チロシンキナーゼであり、３２種類が非受容体チロシンキナーゼである。ＰＴＫ活性を有する増殖因子受容体は、受容体チロシンキナーゼ（「ＲＴＫ」）として知られている。該受容体は、多様な生物学的活性を有する膜貫通受容体の大ファミリーを構成する。ＲＴＫの細胞内キナーゼドメインは、２つの類型：該キナーゼドメインを分断するアミノ酸鎖を含有するもの、および該キナーゼドメインが連続的であるものに分けることができる。該キナーゼの活性化は、細胞外ドメインへのリガンド結合によって達成され、これにより、受容体の二量体化またはオリゴマー化を誘導する。このようにして活性化された受容体は、交差リン酸化（cross-phosphorylation）による触媒性ドメイン外部のチロシン残基を自己リン酸化することができる。この自己リン酸化の結果は、活性な受容体コンホメーションの安定化、および細胞内でシグナルを変換するタンパク質へのホスホチロシンドッキング部位の作出である。受容体チロシンキナーゼの細胞内ドメインにホスホチロシン依存的に結合するシグナル伝達タンパク質としては、ＲａｓＧＡＰ、Ｐ１３−キナーゼ、ホスホリパーゼＣ、ホスホチロシンホスファターゼＳＨＰならびにアダプタータンパク質、たとえば、Ｓｈｃ、Ｇｒｂ２およびＣｒｋなどが挙げられる。

ＥＧＦＲ（上皮増殖因子受容体）は、４種類のメンバー：ＥＧＦＲ（ＥｒＢ１）、ＥｒＢ２、ＥｒＢ３およびＥｒＢ４で構成される哺乳動物の受容体チロシンキナーゼのファミリーに属する。ＥＧＦＲは、１１８６アミノ酸残基の膜貫通糖タンパク質である。該受容体は、細胞外リガンド結合ドメイン、細胞内チロシンキナーゼドメイン、および自己リン酸化部位を含有するＣＯＯＨ末端領域からなる。特定のリガンド、たとえば、ＥＧＦ、トランスフォーミング増殖因子−β、ベータセルリン、ヘパリン−結合ＥＧＦ、エピレグリンまたはアンフィレグリンなどの結合により、ＣＯＯＨ末端テイル内の多数のチロシン残基のリン酸化がもたらされ、基本的な細胞プロセス、たとえば、増殖、遊走、分化および生存などを調節する細胞性シグナル伝達経路を誘発する。ＥＧＦＲは、多くの型の腫瘍細胞（たとえば、膀胱、肺、胃、乳房、脳、頭部および首部、頚部、卵巣、子宮内膜など）で過剰発現される。異常に高いＥＧＦＲ活性は、非小細胞肺癌、乳房癌、卵巣癌、膀胱癌、前立腺癌、唾液腺癌、膵臓癌、子宮内膜癌、結腸直腸癌、腎臓癌、頭部および首部癌、ならびに多形性神経膠芽腫に特徴的であり得る。ＥＧＦＲに標的化されるチロシンキナーゼインヒビターは、異常に高いＥＧＦＲキナーゼ活性を有する癌およびＥＦＧＲキナーゼ障害疾患の処置に使用され得る。

ＲＴＫサブファミリーの１つに、血小板由来増殖因子受容体（「ＰＤＧＦＲ」）群とよばれるものがあり、この群には、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＣＳＦＩＲ、ｃ−ＫＩＴおよびｃ−ｆｍｓが含まれる。これらの受容体は、可変数の免疫グロブリン様ループと、チロシンキナーゼドメインが非関連アミノ酸配列によって分断されている細胞内ドメインとで構成されるグリコシル化細胞外ドメインからなる。ＰＤＧＦＲシグナルは、内皮細胞において血管形成誘発性（pro-angiogenic）シグナル（ＶＥＧＦを含む）の発現を誘導し、腫瘍の血管形成をさらに刺激する。ＰＤＧＦＲシグナル伝達経路は、細胞増殖、細胞遊走および血管形成において重要な役割を果たしている可能性があり、腫瘍の高い間質液圧を媒介し得る。

ＰＤＧＦＲサブファミリーとの類似性のため、場合によっては後者の群に含められる別の群は、胎児肝臓キナーゼ（「ｆｌｋ」）受容体サブファミリーである。この群は、キナーゼ挿入配列（insert）ドメイン受容体胎児肝臓キナーゼ−１（ＫＤＲ／ＦＬＫ−１、ＶＥＧＦ−Ｒ２）、ｆｌｋ−１Ｒ、ｆｌｋ−４およびｆｍｓ様チロシンキナーゼ１（ｆｌｔ−１）で構成されていると考えられている。異常に高いＰＤＧＦＲ活性は、消化管間質腫瘍、小細胞肺癌、多形性神経膠芽腫および前立腺癌に特徴的であり得る。ＰＤＧＦＲに標的化されるチロシンキナーゼインヒビターは、異常に高いＰＤＧＦＲキナーゼ活性を有する癌およびＰＤＧＦＲキナーゼ障害疾患の処置に使用され得る。

ＦＬＴ−３（ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３）は、ＰＤＧＦＲと構造的に関連するクラスＩＩＩＲＴＫであり、コロニー刺激因子１（ＣＳＦ１）である。これらのＲＴＫは、５つの免疫グロブリン様ドメインを細胞外領域内に、および特定の親水性挿入（キナーゼ挿入配列）によって２つに分断された細胞内チロシンキナーゼドメインを含有する。ＦＬＴ−３発現は、骨髄ＣＤ３４陽性細胞（多能性、骨髄性およびＢリンパ性前駆細胞に相当）および単球細胞に関して報告された。ＦＬＴ３発現は、高レベルのＣＤ３４を発現する胎児肝臓の細胞に限定されている。ＦＬＴ３受容体機能は、そのリガンド（ＦＬ）の活性によって規定され得る。ＦＬは、早期作用性因子であり、原始造血前駆細胞の生存、増殖および分化を支持する。ＦＬＴ３へのリガンドの結合により、受容体の二量体化およびその後の、多数の細胞質性タンパク質（たとえば、ＳＨＣ、ＳＨＰ−２、ＳＨＩＰ、Ｃｂｌ、Ｃｂｌ−ｂ、Ｇａｂ１およびＧａｂ２）のリン酸化によるシグナル伝達、ならびにいくつかの下流シグナル伝達経路（たとえば、Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＡＰＫおよびＰＩ３キナーゼカスケード）の活性化を促進する。ＦＬＴ３遺伝子における内部タンデム重複（internal tandem duplication）（ＩＴＤ）および／または挿入、ならびに稀に欠失が、すべての急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の２０〜２５％に関与している。重複した配列はエキソン１１に属するが、場合によっては、イントロン１１およびエキソン１２が関与している。最も高頻度に使用される命名法はＦＬＴ３−ＩＴＤである。非常に不均一な分子構造のため、用語ＦＬＴ３−ＬＭ（長さの変異（length mutation））の方が、より適切なようである。また、これは、過剰の芽細胞を伴う５〜１０％の骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）（ＲＡＥＢ１およびＲＡＥＢ２）難治性貧血ならびに急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）を伴う稀な症例に関与していると報告された。ＦＬＴ−３に標的化されるチロシンキナーゼインヒビターは、異常に高いＦＬＴ−３キナーゼ活性を有する癌およびＦＬＴ３キナーゼ障害疾患の処置に使用され得る。

ＳＣＦＲ（幹細胞因子受容体）であるｃ−ＫＩＴは、ＩＩＩ型受容体チロシンキナーゼとして知られており、ＣＳＦ−ＩＲ、ＰＤＧＦＲおよびＦＬＴ−３と構造的に関連し、５つのＩｇ様ループを有する細胞外ドメイン、高度に疎水性の膜貫通ドメイン、およびキナーゼ挿入配列（ＫＩ）によって分断されたチロシンキナーゼ活性を有する細胞内ドメインを、ＡＴＰ結合領域内およびホスホトランスフェラーゼドメイン内に含有する。ｃ−Ｋｉｔは、造血系の幹細胞、マスト細胞、メラニン細胞および生殖細胞系統において細胞原形質膜上に発現される。ＰＴＫ活性を有するＳＣＦ／ＭＧＦ受容体は、リガンド（ＳＣＦ）の結合により、受容体の二量体化、自己リン酸化およびＳＨ２−ドメインを含有する分子を介するシグナル伝達を誘導する。異常な活性発現により、骨髄、肝臓、脾臓、リンパ節、胃腸管および皮膚におけるマスト細胞の過形成、機能変異の獲得が、ほとんどの患者において検出される。これは、悪性の造血系の細胞増殖という臨床的特徴として、期間、ｃ−ｋｉｔ変異事象の位置および随伴する病変の数によって影響されることが認識されている。ｃ−Ｋｉｔに標的化されるチロシンキナーゼインヒビターは、異常に高いｃ−Ｋｉｔキナーゼ活性を有する癌およびｃ−Ｋｉｔキナーゼ障害疾患の処置に使用され得る。

チロシンキナーゼ増殖因子受容体ファミリーの別のメンバーは、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）の亜群である。ＶＥＧＦＲは、ＰＤＧＦＲと類似する二量体糖タンパク質であるが、インビボで異なる生物学的機能および標的細胞特異性を有する。特に、ＶＥＧＦＲは、現在、脈管形成および血管形成において必須の役割を果たしていると考えられている。血管形成は、腫瘍の増殖および生存に必須である。３種類の異なるＶＥＧＦ受容体、ＶＥＧＦＲ−１、−２および−３がある。これらの各々は、個々に、血管形成プロセスに寄与する。ＶＥＧＦＲ−１は、血管形成の際のＶＥＧＦＲ−２へのＶＥＧＦ結合の調節にある役割を果たしていると考えられている。ＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲ）は、血管形成の際の内皮細胞の増殖、遊走および生存を刺激し、血管形成に不可欠なＶＥＧＦ受容体であると認識されている。ＶＥＧＦＲ−３は、リンパ管形成（lymphangiogenesis）の際の内皮細胞の増殖、遊走および生存を刺激し、これが今度は転移を促進する。これらの一見異なる役割にもかかわらず、すべてのＶＥＧＦＲは、ある程度それらの機能が重複し、有意な冗長性をもたらす。従って、同定されたあらゆるＶＥＧＦ受容体の阻害によって、血管形成のより完全な阻害が確実となり得る。ＶＥＧＦＲに標的化されるチロシンキナーゼインヒビターは、固形腫瘍および血管障害疾患の処置に使用され得る。

ｃ−Ｍｅｔ（肝細胞増殖因子受容体）は、多機能性サイトカインであるＨＧＦ／ＳＦの高親和性受容体である。リガンドが結合すると、ＭＥＴは二量体化し、Ｃ末端ドメイン内のチロシン残基をリン酸転移させ、次いで、これにより、多種多様なシグナル伝達経路のメンバーと相互作用する。これらとしては、Ｇｒｂ−２会合結合体１、ホスホイノシチド３’キナーゼおよびｃ−Ｓｒｃが挙げられる。生理学的条件下では、ＭＥＴ−ＨＧＦ／ＳＦシグナル伝達は、細胞標的に応じて広範な生物学的活性に影響することが示されている。これらの活性は、細胞増殖（有糸分裂生起）から細胞の形状形成（形態形成）および運動性（モトジェネシス（motogenesis））まで種々である。このような多様な活性の協調により、形態形成（上皮管状構造の形成）、筋芽細胞遊走および神経突起の分岐の均衡を可能にする浸潤性（invasive）増殖の遺伝子プログラムが構成される。ＭＥＴ／ＨＧＦ細胞標的は、上皮および間葉細胞、造血系の細胞、筋芽細胞、脊髄運動ニューロンを含む。ＭＥＴ−ＨＧＦ／ＳＦシグナル伝達はまた、正常な発達に必須であり、両方のＨＧＦ対立遺伝子にヌル変異を有するマウス胚は、妊娠中期に死亡し、肝臓形成障害を示す。ＭＥＴおよびそのリガンド肝細胞増殖因子/散乱（scatter）因子（ＨＧＦ／ＳＦ）は、数多くの組織において発現されるが、主に、上皮起源および間葉起源それぞれの細胞において発現される。ＭＥＴは、多くの型の腫瘍、たとえば、腎臓、甲状腺、膵臓の腫瘍および骨肉腫において増幅および過剰発現される。ｃ−Ｍｅｔに標的化されるチロシンキナーゼインヒビターは、異常に高いｃ−Ｍｅｔキナーゼ活性を有する癌およびｃ−Ｍｅｔキナーゼ障害疾患の処置に使用され得る。

ＲＥＴは、そのリガンドが、グリア細胞株由来の神経栄養因子（ＧＤＮＦ）ファミリーの神経栄養因子、たとえば、ＧＤＮＦ、ノルトリン、アルテミンおよびペルセフィンであるチロシンキナーゼ受容体である。ＲＥＴ活性化は、異なるグリコシルホスファチジルイノシトール連結ＧＲＦ受容体により媒介される。ＲＥＴの３つの主なアイソフォーム、たとえば、長鎖アイソフォーム（ＲＥＴ５１）：１１１４アミノ酸、中鎖アイソフォーム（ＲＥＴ４３）：１１０６アミノ酸および短鎖アイソフォーム（ＲＥＴ９）：１０７２アミノ酸がヒトにおいて検出されている。ＲＥＴは、主に、神経堤起源の腫瘍：甲状腺髄様癌、褐色細胞腫および神経芽細胞腫において発現される。ヒト胚では、ＲＥＴは、頭蓋の神経堤細胞集団、ならびに発達中の神経系および泌尿生殖器系において発現される。ＲＥＴ発現は、いくつかの稜由来細胞株、脾臓、胸腺、リンパ節、唾液腺、精原細胞において見られ、最近では、正常な甲状腺組織、甲状腺腺腫ならびに乳頭および濾胞状甲状腺細胞新形成の両方において見られる。ＲＥＴに標的化されるチロシンキナーゼインヒビターは、異常に高いＲＥＴキナーゼ活性を有する癌およびＲＥＴキナーゼ障害疾患の処置に使用され得る。

ｃ−ＡＢＬ（ｖ−ａｂｌＡｂｅｌｓｏｎマウス白血病ウイルス性癌遺伝子ホモログ）は、３つの核局在化シグナル（ＮＬＳ）および１つの核外移行シグナル（ＮＥＳ）（Ｃ末端領域付近）によって駆動される永続的な核および細胞質シャトリング活性を示す。ＢＣＲ／ＡＢＬは、細胞質局在化の役割を有し、３種類のすべてのＢＣＲ−ＡＢＬ融合タンパク質は、発癌性の潜在性を示すことが示されている。３種類のすべてのハイブリッドタンパク質は、ＡＢＬと比べて増大したプロテインキナーゼ活性を有し、３ＢＰ１（結合タンパク質）は、ＳＨ３ドメイン上の正常なＡＢＬに結合し、これによりＳＲ１活性化を抑制する。核および細胞質のＡＢＬは、異なる機能を有し得る。１−核性ｃ−ＡＢＬは、ＤＮＡ損傷後の細胞死の調節に主要な役割を果たす。あらゆるＤＮＡ損傷誘導性因子は、核性ｃ−ＡＢＬキナーゼをＡＴＭ依存的に、ｐ５３ホモログｐ７３タンパク質の存在下で活性化する。後者は、ＤＮＡ損傷後、ｃ−ＡＢＬのＳＨ３ドメインを介してｃ−ＡＢＬと物理的に会合している。また、ＤＮＡ損傷によってｐ５３経路も同時に活性化され、増殖停止を誘導し、細胞をアポトーシスから保護するＲｂの活性化がもたらされる。ｃ−ＡＢＬによって誘発されるアポトーシスの正確な機構は不明である。また、ＢＣＲ−ＡＢＬの核取り込みは、白血病細胞においてアポトーシスを誘発することも示されている。２−細胞質性ｃ−ＡＢＬ：核から細胞質へのｃ−ＡＢＬの流出としての接着シグナル伝達における考えられ得る機能は、接着後の線維芽細胞において見られる。ｃ−ＡＢＬに標的化されるチロシンキナーゼインヒビターは、異常に高いｃ−ＡＢＬキナーゼ活性を有する癌およびｃ−ＡＢＬキナーゼ障害疾患の処置に使用され得る。

ＴＩＥ（免疫グロブリン様ドメインおよびＥＧＦ様ドメインを有するチロシンキナーゼ）は、２つの亜群に規定され得る。ＴＩＥ−１（ＩｇおよびＥＧＦ相同性ドメイン１を有するチロシンキナーゼ）およびＴＩＥ−２／Ｔｅｋは、特有の構造的特徴：３つの上皮増殖因子（ＥＧＦ）様ドメインに隣接する２つの免疫グロブリン様ドメイン、ならびにその後ろに、細胞外領域内に３つのフィブロネクチンＩＩＩ型様反復配列および細胞質領域内に分断されたチロシンキナーゼドメインという特徴を有する受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）サブファミリーを含む。これらの受容体は、主に、内皮および造血系の前駆細胞において発現され、血管形成、脈管形成および造血に不可欠な役割を果たす。ヒトＴＩＥ−１ｃＤＮＡは、１１２４アミノ酸（ａａ）残基の前駆タンパク質（１８残基の推定シグナルペプチド、７２７残基の細胞外ドメインおよび３５４残基の細胞質ドメインを有する）をコードする。ＴＩＥ−１に高い親和性で結合する２つのリガンド、アンジオポエチン−１（Ａｕｇ１）およびアンジオポエチン−２（Ａｎｇ２）が同定されている。Ａｎｇ２は、Ａｎｇ１のアンタゴニストとして作用することが報告されている。ＴＩＥに標的化されるチロシンキナーゼインヒビターは、固形腫瘍および血管障害疾患の処置に使用され得る。

ＦＧＦＲ（線維芽細胞増殖因子受容体）は、３つの免疫グロブリン様ドメイン、１つの膜貫通ヘリックスドメイン、およびチロシンキナーゼ活性を有する細胞内ドメインで構成された細胞外リガンドドメインからなる。線維芽細胞増殖因子は、２３種のメンバーを含む最も大きな増殖因子リガンドファミリーである。ＦＧＦＲは、３つの細胞外免疫グロブリン様ドメイン（ＩｇＩ、ＩｇＩＩおよびＩｇＩＩｌ）、１回膜貫通セグメント、および分断されたチロシンキナーゼ（ＴＫ１／ＴＫ２）ドメインを特徴とする類似した配列構造を共有している。病原性ＦＧＦＲ変異のほとんどはミスセンスであり、すべて、変異型タンパク質に対して機能の獲得をもたらす。一部の変異は、高度に再発性である。ＦＧＦＲ２変異について同定された該機能の獲得の機構は、（ａ）選択的に増強されたＦＧＦ−結合親和性、（ｂ）非正統（illegitimate）ＦＧＦ結合特異性、（ｃ）ＦＧＦ依存性共有結合性二量体化、および（ｄ）異所性スプライス形態（spliceoform）の発現である。これらの機構は、あらゆる関連表現型の優性遺伝の説明となる。ＦＧＦＲに標的化されるチロシンキナーゼインヒビターは、異常に高いＦＧＦＲキナーゼ活性を有する癌およびＦＧＦＲキナーゼ障害疾患の処置に使用され得る。

インスリン様増殖因子１（ＩＧＦ１）は、心不全の処置のための潜在候補とみなされていた。しかしながら、一部の動物試験および臨床試験では、ＩＧＦ１を長期的に評価することが有益であるか否かが疑問視されている。他の組織に対する血清ＩＧＦ１レベルの増大の副次効果によって、これらの好ましくない結果が説明され得る。現行の試験の目的は、副次効果の不在下での心筋細胞におけるＩＧＦ１の役割を調べること、ならびにＩＧＦ１受容体（ＩＧＦ１Ｒ）の下流シグナル伝達経路および転写調節効果を解明することであった。ＩＧＦ−１受容体の活性化は、有糸分裂能を有する細胞の生存および増殖ならびに組織（たとえば、骨格筋および心筋など）の成長（肥大）である。ＩＧＦＲシグナル伝達経路は、妊娠期および授乳期の乳腺組織の正常な発育の際に非常に重要である。いくつかの増殖因子およびホルモンが、このプロセス全体に関与しており、ＩＧＦ−１Ｒは細胞の分化にある役割を有し、離乳が完了するまでのアポトーシスの抑制に主要な役割を有すると考えられている。ＩＧＦ−１Ｒはいくつかの癌、最も顕著には乳癌に関与している。これは、さらに、脈管化を促進する能力を推測（infer）することによって起源の腫瘍の転移潜在性を増大させることにより乳癌に関与している。ＩＧＦＲに標的化されるチロシンキナーゼインヒビターは、異常に高いＩＧＦＲキナーゼ活性を有する癌およびＩＧＦＲキナーゼ障害疾患の処置に使用され得る。

ｃ−Ｓｒｃ、ｃ−Ａｂｌ、マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ、ホスファチジル（phosphotidyl）イノシトール−３−キナーゼ（Ｐ１３Ｋ）ＡＫＴ、および上皮増殖因子（ＥＧＦ）受容体などのキナーゼは、一般的に、癌細胞において活性化されており、腫瘍形成に寄与することが知られている。これらの多くは同じシグナル伝達経路内に存在し、たとえば、ＨＥＲキナーゼファミリーメンバー（ＨＥＲ１［ＥＧＦＲ］、ＨＥＲＳおよびＨＥＲ４）は、シグナルを、ＭＡＰキナーゼおよびＰ１３キナーゼを介して伝達し、細胞増殖を促進する。

ＰＴＫ障害疾患としては、癌、関節炎（as arthritis）、糖尿病性網膜症、再狭窄、肝硬変、アテローム性動脈硬化、血管形成（angiogensis）、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、血栓性（thrombic）微小血管症症候群、移植片拒絶、自己免疫疾患、糖尿病、および超免疫障害などが挙げられる。

癌としては、限定されないが、膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺、頭部および首部、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、頚部、甲状腺、前立腺、皮膚の癌腫、リンパ系統の造血系の腫瘍（すなわち、白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫およびバーキットリンパ腫）、骨髄系統の造血系の腫瘍（すなわち、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病）、間葉起源の腫瘍（すなわち、線維肉腫および横紋筋肉腫）、中枢神経系または末梢神経系の腫瘍（すなわち、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫）、黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、甲状腺濾胞状癌；ならびにカポジ肉腫が挙げられる。

本発明は、あるアズレン化合物が、プロテインキナーゼまたはホスファターゼの活性を阻害することにより癌の処置に有効であるという知見に基づく。

本発明の一実施形態は、式（Ｉ）：

（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈の１つが、式（ＩＩ）：

の部分であり、
Ａ₁、Ａ₂、Ａ₃、Ａ₄、Ａ₅、Ａ₆、Ａ₇、Ａ₈、Ａ₄、Ａ₁₀、Ａ₁₁およびＡ₁₂の各々は、独立して、炭素または窒素であり、ただし、Ａ₁、Ａ₂、Ａ₃、Ａ₄、Ａ₅、Ａ₆、Ａ₇およびＡ₈の最大２つが窒素であり、Ａ₉、Ａ₁₀、Ａ₁₁およびＡ₁₂の最大２つが窒素であるものとし、Ａ₁₃およびＡ₁₄の各々は、独立して、炭素、窒素、酸素またはイオウであり、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈の各々は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₂アルキル、Ｃ₄〜Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₂₀シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₂₀シクロアルケニル、Ｃ₁〜Ｃ₂₀ヘテロシクロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₂₀ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ＮＯ₂、ＮＯ、Ｎ₃、ＳＣＮ、ＣＮ、ＯＣＮ、ＯＲ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＯＣ（Ｓ）Ｒ、ＯＣ（Ｓ）ＯＲ、ＯＣ（Ｏ）ＳＲ、ＯＣ（Ｓ）ＳＲ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、ＯＣ（Ｓ）ＮＲＲ’、ＯＮＲＲ’、ＯＳ（Ｏ）Ｒ、ＯＳ（Ｏ）₂Ｒ、ＳＲ、ＳＣ（Ｏ）Ｒ、ＳＣ（Ｓ）Ｒ、ＳＣ（Ｓ）ＯＲ、ＳＣ（Ｏ）ＳＲ、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ、ＳＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、ＳＣ（Ｓ）ＮＲＲ’、Ｓ（Ｏ）Ｒ、Ｓ（Ｏ）₂Ｒ、Ｓ（Ｏ）ＮＲＲ’、Ｓ（Ｏ）₂ＮＲＲ’、Ｓ（Ｏ）ＯＲ、Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ、ＮＣＯ、ＮＣＳ、ＮＲＲ’、Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ’、Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ’、Ｎ（Ｒ）−ＯＲ’、Ｎ（ＯＲ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（ＯＲ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（ＯＲ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｎ（ＯＲ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、Ｎ（ＯＲ）−Ｃ（Ｓ）ＳＲ’、Ｎ（ＯＲ）−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（ＯＲ）−Ｓ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（ＯＲ）−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ’、Ｎ（ＯＲ）−Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、Ｃ（Ｏ）ＳＲ、Ｃ（Ｓ）Ｒ、Ｃ（Ｓ）ＯＲ、Ｃ（Ｓ）ＮＲＲ’、Ｃ（Ｓ）ＳＲ、Ｃ（ＮＲ）−Ｒ’、Ｃ（ＮＲ）−ＯＲ’、Ｃ（ＮＲ）−ＮＲ’Ｒ”、Ｃ（ＮＲ）−ＳＲ’、Ｃ（ＮＯＲ）−Ｒ’、Ｃ（ＮＯＲ）−ＯＲ’、Ｃ（ＮＯＲ）−ＮＲ’Ｒ”およびＣ（ＮＯＲ）−ＳＲ’であるか、またはＲ₁およびＲ₂、Ｒ₂およびＲ₃、Ｒ₄およびＲ₅、Ｒ₅およびＲ₆、Ｒ₆およびＲ₇、またはＲ₇およびＲ₈は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ₃〜Ｃ₂₀シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₂₀シクロアルケニル、Ｃ₁〜Ｃ₂₀ヘテロシクロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₂₀ヘテロシクロアルケニル、アリールもしくはヘテロアリールであり、ただし、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₃の各々は、独立して、それが結合している原子が窒素である場合は存在しないとし、ならびにＲ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃、Ｒ₁₄、Ｒ₁₅およびＲ₁₆の各々は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₂₀シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₂₀シクロアルケニル、Ｃ₁〜Ｃ₂₀ヘテロシクロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₂₀ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ＮＯ₂、ＮＯ、Ｎ₃、ＳＣＮ、ＣＮ、ＯＣＮ、ＯＲ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＯＣ（Ｓ）Ｒ、ＯＣ（Ｓ）ＯＲ、ＯＣ（Ｏ）ＳＲ、ＯＣ（Ｓ）ＳＲ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、ＯＣ（Ｓ）ＮＲＲ’、ＯＮＲＲ’、ＯＳ（Ｏ）Ｒ、ＯＳ（Ｏ）₂Ｒ、ＳＲ、ＳＣ（Ｏ）Ｒ、ＳＣ（Ｓ）Ｒ、ＳＣ（Ｓ）ＯＲ、ＳＣ（Ｏ）ＳＲ、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ、ＳＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、ＳＣ（Ｓ）ＮＲＲ’、Ｓ（Ｏ）Ｒ、Ｓ（Ｏ）₂Ｒ、Ｓ（Ｏ）ＮＲＲ’、Ｓ（Ｏ）₂ＮＲＲ’、Ｓ（Ｏ）ＯＲ、Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ、ＮＣＯ、ＮＣＳ、ＮＲＲ’、Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ’、Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ’、Ｎ（Ｒ）−ＯＲ’、Ｎ（ＯＲ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（ＯＲ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（ＯＲ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｎ（ＯＲ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、Ｎ（ＯＲ）−Ｃ（Ｓ）ＳＲ’、Ｎ（ＯＲ）−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（ＯＲ）−Ｓ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（ＯＲ）−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ’、Ｎ（ＯＲ）−Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、Ｃ（Ｏ）ＳＲ、Ｃ（Ｓ）Ｒ、Ｃ（Ｓ）ＯＲ、Ｃ（Ｓ）ＮＲＲ’、Ｃ（Ｓ）ＳＲ、Ｃ（ＮＲ）−Ｒ’、Ｃ（ＮＲ）−ＯＲ’、Ｃ（ＮＲ）−ＮＲ’Ｒ”、Ｃ（ＮＲ）−ＳＲ’、Ｃ（ＮＯＲ）−Ｒ’、Ｃ（ＮＯＲ）−ＯＲ’、Ｃ（ＮＯＲ）−ＮＲ’Ｒ”およびＣ（ＮＯＲ）−ＳＲ’であり、ただし、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁およびＲ₁₂の各々は、独立して、それが結合している原子が窒素である場合は存在せず、Ｒ₁₃およびＲ₁₄の一方は、それらが結合している原子が窒素である場合は存在せず、Ｒ₁₃およびＲ₁₄の両方は、それらが結合している原子が酸素またはイオウである場合は存在せず、ならびにＲ₁₅は、それが結合している原子が酸素またはイオウである場合は存在しないとし、ここで、Ｒ、Ｒ’およびＲ”の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₂₀シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₂₀シクロアルケニル、Ｃ₁〜Ｃ₂₀ヘテロシクロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₂₀ヘテロシクロアルケニル、アリールもしくはヘテロアリールである；またはＲおよびＲ’もしくはＲ’およびＲ”は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ₁〜Ｃ₂₀ヘテロシクロアルキルもしくはＣ₁〜Ｃ₂₀ヘテロシクロアルケニルである）
のアズレン化合物を特色とする。

式（Ｉ）に関して、Ａ₁₃は窒素であり得、Ａ₁₄は酸素であり得、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈の各々は、独立して、Ｈ、ハロ（たとえば、ＣｌもしくはＢｒ）、Ｃ₁〜Ｃ₂アルキル（たとえば、ＣＨ₃）、ＯＲ（たとえば、ＯＨ）、ＮＲＲ’（たとえば、Ｎ（ＣＨ₃）₂）またはＣ（Ｏ）ＯＲ（たとえば、ＣＯＯＣＨ₃）であり得、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂およびＲ₁₆の各々は、独立して、Ｈ、ハロ（たとえば、Ｆ、ＣｌもしくはＢｒ）、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル（たとえば、ＣＨ₃）、アリール（たとえば、フェニル）、ＯＲ（たとえば、ＯＣＨ₃）、ＮＯ₂またはＳ（Ｏ）₂ＮＲＲ’（たとえば、Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（ＣＨ₃）₂）であり得、Ｒ₁₃およびＲ₁₄の一方は存在しない場合があり得、Ｒ₁₃およびＲ₁₄の他方は、Ｈまたはアリールで置換されたＣ₁〜Ｃ₁₀アルキルであり得、Ｒ₁₅は存在しない場合があり得る。

用語「アルキル」は、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素部分（たとえば、−ＣＨ₃または−ＣＨ（ＣＨ₃）₂など）をいう。用語「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含有する直鎖または分枝鎖の炭化水素部分（たとえば、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₃など）をいう。用語「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を含有する直鎖または分枝鎖の炭化水素部分（たとえば、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ₃など）をいう。用語「シクロアルキル」は、環状の飽和炭化水素部分（たとえば、シクロヘキシルなど）をいう。用語「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含有する環状の非芳香族炭化水素部分（たとえば、シクロヘキセニルなど）をいう。用語「ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも１つの環内ヘテロ原子（たとえば、Ｎ、ＯまたはＳ）を有する環状の飽和部分（たとえば、４−テトラヒドロピラニルなど）をいう。用語「ヘテロシクロアルケニル」は、少なくとも１つの環内ヘテロ原子（たとえば、Ｎ、ＯまたはＳ）および少なくとも１つの二重結合を有する環状の非芳香族部分（たとえば、ピラニルなど）をいう。用語「アリール」は、１つ以上の芳香族環を有する炭化水素部分をいう。アリール部分の例としては、フェニル（Ｐｈ）、フェニレン、ナフチル、ナフチレン、ピレニル、アントリルおよびフェナントリルが挙げられる。用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つのヘテロ原子（たとえば、Ｎ、ＯまたはＳ）を含有する１つ以上の芳香族環を有する部分をいう。ヘテロアリール部分の例としては、フリル、フリレン、フルオレニル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリルおよびインドリルが挙げられる。

本明細書で挙げたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールには、特に記載のない限り、置換部分および非置換部分の両方が含まれる。シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリール上の考えられ得る置換基としては、限定されないが、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₂₀シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₂₀シクロアルケニル、Ｃ₁〜Ｃ₂₀ヘテロシクロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₂₀ヘテロシクロアルケニル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₂₀ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキルスルホンアミノ、アリールスルホンアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキルイミノ、アリールイミノ、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキルスルホンイミノ、アリールスルホンイミノ、ヒドロキシ、ハロ、チオ、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アシルアミノ、アミノアシル、アミノチオアシル、アミジノ、グアニジン、ウレイド、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、アシル、チオアシル、アシルオキシ、カルボキシル、およびカルボン酸エステルが挙げられる。他方、アルキル、アルケニルまたはアルキニル上の考えられ得る置換基としては、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル以外の上記の置換基のすべてが挙げられる。また、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールを互いに縮合させてもよい。

本発明の別の実施形態は、癌の処置方法を特色とする。該方法は、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈の各々は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₂₀シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₂₀シクロアルケニル、Ｃ₁〜Ｃ₂₀ヘテロシクロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₂₀ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ＮＯ₂、ＮＯ、Ｎ₃、ＳＣＮ、ＣＮ、ＯＣＮ、ＯＲ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＯＣ（Ｓ）Ｒ、ＯＣ（Ｓ）ＯＲ、ＯＣ（Ｏ）ＳＲ、ＯＣ（Ｓ）ＳＲ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、ＯＣ（Ｓ）ＮＲＲ’、ＯＮＲＲ’、ＯＳ（Ｏ）Ｒ、ＯＳ（Ｏ）₂Ｒ、ＳＲ、ＳＣ（Ｏ）Ｒ、ＳＣ（Ｓ）Ｒ、ＳＣ（Ｓ）ＯＲ、ＳＣ（Ｏ）ＳＲ、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ、ＳＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、ＳＣ（Ｓ）ＮＲＲ’、Ｓ（Ｏ）Ｒ、Ｓ（Ｏ）₂Ｒ、Ｓ（Ｏ）ＮＲＲ’、Ｓ（Ｏ）₂ＮＲＲ’、Ｓ（Ｏ）ＯＲ、Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ、ＮＣＯ、ＮＣＳ、ＮＲＲ’、Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ’、Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ’、Ｎ（Ｒ）−ＯＲ’、Ｎ（ＯＲ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（ＯＲ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（ＯＲ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｎ（ＯＲ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、Ｎ（ＯＲ）−Ｃ（Ｓ）ＳＲ’、Ｎ（ＯＲ）−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（ＯＲ）−Ｓ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（ＯＲ）−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ’、Ｎ（ＯＲ）−Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、Ｃ（Ｏ）ＳＲ、Ｃ（Ｓ）Ｒ、Ｃ（Ｓ）ＯＲ、Ｃ（Ｓ）ＮＲＲ’、Ｃ（Ｓ）ＳＲ、Ｃ（ＮＲ）−Ｒ’、Ｃ（ＮＲ）−ＯＲ’、Ｃ（ＮＲ）−ＮＲ’Ｒ”、Ｃ（ＮＲ）−ＳＲ’、Ｃ（ＮＯＲ）−Ｒ’、Ｃ（ＮＯＲ）−ＯＲ’、Ｃ（ＮＯＲ）−ＮＲ’Ｒ”およびＣ（ＮＯＲ）−ＳＲ’であるか、またはＲ₁およびＲ₂、Ｒ₂およびＲ₃、Ｒ₄およびＲ₅、Ｒ₅およびＲ₆、Ｒ₆およびＲ₇もしくはＲ₇およびＲ₈は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ₃〜Ｃ₂₀シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₂₀シクロアルケニル、Ｃ₁〜Ｃ₂₀ヘテロシクロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₂₀ヘテロシクロアルケニル、アリールもしくはヘテロアリールである、ただし、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈の各々は、独立して、それが結合している原子が窒素である場合は存在しないとすることを除き、上記に示した式（Ｉ）のアズレン化合物の１種類以上の有効量を、それを必要とする被験体に投与することを含む。癌の例としては、白血病（たとえば、急性骨髄性白血病）、胃腸の癌（たとえば、消化管間質腫瘍）、腎臓癌（たとえば、転移性腎細胞癌）、または肺癌（たとえば、小細胞肺癌）が挙げられる。

用語「処置すること」または「処置」は、１種類以上のアズレン化合物を、上記の疾患、かかる疾患の症状またはかかる疾患に対する素因を有する被験体に、治療効果を付与する目的で、たとえば、上記の疾患、その症状またはそれに対する素因を治癒、軽減、改変、作用、改善または予防するために投与することをいう。

また、本発明の別の実施形態は、少なくとも１種類の上記のアズレン化合物の有効量、および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物を包含する。

上記のアズレン化合物には、化合物それ自体、ならびにその塩、プロドラッグ、溶媒和物、錯体、または放射性同位体標識誘導体（適用可能な場合）が含まれる。たとえば、塩は、アニオンとアズレン化合物上の正電荷を有する基（たとえば、アミノ）とで形成され得る。好適なアニオンとしては、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、硝酸、リン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、リンゴ酸、トシル酸、酒石酸、フマル酸、グルタミン酸、グルクロン酸、乳酸、グルタル酸およびマレイン酸イオンが挙げられる。同様に、塩はまた、カチオンとアズレン化合物上の負電荷を有する基（たとえば、カルボン酸基）とで形成され得る。好適なカチオンとしては、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオンおよびアンモニウムカチオン（たとえば、テトラメチルアンモニウムイオンなど）が挙げられる。また、アズレン化合物には、第４級窒素原子を含有する塩も含まれる。プロドラッグの例としては、被験体に投与されると、活性アズレン化合物をもたらすことができるエステルおよび他の薬学的に許容され得る誘導体が挙げられる。溶媒和物は、活性アズレン化合物と薬学的に許容され得る溶媒とで形成される分子をいう。薬学的に許容され得る溶媒の例としては、水、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸およびエタノールアミンが挙げられる。錯体は、活性アズレン化合物と錯化剤（たとえば、シクロデキストリンもしくはシクロファン）とで形成され得、または活性アズレン化合物と無機カチオン（たとえば、亜鉛、マグネシウム、カルシウム、銀もしくは銅のカチオン）とで形成され得る。

また、癌の処置における使用のための１種類以上の上記のアズレン化合物を含む組成物、および該処置のための医薬の製造のためのかかる組成物の使用も本発明の範囲に含まれる。

本発明の詳細な説明を以下に示す。

以下の説明は、発明を実施するための最良と考えられる形態である。この説明は、本発明の一般原理を例示する目的のために行ない、限定的な意味に解釈されるべきでない。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲を参照することによって最良に決定される。

表１は、本発明のアズレン化合物を示す。

上記のアズレン化合物は、当該技術分野でよく知られた方法によって調製され得る。たとえば、下記のスキームは、化合物００１〜１０４の調製の典型的な合成経路を示す。

Ｒ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＨ₃、ＮＭｅ₂、ＮＥｔ₂ またはＣＯＯＭｅ、
ＯＣＨ₃、Ｏ（ＣＨ₂）_iＮＲ₁Ｒ₂
Ｒ’＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ₃、ＣＨ₃、ＣＦ₃、Ｐｈ、ＮＭｅ₂
ＳＯ₂ＮＲ₁Ｒ₂、ＮＯ₂、またはＣＨ（Ｐｈ）₂、ＮＲ₁Ｒ₂
ｉ＝１〜４
ｍ＝０〜３、および
ｎ＝０または１

具体的には、化合物００１〜１０４は、ホルミル基を有するアズレン化合物をインドリン−２−オン化合物と反応させることにより調製され得る。以下の実施例に詳細な説明を示す。

上記のスキームに示すように、本発明のアズレン化合物の合成を容易にするために、塩基が使用され得る。好ましくは、該塩基は、窒素原子を含有する化合物、たとえば、アンモニア、メチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、アニリン、Ｎ−メチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、プロリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ジイソプロピルエチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミドおよびナトリウムヘキサメチルジシラザニド（sodium hexamethyldisilazanide）などである。他の有機または無機塩基もまた、上記のスキームに示す反応において使用され得る。窒素原子を含有しない有機塩基の例としては、カーボネート、バイカーボネート、アセテート、ホルメート、アルキルリチウム化合物、アリールリチウム化合物、金属アルコキシドおよびグリニャール試薬が挙げられる。無機塩基の例としては、ヒドロオキシド、ホスフェート、ビスルフェート、ヒドロスルフィドおよびヒドリドが挙げられる。

上記のスキームに示す反応は溶媒の存在下で行なわれ得、溶媒は、プロトン性または非プロトン性のいずれかであり得る。プロトン性溶媒の例としては、アルコールおよび水が挙げられる。非プロトン性溶媒の例としては、ヘキサン、トルエン、ベンゼン、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルムおよびテトラヒドロフランが挙げられる。また、上記のスキームに示す反応は、溶媒の不在下でも行なわれ得る。

このようにして合成されるアズレン化合物は、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィーまたは再結晶などの適当な方法によって精製され得る。

他のアズレン化合物は、他の適当な出発材料を用いて、上記の合成経路および当該技術分野で知られた他の合成経路により調製され得る。また、上記の方法は、本明細書に具体的に記載した工程の前または後のいずれかで、最終的にアズレン化合物の合成を可能にするために適当な保護基を付加または除去する工程をさらに含んでいてもよい。また、種々の合成工程をシーケンスまたは順序を変えて行ない、所望の化合物を得てよい。適用可能なアズレン化合物を合成するのに有用な合成化学変換ならびに保護基の方法論（保護および脱保護）は、当該技術分野で知られており、たとえば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers （1989）；T.W. GreeneおよびP.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第２版, John Wiley and Sons （1991）；L. FieserおよびM. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons （1994）；ならびにL. Paquette編, Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons （1995）およびその改定版（subsequent edition）に記載のものが挙げられる。

本明細書に記載のアズレン化合物は、非芳香族性二重結合および１つ以上の不斉中心を含み得る。従って、該化合物は、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単独のエナンチオマー、個々のジアステレオマー、ジアステレオマー混合物およびシス−またはトランス−異性体形態として存在し得る。あらゆるかかる異性体形態が想定される。

また、上記の少なくとも１つのアズレン化合物の有効量および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物も本発明の範囲に含まれる。さらに、本発明は、１種類以上のアズレン化合物の有効量を、癌を有する患者に投与する方法を包含する。「有効量」は、処置対象の被験体に治療効果を与えるのに必要とされる活性アズレン化合物の量をいう。有効用量は、当業者には認識されるように、処置対象の疾患の型、投与経路、賦形剤の使用、および他の治療処置との併用の可能性に応じて異なる。

本発明のアズレン化合物は、アズレンまたはオキシインドールのいずれかの認識部位の検出に有用である。アズレンまたはオキシインドールの認識部位は、本発明のアズレン化合物のアズレンまたはオキシインドール部分に結合する任意の酵素、受容体または輸送体の部位であり得る。従って、本発明の化合物は、かかる酵素、受容体または輸送体と関連する疾患または障害に関連する診断剤、予後因子、分子プローブ、分離ツールおよび治療剤として使用され得る。

本発明はまた、上記のアズレン化合物の１つを用いてプロテインキナーゼまたはタンパク質ホスファターゼの活性を調節する方法を提供する。該方法は、プロテインキナーゼまたはホスファターゼを発現する細胞を、かかるアズレン化合物と接触させることを含む。プロテインキナーゼおよびホスファターゼは、シグナル伝達カスケードを調節する。カスケードは、次に、細胞の増殖、遊走、分化、遺伝子発現、筋肉収縮、グルコース代謝、細胞内タンパク質合成および細胞周期の調節を調節する。

本発明の処置方法を実施するため、１種類以上のアズレン化合物を有する組成物が被験体（たとえば、哺乳動物）に、非経口、経口、経鼻、経直腸、局所または口腔内に投与され得る。用語「非経口」は、本明細書で用いる場合、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病変内または頭蓋内注射、ならびに任意の適当な注入手法をいう。

滅菌注射用組成物は、無毒性の非経口に許容され得る希釈剤または溶媒中の溶液または懸濁液、たとえば、１，３−ブタンジオール中の溶液であり得る。使用され得る許容され得るビヒクルおよび溶媒の中では、マンニトール、水、リンゲル溶液および等張性塩化ナトリウム溶液である。また、固定油は、溶媒または懸濁媒体として慣用的に使用されている（たとえば、合成モノ−またはジグリセリド）。脂肪酸、たとえば、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などは、注射用剤の調製において有用であり、これらは、天然の薬学的に許容され得る油類、たとえば、オリーブ油またはヒマシ油など、特に、そのポリオキシエチル化異形態である。これらの油の溶液または懸濁液は、長鎖アルコールの希釈剤もしくは分散剤、カルボキシメチルセルロース、または同様の分散剤もまた含有し得る。他の一般的に使用されている界面活性剤、たとえば、ＴｗｅｅｎｓもしくはＳｐａｎｓなど、または薬学的に許容され得る固形、液状もしくは他の投薬形態の製造に一般的に使用されている他の同様の乳化剤もしくはバイオアベイラビリティ向上剤もまた、製剤化の目的に使用され得る。

経口投与のための組成物は、経口に許容され得る任意の投薬形態であり得、カプセル剤、錠剤、乳剤および水性懸濁剤、分散液剤および液剤が挙げられる。錠剤の場合、一般的に使用されている担体としては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤もまた、典型的に添加される。カプセル剤形態での経口投与では、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁剤または乳剤が経口投与される場合、活性成分は、乳化剤または懸濁剤と合わせた油相中に懸濁または溶解され得る。所望により、特定の甘味剤、フレーバー剤または着色剤が添加され得る。

経鼻用エーロゾルまたは吸入用組成物は、医薬製剤の技術分野でよく知られた手法にしたがって調製され得る。たとえば、かかる組成物は、ベンジルアルコール、または当該技術分野で知られた他の適当な保存剤、バイオアベイラビリティを向上させるための吸収促進剤、フルオロカーボンおよび／または他の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、生理食塩水中の液剤として調製され得る。

また、１種類以上の活性アズレン化合物を有する組成物は、経直腸投与のための挫剤の形態でも投与され得る。

医薬組成物内の担体は、組成物の活性成分と適合性である（好ましくは、該活性成分を安定化することができる）が、処置対象の被験体に対して有害でないという意味で「許容され得る」ものでなければならない。１種類以上の可溶化剤が、活性アズレン化合物の送達のための医薬用賦形剤として利用され得る。他の担体の例としては、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、およびＤ＆Ｃイエロー＃１０が挙げられる。

上記のアズレン化合物は、上記の疾患の処置におけるその有効性について、インビトロアッセイによって予備的にスクリーニングされ、次いで、動物実験および臨床試験によって確認され得る。また、他の方法は当業者に自明である。

以下の具体的な実施例は、単なる例示であって、本開示の他の箇所をなんら限定するのもではないと解釈されたい。さらに詳述しなくても、当業者であれば、本明細書の記載に基づいて、本発明を充分な程度まで利用することができると考える。本明細書に示したすべての刊行物は、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる。

実施例１
３−アズレン−１−イルメチレン−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（００１）の調製

１−ホルミルアズレン（２ミリモル）を４０ｍＬのエタノールに溶解した。次いで、２６６ｍｇのオキシインドール（２ミリモル）および２００ｍＬのエタノールを添加した。次に、１Ｍピロリジンおよびエタノールを含有する４ｍＬの溶液を添加し、室温で３日間反応させた。溶媒の除去後、得られた溶液を、１５０ｍＬのアセト酢酸エチル（acetyl acetate）および５０ｍＬの水で抽出した。得られた溶液を、５０ｍＬのクエン酸水溶液および酢酸エチルで再度抽出した。酢酸エチル層を回収し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。次いで、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉｌｉｃａＧｅｌ６０、ジクロロメタン）によって精製し、乾燥して化合物００１（５５２ｍｇ、９５％）を得た。
〔001〕¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ(ppm) 8.70 (d, J=10.0 Hz, 1H), 8.63 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.38 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.73 (t, J=10.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J=10.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J=10.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.91 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.90 (t, J=8.0 Hz, 1H)；〔001〕¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ(ppm) 9.74 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.70 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.42 (t, J=10.0 Hz, 1H), 7.18 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.40-6.80 (m, 5H).

実施例２
３−アズレン−１−イルメチレン−１−ベンジル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（００２）の調製

１−ホルミルアズレン（１ミリモル）を２０ｍＬのエタノールに溶解した。次いで、２２３ｍｇの１−ベンジルインドリン−２−オン（１ミリモル）および２０ｍＬのエタノールを添加した。次に、１Ｍピロリジンおよびエタノールを含有する２ｍＬの溶液（１ミリモル）を添加して室温で３日間反応させた。溶媒の除去後、得られた溶液を、１５０ｍＬの酢酸エチルおよび５０ｍＬの水で抽出した。得られた溶液を、５０ｍＬのクエン酸水溶液および酢酸エチルで再度抽出した。酢酸エチル層を回収し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。次に、メタノールを添加し、４０℃で１時間超音波振動させた。濾過、メタノールによる洗浄および乾燥後、化合物００２（３１５ｍｇ、８７％）を得た。
〔002(E)〕¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ(ppm) 8.70 (d, J=10.0 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.35 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.70 (t, J=10.0 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=7.5, 0.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.41 (t, J=10.0 Hz, 1H), 7.37-7.20 (m, 5H), 7.12 (dt, J=8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.03 (dt, J=7.0, 0.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J=7.0 Hz, 1H)；〔002(Z)〕¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ(ppm) 8.64 (d, J=9.5 Hz, 1H), 8.53 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.72 (t, J=9.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.37-7.20 (m, 5H), 7.13 (dt, J=8.0, 1.5 Hz, 1H), 6.90 (dt, J=11.0, 1.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J=7.0 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 362 [M+1].

実施例３
（Ｅ）−３−（アズレン−１−イルメチレン）−１−ベンズヒドリルインドリン−２−オン（００３）および（Ｚ）−３−（アズレン−１−イルメチレン）−１−ベンズヒドリルインドリン−２−オン（００４）の調製

化合物００３および００４を、実施例１に記載したのと同様にして調製した。得られた物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉｌｉｃａＧｅｌ６０、ジクロロメタン：酢酸エチル＝２：１）によって精製し、乾燥して化合物００３（１７６．６ｍｇ）および００４（２４２．５ｍｇ）を得た。
〔003〕¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ(ppm) 9.82 (s, 1H), 8.62 (d, J=10.0 Hz, 1H), 8.54 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.38 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.72 (t, J=10.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.37 (t, J=10.0 Hz, 1H), 7.40-7.10 (m, 13H), 7.20 (s, 1H), 6.96 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.85 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.51 (d, J=8.0 Hz, 1H)；〔004〕¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ(ppm) 9.83 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.71 (d, J=10.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J=10.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.71 (t, J=10.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.42 (t, J=10.0 Hz, 1H), 7.40-7.10 (m, 14H), 6.99 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.92 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.40 (d, J=8.0 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 438 [M+1].

実施例４
（Ｚ）−３−（アズレン−１−イルメチレン）−５−ブロモインドリン−２−オン（００６）および（Ｅ）−３−（アズレン−１−イルメチレン）−５−ブロモインドリン−２−オン（００７）の調製

化合物００６および００７を、実施例１に記載したのと同様にして調製した。得られた物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉｌｉｃａＧｅｌ６０、ジクロロメタン：酢酸エチル＝２０：１）によって精製し、乾燥して化合物００６および００７を得た。
〔006〕¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) 10.63 (s, 1H), 9.78 (d, J=4.5 Hz, 1H), 9.35 (d, J=10.0 Hz, 1H), 8.59 (d, J=10.0 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.29 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.97 (t, J=10.0 Hz, 1H), 7.62 (t, J=10.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.57 (t, J=10.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.0 Hz, 1H)；007 ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) 10.68 (s, 1H), 8.71 (d, J=10.0 Hz, 1H), 8.65 (d, J=10.0 Hz, 1H), 8.48 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.97 (t, J=10.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.59 (t, J=10.0 Hz, 1H), 7.57 (t, J=10.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.90 (t, J=8.5 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 350/352 (⁷⁹Br/⁸¹Br) [M+1].

実施例５
（Ｚ）−３−（アズレン−１−イルメチレン）−５−ニトロインドリン−２−オン（００８）の調製

化合物００８を、実施例１に記載したのと同様にして調製した。得られた物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉｌｉｃａＧｅｌ６０、ジクロロメタン：酢酸エチル＝１０：１）によって精製し、乾燥して化合物００８を得た。
〔008〕¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) 11.21 (s, 1H), 9.78 (d, J=4.5 Hz, 1H), 9.46 (d, J=10.0 Hz, 1H), 9.02 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.62 (d, J=10.0 Hz, 1H), 8.12 (dd, J=2.0, 8.5 Hz, 1H), 8.01 (t, J=10.0 Hz, 1H), 7.70 (t, J=10.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.62 (t, J=10.0 Hz, 1H), 7.03 (t, J=8.5 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 317 [M+1].

実施例６
（Ｅ）−３−（（４，６，８−トリメチルアズレン−１−イル）メチレン）インドリン−２−オン（００９）の調製

化合物００９を、実施例１に記載したのと同様にして調製した。得られた物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉｌｉｃａＧｅｌ６０、ジクロロメタン→ジクロロメタン：酢酸エチル＝５０：１→ジクロロメタン：酢酸エチル＝２５：１）によって精製し、乾燥して化合物００９（５１３ｍｇ、５４．６％）を得た。
〔009(E)〕¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) 10.48 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.98 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J=5.0 Hz), 7.30 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.18 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.79 (t, J=8.5 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.63 (s, 3H)；〔009(Z)〕¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) 10.38 (s, 1H), 8.79 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.67 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.15 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.95 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.63 (s, 3H). LC-MS (m/z) 314 [M+1].

実施例７
１−ベンジル−３−（（４，６，８−トリメチルアズレン−１−イル）メチレン）インドリン−２−オン（０１０）の調製

化合物０１０を、実施例１に記載したのと同様にして調製した。得られた物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉｌｉｃａＧｅｌ６０、ジクロロメタン）によって精製し、乾燥して化合物０１０（４３０ｍｇ、７１％）を得た。
〔010〕¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ(ppm) 8.59 (s, 1H), 8.05 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.36-7.22 (m, 6H), 7.12 (s, 2H), 7.09 (dt, J=7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.78 (dt, J=8.0, 1.0 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.60 (s, 3H). LC-MS (m/z) 402 [M+1].

実施例８
１−ベンズヒドリル−３−（（４，６，８−トリメチルアズレン−１−イル）メチレン）インドリン−２−オン（０１１）の調製

化合物０１１を、実施例１に記載したのと同様にして調製した。得られた物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉｌｉｃａＧｅｌ６０、ジクロロメタン）によって精製し、乾燥して化合物０１１（３４４ｍｇ、４７．８％）を得た。
〔011〕¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ(ppm) 8.6h6(s, 1H), 8.14 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.44-7.30 (m, 11H), 7.24 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.00-6.96 (m, 1H), 6.82-6.79 (m, 1H), 6.53 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.14 (s,3H), 2.93 (s,3H), 2.66 (s, 3H). LC-MS (m/z) 480 [M+1].

実施例９
３−（（５−イソプロピル−３，８−ジメチルアズレン−１−イル）メチレン）インドリン−２−オン（０１２）の調製

化合物０１２を、実施例２に記載したのと同様にして調製した。濾過、メタノールによる洗浄および乾燥後、化合物０１２（６．７９ｇ）を得た。
〔012〕¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) 8.84 (s,1H), 8.55 (s, 1H), 8.14 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.06 (s,1H), 7.78 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=11.0, 2.0 Hz, 1H), 7.16 (dt, J=7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J=10.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.83 (dt, J=8.0, 1.0 Hz, 1H), 3.09-3.06 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.37 (d, J=7.0 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 342 [M+1].

実施例１０
１−ベンジル−３−（（５−イソプロピル−３，８−ジメチルアズレン−１−イル）メチレン）インドリン−２−オン（０１３）の調製

化合物０１３を、実施例２に記載したのと同様にして調製した。濾過、メタノールによる洗浄および乾燥後、化合物０１３（１．４２ｇ）を得た。
〔013〕¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) 8.63 (s,1H), 8.14 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.07 (s,1H), 7.81 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=10.5, 1.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.31 (t, J=7.0 Hz, 2H), 7.24 (dt, J=7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.12-7.09 (m, 2H), 6.82 (dt, J=7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.37 (d, J= 7.0 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 432 [M+1].

実施例１１
１−ベンズヒドリル−３−（（５−イソプロピル−３，８−ジメチルアズレン−１−イル）メチレン）インドリン−２−オン（０１４）の調製

化合物０１４を、実施例２に記載したのと同様にして調製した。濾過、メタノールによる洗浄および乾燥後、化合物０１４（１．４７ｇ）を得た。
〔014〕¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) 8.61 (s,1H), 8.12 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.41-7.25 (m, 11H), 7.16 (s, 1H), 7.09 (d, J=11.0 Hz, 1H), 6.91 (dt, J=7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.75 (dt, J=7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.36 (d, J=7.0 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 508 [M+1].

実施例１２
３−（（２−オキソインドリン−３−イリデン）メチル）アズレン−１−カルボキシレート（０１５）および（Ｚ）−３−（（２−オキソインドリン−３−イリデン）メチル）アズレン−１−カルボキシレート（０１６）の調製

化合物０１５および０１６を、実施例１に記載したのと同様にして調製した。溶媒の除去後、得られた物質をクエン酸水溶液およびジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を回収し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、混合物（化合物１５、３５０ｍｇ）を得た。水層を濾過し、乾燥して化合物０１６（１ｇ、７４％）を得た。
〔015(E)〕(500 MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) 10.60 (s, 1H), 9.66 (d, J=10.0 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.83 (d, J=10.0 Hz, 1H), 8.16 (t, J=10.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.92 (t, J=10.0 Hz, 1H), 7.83 (t, J=10.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.26 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.91 (t, J=7.5 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H)；〔015(Z)〕(500 MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) 10.38 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 9.66 (d, J=10.0 Hz, 1H), 9.40 (d, J=10.0 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.17 (t, J=10.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.91 (t, J=10.0 Hz, 1H), 7.88 (t, J=10.0 Hz, 1H), 7.23 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.84 (t, J=7.5 Hz, 1H); 3.96 (s, 3H)；〔016〕(500 MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) 10.38 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 9.66 (d, J=10.0 Hz, 1H), 9.40 (d, J=10.0 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.17 (t, J=10.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J=7.5 Hz, 1H,), 7.91 (t, J=10.0 Hz, 1H), 7.88 (t, J=10.0 Hz, 1H), 7.23 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.84 (t, J=7.5 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H). LC-MS (m/z) 330 [M+1].

実施例１３
（Ｅ）−３−（アズレン−１−イルメチレン）インドリン−２−オン（０１９）および（Ｚ）−３−（アズレン−１−イルメチレン）インドリン−２−オン（０２０）の調製

化合物０１９および０２０を、実施例１に記載したのと同様にして調製した。得られた物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉｌｉｃａＧｅｌ６０、ジクロロメタン：アセト酢酸エチル＝２０：１）によって精製し、乾燥して化合物０１９および０２０を得た。
〔019〕¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ(ppm) 8.70 (d, J=10.0 Hz, 1H), 8.63 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.38 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.73 (t, J=10.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J=10.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J=10.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.91 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.90 (t, J=8.0 Hz, 1H)；〔020〕¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ(ppm) 9.74 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.70 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.42 (t, J=10.0 Hz, 1H), 7.18 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.40-6.80 (m, 5H). LC-MS (m/z) 272 [M+1].

実施例１４
（Ｅ）−３−（アズレン−１−イルメチレン）−５−クロロインドリン−２−オン（０２２）および（Ｚ）−３−（アズレン−１−イルメチレン）−５−クロロインドリン−２−オン（０２３）の調製

化合物０２２および０２３を、実施例１に記載したのと同様にして調製した。得られた物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉｌｉｃａＧｅｌ６０、ジクロロメタン：酢酸エチル＝２０：１）によって精製し、乾燥して化合物０２２および０２３を得た。
〔022〕(500 MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) 10.67 (s, 1H), 8.72 (d, J=10.0 Hz, 1H), 8.65 (d, J=10.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.98 (t, J=10.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.59 (t, J=10.0 Hz, 1H), 7.58 (t, J=10.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.94 (t, J=8.0 Hz, 1H)；〔023〕(500 MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) 10.62 (s, 1H), 9.78 (d, J=4.5 Hz, 1H), 9.35 (d, J=10.0 Hz, 1H), 8.59 (d, J=10.0 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.17 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.97 (t, J=10.0 Hz, 1H), 7.63 (t, J=10.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.57 (t, J=10.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.0 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 306 [M+1].

実施例１５
（Ｅ）−３−（アズレン−１−イルメチレン）−５−フルオロインドリン−２−オン（０２５）および（Ｚ）−３−（アズレン−１−イルメチレン）−５−フルオロインドリン−２−オン（０２６）の調製

化合物０２５および０２６を、実施例１に記載したのと同様にして調製した。得られた物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉｌｉｃａＧｅｌ６０、ジクロロメタン：酢酸エチル＝２０：１）によって精製し、乾燥して化合物０２５および０２６を得た。
〔025〕(500 MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) 10.55 (s, 1H), 8.72 (d, J=10.0 Hz, 1H), 8.64 (d, J=10.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.96 (t, J=10.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.59 (t, J=10.0 Hz, 1H), 7.57 (t, J=10.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=9.5, 2 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J=9.5, 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.90 (dd, J=7.5, 4.5 Hz, 1H)；〔026〕(500 MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) 10.50 (s, 1H), 9.79 (d, J=4.0 Hz, 1H), 9.30 (d, J=10.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J=10.0 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.96 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.95 (t, J=10.0 Hz, 1H), 7.62 (t, J=10.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=9.5, 2 Hz, 1H), 7.56 (t, J=10.0 Hz, 1H), 6.97 (ddd, J=9.5, 7.5, 2.0 Hz, 1H), 6.82 (dd, J=7.5, 4.5 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 290 [M+1].

実施例１６
３−（（（４Ｚ，６Ｚ，８Ｅ）−アズレン−１−イル）メチレン）−６−ブロモインドリン−２−オン（０２８）、（０２９）の調製
化合物０２８および０２９を、実施例１に記載したのと同様にして調製した。
〔028〕(500 MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) 10.66 (s, 1H), 8.73 (d, J=10.0 Hz, 1H), 8.63 (d, J=10.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.96 (t, J=10.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.59 (t, J=10.0 Hz, 1H), 7.57 (t, J=10.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H)；〔029〕(500 MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) 10.64 (s, 1H), 9.75 (d, J=4.5 Hz, 1H), 9.25 (d, J=10.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J=10.0 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.98 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.95 (t, J=10.0 Hz, 1H), 7.61 (t, J=10.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J=4.5 Hz, 1H,), 7.56 (t, J=10.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J=1.0 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 350/352 (⁷⁹Br/⁸¹Br) [M+1].

実施例１７
３−（（（４Ｚ，６Ｚ，８Ｅ）−アズレン−１−イル）メチレン）−６−メトキシインドリン−２−オン（０３０）、（０３１）の調製
化合物０３０および０３１を、実施例１に記載したのと同様にして調製した。
〔030〕(500 MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) 10.48 (s, 1H), 8.65 (d, J=9.5 Hz, 1H), 8.59 (d, J=9.5 Hz, 1H), 8.49 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.89 (t, J=9.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.48 (t, J=9.5 Hz, 1H), 7.47 (t, J=9.5 Hz, 1H), 6.51 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.81 (s, 3H)；〔031〕(500 MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) 10.46 (s, 1H), 9.69 (d, J=4.0 Hz, 1H), 9.14 (d, J=10.0 Hz, 1H), 8.57 (d, J=10.0 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.86 (t, J=10.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.52 (t, J=10.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J=10.0 Hz, 1H,), 6.60 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J=2.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H). LC-MS (m/z) 302 [M+1].

実施例１８
３−（（（３ａＺ，５Ｚ，７Ｚ）−アズレン−２−イル）メチレン）インドリン−２−オン（０３２）、（０３３）の調製
化合物０３２および０３３を、実施例１に記載したのと同様にして調製した。
〔032〕(500 MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) 10.61 (s, 1H), 8.49 (d, J=10.0 Hz, 2H), 8.10 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.72 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.30 (t, J=10.0 Hz, 2H), 7.29 (t, J=7.5 Hz, 1H,), 6.96 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J=7.5 Hz, 1H). (500 MHz, DMSO-d₆) δ(ppm)；〔033〕10.63 (s, 1H), 8.42 (d, J=10.0 Hz, 2H), 8.27 (s, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.77 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.65 (t, J=10.0 Hz, 1H), 7.24 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.22 (t, J=10.0 Hz, 2H), 7.01 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J=7.5 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 272 [M+1].

実施例１９
（３Ｚ）−３−（（（４Ｚ，６Ｚ，８Ｅ）−アズレン−１−イル）メチレン）−５−フェニルインドリン−２−オン（０３４）の調製

０．４３８９ｇの５−フェニルオキシインドール（０．００２１モル）および０．３２３ｇのアズレンアルデヒド（０．００２１モル）を３０ｍＬの乾燥エタノールに溶解した。次いで、１．５ｍＬのピロリジン（１Ｍ）を添加し、還流温度で２時間均一に攪拌した。乾燥エタノールの除去後、得られた物質をジクロロメタンおよびクエン酸水溶液で抽出した。有機層を回収し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離してＺ型の化合物０３４（０．１６２１ｇ）を得た。
〔034〕(500 MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) 10.59 (s, 1H), 9.81 (d, J=4.0 Hz, 1H), 9.32 (d, J=10.0 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.57 (d, J=10.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J=2.0 Hz, 1H4), 7.94 (t, J=10.0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=7.5, 1.0 Hz, 2H), 7.62 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.61 (t, J=10.0 Hz, 1H), 7.54 (t, J=10.0 Hz, 1H),7.51(t, J=7.5 Hz, 2H), 7.49 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.37 (tt, J=7.5, 1.0 Hz, 2H), 6.95 (d, J=8.0 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 348 [M+1].

実施例２０
（３Ｅ）−３−（（（４Ｚ，６Ｚ，８Ｅ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘプタ［ｂ］ピロール−３−イル）メチレン）インドリン−２−オン・ＩＰＡ（０３５）の調製
２０ｍｇの（４Ｚ，６Ｚ，８Ｅ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘプタ［ｂ］ピロール−３−カルバルデヒド、２５ｍｇのオキシインドールおよび０．１ｍｇのピペリジンをＩＰＡ中に、２０時間還流しながら添加した。冷却後、赤色の結晶が析出した。濾過およびＩＰＡによる洗浄後、化合物０３５を得た（５５％）。
〔035〕¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ(ppm) 8.25 (b, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.57 (m, 1H). 7.37 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.15 (t, 1H), 6.90 (d, J=5 Hz, 2H), 6.77 (t, 1H), 6.56 (d, J=5 Hz, 1H).4.02 (m, 1H, IPA). 3.42 (s, 6H, IPA). LC-MS (m/z) 316 [M+1].

実施例２１
（３Ｅ）−３−（（（４Ｚ，６Ｚ，８Ｚ）−１−メチルアズレン−３−イル）メチレン）インドリン−２−オン（０３６）および３−（（（３ａＺ，５Ｚ，７Ｚ）−１−メチルアズレン−３−イル）メチレン）インドリン−２−オン（０３７）の調製

化合物０３６および０３７を、実施例１に記載したのと同様にして調製した。得られた物質を１５０ｍＬの酢酸エチルおよび５０ｍＬの水で抽出した。酢酸エチル層を回収し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。次いで、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉｌｉｃａＧｅｌ６０、ジクロロメタン）によって精製し、乾燥して化合物０３６および０３７を得た。
〔036〕(500 MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) 10.50 (s, 1H), 8.59 (d, J=10.0 Hz, 1H, 8.46 (d, J=10.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.17 (s, 1H,), 7.91 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.86 (t, J=10.0 Hz, 1H), 7.45 (t, J=10.0 Hz, 1H), 7.44 (t, J=10.0 Hz, 1H), 7.24 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.96 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.93 (t, J=8.0 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H)；〔037(Z)〕(500 MHz, DMSO-d₆) 10.48 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 9.10 (d, J=10.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J=10.0 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.97 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.86 (t, J=10.0 Hz, 1H), 7.45 (t, J=10.0 Hz, 1H), 7.44 (t, J=10.0 Hz, 1H), 7.17 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.03 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.85 (t, J=8.0 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H)；〔037(E)〕(500 MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) 10.50 (s, 1H), 8.59 (d, J=10.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J=10.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.91 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.86 (t, J=10.0 Hz, 1H), 7.45 (t, J=10.0 Hz, 1H), 7.44 (t, J=10.0 Hz, 1H), 7.24 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.96 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.93 (t, J=8.0 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H). LC-MS (m/z) 286 [M+1].

実施例２２
（３Ｅ）−５−フルオロ−３−（（（４Ｚ，６Ｚ，８Ｚ）−１−メチルアズレン−３−イル）メチレン）インドリン−２−オン（０３８）および（３Ｚ）−５−フルオロ−３−（（（３ａＺ，５Ｚ，７Ｚ）−１−メチルアズレン−３−イル）メチレン）インドリン−２−オン（０３９）の調製

化合物０３８および０３９を、実施例１に記載したのと同様にして調製した。得られた物質を１５０ｍｌの酢酸エチルおよび５０ｍＬの水で抽出した。酢酸エチル層を回収し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。次いで、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉｌｉｃａＧｅｌ６０、ジクロロメタン）によって精製し、乾燥して化合物０３８（５４ｍｇ）および０３９（４０ｍｇ）を得た。
〔038〕(500 MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) 10.53 s, 1H), 8.61 (d, J=10.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J=10.0 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.89 (t, J=10.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.49 (t, J=10.0 Hz, 1H), 7.48 (t, J=10.0 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=9.5, 8.0 Hz, 1H), 6.91 (dd, J=8.0, 5.0 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H)；〔039〕(500 MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) 10.48 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 9.20 (d, J=9.5 Hz, 1H), 8.45 (d, J=9.5 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.94 (dd, J=9.5, 2.5 Hz, 1H), 7.89 (t, J=9.5 Hz, 1H), 7.52 (t, J=9.5 Hz, 1H), 7.50 (t, J=9.5 Hz, 1H), 6.96 (ddd, J=9.5, 7.5, 2.5 Hz, 1H), 6.81 (dd, J=7.5, 4.5 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H). LC-MS (m/z) 304 [M+1].

実施例２３
（３Ｅ）−３−（（（４Ｚ，６Ｚ，８Ｚ）−アズレン−２−イル）メチレン）−５−フルオロインドリン−２−オン（０４０）および（３Ｚ）−３−（（（４Ｚ，６Ｚ，８Ｚ）−アズレン−２−イル）メチレン）−５−フルオロインドリン−２−オン（０４１）の調製

化合物０４０および０４１を、実施例１に記載したのと同様にして調製した。溶媒の一部の除去、濾過、メタノールによる洗浄および乾燥後、化合物０４０（１９４ｍｇ）を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉｌｉｃａＧｅｌ６０、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１：３）による精製および乾燥後、化合物０４１（９ｍｇ）を得た。
〔040〕(500 MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) 10.66 (s, 1H), 8.55 (d, J=9.5 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.84 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.77 (t, J=9.5 Hz, 1H), 7.35 (t, J=9.5 Hz, 2H7), 7.17 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.93 (dd, J=7.5, 4.5 Hz, 1H)；〔041〕(500 MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) 10.66 (s, 1H), 8.47 (d, J=9.5 Hz, 2H), 7.29 (s, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.74 (dd, J=9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.70 (t, J=9.5 Hz, 1H), 7.26 (t, J=9.5 Hz, 2H), 7.09 (ddd, J=9.0, 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=8.5, 4.5 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 290 [M+1].

実施例２４
（Ｚ）−３−（アズレン−１−イルメチレン）−７−クロロインドリン−２−オン（０４２）の調製

０．３５１９ｇの７−クロロオキシインドール（０．００２１モル）および０．３２３ｇのアズレンアルデヒド（０．００２１モル）を、３０ｍＬの乾燥エタノールに溶解した。次いで、１．５ｍＬのピロリジン（１Ｍ）を添加し、還流温度で２時間均一に攪拌した。乾燥エタノールの除去後、得られた物質をジクロロメタンおよびクエン酸水溶液で抽出した。有機層を回収し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離してＺ型の化合物０４２（０．３６９３ｇ）を得た。７−クロロオキシインドール−アズレンの総重量は０．３６９３ｇ（５７．５６％）であった。
〔042〕(500 MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) 10.89 (s, 1H), 9.75 (d, J=4.5 Hz, 1H), 9.25 (d, J=10.0 Hz, 1H), 8.57 (d, J=10.0 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.97 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.94 (t, J=10.0 Hz, 1H), 7.61 (t, J=10.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.55 (t, J=10.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J=7.5 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 306 [M+1].

実施例２５
（Ｅ）−３−（アズレン−１−イルメチレン）−５−メトキシインドリン−２−オン（０４３）および（３Ｚ）−３−（（（４Ｚ，６Ｚ，８Ｅ）−アズレン−１−イル）メチレン）−５−メトキシインドリン−２−オン（０４４）の調製

０．３７５９ｇの５−メトキシオキシインドール（０．００２１モル）および０．３２３ｇのアズレンアルデヒド（０．００２１モル）を、３０ｍＬの乾燥エタノールに溶解した。次いで、１．５ｍＬのピロリジン（１Ｍ）を添加し、還流温度で２時間均一に攪拌した。乾燥エタノールの除去後、得られた物質をジクロロメタンおよびクエン酸水溶液で抽出した。有機層を回収し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離してＥ型の化合物０４３（０．１４７２ｇ）、Ｚ型の化合物０４４（０．０１７９ｇ）およびＥ／Ｚ型の化合物（０．０８１６ｇ）を得た。５−メトキシオキシインドールアズレンの総重量は０．２４６７ｇ（３９．０３％）であった。
〔043〕(500 MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) 10.30 (s, 1H), 8.64 (d, J=9.5 Hz, 1H), 8.59 (d, J=9.5 Hz, 1H), 8.50 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.91 (t, J=9.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.52 (t, J=9.5 Hz, 1H), 7.51 (t, J=9.5 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.69 (s, 3H)；〔044〕(500 MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) 10.27 (s, 1H), 9.76 (d, J=4.0 Hz, 1H), 9.23 (d, J=9.5 Hz, 1H), 8.53 (d, J=9.5 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.90 (t, J=9.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.56 (t, J=9.5 Hz, 1H), 7.50 (t, J=9.5 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 3.82 (s, 3H). LC-MS (m/z) 302 [M+1].

実施例２６
（３Ｚ）−３−（（（３ａＺ，５Ｚ，７Ｚ）−１−ブロモアズレン−３−イル）メチレン）−５−フルオロインドリン−２−オン（０４５）の調製
化合物０４５を、実施例１９に記載したのと同様にして調製した。
〔045〕(500 MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) 10.58 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 9.32 (d, J=10.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J=10.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.03 (t, J=10.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.67 (t, J=10.0 Hz, 1H), 7.66 (t, J=10.0 Hz, 1H), 6.96 (dd, J=10.0, 8.5 Hz, 1H), 6.81 (dd, J=8.5, 4.5 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 368/370 (⁷⁹Br/⁸¹Br) [M+1].

実施例２７
（３Ｚ）−３−（（（３ａＺ，５Ｚ，７Ｚ）−１−クロロアズレン−３−イル）メチレン）−５−フルオロインドリン−２−オン（０４６）の調製
化合物０４６を、実施例３１に記載したのと同様にして調製した。１２９ｍｇの５−フルオロ−２−オキシインドール（０．８５３ミリモル）、１６２．６ｍｇの１−クロロ−３−アルデヒドアズレン（０．８５３ミリモル）、３滴のピペリジンおよび２０ｍＬのエタノールを、２時間還流しながら混合した。エタノールの除去後、得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ）によって精製し、化合物０４６（８７．３ｍｇ、０．２６９ミリモル、３１．６％）を得た。
〔046〕(500 MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) ¹H:10.601 (s, 1H), 9.792 (s, 1H), 9.362 (d, 1H, J=10Hz), 8.534 (d, 1H,J=9.5Hz), 8.449 (s, 1H), 8.053 (t, 1H, J=10Hz), 7.982 (dd,1H, J=2.5,9.5Hz), 7.670 (t, 2H, J=10Hz), 7.003 (m, 1H), 6.832 (dd, 1H, J=4.5,8.5Hz). LC-MS (m/z) 324 [M+1].

実施例２８
（３Ｅ）−３−（（（３ａＺ，５Ｚ，７Ｚ）−アズレン−１−イル）メチレン）−５−メチルインドリン−２−オン（０４７）、（０４８）の調製
化合物０４７および０４８を、実施例１９に記載したのと同様にして調製した。
〔047〕(500 MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) 10.40 (s, 1H), 8.69 (d, J=9.5 Hz, 1H), 8.61 (d, J=9.5 Hz, 1H), 8.55 (d, J=4 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.93 (t, J=9.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.52 (t, J=9.5 Hz, 1H), 7.51 (t, J=9.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J=7.5 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H)；〔048〕δ(ppm) 10.39 (s, 1H), 9.77 (d, J=4.0 Hz, 1H), 9.22 (d, J=9.5 Hz, 1H), 8.56 (d, J=9.5 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.94 (t, J=9.5 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.60 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.58 (t, J=9.5 Hz, 1H), 7.52 (t, J=9.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J=8.0 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H). LC-MS (m/z) 286 [M+1].

実施例２９
（３Ｅ）−３−（（（３ａＺ，５Ｚ，７Ｚ）−アズレン−１−イル）メチレン）−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホニル）インドリン−２−オン（０４９）の調製
化合物０４９を、実施例１９に記載したのと同様にして調製した。
〔049〕(500 MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) 11.00 (s, 1H), 9.80 (d, J=4.0 Hz, 1H, 9.41 (d, J=9.5 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.61 (d, J=9.5 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.99 (t, J=9.5 Hz, 1H), 7.68 (t, J=9.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.58 (t, J=9.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.0 Hz, 1H), 2.69 (s, 6H).

実施例３０
３−アズレン−１−イルメチレン−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸ジメチルアミド（０５０）の調製

０．５０４ｇの２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸ジメチルアミド（０．００２１モル）および０．３２３ｇのアズレンアルデヒド（０．００２１モル）を、３０ｍＬの乾燥エタノールに溶解した。次いで、１．５ｍＬのピロリジン（１Ｍ）を添加し、還流温度で２時間均一に攪拌した。乾燥エタノールの除去後、得られた物質をジクロロメタンおよびクエン酸水溶液で抽出した。有機層を回収し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離して化合物０５０（Ｅ型（０．０５４８ｇ）、Ｚ型（０．１３７６ｇ））を得た。

実施例３１
（３Ｅ）−３−（（（４Ｚ，６Ｚ，８Ｅ）−１−ブロモアズレン−３−イル）メチレン）−５−フルオロインドリン−２−オン（０５１）の調製
１８．５ｍｇの５−フルオロ−２−オキシインドール（０．１２２ミリモル）、４０．８ｍｇの１−ブロモ−３−アルデヒドアズレン（０．１２２ミリモル）、３滴のピペリジンおよび２０ｍＬのエタノールを、２時間還流しながら混合した。エタノールの除去後、得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ）によって精製し、化合物０５１（５７ｍｇ、０．１２２ミリモル、１００％）を得た。
〔051〕(500 MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) ¹H:10.576 (s,1H), 9.841 (s,1H), 9.320 (d, 1H, J=10Hz), 8.460 (d, 1H, J=10Hz), 8.400 (s, 1H), 8.030 (t, 1H, 10Hz), 7.951 (d, 2H, 8.5Hz), 7.443 (dd, 1H, J+2, 16Hz), 6.799 (t, 1H, J=4.5Hz). LC-MS (m/z) 369 [M+1].

実施例３２
（３Ｅ）−３−（（３ａＺ，５Ｚ，７Ｚ）−アズレン−８−イル）メチレン）−５−フルオロインドリン−２−オン（０５２）の調製
化合物０５２を、実施例３１に記載したのと同様にして調製した。４７．２ｍｇの５−フルオロ−２−オキシインドール（０．３１２ミリモル）、４８．７ｍｇの４−アルデヒドアズレン（０．３１２７ミリモル）、３滴のピペリジンおよび２０ｍＬのエタノールを、２時間還流しながら混合した。エタノールの除去後、得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ）によって精製し、化合物０５２（８１．６ｍｇ、０．２８２ミリモル、９０．４％）を得た。
〔052〕(500 MHz, CDCl₃) δ(ppm) ¹H: 10.741 (s, 1H), 8.594 (d, 1H, J=9.5Hz), 8.242 (s, 1H), 7.921 (t, 1H, J=3.5Hz), 7.798 (t, 1H, J=10.5Hz), 7.557 (d, 1H, J=3.5Hz), 7.470 (d, 1H, J=5Hz), 7.412 (t, 1H, J=9.5Hz), 7.297 (d, 1H, J=3.5Hz), 7.033 (m, 1H), 6.862 (dd, J=4,8.5Hz), 6.217 (dd, 1H, J=2.5,9Hz). LC-MS (m/z) 290 [M+1].

実施例３３
（３Ｅ）−３−（（（３ａＺ，５Ｅ，７Ｚ）−アズレン−６−イル）メチレン）−５−フルオロインドリン−２−オン（０５３）の調製
化合物０５３を、実施例３１に記載したのと同様にして調製した。５５．６１ｍｇの５−フルオロ−２−オキシインドール（０．３６ミリモル）、５７．４ｍｇの６−アルデヒドアズレン（０．３６ミリモル）、３滴のピペリジンおよび２０ｍＬのエタノールを、２時間還流しながら混合した。エタノールの除去後、得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ）によって精製し、化合物０５３（４８．２ｍｇ、４５％）を得た。
〔053〕(500 MHz, DMSO-d₆) δ(ppm)¹H: 8.398 (d, 2H, J=10Hz), 8.041 (s, 1H), 8.006 (t, 1H, J=3.5Hz), 7.673 (s, 1H), 7.513-7.437 (m, 4H), 7.313 (dd, 1H, J=2.5, 9.5Hz), 6.968-6.929 (m, 1H), 6.806 (dd, 1H, J=4 ,8Hz). LC-MS (m/z) 290 [M+1].

実施例３４
３−（（（４Ｚ，６Ｚ，８Ｅ）−２−アミノシクロヘプタ［ｂ］ピロール−３−イル）メチレン）−５−メチルインドリン−２−オン（０５４）、（０５５）の調製
化合物０５４および０５５を、実施例３１に記載したのと同様にして調製した。４６ｍｇの５−メチル−２−オキシインドール、３９．３ｍｇの（４Ｚ，６Ｚ，８Ｅ）−２−アミノシクロヘプタ［ｂ］ピロール−３−カルバルデヒド、３滴のピペリジンおよび２０ｍＬのエタノールを、２時間還流しながら混合した。エタノールの除去後、得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／メタノール＝５：１）によって精製し、化合物０５４および０５５を得た。
〔054〕(500 MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) ¹H 10.45 (s, 1H), 8.23 (b, 1H), 7.99 (s, 1H)), 7.98 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.58 (d, 1H ), 6.89 (d, 1H, J=5Hz), 6.79 (d, 1H), 2.01 (s, 3H)；〔055〕10.43 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.84 (s, 1H)), 7.62 (m, 1H), 7.59 (b, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.00 (d, 1H, J=5Hz), 6.79 (d, 1H, J=5Hz), 6.23 (s, 1H), 2.28 (s, 3H). LC-MS (m/z) 302 [M+1].

実施例３５
（３Ｅ）−５−フルオロ−３−（（（３ａＺ，５Ｚ，７Ｚ）−１−フルオロアズレン−２−イル）メチレン）インドリン−２−オン（０５６）および（３Ｚ）−５−フルオロ−３−（（（３ａＺ，５Ｚ，７Ｚ）−１−フルオロアズレン−３−イル）メチレン）インドリン−２−オン（０６０）の調製
化合物０５６および０６０を、実施例３１に記載したのと同様にして調製した。２３．７１ｍｇの５−フルオロ−２−オキシインドール（０．１５６ミリモル）、２７．３ｍｇの１−フルオロ−３−アルデヒドアズレン（０．１５６ミリモル）、３滴のピペリジンおよび２０ｍＬのエタノールを、２時間還流しながら混合した。エタノールの除去後、得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／メタノール＝５：１）によって精製し、化合物０５６および０６０（３１．０６ｍｇ、６４．８％）を得た。
〔056〕(500 MHz, DMSO-d₆) ¹H 10.542 (s, 1H), 9.508 (s, 1H), 9.319 (d, 1H, J=9.5Hz), 8.455 (s, 1H), 8.439 (d, 1H, J=10Hz), 7.945 (m, 2H), 7.508 (t, 1H, J=10Hz), 7.462 (t, 1H, J=9.5Hz), 6.956 (m, 1H), 6.801 (dd, 1H, J=4.5,8.5Hz)；〔060〕¹H 10.542 (s, 1H), 9.508 (s, 1H), 9.319 (d, 1H, J=9.5Hz), 8.455 (s, 1H), 8.439 (d, 1H, J=10Hz), 7.964-7.928 (m, 2H), 7.528-7.443 (m, 2H), 6.985-6.945 (m, 1H), 6.801 (dd, 1H, J= 4.5,8.5Hz). LC-MS (m/z) 308 [M+1].

実施例３６
（３Ｚ）−３−（（（３ａＺ，５Ｚ，７Ｚ）−１−（（ジメチルアミノ）メチル）アズレン−３−イル）メチレン）インドリン−２−オン（０５８）の調製

０．０１ｇのＮ，Ｎ−ジメチルメチレンアンモニウムアイオダイド、１０ｍＬのメタノール、２ｍＬのジクロロメタン、０．０１ｇの３−アズレン−１−イルメチレン−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンおよび０．１ｍＬの酢酸を混合し、還流温度で、ある時間均一に攪拌した。メタノールの除去後、得られた物質をアセト酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機層を回収し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、化合物０５８を得た。

実施例３７
（３Ｚ）−３−（（（３ａＺ，５Ｚ，７Ｚ）−１−（（ジメチルアミノ）メチル）アズレン−３−イル）メチレン）−５−フルオロインドリン−２−オン（０５９）の調製

０．１０５３ｇのＮ，Ｎ−ジメチルメチレンアンモニウムアイオダイド、１０ｍＬのメタノール、２ｍＬのジクロロメタン、０．０１４７ｇの３−アズレン−１−イルメチレン−５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンおよび０．１ｍＬの酢酸を混合し、還流温度で、ある時間均一に攪拌した。メタノールの除去後、得られた物質を酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機層を回収し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、化合物０５９（０．００４２ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３４７［Ｍ＋１］．

実施例３８
（３Ｚ）−５−フルオロ−３−（（（４Ｚ，６Ｚ，８Ｅ）−２−オキソ−２Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラン−３−イル）メチレン）インドリン−２−オン（０６２）の調製
化合物０６２を、実施例３１に記載したのと同様にして調製した。
〔062〕(E form) (500 MHz, CD₃OD) δ(ppm) ¹H 9.217 (s, 1H), 8.500 (d, 1H, J=9.5Hz), 8.266 (s, 1H), 8.044 (s, 1H), 7.994 (dd, 1H, J=5.5, 8.5Hz), 7.717 (t, 1H, J=11Hz), 7.202 (d, 1H, J=11.5Hz), 7.138 (t, 1H, J=9.5Hz), 6.758 (dd, 1H, J=2, 4.5Hz), 4.463 (t, 2H, J=6.5Hz), 2.921 (s, 3H), 2.864 (m,2H), 2.520 (s, 6H), 2.285 (t, 2H, J=6.5Hz). LC-MS (m/z) 308 [M+1].

実施例３９
（４Ｚ，７Ｚ）−１−（（Ｚ）−（５−フルオロ−２−オキソインドリン−３−イリデン）メチル）−３−メチルシクロヘプタ［ｃ］ピロール−６（２Ｈ）−オン（０６３）の調製

１．５ｍｇの（３ａＺ，５Ｚ，７Ｚ）−３−ホルミル−２，４−ジメトキシアズレン−１−カルボキシレート（０．００７ミリモル）を３ｍＬのトルエンに溶解した。次いで、２ｍｇのオキシインドール（０．０１３ミリモル）および１滴のピペリジンを添加し、室温で１日反応させた。溶媒の除去後、得られた物質を、ジクロロメタンおよび水で抽出した。有機層を回収し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉｌｉｃａＧｅｌ６０、メタノール／ジクロロメタン＝１／３０）によって精製して黄褐色の化合物０６３（１．１ｍｇ、４６％）を得た。
〔063〕(500 MHz, Acetone-d₆) δ(ppm) 8.19 (s, 1H), 8.03 (d, J=11.5 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.74 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J=11.5 Hz, 1H), 6.96-7.02 (m, 2H), 6.50 (dd, J=12.3, 2.0 Hz, 1H), 6.40 (dd, J=12.3, 2.0 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H). LC-MS (m/z) 321 [M+1].

実施例４０
３−（（（４Ｚ，６Ｚ，８Ｅ）−２−アミノアズレン−１−イル）メチレン）−５−フルオロインドリン−２−オン（０６４）の調製
化合物０６４を、実施例３１に記載したのと同様にして調製した。１５ｍｇの（３ａＺ，５Ｚ，７Ｚ）−２−アミノアズレン−１−カルバルデヒドおよび１１．８４ｍｇの５−フルオロ−２−オキシインドールを反応させて化合物０６４（Ｅ／Ｚ型１：３）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３０５［Ｍ＋１］．

実施例４１
（３Ｅ）−５−フルオロ−３−（（（４Ｚ，６Ｚ，８Ｚ）−１，３−ジメチルアズレン−２−イル）メチレン）インドリン−２−オン（０６６）の調製

化合物０６６を、実施例１に記載したのと同様にして調製した。得られた物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉｌｉｃａＧｅｌ６０、エーテル／ｎ−ヘキサン＝５：１）によって精製し、乾燥して化合物０６６（５０ｍｇ、５８％）を得た。
〔066〕(500 MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) 10.70 (s, 1H), 8.32 (d, J=9.5 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.63 (t, J=10.0 Hz, 1H), 7.14 (t, J=9.5 Hz, 1H,), 7.08 (t, J=9.5 Hz, 1H), 6.90-6.88 (m, 1H), 6.21 (d, 3.95 J=9.0 Hz, 1H), 5.76 (s, 3H), 2.49 (s, 6H). LC-MS (m/z) 318 [M+1].

実施例４２
３−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３−メチル−アズレン−１−イルメチレン］−５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０６８）、（０９５）の調製
１７．６ｍｇの（３ａＥ，５Ｚ，７Ｚ）−４−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−３−メチルアズレン−１−カルバルデヒド、２４．５ｍｇの５−フルオロオキシインドールおよび１〜２滴のピペリジンを、乾燥エタノール中に１２時間還流しながら添加した。エタノールの除去後、酢酸エチルおよび水を添加した。次いで、少量の塩酸を添加して溶液を約ｐＨ１〜２に酸性化した。溶液を再度アルカリ化し、次いで、有機層を回収し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％メタノール）によって精製して化合物０６８および０９５（９．９ｍｇ）を得た。
〔068〕¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ(ppm) 8.61 (b, 1H), 8.46 (d, J=10 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H). 8.01 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.53 (t, J=5 Hz, 1H), 7.02〜6.83 (m, 4H), 4.36 (t, J=5 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.56 (t, J=5 Hz, 2H), 2.30 (s, 6H), 2.17 (m, 2H)；〔095〕¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) 10.43 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 9.06 (d, J=10 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.7 (t, J=10 Hz, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.21 (t, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 4.42 (t, J=5 Hz, 2H), 2.83 (s, H), 2.50 (t, 2H), 2.21 (s, 6H), 2.08 (m, 2H). LC-MS (m/z) 405 [M+1].

実施例４３
（３ａＺ，５Ｚ，７Ｚ）−３−（（Ｚ）−（５−フルオロ−２−オキソインドリン−３−イリデン）メチル）−２，４−ジメトキシアズレン−１−カルボキシレート（０６９）の調製
２１．８ｍｇの（３ａＺ，５Ｚ，７Ｚ）−メチル３−ホルミル−２，４−ジメトキシアズレン−１−カルボキシレート（０．０８ミリモル）を、８ｍＬのメタノールに溶解した。次いで、１２ｍｇのオキシインドール（０．０８ミリモル）および２滴のピロリジン（２Ｍ／メタノール中）を、３時間還流しながら添加した。溶媒の除去後、得られた物質を、ジクロロメタンおよび水で抽出した。有機層を回収し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉｌｉｃａＧｅｌ６０、アセト酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝３／１）によって精製して黄褐色の化合物０６９（７．１ｍｇ、２２％）を得た。
〔069〕(500 MHz, CDCl3) δ(ppm) 9.37 (d, J=10.0 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.65 (t, J=10.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J=10.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J=11.0 Hz, 1H), 6.82 (td, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 6.74 (dd, J=11.0, 4.5 Hz, 1H), 6.60 (dd, J=9.25, 3.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.96 (s, 1H), 3.88 (s, 1H). LC-MS (m/z) 408 [M+1].

実施例４４
（３ａＺ，５Ｚ，７Ｚ）−メチル３−（（Ｚ）−（５−フルオロ−２−オキソインドリン−３−イリデン）メチル）アズレン−１−カルボキシレート（０７６）の調製

３９６０ｍｇの（３ａＥ，５Ｚ，７Ｚ）−メチル３−ホルミルアズレン−１−カルボキシレート（１８．５ミリモル）を、２００ｍＬの酢酸に溶解した。次いで、３３２５ｍｇの５−フルオロオキシインドール（２２ミリモル）および５０ｍｇの酢酸亜鉛を、９０℃で１２時間還流しながら、反応が完了するまで添加した。室温まで冷却および溶媒の除去後、５０ｍＬの酢酸エチルを添加し、１０分間超音波振動させた。次いで、濾過して得られた物質を酢酸エチルで洗浄し、乾燥して化合物０７６を得た。
〔076〕(500 MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) 10.63 (s, 1H), 9.67 (d, J=10.0 Hz, 1H), 8.84 (d, J=10.0 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.22 (d, J=10.0 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.95 (t, J=9.5 Hz, 1H), 7.86 (t, J=10.0 Hz, 1H,), 7.30 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.11 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.942-6.917 (m, 1H), 3.95 (s, 3H). LC-MS (m/z) 348 [M+1].

実施例４５
４−｛３−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３−メチル−アズレン−１−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（０８５）の調製
３．５ｍｇの（３ａＥ，５Ｚ，７Ｚ）−４−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−３−メチルアズレン−１−カルバルデヒド、８ｍｇの４−（２−オキソインドリン−５−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートおよび１〜２滴のピペリジンを、乾燥エタノール中に１２時間還流しながら添加した。エタノールの除去後、酢酸エチルおよび水を添加した。酢酸エチルの除去後、得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％メタノール）によって精製し、化合物０８５（１．４ｍｇ、Ｅ／Ｚ＝２：１）を得た。
〔085〕(E-form) (500 MHz, CDCl₃) δ(ppm) 8.43 (d, J=10Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.85〜7.65 (m, 4H), 6.7 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 4.37 (t, 2H), 4.1 (q, 3H), 2.85 (s,3H), 2.65 (t, 2H) ,1.99〜2.6 (m, 10H), 1.27 (t, 3H), 1.16 (t, 3H), 0.89 (m, 2H), 0.99 (m, 2H). LC-MS (m/z) 557 [M+1].

実施例４６
４−｛３−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３−メチル−アズレン−１−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（０８６）の調製
３，８ｍｇ（３ａＥ，５Ｚ，７Ｚ）−４−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−３−メチルアズレン−１−カルバルデヒドおよび２倍モルの５−（１−エチルピペリジン−４−イルアミノ）インドリン−２−オンを、実施例４５に記載したのと同様の方法によって反応させ、化合物０８６（３５％、Ｅ／Ｚ＝８：１）を得た。
〔086〕(E-form) (500 MHz, CDCl₃) δ(ppm) 8.425 (d, J=9.5Hz, 1H), 8.248 (s, 1H), 8.028 (s, 1H), 7.505 (t, J=10Hz, 2H), 7.352 (d, J=13Hz, 3H), 7.029-6.885 (m, 6H), 6.664 (t, J=8.0Hz, 2H), 4.37 (t,2H), 2.85 (s, 3H), 2.59 (m, 1H), 2.3〜2.55 (m,13H), 1.55 (m, 4H), 1.16 (t, 3H). LC-MS (m/z) 513 [M+1].

実施例４７
３−（（（４Ｚ，６Ｚ，８Ｅ）−８−（３−モルホリノプロポキシ）−１−メチルアズレン−３−イル）メチレン）−５−フルオロインドリン−２−オン（０８７）の調製
１．７ｍｇの（３ａＥ，５Ｚ，７Ｚ）−４−（３−モルホリノプロポキシ）−３−メチルアズレン−１−カルバルデヒド（０．００５ミリモル）を、４ｍＬのエタノールに溶解した。次いで、３．７ｍｇの５−フルオロオキシインドール（０．０２５ミリモル）および２滴のピペリジンを、３．５時間還流しながら添加した。溶媒の除去後、得られた物質を、ジクロロメタンおよび水で抽出した。有機層を回収し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉｌｉｃａＧｅｌ６０、メタノール／ジクロロメタン＝１／３０）によって精製して黄褐色の化合物０８７（２．３ｍｇ、９５％、Ｅ／Ｚ３：１）を得た。
〔087〕(500 MHz, CDCl₃) δ(ppm) 9.29 (s, 1H), 8.43 (d, J=10.5 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=10.5, 8.5 Hz, 1H), 6.96-7.10 (m, 2H), 6.73-6.81 (m, 1H), 4.35-4.42 (m, 2H), 3.70-3.85 (m, 4H), 2.72 (s, 3H), 2.50-2.80 (m, 6H), 2.15-2.30 (m, 2H). LC-MS (m/z) 447 [M+1].

実施例４８
３−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３−メチル−アズレン−１−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸メチルアミド（０８８）の調製
６ｍｇの（３ａＥ，５Ｚ，７Ｚ）−４−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−３−メチルアズレン−１−カルバルデヒドおよび１０ｍｇの５−（Ｎ−メチルスルホニル）インドリン−２−オンを、実施例４５に記載したのと同様の方法によって反応させ、化合物０８８（６ｍｇ）を得た。
〔088〕(500 MHz, CDCl₃) δ(ppm) 8.50 (s, 1H), 8.39 (d, J= 9.5Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.68 (d, J=7Hz, 1H), 7.49 (t, J=10.5Hz, 1H), 6.94〜6.98 (m, 3H), 4.29〜4.32 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.51〜2.55 (m, 2H), 2.27 (s, 6H), 2.09〜2.13 (m, 2H). LC-MS (m/z) 480 [M+1].

実施例４９
３−（（（３ａＺ，５Ｚ，７Ｅ）−８−（３−（ジエチルアミノ）プロポキシ）−１−メチルアズレン−３−イル）メチレン）−５−フルオロインドリン−２−オン（０９０）の調製
（３ａＥ，５Ｚ，７Ｚ）−４−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−３−メチルアズレン−１−カルバルデヒドを、（４Ｅ，６Ｚ，８Ｅ）−４−（３−（ジエチルアミノ）プロポキシ）−３−メチルアズレン−１−カルバルデヒドに置き換えた。化合物０９０を、実施例４２に記載したのと同様にして調製し、収率は４０〜５０％であった。
〔090〕(E-form) (500 MHz, CDCl₃) δ(ppm) 8.48 (d, J=10Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.24 (b, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.77-6.88 (m, 3H), 4.35 (t, 2H), 2.88 (s,3H), 2.71 (d, 2H), 2.62 (t, 4H), 2.16 (q,2H), 1.04 (t, 6H). (Z-form) 9.33 (s,1H), 8.43 (d, J=10Hz, 1H), 8.23 (b, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.77-6.90 (m, 3H), 4.34 (t, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.71 (d, 2H), 2.59 (t, 4H), 2.18 (q, 2H), 1.05 (t, 6H). LC-MS (m/z) 433 [M+1].

実施例５０

３−（（（４Ｚ，６Ｚ，８Ｅ）−８−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−１−メチルアズレン−３−イル）メチレン）−５−フルオロインドリン−２−オン（０９６）の調製
０．６ｍｇの（３ａＥ，５Ｚ，７Ｚ）−４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−３−メチルアズレン−１−カルバルデヒド（０．００２ミリモル）を、３ｍＬのトルエンに溶解した。次いで、３．５ｍｇの５−フルオロオキシインドール（０．０２３ミリモル）および６滴のピペリジンを添加し、室温で２日間反応させた。溶媒の除去後、得られた物質を、ジクロロメタンおよび水で抽出した。有機層を回収し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉｌｉｃａＧｅｌ６０、メタノール／ジクロロメタン＝１／２０）によって精製して黄褐色の化合物０９６（０．７６ｍｇ、９０％、Ｅ／Ｚ１．７：１）を得た。
〔096〕(500 MHz, CDCl₃) δ(ppm) 9.31 (s, 1H), 8.45 (d, J=10.0 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.72 (dd, J=9.5, 2.5 Hz, 1H), 7.53-7.58 (m, 2H), 6.94-7.40 (m, 2H), 6.72-6.80 (m, 1H), 4.30-4.40 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.70-2.80 (m, 4H), 2.45-2.50 (m, 2H), 2.16-2.25 (m, 2H). LC-MS (m/z) 460 [M+1].

実施例５１
４−｛３−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３−メチル−アズレン−１−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（０９７）の調製
化合物０９７を、実施例４５に記載したのと同様にして調製した。
〔097〕(500 MHz, CD₃OD) 8.443 (d, J=9.5Hz, 1H), 8.028 (s, 1H), 7.975 (s, 1H), 7.764 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.633 (t, J=10.5Hz, 1H), 7.111 (d, J=11Hz, 1H), 7.030 (t, J=9.5Hz, 1H), 6.339-6.294 (m, 2H), 4.438 (t, J=6.0Hz, 2H), 4.193-4.105 (m, 4H), 3.398 (s, 3H), 2.923 (s, 3H), 2.697 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.370 (s, 6H), 2.253-2.199 (m, 2H), 2.073 (d, J=12Hz, 2H), 1.938 (s, 4H), 1.460-1.297 (m, 8H). LC-MS (m/z) 557 [M+1].

実施例５２
３−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３−メチル−アズレン−１−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０９８）の調製
６ｍｇの（３ａＥ，５Ｚ，７Ｚ）−４−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−３−メチルアズレン−１−カルバルデヒドおよび３ｍｇの２−オキシインドールを、実施例４５に記載したのと同様の方法によって反応させ、化合物０９８（４ｍｇ、Ｅ／Ｚ５．６：１）を得た。
〔098〕(500 MHz, CDCl₃) δ(ppm) 8.47 (d, J= 9Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.03 (d, J= 7.5Hz , 1H), 7.46〜7.54 (m, 1H), 7.19 (t, J= 10.5Hz, 1H), 6.90〜6.98 (m, 4H), 4.37〜4.35 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.57〜2.60 (m, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.15〜2.18 (m, 2H). LC-MS (m/z) 387 [M+1].

実施例５３
３−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３−メチル−アズレン−１−イルメチレン］−７−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０９９）の調製
７ｍｇの（３ａＥ，５Ｚ，７Ｚ）−４−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−３−メチルアズレン−１−カルバルデヒドおよび１０ｍｇの７−フルオロ−２−オキシインドールを、実施例４５に記載したのと同様の方法によって反応させ、化合物０９９（４ｍｇ、Ｅ／Ｚ２．３：１）を得た。
〔099〕(500 MHz, CDCl₃) δ(ppm) 8.48 (d, J= 9.5Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.83 (d, J= 9Hz , 1H), 7.53〜7.55 (m, 1H), 6.95〜7.06 (m, 2H), 6.89〜6.92 (m, 2H), 4.34〜4.38 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.55〜2.580 (m, 2H), 2.30 (s, 6H), 2.14〜2.19 (m, 2H). LC-MS (m/z) 405 [M+1].

実施例５４
３−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３−メチル−アズレン−１−イルメチレン］−５−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１００）の調製
（３ａＥ，５Ｚ，７Ｚ）−４−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−３−メチルアズレン−１−カルバルデヒドおよび５−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを、実施例４５に記載したのと同様の方法によって反応させ、化合物１００（Ｅ／Ｚ２：１）を得た。
〔100〕(500 MHz, CD₃OD) δ(ppm) 9.249 (s,1H), 8.807 (d, J=9.5Hz, 1H), 8.503 (d, J=10Hz, 1H), 8.368 (s,1H), 8.330 (s,1H), 8.241 (s,1H), 8.047 (s,1H), 7.984 (s, 1H), 7.755-7.697 (m, 2H), 7.254 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.450 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.246-7.146 (m, 4H), 7.106 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.031 (d, J=8.5Hz, 1H), 4.444 (t, J=6.0Hz, 2H), 4.382 (t, J=6.0Hz, 2H), 2.885 (s,3H), 2.861 (s,3H), 2.695-2.651 (m,4H), 2.361 (d, J=2.5Hz, 12H), 2.242-2.166 (m, 4H). LC-MS (m/z) 455 [M+1].

実施例５５
３−（（（３ａＺ，５Ｚ，７Ｅ）−８−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−１−メチルアズレン−３−イル）メチレン）−１Ｈ−ピロロ［２．３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（１０４）の調製
化合物１０４を、実施例４５に記載したのと同様にして調製した。（Ｅ／Ｚ３．３：１）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３８８［Ｍ＋１］．

生物学的アッセイ
化合物１〜１００を、ＦＬＴ−３、ｃ−ＫＩＴ、ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１、ＰＤＧＦＲ−β、ＥＧＦＲおよびＰＫＣキナーゼの活性の阻害におけるその有効性について、生化学的ＤＥＬＦＩＡ（解離増感ランタノイド（Dissociation Enhanced Lanthanide）ＦＩＡ）アッセイにより、下記の手順にしたがって処理した。アッセイは、Division of Cell Engineering, Biomedical Engineering Research Laboratories, Industrial Technology Research Institute, Bldg. 53, 195, sec. 4, Chung Hsing Rd. Chutung, Hsinchu, Taiwan 310, R.O.C.で行なった。

ＦＬＴ−３アッセイは、HTScan（登録商標）ＦＬＴ−３キナーゼアッセイキット（Cell singaling technology（登録商標））のプロトコルに記載の手順にしたがって行なった。該アッセイは、以下の条件下：ＦＬＴ−３供給源：ＧＳＴ−キナーゼ融合タンパク質を、ヒトＦＬＴ−３（Ａｒｇ５７１〜Ｓｅｒ９９３）（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００４１１９）を発現する構築物（アミノ末端ＧＳＴタグを有する）とともにバキュロウイルス発現系を用いて作製した、基質：１．５μＭガストリン前駆体ビオチン化ペプチド（Ｔｙｒ８７をリン酸化部位として有する）、ビヒクル：１％ＤＭＳＯ、プレインキュベーション時間／温度：５分間室温、インキュベーション時間／温度：３０分間室温、インキュベーションバッファー：６０ｍＭＨＥＰＥＳｐＨ７．５、５ｍＭＭｇＣｌ₂、５ｍＭＭｎＣｌ₂、３μＭＮａ₃ＶＯ₄、１．２５ｍＭＤＴＴ、２０μＭＡＴＰ、および定量的方法：DELFIA（登録商標）アッセイで行なった。

ｃ−ＫＩＴアッセイは、HTScan（登録商標）ｃ−ＫＩＴキナーゼアッセイキット（Cell singaling technology（登録商標））のプロトコルに記載の手順にしたがって行なった。該アッセイは、以下の条件下：ｃ−ＫＩＴ供給源：ＧＳＴ−ｃ−ＫＩＴ融合タンパク質を、ヒトｃ−ＫＩＴ（Ｔｈｒ５４４〜Ｖａｌ９７６）を発現する構築物（アミノ末端ＧＳＴタグを有する）とともにバキュロウイルス発現系を用いて作製した、基質：１．５μＭこのビオチン化ペプチドは、ＫＤＲのＴｙｒ〜９９６周囲の残基を含有する、ビヒクル：１％ＤＭＳＯ、プレインキュベーション時間／温度：５分間室温、インキュベーション時間／温度：３０分間室温、インキュベーションバッファー：６０ｍＭＨＥＰＥＳｐＨ７．５、５ｍＭＭｇＣｌ₂、５ｍＭＭｎＣｌ₂、３μＭＮａ₃ＶＯ₄、１．２５ｍＭＤＴＴ、２０μＭＡＴＰ、および定量的方法：DELFIA（登録商標）アッセイで行なった。

ＫＤＲアッセイは、HTScan（登録商標）ＶＥＧＦＲ−２キナーゼアッセイキット（Cell singaling technology（登録商標））のプロトコルに記載の手順にしたがって行なった。該アッセイは、以下の条件下：ＫＤＲ供給源：ＧＳＴ−キナーゼ融合タンパク質を、ヒトＶＥＧＦＲ−２（Ｖａｌ７８９〜Ｖａｌ１３５６）（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００２２５３）を発現する構築物（アミノ末端ＧＳＴタグを有する）とともにバキュロウイルス発現系を用いて作製した、基質：１．５μＭガストリン前駆体ビオチン化ペプチド（Ｔｙｒ８７をリン酸化部位として有する）、ビヒクル：１％ＤＭＳＯ、プレインキュベーション時間／温度：５分間室温、インキュベーション時間／温度：３０分間室温、インキュベーションバッファー：６０ｍＭＨＥＰＥＳｐＨ７．５、５ｍＭＭｇＣｌ₂、５ｍＭＭｎＣｌ₂、３μＭＮａ₃ＶＯ₄、１．２５ｍＭＤＴＴ、２０μＭＡＴＰ、および定量的方法：DELFIA（登録商標）アッセイで行なった。

ＥＧＦＲアッセイは、HTScan（登録商標）ＥＧＦＲキナーゼアッセイキット（Cell singaling technology（登録商標））のプロトコルに記載の手順にしたがって行なった。該アッセイは、以下の条件下：ＥＧＦＲ供給源：ＧＳＴ−キナーゼ融合タンパク質を、ヒトＥＧＦＲ（Ｈｉｓ６７２〜Ａｌａ１２１０）（GenBank受託番号ＮＭ＿００５２２８）を発現する構築物（アミノ末端ＧＳＴタグを有する）とともにバキュロウイルス発現系を用いて作製した、基質：１．５μＭこのビオチン化ペプチドは、ＰＴＰＩＢのＴｙｒ−６６周囲の残基を含有する、ビヒクル：１％ＤＭＳＯ、プレインキュベーション時間／温度：５分間室温、インキュベーション時間／温度：３０分間室温、インキュベーションバッファー：６０ｍＭＨＥＰＥＳｐＨ７．５、５ｍＭＭｇＣｌ₂、５ｍＭＭｎＣｌ₂、３μＭＮａ₃ＶＯ₄、１．２５ｍＭＤＴＴ、２０μＭＡＴＰ、および定量的方法：DELFIA（登録商標）アッセイで行なった。

ＰＤＧＦＲ−βアッセイは、HTScan（登録商標）ＰＤＧＦＲ−βキナーゼアッセイキット（Cell singaling technology（登録商標））のプロトコルに記載の手順にしたがって行なった。該アッセイは、以下の条件下：ＰＤＧＦＲ−β供給源：ＧＳＴ−キナーゼ融合タンパク質を、ヒトＰＤＧＦＲβ（Ｇｌｎ５５７〜Ｌｅｕ１１０６）（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００２６０９）を発現する構築物（アミノ末端ＧＳＴタグを有する）とともにバキュロウイルス発現系を用いて作製した、基質：このビオチン化ペプチドは、ＦＬＴ−３のＴｙｒ−５８９周囲の残基を含有する、ビヒクル：１％ＤＭＳＯ、プレインキュベーション時間／温度：５分間室温、インキュベーション時間／温度：３０分間室温、インキュベーションバッファー：６０ｍＭＨＥＰＥＳｐＨ７．５、５ｍＭＭｇＣｌ₂、５ｍＭＭｎＣｌ₂、３μＭＮａ₃ＶＯ₄、１．２５ｍＭＤＴＴ、２０μＭＡＴＰ、および定量的方法：DELFIA（登録商標）アッセイで行なった。

１および０．１μＭのキナーゼＦＬＴ−３、ｃ−ＫＩＴ、ＫＤＲ、ＥＧＦＲおよびＰＤＧＦＲ−βに対する化合物１〜１０４の阻害効果を表２にまとめる。

化合物３９、４１、６８、８７、９０および９５の、チロシンキナーゼ活性に対して５０％阻害（ＩＣ₅₀）を示した化合物の濃度を表３にまとめる。

本発明を、一例として、好ましい実施形態に関して記載したが、本発明は、これに限定されないことを理解されたい。それとは反対に、本発明は、種々の変形例および類似のアレンジメント（これらは当業者に自明であろう）を包含することが意図される。従って、添付の特許請求の範囲は、かかるすべての変形例および類似のアレンジメントが包含されるように最も広い解釈が容認されるべきである。

Claims

下記式（Ｉ）：

（式中、
Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈の１つが、式（ＩＩ）：

の部分であり、
Ａ₁、Ａ₂、Ａ₃、Ａ₄、Ａ₅、Ａ₆、Ａ₇およびＡ₈の各々は、独立して、炭素であり、Ａ₉、Ａ₁₀、Ａ₁₁およびＡ₁₂の各々は、独立して、炭素または窒素であり、ただし、Ａ₉、Ａ₁₀、Ａ₁₁およびＡ₁₂の最大２つが窒素である；
Ａ₁₃およびＡ₁₄の各々は、独立して、炭素、窒素、酸素またはイオウである；
前記式（ＩＩ）の部分であるＲ ₁ 、Ｒ ₂ 、Ｒ ₃ 、Ｒ ₄ 、Ｒ ₅ 、Ｒ ₆ 、Ｒ ₇ およびＲ ₈ の１つ以外のＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈の各々が、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₂アルキル、Ｃ₄〜Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₂₀シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₂₀シクロアルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₂₀ヘテロシクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₂₀ヘテロシクロアルケニル、アリール、Ｃ ₃ 〜Ｃ ₂₀ヘテロアリール、ＮＯ₂、ＮＯ、Ｎ₃、ＳＣＮ、ＣＮ、ＯＣＮ、ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＯＣ（Ｓ）Ｒ、ＯＣ（Ｓ）ＯＲ、ＯＣ（Ｏ）ＳＲ、ＯＣ（Ｓ）ＳＲ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、ＯＣ（Ｓ）ＮＲＲ’、ＯＮＲＲ’、ＯＳ（Ｏ）Ｒ、ＯＳ（Ｏ）₂Ｒ、ＳＲ、ＳＣ（Ｏ）Ｒ、ＳＣ（Ｓ）Ｒ、ＳＣ（Ｓ）ＯＲ、ＳＣ（Ｏ）ＳＲ、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ、ＳＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、ＳＣ（Ｓ）ＮＲＲ’、Ｓ（Ｏ）Ｒ、Ｓ（Ｏ）₂Ｒ、Ｓ（Ｏ）ＮＲＲ’、Ｓ（Ｏ）₂ＮＲＲ’、Ｓ（Ｏ）ＯＲ、Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ、ＮＣＯ、ＮＣＳ、ＮＲＲ’、Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ’、Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ’、Ｎ（Ｒ）−ＯＲ’、Ｎ（ＯＲ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（ＯＲ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（ＯＲ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｎ（ＯＲ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、Ｎ（ＯＲ）−Ｃ（Ｓ）ＳＲ’、Ｎ（ＯＲ）−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（ＯＲ）−Ｓ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（ＯＲ）−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ’、Ｎ（ＯＲ）−Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、Ｃ（Ｏ）ＳＲ、Ｃ（Ｓ）Ｒ、Ｃ（Ｓ）ＯＲ、Ｃ（Ｓ）ＮＲＲ’、Ｃ（Ｓ）ＳＲ、Ｃ（ＮＲ）−Ｒ’、Ｃ（ＮＲ）−ＯＲ’、Ｃ（ＮＲ）−ＮＲ’Ｒ”、Ｃ（ＮＲ）−ＳＲ’、Ｃ（ＮＯＲ）−Ｒ’、Ｃ（ＮＯＲ）−ＯＲ’、Ｃ（ＮＯＲ）−ＮＲ’Ｒ”およびＣ（ＮＯＲ）−ＳＲ’であるか、またはＲ₁およびＲ₂、Ｒ₂およびＲ₃、Ｒ₄およびＲ₅、Ｒ₅およびＲ₆、Ｒ₆およびＲ₇、またはＲ₇およびＲ₈は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ₃〜Ｃ₂₀シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₂₀シクロアルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₂₀ヘテロシクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₂₀ヘテロシクロアルケニル、アリールもしくはＣ ₃ 〜Ｃ ₂₀ヘテロアリールである；ならびに
Ｒ₉、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂およびＲ₁₆の各々は、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＦ₃、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₂₀シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₂₀シクロアルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₂₀ヘテロシクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₂₀ヘテロシクロアルケニル、アリール、Ｃ ₃ 〜Ｃ ₂₀ヘテロアリール、ＮＯ₂、ＮＯ、Ｎ₃、ＳＣＮ、ＣＮ、ＯＣＮ、ＯＲ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＯＣ（Ｓ）Ｒ、ＯＣ（Ｓ）ＯＲ、ＯＣ（Ｏ）ＳＲ、ＯＣ（Ｓ）ＳＲ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、ＯＣ（Ｓ）ＮＲＲ’、ＯＮＲＲ’、ＯＳ（Ｏ）Ｒ、ＯＳ（Ｏ）₂Ｒ、ＳＲ、ＳＣ（Ｏ）Ｒ、ＳＣ（Ｓ）Ｒ、ＳＣ（Ｓ）ＯＲ、ＳＣ（Ｏ）ＳＲ、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ、ＳＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、ＳＣ（Ｓ）ＮＲＲ’、Ｓ（Ｏ）Ｒ、Ｓ（Ｏ）₂Ｒ、Ｓ（Ｏ）ＮＲＲ’、Ｓ（Ｏ）₂ＮＲＲ’、Ｓ（Ｏ）ＯＲ、Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ、ＮＣＯ、ＮＣＳ、ＮＲＲ’、Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ’、Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ’、Ｎ（Ｒ）−ＯＲ’、Ｎ（ＯＲ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（ＯＲ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（ＯＲ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｎ（ＯＲ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、Ｎ（ＯＲ）−Ｃ（Ｓ）ＳＲ’、Ｎ（ＯＲ）−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（ＯＲ）−Ｓ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（ＯＲ）−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ’、Ｎ（ＯＲ）−Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、Ｃ（Ｏ）ＳＲ、Ｃ（Ｓ）Ｒ、Ｃ（Ｓ）ＯＲ、Ｃ（Ｓ）ＮＲＲ’、Ｃ（Ｓ）ＳＲ、Ｃ（ＮＲ）−Ｒ’、Ｃ（ＮＲ）−ＯＲ’、Ｃ（ＮＲ）−ＮＲ’Ｒ”、Ｃ（ＮＲ）−ＳＲ’、Ｃ（ＮＯＲ）−Ｒ’、Ｃ（ＮＯＲ）−ＯＲ’、Ｃ（ＮＯＲ）−ＮＲ’Ｒ”およびＣ（ＮＯＲ）−ＳＲ’であり、
Ｒ₁₃、Ｒ₁₄およびＲ₁₅の各々は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₂₀シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₂₀シクロアルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₂₀ヘテロシクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₂₀ヘテロシクロアルケニル、アリール、Ｃ ₃ 〜Ｃ ₂₀ヘテロアリール、ＮＯ₂、ＮＯ、Ｎ₃、ＳＣＮ、ＣＮ、ＯＣＮ、ＯＲ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＯＣ（Ｓ）Ｒ、ＯＣ（Ｓ）ＯＲ、ＯＣ（Ｏ）ＳＲ、ＯＣ（Ｓ）ＳＲ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、ＯＣ（Ｓ）ＮＲＲ’、ＯＮＲＲ’、ＯＳ（Ｏ）Ｒ、ＯＳ（Ｏ）₂Ｒ、ＳＲ、ＳＣ（Ｏ）Ｒ、ＳＣ（Ｓ）Ｒ、ＳＣ（Ｓ）ＯＲ、ＳＣ（Ｏ）ＳＲ、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ、ＳＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、ＳＣ（Ｓ）ＮＲＲ’、Ｓ（Ｏ）Ｒ、Ｓ（Ｏ）₂Ｒ、Ｓ（Ｏ）ＮＲＲ’、Ｓ（Ｏ）₂ＮＲＲ’、Ｓ（Ｏ）ＯＲ、Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ、ＮＣＯ、ＮＣＳ、ＮＲＲ’、Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ’、Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ’、Ｎ（Ｒ）−ＯＲ’、Ｎ（ＯＲ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（ＯＲ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（ＯＲ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｎ（ＯＲ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、Ｎ（ＯＲ）−Ｃ（Ｓ）ＳＲ’、Ｎ（ＯＲ）−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（ＯＲ）−Ｓ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（ＯＲ）−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ’、Ｎ（ＯＲ）−Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、Ｃ（Ｏ）ＳＲ、Ｃ（Ｓ）Ｒ、Ｃ（Ｓ）ＯＲ、Ｃ（Ｓ）ＮＲＲ’、Ｃ（Ｓ）ＳＲ、Ｃ（ＮＲ）−Ｒ’、Ｃ（ＮＲ）−ＯＲ’、Ｃ（ＮＲ）−ＮＲ’Ｒ”、Ｃ（ＮＲ）−ＳＲ’、Ｃ（ＮＯＲ）−Ｒ’、Ｃ（ＮＯＲ）−ＯＲ’、Ｃ（ＮＯＲ）−ＮＲ’Ｒ”およびＣ（ＮＯＲ）−ＳＲ’であるか、または、Ａ₁₃が窒素である場合、Ｒ₁₃およびＲ₁₄の一方が存在せず、Ｒ₁₃およびＲ₁₄の他方がＨ、またはアリールで置換されたＣ₁〜Ｃ₁₀アルキルであり、
Ｒ₁₀は、ハロ、ＣＦ₃、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₂₀シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₂₀シクロアルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₂₀ヘテロシクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₂₀ヘテロシクロアルケニル、アリール、Ｃ ₃ 〜Ｃ ₂₀ヘテロアリール、ＮＯ₂、ＮＯ、Ｎ₃、ＳＣＮ、ＣＮ、ＯＣＮ、ＯＲ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＯＣ（Ｓ）Ｒ、ＯＣ（Ｓ）ＯＲ、ＯＣ（Ｏ）ＳＲ、ＯＣ（Ｓ）ＳＲ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、ＯＣ（Ｓ）ＮＲＲ’、ＯＮＲＲ’、ＯＳ（Ｏ）Ｒ、ＯＳ（Ｏ）₂Ｒ、ＳＲ、ＳＣ（Ｏ）Ｒ、ＳＣ（Ｓ）Ｒ、ＳＣ（Ｓ）ＯＲ、ＳＣ（Ｏ）ＳＲ、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ、ＳＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、ＳＣ（Ｓ）ＮＲＲ’、Ｓ（Ｏ）Ｒ、Ｓ（Ｏ）₂Ｒ、Ｓ（Ｏ）ＮＲＲ’、Ｓ（Ｏ）₂ＮＲＲ’、Ｓ（Ｏ）ＯＲ、Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ、ＮＣＯ、ＮＣＳ、ＮＲＲ’、Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ’、Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ’、Ｎ（Ｒ）−ＯＲ’、Ｎ（ＯＲ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（ＯＲ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（ＯＲ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｎ（ＯＲ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、Ｎ（ＯＲ）−Ｃ（Ｓ）ＳＲ’、Ｎ（ＯＲ）−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（ＯＲ）−Ｓ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（ＯＲ）−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ’、Ｎ（ＯＲ）−Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、Ｃ（Ｏ）ＳＲ、Ｃ（Ｓ）Ｒ、Ｃ（Ｓ）ＯＲ、Ｃ（Ｓ）ＮＲＲ’、Ｃ（Ｓ）ＳＲ、Ｃ（ＮＲ）−Ｒ’、Ｃ（ＮＲ）−ＯＲ’、Ｃ（ＮＲ）−ＮＲ’Ｒ”、Ｃ（ＮＲ）−ＳＲ’、Ｃ（ＮＯＲ）−Ｒ’、Ｃ（ＮＯＲ）−ＯＲ’、Ｃ（ＮＯＲ）−ＮＲ’Ｒ”およびＣ（ＮＯＲ）−ＳＲ’であり、ただし、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁およびＲ₁₂の各々は、独立して、それが結合している原子が窒素である場合は存在せず、Ｒ₁₃およびＲ₁₄の一方は、それらが結合している原子が窒素である場合は存在せず、Ｒ₁₃およびＲ₁₄の両方は、それらが結合している原子が酸素またはイオウである場合は存在せず、ならびにＲ₁₅は、それが結合している原子が酸素またはイオウである場合は存在しないものとし、ここで、Ｒ、Ｒ’およびＲ”の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₂₀シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₂₀シクロアルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₂₀ヘテロシクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₂₀ヘテロシクロアルケニル、アリールもしくはＣ ₃ 〜Ｃ ₂₀ヘテロアリールであるか、またはＲおよびＲ’もしくはＲ’およびＲ”は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ₃〜Ｃ₂₀ヘテロシクロアルキルもしくはＣ₃〜Ｃ₂₀ヘテロシクロアルケニルである）
を有するアズレン化合物。
式（ＩＩ）が、アズレンアルデヒドとインドリン−２−オン化合物との反応によって調製される請求項１記載のアズレン化合物。
Ａ₁₄が酸素であり、Ｒ₁₅が存在しない請求項１記載のアズレン化合物。
Ｒ₉、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂およびＲ₁₆の各々が、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＦ₃、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル、アリール、ＯＲ、ＮＯ₂またはＳ（Ｏ）₂ＮＲＲ’である請求項３記載のアズレン化合物。
Ｒ₁₀が、ハロ、ＣＦ₃、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル、アリール、ＯＲ、ＮＯ₂、ＮＲＲ’であり、Ｒ₁₀＝Ｈである場合、Ｒ₃＝Ｒ₈＝ＣＨ₃ 、Ｒ₅＝イソプロピルの場合は除外される請求項３記載のアズレン化合物。
Ｒ₉、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂およびＲ₁₆の各々が、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃、ＣＨ₃、フェニル、ＯＣＨ₃、ＮＯ₂またはＳ（Ｏ）₂Ｎ（ＣＨ₃）₂である請求項４記載のアズレン化合物。
Ｒ₁₀が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃、ＣＨ₃、アリール、ＯＣＨ₃、ＮＯ₂、Ｓ（Ｏ）₂ＮＲＲ’、ＮＲＲ’である請求項４記載のアズレン化合物。
Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈の各々が、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₂アルキル、ＯＲ、ＮＲＲ’またはＣ（Ｏ）ＯＲである請求項６記載のアズレン化合物。
Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈の各々が、独立して、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃ 、またはＣＯＯＣＨ₃である請求項８記載のアズレン化合物。
Ａ₁₂が窒素であり、Ｒ₁₂が存在しない請求項１記載のアズレン化合物。
Ａ₁₁が窒素であり、Ｒ₁₁が存在しない請求項１記載のアズレン化合物。
Ａ₁₀が窒素であり、Ｒ₁₀が存在しない請求項１記載のアズレン化合物。
Ａ₉が窒素であり、Ｒ₉が存在しない請求項１記載のアズレン化合物。
活性成分として請求項１記載のアズレン化合物および薬学的に許容され得る担体を含む癌を処置するための医薬組成物。