CN114674937A - 一种马来酸长链脂肪酰胺中长链脂肪胺的测定方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种检测马来酸长链脂肪单酰胺样品中长链脂肪胺的样品前处理方法。该方法包括：将待测马来酸长链脂肪单酰胺样品溶于第一溶剂中，以便获得第一溶液；将第二溶剂中加入第一溶液，以便获得待测长链脂肪胺样品溶液；其中，所述第一溶剂包括选自二氧六环、四氢呋喃、丙酮至少之一。本发明的方法操作简单、材料易得，样品重复性及回收率符合《中国药典》中相关要求，马来酸长链脂肪单酰胺中长链脂肪胺的检测准确性好。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体地，涉及检测马来酸长链脂肪单酰胺样品中长链脂肪胺的样品前处理方法，更具体地，涉及用于检测马来酸长链脂肪单酰胺样品中长链脂肪胺的试剂、检测马来酸长链脂肪单酰胺样品中长链脂肪胺的方法。
背景技术
马来酸长链脂肪单酰胺是一种阴离子马来酸类可聚合乳化剂，一般是由马来酸酐和长链脂肪胺反应而得。在马来酸酐和长链脂肪胺合成马来酸长链脂肪单酰胺时常出现反应不完全的情况，使得反应起始物料残留在产物中。长链脂肪胺具有一定的毒性，当马来酸长链脂肪单酰胺作为药物制备辅料时，长链脂肪胺的残留会为制剂带来安全隐患的风险，因此特别是在制药领域，监控马来酸长链脂肪单酰胺中的长链脂肪胺含量非常重要。
但是，采用一般的样品前处理方法很难做到在马来酸长链脂肪单酰胺中准确、完全、快速的检测到长链脂肪胺，特别是，利用一般合成马来酸长链脂肪单酰胺的常用溶剂无水乙醇或三氯甲烷进行样品前处理后，利用仪器，比如气相色谱仪进行马来酸长链脂肪单酰胺中的长链脂肪胺的检验，其检验方法的重复性、准确度都比较低，不适用于药品中作为辅料使用的马来酸长链脂肪单酰胺杂质的检查。
因此，研发一种高效、简便，并且能够准确检测马来酸长链脂肪单酰胺中的长链脂肪胺含量的方法非常重要。
发明内容
在本发明的第一方面，本发明提出了一种检测马来酸长链脂肪单酰胺样品中长链脂肪胺的样品前处理方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：将待测马来酸长链脂肪单酰胺样品溶于第一溶剂中，以便获得第一溶液；将第二溶剂中加入第一溶液，将析出马来酸长链脂肪单酰胺过滤掉，便获得待测长链脂肪胺样品溶液；其中，所述第一溶剂包括选自二氧六环、四氢呋喃、丙酮至少之一。通过发明人大量的研究发现，长链脂肪胺可以溶于一定浓度的弱酸水溶液中，而马来酸长链脂肪单酰胺在弱酸水溶液中依然不溶解，利用二者在弱酸水溶液中溶解度差异，可将二者分离，能够准确测定马来酸长链脂肪单酰胺中长链脂肪胺的含量。因此，发明人选择可以同时溶解长链脂肪胺和马来酸长链脂肪单酰胺的有机溶剂作为第一溶剂，加热使上述两种物质溶解于第一溶剂中形成第一溶液，再将第二溶剂加入至第一溶液中，随着第二溶剂和第一溶液的混合，马来酸长链脂肪单酰胺将析出，而此时长链脂肪胺仍然溶解于混合的溶液中，通过过滤，将马来酸长链脂肪单酰胺除去，之后再利用气相色谱、液相色谱等技术对溶液中的长链脂肪胺的含量进行检测，可以有效避免马来酸长链脂肪单酰胺对长链脂肪胺检测的影响，提高检测的准确度。根据本发明的实施例，所述马来酸长链脂肪单酰胺样品在40-90℃条件下溶解于所述第一溶剂中。根据本发明实施例的方法，在40-90℃条件下，马来酸长链脂肪单酰胺样品可以更好地溶解于溶剂中，有利于样品的检测。
根据本发明的实施例，上述方法还可进一步包括如下附加技术特征至少之一：
根据本发明的实施例，马来酸长链脂肪单酰胺包括如下所示化学结构：
其中，R1为-CmH2m-2-，m＝2；R2选自-CnH2n+1，n＝8～22的整数，具体地，n＝8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22至少之一。
根据本发明的一个实施例，由于无水乙醇或者三氯甲烷是马来酸长链脂肪单酰胺合成中常用的溶剂，因此本领域技术人员首先会想到将无水乙醇或者三氯甲烷作为第一溶剂，但由于三氯甲烷不能与水溶液任意比互溶，因此不能作为第一溶剂。而当以无水乙醇作为第一溶剂时，在加入水或者有机弱酸水溶液等极性溶剂作为的第二溶剂时，很难实现将马来酸长链脂肪单酰胺和长链脂肪胺完全分离。
另外，通过分析马来酸长链脂肪单酰胺和长链脂肪胺的结构也很难寻找到合适的第一溶剂和第二溶剂。
解决这个技术问题最大的障碍就是，即使第一溶剂将马来酸长链脂肪单酰胺和长链脂肪胺溶解，在加入到第二溶剂的时候，很容易出现马来酸长链脂肪单酰胺析出的同时会裹挟一部分长链脂肪胺一起析出，或者马来酸长链脂肪单酰胺不能完全析出等情况，从而使得无法准确的对马来酸长链脂肪单酰胺中的长链脂肪胺进行测定。
通过大量的试验研究，发明人意外的发现，四氢呋喃以及与四氢呋喃结构类似的二氧六环，还有溶解性类似的丙酮，其三种溶剂至少之一，作为第一溶剂时，第二溶剂为水或者有机酸水溶液，就可以实现将马来酸长链脂肪单酰胺完全析出，并且利用简单的过滤手段实现马来酸长链脂肪单酰胺与长链脂肪胺分离，就可以得到能够准确检测长链脂肪胺的溶液。
根据本发明的实施例，所述马来酸长链脂肪单酰胺包括如下所示化学结构：
其中，Y＝7-19的整数，具体地，Y＝7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19至少之一。
根据本发明的实施例，所述第二溶剂包括选自水、有机弱酸水溶液至少之一。发明人发现，在第一溶液中加入纯水，会伴随少量长链脂肪胺的析出，使长链脂肪胺的测定值偏低，但加入有机弱酸的水溶液，在保证能将马来酸长链脂肪单酰胺全部析出的同时，可以大幅度增大长链脂肪胺在溶液中的溶解度，减少长链脂肪胺的析出，进一步保证检测的准确性。
根据本发明的实施例，所述有机弱酸包括选自冰醋酸、甲酸、柠檬酸至少之一。根据本发明实施例的方法，任何有机弱酸的水溶液都可以增大长链脂肪胺的溶解度，使其留在溶液中，保证检测的准确性。
根据本发明的实施例，所述有机弱酸水溶液的浓度体积分数不小于0.05％v/v。
根据本发明的实施例，所述有机弱酸水溶液的浓度体积分数不小于0.5％v/v。
根据本发明的实施例，所述醋酸水溶液的浓度体积分数不小于0.05％v/v，进一步所述醋酸水溶液的浓度体积分数不小于0.5％v/v，发明人发现，醋酸水溶液的浓度体积分数小于0.05％v/v并不能增加长链脂肪胺在溶液中的溶解度，进而影响检测效果。
根据本发明的实施例，所述马来酸长链脂肪单酰胺样品在第一溶液中的浓度不大于300mg/mL。根据本发明实施例的方法，马来酸长链脂肪单酰胺是一种体积蓬松的化合物，很小的质量其体积也很大，为了样品能够完全溶解，检验操作便易，可以根据马来酸长链脂肪单酰胺n整数变化，在第一溶液的溶剂为四氢呋喃时：n＝8-10时，浓度值不大于300mg/mL；n＝11-14时，浓度值不大于200mg/mL；n＝15-17时，浓度值不大于100mg/mL；n＝18-20时，浓度值不大于60mg/mL，n＝21-22时，浓度值不大于40mg/mL。在第一溶液的溶剂为二氧六环和/或丙酮时：n＝8-10时，浓度值不大于40mg/mL，n＝11-14时，浓度值不大于20mg/mL，n＝15-17时，浓度值不大于10mg/mL，n＝18-22时，浓度值不大于5mg/mL。
根据本发明实施例的方法，马来酸长链脂肪单酰胺样品能够完全溶解于第一溶剂中即可，第一溶剂可以大量加入，保证马来酸长链脂肪单酰胺样品的溶解。
根据本发明的实施例，所述第一溶剂与所述第二溶剂的比例不大于1:3。
根据本发明的实施例，所述第一溶剂与所述第二溶剂的体积比例应在1:4～1:20之间，具体地，所述第一溶剂与所述第二溶剂的体积比例为：1:4,1:5,1:6,1:7，1:8,1:9,1:10,1:11,1:12,1:13,1:14,1:15,1:16,1:17,1:18,1:19,1:20。发明人发现，在向第一溶液中添加第二溶剂时，第二溶剂的量过小则影响其对长链脂肪胺的增溶和马来酸长链脂肪单酰胺析出效果，经试验证明，第一溶剂与第二溶剂比例为1:3时，可以准确测到马来酸长链脂肪单酰胺中长链脂肪胺的含量，但大于此比例，马来酸长链脂肪单酰胺中长链脂肪胺的含量的重复性与准确度不符合《中国药典》中的要求，进而影响长链脂肪胺的准确测定。但考虑到本发明实际解决的问题是分析测定，因此第二溶剂的加入量也不能过大，应该确保加入第二溶剂，过滤除去马来酸长链脂肪单酰胺后，所得的长链脂肪胺样品溶液中长链脂肪胺的浓度不得低于检测设备的定量限，以确保长链脂肪胺能够测出。在本发明的另一方面，本发明提出了一种用于检测马来酸长链脂肪单酰胺样品中长链脂肪胺的试剂，所述试剂用于气相色谱检测。根据本发明的实施例，所述试剂包括：第一溶剂和第二溶剂，其中，所述第一溶剂选自二氧六环、四氢呋喃、丙酮至少之一。
根据本发明的实施例，上述试剂还可进一步包括如下附加技术特征至少之一：
根据本发明的实施例，所述第二溶剂包括选自水、有机弱酸水溶液至少之一；
根据本发明的实施例，所述有机弱酸包括选自冰醋酸、甲酸、柠檬酸至少之一；
根据本发明的实施例，所述有机弱酸水溶液的浓度体积分数不小于0.05％(v/v)；
根据本发明的实施例，所述有机弱酸水溶液的浓度体积分数不小于0.5％(v/v)。
根据本发明的实施例，上述试剂可以简单方便地将马来酸长链脂肪单酰胺与长链脂肪胺分离，以便于后续利用气相色谱、液相色谱等方式对长链脂肪胺的含量进行测定，并且不会残留影响长链脂肪胺含量测定的试剂。上述试剂原料易得、低价，对马来酸长链脂肪单酰胺与长链脂肪胺的分离效果好。
在本发明的又一方面，本发明提出了一种检测马来酸长链脂肪单酰胺样品中长链脂肪胺的方法。根据本发明的实施例，利用在本发明的第一方面所提出的方法对待测马来酸长链脂肪单酰胺样品进行前处理，以便获得待测马来酸长链脂肪单酰胺样品溶液；对所述马来酸长链脂肪单酰胺样品溶液进行气相色谱检测；基于气相色谱图，获得马来酸长链脂肪单酰胺样品中长链脂肪胺的含量。本发明的方法操作简单、材料易得，样品重复性及回收率符合《中国药典》中相关要求，马来酸长链脂肪单酰胺中的长链脂肪胺的检测准确性好。
附图说明
本发明的上述和/或附加的方面和优点从结合下面附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解，其中：
图1是根据本发明实施例13的供试品色谱图；
图2是根据本发明对比例1的供试品色谱图；
图3是根据本发明对比例4的供试品色谱图；
图4是根据本发明对比例5的供试品色谱图。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，所述实施例的示例在附图中示出。下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
下面将结合具体实施例对本发明进行进一步解释说明。下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1～15：
实验方法：
1、色谱条件与系统适用性试验：HP-5(30m×250μm×0.25μm)毛细管色谱柱；柱温：初始温度160℃，保持7分钟，以40℃/分升至240℃，总分析时间为20分钟；进样量1μL；进样口温度：250℃；FID检测器温度：270℃；载气流速：1.0mL/min；分流比40:1。
2、对照品溶液制备：称取长链脂肪胺对照品适量，精密称定，用第一溶剂溶解，摇匀。精密量取一定体积，用第二溶剂稀释配制成相应浓度的对照品溶液。
3、供试品溶液制备：称取马来酸长链脂肪单酰胺，马来酸长链脂肪单酰胺包括如式(2)所示化学结构：
其中，Y＝7-19的整数。
马来酸长链脂肪单酰胺样品适量，精密称定，水浴加热溶解于第一溶剂中，趁热加入第二溶剂，用第二溶剂配制成相应浓度的供试品溶液，摇匀，过滤，溶液进行分析。。
4、重复性判断：在规定范围内，取同一浓度的供试品，用测定6份的结果进行评价，考察各测定值之间随机误差的大小。《中国药典》2015年版四部通则中对于待测成分含量在0.1％的，重复性RSD应控制在3.0％以内。
5、准确度判断：准确度系指采用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度，一般用回收率(％)表示。样品中待测成分含量在0.1％的，回收率应在90.0％～108％之间。
实施例1～15采用上述实验方法检测，所用样品种类、溶剂、温度等基本信息如表1所示，检测结果如表2所示。
表1：实施例1～15样品种类、溶剂、温度基本信息表
表2：实施例1～15的重复性与准确度结果
实施例16～21：不同有机弱酸水溶液作为溶剂
检测不同有机弱酸水溶液下，对长链脂肪胺含量检测的重复性和准确度的影响，实验方法与实施例1～15相同，实施例16～21所用样品种类、溶剂、温度等基本信息如表3所示，检测结果如表4所示。
表3：实施例16～21样品种类、溶剂、温度基本信息表
表4：实施例16～21的重复性与准确度结果
| y值 | 重复性(％) | 准确度(％) | |
| 实施例16 | 7 | 2.3 | 92.3 |
| 实施例17 | 7 | 2.1 | 95.4 |
| 实施例18 | 13 | 1.6 | 103.8 |
| 实施例19 | 13 | 1.3 | 104.0 |
| 实施例20 | 17 | 1.2 | 102.2 |
| 实施例21 | 17 | 1.5 | 104.2 |
其中，实施例13供试品的色谱图如附图1所示，待测物峰型好，色谱峰对称因子在0.95-1.05之间，检测准确度高。
由表2、表4和附图1可以看出，本发明所提供的方法可以准确检测马来酸长链脂肪单酰胺样品中长链脂肪胺含量，检测准确度高，重复性好。
对比例
检测方法与实施例1～15相同，对比例1～5所用样品种类、溶剂、温度等基本信息如表5所示。
表5：对比例1～5样品种类、溶剂、温度基本信息表
对比例1：用无水乙醇作为第一溶剂，不加第二溶剂
马来酸长链脂肪单酰胺样品在无水乙醇中可加热溶解，降温使马来酸长链脂肪单酰胺析出，其他实验条件与实施例相同，利用气相色谱测定溶液中长链脂肪胺的含量，分6次检测，结果表明，供试品溶液中残留的马来酸长链脂肪单酰胺与其他杂质干扰长链脂肪胺的测定，导致长链脂肪胺色谱峰增大，见附图2，回收率为112％，且色谱峰对称因子不在0.95-1.05之间。
对比例2：用无水乙醇作为第一溶剂，水作为第二溶剂
实验方法与实施例相同，马来酸长链脂肪单酰胺样品在水中溶解度较低，乙醇将马来酸长链脂肪单酰胺样品溶解后，加水使马来酸长链脂肪单酰胺析出的同时，部分长链脂肪胺也析出，造成测定结果比实际偏低，利用气相色谱测定溶液中长链脂肪胺的含量，分6次检测，回收率为80％，低于标准值。
对比例3：用无水乙醇作为第一试剂，醋酸水溶液作为第二试剂
实验方法与实施例相同，马来酸长链脂肪单酰胺样品加热溶解在无水乙醇中，向溶液中加入醋酸水溶液使马来酸长链脂肪单酰胺析出，利用气相色谱测定溶液中长链脂肪胺的含量，分6次检测，结果显示，样品重复性RSD为4.1％，高于《中国药典》中规定的3.0％的限度，且回收率为118.5％，也超出《中国药典》中规定的范围。
对比例4：用三氯甲烷作为第一溶剂，不加第二溶剂
马来酸长链脂肪单酰胺样品在三氯甲烷中可加热溶解，降温使部分马来酸长链脂肪单酰胺析出，由于三氯甲烷不能与水互溶，若加入第二溶剂，马来酸长链脂肪单酰胺会全部析出，但长链脂肪胺在三氯甲烷中溶解度大于第二溶剂的溶解度，因此无法彻底将马来酸长链脂肪单酰胺和长链脂肪胺完全分离。通过气相色谱法测定，马来酸长链脂肪单酰胺样品溶液色谱图中杂质峰多，与目标峰分离度不能满足《中国药典》中对分离度的要求，不能准确测定长链脂肪胺的含量，见附图3。
对比例5：用N,N-二甲基甲酰胺作为第一试剂，15mmol/L盐酸水溶液作为第二试剂
实验方法与实施例相同，马来酸长链脂肪单酰胺样品加热溶解在N,N-二甲基甲酰胺中，向溶液中加入15mmol/L盐酸水溶液使马来酸长链脂肪单酰胺析出，利用气相色谱测定溶液中长链脂肪胺的含量，结果显示，马来酸长链脂肪单酰胺样品色谱图中杂质峰多，与目标峰分离度不能满足《中国药典》中对分离度的要求，不能准确测定长链脂肪胺的含量，见附图4。
综上所述，本发明实施例的方法操作简单、材料易得，样品重复性及回收率符合国家标准，可以准确检测马来酸长链脂肪单酰胺样品中长链脂肪胺的含量。
此外，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括至少一个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是至少两个，例如两个，三个等，除非另有明确具体的限定。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (12)
1.一种检测马来酸长链脂肪单酰胺样品中长链脂肪胺的样品前处理方法，其特征在于，包括：
将待测马来酸长链脂肪单酰胺样品溶解于第一溶剂中，以便获得第一溶液；
将第二溶剂加入第一溶液，以便获得待测长链脂肪胺样品溶液；
其中，所述第一溶剂包括选自二氧六环、四氢呋喃、丙酮至少之一。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在将第二溶剂加入第一溶液之后进一步包括：过滤除去析出的马来酸长链脂肪单酰胺。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，马来酸长链脂肪单酰胺包括式(1)所示化学结构：
其中，R1为-CmH2m-2-，m＝2；R2选自-CnH2n+1，n＝8～22的整数，具体地，n＝8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22至少之一；
任选地，所述马来酸长链脂肪单酰胺包括如式(2)所示化学结构：
其中，Y＝7-19的整数，具体地，Y＝7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19至少之一。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第二溶剂包括选自水、有机弱酸水溶液至少之一。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述有机弱酸包括选自冰醋酸、甲酸、柠檬酸至少之一。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述有机弱酸水溶液的浓度体积分数不小于0.05％v/v；
优选地，所述有机弱酸水溶液的浓度体积分数不小于0.5％v/v。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述马来酸长链脂肪单酰胺样品在第一溶液中的浓度不大于300mg/mL；
任选地，在第一溶液的溶剂为四氢呋喃时，基于所述马来酸长链脂肪单酰胺结构，当n＝8-10时，所述马来酸长链脂肪单酰胺在第一溶液中的浓度不大于300mg/mL，当n＝11-14时，所述马来酸长链脂肪单酰胺在第一溶液中的浓度不大于200mg/mL，当n＝15-17时，所述马来酸长链脂肪单酰胺在第一溶液中的浓度不大于100mg/mL，当n＝18-20时，所述马来酸长链脂肪单酰胺在第一溶液中的浓度不大于60mg/mL，当n＝21-22时，所述马来酸长链脂肪单酰胺在第一溶液中的浓度不大于40mg/mL；
任选地，在第一溶液的溶剂为二氧六环和/或丙酮时，基于所述马来酸长链脂肪单酰胺结构，当n＝8-10时，所述马来酸长链脂肪单酰胺在第一溶液中的浓度不大于40mg/mL，当n＝11-14时，所述马来酸长链脂肪单酰胺在第一溶液中的浓度不大于20mg/mL，当n＝15-17时，所述马来酸长链脂肪单酰胺在第一溶液中的浓度不大于10mg/mL，当n＝18-22时，所述马来酸长链脂肪单酰胺在第一溶液中的浓度不大于5mg/mL。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一溶剂与所述第二溶剂的体积比例不大于1:3，所述待测长链脂肪胺样品溶液中长链脂肪胺的浓度不低于检测设备的定量限。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一溶剂与所述第二溶剂的体积比例为(1:4)～(1:20)；
任选地，所述第一溶剂与所述第二溶剂的体积比例应在1:4、1：8、1：10、1:20，所述溶液中长链脂肪胺的浓度不得低于检测设备的定量限。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述马来酸长链脂肪单酰胺样品在40-90℃条件下溶解于所述第一溶剂中。
11.一种用于检测马来酸长链脂肪单酰胺样品中长链脂肪胺的试剂，所述试剂用于气相色谱检测，其特征在于，包括：第一溶剂和第二溶剂，其中，所述第一溶剂选自二氧六环、四氢呋喃、丙酮至少之一；
任选地，所述第二溶剂包括选自水、有机弱酸水溶液至少之一；
任选地，所述有机弱酸包括选自冰醋酸、甲酸、柠檬酸至少之一；
任选地，所述有机弱酸水溶液的浓度体积分数不小于0.05％v/v；
优选地，所述有机弱酸水溶液的浓度体积分数不小于0.5％v/v。
12.一种检测马来酸长链脂肪单酰胺样品中长链脂肪胺的方法，其特征在于，利用权利要求1～10任一项所述的方法对待测马来酸长链脂肪单酰胺样品进行前处理，以便获得待测长链脂肪胺样品溶液；
对所述长链脂肪胺样品溶液进行气相色谱检测；
基于气相色谱图，获得马来酸长链脂肪单酰胺样品中长链脂肪胺的含量。
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