TWI443096B - ３－（５－（４－（３－氟丙基）哌嗪－１－基）苯並咪唑－２－基）－１－氮雜薁－２－酮之單水合晶型及其製備方法與藥學組成物 - Google Patents

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Description

3-(5-(4-(3-氟丙基)哌嗪-1-基)苯並咪唑-2-基)-1-氮雜薁-2-酮之單水合晶型及其製備方法與藥學組成物
本發明係有關於3-(5-(4-(3-氟丙基)哌嗪-1-基)苯並咪唑-2-基)-1-氮雜薁-2-酮(式I)之新晶型、其製備方法、及包含此種結晶型之藥學組成物。
當代分子生物學之研究已發現許多激酶在細胞生長與分化過程中扮演重要的角色；而許多研究證實激酶的過度表達與細胞癌化、癌細胞過度增殖、惡化與轉移有關，因此開發激酶抑制劑以作為有效之抗癌藥物便成為近年來抗癌藥物研發領域的重點項目。目前世界各大藥廠皆投入大量資金與人力以進行新穎性激酶抑制劑之開發，而目前已有許多激酶抑制劑類型抗癌藥物上市，例如Norvatis的gliveec、AastraZeneca的Iressa及Pfizer的Sutent等藥物皆經臨床證實具有良好療效並取得相當市場佔有率。氮雜薁化合物3-(5-(4-(3-氟丙基)哌嗪-1-基)苯並咪唑-2-基)-1-氮雜薁-2-酮為一種小分子激酶抑制劑，可有效抑制多種激酶，因此可以作為抗癌藥物及診斷試劑。
而特定藥物的不同晶體型態會導致藥物在溶解度、熔點、穩定性、及生物利用率等出現差異。因此亟需找到一種均質、安定、可重複製造性及可加工性的氮雜薁化合物之晶型以利後續發展。
本發明提供一種3-(5-(4-(3-氟丙基)哌嗪-1-基)苯並咪唑-2-基)-1-氮雜薁-2-酮(式I)之單水合晶型，其X射線粉末 繞射圖在約12.9、15.9、17.9、21.2、22.9、23.5、24.5度具有特徵峰。
本發明亦提供一種3-(5-(4-(3-氟丙基)哌嗪-1-基)苯並咪唑-2-基)-1-氮雜薁-2-酮的單水合晶型之製備方法，包括：將3-(5-(4-(3-氟丙基)哌嗪-1-基)苯並咪唑-2-基)-1-氮雜薁-2-酮(式I)之非晶型溶於二甲基亞碸中形成一溶液，其中前述式I化合物於前述二甲基亞碸之重量比介於1：2-1：100；於室溫下將前述溶液滴入攪拌之水中以形成一懸浮液；對前述懸浮液進行抽氣過濾，以得到一結晶產物；以及乾燥前述結晶產物，得到前述式(I)化合物之單水合晶型。
本發明還提供一種3-(5-(4-(3-氟丙基)哌嗪-1-基)苯並咪唑-2-基)-1-氮雜薁-2-酮的單水合晶型之製備方法，包括：將3-(5-(4-(3-氟丙基)哌嗪-1-基)苯並咪唑-2-基)-1-氮雜薁-2-酮(式I)之非晶型溶於甲醇中形成一溶液，其中前述式I化合物於前述甲醇之重量比介於1：50-1：500；過濾前述溶 液之雜質得到一濾液；靜置前述濾液，以揮發前述甲醇並形成一結晶產物；以及乾燥前述結晶產物得前述式(I)化合物之單水合晶型。
本發明更提供一種藥學組成物，包括前述之3-(5-(4-(3-氟丙基)哌嗪-1-基)苯並咪唑-2-基)-1-氮雜薁-2-酮之單水合晶型為活性成分，及至少一種藥學上可接受之賦形劑。
為讓本發明之上述和其他目的、特徵、和優點能更明顯易懂，下文特舉出較佳實施例，並配合所附圖式，作詳細說明如下：
本發明中之數值範圍係為大約、約略的，因此除特別說明，皆可更進一步包括範圍外之數值。所揭示之數值範圍包含下限、上限數值以及其間所有數值。例如，當提到100~500之間等，則代表以列舉所有個別數值，如，123、124、125等，及其次範圍如130~180、180~260、350~444等，亦包含於列舉的範圍之中。
第1圖顯示本發明之晶型篩選流程。首先，於步驟101測試化合物3-(5-(4-(3-氟丙基)哌嗪-1-基)苯並咪唑-2-基)-1-氮雜薁-2-酮對12種代表性溶劑，包括：水(water)、二甲基亞碸(dimethyl sulfoxide，DMSO)、甲醇(MeOH，methanol)、乙腈(acetonitrile)、丙酮(acetone)、甲基乙基酮(methyl ethyl ketone)、乙醇(ethanol)、乙酸乙酯(ethyl acetate)、四氫呋喃(THF)、2-丙醇(2-propanol)、二氯甲烷 (CH2 Cl2 )、甲苯(toluene)於25℃與50℃的溶解度，從中挑選適合的溶劑以揮發法(evaporation)、反溶劑添加法(anti-solvent addition)、逆添加法(reverse addition)及過飽和溶液冷卻結晶法(quench cool of saturated solution)等方法進行結晶測試。
接著於步驟103將得到之晶型，包括同質晶型、混合晶型、非均一晶型、或前述之組合，以偏光顯微鏡挑出較佳均一結晶型態得到17種候選晶型。
後於步驟105中，挑選其中較佳的結晶方法放大製備以進行熔點、吸濕程度(經測試後總重增加須少於5%)以利保存、結晶型態等的物化性質的測量(應用儀器如DSC、TGA、XRPD、SEM及DVC等)篩選出16種候選晶型。
經吸濕度測試後，更在步驟107進一步的電子顯微鏡SEM下篩選同質晶型，得到3種候選晶型。
最後在步驟109中，讓前述步驟得到之樣品再經過一系列，可重複生產性、可粉碎性、穩定性、溶解度及in vivo藥物代謝動力特性、及/或其他合宜之測試，最後篩選出本發明之目標晶型。經過步驟103、105、107、109後，17種之候選晶型僅剩下本申請中之單水合晶型具有可重複生產性且為均一晶型，並於藥物代謝動力學特性測試中合乎標準，適於調配成為所須之劑型，如錠劑、膠囊劑、注射劑等，較佳為膠囊劑型。
本發明之式(I)可以透過反溶劑添加法(anti-solvent addition)以及揮發法(evaporation)結為單水合晶型。
反溶劑添加法(anti-solvent addition)的步驟包括：將3-(5-(4-(3-氟丙基)哌嗪-1-基)苯並咪唑-2-基)-1-氮雜薁-2-酮(式I)之非晶型溶於二甲基亞碸中形成一溶液，並可加熱攪拌使其完全溶解，該加熱溫度係介於45℃-55℃。其中式I化合物於二甲基亞碸之重量比可介於1：2-1：100，在一實施例中，約為1：10；且可加熱至約50℃。於室溫(約25℃)下將前述溶液緩慢滴入攪拌之水中以形成一流動的懸浮液，並持續攪拌一段時間以提高結晶產率，例如：10小時-20小時；接著對該懸浮液進行抽氣過濾，並可同時加入5-10ml的水以洗去雜質，後得到一結晶產物；最後乾燥結晶產物得式(I)化合物之單水合晶型，例如可透過烘箱乾燥，烘箱溫度介於40℃-50℃之間，在一實施例中，烘箱溫度約為45℃。
揮發法(evaporation)的步驟包括：將3-(5-(4-(3-氟丙基)哌嗪-1-基)苯並咪唑-2-基)-1-氮雜薁-2-酮(式I)之非晶型溶於甲醇中加熱攪拌以成一溶液，該加熱溫度係介於70℃-90℃，式I化合物於甲醇之重量比可介於1：50-1：500，在一實施例中，約為1：400，且可加熱至約80℃；趁熱過濾溶液之雜質得到一濾液；靜置濾液於抽風櫥中一段時間，以揮發甲醇並形成一結晶產物，並可於此時吸取多餘的溶劑；最後再乾燥該結晶產物得該式(I)化合物之單水合晶型，可透過自然乾燥、烘箱乾燥等等，例如透過烘箱乾燥時之烘箱溫度可介於40℃-50℃之間，在一實施例中，烘箱溫度約為45℃。
在一實施例中，藉X射線粉末繞射(XRPD：X-ray powder diffraction)分析時，3-(5-(4-(3-氟丙基)哌嗪-1-基)苯並咪唑-2-基)-1-氮雜薁-2-酮(或簡稱氮雜薁酮)之單水合晶型於12.9、15.9、17.9、21.2、22.9、23.5、24.5度2 θ(±0.4度)獲得特徵峰。觀察得之X射線粉末繞射圖如第2圖所示，大於10%之峰強度綜述於表1。在表1中，”角2 θ”係關於結晶的平面間距，以及強度係以最大峰(I/II)之百分比定義。
在另一實施例中，利用熱示差掃描卡量計(DSC：differential scanning calorimetry)分析，式I之單水合晶型於260℃(±5℃)顯示一熔點吸熱峰，其去水合吸熱峰則介於130~180℃之間(±10℃)，如第3圖所示。
在一實施例中藉熱重量分析(TGA：thermogravimetric analysis)，如第4圖所示，可得知於80℃-155℃時去水合重量減少約4.1%。
而當在另一實施例中藉紅外線光譜(IR：infrared spectrum)分析時，式I之單水合晶型顯示於下列波數的特徵峰：3328、2827、1622、1500、1312、1209、776cm-1 (±0.5cm-1 )，強度之分別係於光譜之主峰作比較。此紅外線光譜如第5圖所示。
由前述之熱示差掃描卡量計分析得知式I之單水合晶的熔點約為260℃(±5℃)。在另一實施例中，將式(I)單水合晶型樣品置入pH值為1.2、5、6.8、7.4之緩衝溶液中，並利用恆溫箱(incubator)進行24小時速度為300rpm震盪後，以HPLC分析得知式I之單水合晶型之溶解度如表2。
一般而言，任何化合物作為藥學組成物必須合適根據期望之投藥途徑調配成為選定之劑型，常見之藥學配方為錠劑或膠囊劑，此種劑型容易且便於口服途徑投予。用於調配成為錠劑或膠囊劑，藥物必須為非吸濕性(測試後增加重量小於總重2%)且可壓縮。吸濕性可能導致加工問題及儲存壽命過短的問題，即於加工步驟當中，水攝取導致材料強度改變或流動特性不良(即沾黏)。適當藥物必須有溶解度及溶解速率，其可能影響藥物暴露於胃部環境時的生體利用率。
本發明之藥學組合物包含一有效量之式I單水合晶型與至少一藥學上可接受之載體或鹽。藥學上可接受之載體可包括溶劑、分散媒劑(dispersion media)、包衣(coating)、抗菌或抗黴試劑、等滲透壓與吸收延遲劑(isotonic and absorption delaying agents)等。本發明除前述投予生體方式外，亦可透過非口服(parenterally)、經鼻子(nasally)、經直 腸(rectally)、局部(topically)或頰(buccally)投與至一生體(例如，一哺乳動物)。此處使用之用語“非口服”意指皮下(subcutaneous)、皮內(intracutaneous)、靜脈內(intravenous)、肌肉內(intramuscular)、關節(intraarticular)、動脈內(intraarterial)、滑液內(intrasynovial)、胸骨內(intrasternal)、脊髓腔(intrathecal)、疾病部位內(intralesional)或顱內(intracranial)注射，與任何適合之灌注技術(infusion technique)。
一有效量之藥學組成物之“有效量”係指無毒但足量之藥物以提供所須之預防性或治療性效果。本揭示中所指之氮雜薁酮單水合晶型的有效量意為足量以提供想要的特定蛋白質激酶之抑制效果。
在另一實施例中，無菌注射劑組合物可為在無毒性非口服可接受稀釋劑或溶劑中的溶液或懸浮液，例如於1,3-丁二醇(1,3-butanediol)中之溶液。在可接受之載體或試劑之中，可被使用的是甘露醇(mannitol)、水、林格氏液(Ringer's solution)，與等滲透壓氯化鈉溶液。此外，通常使用固定油(fixed oil)為一溶劑或分散媒劑(suspending medium)(例如，合成之單或二甘油酯(mono-or diglycerides))。脂肪酸，例如油酸(oleic acid)與其甘油酯衍生物於製備注射劑(injectable)為有效的，為天然藥學上可接受之油，例如橄欖油(olive oil)或蓖麻油(castor oil)，特別是以它們的聚氧乙烯化(polyoxyethylated)變化形式。這些油溶液或懸浮液也可含一長鏈醇稀釋劑或分散劑 (dispersant)、羧甲基纖維素(carboxymethyl cellulose)，或相似之分散試劑(dispersing agent)。也可將一般用於製造藥學上可接受之固體、液體或其他劑量形式之其他通常使用之介面活性劑(surfactant)，例如Tweens或Spans或其他相似之乳化劑(emulsifying agent)或生物活性促進劑(bioavailability enhancer)用於配方(formulation)目的。
口服投予之組合物可為任何口服可接受之劑量形式，包括膠囊、錠劑、乳化物、水性懸浮液、分散物或溶液。在錠劑的例子中，一般使用載體包括乳糖或玉米澱粉。也通常加入潤滑試劑包括硬脂酸鎂(magnesium stearate)。對於以膠囊之口服投藥而言，有用之稀釋劑包括乳糖與乾玉米澱粉。當口服投予水性懸浮液或乳化液時，可將活性成分懸浮或溶解於一與乳化或懸浮試劑結合之油相中。若需要，可加入特定甜味劑、風味劑或著色劑。
根據藥學上配方之領域所熟知的技術可製備鼻用氣化噴霧或吸入組合物(nasal aerosol or inhalation composition)。例如，使用苯甲醇(benzyl alcohol)或其他適合之防腐劑、增強生體利用率(bioavailability)之吸收促進劑、碳氟化合物(fluorocarbon)，及/或本技術領域所熟知之溶解劑或分散劑，可製備此類組合物為一鹽水形式之溶液(solution in saline)。
對於經直腸投藥而言，可以栓劑(suppositories)形式投與具有式I單水合晶型之組合物。
於藥學組合物中之載體必須為“可接受的”，其意思為 與組成物之活性成分相容(且較佳為能穩定活性成分)，且不對個體有害。可使用一或多個穩定試劑為藥學賦形劑以釋放一本發明所包含之活性3-(5-(4-(3-氟丙基)哌嗪-1-基)苯並咪唑-2-基)-1-氮雜薁-2-酮。其他載體的例子包括膠態二氧化矽(colloidal silicon dioxide)、硬脂酸鎂、纖維素、烷基硫酸鹽(sodium lauryl sulfate)，與D & C Yellow 10。
可藉由in vitro 分析來初步篩選上述氮雜薁酮其在治療上述疾病中的功效，且之後藉由動物實驗或臨床試驗來確認。其他方法對於熟悉此技藝人士而言也是易見的。
本發明也提供以上述式I單水合晶型作為藥學組成物於一細胞中抑制蛋白質激酶或蛋白質磷酸酶活性的方法。方法包括將表現蛋白質激酶或磷酸酶之細胞與一此種氮雜薁化合物接觸。蛋白質激酶與磷酸酶調控訊號路徑。訊號路徑逐個地調控細胞生長、轉移、分化、基因表現、肌肉收縮(muscle contraction)、葡萄糖代謝、細胞蛋白質生成與細胞週期調控。
“蛋白質激酶”意指一激酶其藉由化學加入磷酸基團至其他蛋白質(磷酸化)來修飾它們。蛋白質激酶的例子包括，但不限於腺苷單磷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)、B淋巴酪胺酸激酶(B lymphoid tyrosine kinase,BLK)、集落刺激因子1受體(colony stimulating factor 1 receptor,CSF1R)、纖維芽細胞生長因子受體(fibroblast growth factor receptor,FGFR)、纖維芽細胞因子受體(fibroblast factor receptor,FFR)、類fms酪胺酸激 酶3(fms-like tyrosine kinase-3,FLT3)、激酶插入區域受體(kinase insert domain receptor,KDR)、酪胺酸激酶KIT(tyrosine-protein kinase KIT)、淋巴球細胞專一蛋白質酪胺酸激酶(lymphocyte cell-specific protein-tyrosine kinase,LCK)、酪胺酸激酶LYN(tyrosine-protein kinase LYN)、有絲分裂原活化蛋白激酶5(mitogen activated protein kinase kinase kinase kinase 5,MAP4K5)、神經營養酪胺酸激酶(neurotrophic tyrosine receptor kinase,NTRK)、磷酸化酶激酶G1(phosphorylase kinase gamma 1,PHKG1)、RET原致癌基因(RET-oncogene)、類固醇受體共活化子(steroid receptor coactivator,SRC)、絲胺酸/蘇胺酸激酶(serine/threonine kinase,STK)或Yamaguchi肉瘤病毒致癌基因同源體1(Yamaguchi sarcoma viral oncogene homolog 1,YES1)。
下方特定實施例僅用以說明，非用以限制本發明。在無進一步之詳細闡述下，相信熟悉此技藝人是可參考接下來的實施例更動、替代與潤飾本發明而不脫離本發明之精神及範圍。
任何所屬技術領域中具有通常知識者可輕易理解，以上內容中之數值可由於多項因素而改變，諸如X射線中之晶體定向效應，或樣品純度、或樣本之結晶程度。如峰位置也可對樣本高度變化而遷移，但實質上峰位置仍維持如表1之定義。任何所屬技術領域中具有通常知識者更可理解是用不同波長之測量將導致根據布拉格(Bragg)方程式(nλ =2dsinθ)之不同遷移。經由使用替代波長所產生之此種 類額外XRPD樣式為本發明之晶型的X射線粉末繞射曲線之其它代表圖。
【實施例1】反溶劑添加法
將7.09g之氮雜薁酮(式I)非晶形加入約溶於71ml之二甲基亞碸(DMSO)中並加熱(50℃)攪拌使其溶解，於攪拌下將前述溶液慢慢滴入25℃(室溫)下之141ml的水(H2 O)中，並持續攪拌16小時後，再進行抽氣過濾，添加10ml之H2 O洗去雜質，最後以45℃烘乾後得6.80g產物式(I)之單水合晶型，產率96%。
【實施例2】揮發法
將200.9mg之氮雜薁酮(式I)非晶形加入100mL之甲醇(methanol)中並加熱(80℃)攪拌使其溶解，趁熱過濾掉雜質，後將之置於在抽風櫥中揮發長晶至少36小時，吸取剩餘的甲醇並以45℃烘乾晶體，最後秤重得171.7mg產物式(I)之單水合晶型，產率85%。
【實施例3】XRPD分析
式I之X射線粉末繞射分析圖係使用D2 phaser system(Bruker)進行X射線粉末繞射測定。旋轉樣本並同時接受30千伏特/10毫安培(即波長=1.54埃)之(銅K-α 1)X射線照射。分析係使用連續模式操作下之測角器，設定為10度至40度之2 θ範圍之下以每0.03度階計數0.2秒進行。結 果如第2圖所示。
【實施例4】DSC分析
於進行前述累積DSC數據之實驗中，使用DSC 822e系統(Mettler Toledo,Switzerland)，於鋁秤盤內使用氮氣掃除氣體，以10℃/分鐘將樣本自25℃加熱至320℃。結果如第3圖所示。
【實施例5】TGA分析
以Pt-1600系統(Linseis)進行熱重量分析。秤取約3.26毫克之樣本與(Pt 10%/Pt-Rh)秤盤中。以5℃/分鐘加熱樣本自22.3℃至300℃之範圍且以氮氣吹除。結果如第4圖所示。
【實施例6】紅外線光譜
以FT-IR系統(Perkin-Elmer Spectrum one)獲得紅外光譜，其配有一Diamond/ZnSe Universal ATR配件。將約1mg的式(I)化合物之單水合晶型樣品置於方塊型ATR配件上，並確保其接觸良好，以2cm-1 之解析度記錄光譜。
特徵峰係記錄於3328 cm-1 、2827 cm-1 、1622 cm-1 、1500 cm-1 、1312 cm-1 、1209 cm-1 、以及776cm-1 處(±0.5cm-1 )。此紅外線光譜如第5圖所示。
【實施例7】可重複生產性(reproducibility)測試
另外重製式I之單水合晶型，共3次，並將結果作為樣品2、樣品3、樣品4，並使用X射線粉末繞射分析其特徵峰與第1圖作比較。
結果如第6a-6c圖，原樣品及重製之樣品2、3、及4大致皆相同，統計上沒有顯著差異，具有可重複生產性。
【實施例8】穩定性(stability)測試
以實施例1之製備方法準備適量樣品，並於該樣品之完成時間點(第7a、8a圖)、第1個月後(第7b、8b圖)、第2個月後(第7c、8c圖)、及第4個月後(第7d、8d圖)之時間點各於25℃-30℃，40%-45%RH之環境下施行一次X射線粉末繞射分析及高壓液相層析(High Pressure Liquid Chromatography：HPLC)後交互比較。
結果如第7a-7d、8a-8d圖，兩種分析統計上皆不具有顯著差異，顯示出經過4個月後的樣品在前述環境下穩定、大致無變化。
【實施例9】研磨(slurry test)測試穩定性
1.式(I)-EA：取式(I)之單水合晶型共57mg與1ml之乙酸乙酯(Ethyl acetate)。
2.式(I)-Heptane：取式(I)之單水合晶型共51mg與1ml之庚烷(Heptane)。
3.式(I)-IPA：取式(I)之單水合晶型共53mg與1ml之異丙醇(Isopropanol)。
各自於25℃下攪拌3天後離心再收集離心液中之固體並經烘箱烘至乾燥，最後各取一樣品以X射線粉末繞射分析，結果如第9a、9b、及9c圖，與第2圖原始晶型作比較並無顯著差異，本發明之單水合晶型係穩定的。此試驗是為了後續劑型所做的預試驗，目的是確認此單水合之晶型不會因為溶劑的參與而改變。因此，這裡所使用的溶劑不一定與本案挑選結晶用的溶劑相同。
【實施例10】藥物代謝動力學特性(PK profile)
以SD雄性大鼠共3隻口服(30mg/kg)以實施例1製備之樣品(即本發明)作成膠囊形式(in capsule：Tropac,9el)及口服液模式(in bottle：0.5% methyl cellulose即甲基纖維素懸浮液形式)與#4(非單一晶型的固型樣品)做成口服液模式(in bottle：0.5%甲基纖維素懸浮液形式)，以測試其藥物代謝動力學特性、藥物生體利用率並判斷適合首次人體試驗(First in Human)模式之較佳口服形式。
一般而言，結晶性好且穩定的晶型的動力學表現會較非晶型(amorphous)或複合晶型差；不過，此藥物代謝動力學測試的結果(如第10a、10b圖所示)，經統計後可知三者無顯著差異。結論有二：式I之單水合晶型為一合格晶型，具有生體利用性且可正常代謝；另外，膠囊形式為針對口服的較佳實施方法。
第10a圖之詳細名詞列於下，PO(per os)為口服形式，Cmax (ng/ml)為生體服藥後所達到之最高血藥濃度，Tmax (hr) 則為達到最高血藥濃度所需時間，T1/2 (hr)則為體內藥量或血藥濃度下降一半所需要的時間，而AUC(hr*ng/ml)[area under the curve]則是濃度-時間之積分，即進入生體內之藥物總量，可由此知生體利用率。
【對照例1】式(I)之無水晶型(anhydrate)
於室溫下將300mg之式(I)之單水合晶型溶於50ml之二氯甲烷(CH2 Cl2 )及50ml之甲醇混合溶液中，之後加入約10克之硫酸鈉(Na2 SO4 )吸水並攪拌2小時再過濾直到抽乾濾液而得式(I)之無水合晶型樣品。並將前述樣品透過XPRD分析及吸濕性測試，可知此晶型相較於本發明(1.57%)具有較高的吸濕性(3.81%)。
結果如第11圖及表3。
雖然本發明已以數個較佳實施例揭露如上，然其並非用以限定本發明，任何所屬技術領域中具有通常知識者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作任意之更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。
101，103，105，107，109‧‧‧步驟
第1圖為一流程圖，用以說明本發明實施例篩選晶型的流程。
第2圖為氮雜薁酮單水合晶型之XRPD圖。
第3圖為氮雜薁酮單水合晶型之DSC圖。
第4圖為氮雜薁酮單水合晶型之TGA圖。
第5圖為氮雜薁酮單水合晶型之IR圖。
第6a-6c圖為一系列XRPD圖，為氮雜薁酮單水合晶型之可重複生產性測試結果。
第7a-7d圖為一系列XRPD圖，為氮雜薁酮單水合晶型之穩定性測試結果。
第8a-8d圖為一系列HPLC圖表，亦為氮雜薁酮單水合晶型之穩定性測試結果。
第9a-9c圖為一系列XRPD圖表，為另一氮雜薁酮單水合晶型之穩定性測試結果。
第10a-10b圖為一系列圖表，用以說明氮雜薁酮單水合晶型之藥物代謝動力學特性(PK profile)。
第11圖為氮雜薁酮無水晶型之XRPD圖。

Claims (17)

  1. 一種3-(5-(4-(3-氟丙基)哌嗪-1-基)苯並咪唑-2-基)-1-氮雜薁-2-酮(式I)之單水合晶型， 其X射線粉末繞射圖在約12.9、15.9、17.9、21.2、22.9、23.5、24.5度具有特徵峰。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之3-(5-(4-(3-氟丙基)哌嗪-1-基)苯並咪唑-2-基)-1-氮雜薁-2-酮之單水合晶型，其熱示差掃描卡量計圖於130℃-180℃具有去水合吸熱峰，且在260℃具有一熔點吸熱峰。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之3-(5-(4-(3-氟丙基)哌嗪-1-基)苯並咪唑-2-基)-1-氮雜薁-2-酮之單水合晶型，其熱重量分析曲線之一去水合重量於80℃-155℃減少4.1%。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之3-(5-(4-(3-氟丙基)哌嗪-1-基)苯並咪唑-2-基)-1-氮雜薁-2-酮之單水合晶型，其紅外線光譜中在約3328cm-1 、2827cm-1 、1622cm-1 、1500cm-1 、1312cm-1 、1209cm-1 、776cm-1 顯示特徵吸收。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之3-(5-(4-(3-氟丙基)哌嗪-1-基)苯並咪唑-2-基)-1-氮雜薁-2-酮之單水合晶型，其具有與第2圖一致之X射線粉末繞射圖。
  6. 如申請專利範圍第2項所述之3-(5-(4-(3-氟丙基)哌嗪-1-基)苯並咪唑-2-基)-1-氮雜薁-2-酮之單水合晶型，其具有與第3圖一致之熱示差掃描卡量計圖。
  7. 如申請專利範圍第3項所述之3-(5-(4-(3-氟丙基)哌嗪-1-基)苯並咪唑-2-基)-1-氮雜薁-2-酮之單水合晶型，其具有與第4圖一致之熱重量分析圖。
  8. 如申請專利範圍第4項所述之3-(5-(4-(3-氟丙基)哌嗪-1-基)苯並咪唑-2-基)-1-氮雜薁-2-酮之單水合晶型，其具有與第5圖一致之紅外線吸收光譜圖。
  9. 一種3-(5-(4-(3-氟丙基)哌嗪-1-基)苯並咪唑-2-基)-1-氮雜薁-2-酮的單水合晶型之製備方法，包括：將3-(5-(4-(3-氟丙基)哌嗪-1-基)苯並咪唑-2-基)-1-氮雜薁-2-酮(式I)之非晶型溶於二甲基亞碸中形成一溶液，其中該式I化合物於該二甲基亞碸之重量比介於1：2-1：100；於室溫下將該溶液滴入攪拌之水中以形成一懸浮液；對該懸浮液進行抽氣過濾，以得到一結晶產物；以及乾燥該結晶產物，得到該式(I)化合物之單水合晶型。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之3-(5-(4-(3-氟丙基)哌嗪-1-基)苯並咪唑-2-基)-1-氮雜薁-2-酮的單水合晶型之製備方法，其中該式I化合物於該二甲基亞碸之重量比為1：10。
  11. 如申請專利範圍第9項所述之3-(5-(4-(3-氟丙基)哌嗪-1-基)苯並咪唑-2-基)-1-氮雜薁-2-酮的單水合晶型之製備方法，其中係透過加熱攪拌將該式I化合物溶於該二 甲基亞碸中，其溫度介於45℃-55℃。
  12. 如申請專利範圍第9項所述之3-(5-(4-(3-氟丙基)哌嗪-1-基)苯並咪唑-2-基)-1-氮雜薁-2-酮的單水合晶型之製備方法，其中係透過加熱攪拌將該式I化合物溶於該二甲基亞碸中，其溫度約為50℃。
  13. 一種3-(5-(4-(3-氟丙基)哌嗪-1-基)苯並咪唑-2-基)-1-氮雜薁-2-酮的單水合晶型之製備方法，包括：將3-(5-(4-(3-氟丙基)哌嗪-1-基)苯並咪唑-2-基)-1-氮雜薁-2-酮(式I)之非晶型溶於甲醇中形成一溶液，其中該式I化合物於該甲醇之重量比介於1：50-1：500；過濾該溶液之雜質得到一濾液；靜置該濾液，以揮發該甲醇並形成一結晶產物；以及乾燥該結晶產物得該式(I)化合物之單水合晶型。
  14. 如申請專利範圍第13項所述之3-(5-(4-(3-氟丙基)哌嗪-1-基)苯並咪唑-2-基)-1-氮雜薁-2-酮的單水合晶型之製備方法，其中該式I化合物於該甲醇之重量比為1：400。
  15. 如申請專利範圍第13項所述之3-(5-(4-(3-氟丙基)哌嗪-1-基)苯並咪唑-2-基)-1-氮雜薁-2-酮的單水合晶型之製備方法，其中係透過加熱攪拌將該式I化合物溶於該甲醇中，其加熱溫度係介於70℃-90℃。
  16. 如申請專利範圍第13項所述之3-(5-(4-(3-氟丙基)哌嗪-1-基)苯並咪唑-2-基)-1-氮雜薁-2-酮的單水合晶型之製備方法，其中係透過加熱攪拌將該式I化合物溶於該甲醇中，其加熱溫度約為80℃。
  17. 一種固態或懸浮液形式之藥學組成物，包括如申請專利範圍第1-8項任一項所述之3-(5-(4-(3-氟丙基)哌嗪-1-基)苯並咪唑-2-基)-1-氮雜薁-2-酮之單水合晶型為活性成分，及至少一種藥學上可接受之賦形劑。
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