CN113474340A - 作为ras抑制剂的新型异吲哚啉酮取代的吲哚和衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的新型异吲哚啉酮或异苯并呋喃酮取代的吲哚和衍生物，其中基团R1至R7、R10和n具有权利要求和说明书中给出的含义；其作为RAS家族蛋白抑制剂的用途和其作为药物的用途，特别是作为用于治疗和/或预防肿瘤疾病的药剂的用途。

Description

作为RAS抑制剂的新型异吲哚啉酮取代的吲哚和衍生物
技术领域
本发明涉及式(I)的新型异吲哚啉酮或异苯并呋喃酮取代的吲哚和衍生物
Figure BDA0003227941410000011
其中基团R1至R7、R10和n具有权利要求和说明书中给出的含义；其作为RAS家族蛋白抑制剂的用途和其作为药物的用途，特别是作为用于治疗和/或预防肿瘤疾病的药剂的用途。
背景技术
三种人类RAS基因KRAS、NRAS和HRAS编码四种不同的RAS蛋白(KRAS-4A、KRAS-4B、NRAS和HRAS)，所述RAS蛋白属于小GTP酶的蛋白质家族，作为参与细胞信号传导的二元分子开关起作用。RAS中的激活突变(如甘氨酸12突变)是人类癌症中最常见的致癌驱动因素之一。KRAS是最常突变的致癌基因，其中在胰腺癌中的突变率为86-96％，在结直肠癌中的突变率为40-54％以及在肺腺癌中的突变率为27-39％。NRAS主要在黑色素瘤和血液恶性肿瘤中发生突变，而HRAS突变则在唾液腺和泌尿道癌中发现。
已知的是，RAS家族通过两种不同的构象状态循环，所述构象状态由与核苷酸的不同结合和生物活性的相应变化来定义(图2)。在关闭状态下，RAS蛋白与核苷酸鸟苷二磷酸(GDP)结合，而在开启状态下，它们与核苷酸鸟苷三磷酸(GTP)结合。GTP的γ-磷酸酯将开关I和开关II两个区域(Milburn M等人，Science 2004,247(4945):939-945)保持呈紧凑构型，所述构型允许与下游效应物(诸如CRAF、PI3Kα和RALGDS)相互作用以及与SOS1和SOS2的变构位点相互作用。γ-磷酸酯水解产生GDP-RAS导致开关区域的构象变化，导致形成无法结合效应分子的非活性状态(Vetter IR&Wittinghofer A.Science,2001,294(5545):1299-1304；Ostrem JM&Shokat KM.Nat.Rev.Drug.Discov.2016,15(11):771-785)。RAS本身具有内在但微弱的GTP酶活性，所述活性通过催化RAS失活的GTP酶激活蛋白(GAP)增强。结合的核苷酸GDP交换为GTP是由鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)促进的，这在KRAS的情况下由SOS1和SOS2执行(Liceras-Boillos P等人，Oncogene,2016,35(50):6389-6402)。GEF催化在细胞质中从RAS释放GDP，并且将其用更丰富的细胞内GTP替代。RAS中的致癌突变损害GTP水解，导致激活的GTP-RAS形式稳定化以及增强的RAS信号传导。最常见的突变作为在密码子12、13和61处的单点突变发生(Prior IA等人，Cancer Res.,2012,72(10):2457-2467)。
当处于GTP结合状态时，RAS家族蛋白是具有活性的，并且与包括CRAF和磷酸肌醇3-激酶(PI3K)的效应蛋白接合以促进RAF/丝裂原或细胞外信号调节激酶(MEK/ERK)通路、PI3K/AKT/哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)通路和RalGDS(Ral鸟嘌呤核苷酸解离刺激因子)通路(McCormick等人，J.Mol.Med.(Berl).,2016,94(3):253-8；Rodriguez-Viciana等人，Cancer Cell.2005,7(3):205-6)。这些通路影响多样的细胞过程，诸如增殖、存活、代谢、运动性、血管生成、免疫和生长(Young等人，Adv.Cancer Res.,2009,102:1-17；Rodriguez-Viciana等人,Cancer Cell.2005,7(3):205-6)。
尽管KRAS可用作针对许多癌症的优异药物靶点，但直接抑制致癌RAS已被证明具有挑战性。尽管进行了数十年的研究，但还没有直接靶向RAS的治疗剂获得临床批准。造成这种情况的主要原因是RAS表面上缺乏可被药物靶向的口袋。然而，近年来围绕RAS的研究重新兴起，这是由于越来越相信RAS可能能够用低分子量有机分子进行药物靶向。这种信念是由在RAS表面上发现两个口袋引发的，所述口袋可能潜在地顺应于小分子药物的发现。已经公开了与KRAS的开关I区域与II区域之间的浅口袋(本文称为“开关I/II口袋(SI/II-P)”)结合的小分子(Sun Q等人,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.2012,51(25):6140-6143；Maurer T等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2012,109(14):5299-5304)。此外，还公开了与位于GDP-KRASG12C中开关II环上方的RAS上的第二口袋(本文称为“开关II口袋(SII-P)”)结合的共价连接的小分子(Ostrem JM&Shokat KM Nat.Rev.Drug.Discov.,2016,15(11):771-785)。
共价KRASG12C抑制剂已经公开于现有技术文献WO 2014/152588、WO 2015/054572、WO 2016/049524、WO 2016/168540、WO 2017/15562、WO 2018/064510、WO 2018/068017、WO2018/140513、WO 2018/140514、WO 2018/119183中。
本发明的目的是提供可用于预防和/或治疗以过度或异常细胞增殖为特征的疾病和/或病症的新化合物。
已经发现，本发明的化合物结合所有野生型RAS家族蛋白，此外它们结合突变RAS蛋白的活性和非活性形式(GTP和GDP结合形式)，特别地结合开关I/II口袋(SI/II-P)，特别是GDP和GTP结合的KRAS。结合KRAS并且阻断与其效应蛋白的相互作用会减少下游信号传导(pERK和pAKT)并且抑制KRAS突变细胞中的异常细胞增殖。
靶向KRAS的GTP结合形式的本发明化合物与仅靶向GDP结合的KRAS的本领域其他化合物相比具有以下优点：首先，GTP-KRAS是携带KRAS突变的癌细胞中存在的主要形式；其次，它负责激活下游效应物；第三，它参与前馈环路，通过与变构位点结合来增强SOS1和SOS2的GEF活性。通过结合突变KRAS蛋白的活性和非活性形式(GTP和GDP结合形式)，本发明的化合物阻断GDP-KRAS与SOS1催化位点之间的相互作用。与本领域中的共价KRASG12C抑制剂形成对比，本发明的化合物抑制GTP-KRAS与SOS1的变构位点及其下游效应物(CRAF和PI3Kα)之间的相互作用。
发明内容
本发明的目的是提供新型RAS家族蛋白抑制剂，除了与突变KRAS蛋白的活性和非活性形式(GTP和GDP结合形式)结合之外，该抑制剂还结合所有三种野生型RAS家族蛋白。已经发现，下文定义的式(I)的化合物通过结合GDP和GTP结合的KRAS、抑制与效应物(例如SOS1、CRAF和PI3K)的关键蛋白质-蛋白相互作用而充当突变KRAS的抑制剂。式(I)的化合物抑制GTP-KRAS的细胞形成，并且与共价KRASG12C抑制剂形成对比，还抑制GTP-KRAS水解为GDP-KRAS，有效抑制RAS循环。式(I)的化合物显示减少下游信号传导(例如pERK)并抑制KRAS突变细胞的增殖，并且此外还抑制GDP-KRAS与SOS1催化位点之间的相互作用并抑制GTP-KRAS与其效应物(CRAF和PI3Kα)及SOS1的变构位点之间的相互作用。
本发明的化合物可用于预防和/或治疗以过度或异常细胞增殖为特征的疾病和/或病症，特别是用于治疗和/或预防癌症。
附图说明
图1GCP-KRASG12D中I-093的X射线结构
图2KRAS跳动心脏切换机制
在Channing Der的“癌症的跳动心脏”方向中，KRAS被描绘为在其与结合的核苷酸GDP的“关闭状态”和其与结合的GCP的“开启状态”之间切换。GDP交换为GTP是由鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)促进的，在KRAS的情况下，这主要由SOS执行。GTP的镁和γ-磷酸酯保持两个开关区域，开关I和开关II处于紧凑构型，从而允许与下游效应物(此处显示为CRAF以供说明)相互作用。还显示了KRAS循环中的三个蛋白-蛋白抑制(PPI)干预点：(i)GDP-KRAS与SOS的催化位点的结合，(ii)GTP-KRAS与SOS的变构位点的结合和(iii)GTP-KRAS与下游效应物的结合。
具体实施方式
本发明涉及式(I)的新型异吲哚啉酮或异苯并呋喃酮取代的吲哚和衍生物，
Figure BDA0003227941410000051
其中
(A0)
每个R1独立地选自卤素、C1-3烷基和-NH2
n为0、1、2或3
(B0)
R10选自氢、卤素、C1-3烷基和-NH2
(C0)
R2和R3独立地选自氢、卤素、-OH、-C1-4亚烷基-Rq、-NRwRq、-NHC(O)NRwRq、-C(O)NRwRq、-C(O)ORq、-S(O)2NRwRq和-NRwS(O)2Rq
或者R2和R3与它们附接的原子一起形成5-6元杂芳基，其任选地被一个或多个相同或不同的Rt取代
Rw选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、-OH、-OC1-4烷基和和-NH2
Rq选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、-OH、-OC1-4烷基和-NH2
Rt选自C1-4烷基、C3-6环烷基、-OH、-OC1-4烷基和-NH2
(D0)
R4为-N(RX)-或-O-
Rx选自氢、C1-4烷基、-OH、-OC1-4烷基和-C1-5亚烷基-0-Ry1
Ry1选自氢、C1-4烷基和-NH2
(E0)
R5选自氢、C1-4烷基、-OH、-OC1-4烷基和-C1-5亚烷基-O-Ry2
Ry2选自氢、C1-4烷基和-NH2
(F0)
R6为氢或C1-3烷基
R7选自-Ra-Cy和-Ra-Rb
或者R6和R7与它们附接的氮一起形成5-13元杂环基或5-13元杂芳基，其中所述杂环基或杂芳基被一个或多个相同或不同的Rb取代
(G0)
Ra选自共价键、-C1-5亚烷基-和-C1-3亚烷基-Rc-C1-3亚烷基(NH)CH2-
Rc选自共价键、亚芳基、C5-14-碳环烯、5-13元杂亚芳基和5-13元杂环烯(H0)
Cy选自芳基、C5-14-碳环基、5-13元杂芳基和5-13元杂环基；其中Cy被-Ra1-Rb或-Ra1-Cy’取代并且Cy任选地进一步被一个或多个相同或不同的Rb取代
Cy’选自芳基、5-9元杂芳基和5-9元杂环基；其中Cy’被一个或多个相同或不同的Rb取代
Ra1为共价键或-C1-5亚烷基-
(I0)
Rb选自氢、C2-3炔基、C1-4烷基、-OH、-OC1-4烷基、-NH2、-C(O)NH2和-C1-5亚烷基-O-C1-5烷基
或其盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I’)的化合物或其盐
Figure BDA0003227941410000061
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10和n如上所定义。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I”)的化合物或其盐
Figure BDA0003227941410000071
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10和n如上所定义。
应理解的是，式(I’)和(I”)的化合物各自是式(I)的化合物的子集，并且每当使用术语“式(I)的化合物”时，这也包括式(I’)和(I”)的化合物，除非另有说明。
在另一个实施方案(A1)中，本发明涉及式(I)的化合物，其中
每个R1独立地选自卤素和C1-3烷基
n为0、1、2或3
或其盐。
在另一个实施方案(A2)中，本发明涉及式(I)的化合物，其中
每个R1独立地选自-Cl、-F、-NH2和-CH3
n为0或2
或其盐。
在另一个实施方案(A3)中，本发明涉及式(I)的化合物，其中
每个R1为-Cl或-F
n为0、1或2
或其盐。
在另一个实施方案(A4)中，本发明涉及式(I)的化合物，其中
n为0
或其盐。
在另一个实施方案(B1)中，本发明涉及式(I)的化合物，其中
R10选自氢、-CH3和-NH2
或其盐。
在另一个实施方案(B2)中，本发明涉及式(I)的化合物，其中
R10选自氢和-NH2
或其盐。
在另一个实施方案(B3)中，本发明涉及式(I)的化合物，其中
R10为氢
或其盐。
在另一个实施方案(C1)中，本发明涉及式(I)的化合物，其中
R2和R3独立地选自卤素、-OH、-NRwRq、-NHC(O)NRwRq、-NRwS(O)2Rq
Rw选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、-OH、-OC1-4烷基和和-NH2
Rq选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、-OH、-OC1-4烷基和-NH2
或其盐。
在另一个实施方案(C2)中，本发明涉及式(I)的化合物，其中
R2和R3独立地选自氢、-OH和-C1-4烷基
或
或者R2和R3与它们附接的原子一起形成具有至少一个氮作为杂原子的5-6元杂芳基，其任选地被一个或多个相同或不同的Rt取代
Rt选自C1-4烷基和-OH
或其盐。
在另一个实施方案(C3)中，本发明涉及式(I)的化合物，其中
或者R2和R3与它们附接的原子一起形成具有至少一个氮作为杂原子的5-6元杂芳基，其任选地被一个或多个相同或不同的Rt取代
Rt选自C1-4烷基、C3-6环烷基、-OH、-OC1-4烷基和-NH2
或其盐。
在另一个实施方案(C4)中，本发明涉及式(I)的化合物，其中
R2为-OH
R3为氢
或其盐。
在另一个实施方案(D1)中，本发明涉及式(I)的化合物，其中
R4为-N(Rx)-或-O-
Rx选自氢、-CH3和-OH、-OCH3和-C1-3亚烷基-O-Ry1
Ry1选自氢、-CH3和-NH2
或其盐。
在另一个实施方案(D2)中，本发明涉及式(I)的化合物，其中
R4为-N(Rx)-或-O-
Rx为氢或C1-4烷基
或其盐。
在另一个实施方案(D3)中，本发明涉及式(I)的化合物，其中
R4为-N(Rx)-或-O-
Rx选自氢、C1-2烷基和-OCH3
或其盐。
在另一个实施方案(D4)中，本发明涉及式(I)的化合物，其中
R4为-N(Rx)-
Rx为-C1-5亚烷基-O-Ry1
Ry1选自氢、-CH3和-NH2
或其盐。
在另一个实施方案(E1)中，本发明涉及式(I)的化合物，其中
R5选自氢、C1-4烷基、-OH和-OC1-4烷基
或其盐。
在另一个实施方案(E2)中，本发明涉及式(I)的化合物，其中
R5为-C1-5亚烷基-O-Ry2
Ry2选自氢、C1-4烷基和-NH2
或其盐。
在另一个实施方案(E3)中，本发明涉及式(I)的化合物，其中
R5为氢或-CH3
或其盐。
在另一个实施方案(E4)中，本发明涉及式(I)的化合物，其中
R5为氢
或其盐。
在另一个实施方案(F1)中，本发明涉及式(I)的化合物，其中
R6为氢或-CH3
R7为-Ra-Cy或-Ra-Rb
或其盐。
在另一个实施方案(F2)中，本发明涉及式(I)的化合物，其中
R6为氢或C1-3烷基
R7为-Ra-Cy
或其盐。
在另一个实施方案(F3)中，本发明涉及式(I)的化合物，其中
或者R6和R7与它们附接的氮一起形成含有一个或多个额外氮杂原子的5-13元杂环基或含有一个或多个额外氮杂原子的5-13元杂芳基，其中所述杂环基或杂芳基被一个或多个相同或不同的Rb取代
或其盐。
在另一个实施方案(F4)中，本发明涉及式(I)的化合物，其中
R6和R7与它们附接的氮一起形成含有一个或多个额外氮杂原子的5-13元杂环基，其被一个或多个相同或不同的Rb取代
或其盐。
在另一个实施方案(G1)中，本发明涉及式(I)的化合物，其中
Ra为共价键或-C1-4亚烷基-
或其盐。
在另一个实施方案(G2)中，本发明涉及式(I)的化合物，其中
Ra选自-CH2-、-CH2-CH2-和-CH(CH3)-
或其盐。
在另一个实施方案(G3)中，本发明涉及式(I)的化合物，其中
Ra为共价键
或其盐。
在另一个实施方案(G4)中，本发明涉及式(I)的化合物，其中
Ra为-C1-3亚烷基-Rc-C1-3亚烷基(NH)CH2-
Rc选自共价键、亚芳基、C5-14-碳环烯、5-13元杂亚芳基和5-13元杂环烯
或其盐。
在另一个实施方案(G5)中，本发明涉及式(I)的化合物，其中
Ra为-C1-3亚烷基-Rc-C1-3亚烷基(NH)CH2-
Rc选自共价键、亚芳基、单环C5-7-碳环烯、单环5-7元杂亚芳基和单环5-7元杂环烯
或其盐。
在另一个实施方案(G6)中，本发明涉及式(I)的化合物，其中
Ra为-C1-2亚烷基-Rc-C1-2亚烷基(NH)CH2-
Rc选自共价键、亚芳基、单环C5-7-碳环烯、具有至少一个氮作为杂原子的单环5-7元杂亚芳基和具有至少一个氮作为杂原子的单环5-7元杂环烯
或其盐。
在另一个实施方案(H1)中，本发明涉及式(I)的化合物，其中
Cy选自芳基和5-13元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基被-Ra1-Rb或-Ra1-Cy’和一个或多个相同或不同的Rb取代
Cy’选自芳基、5-9元杂芳基和5-9元杂环基；其中所述芳基、杂芳基和杂环基被一个或多个相同或不同的Rb取代
Ra1为共价键或-C1-4亚烷基-
或其盐。
在另一个实施方案(H2)中，本发明涉及式(I)的化合物，其中
Cy选自芳基和含有至少一个氮作为杂原子的5-13元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基被-Ra1-Rb或-Ra1-Cy’和一个或多个相同或不同的Rb取代
Cy’选自芳基、5-9元杂芳基和5-9元杂环基；其中所述芳基、杂芳基和杂环基被一个或多个相同或不同的Rb取代
Ra1为共价键或-C1-4亚烷基-
或其盐。
在另一个实施方案(H3)中，本发明涉及式(I)的化合物，其中
Cy是含有至少一个氮作为杂原子的5-9元杂芳基，其任选被-Ra1-Rb、-Ra1-Cy’或Rb之一取代
Cy’选自芳基和含有至少一个氮作为杂原子的5-9元杂芳基；其中所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个相同或不同的Rb取代
Ra1为共价键或-C1-3亚烷基-
或其盐。
在另一个实施方案(H4)中，本发明涉及式(I)的化合物，其中
Cy选自吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基和苯并三唑基；任选地被-Ra1-Rb、-Ra1-Cy’或Rb之一取代
Ra1为共价键或-C1-3亚烷基-
或其盐。
在另一个实施方案(I1)中，本发明涉及式(I)的化合物，其中
Rb选自氢、C2-3炔基、C1-4烷基、-OH、-OC1-4烷基、-NH2和-C(O)NH2
或其盐。
在另一个实施方案(I2)中，本发明涉及式(I)的化合物，其中
Rb选自氢、C2-3炔基、C1-4烷基、-OH和-OC1-4烷基
或其盐。
在另一个实施方案(I3)中，本发明涉及式(I)的化合物，其中
Rb选自氢、C1-3烷基、-OH和-OC1-3烷基
或其盐。
上述各个实施方案代表式(I)的化合物的结构亚组(A0)至(A4)、(B0)至(B3)、(C0)至(C4)、(D0)至(D4)、(E0)至(E4)、(F0)至(F4)、(G0)至(G6)、(H0)至(H4)、(I0)至(I3)。这些结构亚组可以彼此组合为(A)(B)(C)(D)(E)(F)(G)(H)(I)以具体定义式(I)、(I’)或(I”)的化合物的本发明的另外实施方案。因此，本发明的另外实施方案在本文中定义为式(I)的化合物，作为特定结构亚组(A)(B)(C)(D)(E)(F)(G)(H)(I)的组合，其中(A)选自(A0)至(A4)；(B)选自(B0)至(B3)，(C)选自(C0)至(C4)，(D)选自(D0)至(D4)，(E)选自(E0)至(E4)，(F)选自(F0)至(F4)，(G)选自(G0)至(G6)，(H)选自(H0)至(H4)，(I)选自(I0)至(I3)。
本发明进一步涉及其式(I)、(I’)或(I”)的化合物的水合物、溶剂化物、多晶型物、代谢物、前药。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)、(I’)或(I”)的化合物的药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明涉及抑制细胞中RAS家族蛋白的方法，其包括使细胞与式(I)、(I’)或(I”)的化合物接触。
在另一方面，本发明涉及抑制细胞中KRAS蛋白的GTP和GDP结合形式的方法，其包括使细胞与式(I)、(I’)或(I”)的化合物接触。
在另一方面，本发明涉及抑制KRAS突变细胞中KRAS::SOS1相互作用的方法，其包括使细胞与式(I)、(I’)或(I”)的化合物接触。
在另一方面，本发明涉及抑制KRAS突变细胞中KRAS::CRAF相互作用的方法，其包括使细胞与(I)、(I’)或(I”)的化合物接触。
在另一方面，本发明涉及抑制KRAS突变细胞中KRAS::PI3Kα相互作用的方法，其包括使细胞与式(I)、(I’)或(I”)的化合物接触。
在另一方面，本发明涉及抑制KRAS突变细胞增殖的方法，其包括使细胞与式(I)、(I’)或(I”)的化合物接触。
在另一方面，本发明涉及式(I)、(I’)或(I”)的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗和/或预防疾病和/或病症，其中抑制RAS家族蛋白，即KRAS、NRAS或HRAS蛋白具有治疗益处，包括但不限于抑制突变KRAS蛋白。
在另一方面，本发明涉及式(I)、(I’)或(I”)的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗和/或预防疾病和/或病症，其中抑制KRAS和SOS1蛋白相互作用具有治疗益处。
在另一方面，本发明涉及式(I)、(I’)或(I”)的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗和/或预防疾病和/或病症，其中抑制KRAS和CRAF蛋白相互作用具有治疗益处。
在另一方面，本发明涉及式(I)、(I’)或(I”)的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗和/或预防疾病和/或病症，其中抑制KRAS和PI3Kα蛋白相互作用具有治疗益处。
在另一方面，本发明涉及式(I)、(I’)或(I”)的化合物或其药学上可接受的盐用作药物。
此外，本发明涉及式(I)、(I’)或(I”)的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗和/或预防癌症。
此外，本发明涉及一种治疗和/或预防癌症的方法，其包括将治疗有效量的式(I)、(I’)或(I”)的化合物或其药学上可接受的盐施用给人。
例如，可以用本发明的化合物治疗以下癌症、肿瘤和其他增殖性疾病，但不限于此：
头和颈的癌症/肿瘤/癌：例如，鼻腔、鼻旁窦、鼻咽、口腔(包括唇、牙龈、牙槽嵴、磨牙后三角、口底、舌、硬腭、颊粘膜)，口咽(包括舌底、扁桃体、扁桃体柱、软腭、扁桃体窝、咽壁)、中耳、喉(包括上喉、声门、声门下、声带)、下咽、唾液腺(包括小唾液腺)的肿瘤/癌/癌症；
肺部的癌症/肿瘤/癌：例如，非小细胞肺癌(NSCLC)(鳞状细胞癌、梭形细胞癌、腺癌、大细胞癌、透明细胞癌、细支气管肺泡)、小细胞肺癌(SCLC)(燕麦细胞癌、中间细胞癌、合并燕麦细胞癌)；
纵膈的赘瘤：例如，神经源性肿瘤(包括神经纤维瘤、神经鞘瘤、恶性神经鞘瘤、神经肉瘤、神经节神经母细胞瘤、神经节瘤、神经母细胞瘤、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤)、生殖细胞瘤(包括精原细胞瘤、畸胎瘤、非精原细胞瘤)、胸腺肿瘤(包括胸腺瘤、胸腺脂肪瘤、胸腺癌、胸腺类癌)、间充质肿瘤(包括纤维瘤、纤维肉瘤、脂肪瘤、脂肪肉瘤、粘液瘤、间皮瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、黄色肉芽肿、间叶瘤、血管瘤、血管内皮瘤、血管外皮细胞瘤、淋巴管瘤、淋巴管外皮细胞瘤、淋巴管肌瘤)；
胃肠(GI)道的癌症/肿瘤/癌：例如，以下的肿瘤/癌/癌症：食道、胃(胃癌)、胰腺、肝和胆道系统(包括肝细胞癌(HCC)，例如儿童HCC、纤维板层HCC、合并HCC、梭形细胞HCC、透明细胞HCC、巨细胞HCC、癌肉瘤HCC、硬化性HCC；肝母细胞癌；胆管癌；胆管细胞癌；肝囊腺癌；血管肉瘤、血管内皮瘤、平滑肌肉瘤、恶性神经鞘瘤、纤维肉瘤、肝门胆管肿瘤(Klatskintumor))、胆囊、肝外胆管、小肠(包括十二指肠、空肠、回肠)、大肠(包括盲肠、结肠、直肠、肛门；结肠直肠癌、胃肠道间质肿瘤(GIST))、泌尿生殖系统(包括肾，例如肾盂、肾细胞癌(RCC)、肾母细胞瘤(威尔姆斯氏肿瘤(Wilms’tumor))、肾上腺样瘤、格拉维茨氏肿瘤(Grawitz tumor)；输尿管；膀胱，例如脐尿管癌、尿路上皮癌；尿道，例如远端、球茎膜、前列腺；前列腺(雄激素依赖性、雄激素非依赖性、去势抵抗性、激素非依赖性、激素难治性)，阴茎)；
睾丸癌症/肿瘤/癌：例如，精原细胞瘤、非精原细胞瘤，
妇科癌症/肿瘤/癌：例如，卵巢、输卵管、腹膜、子宫颈、外阴、阴道、子宫体(包括子宫内膜、基底)的肿瘤/癌/癌症；
乳腺的癌症/肿瘤/癌：例如，乳腺癌(浸润性导管癌、胶体癌、小叶浸润癌、小管癌、腺样囊性癌、乳头状癌、髓样癌、粘液癌)、激素受体阳性乳腺癌(雌激素受体阳性乳腺癌、黄体酮受体阳性乳腺癌)、Her2阳性乳腺癌、三阴性乳腺癌、佩吉特氏乳腺病(Paget'sdisease of the breast)；
内分泌系统的癌症/肿瘤/癌：例如，以下的肿瘤/癌/癌症：内分泌腺、甲状腺(甲状腺癌/肿瘤；乳头状的、滤泡性的、间变性的、髓样的)、甲状旁腺(甲状旁腺癌/肿瘤)、肾上腺皮质(肾上腺皮质癌/肿瘤)、脑垂体(包括泌乳素瘤、颅咽管瘤)、胸腺、肾上腺、松果体、颈动脉体、胰岛细胞瘤、副神经节、胰腺内分泌肿瘤(PET；非功能性PET、胰多肽瘤(PPoma)、胃泌素瘤、胰岛素瘤、血管活性肠肽瘤(VIPoma)、胰高血糖素瘤、生长抑素瘤、生长激素释放因子瘤(GRFoma)、促肾上腺皮质激素瘤(ACTHoma))、类癌肿瘤；
软组织肉瘤：例如，纤维肉瘤、纤维组织细胞瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、血管肉瘤、淋巴管肉瘤、卡波西肉瘤、血管球瘤、血管外皮细胞瘤、滑膜肉瘤、腱鞘巨细胞瘤、胸膜和腹膜孤立性纤维瘤、弥漫性间皮瘤、恶性外周神经鞘瘤(MPNST)、颗粒细胞瘤、透明细胞肉瘤、黑素细胞神经鞘瘤、神经丛肉瘤(plexosarcoma)、神经母细胞瘤、神经节神经母细胞瘤、神经上皮瘤、骨外尤文氏肉瘤、副神经节瘤、骨外软骨肉瘤、骨外骨肉瘤、间质瘤、肺泡软组织肉瘤、上皮样肉瘤、肾外横纹肌样瘤、促结缔组织增生性小细胞瘤；
骨肉瘤：例如，骨髓瘤、网状细胞肉瘤、软骨肉瘤(包括中央、外周、透明细胞，间充质软骨肉瘤)、骨肉瘤(包括骨膜外的、骨膜的、高级表面、小细胞、辐射诱导的骨肉瘤，佩吉特氏肉瘤)、尤文氏肿瘤、恶性巨细胞瘤、釉质瘤、(纤维)组织细胞瘤、纤维肉瘤、脊索瘤、小圆细胞肉瘤、血管内皮瘤、血管外皮细胞瘤、骨软骨瘤、骨样骨瘤、成骨细胞瘤、嗜酸性肉芽肿、软骨母细胞瘤；
间皮瘤：例如，胸膜间皮瘤、腹膜间皮瘤；
皮肤癌：例如，基底细胞癌、鳞状细胞癌、默克尔细胞癌、黑色素瘤(包括皮肤黑色素瘤、浅表扩散性黑色素瘤、恶性雀斑样痣黑色素瘤、肢端雀斑样痣黑色素瘤、结节性黑色素瘤、眼内黑色素瘤)、光化性角化病、眼睑癌；
中枢神经系统和脑的肿瘤：例如，星形细胞瘤(脑的、小脑的、弥漫性、纤维性、间变性、毛细胞性、原生质性、饲肥星形细胞性(gemistocytary))、胶质母细胞瘤、胶质瘤、少突神经胶质瘤、少突星形细胞瘤、室管膜瘤、室管膜母细胞瘤、脉络丛肿瘤、成神经管细胞瘤、脑膜瘤、神经鞘瘤、血管母细胞瘤、血管瘤、血管外皮细胞瘤、神经瘤、神经节瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、神经瘤(例如，听神经瘤)、脊髓轴肿瘤；
淋巴瘤和白血病：例如，B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)(包括小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、淋巴浆细胞样淋巴瘤(LPL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大细胞淋巴瘤(DLCL)、伯基特淋巴瘤(BL))、T细胞非霍奇金淋巴瘤(包括间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、外周T细胞淋巴瘤(PTCL))、淋巴母细胞T细胞淋巴瘤(T-LBL)、成人T细胞淋巴瘤、淋巴母细胞B细胞淋巴瘤(B-LBL)、免疫细胞瘤、慢性B细胞淋巴细胞白血病(B-CLL)、慢性T细胞淋巴细胞白血病(T-CLL)B细胞小淋巴细胞淋巴瘤(B-SLL)、皮肤T细胞淋巴瘤(CTLC)、原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)、免疫母细胞瘤、霍奇金病(HD)(包括结节性淋巴细胞为主型HD(NLPHD)、结节性硬化症HD(NSHD)、混合细胞性HD(MCHD)、富于淋巴细胞经典型HD、淋巴细胞消减型HD(LDHD))、大颗粒淋巴细胞白血病(LGL)、慢性粒细胞白血病(CML)、急性粒细胞/骨髓性白血病(AML)、急性淋巴/淋巴细胞白血病(ALL)、急性早幼粒细胞白血病(APL)、慢性淋巴细胞/淋巴白血病(CLL)、幼淋巴细胞白血病(PLL)、多毛细胞白血病、慢性粒细胞/骨髓性白血病(CML)、骨髓瘤、浆细胞瘤、多发性骨髓瘤(MM)、浆细胞瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)、慢性粒单核细胞白血病(CMML)；
原发部位不明的癌症(CUP)；
上述所提及的特征在于它们在体内的特定位置/起源的所有癌症/肿瘤/癌意在包括原发性肿瘤和由其衍生的转移性肿瘤。
上述所有癌症/肿瘤/癌可以通过其组织病理学分类进一步区分：
上皮癌，例如鳞状细胞癌(SCC)(原位癌、浅表浸润性、疣状癌、假肉瘤、间变性、移行细胞的、淋巴上皮的)、腺癌(AC)(分化良好、粘液性、乳头状、多形性巨细胞、导管、小细胞、印戒细胞、梭形细胞、透明细胞、燕麦细胞、胶体、腺鳞的、粘液表皮样、腺样囊性)、粘液性囊腺癌、腺泡细胞癌、大细胞癌、小细胞癌、神经内分泌肿瘤(小细胞癌、副神经节瘤、类癌)；嗜酸性细胞癌；
非上皮癌症，例如肉瘤(纤维肉瘤、软骨肉瘤、横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤、血管内皮瘤、巨细胞肉瘤、淋巴肉瘤、纤维组织细胞瘤、脂肪肉瘤、血管肉瘤、淋巴管肉瘤、神经纤维肉瘤)、淋巴瘤、黑色素瘤、生殖细胞肿瘤、血液肿瘤、混合和未分化癌；
在另一方面，如本文(上文和下文)所定义的待治疗/预防的疾病/病症/癌症选自胰腺癌、结肠直肠癌、肺癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、子宫癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、急性髓性白血病、膀胱癌、尿路上皮癌、胃癌、宫颈癌、头颈部鳞状细胞癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、食道癌、慢性淋巴细胞白血病、肝细胞癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤、肾癌和肉瘤、唾液腺癌和泌尿道癌。
本发明的化合物可以单独使用或与一种或若干种其他药理学活性物质组合使用，所述药理学活性物质诸如现有技术或标准护理化合物，例如像细胞增殖抑制剂、抗血管生成物质、类固醇或免疫调节剂/检查点抑制剂等。
可以与根据本发明的化合物组合使用的药理学上活性的物质包括但不限于：激素、激素类似物和抗激素(例如，它莫西芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、氟维司群、醋酸甲地孕酮、氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、氨鲁米特、醋酸环丙孕酮、非那甾胺、醋酸布舍瑞林、氟氢可的松、氟甲睾酮、甲羟孕酮、奥曲肽)，芳香酶抑制剂(例如，阿那曲唑、来曲唑、利阿唑、伏氯唑、依西美坦、阿他美坦)，LHRH激动剂和拮抗剂(例如，醋酸戈舍瑞林、亮丙瑞林(luprolide))，生长因子和/或其相应受体(生长因子，例如像血小板衍生生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、表皮生长因子(EGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、人表皮生长因子(HER，例如，HER2、HER3、HER4)和肝细胞生长因子(HGF)和/或其相应的受体)的抑制剂，抑制剂例如是(抗)生长因子抗体，(抗)生长因子受体抗体和酪氨酸激酶抑制剂，例如像西妥昔单抗、吉非替尼、阿法替尼、尼达尼布、伊马替尼、拉帕替尼、博舒替尼、贝伐珠单抗和曲妥珠单抗)；抗代谢药(例如，抗叶酸剂诸如甲氨蝶呤、雷替曲塞，嘧啶类似物诸如5-氟尿嘧啶(5-FU)、核糖核苷和脱氧核糖核苷类似物、卡培他滨和吉西他滨，嘌呤和腺苷类似物诸如巯嘌呤、硫鸟嘌呤、克拉屈滨和喷司他丁，阿糖胞苷(ara C)，氟达拉滨)；抗肿瘤抗生素(例如，蒽环霉素诸如多柔比星、阿霉素脂质体(聚乙二醇化脂质体多柔比星盐酸盐、myocet(非聚乙二醇化脂质体多柔比星)、柔红霉素、表柔比星和伊达比星，丝裂霉素-C、博来霉素、放线菌素、普卡霉素、链脲霉素)；铂衍生物(例如，顺铂、奥沙利铂、卡铂)；烷基化剂(例如，雌氮芥、氮芥(meclorethamine)、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、达卡巴嗪、环磷酰胺、异环磷酰胺、替莫唑胺、亚硝基脲(例如像卡莫司汀和洛莫司汀(lomustin))、噻替派)；抗有丝分裂剂(例如，长春花生物碱，例如像长春花碱、长春地辛、长春瑞宾和长春新碱；和紫杉烷，诸如紫杉醇、多西紫杉醇)；血管生成抑制剂(例如，他喹莫德(tasquinimod))，微管蛋白(tubuline)抑制剂；DNA合成抑制剂、PARP抑制剂、拓扑异构酶抑制剂(例如，表鬼臼毒素，例如像依托泊苷和凡毕复(etopophos)，替尼泊苷，安吖啶(amsacrin)，拓扑替康，伊立替康，米托蒽醌)、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如，PDK 1抑制剂、Raf抑制剂、A-Raf抑制剂、B-Raf抑制剂、C-Raf抑制剂、mTOR抑制剂、mTORC1/2抑制剂、PI3K抑制剂、PI3Kα抑制剂、双重mTOR/PI3K抑制剂、STK 33抑制剂、AKT抑制剂、PLK 1抑制剂、CDK抑制剂、极光激酶抑制剂)、酪氨酸激酶抑制剂(例如，PTK2/FAK抑制剂)、蛋白蛋白相互作用抑制剂(例如，IAP激活剂、Mcl-1、MDM2/MDMX)、MEK抑制剂、ERK抑制剂、FLT3抑制剂、BRD4抑制剂、IGF-1R抑制剂、TRAILR2激动剂、Bcl-xL抑制剂、Bcl-2抑制剂、Bcl-2/Bcl-xL抑制剂、ErbB受体抑制剂、BCR-ABL抑制剂、ABL抑制剂、Src抑制剂、雷帕霉素类似物(例如，依维莫司、替西罗莫司、地磷莫司、西罗莫司)、雄激素合成抑制剂、雄激素受体抑制剂、DNMT抑制剂、HDAC抑制剂、ANG1/2抑制剂、CYP17抑制剂、放射性药物、蛋白酶体抑制剂、免疫治疗剂诸如免疫检查点抑制剂(例如，CTLA4、PD1、PD-L1、PD-L2、LAG3、和TIM3结合分子/免疫球蛋白，例如像易普利姆玛、纳武单抗、派姆单抗)、ADCC(抗体依赖性细胞介导的细胞毒性)增强剂(例如，抗CD33抗体、抗CD37抗体、抗CD20抗体)、t细胞衔接子(例如，双特异性T细胞衔接子
Figure BDA0003227941410000181
例如像CD3x BCMA、CD3 x CD33、CD3 x CD19)、PSMA x CD3)，肿瘤疫苗和各种化学治疗剂(诸如氨磷汀、阿那格雷、氯膦酸盐(clodronat)、非尔司亭、干扰素、干扰素α、亚叶酸、甲苄肼、左旋咪唑、美司纳、米托坦、氨羟二磷酸二钠(pamidronate)和卟菲尔钠)。
在另一方面，本发明涉及式(I)、(I’)或(I”)的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗和/或预防上述疾病和病症。
在另一方面，本发明涉及式(I)、(I’)或(I”)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防上述疾病和病症的药物中的用途。
在本发明的另一方面，本发明涉及治疗或预防上述疾病和病症的方法，该方法包括向人类施用治疗有效量的式(I)、(I’)或(I”)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明涉及一种药物制剂，其包含式(I)、(I’)或(I”)的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种其它细胞生长抑制和/或细胞毒性活性物质。
在另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含至少一种式(I)、(I’)或(I”)的化合物或其药学上可接受的盐和任选的至少一种药学上可接受的载体。
用于施用本发明化合物的合适制剂将对于本领域普通技术人员而言是明显的，并且包括例如片剂、丸剂、胶囊、栓剂、锭剂、糖锭剂、溶液-特别是注射(皮下、静脉内、肌内)和输注(可注射剂)用溶液-酏剂、糖浆、小药囊(sachet)、乳液、吸入剂或可分散粉剂。
每天适用的式(I)的化合物的剂量范围通常为1mg至2000mg，优选150至1000mg。
静脉内使用的剂量为在不同输注速率下1mg至1000mg，优选在不同输注速率下5mg至500mg。
然而，有时可能必需偏离规定的量，这取决于体重、年龄、给药途径、疾病的严重程度、个体对药物的反应、其制剂的性质以及药物施用历经的时间或间隔(每天一次或多次给药的连续或间歇治疗)。因此，在某些情况下，使用小于上面给出的最小剂量可为足够的，而在其他情况下，可能必须超过上限。当施用较大量时，在一天内将其分成多个较小剂量可为取的。
一般定义
在本文中未明确定义的术语应当被理解为具有本领域技术人员根据本披露和上下文能得出的含义。然而，如在本说明书中使用，除非有相反说明，以下术语具有所指示的含义，且遵循以下惯例。
在以下定义的基团(group、radical)或部分中，碳原子数目通常在基团之前指定，例如，C1-6烷基是指具有1到6个碳原子的烷基或烷基基团。
在诸如OH、NH2、S(O)、S(O)2、CN(氰基)、COOH、CF3等基团中，本领域技术人员可以从基团本身的自由价看出与分子的一个或多个基团连接点。
对于包含两个或多个子基团的组合基团，首先命名的子基团是基团连接点，例如，取代基“-C1-3-烷基-芳基”是指芳基基团与C1-3-烷基键合，前者与核心键合或与取代基所连接的基团键合。
在本发明化合物以化学名称的形式或作为结构式进行描述时，在任何不一致的情况下，应以所述结构式为准。星号可用于在子式中指示连接至如所定义的核心分子的键。
术语“C1-n烷基”，其中n为选自2、3、4、5或6的整数，单独或与另一基团组合，表示具有1到n个C原子的非环状、饱和、支链或直链的单价烃基。例如，术语“C1-5烷基”包括基团-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2CH3、-CH2C(CH3)3、-CH(CH3)CH(CH3)2和-CH(CH2CH3)2。
C1-6烷基的另外实例为甲基(Me；-CH3)、乙基(Et；-CH2CH3)、1-丙基(正丙基；n-Pr；-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr；异-丙基；-CH(CH3)2)、1-丁基(正丁基；n-Bu；-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(异-丁基；i-Bu；-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(仲丁基；sec-Bu；-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(叔-丁基；t-Bu；-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基；-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、3-甲基-1-丁基(异-戊基；-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、2,2-二甲基-1-丙基(新戊基；-CH2C(CH3)3)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(正己基；-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)、2,3-二甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH(CH3)CH3)、2,2-二甲基-1-丁基(-CH2C(CH3)2CH2CH3)、3,3-二甲基-1-丁基(-CH2CH2C(CH3)3)、2-甲基-1-戊基(-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-甲基-1-戊基(-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-庚基(正庚基)、2-甲基-1-己基、3-甲基-1-己基、2,2-二甲基-1-戊基、2,3-二甲基-1-戊基、2,4-二甲基-1-戊基、3,3-二甲基-1-戊基、2,2,3-三甲基-1-丁基、3-乙基-1-戊基、1-辛基(正辛基)、1-壬基(正壬基)；1-癸基(正癸基)等。
无任何其他定义的术语丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等是指具有相应数目碳原子的饱和烃基，其中包括所有异构体形式。
术语“C1-n亚烷基”，其中n是选自2、3、4、5或6，优选3或5的整数，单独或与另一个基团组合，表示含有1到n个碳原子的无环、直链或支链二价烷基。例如，术语C1-4亚烷基包括-CH2-、-CHCH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2CH2-、-C(CH3)2-、-CH(CH2CH3)-、-CH(CH3)CH2、-CH2CH(CH3)-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2C(CH3)2-、-C(CH3)2CH2-、-CH(CH3)CH(CH3)-、-CH2CH(CH2CH3)-、-CH(CH2CH3)CH2-、-CH(CH2CH2CH3)-、-CH(CH(CH3))2-和-C(CH3)(CH2CH3)-。
C1-6亚烷基的其他实例是亚甲基、亚乙基、亚丙基、1-甲基亚乙基、亚丁基、1-甲基亚丙基、1,1-二甲基亚乙基、1,2-二甲基亚乙基、亚戊基、1,1-二甲基亚丙基、2,2-二甲基亚丙基、1,2-二甲基亚丙基、1,3-二甲基亚丙基、亚己基等。
无任何其他定义的通用术语亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基等是指具有相应碳原子数的所有可能异构形式，即亚丙基包括1-甲基亚乙基并且亚丁基包括1-甲基亚丙基、2-甲基亚丙基、1,1-二甲基亚乙基和1,2-二甲基亚乙基。
术语“C2-n烯基”用于在具有至少两个碳原子的“C1-n烷基”的定义中所定义的基团，条件是所述基团的那些碳原子中的至少两个通过双键相互键合。
术语“C2-n亚烯基”用于在具有至少两个碳原子的“C1-n亚烷基”的定义中所定义的基团，条件是所述基团的那些碳原子中的至少两个通过双键相互键合。
术语“C2-n炔基”用于在具有至少两个碳原子的“C1-n烷基”的定义中所定义的基团，条件是所述基团的那些碳原子中的至少两个通过三键相互键合。
术语“C2-n亚炔基”用于在具有至少两个碳原子的“C1-n亚烷基”的定义中所定义的基团，条件是所述基团的那些碳原子中的至少两个通过三键相互键合。
术语“C3-n环烷基”，其中n是3至n的整数，单独或与另一基团组合，表示具有3至n个C原子的环状、饱和、无支链的烃基。例如，术语C3-7环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
术语“C3-n环烯基”，其中n为整数3至n，单独或与另一基团组合，表示具有3至n个C原子的环状、不饱和但非芳族、无支链的烃基，其中至少两个C原子通过双键相互键合。例如，术语C3-7-环烯基包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基和环庚三烯基。
术语“卤素”表示氟、氯、溴和/或碘原子。
术语“卤素”添加到“烷基”、“亚烷基”或“环烷基”基团(饱和或不饱和)上是这样的烷基或环烷基，其中一个或多个氢原子被卤素原子取代，所述卤素原子选自氟、氯或溴，优选氟和氯，特别优选氟。卤代烷基(卤代烯基、卤代炔基)的实例为-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CHFCF3、-CH2CF3、-CF2CH3、-CHFCH3、-CF2CF2CF3、-CF2CH2CH3、-CF＝CF2、-CCl＝CH2、-CBr＝CH2、-C≡C-CF3、-CHFCH2CH3、-CHFCH2CF3等。
如果要进一步取代卤代烷基(卤代烯基、卤代炔基)，则在每一情形下所述取代可在所有携带氢的碳原子上彼此独立地以单取代或多取代的形式进行。
从先前定义的卤代烷基(卤代烯基、卤代炔基)还衍生出术语卤代亚烷基(卤代亚烯基、卤代亚炔基)。卤代亚烷基(卤代亚烯基、卤代亚炔基)与卤代烷基(卤代烯基、卤代炔基)不同，其为二价的且需要两个结合偶配体。在形式上，第二化合价为通过从卤代烷基(卤代烯基、卤代炔基)中去除氢原子而形成。相应的基团例如是-CH2F和-CHF-、-CHFCH2F和-CHFCHF-或-CFCH2F等。
如果相应的含卤素基团是另一个(组合的)基团的一部分，则上述定义也适用。
所用的术语“碳环基”，单独或与另一基团组合，是指由3至14个碳原子组成的单环、双环或三环结构。术语“碳环基”是指完全饱和的芳香环系统和部分饱和的环系统。术语“碳环基”包括稠合、桥连和螺环系统。
如本文所用的术语“芳基”，单独或与另一基团组合使用，表示含有6个碳原子的碳环芳香族单环基团，其任选地进一步稠合至第二个5元或6元碳环基团，该第二个5元或6元碳环基团任选地为芳族、饱和或不饱和的。芳基包括，但不限于，苯基、茚满基、茚基、萘基、蒽基、菲基、四氢萘基和二氢萘基。
术语“杂环基”是指含有一个或多个选自N、O或S(O)r(其中r＝0、1或2)的杂原子、由3至14个环原子组成的饱和或不饱和的单环或多环系统(包括芳环系统)，其中杂原子都不是芳环的一部分。术语“杂环基”旨在包括所有可能的异构形式。
因此，术语“杂环基”包括下列未描绘为基团的示例性结构，因为各形式任选地通过共价键连接至任何原子，只要维持适当化合价即可：
Figure BDA0003227941410000231
Figure BDA0003227941410000241
Figure BDA0003227941410000251
Figure BDA0003227941410000261
术语“杂芳基”是指含有一个或多个选自N、O或S(O)r(其中r＝0、1或2)的杂原子、由5至14个环原子组成的单环或多环系统，其中至少一个杂原子为芳环的一部分。术语“杂芳基”包括所有可能的异构形式。
因此，术语“杂芳基”包括下列未描绘为基团的示例性结构，因为各形式任选地通过共价键连接至任何原子，只要维持适当化合价即可：
Figure BDA0003227941410000271
Figure BDA0003227941410000281
优选地，杂芳基是5-6元单环或9-10元双环，各自具有1-4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子。
如本文所用的术语“取代的”是指指定原子上的任何一个或多个氢被指定基团的选择替换，其条件是不超过指定原子的正常化合价，并且该取代产生稳定化合物。
除非具体指出，否则贯穿本说明书及随附的权利要求中，给定化学式或名称应涵盖其互变异构体和所有立体异构体、光学异构体以及几何异构体(例如对映异构体、非对映异构体、E/Z异构体等)以及外消旋体，以及不同比例的单独对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物或任何上述形式的混合物(其中存在此种异构体和对映异构体)，以及其盐(包括药学上可接受的盐)和其溶剂化物(例如水合物)(包括游离化合物的溶剂化物和水合物或化合物的盐的溶剂化物和水合物)。
一般而言，可根据本领域技术人员已知的合成原理，例如通过分离相应的混合物、通过使用立体化学纯的起始材料和/或通过立体选择性合成获得基本上纯的立体异构体。本领域中已知如何制备光学活性形式，如通过拆分外消旋形式或通过自光学活性起始材料合成和/或通过使用手性试剂合成来制备。
本发明的对映体纯化合物或中间体可通过不对称合成制备，例如通过制备并随后分离可通过已知方法(例如通过色谱分离或结晶)分离的适当的非对映异构化合物或中间体，和/或通过使用手性试剂，例如手性起始材料、手性催化剂或手性助剂来制备。
此外，本领域技术人员已知如何自相应的外消旋混合物制备对映体纯化合物，如通过在手性固定相上色谱分离相应的外消旋化合物；或通过使用合适的拆分试剂拆分外消旋化合物，例如通过用光学活性酸或碱形成外消旋化合物的非对映异构盐，随后拆分该盐且自该盐释放所需的化合物，或通过用光学活性手性辅助试剂使相应的外消旋化合物衍生，随后进行非对映异构体分离且移除手性辅助基团，或通过动力学拆分外消旋体(例如通过酶促拆分)；通过在合适的条件下自对映型晶体的聚结物进行对映选择性结晶，或通过在光学活性手性助剂存在下自合适的溶剂(分步)结晶来制备。
词组“药学上可接受的”在本文中用于指在正确医学判断范畴内，适用于与人类和动物的组织接触使用而无过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症且与合理益处/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文所用的“药学上可接受的盐”是指所披露的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸盐或碱盐进行改性。药学上可接受的盐的实例包括(但不限于)碱性残基(诸如胺)的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基(诸如羧酸)的碱金属盐或有机盐；及其类似物。
例如，此类盐包括来自苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、龙胆酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、4-甲基-苯磺酸、磷酸、水杨酸、琥珀酸、硫酸和酒石酸的盐。
可以用来自氨、L-精氨酸、钙、2,2’-亚氨基双乙醇、L-赖氨酸、镁、N-甲基-D-葡糖胺、钾、钠和三(羟甲基)-氨基甲烷的阳离子形成其他药学上可接受的盐。
本发明的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法从含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，此类盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与足量的适当的碱或酸在水中或在有机稀释剂如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈或其混合物中反应来制备。
除上述那些之外的其他酸的盐(其例如可用于纯化或分离本发明的化合物(例如三氟乙酸盐))也构成本发明的一部分。
在例如像以下的图示中
Figure BDA0003227941410000291
字母A具有环指定功能，以便更容易例如指示所讨论的环与其他环的附接。
对于二价基团，其中至关重要的是确定它们与哪些相邻基团结合以及以哪种化合价结合，相应的结合配偶体在必要时出于澄清的目的用括号指示，如在以下图示中：
Figure BDA0003227941410000301
或(R2)-C(O)NH-或(R2)-NHC(O)-；
基团或取代基通常从具有相应基团名称(例如，Ra、Rb等)的许多替代基团/取代基中选择。如果重复使用这种基团以在分子的不同部分中定义根据本发明的化合物，则指出各种使用被认为是完全彼此独立的。
出于本发明的目的，治疗有效量意指能够消除疾病症状或者预防或缓解这些症状，或者延长受治疗的患者的存活的一定量的物质。
如本文所用的术语“前药”是指(i)药物的非活性形式，其在体内代谢过程将其转化为可用或活性形式之后发挥其作用，或(ii)尽管自身无活性但产生药理活性代谢物的物质(即非活性前体)。
术语“前药”或“前药衍生物”是指母体化合物或活性药物物质的共价键合衍生物、载体或前体，其在表现出其一种或多种药理作用之前至少经历了一些生物转化。此类前药具有代谢可裂解或以其他方式可转化的基团且在体内快速转化以产生母体化合物，例如通过在血液中水解或经由氧化而活化，如在硫醚基团的情况下。最常见的前药包括母体化合物的酯和酰胺类似物。以改善化学稳定性、改善患者的接受度和顺应性、改善生物利用度、延长作用时间、改善器官选择性、改善配制品(例如，增加的水溶性)和/或降低副作用(例如，毒性)目标配制前药。一般而言，前药本身具有弱的生物学活性或不具有生物学活性并且在通常条件下是稳定的。可以使用本领域已知的方法从母体化合物容易地制备前药，例如在A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard(编辑),Gordon&Breach,1991,特别是第5章：“Design and Applications of Prodrugs”；Design of Prodrugs,H.Bundgaard(编辑),Elsevier,1985；Prodrugs:Topical andOcular Drug Delivery,K.B.Sloan(编辑),Marcel Dekker,1998；Methods inEnzymology,K.Widder等人(编辑),第42卷,Academic Press,1985,特别是第309-396页；Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery,第5版,M.Wolff(编辑),JohnWiley&Sons,1995,特别是第1卷和第172-178和949-982页；Pro-Drugs as Novel DeliverySystems,T.Higuchi和V.Stella(编辑),Am.Chem.Soc.,1975；Bioreversible Carriers inDrug Design,E.B.Roche(编辑),Elsevier,1987中的那些，每篇文献均通过引用以其整体并入本文。
如本文所用的术语“药学上可接受的前药”是指本发明化合物的前药，其在合理的医学判断范围内，适合用于与人和低等动物的组织接触而无过度毒性、刺激性、过敏性反应等，与合理的收益/风险比相称，并对其预期用途有效，以及可能时呈两性离子形式。
实施例
缩写
Figure BDA0003227941410000311
Figure BDA0003227941410000321
Figure BDA0003227941410000331
从以下详述的实施例中，本发明的特征和优点将变得明显，所述实施例通过举例说明本发明的原理而不限制其范围：
根据本发明的化合物的制备
通用
根据本发明的化合物及其中间体可以使用本领域技术人员已知的并且在有机合成文献中描述的合成方法获得。
优选地，化合物以类似于下文更充分解释的制备方法(特别是如实验部分中所述的)方式获得。在一些情况下，进行反应步骤的顺序可以变化。也可以使用本领域技术人员已知但在本文中未详细描述的反应方法的变体。
用于制备根据本发明的化合物的通用方法对研究以下方案的本领域技术人员而言将变得明显。起始材料可通过文献或本文中所述的方法制备或可以类似或相似方式制备。可使用常规保护基团来保护起始材料或中间体中的任何官能基团。这些保护基团可在反应顺序内适合阶段中使用本领域技术人员熟悉的方法来再次裂解。
除非另有说明，否则所有反应均在商业上可获得的装置中使用通常在化学实验室中使用的方法进行。对空气和/或湿气敏感的起始材料储存在保护气体下，并且相应的反应和使用其的操作在保护气体(氮气或氩气)下进行。
根据CAS规则使用AutoNom(Beilstein)或MarvinSketch(ChemAxon，产品版本17.24.3)软件命名根据本发明的化合物。如果化合物可以用结构式和其命名法二者表示，那么在冲突的情况下，结构式是决定性的。
根据本发明的化合物通过下文所述的合成方法制备，其中通式的取代基具有上文给出的含义。这些方法旨在说明本发明而不是限制其主题和对于这些实施例所要求保护的化合物的范围。在没有描述起始化合物的制备的情况下，它们是商业上可获得的或者它们的合成描述在现有技术中，或者它们可以与本文所述的已知现有技术化合物或方法类似地制备。文献中描述的物质可以根据公开的合成方法制备。
微波反应在由Biotage制造的微波反应器中或在由CEM制造的Explorer中或在由Anton Paar制造的Synthos 3000或Monowave 3000中在密封容器(优选2、5或20mL)中优选在搅拌下进行。
色谱法
薄层色谱法在由Merck制造的玻璃(具有荧光指示剂F-254)上的现成硅胶60TLC板上进行。
根据本发明的实施例化合物的制备型高压色谱法(RP HPLC)在Agilent或Gilson系统上用由Waters制造的柱(名称：SunFireTMPrep C18，OBDTM10μm，50x150mm或SunFireTMPrep C18 OBDTM5μm，30x50mm或XBridgeTMPrep C18，OBDTM10μm，50x150mm或XBridgeTMPrep C18，OBDTM5μm，30x150mm或XBridgeTMPrep C18，OBDTM5μm，30x50mm)和由YMC制造的柱(名称：Actus-Triart Prep C18，5μm，30x50mm)进行。
不同梯度的H2O/乙腈用于洗脱化合物，而对于Agilent系统，将5％酸性改性剂(20mL HCOOH至1L H2O/乙腈(1/1))添加到水中(酸性条件)。对于Gilson系统，向水中添加0.1％HCOOH。
对于碱性条件下的色谱法，对于Agilent系统，也使用H2O/乙腈梯度，同时通过添加5％碱性改性剂(50g NH4HCO3+50mL NH3(25％，在H2O中)至1L(用H2O))使水呈碱性。对于Gilson系统，如下使水呈碱性：用H2O将5mL NH4HCO3溶液(158g，在1L H2O中)和2mL NH3(28％，在H2O中)补充至1L。
根据本发明的中间体和实施例化合物的超临界流体色谱法(SFC)用以下柱在JASCO SFC系统上进行：Chiralcel OJ(250x20mm，5μm)、Chiralpak AD(250x20mm，5μm)、Chiralpak AS(250x20mm，5μm)、Chiralpak IC(250x20mm，5μm)、Chiralpak IA(250x20mm，5μm)、Chiralcel OJ(250x20mm，5μm)、Chiralcel OD(250x20mm，5μm)、Phenomenex Lux C2(250x20mm，5μm)。
中间体和最终化合物的分析型HPLC(反应对照)使用由Waters制造的柱(名称：XBridgeTMC18，2.5μm，2.1x20mm或XBridgeTMC18，2.5μm，2.1x30mm或Aquity UPLC BEH C18，1.7μm，2.1x50mm)和由YMC制造的柱(名称：Triart C18，3.0μm，2.0x30mm)和由Phenomenex制造的柱(名称：Luna C18，5.0μm，2.0x30mm)进行。分析设备在每种情况下还配备有质量检测器。
HPLC-质谱法/UV-光谱法
用于表征根据本发明的实施例化合物的保留时间/MS-ESI+使用HPLC-MS装置(具有质量检测器的高效液相色谱法)产生。在注射峰处洗脱的化合物给出保留时间tret＝0.00。
HPLC-方法(制备型)
制备型HPLC1
HPLC：333和334泵
柱：Waters X-Bridge C18 OBD，10μm，30x100mm，零件号186003930
溶剂：A：10mM NH4HCO3于H2O中；B：乙腈(HPLC级)
检测：UV/Vis-155
流量：50mL/min
梯度：0.00-1.50min：1.5％B
1.50-7.50min：变化
7.50-9.00min：100％B
制备型HPLC2
HPLC：333和334泵
柱：Waters Sunfire C18 OBD，10μm，30x100mm，零件号186003971
溶剂：A：H2O+0.2％HCOOH；B：乙腈(HPLC级)+0.2％HCOOH
检测：UV/Vis-155
流量：50mL/min
梯度：0.00-1.50min：1.5％B
1.50-7.50min：变化
7.50-9.00min：100％B
HPLC-方法(分析型)
LCMSBAS1
HPLC：Agilent 1100系列
MS：Agilent LC/MSD SL
柱：Phenomenex Mercury Gemini C18，3μm，2x20mm，零件号00M-4439-B0-CE
溶剂：A：5mM NH4HCO3/20mM NH3于H2O中；B：乙腈(HPLC级)
检测：MS：正模式和负模式
质量范围：120-900m/z
流量：1.00mL/min
柱温：40℃
梯度：0.00-2.50min：5％B→·95％B
2.50-2.80min：95％B
2.81-3.10min：95％B→5％B
LCMS3BAS1
HPLC：Agilent 1100系列
MS：Agilent LC/MSD(API-ES+/-3000V，四极杆，G6140)
柱：Waters，Xbridge C18，2.5μm，2.1x20mm柱
溶剂：A：20mM NH4HCO3/NH3于H2O中pH 9；B：乙腈(HPLC级)
检测：MS：正模式和负模式
质量范围：120-900m/z
流量：1.00mL/min
柱温：60℃
梯度：0.00-1.50min：10％→95％B
1.50-2.00min：95％B
2.00-2.10min：95％→10％B
根据本发明的式(I)的化合物的一般反应方案和合成路线的概述
方案1：
Figure BDA0003227941410000371
根据本发明的式(I)的化合物可以从方案1中描述的合成开始逐步制备。
方案1概述了异吲哚啉酮吲哚的一般合成。
由于观察到手性异吲哚啉酮的优对映体/劣对映体行为，优选手性定义的合成路线或选择所使用的结构单元的手性分离或后期手性分离。通过SFC对于苯甲醇结构单元或对最终化合物进行更大数量的手性分离是可能的。
作为关键中间体的醛可以经由苯甲醇的氧化制备，并且醇由吲哚中间体经由与醛的缩合反应合成。可以从可商购的羧酸开始合成醛。在酚羟基的酯化和保护后，经由NBS氧化甲基，接着银催化水解来产生醛。
对于R1≠H，吲哚中间体是可商购的或可从可商购的结构单元如相应的酸或酯通过还原制备。
作为醛-酯的替代物，其他环状衍生物如酸酐、内酰胺、羟基-异吲哚啉酮等可用于偶联反应。
R2和R3也可以形成杂环，如吲哚、吲唑等，它们可以是偶联伴侣的一部分或在偶联步骤后形成。
对映体纯化合物由相应的手性醇或在经由SFC还原胺化后制备。最终化合物的对映异构体在体外测定中显示出明显的优对映体/劣对映体行为，其中异吲哚啉酮(3S)-立体异构体作为劣对映体。
中间体的合成
合成4-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯的实验程序
Figure BDA0003227941410000381
在冰冷条件下，向4-羟基-2-甲基苯甲酸(50.0g；329mmol；从CombiBlocks可商购)在MeOH(500mL)中的搅拌溶液中添加亚硫酰氯(48.9ml；657.3mmol)，并且将反应混合物在80℃加热4h。蒸发溶剂并且将残余物溶解于二氯甲烷(500mL)和NaHCO3(300mL)中。分离有机相，并且将水性部分用二氯甲烷萃取两次(2*200mL)。将有机相合并，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到呈灰白色固体的4-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯。HPLC方法：LCMSBAS1：tret[min]＝0.67；[M-H]+＝165。
合成4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-2-甲基苯甲酸甲酯的实验程序
Figure BDA0003227941410000382
在0℃将TBSCI(10.83g；72mmol)添加到4-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯(10.0g；60mmol)在DMF(100mL)中的搅拌溶液中。15min后，将DIPEA(22.2mL；120mmol)添加到反应混合物中并且在室温继续搅拌过夜。将反应混合物用水处理并且用己烷萃取，用水洗涤，将合并的有机相经Na2SO4干燥并且减压浓缩，得到粗TBS保护的化合物4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-2-甲基苯甲酸甲酯，其不经进一步纯化而使用。HPLC方法：LCMSBAS1：tret[min]＝1.71；[M-H]+＝281。
合成4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-2-(二溴甲基)苯甲酸甲酯的实验程序
Figure BDA0003227941410000391
在室温向N-溴代琥珀酰亚胺(361.5g；2031mmol)和AIBN(74.11g；451.3mmol)中添加4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-2-甲基苯甲酸甲酯(126.56g；451.3mmol)在苯(3.1L)中的搅拌溶液。将反应混合物加热至回流过夜。将反应物质溶解于DCM中并且过滤以除去过量的NBS，然后溶解于己烷中并再次过滤。浓缩滤液，得到液体粗材料4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-2-(二溴甲基)苯甲酸甲酯，其直接用于下一步骤。HPLC方法：LCMSBAS1：tret[min]＝1.82；[M+H]+＝437/439/441溴同位素。
合成2-甲酰基-4-羟基苯甲酸甲酯的实验程序
Figure BDA0003227941410000392
将硝酸银(52.912g；311mmol)添加到4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-2-(二溴甲基)苯甲酸甲酯(65.0g；148.33mmol)在丙酮/水(5:1)(900mL)中的搅拌溶液中，并且将反应混合物在室温搅拌16h。将反应混合物过滤并真空浓缩，溶于EtOAc(50mL)中并用水(3x20mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗棕色油状物通过柱色谱法经硅胶使用EtOAc/己烷(1:9，v/v)作为洗脱液进行纯化，得到灰白色固体。然后将固体材料用5％EtOAc\己烷洗涤，得到2-甲酰基-4-羟基苯甲酸甲酯(11.0g；61.0mmol；41.2％)。HPLC方法：LCMSBAS1：tret[min]＝0.20；[M-H]+＝181。
合成5-羟基-3-(2-羟基甲基-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢-异吲哚-1-酮的实验程序
Figure BDA0003227941410000393
将(1H-吲哚-2-基)甲醇(1.078g；6.594mmol；购自Aldrich)、2-甲酰基-4-羟基-苯甲酸甲酯(1.0g；5.495mmol)和氨溶液(28％于水中，7.816mL；54.952mmol)在水(10mL)中的悬浮液在加盖的20mL微波小瓶中搅拌，并在85℃加热过夜。将反应混合物用ACN稀释和溶解，过滤并通过制备型RP-HPLC使用ACN/水梯度作为洗脱液进行纯化，得到5-羟基-3-(2-羟基甲基-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢-异吲哚-1-酮(1.048g；3.561mmol；64.8％)。HPLC方法：LCMSBAS1：tret[min]＝0.46；[M+H]+＝295。
经由制备型手性SFC分离醇(1g；340μmol)，得到(3S)-5-羟基-3-[2-(羟基甲基)-1H-吲哚-3-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(493mg；168μmol)和(3R)-5-羟基-3-[2-(羟基甲基)-1H-吲哚-3-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(484mg；164.5μmol)。
合成3-(6-羟基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-1H-吲哚-2-甲醛的实验程序
Figure BDA0003227941410000401
将5-羟基-3-[2-(羟基甲基)-1H-吲哚-3-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(2.0g；6.59mmol)和MnO2(6.367g；65.92mmol)悬浮在MeOH中并加热至回流30min。将热悬浮液过滤并用热MeOH(100mL)洗涤。冷却后，减压除去MeOH，并且将粗产物通过SiO2快速色谱法使用DCM/MeOH梯度(0-10％MeOH)纯化。将含有产物的级分合并，减压浓缩，溶解于ACN/水(1:1)中并且冷冻干燥，得到3-(6-羟基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-1H-吲哚-2-甲醛(1.3g；4.45mmol；67.5％)。HPLC方法：LCMSBAS1：tret[min]＝0.53；[M+H]+＝293。
在类似的程序中，从手性分离的醇，例如(3S)-5-羟基-3-[2-(羟基甲基)-1H-吲哚-3-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(156mg；530μmol)，可以合成手性醛3-[(1S)-6-羟基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-1H-吲哚-2-甲醛(149mg；510μmol)。
合成5-羟基-3-[2-(羟基甲基)-1H-吲哚-3-基]-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮的实验程序
Figure BDA0003227941410000402
将(1H-吲哚-2-基)甲醇(454mg；2.775mmol；购自Aldrich)、2-甲酰基-4-羟基-苯甲酸甲酯(0.5g；2.775mmol)和DIPEA(473μL；2.775mmol)在水(7mL)中的悬浮液在85℃搅拌5h。将反应混合物用ACN稀释并溶解，过滤并通过制备型RP-HPLC使用ACN/水梯度(1-50％ACN于水中)作为洗脱液进行纯化，得到5-羟基-3-[2-(羟基甲基)-1H-吲哚-3-基]-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(436mg；1.477mmol；53.2％)。HPLC方法：LCMSBAS1：tret[min]＝0.47；[M+H]+＝296。
合成3-(6-羟基-3-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-基)-1H-吲哚-2-甲醛的实验程序
Figure BDA0003227941410000411
将5-羟基-3-[2-(羟基甲基)-1H-吲哚-3-基]-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(2.0g；6.705mmol)和MnO2(6.477g；67.05mmol)悬浮在MeOH中并加热至回流30min。将热悬浮液过滤并用热MeOH(100mL)洗涤。冷却后，减压除去MeOH，并且将粗产物通过SiO2快速色谱法使用DCM/MeOH梯度(0-10％MeOH)纯化。将含有产物的级分合并，减压浓缩，溶解于ACN/水(1:1)中并且冷冻干燥，得到3-(6-羟基-3-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-基)-1H-吲哚-2-甲醛(1.8g；6.138mmol；91.5％)。HPLC方法：LCMSBAS1：tret[min]＝0.55；[M+H]+＝294。
合成1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-1H-吲哚-6-甲腈的实验程序
Figure BDA0003227941410000412
在50mL圆底烧瓶中，将6-氰基吲哚(200mg；1.337mmol；从AstaTech可商购)溶解于1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU；2.0mL；16.54mmol)中，在冰浴中冷却并用氢化钠(55％；128.3mg；2.94mmol)处理并在室温再搅拌2h。将四丁基碘化铵(TBAI，49.37mg；0.134mmol)和4-(氯甲基)-1-甲基-1H-咪唑(261.78mg；2.005mmol；从Allweys可商购)添加到反应混合物中并在室温搅拌过夜。反应控制显示6-氰基吲哚消耗不完全，因此再分两部分添加额外的等量的氢化钠和4-(氯甲基)-1-甲基-1H-咪唑并再搅拌32h。将反应混合物通过添加MeOH(2mL)淬灭，用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过制备型RP-HPLC使用ACN/水梯度(5-50％CAN，酸性条件)作为洗脱液进行纯化，得到1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-1H-吲哚-6-甲腈(209mg；885μmol；66.2％)。HPLC方法：LCMSBAS1：[M+H]+＝237；tret[min]＝0.99。
合成C-[1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-甲基胺的实验程序
Figure BDA0003227941410000421
将1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-1H-吲哚-6-甲腈(95mg；402μmol)溶解于MeOH中的氨中(7N溶液；3mL；21mmol)并在压力下经雷尼镍(4mg；40μmol)氢化过夜。在起始材料完全消耗后，将反应混合物过滤，减压浓缩并通过制备型RP-HPLC使用ACN/水(5-50％ACN，碱性条件)梯度进行纯化。将含有产物的级分冷冻干燥，得到不稳定的1-{1-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1H-吲哚-6-基}甲胺(56mg；233μmol；58％)，其立即用于下一反应步骤。HPLC方法：LCMS3BAS1：[M+H]+＝240；tret[min]＝0.99。
合成1-{[4-(苄基氧基)苯基]甲基}-1H-吲哚-6-甲腈的实验程序
Figure BDA0003227941410000422
在0℃向6-氰基吲哚(200mg；1.337mmol；从AstaTech可商购)在DMF(20mL)中的溶液中添加KOH(132.1mg；1.138mmol)并搅拌20min，之后添加1-(苄氧基)-4-(溴甲基)苯(444.52mg；1.604mmol；从Enamine可商购)。将反应混合物在0℃搅拌30min，然后在30min内升温至室温。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物1-{[4-(苄基氧基)苯基]甲基}-1H-吲哚-6-甲腈(385mg；1.138mmol；85.1％产率)不经进一步纯化而用于下一反应步骤。
合成4-{[6-(氨基甲基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯酚的实验程序
Figure BDA0003227941410000431
将粗产物1-{[4-(苄氧基)苯基]甲基}-1H-吲哚-6-甲腈(385mg；1.138mmol)溶解于在MeOH中的8M氨中，并在室温在8bar H2的压力下经20％碳负载氢氧化钯(159.8mg；228μmol)氢化持续4h。在起始材料完全消耗后，将反应混合物过滤，减压浓缩并在碱性条件下通过制备型RP-HPLC使用ACN/水梯度进行纯化。将含有产物的级分合并并且冷冻干燥，得到4-{[6-(氨基甲基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯酚(261mg；1.034mmol；90.9％)，其立即用于下一反应步骤。HPLC方法：LCMS3BAS1：[M-H]+＝251；tret[min]＝0.97。
合成1-(1H-咪唑-4-基甲基)-1H-吲哚-6-甲腈的实验程序
Figure BDA0003227941410000432
在50mL圆底烧瓶中，将6-氰基吲哚(200mg；1.337mmol；从AstaTech可商购)溶解于1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU；3mL；24.810mmol)中，在冰浴中冷却并用氢化钠(175mg；4.010mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌，之后添加4-(氯甲基)-1H-咪唑盐酸盐(306.8mg；2.005mmol；从ChemBridge-BB可商购)和四丁基碘化铵(49.37mg；0.134mmol)并且将混合物添加在室温搅拌过夜。添加另一等量的氢化钠和4-(氯甲基)-1H-咪唑盐酸盐并继续搅拌3h。将反应混合物用MeOH淬灭并用ACN/水稀释，过滤通过注射器式过滤器并通过制备型HPLC(Gilson；柱：SunFire Prep C18，10μm(50*150)，梯度：ACN/水(酸性条件；5-50％ACN在10min内，流量：150mL/min，波长：238nm)。将含有产物的级分汇集并且冷冻干燥，得到1-(1H-咪唑-4-基甲基)-1H-吲哚-6-甲腈(45mg；202μmol；15.1％)。HPLC方法：LCMSBAS1：[M+H]+＝223；tret[min]＝0.92。
合成1-{1-[(1H-咪唑-4-基)甲基]-1H-吲哚-6-基}甲胺的实验程序
Figure BDA0003227941410000441
在Parr反应器中，将1-(1H-咪唑-4-基甲基)-1H-吲哚-6-甲腈(45mg；202μmol)溶解于在MeOH中的7N氨(2mL；14.0mmol)和THF(1mL)中，并且添加一刮勺尖的雷尼镍(2.05mg；20μmol)。将反应器关闭，用氮气冲洗并用4巴的H2填充。将反应混合物在室温搅拌过夜。将一勺硅藻土添加到反应混合物中，将催化剂通过硅藻土垫过滤出并用MeOH和THF洗涤。减压除去溶剂，并且将粗产物1-{1-[(1H-咪唑-4-基)甲基]-1H-吲哚-6-基}甲胺(35mg；155μmol；76.4％)立即用于下一反应步骤。
合成N-[3-(6-氰基-1H-吲哚-1-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯的实验程序
Figure BDA0003227941410000442
在50mL圆底烧瓶中，将6-氰基吲哚(200mg；1.337mmol)和氢氧化钾(132.08mg；2.005mmol)溶于DMF(2.5mL)中并在室温搅拌20min，之后添加3-(Boc-氨基)丙基溴(334.18mg；1.403mmol)和四丁基碘化铵(49.37mg；0.134mmol)并将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用ACN/水稀释，并且将所形成的沉淀物过滤出，用水洗涤并在50℃真空干燥，得到N-[3-(6-氰基-1H-吲哚-1-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(348mg；1.162mmol；87.0％)。HPLC方法：LCMSBAS1：[M-H]+＝298；tret[min]＝0.45。
合成N-{3-[6-(氨基甲基)-1H-吲哚-1-基]丙基}氨基甲酸叔丁酯的实验程序
Figure BDA0003227941410000443
在Parr反应器中，将N-[3-(6-氰基-1H-吲哚-1-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(150mg；501μmol)溶解于氨的MeOH溶液(7N；2mL；14.000mmol)和THF(1mL)中，并且添加一刮勺尖的雷尼镍(5.07mg；50μmol)。将反应器关闭，用氮气冲洗并用4巴的H2填充。将反应混合物在室温搅拌过夜。将一勺硅藻土添加到反应混合物中，将催化剂通过硅藻土垫过滤出并用MeOH和THF洗涤。减压除去溶剂，并且将粗产物N-{3-[6-(氨基甲基)-1H-吲哚-1-基]丙基}氨基甲酸叔丁酯(127mg；419μmol；83.5％)立即用于下一反应步骤。
合成N-[(1H-吲哚-6-基)甲基]氨基甲酸酯的实验程序
Figure BDA0003227941410000451
在50mL圆底烧瓶中，将(1H-吲哚-6-基)甲胺(300mg；2.052mmol；从Aldrich可商购)溶解于DCM(5mL)中并冷却至0℃，之后添加BOC-酐(424mg；1.943mmol)并将混合物在室温搅拌1h。减压除去溶剂，将残余物溶解于ACN/H2O/MeOH中，过滤通过注射器式过滤器并经由制备型RP-HPLC(Gilson；柱：XBridge Prep C18，10μm(50*150)，梯度：ACN/H2O(碱性条件，20-98％ACN在9min内，流量：150mL/min，波长：222nm)纯化。将含有产物的级分合并并且冷冻干燥，得到N-[(1H-吲哚-6-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(468mg；1.9mmol；92.6％)。HPLC方法：LCMSBAS1：[M-H]+＝245；tret[min]＝1.19。
合成N-{[1-(氨基甲酰基甲基)-1H-吲哚-6-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯的实验程序
Figure BDA0003227941410000452
在玻璃小瓶中，将N-[(1H-吲哚-6-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(50mg；203μmol)和氢氧化钾(20.061mg；305μmol)溶于DMF(1.0mL)中并在冰浴中剧烈搅拌20min，之后添加2-溴乙酰胺(42.010mg；305μmol)并将混合物在0℃搅拌30min。移除冰浴并使混合物升温至室温。将反应混合物用ACN/H2O稀释，过滤通过注射器式过滤器并通过制备型RP-HPLC-MS(8B_0550_DAD)纯化。将含有产物的级分合并并且冷冻干燥，得到N-{[1-(氨基甲酰基甲基)-1H-吲哚-6-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(39mg；129μmol；63.3％)。HPLC方法：LCMSBAS1：[M+H]+＝304；tret[min]＝1.04。
合成2-[6-(氨基甲基)-1H-吲哚-1-基]乙酰胺的实验程序
Figure BDA0003227941410000461
在100mL圆底烧瓶中，将N-{[1-(氨基甲酰基甲基)-1H-吲哚-6-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(39mg；129μmol)溶解于DCM(1.5mL)中。添加TFA(0.25mL；3.245mmol)并且将其在室温搅拌1h。将反应混合物用氨水碱化。蒸发溶剂，并且将粗产物2-[6-(氨基甲基)-1H-吲哚-1-基]乙酰胺不经进一步纯化而用于下一反应步骤。
合成3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-1H-吲哚-6-甲腈的实验程序
Figure BDA0003227941410000462
在50mL圆底烧瓶中，将6-氰基吲哚(400mg；2.673mmol；从AstaTech可商购)溶解于DMF(4.0mL)中并用碳酸钾(812.8mg；5.881mmol)处理并在50℃搅拌30min。添加4-(氯甲基)-1-甲基-1H-咪唑(523.56mg；4.010mmol；从Allweys可商购)和四丁基碘化铵(98.74mg；267μmol)并将混合物在60℃搅拌3天。将反应混合物用ACN/H2O稀释，过滤通过注射器式过滤器并通过制备型RP-HPLC(Gilson；柱：XBridge Prep C18，10μm(50*150)，梯度：ACN/水(碱性条件，5-60％ACN在9min内，流量：150mL/min，波长：242nm)纯化。将含有产物的级分合并并且冷冻干燥，得到3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-1H-吲哚-6-甲腈(87mg；368μmol；13.8％)。HPLC方法：LCMSBAS1：[M+H]+＝237；tret[min]＝0.92。
合成1-{3-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1H-吲哚-5-基}甲胺的实验程序
Figure BDA0003227941410000471
在Parr反应器中，将3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-1H-吲哚-6-甲腈(85mg；360μmol)溶解于在MeOH中的7N氨(3.0mL；21mmol)中，并且添加一刮勺尖的雷尼镍(3.64mg；36μmol)。将反应器关闭，用N2冲洗，用4巴的H2填充并在室温搅拌过夜。将一勺硅藻土添加到反应混合物中，将催化剂通过硅藻土垫过滤出并用MeOH洗涤。减压除去溶剂，并且将残余物1-{3-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1H-吲哚-5-基}甲胺不经进一步纯化而用于下一反应步骤(85mg；354μmol；98.3％)。
合成5-羟基-3-[2-(羟基甲基)-1H-吲哚-3-基]-2-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮和5-羟基-3-[2-(羟基甲基)-1H-吲哚-3-基]-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮的实验程序
Figure BDA0003227941410000472
将(1H-吲哚-2-基)甲醇(1.815g；11.101mmol；购自Aldrich)、2-甲酰基-4-羟基-苯甲酸甲酯(1.0g；5.551mmol)和甲胺(2M溶液于THF中；2.775mL；5.551mmol)在水(10mL)中的悬浮液进行搅拌并在85℃加热过夜。将反应混合物减压浓缩并且通过SiO2快速色谱法使用DCM/MeOH梯度(0-5％MeOH)纯化，得到5-羟基-3-[2-(羟基甲基)-1H-吲哚-3-基]-2-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(740mg；2.4mmol；43.2％)(HPLC方法：LCMSBAS1：[M+H]+＝309；tret[min]＝0.62min)和作为副产物的内酯5-羟基-3-[2-(羟基甲基)-1H-吲哚-3-基]-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(453mg；1.534mmol；27.6％)(HPLC方法：LCMSBAS1：[M+H]+＝296；tret[min]＝0.47min)。
5-羟基-3-[2-(羟基甲基)-1H-吲哚-3-基]-2-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(700mg；2.27mmol)的手性分离经由手性SFC完成，得到(3S)-5-羟基-3-[2-(羟基甲基)-1H-吲哚-3-基]-2-甲基-异吲哚啉-1-酮(190mg；616μmol；27.1％)和(3R)-5-羟基-3-[2-(羟基甲基)-1H-吲哚-3-基]-2-甲基-异吲哚啉-1-酮(230mg；746μmol；32.9％)。HPLC方法：LCMSBAS1：[M+H]+＝309；tret[min]＝0.67。
合成(1H-吲哚-2-基甲基)-二甲基-胺的实验程序
Figure BDA0003227941410000481
将醛1H-吲哚-2-甲醛(300mg；2.067mmol；从ABCR可商购)和二甲胺盐酸盐(515.905mg；6.2mmol)溶解于DMF(3.0mL)中。在室温搅拌15min后，添加三乙酰氧基硼氢化钠(2.19g；10.334mmol)并将反应混合物在室温搅拌过夜。将ACN/水(1:1；0.6mL)添加到反应混合物中，过滤通过注射式过滤器，并且将滤液通过制备型RP-HPLC使用ACN/水(10-70％ACN，碱性条件)梯度进行纯化。将含有产物的级分合并并且冷冻干燥，得到(1H-吲哚-2-基甲基)-二甲基-胺(291mg；1.67mmol；80.8％)。HPLC方法：LCMSBAS1：[M-H]+＝173；tret[min]＝1.06min。
合成5-羟基-2-甲氧基-异吲哚-1,3-二酮的实验程序
Figure BDA0003227941410000482
在玻璃小瓶中，将4-羟基邻苯二甲酸酐(300mg；1.828mmol；从ArkPharm可商购)和甲氧胺盐酸盐(167.935mg；2.011mmol)溶解/悬浮在AcOH(2.0mL)中并在90℃搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩。将残余物溶解于ACN/H2O中，过滤通过注射器式过滤器并通过制备型RP-HPLC(Gilson；柱：SunFire Prep C18，10μm(50*150)，梯度：ACN/H2O来自5-60％ACN，酸性条件在9min内，流量：180mL/min，波长：235nm)进行纯化。将含有产物的级分汇集并且冷冻干燥，得到5-羟基-2-甲氧基-异吲哚-1,3-二酮(177mg；916μmol；50.1％)。
合成3-(6-羟基-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-1H-吲哚-2-甲醛的实验程序
Figure BDA0003227941410000491
将5-羟基-3-[2-(羟基甲基)-1H-吲哚-3-基]-2-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(0.74g；2.4mmol)和MnO2(88％；2.371g；24mmol)悬浮在DMF(8mL)中并在室温搅拌过夜。将反应混合物经硅藻土垫过滤并用EtOAc洗涤。减压除去溶剂，并且将粗产物3-(6-羟基-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-1H-吲哚-2-甲醛(735mg；2.16mmol；90％)不经进一步纯化而用于下一反应步骤。HPLC方法：LCMSBAS1：tret[min]＝0.74；[M+H]+＝307)。
合成5-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯的实验程序
Figure BDA0003227941410000492
将5-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(2.0g；8.763mmol；购自CombiBlocks)溶解于干燥THF(20mL)中，在0℃用2M氢化铝锂的THF溶液(5.258mL；10.516mmol)处理并搅拌2h。将反应混合物通过添加水在0℃淬灭，用EtOAc稀释，搅拌30min并过滤。分离各相并且用EtOAc(3*20mL)萃取水相。将合并的有机相减压浓缩，用ACN/水稀释，并且通过制备型RP-HPLC使用ACN/水(25-98％ACN，酸性条件)梯度进行纯化。将含有产物的级分合并并且冷冻干燥，得到(5-氯-1H-吲哚-2-基)甲醇(1.352g；7.444mmol；84.9％)。HPLC方法：LCMSBAS1：[M-H]+＝180；tret[min]＝0.94min。
合成3-[5-氯-2-(羟基甲基)-1H-吲哚-3-基]-5-羟基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮的实验程序
Figure BDA0003227941410000493
将(5-氯-1H-吲哚-2-基)甲醇(150mg；826μmol)、2-甲酰基-4-羟基苯甲酸甲酯(148.79mg；826μmol)和氨溶液(28％于水中；1.175mL；8.26mmol)在水(1.5mL)中的悬浮液进行搅拌并在85℃加热过夜。将反应混合物用DMF稀释，过滤并通过制备型RP-HPLC使用ACN/水梯度(20-90％)作为洗脱液进行纯化，得到3-[5-氯-2-(羟基甲基)-1H-吲哚-3-基]-5-羟基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(163mg；496μmol；60.0％)。HPLC方法：LCMSBAS1：[M+H]+＝329；tret[min]＝0.67min。
合成5-氯-3-(6-羟基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-1H-吲哚-2-甲醛的实验程序
Figure BDA0003227941410000501
将3-[5-氯-2-(羟基甲基)-1H-吲哚-3-基]-5-羟基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(160mg；487μmol)和MnO2(480.8mg；4.867mmol)悬浮在DMF(2mL)中并搅拌2h。将反应混合物再次用MnO2(480.8mg；4.867mmol)处理并再搅拌2h，过滤并用DMF和ACN洗涤。将粗混合物减压浓缩并通过制备型RP-HPLC使用ACN/水梯度(15-90％，酸性条件)作为洗脱液进行纯化，得到5-氯-3-(6-羟基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-1H-吲哚-2-甲醛(126mg；386μmol；79.2％)。HPLC方法：LCMSBAS1：[M+H]+＝327；tret[min]＝0.69min。
合成(5-氟-1H-吲哚-2-基)-甲醇的实验程序
Figure BDA0003227941410000502
在0℃向LAH(440mg；11,583mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中添加在THF中的5-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(2.0g；9,652mmol；从Fischer Scientific可商购)。将反应混合物在室温搅拌4h。将反应通过添加饱和硫酸钠溶液淬灭并用EtOAc萃取。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到(5-氟-1H-吲哚-2-基)-甲醇(1.55g；9.385mmol；97.2％)，其不经进一步纯化而用于下一步反应。
合成3-[5-氟-2-(羟基甲基)-1H-吲哚-3-基]-5-羟基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮的实验程序
Figure BDA0003227941410000503
将(5-氟-1H-吲哚-2-基)-甲醇(550mg；3.33mmol)和2-甲酰基-4-羟基苯甲酸甲酯(500mg；2.775mmol)在THF(0.5mL)中的悬浮液用过量的氨溶液处理并在90℃加热16h。将反应混合物减压浓缩，并且将残余物通过SiO2快速色谱法使用EtOAc/MeOH(90:10)作为洗脱液进行纯化，得到3-[5-氟-2-(羟基甲基)-1H-吲哚-3-基]-5-羟基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮。
合成5-氟-3-(6-羟基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-1H-吲哚-2-甲醛的实验程序
Figure BDA0003227941410000511
将3-(5-氟-2-羟基甲基-1H-吲哚-3-基)-5-羟基-2,3-二氢-异吲哚-1-酮(1.0g；3.202mmol)和MnO2(1.949g；22.415mmol)悬浮在丙酮(10mL)中并在50℃搅拌16h。将反应混合物过滤并减压浓缩。将粗混合物通过SiO2快速色谱法使用己烷/EtOAc(80:20)作为洗脱液进行纯化，得到5-氟-3-(6-羟基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-1H-吲哚-2-甲醛(900mg；2.901mmol；90.6％)。
合成(6-氟-1H-吲哚-2-基)-甲醇的实验程序
Figure BDA0003227941410000512
在100mL圆底烧瓶中，将6-氟-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(250mg；1.229mmol)溶于无水THF(20mL)中并且在冰浴中冷却至0℃。然后滴加LAH(737.68μl；1.475mmol)并将混合物在0℃搅拌2h。将反应混合物用水小心地淬灭，用几滴4N HCl酸化并用DCM萃取两次。将合并的有机层减压浓缩。将残余物溶解于ACN/H2O中，过滤通过注射器式过滤器并经由制备型RP-HPLC(Gilson；柱：SunFire Prep C18，10μm(50*150)，梯度：ACN/水，碱性条件，10-70％ACN在9min内，流量：150mL/min，波长：218nm)纯化。将含有产物的级分汇集并且冷冻干燥，得到(6-氟-1H-吲哚-2-基)-甲醇(175mg；1.06mmol；86.2％)。HPLC方法：LCMSBAS1：[M+H]+＝166；tret[min]＝0.87min。
合成3-(6-氟-2-羟基甲基-1H-吲哚-3-基)-5-羟基-2,3-二氢-异吲哚-1-酮的实验程序
Figure BDA0003227941410000513
在5mL微波管中，将(6-氟-1H-吲哚-2-基)-甲醇(170mg；926μmol)、2-甲酰基-4-羟基苯甲酸甲酯(202.3mg；1.112mmol)和28％氨溶液(1.32ml；9.263mmol)悬浮在水(1.7mL)中，将小瓶加盖并将混合物在85℃搅拌过夜。将反应混合物用ACN和一些DMF稀释以完全溶解沉淀的固体。将混合物过滤通过注射器式过滤器并通过制备型RP-HPLC(Gilson；柱：SunFire Prep C18，10μm(50*150)，梯度：ACN/水(酸性条件，5-60％ACN在9min内，流量：150mL/min，波长：215nm)纯化。将含有产物的级分汇集并冷冻干燥，并且将剩余的起始材料再分离。反应得到3-(6-氟-2-羟基甲基-1H-吲哚-3-基)-5-羟基-2,3-二氢-异吲哚-1-酮(165mg；528μmol；57％)。HPLC方法：LCMSBAS1：[M+H]+＝313；tret[min]＝0.67min。
合成6-氟-3-(6-羟基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-1H-吲哚-2-甲醛的实验程序
Figure BDA0003227941410000521
在100mL圆底烧瓶中，将3-(6-氟-2-羟基甲基-1H-吲哚-3-基)-5-羟基-2,3-二氢-异吲哚-1-酮(165mg；528μmol)溶解于MeOH(5.0mL)中并且添加二氧化锰(510.4mg；5.283mmol)。将反应混合物在回流下搅拌2h。过滤热反应混合物以除去MnO2并用热MeOH(3*15mL)洗涤。将滤液减压浓缩。将黄色树脂溶解于ACN/H2O中并冷冻干燥，得到6-氟-3-(6-羟基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-1H-吲哚-2-甲醛(148mg；477μmol；90.3％)。HPLC方法：LCMSBAS1：[M+H]+＝311；tret[min]＝0.74min。
合成(5,6-二氟-1H-吲哚-2-基)甲醇的实验程序
Figure BDA0003227941410000522
在100mL圆底烧瓶中，将5,6-二氟-1H-吲哚-2-甲酸(250mg；1.229mmol；从CombiBlocks可商购)溶于THF(5mL)和CDI(452mg；1.911mmol)中。将反应混合物加热至50℃持续1h，然后冷却至室温。缓慢添加NaBH4(288mg在2mL水中；7.609mmol)的水溶液并将反应混合物在室温搅拌16h。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物经硅胶纯化。将含有产物的级分汇集并且减压浓缩，得到(5,6-二氟-1H-吲哚-2-基)甲醇(350mg；1.911mmol；75.3％)。
合成3-[5,6-二氟-2-(羟基甲基)-1H-吲哚-3-基]-5-羟基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮的实验程序
Figure BDA0003227941410000531
在密封管中向2-甲酰基-4-羟基苯甲酸甲酯(450mg；2.498mmol)和(5,6-二氟-1H-吲哚-2-基)甲醇(503mg；2.748mmol)在水(5mL)和THF(0.5mL)中的悬浮液中添加7N氢氧化铵溶液(3.891mL；24.978mmol)。将反应混合物加热至85℃持续16h。将反应混合物用20％THF/EtOAc萃取，并将混合物减压浓缩。将粗产物通过在SiO2快速色谱法使用DCM/MeOH(90:10)作为洗脱液进行纯化。将含有产物的级分浓缩并且冷冻干燥，得到3-[5,6-二氟-2-(羟基甲基)-1H-吲哚-3-基]-5-羟基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(450mg；1.362mmol；54.5％)。
合成5,6-二氟-3-(6-羟基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-1H-吲哚-2-甲醛的实验程序
Figure BDA0003227941410000532
将3-[5,6-二氟-2-(羟基甲基)-1H-吲哚-3-基]-5-羟基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(450mg；1.362mmol)溶解于MeOH(10mL)中并且添加二氧化锰(947.6mg；10.9mmol)。将反应混合物在50℃搅拌16h。将热反应混合物过滤通过硅藻土垫以除去MnO2并用热MeOH洗涤。将滤液减压浓缩，得到5,6-二氟-3-(6-羟基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-1H-吲哚-2-甲醛(400mg；1.219mmol；89.4％)，其不经进一步纯化而用于下一反应步骤。
合成5-和6-溴-3-羟基-3-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮的实验程序
Figure BDA0003227941410000533
在0℃向4-溴邻苯二甲酰亚胺(1.0g；4.424mmol；从Enamine可商购)在DCM(70mL)中的悬浮液中滴加甲基溴化镁(在乙醚中的3M溶液；4.424mL；13.273mmol)，在0℃搅拌3h并在室温搅拌过夜。将反应用饱和NH4Cl溶液小心地淬灭并用DCM(3x50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到5-和6-溴-3-羟基-3-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(1.05g；4.338mmol；98.0％)。HPLC方法：LCMSBAS1：[M+H]+＝224/242；tret[min]＝0.76min。
合成5-和6-溴-3-[2-(羟基甲基)-1H-吲哚-3-基]-3-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮的实验程序
Figure BDA0003227941410000541
将异构混合物5-和6-溴-3-羟基-3-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(555mg；2.293mmol)以及(1H-吲哚-2-基)甲醇(374.923mg；2.293mmol)溶解于乙酸(10mL)中并在70℃搅拌1h。将反应混合物减压浓缩。将粗材料溶解于DCM中并加载到isolute上并通过硅胶色谱法使用DCM/MeOH梯度(0-5％MeOH)进行纯化。将含有产物的级分合并并且减压浓缩，得到两种异构体5-和6-溴-3-[2-(羟基甲基)-1H-吲哚-3-基]-3-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(295mg；795μmol；34.7％)。
合成5-羟基-3-[2-(羟基甲基)-1H-吲哚-3-基]-3-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮和6-羟基-3-[2-(羟基甲基)-1H-吲哚-3-基]-3-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮的实验程序
Figure BDA0003227941410000542
将异构混合物5-和6-溴-3-[2-(羟基甲基)-1H-吲哚-3-基]-3-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(295mg；795μmol)、双(频哪醇合)二硼(242mg；954μmol)、乙酸钾(234mg；2.384mmol)和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)DCM络合物(66.9mg；79μmol)溶解/悬浮在无水二噁烷(10mL)中并用氩气吹扫。将反应混合物在80℃搅拌2h，然后冷却至室温，并且添加30％过氧化氢水溶液(0.5mL；4.410mmol)并将反应混合物搅拌20min。额外添加过氧化氢30％水溶液(0.5mL；4.410mmol)并将反应混合物搅拌20min。向反应混合物中添加饱和Na2S2O3水溶液(1mL)并搅拌10min。将反应混合物加载到isolute上并通过正相色谱法使用DCM/MeOH梯度(0-10％MeOH)进行纯化。减压浓缩含有产物的级分。不分离异构体。通过制备型RP-HPLC(酸性条件)分离异构体。将含有产物的级分减压浓缩，得到5-羟基-3-[2-(羟基甲基)-1H-吲哚-3-基]-3-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(74mg；240μmol；30.2％；HPLC方法：LCMSBAS1：[M+H]+＝309；tret[min]＝0.52min)和6-羟基-3-[2-(羟基甲基)-1H-吲哚-3-基]-3-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(67mg；217μmol；27.3％；HPLC方法：LCMSBAS1：[M+H]+＝309；tret[min]＝0.82min)。
合成3-(6-羟基-1-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-1H-吲哚-2-甲醛的实验程序
Figure BDA0003227941410000551
将5-羟基-3-[2-(羟基甲基)-1H-吲哚-3-基]-3-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(74mg；216μmol)溶解于DCM/MeOH(1:1，10mL)中。然后添加二氧化锰(213.4mg；2.160mmol)并将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物经小的硅藻土垫过滤并用一些DCM、MeOH和DMF洗涤。将滤液减压浓缩，得到3-(6-羟基-1-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-1H-吲哚-2-甲醛(66mg；215μmol；99.8％)并且不经进一步纯化而用于下一反应步骤。
合成5-甲基-6-硝基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮的实验程序
Figure BDA0003227941410000552
向5-甲基-6-硝基-异吲哚-1,3-二酮(100mg；0.485mmol)在浓HCl(2.5mL)中的搅拌溶液中添加氯化锡(II)二水合物(350mg；1.551mmol)并将反应混合物在65℃加热30min。TLC分析显示起始材料完全转化并形成新的极性点。冷却反应混合物并过滤沉淀的固体。将所述固体在水中浆化并过滤得到黄色固体，将其真空干燥得到5-甲基-6-硝基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(70mg；397μmol；81.9％)。
合成5-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮的实验程序
Figure BDA0003227941410000561
向5-氨基-6-甲基-异吲哚-1,3-二酮(200mg；1.135mmol)和双(频哪醇合)二硼(865mg；3.406mmol)在ACN(5mL)中的搅拌溶液中添加亚硝酸特丁酯(405μL；3.406mmol)，并将反应混合物在80℃加热6h。TLC分析显示起始材料完全转化并形成新的极性点。减压除去挥发物，得到呈棕色油状物的5-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(250mg；871μmol；76.7％)。
合成5-羟基-6-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮的实验程序
Figure BDA0003227941410000562
向5-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-异吲哚-1,3-二酮(250mg；871μmol)在MeOH(1mL):DCM(3mL)混合物中的搅拌溶液中添加在水中30％H2O2(449μL；4.354mmol)并将反应混合物在室温搅拌16h。TLC分析显示起始材料完全转化并形成新的非极性点。将反应混合物用DCM稀释并用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发。将棕色油状物通过柱色谱法经硅胶使用EtOAc/己烷(15:85，v/v)作为洗脱液进行纯化，得到灰白色固体的5-羟基-6-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(100mg；564μmol；64.6％)。
合成5-氨基-6-碘-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮的实验程序
Figure BDA0003227941410000571
在20mL微波管中，将4-氨基邻苯二甲酰亚胺(1.4g；8.634mmol；从Acros可商购)和N-碘代琥珀酰亚胺(3.885g；17.286mmol)溶解于DMF(15mL)中并在50℃搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc稀释，过滤并减压浓缩。将残余物用ACN处理，并且将沉淀物过滤并干燥，得到5-氨基-6-碘-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(1.4g；3.645mmol；42.2％)，其不经进一步纯化而使用。
合成5-氨基-6-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮的实验程序
Figure BDA0003227941410000572
在20mL微波管中，将5-氨基-6-碘-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(400mg；1.042mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(39.536mg；55μmol)、碘化亚铜(I)(17.521mg；92μmol)、三甲基硅烷基乙炔(922mg；9.2mmol)和TEA(382.6μL；2.76mmol)溶解于THF(5mL)中并在90℃搅拌4h。为了完全转化，将相同量的反应物分三份添加，并将混合物在90℃总共搅拌3天。将反应混合物用EtOAc/水稀释并通过添加NaHCO3调节弱碱性pH。过滤混合物并减压浓缩分离的有机相。将残余物用DCM处理，并且将沉淀物过滤并干燥，得到5-氨基-6-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(508mg；1.77mmol；96.2％)，其不经进一步纯化而使用。
合成5-氨基-3-{2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-6-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮和6-氨基-3-{2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-5-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮的实验程序
Figure BDA0003227941410000581
在5mL微波管中，将5-氨基-6-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(508mg；1.77mmol)、[(1H-吲哚-2-基)甲基]二甲基胺(308.36mg；1.77mmol)和锌(462.9mg；7.08mmol)溶解于AcOH(2mL)中并在100℃搅拌70min。将反应混合物用ACN/水稀释并过滤通过注射器式过滤器并减压浓缩。将残余物通过制备型RP-HPLC(10-60％ACN于水中，碱性条件)纯化。将含有产物的级分合并，减压浓缩并且冷冻干燥，得到5-氨基-3-{2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-6-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(117mg；281μmol；15.9％)HPLC方法：LCMSBAS1：[M+H]+＝417；tret[min]＝1.12min，和区域异构体6-氨基-3-{2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-5-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(46mg；110μmol；6.2％)。HPLC方法：LCMSBAS1：[M+H]+＝417；tret[min]＝1.30min。
合成5-氨基-3-{2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-6-乙炔基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮的实验程序
Figure BDA0003227941410000582
将5-氨基-3-{2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-6-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(115mg；276μmol)溶解于THF(0.5mL)中，并且添加1M四丁基氟化铵在THF中的溶液(331μL；331μmol)并在室温搅拌15min。将反应混合物用ACN/水稀释并过滤通过注射器式过滤器并减压浓缩。将残余物通过制备型RP-HPLC(5-60％ACN于水中，碱性条件)纯化。将含有产物的级分合并，减压浓缩并且冷冻干燥，得到5-氨基-3-{2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-6-乙炔基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(86mg；175μmol；63.3％)。HPLC方法：LCMSBAS1：[M+H]+＝345；tret[min]＝0.88min。
合成1H,5H,6H,7H-咪唑并[4,5-f]异吲哚-5,7-二酮的实验程序
Figure BDA0003227941410000591
在20mL微波管中，将苯并咪唑-5,6-二甲酸(500mg；2.425mmol；从Alfa可商购)、尿素(145.66mg；2.425mmol)和咪唑(166.78mg；2.425mmol)溶解于DMF(10mL)中并在微波中在150℃加热45min。将反应混合物过滤并减压浓缩，得到1H,5H,6H,7H-咪唑并[4,5-f]异吲哚-5,7-二酮(250mg；1.336mmol；55.1％)，其不经进一步纯化而使用。HPLC方法：LCMSBAS1：[M+H]+＝188；tret[min]＝0.16min。
合成5,6-二氨基-3-{2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮的实验程序
Figure BDA0003227941410000592
将5-氨基-6-硝基异吲哚啉-1,3-二酮(5.0g；24.138mmol；从BroadPharm可商购)、[(1H-吲哚-2-基)甲基]二甲基胺(4.206g；24.138mmol)溶解于THF(100mL)中。添加锌(6.313g；96.552mmol)和浓HCl(15mL)并将反应混合物在室温搅拌90min。将反应混合物用8N NaOH中和，过滤。将也含有产物的固体悬浮在水中并用8N HCl再酸化，用MeOH稀释并过滤。将合并的滤液减压浓缩并通过制备型RP-HPLC(ACN/水梯度，碱性和酸性条件)纯化两次。将含有产物的级分合并，减压浓缩并且冷冻干燥，得到5,6-二氨基-3-{2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(4.95g；14.758mmol；61.1％)。HPLC方法：LCMSBAS1：[M+H]+＝336；tret[min]＝0.66min。
合成5,6-二氨基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮的实验程序
Figure BDA0003227941410000601
将5-氨基-6-硝基异吲哚啉-1,3-二酮(100mg；483μmol；从BroadPharm可商购)溶解于MeOH/DMF中。添加雷尼镍并且将反应器用H2加压至6.5巴。将反应混合物过滤并减压浓缩，得到5,6-二氨基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(25mg；141μmol；29.2％)。
合成1-乙酰基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,4-f]吲唑-5,7-二酮的实验程序
Figure BDA0003227941410000602
向5-氨基-6-甲基-异吲哚-1,3-二酮(1.0g；5.676mmol；从ABCR可商购)溶解于CHCl3(15mL)中的溶液中添加亚硝酸异戊酯(1.721g；12.488mmol)、乙酸酐(1.738g；17.029mmol)、乙酸钾(1.114g；11.353mmol)和18-冠-6醚(0.75g；2.838mmol)。将反应混合物在65℃搅拌2h，过滤，用DCM洗涤并减压浓缩。粗产物1-乙酰基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,4-f]吲唑-5,7-二酮直接用于下一脱保护步骤。
合成1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,4-f]吲唑-5,7-二酮的实验程序
Figure BDA0003227941410000603
向粗1-乙酰基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,4-f]吲唑-5,7-二酮(1.3g；5.672mmol)溶解于MeOH(15mL)中的溶液中添加碳酸钾(1.176g；8.508mmol)并将反应混合物在60℃搅拌30min。将水(25mL)添加到反应混合物中并在室温搅拌1h。将沉淀物过滤，用水洗涤并在50℃干燥，得到1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,4-f]吲唑-5,7-二酮(825mg；4.408mmol；77.7％)。
合成(7-硝基-1H-吲哚-2-基)甲醇的实验程序
Figure BDA0003227941410000604
在0℃向7-硝基吲哚-2-甲酸乙酯(100mg；427μmol；从ABCR可商购)溶解于干燥THF(1mL)中的溶液中滴加1M DIBAH的THF溶液(521.4μL，512.4μmol)，并将反应混合物搅拌2h。反应控制显示仅50％转化率。因此添加另一等量的DIBAH(521.4μL，512.4μmol)并将反应混合物搅拌15min。将反应混合物然后通过小心添加水来淬灭并用DCM萃取，干燥并减压浓缩。粗产物(7-硝基-1H-吲哚-2-基)甲醇(68mg；354μmol；82.9％)直接用于下一步骤。HPLC方法：LCMSBAS1：[M+H]+＝193；tret[min]＝0.79min。
合成5-羟基-3-[2-(羟基甲基)-7-硝基-1H-吲哚-3-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮的实验程序
Figure BDA0003227941410000611
将5-羟基异吲哚啉酮-1,3-二酮(300mg；1.839mmol；从ArkPharm可商购)和锌(722mg；11.034mmol)在AcOH(10mL)中的悬浮液加热至110℃持续25min。将热反应混合物过滤并添加到(7-硝基-1H-吲哚-2-基)甲醇(283mg；1.471mmol)在AcOH(5mL)中的溶液中。将所得反应混合物加热至110℃保持1h。将反应混合物减压浓缩并通过SiO2快速色谱法使用10％MeOH/DCM作为洗脱液进行纯化，得到5-羟基-3-[2-(羟基甲基)-7-硝基-1H-吲哚-3-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(作为区域异构体的混合物)(204mg；601μmol；32.7％)。
通过经由手性SFC的手性分离获得纯对映异构体。从5-羟基-3-[2-(羟基甲基)-7-硝基-1H-吲哚-3-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(300mg；884μmol)开始，手性分离得到(3S)-5-羟基-3-[2-(羟基甲基)-7-硝基-1H-吲哚-3-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(61mg；180μmol；20.3％)和(3R)-5-羟基-3-[2-(羟基甲基)-7-硝基-1H-吲哚-3-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(70mg；206μmol；23.3％)。
合成3-(6-羟基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲醛的实验程序
Figure BDA0003227941410000621
向5-羟基-3-[2-(羟基甲基)-7-硝基-1H-吲哚-3-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(区域异构体的混合物)(70mg；206μmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加MnO2(203.8mg；2.063mmol)并将混合物在室温搅拌3h。将反应混合物过滤并用MeOH洗涤过滤器。将滤液减压浓缩。将粗材料通过SiO2快速色谱法用0-10％MeOH/DCM梯度作为洗脱液进行纯化，得到3-(6-羟基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲醛(仍然是区域异构体的混合物)(65mg；193μmol；93.4％)。
合成3-{2-[(二甲基氨基)甲基]-7-硝基-1H-吲哚-3-基}-5-羟基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮和3-{2-[(二甲基氨基)甲基]-7-硝基-1H-吲哚-3-基}-6-羟基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮的实验程序
Figure BDA0003227941410000622
向3-(6-羟基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲醛(区域异构体的混合物)(65mg；193μmol)在THF(5mL)中的溶液中添加在THF中2M二甲胺溶液(300μL；600μmol)，并将混合物在室温搅拌15min，之后添加三乙酰氧基硼氢化钠(100mg；458μmol)并将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，并且将残余物通过SiO2快速色谱法用MeOH/DCM作为洗脱液进行纯化，得到两种区域异构体3-{2-[(二甲基氨基)甲基]-7-硝基-1H-吲哚-3-基}-5-羟基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(30mg；82μmol；42.2％)和3-{2-[(二甲基氨基)甲基]-7-硝基-1H-吲哚-3-基}-6-羟基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(13mg；35μmol；18.3％)。
合成7-硝基-1H-吲哚-2-甲醛的实验程序
Figure BDA0003227941410000631
向(7-硝基-1H-吲哚-2-基)甲醇(68mg；354μmol)在MeOH中的溶液中添加MnO2(362.1mg；3.54mmol)，并将混合物在回流下搅拌1h。将反应混合物作为热溶液过滤并用MeOH洗涤过滤器。将滤液减压浓缩，得到7-硝基-1H-吲哚-2-甲醛(67.3mg；354μmol；100％)。
合成二甲基[(7-硝基-1H-吲哚-2-基)甲基]胺的实验程序
Figure BDA0003227941410000632
向7-硝基-1H-吲哚-2-甲醛(100mg；526μmol)在THF(10mL)中的溶液中添加二甲胺(789μL；2M溶液于THF中；1.578mmol)，并将混合物在室温搅拌15min，之后添加三乙酰氧基硼氢化钠(287.26mg；1.315mmol)并将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，溶解于DCM/MeOH中并经SiO2纯化。将含有产物的级分汇集并且减压浓缩，得到二甲基[(7-硝基-1H-吲哚-2-基)甲基]胺(104mg；474μmol；90.2％)。
合成3-{2-[(二甲基氨基)甲基]-7-硝基-1H-吲哚-3-基}-5-羟基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮的实验程序
Figure BDA0003227941410000633
将二甲基[(7-硝基-1H-吲哚-2-基)甲基]胺(100mg；411μmol)和2-甲酰基-4-羟基苯甲酸甲酯(74.7mg；411μmol)在水(4mL)和浓HCl(2mL)中的悬浮液在80℃搅拌过夜，产生50％转化率。将反应混合物减压浓缩，并且将残余物溶于水(4mL)和浓HCl(2mL)中并在80℃再搅拌7h。将冷却至室温后的反应混合物过滤并用少量水洗涤。将产物溶解于MeOH中并减压浓缩，得到3-{2-[(二甲基氨基)甲基]-7-硝基-1H-吲哚-3-基}-5-羟基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(100mg；272μmol；66.3％)。
合成5-氨基-3-羟基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮的实验程序
Figure BDA0003227941410000641
将4-氨基邻苯二甲酰亚胺(2.0g；12.335mmol；从Acros可商购)悬浮在MeOH(55mL)中。分三部分添加硼氢化钠(826mg；21.4mmol)并将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物通过添加水淬灭并用EtOAc洗涤。将含有水相的产物冷冻干燥，并将残余物溶解于水/ACN(15:1；16mL)中。过滤出沉淀物并通过RP-HPLC-MS(0-30％ACN/水梯度；酸性条件)纯化滤液。将含有产物的级分汇集并且冷冻干燥，得到5-氨基-3-羟基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(230mg；1.4mmol；11.4％)。
合成5-氨基-3-[2-(羟基甲基)-1H-吲哚-3-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮的实验程序
Figure BDA0003227941410000642
将(1H-吲哚-2-基)甲醇(151.4mg；629μmol；购自Aldrich)和5-氨基-3-羟基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(76mg；463μmol)在AcOH(2mL)中的溶液在70℃加热1h。将反应混合物减压浓缩并通过制备型RP-HPLC(ACN/水梯度；酸性条件)纯化。将含有产物的级分汇集并且冷冻干燥，得到5-氨基-3-[2-(羟基甲基)-1H-吲哚-3-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(55.6mg；190μmol；40.9％)。HPLC方法：LCMSBAS1：tret[min]＝0.46；[M+H]+＝294。
合成3-(6-氨基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-1H-吲哚-2-甲醛的实验程序
Figure BDA0003227941410000643
向5-氨基-3-[2-(羟基甲基)-1H-吲哚-3-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(50mg；90％；153μmol)在干燥DCM(3mL)中的溶液中添加MnO2(151.6mg；88％；1.534mmol)并在室温搅拌20h。将反应混合物过滤并减压浓缩。将粗产物通过色谱法经硅胶(MeOH/DCM梯度，0-5％MeOH)纯化。将含有产物的级分汇集并且减压浓缩，得到3-(6-氨基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-1H-吲哚-2-甲醛(25mg；86μmol；55.9％)。
合成2-[(吡咯烷-1-基)甲基]-1H-吲哚的实验程序
Figure BDA0003227941410000651
将1H-吲哚-2-甲醛(200mg；1.378mmol；从ABCR可商购)和吡咯烷(117.6mg；1.653mmol)溶解于AcOH(1.5mL)中。在室温搅拌10min后，添加三乙酰氧基硼氢化钠(876mg；4.13mmol)并将反应混合物在室温搅拌1h。将反应混合物用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。将有机相减压浓缩，通过RP-HPLC(ACN/水梯度；酸性条件)纯化。将含有产物的级分汇集并且冷冻干燥，得到2-[(吡咯烷-1-基)甲基]-1H-吲哚(200mg；999μmol；72.5％)。HPLC方法：LCMSBAS1：[M-H]+＝201；tret[min]＝1.14min。
合成5-氨基-3-{2-[(吡咯烷-1-基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮和6-氨基-3-{2-[(吡咯烷-1-基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮的实验程序
Figure BDA0003227941410000652
2-[(吡咯烷-1-基)甲基]-1H-吲哚(860mg；4.294mmol)、4-硝基邻苯二甲酰亚胺(1.3925g；8.588mmol；从Alfa可商购)和锌(1.403g；21.47mmol)在THF(10mL)中的悬浮液。添加浓HCl(3mL)并在室温搅拌反应混合物。将所得反应混合物过滤，减压浓缩并通过制备型HPLC纯化。将含有产物的级分汇集并且冷冻干燥，得到5-氨基-3-{2-[(吡咯烷-1-基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(380mg；1.097mmol；25.5％)和区域异构体6-氨基-3-{2-[(吡咯烷-1-基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(380mg；1.097mmol；25.5％)，将它们不经进一步纯化而用于下一反应步骤。
合成1-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-3-乙基脲的实验程序
Figure BDA0003227941410000661
将4-氨基邻苯二甲酰亚胺(150mg；925μmol)、异氰酸乙酯(131.51mg；1.85mmol)和TEA(281mg；2.775mmol)溶解于THF(1mL)中并加热至回流过夜。将反应混合物减压浓缩，分离区域异构体并通过制备型HPLC(酸性条件)完成纯化。将含有产物的级分汇集并且冷冻干燥，得到1-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-3-乙基脲(30mg；129μmol；13.9％)。HPLC方法：LCMSBAS1：[M-H]+＝234；tret[min]＝0.61min。
根据本发明的式(I)的化合物的制备
合成3-[2-(氨基甲基)-1H-吲哚-3-基]-5-羟基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮的实验程序
Figure BDA0003227941410000662
将醛3-(6-羟基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-1H-吲哚-2-甲醛(15mg；51μmol)和羟胺盐酸盐(4.28mg；62μmol)溶解于乙醇(1.0mL)和DMF(0.2mL)中并搅拌1h。添加锌(10.07mg；154μmol)和浓HCl(17μL；205μmol)并将反应混合物在室温搅拌6h。由于不完全反应，添加额外量的锌(13.42mg；205μmol)和浓HCl(21μL；257μmol)并将反应混合物在室温搅拌过夜。对于后处理，将反应混合物用水稀释，过滤并通过制备型RP-HPLC使用ACN/水(2-50％ACN，酸性条件)梯度进行纯化。将含有产物的级分合并并且冷冻干燥，得到3-[2-(氨基甲基)-1H-吲哚-3-基]-5-羟基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(I-001)(14mg；48μmol；93％)。HPLC方法：LCMSBAS1：[M+H]+＝277；tret[min]＝0.31min。
合成3-{2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-5-羟基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮的实验程序
Figure BDA0003227941410000671
将醛3-6-羟基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-1H-吲哚-2-甲醛(1.0g；3.42mmol)溶解于DMF(10mL)中并且添加二甲胺(8.55mL；2M溶液于THF中；17.1mmol)，通过氮气将反应烧瓶加压至4bar(58psi)并在室温搅拌15min，之后添加三乙酰氧基硼氢化钠(3.63g；17.1mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物过滤，将滤液减压浓缩并通过制备型RP-HPLC使用ACN/水(5-50％ACN，碱性条件)梯度进行纯化。将含有产物的级分合并并且冷冻干燥，得到3-{2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-5-羟基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(I-002)(800mg；249μmol；72.8％)。HPLC方法：LCMSBAS1：[M+H]+＝322；tret＝0.62min。
将3-{2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-5-羟基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(I-002)(90mg；280μmol)经由手性SFC进行分离，得到(I-003)(3S)-3-{2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-5-羟基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(35mg；109μmol)和(3R)-3-{2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-5-羟基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(35mg；109μmol)。HPLC方法：LCMSBAS1：[M+H]+＝322；tret＝0.63min。
合成5-羟基-3-{2-[(吡咯烷-1-基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮的实验程序
Figure BDA0003227941410000672
将3-(6-羟基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-1H-吲哚-2-甲醛(50mg；170μmol)和吡咯烷(13.3mg；71.1μmol)溶解于DMF(3.5mL)中的溶液在室温搅拌15min，之后添加三乙酰氧基硼氢化钠(180.2mg；0.85mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜以完成还原胺化反应。除去溶剂并将粗材料溶解于DMSO中，过滤并通过制备型HPLC纯化。将含有产物的级分汇集，减压浓缩并且冷冻干燥，得到5-羟基-3-{2-[(吡咯烷-1-基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(I-004)(36mg；103μmol；60.8％)。HPLC方法：LCMSBAS1：[M+H]+＝349；tret[min]＝0.81min。
合成5-羟基-3-{2-[(吡咯烷-1-基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮的实验程序
Figure BDA0003227941410000681
将醛3-(6-羟基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-1H-吲哚-2-甲醛(100mg；0.325mmol)溶解于乙酸(1.5mL)中并添加吡咯烷(32.255μL；0.39mmol)。10min后添加三乙酰氧基硼氢化钠(207.66mg；0.975mmol)并将反应混合物在室温搅拌1h。将反应混合物用EtOAc稀释并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机相分离，真空浓缩并通过制备型RP-HPLC使用ACN/水(酸性条件)梯度进行纯化。将含有产物的级分冷冻干燥，得到5-羟基-3-{2-[(吡咯烷-1-基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(I-023)(70mg；201μmol；62.0％)。HPLC方法：LCMSBAS1：[M+H]+＝348；tret[min]＝0.88min。
合成5-羟基-3-{2-[(吡咯烷-1-基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮、(3S)-3-{2-[(2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-5-羟基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮和(3R)-3-{2-[(2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-5-羟基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮的实验程序
Figure BDA0003227941410000682
将醛3-(6-羟基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-1H-吲哚-2-甲醛(70mg；239μmol)溶解于DMF(1mL)中并添加吡咯啉(27.95mg；263μmol)。15min后添加三乙酰氧基硼氢化钠(253.27mg；1.195mmol)并将反应混合物在室温搅拌16h。将反应混合物用EtOAc稀释并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机相分离，真空浓缩并通过制备型RP-HPLC使用ACN/水(酸性条件)梯度进行纯化。将含有产物的级分冷冻干燥，得到5-羟基-3-{2-[(吡咯烷-1-基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(51mg；148μmol；61.8％)。HPLC方法：LCMS3_BAS1：[M+H]+＝346；tret[min]＝0.83min。
将5-羟基-3-{2-[(吡咯烷-1-基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(47mg；136μmol)经由SFC进行手性分离得到(3S)-3-{2-[(2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-5-羟基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(I-028)(5.8mg；17μmol；24.7％)和(3R)-3-{2-[(2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-5-羟基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(6.7mg；19μmol；28.5％)。HPLC方法：LCMS3BAS1：[M+H]+＝346；tret[min]＝0.89min。
合成3-{2-[(苄基氨基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-5-羟基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮的实验程序
Figure BDA0003227941410000691
将醛3-(6-羟基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-1H-吲哚-2-甲醛(50.0mg；171μmol)和苄胺(20.16mg；188μmol)溶解于DMF(0.5mL)中并在室温搅拌15min。将反应混合物用三乙酰氧基硼氢化钠(181.2mg；855μmol)处理并继续搅拌16h。过滤反应混合物，将滤液减压浓缩并通过制备型RP-HPLC使用ACN/水(5-50％ACN)梯度纯化。将含有产物的级分合并并且冷冻干燥，得到3-{2-[(苄基氨基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-5-羟基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(I-041)(51.4mg；134μmol；78.4％)。HPLC方法：LCMSBAS1：[M+H]+＝384；tret[min]＝0.93。
将3-{2-[(苄基氨基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-5-羟基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(15mg；39μmol)经由手性SFC进行分离，得到(I-042)(3S)-3-{2-[(苄基氨基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-5-羟基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(3mg；8μmol)和(3R)-3-{2-[(苄基氨基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-5-羟基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(3mg；8μmol)。HPLC方法：LCMS3BAS1：[M+H]+＝384；tret[min]＝1.0。
合成5-羟基-3-[2-({[(1H-吲哚-6-基)甲基]氨基}甲基)-1H-吲哚-3-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮、(3S)-5-羟基-3-[2-({[(1H-吲哚-6-基)甲基]氨基}甲基)-1H-吲哚-3-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮和(3R)-5-羟基-3-[2-({[(1H-吲哚-6-基)甲基]氨基}甲基)-1H-吲哚-3-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮的实验程序
Figure BDA0003227941410000701
将醛3-(6-羟基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-1H-吲哚-2-甲醛(70.0mg；239μmol)和胺1H-吲哚-6-甲胺(40.5mg；263μmol)溶解于DMF(1mL)中并在室温搅拌15min。将反应混合物用三乙酰氧基硼氢化钠(253.3mg；1.2mmol)处理并继续搅拌16h。过滤反应混合物，将滤液减压浓缩并通过制备型RP-HPLC使用ACN/水(5-50％CAN，酸性条件)梯度进行纯化。将含有产物的级分合并并且冷冻干燥，得到5-羟基-3-[2-({[(1H-吲哚-6-基)甲基]氨基}甲基)-1H-吲哚-3-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(I-061)(68mg；134μmol；67.3％)。HPLC方法：LCMSBAS1：[M+H]+＝423；tret[min]＝0.93。
将5-羟基-3-[2-({[(1H-吲哚-6-基)甲基]氨基}甲基)-1H-吲哚-3-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(60.0mg；142μmol)经由手性SFC进行分离，得到(I-062)(3S)-5-羟基-3-[2-({[(1H-吲哚-6-基)甲基]氨基}甲基)-1H-吲哚-3-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(16mg；38μmol；53.3％)和(3R)-5-羟基-3-[2-({[(1H-吲哚-6-基)甲基]氨基}甲基)-1H-吲哚-3-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(17mg；40μmol；56.7％)。LCMS3BAS1：[M+H]+＝423；tret[min]＝0.99。
合成5-羟基-3-[2-({[(1-甲基-1H-吲哚-6-基)甲基]氨基}甲基)-1H-吲哚-3-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮、(S)-5-羟基-3-(2-{[(1-甲基-1H-吲哚-6-基甲基)-氨基]-甲基}-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢-异吲哚-1-酮和(R)-5-羟基-3-(2-{[(1-甲基-1H-吲哚-6-基甲基)-氨基]-甲基}-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢-异吲哚-1-酮的实验程序
Figure BDA0003227941410000702
将醛3-(6-羟基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-1H-吲哚-2-甲醛(50.0mg；96.9％；166μmol)和(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-甲基胺(33.6mg；199μmol；从ABCR可商购)溶解于DMF(1mL)中并在室温搅拌15min。将反应混合物用三乙酰氧基硼氢化钠(175.9mg；830μmol)处理并继续搅拌16h。过滤反应混合物，将滤液减压浓缩并通过制备型RP-HPLC使用ACN/水(5-50％ACN)梯度纯化。将含有产物的级分冷冻干燥，得到5-羟基-3-[2-({[(1-甲基-1H-吲哚-6-基)甲基]氨基}甲基)-1H-吲哚-3-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(I-070)(51mg；117μmol；68.3％)。HPLC方法：LCMSBAS1：[M+H]+＝437；tret[min]＝1.00。
从手性醛3-[(1S)-6-羟基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-1H-吲哚-2-甲醛(25mg；86μmol)和3-[(1R)-6-羟基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-1H-吲哚-2-甲醛(25mg；86μmol)开始类似地合成纯对映异构体，得到(S)-5-羟基-3-(2-{[(1-甲基-1H-吲哚-6-基甲基)-氨基]-甲基}-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢-异吲哚-1-酮(I-071)(11mg；25μmol；29.3％)和(R)-5-羟基-3-(2-{[(1-甲基-1H-吲哚-6-基甲基)-氨基]-甲基}-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢-异吲哚-1-酮(12mg；27μmol；32.0％)。HPLC方法：LCMSBAS1：[M+H]+＝437；tret[min]＝1.07。
合成3-[2-({[(1-苄基-1H-吲哚-6-基)甲基]氨基}甲基)-1H-吲哚-3-基]-5-羟基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮、(3S)-3-[2-({[(1-苄基-1H-吲哚-6-基甲基)-氨基]-甲基}-1H-吲哚-3-基)-5-羟基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮和3R)-3-[2-({[(1-苄基-1H-吲哚-6-基甲基)-氨基]-甲基}-1H-吲哚-3-基)-5-羟基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮的实验程序
Figure BDA0003227941410000711
在玻璃小瓶中，将醛3-(6-羟基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-1H-吲哚-2-甲醛(12mg；96.9％；40μmol)溶解于DMF(0.5mL)中并且添加(1-苄基-1H-吲哚-6-基)甲胺(10mg；42μmol；从AbamaChem可商购)并在室温搅拌15min。添加三乙酰氧基硼氢化钠(42.2mg；200μmol)并将混合物在室温下搅拌2h。再次添加三乙酰氧基硼氢化钠(42.2mg；200μmol)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物通过添加ACN/H2O(1:1；200μL)稀释，过滤通过注射器式过滤器并通过制备型HPLC(Gilson；柱：SunFire Prep C18，5μm(30*50)，梯度，酸性条件ACN/水(8min内5:95到60:40，流量：50mL/min，波长：222nm)纯化。将含有产物的级分冷冻干燥，得到3-[2-({[(1-苄基-1H-吲哚-6-基)甲基]氨基}甲基)-1H-吲哚-3-基]-5-羟基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(I-079)(6mg；12μmol；29.4％)。HPLC方法：LCMSBAS1：[M+H]+＝513；tret[min]＝1.24。
从手性醛3-[(1S)-6-羟基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-1H-吲哚-2-甲醛(31mg；106μmol)和3-[(1R)-6-羟基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-1H-吲哚-2-甲醛(31mg；106μmol)开始类似地合成纯对映异构体，得到(3S)-3-[2-({[(1-苄基-1H-吲哚-6-基甲基)-氨基]-甲基}-1H-吲哚-3-基)-5-羟基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(I-080)(12mg；23μmol；22.1％)和(3R)-3-[2-({[(1-苄基-1H-吲哚-6-基甲基)-氨基]-甲基}-1H-吲哚-3-基)-5-羟基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(I-081)(8mg；16μmol；14.7％)。HPLC方法：LCMS3BAS1：[M+H]+＝513；tret[min]＝1.25。
合成5-羟基-3-[2-({[1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-1H-吲哚-6-基甲基]-氨基}-甲基)-1H-吲哚-3-基]-2,3-二氢-异吲哚-1-酮、(S)-5-羟基-3-[2-({[1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-1H-吲哚-6-基甲基]-氨基}-甲基)-1H-吲哚-3-基]-2,3-二氢-异吲哚-1-酮和(R)-5-羟基-3-[2-({[1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-1H-吲哚-6-基甲基]-氨基}-甲基)-1H-吲哚-3-基]-2,3-二氢-异吲哚-1-酮的实验程序
Figure BDA0003227941410000721
在玻璃小瓶中，将3-(6-羟基-3-氧代-异吲哚啉-1-基)-1H-吲哚-2-甲醛(55mg；179μmol)溶解于DMF(1ml)中并且添加C-[1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-甲基胺(49.4mg；206μmol)。将反应混合物在室温搅拌15min，之后添加三乙酰氧基硼氢化钠(190mg；895μmol)并将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用ACN/水(1:1；0.2mL)稀释，过滤通过注射器式过滤器，并通过制备型RP-HPLC使用ACN/水梯度在酸性条件下纯化。将含有产物的级分冷冻干燥，得到5-羟基-3-[2-({[1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-1H-吲哚-6-基甲基]-氨基}-甲基)-1H-吲哚-3-基]-2,3-二氢-异吲哚-1-酮(I-092)(58mg；112μmol；62.8％)。HPLC方法：LCMSBAS1：[M+H]+＝517；tret[min]＝1.03。
将5-羟基-3-[2-({[1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-1H-吲哚-6-基甲基]-氨基}-甲基)-1H-吲哚-3-基]-2,3-二氢-异吲哚-1-酮(I-092)(45mg；87μmol)经由手性SFC进行分离，得到(I-093)(S)-5-羟基-3-[2-({[1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-1H-吲哚-6-基甲基]-氨基}-甲基)-1H-吲哚-3-基]-2,3-二氢-异吲哚-1-酮(13mg；25μmol；28.9％；>98％ee)和(I-094)(R)-5-羟基-3-[2-({[1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-1H-吲哚-6-基甲基]-氨基}-甲基)-1H-吲哚-3-基]-2,3-二氢-异吲哚-1-酮(15mg；29μmol；33.3％；仅73％ee，由于峰拖尾)。
对映体纯的(R)-5-羟基-3-[2-({[1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-1H-吲哚-6-基甲基]-氨基}-甲基)-1H-吲哚-3-基]-2,3-二氢-异吲哚-1-酮也从对映体纯的醛3-((R)-6-羟基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-1H-吲哚-2-甲醛(30.4mg；104μmol)开始经由与C-[1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-甲基胺(25mg；104μmol)的还原胺化来生成，得到(R)-5-羟基-3-[2-({[1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-1H-吲哚-6-基甲基]-氨基}-甲基)-1H-吲哚-3-基]-2,3-二氢-异吲哚-1-酮(14mg；27μmol；26.1％)。HPLC方法：LCMS3BAS1：[M+H]+＝517；tret[min]＝1.04。
合成5-羟基-3-(2-{[({1-[(4-羟基苯基)甲基]-1H-吲哚-6-基}甲基)氨基]-甲基}-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮、(3S)-5-羟基-3-(2-{[({1-[(4-羟基苯基)甲基]-1H-吲哚-6-基}甲基)氨基]甲基}-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮和3R)-5-羟基-3-(2-{[({1-[(4-羟基苯基)甲基]-1H-吲哚-6-基}甲基)氨基]甲基}-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮的实验程序
Figure BDA0003227941410000731
在玻璃小瓶中，将3-(6-羟基-3-氧代-异吲哚啉-1-基)-1H-吲哚-2-甲醛(70mg；239μmol)溶解于DMF(1ml)中并且添加4-{[6-(氨基甲基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯酚(66.3mg；263μmol)。将反应混合物在室温搅拌15min，之后添加三乙酰氧基硼氢化钠(253.27mg；1.195mmol)并将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物过滤通过注射器式过滤器，并通过制备型RP-HPLC使用ACN/水梯度在酸性条件下纯化。将含有产物的级分冷冻干燥，得到5-羟基-3-(2-{[({1-[(4-羟基苯基)甲基]-1H-吲哚-6-基}甲基)氨基]-甲基}-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(I-082)(66mg；125μmol；52.2％)。HPLC方法：LCMSBAS1：[M+H]+＝529；tret[min]＝1.15。
将5-羟基-3-(2-{[({1-[(4-羟基苯基)甲基]-1H-吲哚-6-基}甲基)氨基]甲基}-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(50mg；95μmol)经由手性SFC进行分离，得到(I-083)(3S)-5-羟基-3-(2-{[({1-[(4-羟基苯基)甲基]-1H-吲哚-6-基}甲基)氨基]甲基}-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(17mg；32μmol；68.0％)和(3R)-5-羟基-3-(2-{[({1-[(4-羟基苯基)甲基]-1H-吲哚-6-基}甲基)氨基]甲基}-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(17mg；32μmol；68.0％)。HPLC方法：LCMS3BAS1：[M+H]+＝529；tret[min]＝1.17。
合成5-羟基-3-[2-({[1-(1H-咪唑-4-基甲基)-1H-吲哚-6-基甲基]-氨基}-甲基)-1H-吲哚-3-基]-2,3-二氢-异吲哚-1-酮的实验程序
Figure BDA0003227941410000741
在玻璃小瓶中，将3-(6-羟基-3-氧代-异吲哚啉-1-基)-1H-吲哚-2-甲醛(45mg；0.146mmol)溶解于DMF(1mL)中并且添加C-[1-(1H-咪唑-4-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-甲基胺(35mg；0.155mmol)。将反应混合物在室温搅拌15min，之后添加三乙酰氧基硼氢化钠(155mg；731μmol)并将混合物在室温搅拌过夜。将ACN/水(1:1；0.2mL)添加到反应混合物中，过滤通过注射器式过滤器并通过制备型RP-HPLC-MS(3S_0550_POS)纯化。将含有产物的级分冷冻干燥，得到5-羟基-3-[2-({[1-(1H-咪唑-4-基甲基)-1H-吲哚-6-基甲基]-氨基}-甲基)-1H-吲哚-3-基]-2,3-二氢-异吲哚-1-酮(I-090)(28mg；56μmol；38.1％)。HPLC方法：LCMSBAS1：[M+H]+＝503；tret[min]＝0.98。
合成N-(3-{6-[({[3-(6-羟基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-1H-吲哚-2-基]甲基}氨基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯的实验程序
Figure BDA0003227941410000742
在玻璃小瓶中，将3-(6-羟基-3-氧代-异吲哚啉-1-基)-1H-吲哚-2-甲醛(100mg；342μmol)溶解于DMF(1mL)中并且添加N-{3-[6-(氨基甲基)-1H-吲哚-1-基]丙基}氨基甲酸叔丁酯(125mg；412μmol)。将反应混合物在室温搅拌15min，之后添加三乙酰氧基硼氢化钠(217.53mg；1.026mmol)并将混合物在室温搅拌过夜。将ACN/H2O(1:1；0.4mL)添加到反应混合物中，过滤通过注射器式过滤器并通过制备型RP-HPLC-MS纯化。将含有产物的级分冷冻干燥，得到N-(3-{6-[({[3-(6-羟基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-1H-吲哚-2-基]甲基}氨基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯(150mg；259μmol；75.6％)。HPLC方法：LCMSBAS1：[M+H]+＝580；tret[min]＝1.17。
合成3-{2-[({[1-(3-氨基丙基)-1H-吲哚-6-基]甲基}氨基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-5-羟基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮的实验程序
Figure BDA0003227941410000751
在50mL圆底烧瓶中，将N-(3-{6-[({[3-(6-羟基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-1H-吲哚-2-基]甲基}氨基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯(75mg；129μmol)溶解于DCM(1.5mL)中。添加TFA(0.5mL；6.490mmol)并将反应混合物在室温搅拌30min。将反应混合物减压浓缩，溶解于ACN/水中并用氨水中和。将悬浮液过滤通过注射器式过滤器并通过制备型RP-HPLC(Gilson；柱：XBridge Prep C18，5μm(30*50)，梯度：ACN/水(碱性条件；在9min内5-60ACN，流量：50mL/min，波长：220nm)纯化。将含有产物的级分冷冻干燥，得到3-{2-[({[1-(3-氨基丙基)-1H-吲哚-6-基]甲基}氨基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-5-羟基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(I-084)(20mg；42μmol；32.2％)HPLC方法：LCMSBAS1：[M+H]+＝480；tret[min]＝0.98。
合成2-{6-[({[3-(6-羟基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-1H-吲哚-2-基]甲基}氨基)甲基]-1H-吲哚-1-基乙酰胺的实验程序
Figure BDA0003227941410000761
在玻璃小瓶中，将3-(6-羟基-3-氧代-异吲哚啉-1-基)-1H-吲哚-2-甲醛(30mg；98μmol)溶解于DMF(1.0mL)中并且添加2-[6-(氨基甲基)-1H-吲哚-1-基]乙酰胺(20.808mg；0.102mmol)。将反应混合物在室温搅拌15min，之后添加三乙酰氧基硼氢化钠(103.327mg；488mol)并将混合物搅拌2h。将反应混合物用ACN/水(1:1；0.2mL)稀释，过滤通过注射器式过滤器并通过制备型RP-HPLC-MS(7S_0550_DAD)纯化。将含有产物的级分冷冻干燥，得到2-{6-[({[3-(6-羟基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-1H-吲哚-2-基]甲基}氨基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酰胺(I-085)(18mg；38μmol；38.5％)。HPLC方法：LCMSBAS1：[M+H]+＝480；tret[min]＝0.93。
合成5-羟基-3-[2-({[3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-1H-吲哚-6-基甲基]-氨基}-甲基)-1H-吲哚-3-基]-2,3-二氢-异吲哚-1-酮的实验程序
Figure BDA0003227941410000762
在玻璃小瓶中，将3-(6-羟基-3-氧代-异吲哚啉-1-基)-1H-吲哚-2-甲醛(60mg；195μmol)溶解于DMF(1ml)中并且添加C-[3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-甲基胺(75mg；250μmol)。将反应混合物在室温搅拌15min，之后添加三乙酰氧基硼氢化钠(206.66mg；975μmol)并将混合物搅拌过夜。将反应混合物用ACN/水(1:1；0.2mL)稀释，过滤通过注射器式过滤器，并通过制备型RP-HPLC使用ACN/水梯度在酸性条件下纯化两次。将含有产物的级分冷冻干燥，得到5-羟基-3-[2-({[3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-1H-吲哚-6-基甲基]-氨基}-甲基)-1H-吲哚-3-基]-2,3-二氢-异吲哚-1-酮(I-097)(8mg；15μmol；7.9％)。HPLC方法：LCMSBAS1：[M+H]+＝517；tret[min]＝0.96。
合成3-{2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-5-羟基-2-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮、(3S)-3-{2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-5-羟基-2-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮和(3R)-3-{2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-5-羟基-2-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮的实验程序
Figure BDA0003227941410000771
将醛3-(6-羟基-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-1H-吲哚-2-甲醛(70mg；206μmol)溶解于DMF(1mL)中并且添加二甲胺(131.12mg，作为在THF中的2M溶液；309μmol)。将反应混合物在室温搅拌15min，之后添加三乙酰氧基硼氢化钠(89.876mg；411μmol)并将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物通过添加一滴水淬灭，过滤并且将滤液通过制备型RP-HPLC使用ACN/水(酸性条件)梯度纯化。将含有产物的级分合并并且冷冻干燥，得到3-{2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-5-羟基-2-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(I-016)(29.9mg；89μmol；43.3％)。HPLC方法：LCMSBAS1：[M+H]+＝336；tret[min]＝0.82min。
对映体纯的(3S)-3-{2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-5-羟基-2-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(I-017)(65.28mg；195μmol；29.8％)也从对映体纯的醛3-[(1S)-6-羟基-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-1H-吲哚-2-甲醛(200mg；653μmol)开始生成，并且劣异构体(3R)-3-{2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-5-羟基-2-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(78.9mg；235μmol；36.0％)也从对映体纯的醛3-[(1R)-6-羟基-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-1H-吲哚-2-甲醛(200mg；653μmol)开始生成。HPLC方法：LCMSBAS1：[M+H]+＝336；tret[min]＝0.91min。
合成3-(2-二甲基氨基甲基-1H-吲哚-3-基)-5-羟基-2-甲氧基-2,3-二氢-异吲哚-1-酮的实验程序
Figure BDA0003227941410000772
在玻璃小瓶中，将5-羟基-2-甲氧基-异吲哚-1,3-二酮(50.0mg；259μmol)和(1H-吲哚-2-基甲基)-二甲基-胺(54.125mg；311μmol)溶解于乙酸(0.5mL)中。添加锌(135.414mg；2.071mmol)和浓HCl(200μl；2.330mmol)并将混合物在室温搅拌10min。滤出锌，将滤液减压浓缩，溶解于ACN/水中并通过制备型RP-HPLC-MS纯化。将含有产物的级分汇集并且冷冻干燥，得到3-(2-二甲基氨基甲基-1H-吲哚-3-基)-5-羟基-2-甲氧基-2,3-二氢-异吲哚-1-酮(I-018)(36mg；102μmol；39.6％)。HPLC方法：LCMSBAS1：[M+H]+＝352；tret[min]＝0.88min。
合成3-{5-氯-2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-5-羟基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮的实验程序
Figure BDA0003227941410000781
将醛5-氯-3-(6-羟基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-1H-吲哚-2-甲醛(15mg；46μmol)溶解于DMF(200μL)中，添加二甲胺(45.91μL；在THF中2M溶液；92μmol)和乙酸(65.64μL；1.148mmol)。在室温搅拌20min后，添加三乙酰氧基硼氢化钠(48.65mg；230μmol)并将反应混合物在室温搅拌1h。添加水并过滤，将滤液通过制备型RP-HPLC使用ACN/水(5-70％MeCN，酸性条件)梯度纯化。将含有产物的级分合并并且冷冻干燥，得到3-{5-氯-2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-5-羟基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(I-005)(13mg；37μmol；79.6％)。HPLC方法：LCMSBAS1：[M+H]+＝356；tret[min]＝0.80min。
合成3-{2-[(二甲基氨基)甲基]-5-氟-1H-吲哚-3-基}-5-羟基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮的实验程序
Figure BDA0003227941410000782
将醛5-氟-3-(6-羟基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-1H-吲哚-2-甲醛(145mg；467μmol)溶解于THF(5mL)中，并且在0℃添加二甲胺(580μL；2M溶液于THF中；1.16mmol)。2h后添加三乙酰氧基硼氢化钠(297mg；1.402mmol)并将反应混合物在室温搅拌16h。将反应混合物淬灭，用EtOAc萃取。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过SiO2快速色谱法使用EtOAc/MeOH(90:10)作为洗脱液、随后通过制备型RP-HPLC进行纯化。将含有产物的级分合并并且冷冻干燥，得到3-{2-[(二甲基氨基)甲基]-5-氟-1H-吲哚-3-基}-5-羟基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(I-007)(25mg；74μmol；15.8％)。HPLC方法：LCMSBAS1：[M+H]+＝340；tret[min]＝0.81min。
合成3-{2-[(二甲基氨基)甲基]-5-氟-1H-吲哚-3-基}-5-羟基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮的实验程序
Figure BDA0003227941410000791
将醛6-氟-3-(6-羟基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-1H-吲哚-2-甲醛(200mg；645μmol)溶解于THF(5mL)中，并且在0℃添加二甲胺(580μL；2M溶液于THF中；1.16mmol)。4h后添加三乙酰氧基硼氢化钠(410mg；1.934mmol)并将反应混合物在室温搅拌16h。将反应混合物淬灭，用EtOAc萃取。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过SiO2快速色谱法使用EtOAc/MeOH(90:10)作为洗脱液、随后通过制备型RP-HPLC进行纯化。将含有产物的级分冷冻干燥，得到3-{2-[(二甲基氨基)甲基]-5-氟-1H-吲哚-3-基}-5-羟基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(I-008)(25mg；74μmol；11.4％)。HPLC方法：LCMSBAS1：[M+H]+＝340；tret[min]＝0.81min。
合成3-(6-氟-2-{[(1-甲基-1H-吲哚-6-基甲基)-氨基]-甲基}-1H-吲哚-3-基)-5-羟基-2,3-二氢-异吲哚-1-酮的实验程序
Figure BDA0003227941410000792
在玻璃小瓶中，将6-氟-3-(6-羟基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-1H-吲哚-2-甲醛(49mg；158μmol)溶解于DMF(1mL)中并且添加(1-甲基-1H-吲哚-6-基)甲基胺(32mg；190μmol；从ABCR可商购)，将混合物在室温搅拌15min，之后添加三乙酰氧基硼氢化钠(167.4mg；790μmol)并且将混合物在室温搅拌过夜。将ACN/H2O(1:1；0.2mL)添加到反应混合物中，过滤通过注射器式过滤器并通过制备型HPLC-MS纯化。将含有产物的级分冷冻干燥，得到3-(6-氟-2-{[(1-甲基-1H-吲哚-6-基甲基)-氨基]-甲基}-1H-吲哚-3-基)-5-羟基-2,3-二氢-异吲哚-1-酮(I-009)(38mg；84μmol；52.9％)。HPLC方法：LCMSBAS1：[M+H]+＝455；tret[min]＝1.10min。
合成3-(2-{[(1-苄基-1H-吲哚-6-基甲基)-氨基]-甲基}-6-氟-1H-吲哚-3-基)-5-羟基-2,3-二氢-异吲哚-1-酮的实验程序
Figure BDA0003227941410000801
在玻璃小瓶中，将6-氟-3-(6-羟基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-1H-吲哚-2-甲醛(49mg；158μmol)溶解于DMF(1mL)中并且添加C-(1-苄基-1H-吲哚-6-基)-甲基胺(47.14mg；85μmol)，将混合物在室温搅拌15min，之后添加三乙酰氧基硼氢化钠(167.4mg；790μmol)并且将混合物在室温搅拌过夜。将ACN/H2O(1:1；0.2mL)添加到反应混合物中，过滤通过注射器式过滤器并通过制备型RP-HPLC-MS纯化。将含有产物的级分合并并且冷冻干燥，得到3-(2-{[(1-苄基-1H-吲哚-6-基甲基)-氨基]-甲基}-6-氟-1H-吲哚-3-基)-5-羟基-2,3-二氢-异吲哚-1-酮(I-010)(45mg；85μmol；53.7％)。HPLC方法：LCMSBAS1：[M+H]+＝531；tret[min]＝1.26min。
合成3-{5,6-二氟-2-[(吡咯烷-1-基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-5-羟基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮的实验程序
Figure BDA0003227941410000802
将醛5,6-二氟-3-(6-羟基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-1H-吲哚-2-甲醛(400mg；1.219mmol)和吡咯烷(0.25mL；3.046mmol)溶解于THF(4mL)中。3h后添加三乙酰氧基硼氢化钠(775mg；3.66mmol)并将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物稀释并用EtOAc萃取。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过制备型RP-HPLC纯化，并且将含有产物的级分冷冻干燥，得到3-{5,6-二氟-2-[(吡咯烷-1-基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-5-羟基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(I-011)(168mg；438μmol；36％)。HPLC方法：LCMSBAS1：[M+H]+＝384；tret[min]＝0.98min。
合成3-{2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-5-羟基-3-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮的实验程序
Figure BDA0003227941410000811
将3-(6-羟基-1-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-1H-吲哚-2-甲醛(66mg；215μmol)溶解于DMF(1mL)中，并且添加乙酸钠(26.5mg；323μmol)和乙酸(12μL；215μmol)。将反应混合物在室温搅拌2h，之后添加三乙酰氧基硼氢化钠(94.16mg；431μmol)并将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用一滴水淬灭，过滤并通过RP-HPLC(酸性条件)纯化。将含有产物的级分汇集并且减压浓缩。将产物溶解于ACN/水(1:1)中并且冷冻干燥，得到3-{2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-5-羟基-3-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(23.5mg；70μmol；32.5％)。HPLC方法：LCMSBAS1：[M+H]+＝336；tret[min]＝0.84min。
合成3-{2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-5-羟基-6-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮、(3S)-3-{2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-5-羟基-6-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮和(3R)-3-{2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-5-羟基-6-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮的实验程序
Figure BDA0003227941410000812
向5-羟基-6-甲基-异吲哚-1,3-二酮(100mg；564μmol)在AcOH(4mL)中的搅拌溶液中添加锌粉(221mg；3.387mmol)，并将反应混合物添加在110℃加热30min。TLC分析显示起始材料完全转化并形成新的极性点。将反应混合物过滤成(1H-吲哚-2-基甲基)-二甲基-胺(98mg；564mmol)在AcOH(5mL)中的溶液。将反应混合物在80℃加热3h。TLC分析显示起始材料完全转化并形成新的极性点。蒸发溶剂，将残余物通过柱色谱法经硅胶使用甲醇/二氯甲烷(5:95，v/v)作为洗脱液进行纯化，得到棕色固体。将粗产物通过制备型RP-HLPC纯化，得到外消旋的3-{2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-5-羟基-6-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(30mg；89μmol；15.8％)。
3-{2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-5-羟基-6-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮的外消旋混合物可经由手性SFC进行分离，得到(3S)-3-{2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-5-羟基-6-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(I-025)和(3R)-3-{2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-5-羟基-6-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮。
合成5-羟基-6-甲基-3-{2-[(吡咯烷-1-基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮、(3S)-5-羟基-6-甲基-3-{2-[(吡咯烷-1-基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮和(3R)-5-羟基-6-甲基-3-{2-[(吡咯烷-1-基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮的实验程序
Figure BDA0003227941410000821
向5-羟基-6-甲基-异吲哚-1,3-二酮(200mg；1.129mmol)在AcOH(4mL)中的搅拌溶液中添加锌粉(443mg；6.774mmol)，并将反应混合物添加在110℃加热30min。TLC分析显示起始材料完全转化并形成新的极性点。将反应混合物过滤成2-吡咯烷-1-基甲基-1H-吲哚(226mg；1.129mmol)在AcOH(5mL)中的溶液。将反应混合物在80℃加热7h。TLC分析显示起始材料完全转化并形成新的极性点。蒸发溶剂，将残余物通过柱色谱法经硅胶使用甲醇/二氯甲烷(5:95，v/v)作为洗脱液进行纯化，得到棕色固体。将所述固体进一步经受制备型RP-HPLC(ACN:MeOH梯度，碱性条件)，得到外消旋的5-羟基-6-甲基-3-{2-[(吡咯烷-1-基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(I-026)(30mg；83μmol；7.4％)。HPLC方法：LCMSBAS1：[M+H]+＝362；tret[min]＝0.99min。
5-羟基-6-甲基-3-{2-[(吡咯烷-1-基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮的外消旋混合物可经由手性SFC进行分离，得到(3S)-5-羟基-6-甲基-3-{2-[(吡咯烷-1-基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(I-027)和(3R)-5-羟基-6-甲基-3-{2-[(吡咯烷-1-基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮。HPLC方法：LCMSBAS1：[M+H]+＝362；tret[min]＝0.97min。
合成产生7-{2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,4-f]吲哚-5-酮、(S)-7-(2-二甲基氨基甲基-1H-吲哚-3-基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[3,4-f]吲哚-5-酮和(R)-7-(2-二甲基氨基甲基-1H-吲哚-3-基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[3,4-f]吲哚-5-酮的实验程序
Figure BDA0003227941410000831
将5-氨基-3-{2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-6-乙炔基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(84mg；171μmol)溶解于吡啶(0.3mL)中，并在90℃用氯代环戊二烯基双(三苯基膦)钌(II)(30.995mg；43μmol)处理3天。将反应混合物过滤通过注射式过滤器并通过制备型RP-HPLC(3-45％ACN于水中，碱性条件)纯化。将含有产物的级分合并，减压浓缩并且冷冻干燥，得到7-{2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,4-f]吲哚-5-酮(I-032)(30mg；87μmol；51％)HPLC方法：LCMSBAS1：[M+H]+＝345；tret[min]＝0.87min。
7-{2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,4-f]吲哚-5-酮的外消旋混合物可经由手性SFC进行分离，得到(S)-7-(2-二甲基氨基甲基-1H-吲哚-3-基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[3,4-f]吲哚-5-酮(I-033)和(R)-7-(2-二甲基氨基甲基-1H-吲哚-3-基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[3,4-f]吲哚-5-酮。
合成7-{2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-1H,5H,6H,7H-咪唑并[4,5-f]异吲哚-5-酮的实验程序
Figure BDA0003227941410000832
将1H,5H,6H,7H-咪唑并[4,5-f]异吲哚-5,7-二酮(60mg；321μmol)、[(1H-吲哚-2-基)甲基]二甲胺(55.86mg；321μmol)溶解于AcOH(4mL)中。添加锌(41.93mg；641μmol)并将反应混合物在120℃搅拌过夜。将反应混合物用ACN/水稀释并过滤通过注射器式过滤器并减压浓缩。将残余物通过制备型RP-HPLC(ACN/水梯度，酸性条件)纯化。将含有产物的级分合并，减压浓缩并且冷冻干燥，得到7-{2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-1H,5H,6H,7H-咪唑并[4,5-f]异吲哚-5-酮(I-031)(30mg；87μmol；27.1％)HPLC方法：LCMSBAS1：[M+H]+＝346；tret[min]＝0.73min。
合成7-{2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-1H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-f]异吲哚-5-酮的实验程序
Figure BDA0003227941410000841
在0℃向5,6-二氨基-3-{2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(200mg；596μmol)在AcOH(1.2mL)中的溶液中滴加1M亚硝酸钠溶液(3mL)。将反应混合物加热至75℃持续1h。反应完成后，蒸发溶剂，并将粗产物通过SiO2快速色谱法使用DCM/MeOH(85:15)作为洗脱液和RP-HPLC(ACN/水梯度)进行纯化。将含有产物的级分合并，减压浓缩并且冷冻干燥，得到7-{2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-1H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-f]异吲哚-5-酮(I-034)(110mg；318μmol；53.3％)。HPLC方法：LCMSBAS1：[M+H]+＝347；tret[min]＝0.36min。
合成2-氨基-7-{2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-1H,5H,6H,7H-咪唑并[4,5-f]异吲哚-5-酮的实验程序
Figure BDA0003227941410000842
向5,6-二氨基-3-{2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(45mg；121μmol)在乙醇(1.0mL)中的溶液中添加溴化氰在DCM中的3M溶液(42μL；127μmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，并然后通过添加5M NaOH(0.5mL)淬灭，减压浓缩。将粗材料溶解于DMSO中，添加几滴水，将悬浮液过滤并通过RP-HPLC(ACN/水梯度，碱性条件)纯化。将含有产物的级分合并，减压浓缩并且冷冻干燥，得到2-氨基-7-{2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-1H,5H,6H,7H-咪唑并[4,5-f]异吲哚-5-酮(I-035)(0.9mg；2μmol；2.1％)。HPLC方法：LCMSBAS1：[M+H]+＝361；tret[min]＝0.57min。
合成-2-环丙基-7-{2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-1H,5H,6H,7H-咪唑并[4,5-f]异吲哚-5-酮的实验程序
Figure BDA0003227941410000851
将5,6-二氨基-3-{2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(30mg；87μmol)、环丙烷甲醛(6.27mg；89μmol)和四水过硼酸钠(15.14mg；98μmol)溶解于1:2-水/乙酸(1mL)中，并在室温搅拌。将反应混合物用ACN/水稀释并过滤通过注射器式过滤器并减压浓缩。将残余物通过制备型RP-HPLC(ACN/水梯度，碱性条件)纯化。将含有产物的级分合并，减压浓缩并且冷冻干燥，得到2-环丙基-7-{2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-1H,5H,6H,7H-咪唑并[4,5-f]异吲哚-5-酮(I-036)(10mg；26μmol；29.0％)。HPLC方法：LCMSBAS1：[M+H]+＝386；tret[min]＝0.83min。
合成7-{2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,4-f]吲唑-5-酮、(7S)-7-{2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,4-f]吲唑-5-酮和(7R)-7-{2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,4-f]吲唑-5-酮的实验程序
Figure BDA0003227941410000852
将1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,4-f]吲唑-5,7-二酮(50mg；267μmol)和[(1H-吲哚-2-基)甲基]二甲胺(46.55mg；267μmol)溶解于THF(10mL)中。添加锌粉(140mg；2.137mmol)和浓HCl(0.5mL)并将反应混合物在室温搅拌过夜。第二天再次添加浓HCl(0.5mL)。将反应混合物通过添加碳酸钠中和，过滤通过硅藻土垫并减压浓缩。将滤液经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型RP-HPLC(ACN/水梯度，酸性条件)纯化。将含有产物的级分合并，减压浓缩并且冷冻干燥，得到7-{2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,4-f]吲唑-5-酮(I-029)(6mg；17μmol；6.5％)。HPLC方法：LCMSBAS1：[M+H]+＝346；tret[min]＝0.85min。
7-{2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,4-f]吲唑-5-酮的外消旋混合物可经由手性SFC进行分离，得到(7S)-7-{2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,4-f]吲唑-5-酮(I-030)和(7R)-7-{2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,4-f]吲唑-5-酮。HPLC方法：LCMS3BAS1：[M+H]+＝346；tret[min]＝0.82min。
合成3-{7-氨基-2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-5-羟基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮、(3S)-3-{7-氨基-2-[(二甲基氨基)-甲基]-1H-吲哚-3-基}-5-羟基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮和(3R)-3-{7-氨基-2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-5-羟基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮的实验程序
Figure BDA0003227941410000861
将3-{2-[(二甲基氨基)甲基]-7-硝基-1H-吲哚-3-基}-5-羟基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(30mg；82μmol)和催化量的Pd(10％)/C在MeOH中的悬浮液在50p.s.i.氢化并在室温搅拌过夜。将反应混合物过滤并减压浓缩，得到3-{7-氨基-2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-5-羟基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(26mg；77μmol；94.4％)。HPLC方法：LCMSBAS1：[M+H]+＝337；tret[min]＝0.32min。
通过经由手性SFC的手性分离或经由从手性分离的醇开始合成获得纯对映异构体。
从3-{2-[(二甲基氨基)甲基]-7-硝基-1H-吲哚-3-基}-5-羟基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(16mg；48μmol)开始，手性分离得到(3S)-3-{7-氨基-2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-5-羟基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(I-021)(4.46mg；13μmol；27.9％)和(3R)-3-{7-氨基-2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-5-羟基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(3.19mg；9μmol；19.9％)。HPLC方法：LCMSBAS1：[M+H]+＝337；tret[min]＝0.31min。
合成3-{7-氨基-2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-5-羟基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮的实验程序
Figure BDA0003227941410000871
向3-{2-[(二甲基氨基)甲基]-7-硝基-1H-吲哚-3-基}-5-羟基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(100mg；272μmol)在EtOH(5mL)和饱和氯化铵溶液(1mL)中的溶液中添加铁粉(76mg；1.361mmol)。将反应混合物在80℃搅拌过夜。将反应混合物过滤，用EtOH洗涤并减压浓缩。将残余物溶于DMSO(4mL)中并通过RP-HPLC-MS(ACN/水梯度，酸性条件)纯化。将含有产物的级分汇集，减压浓缩并且冷冻干燥，得到3-{7-氨基-2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-5-羟基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(I-022)(36mg；107μmol；39.2％)。HPLC方法：LCMSBAS1：[M+H]+＝338；tret[min]＝0.38min。
合成5-氨基-3-{2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮的实验程序
Figure BDA0003227941410000872
向3-(6-氨基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-1H-吲哚-2-甲醛(25mg；86μmol)在THF(10mL)和DCM(5mL)中的溶液中添加二甲胺(129μL；257μmol)并将反应混合物在室温搅拌15min。添加三乙酰氧基硼氢化钠(37.5mg；172μmol)并将反应混合物在室温搅拌3。将反应混合物通过添加水淬灭并减压浓缩。将粗材料溶解于DMSO(1mL)中，过滤并通过RP-HPLC-MS(碱性条件)纯化。将含有产物的级分汇集并且冷冻干燥，得到5-氨基-3-{2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(I-098)(15.8mg；49μmol；57.5％)。HPLC方法：LCMSBAS1：[M-H]+＝321；tret[min]＝0.73min。
合成3-乙基-1-(1-氧代-3-{2-[(吡咯烷-1-基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)脲的实验程序
Figure BDA0003227941410000881
将2-[(吡咯烷-1-基)甲基]-1H-吲哚(25mg；125μmol)和1-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-3-乙基脲(29.1mg；125μmol)在THF(1mL)中的溶液用锌(16.325mg；250μmol)和浓HCl(0.5mL)处理。将反应混合物在室温搅拌10min。将反应混合物减压浓缩，分离区域异构体并通过制备型HPLC(酸性条件)完成纯化。将含有产物的级分汇集并且冷冻干燥，得到3-乙基-1-(1-氧代-3-{2-[(吡咯烷-1-基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)脲(I-099)(20mg；48μmol；38.4％)。HPLC方法：LCMSBAS1：[M-H]+＝418；tret[min]＝0.98min。
合成3-乙基-1-(1-氧代-3-{2-[(吡咯烷-1-基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)脲、(3S)-5-({1-[(氨基甲基)氨基]-2-氧代乙烯基}氨基)-3-{2-[(吡咯烷-1-基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮和(3R)-5-({1-[(氨基甲基)氨基]-2-氧代乙烯基}氨基)-3-{2-[(吡咯烷-1-基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮的实验程序
Figure BDA0003227941410000882
将5-和6-氨基-3-{2-[(吡咯烷-1-基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(200mg；577μmol)溶解于THF(3mL)中并用异氰酸乙酯(61.553mg；866μmol)处理，并且由于加热到60℃的起始材料的低溶解度。将反应混合物减压浓缩，分离区域异构体并通过RP-HPLC(ACN/水梯度，酸性条件)完成纯化。将含有产物的级分汇集并且冷冻干燥，得到3-乙基-1-(1-氧代-3-{2-[(吡咯烷-1-基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)脲(18mg；43μmol；49.8％)。HPLC方法：LCMSBAS1：[M-H]+＝418；tret[min]＝1.01min。
3-乙基-1-(1-氧代-3-{2-[(吡咯烷-1-基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)脲(50mg；119.8mmol)的外消旋混合物可经由手性SFC进行分离，得到(3S)-5-({1-[(氨基甲基)氨基]-2-氧代乙烯基}氨基)-3-{2-[(吡咯烷-1-基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(I-100)(10mg；24μmol；4.1％)和(3R)-5-({1-[(氨基甲基)氨基]-2-氧代乙烯基}氨基)-3-{2-[(吡咯烷-1-基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(11mg；26μmol；4.6％)。HPLC方法：LCMSBAS1：[M+H]+＝418；tret[min]＝1.00min。
合成(5-溴-3-羟基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮的实验程序
Figure BDA0003227941410000891
在室温向5-溴-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(5.0g；23.47mmol)在苯(100mL)中的溶液中添加1-溴吡咯烷-2,5-二酮(4.595g；25.818mmol)和2,2'-偶氮-双(2-甲基丙腈)(192.7mg；1.174mmol)。将反应混合物加热至85℃持续17h。将反应混合物减压浓缩，溶解于DCM:MeOH中，与ISOLUTE混合，减压浓缩并通过NP-色谱法(Redisep Rf；梯度cHex:EE 100:0→70:30，85mL/min流量)纯化。将含有产物(5-溴-3-羟基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(1.4g；6.14mmol；74.3％)的级分汇集并减压浓缩，并且不经进一步纯化而用于下一反应步骤。
合成5-溴-3-[2-(羟基甲基)-1H-吲哚-3-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮的实验程序
Figure BDA0003227941410000892
将5-溴-3-羟基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(400mg；1.747mmol)、(1H-吲哚-2-基)甲醇(285.6mg；1.747mmol)和氨溶液(28％于水中)溶解于水中并加热至85℃持续4h。将所得沉淀过滤出，干燥，得到5-溴-3-[2-(羟基甲基)-1H-吲哚-3-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(495mg；1.386mmol；79.3％)，其不经进一步纯化而用于下一反应步骤。
合成3-(6-溴-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-1H-吲哚-2-甲醛的实验程序
Figure BDA0003227941410000901
向5-溴-3-[2-(羟基甲基)-1H-吲哚-3-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(500mg；1.358mmol)在MeOH中的溶液中添加氧化锰(IV)(1.312g；13.578mmol)。将反应混合物加热回流4h。将热反应混合物过滤，用热MeOH洗涤并减压浓缩，得到3-(6-溴-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-1H-吲哚-2-甲醛(276mg；777μmol；57.2％)，其不经进一步纯化而用于下一反应步骤。
合成5-溴-3-{2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮的实验程序
Figure BDA0003227941410000902
在室温向3-(6-溴-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-1H-吲哚-2-甲醛(276mg；777μmol)在DMF(4mL)中的溶液中添加二甲胺在THF中的2M溶液(1.816g；4.274mmol)并搅拌30min，之后添加三乙酰氧基硼氢化钠(823.5mg；3.858mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物通过添加水淬灭，过滤通过注射器式过滤器并通过制备型RP-HPLC(20-60％ACN/水梯度；酸性条件)进行纯化。将含有产物的级分汇集并且冷冻干燥，得到5-溴-3-{2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(I-101)(61mg；159μmol；20.4％)。HPLC方法：LCMSBAS1：[M+H]+＝384；tret[min]＝1.10min。
合成(N-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-甲磺酰胺的实验程序
Figure BDA0003227941410000903
向4-氨基邻苯二甲酰亚胺(0.5g；2.99mmol)在吡啶(4mL)中的悬浮液中滴加甲磺酰氯(300μL；3.876mmol)。将悬浮液置于超声波浴中直到完全溶解。在没有超声照射的情况下再搅拌10min后，过滤所形成的沉淀物。在超声波浴中将粗固体材料溶解于DCM中，然后将所形成的沉淀物过滤并用DCM洗涤。然后将粗产物(N-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-甲磺酰胺(628mg；2.614mmol；87.4％)不经进一步纯化而用于下一反应步骤。
合成N-(3-羟基-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)甲磺酰胺的实验程序
Figure BDA0003227941410000911
向N-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-甲磺酰胺(628mg；2.614mmol)在MeOH(5mL)和DCM(20mL)中的溶液中。通过在室温在2天的时间范围内分几次添加硼氢化钠(2.01g；52.05mmol)来处理该溶液。将反应混合物用EE稀释并减压浓缩。将粗产物溶解于DCM:MeOH中并加载到ISOLUTE上并通过NP色谱法(Redisep Rf；梯度DCM:MeOH:NH3 100:0:0→80:20:0.1，40mL/min流量)纯化。将含有产物的级分汇集并且减压浓缩，得到产物(N-(3-羟基-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)甲磺酰胺)和未反应的起始材料(～1:1)的混合物，其不经进一步纯化而用于下一反应步骤。
合成N-(3-{2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)甲磺酰胺的实验程序
Figure BDA0003227941410000912
向N-(3-羟基-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)甲磺酰胺(350mg；722μmol)在乙酸中的粗溶液中添加[(1H-吲哚-2-基)甲基]二甲胺(251.7mg；1.45mmol)，并将反应混合物在70℃搅拌1h。将反应混合物减压浓缩，溶解于DMSO和几滴水中，过滤并通过RP-HPLC纯化。由于不完全分离，将含有产物的级分通过NP色谱法(Redisep Rf；梯度DCM:MeOH:NH3100:0:0→90:10:0.1，18mL/min流量)再次纯化。将含有产物的级分汇集，减压浓缩并且冷冻干燥，得到N-(3-{2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)甲磺酰胺(I-102)(16.3mg；41μmol；5.7％)。HPLC方法：LCMSBAS1：[M+H]+＝399；tret[min]＝0.64min。
合成N-[6-({[3-(6-羟基-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-1H-吲哚-2-基]甲基}氨基)己基]氨基甲酸叔丁酯的实验程序
Figure BDA0003227941410000921
将醛3-(6-羟基-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-1H-吲哚-2-甲醛(100mg；0.326mmol)和N-Boc-1,6-二氨基己烷(77.68mg；0.359mmol)溶解于MeOH(5mL)中并在50℃搅拌30min。将反应混合物冷却至室温并添加三乙酰氧基硼氢化钠(214mg；0.979mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物过滤，减压浓缩并通过NP色谱法(DCM/MeOH梯度100:0→90:10)纯化。将含有产物的级分汇集并且减压浓缩，得到N-[6-({[3-(6-羟基-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-1H-吲哚-2-基]甲基}氨基)己基]氨基甲酸叔丁酯(101mg；199μmol；61.1％)，其不经任何进一步分析而用于下一反应。
合成3-(2-{[(6-氨基己基)氨基]甲基}-1H-吲哚-3-基)-5-羟基-2-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮的实验程序
Figure BDA0003227941410000922
将N-[6-({[3-(6-羟基-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-1H-吲哚-2-基]甲基}氨基)己基]氨基甲酸叔丁酯(101mg；0.199mmol)溶解于MeOH(5mL)中并添加4NHCl的二噁烷溶液(249.2μL；0.997mmol)，并将反应混合物在室温搅拌整个周末。将游离碱在SPX-2柱上释放并减压浓缩，得到3-(2-{[(6-氨基己基)氨基]甲基}-1H-吲哚-3-基)-5-羟基-2-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(80mg；197μmol；98.7％)，其不经进一步分析而用于下一反应。
合成5-羟基-3-[2-({[6-({[3-(6-羟基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-1H-吲哚-2-基]甲基}氨基)己基]氨基}甲基)-1H-吲哚-3-基]-2-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮的实验程序
Figure BDA0003227941410000931
将醛3-(6-羟基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-1H-吲哚-2-甲醛(36mg；86μmol)和3-(2-{[(6-氨基己基)氨基]甲基}-1H-吲哚-3-基)-5-羟基-2-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(39mg；86μmol)溶解于DMF(1mL)中并在室温搅拌10min，之后分两部分添加三乙酰氧基硼氢化钠(113mg；517μmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物通过添加两滴1N NaOH溶液淬灭，过滤并减压浓缩。将粗产物通过RP-HPLC(ACN/水梯度)纯化。将含有产物的级分汇集并且冷冻干燥，得到5-羟基-3-[2-({[6-({[3-(6-羟基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-1H-吲哚-2-基]甲基}氨基)己基]氨基}甲基)-1H-吲哚-3-基]-2-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(II-110)(28.1mg；41μmol；47.7％)。HPLC方法：LCMSBAS1：[M+H]+＝683；tret[min]＝0.99min。
合成N-[6-({[3-(6-羟基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-1H-吲哚-2-基]甲基}氨基)己基]氨基甲酸叔丁酯的实验程序
Figure BDA0003227941410000932
将醛3-(6-羟基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-1H-吲哚-2-甲醛(100mg；95％纯度；0.326mmol)和N-Boc-1,6-二氨基己烷(73.8mg；0.341mmol)溶解于DMF(1mL)中并在室温搅拌15min，之后添加三乙酰氧基硼氢化钠(206.7mg；0.975mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物过滤，减压浓缩并通过RP-HPLC纯化。将含有产物的级分汇集并且减压浓缩，得到N-[6-({[3-(6-羟基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-1H-吲哚-2-基]甲基}氨基)己基]氨基甲酸叔丁酯(122mg；248μmol；76.2％)。HPLC方法：LCMSBAS1：[M+H]+＝493；tret[min]＝1.15min。
合成3-{2-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]-1H-吲哚-3-基}-5-羟基-2,3-二氢-异吲哚-1-酮的实验程序
Figure BDA0003227941410000941
将N-[6-({[3-(6-羟基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-1H-吲哚-2-基]甲基}氨基)己基]氨基甲酸叔丁酯(120mg；0.244mmol)用TFA(1mL；12.96mmol)处理并在室温搅拌1h。将反应混合物减压浓缩，溶解于ACN/水中并且冷冻干燥，得到3-{2-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]-1H-吲哚-3-基}-5-羟基-2,3-二氢-异吲哚-1-酮(95.6mg；242μmol；100％)，其不经进一步分析而使用。
合成5-羟基-3-[2-({6-[(1H-吲哚-6-基甲基)-氨基]-己基氨基}-甲基)-1H-吲哚-3-基]-2,3-二氢-异吲哚-1-酮的实验程序
Figure BDA0003227941410000942
在玻璃小瓶中，将3-{2-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]-1H-吲哚-3-基}-5-羟基-2,3-二氢-异吲哚-1-酮(95mg；242μmol)和吲哚-6-甲醛(42.2mg；290μmol)溶解于DMF(1mL)中并且在室温搅拌15min，之后分两部分添加三乙酰氧基硼氢化钠(48mg；726μmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。由于不完全转化，再次添加三乙酰氧基硼氢化钠(257mg；1.21mmol)并将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用ACN/水稀释，过滤并减压浓缩。将粗产物通过RP-HPLC(ACN/水梯度)纯化。将含有产物的级分汇集并且冷冻干燥，得到5-羟基-3-[2-({6-[(1H-吲哚-6-基甲基)-氨基]-己基氨基}-甲基)-1H-吲哚-3-基]-2,3-二氢-异吲哚-1-酮(II-111)(22mg；42μmol；17.4％)。HPLC方法：LCMSBAS1：[M+H]+＝522；tret[min]＝1.13min。
合成N-{[(1r,4r)-4-[({[3-(6-羟基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-1H-吲哚-2-基]甲基}氨基)甲基]环己基]甲基}-氨基甲酸叔丁酯的实验程序
Figure BDA0003227941410000951
将醛3-(6-羟基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-1H-吲哚-2-甲醛(100mg；0.342mmol)和N-Boc-反式-1,4-双(氨基甲基)环己烷(82.89mg；0.342mmol)溶解于DMF(0.5mL)中并在室温搅拌15min，之后添加三乙酰氧基硼氢化钠(206.7mg；0.975mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h。将反应混合物过滤，减压浓缩并通过RP-HPLC(ACN/水梯度，碱性条件)纯化。将含有产物的级分汇集，减压浓缩并且冷冻干燥，得到N-{[(1r,4r)-4-[({[3-(6-羟基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-1H-吲哚-2-基]甲基}氨基)甲基]环己基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(75mg；145μmol；42.3％)。HPLC方法：LCMSBAS1：[M+H]+＝519；tret[min]＝1.12min。
合成5-羟基-3-{2-[({[(1r,4r)-4-(氨基甲基)-环己基]甲基}氨基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮的实验程序
Figure BDA0003227941410000952
将N-{[(1r,4r)-4-[({[3-(6-羟基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-yl)-1H-吲哚-2-yl]甲基}氨基)甲基]环己基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(75mg；0.145mmol)溶解于MeOH(1mL)中并用浓HCl(1.192mL；14.46mmol)处理并在室温搅拌1h。将反应混合物减压浓缩，得到5-羟基-3-{2-[({[(1r,4r)-4-(氨基甲基)环己基]甲基}氨基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(60.5mg；145μmol；100％)，其不经进一步分析而使用。
合成5-羟基-3-{2-[({[(1r,4r)-4-[({[3-(6-羟基-3-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-基)-1H-吲哚-2-基]甲基}氨基)甲基]环己基]-甲基}氨基)-甲基]-1H-吲哚-3-基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮的实验程序
Figure BDA0003227941410000961
将醛3-(6-羟基-3-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-基)-1H-吲哚-2-甲醛(42.5mg；145μmol)和胺5-羟基-3-{2-[({[(1r,4r)-4-(氨基甲基)环己基]甲基}氨基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(60.5mg；145μmol)溶解于DMF(0.5mL)中并在室温搅拌15min，之后添加三乙酰氧基硼氢化钠(153.7mg；725μmol)。将反应混合物在室温搅拌16h。将反应混合物用ACN/水稀释，过滤并减压浓缩。将粗产物通过RP-HPLC(ACN/水梯度)纯化。将含有产物的级分汇集并且冷冻干燥，得到5-羟基-3-{2-[({[(1r,4r)-4-[({[3-(6-羟基-3-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-基)-1H-吲哚-2-基]甲基}氨基)甲基]环己基]甲基}氨基)-甲基]-1H-吲哚-3-基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(II-115)(11mg；16μmol；10.9％)。HPLC方法：LCMSBAS1：[M+H]+＝696；tret[min]＝1.01min。
合成5-羟基-3-[2-({[4-({[3-(6-羟基-3-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-基)-1H-吲哚-2-基]甲基}氨基)丁基]氨基}甲基)-1H-吲哚-3-基]-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮的实验程序
Figure BDA0003227941410000962
将醛3-(6-羟基-3-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-基)-1H-吲哚-2-甲醛(100mg；0.341mmol)和1,4-二氨基丁烷(30.06mg；0.341mmol)溶解于DMF中并在室温搅拌15min，之后添加三乙酰氧基硼氢化钠(361mg；1.705mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h。将反应混合物过滤，减压浓缩并通过RP-HPLC(ACN/水梯度；碱性条件)纯化。将含有产物的级分汇集并且冷冻干燥，得到5-羟基-3-[2-({[4-({[3-(6-羟基-3-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-基)-1H-吲哚-2-基]甲基}氨基)丁基]氨基}甲基)-1H-吲哚-3-基]-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(II-112)(34mg；53μmol；15.5％)。HPLC方法：LCMSBAS1：[M+H]+＝643；tret[min]＝0.94min。
合成5-羟基-3-[2-({[4-({[3-(6-羟基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-1H-吲哚-2-基]甲基}氨基)丁基]氨基}-甲基)-1H-吲哚-3-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮的实验程序
Figure BDA0003227941410000971
将醛3-(6-羟基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-1H-吲哚-2-甲醛(100mg；0.341mmol)和1,4-二氨基丁烷(15.08mg；0.171mmol)溶解于DMF中并在室温搅拌15min，之后添加三乙酰氧基硼氢化钠(363mg；1.71mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h。将反应混合物过滤，减压浓缩并通过RP-HPLC(ACN/水梯度；碱性条件)纯化。将含有产物的级分汇集并且冷冻干燥，得到5-羟基-3-[2-({[4-({[3-(6-羟基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-1H-吲哚-2-基]甲基}氨基)丁基]氨基}-甲基)-1H-吲哚-3-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(II-113)(41mg；64μmol；18.7％)。HPLC方法：LCMSBAS1：[M+H]+＝641；tret[min]＝0.89min。
合成5-羟基-3-(2-{[({4-[({[3-(6-羟基-3-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-基)-7-硝基-1H-吲哚-2-基]甲基}氨基)-甲基]苯基}甲基)氨基]甲基}-7-硝基-1H-吲哚-3-基)-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮的实验程序
Figure BDA0003227941410000972
将醛3-(6-羟基-3-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲醛(200mg；0.508mmol)和1,4-双(氨基甲基)苯(103.9mg；0.763mmol)溶解于THF(2mL)中并在室温搅拌15min，添加三乙酰氧基硼氢化钠(222.2mg；1.02mmol)。将反应混合物在室温搅拌3h。将反应混合物过滤，减压浓缩并通过RP-HPLC(ACN/水梯度；碱性条件)纯化。将含有产物的级分汇集并且冷冻干燥，得到5-羟基-3-(2-{[({4-[({[3-(6-羟基-3-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-基)-7-硝基-1H-吲哚-2-基]甲基}氨基)-甲基]苯基}甲基)氨基]甲基}-7-硝基-1H-吲哚-3-基)-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(13mg；18μmol；3.3％)。HPLC方法：LCMSBAS1：[M+H]+＝781；tret[min]＝1.07min。
合成3-(7-氨基-2-{[({4-[({[7-氨基-3-(6-羟基-3-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-基)-1H-吲哚-2-基]甲基}氨基)甲基]苯基}甲基)-氨基]甲基}-1H-吲哚-3-基)-5-羟基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮的实验程序
Figure BDA0003227941410000981
将5-羟基-3-(2-{[({4-[({[3-(6-羟基-3-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-基)-7-硝基-1H-吲哚-2-基]甲基}氨基)甲基]苯基}甲基)氨基]甲基}-7-硝基-1H-吲哚-3-基)-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(27mg；35μmol)溶解于EtOH/水(1:1，6mL)中并用铁(9.66mg；0.173mmol)和饱和氯化铵溶液(250μL)处理。将反应混合物在80℃搅拌1h。将反应混合物过滤，减压浓缩并通过RP-HPLC(ACN/水梯度；碱性条件)纯化。将含有产物的级分汇集并且冷冻干燥，得到3-(7-氨基-2-{[({4-[({[7-氨基-3-(6-羟基-3-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-基)-1H-吲哚-2-基]甲基}氨基)甲基]苯基}甲基)氨基]甲基}-1H-吲哚-3-基)-5-羟基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(II-114)(1.65mg；2μmol；6.6％)。HPLC方法：LCMSBAS1：[M+H]+＝721；tret[min]＝0.92min。
表1
Figure BDA0003227941410000982
Figure BDA0003227941410000991
Figure BDA0003227941410001001
Figure BDA0003227941410001011
Figure BDA0003227941410001021
Figure BDA0003227941410001031
Figure BDA0003227941410001041
Figure BDA0003227941410001051
Figure BDA0003227941410001061
Figure BDA0003227941410001071
Figure BDA0003227941410001081
Figure BDA0003227941410001091
Figure BDA0003227941410001101
Figure BDA0003227941410001111
Figure BDA0003227941410001121
Figure BDA0003227941410001131
表2
Figure BDA0003227941410001132
Figure BDA0003227941410001141
以下实施例描述了根据本发明的化合物的生物活性，但本发明不限于这些实施例。
KRAS::SOS1 AlphaScreen结合测定
Alpha Screen测定
使用由Perkin Elmer开发的Alpha Screen技术进行各种蛋白质-蛋白质相互作用的测量。重组RAS蛋白(H-、N-、K-RAS变体)带有用于生物素化的c末端Avi标签。相互作用蛋白(SOS1、PI3K和CRAF)表达为谷胱甘肽S转移酶(GST)融合蛋白。因此，Alpha Screen珠是谷胱甘肽包被的Alpha Lisa受体珠(Perkin Elmer AL 109R)和Alpha Screen链霉亲和素缀合的供体珠(Perkin Elmer 6760002L)。核苷酸购自Sigma(GTP#G8877，GDP#G7127)，Tween-20购自Bio-Rad(#161-0781)。所有相互作用测定均在含有0.1％牛血清白蛋白、0.05％Tween-20和10μM相应核苷酸的PBS中进行。测定在白色Proxi Plate-384 Plus板(PerkinElmer#6008280)中以20μl终体积进行。简而言之，将生物素化的RAS蛋白(10nM终浓度)和GST-SOS1、GST-PI3K或GST-CRAF(终浓度10nM)与谷胱甘肽受体珠(终浓度5μg/ml)在含有相应的核苷酸(GDP或GTP用于含有SOS1的测定，仅GTP用于含有PI3K或CRAF的相互作用测定)的缓冲液中混合，并且在室温孵育30min。在绿光下添加链霉亲和素供体珠(5μg/ml终浓度)后，将混合物在黑暗中在室温进一步孵育60min。根据制造商的建议，在Enspire多模式读板仪(Perkin Elmer)上测量单氧诱导荧光。使用GraphPad Prism数据软件分析数据。
此测定可用于检查化合物抑制SOS1与KRAS G12D之间的蛋白质-蛋白质相互作用的效力。
试剂：
·GST-标记的SOS1(564_1049_GST_TEV_ECO)，内部生产
·GST-TEV-SOS1(564-1049)购自Viva Biotech Ltd。
·6xHis-Tev-K-RasG12D(1-169)Avi购自Xtal BioStructures,Inc.(Lot#X129-110)
·GDP(Sigma目录号G7127)
·AlphaLISA谷胱甘肽受体珠(PerkinElmer，目录号AL109)
·AlphaScreen链霉亲和素供体微珠(PerkinElmer目录号6760002)
·测定板：Proxiplate-384PLUS，白色(PerkinElmer，目录号6008289)
测定缓冲液：
·1x PBS
·0.1％BSA
·100μM EDTA或无EDTA(表中的IC50是在无EDTA的情况下测量的，除非它们标有星号)
·0.05％Tween 20
KRAS::SOS1 GDP混合物：
在使用前将10nM(最终测定浓度)KRAS G12D、10μM(最终测定浓度)GDP和5nM(最终测定浓度)GST-SOS1在测定缓冲液中混合并且保持在室温。
珠混合物：
在使用前将AlphaLISA谷胱甘肽受体珠和AlphaScreen链霉亲和素供体珠各自在测定缓冲液中以10μg/mL(最终测定浓度)的浓度混合并且保持在室温。
测定方案：
将化合物稀释至100μM的最终起始浓度并且一式两份进行测试。使用带有LabcyteEcho 550或555声学分配器的Access Labcyte工作站生成测定准备板(Assay-readyplate)(ARP)。对于起始浓度为100μM的化合物，以连续1:5稀释的11个浓度一式两份地转移150nL化合物溶液/孔。
所述测定使用全自动机器人系统在低于100勒克斯的黑暗房间中进行。将10μLKRAS::SOS1 GDP混合物添加到柱1-24中至150nL化合物溶液中(在测定中最终稀释1:100，最终DMSO浓度1％)。
30min孵育时间后，将5μL珠混合物添加到柱1-23中。将板保持在室温在黑暗的培养箱中。进一步孵育60min后，使用来自PerkinElmer的使用AlphaScreen规格的PerkinElmer Envision HTS多标记读取器测量信号。每个板含有以下对照：
·稀释的DMSO+KRAS::SOS1 GDP混合物+珠混合物
·稀释的DMSO+KRAS::SOS1 GDP混合物
结果计算：
使用4参数逻辑模型计算和分析IC50值。
本文公开的实施例化合物的表3含有使用上述测定确定的IC50值。
TR-FRET测定
此测定用于鉴别在GTP的存在下竞争性相互作用于KRAS G12D与SOS1的结合的化合物。
此测定中使用以下结合配偶体。将对应于KRAS的生物素化的KRAS G12D蛋白(氨基酸1-169，具有相对于天然蛋白的以下变化：G12D)在大肠杆菌中表达，带有羧基末端Avi标签(氨基酸序列GGGLNDIFEAQKIEWHE)。将对应于具有氨基末端GST标签和烟草蚀刻病毒(TEV)蛋白酶切割位点的SOS1(氨基酸564-1049)的GST标记的SOS1蛋白在大肠杆菌中表达，并且通过GSH柱上的亲和色谱纯化，接着脱盐(HiPrep 26/10Desalting，GE Healthcare)到20mM TRIS、200mM NaCl、10％甘油、1mM DTT，pH 8.0中。标签没有被切割。
使用带有Labcyte Echo 55x的Access Labcyte工作站将化合物从DMSO溶液分配到测定板(Proxiplate 384PLUS，白色，PerkinElmer)上。对于所选的最高测定浓度500μM或100μM(这可根据要求变化)，由50mM或10mM DMSO化合物储备溶液转移150nl化合物溶液。一式两份地测试化合物。对于每种化合物转移一系列11个浓度，每个浓度为前一个浓度的五分之一。添加DMSO，使得每孔具有总共150nl化合物溶液。测定在全自动机器人系统上进行。对于测定，将含有在测定缓冲液(1x PBS；0.05％Tween 20；0.1％BSA；过滤的)中混合的KRAS G12D蛋白(15nM最终测定浓度)、SOS1(10nM最终测定浓度)、GTP(10μM最终测定浓度)、Lance Eu-W1024标记的链霉亲和素(1.5nM最终测定浓度)和抗-GST surelight APC(30nM最终测定浓度)的15μL添加到150nl化合物中。将板保持在室温。60分钟孵育时间后，在PerkinElmer的使用TR-FRET LANCE Ultra规格的PerkinElmer Envision HTS多标记读取器中测量TR-FRET信号。每个板含有阴性对照(稀释的DMSO代替测试化合物；所描述的具有KRAS G12D蛋白的混合物)和阳性对照(稀释的DMSO代替测试化合物；所描述没有KRAS G12D的混合物)。阴性和阳性对照值用于归一化。
表3
Figure BDA0003227941410001171
Figure BDA0003227941410001181
Figure BDA0003227941410001191
Figure BDA0003227941410001201
Figure BDA0003227941410001211

Claims (19)

1.一种式(I)的化合物
Figure FDA0003227941400000011
其中
每个R1独立地选自卤素、C1-3烷基和-NH2
n为0、1、2或3
R10选自氢、卤素、C1-3烷基和-NH2
R2和R3独立地选自氢、卤素、-OH、-C1-4亚烷基-Rq、-NRwRq、-NHC(O)NRwRq、-C(O)NRwRq、-C(O)ORq、-S(O)2NRwRq和-NRwS(O)2Rq或者R2和R3与它们附接的原子一起形成5-6元杂芳基，其任选地被一个或多个相同或不同的Rt取代
Rw选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、-OH、-OC1-4烷基和和-NH2
Rq选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、-OH、-OC1-4烷基和-NH2
Rt选自C1-4烷基、C3-6环烷基、-OH、-OC1-4烷基和-NH2
R4为-N(Rx)-或-O-
Rx选自氢、C1-4烷基、-OH、-OC1-4烷基和-C1-5亚烷基-O-Ry1
Ry1选自氢、C1-4烷基和-NH2
R5选自氢、C1-4烷基、-OH、-OC1-4烷基和-C1-5亚烷基-O-Ry2
Ry2选自氢、C1-4烷基和-NH2
R6为氢或C1-3烷基
R7选自-Ra-Cy和-Ra-Rb
或者R6和R7与它们附接的氮一起形成5-13元杂环基或5-13元杂芳基，其中所述杂环基或杂芳基被一个或多个相同或不同的Rb取代
Ra选自共价键、-C1-5亚烷基-和-C1-3亚烷基-Rc-C1-3亚烷基(NH)CH2-
Rc选自共价键、亚芳基、C5-14-碳环烯、5-13元杂亚芳基和5-13元杂环烯
Cy选自芳基、C5-14-碳环基、5-13元杂芳基和5-13元杂环基；其中Cy被-Ra1-Rb或-Ra1-Cy’取代并且Cy任选地进一步被一个或多个相同或不同的Rb取代
Cy’选自芳基、5-9元杂芳基和5-9元杂环基；其中Cy’被一个或多个相同或不同的Rb取代
Ra1为共价键或-C1-5亚烷基-
Rb选自氢、C2-3炔基、C1-4烷基、-OH、-OC1-4烷基、-NH2、-C(O)NH2和-C1-5亚烷基-O-C1-5烷基
或其盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
每个R1为-Cl或-F
n为0、1或2
或其盐。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中
n为0
或其盐。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中
R10选自氢和-NH2
或其盐。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中
R10为氢
或其盐。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中
R2为-OH
R3为氢
或其盐。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中
R4为-N(Rx)-或-O-
Rx为氢或C1-4烷基
或其盐。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中
R4为-N(Rx)-或-O-
Rx选自氢、C1-2烷基和-OCH3
或其盐。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中
R5为氢
或其盐。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中
R6为氢或C1-3烷基
R7为-Ra-Cy
或其盐。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中
R6和R7与它们附接的氮一起形成含有一个或多个额外氮杂原子的5-13元杂环基，其被一个或多个相同或不同的Rb取代
或其盐。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中
Ra为共价键或-C1-4亚烷基-
或其盐。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中
Ra为-C1-2亚烷基-Rc-C1-2亚烷基(NH)CH2-
Rc选自共价键、亚芳基、单环C5-7-碳环烯、具有至少一个氮作为杂原子的单环5-7元杂亚芳基和具有至少一个氮作为杂原子的单环5-7元杂环烯或其盐。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中
Cy选自芳基和5-13元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基被-Ra1-Rb或-Ra1-Cy’和一个或多个相同或不同的Rb取代
Cy’选自芳基、5-9元杂芳基和5-9元杂环基；其中所述芳基、杂芳基和杂环基被一个或多个相同或不同的Rb取代
Ra1为共价键或-C1-4亚烷基-
或其盐。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中
Rb选自氢、C1-3烷基、-OH和-OC1-3烷基
或其盐。
16.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐用作药物。
17.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗和/或预防癌症。
18.一种药物组合物，其包含至少一种根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐和任选的至少一种药学上可接受的载体。
19.一种药物制剂，其包含根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种其他细胞生长抑制和/或细胞毒性活性物质。
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