TW201402563A - 一種酪胺酸激酶抑制劑的二馬來酸鹽的第i型結晶及製備方法 - Google Patents
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Abstract
本發明涉及一種酪胺酸激酶抑制劑的二馬來酸鹽的第I型結晶及製備方法。具體地,本發明涉及(R,E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基)甲氧基)-苯基胺基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯啶-2-基)丙烯醯胺二馬來酸鹽(簡稱SHR1258二馬來酸鹽)第I型結晶及其製備方法和用途。所述製備方法包括將任意晶形或無定形的SHR1258二馬來酸鹽固體在單一的有機溶劑或者其混合有機溶劑中結晶得到SHR1258二馬來酸鹽第I型結晶。本發明所得到SHR1258二馬來酸鹽第I型結晶具備良好的晶形穩定性和化學穩定性,並且所用結晶溶劑低毒低殘留,可更好地用於臨床治療。
Description
本發明涉及一種酪胺酸激酶抑制劑的二馬來酸鹽的結晶形態,特別是(R,E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基)甲氧基)-苯基胺基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯啶-2-基)丙烯醯胺二馬來酸鹽的第I型結晶及其製備方法和用途。
近年來我國的腫瘤死亡率呈明顯上升趨勢,癌症嚴重威脅著人們的生命和生活質量,因此尋找高效、低毒的抗腫瘤藥物是當今生命科學中極富挑戰性且意義重大的課題。受體酪胺酸激酶是一類參與訊息傳導的跨膜蛋白,研究表明,超過50%的原位癌基因和癌基因產物都具有酪胺酸激酶活性,它們的異常表達將導致腫瘤發生。酪胺酸激酶抑制劑從2001年開始上市,已成為異軍突起的一類新型抗癌藥。
表皮生長因子受體(EGFR)是受體酪胺酸激
酶家族的一員,表皮生長因子受體路徑在腫瘤發生、發展過程中起非常重要的作用,目前已成為腫瘤治療領域最主要的研究和開發靶點之一。現已經上市的此類藥物有埃羅替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)和拉帕替尼(lapatinb,Tykerb,GW572016),目前尚處於臨床階段的有來那替尼(neratinib)。WO2011029265公開了化合物(R,E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基)甲氧基)-苯基胺基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯啶-2-基)丙烯醯胺(為表述方便,以下簡稱SHR1258)的製備方法,該藥物分子具有明顯的藥物代謝、藥效優勢。儘管WO2011029265中公開了化合物SHR1258的化學結構和製備方法,但未對其呈鹽的情況進行研究。在中國專利申請案201110062359.8中描述了該化合物的二馬來酸鹽(以下簡稱SHR1258二馬來酸鹽),結構如下:
但是卻沒有進一步研究SHR1258二馬來酸鹽的晶形以及製備方法。本領域技術人員知道,藥用的活性成分的晶形結構往往影響到該藥物的化學穩定性,結晶條件及儲存條件的不同有可能導致化合物的晶形結構的變化,有時還會伴隨著產生其他形態的晶形。一般來說,無定形的藥物產品沒有規則的晶形結構,往往具有其它缺
陷,比如產物穩定性較差,析晶較細,過濾較難,易結塊,流動性差等。因此,改善上述產物的各方面性質是很有必要的,我們需要深入研究找到晶形純度較高並且具備良好化學穩定的新晶形。
本發明的目的是提供一種SHR1258二馬來酸鹽的穩定晶形以及製備該晶形的方法。
我們考察了SHR1258二馬來酸鹽在不同結晶條件下得到的一系列結晶產物,對所得結晶產物進行了X-繞射及DSC檢測,發現SHR1258二馬來酸鹽在常規的結晶條件下,可以得到一種穩定性良好的晶形,我們稱其為第I型結晶。本申請中的第I型結晶的DSC圖譜顯示在130℃附近有熔融吸熱峰,X射線粉末繞射圖譜如第1圖所示,使用Cu-Ka輻射,以2θ角度和晶面間距(d值)表示的X射線粉末繞射圖譜,其中在6.28(14.06)、6.74(13.10)、10.60(8.34)、11.58(7.64)、13.50(6.55)、14.90(5.94)、15.80(5.60)、18.26(4.85)、20.66(4.30)、21.14(4.20)、22.96(3.87)、24.34(3.65)、25.54(3.49)和26.12(3.41)有特徵峰。
本發明製備第I型結晶的方法中,可作為原料使用的SHR1258二馬來酸鹽的存在形態沒有特別限定,可以使用任意晶形或無定形固體,本發明的SHR1258二馬來酸鹽第I型結晶的製備方法為:使用某些低級有機溶劑,較佳為含碳原子數小、同時能夠揮發並可用作為結晶溶劑的醇類、酮類、酯類等極性有機溶劑,或它們的混合
溶液;更佳為異丙醇、丙酮、乙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃或它們的混合物,作為SHR1258二馬來酸鹽結晶的重結晶溶劑。析晶時可以用單一溶劑,也可以用選自以上有機溶劑的混合溶劑。
具體的,本發明提供的製備SHR1258二馬來酸鹽第I型結晶的方法包括以下步驟:(1)將SHR1258與馬來酸,或者將SHR1258二馬來酸鹽固體溶解於適量的有機溶劑中,冷卻、析晶;(2)過濾、洗滌、乾燥。
在本發明較佳的實施方案中,步驟(1)中,有機溶劑選自碳原子數小於或等於3的醇類、丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃中的一種或多種。更佳地,有機溶劑選自乙醇、異丙醇、四氫呋喃中的一種或多種。
進一步地,最佳的單一溶劑為異丙醇。
在本發明的一個實施方案中,較佳的混合有機溶劑為乙醇/四氫呋喃的混合溶劑,二者比例沒有特別限制,在本發明較佳的實施方案中,二者體積比為1:1。
重結晶的方法沒有特別限定,可以用通常的重結晶操作方法進行。例如,可以用原料SHR1258二馬來酸鹽在有機溶劑加熱溶解後慢慢冷卻靜置析晶,也可採取攪拌析晶,結晶完成後,經過濾乾燥,即可得到所需要的結晶。需特別說明的是,SHR1258二馬來酸鹽形成穩定的晶形需要具備充分的轉化過程,析晶時溶液的過度飽和往往導致析晶過程過快,容易得到無定形固體或晶形純度
較差的結晶,適當的增大溶劑體積或放慢析晶速度,則有助於得到晶形純度較高的穩定晶形。所濾取的結晶體通常在減壓下,在30至100℃左右,較佳在40至60℃的加熱條件下進行真空乾燥,就能達到去除重結晶溶劑的效果。
通過差示掃描熱分析(DSC)、X-射線繞射圖譜測定,對得到的SHR1258二馬來酸鹽結晶體進行了晶形研究,同時對所得結晶的溶劑殘留進行了檢測。
按照本發明的方法製備的SHR1258二馬來酸鹽結晶不含有或僅含有較低含量的殘留溶劑,符合國家藥典規定的有關醫藥產品殘留溶劑的限量要求,因而本發明的結晶可以較好地作為醫藥活性成分使用。
經研究表明,本發明製備的SHR1258二馬來酸鹽第I型結晶在高溫、高濕的條件下穩定性顯著好於無定形樣品且在研磨、壓力和受熱等條件下,晶形穩定性良好,能夠滿足生產運輸儲存的藥用要求,生產工藝穩定可重複可控,能夠適應於工業化生產。
第1圖顯示SHR1258二馬來酸鹽第I型結晶的X射線粉末繞射圖譜。
第2圖顯示SHR1258二馬來酸鹽第I型結晶的DSC譜圖。
第3圖顯示SHR1258二馬來酸鹽無定形固體的X射線粉末繞射圖譜。
第4圖顯示SHR1258二馬來酸鹽無定形固體的DSC譜圖。
以下將結合實施例更詳細地解釋本發明,本發明的實施例僅用於說明本發明的技術方案,並非限定本發明的實質和範圍。
儀器型號:Perkin-Elmer Pyris 1 Series Thermal Analysis System
吹掃氣:氮氣
升溫速率:10.0℃/分鐘
溫度範圍:50至300℃
儀器型號:D/Max-RA日本Rigaku X射線粉末繞射儀
射線:單色Cu-Kα射線(λ=1.5418 Å)
掃描方式:θ/2θ,掃描範圍:2至40°
電壓:40 KV電流:40 mA
將1.0g SHR1258(依WO2011029265製備),0.4g馬來酸中加入25ml異丙醇中,加熱固體完全溶解,回流時有固體產生,停止加熱,攪拌析晶,濾取析出的結晶。所得到的結晶在45℃減壓乾燥過夜,得到結晶0.85g,收率60%。該結晶樣品的X-射線繞射圖譜見第1圖。該結晶
在約6.28(14.06),6.74(13.10),10.60(8.34),11.58(7.64),13.50(6.55),14.90(5.94),15.80(5.60),18.26(4.85),20.66(4.30),21.14(4.20),22.96(3.87),24.34(3.65),25.54(3.49)和26.12(3.41)處有特徵峰。DSC譜圖見第2圖,有尖銳熔融吸熱峰131.429℃,將此晶形定義為第I型晶形。
將1.0g SHR1258,0.4g馬來酸中加入20ml乙醇中,加熱使固體完全溶解,停止加熱,攪拌過夜(析出的固體發粘),次日,加入30ml乙醚,攪拌,過濾,濾餅用乙醚洗,乾燥得黃色固體1.03g,產率為73.5%。該固體樣品的X-射線繞射圖譜見第3圖,顯示無晶形特徵吸收峰,DSC譜圖見第4圖,在170℃以下未見熔融吸收峰。據此確定產物為無定形固體。
向1.0g SHR1258二馬來酸鹽(按實施例2製備)中加入5ml甲醇,加熱攪拌下回流,至固體溶清,減壓濃縮除去溶劑,加20ml異丙醇,加熱固體完全溶解,回流時有固體產生,停止加熱,靜置析晶,抽濾,乾燥得固體0.80g,產率為80.0%。其X-繞射圖譜和DSC譜圖經研究比對,確定產物為第I型晶形。
向2.0g SHR1258,0.8g馬來酸中加入26ml乙醇/四氫呋喃(1:1)的混合溶劑,加熱溶解後在45℃水浴中保溫攪拌有固體析出,停止加熱,攪拌析晶,濾取析出
的結晶。所得到的結晶在45℃減壓乾燥過夜,得到結晶2.3g,收率82.0%,該結晶樣品的X-射線繞射圖譜和DSC譜圖經研究比對,確定產物為第I型晶形。
在1.0g SHR1258二馬來酸鹽固體(按實施例2製備)中加入5ml水,加熱攪拌下回流,至固體溶解澄清,攪拌析晶。次日得粘稠狀固體,抽濾,乾燥得固體0.68g,產率為68.3%。該結晶樣品的X-射線繞射圖譜和DSC譜圖顯示產物為無定形固體。
將實施例1所得的第I型結晶產物和實施例2製得的無定形的樣品分別敞口平攤放置,考察在光照(4500Lux),加熱(60℃),高濕(RH90%)條件下樣品的穩定性。考察取樣時間為5天和10天,HPLC檢測純度見表1。
穩定性考察結果表明,SHR1258二馬來酸鹽第I型結晶和無定形樣品在敞口放置的條件下,經光照、高溫和高濕條件下的穩定性比較發現,光照對兩者的影響不大,但是在高溫、高濕的條件下,第I型結晶的穩定性顯著好於無定形樣品。
將按實施例1方法製得的SHR1258二馬來酸鹽第I型結晶進行研磨、加熱及壓片處理,研究結果表明晶形穩定,詳細的實驗數據參見下表2:
Claims (10)
- 一種(R,E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基)甲氧基)-苯基胺基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯啶-2-基)丙烯醯胺二馬來酸鹽的第I型結晶,其特徵在於使用Cu-Ka輻射,得到以2θ角度和晶面間距表示的X射線粉末繞射圖譜,該結晶具有如第1圖所示的X射線粉末繞射圖譜,其中在約6.28(14.06)、6.74(13.10)、10.60(8.34)、11.58(7.64)、13.50(6.55)、14.90(5.94)、15.80(5.60)、18.26(4.85)、20.66(4.30)、21.14(4.20)、22.96(3.87)、24.34(3.65)、25.54(3.49)和26.12(3.41)有特徵峰。
- 一種製備如申請專利範圍第1項所述的(R,E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基)甲氧基)-苯基胺基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯啶-2-基)丙烯醯胺二馬來酸鹽的第I型結晶的方法,該方法包括下述步驟:1)將任意晶形或無定形的(R,E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基)甲氧基)-苯基胺基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯啶-2-基)丙烯醯胺與馬來酸,或者任意晶形或無定形的(R,E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基)甲氧基)-苯基胺基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯啶-2-基)丙烯醯胺二馬來酸鹽固體加熱溶解於適量的有機溶劑中,冷卻、析晶,該有機溶劑選自碳原子數小於或等於3的醇類、丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃中的一種或多種;以及 2)過濾結晶並洗滌,乾燥。
- 如申請專利範圍第2項所述的方法,該有機溶劑選自乙醇、異丙醇、四氫呋喃的一種或多種。
- 如申請專利範圍第2或3項所述的方法,其特徵在於在步驟1)中的該有機溶劑為異丙醇。
- 如申請專利範圍第2或3項所述的方法,其特徵在於在步驟1)中的該有機溶劑為乙醇/四氫呋喃的混合溶劑。
- 一種藥物組合物,其含有如申請專利範圍第1項所述的(R,E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基)甲氧基)-苯基胺基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯啶-2-基)丙烯醯胺二馬來酸鹽的第I型結晶以及藥學上可接受的載體。
- 一種使用如申請專利範圍第1項所述的第I型結晶在製備治療與蛋白質激酶有關的疾病的藥物的用途,其中該蛋白質激酶選自EGFR受體酪胺酸激酶或HER-2受體酪胺酸激酶。
- 一種使用如申請專利範圍第6項所述的藥物組合物在製備治療與蛋白質激酶有關的疾病的藥物的用途,其中該蛋白質激酶選自EGFR受體酪胺酸激酶或HER-2受體酪胺酸激酶。
- 一種使用如申請專利範圍第1項所述的第I型結晶在製備治療癌症的藥物的用途,其中該癌症是肺癌、乳腺癌、表皮鱗癌或胃癌。
- 一種使用如申請專利範圍第6項所述的藥物組合物在製備治療癌症的藥物的用途,其中該癌症是肺癌、乳腺癌、表皮鱗癌或胃癌。
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