CN102405217A - 氮杂薁化合物 - Google Patents

氮杂薁化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN102405217A
CN102405217A CN2010800109894A CN201080010989A CN102405217A CN 102405217 A CN102405217 A CN 102405217A CN 2010800109894 A CN2010800109894 A CN 2010800109894A CN 201080010989 A CN201080010989 A CN 201080010989A CN 102405217 A CN102405217 A CN 102405217A
Authority
CN
China
Prior art keywords
kinase
cell
nmr
500mhz
dmso
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2010800109894A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102405217B (zh
Inventor
李昂
陈志宏
洪集英
张幼龙
陈廷硕
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Industrial Technology Research Institute ITRI
Original Assignee
Industrial Technology Research Institute ITRI
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Industrial Technology Research Institute ITRI filed Critical Industrial Technology Research Institute ITRI
Publication of CN102405217A publication Critical patent/CN102405217A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102405217B publication Critical patent/CN102405217B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems

Abstract

提供下式(I)的氮杂薁(azaazulene)化合物。所述化合物可用于调节蛋白质激酶(PKs)和/或治疗癌症。
Figure DSB00000702933600011

Description

氮杂薁化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2009年4月29日提交的标题为“Novel Azaazulene Compounds With Multiple-Kinase Inhibitory Activities”的美国临时专利申请61/173883的优先权，其全部内容并入本文作为参考。
技术领域
本发明系关于一种药物，且特别关于一种氮杂薁(azaazulene)化合物，其调控蛋白质激酶(protein kinase，PK)之活性。 
背景技术
蛋白质激酶(protein kinase，PK)催化细胞蛋白质中的特定酪氨酸、丝氨酸、或苏氨酸残基的磷酸化。蛋白质激酶的讯息传导会调控细胞功能，例如增殖、分化、生长、细胞周期、细胞代谢、细胞存活、细胞凋亡、DNA损伤修复、细胞运动以及细胞对微环境的反应。失去调控而过度活化之蛋白质激酶为疾病的常见原因，如癌症、肿瘤生长、肿瘤转移、动脉硬化、年龄相关性黄斑退化(age related macular degeneration)、糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy)、发炎疾病及/或寄生虫性疾病等。 
蛋白质激酶可被分成两类：蛋白质酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase，PTK)与丝氨酸/苏氨酸激酶(serine/threonine kinase，STK)。蛋白质酪氨酸激酶催化ATP的磷酸基转移至蛋白质的酪氨酸残基，这是发生在多细胞生命体的关键共价键修饰作用之一，其为胚胎形成与维持成熟组织恒定的重要细胞间通讯作用。酪氨酸残基之磷酸化调控蛋白质酪氨酸激酶的酵素活性与下游讯息蛋白质的召集。细胞主要有两种类型的蛋白质酪氨酸激酶：穿膜受体蛋白质酪 氨酸激酶与非受体蛋白质酪氨酸激酶。蛋白质酪氨酸激酶为细胞讯息途径之必要成员，它们的催化活性被严格地调控。经由如点突变或过度表现之机制，这些酵素之未经调控的活化可导致各种形式癌症与开启增生状态。由于在发炎疾病与糖尿病中也有蛋白质酪氨酸激酶讯息传递失常的现象，进一步强化了蛋白质酪氨酸激酶于健康与疾病中的重要性。具有蛋白质酪氨酸激酶活性之生长因子受体称为受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinases，″RTKs″)，它们包括在一具有不同生物活性之穿膜受体的大家族中。受体酪氨酸激酶之细胞内激酶区域可分成两类：由胺基酸延伸而将激酶区域区隔开的，以及连续胺基酸所形成固定激酶区域的。藉由配体结合至细胞外的区域，可达成激酶的活化，其包括受体之二聚化与寡聚化。藉此活化之受体经由交叉磷酸化(cross-phosphorylation)可将在催化区域外的酪氨酸残基自我磷酸化(autophosphorylate)。自我磷酸化的结果为受体结构稳定化与功能活化，并产生细胞讯息传导所需的蛋白质磷酸化酪氨酸接合位置(phosphotyrosine docking site)。依赖磷酸化酪氨酸结合至受体酪氨酸激酶之细胞内区域的讯息蛋白质包括RasGAP、磷脂肌醇3-激酶(PI3-kinase)、磷脂酶C磷酸化酪氨酸磷酸酶SHP(phospholipase C phosphotyrosine phosphatase SHP)与适应蛋白(adaptor protein)，例如Shc、Grb2与Crk。 
EGFR，表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor)，属于哺乳动物的受体酪氨酸激酶家族，其由EGFR(ErB1)、ErB2、ErB3与ErB4所组成。表皮生长因子受体为一种具有1186个胺基酸残基之穿膜醣蛋白(glycoprotein)。其由一细胞外配体结合区域、一细胞内酪氨酸激酶区域与一含自我磷酸化之位置的COOH端区 域组成。特定配体，例如表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)、转型生长因子-β(transforming growth factor-beta)、β细胞素(betacellulin)、肝素结合生长因子(heparin-binding EGF)、表皮调节素(epiregulin)或双调蛋白(amphiregulin)的结合会导致COOH端尾部中之多个酪氨酸磷酸化，引起调控基础细胞过程，例如增殖、转移、分化与存活之细胞讯息传递途径。表皮生长因子受体过度表现于许多形式的肿瘤细胞中，例如膀胱、肺、胃、乳房、脑、头颈、子宫颈、卵巢、子宫内膜等。异常高的表皮生长因子受体活性为非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer)、乳癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、唾腺癌、胰脏癌、子宫内膜癌、大肠直肠癌(colorectal cancer)、肾癌、头与颈癌、多形性胶质母细胞瘤(glioblastoma multiforme)的特征。以表皮生长因子受体为目标之酪氨酸激酶抑制剂可用来治疗具有异常高的表皮生长因子受体激酶活性的癌症与表皮生长因子受体激酶失调疾病。 
受体酪氨酸激酶次家族之一被称为血小板衍生生长因子受体(platelet derived growth factor receptor，PDGFR)族群，其包括血小板衍生生长因子受体α、血小板衍生生长因子受体β、集落刺激因子1受体(colony stimulating factor 1 receptor，CSF1R)、c-KIT与c-fms。这些受体系由一由不同数目之类免疫球蛋白环(immunoglobin-like loop)所构成之糖基化(glycosylated)细胞外区域与一细胞内区域所组成，其中酪氨酸激酶区域被非相关胺基酸序列所中断。血小板衍生生长因子受体讯息包括于内皮细胞中表现前血管新生讯息(pro-angiogenic signals)(包括血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF))，可进一步刺激肿瘤血 管新生。血小板衍生生长因子受体讯息传递可于细胞增殖、细胞转移与血管新生中扮演一重要角色，且可调节肿瘤的高组织间质液压(interstitial fluid pressure)。 
由于相似于血小板衍生生长因子受体次家族而有时被归入下个族群之另一族群者为胎肝激酶(fetus liver kinase，“flk”)受体次家族。此族群被认为由激酶插入区-受体胎肝激酶-1(kinase insert domain-receptor fetal liver kinase-1)KDR/FLK-1，VEGF-R2)、flk-1R、flk-4与类fms酪氨酸激酶(fms-like tyrosine kinase 1，flt-1)所形成。异常高的血小板衍生生长因子受体活性可为胃肠道基质瘤(gastrointestinal stromal tumor)、小细胞肺癌(small cell lung cancer)、多形性胶质母细胞瘤与前列腺癌的特征。以血小板衍生生长因子受体为目标之酪氨酸激酶抑制剂可用来治疗具有异常高的血小板衍生生长因子受体激酶活性的癌症与血小板衍生生长因子受体激酶失调疾病。 
FLT-3(类fms酪氨酸激酶-3(FMS-like tyrosine kinase 3))为一种第III类(class III)受体酪氨酸激酶，结构上与血小板衍生生长因子受体与集落刺激因子1(colony stimulating factor 1，CSF1)相关。这些受体酪氨酸激酶含有于细胞外区中的五个类免疫球蛋白区域与一个由一特定亲水插入部分(激酶插入)所切开为二的细胞内酪氨酸激酶区域。类fms酪氨酸激酶-3表现于骨髓CD34+细胞上，其对应至多元性、脊髓与B-淋巴球前躯细胞(multipotential，myeloid and B-lymphoid progenitor cell)以及单核细胞上。类fms酪氨酸激酶-3的表现限制于表现高程度之CD34的胎肝细胞。类fms酪氨酸激酶-3受体功能可藉由其配体(FL)的活性所定义。FL为一早期作 用因子(early acting factor)且支持原造血前躯细胞(primitive hemopoietic progenitor cells)的存活、增殖与分化。结合至类fms酪氨酸激酶-3的配体促进受体二聚体化与随后经由多个细胞质蛋白质，例如SHC、SHP-2、SHIP、Cbl、Cbl-b、Gab1与Gab2之磷酸化的讯息传递，与许多下游讯号传递途径，例如Ras/Raf/有丝分裂原活化蛋白激酶与磷脂肌醇-3-激酶路径(cascade)。于类fms酪氨酸激酶-3基因中产生串连重复(internal tandem duplication，ITD)及/或插入与少量删除的突变形式占了整体骨髓性白血病(acute myeloid leukemia，AML)的20-25％。二重复序列属于外显子(exon)11，但有时属于内插子(intron)11与外显子12。最常使用之命名为类fms酪氨酸激酶-3串连重复(FLT3-ITD FLT3-LM(length mutation))。由于特有的异源分子结构，称其为类fms酪氨酸激酶-3长度突变(FLT3-LM(length mutation))似乎更为适当。其也被认为与5-10％之骨髓发育不良症候群(myelodysplastic syndrome，MDS)、顽抗性贫血并有芽母细胞过多(Refractory Anemia with excess of blast)与急性淋巴胚细胞性白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)的极少例子相关。以fms酪氨酸激酶-3为目标之酪氨酸激酶抑制剂可用来治疗具有异常高的类fms酪氨酸激酶-3活性的癌症与类fms酪氨酸激酶-3失调疾病。 
C-KIT、干细胞因子受体(stem cell factor receptor，SCFR)，已知为第III型(type III)受体酪氨酸激酶，结构上与集落刺激因子1受体、血小板衍生生长因子受体与类fms酪氨酸激酶-3相关，包含一具有5个类免疫球蛋白环之细胞外区域、一高度疏水穿膜区域与一具有酪氨酸激酶活性由一激酶插入(kinase insert，KI)所切开于 ATP-结合区中与于磷酸转移酶(phosphotransferase)区域中的细胞内区域。C-KIT表现于造血干细胞(hematopoietic stem cell)、肥大细胞、黑色素细胞(melanocyte)与生殖细胞(germ-cell)系(lineage)中之细胞质膜(cell plasma membrane)上。具有蛋白质酪氨酸激酶活性之干细胞因子(stem cell factor，SCF)/肥大细胞生长因子(mast cell growth factor，MGF)受体，与配体(干细胞因子)的结合诱导受体二聚体化、自我磷酸化与经由含2-区域之分子的讯息传递。随着异常活性表现，大部分病患中侦测到骨髓中肥大细胞增生、肝脏、脾脏、淋巴结、胃肠道与皮肤异常功能的产生。恶性造血细胞生长(malignant hematopoietic cell growth)的临床特征受到发病时间、c-kit突变位置与相关损伤数目的影响。以c-KIT为目标之酪氨酸激酶抑制剂可用来治疗具有异常高的c-KIT活性的癌症与c-KIT失调疾病。 
酪氨酸激酶生长因子受体家族的另一成员为血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)次族群。血管内皮生长因子受体为相似于血小板衍生生长因子受体的二聚体醣蛋白，但in vivo具有不同的生物功能与目标细胞专一度。特别是血管内皮生长因子受体目前被认为于血管生成(vasculogenesis)与血管新生(angiogenesis)中扮演一必须的角色。血管新生为肿瘤生长与存活所必须。有三种不同的血管内皮生长因子受体—血管内皮生长因子受体-1、2与3，它们各分别对血管发展(angiogenic process)有贡献。血管内皮生长因子受体-1被认为于血管新生时在调控血管内皮生长因子结合至血管内皮生长因子受体-2中扮演角色。血管内皮生长因子受体-2(KDR)于血管新生时刺激 内皮细胞增殖、转移与存活，且被认定为血管新生之主要血管内皮生长因子受体。血管内皮生长因子受体-3在转移之淋巴管新生(lymphangiogenesis)时刺激内皮细胞增殖、转移与存活。尽管这些似乎为不同的角色，但其所有功能中的相同部分是血管内皮生长因子受体显著地过量，因此抑制所有已确认之血管内皮生长因子受体可确保更完全地抑制血管新生。以血管内皮生长因子受体为目标之酪氨酸激酶抑制剂可用来治疗固体肿瘤与血管失调疾病。 
c-Met(肝细胞生长因子受体(hepatocyte growth factor receptor))是一种多功能细胞激素(cytokine)之肝细胞生长因子/分散因子(hepatocyte growth factor/scatter factor，HGF/SF)的高度亲和受体。藉由配体结合，MET于C端产生酪氨酸残基二聚化与磷酸基转移(transphosphorylate)之后形成各种讯息传递途径作用。这些包括Grb2相关结合蛋白1(Grb-2 associated binder 1)、磷酸肌醇-3激酶与c-Src。在生理状态下，MET-肝细胞生长因子/分散因子讯息传递影响广大范围之细胞目标的生物活性。这些活性自细胞增殖(有丝分裂发生(mitogenesis))至细胞形状(形态发生(morphogenesis))与运动(运动发生(motogenesis))呈现多样化。这些不同活性的协调建构侵入生长的基因程序(genetic program)，其允许分枝的形态发生(上皮管状结构(epithelial tubular structure)的形成)、肌原细胞(myoblasts)迁移与轴突分枝(neurite branching)。MET/肝细胞生长因子的标的细胞包括上皮与间叶细胞(mesenchymal)细胞、造血细胞、肌原细胞、脊髓运动神经原(spinal motor neuron)。MET-肝细胞生长因子/分散因子讯息传递对于正常生理发展也是必要的：带有肝细胞生长因子对偶基因两者完全剔除突变的小鼠胚胎在怀孕中期 会死亡，且显示有缺损肝脏形成。MET与其配体肝细胞生长因子/分散因子(HGF/SF)表现于许多组织中，其中特别显著表现于上皮与间叶来源的细胞。MET于许多形式肿瘤中被放大与过度表现，包括肾、甲状腺与胰腺的肿瘤与骨肉瘤。以c-Met为标的之酪氨酸激酶抑制剂可用来治疗具有异常高c-Met激酶活性的癌症与c-Met激酶失调疾病。 
RET为一酪氨酸激酶受体，其配体为神经胶细胞(glial cell)株衍生神经营养因子(neurotrophic factor，GDNF)家族之神经营养因子。神经营养因子家族包括神经营养因子、neurturin、artemin与persefin。RET系经由不同醣基磷酸脂肌醇(phosphatidylinositol)连接GFR受体。于人类中侦测到RET之3个主要的异构体，例如长的异构体(RET51)：1114个胺基酸、中等的异构体(RET 43)：1106个胺基酸与短的异构体(RET 9)：1072个胺基酸。RET主要表现于神经脊来源(neural crest origin)之肿瘤中：甲状腺髓质癌(medullary thyroid carcinoma)、嗜铬细胞瘤(pheochromocytoma)与神经母细胞瘤(neuroblastoma)。于人类胚胎中，RET表现于头盖骨族群(cranial population)之神经脊细胞中，以及发展神经及泌尿生殖器系统中。RET表现可见于一些脊衍生细胞株、脾脏、胸腺、淋巴结、唾腺、精原细胞(spermatogonia)，以及最近发现于正常甲状腺组织、甲状腺腺瘤(thyroid adenoma)与乳突滤泡甲状腺细胞瘤形成(papillary and follicular thyroid cell neoplasias)中亦有。以RET为标的之酪氨酸激酶抑制剂可用来治疗RET激酶活性异常高的癌症与RET激酶失调疾病。 
c-ABL(v-abl Abelson鼠科白血病致癌基因同源)显出永久之 细胞核与细胞质穿梭活性，其由3个细胞核定位讯息(nuclear localization signal，NLS)与接近C端区之单一细胞核输出讯息(nuclear export signal，NES)所驱动。BCR/ABL具有细胞质定位作用且所有三种BCR-ABL融合蛋白质已展现出致癌基因的潜能。相较于ABL:3BP1(结合蛋白质)具有增加之蛋白质激酶活性的所有三种杂合蛋白质与SH3区域上之正常ABL结合，其避免SHI活化。细胞核与细胞质ABL可具有不同功能。细胞核c-ABL于DNA损伤后调控细胞死亡扮演主要角色。所有DNA损伤诱导试剂以ATM-依赖方式与在p53-同源p73蛋白质(p53-homolog p73 protein)存在下活化细胞核c-ABL激酶。后者在经由c-ABL之SH3区域的DNA损伤后实质上与c-ABL相关。DNA损伤也同时活化p53途径，导致Rb的活化，其诱导生长休止(growth arrest)且保护细胞免于细胞凋亡。藉由c-ABL诱导之细胞凋亡的确切机制未知。BCR-ABL的细胞核圈套(nuclear entrapment)也已显示在白血病细胞中诱导细胞凋亡。2-细胞质c-ABL(2-Cytoplasmic c-ABL)：于黏附后在纤维母细胞(fibroblasts)中，发现其在附着讯息传递中的可能功能为c-ABL自细胞核至细胞质的流出物。以c-ABL为标的之酪氨酸激酶抑制剂可用来治疗c-ABL激酶活性异常高的癌症与c-ABL激酶失调疾病。 
TIE(具类免疫球蛋白与类表皮生长因子区域之酪氨酸激酶(tyrosine kinase with immunoglobulin-like and EGF-like domains))可被定义为两个次族群。TIE-1(具类免疫球蛋白与类表皮生长因子区域之酪氨酸激酶1)与TIE-2/TeK包括一具有独特结构特征之受体酪氨酸激酶(RTK)次家族：位于三个类表皮生长因子(EFG)区域两 侧之两个类免疫球蛋白区域及随着于细胞外区域中之三个类纤连蛋白(fibronectin)第三型重复与于细胞质区域中之一分开的酪氨酸激酶。这些受体主要表现于内皮与造血原生细胞上，且于血管新生、血管生成与造血中扮演主要角色。人类TIE-1 cDNA编码出1124个胺基酸残基前躯蛋白质，其具有18个残基之推定讯息胜肽、727个残基之细胞外区域与354个残基之细胞质区域。目前已鉴定出两种配体，血管生成素-1(angiopoietin-1，Ang1)与血管生成素-2(angiopoietin-2，Ang2)可高亲和力地与TIE-1结合。已有报导血管生成素-2可作用为血管生成素-1之拮抗剂。以TIE为标的之酪氨酸激酶抑制剂可用来治疗固体肿瘤与血管失调疾病。 
FGFR(纤维母细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor))包括三个类免疫球蛋白区域，一为细胞外配体区域、一为单一穿膜螺旋区域，以及一个具有酪氨酸激酶活性之细胞内区域。纤维母细胞生长因子为生长因子配体之最大家族，包括23个成员。纤维母细胞生长因子受体具有相似序列结构，其以三个细胞外类类免疫球蛋白区域(IgI、IgII与IgIII)、一个单一通过穿膜片段(single-pass transmembrane segment)，以及一个分开之酪氨酸激酶(TK1/TK2)区域为特征。最主要之致病纤维母细胞生长因子受体突变为错义(missense)与皆给予突变蛋白质获得功能。一些突变为高度地一再发生。为鉴定纤维母细胞生长因子受体2突变之功能获得(gain-of-function)机制为(a)选择性增强纤维母细胞生长因子-结合亲和力，(b)不合理之纤维母细胞生长因子-结合专一性，(c)纤维母细胞生长因子-独立之共价二聚体化，与(d)异位接合表现(ectopic spliceoform expression)。这些机制说明所有相关表现型(phenotype) 为显性遗传(dominant inheritance)。以纤维母细胞生长因子受体为标的之酪氨酸激酶抑制剂可用来治疗纤维母细胞生长因子受体激酶活性异常高的癌症与纤维母细胞生长因子受体激酶失调疾病。 
类胰岛素生长因子1(Insulin-like growth factor 1，IGF1)被视为治疗心脏衰竭的潜在标的，然而一些动物研究与临床试验已怀疑长期提高类胰岛素生长因子1是否是有益的。在其它组织上，增加之血清胰岛素生长因子1浓度的二度反应可解释这些不利的结果。目前研究之目标是在无二次反应下验证胰岛素生长因子1于心肌细胞中所扮演的角色并说明类胰岛素生长因子1受体(Insulin-like growth factor 1receptor，IGF1R)之下游讯息传递途径与转录调控作用。类胰岛素生长因子1受体的活化为残存与增殖于有丝分裂胜任细胞中，且生长于组织中，例如骨骼肌(skeletal muscle)与心肌(cardiac muscle)。类胰岛素生长因子1受体讯息传递在怀孕与分泌乳汁(lactation)期间之乳腺组织的正常发展中非常重要。一些生长因子与荷尔蒙与此从头到尾的过程相关，且类胰岛素生长因子1受体被认为在细胞分化中具有作用且在抑制细胞凋亡直到完成断奶中具有一关键作用。类胰岛素生长因子1与一些癌症相关，最显著为乳癌。根据推论出促进血管形成的能力，经由增加原始肿瘤的转移潜力，其进一步与乳癌相关。以类胰岛素生长因子1受体为标的之酪氨酸激酶抑制剂可用来治疗类胰岛素生长因子1受体激酶活性异常高的癌症与类胰岛素生长因子1受体激酶失调疾病。 
激酶，例如c-Src、c-Abl、有丝分裂原活化蛋白(mitogen activated protein，MAP)激酶、磷脂肌醇-3-激酶(phosphotidylinositol-3-kinase，PI3K)、AKT与表皮生长因子受体， 一般于癌症细胞中活化，且已知对于肿瘤生成(tumorigenesis)有贡献。这些有许多发生于相同的讯息传递途径中，例如HER-激酶家族成员(HER1[EGFR]、HER3，与HER4)经由有丝分裂原活化蛋白激酶与磷脂肌醇-3-激酶传递讯号以促进细胞增殖。 
TrkA(原肌球蛋白相关激酶A(tropomyosin-related kinase A))为神经营养因子(neurotrophin)与神经生长因子(nerve growth factor，NGF)的高亲和力催化受体，且因此传达神经生长因子的多个作用，包括神经分化与存活。原肌球蛋白相关激酶A受体为受体酪氨酸激酶之大家族的一部份。 
蛋白质激酶失调疾病包括癌症、关节炎(asarthritis)、糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy)、再狭窄(restenosis)、肝硬化(hepatic cirrhosis)、动脉硬化(atherosclerosis)、血管新生、肾丝球肾炎(glomerulonephritis)、糖尿病肾病变(diabetic nephropathy)、血栓性微血管并发症状(thrombic microangiopathy syndrome)、移植排斥、自体免疫疾病、糖尿病与高度免疫失调(hyperimmune disorder)。 
癌症包括，但不限于膀胱、乳房、直肠结肠、肾、肝、肺、头与颈部、胆囊、卵巢、胰腺、胃、子宫颈、甲状腺、前列腺、皮肤之癌症、淋巴系统(lymphoid lineage)之造血肿瘤(即，白血病、急性淋巴性白血病(acute lymphocytic leukemia)、急性淋巴胚细胞性白血病(acute lymphoblastic leukemia)、B-cell淋巴瘤(lymphoma)、T-cell-淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤(Hodgkin′s lymphoma)、非何杰金氏淋巴瘤、毛细胞性淋巴瘤(hairy cell lymphoma)与伯奇氏淋巴瘤(Burkett′s lymphoma))、骨髓系统(myeloid lineage)之造血肿瘤(即，急性骨髓性白血病(acute myelogenous leukemia)、慢性骨髓性白血 病(chronic myelogenous leukemia)、多发性骨髓性白血病(multiple myelogenous leukemia)、骨髓发育不良症候群(myelodysplastic syndrome)与前骨髓性白血病(promyelocytic leukemia))、间叶来源(mesenchymal origin)之肿瘤(即，纤维肉瘤(fibrosarcoma)与横纹肌肉瘤(rhabdomyosarcoma))、中枢与周边神经系统之肿瘤(即，星状细胞瘤(astrocytoma)、神经母细胞瘤(neuroblastoma)、神经胶质瘤(glioma)与许旺细胞瘤(schwannoma))、黑色素瘤、精原细胞瘤(seminoma)、畸型瘤(teratocarcinoma)、骨肉瘤(osteosarcoma)、甲状腺滤泡状癌(thyroid follicular cancer)；与卡波西氏肉瘤(Kaposi′s sarcoma)。 
发明内容
本发明以式(I)之氮杂薁化合物为特征： 
其中 
Figure BPA00001426534600132
之一为单键而另一 
Figure BPA00001426534600133
为双键； 
A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7与A8个别独立地为碳或氮； 
A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7与A8连同连接至A1与A8的氮形成一6，5融合杂环，其具有10个π电子； 
R1为O、OR、S、SR、NH2、NHR、NRR’、NH或NR； 
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12与R13个别独立地为不存在、氢、卤素、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C20环烷基、C3-C20环烯基、C1-C20杂环烷基、C1-C20杂环烯基、C3-C20芳基、C1-C20杂芳基、NO2、NO、N3、SCN、CN、OCN、OR、OC(O)R、OC(S)R、OC(S)OR、OC(O)SR、OC(S)SR、OC(O)NRR’、OC(S)NRR”、ONRR’、OS(O)R、OS(O)2R、SR、SC(O)R、SC(S)R、SC(S)OR、SC(O)SR、SC(S)SR、SC(O)NRR′、SC(S)NRR’、S(O)R、S(O)2R、S(O)NRR’、S(O)2NRR’、S(O)OR、S(O)2OR、NCO、NCS、NRR’、N(R)-C(O)R’、N(R)-C(O)OR’、N(R)-C(S)R’、N(R)-C(S)OR’、N(C(O)R)-C(O)R’、N(R)-S(O)R’、N(R)-S(O)OR’、N(R)-S(O)2R’、N(R)-S(O)2OR’、N(R)-OR’、N(OR)-C(O)R’、N(OR)-C(O)OR’、N(OR)-C(S)R’、N(OR)-C(S)OR’、N(OR)-C(S)SR’、N(OR)-S(O)R’、N(OR)-S(O)OR’、N(OR)-S(O)2R’、N(OR)-S(O)2OR’、C(O)R、C(O)OR、C(O)NRR’、C(O)SR、C(S)R、C(S)OR、C(S)NRR’、C(S)SR、C(NR)-R’、C(NR)-OR’、C(NR)-NR’R”、C(NR)-SR’、C(NOR)-R’、C(NOR)-OR’、C(NOR)-NR’R”或C(NOR)-SR’；或R2与R3、R3与R4、R4与R5、R5与R6、R6与R7、R8与R9、R9与R10、R10与R11、R11与R12，或R12与R13连同被它们附着的原子为C3-C20环烷基、C3-C20环烯基、C1-C20杂环烷基、C1-C20杂环烯基、C3-C20芳基，或C1-C20杂芳基； 
于其中R、R’与R”个别独立地为氢、卤素、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C20环烷基、C3-C20环烯基、C1-C20杂环烷基、C1-C20杂环烯基、C3-C20芳基，或C1-C20杂芳基；或R与R’、 R与R”，或R’与R”连同被它们附着的原子为C1-C20杂环烷基或C1-C20杂环烯基， 
当A1、A3、A4、A5、A6、A7与A8个别为碳，A2为氮， 为C-N，且 
Figure BPA00001426534600152
为C＝O、C-OEt或C-NH2时，至少一个R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11与R12不为氢。 
当 
Figure BPA00001426534600153
为C＝N， 
Figure BPA00001426534600154
为C-R1而当 
Figure BPA00001426534600155
为C＝R1， 
Figure BPA00001426534600156
为C-N。 
用语“烷基”意指具有1至约20个碳原子之直链或支链的烃类基团，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(第三丁基)(1，1-dimethylethyl(t-butyl))等。 
用语“烯基”意指直链或支链的烃类基团，其包含至少一个双键且具有2至约20个碳原子，例如乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1，4-二烯基。 
用语“炔基”意指直链或支链的烃类基团，其包含至少一个三键且具有2至约10个碳原子，例如乙炔基、丙-1-炔基、丁-1-炔基、戊-1-炔基、戊-3-炔基。 
用语“环烷基”意指一具有3至约20个碳原子之饱和的、单、双或三环烃类基团，且其为饱和的，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、十氢萘(decalinyl)、降冰片烷(norbornane)、降冰片烯(norbornene)、金钢烷基(adamantly)、双环[2.2.2]辛烷(bicyclo[2.2.2]octane)等。 
用语“环烯基”意指一具有3至约20个碳原子之非芳香的、单、双或三环基团且包含至少一双键，例如，环己烯基。 
用语“杂环烷基”意指一具有1至约20个碳原子与至少一环异 原子(例如，N、O或S)之饱和的、单、双或三环基团且包含至少一双键，例如，4-四氢噻喃基(4-tetrahydropyranyl)。 
用语“杂环烯基”意指一具有1至约20个碳原子与至少一环异原子(例如，N、O或S)与至少一双键之非芳香的、单、双或三环基团，例如，吡喃基(pyranyl)。 
用语“芳基”意指一具有6至约30个碳原子与一或多个芳香环之烃类基团。芳基部分的例子包括苯基(phenyl，Ph)、仲苯基(phenylene)、萘基(naphthyl)、联苯基(biphenyl)、亚萘基(naphthylene)、芘基(pyrenyl)、蒽基(anthryl)、薁基(azulenyl)与菲基(phenanthryl)。 
用语“杂芳基”意指一具有1至约30个碳原子与一或多个包括至少一异原子(例如，N、O或S)之芳香环的部分。杂芳基部分的例子包括，但不限于吖啶基(acridinyl)、氮杂薁基(azaazulenyl)、苯并咪唑基(benzimidazolyl)、苯并吲哚基(benzindolyl)、苯并异恶嗪基(benzisoxazinyl)、苯并[4、6]咪唑[1、2-a]吡啶基(benzo[4、6]imidazo[1、2-a]pyridinyl)、苯并呋喃基(benzofuranyl)、苯并萘呋喃基(benzonaphthofuranyl)、苯并噻二唑基(benzothiadiazolyl)、苯并噻唑基(benzothiazolyl)、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、并三唑基(benzotriazolyl)、苯并噻喃基(benzothiopyranyl)、苯并恶嗪基(benzoxazinyl)、苯并恶唑基(benzoxazolyl)、苯并噻唑基(benzothiazolyl)、β-咔啉基(beta.-carbolinyl)、咔唑基(carbazolyl)、噌嗪基(cinnolinyl)、二苯并呋喃基(dibenzofuranyl)、呋喃基(furanyl)、咪唑基(imidazolyl)、咪唑并吡啶基(imidazopyridinyl)、咪唑并噻唑基(imidazothiazolyl)、吲唑基(indazolyl)、中氮茚基 (indolizinyl)、吲哚基(indolyl)、异苯并噻吩(isobenzothienyl)、异二氢氮茚基(isoindolinyl)、异喹啉(isoquinolinyl)、异四氢噻唑基(isothiazolidinyl)、异噻唑基(isothiazolyl)、萘啶基(naphthyridinyl)、八氢吲哚基(octahydroindolyl)、八氢异吲哚基(octahydroisoindolyl)、恶唑烷酮基(oxazolidinonyl)、恶唑烷基(oxazolidinyl)、恶唑并吡啶基(oxazolopyridinyl)、恶唑基(oxazolyl)、环氧乙烷基(oxiranyl)、咟啶基(perimidinyl)、啡啶基(phenanthridinyl)、二氮杂菲基(phenathrolinyl)、吩吡嗪基(phenarsazinyl)、吩嗪基(phenazinyl)、吩噻嗪基(phenothiazinyl)、吩恶嗪基(phenoxazinyl)、酞嗪基(phthalazinyl)、喋啶基(pteridinyl)、嘌呤基(purinyl)、吡嗪基(pyrazinyl)、吡唑基(pyrazolyl)、哒嗪基(pyridazinyl)、吡啶基(pyridinyl)、吡啶并吡啶基(pyridopyridinyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、吡咯基(pyrrolyl)、喹唑啉基(quinazolinyl)、喹啉基(quinolinyl)、喹喔啉基(quinoxalinyl)、四唑基(tetrazolyl)、噻二唑(thiadiazolyl)、噻唑基(thiazolyl)、苯硫基(thiophenyl)、三嗪基(triazinyl)与三唑基(triazolyl)。 
除非以别的方式强调，此处所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基与杂芳基包括经取代与未经取代部分。于环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基与杂芳基上之可能的取代基包括，但不限于C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、C3-C20环烷基、C3-C20环烯基、C1-C20杂环烷基、C1-C20杂环烯基、C1-C10烷氧基、C3-C30芳基、C3-C320芳氧基、C1-C30杂芳基、C1-C30杂芳氧基、胺基、C1-C20烷胺基、C1-C20二烷胺基、C3-C20芳胺基、C6-C40二芳胺基、C1-C10烷基磺酰胺基(alkylsulfonamino)、 C3-C20芳基磺酰胺基(arylsulfonamino)、C1-C10烷基亚胺基(alkylimino)、C3-C20芳基亚胺基(arylimino)、C1-C10烷基磺酰亚胺基(alkylsulfonimino)、C3-C20芳基磺酰亚胺基(arylsulfonimino)、羟基、卤素、硫、C1-C10烷硫基、C3-C20芳硫基、C1-C10烷基硫酰基、C3-C20芳基硫酰基、酰基胺基、胺基酰基、胺基硫代酰基、脒基(amidino)、胍(guanidine)、脲基(ureido)、氰基(cyano)、硝基(nitro)、亚硝基(nitroso)、叠氮基(azido)、酰基、硫代酰基、酰氧基、羧基与羧酯。另一方面，于烷基、烯基或炔基上之可能的取代基包括所有上述之取代基。也可将环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基与杂芳基互相融合。 
本发明另一实施例包含一药学组合物，其含有一有效量之至少一上述之氮杂薁化合物与药学上可接受之载体。 
上述氮杂薁化合物包括化合物其本身，与其适合的盐类、前驱药、溶剂化物、复合物，或放射标志衍生物。一盐类，例如可在氮杂薁化合物上之正价基团与阴离子之间形成盐类，适合的阴离子包括氯、溴、碘、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、甲基磺酸盐(methanesulfonate)、三氟醋酸盐(trifluoroacetate)、醋酸盐、苹果酸盐(malate)、甲苯磺酸盐(tosylate)、酒石酸盐(tartrate)、延胡索酸盐(fumurate)、麸氨酸盐(glutamate)、葡萄糖醛酸盐(glucuronate)、乳酸盐(lactate)、戊二酸盐(glutarate)与马来酸(maleate)。同样地，可在氮杂薁化合物上之负价基团与阳离子之间形成盐类，适合的阳离子包括钠离子、钾离子、镁离子、钙离子与铵离子、具取代基铵离子如四甲基铵离子(tetramethylammonium ion)。前躯药的例子包括酯类与其它药学上可接受之衍生物，其在施用一个体时，可提供活 性氮杂薁化合物。溶剂化物意指形成于一活性氮杂薁化合物与药学上可接受之溶剂间的分子。药学上可接受之溶剂的例子包括水、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、醋酸，与乙醇胺(ethanolamine)。一复合物形成于活性氮杂薁化合物与复合试剂(complexing agent)之间或于活性氮杂薁化合物与无机阳离子(例如锌、镁、钙、银或铜阳离子)之间。 
也在本发明范围中者为含一或多个上述氮杂薁化合物之组合物用于治疗癌症用途，与此类组合物在制造用于上述治疗之药剂中的用途。前述之癌症包括急性脊髓性白血病(AML，acute myeloid leukemia)。 
本发明更提供于一个体中抑制蛋白质激酶活性的方法。方法包括施用一需要抑制之细胞一有效量之一或多个上示式(I)之氮杂薁化合物。蛋白质激酶的例子包括腺苷单磷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)、B淋巴酪氨酸激酶(B lymphoid tyrosine kinase，BLK)、集落刺激因子1受体(colony stimulating factor 1 receptor，CSF1R)、纤维芽细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor，FGFR)、纤维芽细胞因子受体(fibroblast factor receptor，FFR)、类fms酪氨酸激酶3(fms-like tyrosine kinase-3，FLT3)、激酶插入区域受体(kinase insert domain receptor，KDR)、KIT、淋巴球细胞专一蛋白质酪氨酸激酶(lymphocyte cell-specific protein-tyrosine kinase，LCK)、LYN、有丝分裂原活化蛋白激酶5(mitogen activated protein kinase kinase kinase kinase 5，MAP4K5)、神经营养酪氨酸激酶(neurotrophic tyrosine receptor kinase，NTRK)、磷酸化酶激酶G1(phosphorylase  kinase gamma 1，PHKG1)、RET、类固醇受体共活化子(steroid receptor coactivator，SRC)、丝氨酸/苏氨酸激酶(serine/threonine kinase，STK)或Yamaguchi肉瘤病毒致癌基因同源体1(Yamaguchi sarcoma viral oncogene homolog 1，YES1)。又，前述本发明所提供之于一个体中抑制蛋白质激酶活性的方法，该个体可为癌症细胞，该癌症细胞包含急性脊髓性白血病细胞。 
为了让本发明之上述和其它目的、特征、和优点能更明显易懂，下文特举较佳实施例，并配合所附图示，作详细说明如下： 
附图说明
第1图显示在施用B26或载体后于BALB/c小鼠中之MV4-11皮下肿瘤异种移植模式(xenograft model)的平均肿瘤体积。 
具体实施方式
藉由本技术领域所熟知的方法可制备本发明中之氮杂薁化合物。例如下方图解显示用于制备本发明中氮杂薁化合物的一般合成途径。 
藉由下方图解可合成用于建构氮杂薁核(azaazulene core)之中间物。 
Figure BPA00001426534600211
藉由下方图解可合成于本发明中含有吲哚型(indole type)6，5-融合杂环之氮杂薁化合物。 
Figure BPA00001426534600212
藉由下方图解可合成于本发明中含有苯并咪唑型(benzimidazole type)6，5-融合杂环之氮杂薁化合物。 
Figure BPA00001426534600221
藉由下方图解可合成于本发明中含有3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(3H-imidazo[4，5-b]pyridine)、3H-咪唑并[4，5-c]吡啶(3H-imidazo[4，5-c]pyridine)与嘌呤(purine)型6，5-融合杂环之氮杂薁化合物。 
Figure BPA00001426534600241
藉由下方图解可合成于本发明中含有2H-吲唑(2H-indazole)与苯并2H-苯并[d][1，2，3]三氮唑(2H-benzo[d][1，2，3]triazole)型6，5-融合杂环之氮杂薁化合物。 
Figure BPA00001426534600242
藉由下方图解可合成于本发明中含有咪唑并[1，2-a]吡啶(imidazo[1，2-a]pyridine)、咪唑并[1，2-a]嘧啶 (imidazo[1，2-a]pyrimidine)、咪唑并[1，2-c]嘧啶(imidazo[1，2-c]pyrimidine)、咪唑并[1，2-a]吡嗪(imidazo[1，2-a]pyrazine)与咪唑并[1，2-a][1，3，5]三嗪(imidazo[1，2-a][1，3，5]triazine)型6，5-融合杂环之氮杂薁化合物。 
Figure BPA00001426534600251
如以上图解中所示，可用一碱来促进合成本发明之氮杂薁化合物。较佳的碱为一含有一氮原子之化合物，例如氨、甲胺(methylamine)、三甲胺(trimethylamine)、三乙胺(triethylamine)、苯胺(aniline)、二甲氨基啶(dimethylaminopyridine)、脯氨酸(proline)N-甲苯胺(N-methylaniline)、1、8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯1、(8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene)、二异丙基乙胺(diisopropylethylamine)、吡咯啶(pyrrolidine)、哌啶(piperidine)、氨化钠(sodium amide)、二异丙胺化锂(lithium diisopropylamide)与六甲基二硅氮烷化钠(sodium hexamethyldisilazanide)。也可使用其它有机或无机碱，不含氮原子之有机或无机碱的例子包括碳酸盐(carbonate)、重碳酸盐(bicarbonate)、醋酸盐、甲酸盐(formate)、烷基锂化合物(alkyl lithium compound)、芳基锂化合物(aryl lithium compound)、金属烷氧化物(metal alkoxide)、格林纳试剂(Grignard reagent)、氢氧化合物(hydroxide)、磷酸盐、重硫酸盐(bisulfate)、氢硫化物(hydrosulfide)与氢化物(hydride)。 
如以上图解中所示，可用一酸来促进合成本发明之氮杂薁化合物。有机或无机酸的例子包括醋酸、苯磺酸(benzenesulfonic acid)、苯甲酸(benzoic acid)、樟脑磺酸(camphorsulfonic acid)、柠檬酸、乙烯磺酸(ethenesulfonic acid)、二氯醋酸(dichloroacetic acid)、甲酸(formic acid)、延胡索酸(fumaric acid)、葡萄糖酸(gluconic acid)、麸氨酸(glutamic acid)、马尿酸(hippuric acid)、氢溴酸(hydrobromic acid)、盐酸、氢氟酸(hydrofluoric acid)、氢碘酸(hydroiodic acid)、羧基乙磺酸(isethionic acid)、乳酸(lactic acid)、马来酸(maleic acid)、苹果酸(malic acid)、苦杏仁酸(mandelic acid)、甲磺酸 (methanesulfonic acid)、黏酸(mucic acid)、硝酸(nitric acid)、草酸(oxalic acid)、亚甲基双羟萘酸(pamoic acid)、泛酸(pantothenic acid)、磷酸(phosphoric acid)、琥珀酸(succinic acid)、硫酸、酒石酸(tartaric acid)、草酸(oxalic acid)、对-甲苯磺酸(p-toluenesulfonic acid)、三氟醋酸(trifluoroacetic acid)、三氟甲磺酸(trifluoromethanesulfonic acid)等。 
如以上图解中所示，可用一偶合试剂(coupling reagent)来促进合成本发明之氮杂薁化合物。偶合试剂的例子包括BOP、CDI、DCC、DEPBT、DIC、EDC.HCl、HATU、HBTU、HCTU、PyBOP、PyBrOP、TATU、TBTU、TDBTU、TSTU等。 
如以上图解中所示，可用一含金属催化剂来促进合成本发明之氮杂薁化合物。金属的例子包括Fe、Ni、Co、Cu、Au、Pd、Pt、Rh与Ru等。一配体可存在以促进金属之催化能力。 
以上图解中所提及之反应可发生于溶剂存在下，溶剂可为质子性(protic)或非质子性(aprotic)。质子性溶剂的例子包括醇与水。非质子性溶剂的例子包括己烷(hexane)、甲苯(toluene)、苯(benzene)、二氯甲烷(methylene chloride)、三氯甲烷(chloroform)、二甲基甲酰胺(dimethylformamide)、二甲亚砜(dimethylsulfoxide)与四氢呋喃(tetrahydrofuran)。以上图解中所提及之反应也可发生于无溶剂存在下。 
由此合成之氮杂薁化合物可藉由一适合的方法来纯化，例如管柱层析(column chromatography)、高压液相层析(high-pressure liquid chromatography)、蒸馏(distillation)、升华(sublimation)或再结晶(recrystallization)。 
经由上述合成途径与其它本技术领域所熟知的方法使用其它适合之起始材料可制备其它氮杂薁化合物。上述方法无论是在此处特别叙述的步骤之前或之后也可额外包括步骤来加入或移除适合之保护基团以最终得以合成氮杂薁化合物。此外，可替换顺序或依序执行不同合成步骤以产生所需之化合物。对于合成适合之氮杂薁化合物有用的合成化学转换与保护基团方法学(保护与去保护)为本技术领域所熟知，且包括，例如叙述于R.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers(1989)；T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，2.sup.nd Ed.，John Wiley and Sons(1991)；L.Fieser and M.Fieser，Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1994)；and L.Paquette，ed.，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1995)与其后之版本之中的那些。 
此处所提之氮杂薁化合物可包括一非芳香双键与一或多个不对称中心。因此它们可存在为外消旋体与外消旋混合物、单一的镜像异构物、个别的非镜像异构物、非镜像异构物混合物与顺-或反-异构体形式。所有此类之异构体皆被考虑。 
也在本发明范围中者为一药学组合物，其包含一有效量之至少一上述之氮杂薁化合物与一药学上可接受之载体或盐。药学上可接受之载体可包括溶剂、分散媒剂(dispersion media)、包衣(coating)、抗菌或抗霉试剂、等渗透压与吸收延迟剂(isotonic and absorption delaying agents)等。 
本发明之氮杂薁化合物可用于辨认氮杂薁或6，5融合杂环位。一氮杂薁化合物或6，5融合杂环的辨认部位可为与本发明之氮杂薁 化合物的氮杂薁或6，5融合杂环部分结合之任何酵素、受体、信道、转运子、功能蛋白质、RNA或DNA位(site)。因此，本发明化合物可使用为酵素、受体、信道、转运子、功能蛋白质、RNA或DNA相关之疾病或病症的诊断试剂、预后试剂(prognostic agent)、分子探针、分离工具与治疗试剂。 
根据本发明目的所使用之适合盐类也具有无机阳离子，例如碱金属盐，特别是钠盐、钾盐或铵盐(ammonium salt)、碱土金属盐，特别例如是镁或钙盐，与具有二或四价阳离子的盐，例如锌、铝或锆盐。也可以具有有机碱的盐，例如二环己胺(dicyclohexylamine)盐；甲基-D-葡萄糖胺(methyl-D-glucamine)；与具有胺基酸之盐，例如精氨酸、离氨酸、组氨酸、麸酰氨酸等。并且可将碱性氮基团与试剂反应形成四级胺盐，例如低级卤烷(lower alkyl halide)，例如，甲烷、乙烷、丙烷与丁烷氯化物、溴化物或碘化物；二烷基硫酸盐(dialkyl sulfate)，例如二甲基、二乙基、二丁基与二戊基硫酸盐；长链卤化物，例如癸基(decyl)、十二基(lauryl)、十四基(myristyl)与十八基(stearyl)氯化物、溴化物或碘化物；气喘卤化物(asthma halide)，例如苯甲基(benzyl)与苯乙基(phenethyl)溴化物；与其它。也可使用成盐试剂(salt-forming agent)，例如，低分子量烷基胺(alkylamine)，例如甲胺(methylamine)、乙胺(ethylamine)或三乙胺(triethylamine)。由此获得水或油可溶或可分散的产物。 
一或多个氮杂薁化合物之组合物可以非口服(parenterally)、口服(orally)、经鼻(nasally)、经直肠(rectally)、局部(topically)或颊(buccally)施用至一个体(例如，一哺乳动物)。此处使用之用语“非口服”意指皮下(subcutaneous)、皮内(intracutaneous)、静脉内 (intravenous)、肌肉内(intramuscular)、关节(intraarticular)、动脉内(intraarterial)、滑液内(intrasynovial)、胸骨内(intrasternal)、脊髓腔(intrathecal)、疾病部位内(intralesional)或颅内(intracranial)注射，以及任何适合之灌注技术(infusion technique)。 
一无菌注射剂组合物可为在无毒性非口服可接受稀释剂或溶剂中的溶液或悬浮液，例如于1，3-丁二醇(1，3-butanediol)中之溶液。在可接受之载体或试剂之中，可被使用的是甘露醇(mannitol)、水、林格氏液(Ringer′s solution)，与等渗透压氯化钠溶液。此外，通常使用固定油(fixed oil)为一溶剂或分散媒剂(suspending medium)(例如，合成之单或二甘油酯(mono-or diglycerides))。脂肪酸，例如油酸(oleic acid)与其甘油酯衍生物于制备注射剂(injectable)为有效的，为天然药学上可接受之油，例如橄榄油(olive oil)或蓖麻油(castor oil)，特别是以它们的聚氧乙烯化(polyoxyethylated)变化形式。这些油溶液或悬浮液也可含一长链醇稀释剂或分散剂(dispersant)、羧甲基纤维素(carboxymethyl cellulose)，或相似之分散试剂(dispersing agent)。也可将一般用于制造药学上可接受之固体、液体或其它剂量形式之其它通常使用之接口活性剂(surfactant)，例如Tweens或Spans或其它相似之乳化剂(emulsifying agent)或生物活性促进剂(bioavailability enhancer)用于配方(formulation)目的。 
口服施用之组合物可为任何口服可接受之剂量形式，包括胶囊、锭剂、乳化物、水性悬浮液、分散物或溶液。在锭剂的例子中，一般使用载体包括乳糖或玉米淀粉。也通常加入润滑试剂包括硬脂酸镁(magnesium stearate)。对于以胶囊之口服投药而言，有用之稀 释剂包括乳糖与干玉米淀粉。当口服施用水性悬浮液或乳化液时，可将活性成分悬浮或溶解于一与乳化或悬浮试剂结合之油相中。若需要，可加入特定甜味剂、风味剂或着色剂。 
根据药学上配方之领域所熟知的技术可制备鼻用气化喷雾或吸入组合物(nasal aerosol or inhalation composition)。例如，使用苯甲醇(benzyl alcohol)或其它适合之防腐剂、增强生体利用率(bioavailability)之吸收促进剂、碳氟化合物(fluorocarbon)，及/或本技术领域所熟知之溶解剂或分散剂，可制备此类组合物为一盐水形式之溶液(solution in saline)。 
对于经直肠投药而言，可以栓剂(suppositories)形式施用具有一或多个活性氮杂薁化合物之组合物。 
于药学组合物中之载体必须为“可接受的”，其意思为与组成物之活性成分兼容(且较佳为能稳定活性成分)，且不对个体有害。可使用一或多个稳定试剂为药学赋形剂以释放一活性氮杂薁化合物。其它载体的例子包括胶态二氧化硅(colloidal silicon dioxide)、硬脂酸镁、纤维素、烷基硫酸盐(so ium lauryl sulfate)，与D&C Yellow 10。 
可藉由in vitro分析来初步筛选上述氮杂薁化合物其在治疗上述疾病中的功效，且之后藉由动物实验或临床试验来确认。其它方法对于熟悉此技艺人士而言也是易见的。 
下方特定实施例仅用以说明，并不以任何形式限制揭露部分。在无进一步详细阐述下，相信熟悉此技艺人是可基于此处叙述将本发明至利用最大范围。所有在此提及之出版品也藉此将其内容引入。 
本发明也提供以上述氮杂薁化合物之一于一细胞中抑制蛋白质激酶或蛋白质磷酸酶活性的方法。方法包括将表现蛋白质激酶或磷酸酶之细胞与一此种氮杂薁化合物接触。蛋白质激酶与磷酸酶调控讯号路径。讯号路径逐个地调控细胞生长、转移、分化、基因表现、肌肉收缩(muscle contraction)、葡萄糖代谢、细胞蛋白质生成与细胞周期调控。 
用语“蛋白质激酶”意指一激酶其藉由化学加入磷酸基团至其它蛋白质(磷酸化)来修饰它们。蛋白质激酶的例子包括，但不限于腺苷单磷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)、B淋巴酪氨酸激酶(B lymphoid tyrosine kinase，BLK)、集落刺激因子1受体(colony stimulating factor 1 receptor，CSF1R)、纤维芽细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor，FGFR)、纤维芽细胞因子受体(fibroblast factor receptor，FFR)、类fms酪氨酸激酶3(fms-like tyrosine kinase-3，FLT3)、激酶插入区域受体(kinase insert domain receptor，KDR)、KIT、淋巴球细胞专一蛋白质酪氨酸激酶(lymphocyte cell-specific protein-tyrosine kinase，LCK)、LYN、有丝分裂原活化蛋白激酶5(mitogen activated protein kinase kinase kinase kinase 5，MAP4K5)、神经营养酪氨酸激酶(neurotrophic tyrosine receptor kinase，NTRK)、磷酸化酶激酶G1(phosphorylase kinase gamma 1，PHKG1)、RET、类固醇受体共活化子(steroid receptor coactivator，SRC)、丝氨酸/苏氨酸激酶(serine/threonine kinase，STK)或Yamaguchi肉瘤病毒致癌基因同源体1(Yamaguchi sarcoma viral oncogene homolog 1，YES1)。 
本发明之细胞可来自癌症病患。此处细胞也称为“癌症细胞”。 细胞分离自不同之来源与组织。例如细胞可分离自血液样本或自一切片。细胞可为干细胞、纤维母细胞或淋巴细胞。根据细胞类型与细胞之来源可于培养中增殖细胞。可增殖细胞而无不死化(immortalized)。或者，使用带有致癌基因之病毒或载体，或一转型病毒蛋白，例如乳突(papilloma)E6或E7蛋白质可使细胞不死化。 
表1、特定示范化合物 
Figure BPA00001426534600331
Figure BPA00001426534600341
Figure BPA00001426534600351
Figure BPA00001426534600361
Figure BPA00001426534600381
Figure BPA00001426534600401
Figure BPA00001426534600411
Figure BPA00001426534600421
Figure BPA00001426534600431
Figure BPA00001426534600451
Figure BPA00001426534600461
Figure BPA00001426534600471
Figure BPA00001426534600481
Figure BPA00001426534600491
实施例 
比较例(化合物1) 
3-(苯并咪唑-2-基)-1-氮杂薁-2-酮(3-(benzimidazol-2-yl)-1-azaazulen-2-one)(A1)之制备：将3-甲酰基-1-氮杂薁-2-酮(3-Formyl-1-azaazulen-2-one)(0.1mmol)溶解于10mL乙醇与5mL水之混合物。之后加入邻苯二胺(o-Phenylenediamine)(0.15mmol)与亚硫酸氢钠(sodium bisulfite)(0.2mmol)且之后加热至回流温度1天。在反应后，将处理完后的残余物藉由管柱层析来纯化以产生8.6mg之A1，产率95％。 
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.28(s，1H)，9.41(d，1H)，7.70-7.68(m，2H)，7.63(t，1H)，7.55(t，1H)，7.45(d，1H)，7.32(t，1H)，7.20-7.18(m，2H).LC-MS(m/z)262[M+1]. 
实施例1 
3-甲酰基-1-氮杂薁-2-酮与经取代之邻苯二胺缩合的一般步骤。将3-甲酰基-1-氮杂薁-2-酮(0.1mmol)溶解于10mL乙醇与5mL水之混合物中，之后加入经取代之邻苯二胺(0.15mmol)与亚硫酸氢钠(sodium bisulfite)(0.2mmol)且加热至回流温度1天。在反应后，将处理完后的残余物藉由管柱层析来纯化以产生目标化合物。 
B1，1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)11.53(s，1H)，9.56(d，1H)，7.81(d，1H)，7.53-7.149(m，7H)，4.26(t，2H)，2.78(t，2H)，2.62(q，4H)，1.02(t，6H).LC-MS(m/z)361[M+1]. 
B2，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.31(s，1H)，9.36(d，1H)，7.68(t，1H)，7.65(t，1H)，7.57(t，1H)，7.48-7.45(m，2H)， 7.34(t，1H)，7.04(dt，1H).LC-MS(m/z)280[M+1]. 
B4，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.58(s，1H)，12.39& 12.37(s，1H)，9.44 & 9.42(d，1H)，8.07 & 8.01(s，1H)，7.87 & 7.86(t，1H)，7.73 & 7.14(t，1H)，7.63 & 7.62(t，1H)，7.54-7.49(m，2H)，7.41 & 7.39(t，1H).LC-MS(m/z)330[M+1]. 
B5，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.55(s，1H)，9.38(d，1H)，8.64(s，1H)，8.58(s，1H)，8.15(d，1H)，7.85(d，1H)，7.80(t，1H)，7.71(t，1H)，7.63(d，1H)，7.48(t，1H). 
B6，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.74(s，1H)，9.11(d，1H)，7.73-7.81(m，5H)，7.56(t，3H)，7.27(s，2H). 
B7，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.39(s，1H)，8.31(s，1H)，7.84(d，1H)，7.63(t，1H)，7.53(d，1H)，7.40(t，1H)，7.36(t，2H)，3.97(d，1H)，3.40(s，1H). 
B8，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.18(s，1H)，11.90，11.95(s，1H)，9.30，9.35(d，1H)，8.95，9.12(s，1H)，7.44-7.60(m，3H)，7.36，7.39(d，1H)，7.22-7.29(m，1H)，7.00，7.07(d，1H)，6.69(dt，1H). 
B15，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.37(s，1H)，9.44(broad，1H)，8.36(s，1H)，8.02(d，J＝7.0Hz，1H)，7.73(t，J＝10Hz，1H)，7.63(t，J＝10.0Hz，1H)，7.54(d，J＝9.0Hz，1H)，7.41(t，J＝9.5Hz，1H)，7.22(broad，1H).LC-MS(m/z)263[M+1]. 
B18，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.38(s，1H)，12.19(s，2H)，9.30(d，2H)，8.16(s，1H)，8.09(s，1H)，7.98(d，1H)，7.93(d，1H)，7.73(t，1H)，7.61(t，1H)，7.53(d，1H)，7.32-7.40(m， 3H). 
B19，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.59(d，1H)，12.36(d，1H)，9.35-9.40(m，1H)，8.07，8.13(s，1H)，7.38-7.83(m，6H). 
B20，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.16，12.19(s，1H)，12.02(s，1H)，9.30，9.35(d，1H)，9.16，9.24(s，1H)，7.75，7.89(s，1H)，7.45-7.60(m，3H)，7.37(t，1H)，7.16-7.29(m，2H)，1.50(s，9H). 
B22，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.28(s，1H)，12.00，12.05(s，1H)，9.32，9.37(d，1H)，7.41-7.60(m，4H)，7.27(m，2H)，6.99(d，1H)，3.28-3.35(m，8H). 
B24，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.10(d，1H)，9.40(m，1H)，7.73(d，1H)，7.44(m，3H)，7.16(m，1H)，7.04(m 3H)，3.60(d，2H)，3.20(b，1H)，2.41(q，2H)，1.24(d，6H). 
B26，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.20(s，1H)，11.97 & 11.91(s，1H)，9.38 & 9.31(d，1H)，7.58-6.94(m，7H)，3.34(s，4H)，3.14(s，4H)，2.24(s，3H).LC-MS(m/z)360[M+1]. 
B27，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.21(s，1H)9.37(d，1H)，7.82(d，1H)，7.53-7.60(m，1H)，7.53(m，1H)，7.43(d，1H)，7.27-7.34(m，1H)，6.78(t，1H)，3.54(m，4H)，2.47(m，4H)，2.26(s，3H). 
B32，1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ1.61(m，2H)，11.34，11.39(s，1H)，9.47，9.51(d，1H)，7.45(dd，1H)，7.25-7.35，7.67(m，3H)，7.18(dd，1H)，6.97-6.98(m，1H)，3.23(s，4H)，2.62(s，4H)， 2.52-2.62(m，6H)，1.80(m，2H). 
B33，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.82(s，1H)，11.47(s，1H)，10.80(s，1H)，8.94(d，1H)，7.74-7.84(m，3H)，7.58(t，1H)，7.32(s，1H)，7.28(d，1H)，3.85(d，2H)，3.67(d，2H)，2.80(s，6H)，2.27(dd，2H)，2.11(s，2H). 
B34，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.85(d，1H)，7.31(d，1H)，7.21(t，1H)，7.08(m，1H)，7.04(m，4H)，6.94(m，1H)，6.75(d，1H)，3.50(t，4H)，2.97(d，4H)，2.46(s，2H)，2.34(m，2H)，2.27(m，4H)，1.41(m，4H)，0.76(m，6H). 
B35，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.19(d，1H)，9.93(m，1H)，7.56(m，3H)，7.36(t，1H)，7.24(q，1H)，7.15(d，1H)，6.91(t，1H)，3.25(m，2H)，3.17(s，4H)，2.80(d，2H)，2.65(s，4H)，2.14(s，3H)，1.98(m，1H)，1.77(d，2H)，1.47(q，2H). 
B36，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.20(d，1H)，7.62(m，2H)，7.56(m，1H)，7.38(m，4H)，7.17(m，1H)，7.10(d，1H)，3.80(m，2H)，3.69(m，4H)，2.83(m，4H)，2.68(m，2H)，2.07(s，1H). 
B50，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.23(s，1H)，12.10，12.12(s，1H)，9.31，9.34(d，1H)，7.59(t，1H)，7.51(t，1H)，7.38-7.44(m，2H)，7.27-7.33(m，1H)，3.03(s，4H)，2.53(s，4H)，2.27(s，3H). 
B51，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.26(s，1H)，12.19(s，1H)，9.35(d，1H)，7.64(t，1H)，7.53(t，1H)，7.44(d，1H)，7.38(d，1H)，7.31(t，1H)，6.96(t，1H)，3.03(s，4H)，2.53(s，4H)，2.26(s，3H). 
B52，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.38(s，1H)，9.30(d，1H)，7.67(t，1H)，7.57(t，1H)，7.48(d，1H)，7.29-7.36(m，2H)，3.54(s，3H)，3.16(s，2H)，2.48(s，2H)，2.27(s，2H)，1.26(s，2H). 
B60，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+TFA-d)δ(ppm)13.50(s，1H)，12.81(s，1H)，8.57(d，1H)，8.32(d，2H)，7.88(m，1H)，7.77 & 7.73(d，1H)，7.63(t，1H)，7.33(t，1H)，7.30(d，2H)，3.96(s，4H)，3.46(s，4H).LC-MS(m/z)422[M+1]. 
B75，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.25(s，1H)，12.21，12.24(s，1H)，10.50，10.56(s，1H)，9.39(t，1H)，8.81(s，2H)，7.93(s，2H)，7.29-7.66(m，6H). 
B76，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.67，11.79(s，1H)，9.24，9.34(d，1H)，7.39-7.50(m，3H)，7.31(t，1H)，7.19(t，1H)，6.89，6.95(s，1H)，6.70(d，1H)，3.50-3.57(m，5H)，2.91(s，2H)，2.65(s，2H)，1.84(s，2H). 
B77，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.13(s，1H)，11.69，11.81(s，1H)，9.25，9.35(d，1H)，7.17-7.53(m，5H)，6.89，6.94(s，1H)，6.69(d，1H)，3.47-4.07(m，6H)，3.17(s，2H)，2.27(s，3H)，1.93(d，2H). 
B85，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.18(s，1H)，11.96，12.02(s，1H)，9.26，9.30(d，1H)，7.51-7.57(m，2H)，7.44-7.49(m，2H)，7.33-7.38(m，2H)，7.21-7.30(m，2H)，2.72(s，2H)，2.63(s，2H)，2.32(s，2H)，1.94(s，2H)，1.25(s，2H). 
B86，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.32(s，1H)，9.29(d，1H)，7.64(t，1H)，7.54(t，1H)，7.44(d，1H)，7.32(t，1H)，7.27(d， 1H)，3.28(s，3H)，2.68(t，2H)，2.64(t，2H)，2.33(s，4H)，1.87-1.91(m，2H). 
B101，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.90(d，1H)，9.30(m，1H)，7.55(m，3H)，7.46(t，1H)，7.25(m，3H)，6.93(m 1H)，3.67(d，2H)，2.68(m，2H)，2.29(s，6H)，1.90(d，2H)，1.58(m，2H). 
B102，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.20(b，1H)，11.90(d，1H)，8.30(s，1H)，9.30(m，1H)，7.54(m，3H)，7.40(s 1H)，7.38(m，2H)，7.20(m，1H)，3.73(d，2H)，2.82(m，2H)，2.03(m，2H)，1.70(m，2H)，1.21(m，2H). 
B103，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.90(d，1H)，9.28(m，1H)，7.50(m，3H)，7.35(t，1H)，7.19(m，3H)，6.91(t 1H)，3.63(d，2H)，3.58(s，1H)，2.66(m，2H)，2.26(s，6H)，1.88(d，2H)，1.55(b，2H). 
B104，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.0(d，1H)，9.46(m，1H)，7.6(d，1H)，7.49(m，2H)，7.2-7.51(m，3H)，7.01(b，2H)，3.69(m，4H)，2.79(q，1H)，2.71(b，4H)，2.05(b，2H)，1.84(b，4H)，1.25(s，2H). 
B105，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.96(d，1H)，9.37(m，1H)，7.56(m，3H)，7.40(t，1H)，7.29(m，3H)，6.92(m，1H)，3.67(m，1H)，3.3(s，4H)，3.12(m，2H)，2.69(m，2H)，2.53(s，4H)，2.17(s，3H)，1.92(m，2H)，1.62(m，2H). 
B106，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.16(d，1H)，7.59(t，1H)，7.48(t，1H)，7.35(m，5H)，7.251(1H，s)，7.08(d，1H)，3.37(s，2H)，3.29(t，1H)，2.75(d，4H)，2.58(m，4H)，1.22(t，3H). 
B107，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.19(b，1H)，11.88(d，1H)，9.28(m，1H)，9.31(m，1H)，7.55(m，3H)，7.41(t，1H)，7.21(m，3H)，6.85(t，1H)，3.66(m，1H)，3.53(b，2H)，2.85(q，2H)，1.89(b，2H)，1.58(m，2H). 
B108，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.18(d，1H)，7.60(m，2H)，7.52(t，1H)，7.37(m，4H)，7.27(t，1H)，7.10(d，1H)，3.74(d，2H)，2.41(t，1H)，2.30(m，4H)，1.94(m，4H). 
B109，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.05(d，1H)，7.51(m，2H)，7.37(m，1H)，7.24(m，4H)，7.07(m，1H)，6.98(t，1H)，3.61(d，2H)，3.5(m，2H)，2.70(t，4H)，1.87(d，4H)，1.46(m，1H)，1.23(m，3H). 
B110，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.1(b，1H)，11.77(m，1H)，9.32(m，1H)，7.42-7.50(m，3H)，7.34(t，1H)，7.22(t，1H)，6.79(s，1H)，6.59(m，1H)，3.48(m，2H)，3.20(m，1H)，3.11(m，1H)，2.88(m，1H)，2.25(s，6H)，2.21(m，1H)，1.87(m，1H). 
B111，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.30(d，1H)，7.56(m，2H)，7.38(d，1H)，7.26(m，4H)，7.17(s，1H)，6.95(d，1H)，3.04(s，4H)，1.98(s，4H). 
B112，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.58，12.62(s，1H)，12.34(s，1H)，9.39，9.41(d，1H)，7.97，8.11(s，1H)，7.83，7.87(d，1H)，7.70(dd，1H)，7.58-7.63(dt，1H)，7.49-7.53(m，2H)，7.36-7.40(dt，1H)，2.90(s，4H)，2.36(d，4H)，2.12(d，3H). 
B113，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.54，12.58(s，1H)，12.33(s，1H)，9.38，9.40(d，1H)，8.00，8.14(s，1H)，7.80，7.84 (d，1H)，7.69(dd，2H)，7.56-7.62(m，2H)，7.49-7.54(m，1H)，7.35-7.39(m，1H)，3.32(s，3H)，2.55(s，2H)，2.22(s，3H)，1.72(d，2H). 
B114，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.49，12.53(s，1H)，12.31(s，1H)，9.38，9.43(d，1H)，7.98，8.17(s，1H)，7.75-7.82(m，3H)，7.63-7.72(m，3H)，7.55-7.61(m，3H)，7.49(t，1H)，7.35(dd，1H). 
B115，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.30(b，1H)，9.38(d，1H)，8.6(b，1H)，7.90-7.88(m，2H)，7.79(d，1H)，7.66(t 1H)，7.56(t，1H)，7.47(m，2H)，7.36(m，2H). 
B116，1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.00(s，1H)，9.18(d，1H)，8.69(s，1H)，8.05(s，2H)，7.56-7.66(m，2H)，7.45-7.48(m，2H)，7.34(t，1H)，7.25(d，1H)，7.16(d，1H). 
实施例2 
卤烷(alkyl halide)/甲苯磺酸烷基酯(alkyl tosylate)对B22与B76进行N-烷化(N-Alkylation)的一般步骤。将1.1当量二异丙基乙胺(diisopropylethylamine)，然后1.2当量卤烷或甲苯磺酸烷基酯加至B23或B76于乙氰中的溶液。将反应混合物于回流温度下搅拌16小时。使所产生之混合物冷却至室温，于真空中浓缩，之后藉由硅胶管柱纯化以产生化合物。 
B23，1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.9(b，1H)，9.27(d，1H)，7.56-7.50(m，2H)，7.46(t，1H)，7.39(d，1H)，7.25(t，1H)，7.17，(s，1H)，6.93(d，1H)，3.16(s，2H)，3.13(t，4H)，3.00(t，4H). 
B28，1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.18(s，1H)，11.87，11.93(2s，1H)，9.28，9.34(2d，1H)，7.49-7.55(m，2H)，7.45(t，1H)，7.36(t，1H)，7.24(t，1H)，7.13，7.18(2s，1H)，6.92(t，1H)，3.11(s，4H)，2.54(s，4H)，2.39(q，2H)，1.04(t，3H). 
B38 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.88，11.94(2s，1H)，9.28，9.34(2d，1H)，7.43-7.56(m，3H)，7.37(t，1H)，7.18-7.26(m，2H)，6.93(t，1H)，4.63(t，1H)，4.54(t，1H)，3.12(s，4H)，2.72(t，1H)，2.64(s，4H). 
B39，1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.88，11.94(2s，1H)，9.29，9.35(d，1H)，7.43-7.55(m，3H)，7.37(t，1H)，7.23(q，1H)，7.15(d，1H)，6.92(t，1H)，4.55(t，1H)，4.45(t，1H)，3.11(s，4H)，2.55(t，4H)，2.43(t，2H)，1.88(t，1H)，1.82(t，1H). 
B78，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.74，11.88(d，1H)，9.40，9.50(d，1H)，7.49-7.67(m，4H)，7.25-7.33(m，1H)，6.87-7.00(m，1H)，6.70-6.76(m，1H)，1.87-4.81(m，18H). 
B79，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.72，11.85(s，1H)，9.39，9.49(d，1H)，7.44-7.67(m，4H)，7.25-7.33(m，1H)，6.90，6.94(s，1H)，6.72(t，1H)，4.76(d，2H)，4.55(d，2H)，3.50-3.58(m，4H)，2.92(d，2H)，2.67(d，2H)，1.84-1.86(m，2H). 
B80，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.13(s，1H)，11.68，11.71，11.28(s，1H)，9.24，9.34(d，1H)，7.40-7.53(m，3H)，7.31-7.35(m，1H)，7.18-7.25(m，1H)，6.95-7.00(m，1H)，6.73-6.75(m，1H)，1.86-3.93(m，14H). 
B81，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.31，11.73，11.87 (s，1H)，9.38，9.48，9.75，9.82(d，1H)，8.33-8.34，7.81-7.84，7.40-7.61(m，4H)，7.24-7.32(m，1H)，6.84-6.99(m，1H)，6.72(t，1H)，1.75-4.92(m，17H)， 
B83，1H-NMR (CDCl3，500MHz)δ1.81-4.55(m，22H)，11.19，11.27(s，1H)，9.44，9.50(d，1H)，6.68-7.62(m，6H). 
B82，1H-NMR (CDCl3，500MHz)δ1.17-4.54(m，16H)，10.85，11.11(s，2H)，9.37-9.40(m，1H)，7.58(s，1H)，7.11-7.43(m，5H)，6.71-6.76(m，1H). 
实施例3 
还原胺化反应(reductive amination)将B22与B76进行N-烷化的一般步骤。将2.5当量三乙胺(triethylamine)与3.5当量醛(aldehyde)加至B23或B76于乙醇中之溶液。在1小时后，将5.6当量氰硼氢化钠(sodium cyanoborohydride)加至混合物，其于室温搅拌24小时。将混合物于减压下浓缩。藉由管柱层析纯化以产生化合物。 
B43，1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.18(s，1H)，11.87，11.93(2s，1H)，9.27，9.33(2d，1H)，7.84-7.90(m，4H)，7.45-7.60(m，6H)，7.38(t，1H)，7.18-7.26(m，2H)，6.93(t，1H)，3.71(s，2H)，3.14(s，4H)，2.62(s，4H). 
B44，1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.14(s，1H)，11.85，11.91(2s，1H)，9.31，9.36(2d，1H)，7.80(d，2H)，7.58(d，2H)，7.50-7.55(m，2H)，7.44(t，1H)，7.38(t，1H)，7.24(q，1H)，7.17(d，1H)，6.93(t，1H)，3.66(s，2H)，3.20(s，4H)，2.57(s，4H). 
B45，1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.20(s，1H)，11.85，11.91(2s，1H)，9.25，9.31(2d，1H)，7.40-7.52(m，3H)，7.33(t，1H)，7.21(q，1H)，7.13(t，1H)，7.10(d，2H)，6.89(t，1H)，6.66(d，1H)，3.39(s，2H)，3.08(s，4H)，2.83(s，6H)，2.50(s，4H). 
B46，1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.18(s，1H)，11.87，11.93(2s，1H)，9.28，9.35(2d，1H)，8.60(s，1H)，7.43-7.57(m，3H)，7.38(t，1H)，7.13-7.27(m，2H)，6.92(t，1H)，6.51(d，1H)，6.41(d，1H)，3.66(s，2H)，3.27(s，4H)，2.75(s，4H).δ. 
B47，1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.88，11.94(2s，1H)，9.27，9.30(2d，1H)，8.53(d，2H)，7.43-7.55(m，3H)，7.37(d，2H)，7.34(t，1H)，7.14-7.25(m，3H)，6.92(t，1H)，3.59(s，2H)，3.15(s，4H)，2.58(s，4H). 
B48，1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.87，11.94(2s，1H)，9.27，9.33(2d，1H)，8.54(s，1H)，8.42(d，2H)，7.75(d，1H)，7.43-7.56(m，3H)，7.36-7.39(m，2H)，7.23(q，1H)，7.15(d，2H)，6.92(t，1H)，3.58(s，2H)，3.12(s，4H)，2.57(s，4H). 
B49，1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.88，11.94(2s，1H)，9.28，9.34(2d，1H)，8.42，8.52(2d，1H)，7.78(t，1H)，7.43-7.57(m，3H)，7.38(t，1H)，7.18-7.35(m，3H)，6.93(t，1H)，6.50(s，1H)，3.67(s，2H)，3.14(s，4H)，2.62(s，4H). 
B87，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.11，12.16(s，1H)，11.68，11.80(s，1H)，9.25，9.34(d，1H)，8.49(s，1H)，8.44(d，1H)，7.69(d，1H)，7.17-7.51(m，5H)，6.89，6.95(s，1H)，6.70(d，1H)，3.66(s，2H)，3.56(s，2H)，3.52(s，2H)，2.75(s，2H)，2.56(s，2H)， 1.98(s，2H). 
实施例4 
B22与B76进行N-芳基化(N-arylation)的一般步骤。将溶于正丁醇(n-butanol)之1.5eq卤杂芳基(haloheteroaryl)、1eq之B23或B76与2eq之N，N-二异丙基乙胺(N，N-diisopropylethylamine)的混合物于140℃搅拌24小时。之后将混合物冷却至室温，以水稀释，以乙酸乙酯萃取。将溶剂于减压下蒸发且藉由硅胶管柱层析纯化残余物以产生化合物。 
B59，1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.94，11.99(2s，1H)，9.28，9.34(2d，1H)，9.01(s，1H)，7.51-7.59(m，3H)，7.46(t，1H)，7.38(t，1H)，7.24-7.27(m，2H)，6.99(t，1H)，5.71(d，1H)，3.57(t，4H)，3.23(t，4H). 
B61，1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.30，11.33(2s，1H)，10.44，10.53(2s，1H)，9.46，9.49(2d，1H)，8.15(s，2H)，7.50(q，1H)，7.30-7.47(m，3H)，7.21(t，1H)，7.01-7.05(m，2H)，3.73(s，4H)，3.31(s，4H). 
B63，1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.00，12.06(2s，1H)，9.42，9.48(2d，1H)，7.51-7.70(m，6H)，7.33(q，1H)，7.20(d，1H)，6.97(t，1H)，3.57(t，4H)，3.13(t，2H)，3.07(t，2H). 
B64，1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.97，12.02(2s，1H)，9.30，9.36(2d，1H)，8.18(d，1H)，7.57-7.61(m，3H)，7.48(t，1H)，7.40(t，1H)，7.24-7.28(m，2H)，7.03(t，1H)，6.93(d，1H)，6.70(t，1H)，3.68(t，4H)，3.22(t，4H). 
B65，1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm).11.20，11.26(2s，1H)，9.45(d，1H)，8.35(t，1H)，8.15(d，1H)，7.17-7.50(m，7H)，7.01(d，1H)，6.67(m，1H)，3.67(s，4H)，3.32(s，4H). 
B67，1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)11.30，11.36(2s，1H)，9.45(m，1H)，7.69-7.71(m，1H)，7.29-7.51(m，6H)，7.04(m，2H)，3.78(t，4H)，3.20(t，4H)，3.15(s，6H)，2.33(s，3H). 
B68，1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.93，11.98(2s，1H)，9.29，9.30(2d，1H)，8.39，8.40(d，2H)，7.53-7.58(m，2H)，7.42-7.48(m，1H)，7.39(t，1H)，7.21-7.28(m，2H)，7.00(t，1H)，6.65(t，1H)，3.93(t，4H)，3.18(t，4H). 
B69，1H NMR (500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.94，12.00(2s，1H)，9.29，9.35(2d，1H)，8.40(s，1H)，8.12(t，1H)，7.87(d，1H)，7.52-7.56(m，2H)，7.46(t，1H)，7.37(t，1H)，7.22-7.27(m，2H)，6.71-7.00(m，1H)，3.76(t，4H)，3.17(t，4H). 
B93，1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.17(s，1H)，11.74(s，1H)，8.11(m，2H)，7.49-7.53(m，1H)，7.46(d，2H)，7.35(m，1H)，7.23(m，1H)，7.03(m，1H)，6.93(d，2H)，6.77(d，1H)，3.82(s，1H)，3.70(s，1H)，3.56(s，1H)，3.51(s，1H)，3.17(s，1H)，2.09(s，2H)，1.76(s，1H)，1.24(m，2H). 
B94，1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ2.04-4.04(m，10H)，12.12，12.16(s，1H)，11.69，11.81(s，1H)，9.24，9.35(d，1H)，7.40-8.05(m，4H)，7.30-7.35(m，1H)，7.18-7.25(m，1H)，6.97，7.03(s，1H)，6.75-6.85(m，1H)，6.67(t，1H)，6.50(t，1H). 
B95，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.12，12.15(s， 1H)，11.66，11.79(s，1H)，9.22，9.32(d，1H)，8.30(d，1H)，8.05(d，1H)，7.18-7.54(m，5H)，6.92，6.96(s，1H)，6.68-6.72(m，2H)，2.03-3.82(d，10H). 
B96，1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ.1.93-3.65(m，10H)，12.14(s，1H)，11.71，11.83(s，1H)，9.26(d，1H)，7.42-7.95(m，5H)，7.33(d，1H)，7.22(t，1H)，7.00(s，1H)，6.75(d，1H). 
B97，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.13(s，1H)，11.69，11.81(s，1H)，9.26(s，1H)，7.41-7.52(m，3H)，7.32(d，1H)，7.23(t，1H)，7.01(s，1H)，6.76(d，1H)，5.89(s，1H)，3.68(s，2H)，3.48(s，2H)，3.31(s，4H)，3.04(s，6H)，2.11(s，3H)，2.01(t，2H). 
B98，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.13(s，1H)，11.69，11.80(s，1H)，9.23，9.33(d，1H)，7.32-7.55(m，4H)，7.19-7.26(m，1H)，6.96，7.01(s，1H)，6.77(t，1H)，6.55(t，1H)，3.98(s，2H)，3.66(s，2H)，3.62(d，2H)，2.55(s，2H)，2.00(d，2H). 
B99，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.12(s，1H)，11.69，11.81(s，1H)，9.25(s，1H)，8.18(s，1H)，8.00(s，1H)，7.71(s，1H)，7.41-7.52(m，3H)，7.33(d，1H)，7.21(t，1H)，7.02(s，1H)，6.77(d，1H)，3.90(s，2H)，3.68(s，2H)，3.57(s，2H)，3.50(s，2H)，2.04(t，2H). 
B100，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.11(s，1H)，11.70，11.82(s，1H)，9.23，9.34(d，1H)，7.30-7.53(m，4H)，7.16 7.24(m，2H)，6.97-7.07(m，2H)，6.75(d，1H)，3.93(s，2H)，3.67(s，2H)，3.54(s，2H)，3.46(s，2H)，2.38(s，3H)，2.03(t，2H). 
实施例5 
B22与B76进行N-酰化(N-acylation)/磺酰化(sufonylation)的一般步骤。将1.2当量氯化酰(acyl chloride)或氯化磺酰(sufonyl chloride)加至B23或B76与1.5当量N，N-二异丙基乙胺的二氯甲烷溶液内，室温搅拌过夜。混合物之后以碳酸氢钠清洗，将溶剂于减压下蒸发，且藉由硅胶管柱层析纯化残余物以产生化合物。 
B54，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.95，12.00(s，1H)，9.28，9.33(d，1H)，8.09(s，1H)，7.44-7.57(m，3H)，7.38(t，1H)，7.19-7.27(m，2H)，6.96(t，1H)，3.55-3.58(m，4H)，3.05-3.12(m，4H). 
B57，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.20(s，1H)，11.97，12.02(s，1H)，9.32，9.38(d，1H)，7.47-7.61(m，3H)，7.40(t，1H)，7.23-7.31(m，2H)，6.97-7.00(m，1H)，3.19-3.25(m，8H)，2.97(s，3H). 
B58，1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.7(s，1H)，9.27(s，1H)，8.92(d，1H)，7.68-7.78(m，3H)，7.52(t，1H)，7.30(s，1H)，7.20(t，1H)，3.29-3.41(m，12H). 
B88，1H-NMR(500MHz，DMS O-d6)δ(ppm)12.13，12.17(s，1H)，11.69，11.83(s，1H)，9.25，9.35(d，1H)，7.76，8.01(s，1H)，7.40-7.52(m，3H)，7.33(t，1H)，7.21(dd，1H)，6.95，6.99(s，1H)，6.74(d，1H)，3.24-3.71(m，8H)，1.86(s，2H). 
B89，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.71，11.83(s，1H)，9.24，9.34(d，1H)，7.33-8.09(m，5H)，7.18-7.22(m，1H)，6.96，7.01(s，1H)，6.58，6.75(d，1H)，3.66(m，4H)，2.42(t，2H)，2.34(t， 2H)，2.25(t，2H)，1.98(t，2H)，1.88(t，2H). 
B90，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.13，12.17(s，1H)，11.71，11.84(s，1H)，9.25，9.35(d，1H)，7.41-7.54(m，3H)，7.33(t，1H)，7.19-7.26(m，1H)，6.97，7.02(s，1H)，6.76(t，1H)，1.95-3.67(m，13H). 
B91，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.13，12.17(s，1H)，11.71，11.83(s，1H)，9.25，9.34(d，1H)，7.39-7.52(m，3H)，7.33(t，1H)，7.22(dd，1H)，6.75(d，1H)，6.67，7.01(s，1H)，1.39-3.65(m，16H). 
实施例6 
制备尿素型化合物(urea type compound)的一般步骤。将起始材料B6与1.5当量异氰酸酯(isocyanate)22混合于二氯甲烷中且使其于室温反应1天。在反应后，藉由管柱层析纯化残余物以产生目标尿素化合物。 
B55，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.21(s，1H)，11.92，11.98(2s，1H)，9.28，9.35(2d，1H)，8.60(s，1H)，7.46-7.58(m，5H)，7.39(t，1H)，7.23-7.28(m，4H)，6.99(t，1H)，6.94(t，1H)，3.65(s，4H)，3.15(s，4H). 
B118，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.25(s，1H)，12.13 & 12.11(s，1H)，9.41 & 9.36(d，1H)，9.15 & 9.11(s，1H)，8.87 & 8.76(s，1H)8.18-8.17(m，1H)，7.92 & 7.86(s，1H)，7.70-7.23(m，8H).LC-MS(m/z)498[M+1]. 
B119，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.21(s，1H)， 12.09(s，1H)，9.35(s，1H)，9.17(s，1H)，8.84(s，1H)，8.68(d，1H)，7.89(s，1H)，7.58(dd，2H)，7.49(t，2H)，7.40(d，2H)，7.28(t，1H)，7.20(d，1H). 
B120，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.09，12.20(s，1H)，12.05，12.08(s，1H)，9.32，9.37(d，1H)，8.09-9.16(m，2H)，7.87(t，1H)，7.55-7.62(m，2H)，7.46-7.52(m，1H)，7.36-7.41(m，1H)，6.80-7.30(m，3H). 
B121，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.04，12.06(s，1H)，9.31，9.36(d，1H)，8.66，8.70(s，1H)，8.60，8.63(s，1H)，7.84，7.87(s，1H)，7.54-7.61(m，2H)，7.44-7.51(m，3H)，7.38(t，1H)，7.16-7.30(m，4H)，6.96(t，1H). 
B122，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.11(s，1H)，12.20(s，1H)，9.63，9.67(s，1H)，9.32，9.36(d，1H)，9.15，9.25(s，1H)，7.81，7.87(s，1H)，7.53-7.62(m，4H)，7.49(t，1H)，7.40(t，1H)，7.28(dd，1H)，7.21(t，1H). 
B123，1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ12.02(s，1H)，9.30，9.34(d，1H)，8.62，8.74(s，1H)，7.85(s，1H)，7.64(s，1H)，7.50-7.59(m，2H)，7.46(t，1H)，7.35-7.40(m，1H)，7.20-7.28(m，2H)，7.10-7.15(m，3H)，2.62(dd，2H)，2.24(s，3H)，1.15(t，3H). 
B124，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.17(s，1H)，11.96，11.99(s，1H)，9.29，9.34(d，1H)，8.16，8.27(s，1H)，7.76(s，1H)，7.36(t，1H)，7.34-7.59(m，3H)，7.24(dd，1H)，7.06，7.12(d，1H). 
B125，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.20(s，1H)， 12.06，12.08(s，1H)，9.32，9.37(d，1H)，8.99，9.08(s，1H)，8.49(d，1H)，8.21(t，1H)，7.87(s，1H)，7.52(m，2H)，7.48(t，1H)，7.39(t，1H)，7.13-7.30(m，4H)，6.99(dd，1H). 
B126，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.05(s，1H)，9.31，9.36(d，1H)，9.30，9.32(s，1H)，9.07，9.16(s，1H)，7.84，7.89(s，1H)，7.52-7.60(m，3H)，7.47(t，1H)，7.38(t，1H)，7.15-7.31(m，4H)，6.74(t，1H). 
B127，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.04，12.06(s，1H)，9.30，9.35(d，1H)，8.91，8.93(s，1H)，8.82，8.91(s，1H)，7.83，7.87(s，1H)，7.45-7.60(m，5H)，7.38(t，1H)，7.17-7.28(m，2H)，7.11(t，2H). 
B128，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.20(s，1H)，12.07，12.08(s，1H)，9.32，9.36(d，1H)，8.94，9.04(s，1H)，8.46，8.47(s，1H)，8.15(dd，1H)，7.86(s，1H)，7.51-7.61(m，2H)，7.48(t，1H)，7.39(t，1H)，7.13-7.32(m，3H)，7.05(t，1H). 
B129，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.19(s，1H)，12.06(s，1H)，9.32(d，1H)，8.79，8.88(s，1H)，8.00(1H，s)，7.84(1H，s)，7.56(t，2H)，7.48(t，1H)，7.38(d，1H)，7.24-7.33(m，2H)，7.13-7.20(m，3H). 
B130，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.19(s，1H)，12.06(s，1H)，9.32，9.37(d，1H)，8.87(d，1H)，8.69，8.79(s，1H)，7.78-7.85(m，2H)，7.46-7.60(m，3H)，7.39(t，1H)，7.17-7.33(m，4H). 
B131，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.19(s，1H)， 12.08(s，1H)，9.32，9.36(d，1H)，9.31，9.40(s，1H)，8.01，8.03(s，2H)，7.85，7.88(s，1H)，7.56-7.68(m，4H)，7.48(t，1H)，7.39(t，1H)，7.13-7.30(m，3H). 
B132，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.20(s，1H)，12.06，12.08(s，1H)，9.32，9.37(d，1H)，8.98，9.01(s，1H)，8.69，8.79(s，1H)，8.05(s，1H)，7.83，7.89(s，1H)，7.46-7.61(m，5H)，7.39(t，1H)，7.20-7.30(m，3H). 
B133，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.20(s，1H)，12.08(s，1H)，9.32，9.37(d，1H)，9.02，9.05(s，1H)，8.69，8.79(s，1H)，7.84，7.88(s，1H)，7.58-7.69(m，6H)，7.48(t，1H)，7.39(t，1H)，7.18-7.28(m，2H). 
B134，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.02-12.20(m，1H)，8.90-9.39(m，2H)，6.52-8.18(m，12H). 
B135，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.08，12.10(s，1H)，9.49，9.58(s，1H)，9.32，9.38(d，1H)，7.88，7.91(d，1H)，7.71(d，1H)，7.52-7.61(m，2H)，7.49(t，1H)，7.40(t，1H)，7.35(dd，1H)，7.16-7.31(m，2H). 
B136，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.09(s，1H)，9.39，9.47(s，1H)，9.32，9.35(d，1H)，8.14(s，1H)，8.08(dd，1H)，7.85-7.88(m，1H)，7.71-7.75(m，3H)，7.52-7.61(m，2H)，7.48(t，1H)，7.40(t，1H)，7.13-7.30(m，2H). 
B137，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.04，12.06(s，1H)，9.31，9.36(d，1H)，9.26(d，1H)，8.18(t，2H)，7.88(d，1H)，7.51-7.61(m，2H)，7.47(t，1H)，7.39(t，1H)，7.13-7.30(m，2H，)，7.02 (d，1H)，6.891-6.954(m，2H)，3.894(s，3H). 
B138，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.04，12.06(s，1H)，9.31，9.35(d，1H)，8.62，8.65(d，2H)，7.83，7.87(s，1H)，7.54-7.61(m，2H)，7.48(t，1H)，7.39(t，1H)，7.15-7.30(m，4H)，6.95(t，1H)，6.54(d，1H)，3.74(s，3H). 
实施例7 
藉由耦合B7与胺制备酰胺衍生物的一般步骤。将B7与1.5当量2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷(2-(1H-Benzotriazole-1-yl)-1，1，3，3-tetramethyluronium hexafluorophosphate)于室温下混合于二氯甲烷中。于10分钟后，一滴滴加入3当量胺。将反应混合物在氮气下于室温搅拌过夜。将反应混合物以乙酸乙酯稀释并以碳酸钠溶液清洗，将有机层分离，以无水硫酸镁干燥，且之后于真空下蒸发。藉由快速管柱(flash column)纯化未粗产物。 
B71，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.42(d，1H)，10.10(s，1H)，9.42(d，1H)，7.73-7.82(m，3H)，7.63(t，1H)，7.52(d，1H)，7.40(t，1H)，7.30(d，1H)，3.55(t，4H)，2.94(t，4H)，2.66(s，3H). 
B72，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.39(d，2H)，8.51(s，2H)，8.24(s，1H)，7.82(d，1H)，7.59-7.67(m，3H)，7.55(d，1H)，7.50(d，1H)，7.32(t，2H)，6.69(s，1H)，3.50(t，4H)，3.29(t，4H). 
B73，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.42(s，1H)，12.28(br，1H)，10.25(d，1H)，9.43(dd，1H)，8.02(dd，1H)，7.90(t， 1H)，7.76(d，1H)，7.72(m，2H)，7.62(m，1H)，7.50(m，1H)，7.35(m，1H)，7.05(d，1H)，3.30(t，4H)，2.01(t，4H). 
B74，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.36(s，1H)，9.41(s，1H)，7.74(s，1H)，7.67-7.69(m，2H)，7.56(d，1H)，7.47(d，1H)，7.36(t，1H)，7.22(s，1H)，4.11(s，1H)，3.67(d，1H)，3.51(s，1H)，3.20(s，1H)，2.64(m，1H)，2.53(s，3H)，2.32(d，2H)，1.83(d，2H)，1.79(s，1H)，1.26(s，1H). 
B92，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.35(s，1H)，9.40(t，1H)，8.03(m，2H)，7.66(m，2H)，7.60(m，2H)，7.47(d，1H)，7.37(t，1H)，7.09(m，1H)，6.86(m，1H)，6.65(m，1H)，3.59-3.84(m，5H)，3.20(s，1H)，1.99(s，2H)，1.83(d，2H)，1.61-1.82(m，2H)，1.26(s，1H). 
实施例8 
制备咪唑并[1，2-a]吡啶(imidazo[1，2-a]pyridine)型化合物之一般步骤。 
将等当量2-胺基吡啶(2-aminopyridine)以及3-(溴乙酰)-1-氮杂薁-2-酮(3-(bromoacetyl)-1-azaazulen-2-one)加入乙醇中且加热回流1天。将溶剂于真空下蒸发，残余物用乙酸乙酯与碳酸钠溶液分配，将乙酸乙酯层分离并完成处理，然后藉由管柱层析纯化残余物以产生目标化合物。 
B9，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.84(s，1H)，9.33(d，1H)，8.67(d，1H)，8.66(s，1H)，7.64(d，1H)，7.29(t，1H)，7.27(t，1H)，7.25(t，1H)，7.13(d，1H)，7.04(t，1H)，6.92(t，1H).LC-MS (m/z)262[M+1]. 
B10，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.27，12.37(s，1H)，11.47，11.53，12.20(s，1H)，9.30，9.40(d，1H)，8.13，8.20(s，1H)，6.76-7.79(m，5H). 
B13，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.95(s，1H)，9.44(s，1H)，9.30(d，1H)，8.76(s，1H)，7.79(d，1H)，7.53(d，1H)，7.31-7.40(m，2H)，7.22(d，1H)，7.11(t，1H). 
B14，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.03(d，1H)，8.43(s，1H)，8.19(s，1H)，7.53(d，1H)，7.30-7.7.36(m，2H)，7.13(t，1H)，3.90(s，3H). 
B16，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.84(s，1H)，9.25(d，1H)，8.68(d，1H)，8.67(s，1H)，7.77(s，1H)，7.22-7.30(m，2H)，7.13(d，1H)，6.68-7.04(m，2H). 
B17，1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ11.85(s，1H)，9.26(d，1H)，9.00(s，1H)，8.65(s，1H)，7.60(d，1H)，7.23-7.37(m，3H)，7.14(d，1H)，7.04(t，1H). 
实施例9 
制备咪唑并[1，2-a]嘧啶(imidazo[1，2-a]pyrimidine)型化和物之一般步骤。将等当量3-(溴乙酰)-1-氮杂薁-2-酮与2-胺基嘧啶(2-aminopyrimidine)加入乙醇中且加热回流1天。将溶剂于真空下蒸发，残余物用乙酸乙酯与碳酸钠溶液分配，将乙酸乙酯层分离并完成处理，然后藉由管柱层析纯化残余物以产生目标化合物。 
B12，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.91(broad，1H)， 9.36(d，1H)，9.07(d，1H)，8.64(s，1H)，8.55(s，1H)，7.37(t，1H)，7.33(t，1H)，7.20(d，1H)，7.12-7.08(m，2H).LC-MS(m/z)263[M+1]. 
实施例10 
制备吲哚型(indole)化合物之一般步骤。将等当量2-(3-氟苯基)醋酸(2-(3-fluorophenyl)acetic acid)与1-氮杂薁-2-酮(1-azaazulen-2-one)加入伊顿试剂(Eaton’s reagent)(每毫穆尔反应物使用2毫升)中且加热至80度反应1天。将混合物倾倒进50ml水中且搅拌30分钟。将产物滤出以水清洗并抽吸至干。将前步产物3-(2-(3-氟苯基)乙酰)-1-氮杂薁-2-酮(3-(2-(3-fluorophenyl)acetyl)-1-azaazule-2-one)201毫克)部分溶解于浓硫酸(2ml)中，于冰浴冷却，之后加入浓硝酸(65mg)并搅拌1小时，接着加水(5ml)以稀释反应混合物。将固体产物滤出，以水与甲醇清洗之后干燥得到产物。将前步产物3-(2-(5-氟-2-硝基苯基)乙酰)-1-氮杂薁-2-酮(3-(2-(5-fluoro-2-nitrophenyl)acetyl)-1-azaazule-2-one)57毫克、氟化钾41毫克以及N-甲基哌嗪(N-methylpiperazine)109毫克溶解于3毫升DMSO中，在120度加热3小时。加水10毫升以稀释反应混合物。将固体产物滤出，以水清洗之后干燥以产生产物。将10毫克前步产物3-(2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯基)乙酰)-1-氮杂薁-2-酮(3-(2-(5-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-nitrophenyl)acetyl)-1-azaazule-2-one)溶于5毫升甲醇，于伦尼镍(Raney Nickel)存在下以2大气压 氢气进行氢化14小时。将反应混合物过滤，滤液于真空下浓缩以产生5.2毫克目标化合物3-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲哚-2-基)-1-氮杂薁-2-酮(3-(5-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-indol-2-yl)-1-azaazule-2-one)。 
B143，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.04(s，1H)，11.01(s，1H)，8.07(d，1H)，7.49(d，1H)，7.29(t，2H)，7.16(d，1H)，7.11(s，1H)，7.06(t，1H)，6.94(d，1H)，6.90(s，1H)，3.49(b，4H)，2.82(b，4H)，2.53(s，3H). 
实施例11 
为了得知本发明之氮杂薁化合物在抑制FLT-3、cKIT与KDR激酶活性的功效，根据下述步骤藉由生化DELFIA(解离增强镧系元素荧光免疫(Dissociation Enhanced Lanthanide FIA))分析处理本发明之氮杂薁化合物。分析由工业技术研究院生医所细胞工程技术组新竹县310竹东镇中兴路四段195号53馆所执行。 
根据叙述于HTScang FLT-3激酶分析套组(Cell Signaling Technology.RTM.)之流程实施FLT-3分析。分析执行于下列条件：FLT-3来源：使用具有表现含胺基尾端GST标签之人类FLT-3(Arg571-Ser993)(GenBank accession No.NM.sub.-004119)之构筑体的杆状病毒(baculovirus)表现系统产生GST激酶融合蛋白质、受质：1.5uM胃泌素(gastrin)前躯物生物素化之胜肽(biotinylated peptide)(具有Tyr87为磷酸化位)、载体：1％DMSO、预培养时间/温度：5分钟于室温、培养时间/温度：30分钟于室温、培养缓冲溶液：60mM HEPES pH 7.5，5mM MgCl2、5mM MnCl2、 3uM Na3VO4、1.25mM DTT、20uM ATP，及定量方法：DEL FIA.RTM.分析。 
本发明氮杂薁化合物对FLT-3激酶之抑制功效概括于下列表2。 
表2、氮杂薁化合物对FLT-3之激酶抑制活性 
Figure BPA00001426534600741
Figure BPA00001426534600751
Figure BPA00001426534600771
根据叙述于HTScanRTM c-KIT激酶分析套组(Cell Signaling TechnologyRTM)之流程实施c-KIT分析。分析执行于下列条件：c-KIT来源：使用具有表现含胺基尾端GST标签之人类c-KIT(Thr544-Val976)之构筑体的杆状病毒表现系统产生GST-c-KIT融合蛋白质、受质：1.5uM此生物素化之胜肽含有围绕KDR之Tyr-996的残基)、载体：1％DMSO、预培养时间/温度：5分钟于室温、培养时间/温度：30分钟于室温、培养缓冲溶液：60mM HEPES pH 7.5，5mM MgCl2、5mM MnCl2、3uM Na3VO4、1.25mM DTT、20uM ATP，及定量方法：DELFIA.RTM.分析。 
本发明氮杂薁化合物对c-KIT激酶之抑制功效概括于下列表3。 
表3、氮杂薁化合物对c-KIT之激酶抑制活性 
Figure BPA00001426534600791
根据叙述于HTScan.RTM.VEGFR-2激酶分析套组(Cell Signaling Technology.RTM.)之流程实施KDR分析。分析执行于下列条件：KDR来源：使用具有表现含胺基尾端GST标签之人类VEGFR-2(Val789-Val1356)(GenBank Accession No.NM.sub.-002253)之构筑体的杆状病毒表现系统产生GST激酶融合 蛋白质、受质：1.5uM胃泌素前躯物生物素化之胜肽(具有Tyr87为磷酸化位)、载体：1％DMSO、预培养时间/温度：5分钟于室温、培养时间/温度：30分钟于室温、培养缓冲溶液：60mM HEPES pH 7.5，5mM MgCl2、5mM MnCl2、3uM Na3VO4、1.25mM DTT、20uM ATP，及定量方法：DELFIA.RTM.与分析。 
本发明氮杂薁化合物对KDR激酶之抑制功效概括于下列表4。 
表4、氮杂薁化合物对KDR之激酶抑制活性 
Figure BPA00001426534600811
实施例12：激酶盘分析(kinase panel assays) 
藉由Invitrogen之SelectScreen 
Figure BPA00001426534600812
Kinase Profiling Services执行本发明化合物B26之激酶盘分析。1000nM之化合物B26对不同激酶显示抑制效果，产生大于50％抑制效果者概括于下列表5。 
表5、B26抗不同激酶的激酶抑制活性 
  测试激酶   ％抑制
  AMPK A1/B1/G1   88
  AMPK A2/B1/G1   70
  BLK   52
  CSF1R(FMS)   60
  FGFR1   54
  FGFR2   48
  FGFR3   62
  FGFR3 K650E   47
  FGR   69
  FLT3   95
  FLT3 D835Y   98
  FLT4(VEGFR3)   50
  KDR(VEGFR2)   64
  KIT   61
  LCK   63
  LYN A   57
  LYN B   51
  MAP4K5(KHS1)   60
  NTRK1(TRKA)   89
  NTRK2(TRKB)   84
  NTRK3(TRKC)   76
[0269] 
  PHKG1   53
  RET   81
  RET V804L   79
  RET Y791F   79
  SRC   50
  SRC N1   52
  STK4(MST1)   59
  YES1   73
实施例13：：In vitro细胞活性分析 
人类MV4-11(FLT3-ITD)细胞株得自美国组织培养保存中心(American Tissue Culture Collection)(ATCC number：CRL-9591)。该细胞株使用含有10％胎牛血清、1mmol/L丙酮酸钠以及10mmol/L HEPES(pH 7.4)的RPMI 1640养殖。将细胞生长与维持于潮湿空气中于37℃与5％二氧化碳下。 
将MV4-11细胞置于96-孔为效价盘(microtiter plate)中(每孔10,000个细胞)加入连续稀释之指示化合物。在培养期间(72小时于37℃)结束时，藉由四氮唑染剂(tetrazolium dye)，MTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基溴化噻唑(3-(4，5-dimethylthiazol-2-yl)-2，5-diphenyl tetrazolium bromide))(Promega，Madison，WI)来测定细胞存活率(cell viability)。将甲臜(formazan)结晶以DMSO溶解，且使用酵素免疫分析仪(ELISA plate reader)记录在600nm波长的吸收。IC50值系使用非线性回归(nonlinear regression)来计算，并被定义为减少50％之经处理与未 处理控制组细胞的所需浓度。 
将本发明氮杂薁化合物对于MV4-11细胞之抑制功效总结于下方表6中。 
表6、氮杂薁化合物对于MV4-11细胞的细胞抑制活性 
  化合物   对于MV4-11的IC50(uM)
  A1   ≒1
  B1   1-5
  B2   1-5
  B3   1-5
  B4   1-5
  B5   1.3003
  B6   0.9162
  B7   ＞5
  B8   ≒0.5
  B9   1-5
  B10   1-5
  B11   1-5
  B12   ＞5
  B13   ＞5
  B14   1-5
  B15   1-5
  B16   ＞5
  B17   1-5
[0276] 
  B19   1-5
  B20   1-5
  B21   0.4275
  B22   0.0429
  B23   0.0344
  B24   0.075
  B26   0.0211
  B27   0.375
  B28   0.0963
  B32   1-5
  B33   0.0542
  B34   0.1513
  B35   0.1591
  B36   0.1507
  B38   0.1185
  B39   0.0622
  B40   0.0723
  B43   1-5
  B44   0.1901
  B45   0.318
  B46   0.3142
  B47   0.3002
  B48   0.1485
  B49   0.2486
[0277] 
  B50   0.0507
  B51   0.0991
  B52   0.6351
  B54   0.0740
  B55   0.0938
  B57   0.1045
  B58   0.0672
  B59   0.1465
  B60   0.0059
  B61   0.2696
  B62   ＞5
  B63   0.4732
  B64   0.2504
  B65   0.2784
  B66   0.4656
  B67   0.0778
  B68   0.2345
  B69   0.1-0.5
  B70   ≒1
  B71   0.9567
  B72   0.05-0.1
  B73   ≒1
  B74   0.1629
  B75   ≒1
[0278] 
  B76   0.0256
  B77   0.0392
  B78   0.1-0.5
  B79   0.3458
  B80   0.7957
  B81   0.2082
  B82   0.0186
  B83   0.2274
  B85   0.1306
  B86   0.2527
  B87   0.0886
  B88   0.1444
  B89   ＞5
  B90   0.5037
  B91   0.8759
  B92   0.9099
  B93   0.1293
  B94   0.8524
  B95   0.7706
  B96   1-5
  B97   0.1-0.5
  B98   0.4183
  B99   0.5996
  B100   1-5
[0279] 
  B101   0.0397
  B102   0.1154
  B103   0.042
  B104   0.0691
  B105   0.1769
  B106   0.3153
  B108   0.0891
  B109   ≒1
  B111   0.1687
  B112   1-5
  B113   0.1-0.5
  B114   1-5
  B115   0.3063
  B118   0.0641
  B119   0.1-0.5
  B120   0.6757
  B121   0.1-0.5
  B122   ＞5
  B123   1-5
  B124   ≒5
  B125   0.6796
  B126   ＞5
  B127   ≒1
  B128   1-5
[0280] 
  B129   ＞5
  B130   1-5
  B131   1-5
  B132   0.5802
  B133   0.1-0.5
  B134   0.6705
  B135   0.6261
  B136   1-5
  B137   0.05-0.1
  B138   0.718
实施例14：In vivo活性分析 
执行建立肿瘤异种移植(xenograft)与B26之投药符合工业技术研究院实验动物照顾与使用委员会的规范。雌性BALB/c裸鼠(6至8周大)购自乐斯科生物科技股份有限公司(台湾，台北)。以每只小鼠1×107个MV4-11(FLT3-ITD)细胞皮下植入于雌性BALB/c裸鼠的右胁腹。当肿瘤尺寸为150至200mm3时起始治疗。将小鼠随机分组(一般每个群组4只小鼠为有效研究)。在接种后第16天经由口服强喂给予B26(50与150mg/kg，每日两次(bid.))与载体14天。每天评估肿瘤体积而体重每周评估两次。使用公式：0.5×[长度×(宽度)2]将肿瘤之卡尺测量转换为平均肿瘤体积。 
在以BALB/c裸鼠之MV4-11(FLT3-ITD)皮下肿瘤异种移植模型中，B26于50或150mg/kg，每日两次口服施用14天显示强而显著之以剂量依赖方式的抗肿瘤功效。B26以50或150mg/kg，每 日两次剂量投药显示所有小鼠之肿瘤完全退化分别于第9天与第7天。参见第1图，在实验中于B26处理组中没有观察到显著之体重抑制或致死。本发明化合物B26为新且强的FLT3抑制剂，伴随着有前途之抗肿瘤与抗白血病活性。 
虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然其并非用以限定本发明，任何熟习此技艺者，在不脱离本发明之精神和范围内，当可作些许之更动与润饰，因此本发明之保护范围当视后附之申请专利范围所界定者为准。 
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.一种式(I)之氮杂薁化合物
Figure FPA00001426534000011
其中
Figure FPA00001426534000012
之一为单键而另一
Figure FPA00001426534000013
为双键；
A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7与A8个别独立地为碳或氮；
A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7与A8连同连接至A1与A8的氮形成一6，5融合杂环，其具有10个π电子；
R1为O、OH、S、SR、NRR’或NR；
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12与R13个别独立地为不存在、H、卤素、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C20环烷基、C3-C20环烯基、C1-C20杂环烷基、C1-C20杂环烯基、C3-C20芳基、C1-C20杂芳基、NO2、NO、N3、SCN、CN、OCN、OR、OC(O)R、OC(S)R、OC(S)OR、OC(O)SR、OC(S)SR、OC(O)NRR’、OC(S)NRR”、ONRR’、OS(O)R、OS(O)2R、SR、SC(O)R、SC(S)R、SC(S)OR、SC(O)SR、SC(S)SR、SC(O)NRR′、SC(S)NRR’、S(O)R、S(O)2R、S(O)NRR’、S(O)2NRR’、S(O)OR、S(O)2OR、NCO、NCS、NRR’、N(R)-C(O)R’、N(R)-C(O)OR’、N(R)-C(S)R’、N(R)-C(S)OR’、N(C(O)R)-C(O)R’、N(R)-S(O)R’、N(R)-S(O)OR’、N(R)-S(O)2R’、N(R)-S(O)2OR’、N(R)-OR’、N(OR)-C(O)R’、N(OR)-C(O)OR’、N(OR)-C(S)R’、N(OR)-C(S)OR’、N(OR)-C(S)SR’、N(OR)-S(O)R’、N(OR)-S(O)OR’、N(OR)-S(O)2R’、N(OR)-S(O)2OR’、C(O)R、C(O)OR、C(O)NRR’、C(O)SR、C(S)R、C(S)OR、C(S)NRR’、C(S)SR、C(NR)-R’、C(NR)-OR’、C(NR)-NR’R”、C(NR)-SR’、C(NOR)-R’、C(NOR)-OR’、C(NOR)-NR’R”或C(NOR)-SR’；或R2与R3、R3与R4、R4与R5、R5与R6、R6与R7、R8与R9、R9与R10、R10与R11、R11与R12，或R12与R13连同被它们附着的原子为C3-C20环烷基、C3-C20环烯基、C1-C20杂环烷基、C1-C20杂环烯基、C3-C20芳基，或C1-C20杂芳基；
其中R、R’与R”个别独立地为H、卤素、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C20环烷基、C3-C20环烯基、C1-C20杂环烷基、C1-C20杂环烯基、C3-C20芳基，或C1-C20杂芳基；或R与R’、R与R”，或R’与R”连同被它们附着的原子为C1-C20杂环烷基或C1-C20杂环烯基，与
当A1、A3、A4、A5、A6、A7与A8个别为碳，A2为氮，
Figure FPA00001426534000021
为C-N，且为C＝O时，至少一个R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11与R12不为H，或
当A1、A3、A4、A5、A6、A7与A8个别为碳，A2为氮，为C＝N，
Figure FPA00001426534000024
为C-NH2，且R2为不存在时，至少一个R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11与R12不为H。
2.根据权利要求1所述的氮杂薁化合物，其中A2为氮。
3.根据权利要求1所述的氮杂薁化合物，其中A1、A3、A4、A5、A6、A7与A8为碳。
4.根据权利要求1所述的氮杂薁化合物，其中R8、R9、R10、R11与R12个别独立地为经取代之哌嗪-1-基(piperazine-1-yl)。
5.根据权利要求1所述的氮杂薁化合物，其中R8、R9、R10、R11与R12个别独立地为经取代之高哌嗪-1-基(homopiperazine-1-yl)。
6.根据权利要求1所述的氮杂薁化合物，其中R8、R9、R10、R11与R12个别独立地为经取代之哌啶-1-基(piperidine-1-yl)。
7.根据权利要求1所述的氮杂薁化合物，其中R8、R9、R10、R11与R12个别独立地为经取代之吡咯啶-1-基(pyrrolidine-1-yl)。
8.根据权利要求1所述的氮杂薁化合物，其中R8、R9、R10、R11与R12个别独立地为经取代之脲基(ureido)。
9.根据权利要求1所述的氮杂薁化合物，其中
Figure FPA00001426534000025
为C-N。
10.根据权利要求1所述的氮杂薁化合物，其中
Figure FPA00001426534000026
为C＝R1。
11.根据权利要求10所述的氮杂薁化合物，其中
Figure FPA00001426534000027
为C＝O。
12.根据权利要求1所述的氮杂薁化合物，其中该氮杂薁化合物系一择自于表A中所示之化合物或其几何异构物、镜像异构物、非镜像异构物、外消旋体、药学上可接受之盐、前躯药或溶剂合物：
Figure FPA00001426534000028
Figure FPA00001426534000031
Figure FPA00001426534000041
Figure FPA00001426534000051
Figure FPA00001426534000061
Figure FPA00001426534000071
Figure FPA00001426534000081
Figure FPA00001426534000091
Figure FPA00001426534000101
Figure FPA00001426534000111
Figure FPA00001426534000131
Figure FPA00001426534000151
Figure FPA00001426534000171
Figure FPA00001426534000181
Figure FPA00001426534000191
。
13.一种药学组合物包括治疗有效量之权利要求1的氮杂薁化合物与药学上可接受之载体。
14.根据权利要求13所述的药学组合物，其中该药学组合物系用于治疗于个体中之疾病，藉由施用该个体治疗有效量之该药学组合物。
15.根据权利要求14所述的药学组合物，其中该疾病为细胞增殖病症。
16.根据权利要求14所述的药学组合物，其中该疾病包括膀胱癌、乳癌、直肠结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、头与颈部癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌、皮肤癌、白血病、淋巴瘤、间叶来源的肿瘤(tumors of mesenchymalorigin)、中枢或周边神经系统的肿瘤、黑色素瘤、精原细胞瘤、畸型瘤(teratocarcinoma)、骨肉瘤(osteosarcoma)、甲状腺滤泡状癌(thyroid follicular cancer)或卡波西氏肉瘤(Kaposi′s sarcoma)。
17.根据权利要求14所述的药学组合物，其中该个体为哺乳动物。
18.根据权利要求14所述的药学组合物，其中该个体为人类。
19.一种抑制细胞中蛋白质激酶之活性的方法，包括施用细胞有效量之根据权利要求13所述的药学组合物。
20.根据权利要求19所述的抑制细胞中蛋白质激酶之活性的方法，其中该蛋白质激酶包括腺苷单磷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)、B淋巴酪胺酸激酶(Blymphoid tyrosine kinase，BLK)、集落刺激因子1受体(colonystimulating factor 1 receptor，CSF1R)、纤维芽细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor，FGFR)、纤维芽细胞因子受体(fibroblast factor receptor，FFR)、类fms酪胺酸激酶3(fms-liketyrosine kinase-3，FLT3)、激酶插入区域受体(kinase insert domainreceptor，KDR)、KIT、淋巴球细胞专一蛋白质酪胺酸激酶(lymphocyte cell-specific protein-tyrosine kinase，LCK)、LYN、有丝分裂原活化蛋白激酶5(mitogen activated protein kinase kinasekinase kinase 5，MAP4K5)、神经营养酪胺酸激酶(neurotrophictyrosine receptor kinase，NTRK)、磷酸化酶激酶G1(phosphorylasekinase gamma 1，PHKG1)、RET、类固醇受体共活化子(steroidreceptor coactivator，SRC)、丝胺酸/苏胺酸激酶(serine/threoninekinase，STK)或Yamaguchi肉瘤病毒致癌基因同源体1(Yamaguchisarcoma viral oncogene homolog 1，YES1)。
21.根据权利要求19所述的抑制细胞中蛋白质激酶之活性的方法，其中该细胞为癌症细胞。

Claims (21)

1.一种式(I)之氮杂薁化合物
Figure FPA00001426534500011
其中
Figure FPA00001426534500012
之一为单键而另一
Figure FPA00001426534500013
为双键；
A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7与A8个别独立地为碳或氮；
A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7与A8连同连接至A1与A8的氮形成一6，5融合杂环，其具有10个π电子；
R1为O、OR、S、SR、NH2、NHR、NRR’、NH或NR；
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12与R13个别独立地为不存在、H、卤素、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C20环烷基、C3-C20环烯基、C1-C20杂环烷基、C1-C20杂环烯基、C3-C20芳基、C1-C20杂芳基、NO2、NO、N3、SCN、CN、OCN、OR、OC(O)R、OC(S)R、OC(S)OR、OC(O)SR、OC(S)SR、OC(O)NRR’、OC(S)NRR”、ONRR’、OS(O)R、OS(O)2R、SR、SC(O)R、SC(S)R、SC(S)OR、SC(O)SR、SC(S)SR、SC(O)NRR′、SC(S)NRR’、S(O)R、S(O)2R、S(O)NRR’、S(O)2NRR’、S(O)OR、S(O)2OR、NCO、NCS、NRR’、N(R)-C(O)R’、N(R)-C(O)OR’、N(R)-C(S)R’、N(R)-C(S)OR’、N(C(O)R)-C(O)R’、N(R)-S(O)R’、N(R)-S(O)OR’、N(R)-S(O)2R’、N(R)-S(O)2OR’、N(R)-OR’、N(OR)-C(O)R’、N(OR)-C(O)OR’、N(OR)-C(S)R’、N(OR)-C(S)OR’、N(OR)-C(S)SR’、N(OR)-S(O)R’、N(OR)-S(O)OR’、N(OR)-S(O)2R’、N(OR)-S(O)2OR’、C(O)R、C(O)OR、C(O)NRR’、C(O)SR、C(S)R、C(S)OR、C(S)NRR’、C(S)SR、C(NR)-R’、C(NR)-OR’、C(NR)-NR’R”、C(NR)-SR’、C(NOR)-R’、C(NOR)-OR’、C(NOR)-NR’R”或C(NOR)-SR’；或R2与R3、R3与R4、R4与R5、R5与R6、R6与R7、R8与R9、R9与R10、R10与R11、R11与R12，或R12与R13连同被它们附着的原子为C3-C20环烷基、C3-C20环烯基、C1-C20杂环烷基、C1-C20杂环烯基、C3-C20芳基，或C1-C20杂芳基；
其中R、R’与R”个别独立地为H、卤素、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C20环烷基、C3-C20环烯基、C1-C20杂环烷基、C1-C20杂环烯基、C3-C20芳基，或C1-C20杂芳基；或R与R’、R与R”，或R’与R”连同被它们附着的原子为C1-C20杂环烷基或C1-C20杂环烯基，与
当A1、A3、A4、A5、A6、A7与A8个别为碳，A2为氮，
Figure FPA00001426534500021
为C-N，且
Figure FPA00001426534500022
为C＝O时，至少一个R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11与R12不为H，或
当A1、A3、A4、A5、A6、A7与A8个别为碳，A2为氮，
Figure FPA00001426534500023
为C＝N，
Figure FPA00001426534500024
为C-OEt、C-OBu，或C-NH2，且R2为不存在时，至少一个R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11与R12不为H。
2.根据权利要求1所述的氮杂薁化合物，其中A2为氮。
3.根据权利要求1所述的氮杂薁化合物，其中A1、A3、A4、A5、A6、A7与A8为碳。
4.根据权利要求1所述的氮杂薁化合物，其中R8、R9、R10、R11与R12个别独立地为经取代之哌嗪-1-基(piperazine-1-yl)。
5.根据权利要求1所述的氮杂薁化合物，其中R8、R9、R10、R11与R12个别独立地为经取代之高哌嗪-1-基(homopiperazine-1-yl)。
6.根据权利要求1所述的氮杂薁化合物，其中R8、R9、R10、R11与R12个别独立地为经取代之哌啶-1-基(piperidine-1-yl)。
7.根据权利要求1所述的氮杂薁化合物，其中R8、R9、R10、R11与R12个别独立地为经取代之吡咯啶-1-基(pyrrolidine-1-yl)。
8.根据权利要求1所述的氮杂薁化合物，其中R8、R9、R10、R11与R12个别独立地为经取代之脲基(ureido)。
9.根据权利要求1所述的氮杂薁化合物，其中
Figure FPA00001426534500025
为C-N。
10.根据权利要求1所述的氮杂薁化合物，其中
Figure FPA00001426534500026
为C＝R1。
11.根据权利要求10所述的氮杂薁化合物，其中
Figure FPA00001426534500027
为C＝O。
12.根据权利要求1所述的氮杂薁化合物，其中该氮杂薁化合物系一择自于表A中所示之化合物或其几何异构物、镜像异构物、非镜像异构物、外消旋体、药学上可接受之盐、前躯药或溶剂合物：
Figure FPA00001426534500031
Figure FPA00001426534500041
Figure FPA00001426534500051
Figure FPA00001426534500061
Figure FPA00001426534500071
Figure FPA00001426534500081
Figure FPA00001426534500091
Figure FPA00001426534500101
Figure FPA00001426534500131
Figure FPA00001426534500161
Figure FPA00001426534500171
Figure FPA00001426534500181
Figure FPA00001426534500191
。
13.一种药学组合物包括一治疗有效量之权利要求1的氮杂薁化合物与一药学上可接受之载体。
14.一种于一个体中治疗一疾病的方法，包括施用该个体一治疗有效量之根据权利要求13项之药学组合物。
15.根据权利要求14所述的于一个体中治疗一疾病的方法，其中该疾病为一细胞增殖病症。
16.根据权利要求14所述的于一个体中治疗一疾病的方法，其中该疾病包括膀胱癌、乳癌、直肠结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、头与颈部癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌、皮肤癌、白血病、淋巴瘤、间叶来源的肿瘤(tumorsof mesenchymal origin)、中枢或周边神经系统的肿瘤、黑色素瘤、精原细胞瘤、畸型瘤(teratocarcinoma)、骨肉瘤(osteosarcoma)、甲状腺滤泡状癌(thyroid follicular cancer)或卡波西氏肉瘤(Kaposi′ssarcoma)。
17.根据权利要求14所述的于一个体中治疗一疾病的方法，其中该个体为一哺乳动物。
18.根据权利要求14所述的于一个体中治疗一疾病的方法，其中该个体为一人类。
19.一种抑制一细胞中蛋白质激酶之活性的方法，包括施用一细胞有效量之根据权利要求13所述的药学组合物。
20.根据权利要求19所述的抑制一细胞中蛋白质激酶之活性的方法，其中该蛋白质激酶包括腺苷单磷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)、B淋巴酪氨酸激酶(Blymphoid tyrosine kinase，BLK)、集落刺激因子1受体(colonystimulating factor 1 receptor，CSF1R)、纤维芽细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor，FGFR)、纤维芽细胞因子受体(fibroblast factor receptor，FFR)、类fms酪氨酸激酶3(fms-liketyrosine kinase-3，FLT3)、激酶插入区域受体(kinase insert domainreceptor，KDR)、KIT、淋巴球细胞专一蛋白质酪氨酸激酶(lymphocyte cell-specific protein-tyrosine kinase，LCK)、LYN、有丝分裂原活化蛋白激酶5(mitogen activated protein kinase kinasekinase kinase 5，MAP4K5)、神经营养酪氨酸激酶(neurotrophictyrosine receptor kinase，NTRK)、磷酸化酶激酶G1(phosphorylasekinase gamma 1，PHKG1)、RET、类固醇受体共活化子(steroidreceptor coactivator，SRC)、丝氨酸/苏氨酸激酶(serine/threoninekinase，STK)或Yamaguchi肉瘤病毒致癌基因同源体1(Yamaguchisarcoma viral oncogene homolog 1，YES1)。
21.根据权利要求19所述的抑制一细胞中蛋白质激酶之活性的方法，其中该细胞为一癌症细胞。
CN201080010989.4A 2009-04-29 2010-04-29 氮杂薁化合物 Active CN102405217B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17388309P 2009-04-29 2009-04-29
US61/173,883 2009-04-29
PCT/CN2010/072342 WO2010124648A1 (en) 2009-04-29 2010-04-29 Azaazulene compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102405217A true CN102405217A (zh) 2012-04-04
CN102405217B CN102405217B (zh) 2014-06-11

Family

ID=43030852

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201080010989.4A Active CN102405217B (zh) 2009-04-29 2010-04-29 氮杂薁化合物

Country Status (15)

Country Link
US (1) US8492374B2 (zh)
EP (1) EP2491025B1 (zh)
JP (1) JP5538522B2 (zh)
KR (1) KR101278826B1 (zh)
CN (1) CN102405217B (zh)
AU (1) AU2010244019B2 (zh)
BR (1) BRPI1005525A2 (zh)
CA (1) CA2747420C (zh)
ES (1) ES2443870T3 (zh)
IL (1) IL213019A (zh)
MX (1) MX2011006290A (zh)
NZ (1) NZ593004A (zh)
RU (1) RU2524202C9 (zh)
TW (1) TWI410418B (zh)
WO (1) WO2010124648A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102051186A (zh) * 2009-10-28 2011-05-11 Jsr株式会社 液晶取向剂、液晶显示元件、聚酰胺酸、聚酰亚胺和化合物
CN103361082A (zh) * 2012-04-03 2013-10-23 Jsr株式会社 液晶配向剂、液晶配向膜、液晶显示元件、聚合物及化合物

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE035337T2 (en) 2010-05-20 2018-05-02 Array Biopharma Inc Macrocyclic compounds as TRK kinase inhibitors
CN102558096B (zh) * 2010-12-30 2015-01-21 达兴材料股份有限公司 芳香族二胺化合物、使用此芳香族二胺化合物制备的聚酰胺酸与聚酰亚胺以及液晶配向剂
EP2677869B1 (en) * 2011-02-25 2017-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
GB2499666A (en) * 2012-02-27 2013-08-28 Nanyang Polytechnic Mcl-1 inhibitors for the treatment of conditions associated with proliferative disorders
TWI443096B (zh) * 2012-12-18 2014-07-01 Ind Tech Res Inst ３－（５－（４－（３－氟丙基）哌嗪－１－基）苯並咪唑－２－基）－１－氮雜薁－２－酮之單水合晶型及其製備方法與藥學組成物
WO2016068099A1 (ja) * 2014-10-28 2016-05-06 塩野義製薬株式会社 Ａｍｐｋ活性化作用を有する複素環誘導体
EP3322706B1 (en) 2015-07-16 2020-11-11 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as ret kinase inhibitors
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
JOP20190077A1 (ar) 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret
JP6888101B2 (ja) 2017-01-18 2021-06-16 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド ＲＥＴキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン化合物
WO2018136663A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Array Biopharma, Inc. Ret inhibitors
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
EP3668867B1 (en) * 2017-08-18 2023-10-04 Universität Regensburg Synthesis, pharmacology and use of new and selective fms-like tyrosine kinase 3 (flt3) flt3 inhibitors
KR20200062270A (ko) * 2017-10-04 2020-06-03 셀진 코포레이션 시스-4-[2-｛[(3s,4r)-3-플루오로옥산-4-일]아미노｝-8-(2,4,6-트리클로로아닐리노)-9h-퓨린-9-일]-1-메틸시클로헥산-1-카르복스아미드의 조성물 및 이용 방법
TWI791053B (zh) 2017-10-10 2023-02-01 美商亞雷生物製藥股份有限公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物
TWI812649B (zh) 2017-10-10 2023-08-21 美商絡速藥業公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物
WO2019143991A1 (en) 2018-01-18 2019-07-25 Array Biopharma Inc. SUBSTITUTED PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS
EP3740491A1 (en) 2018-01-18 2020-11-25 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines compounds as ret kinase inhibitors
CA3087972C (en) 2018-01-18 2023-01-10 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolyl[4,3-c]pyridinecompounds as ret kinase inhibitors
US11964988B2 (en) 2018-09-10 2024-04-23 Array Biopharma Inc. Fused heterocyclic compounds as RET kinase inhibitors
DK3860998T3 (da) 2018-10-05 2024-03-25 Annapurna Bio Inc Forbindelser og sammensætninger til behandlinger af tilstande, der er forbundet med APJ-receptoraktivitet
US20220204482A1 (en) * 2019-05-10 2022-06-30 Antidote Ip Holdings, Llc Compounds and methods for treating cancer

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008150899A1 (en) * 2007-05-29 2008-12-11 Emory University Combination therapies for treatment of cancer and inflammatory diseases

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3113950A (en) 1960-05-06 1963-12-10 Sankyo Co Process for the preparation of cyclohepta [b] pyrrol-8(1h)-one derivatives
US3230234A (en) 1960-05-06 1966-01-18 Sankyo Co Process for the preparation of 2, 3-dihydro-1h-cyclohepta [b] pyrrole-2, 8-dione derivatives and products thereof
US3311641A (en) 1963-06-22 1967-03-28 Sankyo Co Hydrohalides of novel cyclohepta[b]-pyrrole derivatives and a process for preparing the same as well as intermediates and process for their preparations
US4337265A (en) 1981-08-21 1982-06-29 Ayerst, Mckenna & Harrison Inc. Cyclohepta[b]pyrrole derivatives
JPH02178263A (ja) * 1988-12-27 1990-07-11 Kaken Pharmaceut Co Ltd アザアズレン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする抗アレルギー剤および抗炎症剤
EP0376233B1 (en) 1988-12-29 1996-03-20 Seiko Instruments Inc. Driving system for a display device
USRE34198E (en) * 1989-03-10 1993-03-23 Gate Pallet Systems, Inc. Corrugated construction pallet
TR200201051T2 (tr) 1999-10-19 2002-09-23 Merck & Co., Inc. Tirosin kinaz inhibitörleri.
WO2001028993A2 (en) 1999-10-19 2001-04-26 Merck & Co. Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US6794393B1 (en) 1999-10-19 2004-09-21 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO2001057018A1 (en) 2000-02-02 2001-08-09 Abbott Laboratories Azaazulene inhibitors of p38 map kinase and tnf-alpha
ES2302106T3 (es) 2000-09-11 2008-07-01 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Procedimiento de preparacion de derivados de bencimidazol-2-il quinolina.
US7064215B2 (en) 2001-07-03 2006-06-20 Chiron Corporation Indazole benzimidazole compounds
AU2003288899B2 (en) 2002-08-23 2009-09-03 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Benzimidazole quinolinones and uses thereof
AU2004283196B2 (en) * 2003-09-17 2011-08-25 Janssen Pharmaceutica, N.V. Fused heterocyclic compounds
CA2556872C (en) 2004-02-20 2015-05-12 Chiron Corporation Modulation of inflammatory and metastatic processes
WO2006015191A2 (en) 2004-07-29 2006-02-09 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Multicyclic lonidamine analogs
MX2007014206A (es) 2005-05-13 2008-02-07 Novartis Ag Metodos para tratar cancer resistente a los farmacos.
US20100240641A1 (en) * 2006-05-26 2010-09-23 Julien Papillon Aldosterone Synthase and/or 11B-hydroxylase Inhibitors
JP4937881B2 (ja) * 2006-11-01 2012-05-23 財団法人工業技術研究院 アズレン化合物
US20100222547A1 (en) 2007-03-01 2010-09-02 Mallinckrodt Inc. Integrated Photoactive Peptides and Uses Thereof
MX2009009574A (es) 2007-03-09 2009-09-16 Novartis Ag Tratamiento de melanoma.

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008150899A1 (en) * 2007-05-29 2008-12-11 Emory University Combination therapies for treatment of cancer and inflammatory diseases

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NORIKO YAMAUCHI ET AL.: "FACILE SYNTHESIS OF (2-BENZIMIDAZOLYL)-1-AZAAZULUNES,(2-BENZOTHIAZOLYL)-1-AZAAZULENES,AND RELATED COMPOUNDS AND EVALUATION OF THEIR ANTICANCER IN VITRO ACTIVITY", 《HETEROCYCLES》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102051186A (zh) * 2009-10-28 2011-05-11 Jsr株式会社 液晶取向剂、液晶显示元件、聚酰胺酸、聚酰亚胺和化合物
CN103361082A (zh) * 2012-04-03 2013-10-23 Jsr株式会社 液晶配向剂、液晶配向膜、液晶显示元件、聚合物及化合物
CN103361082B (zh) * 2012-04-03 2016-08-03 Jsr株式会社 液晶配向剂、液晶配向膜、液晶显示元件、聚合物及化合物

Also Published As

Publication number Publication date
TWI410418B (zh) 2013-10-01
TW201038556A (en) 2010-11-01
RU2524202C9 (ru) 2015-06-10
RU2011122916A (ru) 2013-06-10
EP2491025A1 (en) 2012-08-29
KR20110098738A (ko) 2011-09-01
US20100280012A1 (en) 2010-11-04
AU2010244019A1 (en) 2010-11-04
EP2491025A4 (en) 2013-01-23
BRPI1005525A2 (pt) 2016-02-23
EP2491025B1 (en) 2013-11-27
WO2010124648A1 (en) 2010-11-04
NZ593004A (en) 2013-05-31
CN102405217B (zh) 2014-06-11
MX2011006290A (es) 2011-09-28
IL213019A0 (en) 2011-07-31
CA2747420C (en) 2013-09-10
AU2010244019B2 (en) 2012-05-10
JP5538522B2 (ja) 2014-07-02
US8492374B2 (en) 2013-07-23
RU2524202C2 (ru) 2014-07-27
KR101278826B1 (ko) 2013-06-25
JP2012524032A (ja) 2012-10-11
IL213019A (en) 2014-07-31
ES2443870T3 (es) 2014-02-20
CA2747420A1 (en) 2010-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102405217B (zh) 氮杂薁化合物
EP1973910B1 (en) Pyrrolo[3,2-c]pyridine-4-one 2-indolinone protein kinase inhibitors
CN102149713B (zh) 吡啶并吡啶酮衍生物及其制备方法和治疗用途
CN104507944B (zh) 作为fgfr抑制剂的蝶啶
KR101889565B1 (ko) 피라졸릴 퀴녹살린 키나제 억제제
JP5781934B2 (ja) チロシンキナーゼ阻害剤としての融合２環および３環ピリミジン化合物
CN117050062A (zh) Egfr抑制剂及其制备和应用
WO2016112846A1 (zh) 3-乙炔基吡唑并嘧啶衍生物及其制备方法和用途
AU2006311914A1 (en) Heterocyclic compounds as tyrosine kinase modulators
CN104045642B (zh) 含嘧啶或吡啶的稠环化合物及其作为抗肿瘤药物的应用
CN101679426A (zh) 9-(吡唑-3-基)-9H-嘌呤-2-胺和3-(吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-胺衍生物和它们治疗癌症的用途
JP4937881B2 (ja) アズレン化合物
CN108117551A (zh) 取代(1H-吡唑[3,4-b]吡啶)脲类化合物及其抗肿瘤用途
ES2371928T3 (es) Nuevos aza-heterociclos que actúan como inhibidores de la quinasa.

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant