JP2022523201A - Ｒａｓ阻害剤としての新規イソインドリノン置換インドールおよび誘導体 - Google Patents

Ｒａｓ阻害剤としての新規イソインドリノン置換インドールおよび誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）の新規イソインドリノンまたはイソベンゾフラノン置換インドールおよび誘導体（式中、Ｒ1～Ｒ7、Ｒ10基およびｎは特許請求の範囲および明細書で付与された意味を有する）、ＲＡＳファミリータンパク質の阻害剤としてのこれらの使用、ならびに医薬としての、特に腫瘍性疾患の処置および／または予防のための薬剤としてのこれらの使用に関する。TIFF2022523201000166.tif9289

Description

本発明は、式（Ｉ）の新規イソインドリノンまたはイソベンゾフラノン置換インドールおよび誘導体
Figure 2022523201000002
 （式中、Ｒ1～Ｒ7、Ｒ10基およびｎは、特許請求の範囲および明細書において付与された意味を有する）、ＲＡＳファミリータンパク質の阻害剤としてのこれらの使用、ならびに医薬としての、特に腫瘍性疾患の処置および／または予防のための薬剤としてのこれらの使用に関する。
３種のヒトＲＡＳ遺伝子、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳおよびＨＲＡＳは、細胞シグナル伝達に関与している二成分分子スイッチとして機能する低分子ＧＴＰアーゼのタンパク質ファミリーに属する４種の異なるＲＡＳタンパク質（ＫＲＡＳ－４Ａ、ＫＲＡＳ－４Ｂ、ＮＲＡＳおよびＨＲＡＳ）をコードする。グリシン１２突然変異などのＲＡＳにおける活性化突然変異は、ヒトがんにおける最も一般的ながん化ドライバーの１種である。ＫＲＡＳは最も頻繁に突然変異するがん遺伝子であり、突然変異率は膵臓がんで８６～９６％、結腸直腸がんで４０～５４％、肺腺癌で２７～３９％である。ＮＲＡＳは、黒色腫および血液の悪性腫瘍において主に突然変異する一方で、ＨＲＡＳ突然変異は、唾液腺および尿路がんにおいて見出されている。
ＲＡＳファミリーは、ヌクレオチドへの異なる結合および生物学的活性における対応する変化により定義される２種の異なる立体配座状態を介して循環することが公知である（図２）。オフ状態では、ＲＡＳタンパク質はヌクレオチドグアノシンジホスフェート（ＧＤＰ）に結合しているのに対し、オン状態ではＲＡＳタンパク質はヌクレオチドグアノシン三リン酸塩（ＧＴＰ）に結合している。ＧＴＰのγ－リン酸塩は、下流のエフェクター、例えば、ＣＲＡＦ、ＰＩ３ＫαおよびＲＡＬＧＤＳとの、ならびにＳＯＳ１およびＳＯＳ２のアロステリック部位との相互作用を可能にするコンパクトな立体配置において、スイッチＩおよびスイッチＩＩの２種の領域を保持する（Milburn M, et al. Science 2004, 247(4945):939-945）。ＧＤＰ－ＲＡＳを生成するγ－リン酸塩の加水分解は、スイッチ領域に構造変化を引き起こし、これが、エフェクター分子と結合不可能な不活性状態の形成につながる（Vetter IR & Wittinghofer A. Science, 2001, 294(5545):1299-1304；Ostrem JM & Shokat KM. Nat. Rev. Drug. Discov. 2016, 15(11):771-785）。ＲＡＳそれ自体は、固有ではあるが弱いＧＴＰａｓｅ活性を有し、このＧＴＰａｓｅ活性は、ＲＡＳの不活化を触媒するＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質（ＧＡＰ）により増強される。結合したヌクレオチドＧＤＰのＧＴＰへの交換は、グアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）により促進され、ＫＲＡＳの場合、これはＳＯＳ１およびＳＯＳ２により実施される（Liceras-Boillos P, et al. Oncogene, 2016, 35(50):6389-6402）。ＧＥＦは、細胞形質におけるＲＡＳからのＧＤＰの放出を触媒し、これをより豊富な細胞内ＧＴＰと置き換える。ＲＡＳにおける発がん突然変異はＧＴＰ加水分解を障害し、活性化したＧＴＰ－ＲＡＳ形態の安定化およびＲＡＳシグナル伝達の増強へとつながる。最も一般的な突然変異は、コドン１２、１３および６１において単一点突然変異として生じる（Prior IA etal. Cancer Res., 2012, 72(10):2457-2467）。
ＧＴＰ結合した状態にある場合、ＲＡＳファミリータンパク質は活性であり、ＣＲＡＦおよびホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）を含むエフェクタータンパク質を係合して、ＲＡＦ／分裂促進因子または細胞外シグナル調節キナーゼ（ＭＥＫ／ＥＲＫ）経路、ラパマイシン（ｍＴＯＲ）経路のＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／哺乳動物標的およびＲａｌＧＤＳ（Ｒａｌグアニンヌクレオチド解離刺激物質）経路を増進させる（McCormick et al., J. Mol. Med. (Berl)., 2016, 94(3):253-8； Rodriguez-Viciana et al., Cancer Cell. 2005, 7(3):205-6）。これらの経路は、多様な細胞過程、例えば、増殖、生存、代謝、運動性、血管新生、免疫および成長に影響を与える（Young et al., Adv. Cancer Res., 2009, 102:1-17; Rodriguez-Viciana et al., Cancer Cell. 2005, 7(3):205-6）。
ＫＲＡＳは多くのがんに対する優れた薬剤標的として機能するが、発がん性ＲＡＳの直接的阻害は困難であることが証明されている。数十年もの研究にもかかわらず、ＲＡＳを直接標的とする治療剤は臨床的に認可されていない。この主な理由は、創薬可能なポケットがＲＡＳ表面上に存在しないからである。しかし、近年では低分子量の有機分子を用いてＲＡＳを創薬可能にし得るとの高まる確信に後押しされて、ＲＡＳに関する研究が復活した。この確信は、小分子薬物の発見に潜在的に適している可能性があるＲＡＳの表面上の２種のポケットの発見により火がついた。ＫＲＡＳのスイッチＩとＩＩの領域の間の浅いポケット（本明細書では「スイッチＩ／ＩＩポケット（ＳＩ／ＩＩ－Ｐ）」と呼ぶ）に結合する小分子はすでに開示されている（Sun Q, et al. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2012, 51(25):6140-6143； Maurer T, et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2012, 109(14):5299-5304）。加えて、ＧＤＰ－ＫＲＡＳG12CのスイッチＩＩループの上に位置するＲＡＳ上の第２のポケット（本明細書では「スイッチＩＩポケット（ＳＩＩ－Ｐ）」と呼ぶ）に結合する、共有結合した小分子もまた開示されている（Ostrem JM & Shokat KM Nat. Rev. Drug. Discov., 2016, 15(11):771-785）。
共有結合ＫＲＡＳG12C阻害剤は、従来技術文献、ＷＯ２０１４／１５２５８８、ＷＯ２０１５／０５４５７２、ＷＯ２０１６／０４９５２４、ＷＯ２０１６／１６８５４０、ＷＯ２０１７／１５５６２、ＷＯ２０１８／０６４５１０、ＷＯ２０１８／０６８０１７、ＷＯ２０１８／１４０５１３、ＷＯ２０１８／１４０５１４、ＷＯ２０１８／１１９１８３に開示されている。
本発明の目的は、過剰または異常な細胞増殖を特徴とする疾患および／または状態の予防および／または処置に対して使用することができる新規化合物を提供することである。
本発明の化合物は、すべての野生型ＲＡＳファミリータンパク質に結合し、さらに本発明の化合物は、活性および不活性状態（ＧＴＰおよびＧＤＰ結合型）の突然変異体ＲＡＳタンパク質、具体的にはスイッチＩ／ＩＩポケット（ＳＩ／ＩＩ－Ｐ）特にＧＤＰおよびＧＴＰ結合ＫＲＡＳに結合することが判明している。ＫＲＡＳに結合し、そのエフェクタータンパク質に対する相互作用を遮断することは、下流のシグナル伝達（ｐＥＲＫおよびｐＡＫＴ）を減少させ、ＫＲＡＳ突然変異細胞における異常な細胞増殖を阻害する。
ＧＴＰ結合型のＫＲＡＳを標的とする本発明の化合物は、ＧＤＰ結合ＫＲＡＳのみを標的とする当技術分野の他の化合物より優れた以下の利点を有する：第１に、ＧＴＰ－ＫＲＡＳは、ＫＲＡＳ突然変異を有する、がん細胞内に存在する主要な形態である。第２に、ＧＴＰ－ＫＲＡＳは、下流のエフェクターの活性化に関与している。第３に、ＧＴＰ－ＫＲＡＳは、アロステリック部位に結合することによりＳＯＳ１およびＳＯＳ２のＧＥＦ活性を増強するフィードフォワードループに加わる。突然変異体ＫＲＡＳタンパク質の活性状態と不活性状態（ＧＴＰおよびＧＤＰ結合型）の両方に結合することにより、本発明の化合物は、ＧＤＰ－ＫＲＡＳとＳＯＳ１の触媒部位との間の相互作用を遮断する。当技術分野の共有結合によるＫＲＡＳG12C阻害剤とは対照的に、本発明の化合物は、ＧＴＰ－ＫＲＡＳと、ＳＯＳ１のアロステリック部位およびその下流のエフェクター（ＣＲＡＦおよびＰＩ３Ｋα）との間の相互作用を阻害する。
本発明の目的は、３種すべての野生型ＲＡＳファミリータンパク質に結合し、加えて突然変異体ＫＲＡＳタンパク質の活性および不活性状態（ＧＴＰおよびＧＤＰ結合型）に結合するＲＡＳファミリータンパク質の新規阻害剤を提供することである。本明細書で以下に定義された式（Ｉ）の化合物が、ＧＤＰおよびＧＴＰ結合ＫＲＡＳに結合して、エフェクター（例えば、ＳＯＳ１、ＣＲＡＦおよびＰＩ３Ｋ）との主要なタンパク質間相互作用を阻害することにより突然変異体ＫＲＡＳの阻害剤として作用することが判明した。式（Ｉ）の化合物は、ＧＴＰ－ＫＲＡＳの細胞形成を阻害し、共有結合によるＫＲＡＳG12C阻害剤とは対照的に、ＧＴＰ－ＫＲＡＳのＧＤＰ－ＫＲＡＳへの加水分解も阻害して、ＲＡＳサイクリングを効果的に阻害する。式（Ｉ）の化合物は下流のシグナル伝達（例えば、ｐＥＲＫ）の減少を示し、ＫＲＡＳ突然変異細胞内での増殖を阻害し、ＧＤＰ－ＫＲＡＳと、ＳＯＳ１の触媒部位との間の相互作用をさらに阻害し、ＧＴＰ－ＫＲＡＳとそのエフェクター（ＣＲＡＦおよびＰＩ３Ｋα）およびＳＯＳ１のアロステリック部位との間の相互作用を阻害する。
本発明の化合物は、過剰または異常な細胞増殖を特徴とする疾患および／または状態の予防および／または処置において、特にがんの処置および／または予防において有用である。
ＧＣＰ－ＫＲＡＳG12DにおけるＩ－０９３のＸ線構造である。 ＫＲＡＳの心臓鼓動スイッチ機序である。
ＫＲＡＳは、ヌクレオチドＧＤＰが結合しているその「オフ状態」およびＧＣＰが結合しているその「オン状態」との間をスイッチングするＣｈａｎｎｉｎｇ Ｄｅｒの「がんの心臓鼓動」という位置づけにおいて示されている。ＧＤＰからＧＴＰへの交換は、グアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）により促進され、ＫＲＡＳの場合、これは主にＳＯＳにより実施される。ＧＴＰのマグネシウムおよびγ－リン酸塩は、２種のスイッチ領域、スイッチＩおよびスイッチＩＩを、コンパクトな立体配置で保持し、下流のエフェクターとの相互作用を可能にしている（ＣＲＡＦは例示のためにここに示されている）。ＫＲＡＳサイクルにおける３種のタンパク質間阻害（ＰＰＩ）介入ポイントもまた示されている：（ｉ）ＧＤＰ－ＫＲＡＳのＳＯＳの触媒部位への結合、（ｉｉ）ＧＴＰ－ＫＲＡＳのＳＯＳのアロステリック部位への結合および（ｉｉｉ）ＧＴＰ－ＫＲＡＳの下流のエフェクターへの結合。
本発明は、式（Ｉ）の新規イソインドリノンもしくはイソベンゾフラノン置換インドールおよび誘導体、
Figure 2022523201000003
 （式中、
（Ａ０）
各Ｒ1は、独立して、ハロゲン、Ｃ1-3アルキルおよび－ＮＨ2からなる群から選択され、
ｎは０、１、２または３である
（Ｂ０）
Ｒ10は、水素、ハロゲン、Ｃ1-3アルキルおよび－ＮＨ2からなる群から選択される
（Ｃ０）
Ｒ2およびＲ3は、独立して、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｃ1-4アルキレン－Ｒq、－ＮＲwＲq、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲwＲq、－Ｃ（Ｏ）ＮＲwＲq、－Ｃ（Ｏ）ＯＲq、－Ｓ（Ｏ）2ＮＲwＲqおよび－ＮＲwＳ（Ｏ）2Ｒqからなる群から選択されるか、
またはＲ2およびＲ3は、これらが結合している原子と一緒になって、１個または複数の同じもしくは異なるＲtで置換されていてもよい５～６員のヘテロアリールを形成し、
Ｒwは、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、－ＯＨ、－ＯＣ1-4アルキルおよび－ＮＨ2からなる群から選択され、
Ｒqは、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、－ＯＨ、－ＯＣ1-4アルキルおよび－ＮＨ2からなる群から選択され、
Ｒtは、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、－ＯＨ、－ＯＣ1-4アルキルおよび－ＮＨ2からなる群から選択される
（Ｄ０）
Ｒ4は－Ｎ（Ｒx）－または－Ｏ－であり、
Ｒxは、水素、Ｃ1-4アルキル、－ＯＨ、－ＯＣ1-4アルキルおよび－Ｃ1-5アルキレン－Ｏ－Ｒy1からなる群から選択され、
Ｒy1は、水素、Ｃ1-4アルキルおよび－ＮＨ2からなる群から選択される
（Ｅ０）
Ｒ5は、水素、Ｃ1-4アルキル、－ＯＨ、－ＯＣ1-4アルキルおよび－Ｃ1-5アルキレン－Ｏ－Ｒy2からなる群から選択され、
Ｒy2は、水素、Ｃ1-4アルキルおよび－ＮＨ2からなる群から選択される
（Ｆ０）
Ｒ6は水素またはＣ1-3アルキルであり、
Ｒ7は、－Ｒa－Ｃｙおよび－Ｒa－Ｒbからなる群から選択されるか、
またはＲ6およびＲ7は、これらが結合している窒素と一緒になって、５～１３員のヘテロシクリルもしくは５～１３員のヘテロアリールを形成し、前記ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールは、１個もしくは複数の同じもしくは異なるＲbで置換されている
（Ｇ０）
Ｒaは、共有結合、－Ｃ1-5アルキレン－および－Ｃ1~3アルキレン－Ｒc－Ｃ1~3アルキレン（ＮＨ）ＣＨ2－からなる群から選択され、
Ｒcは、共有結合、アリーレン、Ｃ5-14－カルボシクレン、５～１３員のヘテロアリーレンおよび５～１３員のヘテロシクレンからなる群から選択される
（Ｈ０）
Ｃｙは、アリール、Ｃ5-14－カルボシクリル、５～１３員のヘテロアリールおよび５～１３員のヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｃｙは、－Ｒa1－Ｒbまたは－Ｒa1－Ｃｙ’で置換されており、Ｃｙは、１個または複数の同じまたは異なるＲbでさらに置換されていてもよく、
Ｃｙ’は、アリール、５～９員のヘテロアリールおよび５～９員のヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｃｙ’は、１個または複数の同じまたは異なるＲbで置換されており、
Ｒa1は共有結合または－Ｃ1-5アルキレン－である
（Ｉ０）
Ｒbは、水素、Ｃ2-3アルキニル、Ｃ1-4アルキル、－ＯＨ、－ＯＣ1-4アルキル、－ＮＨ2、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ2および－Ｃ1-5アルキレン－Ｏ－Ｃ1-5アルキルからなる群から選択される）
またはその塩に関する。
別の実施形態では本発明は、式（Ｉ’）の化合物またはその塩に関する。
Figure 2022523201000004
 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ10およびｎは上記に定義された通りである）
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ’’）の化合物またはその塩に関する。
Figure 2022523201000005
 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ10およびｎは上記に定義された通りである）
式（Ｉ’）および（Ｉ’’）の化合物はそれぞれ式（Ｉ）の化合物のサブセットであり、「式（Ｉ）の化合物」という用語が使用される場合には常に、別途述べられていない限りこの用語は式（Ｉ’）および（Ｉ’’）の化合物もまた含むことを理解されたい。
別の実施形態（Ａ１）では、本発明は、
各Ｒ1が、独立して、ハロゲンおよびＣ1-3アルキルからなる群から選択され、
ｎが０、１、２または３である、
式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の実施形態（Ａ２）では、本発明は、
各Ｒ1が、独立して、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＮＨ2および－ＣＨ3からなる群から選択され、
ｎが０または２である、
式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の実施形態（Ａ３）では、本発明は、
各Ｒ1が－Ｃｌまたは－Ｆであり、
ｎが０、１または２である、
式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の実施形態（Ａ４）では、本発明は、
ｎが０である、
式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の実施形態（Ｂ１）では、本発明は、
Ｒ10が、水素、－ＣＨ3および－ＮＨ2からなる群から選択される
式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の実施形態（Ｂ２）では、本発明は、
Ｒ10が、水素および－ＮＨ2からなる群から選択される、
式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の実施形態（Ｂ３）では、本発明は、
Ｒ10が水素である、
式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の実施形態（Ｃ１）では、本発明は、
Ｒ2およびＲ3が、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＲwＲq、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲwＲq、－ＮＲwＳ（Ｏ）2Ｒqからなる群から選択され、
Ｒwが、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、－ＯＨ、－ＯＣ1-4アルキルおよび－ＮＨ2からなる群から選択され、
Ｒqが、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、－ＯＨ、－ＯＣ1-4アルキルおよび－ＮＨ2からなる群から選択される、
式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の実施形態（Ｃ２）では、本発明は、
Ｒ2およびＲ3が、独立して、水素、－ＯＨ、および－Ｃ1-4アルキルからなる群から選択されるか、
または
Ｒ2およびＲ3が、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロ原子として少なくとも１個の窒素を有する５～６員のヘテロアリールを形成し、この５～６員のヘテロアリールは１個もしくは複数の同じもしくは異なるＲtで置換されていてもよく、
Ｒtが、Ｃ1-4アルキルおよび－ＯＨからなる群から選択される、
式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の実施形態（Ｃ３）では、本発明は、
Ｒ2およびＲ3が、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロ原子として少なくとも１個の窒素を有する５～６員のヘテロアリールを形成し、この５～６員のヘテロアリールは１個または複数の同じまたは異なるＲtで置換されていてもよく、
Ｒtが、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、－ＯＨ、－ＯＣ1-4アルキルおよび－ＮＨ2からなる群から選択される、
式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の実施形態（Ｃ４）では、本発明は、
Ｒ2が－ＯＨであり、
Ｒ3が水素である、
式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の実施形態（Ｄ１）では、本発明は、
Ｒ4が－Ｎ（Ｒx）－または－Ｏ－であり、
Ｒxが、水素、－ＣＨ3および－ＯＨ、－ＯＣＨ3および－Ｃ1~3アルキレン－Ｏ－Ｒy1からなる群から選択され、
Ｒy1が、水素、－ＣＨ3および－ＮＨ2からなる群から選択される、
式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の実施形態（Ｄ２）では、本発明は、
Ｒ4が－Ｎ（Ｒx）－または－Ｏ－であり、
Ｒxが水素またはＣ1-4アルキルである、
式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の実施形態（Ｄ３）では、本発明は、
Ｒ4が－Ｎ（Ｒx）－または－Ｏ－であり、
Ｒxが、水素、Ｃ1-2アルキルおよび－ＯＣＨ3からなる群から選択される、
式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の実施形態（Ｄ４）では、本発明は、
Ｒ4が－Ｎ（Ｒx）－であり、
Ｒxが－Ｃ1-5アルキレン－Ｏ－Ｒy1であり、
Ｒy1が、水素、－ＣＨ3および－ＮＨ2からなる群から選択される、
式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の実施形態（Ｅ１）では、本発明は、
Ｒ5が、水素、Ｃ1-4アルキル、－ＯＨおよび－ＯＣ1-4アルキルからなる群から選択される、
式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の実施形態（Ｅ２）では、本発明は、
Ｒ5が－Ｃ1-5アルキレン－Ｏ－Ｒy2であり、
Ｒy2が、水素、Ｃ1-4アルキルおよび－ＮＨ2からなる群から選択される、
式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の実施形態（Ｅ３）では、本発明は、
Ｒ5が水素または－ＣＨ3である、
式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の実施形態（Ｅ４）では、本発明は、
Ｒ5が水素である、
式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の実施形態（Ｆ１）では、本発明は、
Ｒ6が水素または－ＣＨ3であり、
Ｒ7が－Ｒa－Ｃｙまたは－Ｒa－Ｒbである、
式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の実施形態（Ｆ２）では、本発明は、
Ｒ6が水素またはＣ1-3アルキルであり、
Ｒ7が－Ｒa－Ｃｙである、
式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の実施形態（Ｆ３）では、本発明は、
Ｒ6およびＲ7が、これらが結合している窒素と一緒になって、１個もしくは複数の追加の窒素ヘテロ原子を含有する５～１３員のヘテロシクリルまたは１個もしくは複数の追加の窒素ヘテロ原子を含有する５～１３員のヘテロアリールを形成し、前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールが１個または複数の同じまたは異なるＲbで置換されている、
式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の実施形態（Ｆ４）では、本発明は、
Ｒ6およびＲ7が、これらが結合している窒素と一緒になって、１個または複数の同じまたは異なるＲbで置換されている１個または複数の追加の窒素のヘテロ原子を含有する５～１３員のヘテロシクリルを形成する、
式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の実施形態（Ｇ１）では、本発明は、
Ｒaが共有結合または－Ｃ1-4アルキレン－である、
式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の実施形態（Ｇ２）では、本発明は、
Ｒaが、－ＣＨ2－、－ＣＨ2－ＣＨ2－および－ＣＨ（ＣＨ3）－からなる群から選択される、
式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の実施形態（Ｇ３）では、本発明は、
Ｒaが共有結合である、
式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の実施形態（Ｇ４）では、本発明は、
Ｒaが、－Ｃ1-3アルキレン－Ｒc－Ｃ1-3アルキレン（ＮＨ）ＣＨ2－であり、
Ｒcが、共有結合、アリーレン、Ｃ5-14－カルボシクレン、５～１３員のヘテロアリーレンおよび５～１３員のヘテロシクレンからなる群から選択される、
式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の実施形態（Ｇ５）では、本発明は、
Ｒaが－Ｃ1-3アルキレン－Ｒc－Ｃ1-3アルキレン（ＮＨ）ＣＨ2－であり、
Ｒcが、共有結合、アリーレン、単環式Ｃ5-7－カルボシクレン、単環式５～７員のヘテロアリーレンおよび単環式５～７員のヘテロシクレンからなる群から選択される、
式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の実施形態（Ｇ６）では、本発明は、
Ｒaが－Ｃ1-2アルキレン－Ｒc－Ｃ1-2アルキレン（ＮＨ）ＣＨ2－であり、
Ｒcが、共有結合、アリーレン、単環式Ｃ5-7－カルボシクレン、ヘテロ原子として少なくとも１個の窒素を有する単環式５～７員のヘテロアリーレンおよびヘテロ原子として少なくとも１個の窒素を有する単環式５～７員のヘテロシクレンからなる群から選択される、
式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の実施形態（Ｈ１）では、本発明は、
Ｃｙが、アリールおよび５～１３員のヘテロアリールからなる群から選択され、前記アリールおよびヘテロアリールは、－Ｒa1－Ｒbまたは－Ｒa1－Ｃｙ’および１個または複数の同じまたは異なるＲbで置換されており、
Ｃｙ’が、アリール、５～９員のヘテロアリールおよび５～９員のヘテロシクリルからなる群から選択され、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは１個または複数の同じまたは異なるＲbで置換されており、
Ｒa1が共有結合または－Ｃ1-4アルキレン－である、
式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の実施形態（Ｈ２）では、本発明は、
Ｃｙが、ヘテロ原子として少なくとも１個の窒素を含有するアリールおよび５～１３員のヘテロアリールからなる群から選択され、前記アリール、およびヘテロアリールは－Ｒa1－Ｒb、－Ｒa1－Ｃｙ’または１個もしくは複数の同じもしくは異なるＲb置換されており、
Ｃｙ’が、アリール、５～９員のヘテロアリールおよび５～９員のヘテロシクリルからなる群から選択され、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、１個または複数の同じまたは異なるＲbで置換されており、
Ｒa1が共有結合または－Ｃ1-4アルキレン－である、
式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の実施形態（Ｈ３）では、本発明は、
Ｃｙが、ヘテロ原子として少なくとも１個の窒素を含有する５～９員のヘテロアリールであり、この５～９員のヘテロアリールは、－Ｒa1－Ｒb、－Ｒa1－Ｃｙ’またはＲbのうちの１個で置換されていてもよく、
Ｃｙ’が、ヘテロ原子として少なくとも１個の窒素を含有する、アリールおよび５～９員のヘテロアリールからなる群から選択され、前記アリールおよびヘテロアリールは、１個または複数の同じまたは異なるＲbで置換されていてもよく、
Ｒa1が共有結合または－Ｃ1~3アルキレン－である、
式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の実施形態（Ｈ４）では、本発明は、
Ｃｙが、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリルおよびベンゾトリアゾリルからなる群から選択され、これらは－Ｒa1－Ｒb、－Ｒa1－Ｃｙ’またはＲbのうちの１個で置換されていてもよく、
Ｒa1が共有結合または－Ｃ1-3アルキレン－である、
式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の実施形態（Ｉ１）では、本発明は、
Ｒbが、水素、Ｃ2-3アルキニル、Ｃ1-4アルキル、－ＯＨ、－ＯＣ1-4アルキル、－ＮＨ2および－Ｃ（Ｏ）ＮＨ2からなる群から選択される、
式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の実施形態（Ｉ２）では、本発明は、
Ｒbが、水素、Ｃ2-3アルキニル、Ｃ1-4アルキル、－ＯＨおよび－ＯＣ1-4アルキルからなる群から選択される、
式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の実施形態（Ｉ３）では、本発明は、
Ｒbが、水素、Ｃ1-3アルキル、－ＯＨおよび－ＯＣ1-3アルキルからなる群から選択される、
式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
上述の個々の実施形態は、式（Ｉ）の化合物の構造的サブグループ（Ａ０）～（Ａ４）、（Ｂ０）～（Ｂ３）、（Ｃ０）～（Ｃ４）、（Ｄ０）～（Ｄ４）、（Ｅ０）～（Ｅ４）、（Ｆ０）～（Ｆ４）、（Ｇ０）～（Ｇ６）、（Ｈ０）～（Ｈ４）、（Ｉ０）～（Ｉ３）を表す。これらの構造的サブグループは、（Ａ）（Ｂ）（Ｃ）（Ｄ）（Ｅ）（Ｆ）（Ｇ）（Ｈ）（Ｉ）として互いに組み合わせて、本発明の式（Ｉ）、（Ｉ’）または（Ｉ’’）の化合物のさらなる実施形態を具体的に定義することができる。したがって、本発明のさらなる実施形態は、特定の構造的サブグループ（Ａ）（Ｂ）（Ｃ）（Ｄ）（Ｅ）（Ｆ）（Ｇ）（Ｈ）（Ｉ）の組合せとしての式（Ｉ）の化合物として本明細書で定義され、（Ａ）は（Ａ０）～（Ａ４）から選択され、（Ｂ）は（Ｂ０）～（Ｂ３）から選択され、（Ｃ）は（Ｃ０）～（Ｃ４）から選択され、（Ｄ）は（Ｄ０）～（Ｄ４）から選択され、（Ｅ）は（Ｅ０）～（Ｅ４）から選択され、（Ｆ）は（Ｆ０）～（Ｆ４）から選択され、（Ｇ）は（Ｇ０）～（Ｇ６）から選択され、（Ｈ）は（Ｈ０）～（Ｈ４）から選択され、（Ｉ）は（Ｉ０）～（Ｉ３）から選択される。
本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ’）または（Ｉ’’）の化合物のその水和物、溶媒和物、多形、代謝産物、プロドラッグにさらに関する。
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ’）または（Ｉ’’）の化合物の薬学的に許容される塩に関する。
別の態様では、本発明は、細胞内でＲＡＳファミリータンパク質を阻害する方法であって、細胞を式（Ｉ）、（Ｉ’）または（Ｉ’’）の化合物と接触させることを含む方法に関する。
別の態様では、本発明は、細胞内でＧＴＰおよびＧＤＰ結合型のＫＲＡＳタンパク質を阻害する方法であって、細胞を式（Ｉ）、（Ｉ’）または（Ｉ’’）の化合物と接触させることを含む方法に関する。
別の態様では、本発明は、ＫＲＡＳ突然変異細胞内でＫＲＡＳ：：ＳＯＳ１相互作用を阻害する方法であって細胞を式（Ｉ）、（Ｉ’）または（Ｉ’’）の化合物と接触させることを含む方法に関する。
別の態様では、本発明は、ＫＲＡＳ突然変異細胞内でＫＲＡＳ：：ＣＲＡＦ相互作用を阻害する方法であって、細胞を式（Ｉ）、（Ｉ’）または（Ｉ’’）の化合物と接触させることを含む方法に関する。
別の態様では、本発明は、ＫＲＡＳ突然変異細胞内でＫＲＡＳ：：ＰＩ３Ｋα相互作用を阻害する方法であって、細胞を式（Ｉ）、（Ｉ’）または（Ｉ’’）の化合物と接触させることを含む方法に関する。
別の態様では、本発明は、ＫＲＡＳ突然変異細胞において増殖を阻害する方法であって、細胞を式（Ｉ）、（Ｉ’）または（Ｉ’’）の化合物と接触させることを含む方法に関する。
別の態様では、本発明は、疾患および／または状態の処置および／または予防のための式（Ｉ）、（Ｉ’）もしくは（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用であって、これらに限定されないが突然変異体ＫＲＡＳタンパク質の阻害を含む、ＲＡＳファミリータンパク質、すなわち、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳまたはＨＲＡＳタンパク質の阻害が治療上の利益である使用に関する。
別の態様では、本発明は、疾患および／または状態の処置および／または予防のための、式（Ｉ）、（Ｉ’）もしくは（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用であって、ＫＲＡＳおよびＳＯＳ１タンパク質相互作用の阻害が治療上の利益である使用に関する。
別の態様では、本発明は、疾患および／または状態の処置および／または予防のための、式（Ｉ）、（Ｉ’）もしくは（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用であって、ＫＲＡＳおよびＣＲＡＦタンパク質相互作用の阻害が治療上の利益である使用に関する。
別の態様では、本発明は、疾患および／または状態の処置および／または予防のための、式（Ｉ）、（Ｉ’）もしくは（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用であって、ＫＲＡＳおよびＰＩ３Ｋαタンパク質相互作用の阻害が治療上の利益である使用に関する。
別の態様では、本発明は、医薬として使用するための式（Ｉ）、（Ｉ’）もしくは（Ｉ’’）の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
さらに、本発明は、がんの処置および／または予防のための式（Ｉ）、（Ｉ’）もしくは（Ｉ’’）の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
さらに、本発明は、がんを処置するおよび／または予防する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉ’）もしくは（Ｉ’’）の化合物またはその薬学的に許容される塩をヒトに投与することを含む方法に関する。
例えば、これに限定されないが、以下のがん、腫瘍および他の増殖性疾患を、本発明の化合物を用いて処置することができる：
頭頸部のがん／腫瘍／癌腫：例えば、鼻腔、副鼻腔、上咽頭、口腔（唇、歯肉、歯茎、臼後三角、口腔底部、舌、硬口蓋、頬粘膜を含む）、中咽頭（舌根、扁桃、扁桃柱、軟口蓋、扁桃窩、咽頭壁を含む）、中耳、喉頭（声門上部、声門、声門下部、声帯を含む）、下咽頭、唾液腺（小唾液腺を含む）の腫瘍／癌腫／がん；
肺のがん／腫瘍／癌腫：例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）（扁平上皮癌、紡錘細胞癌、腺癌、大細胞癌、明細胞癌、気管支肺胞上皮）、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）（燕麦細胞がん、中間細胞がん、複合型燕麦細胞がん）；
縦隔新生物：例えば、神経原性腫瘍（神経線維腫、神経鞘腫、悪性シュワン細胞腫、神経肉腫、神経節細胞芽腫、神経節性神経腫、神経芽細胞腫、褐色細胞腫、傍神経節腫を含む）、胚細胞腫瘍（精上皮腫、奇形腫、非精上皮腫を含む）、胸腺腫瘍（胸腺腫、胸腺脂肪腫、胸腺癌、胸腺カルチノイドを含む）、間葉系腫瘍（線維腫、線維肉腫、脂肪腫、脂肪肉腫、粘液腫、中皮腫、平滑筋腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、黄色肉芽腫、間葉腫、血管腫、血管内皮腫、血管外皮細胞腫、リンパ管腫、リンパ脈管筋腫症、リンパ管筋腫を含む）；
消化管（ＧＩ）のがん／腫瘍／癌腫：例えば、食道、胃（胃がん）、膵臓、肝臓および胆道系の腫瘍／癌腫／がん（肝細胞癌（ＨＣＣ）、例えば、小児期ＨＣＣ、線維層板型ＨＣＣ、複合型ＨＣＣ、紡錘細胞ＨＣＣ、明細胞ＨＣＣ、巨大細胞ＨＣＣ、癌肉腫ＨＣＣ、硬化性ＨＣＣ；肝芽腫；胆管癌；胆管細胞癌；肝臓の嚢胞腺癌；血管肉腫、血管内皮腫、平滑筋肉腫、悪性シュワン細胞腫、線維肉腫、クラッキン腫瘍を含む）、胆嚢、肝外胆管、小腸（十二指腸、空腸、回腸を含む）、大腸（盲腸、結腸、直腸、肛門を含む；結腸直腸がん、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ））、尿生殖器系（腎臓、例えば、腎盂、腎臓胞癌（ＲＣＣ）、腎芽細胞腫（ウィルムス腫瘍）、副腎腫、グラヴィッツ腫瘍；尿管；膀胱、例えば、尿膜管がん、尿路上皮がん；尿道、例えば遠位部、尿道球膜部、前立腺部；前立腺（アンドロゲン依存性、アンドロゲン非依存性、去勢耐性、ホルモン非依存性、ホルモン不応性）、陰茎を含む）；
精巣：例えば、精上皮腫、非精上皮腫のがん／腫瘍／癌腫、
婦人科のがん／腫瘍／癌腫：例えば、卵巣、卵管、腹膜、子宮頸部、外陰部、膣、子宮体（子宮内膜、子宮底を含む）の腫瘍／癌腫／がん；
乳房のがん／腫瘍／癌腫：例えば、乳癌（浸潤性乳管、膠様、浸潤性小葉、乳腺管状、腺嚢、乳頭、髄様、粘液）、ホルモン受容体ポジティブ乳がん（エストロゲン受容体ポジティブ乳がん、プロゲステロン受容体ポジティブ乳がん）、Ｈｅｒ２ポジティブ乳がん、トリプルネガティブ乳がん、乳腺パジェット病；
内分泌系のがん／腫瘍／癌腫：例えば、内分泌腺の腫瘍／癌腫／がん、甲状腺（甲状腺癌腫／腫瘍；乳頭、濾胞性、未分化、髄様）、副甲状腺（副甲状腺の癌腫／腫瘍）、副腎皮質（副腎皮質の癌腫／腫瘍）、下垂体（プロラクチン産生腫瘍、頭蓋咽頭腫を含む）、胸腺、副腎、松果体、頚動脈小体、島細胞腫瘍、傍神経節、膵臓内分泌性腫瘍（ＰＥＴ；非機能性ＰＥＴ、ＰＰｏｍａ、ガストリノーマ、インスリノーマ、ＶＩＰ産生腫瘍、グルカゴノーマ、ソマトスタチノーマ１、ＧＲＦｏｍａ、ＡＣＴＨｏｍａ）、カルチノイド腫瘍；
軟組織の肉腫：例えば、線維肉腫、線維性組織球腫、脂肪肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、カポジ肉腫、グロームス腫瘍、血管外皮細胞腫、滑膜肉腫、腱鞘巨細胞腫、胸膜および腹膜の単発性線維性腫瘍、びまん性中皮腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、顆粒細胞腫瘍、明細胞肉腫、メラニン性シュワン細胞腫、神経叢肉腫、神経芽細胞腫、神経節細胞芽腫、神経上皮腫、骨外性ユーイング肉腫、傍神経節腫、骨外性軟骨肉腫、骨外性骨肉腫、間葉腫、胞巣状軟部肉腫、類上皮肉腫、腎外性ラブドイド腫瘍、線維形成性小円形細胞腫瘍；
骨の肉腫：例えば骨髄腫、細網肉腫、軟骨肉腫（中枢性、末梢性、明細胞、間葉性軟骨肉腫を含む）、骨肉腫（傍骨性、骨膜性、高悪性度表在性、小細胞、放射線誘発性骨肉腫、パジェット肉腫を含む）、ユーイング腫瘍、悪性巨細胞腫、エナメル上皮腫、（線維性）組織球腫、線維肉腫、脊索腫、小円形細胞肉腫、血管内皮腫、血管外皮細胞腫、骨軟骨腫、類骨腫、骨芽細胞腫、好酸球性肉芽腫、軟骨芽細胞腫；
中皮腫：例えば、胸膜中皮腫、腹膜中皮腫；
皮膚のがん：例えば、基底細胞癌、扁平上皮癌、メルケル細胞癌、黒色腫（皮膚、表在拡大型、悪性黒子型、末端部黒子様、結節型、眼内黒色腫を含む）、光線性角化上皮症、眼瞼がん；
中枢神経系および脳の新生物：例えば、星状細胞腫（大脳、小脳、びまん性、線維性、未分化、毛様細胞性、原形質性、大円形細胞性）、神経膠芽腫、神経膠腫、乏突起膠腫、乏突起星細胞腫、上衣細胞腫、上衣芽腫、脈絡叢腫、髄芽腫、髄膜腫、シュワン細胞腫、血管芽腫、血管腫、血管外皮細胞腫、神経腫、神経節性神経腫、神経芽細胞腫、網膜芽腫、神経鞘腫（例えば、聴神経）、脊髄腫瘍；
リンパ腫および白血病：例えば、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、リンパ球形質細胞様リンパ腫（ＬＰＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞リンパ腫（ＤＬＣＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）を含む）、Ｔ細胞非ホジキンリンパ腫（未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）を含む）、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫（Ｔ－ＬＢＬ）、成人Ｔ細胞リンパ腫、リンパ芽球性Ｂ細胞リンパ腫（Ｂ－ＬＢＬ）、免疫細胞腫、慢性Ｂ細胞リンパ性白血病（Ｂ－ＣＬＬ）、慢性Ｔ細胞リンパ性白血病（Ｔ－ＣＬＬ）Ｂ細胞小リンパ球性リンパ腫（Ｂ－ＳＬＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＬＣ）、原発性中枢神経系リンパ腫（ＰＣＮＳＬ）、免疫芽細胞腫、ホジキン疾患（ＨＤ）（結節性リンパ球優位型ＨＤ（ＮＬＰＨＤ）、結節性硬化型ＨＤ（ＮＳＨＤ）、混合細胞型ＨＤ（ＭＣＨＤ）、リンパ球豊富型古典的ＨＤ、リンパ球減少型ＨＤ（ＬＤＨＤ）を含む）、大型顆粒リンパ球白血病（ＬＧＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性／骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性／リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ性／リンパ性白血病（ＣＬＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＬＬ）、有毛細胞白血病、慢性骨髄性／骨髄性白血病（ＣＭＬ）、骨髄腫、形質細胞腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、形質細胞腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）；
原発部位不明のがん（ＣＵＰ）。
体内のこれらの特定の場所／起源により特徴付けられる上述されたすべてのがん／腫瘍／癌は、原発性腫瘍とそれから誘発される転移性腫瘍との両方を含むことが意図されている。
上述されたすべてのがん／腫瘍／癌は、それらの組織病理学的分類によりさらに分化することができる：
上皮がん、例えば、扁平上皮癌（ＳＣＣ）（上皮内癌、表在浸潤性、疣状癌、偽肉腫、未分化、移行細胞、リンパ球上皮性）、腺癌（ＡＣ）（高分化型、乳房粘液性、乳頭腺性、多形性巨大細胞性、腺管性、小細胞性、印環細胞性、紡錘細胞性、明細胞性、燕麦細胞性、膠様性、腺扁平上皮性、粘膜表皮性、腺様嚢胞性）、ムチン性嚢胞腺癌、腺房細胞癌、大細胞癌、小細胞癌、神経内分泌腫瘍（小細胞癌、傍神経節腫、カルチノイド）；膨大細胞腺癌；
非上皮がん、例えば肉腫（線維肉腫、軟骨肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、血管肉腫、巨大細胞肉腫、リンパ肉腫、線維性組織球腫、脂肪肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、神経線維肉腫）、リンパ腫、黒色腫、胚細胞腫瘍、血液学的新生物、混合癌および未分化癌。
別の態様では、本明細書で（上記および下記）定義された処置すべき／予防すべき疾患／状態／がんは、膵臓がん、結腸直腸がん、肺がん、多発性骨髄腫、黒色腫、子宮がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、急性ミエロイド白血病、膀胱がん、尿路上皮がん、胃がん、子宮頸がん、頭頸部扁平上皮癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、食道がん、慢性リンパ性白血病、肝細胞がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、神経膠芽腫、腎臓がんおよび肉腫、唾液腺がんおよび尿路がんからなる群から選択される。
本発明の化合物は、これら自体で、または１種もしくはいくつかの他の薬理学的活性物質、例えば、最先端技術もしくは標準治療の化合物、例えば、細胞増殖阻害剤、抗血管新生物質、ステロイドもしくは免疫モジュレーター／チェックポイント阻害剤などと組み合わせて使用することができる。
本発明による化合物と組み合わせて投与することができる薬理学的活性物質として、これらに限定されないが、ホルモン、ホルモンアナログおよび抗ホルモン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、酢酸メゲストロール、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、アミノグルテチミド、酢酸シプロテロン、フィナステリド、酢酸ブセレリン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、メドロキシプロゲステロン、オクトレオチド）、アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール、ボロゾール、エキセメスタン、アタメスタン）、ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト（例えば、酢酸ゴセレリン、ルプロリド）、成長因子および／またはこれらの対応する受容体の阻害剤（成長因子、例えば、血小板由来の成長因子（ＰＤＧＦ）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、ヒト上皮成長因子（ＨＥＲ、例えばＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４）および肝細胞成長因子（ＨＧＦ）および／またはこれらの対応する受容体）が挙げられ、阻害剤は、例えば（抗－）成長因子抗体、（抗－）成長因子受容体抗体およびチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、セツキシマブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ニンテダニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ボスチニブ、ベバシズマブおよびトラスツズマブ）；代謝拮抗剤（例えば抗葉酸剤、例えば、メトトレキセート、ラルチトレキセド、ピリミジンアナログ、例えば、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、リボヌクレオシドおよびデオキシリボヌクレオシドアナログ、カペシタビンおよびゲムシタビン、プリンおよびアデノシンアナログ、例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビンおよびペントスタチン、シタラビン（ａｒａ Ｃ）、フルダラビン）；抗腫瘍抗生剤（例えばアンソラサイクリン、例えば、ドキソルビシン、ドキシル（ペグ化リポソームドキソルビシン塩酸塩、マイオセット（非ペグ化リポソームドキソルビシン）、ダウノルビシン、エピルビシンおよびイダルビシン、マイトマイシン－Ｃ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ストレプトゾシン）；白金誘導体（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（例えば、エストラムスチン（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎ）、メクロレタミン、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミド、ニトロソ尿素、例えば、カルムスチンおよびロムスチン、チオテパ）；抗有糸分裂剤（例えばビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビンおよびビンクリスチン；およびタキサン、例えば、パクリタキセル、ドセタキセル）；血管新生阻害剤（例えば、タスキニモド）、チューブリン阻害剤；ＤＮＡ合成阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エピポドフィロトキシン、例えば、エトポシドおよびエトポホス、テニポシド、アムサクリン（ａｍｓａｃｒｉｎ）、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロン）、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤（例えばＰＤＫ１阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、Ａ－Ｒａｆ阻害剤、Ｂ－Ｒａｆ阻害剤、Ｃ－Ｒａｆ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ｍＴＯＲＣ１／２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋα阻害剤、二重ｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＴＫ３３阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＰＬＫ１阻害剤、ＣＤＫの阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤）、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＰＴＫ２／ＦＡＫ阻害剤）、タンパク質間相互作用阻害剤（例えば、ＩＡＰ活性因子、Ｍｃｌ－１、ＭＤＭ２／ＭＤＭＸ）、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ＢＲＤ４阻害剤、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤、ＴＲＡＩＬＲ２アゴニスト、
Ｂｃｌ－ｘＬ阻害剤、Ｂｃｌ－２阻害剤、Ｂｃｌ－２／Ｂｃｌ－ｘＬ阻害剤、ＥｒｂＢ受容体阻害剤、ＢＣＲ－ＡＢＬ阻害剤、ＡＢＬ阻害剤、Ｓｒｃ阻害剤、ラパマイシンアナログ（例えば、エベロリムス、テムシロリムス、リダフォロリムス、シロリムス）、アンドロゲン合成阻害剤、アンドロゲン受容体阻害剤、ＤＮＭＴ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＡＮＧ１／２阻害剤、ＣＹＰ１７阻害剤、放射性医薬品、プロテアソーム阻害剤、免疫療法剤、例えば、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＣＴＬＡ４、ＰＤ１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＬＡＧ３、およびＴＩＭ３結合分子／イムノグロブリン、例えば、イピリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ）、ＡＤＣＣ（抗体依存性細胞媒介性細胞毒性）促進剤（例えば抗ＣＤ３３抗体、抗ＣＤ３７抗体、抗ＣＤ２０抗体）、Ｔ細胞エンゲージャー（例えば、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥｓ（登録商標））例えば、ＣＤ３ｘＢＣＭＡ、ＣＤ３ｘＣＤ３３、ＣＤ３ｘＣＤ１９）、ＰＳＭＡｘＣＤ３）、腫瘍ワクチンおよび様々な化学療法剤、例えば、アミホスチン、アナグレリド、クロドロネート、フィルグラスチン、インターフェロン、インターフェロンアルファ、ロイコボリン、プロカルバジン、レバミソール、メスナ、ミトタン、パミドロネートおよびポルフィマーである。
さらなる態様では、本発明は、上述の疾患および状態の処置および／または予防に使用するための式（Ｉ）、（Ｉ’）もしくは（Ｉ’’）の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
さらなる態様では、本発明は、上述の疾患および状態の処置および／または予防のための医薬の調製のための式（Ｉ）、（Ｉ’）または（Ｉ’’）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
本発明のさらなる態様では、本発明は、上述の疾患および状態の処置または予防のための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉ’）もしくは（Ｉ’’）の化合物またはその薬学的に許容される塩をヒトに投与することを含む方法に関する。
別の態様では本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ’）もしくは（Ｉ’’）の化合物またはその薬学的に許容される塩および少なくとも１種の他の細胞増殖抑制性活性物質および／または細胞傷害性活性物質を含む薬学的調製物に関する。
別の態様では本発明は、少なくとも１種の式（Ｉ）、（Ｉ’）もしくは（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および任意に少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
本発明の化合物を投与するための適切な調製物は当業者には明らかであり、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、液剤（特に、注射用液剤（ｓ．ｃ．、ｉ．ｖ．、ｉ．ｍ．）および点滴（注射液））、エリキシル剤、シロップ剤、サシェ剤、乳剤、吸入剤または分散性粉末を含む。
式（Ｉ）の化合物の１日当たり適用可能な投薬量範囲は普通１ｍｇ～２０００ｍｇ、好ましくは１５０～１０００ｍｇである。
静脈内の使用に対する投薬量は異なる注入速度で１ｍｇ～１０００ｍｇであり、好ましくは異なる注入速度で５ｍｇ～５００ｍｇの間である。
しかし、時には、体重、年齢、投与経路、疾患の重症度、薬物に対する個々の応答、その製剤の性質および薬物が投与される時間または間隔（１日当たり単回または複数回用量で連続的または断続的処置）に応じて、特定された量を変えることも必要となり得る。よって、ある場合には、上記に付与された最低用量未満の用量を使用することで十分となり得るのに対して、他の場合には、上限を超えなくてはならないこともある。多量を投与する場合には、それらをいくつかのより少量の用量に分割し、１日にわたり回数を増やして投与することが望ましいこともある。
一般的定義
本明細書で具体的に定義されていない用語は、本開示および文脈を考慮して当業者により付与されるような意味が付与されるべきである。しかし、明細書に使用される場合、反対の意味であることが特定されていない限り、以下の用語は示された意味を有し、以下の慣例に従う。
下記に定義された基（ｇｒｏｕｐ）、基（ｒａｄｉｃａｌ）、または部分において、炭素原子の数は、多くの場合基に先行して特定され、例えば、Ｃ1-6アルキルは、１～６個の炭素原子を有するアルキルの基（ｇｒｏｕｐ）または基（ｒａｄｉｃａｌ）を意味する。
ＯＨ、ＮＨ2、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＣＮ（シアノ）、ＣＯＯＨ、ＣＦ3などのような基において、当業者であれば、基それ自体の自由原子価から、分子への基の結合点を理解することができる。
２個以上のサブグループを含む組み合わせた基に対して、第１の命名されたサブグループが基の結合点であり、例えば、置換基「－Ｃ1-3－アルキル－アリール」は、Ｃ1-3－アルキル基と結合しているアリール基を意味し、前者がコアと結合しているか、または置換基が結合している基と結合している。
本発明の化合物が化学名の形態で、および式として示されていて、いずれかの矛盾があった場合、式が優先されるものとする。アスタリスクを下位の式に使用して、定義されたコア分子に連結している結合を示すことができる。
「Ｃ1-nアルキル」（式中、ｎは２、３、４、５または６から選択される整数である）という用語は、単独でまたは別の基と組み合わせて、１～ｎ個のＣ原子を有する非環式の、飽和した、分枝または直鎖の、一価炭化水素基を表す。例えば、「Ｃ1-5アルキル」という用語は、－ＣＨ3、－ＣＨ2ＣＨ3、－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、－ＣＨ（ＣＨ3）2、－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、－ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、－ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、－Ｃ（ＣＨ3）3、－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、－ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、－ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、－Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ3、－ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3、－ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）2および－ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2基を包含する。
Ｃ1-6アルキルのさらなる例は、メチル（Ｍｅ；－ＣＨ3）、エチル（Ｅｔ；－ＣＨ2ＣＨ3）、１－プロピル（ｎ－プロピル；ｎ－Ｐｒ；－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、２－プロピル（ｉ－Ｐｒ；イソ－プロピル；－ＣＨ（ＣＨ3）2）、１－ブチル（ｎ－ブチル；ｎ－Ｂｕ；－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、２－メチル－１－プロピル（イソ－ブチル；ｉ－Ｂｕ；－ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2）、２－ブチル（ｓｅｃ－ブチル；ｓｅｃ－Ｂｕ；－ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3）、２－メチル－２－プロピル（ｔｅｒｔ－ブチル；ｔ－Ｂｕ；－Ｃ（ＣＨ3）3）、１－ペンチル（ｎ－ペンチル；－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、３－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2）、３－メチル－１－ブチル（イソ－ペンチル；－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2）、２－メチル－２－ブチル（－Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ3）、３－メチル－２－ブチル（－ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）2）、２，２－ジメチル－１－プロピル（ｎｅｏ－ペンチル；－ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3）、２－メチル－１－ブチル（－ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3）、１－ヘキシル（ｎ－ヘキシル；－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、２－ヘキシル（－ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、３－ヘキシル（－ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3））、２－メチル－２－ペンチル（－Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、３－メチル－２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3）、４－メチル－２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2）、３－メチル－３－ペンチル（－Ｃ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）2）、２－メチル－３－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）2）、２，３－ジメチル－２－ブチル（－Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ（ＣＨ3）2）、３，３－ジメチル－２－ブチル（－ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（ＣＨ3）3）、２，３－ジメチル－１－ブチル（－ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ3）、２，２－ジメチル－１－ブチル（－ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ3）、３，３－ジメチル－１－ブチル（－ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3）、２－メチル－１－ペンチル（－ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、３－メチル－１－ペンチル（－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3）、１－ヘプチル（ｎ－ヘプチル）、２－メチル－１－ヘキシル、３－メチル－１－ヘキシル、２，２－ジメチル－１－ペンチル、２，３－ジメチル－１－ペンチル、２，４－ジメチル－１－ペンチル、３，３－ジメチル－１－ペンチル、２，２，３－トリメチル－１－ブチル、３－エチル－１－ペンチル、１－オクチル（ｎ－オクチル）、１－ノニル（ｎ－ノニル）；１－デシル（ｎ－デシル）などである。
プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどの用語は、いかなるさらなる定義なしで、対応する数の炭素原子を有する飽和炭化水素基を意味し、これにはすべての異性体形態が含まれる。
「Ｃ1-nアルキレン」（式中、ｎは、２、３、４、５または６から選択される整数であり、好ましくは３または５である）という用語は、単独でまたは別の基と組み合わせて、１～ｎ個の炭素原子を含有する非環式の、直鎖または分枝鎖の二価アルキル基を表す。例えば、Ｃ1-4－アルキレンという用語は、－ＣＨ2－、－ＣＨＣＨ2－、－ＣＨ（ＣＨ3）－、－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－、－Ｃ（ＣＨ3）2－、－ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）－、－ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2、－ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）－、－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）－、－ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2－、－ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2－、－Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2－、－ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）－、－ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）－、－ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ2－、－ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）－、－ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ3））2－および－Ｃ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）－を含む。
Ｃ1-6アルキレンの他の例は、メチレン、エチレン、プロピレン、１－メチルエチレン、ブチレン、１－メチルプロピレン、１，１－ジメチルエチレン、１，２－ジメチルエチレン、ペンチレン、１，１－ジメチルプロピレン、２，２－ジメチルプロピレン、１，２－ジメチルプロピレン、１，３－ジメチルプロピレン、ヘキシレンなどである。
プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレンなどの一般的な用語は、いかなるさらなる定義なしに、対応する数の炭素原子を有する想像できるすべての異性体形態を意味し、すなわちプロピレンは１－メチルエチレンを含み、ブチレンは１－メチルプロピレン、２－メチルプロピレン、１，１－ジメチルエチレンおよび１，２－ジメチルエチレンを含む。
「Ｃ2-nアルケニル」という用語は、少なくとも２個の炭素原子を有する「Ｃ1-nアルキル」に対する定義において定義されたような基に対して使用されるが、ただしこの場合、前記基のこれらの炭素原子のうちの少なくとも２個が互いに二重結合により結合されているものとする。
「Ｃ2-nアルケニレン」という用語は、少なくとも２個の炭素原子を有する「Ｃ1-nアルキレン」に対する定義において定義されたような基に対して使用されるが、ただしこの場合、前記基のこれらの炭素原子のうちの少なくとも２個が互いに二重結合により結合されているものとする。
「Ｃ2-nアルキニル」という用語は、少なくとも２個の炭素原子を有する「Ｃ1-nアルキル」に対する定義において定義されたような基に対して使用されるが、ただしこの場合、前記基のこれらの炭素原子のうちの少なくとも２個が互いに三重結合により結合されているものとする。
「Ｃ2-nアルキニレン」という用語は、少なくとも２個の炭素原子を有する「Ｃ1-nアルキレン」に対する定義において定義されたような基に対して使用されるが、ただしこの場合、前記基のこれらの炭素原子のうちの少なくとも２個が互いに三重結合により結合されているものとする。
「Ｃ3-nシクロアルキル」（式中、ｎは３～ｎの整数である）という用語は、単独でまたは別の基と組み合わせて、３～ｎ個のＣ原子を有する環式の、飽和した、非分枝の炭化水素基を表す。例えば、Ｃ3-7シクロアルキルという用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを含む。
「Ｃ3-nシクロアルケニル」（式中、ｎは３～ｎの整数である）という用語は、単独でまたは別の基と組み合わせて、３～ｎ個のＣ原子を有する、環式、不飽和であるが、非芳香族、非分枝の炭化水素基を表し、これらＣ原子のうちの少なくとも２個は互いに二重結合により結合されている。例えば、Ｃ3-7－シクロアルケニルという用語は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニルおよびシクロヘプタトリエニルを含む。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素および／またはヨウ素原子を表す。
「アルキル」、「アルキレン」または「シクロアルキル」基（飽和または不飽和）に付加された「ハロ」という用語は、１個または複数の水素原子が、フッ素、塩素または臭素の中から選択される、好ましくはフッ素および塩素、特に好ましくはフッ素であるハロゲン原子により置き換えられているようなアルキルまたはシクロアルキル基である。ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）の例は、－ＣＦ3、－ＣＨＦ2、－ＣＨ2Ｆ、－ＣＦ2ＣＦ3、－ＣＨＦＣＦ3、－ＣＨ2ＣＦ3、－ＣＦ2ＣＨ3、－ＣＨＦＣＨ3、－ＣＦ2ＣＦ2ＣＦ3、－ＣＦ2ＣＨ2ＣＨ3、－ＣＦ＝ＣＦ2、－ＣＣｌ＝ＣＨ2、－ＣＢｒ＝ＣＨ2、－Ｃ≡Ｃ－ＣＦ3、－ＣＨＦＣＨ2ＣＨ3、－ＣＨＦＣＨ2ＣＦ3などである。
ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）がさらに置換される場合、置換は、互いに独立して、単置換または多置換の形態で、いずれの場合も、すべての水素担持炭素原子上で行われ得る。
ハロアルキレン（ハロアルケニレン、ハロアルキニレン）という用語もまた、以前に定義されたハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）に由来する。ハロアルキレン（ハロアルケニレン、ハロアルキニレン）は、ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）とは異なり、二価であり、２個の結合パートナーを必要とする。正式には、第２の結合価は、ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）から水素原子を除去することで形成される。対応する基は、例えば、－ＣＨ2Ｆと－ＣＨＦ－、－ＣＨＦＣＨ2Ｆと－ＣＨＦＣＨＦ－または－ＣＦＣＨ2Ｆなどである。
上記定義は、対応するハロゲン含有基が別の（組み合わせた）基の一部である場合にも適用される。
「カルボシクリル」という用語は、単独でまたは別の基と組み合わせて使用される場合、３～１４個の炭素原子からなる単環系、二環系または三環系環構造を意味する。「カルボシクリル」という用語は、完全に飽和した、芳香族環系および部分的に飽和した環系を指す。「カルボシクリル」という用語は、縮合、架橋およびスピロ環式系を包含する。
「アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは別の基と組み合わせて、６個の炭素原子を含有する炭素環式芳香族単環式基を表し、この基は、芳香族、飽和または不飽和であってもよい第２の５または６員の炭素環式基にさらに縮合していてもよい。アリールは、これらに限定されないが、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチルおよびジヒドロナフチルを含む。
「ヘテロシクリル」という用語は、３～１４個の環原子からなり、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）r（式中、ｒ＝０、１または２である）から選択される１個または複数のヘテロ原子を含有し、このヘテロ原子のどれもが芳香族環の一部ではない芳香族環系を含む、飽和または不飽和の単環式または多環式環系を意味する。「ヘテロシクリル」という用語は、すべての可能な異性体形態を含むことを意図する。
よって、「ヘテロシクリル」という用語は、適当な原子価が維持される限り、各形態は、任意の原子への共有結合を介して任意に結合しているので、基として示されていない以下の例示的な構造を含む：
Figure 2022523201000006


Figure 2022523201000007


Figure 2022523201000008
「ヘテロアリール」という用語は、５～１４個の環原子からなり、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）r（式中、ｒ＝０、１または２である）から選択される１個または複数のヘテロ原子を含有し、このヘテロ原子のうちの少なくとも１個が芳香族環の一部である単環式または多環式環系を意味する。「ヘテロアリール」という用語は、すべての可能な異性体形態を含むことを意図する。
よって、「ヘテロアリール」という用語は、適当な原子価が維持される限り、各形態は、任意の原子への共有結合を介して任意に結合しているので、基として示されていない以下の例示的な構造を含む：
Figure 2022523201000009
 好ましくは、ヘテロアリールは、それぞれが酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、５～６員の単環式または９～１０員の二環式である。
「置換された」という用語は、本明細書で使用される場合、指定された原子上の任意の１個または複数の水素が、示された基からの選択肢により置き換えられていることを意味するが、ただし、指定された原子の通常の原子価を超えないこと、および置換が安定した化合物を結果として生じることを条件とする。
具体的に指摘されていない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲全体にわたり付与された化学式または名称は、互変異性体およびすべての立体異性体、光学異性体および幾何異性体（例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体など）ならびにそのラセミ体ならびに異なる割合の別個のエナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、またはこのような異性体およびエナンチオマーが存在する前述の形態のいずれかの混合物、ならびにその薬学的に許容される塩を含む塩、およびその溶媒和物、例えば、水和物を包含し、これには遊離化合物の溶媒和物および水和物または化合物の塩の溶媒和物および水和物が含まれる。
一般的に、実質的に純粋な立体異性体は、当業者に公知の合成原理に従い、例えば、立体化学的純粋な出発材料を使用することにより、対応する混合物の分離により、および／または立体選択的合成により得ることができる。光学活性形態を調製する方法、例えば、ラセミ体の分割により、または例えば、光学活性な出発材料から出発する、および／もしくはキラル試薬を使用することによる合成により調製する方法は当技術分野で公知である。
エナンチオマーとして純粋な本発明の化合物または中間体は、例えば、公知の方法（例えば、クロマトグラフィーによる分離または結晶化）により、および／またはキラル試薬、例えば、キラル出発材料、キラル触媒もしくは助剤を使用することにより分離することができる適当なジアステレオマー化合物または中間体の調製およびその後の分離により、不斉合成を介して調製することができる。
さらに、対応するラセミ混合物からエナンチオマーとして純粋な化合物を調製する方法、例えば、キラル固定相上での対応するラセミ混合物のクロマトグラフィー分離により、または適当な分割剤を使用したラセミ混合物の分割により、例えば、光学活性な酸もしくは塩基を有するラセミ化合物のジアステレオマー塩の形成、その後の塩の分割、および塩からの所望の化合物の放出の手段により、または対応するラセミ化合物の光学活性キラル補助試薬による誘導体化、その後のジアステレオマー分離およびキラル補助基の除去により、またはラセミ体の速度論的光学分割（例えば、酵素的分割による）により調製する方法；適切な条件下での鏡像異性結晶の集合体からのエナンチオ選択性結晶化により、または光学活性なキラル補助基の存在下での、適切な溶媒からの（分画の）結晶化により調製する方法は、当業者には公知である。
「薬学的に許容される」という句は、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題または合併症を生じることなく、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適しており、妥当な損益比に見合う化合物、材料、組成物、および／または剤形を指すように本明細書で利用されている。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」とは、その酸性塩または塩基性塩を作製することにより親化合物が修飾されている本開示化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例として、これらに限定されないが、塩基性残基、例えば、アミンの鉱物性塩または有機酸塩；酸性残基、例えば、カルボン酸のアルカリ塩または有機酸塩などが挙げられる。
例えば、このような塩として、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、ゲンチシン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、４－メチル－ベンゼンスルホン酸、リン酸、サリチル酸、コハク酸、硫酸および酒石酸由来の塩が挙げられる。
さらに薬学的に許容される塩は、アンモニア、Ｌ－アルギニン、カルシウム、２，２’－イミノビスエタノール、Ｌ－リシン、マグネシウム、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、カリウム、ナトリウムおよびトリス（ヒドロキシメチル）－アミノメタン由来のカチオンを用いて形成することができる。
本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から、従来の化学的手法により合成することができる。一般的に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、十分な量の適当な塩基または酸と水中または有機希釈剤、例えば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリル、またはこれらの混合物中で反応させることにより調製することができる。
上述された酸とは別の酸の塩、例えば、本発明の化合物を精製または単離するのに有用な塩（例えばトリフルオロ酢酸塩）もまた本発明の一部を構成する。
表示において、例えば、
Figure 2022523201000010
 文字Ａは、例えば、対象とする環の他の環への結合の表示をより簡単にするために環を記号表示するという機能を有する。
二価の基に対して、これらが隣接するどの基に、およびどれくらいの結合価で結合しているかを決定することが重大となるので、以下の表示のように、明確化に必要であれば、対応する結合パートナーは括弧で示される：
Figure 2022523201000011
 または（Ｒ2）－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－または（Ｒ2）－ＮＨＣ（Ｏ）－。
基または置換基は、多くの場合、対応する基の記号表示（例えばＲa、Ｒbなど）を有するいくつかの代替の基／置換基の中から選択される。このような基が分子の異なる部分において本発明による化合物を定義するために繰り返し使用される場合、様々な使用は互いに完全に独立しているとみなされることが指摘されている。
本発明の目的に対する治療有効量とは、疾患の症状を未然に防ぐまたはこれらの症状を予防もしくは緩和する、または処置される患者の生存を長引かせることが可能な物質の量を意味する。
本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、（ｉ）薬物の不活性状態を使用可能もしくは活性形態へと変換する体内の代謝プロセス後にその作用を発揮する薬物の不活性状態、または（ｉｉ）それ自体活性はない（すなわち、不活性な前駆体）にもかかわらず、薬理学的活性のある代謝産物を生じる物質を指す。
「プロドラッグ」または「プロドラッグ誘導体」という用語は、その薬理効果を示す前に、少なくともいくらかの生体内変換が行われる親化合物または活性薬物の共有結合した誘導体、担体または前駆体を意味する。このようなプロドラッグは、代謝的に切断可能な基、またはさもなければ変換可能な基のいずれかを有し、ｉｎ ｖｉｖｏで急速に変換され、例えば、血中の加水分解により、またはチオエーテル基の場合のように、酸化を介して活性化されることにより親化合物を生成する。最も一般的なプロドラッグとして、親化合物のエステルおよびアミドアナログが挙げられる。プロドラッグは、化学的安定性の改善、患者の受け入れおよびコンプライアンスの改善、バイオアベイラビリティーの改善、より長い作用期間、器官選択性の改善、製剤化の改善（例えば、水溶性の増加）、および／または副作用の低減（例えば、毒性）という目的で製剤化される。一般的に、プロドラッグそれ自体は弱い生物学的活性を有するか、または生物学的活性を有さず、通常の条件下で安定している。プロドラッグは、当技術分野で公知の方法、例えば、それぞれが、それら全体において、参照により本明細書に組み込まれる、A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard (eds.), Gordon & Breach, 1991, particularly Chapter 5: "Design and Applications of Prodrugs"；Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985；Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, K.B. Sloan (ed.), Marcel Dekker, 1998；Methods in Enzymology, K. Widder et al. (eds.), Vol. 42, Academic Press, 1985, particularly pp. 309-396；Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Ed., M. Wolff (ed.), John Wiley & Sons, 1995, particularly Vol. 1 and pp. 172-178 and pp. 949-982；Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella (eds.), Am. Chem. Soc., 1975；Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche (ed.), Elsevier, 1987に記載されている方法を使用して、親化合物から容易に調製することができる。
「薬学的に許容されるプロドラッグ」という用語は、本明細書で使用される場合、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応など生じることなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適しており、妥当な損益比に見合い、これらの意図した使用に対して有効である本発明の化合物のプロドラッグ、ならびに可能であれば、双性イオン形態を意味する。
Figure 2022523201000012

Figure 2022523201000013

本発明の特徴および利点は、本発明の原理を、その範囲を限定することなく例として例示している以下の詳細な実施例から明らかとなろう：
本発明による化合物の調製
一般事項
本発明による化合物およびこれらの中間体は、当業者に公知であり、有機合成の文献に記載されている合成の方法を使用して得ることができる。
好ましくは、化合物は、本明細書で以下により完全に説明されている、特に実験セクションに記載されているような調製方法と類似の形式で得られる。ある場合には、反応ステップを実行する順序を変えてもよい。当業者に公知ではあるが、ここで詳細に記載されていない反応方法の変化形もまた使用することができる。
本発明による化合物を調製するための一般的方法は、以下のスキームを研究することで当業者には明らかとなろう。出発材料は、文献もしくは本明細書に記載されている方法により調製してもよいし、または類似もしくは同様の方式で調製してもよい。出発材料または中間体の任意の官能基は、従来の保護基を使用して保護することができる。これらの保護基は、当業者が精通している方法を使用して、反応順序内の適切な段階において再度切断することができる。
別途述べられていない限り、すべての反応は、化学実験室で一般的に使用されている方法を使用して、商業的に入手可能な装置で行う。空気および／または水分に感受性のある出発材料は保護ガス下で貯蔵し、対応する反応およびそれに伴う操作は保護ガス（窒素またはアルゴン）下で行う。
本発明による化合物は、ソフトウエアＡｕｔｏＮｏｍ（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ）またはＭａｒｖｉｎＳｋｅｔｃｈ（ＣｈｅｍＡｘｏｎ、製品バージョン１７．２４．３）を使用して、ＣＡＳ規定に従い命名される。化合物が構造式およびその命名法の両方で表され、これらが矛盾する場合には、構造式により決定されるものとする。
本発明による化合物は、本明細書で以下に記載されている合成方法により調製され、一般式の置換基は、本明細書で以前に付与された意味を有する。これらの方法は、特許請求されたその主題および化合物の範囲をこれらの実施例に限定することなく、本発明を例示することを意図する。出発化合物の調製が記載されていない場合、出発化合物は商業的に入手可能であるか、またはこれらの合成は従来の技術に記載されているか、またはこれらは、本明細書に記載されている、公知の従来技術の化合物または方法と類似の方式で調製されてもよい。文献に記載されている物質は、公開された合成方法に従い調製することができる。
マイクロ波反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ製マイクロ波反応器内、またはＣＥＭ製Ｅｘｐｌｏｒｅｒ内、またはＡｎｔｏｎ Ｐａａｒ製Ｓｙｎｔｈｏｓ ３０００もしくはＭｏｎｏｗａｖｅ ３０００内で、密閉した容器（好ましくは２、５または２０ｍＬ）内で、好ましくは撹拌しながら行う。
クロマトグラフィー
薄層クロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋ製の既製のガラス上シリカゲル６０ＴＬＣプレート（蛍光指示薬Ｆ－２５４を有する）で行う。
本発明による例示的化合物の分取高圧クロマトグラフィー（ＲＰ ＨＰＬＣ）は、Ｗａｔｅｒｓ製カラム（名称：ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８、ＯＢＤ（商標）１０μｍ、５０×１５０ｍｍまたはＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ（商標）５μｍ、３０×５０ｍｍまたはＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８、ＯＢＤ（商標）１０μｍ、５０×１５０ｍｍまたはＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８、ＯＢＤ（商標）５μｍ、３０×１５０ｍｍまたはＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８、ＯＢＤ（商標）５μｍ、３０×５０ｍｍ）およびＹＭＣ製カラム（名称：Ａｃｔｕｓ－Ｔｒｉａｒｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８、５μｍ、３０×５０ｍｍ）を用いてＡｇｉｌｅｎｔまたはＧｉｌｓｏｎのシステムで行う。
Ｈ2Ｏ／アセトニトリルの異なる勾配を使用して化合物を溶出するが、Ａｇｉｌｅｎｔシステムに対しては、５％酸性調整剤（２０ｍＬのＨＣＯＯＨ～１ＬのＨ2Ｏ／アセトニトリル（１／１））を水に加える（酸性条件）。Ｇｉｌｓｏｎシステムに対しては、水を０．１％ＨＣＯＯＨに加える。
塩基性条件下でのクロマトグラフィーについては、Ａｇｉｌｅｎｔシステムにも、Ｈ2Ｏ／アセトニトリル勾配を使用するが、５％塩基性調整剤（５０ｇのＮＨ4ＨＣＯ3＋５０ｍＬのＮＨ3（Ｈ2Ｏ中２５％）、Ｈ2Ｏで１Ｌとする）の添加により水をアルカリ性にする。Ｇｉｌｓｏｎシステムに対しては、水は以下の通りアルカリ性にする：５ｍＬのＮＨ4ＨＣＯ3溶液（１ＬのＨ2Ｏ中１５８ｇ）および２ｍＬのＮＨ3（Ｈ2Ｏ中２８％）をＨ2Ｏで１Ｌとする。
本発明による中間体および例示的化合物の超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を、以下のカラムを用いてＪＡＳＣＯ ＳＦＣ－システムで行う：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＬｕｘＣ２（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）。
中間体および最終化合物の分析ＨＰＬＣ（反応物対照）は、Ｗａｔｅｒｓ製カラム（名称：ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８、２．５μｍ、２．１×２０ｍｍまたはＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８、２．５μｍ、２．１×３０ｍｍまたはＡｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ）およびＹＭＣ製（名称：Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３．０μｍ、２．０×３０ｍｍ）およびＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ製（名称：Ｌｕｎａ Ｃ１８、５．０μｍ、２．０×３０ｍｍ）を使用して行う。分析用装置はまた、いずれの場合も質量検出器を備えている。
ＨＰＬＣ－質量分析／ＵＶ－分光分析
本発明による例示的化合物を特徴付けるための保持時間／ＭＳ－ＥＳＩ+は、ＨＰＬＣ－ＭＳ装置（質量検出器を備えた高速液体クロマトグラフィー）を使用して生成される。注入ピークにおいて溶出する化合物に保持時間ｔret.＝０．００が付与される。
ＨＰＬＣ－方法（分取）
分取ＨＰＬＣ１
ＨＰＬＣ： ３３３および３３４Ｐｕｍｐ
カラム： Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ、１０μｍ、３０×１００ｍｍ、Ｐａｒｔ．Ｎｏ．１８６００３９３０
溶媒： Ａ：Ｈ2Ｏ中１０ｍＭ ＮＨ4ＨＣＯ3；Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣ等級）
検出： ＵＶ／Ｖｉｓ－１５５
流速： ５０ｍＬ／ｍｉｎ
勾配： ０．００～１．５０ｍｉｎ：１．５％Ｂ
１．５０～７．５０ｍｉｎ：可変
７．５０～９．００ｍｉｎ：１００％Ｂ
分取ＨＰＬＣ２
ＨＰＬＣ： ３３３および３３４Ｐｕｍｐ
カラム： Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ、１０μｍ、３０×１００ｍｍ、Ｐａｒｔ．Ｎｏ．１８６００３９７１
溶媒： Ａ：Ｈ2Ｏ＋０．２％ＨＣＯＯＨ；Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣ等級）＋０．２％ＨＣＯＯＨ
検出： ＵＶ／Ｖｉｓ－１５５
流速： ５０ｍＬ／ｍｉｎ
勾配： ０．００～１．５０ｍｉｎ：１．５％Ｂ
１．５０～７．５０ｍｉｎ：可変
７．５０～９．００ｍｉｎ：１００％Ｂ
ＨＰＬＣ法（分析用）
ＬＣＭＳＢＡＳ１
ＨＰＬＣ： Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｓｅｒｉｅｓ
ＭＳ： ＡｇｉｌｅｎｔＬＣ／ＭＳＤ ＳＬ
カラム： Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｍｅｒｃｕｒｙ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８、３μｍ、２×２０ｍｍ、Ｐａｒｔ．Ｎｏ．００Ｍ－４４３９－Ｂ０－ＣＥ
溶媒： Ａ：Ｈ2Ｏ中５ｍＭ ＮＨ4ＨＣＯ3／２０ｍＭ ＮＨ3；Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣ等級）
検出： ＭＳ： ポジティブおよびネガティブモード
質量範囲： １２０～９００ｍ／ｚ
流速： １．００ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度： ４０℃
勾配： ０．００～２．５０ｍｉｎ：５％Ｂ→９５％Ｂ
２．５０～２．８０ｍｉｎ：９５％Ｂ
２．８１～３．１０ｍｉｎ：９５％Ｂ→５％Ｂ
ＬＣＭＳ３ＢＡＳ１
ＨＰＬＣ： Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｓｅｒｉｅｓ
ＭＳ： Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣ／ＭＳＤ（ＡＰＩ－ＥＳ＋／－３０００Ｖ、Ｑｕａｄｒｕｐｏｌ、Ｇ６１４０）
カラム： Ｗａｔｅｒｓ、Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．５μｍ、２．１×２０ｍｍカラム
溶媒： Ａ：Ｈ2Ｏ中２０ｍＭ ＮＨ4ＨＣＯ3／ＮＨ3、ｐＨ９；Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣ等級）
検出： ＭＳ： ポジティブおよびネガティブモード
質量範囲： １２０～９００ｍ／ｚ
流速： １．００ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度： ６０℃
勾配： ０．００～１．５０ｍｉｎ：１０％→９５％Ｂ
１．５０～２．００ｍｉｎ：９５％Ｂ
２．００～２．１０ｍｉｎ：９５％→１０％Ｂ
本発明による式（Ｉ）の化合物への一般的反応スキームおよび合成経路の概要
スキーム１：
Figure 2022523201000014
 本発明による式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に示される合成から開始して段階的に調製することができる。
スキーム１はイソインドリノンインドールへの一般的合成を概説している。
キラルイソインドリノンにおいてユートマー／ディストマーとしての挙動が観察されるため、キラルとして定義された合成経路または使用される構成ブロックのキラル分離または後のステージでのキラル分離に対するオプションが好ましい。キラル分離は、ＳＦＣを介して、ベンジル性アルコール構成ブロックに対してまたは最終化合物上で、より大きな量で実行可能である。
主要中間体としてのアルデヒドは、ベンジル性アルコールの酸化を介して調製することができ、アルコールは、アルデヒドとの縮合反応を介してインドール中間体から合成される。アルデヒドは、商業的に入手可能なカルボン酸から出発して合成することができる。フェノール性ヒドロキシル基のエステル化および保護の後、アルデヒドは、ＮＢＳによるメチル基の酸化、これに続く銀触媒された加水分解を介して生成される。
Ｒ1≠Ｈの場合は、インドール中間体は、商業的に入手可能であるか、または対応する酸またはエステルなどの商業的に入手可能な構成ブロックから還元により調製することができる。
アルデヒドエステルの代わりに、無水物、ラクタム、ヒドロキシルイソインドリノンなどの他の環状誘導体をカップリング反応に使用することができる。
Ｒ2およびＲ3はまた、インドール、インダゾールなどのような複素環を形成することができ、これらは、カップリングパートナーの一部となることもできるし、またはカップリングステップ後に構築することもできる。
エナンチオマー純粋な化合物は、対応するキラルアルコールから、または還元的アミノ化後にＳＦＣを介して調製される。最終化合物のエナンチオマーは、インビトロアッセイにおいて、明白なユートマー／ディストマー挙動を示し、イソインドリノン（３Ｓ）－立体異性体がユートマーとしての挙動を示した。
中間体の合成
メチル４－ヒドロキシ－２－メチルベンゾエートの合成のための実験手順
Figure 2022523201000015
 ４－ヒドロキシ－２－メチル安息香酸（５０．０ｇ；３２９ｍｍｏｌ；ＣｏｍｂｉＢｌｏｃｋｓから商業的に入手可能）のＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化チオニル（４８．９ｍｌ；６５７．３ｍｍｏｌ）を氷冷条件下で加え、反応混合物を８０℃で４ｈ加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン（５００ｍＬ）およびＮａＨＣＯ3（３００ｍＬ）に溶解する。有機相を分離し、水性部分をジクロロメタンで２回（２×２００ｍＬ）抽出する。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、メチル４－ヒドロキシ－２－メチルベンゾエートをオフホワイト色の固体として生成する。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：ｔret［ｍｉｎ］＝０．６７；［Ｍ－Ｈ］+＝１６５。
メチル４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－２－メチルベンゾエートの合成のための実験手順
Figure 2022523201000016
 ＴＢＳＣｌ（１０．８３ｇ；７２ｍｍｏｌ）を、４－ヒドロキシ－２－メチル安息香酸メチルエステル（１０．０ｇ；６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に０℃で加える。１５分後にＤＩＰＥＡ（２２．２ｍＬ；１２０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、撹拌を終夜室温で継続する。反応混合物を水で処理し、ヘキサンで抽出し、水で洗浄し、合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製のＴＢＳ保護された化合物メチル４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－２－メチルベンゾエートを得、これをさらなる精製なしで使用する。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：ｔret［ｍｉｎ］＝１．７１；［Ｍ－Ｈ］+＝２８１。
メチル４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－２－（ジブロモメチル）ベンゾエートの合成のための実験手順
Figure 2022523201000017
 Ｎ－ブロモスクシンイミド（３６１．５ｇ；２０３１ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（７４．１１ｇ；４５１．３ｍｍｏｌ）を、メチル４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－２－メチルベンゾエート（１２６．５６ｇ；４５１．３ｍｍｏｌ）のベンゼン（３．１Ｌ）中撹拌溶液に室温で加えた。反応混合物を終夜加熱還流した。反応物の塊をＤＣＭに溶解し、濾過して、過剰のＮＢＳを除去し、次いでヘキサンに溶解し、再び濾過した。濾液を濃縮して、液体の粗材料メチル４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－２－（ジブロモメチル）ベンゾエートを得、これを次のステップでそのまま使用した。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：ｔret［ｍｉｎ］＝１．８２；［Ｍ＋Ｈ］+＝４３７／４３９／４４１臭素同位体。
メチル２－ホルミル－４－ヒドロキシベンゾエートの合成のための実験手順
Figure 2022523201000018
 硝酸銀（５２．９１２ｇ；３１１ｍｍｏｌ）をメチル４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－２－（ジブロモメチル）ベンゾエート（６５．０ｇ；１４８．３３ｍｍｏｌ）のアセトン／水（５：１）（９００ｍＬ）中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で１６ｈ撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶解させ、水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（１：９、ｖ／ｖ）を溶離液として使用して、粗製の褐色油をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイト色の固体を得た。次いで、固形物を５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで洗浄して、メチル２－ホルミル－４－ヒドロキシベンゾエート（１１．０ｇ；６１．０ｍｍｏｌ；４１．２％）を生成した。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：ｔret［ｍｉｎ］＝０．２０；［Ｍ－Ｈ］+＝１８１。
５－ヒドロキシ－３－（２－ヒドロキシメチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－イソインドール－１－オンの合成のための実験手順
Figure 2022523201000019
 （１Ｈ－インドール－２－イル）メタノール（１．０７８ｇ；６．５９４ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈから市販）、メチル２－ホルミル－４－ヒドロキシ－ベンゾエート（１．０ｇ；５．４９５ｍｍｏｌ）およびアンモニア溶液（水中２８％、７．８１６ｍＬ；５４．９５２ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中懸濁液を、蓋をした２０ｍＬマイクロ波バイアル内で撹拌し、８５℃で終夜加熱する。反応混合物を希釈し、ＡＣＮで溶解し、濾過し、溶離液としてＡＣＮ／水勾配を使用して、分取ＲＰ－ＨＰＬＣにより精製して、５－ヒドロキシ－３－（２－ヒドロキシメチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－イソインドール－１－オン（１．０４８ｇ；３．５６１ｍｍｏｌ；６４．８％）を得る。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：ｔret［ｍｉｎ］＝０．４６；［Ｍ＋Ｈ］+＝２９５。
分取キラルＳＦＣを介して、アルコール（１ｇ；３４０μｍｏｌ）を分離して、（３Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－［２－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（４９３ｍｇ；１６８μｍｏｌ）および（３Ｒ）－５－ヒドロキシ－３－［２－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（４８４ｍｇ；１６４．５μｍｏｌ）を得た。
３－（６－ヒドロキシ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボアルデヒドの合成のための実験手順
Figure 2022523201000020
 ５－ヒドロキシ－３－［２－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（２．０ｇ；６．５９ｍｍｏｌ）およびＭｎＯ2（６．３６７ｇ；６５．９２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ中に懸濁させ、３０ｍｉｎ加熱還流する。高温の懸濁液を濾過し、高温のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄する。冷却後、ＭｅＯＨを減圧下で除去し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配（０～１０％ＭｅＯＨ）を使用して、ＳｉＯ2上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製する。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮し、ＡＣＮ／水（１：１）に溶解し、凍結乾燥して、３－（６－ヒドロキシ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボアルデヒド（１．３ｇ；４．４５ｍｍｏｌ；６７．５％）を得る。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：ｔret［ｍｉｎ］＝０．５３；［Ｍ＋Ｈ］+＝２９３。
キラル分離したアルコール、例えば（３Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－［２－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（１５６ｍｇ；５３０μｍｏｌ）から同様の手順で、キラルアルデヒド３－［（１Ｓ）－６－ヒドロキシ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］－１Ｈ－インドール－２－カルボアルデヒド（１４９ｍｇ；５１０μｍｏｌ）を合成することができる。
５－ヒドロキシ－３－［２－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾフラン－１－オンの合成のための実験手順
Figure 2022523201000021
 （１Ｈ－インドール－２－イル）メタノール（４５４ｍｇ；２．７７５ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈから市販）、メチル２－ホルミル－４－ヒドロキシ－ベンゾエート（０．５ｇ；２．７７５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４７３μＬ；２．７７５ｍｍｏｌ）の水（７ｍＬ）中懸濁液を８５℃で５ｈ撹拌する。反応混合物をＡＣＮで希釈および溶解し、濾過し、溶離液としてＡＣＮ／水勾配（水中１～５０％ＡＣＮ）を使用して、分取ＲＰ－ＨＰＬＣにより精製して、５－ヒドロキシ－３－［２－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾフラン－１－オン（４３６ｍｇ；１．４７７ｍｍｏｌ；５３．２％）を得る。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：ｔret［ｍｉｎ］＝０．４７；［Ｍ＋Ｈ］+＝２９６。
３－（６－ヒドロキシ－３－オキソ－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾフラン－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボアルデヒドの合成のための実験手順
Figure 2022523201000022
 ５－ヒドロキシ－３－［２－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾフラン－１－オン（２．０ｇ；６．７０５ｍｍｏｌ）およびＭｎＯ2（６．４７７ｇ；６７．０５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ中に懸濁させ、３０ｍｉｎ加熱還流する。高温の懸濁液を濾過し、高温のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄する。冷却後、ＭｅＯＨを減圧下で除去し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配（０～１０％ＭｅＯＨ）を使用するＳｉＯ2上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製する。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮し、ＡＣＮ／水（１：１）に溶解し、凍結乾燥して、３－（６－ヒドロキシ－３－オキソ－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾフラン－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボアルデヒド（１．８ｇ；６．１３８ｍｍｏｌ；９１．５％）を得る。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：ｔret［ｍｉｎ］＝０．５５；［Ｍ＋Ｈ］+＝２９４。
１－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イルメチル）－１Ｈ－インドール－６－カルボニトリルの合成のための実験手順
Figure 2022523201000023
 ５０ｍＬ丸底フラスコ内で、６－シアノインドール（２００ｍｇ；１．３３７ｍｍｏｌ；ＡｓｔａＴｅｃｈから商業的に入手可能）を１，３－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２（１Ｈ）－ピリミジノン（ＤＭＰＵ；２．０ｍＬ；１６．５４ｍｍｏｌ）に溶解し、氷浴内で冷却し、水素化ナトリウム（５５％；１２８．３ｍｇ；２．９４ｍｍｏｌ）で処理し、室温でさらに２ｈ撹拌する。テトラブチルアンモニウムヨージド（ＴＢＡＩ、４９．３７ｍｇ；０．１３４ｍｍｏｌ）および４－（クロロメチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（２６１．７８ｍｇ；２．００５ｍｍｏｌ；Ａｌｌｗｅｙｓから商業的に入手可能）を反応混合物に加え、終夜室温で撹拌する。反応対照は、不完全な６－シアノインドール消費を示したので、追加の当量の水素化ナトリウムおよび４－（クロロメチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾールを２部分に分けて再度加え、さらに３２ｈ撹拌する。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加えることにより反応混合物をクエンチし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。溶離液としてＡＣＮ／水勾配（５～５０％ＣＡＮ、酸性条件）を使用して、粗生成物を分取ＲＰ－ＨＰＬＣにより精製して、１－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イルメチル）－１Ｈ－インドール－６－カルボニトリル（２０９ｍｇ；８８５μｍｏｌ；６６．２％）を生成する。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：［Ｍ＋Ｈ］+＝２３７；ｔret［ｍｉｎ］＝０．９９。
Ｃ－［１－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イルメチル）－１Ｈ－インドール－６－イル］－メチルアミンの合成のための実験手順
Figure 2022523201000024
 １－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イルメチル）－１Ｈ－インドール－６－カルボニトリル（９５ｍｇ；４０２μｍｏｌ）をＭｅＯＨ（７Ｎ溶液；３ｍＬ；２１ｍｍｏｌ）中アンモニアに溶解し、ラネーＮｉ（４ｍｇ；４０μｍｏｌ）上で、終夜加圧下で水素添加する。出発材料の消費が完了した後、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、ＡＣＮ／水（５～５０％ＡＣＮ、塩基性条件）勾配を使用して分取ＲＰ－ＨＰＬＣを精製する。生成物を含有する画分を凍結乾燥して、不安定な１－｛１－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル］－１Ｈ－インドール－６－イル｝メタンアミン（５６ｍｇ；２３３μｍｏｌ；５８％）を生成する。これを次の反応ステップに直ちに使用した。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳ３ＢＡＳ１：［Ｍ＋Ｈ］+＝２４０；ｔret［ｍｉｎ］＝０．９９。
１－｛［４－（ベンジルオキシ）フェニル］メチル｝－１Ｈ－インドール－６－カルボニトリルの合成のための実験手順
Figure 2022523201000025
 ６－シアノインドール（２００ｍｇ；１．３３７ｍｍｏｌ；ＡｓｔａＴｅｃｈから商業的に入手可能）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＫＯＨ（１３２．１ｍｇ；１．１３８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、２０ｍｉｎ撹拌してから、１－（ベンジルオキシ）－４－（ブロモメチル）ベンゼン（４４４．５２ｍｇ；１．６０４ｍｍｏｌ；Ｅｎａｍｉｎｅから商業的に入手可能）を加える。反応混合物を０℃で３０ｍｉｎ撹拌し、次いで３０ｍｉｎにわたり室温に温める。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物１－｛［４－（ベンジルオキシ）フェニル］メチル｝－１Ｈ－インドール－６－カルボニトリル（３８５ｍｇ；１．１３８ｍｍｏｌ；収率８５．１％）を、さらに精製せずに次の反応ステップに使用する。
４－｛［６－（アミノメチル）－１Ｈ－インドール－１－イル］メチル｝フェノールの合成のための実験手順
Figure 2022523201000026
 粗生成物１－｛［４－（ベンジルオキシ）フェニル］メチル｝－１Ｈ－インドール－６－カルボニトリル（３８５ｍｇ；１．１３８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ中８Ｍアンモニアに溶解し、炭素上２０％水酸化パラジウム（１５９．８ｍｇ；２２８μｍｏｌ）上で、８バールＨ2の圧力下、室温で４ｈ水素添加する。出発材料の消費が完了した後、反応混合物を濾過し、真空下で濃縮し、塩基性条件下でＡＣＮ／水勾配を使用して分取ＲＰ－ＨＰＬＣにより精製する。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、４－｛［６－（アミノメチル）－１Ｈ－インドール－１－イル］メチル｝フェノール（２６１ｍｇ；１．０３４ｍｍｏｌ；９０．９％）を生成する。これを次の反応ステップに直ちに使用した。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳ３ＢＡＳ１：［Ｍ－Ｈ］+＝２５１；ｔret［ｍｉｎ］＝０．９７。
１－（１Ｈ－イミダゾール－４－イルメチル）－１Ｈ－インドール－６－カルボニトリルの合成のための実験手順
Figure 2022523201000027
 ５０ｍＬ丸底フラスコ内で、６－シアノインドール（２００ｍｇ；１．３３７ｍｍｏｌ；ＡｓｔａＴｅｃｈから商業的に入手可能）を１，３－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２（１Ｈ）－ピリミジノン（ＤＭＰＵ；３ｍＬ；２４．８１０ｍｍｏｌ）に溶解し、氷浴内で冷却し、水素化ナトリウム（１７５ｍｇ；４．０１０ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物を室温で撹拌してから、４－（クロロメチル）－１Ｈ－イミダゾール塩酸塩（３０６．８ｍｇ；２．００５ｍｍｏｌ；ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ－ＢＢから商業的に入手可能）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（４９．３７ｍｇ；０．１３４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌する。もう１当量の水素化ナトリウムおよび４－（クロロメチル）－１Ｈ－イミダゾール塩酸塩を加え、撹拌を３ｈ継続する。反応混合物をＭｅＯＨでクエンチし、ＡＣＮ／水で希釈し、シリンジフィルターを介して濾過し、分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ；カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８、１０μｍ（５０×１５０）、勾配：ＡＣＮ／水（酸性条件；５～５０％ＡＣＮ、１０ｍｉｎ以内、流速：１５０ｍＬ／ｍｉｎ、波長：２３８ｎｍ）により精製する。生成物を含有する画分をプールし、凍結乾燥して、１－（１Ｈ－イミダゾール－４－イルメチル）－１Ｈ－インドール－６－カルボニトリル（４５ｍｇ；２０２μｍｏｌ；１５．１％）を生成する。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：［Ｍ＋Ｈ］+＝２２３；ｔret［ｍｉｎ］＝０．９２。
１－｛１－［（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル］－１Ｈ－インドール－６－イル｝メタンアミンの合成のための実験手順
Figure 2022523201000028
 Ｐａｒｒ反応器内で１－（１Ｈ－イミダゾール－４－イルメチル）－１Ｈ－インドール－６－カルボニトリル（４５ｍｇ；２０２μｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ；１４．０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中の７Ｎアンモニアに溶解し、へら先端のラネーＮｉ（２．０５ｍｇ；２０μｍｏｌ）を加える。反応器を密閉し、窒素でフラッシュし、４バールのＨ2を充填する。反応混合物を室温で終夜撹拌する。スプーン１杯のセライトを反応混合物に加え、セライトパッドを介して触媒を濾別し、ＭｅＯＨおよびＴＨＦで洗浄する。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物１－｛１－［（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル］－１Ｈ－インドール－６－イル｝メタンアミン（３５ｍｇ；１５５μｍｏｌ；７６．４％）を次の反応ステップに直ちに使用する。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（６－シアノ－１Ｈ－インドール－１－イル）プロピル］カルバメートの合成のための実験手順
Figure 2022523201000029
 ５０ｍＬ丸底フラスコ内で、６－シアノインドール（２００ｍｇ；１．３３７ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（１３２．０８ｍｇ；２．００５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）中に溶解させ、室温で２０ｍｉｎ撹拌してから、３－（Ｂｏｃ－アミノ）プロピルブロミド（３３４．１８ｍｇ；１．４０３ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（４９．３７ｍｇ；０．１３４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌する。反応混合物をＡＣＮ／水で希釈し、形成された沈殿物を濾別し、水で洗浄し、５０℃で、真空下で乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（６－シアノ－１Ｈ－インドール－１－イル）プロピル］カルバメート（３４８ｍｇ；１．１６２ｍｍｏｌ；８７．０％）を生成する。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：［Ｍ－Ｈ］+＝２９８；ｔret［ｍｉｎ］＝０．４５。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛３－［６－（アミノメチル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロピル｝カルバメートの合成のための実験手順
Figure 2022523201000030
 Ｐａｒｒ反応器内で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（６－シアノ－１Ｈ－インドール－１－イル）プロピル］カルバメート（１５０ｍｇ；５０１μｍｏｌ）をＭｅＯＨ溶液（７Ｎ；２ｍＬ；１４．０００ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中のアンモニアに溶解し、へら先端のラネーＮｉ（５．０７ｍｇ；５０μｍｏｌ）を加える。反応器を密閉し、窒素でフラッシュし、４バールのＨ2を充填する。反応混合物を室温で終夜撹拌する。スプーン１杯のセライトを反応混合物に加え、セライトパッドを介して触媒を濾別し、ＭｅＯＨおよびＴＨＦで洗浄する。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛３－［６－（アミノメチル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロピル｝カルバメート（１２７ｍｇ；４１９μｍｏｌ；８３．５％）を次の反応ステップに直ちに使用する。
Ｎ－［（１Ｈ－インドール－６－イル）メチル］カルバメートの合成のための実験手順
Figure 2022523201000031
 ５０ｍＬ丸底フラスコ内で、（１Ｈ－インドール－６－イル）メタンアミン（３００ｍｇ；２．０５２ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却してから、ＢＯＣ無水物（４２４ｍｇ；１．９４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１ｈ撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＭｅＯＨに溶解し、シリンジフィルターを介して濾過し、分取ＲＰ－ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８、１０μｍ（５０×１５０）、勾配：ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ（塩基性条件、２０～９８％ＡＣＮ、９ｍｉｎ以内、流速：１５０ｍＬ／ｍｉｎ、波長：２２２ｎｍ）を介して精製する。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｈ－インドール－６－イル）メチル］カルバメート（４６８ｍｇ；１．９ｍｍｏｌ；９２．６％）を生成する。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：［Ｍ－Ｈ］+＝２４５；ｔret［ｍｉｎ］＝１．１９。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛［１－（カルバモイルメチル）－１Ｈ－インドール－６－イル］メチル｝カルバメートの合成のための実験手順
Figure 2022523201000032
 ガラスバイアル内で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｈ－インドール－６－イル）メチル］カルバメート（５０ｍｇ；２０３μｍｏｌ）および水酸化カリウム（２０．０６１ｍｇ；３０５μｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）中に溶解させ、氷浴内で２０ｍｉｎ激しく撹拌してから、２－ブロモアセタミド（４２．０１０ｍｇ；３０５μｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で３０ｍｉｎ撹拌する。氷浴を除去し、混合物を室温まで温めておく。反応混合物をＡＣＮ／Ｈ2Ｏで希釈し、シリンジフィルターを介して濾過し、分取ＲＰ－ＨＰＬＣ－ＭＳ（８Ｂ＿０５５０＿ＤＡＤ）により精製する。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛［１－（カルバモイルメチル）－１Ｈ－インドール－６－イル］メチル｝カルバメート（３９ｍｇ；１２９μｍｏｌ；６３．３％）を生成する。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：［Ｍ＋Ｈ］+＝３０４；ｔret［ｍｉｎ］＝１．０４。
２－［６－（アミノメチル）－１Ｈ－インドール－１－イル］アセトアミドの合成のための実験手順
Figure 2022523201000033
 １００ｍＬ丸底フラスコ内でｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛［１－（カルバモイルメチル）－１Ｈ－インドール－６－イル］メチル｝カルバメート（３９ｍｇ；１２９μｍｏｌ）をＤＣＭ（１．５ｍＬ）に溶解する。ＴＦＡ（０．２５ｍＬ；３．２４５ｍｍｏｌ）を加え、これを室温で１ｈ撹拌する。反応混合物をａｑ．アンモニアで塩基性化する。溶媒を蒸発させ、粗生成物２－［６－（アミノメチル）－１Ｈ－インドール－１－イル］アセトアミドをさらに精製せずに次のステップに持ち越す。
３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イルメチル）－１Ｈ－インドール－６－カルボニトリルの合成のための実験手順
Figure 2022523201000034
 ５０ｍＬ丸底フラスコ内で、６－シアノインドール（４００ｍｇ；２．６７３ｍｍｏｌ；ＡｓｔａＴｅｃｈから商業的に入手可能）をＤＭＦ（４．０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（８１２．８ｍｇ；５．８８１ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で３０ｍｉｎ撹拌する。４－（クロロメチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（５２３．５６ｍｇ；４．０１０ｍｍｏｌ；Ａｌｌｗｅｙｓから商業的に入手可能）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（９８．７４ｍｇ；２６７μｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で３日間撹拌する。反応混合物をＡＣＮ／Ｈ2Ｏで希釈し、シリンジフィルターを介して濾過し、分取ＲＰ－ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８、１０μｍ（５０×１５０）、勾配：ＡＣＮ／水（塩基性条件；５～６０％ＡＣＮ、９ｍｉｎ以内、流速：１５０ｍＬ／ｍｉｎ、波長：２４２ｎｍ）により精製する。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イルメチル）－１Ｈ－インドール－６－カルボニトリル（８７ｍｇ；３６８μｍｏｌ；１３．８％）を生成する。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：［Ｍ＋Ｈ］+＝２３７；ｔret［ｍｉｎ］＝０．９２。
１－｛３－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル］－１Ｈ－インドール－５－イル｝メタンアミンの合成のための実験手順
Figure 2022523201000035
 Ｐａｒｒ反応器内で、３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イルメチル）－１Ｈ－インドール－６－カルボニトリル（８５ｍｇ；３６０μｍｏｌ）をＭｅＯＨ中７Ｎアンモニア（３．０ｍＬ；２１ｍｍｏｌ）に溶解し、へら先端のラネーＮｉ（３．６４ｍｇ；３６μｍｏｌ）を加える。反応器を密閉し、Ｎ2でフラッシュし、４バールのＨ2を充填し、室温で終夜撹拌する。スプーン１杯のセライトを反応混合物に加え、セライトパッドを介して触媒を濾別し、ＭｅＯＨで洗浄する。溶媒を減圧下で除去し、残渣１－｛３－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル］－１Ｈ－インドール－５－イル｝メタンアミンをさらに精製せずに（８５ｍｇ；３５４μｍｏｌ；９８．３％）次のステップに持ち越す。
５－ヒドロキシ－３－［２－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オンおよび５－ヒドロキシ－３－［２－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾフラン－１－オンの合成のための実験手順
Figure 2022523201000036
 （１Ｈ－インドール－２－イル）メタノール（１．８１５ｇ；１１．１０１ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈから市販）、メチル２－ホルミル－４－ヒドロキシ－ベンゾエート（１．０ｇ；５．５５１ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液；２．７７５ｍＬ；５．５５１ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中懸濁液を撹拌し、８５℃で終夜加熱する。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配（０～５％ＭｅＯＨ）を使用して、ＳｉＯ2上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５－ヒドロキシ－３－［２－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（７４０ｍｇ；２．４ｍｍｏｌ；４３．２％）（ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：［Ｍ＋Ｈ］+＝３０９；ｔret［ｍｉｎ］＝０．６２ｍｉｎ）を得て、ラクトン５－ヒドロキシ－３－［２－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾフラン－１－オン（４５３ｍｇ；１．５３４ｍｍｏｌ；２７．６％）（ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：［Ｍ＋Ｈ］+＝２９６；ｔret［ｍｉｎ］＝０．４７ｍｉｎ）を副生物として得る。
キラルＳＦＣを介して、５－ヒドロキシ－３－［２－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（７００ｍｇ；２．２７ｍｍｏｌ）のキラル分離を行い、（３Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－［２－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－２－メチル－イソインドリン－１－オン（１９０ｍｇ；６１６μｍｏｌ；２７．１％）および（３Ｒ）－５－ヒドロキシ－３－［２－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－２－メチル－イソインドリン－１－オン（２３０ｍｇ；７４６μｍｏｌ；３２．９％）を得た。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：［Ｍ＋Ｈ］+＝３０９；ｔret［ｍｉｎ］＝０．６７。
（１Ｈ－インドール－２－イルメチル）－ジメチル－アミンの合成のための実験手順
Figure 2022523201000037
 アルデヒド１Ｈ－インドール－２－カルボアルデヒド（３００ｍｇ；２．０６７ｍｍｏｌ；ＡＢＣＲから商業的に入手可能）およびジメチルアミン塩酸塩（５１５．９０５ｍｇ；６．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）に溶解する。室温で撹拌してから１５ｍｉｎ後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．１９ｇ；１０．３３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌する。ＡＣＮ／水（１：１；０．６ｍＬ）を反応混合物に加え、シリンジフィルターを介して濾過し、ＡＣＮ／水（１０～７０％ＡＣＮ、塩基性条件）勾配を使用して、分取ＲＰ－ＨＰＬＣにより濾液を精製する。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、（１Ｈ－インドール－２－イルメチル）－ジメチル－アミン（２９１ｍｇ；１．６７ｍｍｏｌ；８０．８％）を生成する。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：［Ｍ－Ｈ］+＝１７３；ｔret［ｍｉｎ］＝１．０６ｍｉｎ。
５－ヒドロキシ－２－メトキシ－イソインドール－１，３－ジオンの合成のための実験手順
Figure 2022523201000038
 ガラスバイアル内で、４－ヒドロキシフタル酸無水物（３００ｍｇ；１．８２８ｍｍｏｌ；ＡｒｋＰｈａｒｍから商業的に入手可能）およびメトキシアミン塩酸塩（１６７．９３５ｍｇ；２．０１１ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（２．０ｍＬ）に溶解／懸濁させ、９０℃で終夜撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮する。残渣をＡＣＮ／Ｈ2Ｏに溶解し、シリンジフィルターを介して濾過し、分取ＲＰ－ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ；カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８、１０μｍ（５０×１５０）、勾配：ＡＣＮ／Ｈ2Ｏから５～６０％ＡＣＮ、酸性条件、９ｍｉｎ以内。流速：１８０ｍＬ／ｍｉｎ、波長：２３５ｎｍ）を介して精製する。生成物を含有する画分をプールし、凍結乾燥して、５－ヒドロキシ－２－メトキシ－イソインドール－１，３－ジオン（１７７ｍｇ；９１６μｍｏｌ；５０．１％）を生成する。
３－（６－ヒドロキシ－２－メチル－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボアルデヒドの合成のための実験手順
Figure 2022523201000039
 ５－ヒドロキシ－３－［２－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（０．７４ｇ；２．４ｍｍｏｌ）およびＭｎＯ2（８８％；２．３７１ｇ；２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）中に懸濁し、室温で終夜撹拌する。反応混合物をセライトパッド上で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄する。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物３－（６－ヒドロキシ－２－メチル－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボアルデヒド（７３５ｍｇ；２．１６ｍｍｏｌ；９０％）をさらに精製せずにそのまま使用する。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：ｔret［ｍｉｎ］＝０．７４；［Ｍ＋Ｈ］+＝３０７）。
エチル５－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレートの合成のための実験手順
Figure 2022523201000040
 エチル５－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（２．０ｇ；８．７６３ｍｍｏｌ；ＣｏｍｂｉＢｌｏｃｋｓから市販）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、０℃で、ＴＨＦ中の２Ｍ水素化アルミニウムリチウム溶液（５．２５８ｍＬ；１０．５１６ｍｍｏｌ）で処理し、２ｈ撹拌する。水の添加により、反応混合物を０℃でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、３０ｍｉｎ撹拌し、濾過する。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、ＡＣＮ／水で希釈し、ＡＣＮ／水（２５～９８％ＡＣＮ、酸性条件）勾配を使用して、分取ＲＰ－ＨＰＬＣにより精製する。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、（５－クロロ－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノール（１．３５２ｇ；７．４４４ｍｍｏｌ；８４．９％）を生成する。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：［Ｍ－Ｈ］+＝１８０；ｔret［ｍｉｎ］＝０．９４ｍｉｎ。
３－［５－クロロ－２－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－５－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オンの合成のための実験手順
Figure 2022523201000041
 （５－クロロ－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノール（１５０ｍｇ；８２６μｍｏｌ）、メチル２－ホルミル－４－ヒドロキシ－ベンゾエート（１４８．７９ｍｇ；８２６μｍｏｌ）およびアンモニア溶液（水中２８％；１．１７５ｍＬ；８．２６ｍｍｏｌ）の水（１．５ｍＬ）中懸濁液を撹拌し、８５℃で終夜加熱する。反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、溶離液としてＡＣＮ／水勾配（２０～９０％）を使用して、分取ＲＰ－ＨＰＬＣにより精製して、３－［５－クロロ－２－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－５－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（１６３ｍｇ；４９６μｍｏｌ；６０．０％）を得る。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：［Ｍ＋Ｈ］+＝３２９；ｔret［ｍｉｎ］＝０．６７ｍｉｎ。
５－クロロ－３－（６－ヒドロキシ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボアルデヒドの合成のための実験手順
Figure 2022523201000042
 ３－［５－クロロ－２－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－５－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（１６０ｍｇ；４８７μｍｏｌ）およびＭｎＯ2（４８０．８ｍｇ；４．８６７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に懸濁させ、２ｈ撹拌する。反応混合物をＭｎＯ2（４８０．８ｍｇ；４．８６７ｍｍｏｌ）で再度処理し、さらに２ｈ撹拌し、濾過し、ＤＭＦおよびＡＣＮで洗浄する。粗製の混合物を減圧下で濃縮し、溶離液としてＡＣＮ／水勾配（１５～９０％、酸性条件）を使用して、分取ＲＰ－ＨＰＬＣにより精製して、５－クロロ－３－（６－ヒドロキシ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボアルデヒド（１２６ｍｇ；３８６μｍｏｌ；７９．２％）を得る。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：［Ｍ＋Ｈ］+＝３２７；ｔret［ｍｉｎ］＝０．６９ｍｉｎ。
（５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－イル）－メタノールの合成のための実験手順
Figure 2022523201000043
 ＬＡＨ（４４０ｍｇ；１１，５８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で、ＴＨＦ中のエチル５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（２．０ｇ；９，６５２ｍｍｏｌ；Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから商業的に入手可能）を加えた。反応混合物を室温で４ｈ撹拌する。硫酸ナトリウム飽和溶液の添加により、反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、（５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－イル）－メタノール（１．５５ｇ；９．３８５ｍｍｏｌ；９７．２％）を生成し、これを、いかなるさらなる精製なしに次の反応で使用する。
３－［５－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－５－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オンの合成のための実験手順
Figure 2022523201000044
 （５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－イル）－メタノール（５５０ｍｇ；３．３３ｍｍｏｌ）およびメチル２－ホルミル－４－ヒドロキシベンゾエート（５００ｍｇ；２．７７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中懸濁液を、過剰のアンモニア溶液で処理し、９０℃で１６ｈ加熱する。反応混合物を減圧下で濃縮し、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９０：１０）を使用して、残渣をＳｉＯ2上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３－［５－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－５－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オンを得る。
５－フルオロ－３－（６－ヒドロキシ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボアルデヒドの合成のための実験手順
Figure 2022523201000045
 ３－（５－フルオロ－２－ヒドロキシメチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－５－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－イソインドール－１－オン（１．０ｇ；３．２０２ｍｍｏｌ）およびＭｎＯ2（１．９４９ｇ；２２．４１５ｍｍｏｌ）をアセトン（１０ｍＬ）中に懸濁させ、５０℃で１６ｈ撹拌する。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮する。溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８０：２０）を使用して、粗製の混合物をＳｉＯ2上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５－フルオロ－３－（６－ヒドロキシ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボアルデヒド（９００ｍｇ；２．９０１ｍｍｏｌ；９０．６％）を得る。
（６－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－イル）－メタノールの合成のための実験手順
Figure 2022523201000046
 １００ｍＬ丸底フラスコ内で、メチル６－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（２５０ｍｇ；１．２２９ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解させ、氷浴内で０℃に冷却する。次いで、ＬＡＨ（７３７．６８μｌ；１．４７５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を０℃で２ｈ撹拌する。反応混合物を水で注意深くクエンチし、数滴の４Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭで２回抽出する。合わせた有機層を減圧下で濃縮する。残渣をＡＣＮ／Ｈ2Ｏに溶解し、シリンジフィルターを介して濾過し、分取ＲＰ－ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ；カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８、１０μｍ（５０×１５０）、勾配：ＡＣＮ／水、塩基性条件、１０～７０％ＡＣＮ、９ｍｉｎ以内、流速：１５０ｍＬ／ｍｉｎ、波長：２１８ｎｍ）を介して精製する。生成物を含有する画分をプールし、凍結乾燥して、（６－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－イル）－メタノール（１７５ｍｇ；１．０６ｍｍｏｌ；８６．２％）を生成する。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：［Ｍ＋Ｈ］+＝１６６；ｔret［ｍｉｎ］＝０．８７ｍｉｎ。
３－（６－フルオロ－２－ヒドロキシメチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－５－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－イソインドール－１－オンの合成のための実験手順
Figure 2022523201000047
 ５ｍＬマイクロ波－チューブ内で、（６－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－イル）－メタノール（１７０ｍｇ；９２６μｍｏｌ）、メチル２－ホルミル－４－ヒドロキシベンゾエート（２０２．３ｍｇ；１．１１２ｍｍｏｌ）およびアンモニア溶液２８％（１．３２ｍｌ；９．２６３ｍｍｏｌ）を水（１．７ｍＬ）中に懸濁させ、バイアルに蓋をして、混合物を８５℃で終夜撹拌する。反応混合物をＡＣＮおよびいくらかのＤＭＦで希釈して、沈殿した固体を完全に溶解する。シリンジフィルターを介して混合物を濾過し、分取ＲＰ－ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ；カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８、１０μｍ（５０×１５０）、勾配：ＡＣＮ／水（酸性条件、５～６０％ＡＣＮ、９ｍｉｎ以内、流速：１５０ｍＬ／ｍｉｎ、波長：２１５ｎｍ）を介して精製する。生成物を含有する画分をプールし、凍結乾燥し、残留する出発材料を再単離する。反応により、３－（６－フルオロ－２－ヒドロキシメチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－５－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－イソインドール－１－オン（１６５ｍｇ；５２８μｍｏｌ；５７％）を生成した。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：［Ｍ＋Ｈ］+＝３１３；ｔret［ｍｉｎ］＝０．６７ｍｉｎ。
６－フルオロ－３－（６－ヒドロキシ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボアルデヒドの合成のための実験手順
Figure 2022523201000048
 １００ｍＬ丸底フラスコ内で、３－（６－フルオロ－２－ヒドロキシメチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－５－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－イソインドール－１－オン（１６５ｍｇ；５２８μｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）に溶解し、二酸化マンガン（５１０．４ｍｇ；５．２８３ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を２ｈ還流させながら撹拌する。高温の反応混合物を濾過して、ＭｎＯ2を除去し、高温のＭｅＯＨ（３×１５ｍＬ）で洗浄する。濾液を減圧下で濃縮する。黄色の樹脂をＡＣＮ／Ｈ2Ｏに溶解し、凍結乾燥して、６－フルオロ－３－（６－ヒドロキシ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボアルデヒド（１４８ｍｇ；４７７μｍｏｌ；９０．３％）を生成する。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：［Ｍ＋Ｈ］+＝３１１；ｔret［ｍｉｎ］＝０．７４ｍｉｎ。
（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノールの合成のための実験手順
Figure 2022523201000049
 １００ｍＬ丸底フラスコ内で、５，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（２５０ｍｇ；１．２２９ｍｍｏｌ；ＣｏｍｂｉＢｌｏｃｋｓから商業的に入手可能）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解させ、ＣＤＩ（４５２ｍｇ；１．９１１ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を５０℃で１ｈ加熱し、次いで室温に冷却する。ＮａＢＨ4の水溶液（２ｍＬの水中２８８ｍｇ；７．６０９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を室温で１６ｈ撹拌する。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルにより精製する。生成物を含有する画分をプールし、減圧下で濃縮して、（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノール（３５０ｍｇ；１．９１１ｍｍｏｌ；７５．３％）を生成する。
３－［５，６－ジフルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－５－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オンの合成のための実験手順
Figure 2022523201000050
 メチル２－ホルミル－４－ヒドロキシベンゾエート（４５０ｍｇ；２．４９８ｍｍｏｌ）および（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノール（５０３ｍｇ；２．７４８ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）およびＴＨＦ（０．５ｍＬ）中懸濁液に、封管内で、７Ｎ水酸化アンモニウム溶液（３．８９１ｍＬ；２４．９７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃に１６ｈ加熱した。反応混合物を２０％ＴＨＦ／ＥｔＯＡｃで抽出した。混合物を減圧下で濃縮する。溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９０：１０）を使用して、ＳｉＯ2上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製する。生成物を含有する画分を濃縮し、凍結乾燥して、３－［５，６－ジフルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－５－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（４５０ｍｇ；１．３６２ｍｍｏｌ；５４．５％）を生成する。
５，６－ジフルオロ－３－（６－ヒドロキシ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボアルデヒドの合成のための実験手順
Figure 2022523201000051
 ３－［５，６－ジフルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－５－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（４５０ｍｇ；１．３６２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、二酸化マンガン（９４７．６ｍｇ；１０．９ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を５０℃で１６ｈ撹拌する。セライトのパッドを介して高温の反応混合物を濾過し、ＭｎＯ2を除去し、高温のＭｅＯＨで洗浄する。濾液を減圧下で濃縮して、５，６－ジフルオロ－３－（６－ヒドロキシ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボアルデヒド（４００ｍｇ；１．２１９ｍｍｏｌ；８９．４％）を生成し、これを次のステップで、さらに精製せずにそのまま使用する。
５－および６－ブロモ－３－ヒドロキシ－３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オンの合成のための実験手順
Figure 2022523201000052
 ４－ブロモフタルイミド（１．０ｇ；４．４２４ｍｍｏｌ；Ｅｎａｍｉｎｅから商業的に入手可能）のＤＣＭ（７０ｍＬ）中懸濁液に、０℃で、臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３Ｍ溶液；４．４２４ｍＬ；１３．２７３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、０℃で３ｈおよび室温で終夜撹拌する。反応をＮＨ4Ｃｌ飽和溶液で慎重にクエンチし、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、５－および６－ブロモ－３－ヒドロキシ－３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（１．０５ｇ；４．３３８ｍｍｏｌ；９８．０％）を生成する。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：［Ｍ＋Ｈ］+＝２２４／２４２；ｔret［ｍｉｎ］＝０．７６ｍｉｎ。
５－および６－ブロモ－３－［２－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オンの合成のための実験手順
Figure 2022523201000053
 異性体混合物５－および６－ブロモ－３－ヒドロキシ－３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（５５５ｍｇ；２．２９３ｍｍｏｌ）および（１Ｈ－インドール－２－イル）メタノール（３７４．９２３ｍｇ；２．２９３ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、７０℃で１ｈ撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮する。粗材料をＤＣＭに溶解し、アイソリュートに充填し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配（０～５％ＭｅＯＨ）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、両方の異性体５－および６－ブロモ－３－［２－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（２９５ｍｇ；７９５μｍｏｌ；３４．７％）を生成する。
５－ヒドロキシ－３－［２－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オンおよび６－ヒドロキシ－３－［２－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オンの合成のための実験手順
Figure 2022523201000054
 異性体混合物５－および６－ブロモ－３－［２－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（２９５ｍｇ；７９５μｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２４２ｍｇ；９５４μｍｏｌ）、酢酸カリウム（２３４ｍｇ；２．３８４ｍｍｏｌ）および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドＤＣＭ複合体（６６．９ｍｇ；７９μｍｏｌ）を乾燥ジオキサン（１０ｍＬ）中に溶解／懸濁させ、アルゴンでパージする。反応混合物を８０℃で２ｈ撹拌し、次いで室温に冷却し、過酸化水素３０％水溶液（０．５ｍＬ；４．４１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２０ｍｉｎ撹拌する。過酸化水素３０％水溶液（０．５ｍＬ；４．４１０ｍｍｏｌ）の追加添加および反応混合物を２０ｍｉｎ撹拌する。反応混合物にＮａ2Ｓ2Ｏ3の飽和水性溶液（１ｍＬ）を加え、１０分間撹拌する。反応混合物をアイソリュートに充填し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配（０～１０％ＭｅＯＨ）を使用して順相クロマトグラフィーにより精製する。生成物を含有する画分を減圧下で濃縮する。異性体の分離はない。異性体を分取ＲＰ－ＨＰＬＣ（酸性条件）で分離する。生成物を含有する画分を減圧下で濃縮して、５－ヒドロキシ－３－［２－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（７４ｍｇ；２４０μｍｏｌ；３０．２％；ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：［Ｍ＋Ｈ］+＝３０９；ｔret［ｍｉｎ］＝０．５２ｍｉｎ）および６－ヒドロキシ－３－［２－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（６７ｍｇ；２１７μｍｏｌ；２７．３％；ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：［Ｍ＋Ｈ］+＝３０９；ｔret［ｍｉｎ］＝０．８２ｍｉｎ）を生成する。
３－（６－ヒドロキシ－１－メチル－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボアルデヒドの合成のための実験手順
Figure 2022523201000055
 ５－ヒドロキシ－３－［２－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（７４ｍｇ；２１６μｍｏｌ）をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１、１０ｍＬ）に溶解する。次いで二酸化マンガン（２１３．４ｍｇ；２．１６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌する。反応混合物を小さなセライトパッド上で濾過し、いくらかのＤＣＭ、ＭｅＯＨおよびＤＭＦで洗浄する。濾液を減圧下で濃縮して、３－（６－ヒドロキシ－１－メチル－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボアルデヒド（６６ｍｇ；２１５μｍｏｌ；９９．８％）を生成し、これをさらに精製せずに次の反応で使用する。
５－メチル－６－ニトロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオンの合成のための実験手順
Figure 2022523201000056
 ５－メチル－６－ニトロ－イソインドール－１，３－ジオン（１００ｍｇ；０．４８５ｍｍｏｌ）のｃｏｎｃ．ＨＣｌ（２．５ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（３５０ｍｇ；１．５５１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６５℃で３０ｍｉｎ加熱した。新規極性スポットの形成と共に、ＴＬＣ分析は出発材料の完全変換を示した。反応混合物を冷却し、沈殿した固体を濾過した。これを水中でスラリー化し、濾過して、黄色の固体を生成し、これを真空で乾燥して、５－メチル－６－ニトロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン（７０ｍｇ；３９７μｍｏｌ；８１．９％）を生成した。
５－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオンの合成のための実験手順
Figure 2022523201000057
 ５－アミノ－６－メチル－イソインドール－１，３－ジオン（２００ｍｇ；１．１３５ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（８６５ｍｇ；３．４０６ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル亜硝酸（４０５μＬ；３．４０６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で６ｈ加熱した。新規極性スポットの形成と共に、ＴＬＣ分析は出発材料の完全変換を示した。揮発物を減圧下で除去して、５－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオンを褐色油（２５０ｍｇ；８７１μｍｏｌ；７６．７％）として得た。
５－ヒドロキシ－６－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオンの合成のための実験手順
Figure 2022523201000058
 ５－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－［１，３，２］ジオキサボロラン－２－イル）－イソインドール－１，３－ジオン（２５０ｍｇ；８７１μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）：ＤＣＭ（３ｍＬ）混合物中撹拌溶液に、水中３０％Ｈ2Ｏ2（４４９μＬ；４．３５４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒｔで１６ｈ撹拌した。ＴＬＣ分析は、新規非極性のスポットの形成と共に、出発材料の完全変換を示した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。溶離液としてヘキサン中ＥｔＯＡｃ（１５：８５、ｖ／ｖ）を使用して、褐色の油状物質をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－ヒドロキシ－６－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン（１００ｍｇ；５６４μｍｏｌ；６４．６％）のオフホワイト色の固体を生成する。
５－アミノ－６－ヨード－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオンの合成のための実験手順
Figure 2022523201000059
 ２０ｍＬマイクロ波チューブ内で、４－アミノフタルイミド（１．４ｇ；８．６３４ｍｍｏｌ；Ａｃｒｏｓから商業的に入手可能）およびＮ－ヨードスクシンイミド（３．８８５ｇ；１７．２８６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、５０℃で終夜撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をＡＣＮで処理し、沈殿物を濾過し、乾燥させて、５－アミノ－６－ヨード－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン（１．４ｇ；３．６４５ｍｍｏｌ；４２．２％）を生成し、これをさらなる精製なしで使用する。
５－アミノ－６－［２－（トリメチルシリル）エチニル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオンの合成のための実験手順
Figure 2022523201000060
 ２０ｍＬマイクロ波チューブ内で、５－アミノ－６－ヨード－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン（４００ｍｇ；１．０４２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）（３９．５３６ｍｇ；５５μｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１７．５２１ｍｇ；９２μｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（９２２ｍｇ；９．２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３８２．６μＬ；２．７６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、９０℃で４ｈ撹拌する。完全変換のため、同じ量の反応物質を３回に分けて加え、混合物を９０℃で合計３日間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃ／水で希釈し、ＮａＨＣＯ3の添加により、わずかに塩基性のｐＨとなるよう調節する。混合物を濾過し、分離した有機相を減圧下で濃縮する。残渣をＤＣＭで処理し、沈殿物を濾過し、乾燥させて、５－アミノ－６－［２－（トリメチルシリル）エチニル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン（５０８ｍｇ；１．７７ｍｍｏｌ；９６．２％）を生成し、これをさらなる精製なしで使用する。
５－アミノ－３－｛２－［（ジメチルアミノ）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－６－［２－（トリメチルシリル）エチニル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オンおよび６－アミノ－３－｛２－［（ジメチルアミノ）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－５－［２－（トリメチルシリル）エチニル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オンの合成のための実験手順
Figure 2022523201000061
 ５ｍＬマイクロ波－チューブ内で、５－アミノ－６－［２－（トリメチルシリル）エチニル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン（５０８ｍｇ；１．７７ｍｍｏｌ）、［（１Ｈ－インドール－２－イル）メチル］ジメチルアミン（３０８．３６ｍｇ；１．７７ｍｍｏｌ）および亜鉛（４６２．９ｍｇ；７．０８ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、１００℃で７０ｍｉｎ撹拌する。反応混合物をＡＣＮ／水で希釈し、シリンジフィルターを介して濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を分取ＲＰ－ＨＰＬＣ（水中１０～６０％ＡＣＮ、塩基性条件）により精製する。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮し、凍結乾燥して、５－アミノ－３－｛２－［（ジメチルアミノ）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－６－［２－（トリメチルシリル）エチニル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（１１７ｍｇ；２８１μｍｏｌ；１５．９％）ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：［Ｍ＋Ｈ］+＝４１７；ｔret［ｍｉｎ］＝１．１２ｍｉｎおよび位置異性体６－アミノ－３－｛２－［（ジメチルアミノ）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－５－［２－（トリメチルシリル）エチニル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（４６ｍｇ；１１０μｍｏｌ；６．２％）を生成する。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：［Ｍ＋Ｈ］+＝４１７；ｔret［ｍｉｎ］＝１．３０ｍｉｎ。
５－アミノ－３－｛２－［（ジメチルアミノ）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－６－エチニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オンの合成のための実験手順
Figure 2022523201000062
 ５－アミノ－３－｛２－［（ジメチルアミノ）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－６－［２－（トリメチルシリル）エチニル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（１１５ｍｇ；２７６μｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ（３３１μＬ；３３１μｍｏｌ）中の１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム溶液を加え、室温で１５ｍｉｎ撹拌する。反応混合物をＡＣＮ／水で希釈し、シリンジフィルターを介して濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を分取ＲＰ－ＨＰＬＣ（水中５～６０％ＡＣＮ、塩基性条件）により精製する。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮し、凍結乾燥して、５－アミノ－３－｛２－［（ジメチルアミノ）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－６－エチニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（８６ｍｇ；１７５μｍｏｌ；６３．３％）を生成する。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：［Ｍ＋Ｈ］+＝３４５；ｔret［ｍｉｎ］＝０．８８ｍｉｎ。
１Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｆ］イソインドール－５，７－ジオンの合成のための実験手順
Figure 2022523201000063
 ２０ｍＬマイクロ波チューブ内で、ベンゾイミダゾール－５，６－ジカルボン酸（５００ｍｇ；２．４２５ｍｍｏｌ；Ａｌｆａから商業的に入手可能）、ウレア（１４５．６６ｍｇ；２．４２５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１６６．７８ｍｇ；２．４２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、マイクロ波内で、１５０℃で４５ｍｉｎ加熱する。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、１Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｆ］イソインドール－５，７－ジオン（２５０ｍｇ；１．３３６ｍｍｏｌ；５５．１％）を生成し、これをさらなる精製なしで使用する。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：［Ｍ＋Ｈ］+＝１８８；ｔret［ｍｉｎ］＝０．１６ｍｉｎ。
５，６－ジアミノ－３－｛２－［（ジメチルアミノ）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オンの合成のための実験手順
Figure 2022523201000064
 ５－アミノ－６－ニトロイソインドリン－１，３－ジオン（５．０ｇ；２４．１３８ｍｍｏｌ；ＢｒｏａｄＰｈａｒｍから商業的に入手可能）、［（１Ｈ－インドール－２－イル）メチル］ジメチルアミン（４．２０６ｇ；２４．１３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解する。亜鉛（６．３１３ｇ；９６．５５２ｍｍｏｌ）およびｃｏｎｃ．ＨＣｌ（１５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で９０ｍｉｎ撹拌する。反応混合物を８Ｎ ＮａＯＨで中和し、濾過する。この固体は生成物も含有し、これを水に懸濁し、８Ｎ ＨＣｌで再酸性化し、ＭｅＯＨで希釈し、濾過した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、分取ＲＰ－ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水勾配、塩基性条件および酸性条件）により２回精製する。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮し、凍結乾燥して、５，６－ジアミノ－３－｛２－［（ジメチルアミノ）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（４．９５ｇ；１４．７５８ｍｍｏｌ；６１．１％）を生成する。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：［Ｍ＋Ｈ］+＝３３６；ｔret［ｍｉｎ］＝０．６６ｍｉｎ。
５，６－ジアミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオンの合成のための実験手順
Figure 2022523201000065
 ５－アミノ－６－ニトロイソインドリン－１，３－ジオン（１００ｍｇ；４８３μｍｏｌ；ＢｒｏａｄＰｈａｒｍから商業的に入手可能）をＭｅＯＨ／ＤＭＦに溶解する。ラネーＮｉを加え、反応器を、Ｈ2で、６．５バールで加圧する。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、５，６－ジアミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン（２５ｍｇ；１４１μｍｏｌ；２９．２％）を生成する。
１－アセチル－１Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｆ］インダゾール－５，７－ジオンの合成のための実験手順
Figure 2022523201000066
 ＣＨＣｌ3（１５ｍＬ）に溶解した５－アミノ－６－メチル－イソインドール－１，３－ジオン（１．０ｇ；５．６７６ｍｍｏｌ；ＡＢＣＲから商業的に入手可能）の溶液に、亜硝酸イソアミル（１．７２１ｇ；１２．４８８ｍｍｏｌ）、無水酢酸（１．７３８ｇ；１７．０２９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．１１４ｇ；１１．３５３ｍｍｏｌ）および１８－クラウン－６エーテル（０．７５ｇ；２．８３８ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を６５℃で２ｈ撹拌し、濾過し、ＤＣＭで洗浄し、減圧下で濃縮する。粗生成物１－アセチル－１Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｆ］インダゾール－５，７－ジオンを次の脱保護ステップでそのまま使用する。
１Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｆ］インダゾール－５，７－ジオンの合成のための実験手順
Figure 2022523201000067
 ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解した粗製の１－アセチル－１Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｆ］インダゾール－５，７－ジオン（１．３ｇ；５．６７２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．１７６ｇ；８．５０８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で３０ｍｉｎ撹拌する。水（２５ｍＬ）を反応混合物に加え、室温で１ｈ撹拌する。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、５０℃で乾燥させて、１Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｆ］インダゾール－５，７－ジオン（８２５ｍｇ；４．４０８ｍｍｏｌ；７７．７％）を生成する。
（７－ニトロ－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノールの合成のための実験手順
Figure 2022523201000068
 乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解したエチル７－ニトロインドール－２－カルボキシレート（１００ｍｇ；４２７μｍｏｌ；ＡＢＣＲから商業的に入手可能）の溶液に、ＴＨＦ溶液（５２１．４μＬ、５１２．４μｍｏｌ）中の１Ｍ ＤＩＢＡＨを０℃で滴下添加し、反応混合物を２ｈ撹拌する。反応対照は５０％のみの変換を示した。したがってもう１当量のＤＩＢＡＨ（５２１．４μＬ、５１２．４μｍｏｌ）を加える。反応混合物を１５ｍｉｎ撹拌した。次いで、反応混合物を慎重な水の添加でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗生成物（７－ニトロ－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノール（６８ｍｇ；３５４μｍｏｌ；８２．９％）を次のステップでそのまま使用する。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：［Ｍ＋Ｈ］+＝１９３；ｔret［ｍｉｎ］＝０．７９ｍｉｎ。
５－ヒドロキシ－３－［２－（ヒドロキシメチル）－７－ニトロ－１Ｈ－インドール－３－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オンの合成のための実験手順
Figure 2022523201000069
 ５－ヒドロキシイソインドリノン－１，３－ジオン（３００ｍｇ；１．８３９ｍｍｏｌ；ＡｒｋＰｈａｒｍから商業的に入手可能）および亜鉛（７２２ｍｇ；１１．０３４ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中懸濁液を１１０℃で２５ｍｉｎ加熱する。高温の反応混合物を濾過し、（７－ニトロ－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノール（２８３ｍｇ；１．４７１ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５ｍＬ）中溶液に加える。生成した反応混合物を１１０℃で１ｈ加熱する。反応混合物を減圧下で濃縮し、溶離液としてＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨを用いて、ＳｉＯ2上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５－ヒドロキシ－３－［２－（ヒドロキシメチル）－７－ニトロ－１Ｈ－インドール－３－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（位置異性体の混合物として）（２０４ｍｇ；６０１μｍｏｌ；３２．７％）を生成する。
キラルＳＦＣを介したキラル分離を介して純粋なエナンチオマーを得た。５－ヒドロキシ－３－［２－（ヒドロキシメチル）－７－ニトロ－１Ｈ－インドール－３－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（３００ｍｇ；８８４μｍｏｌ）から出発して、キラル分離は、（３Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－［２－（ヒドロキシメチル）－７－ニトロ－１Ｈ－インドール－３－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（６１ｍｇ；１８０μｍｏｌ；２０．３％）および（３Ｒ）－５－ヒドロキシ－３－［２－（ヒドロキシメチル）－７－ニトロ－１Ｈ－インドール－３－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（７０ｍｇ；２０６μｍｏｌ；２３．３％）をもたらした。
３－（６－ヒドロキシ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル）－７－ニトロ－１Ｈ－インドール－２－カルボアルデヒドの合成のための実験手順
Figure 2022523201000070
 ５－ヒドロキシ－３－［２－（ヒドロキシメチル）－７－ニトロ－１Ｈ－インドール－３－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（位置異性体の混合物）（７０ｍｇ；２０６μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、ＭｎＯ2（２０３．８ｍｇ；２．０６３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３ｈ撹拌する。反応混合物を濾過し、フィルターをＭｅＯＨで洗浄する。濾液を減圧下で濃縮する。溶離液としてＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨ勾配を用いて、粗材料をＳｉＯ2上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３－（６－ヒドロキシ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル）－７－ニトロ－１Ｈ－インドール－２－カルボアルデヒド（さらなる位置異性体の混合物）（６５ｍｇ；１９３μｍｏｌ；９３．４％）を生成する。
３－｛２－［（ジメチルアミノ）メチル］－７－ニトロ－１Ｈ－インドール－３－イル｝－５－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オンおよび３－｛２－［（ジメチルアミノ）メチル］－７－ニトロ－１Ｈ－インドール－３－イル｝－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オンの合成のための実験手順
Figure 2022523201000071
 ３－（６－ヒドロキシ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル）－７－ニトロ－１Ｈ－インドール－２－カルボアルデヒド（位置異性体の混合物）（６５ｍｇ；１９３μｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＨＦ（３００μＬ；６００μｍｏｌ）中の２Ｍジメチルアミン溶液を加え、混合物を室温で１５ｍｉｎ撹拌してから、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ；４５８μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、溶離液としてＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて、残渣をＳｉＯ2上でのフラッシュクロマトグラフィーにより２回精製して、２種の位置異性体３－｛２－［（ジメチルアミノ）メチル］－７－ニトロ－１Ｈ－インドール－３－イル｝－５－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（３０ｍｇ；８２μｍｏｌ；４２．２％）および３－｛２－［（ジメチルアミノ）メチル］－７－ニトロ－１Ｈ－インドール－３－イル｝－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（１３ｍｇ；３５μｍｏｌ；１８．３％）を生成する。
７－ニトロ－１Ｈ－インドール－２－カルボアルデヒドの合成のための実験手順
Figure 2022523201000072
 （７－ニトロ－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノール（６８ｍｇ；３５４μｍｏｌ）のＭｅＯＨ中溶液に、ＭｎＯ2（３６２．１ｍｇ；３．５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流させながら１ｈ撹拌する。反応混合物を高温溶液として濾過し、フィルターをＭｅＯＨで洗浄する。濾液を減圧下で濃縮して、７－ニトロ－１Ｈ－インドール－２－カルボアルデヒド（６７．３ｍｇ；３５４μｍｏｌ；１００％）を生成する。
ジメチル［（７－ニトロ－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル］アミンの合成のための実験手順
Figure 2022523201000073
 ７－ニトロ－１Ｈ－インドール－２－カルボアルデヒド（１００ｍｇ；５２６μｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ジメチルアミン（７８９μＬ；ＴＨＦ中２Ｍ溶液；１．５７８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５ｍｉｎ撹拌してから、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２８７．２６ｍｇ；１．３１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解し、ＳｉＯ2上で精製する。生成物を含有する画分をプールし、減圧下で濃縮して、ジメチル［（７－ニトロ－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル］アミン（１０４ｍｇ；４７４μｍｏｌ；９０．２％）を生成する。
３－｛２－［（ジメチルアミノ）メチル］－７－ニトロ－１Ｈ－インドール－３－イル｝－５－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾフラン－１－オンの合成のための実験手順
Figure 2022523201000074
 ジメチル［（７－ニトロ－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル］アミン（１００ｍｇ；４１１μｍｏｌ）およびメチル２－ホルミル－４－ヒドロキシ－ベンゾエート（７４．７ｍｇ；４１１μｍｏｌ）の水（４ｍＬ）およびｃｏｎｃ．ＨＣｌ（２ｍＬ）中懸濁液を、８０℃で終夜撹拌して、５０％変換をもたらす。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（４ｍＬ）およびｃｏｎｃ．ＨＣｌ（２ｍＬ）中に溶解させ、８０℃でさらに７ｈ撹拌する。反応混合物を室温に冷却した後、濾過し、少量の水で洗浄する。生成物をＭｅＯＨに溶解し、減圧下で濃縮して、３－｛２－［（ジメチルアミノ）メチル］－７－ニトロ－１Ｈ－インドール－３－イル｝－５－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾフラン－１－オン（１００ｍｇ；２７２μｍｏｌ；６６．３％）を生成する。
５－アミノ－３－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オンの合成のための実験手順
Figure 2022523201000075
 ４－アミノ－フタルイミド（２．０ｇ；１２．３３５ｍｍｏｌ；Ａｃｒｏｓから商業的に入手可能）をＭｅＯＨ（５５ｍＬ）中に懸濁させる。水素化ホウ素ナトリウム（８２６ｍｇ；２１．４ｍｍｏｌ）を３度に分けて加え、反応混合物を室温で終夜撹拌する。反応混合物を水の添加でクエンチし、ＥｔＯＡｃで洗浄する。生成物を含有する水相を凍結乾燥し、残渣を水／ＡＣＮ（１５：１；１６ｍＬ）に溶解する。沈殿物を濾別し、濾液をＲＰ－ＨＰＬＣ－ＭＳ（０～３０％ＡＣＮ／水勾配；酸性条件）で精製する。生成物を含有する画分をプールし、凍結乾燥して、５－アミノ－３－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（２３０ｍｇ；１．４ｍｍｏｌ；１１．４％）を生成する。
５－アミノ－３－［２－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オンの合成のための実験手順
Figure 2022523201000076
 （１Ｈ－インドール－２－イル）メタノール（１５１．４ｍｇ；６２９μｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈから市販）および５－アミノ－３－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（７６ｍｇ；４６３μｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２ｍＬ）中溶液を７０℃で１ｈ加熱する。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取ＲＰ－ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水勾配、酸性条件）により精製する。生成物を含有する画分をプールし、凍結乾燥して、５－アミノ－３－［２－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（５５．６ｍｇ；１９０μｍｏｌ；４０．９％）を得る。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：ｔret［ｍｉｎ］＝０．４６；［Ｍ＋Ｈ］+＝２９４。
３－（６－アミノ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボアルデヒドの合成のための実験手順
Figure 2022523201000077
 ５－アミノ－３－［２－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（５０ｍｇ；９０％；１５３μｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、ＭｎＯ2（１５１．６ｍｇ；８８％；１．５３４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０ｈ撹拌する。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮する。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配、０～５％ＭｅＯＨ）により、粗生成物を精製する。生成物を含有する画分をプールし、減圧下で濃縮して、３－（６－アミノ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボアルデヒド（２５ｍｇ；８６μｍｏｌ；５５．９％）を生成する。
２－［（ピロリジン－１－イル）メチル］－１Ｈ－インドールの合成のための実験手順
Figure 2022523201000078
 １Ｈ－インドール－２－カルボアルデヒド（２００ｍｇ；１．３７８ｍｍｏｌ；ＡＢＣＲから商業的に入手可能）およびピロリジン（１１７．６ｍｇ；１．６５３ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解する。室温で１０ｍｉｎ撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８７６ｍｇ；４．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１ｈ撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和溶液およびブラインで洗浄する。有機相を減圧下で濃縮して、ＲＰ－ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水勾配；酸性条件）により精製する。生成物を含有する画分をプールし、凍結乾燥して、２－［（ピロリジン－１－イル）メチル］－１Ｈ－インドール（２００ｍｇ；９９９μｍｏｌ；７２．５％）を生成する。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：［Ｍ－Ｈ］+＝２０１；ｔret［ｍｉｎ］＝１．１４ｍｉｎ。
５－アミノ－３－｛２－［（ピロリジン－１－イル）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オンおよび６－アミノ－３－｛２－［（ピロリジン－１－イル）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オンの合成のための実験手順
Figure 2022523201000079
 ２－［（ピロリジン－１－イル）メチル］－１Ｈ－インドール（８６０ｍｇ；４．２９４ｍｍｏｌ）、４－ニトロフタルイミド（１．３９２５ｇ；８．５８８ｍｍｏｌ；Ａｌｆａから商業的に入手可能）および亜鉛（１．４０３ｇ；２１．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中懸濁液。Ｃｏｎｃ．ＨＣｌ（３ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で撹拌する。生成した反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物を含有する画分をプールし、凍結乾燥して５－アミノ－３－｛２－［（ピロリジン－１－イル）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（３８０ｍｇ；１．０９７ｍｍｏｌ；２５．５％）および位置異性体６－アミノ－３－｛２－［（ピロリジン－１－イル）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（３８０ｍｇ；１．０９７ｍｍｏｌ；２５．５％）を生成する。これを次のステップで、さらなる精製なしでそのまま使用した。
１－（１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル）－３－エチルウレアの合成のための実験手順
Figure 2022523201000080
 ４－アミノフタルイミド（１５０ｍｇ；９２５μｍｏｌ）、エチルイソシアネート（１３１．５１ｍｇ；１．８５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２８１ｍｇ；２．７７５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、終夜加熱還流する。反応混合物を減圧下で濃縮し、位置異性体の分離および精製を分取ＨＰＬＣ（酸性条件）により行う。生成物を含有する画分をプールし、凍結乾燥して、１－（１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル）－３－エチルウレア（３０ｍｇ；１２９μｍｏｌ；１３．９％）を生成する。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：［Ｍ－Ｈ］+＝２３４；ｔret［ｍｉｎ］＝０．６１ｍｉｎ。
本発明による式（Ｉ）の化合物の調製
３－［２－（アミノメチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－５－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オンの合成のための実験手順
Figure 2022523201000081
 アルデヒドである３－（６－ヒドロキシ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボアルデヒド（１５ｍｇ；５１μｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（４．２８ｍｇ；６２μｍｏｌ）をエタノール（１．０ｍＬ）およびＤＭＦ（０．２ｍＬ）に溶解し、１ｈ撹拌する。亜鉛（１０．０７ｍｇ；１５４μｍｏｌ）およびｃｏｎｃ．ＨＣｌ（１７μＬ；２０５μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で６ｈ撹拌する。不完全な反応により、追加の量の亜鉛（１３．４２ｍｇ；２０５μｍｏｌ）およびｃｏｎｃ．ＨＣｌ（２１μＬ；２５７μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌する。ワークアップのため、反応混合物を水で希釈し、濾過し、ＡＣＮ／水（２～５０％ＡＣＮ、酸性条件）勾配を使用して分取ＲＰ－ＨＰＬＣにより精製する。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、３－［２－（アミノメチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－５－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（Ｉ－００１）（１４ｍｇ；４８μｍｏｌ；９３％）を生成する。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：［Ｍ＋Ｈ］+＝２７７；ｔret［ｍｉｎ］＝０．３１ｍｉｎ。
３－｛２－［（ジメチルアミノ）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－５－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オンの合成のための実験手順
Figure 2022523201000082
 アルデヒド３－（６－ヒドロキシ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボアルデヒド（１．０ｇ；３．４２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ジメチルアミン（８．５５ｍＬ；ＴＨＦ中２Ｍ溶液；１７．１ｍｍｏｌ）を加え、窒素気体により反応フラスコを４バール（５８ｐｓｉ）に加圧し、室温で１５ｍｉｎ撹拌してから、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．６３ｇ；１７．１ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で終夜撹拌する。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、ＡＣＮ／水（５～５０％ＡＣＮ、塩基性条件）勾配を使用して、分取ＲＰ－ＨＰＬＣにより精製する。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、３－｛２－［（ジメチルアミノ）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－５－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（Ｉ－００２）（８００ｍｇ；２４９μｍｏｌ；７２．８％）を生成する。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：［Ｍ＋Ｈ］+＝３２２；ｔret＝０．６２ｍｉｎ。
キラルＳＦＣを介して３－｛２－［（ジメチルアミノ）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－５－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（Ｉ－００２）（９０ｍｇ；２８０μｍｏｌ）を分離して、（Ｉ－００３）（３Ｓ）－３－｛２－［（ジメチルアミノ）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－５－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（３５ｍｇ；１０９μｍｏｌ）および（３Ｒ）－３－｛２－［（ジメチルアミノ）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－５－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（３５ｍｇ；１０９μｍｏｌ）を得た。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：［Ｍ＋Ｈ］+＝３２２；ｔret＝０．６３ｍｉｎ。
５－ヒドロキシ－３－｛２－［（ピロリジン－１－イル）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾフラン－１－オンの合成のための実験手順
Figure 2022523201000083
 ＤＭＦ（３．５ｍＬ）に溶解した３－（６－ヒドロキシ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボアルデヒド（５０ｍｇ；１７０μｍｏｌ）およびピロリジン（１３．３ｍｇ；７１．１μｍｏｌ）の溶液を事前に室温で１５ｍｉｎ撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１８０．２ｍｇ；０．８５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で終夜撹拌して、還元的アミノ化反応を完了する。溶媒を除去し、粗材料をＤＭＳＯに溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣを介して精製する。生成物を含有する画分をプールし、減圧下で濃縮し、凍結乾燥して、５－ヒドロキシ－３－｛２－［（ピロリジン－１－イル）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾフラン－１－オン（Ｉ－００４）（３６ｍｇ；１０３μｍｏｌ；６０．８％）を生成する。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：［Ｍ＋Ｈ］+＝３４９；ｔret［ｍｉｎ］＝０．８１ｍｉｎ。
５－ヒドロキシ－３－｛２－［（ピロリジン－１－イル）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オンの合成のための実験手順
Figure 2022523201000084
 アルデヒド３－（６－ヒドロキシ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボアルデヒド（１００ｍｇ；０．３２５ｍｍｏｌ）を酢酸（１．５ｍＬ）に溶解し、ピロリジン（３２．２５５μＬ；０．３９ｍｍｏｌ）を加える。１０ｍｉｎ後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２０７．６６ｍｇ；０．９７５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１ｈ撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄する。有機相を分離し、真空中で濃縮し、ＡＣＮ／水（酸性条件）勾配を使用して分取ＲＰ－ＨＰＬＣにより精製する。生成物を含有する画分を凍結乾燥して、５－ヒドロキシ－３－｛２－［（ピロリジン－１－イル）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（Ｉ－０２３）（７０ｍｇ；２０１μｍｏｌ；６２．０％）を生成する。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：［Ｍ＋Ｈ］+＝３４８；ｔret［ｍｉｎ］＝０．８８ｍｉｎ。
５－ヒドロキシ－３－｛２－［（ピロリジン－１－イル）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン、（３Ｓ）－３－｛２－［（２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－５－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オンおよび（３Ｒ）－３－｛２－［（２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－５－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オンの合成のための実験手順
Figure 2022523201000085
 アルデヒド３－（６－ヒドロキシ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボアルデヒド（７０ｍｇ；２３９μｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ピロリン（２７．９５ｍｇ；２６３μｍｏｌ）を加える。１５ｍｉｎ後トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２５３．２７ｍｇ；１．１９５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６ｈ撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄する。有機相を分離し、真空中で濃縮し、ＡＣＮ／水（酸性条件）勾配を使用して分取ＲＰ－ＨＰＬＣにより精製する。生成物を含有する画分を凍結乾燥して、５－ヒドロキシ－３－｛２－［（ピロリジン－１－イル）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（５１ｍｇ；１４８μｍｏｌ；６１．８％）を生成する。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳ３＿ＢＡＳ１：［Ｍ＋Ｈ］+＝３４６；ｔret［ｍｉｎ］＝０．８３ｍｉｎ。
ＳＦＣを介した５－ヒドロキシ－３－｛２－［（ピロリジン－１－イル）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（４７ｍｇ；１３６μｍｏｌ）のキラル分離は、（３Ｓ）－３－｛２－［（２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－５－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（Ｉ－０２８）（５．８ｍｇ；１７μｍｏｌ；２４．７％）および（３Ｒ）－３－｛２－［（２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－５－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（６．７ｍｇ；１９μｍｏｌ；２８．５％）を生成した。ＨＰＬＣ方法：ＬＣＭＳ３ＢＡＳ１：［Ｍ＋Ｈ］+＝３４６；ｔret［ｍｉｎ］＝０．８９ｍｉｎ。
３－｛２－［（ベンジルアミノ）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－５－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オンの合成のための実験手順
Figure 2022523201000086
 アルデヒドである３－（６－ヒドロキシ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボアルデヒド（５０．０ｍｇ；１７１μｍｏｌ）およびベンジルアミン（２０．１６ｍｇ；１８８μｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、室温で１５ｍｉｎ撹拌する。反応混合物をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１８１．２ｍｇ；８５５μｍｏｌ）で処理し、撹拌を１６ｈ継続する。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、ＡＣＮ／水（５～５０％ＡＣＮ）勾配を使用して、分取ＲＰ－ＨＰＬＣにより精製する。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、３－｛２－［（ベンジルアミノ）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－５－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（Ｉ－０４１）（５１．４ｍｇ；１３４μｍｏｌ；７８．４％）を生成する。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：［Ｍ＋Ｈ］+＝３８４；ｔret［ｍｉｎ］＝０．９３。
キラルＳＦＣを介して、３－｛２－［（ベンジルアミノ）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－５－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（１５ｍｇ；３９μｍｏｌ）を分離して、（Ｉ－０４２）（３Ｓ）－３－｛２－［（ベンジルアミノ）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－５－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（３ｍｇ；８μｍｏｌ）および（３Ｒ）－３－｛２－［（ベンジルアミノ）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－５－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（３ｍｇ；８μｍｏｌ）を得た。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳ３ＢＡＳ１：［Ｍ＋Ｈ］+＝３８４；ｔret［ｍｉｎ］＝１．０。
５－ヒドロキシ－３－［２－（｛［（１Ｈ－インドール－６－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン、（３Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－［２－（｛［（１Ｈ－インドール－６－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オンおよび（３Ｒ）－５－ヒドロキシ－３－［２－（｛［（１Ｈ－インドール－６－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オンの合成のための実験手順
Figure 2022523201000087
 アルデヒドである３－（６－ヒドロキシ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボアルデヒド（７０．０ｍｇ；２３９μｍｏｌ）およびアミン１Ｈ－インドール－６－メタンアミン（４０．５ｍｇ；２６３μｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、室温で１５ｍｉｎ撹拌する。反応混合物をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２５３．３ｍｇ；１．２ｍｍｏｌ）で処理し、撹拌を１６ｈ継続する。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、ＡＣＮ／水（５－５０％ＣＡＮ、酸性条件）勾配を使用して分取ＲＰ－ＨＰＬＣにより精製する。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、５－ヒドロキシ－３－［２－（｛［（１Ｈ－インドール－６－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（Ｉ－０６１）（６８ｍｇ；１３４μｍｏｌ；６７．３％）を生成する。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：［Ｍ＋Ｈ］+＝４２３；ｔret［ｍｉｎ］＝０．９３。
キラルＳＦＣを介して、５－ヒドロキシ－３－［２－（｛［（１Ｈ－インドール－６－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（６０．０ｍｇ；１４２μｍｏｌ）を分離して、（Ｉ－０６２）（３Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－［２－（｛［（１Ｈ－インドール－６－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（１６ｍｇ；３８μｍｏｌ；５３．３％）および（３Ｒ）－５－ヒドロキシ－３－［２－（｛［（１Ｈ－インドール－６－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（１７ｍｇ；４０μｍｏｌ；５６．７％）を得た。ＬＣＭＳ３ＢＡＳ１：［Ｍ＋Ｈ］+＝４２３；ｔret［ｍｉｎ］＝０．９９。
５－ヒドロキシ－３－［２－（｛［（１－メチル－１Ｈ－インドール－６－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン、（Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－（２－｛［（１－メチル－１Ｈ－インドール－６－イルメチル）－アミノ］－メチル｝－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－イソインドール－１－オンおよび（Ｒ）－５－ヒドロキシ－３－（２－｛［（１－メチル－１Ｈ－インドール－６－イルメチル）－アミノ］－メチル｝－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－イソインドール－１－オンの合成のための実験手順
Figure 2022523201000088
 アルデヒドである３－（６－ヒドロキシ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボアルデヒド（５０．０ｍｇ；９６．９％；１６６μｍｏｌ）および（１－メチル－１Ｈ－インドール－６－イル）－メチルアミン（３３．６ｍｇ；１９９μｍｏｌ；ＡＢＣＲから商業的に入手可能）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、室温で１５ｍｉｎ撹拌する。反応混合物をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７５．９ｍｇ；８３０μｍｏｌ）で処理し、撹拌を１６ｈ継続する。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、ＡＣＮ／水（５～５０％ＡＣＮ）勾配を使用して分取ＲＰ－ＨＰＬＣにより精製する。生成物を含有する画分を凍結乾燥して、５－ヒドロキシ－３－［２－（｛［（１－メチル－１Ｈ－インドール－６－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（Ｉ－０７０）（５１ｍｇ；１１７μｍｏｌ；６８．３％）を生成する。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：［Ｍ＋Ｈ］+＝４３７；ｔret［ｍｉｎ］＝１．００。
キラルアルデヒドである３－［（１Ｓ）－６－ヒドロキシ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］－１Ｈ－インドール－２－カルボアルデヒド（２５ｍｇ；８６μｍｏｌ）および３－［（１Ｒ）－６－ヒドロキシ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］－１Ｈ－インドール－２－カルボアルデヒド（２５ｍｇ；８６μｍｏｌ）から出発して、純粋なエナンチオマーを類似の方式で合成して、（Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－（２－｛［（１－メチル－１Ｈ－インドール－６－イルメチル）－アミノ］－メチル｝－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－イソインドール－１－オン（Ｉ－０７１）（１１ｍｇ；２５μｍｏｌ；２９．３％）および（Ｒ）－５－ヒドロキシ－３－（２－｛［（１－メチル－１Ｈ－インドール－６－イルメチル）－アミノ］－メチル｝－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－イソインドール－１－オン（１２ｍｇ；２７μｍｏｌ；３２．０％）を生成した。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：［Ｍ＋Ｈ］+＝４３７；ｔret［ｍｉｎ］＝１．０７。
３－［２－（｛［（１－ベンジル－１Ｈ－インドール－６－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－５－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン、（３Ｓ）－３－［２－（｛［（１－ベンジル－１Ｈ－インドール－６－イルメチル）－アミノ］－メチル｝－１Ｈ－インドール－３－イル）－５－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オンおよび３Ｒ）－３－［２－（｛［（１－ベンジル－１Ｈ－インドール－６－イルメチル）－アミノ］－メチル｝－１Ｈ－インドール－３－イル）－５－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オンの合成のための実験手順
Figure 2022523201000089
 ガラスバイアル内で、アルデヒド３－（６－ヒドロキシ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボアルデヒド（１２ｍｇ；９６．９％；４０μｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、（１－ベンジル－１Ｈ－インドール－６－イル）メタンアミン（１０ｍｇ；４２μｍｏｌ；ＡｂａｍａＣｈｅｍから商業的に入手可能）を加え、室温で１５ｍｉｎ撹拌する。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４２．２ｍｇ；２００μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２ｈ撹拌する。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４２．２ｍｇ；２００μｍｏｌ）を再度加え、反応混合物を室温で終夜撹拌する。ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ（１：１；２００μＬ）の添加により、反応混合物を希釈し、シリンジフィルターを介して濾過し、分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ；カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８、５μｍ（３０×５０）、勾配、酸性条件ＡＣＮ／水（５：９５～６０：４０、８ｍｉｎ以内、流速：５０ｍＬ／ｍｉｎ、波長：２２２ｎｍ）により精製する。生成物を含有する画分を凍結乾燥して、３－［２－（｛［（１－ベンジル－１Ｈ－インドール－６－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－５－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（Ｉ－０７９）（６ｍｇ；１２μｍｏｌ；２９．４％）を生成する。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：［Ｍ＋Ｈ］+＝５１３；ｔret［ｍｉｎ］＝１．２４。
キラルアルデヒドである３－［（１Ｓ）－６－ヒドロキシ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］－１Ｈ－インドール－２－カルボアルデヒド（３１ｍｇ；１０６μｍｏｌ）および３－［（１Ｒ）－６－ヒドロキシ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］－１Ｈ－インドール－２－カルボアルデヒド（３１ｍｇ；１０６μｍｏｌ）から出発して、純粋なエナンチオマーを類似の方式で合成して、（３Ｓ）－３－［２－（｛［（１－ベンジル－１Ｈ－インドール－６－イルメチル）－アミノ］－メチル｝－１Ｈ－インドール－３－イル）－５－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（Ｉ－０８０）（１２ｍｇ；２３μｍｏｌ；２２．１％）および（３Ｒ）－３－［２－（｛［（１－ベンジル－１Ｈ－インドール－６－イルメチル）－アミノ］－メチル｝－１Ｈ－インドール－３－イル）－５－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（Ｉ－０８１）（８ｍｇ；１６μｍｏｌ；１４．７％）を生成した。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳ３ＢＡＳ１：［Ｍ＋Ｈ］+＝５１３；ｔret［ｍｉｎ］＝１．２５。
５－ヒドロキシ－３－［２－（｛［１－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イルメチル）－１Ｈ－インドール－６－イルメチル］－アミノ｝－メチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－２，３－ジヒドロ－イソインドール－１－オン、（Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－［２－（｛［１－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イルメチル）－１Ｈ－インドール－６－イルメチル］－アミノ｝－メチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－２，３－ジヒドロ－イソインドール－１－オンおよび（Ｒ）－５－ヒドロキシ－３－［２－（｛［１－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イルメチル）－１Ｈ－インドール－６－イルメチル］－アミノ｝－メチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－２，３－ジヒドロ－イソインドール－１－オンの合成のための実験手順
Figure 2022523201000090
 ガラスバイアル内で、３－（６－ヒドロキシ－３－オキソ－イソインドリン－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボアルデヒド（５５ｍｇ；１７９μｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解し、Ｃ－［１－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イルメチル）－１Ｈ－インドール－６－イル］－メチルアミン（４９．４ｍｇ；２０６μｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で１５ｍｉｎ撹拌してから、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１９０ｍｇ；８９５μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌する。反応混合物をＡＣＮ／水（１：１；０．２ｍＬ）で希釈し、シリンジフィルターを介して濾過し、ＡＣＮ／水勾配を酸性条件下で使用して分取ＲＰ－ＨＰＬＣにより精製する。生成物を含有する画分を凍結乾燥して、５－ヒドロキシ－３－［２－（｛［１－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イルメチル）－１Ｈ－インドール－６－イルメチル］－アミノ｝－メチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－２，３－ジヒドロ－イソインドール－１－オン（Ｉ－０９２）（５８ｍｇ；１１２μｍｏｌ；６２．８％）を得る。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：［Ｍ＋Ｈ］+＝５１７；ｔret［ｍｉｎ］＝１．０３。
キラルＳＦＣを介して、５－ヒドロキシ－３－［２－（｛［１－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イルメチル）－１Ｈ－インドール－６－イルメチル］－アミノ｝－メチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－２，３－ジヒドロ－イソインドール－１－オン（Ｉ－０９２）（４５ｍｇ；８７μｍｏｌ）を分離して、（Ｉ－０９３）（Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－［２－（｛［１－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イルメチル）－１Ｈ－インドール－６－イルメチル］－アミノ｝－メチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－２，３－ジヒドロ－イソインドール－１－オン（１３ｍｇ；２５μｍｏｌ；２８．９％；＞９８％ｅｅ）および（Ｉ－０９４）（Ｒ）－５－ヒドロキシ－３－［２－（｛［１－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イルメチル）－１Ｈ－インドール－６－イルメチル］－アミノ｝－メチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－２，３－ジヒドロ－イソインドール－１－オン（１５ｍｇ；２９μｍｏｌ；３３．３％；ピークのテイリングにより７３％ｅｅのみ）を得た。
エナンチオマー純粋な（Ｒ）－５－ヒドロキシ－３－［２－（｛［１－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イルメチル）－１Ｈ－インドール－６－イルメチル］－アミノ｝－メチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－２，３－ジヒドロ－イソインドール－１－オンはまた以下のように生成された。エナンチオマー純粋なアルデヒドである３－（（Ｒ）－６－ヒドロキシ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボアルデヒド（３０．４ｍｇ；１０４μｍｏｌ）から出発して、Ｃ－［１－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イルメチル）－１Ｈ－インドール－６－イル］－メチルアミン（２５ｍｇ；１０４μｍｏｌ）を用いた還元的アミノ化を介して、（Ｒ）－５－ヒドロキシ－３－［２－（｛［１－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イルメチル）－１Ｈ－インドール－６－イルメチル］－アミノ｝－メチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－２，３－ジヒドロ－イソインドール－１－オン（１４ｍｇ；２７μｍｏｌ；２６．１％）を生成した。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳ３ＢＡＳ１：［Ｍ＋Ｈ］+＝５１７；ｔret［ｍｉｎ］＝１．０４。
５－ヒドロキシ－３－（２－｛［（｛１－［（４－ヒドロキシフェニル）メチル］－１Ｈ－インドール－６－イル｝メチル）アミノ］－メチル｝－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン、（３Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－（２－｛［（｛１－［（４－ヒドロキシフェニル）メチル］－１Ｈ－インドール－６－イル｝メチル）アミノ］メチル｝－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オンおよび３Ｒ）－５－ヒドロキシ－３－（２－｛［（｛１－［（４－ヒドロキシフェニル）メチル］－１Ｈ－インドール－６－イル｝メチル）アミノ］メチル｝－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オンの合成のための実験手順
Figure 2022523201000091
 ガラスバイアル内で、３－（６－ヒドロキシ－３－オキソ－イソインドリン－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボアルデヒド（７０ｍｇ；２３９μｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解し、４－｛［６－（アミノメチル）－１Ｈ－インドール－１－イル］メチル｝フェノール（６６．３ｍｇ；２６３μｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で１５ｍｉｎ撹拌してから、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２５３．２７ｍｇ；１．１９５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌する。シリンジフィルターを介して反応混合物を濾過し、ＡＣＮ／水勾配を酸性条件下で使用して、分取ＲＰ－ＨＰＬＣにより精製する。生成物を含有する画分を凍結乾燥して、５－ヒドロキシ－３－（２－｛［（｛１－［（４－ヒドロキシフェニル）メチル］－１Ｈ－インドール－６－イル｝メチル）アミノ］－メチル｝－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（Ｉ－０８２）（６６ｍｇ；１２５μｍｏｌ；５２．２％）を得る。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：［Ｍ＋Ｈ］+＝５２９；ｔret［ｍｉｎ］＝１．１５。
キラルＳＦＣを介して、５－ヒドロキシ－３－（２－｛［（｛１－［（４－ヒドロキシフェニル）メチル］－１Ｈ－インドール－６－イル｝メチル）アミノ］メチル｝－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（５０ｍｇ；９５μｍｏｌ）のキラル分離を行って、（Ｉ－０８３）（３Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－（２－｛［（｛１－［（４－ヒドロキシフェニル）メチル］－１Ｈ－インドール－６－イル｝メチル）アミノ］メチル｝－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（１７ｍｇ；３２μｍｏｌ；６８．０％）および（３Ｒ）－５－ヒドロキシ－３－（２－｛［（｛１－［（４－ヒドロキシフェニル）メチル］－１Ｈ－インドール－６－イル｝メチル）アミノ］メチル｝－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（１７ｍｇ；３２μｍｏｌ；６８．０％）を得た。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳ３ＢＡＳ１：［Ｍ＋Ｈ］+＝５２９；ｔret［ｍｉｎ］＝１．１７。
５－ヒドロキシ－３－［２－（｛［１－（１Ｈ－イミダゾール－４－イルメチル）－１Ｈ－インドール－６－イルメチル］－アミノ｝－メチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－２，３－ジヒドロ－イソインドール－１－オンの合成のための実験手順
Figure 2022523201000092
 ガラスバイアル内で、３－（６－ヒドロキシ－３－オキソ－イソインドリン－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボアルデヒド（４５ｍｇ；０．１４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、Ｃ－［１－（１Ｈ－イミダゾール－４－イルメチル）－１Ｈ－インドール－６－イル］－メチルアミン（３５ｍｇ；０．１５５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で１５ｍｉｎ撹拌してから、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５５ｍｇ；７３１μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌する。ＡＣＮ／水（１：１；０．２ｍＬ）を反応混合物に加え、シリンジフィルターを介して濾過し、分取ＲＰ－ＨＰＬＣ－ＭＳ（３Ｓ＿０５５０＿ＰＯＳ）により精製する。生成物を含有する画分を凍結乾燥して、５－ヒドロキシ－３－［２－（｛［１－（１Ｈ－イミダゾール－４－イルメチル）－１Ｈ－インドール－６－イルメチル］－アミノ｝－メチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－２，３－ジヒドロ－イソインドール－１－オン（Ｉ－０９０）（２８ｍｇ；５６μｍｏｌ；３８．１％）を生成する。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：［Ｍ＋Ｈ］+＝５０３；ｔret［ｍｉｎ］＝０．９８。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－｛６－［（｛［３－（６－ヒドロキシ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル］メチル｝アミノ）メチル］－１Ｈ－インドール－１－イル｝プロピル）カルバメートの合成のための実験手順
Figure 2022523201000093
 ガラスバイアル内で、３－（６－ヒドロキシ－３－オキソ－イソインドリン－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボアルデヒド（１００ｍｇ；３４２μｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛３－［６－（アミノメチル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロピル｝カルバメート（１２５ｍｇ；４１２μｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で１５ｍｉｎ撹拌してから、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１７．５３ｍｇ；１．０２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌する。ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ（１：１；０．４ｍＬ）を反応混合物に加え、シリンジフィルターを介して濾過し、分取ＲＰ－ＨＰＬＣ－ＭＳにより精製する。生成物を含有する画分を凍結乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－｛６－［（｛［３－（６－ヒドロキシ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル］メチル｝アミノ）メチル］－１Ｈ－インドール－１－イル｝プロピル）カルバメート（１５０ｍｇ；２５９μｍｏｌ；７５．６％）を生成する。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：［Ｍ＋Ｈ］+＝５８０；ｔret［ｍｉｎ］＝１．１７。
３－｛２－［（｛［１－（３－アミノプロピル）－１Ｈ－インドール－６－イル］メチル｝アミノ）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－５－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オンの合成のための実験手順
Figure 2022523201000094
 ５０ｍＬ丸底フラスコ内で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－｛６－［（｛［３－（６－ヒドロキシ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル］メチル｝アミノ）メチル］－１Ｈ－インドール－１－イル｝プロピル）カルバメート（７５ｍｇ；１２９μｍｏｌ）をＤＣＭ（１．５ｍＬ）に溶解する。ＴＦＡ（０．５ｍＬ；６．４９０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０ｍｉｎ撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＡＣＮ／水に溶解し、ａｑ．アンモニアで中和する。シリンジフィルターを介して、懸濁液を濾過し、分取ＲＰ－ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８、５μｍ（３０×５０）、勾配：ＡＣＮ／水（塩基性条件；５～６０ＡＣＮ、９ｍｉｎ以内、流速：５０ｍＬ／ｍｉｎ、波長：２２０ｎｍ）により精製する。生成物を含有する画分を凍結乾燥して、３－｛２－［（｛［１－（３－アミノプロピル）－１Ｈ－インドール－６－イル］メチル｝アミノ）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－５－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（Ｉ－０８４）（２０ｍｇ；４２μｍｏｌ；３２．２％）を生成する。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：［Ｍ＋Ｈ］+＝４８０；ｔret［ｍｉｎ］＝０．９８。
２－｛６－［（｛［３－（６－ヒドロキシ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル］メチル｝アミノ）メチル］－１Ｈ－インドール－１－イル｝アセトアミドの合成のための実験手順
Figure 2022523201000095
 ガラスバイアル内で、３－（６－ヒドロキシ－３－オキソ－イソインドリン－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボアルデヒド（３０ｍｇ；９８μｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、２－［６－（アミノメチル）－１Ｈ－インドール－１－イル］アセトアミド（２０．８０８ｍｇ；０．１０２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で１５ｍｉｎ撹拌してから、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０３．３２７ｍｇ；４８８ｍｏｌ）を加え、混合物を２ｈ撹拌する。反応混合物をＡＣＮ／水（１：１；０．２ｍＬ）で希釈し、シリンジフィルターを介して濾過し、分取ＲＰ－ＨＰＬＣ－ＭＳ（７Ｓ＿０５５０＿ＤＡＤ）により精製する。生成物を含有する画分を凍結乾燥して、２－｛６－［（｛［３－（６－ヒドロキシ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル］メチル｝アミノ）メチル］－１Ｈ－インドール－１－イル｝アセトアミド（Ｉ－０８５）（１８ｍｇ；３８μｍｏｌ；３８．５％）を生成する。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：［Ｍ＋Ｈ］+＝４８０；ｔret［ｍｉｎ］＝０．９３。
５－ヒドロキシ－３－［２－（｛［３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イルメチル）－１Ｈ－インドール－６－イルメチル］－アミノ｝－メチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－２，３－ジヒドロ－イソインドール－１－オンの合成のための実験手順
Figure 2022523201000096
 ガラスバイアル内で、３－（６－ヒドロキシ－３－オキソ－イソインドリン－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボアルデヒド（６０ｍｇ；１９５μｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解し、Ｃ－［３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イルメチル）－１Ｈ－インドール－６－イル］－メチルアミン（７５ｍｇ；２５０μｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で１５ｍｉｎ撹拌してから、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２０６．６６ｍｇ；９７５μｍｏｌ）を加え、混合物を終夜撹拌する。反応混合物をＡＣＮ／水（１：１；０．２ｍＬ）で希釈し、シリンジフィルターを介して濾過し、ＡＣＮ／水勾配を使用して、酸性条件下で分取ＲＰ－ＨＰＬＣにより２回精製する。生成物を含有する画分を凍結乾燥して、５－ヒドロキシ－３－［２－（｛［３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イルメチル）－１Ｈ－インドール－６－イルメチル］－アミノ｝－メチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－２，３－ジヒドロ－イソインドール－１－オン（Ｉ－０９７）（８ｍｇ；１５μｍｏｌ；７．９％）を得る。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：［Ｍ＋Ｈ］+＝５１７；ｔret［ｍｉｎ］＝０．９６。
３－｛２－［（ジメチルアミノ）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－５－ヒドロキシ－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン、（３Ｓ）－３－｛２－［（ジメチルアミノ）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－５－ヒドロキシ－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オンおよび（３Ｒ）－３－｛２－［（ジメチルアミノ）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－５－ヒドロキシ－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オンの合成のための実験手順
Figure 2022523201000097
 アルデヒドである３－（６－ヒドロキシ－２－メチル－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボアルデヒド（７０ｍｇ；２０６μｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ジメチルアミン（１３１．１２ｍｇ、ＴＨＦ中２Ｍ溶液として；３０９μｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で１５ｍｉｎ撹拌してから、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８９．８７６ｍｇ；４１１μｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜撹拌する。水１滴の添加により反応混合物をクエンチし、濾過し、ＡＣＮ／水（酸性条件）勾配を使用して、濾液を分取ＲＰ－ＨＰＬＣにより精製する。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、３－｛２－［（ジメチルアミノ）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－５－ヒドロキシ－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（Ｉ－０１６）（２９．９ｍｇ；８９μｍｏｌ；４３．３％）を生成する。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：［Ｍ＋Ｈ］+＝３３６；ｔret［ｍｉｎ］＝０．８２ｍｉｎ。
エナンチオマー純粋な（３Ｓ）－３－｛２－［（ジメチルアミノ）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－５－ヒドロキシ－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（Ｉ－０１７）（６５．２８ｍｇ；１９５μｍｏｌ；２９．８％）はまた、エナンチオマー純粋なアルデヒドである３－［（１Ｓ）－６－ヒドロキシ－２－メチル－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］－１Ｈ－インドール－２－カルボアルデヒド（２００ｍｇ；６５３μｍｏｌ）から出発して生成され、ディストマーである（３Ｒ）－３－｛２－［（ジメチルアミノ）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－５－ヒドロキシ－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（７８．９ｍｇ；２３５μｍｏｌ；３６．０％）はまた、エナンチオマー純粋なアルデヒドである３－［（１Ｒ）－６－ヒドロキシ－２－メチル－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］－１Ｈ－インドール－２－カルボアルデヒド（２００ｍｇ；６５３μｍｏｌ）から出発して生成された。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：［Ｍ＋Ｈ］+＝３３６；ｔret［ｍｉｎ］＝０．９１ｍｉｎ。
３－（２－ジメチルアミノメチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－５－ヒドロキシ－２－メトキシ－２，３－ジヒドロ－イソインドール－１－オンの合成のための実験手順
Figure 2022523201000098
 ガラスバイアル内で、５－ヒドロキシ－２－メトキシ－イソインドール－１，３－ジオン（５０．０ｍｇ；２５９μｍｏｌ）および（１Ｈ－インドール－２－イルメチル）－ジメチル－アミン（５４．１２５ｍｇ；３１１μｍｏｌ）を酢酸（０．５ｍＬ）に溶解する。亜鉛（１３５．４１４ｍｇ；２．０７１ｍｍｏｌ）およびｃｏｎｃ．ＨＣｌ（２００μｌ；２．３３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１０ｍｉｎ撹拌する。亜鉛を濾別し、濾液を減圧下で濃縮し、ＡＣＮ／水に溶解し、分取ＲＰ－ＨＰＬＣ－ＭＳにより精製する。生成物を含有する画分をプールし、凍結乾燥して、３－（２－ジメチルアミノメチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－５－ヒドロキシ－２－メトキシ－２，３－ジヒドロ－イソインドール－１－オン（Ｉ－０１８）（３６ｍｇ；１０２μｍｏｌ；３９．６％）を生成する。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：［Ｍ＋Ｈ］+＝３５２；ｔret［ｍｉｎ］＝０．８８ｍｉｎ。
３－｛５－クロロ－２－［（ジメチルアミノ）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－５－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オンの合成のための実験手順
Figure 2022523201000099
 アルデヒドである５－クロロ－３－（６－ヒドロキシ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボアルデヒド（１５ｍｇ；４６μｍｏｌ）をＤＭＦ（２００μＬ）に溶解し、ジメチルアミン（４５．９１μＬ；ＴＨＦ中２Ｍ溶液；９２μｍｏｌ）および酢酸（６５．６４μＬ；１．１４８ｍｍｏｌ）を加える。室温で２０ｍｉｎ撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４８．６５ｍｇ；２３０μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１ｈ撹拌する。水を加え、濾過し、ＡＣＮ／水（５～７０％ＭｅＣＮ、酸性条件）勾配を使用して、分取ＲＰ－ＨＰＬＣにより濾液を精製する。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して３－｛５－クロロ－２－［（ジメチルアミノ）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－５－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（Ｉ－００５）（１３ｍｇ；３７μｍｏｌ；７９．６％）を生成する。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：［Ｍ＋Ｈ］+＝３５６；ｔret［ｍｉｎ］＝０．８０ｍｉｎ。
３－｛２－［（ジメチルアミノ）メチル］－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル｝－５－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オンの合成のための実験手順
Figure 2022523201000100
 アルデヒドである５－フルオロ－３－（６－ヒドロキシ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボアルデヒド（１４５ｍｇ；４６７μｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、ジメチルアミン（５８０μＬ；ＴＨＦ中２Ｍ溶液；１．１６ｍｍｏｌ）を０℃で加える。２ｈ後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２９７ｍｇ；１．４０２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６ｈ撹拌する。反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。溶離液としてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９０：１０）を使用して、粗生成物をＳｉＯ2上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、これに続いて分取ＲＰ－ＨＰＬＣにより精製する。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、３－｛２－［（ジメチルアミノ）メチル］－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル｝－５－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（Ｉ－００７）（２５ｍｇ；７４μｍｏｌ；１５．８％）を生成する。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：［Ｍ＋Ｈ］+＝３４０；ｔret［ｍｉｎ］＝０．８１ｍｉｎ。
３－｛２－［（ジメチルアミノ）メチル］－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル｝－５－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オンの合成のための実験手順
Figure 2022523201000101
 アルデヒドである６－フルオロ－３－（６－ヒドロキシ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボアルデヒド（２００ｍｇ；６４５μｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、ジメチルアミン（５８０μＬ；ＴＨＦ中２Ｍ溶液；１．１６ｍｍｏｌ）を０℃で加える。４ｈ後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４１０ｍｇ；１．９３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６ｈ撹拌する。反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。溶離液としてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９０：１０）を使用して、粗生成物をＳｉＯ2上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、これに続いて分取ＲＰ－ＨＰＬＣにより精製する。生成物を含有する画分を凍結乾燥して、３－｛２－［（ジメチルアミノ）メチル］－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル｝－５－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（Ｉ－００８）（２５ｍｇ；７４μｍｏｌ；１１．４％）を生成する。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：［Ｍ＋Ｈ］+＝３４０；ｔret［ｍｉｎ］＝０．８１ｍｉｎ。
３－（６－フルオロ－２－｛［（１－メチル－１Ｈ－インドール－６－イルメチル）－アミノ］－メチル｝－１Ｈ－インドール－３－イル）－５－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－イソインドール－１－オンの合成のための実験手順
Figure 2022523201000102
 ガラスバイアル内で、６－フルオロ－３－（６－ヒドロキシ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボアルデヒド（４９ｍｇ；１５８μｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、（１－メチル－１Ｈ－インドール－６－イル）メチルアミン（３２ｍｇ；１９０μｍｏｌ；ＡＢＣＲから商業的に入手可能）を加え、混合物を室温で１５ｍｉｎ撹拌してから、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６７．４ｍｇ；７９０μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌する。ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ（１：１；０．２ｍＬ）を反応混合物に加え、シリンジフィルターを介して濾過し、分取ＨＰＬＣ－ＭＳにより精製する。生成物を含有する画分を凍結乾燥して、３－（６－フルオロ－２－｛［（１－メチル－１Ｈ－インドール－６－イルメチル）－アミノ］－メチル｝－１Ｈ－インドール－３－イル）－５－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－イソインドール－１－オン（Ｉ－００９）（３８ｍｇ；８４μｍｏｌ；５２．９％）を生成する。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：［Ｍ＋Ｈ］+＝４５５；ｔret［ｍｉｎ］＝１．１０ｍｉｎ。
３－（２－｛［（１－ベンジル－１Ｈ－インドール－６－イルメチル）－アミノ］－メチル｝－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－５－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－イソインドール－１－オンの合成のための実験手順
Figure 2022523201000103
 ガラスバイアル内で、６－フルオロ－３－（６－ヒドロキシ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボアルデヒド（４９ｍｇ；１５８μｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、Ｃ－（１－ベンジル－１Ｈ－インドール－６－イル）－メチルアミン（４７．１４ｍｇ；８５μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５ｍｉｎ撹拌してから、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６７．４ｍｇ；７９０μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌する。ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ（１：１；０．２ｍＬ）を反応混合物に加え、シリンジフィルターを介して濾過し、分取ＲＰ－ＨＰＬＣ－ＭＳにより精製する。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、３－（２－｛［（１－ベンジル－１Ｈ－インドール－６－イルメチル）－アミノ］－メチル｝－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－５－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－イソインドール－１－オン（Ｉ－０１０）（４５ｍｇ；８５μｍｏｌ；５３．７％）を生成する。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：［Ｍ＋Ｈ］+＝５３１；ｔret［ｍｉｎ］＝１．２６ｍｉｎ。
３－｛５，６－ジフルオロ－２－［（ピロリジン－１－イル）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－５－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オンの合成のための実験手順
Figure 2022523201000104
 アルデヒドである５，６－ジフルオロ－３－（６－ヒドロキシ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボアルデヒド（４００ｍｇ；１．２１９ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．２５ｍＬ；３．０４６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解する。３ｈ後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７７５ｍｇ；３．６６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌する。反応混合物を希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物を分取ＲＰ－ＨＰＬＣにより精製し、生成物を含有する画分を凍結乾燥して、３－｛５，６－ジフルオロ－２－［（ピロリジン－１－イル）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－５－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（Ｉ－０１１）（１６８ｍｇ；４３８μｍｏｌ；３６％）を生成する。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：［Ｍ＋Ｈ］+＝３８４；ｔret［ｍｉｎ］＝０．９８ｍｉｎ。
３－｛２－［（ジメチルアミノ）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－５－ヒドロキシ－３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オンの合成のための実験手順
Figure 2022523201000105
 ３－（６－ヒドロキシ－１－メチル－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボアルデヒド（６６ｍｇ；２１５μｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（２６．５ｍｇ；３２３μｍｏｌ）および酢酸（１２μＬ；２１５μｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で２ｈ撹拌してから、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９４．１６ｍｇ；４３１μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌する。反応混合物を１滴の水でクエンチし、濾過し、ＲＰ－ＨＰＬＣ（酸性条件）により精製する。生成物を含有する画分をプールし、減圧下で濃縮する。生成物をＡＣＮ／水（１：１）に溶解し、凍結乾燥して、３－｛２－［（ジメチルアミノ）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－５－ヒドロキシ－３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（２３．５ｍｇ；７０μｍｏｌ；３２．５％）を得る。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：［Ｍ＋Ｈ］+＝３３６；ｔret［ｍｉｎ］＝０．８４ｍｉｎ。
３－｛２－［（ジメチルアミノ）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－５－ヒドロキシ－６－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン，（３Ｓ）－３－｛２－［（ジメチルアミノ）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－５－ヒドロキシ－６－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オンおよび（３Ｒ）－３－｛２－［（ジメチルアミノ）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－５－ヒドロキシ－６－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オンの合成のための実験手順
Figure 2022523201000106
 ５－ヒドロキシ－６－メチル－イソインドール－１，３－ジオン（１００ｍｇ；５６４μｍｏｌ）のＡｃＯＨ（４ｍＬ）中撹拌溶液に、亜鉛粉末（２２１ｍｇ；３．３８７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１０℃で３０ｍｉｎ加熱する。新規極性スポットの形成と共に、ＴＬＣ分析は出発材料の完全変換を示した。反応混合物を、（１Ｈ－インドール－２－イルメチル）－ジメチル－アミン（９８ｍｇ；５６４ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５ｍＬ）中溶液へと濾過する。反応混合物を８０℃で３ｈ加熱する。新規極性スポットの形成と共に、ＴＬＣ分析は出発材料の完全変換を示した。溶媒を蒸発させ、溶離液としてジクロロメタン中メタノール（５：９５、ｖ／ｖ）を使用し、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、褐色固体を生成する。粗生成物を分取ＲＰ－ＨＬＰＣにより精製して、ラセミ３－｛２－［（ジメチルアミノ）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－５－ヒドロキシ－６－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（３０ｍｇ；８９μｍｏｌ；１５．８％）を生成する。
３－｛２－［（ジメチルアミノ）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－５－ヒドロキシ－６－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オンのラセミ混合物をキラルＳＦＣにより分離して、（３Ｓ）－３－｛２－［（ジメチルアミノ）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－５－ヒドロキシ－６－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（Ｉ－０２５）および（３Ｒ）－３－｛２－［（ジメチルアミノ）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－５－ヒドロキシ－６－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オンを生成することができた。
５－ヒドロキシ－６－メチル－３－｛２－［（ピロリジン－１－イル）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン、（３Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－メチル－３－｛２－［（ピロリジン－１－イル）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オンおよび（３Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－メチル－３－｛２－［（ピロリジン－１－イル）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オンの合成のための実験手順
Figure 2022523201000107
 ５－ヒドロキシ－６－メチル－イソインドール－１，３－ジオン（２００ｍｇ；１．１２９ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（４ｍＬ）中撹拌溶液に、亜鉛粉末（４４３ｍｇ；６．７７４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１０℃で３０ｍｉｎ加熱する。新規極性スポットの形成と共に、ＴＬＣ分析は出発材料の完全変換を示した。反応混合物を２－ピロリジン－１－イルメチル－１Ｈ－インドール（２２６ｍｇ；１．１２９ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５ｍＬ）中溶液へと濾過する。反応混合物を８０℃で７ｈ加熱する。新規極性スポットの形成と共に、ＴＬＣ分析は出発材料の完全変換を示した。溶媒を蒸発させ、溶離液としてジクロロメタン中メタノール（５：９５、ｖ／ｖ）を使用して、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、褐色固体を生成する。これを、分取ＲＰ－ＨＰＬＣ（ＡＣＮ：ＭｅＯＨ勾配、塩基性条件）にさらに供して、ラセミ５－ヒドロキシ－６－メチル－３－｛２－［（ピロリジン－１－イル）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（Ｉ－０２６）（３０ｍｇ；８３μｍｏｌ；７．４％）を生成した。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：［Ｍ＋Ｈ］+＝３６２；ｔret［ｍｉｎ］＝０．９９ｍｉｎ。
５－ヒドロキシ－６－メチル－３－｛２－［（ピロリジン－１－イル）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オンのラセミ混合物をキラルＳＦＣにより分離して、（３Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－メチル－３－｛２－［（ピロリジン－１－イル）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（Ｉ－０２７）および（３Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－メチル－３－｛２－［（ピロリジン－１－イル）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オンを生成することができた。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：［Ｍ＋Ｈ］+＝３６２；ｔret［ｍｉｎ］＝０．９７ｍｉｎ。
７－｛２－［（ジメチルアミノ）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－１Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｆ］インドール－５－オン、（Ｓ）－７－（２－ジメチルアミノメチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｆ］インドール－５－オンおよび（Ｒ）－７－（２－ジメチルアミノメチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｆ］インドール－５－オンを生成する合成のための実験手順
Figure 2022523201000108
 ５－アミノ－３－｛２－［（ジメチルアミノ）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－６－エチニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（８４ｍｇ；１７１μｍｏｌ）をピリジン（０．３ｍＬ）に溶解し、クロロシクロペンタジエニルビス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）（３０．９９５ｍｇ；４３μｍｏｌ）で、９０℃で３日間処理する。シリンジフィルターを介して反応混合物を濾過し、分取ＲＰ－ＨＰＬＣ（水中３～４５％ＡＣＮ、塩基性条件）により精製する。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮し、凍結乾燥して、７－｛２－［（ジメチルアミノ）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－１Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｆ］インドール－５－オン（Ｉ－０３２）（３０ｍｇ；８７μｍｏｌ；５１％）を生成する。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：［Ｍ＋Ｈ］+＝３４５；ｔret［ｍｉｎ］＝０．８７ｍｉｎ。
７－｛２－［（ジメチルアミノ）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－１Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｆ］インドール－５－オンのラセミ混合物をキラルＳＦＣにより分離して、（Ｓ）－７－（２－ジメチルアミノメチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｆ］インドール－５－オン（Ｉ－０３３）および（Ｒ）－７－（２－ジメチルアミノメチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｆ］インドール－５－オンを生成することができた。
７－｛２－［（ジメチルアミノ）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－１Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｆ］イソインドール－５－オンの合成のための実験手順
Figure 2022523201000109
 １Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｆ］イソインドール－５，７－ジオン（６０ｍｇ；３２１μｍｏｌ）、［（１Ｈ－インドール－２－イル）メチル］ジメチルアミン（５５．８６ｍｇ；３２１μｍｏｌ）をＡｃＯＨ（４ｍＬ）に溶解する。亜鉛（４１．９３ｍｇ；６４１μｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２０℃で終夜撹拌する。反応混合物をＡＣＮ／水で希釈し、シリンジフィルターを介して濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を分取ＲＰ－ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水勾配、酸性条件）により精製する。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮し、凍結乾燥して、７－｛２－［（ジメチルアミノ）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－１Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ｉｍｉｄａｚｏ［４，５－ｆ］イソインドール－５－オン（Ｉ－０３１）（３０ｍｇ；８７μｍｏｌ；２７．１％）を生成する。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：［Ｍ＋Ｈ］+＝３４６；ｔret［ｍｉｎ］＝０．７３ｍｉｎ。
７－｛２－［（ジメチルアミノ）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－１Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｆ］イソインドール－５－オンの合成のための実験手順
Figure 2022523201000110
 ５，６－ジアミノ－３－｛２－［（ジメチルアミノ）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（２００ｍｇ；５９６μｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１．２ｍＬ）中溶液に、１Ｍ亜硝酸ナトリウム溶液（３ｍＬ）を０℃で滴下添加する。反応混合物を７５℃に１ｈ加熱する。反応の完了後、溶媒を蒸発させ、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８５：１５）を使用して、粗生成物をＳｉＯ2上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ＲＰ－ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水勾配）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮し、凍結乾燥して、７－｛２－［（ジメチルアミノ）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－１Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｆ］イソインドール－５－オン（Ｉ－０３４）（１１０ｍｇ；３１８μｍｏｌ；５３．３％）を生成する。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：［Ｍ＋Ｈ］+＝３４７；ｔret［ｍｉｎ］＝０．３６ｍｉｎ。
２－アミノ－７－｛２－［（ジメチルアミノ）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－１Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｆ］イソインドール－５－オンの合成のための実験手順
Figure 2022523201000111
 ５，６－ジアミノ－３－｛２－［（ジメチルアミノ）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（４５ｍｇ；１２１μｍｏｌ）のエタノール（１．０ｍＬ）中溶液に、臭化シアンのＤＣＭ（４２μＬ；１２７μｍｏｌ）中３Ｍ溶液を加える。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで、５Ｍ ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）の添加によりクエンチし、減圧下で濃縮する。粗材料をＤＭＳＯに溶解し、数滴の水を加え、懸濁液を濾過し、ＲＰ－ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水勾配、塩基性条件）により精製する。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮し、凍結乾燥して、２－アミノ－７－｛２－［（ジメチルアミノ）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－１Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｆ］イソインドール－５－オン（Ｉ－０３５）（０．９ｍｇ；２μｍｏｌ；２．１％）を生成する。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：［Ｍ＋Ｈ］+＝３６１；ｔret［ｍｉｎ］＝０．５７ｍｉｎ。
－２－シクロプロピル－７－｛２－［（ジメチルアミノ）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－１Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｆ］イソインドール－５－オンの合成のための実験手順
Figure 2022523201000112
 ５，６－ジアミノ－３－｛２－［（ジメチルアミノ）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（３０ｍｇ；８７μｍｏｌ）、シクロプロパンカルボキシアルデヒド（６．２７ｍｇ；８９μｍｏｌ）および過ホウ酸ナトリウム四水和物（１５．１４ｍｇ；９８μｍｏｌ）を１：２の水／酢酸（１ｍＬ）に溶解し、室温で撹拌した。反応混合物をＡＣＮ／水で希釈し、シリンジフィルターを介して濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を分取ＲＰ－ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水勾配、塩基性条件）により精製する。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮し、凍結乾燥して、２－シクロプロピル－７－｛２－［（ジメチルアミノ）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－１Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｆ］イソインドール－５－オン（Ｉ－０３６）（１０ｍｇ；２６μｍｏｌ；２９．０％）を生成する。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：［Ｍ＋Ｈ］+＝３８６；ｔret［ｍｉｎ］＝０．８３ｍｉｎ。
７－｛２－［（ジメチルアミノ）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－１Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｆ］インダゾール－５－オン、（７Ｓ）－７－｛２－［（ジメチルアミノ）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－１Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｆ］インダゾール－５－オンおよび（７Ｒ）－７－｛２－［（ジメチルアミノ）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－１Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｆ］インダゾール－５－オンの合成のための実験手順
Figure 2022523201000113
 １Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｆ］インダゾール－５，７－ジオン（５０ｍｇ；２６７μｍｏｌ）および［（１Ｈ－インドール－２－イル）メチル］ジメチルアミン（４６．５５ｍｇ；２６７μｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解する。亜鉛ダスト（１４０ｍｇ；２．１３７ｍｍｏｌ）およびｃｏｎｃ．ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌する。翌日再度ｃｏｎｃ．ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を加える。炭酸ナトリウムの添加により反応混合物を中和し、セライトのパッドを介して濾過し、減圧下で濃縮する。濾液をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣を分取ＲＰ－ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水勾配、酸性条件）により精製する。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮し、凍結乾燥して、７－｛２－［（ジメチルアミノ）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－１Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｆ］インダゾール－５－オン（Ｉ－０２９）（６ｍｇ；１７μｍｏｌ；６．５％）を生成する。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：［Ｍ＋Ｈ］+＝３４６；ｔret［ｍｉｎ］＝０．８５ｍｉｎ。
７－｛２－［（ジメチルアミノ）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－１Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｆ］インダゾール－５－オンのラセミ混合物をキラルＳＦＣにより分離して、（７Ｓ）－７－｛２－［（ジメチルアミノ）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－１Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｆ］インダゾール－５－オン（Ｉ－０３０）および（７Ｒ）－７－｛２－［（ジメチルアミノ）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－１Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｆ］インダゾール－５－オンを生成することができた。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳ３ＢＡＳ１：［Ｍ＋Ｈ］+＝３４６；ｔret［ｍｉｎ］＝０．８２ｍｉｎ。
３－｛７－アミノ－２－［（ジメチルアミノ）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－５－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン、（３Ｓ）－３－｛７－アミノ－２－［（ジメチルアミノ）－メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－５－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オンおよび（３Ｒ）－３－｛７－アミノ－２－［（ジメチルアミノ）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－５－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オンの合成のための実験手順
Figure 2022523201000114
 ３－｛２－［（ジメチルアミノ）メチル］－７－ニトロ－１Ｈ－インドール－３－イル｝－５－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（３０ｍｇ；８２μｍｏｌ）および触媒量のＰｄ（１０％）／ＣのＭｅＯＨ中懸濁液を５０ｐ．ｓ．ｉ．にて水素添加し、室温で終夜撹拌する。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、３－｛７－アミノ－２－［（ジメチルアミノ）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－５－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（２６ｍｇ；７７μｍｏｌ；９４．４％）を生成する。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：［Ｍ＋Ｈ］+＝３３７；ｔret［ｍｉｎ］＝０．３２ｍｉｎ。
キラルＳＦＣを介したキラル分離を介して、またはキラル分離したアルコールから出発する合成を介して、純粋なエナンチオマーを得た。
３－｛２－［（ジメチルアミノ）メチル］－７－ニトロ－１Ｈ－インドール－３－イル｝－５－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（１６ｍｇ；４８μｍｏｌ）から出発して、キラル分離は、（３Ｓ）－３－｛７－アミノ－２－［（ジメチルアミノ）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－５－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（Ｉ－０２１）（４．４６ｍｇ；１３μｍｏｌ；２７．９％）および（３Ｒ）－３－｛７－アミノ－２－［（ジメチルアミノ）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－５－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（３．１９ｍｇ；９μｍｏｌ；１９．９％）をもたらした。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：［Ｍ＋Ｈ］+＝３３７；ｔret［ｍｉｎ］＝０．３１ｍｉｎ。
３－｛７－アミノ－２－［（ジメチルアミノ）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－５－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾフラン－１－オンの合成のための実験手順
Figure 2022523201000115
 ３－｛２－［（ジメチルアミノ）メチル］－７－ニトロ－１Ｈ－インドール－３－イル｝－５－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾフラン－１－オン（１００ｍｇ；２７２μｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中溶液および塩化アンモニウム飽和溶液（１ｍＬ）に鉄粉末（７６ｍｇ；１．３６１ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を８０℃で終夜撹拌する。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、減圧下で濃縮する。残渣をＤＭＳＯ（４ｍＬ）中に溶解させ、ＲＰ－ＨＰＬＣ－ＭＳ（ＡＣＮ／水勾配、酸性条件）により精製する。生成物を含有する画分をプールし、減圧下で濃縮し、凍結乾燥して、３－｛７－アミノ－２－［（ジメチルアミノ）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－５－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾフラン－１－オン（Ｉ－０２２）（３６ｍｇ；１０７μｍｏｌ；３９．２％）を生成する。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：［Ｍ＋Ｈ］+＝３３８；ｔret［ｍｉｎ］＝０．３８ｍｉｎ。
５－アミノ－３－｛２－［（ジメチルアミノ）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オンの合成のための実験手順
Figure 2022523201000116
 ３－（６－アミノ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボアルデヒド（２５ｍｇ；８６μｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ジメチルアミン（１２９μＬ；２５７μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１５ｍｉｎ撹拌する。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３７．５ｍｇ；１７２μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３撹拌する。水の添加により、反応混合物をクエンチし、減圧下で濃縮する。粗材料をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、濾過し、ＲＰ－ＨＰＬＣ－ＭＳ（塩基性条件）により精製する。生成物を含有する画分をプールし、凍結乾燥して、５－アミノ－３－｛２－［（ジメチルアミノ）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（Ｉ－０９８）（１５．８ｍｇ；４９μｍｏｌ；５７．５％）を生成する。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：［Ｍ－Ｈ］+＝３２１；ｔret［ｍｉｎ］＝０．７３ｍｉｎ。
３－エチル－１－（１－オキソ－３－｛２－［（ピロリジン－１－イル）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル）ウレアの合成のための実験手順
Figure 2022523201000117
 ２－［（ピロリジン－１－イル）メチル］－１Ｈ－インドール（２５ｍｇ；１２５μｍｏｌ）および１－（１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル）－３－エチルウレア（２９．１ｍｇ；１２５μｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を、亜鉛（１６．３２５ｍｇ；２５０μｍｏｌ）およびｃｏｎｃ．ＨＣｌ（０．５ｍＬ）で処理する。反応混合物を室温で１０ｍｉｎ撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、位置異性体の分離および精製を分取ＨＰＬＣ（酸性条件）により行う。生成物を含有する画分をプールし、凍結乾燥して、３－エチル－１－（１－オキソ－３－｛２－［（ピロリジン－１－イル）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル）ウレア（Ｉ－０９９）（２０ｍｇ；４８μｍｏｌ；３８．４％）を生成する。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：［Ｍ－Ｈ］+＝４１８；ｔret［ｍｉｎ］＝０．９８ｍｉｎ。
３－エチル－１－（１－オキソ－３－｛２－［（ピロリジン－１－イル）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル）ウレア、（３Ｓ）－５－（｛１－［（アミノメチル）アミノ］－２－オキソエテニル｝アミノ）－３－｛２－［（ピロリジン－１－イル）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オンおよび（３Ｒ）－５－（｛１－［（アミノメチル）アミノ］－２－オキソエテニル｝アミノ）－３－｛２－［（ピロリジン－１－イル）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オンの合成のための実験手順
Figure 2022523201000118
 ５－および６－アミノ－３－｛２－［（ピロリジン－１－イル）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（２００ｍｇ；５７７μｍｏｌ）の位置異性体混合物をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、エチルイソシアネート（６１．５５３ｍｇ；８６６μｍｏｌ）で処理し、出発材料の溶解度が低いため、６０℃に加熱する。反応混合物を減圧下で濃縮し、位置異性体の分離および精製をＲＰ－ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水勾配；酸性条件）により行う。生成物を含有する画分をプールし、凍結乾燥して３－エチル－１－（１－オキソ－３－｛２－［（ピロリジン－１－イル）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル）ウレア（１８ｍｇ；４３μｍｏｌ；４９．８％）を生成する。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：［Ｍ－Ｈ］+＝４１８；ｔret［ｍｉｎ］＝１．０１ｍｉｎ。
３－エチル－１－（１－オキソ－３－｛２－［（ピロリジン－１－イル）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル）ウレア（５０ｍｇ；１１９．８ｍｍｏｌ）のラセミ混合物をキラルＳＦＣにより分離して、（３Ｓ）－５－（｛１－［（アミノメチル）アミノ］－２－オキソエテニル｝アミノ）－３－｛２－［（ピロリジン－１－イル）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（Ｉ－１００）（１０ｍｇ；２４μｍｏｌ；４．１％）および（３Ｒ）－５－（｛１－［（アミノメチル）アミノ］－２－オキソエテニル｝アミノ）－３－｛２－［（ピロリジン－１－イル）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（１１ｍｇ；２６μｍｏｌ；４．６％）を生成することができた。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：［Ｍ＋Ｈ］+＝４１８；ｔret［ｍｉｎ］＝１．００ｍｉｎ。
５－ブロモ－３－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾフラン－１－オンの合成のための実験手順
Figure 2022523201000119
 ５－ブロモ－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾフラン－１－オン（５．０ｇ；２３．４７ｍｍｏｌ）のベンゼン（１００ｍＬ）中溶液に、１－ブロモピロリジン－２，５－ジオン（４．５９５ｇ；２５．８１８ｍｍｏｌ）および２，２’－アゾ－ビス（２－メチルプロピオニトリル）（１９２．７ｍｇ；１．１７４ｍｍｏｌ）を室温で加える。反応混合物を８５℃に１７ｈ加熱する。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨに溶解し、ＩＳＯＬＵＴＥと混合し、減圧下で濃縮し、ＮＰクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ Ｒｆ；勾配ｃＨｅｘ：ＥＥ１００：０→７０：３０、流速８５ｍＬ／ｍｉｎ）により精製する。生成物（５－ブロモ－３－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾフラン－１－オン（１．４ｇ；６．１４ｍｍｏｌ；７４．３％）を含有する画分をプールし、減圧下で濃縮し、さらに精製せずに次の反応ステップで使用する。
５－ブロモ－３－［２－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オンの合成のための実験手順
Figure 2022523201000120
 ５－ブロモ－３－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾフラン－１－オン（４００ｍｇ；１．７４７ｍｍｏｌ）、（１Ｈ－インドール－２－イル）メタノール（２８５．６ｍｇ；１．７４７ｍｍｏｌ）およびアンモニア溶液（水中２８％）の溶液を水に溶解し、８５℃に４ｈ加熱する。生成した沈殿物を濾別し、乾燥させて、５－ブロモ－３－［２－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（４９５ｍｇ；１．３８６ｍｍｏｌ；７９．３％）を生成し、これを次の反応ステップでさらに精製せずに使用する。
３－（６－ブロモ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボアルデヒドの合成のための実験手順
Figure 2022523201000121
 ５－ブロモ－３－［２－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（５００ｍｇ；１．３５８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中溶液に、酸化マンガン（ＩＶ）（１．３１２ｇ；１３．５７８ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を４ｈ加熱還流する。高温の反応混合物を濾過し、高温のＭｅＯＨで洗浄し、減圧下で濃縮して、３－（６－ブロモ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボアルデヒド（２７６ｍｇ；７７７μｍｏｌ；５７．２％）を生成し、これをさらに精製せずに次の反応ステップで使用する。
５－ブロモ－３－｛２－［（ジメチルアミノ）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オンの合成のための実験手順
Figure 2022523201000122
 ３－（６－ブロモ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボアルデヒド（２７６ｍｇ；７７７μｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に、ジメチルアミンをＴＨＦ中２Ｍ溶液（１．８１６ｇ；４．２７４ｍｍｏｌ）として室温で加え、３０ｍｉｎ撹拌してから、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８２３．５ｍｇ；３．８５８ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で終夜撹拌する。水の添加により反応混合物をクエンチし、シリンジフィルターを介して濾過し、分取ＲＰ－ＨＰＬＣ（２０～６０％ＡＣＮ／水勾配；酸性条件）により精製する。生成物を含有する画分をプールし、凍結乾燥して５－ブロモ－３－｛２－［（ジメチルアミノ）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（Ｉ－１０１）（６１ｍｇ；１５９μｍｏｌ；２０．４％）を生成する。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：［Ｍ＋Ｈ］+＝３８４；ｔret［ｍｉｎ］＝１．１０ｍｉｎ。
（Ｎ－（１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル）－メタンスルホンアミドの合成のための実験手順
Figure 2022523201000123
 ４－アミノフタルイミド（０．５ｇ；２．９９ｍｍｏｌ）のピリジン（４ｍＬ）中懸濁液に、塩化メタンスルホニル（３００μＬ；３．８７６ｍｍｏｌ）を滴下添加する。完全な溶解まで懸濁液を超音波浴内に配置する。超音波照射なしで追加の１０ｍｉｎ撹拌した後、形成された沈殿物を濾過する。超音波浴内で粗製の固体材料をＤＣＭに溶解し、その後形成された沈殿物を濾過し、ＤＣＭで洗浄する。次いで、粗生成物（Ｎ－（１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル）－メタンスルホンアミド（６２８ｍｇ；２．６１４ｍｍｏｌ；８７．４％）をさらに精製せずに次の反応物ステップで使用する。
Ｎ－（３－ヒドロキシ－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル）メタンスルホンアミドの合成のための実験手順
Figure 2022523201000124
 Ｎ－（１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル）－メタンスルホンアミド（６２８ｍｇ；２．６１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に。２日間の時間枠にわたり室温で水素化ホウ素ナトリウムを数回に分けて（２．０１ｇ；５２．０５ｍｍｏｌ）添加することにより、溶液を処理する。反応混合物をＥＥで希釈し、減圧下で濃縮する。粗生成物をＤＣＭ：ＭｅＯＨに溶解し、ＩＳＯＬＵＴＥに充填し、ＮＰクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ Ｒｆ；勾配ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ3１００：０：０→８０：２０：０．１、流速４０ｍＬ／ｍｉｎ）で精製する。生成物を含有する画分をプールし、減圧下で濃縮して、生成物（Ｎ－（３－ヒドロキシ－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル）メタンスルホンアミド）と未反応の出発材料（約１：１）の混合物を得、これをさらなる精製なしで次の反応ステップで使用する。
Ｎ－（３－｛２－［（ジメチルアミノ）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル）メタン－スルホンアミドの合成のための実験手順
Figure 2022523201000125
 Ｎ－（３－ヒドロキシ－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル）メタン－スルホンアミド（３５０ｍｇ；７２２μｍｏｌ）の酢酸中粗製溶液に、［（１Ｈ－インドール－２－イル）メチル］ジメチルアミン（２５１．７ｍｇ；１．４５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で１ｈ撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＭＳＯおよび数滴の水に溶解し、濾過し、ＲＰ－ＨＰＬＣで精製する。不完全な分離により、生成物を含有する画分をＮＰクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ Ｒｆ；勾配ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ3１００：０：０→９０：１０：０．１、流速１８ｍＬ／ｍｉｎ）を介して再度精製する。生成物を含有する画分をプールし、減圧下で濃縮し、凍結乾燥して、Ｎ－（３－｛２－［（ジメチルアミノ）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル）メタン－スルホンアミド（Ｉ－１０２）（１６．３ｍｇ；４１μｍｏｌ；５．７％）を生成する。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：［Ｍ＋Ｈ］+＝３９９；ｔret［ｍｉｎ］＝０．６４ｍｉｎ。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－（｛［３－（６－ヒドロキシ－２－メチル－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル］メチル｝アミノ）ヘキシル］カルバメートの合成のための実験手順
Figure 2022523201000126
 アルデヒドである３－（６－ヒドロキシ－２－メチル－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボアルデヒド（１００ｍｇ；０．３２６ｍｍｏｌ）およびＮ－Ｂｏｃ－１，６－ジアミノヘキサン（７７．６８ｍｇ；０．３５９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、５０℃で３０ｍｉｎ撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１４ｍｇ；０．９７９ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で終夜撹拌する。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、ＮＰクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配１００：０→９０：１０）により精製する。生成物を含有する画分をプールし、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－（｛［３－（６－ヒドロキシ－２－メチル－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル］メチル｝アミノ）ヘキシル］カルバメート（１０１ｍｇ；１９９μｍｏｌ；６１．１％）を生成し、これを、いかなる分析もさらにせずに次の反応物で使用する。
３－（２－｛［（６－アミノヘキシル）アミノ］メチル｝－１Ｈ－インドール－３－イル）－５－ヒドロキシ－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オンの合成のための実験手順
Figure 2022523201000127
 ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－（｛［３－（６－ヒドロキシ－２－メチル－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル］メチル｝アミノ）ヘキシル］カルバメート（１０１ｍｇ；０．１９９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（２４９．２μＬ；０．９９７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を週末にかけて室温で撹拌する。遊離塩基をＳＰＸ－２カラムに放出し、減圧下で濃縮して、３－（２－｛［（６－アミノヘキシル）アミノ］メチル｝－１Ｈ－インドール－３－イル）－５－ヒドロキシ－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（８０ｍｇ；１９７μｍｏｌ；９８．７％）を生成し、これを、いかなる分析もさらにせずに次の反応で使用する。
５－ヒドロキシ－３－［２－（｛［６－（｛［３－（６－ヒドロキシ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル］メチル｝アミノ）ヘキシル］アミノ｝メチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オンの合成のための実験手順
Figure 2022523201000128
 アルデヒドである３－（６－ヒドロキシ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボアルデヒド（３６ｍｇ；８６μｍｏｌ）および３－（２－｛［（６－アミノヘキシル）アミノ］メチル｝－１Ｈ－インドール－３－イル）－５－ヒドロキシ－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（３９ｍｇ；８６μｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、室温で１０ｍｉｎ撹拌してから、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１３ｍｇ；５１７μｍｏｌ）を２回に分けて加える。反応混合物を室温で終夜撹拌する。２滴の１Ｎ ＮａＯＨ溶液の添加により、反応混合物をクエンチし、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物をＲＰ－ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水勾配）により精製する。生成物を含有する画分をプールし、凍結乾燥して、５－ヒドロキシ－３－［２－（｛［６－（｛［３－（６－ヒドロキシ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル］メチル｝アミノ）ヘキシル］アミノ｝メチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（ＩＩ－１１０）（２８．１ｍｇ；４１μｍｏｌ；４７．７％）を生成する。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：［Ｍ＋Ｈ］+＝６８３；ｔret［ｍｉｎ］＝０．９９ｍｉｎ。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－（｛［３－（６－ヒドロキシ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル］メチル｝アミノ）ヘキシル］カルバメートの合成のための実験手順
Figure 2022523201000129
 アルデヒドである３－（６－ヒドロキシ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボアルデヒド（１００ｍｇ；９５％純度；０．３２６ｍｍｏｌ）およびＮ－Ｂｏｃ－１，６－ジアミノヘキサン（７３．８ｍｇ；０．３４１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、室温で１５ｍｉｎ撹拌してから、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２０６．７ｍｇ；０．９７５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で終夜撹拌する。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、ＲＰ－ＨＰＬＣにより精製する。生成物を含有する画分をプールし、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－（｛［３－（６－ヒドロキシ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル］メチル｝アミノ）ヘキシル］カルバメート（１２２ｍｇ；２４８μｍｏｌ；７６．２％）を生成する。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：［Ｍ＋Ｈ］+＝４９３；ｔret［ｍｉｎ］＝１．１５ｍｉｎ。
３－｛２－［（６－アミノ－ヘキシルアミノ）－メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－５－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－イソインドール－１－オンの合成のための実験手順
Figure 2022523201000130
 ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－（｛［３－（６－ヒドロキシ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル］メチル｝アミノ）ヘキシル］カルバメート（１２０ｍｇ；０．２４４ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１ｍＬ；１２．９６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１ｈ撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＡＣＮ／水に溶解し、凍結乾燥して、３－｛２－［（６－アミノ－ヘキシルアミノ）－メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－５－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－イソインドール－１－オン（９５．６ｍｇ；２４２μｍｏｌ；１００％）を生成し、これをさらに分析せずに使用する。
５－ヒドロキシ－３－［２－（｛６－［（１Ｈ－インドール－６－イルメチル）－アミノ］－ヘキシルアミノ｝－メチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－２，３－ジヒドロ－イソインドール－１－オンの合成のための実験手順
Figure 2022523201000131
 ガラスバイアル内で、３－｛２－［（６－アミノ－ヘキシルアミノ）－メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－５－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－イソインドール－１－オン（９５ｍｇ；２４２μｍｏｌ）およびインドール－６－カルボキサルデヒド（４２．２ｍｇ；２９０μｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、室温で１５ｍｉｎ撹拌してから、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４８ｍｇ；７２６μｍｏｌ）を２回に分けて加える。反応混合物を室温で終夜撹拌する。不完全な変換により、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２５７ｍｇ；１．２１ｍｍｏｌ）を再度加え、反応混合物を室温で終夜撹拌する。反応混合物をＡＣＮ／水で希釈し、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物をＲＰ－ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水勾配）により精製する。生成物を含有する画分をプールし、凍結乾燥して、５－ヒドロキシ－３－［２－（｛６－［（１Ｈ－インドール－６－イルメチル）－アミノ］－ヘキシルアミノ｝－メチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－２，３－ジヒドロ－イソインドール－１－オン（ＩＩ－１１１）（２２ｍｇ；４２μｍｏｌ；１７．４％）を生成する。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：［Ｍ＋Ｈ］+＝５２２；ｔret［ｍｉｎ］＝１．１３ｍｉｎ。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛［（１ｒ，４ｒ）－４－［（｛［３－（６－ヒドロキシ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル］メチル｝アミノ）メチル］シクロヘキシル］メチル｝－カルバメートの合成のための実験手順
Figure 2022523201000132
 アルデヒドである３－（６－ヒドロキシ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボアルデヒド（１００ｍｇ；０．３４２ｍｍｏｌ）およびＮ－Ｂｏｃ－ｔｒａｎｓ－１，４－ビス（アミノメチル）シクロヘキサン（８２．８９ｍｇ；０．３４２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、室温で１５ｍｉｎ撹拌してから、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２０６．７ｍｇ；０．９７５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で１６ｈ撹拌する。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、ＲＰ－ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水勾配、塩基性条件）により精製する。生成物を含有する画分をプールし、減圧下で濃縮し、凍結乾燥してｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛［（１ｒ，４ｒ）－４－［（｛［３－（６－ヒドロキシ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル］メチル｝アミノ）メチル］シクロヘキシル］メチル｝カルバメート（７５ｍｇ；１４５μｍｏｌ；４２．３％）を生成する。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：［Ｍ＋Ｈ］+＝５１９；ｔret［ｍｉｎ］＝１．１２ｍｉｎ。
５－ヒドロキシ－３－｛２－［（｛［（１ｒ，４ｒ）－４－（アミノメチル）－シクロヘキシル］メチル｝アミノ）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オンの合成のための実験手順
Figure 2022523201000133
 ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛［（１ｒ，４ｒ）－４－［（｛［３－（６－ヒドロキシ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル］メチル｝アミノ）メチル］シクロヘキシル］メチル｝カルバメート（７５ｍｇ；０．１４５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、ｃｏｎｃ．ＨＣｌ（１．１９２ｍＬ；１４．４６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１ｈ撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮して、５－ヒドロキシ－３－｛２－［（｛［（１ｒ，４ｒ）－４－（アミノメチル）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（６０．５ｍｇ；１４５μｍｏｌ；１００％）を生成し、これをさらに分析せずに使用する。
５－ヒドロキシ－３－｛２－［（｛［（１ｒ，４ｒ）－４－［（｛［３－（６－ヒドロキシ－３－オキソ－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾフラン－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル］メチル｝アミノ）メチル］シクロヘキシル］－メチル｝アミノ）－メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オンの合成のための実験手順
Figure 2022523201000134
 アルデヒドである３－（６－ヒドロキシ－３－オキソ－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾフラン－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボアルデヒド（４２．５ｍｇ；１４５μｍｏｌ）およびアミン５－ヒドロキシ－３－｛２－［（｛［（１ｒ，４ｒ）－４－（アミノメチル）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（６０．５ｍｇ；１４５μｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、室温で１５ｍｉｎ撹拌してから、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５３．７ｍｇ；７２５μｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で１６ｈ撹拌する。反応混合物をＡＣＮ／水で希釈し、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物をＲＰ－ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水勾配）により精製する。生成物を含有する画分をプールし、凍結乾燥して、５－ヒドロキシ－３－｛２－［（｛［（１ｒ，４ｒ）－４－［（｛［３－（６－ヒドロキシ－３－オキソ－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾフラン－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル］メチル｝アミノ）メチル］シクロヘキシル］メチル｝アミノ）－メチル］－１Ｈ－インドール－３－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（ＩＩ－１１５）（１１ｍｇ；１６μｍｏｌ；１０．９％）を生成する。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：［Ｍ＋Ｈ］+＝６９６；ｔret［ｍｉｎ］＝１．０１ｍｉｎ。
５－ヒドロキシ－３－［２－（｛［４－（｛［３－（６－ヒドロキシ－３－オキソ－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾフラン－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル］メチル｝アミノ）ブチル］アミノ｝メチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾフラン－１－オンの合成のための実験手順
Figure 2022523201000135
 アルデヒドである３－（６－ヒドロキシ－３－オキソ－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾフラン－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボアルデヒド（１００ｍｇ；０．３４１ｍｍｏｌ）および１，４－ジアミノブタン（３０．０６ｍｇ；０．３４１ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し、室温で１５ｍｉｎ撹拌してから、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３６１ｍｇ；１．７０５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で１６ｈ撹拌する。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、ＲＰ－ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水勾配；塩基性条件）により精製する。生成物を含有する画分をプールし、凍結乾燥して、５－ヒドロキシ－３－［２－（｛［４－（｛［３－（６－ヒドロキシ－３－オキソ－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾフラン－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル］メチル｝アミノ）ブチル］アミノ｝メチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾフラン－１－オン（ＩＩ－１１２）（３４ｍｇ；５３μｍｏｌ；１５．５％）を生成する。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：［Ｍ＋Ｈ］+＝６４３；ｔret［ｍｉｎ］＝０．９４ｍｉｎ。
５－ヒドロキシ－３－［２－（｛［４－（｛［３－（６－ヒドロキシ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル］メチル｝アミノ）ブチル］アミノ｝－メチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オンの合成のための実験手順
Figure 2022523201000136
 アルデヒドである３－（６－ヒドロキシ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボアルデヒド（１００ｍｇ；０．３４１ｍｍｏｌ）および１，４－ジアミノブタン（１５．０８ｍｇ；０．１７１ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し、室温で１５ｍｉｎ撹拌してから、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３６３ｍｇ；１．７１ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で１６ｈ撹拌する。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、ＲＰ－ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水勾配；塩基性条件）により精製する。生成物を含有する画分をプールし、凍結乾燥して、５－ヒドロキシ－３－［２－（｛［４－（｛［３－（６－ヒドロキシ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル］メチル｝アミノ）ブチル］アミノ｝－メチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（ＩＩ－１１３）（４１ｍｇ；６４μｍｏｌ；１８．７％）を生成する。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：［Ｍ＋Ｈ］+＝６４１；ｔret［ｍｉｎ］＝０．８９ｍｉｎ。
５－ヒドロキシ－３－（２－｛［（｛４－［（｛［３－（６－ヒドロキシ－３－オキソ－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾフラン－１－イル）－７－ニトロ－１Ｈ－インドール－２－イル］メチル｝アミノ）－メチル］フェニル｝メチル）アミノ］メチル｝－７－ニトロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾフラン－１－オンの合成のための実験手順
Figure 2022523201000137
 アルデヒドである３－（６－ヒドロキシ－３－オキソ－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾフラン－１－イル）－７－ニトロ－１Ｈ－インドール－２－カルボアルデヒド（２００ｍｇ；０．５０８ｍｍｏｌ）および１，４－ビス（アミノメチル）ベンゼン（１０３．９ｍｇ；０．７６３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、室温で１５ｍｉｎ撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２２２．２ｍｇ；１．０２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で３ｈを撹拌する。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、ＲＰ－ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水勾配；塩基性条件）により精製する。生成物を含有する画分をプールし、凍結乾燥して、５－ヒドロキシ－３－（２－｛［（｛４－［（｛［３－（６－ヒドロキシ－３－オキソ－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾフラン－１－イル）－７－ニトロ－１Ｈ－インドール－２－イル］メチル｝アミノ）－メチル］フェニル｝メチル）アミノ］メチル｝－７－ニトロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾフラン－１－オン（１３ｍｇ；１８μｍｏｌ；３．３％）を生成する。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：［Ｍ＋Ｈ］+＝７８１；ｔret［ｍｉｎ］＝１．０７ｍｉｎ。
３－（７－アミノ－２－｛［（｛４－［（｛［７－アミノ－３－（６－ヒドロキシ－３－オキソ－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾフラン－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル］メチル｝アミノ）メチル］フェニル｝メチル）－アミノ］メチル｝－１Ｈ－インドール－３－イル）－５－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾフラン－１－オンの合成のための実験手順
Figure 2022523201000138
 ５－ヒドロキシ－３－（２－｛［（｛４－［（｛［３－（６－ヒドロキシ－３－オキソ－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾフラン－１－イル）－７－ニトロ－１Ｈ－インドール－２－イル］メチル｝アミノ）メチル］フェニル｝メチル）アミノ］メチル｝－７－ニトロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾフラン－１－オン（２７ｍｇ；３５μｍｏｌ）をＥｔＯＨ／水（１：１、６ｍＬ）に溶解し、鉄（９．６６ｍｇ；０．１７３ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウムの飽和溶液（２５０μＬ）で処理する。反応混合物を８０℃で１ｈ撹拌する。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、ＲＰ－ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水勾配；塩基性条件）により精製する。生成物を含有する画分をプールし、凍結乾燥して、３－（７－アミノ－２－｛［（｛４－［（｛［７－アミノ－３－（６－ヒドロキシ－３－オキソ－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾフラン－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル］メチル｝アミノ）メチル］フェニル｝メチル）アミノ］メチル｝－１Ｈ－インドール－３－イル）－５－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾフラン－１－オン（ＩＩ－１１４）（１．６５ｍｇ；２μｍｏｌ；６．６％）を生成する。ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：［Ｍ＋Ｈ］+＝７２１；ｔret［ｍｉｎ］＝０．９２ｍｉｎ。
Figure 2022523201000139
Figure 2022523201000140


Figure 2022523201000141


Figure 2022523201000142


Figure 2022523201000143


Figure 2022523201000144


Figure 2022523201000145


Figure 2022523201000146


Figure 2022523201000147


Figure 2022523201000148


Figure 2022523201000149


Figure 2022523201000150


Figure 2022523201000151


Figure 2022523201000152


Figure 2022523201000153


Figure 2022523201000154


Figure 2022523201000155


Figure 2022523201000156


Figure 2022523201000157


Figure 2022523201000158

Figure 2022523201000159

Figure 2022523201000160


以下の実施例は、本発明をこれら実施例に限定することなく、本発明による化合物の生物学的活性について記載している。
ＫＲＡＳ：：ＳＯＳ１ ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ結合アッセイ
Ａｌｐｈａ Ｓｃｒｅｅｎアッセイ
Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒにより開発されたＡｌｐｈａ Ｓｃｒｅｅｎ技術を使用して、様々なタンパク質間相互作用の測定を実施した。組換えＲＡＳタンパク質（Ｈ－、Ｎ－、Ｋ－ＲＡＳ変異体）はビオチン化のために使用されるＣ末端Ａｖｉ－タグを保持した。相互作用するタンパク質（ＳＯＳ１、ＰＩ３ＫおよびＣＲＡＦ）がグルタチオンＳトランスフェラーゼ（ＧＳＴ）融合として発現した。したがって、Ａｌｐｈａ Ｓｃｒｅｅｎビーズは、グルタチオンコーティングしたＡｌｐｈａ Ｌｉｓａ受容体ビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＡＬ １０９ Ｒ）およびＡｌｐｈａ Ｓｃｒｅｅｎ Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎコンジュゲートドナービーズ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ６７６０００２Ｌ）であった。ヌクレオチドはＳｉｇｍａ（ＧＴＰ ＃Ｇ８８７７、ＧＤＰ ＃Ｇ７１２７）から、Ｔｗｅｅｎ－２０はＢｉｏ－Ｒａｄ（＃１６１－０７８１）から購入した。すべての相互作用アッセイは、０．１％ウシ血清アルブミン、０．０５％Ｔｗｅｅｎ－２０および１０μＭの対応するヌクレオチドを含有するＰＢＳ中で行った。アッセイは、ホワイトＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ－３８４ Ｐｌｕｓプレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＃６００８２８０）内で、最終容量２０μｌで行った。手短に言えば、ビオチン化したＲＡＳタンパク質（最終濃度１０ｎＭ）およびＧＳＴ－ＳＯＳ１、ＧＳＴ－ＰＩ３ＫまたはＧＳＴ－ＣＲＡＦ（最終１０ｎＭ）を、対応するヌクレオチド（ＳＯＳ１を含有するアッセイに対してはＧＤＰまたはＧＴＰ、ＰＩ３ＫまたはＣＲＡＦを含有する相互作用アッセイに対してはＧＴＰのみ）を含有する緩衝液中のグルタチオン受容体ビーズ（最終濃度５μｇ／ｍｌ）と混合し、室温で３０ｍｉｎインキュベートした。グリーンライトの下でストレプトアビジン（ｓｔｒｅｐａｖｉｄｉｎ）ドナービーズ（５μｇ／ｍｌ最終濃度）を添加後、混合物を暗所で室温で６０ｍｉｎさらにインキュベートした。単一の酸素誘発性蛍光をＥｎｓｐｉｒｅマルチモードプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で製造業者が推奨する通り測定した。ＧｒａｐｈＰａｄプリズムデータソフトウエアを使用してデータを分析した。
このアッセイを使用して、化合物がＳＯＳ１とＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄとの間のタンパク質間相互作用を阻害する潜在能力を調査することができる。
試薬：
・ＧＳＴ－タグ付きＳＯＳ１（５６４＿１０４９＿ＧＳＴ＿ＴＥＶ＿ＥＣＯ）、社内で生成
・ＧＳＴ－ＴＥＶ－ＳＯＳ１（５６４－１０４９）はＶｉｖａ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｌｔｄ．から購入
・６ｘＨｉｓ－Ｔｅｖ－Ｋ－ＲａｓＧ１２Ｄ（１－１６９）ＡｖｉはＸｔａｌ ＢｉｏＳｔｒｕｃｔｕｒｅｓ、Ｉｎｃ．から購入（Ｌｏｔ＃Ｘ１２９－１１０）
・ＧＤＰ（Ｓｉｇｍａ Ｃａｔ Ｎｏ Ｇ７１２７）
・ＡｌｐｈａＬＩＳＡグルタチオン受容体ビーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｃａｔ Ｎｏ ＡＬ１０９）
・ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎストレプトアビジンドナービーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｃａｔ Ｎｏ ６７６０００２）
・Ａｓｓａｙｐｌａｔｅｓ：Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ－３８４ ＰＬＵＳ、ホワイト（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｃａｔ Ｎｏ ６００８２８９）
アッセイ緩衝液：
・１×ＰＢＳ
・０．１％ＢＳＡ
・１００μＭ ＥＤＴＡまたはＥＤＴＡなし（表の中で、ＩＣ50は、アスタリスク記号の付いたものを除いて、ＥＤＴＡなしで測定されている）
・０．０５％ Ｔｗｅｅｎ ２０
ＫＲＡＳ：：ＳＯＳ１ ＧＤＰミックス：
１０ｎＭ（最終アッセイ濃度）ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ、１０μＭ（最終アッセイ濃度）ＧＤＰおよび５ｎＭ（最終アッセイ濃度）ＧＳＴ－ＳＯＳ１は、使用前にアッセイ緩衝液中で混合し、室温で保持する。
ビーズミックス：
ＡｌｐｈａＬＩＳＡグルタチオン受容体ビーズおよびＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎストレプトアビジンドナービーズは、それぞれ使用前にアッセイ緩衝液中で、１０μｇ／ｍＬの濃度（最終アッセイ濃度）で混合し、室温で保持する。
アッセイプロトコル：
化合物は、最終開始濃度１００μＭに希釈し、２回反復で試験する。Ｌａｂｃｙｔｅ Ｅｃｈｏ ５５０または５５５音響ディスペンサーを備えたＡｃｃｅｓｓ Ｌａｂｃｙｔｅ Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎを使用して、アッセイの準備ができたプレート（ＡＲＰ）を生成する。化合物に対して、開始濃度１００μＭの、１５０ｎＬの化合物溶液を、１：５連続希釈を用いて、１１種の濃度を２回反復して、ウェル１個ずつに移す。
アッセイは、１００Ｌｕｘ未満の暗い部屋の中で完全自動化ロボットシステムを使用して実行する。１０μＬのＫＲＡＳ：：ＳＯＳ１ ＧＤＰミックスをカラム１～２４に、１５０ｎＬの化合物溶液となるように加える（アッセイにおける最終希釈１：１００、最終ＤＭＳＯ濃度１％）。
３０分間のインキュベーション時間の後、５μＬのビーズミックスをカラム１～２３に加える。プレートを、暗いインキュベーター内室温で保持する。さらに６０分間のインキュベーション後、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ ＨＴＳ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌリーダーを使用し、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒによるＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ仕様を使用して、シグナルを測定する。各プレートは以下の対照を含有する：
・希釈ＤＭＳＯ＋ＫＲＡＳ：：ＳＯＳ１ ＧＤＰミックス＋ビーズミックス
・希釈ＤＭＳＯ＋ＫＲＡＳ：：ＳＯＳ１ ＧＤＰミックス
結果の計算：
４種のパラメトリックロジスティックモデルを使用して、ＩＣ50値を計算し、分析する。
本明細書中に開示されている例示的化合物の表３は、上記に記載されているアッセイを使用して決定されたＩＣ50値を含有する。
ＴＲ－ＦＲＥＴアッセイ
本アッセイは、ＧＴＰの存在下でのＫＲＡＳ Ｇ１２ＤのＳＯＳ１への結合と競合的に相互作用する化合物を同定するために使用した。
以下の結合パートナーをこのアッセイで使用した。ＫＲＡＳ（アミノ酸１－１６９、天然タンパク質：Ｇ１２Ｄに対する以下の変化を有する）に対応する、ビオチン化ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄタンパク質を、カルボキシ末端Ａｖｉタグ（アミノ酸配列ＧＧＧＬＮＤＩＦＥＡＱＫＩＥＷＨＥ）を有する大腸菌内に発現させた。アミノ末端ＧＳＴ－タグおよびタバコエッチ病ウイルス（ＴＥＶ）プロテアーゼ切断部位を有する、ＳＯＳ１（アミノ酸５６４－１０４９）に対応するＧＳＴタグ付きＳＯＳ１タンパク質を大腸菌内に発現させ、ＧＳＨ－カラム上での親和クロマトグラフィーにより精製し、これに続いて２０ｍＭ ＴＲＩＳ、２００ｍＭ ＮａＣｌ、１０％ グリセロール、１ｍＭ ＤＴＴ、ｐＨ８．０へと脱塩した（Ｈｉ Ｐｒｅｐ２６／１０ Ｄｅｓａｌｔｉｎｇ、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）。タグは切断しなかった。
Ｌａｂｃｙｔｅエコー５５ｘを備えたＡｃｃｅｓｓ Ｌａｂｃｙｔｅ Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎを使用して、ＤＭＳＯ溶液から化合物をアッセイプレート（Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ ３８４ ＰＬＵＳ、ホワイト、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）上に分注する。５００μＭまたは１００μＭの選択された最も高いアッセイ濃度（これは要求に応じて変えることができる）に対して、１５０ｎｌの化合物溶液は５０ｍＭまたは１０ｍＭ ＤＭＳＯ化合物ストック溶液に移す。化合物を２回反復で試験する。化合物の各濃度がその前のものより５倍低い、一連の１１種の濃縮物を各化合物に移す。各ウェルが合計１５０ｎｌの化合物溶液となるようにＤＭＳＯを加える。アッセイは完全自動化ロボットシステムで実行する。アッセイのため、アッセイ緩衝液（１×ＰＢＳ；０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０；０．１％ＢＳＡ；濾過したもの）に混合したＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄタンパク質（１５ｎＭ最終アッセイ濃度）、ＳＯＳ１（１０ｎＭ最終アッセイ濃度）、ＧＴＰ（１０μＭ最終アッセイ濃度）、Ｌａｎｃｅ Ｅｕ－Ｗ１０２４標識したＳｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ（１．５ｎＭ最終アッセイ濃度）およびＡｎｔｉ－ＧＳＴ ｓｕｒｅｌｉｇｈｔ ＡＰＣ（３０ｎＭ最終アッセイ濃度）を含有する１５μｌを１５０ｎｌの化合物に加える。プレートを室温で保持する。６０分間のインキュベーション時間の後、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒのＴＲ－ＦＲＥＴ ＬＡＮＣＥ Ｕｌｔｒａ ｓｐｅｃｓを使用して、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ ＨＴＳ ＭｕｌｔｉｌａｂｅｌリーダーでＴＲ－ＦＲＥＴシグナルを測定する。各プレートは、陰性対照（試験化合物；ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄタンパク質を有する記載されたミックスの代わりに希釈ＤＭＳＯを有する）および陽性対照（試験化合物；ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄを含まない記載されたミックスの代わりに希釈ＤＭＳＯを有する）を含有する。陰性対照および陽性対照の値を正規化のために使用する。
Figure 2022523201000161

Figure 2022523201000162


Figure 2022523201000163


Figure 2022523201000164

Claims (19)

  1. 式（Ｉ）の化合物
    Figure 2022523201000165
     （式中、
    各Ｒ1は、独立して、ハロゲン、Ｃ1-3アルキルおよび－ＮＨ2からなる群から選択され、
    ｎは０、１、２または３であり、
    Ｒ10は、水素、ハロゲン、Ｃ1-3アルキルおよび－ＮＨ2からなる群から選択され、
    Ｒ2およびＲ3は、独立して、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｃ1-4アルキレン－Ｒq、－ＮＲwＲq、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲwＲq、－Ｃ（Ｏ）ＮＲwＲq、－Ｃ（Ｏ）ＯＲq、－Ｓ（Ｏ）2ＮＲwＲqおよび－ＮＲwＳ（Ｏ）2Ｒqからなる群から選択されるか、
    またはＲ2およびＲ3は、これらが結合している原子と一緒になって、１個もしくは複数の同じもしくは異なるＲtで置換されていてもよい５～６員のヘテロアリールを形成し、
    Ｒwは、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、－ＯＨ、－ＯＣ1-4アルキルおよび－ＮＨ2からなる群から選択され、
    Ｒqは、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、－ＯＨ、－ＯＣ1-4アルキルおよび－ＮＨ2からなる群から選択され、
    Ｒtは、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、－ＯＨ、－ＯＣ1-4アルキルおよび－ＮＨ2からなる群から選択され、
    Ｒ4は－Ｎ（Ｒx）－または－Ｏ－であり、
    Ｒxは、水素、Ｃ1-4アルキル、－ＯＨ、－ＯＣ1-4アルキルおよび－Ｃ1-5アルキレン－Ｏ－Ｒy1からなる群から選択され、
    Ｒy1は、水素、Ｃ1-4アルキルおよび－ＮＨ2からなる群から選択され、
    Ｒ5は、水素、Ｃ1-4アルキル、－ＯＨ、－ＯＣ1-4アルキルおよび－Ｃ1-5アルキレン－Ｏ－Ｒy2からなる群から選択され、
    Ｒy2は、水素、Ｃ1-4アルキルおよび－ＮＨ2からなる群から選択され、
    Ｒ6は水素またはＣ1-3アルキルであり、
    Ｒ7は、－Ｒa－Ｃｙおよび－Ｒa－Ｒbからなる群から選択されるか、
    またはＲ6およびＲ7は、これらが結合している窒素と一緒になって、５～１３員のヘテロシクリルもしくは５～１３員のヘテロアリールを形成し、前記ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールは、１個もしくは複数の同じもしくは異なるＲbで置換されており、
    Ｒaは、共有結合、－Ｃ1-5アルキレン－および－Ｃ1-3アルキレン－Ｒc－Ｃ1-3アルキレン（ＮＨ）ＣＨ2－からなる群から選択され、
    Ｒcは、共有結合、アリーレン、Ｃ5-14－カルボシクレン、５～１３員のヘテロアリーレンおよび５～１３員のヘテロシクレンからなる群から選択され、
    Ｃｙは、アリール、Ｃ5-14－カルボシクリル、５～１３員のヘテロアリールおよび５～１３員のヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｃｙは、－Ｒa1－Ｒbまたは－Ｒa1－Ｃｙ’で置換されており、Ｃｙは、１個または複数の同じまたは異なるＲbでさらに置換されていてもよく、
    Ｃｙ’は、アリール、５～９員のヘテロアリールおよび５～９員のヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｃｙ’は、１個または複数の同じまたは異なるＲbで置換されており、
    Ｒa1は共有結合または－Ｃ1-5アルキレン－であり、
    Ｒbは、水素、Ｃ2-3アルキニル、Ｃ1-4アルキル、－ＯＨ、－ＯＣ1-4アルキル、－ＮＨ2、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ2および－Ｃ1-5アルキレン－Ｏ－Ｃ1-5アルキルからなる群から選択される）
    またはその塩。
  2. 各Ｒ1が－Ｃｌまたは－Ｆであり、
    ｎが０、１または２である、
    請求項１に記載の化合物またはその塩。
  3. ｎが０である、
    請求項２に記載の化合物またはその塩。
  4. Ｒ10が、水素および－ＮＨ2からなる群から選択される、
    請求項１に記載の化合物またはその塩。
  5. Ｒ10が水素である、
    請求項４に記載の化合物またはその塩。
  6. Ｒ2が－ＯＨであり、
    Ｒ3が水素である、
    請求項１に記載の化合物またはその塩。
  7. Ｒ4が－Ｎ（Ｒx）－または－Ｏ－であり、
    Ｒxが水素またはＣ1-4アルキルである、
    請求項１に記載の化合物またはその塩。
  8. Ｒ4が－Ｎ（Ｒx）－または－Ｏ－であり、
    Ｒxが、水素、Ｃ1-2アルキルおよび－ＯＣＨ3からなる群から選択される、
    請求項１に記載の化合物またはその塩。
  9. Ｒ5が水素である、
    請求項１に記載の化合物またはその塩。
  10. Ｒ6が水素またはＣ1-3アルキルであり、
    Ｒ7が－Ｒa－Ｃｙである、
    請求項１に記載の化合物またはその塩。
  11. Ｒ6およびＲ7が、これらが結合している窒素と一緒になって、１個または複数の同じまたは異なるＲbで置換されている１個または複数の追加の窒素のヘテロ原子を含有する５～１３員のヘテロシクリルを形成する、
    請求項１に記載の化合物またはその塩。
  12. Ｒaが共有結合または－Ｃ1-4アルキレン－である、
    請求項１に記載の化合物またはその塩。
  13. Ｒaが－Ｃ1-2アルキレン－Ｒc－Ｃ1-2アルキレン（ＮＨ）ＣＨ2－であり、
    Ｒcが、共有結合、アリーレン、単環式Ｃ5-7－カルボシクレン、ヘテロ原子として少なくとも１個の窒素を有する単環式５～７員のヘテロアリーレンおよびヘテロ原子として少なくとも１個の窒素を有する単環式５～７員のヘテロシクレンからなる群から選択される、
    請求項１に記載の化合物またはその塩。
  14. Ｃｙが、アリールおよび５～１３員のヘテロアリールからなる群から選択され、前記アリールおよびヘテロアリールが、－Ｒa1－Ｒbまたは－Ｒa1－Ｃｙ’および１個または複数の同じまたは異なるＲbで置換されており、
    Ｃｙ’が、アリール、５～９員のヘテロアリールおよび５～９員のヘテロシクリルからなる群から選択され、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルが、１個または複数の同じまたは異なるＲbで置換されており、
    Ｒa1が共有結合または－Ｃ1-4アルキレン－である、
    請求項１に記載の化合物またはその塩。
  15. Ｒbが、水素、Ｃ1-3アルキル、－ＯＨおよび－ＯＣ1-3アルキルからなる群から選択される、
    請求項１に記載の化合物またはその塩。
  16. 医薬として使用するための、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  17. がんの処置および／または予防に使用するための、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  18. 少なくとも１種の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含み、且つ少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含んでいてもよい、医薬組成物。
  19. 請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩ならびに少なくとも１種の他の細胞増殖抑制性活性物質および／または細胞傷害性活性物質を含む、薬学的調製物。
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