CN111615514B - 作为ret激酶抑制剂的取代的吡唑并[4,3-c]吡啶化合物 - Google Patents

作为ret激酶抑制剂的取代的吡唑并[4,3-c]吡啶化合物 Download PDF

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Abstract

本文提供式I化合物及其互变异构体和可药用盐和溶剂合物，其中R1、R2和R3具有说明书中所给出的含义，所述化合物为RET激酶的抑制剂，可用于治疗和预防可用RET激酶抑制剂治疗的疾病，包括RET相关的疾病和病症。

Description

作为RET激酶抑制剂的取代的吡唑并[4,3-C]吡啶化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求以下美国申请序列号的优先权：2018年5月25日提交的62/676,478号、2018年5月9日提交的62/669,302号和2018年1月18日提交的62/619,051号，它们各自以全文引用的方式并入本文中。
发明背景
本公开物是涉及表现出转染期间重排(RET)激酶抑制的新化合物、包含此类化合物的药物组合物、制备此类化合物的方法，以及此类化合物用于疗法中的用途。更特别地是，其涉及用于治疗和预防可以用RET激酶抑制剂治疗的疾病的取代的吡唑并[4,3-c]吡啶化合物，所述疾病包括与RET相关的疾病和病症。
RET是属于酪氨酸激酶超家族的单跨膜受体，其为一些组织及细胞类型的正常发育、成熟及维持所必需(Mulligan,L.M.,Nature Reviews Cancer,2014,14,173-186)。RET激酶的细胞外部分含有涉及配体结合的四个钙依赖性类钙粘蛋白重复序列及RET细胞外域的正确折叠所需的近膜富含半胱氨酸的区域，而该受体的细胞质部分包括两个酪氨酸激酶亚结构域。
RET信号传导是通过胶质细胞系衍生的神经营养因子(GDNF)家族配体(GFL)的一组可溶蛋白质的结合来介导，此类蛋白质还包括神经秩蛋白(neurturin；NTRN)、青蒿琥酯(artemin；ARTN)及Persephin蛋白(PSPN)(Arighi等人,Cytokine Growth Factor Rev.,2005,16,441-67)。不同于其他受体酪氨酸激酶，RET不直接结合于GFL且需要另一种共受体：即，四种GDNF家族受体-α(GFRα)家族成员之一，其通过糖基化磷脂酰肌醇键连接至细胞表面。GFL与GFRα家族成员形成二元复合物，此类复合物又结合于RET且将其募集至称为脂质筏的富含胆固醇的膜的亚结构域，其中发生RET信号传导。
在配体-辅助受体复合物结合后，细胞内酪氨酸残基上的RET二聚化和自磷酸化募集衔接子和信号传导蛋白以刺激多个下游途径。与这些停靠位点结合的衔接蛋白导致Ras-MAPK和PI3K-Akt/mTOR信号传导途径的活化或导致募集泛素连接酶的CBL家族，所述CBL家族在RET介导的功能的RET下调中起作用。
已在不同癌症和胃肠道病症，如肠易激综合征(IBS)中证实了异常的RET表达和/或活性。
发明简述
现已发现，被取代的吡唑并[4,3-c]吡啶化合物是RET激酶的抑制剂，且可用于治疗疾病，例如增殖性疾病，例如癌症。
因此，本文提供一种式I的化合物：
Figure BDA0002589189670000021
及其互变异构体、立体异构体及可药用盐和溶剂合物，其中R1、R2及R3是如本文中所定义。
本文还提供一种药物组合物，其包含式I化合物或其可药用盐或溶剂合物以及可药用稀释剂或载体。
本文还提供一种体外或体内抑制细胞增殖的方法，该方法包括使细胞与有效量的如本文所定义的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物或其药物组合物接触。
本文还提供一种治疗需要此类治疗的患者中的RET相关疾病或病症的方法，该方法包括向该患者施用治疗有效量的如本文所定义的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物或其药物组合物。
本文还提供一种在需要此类治疗的患者中治疗癌症和/或抑制与特定癌症相关的转移的方法，该方法包括向该患者施用治疗有效量的如本文所定义的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物或其药物组合物。
本文还提供一种治疗需要此类治疗的患者中的肠易激综合征(IBS)和/或与IBS相关的疼痛的方法，该方法包括向该患者施用治疗有效量的如本文所定义的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物或其药物组合物。
还提供一种向癌症患者提供支持性护理的方法，包括预防或最小化与治疗(包括化学治疗)相关的胃肠道病症，例如腹泻，该方法包括向该患者施用治疗有效量的如本文所定义的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物或其药物组合物。
本文还提供用于疗法中的如本文所定义的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物或其药物组合物。
本文还提供用于治疗癌症和/或抑制与特定癌症相关的转移的如本文所定义的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物或其药物组合物。
本文还提供用于治疗肠易激综合征(IBS)或与IBS相关的疼痛的如本文所定义的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物或其药物组合物。
还提供用于向癌症患者提供支持性护理的如本文所定义的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物或其药物组合物，包括预防或最小化与治疗(包括化学治疗)相关的胃肠道病症，例如腹泻。
本文还提供用于抑制RET激酶活性的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。
本文还提供用于治疗RET相关疾病或病症的如本文所定义的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物或其药物组合物。
本文还提供如本文所定义的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物的用途，其是用于制备治疗癌症和/或抑制与特定癌症相关的转移的药物。
本文还提供如本文所定义的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物的用途，其是用于制备治疗肠易激综合征(IBS)或与IBS相关的疼痛的药物。
本文还提供如本文所定义的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物的用途，其是用于制备向癌症患者提供支持性护理的药物，包括预防或最小化与治疗(包括化学治疗)相关的胃肠道病症，例如腹泻。
本文还提供如本文所定义的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物的用途，其是用于制备抑制RET激酶活性的药物。
本文还提供如本文所定义的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物的用途，其是用于制备治疗RET相关疾病或病症的药物。
本文还提供用于在有需要的患者中治疗癌症的方法，该方法包括(a)确定癌症是否与RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调相关联(例如RET相关癌症)；和(b)若确定癌症与RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调相关联(例如RET相关癌症)，则向患者施用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物或其药物组合物。
本文还提供用于在有需要的患者中治疗癌症(例如RET相关癌症，例如具有一种或多种RET抑制剂抗性突变的RET相关癌症)的药物组合，其包含(a)式I化合物或其可药用盐或溶剂合物，(b)其他治疗剂，以及(c)任选的至少一种可药用载体，其中式I化合物或其可药用盐或溶剂合物以及其他治疗剂配制成用于同时、分开或依次使用以治疗癌症的单独的组合物或剂量，其中式I化合物或其可药用盐或溶剂合物以及其他治疗剂的量在治疗癌症中共同有效。本文还提供包含此类组合的药物组合物。本文还提供此类组合的用途，其是用于制备治疗癌症的药物。本文还提供包含此类组合作为同时、分开或依次使用的组合制剂的市售包装或产品；和在有需要的患者中治疗癌症的方法。
本文还提供一种逆转或预防针对抗癌药物的获得性抗性的方法，其包含向患者施用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物，该患者具有产生针对抗癌药物的获得性抗性的风险或已具有针对抗癌药物的获得性抗性。在一些实施方案中，向患者施用某剂量的抗癌药物(例如与向患者施用某个剂量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物基本上在同一时间)。
本文还提供一种延缓和/或预防个体中出现对抗癌药物具有抗性的癌症的方法，其包含在施用有效量的抗癌药物之前、期间或之后，向个体施用有效量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。
本文还提供一种治疗患有癌症的个体的方法，该个体对抗癌药物产生抗性的可能性增加，该方法包括在施用(b)有效量的抗癌药物之前、期间或之后，向个体施用(a)有效量的式I化合物。
还提供一种治疗患有RET相关癌症的个体的方法，该RET相关癌症具有一种或多种增加癌症对第一RET抑制剂的抗性的RET抑制剂抗性突变(例如以下中的一个或多个氨基酸取代：激酶结构域(例如野生型RET蛋白质中的氨基酸位置700至1012)、守门氨基酸(例如野生型RET蛋白质中的氨基酸位置804)、P环(例如野生型RET蛋白质中的氨基酸位置730-737)、X-DFG残基(例如野生型RET蛋白质中的氨基酸位置891)、ATP裂隙溶剂前缘氨基酸(例如野生型RET蛋白质中的氨基酸位置806-811)、活化环(例如野生型RET蛋白质中的氨基酸位置891-916)、C-螺旋及C-螺旋前的环(例如野生型RET蛋白质中的氨基酸位置768-788)和/或ATP结合位点(例如野生型RET蛋白质中的氨基酸位置730-733、738、756、758、804、805、807、811、881及892)(例如氨基酸位置804处的取代，例如V804M、V804L或V804E，或氨基酸位置810处的取代，例如G810S、G810R、G810C、G810A、G810V及G810D)，和/或表3及4中列举的一种或多种RET抑制剂抗性突变)，该方法包括在施用另一种抗癌药物(例如第二RET激酶抑制剂)之前、期间或之后施用式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。还参见J.Kooistra,G.K.Kanev,O.P.J.Van Linden,R.Leurs,I.J.P.De Esch和C.De Graaf,"KLIFS:Astructural kinase-ligand interaction database,"Nucleic Acids Res.,第44卷,第D1号,第D365-D371页,2016；以及O.P.J.Van Linden,A.J.Kooistra,R.Leurs,I.J.P.De Esch和C.De Graaf,"KLIFS:A knowledge-based structural database to navigate kinase-ligand interaction space,"J.Med.Chem.,第57卷,第2号,第249-277页,2014，其均以全文引用的方式并入本文中。在一些实施方案中，野生型RET蛋白质为本文中所描述的示例性野生型RET蛋白质。
还提供治疗患有RET相关癌症的个体的方法，其包括在施用另一种抗癌药物(例如第一RET激酶抑制剂或另一种激酶抑制剂)之前、期间或之后施用式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。
本文还提供一种在有需要的患者中治疗肠易激综合征(IBS)的方法，该方法包括(a)确定IBS是否与RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调相关；和(b)若确定IBS与RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调相关，则向患者施用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物或其药物组合物。
本文还提供一种用于在有需要的患者中治疗肠易激综合征(IBS)的药物组合，其包含施用(a)通式I的化合物或其可药用盐或溶剂合物，(b)其他治疗剂，以及(c)任选的至少一种可药用载体，用于同时、分开或依次用于治疗IBS，其中式I化合物或其可药用盐或溶剂合物以及其他治疗剂的量在治疗IBS中共同有效。本文还提供包含此类组合的药物组合物。本文还提供此类组合的用途，其是用于制备治疗IBS的药物。本文还提供包含此类组合作为同时、分开或依次使用的组合制剂的市售包装或产品；以及在有需要的患者中治疗IBS的方法。
本文还提供一种制备式I化合物或其可药用盐或溶剂合物的方法。
本文还提供通过如本文所定义的化合物制备方法获得的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。
除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。本文中描述方法及材料以用于本发明；还可使用本领域内已知的其他适合的方法及材料。此类材料、方法及实例仅为说明性且不意图是限制性的。本文中所提及的所有公开文本、专利申请、专利、序列、数据库条目及其他参考文献均以全文引用的方式并入。如果有冲突，将以本说明书、包含定义为准。
本发明的其他特征及优势将从以下详细说明及附图以及权利要求书中显而易见。
发明详述
本文中提供式I化合物：
Figure BDA0002589189670000061
及其互变异构体、立体异构体和可药用盐及溶剂合物，其中：
R1为具有2-3个独立地选自N、O和S的环杂原子的5元杂芳基环，其中R1任选地被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、C2-C6烯基、Cyc1、hetCyc1、Ar1、hetAr1、(C1-C6烷基)C(＝O)-、(C1-C6烷基)2-P(＝O)-及R'R”NC(＝O)-，其中R'为氢且R”为氢、C1-C6烷基或Cyc2；
Cyc1为3-6元饱和或部分不饱和环烷基环，其任选地被一个或多个独立地选自羟基、C1-C6烷基和氧代的取代基取代；
hetCyc1为4-6元饱和或部分不饱和杂环，其具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子且任选地被一个或多个独立地选自C1-C6烷基、羟基和氧代的取代基取代；
Ar1为任选地被一个或多个独立地选自C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、卤素和羟基的取代基取代的苯基；
Cyc2为任选地被羟基取代的C3-C6环烷基；
hetAr1为5-6元杂芳基环，其具有1-3个环氮原子且任选地被一个或多个独立地选自C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、卤素、羟基和苄基的取代基取代；
R2为氢、C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基-、羟基C1-C6烷基、C3-C6环烷基或(C3-C6环烷基)C1-C6烷基-；和
R3为氢、卤素、氰基或甲基。
对于本文所用的复杂化学名称，取代基通常在其所连接的基团之前命名。例如，甲氧基乙基包含具有甲氧基取代基的乙基主链。
术语“卤素”的含义是-F(在本文中有时称为“氟”或“氟代”)、-Cl、-Br及-I。
如本文中所使用，术语“C1-C6烷基”是指具有一至六个碳原子的饱和直链或支链单价烃基。实例包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、异丙基、1-丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、2-甲基-2-丙基、戊基、新戊基及己基。
如本文中所使用，术语“氟代C1-C6烷基”是指其中一至三个氢原子分别由一至三个氟原子替换的如本文中所定义的C1-C6烷基。实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基及2,2,2-三氟乙基。
如本文中所使用，术语“C2-C6烯基”是指具有二至六个碳原子的直链或支链单不饱和烃链。实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基或戊烯基。
如本文中所使用，术语“C1-C6烷氧基”是指具有一至六个碳原子的饱和直链或支链单价烷氧基，其中该基团在氧原子上。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基及叔丁氧基。
如本文中所使用，术语“(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基”是指具有一至六个碳原子的饱和直链或支链单价基团，其中一个碳原子被如本文所定义的C1-C6烷氧基取代。实例包括甲氧基甲基(CH3OCH2-)及甲氧基乙基(CH3OCH2CH2-)。
如本文中所使用，术语“羟基C1-C6烷基”分别是指其中一个碳原子被羟基取代的具有一至六个或二至六个碳原子的饱和直链或支链单价烷基。
如本文中所使用，术语“氰基-C6烷基”分别是指其中一个碳原子被一个氰基取代的具有一至六个或二至六个碳原子的饱和直链或支链单价烷基。
如本文中所使用，术语“C3-C6环烷基”是指环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
如本文中所使用，术语“(C3-C6环烷基)C1-C3烷基”是指其中一个碳原子被C3-C6环烷基环取代的如本文中所定义的C1-C3烷基。实例为环丁基甲基。
如本文中所使用，术语“氧代”的含义是以双键连接在碳原子的氧，即＝O。例如，在一个实施方案中，当涉及hetCyca时，具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子且被氧代取代的4-6元杂环可以是例如被氧代取代的吡咯烷基环(例如吡咯烷酮基环)，其可通过以下结构表示：
Figure BDA0002589189670000081
如本文中所使用，术语“化合物”意图包括所述结构的所有立体异构体、几何异构体、互变异构体及同位素。除非另外说明，否则本文中通过命名或结构鉴定为一种特定互变异构形式的化合物意图包括其他互变异构形式。
如本文中所使用，术语“互变异构体”是指其结构在原子排列方面显著不同、但以容易且快速的平衡存在的化合物，并且应当了解，本文所提供的化合物可描述为不同的互变异构体，且当化合物具有互变异构形式时，所有互变异构形式都属于本发明的范围内，且化合物的命名不排除任何互变异构体。互变异构形式的实例包括以下实例：
Figure BDA0002589189670000091
应当了解，本文所提供的某些化合物可含有一个或多个不对称中心且因此可以以异构体的混合物(例如外消旋混合物)或以对映异构纯的形式制备及分离。
在一个实施方案中，R1为噁唑基或异噁唑基环，其任选地被1-2个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、C2-C6烯基、Cyc1、hetCyc1、Ar1、hetAr1、(C1-C6烷基)C(＝O)-、(C1-C6烷基)2-P(＝O)-及R'R”NC(＝O)-，其中R'为氢且R”为氢、C1-C6烷基或Cyc2。
在一个实施方案中，R1为噁唑基环，其任选地被1-2个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、C2-C6烯基、Cyc1、hetCyc1、Ar1、hetAr1、(C1-C6烷基)C(＝O)-、(C1-C6烷基)2-P(＝O)-及R'R”NC(＝O)-，其中R'为氢且R”为氢、C1-C6烷基或Cyc2。
在一个实施方案中，R1是选自以下结构：
Figure BDA0002589189670000092
Figure BDA0002589189670000101
Figure BDA0002589189670000111
在一个实施方案中，R1为异噁唑基环，其任选地被1-2个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、Cyc1、hetCyc1、hetAr1、(C1-C6烷基)C(＝O)-、(C1-C6烷基)2-P(＝O)-及R'R”NC(＝O)-，其中R'为氢且R”为氢、C1-C6烷基或Cyc2。
在一个实施方案中，R1为
Figure BDA0002589189670000112
其中Ra及Rb独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、Cyc1、hetCyc1、hetAr1、(C1-C6烷基)C(＝O)-、(C1-C6烷基)2-P(＝O)-及R'R”NC(＝O)-，其中R'为氢且R”为氢、C1-C6烷基或Cyc2。
在一个实施方案中，Ra选自C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基-、Cyc1及hetCyc1。在一个实施方案中，Rb选自氢、卤素、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基-、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、Cyc1、hetCyc1、hetAr1、(C1-C6烷基)C(＝O)-、(C1-C6烷基)2-P(＝O)-及R'R”NC(＝O)-，其中R'为氢且R”为氢、C1-C6烷基或Cyc2。
在一个实施方案中，Ra为C1-C6烷基。
在一个实施方案中，Ra为羟基C1-C6烷基。
在一个实施方案中，Ra为Cyc1。
在一个实施方案中，Ra为hetCyc1。
在一个实施方案中，Rb为氢。
在一个实施方案中，Rb为卤素。
在一个实施方案中，Rb为C1-C6烷基。
在一个实施方案中，Rb为羟基C1-C6烷基-。
在一个实施方案中，Rb为(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-。
在一个实施方案中，Rb为Cyc1。
在一个实施方案中，Rb为hetCyc1。
在一个实施方案中，Rb为hetAr1。
在一个实施方案中，Rb为(C1-C6烷基)C(＝O)-。
在一个实施方案中，Rb为(C1-C6烷基)2-P(＝O)-。
在一个实施方案中，Rb为R'R”NC(＝O)-，其中R'为氢且R”为氢、C1-C6烷基或Cyc2。
在一个实施方案中，Ra选自C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基-、Cyc1及hetCyc1，且Rb选自氢、卤素、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基-、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、Cyc1、hetCyc1、hetAr1、(C1-C6烷基)C(＝O)-、(C1-C6烷基)2-P(＝O)-及R'R”NC(＝O)-，其中R'为氢且R”为氢、C1-C6烷基或Cyc2。
在一个实施方案中，R1是选自以下结构：
Figure BDA0002589189670000121
Figure BDA0002589189670000131
在一个实施方案中，R1为吡唑基环，其任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、C2-C6烯基、Cyc1、hetCyc1、Ar1、hetAr1、(C1-C6烷基)C(＝O)-、(C1-C6烷基)2-P(＝O)-及R'R”NC(＝O)-，其中R'为氢且R”为氢、C1-C6烷基或Cyc2。
在一个实施方案中，R1为吡唑基环，其具有以下结构：
Figure BDA0002589189670000141
其中
Rc为氢、C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、C2-C6烯基、Cyc1或Ar1；
Rd为C1-C6烷基、Cyc1或hetCyc1；和
Re为氢或C1-C6烷基。
在一个实施方案中，Rc为氢。
在一个实施方案中，Rc为C1-C6烷基。
在一个实施方案中，Rc为氟代C1-C6烷基。
在一个实施方案中，Rc为C2-C6烯基。
在一个实施方案中，Rc为Cyc1。
在一个实施方案中，Rc为Ar1。
在一个实施方案中，Rd为C1-C6烷基。
在一个实施方案中，Rd为Cyc1。
在一个实施方案中，Rd为hetCyc1。
在一个实施方案中，Re为氢。
在一个实施方案中，Re为C1-C6烷基。
在一个实施方案中，R1为吡唑基环，其具有以下结构：
Figure BDA0002589189670000142
其中
Rc为氢、C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、C2-C6烯基、Cyc1或Ar1；Rd为C1-C6烷基、Cyc1或hetCyc1；且Re为氢或C1-C6烷基。
在一个实施方案中，Rc、Re及Re独立地选自氢、Cyc1及hetCyc1。
在一个实施方案中，Rc为Cyc1，Rd为hetCyc1且Re为氢。
在一个实施方案中，R1的非限制性实例包括以下结构：
Figure BDA0002589189670000151
在一个实施方案中，R1为
Figure BDA0002589189670000152
在一个实施方案中，R1为吡唑基环，其具有以下结构：
Figure BDA0002589189670000153
其中Rd为Cyc1。
在一个实施方案中，R1为
Figure BDA0002589189670000154
在一个实施方案中，R1为噻二唑基环，其任选地被以下取代：卤素、C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、C2-C6烯基、Cyc1、hetCyc1、Ar1、hetAr1、(C1-C6烷基)C(＝O)-、(C1-C6烷基)2-P(＝O)-或R'R”NC(＝O)-，其中R'为氢且R”为氢、C1-C6烷基或Cyc2。
在一个实施方案中，R1为三唑基环，其任选地被选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、C2-C6烯基、Cyc1、hetCyc1、Ar1、hetAr1、(C1-C6烷基)C(＝O)-、(C1-C6烷基)2-P(＝O)-及R'R”NC(＝O)-，其中R'为氢或C1-C6烷基且R”为氢、C1-C6烷基或Cyc2。
在一个实施方案中，R1为任选地被选自C1-C6烷基及Cyc1的取代基取代的三唑基环。
在一个实施方案中，R1为
Figure BDA0002589189670000161
其中Rf为氢、C1-C6烷基或Cyc1。
在一个实施方案中，R1为选自以下结构的三唑基环：
Figure BDA0002589189670000162
在一个实施方案中，R1为噻二唑基环，其任选地被卤素取代。
在一个实施方案中，R1为被卤素取代的噻二唑基环。在一个实施方案中，R1为
Figure BDA0002589189670000163
在一个实施方案中，R2为氢。
在一个实施方案中，R2为C1-C6烷基。
在一个实施方案中，R2为氟代C1-C6烷基。
在一个实施方案中，R2为氰基C1-C6烷基-。
在一个实施方案中，R2为羟基C1-C6烷基。
在一个实施方案中，R2为C3-C6环烷基。
在一个实施方案中，R2为(C3-C6环烷基)C1-C6烷基-。
在一个实施方案中，R3为氢。
在一个实施方案中，R3为卤素。在一个实施方案中，R3为氟、氯或溴。
在一个实施方案中，R3为甲基。
在一个实施方案中，R3为氰基。
在一个实施方案中，式I化合物包括式I-A化合物，其中：
R1为具有2-3个独立地选自N、O和S的环杂原子的5元杂芳基环，其中R1任选地被1-2个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、Cyc1、hetCyc1、hetAr1、(C1-C6烷基)C(＝O)-、(C1-C6烷基)2-P(＝O)-及R'R”NC(＝O)-，其中R'为氢且R”为氢、C1-C6烷基或Cyc2；
Cyc1为3-6元饱和或部分不饱和环烷基环，其任选地被一个或多个独立地选自羟基和氧代的取代基取代；
hetCyc1为4-6元饱和或部分不饱和杂环，其具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子且任选地被一个或多个独立地选自C1-C6烷基、羟基和氧代的取代基取代；
Cyc2为任选地被羟基取代的C3-C6环烷基；
hetAr1为5-6元杂芳基环，其具有1-3个环氮原子且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、卤素、羟基和苄基；
R2为C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基-、氰基C1-C6烷基或C3-C6环烷基；和
R3为氢、卤素、氰基或甲基。
在式I-A的一个实施方案中，R1为异噁唑基环，其任选地被1-2个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、Cyc1、hetCyc1、hetAr1、(C1-C6烷基)C(＝O)-、(C1-C6烷基)2-P(＝O)-及R'R”NC(＝O)-，其中R'为氢且R”为氢、C1-C6烷基或Cyc2。
在式I-A的一个实施方案中，R1为
Figure BDA0002589189670000171
其中Ra及Rb独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、Cyc1、hetCyc1、hetAr1、(C1-C6烷基)C(＝O)-、(C1-C6烷基)2-P(＝O)-及R'R”NC(＝O)-，其中R'为氢且R”为氢、C1-C6烷基或Cyc2。
在式I-A的一个实施方案中，Ra选自C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基-、Cyc1及hetCyc1。
在式I-A的一个实施方案中，Rb选自氢、卤素、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基-、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、Cyc1、hetCyc1、hetAr1、(C1-C6烷基)C(＝O)-、(C1-C6烷基)2-P(＝O)-及R'R”NC(＝O)-，其中R'为氢且R”为氢、C1-C6烷基或Cyc2。
在式I-A的一个实施方案中，R1为吡唑基环，其任选地被1-2个独立地选自Cyc1及hetCyc1的基团取代。
在式I-A的一个实施方案中，R1为任选地被C1-C6烷基取代的噻二唑基环。
在式I-A的一个实施方案中，R2为C1-C6烷基。
在式I-A的一个实施方案中，R2为氟代C1-C6烷基。
在式I-A的一个实施方案中，R2为羟基C1-C6烷基。
在式I-A的一个实施方案中，R2为氰基C1-C6烷基。
在式I-A的一个实施方案中，R2为C3-C6环烷基。
式I化合物包括其可药用盐。此外，式I化合物还包括此类化合物的其他盐，其不一定为可药用盐且可用作用于制备和/或纯化式I化合物和/或分离式I化合物的对映异构体的中间体。式I化合物的可药用盐的非限制性实例包括三氟乙酸盐。
应当进一步了解，式I化合物或其盐可以溶剂合物形式分离，且相应地，任何此类溶剂合物包括于本发明的范围内。例如，式I化合物及其盐可以非溶剂化形式以及与可药用溶剂(例如水、乙醇等)所形成的溶剂化形式存在。
在一个实施方案中，式I化合物包括实施例1-79的化合物以及其立体异构体及可药用盐及溶剂合物。在一个实施方案中，实施例1-79的化合物是游离碱形式。在一个实施方案中，实施例1-79的化合物是盐形式。在一个实施方案中，实施例1-79的化合物为三氟乙酸盐。
术语“可药用”表示化合物或其盐或组合物在化学上和/或毒理学上与构成制剂的其他成分和/或用其治疗的患者相容。
本文所提供的化合物还可在构成此类化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的原子同位素。即，特别是当提及关于式I的化合物时，原子包括天然存在或合成产生的所述原子的所有同位素和同位素混合物，具有天然丰度或同位素富集形式。例如，当提及氢时，应当理解是指1H、2H、3H或其混合物；当提及碳时，应当理解是指11C、12C、13C、14C或其混合物；当提及氮时，应当理解是指13N、14N、15N或其混合物；当提及氧时，应当理解是指14O、15O、16O、17O、18O或其混合物；且当提及氟时，应当理解是指18F、19F或其混合物。本文所提供的化合物因此还包含具有一个或多个原子的一种或多种同位素的化合物以及其混合物，包括放射性化合物，其中一种或多种非放射性原子已被其放射性富集同位素中的一种取代。放射性标记化合物可用作治疗剂，例如癌症治疗剂；研究试剂，例如分析试剂；以及诊断试剂，例如体内成像剂。无论是否具有放射性，本文所提供的化合物的所有同位素变体均意图涵盖于本发明的范围内。
出于说明性目的，流程1-5显示了用于制备本文提供的化合物的一般方法以及关键中间体。关于个别反应步骤的较详细描述，参见以下实施例章节。本领域的技术人员应当了解，可以使用其它合成途径来合成本发明化合物。尽管在流程中描述了特定的起始材料和试剂且在下面进行论述，但可以容易地替换其它起始材料和试剂以提供各种衍生物和/或反应条件。另外，通过下文所描述的方法制备的许多化合物可以根据本文使用本领域的技术人员熟知的常规化学反应来进行进一步修饰。
Figure BDA0002589189670000201
流程1显示用于制备式I化合物的方法，其中R1为异噁唑环，R3为氢或Cl，Rb为氢，Ra为C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基-、Cyc1或hetCyc1且R2如式I所定义。可用烷基锂(例如正丁基锂)处理市售的化合物1，接着用2,2-二甲氧基乙酸甲酯处理以产生化合物2。化合物2可在高温下用肼处理时环化以产生化合物3。可用碱(例如无机碱，例如碳酸铯)及碘丙烷处理化合物3以产生化合物4。可通过在碱存在下用具有式R2-X的试剂处理化合物4来制备化合物5，其中R2如式I所定义且X为卤素。或者，可通过在碱存在下用具有式R2-X的试剂处理化合物6来由化合物6制备化合物5，其中R2如式I所定义且X为卤素，以产生化合物7。化合物7可使用适合的钯催化的交叉偶联反应条件，例如Suzuki偶联反应条件(例如在高温下，在二噁烷中，在无机碱(例如Pd(PPh3)4及Na2CO3)存在下，钯催化剂及任选的配体)，用具有式(a)的二氧杂硼杂环戊烷试剂处理，以产生化合物8。化合物8可用氧化剂或例如四氧化锇及4-甲基吗啉-4-氧化物(NMO)的试剂系统处理而氧化，接着用高碘酸钠处理所得邻二醇以产生化合物5。可在碱(例如乙酸钠)存在下，用羟胺盐酸盐处理化合物5，以产生化合物9。可在碱存在下用具有式RbC≡C-Ra的试剂处理化合物9，其中Rb为氢且Ra为C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基-、Cyc1或hetCyc1，以产生化合物10。可使化合物10与具有式P1-NH2的试剂反应，其中P1为氨基保护基，例如2,4-二甲氧基苄基，以产生化合物11。可在标准反应条件下脱去化合物11的氨基保护基以产生式I化合物，其中R3为氢。可通过使流程1中显示的其中R3为氢的式I化合物与N-氯琥珀酰亚胺反应来制备其中R3为氢的式I化合物。
Figure BDA0002589189670000211
流程2显示用于制备式I化合物的方法，其中R1为异噁唑环，R3为氢或Cl，Ra为C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基-、Cyc1或hetCyc1，Rb为hetAr1、Ar1、hetCyc1或Cyc1，且R2如式I所定义。可使如流程1中所示制备的化合物10与N-溴琥珀酰亚胺或N-碘琥珀酰亚胺反应以产生化合物12，其中X分别为Br或I。可使化合物12与具有式P1-NH2的试剂反应，其中P1为氨基保护基，例如2,4-二甲氧基苄基，以产生化合物13。可在标准反应条件下脱去化合物13的氨基保护基以产生化合物14。可使用适合的钯催化的交叉偶联反应条件，例如Suzuki偶联反应条件(例如在高温下，在二噁烷中，在无机碱(例如Pd(PPh3)4及Na2CO3)存在下，钯催化剂及任选的配体)，使化合物14与具有式Rb-B(OR')2的硼酸酯化合物反应，其中Rb为hetAr1、Ar1、hetCyc1或Cyc1，其中hetAr1及Ar1如式I所定义，hetCyc1如式I所定义，条件是hetCyc1为部分不饱和杂环，且Cyc1如式I所定义，条件是Cyc1为部分不饱和C3-C6环烷基环，且各R'独立地是H或(1-6C)烷基，或各R'与其所连接的原子共同形成任选地被1-4个选自(C1-C3烷基)的取代基取代的5-6元环，以产生式I化合物，其中R3为氢且其中Rb为hetAr1、Ar1、hetCyc1或Cyc1，其中hetAr1及Ar1如式I所定义，hetCyc1如式I所定义，条件是hetCyc1为部分不饱和杂环，且Cyc1如式I所定义，条件是Cyc1为部分不饱和C3-C6环烷基环。
或者，可使用适合的钯催化的交叉偶联反应条件，例如Stille偶联反应(Stillecoupling reaction)条件(例如在钯催化剂及配体(例如PdCl2[P(cy)3]2)存在下且任选地在氟化铯存在下)，使化合物14与具有式Rb-Sn(C1-C6烷基)3的化合物反应，其中Rb为hetAr1、Ar1、hetCyc1或Cyc1，其中hetAr1及Ar1如式I所定义，hetCyc1如式I所定义，条件是hetCyc1为部分不饱和杂环，且Cyc1如式I所定义，条件是Cyc1为部分不饱和C3-C6环烷基环，以产生其中R3为氢的式I化合物。
可通过使流程2中显示的其中R3为氢的式I化合物与N-氯琥珀酰亚胺反应来制备其中R3为氢的式I化合物。
式I化合物可经历其他修饰(即，与适合的试剂反应或用适合的试剂处理)以产生其他式I化合物。例如，其中hetCyc1为如式I所定义的饱和杂环或其中Cyc1为如式I所定义的饱和C3-C6环烷基环的式I化合物可分别通过使其中hetCyc1为部分不饱和杂环的式I化合物或其中Cyc1为部分不饱和C3-C6环烷基环的式I化合物经历标准的烯烃还原条件来制备。
Figure BDA0002589189670000231
流程3显示用于制备式I化合物的方法，其中R1为异噁唑环，R3为F，Ra为C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基-、Cyc1或hetCyc1，Rb为hetAr1、Ar1、hetCyc1或Cyc1且R2如式I所定义。可在碱(例如烷基锂，例如正丁基锂)存在下，使市售的化合物16与化合物17反应，其中Ra为C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基-、Cyc1或hetCyc1且R'为C1-C6烷基，以产生化合物18。化合物18可在用肼处理时环化以产生化合物19。可使化合物19与具有式P1-NH2的试剂反应，其中P1为氨基保护基，例如2,4-二甲氧基苄基，以产生化合物20。化合物20可在碱(例如碳酸铯)存在下用具有式R2-X的试剂处理时烷基化，其中R2如式I所定义且X为卤素，以产生化合物21。可在标准反应条件下脱去化合物21的氨基保护基以产生化合物22。可使化合物22与N-溴琥珀酰亚胺或N-碘琥珀酰亚胺反应以产生化合物23，其中X分别为Br或I。可使用适合的钯催化的交叉偶联反应条件，例如Suzuki偶联反应条件(例如在高温下，在二噁烷中，在无机碱(例如Pd(PPh3)4及Na2CO3)存在下，钯催化剂及任选的配体)，使化合物23与具有式Rb-B(OR')2的硼酸酯化合物(其中Rb为hetAr1、Ar1、hetCyc1或Cyc1)反应，其中Rb为hetAr1、Ar1、hetCyc1或Cyc1，其中hetAr1及Ar1如式I所定义，hetCyc1如式I所定义，条件是hetCyc1为部分不饱和杂环，且Cyc1如式I所定义，条件是Cyc1为部分不饱和C3-C6环烷基环，且各R'独立地是H或(1-6C)烷基，或各R'与其所连接的原子共同形成任选地被1-4个选自(C1-C3烷基)的取代基取代的5-6元环，以产生式I化合物，其中R3为F且其中Rb为hetAr1、Ar1、hetCyc1或Cyc1，其中hetAr1及Ar1如式I所定义，hetCyc1如式I所定义，条件是hetCyc1为部分不饱和杂环，且Cyc1如式I所定义，条件是Cyc1为部分不饱和C3-C6环烷基环。
或者，可使用适合的钯催化的交叉偶联反应条件，例如Stille偶联反应条件(例如在钯催化剂及配体(例如PdCl2[P(cy)3]2)存在下且及任选地在氟化铯存在下)，使化合物23与具有式Rb-Sn(C1-C6烷基)3的有机锡化合物(其中Rb为hetAr1、Ar1、hetCyc1或Cyc1)反应，其中Rb为hetAr1、Ar1、hetCyc1或Cyc1，其中hetAr1及Ar1如式I所定义，hetCyc1如式I所定义，条件是hetCyc1为部分不饱和杂环，且Cyc1如式I所定义，条件是Cyc1为部分不饱和C3-C6环烷基环，以产生式I化合物，其中R3为F且其中Rb为hetAr1、Ar1、hetCyc1或Cyc1，其中hetAr1及Ar1如式I所定义，hetCyc1如式I所定义，条件是hetCyc1为部分不饱和杂环，且Cyc1如式I所定义，条件是Cyc1为部分不饱和C3-C6环烷基环。
式I化合物可经历其他修饰(即，与适合的试剂反应或用适合的试剂处理)以产生其他式I化合物。例如，其中hetCyc1为如式I所定义的饱和杂环或其中Cyc1为如式I所定义的饱和C3-C6环烷基环的式I化合物可分别通过使其中hetCyc1为部分不饱和杂环的式I化合物或其中Cyc1为部分不饱和C3-C6环烷基环的式I化合物经历标准的烯烃还原条件来制备。
Figure BDA0002589189670000241
流程4显示用于制备式I化合物的方法，其中R1为异噁唑环，Ra为C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基-、Cyc1或hetCyc1，Rb为hetAr1、Ar1、hetCyc1或Cyc1且R2如式I所定义。可在碱(例如烷基锂，例如正丁基锂)存在下，使市售的化合物1与化合物17反应，其中Ra为C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基-、Cyc1或hetCyc1且R'为C1-C6烷基，以产生化合物24。化合物24可在用肼处理时环化以产生化合物25。可使化合物25与N-溴琥珀酰亚胺或N-碘琥珀酰亚胺反应以产生化合物26，其中X分别为Br或I。可使化合物26与具有式P1-NH2的试剂反应，其中P1为氨基保护基，例如2,4-二甲氧基苄基，以产生化合物27。在其中R2为C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基-、C3-C6环烷基或(C3-C6环烷基)C1-C6烷基-的实施方案中，可通过在碱(例如碳酸铯)存在下使化合物27与具有式R2-X的化合物(其中R2为C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基或C3-C6环烷基且X为卤素或三氟甲烷磺酸酯)反应来制备化合物28。在其中R2为羟基C1-C6烷基的实施方案中，可使化合物与具有式(a)的化合物反应，其中R'及R”独立地是氢或C1-C2烷基。可使用适合的钯催化的交叉偶联反应条件，例如Suzuki偶联反应条件(例如在高温下，在二噁烷中，在无机碱(例如Pd(PPh3)4及Na2CO3)存在下，钯催化剂及任选的配体)，使化合物28与具有式Rb-B(OR')2的硼酸酯化合物反应，其中Rb为hetAr1、Ar1、hetCyc1或Cyc1，其中hetAr1及Ar1如式I所定义，hetCyc1如式I所定义，条件是hetCyc1为部分不饱和杂环，且Cyc1如式I所定义，条件是Cyc1为部分不饱和C3-C6环烷基环，且各R'独立地是H或(1-6C)烷基，或各R'与其所连接的原子共同形成任选地被1-4个选自(C1-C3烷基)的取代基取代的5-6元环，以产生化合物29，其中Rb为hetAr1、Ar1、hetCyc1或Cyc1，其中hetAr1及Ar1如式I所定义，hetCyc1如式I所定义，条件是hetCyc1为部分不饱和杂环，且Cyc1如式I所定义，条件是Cyc1为部分不饱和C3-C6环烷基环。
或者，可使用适合的钯催化的交叉偶联反应条件，例如Stille偶联反应条件(例如在钯催化剂及配体(例如PdCl2[P(cy)3]2)存在下且任选地在氟化铯存在下)，使化合物29与具有式Rb-Sn(C1-C6烷基)3的有机锡化合物(其中Rb为hetAr1、Ar1、hetCyc1或Cyc1)反应，其中Rb为hetAr1、Ar1、hetCyc1或Cyc1，其中hetAr1及Ar1如式I所定义，hetCyc1如式I所定义，条件是hetCyc1为部分不饱和杂环，且Cyc1如式I所定义，条件是Cyc1为部分不饱和C3-C6环烷基环，以产生化合物29。可在标准反应条件下脱去化合物29的氨基保护基以产生式I化合物，其中Rb为hetAr1、Ar1、hetCyc1或Cyc1，其中hetAr1及Ar1如式I所定义，hetCyc1如式I所定义，条件是hetCyc1为部分不饱和杂环，且Cyc1如式I所定义，条件是Cyc1为部分不饱和C3-C6环烷基环。
式I化合物可经历其他修饰(即，与适合的试剂反应或用适合的试剂处理)以产生其他式I化合物。例如，其中hetCyc1为如式I所定义的饱和杂环的式I化合物或其中Cyc1为如式I所定义的饱和C3-C6环烷基环的式I化合物可分别通过使其中hetCyc1为部分不饱和杂环或Cyc1为部分不饱和C3-C6环烷基环的式I化合物经历标准的烯烃还原条件来制备。
Figure BDA0002589189670000261
流程5显示用于制备式I化合物的方法，其中R3为氢、Br或I，且R1及R2如式I所定义。可在碱存在下使市售的化合物30与具有式R2-X的化合物反应，其中R2如式I所定义且X为卤素，以产生化合物31。可使化合物31与具有式P1-NH2的试剂反应，其中P1为氨基保护基，例如2,4-二甲氧基苄基，以产生化合物32。可在标准反应条件下脱去化合物32的氨基保护基以产生化合物33。可使化合物33与具有式(b)的二氧杂硼杂环戊烷试剂反应，其中R1如式I所定义，以产生其中R3为氢的式I化合物。或者，可使化合物33与N-溴琥珀酰亚胺或N-碘琥珀酰亚胺反应以产生化合物34，其中X分别为Br或I。可使化合物34与具有式(b)的二氧杂硼杂环戊烷试剂反应，其中R1如式I所定义，以产生其中R3为Br或I的式I化合物。或者，可在钯催化剂及配体存在下使化合物32与双-二氧杂硼杂环戊烷反应以产生化合物35。可使化合物35与具有式R1-X的化合物反应，其中R1如式I所定义且X为卤素，以产生化合物36。可在标准反应条件下脱去化合物36的氨基保护基以产生式I化合物，其中R3为氢。
如本文中所使用，术语“氨基保护基”是指通常用于阻断或保护氨基，同时使化合物的其他官能团发生反应的基团衍生物。适用于本文中所描述的方法中的任一项的保护基的实例包括氨基甲酸酯、酰胺、烷基及芳基基团、苄基及被取代的苄基、亚胺以及多种N-杂原子衍生物，其可经脱去以再生所需氨基。氨基保护基的非限制性实例为2,4-二甲氧基苄基(DMB)、乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(“Boc”)、苄氧羰基(“CBz”)及9-芴基亚甲基氧基羰基(“Fmoc”)。这些基团及其他保护基团的其他实例见于T.W.Greene等人Greene’sProtective Groups in Organic Synthesis.New York:Wiley Interscience,2006中。
任何上述方法中所述的化合物中的氮原子可用任何方便的氮保护基保护，例如Greene及Wuts主编,“Protecting Groups in Organic Synthesis”,第2版,New York；JohnWiley&Sons,Inc.,1991中所述。氮保护基的实例包括酰基及烷氧基羰基，例如叔丁氧基羰基(BOC)、苯氧基羰基及[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基(SEM)。
羟基可用任何方便的羟基保护基保护，例如如T.W.Greene等人,Greene’sProtective Groups in Organic Synthesis.New York:Wiley Interscience,2006中所述。实例包括苄基、三苯甲基、硅烷基醚等。
因此，本文进一步提供用于制备如本文所定义的式I化合物或其可药用盐的方法，其包含：
(a)对于满足以下条件的式I化合物：其中R3为氢，R2如式I所定义且R1为
Figure BDA0002589189670000281
其中Rb为氢且Ra为C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基-、Cyc1或hetCyc1，使具有下式的化合物
Figure BDA0002589189670000282
其中Rb为氢，Ra为C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基-、Cyc1或hetCyc1且R2如式I所定义，与具有式P1-NH2的化合物反应，其中P1为氨基保护基，接着脱去P1保护基；或
(b)对于满足以下条件的式I化合物：其中R3为氯，R2如式I所定义且R1为
Figure BDA0002589189670000283
其中Rb为氢且Ra为C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基-、Cyc1或hetCyc1，使下式的化合物
Figure BDA0002589189670000284
与N-氯琥珀酰亚胺反应；或
(c)对于满足以下条件的式I化合物：其中R3为氢，R2如式I所定义且R1为
Figure BDA0002589189670000291
其中Ra为C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基-、Cyc1或hetCyc1，Rb为hetAr1、Ar1、hetCyc1或Cyc1，其中hetAr1及Ar1如式I所定义，hetCyc1如式I所定义，条件是hetCyc1为部分不饱和杂环，Cyc1如式I所定义，条件是Cyc1为部分不饱和C3-C6环烷基环，使具有下式的化合物
Figure BDA0002589189670000292
其中X为卤素，R2如式I所定义，P为氢或胺保护基且Ra为C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基-、Cyc1或hetCyc1，与具有式Rb-B(OR')2的化合物在钯催化剂及任选的配体存在下且在无机碱存在下反应，其中Rb为hetAr1、Ar1、hetCyc1或Cyc1，其中hetAr1及Ar1如式I所定义，hetCyc1如式I所定义，条件是hetCyc1为部分不饱和杂环，Cyc1如式I所定义，条件是Cyc1为部分不饱和C3-C6环烷基环，且各R'独立地是H或(1-6C)烷基，或各R'与其所连接的原子共同形成任选地被1-4个选自(C1-C3烷基)的取代基取代的5-6元环，以及当P为胺保护基时，脱去保护基；或
(d)对于满足以下条件的式I化合物：其中R3为氢，R2如式I所定义且R1为
Figure BDA0002589189670000293
其中Ra为C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基-、Cyc1或hetCyc1，Rb为hetAr1、Ar1、hetCyc1或Cyc1，其中hetAr1及Ar1如式I所定义，hetCyc1如式I所定义，条件是hetCyc1为饱和杂环，且Cyc1如式I所定义，条件是Cyc1为饱和C3-C6环烷基环，使具有下式的化合物经历烯烃还原条件
Figure BDA0002589189670000301
其中Rb为hetAr1、Ar1、hetCyc1或Cyc1，其中hetAr1及Ar1如式I所定义，hetCyc1如式I所定义，条件是hetCyc1为部分不饱和杂环，Cyc1如式I所定义，条件是Cyc1为部分不饱和C3-C6环烷基环；或
(e)对于满足以下条件的式I化合物：其中R3为氢，R2如式I所定义且R1为
Figure BDA0002589189670000302
其中Ra为C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基-、Cyc1或hetCyc1，Rb为hetAr1、Ar1、hetCyc1或Cyc1，其中hetAr1及Ar1如式I所定义，hetCyc1如式I所定义，条件是hetCyc1为部分不饱和杂环，Cyc1如式I所定义，条件是Cyc1为部分不饱和C3-C6环烷基环，使具有下式的化合物
Figure BDA0002589189670000303
其中X为卤素，R2如式I所定义，P为氢或胺保护基且Ra为C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基-、Cyc1或hetCyc1，与具有式Rb-Sn(C1-C6烷基)3的化合物在钯催化剂及配体存在下且任选地在氟化铯存在下反应，其中Rb为hetAr1、Ar1、hetCyc1或Cyc1，其中hetAr1及Ar1如式I所定义，hetCyc1如式I所定义，条件是hetCyc1为部分不饱和杂环，Cyc1如式I所定义，条件是Cyc1为部分不饱和C3-C6环烷基环；或
(f)对于满足以下条件的式I化合物：其中R3为氢或卤素且R1及R2如式I所定义，使具有下式的化合物
Figure BDA0002589189670000311
其中R3为氢或卤素且R2如式I所定义，与具有下式的二氧杂硼杂环戊烷试剂在钯催化剂及配体存在下反应
Figure BDA0002589189670000312
其中R1如式I所定义；或
(g)对于满足以下条件的式I化合物：其中R3为氢且R1及R2如式I所定义，使具有下式的化合物
Figure BDA0002589189670000313
其中P1为胺保护基且R2如式I所定义，与具有式R1-X的试剂反应，其中X为卤素且R1如式I所定义，接着脱去胺保护基；和
脱去任何可能存在的其他保护基，以及任选地制备其可药用盐。
可通过实施例A-C中描述的测定来证明测试化合物充当RET抑制剂的能力。IC50值显示于表5中。
在一些实施方案中，本文所提供的化合物表现出强效及选择性RET抑制。例如，本文所提供的化合物表现出针对野生型RET及由RET基因编码的RET激酶的纳摩尔浓度效能，该RET基因包括活化突变或RET激酶抑制剂抗性突变，包括例如KIF5B-RET融合、G810R及G810S ATP裂隙前缘突变、M918T活化突变，以及V804M、V804L及V804E守门基因突变，具有针对相关激酶的最小活性。
在一些实施方案中，本文所提供的化合物表现出针对由编码RET融合蛋白质(例如本文中所描述的RET融合蛋白质中的任一项，包括但不限于CCDC6-RET或KIF5B-RET)的RET基因编码的变异RET融合蛋白质的纳摩尔浓度效能，该RET基因包括RET激酶抑制剂抗性突变(例如本文中所描述的RET突变中的任一项，包括但不限于V804M、V804L或V804E)，使得变异RET蛋白质为由于存在RET激酶抑制剂抗性氨基酸取代或缺失而表现出RET激酶抗性的RET融合蛋白质。非限制性实例包括CCDC6-RET-V804M及KIF5B-RET-V804M。在一些实施方案中，本文所提供的化合物表现出针对由RET基因编码的变异RET蛋白质的纳摩尔浓度效能，该RET基因包括RET突变(例如本文中所描述的RET突变中的任一项，包括但不限于C634W或M918T)且包括RET激酶抑制剂抗性突变(例如本文中所描述的RET激酶抑制剂抗性突变中的任一项，包括但不限于V804M、V804L或V804E)，使得变异RET蛋白质包括由RET突变(例如RET初始突变)引起的RET取代且变异RET蛋白质由于存在RET激酶抑制剂抗性氨基酸取代或缺失而表现出RET激酶抗性。
在一些实施方案中，式I化合物或其可药用盐或溶剂合物选择性靶向RET激酶。例如，相对于另一种激酶或非激酶靶点，式I化合物或其可药用盐或溶剂合物可选择性靶向RET激酶。
在一些实施方案中，相对于另一种激酶，式I化合物或其可药用盐或溶剂合物对RET激酶表现出至少30倍选择性。例如，相对于另一种激酶，式I化合物或其可药用盐或溶剂合物对RET激酶表现出至少40倍选择性；至少50倍选择性；至少60倍选择性；至少70倍选择性；至少80倍选择性；至少90倍选择性；至少100倍选择性；至少200倍选择性；至少300倍选择性；至少400倍选择性；至少500倍选择性；至少600倍选择性；至少700倍选择性；至少800倍选择性；至少900倍选择性；或至少1000倍选择性。在一些实施方案中，在细胞测定(例如本文所提供的细胞测定)中，相对于另一种激酶检测针对RET激酶的选择性。
在一些实施方案中，相对于KDR激酶(例如VEGFR2)，本文所提供的化合物可表现出针对RET激酶的选择性。在一些实施方案中，观测到针对RET激酶的选择性超过KDR激酶，而对包括活化突变或RET激酶抑制剂抗性突变(例如守门基因突变体)的由RET基因编码的RET激酶无效能损失。在一些实施方案中，与抑制KIF5B-RET相比，选择性为KDR激酶的至少10倍(例如至少40倍选择性；至少50倍选择性；至少60倍选择性；至少70倍选择性；至少80倍选择性；至少90倍选择性；至少100倍选择性；至少150倍选择性；至少200倍选择性；至少250倍选择性；至少300倍选择性；至少350倍选择性；或至少400倍选择性)(例如，化合物对KIF5B-RET的效能大于KDR)。在一些实施方案中，对RET激酶的选择性为KDR激酶的约30倍。在一些实施方案中，对RET激酶的选择性为KDR激酶的至少100倍。在一些实施方案中，对RET激酶的选择性为KDR激酶的至少150倍。在一些实施方案中，对RET激酶的选择性为KDR激酶的至少400倍。不受任何理论束缚，应当相信强效KDR激酶抑制为靶向RET的多重激酶抑制剂(MKI)之间的共同特点且可以是使用此类化合物所观测到的剂量限制毒性的来源。
在一些实施方案中，V804M的抑制与关于野生型RET所观测到的抑制类似。例如，V804M的抑制在野生型RET的抑制的约2倍(例如约5倍、约7倍、约10倍)内(即，化合物针对野生型RET及V804M的效能类似)。在一些实施方案中，在酶测定(例如本文所提供的酶测定)中，检测到对野生型或V804M RET激酶的选择性大于另一种激酶。在一些实施方案中，本文所提供的化合物对RET突变型细胞表现出选择性细胞毒性。
在一些实施方案中，G810S和/或G810R的抑制与关于野生型RET所观测到的抑制类似。例如，G810S和/或G810R的抑制在野生型RET的抑制的约2倍(例如约5倍、约7倍、约10倍)内(例如，化合物针对野生型RET及G810S和/或G810R的效能类似)。在一些实施方案中，在酶测定(例如本文所提供的酶测定)中，检测到对野生型或G810S和/或G810R RET激酶的选择性大于另一种激酶。在一些实施方案中，本文所提供的化合物对RET突变型细胞表现出选择性细胞毒性。
在一些实施方案中，本文所提供的化合物表现出脑和/或中枢神经系统(CNS)通透性。此类化合物能够穿越血脑屏障且抑制脑和/或其他CNS结构中的RET激酶。在一些实施方案中，本文所提供的化合物能够以治疗有效量穿越血脑屏障。例如，癌症(例如RET相关癌症，例如RET相关脑或CNS癌症)患者的治疗可包括向患者施用化合物(例如口服施用)。在一些此类实施方案中，本文所提供的化合物适用于治疗原发性脑肿瘤或转移性脑肿瘤。例如，RET相关的原发性脑肿瘤或转移性脑肿瘤。
在一些实施方案中，式I化合物或其可药用盐或溶剂合物表现出高GI吸收率、低清除率及低的药物-药物相互作用潜力中的一项或多项。
式I化合物或其可药用盐或溶剂合物可用于治疗可用RET激酶抑制剂治疗的疾病及病症，例如RET相关疾病及病症，例如增殖性病症，例如癌症，包括血液癌症及实体肿瘤(例如晚期实体肿瘤和/或RET融合阳性实体肿瘤)，以及胃肠道病症，例如IBS。
如本文所用，术语“治疗”是指治疗性或缓解性措施。有利的或所需临床结果包括但不限于与疾病或病症或病状相关的症状的完全或部分缓解、疾病程度的减轻、疾病病况稳定(即不恶化)、疾病进程延迟或减缓、疾病病况(例如疾病的一种或多种症状)的改善或缓和，以及缓解(无论部分或全部)，无论是可检测或不可检测的。“治疗”还可指与如果未接受治疗的预期存活时间相比延长存活时间。
如本文所用，术语“个体(subject)”、“个体(individual)”或“患者”可互换使用，是指任何动物，包括哺乳动物，例如小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔、犬、猫、猪、牛、绵羊、马、灵长类动物及人类。在一些实施方案中，患者为人类。在一些实施方案中，个体已经历和/或表现出所治疗和/或预防的疾病或病症的至少一种症状。在一些实施方案中，个体已鉴别或诊断为患有具有RET基因、RET蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调的癌症(RET相关癌症)(例如使用管理机构批准(例如FDA批准)的测定法或试剂盒测定)。在一些实施方案中，个体具有对RET基因、RET蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调呈阳性的肿瘤(例如使用管理机构批准的测定法或试剂盒测定)。个体可以是患有对RET基因、RET蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调呈阳性的肿瘤的个体(例如使用管理机构批准(例如FDA批准)的测定或试剂盒鉴别为阳性)。个体可以是其肿瘤具有RET基因、RET蛋白质或其表达或活性或水平的失调的个体(例如使用管理机构批准(例如FDA批准)的测定法或试剂盒鉴别肿瘤具有此类失调)。在一些实施方案中，个体怀疑患有RET相关癌症。在一些实施方案中，个体的临床记录表明，该个体患有具有RET基因、RET蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调的肿瘤(且任选地，临床记录表明该个体应当用本文提供的组合物中的任一项治疗)。在一些实施方案中，患者为儿科患者。
如本文所用，术语“儿科患者”是指在诊断或治疗时，年龄小于21周岁的患者。术语“儿科”可进一步分成多个子群，包括：新生儿(自出生至生命第一个月)；婴儿(1个月至两周岁)；儿童(两周岁至12周岁)；和青少年(12周岁至21周岁(直至但不包括第二十二个生日))。Berhman RE,Kliegman R,Arvin AM,NelsonWE.NelsonTextbook of Pediatrics,第15版Philadelphia:W.B.SaundersCompany,1996；Rudolph AM等人,Rudolph’sPediatrics,第21版New York:McGraw-Hill,2002；以及Avery MD,First LR.PediatricMedicine,第2版Baltimore:Williams&Wilkins；1994。在一些实施方案中，儿科患者为出生至生命的前28天、29日龄至小于两周岁、两周岁至小于12周岁，或12周岁至21周岁(直至但不包括第二十二个生日)。在一些实施方案中，儿科患者为出生至生命的前28天、29日龄至小于1周岁、一月龄至小于四月龄、三月龄至小于七月龄、六月龄至小于1周岁、1周岁至小于2周岁、2周岁至小于3周岁、2周岁至小于7周岁、3周岁至小于5周岁、5周岁至小于10周岁、6周岁至小于13周岁、10周岁至小于15周岁，或15周岁至小于22周岁。
在某些实施方案中，式I化合物或其可药用盐或溶剂合物可用于预防如本文中所定义的疾病及病症(例如自体免疫性疾病、炎性疾病及癌症)。如本文所用，术语“预防”的含义是完全或部分预防如本文所述的疾病或病状或其症状的发作、复发或扩散。
如本文所用，术语“RET相关疾病或病症”是指与RET基因、RET激酶(本文中还称为RET激酶蛋白质)或其中任一项(例如一项或多项)的表达或活性或水平的失调(例如本文所述的RET基因、RET激酶、RET激酶结构域或其任何一个的表达或活性或水平的任何类型的失调)相关或具有该失调的疾病或病症。RET相关疾病或病症的非限制性实例包括例如癌症及胃肠道病症，例如肠易激综合征(IBS)。
如本文所用，术语“RET相关癌症”是指与RET基因、RET激酶(本文中还称为RET激酶蛋白质)或其任何一个的表达或活性或水平的失调相关或具有该失调的癌症。RET相关癌症的非限制性实例描述于本文中。
措辞“RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调”是指基因突变(例如引起包括RET激酶结构域及融合伴侣的融合蛋白质的表达的染色体易位、引起包括至少一个氨基酸缺失(相比于野生型RET蛋白质)的RET蛋白质的表达的RET基因突变、引起具有一个或多个点突变(相比于野生型RET蛋白质)的RET蛋白质的表达的RET基因突变、引起具有至少一个插入的氨基酸(相比于野生型RET蛋白质)的RET蛋白质的表达的RET基因突变、引起细胞中的RET蛋白质含量增加的基因复制，或引起细胞中的RET蛋白质含量增加的调节序列(例如启动子和/或强化子)突变、产生在RET蛋白质中具有至少一个氨基酸缺失(相比于野生型RET蛋白质)的RET蛋白质的RET mRNA的替代剪接形式，或因异常细胞信号传导和/或自分泌/旁分泌信号传导失调而引起的哺乳动物细胞中的野生型RET激酶的表达增强(例如含量增加)(例如与对照的非癌细胞相比)。作为另一实例，RET基因、RET蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调可以是编码RET蛋白质的RET基因中的突变，该RET蛋白质具有组成性活性或相比于由不包括突变的RET基因编码的蛋白质具有增加的活性。例如，RET基因、RET蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调可以是基因或染色体易位的结果，该基因或染色体易位引起含有包括功能性激酶结构域的RET的第一部分与伴侣蛋白质(即，非RET的)的第二部分的融合蛋白质的表达。在一些实例中，RET基因、RET蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调可以是一种RET基因与另一种非RET基因的基因易位的结果。融合蛋白质的非限制性实例描述于表1中。RET激酶蛋白质点突变/插入/缺失的非限制性实例描述于表2中。RET激酶蛋白质突变(例如点突变)的其他实例为RET抑制剂抗性突变。RET抑制剂抗性突变的非限制性实例描述于表3及4中。
在一些实施方案中，RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调可由RET基因的活化突变引起(参见例如引起表1中列举的任一种融合蛋白质的表达的染色体易位)。在一些实施方案中，RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调可由基因突变引起，该基因突变引起对RET激酶抑制剂和/或多重激酶抑制剂(MKI)的抑制作用具有增加的抗性的RET激酶的表达，例如与野生型RET激酶相比(参见例如表3及4中的氨基酸取代)。在一些实施方案中，RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调可由编码变异RET蛋白质(例如RET融合蛋白质或具有突变(例如初始突变)的RET蛋白质)的核酸中的突变引起，该突变引起对RET激酶抑制剂和/或多重激酶抑制剂(MKI)的抑制作用具有增加的抗性的变异RET蛋白质的表达，例如与野生型RET激酶相比(参见例如表3及4中的氨基酸取代)。表2中所显示的示例性RET激酶点突变、插入及缺失可由活化突变引起和/或可引起对RET激酶抑制剂和/或多重激酶抑制剂(MKI)的抑制作用具有增加的抗性的RET激酶的表达。
术语“活化突变”描述RET激酶基因中的突变，其引起具有增加的激酶活性的RET激酶的表达，例如与野生型RET激酶相比，例如在相同条件下分析时。例如，活化突变可引起包括RET激酶结构域及融合伴侣的融合蛋白质的表达。在另一实例中，活化突变可以是RET激酶基因的突变，其引起具有一个或多个(例如两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个)氨基酸取代的RET激酶的表达(例如本文所述的任何氨基酸取代的任何组合)，该RET激酶具有增加的激酶活性，例如与野生型RET激酶相比，例如在相同条件下分析时。在另一实例中，活化突变可以是RET激酶基因的突变，其引起具有一个或多个(例如两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个)氨基酸缺失的RET激酶的表达，例如与野生型RET激酶相比，例如在相同条件下分析时。在另一实例中，活化突变可以是RET激酶基因中的突变，其引起具有至少一个(例如至少2个、至少3个、至少4个、至少5个、至少6个、至少7个、至少8个、至少9个、至少10个、至少12个、至少14个、至少16个、至少18个或至少20个)插入氨基酸的RET激酶的表达，所述插入是与野生型RET激酶相比，例如本文中所描述的示例性野生型RET激酶，例如在相同条件下分析时。活化突变的其他实例为本领域内已知的。
术语“野生型”描述通常在不具有与参考核酸或蛋白质相关的疾病或病症的个体中发现的核酸(例如RET基因或RET mRNA、EGFR基因或EGFR mRNA、MET基因或MET mRNA、MDM2基因或MDM2 mRNA)或蛋白质(例如RET蛋白质、EGFR蛋白、MET蛋白质、MDM2蛋白质)。
术语“野生型RET”描述一种RET核酸(例如RET基因或RET mRNA)或RET蛋白质，其发现于未患有RET相关疾病(例如RET相关癌症)(且任选地还未具有增加的发生RET相关疾病的风险和/或未怀疑患有RET相关疾病)的个体中，或发现于来自未患有RET相关疾病(例如RET相关癌症)(且任选地还未具有增加的发生RET相关疾病的风险和/或未怀疑患有RET相关疾病)的个体的细胞或组织中。
术语“管理机构”指国家批准药物的医疗应用的国家机构。例如，管理机构的非限制性实例为美国食品和药物管理局(U.S.Food and Drug Administration；FDA)。
本发明提供一种治疗需要此类治疗的患者中的癌症(例如RET相关癌症)的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物或其药物组合物。例如，本文提供治疗需要此类治疗的患者中的RET相关癌症的方法，该方法包括：a)检测来自患者的样品中的RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调；和b)施用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调包括一种或多种融合蛋白质。RET基因融合蛋白质的非限制性实例描述于表1中。在一些实施方案中，融合蛋白质为KIF5B-RET。在一些实施方案中，RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调包括一种或多种RET激酶蛋白质的点突变/插入。RET激酶蛋白质点突变/插入/缺失的非限制性实例描述于表2中。在一些实施方案中，RET激酶蛋白质点突变/插入/缺失是选自M918T、M918V、C634W、V804L、V804M、G810S及G810R。在一些实施方案中，RET激酶蛋白质点突变/插入/缺失发生于RET融合蛋白质(例如表1中描述的RET基因融合蛋白质中的任一个)中。在一些实施方案中，式I化合物是选自实施例1-79或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，式I化合物是选自实施例1-10、实施例11-20、实施例21-30、实施例31-40、实施例41-50、实施例51-60、实施例61-70、实施例71-79的化合物或其可药用盐或溶剂合物。
在本文所述的方法或用途中的任一项的一些实施方案中，癌症(例如RET相关癌症)为血液癌症。在本文中所描述的方法或用途中的任一项的一些实施方案中，癌症(例如RET相关癌症)为实体肿瘤。在本文中所描述的方法或用途中的任一项的一些实施方案中，癌症(例如RET相关癌症)为肺癌(例如小细胞肺癌或非小细胞肺癌)、甲状腺癌(例如乳头状甲状腺癌、髓质甲状腺癌(例如偶发性髓质甲状腺癌或遗传性髓质甲状腺癌)、分化的甲状腺癌、复发性甲状腺癌或难治性分化甲状腺癌)、甲状腺腺癌、内分泌腺体赘瘤、肺腺癌、细支气管肺细胞癌、2A或2B类型多发性内分泌瘤(分别为MEN2A或MEN2B)、嗜铬细胞瘤、副甲状腺增生、乳腺癌、乳腺癌症、乳房癌瘤、乳房肿瘤、结肠直肠癌(例如转移性结肠直肠癌)、乳头状肾细胞癌、胃肠道粘膜的神经节瘤病、炎性肌纤维母细胞瘤或子宫颈癌。在本文中所描述的方法或用途中的任一项的一些实施方案中，癌症(例如RET相关癌症)是选自以下：急性淋巴母细胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、青少年癌症、肾上腺皮质癌、肛门癌、阑尾癌、星形细胞瘤、非典型畸胎样/横纹肌样(rhabdoid)肿瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑干神经胶质瘤、脑肿瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤、类癌、未知的原发性癌瘤、心肌肿瘤、子宫颈癌、儿童癌症、脊索瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓增生性赘瘤、局部赘瘤、赘瘤、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、皮肤血管肉瘤、胆管癌、腺管原位癌、胚胎肿瘤、子宫内膜癌、室管膜瘤、食道癌、敏感性神经胚细胞瘤、尤因肉瘤、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、肝外胆管癌、眼癌、输卵管癌、骨骼的纤维组织细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠道类癌、胃肠道间质瘤(GIST)、生殖细胞肿瘤、妊娠期滋养层疾病、神经胶质瘤、毛细胞肿瘤、毛细胞白血病、头颈癌、胸部赘瘤、头部及颈部赘瘤、CNS肿瘤、原发性CNS肿瘤、心脏癌症、肝细胞癌症、组织细胞增多病、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、眼内黑素瘤、胰岛细胞瘤、胰腺神经内分泌肿瘤、卡波西肉瘤、肾癌、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、喉癌、白血病、唇及口腔癌症、肝癌、肺癌、淋巴瘤、巨球蛋白血症、骨骼的恶性纤维组织细胞瘤、骨肉瘤、黑素瘤、梅克尔细胞癌、间皮瘤、转移性鳞状颈癌、中线癌、口腔癌、多发性内分泌瘤综合征、多发性骨髓瘤、蕈样肉芽肿、骨髓发育不良综合征、骨髓发育不良/骨髓增生性赘瘤、局部赘瘤、赘瘤、骨髓性白血病、骨髓白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增生性赘瘤、鼻腔及鼻窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、肺肿瘤、肺癌、肺赘瘤、呼吸道赘瘤、支气管癌、支气管赘瘤、口癌、口腔癌、唇癌、口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰脏癌、乳头状瘤症、副神经节瘤、副鼻窦及鼻腔癌症、副甲状腺癌症、阴茎癌、咽部癌症、嗜铬细胞瘤、垂体癌症、浆细胞肿瘤、胸膜肺母细胞瘤、怀孕相关的乳腺癌、原发性中枢神经系统淋巴瘤、原发性腹膜癌、前列腺癌、直肠癌、结肠癌、结肠赘瘤、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌症、肉瘤、塞扎莱综合征(Sezarysyndrome)、皮肤癌、施皮茨肿瘤(Spitz tumors)、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、鳞状颈癌、胃癌、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、咽喉癌、胸腺瘤及胸腺癌、甲状腺癌、肾盂及输尿管的移行细胞癌、未知的原发性癌瘤、尿道癌、子宫癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌及威尔姆斯瘤(Wilms’tumor)。
在一些实施方案中，血液癌症(例如作为RET相关癌症的血液癌症)是选自以下：白血病、淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤)、霍奇金病(还称为霍奇金淋巴瘤)及骨髓瘤，例如急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性前髓细胞性白血病(APL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)、慢性嗜中性白细胞性白血病(CNL)、急性未分化白血病(AUL)、多形性大细胞淋巴瘤(ALCL)、前淋巴细胞性白血病(PML)、青少年骨髓单核细胞性白血病(JMML)、成年人T细胞ALL、AML伴三系骨髓发育不良(AML/TMDS)、混合系白血病(MLL)、骨髓发育不良综合征(MDS)、骨髓增生病(MPD)及多发性骨髓瘤(MM)。血液癌症的其他实例包括骨髓增生病(MPD)，例如真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板减少症(ET)及特发性原发性骨髓纤维化(IMF/IPF/PMF)。在一些实施方案中，血液癌症(例如作为RET相关癌症的血液癌症)为AML或CMML。
在一些实施方案中，癌症(例如RET相关癌症)为实体肿瘤。实体肿瘤(例如作为RET相关癌症的实体肿瘤)的实例包括例如甲状腺癌(例如乳头状甲状腺癌、甲状腺髓样癌)、肺癌(例如肺腺癌、小细胞肺癌)、胰脏癌、胰管癌、乳腺癌、结肠癌、结肠直肠癌、前列腺癌、肾细胞癌、头颈肿瘤、神经母细胞瘤及黑素瘤。参见例如Nature Reviews Cancer,2014,14,173-186。
在一些实施方案中，癌症是选自以下：肺癌、乳头状甲状腺癌、髓质甲状腺癌、分化的甲状腺癌、复发性甲状腺癌、难治性分化甲状腺癌、2A或2B型多发性内分泌瘤(分别为MEN2A或MEN2B)、嗜铬细胞瘤、副甲状腺增生、乳腺癌、结肠直肠癌、乳头状肾细胞癌、胃肠道粘膜的神经节瘤病以及子宫颈癌。
在一些实施方案中，患者为人类。
式I化合物及其可药用盐和溶剂合物还可用于治疗RET相关癌症。
因此，本文还提供用于治疗诊断或鉴别为患有RET相关癌症(例如本文所公开的示例性RET相关癌症中的任一项)的患者的方法，其包含向患者施用治疗有效量的如本文中所定义的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物或其药物组合物。在一些实施方案中，式I化合物是选自实施例1-79或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，式I化合物是选自实施例1-10、实施例11-20、实施例21-30、实施例31-40、实施例41-50、实施例51-60、实施例61-70、实施例71-79的化合物或其可药用盐或溶剂合物。
RET激酶、RET基因或其任何一个(例如一个或多个)的表达或活性或水平的失调可促进肿瘤形成。例如，RET激酶、RET基因或其任何一个的表达或活性或水平的失调可以是RET激酶、RET基因或RET激酶结构域的易位、过表达、活化、扩增或突变。易位可包括引起融合蛋白质的表达的基因易位，该融合蛋白质包括RET激酶结构域及融合伴侣。例如，相比于野生型RET蛋白，融合蛋白质可以具有增加的激酶活性。在一些实施方案中，RET基因中的突变可涉及RET配体结合位点、胞外域、激酶结构域中以及涉及蛋白质:蛋白质相互作用及下游信号传导的区域中的突变。在一些实施方案中，RET基因中的突变(例如活化突变)可引起RET激酶的表达，该RET激酶具有一个或多个(例如两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个)氨基酸取代(例如激酶结构域(例如野生型RET蛋白中的氨基酸位置723至1012)、守门氨基酸(例如野生型RET蛋白中的氨基酸位置804)、P环(例如野生型RET蛋白中的氨基酸位置730-737)、DFG基序(例如野生型RET蛋白中的氨基酸位置892-894)、ATP裂隙溶剂前缘氨基酸(例如野生型RET蛋白中的氨基酸位置758、811及892)、活化环(例如野生型RET蛋白中的氨基酸位置891-916)、C螺旋及C螺旋之前的环(例如野生型RET蛋白中的氨基酸位置768-788)和/或ATP结合位点(例如野生型RET蛋白中的氨基酸位置730-733、738、756、758、804、805、807、811、881及892)中的一个或多个氨基酸取代)。在一些实施方案中，突变可以是RET基因的基因扩增。在一些实施方案中，RET基因中的突变(例如活化突变)可引起RET激酶或RET受体的表达，该RET激酶或RET受体与野生型RET蛋白质相比缺少至少一个氨基酸(例如至少2个、至少3个、至少4个、至少5个、至少6个、至少7个、至少8个、至少9个、至少10个、至少12个、至少14个、至少16个、至少18个、至少20个、至少25个、至少30个、至少35个、至少40个、至少45个或至少50个氨基酸)。在一些实施方案中，RET激酶的失调可以是哺乳动物细胞中的野生型RET激酶的表达增加(例如含量增加)，其原因为细胞信号传导异常和/或自分泌/旁分泌信号传导的失调(例如与对照的非癌细胞相比)。在一些实施方案中，RET基因中的突变(例如活化突变)可引起RET激酶或RET受体的表达，该RET激酶或RET受体与野生型RET蛋白质相比具有至少一个插入氨基酸(例如至少2个、至少3个、至少4个、至少5个、至少6个、至少7个、至少8个、至少9个、至少10个、至少12个、至少14个、至少16个、至少18个、至少20个、至少25个、至少30个、至少35个、至少40个、至少45个或至少50个氨基酸)。在一些实施方案中，RET激酶的失调可以是哺乳动物细胞中的野生型RET激酶的表达增加(例如含量增加)，其原因为细胞信号传导异常和/或自分泌/旁分泌信号传导的失调(例如与对照的非癌细胞相比)。其他失调可包括RET mRNA剪接变体。在一些实施方案中，野生型RET蛋白质为本文中所描述的示例性野生型RET蛋白质。
在一些实施方案中，RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调包括野生型RET激酶的过表达(例如引起自分泌活化)。在一些实施方案中，RET基因、RET激酶蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调包括染色体区段中的过表达、活化、扩增或突变，该染色体区段包含RET基因或其一部分，包括例如激酶结构域部分，或能够表现出激酶活性的部分。
在一些实施方案中，RET基因、RET激酶蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调包括一种或多种染色体易位或倒位，从而引起RET基因融合。在一些实施方案中，RET基因、RET激酶蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调为基因易位的结果，其中表达的蛋白质为含有来自非RET的伴侣蛋白质的残基的融合蛋白质，且包括最小的功能性RET激酶结构域。
RET融合蛋白质的非限制性实例显示于表1中。
表1.示例性的RET融合伴侣及癌症
Figure BDA0002589189670000431
Figure BDA0002589189670000441
Figure BDA0002589189670000451
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在一些实施方案中，RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调包括RET激酶中的一种或多种缺失(例如位置4处的氨基酸的缺失)、插入或点突变。在一些实施方案中，RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调包括来自RET激酶的一个或多个残基的缺失，从而引起RET激酶结构域的组成性活性。
在一些实施方案中，RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调包括RET基因中的至少一种点突变，其引起产生与野生型RET激酶相比具有一种或多种氨基酸取代、插入或缺失的RET激酶(参见例如表2中所列的点突变)。在一些实施方案中，RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调包括RET基因中的至少一种点突变，其引起产生具有表2中的氨基酸取代、插入或缺失中的一项或多项的RET激酶。在一些实施方案中，RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调包括RET基因中的至少一种点突变，其引起产生具有D898-E901缺失的RET激酶。在一些实施方案中，RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调包括RET基因中的至少一种点突变，其引起产生在细胞外半胱氨酸(例如C618、C620或C630)中具有突变(例如C618Y、C620R或C630R)的RET激酶。
表2.RET激酶蛋白氨基酸取代/插入/缺失A
Figure BDA0002589189670000491
Figure BDA0002589189670000501
Figure BDA0002589189670000511
Figure BDA0002589189670000521
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Figure BDA0002589189670000541
Figure BDA0002589189670000551
Figure BDA0002589189670000561
A所示RET激酶突变可以是活化突变和/或赋予RET激酶例如与野生型RET激酶相比而增加的针对RET激酶抑制剂和/或多重激酶抑制剂(MKI)的抗性。
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在一些实施方案中，RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调包括RET mRNA中的剪接变异，其产生表达的蛋白质，该蛋白质为具有至少一个残基缺失(与野生型RET激酶相比)的RET的替代剪接变体，从而产生RET激酶结构域的组成性活性。
如本文所定义的“RET激酶抑制剂”包括表现出RET抑制活性的任何化合物。在一些实施方案中，RET激酶抑制剂对RET激酶具有选择性。示例性RET激酶抑制剂可表现出小于约1000nM、小于约500nM、小于约200nM、小于约100nM、小于约50nM、小于约25nM、小于约10nM或小于约1nM的针对RET激酶的抑制活性(IC50)，如本文所描述的测定中所检测。在一些实施方案中，RET激酶抑制剂可表现出小于约25nM、小于约10nM、小于约5nM或小于约1nM的针对RET激酶的抑制活性(IC50)，如本文所提供的测定所检测。
如本文中所使用，“第一RET激酶抑制剂”或“第一RET抑制剂”为如本文所定义的RET激酶抑制剂，但其不包括如本文所定义的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。如本文中所使用，“第二RET激酶抑制剂”或“第二RET抑制剂”为如本文所定义的RET激酶抑制剂，但其不包括如本文所定义的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。当第一和第二RET抑制剂均存在于本文提供的方法中时，该第一和第二RET激酶抑制剂不相同。
在一些实施方案中，RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调包括RET基因中的至少一个点突变，其引起产生在RET基因中具有一种或多种氨基酸取代或插入或缺失的RET激酶，其引起产生与野生型RET激酶相比具有一个或多个氨基酸插入或移除的RET激酶。在一些情况下，与野生型RET激酶或不包括相同突变的RET激酶相比，所得RET激酶对一种或多种第一RET激酶抑制剂抑制其磷酸转移酶活性的抗性更高。任选地，此类突变不降低具有RET激酶的癌细胞或肿瘤对用式I化合物或其可药用盐或溶剂合物进行的治疗的敏感性(例如与不包括特定RET抑制剂抗性突变的癌细胞或肿瘤相比)。在此类实施方案中，相比于野生型RET激酶或在第一RET激酶抑制剂存在下不具有相同突变的RET激酶，当在相同第一RET激酶抑制剂存在下时，RET抑制剂抗性突变可产生具有以下中的一项或多项的RET激酶：对于ATP而言，增加的Vmax、降低的Km，且对于第一RET激酶抑制剂而言，增加的KD。
在其他实施方案中，RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调包括RET基因中的至少一个点突变，其引起产生与野生型RET激酶相比具有一种或多种氨基酸取代的RET激酶，且该RET激酶相比于野生型RET激酶或不包括相同突变的RET激酶具有增加的对式I化合物或其可药用盐或溶剂合物的抗性。在此类实施方案中，相比于野生型RET激酶或在式I化合物或其可药用盐或溶剂合物存在下不具有相同突变的RET激酶，RET抑制剂抗性突变可产生在相同式I化合物或其可药用盐或溶剂合物存在下具有以下中的一项或多项的RET激酶：增加的Vmax、降低的Km及降低的KD。
RET抑制剂抗性突变的实例可包括例如RET激酶的三级结构中的ATP结合位点中及附近的点突变、插入或缺失(例如野生型RET激酶(例如本文所述的示例性野生型RET激酶)的氨基酸位置730-733、738、756、758、804、805、807、810、811、881及892)，包括但不限于守门残基(例如野生型RET激酶中的氨基酸位置804)、P环残基(例如野生型RET激酶中的氨基酸位置730-737)、DFG基序中或附近的残基(例如野生型RET激酶中的氨基酸位置888-898)及ATP裂隙溶剂前缘氨基酸残基(例如野生型RET激酶的氨基酸位置758、811及892)。这些突变类型的其他实例包括可影响酶活性和/或药物结合的残基中的变化，此类残基包括但不限于活化环中的残基(例如野生型RET激酶的氨基酸位置891-916)、活化环附近或与其相互作用的残基、促进活性或非活性酶构象的残基、包括C-螺旋之前及C-螺旋的中的环中的突变、缺失及插入的变化(例如野生型RET蛋白质中的氨基酸位置768-788)。在一些实施方案中，野生型RET蛋白质为本文中所描述的示例性野生型RET激酶。可改变(且为RET抑制剂抗性突变)的特异性残基或残基区域包括但不限于表3中列举的残基或残基区域，其中基于人类野生型RET蛋白质序列(例如SEQ ID NO:1)进行编号。如本领域技术人员可了解，可通过比对参考蛋白质序列与SEQ ID NO:1(例如使用软件程序，例如ClustalW2)来测定对应于SEQ ID NO:1中的特异性氨基酸位置的参考蛋白质序列中的氨基酸位置。RET抑制剂抗性突变位置的其他实例显示于表4中。这些残基的变化可包括单个或多个氨基酸变化、序列内的插入或侧接序列以及序列内的缺失或侧接序列。还参见J.Kooistra,G.K.Kanev,O.P.J.VanLinden,R.Leurs,I.J.P.De Esch及C.De Graaf,“KLIFS:A structural kinase-ligandinteraction database,”Nucleic Acids Res.,第44卷,第D1号,第D365-D371页,2016，其以全文引用的方式并入本文中。
成熟的人类RET蛋白质的示例性序列(SEQ ID NO:1)
Figure BDA0002589189670000631
在一些实施方案中，RET抑制剂抗性突变可包括MET基因、MET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调。
在一些实施方案中，式I化合物及可药用盐及溶剂合物可用于通过与现有药物治疗(例如其他RET激酶抑制剂；例如第一和/或第二RET激酶抑制剂)组合或作为其后续或额外(例如跟踪)的疗法给药来治疗发展具有RET抑制剂抗性突变(例如引起对第一RET抑制剂的抗性增加，例如在氨基酸位置804处的取代，例如V804M、V804L或V804E；在氨基酸位置810处的取代，例如G810S、G810R、G810C、G810A、G810V及G810D；和/或一种或多种表3及4中列举的RET抑制剂抗性突变)的癌症的患者。示例性的第一及第二RET激酶抑制剂描述于本文中。在一些实施方案中，第一或第二RET激酶抑制剂可选自以下：卡博替尼(cabozantinib)、凡德他尼(vandetanib)、艾乐替尼(alectinib)、阿帕替尼(apatinib)、斯特替尼(sitravatinib)、索拉非尼(sorafenib)、乐伐替尼(lenvatinib)、普纳替尼(ponatinib)、多韦替尼(dovitinib)、舒尼替尼(sunitinib)、弗雷替尼(foretinib)、DS-5010、LOXO-292、BLU667和BLU6864。
在一些实施方案中，式I化合物或其可药用盐及溶剂合物可用于治疗已鉴别为具有一种或多种RET抑制剂抗性突变(其引起对第一或第二RET抑制剂的抗性增加，例如在氨基酸位置804处的取代，例如V804M、V804L或V804E，在氨基酸位置810处的取代，例如G810S、G810R、G810C、G810A、G810V及G810D)的癌症。在一些实施方案中，所述一种或多种RET抑制剂抗性突变发生于编码RET融合蛋白质(例如表1中所述的任一种RET基因融合蛋白质)的核酸序列中，从而产生表现出RET激酶抑制剂抗性的RET融合蛋白质。在一些实施方案中，所述一种或多种RET抑制剂抗性突变发生于编码突变型RET蛋白质(例如具有表2所述的任一种突变的突变型RET蛋白质)的核酸序列中，从而产生表现出RET激酶抗性的突变型RET蛋白质。RET抑制剂抗性突变的非限制性实例列举于表3和表4中。
表3.RET抑制剂抗性突变
Figure BDA0002589189670000641
Figure BDA0002589189670000651
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表4.RET抑制剂抗性突变的其他示例性氨基酸位置
Figure BDA0002589189670000661
Figure BDA0002589189670000671
首次在乳头状甲状腺癌(PTC)中描述RET的致癌作用(Grieco等人,Cell,1990,60,557-63)，该癌是由滤泡甲状腺细胞引起且为最常见的甲状腺恶性疾病。约20-30％的PTC具有使启动子及组成性表达的不相关基因的5’部分与RET酪氨酸激酶结构域连接的体细胞染色体重排(易位或倒位)(Greco等人,Q.J.Nucl.Med.Mol.Imaging,2009,53,440-54)，因此驱动其在甲状腺细胞中的异位表达。由此类重排产生的融合蛋白质称为“RET/PTC”蛋白质。例如，RET/PTC 1为CCDD6与RET之间的融合体，该融合体通常发现于乳头状甲状腺癌中。类似地，RET/PTC3及RET/PTC4均为ELE1与RET的融合体，其通常发现于乳头状甲状腺癌中，但产生RET/PTC3及RET/PTC4的融合事件导致具有不同分子量的不同蛋白质(参见例如Fugazzola等人,Oncogene,13(5):1093-7,1996)。与PTC相关的一些RET融合体并不称为“RET/PTC”，而称为融合蛋白质本身。例如，RET与ELKS及PCM1之间的融合体发现于PTC中，但此类融合蛋白质称为ELKS-RET及PCM1-RET(参见例如Romei及Elisei,Front.Endocrinol.(Lausanne),3:54,doi:10.3389/fendo.2012.00054,2012)。RET-PTC重排在PTC致病机制中的作用已在转基因小鼠中得到证实(Santoro等人,Oncogene,1996,12,1821-6)。迄今为止，已经从PTC及其他癌症类型鉴别多种融合伴侣，其均提供诱导非配体依赖性RET二聚化及组成性酶活性的蛋白质/蛋白质相互相用结构域(参见例如表1)。最近，已经在约2％肺腺癌患者中鉴别出其中RET基因定位的染色体10中的10.6Mb臂间倒位，从而产生嵌合基因KIF5B-RET的不同变体(Ju等人,Genome Res.,2012,22,436-45；Kohno等人,2012,Nature Med.,18,375-7；Takeuchi等人,Nature Med.,2012,18,378-81；Lipson等人,2012,Nature Med.,18,382-4)。融合转录物被大量表达且全部所得嵌合蛋白质均含有介导均二聚化的KIF5B的卷曲螺旋区域的N端部分，以及整个RET激酶结构域。RET阳性患者均不具有其他已知的致癌变异(例如EGFR或K-Ras突变、ALK易位)，从而支持KIF5B-RET融合体可以是肺腺癌的驱动突变的可能性。KIF5B-RET的致癌潜在性已通过将融合基因转染至所培养的细胞系中来证实：与在RET-PTC融合蛋白质的情况下观测到的类似，KIF5B-RET发生组成性磷酸化且诱导NIH-3T3转化以及BA-F3细胞的非IL-3依赖性生长。然而，已在肺腺癌患者中鉴别出其他RET融合蛋白质，例如CCDC6-RET融合蛋白质，其已发现在人类肺腺癌细胞系LC-2/ad的增殖中起重要作用(Journal of Thoracic Oncology,2012,7(12):1872-1876)。已证实RET抑制剂可用于治疗涉及RET重排的肺癌(Drilon,A.E.等人J Clin Oncol33,2015(增刊；摘要8007))。还已在结肠直肠癌患者中鉴别出RET融合蛋白质(Song Eun-Kee等人,InternationalJournalof Cancer,2015,136:1967-1975)。
除RET序列重排以外，RET原癌基因的功能获得型点突变也驱动致癌事件，如甲状腺髓样癌(MTC)所示，该甲状腺髓样癌由旁滤泡性产降钙素的细胞引起(de Groot等人,Endocrine Rev.,2006,27,535-60；Wells及Santoro,Clin.Cancer Res.,2009,15,7119-7122)。约25％的MTC与2型多发性内分泌瘤(MEN2)(一组影响神经内分泌器官的遗传性癌症综合征，其由RET的生殖系活化点突变引起)相关。在MEN2亚型(MEN2A、MEN2B及家族性MTC/FMTC)中，RET基因突变具有定义不同MTC攻击性及该疾病的临床表现的表现型-基因型强相关性。在MEN2A综合征中，突变涉及位于富含半胱氨酸的胞外区中的六个半胱氨酸残基之一(主要为C634)，其引起非配体依赖性均二聚化及组成性RET活化。患者在幼龄时出现MTC(在5-25周岁发作)且还可能出现嗜铬细胞瘤(50％)和甲状旁腺功能亢进。MEN2B主要由位于激酶结构域中的M918T突变引起。该突变组成性地活化处于单体状态的RET且改变激酶对底物的识别。MEN2B综合征的特征在于早期发作(<1周岁)及MTC的极具侵袭性形式、嗜铬细胞瘤(50％患者)及神经节细胞瘤。在FMTC中，唯一的疾病表现形式为MTC，其通常在成年时出现。已检测到跨越整个RET基因的许多不同突变。MTC病例的剩余75％为偶发性的且其中约50％具有RET体细胞突变：最频繁的突变为M918T，如在MEN2B中，该突变与最具侵袭性的表现型相关。也已描述其他肿瘤中的RET的体细胞点突变，例如结肠直肠癌(Wood等人,Science,2007,318,1108-13)和小细胞肺癌(Jpn.J.Cancer Res.,1995,86,1127-30)。在一些实施方案中，MTC为RET融合阳性的MTC。
已发现RET信号传导组分在原发性乳房肿瘤中表达且与乳房肿瘤细胞系中的雌激素受体-cc途径发生功能上的相互作用(Boulay等人,Cancer Res.2008,68,3743-51；Plaza-Menacho等人,Oncogene,2010,29,4648-57)，而GDNF家族配体引起的RET表达及活化可在不同类型的癌细胞的神经周围侵袭中起重要作用(Ito等人,Surgery,2005,138,788-94；Gil等人,J.Natl.Cancer Inst.,2010,102,107-18；Iwahashi等人,Cancer,2002,94,167-74)。
RET还在30-70％的侵袭性乳腺癌中表达，其中表达相对更频繁地发生于雌激素受体阳性肿瘤中(Plaza-Menacho,I.等人,Oncogene,2010,29,4648-4657；Esseghir,S.等人,Cancer Res.,2007,67,11732-11741；Morandi,A.等人,Cancer Res.,2013,73,3783-3795；Gattelli,A.,EMBO Mol.Med.,2013,5,1335-1350)。
已经在由结肠直肠癌建立的PDX(患者来源的异种移植物)亚群中报道了RET重排的鉴定。尽管此类事件在结肠直肠癌患者中的频率有待定义，但这些数据表明RET作为此适应症的靶点作用(Gozgit等人,AACR Annual Meeting2014)。研究已证实RET启动子在结肠直肠癌中频繁发生甲基化，且在5-10％的病例中鉴别出被预测可减少RET表达的杂合错义突变，表明RET在偶发性结肠癌中可能具有肿瘤抑制因子的一些特征(Luo,Y.等人,Oncogene,2013,32,2037-2047；Sjoblom,T.等人,Science,2006,268-274；Cancer GenomeAtlas Network,Nature,2012,487,330-337)。
目前证实越来越多的肿瘤类型可表达大量野生型RET激酶，从而可对肿瘤进程及扩散产生影响。RET表达于50-65％的胰管癌中，且表达较频繁地发生于转移性和更高级别的肿瘤中(Ito,Y等人,Surgery,2005,138,788-794；Zeng,Q.等人,J.Int.Med.Res.2008,36,656-664)。
在造血谱系的瘤中，RET表达于具有单核细胞性分化的急性骨髓性白血病(AML)以及CMML中(Gattei,V.等人,Blood,1997,89,2925-2937；Gattei,V.等人,Ann.Hematol,1998,77,207-210；Camos,M.,Cancer Res.2006,66,6947-6954)。近期研究已鉴别出罕见的染色体重排，其涉及患有慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)的患者中的RET。CMML通常与一些酪氨酸激酶的重排相关，其引起嵌合的胞质肿瘤蛋白的表达，导致RAS通路活化(Kohlmann,A.等人,J.Clin.Oncol.2010,28,2858-2865)。在RET的情况下，将RET与BCR连接(BCR-RET)或与成纤维细胞生长因子受体1癌基因伴侣(FGFR1OP-RET)连接的基因融合体在早期造血祖细胞中转化且可使这些细胞的成熟向单核细胞性途径转移，其可能是通过引发RET介导的RAS信号传导实现(Ballerini,P.等人,Leukemia,2012,26,2384-2389)。
还证实了RET表达发生于一些其他肿瘤类型中，包括前列腺癌、小细胞肺癌、黑素瘤、肾细胞癌及头颈肿瘤(Narita,N.等人,Oncogene,2009,28,3058-3068；Mulligan,L.M.等人,Genes Chromosomes Cancer,1998,21,326-332；Flavin,R.等人,Urol.Oncol.,2012,30,900-905；Dawson,D.M.,J Natl Cancer Inst,1998,90,519-523)。
在神经母细胞瘤中，由GFL引起的RET表达及活化在肿瘤细胞分化中具有作用，潜在地与其他神经营养因子受体协作以下调N-Myc，N-Myc的表达是不良预后的标志(Hofstra,R.M.,W.等人,Hum.Genet.1996,97,362-364；Petersen,S.及Bogenmann,E.,Oncogene,2004,23,213-225；Brodeur,G.M.,Nature Ref.Cancer,2003,3,203-216)。
已知与RET交叉反应的多靶向抑制剂(Borrello,M.G.等人,ExpertOpin.Ther.Targets,2013,17(4),403-419；国际专利申请第WO 2014/141187号、第WO2014/184069号和第WO 2015/079251号)。此类多靶向抑制剂(或多重激酶抑制剂或MKI)还可与RET抑制剂抗性突变的发展相关。参见例如Q.Huang等人,“Preclinical Modeling ofKIF5B-RET Fusion肺腺癌.,”Mol.Cancer Ther.,第18号,第2521-2529页,2016；YasuyukiKaneta等人,Abstract B173:Preclinical characterization and antitumorefficacy of DS-5010,a highly potent and selective RET inhibitor,Mol CancerTher2018年1月1日(17)(增刊1)B173；DOI:10.1158/1535-7163.TARG-17-B173，其均以全文引用的方式并入本文中。
因此，本文提供用于治疗经诊断患有(或经鉴别患有)癌症的患者的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。本文还提供治疗经鉴别或经诊断患有RET相关癌症的患者的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物或其药物组合物。在一些实施方案中，已使用管理机构批准(例如FDA批准)的用于鉴别患者或来自患者的活检样品中的RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调的测试或测定法或通过进行本文中所描述的测定的非限制性实例中的任一项来鉴别或诊断患者患有RET相关癌症。在一些实施方案中，测试或测定法是以试剂盒形式提供。在一些实施方案中，癌症为RET相关癌症。例如，RET相关癌症可以是包括一种或多种RET抑制剂抗性突变的癌症。在一些实施方案中，式I化合物是选自实施例1-79或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，式I化合物是选自实施例1-10、实施例11-20、实施例21-30、实施例31-40、实施例41-50、实施例51-60、实施例61-70、实施例71-79的化合物或其可药用盐或溶剂合物。
还提供用于在有需要的患者中治疗癌症的方法，该方法包括：(a)检测患者中的RET相关癌症；和(b)向患者施用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物或其药物组合物。这些方法的一些实施方案进一步包括向个体施用另一种抗癌剂(例如第二RET抑制剂、第二式I化合物或其可药用盐或溶剂合物，或免疫疗法)。在一些实施方案中，个体先前用第一RET抑制剂治疗或先前用另一种抗癌疗法(例如至少部分切除肿瘤或放射疗法)来治疗。在一些实施方案中，使用管理机构批准(例如FDA批准)的用于鉴别患者或来自患者的活检样品中的RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调的测试或测定法或通过进行本文中所描述的测定的非限制性实例中的任一项来测定患者患有RET相关癌症。在一些实施方案中，测试或测定法是以试剂盒形式提供。在一些实施方案中，癌症为RET相关癌症。例如，RET相关癌症可以是包括一种或多种RET抑制剂抗性突变的癌症。
还提供治疗患者的方法，其包含对从患者获得的样品进行测定以确定患者是否具有RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调，以及向测定具有RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调的患者施用(例如特定地或选择性施用)治疗有效量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物或其药物组合物。这些方法的一些实施方案进一步包括向个体施用另一种抗癌剂(例如第二RET抑制剂、第二式I化合物或其可药用盐或溶剂合物，或免疫疗法)。在这些方法的一些实施方案中，个体先前用第一RET抑制剂治疗或先前用另一种抗癌疗法(例如至少部分切除肿瘤或放射疗法)来治疗。在一些实施方案中，患者为怀疑患有RET相关癌症的患者、表现出RET相关癌症的一种或多种症状的患者、或出现RET相关癌症的风险升高的患者。在一些实施方案中，测定法利用下一代测序、焦磷酸测序、免疫组织化学或分裂FISH分析。在一些实施方案中，测定法为管理机构批准的测定法，例如FDA批准的试剂盒。在一些实施方案中，测定法为液体活检。本文中所描述的这些方法中可使用其他非限制性的测定法。本领域中还已知其他测定法。在一些实施方案中，RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调包括一种或多种RET抑制剂抗性突变。
还提供式I化合物或其可药用盐或溶剂合物或其药物组合物，其用于治疗患者中的RET相关癌症，该患者经过对从患者获得的样品进行测定(例如体外测定)以测定该患者是否具有RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调的步骤鉴别或诊断为患有RET相关癌症，其中存在RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调鉴别该患者患有RET相关癌症。还提供式I化合物或其可药用盐或溶剂合物的用途，其用于制备治疗患者中的RET相关癌症的药物，该患者经过对从患者获得的样品进行测定以测定该患者是否具有RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调的步骤鉴别或诊断为患有RET相关癌症，其中存在RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调鉴别该患者患有RET相关癌症。本文中所描述的方法或用途中的任一项的一些实施方案进一步包括在患者的临床记录(例如计算机可读介质)中记录患者经过进行测定而测定为具有RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调，应当施用式I化合物或其可药用盐或溶剂合物或其药物组合物。在一些实施方案中，测定法使用下一代测序、焦磷酸测序、免疫组织化学或分裂FISH分析。在一些实施方案中，测定法为管理机构批准的测定法，例如FDA批准的试剂盒。在一些实施方案中，测定法为液体活检。在一些实施方案中，RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调包括一种或多种RET抑制剂抗性突变。
还提供式I化合物或其可药用盐或溶剂合物，其用于治疗有需要的患者或经鉴别或诊断患有RET相关癌症的患者中的癌症。还提供式I化合物或其可药用盐或溶剂合物的用途，其是用于制备治疗经鉴别或诊断患有RET相关癌症的患者中的癌症的药物。在一些实施方案中，癌症为RET相关癌症，例如具有一种或多种RET抑制剂抗性突变的RET相关癌症。在一些实施方案中，经过使用管理机构批准(例如FDA批准)的用于鉴别患者或来自患者的活检样品中的RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调的试剂盒鉴别或诊断该患者患有RET相关癌症。如本文所提供，RET相关癌症包括本文中所描述及所属领域中已知的那些癌症。
本文还提供用于治疗诊断患有(或鉴别患有)癌症的儿科患者的方法，其包括向儿科患者施用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。本文还提供用于治疗鉴别或诊断患有RET相关癌症的儿科患者的方法，其包括向儿科患者施用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物或其药物组合物。在一些实施方案中，已经过使用管理机构批准(例如FDA批准)的用于鉴别儿科患者或来自儿科患者的活检样品中的RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调的测试或测定法或通过进行本文中所描述的测定的非限制性实例中的任一项而鉴别或诊断儿科患者患有RET相关癌症。在一些实施方案中，测试或测定法是以试剂盒形式提供。在一些实施方案中，癌症为RET相关癌症。例如，RET相关癌症可以是包括一种或多种RET抑制剂抗性突变的癌症。
还提供用于治疗有需要的儿科患者中的癌症的方法，该方法包括：(a)测定儿科患者中的癌症是否为RET相关癌症；和(b)若测定癌症为RET相关癌症，则向儿科患者施用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物或其药物组合物。这些方法的一些实施方案进一步包括向个体施用另一种抗癌剂(例如第二RET抑制剂、第二式I化合物或其可药用盐或溶剂合物，或免疫疗法)。在一些实施方案中，个体先前用第一RET抑制剂治疗或先前用另一种抗癌疗法(例如切除肿瘤或放射疗法)来治疗。在一些实施方案中，经过使用管理机构批准(例如FDA批准)的用于鉴别儿科患者或来自儿科患者的活检样品中的RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调的测试或测定法或通过进行本文中所描述的测定的非限制性实例中的任一项测定儿科患者患有RET相关癌症。在一些实施方案中，测试或测定法是以试剂盒形式提供。在一些实施方案中，癌症为RET相关癌症。例如，RET相关癌症可以是包括一种或多种RET抑制剂抗性突变的癌症。
还提供治疗儿科患者的方法，其包括对从儿科患者获得的样品进行测定以测定该儿科患者是否具有RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调，以及向测定具有RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调的儿科患者施用(例如特定地或选择性施用)治疗有效量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物或其药物组合物。这些方法的一些实施方案进一步包括向个体施用另一种抗癌剂(例如第二RET抑制剂、第二式I化合物或其可药用盐或溶剂合物，或免疫疗法)。在这些方法的一些实施方案中，个体先前用第一RET抑制剂治疗或先前用另一种抗癌疗法(例如切除肿瘤或放射疗法)来治疗。在一些实施方案中，儿科患者为怀疑患有RET相关癌症的儿科患者、表现出RET相关癌症的一种或多种症状的儿科患者、或出现RET相关癌症的风险升高的儿科患者。在一些实施方案中，测定法使用下一代测序、焦磷酸测序、免疫组织化学或分裂FISH分析。在一些实施方案中，测定法为管理机构批准的测定法，例如FDA批准的试剂盒。本文中所描述的这些方法中可使用其他非限制性的测定法。本领域中还已知其他测定法。在一些实施方案中，RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调包括一种或多种RET抑制剂抗性突变。
还提供式I化合物或其可药用盐或溶剂合物或其药物组合物，其用于治疗儿科患者中的RET相关癌症，该儿科患者经过对从儿科患者获得的样品进行测定(例如体外测定)以测定该儿科患者是否具有RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调的步骤而鉴别或诊断为患有RET相关癌症，其中存在RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调鉴别该儿科患者患有RET相关癌症。还提供式I化合物或其可药用盐或溶剂合物的用途，其是用于制备治疗儿科患者中的RET相关癌症的药物，该儿科患者经过对从儿科患者获得的样品进行测定以测定该儿科患者是否具有RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调的步骤而鉴别或诊断为患有RET相关癌症，其中存在RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调鉴别该儿科患者患有RET相关癌症。本文中所描述的方法或用途中的任一项的一些实施方案进一步包括在儿科患者的临床记录(例如计算机可读介质)中记录该儿科患者经过进行测定而测定为具有RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调，应当施用式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，测定法使用下一代测序、焦磷酸测序、免疫组织化学或分裂FISH分析。在一些实施方案中，测定法为管理机构批准的测定法，例如FDA批准的试剂盒。在一些实施方案中，RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调包括一种或多种RET抑制剂抗性突变。
还提供式I化合物或其可药用盐或溶剂合物，其用于治疗有需要的儿科患者或鉴别或诊断为患有RET相关癌症的儿科患者中的癌症。还提供式I化合物或其可药用盐或溶剂合物的用途，其是用于制备治疗鉴别或诊断为患有RET相关癌症的儿科患者中的癌症的药物。在一些实施方案中，癌症为RET相关癌症，例如具有一种或多种RET抑制剂抗性突变的RET相关癌症。在一些实施方案中，经过使用管理机构批准(例如FDA批准)的用于鉴别儿科患者或来自儿科患者的活检样品中的RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调的试剂盒来鉴别或诊断儿科患者患有RET相关癌症。如本文所提供，RET相关癌症包括本文中所描述及本领域内已知的那些癌症。
在本文中所描述的方法或用途中的任一项的一些实施方案中，患者已鉴别或诊断为患有具有RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调的癌症。在本文中所描述的方法或用途中的任一项的一些实施方案中，患者患有对RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调呈阳性的肿瘤。在本文中所描述的方法或用途中的任一项的一些实施方案中，患者可以是患有对RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调呈阳性的肿瘤的患者。在本文中所描述的方法或用途中的任一项的一些实施方案中，患者可以是其肿瘤具有RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调的患者。在本文中所描述的方法或用途中的任一项的一些实施方案中，患者是怀疑患有RET相关癌症(例如具有一种或多种RET抑制剂抗性突变的癌症)。在一些实施方案中，本文提供治疗需要此类治疗的患者中的RET相关癌症的方法，该方法包括a)检测来自患者的样品中的RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调；和b)施用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调包括一种或多种融合蛋白质。RET基因融合蛋白质的非限制性实例描述于表1中。在一些实施方案中，融合蛋白质为KIF5B-RET。在一些实施方案中，RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调包括一种或多种RET激酶蛋白质点突变/插入/缺失。RET激酶蛋白质点突变/插入/缺失的非限制性实例描述于表2中。在一些实施方案中，RET激酶蛋白质点突变/插入/缺失是选自由M918T、M918V、C634W、V804L、V804M、G810S及G810R组成的组。在一些实施方案中，RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调包括一种或多种RET抑制剂抗性突变。RET抑制剂抗性突变的非限制性实例描述于表3及4中。在一些实施方案中，RET抑制剂抗性突变为V804M。在一些实施方案中，RET抑制剂抗性突变为G810S。在一些实施方案中，RET抑制剂抗性突变为G810R。在一些实施方案中，使用管理机构批准(例如FDA批准)的测定法或试剂盒测定具有RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调的癌症。在一些实施方案中，对RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调呈阳性的肿瘤是对一种或多种RET抑制剂抗性突变呈阳性的肿瘤。在一些实施方案中，使用管理机构批准(例如FDA批准)的测定法或试剂盒测定具有RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调的肿瘤。
在本文中所描述的方法或用途中的任一项的一些实施方案中，患者具有指示该患者患有肿瘤的临床记录，该肿瘤具有RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调(例如具有一种或多种RET抑制剂抗性突变的肿瘤)。在一些实施方案中，临床记录表明患者应当用本文提供的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物或组合物中的一项或多项治疗。在一些实施方案中，具有RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调的癌症为具有一种或多种RET抑制剂抗性突变的癌症。在一些实施方案中，使用管理机构批准(例如FDA批准)的测定法或试剂盒测定具有RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调的癌症。在一些实施方案中，对RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调呈阳性的肿瘤是对一种或多种RET抑制剂抗性突变呈阳性的肿瘤。在一些实施方案中，使用管理机构批准(例如FDA批准)的测定法或试剂盒测定具有RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调的肿瘤。
还提供治疗患者的方法，其包括向患者施用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物，该患者具有指示该患者具有RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调的临床记录。还提供式I化合物或其可药用盐或溶剂合物的用途，其用于制备治疗患者中的RET相关癌症的药物，该患者具有指示该患者具有RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调的临床记录。这些方法及用途的一些实施方案可进一步包括：对从患者获得的样品进行测定(例如体外测定)以测定患者是否具有RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调的步骤，以及在患者的临床档案(例如计算机可读介质)中记录该患者已鉴别为具有RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调的信息。在一些实施方案中，测定法为体外测定法。例如，测定法使用下一代测序、免疫组织化学或分裂FISH分析。在一些实施方案中，测定法为管理机构批准，例如FDA批准的试剂盒。在一些实施方案中，测定法为液体活检。在一些实施方案中，RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调包括一种或多种RET抑制剂抗性突变。
本文还提供一种治疗个体的方法。在一些实施方案中，该方法包括对从个体获得的样品进行测定以测定个体是否患有RET基因、RET蛋白质或其任何一个的表达或含量的失调。在一些此类实施方案中，该方法还包括向测定为患有RET基因、RET蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调的个体施用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，该方法包括经过对从个体获得的样品进行测定来确定该个体患有RET基因、RET蛋白质或其任何一个的表达或含量的失调。在此类实施方案中，该方法还包括向个体施用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，RET基因、RET激酶蛋白质或其表达或活性的失调是引起RET融合蛋白质(例如本文中所描述的RET融合蛋白质中的任一项)的表达的基因或染色体易位。在一些实施方案中，RET融合体可选自KIF5B-RET融合体及CCDC6-RET融合体。在一些实施方案中，RET基因、RET激酶蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调为RET基因中的一个或多个点突变(例如本文中所描述的一种或多种RET点突变中的任一项)。RET基因中的一个或多个点突变可引起例如具有以下氨基酸取代中的一项或多项的RET蛋白质的翻译：M918T、M918V、C634W、V804L、V804M、G810S及G810R。在一些实施方案中，RET基因、RET激酶蛋白或其任何一个的表达或活性或水平的失调为一种或多种RET抑制剂抗性突变(例如本文中所描述的一种或多种RET抑制剂抗性突变的任何组合)。这些方法的一些实施方案进一步包括向个体施用另一种抗癌剂(例如第二RET抑制剂、第二式I化合物或其可药用盐或溶剂合物，或免疫疗法)。
在一些实施方案中，本文所提供的化合物表现出脑和/或中枢神经系统(CNS)通透性。此类化合物能够穿越血脑屏障且抑制脑和/或其他CNS结构中的RET激酶。在一些实施方案中，本文所提供的化合物能够以治疗有效量穿越血脑屏障。例如，癌症(例如RET相关癌症，例如RET相关脑或CNS癌症)患者的治疗可包括向患者施用化合物(例如口服施用)。在一些此类实施方案中，本文所提供的化合物可用于治疗原发性脑肿瘤或转移性脑肿瘤。例如，化合物可用于治疗以下中的一项或多项：神经胶质瘤，如神经胶质母细胞瘤(也称为多形性胶质母细胞瘤)、星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、室管膜瘤和混合胶质瘤；脑膜瘤；髓母细胞瘤；神经节神经胶质瘤；神经鞘瘤(neurilemmomas)和颅咽管瘤(参见例如Louis,D.N.等人,Acta Neuropathol131(6),803-820(2016年6月)中所列举的肿瘤)。在一些实施方案中，脑肿瘤为原发性脑肿瘤。在一些实施方案中，患者先前已用另一种抗癌剂(例如另一种RET抑制剂(例如不是通式I的化合物的化合物))或多重激酶抑制剂治疗。在一些实施方案中，脑肿瘤为转移性脑肿瘤。在一些实施方案中，患者先前已用另一种抗癌剂(例如另一种RET抑制剂(例如不是通式I的化合物的化合物))或多重激酶抑制剂治疗。
还提供用于选择患者的治疗的方法(例如体外方法)，该患者鉴别或诊断为患有RET相关癌症。一些实施方案可进一步包括向鉴别或诊断为患有RET相关癌症的患者施用所选择的治疗。例如，所选择的治疗可包括施用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。一些实施方案可进一步包括以下步骤：对从患者获得的样品进行测定以测定该患者是否具有RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调，以及将测定为具有RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调的患者鉴别及诊断为患有RET相关癌症。在一些实施方案中，癌症为具有一种或多种RET抑制剂抗性突变的RET相关癌症。在一些实施方案中，经过使用管理机构批准(例如FDA批准)的用于鉴别患者或来自患者的活检样品中的RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调的试剂盒来鉴别或诊断患者患有RET相关癌症。在一些实施方案中，RET相关癌症为本文中所描述或本领域内已知的癌症。在一些实施方案中，测定法为体外测定法。例如，测定法使用下一代测序、免疫组织化学或分裂FISH分析。在一些实施方案中，测定法为管理机构批准，例如FDA批准的试剂盒。在一些实施方案中，测定法为液体活检。
本文还提供选择用于患者的治疗的方法，其中此类方法包括以下步骤：对从患者获得的样品进行测定以测定患者是否具有RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调(例如一种或多种RET抑制剂抗性突变)，以及将测定为具有RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调的患者鉴别或诊断为患有RET相关癌症。一些实施方案进一步包括向鉴别或诊断为患有RET相关癌症的患者施用所选择的治疗。例如，所选择的治疗可包括向鉴别或诊断为患有RET相关癌症的患者施用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，测定法为体外测定法。例如，测定法使用下一代测序、免疫组织化学或分裂FISH分析。在一些实施方案中，测定法为管理机构批准，例如FDA批准的试剂盒。在一些实施方案中，测定法为液体活检。
还提供选择用于治疗的患者的方法，其中此类方法包括选择、鉴别或诊断患有RET相关癌症的患者，以及选择患者进行治疗，该治疗包括施用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，鉴别或诊断患者患有RET相关癌症可包括以下步骤：对从患者获得的样品进行测定以测定该患者是否具有RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调，以及将测定为具有RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调的患者鉴别或诊断为患有RET相关癌症。在一些实施方案中，选择患者进行治疗的方法可用作临床研究的一部分，所述研究包括施用RET相关癌症的各种疗法。在一些实施方案中，RET相关癌症为具有一种或多种RET抑制剂抗性突变的癌症。在一些实施方案中，测定法为体外测定法。例如，测定法使用下一代测序、免疫组织化学或分裂FISH分析。在一些实施方案中，测定法为管理机构批准，例如FDA批准的试剂盒。在一些实施方案中，测定法为液体活检。在一些实施方案中，RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调包括一种或多种RET抑制剂抗性突变。
在本文中所描述的方法或用途中的任一项的一些实施方案中，使用来自患者的样品的用于测定患者是否患有RET基因或RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调的测定法可包括例如下一代测序、免疫组织化学、荧光显微法、分裂FISH分析、Southern印迹法、蛋白质印迹法、FACS分析、Northern印迹法以及基于PCR的扩增(例如RT-PCR和定量实时RT-PCR)。如本领域内所熟知，通常用例如至少一种被标记的核酸探针或至少一种被标记的抗体或其抗原结合片段进行测定。测定法可使用本领域已知的其他检测方法以检测RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调(参见例如本文中所引用的参考文献)。在一些实施方案中，RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调包括一种或多种RET抑制剂抗性突变。在一些实施方案中，样品为来自患者的生物样品或活检样品(例如石蜡包埋的活检样品)。在一些实施方案中，患者为怀疑患有RET相关癌症的患者、具有RET相关癌症的一种或多种症状的患者，和/或出现RET相关癌症的风险增加的患者。
在一些实施方案中，可使用液体活检(多种被称为流体活检或流体相活检)鉴别RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调。参见例如Karachialiou等人,“Real-time liquid biopsies become a reality in cancertreatment”,Ann.Transl.Med.,3(3):36,2016。液体活检方法可用于检测总肿瘤负荷和/或RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调。液体活检可在相对更易于从个体获得(例如经过简单的抽血)的生物样品上进行，且与用于检测肿瘤负荷和/或RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调的传统方法相比通常侵入性更低。在一些实施方案中，液体活检品可用于在比传统方法更早的阶段检测RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调的存在。在一些实施方案中，用于液体活检的生物样品可包括血液、血浆、尿液、脑脊液、唾液、痰液、支气管肺泡灌洗物、胆汁、淋巴液、囊内液、粪便、腹水及其组合。在一些实施方案中，液体活检可用于检测循环肿瘤细胞(CTC)。在一些实施方案中，液体活检可用于检测不含细胞的DNA。在一些实施方案中，使用液体活检检测的不含细胞的DNA为来源于肿瘤细胞的循环肿瘤DNA(ctDNA)。ctDNA的分析(例如使用敏感性检测技术，例如但不限于下一代测序(NGS)、传统PCR、数字PCR或微阵列分析)可用于鉴别RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调。
在一些实施方案中，可使用液体活检检测来源于单一基因的ctDNA。在一些实施方案中，可使用液体活检检测来源于多个基因(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100或更多种，或这些数字之间的任何数字的基因)的ctDNA。在一些实施方案中，可使用多种市售的测试组(testing panel)(例如经设计以检测RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调的市售测试组)中的任一项检测来源于多个基因的ctDNA。液体活检可用于检测RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调，包括但不限于点突变或单核苷酸变体(SNV)、拷贝数目变体(CNV)、基因融合体(例如易位或重排)、插入、缺失或其任何组合。在一些实施方案中，液体活检可以用于检测生殖系突变。在一些实施方案中，液体活检可以用于检测体细胞突变。在一些实施方案中，液体活检可用于检测原发性遗传突变(例如与疾病(例如癌症)的初始发展相关的原发性突变或原发性融合)。在一些实施方案中，液体活检可用于检测在原发性基因突变产生之后产生的基因突变(例如响应于施用个体的治疗而出现的抗性突变)。在一些实施方案中，使用液体活检鉴别的RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调还存在于个体中的癌细胞中(例如肿瘤中)。在一些实施方案中，任一种本文中所描述的RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调均可使用液体活检检测。在一些实施方案中，经过液体活检鉴别的基因突变可用于鉴别个体是否为特定治疗的候选者。例如，个体中的RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调的检测可指示个体将响应于包括施用式I化合物或其可药用盐或溶剂合物的治疗。
液体活检可在诊断过程、监测过程和/或治疗过程期间的多个时间进行以测定一种或多种临床相关参数，包括但不限于疾病进程、治疗功效，或向个体施用治疗之后的抗性突变的产生。例如，在诊断过程、监测过程和/或治疗过程期间，第一液体活检可在第一时间点进行且第二液体活检可在第二时间点进行。在一些实施方案中，第一时间点可以是诊断个体患有疾病之前的时间点(例如当个体健康时)，且第二时间点可以是个体已出现疾病之后的时间点(例如第二时间点可用于诊断个体患有疾病)。在一些实施方案中，第一时间点可以是诊断个体患有疾病之前的时间点(例如当个体健康时)，随后监测该个体，且第二时间点可以是监测该个体之后的时间点。在一些实施方案中，第一个时间点可以是在诊断个体患有疾病之后的时间点，随后向个体施用治疗，且第二时间点可以是在施用治疗之后的时间点；在此类情况下，第二时间点可用于评估治疗功效(例如在第一时间点检测的基因突变是否显著减少或不可检测)或测定是否由于治疗而出现抗性突变。在一些实施方案中，待向个体施用的治疗可包括式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。
在一些实施方案中，可通过评估在不同时间点从患者获得的cfDNA(例如在第一个时间点从患者获得的cfDNA及在第二时间点从患者获得的cfDNA)中RET基因的失调的等位基因频率来测定式I化合物或其可药用盐或溶剂合物的功效，其中在第一与第二时间点之间向患者施用至少一次剂量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。这些方法的一些实施方案可进一步包括在第一与第二时间点之间向患者施用至少一次剂量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。例如，与在第一时间点从患者获得的cfDNA中RET基因的失调的等位基因频率(AF)相比，在第二时间点从患者获得的cfDNA中RET基因的失调的等位基因频率(AF)的降低(例如1％至约99％降低、1％至约95％降低、1％至约90％降低、1％至约85％降低、1％至约80％降低、1％至约75％降低、1％降低至约70％降低、1％降低至约65％降低、1％降低至约60％降低、1％降低至约55％降低、1％降低至约50％降低、1％降低至约45％降低、1％降低至约40％降低、1％降低至约35％降低、1％降低至约30％降低、1％降低至约25％降低、1％降低至约20％降低、1％降低至约15％降低、1％降低至约10％降低、1％至约5％降低、约5％至约99％降低、约10％至约99％降低、约15％至约99％降低、约20％至约99％降低、约25％至约99％降低、约30％至约99％降低、约35％至约99％降低、约40％至约99％降低、约45％至约99％降低、约50％至约99％降低、约55％至约99％降低、约60％至约99％降低、约65％至约99％降低、约70％至约99％降低、约75％至约95％降低、约80％至约99％降低、约90％降低至约99％降低、约95％至约99％降低、约5％至约10％降低、约5％至约25％降低、约10％至约30％降低、约20％至约40％降低、约25％至约50％降低、约35％至约55％降低、约40％至约60％降低、约50％降低至约75％降低、约60％降低至约80％降低或约65％至约85％降低)指示式I化合物或其可药用盐或溶剂合物在个体中有效。在一些实施方案中，AF降低使得该水平低于仪器的检测极限。或者，与在第一时间点从患者获得的cfDNA中RET基因的失调的等位基因频率(AF)相比，在第二时间点从患者获得的cfDNA中RET基因的失调的等位基因频率(AF)增加指示了式I化合物或其可药用盐或溶剂合物在个体中无效(例如个体出现针对式I化合物或其可药用盐或溶剂合物的抗性突变)。这些方法的一些实施方案可进一步包括向其中测定式I化合物或其可药用盐或溶剂合物有效的患者再施用额外剂量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。这些方法的一些实施方案可进一步包括向其中测定式I化合物或其可药用盐或溶剂合物无效的患者施用不同治疗(例如作为单一疗法的治疗，其不包括施用式I化合物或其可药用盐或溶剂合物)。
在这些方法的一些实例中，第一与第二时间点之间的时差可以是约1天至约1年、约1天至约11个月、约1天至约10个月、约1天至约9个月、约1天至约8个月、约1天至约7个月、约1天至约6个月、约1天至约5个月、约1天至约4个月、约1天至约3个月、约1天至约10周、约1天至约2个月、约1天至约6周、约1天至约1个月、约1天至约25天、约1天至约20天、约1天至约15天、约1天至约10天、约1天至约5天、约2天至约1年、约5天至约1年、约10天至约1年、约15天至约1年、约20天至约1年、约25天至约1年、约1个月至约1年、约6周至约1年、约2个月至约1年、约3个月至约1年、约4个月至约1年、约5个月至约1年、约6个月至约1年、约7月至约1年、约8个月至约1年、约9个月至约1年、约10个月至约1年、约11个月至约1年、约1天至约7天、约1天至约14天、约5天至约10天、约5天至约20天、约10天至约20天、约15天至约1个月、约15天至约2个月、约1周至约1个月、约2周至约1个月、约1个月至约3个月、约3个月至约6个月、约4个月至约6个月、约5个月至约8个月，或约7个月至约9个月。在这些方法的一些实施方案中，患者可预先鉴别为患有具有RET基因失调的癌症(例如本文中所描述的RET基因失调的实例中的任一项)。在这些方法的一些实施方案中，患者可预先诊断为患有本文中所描述的癌症类型中的任一项。在这些方法的一些实施方案中，患者可具有一种或多种转移灶(例如一种或多种脑转移)。
在一些上述实施方案中，cfDNA包含ctDNA，例如RET相关ctDNA。例如，cfDNA为ctDNA，例如RET相关ctDNA。在一些实施方案中，cfDNA的至少某一部分测定为RET相关ctDNA，例如经测序和/或经定量的量的总cfDNA测定为具有RET融合体和/或RET抗性突变。
在医学肿瘤学领域中，常规实践为使用不同治疗形式的组合来治疗各癌症患者。在医学肿瘤学中，此类联合治疗或疗法中的除本文中提供的组合物以外的其他组分可以是例如手术、放射疗法及化学治疗剂，例如其他激酶抑制剂、信号转导抑制剂和/或单克隆抗体。例如，手术可以是开放式手术或最低限度的侵入性手术。因此，式I化合物或其可药用盐或溶剂合物还可用作癌症治疗的佐剂，即，其可与一种或多种其他疗法或治疗剂组合使用，例如通过相同或不同作用机制起作用的化学治疗剂。在一些实施方案中，可在其他治疗剂或其他疗法施用之前使用式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。例如，可向有需要的患者施用一个或多个剂量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物持续一段时间，然后经历肿瘤的至少部分切除。在一些实施方案中，在至少部分切除肿瘤之前，用一个或多个剂量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物进行的治疗可减小肿瘤尺寸(例如肿瘤负荷)。在一些实施方案中，可向有需要的患者施用一个或多个剂量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物持续一段时间，并进行一轮或多轮放射疗法。在一些实施方案中，在一轮或多轮放射疗法之前，用一个或多个剂量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物进行的治疗可减小肿瘤尺寸(例如肿瘤负荷)。
在一些实施方案中，患者患有癌症(例如局部晚期或转移性肿瘤)，该癌症对于标准疗法(例如施用化学治疗剂，例如第一RET抑制剂或多重激酶抑制剂、免疫疗法，或放射(例如放射性碘))而言为难治性或不耐受的。在一些实施方案中，患者患有癌症(例如局部晚期或转移性肿瘤)，该癌症对于先前疗法(例如施用化学治疗剂，例如第一RET抑制剂或多重激酶抑制剂、免疫疗法或放射(例如放射性碘))为难治性或不耐受的。在一些实施方案中，患者患有尚无标准疗法的癌症(例如局部晚期或转移性肿瘤)。在一些实施方案中，患者还未用RET激酶抑制剂治疗。例如，患者未用选择性RET激酶抑制剂进行治疗。在一些实施方案中，患者不是未用RET激酶抑制剂治疗。
在一些实施方案中，患者已经历先前疗法。在一些实施方案中，在用式I化合物或其可药用盐或溶剂合物进行治疗之前，患有NSCLC(例如RET融合体阳性的NSCLS)的患者已接受用基于铂的化学疗法、PD-1/PDL1免疫疗法或其两者进行的治疗。在一些实施方案中，在用式I化合物或其可药用盐或溶剂合物进行治疗之前，患有甲状腺癌(例如RET融合体阳性甲状腺癌)的患者已接受用索拉非尼、乐伐替尼及放射性碘中的一项或多项进行的治疗。在一些实施方案中，在用式I化合物或其可药用盐或溶剂合物进行治疗之前，患有结肠直肠癌(例如RET融合体阳性结肠直肠癌)的患者已接受用基于氟嘧啶的化学疗法(在存在或不存在抗VEGF定向疗法或抗EGFR定向疗法情况下)进行的治疗。在一些实施方案中，在用式I化合物或其可药用盐或溶剂合物进行治疗之前，患有胰脏癌(例如RET融合体阳性胰脏癌)的患者已接受用基于氟嘧啶的化学疗法、基于吉西他滨的化学疗法和S-1化学疗法中的一项或多项进行的治疗。在一些实施方案中，在用式I化合物或其可药用盐或溶剂合物进行治疗之前，患有乳腺癌(例如RET融合体阳性乳腺癌)的患者已接受用蒽环霉素、紫杉烷、HER2定向疗法及激素疗法中的一项或多项进行的治疗。在一些实施方案中，在用式I化合物或其可药用盐或溶剂合物进行治疗之前，患有MTC(例如RET融合体阳性MTC癌症)的患者已接受用卡博替尼及凡德他尼中的一项或多项进行的治疗。
在本文中所描述的任何方法的一些实施方案中，式I化合物或其可药用盐或溶剂合物是与治疗有效量的至少一种选自一种或多种其他疗法或治疗性(例如化学治疗)药物的其他治疗剂组合施用。
其他治疗剂的非限制性实例包括：其他靶向RET的治疗剂(即，第一或第二RET激酶抑制剂)、其他激酶抑制剂(例如靶向受体酪氨酸激酶的治疗剂(例如Trk抑制剂或EGFR抑制剂))、信号转导途径抑制剂、检查点抑制剂、细胞凋亡途径调节剂(例如奥巴塔拉(obataclax))；细胞毒性化学治疗剂、血管生成靶向疗法、免疫靶向剂(包括免疫疗法)，以及放射疗法。
在一些实施方案中，其他靶向RET的治疗剂为表现出RET抑制活性的多重激酶抑制剂。在一些实施方案中，其他靶向RET的治疗抑制剂对RET激酶具有选择性。示例性RET激酶抑制剂可表现出针对RET激酶的小于约1000nM、小于约500nM、小于约200nM、小于约100nM、小于约50nM、小于约25nM、小于约10nM或小于约1nM的抑制活性(IC50)，如本文中所描述的测定中所检测。在一些实施方案中，RET激酶抑制剂可表现出针对RET激酶的小于约25nM、小于约10nM、小于约5nM或小于约1nM的抑制活性(IC50)，如本文中所提供的测定中所检测。
靶向RET的治疗剂的非限制性实例(例如第一RET抑制剂或第二RET抑制剂)包括：艾乐替尼(alectinib)(9-乙基-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈)；阿姆替尼(amuvatinib)(MP470、HPK56)(N-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-4-([1]苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-硫代甲酰胺)；阿帕替尼(YN968D1)(N-[4-(1-氰基环戊基)苯基-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-烟酰胺甲磺酸盐)；卡博替尼(Cometriq XL-184)(N-(4-((6,7-二甲氧喹啉-4-基)氧基)苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺)；多韦替尼(TKI258；GFKI-258；CHIR-258)((3Z)-4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,3-二氢苯并咪唑-2-亚基]喹啉-2-酮)；法米替尼(5-[2-(二乙基氨基)乙基]-2-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1H-吲哚-3-亚基)甲基]-3-甲基-6,7-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮)；非达替尼(fedratinib)(SAR302503、TG101348)(N-(2-甲基-2-丙烷基)-3-{[5-甲基-2-({4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯磺酰胺)；弗雷替尼(XL880、EXEL-2880、GSK1363089、GSK089)(N1’-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)-4-喹啉基]氧基]苯基]-N1-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺)；弗斯替尼(fostamantinib)(R788)(2H-吡啶并[3,2-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮,6-[[5-氟-2-[(3,4,5-三甲氧基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]-2,2-二甲基-4-[(膦酰氧基)甲基]-,钠盐(1:2))；伊洛替布(ilorasertib)(ABT-348)(1-(4-(4-氨基-7-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基)苯基)-3-(3-氟苯基)脲)；乐伐替尼(E7080、Lenvima)(4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺)；莫替沙尼(motesanib)(AMG706)(N-(3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-[(吡啶-4-基甲基)氨基]吡啶-3-甲酰胺)；尼达尼布(nintedanib)(3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧基羰基-2-吲哚啉酮)；普纳替尼(AP24534)(3-(2-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺)；PP242(托克尼布(torkinib))(2-[4-氨基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-1H-吲哚-5-醇)；喹杂替尼(quizartinib)(1-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-3-(4-(7-(2-(吗啉-4-基)乙氧基)苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-2-基)苯基)脲)；瑞戈非尼(regorafenib)(BAY73-4506、斯蒂瓦加(stivarga))(4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨甲酰基}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺水合物)；RXDX-105(CEP-32496、格拉芬尼(agerafenib))(1-(3-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)脲)；司马沙尼(semaxanib)(SU5416)((3Z)-3-[(3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮)；斯特替尼(MGCD516、MG516)(N-(3-氟-4-{[2-(5-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基-2-吡啶基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)-1,1-环丙烷二甲酰胺)；索拉非尼(BAY43-9006)(4-[4-[[[[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基]羰基]氨基]苯氧基]-N-甲基-2-吡啶甲酰胺)；凡德他尼(N-(4-溴-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉-4-胺)；凡塔蓝尼(vatalanib)(PTK787、PTK/ZK、ZK222584)(N-(4-氯苯基)-4-(吡啶-4-基甲基)酞嗪-1-胺)；AD-57(N-[4-[4-氨基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]-N’-[3-(三氟甲基)苯基]-脲)；AD-80(1-[4-(4-氨基-1-丙-2-基吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]-3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲)；AD-81(1-(4-(4-氨基-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲)；ALW-II-41-27(N-(5-((4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)氨甲酰基)-2-甲基苯基)-5-(噻吩-2-基)烟酰胺)；BPR1K871(1-(3-氯苯基)-3-(5-(2-((7-(3-(二甲基氨基)丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)乙基)噻唑-2-基)脲)；CLM3(1-苯乙基-N-(1-苯基乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺)；EBI-907(N-(2-氯-3-(1-环丙基-8-甲氧基-3H-吡唑并[3,4-c]异喹啉-7-基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺)；NVP-AST-487(N-[4-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]-N’-[4-[[6-(甲基氨基)-4-嘧啶基]氧基]苯基]-脲)；NVP-BBT594(BBT594)(5-((6-乙酰氨基嘧啶-4-基)氧基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)吲哚啉-1-甲酰胺)；PD173955(6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-(3-甲基硫基苯氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮)；PP2(4-氨基-5-(4-氯苯基)-7-(二甲基乙基)吡唑并[3,4-d]嘧啶)；PZ-1(N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-2-(4-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)乙酰胺)；RPI-1(1,3-二氢-5,6-二甲氧基-3-[(4-羟基苯基)亚甲基]-H-吲哚-2-酮；(3E)-3-[(4-羟苯基)亚甲基]-5,6-二甲氧基-1H-吲哚-2-酮)；SGI-7079(3-[2-[[3-氟-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]氨基]-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-苯乙腈)；SPP86(1-异丙基-3-(苯基乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺)；SU4984(4-[4-[(E)-(2-氧代-1H-吲哚-3-亚基)甲基]苯基]哌嗪-1-甲醛)；苏尼替布(sunitinb)(SU11248)(N-(2-二乙氨基乙基)-5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1H-吲哚-3-亚基)甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺)；TG101209(N-叔丁基-3-(5-甲基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯磺酰胺)；醉茄素A(Withaferin A)((4β,5β,6β,22R)-4,27-二羟基-5,6:22,26-二乙氧基麦角甾-2,24-二烯-1,26-二酮)；XL-999((Z)-5-((1-乙基哌啶-4-基)氨基)-3-((3-氟苯基)(5-甲基-1H-咪唑-2-基)亚甲基)吲哚啉-2-酮)；BPR1J373(一种5-苯基噻唑-2-基胺-嘧啶衍生物)；CG-806(CG’806)；DCC-2157；GTX-186；HG-6-63-01((E)-3-(2-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙烯基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺)；SW-01(盐酸环苯扎林(Cyclobenzaprine hydrochloride))；XMD15-44(N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(吡啶-3-基乙炔基)苯甲酰胺(由结构产生))；Y078-DM1(由与细胞毒性剂美登素(maytansine)的衍生物连接的RET抗体(Y078)构成的抗体药物缀合物)；Y078-DM4(由与细胞毒性剂美登素的衍生物连接的RET抗体(Y078)构成的抗体药物缀合物)；ITRI-305(D0N5TB、DIB003599)；BLU-667((1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)环己烷-1-甲酰胺)；BLU6864；DS-5010(BOS172738)；GSK3179106；GSK3352589；NMS-E668；TAS0286/HM05；TPX0046；以及N-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺。
靶向RET的治疗剂(例如第一RET激酶抑制剂或第二RET激酶抑制剂)的其他实例包括：5-氨基-3-(5-环丙基异噁唑-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺；3-(5-环丙基异噁唑-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；3-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-4-氟-2-甲基苯酚；N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-2-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基)乙酰胺；N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-2-(3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氧基)苯基)乙酰胺；N-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-N’-{4’-[(2”-苯甲酰氨基)吡啶-4”-基氨基]苯基}脲；2-氨基-6-{[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]硫基}-4-(3-噻吩基)吡啶-3,5-二甲腈；和3-芳基脲基亚苄基-吲哚啉-2-酮类。
其他RET激酶抑制剂的其他实例包括美国专利第9,150,517号和第9,149,464号以及国际公开文本第WO 2014075035号中描述的抑制剂，其均以引用的方式并入本文中。例如，在一些实施方案中，其他RET抑制剂为式I化合物：
Figure BDA0002589189670000901
其中R1为C6-C24烷基或聚乙二醇；或其可药用盐形式。在一些实施方案中，其他RET抑制剂为4-{5-[双-(氯乙基)-氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}丁酸十二烷酯。
其他RET激酶抑制剂的其他实例包括国际公开文本第WO 2016127074号中所描述的抑制剂，其以引用的方式并入本文中。例如，在一些实施方案中，其他RET抑制剂为式(I)化合物或其可药用盐，其中：
Figure BDA0002589189670000902
其中环A及B各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基及杂环基；
L1及L2各自独立地选自键、-(C1-C6亚烷基)-、-(C2-C6亚烯基)-、-(C2-C6亚炔基)-、-(C1-C6卤代亚烷基)-、-(C1-C6亚杂烷基)-、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)、-S(O)2-、-N(R1)-、-O-(C1-C6亚烷基)-、-(C1-C6亚烷基)-O-、-N(R1)-C(O)-、-C(O)N(R1)-、-(C1-C6亚烷基)-N(R1)-、-N(R1)-(C1-C6亚烷基)-、-N(R1)-C(O)-(C1-C6亚烷基)-、-(C1-C6亚烷基)-N(R1)-C(O)-、-C(O)-N(R1)-(C1-C6亚烷基)-、-(C1-C6亚烷基)-C(O)-N(R1)-、-N(R1)-S(O)2-、-S(O)2-N(R1)-、-N(R1)-S(O)2-(C1-C6亚烷基)-及-S(O)2-N(R1)-(C1-C6亚烷基)-；其中亚烷基、亚烯基、亚炔基、卤代亚烷基及亚杂烷基各自独立地被R'取代0-5次；
RA及RB各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6杂烷基及-N(R1)(R1)；其中烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基烷基及羟基烷基各自独立地被Ra取代0-5次；
RC及RD各自独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟基烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、硝基、氰基、-C(O)R1、-OC(O)R1、-C(O)OR1、-(C1-C6亚烷基)-C(O)R1、-SR1、-S(O)2R1、-S(O)2-N(R1)(R1)、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2R1、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2-N(R1)(R1)、-N(R1)(R1)-C(O)-N(R1)(R1)-N(R1)-C(O)R1、-N(R1)-C(O)OR1、-(C1-C6亚烷基)-N(R1)-C(O)R1、-N(R1)S(O)2R1及-P(O)(R1)(R1)；其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、杂烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳烷基、杂环基及杂环基烷基各自独立地被Ra取代0-5次；或2个RC或2个RD与其所连接的碳原子共同形成独立地被Ra取代0-5次的环烷基或杂环基环；
R1各自独立地选自氢、羟基、卤素、硫醇、C1-C6烷基、C1-C6硫烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环基及杂环基烷基，其中烷基、硫烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、杂烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环基及杂环基烷基各自独立地被Rb取代0-5次，或2个R1与其所连接的原子共同形成独立地被Rb取代0-5次的环烷基或杂环基环；
Ra及Rb各自独立地是C1-C6烷基、卤素、羟基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、环烷基、杂环基或氰基，其中烷基、卤代烷基、杂烷基、羟基烷基、烷氧基、环烷基及杂环基各自独立地被R'取代0-5次；
R'各自为C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、羟基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、环烷基或氰基；或2个R'与其所连接的原子共同形成环烷基或杂环基环；
m为0、1、2或3；
n为0、1或2；和
p及q各自独立地是0、1、2、3或4。例如，RET抑制剂可选自以下或其可药用盐：
Figure BDA0002589189670000921
Figure BDA0002589189670000931
Figure BDA0002589189670000941
Figure BDA0002589189670000951
其他RET激酶抑制剂的其他实例包括国际公开文本第WO 2016075224号中所描述的抑制剂，其以引用的方式并入本文中。例如，在一些实施方案中，其他RET抑制剂为式(II)化合物或其可药用盐，其中：
Figure BDA0002589189670000952
R1及R2独立地是氢或选自以下的任选被取代的基团：直链或支链(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基及COR'，其中R'选自直链或支链(C1-C6)烷基及(C3-C6)环烷基的任选被取代的基团；
R3为氢或选自以下的任选被取代的基团：直链或支链(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂芳基及3至7元杂环基环；
R4为氢或选自以下的任选被取代的基团：直链或支链(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、芳基、杂芳基或杂环基；
A为5或6元杂芳基环或苯环；
B为选自杂芳基、(C5-C6)环烷基及杂环基环或苯环的5或6元环；其中环A与环B稠合在一起以形成双环系统，其包含与6元芳族或5至6元杂芳族、(C5-C6)环烷基或杂环基环稠合的6元芳族或5至6元杂芳环；
Y为碳或氮；
X为氢、卤素、羟基、氰基或选自直链或支链(C1-C6)烷基及(C1-C6)烷氧基的任选被取代的基团；和
R5及R6独立地是氢或选自以下的任选被取代的基团：直链或支链(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环基、芳基及杂芳基。
其他RET激酶抑制剂的其他实例包括国际公开文本第WO 2015079251号中所描述的抑制剂，其以引用的方式并入本文中。例如，在一些实施方案中，其他RET抑制剂为式(III)化合物或其可药用盐或溶剂合物，其中：
Figure BDA0002589189670000961
X为NH、NRx、O或S，其中Rx为(1-3C)烷基；
R1选自卤素(例如氟、氯或溴)、三氟甲基、(1-4C)烷基(例如甲基)、(1-4C)烷氧基或(3-6C)环烷基，其中烷基、烷氧基或环烷基任选地被一个或多个氟取代；
R2选自氢、卤素(例如氟、氯或溴)、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(1-6C)烷基(例如甲基)、(3-8C)环烷基或(1-4C)烷氧基(例如OMe)，其中烷基、环烷基或烷氧基任选地被一个或多个氟取代；
R3选自氢、卤素(例如氟、氯或溴)、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(1-6C)烷基(例如甲基)、(3-8C)环烷基或(1-4C)烷氧基(例如OMe)，其中烷基、环烷基或烷氧基任选地被一个或多个氟取代；
R4选自氢、卤素(例如氟、氯或溴)、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(1-6C)烷基(例如甲基)、(3-8C)环烷基或(1-4C)烷氧基(例如OMe)，其中烷基、环烷基或烷氧基任选地被一个或多个氟取代；
R5选自氢或由下式定义的基团：
-O-L5-X5-Q5；
其中
L5不存在或为直链或支链(1-4C)亚烷基；
X5不存在或为-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-CH(QR5L)-、-N(Rj)-、-N(R5L)-C(O)-、-N(R5L)-C(O)O-、-C(O)-N(R5L)-、-S-、-SO-、-SO2-、-S(O)2N(R5L)-或-N(R5L)SO2-，其中R5L选自氢或甲基；和
Q5为(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-4C)烷基、芳基、芳基-(1-4C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-4C)烷基、杂环基或杂环基-(1-4C)烷基；
R6选自氢或由下式定义的基团：
-O-L6-X6-Q6
其中
L6不存在或为直链或支链(1-4C)亚烷基；
X6不存在或选自-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CH(OR6L)-、-N(R6L)、-N(R6L)-C(O)-、-N(R6L)-C(O)O-、-C(O)-N(R6L)-、-S-、-SO-、-SO2-、-S(O)2N(R6L)-或-N(R6L)SO2-，其中R6L选自氢或(1-3C)烷基；
Q6为氢、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基、杂环基-(1-6C)烷基，
或Q6与RL6连接，使得其与其所连接的氮原子共同形成杂环；
其中R6任选地被以下取代(例如在L6和/或Q6上取代)：一个或多个(1-6C)烷基、(1-6C)烷酰基、OR6X、SR6X、S(O)R6X、S(O)2R6X、C(O)OR6X或C(O)NR6XR'6X，其中R6X及R'6X独立地是氢、(1-8C)烷基，或R6X与R'6X连接，使得其与其所连接的氮原子共同形成杂环；和
R7选自氢、(1-6C)烷氧基，或由下式定义的基团：
-O-L7-X7-Q7-
其中
L7不存在或为直链或支链(1-4C)亚烷基；
X7不存在或选自-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CH(OR6L)-、-N(R7L)-、-N(R7L)-C(O)-、-N(R7L)-C(O)O-、-C(O)-N(R7L)-、-S-、-SO-、-SO2-、-S(O)2N(R7L)-或-N(R7L)SO2-，其中R7L选自氢或(1-3C)烷基；
Q7为氢、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基、杂环基-(1-6C)烷基，
或Q7与R7L连接，使得其与其所连接的氮原子共同形成杂环；
其中R7任选地被以下取代(例如在L7和/或Q7上取代)：一个或多个卤素、羟基、硝基、氰基、(1-8C)烷基、(1-8C)烷酰基、OR7X、SR7X、S(O)R7X、S(O)2R7X、C(O)OR7X或C(O)NR7XR'7X，其中R7X及R'7X独立地是氢、(1-8C)烷基，或R7X与R'7X连接，使得其与其所连接的氮原子共同形成杂环；或
R7任选地被一个或多个选自以下的基团取代：氧代、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)羟基烷基、C(O)R7y或NR7yR'7y，其中R7y及R'7y独立地是氢或(1-8C)烷基。
其他RET激酶抑制剂的其他实例包括国际公开文本第WO2017178845号中所描述的抑制剂，其以引用的方式并入本文中。例如，在一些实施方案中，其他RET抑制剂为式(IV)化合物或其可药用盐，其中：
Figure BDA0002589189670000991
HET选自以下中的一种：
Figure BDA0002589189670000992
其中
Figure BDA0002589189670000993
表示连接点；
R1选自氢、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基或下式的基团：
-L-Y-Q
其中：
L不存在或为(1-5C)亚烷基，其任选地被一个或多个选自(1-2C)烷基或氧代的取代基取代；
Y不存在或为O、S、SO、SO2、N(Ra)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Ra)、N(Ra)C(O)、N(Ra)C(O)N(Rb)、N(Ra)C(O)O、OC(O)N(Ra)、S(O)2N(Ra)或N(Ra)SO2，其中Ra及Rb各自独立地选自氢或(1-4C)烷基；和
Q为氢、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、芳基、(3-10C)环烷基、(3-10C)环烯基、杂芳基或杂环基；其中Q任选地进一步被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：(1-4C)烷基、卤素、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氨基、(1-4C)氨基烷基、氰基、羟基、羧基、氨甲酰基、氨磺酰基、巯基、脲基、NRcRd、ORc、C(O)Rc、C(O)ORc、OC(O)Rc、C(O)N(Rd)Rc、N(Rd)C(O)Rc、S(O)pRc(其中p为0、1或2)、SO2N(Rd)Rc、N(Rd)SO2Rc、Si(Re)(Rd)Rc或(CH2)qNRcRd(其中q为1、2或3)；其中Rc、Rd及Re各自独立地选自氢、(1-6C)烷基或(3-6C)环烷基；或Rc与Rd连接，其与其所连接的氮原子共同形成任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的4-7元杂环：(1-4C)烷基、卤素、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、氨基、氰基或羟基；或
Q任选地被下式的基团取代：
-L1-LQ1-W1
其中：
L1不存在或为(1-3C)亚烷基，其任选地被一个或多个选自(1-2C)烷基或氧代的取代基取代；
LQ1不存在或选自O、S、SO、SO2、N(Rf)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rf)、N(Rf)C(O)、N(Rf)C(O)N(Rg)、N(Rf)C(O)O、OC(O)N(Rf)、S(O)2N(Rf)，或N(Rf)SO2，其中Rf及Rg各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；和
W1为氢、(1-6C)烷基、芳基、芳基(1-2C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基；其中W1任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：(1-4C)烷基、卤素、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨甲酰基、氨磺酰基、巯基、脲基、芳基、杂芳基、杂环基、(3-6C)环烷基、NRhRi、ORh、C(O)Rh、C(O)ORh、OC(O)Rh、C(O)N(Ri)Rh、N(Ri)C(O)Rh、S(O)rRh(其中r为0、1或2)、SO2N(Ri)Rh、N(Ri)SO2Rh或(CH2)sNRiRh(其中s为1、2或3)；其中Rh及Ri各自独立地选自氢、(1-4C)烷基或(3-6C)环烷基；
R1a及R1b是各自选自H、(1-4C)烷基、卤素、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨甲酰基、氨磺酰基或巯基；
W选自O、S或NRW1，其中RW1选自H或(1-2C)烷基；
X1、X2、X3及X4是独立地选自CH、CR2或N；
R2选自氢、卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氨基、氰基、硝基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、(2-4C)炔基、NRjRk、ORj、C(O)Rj、C(O)ORj、OC(O)Rj、C(O)N(Rk)Rj、N(Rk)C(O)Rj、N(Rk)C(O)N(Rj)、S(O)r1Rk(其中r1为0、1或2)、SO2N(Rj)Rk、N(Rj)SO2Rk或(CH2)vNRjRk(其中v为1、2或3)；其中Rj及Rk各自独立地选自氢或(1-4C)烷基；且其中该(1-4C)烷基、芳基、杂芳基、杂环基或环烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氨基、氰基、硝基、苯基、(2-4C)炔基、NRj1Rk1、ORj1、C(O)Rj1、C(O)ORj1、OC(O)Rj1、C(O)N(Rk1)Rj1、N(Rk1)C(O)Rj1、S(O)r2Rh(其中r2为0、1或2)、SO2N(Rj1)Rk1、N(Rj1)SO2Rk1或(CH2)v1NRj1Rk1(其中v1为1、2或3)；且其中Rj1及Rk1各自独立地选自氢或(1-4C)烷基；和
R3选自卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氨基、氰基、硝基、(2-4C)炔基、NRlRm、ORl、C(O)Rl、C(O)ORl、OC(O)Rl、C(O)N(Rm)Rl、N(Rm)C(O)Rl或(CH2)yNRlRm(其中y为1、2或3)；其中该(1-4C)烷基任选地被一个或多个选自氨基、羟基、(1-2C)烷氧基或卤素的取代基取代；且其中Rl及Rm各自独立地选自氢或(1-4C)烷基。
其他RET激酶抑制剂的其他实例包括国际公开文本第WO2017178844号中所描述的抑制剂，其以引用的方式并入本文中。例如，在一些实施方案中，其他RET抑制剂为式(V)化合物或其可药用盐，其中：
Figure BDA0002589189670001021
HET选自以下中的一种：
Figure BDA0002589189670001022
其中
Figure BDA0002589189670001023
表示连接点；
R1选自氢、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基或下式的基团：
-L-Y-Q
其中：
L不存在或为(1-5C)亚烷基，其任选地被一个或多个选自(1-2C)烷基或氧代的取代基取代；
Y不存在或为O、S、SO、SO2、N(Ra)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Ra)、N(Ra)C(O)、N(Ra)C(O)N(Rb)、N(Ra)C(O)O、OC(O)N(Ra)、S(O)2N(Ra)或N(Ra)SO2，其中Ra及Rb各自独立地选自氢或(1-4C)烷基；和
Q为氢、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、芳基、(3-10C)环烷基、(3-10C)环烯基、杂芳基或杂环基；其中Q任选地进一步被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：(1-4C)烷基、卤素、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氨基、(1-4C)氨基烷基、氰基、羟基、羧基、氨甲酰基、氨磺酰基、巯基、脲基、NRcRd、ORc、C(O)Rc、C(O)ORc、OC(O)Rc、C(O)N(Rd)Rc、N(Rd)C(O)Rc、S(O)yRc(其中y为0、1或2)、SO2N(Rd)Rc、N(Rd)SO2Rc、Si(Rd)(Rc)Re或(CH2)zNRcRd(其中z为1、2或3)；其中Rc、Rd及Re各自独立地选自氢、(1-6C)烷基或(3-6C)环烷基；或Rc与Rd可连接，使得其与其所连接的氮原子共同形成任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的4-7元杂环：(1-4C)烷基、卤素、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、氨基、氰基或羟基；或
Q任选地被下式的基团取代：
-L1-LQ1-Z1
其中：
L1不存在或为(1-3C)亚烷基，其任选地被一个或多个选自(1-2C)烷基或氧代的取代基取代；
LQ1不存在或选自O、S、SO、SO2、N(Rf)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rf)、N(Rf)C(O)、N(Rg)C(O)N(Rf)、N(Rf)C(O)O、OC(O)N(Rf)、S(O)2N(Rf)，或N(Rf)SO2，其中Rf及Rg各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；和
Z1为氢、(1-6C)烷基、芳基、芳基(1-2C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基；其中Z1任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：(1-4C)烷基、卤素、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨甲酰基、氨磺酰基、巯基、脲基、芳基、杂芳基、杂环基、(3-6C)环烷基、NRhRi、ORh、C(O)Rh、C(O)ORh、OC(O)Rh、C(O)N(Ri)Rh、N(Ri)C(O)Rh、S(O)yaRh(其中ya为0、1或2)、SO2N(Ri)Rh、N(Ri)SO2Rh或(CH2)zaNRiRh(其中za为1、2或3)；其中Rh及Ri各自独立地选自氢、(1-4C)烷基或(3-6C)环烷基；
R1a及R1b是各自选自氢、(1-4C)烷基、卤素、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨甲酰基、氨磺酰基或巯基；
W选自O、S或NRj，其中Rj选自H或(1-2C)烷基；
X1及X2是各自独立地选自N或CRk；
其中
Rk选自氢、卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、氨基、(1-4C)烷基氨基、(1-4C)二烷基氨基、氰基、(2C)炔基、C(O)Rk1、C(O)ORk1、OC(O)Rk1、C(O)N(Rk2)Rk1、N(Rk2)C(O)Rk1、S(O)ybRk1(其中yb为0、1或2)、SO2N(Rk2)Rk1、N(Rk2)SO2Rk1或(CH2)zbNRk1Rk2(其中zb为1、2或3)；其中该(1-4C)烷基任选地被一个或多个选自氨基、羟基、(1-2C)烷氧基或卤素的取代基取代；和
Rk1及Rk2是各自独立地选自氢或(1-4C)烷基；
X3选自N或CRm；
其中
Rm选自氢、卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、氨基、(1-4C)烷基氨基、(1-4C)二烷基氨基、氰基、(2C)炔基、C(O)Rm1、C(O)ORm1、OC(O)Rm1、C(O)N(Rm2)Rm1、N(Rm2)C(O)Rm1、S(O)ycRm1(其中yc为0、1或2)、SO2N(Rm2)Rm1、N(Rm2)SO2Rm1或(CH2)zcNRm1Rm2(其中zc为1、2或3)；其中该(1-4C)烷基任选地被一个或多个选自氨基、羟基、(1-2C)烷氧基或卤素的取代基取代；和
Rm1及Rm2是各自独立地选自氢或(1-4C)烷基；
Ro选自卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、氨基、(1-4C)烷基氨基、(1-4C)二烷基氨基、氰基、(2C)炔基、C(O)Ro1、C(O)ORo1、OC(O)Ro1、C(O)N(Ro2)Ro1、N(Ro2)C(O)Ro1、S(O)ydRo1(其中yd为0、1或2)、SO2N(Ro2)Ro1、N(Ro2)SO2Ro1或(CH2)zdNRo1Ro2(其中zd为1、2或3)；其中该(1-4C)烷基任选地被一个或多个选自氨基、羟基、(1-2C)烷氧基或卤素的取代基取代；和
Ro1及Ro2是各自独立地选自氢或(1-4C)烷基；
R2选自氢、(1-4C)烷基或下式的基团：
-L2-Y2-Q2
其中：
L2不存在或为任选地被一个或多个选自(1-2C)烷基或氧代的取代基取代的(1-3C)亚烷基；
Y2不存在或为C(O)、C(O)O、C(O)N(Rp)，其中Rp选自氢或(1-4C)烷基；和
Q2为氢、(1-6C)烷基、芳基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基；其中Q2任选地进一步被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：(1-4C)烷基、卤素、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨甲酰基、氨磺酰基、NRqRr、ORq，其中Rq及Rr各自独立地选自氢、(1-4C)烷基或(3-6C)环烷基；
R3选自下式的基团：
-Y3-Q3
其中：
Y3为C(O)、C(O)N(Ry)、C(O)N(Ry)O、N(Ry)(O)C、C(O)O、OC(O)、N(Ry)C(O)N(Ry1)、SO2N(Ry)、N(Ry)SO2、噁唑基、三唑基、噁二唑基、噻唑基、咪唑基、噻二唑基、吡啶基、吡唑基、吡咯基或四唑基，其中Ry及Ry1独立地选自氢或(1-2C)烷基；和
Q3为氢、(1-6C)烷基、芳基、芳基(1-2C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基；其中Q3任选地进一步被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：(1-4C)烷基、卤素、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨甲酰基、氨磺酰基、NRzRaa、ORz，其中Rz及Raa各自独立地选自氢、(1-4C)烷基或(3-6C)环烷基；或Q3任选地被下式的基团取代：
-L4-LQ4-Z4
其中：
L4不存在或为(1-3C)亚烷基，其任选地被一个或多个选自(1-2C)烷基或氧代的取代基取代；
LQ4不存在或选自或为O、S、SO、SO2、N(Rab)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rab)、N(Rab)C(O)、N(Rac)C(O)N(Rab)、N(Rab)C(O)O、OC(O)N(Rab)、S(O)2N(Rab)或N(Rab)SO2，其中Rab及Rac各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；和
Z4为氢、(1-6C)烷基、芳基、芳基(1-2C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基；其中Z4任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：(1-4C)烷基、卤素、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨甲酰基、氨磺酰基、巯基、脲基、芳基、杂芳基、杂环基、(3-6C)环烷基、NRadRae、ORad、C(O)Rad、C(O)ORad、OC(O)Rad、C(O)N(Rae)Rad、N(Rae)C(O)Rad、S(O)yeRad(其中ye为0、1或2)、SO2N(Rae)Rad、N(Rae)SO2Rad或(CH2)zeNRadRae(其中ze为1、2或3)；其中Rad及Rae各自独立地选自氢、(1-4C)烷基或(3-6C)环烷基；或
Q3与Ry连接，使得其与其所连接的氮原子共同形成任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的4-7元杂环：(1-4C)烷基、卤素、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、氨基、氰基或羟基；
其条件是X1、X2或X3中仅一个或两个可以是N。
其他RET激酶抑制剂的其他实例包括国际公开文本第WO 2017145050号中所描述的抑制剂，其以引用的方式并入本文中。例如，在一些实施方案中，其他RET具有式(VI)或为其可药用盐。
Figure BDA0002589189670001061
其他RET激酶抑制剂的其他实例包括国际公开文本第WO 2016038552号中所描述的抑制剂，其以引用的方式并入本文中。例如，在一些实施方案中，其他RET具有式(VII)或式(VIII)，或为其可药用盐。
Figure BDA0002589189670001062
Figure BDA0002589189670001071
其他示例性RET抑制剂包括具有结构式(IX)的化合物，如PCT申请公开文本第WO2018189553(A1)号中所描述，其以引用的方式并入本文中：
Figure BDA0002589189670001072
其中：
HET选自以下中的一种：
Figure BDA0002589189670001073
其中
Figure BDA0002589189670001074
表示连接点；
R1选自氢、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基或下式的基团：
-L-Y-Q
其中：
L不存在或为(1-5C)亚烷基，其任选地被一个或多个选自(1-2C)烷基或氧代的取代基取代；
Y不存在或为O、S、SO、SO2、N(Ra)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Ra)、N(Ra)C(O)、N(Ra)C(O)N(Rb)、N(Ra)C(O)O、OC(O)N(Ra)、S(O)2N(Ra)或N(Ra)SO2，其中Ra及Rb各自独立地选自氢或(1-4C)烷基；和
Q为氢、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、芳基、(3-10C)环烷基、(3-10C)环烯基、杂芳基或杂环基；
其中Q任选地进一步被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：(1-4C)烷基、卤素、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氨基、(1-4C)氨基烷基、氰基、羟基、羧基、氨甲酰基、氨磺酰基、巯基、脲基、NRcRd、ORc、C(O)Rc、C(O)ORc、OC(O)Rc、C(O)N(Rd)Rc、N(Rd)C(O)Rc、S(O)yRc(其中y为0、1或2)、SO2N(Rd)Rc、N(Rd)SO2Rc、Si(Rd)(Rc)Re或(CH2)zNRdRc(其中z为1、2或3)；其中Re、Rd及Re各自独立地选自氢、(1-6C)烷基或(3-6C)环烷基；或Rc可与Rd连接，使得其与其所连接的氮原子共同形成4-7元杂环，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：(1-4C)烷基、卤素、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、氨基、氰基或羟基；或
Q任选地被下式的基团取代：
-L1-LQ1-Z1
其中：
L1不存在或为(1-3C)亚烷基，其任选地被一个或多个选自(1-2C)烷基或氧代的取代基取代；
LQ1不存在或选自或为O、S、SO、SO2、N(Rf)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rf)、N(Rf)C(O)、N(Rg)C(O)N(Rf)、N(Rf)C(O)O、OC(O)N(Rf)、S(O)2N(Rf)或N(Rf)SO2，其中Rf及Rg各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；和
Z1为氢、(1-6C)烷基、芳基、芳基(1-2C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基；其中Z1任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：(1-4C)烷基、卤素、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨甲酰基、氨磺酰基、巯基、脲基、芳基、杂芳基、杂环基、(3-6C)环烷基、NRhRi、ORh、C(O)Rh、C(O)ORh、OC(O)Rh、C(O)N(Ri)Rh、N(Ri)C(O)Rh、S(O)yRh(其中y为0、1或2)、SO2N(Ri)Rh、N(Ri)SO2Rh或(CH2)zNRiRh(其中z为1、2或3)；其中Rh及Ri各自独立地选自氢、(1-4C)烷基或(3-6C)环烷基；
R1a及R1b是各自选自H、(1-4C)烷基、卤素、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨甲酰基、氨磺酰基或巯基；
W选自O、S或NR1，其中R1选自H或(1-2C)烷基；
键a、b、c及d独立地选自单键或双键；
X1及X2在键a为双键时各自独立地选自N或CRj，或在键a为单键时各自独立地选自NRk或CRiRk；
其中
Rj选自氢、卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、氨基、(1-4C)烷基氨基、(1-4C)二烷基氨基、氰基、(2C)炔基、C(O)Rj1、C(O)ORj1、OC(O)Rj1、C(O)N(Rj2)Rj1、N(Rj2)C(O)Rj1、S(O)yRj1(其中y为0、1或2)、SO2N(Rj2)Rj1、N(Rj2)SO2Rj1或(CH2)zNRj1Rj2(其中z为1、2或3)；其中所述(1-4C)烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氨基、羟基、(1-2C)烷氧基或卤素；
Rk及Rj独立地选自氢或(1-4C)烷基；和
Rj1及Rj2各自独立地选自氢或(1-4C)烷基；
X3在键b为双键时选自N或CRl，或在键b为单键时选自NRm或CRlRm；
其中
Rl选自氢、卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、氨基、(1-4C)烷基氨基、(1-4C)二烷基氨基、氰基、(2C)炔基、C(O)Rl1、C(O)ORl1、OC(O)Rl1、C(O)N(Rl2)Rl1、N(Rl2)C(O)Rl1、S(O)yRl1(其中y为0、1或2)、SO2N(Rl2)Rl1、N(Rl2)SO2Rl1或(CH2)zNRl2Rl1(其中z为1、2或3)；其中所述(1-4C)烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氨基、羟基、(1-2C)烷氧基或卤素；
Rl及Rm独立地选自氢或(1-4C)烷基；和
Rl1及Rl2各自独立地选自氢或(1-4C)烷基；
X4在键d为双键时选自N或CRn，或在键d为单键时选自NRo或CRnRo；
其中
Rn选自氢、卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、氨基、(1-4C)烷基氨基、(1-4C)二烷基氨基、氰基、(2C)炔基、C(O)Rn1、C(O)ORn1、OC(O)Rn1、C(O)N(Rn2)Rn1、N(Rn2)C(O)Rn1、S(O)yRn1(其中y为0、1或2)、SO2N(Rn2)Rn1、N(Rn2)SO2Rn1或(CH2)zNRn1Rn2(其中z为1、2或3)；其中该(1-4C)烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氨基、羟基、(1-2C)烷氧基或卤素；
Rn及Ro独立地选自氢或(1-4C)烷基；和
Rn1及Rn2各自独立地选自氢或(1-4C)烷基；
R2选自氢、(1-4C)烷基或下式的基团：
-L2-Y2-Q2
其中：
L2不存在或为任选地被一个或多个选自(1-2C)烷基或氧代的取代基取代的(1-3C)亚烷基；
Y2不存在或为C(O)、C(O)O、C(O)N(Rp)，其中Rp选自氢或(1-4C)烷基；和
Q2为氢、(1-6C)烷基、芳基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基；其中Q2任选地进一步被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：(1-4C)烷基、卤素、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨甲酰基、氨磺酰基、NRqRr、ORq，其中Rq及Rr各自独立地选自氢、(1-4C)烷基或(3-6C)环烷基；
R3选自下式的基团：
-Y3-Q3
其中：
Y3为C(O)、C(O)N(Rs)、N(Rs)(O)C、C(O)ORs、OC(O)CRs、三唑、噁二唑或四唑，其中Rs选自氢或(1-2C)烷基；和
Q3为氢、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、芳基、芳基(1-2C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基；其中Q3任选地进一步被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：(1-4C)烷基、卤素、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨甲酰基、氨磺酰基、NRtRu、ORt，其中Rt及Ru各自独立地选自氢、(1-4C)烷基或(3-6C)环烷基；或Q3任选地被下式的基团取代：
-L4-LQ4-Z4
其中：
L4不存在或为(1-3C)亚烷基，其任选地被一个或多个选自(1-2C)烷基或氧代的取代基取代；
LQ4不存在或选自或为O、S、SO、SO2、N(Rv)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rv)、N(Rv)C(O)、N(Rw)C(O)N(Rv)、N(Rv)C(O)O、OC(O)N(Rv)、S(O)2N(Rv)或N(Rv)SO2，其中Rv及Rw各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；和
Z4为氢、(1-6C)烷基、芳基、芳基(1-2C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基；其中Z4任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：(1-4C)烷基、卤素、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨甲酰基、氨磺酰基、巯基、脲基、芳基、杂芳基、杂环基、(3-6C)环烷基、NRxRy、ORx、C(O)Rx、C(O)ORx、OC(O)Rx、C(O)N(Ry)Rx、N(Ry)C(O)Rx、S(O)yRx(其中y为0、1或2)、SO2N(Ry)Rx、N(Ry)SO2Rx或(CH2)zNRxRy(其中z为1、2或3)；其中Rx及Ry各自独立地选自氢、(1-4C)烷基或(3-6C)环烷基；
其条件是X1、X2、X3或X4中仅一个或两个可以是N。
其他示例性RET抑制剂包括具有式(X)的化合物，如PCT申请公开文本第WO2018017983(A1)号中所描述，其以引用的方式并入本文中：
Figure BDA0002589189670001121
或其可药用盐，其中：环A为芳基或杂芳基环；
X1及X2中的每一个独立地选自N及C(R6)；Z为
Figure BDA0002589189670001122
-CD(R5)-或-CH(R5)-，其中“1”表示与N(R8)的连接点；且“2”表示与环A的连接点；各R1及各R7独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、硝基、氰基、-C(O)Rc、-OC(O)Rc、-C(O)ORd、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Rc、-SRd、-S(O)2Rc、-S(O)2-N(Rd)(Rd)、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rc、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2-N(Rd)(Rd)、-N(Rd)(Rd)、-C(O)-N(Rd)(Rd)、-N(Rd)-C(O)Rc、-N(Rd)-C(O)ORc、-(C1-C6亚烷基)-N(Rd)-C(O)Rc、-N(Rd)S(O)2Rc及-P(O)(Rc)(Rc)；其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳烷基、杂环基及杂环基烷基各自独立地被Ra取代0-5次；或两个R1或两个R7与其所连接的碳原子共同形成环烷基或杂环基环，其独立地被Rb取代0-5次；
R2、R3(若存在)及R4中的每一个独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氰基、C1-C6杂烷基及-N(Rd)(Rd)；其中烷基、烷氧基及杂烷基中的每一个任选且独立地被Ra取代0-5次；
R5及R8中的每一个独立地选自氢、氘、C1-C6烷基及C1-C6杂烷基；其中所述烷基及杂烷基各自任选且独立地被Ra取代0-5次；R6各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、氰基、C1-C6杂烷基及-N(Rd)(Rd)；其中所述烷基、烷氧基及杂烷基各自任选且独立地被Ra取代0-5次；
Ra及Rb各自独立地选自C1-C6烷基、卤素、羟基、C1-C6杂烷基、C1-C6烷氧基、环烷基、杂环基或氰基，其中所述烷基、杂烷基、烷氧基、环烷基及杂环基各自独立地被R'取代0-5次；
R'各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、羟基、环烷基或氰基；或两个R'与其所连接的原子共同形成环烷基或杂环基环；每个Rc独立地选自氢、羟基、卤素、硫醇、C1-C6烷基、C1-C6硫烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环基及杂环基烷基，其中所述烷基、硫烷基、烷氧基、杂烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环基及杂环基烷基各自独立地被Ra取代0-5次，或两个Rc与其所连接的原子共同形成环烷基或杂环基环，其独立地被Rb取代0-5次；
Rd各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环基及杂环基烷基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环基及杂环基烷基各自独立地被Ra取代0-5次，或两个Rd与其所连接的原子共同形成环烷基或杂环基环，其独立地被Rb取代0-5次；m为0、1或2；和n为0、1、2或3。
示例性RET抑制剂包括具有式(XI)的化合物，如PCT申请公开文本第WO2018060714(A1)号中所描述，其以引用的方式并入本文中：
Figure BDA0002589189670001131
其中A表示选自下式(Ia)至(Id)中的一种：
Figure BDA0002589189670001141
其中R1表示氢原子或C1-C3烷基，且R2表示氢原子或C1-C3烷基，
或其可药用盐。
其他治疗剂包括RET抑制剂，例如描述于例如美国专利第10,030,005号；第10,035,789号；第9,988,371号；第9,938,274号；第9,738,660号；第9,801,880号；第9,682,083号；第9,789,100号；第9,550,772号；第9,493,455号；第9,758,508号；第9,604,980号；第9,321,772号；第9,522,910号；第9,669,028号；第9,186,318号；第8,933,230号；第9,505,784号；第8,754,209号；第8,895,744号；第8,629,135号；第8,815,906号；第8,354,526号；第8,741,849号；第8,461,161号；第8,524,709号；第8,129,374号；第8,686,005号；第9,006,256号；第8,399,442号；第7,795,273号；第7,863,288号；第7,465,726号；第8,552,002号；第8,067,434号；第8,198,298号；第8,106,069号；第6,861,509号；第9,150,517号；第9,149,464号；第8,299,057；和第7,863,288号；美国公开文本第2018/0244667号；第2018/0009818号；第2018/0009817号；第2017/0283404号；第2017/0267661号；第2017/0298074号；第2017/0114032号；第2016/0009709号；第2015/0272958号；第2015/0238477号；第2015/0099721号；第2014/0371219号；第2014/0137274号；第2013/0079343号；第2012/0283261号；第2012/0225057号；第2012/0065233号；第2013/0053370号；第2012/0302567号；第2011/0189167号；第2016/0046636号；第2013/0012703号；第2011/0281841号；第2011/0269739号；第2012/0271048号；第2012/0277424号；第2011/0053934号；第2011/0046370号；第2010/0280012号；第2012/0070410号；第2010/0081675号；第2010/0075916号；第2011/0212053号；第2009/0227556号；第2009/0209496号；第2009/0099167号；第2010/0209488号；第2009/0012045号；第2013/0303518号；第2008/0234267号；第2008/0199426号；第2010/0069395号；第2009/0312321号；第2010/0173954号；第2011/0195072号；第2010/0004239号；第2007/0149523号；第2017/0281632号；第2017/0226100号；第2017/0121312号；第2017/0096425号；第2017/0044106号；第2015/0065468号；第2009/0069360号；第2008/0275054号；第2007/0117800号；第2008/0234284号；第2008/0234276号；第2009/0048249号；第2010/0048540号；第2008/0319005号；第2009/0215761号；第2008/0287427号；第2006/0183900号；第2005/0222171号；第2005/0209195号；第2008/0262021号；第2008/0312192号；第2009/0143399号；第2009/0130229号；第2007/0265274号；第2004/0185547号；和第2016/0176865号；和国际公开文本第WO 2018/136796号；第WO 2018/189553号；第WO 2018/017983号；第WO 2018/035072号；第WO 2018/049127号；第WO 2018/060714号；第WO 2018/102455号；第WO 2018/149382号；第WO 2018/183586号；第WO 2017/079140号；第WO 2017/145050号；第WO 2017/097697号；第WO 2017/049462号；第WO 2017/043550号；第WO 2017/027883号；第WO 2017/013160号；第WO 2017/009644号；第WO 2016/168992号；第WO 2016/137060号；第WO 2016/127074号；第WO 2016/075224号；第WO 2016/038552号；第WO 2015/079251号；第WO 2014/086284号；第WO 2013/042137号；第WO 2013/036232号；第WO 2013/016720号；第WO 2012/053606号；第WO 2012/047017号；第WO 2007/109045号；第WO 2009/042646号；第WO 2009/023978号；第WO 2009/017838号；第WO 2017/178845号；第WO 2017/178844号；第WO 2017/146116号；第WO 2017/026718号；第WO 2016/096709号；第WO 2007/057397号；第WO 2007/057399号；第WO 2007/054357号；第WO 2006/130613号；第WO 2006/089298号；第WO 2005/070431号；第WO 2003/020698号；第WO 2001/062273号；第WO 2001/016169号；第WO 1997/044356号；第WO 2007/087245号；第WO 2005/044835号；第WO 2014/075035号；和第WO 2016/038519号；和J.Med.Chem.2012,55(10),4872-4876，其均以全文引用的方式并入本文中。
在一些实施方案中，RET抑制剂(例如第一RET抑制剂或第二RET抑制剂)为式II化合物：
Figure BDA0002589189670001161
或其可药用盐或溶剂合物，其中：
X1为CH、CCH3、CF、CCl或N；
X2为CH、CF或N；
X3为CH、CF或N；
X4为CH、CF或N；
其中X1、X2、X3及X4中的零个、一个或两个为N；
A为H、Cl、CN、Br、CH3、CH2CH3或环丙基；
B为hetAr1；
hetAr1为具有1-3个独立地选自N、S及O的环杂原子的5元杂芳基环，其中该杂芳基环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、二氟代C1-C6烷基、三氟代C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、(C1-C4烷氧基)CH2C(＝O)-、(C1-C4烷氧基)C(＝O)C1-C3烷基、C3-C6环烷基、(RaRbN)C1-C6烷基、(RaRbN)C(＝O)C1-C6烷基、(C1-C6烷基SO2)C1-C6烷基、hetCyca及4-甲氧基苄基；
Ra及Rb独立地是H或C1-C6烷基；
hetCyca为具有选自N和O的环杂原子的4-6元杂环，其中该杂环任选地被以下取代：卤素、C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、二氟代C1-C6烷基、三氟代C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、二(C1-C3烷基)NCH2C(＝O)、(C1-C6烷氧基)C(＝O)或(C1-C6烷氧基)CH2C(＝O)；
D为hetCyc1、hetCyc2、hetCyc3或hetCyc9；
hetCyc1为具有1-2个选自N和O的环原子的4-6元杂环，其中该杂环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-C3烷基、氟C1-C3烷基、二氟C1-C3烷基、三氟C1-C3烷基及OH，或该杂环被C3-C6亚环烷基环取代，或该杂环被氧代基团取代；
hetCyc2为具有1-3个独立地选自N和O的环杂原子的7-8元桥连杂环，其中该杂环任选地被C1-C3烷基取代；
hetCyc3为具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子的7-11元螺杂环，其中该环任选地被C1-C3烷基取代；
hetCyc9为稠合的9-10元杂环，其具有1-3个环氮原子且任选地被氧代取代；
E为
(a)氢，
(b)OH，
(c)RaRbN-，其中Ra为H或C1-C6烷基且Rb为H、C1-C6烷基或苯基；
(d)C1-C6烷基，其任选地被一至三个氟取代，
(e)羟基C1-C6烷基-，其任选地被一至三个氟取代，
(f)C1-C6烷氧基，其任选地被一至三个氟取代，
(g)羟基(C1-C6烷氧基)，其任选地被一至三个氟取代，
(h)(C1-C6烷氧基)羟基C1-C6烷基-，其任选地被一至三个氟取代，
(i)(C1-C6烷基)C(＝O)-，其任选地被一至三个氟取代，
(j)(羟基C1-C6烷基)C(＝O)-，其任选地被一至三个氟取代，
(k)(C1-C6烷氧基)C(＝O)-，
(l)(C1-C6烷氧基)(C1-C6烷基)C(＝O)-，
(m)HC(＝O)-，
(n)Cyc1，
(o)Cyc1C(＝O)-，
(p)Cyc1(C1-C6烷基)C(＝O)-，其中所述烷基部分任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：OH、氟、C1-C3烷氧基及RcRdN-，其中Rc及Rd独立地是H或C1-C6烷基，
(q)hetCyc4，
(r)hetCyc4C(＝O)-，
(s)hetCyc4(C1-C3烷基)C(＝O)-，
(t)(hetCyc4)C(＝O)C1-C2烷基-，
(u)hetCyc4C(＝O)NH-，
(v)Ar2，
(w)Ar2C(＝O)-，
(x)Ar2C1-C6烷基-，
(y)(Ar2)羟基C2-C6烷基-，
(z)Ar2(C1-C3烷基)C(＝O)-，其中所述烷基部分任选地被一或两个独立地选自以下的基团取代：OH、C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及ReRfN-，其中Re及Rf独立地是H或C1-C6烷基，或Re及Rf与其所连接的氮共同形成5-6元氮杂环，其任选地具有选自N和O的其他环杂原子，
(aa)hetAr2C(＝O)-，
(bb)(hetAr2)羟基C2-C6烷基-，
(cc)hetAr2(C1-C3烷基)C(＝O)-，其中所述烷基部分任选地被一或两个独立地选自以下的基团取代：OH、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及ReRfN-，其中Re及Rf独立地是H或C1-C6烷基或Re及Rf与其所连接的氮共同形成5-6元氮杂环，其任选地具有选自N和O的其他环杂原子，
(dd)R1R2NC(＝O)-，
(ee)R1R2N(C1-C3烷基)C(＝O)-，其中所述烷基部分任选地被苯基取代，
(ff)R1R2NC(＝O)C1-C2烷基-，
(gg)R1R2NC(＝O)NH-，
(hh)CH3SO2(C1-C6烷基)C(＝O)-，
(ii)(C1-C6烷基)SO2-，
(jj)(C3-C6环烷基)CH2SO2-，
(kk)hetCyc5-SO2-，
(ll)R4R5NSO2-，
(mm)R6C(＝O)NH-，
(nn)hetCyc6，
(oo)hetAr2C1-C6烷基-，
(pp)(hetCyc4)C1-C6烷基-，
(qq)(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，其任选地被1-3个氟取代，
(rr)(C3-C6环烷氧基)C1-C6烷基-，
(ss)(C3-C6环烷基)C1-C6烷基-，其中该环烷基任选地被1-2个氟取代，
(tt)(RgRhN)C1-C6烷基-，其中Rg及Rh独立地是H或C1-C6烷基，
(uu)Ar2-O-，
(vv)(C1-C6烷基SO2)C1-C6烷基-，
(ww)(C1-C6烷氧基)C(＝O)NHC1-C6烷基-，
(xx)(C3-C6环烷氧基)C(＝O)-，
(yy)(C3-C6环烷基)SO2-，其中该环烷基任选地被C1-C6烷基取代，
(zz)Ar4CH2OC(＝O)-，
(aaa)(N-(C1-C3烷基)吡啶酮基)C1-C3烷基-，和
(bbb)(Ar4SO2)C1-C6烷基-；
Cyc1为C3-C6环烷基，其中(a)该环烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：OH、卤素、C1-C6烷氧基、CN、羟基C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基及C1-C6烷基，其任选地被1-3个氟取代；或(b)该环烷基被苯基取代，其中该苯基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基及CF；或(c)该环烷基被具有1-3个独立地选自N和O的环杂原子的5-6元杂芳基环取代，其中该杂芳基环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基及CF3；
Ar2为苯基，任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基(任选地被1-3个氟取代)、氟代C1-C6烷基、二氟代C1-C6烷基、三氟代C1-C6烷基、CN、具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子的5-6元杂环及RiRjN-，其中Ri及Rj独立地是H或C1-C6烷基；
hetAr2为5-6元杂芳基环，其具有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基(任选地被1-3个氟取代)、氟代C1-C6烷基、二氟代C1-C6烷基、三氟代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、CN、OH及R'R”N-，其中R'及R”独立地是H或C1-C3烷基；
hetCyc4为(a)4-6元杂环，其具有1-2个独立地选自N、O和S的环杂原子，其中该S任选地氧化成SO2；(b)7-8元桥连杂环，其具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子；(c)6-12元稠合双环杂环，其具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子且任选地独立地被1-2个C1-C6烷基取代基取代；或(d)7-10元螺环杂环，其具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子，其中此类杂环中的每一个任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、OH、CN、C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、C1-C6烷氧基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6烷基)C(＝O)-、具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子的5-6元杂环及苯基，其中该苯基任选地被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基的取代基取代；
hetCyc5为具有选自O和N的环杂原子的5-6元杂环；
hetCyc6为具有一或两个独立地选自N和O的环杂原子的5元杂环，其中该环被氧代取代且其中该环任选地进一步被一个或多个独立地选自由OH及C1-C6烷基组成的组的取代基取代；
R1为H、C1-C6烷基或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基；
R2为H、C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、Cyc3、羟基C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、C1-C6烷氧基(任选地被1-3个氟取代)、(C1-C6烷氧基)C(＝O)、hetCyc7、Ar3、Ar3C1-C3烷基-、羟基C1-C6烷氧基或(3-6C环烷基)CH2O-；
Cyc3为3-6元碳环，其任选地被1-2个独立地选自由C1-C6烷氧基、OH及卤素组成的组的基团取代；
hetCyc7为具有选自O和N的环杂原子的5-6元杂环，其中该环任选地被C1-C6烷基取代；
Ar3为苯基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氟C1-C3烷基、二氟C1-C3烷基及三氟C1-C3烷基；
R4及R5独立地是H或C1-C6烷基；
R6为C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、苯基或hetCyc8；
hetCyc8为具有选自O和N的环杂原子的5-6元杂环，其中该杂环任选地被C1-C6烷基取代；和
Ar4为苯基，其任选地被一个或多个卤素取代。
在一些实施方案中，RET抑制剂(例如第一RET抑制剂或第二RET抑制剂)为式III化合物：
Figure BDA0002589189670001211
或其可药用盐或溶剂合物，其中：
X1为CH或N；
X2为CH或N；
X3为CH或N；
X4为CH或N；
其中X1、X2、X3及X4中的一个或两个为N；
A为CN；
B为hetAr1；
hetAr1为5元杂芳基环，其具有1-3个环氮原子，其中该杂芳基环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、二氟代C1-C6烷基、三氟代C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、(C1-C4烷氧基)CH2C(＝O)-、(C1-C4烷氧基)C(＝O)C1-C3烷基、C3-C6环烷基、(RaRbN)C1-C6烷基、(RaRbN)C(＝O)C1-C6烷基、(C1-C6烷基SO2)C1-C6烷基及4-甲氧基苄基；
Ra及Rb独立地是H或C1-C6烷基；
D为hetCyc1；
hetCyc1为4-6元杂环，其具有1-2个环氮原子，其中该杂环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-C3烷基、氟C1-C3烷基、二氟C1-C3烷基、三氟C1-C3烷基及OH，或该杂环被C3-C6亚环烷基环取代，或该杂环被氧代基团取代；
E为
(w)Ar2C(＝O)-，
(x)Ar2C1-C6烷基-，
(z)Ar2(C1-C3烷基)C(＝O)-，其中所述烷基部分任选地被一或两个独立地选自以下的基团取代：OH、C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及ReRfN-，其中Re及Rf独立地是H或C1-C6烷基，或Re及Rf与其所连接的氮共同形成5-6元氮杂环，其任选地具有选自N和O的其他环杂原子，
(cc)hetAr2(C1-C3烷基)C(＝O)-，其中所述烷基部分任选地被一或两个独立地选自以下的基团取代：OH、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及ReRfN-，其中Re及Rf独立地是H或C1-C6烷基或Re及Rf与其所连接的氮共同形成5-6元氮杂环，其任选地具有选自N和O的其他环杂原子，
(dd)R1R2NC(＝O)-，
(oo)hetAr2C1-C6烷基-，
Ar2为苯基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基(任选地被1-3个氟取代)、氟代C1-C6烷基、二氟代C1-C6烷基、三氟代C1-C6烷基、CN、具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子的5-6元杂环及RiRjN-，其中Ri及Rj独立地是H或C1-C6烷基；
hetAr2为5-6元杂芳基环，其具有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基(任选地被1-3个氟取代)、氟代C1-C6烷基、二氟代C1-C6烷基、三氟代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、CN、OH及R'R”N-，其中R'及R”独立地是H或C1-C3烷基；
R1为H、C1-C6烷基或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基；和
R2为H、C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、羟基C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、C1-C6烷氧基(任选地被1-3个氟取代)、(C1-C6烷氧基)C(＝O)、羟基C1-C6烷氧基或(3-6C环烷基)CH2O。
在一些实施方案中，RET抑制剂(例如第一RET抑制剂或第二RET抑制剂)选自以下：(S)-4-(6-(4-(2-羟基-3-苯基丙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-(2-(吡啶-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-(2,6-二氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈2,2,2-三氟乙酸盐；4-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N,N-二乙基哌嗪-1-甲酰胺；1-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N-(2-甲氧基-3-甲基丁基)哌啶-4-甲酰胺；4-(6-(4-(2-(5-氟吡啶-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈二(2,2,2-三氟乙酸盐)；4-(6-(4-(2,6-二氟苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-(2-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；或其可药用盐或溶剂合物。
在一些实施方案中，RET抑制剂(例如第一RET抑制剂或第二RET抑制剂)为式IV化合物：
Figure BDA0002589189670001241
或其可药用盐或溶剂合物，其中：
X1、X2、X3及X4独立地是CH、CF、CCH3或N，其中X1、X2、X3及X4中的零个、一个或两个为N；
A为H、CN、Cl、CH3-、CH3CH2-、环丙基、-CH2CN或-CH(CN)CH3；
B为
(a)氢，
(b)C1-C6烷基，其任选地被1-3个氟取代，
(c)羟基C2-C6烷基-，其中所述烷基部分任选地被1-3个氟或C3-C6亚环烷基环取代，
(d)二羟基C3-C6烷基-，其中所述烷基部分任选地被C3-C6亚环烷基环取代，
(e)(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，其任选地被1-3个氟取代，
(f)(R1R2N)C1-C6烷基-，其中所述烷基部分任选地被OH取代且其中R1及R2独立地是H或C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)；
(g)hetAr1C1-C3烷基-，其中hetAr1为具有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子的5-6元杂芳基环且任选地被一个或多个独立地选择的C1-C6烷基取代基取代；
(h)(C3-C6环烷基)C1-C3烷基-，其中该环烷基任选地被OH取代，
(i)(hetCyca)C1-C3烷基-，
(j)hetCyca-，
(k)C3-C6环烷基-，其中该环烷基任选地被OH取代，
(l)(C1-C4烷基)C(＝O)O-C1-C6烷基-，其中C1-C4烷基及C1-C6烷基部分中的每一个任选且独立地被1-3个氟取代，或
(m)(R1R2N)C(＝O)C1-C6烷基-，其中R1及R2独立地是H或C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)；
hetCyca-为4-6元杂环，其具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：OH、C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、羟基C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基、(C1-C6烷基)C(＝O)-、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-及氟，或其中hetCyca被氧代取代；
环D为(i)具有两个环氮原子的饱和4-7元杂环；(ii)具有两个环氮原子且任选地具有第三环杂原子(其为氧)的7-8元饱和桥连杂环；(iii)具有两个环氮原子的饱和7-11元螺杂环；或(iv)具有两个环氮原子的饱和9-10元双环稠合杂环，其中此类环中的每一个任选地被以下取代：(a)一至四个独立地选自以下的基团：卤素、OH、任选地被1-3个氟取代的C1-C3烷基或任选地被1-3个氟取代的C1-C3烷氧基，(b)C3-C6亚环烷基环，或(c)氧代基团；
E为
(a)氢，
(b)C1-C6烷基，其任选地被1-3个氟取代，
(c)(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，其任选地被1-3个氟取代，
(d)(C1-C6烷基)C(＝O)-，其中所述烷基部分任选地被1-3个氟或RgRhN-取代基取代，其中Rg及Rh独立地是H或C1-C6烷基，
(e)(羟基C2-C6烷基)C(＝O)-，其任选地被1-3个氟取代，
(f)(C1-C6烷氧基)C(＝O)-，
(g)(C3-C6环烷基)C(＝O)-，其中所述环烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、OH及(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，或所述环烷基被具有1-3个独立地选自N和O的环杂原子的5-6元杂芳基环取代，
(h)Ar1C1-C6烷基-，
(i)Ar1(C1-C6烷基)C(＝O)-，其中所述烷基部分任选地被OH、羟基C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基、RmRnN-或RmRnN-CH2-取代，其中Rm及Rn各自独立地是H或C1-C6烷基，
(j)hetAr2C1-C6烷基-，其中所述烷基部分任选地被1-3个氟取代，
(k)hetAr2(C1-C6烷基)C(＝O)-，其中所述烷基部分任选地被OH、羟基C1-C6烷基-或C1-C6烷氧基取代，
(l)hetAr2C(＝O)-，
(m)hetCyc1C(＝O)-，
(n)hetCyc1C1-C6烷基-，
(o)R3R4NC(＝O)-，
(p)Ar1N(R3)C(＝O)-，
(q)hetAr2N(R3)C(＝O)-，
(r)(C1-C6烷基)SO2-，其中所述烷基部分任选地被1-3个氟取代，
(s)Ar1SO2-，
(t)hetAr2SO2-，
(u)N-(C1-C6烷基)吡啶酮基，
(v)Ar1C(＝O)-；
(w)Ar1O-C(＝O)-，
(x)(C3-C6环烷基)(C1-C6烷基)C(＝O)-，
(y)(C3-C6环烷基)(C1-C6烷基)SO2-，其中所述烷基部分任选地被1-3个氟取代，
(z)Ar1(C1-C6烷基)SO2-，
(aa)hetCyc1-O-C(＝O)-，
(bb)hetCyc1CH2C(＝O)-，
(cc)hetAr2，或
(dd)C3-C6环烷基；
Ar1为苯基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、C1-C6烷氧基(任选地被1-3个氟取代)、ReRfN-，其中Re及Rf独立地是H、C1-C6烷基、(RpRqN)C1-C6烷氧基-，其中Rp及Rq独立地是H或C1-C6烷基，以及(hetAra)C1-C6烷基-，其中hetAra为具有1-2个环氮原子的5-6元杂芳基环，或Ar1为与具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子的5-6元杂环稠合的苯环；
hetAr2为具有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子的5-6元杂芳基环或具有1-3个环氮原子的9-10元双环杂芳基环，其中hetAr2任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、C1-C6烷氧基(任选地被1-3个氟取代)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-(任选地被1-3个氟取代)、ReRfN-，其中Re及Rf独立地是H或C1-C6烷基、OH、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基-及C3-C6环烷基；
hetCyc1为具有1-2个独立地选自N、O和S的环杂原子的4-6元饱和杂环，其中该杂环任选地被一个或多个独立地选自C1-C6烷氧基和卤素的取代基取代；
R3为H或C1-C6烷基；和
R4为C1-C6烷基。
在一些实施方案中，RET抑制剂(例如第一RET抑制剂或第二RET抑制剂)为式V化合物：
Figure BDA0002589189670001271
或其可药用盐及溶剂合物，其中：
X1、X2、X3及X4独立地是CH或N，其中X1、X2、X3及X4中的零个、一个或两个为N；
A为CN；
B为
(b)C1-C6烷基，其任选地被1-3个氟取代，
(c)羟基C2-C6烷基-，其中所述烷基部分任选地被1-3个氟或C3-C6亚环烷基环取代，
(e)(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，其任选地被1-3个氟取代，
(f)(R1R2N)C1-C6烷基-，其中所述烷基部分任选地被OH取代且其中R1及R2独立地是H或C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)；
(g)hetAr1C1-C3烷基-，其中hetAr1为具有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子的5-6元杂芳基环且任选地被一个或多个独立选择的C1-C6烷基取代基取代；或
(i)(hetCyca)C1-C3烷基-，
hetCyca-为4-6元杂环，其具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：OH、C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、羟基C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基、(C1-C6烷基)C(＝O)-、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-及氟，或其中hetCyca被氧代取代；
环D为(i)饱和4-7元杂环，其具有两个环氮原子，或(ii)饱和7-9元桥连杂环，其具有两个环氮原子且任选地具有第三环杂原子(其为氧)，其中此类环中的每一个任选地被以下取代：(a)一至四个独立地选自以下的基团：卤素、OH、任选地被1-3个氟取代的C1-C3烷基，或任选地被1-3个氟取代的C1-C3烷氧基，(b)C3-C6亚环烷基环，或(c)氧代；
E为(h)Ar1C1-C6烷基-，
(j)hetAr2C1-C6烷基-，其中所述烷基部分任选地被1-3个氟取代，或
(l)hetAr2C(＝O)-，
Ar1为苯基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、C1-C6烷氧基(任选地被1-3个氟取代)、ReRfN-，其中Re及Rf独立地是H、C1-C6烷基、(RpRqN)C1-C6烷氧基-，其中Rp及Rq独立地是H或C1-C6烷基，以及(hetAra)C1-C6烷基-，其中hetAra为具有1-2个环氮原子的5-6元杂芳基环，或Ar1为与具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子的5-6元杂环稠合的苯环；
hetAr2为具有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子的5-6元杂芳基环或具有1-3个环氮原子的9-10元双环杂芳基环，其中hetAr2任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、C1-C6烷氧基(任选地被1-3个氟取代)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-(任选地被1-3个氟取代)、ReRfN-，其中Re及Rf独立地是H或C1-C6烷基、OH、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基-及C3-C6环烷基；
在一些实施方案中，RET抑制剂(例如第一RET抑制剂或第二RET抑制剂)选自以下：4-(6-(4-苄基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-(N-吗啉基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基乙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；(R)-6-(2-羟丙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-甲氧基乙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-(6-甲氧基烟碱酰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-(N-吗啉基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)-6-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；和6-乙氧基-4-(5-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；或其可药用盐或溶剂合物。
在一些实施方案中，RET抑制剂(例如第一RET抑制剂或第二RET抑制剂)为式VI化合物：
Figure BDA0002589189670001301
或其可药用盐或溶剂合物，其中：
X1、X2、X3及X4独立地是CH、CCH3、CF或N，其中X1、X2、X3及X4中的零个、一个或两个为N；
A为H、CN、Cl、甲基、乙基或环丙基；
B为：
(a)氢，
(b)C1-C6烷基，其任选地被1-3个氟取代，
(c)羟基C2-C6烷基-，其中所述烷基部分任选地被C3-C6亚环烷基环取代，
(d)二羟基C3-C6烷基-，其中所述烷基部分任选地被C3-C6亚环烷基环取代，
(e)(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，其任选地被1-3个氟取代，
(f)(R1R2N)C1-C6烷基-，其中R1及R2独立地选自H、C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、(C1-C6烷基)C(＝O)-及(C1-C6烷氧基)C(＝O)-；
(g)hetAr1C1-C3烷基-，其中hetAr1为5-6元杂芳基环，其具有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子且任选地被一个或多个独立地选择的C1-C6烷基取代基取代；
(h)(C3-C6环烷基)C1-C3烷基-，其中该环烷基任选地被OH取代，
(i)(hetCyca)C1-C3烷基-，
(j)hetCyca，
(k)(R1R2N)C(＝O)C1-C6烷基-，其中R1及R2独立地选自H及C1-C6烷基；
(l)(R1R2N)C(＝O)-，其中R1及R2独立地选自H及C1-C6烷基，或
(m)hetCycaC(＝O)C1-C6烷基-；
hetCyca为4-6元杂环，其具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：OH、C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、羟基C1-C6烷基、卤素、(C1-C6烷基)C(＝O)-、C1-C6烷氧基、氧代及(C1-C6烷氧基)C(＝O)-；
环D为(i)饱和单环4-7元杂环，其具有一个环杂原子(其为氮)，(ii)饱和7-8元桥连杂环，其具有一个环杂原子(其为氮)，或(iii)饱和7-11元螺杂环系统，其具有一个环杂原子(其为氮)；
Ra各自独立地是C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、羟基C1-C6烷基或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-；
Rb为(a)羟基，(b)环丙基，(c)hetCycbCH2-，(d)RiRjNC(＝O)CH2OCH2-，其中Ri及Rj独立地是H或C1-C6烷基，(e)RcRdN-，(f)RcRdNCH2-，(g)C1-C6烷氧基-，(h)(C1-C4烷基)-C(＝O)NH-，其中所述烷基部分任选地被hetCycb、hetAra、C1-C6烷氧基-或R'R"N-取代，或所述烷基部分任选地被两个独立地选自R'R"N-及OH的取代基取代，其中每个R'及R"独立地是氢或C1-C6烷基，(i)(R'R"N)C1-C6烷氧基(CH2)n-，其中n为0或1且R'及R”独立地是氢或C1-C6烷基，(j)hetCycb(C1-C3烷基)OCH2-，(k)hetCycbC(＝O)NH-或(l)hetAraC(＝O)NH-；
hetCycb为4-6元杂环、7-8元桥连杂环或7-10元螺杂环，各环具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子，其中hetCycb任选地被一个或多个独立地选自OH、氟、C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、羟基C1-C6烷基-(任选地被1-3个氟取代)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、(C1-C6烷氧基)C(＝O)-、C1-C6烷氧基及R'R"N-的取代基取代，其中R'及R"独立地是氢或C1-C6烷基；
hetAra是具有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子的5-6元杂芳基环，其中hetAra任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)及C1-C6烷氧基(任选地被1-3个氟取代)，
Rc为氢或C1-C6烷基；
Rd为氢、C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、(C1-C6烷氧基)C(＝O)-、羟基C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、(羟基C1-C6烷基)C(＝O)-、(C1-C6烷基)C(＝O)-、(RkRlN)C1-C6烷基-，其中Rk及Rl独立地是H或C1-C6烷基、RmRnNC(＝O)C1-C6烷基-(其中Rm及Rn独立地是H或C1-C6烷基)、PhCH2-，其中苯基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、C1-C6烷氧基(任选地被1-3个氟取代)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-(任选地被1-3个氟取代)、C3-C6环烷基、羟基C1-C6烷基、(C1-C6烷基)SO2-、ReRfN-及(ReRfN)C1-C6烷基-，其中各Re及Rf独立地是H或C1-C6烷基，(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，或hetCycc，其中hetCycc为4-6元杂环，其具有选自N和O的环杂原子且任选地被C1-C6烷基取代；
n为0、1、2、3、4、5或6；
m为0或1；
E为：
(a)氢，
(b)羟基，
(c)C1-C6烷基，其任选地被1-3个氟取代，
(d)Ar1C1-C6烷基-，其中所述烷基部分任选地被1-3个氟取代，
(e)hetAr2C1-C6烷基-，
(f)(C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基-，
(g)Ar1O-，
(h)hetAr2-O-，
(i)Ar1NRg-，其中Rg为H或C1-C6烷基，
(j)hetAr2NRg-，其中Rg为H或C1-C6烷基，
(k)R3C(＝O)NRg-，其中Rg为H或C1-C6烷基，
(l)Ar1C(＝O)NRg-，其中Rg为H或C1-C6烷基，
(m)hetAr2C(＝O)NRg(CH2)p-，其中p为0或1且Rg为H或C1-C6烷基，
(n)R4R5NC(＝O)-，
(o)Ar1NRgC(＝O)-，其中Rg为H或C1-C6烷基，
(p)hetAr2NRgC(＝O)-，其中Rg为H或C1-C6烷基，
(q)Ar1(C1-C6烷基)C(＝O)-，其中所述烷基部分任选地被OH、羟基(C1-C6烷基)、C1-C6烷氧基或NH2取代，
(r)hetCyc5C(＝O)-，
(s)R4R5NC(＝O)NRg-，其中Rg为H或C1-C6烷基，或
(t)(C1-C6烷基)SO2-，
(u)Ar1(C1-C6烷基)C(＝O)NRg-，其中Rg为H或C1-C6烷基，
(v)hetAr4C(＝O)NRg-，其中Rg为H或C1-C6烷基，
(w)hetAr2-S(＝O)-，
(x)(C3-C6环烷基)CH2SO2-，
(y)Ar1(C1-C6烷基)SO2-，
(z)hetAr2SO2-，
(aa)Ar1，
(bb)hetAr2，
(cc)hetCyc5，
(dd)C1-C6烷氧基，
(ee)Ar1(C1-C6烷基)-O-，
(ff)hetAr2(C1-C6烷基)-O-，
(gg)hetAr2-O-C1-C6烷基-，
(hh)Ar1(C1-C6烷基)NRg-，其中Rg为H或C1-C6烷基，
(ii)hetAr2-S-，
(jj)Ar2SO2NRg(CH2)p-，其中p为0或1且Rg为H或C1-C6烷基，
(kk)(C1-C6烷氧基)C(＝O)-，
(ll)(C1-C6烷基)NRgC(＝O)O-，其中Rg为H或C1-C6烷基，
(mm)(C1-C6烷基)NRgSO2-，其中Rg为H或C1-C6烷基，
(nn)hetCyc5C(＝O)NRg-，其中Rg为H或C1-C6烷基，
(oo)Q-NRh(C1-C3烷基)C(＝O)NRg-，其中Rg及Rh独立地是H或C1-C6烷基且Q为H、C1-C6烷基或(C1-C6烷基)OC(＝O)-，
(pp)
Figure BDA0002589189670001341
其中Rg及Rh独立地是H或C1-C6烷基，Q为H、C1-C6烷基或(C1-C6烷基)OC(＝O)-且r为1、2、3或4，
(qq)
Figure BDA0002589189670001342
其中Rg及Rh独立地是H或C1-C6烷基且Q为H、C1-C6烷基或(C1-C6烷基)OC(＝O)-，
(rr)
Figure BDA0002589189670001343
其中Rg为H或C1-C6烷基且Q为H、C1-C6烷基或(C1-C6烷基)OC(＝O)-，或
(ss)RgRhN-，其中Rg及Rh独立地是H或C1-C6烷基，
(tt)(C3-C6环烷基)C(＝O)NRg-，其中环烷基任选且独立地被一个或多个卤素取代，
(uu)(C1-C6烷基)C(＝O)NRgCH2-，其中Rg为H或C1-C6烷基，或
(vv)C1-C6烷基)SO2NRg-，其中Rg为H或C1-C6烷基；
Ar1为苯基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、C1-C6烷氧基(任选地被1-3个氟取代)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-(任选地被1-3个氟取代)、C3-C6环烷基、羟基C1-C6烷基、(C1-C6烷基)SO2-、ReRfN-及(ReRfN)C1-C6烷基-，其中Re和Rf各自独立地是H或C1-C6烷基；
hetAr2为具有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子的5-6元杂芳基环，或具有1-2个环氮原子的9-10元双环杂芳基，其中hetAr2任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、C1-C6烷氧基(任选地被1-3个氟取代)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-(任选地被1-3个氟取代)及羟基C1-C6烷氧基-；
hetCyc5为具有1-2个独立地选自N、O和S的环杂原子的4-6元饱和杂环，其中该杂环任选地被一个或多个独立地选自C1-C6烷氧基和氧代的取代基取代；
R3为C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、羟基C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、(C3-C6环烷基)CH2-、(C3-C6环烷基)O-、(C3-C6环烷基)CH2O-、hetCyc7O-、Ph-O-或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-；其中此类C3-C6环烷基部分中的每一个任选地被C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、C1-C6烷氧基、OH或R'R”N-取代，其中R'及R”独立地是氢或C1-C6烷基；
R4为H或C1-C6烷基；
R5为Ar2、hetAr3、Ar2CH2-、hetCyc6-CH2-、羟基C1-C6烷基-、(C3-C6环烷基)CH2-或C1-C6烷基，其任选地被1-3个氟取代；
Ar2为苯基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、C1-C6烷氧基(任选地被1-3个氟取代)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-(任选地被1-3个氟取代)、C3-C6环烷基，以及RgRhN-，其中各Rg及Rh独立地是H或C1-C6烷基，或Ar2为苯基，其与具有环氮原子的6元杂环稠合且任选地被C1-C6烷基取代；
hetAr3为5-6元杂芳基环，其具有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、C1-C6烷氧基(任选地被1-3个氟取代)及(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-(任选地被1-3个氟取代)；
hetAr4为吡啶-4(1H)-酮基或吡啶-2(1H)-酮基，其任选地被一个或多个独立地选自C1-C6烷基及卤素的取代基取代；
hetCyc6为5-7元杂环，其具有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子；和
hetCyc7为5-7元杂环，其具有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子。
在一些实施方案中，RET抑制剂(例如第一RET抑制剂或第二RET抑制剂)为式VII化合物：
Figure BDA0002589189670001361
或其可药用盐或溶剂合物，其中：
X1、X2、X3及X4独立地是CH或N，其中X1、X2、X3及X4中的零个、一个或两个为N；
A为CN；
B为：
(b)C1-C6烷基，其任选地被1-3个氟取代，
(c)羟基C2-C6烷基-，其中所述烷基部分任选地被C3-C6亚环烷基环取代，或
(i)(hetCyca)C1-C3烷基-；
hetCyca为4-6元杂环，其具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：OH、C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、羟基C1-C6烷基、卤素、(C1-C6烷基)C(＝O)-、C1-C6烷氧基、氧代及(C1-C6烷氧基)C(＝O)-；
环D为饱和单环4-7元杂环，其具有一个环杂原子，该环杂原子为氮；
Ra各自独立地是C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)；
Rb为(a)羟基；
n为0或1；
m为0或1；
E为：
(e)hetAr2C1-C6烷基-，
(h)hetAr2-O-，
(k)R3C(＝O)NRg-，其中Rg为H或C1-C6烷基，
(l)Ar1C(＝O)NRg-，其中Rg为H或C1-C6烷基，或
(m)hetAr2C(＝O)NRg(CH2)p-，其中p为0或1且Rg为H或C1-C6烷基；
Ar1为苯基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、C1-C6烷氧基(任选地被1-3个氟取代)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-(任选地被1-3个氟取代)、C3-C6环烷基、羟基C1-C6烷基、(C1-C6烷基)SO2-、ReRfN-及(ReRfN)C1-C6烷基-，其中每个Re和Rf独立地是H或C1-C6烷基；
hetAr2为具有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子的5-6元杂芳基环，或具有1-2个环氮原子的9-10元双环杂芳基，其中hetAr2任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、C1-C6烷氧基(任选地被1-3个氟取代)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-(任选地被1-3个氟取代)及羟基C1-C6烷氧基-；和
R3为C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、羟基C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、(C3-C6环烷基)CH2-、(C3-C6环烷基)O-、(C3-C6环烷基)CH2O-、hetCyc7O-、Ph-O-或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-；其中此类C3-C6环烷基部分中的每一个任选地被C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、C1-C6烷氧基、OH或R'R”N-取代，其中R'及R”独立地是氢或C1-C6烷基。
在一些实施方案中，RET抑制剂(例如第一RET抑制剂或第二RET抑制剂)选自以下：N-(1-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；6-乙氧基-4-(6-(4-羟基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(3-(吡啶-2-基氧基)氮杂环丁-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基哒嗪-3-基)氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(3-(吡啶-2-基氧基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氟-1-甲基氮杂环丁-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯甲酰胺；3-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氟-1-甲基氮杂环丁-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)吡啶甲酰胺；N-((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)-3-甲基丁酰胺；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-羟基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；和3-氯-N-((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)吡啶甲酰胺；或其可药用盐或溶剂合物。
受体酪氨酸激酶(例如Trk)靶向治疗剂的非限制性实例包括阿法替尼(afatinib)、卡博替尼(cabozantinib)、西妥昔单抗(cetuximab)、克卓替尼(crizotinib)、达拉非尼(dabrafenib)、恩曲替尼(entrectinib)、埃罗替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、伊马替尼(imatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、来他替尼(lestaurtinib)、尼罗替尼(nilotinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、帕尼单抗(panitumumab)、帕妥珠单抗(pertuzumab)、舒尼替尼(sunitinib)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、1-((3S,4R)-4-(3-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲、AG 879、AR-772、AR-786、AR-256、AR-618、AZ-23、AZ623、DS-6051、
Figure BDA0002589189670001381
6976、GNF-5837、GTx-186、GW 441756、LOXO-101、MGCD516、PLX7486、RXDX101、VM-902A、TPX-0005及TSR-011。其他Trk靶向治疗剂包括以下文献中描述的治疗剂：美国专利第8,450,322号、第8,513,263号、第8,933,084号、第8,791,123号、第8,946,226号、第8,450,322号、第8,299,057号和第8,912,194号；美国公开文本第2016/0137654号、第2015/0166564号、第2015/0051222号、第2015/0283132号和第2015/0306086号；国际公开文本第WO 2010/033941号、第WO 2010/048314号、第WO 2016/077841号、第WO 2011/146336号、第WO 2011/006074号、第WO 2010/033941号、第WO 2012/158413号、第WO 2014078454号、第WO2014078417号、第WO 2014078408号、第WO 2014078378号、第WO 2014078372号、第WO2014078331号、第WO 2014078328号、第WO 2014078325号、第WO 2014078323号、第WO2014078322号、第WO 2015175788号、第WO 2009/013126号、第WO 2013/174876号、第WO2015/124697号、第WO 2010/058006号、第WO 2015/017533号、第WO 2015/112806号、第WO2013/183578号和第WO 2013/074518号，其均以全文引用的方式并入本文中。
Trk抑制剂的其他实例可见于美国专利第8,637,516号、国际公开文本第WO 2012/034091号、美国专利第9,102,671号、国际公开文本第WO 2012/116217号、美国公开文本第2010/0297115号、国际公开文本第WO 2009/053442号、美国专利第8,642,035号、国际公开文本第WO 2009092049号、美国专利第8,691,221号、国际公开文本第WO2006131952号中，其均以全文引用的方式并入本文中。示例性Trk抑制剂包括Cancer Chemother.Pharmacol.75(1):131-141,2015中所描述的GNF-4256；和ACS Med.Chem.Lett.3(2):140-145,2012中所描述的GNF-5837(N-[3-[[2,3-二氢-2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-1H-吲哚-6-基]氨基]-4-甲基苯基]-N’-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-脲)，其各自以全文引用的方式并入本文中。
Trk抑制剂的其他实例包括美国公开文本第2010/0152219号、美国专利第8,114,989号及国际公开文本第WO 2006/123113号中所公开的抑制剂，其均以全文引用的方式并入本文中。示例性Trk抑制剂包括Cancer117(6):1321-1391,2011中所描述的AZ623；CancerBiol.Ther.16(3):477-483,2015中所描述的AZD6918；Cancer Chemother.Pharmacol.70:477-486,2012中所描述的AZ64；Mol.Cancer Ther.8:1818-1827,2009中所描述的AZ-23((S)-5-氯-N2-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-N4-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺)；和AZD7451；其各自以全文引用的方式并入本文中。
Trk抑制剂可包括美国专利第7,615,383号；第7,384,632号；第6,153,189号；第6,027,927号；第6,025,166号；第5,910,574号；第5,877,016号；和第5,844,092号中描述的抑制剂，其各自以全文引用的方式并入本文中。
Trk抑制剂的其他实例包括Int.J.Cancer72:672-679,1997中描述的CEP-751：Acta Derm.Venereol.95:542-548,2015中描述的CT327；国际公开文本第WO 2012/034095号中描述的化合物；美国专利第8,673,347号及国际公开文本第WO 2007/022999号中描述的化合物；美国专利第8,338,417号中描述的化合物；国际公开文本第WO 2016/027754号中描述的化合物；美国专利第9,242,977号中描述的化合物；美国公开文本第2016/0000783号中描述的化合物；舒尼替尼(N-(2-二乙氨基乙基)-5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1H-吲哚-3-亚基)甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺)，如PLoS One9:e95628,2014中所描述；国际公开文本第WO 2011/133637号中描述的化合物；美国专利第8,637,256号中描述的化合物；Expert.Opin.Ther.Pat.24(7):731-744,2014中描述的化合物；Expert Opin.Ther.Pat.19(3):305-319,2009中描述的化合物；被(R)-2-苯基吡咯烷取代的咪唑并哒嗪，例如GNF-8625，(R)-1-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-[2,4’-二吡啶]-2’-基)哌啶-4-醇，如ACS Med.Chem.Lett.6(5):562-567,2015中所描述；GTx-186及其他抑制剂，如PLoS One8(12):e83380,2013中所描述；K252a((9S-(9α,10β,12α))-2,3,9,10,11,12-六氢-10-羟基-10-(甲氧羰基)-9-甲基-9,12-环氧基-1H-二吲哚并[1,2,3-fg:3’,2’,1’-kl]吡咯并[3,4-i][1,6]苯并二氮杂环辛烷-1-酮)，如Mol.Cell Biochem.339(1-2):201-213,2010中所描述；4-氨基吡唑基嘧啶，例如AZ-23(((S)-5-氯-N2-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-N4-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺))，如J.Med.Chem.51(15):4672-4684,2008中所描述；PHA-739358(达鲁舍替(danusertib))，如Mol.CancerTher.6:3158,2007中所描述；
Figure BDA0002589189670001401
6976(5,6,7,13-四氢-13-甲基-5-氧代-12H-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-12-丙腈)，如J.Neurochem.72:919-924,1999中所描述；GW441756((3Z)-3-[(1-甲基吲哚-3-基)亚甲基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮)，如IJAE115:117,2010中所描述；米西西尼(milciclib)(PHA-848125AC)，描述于J.Carcinog.12:22,2013中；AG-879((2E)-3-[3,5-双(1,1-二甲基乙基)-4-羟苯基]-2-氰基-2-丙烯硫代酰胺)；艾替替尼(altiratinib)(N-(4-((2-(环丙烷甲酰氨基)吡啶-4-基)氧基)-2,5-二氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺)；卡博替尼(N-(4-((6,7-二甲氧喹啉-4-基)氧基)苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺)；来他替尼((5S,6S,8R)-6-羟基-6-(羟基甲基)-5-甲基-7,8,14,15--四氢-5H-16-氧-4b,8a,14-三氮-5,8-亚甲基二苯并[b,h]环辛[jkl]环戊二烯并[e]-as-二环戊二烯并苯-13(6H)-酮)；多瓦替尼(dovatinib)(4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮单2-羟基丙酸盐水合物)；斯特替尼(N-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺)；ONO-5390556；瑞戈非尼(水合4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨甲酰基}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺)；和VSR-902A；所有以上参考文献均以全文引用的方式并入本文中。
Trk抑制剂充当TrkA、TrkB和/或Trk C抑制剂的能力可使用美国专利第8,513,263号的实施例A及B中所描述的测定测试，此类文献以引用的方式并入本文中。
在一些实施方案中，受体酪氨酸激酶抑制剂为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR)。例如，EGFR抑制剂可包括奥希替尼(osimertinib)(默来替尼(merelectinib)，泰格莎(Tagrisso))、埃罗替尼(erlotinib)(得舒(Tarceva))、吉非替尼(gefitinib)(艾瑞莎(Iressa))、西妥昔单抗(艾必妥(Erbitux))、莱西单抗(necitumumab)(泊特纳(Portrazza))、来那替尼(乐宁克斯(Nerlynx))、拉帕替尼(泰克泊(Tykerb))、帕尼单抗(维必施(Vectibix))及凡德他尼(卡普瑞沙(Caprelsa))。在一些实施方案中，EGFR抑制剂为奥希替尼。
在一些实施方案中，信号转导途径抑制剂包括Ras-Raf-MEK-ERK途径抑制剂(例如毕尼替尼(binimetinib)、司美替尼(selumetinib)、恩拉菲尼(encorafenib)、索拉非尼(sorafenib)、曲美替尼(trametinib)及维罗非尼(vemurafenib))、PI3K-Akt-mTOR-S6K途径抑制剂(例如依维莫司(everolimus)、雷帕霉素(rapamycin)、哌立福新(perifosine)、坦罗莫司(temsirolimus))，以及其他激酶抑制剂，例如巴瑞替尼(baricitinib)、布加替尼(brigatinib)、卡普尼布(capmatinib)、达鲁舍替(danusertib)、依鲁替尼(ibrutinib)、米西西尼(milciclib)、槲皮素(quercetin)、瑞戈非尼(regorafenib)、卢佐替尼(ruxolitinib)、司马沙尼(semaxanib)、AP32788、BLU285、BLU554、INCB39110、INCB40093、INCB50465、INCB52793、INCB54828、MGCD265、NMS-088、NMS-1286937、PF 477736((R)-氨基-N-[5,6-二氢-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代-1H-吡咯并[4,3,2-ef][2,3]苯并二氮杂卓-8-基]-环己烷乙酰胺)、PLX3397、PLX7486、PLX8394、PLX9486、PRN1008、PRN1371、RXDX103、RXDX106、RXDX108和TG101209(N-叔丁基-3-(5-甲基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯磺酰胺)。
检查点抑制剂的非限制性实例包括伊派利单抗(ipilimumab)、曲美木单抗(tremelimumab)、尼沃单抗(nivolumab)、皮立珠单抗(pidilizumab)、MPDL3208A、MEDI4736、MSB0010718C、BMS-936559、BMS-956559、BMS-935559(MDX-1105)、AMP-224和派立珠单抗(pembrolizumab)。
在一些实施方案中，细胞毒性化学治疗剂是选自三氧化二砷、博莱霉素(bleomycin)、卡巴利他索(cabazitaxel)、卡培他滨(capecitabine)、卡铂(carboplatin)、顺铂(cisplatin)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、阿糖胞苷(cytarabine)、达卡巴嗪(dacarbazine)、柔红霉素(daunorubicin)、多西他赛(docetaxel)、多柔比星(doxorubicin)、依托泊苷(etoposide)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、吉西他滨(gemcitabine)、伊立替康(irinotecan)、洛莫司汀(lomustine)、甲氨喋呤(methotrexate)、丝裂霉素C(mitomycin C)、奥沙利铂(oxaliplatin)、紫杉醇(paclitaxel)、培美曲塞(pemetrexed)、替莫唑胺(temozolomide)及长春新碱(vincristine)。
血管生成靶向疗法的非限制性实例包括阿柏西普(aflibercept)及贝伐珠单抗(bevacizumab)。
在一些实施方案中，其他疗法或治疗剂可包括组氨酰-tRNA合成酶(HRS)多肽或编码HRS多肽的可表达的核苷酸。
术语”免疫疗法”是指调节免疫系统的药物。在一些实施方案中，免疫疗法可增加免疫系统的调节因子的表达和/或活性。在一些实施方案中，免疫疗法可降低免疫系统的调节因子的表达和/或活性。在一些实施方案中，免疫疗法可募集和/或增强免疫细胞的活性。
在一些实施方案中，免疫疗法为细胞免疫疗法(例如过继性T细胞疗法，树突状细胞疗法，自然杀伤细胞疗法)。在一些实施方案中，细胞免疫疗法为西普亮塞-T(sipuleucel-T)(APC8015；ProvengeTM；Plosker(2011)Drugs 71(1):101-108)。在一些实施方案中，细胞免疫疗法包括表达嵌合抗原受体(CAR)的细胞。在一些实施方案中，细胞免疫疗法为CAR-T细胞疗法。在一些实施方案中，CAR-T细胞疗法为替沙津鲁(tisagenlecleucel)(KymriahTM)。
在一些实施方案中，免疫疗法为抗体疗法(例如单克隆抗体、缀合抗体)。在一些实施方案中，抗体疗法为贝伐珠单抗(bevacizumab)(MvastiTM、
Figure BDA0002589189670001421
)、曲妥珠单抗(trastuzumab)
Figure BDA0002589189670001422
艾维路单抗(avelumab)
Figure BDA0002589189670001423
利妥昔单抗(rituximab)(MabTheraTM、
Figure BDA0002589189670001431
)、依决洛单抗(edrecolomab)(Panorex)、达拉单抗(daratumuab)
Figure BDA0002589189670001432
奥拉单抗(olaratumab)(LartruvoTM)、奥伐木单抗(ofatumumab)
Figure BDA0002589189670001433
阿仑珠单抗(alemtuzumab)
Figure BDA0002589189670001434
西妥昔单抗(cetuximab)
Figure BDA0002589189670001435
奥戈伏单抗(oregovomab)、派立珠单抗
Figure BDA0002589189670001436
迪卢替单抗(dinutiximab)
Figure BDA0002589189670001437
欧比托珠单抗(obinutuzumab)
Figure BDA0002589189670001438
曲美木单抗(tremelimumab)(CP-675,206)、雷莫芦单抗(ramucirumab)
Figure BDA0002589189670001439
乌妥昔单抗(ublituximab)(TG-1101)、帕尼单抗(panitumumab)
Figure BDA00025891896700014310
埃罗妥珠单抗(elotuzumab)(EmplicitiTM)、艾维路单抗(avelumab)
Figure BDA00025891896700014311
莱西单抗(necitumumab)(PortrazzaTM)、瑟吐珠单抗(cirmtuzumab)(UC-961)、异贝莫单抗(ibritumomab)
Figure BDA00025891896700014312
伊萨土西单抗(isatuximab)(SAR650984)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、福莱索单抗(fresolimumab)(GC1008)、利瑞路单抗(lirilumab)(INN)、莫格利珠单抗(mogamulizumab)
Figure BDA00025891896700014313
费拉妥珠单抗(ficlatuzumab)(AV-299)、德诺单抗(denosumab)
Figure BDA00025891896700014314
加尼图单抗(ganitumab)、优瑞路单抗(urelumab)、皮立珠单抗(pidilizumab)或阿玛西单抗(amatuximab)。
在一些实施方案中，免疫疗法为抗体-药物缀合物。在一些实施方案中，抗体-药物缀合物为吉妥单抗-奥佐米星(gemtuzumab ozogamicin)(MylotargTM)、英妥珠单抗-奥佐米星(inotuzumab ozogamicin)
Figure BDA00025891896700014315
贝伦妥单抗-维多汀(brentuximab vedotin)
Figure BDA00025891896700014316
曲妥珠单抗-美坦新偶联物(TDM-1；
Figure BDA00025891896700014317
)、米尔唯土西单抗-索拉夫坦辛(mirvetuximab soravtansine)(IMGN853)或阿内图单抗-拉夫坦辛(anetumabravtansine)。
在一些实施方案中，免疫疗法包括布尔莫单抗(blinatumomab)(AMG103；
Figure BDA00025891896700014318
)或米哚妥林(midostaurin)(Rydapt)。
在一些实施方案中，免疫疗法包括毒素。在一些实施方案中，免疫疗法为地尼白介素2(denileukin diftitox)
Figure BDA00025891896700014319
在一些实施方案中，免疫疗法为细胞因子疗法。在一些实施方案中，细胞因子疗法为白介素2(IL-2)疗法、干扰素α(IFNα)疗法、粒细胞群落刺激因子(G-CSF)疗法、白介素12(IL-12)疗法、白介素15(IL-15)疗法、白介素7(IL-7)疗法或红细胞生成素-α(EPO)疗法。在一些实施方案中，IL-2疗法为阿地白介素
Figure BDA0002589189670001441
在一些实施方案中，IFNα疗法为
Figure BDA0002589189670001442
在一些实施方案中，G-CSF疗法为非格司亭
Figure BDA0002589189670001443
在一些实施方案中，免疫疗法为免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，免疫疗法包括一种或多种免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂为CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂。在一些实施方案中，CTLA-4抑制剂为伊派利单抗(ipilimumab)
Figure BDA0002589189670001444
或曲美木单抗(CP-675,206)。在一些实施方案中，PD-1抑制剂为派立珠单抗
Figure BDA0002589189670001445
或尼沃单抗
Figure BDA0002589189670001446
在一些实施方案中，PD-L1抑制剂为阿特珠单抗(atezolizumab)
Figure BDA0002589189670001447
艾维路单抗
Figure BDA0002589189670001448
或德瓦鲁单抗(durvalumab)(ImfinziTM)。
在一些实施方案中，免疫疗法为基于mRNA的免疫疗法。在一些实施方案中，基于mRNA的免疫疗法为CV9104(参见例如Rausch等人(2014)Human Vaccin Immunother 10(11):3146-52；和Kubler等人(2015)J.Immunother Cancer 3:26)。
在一些实施方案中，免疫疗法为卡介苗(BCG)疗法。
在一些实施方案中，免疫疗法为溶瘤病毒疗法。在一些实施方案中，溶瘤病毒疗法为塔利赫帕(talimogene alherparepvec)(T-VEC；
Figure BDA0002589189670001449
)。
在一些实施方案中，免疫疗法为癌症疫苗。在一些实施方案中，癌症疫苗为人类乳头状瘤病毒(HPV)疫苗。在一些实施方案中，HPV疫苗为
Figure BDA00025891896700014410
Figure BDA00025891896700014411
或
Figure BDA00025891896700014412
在一些实施方案中，癌症疫苗为乙型肝炎病毒(HBV)疫苗。在一些实施方案中，HBV疫苗为
Figure BDA00025891896700014413
Recombivax
Figure BDA00025891896700014414
或GI-13020
Figure BDA00025891896700014415
在一些实施方案中，癌症疫苗为
Figure BDA00025891896700014416
或
Figure BDA00025891896700014417
在一些实施方案中，癌症疫苗为
Figure BDA00025891896700014418
GVAX、ADXS11-001、ALVAC-CEA、
Figure BDA00025891896700014419
CimaVax-EGF、拉普亮赛-T(lapuleucel-T)(APC8024；NeuvengeTM)、GRNVAC1、GRNVAC2、GRN-1201、赫普考朋-L(hepcortespenlisimut-L)(Hepko-V5)、
Figure BDA00025891896700014420
SCIB1、BMT CTN 1401、PrCa VBIR、PANVAC、
Figure BDA0002589189670001451
DPX-Survivac或韦津普玛-L(viagenpumatucel-L)(HS-110)。
在一些实施方案中，免疫疗法为肽疫苗。在一些实施方案中，肽疫苗为莱尼哌吗-S(nelipepimut-S)(E75)(NeuVaxTM)、IMA901或SurVaxM(SVN53-67)。在一些实施方案中，癌症疫苗为免疫原性个人新抗原疫苗(参见例如Ott等人(2017)Nature 547:217-221；Sahin等人(2017)Nature 547:222-226)。在一些实施方案中，癌症疫苗为RGSH4K或NEO-PV-01。在一些实施方案中，癌症疫苗为基于DNA的疫苗。在一些实施方案中，基于DNA的疫苗为乳腺球蛋白-ADNA疫苗(参见例如Kim等人(2016)OncoImmunology 5(2):e1069940)。
在一些实施方案中，免疫靶向剂选自阿地白介素、干扰素α-2b、伊派利单抗、拉立珠单抗(lambrolizumab)、尼沃单抗、泼尼松和西普亮塞-T。
放射疗法的非限制性实例包括放射性碘疗法、外束放射和镭223疗法。
其他激酶抑制剂包括例如以下文献中所描述的抑制剂：美国专利第7,514,446号、第7,863,289号、第8,026,247号、第8,501,756号、第8,552,002号、第8,815,901号、第8,912,204号、第9,260,437号、第9,273,051号；美国公开文本第US 2015/0018336号；国际公开文本第WO 2007/002325号、第WO 2007/002433号、第WO 2008/080001号、第WO 2008/079906号、第WO 2008/079903号、第WO 2008/079909号、第WO 2008/080015号、第WO 2009/007748号、第WO 2009/012283号、第WO 2009/143018号、第WO 2009/143024号、第WO 2009/014637号、第WO 2009/152083号、第WO 2010/111527号、第WO 2012/109075号、第WO 2014/194127号、第WO 2015/112806号、第WO 2007/110344号、第WO 2009/071480号、第WO 2009/118411号、第WO 2010/031816号、第WO 2010/145998号、第WO 2011/092120号、第WO 2012/101032号、第WO 2012/139930号、第WO 2012/143248号、第WO 2012/152763号、第WO 2013/014039号、第WO 2013/102059号、第WO 2013/050448号、第WO 2013/050446号、第WO 2014/019908号、第WO 2014/072220号、第WO 2014/184069号和第WO 2016/075224号，其均以全文引用的方式并入本文中。
激酶抑制剂的其他实例包括例如以下文献中所描述的抑制剂：WO 2016/081450；WO 2016/022569；WO 2016/011141；WO 2016/011144；WO 2016/011147；WO 2015/191667；WO2012/101029；WO 2012/113774；WO 2015/191666；WO 2015/161277；WO 2015/161274；WO2015/108992；WO 2015/061572；WO 2015/058129；WO 2015/057873；WO 2015/017528；WO/2015/017533；WO 2014/160521；和WO 2014/011900，其各自以全文引用的方式并入本文中。
激酶抑制剂的其他实例包括鲁明斯匹(luminespib)(AUY-922、NVP-AUY922)(5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(4-(吗啉基甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺)及达马莫德(doramapimod)(BIRB-796)(1-[5-叔丁基-2-(4-甲基苯基)吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)萘-1-基]脲)。
因此，本文还提供一种治疗癌症的方法，其包含向有需要的患者施用用于治疗癌症的药物组合，其包含(a)式I化合物或其可药用盐或溶剂合物；(b)其他治疗剂，以及(c)任选的至少一种可药用载体，其用于同时、分开或依次使用以治疗癌症，其中式I化合物或其可药用盐或溶剂合物以及其他治疗剂的量在治疗癌症中共同有效。
在一些实施方案中，其他治疗剂包括作为癌症的标准护理的上文列举的疗法或治疗剂中的任一项，其中该癌症具有RET基因、RET蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调。
这些其他治疗剂可作为相同或单独剂型的一部分，与式I化合物或其可药用盐或溶剂合物或其药物组合物的一个或多个剂量一起，经过相同或不同施用途径，和/或按相同或不同施用时程，根据本领域技术人员已知的标准医药实践施用。
本文还提供(i)药物组合，其是用于在有需要的患者中治疗癌症，该药物组合包含(a)式I化合物或其可药用盐或溶剂合物，(b)至少一种其他治疗剂(例如本文中所描述或本领域内已知的示例性其他治疗剂中的任一项)，以及(c)任选的至少一种可药用载体，其用于同时、分开或依次使用以治疗癌症，其中式I化合物或其可药用盐或溶剂合物以及其他治疗剂的量在治疗癌症中共同有效；(ii)药物组合物，其包含此类组合；(iii)此类组合的用途，其是用于制备治疗癌症的药物；和(iv)市售包装或产品，其以组合制剂形式包含此类组合以用于同时、分开或依次使用；和在有需要的患者中治疗癌症的方法。在一些实施方案中，患者为人类。在一些实施方案中，癌症为RET相关癌症。例如，RET相关癌症具有一种或多种RET抑制剂抗性突变。
如本文中所使用，术语”药物组合”是指通过混合或组合超过一种活性成分所产生的医药疗法且包括活性成分的固定及非固定组合。术语”固定组合”的含义是式I化合物或其可药用盐或溶剂合物及至少一种其他治疗剂(例如化学治疗剂)均同时以单一组合物或剂量形式施用患者。术语”非固定组合”的含义是式I化合物或其可药用盐或溶剂合物及至少一种其他治疗剂(例如化学治疗剂)是以单独的组合物或剂量形式配制，使得其可在不同介入时间限制下同时、并行或依次向有需要的患者施用，其中此类施用在患者体内提供有效量的两种或更多种化合物。这些组合还可用于鸡尾酒疗法，例如施用三种或更多种活性成分。
因此，本文还提供一种治疗癌症的方法，其包含向有需要的患者施用用于治疗癌症的药物组合，其包含(a)式I化合物或其可药用盐或溶剂合物；(b)其他治疗剂，以及(c)任选的至少一种可药用载体，其用于同时、分开或依次使用以治疗癌症，其中式I化合物或其可药用盐或溶剂合物以及其他治疗剂的量在治疗癌症中共同有效。在一些实施方案中，式I化合物或其可药用盐或溶剂合物以及其他治疗剂是以分开的剂量形式同时施用。在一些实施方案中，式I化合物或其可药用盐或溶剂合物以及其他治疗剂是以联合治疗有效量，以任何顺序依次以分开的剂量(例如每天或间歇剂量)形式施用。在一些实施方案中，式I化合物或其可药用盐或溶剂合物以及其他治疗剂是以组合剂量形式同时施用。在一些实施方案中，癌症为RET相关癌症。例如，RET相关癌症具有一种或多种RET抑制剂抗性突变。在一些实施方案中，其他治疗剂为克卓替尼。在一些实施方案中，其他治疗剂为奥希替尼。在一些实施方案中，在施用药物组合物之前，已向患者施用一个或多个剂量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，癌症为肺癌(例如RET相关肺癌)。
本文还提供一种治疗需要此类治疗的患者中的由RET介导的疾病或病症的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物或其药物组合物。在一些实施方案中，由RET介导的疾病或病症为RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调。例如，RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调包括一种或多种RET抑制剂抗性突变。由RET介导的疾病或病症可包括与RET的表达或活性(包括过表达和/或异常活性水平)直接或间接相关的任何疾病、病症或病状。在一些实施方案中，疾病为癌症(例如RET相关癌症)。在一些实施方案中，癌症为本文中所描述的癌症或RET相关癌症中的任一项。在一些实施方案中，其他治疗剂为克卓替尼。在一些实施方案中，其他治疗剂为奥希替尼。在一些实施方案中，在施用药物组合物之前，已向患者施用一个或多个剂量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，癌症为肺癌(例如RET相关肺癌)。
尽管肿瘤形成的遗传基础可因不同癌症类型而不同，但转移所需的细胞及分子机制对于所有实体肿瘤类型而言似乎是类似的。在转移性级联期间，癌细胞失去生长抑制响应，发生粘附力变化并产生可降解细胞外基质成分的酶。这导致肿瘤细胞与原始肿瘤分离，通过新形成的脉管系统渗透到循环系统中，肿瘤细胞在可能形成菌落的有利的远处迁移和外渗。已鉴别出多种基因为转移的促进剂或抑制剂。例如，胶质细胞衍生的神经营养因子(GDNF)及其RET受体酪氨酸激酶的过表达已与癌症增殖及转移相关。参见例如Zeng,Q.等人J.Int.Med.Res.(2008)36(4):656-64。
因此，本文还提供用于抑制、预防、有助于预防或减少有需要的患者中的癌症转移的症状的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物或其药物组合物。此类方法可以用于治疗一种或多种本文中所描述的癌症。参见例如美国公开文本第2013/0029925号；国际公开文本第WO 2014/083567号；和美国专利第8,568,998号。还参见例如Hezam K等人,RevNeurosci2018年1月26日；29:93-98；Gao L等人,Pancreas2015年1月；44:134-143；Ding K等人,J Biol Chem2014年6月6日；289:16057-71；和Amit M等人,Oncogene2017年6月8日；36:3232-3239。在一些实施方案中，癌症为RET相关癌症。在一些实施方案中，式I化合物或其可药用盐或溶剂合物与其他疗法或另一种治疗剂(包括化学治疗剂，例如激酶抑制剂)组合使用。例如，第一或第二RET激酶抑制剂。在一些实施方案中，其他治疗剂为克卓替尼。在一些实施方案中，其他治疗剂为奥希替尼。在一些实施方案中，在施用药物组合物之前，已向患者施用一个或多个剂量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，癌症为肺癌(例如RET相关肺癌)。
术语”转移”为本领域内已知的术语且含义是在个体或患者的远离原发性肿瘤的位点形成其他肿瘤(例如实体肿瘤)，其中该其他肿瘤包括与原发性肿瘤相同或相似的癌细胞。
还提供使患有RET相关癌症的患者出现转移或其他转移的风险降低的方法，其包括：选择、鉴别或诊断患有RET相关癌症的患者，以及向选择、鉴别或诊断为患有RET相关癌症的患者施用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。还提供降低患有RET相关癌症的患者中出现转移或其他转移的风险的方法，其包括向患有RET相关癌症的患者施用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。可将患有RET相关癌症的患者中出现转移或其他转移的风险的降低与患者在治疗之前出现转移或其他转移的风险进行比较，或与尚未接受治疗或已接受不同治疗的患有相似或相同RET相关癌症的患者或患者群体进行比较。在一些实施方案中，RET相关癌症为具有一种或多种RET抑制剂抗性突变的RET相关癌症。在一些实施方案中，其他治疗剂为克卓替尼。在一些实施方案中，其他治疗剂为奥希替尼。在一些实施方案中，在施用药物组合物之前，已向患者施用一个或多个剂量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，癌症为肺癌(例如RET相关肺癌)。
措辞“出现转移的风险”的含义是患有原发性肿瘤的个体或患者在设定的时间段期间，在个体或患者中的远离原发肿瘤的位点出现其他肿瘤(例如实体肿瘤)的风险，其中该其他肿瘤包括与原发性肿瘤相同或相似的癌细胞。本文描述使患有癌症的个体或患者出现转移的风险降低的方法。
措辞“出现其他转移的风险”的含义是患有原发性肿瘤及在远离原发性肿瘤的位点患有一个或多个其他肿瘤(其中该一个或多个其他肿瘤包括与原发性肿瘤相同或相似的癌细胞)的个体或患者将出现一个或多个远离原发性肿瘤的其他肿瘤的风险，其中此类其他肿瘤包括与原发性肿瘤相同或相似的癌细胞。本文描述使出现其他转移的风险降低的方法。
在一些实施方案中，肿瘤中存在一种或多种RET抑制剂抗性突变使得肿瘤对用第一RET抑制剂进行的治疗的抗性更强。下文描述当RET抑制剂抗性突变引起肿瘤对用第一RET抑制剂进行的治疗抗性更强时适用的方法。例如，本文提供治疗患有癌症的个体的方法，其包括：鉴别具有癌症细胞的个体，该癌症细胞具有一种或多种RET抑制剂抗性突变；以及向经鉴别的个体施用式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，式I化合物或其可药用盐或溶剂合物与第一RET抑制剂组合施用。还提供治疗鉴别为具有含一种或多种RET抑制剂抗性突变的癌细胞的个体的方法，其包括向个体施用式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，式I化合物或其可药用盐或溶剂合物与第一RET抑制剂组合施用。在一些实施方案中，一种或多种RET抑制剂抗性突变赋予癌细胞或肿瘤增加的对用第一RET抑制剂进行的治疗的抗性。在一些实施方案中，一种或多种RET抑制剂抗性突变包括表3及4中所列举的一种或多种RET抑制剂抗性突变。例如，一种或多种RET抑制剂抗性突变可包括氨基酸位置804处的取代，例如V804M、V804L或V804E，或氨基酸位置810处的取代，例如G810S、G810R、G810C、G810A、G810V及G810D。
例如，本文中提供用于治疗需要此类治疗的个体中的RET相关癌症的方法，该方法包括(a)检测来自个体的样品中的RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调；和(b)向个体施用治疗有效量的第一RET抑制剂，其中第一RET抑制剂选自以下：艾乐替尼(alectinib)、卡博替尼(cabozantinib)、乐伐替尼(lenvatinib)、尼达尼布(nintedanib)、普纳替尼(ponatinib)、瑞戈非尼(regorfenib)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、凡德他尼(vandetanib)、RXDX-105(格拉芬尼(agerafenib))、LOXO-292、BLU-667((1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)环己烷-1-甲酰胺)、BLU6864、DS-5010、GSK3179106、GSK3352589及NMS-E668。在一些实施方案中，此类方法进一步包含(在(b)之后)(c)测定从个体获得的样品中的癌细胞是否具有至少一种RET抑制剂抗性突变；以及(d)若个体具有含至少一种RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则以单一疗法或与另一种抗癌剂组合的形式向个体施用式I化合物或其可药用盐或溶剂合物；或(e)若个体具有不含RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则向个体再施用额外剂量的步骤(b)的第一RET抑制剂。
在一些实施方案中，本文中提供用于治疗需要此类治疗的个体中的RET相关癌症的方法，该方法包括(a)检测来自个体的样品中的RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调；和(b)向个体施用治疗有效量的第一RET抑制剂，其中第一RET抑制剂选自以下：艾乐替尼、卡博替尼、乐伐替尼、尼达尼布、普纳替尼、瑞戈非尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼、RXDX-105(格拉芬尼)、LOXO-292、BLU-667((1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)环己烷-1-甲酰胺)、BLU6864、DS-5010、GSK3179106、GSK3352589及NMS-E668。在一些实施方案中，此类方法进一步包含(在(b)之后)(c)测定从个体获得的样品中的癌细胞是否具有至少一种RET抑制剂抗性突变；以及(d)若个体具有含至少一种RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则以单一疗法或与另一种抗癌剂组合的形式向个体施用选自实施例1-10、实施例11-20、实施例21-30、实施例31-40、实施例41-50、实施例51-60、实施例61-70、实施例71-79的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物；或(e)若个体具有不含RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则向个体再施用额外剂量的步骤(b)的第一RET抑制剂。
在一些实施方案中，本文中提供用于治疗需要此类治疗的个体中的RET相关癌症的方法，该方法包括(a)在来自个体的样品中检测一种或多种表1的融合蛋白质和/或一种或多种表2的RET激酶蛋白质点突变/插入/缺失；和(b)向个体施用治疗有效量的第一RET抑制剂，其中该第一RET抑制剂选自以下：艾乐替尼、卡博替尼、乐伐替尼、尼达尼布、普纳替尼、瑞戈非尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼、RXDX-105(格拉芬尼)、LOXO-292、BLU-667((1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)环己烷-1-甲酰胺)、BLU6864、DS-5010、GSK3179106、GSK3352589及NMS-E668。在一些实施方案中，此类方法进一步包含(在(b)之后)(c)测定从个体获得的样品中的癌细胞是否具有至少一种表3或4的RET抑制剂抗性突变；以及(d)若个体具有含至少一种RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则以单一疗法或与另一种抗癌剂组合的形式向个体施用选自实施例1-10、实施例11-20、实施例21-30、实施例31-40、实施例41-50、实施例51-60、实施例61-70、实施例71-79的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物；或(e)若个体具有不含RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则向个体再施用额外剂量的步骤(b)的第一RET抑制剂。
在一些实施方案中，本文中提供用于治疗需要此类治疗的个体中的RET相关癌症的方法，该方法包括(a)检测来自个体的样品中的融合蛋白KIF5B-RET；和(b)向个体施用治疗有效量的第一RET抑制剂，其中该第一RET抑制剂选自以下：艾乐替尼、卡博替尼、乐伐替尼、尼达尼布、普纳替尼、来高芬尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼、RXDX-105(格拉芬尼)、LOXO-292、BLU-667((1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)环己烷-1-甲酰胺)、BLU6864、DS-5010、GSK3179106、GSK3352589及NMS-E668。在一些实施方案中，此类方法进一步包含(在(b)之后)(c)测定从个体获得的样品中的癌细胞是否具有RET抑制剂抗性突变V804M、G810S或G810R；以及(d)若个体具有含至少一种RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则以单一疗法或与另一种抗癌剂组合的形式向个体施用选自实施例1-10、实施例11-20、实施例21-30、实施例31-40、实施例41-50、实施例51-60、实施例61-70、实施例71-79的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物，或其可药用盐或溶剂合物；或(e)若个体具有不含RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则向个体再施用额外剂量的步骤(b)的第一RET抑制剂。
作为另一实施方案，本文中提供用于治疗需要此类治疗的个体中的RET相关癌症的方法，该方法包括(a)检测来自个体的样品中的RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调；和(b)向个体施用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，此类方法进一步包含(在(b)之后)(c)测定从个体获得的样品中的癌细胞是否具有至少一种RET抑制剂抗性突变；以及(d)若个体具有含至少一种RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则以单一疗法或与另一种抗癌剂组合的形式向个体施用第二RET抑制剂，其中该第二RET抑制剂选自以下：艾乐替尼、卡博替尼、乐伐替尼、尼达尼布、普纳替尼、瑞戈非尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼、RXDX-105(格拉芬尼)、LOXO-292、BLU-667((1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)环己烷-1-甲酰胺)、BLU6864、DS-5010、GSK3179106、GSK3352589及NMS-E668；或(e)若个体具有不含RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则向个体再施用额外剂量的步骤(b)的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，本文中提供用于治疗需要此类治疗的个体中的RET相关癌症的方法，该方法包括(a)检测来自个体的样品中的RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调；和(b)向个体施用治疗有效量的选自实施例1-10、实施例11-20、实施例21-30、实施例31-40、实施例41-50、实施例51-60、实施例61-70、实施例71-79的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，此类方法进一步包含(在(b)之后)(c)测定从个体获得的样品中的癌细胞是否具有至少一种RET抑制剂抗性突变；以及(d)若个体具有含至少一种RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则以单一疗法或与另一种抗癌剂组合的形式向个体施用第二RET抑制剂，其中该第二RET抑制剂选自以下：艾乐替尼、卡博替尼、乐伐替尼、尼达尼布、普纳替尼、瑞戈非尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼、RXDX-105(格拉芬尼)、LOXO-292、BLU-667((1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)环己烷-1-甲酰胺)、BLU6864、DS-5010、GSK3179106、GSK3352589及NMS-E668；或(e)若个体具有不含RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则向个体再施用额外剂量的步骤(b)的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，本文中提供用于治疗需要此类治疗的个体中的RET相关癌症的方法，该方法包括(a)检测来自个体的样品中的一种或多种表1的融合蛋白质和/或一种或多种表2的RET激酶蛋白质点突变/插入/缺失；和(b)向个体施用治疗有效量的选自实施例1-10、实施例11-20、实施例21-30、实施例31-40、实施例41-50、实施例51-60、实施例61-70、实施例71-79的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，此类方法进一步包含(在(b)之后)(c)测定从个体获得的样品中的癌细胞是否具有至少一种表3或4的RET抑制剂抗性突变；以及(d)若个体具有含至少一种RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则以单一疗法或与另一种抗癌剂组合的形式向个体施用第二RET抑制剂，其中该第二RET抑制剂选自以下：艾乐替尼、卡博替尼、乐伐替尼、尼达尼布、普纳替尼、瑞戈非尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼、RXDX-105(格拉芬尼)、LOXO-292、BLU-667((1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)环己烷-1-甲酰胺)、BLU6864、DS-5010、GSK3179106、GSK3352589及NMS-E668；或(e)若个体具有不含RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则向个体再施用额外剂量的步骤(b)的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，本文中提供用于治疗需要此类治疗的个体中的RET相关癌症的方法，该方法包括(a)检测来自个体的样品中的融合蛋白质KIF5B-RET；和(b)向个体施用治疗有效量的选自实施例1-10、实施例11-20、实施例21-30、实施例31-40、实施例41-50、实施例51-60、实施例61-70、实施例71-79的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，此类方法进一步包含(在(b)之后)(c)测定从个体获得的样品中的癌细胞是否具有RET抑制剂抗性突变V804M、G810S或G810R；以及(d)若个体具有含至少一种RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则以单一疗法或与另一种抗癌剂组合的形式向个体施用第二RET抑制剂，其中该第二RET抑制剂选自以下：艾乐替尼、卡博替尼、乐伐替尼、尼达尼布、普纳替尼、瑞戈非尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼、RXDX-105(格拉芬尼)、LOXO-292、BLU-667((1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)环己烷-1-甲酰胺)、BLU6864、DS-5010、GSK3179106、GSK3352589及NMS-E668；或(e)若个体具有不含RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则向个体再施用额外剂量的步骤(b)的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。
作为另一实施方案，本文中提供用于治疗需要此类治疗的个体中的RET相关癌症的方法，该方法包括(a)检测来自个体的样品中的RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调；和(b)向个体施用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，此类方法进一步包含(在(b)之后)(c)测定从个体获得的样品中的癌细胞是否具有至少一种RET抑制剂抗性突变；以及(d)若个体具有含至少一种RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则以单一疗法或与式I化合物或其可药用盐或溶剂合物结合的形式向个体施用第二治疗剂，其中该第二治疗剂选自以下：克卓替尼及奥希替尼；或(e)若个体具有不含RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则向个体再施用额外剂量的步骤(b)的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，本文中提供用于治疗需要此类治疗的个体中的RET相关癌症的方法，该方法包括(a)检测来自个体的样品中的一种或多种表1的融合蛋白质和/或一种或多种表2的RET激酶蛋白质点突变/插入；和(b)向个体施用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，此类方法进一步包含(在(b)之后)(c)测定从个体获得的样品中的癌细胞是否具有至少一种表3或4的RET抑制剂抗性突变；以及(d)若个体具有含至少一种RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则以单一疗法或与式I化合物或其可药用盐或溶剂合物结合的形式向个体施用第二治疗剂，其中该第二治疗剂选自以下：克卓替尼及奥希替尼；或(e)若个体具有不含RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则向个体再施用额外剂量的步骤(b)的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。在上述一些实施例中，RET相关癌症为肺癌。
在一些实施方案中，肿瘤中存在一种或多种RET抑制剂抗性突变使得肿瘤对用第一RET抑制剂进行治疗的抗性更强。下文描述当RET抑制剂抗性突变引起肿瘤对用第一RET抑制剂进行的治疗抗性更强时适用的方法。例如，本文提供治疗患有癌症的个体的方法，其包括：鉴别具有癌症细胞的个体，该癌症细胞具有一种或多种RET抑制剂抗性突变；以及向经鉴别的个体施用式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，式I化合物或其可药用盐或溶剂合物与第一RET抑制剂组合施用。还提供治疗鉴别为具有含一种或多种RET抑制剂抗性突变的癌细胞的个体的方法，其包括向个体施用式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，式I化合物或其可药用盐或溶剂合物与第一RET抑制剂组合施用。在一些实施方案中，一种或多种RET抑制剂抗性突变赋予癌细胞或肿瘤增加的对用第一RET抑制剂进行的治疗的抗性。在一些实施方案中，一种或多种RET抑制剂抗性突变包括表3及4中所列举的一种或多种RET抑制剂抗性突变。例如，一种或多种RET抑制剂抗性突变可包括氨基酸位置804处的取代，例如V804M、V804L或V804E，或氨基酸位置810处的取代，例如G810S、G810R、G810C、G810A、G810V及G810D。
例如，本文中提供用于治疗需要此类治疗的个体中的RET相关癌症的方法，该方法包括(a)检测来自个体的样品中的RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调；和(b)向个体施用治疗有效量的第一RET抑制剂，其中该第一RET抑制剂选自以下：((S)-4-(6-(4-(2-羟基-3-苯基丙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-(2-(吡啶-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-(2,6-二氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈2,2,2-三氟乙酸盐；4-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N,N-二乙基哌嗪-1-甲酰胺；1-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N-(2-甲氧基-3-甲基丁基)哌啶-4-甲酰胺；4-(6-(4-(2-(5-氟吡啶-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈二(2,2,2-三氟乙酸盐)；4-(6-(4-(2,6-二氟苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-(2-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，此类方法进一步包含(在(b)之后)(c)测定从个体获得的样品中的癌细胞是否具有至少一种RET抑制剂抗性突变；以及(d)若个体具有含至少一种RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则以单一疗法或与另一种抗癌剂组合的形式向个体施用式I化合物或其可药用盐或溶剂合物；或(e)若个体具有不含RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则向个体再施用额外剂量的步骤(b)的第一RET抑制剂。
在一些实施方案中，本文中提供用于治疗需要此类治疗的个体中的RET相关癌症的方法，该方法包括(a)检测来自个体的样品中的RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调；和(b)向个体施用治疗有效量的第一RET抑制剂，其中该第一RET抑制剂选自以下：((S)-4-(6-(4-(2-羟基-3-苯基丙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-(2-(吡啶-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-(2,6-二氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈2,2,2-三氟乙酸盐；4-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N,N-二乙基哌嗪-1-甲酰胺；1-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N-(2-甲氧基-3-甲基丁基)哌啶-4-甲酰胺；4-(6-(4-(2-(5-氟吡啶-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈二(2,2,2-三氟乙酸盐)；4-(6-(4-(2,6-二氟苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-(2-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，此类方法进一步包含(在(b)之后)(c)测定从个体获得的样品中的癌细胞是否具有至少一种RET抑制剂抗性突变；以及(d)若个体具有含至少一种RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则以单一疗法或与另一种抗癌剂组合的形式向个体施用选自实施例1-10、实施例11-20、实施例21-30、实施例31-40、实施例41-50、实施例51-60、实施例61-70、实施例71-79的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物；或(e)若个体具有不含RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则向个体再施用额外剂量的步骤(b)的第一RET抑制剂。
在一些实施方案中，本文中提供用于治疗需要此类治疗的个体中的RET相关癌症的方法，该方法包括(a)检测来自个体的样品中的一种或多种表1的融合蛋白质和/或一种或多种表2的RET激酶蛋白质点突变/插入/缺失；和(b)向个体施用治疗有效量的第一RET抑制剂，其中该第一RET抑制剂选自以下：((S)-4-(6-(4-(2-羟基-3-苯基丙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-(2-(吡啶-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-(2,6-二氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈2,2,2-三氟乙酸盐；4-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N,N-二乙基哌嗪-1-甲酰胺；1-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N-(2-甲氧基-3-甲基丁基)哌啶-4-甲酰胺；4-(6-(4-(2-(5-氟吡啶-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈二(2,2,2-三氟乙酸盐)；4-(6-(4-(2,6-二氟苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-(2-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，此类方法进一步包含(在(b)之后)(c)测定从个体获得的样品中的癌细胞是否具有至少一种表3或4的RET抑制剂抗性突变；以及(d)若个体具有含至少一种RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则以单一疗法或与另一种抗癌剂组合的形式向个体施用选自实施例1-10、实施例11-20、实施例21-30、实施例31-40、实施例41-50、实施例51-60、实施例61-70、实施例71-79的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物；或(e)若个体具有不含RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则向个体再施用额外剂量的步骤(b)的第一RET抑制剂。
在一些实施方案中，本文中提供用于治疗需要此类治疗的个体中的RET相关癌症的方法，该方法包括(a)检测来自个体的样品中的融合蛋白质KIF5B-RET；和(b)向个体施用治疗有效量的第一RET抑制剂，其中该第一RET抑制剂选自以下：((S)-4-(6-(4-(2-羟基-3-苯基丙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-(2-(吡啶-2-基乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-(2,6-二氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈2,2,2-三氟乙酸盐；4-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N,N-二乙基哌嗪-1-甲酰胺；1-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N-(2-甲氧基-3-甲基丁基)哌啶-4-甲酰胺；4-(6-(4-(2-(5-氟吡啶-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈二(2,2,2-三氟乙酸盐)；4-(6-(4-(2,6-二氟苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-(2-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，此类方法进一步包含(在(b)之后)(c)测定从个体获得的样品中的癌细胞是否具有RET抑制剂抗性突变V804M、G810S或G810R；以及(d)若个体具有含至少一种RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则以单一疗法或与另一种抗癌剂组合的形式向个体施用选自实施例1-10、实施例11-20、实施例21-30、实施例31-40、实施例41-50、实施例51-60、实施例61-70、实施例71-79的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物，或其可药用盐或溶剂合物；或(e)若个体具有不含RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则向个体再施用额外剂量的步骤(b)的第一RET抑制剂。
作为另一实施方案，本文中提供用于治疗需要此类治疗的个体中的RET相关癌症的方法，该方法包括(a)检测来自个体的样品中的RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调；和(b)向个体施用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，此类方法进一步包含(在(b)之后)(c)测定从个体获得的样品中的癌细胞是否具有至少一种RET抑制剂抗性突变；以及(d)若个体具有含至少一种RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则以单一疗法或与另一种抗癌剂组合的形式向个体施用第二RET抑制剂，其中该第二RET抑制剂选自以下：((S)-4-(6-(4-(2-羟基-3-苯基丙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-(2-(吡啶-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-(2,6-二氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈2,2,2-三氟乙酸盐；4-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N,N-二乙基哌嗪-1-甲酰胺；1-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N-(2-甲氧基-3-甲基丁基)哌啶-4-甲酰胺；4-(6-(4-(2-(5-氟吡啶-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈二(2,2,2-三氟乙酸盐)；4-(6-(4-(2,6-二氟苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-(2-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；或其可药用盐或溶剂合物；或(e)若个体具有不含RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则向个体再施用额外剂量的步骤(b)的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，本文中提供用于治疗需要此类治疗的个体中的RET相关癌症的方法，该方法包括(a)检测来自个体的样品中的RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调；和(b)向个体施用治疗有效量的选自实施例1-10、实施例11-20、实施例21-30、实施例31-40、实施例41-50、实施例51-60、实施例61-70、实施例71-79的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，此类方法进一步包含(在(b)之后)(c)测定从个体获得的样品中的癌细胞是否具有至少一种RET抑制剂抗性突变；以及(d)若个体具有含至少一种RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则以单一疗法或与另一种抗癌剂组合的形式向个体施用第二RET抑制剂，其中该第二RET抑制剂选自以下：((S)-4-(6-(4-(2-羟基-3-苯基丙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-(2-(吡啶-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-(2,6-二氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈2,2,2-三氟乙酸盐；4-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N,N-二乙基哌嗪-1-甲酰胺；1-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N-(2-甲氧基-3-甲基丁基)哌啶-4-甲酰胺；4-(6-(4-(2-(5-氟吡啶-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈二(2,2,2-三氟乙酸盐)；4-(6-(4-(2,6-二氟苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-(2-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；或其可药用盐或溶剂合物；或(e)若个体具有不含RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则向个体再施用额外剂量的步骤(b)的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，本文中提供用于治疗需要此类治疗的个体中的RET相关癌症的方法，该方法包括(a)检测来自个体的样品中的一种或多种表1的融合蛋白质和/或一种或多种表2的RET激酶蛋白质点突变/插入/缺失；和(b)向个体施用治疗有效量的选自实施例1-10、实施例11-20、实施例21-30、实施例31-40、实施例41-50、实施例51-60、实施例61-70、实施例71-79的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，此类方法进一步包含(在(b)之后)(c)测定从个体获得的样品中的癌细胞是否具有至少一种表3或4的RET抑制剂抗性突变；以及(d)若个体具有含至少一种RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则以单一疗法或与另一种抗癌剂组合的形式向个体施用第二RET抑制剂，其中该第二RET抑制剂选自以下：((S)-4-(6-(4-(2-羟基-3-苯基丙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-(2-(吡啶-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-(2,6-二氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈2,2,2-三氟乙酸盐；4-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N,N-二乙基哌嗪-1-甲酰胺；1-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N-(2-甲氧基-3-甲基丁基)哌啶-4-甲酰胺；4-(6-(4-(2-(5-氟吡啶-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈二(2,2,2-三氟乙酸盐)；4-(6-(4-(2,6-二氟苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-(2-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；或其可药用盐或溶剂合物；或(e)若个体具有不含RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则向个体再施用额外剂量的步骤(b)的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，本文中提供用于治疗需要此类治疗的个体中的RET相关癌症的方法，该方法包括(a)检测来自个体的样品中的融合蛋白质KIF5B-RET；和(b)向个体施用治疗有效量的选自实施例1-10、实施例11-20、实施例21-30、实施例31-40、实施例41-50、实施例51-60、实施例61-70、
实施例71-79的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，此类方法进一步包含(在(b)之后)(c)测定从个体获得的样品中的癌细胞是否具有RET抑制剂抗性突变V804M、G810S或G810R；以及(d)若个体具有含至少一种RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则以单一疗法或与另一种抗癌剂组合的形式向个体施用第二RET抑制剂，其中该第二RET抑制剂选自以下：((S)-4-(6-(4-(2-羟基-3-苯基丙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-(2-(吡啶-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-(2,6-二氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈2,2,2-三氟乙酸盐；4-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N,N-二乙基哌嗪-1-甲酰胺；1-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N-(2-甲氧基-3-甲基丁基)哌啶-4-甲酰胺；4-(6-(4-(2-(5-氟吡啶-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈二(2,2,2-三氟乙酸盐)；4-(6-(4-(2,6-二氟苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-(2-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；或其可药用盐或溶剂合物；或(e)若个体具有不含RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则向个体再施用额外剂量的步骤(b)的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。
在一些实施方案中，本文中提供用于治疗需要此类治疗的个体中的RET相关癌症的方法，该方法包括(a)检测来自个体的样品中的RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调；和(b)向个体施用治疗有效量的第一RET抑制剂，其中该第一RET抑制剂选自以下：4-(6-(4-苄基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-(N-吗啉基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基乙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；(R)-6-(2-羟丙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-甲氧基乙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-(6-甲氧基烟碱酰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-(N-吗啉基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)-6-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；和6-乙氧基-4-(5-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，此类方法进一步包含(在(b)之后)(c)测定从个体获得的样品中的癌细胞是否具有至少一种RET抑制剂抗性突变；和(d)若个体具有含至少一种RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则以单一疗法或与另一种抗癌剂组合的形式向个体施用式I化合物或其可药用盐或溶剂合物；或(e)若个体具有不含RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则向个体再施用额外剂量的步骤(b)的第一RET抑制剂。
在一些实施方案中，本文中提供用于治疗需要此类治疗的个体中的RET相关癌症的方法，该方法包括(a)检测来自个体的样品中的RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调；和(b)向个体施用治疗有效量的第一RET抑制剂，其中该第一RET抑制剂选自以下：4-(6-(4-苄基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-(N-吗啉基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基乙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；(R)-6-(2-羟丙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-甲氧基乙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-(6-甲氧基烟碱酰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-(N-吗啉基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)-6-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；和6-乙氧基-4-(5-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，此类方法进一步包含(在(b)之后)(c)测定从个体获得的样品中的癌细胞是否具有至少一种RET抑制剂抗性突变；和(d)若个体具有含至少一种RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则以单一疗法或与另一种抗癌剂组合的形式向个体施用选自实施例1-10、实施例11-20、实施例21-30、实施例31-40、实施例41-50、实施例51-60、实施例61-70、实施例71-79的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物；或(e)若个体具有不含RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则向个体再施用额外剂量的步骤(b)的第一RET抑制剂。
在一些实施方案中，本文中提供用于治疗需要此类治疗的个体中的RET相关癌症的方法，该方法包括(a)检测来自个体的样品中的一种或多种表1的融合蛋白质和/或一种或多种表2的RET激酶蛋白质点突变/插入/缺失；和(b)向个体施用治疗有效量的第一RET抑制剂，其中该第一RET抑制剂选自以下：4-(6-(4-苄基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-(N-吗啉基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基乙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；(R)-6-(2-羟丙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-甲氧基乙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-(6-甲氧基烟碱酰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-(N-吗啉基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)-6-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；和6-乙氧基-4-(5-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，此类方法进一步包含(在(b)之后)(c)测定从个体获得的样品中的癌细胞是否具有至少一种表3或4的RET抑制剂抗性突变；和(d)若个体具有含至少一种RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则以单一疗法或与另一种抗癌剂组合的形式向个体施用选自实施例1-10、实施例11-20、实施例21-30、实施例31-40、实施例41-50、实施例51-60、实施例61-70、实施例71-79的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物；或(e)若个体具有不含RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则向个体再施用额外剂量的步骤(b)的第一RET抑制剂。
在一些实施方案中，本文中提供用于治疗需要此类治疗的个体中的RET相关癌症的方法，该方法包括(a)检测来自个体的样品中的融合蛋白质KIF5B-RET；和(b)向个体施用治疗有效量的第一RET抑制剂，其中第一RET抑制剂选自以下：4-(6-(4-苄基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-(N-吗啉基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基乙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；(R)-6-(2-羟丙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-甲氧基乙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-(6-甲氧基烟碱酰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-(N-吗啉基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)-6-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；和6-乙氧基-4-(5-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，此类方法进一步包含(在(b)之后)(c)测定从个体获得的样品中的癌细胞是否具有RET抑制剂抗性突变V804M、G810S或G810R；和(d)若个体具有含至少一种RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则以单一疗法或与另一种抗癌剂组合的形式向个体施用选自实施例1-10、实施例11-20、实施例21-30、实施例31-40、实施例41-50、实施例51-60、实施例61-70、实施例71-79的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物，或其可药用盐或溶剂合物；或(e)若个体具有不含RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则向个体再施用额外剂量的步骤(b)的第一RET抑制剂。
作为另一实施方案，本文中提供用于治疗需要此类治疗的个体中的RET相关癌症的方法，该方法包括(a)检测来自个体的样品中的RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调；和(b)向个体施用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，此类方法进一步包含(在(b)之后)(c)测定从个体获得的样品中的癌细胞是否具有至少一种RET抑制剂抗性突变；和(d)若个体具有含至少一种RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则以单一疗法或与另一种抗癌剂组合的形式向个体施用第二RET抑制剂，其中该第二RET抑制剂选自以下：4-(6-(4-苄基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-(N-吗啉基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基乙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；(R)-6-(2-羟丙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-甲氧基乙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-(6-甲氧基烟碱酰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-(N-吗啉基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)-6-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；和6-乙氧基-4-(5-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；或其可药用盐或溶剂合物；或(e)若个体具有不含RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则向个体再施用额外剂量的步骤(b)的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，本文中提供用于治疗需要此类治疗的个体中的RET相关癌症的方法，该方法包括(a)检测来自个体的样品中的RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调；和(b)向个体施用治疗有效量的选自实施例1-10、实施例11-20、实施例21-30、实施例31-40、实施例41-50、实施例51-60、实施例61-70、实施例71-79的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，此类方法进一步包含(在(b)之后)(c)测定从个体获得的样品中的癌细胞是否具有至少一种RET抑制剂抗性突变；和(d)若个体具有含至少一种RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则以单一疗法或与另一种抗癌剂组合的形式向个体施用第二RET抑制剂，其中该第二RET抑制剂选自以下：4-(6-(4-苄基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-(N-吗啉基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基乙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；(R)-6-(2-羟丙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-甲氧基乙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-(6-甲氧基烟碱酰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-(N-吗啉基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)-6-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；和6-乙氧基-4-(5-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；或其可药用盐或溶剂合物；或(e)若个体具有不含RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则向个体再施用额外剂量的步骤(b)的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，本文中提供用于治疗需要此类治疗的个体中的RET相关癌症的方法，该方法包括(a)检测来自个体的样品中的一种或多种表1的融合蛋白质和/或一种或多种表2的RET激酶蛋白质点突变/插入/缺失；和(b)向个体施用治疗有效量的选自实施例1-10、实施例11-20、实施例21-30、实施例31-40、实施例41-50、实施例51-60、实施例61-70、实施例71-79的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，此类方法进一步包含(在(b)之后)(c)测定从个体获得的样品中的癌细胞是否具有至少一种表3或4的RET抑制剂抗性突变；和(d)若个体具有含至少一种RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则以单一疗法或与另一种抗癌剂组合的形式向个体施用第二RET抑制剂，其中该第二RET抑制剂选自以下：4-(6-(4-苄基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-(N-吗啉基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基乙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；(R)-6-(2-羟丙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-甲氧基乙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-(6-甲氧基烟碱酰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-(N-吗啉基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)-6-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；和6-乙氧基-4-(5-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；或其可药用盐或溶剂合物；或(e)若个体具有不含RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则向个体再施用额外剂量的步骤(b)的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，本文中提供用于治疗需要此类治疗的个体中的RET相关癌症的方法，该方法包括(a)检测来自个体的样品中的融合蛋白质KIF5B-RET；和(b)向个体施用治疗有效量的选自实施例1-10、实施例11-20、实施例21-30、实施例31-40、实施例41-50、实施例51-60、实施例61-70、实施例71-79的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，此类方法进一步包含(在(b)之后)(c)测定从个体获得的样品中的癌细胞是否具有RET抑制剂抗性突变V804M、G810S或G810R；和(d)若个体具有含至少一种RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则以单一疗法或与另一种抗癌剂组合的形式向个体施用第二RET抑制剂，其中该第二RET抑制剂选自以下：4-(6-(4-苄基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-(N-吗啉基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基乙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；(R)-6-(2-羟丙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-甲氧基乙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-(6-甲氧基烟碱酰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-(N-吗啉基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)-6-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；和6-乙氧基-4-(5-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；或其可药用盐或溶剂合物；或(e)若个体具有不含RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则向个体再施用额外剂量的步骤(b)的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。
在一些实施方案中，本文中提供用于治疗需要此类治疗的个体中的RET相关癌症的方法，该方法包括(a)检测来自个体的样品中的RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调；和(b)向个体施用治疗有效量的第一RET抑制剂，其中该第一RET抑制剂选自以下：N-(1-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；6-乙氧基-4-(6-(4-羟基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(3-(吡啶-2-基氧基)氮杂环丁-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基哒嗪-3-基)氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(3-(吡啶-2-基氧基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氟-1-甲基氮杂环丁-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯甲酰胺；3-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氟-1-甲基氮杂环丁-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)吡啶甲酰胺；N-((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)-3-甲基丁酰胺；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-羟基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；和3-氯-N-((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)吡啶甲酰胺；或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，此类方法进一步包含(在(b)之后)(c)测定从个体获得的样品中的癌细胞是否具有至少一种RET抑制剂抗性突变；和(d)若个体具有含至少一种RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则以单一疗法或与另一种抗癌剂组合的形式向个体施用式I化合物或其可药用盐或溶剂合物；或(e)若个体具有不含RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则向个体再施用额外剂量的步骤(b)的第一RET抑制剂。
在一些实施方案中，本文中提供用于治疗需要此类治疗的个体中的RET相关癌症的方法，该方法包括(a)检测来自个体的样品中的RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调；和(b)向个体施用治疗有效量的第一RET抑制剂，其中该第一RET抑制剂选自以下：N-(1-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；6-乙氧基-4-(6-(4-羟基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(3-(吡啶-2-基氧基)氮杂环丁-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基哒嗪-3-基)氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(3-(吡啶-2-基氧基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氟-1-甲基氮杂环丁-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯甲酰胺；3-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氟-1-甲基氮杂环丁-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)吡啶甲酰胺；N-((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)-3-甲基丁酰胺；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-羟基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；和3-氯-N-((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)吡啶甲酰胺；或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，此类方法进一步包含(在(b)之后)(c)测定从个体获得的样品中的癌细胞是否具有至少一种RET抑制剂抗性突变；和(d)若个体具有含至少一种RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则以单一疗法或与另一种抗癌剂组合的形式向个体施用选自实施例1-10、实施例11-20、实施例21-30、实施例31-40、实施例41-50、实施例51-60、实施例61-70、实施例71-79的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物；或(e)若个体具有不含RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则向个体再施用额外剂量的步骤(b)的第一RET抑制剂。
在一些实施方案中，本文中提供一种为需要此类治疗的个体治疗RET相关癌症的方法，该方法包括(a)检测来自个体的样品中的一种或多种表1的融合蛋白质和/或一种或多种表2的RET激酶蛋白质点突变/插入/缺失；和(b)向个体施用治疗有效量的第一RET抑制剂，其中该第一RET抑制剂选自以下：N-(1-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；6-乙氧基-4-(6-(4-羟基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(3-(吡啶-2-基氧基)氮杂环丁-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基哒嗪-3-基)氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(3-(吡啶-2-基氧基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氟-1-甲基氮杂环丁-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯甲酰胺；3-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氟-1-甲基氮杂环丁-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)吡啶甲酰胺；N-((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)-3-甲基丁酰胺；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-羟基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；和3-氯-N-((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)吡啶甲酰胺；或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，此类方法进一步包含(在(b)之后)(c)测定从个体获得的样品中的癌细胞是否具有至少一种表3或4的RET抑制剂抗性突变；和(d)若个体具有含至少一种RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则以单一疗法或与另一种抗癌剂组合的形式向个体施用选自实施例1-10、实施例11-20、实施例21-30、实施例31-40、实施例41-50、实施例51-60、实施例61-70、实施例71-79的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物；或(e)若个体具有不含RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则向个体再施用额外剂量的步骤(b)的第一RET抑制剂。
在一些实施方案中，本文中提供一种为需要此类治疗的个体治疗RET相关癌症的方法，该方法包括(a)检测来自个体的样品中的融合蛋白质KIF5B-RET；和(b)向个体施用治疗有效量的第一RET抑制剂，其中该第一RET抑制剂选自以下：N-(1-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；6-乙氧基-4-(6-(4-羟基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(3-(吡啶-2-基氧基)氮杂环丁-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基哒嗪-3-基)氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(3-(吡啶-2-基氧基)吡咯烷-1-基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氟-1-甲基氮杂环丁-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯甲酰胺；3-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氟-1-甲基氮杂环丁-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)吡啶甲酰胺；N-((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)-3-甲基丁酰胺；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-羟基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；和3-氯-N-((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)吡啶甲酰胺；或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，此类方法进一步包含(在(b)之后)(c)测定从个体获得的样品中的癌细胞是否具有RET抑制剂抗性突变V804M、G810S或G810R；和(d)若个体具有含至少一种RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则以单一疗法或与另一种抗癌剂组合的形式向个体施用选自实施例1-10、实施例11-20、实施例21-30、实施例31-40、实施例41-50、实施例51-60、实施例61-70、实施例71-79的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物，或其可药用盐或溶剂合物；或(e)若个体具有不含RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则向个体再施用额外剂量的步骤(b)的第一RET抑制剂。
作为另一实施方案，本文中提供用于治疗需要此类治疗的个体中的RET相关癌症的方法，该方法包括(a)检测来自个体的样品中的RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调；和(b)向个体施用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，此类方法进一步包含(在(b)之后)(c)测定从个体获得的样品中的癌细胞是否具有至少一种RET抑制剂抗性突变；和(d)若个体具有含至少一种RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则以单一疗法或与另一种抗癌剂组合的形式向个体施用第二RET抑制剂，其中该第二RET抑制剂选自以下：N-(1-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；6-乙氧基-4-(6-(4-羟基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(3-(吡啶-2-基氧基)氮杂环丁-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基哒嗪-3-基)氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(3-(吡啶-2-基氧基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氟-1-甲基氮杂环丁-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯甲酰胺；3-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氟-1-甲基氮杂环丁-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)吡啶甲酰胺；N-((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)-3-甲基丁酰胺；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-羟基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；和3-氯-N-((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)吡啶甲酰胺；或其可药用盐或溶剂合物；或(e)若个体具有不含RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则向个体再施用额外剂量的步骤(b)的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，本文中提供用于治疗需要此类治疗的个体中的RET相关癌症的方法，该方法包括(a)检测来自个体的样品中的RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调；和(b)向个体施用治疗有效量的选自实施例1-10、实施例11-20、实施例21-30、实施例31-40、实施例41-50、实施例51-60、实施例61-70、实施例71-79的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，此类方法进一步包含(在(b)之后)(c)测定从个体获得的样品中的癌细胞是否具有至少一种RET抑制剂抗性突变；和(d)若个体具有含至少一种RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则以单一疗法或与另一种抗癌剂组合的形式向个体施用第二RET抑制剂，其中该第二RET抑制剂选自以下：N-(1-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；6-乙氧基-4-(6-(4-羟基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(3-(吡啶-2-基氧基)氮杂环丁-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基哒嗪-3-基)氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(3-(吡啶-2-基氧基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氟-1-甲基氮杂环丁-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯甲酰胺；3-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氟-1-甲基氮杂环丁-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)吡啶甲酰胺；N-((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)-3-甲基丁酰胺；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-羟基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；和3-氯-N-((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)吡啶甲酰胺；或其可药用盐或溶剂合物；或(e)若个体具有不含RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则向个体再施用额外剂量的步骤(b)的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，本文中提供用于治疗需要此类治疗的个体中的RET相关癌症的方法，该方法包括(a)检测来自个体的样品中的一种或多种表1的融合蛋白质和/或一种或多种表2的RET激酶蛋白质点突变/插入/缺失；和(b)向个体施用治疗有效量的选自实施例1-10、实施例11-20、实施例21-30、实施例31-40、实施例41-50、实施例51-60、实施例61-70、实施例71-79的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，此类方法进一步包含(在(b)之后)(c)测定从个体获得的样品中的癌细胞是否具有至少一种表3或4的RET抑制剂抗性突变；和(d)若个体具有含至少一种RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则以单一疗法或与另一种抗癌剂组合的形式向个体施用第二RET抑制剂，其中该第二RET抑制剂选自以下：N-(1-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；6-乙氧基-4-(6-(4-羟基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(3-(吡啶-2-基氧基)氮杂环丁-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基哒嗪-3-基)氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(3-(吡啶-2-基氧基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氟-1-甲基氮杂环丁-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯甲酰胺；3-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氟-1-甲基氮杂环丁-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)吡啶甲酰胺；N-((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)-3-甲基丁酰胺；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-羟基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；和3-氯-N-((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)吡啶甲酰胺；或其可药用盐或溶剂合物；或(e)若个体具有不含RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则向个体再施用额外剂量的步骤(b)的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，本文中提供一种为需要此类治疗的个体治疗RET相关癌症的方法，该方法包括(a)检测来自个体的样品中的融合蛋白质KIF5B-RET；和(b)向个体施用治疗有效量的选自实施例1-10、实施例11-20、实施例21-30、实施例31-40、实施例41-50、实施例51-60、实施例61-70、实施例71-79的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，此类方法进一步包含(在(b)之后)(c)测定从个体获得的样品中的癌细胞是否具有RET抑制剂抗性突变V804M、G810S或G810R；和(d)若个体具有含至少一种RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则以单一疗法或与另一种抗癌剂组合的形式向个体施用第二RET抑制剂，其中该第二RET抑制剂选自以下：N-(1-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；6-乙氧基-4-(6-(4-羟基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(3-(吡啶-2-基氧基)氮杂环丁-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基哒嗪-3-基)氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(3-(吡啶-2-基氧基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氟-1-甲基氮杂环丁-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯甲酰胺；3-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氟-1-甲基氮杂环丁-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)吡啶甲酰胺；N-((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)-3-甲基丁酰胺；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-羟基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；和3-氯-N-((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)吡啶甲酰胺；或其可药用盐或溶剂合物；或(e)若个体具有不含RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则向个体再施用额外剂量的步骤(b)的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。
在本文中提供的一些实施方案中，循环肿瘤DNA可用于监测患者对特定疗法(例如第一RET抑制剂、第二RET抑制剂或式I化合物，或其可药用盐或溶剂合物)的响应性。例如，在开始用如本文中所描述的疗法(例如第一RET抑制剂、第二RET抑制剂或式I化合物，或其可药用盐或溶剂合物)进行的治疗之前，可从个体获得生物样品且测定生物样品中的循环肿瘤DNA的含量。此样品可视为基线样品。接着，可向个体施用一个或多个剂量的如本文中所描述的疗法(例如第一RET抑制剂、第二RET抑制剂或式I化合物，或其可药用盐或溶剂合物)且可监测循环肿瘤DNA的含量(例如在第一剂量、第二剂量、第三剂量之后等或在一周、两周、三周、四周之后等)。若循环肿瘤DNA的含量低于基线样品(例如1％至约99％降低、1％至约95％降低、1％至约90％降低、1％至约85％降低、1％至约80％降低、1％至约75％降低、1％降低至约70％降低、1％降低至约65％降低、1％降低至约60％降低、1％降低至约55％降低、1％降低至约50％降低、1％降低至约45％降低、1％降低至约40％降低、1％降低至约35％降低、1％降低至约30％降低、1％降低至约25％降低、1％降低至约20％降低、1％降低至约15％降低、1％降低至约10％降低、1％至约5％降低、约5％至约99％降低、约10％至约99％降低、约15％至约99％降低、约20％至约99％降低、约25％至约99％降低、约30％至约99％降低、约35％至约99％降低、约40％至约99％降低、约45％至约99％降低、约50％至约99％降低、约55％至约99％降低、约60％至约99％降低、约65％至约99％降低、约70％至约99％降低、约75％至约95％降低、约80％至约99％降低、约90％降低至约99％降低、约95％至约99％降低、约5％至约10％降低、约5％至约25％降低、约10％至约30％降低、约20％至约40％降低、约25％至约50％降低、约35％至约55％降低、约40％至约60％降低、约50％降低至约75％降低、约60％降低至约80％降低或约65％至约85％降低等)，则此表明对疗法有响应。在一些实施方案中，循环肿瘤DNA的含量降低，使得其低于仪器的检测极限。在一些实施方案中，将从患者获得的生物样品(n)中的循环肿瘤DNA的含量与前一次取用的样品(n-1)进行比较。若第n个样品中的循环肿瘤DNA的含量低于第n-1个样品(例如1％至约99％降低、1％至约95％降低、1％至约90％降低、1％至约85％降低、1％至约80％降低、1％至约75％降低、1％降低至约70％降低、1％降低至约65％降低、1％降低至约60％降低、1％降低至约55％降低、1％降低至约50％降低、1％降低至约45％降低、1％降低至约40％降低、1％降低至约35％降低、1％降低至约30％降低、1％降低至约25％降低、1％降低至约20％降低、1％降低至约15％降低、1％降低至约10％降低、1％至约5％降低、约5％至约99％降低、约10％至约99％降低、约15％至约99％降低、约20％至约99％降低、约25％至约99％降低、约30％至约99％降低、约35％至约99％降低、约40％至约99％降低、约45％至约99％降低、约50％至约99％降低、约55％至约99％降低、约60％至约99％降低、约65％至约99％降低、约70％至约99％降低、约75％至约95％降低、约80％至约99％降低、约90％降低至约99％降低、约95％至约99％降低、约5％至约10％降低、约5％至约25％降低、约10％至约30％降低、约20％至约40％降低、约25％至约50％降低、约35％至约55％降低、约40％至约60％降低、约50％降低至约75％降低、约60％降低至约80％降低，或约65％至约85％降低等)，则此表明对疗法有响应。在一些实施方案中，循环肿瘤DNA的含量降低，使得其低于仪器的检测极限。在对疗法有响应的情况下，可向个体施用一个或多个剂量的该疗法且可继续监测循环肿瘤DNA。
若样品中的循环肿瘤DNA的含量高于基线(例如1％至约99％增加、1％至约95％增加、1％至约90％增加、1％至约85％增加、1％至约80％增加、1％至约75％增加、1％增加至约70％增加、1％增加至约65％增加、1％增加至约60％增加、1％增加至约55％增加、1％增加至约50％增加、1％增加至约45％增加、1％增加至约40％增加、1％增加至约35％增加、1％增加至约30％增加、1％增加至约25％增加、1％增加至约20％增加、1％增加至约15％增加、1％增加至约10％增加、1％至约5％增加、约5％至约99％增加、约10％至约99％增加、约15％至约99％增加、约20％至约99％增加、约25％至约99％增加、约30％至约99％增加、约35％至约99％增加、约40％至约99％增加、约45％至约99％增加、约50％至约99％增加、约55％至约99％增加、约60％至约99％增加、约65％至约99％增加、约70％至约99％增加、约75％至约95％增加、约80％至约99％增加、约90％增加至约99％增加、约95％至约99％增加、约5％至约10％增加、约5％至约25％增加、约10％至约30％增加、约20％至约40％增加、约25％至约50％增加、约35％至约55％增加、约40％至约60％增加、约50％增加至约75％增加、约60％增加至约80％增加或约65％至约85％增加等)，此可指示对疗法的抗性。若第n个样品中的循环肿瘤DNA的含量高于第n-1个样品(例如1％至约99％增加、1％至约95％增加、1％至约90％增加、1％至约85％增加、1％至约80％增加、1％至约75％增加、1％增加至约70％增加、1％增加至约65％增加、1％增加至约60％增加、1％增加至约55％增加、1％增加至约50％增加、1％增加至约45％增加、1％增加至约40％增加、1％增加至约35％增加、1％增加至约30％增加、1％增加至约25％增加、1％增加至约20％增加、1％增加至约15％增加、1％增加至约10％增加、1％至约5％增加、约5％至约99％增加、约10％至约99％增加、约15％至约99％增加、约20％至约99％增加、约25％至约99％增加、约30％至约99％增加、约35％至约99％增加、约40％至约99％增加、约45％至约99％增加、约50％至约99％增加、约55％至约99％增加、约60％至约99％增加、约65％至约99％增加、约70％至约99％增加、约75％至约95％增加、约80％至约99％增加、约90％增加至约99％增加、约95％至约99％增加、约5％至约10％增加、约5％至约25％增加、约10％至约30％增加、约20％至约40％增加、约25％至约50％增加、约35％至约55％增加、约40％至约60％增加、约50％增加至约75％增加、约60％增加至约80％增加或约65％至约85％增加等)，则此可表明对疗法的抗性。当怀疑对疗法的抗性时，个体可经历成像、活检、手术或其他诊断测试中的一项或多项。在一些实施方案中，当怀疑对疗法的抗性时，可向个体施用(以单一疗法或与前述疗法组合的形式)能够治疗RET抑制剂抗性的化合物(例如本文所提供的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物)。参见例如Cancer Discov；7(12)；1368-70(2017)；和Cancer Discov；7(12)；1394-403(2017)。
在本文中提供的一些实施方案中，蛋白质生物标志物可用于监测患者对特定疗法(例如第一RET抑制剂、第二RET抑制剂或式I化合物，或其可药用盐或溶剂合物)的反应。例如，在开始用如本文中所描述的疗法(例如第一RET抑制剂、第二RET抑制剂或式I化合物，或其可药用盐或溶剂合物)进行的治疗之前，可从个体获得生物样品且测定生物样品中的蛋白质生物标志物的含量。此样品可视为基线样品。接着，可向个体施用一个或多个剂量的如本文中所描述的疗法(例如第一RET抑制剂、第二RET抑制剂或式I化合物，或其可药用盐或溶剂合物)且可监测蛋白质生物标志物的含量(例如在第一剂量、第二剂量、第三剂量之后等或在一周、两周、三周、四周之后等)。若蛋白质生物标志物的含量低于基线样品(例如1％至约99％降低、1％至约95％降低、1％至约90％降低、1％至约85％降低、1％至约80％降低、1％至约75％降低、1％降低至约70％降低、1％降低至约65％降低、1％降低至约60％降低、1％降低至约55％降低、1％降低至约50％降低、1％降低至约45％降低、1％降低至约40％降低、1％降低至约35％降低、1％降低至约30％降低、1％降低至约25％降低、1％降低至约20％降低、1％降低至约15％降低、1％降低至约10％降低、1％至约5％降低、约5％至约99％降低、约10％至约99％降低、约15％至约99％降低、约20％至约99％降低、约25％至约99％降低、约30％至约99％降低、约35％至约99％降低、约40％至约99％降低、约45％至约99％降低、约50％至约99％降低、约55％至约99％降低、约60％至约99％降低、约65％至约99％降低、约70％至约99％降低、约75％至约95％降低、约80％至约99％降低、约90％降低至约99％降低、约95％至约99％降低、约5％至约10％降低、约5％至约25％降低、约10％至约30％降低、约20％至约40％降低、约25％至约50％降低、约35％至约55％降低、约40％至约60％降低、约50％降低至约75％降低、约60％降低至约80％降低或约65％至约85％降低等)，则此表明对疗法有响应。在一些实施方案中，蛋白质生物标志物的含量降低，使得其低于仪器的检测极限。在一些实施方案中，将从患者获得的生物样品(n)中的蛋白质生物标志物的含量与前一次取用的样品(n-1)进行比较。若第n个样品中的蛋白质生物标志物的含量低于第n-1个样品(例如1％至约99％降低、1％至约95％降低、1％至约90％降低、1％至约85％降低、1％至约80％降低、1％至约75％降低、1％降低至约70％降低、1％降低至约65％降低、1％降低至约60％降低、1％降低至约55％降低、1％降低至约50％降低、1％降低至约45％降低、1％降低至约40％降低、1％降低至约35％降低、1％降低至约30％降低、1％降低至约25％降低、1％降低至约20％降低、1％降低至约15％降低、1％降低至约10％降低、1％至约5％降低、约5％至约99％降低、约10％至约99％降低、约15％至约99％降低、约20％至约99％降低、约25％至约99％降低、约30％至约99％降低、约35％至约99％降低、约40％至约99％降低、约45％至约99％降低、约50％至约99％降低、约55％至约99％降低、约60％至约99％降低、约65％至约99％降低、约70％至约99％降低、约75％至约95％降低、约80％至约99％降低、约90％降低至约99％降低、约95％至约99％降低、约5％至约10％降低、约5％至约25％降低、约10％至约30％降低、约20％至约40％降低、约25％至约50％降低、约35％至约55％降低、约40％至约60％降低、约50％降低至约75％降低、约60％降低至约80％降低，或约65％至约85％降低等)，则此表明对疗法有响应。在一些实施方案中，蛋白质生物标志物的含量降低，使得其低于仪器的检测极限。在对疗法有响应的情况下，可向个体施用一个或多个剂量的该疗法且可继续监测蛋白质生物标志物。
若样品中的蛋白质生物标志物的含量高于基线(例如1％至约99％增加、1％至约95％增加、1％至约90％增加、1％至约85％增加、1％至约80％增加、1％至约75％增加、1％增加至约70％增加、1％增加至约65％增加、1％增加至约60％增加、1％增加至约55％增加、1％增加至约50％增加、1％增加至约45％增加、1％增加至约40％增加、1％增加至约35％增加、1％增加至约30％增加、1％增加至约25％增加、1％增加至约20％增加、1％增加至约15％增加、1％增加至约10％增加、1％至约5％增加、约5％至约99％增加、约10％至约99％增加、约15％至约99％增加、约20％至约99％增加、约25％至约99％增加、约30％至约99％增加、约35％至约99％增加、约40％至约99％增加、约45％至约99％增加、约50％至约99％增加、约55％至约99％增加、约60％至约99％增加、约65％至约99％增加、约70％至约99％增加、约75％至约95％增加、约80％至约99％增加、约90％增加至约99％增加、约95％至约99％增加、约5％至约10％增加、约5％至约25％增加、约10％至约30％增加、约20％至约40％增加、约25％至约50％增加、约35％至约55％增加、约40％至约60％增加、约50％增加至约75％增加、约60％增加至约80％增加，或约65％至约85％增加等)，则此可表明对疗法的抗性。若第n个样品中的蛋白质生物标志物的含量高于第n-1个样品(例如1％至约99％增加、1％至约95％增加、1％至约90％增加、1％至约85％增加、1％至约80％增加、1％至约75％增加、1％增加至约70％增加、1％增加至约65％增加、1％增加至约60％增加、1％增加至约55％增加、1％增加至约50％增加、1％增加至约45％增加、1％增加至约40％增加、1％增加至约35％增加、1％增加至约30％增加、1％增加至约25％增加、1％增加至约20％增加、1％增加至约15％增加、1％增加至约10％增加、1％至约5％增加、约5％至约99％增加、约10％至约99％增加、约15％至约99％增加、约20％至约99％增加、约25％至约99％增加、约30％至约99％增加、约35％至约99％增加、约40％至约99％增加、约45％至约99％增加、约50％至约99％增加、约55％至约99％增加、约60％至约99％增加、约65％至约99％增加、约70％至约99％增加、约75％至约95％增加、约80％至约99％增加、约90％增加至约99％增加、约95％至约99％增加、约5％至约10％增加、约5％至约25％增加、约10％至约30％增加、约20％至约40％增加、约25％至约50％增加、约35％至约55％增加、约40％至约60％增加、约50％增加至约75％增加、约60％增加至约80％增加，或约65％至约85％增加等)，则此可表明对疗法的抗性。当怀疑对疗法的抗性时，个体可经历成像、活检、手术或其他诊断测试中的一项或多项。在一些实施方案中，当怀疑对疗法的抗性时，可向个体施用(以单一疗法或与前述疗法组合的形式)能够治疗RET抑制剂抗性的化合物(例如本文所提供的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物)。
在一些实施方案中，监测一种或多种蛋白质生物标志物。待监测的特定蛋白质生物标志物可视癌症类型而定且可由一般本领域技术人员容易地鉴别。蛋白质生物标志物的非限制性实例包括：CA 125、癌胚抗原(CEA)、降钙素、甲状腺球蛋白、促肾上腺皮质激素(ACTH)、皮质醇、CA 19-9、促乳素、肝细胞生长因子、骨桥蛋白、髓过氧化酶、金属蛋白酶组织抑制因子1、血管生成素-1(Ang-1)、细胞角蛋白19(CK-19)、金属蛋白酶组织抑制因子-1(TIMP-1)、壳质酶3(如壳质酶-1(YKL-40))、半乳凝集素-3(GAL-3)、CYFRA 21-1(细胞角蛋白)、EPCAM(上皮细胞粘附分子)、ProGRP(促胃泌素释放肽)及CEACAM(癌胚抗原)。参见例如Cohen JD,Li L,Wang Y等人,Detection and localization of surgically resectablecancers with a multi-analyte blood test.Science；2018年1月18日在线公开.pii:eaar3247.DOI:10.1126/science.aar3247；Fawaz M Makki 等人Serum biomarkers ofpapillary thyroid carcer.J Otolaryngol Head Neck Surg.2013；42(1):16；和TatianaN.Zamay等人Current and Prospective Protein Biomarkers of Lung Cancer.Cancers(Basel).2017Nov；9(11):155。在一些实施方案中，生物标志物包括CEA、降钙素、甲状腺球蛋白、ACTH及皮质醇中的一项或多项。在一些实施方案中，癌症为髓质甲状腺癌且蛋白质生物标志物包括CEA及降钙素。在一些实施方案中，癌症为非髓质甲状腺癌且蛋白质生物标志物包括甲状腺球蛋白。在一些实施方案中，生物标志物为ACTH及皮质醇(例如当患者患有与其癌症相关的库欣病时)。
本文还提供治疗个体中的RET相关癌症的方法，其包括：(a)向鉴别或诊断为患有RET相关癌症(例如本文中所描述的RET相关癌症的类型中的任一项)的个体(例如使用本文中所描述或本领域内已知的示例性方法中的任一项鉴别或诊断为患有RET相关癌症)施用一个或多个(例如两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个或十个或更多个)剂量的第一RET激酶抑制剂；(b)在步骤(a)之后，测定从个体获得的生物样品(例如包含血液、血清或血浆的生物样品)中的循环肿瘤DNA的含量；(c)以单一疗法或与另一种抗癌剂组合的形式，向鉴别为具有与循环肿瘤DNA的参考含量(例如本文中所描述的循环肿瘤DNA的参考含量中的任一项)相比约相同或升高的循环肿瘤DNA含量的个体施用治疗有效量的第二RET抑制剂或式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。在这些方法的一些实施方案中，循环肿瘤DNA的参考含量为步骤(a)之前从个体获得的生物样品中的循环肿瘤DNA的含量。这些方法的一些实施方案进一步包括测定在步骤(a)之前从个体获得的生物样品中的循环肿瘤DNA的含量。在这些方法的一些实施方案中，循环肿瘤DNA的参考含量为循环肿瘤DNA的阈值含量(例如个体群体中的循环肿瘤DNA的平均含量，所述个体群体患有类似的RET相关癌症且具有类似的RET相关癌症分期，但接受无效的疗法或安慰剂，或尚未接受治疗性处理；或个体中的循环肿瘤DNA的含量，该个体患有类似的RET相关癌症且具有类似的RET相关癌症分期，但接受无效的疗法或安慰剂，或尚未接受治疗性处理)。在这些方法的一些实例中，第一RET抑制剂选自以下：卡博替尼、凡德他尼、艾乐替尼、阿帕替尼(apatinib)、斯特替尼(sitravatinib)、索拉非尼、乐伐替尼、普纳替尼、多韦替尼(dovitinib)、舒尼替尼、弗雷替尼(foretinib)、LOXO-292、BLU667和BLU6864。
本文还提供用于治疗个体中的RET相关癌症的方法，其包括向以下个体施用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物：(i)鉴别或诊断为患有RET相关癌症(例如本文中所描述的RET相关癌症的类型中的任一项)(例如使用本文中所描述或本领域内已知的示例性方法中的任一项鉴别或诊断为患有RET相关癌症)，(ii)先前已施用一个或多个(例如两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个或十个或更多个)剂量的第二RET激酶抑制剂，以及(iii)在一个或多个剂量的第二RET激酶抑制剂的先前施用之后，鉴别为具有与循环肿瘤DNA的参考含量(例如本文中所描述或本领域内已知的循环肿瘤DNA的参考含量中的任一项)相比约相同或升高的循环肿瘤DNA含量。在这些方法的一些实施方案中，循环肿瘤DNA的参考含量为在施用一个或多个剂量的第二RET激酶抑制剂之前从个体获得的生物样品(例如包含血液、血浆或血清的生物样品)中的循环肿瘤DNA的含量。这些方法的一些实施方案进一步包括测定在施用一个或多个剂量的第二RET激酶抑制剂之前从个体获得的生物样品中的循环肿瘤DNA的含量。在这些方法的一些实施方案中，循环肿瘤DNA的参考含量为循环肿瘤DNA的阈值含量(例如个体群体中的循环肿瘤DNA的平均含量，所述个体群体患有类似的RET相关癌症且具有类似的RET相关癌症分期，但接受无效的疗法或安慰剂，或尚未接受治疗性处理；或个体中的循环肿瘤DNA的含量，该个体患有类似的RET相关癌症且具有类似的RET相关癌症分期，但接受无效的疗法或安慰剂，或尚未接受治疗性处理)。在这些方法的一些实例中，第二RET激酶抑制剂可选自以下：卡博替尼、凡德他尼、艾乐替尼、阿帕替尼、斯特替尼、索拉非尼、乐伐替尼、普纳替尼、多韦替尼、舒尼替尼、弗雷替尼、LOXO-292、BLU667和BLU6864。
本文还提供用于治疗个体中的RET相关癌症的方法，其包括：(a)以单一疗法形式向鉴别或诊断为患有RET相关癌症(例如本文中所描述的RET相关癌症的类型中的任一项)的个体(例如使用本文中所描述或本领域内已知的方法中的任一项鉴别或诊断为患有RET相关癌症的个体)施用一个或多个剂量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物；(b)在步骤(a)之后，测定从个体获得的生物样品(例如包含血液、血清或血浆的生物样品)中的循环肿瘤DNA的含量；(c)向鉴别为具有与循环肿瘤DNA的参考含量(例如本文中所描述或本领域内已知的循环肿瘤DNA的示例性参考含量中的任一项)相比约相同或升高的循环肿瘤DNA含量的个体施用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物以及其他治疗剂或治疗(例如本文中所描述或本领域内已知的RET相关癌症的其他治疗剂或治疗中的任一项)。在这些方法的一些实施方案中，其他治疗剂为第二RET激酶抑制剂(例如选自以下的RET激酶抑制剂：卡博替尼、凡德他尼、艾乐替尼、阿帕替尼、斯特替尼、索拉非尼、乐伐替尼、普纳替尼、多韦替尼、舒尼替尼、弗雷替尼、LOXO-292、BLU667和BLU6864。在这些方法中的任一项的一些实施方案中，其他治疗剂或治疗包含以下中的一项或多项：放射疗法、化学治疗剂(例如本文中所描述或本领域内已知的示例性化学治疗剂中的任一项)、检查点抑制剂(例如本文中所描述或本领域内已知的示例性检查点抑制剂中的任一项)、手术(例如至少部分切除肿瘤)以及一种或多种其他激酶抑制剂(例如本文中所描述或本领域内已知的示例性激酶抑制剂中的任一项)。在这些方法的一些实施方案中，循环肿瘤DNA的参考含量为在步骤(a)之前从个体获得的生物样品(例如包含血液、血清或血浆的生物样品)中的循环肿瘤DNA的含量。在这些方法的一些实施方案中，循环肿瘤DNA的参考含量为循环肿瘤DNA的阈值含量(例如个体群体中的循环肿瘤DNA的平均含量，所述个体群体患有类似的RET相关癌症且具有类似的RET相关癌症分期，但接受无效的疗法或安慰剂，或尚未接受治疗性处理；或个体中的循环肿瘤DNA的含量，该个体患有类似的RET相关癌症且具有类似的RET相关癌症分期，但接受无效的疗法或安慰剂，或尚未接受治疗性处理)。
本文还提供用于治疗个体中的RET相关癌症的方法，其包括：向以下个体施用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物以及其他治疗剂或治疗：(i)鉴别或诊断为患有RET相关癌症(例如本文中所描述的RET相关癌症的类型中的任一项)(例如使用本文中所描述或本领域内已知的方法鉴别或诊断为患有RET相关癌症的个体)，(ii)先前已以单一疗法形式施用一个或多个剂量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物，以及(iii)在以单一疗法形式施用一个或多个(例如两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个或十个或更多个)剂量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物之后，鉴别为具有与循环肿瘤DNA的参考含量(例如本文中所描述的循环肿瘤DNA的示例性参考含量中的任一项)相比约相同或升高的循环肿瘤DNA含量。在这些方法的一些实施方案中，循环肿瘤DNA的参考含量为在以单一疗法形式施用一个或多个(例如两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个或十个或更多个)剂量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物之前从个体获得的生物样品中的循环肿瘤DNA的含量。这些方法的一些实施方案进一步包括测定在以单一疗法形式施用一个或多个剂量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物之前从个体获得的生物样品中的循环肿瘤DNA的含量。在这些方法的一些实施方案中，循环肿瘤DNA的参考含量为循环肿瘤DNA的阈值含量(例如个体群体中的循环肿瘤DNA的平均含量，所述个体群体患有类似的RET相关癌症且具有类似的RET相关癌症分期，但接受无效的疗法或安慰剂，或尚未接受治疗性处理；或个体中的循环肿瘤DNA的含量，该个体患有类似的RET相关癌症且具有类似的RET相关癌症分期，但接受无效的疗法或安慰剂，或尚未接受治疗性处理)。在该方法的一些实施方案中，其他治疗剂为第二RET激酶抑制剂(例如选自以下的第二RET激酶抑制剂：卡博替尼、凡德他尼、艾乐替尼、阿帕替尼、斯特替尼、索拉非尼、乐伐替尼、普纳替尼、多韦替尼、舒尼替尼、弗雷替尼、LOXO-292、BLU667和BLU6864。在这些方法的一些实施方案中，其他治疗剂或治疗包括以下中的一项或多项：放射疗法、化学治疗剂(例如本文中所描述或本领域内已知的示例性化学治疗剂中的任一项)、检查点抑制剂(例如本文中所描述或本领域内已知的示例性检查点抑制剂中的任一项)、手术(例如至少部分切除肿瘤)以及一种或多种其他激酶抑制剂(例如本文中所描述或本领域内已知的激酶抑制剂中的任一项)。
本文还提供选择用于个体的治疗的方法，其包括：对于以下个体，选择治疗有效量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物：(i)鉴别或诊断为患有RET相关癌症(例如本文中所描述的RET相关癌症中的任一项)(例如使用本文中所描述或本领域内已知的方法中的任一项鉴别或诊断为患有RET相关癌症的个体)，(ii)先前已施用一个或多个(例如两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个或十个或更多个)剂量的第二RET激酶抑制剂(例如本文中所描述或本领域内已知的RET激酶抑制剂中的任一项)，以及(iii)在施用一个或多个剂量的第二RET激酶抑制剂之后，鉴别为具有与循环肿瘤DNA的参考含量相比约相同或升高的循环肿瘤DNA含量。在这些方法中的任一项的一些实施方案中，循环肿瘤DNA的参考含量为在施用一个或多个剂量的第二RET激酶抑制剂之前从个体获得的生物样品(例如包含血液、血清或血浆的生物样品)中的循环肿瘤DNA的含量。这些方法的一些实施方案进一步包括测定在施用一个或多个剂量的第二RET激酶抑制剂之前从个体获得的生物样品中的循环肿瘤DNA的含量。在这些方法的一些实施方案中，循环肿瘤DNA的参考含量为循环肿瘤DNA的阈值含量(例如个体群体中的循环肿瘤DNA的平均含量，所述个体群体患有类似的RET相关癌症且具有类似的RET相关癌症分期，但接受无效的疗法或安慰剂，或尚未接受治疗性处理；或个体中的循环肿瘤DNA的含量，该个体患有类似的RET相关癌症且具有类似的RET相关癌症分期，但接受无效的疗法或安慰剂，或尚未接受治疗性处理)。在任何这些方法的一些实施方案中，第二RET激酶抑制剂选自以下：卡博替尼、凡德他尼、艾乐替尼、阿帕替尼、斯特替尼、索拉非尼、乐伐替尼、普纳替尼、多韦替尼、舒尼替尼、弗雷替尼、LOXO-292、BLU667和BLU6864。
本文还提供选择用于个体的治疗的方法，其包括对于以下个体，选择治疗有效量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物以及其他治疗剂或治疗：(i)鉴别或诊断为患有RET相关癌症(例如本文中所描述或本领域内已知的RET相关癌症中的任一项)(例如使用本文中所描述或本领域内已知的方法中的任一项鉴别或诊断为患有RET相关癌症的个体)，(ii)先前已以单一疗法形式施用一个或多个(例如两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个或十个或更多个)剂量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物，以及(iii)在施用一个或多个剂量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物之后，鉴别为具有与循环肿瘤DNA的参考含量相比约相同或升高的循环肿瘤DNA含量。在这些方法的一些实施方案中，循环肿瘤DNA的参考含量为在以单一疗法形式施用一个或多个剂量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物之前从个体获得的生物样品(例如包含血液、血清或血浆的生物样品)中的循环肿瘤DNA的含量。一些实施方案进一步包括测定在以单一疗法形式施用一个或多个剂量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物之前从个体获得的生物样品中的循环肿瘤DNA的含量。在这些方法的一些实施方案中，循环肿瘤DNA的参考含量为循环肿瘤DNA的阈值含量(例如个体群体中的循环肿瘤DNA的平均含量，所述个体群体患有类似的RET相关癌症且具有类似的RET相关癌症分期，但接受无效的疗法或安慰剂，或尚未接受治疗性处理；或个体中的循环肿瘤DNA的含量，该个体患有类似的RET相关癌症且具有类似的RET相关癌症分期，但接受无效的疗法或安慰剂，或尚未接受治疗性处理)。在这些方法中的任一项的一些实施方案中，其他治疗剂为第二RET激酶抑制剂(例如选自以下的第二RET激酶抑制剂：卡博替尼、凡德他尼、艾乐替尼、阿帕替尼、斯特替尼、索拉非尼、乐伐替尼、普纳替尼、多韦替尼、舒尼替尼、弗雷替尼、LOXO-292、BLU667和BLU6864。在本文中所描述的方法中的任一项的一些实施方案中，其他治疗剂或治疗包括以下中的一项或多项：放射疗法、化学治疗剂(例如本文中所描述或本领域内已知的化学治疗剂的实例中的任一项)、检查点抑制剂(例如本文中所描述或本领域内已知的检查点抑制剂中的任一项)、手术(例如至少部分切除肿瘤)以及一种或多种其他激酶抑制剂(例如本文中所描述或本领域内已知的其他激酶抑制剂中的任一项)。
本文还提供用于测定个体中的治疗的功效的方法，其包括：(a)测定在第一时间点从鉴别或诊断为患有RET相关癌症的个体获得的生物样品(例如包括血液、血清或血浆的生物样品)中的第一循环肿瘤DNA含量；(b)在第一时间点之后且在第二时间点之前向个体施用治疗，其包括一个或多个剂量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物；(c)在第二时间点测定从个体获得的生物样品(例如包含血液、血清或血浆的生物样品)中的第二循环肿瘤DNA含量；和(d)鉴别该治疗在测定为具有与第一循环肿瘤DNA含量相比降低的第二循环肿瘤DNA含量的个体中有效；或鉴别该治疗在测定为具有与第一循环肿瘤DNA含量相比约相同或升高的第二循环肿瘤DNA含量的个体中无效。在这些方法的一些实例中，第一时间点与第二时间点相隔约1周至约1年(例如约1周至约10个月、约1周至约8个月、约1周至约6个月、约1周至约4个月、约1周至约3个月、约1周至约2个月、约1周至约1个月，或约1周至约2周)。
本文还提供用于测定个体是否对该治疗发展出抗性的方法，其包括：(a)测定在第一时间点从鉴别或诊断为患有RET相关癌症的个体获得的生物样品(例如包含血液、血清或血浆的生物样品)中的第一循环肿瘤DNA含量；(b)在第一时间点之后且在第二时间点之前向个体施用治疗，其包括一个或多个(例如两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个或十个或更多个)剂量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物；(c)在第二时间点测定从个体获得的生物样品中的第二循环肿瘤DNA含量；和(d)测定具有与第一循环肿瘤DNA含量相比降低的第二循环肿瘤DNA含量的个体未对该治疗发展出抗性；或测定具有与第一循环肿瘤DNA含量相比约相同或升高的第二循环肿瘤DNA含量的个体对该治疗发展出抗性。在这些方法的一些实例中，第一时间点与第二时间点相隔约1周至约1年(例如约1周至约10个月、约1周至约8个月、约1周至约6个月、约1周至约4个月、约1周至约3个月、约1周至约2个月、约1周至约1个月，或约1周至约2周)。
用于检测循环肿瘤DNA的示例性方法描述于Moati等人,Clin.Res.Hepatol.Gastroenterol.2018年4月4日；Oussalah等人,EBioMedicine2018年3月28日；Moon等人,Adv.Drug Deliv.Rev.2018年4月4日；Solassaol等人,Clin.Chem.Lab.Med.2018年4月7日；Arriola等人,Clin.Transl.Oncol.2018年4月5日；Song等人,J.Circ.Biomark.2018年3月25日；Aslibekyan等人,JAMA Cardiol.2018年4月4日；Isbell等人,J.Thorac.Cardiovasc.Surg.2018年3月13日；Boeckx等人,Clin.结肠直肠癌2018年2月22日；Anunobi等人,J.Surg.Res.2018年3月28日；Tan等人,Medicine97(13):e0197,2018；Reithdorf等人,Transl.Androl.Urol.6(6):1090-1110,2017；Volckmar等人,GenesChromosomes Cancer57(3):123-139,2018；和Lu等人,Chronic Dis.Transl.Med.2(4):223-230,2016。用于检测循环肿瘤DNA的其他方法为本领域内已知的。
在一些实施方案中，本文中提供一种为需要此类治疗的个体治疗RET相关癌症的方法，该方法包括(a)检测来自个体的样品中的RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调；和(b)向个体施用治疗有效量的多重激酶抑制剂，其中该多重激酶抑制剂选自凡德他尼或卡博替尼；或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，此类方法进一步包含(在(b)之后)(c)测定从个体获得的样品中的癌细胞是否具有至少一种RET抑制剂抗性突变；和(d)若个体具有含至少一种RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则以单一疗法或与另一种抗癌剂组合的形式向个体施用式I化合物或其可药用盐或溶剂合物；或(e)若个体具有不含RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则向个体再施用额外剂量的步骤(b)的多重激酶抑制剂。
在一些实施方案中，本文中提供一种为需要此类治疗的个体治疗RET相关癌症的方法，该方法包括(a)检测来自个体的样品中的RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调；和(b)向个体施用治疗有效量的第一多重激酶抑制剂，其中该多重激酶抑制剂选自以下：凡德他尼或卡博替尼；或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，此类方法进一步包含(在(b)之后)(c)测定从个体获得的样品中的癌细胞是否具有至少一种RET抑制剂抗性突变；和(d)若个体具有含至少一种RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则以单一疗法或与另一种抗癌剂组合的形式向个体施用选自实施例1-10、实施例11-20、实施例21-30、实施例31-40、实施例41-50、实施例51-60、实施例61-70、实施例71-79的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物；或(e)若个体具有不含RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则向个体再施用额外剂量的步骤(b)的多重激酶抑制剂。
在一些实施方案中，本文中提供一种为需要此类治疗的个体治疗RET相关癌症的方法，该方法包括(a)检测来自个体的样品中的一种或多种表1的融合蛋白质和/或一种或多种表2的RET激酶蛋白质点突变/插入/缺失；和(b)向个体施用治疗有效量的多重激酶抑制剂，其中该多重激酶抑制剂选自以下：凡德他尼或卡博替尼；或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，此类方法进一步包含(在(b)之后)(c)测定从个体获得的样品中的癌细胞是否具有至少一种表3或4的RET抑制剂抗性突变；和(d)若个体具有含至少一种RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则以单一疗法或与另一种抗癌剂组合的形式向个体施用选自实施例1-10、实施例11-20、实施例21-30、实施例31-40、实施例41-50、实施例51-60、实施例61-70、实施例71-79的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物；或(e)若个体具有不含RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则向个体再施用额外剂量的步骤(b)的多重激酶抑制剂。
在一些实施方案中，本文中提供一种为需要此类治疗的个体治疗RET相关癌症的方法，该方法包括(a)检测来自个体的样品中的融合蛋白质KIF5B-RET；和(b)向个体施用治疗有效量的多重激酶抑制剂，其中该多重激酶抑制剂选自以下：凡德他尼或卡博替尼；或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，此类方法进一步包含(在(b)之后)(c)测定从个体获得的样品中的癌细胞是否具有RET抑制剂抗性突变V804M、G810S或G810R；和(d)若个体具有含至少一种RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则以单一疗法或与另一种抗癌剂组合的形式向个体施用选自实施例1-10、实施例11-20、实施例21-30、实施例31-40、实施例41-50、实施例51-60、实施例61-70、实施例71-79的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物，或其可药用盐或溶剂合物；或(e)若个体具有不含RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则向个体再施用额外剂量的步骤(b)的多重激酶抑制剂。
作为另一实施方案，本文中提供用于治疗需要此类治疗的个体中的RET相关癌症的方法，该方法包括(a)检测来自个体的样品中的RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调；和(b)向个体施用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，此类方法进一步包含(在(b)之后)(c)测定从个体获得的样品中的癌细胞是否具有至少一种RET抑制剂抗性突变；和(d)若个体具有含至少一种RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则以单一疗法或与另一种抗癌剂组合的形式向个体施用多重激酶抑制剂(例如凡德他尼或卡博替尼)；或(e)若个体具有不含RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则向个体再施用额外剂量的步骤(b)的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，本文中提供用于治疗需要此类治疗的个体中的RET相关癌症的方法，该方法包括(a)检测来自个体的样品中的RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调；和(b)向个体施用治疗有效量的选自实施例1-10、实施例11-20、实施例21-30、实施例31-40、实施例41-50、实施例51-60、实施例61-70、实施例71-79的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，此类方法进一步包含(在(b)之后)(c)测定从个体获得的样品中的癌细胞是否具有至少一种RET抑制剂抗性突变；和(d)若个体具有含至少一种RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则以单一疗法或与另一种抗癌剂组合的形式向个体施用多重激酶抑制剂(例如凡德他尼或卡博替尼)；或(e)若个体具有不含RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则向个体再施用额外剂量的步骤(b)的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，本文中提供用于治疗需要此类治疗的个体中的RET相关癌症的方法，该方法包括(a)检测来自个体的样品中的一种或多种表1的融合蛋白质和/或一种或多种表2的RET激酶蛋白质点突变/插入/缺失；和(b)向个体施用治疗有效量的选自实施例1-10、实施例11-20、实施例21-30、实施例31-40、实施例41-50、实施例51-60、实施例61-70、实施例71-79的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，此类方法进一步包含(在(b)之后)(c)测定从个体获得的样品中的癌细胞是否具有至少一种表3或4的RET抑制剂抗性突变；和(d)若个体具有含至少一种RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则以单一疗法或与另一种抗癌剂组合的形式向个体施用多重激酶抑制剂(例如凡德他尼或卡博替尼)；或(e)若个体具有不含RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则向个体再施用额外剂量的步骤(b)的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，本文中提供用于治疗需要此类治疗的个体中的RET相关癌症的方法，该方法包括(a)检测来自个体的样品中的融合蛋白质KIF5B-RET；和(b)向个体施用治疗有效量的选自实施例1-10、实施例11-20、实施例21-30、实施例31-40、实施例41-50、实施例51-60、实施例61-70、实施例71-79的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，此类方法进一步包含(在(b)之后)(c)测定从个体获得的样品中的癌细胞是否具有RET抑制剂抗性突变V804M、G810S或G810R；和(d)若个体具有含至少一种RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则以单一疗法或与另一种抗癌剂组合的形式向个体施用多重激酶抑制剂(例如凡德他尼或卡博替尼)；或(e)若个体具有不含RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则向个体再施用额外剂量的步骤(b)的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。
此外，本文中提供一种为需要此类治疗的个体治疗RET相关癌症的方法，该方法包括(a)检测来自个体的样品中的RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调；和(b)向个体施用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，此类方法进一步包含(在(b)之后)(c)测定从个体获得的样品中的癌细胞是否具有至少一种RET抑制剂抗性突变；和(d)若个体具有含至少一种RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则以单一疗法或与另一种抗癌剂(例如第二RET抑制剂、第二式I化合物或其可药用盐或溶剂合物，或免疫疗法)或抗癌疗法(例如手术或放射)结合的形式向个体再施用额外剂量的步骤(b)的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，本文中提供用于治疗需要此类治疗的个体中的RET相关癌症的方法，该方法包括(a)检测来自个体的样品中的RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调；和(b)向个体施用治疗有效量的选自实施例1-10、实施例11-20、实施例21-30、实施例31-40、实施例41-50、实施例51-60、实施例61-70、实施例71-79的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，此类方法进一步包含(在(b)之后)(c)测定从个体获得的样品中的癌细胞是否具有至少一种RET抑制剂抗性突变；和(d)若个体具有含至少一种RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则以单一疗法或与另一种抗癌剂(例如第二RET抑制剂、第二式I化合物或其可药用盐或溶剂合物，或免疫疗法)或抗癌疗法(例如手术或放射)结合的形式向个体再施用额外剂量的步骤(b)的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，本文中提供一种为需要此类治疗的个体治疗RET相关癌症的方法，该方法包括(a)检测来自个体的样品中的一种或多种表1的融合蛋白质和/或一种或多种表2的RET激酶蛋白质点突变/插入/缺失；和(b)向个体施用治疗有效量的选自实施例1-10、实施例11-20、实施例21-30、实施例31-40、实施例41-50、实施例51-60、实施例61-70、实施例71-79的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物，或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，此类方法进一步包含(在(b)之后)(c)测定从个体获得的样品中的癌细胞是否具有至少一种表3或4的RET抑制剂抗性突变；和(d)若个体具有含至少一种RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则以单一疗法或与另一种抗癌剂(例如第二RET抑制剂、第二式I化合物或其可药用盐或溶剂合物，或免疫疗法)或抗癌疗法(例如手术或放射)结合的形式向个体再施用额外剂量的步骤(b)的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，在步骤(d)中施用第二RET抑制剂，其选自以下：艾乐替尼、卡博替尼、乐伐替尼、尼达尼布、普纳替尼、瑞戈非尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼、RXDX-105(格拉芬尼)、LOXO-292、BLU-667((1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)环己烷-1-甲酰胺)、BLU6864、DS-5010、GSK3179106、GSK3352589及NMS-E668。在一些实施方案中，本文中提供用于治疗需要此类治疗的个体中的RET相关癌症的方法，该方法包括(a)检测来自个体的样品中的融合蛋白质KIF5B-RET；和(b)向个体施用治疗有效量的选自实施例1-10、实施例11-20、实施例21-30、实施例31-40、实施例41-50、实施例51-60、实施例61-70、实施例71-79的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，此类方法进一步包含(在(b)之后)(c)测定从个体获得的样品中的癌细胞是否具有RET抑制剂抗性突变V804M、G810S或G810R；和(d)若个体具有含至少一种RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则以单一疗法或与另一种抗癌剂(例如第二RET抑制剂、第二式I化合物或其可药用盐或溶剂合物，或免疫疗法)或抗癌疗法(例如手术或放射)结合的形式向个体再施用额外剂量的步骤(b)的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，在步骤(d)中施用第二RET抑制剂，其选自以下：艾乐替尼、卡博替尼、乐伐替尼、尼达尼布、普纳替尼、瑞戈非尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼、RXDX-105(格拉芬尼)、LOXO-292、BLU-667((1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)环己烷-1-甲酰胺)、BLU6864、DS-5010、GSK3179106、GSK3352589及NMS-E668。
此外，本文中提供一种为需要此类治疗的个体治疗RET相关癌症的方法，该方法包括(a)检测来自个体的样品中的RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调；和(b)向个体施用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，此类方法进一步包含(在(b)之后)(c)检测从个体获得的样品中的癌细胞中的至少一种RET抑制剂抗性突变；和(d)以单一疗法或与另一种抗癌剂(例如第二RET抑制剂、第二式I化合物或其可药用盐或溶剂合物，或免疫疗法)或抗癌疗法(例如手术或放射)结合的形式向个体再施用额外剂量的步骤(b)的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，本文中提供用于治疗需要此类治疗的个体中的RET相关癌症的方法，该方法包括(a)检测来自个体的样品中的RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调；和(b)向个体施用治疗有效量的选自实施例1-10、实施例11-20、实施例21-30、实施例31-40、实施例41-50、实施例51-60、实施例61-70、实施例71-79的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，此类方法进一步包含(在(b)之后)(c)检测从个体获得的样品中的癌细胞中的至少一种RET抑制剂抗性突变；和(d)以单一疗法或与另一种抗癌剂(例如第二RET抑制剂、第二式I化合物或其可药用盐或溶剂合物，或免疫疗法)或抗癌疗法(例如手术或放射)结合的形式向个体再施用额外剂量的步骤(b)的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，本文中提供一种为需要此类治疗的个体治疗RET相关癌症的方法，该方法包括(a)检测来自个体的样品中的一种或多种表1的融合蛋白质和/或一种或多种表2的RET激酶蛋白质点突变/插入/缺失；和(b)向个体施用治疗有效量的选自实施例1-10、实施例11-20、实施例21-30、实施例31-40、实施例41-50、实施例51-60、实施例61-70、实施例71-79的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物，或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，此类方法进一步包含(在(b)之后)(c)检测从个体获得的样品中的癌细胞中的至少一种表3或4的RET抑制剂抗性突变；和(d)以单一疗法或与另一种抗癌剂(例如第二RET抑制剂、第二式I化合物或其可药用盐或溶剂合物，或免疫疗法)或抗癌疗法(例如手术或放射)结合的形式向个体再施用额外剂量的步骤(b)的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，在步骤(d)中施用第二RET抑制剂，其选自以下：艾乐替尼、卡博替尼、乐伐替尼、尼达尼布、普纳替尼、瑞戈非尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼、RXDX-105(格拉芬尼)、LOXO-292、BLU-667((1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)环己烷-1-甲酰胺)、BLU6864、DS-5010、GSK3179106、GSK3352589及NMS-E668。在一些实施方案中，本文中提供用于治疗需要此类治疗的个体中的RET相关癌症的方法，该方法包括(a)检测来自个体的样品中的融合蛋白质KIF5B-RET；和(b)向个体施用治疗有效量的选自实施例1-10、实施例11-20、实施例21-30、实施例31-40、实施例41-50、实施例51-60、实施例61-70、实施例71-79的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，此类方法进一步包含(在(b)之后)(c)检测从个体获得的样品中的癌细胞中的RET抑制剂抗性突变V804M、G810S或G810R；和(d)以单一疗法或与另一种抗癌剂(例如第二RET抑制剂、第二式I化合物或其可药用盐或溶剂合物，或免疫疗法)或抗癌疗法(例如手术或放射)结合的形式向个体再施用额外剂量的步骤(b)的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，在步骤(d)中施用第二RET抑制剂，其选自以下：艾乐替尼、卡博替尼、乐伐替尼、尼达尼布、普纳替尼、瑞戈非尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼、RXDX-105(格拉芬尼)、LOXO-292、BLU-667((1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)环己烷-1-甲酰胺)、BLU6864、DS-5010、GSK3179106、GSK3352589及NMS-E668。
本发明还提供一种用于在有需要的患者中治疗肺癌的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物、克卓替尼、奥希替尼或其任何组合。
在一些实施方案中，肺癌为RET相关癌症。例如，该方法可包括：(a)检测来自个体的样品中的RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调；和(b)向个体施用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，此类方法进一步包含(在(b)之后)(c)测定从个体获得的样品中的癌细胞是否具有至少一种RET抑制剂抗性突变(例如MET失调，例如MET基因扩增)；和(d)若个体具有含至少一种RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则以单一疗法或与式I化合物或其可药用盐或溶剂合物结合的形式向个体施用第二治疗剂，其中该第二治疗剂为克卓替尼；或(e)若个体具有不含RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则向个体再施用额外剂量的步骤(b)的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。在一些此类实施方案中，该方法包括(a)检测来自个体的样品中的一种或多种表1的融合蛋白质和/或一种或多种表2的RET激酶蛋白质点突变/插入；和(b)向个体施用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。在其他实施方案中，此类方法进一步包含(在(b)之后)(c)测定从个体获得的样品中的癌细胞是否具有至少一种RET抑制剂抗性突变(例如MET失调，例如MET基因扩增)；和(d)若个体具有含至少一种RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则以单一疗法或与式I化合物或其可药用盐或溶剂合物结合的形式向个体施用第二治疗剂，其中该第二治疗剂为克卓替尼；或(e)若个体具有不含RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则向个体再施用额外剂量的步骤(b)的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。
在一些实施方案中，肺癌为EGFR相关癌症。例如，该方法可包括：(a)检测来自个体的样品中的EGFR基因、EGFR激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调；和(b)向个体施用治疗有效量的EGFR抑制剂(例如奥希替尼)。在一些实施方案中，此类方法进一步包含(在(b)之后)(c)测定从个体获得的样品中的癌细胞是否具有RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平(例如RET基因融合体)的至少一种失调；和(d)若个体具有含RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平(例如RET基因融合体)的至少一种失调的癌细胞，则以单一疗法或与EGFR抑制剂(例如奥希替尼)结合的形式向个体施用式I化合物或其可药用盐或溶剂合物；或(e)若个体具有不含RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平(例如RET基因融合体)的至少一种失调的癌细胞，则向个体再施用额外剂量的步骤(b)的EGFR抑制剂(例如奥希替尼)。在一些此类实施方案中，该方法包括(a)检测来自个体的样品中的EGFR基因、EGFR激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调；和(b)向个体施用治疗有效量的奥希替尼。在其他实施方案中，此类方法进一步包含(在(b)之后)(c)测定从个体获得的样品中的癌细胞是否具有一种或多种表1的融合蛋白质和/或一种或多种表2的RET激酶蛋白质点突变/插入；和(d)若个体具有含一种或多种表1的融合蛋白质和/或一种或多种表2的RET激酶蛋白质点突变/插入的癌细胞，则以单一疗法或与奥希替尼结合的形式向个体施用式I化合物或其可药用盐或溶剂合物；或(e)若个体具有不含一种或多种表1的融合蛋白质和/或一种或多种表2的RET激酶蛋白质点突变/插入的癌细胞，则向个体再施用额外剂量的步骤(b)的奥希替尼。
如本文中所使用，术语”EGFR相关癌症”是指与EGFR基因、EGFR激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调相关或具有EGFR基因、EGFR激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调的癌症。
还提供选择用于患有癌症的个体的治疗的方法，其包括：鉴别具有含一种或多种RET抑制剂抗性突变的癌细胞的个体；以及选择治疗，其包括施用式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，一种或多种RET抑制剂抗性突变赋予癌细胞或肿瘤增加的对用第一RET抑制剂进行的治疗的抗性。在一些实施方案中，式I化合物或其可药用盐或溶剂合物与第一RET抑制剂组合施用。还提供选择用于患有癌症的个体的治疗的方法，其包括：对于鉴别为具有含一种或多种RET抑制剂抗性突变的癌细胞的个体，选择包括施用式I化合物或其可药用盐或溶剂合物的治疗。还提供选择患有癌症的个体进行治疗的方法，该治疗不包括以单一疗法形式的第一RET抑制剂，该方法包括：鉴别具有含一种或多种RET抑制剂抗性突变的癌细胞的个体；和选择经鉴别的个体进行治疗，该治疗包括式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。还提供选择患有癌症的个体进行治疗的方法，该治疗不包括以单一疗法形式的第一RET抑制剂，该方法包括：选择鉴别为具有含一种或多种RET抑制剂抗性突变的癌细胞的个体进行治疗，该治疗包括施用式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，一种或多种RET抑制剂抗性突变包括表3及4中所列举的一种或多种RET抑制剂抗性突变。在一些实施方案中，一种或多种RET抑制剂抗性突变可包括氨基酸位置804处的取代，例如V804M、V804L或V804E，或氨基酸位置810处的取代，例如G810S、G810R、G810C、G810A、G810V及G810D。
还提供测定患有癌症(例如RET相关癌症)的个体对用以单一疗法形式的第一RET抑制剂进行的治疗具有阳性反应的可能性的方法，其包括：测定从个体获得的样品中的癌细胞是否具有一种或多种RET抑制剂抗性突变；和测定具有含一种或多种RET抑制剂抗性突变的癌细胞的个体具有降低的对用以单一疗法形式的第一RET抑制剂进行的治疗具有阳性反应的可能性(即增加的具有阴性反应的可能性)。还提供测定患有癌症(例如RET相关癌症)的个体对用以单一疗法形式的第一RET抑制剂进行的治疗具有阳性反应的可能性的方法，其包括：测定从个体获得的样品中的癌细胞是否具有一种或多种RET抑制剂抗性突变；和测定不具有含一种或多种RET抑制剂抗性突变的癌细胞的个体与具有含一种或多种RET抑制剂抗性突变的癌细胞的个体相比具有增加的对用以单一疗法形式的第一RET抑制剂进行的治疗具有阳性反应的可能性。还提供预测用以单一疗法形式的第一RET抑制剂进行的治疗在患有癌症的个体中的功效的方法，其包括：测定从个体获得的样品中的癌细胞是否具有一种或多种RET抑制剂抗性突变；和测定用以单一疗法形式的第一RET抑制剂进行的治疗不大可能在具有从个体获得的样品中的癌细胞的个体中有效，该癌细胞具有一种或多种RET抑制剂抗性突变。还提供预测用以单一疗法形式的第一RET抑制剂进行的治疗在患有癌症的个体中的功效的方法，其包括：测定用以单一疗法形式的第一RET抑制剂进行的治疗不大可能在具有从个体获得的样品中的癌细胞的个体中有效，该癌细胞具有一种或多种RET抑制剂抗性突变。在一些实施方案中，一种或多种RET抑制剂抗性突变赋予癌细胞或肿瘤增加的对用第一RET抑制剂进行的治疗的抗性。在一些实施方案中，一种或多种RET抑制剂抗性突变包括表3及4中所列举的一种或多种RET抑制剂抗性突变。例如，一种或多种RET抑制剂抗性突变可包括氨基酸位置804处的取代，例如V804M、V804L或V804E，或氨基酸位置810处的取代，例如G810S、G810R、G810C、G810A、G810V及G810D。
还提供治疗患有癌症的个体的方法，其包括：(a)向个体施用一个或多个剂量的第一RET抑制剂持续一段时间；(b)在(a)之后，测定从个体获得的样品中的癌细胞是否具有至少一种RET抑制剂抗性突变；和(c)若个体具有含至少一种RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则以单一疗法或与另一种抗癌剂组合的形式向个体施用式I化合物或其可药用盐或溶剂合物；或(d)若个体具有不含RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则向个体再施用额外剂量的步骤(a)的第一RET抑制剂。在一些实施方案中，当向个体再施用额外剂量的步骤(a)的第一RET抑制剂时，还可向个体施用另一种抗癌剂(例如第二RET抑制剂或式I化合物或其可药用盐或溶剂合物，或免疫疗法)。在一些实施方案中，其他抗癌剂为本领域内已知的任何抗癌剂。例如，其他抗癌剂可以是另一种RET抑制剂(例如第二RET抑制剂)。在一些实施方案中，其他抗癌剂可以是免疫疗法。在步骤(c)的一些实施例中，另一种RET抑制剂可以是在步骤(a)中所施用的第一RET抑制剂。在一些实施方案中，一种或多种RET抑制剂抗性突变赋予癌细胞或肿瘤增加的对用第一RET抑制剂进行的治疗的抗性。在一些实施方案中，一种或多种RET抑制剂抗性突变包括表3及4中所列举的一种或多种RET抑制剂抗性突变。例如，一种或多种RET抑制剂抗性突变可包括氨基酸位置804处的取代，例如V804M、V804L或V804E，或氨基酸位置810处的取代，例如G810S、G810R、G810C、G810A、G810V及G810D。
还提供治疗患有癌症的个体的方法，其包括：(a)向个体施用一个或多个剂量的第一RET抑制剂持续一段时间；(b)在(a)之后，测定从个体获得的样品中的癌细胞癌细胞是否具有至少一种RET抑制剂抗性突变；和(c)若个体具有含至少一种RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则以单一疗法或与另一种抗癌剂组合的形式向个体施用第二RET抑制剂；或(d)若个体具有不含RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则向个体再施用额外剂量的步骤(a)的第一RET抑制剂。在一些实施方案中，当向个体再施用额外剂量的步骤(a)的第一RET抑制剂时，还可向个体施用另一种抗癌剂。在一些实施方案中，一种或多种RET抑制剂抗性突变赋予癌细胞或肿瘤增加的对用第一RET抑制剂进行的治疗的抗性。在一些实施方案中，一种或多种RET抑制剂抗性突变包括表3及4中所列举的一种或多种RET抑制剂抗性突变。例如，一种或多种RET抑制剂抗性突变可包括氨基酸位置804处的取代，例如V804M、V804L或V804E，或氨基酸位置810处的取代，例如G810S、G810R、G810C、G810A、G810V及G810D。在一些实施方案中，其他抗癌剂为本领域内已知的任何抗癌剂。例如，其他抗癌剂为另一种RET抑制剂(例如式I化合物或其可药用盐或溶剂合物)。在一些实施方案中，其他抗癌剂为免疫疗法。
还提供治疗患有癌症(例如RET相关癌症)的个体的方法，其包括：(a)测定从患有癌症且先前已施用一个或多个剂量的第一RET抑制剂的个体获得的样品中的癌细胞是否具有一种或多种RET抑制剂抗性突变；和(b)若个体具有含至少一种RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则以单一疗法或与另一种抗癌剂组合的形式向个体施用式I化合物或其可药用盐或溶剂合物；或(c)若个体具有不含RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则向个体再施用额外剂量的先前已施用的第一RET抑制剂。在一些实施方案中，当向个体其他剂量的先前已施用个体的第一RET抑制剂时，还可向个体施用另一种抗癌剂(例如式I化合物或其可药用盐或溶剂合物，或免疫疗法)。在一些实施方案中，一种或多种RET抑制剂抗性突变赋予癌细胞或肿瘤增加的对用第一RET抑制剂进行的治疗的抗性。在一些实施方案中，一种或多种RET抑制剂抗性突变包括表3及4中所列举的一种或多种RET抑制剂抗性突变。例如，一种或多种RET抑制剂抗性突变可包括氨基酸位置804处的取代，例如V804M、V804L或V804E，或氨基酸位置810处的取代，例如G810S、G810R、G810C、G810A、G810V及G810D。在一些实施方案中，其他抗癌剂为本领域内已知的任何抗癌剂。例如，其他抗癌剂可以是另一种RET抑制剂(例如第二RET抑制剂)。在一些实施方案中，其他抗癌剂可以是免疫疗法。在步骤(b)的一些实施例中，另一种抗癌剂可以是在步骤(a)中施用的第一RET抑制剂。
还提供治疗患有癌症的个体的方法，其包括：(a)测定从患有癌症且先前已施用一个或多个剂量的第一RET抑制剂的个体获得的样品中的癌细胞是否具有一种或多种RET抑制剂抗性突变；和(b)若个体具有含至少一种RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则以单一疗法或与另一种抗癌剂组合的形式向个体施用第二RET抑制剂；或(c)若个体具有不含RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则向个体再施用额外剂量的先前已施用的第一RET抑制剂。在一些实施方案中，当向个体再施用额外剂量的先前已施用的第一RET抑制剂时，还可向个体施用另一种抗癌剂。在一些实施方案中，一种或多种RET抑制剂抗性突变赋予癌细胞或肿瘤增加的对用第一RET抑制剂进行的治疗的抗性。在一些实施方案中，一种或多种RET抑制剂抗性突变包括表3及4中所列举的一种或多种RET抑制剂抗性突变。例如，一种或多种RET抑制剂抗性突变可包括氨基酸位置804处的取代，例如V804M、V804L或V804E，或氨基酸位置810处的取代，例如G810S、G810R、G810C、G810A、G810V及G810D。在一些实施方案中，其他抗癌剂为本领域内已知的任何抗癌剂。例如，其他抗癌剂为另一种RET抑制剂(例如式I化合物或其可药用盐或溶剂合物)。在一些实施方案中，其他抗癌剂为免疫疗法。在(b)的一些实施方案中，另一种抗癌剂可以是在步骤(a)中施用的第一RET抑制剂。
在一些实施方案中，个体中可存在如本文中所描述的RET相关癌症及另一种基因、另一种蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调。
例如，个体中可存在表现出RET融合体的RET相关癌症及以下中的一项或多项：MET基因、MET蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调；PIK3CA基因、PIK3CA蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调；KRAS基因、KRAS蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调；EGFR基因、EGFR蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调(例如EGFR基因的扩增)；FGFR2基因、FGFR2蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调(例如FGFR2基因或FGFR2蛋白质的融合体)；CDK4基因、CDK4蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调(例如CDK4基因的扩增)；mTOR基因、蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调；CDKN2A基因、CDKN2A蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调(例如CDKN2A基因或CDKN2A蛋白质的缺失)；CDKN2B基因、CDKN2B蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调(例如CDKN2B基因或CDKN2B蛋白质的缺失)；NF1基因、NF1蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调；MYC基因、MYC蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调(例如MYC基因的扩增)；MDM2基因、MDM2蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调(例如MDM2基因的扩增)；GNAS基因、GNAS蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调；BRCA2基因、BRCA2蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调；EHMT2基因、EHMT2蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调；SOS1基因、SOS1蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调。
在一些实施方案中，个体中可存在表现出RET基因和/或RET蛋白质的突变的RET相关癌症及以下中的一项或多项：PIK3CA基因、PIK3CA蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调；KRAS基因、KRAS蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调；EGFR基因、EGFR蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调；FGFR1基因、FGFR1蛋白质其任何一个的表达或活性或水平的失调(例如FGFR1基因的扩增)；FGFR2基因、FGFR2蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调(例如FGFR2基因的扩增)；FGFR3基因、FGFR3蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调(例如FGFR3基因或FGFR3蛋白质的融合体)；ERBB2(还称为HER2)基因、ERBB2蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平(例如ERBB2基因的扩增)的失调；和KIT基因、KIT蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调。
在一些实施方案中，患者中可存在表现出RET基因的扩增的RET相关癌症及一种或多种其他激酶扩增。例如，FGFR1基因的扩增；FGFR2基因的扩增；FGFR3基因的扩增；FGFR4基因的扩增；CDK4基因的扩增；和CDK6基因的扩增。
在一些实施方案中，其中个体中可存在如本文中所描述的RET相关癌症及另一种激酶的失调，本文中所描述的方法可进一步包含施用其他靶向和/或治疗该另一种激酶失调的治疗剂。例如，本文中提供一种为需要此类治疗的个体治疗RET相关癌症的方法，该方法包括(a)检测来自个体的样品中的RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调；和(b)向个体施用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，该方法进一步包含(c)检测来自个体的样品中的另一种激酶的失调；和(d)向个体施用靶向和/或治疗该另一种激酶失调的治疗剂。在一些实施方案中，式I化合物或其可药用盐或溶剂合物的施用是同时、依次或连续进行。在一些实施方案中，检测步骤(a)与(c)可同时或以任何顺序依次进行。
靶向和/或治疗另一种激酶失调的其他治疗剂可包括另一种激酶的任何已知的抑制剂。此类药物的实例如下：
示例性PARP抑制剂包括：3-氨基苯甲酰胺(INO-1001)、5-氨基异喹啉、ABT472、ABT767、AG140361、AG14032、ANG2864、ANG3186、AZD2281、AZD2461、BGP-15、BSI101、BSI401、CEP6800、CEP8983、CK102、CEP9722(CEP8983的前药)、CPH101联合CPH102、DR2313、E7016(GPI-21016)、E7449、GP16150、IMP4297、IMP04149、INO1002、INO1003、JPI283、JPI289、KU0687、KU58948、尼拉帕尼(niraparib)(MK-4827)、NT125、奥拉帕尼(olaparib)(AZD2281)、ONO-1924H、ONO2231、帕米帕里(pamiparib)(BGB-290)、PJ-34、如卡帕瑞(rucaparib)(AG014699)、SC10914、SOMCL9112、他拉帕瑞(talazoparib)(BMN-673)及维利帕尼(veliparib)(ABT-888)。
示例性CDK 4/6抑制剂包括：帕泊昔布(palbociclib)(PD0332991)、阿贝力布(abemaciclib)(LY2835219)、利伯西利(ribociclib)(LEE011)、曲拉西利(trilaciclib)(G1T28)、沃鲁昔布(voruciclib)及G1T38。
示例性ERBB2(HER2/neu)抑制剂包括：阿法替尼(afatinib)、阿法替尼、达可替尼(dacomitinib)(PF-00299804)、DS8201-a、俄隆替尼(erlontinib)、吉非替尼(gefitinib)、KU004、拉帕替尼(lapatinib)、二甲苯磺酸拉帕替尼、MM-111、木利替尼(mubritinib)(TAK-165)、来那替尼(neratinib)、比咯替尼(pyrotinib)(HTI-1001)、图卡替尼(tucatinib)(ONT-380、ARRY-380)、7C3、西妥昔单抗(cetuximab)、HER2-BsAb、赫辛单抗(hersintuzumab)、马妥昔单抗(margetuximab)、MI130004、NeuVax、佩图单抗(paitumumab)、帕妥珠单抗(pertuzumab)、SYD985、曲妥珠单抗(trastuzumab)及曲妥珠单抗恩他新(trastuzumab emtansine)。
经扩增的ERBB2(HER2/neu)的示例性抑制剂包括达可替尼(PF-00299804)、拉帕替尼、来那替尼、帕妥珠单抗、曲妥珠单抗及曲妥珠单抗恩他新。
示例性EGFR抑制剂包括：AC0010、阿法替尼(afatinib)、AP26113、ASP8273、阿瓦替尼(avatinib)、阿维替尼(avitinib)、AZD3759、BMS-690514、布加替尼(brigatinib)、卡奈替尼(canertinib)、Cap-701、CHMFL-EGFR-202、CUDC-101、达可替尼(dacomitinib)、EAI045、EGF816、俄隆替尼(erlontinib)、埃罗替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、GNS-1481、GNS-1486、
Figure BDA0002589189670002051
6976、HS-10296、埃克替尼(icotinib)、KU004、拉帕替尼(lapatinib)、纳扎替尼(nazartinib)、来那替尼(neratinib)、奥莫替尼(olmutinib)(HM61713、BI 1482694)、奥希替尼(osimertinib)、奥希替尼(AZD9291)、培利替尼(pelitinib)、PF-06747775、PKC412、比咯替尼(pyrotinib)(HTI-1001)、罗西替尼(rocilentinib)、凡德他尼(vandetanib)、瓦尼替尼(varlitinib)、XL647、7C3、西妥昔单抗(cetuximab)、德帕土西珠单抗马佛多坦(depatuxizumabmafodotin)(ABT-414)、马妥珠单抗(matuzumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、帕尼单抗(panitumumab)及扎鲁姆单抗(zalutumumab)。
示例性野生型EGFR抑制剂包括：阿法替尼、BMS-690514、卡奈替尼、CUDC-101、达可替尼、埃罗替尼、吉非替尼、拉帕替尼、来那替尼、培利替尼、凡德他尼、瓦尼替尼、XL647、西妥昔单抗、马妥珠单抗、尼妥珠单抗、帕尼单抗及扎鲁姆单抗。
突变型EGFR的示例性抑制剂包括：AC0010、阿法替尼、AP26113、ASP8273、阿瓦替尼、阿维替尼、AZD3759、BMS-690514、布加替尼、卡奈替尼、Cap-701、CHMFL-EGFR-202、CUDC-101、达可替尼、EAI045、EGF816、GNS-1481、GNS-1486、
Figure BDA0002589189670002061
6976、HS-10296、埃克替尼、纳扎替尼、来那替尼、奥莫替尼(HM61713、BI 1482694)、奥希替尼(AZD9291)、PF-06747775、PKC412、罗西替尼、凡德他尼、瓦尼替尼及西妥昔单抗。
经扩增的EGFR的示例性抑制剂为德帕土西珠单抗马佛多坦(ABT-414)。
FGFR的示例性抑制剂包括：ASP5878、AZD4547、BGJ398、BLU9931、伯瓦替尼(brivatinib)、西地尼布(cediranib)、DEBIO 1347、德赞替尼(derazantinib)(ARQ-087)、多韦替尼(CHIR258)、E7090、ENMD-2076、厄达替尼(erdafitinib)(JNJ-42756293)、FGF401、FIIN-1、FRIN-1、INCB054828、L16H50、乐伐替尼、鲁西坦布(lucitanib)、LY2874455、尼达尼布、NP603、奥兰替尼(orantinib)(SU6668)、帕唑帕尼(pazopanib)、PBI05204、PD173074、普纳替尼、PRN1371、瑞戈非尼、罗伽替尼(rogaratinib)(BAY-1163877)、S49076、SOMCL-085、SU5402、舒尼替尼、TAS-120、FP-1039、GAL-F2、GAL-FR21、GAL-FR22、GAL-FR23、GP369、hLD1.vb、LD1、MFGR1877S、MM-161、PRO-001及R3Mab。
FGFR融合体的示例性抑制剂包括：BGJ398、DEBIO 1347、德赞替尼(ARQ-087)、E7090、厄达替尼(JNJ-42756293)、鲁西坦布及TAS-120。
FGFR1、FGFR2及FGFR3的示例性抑制剂包括：AZD4547、BGJ398、DEBIO 1347、E7090、INCB054828、S49076、SOMCL-085及TAS-120。
FGF4的示例性抑制剂包括：BLU-554、BLU9931、NVP-FGF401及hLD1.vb。
经扩增的FGFR1的示例性抑制剂包括：AZD4547、BGJ398、DEBIO 1347、德赞替尼(ARQ-087)、厄达替尼(JNJ-42756293)、INCB054828及鲁西坦布。
经扩增的FGFR2的示例性抑制剂包括：AZD4547、DEBIO 1347、德赞替尼(ARQ-087)、鲁西坦布、瑞戈非尼及TAS-120。
经扩增的FGFR3的示例性抑制剂为AZD4547。
示例性MEK抑制剂包括：AZD8330(ARRY-424704)、AZD6244(ARRY-142866)、BI-847325、毕尼替尼(binimetinib)、BIX02188、BIX02189、CH4987655、CH5126766、CI-1040、考贝替尼(cobemetinib)(GDC-0973)、EBI-1051、G-573、G8935、GDC-0623、杨梅黄酮(Myricetin)、川皮苷(nobiletin)、PD0325901、PD184161、PD318088、PD98059、PD334581、皮马瑟替(pimasertib)(AS-703026)、瑞法美替尼(refametinib)(RDEA119、BAY 869766)、赛仑替尼(selumentinib)(AZD6244)、SL-327、TAK-733、曲美替尼(trametinib)及U0126。
示例性KRAS抑制剂包括：0375-0604(一种基于喹唑啉的共价开关II囊袋(SIIP)化合物)、ARS-1620、AZD4785及LP1。
示例性PI3K抑制剂包括：3-甲基腺嘌呤、A66、艾培昔布(alpelisib)(BYL719)、AMG319、阿托昔布(apitolisib)(GDC-0980、RG7422)、AS-252424、AS-604850、AS-605240、AZD6842、AZD8186、AZD8835、BGT226(NVP-BGT226)、布帕昔布(buparlisib)(BKM120)、CAY10505、CH5132799、考班昔布(copanlisib)(BAY 80-6946)、CUDC-907、CZC24832、达妥昔布(dactolisib)(BEZ235、NVP-BEZ235)、DS7423、杜维昔布(duvelisib)(IPI-145、INK1197)、GDC-0032、GDC-0084、GDC-0326、吉达昔布(gedatolisib)(PF-05212384、PKI-5587)、GNE-317、GS-9820、GSK1059615、GSK2292767、GSK2636771、HS-173、IC-87114、艾德昔布(Idelalisib)(CAL-101、GS-1101)、IPI-145、IPI-3063、IPI-549、LY294002、LY3023414、奈米昔布(nemiralisib)(GSK2269557)、奥米昔布(omipalisib)(GSK2126458、GSK458)、PF-04691502、PF-4989216、PI-103、PI-3065、皮克昔布(pictilisib)(GDC-0941)、PIK-293、PIK-294、PIK-75、PIK-90、PIK-93、PIK-III、皮拉昔布(pilaralisib)(XL147)、PKI-587、PP-110、PQR309、PQR309、PW-12、PX-866、槲皮素(quercetin)、S14161、SAR245409(XL765)、SAR260301、SAR405、赛拉昔布(serabelisib)(INK-1117、MLN-1117、TAK-1117)、SF-1126、SF-2523、SN32976、泰尼西布(taselisib)(GDC-0032)、TB101110、TG100-115、TG100-713、TGR-1202、TGX-221、温布昔布(umbralisib)(TGR-1202)、沃塔昔布(voxtalisib)(XL765、SAR245409)、VPS34-IN1、VS-5584(SB2343)、WJD008、渥曼青霉素(wortmannin)及ZSTK474。
示例性KIT抑制剂包括：AMG 706、阿姆替尼(amuvatinib)(MP-470)、APcK110、阿西替尼(axitinib)(AG-013736)、AZD2932、达沙替尼(dasatinib)((BMS-354825)、多韦替尼(TKI-258、CHIR-258)、EXEL-0862、伊马替尼(imatinib)、KI-328、马赛替尼(masitinib)(AB1010)、米哚妥林(midostaurin)、MLN518、莫替沙尼(motesanib)、N3-(6-氨基吡啶-3-基)-N1-(2-环戊基乙基)-4-甲基间苯二甲酰胺、尼罗替尼(nilotinib)、OSI-930、帕唑帕尼(GW786034)、派西尼布(pexidartinib)(PLX3397)、PKC412、PLX647、PP1、喹杂替尼(quizartinib)(AC220)、瑞戈非尼(BAY 73-4506)、司马西尼(semaxinib)(SU5416)、斯特替尼(MGCD516)、索拉非尼、STI571、SU11248、SU9529、舒尼替尼、特拉替尼(telatinib)、替沃扎尼(tivozanib)(AV-951)、泰福斯汀AG 1296(tyrphostin AG 1296)、VX-322及WBZ_4。
示例性MDM2抑制剂包括：(-)-小白菊内酯(parthenolide)、ALRN6924、AM-8553、AMG232、CGM-097、DS-3032b、GEM240、HDM201、HLI98、伊达努素(idasanutlin)(RG-7338)、JapA、MI-219、MI-219、MI-319、MI-77301(SAR405838)、MK4828、MK-8242、MX69、NSC 207895(XI-006)、努特林-3(Nutlin-3)、努特林-3a、努特林-3b、NVP-CFC218、NVP-CGM097、PXn727/822、RG7112、RO2468、RO5353、RO5503781、赛德美坦(serdemetan)(JNJ-26854165)、SP-141及YH239-EE。
扩增的MDM2的示例性抑制剂包括：AM-8553、AMG232、DS-3032b、MI-77301(SAR405838)、NSC 207895(XI-006)、努特林-3a、NVP-CFC218、NVP-CGM097，以及RG7112。
MET的示例性抑制剂包括：(-)-橄榄油刺激醛(Oleocanthal)、ABBV-399、AMG-208、AMG-337、AMG-458、BAY-853474、BMS-754807、BMS-777607、BMS-794833、卡博替尼(cabozantinib)(XL184、BMS-907351)、卡普尼布(capmatinib)(INCB28060)、克卓替尼(crizotinib)(PF-02341066)、DE605、弗雷替尼(foretinib)(GSK1363089、XL880)、格莱替尼(glesatinib)(MGCD265)、格瓦替尼(golvatinib)(E7050)、INCB028060、JNJ-38877605、KRC-408、默莱替尼(merestinib)(LY2801653)、MK-2461、MK8033、NPS-1034、NVP-BVU972、PF-04217903、PHA-665752、S49076、萨沃替尼(savolitinib)(AZD6094、HMPL-504)、SGX-523、SU11274、TAS-115、特泼替尼(tepotinib)(EMD 1214063、MSC2156119J)、沃利替尼(volitinib)、CE-355621及奥那组单抗(Onartuzumab)。
mTOR的示例性抑制剂包括：炭疽毒素(anthracimycin)、阿托昔布(apitolisib)(GDC-0980、RG7422)、AZD-8055、BGT226(NVP-BGT226)、CC-223、CZ415、达妥昔布(dactolisib)(BEZ235、NVP-BEZ235)、DS7423、依维莫司(everolimus)(RAD001)、GDC-0084、GDC-0349、吉达昔布(gedatolisib)(PF-05212384、PKI-5587)、GSK1059615、INK128、KU-0063794、LY3023414、MLN0128、奥米昔布(omipalisib)(GSK2126458、GSK458)、OSI-027、OSU-53、Palomid 529(P529)、PF-04691502、PI-103、PKI-587、PP242、PQR309、力达莫司(ridafarolimus)(AP-23573)、赛泮替布(sapanisertib)(INK 128、MLN0128)、SAR245409(XL765)、SF-1126、SF2523、西罗莫司(sirolimus)(雷帕霉素(rapamycin))、SN32976、TAK228、坦罗莫司(temsirolimus)(CCI-779、NSC 683864)、托林1(Torin 1)、托林2、托克尼布(torkinib)(PP242)、乌米莫司(umirolimus)、维塞替布(vistusertib)(AZD2014)、沃塔昔布(voxtalisib)(XL765、SAR245409)、VS-5584、VS-5584(SB2343)、WAY-600、WYE-125132(WYE-132)、WYE-354、WYE-687、XL388及佐他莫司(zotarolimus)(ABT-578)。
MYC的示例性抑制剂包括：10058-F4、10074-G5及KSI-3716。
示例性EHMT2抑制剂包括：2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-N-(1-异丙基哌啶-4-基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺；2-(4-异丙基-1,4-苯并二氮卓-1-基)-N-(1-异丙基哌啶-4-基)-6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺；A-366；BIX-01294(BIX)；BIX-01338；BRD4770；DCG066；EZM8266；N-(1-异丙基哌啶-4-基)-6-甲氧基-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺；UNC0224；UNC0321；UNC0631；UNC0638(2-环己基-6-甲氧基-N-[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-4-喹唑啉胺)；UNC0642(2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-6-甲氧基-N-[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-4-喹唑啉胺)；和UNC0646。EHMT2抑制剂的其他实例为本领域内已知的。
示例性SOS1抑制剂包括PCT公开文本第WO 2018/115380号中公开的抑制剂，其以引用的方式并入本文中。SOS1抑制剂的其他实例为本领域内已知的。
措辞“激酶基因、激酶蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调”是指基因突变(例如引起包括激酶结构域及融合伴侣的融合蛋白质的表达的染色体易位、引起包括至少一个氨基酸缺失(相比于野生型激酶蛋白质)的蛋白质表达的激酶基因突变、引起具有一个或多个点突变(相比于野生型激酶蛋白质)的激酶蛋白质表达的激酶基因突变、引起具有至少一个插入氨基酸(相比于野生型激酶蛋白质)的激酶蛋白质表达的激酶基因突变、引起细胞中的激酶蛋白质含量增加的基因复制，或引起细胞中的激酶蛋白质含量增加的调节序列(例如启动子和/或强化子)突变)、产生在激酶蛋白质中具有至少一个氨基酸缺失(相比于野生型激酶蛋白质)的激酶蛋白质的mRNA的替代剪接形式，或因异常细胞信号传导和/或自分泌/旁分泌信号传导失调而引起的哺乳动物细胞中的野生型激酶激酶的表达增加(例如含量增加)(例如与对照的非癌细胞相比)。作为另一实例，激酶基因、激酶蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调可以是激酶基因中的突变，该激酶基因编码具有组成性活性或相比于由不包括该突变的激酶基因编码的蛋白质具有增加的活性的激酶蛋白质。例如，激酶基因、激酶蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调可以是基因或染色体易位的结果，该基因或染色体易位引起融合蛋白质的表达，该融合蛋白质含有包括功能性激酶结构域的激酶蛋白质的第一部分和伴侣蛋白质(即，不是主要蛋白质)的第二部分。在一些实例中，激酶基因、激酶蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调可以是一种激酶基因与不同基因的基因易位的结果。在一些此类实施方案中激酶选自以下：ALK、BRAF、CDK4、EGFR、FGFR1、FGFR2、FGFR3、HER2、KIT、MEK、MET、mTOR、PIK3CA、RAF及ROS1。
措辞“非激酶基因、非激酶蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调”是指一种基因突变(例如引起包括非激酶的蛋白质及融合伴侣的结构域的融合蛋白质表达的染色体易位、引起包括至少一个氨基酸的缺失(相比于野生型蛋白质)的非激酶蛋白质表达的非激酶基因的突变、引起具有一个或多个点突变(与野生型非激酶蛋白质相比)的非激酶蛋白质表达的非激酶基因的突变、引起具有至少一个插入氨基酸(与野生型非激酶蛋白质相比)的非激酶蛋白质表达的基因的突变、引起细胞中非激酶蛋白质的含量改变的基因复制或引起细胞中非激酶蛋白质的含量改变的调节序列(例如启动子和/或强化子)的突变)、引起在非激酶蛋白质中具有至少一个氨基酸的缺失(与野生型非激酶蛋白质相比)的非激酶蛋白质的mRNA的替代剪接形式或由异常细胞信号传导和/或自分泌/旁分泌信号传导失调(例如与对照的非癌细胞相比)引起的哺乳动物细胞中的野生型非激酶蛋白质表达改变(例如含量改变)。在一些实施方案中，细胞中非激酶蛋白质的含量改变可以是细胞中非激酶蛋白质的含量增加。例如，非激酶癌基因的失调可引起细胞中致癌性非激酶蛋白质的含量增加。在一些实施方案中，细胞中非激酶蛋白质的含量改变可以是细胞中非激酶蛋白质的含量降低。例如，肿瘤抑制因子的失调可引起细胞中肿瘤抑制因子蛋白质的含量降低。作为另一实例，非激酶基因、非激酶蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调可以是非激酶基因中的突变，该非激酶基因编码具有组成性活性或相比于由不包括该突变的非激酶基因编码的非激酶蛋白质具有增加的活性的非激酶蛋白质。作为另一实例，非激酶基因、非激酶蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调可以是非激酶基因中的突变，该非激酶基因编码具有组成性活性或相比于由不包括该突变的非激酶基因编码的非激酶蛋白质具有增加活性的非激酶蛋白质。例如，非激酶基因、非激酶蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调可以是基因或染色体易位的结果，该基因或染色体易位引起融合蛋白质的表达，该融合蛋白质含有非激酶蛋白质的第一部分和伴侣蛋白质(即，不是主要蛋白质)的第二部分。在一些实例中，非激酶基因、非激酶蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调可以是一种非激酶基因与不同基因的基因易位的结果。在一些此类实施方案中，非激酶可选自以下：芳香酶、BRCA2、CDK2NB、CDKN2A、EHMT2、GNAS、MDM2、Myc、NF1、RAS(例如KRAS)及SOS1。
用多重激酶抑制剂(MKI)或靶点特异性抑制剂(例如BRAF抑制剂、EGFR抑制剂、MEK抑制剂、ALK抑制剂、ROS1抑制剂、MET抑制剂、芳香酶抑制剂、RAF抑制剂或RAS抑制剂)治疗癌症患者可引起RET基因、RET激酶或其表达或活性或水平的失调，和/或对RET抑制剂的抗性。参见例如Bhinge等人,Oncotarget8:27155-27165,2017；Chang等人,Yonsei Med.J.58:9-18,2017；和Lopez-Delisle等人,doi:10.1038/s41388-017-0039-5,Oncogene2018。
用RET抑制剂与多重激酶抑制剂或靶点特异性抑制剂(例如BRAF抑制剂、EGFR抑制剂、MEK抑制剂、ALK抑制剂、ROS1抑制剂、MET抑制剂、芳香酶抑制剂、RAF抑制剂或RAS抑制剂)的组合治疗癌症患者与用以单一疗法形式的RET抑制剂或以单一疗法形式的多重激酶抑制剂或靶点特异性抑制剂治疗相同患者或类似患者相比可具有增加的治疗功效。参见例如Tang等人,doi:10.1038/modpathol.2017.109,Mod.Pathol.2017；Andreucci等人,Oncotarget7:80543-80553,2017；Nelson-Taylor等人,Mol.CancerTher.16:1623-1633,2017；和Kato等人,Clin.Cancer Res.23:1988-1997,2017。
本文中提供用于治疗患有癌症(例如本文中所描述的癌症中的任一项)且先前已施用多重激酶抑制剂(MKI)或靶点特异性抑制剂(例如BRAF抑制剂、EGFR抑制剂、MEK抑制剂、ALK抑制剂、ROS1抑制剂、MET抑制剂、芳香酶抑制剂、RAF抑制剂或RAS抑制剂)(例如以单一疗法形式)的患者的方法，其包括：向患者施用(i)治疗有效剂量的以单一疗法形式的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物，或(ii)治疗有效剂量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物及治疗有效剂量的先前已施用的MKI或先前已施用的靶点特异性抑制剂。
本文中提供用于治疗先前已施用MKI或靶点特异性抑制剂(例如BRAF抑制剂、EGFR抑制剂、MEK抑制剂、ALK抑制剂、ROS1抑制剂、MET抑制剂、芳香酶抑制剂、RAF抑制剂或RAS抑制剂)(例如以单一疗法形式)的癌症(例如本文中所描述的癌症中的任一项)患者的方法，其包括：鉴别患者具有含RET基因、RET激酶或其表达或活性或水平的失调的癌细胞；和向经鉴别的患者施用(i)治疗有效剂量的以单一疗法形式的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物，或(ii)治疗有效剂量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物，以及治疗有效剂量的先前已施用的MKI或先前已施用的靶点特异性抑制剂。
本文中提供用于治疗癌症(例如本文中所描述的癌症中的任一项)患者的方法，其包括：在第一时间段内向患者施用治疗有效量的MKI或靶点特异性抑制剂(例如BRAF抑制剂、EGFR抑制剂、MEK抑制剂、ALK抑制剂、ROS1抑制剂、MET抑制剂、芳香酶抑制剂、RAF抑制剂或RAS抑制剂)(例如以单一疗法形式)；在该时间段之后，鉴别患者具有含RET基因、RET激酶或其表达或活性或水平的失调的癌细胞；和向经鉴别的患者施用(i)治疗有效剂量的以单一疗法形式的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物，或(ii)治疗有效剂量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物，以及治疗有效剂量的先前已施用的MKI或先前已施用的靶点特异性抑制剂。
本文中提供用于治疗具有BRAF基因、BRAF激酶或其表达或活性或水平的失调的癌症(例如本文中所描述的癌症中的任一项)患者的方法，其包括向患者施用(i)治疗有效量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物，以及(ii)治疗有效量的BRAF抑制剂(例如本文中所描述或本领域内已知的BRAF抑制剂中的任一项)。
本文中提供用于治疗癌症(例如本文中所描述的癌症中的任一项)患者的方法，其包括：鉴别患者具有含BRAF基因、BRAF激酶或其表达或活性或水平的失调的癌细胞；和向经鉴别的患者施用(i)治疗有效量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物，以及(ii)治疗有效量的BRAF抑制剂(例如本文中所描述或本领域内已知的BRAF抑制剂中的任一项)。
本文中提供用于治疗具有EGFR基因、EGFR蛋白质或其表达或活性或水平的失调的癌症(例如本文中所描述的癌症中的任一项)患者的方法，其包括向患者施用(i)治疗有效量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物，以及(ii)治疗有效量的EGFR抑制剂(例如本文中所描述或本领域内已知的EGFR抑制剂中的任一项)。
本文中提供用于治疗癌症(例如本文中所描述的癌症中的任一项)患者的方法，其包括：鉴别患者具有含EGFR基因、EGFR蛋白质或其表达或活性或水平的失调的癌细胞；和向经鉴别的患者施用(i)治疗有效量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物，以及(ii)治疗有效量的EGFR抑制剂(例如本文中所描述或本领域内已知的EGFR抑制剂中的任一项)。
本文中提供用于治疗具有MEK基因、蛋白质或其表达或活性或水平的失调的癌症(例如本文中所描述的癌症中的任一项)患者的方法，其包括向患者施用(i)治疗有效量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物，以及(ii)治疗有效量的MEK抑制剂(例如本文中所描述或本领域内已知的MEK抑制剂中的任一项)。
本文中提供用于治疗癌症(例如本文中所描述的本文中所描述的中的任一项)患者的方法，其包括：鉴别患者具有含MEK基因、MEK蛋白质或其表达或活性或水平的失调的癌细胞；和向经鉴别的患者施用(i)治疗有效量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物，以及(ii)治疗有效量的MEK抑制剂(例如本文中所描述或本领域内已知的MEK抑制剂中的任一项)。
本文中提供用于治疗具有ALK基因、ALK蛋白质或其表达或活性或水平的失调的癌症(例如本文中所描述的癌症中的任一项)患者的方法，其包括向患者施用(i)治疗有效量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物，以及(ii)治疗有效量的ALK抑制剂(例如本文中所描述或本领域内已知的ALK抑制剂中的任一项)。
本文中提供用于治疗癌症(例如本文中所描述的癌症中的任一项)患者的方法，其包括：鉴别患者具有含ALK基因、ALK蛋白质或其表达或活性或水平的失调的癌细胞；和向经鉴别的患者施用(i)治疗有效量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物，以及(ii)治疗有效量的ALK抑制剂(例如本文中所描述或本领域内已知的ALK抑制剂中的任一项)。
本文中提供用于治疗具有ROS基因、ROS蛋白质或其表达或活性或水平的失调的癌症(例如本文中所描述的癌症中的任一项)患者的方法，其包括向患者施用(i)治疗有效量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物，以及(ii)治疗有效量的ROS抑制剂(例如本文中所描述或本领域内已知的ROS抑制剂中的任一项)。
本文中提供用于治疗癌症(例如本文中所描述的癌症中的任一项)患者的方法，其包括：鉴别患者具有含ROS基因、ROS蛋白质或其表达或活性或水平的失调的癌细胞；和向经鉴别的患者施用(i)治疗有效量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物，以及(ii)治疗有效量的ROS抑制剂(例如本文中所描述或本领域内已知的ROS抑制剂中的任一项)。
本文中提供用于治疗具有MET基因、MET蛋白质或其表达或活性或水平的失调的癌症(例如本文中所描述的癌症中的任一项)患者的方法，其包括向患者施用(i)治疗有效量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物，以及(ii)治疗有效量的MET抑制剂(例如本文中所描述或本领域内已知的MET抑制剂中的任一项)。
本文中提供用于治疗癌症(例如本文中所描述的癌症中的任一项)患者的方法，其包括：鉴别患者具有含MET基因、MET蛋白质或其表达或活性或水平的失调的癌细胞；和向经鉴别的患者施用(i)治疗有效量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物，以及(ii)治疗有效量的MET抑制剂(例如本文中所描述或本领域内已知的MET抑制剂中的任一项)。
本文中提供用于治疗具有芳香酶基因、芳香酶蛋白质或其表达或活性或水平的失调的癌症(例如本文中所描述的癌症中的任一项)患者的方法，其包括向患者施用(i)治疗有效量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物，以及(ii)治疗有效量的芳香酶抑制剂(例如本文中所描述或本领域内已知的芳香酶抑制剂中的任一项)。
本文中提供用于治疗癌症(例如本文中所描述的癌症中的任一项)患者的方法，其包括：鉴别患者具有含芳香酶基因、芳香酶蛋白质或其表达或活性或水平的失调的癌细胞；和向经鉴别的患者施用(i)治疗有效量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物，以及(ii)治疗有效量的芳香酶抑制剂(例如本文中所描述或本领域内已知的芳香酶抑制剂中的任一项)。
本文中提供用于治疗具有RAF基因、RAF蛋白质或其表达或活性或水平的失调的癌症(例如本文中所描述的癌症中的任一项)患者的方法，其包括向患者施用(i)治疗有效量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物，以及(ii)治疗有效量的RAF抑制剂(例如本文中所描述或本领域内已知的RAF抑制剂中的任一项)。
本文中提供用于治疗癌症(例如本文中所描述的癌症中的任一项)患者的方法，其包括：鉴别患者具有含RAF基因、RAF蛋白质或其表达或活性或水平的失调的癌细胞；和向经鉴别的患者施用(i)治疗有效量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物，以及(ii)治疗有效量的RAF抑制剂(例如本文中所描述或本领域内已知的RAF抑制剂中的任一项)。
本文中提供用于治疗具有RAS基因、RAS蛋白质或其表达或活性或水平的失调的癌症(例如本文中所描述的癌症中的任一项)患者的方法，其包括向患者施用(i)治疗有效量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物，以及(ii)治疗有效量的RAS抑制剂(例如本文中所描述或本领域内已知的RAS抑制剂中的任一项)。
本文中提供用于治疗癌症(例如本文中所描述的癌症中的任一项)患者的方法，其包括：鉴别患者具有含RAS基因、RAS蛋白质或其表达或活性或水平的失调的癌细胞；和向经鉴别的患者施用(i)治疗有效量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物，以及(ii)治疗有效量的RAS抑制剂(例如本文中所描述或本领域内已知的RAS抑制剂中的任一项)。
措辞“BRAF基因、BRAF蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调”是指基因突变(例如引起包括BRAF激酶结构域及融合伴侣的融合蛋白质表达的染色体易位、引起包括至少一个氨基酸缺失(与野生型BRAF蛋白质相比)的BRAF蛋白质表达的BRAF基因突变、引起具有一个或多个点突变(与野生型BRAF蛋白质相比)的BRAF蛋白质表达的BRAF基因突变、引起具有至少一个插入氨基酸(与野生型BRAF蛋白质相比)的BRAF蛋白质表达的BRAF基因突变、引起细胞中的BRAF蛋白质含量增加的基因复制，或引起细胞中的BRAF蛋白质含量增加的调节序列(例如启动子和/或强化子)突变)、产生在BRAF蛋白质中具有至少一个氨基酸缺失(与野生型BRAF蛋白质相比)的BRAF蛋白质的BRAF mRNA的替代剪接形式，或由异常细胞信号传导和/或自分泌/旁分泌信号传导失调引起的哺乳动物细胞中的野生型BRAF激酶的表达增加(例如含量增加)(例如与对照的非癌细胞相比)。作为另一实例，BRAF基因、BRAF蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调可以是编码BRAF蛋白质的BRAF基因的突变，该BRAF蛋白质具有组成性活性或相比于由不包括该突变的BRAF基因编码的蛋白质具有增加的活性。例如，BRAF基因、BRAF蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调可以是基因或染色体易位的结果，该基因或染色体易位引起融合蛋白质的表达，该融合蛋白质含有包括功能性激酶结构域的BRAF蛋白质的第一部分和伴侣蛋白质(即，不是主要蛋白质)的第二部分。在一些实例中，BRAF基因、BRAF蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调可以是一种BRAF基因与另一种非BRAF基因的基因易位的结果。
BRAF抑制剂的非限制性实例包括达拉非尼(dabrafenib)、维罗非尼(vemurafenib)(还称为RG7204或PLX4032)、甲苯磺酸索拉非尼(sorafenibtosylate)、PLX-4720、GDC-0879、BMS-908662(Bristol-Meyers Squibb)、LGX818(Novartis)、PLX3603(Hofmann-LaRoche)、RAF265(Novartis)、RO5185426(Hofmann-LaRoche)及GSK2118436(GlaxoSmithKline)。BRAF抑制剂的其他实例为本领域内已知的。
措辞“EGFR基因、EGFR蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调”是指基因突变(例如引起包括EGFR激酶结构域及融合伴侣的融合蛋白质表达的染色体易位、引起包括至少一个氨基酸缺失(与野生型EGFR蛋白质相比)的EGFR蛋白质表达的EGFR基因突变、引起具有一个或多个点突变(与野生型EGFR蛋白质相比)的EGFR蛋白质表达的EGFR基因突变、引起具有至少一个插入氨基酸(与野生型EGFR蛋白质相比)的EGFR蛋白质表达的EGFR基因突变、引起细胞中的EGFR蛋白质含量增加的基因复制，或引起细胞中的EGFR蛋白质含量增加的调节序列(例如启动子和/或强化子)突变)、产生在EGFR蛋白质中具有至少一个氨基酸缺失(与野生型EGFR蛋白质相比)的EGFR蛋白质的EGFR mRNA的替代剪接形式，或由异常细胞信号传导和/或自分泌/旁分泌信号传导失调引起的哺乳动物细胞中的野生型EGFR蛋白质的表达增加(例如含量增加)(例如与对照的非癌细胞相比)。作为另一实例，EGFR基因、EGFR蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调可以是EGFR基因中的突变，该EGFR基因编码具有组成性活性或相比于由不包括该突变的EGFR基因编码的蛋白质具有增加的活性的EGFR蛋白质。例如，EGFR基因、EGFR蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调可以是基因或染色体易位的结果，该基因或染色体易位引起融合蛋白质的表达，该融合蛋白质含有包括功能性激酶结构域的EGFR蛋白质的第一部分和伴侣蛋白质(即，不是EGFR)的第二部分。在一些实例中，EGFR基因、EGFR蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调可以是一种EGFR基因与另一种非EGFR基因的基因易位的结果。在一些实施方案中，EGFR突变为T790M突变。在一些实施方案中，EGFR突变为C797S突变。
EGFR抑制剂的非限制性实例包括吉非替尼、埃罗替尼、布加替尼、拉帕替尼、来那替尼、埃克替尼、阿法替尼、达可替尼、波齐奥替尼(poziotinib)、凡德他尼、阿法替尼、AZD9291、CO-1686、HM61713、AP26113、CI-1033、PKI-166、GW-2016、EKB-569、PDI-168393、AG-1478、CGP-59326A。EGFR抑制剂的其他实例为本领域内已知的。
措辞“MEK基因、MEK蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调”是指基因突变(例如引起包括MEK激酶结构域及融合伴侣的融合蛋白质表达的染色体易位、引起包括至少一个氨基酸缺失(与野生型MEK蛋白质相比)的MEK蛋白质表达的MEK基因突变、引起具有一个或多个点突变(与野生型MEK蛋白质相比)的MEK蛋白质表达的MEK基因突变、引起具有至少一个插入氨基酸(与野生型MEK蛋白质相比)的MEK蛋白质表达的MEK基因突变、引起细胞中的MEK蛋白质含量增加的基因复制，或引起细胞中的MEK蛋白质含量增加的调节序列(例如启动子和/或强化子)突变)、产生在MEK蛋白质中具有至少一个氨基酸缺失(与野生型MEK蛋白质相比)的MEK蛋白质的MEK mRNA的替代剪接形式，或由异常细胞信号传导和/或自分泌/旁分泌信号传导失调引起的哺乳动物细胞中的野生型MEK激酶的表达增加(例如含量增加)(例如与对照的非癌细胞相比)。作为另一实例，MEK基因、MEK蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调可以是编码MEK蛋白质的MEK基因的突变，该MEK蛋白质具有组成性活性或相比于由不包括该突变的MEK基因编码的蛋白质具有增加的活性。例如，MEK基因、MEK蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调可以是基因或染色体易位的结果，该基因或染色体易位引起融合蛋白质的表达，该融合蛋白质含有包括功能性激酶结构域的MEK蛋白质的第一部分和伴侣蛋白质(即，不为MEK)的第二部分。在一些实例中，MEK基因、MEK蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调可以是一种MEK基因与另一种非MEK基因的基因易位的结果。
MEK抑制剂的非限制性实例包括美凯尼(mekinist)、曲美替尼(trametinib)(GSK1120212)、考比替尼(cobimetinib)(XL518)、毕尼替尼(binimetinib)(MEK162)、司美替尼(selumetinib)、PD-325901、CI-1040、PD035901、TAK-733、PD098059、U0126、AS703026/MSC1935369、XL-518/GDC-0973、BAY869766/RDEA119及GSK1120212。MEK抑制剂的其他实例为本领域内已知的。
措辞“ALK基因、ALK蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调”是指基因突变(例如引起包括ALK激酶结构域及融合伴侣的融合蛋白质表达的染色体易位、引起包括至少一个氨基酸缺失(与野生型ALK蛋白质相比)的ALK蛋白质表达的ALK基因突变、引起具有一个或多个点突变(与野生型ALK蛋白质相比)的ALK蛋白质表达的ALK基因突变、引起具有至少一个插入氨基酸(与野生型ALK蛋白质相比)的ALK蛋白质表达的ALK基因突变、引起细胞中的ALK蛋白质含量增加的基因复制，或引起细胞中的ALK蛋白质含量增加的调节序列(例如启动子和/或强化子)突变)、产生在ALK蛋白质中具有至少一个氨基酸缺失(与野生型ALK蛋白质相比)的ALK蛋白质的ALK mRNA的替代剪接形式，或由异常细胞信号传导和/或自分泌/旁分泌信号传导失调引起的哺乳动物细胞中的野生型ALK蛋白质的表达增加(例如含量增加)(例如与对照的非癌细胞相比)。作为另一实例，ALK基因、ALK蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调可以是ALK基因的突变，该ALK基因编码具有组成性活性或相比于由不包括该突变的ALK基因编码的蛋白质具有增加的活性的ALK蛋白质。例如，ALK基因、ALK蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调可以是基因或染色体易位的结果，该基因或染色体易位引起融合蛋白质的表达，该融合蛋白质含有包括功能性激酶结构域的ALK蛋白质的第一部分和伴侣蛋白质(即，不为ALK)的第二部分。在一些实例中，ALK基因、ALK蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调可以是一种ALK基因与另一种非ALK基因的基因易位的结果。
ALK抑制剂的非限制性实例包括克卓替尼(Xalkori)、色瑞替尼(Zykadia)、艾乐替尼(Alecensa)、达兰赛普(dalantercept)、ACE-041(布加替尼(Brigatinib))(AP26113)、恩曲替尼(entrectinib)(NMS-E628)、PF-06463922(Pfizer)、TSR-011(Tesaro)、CEP-37440(Teva)、CEP-37440(Teva)、X-396(Xcovery)及ASP-3026(Astellas)。ALK抑制剂的其他实例为本领域内已知的。
措辞“ROS1基因、ROS1蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调”是指基因突变(例如引起包括ROS1激酶结构域及融合伴侣的融合蛋白质表达的染色体易位、引起包括至少一个氨基酸缺失(相比于野生型ROS1蛋白质)的ROS1蛋白质表达的ROS1基因突变、引起具有一个或多个点突变(相比于野生型ROS1蛋白质)的ROS1蛋白质表达的ROS1基因突变、引起具有至少一个插入氨基酸(相比于野生型ROS1蛋白质)的ROS1蛋白质表达的ROS1基因突变、引起细胞中的ROS1蛋白质含量增加的基因复制，或引起细胞中的ROS1蛋白质含量增加的调节序列(例如启动子和/或强化子)突变)、产生在ROS1蛋白质中具有至少一个氨基酸缺失(相比于野生型ROS1蛋白质)的ROS1蛋白质的ROS1mRNA的替代剪接形式，或由异常细胞信号传导和/或自分泌/旁分泌信号传导失调引起的哺乳动物细胞中的野生型ROS1蛋白质的表达增加(例如含量增加)(例如与对照的非癌细胞相比)。作为另一实例，ROS1基因、ROS1蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调可以是编码ROS1蛋白质的ROS1基因的突变，该ROS1蛋白质具有组成性活性或相比于由不包括该突变的ROS1基因编码的蛋白质具有增加的活性。例如，ROS1基因、ROS1蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调可以是基因或染色体易位的结果，该基因或染色体易位引起融合蛋白质的表达，该融合蛋白质含有包括功能性激酶结构域的ROS1蛋白质的第一部分和伴侣蛋白质(即，不为ROS1)的第二部分。在一些实例中，ROS1基因、ROS1蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调可以是一种ROS1基因与另一种非ROS1基因的基因易位的结果。
ROS1抑制剂的非限制性实例包括克卓替尼、恩曲替尼(RXDX-101)、罗拉替尼(lorlatinib)(PF-06463922)、赛尔替尼(certinib)、TPX-0005、DS-605及卡博替尼(cabozantinib)。ROS1抑制剂的其他实例为本领域内已知的。
措辞“MET基因、MET蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调”是指基因突变(例如引起包括MET激酶结构域及融合伴侣的融合蛋白质表达的染色体易位、引起包括至少一个氨基酸缺失(与野生型MET蛋白质相比)的MET蛋白质表达的MET基因突变、引起具有一个或多个点突变(与野生型MET蛋白质相比)的MET蛋白质表达的MET基因突变、引起具有至少一个插入氨基酸(与野生型MET蛋白质相比)的MET蛋白质表达的MET基因突变、引起细胞中的MET蛋白质含量增加的基因复制，或引起细胞中的MET蛋白质含量增加的调节序列(例如启动子和/或强化子)突变)、产生在MET蛋白质中具有至少一个氨基酸缺失(与野生型MET蛋白质相比)的MET蛋白质的MET mRNA的替代剪接形式，或由异常细胞信号传导和/或自分泌/旁分泌信号传导失调引起的哺乳动物细胞中的野生型MET蛋白质表达增加(例如含量增加)(例如与对照的非癌细胞相比)。作为另一实例，MET基因、MET蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调可以是编码MET蛋白质的MET基因的突变，该MET蛋白质具有组成性活性或相比于由不包括该突变的MET基因编码的蛋白质具有增加的活性。例如，MET基因、MET蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调可以是基因或染色体易位的结果，该基因或染色体易位引起融合蛋白质的表达，该融合蛋白质含有包括功能性激酶结构域的MET蛋白质的第一部分和伴侣蛋白质(即，不为MET)的第二部分。在一些实例中，MET基因、MET蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调可以是一种MET基因与另一种非MET基因的基因易位的结果。
MET抑制剂的非限制性实例包括克卓替尼、卡博替尼、JNJ-38877605、PF-04217903(Pfizer)、MK-2461、GSK 1363089、AMG 458(Amgen)、提瓦替尼、INCB28060(Incyte)、PF-02341066(Pfizer)、E7050(Eisai)、BMS-777607(Bristol-Meyers Squibb)、JNJ-38877605(Johnson&Johnson)、ARQ197(ArQule)、GSK/1363089/XL880(GSK/Exeilixis)及XL174(BMS/Exelixis)。MET抑制剂的其他实例为本领域内已知的。
措辞“芳香酶基因、芳香酶蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调”是指基因突变(例如引起包括至少一个氨基酸缺失(与野生型芳香酶蛋白质相比)的芳香酶蛋白质表达的芳香酶基因突变、引起具有一个或多个点突变(与野生型芳香酶蛋白质相比)的芳香酶蛋白质表达的芳香酶基因突变、引起具有至少一个插入氨基酸(与野生型芳香酶蛋白质相比)的芳香酶蛋白质表达的芳香酶基因突变、引起细胞中的芳香酶蛋白质含量增加的基因复制，或引起细胞中的芳香酶蛋白质含量增加的调节序列(例如启动子和/或强化子)突变)、产生在芳香酶蛋白质中具有至少一个氨基酸缺失(与野生型芳香酶蛋白质相比)的芳香酶蛋白质的芳香酶mRNA的替代剪接形式，或由异常细胞信号传导和/或自分泌/旁分泌信号传导失调引起的哺乳动物细胞中的野生型芳香酶的表达增加(例如含量增加)(例如与对照的非癌细胞相比)。作为另一实例，芳香酶基因、芳香酶蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调可以是芳香酶基因的突变，该芳香酶基因编码具有组成性活性或相比于由不包括该突变的芳香酶基因所编码的蛋白质具有增加的活性的芳香酶蛋白质。
芳香酶抑制剂的非限制性实例包括阿纳托唑(Arimidex)(阿那曲唑(anastrozole))、阿诺新(Aromasin)(依西美坦(exemestane))、富马乐(Femara)(来曲唑(letrozole))、泰斯纳克(Teslac)(睾内酯(testolactone))及福美司坦(formestane)。芳香酶抑制剂的其他实例为本领域内已知的。
措辞“RAF基因、RAF蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调”是指基因突变(例如引起包括RAF激酶结构域及融合伴侣的融合蛋白质表达的染色体易位、引起包括至少一个氨基酸缺失(与野生型RAF蛋白质相比)的RAF蛋白质表达的RAF基因突变、引起具有一个或多个点突变(与野生型RAF蛋白质相比)的RAF蛋白质表达的RAF基因突变、引起具有至少一个插入氨基酸(与野生型RAF蛋白质相比)的RAF蛋白质表达的RAF基因突变、引起细胞中的RAF蛋白质含量增加的基因复制，或引起细胞中的RAF蛋白质含量增加的调节序列(例如启动子和/或强化子)突变)、产生在RAF蛋白质中具有至少一个氨基酸缺失(与野生型RAF蛋白质相比)的RAF蛋白质的RAF mRNA的替代剪接形式，或由异常细胞信号传导和/或自分泌/旁分泌信号传导失调引起的哺乳动物细胞中的野生型RAF蛋白质的表达增加(例如含量增加)(例如与对照的非癌细胞相比)。作为另一实例，RAF基因、RAF蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调可以是编码RAF蛋白质的RAF基因的突变，该RAF蛋白质具有组成性活性或相比于由不包括该突变的RAF基因编码的蛋白质具有增加的活性。例如，RAF基因、RAF蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调可以是基因或染色体易位的结果，该基因或染色体易位引起融合蛋白质的表达，该融合蛋白质含有包括功能性激酶结构域的RAF蛋白质的第一部分和伴侣蛋白质(即，不为RAF)的第二部分。在一些实例中，RAF基因、RAF蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调可以是一种RAF基因与另一种非RAF基因的基因易位的结果。
RAF抑制剂的非限制性实例包括索拉非尼、维罗非尼、达拉非尼、BMS-908662/XL281、GSK2118436、RAF265、RO5126766及RO4987655。RAF抑制剂的其他实例为本领域内已知的。
措辞“RAS基因、RAS蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调”是指基因突变(例如引起包括RAS激酶结构域及融合伴侣的融合蛋白质表达的染色体易位、引起包括至少一个氨基酸缺失(与野生型RAS蛋白质相比)的RAS蛋白质表达的RAS基因突变、引起具有一个或多个点突变(与野生型RAS蛋白质相比)的RAS蛋白质表达的RAS基因突变、引起具有至少一个插入氨基酸(与野生型RAS蛋白质相比)的RAS蛋白质表达的RAS基因突变、引起细胞中的RAS蛋白质含量增加的基因复制，或引起细胞中的RAS蛋白质含量增加的调节序列(例如启动子和/或强化子)突变)、产生在RAS蛋白质中具有至少一个氨基酸缺失(与野生型RAS蛋白质相比)的RAS蛋白质的RAS mRNA的替代剪接形式，或由异常细胞信号传导和/或自分泌/旁分泌信号传导失调引起的哺乳动物细胞中的野生型RAS蛋白质的表达增加(例如含量增加)(例如与对照的非癌细胞相比)。作为另一实例，RAS基因、RAS蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调可以是编码RAS蛋白质的RAS基因的突变，该RAS蛋白质具有组成性活性或相比于由不包括该突变的RAS基因编码的蛋白质具有增加的活性。例如，RAS基因、RAS蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调可以是基因或染色体易位的结果，该基因或染色体易位引起融合蛋白质的表达，该融合蛋白质含有包括功能性激酶结构域的RAS蛋白质的第一部分和伴侣蛋白质(即，不为RAS)的第二部分。在一些实例中，RAS基因、RAS蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调可以是一种RAS基因与另一种非RAS基因的基因易位的结果。
RAS抑制剂的非限制性实例包括Kobe0065及Kobe2602。RAS抑制剂的其他实例为本领域内已知的。
多重激酶抑制剂(MKI)的非限制性实例包括达沙替尼(dasatinib)及舒尼替尼(sunitinib)。
在一些实施方案中，本文中提供用于治疗患有癌症的个体的方法，其包括：(a)向个体施用一个或多个剂量的第一RET抑制剂或式I化合物或其可药用盐或溶剂合物持续一段时间；(b)在(a)之后，测定从个体获得的样品中的癌细胞是否具有基因、蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的至少一种失调，其中该基因或蛋白质选自以下：EGFR、MET、ALK、ROS1、KRAS、BRAF、RAS、PIK3CA及HER2；和(c)1)以单一疗法或与另一种抗癌剂组合的形式施用第二RET抑制剂，2)再施用额外剂量的第一RET抑制剂或式I化合物或其可药用盐或溶剂合物与靶向基因或蛋白质的抑制剂(例如EGFR、MET、ALK、ROS1、KRAS、BRAF、RAS、PIK3CA及HER2的抑制剂)的组合，或3)若个体具有含基因、蛋白质或其表达或活性或水平的至少一种失调的癌细胞，则停止施用步骤a)的RET抑制剂且向个体施用靶向基因或蛋白质的抑制剂(例如EGFR、MET、ALK、ROS1、KRAS、BRAF、RAS、PIK3CA及HER2的抑制剂)，其中该基因或蛋白质选自以下：EGFR、MET、ALK、ROS1、KRAS、BRAF、RAS、PIK3CA及HER2；或(d)若个体具有不含RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则向个体再施用额外剂量的步骤(a)的第一RET抑制剂。在一些实施方案中，基因、蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的一种或多种失调使得癌细胞或肿瘤对用第一RET抑制剂或式I化合物或其可药用盐或溶剂合物进行治疗的抗性增加，其中该基因或蛋白质选自以下：EGFR、MET、ALK、ROS1、KRAS、BRAF、RAS、PIK3CA及HER2。在一些实施方案中，肿瘤为NSCLC肿瘤且基因、蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的一种或多种失调选自EGFR或MET中的靶向突变、涉及ALK或ROS1的靶向重排，或KRAS中的活化突变。在一些实施方案中，肿瘤为甲状腺(非MTC)肿瘤且基因、蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的一种或多种失调选自BRAF中的靶向突变或RAS中的活化突变。在一些实施方案中，肿瘤为MTC肿瘤且基因、蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的一种或多种失调选自ALK中的靶向突变或RAS中的活化突变。在一些实施方案中，肿瘤为胰脏肿瘤且基因、蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的一种或多种失调为KRAS中的活化突变。在一些实施方案中，肿瘤为结肠直肠肿瘤且基因、蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的一种或多种失调选自BRAF或PIK3CA中的靶向突变或RAS中的活化突变。在一些实施方案中，肿瘤为乳房肿瘤且基因、蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的一种或多种失调选自PIK3CA中的靶向突变或HER2中的变化。
还提供选择用于患有癌症的个体治疗的方法，其包括：(a)向个体施用一个或多个剂量的第一RET抑制剂持续一段时间；(b)在(a)之后，测定从个体获得的样品中的癌细胞是否具有至少一种RET抑制剂抗性突变；和(c)若个体具有含一种或多种RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则选择以单一疗法或与另一种抗癌剂组合形式的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物用于个体；或(d)若个体具有不含RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则选择其他剂量的步骤(a)的第一RET抑制剂用于个体。在一些实施方案中，当选择其他剂量的步骤(a)的第一RET抑制剂用于个体时，该方法可进一步包括选择另一种抗癌剂的剂量用于个体。在一些实施方案中，一种或多种RET抑制剂抗性突变使得癌细胞或肿瘤对用第一RET抑制剂进行治疗的抗性增加。在一些实施方案中，一种或多种RET抑制剂抗性突变包括表3及4中所列举的一种或多种RET抑制剂抗性突变。例如，一种或多种RET抑制剂抗性突变可包括氨基酸位置804处的取代，例如V804M、V804L或V804E，或氨基酸位置810处的取代，例如G810S、G810R、G810C、G810A、G810V及G810D。在一些实施方案中，其他抗癌剂为本领域内已知的任何抗癌剂。例如，其他抗癌剂可以是另一种RET抑制剂(例如第二RET抑制剂)。在一些实施方案中，其他抗癌剂可以是免疫疗法。在步骤(c)的一些实施例中，另一种RET抑制剂可以是在步骤(a)中所施用的第一RET抑制剂。
还提供选择用于患有癌症的个体治疗的方法，其包括：(a)向个体施用一个或多个剂量的第一RET抑制剂持续一段时间；(b)在(a)之后，测定从个体获得的样品中的癌细胞是否具有至少一种RET抑制剂抗性突变；和(c)若个体具有含一种或多种RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则选择以单一疗法或与另一种抗癌剂组合形式的第二RET抑制剂；或(d)若个体具有不含RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则选择其他剂量的步骤(a)的第一RET抑制剂用于个体。在一些实施方案中，当选择其他剂量的步骤(a)的第一RET抑制剂用于个体时，该方法可进一步包括选择另一种抗癌剂的剂量用于个体。在一些实施方案中，一种或多种RET抑制剂抗性突变使得癌细胞或肿瘤对用第一RET抑制剂进行治疗的抗性增加。在一些实施方案中，一种或多种RET抑制剂抗性突变包括表3及4中所列举的一种或多种RET抑制剂抗性突变。例如，一种或多种RET抑制剂抗性突变可包括氨基酸位置804处的取代，例如V804M、V804L或V804E，或氨基酸位置810处的取代，例如G810S、G810R、G810C、G810A、G810V及G810D。在一些实施方案中，其他抗癌剂为本领域内已知的任何抗癌剂。例如，其他抗癌剂为另一种RET抑制剂(例如式I化合物或其可药用盐或溶剂合物)。在一些实施方案中，其他抗癌剂为免疫疗法。在一些实施方案中，另一种RET抑制剂可以是在步骤(a)中施用的第一RET抑制剂。
还提供选择用于患有癌症的个体治疗的方法，其包括：(a)测定从患有癌症且先前已施用一个或多个剂量的第一RET抑制剂的个体获得的样品中的癌细胞是否具有一种或多种RET抑制剂抗性突变；(b)若个体具有含至少一种RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则选择以单一疗法或与另一种抗癌剂组合形式的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物用于个体；或(c)若个体具有不含RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则选择其他剂量的先前已施用于该个体的第一RET抑制剂。在一些实施方案中，当选择其他剂量的先前已施用于该个体的第一RET抑制剂用于个体时，该方法可进一步包括选择另一种抗癌剂(例如式I化合物或其可药用盐或溶剂合物或免疫疗法)的剂量用于个体。在一些实施方案中，一种或多种RET抑制剂抗性突变使得癌细胞或肿瘤对用第一RET抑制剂进行治疗的抗性增加。在一些实施方案中，一种或多种RET抑制剂抗性突变包括表3及4中所列举的一种或多种RET抑制剂抗性突变。例如，一种或多种RET抑制剂抗性突变可包括氨基酸位置804处的取代，例如V804M、V804L或V804E，或氨基酸位置810处的取代，例如G810S、G810R、G810C、G810A、G810V及G810D。在一些实施方案中，其他抗癌剂为本领域内已知的任何抗癌剂。例如，其他抗癌剂可以是另一种RET抑制剂(例如第二RET抑制剂)。在一些实施方案中，其他抗癌剂可以是免疫疗法。在步骤(c)的一些实施例中，另一种RET抑制剂可以是在步骤(a)中所施用的第一RET抑制剂。
还提供选择用于患有癌症的个体治疗的方法，其包括：(a)测定从患有癌症且先前已施用一个或多个剂量的第一RET抑制剂的个体获得的样品中的癌细胞是否具有一种或多种RET抑制剂抗性突变；(b)若个体含有具有至少一种RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则选择以单一疗法或与另一种抗癌剂组合形式的第二RET抑制剂用于个体；或(c)若个体具有不含RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则选择其他剂量的先前已施用于该个体的第一RET抑制剂。在一些实施方案中，当选择其他剂量的先前已施用个体的第一RET抑制剂用于个体时，该方法可进一步包括选择另一种抗癌剂(例如式I化合物或其可药用盐或溶剂合物，或免疫疗法)的剂量用于个体。在一些实施方案中，一种或多种RET抑制剂抗性突变使得癌细胞或肿瘤对用第一RET抑制剂进行治疗的抗性增加。在一些实施方案中，一种或多种RET抑制剂抗性突变包括表3及4中所列举的一种或多种RET抑制剂抗性突变。例如，一种或多种RET抑制剂抗性突变可包括氨基酸位置804处的取代，例如V804M、V804L或V804E，或氨基酸位置810处的取代，例如G810S、G810R、G810C、G810A、G810V及G810D。在一些实施方案中，其他抗癌剂为本领域内已知的任何抗癌剂。例如，其他抗癌剂可以是另一种RET抑制剂(例如式I化合物或其可药用盐或溶剂合物)。在一些实施方案中，其他抗癌剂可以是免疫疗法。在一些实施方案中，另一种RET抑制剂可以是在步骤(a)中施用的第一RET抑制剂。
还提供测定个体出现对第一RET抑制剂具有一些抗性的癌症的风险的方法，其包括：测定从个体获得的样品中的细胞是否具有一种或多种RET抑制剂抗性突变；和鉴别具有含一种或多种RET抑制剂抗性突变的细胞的个体具有增加的出现对第一RET抑制剂具有一些抗性的癌症的可能性。还提供测定个体出现对第一RET抑制剂具有一些抗性的癌症的风险的方法，其包括：鉴别具有含一种或多种RET抑制剂抗性突变的细胞的个体具有增加的出现对第一RET抑制剂具有一些抗性的癌症的可能性。还提供测定对第一RET抑制剂具有一些抗性的癌症存在的方法，其包括：测定从个体获得的样品中的癌细胞是否具有一种或多种RET抑制剂抗性突变；和测定具有含一种或多种RET抑制剂抗性突变的癌细胞的个体患有对第一RET抑制剂具有一些抗性的癌症。还提供测定个体中存在对第一RET抑制剂具有一些抗性的癌症的方法，其包括：测定具有含一种或多种RET抑制剂抗性突变的癌细胞的个体患有对第一RET抑制剂具有一些抗性的癌症。在一些实施方案中，一种或多种RET抑制剂抗性突变赋予癌细胞或肿瘤增加的对用第一RET抑制剂进行的治疗的抗性。在一些实施方案中，一种或多种RET抑制剂抗性突变包括表3及4中所列举的一种或多种RET抑制剂抗性突变。例如，一种或多种RET抑制剂抗性突变可包括氨基酸位置804处的取代，例如V804M、V804L或V804E，或氨基酸位置810处的取代，例如G810S、G810R、G810C、G810A、G810V及G810D。
在本文中所描述的方法中的任一项的一些实施方案中，使得癌细胞或肿瘤对用第一RET抑制剂进行治疗的抗性增加的RET抑制剂抗性突变可以是表3或4中所列举的RET抑制剂抗性突变中的任一项(例如氨基酸位置804处的取代，例如V804M、V804L或V804E，或氨基酸位置810处的取代，例如G810S、G810R、G810C、G810A、G810V及G810D)。
在一些实施方案中，肿瘤中存在一种或多种RET抑制剂抗性突变使得肿瘤对用式I化合物或其可药用盐或溶剂合物进行治疗的抗性更大。下文描述在RET抑制剂抗药性突变引起肿瘤对用式I化合物或其可药用盐或溶剂合物进行的治疗抗性更大时适用的方法。例如，本文中提供用于治疗患有癌症的个体的方法，其包括：鉴别个体具有含一种或多种RET抑制剂抗性突变的癌细胞；和以单一疗法形式向经鉴别的个体施用不包括式I化合物或其可药用盐或溶剂合物的治疗(例如第二RET激酶抑制剂)。还提供用于治疗鉴别为具有含一种或多种RET抑制剂抗性突变的癌细胞的个体的方法，其包括以单一疗法形式向个体施用不包括式I化合物或其可药用盐或溶剂合物的治疗(例如第二RET激酶抑制剂)。在一些实施方案中，一种或多种RET抑制剂抗性突变使得癌细胞或肿瘤对式I化合物或其可药用盐或溶剂合物治疗的抗性增加。
还提供选择用于患有癌症的个体治疗的方法，其包括：鉴别个体具有含一种或多种RET抑制剂抗性突变的癌细胞；和选择不包括以单一疗法形式的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物的治疗(例如第二RET激酶抑制剂)用于经鉴别的个体。还提供选择用于患有癌症的个体的治疗的方法，其包括：选择不包括以单一疗法形式的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物的治疗(例如第二RET激酶抑制剂)用于鉴别为具有含一种或多种RET抑制剂抗性突变的癌细胞的个体。还提供选择患有癌症的个体进行不包括以单一疗法形式的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物的治疗(例如第二RET激酶抑制剂)的方法，其包括：鉴别个体具有含一种或多种RET抑制剂抗性突变的癌细胞；和选择经鉴别的个体进行不包括以单一疗法形式的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物的治疗(例如第二RET激酶抑制剂)。还提供选择患有癌症的个体进行不包括以单一疗法形式的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物的治疗(例如第二RET激酶抑制剂)的方法，其包括：选择鉴别为具有含一种或多种RET抑制剂抗性突变的癌细胞的个体进行不包括以单一疗法形式的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物的治疗。在一些实施方案中，一种或多种RET抑制剂抗性突变使得癌细胞或肿瘤对式I化合物或其可药用盐或溶剂合物治疗的抗性增加。
还提供测定患有癌症的个体对用以单一疗法形式的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物进行治疗具有阳性反应的可能性的方法，其包括：测定从个体获得的样品中的癌细胞是否具有一种或多种RET抑制剂抗性突变；和测定具有含一种或多种RET抑制剂抗性突变的癌细胞的个体对用以单一疗法形式的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物进行的治疗具有阳性反应的可能性减小。还提供测定患有癌症的个体对用以单一疗法形式的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物进行的治疗具有阳性反应的可能性的方法，其包括：测定具有含一种或多种RET抑制剂抗性突变的癌细胞的个体对用以单一疗法形式的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物进行的治疗的阳性反应的可能性减小。还提供预测用以单一疗法形式的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物进行的治疗在患有癌症的个体中的功效的方法，其包括：测定从个体获得的样品中的癌细胞是否具有一种或多种RET抑制剂抗性突变；和测定用以单一疗法形式的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物进行的治疗对具有从个体获得的样品中的含有一种或多种RET抑制剂抗性突变的癌细胞的个体不太可能有效。还提供预测用以单一疗法形式的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物进行的治疗在患有癌症的个体中的功效的方法，其包括：测定用以单一疗法形式的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物进行的治疗对具有从个体获得的样品中的含有一种或多种RET抑制剂抗性突变的癌细胞的个体不太可能有效。在一些实施方案中，一种或多种RET抑制剂抗性突变使得癌细胞或肿瘤对式I化合物或其可药用盐或溶剂合物治疗的抗性增加。
还提供用于治疗患有癌症个体的方法，其包括：(a)施用一个或多个剂量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物持续一段时间；(b)在(a)之后，测定从个体获得的样品中的癌细胞是否具有一种或多种RET抑制剂抗性突变；和(c)向具有含一种或多种RET抑制剂抗性突变的癌细胞的个体施用以单一疗法或与另一种抗癌剂组合的形式的第二RET抑制剂或第二式I化合物或其可药用盐或溶剂合物；或(d)向具有不含RET抑制剂抗性突变的癌细胞的个体再施用额外剂量的步骤(a)的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，在向个体再施用额外剂量的步骤(a)的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物时，还可向个体施用另一种抗癌剂或第二式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，一种或多种RET抑制剂抗性突变使得癌细胞或肿瘤对式I化合物或其可药用盐或溶剂合物治疗的抗性增加。在一些实施方案中，其他抗癌剂为本领域内已知的任何抗癌剂。例如，其他抗癌剂可以是另一种RET抑制剂(例如第二RET抑制剂)。在一些实施方案中，其他抗癌剂可以是免疫疗法。在一些实施方案中，另一种RET抑制剂可以是在步骤(a)中施用的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。
还提供用于治疗患有癌症个体的方法，其包括：(a)测定从患有癌症且先前已施用一个或多个剂量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物的个体获得的样品中的癌细胞是否具有一种或多种RET抑制剂抗性突变；(b)以单一疗法或与另一种抗癌剂组合的形式向具有含一种或多种RET抑制剂抗性突变的癌细胞的个体施用第二RET抑制剂或第二式I化合物或其可药用盐或溶剂合物；或(c)向具有不含RET抑制剂抗性突变的癌细胞的个体再施用额外剂量的先前已施用的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，在向个体再施用额外剂量的步骤(a)的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物时，还可向个体施用另一种抗癌剂。在一些实施方案中，一种或多种RET抑制剂抗性突变使得癌细胞或肿瘤对式I化合物或其可药用盐或溶剂合物治疗的抗性增加。在一些实施方案中，其他抗癌剂为本领域内已知的任何抗癌剂。例如，其他抗癌剂可以是另一种RET抑制剂(例如第二RET抑制剂)。在一些实施方案中，其他抗癌剂可以是免疫疗法。在一些实施方案中，另一种RET抑制剂可以是在步骤(a)中施用的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。
还提供用于治疗患有癌症个体的方法，其包括：(a)测定从患有癌症且先前已施用一个或多个剂量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物的个体获得的样品中的癌细胞是否具有一种或多种RET抑制剂抗性突变；(b)以单一疗法或与另一种抗癌剂组合的形式向具有含一种或多种RET抑制剂抗性突变的癌细胞的个体施用第二RET抑制剂；或(c)向具有不含RET抑制剂抗性突变的个体再施用额外剂量的先前已施用的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，在向个体再施用额外剂量的步骤(a)的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物时，还可向个体施用另一种抗癌剂。在一些实施方案中，一种或多种RET抑制剂抗性突变使得癌细胞或肿瘤对式I化合物或其可药用盐或溶剂合物治疗的抗性增加。在一些实施方案中，其他抗癌剂为本领域内已知的任何抗癌剂。例如，其他抗癌剂可以是另一种RET抑制剂(例如第二RET抑制剂)。在一些实施方案中，其他抗癌剂可以是免疫疗法。在一些实施方案中，另一种RET抑制剂可以是在步骤(a)中施用的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。
还提供选择用于患有癌症的个体治疗的方法，其包括：(a)向个体施用一个或多个剂量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物持续一段时间；(b)在(a)之后，测定从个体获得的样品中的癌细胞是否具有一种或多种RET抑制剂抗性突变；和(c)若个体具有含RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则选择以单一疗法或与另一种抗癌剂组合的形式的第二RET抑制剂或第二式I化合物或其可药用盐或溶剂合物用于个体；或(d)若个体具有不含RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则选择其他剂量的步骤(a)的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物用于个体。在一些实施方案中，在选择其他剂量的步骤(a)的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物用于个体时，该方法还可包括进一步选择另一种抗癌剂。在一些实施方案中，一种或多种RET抑制剂抗性突变使得癌细胞或肿瘤对式I化合物或其可药用盐或溶剂合物治疗的抗性增加。在一些实施方案中，其他抗癌剂为本领域内已知的任何抗癌剂。例如，其他抗癌剂可以是另一种RET抑制剂(例如第二RET抑制剂)。在一些实施方案中，其他抗癌剂可以是免疫疗法。在一些实施方案中，另一种RET抑制剂可以是在步骤(a)中施用的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。
还提供选择用于患有癌症的个体治疗的方法，其包括：(a)测定从患有癌症且先前已施用一个或多个剂量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物的个体获得的样品中的癌细胞是否具有一种或多种RET抑制剂抗性突变；(b)若个体具有含RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则选择以单一疗法或与另一种抗癌剂组合的形式的第二RET抑制剂或第二式I化合物或其可药用盐或溶剂合物用于个体；或(c)若个体具有不含RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则选择其他剂量的先前已施用个体的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，在选择其他剂量的步骤(a)的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物用于个体时，该方法还可包括进一步选择另一种抗癌剂。在一些实施方案中，一种或多种RET抑制剂抗性突变使得癌细胞或肿瘤对式I化合物或其可药用盐或溶剂合物治疗的抗性增加。在一些实施方案中，其他抗癌剂为本领域内已知的任何抗癌剂。例如，其他抗癌剂可以是另一种RET抑制剂(例如第二RET抑制剂)。在一些实施方案中，其他抗癌剂可以是免疫疗法。在一些实施方案中，另一种RET抑制剂可以是在步骤(a)中施用的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。
还提供用于测定个体出现对式I化合物或其可药用盐或溶剂合物具有一些抗性的癌症的风险的方法，其包括：测定从个体获得的样品中的细胞是否具有一种或多种RET抑制剂抗性突变；和若个体具有含一种或多种RET抑制剂抗性突变的细胞，则鉴别个体具有出现对式I化合物或其可药用盐或溶剂合物具有一些抗性的癌症的增加的可能性。还提供用于测定个体出现对式I化合物或其可药用盐或溶剂合物具有一些抗性的癌症的风险的方法，其包括：鉴别具有含一种或多种RET抑制剂抗性突变的细胞的个体具有出现对式I化合物或其可药用盐或溶剂合物具有一些抗性的癌症的增加的可能性。还提供用于测定存在对式I化合物或其可药用盐或溶剂合物具有一些抗性的癌症的方法，其包括：测定从个体获得的样品中的癌细胞是否具有一种或多种RET抑制剂抗性突变；和测定具有含一种或多种RET抑制剂抗性突变的癌细胞的个体患有对式I化合物或其可药用盐或溶剂合物具有一些抗性的癌症。还提供用于测定个体中存在对式I化合物或其可药用盐或溶剂合物具有一些抗性的癌症的方法，其包括：测定具有含一种或多种RET抑制剂抗性突变的癌细胞的个体患有对式I化合物或其可药用盐或溶剂合物具有一些抗性的癌症。在一些实施方案中，一种或多种RET抑制剂抗性突变使得癌细胞或肿瘤对式I化合物或其可药用盐或溶剂合物治疗的抗性增加。
在本文所描述方法中的任一项的一些实施方案中，使得癌细胞或肿瘤对式I化合物或其可药用盐或溶剂合物治疗的抗性增加的RET抑制剂抗性突变可以是表3或4中所列举的RET抑制剂抗性突变中的任一项。
测定癌细胞或肿瘤对RET抑制剂(例如本文中所描述或本领域内已知的RET抑制剂中的任一项)的抗性水平的方法可使用本领域内已知的方法确定。例如，癌细胞对RET抑制剂的抗性水平可通过测定RET抑制剂(例如本文中所描述或本领域内已知的RET抑制剂中的任一项)的IC50、根据癌细胞存活率来评估。在其他实例中，癌细胞对RET抑制剂的抗性水平可通过在RET抑制剂(例如本文中所描述的RET抑制剂中的任一项)存在下测定癌细胞的生长率来评估。在其他实例中，肿瘤对RET抑制剂的抗性水平可通过在RET抑制剂(例如本文中所描述的RET抑制剂中的任一项)治疗期间随时间推移而测定个体中的一个或多个肿瘤的质量或尺寸来评估。在其他实例中，癌细胞或肿瘤对RET抑制剂的抗性水平可通过测定包括一种或多种RET抑制剂抗性突变的RET激酶(即，个体的癌细胞或肿瘤中所表达的相同RET激酶)的活性来间接地评估。具有一种或多种RET抑制剂抗性突变的癌细胞或肿瘤对RET抑制剂的抗性水平是相对于不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞或肿瘤(例如不具有相同RET抑制剂抗性突变的癌细胞或肿瘤、不具有任何RET抑制剂抗性突变的癌细胞或肿瘤，或表达野生型RET蛋白质的癌细胞或肿瘤)的抗性水平而言。例如，具有一种或多种RET抑制剂抗性突变的癌细胞或肿瘤的所测定的抗性水平可比不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞或肿瘤(例如不具有相同RET抑制剂抗性突变的癌细胞或肿瘤、不具有任何RET抑制剂抗性突变的癌细胞或肿瘤，或表达野生型RET蛋白质的癌细胞或肿瘤)的抗性水平高约1％、高约2％、高约3％、高约4％、高约5％、高约6％、高约7％、高约8％、高约9％、高约10％、高约11％、高约12％、高约13％、高约14％、高约15％、高约20％、高约25％、高约30％、高约35％、高约40％、高约45％、高约50％、高约60％、高约70％、高约80％、高约90％、高约100％、高约110％、高约120％、高约130％、高约140％、高约150％、高约160％、高约170％、高约180％、高约190％、高约200％、高约210％、高约220％、高约230％、高约240％、高约250％、高约260％、高约270％、高约280％、高约290％或高约300％。
认为RET在皮肤及肠道的传入疼痛感受器的发育及存活方面起重要作用。RET激酶基因敲除小鼠缺乏肠神经元且具有其他神经系统异常，此表明在发育期间需要功能性RET激酶蛋白质产物(Taraviras,S.等人,Development,1999,126:2785-2797)。此外，在患有以结肠阻塞(因缺乏正常结肠削弱作用)为特征的赫希施普龙病(Hirschsprung’s disease)的患者的群体研究中，家族性及偶发性功能丧失RET突变的比例均较高(Butler Tjaden N.等人,Transl.Res.,2013,162:1-15)。肠易激综合征(IBS)为在发达国家中影响10-20％个体的常见疾病且特征为异常肠排便习惯、腹胀及内脏过敏(Camilleri,M.,N.Engl.J.Med.,2012,367:1626-1635)。虽然IBS的病源学是未知的，但认为其起因于脑与胃肠道之间的障碍、肠道微生物群落的紊乱或增强的炎症。所引起的胃肠变化影响正常的肠输送，导致腹泻或便秘。此外，在许多IBS患者中，周边神经系统的敏感引起内脏过敏或触摸痛(Keszthelyi,D.,Eur.J.Pain,2012,16:1444-1454)。参见例如美国公开文本第2015/0099762号。
因此，本文提供用于治疗诊断为患有(或鉴别为患有)肠易激综合征(IBS)(包括腹泻主导性、便秘主导性或交替排便模式、功能性腹胀、功能性便秘、功能性腹泻、非特异功能性肠病、功能性腹痛综合征、慢性特发性便秘、功能性食道病症、功能性胃与十二指肠病症、功能性肛门直肠疼痛及炎性肠病)的患者的方法，其包括向患者施用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。
本文还提供用于治疗鉴别或诊断为患有RET相关肠易激综合征(IBS)的患者(例如已使用管理机构批准(例如FDA批准)的用于鉴别患者或来自患者的活检样品中的RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调的试剂盒鉴别或诊断为患有RET相关肠易激综合征(IBS)的患者)的方法，其包括向患者施用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。
本文还提供用于治疗IBS相关疼痛的方法，其包括向患者施用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，式I化合物或其可药用盐或溶剂合物与另一种可用于治疗IBS的一种或多种症状的治疗剂组合施用。
还提供用于在有需要的患者中治疗肠易激综合征(IBS)的方法，该方法包括：(a)测定患者的肠易激综合征(IBS)是否为RET相关IBS(例如使用管理机构批准(例如FDA批准)的用于鉴别患者或来自患者的活检样品中的RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调的试剂盒，或通过进行本文中所描述的测定的非限制性实例中的任一项)；和(b)若测定IBS为RET相关IBS，则向患者施用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。
在一些实施方案中，本发明的化合物可用于与一种或多种通过相同或不同作用机制发挥作用的有效治疗肠易激综合征的其他治疗剂或疗法组合治疗肠易激综合征(IBS)。至少一种其他治疗剂可作为相同或分开的剂型的一部分，与式I化合物或其可药用盐或溶剂合物一起，经过相同或不同施用途径，且基于相同或不同施用时程，根据本领域技术人员已知的标准医药学实践施用。
用于治疗肠易激综合征(IBS)的其他治疗剂的非限制性实例包括益生菌、纤维增补剂(例如欧车前(psyllium)、甲基纤维素)、抗腹泻药物(例如洛哌丁胺(loperamide))、胆酸结合剂(例如考来烯胺(cholestyramine)、考来替泊(colestipol)、考来维仑(colesevelam))、抗胆碱激导性及镇痉药物(例如茛菪碱(hyoscyamine)、双环维林(dicyclomine))、抗忧郁药物(例如三环抗抑郁剂，例如丙咪嗪(imipramine)或去甲替林(notriptyline)或选择性血清素再吸收抑制剂(SSRI)，例如氟西汀(fluoxetine)或帕罗西汀(paroxetine))、抗生素(例如利福昔明(rifaximin))、阿洛司琼(alosetron)及鲁比前列酮(lubiprostone)。
因此，本文还提供用于治疗肠易激综合征(IBS)的方法，其包含向有需要的患者施用治疗IBS的药物组合，该药物组合包含(a)式I化合物或其可药用盐或溶剂合物；(b)另一种治疗剂；和(c)任选的至少一种可药用载体，其用于同时、分开或依次使用以治疗IBS，其中式I化合物或其可药用盐或溶剂合物以及其他治疗剂的量在治疗IBS中共同有效。在一些实施方案中，式I化合物或其可药用盐或溶剂合物以及其他治疗剂是以分开的剂量形式同时施用。在一些实施方案中，式I化合物或其可药用盐或溶剂合物以及其他治疗剂是以联合治疗有效量，以任何顺序依次以分开的剂量(例如每天或间歇剂量)形式施用。在一些实施方案中，式I化合物或其可药用盐或溶剂合物以及其他治疗剂是以组合剂量形式同时施用。
本文还提供(i)用于在有需要的患者中治疗肠易激综合征的药物组合，其包含(a)式I化合物或其可药用盐或溶剂合物，(b)至少一种其他治疗剂(例如本文中描述用于治疗肠易激综合征或本领域内已知的示例性其他治疗剂中的任一项)及(c)任选的至少一种可药用载体，其用于同时、分开或依次使用以治疗肠易激综合征，其中式I化合物或其可药用盐或溶剂合物以及其他治疗剂的量在治疗肠易激综合征中共同有效；(ii)药物组合物，其包含此类组合；(iii)此类组合的用途，其是用于制备治疗肠易激综合征的药物；和(iv)市售包装或产品，其包含此类组合作为同时、分开或依次使用的组合制剂；和在有需要的患者中治疗肠易激综合征的方法。在一些实施方案中，患者为人类。
如本文中所使用，术语”药物组合”是指通过混合或组合超过一种活性成分所产生的药物疗法且包括活性成分的固定及非固定组合。术语”固定组合”的含义是式I化合物或其可药用盐或溶剂合物及至少一种其他治疗剂(例如可有效治疗肠易激综合征的药物)均以单一组合物或剂量形式同时施用患者。术语”非固定组合”的含义是式I化合物或其可药用盐或溶剂合物及至少一种其他治疗剂(例如可有效治疗肠易激综合征的药物)配制为分开的组合物或剂量，使得其可在不同介入时间限制下同时、并行或依次施用有需要的患者，其中此类施用在患者体内提供有效量的两种或更多种化合物。在一些实施方案中，式I化合物或其可药用盐或溶剂合物以及其他治疗剂是配制为分开的单位剂型，其中分开的剂量形式可用于依次或同时施用。这些组合还可用于鸡尾酒疗法，例如施用三种或更多种活性成分。
在一些实施方案中，本文中提供的化合物可作为支持性护理药物用于经历癌症治疗的患者。例如，式I化合物或其可药用盐或溶剂合物可用于减少与癌症疗法治疗相关的一种或多种症状，例如腹泻或便秘并发症和/或腹痛。参见例如美国公开文本第2015/0099762号及Hoffman,J.M.等人,Gastroenterology(2012)142:844-854。因此，可将本文中提供的化合物或其可药用盐或组合物施用患者以解决与癌症治疗相关的一种或多种并发症(例如胃肠道并发症，例如腹泻、便秘或腹痛)。
在一些实施方案中，可向经历癌症治疗的患者(例如经历与癌症治疗相关的不良事件(例如免疫相关不良事件或胃肠道并发症，包括腹泻、便秘及腹痛)的患者)施用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。例如，本文中提供的化合物或其可药用盐可用于治疗与施用检查点抑制剂相关的结肠炎或IBS；参见例如Postow,M.A.等人,Journal ofClinical Oncology(2015)33:1974-1982。在一些此类实施方案中，本文中提供的化合物或其可药用盐或溶剂合物可经配制以表现出低生物可用性和/或以胃肠道中的递送为目标。参见例如美国专利第6,531,152号。
还提供一种抑制细胞中的RET激酶活性的方法，其包含将细胞与式I化合物接触。在一些实施方案中，接触为体外的。在一些实施方案中，接触为体内的。在一些实施方案中，接触为体内的，其中该方法包括向具有含RET激酶活性的细胞的个体施用有效量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，细胞为癌细胞。在一些实施方案中，癌细胞为如本文中所描述的任何癌症。在一些实施方案中，癌细胞为RET相关癌症细胞。在一些实施方案中，细胞为胃肠道细胞。
还提供一种抑制哺乳动物细胞的RET激酶活性的方法，其包含使该细胞与式I化合物接触。在一些实施方案中，接触为体外的。在一些实施方案中，接触为体内的。在一些实施方案中，接触为体内的，其中该方法包括向具有含RET激酶活性的细胞的哺乳动物施用有效量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物。在一些实施方案中，哺乳动物细胞为哺乳动物癌细胞。在一些实施方案中，哺乳动物癌细胞为如本文中所描述的任何癌症。在一些实施方案中，哺乳动物癌细胞为RET相关癌症细胞。在一些实施方案中，哺乳动物细胞为胃肠道细胞。
如本文中所使用，术语”接触”是指将所指示的部分汇集于体外系统或体内系统中。例如，使RET激酶与本文中提供的化合物”接触”包括将本文中提供的化合物施用具有RET激酶的个体或患者，例如人类，以及例如将本文中提供的化合物引入含有细胞的样品中或含有RET激酶的纯化制剂中。
本文还提供一种体外或体内抑制细胞增殖的方法，该方法包括将细胞与有效量的如本文所定义的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物或其药物组合物接触。
措辞“有效量”的含义是化合物在向需要此类治疗的患者施用时足以达成以下的量：(i)治疗RET激酶相关疾病或病症；(ii)缓解、改善或消除特定疾病、病状或病症的一种或多种症状；或(iii)延迟本文中所描述的特定疾病、病状或病症的一种或多种症状的发作。对应于此类量的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物的量将根据例如特定化合物、疾病状态及其严重度、需要治疗患者的一致性(例如体重)而变化，但通常仍可由本领域技术人员确定。
当用作药物产品时，式I化合物(包括其可药用盐或溶剂合物)可以药物组合物形式施用。这些组合物可以药学领域中熟知的方式制备，且根据需要局部或全身性治疗及所治疗的区域而定，可通过多种途径施用。施用可以是局部(包括经皮、表皮、经眼及粘膜，包括鼻内、经阴道及直肠递送)、肺(例如吸入或吹入粉末或气溶胶，包括通过雾化器；气管内或鼻内)、口服或胃肠外施用。口服施用可包括针对每日一次或每日两次(BID)施用配制的剂型。胃肠外施用包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌肉内或注射或输注；或颅内，例如鞘内或心室内施用。胃肠外施用可以单次快速给药形式，或可例如通过连续灌注泵进行。用于局部施用的药物组合物及制剂可包括经皮贴片、软膏、洗剂、乳膏、凝胶、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体及粉末。常规药物载体、水性、粉末或油性基质、增稠剂等可以是必需的或合乎需要的。
本文还提供药物组合物，其含有作为活性成分的式I化合物或其可药用盐或溶剂合物与一种或多种可药用载体(赋形剂)的组合。例如，使用式I化合物或其可药用盐或溶剂合物制备的药物组合物。在一些实施方案中，组合物可用于局部施用。在制备本文中提供的组合物时，常规地将活性成分与赋形剂混合，通过赋形剂稀释或封闭于以例如胶囊、药囊、纸或其他容器形式的此类载体中。当赋形剂用作稀释剂时，其可以是固体、半固体或液体材料，其作为活性成分的媒剂、载体或介质。因此，组合物可以以如下形式：片剂、丸剂、粉剂、口含片、药囊、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆、气雾剂(呈固体形式或于液体介质中)、含有例如高达10重量％的活性化合物的软膏、软及硬明胶胶囊、无菌可注射溶液及无菌封装粉末。在一些实施方案中，组合物经配制以用于口服施用。在一些实施方案中，组合物为固体口服制剂。在一个实施方案中，组合物配制为片剂或胶囊。
本文中还提供药物组合物，其含有式I化合物或其可药用盐或溶剂合物及可药用载体。含有式I化合物或其可药用盐或溶剂合物作为活性成分的药物组合物可通过根据常规药物混合技术均匀地混合式I化合物或其可药用盐或溶剂合物与药物载体来制备。载体可根据所需施用途径(例如口服、胃肠外)而呈现广泛多种形式。在一些实施方案中，组合物为固体口服组合物。
适合的可药用载体是本领域内熟知的。一些此类可药用载体的描述可参见美国药学会(American Pharmaceutical Association)和英国药学会(Pharmaceutical Societyof Great Britain)所出版的The Handbook ofPharmaceutical Excipients中。
配制药物组合物的方法已描述于大量出版物中，例如Lieberman等人编辑的Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets,经修订及扩增的第二版,第1-3卷；Avis等人编辑的Pharmaceutical Dosage Forms:Parenteral Medications,第1-2卷；和Lieberman等人编辑的Pharmaceutical Dosage Forms:Disperse Systems,第1-2卷；Marcel Dekker,Inc出版。
在制备以口服剂型形式的组合物时，可使用常用药物介质中的任一项。因此，对于液体口服制剂(例如悬浮液、酏剂及溶液)而言，适合的载体及添加剂包括水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于固体口服制剂(例如粉剂、胶囊及片剂)而言，适合的载体及添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。适合的粘合剂包括但不限于淀粉、明胶、天然糖(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然及合成树胶(例如阿拉伯胶、黄蓍胶)或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。固体口服制剂还可用例如糖的物质包衣或可包覆肠溶包衣以调节主要吸收位点。对于胃肠外施用而言，载体通常由无菌水组成，且可添加其他成分以提高溶解度或防腐性。可注射悬浮液或溶液还可利用水性载体以及适合的添加剂制备。本文中的药物组合物每个剂量单元(例如片剂、胶囊、粉剂、注射剂、茶匙等)将含有一定量的活性成分，其为递送如本文中所描述的有效剂量所必需的。
包含式I化合物或其可药用盐或溶剂合物的组合物可配制成单位剂型，各剂型含有约5至约1,000mg(1g)，更通常约100mg至约500mg活性成分。术语”单位剂型”是指用作用于人类个体及其他患者的单位剂量的物理离散单元，各单元含有经计算以与适合的药物赋形剂结合产生所需治疗作用的预定量的活性物质(即，式I化合物或其可药用盐或溶剂合物)。
在一些实施方案中，本文提供的组合物含有约5mg至约50mg活性成分。本领域一般技术人员应当了解，其具体表现为化合物或组合物含有约5mg至约10mg、约10mg至约15mg、约15mg至约20mg、约20mg至约25mg、约25mg至约30mg、约30mg至约35mg、约35mg至约40mg、约40mg至约45mg，或约45mg至约50mg活性成分。
在一些实施方案中，本文中提供的组合物含有约50mg至约500mg活性成分。本领域一般技术人员应当了解，其具体表现为化合物或组合物含有约50mg至约100mg、约100mg至约150mg、约150mg至约200mg、约200mg至约250mg、约250mg至约300mg、约350mg至约400mg，或约450mg至约500mg活性成分。在一些实施方案中，本文中提供的组合物含有约10mg、约20mg、约80mg或约160mg活性成分。
在一些实施方案中，本文中提供的组合物含有约500mg至约1,000mg活性成分。本领域一般技术人员应当了解，其具体表现为化合物或组合物含有约500mg至约550mg、约550mg至约600mg、约600mg至约650mg、约650mg至约700mg、约700mg至约750mg、约750mg至约800mg、约800mg至约850mg、约850mg至约900mg、约900mg至约950mg，或约950mg至约1,000mg活性成分。
式I化合物或其可药用盐或溶剂合物的日剂量可在每个成人每天1.0至10,000mg或更高的广泛范围或其中任何范围内变化。对于口服施用而言，组合物优选以片剂形式提供，此类片剂含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、160、200、250及500毫克活性成分，以便根据所治疗患者的症状来调节剂量。有效量的药物通常以每天约0.1mg/kg体重至约1000mg/kg体重或其中任何范围内的剂量水平供应。优选地，该范围为每天每公斤体重约0.5至约500mg，或其中任何范围。更优选地，每天每公斤体重约1.0至约250mg，或其中任何范围。更优选地，每天每公斤体重约0.1至约100mg，或其中任何范围。在一个实例中，该范围可以是每天每公斤体重约0.1至约50.0mg，或其中任何量或范围。在另一实例中，该范围可以是每天每公斤体重约0.1至约15.0mg，或其中任何范围。在另一实例中，该范围可以是每天每公斤体重约0.5至约7.5mg，或其中任何量至范围。含有式I化合物或其可药用盐或溶剂合物的药物组合物可以每天1至4次的方案或以单次日剂量形式施用。
活性化合物可在宽的剂量范围内有效，且通常以药物有效量施用。待施用的最佳剂量可由本领域技术人员容易地确定。因此应当了解，化合物的实际施用量通常由医师确定，且根据相关情形改变，包括施用模式、所施用的实际化合物、制剂强度、所治疗的病症及疾病状况的进展。另外，与所治疗的特定患者相关的因素，包括患者反应、年龄、体重、膳食、施用时间及患者症状的严重程度，将引起需要调节剂量。
在一些实施方案中，本文所提供的化合物可以约1mg/kg至约100mg/kg范围内的量施用。在一些实施方案中，本文中提供的化合物可以约1mg/kg至约20mg/kg、约5mg/kg至约50mg/kg、约10mg/kg至约40mg/kg、约15mg/kg至约45mg/kg、约20mg/kg至约60mg/kg或约40mg/kg至约70mg/kg的量施用。例如，约5mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约55mg/kg、约60mg/kg、约65mg/kg、约70mg/kg、约75mg/kg、约80mg/kg、约85mg/kg、约90mg/kg、约95mg/kg或约100mg/kg。在一些实施方案中，此类施用可以是每日一次或每日两次(BID)施用。在一些实施方案中，本文所提供的化合物可以约10mg一天两次(BID)、20mg BID、约40mg BID、约60mgBID、约80mgBID、约120mg BID、约160mg BID及约240mg BID的量施用。在一些实施方案中，各剂量是在前一次剂量之后至少六个小时施用。在一些实施方案中，各剂量是在前一次剂量之后至少十二个小时施用。
在一些实施方案中，式I化合物或其可药用盐或溶剂合物在较低pH值下表现出pH值依赖性的溶解性。因此，还接受质子泵抑制剂(PPI)和/或抗酸剂的患者可能需要调节式I化合物或其可药用盐或溶剂合物的剂型(例如增加式I化合物或其可药用盐或溶剂合物的剂量)。在一些实施方案中，将式I化合物或其可药用盐或溶剂合物代谢的细胞色素P450的同功异型物(CUP)为CYP3A4。因此，还接受抑制或诱导CYP3A4的药物的患者可能需要调节式I化合物或其可药用盐或溶剂合物的剂型(例如在CYP3A4诱导剂的情况下，增加式I化合物或其可药用盐或溶剂合物的剂量，或在CYP3A4抑制剂的情况下，降低式I化合物或其可药用盐或溶剂合物的剂量)。
本领域技术人员应当认识到，使用适合的、已知的及公认的细胞和/或动物模型进行的体内与体外试验均预测测试化合物治疗或预防既定病症的能力。
本领域技术人员将进一步认识到，可根据临床及医学领域中熟知的方法完成人类临床试验，包括在健康患者和/或罹患既定病症的患者中进行的首次用于人类的剂量范围及功效试验。
本文中提供药盒，其可用于例如治疗RET相关疾病或病症，例如癌症或肠易激综合征(IBS)，此类药盒包括一个或多个含有药物组合物的容器，所述药物组合物包含治疗有效量的本文中提供的化合物。在需要时，此类试剂盒可进一步包括各种常规药盒组分中的一项或多项，例如具有一种或多种可药用载体的容器、其他容器等，这对于本领域技术人员而言显而易见。药盒中还可包括以插页或以标签形式的说明书，指示所施用组分的量、施用指南和/或用于混合组分的指南。
实施例
以下实施例说明本发明。
生物学实施例
实施例A
RET酶测定
使用CisBio的HTRF Kinease-TK测定技术测定化合物抑制一些不同RET激酶形式(野生型、V804M、M918T、G810R及G810S)的效能。以8μL体积，在由25mM HEPES(pH 7.4)、10mMMgCl2、0.01％Triton X-100和2％DMSO组成的缓冲液中，将激酶与250nM TK底物生物素(CisBio，目录号62TK0PEC的一部分)以及测试化合物一起在Km ATP下温育。化合物典型地在DMSO中以三倍连续稀释度制备且添加至测定液中，得到适当的最终浓度。在22℃下温育30分钟之后，通过添加8μL猝灭溶液猝灭反应，该猝灭溶液含有含31.25nMSa-XL665及1xTK-Ab-穴状化合物(均来自CisBio，目录号62TK0PEC的一部分)的HTRF检测缓冲液。在22℃下温育1小时之后，使用PerkinElmer EnVision多模式读板器，经过HTRF双波长检测来测定反应程度，且使用比例测量发射因子计算对照百分比(POC)。使用仅含DMSO的样品(不存在化合物)测定100POC，且使用预先猝灭的对照性反应物测定0POC。用4参数逻辑曲线对作为化合物浓度的函数的POC值拟合，且IC50值为最佳拟合曲线与50POC相交的点。所使用的酶批次及浓度如下表中所示，且这些测定中测试的化合物的IC50值提供于表5中。
酶类型 供应商 批号 酶浓度(nM) ATP浓度(μM)
野生型 Eurofins 3654890-B 0.75 10
V804M Millipore D8KN029U-C 0.5 10
M918T Carna 09CBS-1147D 1 4
G810R Array BioPharma公司 160713 5 15
G810S Array BioPharma公司 170322A 0.5 15
实施例B
RET细胞测定
在表达Kif5b-RET融合蛋白质的HEK-293细胞中测定抑制RET激酶的化合物的细胞效能。简言之，在测定前一天，将表达Kif5b-RET融合蛋白质的HEK-293细胞以50K个细胞/孔涂布于96孔经聚-D-赖氨酸涂布的板中。细胞在DMEM(达尔伯克改良伊格尔培养基(Dulbecco’s Modified Eagle Medium))中与测试化合物以最终DMSO浓度为0.5％一起温育1小时。化合物通常在DMSO中以三倍连续稀释度制备并添加至测定液中，得到适合的最终浓度。在1小时之后，移除培养基，细胞用3.8％甲醛固定20分钟，用PBS洗涤且用100％甲醇渗透10分钟。培养板接着用PBS-0.05％Tween20洗涤且用LI-COR阻断溶液(LI-COR目录号927-40000)阻断1小时。培养板用PBS-0.05％Tween20洗涤，接着与抗磷酸化-RET(Tyr1062)(Santa Cruz目录号sc-20252-R)抗体及抗GAPDH(Millipore目录号MAB374)抗体一起温育2小时。培养板用PBS-0.05％Tween20洗涤，且与抗兔680(分子探针目录号A21109)及抗小鼠800(LI-COR目录号926-32210)二抗一起温育1小时。所有抗体在含有0.05％Tween的LI-COR阻断液中稀释。培养板用PBS-0.05％Tween20洗涤，向各孔中添加100μL PBS，且在LI-CORAerius荧光板读取器上读取。磷酸化RET信号针对GAPDH信号进行标准化。使用无测试化合物测定100POC(对照百分比)且使用1μM对照抑制剂测定0POC。将POC值用4参数逻辑曲线拟合。IC50值为曲线与50POC相交的点。这些测定中所测试的化合物的IC50值提供于表5中。
实施例C
RET G810R和G810S突变细胞测定
在表达G810R或G810S突变型RET Kif5b-RET融合蛋白质的HEK-293细胞中测定抑制RET激酶的化合物的细胞效能。简言之，在测定前一天，将表达G810R或G810S突变型RETKif5b-RET融合蛋白质的HEK-293细胞以50K个细胞/孔涂布于96孔经聚-D-赖氨酸涂布的板中。细胞在DMEM(达尔伯克改良伊格尔培养基)中与测试化合物以最终DMSO浓度为0.5％一起温育1小时。化合物通常在DMSO中以三倍连续稀释度制备且添加至测定液中，得到适合的最终浓度。在1小时之后，移除培养基，细胞用3.8％甲醛固定20分钟，用PBS洗涤且用100％甲醇渗透10分钟。培养板接着用PBS-0.05％Tween20洗涤且用LI-COR阻断溶液(LI-COR目录号927-40000)阻断1小时。培养板用PBS-0.05％Tween20洗涤，接着与抗磷酸化-RET(Tyr1062)(Santa Cruz目录号sc-20252-R)抗体及抗GAPDH(Millipore目录号MAB374)抗体一起温育2小时。培养板用PBS-0.05％Tween20洗涤，且与抗兔680(分子探针目录号A21109)及抗小鼠800(LI-COR目录号926-32210)二抗一起温育1小时。所有抗体在含有0.05％Tween的LI-COR阻断液中稀释。培养板用PBS-0.05％Tween20洗涤，向各孔中添加100μL PBS，且在LI-COR Aerius荧光板读取器上读取。磷酸化RET信号针对GAPDH信号进行标准化。使用无测试化合物测定100POC(对照百分比)且使用1μM对照抑制剂测定0POC。将POC值用4参数逻辑曲线拟合。IC50值为曲线与50POC相交的点。这些测定中所测试的化合物的IC50值提供于表5中。
表5.实施例A-C的测定中所测试的化合物的IC50。ND＝未测定
Figure BDA0002589189670002451
Figure BDA0002589189670002461
Figure BDA0002589189670002471
合成实施例
制备合成中间体
中间体P1
Figure BDA0002589189670002472
4-氯-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醛
方法A：
步骤1：制备4-氯-1-异丙基-3-乙烯基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶。在压力容器中，用2M K3PO4(水溶液)(3.5mL，7.0mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.53mL，2.968mmol)处理4-氯-3-碘-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(753.5mg，2.343mmol)于二噁烷(12mL)中的溶液，随后用Ar(气体)鼓泡2分钟。经脱气的混合物用Pd(PPh3)4(270.8mg，0.2343mmol)处理且所得混合物再用Ar(气体)鼓泡10分钟。接着，密封反应容器。在90℃下搅拌反应混合物6小时且接着在环境温度下搅拌过夜。所得混合物用EtOAc稀释且用水(3×)洗涤。有机萃取物经无水Na2SO4(固体)干燥，过滤且在真空中浓缩。通过硅胶色谱(0-60％EtOAc/己烷)纯化粗残余物，得到标题化合物(562.2mg，96％)。MS(apci)m/z＝222.2(M+H)。
步骤2：制备4-氯-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醛。先后用NMO(6.86g，57mmol)及4重量％OsO4(水溶液)(18mL，2.8mmol)处理冷(0℃)的4-氯-1-异丙基-3-乙烯基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(6.3g，28.42mmol)于THF(140mL)及水(47mL)中的溶液。在环境温度下搅拌所得混合物2.5小时，原位产生中间体1,2-二醇，即1-(4-氯-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)乙烷-1,2-二醇。混合物用NaIO4(固体)(12.2g，57mmol)处理且在环境温度下搅拌1.5小时。经过
Figure BDA0002589189670002481
过滤所得悬浮液。将滤液分配于DCM(150mL)与饱和Na2SO4(水溶液)(150mL)之间，且用DCM(2×150mL)反萃取水相。合并的有机萃取物经无水Na2SO4(固体)干燥，过滤且在真空中浓缩。通过硅胶色谱(5-75％EtOAc/己烷)纯化粗残余物，得到标题化合物(4.4g，69％)。MS(apci)m/z＝224.1(M+H)。
方法B：
步骤1：制备1-(2,4-二氯吡啶-3-基)-2,2-二甲氧基乙-1-酮。用2.5M n-BuLi的己烷溶液(4.785mL，11.96mmol)逐滴处理冷(-78℃)的2,4-二氯-3-碘吡啶(2.73g，9.968mmol)于THF(49.84mL)中的溶液。在-78℃下搅拌20分钟之后，用2,2-二甲氧基乙酸甲酯(1.708mL，13.95mmol)逐滴处理反应混合物。在-78℃下搅拌所得混合物1小时，接着用饱和NH4Cl(水溶液)(10mL)猝灭。使混合物升温至环境温度。接着，混合物用水(30mL)稀释且用EtOAc萃取。有机萃取物经无水Na2SO4(固体)干燥，过滤且在真空中浓缩。通过硅胶色谱(0-30％EtOAc/己烷)纯化粗残余物，得到标题化合物(1.9g，76％)。
步骤2：制备4-氯-3-(二甲氧基甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶。在环境温度下搅拌1-(2,4-二氯吡啶-3-基)-2,2-二甲氧基乙-1-酮(1.23g，4.919mmol)及NH2NH2·H2O(714.9μL，14.76mmol)于EtOH(9.837mL)中的混合物80小时，随后在50℃下搅拌1小时。在冷却至环境温度之后，反应混合物用水(15mL)稀释且用DCM(2×20mL)萃取。合并的有机萃取物在真空中浓缩。通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/己烷)纯化所得残余物，得到标题化合物(550mg，49％)。MS(apci)m/z＝228.1(M+H)。
步骤3：制备4-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醛。在环境温度下搅拌4-氯-3-(二甲氧基甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(23mg，0.10mmol)于1M HCl(水溶液)(505μL，0.510mmol)中的溶液1小时。用NaHCO3(固体)(42mg，0.5mmol)猝灭所得悬浮液。用水稀释经猝灭的混合物且过滤。所收集的固体在真空中干燥，得到标题化合物(15mg，82％)。MS(apci)m/z＝182.0(M+H)。
步骤4：制备4-氯-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醛。先后用Cs2CO3(固体)(47mg，0.14mmol)及2-碘丙烷(14μL，0.14mmol)处理4-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醛(13mg，0.072mmol)于DMF(716μL)中的溶液。在环境温度下搅拌所得混合物16小时。接着，混合物用水稀释且用EtOAc萃取。合并的有机萃取物经无水Na2SO4(固体)干燥，过滤且浓缩。通过硅胶色谱(0-40％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到标题化合物(6mg，37％)。MS(apci)m/z＝224.1(M+H)。
中间体P2
Figure BDA0002589189670002491
1-(3-(4-氯-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)异噁唑-5-基)环丙-1-醇
步骤1：制备4-氯-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醛肟。用NH2OH(1.5mL，24mmol)及NaOAc(1.9g，59mmol)处理4-氯-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醛(中间体P1；4.4g，20mmol)于EtOH(80mL)中的溶液。在环境温度下搅拌所得混合物72小时。接着，在真空中浓缩混合物。使所得残余物悬浮于DCM中且经过
Figure BDA0002589189670002492
过滤悬浮液。在真空中浓缩滤液，得到具有足以用于后续步骤的纯度的标题化合物(4.69g，100％)。MS(apci)m/z＝239.1(M+H)。
步骤2：制备1-(3-(4-氯-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)异噁唑-5-基) 环丙-1-醇。在50℃下搅拌4-氯-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醛肟(150mg，0.628mmol)、NCS(109mg，0.817mmol)、KHCO3(固体)(126mg，1.26mmol)及1-乙炔基环丙-1-醇(103mg，1.26mmol)于DMF(3.14毫升)中的混合物1小时。在冷却至环境温度之后，反应混合物用EtOAc(30mL)稀释且用水(30mL)洗涤。有机萃取物经无水Na2SO4(固体)干燥，过滤且在真空中浓缩。通过硅胶色谱(0-50％EtOAc/己烷)纯化粗残余物，得到标题化合物(145mg，72％)。MS(apci)m/z＝319.1(M+H)。
中间体P3
Figure BDA0002589189670002501
3-(4-氯-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-5-环丙基异噁唑
在50℃下搅拌4-氯-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醛肟(中间体P2，步骤1；140mg，0.59mmol)、NCS(95mg，0.7mmol)、KHCO3(固体)(176mg，1.76mmol)及环丙基乙炔(150μL，1.76mmol)于DMF(6mL)中的混合物1小时15分钟。接着，再引入NCS(45mg，0.35mmol)及环丙基乙炔(149μL，1.76mmol)。在50℃下再搅拌反应混合物40分钟。在冷却至环境温度之后，反应混合物用水(5mL)稀释且用DCM(3×5mL)洗涤。合并的有机萃取物在真空中浓缩。通过硅胶色谱(5-65％EtOAc/己烷)纯化粗残余物，得到标题化合物(128mg，72％)。MS(apci)m/z＝303.1(M+H)。
中间体P4
Figure BDA0002589189670002502
3-碘-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺
步骤1：制备N-(2,4-二甲氧基苄基)-3-碘-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4- 胺。在90℃下搅拌4-氯-3-碘-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(290mg，0.902mmol)及(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(406.5μL，2.706mmol)于DMSO(4.509mL)中的混合物过夜。在冷却至环境温度之后，反应混合物用EtOAc稀释且先后用水(3×)及盐水萃取。有机萃取物经无水Na2SO4(固体)干燥，过滤且在真空中浓缩。通过硅胶色谱(10-90％EtOAc/己烷)纯化粗残余物，得到标题化合物(340mg，83％)。MS(apci)m/z＝453.1(M+H)。
步骤2：制备3-碘-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺。用Et3SiH(180μL，1.13mmol)处理N-(2,4-二甲氧基苄基)-3-碘-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(340mg，0.752mmol)于TFA(3.76mL)中的溶液。在环境温度下搅拌4小时之后，反应混合物用DCM稀释且先后用饱和Na2CO3(水溶液)及盐水萃取。有机萃取物经无水Na2SO4(固体)干燥，过滤且在真空中浓缩。通过硅胶色谱(1-10％MeOH/DCM)纯化粗残余物，得到标题化合物(212mg，93％)。MS(apci)m/z＝303.0(M+H)。
中间体P5
Figure BDA0002589189670002511
5-环丙基-3-(4-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)异噁唑-4-甲酸乙酯
步骤1：制备3-(4-氯-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-5-环丙基异噁唑- 4-甲酸乙酯。用NCS(0.588g，4.40mmol)、KHCO3(0.94g，9.4mmol)及3-环丙基丙炔酸乙酯(中间体R2，0.945g，6.84mmol)处理4-氯-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醛肟(中间体P2，步骤1；0.88g，3.13mmol)于DMF(31mL)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物2小时，接着在50℃下搅拌45分钟。将其分配于水与EtOAc之间。用EtOAc萃取水性物质且合并的有机层经MgSO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶色谱(0-80％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到标题产物(0.54g，46％)。MS(apci)m/z＝375.1(M+H)。
步骤2：制备5-环丙基-3-(4-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-1-异丙基-1H-吡唑并 [4,3-c]吡啶-3-基)异噁唑-4-甲酸乙酯。3-(4-氯-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-5-环丙基异噁唑-4-甲酸乙酯(25.1mg，0.067mmol)及(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(44.8mg，0.27mmol)于1,4-二噁烷(670μL)中的溶液用氩气鼓泡，接着引入二环己基(2’,4’,6’-三异丙基-[1,1’-联苯]-2-基)膦(XPhos)(12.8mg，0.027mmol)及Pd2(dba)3(6.1mg，0.0067mmol)。在80℃下搅拌过夜之后，再添加(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(22.4mg，0.14mmol)及XPhos(12.8mg，0.027mmol)且恢复在80℃下加热过夜。在冷却至室温之后，将反应混合物分配于DCM与H2O之间。浓缩有机层且通过硅胶色谱(0-60％EtOAc/己烷)纯化，得到呈浅黄色油状的标题产物(27.9mg，82％)。MS(apci)m/z＝506.2(M+H)。
中间体P6
Figure BDA0002589189670002521
(5-环丙基-3-(4-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲醇
在氩气氛围下，在-78℃下，向5-环丙基-3-(4-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)异噁唑-4-甲酸乙酯(中间体P5，20mg，0.04mmol)于DCM(79μL)中的溶液中逐滴添加DIBAL-H(25％，甲苯)(58.5μL，0.0870mmol)。在搅拌30分钟之后，反应物用饱和NH4Cl(水溶液)猝灭且用EtOAc萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤且浓缩，得到标题产物(18mg，93％)。MS(apci)m/z＝464.2(M+H)。
中间体P7
Figure BDA0002589189670002522
5-环丙基-3-(4-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)异噁唑-4-甲酸
在85℃下搅拌5-环丙基-3-(4-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)异噁唑-4-甲酸乙酯(中间体P5，70mg，0.14mmol)于NaOH(2N水溶液，692μL，1.4mmol)中的溶液过夜。在冷却至室温之后，用4:1DCM:IPA萃取反应混合物。在相分离之后，浓缩有机层，得到标题产物(45mg，68％)。MS(apci)m/z＝478.2(M+H)。
中间体P8
Figure BDA0002589189670002531
7-氯-3-(5-环丙基-4-碘异噁唑-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺
向3-(5-环丙基-4-碘异噁唑-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(实施例5，190mg，0.46mmol)于MeCN(5mL)中的溶液中添加NCS(310mg，2.3mmol)及TFA(0.36mL，4.64mmol)。在室温下搅拌4小时之后，反应混合物用饱和NaHCO3(水溶液)(5mL)稀释且用DCM(3×5mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机萃取物，过滤且浓缩。通过硅胶色谱(0-10％MeOH/DCM)处理粗物质，得到标题产物(150mg，73％)。MS(apci)m/z＝444.0(M+H)。
中间体P9
Figure BDA0002589189670002532
3-(5-环丙基-4-碘异噁唑-3-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺
步骤1：制备(5-环丙基异噁唑-3-基)(2,4-二氯吡啶-3-基)甲酮。向用火干燥的烧瓶中装填2,4-二氯-3-碘吡啶(1.4g，5.11mmol)及THF(12mL)。使混合物冷却至-78℃，接着逐滴添加n-BuLi(2.5M，THF)(2.45mL，6.13mmol)。在此温度下搅拌1小时之后，逐滴添加5-环丙基异噁唑-3-甲酸甲酯(1.2g，7.16mmol)于THF(3mL)中的溶液，并恢复再搅拌45分钟。接着，反应物用饱和NH4Cl(水溶液)猝灭且用DCM(3×5mL)萃取。合并的有机萃取物用水(5mL)洗涤且浓缩。通过硅胶色谱(0-30％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到标题产物(1.37g，71％)。MS(apci)m/z＝283.0(M+H)。
步骤2：制备3-(4-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-5-环丙基异噁唑。在室温下搅拌(5-环丙基异噁唑-3-基)(2,4-二氯吡啶-3-基)甲酮(1.3g，4.6mmol)于肼(1M，THF)(37mL，37mmol)中的混合物2.5小时。将反应物用水(15mL)稀释且用DCM(3×15mL)萃取。浓缩合并的有机萃取物且通过硅胶色谱(0-10％MeOH/DCM)纯化，得到标题产物(0.28g，30％)。MS(apci)m/z＝261.0(M+H)。
步骤3：制备3-(4-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-5-环丙基-4-碘异噁唑。向3-(4-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-5-环丙基异噁唑(260mg，1mmol)及NIS(340mg，1.5mmol)于MeCN(6mL)中的混合物中添加TFA(0.38mL，5mmol)。在室温下搅拌4小时之后，反应物用饱和NaHCO3(水溶液)(5mL)稀释且用DCM(3×5mL)萃取。浓缩合并的有机萃取物，得到标题产物(380mg，99％)。MS(apci)m/z＝386.9(M+H)。
步骤4：制备3-(5-环丙基-4-碘异噁唑-3-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-1H-吡唑并 [4,3-c]吡啶-4-胺。向3-(4-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-5-环丙基-4-碘异噁唑(396mg，1mmol)于DMSO(3.5mL)中的溶液中添加(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(0.4mL，2.6mmol)且加热至90℃过夜。在冷却至室温之后，反应物用水(20mL)稀释，接着用DCM(3×20mL)萃取。浓缩合并的有机萃取物且通过硅胶色谱(0-10％MeOH/DCM)纯化，得到标题产物(200mg，38％)。MS(apci)m/z＝518.1(M+H)。
中间体R1
Figure BDA0002589189670002541
1-乙炔基环丁-1-醇
在0℃下，向溴化乙炔基镁溶液(0.5M THF，7.8mL，3.90mmol)中逐滴添加环丁酮(0.22mL，3.00mmol)。使反应物经15分钟升温至室温，接着用NH4Cl(饱和)(10mL)猝灭且用Et2O(5mL)萃取。干燥(Na2SO4)有机层，过滤且浓缩，得到呈浅黄色油状的标题产物，其不经进一步纯化即用于下一步骤中，假设为定量产率。
中间体R2
Figure BDA0002589189670002551
3-环丙基丙炔酸乙酯
将乙炔基环丙烷(0.78g，11.8mmol)于THF(8mL)中的溶液用氩气鼓泡且冷却至-78℃，接着逐滴添加n-BuLi(2.5M THF；5.2mL，13.0mmol)。在-78℃下搅拌混合物30分钟且在-10℃下搅拌45分钟。再使反应物冷却至-78℃，接着逐滴添加氯甲酸乙酯(1.24mL，13.0mmol)。使其升温至室温且搅拌过夜，接着分配于EtOAc与饱和NH4Cl(水溶液)之间。在相分离之后，有机层用水洗涤，接着干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩，得到标题产物(1.6g，98％)。MS(apci)m/z＝139.1(M+H)。
制备合成实施例
实施例1
Figure BDA0002589189670002552
1-(3-(4-氨基-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)异噁唑-5-基)环丙-1-醇
步骤1：制备1-(3-(4-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c] 吡啶-3-基)异噁唑-5-基)环丙-1-醇2,2,2-三氟乙酸盐。在100℃下搅拌1-(3-(4-氯-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)异噁唑-5-基)环丙-1-醇(中间体P2；45mg，0.14mmol)及(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(94mg，0.56mmol)于DMSO(706μL)中的混合物15小时。在冷却至环境温度之后，浓缩混合物且通过反相色谱(具有0.1％TFA的0-95％ACN/水)纯化，得到标题化合物(34mg，54％)。MS(apci)m/z＝450.1(M+H)。
步骤2：制备1-(3-(4-氨基-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)异噁唑-5- 基)环丙-1-醇。在环境温度下搅拌1-(3-(4-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)异噁唑-5-基)环丙-1-醇2,2,2-三氟乙酸盐(33mg，0.073mmol)于水(147μL)及TFA(734μL，0.073mmol)中的悬浮液30分钟。在真空中浓缩反应混合物以移除大部分TFA。通过反相色谱(具有0.1％TFA的0-95％ACN/水)纯化所得残余物，得到标题化合物的三氟乙酸盐。使三氟乙酸盐溶解于MeOH中且通过Pl-HCO3树脂以洗脱游离碱产物。在真空中浓缩有机洗脱剂，得到标题化合物(6mg，27％)。MS(apci)m/z＝300.2(M+H)。
实施例2
Figure BDA0002589189670002561
3-(5-环丙基异噁唑-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺
步骤1：制备3-(5-环丙基异噁唑-3-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-1-异丙基-1H-吡 唑并[4,3-c]吡啶-4-胺。用(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(50μL，0.32mmol)处理3-(4-氯-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-5-环丙基异噁唑(中间体P3；32mg，0.106mmol)于DMF(700μL)中的溶液。在90℃下搅拌反应混合物过夜。在冷却至环境温度之后，通过硅胶色谱(1-95％EtOAc/己烷)直接纯化反应混合物，得到标题化合物(29mg，63％)。MS(apci)m/z＝434.2(M+H)。
步骤2：制备3-(5-环丙基异噁唑-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺。用TFA(300μL)及Et3SiH(50μL，0.31mmol)处理3-(5-环丙基异噁唑-3-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(27mg，0.062mmol)于DCM(300μL)中的溶液。在环境温度下搅拌反应混合物1小时20分钟，随后在真空中浓缩混合物。残余物用饱和NaHCO3(水溶液)(5mL)稀释且用DCM(3×5mL)萃取。合并的有机萃取物在真空中浓缩。首先通过硅胶色谱(使用1-20％MeOH/DCM作为梯度洗脱剂)纯化残余物，接着通过反相色谱(具有0.1％TFA的5-85％ACN/水)纯化，得到呈三氟乙酸盐形式的标题化合物。三氟乙酸盐用饱和NaHCO3(水溶液)(5mL)处理且用DCM(3×5mL)萃取。合并的有机萃取物经无水Na2SO4(固体)干燥，过滤且在真空中浓缩，得到标题化合物(4.6mg，26％)。MS(apci)m/z＝284.1(M+H)。
实施例3
Figure BDA0002589189670002571
7-氯-3-(5-环丙基异噁唑-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺
用NCS(4.4mg，0.033mmol)处理冷(0℃)的3-(5-环丙基异噁唑-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(实施例2；9.3mg，0.033mmol)于ACN(500μL)中的溶液。在环境温度下搅拌反应混合物30分钟，随后在40℃下搅拌1小时40分钟。接着，使反应混合物冷却至0℃且再用NCS(2.2mg，0.016mmol)处理。在0℃下搅拌混合物5分钟，接着在环境温度下搅拌3.5小时，在此期间再引入NCS(4.4mg，0.033mmol)两次(在1小时之后及在2小时之后)。接着，在真空中浓缩反应混合物。首先通过制备型薄层色谱(10％MeOH/DCM)纯化残余物，随后通过反相色谱(具有0.1％TFA的5-95％ACN/水)纯化，得到呈三氟乙酸盐形式的标题化合物。合并含有三氟乙酸盐的洗脱组分，用饱和NaHCO3(水溶液)处理且用DCM萃取。合并有机萃取物且浓缩，得到标题化合物(2.6mg，25％)。MS(apci)m/z＝318.1(M+H)。
实施例4
Figure BDA0002589189670002572
3-(4-溴-5-环丙基异噁唑-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺
步骤1：制备4-溴-3-(4-氯-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-5-环丙基异 噁唑。用NBS(61mg，0.34mmol)处理冷(0℃)的3-(4-氯-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-5-环丙基异噁唑(中间体P3；94mg，0.31mmol)于ACN(3mL)中的溶液。在环境温度下搅拌反应混合物25分钟，随后在40℃下搅拌1.5小时。接着，用TFA(3滴)处理反应混合物，且在40℃下再搅拌混合物50分钟。在冷却至环境温度之后，反应混合物用饱和NaHCO3(水溶液)(5mL)稀释且用DCM(3×5mL)萃取。合并的有机萃取物在真空中浓缩，得到具有足以用于后续步骤的纯度的标题化合物(120mg，定量)。MS(apci)m/z＝381.0,383.0(M+H)。
步骤2：制备3-(4-溴-5-环丙基异噁唑-3-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-1-异丙基- 1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺。用(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(140μL，0.928mmol)处理4-溴-3-(4-氯-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-5-环丙基异噁唑(118mg，0.31mmol)于DMF(3mL)中的溶液且接着在90℃下搅拌过夜。在冷却至环境温度之后，反应混合物用水(5mL)稀释且用EtOAc(3×5mL)萃取。合并的有机萃取物在真空中浓缩。通过硅胶色谱(5-95％ACN/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(80mg，51％)。MS(apci)m/z＝512.1,514.1(M+H)。
步骤3：制备3-(4-溴-5-环丙基异噁唑-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶- 4-胺。用TFA(1.5mL，0.16mmol)及Et3SiH(250μL，1.56mmol)处理3-(4-溴-5-环丙基异噁唑-3-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(80mg，0.16mmol)于DCM(1.5mL)中的溶液。在环境温度下搅拌反应混合物30分钟，随后在真空中浓缩混合物。残余物用饱和NaHCO3(水溶液)(5mL)稀释且用DCM(3×5mL)萃取。合并的有机萃取物在真空中浓缩。通过硅胶色谱(1-10％MeOH/DCM)纯化残余物，得到标题化合物(15.6mg，28％)。MS(apci)m/z＝362.0(M+H)。
实施例5
Figure BDA0002589189670002581
3-(5-环丙基-4-碘异噁唑-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺
步骤1：制备3-(4-氯-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-5-环丙基-4-碘异噁唑。用TFA(142μL，1.86mmol)处理冷(0℃)的3-(4-氯-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-5-环丙基异噁唑(中间体P3；512mg，1.69mmol)及NIS(438mg，1.94mmol)于ACN(10mL)中的溶液。在环境温度下搅拌所得混合物30分钟。接着，使反应温度升高至40℃且再用TFA(142μL，1.86mmol)处理混合物。在40℃下搅拌2小时40分钟之后，再引入NIS(44mg，0.12mmol)。再继续在40℃下搅拌2.5小时，在此期间再用NIS(44mg，0.12mmol)以1小时间隔处理反应混合物两次。在冷却至环境温度之后，反应混合物用饱和Na2S2O3(水溶液)(10mL)稀释且用DCM(3×10mL)萃取。合并的有机萃取物用饱和NaHCO3(水溶液)(10mL)洗涤，经无水Na2SO4(固体)干燥，过滤且在真空中浓缩，得到标题化合物(700mg，97％)。MS(apci)m/z＝429.0(M+H)。
步骤2：制备3-(5-环丙基-4-碘异噁唑-3-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-1-异丙基- 1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺。用(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(738μL，4.90mmol)处理3-(4-氯-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-5-环丙基-4-碘异噁唑(700mg，1.63mmol)于DMF(15mL)中的溶液。在90℃下搅拌所得混合物过夜。在冷却至环境温度之后，反应混合物用EtOAc(10mL)稀释且用水(3×10mL)萃取。有机萃取物经无水Na2SO4(固体)干燥，过滤且在真空中浓缩，得到具有足以用于后续步骤的纯度的标题化合物(460mg，50％)。MS(apci)m/z＝560.1(M+H)。
步骤3：制备3-(5-环丙基-4-碘异噁唑-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶- 4-胺。用Et3SiH(1.31mL，8.22mmol)及TFA(3.29mL)处理3-(5-环丙基-4-碘异噁唑-3-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(460mg，0.822mmol)于DCM(3.29mL)中的溶液。在环境温度下搅拌反应混合物45分钟，随后在真空中浓缩混合物。残余物用饱和NaHCO3(水溶液)(10mL)稀释且用DCM(3×10mL)萃取。合并的有机萃取物在真空中浓缩。通过硅胶色谱(1-10％MeOH/DCM)纯化残余物，得到标题化合物(137mg，41％)。MS(apci)m/z＝410.0(M+H)。
实施例6
Figure BDA0002589189670002601
3-(5-环丙基-4-(吡啶-2-基)异噁唑-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺
方法A：在压力容器中，3-(4-溴-5-环丙基异噁唑-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(实施例4；9.3mg，0.026mmol)、PdCl2[P(cy)3]2(2.8mg，0.00385mmol)及CsF(8mg，0.05mmol)于甲苯(300μL)中的混合物用2-(三丁基锡烷基)吡啶(14μL，0.045mmol)处理，随后用Ar(气体)鼓泡，密封且在110℃下搅拌20小时。在冷却至环境温度之后，在真空中浓缩反应混合物。通过反相色谱(具有0.1％TFA的0-80％ACN/水)纯化粗残余物，得到标题化合物的三氟乙酸盐。合并所需洗脱组分且在真空中浓缩，得到标题化合物的三氟乙酸盐。三氟乙酸盐用饱和NaHCO3(水溶液)处理且用DCM萃取。合并的DCM萃取物经无水Na2SO4(固体)干燥，过滤且在真空中浓缩，得到标题化合物(0.9mg，10％)。MS(apci)m/z＝361.1(M+H)。
方法B：在压力容器中，3-(5-环丙基-4-碘异噁唑-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(实施例5；51mg，0.125mmol)及PdCl2(PPh3)2(9mg，0.012mmol)于甲苯(700μL)中的混合物用2-(三丁基锡烷基)吡啶(161μL，0.499mmol)处理，随后用Ar(气体)鼓泡，密封且在110℃下搅拌20小时。在冷却至环境温度之后，通过硅胶色谱(0-10％MeOH/DCM)直接纯化反应混合物，得到标题化合物(2.4mg，6％)。MS(apci)m/z＝361.2(M+H)。
实施例7
Figure BDA0002589189670002602
3-(5-环丙基-4-(3-氟吡啶-2-基)异噁唑-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺
在压力容器中，3-(5-环丙基-4-碘异噁唑-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(实施例5；43mg，0.11mmol)及PdCl2(PPh3)2(7mg，0.011mmol)于甲苯(700μL)中的混合物用3-氟-2-(三丁基锡烷基)吡啶(162mg，0.42mmol)处理，随后用Ar(气体)鼓泡，密封且在110℃下搅拌20小时。在冷却至环境温度之后，反应混合物用水(5mL)稀释且用DCM(3×5mL)萃取。合并的有机萃取物在真空中浓缩。通过反相色谱(5-85％ACN/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(2.4mg，6％)。MS(apci)m/z＝379.1(M+H)。
实施例8
Figure BDA0002589189670002611
7-氯-3-(5-环丙基-4-(吡啶-2-基)异噁唑-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺
用NCS(32mg，0.24mmol)处理3-(5-环丙基-4-(吡啶-2-基)异噁唑-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(实施例6；29mg，0.08mmol)于ACN(800μL)中的混合物。在环境温度下搅拌反应混合物1小时20分钟。接着，反应混合物用饱和Na2S2O3(水溶液)(5mL)稀释且用DCM(3×5mL)萃取。合并的有机萃取物在真空中浓缩。通过反相色谱(具有0.1％TFA的5-95％ACN/水)纯化粗残余物，得到呈三氟乙酸盐形式的标题化合物。合并含有三氟乙酸盐的洗脱组分，用饱和NaHCO3(水溶液)(5mL)处理且用DCM(3×5mL)萃取。合并的有机萃取物经无水Na2SO4(固体)干燥，过滤且在真空中浓缩，得到标题化合物(6.2mg，20％)。MS(apci)m/z＝395.1(M+H)。
实施例9
Figure BDA0002589189670002621
3-(5-环丙基异噁唑-3-基)-7-氟-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺
步骤1：制备(4-氯-2,5-二氟吡啶-3-基)(5-环丙基异噁唑-3-基)甲酮。用2.5Mn-BuLi的己烷溶液(718μL，1.79mmol)处理冷(-78℃)的4-氯-2,5-二氟吡啶(246mg，1.65mmol)于THF(15.0mL)中的溶液。在-78℃下搅拌2小时之后，用5-环丙基异噁唑-3-甲酸甲酯(250mg，1.50mmol)于THF(2mL)中的溶液处理反应混合物。在环境温度下搅拌所得混合物过夜，接着用饱和NH4Cl(水溶液)猝灭。接着，混合物用水稀释且用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4(固体)干燥，过滤且在真空中浓缩。通过硅胶色谱(10-90％EtOAc/己烷)纯化粗残余物，得到标题化合物(201mg，47％)。
步骤2：制备5-环丙基-3-(4,7-二氟-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)异噁唑。向(4-氯-2,5-二氟吡啶-3-基)(5-环丙基异噁唑-3-基)甲酮(201mg，0.706mmol)中添加1.0MNH2NH2的THF溶液(10mL，10.0mmol)且在环境温度下搅拌所得溶液1小时。接着，反应混合物用水稀释且用DCM萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4(固体)干燥，过滤且在真空中浓缩。通过硅胶色谱(10-90％EtOAc/己烷)纯化粗残余物，得到标题化合物(52mg，28％)。MS(apci)m/z＝263.0(M+H)。
步骤3：制备3-(5-环丙基异噁唑-3-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-1H-吡唑并 [4,3-c]吡啶-4-胺。在90℃下搅拌5-环丙基-3-(4,7-二氟-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)异噁唑(52mg，0.20mmol)及(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(89.38μL，0.5949mmol)于DMF(1.983mL)中的混合物过夜。在冷却至环境温度之后，反应混合物用水稀释且用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4(固体)干燥，过滤且在真空中浓缩。通过硅胶色谱(10-90％EtOAc/己烷)纯化粗残余物，得到标题化合物(81.1mg，100％)。MS(apci)m/z＝410.2(M+H)。
步骤4：制备3-(5-环丙基异噁唑-3-基)-7-氟-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶- 4-胺。在90℃下搅拌3-(5-环丙基异噁唑-3-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(81mg，0.198mmol)、2-溴丙烷(74.3μL，0.791mmol)及Cs2CO3(固体)(129mg，0.396mmol)于DMF(989μL)中的混合物过夜。在冷却至环境温度之后，反应混合物用饱和NaHCO3(水溶液)稀释且用DCM萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4(固体)干燥，过滤且在真空中浓缩，得到粗3-(5-环丙基异噁唑-3-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺，假设为定量产率。
将此粗物质溶解于TFA(2mL)中且接着用Et3SiH(47.4μL，0.297mmol)处理。在环境温度下搅拌1小时后，在真空中浓缩反应混合物。通过反相色谱(具有0.1％TFA的5-95％ACN/水)纯化残余物，得到3-(5-环丙基异噁唑-3-基)-7-氟-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺的三氟乙酸盐。三氟乙酸盐用DCM稀释且接着先后用饱和NaHCO3(水溶液)及盐水萃取。有机萃取物经无水Na2SO4(固体)干燥，过滤且在真空中浓缩，得到呈游离碱形式的标题化合物(3.2mg，5％)。MS(apci)m/z＝302.1(M+H)。
实施例10
Figure BDA0002589189670002631
3-(5-环丙基-4-碘异噁唑-3-基)-7-氟-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺
先后用TFA(22，0.285mmol)及NIS(70.6mg，0.314mmol)处理3-(5-环丙基异噁唑-3-基)-7-氟-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(实施例9；86mg，0.285mmol)于ACN(2.85mL)中的溶液。在40℃下搅拌所得混合物8小时。在冷却至环境温度之后，反应混合物用饱和Na2S2O3(水溶液)(10mL)稀释且用DCM萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，接着经无水Na2SO4(固体)干燥，过滤且在真空中浓缩。通过硅胶色谱(1-10％MeOH/DCM)纯化残余物，得到标题化合物(100mg，82％)。MS(apci)m/z＝428.0(M+H)。
实施例11
Figure BDA0002589189670002641
3-(5-环丙基-4-(吡啶-2-基)异噁唑-3-基)-7-氟-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺
在压力容器中，3-(5-环丙基-4-碘异噁唑-3-基)-7-氟-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(实施例10；40mg，0.094mmol)、2-(三丁基锡烷基)吡啶(45.47μL，0.1404)及PdCl2(PPh3)2(6.572mg，0.009363mmol)于甲苯(624.2μL)中的混合物用Ar(气体)鼓泡，随后密封且在90℃下搅拌过夜。在冷却至环境温度之后，通过硅胶色谱(0-10％MeOH/DCM)直接纯化反应混合物，得到标题化合物(5.7mg，16％)。MS(apci)m/z＝378.1(M+H)。
实施例12
Figure BDA0002589189670002642
3-(3-环丙基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺
在压力容器中，3-碘-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(中间体P4；30mg，0.099mmol)、3-环丙基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(94.8mg，0.298mmol)、2M Na2CO3(水溶液)(149μL，0.298mmol)及Pd(PPh3)4(11.5mg，0.00993mmol)于二噁烷(496μL)中的混合物用Ar(气体)鼓泡，随后密封且在90℃下搅拌过夜。在冷却至环境温度之后，通过硅胶色谱(1-10％MeOH/DCM)直接纯化反应混合物，得到标题化合物(18.4mg，51％)。MS(apci)m/z＝367.2(M+H)。
实施例13
Figure BDA0002589189670002651
7-氯-3-(3-环丙基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺
步骤1：制备7-氯-3-碘-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺。用NCS(19.4mg，0.145mmol)处理3-碘-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(中间体P4；41.8mg，0.138mmol)于ACN(1.38mL)中的溶液且接着在70℃下搅拌过夜。在冷却至环境温度之后，在真空中浓缩反应混合物。通过硅胶色谱(1-10％MeOH/DCM)纯化粗残余物，得到标题化合物(24mg，52％)。MS(apci)m/z＝337(M+H)。
步骤2：制备7-氯-3-(3-环丙基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-1-异丙 基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺。在压力容器中，7-氯-3-碘-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(24mg，0.071mmol)、3-环丙基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(68.1mg，0.214mmol)、2MNa2CO3(水溶液)(107μL，0.214mmol)及Pd(PPh3)4(8.24mg，0.00713mmol)于二噁烷(357μL)中的混合物用Ar(气体)鼓泡，接着密封且在90℃下搅拌过夜。在冷却至环境温度之后，通过硅胶色谱(1-10％MeOH/DCM)直接纯化反应混合物，得到标题化合物(18.8mg，66％)。MS(apci)m/z＝401.2(M+H)。
实施例14
Figure BDA0002589189670002652
7-溴-3-(3-环丙基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺
步骤1：制备7-溴-3-碘-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺。用NBS(45mg，0.25mmol)处理3-碘-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(中间体P4；70mg，0.23mmol)于ACN(2.3mL)中的溶液且接着在70℃下搅拌过夜。在冷却至环境温度之后，在真空中浓缩反应混合物。通过硅胶色谱(1-10％MeOH/DCM)纯化粗残余物，得到标题化合物(51mg，58％)。MS(apci)m/z＝380.9,382.9(M+H)。
步骤2：制备7-溴-3-(3-环丙基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-1-异丙 基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺。在压力容器中，7-溴-3-碘-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(51mg，0.13mmol)、3-环丙基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(85mg，0.27mmol)、2MNa2CO3(水溶液)(200μL，0.400mmol)及Pd(PPh3)4(15mg，0.013mmol)于二噁烷(670μL)中的混合物用Ar(气体)鼓泡，接着密封且在90℃下搅拌过夜。在冷却至环境温度之后，通过硅胶色谱(1-10％MeOH/DCM)直接纯化反应混合物，得到标题化合物(24mg，40％)。MS(apci)m/z＝445.1(M+1),447.1(M+2)。
实施例15
Figure BDA0002589189670002661
3-(3-环丙基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-1-异丙基-7-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺
在压力容器中，7-溴-3-(3-环丙基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(实施例14；20mg，0.045mmol)、Pd(t-Bu3P)2(2.3mg，0.0045mmol)及CH3ZnCl(2M THF，90μL，0.18mmol)于THF(0.5mL)中的混合物用Ar(气体)鼓泡，接着密封且在70℃下搅拌过夜。在冷却至环境温度之后，反应混合物用DCM稀释且先后用水及盐水洗涤。有机萃取物经无水Na2SO4(固体)干燥，过滤且在真空中浓缩。通过制备型薄层色谱(90:9:1DCM:MeOH:NH4OH)纯化粗残余物，得到标题化合物(7.7mg，45％)。MS(apci)m/z＝381.2(M+H)。
实施例16
Figure BDA0002589189670002671
4-氨基-3-(3-环丙基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲腈
在压力容器中，7-溴-3-(3-环丙基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(实施例14；37mg，0.0831mmol)、Zn(CN)2(10.7mg，0.0914mmol)及PdCl2(dppf)·CH2Cl2(6.78mg，0.00831mmol)于DMA(831μL)中的混合物用Ar(气体)鼓泡，接着密封且在90℃下搅拌过夜。在冷却至环境温度之后，反应混合物用EtOAc稀释且先后用水及盐水萃取。有机萃取物经无水Na2SO4(固体)干燥，过滤且在真空中浓缩。通过硅胶色谱(10-90％EtOAc/己烷)纯化粗残余物，得到标题化合物(10.4mg，32％)。MS(apci)m/z＝392.2(M+H)。
实施例17
Figure BDA0002589189670002672
2-(3-(4-氨基-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-5-环丙基异噁唑-4-基)环戊-2-烯-1-酮
在密封管中，在N2下，在80℃下加热3-(5-环丙基-4-碘异噁唑-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(实施例5，40mg，0.098mmol)、(5-氧代环戊-1-烯-1-基)硼酸(18mg，0.15mmol)、Pd(PPh3)4(11mg，0.0098mmol)及Na2CO3(2N水溶液，244μL，0.49mmol)于二甲氧基甲烷(977μL)中的混合物15小时，随后经历反相色谱(具有0.1％TFA的0-95％MeCN/水)。浓缩含有产物的合并的洗脱组分，溶解于MeOH中且通过PL-HCO3MP柱。接着浓缩滤液，得到呈白色固体的标题产物(5mg，14％)。MS(apci)m/z＝364.1(M+H)。
实施例18
Figure BDA0002589189670002681
3-(5-环丙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)异噁唑-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺
3-(5-环丙基-4-碘异噁唑-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(实施例5，21mg，0.05mmol)、Pd2(dba)3(2mg，0.003mmol)、XPhos(5mg，0.01mmol)和1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(32mg，0.15mmol)于二噁烷(0.4mL)中的混合物用Ar(气体)鼓泡，接着引入K3PO4(2M水溶液，0.08mL，0.15mmol)。将反应物密封于压力容器中且在90℃下搅拌过夜。在冷却至室温之后，用DCM(3×5mL)萃取反应混合物。合并的有机萃取物用水(5mL)洗涤且浓缩。首先通过硅胶色谱(0-10％MeOH/DCM)纯化粗物质，接着通过反相色谱(5-80％MeCN/水)纯化，得到标题产物(9.2mg，49％)。MS(apci)m/z＝364.2(M+H)。
实施例19
Figure BDA0002589189670002682
3-(5-环丙基-4-(3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)异噁唑-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺
用2-(3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷替换1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑，以与实施例18类似的方式制备标题产物。MS(apci)m/z＝366.2(M+H)。
实施例20
Figure BDA0002589189670002691
3-(5-环丙基-4-甲基异噁唑-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺
将3-(5-环丙基-4-碘异噁唑-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(实施例5，21mg，0.0520mmol)、Pd(PPh3)4(6mg，0.0052mmol)及MeZnCl(2M THF，0.10mL，0.21mmol)于二噁烷(0.35mL)中的混合物加热至90℃保持1小时，接着通过制备型HPLC(具有1％TFA的5-95％ACN/水)直接纯化。浓缩含有产物的合并的洗脱组分，溶解于DCM中且通过PL-HCO3MP柱。接着，浓缩滤液，得到标题产物(2.9mg，19％)。MS(apci)m/z＝298.2(M+H)。
用适合的炔基醇替换中间体P2的步骤2中的1-乙炔基环丙-1-醇，使用与1-(3-(4-氨基-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)异噁唑-5-基)环丙-1-醇(实施例1)的合成中所描述类似的方法制备表A中的化合物。
表A
Figure BDA0002589189670002692
Figure BDA0002589189670002701
用适合的2-(三丁基锡烷基)杂芳基试剂替换2-(三丁基锡烷基)吡啶，使用与3-(5-环丙基-4-(吡啶-2-基)异噁唑-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(实施例6，方法B)的合成中所描述类似的方法制备表B中的化合物。
表B
Figure BDA0002589189670002702
Figure BDA0002589189670002711
用适合的原始材料替换3-(5-环丙基-4-(吡啶-2-基)异噁唑-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺，使用与7-氯-3-(5-环丙基-4-(吡啶-2-基)异噁唑-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(实施例8)的合成中所描述类似的方法制备表C中的化合物。
表C
Figure BDA0002589189670002712
Figure BDA0002589189670002721
实施例38
Figure BDA0002589189670002722
2-(3-(4-氨基-7-氯-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)异噁唑-5-基)丙-2-醇向2-(3-(4-氨基-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)异噁唑-5-基)丙-2-醇(实施例21，4mg，0.013mmol)于乙腈(265μL)中的溶液中添加1-氯吡咯烷-2,5-二酮(8.9mg，0.066mmol)。在50℃下搅拌混合物3小时且在室温下搅拌15小时，接着通过反相色谱(0-95％ACN/水)直接纯化，得到呈白色固体的标题产物(1.8mg，40％)。MS(apci)m/z＝336.1(M+H)。
实施例39
Figure BDA0002589189670002731
3-(3-(4-氨基-7-氯-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)异噁唑-5-基)氧杂环丁-3-醇2,2,2-三氟乙酸盐
用3-(3-(4-氨基-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)异噁唑-5-基)氧杂环丁-3-醇(实施例23)替换2-(3-(4-氨基-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)异噁唑-5-基)丙-2-醇，且使用具有0.1％TFA的0-95％ACN/水作为色谱洗脱剂，以与如实施例38中所描述类似的方式制备标题产物(2.5mg，38％)。MS(apci)m/z＝350.2(M+H)。
实施例40
Figure BDA0002589189670002732
2-(3-(4-氨基-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-4-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基)丙-2-醇2,2,2-三氟乙酸盐
步骤1：制备2-(3-(4-氯-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)异噁唑-5-基) 丙-2-醇。在50℃下搅拌4-氯-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醛肟(中间体P2，步骤1；30mg，0.13mmol)、1-氯吡咯烷-2,5-二酮(22mg，0.16mmol)、2-甲基丁-3-炔-2-醇(32mg，0.38mmol)、碳酸氢钾(25mg，0.25mmol)及DMF(1.2mL)的混合物1小时，接着分配于水与EtOAc之间。在相分离后，用EtOAc萃取水性物质。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩。通过硅胶色谱(0-60％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到呈白色固体的标题产物(15mg，37％)。MS(apci)m/z＝321.1(M+H)。
步骤2：制备2-(3-(4-氯-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-4-碘异噁唑- 5-基)丙-2-醇。在50℃下加热2-(3-(4-氯-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)异噁唑-5-基)丙-2-醇(480mg，1.50mmol)及NIS(1.01g，4.49mmol)于TFA(4mL)中的混合物1小时，接着浓缩，使其溶解于EtOAc中且用Na2SO3(10％，水溶液)、Na2CO3(2M，水溶液)及水洗涤。接着干燥(Na2SO4)有机层，过滤且浓缩，得到呈浅棕色泡沫状固体形式的标题化合物(0.32g，48％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(apci)m/z＝447.0(M+H)。
步骤3：制备2-(3-(4-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c] 吡啶-3-基)-4-碘异噁唑-5-基)丙-2-醇。在70℃下搅拌2-(3-(4-氯-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-4-碘异噁唑-5-基)丙-2-醇(0.32g，0.72mmol)及(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(0.48g，2.9mmol)于DMSO(3.6mL)中的混合物15小时。在冷却至室温之后，反应物用EtOAc(30mL)稀释，用水(2×30mL)洗涤，接着干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩。通过硅胶色谱(0-80％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到呈浅黄色油状的标题化合物(0.31g，75％)。MS(apci)m/z＝578.1(M+H)。
步骤4：制备2-(3-(4-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c] 吡啶-3-基)-4-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基)丙-2-醇。在密封管中，在110℃下，在N2下搅拌2-(3-(4-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-4-碘异噁唑-5-基)丙-2-醇(58mg，0.10mmol)、PdCl2(PPh3)2(7.0mg，0.01mmol)及2-(三丁基锡烷基)吡啶(97.57μL，0.30mmol)于甲苯(1.0mL)中的混合物3小时。再添加PdCl2(PPh3)2(7.0mg，0.01mmol)，接着再恢复加热15小时。在冷却至室温之后，将反应物浓缩且通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(21mg，40％)。MS(apci)m/z＝529.3(M+H)。
步骤5：制备2-(3-(4-氨基-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-4-(吡啶-2- 基)异噁唑-5-基)丙-2-醇2,2,2-三氟乙酸盐。在室温下搅拌2-(3-(4-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-4-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基)丙-2-醇(20mg，0.038mmol)于TFA(0.76mL)及水(0.1mL)中的溶液15分钟，接着浓缩且通过反相色谱(具有0.1％TFA的0-95％MeCN/水)纯化，得到呈白色固体的标题产物(6mg，42％产率)。MS(apci)m/z＝379.2(M+H)。
实施例41
Figure BDA0002589189670002751
2-(3-(4-氨基-7-氯-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-4-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基)丙-2-醇2,2,2-三氟乙酸盐
向2-(3-(4-氨基-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-4-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基)丙-2-醇(13mg，0.034mmol)于乙腈(344μL)中的溶液中先后添加1-氯吡咯烷-2,5-二酮(14mg，0.10mmol)及TFA(26μL，0.34mmol)。在室温下搅拌混合物8小时，接着经历反相色谱(具有0.1％TFA的0-95％MeCN/水)，得到标题产物(1.5mg，11％)。MS(apci)m/z＝413.2(M+H)。
实施例42
Figure BDA0002589189670002752
1-异丙基-3-(5-甲基-4-(吡啶-2-基)异噁唑-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺
步骤1：制备3-(4-氯-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-4-碘-5-甲基异噁 唑。在50℃下搅拌4-氯-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醛肟(中间体P2，步骤1；180mg，0.754mmol)、NCS(121mg，0.905mmol)、1-碘丙-1-炔(417mg，2.51mmol)及KHCO3(201mg，2.01mmol)于DMF(3.8mL)中的混合物1小时，接着用EtOAc稀释且用水洗涤。干燥(Na2SO4)有机层，过滤且浓缩。通过反相色谱(具有0.1％TFA的0-95％MeCN/水)纯化粗物质，得到呈浅黄色油状的标题化合物(113mg，37％)。MS(apci)m/z＝403.0(M+H)。
步骤2：制备N-(2,4-二甲氧基苄基)-3-(4-碘-5-甲基异噁唑-3-基)-1-异丙基- 1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺。在70-80℃下搅拌3-(4-氯-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-4-碘-5-甲基异噁唑(110mg，0.273mmol)及(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(228mg，1.37mmol)于DMSO(2.7mL)中的混合物过夜。用水(15mL)稀释且用EtOAc萃取。干燥(Na2SO4)合并的萃取物，过滤且浓缩。通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到呈无色油状的标题产物(117mg，80％)。MS(apci)m/z＝534.0(M+H)。
步骤3：制备N-(2,4-二甲氧基苄基)-1-异丙基-3-(5-甲基-4-(吡啶-2-基)异噁 唑-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺。在密封管中，在110℃下，在N2下搅拌N-(2,4-二甲氧基苄基)-3-(4-碘-5-甲基异噁唑-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(35mg，0.066mmol)、PdCl2(PPh3)2(4.6mg，0.0066mmol)及2-(三丁基锡烷基)吡啶(85μL，0.26mmol)于甲苯(656μL)中的混合物15小时。在冷却至室温之后，浓缩反应物且通过反相色谱(0-95％MeCN/水)纯化，得到呈浅棕色油状的标题化合物(25mg，78％)。MS(apci)m/z＝485.3(M+H)。
步骤4：制备1-异丙基-3-(5-甲基-4-(吡啶-2-基)异噁唑-3-基)-1H-吡唑并[4,3- c]吡啶-4-胺。在室温下搅拌N-(2,4-二甲氧基苄基)-1-异丙基-3-(5-甲基-4-(吡啶-2-基)异噁唑-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(25mg，0.052mmol)于TFA(1.0mL)及水(0.1mL)中的溶液1小时，接着浓缩且通过反相色谱(0-95％MeCN/水)纯化，得到呈米色固体状的标题产物(9mg，52％)。MS(apci)m/z＝335.2(M+H)。
实施例43
Figure BDA0002589189670002761
7-氯-1-异丙基-3-(5-甲基-4-(吡啶-2-基)异噁唑-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺2,2,2-三氟乙酸盐
用1-异丙基-3-(5-甲基-4-(吡啶-2-基)异噁唑-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(实施例42)替换2-(3-(4-氨基-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-4-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基)丙-2-醇且在RT的升高温度(50℃，5小时)下进行反应，以与如实施例41中所描述类似的方式制备标题产物(4mg，15％)。MS(apci)m/z＝369.1(M+H)。
实施例44
Figure BDA0002589189670002771
3-(5-环丙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异噁唑-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺
用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑替换1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑，以与实施例18类似的方式制备标题产物(10mg，36％)。MS(apci)m/z＝364.2(M+H)。
实施例45
Figure BDA0002589189670002772
3-(3-(4-氨基-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-5-环丙基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮
步骤1：制备3-(4-(2-(苄基氧基)吡啶-3-基)-5-环丙基异噁唑-3-基)-1-异丙基- 1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺。将3-(5-环丙基-4-碘异噁唑-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(实施例5；0.050g，0.12mmol)、2-(苄基氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.057g，0.18mmol)、Na2CO3(0.13mL，2M水溶液，0.26mmol)及Pd(PPh3)4(0.014g，0.012mmol)于二噁烷(0.61mL)中的混合物加热至90℃过夜。通过硅胶色谱(1-10％MeOH/DCM)直接纯化反应混合物，得到标题化合物(35.4mg，62％)。MS(apci)m/z＝467.2(M+H)。
步骤2：制备3-(3-(4-氨基-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-5-环丙基异 噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮。在室温下，在H2气球下搅拌3-(4-(2-(苄基氧基)吡啶-3-基)-5-环丙基异噁唑-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(35.4mg，0.076mmol)及Pd/C(16mg，10％，0.015mmol)于MeOH(0.76mL)中的混合物过夜。过滤反应混合物，浓缩且通过制备型HPLC(具有0.1％TFA的5-95％ACN/水)纯化。将合并的含有产物的洗脱组分分配于DCM与饱和Na2CO3(水溶液)之间。在相分离之后，有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩，得到标题产物(11.3mg，40％)。MS(apci)m/z＝377.2(M+H)。
实施例46
Figure BDA0002589189670002781
(3-(4-氨基-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-5-环丙基异噁唑-4-基)甲醇
用TFA(0.15mL，1.9mmol)处理(5-环丙基-3-(4-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲醇(中间体P6，18mg，0.039mmol)于DCM(0.5mL)中的溶液且在室温下搅拌1小时，接着浓缩。残余物用DCM稀释，用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤且通过相分离器玻璃料。浓缩滤液，用制备型HPLC(具有0.1％TFA的25-75％ACN/H2O)纯化。将合并的含有产物的洗脱组分分配于饱和NaHCO3(水溶液)与DCM之间。分离有机层且浓缩，得到标题产物(1.7mg，14％)。MS(apci)m/z＝314.1(M+H)。
实施例47
Figure BDA0002589189670002782
3-(5-环丙基-4-(甲氧基甲基)异噁唑-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺2,2,2-三氟乙酸盐
步骤1：制备3-(5-环丙基-4-(甲氧基甲基)异噁唑-3-基)-N-(2,4-二甲氧基苄 基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺。在0℃下，向(5-环丙基-3-(4-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲醇(中间体P5，75mg，0.16mmol)于THF(1.6mL)中的溶液中添加NaH(60％，9.7mg，0.24mmol)。在搅拌5分钟之后，添加MeI(20μL，0.32mmol)且在室温下搅拌混合物过夜。在0℃下再引入NaH(60％，6.5mg，0.16mmol)及MeI(10μL，0.16mmol)，且反应在室温下搅拌1小时之后完成。反应物用水猝灭且用DCM萃取。浓缩合并的有机层，得到标题产物(53mg，69％)。MS(apci)m/z＝478.2(M+H)。
步骤2：制备3-(5-环丙基-4-(甲氧基甲基)异噁唑-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并 [4,3-c]吡啶-4-胺2,2,2-三氟乙酸盐。用TFA(257μL，3.3mmol)处理3-(5-环丙基-4-(甲氧基甲基)异噁唑-3-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(53mg，0.11mmol)于DCM(444μL)中的溶液且在室温下搅拌1小时，接着浓缩，得到标题产物(57mg，99％)。MS(apci)m/z＝328.2(M+H)。
实施例48
Figure BDA0002589189670002791
3-(4-氨基-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-5-环丙基-N-甲基异噁唑-4-甲酰胺
步骤1：制备5-环丙基-3-(4-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-1-异丙基-1H-吡唑并 [4,3-c]吡啶-3-基)-N-甲基异噁唑-4-甲酰胺。用DIEA(0.16mL，0.94mmol)及HATU(72mg，0.19mmol)处理5-环丙基-3-(4-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)异噁唑-4-甲酸(中间体P1，45mg，0.094mmol)及甲胺盐酸盐(10mg，0.15mmol)于DCM(1mL)中的溶液。在室温下搅拌1小时之后，通过硅胶色谱(0-20％MeOH/DCM)直接纯化反应物，得到呈白色固体的标题产物(48mg，83％)。MS(apci)m/z＝491.2(M+H)。
步骤2：制备3-(4-氨基-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-5-环丙基-N-甲 基异噁唑-4-甲酰胺。用TFA(60μL，0.78mmol)处理5-环丙基-3-(4-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-甲基异噁唑-4-甲酰胺(48mg，0.078mmol)于DCM(783μL)中的溶液且在室温下搅拌30分钟。接着浓缩且通过制备型HPLC(具有0.1％TFA的5-95％ACN/H2O)纯化。浓缩合并的含有产物的洗脱组分，接着经过P1-HCO3树脂柱使之成为游离碱，得到标题产物(1mg，3.0％)。MS(apci)m/z＝341.2(M+H)。
用适合的胺原料替换步骤1中的甲胺盐酸盐，使用与3-(4-氨基-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-5-环丙基-N-甲基异噁唑-4-甲酰胺(实施例48)的合成中所描述类似的方法制备表D中的化合物。
表D
Figure BDA0002589189670002801
实施例51
Figure BDA0002589189670002802
7-氯-3-(5-环丙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)异噁唑-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺2,2,2-三氟乙酸盐
在90℃下加热7-氯-3-(5-环丙基-4-碘异噁唑-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(中间体P8，0.020g，0.045mmol)、5-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.014g，0.068mmol)、Na2CO3(2N水溶液)(0.047mL，0.095mmol)及Pd(PPh3)4(0.0052g，0.0045mmol)于二噁烷(0.23mL)中的混合物过夜，接着浓缩且通过制备型HPLC(具有0.1％TFA的5-95％ACN/水)处理，得到标题产物(5.5mg，25％)。MS(apci)m/z＝398.1(M+H)。
用适合的硼酸酯起始材料替换5-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑，使用与7-氯-3-(5-环丙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)异噁唑-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺2,2,2-三氟乙酸盐(实施例51)的合成中所描述类似的方法制备表E中的化合物。
表E
Figure BDA0002589189670002811
实施例55
Figure BDA0002589189670002812
7-氯-3-(5-环丙基-4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)异噁唑-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺
将7-氯-3-(5-环丙基-4-碘异噁唑-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(中间体P8，35mg，0.075mmol)、Pd(PPh3)4(9mg，0.08mmol)、1-甲基-4-(三丁基锡烷基)-1H-咪唑(59mg，0.16mmol)于甲苯(0.5mL)中的混合物用氩气鼓泡且在密封的压力容器中，在90℃下加热过夜。在冷却至室温之后，浓缩反应物且通过反相色谱(具有0.1％TFA的5-85％MeCN/水)纯化。合并的含有产物的洗脱组分用饱和NaHCO3(5mL)稀释且用DCM(3×5mL)萃取。浓缩合并的有机萃取物，得到标题产物(4.4mg，14％)。MS(apci)m/z＝398.1(M+H)。
用适合的锡烷基起始材料替换1-甲基-4-(三丁基锡烷基)-1H-咪唑，使用与7-氯-3-(5-环丙基-4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)异噁唑-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(实施例55)的合成中所描述类似的方法制备表F中的化合物。
表F
Figure BDA0002589189670002821
实施例58
Figure BDA0002589189670002822
3-(5-环丙基-4-(1H-咪唑-4-基)异噁唑-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺
步骤1：制备3-(5-环丙基-4-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)异噁唑-3-基)-N-(2,4- 二甲氧基苄基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺。将3-(5-环丙基-4-碘异噁唑-3-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(实施例5，步骤2；26mg，0.046mmol)、Pd(PPh3)4(6mg，0.005mmol)及4-(三丁基锡烷基)-1-三苯甲基-1H-咪唑(84mg，0.14mmol)于甲苯(0.4mL)中的混合物用氩气鼓泡且在密封的压力容器中，在90℃下加热过夜。在冷却至室温之后，浓缩反应物且未经进一步纯化即直接用于下一步骤中。MS(apci)m/z＝742.3(M+H)。
步骤2：制备3-(5-环丙基-4-(1H-咪唑-4-基)异噁唑-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并 [4,3-c]吡啶-4-胺。向来自上一步骤的粗3-(5-环丙基-4-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)异噁唑-3-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(25mg，0.034mmol)于DCM(0.3mL)中的溶液中添加Et3SiH(0.05mL，0.34mmol)及TFA(0.1mL)。在室温下搅拌2小时之后，浓缩反应物且通过反相色谱(具有0.1％TFA的5-80％MeCN/水)纯化。合并的含有产物的流份用饱和NaHCO3(5mL)稀释且用DCM(3×5mL)萃取。浓缩合并的有机萃取物，得到标题产物(3.7mg，31％)。MS(apci)m/z＝350.1(M+H)。
实施例59
Figure BDA0002589189670002831
1-(3-(4-氨基-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-5-环丙基异噁唑-4-基)乙-1-酮
步骤1：制备3-(5-环丙基-4-((三甲基硅烷基)乙炔基)异噁唑-3-基)-N-(2,4-二 甲氧基苄基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺。将3-(5-环丙基-4-碘异噁唑-3-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(实施例5，步骤2；45mg，0.08mmol)、CuI(2mg，0.008mmol)、PdCl2(PPh3)2(3mg，0.004mmol)、Et3N(33μL，0.24mmol)及乙炔基三甲基硅烷(0.11mL，0.8mmol)于DMF(0.2mL)中的混合物用氩气鼓泡且在室温下搅拌过夜，接着在90℃下搅拌1天。在冷却至室温之后，反应物用水(5mL)稀释且用DCM(3×5mL)萃取。浓缩合并的有机萃取物且不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(apci)m/z＝530.2(M+H)。
步骤2：制备3-(5-环丙基-4-乙炔基异噁唑-3-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-1-异 丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺。向粗3-(5-环丙基-4-((三甲基硅烷基)乙炔基)异噁唑-3-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(40mg，0.076mmol)于MeOH(1mL)中的溶液中添加K2CO3(31mg，0.23mmol)。在室温下搅拌3.5小时之后，反应物用水(5mL)稀释且用DCM(3×5mL)萃取。浓缩合并的有机萃取物且通过硅胶色谱(0-10％MeOH/DCM)纯化，得到标题产物(30mg，78％)。MS(apci)m/z＝458.2(M+H)。
步骤3：制备1-(3-(4-氨基-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-5-环丙基异 噁唑-4-基)乙-1-酮。向3-(5-环丙基-4-乙炔基异噁唑-3-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(5mg，0.011mmol)于DCM(0.1mL)和TFA(0.1mL)中的混合物中添加Et3SiH(35μL，0.22mmol)。在室温下搅拌1小时之后，浓缩反应物且通过反相色谱(具有0.1％TFA的5-85％MeCN/水)纯化。合并的含有产物的洗脱组分用饱和NaHCO3(5mL)稀释且用DCM(3×5mL)萃取。浓缩合并的有机萃取物，得到标题产物(1mg，28％)。MS(apci)m/z＝326.1(M+H)。
实施例60
Figure BDA0002589189670002841
3-(5-环丙基-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)异噁唑-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺
步骤1：制备3-(5-环丙基-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)异噁唑-3-基)-N-(2,4-二甲 氧基苄基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺。向3-(5-环丙基-4-乙炔基异噁唑-3-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(实施例59，步骤2；30mg，0.067mmol)于t-BuOH(1.3mL)及水(2mL)中的混合物中先后添加NaN3(43mg，0.66mmol)及CuI(1.2mg，0.0066mmol)。反应物用氩气鼓泡，接着在80℃下加热过夜。在冷却至室温之后，反应物用水(5mL)稀释且用DCM(3×5mL)萃取。浓缩合并的有机萃取物且不经进一步纯化即用于下一步骤中(20mg，61％)。MS(apci)m/z＝501.2(M+H)。
步骤2：制备3-(5-环丙基-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)异噁唑-3-基)-1-异丙基-1H- 吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺。在室温下搅拌3-(5-环丙基-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)异噁唑-3-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(20mg，0.04mmol)于DCM(0.2mL)、TFA(0.1mL)及Et3SiH(0.13mL，0.8mmol)中的混合物3小时，接着浓缩，用饱和NaHCO3(5mL)稀释且用DCM(3×5mL)萃取。合并的有机萃取物通过反相色谱(具有0.1％TFA的5-80％MeCN/水)纯化。合并的含有产物的洗脱组分用饱和NaHCO3(5mL)稀释且用DCM(3×5mL)萃取。浓缩合并的有机萃取物，得到标题产物(1.4mg，10％)。MS(apci)m/z＝351.1(M+H)。
实施例61
Figure BDA0002589189670002851
4-(3-(4-氨基-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-5-环丙基异噁唑-4-基)吗啉-3-酮
步骤1：制备4-(5-环丙基-3-(4-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-1-异丙基-1H-吡唑 并[4,3-c]吡啶-3-基)异噁唑-4-基)吗啉-3-酮。将3-(5-环丙基-4-碘异噁唑-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(实施例5，步骤2；37mg，0.066mmol)、CuI(13mg，0.066mmol)、K3PO4(28mg，0.13mmol)、N1,N2-二甲基乙-1,2-二胺(7μL，0.066mmol)及吗啉-3-酮(33mg，0.33mmol)于二噁烷(0.4mL)中的混合物用氩气鼓泡且在密封的压力反应容器中在90℃下加热过夜。在冷却至室温之后，反应物用水(5mL)稀释且用DCM(3×5mL)萃取。浓缩合并的有机萃取物且不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(apci)m/z＝533.3(M+H)。
步骤2：制备4-(3-(4-氨基-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-5-环丙基异 噁唑-4-基)吗啉-3-酮。向4-(5-环丙基-3-(4-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)异噁唑-4-基)吗啉-3-酮(20mg，0.04mmol)于DCM(0.2ml)和TFA(0.1mL)中的混合物中添加Et3SiH(0.13mL，0.8mmol)。在室温下搅拌1小时之后，浓缩反应物且溶解于饱和NaHCO3(5mL)中，接着用DCM(3×5mL)萃取。浓缩合并的有机萃取物且通过反相柱色谱(具有0.1％TFA的5-80％MeCN/水)纯化。合并的含有产物的洗脱组分用饱和NaHCO3(5mL)稀释且用DCM(3×5mL)萃取。浓缩合并的有机萃取物，得到标题产物(1.4mg，10％)。MS(apci)m/z＝383.2(M+H)。
用适合的酰胺起始材料替换步骤1中的吗啉-3-酮，使用与4-(3-(4-氨基-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-5-环丙基异噁唑-4-基)吗啉-3-酮(实施例61)的合成中所描述类似的方法制备表G中的化合物。
表G
Figure BDA0002589189670002861
实施例65
Figure BDA0002589189670002871
1-(3-(4-氨基-7-氯-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-5-环丙基异噁唑-4-基)氮杂环丁烷-2-酮
在室温下搅拌1-(3-(4-氨基-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-5-环丙基异噁唑-4-基)氮杂环丁烷-2-酮(实施例62；11mg，0.03mmol)及NCS(21mg，0.16mmol)于MeCN(0.3mL)和TFA(0.05mL)中的混合物7小时。反应物用饱和NaHCO3(5mL)稀释且用DCM(3×5mL)萃取。浓缩合并的有机萃取物且通过反相柱色谱(具有0.1％TFA的5-85％MeCN/水)纯化。合并的含有产物的洗脱组分用饱和NaHCO3(5mL)稀释且用DCM(3×5mL)萃取。浓缩合并的有机萃取物，得到标题产物(2.1mg，17％)。MS(apci)m/z＝387.1(M+H)。
用适合的起始材料替换1-(3-(4-氨基-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-5-环丙基异噁唑-4-基)氮杂环丁烷-2-酮，使用与1-(3-(4-氨基-7-氯-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-5-环丙基异噁唑-4-基)氮杂环丁烷-2-酮(实施例65)的合成中所描述类似的方法制备表H中的化合物。
表H
Figure BDA0002589189670002872
实施例68
Figure BDA0002589189670002881
3-(5-环丙基-4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)异噁唑-3-基)-7-氟-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺2,2,2-三氟乙酸盐
用1-甲基-4-(三丁基锡烷基)-1H-咪唑替换2-(三丁基锡烷基)吡啶，以与实施例11类似的方式制备标题产物(3.3mg，20％)。MS(apci)m/z＝382.2(M+H)。
实施例69
Figure BDA0002589189670002882
3-(5-环丙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)异噁唑-3-基)-7-氟-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺
将3-(5-环丙基-4-碘异噁唑-3-基)-7-氟-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(实施例10，0.048g，0.11mmol)、1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.035g，0.17mmol)、Na2CO3(2N，水溶液)(0.12mL，0.24mmol)及Pd(PPh3)4(0.013g，0.011mmol)于二噁烷(0.56mL)中的混合物加热至90℃过夜。通过硅胶色谱(1-10％MeOH/DCM)直接纯化混合物，得到标题产物(7.9mg，18％)。MS(apci)m/z＝382.2(M+H)。
用适合的硼酸酯或硼酸起始材料替换1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑，使用与3-(5-环丙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)异噁唑-3-基)-7-氟-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(实施例69)的合成中所描述类似的方法制备表I中的化合物。
表I
Figure BDA0002589189670002891
实施例72
Figure BDA0002589189670002892
2-(4-氨基-3-(5-环丙基异噁唑-3-基)-7-氟-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)丙腈
步骤1：制备2-(3-(5-环丙基异噁唑-3-基)-4-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-7-氟- 1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)丙腈。在80℃下搅拌3-(5-环丙基异噁唑-3-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(实施例9，步骤3；25mg，0.0611mmol)、2-溴丙腈(16.4mg，0.122mmol)及Cs2CO3(39.8mg，0.122mmol)于DMF(305μL)中的混合物18小时。在冷却至室温之后，将反应物分配于H2O与EtOAc(各1mL)之间。水相用EtOAc(2×1mL)萃取且所收集的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过反相色谱(5至70％ACN/水)纯化粗物质，得到呈白色固体的标题产物(21mg，76％)。MS(apci)m/z＝463.2(M+H)。
步骤2：制备2-(4-氨基-3-(5-环丙基异噁唑-3-基)-7-氟-1H-吡唑并[4,3-c]吡 啶-1-基)丙腈。向2-(3-(5-环丙基异噁唑-3-基)-4-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-7-氟-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)丙腈(21mg，0.045mmol)于1:1TFA:DCM(554μL)中的溶液中添加三乙基硅烷(10.9μL，0.068mmol)。在室温下搅拌18小时之后，浓缩反应物且分配于EtOAc与饱和NaHCO3之间。用EtOAc(2×1mL)萃取水层。浓缩合并的有机层且通过硅胶色谱(0至10％MeOH/DCM)纯化，得到呈白色固体的标题产物(10mg，72％)。MS(apci)m/z＝313.2(M+H)。
实施例73
Figure BDA0002589189670002901
3-(5-环丙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)异噁唑-3-基)-1-(1,3-二氟丙-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺
步骤1：制备三氟甲磺酸1,3-二氟丙-2-基酯。在-40℃下，在N2下向1,3-二氟丙-2-醇(20mg，0.21mmol)及二甲基吡啶(26.6μL，0.23mmol)于MeCN(0.5mL)中的溶液中添加Tf2O(36.9μL，0.22mmol)。在搅拌30分钟之后，反应混合物直接用于下一步骤中，假设为定量转化率。
步骤2：制备3-(5-环丙基-4-碘异噁唑-3-基)-1-(1,3-二氟丙-2-基)-N-(2,4-二 甲氧基苄基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺。向3-(5-环丙基-4-碘异噁唑-3-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(中间体P9，40mg，0.077mmol)于DMA(0.8mL)中的溶液中先后添加Cs2CO3(76mg，0.23mmol)及三氟甲磺酸1,3-二氟丙-2-基酯(来自先前步骤的在MeCN中的溶液)(46mg，0.20mmol)。在室温下搅拌过夜之后，再引入三氟甲磺酸1,3-二氟丙-2-基酯(92mg，0.40mmol)(与先前步骤中所描述类似地制备的在MeCN中的溶液)及Cs2CO3(76mg，0.23mmol)且在50℃下加热反应物过夜。反应混合物用水(2mL)稀释，用DCM(3×5mL)萃取，干燥(MgSO4)合并的有机萃取物，过滤且浓缩。通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到标题产物(6.2mg，13％)。MS(apci)m/z＝596.0(M+H)。
步骤3：制备3-(5-环丙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)异噁唑-3-基)-1-(1,3-二氟 丙-2-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺。向装有3-(5-环丙基-4-碘异噁唑-3-基)-1-(1,3-二氟丙-2-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(6.2mg，0.010mmol)和1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(3.3mg，0.016mmol)于二噁烷(0.2mL)和水(0.04mL)中的溶液的压力反应容器中添加Cs2CO3(6.8mg，0.021mmol)。混合物用N2鼓泡5分钟，接着添加Pd(PPh3)4(1.2mg，0.0010mmol)。反应物再用N2鼓泡5分钟，接着在90℃下搅拌过夜。在冷却至室温之后，反应混合物用水(15mL)稀释，用DCM(3×15mL)萃取且浓缩合并的有机萃取物，得到标题产物(5.1mg，89％)。MS(apci)m/z＝550.3(M+H)。
步骤4：制备3-(5-环丙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)异噁唑-3-基)-1-(1,3-二氟 丙-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺。向3-(5-环丙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)异噁唑-3-基)-1-(1,3-二氟丙-2-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(5.1mg，0.0093mmol)于DCM(1mL)中的溶液中先后添加三乙基硅烷(7.39μl，0.0464mmol)及TFA(643μl，8.35mmol)。在室温下搅拌1小时之后，浓缩反应物且通过制备型HPLC(具有0.1％TFA的5-95％MeCN/H2O)纯化。合并的含有产物的洗脱组分用饱和NaHCO3(5mL)稀释且用DCM(3×5mL)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机萃取物，过滤，浓缩，得到呈白色固体的标题产物(1mg，27％)。MS(apci)m/z＝400.2(M+H)。
实施例74
Figure BDA0002589189670002911
3-(5-环丙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)异噁唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺
用MeI替换步骤2中的三氟甲磺酸1,3-二氟丙-2-基酯，以与如3-(5-环丙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)异噁唑-3-基)-1-(1,3-二氟丙-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(实施例73)的合成步骤2-4中所描述类似的方式制备标题产物(2.2mg，17％)。MS(apci)m/z＝336.1(M+H)。
实施例75
Figure BDA0002589189670002921
1-环戊基-3-(5-环丙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)异噁唑-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺
用溴环戊烷替换步骤2中的三氟甲磺酸1,3-二氟丙-2-基酯，以与如3-(5-环丙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)异噁唑-3-基)-1-(1,3-二氟丙-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(实施例73)的合成步骤2-4中所描述类似的方式制备标题产物(1.7mg，31％)。MS(apci)m/z＝390.2(M+H)。
实施例76
Figure BDA0002589189670002922
1-(4-氨基-3-(5-环丙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)异噁唑-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇
用2,2-二甲基环氧乙烷替换步骤2中的三氟甲磺酸1,3-二氟丙-2-基酯，以与如3-(5-环丙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)异噁唑-3-基)-1-(1,3-二氟丙-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(实施例73)的合成步骤2-4中所描述类似的方式制备标题产物(2.3mg，28％)。MS(apci)m/z＝394.2(M+H)。
实施例77
Figure BDA0002589189670002923
3-(3-溴-1,2,4-噻二唑-5-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺2,2,2-三氟乙酸盐
步骤1：制备N-(2,4-二甲氧基苄基)-1-异丙基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧 杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺。在压力容器中，将3-碘-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(中间体P4，步骤1；53.3mg，0.118mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(180mg，0.707mmol)、KOAc(23.1mg，0.236mmol)及PdCl2(dppf)·CH2Cl2(9.62mg，0.0118mmol)于二噁烷(786μL)中的混合物用Ar(气体)鼓泡，接着密封且在90℃下搅拌4天。在冷却至环境温度之后，反应混合物用EtOAc稀释且先后用水及盐水萃取。有机萃取物经无水Na2SO4(固体)干燥，过滤且在真空中浓缩。通过硅胶色谱(10-90％EtOAc/己烷)纯化粗残余物，得到标题化合物(15mg，28％产率)。MS(apci)m/z＝371.2(硼酸M+H)。
步骤2：制备3-(3-溴-1,2,4-噻二唑-5-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-1-异丙基- 1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺。在压力容器中，用Pd(PPh3)4(36mg，0.032mmol)处理N-(2,4-二甲氧基苄基)-1-异丙基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(285mg，0.315mmol)、3-溴-5-氯-1,2,4-噻二唑(157mg，0.79mmol)于二噁烷(2.1ML)中的混合物。在用Ar(气体)鼓泡之后，用2MK3PO4(水溶液)(500μL，0.95mmol)处理所得混合物。接着，密封容器且在90℃下搅拌混合物约3小时。在冷却至环境温度之后，反应混合物用水(5mL)稀释且用DCM(3×5mL)萃取。有机萃取物经无水Na2SO4(固体)干燥，过滤且在真空中浓缩。通过硅胶色谱(0-20％MeOH/DCM)纯化粗残余物，得到标题化合物(150mg，97％产率)。MS(apci)m/z＝491(M+H)。
步骤3：制备3-(3-溴-1,2,4-噻二唑-5-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4- 胺2,2,2-三氟乙酸盐。用Et3SiH(250μL，1.5mmol)处理3-(3-溴-1,2,4-噻二唑-5-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(150mg，0.31mmol)于DCM(2mL)和TFA(1mL)中的溶液。在环境温度下搅拌过夜之后，在真空中浓缩反应混合物。接着，残余物用饱和NaHCO3(水溶液)(5mL)稀释且用DCM(3×5mL)萃取。合并的有机萃取物在真空中浓缩且通过反相色谱(具有0.1％TFA的5-75％ACN/水)纯化粗残余物，得到呈单三氟乙酸盐形式的标题化合物(0.7mg，0.5％产率)。MS(apci)m/z＝339.0(M+1),341.0(M+2)。
实施例78
Figure BDA0002589189670002941
3-(4-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-环丙基异噁唑-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺
向3-(5-环丙基-4-碘异噁唑-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(实施例5，31mg，0.076mmol)、Pd(PPh3)4(9mg，0.008mmol)及1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(65mg，0.23mmol)于二噁烷(0.4mL)中的混合物中添加Na2CO3(2M，水溶液)(0.1mL，0.2mmol)。反应混合物用Ar鼓泡，接着密封且加热至90℃过夜。在冷却至室温之后，将反应物分配于水与DCM(各5mL)之间。在相分离之后，用DCM(3×5mL)萃取水性物质。浓缩合并的有机萃取物且先后通过硅胶色谱(0-10％MeOH/DCM)及反相色谱(5-85％MeCN/水)纯化。将合并的产物洗脱组分分配于DCM与饱和NaHCO3(水溶液)(各5mL)之间。用DCM(3×5mL)萃取水性物质。干燥(Na2SO4)合并的有机萃取物，过滤且浓缩，得到标题产物(3.4mg，10％)。MS(apci)m/z＝440.2(M+H)。
实施例79
Figure BDA0002589189670002942
(3-(4-氨基-7-氟-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-5-环丙基异噁唑-4-基)二甲基膦氧化物
向3-(5-环丙基-4-碘异噁唑-3-基)-7-氟-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(实施例10，100mg，0.23mmol)于DMF(1.2mL)中的溶液中添加二甲基膦氧化物(20.1mg，0.26mmol)、K3PO4(54.7mg，0.26mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基夹氧杂蒽(xanthene)(13.5mg，0.023mmol)和乙酸钯(II)(5.3mg，0.023mmol)。混合物用氩气鼓泡5分钟，接着密封且在120℃下加热16小时。在冷却至室温之后，反应混合物用水稀释且用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用水及盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩且通过硅胶色谱(0-100％丙酮/DCM)纯化，得到呈浅黄色固体状的标题产物(30.6mg，34.6％)。MS(apci)m/z＝378.1(M+H)。
缩写：
Figure BDA0002589189670002951
Figure BDA0002589189670002961
Figure BDA0002589189670002971
Figure IDA0002589189750000011
Figure IDA0002589189750000021
Figure IDA0002589189750000031
Figure IDA0002589189750000041

Claims (11)

1.式I的化合物，
Figure FDA0003750641870000011
及其可药用盐，其中：
R1为具有2-3个独立地选自N、O和S的环杂原子的5元杂芳基环，其中R1任选地被1-2个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、Cyc1、hetCyc1、hetAr1、(C1-C6烷基)C(＝O)-、(C1-C6烷基)2-P(＝O)-和R’R”NC(＝O)-，其中R’为氢且R”为氢、C1-C6烷基或Cyc2；
Cyc1为3-6元饱和或部分不饱和环烷基环，其任选地被一个或多个独立地选自羟基和氧代的取代基取代；
hetCyc1为4-6元饱和或部分不饱和杂环，其具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子且任选地被一个或多个独立地选自C1-C6烷基、羟基和氧代的取代基取代；
Cyc2为任选地被羟基取代的C4环烷基；
hetAr1为5-6元杂芳基环，其具有1-3个环氮原子且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、卤素和苄基；
R2为C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基-、羟基C1-C6烷基、或C3-C6环烷基；和
R3为氢、卤素、氰基或甲基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1选自：
Figure FDA0003750641870000012
Figure FDA0003750641870000021
Figure FDA0003750641870000031
3.如权利要求1所述的化合物，其中R1为
Figure FDA0003750641870000032
其中
Rc为环丙基；
Rd为吡喃；和
Re为氢。
4.如权利要求1所述的化合物，其中R1为3-溴-1,2,4-噻二唑基。
5.如权利要求1所述的化合物，其选自以下化合物或其可药用盐：
Figure FDA0003750641870000033
Figure FDA0003750641870000041
Figure FDA0003750641870000051
Figure FDA0003750641870000061
Figure FDA0003750641870000071
6.药物组合物，其包含如权利要求1-5中任一项所述的化合物或其可药用盐以及可药用稀释剂或载体。
7.如权利要求1-5中任一项所述的化合物或其可药用盐在制备用于治疗有需要的患者的癌症的药物中的用途。
8.如权利要求7所述的用途，其中所述癌症是RET相关癌症。
9.如权利要求8所述的用途，其中所述RET相关癌症选自以下：肺癌、乳头状甲状腺癌、髓质甲状腺癌、分化的甲状腺癌、复发性甲状腺癌、难治性分化甲状腺癌、2A或2B型多发性内分泌瘤(分别为MEN2A或MEN2B)、嗜铬细胞瘤、副甲状腺增生、乳腺癌、结肠直肠癌、乳头状肾细胞癌、胃肠道粘膜的神经节瘤病以及子宫颈癌。
10.如权利要求8所述的用途，其中所述RET相关癌症为髓质甲状腺癌。
11.如权利要求8所述的用途，其中所述RET相关癌症为肺癌，且所述肺癌为小细胞肺癌、非小细胞肺癌、细支气管肺细胞癌、RET融合体肺癌或肺腺癌。
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