JP2021511330A - Retキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾリル[4,3−c]ピリジン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、各々参照により全体が本明細書に組み込まれる、2018年5月25日に出願された米国出願第62/676,478号、2018年5月9日に出願された同第62/669,302号、および2018年1月18日に出願された同第62/619,051号に対する優先権を主張する。
R1が、N、O、およびSから独立して選択される2〜3個の環ヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環であり、R1が、ハロゲン、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、C2−C6アルケニル、Cyc1、hetCyc1、Ar1、hetAr1、(C1−C6アルキル)C(=O)−、(C1−C6アルキル)2−P(=O)−、およびR’R’’NC(=O)−(式中、R’が水素であり、R’’が、水素、C1−Cアルキル、またはCyc2である)から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換され、
Cyc1が、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、およびオキソから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換された3〜6員飽和または部分不飽和シクロアルキル環であり、
hetCyc1が、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有し、かつC1−C6アルキル、ヒドロキシ、およびオキソから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換された4〜6員飽和または部分不飽和複素環であり、
Ar1が、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、ハロゲン、およびヒドロキシから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Cyc2が、ヒドロキシで任意に置換されたC3−C6シクロアルキルであり、
hetAr1が、1〜3個の環窒素原子を有し、かつC1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、およびベンジルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換された5〜6員ヘテロアリール環であり、
R2が、水素、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、シアノC1−C6アルキル−、ヒドロキシC1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、または(C3−C6シクロアルキル)C1−C6アルキル−であり、
R3が、水素、ハロゲン、シアノ、またはメチルである、化合物、ならびにその互変異性体、立体異性体、および薬学的に許容される塩および溶媒和物が本明細書に提供される。
Rcが、水素、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、Cyc1、またはAr1であり、
Rdが、C1−C6アルキル、Cyc1、またはhetCyc1であり、
Reが、水素またはC1−C6アルキルである。
Rcが、水素、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、Cyc1、またはAr1であり、Rdが、C1−C6アルキル、Cyc1、またはhetCyc1であり、Reが、水素またはC1−C6アルキルである。
R1が、N、O、およびSから独立して選択される2〜3個の環ヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環であり、R1が、ハロゲン、C1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、Cyc1、hetCyc1、hetAr1、(C1−C6アルキル)C(=O)−、(C1−C6アルキル)2−P(=O)−、およびR’R’’NC(=O)−(式中、R’が水素であり、R’’が、水素、C1−Cアルキル、またはCyc2である)から独立して選択される1〜2個の置換基で任意に置換され、
Cyc1が、ヒドロキシおよびオキソから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換された3〜6員飽和または部分不飽和シクロアルキル環であり、
hetCyc1が、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有し、かつC1−C6アルキル、ヒドロキシ、およびオキソから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換された4〜6員飽和または部分不飽和複素環であり、
Cyc2が、ヒドロキシで任意に置換されたC3−C6シクロアルキルであり、
hetAr1が、1〜3個の環窒素原子を有し、かつC1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、およびベンジルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換された5〜6員ヘテロアリール環であり、
R2が、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル−、シアノC1−C6アルキル、またはC3−C6シクロアルキルであり、
R3が、水素、ハロゲン、シアノ、またはメチルである。
(a)R3が水素であり、R2が式Iについて定義されるとおりであり、R1が、
(b)R3がクロロであり、R2が式Iについて定義されるとおりであり、R1が、
(c)R3が水素であり、R2が式Iについて定義されるとおりであり、R1が、
(d)R3が水素であり、R2が式Iについて定義されるとおりであり、R1が、
(e)R3が水素であり、R2が式Iについて定義されるとおりであり、R1が、
(f)R3が水素またはハロゲンであり、R1およびR2が式Iについて定義されるとおりである式Iの化合物の場合、以下の式、
(g)R3が水素であり、R1およびR2が式Iについて定義されるとおりである式Iの化合物の場合、以下の式、
存在する場合、いずれの追加の保護基も除去し、任意にその薬学的に許容される塩を調製することと、を含む、プロセスが本明細書にさらに提供される。
MAKATSGAAG LRLLLLLLLP LLGKVALGLY FSRDAYWEKL YVDQAAGTPL LYVHALRDAP EEVPSFRLGQ HLYGTYRTRL HENNWICIQE DTGLLYLNRS LDHSSWEKLS VRNRGFPLLT VYLKVFLSPT SLREGECQWP GCARVYFSFF NTSFPACSSL KPRELCFPET RPSFRIRENR PPGTFHQFRL LPVQFLCPNI SVAYRLLEGE GLPFRCAPDS LEVSTRWALD REQREKYELV AVCTVHAGAR EEVVMVPFPV TVYDEDDSAP TFPAGVDTAS AVVEFKRKED TVVATLRVFD ADVVPASGEL VRRYTSTLLP GDTWAQQTFR VEHWPNETSV QANGSFVRAT
VHDYRLVLNR NLSISENRTM QLAVLVNDSD FQGPGAGVLL LHFNVSVLPV SLHLPSTYSL SVSRRARRFA QIGKVCVENC QAFSGINVQY KLHSSGANCS TLGVVTSAED TSGILFVNDT KALRRPKCAE LHYMVVATDQ QTSRQAQAQL LVTVEGSYVA EEAGCPLSCA VSKRRLECEE CGGLGSPTGR CEWRQGDGKG ITRNFSTCSP STKTCPDGHC DVVETQDINI CPQDCLRGSI VGGHEPGEPR GIKAGYGTCN CFPEEEKCFC EPEDIQDPLC DELCRTVIAA AVLFSFIVSV LLSAFCIHCY HKFAHKPPIS SAEMTFRRPA QAFPVSYSSS GARRPSLDSM
ENQVSVDAFK ILEDPKWEFP RKNLVLGKTL GEGEFGKVVK ATAFHLKGRA GYTTVAVKML KENASPSELR DLLSEFNVLK QVNHPHVIKL YGACSQDGPL LLIVEYAKYG SLRGFLRESR KVGPGYLGSG GSRNSSSLDH PDERALTMGD LISFAWQISQ GMQYLAEMKL VHRDLAARNI LVAEGRKMKI SDFGLSRDVY EEDSYVKRSQ GRIPVKWMAI ESLFDHIYTT QSDVWSFGVL LWEIVTLGGN PYPGIPPERL FNLLKTGHRM ERPDNCSEEM YRLMLQCWKQ EPDKRPVFAD ISKDLEKMMV KRRDYLDLAA STPSDSLIYD DGLSEEETPL VDCNNAPLPR
ALPSTWIENK LYGMSDPNWP GESPVPLTRA DGTNTGFPRY PNDSVYANWM LSPSAAKLMD TFDS
L1およびL2が各々独立して、結合、−(C1−C6アルキレン)−、−(C2−C6アルケニレン)−、−(C2−C6アルキニレン)−、−(C1−C6ハロアルキレン)−、−(C1−C6ヘテロアルキレン)−、−C(O)−、−O−、−S−、−S(O)、−S(O)2−、−N(R1)−、−O−(C1−C6アルキレン)−、−(C1−C6アルキレン)−O−、−N(R1)−C(O)−、−C(O)N(R1)−、−(C1−C6アルキレン)−N(R1)−、−N(R1)−(C1−C6アルキレン)−、−N(R1)−C(O)−(C1−C6アルキレン)−、−(C1−C6アルキレン)−N(R1)−C(O)−、−C(O)−N(R1)−(C1−C6アルキレン)−、−(C1−C6アルキレン)−C(O)−N(R1)−、−N(R1)−S(O)2−、−S(O)2−N(R1)−、−N(R1)−S(O)2−(C1−C6アルキレン)−、および−S(O)2−N(R1)−(C1−C6アルキレン)−から選択され、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ハロアルキレン、およびヘテロアルキレンが各々独立して、R’の0〜5つの出現で置換され、
RAおよびRBが各々独立して、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、および−N(R1)(R1)から選択され、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、およびヒドロキシアルキルが各々独立して、Raの0〜5つの出現で置換され、
RCおよびRDが各々独立して、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、ハロ、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ニトロ、シアノ、−C(O)R1、−OC(O)R1、−C(O)OR1、−(C1−C6アルキレン)−C(O)R1、−SR1,−S(O)2R1、−S(O)2−N(R1)(R1)、−(C1−C6アルキレン)−S(O)2R1、−(C1−C6アルキレン)−S(O)2−N(R1)(R1)、−N(R1)(R1)−C(O)−N(R1)(R1)−N(R1)−C(O)R1、−N(R1)−C(O)OR1、−(C1−C6アルキレン)−N(R1)−C(O)R1、−N(R1)S(O)2R1、および−P(O)(R1)(R1)から選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルが各々独立して、Raの0〜5つの出現で置換されるか、または2つのRCまたは2つのRDが、それらが結合している炭素原子(複数可)と一緒になって、Raの0〜5つの出現で独立して置換されたシクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成し、
R1が各々独立して、水素、ヒドロキシル、ハロ、チオール、C1−C6アルキル、C1−C6チオアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され、アルキル、チオアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルが各々独立して、Rbの0〜5つの出現で置換されるか、または2つのR1が、それらが結合している原子(複数可)と一緒になって、Rbの0〜5つの出現で独立して置換されたシクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成し、
RaおよびRbが各々独立して、C1−C6アルキル、ハロ、ヒドロキシル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはシアノであり、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、およびヘテロシクリルが各々独立して、R’の0〜5つの出現で置換され、
R’が各々、C1−C6アルキル、C1−C6ヘテロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、またはシアノであるか、または2つのR’が、それらが結合している原子(複数可)と一緒になって、シクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成し、
mが、0、1、2、または3であり、
nが、0、1、または2であり、
pおよびqが各々独立して、0、1、2、3、または4である。例えば、RET阻害剤は、
からなる群から選択され得るか、またはその薬学的に許容される塩であり得る。
R3が、水素、または直鎖状もしくは分岐状(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および3〜7員ヘテロシクリル環から選択される任意に置換された基であり、
R4が、水素、または直鎖状もしくは分岐状(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であり、
Aが、5員または6員ヘテロアリール環またはフェニル環であり、
Bが、ヘテロアリール、(C5−C6)シクロアルキル、およびヘテロシクリル環またはフェニル環から選択される5員または6員環であり、式中、環Aおよび環Bが一緒に縮合して、6員芳香族もしくは5〜6員ヘテロ芳香族、(C5−C6)シクロアルキル、またはヘテロシクリル環と縮合した6員芳香族もしくは5〜6員ヘテロ芳香族環を含む二環系を形成し、
Yが、炭素または窒素であり、
Xが、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、または直鎖状もしくは分岐状(C1−C6)アルキルおよび(C1−C6)アルコキシルから選択される任意に置換された基であり、
R5およびR6が独立して、水素、または直鎖状もしくは分岐状(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択される任意に置換された基である。
R1が、ハロ(例えば、フルオロ、クロロ、もしくはブロモ)、トリフルオロメチル、(1−4C)アルキル(例えば、メチル)、(1−4C)アルコキシ、または(3−6C)シクロアルキルから選択され、アルキル、アルコキシ、またはシクロアルキル基が、1つ以上のフルオロで任意に置換され、
R2が、水素、ハロ(例えば、フルオロ、クロロ、もしくはブロモ)、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(1−6C)アルキル(例えば、メチル)、(3−8C)シクロアルキル、または(1−4C)アルコキシ(例えば、OMe)から選択され、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシ基が、1つ以上のフルオロで任意に置換され、
R3が、水素、ハロ(例えば、フルオロ、クロロ、もしくはブロモ)、ヒドロキシル、シアノ、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(1−6C)アルキル(例えば、メチル)、(3−8C)シクロアルキル、または(1−4C)アルコキシ(例えば、OMe)から選択され、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシ基が、1つ以上のフルオロで任意に置換され、
R4が、水素、ハロ(例えば、フルオロ、クロロ、もしくはブロモ)、ヒドロキシル、シアノ、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(1−6C)アルキル(例えば、メチル)、(3−8C)シクロアルキル、または(1−4C)アルコキシ(例えば、OMe)から選択され、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシ基が、1つ以上のフルオロで任意に置換され、
R5が、水素、または以下の式によって定義される基から選択され、
L5が、不在であるか、または直鎖状もしくは分岐状(1−4C)アルキレンであり、
X5が、不在であるか、または−C(O)O−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−CH(QR5L)−、−N(Rj)−、−N(R5L)−C(O)−、−N(R5L)−C(O)O−、−C(O)−N(R5L)−、−S−、−SO−、−SO2−、−S(O)2N(R5L)−、もしくは−N(R5L)SO2−であり、式中、R5Lが、水素またはメチルから選択され、
Q5が、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−4C)アルキル、アリール、アリール−(1−4C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−4C)アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル−(1−4C)アルキルであり、
R6が、水素、または以下の式によって定義される基から選択され、
L6が、不在であるか、または直鎖状もしくは分岐状(1−4C)アルキレンであり、
X6が、不在であるか、または−O−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−CH(OR6L)−、−N(R6L)、−N(R6L)−C(O)−、−N(R6L)−C(O)O−、−C(O)−N(R6L)−、−S−、−SO−、−SO2−、−S(O)2N(R6L)−、もしくは−N(R6L)SO2−から選択され、式中、R6Lが、水素または(1−3C)アルキルから選択され、
Q6が、水素、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(3−8C)シクロアルキル、(3−
8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−
6C)アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであるか、または
Q6およびRL6が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
それらが複素環を形成するように結合しており、
R6が、1つ以上の
(1−6C)アルキル、(1−6C)アルカノイル、OR6X、SR6X、S(O)R6X、S(O)2R6X、C(O)OR6X、または
C(O)NR6XR’6Xで任意に置換され(例えば、L6および/またはQ6上で置換され)、式中、R6XおよびR’6Xが独立して、水素、(1−8C)アルキルであるか、または
R6XおよびR’6Xが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
それらが複素環を形成するように結合しており、
R7が、水素、(1−6C)アルコキシ、または以下の式によって定義される基から選択され、
L7が、不在であるか、または直鎖状もしくは分岐状(1−4C)アルキレンであり、
X7が、不在であるか、または−O−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−CH(OR6L)−、−N(R7L)−、−N(R7L)−C(O)−、−N(R7L)−C(O)O−、−C(O)−N(R7L)−、−S−、−SO−、−SO2−、−S(O)2N(R7L)−、もしくは−N(R7L)SO2−から選択され、式中、R7Lが、水素または(1−3C)アルキルから選択され、
Q7が、水素、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであるか、または
Q7およびR7Lが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、それらが複素環を形成するように結合しており、
R7が、1つ以上の
ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、(1−8C)アルキル、(1−8C)アルカノイル、OR7X、SR7X、S(O)R7X、S(O)2R7X、C(O)OR7X、またはC(O)NR7XR’7Xで任意に置換され(例えば、L7および/またはQ7上で置換され)、式中、R7XおよびR’7Xが独立して、水素、(1−8C)アルキルであるか、またはR7XおよびR’7Xが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、それらが複素環を形成するように結合しているか、または
R7が、オキソ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ヒドロキシアルキル、C(O)R7y、またはNR7yR’7yから選択される1個以上の基で任意に置換され、式中、R7yおよびR’7yが独立して、水素または(1−8C)アルキルである。
R1が、水素、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、または以下の式の基から選択され、
Lが、不在であるか、または(1−2C)アルキルもしくはオキソから選択される1個以上の置換基によって任意に置換された(1−5C)アルキレンであり、
Yが、不在であるか、またはO、S、SO、SO2、N(Ra)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Ra)、N(Ra)C(O)、N(Ra)C(O)N(Rb)、N(Ra)C(O)O、OC(O)N(Ra)、S(O)2N(Ra)、もしくはN(Ra)SO2であり、式中、RaおよびRbが各々独立して、水素または(1−4C)アルキルから選択され、
Qが、水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、アリール、(3−10C)シクロアルキル、(3−10C)シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、Qが、(1−4C)アルキル、ハロ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、アミノ、(1−4C)アミノアルキル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、NRcRd、ORc、C(O)Rc、C(O)ORc、OC(O)Rc、C(O)N(Rd)Rc、N(Rd)C(O)Rc、S(O)pRc(式中、pが、0、1、または2である)、SO2N(Rd)Rc、N(Rd)SO2Rc、Si(Re)(Rd)Rcまたは(CH2)qNRcRd(式中、qが、1、2、または3である)から独立して選択される1個以上の置換基によって任意にさらに置換され、式中、Rc、Rd、およびReが各々独立して、水素、(1−6C)アルキル、または(3−6C)シクロアルキルから選択されるか、またはRcおよびRdが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、それらが(1−4C)アルキル、ハロ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルアミノ、アミノ、シアノ、またはヒドロキシから選択される1個以上の置換基によって任意に置換された4〜7員複素環を形成するように結合しているか、または
Qが、以下の式の基によって任意に置換され、
L1が、不在であるか、または(1−2C)アルキルもしくはオキソから選択される1個以上の置換基によって任意に置換された(1−3C)アルキレンであり、
LQ1が、不在であるか、またはO、S、SO、SO2、N(Rf)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rf)、N(Rf)C(O)、N(Rf)C(O)N(Rg)、N(Rf)C(O)O、OC(O)N(Rf)、S(O)2N(Rf)、もしくはN(Rf)SO2から選択され、式中、RfおよびRgが各々独立して、水素または(1−2C)アルキルから選択され、
W1が、水素、(1−6C)アルキル、アリール、アリール(1−2C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、W1が、(1−4C)アルキル、ハロ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、(3−6C)シクロアルキル、NRhRi、ORh、C(O)Rh、C(O)ORh、OC(O)Rh、C(O)N(Ri)Rh、N(Ri)C(O)Rh、S(O)rRh(式中、rが、0、1、または2である)、SO2N(Ri)Rh、N(Ri)SO2Rhまたは(CH2)sNRiRh(式中、sが、1、2、または3である)から選択される1個以上の置換基によって任意に置換され、式中、RhおよびRiが各々独立して、水素、(1−4C)アルキル、または(3−6C)シクロアルキルから選択され、
R1aおよびR1bが各々、H、(1−4C)アルキル、ハロ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、またはメルカプトから選択され、
Wが、0、S、またはNRW1から選択され、RW1が、Hまたは(1−2C)アルキルから選択され、
X1、X2、X3、およびX4が独立して、CH、CR2、またはNから選択され、
R2が、水素、ハロ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、(2−4C)アルキニル、NRjRk、ORj、C(O)Rj、C(O)ORj、OC(O)Rj、C(O)N(Rk)Rj、N(Rk)C(O)Rj、N(Rk)C(O)N(Rj)、S(O)r1Rk(式中、r1が、0、1、または2である)、SO2N(Rj)Rk、N(Rj)SO2Rk、または(CH2)vNRjRk(式中、vが、1、2、または3である)から選択され、式中、RjおよびRkが各々独立して、水素または(1−4C)アルキルから選択され、前記(1−4C)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルが、ハロ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、フェニル、(2−4C)アルキニル、NRj1Rk1、ORj1、C(O)Rj1、C(O)ORj1、OC(O)Rj1、C(O)N(Rk1)Rj1、N(Rk1)C(O)Rj1、S(O)r2Rh(式中、r2が、0、1、または2である)、SO2N(Rj1)Rk1、N(Rj1)SO2Rk1または(CH2)v1NRj1Rk1(式中、v1が、1、2、または3である)から選択される1個以上の置換基によって任意に置換され、式中、Rj1およびRk1が各々独立して、水素または(1−4C)アルキルから選択され、
R3が、ハロ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、(2−4C)アルキニル、NRlRm、ORl、C(O)Rl、C(O)ORl、OC(O)Rl、C(O)N(Rm)Rl、N(Rm)C(O)Rl、または(CH2)yNRlRm(式中、yが、1、2、または3である)から選択され、前記(1−4C)アルキルが、アミノ、ヒドロキシ、(1−2C)アルコキシ、またはハロから選択される1個以上の置換基によって任意に置換され、式中、RlおよびRmが各々独立して、水素または(1−4C)アルキルから選択される。
R1が、水素、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、または以下の式の基から選択され、
Lが、不在であるか、または(1−2C)アルキルもしくはオキソから選択される1個以上の置換基によって任意に置換された(1−5C)アルキレンであり、
Yが、不在であるか、またはO、S、SO、SO2、N(Ra)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Ra)、N(Ra)C(O)、N(Ra)C(O)N(Rb)、N(Ra)C(O)O、OC(O)N(Ra)、S(O)2N(Ra)、もしくはN(Ra)SO2であり、式中、RaおよびRbが各々独立して、水素または(1−4C)アルキルから選択され、
Qが、水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、アリール、(3−10C)シクロアルキル、(3−10C)シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、Qが、(1−4C)アルキル、ハロ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、アミノ、(1−4C)アミノアルキル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、NRcRd、ORc、C(O)Rc、C(O)ORc、OC(O)Rc、C(O)N(Rd)Rc、N(Rd)C(O)Rc、S(O)yRc(式中、yが、0、1、または2である)、SO2N(Rd)Rc、N(Rd)SO2Rc、Si(Rd)(Rc)Re、または(CH2)zNRcRd(式中、zが、1、2、または3である)から独立して選択される1個以上の置換基によって任意にさらに置換され、式中、Rc、Rd、およびReが各々独立して、水素、(1−6C)アルキル、または(3−6C)シクロアルキルから選択されるか、またはRcおよびRdが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、それらが(1−4C)アルキル、ハロ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルアミノ、アミノ、シアノ、またはヒドロキシルから選択される1個以上の置換基によって任意に置換された4〜7員複素環を形成するように結合していてもよく、または
Qが、以下の式の基によって任意に置換され、
L1が、不在であるか、または(1−2C)アルキルもしくはオキソから選択される1個以上の置換基によって任意に置換された(1−3C)アルキレンであり、
LQ1が、不在であるか、またはO、S、SO、SO2、N(Rf)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rf)、N(Rf)C(O)、N(Rg)C(O)N(Rf)、N(Rf)C(O)O、OC(O)N(Rf)、S(O)2N(Rf)、もしくはN(Rf)SO2から選択され、式中、RfおよびRgが各々独立して、水素または(1−2C)アルキルから選択され、
Z1が、水素、(1−6C)アルキル、アリール、アリール(1−2C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、Z1が、(1−4C)アルキル、ハロ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、(3−6C)シクロアルキル、NRhRi、ORh、C(O)Rh、C(O)ORh、OC(O)Rh、C(O)N(Ri)Rh、N(Ri)C(O)Rh、S(O)yaRh(式中、yaが、0、1、または2である)、SO2N(Ri)Rh、N(Ri)SO2Rh、または(CH2)zaNRiRh(式中、zaが、1、2、または3である)から選択される1個以上の置換基によって任意に置換され、式中、RhおよびRiが各々独立して、水素、(1−4C)アルキル、または(3−6C)シクロアルキルから選択され、
R1aおよびR1bが各々、水素、(1−4C)アルキル、ハロ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、またはメルカプトから選択され、
Wが、O、S、またはNRjから選択され、式中、Rjが、Hまたは(1−2C)アルキルから選択され、
X1およびX2が各々独立して、NまたはCRkから選択され、
式中、
Rkが、水素、ハロ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、アミノ、(1−4C)アルキルアミノ、(1−4C)ジアルキルアミノ、シアノ、(2C)アルキニル、C(O)Rk1、C(O)ORk1、OC(O)Rk1、C(O)N(Rk2)Rk1、N(Rk2)C(O)Rk1、S(O)ybRk1(式中、ybが、0、1、または2である)、SO2N(Rk2)Rk1、N(Rk2)SO2Rk1、または(CH2)zbNRk1Rk2(式中、zbが、1、2、または3である)から選択され、前記(1−4C)アルキルが、アミノ、ヒドロキシ、(1−2C)アルコキシ、またはハロから選択される1個以上の置換基によって任意に置換され、
Rk1およびRk2が各々独立して、水素または(1−4C)アルキルから選択され、
X3が、NまたはCRmから選択され、
式中、
Rmが、水素、ハロ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、アミノ、(1−4C)アルキルアミノ、(1−4C)ジアルキルアミノ、シアノ、(2C)アルキニル、C(O)Rm1、C(O)ORm1、OC(O)Rm1、C(O)N(Rm2)Rm1、N(Rm2)C(O)Rm1、S(O)ycRm1(式中、ycが、0、1、または2である)、SO2N(Rm2)Rm1、N(Rm2)SO2Rm1、または(CH2)zcNRm1Rm2(式中、zcが、1、2、または3である)から選択され、前記(1−4C)アルキルが、アミノ、ヒドロキシ、(1−2C)アルコキシ、またはハロから選択される1個以上の置換基によって任意に置換され、
Rm1およびRm2が各々独立して、水素または(1−4C)アルキルから選択され、
Roが、ハロ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、アミノ、(1−4C)アルキルアミノ、(1−4C)ジアルキルアミノ、シアノ、(2C)アルキニル、C(O)Ro1、C(O)ORo1、OC(O)Ro1、C(O)N(Ro2)Ro1、N(Ro2)C(O)Ro1、S(O)ydRo1(式中、ydが、0、1、または2である)、SO2N(Ro2)Ro1、N(Ro2)SO2Ro1、または(CH2)zdNRo1Ro2(式中、zdが、1、2、または3である)から選択され、前記(1−4C)アルキルが、アミノ、ヒドロキシ、(1−2C)アルコキシ、またはハロから選択される1個以上の置換基によって任意に置換され、
Ro1およびRo2が各々独立して、水素または(1−4C)アルキルから選択され、
R2が、水素、(1−4C)アルキル、または以下の式の基から選択され、
L2が、不在であるか、または(1−2C)アルキルもしくはオキソから選択される1個以上の置換基によって任意に置換され(1−3C)アルキレンであり、
Y2が、不在であるか、またはC(O)、C(O)O、C(O)N(Rp)であり、式中、Rpが、水素または(1−4C)アルキルから選択され、
Q2が、水素、(1−6C)アルキル、アリール、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、Q2が、(1−4C)アルキル、ハロ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、NRqRr、ORqから独立して選択される1個以上の置換基によって任意にさらに置換され、式中、RqおよびRrが各々独立して、水素、(1−4C)アルキル、または(3−6C)シクロアルキルから選択され、
R3が、以下の式の基から選択され、
Y3が、C(O)、C(O)N(Ry)、C(O)N(Ry)O、N(Ry)(O)C、C(O)O、OC(O)、N(Ry)C(O)N(Ry1)、SO2N(Ry)、N(Ry)SO2、オキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピラゾリル、ピロリル、またはテトラゾリルであり、式中、RyおよびRy1が独立して、水素または(1−2C)アルキルから選択され、
Q3が、水素、(1−6C)アルキル、アリール、アリール(1−2C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、Q3が、(1−4C)アルキル、ハロ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、NRzRaa、ORzから独立して選択される1個以上の置換基によって任意にさらに置換され、式中、RzおよびRaaが各々独立して、水素、(1−4C)アルキル、もしくは(3−6C)シクロアルキルから選択されるか、またはQ3が、以下の式の基によって任意に置換され、
L4が、不在であるか、または(1−2C)アルキルもしくはオキソから選択される1個以上の置換基によって任意に置換された(1−3C)アルキレンであり、
LQ4が、不在であるか、またはO、S、SO、SO2、N(Rab)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rab)、N(Rab)C(O)、N(Rac)C(O)N(Rab)、N(Rab)C(O)O、OC(O)N(Rab)、S(O)2N(Rab)、またはN(Rab)SO2から選択され、式中、RabおよびRacが各々独立して、水素または(1−2C)アルキルから選択され、
Z4が、水素、(1−6C)アルキル、アリール、アリール(1−2C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、Z4が、(1−4C)アルキル、ハロ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、(3−6C)シクロアルキル、NRadRae、ORad、C(O)Rad、C(O)ORad、OC(O)Rad、C(O)N(Rae)Rad、N(Rae)C(O)Rad、S(O)yeRad(式中、yeが、0、1、または2である)、SO2N(Rae)Rad、N(Rae)SO2Rad、または(CH2)zeNRadRae(式中、zeが、1、2、または3である)から選択される1個以上の置換基によって任意に置換され、式中、RadおよびRaeが各々独立して、水素、(1−4C)アルキル、または(3−6C)シクロアルキルから選択されるか、または
Q3およびRyが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、それらが(1−4C)アルキル、ハロ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルアミノ、アミノ、シアノ、またはヒドロキシルから選択される1個以上の置換基によって任意に置換された4〜7員複素環を形成するように結合しているが、
但し、X1、X2、またはX3のうちの1つまたは2つのみがNであってもよいことを条件とする。
HETが、以下のうちの1つから選択され、
R1が、水素、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、または以下の式の基から選択され、
Lが、不在であるか、または(1−2C)アルキルもしくはオキソから選択される1個以上の置換基によって任意に置換された(1−5C)アルキレンであり、
Yが、不在であるか、またはO、S、SO、SO2、N(Ra)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Ra)、N(Ra)C(O)、N(Ra)C(O)N(Rb)、N(Ra)C(O)O、OC(O)N(Ra)、S(O)2N(Ra)、もしくはN(Ra)SO2であり、式中、RaおよびRbが各々独立して、水素または(1−4C)アルキルから選択され、
Qが、水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、アリール、(3−10C)シクロアルキル、(3−10C)シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Qが、(1−4C)アルキル、ハロ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、アミノ、(1−4C)アミノアルキル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、NRcRd、ORc、C(O)Rc、C(O)ORc、OC(O)Rc、C(O)N(Rd)Rc、N(Rd)C(O)Rc、S(O)yRc(式中、yが、0、1、または2である)、SO2N(Rd)Rc、N(Rd)SO2Rc、Si(Rd)(Rc)Re、または(CH2)zNRdRc(式中、zが、1、2、または3である)から独立して選択される1個以上の置換基によって任意にさらに置換され、式中、Re、Rd、およびReが各々独立して、水素、(1−6C)アルキル、もしくは(3−6C)シクロアルキルから選択されるか、またはRcおよびRdが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、それらが(1−4C)アルキル、ハロ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルアミノ、アミノ、シアノ、またはヒドロキシから選択される1個以上の置換基によって任意に置換された4〜7員複素環を形成するように結合していてもよく、または
Qが、以下の式の基によって任意に置換され、
L1が、不在であるか、または(1−2C)アルキルもしくはオキソから選択される1個以上の置換基によって任意に置換された(1−3C)アルキレンであり、
LQ1が、不在であるか、またはO、S、SO、SO2、N(Rf)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rf)、N(Rf)C(O)、N(Rg)C(O)N(Rf)、
N(Rf)C(O)O、OC(O)N(Rf)、S(O)2N(Rf)、またはN(Rf)SO2から選択され、式中、RfおよびRgが各々独立して、水素または(1−2C)アルキルから選択され、
Z1が、水素、(1−6C)アルキル、アリール、アリール(1−2C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、Z1が、(1−4C)アルキル、ハロ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、(3−6C)シクロアルキル、NRhRi、ORh、C(O)Rh、C(O)ORh、OC(O)Rh、C(O)N(Ri)Rh、N(Ri)C(O)Rh、S(O)yRh(式中、yが、0、1、または2である)、SO2N(Ri)Rh、N(Ri)SO2Rh、または(CH2)zNRiRh(式中、zが、1、2、または3である)から選択される1個以上の置換基によって任意に置換され、式中、RhおよびRiが各々独立して、水素、(1−4C)アルキル、または(3−6C)シクロアルキルから選択され、
R1aおよびR1bが各々、H、(1−4C)アルキル、ハロ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、またはメルカプトから選択され、
Wが、O、S、またはNR1から選択され、式中、R1が、Hまたは(1−2C)アルキルから選択され、
結合a、b、c、およびdが独立して、単結合または二重結合から選択され、
X1およびX2が各々独立して、結合aが
二重結合である場合にNまたはCRjから選択されるか、または結合aが単結合である場合にNRkまたはCRiRkから選択され、
式中、
Rjが、水素、ハロ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、アミノ、(1−4C)アルキルアミノ、(1−4C)ジアルキルアミノ、シアノ、(2C)アルキニル、C(O)Rj1、C(O)ORj1、OC(O)Rj1、C(O)N(Rj2)Rj1、N(Rj2)C(O)Rj1、S(O)yRj1(式中、yが、0、1、または2である)、SO2N(Rj2)Rj1、N(Rj2)SO2Rj1、または(CH2)zNRj1Rj2(式中、zが、1、2、または3である)から選択され、前記(1−4C)アルキルが、アミノ、ヒドロキシ、(1−2C)アルコキシ、またはハロから選択される1個以上の置換基によって任意に置換され、
RkおよびRjが独立して、水素または(1−4C)アルキルから選択され、
Rj1およびRj2が各々独立して、水素または(1−4C)アルキルから選択され、
X3が、結合bが二重結合である場合に、NまたはCRlから選択されるか、または結合bが単結合である場合にNRmまたはCRlRmから選択され、
式中、
Rlが、水素、ハロ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、アミノ、(1−4C)アルキルアミノ、(1−4C)ジアルキルアミノ、シアノ、(2C)アルキニル、C(O)Rl1、C(O)ORl1、OC(O)Rl1、C(O)N(Rl2)Rl1、N(Rl2)C(O)Rl1、S(O)yRl1(式中、yが、0、1、または2である)、SO2N(Rl2)Rl1、N(Rl2)SO2Rl1、または(CH2)zNRl2Rl1(式中、zが、1、2、または3である)から選択され、前記(1−4C)アルキルが、アミノ、ヒドロキシ、(1−2C)アルコキシ、またはハロから選択される1個以上の置換基によって任意に置換され、
RlおよびRmが独立して、水素または(1−4C)アルキルから選択され、
Rl1およびRl2が各々独立して、水素または(1−4C)アルキルから選択され、
X4が、結合dが二重結合である場合にNまたはCRnから選択されるか、または結合dが単結合である場合にNRoまたはCRnRoから選択され、
式中、
Rnが、水素、ハロ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、アミノ、(1−4C)アルキルアミノ、(1−4C)ジアルキルアミノ、シアノ、(2C)アルキニル、C(O)Rn1、C(O)ORn1、OC(O)Rn1、C(O)N(Rn2)Rn1、N(Rn2)C(O)Rn1、S(O)yRn1(式中、yが、0、1、または2である)、SO2N(Rn2)Rn1、N(Rn2)SO2Rn1、または(CH2)zNRn1Rn2(式中、zが、1、2、または3である)から選択され、前記(1−4C)アルキルが、アミノ、ヒドロキシ、(1−2C)アルコキシ、またはハロから選択される1個以上の置換基によって任意に置換され、
RnおよびRoが独立して、水素または(1−4C)アルキルから選択され、
Rn1およびRn2が各々独立して、水素または(1−4C)アルキルから選択され、
R2が、水素、(1−4C)アルキル、または以下の式の基から選択され、
L2が、不在であるか、または(1−2C)アルキルもしくはオキソから選択される1個以上の置換基によって任意に置換され(1−3C)アルキレンであり、
Y2が、不在であるか、またはC(O)、C(O)O、C(O)N(Rp)であり、式中、Rpが、水素または(1−4C)アルキルから選択され、
Q2が、水素、(1−6C)アルキル、アリール、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、Q2が、(1−4C)アルキル、ハロ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、NRqRr、ORqから独立して選択される1個以上の置換基によって任意にさらに置換され、式中、RqおよびRrが各々独立して、水素、(1−4C)アルキル、または(3−6C)シクロアルキルから選択され、
R3が、以下の式の基から選択され、
Y3が、C(O)、C(O)N(Rs)、N(Rs)(O)C、C(O)ORs、OC(O)CRs、トリアゾール、オキサジアゾール、またはテトラゾールであり、式中、Rsが、水素または(1−2C)アルキルから選択され、
Q3が、水素、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、アリール、アリール(1−2C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、Q3が、(1−4C)アルキル、ハロ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、NRtRu、ORtから独立して選択される1個以上の置換基によって任意にさらに置換され、式中、RtおよびRuが各々独立して、水素、(1−4C)アルキル、もしくは(3−6C)シクロアルキルから選択されるか、またはQ3が、以下の式の基によって任意に置換され、
L4が、不在であるか、または(1−2C)アルキルもしくはオキソから選択される1個以上の置換基によって任意に置換された(1−3C)アルキレンであり、
LQ4が、不在であるか、またはO、S、SO、SO2、N(Rv)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rv)、N(Rv)C(O)、N(Rw)C(O)N(Rv)、N(Rv)C(O)O、OC(O)N(Rv)、S(O)2N(Rv)、もしくはN(Rv)SO2から選択され、式中、RvおよびRwが各々独立して、水素または(1−2C)アルキルから選択され、
Z4が、水素、(1−6C)アルキル、アリール、アリール(1−2C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、Z4が、(1−4C)アルキル、ハロ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、(3−6C)シクロアルキル、NRxRy、ORx、C(O)Rx、C(O)ORx、OC(O)Rx、C(O)N(Ry)Rx、N(Ry)C(O)Rx、S(O)yRx(式中、yが、0、1、または2である)、SO2N(Ry)Rx、N(Ry)SO2Rx、または(CH2)zNRxRy(式中、zが、1、2、または3である)から選択される1個以上の置換基によって任意に置換され、式中、RxおよびRyが各々独立して、水素、(1−4C)アルキル、または(3−6C)シクロアルキルから選択されるが、
但し、X1、X2、X3、またはX4のうちの1つまたは2つのみがNであってもよいことを条件とする。
X1およびX2が各々独立して、NおよびC(R6)から選択され、Zが、
R2、R3(存在する場合)、およびR4が各々独立して、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、C1−C6ヘテロアルキル、および−N(Rd)(Rd)から選択され、アルキル、アルコキシ、およびヘテロアルキルが各々、Raの0〜5つの出現で任意に独立して置換され、
R5およびR8が各々独立して、水素、重水素、C1−C6アルキル、およびC1−C6ヘテロアルキルから選択され、アルキルおよびヘテロアルキルが各々、Raの0〜5つの出現で任意に独立して置換され、各R6が独立して、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロ、シアノ、C1−C6ヘテロアルキル、および−N(Rd)(Rd)から選択され、各アルキル、アルコキシ、およびヘテロアルキルが、Raの0〜5つの出現で任意に独立して置換され、
各Raおよび各Rbが独立して、C1−C6アルキル、ハロ、ヒドロキシル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはシアノから選択され、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、およびヘテロシクリルが各々独立して、R’の0〜5つの出現で置換され、
R’が各々独立して、C1−C6アルキル、C1−C6ヘテロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、シクロアルキル、もしくはシアノから選択されるか、または2つのR’が、それらが結合している原子(複数可)と一緒になって、シクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成し、Rcが各々独立して、水素、ヒドロキシル、ハロ、チオール、C1−C6アルキル、C1−C6チオアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され、アルキル、チオアルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルが各々独立して、Raの0〜5つの出現で置換されるか、または2つのRcが、それらが結合している原子(複数可)と一緒になって、独立してRbの0〜5つの出現で置換されるシクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成し、
Rdが各々独立して、水素、C1−C6アルキル、C1−C6ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルが各々独立して、Raの0〜5つの出現で置換されるか、または2つのRdが、それらが結合している原子(複数可)と一緒になって、独立してRbの0〜5つの出現で置換されるシクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成し、mが、0、1、または2であり、nが、0、1、2、または3である。
またはその薬学的に許容される塩が含まれる。
式中、X1が、CH、CCH3、CF、CCl、またはNであり、
X2が、CH、CF、またはNであり、
X3が、CH、CF、またはNであり、
X4が、CH、CF、またはNであり、
X1、X2、X3、およびX4のうちの0、1、または2つがNであり、
Aが、H、Cl、CN、Br、CH3、CH2CH3、またはシクロプロピルであり、
Bが、hetAr1であり、
hetAr1が、N、S、およびOから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環であり、前記ヘテロアリール環が、ハロゲン、C1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、ジフルオロC1−C6アルキル、トリフルオロC1−C6アルキル、シアノC1−C6アルキル、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル、(C1−C4アルコキシ)CH2C(=O)−、(C1−C4アルコキシ)C(=O)C1−C3アルキル、C3−C6シクロアルキル、(RaRbN)C1−C6アルキル、(RaRbN)C(=O)C1−C6アルキル、(C1−C6アルキルSO2)C1−C6アルキル、hetCyca、および4−メトキシベンジルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換され、
RaおよびRbが独立して、HまたはC1−C6アルキルであり、
hetCycaが、NおよびOから選択される環ヘテロ原子を有する4〜6員複素環であり、前記複素環が、ハロゲン、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、ジフルオロC1−C6アルキル、トリフルオロC1−C6アルキル、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル、ジ(C1−C3アルキル)NCH2C(=O)、(C1−C6アルコキシ)C(=O)、または(C1−C6アルコキシ)CH2C(=O)で任意に置換され、
Dが、hetCyc1、hetCyc2、hetCyc3、またはhetCyc9であり、
hetCyc1が、NおよびOから選択される1〜2個の環原子を有する4〜6員複素環であり、前記複素環が、C1−C3アルキル、フルオロC1−C3アルキル、ジフルオロC1−C3アルキル、トリフルオロC1−C3アルキル、およびOHからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換されるか、または前記複素環がC3−C6シクロアルキリデン環で置換されるか、または前記複素環がオキソ基で置換され、
hetCyc2が、NおよびOから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する7〜8員架橋複素環であり、前記複素環がC1−C3アルキルで任意に置換され、
hetCyc3が、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する7〜11員ヘテロスピロ環式環であり、前記環がC1−C3アルキルで任意に置換され、
hetCyc9が、1〜3個の環窒素原子を有し、かつオキソで任意に置換された縮合9〜10員複素環であり、
Eが、
(a)水素、
(b)OH、
(c)RaRbN−(式中、Raが、HまたはC1−C6アルキルであり、Rbが、H、C1−C6アルキル、またはフェニルである)、
(d)1〜3個のフルオロで任意に置換されたC1−C6アルキル、
(e)1〜3個のフルオロで任意に置換されたヒドロキシC1−C6アルキル−、
(f)1〜3個のフルオロで任意に置換されたC1−C6アルコキシ、
(g)1〜3個のフルオロで任意に置換されたヒドロキシ(C1−C6アルコキシ)、
(h)1〜3個のフルオロで任意に置換された(C1−C6アルコキシ)ヒドロキシC1−C6アルキル−、
(i)1〜3個のフルオロで任意に置換された(C1−C6アルキル)C(=O)−、
(j)1〜3個のフルオロで任意に置換された(ヒドロキシC1−C6アルキル)C(=O)−、
(k)(C1−C6アルコキシ)C(=O)−、
(l)(C1−C6アルコキシ)(C1−C6アルキル)C(=O)−、
(m)HC(=O)−、
(n)Cyc1、
(o)Cyc1C(=O)−、
(p)Cyc1(C1−C6アルキル)C(=O)−(式中、前記アルキル部分が、OH、フルオロ、C1−C3アルコキシ、およびRcRdN−(式中、RcおよびRdが独立して、HまたはC1−C6アルキルである)からなる群から独立して選択される1個以上の基で任意に置換される)、
(q)hetCyc4、
(r)hetCyc4C(=O)−、
(s)hetCyc4(C1−C3アルキル)C(=O)−、
(t)(hetCyc4)C(=O)C1−C2アルキル−、
(u)hetCyc4C(=O)NH−、
(v)Ar2、
(w)Ar2C(=O)−、
(x)Ar2C1−C6アルキル−、
(y)(Ar2)ヒドロキシC2−C6アルキル−、
(z)Ar2(C1−C3アルキル)C(=O)−(式中、前記アルキル部分が、OH、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、ヒドロキシC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、およびReRfN−(式中、ReおよびRfが独立して、HもしくはC1−C6アルキルであるか、またはReおよびRfが、それらが結合している窒素と一緒になって、NおよびOから選択される追加の環ヘテロ原子を任意に有する5〜6員アザ環式環を形成する)からなる群から独立して選択される1個または2個の基で任意に置換される)、
(aa)hetAr2C(=O)−、
(bb)(hetAr2)ヒドロキシC2−C6アルキル−、
(cc)hetAr2(C1−C3アルキル)C(=O)−(式中、前記アルキル部分が、OH、C1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、およびReRfN−(式中、ReおよびRfが独立して、HもしくはC1−C6アルキルであるか、またはReおよびRfが、それらが結合している窒素と一緒になって、NおよびOから選択される追加の環ヘテロ原子を任意に有する5〜6員アザ環式環を形成する)からなる群から独立して選択される1個または2個の基で任意に置換される)、
(dd)R1R2NC(=O)−、
(ee)R1R2N(C1−C3アルキル)C(=O)−(式中、前記アルキル部分が、フェニルで任意に置換される)、
(ff)R1R2NC(=O)C1−C2アルキル−、
(gg)R1R2NC(=O)NH−、
(hh)CH3SO2(C1−C6アルキル)C(=O)−、
(ii)(C1−C6アルキル)SO2−、
(jj)(C3−C6シクロアルキル)CH2SO2−、
(kk)hetCyc5−SO2−、
(ll)R4R5NSO2−、
(mm)R6C(=O)NH−、
(nn)hetCyc6、
(oo)hetAr2C1−C6アルキル−、
(pp)(hetCyc4)C1−C6アルキル−、
(qq)1〜3個のフルオロで任意に置換された(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、
(rr)(C3−C6シクロアルコキシ)C1−C6アルキル−、
(ss)(C3−C6シクロアルキル)C1−C6アルキル−(式中、前記シクロアルキルが、1〜2個のフルオロで任意に置換される)、
(tt)(RgRhN)C1−C6アルキル−(式中、RgおよびRhが独立して、HまたはC1−C6アルキルである)、
(uu)Ar2−O−、
(vv)(C1−C6アルキルSO2)C1−C6アルキル−、
(ww)(C1−C6アルコキシ)C(=O)NHC1−C6アルキル−、
(xx)(C3−C6シクロアルコキシ)C(=O)−、
(yy)(C3−C6シクロアルキル)SO2−(式中、前記シクロアルキルが、C1−C6アルキルで任意に置換される)、
(zz)Ar4CH2OC(=O)−、
(aaa)(N−(C1−C3アルキル)ピリジノニル)C1−C3アルキル−、および
(bbb)(Ar4SO2)C1−C6アルキル−であり、
Cyc1が、C3−C6シクロアルキルであり、(a)前記シクロアルキルが、OH、ハロゲン、C1−C6アルコキシ、CN、ヒドロキシC1−C6アルキル、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル、および1〜3個のフルオロで任意に置換されたC1−C6アルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換されるか、または(b)前記シクロアルキルがフェニルで置換され、前記フェニルが、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、およびCFからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換されるか、または(c)前記シクロアルキルが、NおよびOから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環で置換され、前記ヘテロアリール環が、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、およびCF3からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換され、
Ar2が、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、フルオロC1−C6アルキル、ジフルオロC1−C6アルキル、トリフルオロC1−C6アルキル、CN、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環、およびRiRjN−(式中、RiおよびRjが独立して、HまたはC1−C6アルキルである)からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
hetAr2が、N、O、およびSから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、かつハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、フルオロC1−C6アルキル、ジフルオロC1−C6アルキル、トリフルオロC1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル、CN、OH、およびR’R’’N−(式中、R’およびR’’が独立して、HまたはC1−C3アルキルである)からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換された5〜6員ヘテロアリール環であり、
hetCyc4が、(a)N、O、およびSから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する4〜6員複素環(前記SがSO2に任意に酸化される)、(b)NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する7〜8員架橋複素環、(c)NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有し、かつ1〜2個のC1−C6アルキル置換基で任意に独立して置換された6〜12員縮合二環式複素環、または(d)NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する7〜10員スピロ環式複素環であり、前記複素環が各々独立して、ハロゲン、OH、CN、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、C1−C6アルコキシ、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C6アルキル)C(=O)−、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環、およびフェニルからなる群から選択される1個以上の置換基で任意に置換され、前記フェニルが、ハロゲン、C1−C6アルキル、およびC1−C6アルコキシから選択される1個以上の置換基で任意に置換され、
hetCyc5が、OおよびNから選択される環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環であり、
hetCyc6が、NおよびOから独立して選択される1個または2個の環ヘテロ原子を有する5員複素環であり、前記環がオキソで置換され、前記環がさらに、OHおよびC1−C6アルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換され、
R1が、H、C1−C6アルキル、または(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキルであり、
R2が、H、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、Cyc3、ヒドロキシC1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、C1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、(C1−C6アルコキシ)C(=O)、hetCyc7、Ar3、Ar3C1−C3アルキル−、ヒドロキシC1−C6アルコキシ、または(3−6Cシクロアルキル)CH2O−であり、
Cyc3が、C1−C6アルコキシ、OH、およびハロゲンからなる群から独立して選択される1〜2個の基で任意に置換された3〜6員炭素環式環であり、
hetCyc7が、OおよびNから選択される環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環であり、前記環がC1−C6アルキルで任意に置換され、
Ar3が、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、フルオロC1−C3アルキル、ジフルオロC1−C3アルキル、およびトリフルオロC1−C3アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
R4およびR5が独立して、HまたはC1−C6アルキルであり、
R6が、C1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル、フェニル、またはhetCyc8であり、
hetCyc8が、OおよびNから選択される環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環であり、前記複素環がC1−C6アルキルで任意に置換され、
Ar4が、1つ以上のハロゲンで任意に置換されたフェニルである。
式中、X1が、CHまたはNであり、
X2が、CHまたはNであり、
X3が、CHまたはNであり、
X4が、CHまたはNであり、
X1、X2、X3、およびX4のうちの1つまたは2つがNであり、
Aが、CNであり、
Bが、hetAr1であり、
hetAr1が、1〜3個の環窒素原子を有する5員ヘテロアリール環であり、前記ヘテロアリール環が、ハロゲン、C1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、ジフルオロC1−C6アルキル、トリフルオロC1−C6アルキル、シアノC1−C6アルキル、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル、(C1−C4アルコキシ)CH2C(=O)−、(C1−C4アルコキシ)C(=O)C1−C3アルキル、C3−C6シクロアルキル、(RaRbN)C1−C6アルキル、(RaRbN)C(=O)C1−C6アルキル、(C1−C6アルキルSO2)C1−C6アルキル、および4−メトキシベンジルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換され、
RaおよびRbが独立して、HまたはC1−C6アルキルであり、
Dが、hetCyc1であり、
hetCyc1が、1〜2個の環窒素原子を有する4〜6員複素環であり、前記複素環が、C1−C3アルキル、フルオロC1−C3アルキル、ジフルオロC1−C3アルキル、トリフルオロC1−C3アルキル、およびOHからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換されるか、または前記複素環がC3−C6シクロアルキリデン環で置換されるか、または前記複素環がオキソ基で置換され、
Eが、
(w)Ar2C(=O)−、
(x)Ar2C1−C6アルキル−、
(z)Ar2(C1−C3アルキル)C(=O)−(式中、前記アルキル部分が、OH、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、ヒドロキシC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、およびReRfN−(式中、ReおよびRfが独立して、HもしくはC1−C6アルキルであるか、またはReおよびRfが、それらが結合している窒素と一緒になって、NおよびOから選択される追加の環ヘテロ原子を任意に有する5〜6員アザ環式環を形成する)からなる群から独立して選択される1個または2個の基で任意に置換される)、
(cc)hetAr2(C1−C3アルキル)C(=O)−(式中、前記アルキル部分が、OH、C1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、およびReRfN−(式中、ReおよびRfが独立して、HもしくはC1−C6アルキルであるか、またはReおよびRfが、それらが結合している窒素と一緒になって、NおよびOから選択される追加の環ヘテロ原子を任意に有する5〜6員アザ環式環を形成する)からなる群から独立して選択される1個または2個の基で任意に置換される)、
(dd)R1R2NC(=O)−、
(oo)hetAr2C1−C6アルキル−であり、
Ar2が、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、フルオロC1−C6アルキル、ジフルオロC1−C6アルキル、トリフルオロC1−C6アルキル、CN、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環、およびRiRjN−(式中、RiおよびRjが独立して、HまたはC1−C6アルキルである)からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
hetAr2が、N、O、およびSから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、かつハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、フルオロC1−C6アルキル、ジフルオロC1−C6アルキル、トリフルオロC1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル、CN、OH、およびR’R’’N−(式中、R’およびR’’が独立して、HまたはC1−C3アルキルである)からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換された5〜6員ヘテロアリール環であり、
R1が、H、C1−C6アルキル、または(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキルであり、
R2が、H、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、ヒドロキシC1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、C1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、(C1−C6アルコキシ)C(=O)、ヒドロキシC1−C6アルコキシ、または(3−6Cシクロアルキル)CH2Oである。
式中、X1、X2、X3、およびX4が独立して、CH、CF、CCH3、またはNであり、X1、X2、X3、およびX4のうちの0、1、または2つがNであり、
Aが、H、CN、Cl、CH3−、CH3CH2−、シクロプロピル、−CH2CN、または−CH(CN)CH3であり、
Bが、
(a)水素、
(b)1〜3個のフルオロで任意に置換されたC1−C6アルキル、
(c)ヒドロキシC2−C6アルキル−(式中、前記アルキル部分が、1〜3個のフルオロまたはC3−C6シクロアルキリデン環で任意に置換される)、
(d)ジヒドロキシC3−C6アルキル−(式中、前記アルキル部分が、C3−C6シクロアルキリデン環で任意に置換される)、
(e)1〜3個のフルオロで任意に置換された(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、
(f)(R1R2N)C1−C6アルキル−(式中、前記アルキル部分がOHで任意に置換され、R1およびR2が独立して、HまたはC1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)である)、
(g)hetAr1C1−C3アルキル−(式中、hetAr1が、N、O、およびSから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環であり、1個以上の独立して選択されたC1−C6アルキル置換基で任意に置換される)、
(h)(C3−C6シクロアルキル)C1−C3アルキル−(式中、前記シクロアルキルがOHで任意に置換される)、
(i)(hetCyca)C1−C3アルキル−、
(j)hetCyca−、
(k)C3−C6シクロアルキル−(式中、前記シクロアルキルがOHで任意に置換される)、
(l)(C1−C4アルキル)C(=O)O−C1−C6アルキル−(式中、前記C1−C4アルキル部分および前記C1−C6アルキル部分が各々、1〜3個のフルオロで任意に独立して置換される)、または
(m)(R1R2N)C(=O)C1−C6アルキル−(式中、R1およびR2が独立して、HまたはC1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)である)であり、
hetCyca−が、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有し、かつOH、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、ヒドロキシC1−C6アルキル−、C1−C6アルコキシ、(C1−C6アルキル)C(=O)−、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、およびフルオロから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換された4〜6員複素環であるか、またはhetCycaがオキソで置換され、
環Dが、(i)2個の環窒素原子を有する飽和4〜7員複素環、(ii)2個の環窒素原子を有し、かつ酸素である第3の環ヘテロ原子を任意に有する飽和7〜8員架橋複素環、(iii)2個の環窒素原子を有する飽和7〜11員ヘテロスピロ環式環、または(iv)2個の環窒素原子を有する飽和9〜10員二環式縮合複素環であり、前記環が各々、(a)ハロゲン、OH、1〜3個のフルオロで任意に置換されたC1−C3アルキル、または1〜3個のフルオロで任意に置換されたC1−C3アルコキシから独立して選択される1〜4個の基、(b)C3−C6シクロアルキリデン環、または(c)オキソ基で任意に置換され、
Eが、
(a)水素、
(b)1〜3個のフルオロで任意に置換されたC1−C6アルキル、
(c)1〜3個のフルオロで任意に置換された(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、
(d)(C1−C6アルキル)C(=O)−(式中、前記アルキル部分が、1〜3個のフルオロまたはRgRhN−置換基(式中、RgおよびRhが独立して、HまたはC1−C6アルキルである)で任意に置換される)、
(e)1〜3個のフルオロで任意に置換された(ヒドロキシC2−C6アルキル)C(=O)−、
(f)(C1−C6アルコキシ)C(=O)−、
(g)(C3−C6シクロアルキル)C(=O)−(式中、前記シクロアルキルが、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、OH、および(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−から独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換されるか、または前記シクロアルキルが、NおよびOから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環で置換される)、
(h)Ar1C1−C6アルキル−、
(i)Ar1(C1−C6アルキル)C(=O)−(式中、前記アルキル部分が、OH、ヒドロキシC1−C6アルキル−、C1−C6アルコキシ、RmRnN−、またはRmRnN−CH2−(RmおよびRnが各々独立して、HまたはC1−C6アルキルである)で任意に置換される)、
(j)hetAr2C1−C6アルキル−(式中、前記アルキル部分が、1〜3個のフルオロで任意に置換される)、
(k)hetAr2(C1−C6アルキル)C(=O)−(式中、前記アルキル部分が、OH、ヒドロキシC1−C6アルキル−、またはC1−C6アルコキシで任意に置換される)、
(l)hetAr2C(=O)−、
(m)hetCyc1C(=O)−、
(n)hetCyc1C1−C6アルキル−、
(o)R3R4NC(=O)−、
(p)Ar1N(R3)C(=O)−、
(q)hetAr2N(R3)C(=O)−、
(r)(C1−C6アルキル)SO2−(式中、前記アルキル部分が、1〜3個のフルオロで任意に置換される)、
(s)Ar1SO2−、
(t)hetAr2SO2−、
(u)N−(C1−C6アルキル)ピリジノニル、
(v)Ar1C(=O)−、
(w)Ar1O−C(=O)−、
(x)(C3−C6シクロアルキル)(C1−C6アルキル)C(=O)−、
(y)(C3−C6シクロアルキル)(C1−C6アルキル)SO2−(式中、前記アルキル部分が、1〜3個のフルオロで任意に置換される)、
(z)Ar1(C1−C6アルキル)SO2−、
(aa)hetCyc1−O−C(=O)−、
(bb)hetCyc1CH2C(=O)−、
(cc)hetAr2、または
(dd)C3−C6シクロアルキルであり、
Ar1が、ハロゲン、CN、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、C1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、ReRfN−(式中、ReおよびRfが独立して、H、C1−C6アルキル、(RpRqN)C1−C6アルコキシ−(式中、RpおよびRqが独立して、HまたはC1−C6アルキルである)、および(hetAra)C1−C6アルキル−(式中、hetAraが、1〜2個の環窒素原子を有する5〜6員ヘテロアリール環である)である)からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換されたフェニルであるか、またはAr1が、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環に縮合したフェニル環であり、
hetAr2が、N、O、およびSから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環、または1〜3個の環窒素原子を有する9〜10員二環式ヘテロアリール環であり、hetAr2が、ハロゲン、CN、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、C1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、ReRfN−(式中、ReおよびRfが独立して、HまたはC1−C6アルキルである)、OH、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルコキシ−、およびC3−C6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換され、
hetCyc1が、N、O、およびSから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する4〜6員飽和複素環であり、前記複素環が、C1−C6アルコキシおよびハロゲンから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換され、
R3が、HまたはC1−C6アルキルであり、
R4が、C1−C6アルキルである。
式中、X1、X2、X3、およびX4が独立して、CHまたはNであり、X1、X2、X3、およびX4のうちの0、1、または2つがNであり、
Aが、CNであり、
Bが、
(b)1〜3個のフルオロで任意に置換されたC1−C6アルキル、
(c)ヒドロキシC2−C6アルキル−(式中、前記アルキル部分が、1〜3個のフルオロまたはC3−C6シクロアルキリデン環で任意に置換される)、
(e)1〜3個のフルオロで任意に置換された(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、
(f)(R1R2N)C1−C6アルキル−(式中、前記アルキル部分がOHで任意に置換され、R1およびR2が独立して、HまたはC1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)である)、
(g)hetAr1C1−C3アルキル−(式中、hetAr1が、N、O、およびSから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環であり、1個以上の独立して選択されたC1−C6アルキル置換基で任意に置換される)、または
(i)(hetCyca)C1−C3アルキル−であり、
hetCyca−が、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有し、かつOH、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、ヒドロキシC1−C6アルキル−、C1−C6アルコキシ、(C1−C6アルキル)C(=O)−、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、およびフルオロから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換された4〜6員複素環であるか、またはhetCycaがオキソで置換され、
環Dが、(i)2個の環窒素原子を有する飽和4〜7員複素環、または(ii)2個の環窒素原子を有し、かつ酸素である第3の環ヘテロ原子を任意に有する飽和7〜9員架橋複素環であり、前記環が各々、(a)ハロゲン、OH、C1−C3アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、またはC1−C3アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意に置換される)から独立して選択される1〜4個の基、(b)C3−C6シクロアルキリデン環、または(c)オキソ基で任意に置換され、
Eが、
(h)Ar1C1−C6アルキル−、
(j)hetAr2C1−C6アルキル−(式中、前記アルキル部分が、1〜3個のフルオロで任意に置換される)、または
(l)hetAr2C(=O)−であり、
Ar1が、ハロゲン、CN、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、C1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、ReRfN−(式中、ReおよびRfが独立して、HまたはC1−C6アルキルである)、(RpRqN)C1−C6アルコキシ−(式中、RpおよびRqが独立して、HまたはC1−C6アルキルである)、および(hetAra)C1−C6アルキル−(式中、hetAraが、1〜2個の環窒素原子を有する5〜6員ヘテロアリール環であるか、またはAr1が、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環に縮合したフェニル環である)からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
hetAr2が、N、O、およびSから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環、または1〜3個の環窒素原子を有する9〜10員二環式ヘテロアリール環であり、hetAr2が、ハロゲン、CN、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、C1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、ReRfN−(式中、ReおよびRfが独立して、HまたはC1−C6アルキルである)、OH、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルコキシ−、およびC3−C6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される。
式中、X1、X2、X3、およびX4が独立して、CH、CCH3、CF、またはNであり、X1、X2、X3、およびX4のうちの0、1、または2つがNであり、
Aが、H、CN、Cl、メチル、エチル、またはシクロプロピルであり、
Bが、
(a)水素、
(b)1〜3個のフルオロで任意に置換されたC1−C6アルキル、
(c)ヒドロキシC2−C6アルキル−(式中、前記アルキル部分が、C3−C6シクロアルキリデン環で任意に置換される)、
(d)ジヒドロキシC3−C6アルキル−(式中、前記アルキル部分が、C3−C6シクロアルキリデン環で任意に置換される)、
(e)1〜3個のフルオロで任意に置換された(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、
(f)(R1R2N)C1−C6アルキル−(式中、R1およびR2が独立して、H、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、(C1−C6アルキル)C(=O)−、および(C1−C6アルコキシ)C(=O)−から選択される)、
(g)hetAr1C1−C3アルキル−(式中、hetAr1が、N、O、およびSから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環であり、1個以上の独立して選択されたC1−C6アルキル置換基で任意に置換される)、
(h)(C3−C6シクロアルキル)C1−C3アルキル−(式中、前記シクロアルキルがOHで任意に置換される)、
(i)(hetCyca)C1−C3アルキル−、
(j)hetCyca、
(k)(R1R2N)C(=O)C1−C6アルキル−(式中、R1およびR2が独立して、HおよびC1−C6アルキルから選択される)、
(l)(R1R2N)C(=O)−(式中、R1およびR2が独立して、HおよびC1−C6アルキルから選択される)、または
(m)hetCycaC(=O)C1−C6アルキル−であり、
hetCycaが、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有し、かつOH、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、ヒドロキシC1−C6アルキル、ハロゲン、(C1−C6アルキル)C(=O)−、C1−C6アルコキシ、オキソ、および(C1−C6アルコキシ)C(=O)−から独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換された4〜6員複素環であり、
環Dが、(i)窒素である1個の環ヘテロ原子を有する飽和単環式4〜7員複素環、(ii)窒素である1個の環ヘテロ原子を有する飽和7〜8員架橋複素環、または(iii)窒素である1個の環ヘテロ原子を有する飽和7〜11員ヘテロスピロ環式環系であり、
Raが各々独立して、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、ヒドロキシC1−C6アルキル、または(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−であり、
Rbが、(a)ヒドロキシ、(b)シクロプロピル、(c)hetCycbCH2−、(d)RiRjNC(=O)CH2OCH2−(式中、RiおよびRjが独立して、HまたはC1−C6アルキルである)、(e)RcRdN−、(f)RcRdNCH2−、(g)C1−C6アルコキシ−、(h)(C1−C4アルキル)−C(=O)NH−(式中、前記アルキル部分が、hetCycb、hetAra、C1−C6アルコキシ−、またはR’R’’N−で任意に置換されるか、または前記アルキル部分が、R’R’’N−およびOHから独立して選択される2個の置換基で任意に置換され、式中、R’およびR’’が各々独立して、水素またはC1−C6アルキルである)、(i)(R’R’’N)C1−C6アルコキシ(CH2)n−(式中、nが、0または1であり、R’およびR’’が独立して、水素またはC1−C6アルキルである)、(j)hetCycb(C1−C3アルキル)OCH2−、(k)hetCycbC(=O)NH−、または(l)hetAraC(=O)NH−であり、
hetCycbが、4〜6員複素環、7〜8員架橋複素環、または7〜10員ヘテロスピロ環式環であり、各環が、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有し、hetCycbが、OH、フルオロ、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、ヒドロキシC1−C6アルキル−(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、(C1−C6アルコキシ)C(=O)−、C1−C6アルコキシ、およびR’R’’N−(式中、R’およびR’’が独立して、水素またはC1−C6アルキルである)から独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換され、
hetAraが、N、O、およびSから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環であり、hetAraが、ハロゲン、CN、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、およびC1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意に置換される)からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換され、
Rcが、水素またはC1−C6アルキルであり、
Rdが、水素、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、(C1−C6アルコキシ)C(=O)−、ヒドロキシC1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、(ヒドロキシC1−C6アルキル)C(=O)−、(C1−C6アルキル)C(=O)−、(RkRlN)C1−C6アルキル−(式中、RkおよびRlが独立して、HまたはC1−C6アルキルである)、RmRnNC(=O)C1−C6アルキル−(式中、RmおよびRnが独立して、HまたはC1−C6アルキルである)、PhCH2−(式中、フェニルが、ハロゲン、CN、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、C1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、C3−C6シクロアルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、(C1−C6アルキル)SO2−、ReRfN−および(ReRfN)C1−C6アルキル−(式中、ReおよびRfが独立して、HまたはC1−C6アルキルである)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、またはhetCycc(式中、hetCyccが、NおよびOから選択される環ヘテロ原子を有し、かつC1−C6アルキルで任意に置換された4〜6員複素環である)からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される)であり、
nが、0、1、2、3、4、5、または6であり、
mが、0または1であり、
Eが、
(a)水素、
(b)ヒドロキシ、
(c)1〜3個のフルオロで任意に置換されたC1−C6アルキル、
(d)Ar1C1−C6アルキル−(式中、前記アルキル部分が、1〜3個のフルオロで任意に置換される)、
(e)hetAr2C1−C6アルキル−、
(f)(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルコキシ−、
(g)Ar1O−、
(h)hetAr2−O−、
(i)Ar1NRg−(式中、Rgが、HまたはC1−C6アルキルである)、
(j)hetAr2NRg−(式中、Rgが、HまたはC1−C6アルキルである)、
(k)R3C(=O)NRg−(式中、Rgが、HまたはC1−C6アルキルである)、
(l)Ar1C(=O)NRg−(式中、Rgが、HまたはC1−C6アルキルである)、
(m)hetAr2C(=O)NRg(CH2)p−(式中、pが、0または1であり、Rgが、HまたはC1−C6アルキルである)、
(n)R4R5NC(=O)−、
(o)Ar1NRgC(=O)−(式中、Rgが、HまたはC1−C6アルキルである)、
(p)hetAr2NRgC(=O)−(式中、Rgが、HまたはC1−C6アルキルである)、
(q)Ar1(C1−C6アルキル)C(=O)−(式中、前記アルキル部分が、OH、ヒドロキシ(C1−C6アルキル)、C1−C6アルコキシ、またはNH2で任意に置換される)、
(r)hetCyc5C(=O)−、
(s)R4R5NC(=O)NRg−(式中、Rgが、HまたはC1−C6アルキルである)、または
(t)(C1−C6アルキル)SO2−、
(u)Ar1(C1−C6アルキル)C(=O)NRg−(式中、Rgが、HまたはC1−C6アルキルである)、
(v)hetAr4C(=O)NRg−(式中、Rgが、HまたはC1−C6アルキルである)、
(w)hetAr2−S(=O)−、
(x)(C3−C6シクロアルキル)CH2SO2−、
(y)Ar1(C1−C6アルキル)SO2−、
(z)hetAr2SO2−、
(aa)Ar1、
(bb)hetAr2、
(cc)hetCyc5、
(dd)C1−C6アルコキシ、
(ee)Ar1(C1−C6アルキル)−O−、
(ff)hetAr2(C1−C6アルキル)−O−、
(gg)hetAr2−O−C1−C6アルキル−、
(hh)Ar1(C1−C6アルキル)NRg−(式中、Rgが、HまたはC1−C6アルキルである)、
(ii)hetAr2−S−、
(jj)Ar2SO2NRg(CH2)p−(式中、pが、0または1であり、Rgが、HまたはC1−C6アルキルである)、
(kk)(C1−C6アルコキシ)C(=O)−、
(ll)(C1−C6アルキル)NRgC(=O)O−(式中、Rgが、HまたはC1−C6アルキルである)、
(mm)(C1−C6アルキル)NRgSO2−(式中、Rgが、HまたはC1−C6アルキルである)、
(nn)hetCyc5C(=O)NRg−(式中、Rgが、HまたはC1−C6アルキルである)、
(oo)Q−NRh(C1−C3アルキル)C(=O)NRg−(式中、RgおよびRhが独立して、HまたはC1−C6アルキルであり、Qが、H、C1−C6アルキル、または(C1−C6アルキル)OC(=O)−である)、
(pp)
(qq)
(rr)
(ss)RgRhN−(式中、RgおよびRhが独立して、HまたはC1−C6アルキルである)、
(tt)(C3−C6シクロアルキル)C(=O)NRg−(式中、前記シクロアルキルが、1つ以上のハロゲンで任意に独立して置換される)、
(uu)(C1−C6アルキル)C(=O)NRgCH2−(式中、Rgが、HまたはC1−C6アルキルである)、または
(vv)C1−C6アルキル)SO2NRg−(式中、Rgが、HまたはC1−C6アルキルである)であり、
Ar1が、ハロゲン、CN、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、C1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、C3−C6シクロアルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、(C1−C6アルキル)SO2−、ReRfN−、および(ReRfN)C1−C6アルキル−(式中、ReおよびRfが各々独立して、HまたはC1−C6アルキルである)からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
hetAr2が、N、O、およびSから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環、または1〜2個の環窒素原子を有する9〜10員二環式ヘテロアリールであり、hetAr2が、ハロゲン、CN、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、C1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、およびヒドロキシC1−C6アルコキシ−からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換され、
hetCyc5が、N、O、およびSから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する4〜6員飽和複素環であり、前記複素環が、C1−C6アルコキシおよびオキソから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換され、
R3が、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、ヒドロキシC1−C6アルキル−、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、(C3−C6シクロアルキル)CH2−、(C3−C6シクロアルキル)O−、(C3−C6シクロアルキル)CH2O−、hetCyc7O−、Ph−O−、または(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−であり、前記C3−C6シクロアルキル部分が各々、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、C1−C6アルコキシ、OH、またはR’R’’N−(式中、R’およびR’’が独立して、水素またはC1−C6アルキルである)で任意に置換され、
R4が、HまたはC1−C6アルキルであり、
R5が、Ar2、hetAr3、Ar2CH2−、hetCyc6−CH2−、ヒドロキシC1−C6アルキル−、(C3−C6シクロアルキル)CH2−、または1〜3個のフルオロで任意に置換されたC1−C6アルキルであり、
Ar2が、ハロゲン、CN、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、C1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、C3−C6シクロアルキル、およびRgRhN−(式中、RgおよびRhが独立して、HまたはC1−C6アルキルである)からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換されたフェニルであるか、またはAr2が、環窒素原子を有し、かつC1−C6アルキルで任意に置換される6員複素環に縮合したフェニルであり、
hetAr3が、N、O、およびSから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、かつハロゲン、CN、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、C1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、および(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−(1〜3個のフルオロで任意に置換される)からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換された5〜6員ヘテロアリール環であり、
hetAr4が、C1−C6アルキルおよびハロゲンから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換されたピリジン−4(1H)−オニルまたはピリジン−2(1H)−オニルであり、
hetCyc6が、N、O、およびSから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5〜7員複素環であり、
hetCyc7が、N、O、およびSから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5〜7員複素環である。
式中、X1、X2、X3、およびX4が独立して、CHまたはNであり、X1、X2、X3、およびX4のうちの0、1、または2つがNであり、
Aが、CNであり、
Bが、
(b)1〜3個のフルオロで任意に置換されたC1−C6アルキル、
(c)ヒドロキシC2−C6アルキル−(式中、前記アルキル部分が、C3−C6シクロアルキリデン環で任意に置換される)、または
(i)(hetCyca)C1−C3アルキル−であり、
hetCycaが、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有し、かつOH、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、ヒドロキシC1−C6アルキル、ハロゲン、(C1−C6アルキル)C(=O)−、C1−C6アルコキシ、オキソ、および(C1−C6アルコキシ)C(=O)−から独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換された4〜6員複素環であり、
環Dが、窒素である1個の環ヘテロ原子を有する飽和単環式4〜7員複素環であり、
Raが各々独立して、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)であり、
Rbが、(a)ヒドロキシであり、
nが、0または1であり、
mが、0または1であり、
Eが、
(e)hetAr2C1−C6アルキル−、
(h)hetAr2−O−、
(k)R3C(=O)NRg−(式中、Rgが、HまたはC1−C6アルキルである)、
(l)Ar1C(=O)NRg−(式中、Rgが、HまたはC1−C6アルキルである)、または
(m)hetAr2C(=O)NRg(CH2)p−(式中、pが、0または1であり、Rgが、HまたはC1−C6アルキルである)であり、
Ar1が、ハロゲン、CN、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、C1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、C3−C6シクロアルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、(C1−C6アルキル)SO2−、ReRfN−、および(ReRfN)C1−C6アルキル−(式中、ReおよびRfが各々独立して、HまたはC1−C6アルキルである)からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
hetAr2が、N、O、およびSから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環、または1〜2個の環窒素原子を有する9〜10員二環式ヘテロアリールであり、hetAr2が、ハロゲン、CN、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、C1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、およびヒドロキシC1−C6アルコキシ−からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換され、
R3が、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、ヒドロキシC1−C6アルキル−、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、(C3−C6シクロアルキル)CH2−、(C3−C6シクロアルキル)O−、(C3−C6シクロアルキル)CH2O−、hetCyc7O−、Ph−O−、または(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−であり、前記C3−C6シクロアルキル部分が各々、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、C1−C6アルコキシ、OH、またはR’R’’N−(式中、R’およびR’’が独立して、水素またはC1−C6アルキルである)で任意に置換される。
は別の抗がん剤と併せて投与することであって、第2のRET阻害剤が、((S)−4−(6−(4−(2−ヒドロキシ−3−フェニルプロパノイル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(4−(2−(ピリジン−2−イル)アセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、2,2,2−トリフルオロ酢酸4−(6−(4−(2,6−ジフルオロベンゾイル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、4−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−N,N−ジエチルピペラジン−1−カルボキサミド、1−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−N−(2−メトキシ−3−メチルブチル)ピペリジン−4−カルボキサミド、ビス(2,2,2−トリフルオロ酢酸)4−(6−(4−(2−(5−フルオロピリジン−2−イル)アセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、4−(6−(4−(2,6−ジフルオロベンジル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、4−(6−(4−(2−メトキシベンジル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(4−(ピリジン−2−イルメチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、4−(6−(4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、投与すること、または(e)対象がRET阻害剤耐性突然変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ(b)の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を投与することとをさらに含む。
量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、本方法は、((b)の後に)(c)対象から得られた試料中のがん細胞がRET阻害剤耐性突然変異V804M、G810S、またはG810Rを有するかを決定することと、(d)対象が少なくとも1つのRET阻害剤耐性突然変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、第2のRET阻害剤を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて投与することであって、第2のRET阻害剤が、4−(6−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(2−モルホリノエトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(2−ヒドロキシエトキシ)−4−(6−(6−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、(R)−6−(2−ヒドロキシプロポキシ)−4−(6−(4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−4−(6−(6−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(2−メトキシエトキシ)−4−(6−(4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−4−(6−(6−(6−メトキシニコチノイル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−4−(6−(6−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、4−(6−(6−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)−6−(2−モルホリノエトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、4−(6−(6−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)−6−((1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、および6−エトキシ−4−(5−(6−((5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピラジン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、投与すること、または(e)対象がRET阻害剤耐性突然変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ(b)の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を投与することとをさらに含む。
)ピリジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド、6−エトキシ−4−(6−(4−ヒドロキシ−4−(ピリジン−2−イルメチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−4−(6−(3−(ピリジン−2−イルオキシ)アゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−4−(6−(4−((6−メトキシピリダジン−3−イル)オキシ)ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−4−(6−(3−(ピリジン−2−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、N−(1−(5−(3−シアノ−6−((3−フルオロ−1−メチルアゼチジン−3−イル)メトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルベンズアミド、3−クロロ−N−(1−(5−(3−シアノ−6−((3−フルオロ−1−メチルアゼチジン−3−イル)メトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)ピコリンアミド、N−((3S,4S)−1−(5−(3−シアノ−6−エトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−3−ヒドロキシピペリジン−4−イル)−3−メチルブタンアミド、6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−4−(6−(4−ヒドロキシ−4−(ピリジン−2−イルメチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、および3−クロロ−N−((3S,4S)−1−(5−(3−シアノ−6−エトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−3−ヒドロキシピペリジン−4−イル)ピコリンアミド、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、投与すること、または(e)対象がRET阻害剤耐性突然変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ(b)の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を投与することとをさらに含む。
実施例A
RET酵素アッセイ
いくつかの異なるRETキナーゼ形態(野生型、V804M、M918T、G810R、およびG810S)を阻害する化合物の効力を、CisBioのHTRFキナーゼ−TKアッセイ技術を使用して決定した。キナーゼを、8μLの体積中25mM HEPES(pH7.4)、10mM MgCl2、0.01%Triton X−100、および2%DMSOからなる緩衝液中で、試験化合物に加えて、250nMのTK−基質ビオチン(CisBio、カタログ番号62TK0PECの一部)とKm ATPでインキュベートした。典型的には、化合物をDMSO中3倍連続希釈液として調製し、アッセイに添加して、適切な最終濃度を得た。22℃で30分間インキュベートした後、HTRF検出緩衝液中31.25nM Sa−XL665および1×TK−Ab−Cryptate(全てCisBio製、カタログ番号62TK0PECの一部)を含有する8μLのクエンチ溶液を添加することにより、反応物をクエンチした。22℃で1時間インキュベートした後、HTRF二波長検出によるPerkinElmer EnVision多モードプレートリーダーを使用して反応の程度を決定し、レシオメトリック放出係数を使用して対照パーセント(POC)を計算した。DMSOのみの試料(化合物なし)を使用して100 POCを決定し、事前にクエンチした対照反応を使用して0 POCを決定した。4パラメータロジスティック曲線を化合物の濃度の関数としてPOC値に当てはめ、IC50値は、最良適合曲線が50 POCと交差した点であった。以下の表に示されるように使用した酵素ロットおよび濃度、ならびにこれらのアッセイで試験した化合物のIC50値を表5に示す。
RET細胞アッセイ
RETキナーゼを阻害する化合物の細胞効力をKif5b−RET融合タンパク質を発現するHEK−293細胞で決定した。簡潔には、アッセイの前日に、Kif5b−RET融合タンパク質を発現するHEK−293細胞を96ウェルポリ−D−リジンコーティングプレートに50K細胞/ウェルでプレーティングした。細胞を、DMEM(ダルベッコ改変イーグル培地)中、0.5%の最終DMSO濃度で試験化合物と1時間インキュベートした。典型的には、化合物をDMSO中3倍連続希釈液中で調製し、アッセイに添加して、適切な最終濃度を得た。1時間後、培地を除去し、細胞を3.8%ホルムアルデヒドで20分間固定し、PBSで洗浄し、100%メタノールで10分間透過処理した。その後、プレートをPBS−0.05%Tween20で洗浄し、LI−CORブロッキング溶液(LI−CORカタログ番号927−40000)で1時間ブロッキングした。プレートをPBS−0.05%Tween20で洗浄し、その後、抗ホスホRET(Tyr1062)(Santa Cruzカタログ番号sc−20252−R)抗体および抗GAPDH(Milliporeカタログ番号MAB374)抗体と2時間インキュベートした。プレートをPBS−0.05%Tween20で洗浄し、抗ウサギ680(Molecular Probesカタログ番号A21109)および抗マウス800(LI−CORカタログ番号926−32210)二次抗体と1時間インキュベートした。全ての抗体を、0.05%Tweenを含有するLI−COR Block中に希釈した。プレートをPBS−0.05%Tween20で洗浄し、100μLのPBSを各ウェルに添加し、プレートをLI−COR Aerius蛍光プレートリーダーで読み取った。ホスホ−RETシグナルをGAPDHシグナルに正規化した。試験化合物なしを使用して100 POC(対照パーセント)を決定し、1μMの対照阻害剤を使用して0 POCを決定した。POC値を4パラメータロジスティック曲線に当てはめた。IC50値は、曲線が50 POCと交差する点である。これらのアッセイで試験した化合物のIC50値を表5に示す。
RET G810RおよびG810S突然変異細胞アッセイ
RETキナーゼを阻害する化合物の細胞効力を、G810RまたはG810S突然変異体RET Kif5b−RET融合タンパク質を発現するHEK−293細胞で決定した。簡潔には、アッセイの前日に、G810RまたはG810S突然変異体RET Kif5b−RET融合タンパク質を発現するHEK−293細胞を96ウェルポリ−D−リジンコーティングプレートに50K細胞/ウェルでプレーティングした。細胞を、DMEM(ダルベッコ改変イーグル培地)中、0.5%の最終DMSO濃度で試験化合物と1時間インキュベートした。典型的には、化合物をDMSO中3倍連続希釈液中で調製し、アッセイに添加して、適切な最終濃度を得た。1時間後、培地を除去し、細胞を3.8%ホルムアルデヒドで20分間固定し、PBSで洗浄し、100%メタノールで10分間透過処理した。その後、プレートをPBS−0.05%Tween20で洗浄し、LI−CORブロッキング溶液(LI−CORカタログ番号927−40000)で1時間ブロッキングした。プレートをPBS−0.05%Tween20で洗浄し、その後、抗ホスホRET(Tyr1062)(Santa Cruzカタログ番号sc−20252−R)抗体および抗GAPDH(Milliporeカタログ番号MAB374)抗体と2時間インキュベートした。プレートをPBS−0.05%Tween20で洗浄し、抗ウサギ680(Molecular Probesカタログ番号A21109)および抗マウス800(LI−CORカタログ番号926−32210)二次抗体と1時間インキュベートした。全ての抗体を、0.05%Tweenを含有するLI−COR Block中に希釈した。プレートをPBS−0.05%Tween20で洗浄し、100μLのPBSを各ウェルに添加し、プレートをLI−COR Aerius蛍光プレートリーダーで読み取った。ホスホ−RETシグナルをGAPDHシグナルに正規化した。試験化合物なしを使用して100 POC(対照パーセント)を決定し、1μMの対照阻害剤を使用して0 POCを決定した。POC値を4パラメータロジスティック曲線に当てはめる。IC50値は、曲線が50 POCと交差する点である。これらのアッセイで試験した化合物のIC50値を表5に示す。
合成中間体の調製
中間体P1
方法A:
ステップ1:4−クロロ−1−イソプロピル−3−ビニル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジンの調製。圧力容器内で、ジオキサン(12mL)中4−クロロ−3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(753.5mg、2.343mmol)の溶液を、2M K3PO4水溶液(3.5mL、7.0mmol)、および4,4,5,5−テトラメチル−2−ビニル−1,3,2−ジオキサボロラン(0.53mL、2.968mmol)で処理し、その後、アルゴンガスで2分間スパージした。脱気した混合物をPd(PPh3)4(270.8mg、0.2343mmol)で処理し、結果として生じた混合物をアルゴンガスでさらに10分間スパージした。その後、反応容器を密閉した。反応混合物を90℃で6時間、その後、周囲温度で一晩撹拌した。結果として生じた混合物をEtOAcで希釈し、水で3回洗浄した。有機抽出物を無水Na2SO4溶液で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜60%EtOAc)により精製して、表題化合物を得た(562.2mg、96%)。MS(apci)m/z=222.2(M+H)。
ステップ2:4−クロロ−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルバルデヒドの調製。THF(140mL)および水(47mL)中4−クロロ−1−イソプロピル−3−ビニル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(6.3g、28.42mmol)の冷(0℃)溶液を、NMO(6.86g、57mmol)および4重量%OsO4水溶液(18mL、2.8mmol)で順次処理した。結果として生じた混合物を周囲温度で2.5時間撹拌し、インサイツで、中間体1,2−ジオール、1−(4−クロロ−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)エタン−1,2−ジオールを得た。混合物をNaIO4溶液(12.2g、57mmol)で処理し、周囲温度で1.5時間撹拌した。結果として生じた懸濁液をCelite(登録商標)に通して濾過した。濾液をDCM(150mL)と飽和Na2SO4水溶液(150mL)との間で分配し、水相をDCM(2×150mL)で逆抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4溶液で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー(EtOAcヘキサン中5〜75%)により精製して、表題化合物を得た(4.4g、69%)。MS(apci)m/z=224.1(M+H)。
方法B:
ステップ1:1−(2,4−ジクロロピリジン−3−イル)−2,2−ジメトキシエタン−1−オンの調製。THF(49.84mL)中2,4−ジクロロ−3−ヨードピリジン(2.73g、9.968mmol)の冷(−78℃)溶液をヘキサン中2.5M n−BuLi(4.785mL、11.96mmol)で液滴処理した。−78℃で20分間撹拌した後、反応混合物を2,2−ジメトキシ酢酸メチル(1.708mL、13.95mmol)で液滴処理した。結果として生じた混合物を−78℃で1時間撹拌した後、飽和NH4Cl水溶液(10mL)でクエンチした。クエンチした混合物を周囲温度に加温させた。その後、混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を無水Na2SO4溶液で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜30%EtOAc)により精製して、表題化合物を得た(1.9g、76%)。
ステップ2:4−クロロ−3−(ジメトキシメチル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジンの調製。EtOH(9.837mL)中1−(2,4−ジクロロピリジン−3−イル)−2,2−ジメトキシエタン−1−オン(1.23g、4.919mmol)およびNH2NH2・H2O(714.9μL、14.76mmol)の混合物を周囲温度で80時間、その後、50℃で1時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水(15mL)で希釈し、DCM(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を真空内で濃縮した。結果として生じた残渣をシリカクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜100%EtOAc)により精製して、表題化合物を得た(550mg、49%)。MS(apci)m/z=228.1(M+H)。
ステップ3:4−クロロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルバルデヒドの調製。1M HCl水溶液(505μL、0.510mmol)中4−クロロ−3−(ジメトキシメチル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(23mg、0.10mmol)の溶液を周囲温度で1時間撹拌した。結果として生じた懸濁液をNaHCO3溶液(42mg、0.5mmol)でクエンチした。クエンチした混合物を水で希釈し、濾過した。収集した固体を真空内で乾燥させて、表題化合物を得た(15mg、82%)。MS(apci)m/z=182.0(M+H)。
ステップ4:4−クロロ−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルバルデヒドの調製。DMF(716μL)中4−クロロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルバルデヒド(13mg、0.072mmol)の溶液をCs2CO3溶液(47mg、0.14mmol)および2−ヨードプロパン(14μL、0.14mmol)で順次処理した。結果として生じた混合物を周囲温度で16時間撹拌した。その後、混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4溶液で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜40%EtOAc)により精製して、表題化合物を得た(6mg、37%)。MS(apci)m/z=224.1(M+H)。
中間体P2
ステップ1:4−クロロ−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルバルデヒドオキシムの調製。EtOH(80mL)中4−クロロ−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルバルデヒド(中間体P1、4.4g、20mmol)の溶液をNH2OH(1.5mL、24mmol)およびNaOAc(1.9g、59mmol)で処理した。結果として生じた混合物を周囲温度で72時間撹拌した。その後、混合物を真空内で濃縮した。結果として生じた残渣をDCM中に懸濁し、懸濁液をCelite(登録商標)に通して濾過した。濾液を真空内で濃縮して、その後のステップで使用するのに十分な純度の表題化合物を得た(4.69g、100%)。MS(apci)m/z=239.1(M+H)。
ステップ2:1−(3−(4−クロロ−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)イソオキサゾール−5−イル)シクロプロパン−1−オールの調製。DMF(3.14mL)中4−クロロ−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルバルデヒドオキシム(150mg、0.628mmol)、NCS(109mg、0.817mmol)、KHCO3溶液(126mg、1.26mmol)および1−エチニルシクロプロパン−1−オール(103mg、1.26mmol)の混合物を50℃で1時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、水(30mL)で洗浄した。有機抽出物を無水Na2SO4溶液で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物を得た(145mg、72%)。MS(apci)m/z=319.1(M+H)。
中間体P3
DMF(6mL)中4−クロロ−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルバルデヒドオキシム(中間体P2、ステップ1、140mg、0.59mmol)、NCS(95mg、0.7mmol)、KHCO3溶液(176mg、1.76mmol)、およびシクロプロピルアセチレン(150μL、1.76mmol)の混合物を50℃で1時間15分間撹拌した。その後、追加のNCS(45mg、0.35mmol)およびシクロプロピルアセチレン(149μL、1.76mmol)を導入した。反応混合物を50℃でさらに40分間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水(5mL)で希釈し、DCM(3×5mL)で洗浄した。合わせた有機抽出物を真空内で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー(ヘキサン中5〜65%EtOAc)により精製して、表題化合物を得た(128mg、72%)。MS(apci)m/z=303.1(M+H)。
中間体P4
ステップ1:N−(2,4−ジメトキシベンジル)−3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミンの調製。DMSO(4.509mL)中4−クロロ−3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(290mg、0.902mmol)および(2,4−ジメトキシフェニル)メタンアミン(406.5μL、2.706mmol)の混合物を90℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をEtOAcで希釈し、水(3回)およびブラインで順次抽出した。有機抽出物を無水Na2SO4溶液で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー(ヘキサン中10〜90%EtOAc)により精製して、表題化合物を得た(340mg、83%)。MS(apci)m/z=453.1(M+H)。
ステップ2:3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミンの調製TFA(3.76mL)中N−(2,4−ジメトキシベンジル)−3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミン(340mg、0.752mmol)の溶液をEt3SiH(180μL、1.13mmol)で処理した。周囲温度で4時間撹拌した後、反応混合物をDCMで希釈し、飽和Na2CO3水溶液およびブラインで順次抽出した。有機抽出物を無水Na2SO4溶液で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー(DCM中1〜10%MeOH)により精製して、表題化合物を得た(212mg、93%)。MS(apci)m/z=303.0(M+H)。
中間体P5
ステップ1:3−(4−クロロ−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)−5−シクロプロピルイソオキサゾール−4−カルボン酸エチルの調製。DMF(31mL)中4−クロロ−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルバルデヒドオキシム(中間体P2、ステップ1、0.88g、3.13mmol)の溶液を、NCS(0.588g、4.40mmol)、KHCO3(0.94g、9.4mmol)、および3−シクロプロピルプロピオル酸エチル(中間体R2、0.945g、6.84mmol)で処理した。反応混合物を室温で2時間、その後、50℃で45分間撹拌した。これを水とEtOAcとの間で分配した。水相をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜80%EtOAc)により精製して、表題生成物を得た(0.54g、46%)。MS(apci)m/z=375.1(M+H)。
ステップ2:5−シクロプロピル−3−(4−((2,4−ジメトキシベンジル)アミノ)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)イソオキサゾール−4−カルボン酸エチルの調製。1,4−ジオキサン(670μL)中3−(4−クロロ−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)−5−シクロプロピルイソオキサゾール−4−カルボン酸エチル(25.1mg、0.067mmol)および(2,4−ジメトキシフェニル)メタンアミン(44.8mg、0.27mmol)の溶液をアルゴンでスパージした後、ジシクロヘキシル(2’,4’,6’−トリイソプロピル−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)ホスファン(XPhos)(12.8mg、0.027mmol)およびPd2(dba)3(6.1mg、0.0067mmol)を導入した。80℃で一晩撹拌した後、追加の(2,4−ジメトキシフェニル)メタンアミン(22.4mg、0.14mmol)およびXPhos(12.8mg、0.027mmol)を添加し、80℃での加熱を再開して一晩続けた。室温に冷却した後、反応混合物をDCMとH2Oとの間で分配した。有機層を濃縮し、シリカクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜60%EtOAc)により精製して、帯黄色の油として表題生成物を得た(27.9mg、82%)。MS(apci)m/z=506.2(M+H)。
中間体P6
アルゴン雰囲気下で、DIBAL−H(25%、トルエン)(58.5μL、0.0870mmol)をDCM(79μL)中5−シクロプロピル−3−(4−((2,4−ジメトキシベンジル)アミノ)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)イソオキサゾール−4−カルボン酸エチル(中間体P5、20mg、0.04mmol)の溶液に−78℃で滴加した。30分間撹拌した後、反応物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、表題生成物を得た(18mg、93%)。MS(apci)m/z=464.2(M+H)。
中間体P7
NaOH(2N水溶液、692μL、1.4mmol)中5−シクロプロピル−3−(4−((2,4−ジメトキシベンジル)アミノ)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)イソオキサゾール−4−カルボン酸エチル(中間体P5、70mg、0.14mmol)の溶液を85℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を4:1のDCM:IPAで抽出した。相分離した後、有機層を濃縮して、表題生成物を得た(45mg、68%)。MS(apci)m/z=478.2(M+H)。
中間体P8
MeCN(5mL)中3−(5−シクロプロピル−4−ヨードイソオキサゾール−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミン(実施例5、190mg、0.46mmol)の溶液に、NCS(310mg、2.3mmol)およびTFA(0.36mL、4.64mmol)を添加した。室温で4時間撹拌した後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(5mL)で希釈し、DCM(3×5mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカクロマトグラフィー(DCM中0〜10%MeOH)で処理して、表題生成物を得た(150mg、73%)。MS(apci)m/z=444.0(M+H)。
中間体P9
ステップ1:(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)(2,4−ジクロロピリジン−3−イル)メタノンの調製。火炎乾燥させたフラスコに、2,4−ジクロロ−3−ヨードピリジン(1.4g、5.11mmol)およびTHF(12mL)を装填した。混合物を−78℃に冷却した後、n−BuLi(2.5M、THF)(2.45mL、6.13mmol)を滴加した。この温度で1時間撹拌した後、THF(3mL)中5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−カルボン酸メチル(1.2g、7.16mmol)の溶液を滴加し、撹拌を再開してさらに45分間続け、その後、反応物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、DCM(3×5mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(5mL)で洗浄し、濃縮した。粗物質をシリカクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜30%EtOAc)により精製して、表題生成物を得た(1.37g、71%)。MS(apci)m/z=283.0(M+H)。
ステップ2:3−(4−クロロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)−5−シクロプロピルイソオキサゾールの調製。ヒドラジン(1M、THF)(37mL、37mmol)中(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)(2,4−ジクロロピリジン−3−イル)メタノン(1.3g、4.6mmol)の混合物を室温で2.5時間撹拌した。反応物を水(15mL)で希釈し、DCM(3×15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、シリカクロマトグラフィー(DCM中0〜10%MeOH)により精製して、表題生成物を得た(0.28g、30%)。MS(apci)m/z=261.0(M+H)。
ステップ3:3−(4−クロロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)−5−シクロプロピル−4−ヨードイソオキサゾールの調製。MeCN(6mL)中3−(4−クロロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)−5−シクロプロピルイソオキサゾール(260mg、1mmol)およびNIS(340mg、1.5mmol)の混合物に、TFA(0.38mL、5mmol)を添加した。室温で4時間撹拌した後、反応物を飽和NaHCO3水溶液(5mL)で希釈し、DCM(3×5mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮して、表題生成物を得た(380mg、99%)。MS(apci)m/z=386.9(M+H)。
ステップ4:3−(5−シクロプロピル−4−ヨードイソオキサゾール−3−イル)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミンの調製。DMSO(3.5mL)中3−(4−クロロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)−5−シクロプロピル−4−ヨードイソオキサゾール(396mg、1mmol)の溶液に、(2,4−ジメトキシフェニル)メタンアミン(0.4mL、2.6mmol)を添加し、一晩かけて90℃に加熱した。室温に冷却した後、反応物を水(20mL)で希釈し、その後、DCM(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、シリカクロマトグラフィー(DCM中0〜10%MeOH)により精製して、表題生成物を得た(200mg、38%)。MS(apci)m/z=518.1(M+H)。
中間体R1
0℃の臭化エチニルマグネシウム(0.5M THF、7.8mL、3.90mmol)の溶液に、シクロブタノン(0.22mL、3.00mmol)を滴加した。反応物を15分間かけて室温に加温し、その後、飽和NH4Cl(10mL)でクエンチし、Et2O(5mL)で抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、帯黄色の油として表題生成物を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用し、定量的収率を想定した。
中間体R2
実施例1
ステップ1:2,2,2−トリフルオロ酢酸1−(3−(4−((2,4−ジメトキシベンジル)アミノ)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)イソオキサゾール−5−イル)シクロプロパン−1−オールの調製。DMSO(706μL)中1−(3−(4−クロロ−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)イソオキサゾール−5−イル)シクロプロパン−1−オール(中間体P2、45mg、0.14mmol)および(2,4−ジメトキシフェニル)メタンアミン(94mg、0.56mmol)の混合物を100℃で15時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー(0.1%TFAを有する水中0〜95%ACN)により精製して、表題化合物を得た(34mg、54%)。MS(apci)m/z=450.1(M+H)。
ステップ2:1−(3−(4−アミノ−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)イソオキサゾール−5−イル)シクロプロパン−1−オールの調製。水(147μL)およびTFA(734μL、0.073mmol)中2,2,2−トリフルオロ酢酸1−(3−(4−((2,4−ジメトキシベンジル)アミノ)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)イソオキサゾール−5−イル)シクロプロパン−1−オール(33mg、0.073mmol)の懸濁液を周囲温度で30分間撹拌した。反応混合物を真空内で濃縮して、TFAの大部分を除去した。残渣を逆相クロマトグラフィー(0.1%TFAを有する水中0〜95%ACN)により精製して、表題化合物のTFA塩を得た。TFA塩をMeOH中に溶解し、Pl−HCO3樹脂に通して、遊離塩基化生成物を溶出した。有機溶出液を真空内で濃縮して、表題化合物を得た(6mg、27%)。MS(apci)m/z=300.2(M+H)。
ステップ1:3−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミンの調製。DMF(700μL)中3−(4−クロロ−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)−5−シクロプロピルイソオキサゾール(中間体P3、32mg、0.106mmol)の溶液を(2,4−ジメトキシフェニル)メタンアミン(50μL、0.32mmol)で処理した。反応混合物を90℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をシリカクロマトグラフィー(ヘキサン中1〜95%EtOAc)により直接精製して、表題化合物を得た(29mg、63%)。MS(apci)m/z=434.2(M+H)。
ステップ2:3−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミンの調製。DCM(300μL)中3−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミン(27mg、0.062mmol)の溶液をTFA(300μL)およびEt3SiH(50μL、0.31mmol)で処理した。反応混合物を周囲温度で1時間20分撹拌し、その後、混合物を真空内で濃縮した。残渣を飽和NaHCO3水溶液(5mL)で希釈し、DCM(3×5mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を真空内で濃縮した。残渣を、最初にシリカクロマトグラフィー(勾配溶出液としてDCM中1〜20%MeOHを使用)により、その後、逆相クロマトグラフィー(0.1%TFAを有する水中5〜85%ACN)により精製して、TFA塩として表題化合物を得た。TFA塩を飽和NaHCO3水溶液(5mL)で処理し、DCM(3×5mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4溶液で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、表題化合物を得た(4.6mg、26%)。MS(apci)m/z=284.1(M+H)。
ACN(500μL)中3−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミン(実施例2、9.3mg、0.033mmol)の冷(0℃)溶液をNCS(4.4mg、0.033mmol)で処理した。反応混合物を周囲温度で30分間、その後、40℃で1時間40分撹拌した。その後、反応混合物を0℃に冷却し、追加のNCS(2.2mg、0.016mmol)で処理した。混合物を0℃で5分間、その後、周囲温度で3.5時間撹拌し、その期間中に追加のNCS(4.4mg、0.033mmol)を2回(1時間後および2時間後に再度)導入した。その後、反応混合物を真空内で濃縮した。残渣を、最初に分取薄層クロマトグラフィー(DCM中10%MeOH)により、その後、逆相クロマトグラフィー(0.1%TFAを有する水中5〜95%ACN)により精製して、TFA塩として表題化合物を得た。TFA塩を含有する画分を合わせ、飽和NaHCO3水溶液で処理し、DCMで抽出した。有機抽出物を合わせ、濃縮して、表題化合物を得た(2.6mg、25%)。MS(apci)m/z=318.1(M+H)。
ステップ1:4−ブロモ−3−(4−クロロ−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)−5−シクロプロピルイソオキサゾールの調製。ACN(3mL)中3−(4−クロロ−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)−5−シクロプロピルイソオキサゾール(中間体P3、94mg、0.31mmol)の冷(0℃)溶液をNBS(61mg、0.34mmol)で処理した。反応混合物を周囲温度で25分間、その後、40℃で1.5時間撹拌した。その後、反応混合物をTFA(3液滴)で処理し、混合物を40℃でさらに50分間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(5mL)で希釈し、DCM(3×5mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を真空内で濃縮して、その後のステップで使用するのに十分な純度の表題化合物を得た(120mg、定量的)。MS(apci)m/z=381.0,383.0(M+H)。
ステップ2:3−(4−ブロモ−5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミンの調製。DMF(3mL)中4−ブロモ−3−(4−クロロ−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)−5−シクロプロピルイソオキサゾール(118mg、0.31mmol)の溶液を(2,4−ジメトキシフェニル)メタンアミン(140μL、0.928mmol)で処理し、その後、90℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水(5mL)で希釈し、EtOAc(3×5mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を真空内で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー(水中5〜95%ACN)により精製して、表題化合物を得た(80mg、51%)。MS(apci)m/z=512.1,514.1(M+H)。
ステップ3:3−(4−ブロモ−5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミンの調製。DCM(1.5mL)中3−(4−ブロモ−5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミン(80mg、0.16mmol)の溶液をTFA(1.5mL、0.16mmol)およびEt3SiH(250μL、1.56mmol)で処理した。反応混合物を周囲温度で30分間撹拌し、その後、混合物を真空内で濃縮した。残渣を飽和NaHCO3水溶液(5mL)で希釈し、DCM(3×5mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を真空内で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(DCM中1〜10%MeOH)により精製して、表題化合物を得た(15.6mg、28%)。MS(apci)m/z=362.0(M+H)。
ステップ1:3−(4−クロロ−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)−5−シクロプロピル−4−ヨードイソオキサゾールの調製。ACN(10mL)中3−(4−クロロ−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)−5−シクロプロピルイソオキサゾール(中間体P3、512mg、1.69mmol)およびNIS(438mg、1.94mmol)の冷(0℃)溶液をTFA(142μL、1.86mmol)で処理した。結果として生じた混合物を周囲温度で30分間撹拌した。その後、反応温度を40℃に上昇させ、混合物を追加のTFA(142μL、1.86mmol)で処理した。40℃で2時間40分撹拌した後、追加のNIS(44mg、0.12mmol)を導入した。40℃での撹拌をさらに2.5時間続け、その期間中、反応混合物を追加のNIS(44mg、0.12mmol)で、1時間間隔で2回処理した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を飽和Na2S2O3水溶液(10mL)で希釈し、DCM(3×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaHCO3水溶液(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4溶液で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、表題化合物を得た(700mg、97%)。MS(apci)m/z=429.0(M+H)。
ステップ2:3−(5−シクロプロピル−4−ヨードイソオキサゾール−3−イル)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミンの調製。DMF(15mL)中3−(4−クロロ−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)−5−シクロプロピル−4−ヨードイソオキサゾール(700mg、1.63mmol)の溶液を(2,4−ジメトキシフェニル)メタンアミン(738μL、4.90mmol)で処理した。結果として生じた混合物を90℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、水(3×10mL)で抽出した。有機抽出物を無水Na2SO4溶液で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、その後のステップで使用するのに十分な純度の表題化合物を得た(460mg、50%)。MS(apci)m/z=560.1(M+H)。
ステップ3:3−(5−シクロプロピル−4−ヨードイソオキサゾール−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミンの調製。DCM(3.29mL)中3−(5−シクロプロピル−4−ヨードイソオキサゾール−3−イル)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミン(460mg、0.822mmol)の溶液をEt3SiH(1.31mL、8.22mmol)およびTFA(3.29mL)で処理した。反応混合物を周囲温度で45分間撹拌し、その後、混合物を真空内で濃縮した。残渣を飽和NaHCO3水溶液(10mL)で希釈し、DCM(3×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を真空内で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(DCM中1〜10%MeOH)により精製して、表題化合物を得た(137mg、41%)。MS(apci)m/z=410.0(M+H)。
方法A:圧力容器内で、トルエン(300μL)中3−(4−ブロモ−5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミン(実施例4、9.3mg、0.026mmol)、PdCl2[P(cy)3]2(2.8mg、0.00385mmol)、およびCsF(8mg、0.05mmol)の混合物を2−(トリブチルスタンニル)ピリジン(14μL、0.045mmol)で処理し、その後、アルゴンガスでスパージし、密閉し、110℃で20時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を真空内で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィー(0.1%TFAを有する水中0〜80%ACN)により精製して、表題化合物のTFA塩を得た。所望の画分を合わせ、真空内で濃縮して、表題化合物のTFA塩を得た。TFA塩を飽和NaHCO3水溶液で処理し、DCMで抽出した。合わせたDCM抽出物を無水Na2SO4溶液で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、表題化合物を得た(0.9mg、10%)。MS(apci)m/z=361.1(M+H)。
方法B:圧力容器内で、トルエン(700μL)中3−(5−シクロプロピル−4−ヨードイソオキサゾール−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミン(実施例5、51mg、0.125mmol)およびPdCl2(PPh3)2(9mg、0.012mmol)の混合物を2−(トリブチルスタンニル)ピリジン(161μL、0.499mmol)で処理し、その後、アルゴンガスでスパージし、密閉し、110℃で20時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をシリカクロマトグラフィー(DCM中0〜10%MeOH)により直接精製して、表題化合物を得た(2.4mg、6%)。MS(apci)m/z=361.2(M+H)。
圧力容器内で、トルエン(700μL)中3−(5−シクロプロピル−4−ヨードイソオキサゾール−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミン(実施例5、43mg、0.11mmol)およびPdCl2(PPh3)2(7mg、0.011mmol)の混合物を3−フルオロ−2−(トリブチルスタンニル)ピリジン(162mg、0.42mmol)で処理し、その後、アルゴンガスでスパージし、密閉し、110℃で20時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水(5mL)で希釈し、DCM(3×5mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を真空内で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィー(水中5〜85%ACN)により精製して、表題化合物を得た(2.4mg、6%)。MS(apci)m/z=379.1(M+H)。
ACN(800μL)中3−(5−シクロプロピル−4−(ピリジン−2−イル)イソオキサゾール−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミン(実施例6、29mg、0.08mmol)の混合物をNCS(32mg、0.24mmol)で処理した。反応混合物を周囲温度で1時間20分撹拌した。その後、反応混合物を飽和Na2S2O3水溶液(5mL)で希釈し、DCM(3×5mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を真空内で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィー(0.1%TFAを有する水中5〜95%ACN)により精製して、TFA塩として表題化合物を得た。TFA塩を含有する画分を合わせ、飽和NaHCO3水溶液(5mL)で処理し、DCM(3×5mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4溶液で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、表題化合物を得た(6.2mg、20%)。MS(apci)m/z=395.1(M+H)。
ステップ1:(4−クロロ−2,5−ジフルオロピリジン−3−イル)(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)メタノンの調製。THF(15.0mL)中4−クロロ−2,5−ジフルオロピリジン(246mg、1.65mmol)の冷(−78℃)溶液をヘキサン中2.5M n−BuLi(718μL、1.79mmol)で処理した。−78℃で2時間撹拌した後、反応混合物をTHF(2mL)中5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−カルボン酸メチル(250mg、1.50mmol)の溶液で処理した。結果として生じた混合物を周囲温度で一晩撹拌した後、飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。その後、混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4溶液で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー(ヘキサン中10〜90%EtOAc)により精製して、表題化合物を得た(201mg、47%)。
ステップ2:5−シクロプロピル−3−(4,7−ジフルオロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)イソオキサゾールの調製。THF中NH2NH2(10mL、10.0mmol)の1.0M溶液を(4−クロロ−2,5−ジフルオロピリジン−3−イル)(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)メタノン(201mg、0.706mmol)に添加し、結果として生じた溶液を周囲温度で1時間撹拌した。その後、反応混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4溶液で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー(ヘキサン中10〜90%EtOAc)により精製して、表題化合物を得た(52mg、28%)。MS(apci)m/z=263.0(M+H)。
ステップ3:3−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−7−フルオロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミンの調製。DMF(1.983mL)中5−シクロプロピル−3−(4,7−ジフルオロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)イソオキサゾール(52mg、0.20mmol)および(2,4−ジメトキシフェニル)メタンアミン(89.38μL、0.5949mmol)の混合物を90℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4溶液で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー(ヘキサン中10〜90%EtOAc)により精製して、表題化合物を得た(81.1mg、100%)。MS(apci)m/z=410.2(M+H)。
ステップ4:3−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−7−フルオロ−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミンの調製。DMF(989μL)中3−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−7−フルオロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミン(81mg、0.198mmol)、2−ブロモプロパン(74.3μL、0.791mmol)、およびCs2CO3溶液(129mg、0.396mmol)の混合物を90℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、DCMで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4溶液で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗物質3−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−7−フルオロ−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミンを得て、定量的収率を想定した。
ACN(2.85mL)中3−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−7−フルオロ−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミン(実施例9、86mg、0.285mmol)の溶液をTFA(22、0.285mmol)およびNIS(70.6mg、0.314mmol)で順次処理した。結果として生じた混合物を40℃で8時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を飽和Na2S2O3水溶液(10mL)で希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4溶液で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(DCM中1〜10%MeOH)により精製して、表題化合物を得た(100mg、82%)。MS(apci)m/z=428.0(M+H)。
圧力容器内で、トルエン(624.2μL)中3−(5−シクロプロピル−4−ヨードイソオキサゾール−3−イル)−7−フルオロ−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミン(実施例10、40mg、0.094mmol)、2−(トリブチルスタンニル)ピリジン(45.47μL、0.1404)およびPdCl2(PPh3)2(6.572mg、0.009363mmol)の混合物をアルゴンガスでスパージし、その後、密閉し、90℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をシリカクロマトグラフィー(DCM中0〜10%MeOH)により直接精製して、表題化合物を得た(5.7mg、16%)。MS(apci)m/z=378.1(M+H)。
圧力容器内で、ジオキサン(496μL)中3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミン(中間体P4、30mg、0.099mmol)、3−シクロプロピル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(94.8mg、0.298mmol)、2M Na2CO3水溶液(149μL、0.298mmol)、およびPd(PPh3)4(11.5mg、0.00993mmol)の混合物をアルゴンガスでスパージし、その後、密閉し、90℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をシリカクロマトグラフィー(DCM中1〜10%MeOH)により直接精製して、表題化合物を得た(18.4mg、51%)。MS(apci)m/z=367.2(M+H)。
ステップ1:7−クロロ−3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミンの調製。ACN(1.38mL)中3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミン(中間体P4、41.8mg、0.138mmol)の溶液をNCS(19.4mg、0.145mmol)で処理し、その後、70℃で一晩撹拌した、周囲温度に冷却した後、反応混合物を真空内で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー(DCM中1〜10%MeOH)により精製して、表題化合物を得た(24mg、52%)。MS(apci)m/z=337(M+H)。
ステップ2:7−クロロ−3−(3−シクロプロピル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミンの調製。圧力容器内で、ジオキサン(357μL)中7−クロロ−3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミン(24mg、0.071mmol)、3−シクロプロピル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(68.1mg、0.214mmol)、2M Na2CO3水溶液(107μL、0.214mmol)、およびPd(PPh3)4(8.24mg、0.00713mmol)の混合物をアルゴンガスでスパージし、その後、密閉し、90℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をシリカクロマトグラフィー(DCM中1〜10%MeOH)により直接精製して、表題化合物を得た(18.8mg、66%)。MS(apci)m/z=401.2(M+H)。
ステップ1:7−ブロモ−3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミンの調製。ACN(2.3mL)中3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミン(中間体P4、70mg、0.23mmol)の溶液をNBS(45mg、0.25mmol)で処理し、その後、70℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を真空内で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー(DCM中1〜10%MeOH)により精製して、表題化合物を得た(51mg、58%)。MS(apci)m/z=380.9,382.9(M+H)。
ステップ2:7−ブロモ−3−(3−シクロプロピル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミンの調製。圧力容器内で、ジオキサン(670μL)中7−ブロモ−3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミン(51mg、0.13mmol)、3−シクロプロピル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(85mg、0.27mmol)、2M Na2CO3水溶液(200μL、0.400mmol)、およびPd(PPh3)4(15mg、0.013mmol)の混合物をアルゴンガスでスパージし、その後、密閉し、90℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をシリカクロマトグラフィー(DCM中1〜10%MeOH)により直接精製して、表題化合物を得た(24mg、40%)。MS(apci)m/z=445.1(M+1),447.1(M+2)。
圧力容器内で、THF(0.5mL)中7−ブロモ−3−(3−シクロプロピル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミン(実施例14、20mg、0.045mmol)、Pd(t−Bu3P)2(2.3mg、0.0045mmol)、およびCH3ZnCl(2M THF、90μL、0.18mmol)の混合物をアルゴンガスでスパージし、その後、密閉し、70℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をDCMで希釈し、水およびブラインで順次洗浄した。有機抽出物を無水Na2SO4溶液で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗残渣を分取薄層クロマトグラフィー(90:9:1のDCM:MeOH:NH4OH)により精製して、表題化合物を得た(7.7mg、45%)。MS(apci)m/z=381.2(M+H)。
圧力容器内で、DMA(831μL)中7−ブロモ−3−(3−シクロプロピル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミン(実施例14、37mg、0.0831mmol)、Zn(CN)2(10.7mg、0.0914mmol)、およびPdCl2(dppf)・CH2Cl2(6.78mg、0.00831mmol)の混合物をアルゴンガスでスパージし、その後、密閉し、90℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をEtOAcで希釈し、水およびブラインで順次抽出した。有機抽出物を無水Na2SO4溶液で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー(ヘキサン中10〜90%EtOAc)により精製して、表題化合物を得た(10.4mg、32%)。MS(apci)m/z=392.2(M+H)。
ジメトキシメタン(977μL)中3−(5−シクロプロピル−4−ヨードイソオキサゾール−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミン(実施例5、40mg、0.098mmol)、(5−オキソシクロペント−1−エン−1−イル)ボロン酸(18mg、0.15mmol)、Pd(PPh3)4(11mg、0.0098mmol)、およびNa2CO3(2N水溶液、244μL、0.49mmol)の混合物を、密閉管内で窒素下、80℃で15時間加熱し、その後、逆相クロマトグラフィー(0.1%TFAを有する水中0〜95%MeCN)に供した。生成物を含有する合わせた画分を濃縮し、MeOH中に溶解し、PL−HCO3 MPプラグに通した。その後、濾液を濃縮して、白色の固体として表題生成物を得た(5mg、14%)。MS(apci)m/z=364.1(M+H)。
ジオキサン(0.4mL)中3−(5−シクロプロピル−4−ヨードイソオキサゾール−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミン(実施例5、21mg、0.05mmol)、Pd2(dba)3(2mg、0.003mmol)、XPhos(5mg、0.01mmol)、および1−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(32mg、0.15mmol)の混合物をアルゴンガスでスパージし、その後、K3PO4(2M水溶液、0.08mL、0.15mmol)を導入した。反応物を圧力容器内に密閉し、90℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をDCM(3×5mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(5mL)で洗浄し、濃縮した。粗物質を、最初にシリカクロマトグラフィー(DCM中0〜10%MeOH)により、その後、逆相クロマトグラフィー(水中5〜80%MeCN)により精製して、表題生成物を得た(9.2mg、49%)。MS(apci)m/z=364.2(M+H)。
表題生成物を、1−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールを2−(3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−6−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランに置き換える実施例18と同様の様式で調製した。MS(apci)m/z=366.2(M+H)。
ジオキサン(0.35mL)中3−(5−シクロプロピル−4−ヨードイソオキサゾール−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミン(実施例5、21mg、0.0520mmol)、Pd(PPh3)4(6mg、0.0052mmol)、およびMeZnCl(2M THF、0.10mL、0.21mmol)の混合物を1時間かけて90℃に加熱し、その後、分取HPLC(1%TFAを有する水中5〜95%ACN)により直接精製した。生成物を含有する合わせた画分を濃縮し、DCM中に溶解し、PL−HCO3 MPプラグに通した。その後、濾液を濃縮して、表題生成物を得た(2.9mg、19%)。MS(apci)m/z=298.2(M+H)。
アセトニトリル(265μL)中2−(3−(4−アミノ−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)イソオキサゾール−5−イル)プロパン−2−オール(実施例21、4mg、0.013mmol)の溶液に、1−クロロピロリジン−2,5−ジオン(8.9mg、0.066mmol)を添加した。混合物を50℃で3時間および室温で15時間撹拌し、その後、逆相クロマトグラフィー(水中0〜95%ACN)により直接精製して、白色の固体として表題生成物を得た(1.8mg、40%)。MS(apci)m/z=336.1(M+H)。
2−(3−(4−アミノ−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)イソオキサゾール−5−イル)プロパン−2−オールを3−(3−(4−アミノ−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)イソオキサゾール−5−イル)オキセタン−3−オール(実施例23)に置き換え、0.1%TFAを有する水中0〜95%ACNをクロマトグラフィー溶出液として使用することにより、表題生成物(2.5mg、38%)を実施例38に記載の様式と同様の様式で調製した。MS(apci)m/z=350.2(M+H)。
ステップ1:2−(3−(4−クロロ−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)イソオキサゾール−5−イル)プロパン−2−オールの調製。4−クロロ−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルバルデヒドオキシム(中間体P2、ステップ1、30mg、0.13mmol)、1−クロロピロリジン−2,5−ジオン(22mg、0.16mmol)、2−メチルブタ−3−イン−2−オール(32mg、0.38mmol)、炭酸水素カリウム(25mg、0.25mmol)、およびDMF(1.2mL)の混合物を50℃で1時間撹拌し、その後、水とEtOAcとの間で分配した。相分離した後、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜60%EtOAc)により精製して、白色の固体として表題生成物を得た(15mg、37%)。MS(apci)m/z=321.1(M+H)。
アセトニトリル(344μL)中2−(3−(4−アミノ−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)−4−(ピリジン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)プロパン−2−オール(13mg、0.034mmol)の溶液に、1−クロロピロリジン−2,5−ジオン(14mg、0.10mmol)、その後、TFA(26μL、0.34mmol)を添加した。混合物を室温で8時間撹拌し、その後、逆相クロマトグラフィー(0.1%TFAを有する水中0〜95%MeCN)に供して、表題生成物を得た(1.5mg、11%)。MS(apci)m/z=413.2(M+H)。
ステップ1:3−(4−クロロ−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)−4−ヨード−5−メチルイソオキサゾールの調製。DMF(3.8mL)中4−クロロ−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルバルデヒドオキシム(中間体P2、ステップ1、180mg、0.754mmol)、NCS(121mg、0.905mmol)、1−ヨードプロプ−1−イン(417mg、2.51mmol)、およびKHCO3(201mg、2.01mmol)の混合物を50℃で1時間撹拌し、その後、EtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗物質を逆相クロマトグラフィー(0.1%TFAを有する水中0〜95%MeCN)により精製して、帯黄色の油として表題化合物を得た(113mg、37%)。MS(apci)m/z=403.0(M+H)。
ステップ2:N−(2,4−ジメトキシベンジル)−3−(4−ヨード−5−メチルイソオキサゾール−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミンの調製。DMSO(2.7mL)中3−(4−クロロ−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)−4−ヨード−5−メチルイソオキサゾール(110mg、0.273mmol)および(2,4−ジメトキシフェニル)メタンアミン(228mg、1.37mmol)の混合物を70〜80℃で一晩撹拌した。これを水(15mL)で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜100%EtOAc)により精製して、無色の油として表題生成物を得た(117mg、80%)。MS(apci)m/z=534.0(M+H)。
ステップ3:N−(2,4−ジメトキシベンジル)−1−イソプロピル−3−(5−メチル−4−(ピリジン−2−イル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミンの調製。トルエン(656μL)中N−(2,4−ジメトキシベンジル)−3−(4−ヨード−5−メチルイソオキサゾール−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミン(35mg、0.066mmol)、PdCl2(PPh3)2(4.6mg、0.0066mmol)、および2−(トリブチルスタンニル)ピリジン(85μL、0.26mmol)の混合物を、密閉管内で窒素下、110℃で15時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー(水中0〜95%MeCN)により精製して、帯茶色の油として表題化合物を得た(25mg、78%)。MS(apci)m/z=485.3(M+H)。
ステップ4:1−イソプロピル−3−(5−メチル−4−(ピリジン−2−イル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミンの調製。TFA(1.0mL)および水(0.1mL)中N−(2,4−ジメトキシベンジル)−1−イソプロピル−3−(5−メチル−4−(ピリジン−2−イル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミン(25mg、0.052mmol)の溶液を室温で1時間撹拌し、その後、濃縮し、逆相クロマトグラフィー(水中0〜95%MeCN)により精製して、ベージュ色の固体として表題生成物を得た(9mg、52%)。MS(apci)m/z=335.2(M+H)。
2−(3−(4−アミノ−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)−4−(ピリジン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)プロパン−2−オールを1−イソプロピル−3−(5−メチル−4−(ピリジン−2−イル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミン(実施例42)に置き換え、反応を室温の高温で(50℃、5時間)行うことにより、表題生成物(4mg、15%)を実施例41に記載の様式と同様の様式で調製した。MS(apci)m/z=369.1(M+H)。
表題生成物(10mg、36%)を、1−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールを1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに置き換える実施例18と同様の様式で調製した。MS(apci)m/z=364.2(M+H)。
ステップ1:3−(4−(2−(ベンジルオキシ)ピリジン−3−イル)−5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミンの調製。ジオキサン(0.61mL)中3−(5−シクロプロピル−4−ヨードイソオキサゾール−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミン(実施例5、0.050g、0.12mmol)、2−(ベンジルオキシ)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(0.057g、0.18mmol)、Na2CO3(0.13mL、2M水溶液、0.26mmol)、およびPd(PPh3)4(0.014g、0.012mmol)の混合物を一晩かけて90℃に加熱した。反応混合物をシリカクロマトグラフィー(DCM中1〜10%MeOH)により直接精製して、表題化合物を得た(35.4mg、62%)。MS(apci)m/z=467.2(M+H)。
ステップ2:3−(3−(4−アミノ−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)−5−シクロプロピルイソオキサゾール−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンの調製。MeOH(0.76mL)中3−(4−(2−(ベンジルオキシ)ピリジン−3−イル)−5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミン(35.4mg、0.076mmol)およびPd/C(16mg、10%、0.015mmol)の混合物を、水素バルーン下で、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、分取HPLC(0.1%TFAを有する水中5〜95%ACN)で精製した。生成物を含有する合わせた画分をDCMと飽和Na2CO3水溶液との間で分配した。相分離した後、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、表題生成物を得た(11.3mg、40%)。MS(apci)m/z=377.2(M+H)。
DCM(0.5mL)中(5−シクロプロピル−3−(4−((2,4−ジメトキシベンジル)アミノ)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)イソオキサゾール−4−イル)メタノール(中間体P6、18mg、0.039mmol)の溶液をTFA(0.15mL、1.9mmol)で処理し、室温で1時間撹拌し、その後、濃縮した。残渣をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、相分離フリットに通した。濾液を濃縮し、分取HPLC(0.1%TFAを有する水中25〜75%ACN)により精製した。生成物を含有する合わせた画分を飽和NaHCO3水溶液とDCMとの間で分配した。有機層を分離し、濃縮して、表題生成物を得た(1.7mg、14%)。MS(apci)m/z=314.1(M+H)。
ステップ1:3−(5−シクロプロピル−4−(メトキシメチル)イソオキサゾール−3−イル)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミンの調製。THF(1.6mL)中(5−シクロプロピル−3−(4−((2,4−ジメトキシベンジル)アミノ)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)イソオキサゾール−4−イル)メタノール(中間体P5、75mg、0.16mmol)の溶液に、NaH(60%、9.7mg、0.24mmol)を0℃で添加した。5分間撹拌した後、MeI(20μL、0.32mmol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。追加のNaH(60%、6.5mg、0.16mmol)およびMeI(10μL、0.16mmol)を0℃で導入し、室温で1時間撹拌した後、反応が完了した。反応物を水でクエンチし、DCMで抽出した。合わせた有機層を濃縮して、表題生成物を得た(53mg、69%)。MS(apci)m/z=478.2(M+H)。
ステップ2:2,2,2−トリフルオロ酢酸3−(5−シクロプロピル−4−(メトキシメチル)イソオキサゾール−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミンの調製。DCM(444μL)中3−(5−シクロプロピル−4−(メトキシメチル)イソオキサゾール−3−イル)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミン(53mg、0.11mmol)の溶液をTFA(257μL、3.3mmol)で処理し、室温で1時間撹拌し、その後、濃縮して、表題生成物を得た(57mg、99%)。MS(apci)m/z=328.2(M+H)。
ステップ1:5−シクロプロピル−3−(4−((2,4−ジメトキシベンジル)アミノ)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)−N−メチルイソオキサゾール−4−カルボキサミドの調製。DCM(1mL)中5−シクロプロピル−3−(4−((2,4−ジメトキシベンジル)アミノ)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)イソオキサゾール−4−カルボン酸(中間体P1、45mg、0.094mmol)およびメタンアミン塩酸塩(10mg、0.15mmol)の溶液をDIEA(0.16mL、0.94mmol)およびHATU(72mg、0.19mmol)で処理した。室温で1時間撹拌した後、反応物をシリカクロマトグラフィー(DCM中0〜20%MeOH)により直接精製して、白色の固体として表題生成物を得た(48mg、83%)。MS(apci)m/z=491.2(M+H)。
ステップ2:3−(4−アミノ−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)−5−シクロプロピル−N−メチルイソオキサゾール−4−カルボキサミドの調製。DCM(783μL)中5−シクロプロピル−3−(4−((2,4−ジメトキシベンジル)アミノ)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)−N−メチルイソオキサゾール−4−カルボキサミド(48mg、0.078mmol)の溶液をTFA(60μL、0.78mmol)で処理し、室温で30分間撹拌した。その後、これを濃縮し、分取HPLC(0.1%TFAを有する水中5〜95%ACN)により精製した。生成物を含有する合わせた画分を濃縮し、その後、P1−HCO3樹脂プラグに通して遊離塩基化して、表題生成物を得た(1mg、3.0%)。MS(apci)m/z=341.2(M+H)。
ジオキサン(0.23mL)中7−クロロ−3−(5−シクロプロピル−4−ヨードイソオキサゾール−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミン(中間体P8、0.020g、0.045mmol)、5−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.014g、0.068mmol)、Na2CO3(2N水溶液)(0.047mL、0.095mmol)、およびPd(PPh3)4(0.0052g、0.0045mmol)の混合物を90℃で一晩加熱し、その後、濃縮し分取HPLC(0.1%TFAを有する水中5〜95%ACN)で処理して、表題生成物を得た(5.5mg、25%)。MS(apci)m/z=398.1(M+H)。
トルエン(0.5mL)中7−クロロ−3−(5−シクロプロピル−4−ヨードイソオキサゾール−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミン(中間体P8、35mg、0.075mmol)、Pd(PPh3)4(9mg、0.08mmol)、1−メチル−4−(トリブチルスタンニル)−1H−イミダゾール(59mg、0.16mmol)の混合物をアルゴンでスパージし、密閉圧力容器内で、90℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、反応物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー(0.1%TFAを有する水中5〜85%MeCN)により精製した。生成物を含有する合わせた画分を飽和NaHCO3(5mL)で希釈し、DCM(3×5mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮して、表題生成物を得た(4.4mg、14%)。MS(apci)m/z=398.1(M+H)。
ステップ1:3−(5−シクロプロピル−4−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)イソオキサゾール−3−イル)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミンの調製。トルエン(0.4mL)中3−(5−シクロプロピル−4−ヨードイソオキサゾール−3−イル)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミン(実施例5、ステップ2、26mg、0.046mmol)、Pd(PPh3)4(6mg、0.005mmol)、および4−(トリブチルスタンニル)−1−トリチル−1H−イミダゾール(84mg、0.14mmol)の混合物をアルゴンでスパージし、密閉圧力容器内で、90℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、反応物を濃縮し、さらに精製することなく次のステップで直接使用した。MS(apci)m/z=742.3(M+H)。
ステップ2:3−(5−シクロプロピル−4−(1H−イミダゾール−4−イル)イソオキサゾール−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミンの調製。DCM(0.3mL)中前ステップ由来の粗物質3−(5−シクロプロピル−4−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)イソオキサゾール−3−イル)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミン(25mg、0.034mmol)の溶液に、Et3SiH(0.05mL、0.34mmol)およびTFA(0.1mL)を添加した。室温で2時間撹拌した後、反応物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー(0.1%TFAを有する水中5〜80%MeCN)により精製した。生成物を含有する合わせた画分を飽和NaHCO3(5mL)で希釈し、DCM(3×5mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮して、表題生成物を得た(3.7mg、31%)。MS(apci)m/z=350.1(M+H)。
ステップ1:3−(5−シクロプロピル−4−((トリメチルシリル)エチニル)イソオキサゾール−3−イル)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミンの調製。DMF(0.2mL)中3−(5−シクロプロピル−4−ヨードイソオキサゾール−3−イル)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミン(実施例5、ステップ2、45mg、0.08mmol)、CuI(2mg、0.008mmol)、PdCl2(PPh3)2(3mg、0.004mmol)、Et3N(33μL、0.24mmol)、およびエチニルトリメチルシラン(0.11mL、0.8mmol)の混合物をアルゴンでスパージし、室温で一晩、その後、90℃で1日撹拌した。室温に冷却した後、反応物を水(5mL)で希釈し、DCM(3×5mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、さらに精製することなく次のステップで使用した。MS(apci)m/z=530.2(M+H)。
ステップ2:3−(5−シクロプロピル−4−エチニルイソオキサゾール−3−イル)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミンの調製。MeOH(1mL)中粗物質3−(5−シクロプロピル−4−((トリメチルシリル)エチニル)イソオキサゾール−3−イル)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミン(40mg、0.076mmol)の溶液に、K2CO3(31mg、0.23mmol)を添加した。室温で3.5時間撹拌した後、反応物を水(5mL)で希釈し、DCM(3×5mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、シリカクロマトグラフィー(DCM中0〜10%MeOH)により精製して、表題生成物を得た(30mg、78%)。MS(apci)m/z=458.2(M+H)。
ステップ3:1−(3−(4−アミノ−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)−5−シクロプロピルイソオキサゾール−4−イル)エタン−1−オンの調製。DCM(0.1mL)およびTFA(0.1mL)中3−(5−シクロプロピル−4−エチニルイソオキサゾール−3−イル)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミン(5mg、0.011mmol)の混合物に、Et3SiH(35μL、0.22mmol)を添加した。室温で1時間撹拌した後、反応物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー(0.1%TFAを有する水中5〜85%MeCN)により精製した。生成物を含有する合わせた画分を飽和NaHCO3(5mL)で希釈し、DCM(3×5mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮して、表題生成物を得た(1mg、28%)。MS(apci)m/z=326.1(M+H)。
ステップ1:3−(5−シクロプロピル−4−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)イソオキサゾール−3−イル)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミンの調製。t−BuOH(1.3mL)および水(2mL)中3−(5−シクロプロピル−4−エチニルイソオキサゾール−3−イル)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミン(実施例59、ステップ2、30mg、0.067mmol)の混合物に、NaN3(43mg、0.66mmol)、その後、CuI(1.2mg、0.0066mmol)を添加した。反応物をアルゴンでスパージし、その後、80℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、反応物を水(5mL)で希釈し、DCM(3×5mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、さらに精製することなく次のステップで使用した(20mg、61%)。MS(apci)m/z=501.2(M+H)。
ステップ2:3−(5−シクロプロピル−4−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)イソオキサゾール−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミンの調製。DCM(0.2mL)、TFA(0.1mL)、およびEt3SiH(0.13mL、0.8mmol)中3−(5−シクロプロピル−4−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)イソオキサゾール−3−イル)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミン(20mg、0.04mmol)の混合物を室温で3時間撹拌し、その後、濃縮し、飽和NaHCO3(5mL)で希釈し、DCM(3×5mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を逆相クロマトグラフィー(0.1%TFAを有する水中5〜80%MeCN)により精製した。生成物を含有する合わせた画分を飽和NaHCO3(5mL)で希釈し、DCM(3×5mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮して、表題生成物を得た(1.4mg、10%)。MS(apci)m/z=351.1(M+H)。
ステップ1:4−(5−シクロプロピル−3−(4−((2,4−ジメトキシベンジル)アミノ)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)イソオキサゾール−4−イル)モルホリン−3−オンの調製。ジオキサン(0.4mL)中3−(5−シクロプロピル−4−ヨードイソオキサゾール−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミン(実施例5、ステップ2、37mg、0.066mmol)、CuI(13mg、0.066mmol)、K3PO4(28mg、0.13mmol)、N1,N2−ジメチルエタン−1,2−ジアミン(7μL、0.066mmol)、およびモルホリン−3−オン(33mg、0.33mmol)の混合物をアルゴンでスパージし、密閉圧力反応容器内で、90℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、反応物を水(5mL)で希釈し、DCM(3×5mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、さらに精製することなく次のステップで使用した。MS(apci)m/z=533.3(M+H)。
ステップ2:4−(3−(4−アミノ−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)−5−シクロプロピルイソオキサゾール−4−イル)モルホリン−3−オンの調製。DCM(0.2mL)およびTFA(0.1mL)中4−(5−シクロプロピル−3−(4−((2,4−ジメトキシベンジル)アミノ)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)イソオキサゾール−4−イル)モルホリン−3−オン(20mg、0.04mmol)の混合物に、Et3SiH(0.13mL、0.8mmol)を添加した。室温で1時間撹拌した後、反応物を濃縮し、飽和NaHCO3(5mL)中に取り込み、その後、DCM(3×5mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%TFAを有する水中5〜80%MeCN)により精製した。生成物を含有する合わせた画分を飽和NaHCO3(5mL)で希釈し、DCM(3×5mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮して、表題生成物を得た(1.4mg、10%)。MS(apci)m/z=383.2(M+H)。
MeCN(0.3mL)およびTFA(0.05mL)中1−(3−(4−アミノ−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)−5−シクロプロピルイソオキサゾール−4−イル)アゼチジン−2−オン(実施例62、11mg、0.03mmol)およびNCS(21mg、0.16mmol)の混合物を室温で7時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3(5mL)で希釈し、DCM(3×5mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%TFAを有する水中5〜85%MeCN)により精製した。生成物を含有する合わせた画分を飽和NaHCO3(5mL)で希釈し、DCM(3×5mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮して、表題生成物を得た(2.1mg、17%)。MS(apci)m/z=387.1(M+H)。
表題生成物(3.3mg、20%)を、2−(トリブチルスタンニル)ピリジンを1−メチル−4−(トリブチルスタンニル)−1H−イミダゾールに置き換える実施例11と同様の様式で調製した。MS(apci)m/z=382.2(M+H)。
ジオキサン(0.56mL)中3−(5−シクロプロピル−4−ヨードイソオキサゾール−3−イル)−7−フルオロ−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミン(実施例10、0.048g、0.11mmol)、1−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.035g、0.17mmol)、Na2CO3(2N水溶液)(0.12mL、0.24mmol)、およびPd(PPh3)4(0.013g、0.011mmol)の混合物を一晩かけて90℃に加熱した。混合物をシリカクロマトグラフィー(DCM中1〜10%MeOH)により直接精製して、表題生成物を得た(7.9mg、18%)。MS(apci)m/z=382.2(M+H)。
ステップ1:2−(3−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−4−((2,4−ジメトキシベンジル)アミノ)−7−フルオロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)プロパンニトリルの調製。DMF(305μL)中3−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−7−フルオロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミン(実施例9、ステップ3、25mg、0.0611mmol)、2−ブロモプロパンニトリル(16.4mg、0.122mmol)、およびCs2CO3(39.8mg、0.122mmol)の混合物を80℃で18時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物をH2OとEtOAc(各1mL)との間で分配した。水相をEtOAc(2×1mL)で抽出し、プールした有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を逆相クロマトグラフィー(水中5〜70%ACN)により精製して、白色の固体として表題生成物を得た(21mg、76%)。MS(apci)m/z=463.2(M+H)。
ステップ2:2−(4−アミノ−3−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−7−フルオロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)プロパンニトリルの調製。1:1のTFA:DCM(554μL)中2−(3−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−4−((2,4−ジメトキシベンジル)アミノ)−7−フルオロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)プロパンニトリル(21mg、0.045mmol)の溶液に、トリエチルシラン(10.9μL、0.068mmol)を添加した。室温で18時間撹拌した後、反応物を濃縮し、EtOAcと飽和NaHCO3との間で分配した。水層をEtOAc(2×1mL)で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、シリカクロマトグラフィー(DCM中0〜10%MeOH)により精製して、白色の固体として表題生成物を得た(10mg、72%)。MS(apci)m/z=313.2(M+H)。
ステップ1:トリフルオロメタンスルホン酸1,3−ジフルオロプロパン−2−イルの調製。MeCN(0.5mL)中1,3−ジフルオロプロパン−2−オール(20mg、0.21mmol)およびルチジン(26.6μL、0.23mmol)の溶液に、窒素下で、Tf2O(36.9μL、0.22mmol)を−40℃で添加した。30分間撹拌した後、反応混合物を次のステップで直接使用し、定量的変換を想定した。
ステップ2:3−(5−シクロプロピル−4−ヨードイソオキサゾール−3−イル)−1−(1,3−ジフルオロプロパン−2−イル)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミンの調製。DMA(0.8mL)中3−(5−シクロプロピル−4−ヨードイソオキサゾール−3−イル)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミン(中間体P9、40mg、0.077mmol)の溶液に、Cs2CO3(76mg、0.23mmol)、続いて、トリフルオロメタンスルホン酸1,3−ジフルオロプロパン−2−イル(前ステップ由来のMeCN中溶液)(46mg、0.20mmol)を添加した。室温で一晩撹拌した後、追加のトリフルオロメタンスルホン酸1,3−ジフルオロプロパン−2−イル(92mg、0.40mmol)(前ステップに記載のものと同様に調製したMeCN中溶液)およびCs2CO3(76mg、0.23mmol)を導入し、反応物を50℃で一晩加熱した。反応混合物を水(2mL)で希釈し、DCM(3×5mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜100%EtOAc)により精製して、表題生成物を得た(6.2mg、13%)。MS(apci)m/z=596.0(M+H)。
ステップ3:3−(5−シクロプロピル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−イル)−1−(1,3−ジフルオロプロパン−2−イル)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミンの調製。ジオキサン(0.2mL)および水(0.04mL)中3−(5−シクロプロピル−4−ヨードイソオキサゾール−3−イル)−1−(1,3−ジフルオロプロパン−2−イル)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミン(6.2mg、0.010mmol)および1−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(3.3mg、0.016mmol)の溶液を装填した圧力反応容器に、Cs2CO3(6.8mg、0.021mmol)を添加した。混合物を窒素で5分間スパージした後、Pd(PPh3)4(1.2mg、0.0010mmol)を添加した。反応物を窒素でさらに5分間スパージした後、90℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水(15mL)で希釈し、DCM(3×15mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を濃縮して、表題生成物を得た(5.1mg、89%)。MS(apci)m/z=550.3(M+H)。
ステップ4:3−(5−シクロプロピル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−イル)−1−(1,3−ジフルオロプロパン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミンの調製。DCM(1mL)中3−(5−シクロプロピル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−イル)−1−(1,3−ジフルオロプロパン−2−イル)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミン(5.1mg、0.0093mmol)の溶液に、トリエチルシラン(7.39μL、0.0464mmol)、その後、TFA(643μL、8.35mmol)を添加した。室温で1時間撹拌した後、反応物を濃縮し、分取HPLC(0.1%TFAを有する水中5〜95%MeCN)により精製した。生成物を含有する合わせた画分を飽和NaHCO3(5mL)で希釈し、DCM(3×5mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、白色の固体として表題生成物を得た(1mg、27%)。MS(apci)m/z=400.2(M+H)。
表題生成物(2.2mg、17%)を、ステップ2のトリフルオロメタンスルホン酸1,3−ジフルオロプロパン−2−イルをMeIに置き換える3−(5−シクロプロピル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−イル)−1−(1,3−ジフルオロプロパン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミン(実施例73)の合成のステップ2〜4に記載の様式と同様の様式で調製した。MS(apci)m/z=336.1(M+H)。
表題生成物(1.7mg、31%)を、ステップ2のトリフルオロメタンスルホン酸1,3−ジフルオロプロパン−2−イルをブロモシクロペンタンに置き換える3−(5−シクロプロピル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−イル)−1−(1,3−ジフルオロプロパン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミン(実施例73)の合成のステップ2〜4に記載の様式と同様の様式で調製した。MS(apci)m/z=390.2(M+H)。
表題生成物(2.3mg、28%)を、ステップ2のトリフルオロメタンスルホン酸1,3−ジフルオロプロパン−2−イルを2,2−ジメチルオキシランに置き換える3−(5−シクロプロピル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−イル)−1−(1,3−ジフルオロプロパン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミン(実施例73)の合成のステップ2〜4に記載の様式と同様の様式で調製した。MS(apci)m/z=394.2(M+H)。
ステップ1:N−(2,4−ジメトキシベンジル)−1−イソプロピル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミンの調製。圧力容器内で、ジオキサン(786μL)中3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミン(中間体P4、ステップ1、53.3mg、0.118mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(180mg、0.707mmol)、KOAc(23.1mg、0.236mmol)、およびPdCl2(dppf)・CH2Cl2(9.62mg、0.0118mmol)の混合物をアルゴンガスでスパージし、その後、密閉し、90℃で4日間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をEtOAcで希釈し、水およびブラインで順次抽出した。有機抽出物を無水Na2SO4溶液で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー(ヘキサン中10〜90%EtOAc)により精製して、表題化合物を得た(15mg、28%収率)。MS(apci)m/z=371.2(ボロン酸M+H)。
ステップ2:3−(3−ブロモ−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミンの調製。圧力容器内で、ジオキサン(2.1mL)中N−(2,4−ジメトキシベンジル)−1−イソプロピル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミン(285mg、0.315mmol)、3−ブロモ−5−クロロ−1,2,4−チアジアゾール(157mg、0.79mmol)の混合物をPd(PPh3)4(36mg、0.032mmol)で処理した。アルゴンガスでスパージした後、結果として生じた混合物を2M K3PO4水溶液(500μL、0.95mmol)で処理した。その後、容器を密閉し、混合物を90℃で約3時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水(5mL)で希釈し、DCM(3×5mL)で抽出した。有機抽出物を無水Na2SO4溶液で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー(DCM中0〜20%MeOH)により精製して、表題化合物を得た(150mg、97%収率)。MS(apci)m/z=491(M+H)。
ステップ3:2,2,2−トリフルオロ酢酸3−(3−ブロモ−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミンの調製。DCM(2mL)およびTFA(1mL)中3−(3−ブロモ−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミン(150mg、0.31mmol)の溶液をEt3SiH(250μL、1.5mmol)で処理した。周囲温度で一晩撹拌した後、反応混合物を真空内で濃縮した。その後、残渣を飽和NaHCO3水溶液(5mL)で希釈し、DCM(3×5mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を真空内で濃縮し、粗残渣を逆相クロマトグラフィー(0.1%TFAを有する水中5〜75%ACN)により精製して、モノTFA塩として表題化合物を得た(0.7mg、0.5%収率)。MS(apci)m/z=339.0(M+1),341.0(M+2)。
ジオキサン(0.4mL)中3−(5−シクロプロピル−4−ヨードイソオキサゾール−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミン(実施例5、31mg、0.076mmol)、Pd(PPh3)4(9mg、0.008mmol)および1−ベンジル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(65mg、0.23mmol)の混合物に、Na2CO3(2M水溶液)(0.1mL、0.2mmol)を添加した。反応混合物をアルゴンでスパージし、その後、密閉し、一晩かけて90℃に加熱した。室温に冷却した後、反応物を水とDCM(各5mL)との間で分配した。相分離した後、水溶液をDCM(3×5mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、シリカクロマトグラフィー(DCM中0〜10%MeOH)、続いて、逆相クロマトグラフィー(水中5〜85%MeCN)により精製した。合わせた生成物画分をDCMと飽和NaHCO3水溶液(各5mL)との間で分配した。水溶液をDCM(3×5mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、表題生成物を得た(3.4mg、10%)。MS(apci)m/z=440.2(M+H)。
DMF(1.2mL)中3−(5−シクロプロピル−4−ヨードイソオキサゾール−3−イル)−7−フルオロ−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミン(実施例10、100mg、0.23mmol)の溶液に、ジメチルホスフィンオキシド(20.1mg、0.26mmol)、K3PO4(54.7mg、0.26mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(13.5mg、0.023mmol)、および酢酸パラジウム(II)(5.3mg、0.023mmol)を添加した。混合物をアルゴンで5分間スパージし、その後、密閉し、120℃で16時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー(DCM中0〜100%アセトン)により精製して、帯黄色の固体として表題生成物を得た(30.6mg、34.6%)。MS(apci)m/z=378.1(M+H)。
DMF(1.2mL)中3−(5−シクロプロピル−4−ヨードイソオキサゾール−3−イル)−7−フルオロ−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミン(実施例10、100mg、0.23mmol)の溶液に、ジメチルホスフィンオキシド(20.1mg、0.26mmol)、K3PO4(54.7mg、0.26mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(13.5mg、0.023mmol)、および酢酸パラジウム(II)(5.3mg、0.023mmol)を添加した。混合物をアルゴンで5分間スパージし、その後、密閉し、120℃で16時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー(DCM中0〜100%アセトン)により精製して、帯黄色の固体として表題生成物を得た(30.6mg、34.6%)。MS(apci)m/z=378.1(M+H)。
本発明は以下の態様を含む。
(項1)
式Iの化合物であって、
R1が、N、O、およびSから独立して選択される2〜3個の環ヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環であり、R1が、ハロゲン、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、C2−C6アルケニル、Cyc1、hetCyc1、Ar1、hetAr1、(C1−C6アルキル)C(=O)−、(C1−C6アルキル)2−P(=O)−、およびR’R’’NC(=O)−(式中、R’が水素であり、R’’が、水素、C1−C6アルキル、またはCyc2である)から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換され、
Cyc1が、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、およびオキソから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換された3〜6員飽和または部分不飽和シクロアルキル環であり、
hetCyc1が、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有し、かつC1−C6アルキル、ヒドロキシ、およびオキソから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換された4〜6員飽和または部分不飽和複素環であり、
Ar1が、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、ハロゲン、およびヒドロキシから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Cyc2が、ヒドロキシで任意に置換されたC3−C6シクロアルキルであり、
hetAr1が、1〜3個の環窒素原子を有し、かつC1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、およびベンジルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換された5〜6員ヘテロアリール環であり、
R2が、水素、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、シアノC1−C6アルキル−、ヒドロキシC1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、または(C3−C6シクロアルキル)C1−C6アルキル−であり、
R3が、水素、ハロゲン、シアノ、またはメチルである、化合物、ならびにその互変異性体、立体異性体、および薬学的に許容される塩および溶媒和物。
(項2)
R1が、ハロゲン、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、C2−C6アルケニル、Cyc1、hetCyc1、Ar1、hetAr1、(C1−C6アルキル)C(=O)−、(C1−C6アルキル)2−P(=O)−、およびR’R’’NC(=O)−(式中、R’が水素であり、R’’が、水素、C1−Cアルキル、またはCyc2である)から独立して選択される1〜2個の置換基で置換されたイソオキサゾリル環である、項1に記載の化合物。
(項3)
R1が、ハロゲン、C1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、Cyc1、hetCyc1、hetAr1、(C1−C6アルキル)C(=O)−、(C1−C6アルキル)2−P(=O)−、およびR’R’’NC(=O)−(式中、R’が水素であり、R’’が、水素、C1−Cアルキル、またはCyc2である)から独立して選択される1〜2個の置換基で任意に置換されたイソオキサゾリル環である、項2に記載の化合物。
(項4)
R1が、以下であり、
Raが、C1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル−、Cyc1、およびhetCyc1から選択され、
Rbが、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル−、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、Cyc1、hetCyc1、hetAr1、(C1−C6アルキル)C(=O)−、(C1−C6アルキル)2−P(=O)−、およびR’R’’NC(=O)−(式中、R’が水素であり、R’’が、水素、C1−Cアルキル、またはCyc2である)から選択される、項3に記載の化合物。
(項5)
RaがC1−C6アルキルである、項4に記載の化合物。
(項6)
RaがヒドロキシC1−C6アルキル−である、項4に記載の化合物。
(項7)
RaがCyc1である、項4に記載の化合物。
(項8)
RaがhetCyc1である、項4に記載の化合物。
(項9)
Rbが水素である、項4〜8のいずれか一項に記載の化合物。
(項10)
Rbがハロゲンである、項4〜8のいずれか一項に記載の化合物。
(項11)
RbがC1−C6アルキルである、項4〜8のいずれか一項に記載の化合物。
(項12)
RbがヒドロキシC1−C6アルキル−である、項4〜8のいずれか一項に記載の化合物。
(項13)
Rbが(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−である、項4〜8のいずれか一項に記載の化合物。
(項14)
RbがCyc1である、項4〜8のいずれか一項に記載の化合物。
(項15)
RbがhetCyc1である、項4〜8のいずれか一項に記載の化合物。
(項16)
RbがhetAr1である、項4〜8のいずれか一項に記載の化合物。
(項17)
Rbが(C1−C6アルキル)C(=O)−である、項4〜8のいずれか一項に記載の化合物。
(項18)
Rbが(C1−C6アルキル)2−P(=O)−である、項4〜8のいずれか一項に記載の化合物。
(項19)
RbがR’R’’NC(=O)−(式中、R’が水素であり、R’’が、水素、C1−Cアルキル、またはCyc2である)である、項4〜8のいずれか一項に記載の化合物。
(項20)
R1が、ハロゲン、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、C2−C6アルケニル、Cyc1、hetCyc1、Ar1、hetAr1、(C1−C6アルキル)C(=O)−、(C1−C6アルキル)2−P(=O)−、およびR’R’’NC(=O)−(式中、R’が水素であり、R’’が、水素、C1−Cアルキル、またはCyc2である)から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換されたピラゾリル環である、項1に記載の化合物。
(項21)
R1が、およびhetCyc1から独立して選択される1〜2個の基で任意に置換されたピラゾリル環である、項20に記載の化合物。
(項22)
R1が、以下であり、
Rc Cyc1、
Rdが、hetCyc1であり、
Reが、水素である、項21に記載の化合物。
(項23)
R1がハロゲンで置換されたチアジアゾリル環である、項1に記載の化合物。
(項24)
R2がC1−C6アルキルである、項1〜23のいずれか一項に記載の化合物。
(項25)
R2がフルオロC1−C6アルキルである、項1〜23のいずれか一項に記載の化合物。
(項26)
R2がヒドロキシC1−C6アルキルである、項1〜23のいずれか一項に記載の化合物。
(項27)
R2がシアノC1−C6アルキル−である、項1〜23のいずれか一項に記載の化合物。
(項28)
R2がC3−C6シクロアルキルである、項1〜23のいずれか一項に記載の化合物。
(項29)
R3が水素である、項1〜28のいずれか一項に記載の化合物。
(項30)
R3がハロゲンである、項1〜28のいずれか一項に記載の化合物。
(項31)
R3がメチルである、項1〜28のいずれか一項に記載の化合物。
(項32)
R3がシアノである、項1〜28のいずれか一項に記載の化合物。
(項33)
実施例1〜79から選択される、項1に記載の化合物。
(項34)
項1〜33のいずれか一項に記載の化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と混合して含む、薬学的組成物。
(項35)
項1に記載の式Iの化合物を調製するためのプロセスであって、
(a)R3が水素であり、R2が項1に定義されるとおりであり、R1が、
(b)R3がクロロであり、R2が項1に定義されるとおりであり、R1が、
(c)R3が水素であり、R2が項1に定義されるとおりであり、R1が、
(d)R3が水素であり、R2が項1に定義されるとおりであり、R1が、
(e)R3が水素であり、R2が項1に定義されるとおりであり、R1が、
(f)R3が水素またはハロゲンであり、R1およびR2が項1に定義されるとおりである項1に記載の化合物の場合、以下の式、
(g)R3が水素であり、R1およびR2が項1に定義されるとおりである項1に記載の化合物の場合、以下の式、
存在する場合、いずれの追加の保護基も除去し、任意にその薬学的に許容される塩を調製することと、を含む、プロセス。
(項36)
がんの治療を必要とする患者におけるがんを治療するための方法であって、前記患者に、項1〜33のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または項34に記載の薬学的組成物の有効量を投与することを含む、方法。
(項37)
がんの治療を必要とする患者におけるがんを治療するための方法であって、(a)前記がんが、RET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連するかを決定することと、(b)前記がんが、RET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連すると決定された場合、前記患者に、項1〜33のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または項34に記載の薬学的組成物の治療有効量を投与することと、を含む、方法。
(項38)
患者におけるRET関連がんを治療する方法であって、RET関連がんを有すると特定または診断された患者に、項1〜33のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または項34に記載の薬学的組成物の治療有効量を投与することを含む、方法。
(項39)
患者におけるRET関連がんを治療する方法であって、
前記患者における前記がんがRET関連がんであるかを決定することと、
RET関連がんを有すると決定された患者に、項1〜33のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または項34に記載の薬学的組成物の治療有効量を投与することと、を含む、方法。
(項40)
患者を治療する方法であって、RET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有することを示す臨床記録を有する患者に、項1〜33のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または項34に記載の薬学的組成物の治療有効量を投与することを含む、方法。
(項41)
患者のための治療を選択する方法であって、RET関連がんを有すると特定または診断された患者のための、項1〜33のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または項34に記載の薬学的組成物の治療有効量の投与を含む治療を選択することを含む、方法。
(項42)
がんを有する患者のための治療を選択する方法であって、
前記患者における前記がんがRET関連がんであるかを決定することと、
RET関連がんを有すると決定された患者のための、項1〜33のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または項34に記載の薬学的組成物の治療有効量の投与を含む治療を選択することと、を含む、方法。
(項43)
患者を、項1〜33のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または項34に記載の薬学的組成物の治療有効量の投与を含む治療に選択する方法であって、
RET関連がんを有する患者を特定することと、
前記患者を、項1〜33のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または項34に記載の薬学的組成物の治療有効量の投与を含む治療に選択することと、を含む、方法。
(項44)
がんを有する患者を、項1〜33のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または項34に記載の薬学的組成物の治療有効量の投与を含む治療に選択する方法であって、
前記患者における前記がんがRET関連がんであるかを決定することと、
RET関連がんを有すると決定された患者を、項1〜33のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または項34に記載の薬学的組成物の治療有効量の投与を含む治療に選択することと、を含む、方法。
(項45)
前記患者における前記がんがRET関連がんであるかを決定する前記ステップが、前記患者由来の試料中のRET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出するためのアッセイを行うことを含む、項39、42、および44のいずれか一項に記載の方法。
(項46)
前記患者から試料を得ることをさらに含む、項45に記載の方法。
(項47)
前記試料が生検試料である、項46に記載の方法。
(項48)
前記アッセイが、シーケンシング、免疫組織化学、酵素結合免疫吸着アッセイ、および蛍光インサイツハイブリダイゼーション(FISH)からなる群から選択される、項45〜47のいずれか一項に記載の方法。
(項49)
前記FISHがブレークアパートFISH分析である、項48に記載の方法。
(項50)
前記シーケンシングがパイロシーケンシングまたは次世代シーケンシングである、項48に記載の方法。
(項51)
RET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの前記調節不全が、前記RET遺伝子の1つ以上の点突然変異である、項45〜50のいずれか一項に記載の方法。
(項52)
RET遺伝子の前記1つ以上の点突然変異が、以下のアミノ酸位置、2、3、4、5、6、7、8、11、12、13、20、32、34、40、45、56、64、67、77、114、136、145、177、180、200、270、278、292、294、321、330、338、360、365、373、393、423、428、432、446、505、506、510、511、513、515、525、531、532、533、534、550、591、593、595、600、602、603、606、609、611、616、618、619、620、622、623、624、628、629、630、631、632、633、634、635、636、637、639、640、641、644、648、649、650、661、664、665、666、675、679、680、686、689、691、694、700、706、713、714、727、732、734、736、738、742、748、749、750、762、765、766、768、769、770、771、777、778、781、788、790、791、802、804、805、806、810、817、818、819、820、823、826、828、833、836、841、843、844、848、852、853、865、866、867、870、873、876、881、882、883、884、886、891、893、894、897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、918、919、921、922、924、930、961、972、973、977、981、982、1002、1009、1015、1017、1024、1041、1047、1051、1062、1064、1096、1105、および1109のうちの1つ以上に1つ以上のアミノ酸置換を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、項51に記載の方法。
(項53)
RET遺伝子の前記1つ以上の点突然変異が、以下のアミノ酸位置、32、34、40、45、56、64、67、77、114、145、177、270、278、292、321、330、338、360、365、393、423、428、446、510、511、513、515、525、531、532、533、534、550、591、593、595、600、602、603、606、609、611、616、618、619、620、622、623、624、628、629、630、631、632、634、635、636、637、639、640、641、648、649、650、664、661、665、666、675、679、680、686、689、691、694、700、706、713、714、727、732、734、736、738、742、748、749、750、762、765、766、768、769、770、771、777、778、781、788、790、791、804、805、806、810、817、818、819、820、823、826、828、833、836、841、843、844、848、852、853、865、870、873、876、881、883、884、886、891、893、894、897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、918、919、921、922、924、930、961、972、973、977、981、982、1002、1009、1015、1017、1024、1041、1047、1051、1064、1096、1105、および1109のうちの1つ以上に1つ以上のアミノ酸置換を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、項52に記載の方法。
(項54)
RET遺伝子の前記1つ以上の点突然変異が、以下のアミノ酸置換、S32L、D34S、L40P、A45A、L56M、P64L、R67H、R77C、R114H、V145G、R177L、P270L、T278N、V292M、G321R、R330Q、T338I、R360W、S365L、F393L、G423R、E428K、G446R、A510V、E511K、G513D、C515S、C515W、R525W、C531R、G533C、G533S、L534L、G550E、V591I、G593E、E595D、E595A、R600Q、I602V、K603Q、K603E、Y606C、C609C、C609Y、C609S、C609G、C609R、C609F、C609W、C609V、C611R、C611S、C611G、C611Y、C611F、C611W、E616Q、C618S、C618Y、C618R、C618G、C618F、C618W、F619F、C620S、C620W、C620R、C620G、C620L、C620Y、C620F、C620A、P622L、E623K、D624N、P628N、L629P、C630A、C630R、C630S、C630Y、C630F、C630W、D631N、D631Y、D631A、D631G、D631V、D631E、E632K、E632G、E632V、L633R、C634W、C634Y、C634S、C634R、C634F、C634G、C634L、C634A、C634T、R635G、T636P、T636M、V637R、A639G、A640G、A641S、A641T、A641R、T644M、V648I、S649L、V650M、H661H、A664D、H665Q、K666E、K666M、K666N、K666R、T675T、P679P、A680T、S686N、S689T、G691S、R694Q、M700L、V706M、V706A、E713K、D714Y、G727E、E732K、E734K、G736R、V738V、T742M、G748C、R749T、A750P、A750G、E762G、S765P、S765F、P766S、P766M、E768Q、E768D、E768N、E768G、L769L、R770Q、D771N、N777S、V778I、Q781R、I788I、I788N、L790F、Y791F、Y791N、V804L、V804M、V804E、E805K、Y806E、Y806F、Y806S、Y806G、Y806C、Y806H、Y806N、Y806Y、G810R、G810S、G810A、G810C、G810V、G810D、R817C、E818K、S819I、R820L、G823E、Y826M、Y826S、G828R、R833C、S836S、P841L、P841P、E843D、R844W、R844Q、R844L、A845A、M848T、I852M、S853T、L865V、A866W、E867K、L870F、R873W、R873Q、A876V、L881V、A883F、A883S、A883T、A883Y、A883V、E884K、E884V、R886W、R886L、S891A、S891S、S891L、F893L、G894S、R897Q、R897P、D898V、D898Y、Y900F、E901K、S904F、S904S、S904T、S904C、Y905F、K907E、K907M、R908K、G911D、G911G、G911E、R912P、R912Q、M918T、M918V、M918L、A919V、A919P、E921K、E921D、S922P、S922Y、F924S、F924L、T930M、F961L、R972G、R973T、S977R、Y981F、R982C、S1002N、M1009V、Y1015F、D1017N、S1024F、V1041G、P1047S、A1051T、M1064T、Y1096F、A1105V、およびM1109Tのうちの1つ以上を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、項53に記載の方法。
(項55)
RET遺伝子の前記1つ以上の点突然変異が、ヒトRET遺伝子のエクソン10、11、13、14、15、および16のうちの1つ以上で生じる、項51に記載の方法。
(項56)
RET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの前記調節不全が、RET遺伝子融合である、項45〜50のいずれか一項に記載の方法。
(項57)
前記RET遺伝子融合が、BCR−RET、CLIP1−RET、KIF5B−RET、CCDC6−RET、NCOA4−RET、TRIM33−RET、ERC1−RET、FGFR1OP−RET、MBD1−RET、PRKAR1A−RET、TRIM24−RET、GOLGA5−RET、HOOK3−RET、RFG9−RET、KTN1−RET、TRIM27−RET、AKAP13−RET、FKBP15−RET、SPECC1L−RET、TBL1XR1−RET、CEP55−RET、CUX1−RET、KIAA1468−RET、RFG8−RET、ACBD5−RET、PTC1ex9−RET、MYH13−RET、PIBF1−RET、KIAA1217−RET、MPRIP−RET、HRH4−RET、Ria−RET、RET−PTC4、FRMD4A−RET、SQSTM1−RET、AFAP1L2−RET、PPFIBP2−RET、EML4−RET、PARD3−RET、MYH10−RET、HTIF1−RET、AFAP1−RET、RASGEF1A−RET、TEL−RET、RUFY1−RET、UEVLD−RET、DLG5−RET、FOXP4−RET、TIF1G−RET、H4L−RET、OFLM4−RET、RRBP1−RET、ANK3−RET、PICALM−RET、MYO5C−RET、EPHA5−RET、RUFY2−RET、KIF13A−RET、TNIP1−RET、SNRNP70−RET、MRLN−RET、LMNA−RET、RUFY3−RET、TFG−RET、MYO5A−RET、ADD3−RET、JMJD1C−RET、RBPMS−RET、DOCK1−RET、TAF3−RET、NCOA1−RET、ZNF485−RET、VCL−RET、TSSK4−RET、SORBS1−RET、SIRT1−RET、PTPRK−RET、ADD3−AS1−RET、PRKG1−RET、IL2RA−RET、CCNYL2−RET、CCDC186−RET、およびANKS1B−RETからなる群から選択される、項56に記載の方法。
(項58)
前記RET関連がんが、肺癌、甲状腺乳頭癌、甲状腺髄様癌、分化型甲状腺癌、再発性甲状腺癌、難治性分化型甲状腺癌、多発性内分泌腺腫2A型または2B型(それぞれ、MEN2AまたはMEN2B)、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳癌、結腸直腸癌、乳頭状腎細胞癌、胃腸粘膜神経節神経腫症、および子宮頸癌からなる群から選択される、項38、39、および42〜57のいずれか一項に記載の方法。
(項59)
前記肺癌がRET融合肺癌であるか、または前記がんが甲状腺髄様癌である、項58に記載の方法。
(項60)
前記肺癌が、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、細気管支肺細胞癌、または肺腺癌である、項58に記載の方法。
(項61)
式Iの前記化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が経口投与される、項36〜60のいずれか一項に記載の方法。
(項62)
前記患者に追加の療法または治療剤を投与することをさらに含む、項36〜61のいずれか一項に記載の方法。
(項63)
前記追加の療法または治療剤が、放射線療法、細胞傷害性化学療法薬、キナーゼ標的治療薬、アポトーシスモジュレーター、シグナル伝達阻害剤、免疫標的療法、および血管新生標的療法から選択される、項62に記載の方法。
(項64)
前記追加の治療剤が、1つ以上のキナーゼ標的治療薬から選択される、項63に記載の方法。
(項65)
項1〜33のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または項34に記載の薬学的組成物、および前記追加の治療剤が、別個の投薬量として同時に投与される、項62〜64のいずれか一項に記載の方法。
(項66)
項1〜33のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または項34に記載の薬学的組成物、および前記追加の治療剤が、別個の投薬量として任意の順序で順次投与される、項62〜64のいずれか一項に記載の方法。
(項67)
患者におけるRET関連がんの治療用の薬剤を製造するための、項1〜33のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
(項68)
前記RET関連がんが、RET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがんである、項67に記載の使用。
(項69)
RET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの前記調節不全が、前記RET遺伝子の1つ以上の点突然変異である、項68に記載の使用。
(項70)
RET遺伝子の前記1つ以上の点突然変異が、以下のアミノ酸位置、2、3、4、5、6、7、8、11、12、13、20、32、34、40、45、56、64、67、77、114、136、145、177、180、200、270、278、292、294、321、330、338、360、365、373、393、423、428、432、446、505、506、510、511、513、515、525、531、532、533、534、550、591、593、595、600、602、603、606、609、611、616、618、619、620、622、623、624、628、629、630、631、632、633、634、635、636、637、639、640、641、644、648、649、650、661、664、665、666、675、679、680、686、689、691、694、700、706、713、714、727、732、734、736、738、742、748、749、750、762、765、766、768、769、770、771、777、778、781、788、790、791、802、804、805、806、810、817、818、819、820、823、826、828、833、836、841、843、844、848、852、853、865、866、867、870、873、876、881、882、883、884、886、891、893、894、897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、918、919、921、922、924、930、961、972、973、977、981、982、1002、1009、1015、1017、1024、1041、1047、1051、1062、1064、1096、1105、および1109のうちの1つ以上に1つ以上のアミノ酸置換を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、項69に記載の使用。
(項71)
RET遺伝子の前記1つ以上の点突然変異が、以下のアミノ酸位置、32、34、40、45、56、64、67、77、114、145、177、270、278、292、321、330、338、360、365、393、423、428、446、510、511、513、515、525、531、532、533、534、550、591、593、595、600、602、603、606、609、611、616、618、619、620、622、623、624、628、629、630、631、632、634、635、636、637、639、640、641、648、649、650、664、661、665、666、675、679、680、686、689、691、694、700、706、713、714、727、732、734、736、738、742、748、749、750、762、765、766、768、769、770、771、777、778、781、788、790、791、804、805、806、810、817、818、819、820、823、826、828、833、836、841、843、844、848、852、853、865、870、873、876、881、883、884、886、891、893、894、897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、918、919、921、922、924、930、961、972、973、977、981、982、1002、1009、1015、1017、1024、1041、1047、1051、1064、1096、1105、および1109のうちの1つ以上に1つ以上のアミノ酸置換を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、項70に記載の使用。
(項72)
RET遺伝子の前記1つ以上の点突然変異が、以下のアミノ酸置換、
S32L、D34S、L40P、A45A、L56M、P64L、R67H、R77C、R114H、V145G、R177L、P270L、T278N、V292M、G321R、R330Q、T338I、R360W、S365L、F393L、G423R、E428K、G446R、A510V、E511K、G513D、C515S、C515W、R525W、C531R、G533C、G533S、L534L、G550E、V591I、G593E、E595D、E595A、R600Q、I602V、K603Q、K603E、Y606C、C609C、C609Y、C609S、C609G、C609R、C609F、C609W、C609V、C611R、C611S、C611G、C611Y、C611F、C611W、E616Q、C618S、C618Y、C618R、C618G、C618F、C618W、F619F、C620S、C620W、C620R、C620G、C620L、C620Y、C620F、C620A、P622L、E623K、D624N、P628N、L629P、C630A、C630R、C630S、C630Y、C630F、C630W、D631N、D631Y、D631A、D631G、D631V、D631E、E632K、E632G、E632V、L633R、C634W、C634Y、C634S、C634R、C634F、C634G、C634L、C634A、C634T、R635G、T636P、T636M、V637R、A639G、A640G、A641S、A641T、A641R、T644M、V648I、S649L、V650M、H661H、A664D、H665Q、K666E、K666M、K666N、K666R、T675T、P679P、A680T、S686N、S689T、G691S、R694Q、M700L、V706M、V706A、E713K、D714Y、G727E、E732K、E734K、G736R、V738V、T742M、G748C、R749T、A750P、A750G、E762G、S765P、S765F、P766S、P766M、E768Q、E768D、E768N、E768G、L769L、R770Q、D771N、N777S、V778I、Q781R、I788I、I788N、L790F、Y791F、Y791N、V804L、V804M、V804E、E805K、Y806E、Y806F、Y806S、Y806G、Y806C、Y806H、Y806N、Y806Y、G810R、G810S、G810A、G810C、G810V、G810D、R817C、E818K、S819I、R820L、G823E、Y826M、Y826S、G828R、R833C、S836S、P841L、P841P、E843D、R844W、R844Q、R844L、A845A、M848T、I852M、S853T、L865V、A866W、E867K、L870F、R873W、R873Q、A876V、L881V、A883F、A883S、A883T、A883Y、A883V、E884K、E884V、R886W、R886L、S891A、S891S、S891L、F893L、G894S、R897Q、R897P、D898V、D898Y、Y900F、E901K、S904F、S904S、S904T、S904C、Y905F、K907E、K907M、R908K、G911D、G911G、G911E、R912P、R912Q、M918T、M918V、M918L、A919V、A919P、E921K、E921D、S922P、S922Y、F924S、F924L、T930M、F961L、R972G、R973T、S977R、Y981F、R982C、S1002N、M1009V、Y1015F、D1017N、S1024F、V1041G、P1047S、A1051T、M1064T、Y1096F、A1105V、およびM1109Tのうちの1つ以上を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、項71に記載の使用。
(項73)
RET遺伝子の前記1つ以上の点突然変異が、ヒトRET遺伝子のエクソン10、11、13、14、15、および16のうちの1つ以上で生じる、項69に記載の使用。
(項74)
RET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの前記調節不全が、RET遺伝子融合である、項68に記載の使用。
(項75)
前記RET遺伝子融合が、BCR−RET、CLIP1−RET、KIF5B−RET、CCDC6−RET、NCOA4−RET、TRIM33−RET、ERC1−RET、FGFR1OP−RET、MBD1−RET、PRKAR1A−RET、TRIM24−RET、GOLGA5−RET、HOOK3−RET、RFG9−RET、KTN1−RET、TRIM27−RET、AKAP13−RET、FKBP15−RET、SPECC1L−RET、TBL1XR1−RET、CEP55−RET、CUX1−RET、KIAA1468−RET、RFG8−RET、ACBD5−RET、PTC1ex9−RET、MYH13−RET、PIBF1−RET、KIAA1217−RET、MPRIP−RET、HRH4−RET、Ria−RET、RET−PTC4、FRMD4A−RET、SQSTM1−RET、AFAP1L2−RET、PPFIBP2−RET、EML4−RET、PARD3−RET、MYH10−RET、HTIF1−RET、AFAP1−RET、RASGEF1A−RET、TEL−RET、RUFY1−RET、UEVLD−RET、DLG5−RET、FOXP4−RET、TIF1G−RET、H4L−RET、OFLM4−RET、RRBP1−RET、ANK3−RET、PICALM−RET、MYO5C−RET、EPHA5−RET、RUFY2−RET、KIF13A−RET、TNIP1−RET、SNRNP70−RET、MRLN−RET、LMNA−RET、RUFY3−RET、TFG−RET、MYO5A−RET、ADD3−RET、JMJD1C−RET、RBPMS−RET、DOCK1−RET、TAF3−RET、NCOA1−RET、ZNF485−RET、VCL−RET、TSSK4−RET、SORBS1−RET、SIRT1−RET、PTPRK−RET、ADD3−AS1−RET、PRKG1−RET、IL2RA−RET、CCNYL2−RET、CCDC186−RET、およびANKS1B−RETからなる群から選択される、項74に記載の使用。
(項76)
前記RET関連がんが、肺癌、甲状腺乳頭癌、甲状腺髄様癌、分化型甲状腺癌、再発性甲状腺癌、難治性分化型甲状腺癌、多発性内分泌腺腫2A型または2B型(それぞれ、MEN2AまたはMEN2B)、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳癌、結腸直腸癌、乳頭状腎細胞癌、胃腸粘膜神経節神経腫症、および子宮頸癌からなる群から選択される、項67〜75のいずれか一項に記載の使用。
(項77)
前記肺癌がRET融合肺癌であるか、または前記がんが甲状腺髄様癌である、項76に記載の使用。
(項78)
前記肺癌が、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、細気管支肺細胞癌、または肺腺癌である、項76に記載の使用。
(項79)
前記薬剤が経口投与用に製剤化される、項67〜78のいずれか一項に記載の使用。
(項80)
RET関連がんを有すると特定または診断された患者の治療に使用するための、項1〜33のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または項34に記載の薬学的組成物。
(項81)
前記RET関連がんが、RET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがんである、項80に記載の化合物。
(項82)
RET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの前記調節不全が、前記RET遺伝子の1つ以上の点突然変異である、項81に記載の化合物。
(項83)
RET遺伝子の前記1つ以上の点突然変異が、以下のアミノ酸位置、2、3、4、5、6、7、8、11、12、13、20、32、34、40、45、56、64、67、77、114、136、145、177、180、200、270、278、292、294、321、330、338、360、365、373、393、423、428、432、446、505、506、510、511、513、515、525、531、532、533、534、550、591、593、595、600、602、603、606、609、611、616、618、619、620、622、623、624、628、629、630、631、632、633、634、635、636、637、639、640、641、644、648、649、650、661、664、665、666、675、679、680、686、689、691、694、700、706、713、714、727、732、734、736、738、742、748、749、750、762、765、766、768、769、770、771、777、778、781、788、790、791、802、804、805、806、810、817、818、819、820、823、826、828、833、836、841、843、844、848、852、853、865、866、867、870、873、876、881、882、883、884、886、891、893、894、897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、918、919、921、922、924、930、961、972、973、977、981、982、1002、1009、1015、1017、1024、1041、1047、1051、1062、1064、1096、1105、および1109のうちの1つ以上に1つ以上のアミノ酸置換を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、項82に記載の化合物。
(項84)
RET遺伝子の前記1つ以上の点突然変異が、以下のアミノ酸位置、32、34、40、45、56、64、67、77、114、145、177、270、278、292、321、330、338、360、365、393、423、428、446、510、511、513、515、525、531、532、533、534、550、591、593、595、600、602、603、606、609、611、616、618、619、620、622、623、624、628、629、630、631、632、634、635、636、637、639、640、641、648、649、650、664、661、665、666、675、679、680、686、689、691、694、700、706、713、714、727、732、734、736、738、742、748、749、750、762、765、766、768、769、770、771、777、778、781、788、790、791、804、805、806、810、817、818、819、820、823、826、828、833、836、841、843、844、848、852、853、865、870、873、876、881、883、884、886、891、893、894、897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、918、919、921、922、924、930、961、972、973、977、981、982、1002、1009、1015、1017、1024、1041、1047、1051、1064、1096、1105、および1109のうちの1つ以上に1つ以上のアミノ酸置換を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、項83に記載の化合物。
(項85)
RET遺伝子の前記1つ以上の点突然変異が、以下のアミノ酸置換、
S32L、D34S、L40P、A45A、L56M、P64L、R67H、R77C、R114H、V145G、R177L、P270L、T278N、V292M、G321R、R330Q、T338I、R360W、S365L、F393L、G423R、E428K、G446R、A510V、E511K、G513D、C515S、C515W、R525W、C531R、G533C、G533S、L534L、G550E、V591I、G593E、E595D、E595A、R600Q、I602V、K603Q、K603E、Y606C、C609C、C609Y、C609S、C609G、C609R、C609F、C609W、C609V、C611R、C611S、C611G、C611Y、C611F、C611W、E616Q、C618S、C618Y、C618R、C618G、C618F、C618W、F619F、C620S、C620W、C620R、C620G、C620L、C620Y、C620F、C620A、P622L、E623K、D624N、P628N、L629P、C630A、C630R、C630S、C630Y、C630F、C630W、D631N、D631Y、D631A、D631G、D631V、D631E、E632K、E632G、E632V、L633R、C634W、C634Y、C634S、C634R、C634F、C634G、C634L、C634A、C634T、R635G、T636P、T636M、V637R、A639G、A640G、A641S、A641T、A641R、T644M、V648I、S649L、V650M、H661H、A664D、H665Q、K666E、K666M、K666N、K666R、T675T、P679P、A680T、S686N、S689T、G691S、R694Q、M700L、V706M、V706A、E713K、D714Y、G727E、E732K、E734K、G736R、V738V、T742M、G748C、R749T、A750P、A750G、E762G、S765P、S765F、P766S、P766M、E768Q、E768D、E768N、E768G、L769L、R770Q、D771N、N777S、V778I、Q781R、I788I、I788N、L790F、Y791F、Y791N、V804L、V804M、V804E、E805K、Y806E、Y806F、Y806S、Y806G、Y806C、Y806H、Y806N、Y806Y、G810R、G810S、G810A、G810C、G810V、G810D、R817C、E818K、S819I、R820L、G823E、Y826M、Y826S、G828R、R833C、S836S、P841L、P841P、E843D、R844W、R844Q、R844L、A845A、M848T、I852M、S853T、L865V、A866W、E867K、L870F、R873W、R873Q、A876V、L881V、A883F、A883S、A883T、A883Y、A883V、E884K、E884V、R886W、R886L、S891A、S891S、S891L、F893L、G894S、R897Q、R897P、D898V、D898Y、Y900F、E901K、S904F、S904S、S904T、S904C、Y905F、K907E、K907M、R908K、G911D、G911G、G911E、R912P、R912Q、M918T、M918V、M918L、A919V、A919P、E921K、E921D、S922P、S922Y、F924S、F924L、T930M、F961L、R972G、R973T、S977R、Y981F、R982C、S1002N、M1009V、Y1015F、D1017N、S1024F、V1041G、P1047S、A1051T、M1064T、Y1096F、A1105V、およびM1109Tのうちの1つ以上を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、項84に記載の化合物。
(項86)
RET遺伝子の前記1つ以上の点突然変異が、ヒトRET遺伝子のエクソン10、11、13、14、15、および16のうちの1つ以上で生じる、項82に記載の化合物。
(項87)
RET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの前記調節不全が、RET遺伝子融合である、項81に記載の化合物。
(項88)
前記RET遺伝子融合が、BCR−RET、CLIP1−RET、KIF5B−RET、CCDC6−RET、NCOA4−RET、TRIM33−RET、ERC1−RET、FGFR1OP−RET、MBD1−RET、PRKAR1A−RET、TRIM24−RET、GOLGA5−RET、HOOK3−RET、RFG9−RET、KTN1−RET、TRIM27−RET、AKAP13−RET、FKBP15−RET、SPECC1L−RET、TBL1XR1−RET、CEP55−RET、CUX1−RET、KIAA1468−RET、RFG8−RET、ACBD5−RET、PTC1ex9−RET、MYH13−RET、PIBF1−RET、KIAA1217−RET、MPRIP−RET、HRH4−RET、Ria−RET、RET−PTC4、FRMD4A−RET、SQSTM1−RET、AFAP1L2−RET、PPFIBP2−RET、EML4−RET、PARD3−RET、MYH10−RET、HTIF1−RET、AFAP1−RET、RASGEF1A−RET、TEL−RET、RUFY1−RET、UEVLD−RET、DLG5−RET、FOXP4−RET、TIF1G−RET、H4L−RET、OFLM4−RET、RRBP1−RET、ANK3−RET、PICALM−RET、MYO5C−RET、EPHA5−RET、RUFY2−RET、KIF13A−RET、TNIP1−RET、SNRNP70−RET、MRLN−RET、LMNA−RET、RUFY3−RET、TFG−RET、MYO5A−RET、ADD3−RET、JMJD1C−RET、RBPMS−RET、DOCK1−RET、TAF3−RET、NCOA1−RET、ZNF485−RET、VCL−RET、TSSK4−RET、SORBS1−RET、SIRT1−RET、PTPRK−RET、ADD3−AS1−RET、PRKG1−RET、IL2RA−RET、CCNYL2−RET、CCDC186−RET、およびANKS1B−RETからなる群から選択される、項87に記載の化合物。
(項89)
前記RET関連がんが、肺癌、甲状腺乳頭癌、甲状腺髄様癌、分化型甲状腺癌、再発性甲状腺癌、難治性分化型甲状腺癌、多発性内分泌腺腫2A型または2B型(それぞれ、MEN2AまたはMEN2B)、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳癌、結腸直腸癌、乳頭状腎細胞癌、胃腸粘膜神経節神経腫症、および子宮頸癌からなる群から選択される、項80〜88のいずれか一項に記載の化合物。
(項90)
前記肺癌がRET融合肺癌であるか、または前記がんが甲状腺髄様癌である、項89に記載の化合物。
(項91)
前記肺癌が、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、細気管支肺細胞癌、または肺腺癌である、項89に記載の化合物。
(項92)
哺乳類細胞におけるRETキナーゼ活性を阻害するための方法であって、前記哺乳類細胞を、項1〜33のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と接触させることを含む、方法。
(項93)
前記接触がインビボで生じる、項92に記載の方法。
(項94)
前記接触がインビトロで生じる、項92に記載の方法。
(項95)
前記哺乳類細胞が哺乳類がん細胞である、項92〜94のいずれか一項に記載の方法。
(項96)
前記哺乳類がん細胞が哺乳類RET関連がん細胞である、項95に記載の方法。
(項97)
前記細胞が、RET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する、項92〜96のいずれか一項に記載の方法。
(項98)
RET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの前記調節不全が、前記RET遺伝子の1つ以上の点突然変異である、項97に記載の方法。
(項99)
RET遺伝子の前記1つ以上の点突然変異が、以下のアミノ酸位置、2、3、4、5、6、7、8、11、12、13、20、32、34、40、45、56、64、67、77、114、136、145、177、180、200、270、278、292、294、321、330、338、360、365、373、393、423、428、432、446、505、506、510、511、513、515、525、531、532、533、534、550、591、593、595、600、602、603、606、609、611、616、618、619、620、622、623、624、628、629、630、631、632、633、634、635、636、637、639、640、641、644、648、649、650、661、664、665、666、675、679、680、686、689、691、694、700、706、713、714、727、732、734、736、738、742、748、749、750、762、765、766、768、769、770、771、777、778、781、788、790、791、802、804、805、806、810、817、818、819、820、823、826、828、833、836、841、843、844、848、852、853、865、866、867、870、873、876、881、882、883、884、886、891、893、894、897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、918、919、921、922、924、930、961、972、973、977、981、982、1002、1009、1015、1017、1024、1041、1047、1051、1062、1064、1096、1105、および1109のうちの1つ以上に1つ以上のアミノ酸置換を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、項98に記載の方法。
(項100)
RET遺伝子の前記1つ以上の点突然変異が、以下のアミノ酸位置、32、34、40、45、56、64、67、77、114、145、177、270、278、292、321、330、338、360、365、393、423、428、446、510、511、513、515、525、531、532、533、534、550、591、593、595、600、602、603、606、609、611、616、618、619、620、622、623、624、628、629、630、631、632、634、635、636、637、639、640、641、648、649、650、664、661、665、666、675、679、680、686、689、691、694、700、706、713、714、727、732、734、736、738、742、748、749、750、762、765、766、768、769、770、771、777、778、781、788、790、791、804、805、806、810、817、818、819、820、823、826、828、833、836、841、843、844、848、852、853、865、870、873、876、881、883、884、886、891、893、894、897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、918、919、921、922、924、930、961、972、973、977、981、982、1002、1009、1015、1017、1024、1041、1047、1051、1064、1096、1105、および1109のうちの1つ以上に1つ以上のアミノ酸置換を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、項99に記載の方法。
(項101)
RET遺伝子の前記1つ以上の点突然変異が、以下のアミノ酸置換、
S32L、D34S、L40P、A45A、L56M、P64L、R67H、R77C、R114H、V145G、R177L、P270L、T278N、V292M、G321R、R330Q、T338I、R360W、S365L、F393L、G423R、E428K、G446R、A510V、E511K、G513D、C515S、C515W、R525W、C531R、G533C、G533S、L534L、G550E、V591I、G593E、E595D、E595A、R600Q、I602V、K603Q、K603E、Y606C、C609C、C609Y、C609S、C609G、C609R、C609F、C609W、C609V、C611R、C611S、C611G、C611Y、C611F、C611W、E616Q、C618S、C618Y、C618R、C618G、C618F、C618W、F619F、C620S、C620W、C620R、C620G、C620L、C620Y、C620F、C620A、P622L、E623K、D624N、P628N、L629P、C630A、C630R、C630S、C630Y、C630F、C630W、D631N、D631Y、D631A、D631G、D631V、D631E、E632K、E632G、E632V、L633R、C634W、C634Y、C634S、C634R、C634F、C634G、C634L、C634A、C634T、R635G、T636P、T636M、V637R、A639G、A640G、A641S、A641T、A641R、T644M、V648I、S649L、V650M、H661H、A664D、H665Q、K666E、K666M、K666N、K666R、T675T、P679P、A680T、S686N、S689T、G691S、R694Q、M700L、V706M、V706A、E713K、D714Y、G727E、E732K、E734K、G736R、V738V、T742M、G748C、R749T、A750P、A750G、E762G、S765P、S765F、P766S、P766M、E768Q、E768D、E768N、E768G、L769L、R770Q、D771N、N777S、V778I、Q781R、I788I、I788N、L790F、Y791F、Y791N、V804L、V804M、V804E、E805K、Y806E、Y806F、Y806S、Y806G、Y806C、Y806H、Y806N、Y806Y、G810R、G810S、G810A、G810C、G810V、G810D、R817C、E818K、S819I、R820L、G823E、Y826M、Y826S、G828R、R833C、S836S、P841L、P841P、E843D、R844W、R844Q、R844L、A845A、M848T、I852M、S853T、L865V、A866W、E867K、L870F、R873W、R873Q、A876V、L881V、A883F、A883S、A883T、A883Y、A883V、E884K、E884V、R886W、R886L、S891A、S891S、S891L、F893L、G894S、R897Q、R897P、D898V、D898Y、Y900F、E901K、S904F、S904S、S904T、S904C、Y905F、K907E、K907M、R908K、G911D、G911G、G911E、R912P、R912Q、M918T、M918V、M918L、A919V、A919P、E921K、E921D、S922P、S922Y、F924S、F924L、T930M、F961L、R972G、R973T、S977R、Y981F、R982C、S1002N、M1009V、Y1015F、D1017N、S1024F、V1041G、P1047S、A1051T、M1064T、Y1096F、A1105V、およびM1109Tのうちの1つ以上を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、項100に記載の方法。
(項102)
RET遺伝子の前記1つ以上の点突然変異が、ヒトRET遺伝子のエクソン10、11、13、14、15、および16のうちの1つ以上で生じる、項98に記載の方法。
(項103)
RET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの前記調節不全が、RET遺伝子融合である、項97に記載の方法。
(項104)
前記RET遺伝子融合が、BCR−RET、CLIP1−RET、KIF5B−RET、CCDC6−RET、NCOA4−RET、TRIM33−RET、ERC1−RET、FGFR1OP−RET、MBD1−RET、PRKAR1A−RET、TRIM24−RET、GOLGA5−RET、HOOK3−RET、RFG9−RET、KTN1−RET、TRIM27−RET、AKAP13−RET、FKBP15−RET、SPECC1L−RET、TBL1XR1−RET、CEP55−RET、CUX1−RET、KIAA1468−RET、RFG8−RET、ACBD5−RET、PTC1ex9−RET、MYH13−RET、PIBF1−RET、KIAA1217−RET、MPRIP−RET、HRH4−RET、Ria−RET、RET−PTC4、FRMD4A−RET、SQSTM1−RET、AFAP1L2−RET、PPFIBP2−RET、EML4−RET、PARD3−RET、MYH10−RET、HTIF1−RET、AFAP1−RET、RASGEF1A−RET、TEL−RET、RUFY1−RET、UEVLD−RET、DLG5−RET、FOXP4−RET、TIF1G−RET、H4L−RET、OFLM4−RET、RRBP1−RET、ANK3−RET、PICALM−RET、MYO5C−RET、EPHA5−RET、RUFY2−RET、KIF13A−RET、TNIP1−RET、SNRNP70−RET、MRLN−RET、LMNA−RET、RUFY3−RET、TFG−RET、MYO5A−RET、ADD3−RET、JMJD1C−RET、RBPMS−RET、DOCK1−RET、TAF3−RET、NCOA1−RET、ZNF485−RET、VCL−RET、TSSK4−RET、SORBS1−RET、SIRT1−RET、PTPRK−RET、ADD3−AS1−RET、PRKG1−RET、IL2RA−RET、CCNYL2−RET、CCDC186−RET、およびANKS1B−RETからなる群から選択される、項103に記載の方法。
(項105)
患者における過敏性腸症候群を治療する方法であって、過敏性腸症候群を有すると特定または診断された患者に、項1〜33のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または項34に記載の薬学的組成物の治療有効量を投与することを含む、方法。
(項106)
過敏性腸症候群に関連する疼痛の軽減を必要とする患者における過敏性腸症候群に関連する疼痛を軽減するための方法であって、過敏性腸症候群を有すると特定または診断された患者に、項1〜33のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または項34に記載の薬学的組成物の治療有効量を投与することを含む、方法。
(項107)
がんの転移の阻害を必要とする患者におけるがんの転移を阻害するための方法であって、前記患者に、項1〜33のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または項34に記載の薬学的組成物の治療有効量を投与することを含む、方法。
(項108)
項1〜33のいずれか一項に記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、別の化学療法剤と組み合わせて使用される、項107に記載の方法。
(項109)
がんを有する対象を治療する方法であって、
(a)第1のRET阻害剤の1回以上の用量を前記対象にある期間にわたって投与することと、
(b)(a)の後、前記対象から得られた試料中のがん細胞が、ステップ(a)の前記第1のRET阻害剤での治療に対する増加した耐性をがん細胞または腫瘍に付与する少なくとも1つのRET阻害剤耐性突然変異を有するかを決定することと、
(c)前記対象が、ステップ(a)の前記第1のRET阻害剤での治療に対する増加した耐性をがん細胞または腫瘍に付与する少なくとも1つのRET阻害剤耐性突然変異を有するがん細胞を有する場合、項1〜33のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて前記対象に投与すること、または
(d)前記対象が、ステップ(a)の前記第1のRET阻害剤での治療に対する増加した耐性をがん細胞または腫瘍に付与するRET阻害剤耐性突然変異を有しないがん細胞を有する場合、ステップ(a)の前記第1のRET阻害剤の追加用量を前記対象に投与することと、を含む、方法。
(項110)
ステップ(c)の前記抗がん剤が、第2のRET阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、項109に記載の方法。
(項111)
ステップ(c)の前記抗がん剤が、ステップ(a)で投与される前記第1のRET阻害剤である、項109に記載の方法。
(項112)
前記対象が、ステップ(a)の前記第1のRET阻害剤の追加用量を投与され、前記方法が、(e)別の抗がん剤を前記対象に投与することをさらに含む、項109に記載の方法。
(項113)
ステップ(e)の前記抗がん剤が、第2のRET阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、項112に記載の方法。
(項114)
ステップ(e)の前記抗がん剤が、項1〜33のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、項112に記載の方法。
(項115)
がんを有する対象を治療する方法であって、
(a)第1のRET阻害剤の1回以上の用量を前記対象にある期間にわたって投与することと、
(b)(a)の後、前記対象から得られた試料中のがん細胞が、ステップ(a)の前記第1のRET阻害剤での治療に対する増加した耐性をがん細胞または腫瘍に付与する少なくとも1つのRET阻害剤耐性突然変異を有するかを決定することと、
(c)前記対象が、ステップ(a)の前記第1のRET阻害剤での治療に対する増加した耐性をがん細胞または腫瘍に付与する少なくとも1つのRET阻害剤耐性突然変異を有するがん細胞を有する場合、第2のRET阻害剤を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて前記対象に投与すること、または
(d)前記対象が、ステップ(a)の前記第1のRET阻害剤での治療に対する増加した耐性をがん細胞または腫瘍に付与するRET阻害剤耐性突然変異を有しないがん細胞を有する場合、ステップ(a)の前記第1のRET阻害剤の追加用量を前記対象に投与することと、を含み、前記突然変異が、アミノ酸804位での置換、例えば、V804M、V804L、またはV804Eである、方法。
(項116)
ステップ(c)の前記抗がん剤が、ステップ(a)で投与される前記第1のRET阻害剤である、項115に記載の方法。
(項117)
前記対象が、ステップ(a)の前記第1のRET阻害剤の追加用量を投与され、前記方法が、(e)別の抗がん剤を投与することをさらに含む、項115に記載の方法。
(項118)
ステップ(e)の前記抗がん剤が、第2のRET阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、項117に記載の方法。
(項119)
ステップ(e)の前記抗がん剤が、項1〜33のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、項117に記載の方法。
(項120)
がんを有する対象を治療する方法であって、
(a)がんを有し、かつ第1のRET阻害剤の1回以上の用量を以前に投与された対象から得られた試料中のがん細胞が、前記対象に以前に投与された前記第1のRET阻害剤での治療に対する増加した耐性をがん細胞または腫瘍に付与する1つ以上のRET阻害剤耐性突然変異を有するかを決定することと、
(b)前記対象が、前記対象に以前に投与された前記第1のRET阻害剤での治療に対する増加した耐性をがん細胞または腫瘍に付与する少なくとも1つのRET阻害剤耐性突然変異を有するがん細胞を有する場合、項1〜33のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて前記対象に投与すること、または
(c)前記対象が、前記対象に以前に投与された前記第1のRET阻害剤での治療に対する増加した耐性をがん細胞または腫瘍に付与するRET阻害剤耐性突然変異を有しないがん細胞を有する場合、前記第1のRET阻害剤の追加用量を前記対象に投与することと、を含む、方法。
(項121)
ステップ(b)の前記抗がん剤が、第2のRET阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、項120に記載の方法。
(項122)
ステップ(b)の前記抗がん剤が、前記対象に以前に投与された前記第1のRET阻害剤である、項120に記載の方法。
(項123)
前記対象が、前記対象に以前に投与された前記第1のRET阻害剤の追加用量を投与され、前記方法が、(d)別の抗がん剤を前記対象に投与することをさらに含む、項122に記載の方法。
(項124)
ステップ(d)の前記抗がん剤が、第2のRET阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、項123に記載の方法。
(項125)
ステップ(d)の前記抗がん剤が、項1〜33のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、項123に記載の方法。
(項126)
がんを有する対象を治療する方法であって、
(a)がんを有し、かつ第1のRET阻害剤の1回以上の用量を以前に投与された対象から得られた試料中のがん細胞が、前記対象に以前に投与された前記第1のRET阻害剤での治療に対する増加した耐性をがん細胞または腫瘍に付与する1つ以上のRET阻害剤耐性突然変異を有するかを決定することと、
(b)前記対象が、前記対象に以前に投与された前記第1のRET阻害剤での治療に対する増加した耐性をがん細胞または腫瘍に付与する少なくとも1つのRET阻害剤耐性突然変異を有するがん細胞を有する場合、前記対象に第2のRET阻害剤を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて前記対象に投与すること、または
(c)前記対象が、前記対象に以前に投与された前記第1のRET阻害剤での治療に対する増加した耐性をがん細胞または腫瘍に付与するRET阻害剤耐性突然変異を有しないがん細胞を有する場合、前記対象に以前に投与された前記第1のRET阻害剤の追加用量を投与することと、を含む、方法。
(項127)
ステップ(b)の前記抗がん剤が、前記対象に以前に投与された前記第1のRET阻害剤である、項126に記載の方法。
(項128)
前記対象が、前記対象に以前に投与された前記第1のRET阻害剤の追加用量を投与され、前記方法が、(d)別の抗がん剤を前記対象に投与することをさらに含む、項126に記載の方法。
(項129)
ステップ(d)の前記抗がん剤が、第2のRET阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、項128に記載の方法。
(項130)
ステップ(d)の前記抗がん剤が、項1〜33のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、項128に記載の方法。
(項131)
がんを有する対象を治療する方法であって、
(a)項1〜33のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の1回以上の用量をある期間にわたって投与することと、
(b)(a)の後、前記対象から得られた試料中のがん細胞が、ステップ(a)の項1〜33のいずれか一項に記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療に対する増加した耐性をがん細胞または腫瘍に付与する1つ以上のRET阻害剤耐性突然変異を有するかを決定することと、
(c)ステップ(a)の項1〜33のいずれか一項に記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療に対する増加した耐性をがん細胞または腫瘍に付与する1つ以上のRET阻害剤耐性突然変異を有すると決定された対象に、第2のRET阻害剤または項1〜33のいずれか一項に記載の第2の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて投与すること、または
(d)ステップ(a)の項1〜33のいずれか一項に記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療に対する増加した耐性をがん細胞または腫瘍に付与するRET阻害剤耐性突然変異を有しないがん細胞を有する対象に、ステップ(a)の項1〜33のいずれか一項に記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を投与することと、を含む、方法。
(項132)
前記第2のRET阻害剤がステップ(c)で投与される、項131に記載の方法。
(項133)
項1〜33のいずれか一項に記載の前記第2の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物がステップ(c)で投与される、項131に記載の方法。
(項134)
ステップ(c)の前記抗がん剤が、第1のRET阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、項131に記載の方法。
(項135)
ステップ(c)の前記抗がん剤が、ステップ(a)で投与されるものとは異なる項1〜33のいずれか一項に記載の第2の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、項131に記載の方法。
(項136)
ステップ(c)の前記抗がん剤が、ステップ(a)で投与される項1〜33のいずれか一項に記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、項131に記載の方法。
(項137)
前記対象が、ステップ(a)の項1〜33のいずれか一項に記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を投与され、前記方法が、(e)別の抗がん剤を前記対象に投与することをさらに含む、項131に記載の方法。
(項138)
ステップ(e)の前記抗がん剤が、第2のRET阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、項137に記載の方法。
(項139)
ステップ(e)の前記抗がん剤が、ステップ(a)の前記化合物とは異なる項1〜33のいずれか一項に記載の第2の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、項137に記載の方法。
(項140)
がんを有する対象を治療する方法であって、
(a)がんを有し、かつ項1〜33のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の1回以上の用量を以前に投与された対象から得られた試料中のがん細胞が、前記対象に以前に投与された項1〜33のいずれか一項に記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療に対する増加した耐性をがん細胞または腫瘍に付与する1つ以上のRET阻害剤耐性突然変異を有するかを決定することと、
(b)前記対象に以前に投与された項1〜33のいずれか一項に記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療に対する増加した耐性をがん細胞または腫瘍に付与する1つ以上のRET阻害剤耐性突然変異を有するがん細胞を有すると決定された対象に、第2のRET阻害剤または項1〜33のいずれか一項に記載の第2の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて投与すること、または
(c)前記対象に以前に投与された項1〜33のいずれか一項に記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療に対する増加した耐性をがん細胞または腫瘍に付与するRET阻害剤耐性突然変異を有しないがん細胞を有する前記対象に以前に投与された項1〜33のいずれか一項に記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を投与することと、を含む、方法。
(項141)
前記第2のRET阻害剤がステップ(b)で投与される、項140に記載の方法。
(項142)
項1〜33のいずれか一項に記載の前記第2の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物がステップ(b)で投与される、項140に記載の方法。
(項143)
ステップ(b)の前記抗がん剤が、第2のRET阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、項140に記載の方法。
(項144)
ステップ(b)の前記抗がん剤が、項1〜33のいずれか一項に記載の第2の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、項140に記載の方法。
(項145)
ステップ(b)の前記抗がん剤が、前記対象に以前に投与された項1〜33のいずれか一項に記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、項140に記載の方法。
(項146)
前記対象が、前記対象に以前に投与された項1〜33のいずれか一項に記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を投与され、前記方法が、(d)別の抗がん剤を前記対象に投与することをさらに含む、項140に記載の方法。
(項147)
ステップ(d)の前記抗がん剤が、第2のRET阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、項146に記載の方法。
(項148)
ステップ(d)の前記抗がん剤が、項1〜33のいずれか一項に記載の第2の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、項146に記載の方法。
(項149)
対象におけるRET関連がんを治療する方法であって、
(a)RET関連がんを有すると特定または診断された対象に、第1のRETキナーゼ阻害剤の1回以上の用量を投与することと、
(b)ステップ(a)の後、前記対象から得られた生体試料中の循環腫瘍DNAレベルを決定することと、
(c)基準循環腫瘍DNAレベルと比較してほぼ同一のまたは上昇した循環腫瘍DNAレベルを有すると特定された対象に、項1〜33のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することと、を含む、方法。
(項150)
前記基準循環腫瘍DNAレベルが、ステップ(a)の前に前記対象から得られた生体試料中の循環腫瘍DNAレベルである、項149に記載の方法。
(項151)
前記第1のRET阻害剤が、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、LOXO−292、BLU667、およびBLU6864からなる群から選択される、項149または150に記載の方法。
(項152)
対象におけるRET関連がんを治療する方法であって、
(i)RET関連がんを有すると特定または診断され、(ii)第2のRETキナーゼ阻害剤の1回以上の用量を以前に投与され、かつ(ii)前記第2のRETキナーゼ阻害剤の前記1回以上の用量の事前投与後に、基準循環腫瘍DNAレベルと比較してほぼ同一のまたは上昇した循環腫瘍DNAレベルを有すると特定された対象に、項1〜33のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することを含む、方法。
(項153)
前記基準循環腫瘍DNAレベルが、前記第2のRETキナーゼ阻害剤の前記1回以上の用量の前記投与前に前記対象から得られた生体試料中の循環腫瘍DNAレベルである、項152に記載の方法。
(項154)
前記第2のRETキナーゼ阻害剤が、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、LOXO−292、BLU667、およびBLU6864からなる群から選択される、項152または153に記載の方法。
(項155)
対象におけるRET関連がんを治療する方法であって、
(a)RET関連がんを有すると特定または診断された対象に、項1〜33のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の1回以上の用量を単剤療法として投与することと、
(b)ステップ(a)の後、前記対象から得られた生体試料中の循環腫瘍DNAレベルを決定することと、
(c)基準循環腫瘍DNAレベルと比較してほぼ同一のまたは上昇した循環腫瘍DNAレベルを有すると特定された対象に、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量および追加の治療剤または治療を投与することと、を含む、方法。
(項156)
前記追加の治療剤が第2のRETキナーゼ阻害剤である、項155に記載の方法。
(項157)
前記第2のRETキナーゼ阻害剤が、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、LOXO−292、BLU667、およびBLU6864からなる群から選択される、項156に記載の方法。
(項158)
前記追加の治療剤または治療が、放射線療法、化学療法剤、チェックポイント阻害剤、外科手術、および1つ以上の第2のキナーゼ阻害剤のうちの1つ以上を含む、項155に記載の方法。
(項159)
前記基準循環腫瘍DNAレベルが、ステップ(a)の前に前記対象から得られた生体試料中の循環腫瘍DNAレベルである、項155に記載の方法。
(項160)
対象におけるRET関連がんを治療する方法であって、
(i)RET関連がんを有すると特定または診断され、(ii)項1〜33のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の1回以上の用量を単剤療法として以前に投与され、かつ(ii)項1〜33のいずれか一項に記載の前記化合物または前記その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の前記1回以上の用量の単剤療法としての投与後に、基準循環腫瘍DNAレベルと比較してほぼ同一のまたは上昇した循環腫瘍DNAレベルを有すると特定された対象に、項1〜33のいずれか一項に記載の前記化合物または前記その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量および追加の治療剤または治療を投与することを含む、方法。
(項161)
前記基準循環腫瘍DNAレベルが、項1〜33のいずれか一項に記載の前記化合物または前記その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の前記1回以上の用量の単剤療法としての投与前に前記対象から得られた生体試料中の循環腫瘍DNAレベルである、項160に記載の方法。
(項162)
前記追加の治療剤が第2のRETキナーゼ阻害剤である、項160に記載の方法。
(項163)
前記第2のRETキナーゼ阻害剤が、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、LOXO−292、BLU667、およびBLU6864からなる群から選択される、項162に記載の方法。
(項164)
前記追加の治療剤または治療が、放射線療法、化学療法剤、チェックポイント阻害剤、外科手術、および1つ以上の第2のキナーゼ阻害剤のうちの1つ以上を含む、項160に記載の方法。
(項165)
対象のための治療を選択する方法であって、
(i)RET関連がんを有すると特定または診断され、(ii)第2のRETキナーゼ阻害剤の1回以上の用量を以前に投与され、かつ(ii)前記第2のRETキナーゼ阻害剤の前記1回以上の用量の投与後に、基準循環腫瘍DNAレベルと比較してほぼ同一のまたは上昇した循環腫瘍DNAレベルを有すると特定された対象のための、項1〜33のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を選択することを含む、方法。
(項166)
前記基準循環腫瘍DNAレベルが、前記第2のRETキナーゼ阻害剤の前記1回以上の用量の投与前に前記対象から得られた生体試料中の循環腫瘍DNAレベルである、項165に記載の方法。
(項167)
前記第2のRETキナーゼ阻害剤が、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、LOXO−292、BLU667、およびBLU6864からなる群から選択される、項165または166に記載の方法。
(項168)
対象のための治療を選択する方法であって、
(i)RET関連がんを有すると特定または診断され、(ii)項1〜33のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の1回以上の用量を単剤療法として以前に投与され、かつ(ii)項1〜33のいずれか一項に記載の前記化合物または前記その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の前記1回以上の用量の投与後に、基準循環腫瘍DNAレベルと比較してほぼ同一のまたは上昇した循環腫瘍DNAレベルを有すると特定された対象のための、項1〜33のいずれか一項に記載の前記化合物または前記その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および追加の治療的処置の治療有効量を選択することを含む、方法。
(項169)
前記基準循環腫瘍DNAレベルが、項1〜33のいずれか一項に記載の前記化合物または前記その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の前記1回以上の用量の単剤療法としての投与前に前記対象から得られた生体試料中の循環腫瘍DNAレベルである、項168に記載の方法。
(項170)
前記追加の治療的処置が第2のRETキナーゼ阻害剤である、項168に記載の方法。
(項171)
前記第2のRETキナーゼ阻害剤が、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、LOXO−292、BLU667、およびBLU6864からなる群から選択される、項170に記載の方法。
(項172)
前記追加の治療的処置が、放射線療法、化学療法剤、チェックポイント阻害剤、および1つ以上の第2のキナーゼ阻害剤のうちの1つ以上を含む、項168に記載の方法。
(項173)
対象における治療の有効性を決定する方法であって、
(a)第1の時点でRET関連がんを有すると特定または診断された対象から得られた生体試料中の第1の循環腫瘍DNAレベルを決定することと、
(b)前記第1の時点の後および第2の時点の前に、項1〜33のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の1回以上の用量を含む治療を前記対象に投与することと、
(c)前記第2の時点で前記対象から得られた生体試料中の第2の循環腫瘍DNAレベルを決定することと、
(d)前記治療が、前記第1の循環腫瘍DNAレベルと比較して低下した第2の循環腫瘍DNAレベルを有すると決定された対象において有効であると特定すること、または
前記治療が、前記第1の循環腫瘍DNAレベルと比較してほぼ同一のまたは上昇した第2の循環腫瘍DNAレベルを有すると決定された対象において有効ではないと特定することと、を含む、方法。
(項174)
前記第1の時点と前記第2の時点が約1週間〜約1年間離れている、項173に記載の方法。
(項175)
対象が治療に対する耐性を発症したかを決定する方法であって、
(a)第1の時点でRET関連がんを有すると特定または診断された対象から得られた生体試料中の第1の循環腫瘍DNAレベルを決定することと、
(b)前記第1の時点の後および第2の時点の前に、項1〜33のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の1回以上の用量を含む治療を前記対象に投与することと、
(c)前記第2の時点で前記対象から得られた生体試料中の第2の循環腫瘍DNAレベルを決定することと、
(d)前記第1の循環腫瘍DNAレベルと比較して低下した第2の循環腫瘍DNAレベルを有する対象が、前記治療に対する耐性を発症していないと決定すること、または
前記第1の循環腫瘍DNAレベルと比較してほぼ同一のまたは上昇した第2の循環腫瘍DNAレベルを有する対象が、前記治療に対する耐性を発症したと決定することと、を含む、方法。
(項176)
前記第1の時点と前記第2の時点が約1週間〜約1年間離れている、項175に記載の方法。
Claims (176)
- 式Iの化合物であって、
R1が、N、O、およびSから独立して選択される2〜3個の環ヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環であり、R1が、ハロゲン、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、C2−C6アルケニル、Cyc1、hetCyc1、Ar1、hetAr1、(C1−C6アルキル)C(=O)−、(C1−C6アルキル)2−P(=O)−、およびR’R’’NC(=O)−(式中、R’が水素であり、R’’が、水素、C1−C6アルキル、またはCyc2である)から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換され、
Cyc1が、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、およびオキソから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換された3〜6員飽和または部分不飽和シクロアルキル環であり、
hetCyc1が、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有し、かつC1−C6アルキル、ヒドロキシ、およびオキソから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換された4〜6員飽和または部分不飽和複素環であり、
Ar1が、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、ハロゲン、およびヒドロキシから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Cyc2が、ヒドロキシで任意に置換されたC3−C6シクロアルキルであり、
hetAr1が、1〜3個の環窒素原子を有し、かつC1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、およびベンジルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換された5〜6員ヘテロアリール環であり、
R2が、水素、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、シアノC1−C6アルキル−、ヒドロキシC1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、または(C3−C6シクロアルキル)C1−C6アルキル−であり、
R3が、水素、ハロゲン、シアノ、またはメチルである、化合物、ならびにその互変異性体、立体異性体、および薬学的に許容される塩および溶媒和物。 - R1が、ハロゲン、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、C2−C6アルケニル、Cyc1、hetCyc1、Ar1、hetAr1、(C1−C6アルキル)C(=O)−、(C1−C6アルキル)2−P(=O)−、およびR’R’’NC(=O)−(式中、R’が水素であり、R’’が、水素、C1−Cアルキル、またはCyc2である)から独立して選択される1〜2個の置換基で置換されたイソオキサゾリル環である、請求項1に記載の化合物。
- R1が、ハロゲン、C1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、Cyc1、hetCyc1、hetAr1、(C1−C6アルキル)C(=O)−、(C1−C6アルキル)2−P(=O)−、およびR’R’’NC(=O)−(式中、R’が水素であり、R’’が、水素、C1−Cアルキル、またはCyc2である)から独立して選択される1〜2個の置換基で任意に置換されたイソオキサゾリル環である、請求項2に記載の化合物。
- RaがC1−C6アルキルである、請求項4に記載の化合物。
- RaがヒドロキシC1−C6アルキル−である、請求項4に記載の化合物。
- RaがCyc1である、請求項4に記載の化合物。
- RaがhetCyc1である、請求項4に記載の化合物。
- Rbが水素である、請求項4〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- Rbがハロゲンである、請求項4〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- RbがC1−C6アルキルである、請求項4〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- RbがヒドロキシC1−C6アルキル−である、請求項4〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- Rbが(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−である、請求項4〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- RbがCyc1である、請求項4〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- RbがhetCyc1である、請求項4〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- RbがhetAr1である、請求項4〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- Rbが(C1−C6アルキル)C(=O)−である、請求項4〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- Rbが(C1−C6アルキル)2−P(=O)−である、請求項4〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- RbがR’R’’NC(=O)−(式中、R’が水素であり、R’’が、水素、C1−Cアルキル、またはCyc2である)である、請求項4〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、ハロゲン、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、C2−C6アルケニル、Cyc1、hetCyc1、Ar1、hetAr1、(C1−C6アルキル)C(=O)−、(C1−C6アルキル)2−P(=O)−、およびR’R’’NC(=O)−(式中、R’が水素であり、R’’が、水素、C1−Cアルキル、またはCyc2である)から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換されたピラゾリル環である、請求項1に記載の化合物。
- R1が、およびhetCyc1から独立して選択される1〜2個の基で任意に置換されたピラゾリル環である、請求項20に記載の化合物。
- R1がハロゲンで置換されたチアジアゾリル環である、請求項1に記載の化合物。
- R2がC1−C6アルキルである、請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物。
- R2がフルオロC1−C6アルキルである、請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物。
- R2がヒドロキシC1−C6アルキルである、請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物。
- R2がシアノC1−C6アルキル−である、請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物。
- R2がC3−C6シクロアルキルである、請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が水素である、請求項1〜28のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がハロゲンである、請求項1〜28のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がメチルである、請求項1〜28のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がシアノである、請求項1〜28のいずれか一項に記載の化合物。
- 実施例1〜79から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1〜33のいずれか一項に記載の化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と混合して含む、薬学的組成物。
- 請求項1に記載の式Iの化合物を調製するためのプロセスであって、
(a)R3が水素であり、R2が請求項1に定義されるとおりであり、R1が、
(b)R3がクロロであり、R2が請求項1に定義されるとおりであり、R1が、
(c)R3が水素であり、R2が請求項1に定義されるとおりであり、R1が、
(d)R3が水素であり、R2が請求項1に定義されるとおりであり、R1が、
(e)R3が水素であり、R2が請求項1に定義されるとおりであり、R1が、
(f)R3が水素またはハロゲンであり、R1およびR2が請求項1に定義されるとおりである請求項1に記載の化合物の場合、以下の式、
(g)R3が水素であり、R1およびR2が請求項1に定義されるとおりである請求項1に記載の化合物の場合、以下の式、
存在する場合、いずれの追加の保護基も除去し、任意にその薬学的に許容される塩を調製することと、を含む、プロセス。 - がんの治療を必要とする患者におけるがんを治療するための方法であって、前記患者に、請求項1〜33のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項34に記載の薬学的組成物の有効量を投与することを含む、方法。
- がんの治療を必要とする患者におけるがんを治療するための方法であって、(a)前記がんが、RET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連するかを決定することと、(b)前記がんが、RET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連すると決定された場合、前記患者に、請求項1〜33のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項34に記載の薬学的組成物の治療有効量を投与することと、を含む、方法。
- 患者におけるRET関連がんを治療する方法であって、RET関連がんを有すると特定または診断された患者に、請求項1〜33のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項34に記載の薬学的組成物の治療有効量を投与することを含む、方法。
- 患者におけるRET関連がんを治療する方法であって、
前記患者における前記がんがRET関連がんであるかを決定することと、
RET関連がんを有すると決定された患者に、請求項1〜33のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項34に記載の薬学的組成物の治療有効量を投与することと、を含む、方法。 - 患者を治療する方法であって、RET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有することを示す臨床記録を有する患者に、請求項1〜33のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項34に記載の薬学的組成物の治療有効量を投与することを含む、方法。
- 患者のための治療を選択する方法であって、RET関連がんを有すると特定または診断された患者のための、請求項1〜33のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項34に記載の薬学的組成物の治療有効量の投与を含む治療を選択することを含む、方法。
- がんを有する患者のための治療を選択する方法であって、
前記患者における前記がんがRET関連がんであるかを決定することと、
RET関連がんを有すると決定された患者のための、請求項1〜33のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項34に記載の薬学的組成物の治療有効量の投与を含む治療を選択することと、を含む、方法。 - 患者を、請求項1〜33のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項34に記載の薬学的組成物の治療有効量の投与を含む治療に選択する方法であって、
RET関連がんを有する患者を特定することと、
前記患者を、請求項1〜33のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項34に記載の薬学的組成物の治療有効量の投与を含む治療に選択することと、を含む、方法。 - がんを有する患者を、請求項1〜33のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項34に記載の薬学的組成物の治療有効量の投与を含む治療に選択する方法であって、
前記患者における前記がんがRET関連がんであるかを決定することと、
RET関連がんを有すると決定された患者を、請求項1〜33のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項34に記載の薬学的組成物の治療有効量の投与を含む治療に選択することと、を含む、方法。 - 前記患者における前記がんがRET関連がんであるかを決定する前記ステップが、前記患者由来の試料中のRET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出するためのアッセイを行うことを含む、請求項39、42、および44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者から試料を得ることをさらに含む、請求項45に記載の方法。
- 前記試料が生検試料である、請求項46に記載の方法。
- 前記アッセイが、シーケンシング、免疫組織化学、酵素結合免疫吸着アッセイ、および蛍光インサイツハイブリダイゼーション(FISH)からなる群から選択される、請求項45〜47のいずれか一項に記載の方法。
- 前記FISHがブレークアパートFISH分析である、請求項48に記載の方法。
- 前記シーケンシングがパイロシーケンシングまたは次世代シーケンシングである、請求項48に記載の方法。
- RET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの前記調節不全が、前記RET遺伝子の1つ以上の点突然変異である、請求項45〜50のいずれか一項に記載の方法。
- RET遺伝子の前記1つ以上の点突然変異が、以下のアミノ酸位置、2、3、4、5、6、7、8、11、12、13、20、32、34、40、45、56、64、67、77、114、136、145、177、180、200、270、278、292、294、321、330、338、360、365、373、393、423、428、432、446、505、506、510、511、513、515、525、531、532、533、534、550、591、593、595、600、602、603、606、609、611、616、618、619、620、622、623、624、628、629、630、631、632、633、634、635、636、637、639、640、641、644、648、649、650、661、664、665、666、675、679、680、686、689、691、694、700、706、713、714、727、732、734、736、738、742、748、749、750、762、765、766、768、769、770、771、777、778、781、788、790、791、802、804、805、806、810、817、818、819、820、823、826、828、833、836、841、843、844、848、852、853、865、866、867、870、873、876、881、882、883、884、886、891、893、894、897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、918、919、921、922、924、930、961、972、973、977、981、982、1002、1009、1015、1017、1024、1041、1047、1051、1062、1064、1096、1105、および1109のうちの1つ以上に1つ以上のアミノ酸置換を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、請求項51に記載の方法。
- RET遺伝子の前記1つ以上の点突然変異が、以下のアミノ酸位置、32、34、40、45、56、64、67、77、114、145、177、270、278、292、321、330、338、360、365、393、423、428、446、510、511、513、515、525、531、532、533、534、550、591、593、595、600、602、603、606、609、611、616、618、619、620、622、623、624、628、629、630、631、632、634、635、636、637、639、640、641、648、649、650、664、661、665、666、675、679、680、686、689、691、694、700、706、713、714、727、732、734、736、738、742、748、749、750、762、765、766、768、769、770、771、777、778、781、788、790、791、804、805、806、810、817、818、819、820、823、826、828、833、836、841、843、844、848、852、853、865、870、873、876、881、883、884、886、891、893、894、897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、918、919、921、922、924、930、961、972、973、977、981、982、1002、1009、1015、1017、1024、1041、1047、1051、1064、1096、1105、および1109のうちの1つ以上に1つ以上のアミノ酸置換を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、請求項52に記載の方法。
- RET遺伝子の前記1つ以上の点突然変異が、以下のアミノ酸置換、S32L、D34S、L40P、A45A、L56M、P64L、R67H、R77C、R114H、V145G、R177L、P270L、T278N、V292M、G321R、R330Q、T338I、R360W、S365L、F393L、G423R、E428K、G446R、A510V、E511K、G513D、C515S、C515W、R525W、C531R、G533C、G533S、L534L、G550E、V591I、G593E、E595D、E595A、R600Q、I602V、K603Q、K603E、Y606C、C609C、C609Y、C609S、C609G、C609R、C609F、C609W、C609V、C611R、C611S、C611G、C611Y、C611F、C611W、E616Q、C618S、C618Y、C618R、C618G、C618F、C618W、F619F、C620S、C620W、C620R、C620G、C620L、C620Y、C620F、C620A、P622L、E623K、D624N、P628N、L629P、C630A、C630R、C630S、C630Y、C630F、C630W、D631N、D631Y、D631A、D631G、D631V、D631E、E632K、E632G、E632V、L633R、C634W、C634Y、C634S、C634R、C634F、C634G、C634L、C634A、C634T、R635G、T636P、T636M、V637R、A639G、A640G、A641S、A641T、A641R、T644M、V648I、S649L、V650M、H661H、A664D、H665Q、K666E、K666M、K666N、K666R、T675T、P679P、A680T、S686N、S689T、G691S、R694Q、M700L、V706M、V706A、E713K、D714Y、G727E、E732K、E734K、G736R、V738V、T742M、G748C、R749T、A750P、A750G、E762G、S765P、S765F、P766S、P766M、E768Q、E768D、E768N、E768G、L769L、R770Q、D771N、N777S、V778I、Q781R、I788I、I788N、L790F、Y791F、Y791N、V804L、V804M、V804E、E805K、Y806E、Y806F、Y806S、Y806G、Y806C、Y806H、Y806N、Y806Y、G810R、G810S、G810A、G810C、G810V、G810D、R817C、E818K、S819I、R820L、G823E、Y826M、Y826S、G828R、R833C、S836S、P841L、P841P、E843D、R844W、R844Q、R844L、A845A、M848T、I852M、S853T、L865V、A866W、E867K、L870F、R873W、R873Q、A876V、L881V、A883F、A883S、A883T、A883Y、A883V、E884K、E884V、R886W、R886L、S891A、S891S、S891L、F893L、G894S、R897Q、R897P、D898V、D898Y、Y900F、E901K、S904F、S904S、S904T、S904C、Y905F、K907E、K907M、R908K、G911D、G911G、G911E、R912P、R912Q、M918T、M918V、M918L、A919V、A919P、E921K、E921D、S922P、S922Y、F924S、F924L、T930M、F961L、R972G、R973T、S977R、Y981F、R982C、S1002N、M1009V、Y1015F、D1017N、S1024F、V1041G、P1047S、A1051T、M1064T、Y1096F、A1105V、およびM1109Tのうちの1つ以上を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、請求項53に記載の方法。
- RET遺伝子の前記1つ以上の点突然変異が、ヒトRET遺伝子のエクソン10、11、13、14、15、および16のうちの1つ以上で生じる、請求項51に記載の方法。
- RET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの前記調節不全が、RET遺伝子融合である、請求項45〜50のいずれか一項に記載の方法。
- 前記RET遺伝子融合が、BCR−RET、CLIP1−RET、KIF5B−RET、CCDC6−RET、NCOA4−RET、TRIM33−RET、ERC1−RET、FGFR1OP−RET、MBD1−RET、PRKAR1A−RET、TRIM24−RET、GOLGA5−RET、HOOK3−RET、RFG9−RET、KTN1−RET、TRIM27−RET、AKAP13−RET、FKBP15−RET、SPECC1L−RET、TBL1XR1−RET、CEP55−RET、CUX1−RET、KIAA1468−RET、RFG8−RET、ACBD5−RET、PTC1ex9−RET、MYH13−RET、PIBF1−RET、KIAA1217−RET、MPRIP−RET、HRH4−RET、Ria−RET、RET−PTC4、FRMD4A−RET、SQSTM1−RET、AFAP1L2−RET、PPFIBP2−RET、EML4−RET、PARD3−RET、MYH10−RET、HTIF1−RET、AFAP1−RET、RASGEF1A−RET、TEL−RET、RUFY1−RET、UEVLD−RET、DLG5−RET、FOXP4−RET、TIF1G−RET、H4L−RET、OFLM4−RET、RRBP1−RET、ANK3−RET、PICALM−RET、MYO5C−RET、EPHA5−RET、RUFY2−RET、KIF13A−RET、TNIP1−RET、SNRNP70−RET、MRLN−RET、LMNA−RET、RUFY3−RET、TFG−RET、MYO5A−RET、ADD3−RET、JMJD1C−RET、RBPMS−RET、DOCK1−RET、TAF3−RET、NCOA1−RET、ZNF485−RET、VCL−RET、TSSK4−RET、SORBS1−RET、SIRT1−RET、PTPRK−RET、ADD3−AS1−RET、PRKG1−RET、IL2RA−RET、CCNYL2−RET、CCDC186−RET、およびANKS1B−RETからなる群から選択される、請求項56に記載の方法。
- 前記RET関連がんが、肺癌、甲状腺乳頭癌、甲状腺髄様癌、分化型甲状腺癌、再発性甲状腺癌、難治性分化型甲状腺癌、多発性内分泌腺腫2A型または2B型(それぞれ、MEN2AまたはMEN2B)、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳癌、結腸直腸癌、乳頭状腎細胞癌、胃腸粘膜神経節神経腫症、および子宮頸癌からなる群から選択される、請求項38、39、および42〜57のいずれか一項に記載の方法。
- 前記肺癌がRET融合肺癌であるか、または前記がんが甲状腺髄様癌である、請求項58に記載の方法。
- 前記肺癌が、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、細気管支肺細胞癌、または肺腺癌である、請求項58に記載の方法。
- 式Iの前記化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が経口投与される、請求項36〜60のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者に追加の療法または治療剤を投与することをさらに含む、請求項36〜61のいずれか一項に記載の方法。
- 前記追加の療法または治療剤が、放射線療法、細胞傷害性化学療法薬、キナーゼ標的治療薬、アポトーシスモジュレーター、シグナル伝達阻害剤、免疫標的療法、および血管新生標的療法から選択される、請求項62に記載の方法。
- 前記追加の治療剤が、1つ以上のキナーゼ標的治療薬から選択される、請求項63に記載の方法。
- 請求項1〜33のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項34に記載の薬学的組成物、および前記追加の治療剤が、別個の投薬量として同時に投与される、請求項62〜64のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1〜33のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項34に記載の薬学的組成物、および前記追加の治療剤が、別個の投薬量として任意の順序で順次投与される、請求項62〜64のいずれか一項に記載の方法。
- 患者におけるRET関連がんの治療用の薬剤を製造するための、請求項1〜33のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
- 前記RET関連がんが、RET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがんである、請求項67に記載の使用。
- RET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの前記調節不全が、前記RET遺伝子の1つ以上の点突然変異である、請求項68に記載の使用。
- RET遺伝子の前記1つ以上の点突然変異が、以下のアミノ酸位置、2、3、4、5、6、7、8、11、12、13、20、32、34、40、45、56、64、67、77、114、136、145、177、180、200、270、278、292、294、321、330、338、360、365、373、393、423、428、432、446、505、506、510、511、513、515、525、531、532、533、534、550、591、593、595、600、602、603、606、609、611、616、618、619、620、622、623、624、628、629、630、631、632、633、634、635、636、637、639、640、641、644、648、649、650、661、664、665、666、675、679、680、686、689、691、694、700、706、713、714、727、732、734、736、738、742、748、749、750、762、765、766、768、769、770、771、777、778、781、788、790、791、802、804、805、806、810、817、818、819、820、823、826、828、833、836、841、843、844、848、852、853、865、866、867、870、873、876、881、882、883、884、886、891、893、894、897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、918、919、921、922、924、930、961、972、973、977、981、982、1002、1009、1015、1017、1024、1041、1047、1051、1062、1064、1096、1105、および1109のうちの1つ以上に1つ以上のアミノ酸置換を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、請求項69に記載の使用。
- RET遺伝子の前記1つ以上の点突然変異が、以下のアミノ酸位置、32、34、40、45、56、64、67、77、114、145、177、270、278、292、321、330、338、360、365、393、423、428、446、510、511、513、515、525、531、532、533、534、550、591、593、595、600、602、603、606、609、611、616、618、619、620、622、623、624、628、629、630、631、632、634、635、636、637、639、640、641、648、649、650、664、661、665、666、675、679、680、686、689、691、694、700、706、713、714、727、732、734、736、738、742、748、749、750、762、765、766、768、769、770、771、777、778、781、788、790、791、804、805、806、810、817、818、819、820、823、826、828、833、836、841、843、844、848、852、853、865、870、873、876、881、883、884、886、891、893、894、897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、918、919、921、922、924、930、961、972、973、977、981、982、1002、1009、1015、1017、1024、1041、1047、1051、1064、1096、1105、および1109のうちの1つ以上に1つ以上のアミノ酸置換を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、請求項70に記載の使用。
- RET遺伝子の前記1つ以上の点突然変異が、以下のアミノ酸置換、
S32L、D34S、L40P、A45A、L56M、P64L、R67H、R77C、R114H、V145G、R177L、P270L、T278N、V292M、G321R、R330Q、T338I、R360W、S365L、F393L、G423R、E428K、G446R、A510V、E511K、G513D、C515S、C515W、R525W、C531R、G533C、G533S、L534L、G550E、V591I、G593E、E595D、E595A、R600Q、I602V、K603Q、K603E、Y606C、C609C、C609Y、C609S、C609G、C609R、C609F、C609W、C609V、C611R、C611S、C611G、C611Y、C611F、C611W、E616Q、C618S、C618Y、C618R、C618G、C618F、C618W、F619F、C620S、C620W、C620R、C620G、C620L、C620Y、C620F、C620A、P622L、E623K、D624N、P628N、L629P、C630A、C630R、C630S、C630Y、C630F、C630W、D631N、D631Y、D631A、D631G、D631V、D631E、E632K、E632G、E632V、L633R、C634W、C634Y、C634S、C634R、C634F、C634G、C634L、C634A、C634T、R635G、T636P、T636M、V637R、A639G、A640G、A641S、A641T、A641R、T644M、V648I、S649L、V650M、H661H、A664D、H665Q、K666E、K666M、K666N、K666R、T675T、P679P、A680T、S686N、S689T、G691S、R694Q、M700L、V706M、V706A、E713K、D714Y、G727E、E732K、E734K、G736R、V738V、T742M、G748C、R749T、A750P、A750G、E762G、S765P、S765F、P766S、P766M、E768Q、E768D、E768N、E768G、L769L、R770Q、D771N、N777S、V778I、Q781R、I788I、I788N、L790F、Y791F、Y791N、V804L、V804M、V804E、E805K、Y806E、Y806F、Y806S、Y806G、Y806C、Y806H、Y806N、Y806Y、G810R、G810S、G810A、G810C、G810V、G810D、R817C、E818K、S819I、R820L、G823E、Y826M、Y826S、G828R、R833C、S836S、P841L、P841P、E843D、R844W、R844Q、R844L、A845A、M848T、I852M、S853T、L865V、A866W、E867K、L870F、R873W、R873Q、A876V、L881V、A883F、A883S、A883T、A883Y、A883V、E884K、E884V、R886W、R886L、S891A、S891S、S891L、F893L、G894S、R897Q、R897P、D898V、D898Y、Y900F、E901K、S904F、S904S、S904T、S904C、Y905F、K907E、K907M、R908K、G911D、G911G、G911E、R912P、R912Q、M918T、M918V、M918L、A919V、A919P、E921K、E921D、S922P、S922Y、F924S、F924L、T930M、F961L、R972G、R973T、S977R、Y981F、R982C、S1002N、M1009V、Y1015F、D1017N、S1024F、V1041G、P1047S、A1051T、M1064T、Y1096F、A1105V、およびM1109Tのうちの1つ以上を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、請求項71に記載の使用。 - RET遺伝子の前記1つ以上の点突然変異が、ヒトRET遺伝子のエクソン10、11、13、14、15、および16のうちの1つ以上で生じる、請求項69に記載の使用。
- RET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの前記調節不全が、RET遺伝子融合である、請求項68に記載の使用。
- 前記RET遺伝子融合が、BCR−RET、CLIP1−RET、KIF5B−RET、CCDC6−RET、NCOA4−RET、TRIM33−RET、ERC1−RET、FGFR1OP−RET、MBD1−RET、PRKAR1A−RET、TRIM24−RET、GOLGA5−RET、HOOK3−RET、RFG9−RET、KTN1−RET、TRIM27−RET、AKAP13−RET、FKBP15−RET、SPECC1L−RET、TBL1XR1−RET、CEP55−RET、CUX1−RET、KIAA1468−RET、RFG8−RET、ACBD5−RET、PTC1ex9−RET、MYH13−RET、PIBF1−RET、KIAA1217−RET、MPRIP−RET、HRH4−RET、Ria−RET、RET−PTC4、FRMD4A−RET、SQSTM1−RET、AFAP1L2−RET、PPFIBP2−RET、EML4−RET、PARD3−RET、MYH10−RET、HTIF1−RET、AFAP1−RET、RASGEF1A−RET、TEL−RET、RUFY1−RET、UEVLD−RET、DLG5−RET、FOXP4−RET、TIF1G−RET、H4L−RET、OFLM4−RET、RRBP1−RET、ANK3−RET、PICALM−RET、MYO5C−RET、EPHA5−RET、RUFY2−RET、KIF13A−RET、TNIP1−RET、SNRNP70−RET、MRLN−RET、LMNA−RET、RUFY3−RET、TFG−RET、MYO5A−RET、ADD3−RET、JMJD1C−RET、RBPMS−RET、DOCK1−RET、TAF3−RET、NCOA1−RET、ZNF485−RET、VCL−RET、TSSK4−RET、SORBS1−RET、SIRT1−RET、PTPRK−RET、ADD3−AS1−RET、PRKG1−RET、IL2RA−RET、CCNYL2−RET、CCDC186−RET、およびANKS1B−RETからなる群から選択される、請求項74に記載の使用。
- 前記RET関連がんが、肺癌、甲状腺乳頭癌、甲状腺髄様癌、分化型甲状腺癌、再発性甲状腺癌、難治性分化型甲状腺癌、多発性内分泌腺腫2A型または2B型(それぞれ、MEN2AまたはMEN2B)、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳癌、結腸直腸癌、乳頭状腎細胞癌、胃腸粘膜神経節神経腫症、および子宮頸癌からなる群から選択される、請求項67〜75のいずれか一項に記載の使用。
- 前記肺癌がRET融合肺癌であるか、または前記がんが甲状腺髄様癌である、請求項76に記載の使用。
- 前記肺癌が、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、細気管支肺細胞癌、または肺腺癌である、請求項76に記載の使用。
- 前記薬剤が経口投与用に製剤化される、請求項67〜78のいずれか一項に記載の使用。
- RET関連がんを有すると特定または診断された患者の治療に使用するための、請求項1〜33のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項34に記載の薬学的組成物。
- 前記RET関連がんが、RET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがんである、請求項80に記載の化合物。
- RET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの前記調節不全が、前記RET遺伝子の1つ以上の点突然変異である、請求項81に記載の化合物。
- RET遺伝子の前記1つ以上の点突然変異が、以下のアミノ酸位置、2、3、4、5、6、7、8、11、12、13、20、32、34、40、45、56、64、67、77、114、136、145、177、180、200、270、278、292、294、321、330、338、360、365、373、393、423、428、432、446、505、506、510、511、513、515、525、531、532、533、534、550、591、593、595、600、602、603、606、609、611、616、618、619、620、622、623、624、628、629、630、631、632、633、634、635、636、637、639、640、641、644、648、649、650、661、664、665、666、675、679、680、686、689、691、694、700、706、713、714、727、732、734、736、738、742、748、749、750、762、765、766、768、769、770、771、777、778、781、788、790、791、802、804、805、806、810、817、818、819、820、823、826、828、833、836、841、843、844、848、852、853、865、866、867、870、873、876、881、882、883、884、886、891、893、894、897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、918、919、921、922、924、930、961、972、973、977、981、982、1002、1009、1015、1017、1024、1041、1047、1051、1062、1064、1096、1105、および1109のうちの1つ以上に1つ以上のアミノ酸置換を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、請求項82に記載の化合物。
- RET遺伝子の前記1つ以上の点突然変異が、以下のアミノ酸位置、32、34、40、45、56、64、67、77、114、145、177、270、278、292、321、330、338、360、365、393、423、428、446、510、511、513、515、525、531、532、533、534、550、591、593、595、600、602、603、606、609、611、616、618、619、620、622、623、624、628、629、630、631、632、634、635、636、637、639、640、641、648、649、650、664、661、665、666、675、679、680、686、689、691、694、700、706、713、714、727、732、734、736、738、742、748、749、750、762、765、766、768、769、770、771、777、778、781、788、790、791、804、805、806、810、817、818、819、820、823、826、828、833、836、841、843、844、848、852、853、865、870、873、876、881、883、884、886、891、893、894、897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、918、919、921、922、924、930、961、972、973、977、981、982、1002、1009、1015、1017、1024、1041、1047、1051、1064、1096、1105、および1109のうちの1つ以上に1つ以上のアミノ酸置換を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、請求項83に記載の化合物。
- RET遺伝子の前記1つ以上の点突然変異が、以下のアミノ酸置換、
S32L、D34S、L40P、A45A、L56M、P64L、R67H、R77C、R114H、V145G、R177L、P270L、T278N、V292M、G321R、R330Q、T338I、R360W、S365L、F393L、G423R、E428K、G446R、A510V、E511K、G513D、C515S、C515W、R525W、C531R、G533C、G533S、L534L、G550E、V591I、G593E、E595D、E595A、R600Q、I602V、K603Q、K603E、Y606C、C609C、C609Y、C609S、C609G、C609R、C609F、C609W、C609V、C611R、C611S、C611G、C611Y、C611F、C611W、E616Q、C618S、C618Y、C618R、C618G、C618F、C618W、F619F、C620S、C620W、C620R、C620G、C620L、C620Y、C620F、C620A、P622L、E623K、D624N、P628N、L629P、C630A、C630R、C630S、C630Y、C630F、C630W、D631N、D631Y、D631A、D631G、D631V、D631E、E632K、E632G、E632V、L633R、C634W、C634Y、C634S、C634R、C634F、C634G、C634L、C634A、C634T、R635G、T636P、T636M、V637R、A639G、A640G、A641S、A641T、A641R、T644M、V648I、S649L、V650M、H661H、A664D、H665Q、K666E、K666M、K666N、K666R、T675T、P679P、A680T、S686N、S689T、G691S、R694Q、M700L、V706M、V706A、E713K、D714Y、G727E、E732K、E734K、G736R、V738V、T742M、G748C、R749T、A750P、A750G、E762G、S765P、S765F、P766S、P766M、E768Q、E768D、E768N、E768G、L769L、R770Q、D771N、N777S、V778I、Q781R、I788I、I788N、L790F、Y791F、Y791N、V804L、V804M、V804E、E805K、Y806E、Y806F、Y806S、Y806G、Y806C、Y806H、Y806N、Y806Y、G810R、G810S、G810A、G810C、G810V、G810D、R817C、E818K、S819I、R820L、G823E、Y826M、Y826S、G828R、R833C、S836S、P841L、P841P、E843D、R844W、R844Q、R844L、A845A、M848T、I852M、S853T、L865V、A866W、E867K、L870F、R873W、R873Q、A876V、L881V、A883F、A883S、A883T、A883Y、A883V、E884K、E884V、R886W、R886L、S891A、S891S、S891L、F893L、G894S、R897Q、R897P、D898V、D898Y、Y900F、E901K、S904F、S904S、S904T、S904C、Y905F、K907E、K907M、R908K、G911D、G911G、G911E、R912P、R912Q、M918T、M918V、M918L、A919V、A919P、E921K、E921D、S922P、S922Y、F924S、F924L、T930M、F961L、R972G、R973T、S977R、Y981F、R982C、S1002N、M1009V、Y1015F、D1017N、S1024F、V1041G、P1047S、A1051T、M1064T、Y1096F、A1105V、およびM1109Tのうちの1つ以上を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、請求項84に記載の化合物。 - RET遺伝子の前記1つ以上の点突然変異が、ヒトRET遺伝子のエクソン10、11、13、14、15、および16のうちの1つ以上で生じる、請求項82に記載の化合物。
- RET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの前記調節不全が、RET遺伝子融合である、請求項81に記載の化合物。
- 前記RET遺伝子融合が、BCR−RET、CLIP1−RET、KIF5B−RET、CCDC6−RET、NCOA4−RET、TRIM33−RET、ERC1−RET、FGFR1OP−RET、MBD1−RET、PRKAR1A−RET、TRIM24−RET、GOLGA5−RET、HOOK3−RET、RFG9−RET、KTN1−RET、TRIM27−RET、AKAP13−RET、FKBP15−RET、SPECC1L−RET、TBL1XR1−RET、CEP55−RET、CUX1−RET、KIAA1468−RET、RFG8−RET、ACBD5−RET、PTC1ex9−RET、MYH13−RET、PIBF1−RET、KIAA1217−RET、MPRIP−RET、HRH4−RET、Ria−RET、RET−PTC4、FRMD4A−RET、SQSTM1−RET、AFAP1L2−RET、PPFIBP2−RET、EML4−RET、PARD3−RET、MYH10−RET、HTIF1−RET、AFAP1−RET、RASGEF1A−RET、TEL−RET、RUFY1−RET、UEVLD−RET、DLG5−RET、FOXP4−RET、TIF1G−RET、H4L−RET、OFLM4−RET、RRBP1−RET、ANK3−RET、PICALM−RET、MYO5C−RET、EPHA5−RET、RUFY2−RET、KIF13A−RET、TNIP1−RET、SNRNP70−RET、MRLN−RET、LMNA−RET、RUFY3−RET、TFG−RET、MYO5A−RET、ADD3−RET、JMJD1C−RET、RBPMS−RET、DOCK1−RET、TAF3−RET、NCOA1−RET、ZNF485−RET、VCL−RET、TSSK4−RET、SORBS1−RET、SIRT1−RET、PTPRK−RET、ADD3−AS1−RET、PRKG1−RET、IL2RA−RET、CCNYL2−RET、CCDC186−RET、およびANKS1B−RETからなる群から選択される、請求項87に記載の化合物。
- 前記RET関連がんが、肺癌、甲状腺乳頭癌、甲状腺髄様癌、分化型甲状腺癌、再発性甲状腺癌、難治性分化型甲状腺癌、多発性内分泌腺腫2A型または2B型(それぞれ、MEN2AまたはMEN2B)、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳癌、結腸直腸癌、乳頭状腎細胞癌、胃腸粘膜神経節神経腫症、および子宮頸癌からなる群から選択される、請求項80〜88のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記肺癌がRET融合肺癌であるか、または前記がんが甲状腺髄様癌である、請求項89に記載の化合物。
- 前記肺癌が、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、細気管支肺細胞癌、または肺腺癌である、請求項89に記載の化合物。
- 哺乳類細胞におけるRETキナーゼ活性を阻害するための方法であって、前記哺乳類細胞を、請求項1〜33のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と接触させることを含む、方法。
- 前記接触がインビボで生じる、請求項92に記載の方法。
- 前記接触がインビトロで生じる、請求項92に記載の方法。
- 前記哺乳類細胞が哺乳類がん細胞である、請求項92〜94のいずれか一項に記載の方法。
- 前記哺乳類がん細胞が哺乳類RET関連がん細胞である、請求項95に記載の方法。
- 前記細胞が、RET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する、請求項92〜96のいずれか一項に記載の方法。
- RET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの前記調節不全が、前記RET遺伝子の1つ以上の点突然変異である、請求項97に記載の方法。
- RET遺伝子の前記1つ以上の点突然変異が、以下のアミノ酸位置、2、3、4、5、6、7、8、11、12、13、20、32、34、40、45、56、64、67、77、114、136、145、177、180、200、270、278、292、294、321、330、338、360、365、373、393、423、428、432、446、505、506、510、511、513、515、525、531、532、533、534、550、591、593、595、600、602、603、606、609、611、616、618、619、620、622、623、624、628、629、630、631、632、633、634、635、636、637、639、640、641、644、648、649、650、661、664、665、666、675、679、680、686、689、691、694、700、706、713、714、727、732、734、736、738、742、748、749、750、762、765、766、768、769、770、771、777、778、781、788、790、791、802、804、805、806、810、817、818、819、820、823、826、828、833、836、841、843、844、848、852、853、865、866、867、870、873、876、881、882、883、884、886、891、893、894、897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、918、919、921、922、924、930、961、972、973、977、981、982、1002、1009、1015、1017、1024、1041、1047、1051、1062、1064、1096、1105、および1109のうちの1つ以上に1つ以上のアミノ酸置換を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、請求項98に記載の方法。
- RET遺伝子の前記1つ以上の点突然変異が、以下のアミノ酸位置、32、34、40、45、56、64、67、77、114、145、177、270、278、292、321、330、338、360、365、393、423、428、446、510、511、513、515、525、531、532、533、534、550、591、593、595、600、602、603、606、609、611、616、618、619、620、622、623、624、628、629、630、631、632、634、635、636、637、639、640、641、648、649、650、664、661、665、666、675、679、680、686、689、691、694、700、706、713、714、727、732、734、736、738、742、748、749、750、762、765、766、768、769、770、771、777、778、781、788、790、791、804、805、806、810、817、818、819、820、823、826、828、833、836、841、843、844、848、852、853、865、870、873、876、881、883、884、886、891、893、894、897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、918、919、921、922、924、930、961、972、973、977、981、982、1002、1009、1015、1017、1024、1041、1047、1051、1064、1096、1105、および1109のうちの1つ以上に1つ以上のアミノ酸置換を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、請求項99に記載の方法。
- RET遺伝子の前記1つ以上の点突然変異が、以下のアミノ酸置換、
S32L、D34S、L40P、A45A、L56M、P64L、R67H、R77C、R114H、V145G、R177L、P270L、T278N、V292M、G321R、R330Q、T338I、R360W、S365L、F393L、G423R、E428K、G446R、A510V、E511K、G513D、C515S、C515W、R525W、C531R、G533C、G533S、L534L、G550E、V591I、G593E、E595D、E595A、R600Q、I602V、K603Q、K603E、Y606C、C609C、C609Y、C609S、C609G、C609R、C609F、C609W、C609V、C611R、C611S、C611G、C611Y、C611F、C611W、E616Q、C618S、C618Y、C618R、C618G、C618F、C618W、F619F、C620S、C620W、C620R、C620G、C620L、C620Y、C620F、C620A、P622L、E623K、D624N、P628N、L629P、C630A、C630R、C630S、C630Y、C630F、C630W、D631N、D631Y、D631A、D631G、D631V、D631E、E632K、E632G、E632V、L633R、C634W、C634Y、C634S、C634R、C634F、C634G、C634L、C634A、C634T、R635G、T636P、T636M、V637R、A639G、A640G、A641S、A641T、A641R、T644M、V648I、S649L、V650M、H661H、A664D、H665Q、K666E、K666M、K666N、K666R、T675T、P679P、A680T、S686N、S689T、G691S、R694Q、M700L、V706M、V706A、E713K、D714Y、G727E、E732K、E734K、G736R、V738V、T742M、G748C、R749T、A750P、A750G、E762G、S765P、S765F、P766S、P766M、E768Q、E768D、E768N、E768G、L769L、R770Q、D771N、N777S、V778I、Q781R、I788I、I788N、L790F、Y791F、Y791N、V804L、V804M、V804E、E805K、Y806E、Y806F、Y806S、Y806G、Y806C、Y806H、Y806N、Y806Y、G810R、G810S、G810A、G810C、G810V、G810D、R817C、E818K、S819I、R820L、G823E、Y826M、Y826S、G828R、R833C、S836S、P841L、P841P、E843D、R844W、R844Q、R844L、A845A、M848T、I852M、S853T、L865V、A866W、E867K、L870F、R873W、R873Q、A876V、L881V、A883F、A883S、A883T、A883Y、A883V、E884K、E884V、R886W、R886L、S891A、S891S、S891L、F893L、G894S、R897Q、R897P、D898V、D898Y、Y900F、E901K、S904F、S904S、S904T、S904C、Y905F、K907E、K907M、R908K、G911D、G911G、G911E、R912P、R912Q、M918T、M918V、M918L、A919V、A919P、E921K、E921D、S922P、S922Y、F924S、F924L、T930M、F961L、R972G、R973T、S977R、Y981F、R982C、S1002N、M1009V、Y1015F、D1017N、S1024F、V1041G、P1047S、A1051T、M1064T、Y1096F、A1105V、およびM1109Tのうちの1つ以上を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、請求項100に記載の方法。 - RET遺伝子の前記1つ以上の点突然変異が、ヒトRET遺伝子のエクソン10、11、13、14、15、および16のうちの1つ以上で生じる、請求項98に記載の方法。
- RET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの前記調節不全が、RET遺伝子融合である、請求項97に記載の方法。
- 前記RET遺伝子融合が、BCR−RET、CLIP1−RET、KIF5B−RET、CCDC6−RET、NCOA4−RET、TRIM33−RET、ERC1−RET、FGFR1OP−RET、MBD1−RET、PRKAR1A−RET、TRIM24−RET、GOLGA5−RET、HOOK3−RET、RFG9−RET、KTN1−RET、TRIM27−RET、AKAP13−RET、FKBP15−RET、SPECC1L−RET、TBL1XR1−RET、CEP55−RET、CUX1−RET、KIAA1468−RET、RFG8−RET、ACBD5−RET、PTC1ex9−RET、MYH13−RET、PIBF1−RET、KIAA1217−RET、MPRIP−RET、HRH4−RET、Ria−RET、RET−PTC4、FRMD4A−RET、SQSTM1−RET、AFAP1L2−RET、PPFIBP2−RET、EML4−RET、PARD3−RET、MYH10−RET、HTIF1−RET、AFAP1−RET、RASGEF1A−RET、TEL−RET、RUFY1−RET、UEVLD−RET、DLG5−RET、FOXP4−RET、TIF1G−RET、H4L−RET、OFLM4−RET、RRBP1−RET、ANK3−RET、PICALM−RET、MYO5C−RET、EPHA5−RET、RUFY2−RET、KIF13A−RET、TNIP1−RET、SNRNP70−RET、MRLN−RET、LMNA−RET、RUFY3−RET、TFG−RET、MYO5A−RET、ADD3−RET、JMJD1C−RET、RBPMS−RET、DOCK1−RET、TAF3−RET、NCOA1−RET、ZNF485−RET、VCL−RET、TSSK4−RET、SORBS1−RET、SIRT1−RET、PTPRK−RET、ADD3−AS1−RET、PRKG1−RET、IL2RA−RET、CCNYL2−RET、CCDC186−RET、およびANKS1B−RETからなる群から選択される、請求項103に記載の方法。
- 患者における過敏性腸症候群を治療する方法であって、過敏性腸症候群を有すると特定または診断された患者に、請求項1〜33のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項34に記載の薬学的組成物の治療有効量を投与することを含む、方法。
- 過敏性腸症候群に関連する疼痛の軽減を必要とする患者における過敏性腸症候群に関連する疼痛を軽減するための方法であって、過敏性腸症候群を有すると特定または診断された患者に、請求項1〜33のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項34に記載の薬学的組成物の治療有効量を投与することを含む、方法。
- がんの転移の阻害を必要とする患者におけるがんの転移を阻害するための方法であって、前記患者に、請求項1〜33のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項34に記載の薬学的組成物の治療有効量を投与することを含む、方法。
- 請求項1〜33のいずれか一項に記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、別の化学療法剤と組み合わせて使用される、請求項107に記載の方法。
- がんを有する対象を治療する方法であって、
(a)第1のRET阻害剤の1回以上の用量を前記対象にある期間にわたって投与することと、
(b)(a)の後、前記対象から得られた試料中のがん細胞が、ステップ(a)の前記第1のRET阻害剤での治療に対する増加した耐性をがん細胞または腫瘍に付与する少なくとも1つのRET阻害剤耐性突然変異を有するかを決定することと、
(c)前記対象が、ステップ(a)の前記第1のRET阻害剤での治療に対する増加した耐性をがん細胞または腫瘍に付与する少なくとも1つのRET阻害剤耐性突然変異を有するがん細胞を有する場合、請求項1〜33のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて前記対象に投与すること、または
(d)前記対象が、ステップ(a)の前記第1のRET阻害剤での治療に対する増加した耐性をがん細胞または腫瘍に付与するRET阻害剤耐性突然変異を有しないがん細胞を有する場合、ステップ(a)の前記第1のRET阻害剤の追加用量を前記対象に投与することと、を含む、方法。 - ステップ(c)の前記抗がん剤が、第2のRET阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、請求項109に記載の方法。
- ステップ(c)の前記抗がん剤が、ステップ(a)で投与される前記第1のRET阻害剤である、請求項109に記載の方法。
- 前記対象が、ステップ(a)の前記第1のRET阻害剤の追加用量を投与され、前記方法が、(e)別の抗がん剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項109に記載の方法。
- ステップ(e)の前記抗がん剤が、第2のRET阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、請求項112に記載の方法。
- ステップ(e)の前記抗がん剤が、請求項1〜33のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項112に記載の方法。
- がんを有する対象を治療する方法であって、
(a)第1のRET阻害剤の1回以上の用量を前記対象にある期間にわたって投与することと、
(b)(a)の後、前記対象から得られた試料中のがん細胞が、ステップ(a)の前記第1のRET阻害剤での治療に対する増加した耐性をがん細胞または腫瘍に付与する少なくとも1つのRET阻害剤耐性突然変異を有するかを決定することと、
(c)前記対象が、ステップ(a)の前記第1のRET阻害剤での治療に対する増加した耐性をがん細胞または腫瘍に付与する少なくとも1つのRET阻害剤耐性突然変異を有するがん細胞を有する場合、第2のRET阻害剤を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて前記対象に投与すること、または
(d)前記対象が、ステップ(a)の前記第1のRET阻害剤での治療に対する増加した耐性をがん細胞または腫瘍に付与するRET阻害剤耐性突然変異を有しないがん細胞を有する場合、ステップ(a)の前記第1のRET阻害剤の追加用量を前記対象に投与することと、を含み、前記突然変異が、アミノ酸804位での置換、例えば、V804M、V804L、またはV804Eである、方法。 - ステップ(c)の前記抗がん剤が、ステップ(a)で投与される前記第1のRET阻害剤である、請求項115に記載の方法。
- 前記対象が、ステップ(a)の前記第1のRET阻害剤の追加用量を投与され、前記方法が、(e)別の抗がん剤を投与することをさらに含む、請求項115に記載の方法。
- ステップ(e)の前記抗がん剤が、第2のRET阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、請求項117に記載の方法。
- ステップ(e)の前記抗がん剤が、請求項1〜33のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項117に記載の方法。
- がんを有する対象を治療する方法であって、
(a)がんを有し、かつ第1のRET阻害剤の1回以上の用量を以前に投与された対象から得られた試料中のがん細胞が、前記対象に以前に投与された前記第1のRET阻害剤での治療に対する増加した耐性をがん細胞または腫瘍に付与する1つ以上のRET阻害剤耐性突然変異を有するかを決定することと、
(b)前記対象が、前記対象に以前に投与された前記第1のRET阻害剤での治療に対する増加した耐性をがん細胞または腫瘍に付与する少なくとも1つのRET阻害剤耐性突然変異を有するがん細胞を有する場合、請求項1〜33のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて前記対象に投与すること、または
(c)前記対象が、前記対象に以前に投与された前記第1のRET阻害剤での治療に対する増加した耐性をがん細胞または腫瘍に付与するRET阻害剤耐性突然変異を有しないがん細胞を有する場合、前記第1のRET阻害剤の追加用量を前記対象に投与することと、を含む、方法。 - ステップ(b)の前記抗がん剤が、第2のRET阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、請求項120に記載の方法。
- ステップ(b)の前記抗がん剤が、前記対象に以前に投与された前記第1のRET阻害剤である、請求項120に記載の方法。
- 前記対象が、前記対象に以前に投与された前記第1のRET阻害剤の追加用量を投与され、前記方法が、(d)別の抗がん剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項122に記載の方法。
- ステップ(d)の前記抗がん剤が、第2のRET阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、請求項123に記載の方法。
- ステップ(d)の前記抗がん剤が、請求項1〜33のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項123に記載の方法。
- がんを有する対象を治療する方法であって、
(a)がんを有し、かつ第1のRET阻害剤の1回以上の用量を以前に投与された対象から得られた試料中のがん細胞が、前記対象に以前に投与された前記第1のRET阻害剤での治療に対する増加した耐性をがん細胞または腫瘍に付与する1つ以上のRET阻害剤耐性突然変異を有するかを決定することと、
(b)前記対象が、前記対象に以前に投与された前記第1のRET阻害剤での治療に対する増加した耐性をがん細胞または腫瘍に付与する少なくとも1つのRET阻害剤耐性突然変異を有するがん細胞を有する場合、前記対象に第2のRET阻害剤を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて前記対象に投与すること、または
(c)前記対象が、前記対象に以前に投与された前記第1のRET阻害剤での治療に対する増加した耐性をがん細胞または腫瘍に付与するRET阻害剤耐性突然変異を有しないがん細胞を有する場合、前記対象に以前に投与された前記第1のRET阻害剤の追加用量を投与することと、を含む、方法。 - ステップ(b)の前記抗がん剤が、前記対象に以前に投与された前記第1のRET阻害剤である、請求項126に記載の方法。
- 前記対象が、前記対象に以前に投与された前記第1のRET阻害剤の追加用量を投与され、前記方法が、(d)別の抗がん剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項126に記載の方法。
- ステップ(d)の前記抗がん剤が、第2のRET阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、請求項128に記載の方法。
- ステップ(d)の前記抗がん剤が、請求項1〜33のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項128に記載の方法。
- がんを有する対象を治療する方法であって、
(a)請求項1〜33のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の1回以上の用量をある期間にわたって投与することと、
(b)(a)の後、前記対象から得られた試料中のがん細胞が、ステップ(a)の請求項1〜33のいずれか一項に記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療に対する増加した耐性をがん細胞または腫瘍に付与する1つ以上のRET阻害剤耐性突然変異を有するかを決定することと、
(c)ステップ(a)の請求項1〜33のいずれか一項に記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療に対する増加した耐性をがん細胞または腫瘍に付与する1つ以上のRET阻害剤耐性突然変異を有すると決定された対象に、第2のRET阻害剤または請求項1〜33のいずれか一項に記載の第2の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて投与すること、または
(d)ステップ(a)の請求項1〜33のいずれか一項に記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療に対する増加した耐性をがん細胞または腫瘍に付与するRET阻害剤耐性突然変異を有しないがん細胞を有する対象に、ステップ(a)の請求項1〜33のいずれか一項に記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を投与することと、を含む、方法。 - 前記第2のRET阻害剤がステップ(c)で投与される、請求項131に記載の方法。
- 請求項1〜33のいずれか一項に記載の前記第2の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物がステップ(c)で投与される、請求項131に記載の方法。
- ステップ(c)の前記抗がん剤が、第1のRET阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、請求項131に記載の方法。
- ステップ(c)の前記抗がん剤が、ステップ(a)で投与されるものとは異なる請求項1〜33のいずれか一項に記載の第2の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項131に記載の方法。
- ステップ(c)の前記抗がん剤が、ステップ(a)で投与される請求項1〜33のいずれか一項に記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項131に記載の方法。
- 前記対象が、ステップ(a)の請求項1〜33のいずれか一項に記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を投与され、前記方法が、(e)別の抗がん剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項131に記載の方法。
- ステップ(e)の前記抗がん剤が、第2のRET阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、請求項137に記載の方法。
- ステップ(e)の前記抗がん剤が、ステップ(a)の前記化合物とは異なる請求項1〜33のいずれか一項に記載の第2の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項137に記載の方法。
- がんを有する対象を治療する方法であって、
(a)がんを有し、かつ請求項1〜33のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の1回以上の用量を以前に投与された対象から得られた試料中のがん細胞が、前記対象に以前に投与された請求項1〜33のいずれか一項に記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療に対する増加した耐性をがん細胞または腫瘍に付与する1つ以上のRET阻害剤耐性突然変異を有するかを決定することと、
(b)前記対象に以前に投与された請求項1〜33のいずれか一項に記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療に対する増加した耐性をがん細胞または腫瘍に付与する1つ以上のRET阻害剤耐性突然変異を有するがん細胞を有すると決定された対象に、第2のRET阻害剤または請求項1〜33のいずれか一項に記載の第2の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて投与すること、または
(c)前記対象に以前に投与された請求項1〜33のいずれか一項に記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療に対する増加した耐性をがん細胞または腫瘍に付与するRET阻害剤耐性突然変異を有しないがん細胞を有する前記対象に以前に投与された請求項1〜33のいずれか一項に記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を投与することと、を含む、方法。 - 前記第2のRET阻害剤がステップ(b)で投与される、請求項140に記載の方法。
- 請求項1〜33のいずれか一項に記載の前記第2の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物がステップ(b)で投与される、請求項140に記載の方法。
- ステップ(b)の前記抗がん剤が、第2のRET阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、請求項140に記載の方法。
- ステップ(b)の前記抗がん剤が、請求項1〜33のいずれか一項に記載の第2の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項140に記載の方法。
- ステップ(b)の前記抗がん剤が、前記対象に以前に投与された請求項1〜33のいずれか一項に記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項140に記載の方法。
- 前記対象が、前記対象に以前に投与された請求項1〜33のいずれか一項に記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を投与され、前記方法が、(d)別の抗がん剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項140に記載の方法。
- ステップ(d)の前記抗がん剤が、第2のRET阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、請求項146に記載の方法。
- ステップ(d)の前記抗がん剤が、請求項1〜33のいずれか一項に記載の第2の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項146に記載の方法。
- 対象におけるRET関連がんを治療する方法であって、
(a)RET関連がんを有すると特定または診断された対象に、第1のRETキナーゼ阻害剤の1回以上の用量を投与することと、
(b)ステップ(a)の後、前記対象から得られた生体試料中の循環腫瘍DNAレベルを決定することと、
(c)基準循環腫瘍DNAレベルと比較してほぼ同一のまたは上昇した循環腫瘍DNAレベルを有すると特定された対象に、請求項1〜33のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することと、を含む、方法。 - 前記基準循環腫瘍DNAレベルが、ステップ(a)の前に前記対象から得られた生体試料中の循環腫瘍DNAレベルである、請求項149に記載の方法。
- 前記第1のRET阻害剤が、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、LOXO−292、BLU667、およびBLU6864からなる群から選択される、請求項149または150に記載の方法。
- 対象におけるRET関連がんを治療する方法であって、
(i)RET関連がんを有すると特定または診断され、(ii)第2のRETキナーゼ阻害剤の1回以上の用量を以前に投与され、かつ(ii)前記第2のRETキナーゼ阻害剤の前記1回以上の用量の事前投与後に、基準循環腫瘍DNAレベルと比較してほぼ同一のまたは上昇した循環腫瘍DNAレベルを有すると特定された対象に、請求項1〜33のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することを含む、方法。 - 前記基準循環腫瘍DNAレベルが、前記第2のRETキナーゼ阻害剤の前記1回以上の用量の前記投与前に前記対象から得られた生体試料中の循環腫瘍DNAレベルである、請求項152に記載の方法。
- 前記第2のRETキナーゼ阻害剤が、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、LOXO−292、BLU667、およびBLU6864からなる群から選択される、請求項152または153に記載の方法。
- 対象におけるRET関連がんを治療する方法であって、
(a)RET関連がんを有すると特定または診断された対象に、請求項1〜33のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の1回以上の用量を単剤療法として投与することと、
(b)ステップ(a)の後、前記対象から得られた生体試料中の循環腫瘍DNAレベルを決定することと、
(c)基準循環腫瘍DNAレベルと比較してほぼ同一のまたは上昇した循環腫瘍DNAレベルを有すると特定された対象に、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量および追加の治療剤または治療を投与することと、を含む、方法。 - 前記追加の治療剤が第2のRETキナーゼ阻害剤である、請求項155に記載の方法。
- 前記第2のRETキナーゼ阻害剤が、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、LOXO−292、BLU667、およびBLU6864からなる群から選択される、請求項156に記載の方法。
- 前記追加の治療剤または治療が、放射線療法、化学療法剤、チェックポイント阻害剤、外科手術、および1つ以上の第2のキナーゼ阻害剤のうちの1つ以上を含む、請求項155に記載の方法。
- 前記基準循環腫瘍DNAレベルが、ステップ(a)の前に前記対象から得られた生体試料中の循環腫瘍DNAレベルである、請求項155に記載の方法。
- 対象におけるRET関連がんを治療する方法であって、
(i)RET関連がんを有すると特定または診断され、(ii)請求項1〜33のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の1回以上の用量を単剤療法として以前に投与され、かつ(ii)請求項1〜33のいずれか一項に記載の前記化合物または前記その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の前記1回以上の用量の単剤療法としての投与後に、基準循環腫瘍DNAレベルと比較してほぼ同一のまたは上昇した循環腫瘍DNAレベルを有すると特定された対象に、請求項1〜33のいずれか一項に記載の前記化合物または前記その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量および追加の治療剤または治療を投与することを含む、方法。 - 前記基準循環腫瘍DNAレベルが、請求項1〜33のいずれか一項に記載の前記化合物または前記その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の前記1回以上の用量の単剤療法としての投与前に前記対象から得られた生体試料中の循環腫瘍DNAレベルである、請求項160に記載の方法。
- 前記追加の治療剤が第2のRETキナーゼ阻害剤である、請求項160に記載の方法。
- 前記第2のRETキナーゼ阻害剤が、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、LOXO−292、BLU667、およびBLU6864からなる群から選択される、請求項162に記載の方法。
- 前記追加の治療剤または治療が、放射線療法、化学療法剤、チェックポイント阻害剤、外科手術、および1つ以上の第2のキナーゼ阻害剤のうちの1つ以上を含む、請求項160に記載の方法。
- 対象のための治療を選択する方法であって、
(i)RET関連がんを有すると特定または診断され、(ii)第2のRETキナーゼ阻害剤の1回以上の用量を以前に投与され、かつ(ii)前記第2のRETキナーゼ阻害剤の前記1回以上の用量の投与後に、基準循環腫瘍DNAレベルと比較してほぼ同一のまたは上昇した循環腫瘍DNAレベルを有すると特定された対象のための、請求項1〜33のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を選択することを含む、方法。 - 前記基準循環腫瘍DNAレベルが、前記第2のRETキナーゼ阻害剤の前記1回以上の用量の投与前に前記対象から得られた生体試料中の循環腫瘍DNAレベルである、請求項165に記載の方法。
- 前記第2のRETキナーゼ阻害剤が、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、LOXO−292、BLU667、およびBLU6864からなる群から選択される、請求項165または166に記載の方法。
- 対象のための治療を選択する方法であって、
(i)RET関連がんを有すると特定または診断され、(ii)請求項1〜33のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の1回以上の用量を単剤療法として以前に投与され、かつ(ii)請求項1〜33のいずれか一項に記載の前記化合物または前記その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の前記1回以上の用量の投与後に、基準循環腫瘍DNAレベルと比較してほぼ同一のまたは上昇した循環腫瘍DNAレベルを有すると特定された対象のための、請求項1〜33のいずれか一項に記載の前記化合物または前記その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および追加の治療的処置の治療有効量を選択することを含む、方法。 - 前記基準循環腫瘍DNAレベルが、請求項1〜33のいずれか一項に記載の前記化合物または前記その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の前記1回以上の用量の単剤療法としての投与前に前記対象から得られた生体試料中の循環腫瘍DNAレベルである、請求項168に記載の方法。
- 前記追加の治療的処置が第2のRETキナーゼ阻害剤である、請求項168に記載の方法。
- 前記第2のRETキナーゼ阻害剤が、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、LOXO−292、BLU667、およびBLU6864からなる群から選択される、請求項170に記載の方法。
- 前記追加の治療的処置が、放射線療法、化学療法剤、チェックポイント阻害剤、および1つ以上の第2のキナーゼ阻害剤のうちの1つ以上を含む、請求項168に記載の方法。
- 対象における治療の有効性を決定する方法であって、
(a)第1の時点でRET関連がんを有すると特定または診断された対象から得られた生体試料中の第1の循環腫瘍DNAレベルを決定することと、
(b)前記第1の時点の後および第2の時点の前に、請求項1〜33のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の1回以上の用量を含む治療を前記対象に投与することと、
(c)前記第2の時点で前記対象から得られた生体試料中の第2の循環腫瘍DNAレベルを決定することと、
(d)前記治療が、前記第1の循環腫瘍DNAレベルと比較して低下した第2の循環腫瘍DNAレベルを有すると決定された対象において有効であると特定すること、または
前記治療が、前記第1の循環腫瘍DNAレベルと比較してほぼ同一のまたは上昇した第2の循環腫瘍DNAレベルを有すると決定された対象において有効ではないと特定することと、を含む、方法。 - 前記第1の時点と前記第2の時点が約1週間〜約1年間離れている、請求項173に記載の方法。
- 対象が治療に対する耐性を発症したかを決定する方法であって、
(a)第1の時点でRET関連がんを有すると特定または診断された対象から得られた生体試料中の第1の循環腫瘍DNAレベルを決定することと、
(b)前記第1の時点の後および第2の時点の前に、請求項1〜33のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の1回以上の用量を含む治療を前記対象に投与することと、
(c)前記第2の時点で前記対象から得られた生体試料中の第2の循環腫瘍DNAレベルを決定することと、
(d)前記第1の循環腫瘍DNAレベルと比較して低下した第2の循環腫瘍DNAレベルを有する対象が、前記治療に対する耐性を発症していないと決定すること、または
前記第1の循環腫瘍DNAレベルと比較してほぼ同一のまたは上昇した第2の循環腫瘍DNAレベルを有する対象が、前記治療に対する耐性を発症したと決定することと、を含む、方法。 - 前記第1の時点と前記第2の時点が約1週間〜約1年間離れている、請求項175に記載の方法。
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